Базальные ядра играют центральную роль в модуляции различных путей и функционируют как компоненты серии параллельных цепей, связанных с моторной, лимбической и ассоциативной системами (рис. 1). Нейроны полосатого тела могут реагировать на различные сенсорные стимулы, прикладываемые к различным частям тела [29]. Из четырех основных дофаминергических путей два производят большую часть дофамина в головном мозге: нигростриатальный путь, который непосредственно участвует в БП, и мезолимбический путь, который связан с системой вознаграждения и центральной модуляцией боли.Последний соединяет вентральную тегментальную область среднего мозга с подкорковыми структурами, такими как прилежащее ядро, таламус и миндалевидное тело. Третий путь, мезокортикальный путь, связан с аффективными и мотивационными измерениями восприятия боли и позволяет вентральной тегментальной области сообщаться с префронтальной корой и передней поясной корой [30]. Поражение вентральной тегментальной области может повысить чувствительность к боли, тогда как электрическая стимуляция той же области может иметь обезболивающий эффект [31].Исследование с использованием позитронно-эмиссионной томографии обнаружило повышенную активацию островка, префронтальной коры и передней поясной извилины в период «выключения» [32]. Все это области лимбической системы, связанные с аффективно-мотивационным аспектом боли [33]. Поскольку дофаминергические пути и сеть обработки боли перекрываются, гипофункция дофаминергической системы полосатого тела может приводить к усилению сенсорных стимулов, что приводит к спонтанному болевому ощущению при низком уровне дофамина [29].

Хотя участие дофамина в центральной модуляции боли хорошо известно, его роль в передаче ноцицептивных стимулов от периферии к мозгу остается спорной [24]. В различных исследованиях изучалась взаимосвязь между порогом боли, вызванной тепловыми или электрическими раздражителями, и лечением леводопой или DBS [34–37]. Как правило, болевой порог ниже, когда уровни леводопы ниже, и имеет тенденцию возвращаться к норме после введения леводопы или после DBS даже без связанного улучшения моторики.Другими словами, боль у этих пациентов нельзя объяснить только следствием двигательных симптомов, таких как ригидность, тремор и дистония [24].

Conte et al. [67] предлагают два механизма помимо гипофункции полосатого тела для объяснения различных результатов своих исследований: дегенерация норадренергических и серотонинергических нейронов в ядрах голубого пятна и шва соответственно, что может быть даже более выраженным, чем в черной субстанции [38]. и потеря нервных волокон и тельцов Мейснера в эпидермисе [71].Вместе с голубым пятном, гигантоцеллюлярным ядром и ядрами бульбарного шва периакведуктальное серое вещество и парабрахиальные ядра играют важную роль в модуляции ноцицептивной передачи спинного мозга, например, в подавлении ноцицептивных стимулов, исходящих от дорсальной части тела. рог нейрона. Нарушение в этой области подавления боли может вызвать усиление болевых ощущений [72]. Дегенерация периферических ноцицепторов также встречается при других синдромах хронической боли, таких как фибромиалгия [73, 74].

Его различные клинические характеристики, различная взаимосвязь с моторными симптомами и вариабельный ответ на дофаминергические препараты предполагают, что боль при БП имеет сложный механизм, который включает периферическую нервную систему, генерацию и усиление боли двигательными симптомами и дофаминергическую дегенерацию нейронов в области, отвечающие за центральные механизмы.

4. Связь между лечением леводопой и болью при болезни Паркинсона

Леводопа является наиболее широко используемым и эффективным лекарством при лечении моторных признаков болезни Паркинсона.Однако при использовании в течение нескольких лет практически у всех типичных пациентов будут возникать осложнения, связанные с фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками. К наиболее известным из них относятся двигательные флуктуации, такие как WO, при которых терапевтические эффекты леводопы длятся не так долго, как раньше, и дискинезии [75]. Хотя это было обнаружено только недавно, немоторные колебания происходят аналогичным образом почти у всех пациентов и могут быть основными детерминантами инвалидности и худшего качества жизни [76].НМС можно разделить на три категории: психоневрологические, вегетативные и сенсорные. Хотя большинство из них проявляется в периоды «выключения» и ОВ, некоторые из них, например возбуждение, психоз, потоотделение и боль, могут проявляться, когда уровни леводопы находятся на пике. В этой ситуации боль, по-видимому, больше связана с непроизвольными движениями (дискинезиями или дистонией), чем с уровнем дофамина как таковым. Колебания сенсорных симптомов могут быть следствием отказа первичных соматосенсорных механизмов [77].

Боль может быть одной из основных жалоб, сообщаемых во время WO, и возникает примерно у 50% пациентов [78–80].О хронической боли (т.е. боли, продолжающейся более трех месяцев) сообщают более 70% пациентов с WO, что позволяет предположить, что WO является фактором риска развития хронической боли (неопубликованные личные данные). Боль в животе, которая не поддается применению анальгетиков и может быть облегчена только новой дозой леводопы, может считаться признаком WO [81, 82]. Боль, возникающая только во время WO, может рассматриваться как центральная по происхождению, тогда как, если она обостряется в этот период, она может быть центральной, скелетно-мышечной, дистонической или нейропатической / корешковой [83].

Клинические характеристики боли во время WO и периодов «выключения» установлены недостаточно. Насколько нам известно, только два исследования в литературе анализировали боль в периоды «выключения» и представляли собой лишь частичный анализ [18, 50]. Недавнее исследование (неопубликованные личные данные) с использованием опросника McGill Pain Questionnaire показало, что пациенты с болью во время WO имели более высокий балл по аффективно-мотивационному измерению. В исследовании DoPaMiP группа с болью, связанной с БП, также имела более высокий балл по этому параметру, чем группа с болью, не связанной с БП [9].Это открытие может быть связано с гипотезой о дофаминергической дисфункции мезокортиколимбического пути, которая связана с аффективным / мотивационным аспектом боли [84]. Другими словами, дегенерация дофаминергических нейронов вентральной тегментальной области может снизить болевой порог и одновременно активировать структуры лимбической системы, связанные с неприятным восприятием боли.

5. Заключительные соображения

В последние годы NMS PD привлекает все большее внимание врачей и исследователей.Боль присутствует на доклинической и начальной стадиях заболевания и существенно влияет на качество жизни. Его клинические характеристики различаются и могут быть связаны с периодами «выключения» или WO леводопы. Хотя боль при БП широко распространена и приводит к инвалидности, ее клинические характеристики, патофизиология и даже лучший способ ее классификации и лечения еще предстоит определить. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить эти моменты и выяснить роль дофаминергических и недопаминергических путей в ноцицепции, центральной модуляции боли и аффективных / мотивационных аспектах восприятия боли.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

Набор данных классификации болезни Паркинсона

Повышение эффективности классификации болезни Паркинсона с использованием функций формы для машинного обучения на однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с переносчиком дофамина

Аннотация

Объектив

Для оценки эффективности классификации между болезнью Паркинсона (БП) и нормальным контролем (NC), когда полуколичественные показатели и особенности формы, полученные на однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) переносчика дофамина (DAT), объединяются как признак машинного обучения ( ML).

Методы

Всего было оценено 100 случаев как БП, так и нормального контроля (NC) из базы данных Parkinson’s Progression Markers Initiative. Было сгенерировано суммарное изображение, и области интересов были установлены для левого и правого полосатого тела. Площадь, эквивалентный диаметр, длина большой оси, длина малой оси, периметр и округлость были рассчитаны как характеристики формы. Коэффициенты связывания полосатого тела (SBR _{скорлупа} и SBR _{хвостатая} ) использовали в качестве характеристик для сравнения.Производительность классификации групп PD и NC в соответствии с анализом рабочих характеристик приемника для элементов формы сравнивалась с точки зрения SBR. Кроме того, мы сравнили эффективность классификации ML, когда элементы формы или SBR использовались по отдельности и в комбинации.

Результаты

Особенности формы (за исключением длины малой оси) и SBR показали значительные различия между группами NC и PD (p <0,05). Первые пять областей под кривыми (AUC) были следующими: округлость (0.972), SBR _{скорлупа} (0,972), длина большой оси (0,945), хвостатая часть SBR (0,928) и периметр (0,896). Когда классификация проводилась с использованием ML, AUC была следующей: округлость и SBR (0,995), только округлость (0,990) и SBR (0,973). Эффективность классификации была значительно улучшена за счет сочетания SBR и округлости, чем только за счет SBR (p = 0,018).

Заключение

Мы обнаружили, что округлость, полученная из изображений DAT-SPECT, может помочь в различении NC и PD.Кроме того, эффективность классификации ML была значительно улучшена за счет использования округлости в SBR вместе.

Образец цитирования: Шииба Т., Аримура Ю., Нагано М., Такахаши Т., Такаки А. (2020) Повышение эффективности классификации болезни Паркинсона с использованием функций формы для машинного обучения на однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с переносчиком дофамина. PLoS ONE 15 (1): e0228289. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0228289

Редактор: Ян Кассубек, Университет Ульма, ГЕРМАНИЯ

Поступила: 19 августа 2019 г .; Принята к печати: 10 января 2020 г .; Опубликовано: 24 января 2020 г.

Авторские права: © 2020 Shiiba et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Данные, лежащие в основе результатов, представленных в исследовании, доступны из Инициативы по маркерам прогрессирования болезни Паркинсона (PPMI) (https://www.ppmi-info.org).

Финансирование: Эта работа получила грант от JSPS KAKENHI (номер гранта 18K15565) TS.Спонсор не имел никакого отношения к дизайну исследования, сбору и анализу данных, принятию решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) характеризуется двигательными симптомами, такими как тремор, мышечная ригидность, неподвижность и нарушение постурального рефлекса, и включает частые осложнения немоторных симптомов, таких как вегетативное нервное расстройство, депрессия, нарушение сна и деменция. [1].Заболеваемость БП увеличилась более чем вдвое за последние 26 лет — с 2,5 миллиона пациентов в 1990 году до 6,1 миллиона пациентов в 2016 году [2]. Патологически БП характеризуется дегенерацией нигростриатального дофаминового нерва и появлением телец включения, содержащих в качестве основного компонента α-синуклеин, т. Е. Тельца Леви [3,4]. Стриатум, в которое проецируются дофаминовые нейроны, является одним из нервных ядер, составляющих базальные ганглии, и включает хвостатое ядро ​​и скорлупу.Однофотонная эмиссионная компьютерная томография с переносчиком дофамина (DAT) способствует диагностике PD и деменции с тельцами Леви, обеспечивая изображение SPECT, отражающее плотность распределения DAT в полосатом теле. Как правило, оценка изображений DAT-SPECT выполняется визуально с использованием полуколичественных показателей, таких как коэффициент специфического связывания [5–8]. При визуальной оценке можно получить информацию об асимметрии левого и правого полосатого тела и месте скопления ¹²³ I-FP-CIT [9–12].И наоборот, полуколичественные индикаторы могут предоставить информацию о количестве полосатого тела на заднем плане; однако информацию о форме полосатого тела получить невозможно. В нескольких исследованиях форма полосатого тела использовалась в качестве характеристики. Oliveira et al. [13] описали, что длина полосатого тела области поглощения показала клиническую ценность, поскольку полученная точность была немного выше, чем лучшая точность, достигаемая с помощью стандартных функций, основанных на коэффициенте поглощения. Staff et al. [14] показали, что соотношение длинной и короткой оси формы поглощения полосатым телом было таким же хорошим, как и фоновое соотношение скорлупы и опытных экспертов-наблюдателей.Таким образом, очевидна полезность использования функции формы в сочетании с полуколичественным индикатором. Кроме того, хорошо известно, что типичный PD указывает на форму яйца или точки, потому что уменьшение поглощения полосатым телом происходит из скорлупы, а поглощение хвостатым веществом сохраняется. Kahraman et al. сообщили, что 87 из 120 случаев БП имели форму яйца [9]. Таким образом, мы полагали, что было бы целесообразно различать PD и NC, используя округлость формы скопления полосатого тела в качестве признака.

Машинное обучение все чаще используется для идентификации медицинских изображений, а также для классификации изображений DAT-SPECT для диагностики БП [15–19]. Как правило, считается, что использование машинного обучения (ML) может повысить точность классификации, поскольку отличительные признаки могут одновременно использоваться для построения более надежной модели многомерной классификации, в отличие от моделей, построенных на основе одного признака. Кроме того, в классификации PD и NC с использованием ML комбинация полуколичественных показателей и функций формы может улучшить качество классификации.Разработку автоматической системы диагностики DAT-SPECT, использующей особенности формы, можно разделить на две части. Один из них — удаление полосатого тела. Другой — расчет и выбор эффективных форм. Мы сосредоточились на расчете и выборе элементов формы.

Это исследование было направлено на то, чтобы указать на полезность использования округлости в элементах формы и оценить эффективность классификации между PD и NC, когда полуколичественные индикаторы и округлость объединены как характеристика ML.

Материалы и методы

База данных Инициативы по маркерам прогрессирования Паркинсона (PPMI)

Задача PPMI состоит в том, чтобы идентифицировать один или несколько биомаркеров прогрессирования БП, что является важным следующим шагом в разработке нового и лучшего лечения БП. PPMI создает всеобъемлющие, стандартизированные, продольные данные PD и хранилище биологических образцов, доступное для исследовательского сообщества [20]. Все данные, использованные в этом исследовании, были получены из базы данных PPMI (www.ppmi-info.org / data), доступный 3 апреля 2018 г. Набор данных содержал все 625 предварительно обработанных ¹²³ изображений мозга I-FP-CIT SPECT, полученных на этапе скрининга. Случайным образом были отобраны в общей сложности 100 случаев как PD, так и нормального контроля (NC). В группу PD вошли 60 мужчин и 40 женщин (65,7 ± 9,9 года, возрастной диапазон: 31–84 года), а в группу NC — 57 мужчин и 43 женщины (59,8 ± 11,5 года, возрастной диапазон: 39–89 лет). ОФЭКТ-изображения типа всплеска полосатого тела [9,11,21] не были включены в выбранные группы.Тип лопнувшего полосатого тела представляет собой серьезное двустороннее сокращение с почти отсутствием поглощения ни скорлупой, ни хвостатым телом [7].

Было получено информированное согласие на клинические испытания и нейровизуализацию от участников когорты PPMI. Исследование было одобрено экспертными советами всех участвующих организаций. Мы заявляем, что все процедуры в этом исследовании были выполнены в соответствии с этическими стандартами, изложенными в Хельсинкской декларации 1964 года и более поздних поправках к ней.

Обработка изображений SPECT и расчет коэффициента связывания полосатого тела (SBR) с помощью PPMI

Предварительно обработанные изображения SPECT и SBR были загружены с веб-сайта PPMI. Согласно документации PPMI, этапы предварительной обработки были выполнены в Институте нейродегенеративных заболеваний (IND, Нью-Хейвен, CT) и включали следующие этапы: Визуализация и реконструкция ОФЭКТ: снимки ОФЭКТ были получены в каждом центре визуализации в соответствии с протоколом визуализации PPMI и отправлены. в институт нейродегенеративных расстройств для обработки и расчета SBR.Необработанные данные проекции ОФЭКТ были импортированы в систему HERMES (Hermes Medical Solutions, Стокгольм, Швеция) для итеративной реконструкции. Итеративная реконструкция проводилась без какой-либо фильтрации. Восстановленные файлы были переданы в PMOD (PMOD Technologies, Цюрих, Швейцария) для последующей обработки. Эллипсы коррекции ослабления были нарисованы на изображениях, и коррекция ослабления Chang 0 была применена к изображениям с использованием специфичного для участка μ, который был эмпирически получен из фантомных данных, полученных во время инициирования участка для испытания.После завершения коррекции затухания применялся стандартный гауссовский трехмерный фильтр 6,0 мм. Затем эти файлы были нормализованы по стандартному пространству Монреальского неврологического института, чтобы все сканы имели одинаковое анатомическое выравнивание. Предварительно обработанные изображения были сохранены в формате DICOM с использованием кубических вокселей 91 × 109 × 91 с размером 2 мм.

Метод расчета SBR, выполняемый в IND, был следующим: был идентифицирован трансаксиальный срез с самым высоким поглощением полосатого тела, и восемь самых горячих срезов полосатого тела вокруг него были усреднены для создания изображения одного среза.Области интересов (ROI) были размещены на левом и правом полосатом теле. ROI охватывали и включали всю активность, визуализированную в скорлупе и хвостатом (целевая область), а также в затылочной коре (эталонная область). Плотности подсчета для каждой области были извлечены и использованы для расчета SBR для каждой из четырех полос полосатого тела (левая и правая SBR _{хвостатая} , левая и правая SBR _{скорлупа} ). SBR рассчитывали как (целевая область / эталонная область) -1 [22].

Расчет признака изображения

SPECT были рассчитаны с использованием MATLAB2018a (The MathWorks, Inc.Массачусетс, США). Мы думали, что ошибка и смещение увеличатся, если контраст между полосатым телом и фоном будет низким в одном изображении SPECT для настроек области интереса. Таким образом, были суммированы несколько изображений. Предварительные эксперименты показали, что максимальное значение над околоушной железой было в левом или правом полосатом теле. Сначала исследовали максимальное значение и положение каждого среза над околоушной железой. Затем был проведен поиск среза с максимальным значением полосатого тела. Затем было сгенерировано суммированное изображение из среза с максимальным значением и плюс-минус два среза из верхнего и нижнего срезов (суммарный диапазон: 1 см).Область интересов слева и справа от суммарного изображения установил технолог-радиолог, имеющий опыт работы в области ядерной медицины более 10 лет. Область, где радиоактивность визуально накапливается в том месте, где анатомически существует полосатое тело, была очерчена вручную. Рассчитанные характеристики формы были следующими: площадь, эквивалентный диаметр, длина большой оси, длина малой оси, периметр и округлость. Округлость рассчитывалась по следующему уравнению; здесь S — это область ROI, а L — периметр ROI.Характеристики интенсивности: максимальное и минимальное количество пикселей и среднее количество пикселей в ROI.

Классификация с использованием машинного обучения

Мы использовали опорную векторную машину (SVM) в качестве классификатора для классификации PD и NC. Алгоритм двоичной классификации SVM ищет оптимальную гиперплоскость, которая разделяет данные на два класса, например PD и NC. Для разделяемых классов оптимальная гиперплоскость максимизирует пределы вокруг себя, что создает границы для положительных и отрицательных классов.Перед обучением функции были стандартизированы. Метод перекрестной проверки без исключения (LOOV) был проведен для повышения производительности обобщения. Мы сравнили эффективность классификации, когда элементы формы или SBR использовались по отдельности и в комбинации.

Статистический анализ

Средние значения признаков в группах PD и NC были проверены на значимость различий с использованием t-критерия Велча. Характеристики были ранжированы по p-значению. Кроме того, был проведен анализ рабочих характеристик приемника (ROC) с использованием пяти основных функций и ML.Мы использовали тест Делонга, чтобы изучить разницу в площади под кривыми (AUC) между только SBR и только элементами формы и SBR с элементами формы. Чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность (PPV) и отрицательная прогностическая ценность (NPV) каждого признака были рассчитаны с использованием оптимальных пороговых значений, определенных на основе анализа ROC. Статистически значимыми считались различия с p-значениями <0,05.

Статистические расчеты проводились с использованием JMP Pro 12 (SAS, Кэри, Северная Каролина, США).

Результаты

На рис. 1 показаны типичные примеры суммированных изображений SPECT NC и PD и характеристик изображений. На рис. 2 показано сравнение характеристик формы и интенсивности между группами NC и PD. В характеристиках формы, площади, двусмысленном диаметре, длине главной оси, периметре и округлости указываются значительные различия (рис. 2A – 2E, p <0,001). Округлость группы PD была выше, чем у группы NC. Длина малой оси не показала существенной разницы (рис. 2D, p = 0.1091). В характеристиках интенсивности максимальное и среднее количество указывает на значимые различия (рис. 2G и 2I, p <0,001), а минимальное количество не указывает на значительную разницу (рис. 2H, p = 0,5102).

Рис. 1.

Пример суммированных изображений SPECT и настроек области интересов (ROI) для нормального контроля (слева) и болезни Паркинсона (справа). областей интереса, установленных на правом (зеленая линия) и левом (красная линия) полосе соответственно. Особенности формы отображаются под каждым суммированным изображением ОФЭКТ.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0228289.g001

Рис. 2. Сравнение различных характеристик между группами нормального контроля (NC) и болезнью Паркинсона (PD).

Характеристики: площадь (a), сомнительный диаметр (b), длина большой оси (c), длина малой оси (d), периметр (e), округлость (f), максимальное количество (g), минимальное количество (h) ) и среднее количество (i).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0228289.g002

На рис. 3 показано сравнение скорлупы SBR _{и хвостатого хвоста} SBR между группами NC и PD.Оба SBR _{скорлупа} и SBR _{хвостатая} показали значительные различия (p <0,001). Все особенности, ранжированные в порядке возрастания значений p, показаны в таблице 1. Пятью главными особенностями были скорлупа SBR _{, округлость} , длина главной оси, хвостатая часть SBR и периметр. Кривые ROC для пяти основных характеристик показаны на рисунке 4 и обобщены в таблице 2. AUC от самого высокого до самого низкого были следующими: округлость (0,972), SBR _{скорлупа} (0.972), длина большой оси (0,945), SBR _{хвостовой части} (0,928) и периметра (0,896). Существенные различия наблюдались как для скорлупы SBR по сравнению с SBR _{с хвостовой частью} (p <0,0001), так и для SBR _{скорлупа} по сравнению с периметром (p <0,0001).

На рис. 5 показаны кривые ROC для ML только с округлостью или SBR, а также для кривых с их комбинацией. Наивысшая AUC была получена при объединении округлости и SBR (AUC = 0,995), затем округлости (AUC = 0,990), а затем SBR (AUC = 0.973). Эффективность классификации была значительно улучшена за счет комбинирования SBR и округлости, чем только за счет SBR (p = 0,018), показанных в таблице 3. Не наблюдалось существенной разницы между SBR и только округлостью (p = 0,118), а также между комбинацией и только округлостью (p = 0,208). Чувствительность и специфичность суммированы в таблице 4. Точность классификации была улучшена за счет объединения SBR и округлости, чем только за счет SBR.

Обсуждение

В этом исследовании мы оценили потенциал особенностей формы, полученных из изображения DAT-SPECT, для различения групп NC и PD.Характеристики формы показали высокие характеристики, сомнительные по сравнению с SBR.

Очевидно, что особенности формы указывают на существенные различия между группами NC и PD, за исключением длины малой оси. В обычных случаях распределение DAT выглядит как запятая. Напротив, в случаях PD распределение DAT имеет форму яйца. Следовательно, на площадь, периметр, сомнительный диаметр, округлость и длину большой оси влияет распределение DAT в полосатом теле. Oliveira et al. сообщили, что длина главной оси поглощения полосатым телом является клинически полезной и очень ценной для подтверждения дофаминергической дегенерации как помощи в диагностике болезни Паркинсона [13].Однако длина малой оси не зависит от формы запятой и / или яйца.

По результатам анализа ROC мы обнаружили, что характеристики SBR и форм эквивалентны. Круглость указала на наивысшие отличительные характеристики среди элементов формы. Причина в том, что округлость — это смешанный показатель площади (6-й ранг) и периметра (5-й ранг), которые имеют умеренные отличительные характеристики. При сравнении SBR SBR _{скорлупа} показала высокие характеристики. ¹²³ Снижение I-FP-CIT начинается с скорлупы при PD, но накопление сохраняется в хвостовой части как PD, так и NC. Таким образом, SBR _{скорлупа} отразила разницу накопления скорлупы и показала высокую производительность. Характеристики интенсивности показали низкую производительность. При использовании интенсивности полосатого тела в качестве показателя ее следует использовать как отношение к фону, например, SBR. Кроме того, индекс полуколичественной оценки, такой как SBR, имеет различные методы расчета, с которыми необходимо сравнивать.

Мы сравнили характеристики классификации и точность SVM, когда использовались только SBR, и когда округлость использовалась в сочетании с SBR, чтобы исследовать эффективность характеристик формы при классификации PD и NC. В результате производительность и точность классификации были улучшены. Этот результат показывает эффективность добавления элемента формы в SBR. Однако эффективность классификации может снизиться в зависимости от комбинированных элементов формы. Поэтому важен выбор эффективных форм.Мы выбрали элементы формы для SVM на основе значений p по t-критерию Велча. В случае машинного обучения, использующего множество функций, необходимо выбрать метод, учитывающий взаимодействие между функциями.

Недавно в исследовании сообщалось об использовании анализа текстуры [23,24]. Они сообщили о ряде текстурных особенностей Haralick в корреляции с клиническими показателями UPDRS и продолжительностью заболевания. Дальнейшее улучшение характеристик можно ожидать, используя для классификации вместе как формы, так и текстурные особенности.В будущем к ML необходимо будет применить формы и текстурные особенности. Основываясь на результатах этого исследования, особенности формы будут полезны для различения групп NC и PD по ML. Кроме того, особенности формы с ML были бы полезны для отличия обычного БП от атипичного БП и / или паркинсонизма.

Это исследование имеет некоторые ограничения. В этом исследовании мы использовали изображения SPECT, предварительно обработанные PPMI. Эти изображения были реконструированы специальным методом реконструкции и нормализованы как предварительная обработка.Однако различия в методе восстановления изображения и нормализации могут повлиять на настройку области интереса и, в конечном итоге, повлиять на расчет характеристик изображения. В частности, когда количество полосатого тела очень низкое, предполагается, что эти влияния значительны, и существует вероятность снижения эффективности классификации. Области интереса для получения характеристик формы были установлены для полосатого тела путем ручной трассировки. Таким образом, на особенности формы повлияли индивидуальные различия в наблюдениях.Чтобы уменьшить индивидуальные различия, следует разработать метод автоматической настройки ROI. Мы использовали всего 100 случаев как PD, так и NC. Следовательно, чтобы повысить надежность предлагаемого метода, в будущих исследованиях следует рассмотреть возможность увеличения количества случаев.

В заключение мы обнаружили, что характеристика формы, а именно округлость, полученная из изображений DAT-SPECT, может помочь в различении NC и PD, сравнимых с SBR. Кроме того, эффективность классификации ML была значительно улучшена за счет использования округлости в качестве полуколичественного показателя.Следовательно, округлость может быть полезным количественным показателем в процессе диагностики PD и NC.

Благодарности

Данные, использованные в этом исследовании, были получены из базы данных PPMI (www.ppmi-info.org/data). PPMI, государственно-частное партнерство, финансируется Фондом Майкла Дж. Фокса для исследований болезни Паркинсона и партнерами по финансированию, включая Abbvie, Avid, Biogen, Bristol-Myers Squib, Covance, GE Healthcare, Genentech, GlaxoSmithKline, Eli Lilly & Co, Lundbeck, Merck, Meso Scale Discovery, Pfizer, Piramal, Roche, Servier и UCB.

Ссылки

1. 1. Калия Л. В., Ланг А. Э. Болезнь Паркинсона. Ланцет. 2015; 386: 896–912. pmid: 25
   1
2. 2. Рокка WA. Бремя болезни Паркинсона: мировая перспектива. Lancet Neurol. 2018; 17: 928–929. pmid: 30287052
3. 3. Толоса Э., Веннинг Г., Поуэ В. Диагностика болезни Паркинсона. Lancet Neurol. 2006; 5: 75–86. pmid: 16361025
4. 4. Шииба Т., Нишии Р., Сасаки М., Кихара Ю., Цурута К., Маеда М. и др.Оценка эффективности параметров ранней фазы с помощью динамической визуализации 123I-MIBG для дифференциации заболеваний, связанных с тельцами Леви, от синдрома Паркинсона. Ann Nucl Med. 2015; 29: 149–156. pmid: 25366472
5. 5. Darcourt J, Booij J, Tatsch K, Varrone A, Vander Borght T., Kapucu ÖL и др. Руководство EANM по процедуре ОФЭКТ нейротрансмиссии мозга с использованием меченных 123I лигандов переносчиков дофамина, версия 2. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010. 37: 443–450. pmid: 19838702
6. 6.Tossici-Bolt L, Hoffmann SMA, Kemp PM, Mehta RL, Fleming JS. Количественная оценка изображений мозга [123I] FP-CIT SPECT: точный метод измерения соотношения специфического связывания. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006; 33: 1491–1499. pmid: 16858570
7. 7. Бенамер Х.С., Паттерсон Дж., Вайпер DJ, Хэдли Д.М., Макфи Г.Дж., Гроссет Д.Г. Корреляция тяжести и продолжительности болезни Паркинсона с поглощением полосатого тела I-FP-CIT SPECT. Mov Disord. 2000. 15: 692–698. pmid: 10
   0
8. 8.Бонаб А. А., Фишман А. Дж., Альперт Н. М.. Сравнение 4 методов количественной оценки переносчиков дофамина с помощью ОФЭКТ с [123I] IACFT. J Nucl Med. 2000; 41: 1086–92. Доступно: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10855640 pmid: 10855640
9. 9. Kahraman D, Eggers C, Schicha H, Timmermann L, Schmidt M. Визуальная оценка дофаминергического паттерна дегенерации в 123I-FP-CIT SPECT позволяет дифференцировать пациентов с атипичным паркинсоническим синдромом и идиопатической болезнью Паркинсона.J Neurol. 2012; 259: 251–260. pmid: 21750954
10. 10. Habraken JB, Booij J, Slomka P, Sokole EB, van Royen E. a. Количественная оценка и визуализация дефектов функциональной дофаминергической системы с использованием автоматического алгоритма. J Nucl Med. 1999; 40: 1091–7. Доступно: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10405125 pmid: 10405125
11. 11. Эггерс С., Кахраман Д., Финк Г.Р., Шмидт М., Тиммерманн Л. Пациенты с болезнью Паркинсона с акинетической ригидностью и тремором демонстрируют разные модели однофотонной эмиссионной компьютерной томографии FP-CIT.Mov Disord. 2011; 26: 416–423. pmid: 21264942
12. 12. Ллойд Дж. Дж., Петридес Дж., Донахи П. К., Коллоби С. Дж., Аттемс Дж., О’Брайен Дж. Т. и др. Новая визуальная оценочная шкала для визуализации иофлупана при болезни с тельцами Леви. NeuroImage Clin. 2018. pmid: 30268991
13. 13. Oliveira FPM, Faria DB, Costa DC, Castelo-Branco M, Tavares JMRS. Извлечение, выбор и сравнение признаков для эффективной автоматизированной компьютерной диагностики болезни Паркинсона на основе изображений [123I] FP-CIT SPECT.Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018; 45: 1052–1062. pmid: 2

    87

14. 14. Staff RT, Ahearn TS, Wilson K, Counsell CE, Taylor K, Caslake R и др. Анализ формы изображений однофотонной эмиссионной компьютерной томографии 123l-N-ω-фторпропил-2-β-карбометокси-3β- (4-йодофенил) нортропана при оценке пациентов с паркинсоническим синдромом. Nucl Med Commun. 2009. 30: 194–201. pmid: 1

    80

15. 15. Zhang YC, Kagen AC. Интерфейс машинного обучения для анализа медицинских изображений.J Digit Imaging. 2017; 30: 615–621. pmid: 27730415
16. 16. Уэртас-Фернандес I, Гарсия-Гомес Ф.Дж., Гарсия-Солис Д., Бенитес-Риверо С., Марин-Ояга В.А., Хесус С. и др. Модели машинного обучения для дифференциальной диагностики сосудистого паркинсонизма и болезни Паркинсона с использованием [123I] FP-CIT SPECT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015; 42: 112–119. pmid: 25120041
17. 17. Oliveira FPM, Castelo-Branco M. Компьютерная диагностика болезни Паркинсона на основе [(123) I] изображений потенциала связывания FP-CIT SPECT с использованием подхода вокселей как функций и вспомогательных векторных машин.J Neural Eng. 2015; 12: 026008. pmid: 25710187
18. 18. Аугимери А., Керубини А., Кашини Г.Л., Галеа Д., Калиджури М.Э., Барбагалло Г. и др. CADA — компьютерный анализ DaTSCAN. EJNMMI Phys. 2016; 3: 4. pmid: 26879864
19. 19. Иллан И.А., Гуррис Дж. М., Рамирес Дж., Сеговия Ф., Хименес-Ойуэла Дж. М., Ортега Лозано С. Дж. Автоматическая помощь в диагностике болезни Паркинсона в визуализации DaTSCAN SPECT. Med Phys. 2012; 39: 5971–5980. pmid: 23039635
20. 20. Марек К., Дженнингс Д., Лаш С., Сидеровф А., Таннер С., Симуни Т. и др.Инициатива по маркерам прогрессирования болезни Паркинсона (PPMI). Прогресс нейробиологии. 2011. pmid: 21
    4
21. 21. Дэвидссон А., Георгиопулос С., Диздар Н., Гранерус Дж., Закриссон Х. Сравнение визуальной оценки дофаминергической картины дегенерации и полуколичественных расчетов соотношения у пациентов с болезнью Паркинсона и атипичными паркинсоническими синдромами с использованием DaTSCAN®SPECT. Ann Nucl Med. 2014; 28: 851–859. pmid: 24997753
22. 22. Вишневски Г., Сейбил Дж., Марек К.Методы обработки изображений DatScan SPECT для расчета коэффициента связывания полосатого тела (SBR): 4300. Доступно: https://ida.loni.usc.edu/pages/access/studyData.jsp?categoryId=6&subCategoryId=12
23. 23. Рахмим А., Салимпур Й., Джайн С., Блиндер С.Л., Клюжин И.С., Смит Г.С. и др. Применение анализа текстуры к визуализации DAT SPECT: связь с клиническими оценками. NeuroImage Clin. 2016; 12: e1 – e9. pmid: 27995072
24. 24. Мартинес-Мурсия Ф. Дж., Гуррис Дж. М., Рамирес Дж., Морено-Кабальеро М., Гомес-Рио М.Параметризация текстурных паттернов в визуализации 123 I-иофлупана для автоматического обнаружения паркинсонизма. Med Phys. 2013; 41: 012502. pmid: 24387526

Немоторные симптомы болезни Паркинсона: классификация и управление

¹ Отделение двигательной неврологии и двигательных расстройств Собелла, Институт неврологии UCL, Лондон, Соединенное Королевство; ² Dipartimento di Scienze Neurologiche e del Movimento, Университет Вероны, Верона, Италия; ³ Лаборатория нейропсихологии, Департамент психологии, Второй университет Неаполя, Казерта, Италия; ⁴ IDC Hermitage — Каподимонте, Неаполь, Италия; ⁵ Университет Салерно, Центр нейродегенеративных заболеваний — CEMAND, Салерно, Италия; ⁶ Неаполитанский университет «Партеноп», Департамент моторных наук, Неаполь, Италия

Резюме: Несмотря на акцент на моторном фенотипе болезни Паркинсона (БП), все чаще признается, что пациенты с БП испытывают несколько немоторных симптомов. (NMS), которые имеют еще большее значение при оценке по показателям качества жизни и уровням институционализации.Бремя НМС имеет тенденцию увеличиваться с возрастом и тяжестью заболевания, а на очень поздней стадии заболевания НМС, такие как проблемы с мочеиспусканием, слюнотечение, сонливость, психоз и деменция, преобладают в клиническом фенотипе. Более того, дофаминергическое лечение, используемое для моторных симптомов БП, может вызвать или ухудшить ряд НМС, включая ортостатическую гипотензию, тошноту, нарушения сна, галлюцинации или импульсивно-компульсивное поведение. Здесь мы рассмотрим наиболее распространенные НМС БП с акцентом на их фармакологическое лечение.

Введение

Несмотря на акцент на моторном фенотипе болезни Паркинсона (БП), все чаще признается, что пациенты с БП испытывают несколько немоторных симптомов (НМС), ^1–5 , которые имеют еще большее значение при оценке с помощью показателей качества жизни и уровень институционализации. ^6–11

Практически все пациенты имеют по крайней мере одну NMS на момент постановки диагноза ^12,13 , и некоторые NMS, такие как гипосмия и расстройство поведения во сне с быстрым движением глаз (REM), также могут предшествовать появлению двигательных симптомов несколькими причинами. годы. ¹⁴ Бремя НМС имеет тенденцию увеличиваться с возрастом и тяжестью заболевания, а на очень поздней стадии заболевания такие НМС, как проблемы с мочеиспусканием, слюнотечение, сонливость, психоз и деменция, доминируют в клиническом фенотипе. ¹⁵ Однако существует заметная неоднородность среди пациентов ¹⁶ , и, хотя развитие двигательных симптомов хорошо охарактеризовано, мало что известно о прогрессировании NMS. ^17–19 Этот вопрос также осложняется тем фактом, что дофаминергическое лечение, используемое для моторных симптомов БП, может вызывать или усугублять ряд НМС, включая ортостатическую гипотензию (ОГ), тошноту, нарушения сна, галлюцинации или импульсивно-компульсивное действие. поведения (ICB). ^20–23

Недавнее многоцентровое исследование показало, что подавляющее большинство НМС остаются незаявленными специалистам здравоохранения, вероятно, потому, что пациенты либо смущены, либо не знают, что такие НМС являются следствием БП. ²⁴ Использование недавно утвержденных скрининговых опросников NMS и / или рейтинговых шкал ^25,26 может облегчить их распознавание и управление в клинической практике.

NMS традиционно были сгруппированы в разные области на основе, казалось бы, общей патофизиологии, но это еще не полностью доказано.Выделяются четыре основных области (таблица 1), которые будут соответственно охвачены: вегетативная (включая желудочно-кишечные [ЖКТ], мочеполовые и сердечно-сосудистые симптомы), сон, психоневрологические, сенсорные и другие симптомы (включая боль и усталость). Для каждой из этих немоторных областей будут описаны наиболее частые симптомы с акцентом, когда это возможно, на их фармакологическом лечении. В настоящее время есть доказательства того, что нефармакологические варианты, включая глубокую стимуляцию мозга, ²⁷ , могут улучшить определенные NMS, но это все еще вопрос текущих исследований и, следовательно, не будет здесь рассматриваться.

Автономный домен

Вегетативные симптомы при БП могут быть связаны с аномальным отложением агрегатов α-синуклеина в ряде ключевых вегетативных регуляторных областей (а именно, в гипоталамусе, парабрахиальном ядре, промежуточной ретикулярной зоне продолговатого мозга, голубом пятне и шве), преганглионарных парасимпатических органах. (т. е. ядро ​​Эдингера-Вестфа и дорсальные моторные ядра блуждающего нерва) и симпатические области (т. е. промежуточно-латеральный клеточный столб), а также паравертебральные и паравертебральные вегетативные ганглии. ²⁸ Отложение α-синуклеина в таких областях может напрямую вызывать вегетативные симптомы, но следует отметить, что противопаркинсонические препараты также могут играть роль. Дофаминергические рецепторы широко распространены как в центральной, так и в периферической вегетативной нервной системе; дофамин снижает системное артериальное давление за счет расширения сосудов и снижения высвобождения катехоламинов, а также снижает двигательный комплекс желудка и моторику желудка, в то время как он может увеличивать моторную активность толстой кишки. ²⁸ В таблице 2 представлен обзор полезных исследований для оценки вегетативных симптомов.

Желудочно-кишечные симптомы

со стороны желудочно-кишечного тракта могут быть очень частыми при БП, с оценкой распространенности 75% у пациентов с прогрессирующей БП. ²⁹ Однако такие NMS очень распространены и у пожилых людей; следовательно, у пациентов с БП они могут быть следствием сочетания патологического процесса и нормального старения.При БП их можно разделить на симптомы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, среди которых наиболее распространенными являются сиалорея, дисфагия и тошнота, и симптомы нижних отделов желудочно-кишечного тракта, включая запор. ³⁰

Хотя чрезмерное слюноотделение классически считалось НМС, увеличение выработки слюны как таковое при БП не наблюдается. Чрезмерное слюнотечение на самом деле является результатом неэффективного глотания при БП, и поэтому его следует рассматривать скорее как моторный, а не вегетативный симптом. ³⁰ Большой процент пациентов испытывает дисфагию и показывает отклонения от нормы при глотании на рентгеновских снимках. ³⁰ Хотя лечение дисфагии может быть трудным, терапия речи / глотания может улучшить симптомы. ³⁰ Иногда необходимы изменения консистенции пищи, снижающие риск аспирации. Что касается чрезмерного слюноотделения, инъекции ботулинического токсина в слюнные железы могут уменьшить сиалорею и относительно не имеют побочных эффектов. ^31,32 Можно попробовать антихолинергические препараты, ³⁰ помня, что их побочные эффекты, включая проблемы с памятью, спутанность сознания или помутнение зрения, нередки при увеличении дозировки и возрасте пациентов.

Сообщалось о тошноте у пациентов с БП, не получавших лекарств, но она гораздо чаще встречается как побочный эффект дофаминергического лечения, особенно агонистов дофамина. ³⁰ У большинства пациентов это обычно преходящее, и его можно предотвратить с помощью домперидона, периферического антидофаминергического препарата, который увеличивает перистальтику желудочно-кишечного тракта и снимает тошноту и рвоту.

Запор, вероятно, является наиболее частым симптомом со стороны желудочно-кишечного тракта, его испытывает примерно половина пациентов с БП. ^29,30 Запор может предшествовать моторному началу БП, ³³ , и некоторые данные показали, что у мужчин, у которых испражнения реже одного раза в день по сравнению с двумя или более раз в день, риск развития БП в четыре раза выше после среднего. время 10 лет. ³⁴ Тяжесть запора увеличивается с увеличением тяжести и продолжительности заболевания и может вызывать такие осложнения, как псевдообструкция и мегаколон. ³⁰ Лекарства, применяемые при БП, в том числе холинолитики, могут усугубить запор. ³⁰ Помимо хорошо сбалансированной диеты с большим количеством клетчатки (в диапазоне 20–35 граммов в день) и потреблением жидкости, макрогол можно использовать для лечения запоров. ³⁰

Симптомы со стороны мочеполовой системы

Симптомы со стороны мочевыводящих путей (УЗИ) являются обычным явлением при БП, по данным скрининговых опросов, с распространенностью более 50%. ^25,26,29 И снова доброкачественная гиперплазия предстательной железы и идиопатическая гиперактивность детрузора часто возникают у пожилых людей и могут способствовать УЗИ, наблюдаемому при БП. ²⁸ Интересно, что УЗИ, вероятно, отражает комбинацию недостаточной активности рецепторов D1 с возможным обострением из-за стимуляции рецепторов D2. ³⁵

US можно разделить на симптомы накопления (например, частоту, позывы к мочеиспусканию и никтурию) и симптомы мочеиспускания (например, задержку начала мочеиспускания, плохой или продолжительный поток мочи).Симптомы накопления распространены даже на ранней стадии болезни; неприятное недержание мочи обычно наблюдается у более продвинутых пациентов с БП. ^25,26,29 С другой стороны, тяжелые симптомы мочеиспускания довольно редки при БП, по крайней мере, на ранних / средних стадиях. ^17,29 Лекарства, которые блокируют или снижают гиперактивность мочевого пузыря, могут быть полезны при лечении симптомов накопления. ³⁶ Для этой цели доступен ряд лекарств, в том числе старые препараты, такие как оксибутинин и толтеродин, и новые лекарства, такие как солифенацин и дарифенацин. ³⁶ Очевидно, что такие лекарства бесполезны для лечения симптомов мочеиспускания. ³⁷ В таких случаях могут быть полезны инъекции бетанехола или ботулотоксина, но иногда необходима периодическая самокатетеризация.

Сексуальная дисфункция часто встречается при БП, но большинство данных доступно только у пациентов мужского пола. ^19,38 Эректильная дисфункция встречается очень часто, с распространенностью до 75%. ^18,25,29 В недавнем эпидемиологическом исследовании эректильная дисфункция также была связана с 2.В 7–4 раза выше риск развития БП в более зрелом возрасте. ³⁹ Сексуальная дисфункция при БП может быть вызвана множеством факторов, включая само заболевание или другие связанные с ним особенности, такие как депрессия и тревога. Это связано с дефицитом тестостерона. ⁴⁰ Если половое влечение в норме, доступны как инъекционные (например, папаверин, фентоламин, алпростадил), так и пероральные препараты (например, силденафил, варденафил, тадалафил, йохимбин). ^41,42

Сердечно-сосудистые симптомы

Среди сердечно-сосудистых симптомов ОГ является наиболее распространенным.Симптомы постуральной гипотензии при БП были зарегистрированы примерно у половины пациентов, но их распространенность увеличивается на поздних стадиях. ²⁸ Симптомы, связанные с ОГ, могут быть очень разнородными. Пациенты могут испытывать головокружение, вызванное позой, нарушения зрения, преходящие когнитивные нарушения и обмороки. OH может также вызывать усталость, боль в груди, одышку и падения. Прием пищи, упражнения, тепло или лекарства с гипотензивными свойствами, включая некоторые противопаркинсонические средства, могут усугубить БГ.Ведение БП у пациентов с БП следует начинать с обучения пациентов и немедикаментозного лечения. ^28,41,42 Медикаментозная терапия требуется для симптоматических пациентов, у которых не наблюдается улучшения в результате нефармакологического лечения, и она состоит из агонистов альфа1-адренорецепторов (в основном мидодрина) или расширителей объема плазмы (в основном флудрокортизона). ^28,41,42

пациентов с БП и ОГ может наблюдаться гипертензия в положении лежа на спине, особенно ночью, если они полностью лежат на спине, с обратным циркадным изменением артериального давления. ²⁸ Лежащая гипертензия может способствовать гипертрофии желудочков, почечной дисфункции и внутримозговому кровоизлиянию. ²⁸ Антигипертензивные препараты можно принимать в ночное время, и пациенты должны быть проинструктированы о том, что им нужно спать в полулежании. ²⁸

Спящий домен

Симптомы сна, включая чрезмерную дневную сонливость (EDS), яркие сны и RBD, очень распространены при БП и затрагивают более двух третей пациентов. ^12,17,43 У пациентов также может быть синдром беспокойных ног или нарушение дыхания во сне, что, в свою очередь, может влиять на качество сна. ⁴³ Следует отметить, что RBD может предшествовать моторному началу на несколько десятилетий и был связан с развитием когнитивной дисфункции при PD. ¹² Предполагается, что патофизиология RBD включает дегенерацию / дисфункцию нейронов в стволе мозга, в частности в холинергических областях, которые регулируют мышечную атонию во время быстрого сна. ^12,20,43 Симптомы RBD на самом деле связаны с отсутствием атонии во время быстрого сна и приводят к поведению, вызывающему сновидения, с возможными вторичными травмами.Нет четких различий в частоте RBD среди пациентов мужского и женского пола (около 30% в обоих случаях), но значительные половые различия связаны с его клиническим проявлением, при этом пациенты женского пола с БП сообщают о значительно менее агрессивном поведении во время сновидений, но о более нарушенном сне, чем о. пациенты мужского пола на БП. ⁴⁴ Некоторые лекарства, включая трициклические антидепрессанты и ингибиторы обратного захвата серотонина, могут ухудшить симптомы RBD, и их следует прекратить. ⁴⁵ Клоназепам (0.5–1,0 мг один раз на ночь) является препаратом первого выбора для RBD. Он хорошо переносится и в большинстве случаев эффективен. ⁴⁵ Если доказана неэффективность или плохая переносимость клоназепама, в качестве терапии второй линии рекомендуется мелатонин (3–6 мг на ночь). ^46,47 В отдельных случаях мелатонин можно сначала попробовать, учитывая его благоприятный профиль побочных эффектов, но следует признать, что он гораздо менее эффективен, чем клоназепам для лечения RBD. ^46,47

EDS, вероятно, встречается чаще, чем RBD, затрагивая около 50% пациентов.СЭД, вероятно, зависит от сочетания болезненного процесса, фрагментации ночного сна и дофаминергических препаратов (особенно агонистов дофамина). ⁴⁸ Пациенты могут испытывать непроизвольные дремоты с ненормальными периодами задержки сна (менее 5 минут) или внезапными приступами сна. ⁴⁸ Улучшение ночного сна, в свою очередь, может улучшить EDS, но для некоторых пациентов требуется специальное лечение EDS. Модафинил улучшает СЭД у пациентов с БП, по крайней мере, на субъективном или поведенческом уровне, и поэтому может рассматриваться у пациентов с БП, у которых отсутствуют поддающиеся лечению причины СЭД. ⁴⁶

Около 20% пациентов с БП также могут проявлять синдром беспокойных ног, который может вызывать проблемы с засыпанием и нарушать качество сна, если есть связанные с этим периодические движения конечностей во время сна на 1 и 2 стадиях сна. Низкие дозы агонистов дофамина перед сном могут облегчить их. симптомы. ⁴⁶

Психоневрологическая сфера

Когнитивные нарушения

Когнитивная дисфункция довольно часто встречается при БП и может возникать на ранних стадиях. ^12,49 Он оказывает негативное влияние на повседневную жизнь пациентов и лиц, ухаживающих за ними. ^6–8 и может быть связан с незначительными функциональными нарушениями. ⁵⁰ Пациенты могут демонстрировать исполнительные дисфункции (планирование, формирование концепций, решение проблем), нарушение внимания и памяти и / или зрительно-пространственные дисфункции. ⁵¹ Связаны ли конкретные когнитивные нарушения с различными лежащими в основе механизмами, не совсем известно, но изменение именования или зрительно-пространственные функции считаются самыми сильными предикторами последующей деменции при БП. ⁵² Совсем недавно конструкция легкого когнитивного нарушения (MCI) была применена также в исследованиях болезни Паркинсона. Распространенность MCI в метаанализе 1346 пациентов с БП составила 26%, ⁵³ — цифра, аналогичная цифре, полученной рабочей группой по заказу Общества двигательных расстройств. ⁵⁴ Сообщалось о многих факторах риска MCI при БП, включая пожилой возраст, продолжительность заболевания и тяжесть заболевания, ⁵⁴ , в то время как другие особенности, такие как сторона моторного начала, были отброшены. ⁵⁵ Дальнейшие NMS, включая галлюцинации, нарушения сна и настроения, также были связаны с развитием MCI. ⁵⁶ Кроме того, было обнаружено, что субъективные жалобы на память являются предиктором MCI. ⁵⁷ Поскольку пациенты с MCI, возможно, с задним кортикальным профилем, могут иметь высокий риск развития деменции, раннее выявление пациентов с MCI имеет решающее значение для будущих нейропротективных исследований. С этой целью недавно были предложены конкретные диагностические критерии MCI. ⁵⁸

Ривастигмин эффективен для лечения деменции при БП, в то время как доказательств в отношении донепезила, галантамина и мемантина недостаточно. ⁴⁶ Сообщалось о том, что атомоксетин, ингибитор обратного захвата норадренергических рецепторов, улучшает когнитивные функции у пациентов с депрессивной болезнью Паркинсона. ⁵⁹ Разагилин продемонстрировал положительное влияние на внимание и управляющие функции у пациентов с БП без деменции. ⁶⁰ Наконец, сообщалось, что амантадин замедляет снижение когнитивных функций при БП. ⁶¹

Расстройство настроения, апатия и ангедония

Депрессивные расстройства при БП включают большую депрессию, малую депрессию, дистимические расстройства и подпороговую депрессию. ⁶² Тревога может возникать одновременно у некоторых пациентов ⁶² и, как предполагается, имеет, по крайней мере частично, одну и ту же патофизиологию. ⁶³ Депрессия связана с тяжелыми двигательными симптомами, большей инвалидностью, более поздней стадией заболевания, большей продолжительностью заболевания, более высокими дозами эквивалента леводопы, галлюцинациями, нарушениями сна и дизавтономией. ^64,65 Сочетание апатии, ангедонии и дисфункции лобных долей может способствовать гипердиагностике депрессии при БП. ⁶⁶ Гипотеза о том, что апатия и депрессия на самом деле являются двумя независимыми НМС БП, была недавно подтверждена. ⁶⁷ Депрессивные симптомы при БП можно эффективно лечить с помощью агонистов дофамина. ⁶⁸ Имеются некоторые доказательства эффективности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (пароксетин и венлафаксин, соответственно) при депрессии при БП, ⁶⁹ , в то время как были предложены нефармакологические вмешательства, включая когнитивно-поведенческую терапию и повторяющуюся транскраниальную магнитную стимуляцию. ^70–73

Апатия — одна из наиболее распространенных НМС БП с уровнем распространенности от 13,9% до 70%. ⁷⁴ Апатия связана с измененной способностью обрабатывать заключения об эмоциях и чувствах других людей ⁷⁵ и с когнитивными нарушениями, особенно с дисэкспективными синдромами. ^76,77 Не существует одобренных лекарств для лечения апатии, но поскольку апатия связана с депрессией и когнитивными нарушениями, фармакологические препараты, наиболее часто назначаемые апатичным пациентам, включают дофаминергические препараты и ингибиторы ацетилхолинэстеразы (недавний обзор см. В ссылке 74).

Ангедония определяется как низкая способность испытывать физическое и социальное удовольствие, и ее распространенность колеблется от 15% до 79,7% у пациентов с БП и депрессией. ^78,79 Это связано с апатическим или депрессивным синдромом у пациентов с БП, что указывает на то, что снижение гедонического тонуса может рассматриваться как признак апатии ⁸⁰ и депрессии. ^81,82 И наоборот, Isella et al. ⁷⁸ не обнаружили взаимосвязи между ангедонией, депрессией и апатией.Было обнаружено, что возраст, апатия и когнитивные дисфункции являются факторами, влияющими на тяжесть ангедонии. ⁸³ Ангедония также может быть связана с когнитивными дисфункциями. С одной стороны, корреляций не обнаружено; ⁷⁸ , с другой стороны, мы сообщили, что пациенты с ангедонией хуже, чем пациенты без депрессии без апатии или ангедонии, справлялись с когнитивными задачами, затрагивая зрительно-конструкционные и лобные функции. ^66,82 Связь между ангедонией и лобными дисфункциями может поддерживать идею о том, что ангедония может зависеть от дисфункций лобных долей, возникающих из-за изменения префронтальных дофаминовых цепей.В связи с этим было обнаружено, что прамипексол и ротиготин улучшают ангедонию. ^83,84

Импульсивно-компульсивное поведение

Гетерогенный спектр ICB можно увидеть при БП, от субсиндромальных нарушений до явных нарушений контроля над импульсами (ICD). ^85,86 Они характеризуются неспособностью сопротивляться импульсу, побуждению или искушению совершить действие, которое причиняет вред человеку или другим, и о которых, вероятно, не сообщают. ^85,86 Наиболее распространенные ИКД включают патологическое пристрастие к азартным играм, навязчивые покупки, гиперсексуальность, компульсивное переедание и чрезмерное употребление лекарств.Мужской пол, младший возраст или младший возраст начала БП, личный или семейный анамнез злоупотребления психоактивными веществами или МКБ, профиль личности, характеризующийся импульсивностью, ^87,88 и когнитивная дисфункция, в основном изменение управляющих функций, являются факторами, прочно связанными с ИКД. . ^89,90 Помимо этих факторов риска, лечение агонистами дофамина в большей степени, чем леводопа, было сильно связано с ICB / ICD. ^{85,86,89,91–93} Ведение ИКД состоит из снижения дозы или отмены препарата; ^94,95 результаты, касающиеся эффективности амантадина, противоречивы. ^96,97 Исследования на небольших выборках пациентов с БП показали снижение ICD и показателей импульсивности после лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, ⁹⁸ атипичными антипсихотиками, ^99-103 и противоэпилептическими препаратами. ^104–107

Сенсорный домен

Обонятельная, зрительная и слуховая дисфункция

Обонятельная дисфункция, как давно признано, связана с БП, встречается в 90% случаев ¹⁰⁷ и часто возникает за годы до появления двигательных симптомов. ¹⁰⁸ Раннее начало аносмии при БП сильно коррелирует с выводами Браака, показывающими отложения α-синуклеина в обонятельных структурах на самых ранних стадиях развития патологии БП. ^109–111 Такое раннее вовлечение обонятельных контуров вместе с высокой распространенностью аносмии в популяции БП делают обонятельный тест полезным и простым в применении инструментом для скрининга субъектов из группы риска. ¹¹² Потеря обоняния была также продемонстрирована у родственников первой степени родства пациентов с наследственными формами PD ¹¹³ , а результаты лонгитюдных исследований показали, что обонятельный тест может предсказать будущее развитие PD у бессимптомных членов семьи. ^108,114 Следовательно, обонятельное тестирование в сочетании с визуализацией переносчика дофамина или другими индикаторами БП может предложить полезный инструмент для прогнозирования риска БП. Наконец, обонятельная дисфункция не является стационарной у пациентов с болезнью Паркинсона и со временем ухудшается, поэтому гипосмия была предложена в качестве маркера для оценки прогрессирования заболевания и эффектов лекарств, модифицирующих болезнь. ¹¹⁵

У пациентов с болезнью Паркинсона в течение болезни может развиться ряд проблем со зрением, возникающих в результате нарушений остроты зрения, восприятия цвета и контрастной чувствительности.Нарушения различения цвета и контраста также были предложены как ранние премоторные признаки БП. ^116,117 Кроме того, серьезность этого дефицита колеблется в течение дня в зависимости от режима дозирования дофаминергических препаратов. ¹¹⁸ По мере прогрессирования заболевания низкая острота зрения становится частой жалобой пациентов с БП, что отчасти является результатом естественного старения, ¹¹⁹ особенно страдает острота зрения с низкой контрастностью. ^120,121 Снижение остроты зрения также, по-видимому, вызвано дефицитом дофамина в сетчатке, аномальными движениями глаз или плохим миганием ¹²¹ и, по-видимому, является фактором риска развития хронических галлюцинаций при БП. ¹²² Нарушения зрения при болезни Паркинсона важны для влияния на глобальную мобильность ¹²³ и важны для влияния на качество жизни. ¹²⁴ Хотя в начале болезни эти изменения незначительны, по мере прогрессирования болезни они становятся клинически очевидными.

Нарушение слуха среди населения в целом увеличивается с возрастом, и 62% людей имеют ту или иную степень потери слуха к 85 годам. ¹²⁴ Несмотря на такую ​​высокую распространенность, есть предварительные доказательства того, что нарушение слуха может быть неотъемлемой частью спектра NMS при БП. . ^125,126 Ранее мы показали, что существует возрастное периферическое, одностороннее или двустороннее нарушение слуха у пациентов с БП, но мы не могли исключить, является ли потеря слуха внутренним для БП или вторичным по отношению к более сложным причинным факторам. ¹²⁷ Мы предположили, что естественное старение в сочетании с широко распространенными невропатологическими изменениями, связанными с заболеванием, может влиять на передачу через улитку, тем самым способствуя ухудшению слуха. ¹²⁷ Совсем недавно Lai et al исследовали в большом ретроспективном популяционном исследовании, связана ли потеря слуха с БП, и обнаружили, что частота БП в группе с потерей слуха равна 1.В 77 раз больше, чем в группе неслышащих потерь. ¹²⁸ Кроме того, они также предположили, что слуховая дисфункция может предшествовать клиническому диагнозу БП. ¹²⁸ В целом, эти результаты подтверждают связь между БП и потерей слуха, тем самым расширяя немоторный фенотип БП.

Другое NMS

Усталость

Усталость возникает на всех стадиях БП с распространенностью от 28% до 77,6%. ¹²⁹ Он также может предшествовать появлению двигательных симптомов у некоторых пациентов. ¹²⁹ Женский пол, фенотип постуральной нестабильности / затрудненной походки, депрессия, тревога, апатия, нарушения сна и вегетативные нарушения связаны с утомляемостью. ^{28,129,130 ​​} Таким образом, ведутся споры о том, следует ли рассматривать усталость как сенсорную или нервно-психиатрическую проблему. Ввиду того факта, что у пациентов с БП, жалующихся на утомляемость, может отсутствовать четкая психоневрологическая проблематика, мы сочли разумным рассматривать утомляемость (и боль, как описано ниже) самостоятельно.Патофизиология утомления при БП на самом деле все еще плохо изучена. Некоторые данные свидетельствуют о том, что утомляемость при БП может иметь незначительный периферический вклад и главный компонент, обусловленный центральными механизмами. ¹³¹ Однако стоит отметить, что центральная утомляемость может перекрываться с рядом NMS, таких как депрессия, апатия и проблемы со сном, что затрудняет понимание ее патофизиологии. Данные нейровизуализационных исследований показали, что усталость может быть связана с недопаминергическими нервными цепями. ¹³² Однако в большинстве исследований изучалось влияние дофаминергических препаратов на утомляемость. Есть предположение о благотворном действии леводопы и перголида. ^133,134 Более того, апостериорный анализ исследования RECOVER ⁸⁴ обнаружил значительное улучшение по пункту утомляемости по шкале немоторных симптомов (NMSS) в группе ротиготина по сравнению с группой плацебо, хотя такое преимущество также было связано с улучшение при депрессии, апатии и ангедонии. Наконец, дополнительное исследование исследования ADAGIO показало, что разагилин был связан со значительно меньшим прогрессированием утомляемости по сравнению с плацебо в течение 9-месячного периода. ¹³⁵ Совсем недавно в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании было обнаружено, что метилфенидат, блокатор транспортера дофамина, в дозе 10 мг три раза в день снижает утомляемость. ¹³⁶

Боль

Боль — одна из самых распространенных НМС при болезни Паркинсона. О’Салливан и др. Сообщили, что боль была наиболее частой НМС, о которой пациенты с ПД сообщали в качестве первой жалобы. ¹³⁷ Совершенно интуитивно понятно, что боль коррелирует с более низким качеством жизни; он также может быть устойчивым к лечению.Механизмы, лежащие в основе боли при БП, до конца не ясны. Болевой процесс при БП может быть затронут на нескольких уровнях, от передачи боли от периферических структур к более высоким центрам; Фактически, авторы выделили четыре различных типа боли при БП. Скелетно-мышечная боль, определяемая ригидностью / деформацией скелета, и корешковая или невропатическая боль дифференцируются в зависимости от того, описана ли боль как иррадиационная. ¹³⁸ Дистоническая боль (часто как осложнение дофаминергических препаратов) и центральная невропатическая боль также наблюдаются при БП. ¹³⁹ Таким образом, лечение боли при БП следует правильному распознаванию и разделению на эти четыре основных типа. С периферическими причинами боли можно справиться в зависимости от конкретной ситуации с помощью обычных анальгетиков. Боль, связанная с дистонией, может быть связана как с фазой включения, так и с фазой выключения, и ее лучше всего контролировать с помощью инъекций ботулотоксина, если не удается изменить схему дофаминергической терапии. Центральную боль можно эффективно лечить, увеличивая дофаминергическую нагрузку. ¹⁴⁰ Обычные анальгетики, опиаты и трициклические антидепрессанты являются вариантами второй линии. ¹⁴⁰

Заключение

Плохое распознавание NMS при БП влияет на качество жизни пациентов, а также на стоимость лечения; поэтому рекомендуется рутинный скрининг на НМС. Решение о том, когда начинать лечение НМС и какую терапию использовать, должно приниматься индивидуально и зависит от нескольких факторов, включая предпочтения пациента, возраст, степень инвалидности и сопутствующие заболевания.Необходимы дальнейшие исследования для полного понимания патофизиологии НМС при БП; это позволит разработать конкретные испытания, ориентированные на их ведение.

Вклад автора

RE, GS, PB и CV внесли существенный вклад в концепцию и дизайн, сбор данных, а также анализ и интерпретацию данных, подготовили статью и критически отредактировали ее с точки зрения интеллектуального содержания, а также получили окончательное утверждение версии, которая будет опубликована. .

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Список литературы

Классификация болезни Паркинсона и эссенциального тремора на основе характеристик походки и равновесия, полученных от носимых датчиков движения: подход, основанный на данных схожие клинические характеристики, включая тремор и затрудненную походку.Эти расстройства могут быть неправильно диагностированы, что приводит к отсрочке соответствующего лечения. Целью исследования было определить, можно ли использовать переменные походки и баланса, полученные с помощью носимых датчиков, для различения PD и ET с помощью методов машинного обучения. Кроме того, мы сравнили характеристики классификации нескольких моделей машинного обучения. Был исследован набор данных о балансе и походке, собранных у 567 человек с БП или ЭТ. С использованием F1-оценки.Модели машинного обучения классифицировали PD и ET на основе характеристик баланса и походки лучше, чем случайная или логистическая регрессия. Наивысший показатель F1 составил 0,61 балла NN, за ним следуют 0,59 балла GB, 0,56 балла RF, 0,55 балла SVM, 0,53 балла DT и 0,49 балла kNN. Результаты продемонстрировали полезность моделей машинного обучения для классификации различных двигательных расстройств. Дальнейшие исследования предоставят более точный клинический инструмент, который поможет в принятии клинических решений.

Заявление о конкурирующем интересе

Авторы заявили об отсутствии конкурирующего интереса.

Заявление о финансировании

Это исследование получило грант от Международного фонда эссенциального тремора для оценки походки при эссенциальном треморе с использованием беспроводных датчиков.

Заявления авторов

Все соответствующие этические нормы были соблюдены; были получены все необходимые разрешения IRB и / или комитета по этике, а подробная информация об IRB / надзорном органе включена в рукопись.

Да

Получено все необходимое согласие пациента / участника, а соответствующие институциональные формы заархивированы.

Да

Я понимаю, что все клинические испытания и любые другие проспективные интервенционные исследования должны быть зарегистрированы в одобренном ICMJE реестре, таком как ClinicalTrials.gov. Я подтверждаю, что любое такое исследование, указанное в рукописи, было зарегистрировано и предоставлен идентификатор регистрации исследования (примечание: при публикации проспективного исследования, зарегистрированного ретроспективно, просьба предоставить заявление в поле идентификатора исследования, объясняющее, почему исследование не было зарегистрировано заранее) .

Да

Я выполнил все соответствующие инструкции по составлению отчетов об исследованиях и загрузил соответствующие контрольные списки отчетов по исследованиям сети EQUATOR и другие соответствующие материалы в качестве дополнительных файлов, если применимо.

Да

Сноски

• smoon {at} kumc.edu, hdevos {at} kumc.edu, hyunje.song {at} jbnu.ac.kr, vsharma3 {at} kumc.edu, klyons {at} kumc.edu, rpahwa {at} kumc.edu, aakinwuntan {at} kumc.edu

Доступность данных

Данные будут доступны по запросу.

(PDF) Классификация болезни Паркинсона и регрессия клинических баллов посредством объединенного встраивания и разреженного изучения лонгитюдных данных

ССЫЛКИ

[1] L.В. Калия и А. Э. Ланг, «Болезнь Паркинсона», The Lancet, vol. 386,

pp. 896-912, Aug 2015.

[2] RB Postuma, D. Berg, M. Stern, W. Poewe, CW Olanow, W. Oertel, et

al., «Клиническая диагностика МДС. критерии болезни Паркинсона, Mov

Disord, vol. 30, pp. 1591-601, Oct 2015.

[3] Дж. Лотариус и П. Брундин, «Патогенез болезни Паркинсона:

дофамин, везикулы и альфа-синуклеин», Nat Rev Neurosci, vol.3, стр.

932-942, январь 2002 г.

[4] Б. С. Коннолли и А. Э. Ланг, «Фармакологическое лечение болезни Паркинсона

: обзор», JAMA, vol. 311, pp. 1670-1683, 2014.

[5] Х. Лей, З. Хуанг, Ф. Чжоу, А. Элазаб, Э. Тан, Х. Ли и др., «Диагностика болезни Паркинсона

через Совместное обучение на основе различных модальностей и отношений

, IEEE Journal of Biomedical and Health Informatics, vol. 23,

с. 1437-1449, 2019.

[6] Й. Ли, Дж. Лю, З. Тан и Б. Лей, «Deep Spatial-Temporal Feature Fusion

From Adaptive Dynamic Functional Connectivity for MCI

Identification», IEEE Transactions on Medical Imaging, vol. . 39, pp.

2818-2830, 2020.

[7] E. Adeli, K. Thung, L. An, G. Wu, F. Shi, T. Wang, et al.,

«Semi- Контролируемая дискриминантная классификация, устойчивая к выбросам

и шумам признаков, IEEE Transactions on Pattern

Analysis and Machine Intelligence, vol.41, pp. 515-522, 2019.

[8] Х. И. Сук, С. В. Ли и Д. Шен, «Многозадачное обучение на основе подклассов для диагностики болезни Альцгеймера

», Front Aging Neurosci, vol. 6, стр. 168,

2014.

[9] Г. Литдженс, Т. Коои, Б. Е. Бейнорди, AAA Setio, F. Ciompi, M.

Гафуриан и др., «Обзор глубокого обучения в области анализа медицинских изображений. «

Анализ медицинских изображений, т. 42, pp. 60-88, 2017.

[10] F.Не, В. Чжу и Х. Ли, «Неконтролируемый выбор функций с оптимизацией структурированного графа

», в материалах Тридцатой конференции AAAI

по искусственному интеллекту, 2016, стр. 1302-1308.

[11] X. Zhu, H.-I. Сук, С.-В. Ли и Д. Шен, «Подпространственное регуляризованное разреженное

Многозадачное обучение для мультиклассовых нейродегенеративных заболеваний

Идентификация», IEEE транзакции по биомедицинской инженерии, вып. 63, стр.

607-618, 2016.

[12] Х. Лей, З. Хуанг, А. Элазаб, Х. Ли и Б. Лей, «Продольное и мультимодальное обучение

посредством совместного внедрения и разреженной регрессии

для диагностики болезни Паркинсона», in Machine Learning in Medical

Imaging, 2018, pp. 310-318.

[13] Х. Цзоу и Т. Хасти, «Регуляризация и выбор переменных с помощью эластичной сети

«, Журнал Королевского статистического общества, серия B-Statistical

Methodology, vol.67, pp. 301-320, 2005.

[14] Р. Тибширани, «Регрессионное сжатие и отбор с помощью лассо», журнал

Королевского статистического общества, серия B-Methodological, vol. 58, pp.

267-288, 1996.

[15] Х. Лей, З. Хуанг, Дж. Чжан, З. Ян, Э.-Л. Тан, Ф. Чжоу и др., «Совместное обнаружение

и прогнозирование клинических показателей при болезни Паркинсона с помощью мультимодального разреженного обучения

», Экспертные системы с приложениями, т.80,

pp. 284-296, Sep 2017.

[16] F. Liu, C.-Y. Ви, Х. Чен и Д. Шен, «Интермодальные отношения

, ограниченный выбор многозадачных функций мультимодальности для выявления болезни Альцгеймера

и легких когнитивных нарушений», NeuroImage, vol.

84, стр. 466-475, 2014.

[17] X. He, D. Cai и P. Niyogi, «Laplacian score for feature selection», in

the Proceedings of the 18th International Conference on Neural

Системы обработки информации, 2005, стр.507–514.

[18] И. Джоллифф, Анализ главных компонентов: Springer, 2011.

[19] Л. Ши, Л. Ду и Й. Д. Шен, «Надежное спектральное обучение для

Неконтролируемый выбор функций», 2014 IEEE International Конференция

по интеллектуальному анализу данных, 2014 г., стр. 977-982.

[20] С. Ван, Дж. Тан и Х. Лю, «Embedded Unsupervised Feature

Selection», in Proceedings of Twenty Девятая конференция AAAI по искусственному интеллекту

, 2015, стр.470–476.

[21] X. Zhu, H. I. Suk и D. Shen, «Новая функция потерь на основе матричного подобия

для совместной регрессии и классификации в диагностике AD»,

Neuroimage, vol. 100, pp. 91-105, Oct 2014.

[22] X. Zhu, H.-I. Сук, Л. Ван, С.-В. Ли и Д. Шен, «Новый реляционный метод выбора признаков регуляризации

для совместной регрессии и классификации

в диагностике БА», Medical Image Analysis, vol.38, pp.

205-214, May 2017.

[23] Л. Лю, К. Ван, Э. Адели, Л. Чжан, Х. Чжан и Д. Шен, «Исследование

, диагностика и визуализация. биомаркеры болезни Паркинсона с помощью итеративного

канонического корреляционного анализа, основанного на выборе признаков, Computerized

Medical Imaging and Graphics, vol. 67, pp. 21-29, 2018.

[24] Э. Адели, Г. Ву, Б. Сагхафи, Л. Ан, Ф. Ши и Д. Шен, «На основе ядра

Joint Feature Selection and Классификация Max-Margin для ранней диагностики болезни Паркинсона

, «Scientific Reports, vol.7, стр. 41069,

2017.

[25] П.А. Перес-Торо, Дж. К. Васкес-Корреа, Т. Ариас-Вергара, Э. Нёт и Дж.

Р. Ороско-Арройаве, «Нелинейная динамика и сечения Пуанкаре до

модель нарушений походки на разных стадиях болезни Паркинсона »,

Нелинейная динамика, т. 100, pp. 3253-3276, 2020.

[26] J. C. Vásquez-Correa, J. R. Orozco-Arroyave, R. Arora, E. Nöth, N.

Dehak, H. Christensen, et al., «Многоканальное обучение представлений через

gcca для мультимодального анализа болезни Паркинсона», в 2017 г. Международная конференция IEEE

по акустике, речи и обработке сигналов,

2017, стр. 2966-2970.

[27] Э. Адели, Ф. Ши, Л. Ан, Ч.-Й. Ви, Г. Ву, Т. Ван и др., «Совместная выборка

на основе выборок и надежная диагностика болезни Паркинсона по данным МРТ

», NeuroImage, vol. 141, pp. 206-219, ноябрь 2016 г.

[28] J. Shi, Z. Xue, Y. Dai, B. Peng, Y. Dong, Q. Zhang, et al., «Каскадный

Многоколоночный классификатор RVFL + для одномодального нейровизуализации

Диагностика болезни Паркинсона, IEEE Transactions on Biomedical

Engineering, vol. 66, pp. 2362-2371, 2019.

[29] П. Ян, Ф. Чжоу, Д. Ни, Ю. Сюй, С. Чен, Т. Ван и др., «Fused Sparse

Network Learning» для продольного анализа умеренных когнитивных нарушений

, «Транзакции IEEE по кибернетике», стр.1-14, 2019.

[30] Д. Чжан и Д. Шен, «Мультимодальное многозадачное обучение для совместного

прогнозирования множественных регрессионных и классификационных переменных при болезни Альцгеймера

», Neuroimage, vol. 59, pp. 895-907, Jan 2012.

[31] Б. Лей, П. Ян, Т. Ван, С. Чен и Д. Ни, «Реляционно-регуляризованный

Дискриминационное разреженное обучение для диагностики болезни Альцгеймера. , «

IEEE Trans Cybern, т. 47, стр.1102-1113, апрель 2017 г.

[32] Д. Цай, Ч. Чжан и Х. Хе, «Неконтролируемый выбор функций для многокластерных данных

», в материалах 16-й международной конференции ACM SIGKDD

. по открытию знаний и интеллектуальному анализу данных, 2010,

стр. 333–342.

[33] Ф. Ни, Д. Сюй, И. В. Х. Цанг и Ч. Чжан, «Встраивание гибкого коллектора

: структура для полууправляемого и неконтролируемого

Уменьшение размерности», IEEE Transactions on Image Processing, vol.19,

pp. 1921-1932, 2010.

[34] C. Hou, F. Nie, X. Li, D. Yi и Y. Wu, «Совместное встраивание обучения и

разреженная регрессия: структура для неконтролируемого выбора функций,

IEEE Transactions on Cybernetics, vol. 44, pp. 793-804, 2014.

[35] Б. Мохар, Й. Алави, Г. Чартран, О. Оллерманн, А. Швенк, «Лапласовский спектр графов

», Теория графов, комбинаторика , и

заявок, т. 2, стр.871-898, 1991.

[36] К. Фан, «Об одной теореме Вейля о собственных значениях линейных преобразований

. I» Труды Национальной академии наук от

Соединенных Штатов Америки, вып. 35, pp. 652-655, 1949.

[37] Y. C. Pai и J. Patton, «Прогнозы положения центра масс и скорости для

управления балансом», J Biomech, vol. 30, pp. 347-54, Apr 1997.

[38] S. A. Sadananthan, W. Zheng, M. W. Chee, and V.Загороднов, «Снятие черепа

с помощью графических вырезок», Нейроимидж, т. 49, pp. 225-239, Jan 2010.

[39] N. Tzourio-Mazoyer, B. Landeau, D. Papathanassiou, F. Crivello, O.

Etard, N. Delcroix, et al., «Automated анатомическая маркировка активаций

в SPM с использованием макроскопической анатомической парцелляции MNI MRI

моноблочного мозга, «Neuroimage, vol. 15, pp. 273-289, Jan 2002.

[40] М. Дженкинсон, К. Ф. Бекманн, Т.Э. Беренс, М. В. Вулрич и С. М.

Смит, «FSL», Neuroimage, vol. 62, стр. 782-790, август 2012 г.

[41] М. Ся, Дж. Ван и Й. Хе, «Средство просмотра BrainNet: средство визуализации сети

для коннектомики человеческого мозга», PLOS ONE, vol. 8, стр. e68910,

2013.

[42] Р. Гонсалес-Редондо, Д. Гарсия-Гарсиа, П. Клаверо, К. Гаска-Салас, Р.

Гарсиа-Эулате, Дж. Л. Зубиета и др., «Серый гипометаболизм вещества и атрофия

при болезни Паркинсона с когнитивными нарушениями: двухэтапный процесс

, «Мозг, т.137, pp. 2356-67, август 2014.

[43] Д. Чжан, Дж. Ван, X. Лю, Дж. Чен и Б. Лю, «Aberrant Brain Network

Эффективность у пациентов с болезнью Паркинсона с тремором.