Заголовки и резюме последних научных новостей статьи, доставленные на ваш почтовый ящик

Спасибо за регистрацию!

При регистрации возникла проблема.

Между тем пандемия ВИЧ, которая, вероятно, началась в Конго в 1920-х годах, привела к огромным потерям. По состоянию на конец 2019 года во всем мире инфицировано более 75 миллионов человек.Примерно 32,7 миллиона человек умерли.

Эти потери, несомненно, были бы намного выше, если бы не достижения в области противовирусного лечения, которые могут предотвратить смерть инфицированных людей от ВИЧ и передачу вируса другим людям ( SN: 3/4/20; SN: 11/15 / 19 ). На сегодняшний день только три человека победили ВИЧ-инфекцию (SN: 26.08.20 ). Для большинства это длится всю жизнь.

Эта длительная инфекция — лишь одна из причин, почему вакцины против ВИЧ еще не существует.Это также сложный вирус, который сложно определить, он имеет множество вариантов и обладает сверхъестественной способностью уклоняться от иммунной системы.

И деньги — тоже проблема. Отсутствие эффективной вакцины против ВИЧ резко контрастирует с вакцинами против COVID-19, разработка которых заняла менее года ( SN: 11/9/20 ). На разработку вакцины против COVID-19 «потекли деньги, и это было правильным решением», — говорит Сьюзан Золла-Пазнер, иммунолог из Медицинской школы Икана на горе Синай в Нью-Йорке. Финансирование исследований вакцины против ВИЧ осуществляется частями по пять лет, что затрудняет эффективное выделение денег на создание вакцины.Тем не менее, этот поток финансирования позволил продвинуться в исследованиях ВИЧ, что отчасти способствовало быстрому успеху нескольких вакцин против COVID-19.

Например, технология, лежащая в основе укола COVID-19 Johnson & Johnson, сначала была разработана как стратегия борьбы с ВИЧ, поскольку она вызывает сильный иммунный ответ ( SN: 27.02.21 ). В прививке используется измененный вирус простуды, который больше не вызывает болезни. Этот носитель доставляет клеткам инструкции по выработке вирусных белков, необходимых для обучения иммунной системы распознаванию захватчика.В вакцине COVID-19 Johnson & Johnson используется вирус под названием аденовирус 26; первые кандидаты вакцины против ВИЧ использовали аденовирус 5.

К сожалению, клинические испытания вакцины против ВИЧ показали, что участники, которые уже были естественным образом инфицированы аденовирусом 5, имели больше шансов заразиться ВИЧ. Исследователи остановили судебное разбирательство. Они предположили, что эти участники были более восприимчивы к ВИЧ, потому что у них уже был иммунитет к аденовирусу 5, и это ослабило ВИЧ-защитные реакции от вакцины.

Отсутствие хорошей вакцины против ВИЧ не из-за отсутствия попыток, говорит Марк Файнберг, вирусный иммунолог, президент и главный исполнительный директор Международной инициативы по разработке вакцины против СПИДа в Нью-Йорке.«Работа по разработке вакцины против ВИЧ была, безусловно, самой сложной и творческой».

Сложности ВИЧ

Большая часть трудностей при создании вакцины связана со сложной биологией самого вируса.

Одна из серьезных проблем — огромное генетическое разнообразие вирусов ВИЧ, заражающих людей во всем мире. Подобно коронавирусу, у которого есть варианты, которые более передаются или способны ускользать от частей иммунной системы ( SN: 1/27/21 ), у ВИЧ тоже есть варианты.Но «это совершенно другой мир для ВИЧ», — говорит Морган Ролланд, вирусолог из военной программы исследований ВИЧ в Исследовательском институте армии Уолтера Рида в Сильвер-Спринг, штат Мэриленд,

Это потому, что вирус создает новые копии своей генетической схемы с головокружительной скоростью, создавая десятки тысяч новых копий каждый день у одного человека, — говорит Роллан. Каждая из этих новых копий несет в среднем по крайней мере одну уникальную мутацию. В течение многих лет один человек может нести в своем теле мириады вариантов, но только несколько избранных вариантов могут быть переданы другим.

Основная проблема, которую эти варианты создают для вакцин, заключается в том, что некоторые мутации находятся в частях вируса, которые иммунная система имеет тенденцию атаковать. Такие изменения могут существенно помочь вирусу перейти в инкогнито. Хорошие вакцины должны вызывать иммунный ответ, способный справиться с этим огромным разнообразием, чтобы обеспечить широкую защиту от инфекции.

Более того, вирус использует несколько тактик, чтобы скрыться от иммунной системы. Одна из тактик, которую использует вирус, — покрыть части своей поверхности плотным слоем молекул сахара.Многие из этих поверхностей будут основными мишенями иммунных белков, называемых антителами, которые прикрепляются к вирусным частицам.

Организм распознает эти сахара как «собственные», — говорит Бартон Хейнс, иммунолог из Института вакцин для человека Медицинской школы Университета Дьюка.«По сути, вирус говорит нашей иммунной системе:« Конечно, вы можете создать защитный иммунный ответ, действуйте »». Но если антитела атакуют, они рассматриваются как перебежчики и уничтожаются. Это означает, что организм не может так эффективно бороться с вирусом.

Возможно, самым большим препятствием является пожизненный характер инфекции. Многие вирусы исчезают из организма после того, как иммунная система борется с ними. Но ВИЧ обладает способностью внедрять свой генетический план в ДНК хозяина, создавая скрытый резервуар в иммунных клетках, называемых Т-клетками, которые обычно борются с инфекциями ( SN: 10/24/13 ).Этот резервуар делает вирус невидимым для иммунной системы. Как только вирус заселяет новое убежище, ни иммунная система, ни лекарственные препараты не могут его искоренить.

Это означает, что «у вас должен быть защитный иммунитет в тот день, в момент передачи инфекции», — говорит Хейнс. «Если [иммунная система] не избавится от вируса в течение 24 часов, вирус победит».

Большинство вакцин не генерируют стерилизующий иммунитет такого типа, который предотвращает возникновение инфекции у большинства людей, получивших вакцину.Вместо этого уколы с большей вероятностью предотвратят серьезное заболевание людей. Например, многие вакцины против COVID-19 очень эффективны в предотвращении развития у людей симптомов, особенно тяжелых. Но некоторые вакцинированные люди все же могут заразиться коронавирусом ( SN: 5/4/21 ).

Это не вариант с ВИЧ, поскольку он никогда не покидает организм, — говорит Золла-Пазнер. «Это совсем другая планка, которую мы должны перепрыгнуть, чтобы получить вакцину против ВИЧ».

Тестирование кандидатов на вакцину против ВИЧ

На сегодняшний день было проведено всего несколько клинических испытаний для проверки эффективности потенциальных вакцин против ВИЧ на людях.Из шести испытаний, которые ученые ожидали завершения, только одна вакцина-кандидат оказалась эффективной в предотвращении инфекции.

Это единственное успешное испытание, известное как RV144, использовало стратегию «первичного усиления», в которой участники получили в общей сложности шесть уколов. Четыре «первичных» укола содержали вирус оспы канареек, который не может реплицироваться в клетках и несет генетические инструкции для выбора белков ВИЧ. Клетки участников вырабатывают эти вирусные белки и вырабатывают против них иммунный ответ.

Затем участники также получили две «бустеры» — инъекцию фрагмента белка ВИЧ, который необходим для проникновения вируса в клетки. Была надежда, что участники разовьют сильный и широкий иммунный ответ, который обеспечит этим людям широкую защиту от различных подтипов ВИЧ.

В конечном итоге, эта стратегия вакцинации снизила риск заражения на 31,2 процента у вакцинированных участников по сравнению с невакцинированной группой. По словам Золла-Пазнер, несмотря на то, что укол показал лишь умеренную эффективность, эти результаты изменили поле зрения, указав, какой тип иммунного ответа нужен людям для предотвращения инфекции.

«До тех пор велись ожесточенные споры о том, являются ли Т-клетки или антитела наиболее важными с точки зрения защиты», — говорит Золла-Пазнер. Результаты для RV144, впервые опубликованные в декабре 2009 года в журнале New England Journal of Medicine , предполагают, что специфические антитела являются решающим фактором в снижении риска заражения. «Это не означает, что Т-клетки не важны — они важны. Но я думаю, что это установило примат антител », — отмечает она. Если исследователи смогут подтолкнуть людей к выработке защитных антител к ВИЧ, возможно, вакцина будет в пределах досягаемости.

Однако совсем недавно стратегия канареечной оспы / протеина дала менее многообещающие результаты. В феврале 2020 года, когда COVID-19 распространился по всему миру, исследователи остановили последующее испытание, проводимое в Южной Африке с использованием той же платформы вакцины, с целью улучшения результатов обнаружения RV144 ( SN: 2/3/20 ). Результаты исследования не снизили риск заражения ВИЧ у вакцинированных людей, сообщили 25 марта исследователи в журнале New England Journal of Medicine .

Вот где могли бы помочь дополнительные деньги на исследования вакцины против ВИЧ, говорит Золла-Пазнер. «Если бы у вас были деньги заранее и вы использовали их по мере необходимости… [ученые] занимались бы наукой более эффективно и, следовательно, быстрее получали бы ответы». Эти вложения особенно важны для ранних испытаний на животных. Вместо того чтобы тратить десятилетия на тестирование подходов на нескольких животных одновременно, чтобы убедиться, что что-то работает, приток денег может поддержать более надежные эксперименты. И это может ускорить попадание многообещающих подходов в руки добровольцев для клинических испытаний.

Обеспечение правильного иммунного ответа

Теперь есть обнадеживающие признаки того, что разработчики вакцин, работающие на различных платформах, могут быть на правильном пути, чтобы сделать эффективный прививок, обеспечивающий стерилизующий иммунитет. Тем не менее, «я не думаю, что на данном этапе нам следует отказываться от какого-либо подхода», — говорит Золла-Пазнер.

Один из подходов основан на идее о том, что некоторые инфицированные люди естественным образом вырабатывают антитела, способные атаковать широкий ассортимент вариантов ВИЧ и предотвращать заражение этими вирусами клеток ( SN: 20.07.17, ).Эти антитела вырабатываются долго. Иногда они развиваются только через несколько лет после того, как ВИЧ-инфекция прижилась, говорит Хейнс. Производители вакцин против ВИЧ хотят ускорить этот процесс.

Есть несколько способов сделать это. Один из них, который сейчас проходит клинические испытания, проводимые Johnson & Johnson, должен вызвать широкий иммунный ответ с использованием белка ВИЧ, состоящего из мозаики различных штаммов ВИЧ, циркулирующих по всему миру. Другой способ — научить иммунную систему вырабатывать широко нейтрализующие антитела.

Для этого исследователи выявляют широко нейтрализующие антитела у людей, инфицированных ВИЧ. Затем они могут проанализировать шаги, предпринятые организмом для создания этих иммунных белков. По словам Кевина Сондерса, вакцинолога из Duke Human Vaccine Institute, цель состоит в том, чтобы создать вакцину, которая говорит вакцинированным людям вырабатывать аналогичные антитела при воздействии определенных вирусных фрагментов.

В исследовании Science в декабре 2019 года Сондерс, Хейнс и их коллеги показали, что у вакцинированных мышей и макак-резус они могут стимулировать первые шаги антител к ВИЧ, которые в конечном итоге могут стать широко нейтрализующими.Отдельные усилия Файнберга и его коллег недавно показали, что 97 процентов людей, участвовавших в клинических испытаниях на ранней стадии, вырабатывали те же самые редкие иммунные клетки при воздействии на них кусочка ВИЧ, специально созданного для генерации этих клеток.

Другие группы фокусируются на Т-клетках для борьбы с инфекциями. Луис Пикер и Клаус Фрю, например, разработали вакцину, которая заставляет специализированные Т-клетки убивать другие Т-клетки, инфицированные ВИЧ, а не полагаться на антитела для полного предотвращения инфекции, сообщила группа ученых в марте в журнале Science Immunology .

Команда ранее показала, что около половины обезьян, которым вводили вакцину, были защищены. Животные заразились SIV — эквивалентом ВИЧ для приматов — но вирус не мог хорошо размножаться, и со временем инфекция исчезла, говорит Пикер, иммунолог из Орегонского университета здравоохранения и науки в Портленде.

Следующим шагом будет внедрение вакцины в людей. «Что бы мы ни видели в клинических испытаниях, они открывают новые горизонты», — говорит Фрю, вирусный иммунолог из Орегонского университета здравоохранения и науки.«Это делается впервые, поэтому мы очень рады этому».

После почти четырех десятилетий попыток в конце туннеля появился свет. «Я действительно верю, что мы получим вакцину, правда», — говорит Золла-Пазнер. «Но я не знаю, сколько это займет времени».

Надежная журналистика имеет свою цену.

Ученые и журналисты разделяют главную веру в то, что нужно задавать вопросы, наблюдать и проверять, чтобы достичь истины. Новости науки сообщает о важнейших исследованиях и открытиях в научных дисциплинах.Чтобы это произошло, нам нужна ваша финансовая поддержка — каждый вклад имеет значение.

Первое клиническое испытание на людях подтверждает новый подход к вакцине против ВИЧ, разработанный IAVI и Scripps Research

Экспериментальная вакцина подготовила иммунную систему как первый этап в производстве широко нейтрализующих антител.

3 февраля 2021 г.

НЬЮ-ЙОРК и ЛА-ХОЛЛА, Калифорния — Фаза 1 клинических испытаний нового подхода к вакцине для профилактики ВИЧ дала многообещающие результаты, сообщили сегодня IAVI и Scripps Research.Вакцина показала успех в стимулировании выработки редких иммунных клеток, необходимых для запуска процесса выработки антител против быстро мутирующего вируса; целевой ответ был обнаружен у 97 процентов участников, получивших вакцину.

«Это исследование демонстрирует доказательство принципа новой концепции вакцины против ВИЧ, концепции, которая может быть применена и к другим патогенам», — говорит Уильям Шиф, доктор философии, профессор и иммунолог Scripps Research и исполнительный директор по разработке вакцины компании. Центр нейтрализующих антител IAVI, лаборатория которого разработала вакцину.«Вместе с нашими многочисленными сотрудниками в исследовательской группе мы показали, что вакцины могут быть разработаны для стимуляции редких иммунных клеток с определенными свойствами, и эта целенаправленная стимуляция может быть очень эффективной у людей. Мы считаем, что этот подход будет ключевым для создания вакцины против ВИЧ и, возможно, важен для создания вакцин против других патогенов ».

Шиф представил результаты от имени исследовательской группы на сегодняшней виртуальной конференции Международного общества СПИДа по исследованиям в области профилактики ВИЧ (HIVR4P).

Исследование закладывает основу для дополнительных клинических испытаний, которые будут стремиться усовершенствовать и расширить этот подход — с долгосрочной целью создания безопасной и эффективной вакцины против ВИЧ. В качестве следующего шага IAVI и Scripps Research сотрудничают с биотехнологической компанией Moderna для разработки и тестирования вакцины на основе мРНК, которая использует подход для производства тех же полезных иммунных клеток. Использование технологии мРНК может значительно ускорить темпы разработки вакцины против ВИЧ.

ВИЧ, которым страдают более 38 миллионов человек во всем мире, известен как один из самых сложных вирусов для борьбы с вакциной, во многом потому, что он постоянно превращается в разные штаммы, чтобы ускользнуть от иммунной системы.

«Эти захватывающие открытия являются результатом удивительно творческой, инновационной науки и являются свидетельством таланта, преданности делу и духа сотрудничества исследовательской группы, а также щедрости участников испытания», — говорит Марк Файнберг, доктор медицинских наук, президент и генеральный директор IAVI. . «Учитывая острую необходимость в вакцине против ВИЧ, чтобы обуздать глобальную эпидемию, мы думаем, что эти результаты будут иметь широкое значение для исследователей вакцины против ВИЧ, поскольку они решают, какие научные направления им следует придерживаться. Сотрудничество между отдельными лицами и учреждениями, благодаря которым это важное и исключительно сложное клиническое испытание стало столь успешным, значительно ускорит будущие исследования вакцины против ВИЧ.”

Один на миллион

Вот уже несколько десятилетий исследователи ВИЧ преследуют святой Грааль стимулирования иммунной системы для создания редких, но мощных антител, которые могут нейтрализовать различные штаммы ВИЧ. Эти специализированные белки крови, известные как «широко нейтрализующие антитела», или bnAbs, могут прикрепляться к шипам ВИЧ, белкам на поверхности вириона, которые позволяют вирусу проникать в клетки человека, и выводить их из строя через важные, но труднодоступные области, которые не проходят. t сильно различаются от штамма к штамму.

«Мы и другие ученые много лет назад постулировали, что для того, чтобы индуцировать bnAb, вы должны запустить процесс, запустив нужные B-клетки — клетки, которые обладают особыми свойствами, дающими им возможность развиваться в клетки, секретирующие bnAb», — говорит Шиф. «В этом испытании клетки-мишени составляли лишь примерно одну из миллиона всех наивных В-клеток. Чтобы получить правильный ответ антител, нам сначала нужно праймировать правильные В-клетки. Данные этого испытания подтверждают способность иммуногена вакцины делать это.”

По его словам, этап прайминга будет первым этапом многоступенчатой ​​схемы вакцинации, направленной на выявление множества различных типов bnAb.

Обещание, выходящее за рамки ВИЧ

Стратегия нацеливания на наивные В-клетки со специфическими свойствами называется «нацеливание на зародышевую линию», поскольку эти молодые В-клетки отображают антитела, кодируемые немутантными генами или генами «зародышевой линии». Исследователи полагают, что этот подход можно также применить к вакцинам от других сложных патогенов, таких как грипп, лихорадка денге, вирус Зика, вирусы гепатита С и малярия.

«Это огромное достижение для науки о вакцинах в целом», — говорит Деннис Бертон, доктор философии, профессор и заведующий кафедрой иммунологии и микробиологии Scripps Research, научный директор Центра нейтрализующих антител IAVI и директор Консорциума NIH по исследованиям. Разработка вакцины против ВИЧ / СПИДа. «Это клиническое испытание показало, что мы можем управлять иммунными ответами предсказуемыми способами, чтобы создавать новые и более совершенные вакцины, и не только против ВИЧ. Мы считаем, что этот тип вакцинной инженерии можно применять более широко, открывая новый день в вакцинологии.«

Клиническое испытание, IAVI G001, спонсировалось IAVI и проводилось на двух объектах: в Университете Джорджа Вашингтона (GWU) в Вашингтоне, округ Колумбия, и в Онкологическом исследовательском центре Фреда Хатчинсона (Fred Hutch) в Сиэтле, в нем приняли участие 48 здоровых взрослых добровольцев. Участники получали либо плацебо, либо две дозы вакцинного соединения eOD-GT8 60mer вместе с адъювантом, разработанным фармацевтической компанией GSK. Джули МакЭлрат, доктор медицинских наук, старший вице-президент и директор отдела вакцин и инфекционных заболеваний Фреда Хатча, и Дэвид Димерт, доктор медицины, профессор медицины Школы медицины и медицинских наук GWU, были ведущими исследователями на участках испытаний.

«Это знаковое исследование в области вакцин против ВИЧ, демонстрирующее успех на первом этапе пути индукции широких нейтрализующих антител против ВИЧ-1», — говорит МакЭлрат. «Новый дизайн иммуногена, клинические испытания и молекулярный анализ B-клеток обеспечивают дорожную карту для ускорения дальнейшего продвижения к вакцине против ВИЧ».

Широкая сеть сотрудников

Финансирование Фонда Билла и Мелинды Гейтс в рамках сотрудничества по открытию вакцины против СПИДа поддержало широкую сеть партнеров, проводящих комплексные анализы.

Критический анализ, используемый для оценки кандидата в вакцину, эпитоп-специфическая сортировка единичных В-клеток и секвенирование В-клеточных рецепторов (BCR), был разработан и проведен командами из Исследовательского центра вакцин Национального института здоровья под руководством Адриана МакДермотта, доктора философии (руководитель отдела Программа иммунологии вакцин), Ричард Куп, доктор медицины (заместитель директора и руководитель Лаборатории иммунологии и секции иммунологии), и научный сотрудник Дэвид Леггат, доктор философии; и в Fred Hutch, возглавляемом Макэлратом и старшим научным сотрудником Кристен Коэн, доктором философии.Дизайн исследования и анализ данных проводились штатными учеными Алланом деКэмпом, доктором философии, Грегом Финаком, доктором философии, и Джимми Фулпом из Статистического центра иммунологии вакцин в Фреде Хатче при содействии лаборатории Шифа.

IAVI и Scripps Research разработали вакцину-кандидат при финансовой поддержке Фонда Билла и Мелинды Гейтс, гранта на исследования и разработки вакцины против ВИЧ (P01 AI094419, озаглавленного «Оптимизация взаимодействий иммуногена ВИЧ и BCR для разработки вакцины») Национального института аллергии и Инфекционные заболевания (NIAID), Центр иммунологии вакцины против ВИЧ / СПИДа и открытия иммуногенов (CHAVI-ID) при NIAID и Scripps Research, а также Консорциум Скриппса по разработке вакцины против ВИЧ / СПИДа (CHAVD).Среди других сотрудничающих организаций — Duke Human Vaccine Institute, Karolinska Institutet и La Jolla Institute.

Исследования в Центре нейтрализующих антител IAVI, которые способствовали разработке кандидата на вакцину, eOD-GT8 60mer, также стали возможными благодаря правительству Нидерландов через министра внешней торговли и сотрудничества в области развития и при щедрой поддержке со стороны США. через Чрезвычайный план президента США по борьбе со СПИДом (PEPFAR) через Агентство США по международному развитию (USAID).Ответственность за содержание несет IAVI и Scripps Research, и оно не обязательно отражает точку зрения USAID или правительства США.

Для получения дополнительной информации обращайтесь по адресу [email protected] Увидеть больше новостей

Можно ли предотвратить или лечить?

Препараты от ВИЧ значительно улучшили качество жизни людей, живущих с ВИЧ и СПИДом, но пока не могут вылечить инфекцию. Кто-то из группы высокого риска заражения ВИЧ может принять таблетки, чтобы предотвратить инфекцию, но им придется принимать по одной каждый день.Этот метод, называемый ПрЭП, не эффективен на 100%.

Вот почему исследователи упорно работают над созданием вакцины против ВИЧ.

Вакцина предотвращает или контролирует конкретную инфекцию, обучая иммунную систему организма бороться с ней. За прошедшие годы ученые создали вакцины от болезней, включая брюшной тиф, корь, полиомиелит, грипп и оспу. На поиск вакцины против ВИЧ было потрачено больше денег, чем на любую другую вакцину в истории.

Хотя с момента открытия вируса прошли десятилетия, у нас до сих пор нет вакцины от него.Почему? Его разработка — почти всегда долгий процесс. Впервые вирус полиомиелита был идентифицирован в 1908 году, но только в 1955 году первая вакцина была одобрена!

Вакцина против ВИЧ еще сложнее, потому что:

• Существует много типов ВИЧ, и постоянно появляются новые.
• У ВИЧ есть хитрые способы «перехитрить» иммунную систему.
• Ученые до сих пор не до конца понимают, какие части иммунной системы работают против ВИЧ.

Несмотря на сложные проблемы, многие исследователи надеются на перспективы вакцины против ВИЧ.

Два вида вакцин

Профилактическая вакцина научит вашу иммунную систему «распознавать» и бороться с ВИЧ до того, как вирус вызовет инфекцию и заставит вас заболеть. Они предназначены для людей с отрицательным результатом на ВИЧ. Когда-нибудь вакцина сможет предотвратить заражение ВИЧ у всех, большинства или некоторых людей.

Профилактическая вакцина не может заразить вас ВИЧ, так как не содержит живых вирусов. Но это может побудить вашу иммунную систему вырабатывать антитела, которые обнаружатся в анализе крови и дадут ложноположительный результат.

Терапевтическая вакцина поможет контролировать инфекцию и замедлить прогрессирование болезни. Они работают, усиливая вашу иммунную систему, чтобы находить и уничтожать ВИЧ-инфицированные клетки, а также предотвращая или ограничивая создание копий самого себя. Их тестируют на людях, которые уже ВИЧ-положительны, но имеют здоровую иммунную систему.

Тестирование вакцин и клинические испытания

Сначала вакцины против ВИЧ тестируются в лабораториях и на животных. Тогда на одну вакцину против ВИЧ могут потребоваться годы тестирования на людях, прежде чем она станет приемлемой для населения.

Вакцина для предотвращения ВИЧ обычно проходит три фазы клинических испытаний для проверки ее безопасности и эффективности. Предполагается, что люди на всех трех этапах продолжают практиковать безопасный секс. Их , а не человек сознательно заразились ВИЧ после вакцинации.

Каждая фаза должна пройти хорошо, чтобы перейти к следующей.

• Фаза I длится от 12 до 18 месяцев. Небольшое количество здоровых, ВИЧ-отрицательных добровольцев помогает исследователям проверить безопасность и определить наилучшие дозы.
• Фаза II может длиться до 2 лет. Сотни здоровых, ВИЧ-отрицательных добровольцев помогают исследователям улучшить дозировку и проверить, насколько хорошо реагирует иммунная система.
• Фаза III может длиться от 3 до 4 лет с участием тысяч здоровых, ВИЧ-отрицательных добровольцев.

Позитивные признаки

Некоторые люди не заражаются ВИЧ, даже после того, как они подверглись воздействию ВИЧ более одного раза. Похоже, что другие инфицированные не страдают от болезни в течение десяти или более лет. Эти примеры показывают, что некоторые иммунные системы способны бороться с ВИЧ.

При исследованиях в пробирках редкие антитела действительно работают против ВИЧ.

Вакцины успешно защитили обезьян от родственника ВИЧ. Даже когда вакцины не защищали обезьян полностью, они позволяли им жить намного дольше. В разработке находится более 100 вакцин, и, по крайней мере, две в настоящее время находятся на поздней стадии, в стадии проведения многонациональные клинические испытания вакцин.

Выяснение того, что работает в этих случаях, может дать ключ к разгадке процесса разработки вакцины против ВИЧ.

Разработка вакцины против ВИЧ-инфекции

• Исследователи работали над вакциной против ВИЧ с 1980-х годов, но прогресс в создании эффективной вакцины был намного медленнее, чем предполагалось.
• Поиск хотя бы частично эффективной вакцины по-прежнему имеет решающее значение для противодействия ВИЧ.
• Наибольшее сокращение числа новых инфекций будет достигнуто за счет комбинации PrEP, универсального антиретровирусного лечения для людей, уже живущих с ВИЧ, и вакцины.
• Вакцина против ВИЧ — более реалистичная перспектива сегодня, чем десять лет назад, и оптимистичный прогноз доступности вакцины против ВИЧ заключается в том, что она может быть доступна к 2030 году.

Изучите эту страницу, чтобы узнать больше о необходимости вакцины против ВИЧ, проблемах в разработке вакцины, прогрессе в разработке вакцины и создании эффективной вакцины против ВИЧ.

Что такое вакцина против ВИЧ?

Сегодня эффективной вакцины против ВИЧ не существует. Вакцина, которая может предотвратить инфекцию, научит иммунную систему реагировать на ВИЧ, вырабатывая антитела, которые могут связываться с вирусом и не давать ему инфицировать клетки, или путем стимулирования других иммунных реакций, убивающих вирус.

Ни одна вакцина не эффективна на 100%, как и в случае с ВИЧ. Некоторые люди, получившие вакцину, не будут достаточно сильно реагировать на вакцину и не будут защищены, как в случае вакцины против сезонного гриппа . Но поиск хотя бы частично эффективной вакцины по-прежнему имеет решающее значение для противодействия ВИЧ, поскольку все успешные стратегии ликвидации болезни включают вакцину в свой арсенал.

По оценкам ЮНЭЙДС, в 2017 году ВИЧ заразились 1,8 миллиона человек 36.9 миллионов человек жили с ВИЧ и 21,7 миллиона получали антиретровирусную терапию. Несмотря на резкое улучшение доступа к антиретровирусной терапии и свидетельства того, что в некоторых регионах мира расширение масштабов лечения привело к сокращению числа новых случаев инфицирования ВИЧ, все еще существует потребность в вакцине против ВИЧ.

Модель, разработанная Международной инициативой по вакцине против СПИДа, показала, что даже если цели ЮНЭЙДС по расширению масштабов лечения будут достигнуты к 2020 году, вакцина, остановившая 70% инфекций, сократит количество новых инфекций на 44% в первые 10 лет после прогнозируемого введение в 2027 году.К 2070 году вакцина с эффективностью 70% снизит количество новых инфекций на 78%.

Модель также обнаружила, что вакцина с эффективностью 70% будет иметь большее влияние на новые инфекции, чем доконтактная профилактика (PrEP). Наибольшее сокращение числа новых инфекций будет достигнуто за счет комбинации PrEP, универсального антиретровирусного лечения для людей, уже живущих с ВИЧ, и вакцины.

В этом исследовании предполагалось, что вакцина обеспечит защиту только на пять лет, прежде чем людям понадобится повторная вакцинация.Стоимость введения такой вакцины все равно будет значительно ниже, чем стоимость лечения PrEP или ВИЧ. За счет предотвращения новых инфекций и снижения затрат на профилактику вакцина против ВИЧ повысит устойчивость противодействия ВИЧ.

Другое модельное исследование показало, что вакцина с 50% -ной эффективностью окажет наибольшее влияние на восточную и южную часть Африки. Даже если все эти страны достигнут целей ЮНЭЙДС по расширению масштабов лечения к 2020 году, внедрение вакцины предотвратит примерно 7 миллионов новых инфекций к 2035 году.

Исследователи работали над вакциной против ВИЧ с 1980-х годов, но прогресс в создании эффективной вакцины был намного медленнее, чем предполагалось.

Большинство вакцин против других болезней стимулируют выработку антител, которые «нейтрализуют» вирусную инфекционность, но в случае ВИЧ нейтрализующие антитела не избавляют от инфекции. Это связано с тем, что ВИЧ так быстро воспроизводится и мутирует так быстро, что антитела, вырабатываемые против вируса, быстро становятся неэффективными против новых вирусов.Ежедневно производятся миллионы новых вирусов, каждый из которых немного отличается от вирусов предыдущих поколений. Антитела против ВИЧ могут быть эффективными только в том случае, если они могут связываться с участками вируса, которые мало различаются между вирусами.

Другая проблема заключается в том, что у ВИЧ есть несколько подтипов, которые сосредоточены в разных регионах мира. Например, подтип B распространен в Северной Америке и Европе, но подтип C распространен в южной и восточной Африке. Любая вакцина должна быть либо эффективной против всех подтипов, либо против разных подтипов должны быть разработаны разные вакцины.

Вакцина также может стимулировать выработку клеток иммунной системы, называемых Т-лимфоцитами, которые могут очищать ВИЧ-инфицированные клетки. Но ВИЧ также эволюционировал, чтобы подавить некоторые иммунные реакции, которые важны на ранних стадиях вирусной инфекции.

Еще одна проблема в разработке вакцины — найти эффективные способы безопасной доставки белков ВИЧ, которые позволят иммунной системе распознавать ВИЧ и реагировать на него, не вызывая инфекции. ВИЧ интегрируется в человеческие клетки и использует эти клетки для размножения, поэтому живые или аттенуированные цельновирусные вакцины непригодны для использования при ВИЧ.Вместо этого белки ВИЧ должны быть сконструированы таким образом, чтобы сделать их безвредными, но все же распознаваемыми иммунной системой. Эти белки или последовательности вирусного материала должны быть доставлены с помощью вектора — другого безвредного вируса, такого как оспа канареек или вирус простуды, — который представляет их иммунной системе.

Исследователи все еще работают над тем, чтобы понять, что они называют «коррелятами защиты» — маркеры иммунной системы, которые показывают, что человек защищен от ВИЧ после вакцинации.Эти измерения должны быть основаны на наблюдениях в клинических испытаниях и исследованиях на животных. Прогресс в определении коррелятов защиты был медленным из-за отсутствия моделей на животных. Животные не могут быть инфицированы вирусом иммунодефицита человека, поэтому исследования должны проводиться на обезьянах с использованием обезьяньего эквивалента SIV или конструкции под названием SHIV.

Первое крупное испытание вакцины против ВИЧ сообщило о результатах в 2003 году. В этом испытании была протестирована вакцина под названием AIDSVax, которая объединила фрагменты поверхностного белка gp120 ВИЧ из ВИЧ подтипа B.Вакцина была разработана для производства нейтрализующих антител против gp120 . Испытание показало, что вакцина не обеспечивает защиты по сравнению с фиктивной вакциной. Испытание вакцины с использованием того же дизайна, но с комбинацией последовательностей gp120 из подтипов A и E, также не показало защитного эффекта.

Другая стратегия вакцины, использующая векторный вирус для доставки последовательностей белка ВИЧ для стимуляции клеточного иммунитета , а не выработки антител, была протестирована в исследовании STEP.В качестве переносчика пробной вакцины использовался аденовирус, вызывающий симптомы простуды. Исследование STEP было остановлено в 2007 году после того, как анализ показал, что вакцина не снизила риск заражения.

Последующий анализ показал, что люди с наивысшим уровнем ранее существовавших антител к аденовирусам имели более высокий риск заражения, чем люди, получившие фиктивную вакцину. Результаты исследования показали, что необходимы дополнительные исследования для разработки вакцин, вызывающих защитные Т-клеточные реакции против ВИЧ.

В 2009 году испытание RV144 сообщило о небольшом снижении риска инфицирования в испытании с использованием подхода первичной буст-вакцины — первого испытания, когда-либо сделавшего это. В ходе испытания был протестирован вакцинационный подход, при котором люди получали «первичную» дозу ALVAC-HIV, вектор канареек, содержащий три генно-инженерные последовательности генов ВИЧ, и бустерную дозу с использованием вакцины AIDSVax gp120. «Первичная» вакцина была разработана для стимуляции клеточного иммунного ответа, в то время как цель бустерной вакцины заключалась в том, чтобы стимулировать нейтрализующие реакции антител.Прайм-буст-вакцинация снизила риск заражения на 31%, что значительно снизило риск.

Результат испытания RV144 стал неожиданностью для исследователей вакцин. Они предположили, что одним из эффектов вакцины будет выработка сильных Т-клеточных ответов CD8, которые приведут к снижению вирусной нагрузки у тех, кто действительно заразился, несмотря на вакцинацию. Но вакцина не вызвала сильных ответов Т-лимфоцитов CD8 и не вызвала сильных ответов антител.

Результаты испытания RV144 показывают, с какой проблемой сталкиваются ученые, пытаясь определить, как определить, стоит ли испытывать потенциальную вакцину в крупных клинических испытаниях.Результаты испытаний предполагают, что вакцина может потребоваться для стимуляции антител и клеточного иммунного ответа на ВИЧ, и что клеточные ответы зависят от специфических ответов антител.

Версия вакцины, испытанная в исследовании RV144, впоследствии была протестирована в Южной Африке в исследовании HVTN 100. Эта вакцина содержала последовательности вируса ВИЧ подтипа C, который чаще всего встречается на юге Африки, и использовала другой график дозирования, разработанный для получения более сильных ответов на вакцину.Исследование показало, что вакцина вызывает сильный ответ антител на белки оболочки ВИЧ. Вакцина вызвала особенно сильные ответы антител, которые коррелировали с защитой от инфекции в исследовании RV144.

Модифицированная вакцина RV144, испытанная в испытании HVTN100, сейчас проходит испытания в крупном исследовании фазы 3, HVTN 702 (также известном как Uhambo), в южной части Африки. Исследование, в котором примут участие 5400 человек, призвано показать, снижает ли вакцина риск заражения как минимум на 50% и продлевает ли период защиты по сравнению с исследованием RV144.Результаты исследования ожидаются к 2021 году.

Второе крупное исследование вакцины, HVTN 705 (также известное как Imbokodo), тестирует первичную буст-вакцину другой конструкции, которая показала многообещающие эффекты в предварительных исследованиях. Вакцина, подлежащая тестированию в HVTN 705, сочетает в себе «первичную» вакцину, в которой используется аденовирусный вектор для доставки «мозаичных» белков, предназначенных для выработки ответов против широкого спектра вирусов, и бустер ВИЧ подтипа C, предназначенный для стимуляции выработки антител против белок оболочки ВИЧ gp140.

Эта вакцина, разработанная фармацевтической компанией Janssen, тестируется на 2600 женщинах в возрасте от 18 до 35 лет в южной и восточной Африке. Результаты ожидаются к 2022 году.

Если вакцина, протестированная в исследовании HVTN 702, окажется эффективной, это не приведет к немедленному лицензированию и развертыванию вакцины. Вместо этого исследователи говорят, что они будут использовать результаты исследования, чтобы улучшить вакцину и узнать, как расширить производство вакцины. То же самое и с исследованием HVTN 705.

Будущие подходы к разработке вакцины против ВИЧ

Также разрабатываются несколько других многообещающих подходов к разработке вакцины против ВИЧ.

Широко нейтрализующие антитела могут распознавать множество различных штаммов ВИЧ. Они нацелены на области ВИЧ, которые не мутируют и мало различаются между вирусными подтипами. Эти антитела вырабатывают менее 20% людей, живущих с ВИЧ. Широко нейтрализующие антитела можно выделить и воспроизвести в лаборатории. Инфузии широко нейтрализующих антител проходят испытания в качестве метода профилактики ВИЧ в клиническом испытании AMP, результаты которого должны быть представлены в 2020 году.В нескольких других исследованиях тестируются различные комбинации нейтрализующих антител широкого спектра действия.

Другие исследования тестируют ДНК-вакцины против ВИЧ . ДНК-вакцины предназначены для преодоления проблем, связанных с использованием целых вирусов или попытками создания рекомбинантных вирусных последовательностей, которые могут стимулировать сильные иммунные ответы. ДНК-вакцины доставляют ДНК, которая содержит код определенных вирусных белков. Клетки захватывают ДНК и производят белки, которые распознаются иммунной системой, что приводит к более сильным иммунным ответам, чем вакцины на основе вирусных векторов.Несколько ДНК-вакцин находятся на ранней стадии исследований на людях.

ПОМОГИТЕ НАМ ПОМОГИТЕ ДРУГИМ

Avert.org помогает предотвратить распространение ВИЧ и улучшить сексуальное здоровье, предоставляя людям достоверную и актуальную информацию.

Мы предоставляем все это БЕСПЛАТНО, но чтобы Avert.org продолжал работать, нужны время и деньги.

Можете ли вы поддержать нас и защитить наше будущее?

Помогает каждый вклад, даже самый маленький.

Этические вопросы разработки вакцин

Помимо этических проблем, возникающих при всех формах медицинских исследований, испытания вакцины против ВИЧ поднимают несколько собственных.

Участники испытаний должны иметь доступ к стандартному медицинскому обслуживанию в дополнение к тестируемому вмешательству. Стандарт ухода за профилактикой ВИЧ быстро меняется, поскольку все больше и больше стран начинают предоставлять PrEP. Наличие в будущем вагинального кольца, содержащего антиретровирусный препарат, также повлияет на стандарты ухода за женщинами при испытаниях вакцин.

Получение экспериментальной вакцины может снизить пользу, которую участники испытаний могут получить от будущей более эффективной вакцины, а также может создать у участников впечатление, что они защищены от ВИЧ.Это ложное чувство безопасности может побудить участников пойти на риск во время и после испытания, ведущий к ВИЧ-инфекции.

Люди, принимающие участие в испытаниях вакцины и получающие активную вакцину, могут иметь положительный результат теста на антитела к ВИЧ. Участникам испытаний требуется конфиденциальность и защита от дискриминации, как и людям, живущим с ВИЧ.

Испытания вакцины также поднимают вопросы относительно лечения людей, инфицированных, несмотря на вакцинацию. Испытания предназначены для измерения вирусной нагрузки у инфицированных людей, чтобы выяснить, оказывает ли вакцина какое-либо влияние на естественное течение ВИЧ после заражения.Но поскольку в настоящее время руководства рекомендуют лечение для всех, живущих с ВИЧ, на какой срок этично откладывать лечение после заражения во время испытания вакцины? И если лечение предоставляется немедленно, когда оно недоступно для других вне исследования, поощряет ли это участие в исследовании?

Что произойдет, если будет обнаружена высокоэффективная вакцина?

Оптимистический прогноз доступности вакцины против ВИЧ заключается в том, что она может быть доступна к 2030 году. Более пессимистичный взгляд заключается в том, что разработка вакцины, которая будет признана достаточно эффективной, чтобы оправдать финансирование широкомасштабных кампаний вакцинации в России, может занять от 20 до 30 лет. регионы, где ВИЧ является эндемическим заболеванием.

Решающим фактором, определяющим скорость, с которой вакцина станет доступной, является вопрос минимальной эффективности, необходимой для того, чтобы сделать ее рентабельной.

Ни одна вакцина не защищает каждого, кто ее получает. Эффективность вакцины против сезонного гриппа сильно меняется из года в год. Вопрос для исследователей вакцины против ВИЧ: следует ли внедрить вакцину, которая снижает риск заражения на 50%, немедленно или следует продолжить исследования в надежде, что вакцина с эффективностью 90% станет возможной через несколько лет?

Моделирование Международной инициативы по вакцине против СПИДа показывает, что даже если вакцина эффективна только на 30%, она снизит количество новых инфекций на 44% за 10 лет при использовании вместе с универсальным лечением и PrEP.Обзор всех исследований экономической эффективности вакцины против ВИЧ показал, что эффективность вакцины гораздо менее важна, чем стоимость лечения ВИЧ или уровень передачи ВИЧ при определении того, будет ли вакцина рентабельной. Если вакцина признана готовой для широкого использования людьми, потребуется адекватное финансирование, чтобы гарантировать закупку вакцины. Производителям потребуются гарантии для увеличения объемов производства. После проверки производственных процессов для обеспечения стабильно высокого качества партий вакцины необходимо будет получить лицензию на вакцину в каждой стране, где она будет использоваться.

Национальным властям также необходимо будет решить, кому сделать вакцинацию в первую очередь. Эти решения, вероятно, будут приниматься для каждой страны и будут зависеть от эффективности и стоимости вакцины, а также от скорости передачи. Например, некоторые страны с высоким уровнем заболеваемости ВИЧ среди молодых женщин могут решить отдать приоритет девочкам-подросткам и молодым женщинам. В других странах с концентрированными эпидемиями приоритетными группами могут быть потребители инъекционных наркотиков, секс-работники или мужчины, практикующие секс с мужчинами.

Вакцина против ВИЧ — это сегодня более реалистичная перспектива, чем десять лет назад. Исследования показали некоторые доказательства того, что современные разработки вакцин могут вызывать сильные иммунные реакции, которые защищают некоторых людей от ВИЧ-инфекции. Результаты более крупных исследований между 2021 и 2022 годами, вероятно, предоставят гораздо больше информации о сроках создания эффективной вакцины.

В поисках вакцины для профилактики ВИЧ

• Профилактическая вакцина — это реальная перспектива, хотя она не может защитить всех или каждый раз защищать от ВИЧ.За десятилетия исследований эффективность вакцины может повыситься.
• Успешная вакцина, вероятно, должна будет стимулировать несколько ветвей иммунной системы для ответа на ВИЧ. Научиться стимулировать длительные реакции — основная задача современных исследований вакцин.
• Несколько крупных испытаний проверяют многообещающие вакцины, результаты которых ожидаются примерно в 2023 году.

Вакцины, предотвращающей заражение ВИЧ, пока нет. Но есть реальный шанс, что вакцина, которая защитит людей от инфекции, станет доступной в течение пяти-десяти лет.На этой странице кратко излагается текущее состояние исследований и проблемы, с которыми сталкиваются ученые.

Разработать вакцину против ВИЧ было сложно по нескольким причинам. В то время как большинство других вакцин работают, обучая адаптивную часть иммунной системы вырабатывать антитела, которые устраняют инфекцию, антитела не могут избавиться от ВИЧ-инфекции. Это потому, что ВИЧ очень быстро мутирует, избегая антител.

Вакцинальные подходы, которые оказались успешными против других вирусов — убитых или ослабленных версий вируса — не оказались подходящими в случае ВИЧ из-за риска того, что вирусный материал, используемый в вакцине, интегрируется в человеческие клетки и в конечном итоге приведет к репликация нового вируса.

Другая проблема заключается в том, что ВИЧ делится на семьи или подтипы, которые преобладают в разных частях мира. Вакцина должна быть эффективной против всех подтипов, или против разных подтипов должны быть разработаны разные вакцины.

Большинство вакцин работают, стимулируя одну часть иммунного ответа с целью выработки антител против инфекционного агента. Вакцина против ВИЧ может потребоваться для стимулирования эффективных ответов на ВИЧ со стороны трех частей иммунной системы:

• Ответы антител за счет продукции широко нейтрализующих антител, которые распознают части ВИЧ, которые не мутируют.
• Клеточные иммунные ответы, состоящие из Т-лимфоцитов CD4, которые распознают ВИЧ и стимулируют другие Т-клетки, такие как клетки CD8, для уничтожения инфицированных вирусом клеток.
• Врожденные иммунные ответы, такие как естественные клетки-киллеры (NK), которые могут быть вызваны некоторыми типами антител, стимулированных вакциной против ВИЧ. NK-клетки могут разрушать ВИЧ-инфицированные клетки.

Широко нейтрализующие антитела были обнаружены у людей, которые заразились ВИЧ, но не испытали повреждения иммунной системы, так называемые «элитные контролеры».Эти антитела могут блокировать большинство штаммов ВИЧ, поскольку они нацелены на области на поверхности вируса, которые не меняются от одного поколения ВИЧ к другому. Большинство людей не вырабатывают эти антитела в ответ на ВИЧ-инфекцию. Разработчики вакцины должны научиться стимулировать выработку широко нейтрализующих антител с помощью вакцины.

Вакцина, стимулирующая Т-клетки, может привести к эффективному разрушению любых клеток, которые антитела к ВИЧ не смогли защитить, или может привести к снижению уровня ВИЧ у людей, которые заразились, несмотря на вакцинацию.

Но вакцина, разработанная для выработки клеточного иммунитета против ВИЧ, сталкивается с проблемой, поскольку Т-клетки центральной памяти являются наиболее важным резервуаром ВИЧ-инфицированных клеток в организме. Вакцина, которая стимулировала выработку Т-клеток центральной памяти, на самом деле могла бы повысить восприимчивость к инфекции (как, по-видимому, произошло в одном испытании).

Врожденная иммунная система, наиболее примитивная, но наиболее быстро действующая часть, на самом деле не может быть «научена» распознавать патогены с помощью вакцины таким же образом.Но исследования вакцин, которые показали признаки эффективности, показывают, что одним из важных факторов было образование классов антител, которые, в свою очередь, стимулируют естественные клетки-киллеры врожденной иммунной системы для уничтожения ВИЧ-инфицированных клеток в процессе, называемом ADCC (антитело- направленная клеточная цитотоксичность).

Исследователи вакцин многому научились из исследований на животных, из исследований людей, которые подвергались воздействию ВИЧ, но не заразились, а также из клинических испытаний экспериментальных вакцин против ВИЧ.

Глоссарий

вакцина

Вещество, содержащее антигенные компоненты инфекционного организма. Стимулируя иммунный ответ (но не болезнь), он защищает от последующей инфекции этим организмом или может направлять иммунный ответ против установленной инфекции или рака.

антитело

Белковое вещество (иммуноглобулин), вырабатываемое иммунной системой в ответ на чужеродный организм. Многие диагностические тесты на ВИЧ обнаруживают наличие антител к ВИЧ в крови.

испытание

Клиническое испытание — это научное исследование, которое оценивает лечение или вмешательство с участием людей-добровольцев, чтобы ответить на конкретные вопросы о его безопасности, эффективности и медицинских эффектах.

эффективность

Насколько хорошо что-то работает (в реальных условиях). См. Также «эффективность».

широко нейтрализующие антитела (bNAbs)

Нейтрализующее антитело (NAb) — это антитело, которое полностью защищает свою клетку-мишень от антигена.Широко нейтрализующее антитело (bNAb) представляет собой нейтрализующее антитело, которое оказывает этот эффект против широкого спектра антигенов. У людей, живущих с ВИЧ, был выделен ряд широко нейтрализующих антител. Некоторые из них изучаются и в некоторых случаях используются в клинических испытаниях для защиты людей от ВИЧ-инфекции, лечения ВИЧ-инфекции и уничтожения ВИЧ-инфицированных CD4 + Т-клеток в скрытых резервуарах.

Были протестированы многочисленные подходы к разработке вакцины, чтобы узнать больше о том, как защитить от ВИЧ и как вызвать сильные иммунные ответы против ВИЧ.В ходе испытаний вакцины были изучены следующие вопросы:

• Как вакцина может безопасно ввести гены или белки ВИЧ в организм?
• Сколько доз вакцины необходимо для сильного иммунного ответа?
• Может ли комбинация вакцин, введенная в определенной последовательности, вызвать более сильный ответ?
• Какая комбинация белков ВИЧ вызывает самый сильный ответ?
• Насколько широк иммунный ответ — работает ли он против всех типов ВИЧ?
• Как долго длятся ответы?

Первое крупное испытание вакцины против ВИЧ сообщило о результатах в 2003 году.Вакцина AIDSVAX, использованная в этом испытании, была разработана для стимуляции выработки антител против участка поверхностного белка ВИЧ, gp120. Испытание показало, что AIDSVAX не более эффективен, чем плацебо или фиктивная вакцина в предотвращении ВИЧ-инфекции.

Другой подход к вакцине был протестирован в большом испытании под названием STEP. Это испытание проверило вакцину, разработанную для стимулирования клеточного иммунного ответа. В вакцине использовался аденовирус (Ad5), вызывающий симптомы простуды, для безопасной доставки белков ВИЧ.Испытание было остановлено в 2007 году после того, как промежуточный анализ показал, что вакцина не снизила риск заражения. Дальнейший анализ показал, что люди с наивысшими уровнями антител к аденовирусу, используемому в вакцине, имели самый высокий риск заражения ВИЧ после вакцинации, по крайней мере, на ранней стадии испытания. Это исследование показало, что необходимо проявлять осторожность при выборе вируса или вектора, используемого для доставки белков ВИЧ в вакцину.

Другое исследование вакцины с использованием вектора Ad5, но содержащей белки ВИЧ подтипа B, не показало эффективности и повышения риска заражения ВИЧ для вакцинированных мужчин после того, как исследование было неслепым.До сих пор неясно, почему у этих участников увеличился риск заражения.

Альтернативный подход, разработанный для стимуляции как клеточного иммунитета, так и выработки антител, был протестирован в испытании RV144. В этом исследовании использовались две вакцины в так называемом «первичном бусте». Вакцина под названием ALVAC-HIV использовалась для «праймирования» клеточной иммунной системы с использованием трех последовательностей белков ВИЧ. Вакцину AIDSVAX позже использовали для усиления иммунного ответа. Вакцины «Prime-boost» предназначены для создания сильных и длительных иммунных ответов.

Испытание RV144 показало, что комбинация прайм-буст снижает риск заражения на 31%. Многие исследователи были удивлены этим результатом, поскольку AIDSVAX не защищал от инфекции при использовании отдельно. Другой неожиданный результат заключался в том, что вакцина не вызвала сильного ответа Т-лимфоцитов CD8 у большинства участников и не привела к снижению вирусной нагрузки у людей, которые заразились, несмотря на вакцинацию. Вакцина действительно вызвала сильный антительный ответ на участок поверхностного белка ВИЧ.

Дальнейший анализ показал, что специфические ответы антител, которые также стимулировали врожденные клеточные иммунные ответы (антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность, ADCC), были сильно связаны со снижением риска инфекции у реципиентов вакцины. Это открытие побудило исследователей протестировать дальнейшие стратегии первичной вакцинации.

Версия комбинации вакцин, использованная в исследовании RV144, адаптированная для типа ВИЧ, распространенного в южной и восточной Африке (подтип C), была протестирована в исследовании HVTN 100.Это исследование показало, что вакцина вырабатывала очень сильные ответы антител того типа, который ассоциировался с защитой от инфекции в испытании RV144. Затем вакцина была протестирована в гораздо более крупном испытании на юге Африки. В исследовании HVTN 702 (также известном как Uhambo) приняли участие 5407 человек, и его целью было проверить, может ли вакцина снизить риск заражения ВИЧ как минимум на 50%. Испытание также было организовано, чтобы выяснить, сохраняются ли сильные иммунные ответы на ВИЧ дольше при использовании этой вакцины по сравнению с испытанием RV144, где защитный эффект вакцины начал ослабевать через год.Однако в феврале 2020 года было объявлено, что это испытание было прекращено досрочно, поскольку промежуточный обзор показал, что вакцина неэффективна. Это серьезная неудача, но результаты еще не анализировались подробно.

Другой подход с первичной буст-вакциной тестируется в другом крупном исследовании на юге Африки. Этот вакцинный подход вызвал сильные иммунные ответы в исследованиях на животных и в предварительных исследованиях на людях.В исследовании HVTN 705 (также известном как Imbokodo) используется «первичная» вакцина, состоящая из аденовирусного вектора, доставляющего «мозаику» оболочки ВИЧ и внутренних белков из четырех подтипов ВИЧ, разработанных для выработки ответов против широкого спектра подтипов ВИЧ. Аденовирус, используемый в этой вакцине (Ad26), гораздо реже, чем аденовирус, использованный в исследовании STEP (Ad5), в надежде, что ранее существовавшие антитела будут менее распространены и не будут влиять на активность вакцины.

Было показано, что бустерная вакцина, использованная в этом исследовании, стимулирует выработку антител против белка оболочки gp140 ВИЧ.

В исследовании Imbokodo приняли участие 2637 женщин в возрасте от 18 до 35 лет, которые относятся к группе населения с самым высоким риском заражения ВИЧ на юге Африки. Результаты этого исследования ожидаются в 2023 году.

Ожидается, что в 2019 году в другом исследовании (испытание HVTN 706) того же подхода к мозаичной вакцине начнется набор участников в Северной Америке, Латинской Америке и Европе. в Европе и Америке.Это испытание не даст результатов раньше 2023 года.

В исследованиях AMP тестируется совсем другой подход. Вместо того, чтобы использовать вакцину для производства широко нейтрализующих антител, эти исследования проверяют концепцию введения широко нейтрализующих антител — антитело-опосредованная профилактика (AMP). Исследования проверят, насколько хорошо эти антитела защищают от ВИЧ-инфекции. Если метод окажется успешным, то опосредованная антителами профилактика может стать дополнительным методом профилактики до тех пор, пока не будут разработаны вакцины для стимуляции широко нейтрализующих ответов антител.

Одно исследование (HVTN 704) тестирует инфузию широко нейтрализующего антитела VRC01 на 2700 мужчинах, имеющих половые контакты с мужчинами, и трансгендерных женщинах в США, Перу, Бразилии и Швейцарии. Другое исследование, HVTN 703, тестирует те же антитела на 1900 женщинах в южной части Африки. Результаты ожидаются в 2022 году.

Многие ожидают, что вакцины против ВИЧ первого поколения будут эффективны только частично. Некоторые люди будут иметь более слабый иммунный ответ после вакцинации или пропустят дозу вакцины и не смогут достичь защиты.Вакцина RV144 снизила риск заражения только на 31%, но испытания новых вакцин направлены на снижение риска заражения по крайней мере на 50%, а предпочтительно на 65% или более, чтобы продвинуться вперед. Вакцина, которая снизила риск заражения только вдвое, может, тем не менее, быть очень рентабельной в регионах мира, где уровень инфицирования высок, а стоимость лечения будет продолжать расти, если уровень инфицирования не может быть снижен.

Ученые перешли от оптимизма к пессимизму в отношении шансов на разработку эффективной вакцины за последние тридцать лет.Ученые снова становятся оптимистичными после результатов недавних исследований.

Даже если крупные испытания, которые сейчас ведутся, дадут положительные результаты после 2023 года, потребуется несколько лет, чтобы результаты были полностью проанализированы и представлены на утверждение регулирующим органам. Необходимо будет расширить производство вакцин, и доноры должны будут выделить деньги на оплату кампаний вакцинации против ВИЧ в странах с низкими доходами. Кроме того, могут потребоваться дальнейшие исследования для проверки того, что вакцины, эффективные в одном клиническом испытании, демонстрируют аналогичную эффективность в других группах населения.

Даже если исследования вакцин дадут положительные результаты в ближайшие несколько лет, это не будет означать, что потребность в исследованиях вакцины против ВИЧ исчезнет. Потребуются дальнейшие исследования, чтобы повысить эффективность вакцин, упростить и удешевить производство вакцин, а также выяснить, как доставить их наибольшему количеству людей в разных регионах мира. Наличие эффективной вакцины — это одна из проблем, но другая серьезная проблема будет заключаться в том, чтобы обеспечить возможность вакцинации всех, кто подвержен риску заражения ВИЧ.

Четыре десятилетия поисков вакцины против ВИЧ дают новую надежду

Когда вирусолог Хосе Эспарса начал сотрудничать с Всемирной организацией здравоохранения в борьбе с эпидемией СПИДа в 1980-х годах, он и многие его коллеги были убеждены, что вакцина станет лучшим лекарством. решение — и что оно придет быстро.

Их оптимизм основывался на твердой науке: исследователи знали, что люди вырабатывают антитела к вирусу иммунодефицита человека, вызывающему СПИД. И побуждение организма к выработке антител уже было распространенной и успешной стратегией вакцинации, которая резко снизила количество случаев кори, оспы и многих других болезней.Борьба со СПИДом казалась столь же выполнимой.

«Мы думали, что это будет кусок пирога», — говорит Эспарза, бывший старший советник Фонда Билла и Мелинды Гейтс, который теперь связан с Медицинской школой Университета Мэриленда. «Мы не знали сложности ВИЧ». Спустя более трех десятилетий до сих пор не существует жизнеспособной вакцины-кандидата от ВИЧ, даже несмотря на то, что ученые создали несколько эффективных вакцин против вируса SARS-CoV-2, который вызывает COVID-19 менее чем через год после его появления.

Теперь недавние открытия вселяют новую надежду. На международной конференции по СПИДу в феврале исследователи из Scripps Research и IAVI, некоммерческой организации по исследованию вакцин, объявили многообещающие результаты анализа крови первого этапа испытаний новой стратегии вакцины против ВИЧ на людях. Результаты, которые до сих пор не опубликованы, привлекли внимание общественности таким образом, что это было возможно только в эпоху социальных сетей. «ЭТО ОГРОМНО», — написал пользователь Twitter @AugustusRotter. В начале апреля твит получил лайки и тысячи раз ретвитнул.

В действительности гораздо больше нюансов, чем можно предположить из шумихи, говорит Уильям Шиф, иммунолог из Скриппса и исполнительный директор по разработке вакцин Центра нейтрализующих антител IAVI. Хотя иммунный ответ, обнаруженный его командой, является важным подтверждением концепции, по его словам, до производства инъекций, которые снижают вероятность заражения ВИЧ, еще много лет. Даже тогда возможная вакцина, скорее всего, будет включать в себя несколько прививок, что может оказаться непростой задачей.

«С научной точки зрения это прекрасная концепция», — говорит Эспарса.«Практически реализовать это будет непросто».

Тем не менее, после десятилетий неудач, результаты являются долгожданной новостью — с некоторыми интригующими связями с усилиями по созданию вакцины COVID-19, которые могут помочь ускорить работу по борьбе с ВИЧ.

«Это своего рода маленький шаг к созданию вакцины против ВИЧ, но это также и гигантский шаг», — говорит Шиф, предлагая жизнеспособный путь вперед. «И на самом деле, в этом конкретном случае это сработало на удивление хорошо».

Поиск вакцины против ВИЧ начался вскоре после того, как ученые выделили вирус и подтвердили, что он вызвал СПИД в 1984 году.С тех пор научные поиски последовали за тремя волнами исследований, говорит Эспарса, опубликовавший исторический отчет о поисках вакцины против ВИЧ в 2013 году.

Первая волна была сосредоточена на наиболее устоявшейся идее: попытаться стимулировать иммунную систему человека. производить так называемые нейтрализующие антитела, которые инактивируют определенные вирусы. Это стратегия, которую используют многие другие вакцины, в том числе вакцины против COVID-19. В течение многих лет исследователи работали над определением антител, которые вырабатываются людьми в ответ на ВИЧ-инфекцию, а затем разрабатывали вакцины, которые индуцировали бы выработку аналогичных антител.

Но ВИЧ оказался неуловимым врагом. Антитела нацелены на специфические белки на поверхности вируса. Однако ВИЧ быстро мутирует в варианты, которые антитела не могут распознать, что означает, что он постоянно на шаг впереди иммунной системы. В одном классическом исследовании, говорит Шиф, исследователи неоднократно тестировали кровь людей, инфицированных ВИЧ, и обнаружили, что антитела, вырабатываемые их иммунной системой, всегда отставали от вируса примерно на три-шесть месяцев.

«ВИЧ по-прежнему является гораздо более сложной научной мишенью, чем SARS-CoV-2, — говорит Ларри Кори, эксперт в области вирусологии, иммунологии и разработки вакцин из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона в Сиэтле и главный исследователь вакцины против ВИЧ. Сеть испытаний.«Девяносто восемь процентов людей выздоравливают от SARS-CoV-2, и мы равны нулю из 78 миллионов случаев самовосстановления после ВИЧ».

К началу 2000-х исследователи разрабатывали вторую волну вакцин против ВИЧ, основанную на идее нацеливания на «солдатские» Т-клетки организма, а не на стимуляцию антител. Долгосрочный иммунитет человека зависит от двух основных групп клеток: В-клеток и Т-клеток. Оба помогают производить антитела, но Т-клетки также ищут и уничтожают инфицированные клетки. Идея Т-клеточных вакцин заключалась в том, чтобы стимулировать клетки, распознающие внутренние белки вируса.

В 2007 году эта идея не только не смогла обеспечить защиту в двойном слепом рандомизированном испытании второй фазы под названием STEP, но и увеличила риск заражения ВИЧ. «Судебный процесс с треском провалился», — говорит Эспарса.

Это была далеко не единственная попытка вакцины провалиться. После десятилетий испытаний на людях только один из них продемонстрировал хоть какую-то степень реальной эффективности. Завершенная в 2009 году в Таиланде комбинация двух вакцин, основанная на стратегии индукции антител первой волны, снизила уровень ВИЧ-инфекции на 31 процент — этого недостаточно, чтобы получить одобрение регулирующих органов.

Третья и текущая волна исследований вакцины против ВИЧ началась в конце 2000-х годов, когда исследователи обнаружили, что небольшое меньшинство людей, инфицированных ВИЧ, вырабатывают особенно мощные антитела, которые могут нейтрализовать многие штаммы ВИЧ одновременно. . На данный момент ученые идентифицировали десятки этих широко нейтрализующих антител, которые нацелены на части вирусной поверхности (очень похожие на белки-шипы на SARS-CoV-2), которые одинаковы от штамма к штамму.

Люди, вырабатывающие эти белки, по-прежнему не могут бороться с ВИЧ, потому что их тела не вырабатывают эти антитела до тех пор, пока вирусная инфекция не распространится, а вирус тем временем продолжает мутировать, говорит Шиф. Но это открытие породило новую идею: возможно, эффективная вакцина могла бы на шаг опередить вирус, нацелившись на так называемые наивные В-клетки (также известные как клетки-предшественники), которые циркулируют в нашей крови, говорит Шиф. Если вакцина может заставить наивные В-клетки приобретать мутации, которые превращают их в клетки, вырабатывающие широко нейтрализующие антитела перед ВИЧ-инфекцией, организм мог бы бороться с ней, когда впервые был представлен вирусом.

В 2010 году группа Шифа начала работать с классом широко нейтрализующих антител под названием VRC01, первым из которых был обнаружен Исследовательским центром вакцин NIH. Во-первых, они разработали белковые наночастицы, которые, как они сообщили, могут связываться с наивными В-клетками в образцах крови человека. В исследованиях на мышах наночастица могла активировать эти клетки и заставить их размножаться и мутировать в направлении производства антител, подобных VRC01. Новое исследование было направлено на то, чтобы выяснить, может ли то же самое происходить с людьми.

Это было большое «если». По словам Шифа, только одна из каждых 300 000 наивных В-клеток может развиться в клетки, вырабатывающие антитела против VRC01. Но при комплексном анализе крови команда обнаружила, что 35 из 36 человек, получивших вакцину, «инженерные белковые наночастицы», вызвали желаемый ответ В-клеток.

Результаты, которые все еще проходят анализ и еще не представлены для публикации, далеки от того, чтобы продемонстрировать какой-либо защитный эффект против ВИЧ, говорит Шиф, хотя многие активные пользователи социальных сетей заявили, что это звучит так. если вакцина против ВИЧ внезапно не за горами.

«Неделю назад кто-то разослал твит, в котором указывалось, что наше испытание вызывало реакцию, которая могла защитить 97 процентов реципиентов вакцины от ВИЧ», — говорит он. «Это совершенно неправда».

В конце концов, говорит Шиф, люди могут получить серию прививок в течение нескольких недель или лет, начиная с той, которая начинается там же, где и проводилось новое испытание: взаимодействие с правильными наивными В-клетками, чтобы запустить процесс. Последующие выстрелы будут направлять В-клетки к выработке полностью зрелых нейтрализующих антител широкого спектра действия.

«Мы пытаемся занять место водителя с иммунной системой и постепенно обучать ее с помощью вакцины», — говорит Шиф. Та же идея может когда-нибудь привести к созданию вакцин против вируса Зика, гепатита С, малярии и других болезней, включая универсальную вакцину против гриппа и будущие коронавирусы.

Эта работа также является важным признаком того, что ученые на правильном пути, говорит Кори, добавляя к недавнему исследованию, которое показало, что введение людям высоких уровней нейтрализующих антител широкого спектра действия может предотвратить ВИЧ.

«Главный прорыв — и я буду использовать слово« прорыв »- исследования Скриппса заключается в том, что мы можем дать антиген, у которого эти предшественники широко распространены среди людей, и они не удаляются, — говорит Кори. «У нас здесь прорыв, чтобы сделать первый шаг».

Помимо научных проблем, исследованиям вакцины против ВИЧ долгое время препятствовало отсутствие ощущения срочности.В то время как общественная и политическая воля, наряду с крупными инвестициями в промышленность, подтолкнула усилия по COVID-19 продвигаться вперед рекордными темпами, ВИЧ — это болезнь, которая непропорционально поражает маргинальные группы, говорит Эспарса, и фармацевтические компании не хотели вкладывать средства в дорогостоящие испытания на ВИЧ. пока ученые не установили больше фундаментальной науки.

«Если бы общество действительно ценило вакцину против ВИЧ, мы бы проводили несколько испытаний эффективности параллельно, как это было сделано с COVID», — говорит Эспарса.«Дорого, да. Но цена эпидемии ВИЧ огромна ».

Согласно одному исследованию, расходы на здравоохранение в связи с ВИЧ / СПИДом составили более 562 миллиардов долларов в 188 странах с 2000 по 2015 год.

Итак, пока мир наблюдает, как вакцины от COVID-19 поступают с беспрецедентной скоростью, можно надеяться, что энтузиазм вызовет импульс для тех видов долгосрочных усилий по разработке вакцин, которые будут иметь решающее значение для борьбы с ВИЧ.

Оба уже подключены. По словам Кори, усилия по созданию вакцины против COVID-19 были совмещены с клинической, лабораторной и биостатистической инфраструктурой, созданной Сетью испытаний вакцины против ВИЧ.В течение многих лет, добавляет Шиф, его группа сотрудничала с Moderna для тестирования доставки мРНК их белков на животных моделях. Они планируют работать вместе, чтобы быстро создать вакцины-кандидаты от ВИЧ для использования в клинических испытаниях на людях.

Учитывая энтузиазм по поводу вакцин против COVID-19 и новую технологию мРНК, которая может быстро создавать вариации вакцин, возможно, пришло время вызвать новый интерес к поиску вакцин против ВИЧ, что также потребует сотрудничества общественности.