Лечение молочницы (кандидоза) в Одинцово

Молочница (кандидоз) – заболевание, вызванное грибками рода Кандида. При размножении грибков на слизистой оболочке влагалища или на наружных половых органах ставится диагноз «вагинальный кандидоз».

В медицинском центре «Альтамед+» в Одинцово квалифицированные врачи-гинекологи часто сталкиваются с этим заболеванием: успешно его диагностируют и проводят эффективное лечение молочницы.

Диагностика проводится с помощью современного оборудования, а лечение – с помощью проверенных и эффективных лекарственных средств. При этом лечение молочницы не будет стоить дорого.

Диагностируют кандидоз обычно при помощи микроскопии мазка. Врач берет на соскоб выделения с влагалищной стенки, делает мазок на стекле и изучает его под микроскопом и видит клетки грибка, если есть инфекция. Проводится посев на флору, а также рекомендуется провести и другие исследования, которые определит и назначит лечащий врач.

Не занимайтесь диагностикой и самолечением гинекологических заболеваний. Многие болезни имеют очень схожие неспецифичные симптомы, и без правильной лабораторной и инструментальной диагностики невозможно поставить правильный диагноз. Более того, последующая диагностика и лечение кандидоза может быть затруднена.

Молочница характерна для женщин всех возрастов – и юных девушек и дам почтенного возраста, и женщин, ведущих активную сексуальную жизнь. Кандидоз возникает вследствие активного размножения грибков Кандид, которые раньше были частью нормальной микрофлоры.

Симптомы заболевания

• выделения из влагалища, похожие на творожную массу;
• зуд в области половых органов;
• неприятные ощущения при мочеиспускании;
• болезненные ощущения во время интимной близости.

Лечение молочницы (кандидоза)

В основном для лечения молочницы применяются противогрибковые препараты двух видов – системного действия и для местного лечения. Необходимость выбора лекарства, а также других видов лечения, если это необходимо, сможет определить только врач, поэтому при первых симптомах необходимо обратиться в гинекологическое отделение МЦ «Альтамед+», где высокопрофессиональные специалисты и многолетним опытом работы по доступным ценам проведут исследования и назначат лечение.

Причины возникновения кандидоза разнообразны, но все они связаны с нарушением микрофлоры:

• хронические заболевания;
• дисбактериоз;
• прием на протяжении долгого времени антибиотиков;
• длительный прием противозачаточных средств;
• ослабление иммунитета.

Для профилактики молочницы необходимы регулярные походы к гинекологу, тщательная интимная гигиена, ношение белья из натуральных тканей, использование контрацептивов, правильное питание, нормализация гормонального баланса. Кроме того, нужно обязательно вылечить все хронические заболевания.

Осложнения, возможные после молочницы

Кандидоз считается не особо опасным заболеванием, однако это не так. Кроме реального физического дискомфорта, который испытывает женщина, молочница опасна тем, что может перейти на другие органы репродуктивной системы, что, в свою очередь может привести к различным заболеваниям, вплоть до бесплодия.

Поэтому так важно вовремя обнаружить и вылечить кандидоз, и в этом вам обязательно помогут врачи медицинского центра «Альтамед+» в Одинцово, наши цены приемлемы, а специалисты внимательны, профессиональны и ответственны.

Перспективное лечение бесконечно повторяющегося вульвовагинального кандидоза

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Журнал «Медицинский совет» №20/2020

DOI: 10.21518/2079-701X-2020-13-157-165

И.А. Куликов, ORCID: 0000-0003-2499-4727, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Кандидоз является самой распространенной грибковой инфекцией с преимущественным поражением слизистых оболочек, вызываемой грибами рода Candida. Среди Candida spp. встречаются штаммы, устойчивые к современным антимикотическим препаратам. С распространением заболеваемости кандидозом и широким использованием противогрибковой терапии проблема поиска эффективного лечения приобретает все большую значимость. Склонность C. albicans к антигенной мимикрии и подавлению иммунного ответа опосредует уклонение гриба от иммунного ответа и развитие избыточного воспаления. Ускользание гриба рода Candida от факторов местного неспецифического иммунитета способствует нарушению инициации антительного ответа и клеточных реакций приобретенного иммунитета, имеющих ключевое значение в противокандидозной защите. Таким образом, отсутствие адекватного местного иммунного ответа слизистых оболочек является возможной причиной формирования рецидивирующей формы ВВК. Современное лечение рецидивирующего кандидоза у сформированных групп риска предусматривает использование профилактической агрессивной этиотропной терапии, но в меньшей дозе, а патогенетически обоснованное лечение заключается в регуляции местного иммунного ответа во влагалище за счет иммуномодулирующих препаратов, которые ингибируют рост грибов за счет активации врожденного и приобретенного звеньев иммунитета слизистых. Иммуномодуляторы местного действия, кроме того, способствуют восстановлению поврежденных слизистых оболочек и дополнительной любрикации тканей в отличие от антимикотических средств, обладающих на ранних этапах лечения склонностью к усилению клинических проявлений инфекции и сухости слизистых при местном применении.

---

Для цитирования: Куликов И.А. Перспективное лечение бесконечно повторяющегося вульвовагинального кандидоза. Медицинский совет. 2020;(13):157–165. doi: 10.21518/2079-701X-2020-13-157-165.

---

Конфликт интересов: . Статья написана при поддержке ОАО «Авексима». Это никак не повлияло на мнение автора.

---

Advanced therapy for eternal vulvovaginal candidiasis recurrences

Ilia А. Kulikov, ORCID: 0000-0003-2499-4727, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Candidiasis is the most common fungal infection predominantly affecting the mucous membrane. The fungus Candida causes these lesions. There are strains resistant to modern antimycotic drugs among Candida spp. Due to the increase in candidiasis prevalence and the widespread use of antifungal agents, the issue of effective treatment is becoming increasingly important. Liability of C. albicans to antigenic mimicry and suppression of the immune response mediates the evasion of the fungus from the immune response and development of excessive inflammation. The evasion of the fungus Candida from the local nonspecific immunity factors contributes to the breakdown of the antibody response initiation and cellular reactions of the acquired immunity, which are of key importance for anti-candidiasis protection. Therefore, the lack of an adequate local immune response from the mucous membranes is a possible reason for the development of a recurrent vulvovaginal candidiasis. Modern treatment for recurrent candidiasis in the formed risk groups involves the use of prophylactic aggressive etiotropic therapy, but at a lower dose, and the pathogenetically substantiated treatment involves regulating the local immune response in the vagina through the use of immunomodulatory drugs that inhibit the growth of fungi by activating the innate and acquired components of mucosal immunity. In addition, local immunomodulators contribute to the recovery of damaged mucous membranes and additional lubrication of tissues in contrast to antimycotics, which tend to increase the clinical manifestations of infection and dryness of mucous membranes when applied topically in the early stages of treatment.

For citation: Kulikov I.А. Advanced therapy for eternal vulvovaginal candidiasis recurrences. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2020;(13):157–165. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2020-13-157-165.

---

Conflict of interest: The article is published with the support of Avexima JSC. It has not actually affected the author’s opinion.

---

ВВЕДЕНИЕ

Вульвовагинальный кандидоз (ВВК) – инфекционное заболевание нижних отделов женского репродуктивного тракта, наиболее часто вызываемое Candida albicans. 

Известно более 170 Candida spp., из них около 20 являются возбудителями кандидоза. Главными и наиболее часто встречаемыми возбудителями кандидоза являются C. albicans, С. tropicalis, С. parapsilosis, С. glabrata. 

Наиболее изученной из Candida spp. в отношении морфологии, физиологии, генетики и изменчивости, патогенных свойств является C. albicans (Robin) Berkhout. 

Candida tropicalis (Castellani) Berkhout, Candida parapsilosis (Ashford) Langeron et Talice и Candida glabrata (Anderson) Meyer and Yarrow являются наиболее частыми причинами возникновения тяжелых и рецидивирующих форм, не чувствительных к антимикотической терапии, что требует совершенно другого подхода к лечению, так как после окончания длительной общепринятой терапии, продолжающейся около 6 мес., состояние возвращается заново [1, 2]. В масштабном исследовании 1927 штаммов грибов рода Candida, выделенных от пациентов с ВВК, установлено прогрессивное снижение этиологической значимости C. albicans с 90,2 до 66,7% за последние 10 лет [3]. За 2010–2020 гг. среди C. non-albicans отмечен рост C. glabrata с 6,5 до 16,7%; C. krusei – с 2,2 до 7,4%; C. parapsilosis – с 0 до 4%; C. tropicalis – с 1,1 до 2,8% и C. kefyr – с 0 до 1,8%. Тем не менее C. albicans сохраняет ведущее значение в этиологии ВВК. 

Существует две морфологические разновидности существования Candida albicans: комменсальная дрожжевая Y-форма и патогенная гифальная H-форма. Для развития вагинальной инфекции необходима способность C. albicans к диморфному переходу от круглой яйцеобразной типичной дрожжевой клетки (Y) к гифальному мицелиальному растущему организму (H). Штаммы C. albicans, которые не обладают способностью к диморфному переходу, как правило, непатогенны [4]. Дрожжевые Y-формы C. albicans можно обнаружить в кишечнике и влагалище более чем у 50% здоровых бессимптомных субъектов. Комменсальные Y-клетки неагрессивно воспринимаются хозяином и могут находиться в небольшом количестве на поверхности эпителия влагалища. Гифальная H-форма обнаруживается в патологических образцах, полученных из пораженных тканей, включая ткани женщин с ВВК, в том числе с рецидивирующей формой [5]. Способность C. albicans развивать гифы необходима для развития вагинальной инфекции, поскольку гифы опосредуют имплантацию кандид в слизистую вплоть до субэпителиального слоя [4]. Гифы образуют прочный слой биопленки, который сильно адгезируется к внешнему слою эпителия влагалища, а затем проникают в него. 

Вирулентность C. albicans опосредована способностью образовывать гифы. Факторами вирулентности Candida, которые играют роль при инфекциях слизистой оболочки, являются адгезия, диморфизмы с антигенными вариациями, продукция ферментов, особенно секреция аспарагиновых протеаз (Saps), и состав клеточной поверхности [6, 7]. Недавно было предположено, что новая протеаза, а именно кандидализин, секретируется с помощью гифов Candida. Эта протеаза является белковым токсином, который повреждает эпителиальные клетки и, таким образом, провоцирует иммунные реакции хозяина.

Причины, по которым дрожжевая форма C. albicans переходит в гифальную, недостаточно ясны. Морфогенез кандид ассоциирован с повышенным уровнем эстрогена, повышением рН влагалища и нарушением микробиоценоза влагалища [6]. 

Увеличение уровня эстрогенов наблюдается при беременности, при применении оральных контрацептивов, при применении гормонозаместительной терапии в периоде постменопаузы, при наличии избыточного веса. В периоды высокой эстрогенной активности женщины наиболее подвержены вагиниту. Об этом далее свидетельствует тот факт, что у девочек в препубертатном периоде и женщин в постменопаузе – периодах, ассоциированных с низким уровнем продуцирования эстрогена, кандидозный вагинит развивается редко. Помимо физиологических изменений, эстроген также проявляет иммуномодулирующее действие, включая снижение экспрессии антимикробного пептида, модулированную экспрессию PRR, снижение презентации антигена, снижение прайминга Т-клеток, снижение продукции антител слизистой оболочки и нарушение передачи сигналов Th27. Эстроген не только оказывает плейотропное действие на организм женщины, но и непосредственно влияет на саму C. albicans. Эстроген усиливает адгезию Candida к вагинальным эпителиальным клеткам и способствует увеличению длины гифов. Также показано, что эстроген повышает экспрессию грибкового белка теплового шока Hsp90, повышая, таким образом, устойчивость к биологическим и химическим факторам [6]. Вместе эти обусловленные эстрогеном модификации иммунных реакций хозяина и грибов могут частично объяснить механизмы хронизации кандидоза. 

Бактериальная микробиота и pH вагинальной среды также важны для поддержания здоровой слизистой оболочки влагалища, поэтому введение антибиотиков является фактором риска развития кандидоза, предположительно, через разрушение естественных бактериальных сообществ, существующих на слизистой [6]. Снижение уровней лактобацилл, продуцирующих кислоту, приводит к повышению уровня рН во влагалище и увеличению колонизации потенциальных патогенов, включая C. albicans. Низкий рН влагалища ингибирует переключение дрожжей в гифальную форму у C. albicans [6]. Однако Candida может обладать улучшенными механизмами противодействия резким изменениям рН и, как было показано, способна нейтрализовать избыток кислоты аммиаком. Кроме того, этот механизм аутоиндуцирует развитие гифов [7]. 

Таким образом, современные представления о морфогенезе гриба рода Candida и условиях, при которых реализуется переход комменсальной Y-формы в патогенную H-форму, возможно, послужат ключом к пониманию патогенеза кандидоза для успешной борьбы с рецидивированием этого заболевания.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Вульвовагинальный кандидоз (ВВК) является чрезвычайно распространенной инфекцией слизистых оболочек нижних отделов женского репродуктивного тракта, вызванной в основном грибом Candida albicans. Глобально распространенность ВВК выше, чем для других видов кандидоза. Используя приблизительные оценки восприимчивых глобальных групп населения и показателей заболеваемости для каждого из этих болезненных состояний, инвазивный кандидоз вызывает ~700 000 случаев в год, оральный кандидоз приводит к ~15,5 млн инфекций в год, а один только рецидивирующий ВВК (РВВК) вызывает ~140 млн случаев в год [8]. Уровень заболеваемости острым ВВК практически невозможно оценить, учитывая не учтенное в статистике самостоятельное приобретение потребителями в значительной степени эффективных безрецептурных антимикотиков [9]. Вульвовагиниты грибковой этиологии занимают, по данным различных авторов, до 40% в структуре всех инфекционных поражений наружных половых органов [10]. ВВК наиболее часто поражает женщин репродуктивного возраста [11, 12]. Факторами риска ВВК являются применение некоторых групп препаратов (антибиотиков, кортикостероидов, оральных контрацептивов с высоким содержанием эстрогена), беременность, сахарный диабет, факторы поведения (частое употребление сладостей, ношение ежедневных гигиенических прокладок, ношение тесной одежды, синтетических колготок, негативный эмоциональный фон, сидячий образ жизни, низкая физическая активность, сексуальная активность и некоторые гигиенические привычки) [8, 13]. 

Факторы риска для РВВК в настоящее время неизвестны, хотя общегеномные исследования ассоциации начали раскрывать некоторые генетические детерминанты восприимчивости [8]. 

Выделяют следующие клинические формы кандидозного поражения органов мочеполовой системы [14–16]. 

Бессимптомное кандидоносительство: клинические проявления заболевания отсутствуют, грибы рода Candida выявляются в низком титре (менее 104 КОЕ/мл), во влагалищном микробиоценозе абсолютно доминируют Lactobacillus spp. в умеренно большом количестве (106– 108 КОЕ/мл). C. albicans, будучи членом нормальной микробиоты человека, в количестве до 103 КОЕ/мл может бессимптомно колонизировать слизистую оболочку влагалища в составе нормофлоры. 

Манифестная инфекция с выраженным воспалением слизистой оболочки влагалища может развиться в результате амплификации гифальной массы во влагалище, внедрения гифов в эпителий и выработки эффекторов вирулентности. 

• Острый или неосложненный ВВК: вызывается C. albicans, характеризуется легким или среднетяжелым течением, развивается на фоне нормального иммунитета, у отдельно взятой пациентки встречается спорадически. Распространенные симптомы заболевания включают вагинальный зуд, жжение, боль и покраснение. Часто они сопровождаются вагинальными выделениями, представляющими собой сладж гифальной массы, эпителия, иммунных клеток и вагинальной жидкости. По данным исследователей, 70–75% женщин имеют в течение жизни хотя бы один эпизод ВВК, при этом у 10–20% из них заболевание приобретает рецидивирующий характер [17].

• Хронический или осложненный ВВК: к осложненными формам ВВК относятся рецидивирующие, тяжелого течения и non-albicans-этиологии [18]. Рецидивирующее течение определяется наличием четырех или более эпизодов симптоматического ВВК в год. При тяжелом течении ВВК наблюдается обширная вульварная эритема, отек, экскориации и образование трещин [17]. Для хронического ВВК вследствие длительного течения на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища преобладают сухость, атрофичность, лихенификация в области поражения и скудные беловатые выделения из влагалища [19]. 

• Истинный кандидоз: при клинически выраженной картине вульвовагинита во влагалищном микробиоценозе выявляются грибы рода Candida в высоком титре (более 104 КОЕ/мл) в сочетании с Lactobacillus spp. в высоком титре (более 106 КОЕ/мл), диагностически значимые титры других условно-патогенных микроорганизмов отсутствуют. 

• Сочетание ВВК и бактериального вагиноза: дрожжеподобные грибы в высоком титре обнаруживают на фоне большого количества (более 109 КОЕ/мл) анаэробных бактерий и G. vaginalis при резком снижении титра или в отсутствии Lactobacillus spp. 

Патогенез РВВК сложен и до настоящего времени остается недостаточно изученным [20]. Учитывая, что при всех трех клинических формах выделяются практически одни и те же штаммы C. albicans и non-albicans, можно предположить, что причиной развития заболевания являются особенности организма хозяина. 

С одной стороны, патогенетической основой ВВК является избыточное воспаление [8]. Физиологическое предназначение воспаления заключается в устранении патогенов и восстановлении повреждений, вызванных вредными стимулами. Однако неэффективный иммунный ответ приводит к постоянному растягивающему клеточному стрессу, распространению и увеличению воспалительной реакции. В этих ситуациях воспаление становится патологическим, дефектным, приводя к значительным изменениям функций тканей, с постоянными и системными нарушениями гомеостаза. Эти состояния обычно возникают, когда патоген становится способным уклоняться и подавлять иммунные реакции хозяина, создавая нишу, которая не нарушает его размножение и приводит к непрерывной стимуляции и усилению воспалительных иммунных реакций. 

Стратегии уклонения грибов рода Candida от иммунитета разнообразны [21]: ингибирование пироптоза макрофагов; ингибирование образования фаголизосом; предупреждение TLR4-опосредованной стимуляции иммунных реакций путем снижения экспрессии TLR4 на эпителиальных клетках; уклонение от классических и альтернативных путей системы комплемента; ингибирование продукции IL-12, IL-17 и IFN-γ хозяина; нейтрализация и уклонения от окислительного стресса путем экспрессии супероксиддисмутазы, образования каталазы и вакуоли (грибковой органеллы). Также вид Candida обладает способностью защищать свой β-глюкан (лиганд Dectin-1) с помощью своих компонентов клеточной стенки, предотвращая распознавание патогена Dectin-1 опосредованным путем и, таким образом, ингибируя Dectin-1- опосредованные иммунные реакции. Таким образом, стратегии уклонения Candida от иммунитета противодействуют эффективной реализации реакций преимущественно неспецифического врожденного звена местного иммунитета влагалища.

С другой стороны, ВВК считается результатом недостаточности локальных иммунных механизмов слизистой влагалища [22]. Роль общего снижения иммунитета в патогенезе РВВК опровергается наблюдением, что в отличие от других видов кандидоза (инвазивного и орофарингеального (ОФК)) РВВК является заболеванием иммунокомпетентных и в остальном здоровых женщин [8]. В другом наблюдении РВВК встречался с одинаковой частотой среди иммунокомпетентных женщин и женщин с ослабленным иммунитетом [8]. Кроме того, были обнаружены различия в механизме иммунной защиты от ОФК и ВВК [23]. Исследования in vitro обнаружили, что иммунитет против Candida не опосредован системной защитой хозяина, и он в основном связан с локальным приобретенным иммунитетом слизистой оболочки [24]. Кроме того, известно, что противокандидозная защита связана с повышенным числом активированных лимфоцитов, в особенности с активацией CD4+-Т-клеток, и наличием защитных антител, вырабатываемых В-лимфоцитами против компонентов Candida [4].

ПРОБЛЕМЫ ТЕРАПИИ

В связи с выраженной тенденцией к распространению кандидоза особую важность приобретает проблема его лечения. Современная терапия ВВК включает использование местных и системных противогрибковых средств. Значительные трудности возникают при лечении хронических рецидивирующих форм кандидоза [20]. Противогрибковая терапия эффективна при отдельных эпизодах кандидоза, но не предотвращает рецидивов [4]. Фактически поддерживающая терапия эффективным препаратом против Candida увеличивает время до рецидива, но не обеспечивает длительного эффекта. Кроме того, существует опасение, что повторное лечение может вызывать лекарственную устойчивость, смещать спектр видов Candida и приводить к увеличению частоты nonalbicans, резистентных видов [4]. Так, в российском исследовании, охватывающем 2010–2020 гг., отмечается рост резистентности грибов рода Candida к антимикотикам [7]: более 25% C. albicans-штаммов резистентны к флуконазолу; чувствительность к миконазолу, ранее составлявшая 98,8%, теперь составляет 79,2%. Наблюдается выраженный рост резистентности к итраконазолу: резистентны более 50% изолятов как albicans, так и non-albicans. Для снижения риска развития резистентности антимикотиков необходимо рационально и адресно назначать противогрибковую терапию.

Антигрибковая терапия не показана при отсутствии симптомов и наличии только Candida spp. (носительство) [25]. Кроме того, для выбора правильной тактики лечения необходимо определение вида возбудителя (albicans или non-albicans) и чувствительности к антимикотикам [26, 27]. В настоящее время разработаны средства и методы, необходимые для точной лабораторной диагностики кандидоза, вызванного практически любым видом Candida [28]. Современные экспресс-системы, использующие несколько сахаров, позволяют идентифицировать до нескольких десятков видов кандид. Хотя большинство используемых тестсистем являются простыми одноразовыми наборами для определения в основном только C. albicans, что также позволяет очень быстро идентифицировать возбудителя инфекции – причину воспалительного процесса и начать раннюю этиологически обоснованную терапию [25]. Необходимо соблюдать комплаенс в соблюдении схемы лечения. Быстрый стиль жизни крупных городов и современного поколения обусловил рост популярности применения коротких схем с высокоэффективными антимикотиками в современном обществе. Зачастую после исчезновения симптоматики заболевания многие пациентки самостоятельно отменяют назначенные схемы лечения, прерывая полный курс, что может приводить к рецидивам и развитию нечувствительности к антигрибковым препаратам в будущем [29]. В лечении устойчивого к антимикотикам кандидоза существует два подхода. В первом случае при неэффективности лечения проводят повторное подтверждение диагноза с посевом и выделение возбудителя, определение его вида и чувствительности к противогрибковым препаратам. Во втором случае после повторного подтверждения диагноза назначают местную терапию антимикотиками в высоких дозах и длительно [29]. При рецидивировании ВВК следует провести максимальную коррекцию фоновой экстрагенитальной и генитальной патологии, выполнить подбор оптимального медикаментозного лечения [27]. По результатам многочисленных сравнительных исследований остается недоказанной необходимость назначения системных антимикотиков для санации кишечника, продиктованная предположительной ролью кишечника как очага реинфекции. Также спорным остается вопрос о необходимости эмпирического лечения полового партнера или использования эубиотиков для коррекции кишечного дисбактериоза в борьбе с ВВК [30]. Ввиду роста резистентности к противогрибковым препаратам, возросшей актуальности лабораторного типирования возбудителя с определением чувствительности к антимикотику, связанной с вытеснением из ниши возбудителей кандидоза классического патогена, отсутствия противорецидивной эффективности у противогрибковых препаратов, необходимо развивать новые патогенетически обоснованные стратегии терапии РВВК. Исходя из имеющихся данных об одинаковой распространенности РВВК среди иммунокомпетентных женщин и женщин с ослабленным иммунитетом, коррекция местного иммунитета влагалища является наиболее перспективным вектором эволюции терапевтических подходов. 

Недавние исследования подчеркивают важность модулирования компонентов местного иммунитета слизистых оболочек половых органов, как резидентных клеток половых органов, так и локальных антительных ответов. У обезьян, иммунизированных против вируса иммунодефицита обезьян (ВИО) вагинально, вирус-специфичные вагинальные IgA и IgG, но не плазменные IgG коррелировали с защитой против ВИО [31]. В отличие от слизистой оболочки типа I, такой эпителий, как кишечный или маточный, где IgA в изобилии, во влагалище доминируют антиген-специфические антитела IgG [31]. 

Таким образом, в свете современных представлений о местном иммунитете влагалища и его ключевой роли при РВВК наиболее обоснованным является применение иммуномодулятора, локально корректирующего нарушения врожденного и приобретенного звеньев иммунитета влагалища. Таким препаратом является иммуномодулятор местного действия Гепон.

Гепон – иммуномодулирующий препарат, по химической структуре представляющий собой тетрадекапептид TEKKRRETVEREKE, состоящий из последовательности аминокислот: треонил-глутамил-лизил-лизил-аргиниларгинил-глутамил-треонил-валил-глутамил-аргинилглутамил-лизил-глутамат. Молекула Гепона была разработана в Великобритании в 1994 г. ученым Рупертом Холмсом, имеющим докторскую степень в области молекулярной биологии. Название препарата Гепон (Hepon) происходит от аббревиатуры HEP – human ezrin peptid, то есть пептид человеческого белка эзрина. Гепон является гомологом шарнирной области эзрина, соответствуя фрагменту эзрина между положениями 324 и 337. Всего в эзрине 585 аминокислотных остатков. Механизм действия Гепона, вероятно, опосредован его аллостерическим эффектом, который приводит к изменениям конформации и активации эзрина [32]. Эзрин широко представлен в клетках, в частности влагалища [33]. Во влагалище эзрин модулирует вагинальные клеточные взаимодействия, опосредует регуляцию эластичности влагалища, регуляцию микробного и химического трафика, которые определяют рН и микробную среду влагалища. В ряде исследований было отмечено, что применение препарата Гепон способствовало нормализации местной микрофлоры разнообразных биотопов: полости рта [34, 35], кишечника [36, 37], влагалища [38], что соотносится со способностью эзрина регулировать микробный биотоп слизистых оболочек. 

Эзрин будучи белком цитоскелета клетки играет важную роль в активации и миграции В- и Т-лимфоцитов [39], а также в таких ключевых биологических процессах, как иммунологический синапсис в Т-лимфоцитах [40]. 

Гепон улучшает функционирование клеток как врожденного (повышает функциональную активность нейтрофилов, мобилизует и активирует макрофаги, увеличивает содержание натуральных киллеров), так и адаптивного иммунитета (увеличивает содержание CD4+-лимфоцитов, повышает функциональную активность CD8+- лимфоцитов). Известно, что CD4+-Т-клетки играют особую роль в реакциях адаптивного иммунитета против Candida во влагалище [4]. Кроме того, Гепон регулирует факторы врожденного гуморального иммунитета (вызывает продукцию альфа- и бета-интерферонов) и приобретенного гуморального иммунитета (стимулирует продукцию антител к различным антигенам инфекционной природы). 

С другой стороны, применение Гепона способствует ограничению выработки провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α). Механизм противовоспалительного действия может объясняться увеличением Т-регуляторных клеток среди CD4+-лимфоцитов под действием Гепона¹. Согласно современным данным, Т-регуляторные клетки (Tregs) играют жизненно важную роль в подавлении чрезмерного воспаления, сопровождающего развитие иммунных реакций. Кроме того, Tregs участвуют в контроле за всеми вариантами адаптивного Th-ответа в периферических лимфоидных органах. 

Гепон в составе комбинированной терапии показан для лечения инфекций слизистых оболочек и кожи, вызванных грибами Candida, для снижения интенсивности симптомов воспаления (покраснение, отек, зуд, жжение, боль) слизистых оболочек и кожи, сухости слизистых оболочек. Кроме того, препарат показан для предотвращения эпизодов ВВК, который может быть спровоцирован применением антибиотиков. В отличие от противогрибковых средств, применение Гепона не требует определения чувствительности к нему гриба Candida [29, 41]. 

Гепон не применяют у детей до 12 лет. Применение при беременности возможно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный вред для плода. Гепон не рекомендуется для применения в период грудного вскармливания, а при необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить [3, 42, 43]. 

Применяют местно, наружно. Перед применением препарат растворяют в воде для инъекций (при наружном применении препарата, то есть для обработки кожи) или в 0,9%-ном растворе натрия хлорида (при местном применении препарата, то есть для обработки слизистых оболочек) [44, 45]. 

По данным 3 исследований с участием 142 пациентов с хроническим рецидивирующим урогенитальным кандидозом, устойчивым к терапии антимикотиками, через 1–2 дня после начала терапии Гепоном уменьшались или полностью прекращались симптомы воспаления слизистой оболочки влагалища и кожи крайней плоти (краснота, отечность, зуд, болезненность), а через 1 мес. после 3-кратного местного применения раствора Гепон отсутствовали клинические симптомы у 90–93% участников исследований [22, 38, 41]. Через месяц после применения препарата Гепон у 84–93% пациентов по данным микробиологического анализа было зафиксировано отсутствие псевдомицелия кандид. Таким образом, в исследованиях при применении препарата Гепон была показана эффективность элиминации именно патогенной Н-формы кандидоза, подтверждаемой наличием псевдомицелия Candida. В исследовании Н.В. Шабашовой и др., проведенном в 2010 г., за весь период наблюдения (1,5 года) у пациенток с РВВК не возникало рецидивов [22]. Кроме того, у пациенток с РВВК Гепон был эффективен в отношении изъязвлений и сухости слизистых оболочек влагалища [38]. По всей вероятности, уменьшение или исчезновение симптомов кандидоза в течение 1–2 дней после начала применения раствора препарата Гепон обусловлено противовоспалительным действием, а снижение риска рецидивов – иммуномодулирующим действием. Сухость влагалища – состояние слизистой оболочки влагалища, при котором снижается способность к нормальному выделению естественного секрета [46]. Слизь, секретируемая верхним слоем многослойного эпителия влагалища, состоит из муциновых белков, которые могут ингибировать проникновение вируса, а также содержат секреторные белки, обладающие микробицидной и противовирусной активностью [31]. В патогенезе ВВК снижение продукции слизи как физического фактора приобретенного иммунитета может иметь важное значение. Вероятно, коррекция сухости слизистых оболочек влагалища обусловлена восстановлением эпителия влагалища под действием Гепона. Возможно, в патогенезе вульвовагинального кандидоза до настоящего момента не уделялось должного внимания повреждению эпителиальной выстилки влагалища, опосредованному внедрением гифальной формы Candida и токсическим действием кандидализина. А ведь эпителий влагалища является естественным барьером врожденного иммунитета. В клинических испытаниях была показана высокая эффективность местного применения Гепона для лечения незаживающих эрозий и язв, в том числе при ВВК [22, 38, 47, 48]. Недавнее исследование механизма ранозаживляющего действия продемонстрировало прямое активирующее действие на фибробласты, являющиеся ключевыми участниками регенерации поврежденной ткани. В культурах NIH/3T3-фибробластов in vitro Гепон вызывал быструю активацию фибробластов и индуцировал их дифференцировку в миофибробласты, то есть те самые клетки, которые обеспечивают заживление поврежденных тканей². 

За 25 лет с момента патентования препарата Гепон в Великобритании было проведено более 80 исследований с участием более 4 700 человек. Во всех исследованиях была отмечена хорошая переносимость препарата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенный анализ литературных данных позволил оценить обоснованность назначения местного иммуномодулятора в лечении РВВК в свете современных представлений о его иммунопатогенезе. Препарат местного действия Гепон, кроме иммуномодулирующего действия, имеет в своем арсенале противовоспалительную и ранозаживляющую активность, которая комплементарно дополняет стандартную антимикотическую терапию и способствует повышению ее клинической и этиологической эффективности при РВВК. 

---

Список литературы / References

1. Баринова В.В., Кузнецова Н.Б., Буштырева И.О., Соколова К.М., Полев Д.Е., Дудурич В.В. Микробиом верхних отделов женской репродуктивной системы. Акушерство и гинекология. 2020;(3):12–17. doi: 10.18565/ aig.2020.3.12-17. 
2. Апресян С.В.; Радзинский В.Е. (ред.) Беременность и роды при экстрагенитальных заболеваниях. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015. 536 с. Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970432389.html. 
3. Рахматулина М.Р., Тарасенко Э.Н. Частота выявления грибов рода Candida у пациентов с урогенитальным кандидозом и анализ показателей их антимикотической резистентности за десятилетний период (2010–2020). Акушерство и гинекология. 2020;(7):159–165. doi: 10.18565/aig.2020.7.159-165. 
4. De Bernardis F., Arancia S., Sandini S., Graziani S., Norelli S. Studies of Immune Responses in Candida vaginitis. Pathogens. 2015;4(4):697–707. doi: 10.3390/pathogens4040697. 
5. Cassone A. Vulvovaginal Candida albicans infections: pathogenesis, immunity and vaccine prospects. BJOG. 2015;122(6):785–794. doi: 10.1111/1471- 0528.12994. 
6. Peters B.M., Yano J., Noverr M.C., Fidel P.L.Jr. Candida Vaginitis: When Opportunism Knocks, the Host Responds. PLoS Pathog. 2014;10(4):e1003965. doi: 10.1371/journal.ppat.1003965. 
7. Vylkova S., Carman A.J., Danhof H.A., Collette J.R., Zhou H., Lorenz M.C. The fungal pathogen Candida albicans autoinduces hyphal morphogenesis by raising extracellular pH. MBio. 2011;2(3):e00055-1. doi: 10.1128/mBio.00055-11.
8. Willems H.M.E., Ahmed S.S., Liu J., Xu Z., Peters B.M. Vulvovaginal Candidiasis: A Current Understanding and Burning Questions. J Fungi (Basel). 2020;6(1):27. doi: 10.3390/jof6010027
9. Кисина В.И., Забиров К.И., Гущин А.Е. Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 256 с. Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970442104.html. 
10. Бутов Ю.С., Скрипкин Ю.К., Иванов О.Л. (ред.) Дерматовенерология. Национальное руководство. Краткое издание. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020. 896 с. Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970457085.html.
11. Дементьев А.С., Дементьева И.Ю., Кочетков С.Ю., Чепанова Е.Ю. Акушерство и гинекология. Стандарты медицинской помощи. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016. 992 с. Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/ book/ISBN9785970438664.html. 
12. Кубанова А.А. Дерматовенерология: клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2006. 320 с. Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/ book/RML0304V3.html. 
13. Zeng X., Zhang Y., Zhang T., Xue Y., Xu H., An R. Risk Factors of Vulvovaginal Candidiasis among Women of Reproductive Age in Xi’an: A Cross-Sectional Study. Biomed Res Int. 2018;2018:9703754. doi: 10.1155/2018/9703754.
14. Бутов Ю.С., Потекаев Н.Н. Дерматовенерология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 640 с. Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970440780.html. 
15. Молочкова Ю.В. Дерматология. Краткий справочник. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 112 с. Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/ ISBN9785970439487.html. 
16. Потекаев Н.Н., Акимов В.Г. Дифференциальная диагностика и лечение кожных болезней. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016. 456 с. Режим доступа: https:// www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435557.html. 
17. Прилепская В.Н., Кира Е.Ф., Аполихина И.А., Байрамова Г.Р., Гомберг М.А., Минкина Г.Н. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин. Издание 2-е, испр. и доп. Российское общество акушеров-гинекологов. М.; 2019. 57 с. Режим доступа: https://docplayer. ru/139186089-Klinicheskie-rekomendacii-po-diagnostike-ilecheniyu-zabolevaniy-soprovozhdayushchihsya-patologicheskimi-vydeleniyami-iz-polovyh-putey-zhenshchin.html.
    
18. Arfiputri D.S., Hidayati A.N., Handayani S., Ervianti E. Risk factors of vulvovaginal candidiasis in dermato-venereology outpatients clinic of Soetomo General Hospital, Surabaya, Indonesia. Afr J Infect Dis. 2018;12(1S):90–94. doi: 10.2101/Ajid.12v1S.13. 
19. Долгушина В.Ф., Шишкова Ю.С., Графова Е.Д., Курносенко И.В. Дифференцированная коррекция микробиоценоза влагалища у женщин с неспецифическим цервиковагинитом в I триместре беременности. Акушерство и гинекология. 2020;(5):139–143. doi: 10.18565/aig.2020.5.139-143. 
20. Ткаченко Л.В., Углова Н.Д., Свиридова Н.И. Практические аспекты лечения рецидивирующего вульвовагинального кандидоза. Трудный пациент. 2007;5(10):25–28. Режим доступа: http://t-pacient.ru/articles/6194. 
21. Kalia N., Singh J., Kaur M. Immunopathology of Recurrent Vulvovaginal Infections: New Aspects and Research Directions. Front Immunol. 2019;10:2034. doi: 10.3389/fimmu.2019.02034. 
22. Шабашова Н.В., Кузьмина Д.А., Фролова Е.В., Симбарская М.Л., Учеваткина А.Е., Филиппова Л.В., Мирзабалаева А.К. Нарушения местного иммунитета и иммунотерапия гепоном при хроническом воспалении слизистых оболочек разной локализации. Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. 2010;2(4):59–64. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=16532240. 
23. Rosati D., Bruno M., Jaeger M., Ten Oever J., Netea M.G. Recurrent Vulvovaginal Candidiasis: An Immunological Perspective. Microorganisms. 2020;8(2):144. doi: 10.3390/microorganisms8020144. 
24. Talaei Z., Sheikhbahaei S., Ostadi V., Ganjalikhani Hakemi M.,  Meidani M., Naghshineh E., et al. Recurrent Vulvovaginal Candidiasis: Could It Be Related to Cell-Mediated Immunity Defect in Response to Candida Antigen? Int J Fertil Steril. 2017;11(3):134–141. doi: 10.22074/ijfs.2017.4883. 
25. Кульчавеня Е.В. Инфекции и секс: туберкулез и другие инфекции урогенитального тракта как причина сексуальных дисфункций. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015. 168 с. Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/ book/ISBN9785970433447.html. 
26. Прилепская В.Н., Кира Е.Ф. Клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин. 2-е изд. М.; 2019. 56 с. Режим доступа: http:// kolpotest.ru/uploaded/Rekomendacii_ROAG.pdf. 
27. Серов В.Н., Сухих Г.Т. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. 4-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016. 1024 с. Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970439760.html. 
28. Прилепская В.Н., Абакарова П.Р., Байрамова Г.Р., Бурменская О.В., Довлетханова Э.Р., Донников А.Е. и др. Заболевания шейки матки и генитальные инфекции. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016. 384 с. Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970434062.html. 
29. Левчук И.П., Соков С.Л., Курочка А.В., Назаров А.П. Поражения кожи при болезнях внутренних органов: иллюстрированное руководство для врачей. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020. 352 с. Режим доступа: https:// www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970453797.html. 
30. Пестрикова Т.Ю., Юрасова Е.А., Котельникова А.В., Стрельникова Н.В., Воронова Ю.В. Клинико-лабораторная оценка эффективности персонифицированного подхода в лечении бактериального вагиноза и его сочетания с вульвовагинальным кандидозом. Акушерство и гинекология. 2020;(3):198–202. doi: 10.18565/aig.2020.3.198-202.
31. Kumamoto Y., Iwasaki A. Unique features of antiviral immune system of the vaginal mucosa. Curr Opin Immunol. 2012;24(4):411–416. doi: 10.1016/j.coi.2012.05.006А. 
32. Holms R.D., Bessler W.G., Konopleva M.V., Ataullakhanov R.I. Review of Russian ezrin peptide treatment of acute viral respiratory disease and virus induced pneumonia; a potential treatment for covid-19. 2020. doi: 10.13140/ RG.2.2.10214.57925.
    
33. Fadiel A., Lee H.H., Demir N., Richman S., Iwasaki A., Connell K., Naftolin F. Ezrin is a key element in the human vagina. Maturitas. 2008;60(1):31–41. doi: 10.1016/j.maturitas.2008.03.007. 
34. Шабанова Н.В., Новикова В.П., Кузьмина Д.А., Оришак Е.А. Candida spp. и микробиоценоз полости рта у детей с декомпенсированной формой кариеса. Проблемы медицинской микологии. 2011;(1):23–27. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/candida-spp-i-mikrobotsenozpolosti-rta-u-detey-s-dekompensirovanno.
35. Беленова И.А., Бондарева Е.С. Повышение эффективности комплексного лечения хронического катарального гингивита в детском возрасте путем применения местных иммунокорректоров. Вестник новых медицинских технологий. 2013;(1). Режим доступа: http://medtsu.tula.ru/ VNMT/Bulletin/E2013-1/4406.pdf. 
36. Новокшонов А.А., Соколова Н.В., Галеева Е.В., Курбанова Г.М., Портных О.Ю., Учайкин В.Ф. Иммунотерапия при острых кишечных инфекциях у детей. Опыт использования нового иммуномодулятора «Гепон». Детские инфекции. 2003;(1):32–36. Режим доступа: https://elibrary.ru/item. asp?id=11775558. 
37. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Атауллаханов Р.И. Активатор местного иммунитета Гепон в комплексной терапии дисбиотических нарушений кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003;(3):66–69. Режим доступа: https://elibrary.ru/item. asp?id=17741971. 
38. Тищенко А.Л. Новый подход к лечению рецидивирующего урогенитального кандидоза. Гинекология. 2001;3(6):210–212. Режим доступа: http:// old.consilium-medicum.com/media/gynecology/01_06/210.shtml. 
39. Pore D., Gupta N. The ezrin-radixin-moesin family of proteins in the regulation of B-cell immune response. Crit Rev Immunol. 2015;35(1):15–31. Available at: 10.1615/critrevimmunol.2015012327. 
40. Yin L.-M., Duan T.-T., Ulloa L., Yang Y.-Q. Ezrin Orchestrates Signal Transduction in Airway Cells. In: Nilius B., de Tombe P., Gudermann T., Jahn R., Lill R., Petersen O. (eds.) Rev Physiol Biochem Pharmacol. Springer, Cham; 2017. Vol. 174. doi: 10.1007/978-3-319-78774-9. 
41. Хаитов Р.М., Атауллаханов Р.И., Шульженко А.Е. (ред.). Иммунотерапия. Руководство для врачей. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020. 768 с. Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970453728.html. 
42. Серов В.Н., Сухих Г.Т., Прилепская В.Н., Радзинский В.Е. (ред.). Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. 3-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016. 1136 с. Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970440049.html. 
43. Табеева Г.И., Думановская М.Р., Чернуха Г.Е., Припутневич Т.В. Современные представления о микробиоте в гинекологии. Акушерство и гинекология. 2020;(2):38–44. doi: 10.18565/aig.2020.2.38-44.
44. Торшин И.Ю., Аполихина И.А., Баранов И.И., Тапильская Н.И., Савичева А.М., Громова О.А. Эффективность и безопасность комбинации тинидазола и тиоконазола в лечении вагинальных инфекций. Акушерство и гинекология. 2020;(4):214–222. doi: 10.18565/aig.2020.4.214-222. 
45. Рахматулина М.Р., Малова И.О., Соколовский Е.В., Серов В.Н., Аполихина И.А., Мелкумян А.Г. и др. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных с урогенитальным кандидозом. Акушерство и гинекология. 2016; (4 приложение):52–56. Режим доступа: https://aig-journal.ru/articles/ Federalnye-klinicheskie-rekomendacii-po-vedeniu-bolnyh-urogenitalnymkandidozom.html. 
46. Стеняева Н.Н., Красный А.М., Григорьев В.Ю. Сухость влагалища: молекулярно-биологические и сексологические аспекты. Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. 2017;(4):26–33. Режим доступа: https:// umedp.ru/articles/sukhost_vlagalishcha_molekulyarnobiologicheskie_i_ seksologicheskie_aspekty.html. 
47. Дудченко М.А., Лысенко Б.Ф., Челишвили А.Л., Катлинский А.В., Атауллханов Р.Р. Комплексное лечение трофических язв. Лечащий врач. 2002;(10):72–75. Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2002/10/4529770. 
48. Бардычев М.С. Лечение местных лучевых повреждений. Лечащий врач. 2003;(5):78–79. Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2003/05/4530365.
    

Лечение молочницы у женщин

Кандидоз (или как называют в простонародье, молочница) — это заболевание, вызванное дрожжеподобным видом грибов Candida, поражающее наружные и внутренние органы.
Дрожжеподобные грибы присутствуют в организме любого человека, но при появлении благоприятных для их размножения условий, провоцируют неприятное заболевание.

Причины развития молочницы у женщин:
— снижение иммунитета,
— хронические заболевания – сахарный диабет, онкология, туберкулез, ВИЧ-инфекция; 
— длительный прием антибиотиков, приводящий к нарушению микрофлоры половых органов,
— гормональные изменения (беременность, менопауза),
— ношение тесного белья из синтетики.

Основные симптомы молочницы:
— зуд и жжение наружных половых органов,
— покраснение кожных покровов, вызванное их воспалением,
— белые выделения из половых органов женщин, имеющие творожестую структуру,
— болевые ощущения при мочеиспускании, половых контактах.    

Передается ли молочница мужчинам?

Мужской организм также является носителем грибков и бактерий. Если женщина страдает от молочницы, то половой партнер также будет контактировать с возбудителем молочницы. У мужчин тоже может развиться кандидоз, если его иммунная система снижена. Основная сложность заключается в том, что без необходимого лечения и профилактики молочницы, он будет передавать грибок женщине, что усложнит лечение кандидоза.

Для установки диагноза и назначения лечения нужно посетить гинеколога или уролога. В медицинском центре «Медичи»
необходимо записаться на прием к специалисту клиники, который установит причину молочницы и составит программу лечения.
Эффективным лечением молочницы является сочетание местного лечения и прием лекарств. Такое лечение молочницы доступно по цене и наиболее эффективно.
Для наружного лечения гинеколог пропишет свечи, кремы или мази, обладающие противогрибковым  противовоспалительным
действием. Для устранения всех симптомов и предотвращения появления молочницы гинеколог медицинского центра «Медичи»
будет рекомендовать применение лекарств, которые значительно сократят длительность острой молочницы благодаря уничтожению грибка.

Профилактика молочницы также важна для женщин, как и лечение молочницы. Она подразумевает соблюдение гигиены, укрепление общего иммунитета, правильное и сбалансированное питание, регулярные обследования у гинеколога клиники.

Вульвовагинальный кандидоз — Руководство по лечению ИППП

Кремы и суппозитории в этих схемах основаны на масле и могут ослабить латексные презервативы и диафрагмы. Пациентам следует обращаться к этикеткам презервативов для получения дополнительной информации. Даже женщины, которым ранее был поставлен диагноз ВВК от клинициста, не обязательно имеют больше шансов поставить диагноз самостоятельно; Таким образом, любая женщина, у которой симптомы не исчезают после приема препарата, отпускаемого без рецепта, или у которой симптомы рецидивируют менее чем через 2 месяца после лечения ВВК, должна пройти клиническое обследование и тестирование.Ненужное или несанкционированное использование безрецептурных препаратов является обычным явлением и может привести к задержке лечения вульвовагинита другой этиологии, что может привести к неблагоприятным исходам. Нет никаких существенных доказательств в поддержку использования пробиотиков или гомеопатических препаратов для лечения ВВК.

Продолжение

Последующее наблюдение обычно не требуется. Тем не менее, женщинам с постоянными или рецидивирующими симптомами после лечения следует дать указание вернуться для последующих посещений.

Управление сексуальными партнерами

Неосложненный ВВК обычно не передается при половом акте, и данные не подтверждают лечение половых партнеров.Меньшая часть половых партнеров-мужчин страдает баланитом, характеризующимся эритематозными участками на головке полового члена в сочетании с зудом или раздражением. Этим мужчинам полезно лечение местными противогрибковыми средствами для облегчения симптомов.

Особые соображения

Аллергия, непереносимость и побочные реакции на лекарства

Средства для местного применения обычно не вызывают системных побочных эффектов, хотя могут возникнуть местное жжение или раздражение. Пероральные азолы иногда вызывают тошноту, боль в животе и головную боль.Терапия пероральными азолами редко была связана с аномальным повышением уровня ферментов печени. Клинически важные взаимодействия могут происходить при пероральном приеме азолов с другими лекарственными средствами ( 1141 ).

Осложненный вульвовагинальный кандидоз

Рекомендации по диагностике

Для подтверждения клинического диагноза и выявления Candida , отличных от albicans, необходимо получить посев из влагалища или ПЦР. Candida glabrata не образует псевдогифы или гифы и плохо распознается при микроскопии. C. albicans Устойчивость к азолам становится все более распространенной у вагинальных изолятов ( 1144 , 1145 ), а не albicans Candida по своей природе устойчива к азолам; Таким образом, следует рассмотреть вопрос о культуральном исследовании и тестировании на чувствительность для пациентов, у которых остаются симптомы.

Рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз

Рецидивирующий ВВК, обычно определяемый как три или более эпизода симптоматического ВВК в течение <1 года, затрагивает <5% женщин, но несет значительное экономическое бремя ( 1146 ).Рецидивирующий ВВК может быть идиопатическим или вторичным (связанным с частым применением антибиотиков, диабетом или другими факторами, лежащими в основе хозяина). Патогенез рецидивирующего ВВК плохо изучен, и у большинства женщин с рецидивирующим ВВК нет явных предрасполагающих или основных состояний. C. glabrata и другие виды Candida , отличные от Albicans, наблюдаются у 10–20% женщин с рецидивирующим ВВК. Обычные антимикотические препараты не так эффективны против дрожжей albicans, отличных от C.Альбиканс .

Лечение

Большинство эпизодов рецидивирующего ВВК, вызванного C. albicans , хорошо поддаются краткосрочной пероральной или местной терапии азолами. Однако для поддержания клинического и микологического контроля следует увеличить продолжительность начальной терапии (например, 7–14 дней местного лечения или 100 мг, 150 мг или 200 мг флуконазола перорально каждые три дня, в общей сложности 3 дозы [дни 1, 4 и 7]) рекомендуется, чтобы попытаться достичь микологической ремиссии, до начала поддерживающего противогрибкового режима.

Пероральный флуконазол (т. Е. Доза 100 мг, 150 мг или 200 мг) еженедельно в течение 6 месяцев является указанной поддерживающей схемой. Если этот режим неосуществим, можно также рассмотреть возможность периодического использования местного лечения. Супрессивная поддерживающая терапия эффективна для контроля рецидивов ВВК, но редко дает долгосрочное излечение ( 1147 ). Поскольку резистентность к азолу C. albicans становится все более распространенной, тесты на чувствительность, если таковые имеются, следует проводить среди пациентов с симптомами, которые остаются положительными по культуре, несмотря на поддерживающую терапию.Таких женщин следует лечить после консультации со специалистом.

Тяжелый вульвовагинальный кандидоз

Тяжелая ВВК (т.е. обширная эритема вульвы, отек, экскориация и образование трещин) связана с более низкой частотой клинического ответа у пациентов, получавших короткие курсы местной или пероральной терапии. Рекомендуется либо 7–14 дней местного применения азола, либо 150 мг флуконазола в двух последовательных пероральных дозах (вторая доза через 72 часа после начальной).

Non–

albicans Вульвовагинальный кандидоз

Поскольку примерно у 50% женщин с положительным посевом на наличие Candida , отличных от albicans, симптомы могут быть минимальными или отсутствовать, и поскольку успешное лечение часто затруднено, клиницисты должны приложить все усилия, чтобы исключить другие причины вагинальных симптомов у женщин с non– albicans дрожжи ( 1148 ).Оптимальное лечение не albicans VVC остается неизвестным; однако рекомендуется более длительная терапия (7–14 дней) по схеме нефлуконазол-азола (перорально или местно). В случае рецидива показано введение 600 мг борной кислоты в желатиновой капсуле вагинально один раз в день в течение 3 недель. Эта схема имеет клиническую и микологическую частоту искоренения около 70% ( 1149 ). Если симптомы повторяются, рекомендуется обратиться к специалисту.

Управление сексуальными партнерами

Нет данных в поддержку лечения половых партнеров пациентов с осложненным ВВК.Поэтому никаких рекомендаций дать нельзя.

Особые соображения

Взломанный хост

Женщины с основным иммунодефицитом, с плохо контролируемым диабетом или другими иммунодефицитными состояниями (например, ВИЧ) и женщины, получающие иммуносупрессивную терапию (например, лечение кортикостероидами), могут также не реагировать на краткосрочную терапию. Следует предпринять усилия по исправлению поддающихся изменению условий, и необходимо более продолжительное (например, 7–14 дней) традиционное лечение.

Беременность

ВВК часто возникает во время беременности. Беременным женщинам рекомендуется только местная азолотерапия, применяемая в течение 7 дней. Эпидемиологические исследования показывают, что однократный прием флуконазола в дозе 150 мг может быть связан с самопроизвольным абортом ( 1150 ) и врожденными аномалиями; следовательно, его не следует использовать ( 1151 ).

ВИЧ-инфекция

Вагинальный Candida Уровень колонизации среди женщин с ВИЧ-инфекцией выше, чем среди женщин без ВИЧ со схожими демографическими характеристиками и характеристиками рискованного поведения, а уровень колонизации коррелирует с увеличением тяжести иммуносупрессии ( 1152 ).Симптоматический ВВК также чаще встречается у женщин с ВИЧ-инфекцией и аналогичным образом коррелирует с тяжестью иммунодефицита ( 1153 ). Кроме того, у женщин с ВИЧ системное воздействие азола связано с выделением из влагалища не albicans видов Candida .

Лечение неосложненной и осложненной ВВК у женщин с ВИЧ-инфекцией не должно отличаться от лечения женщин, не инфицированных ВИЧ. Хотя длительная профилактическая терапия флуконазолом в дозе 200 мг еженедельно была эффективной в снижении C.albicans и симптоматической ВВК ( 1154 ), этот режим не рекомендуется женщинам с ВИЧ-инфекцией при отсутствии осложненного ВВК ( 98 ). Хотя ВВК ассоциируется с увеличением сероконверсии ВИЧ среди ВИЧ-отрицательных женщин и повышением уровней ВИЧ в шейно-влагалищном отделе у женщин с ВИЧ-инфекцией, влияние лечения ВВК на заражение и передачу ВИЧ остается неизвестным.

Диагностика и лечение кандидоза пищевода: текущие обновления

Кандидоз пищевода (ЭК) является наиболее распространенным типом инфекционного эзофагита.В желудочно-кишечном тракте пищевод является вторым по восприимчивости к кандидозной инфекции после ротоглотки. Пациенты с ослабленным иммунитетом подвергаются наибольшему риску, включая пациентов с ВИЧ / СПИДом, лейкемией, диабетом, а также тех, кто получает кортикостероиды, лучевую терапию и химиотерапию. В другую группу входят те, кто часто принимал антибиотики, и те, у кого нарушение моторики пищевода (ахалазия сердца и склеродермия). Пациенты жаловались на боли при глотании, затруднение глотания и боли за грудиной.При физикальном осмотре обнаруживается налет, который часто встречается вместе с молочницей во рту. Эндоскопическое обследование — лучший подход к диагностике этого заболевания путем непосредственного наблюдения за белыми бляшками на слизистой оболочке и экссудатом, прилипшим к слизистой оболочке. Эти прилипшие поражения нельзя смыть водой после полива. Это заболевание подтверждается гистологически при взятии биопсии или чистки дрожжей и псевдогифов, проникающих в клетки слизистой оболочки. Лечение проводится системными противогрибковыми препаратами, назначаемыми перорально определенным курсом.Важно дифференцировать кандидоз пищевода от других форм инфекционного эзофагита, таких как цитомегаловирус, вирус простого герпеса, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, лекарственный эзофагит, радиационно-индуцированное поражение пищевода и воспалительные состояния, такие как эозинофильный эзофагит. За исключением нескольких осложнений, таких как некротический кандидоз пищевода, свищ и сепсис, прогноз кандидоза пищевода был хорошим.

1. Введение

Кандида — это дрожжевой организм, который колонизирует поверхностный эпителий пищеварительного тракта и мочеполовой системы здоровых людей как нормальная флора.При нарушении местной или системной иммунной системы может произойти чрезмерный рост кандиды, что приведет к кандидозной инфекции. Болезни могут вызывать более 15 различных видов Candida, наиболее распространенными патогенами являются C. albicans , C. glabrata и C. tropicalis [1]. Патогенность этих патогенов варьируется от вида к виду, как и степень повреждения иммунной системы. Кандидозные инфекции слизистых оболочек, особенно с поражением ротоглотки, пищевода и влагалища, наиболее распространены среди населения в целом.Наиболее частой причиной инфекционного эзофагита является кандидозная инфекция пищевода с частотой до 88% [2, 3]. В норме кандида является симбионтом пищевода. Когда механизмы защиты хозяина нарушены, это позволяет кандиде разрастаться в слизистой оболочке пищевода и образовывать адгезивные бляшки [4].

Кандидоз пищевода (ЭК) обычно встречается у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Это связано с тем, что примерно у 10–15% ВИЧ-инфицированных пациентов в течение жизни разовьется ЭК [5–7], в то время как еще у 85–90% ВИЧ-инфицированных пациентов разовьется ротоглоточный кандидоз [8].Мы обнаружили, что частота ЭК составила 0,32% у лиц с сильным иммунитетом в Корее в одноцентровом исследовании [9].

2. Этиология

Возникновение инфекции является результатом взаимодействия между патогеном и хозяином, особенно в связи с иммунным статусом организма и наличием у пациента основных заболеваний. Диагноз грибкового эзофагита был впервые поставлен в 1839 году, и кандидоз был идентифицирован как возбудитель. В нормальных условиях как специфическая система защиты, так и система неспецифической защиты пищеварительного тракта организма могут подавлять чрезмерный рост грибов [4].После функционального дефицита иммунной системы хозяина или применения антибиотиков состав микрофлоры пищеварительного тракта изменяется, а способность к инвазии условно-патогенных грибов усиливается за счет механизма регуляции генов, что приводит к оппортунистической грибковой инфекции [5]. Кандида — один из распространенных условно-патогенных грибов. Патогенность кандида может быть связана с его морфологией, адгезией к тканям и выработкой внеклеточных протеаз. Кроме того, разрушение местного защитного механизма и системных факторов, включая низкую иммунную функцию, необоснованное применение антибиотиков и гормонов, физиологическая слабость, эндокринное расстройство, факторы питания, химиотерапия, лучевая терапия и наличие злокачественных заболеваний, могут способствовать возникновению этого заболевания. .

3. Факторы риска

Несколько исследований показали, что частота кандидоза пищевода составляет от 0,32% до 5,2% среди населения в целом. Но есть некоторые группы населения, в которых заболеваемость этим заболеванием выше, а в других — низка. В данной статье предпринята попытка оценить факторы риска по следующим аспектам.

3.1. Пол

Кандидоз пищевода поражает всех пациентов независимо от пола. Например, исследование, проведенное Nassar et al. на лицах с этим заболеванием, которые были иммунокомпетентными, показали отсутствие различий по полу [10].

3.2. Возраст

Во всем мире средний возраст пациентов с кандидозом пищевода составляет 55,5 лет. В недавнем исследовании Kliemann et al. сообщили, что возрастной диапазон пациентов с кандидозом пищевода составлял 21–88 лет (средний возраст 57,4 года; стандартное отклонение 16,7 года) [2]. Однако другие факторы, такие как прием лекарств, также могут способствовать изменению среднего возраста, в котором возникает заболевание. Поэтому заболевание может возникнуть в раннем возрасте или поздно. Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составил 39 лет.8 лет [10].

3.3. Сопутствующие заболевания

Примерно у 10% пациентов с ВИЧ в течение жизни развивается кандидоз пищевода [8]. Однако тенденция этой инфекции среди ВИЧ-положительных пациентов снижается из-за эффективности высокоактивной антиретровирусной терапии (HARRT) [11]. В настоящее время наблюдается рост числа случаев у пациентов, не инфицированных ВИЧ, возможно, из-за сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет, язвенная болезнь [12], или таких лекарств, как антибиотики и кортикостероиды, которые назначают пациентам, которым была пересадена органы [1]. ].Кроме того, состояние, называемое ахалазией сердца, двигательное расстройство пищевода, может вызывать застой пищи и секретов в пищеводе, что приводит к чрезмерному росту Candida albicans и развитию кандидозных инфекций пищевода [13, 14].

3.4. Использование ингибиторов протонной помпы

Это наиболее частая причина CE у людей с сильным иммунитетом. Фактически, около 72% ВИЧ-отрицательных пациентов использовали ингибиторы протонной помпы (ИПП) [15] и другие препараты, подавляющие кислотность.Hoversten et al. сообщили, что ИПП является наиболее частым риском у людей с сильным иммунитетом, составляя 63–81% от возникновения кандидозного эзофагита [15].

3.5. Курение

Некоторые исследования показывают, что курение также связано с развитием кандидоза пищевода. Во-первых, присутствие химических веществ ослабляет местный иммунитет на поверхности плоского эпителия пищевода. Впоследствии симбиотические бактерии, такие как Candida albicans , получили возможность проникнуть и размножаться, что привело к кандидозному эзофагиту [1, 12].

4. Патофизиология

Слизистая оболочка пищевода естественным образом выстлана защитным механическим барьером врожденного иммунитета, который называется некератинизированным многослойным плоским эпителием. Из-за этого Candida albicans может быть частью комменсала, который колонизирует пищевод у некоторых людей, составляя около 20% [16]. Однако процессы, которые нарушают иммунную систему, а также те, которые вызывают локальные поражения в верхней части коры пищевода, могут привести к пролиферации и колонизации Candida albicans .Впоследствии кандида прилипает к слизистой оболочке и образует желто-белые пятна. Мы видим бляшки на верхнем эндоскопическом исследовании и не можем смыть слизистую оболочкой с помощью водного орошения. Эти бляшки могут быть обнаружены диффузно по всему пищеводу или локализованы в верхнем, среднем или дистальном отделе пищевода [11].

5. Лечение кандидозного эзофагита

5.1. Анамнез и физикальное обследование

Клинические проявления пациентов часто связаны со степенью повреждения слизистой оболочки пищевода, и наиболее частыми симптомами являются боль при глотании, затрудненное глотание и боль за грудиной.Другие симптомы включают боль в животе, изжогу, потерю веса, диарею, тошноту, рвоту и мелена [11, 17]. Эндоскопическое исследование пищевода показало небольшие белые пятна на слизистой оболочке пищевода, а рентгеновское исследование с барием показало аномальную перистальтику в верхнем и нижнем концах пищевода. Только у 15% пациентов наблюдается поражение слизистой оболочки пищевода. Кандидозный эзофагит можно разделить на следующие группы: (1) острая инфекция : пациенты с крайне слабой иммуносупрессией часто умирают от острой грибковой инфекции; (2) подострая инфекция : подострая инфекция может привести к стриктуре пищевода или псевдодивертикулу; (3) хроническая инфекция : обычно с детства хроническая инфекция часто связана с подслизистой грибковой инфекцией и иммунодефицитом.

5.2. Диагноз

Поскольку кандидоз является нормальной микотической флорой полости рта и желудочно-кишечного тракта, выделение кандиды из образцов мокроты и стула не позволяет поставить диагноз кандидозной инфекции, что часто требует гистопатологических данных. Патологические особенности ткани эндоскопической биопсии — множественные абсцессы с острой воспалительной реакцией. Преобладают нейтрофилы, видны споры грибов и псевдогифы.

Если у пациентов наблюдаются типичные клинические проявления, кандидоз обнаруживается в микробных культурах, и, кроме того, существуют факторы высокого риска (такие как антибактериальные препараты широкого спектра действия, кортикостероиды и иммунодепрессанты, а в отделении интенсивной терапии объединяются основные заболевания системы крови, такие как как опухоль, диабет или трансплантация органов, искусственная вентиляция легких и постоянный катетер), и можно диагностировать подозрение на кандидоз пищевода.

При подозрении на кандидоз пищевода следует применять краткосрочную противогрибковую терапию флуконазолом. Кандидоз пищевода можно диагностировать, когда симптомы исчезнут после лечения флуконазолом. В этих случаях дальнейшее расследование не требуется. Если инфекция не исчезнет, ​​может потребоваться дополнительное обследование, и пациент проведет следующее обследование.

5.2.1. Эндоскопия

Эзофагоскопия — это диагноз выбора при кандидозном эзофагите.Прямая визуализация слизистой оболочки пищевода подтверждает наличие белых бляшек или экссудатов, которые прилипают к слизистой оболочке и не могут быть смыты водой (рис. 1). Иногда могут наблюдаться разрывы или изъязвления слизистой оболочки [17].

5.2.2. Гистология

Следующим шагом является определение источника этих белых бляшек. Золотым стандартом диагностики кандиды пищевода является гистологическое исследование. Во время эндоскопии проводят биопсию или чистку слизистой оболочки пищевода и окрашивают гематоксилином и эозином.Кандидозные дрожжи почти всегда проявляются как псевдогифы, что является важным основанием для диагностики кандидоза пищевода. Пораженная слизистая оболочка может проявляться как слущенный паракератоз, характеризующийся группой плоских клеток, которые отслоились или находятся в процессе отделения от основного плоского эпителия [11].

5.2.3. Радиологическое обследование

Согласно Kodsi et al. [18] заболевание было разделено на 4 стадии по степени поражения слизистой оболочки пищевода, причем стеноз просвета появлялся на 4 стадии.На стадии 4 исследование с барием является очень полезной неинвазивной стратегией диагностики кандидозного эзофагита и может использоваться как альтернатива эндоскопическому исследованию. На эзофагограмме глотания бария представлены характерные проявления стеноза пищевода, и некоторые авторы представляют стеноз пищевода как «пенистый вид» и «вид пера» (рис. 2) [19–21]. Следовательно, в этих случаях эзофагография с двойным контрастированием является высокочувствительной альтернативой диагностике кандидозного эзофагита.Отчеты показывают, что чувствительность эзофагоскопии с двойным контрастированием к эндоскопической диагностике кандидозного эзофагита составляет до 90% [4, 22].

6. Дифференциальный диагноз

Хотя инфекционный эзофагит очень распространен, особенно Candida albicans , другие формы эзофагита также распространены. Тенденция и частота различаются в зависимости от причины, восприимчивости и географического региона. Другие причины включают цитомегаловирус [23], вирус простого герпеса, эозинофильный эзофагит, [24, 25] вызванный таблетками эзофагит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, радиоактивный эзофагит или любую другую форму воспаления слизистой оболочки пищевода [9, 23].

7. Лечение

Кандидоз пищевода обычно хорошо поддается противогрибковой терапии. В отличие от кандидоза ротоглотки, лечение кандидоза пищевода обычно носит системный, а не местный характер. Наиболее часто используемым лекарством для лечения кандидоза пищевода является системное противогрибковое средство с пероральным флуконазолом от 200 до 400 мг в день в течение 14-21 дня [26]. Для пациентов, которые могут не переносить пероральные препараты, альтернативой является 400 мг флуконазола внутривенно ежедневно.Другими вариантами лечения являются итраконазол 200 мг в день перорально или вориконазол 200 мг два раза в день в течение 14–21 дней. Дезоксихолат амфотерицина В от 0,3 до 0,7 мг / кг в день также можно использовать у пациентов с нечувствительным кандидозным эзофагитом, но он имеет серьезные побочные эффекты лекарств, и врачи должны избегать рутинного использования. Лечение позаконазолом в дозе 400 мг два раза в день перорально для пациентов с тяжелым и рефрактерным кандидозом пищевода оказалось значительно эффективным [1, 27].

Другие состояния, связанные со здоровьем, влияют на выбор лекарства.Например, амфотерицин B можно использовать при кандидозе пищевода во время беременности в первом триместре, поскольку тератогенные азольные соединения противопоказаны [28]. Лечение кандидозом пищевода азольными противогрибковыми препаратами редко приводит к значительным побочным эффектам, но наиболее частыми симптомами являются боли в животе, тошнота, рвота и диарея.

Помимо активной и эффективной противогрибковой терапии, необходимо вовремя корректировать обезвоживание, электролитные нарушения и ацидоз. Также необходимо улучшать общее состояние пациентов, повышать иммунную функцию организма, укреплять питание, активно лечить основные заболевания и контролировать уровень сахара в крови.Сведите к минимуму или прекратите использование противомикробных средств широкого спектра действия и иммунодепрессантов. Комбинированное применение регуляторов кишечной флоры и препаратов для защиты слизистой оболочки кишечника может повысить эффективность, а применение витаминов группы В может повысить резистентность местных тканей и подавить рост кандиды.

8. Устойчивость к противогрибковым препаратам

Флуконазол по-прежнему считается препаратом первой линии у пациентов с ЭК без других противопоказаний. Однако были отмечены частые клинические рецидивы и повышенное использование противогрибковых препаратов в целях профилактики, которые связаны с повышенным риском устойчивости к противогрибковым препаратам, особенно к флуконазолу.[29]. Данные рандомизированных клинических исследований, проведенных ранее, свидетельствуют о том, что чрезмерное использование флуконазола или других противогрибковых средств увеличивает риск лекарственной устойчивости из-за дозозависимой чувствительности [30, 31]. Пациентам с резистентным к флуконазолу кандидозом пищевода (B-II) следует принимать раствор итраконазола (200 мг / день перорально), вориконазол (200 мг B.I.D) или каспофунгин (50 мг / день) (A-II). Или можно рассмотреть возможность внутривенного введения дезоксихолата амфотерицина B (0,3–0,7 мг / кг / день) [1, 32].

9. Прогноз

Немногие исследователи изучали прогностические последствия кандидоза пищевода. Обычно ЭК успешно реагирует противогрибковыми препаратами. Могут возникать резистентные и резистентные инфекции, и могут потребоваться альтернативные препараты для лечения или долгосрочная противогрибковая профилактика для уменьшения рецидивов [33].

10. Осложнения

Обычно кандидоз пищевода протекает в форме поверхностного эзофагита. Сообщалось о нескольких случаях трансмурального некроза и кандидоза, которые связаны с серьезной иммуносупрессией и нейтропенией [34] или другими сопутствующими состояниями, такими как пациенты, находящиеся на гемодиализе [35].Выздоровление этих пациентов является критической проблемой, поскольку уровень смертности высок.

10.1. Некротический кандидоз пищевода

Это частый и исходный источник остальных осложнений. Язвы пищевода предрасполагают к перфорации пищевода и кровотечению из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, потере веса, недоеданию, сепсису, кандидемии и образованию свищей в бронхиальном дереве [36].

10.2. Стриктура пищевода

Стриктура пищевода может возникнуть, особенно если кандидозная инфекция пищевода сопровождается другими состояниями, такими как заболевание соединительной ткани или заболевание накопления гликогена [37], или заболевания без других основных заболеваний [20].

11. Заключение

Кандидоз пищевода остается одной из наиболее распространенных и сложных инфекций пищевода, особенно у пациентов с низкой иммунной функцией и принимающих антибиотики спектра действия и ингибиторы протонной помпы. Эндоскопия пищевода и гистологическое исследование позволяют точно диагностировать заболевание. У пациентов с трудностями при эндоскопическом обследовании эзофагограмма с проглатыванием бария может также использоваться в качестве вспомогательного диагноза. В клинической практике для принятия диагностических решений обычно используется модель оценки перед лечением.Что касается лечения, достаточно перорального эмпирического лечения первой линией системных противогрибковых средств. Однако в тяжелых случаях необходимы быстрое обследование и агрессивное лечение, например внутривенная противогрибковая терапия.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Кандидоз — Knowledge @ AMBOSS

Последнее обновление: 11 октября 2021 г.

Резюме

Candida albicans является наиболее частой причиной кандидоза и почти всегда появляется в небольших количествах на здоровой коже, в ротоглоточной полости и в желудочно-кишечном тракте. и мочеполовые пути.У иммунокомпетентных людей C. albicans обычно вызывает незначительные локализованные инфекции, включая молочницу (поражающую ротовую полость), вагинальные дрожжевые инфекции (при наличии основного дисбаланса pH) и инфекции интертригинозных участков кожи (например, подмышечных впадин или ягодичных мышц). складки). Более распространенные и системные инфекции могут возникать у лиц с ослабленным иммунитетом (например, новорожденные, диабетики и пациенты с ВИЧ), причем наиболее часто поражается пищевод (кандидозный эзофагит). Локализованный кожный кандидоз можно лечить местными противогрибковыми средствами (например,g., клотримазол). Более распространенные и системные инфекции требуют системной терапии флуконазолом или каспофунгином.

Этиология

• Наиболее часто встречается: Candida albicans (C. albicans)
• Другие виды Candida: C. krusei, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis ^[1]

C. albicans встречается почти повсеместно в небольших количествах у здоровых взрослых, но может вызвать заболевание у некоторых пациентов из группы высокого риска, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Каталожные номера: ^{[2] [3] [4] [5] [6] [7]}

Патофизиология

• Местная инфекция: дисбаланс местной флоры (например, вызванный применением антибиотиков) → местный чрезмерный рост C. albicans → местная кожно-слизистая инфекция (например, инфекция ротоглотки, вагинит)
• Системная инфекция: местная кожно-слизистая инфекция → нарушение кожного / слизистого барьера или транслокация (внутривенная катетеризация, восходящая инфекция при пиелонефрите или резорбция через ЖКТ) → прямое вторжение в кровоток (кандидемия) → распространение на висцеральные ткани → диссеминированная инфекция органов (напр.г., пиелонефрит, эндокардит)

Литература: ^{[2] [8] [9] [10]}

Клинические особенности

Местная кожно-слизистая

• Инфекции кожи и ногтей: эритематозные пятна и сателлитные поражения
• Ротоглотка (молочница полости рта)
  • Псевдомембранозный кандидоз
    • Белый налет в полости рта, который можно соскрести, уступив место красным, воспаленным или кровоточащим участкам.
    • Ощущение ваты во рту, потеря вкуса и в некоторых случаях боль во время еды
    • Трещины в уголках рта
• Кандидозный эзофагит
• Другое

Системный кандидоз

Ссылки: ^{[2] [8] [12] [13] [14] [15]}

Диагностика

Подозреваемый диагноз, основанный на клинической картине, требует подтверждения с помощью дополнительных тестов.

Каталожные номера: ^[16]

Лечение

Лечение местной кожно-слизистой инфекции

Лечение системной инфекции

• Показания: системное лечение предпочтительнее в следующих случаях
• Препарат выбора: каспофунгин внутривенно; или микафунгин (эхинокандины) в течение 2 недель после исчезновения симптомов и документально подтвержденного выведения C. albicans
• Альтернативы
  • Флуконазол: у пациентов, которые не находятся в критическом состоянии и в случае возникновения резистентности маловероятно.
  • Амфотерицин B: из-за токсичности показан только при непереносимости, ограниченной доступности или устойчивости к альтернативам.

Ссылки: ^{[2] [15] [16] [17] [18] [19]}

Список литературы

1. Агабеги СС, Агабеги ЭД. Приступаем к медицине . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс ; 2013
2. Kauffman CA. Обзор инфекций Candida. В: Сообщение TW, под ред. Новости . Уолтем, Массачусетс: UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/overview-of-candida-infections . Последнее обновление: 5 января 2016 г. Дата обращения: 22 марта 2017 г.
3. Bow EJ, Evans G, Fuller J et al. Канадские клинические рекомендации по инвазивному кандидозу у взрослых. Can J Infect Dis Med Microbiol . 2010; 21 год (4): p.e122-e150.
4. Kauffman CA. Эпидемиология и патогенез кандидемии у взрослых. В: Сообщение TW, под ред. Новости . Уолтем, Массачусетс: UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-pathogenesis-of-candidemia-in-adults . Последнее обновление: 4 января 2017 г. Дата обращения: 22 марта 2017 г.
5. Мухаммад Акбар Ага, Шахин Акбар Ага, Шахин Шарафат, Мухаммад Навед уз Зафар, Мухаммад Рафик Ханани, Мухаммад Амир Мирза.Candida Glabrata: новая угроза для людей с ослабленным иммунитетом. Гомальский журнал медицинских наук . 2011 г. .
6. Варфоломей Г.А., Роду Б., Белл Д.С. Кандидоз полости рта у больных сахарным диабетом: тщательный анализ. Уход за диабетом . 1987; 10 (5): с.607-612.
7. Циркель Дж., Клинкер Х., Кун А. и др. Эпидемиология инфекций кровотока Candida у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями или солидными опухолями. Med Mycol . 2012; 50 (1): с.50-55. DOI: 10.3109 / 13693786.2011.587211. | Открыть в режиме чтения QxMD
8. Берман Дж. Candida albicans. Курр Биол . 2012; 22 (16): стр. R620-R622. DOI: 10.1016 / j.cub.2012.05.043. | Открыть в режиме чтения QxMD
9. Кандидозные инфекции рта, горла и пищевода. https://www.cdc.gov/fungal/diseases/candidiasis/thrush/index.html . Обновлено: 4 августа 2017 г.Доступ: 12 января 2019 г.
10. Альсомали М.И., Арнольд М.А., Франкель В.Л. и др. Проблемы «классического» кандидоза пищевода. Ам Дж. Клин Патол . 2017; 147 (1): с.33-42. DOI: 10.1093 / ajcp / aqw210. | Открыть в режиме чтения QxMD
11. Такаши Уэда и др .. Частота возникновения эндофтальмита или поражения желтого пятна и необходимость рутинного офтальмологического обследования у пациентов с кандидемией. PLOS One .2019 г. .
12. Castell DO. Медикаментозный эзофагит. В: Сообщение TW, под ред. Новости . Уолтем, Массачусетс: UpToDate. http://www.uptodate.com/contents/medication-induced-esophagitis . Последнее обновление: 8 ноября 2016 г. Дата обращения: 9 января 2017 г.
13. Kauffman CA. Клинические проявления кандидоза ротоглотки и пищевода. В: Сообщение TW, под ред. Новости . Уолтем, Массачусетс: UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-of-oropharyngeal-and-esophageal-candidiasis .Последнее обновление: 27 января 2016 г. Дата обращения: 22 марта 2017 г.
14. Кандидоз кожных складок. http://www.dermnetnz.org/topics/candidiasis-of-skin-folds/ . Обновлено: 1 января 2013 г. Доступ: 22 марта 2017 г.
15. Kauffman CA. Кандидозные опрелости. В: Сообщение TW, под ред. Новости . Уолтем, Массачусетс: UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/candidal-intertrigo . Последнее обновление: 29 апреля 2015 г. Дата обращения: 22 марта 2017 г.
16. Паппас П.Г., Кауфман К.А., Андес Д.Р. и др. Руководство по клинической практике лечения кандидоза: обновление 2016 г., подготовленное Американским обществом инфекционных болезней. Clin Infect Dis . 2015; 62 (4): p.e1-50. DOI: 10,1093 / cid / civ933. | Открыть в режиме чтения QxMD
17. Kauffman CA. Лечение кандидемии и инвазивного кандидоза у взрослых. В: Сообщение TW, под ред. Новости . Уолтем, Массачусетс: UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-candidemia-and-invasive-candidiasis-in-adults .Последнее обновление: 4 января 2017 г. Дата обращения: 22 марта 2017 г.
18. Kauffman CA. Лечение кандидоза ротоглотки и пищевода. В: Сообщение TW, под ред. Новости . Уолтем, Массачусетс: UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-oropharyngeal-and-esophageal-candidiasis . Последнее обновление: 8 февраля 2016 г. Дата обращения: 22 марта 2017 г.
19. Руководство по лечению заболеваний, передающихся половым путем, 2015 г. — Вульвовагинальный кандидоз. https: //www.cdc.gov / std / tg2015 / Candidiasis.htm . Обновлено: 4 января 2015 г. Доступ: 12 января 2019 г.
20. Fischer C. Мастер доски USMLE Step 2 CK . Kaplan Publishing ; 2015 г.
21. Маркс Дж. Дж. Младший, Миллер Дж. Дж. Принципы дерматологии Lookingbill и Marks . Сондерс Эльзевир ; 2013
22. Hidalgo JA. Кандидоз. Кандидоз .Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: WebMD. http://emedicine.medscape.com/article/213853 . Обновлено: 4 ноября 2014 г. Дата обращения: 22 марта 2017 г.

ЛЕЧЕНИЕ КАНДИДАЗА — Центр ухода за кожей Южного Иллинойса

Кандидоз — это медицинский термин, обозначающий дрожжевые инфекции в организме. Существует три формы кандидоза, которые относятся конкретно к коже: кандидоз полости рта, опрелости и опрелость кандида. Симптомы кандидоза включают зуд, жжение и выделения, но конкретные признаки будут зависеть от локализации грибковой инфекции.Более 20 видов дрожжей могут вызвать инфекцию, что делает это очень распространенным заболеванием. Если вы считаете, что вам необходимо лечение кандидоза, поговорите со своим дерматологом о том, как получить необходимое лечение.

Типы кандидоза

• Кандидоз полости рта (молочница) . Эта инфекция характеризуется ажурными белыми пятнами на покрасневших участках, которые могут возникать на языке, горле или где-либо еще во рту. Этот тип кандидоза обычно сопровождается лихорадкой, коликами или диареей.Молочница во рту может быть болезненной и вызывать неприятное ощущение жжения во рту. Люди, страдающие диабетом, с подавленной иммунной системой, проходящие курс лечения антибиотиками или химиотерапией и носящие зубные протезы, более восприимчивы к этой инфекции. Особенно важно поймать его в раннем возрасте у младенцев и детей. Из-за дискомфорта, вызванного молочницей, они могут перестать есть и / или пить. Если вы или кто-то из членов вашей семьи испытываете эти симптомы кандидоза, как можно скорее обратитесь к врачу.

• Сыпь от подгузников . Кандидоз размножается в теплой влажной среде и в естественных складках кожи. Некоторые виды сыпи от подгузников имеют бактериальный характер, но многие из них вызваны грибковыми инфекциями. Для лечения опрелостей используйте безрецептурные порошки, мази и противогрибковые кремы. Если вы подозреваете, что у вашего ребенка грибковая сыпь от подгузников, планируйте частую смену подгузников, чтобы кожа могла регулярно контактировать с воздухом. Если опрелостей не проходит в течение семи-десяти дней, обратитесь к дерматологу.

• Candida Intertrigo . Эта дрожжевая инфекция возникает во влажных перекрывающихся складках кожи, таких как области внутренней поверхности бедер, подмышек, под грудью, под животом, за ушами и в перепончатых промежутках между пальцами рук и ног. Это чаще встречается у людей с избыточным весом. Он характеризуется красной сырой кожей, окруженной шелушением и, в некоторых случаях, поражениями, которые могут чесаться, сочиться или болеть. Для лечения опрелостей Candida используются лечебные кремы для местного применения.

Лечение распространенного кандидоза

Локализованные кандидозные инфекции лучше всего лечить местными противогрибковыми препаратами, такими как клотримазол, флуконазол и нистатин. Эти методы лечения кандидоза обычно длятся всего несколько дней и часто очень эффективны. Лечение можно приобрести без рецепта, но для некоторых потребуется рецепт. Кроме того, тип кандидоза будет определять тип противогрибкового препарата, который лучше всего подходит для лечения инфекций.Хотя вы можете заниматься самолечением с помощью безрецептурных продуктов, дерматолог сможет оценить вашу сыпь и предложить индивидуальные целевые варианты лечения.

Когда обращаться к врачу для лечения кандидоза

Хотя дрожжевые инфекции не часто опасны, они не проходят сами по себе. Если вы подозреваете, что у вас кандидоз, независимо от местонахождения, вам нужно будет обратиться к врачу для лечения сыпи. Центр ухода за кожей Южного Иллинойса имеет уникальные возможности для лечения кандидоза.Если вы заинтересованы в оценке одного из наших сертифицированных медицинских дерматологов, свяжитесь с нами, чтобы назначить консультацию.

Есть ли лекарства от молочницы полости рта, отпускаемые без рецепта?

Молочница — это грибковая инфекция, которую лечат противогрибковыми препаратами. Они доступны только по рецепту врача; они не продаются без рецепта.

Молочница полости рта (также называемая кандидозом полости рта) — это заболевание, при котором кандидозный грибок накапливается на слизистой оболочке рта.Кандида — это нормальный организм во рту, но иногда он может разрастаться и вызывать симптомы. Это может произойти из-за ослабленной иммунной системы.

Противогрибковые препараты могут быть местными (т. Е. Применяемыми только к пораженной части тела) или системными (действующими на все тело). Тошка или леденец, растворяющийся во рту, — это местное лечение. Жидкость, которую вы полоскаете ртом, а затем глотаете, — еще одно средство для местного применения.

Медицинские работники обычно предпочитают сначала проводить местное лечение.Он обеспечивает лекарство именно там, где оно необходимо, и с меньшей вероятностью вызовет побочные эффекты. Также снижается риск того, что кандидоз станет устойчивым к лекарствам.

Только в том случае, если местное лечение не работает, будет дано системное противогрибковое лекарство, другими словами таблетка, которую вы проглатываете и которая вводит лекарство в ваш кровоток.

Используемые противогрибковые препараты включают клотримазол, миконазол, нистатин и флуконазол.

Подробнее о молочнице в TheBody.com

Чтобы узнать больше о молочнице (кандидозе), мы рекомендуем следующие статьи:

Кроме того, наши специалисты по вопросам и ответам иногда задают вопросы о молочнице на нашем форуме «Спросите экспертов». Вот некоторые из этих вопросов и ответы наших экспертов:

• Безрецептурное средство от молочницы?
  Могу ли я купить у фармацевта что-нибудь для лечения молочницы полости рта или мне понадобятся антибиотики?
• Что именно лечит молочницу? У меня молочница на языке. Что дается как лечение? У меня нет медицинской страховки.
• Лучшее средство от молочницы Я только что переехала в новый район и сменила врачей. Мой старый врач прописал мне дифлюкан от молочницы. Мой новый врач хочет вместо этого дать мне леденцы.

Антимикотики для местного применения при оральном кандидозе у потребителей варфарина — Hellfritzsch — 2017 — Основы и клиническая фармакология и токсикология

Реферат

Лечение кандидоза полости рта у потребителей варфарина может осложняться лекарственными взаимодействиями (DDI) между варфарином и местно применяемыми антимикотиками.Однако текущие знания об этих предполагаемых DDI основаны только на серии случаев. Поэтому мы провели перекрестное когортное исследование с целью оценить потенциальные DDI между варфарином и пероральным гелем миконазола или пероральным раствором нистатина. Когорта состояла из лиц, принимавших варфарин в период 1998–2012 гг. (N ≈ 7400). Мы собрали данные об измерениях международного нормализованного отношения (МНО) членами когорты из клинической базы данных и получили информацию об использовании ими миконазола и нистатина для местного применения из регионального реестра рецептов.Возможные DDI оценивались путем сравнения значений INR до и после начала приема антимикотического препарата. Среди 17 потребителей варфарина, получавших пероральный гель миконазола, среднее МНО увеличилось с 2,5 (95% ДИ: 2,1–2,8) до 3,8 (95% ДИ: 2,8–4,8) после воздействия, что соответствует среднему увеличению МНО на 1,4 (95%). ДИ: 0,3–2,4). Среди 30 потребителей варфарина, получавших пероральный раствор нистатина, среднее МНО составляло 2,7 (95% ДИ: 2,3–3,1) до и 2,5 (95% ДИ: 2,2–2,9) после воздействия. В заключение, мы нашли доказательства, подтверждающие клинически значимое лекарственное взаимодействие между варфарином и пероральным гелем миконазола.Напротив, мы не обнаружили никаких признаков взаимодействия между варфарином и пероральным раствором нистатина. При лечении пациентов с кандидозом полости рта, принимающим варфарин, следует отдавать предпочтение нистатину, а не миконазолу.

Варфарин широко используется для профилактики и лечения тромбозов 1, 2. Поскольку варфарин метаболизируется системой цитохрома P450 (CYP), особенно CYP2C9 3, потребители варфарина чувствительны к лекарственным взаимодействиям (DDI). Варфарин имеет узкий терапевтический индекс, поэтому даже незначительные DDI могут иметь серьезные последствия 4.

Многие потребители варфарина — это пожилые люди с высокой частотой сопутствующих состояний и сопутствующих лекарств 5, которые имеют повышенный риск развития местных грибковых инфекций, в первую очередь кандидоза полости рта 6. Из-за недостатков системной антимикотической терапии (например, больший потенциал для DDI и развитие инфекции) устойчивые к лечению штаммы грибов), местное применение клотримазола, миконазола или нистатина обычно рекомендуется на международном уровне в качестве средства выбора первой линии для лечения кандидоза полости рта 6.В Дании для этого показания продаются только миконазол и нистатин. Эффективность нистатина и миконазола против кандидозных инфекций полости рта считается сопоставимой 7. Считается, что потенциал развития резистентности к лечению ниже для нистатина по сравнению с лечением азолами, включая миконазол 8.

Миконазол является сильным ингибитором CYP2C9 9. Желудочно-кишечная абсорбция миконазола в некоторой степени происходит при введении в виде геля для перорального применения 10.Повышенные значения международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечения после сопутствующего лечения варфарином были описаны в клинических случаях 11, 12 и в небольшой серии случаев из шести пациентов 13. С другой стороны, всасывание нистатина в желудочно-кишечном тракте незначительно, если принимать его как раствор для перорального приема 14. Кроме того, нистатин не ингибирует систему CYP450 15, а DDI с участием нистатина окончательно не подтверждены. Несмотря на это отсутствие биологической достоверности для DDI, в недавней серии случаев сообщалось о значительном увеличении значений INR и кровотечений у пациентов, одновременно принимавших варфарин и нистатин, что привело к предположениям о безопасности нистатина в этих условиях 16.

Чтобы предоставить клиницистам поддержку в принятии решений, мы изучили значимость предполагаемых DDI между варфарином и пероральным гелем миконазола или пероральным раствором нистатина, проведя самостоятельное исследование по оценке изменений INR у потребителей варфарина, подвергшихся воздействию этих антимикотиков.

Материалы и методы

В когорте лиц, принимавших варфарин в период с 1998 по 2012 год, мы выявили лиц, выписывающих рецепт на пероральный гель миконазола или пероральный раствор нистатина, и сравнили значения INR до и после воздействия с использованием парного теста t .

Источники данных

Thrombobase 17 — это клиническая база данных, в которой собрана информация о пациентах, получавших антагонист витамина К (VKA) в округе Фюн, Дания. База данных включает информацию о типе АВК, показаниях, дозах и всех измеренных значениях МНО для всех пациентов, получавших АВК, от 50 врачей общей практики, а также трех амбулаторных клиник университетской больницы Оденсе. За период исследования в базу данных было включено около 7400 пациентов.Ранее тромбобаза успешно использовалась для оценки конкретных DDI, связанных с варфарином 18-20.

Фармакоэпидемиологическая база данных Оденсе (OPED) — это региональный регистр рецептов, в котором хранятся данные обо всех выписанных рецептах на компенсируемые лекарства в регионе Южной Дании (включая округ Фюн) 21.

Мы связали данные из двух регистров с помощью личного идентификатора («номер CPR»), уникального для каждого гражданина Дании 22, который регистрируется при каждом контакте с датской системой здравоохранения (например,грамм. при заполнении рецепта).

Исследуемая популяция

Исследование было разработано как перекрестное когортное исследование. Мы определили когорту потребителей варфарина с соответствующими измерениями МНО в Thrombobase. Лица включались в исследуемую популяцию при первом заполнении рецепта антимикотика (индексная дата) и наблюдались за 10 недель до и через 4 недели после индексной даты (период наблюдения) в отношении измерений МНО. Информация о выписанных рецептах на пероральный гель миконазола (код ATC A01AB09) и пероральный раствор нистатина (код ATC A07AA02) среди членов когорты была получена из OPED.

Чтобы обеспечить включение пользователей варфарина, у которых можно было бы ожидать стабильных значений МНО и достоверных измерений МНО, мы применили следующие критерии исключения: (i) начало приема варфарина <3 месяцев до даты индексации, (ii) заполнение рецепта на другой исследуемый препарат (пероральный гель миконазола или пероральный раствор нистатина) или для системного антимикотического препарата в течение периода наблюдения, (iii) терапия варфарином с самоконтролем, (iv) целевое МНО, выходящее за пределы нормы 2.Диапазон 0–3,0 и (v) возраст <18 лет на момент включения.

Если у пациента было два или более эпизода лечения, соответствующих критериям приемлемости, в анализ включали только первый такой эпизод.

Анализ

Мы рассматривали изменения МНО, связанные с воздействием антимикотических препаратов, как показатель DDI. Мы сделали это, сравнив последнее значение МНО перед датой индексации с первым значением МНО, измеренным в течение 4–28 дней после даты индексации для каждого отдельного пациента, сообщая о t -основанные на тестах 95% доверительные интервалы (95% ДИ) для предшествующего периода. –После сравнения средств.Чтобы обеспечить парный характер данных, пациенты должны были иметь как «до», так и «после» измерения МНО, чтобы они были включены в анализ. При анализе чувствительности мы исключили пациентов, которым корректировали дозировку варфарина в течение 70-дневного периода до даты индекса (включая дату индекса).

Все анализы были выполнены с использованием STATA версии 14.1 (StataCorp, College Station, TX, USA). Исследование было одобрено Датским агентством по защите данных. В Дании исследования, основанные исключительно на регистрах, не требуют одобрения с этической точки зрения.

Результаты

Миконазол в пероральном геле был начат среди 53 пользователей варфарина, зарегистрированных в базе данных. Отсутствие значений МНО до или после воздействия привело к исключению 26 из этих пациентов, а еще 10 пациентов соответствовали одному или нескольким дополнительным критериям исключения (рис. 1). Таким образом, в анализ участвовали 17 пациентов. Клинические характеристики включенного образца представлены в таблице 1. Среднее МНО до и после начала приема миконазола составляло 2.5 (95% ДИ: 2,1–2,8) и 3,8 (95% ДИ: 2,8–4,8), соответственно, что соответствует среднему увеличению МНО на 1,4 (95% ДИ: 0,3–2,4). Из 17 пациентов, включенных в анализ, у 11 пациентов (65%) наблюдалось увеличение МНО после воздействия миконазола (рис. 2А). Анализ чувствительности пациентов без недавней корректировки дозы варфарина (n = 6) дал аналогичные, но менее точные результаты. В этой группе среднее МНО до и после начала приема миконазола составляло 2,6 (95% ДИ: 2,1–3,1) и 4,0 (95% ДИ: 1,4–6.6), соответственно, что привело к увеличению среднего INR на 1,4 (95% ДИ: от -1,2 до 3,9).

Блок-схема исследуемой популяции. Выявление стабильных потребителей варфарина, которые могут потенциально взаимодействовать с наркотиками. INR, международное нормализованное соотношение.

Таблица 1. Исходные характеристики. Пользователи варфарина, получающие по рецепту антимикотического препарата местного действия в течение периода исследования

	Миконазол (n = 17) n (%)	Нистатин (n = 30) n (%)
Мужской пол	8 (47)	16 (53)
Возраст, медиана (IQR, лет)	67 (61–77)	73 (66–79)
Показания к лечению варфарином
Фибрилляция предсердий	6 (35)	16 (53)
Механические сердечные клапаны	5 (29)	8 (27)
Венозная тромбоэмболия	1 (6)	3 (10)
Прочее	5 (29)	3 (10)

• IQR, межквартильный размах.

Изменения уровня международного нормализованного отношения (INR) для отдельного пользователя варфарина, подвергшегося воздействию антимикотического препарата. (A) МНО изменяется после воздействия перорального геля миконазола. (B) МНО изменяется после воздействия перорального раствора нистатина.

Из 104 пациентов, начавших пероральную суспензию нистатина на фоне приема варфарина, 30 соответствовали критериям включения (рис.1). Клинические характеристики пациентов, принимавших нистатин и миконазол, были сходными (таблица 1). Среднее МНО до и после назначения нистатина составляло 2,7 (95% ДИ: 2,3-3,1) и 2,5 (95% ДИ: 2,2-2,9), соответственно, что соответствует среднему снижению МНО на -0,2 (95% ДИ). : От -0,4 до 0,7) (рис. 2B).

В качестве апостериорного анализа чувствительности мы ограничили постэкспозиционный период с 28 до 21 дня. Это дало результаты, аналогичные результатам основного анализа (данные не показаны).

Обсуждение

Это исследование является первым, в котором представлены контролируемые клинические данные о потенциальных DDI между варфарином и местно применяемыми антимикотиками, используемыми для лечения кандидоза полости рта. Значения МНО увеличивались во время лечения пероральным гелем миконазола, в то время как они оставались неизменными во время лечения пероральным раствором нистатина.

Наши данные о повышенных значениях МНО у потребителей варфарина после совместного назначения перорального геля миконазола согласуются с многочисленными отчетами о случаях 12, недавней серией случаев 13 и фармакокинетическими данными 23.Таким образом, в целом имеющиеся данные подтверждают наличие клинически значимого DDI между варфарином и миконазолом для местного применения 12.

Насколько нам известно, только в одном предыдущем исследовании изучалась потенциальная DDI между варфарином и нистатином 16. В ретроспективной серии случаев МНО увеличилось со среднего 2,5 (диапазон 2,0–3,5) до 10,6 (диапазон 4,5–19,3). у восьми пользователей варфарина после начала местного лечения нистатином. У четырех из этих пациентов были сообщения об осложнениях кровотечения.Однако сбор данных описан недостаточно, и авторы не представили какой-либо потенциальный механизм, подтверждающий сообщаемый эффект нистатина на антикоагулянтную активность варфарина 16. В целом их результаты вряд ли отражают репрезентативную выборку клинической популяции, подверженной риску, и в отличие от результатов настоящего исследования, а также недавнего обзора литературы и анализа отчетов по надзору за побочными реакциями на лекарственные средства в Великобритании, не обнаружившим доказательств наличия DDI между нистатином и варфарином 12.

Наблюдаемая разница между двумя препаратами в отношении потенциала взаимодействия с варфарином, скорее всего, объясняется различным вмешательством в систему CYP450. Хотя известно, что миконазол ингибирует CYP2C9 9, примеров взаимодействия между нистатином и системой CYP450 не описано. Таким образом, наблюдения в настоящем исследовании вряд ли будут связаны с различиями в биодоступности, связанными с различными лекарственными формами (т.е. оральным гелем и оральным раствором).

Кровотечения, и особенно внутричерепные кровотечения, являются опасными осложнениями терапии варфарином. Риск кровотечения увеличивается с увеличением INR 4. Например, Hylek et al . 24 сообщили, что увеличение МНО с 2,5 до 4,0, то есть увеличение, аналогичное увеличению, наблюдаемому после воздействия миконазола в настоящем исследовании, соответствует увеличению частоты внутричерепных кровотечений с 0,5 / 100 человеко-лет до 2,7 / 100. человеко-лет.Следует отметить, что данные о соответствующих клинических исходах, таких как кровотечение, не были доступны в настоящем исследовании.

Основная сила нашего исследования относится к нашей относительно большой выборке, представляющей невыбранных пользователей варфарина из повседневных клинических условий, и использованию данных, полученных в ходе повседневной медицинской помощи, независимо от воздействия или статуса исхода. Кроме того, этот самоконтролируемый дизайн является неотъемлемой частью контроля всех потенциальных факторов (факторов, влияющих на ситуацию), которые можно считать стабильными в течение периода наблюдения, таких как возраст пациента и хроническая коморбидность 25.Исследование также имеет некоторые ограничения. Мы использовали довольно строгие критерии исключения, чтобы уменьшить влияние других факторов, потенциально вызывающих изменения МНО. Кроме того, мы включили в анализ только людей с измерением МНО до и после воздействия. Эти требования привели к исключению значительной части лиц, подвергшихся воздействию, что может повлиять на обобщаемость наших результатов. Кроме того, если врачу известно о потенциальном взаимодействии лекарств с лекарствами, он или она может провести более интенсивное наблюдение за пациентом и смягчить эффект взаимодействия путем корректировки дозы.Однако эффект такой осведомленности, вероятно, будет самым большим для миконазола, что приведет к ослаблению наблюдаемых ассоциаций, что, таким образом, укрепит уверенность в наших результатах. Поскольку местный клотримазол не используется для лечения буккальных инфекций в Дании, мы не смогли исследовать потенциальное взаимодействие между варфарином и этим противогрибковым средством. Следует отметить, что нет сообщений о существовании такого DDI 15, что дополнительно подтверждается тем фактом, что клотримазол плохо всасывается при местном применении и не взаимодействует с CYP2C9 9.Наконец, можно также рассмотреть, может ли показание к пероральным антимикотикам влиять на значения МНО, например, опосредованное низким потреблением пищи у пациентов с кандидозом полости рта. Однако тот факт, что мы не находим признаков взаимодействия с обоими препаратами, противоречит этой возможности.

В заключение, наше исследование предоставляет доказательства, подтверждающие существование клинически значимого DDI между миконазолом и варфарином. Напротив, мы не обнаружили никаких признаков взаимодействия между варфарином и пероральным раствором нистатина.Таким образом, у пациентов, получающих варфарин, пероральный раствор нистатина может оказаться наиболее безопасным препаратом выбора при кандидозе полости рта, в то время как миконазол следует избегать или использовать с осторожностью в этой ситуации.

Раскрытие

A.J.T. Педерсен, А. Бургл, Ф. Муаанаки и П. Дамкиер заявляют об отсутствии конфликта интересов. М. Хелльфритч получил гонорар оратора от Bristol-Myers Squibb. E.L. Гроув получил гонорары за докладчиков от компаний AstraZeneca, Baxter, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb и Pfizer, а также ранее участвовал в заседаниях консультативных советов компаний AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim и Bristol-Myers Squibb.А. Поттегард и Й. Халлас участвовали в проектах, финансируемых Boehringer Ingelheim, при этом средства были выплачены учреждению, в котором они работали.

Список литературы

• 1Huisman MV, Rothman KJ, Paquette M, Teutsch C, Diener HC, Dubner SJ et al . Схемы антитромботического лечения пациентов с впервые диагностированной неклапанной фибрилляцией предсердий: регистр GLORIA-AF, фаза II. Am J Med 2015; 128: 1306–13.e1.
• 2Adelborg K, Grove EL, Sundbøll J, Laursen M, Schmidt M. Шестнадцатилетние общенациональные тенденции использования антитромботических препаратов в Дании и их корреляция с историческими исследованиями. Сердце 2016; 102: 1883–9.
• 3Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, McDonald H, Douketis JD, Crowther M et al .Систематический обзор варфарина и его лекарственного и пищевого взаимодействия. Arch Intern Med 2005; 165: 1095–106.
• 4Odén A, Fahlén M, Hart RG. Оптимальное МНО для предотвращения инсульта и смерти при фибрилляции предсердий: критическая оценка. Thromb Res 2006; 117: 493–9.
• 5Hellfritzsch M, Rathe J, Stage TB, Thirstrup S, Grove EL, Damkier P et al .Замена варфарина на дженерики и риск чрезмерной антикоагуляции: датское общенациональное когортное исследование. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016; 25: 336–43.
• 6Garcia-Cuesta C, Sarrion-Pérez M-G, Bagán JV. Современное лечение кандидоза полости рта: обзор литературы. J Clin Exp Dent 2014; 6: e576– 82.
• 7Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, Clancy CJ, Marr KA, Ostrosky-Zeichner L et al .Руководство по клинической практике лечения кандидоза: обновление 2016 г., подготовленное Американским обществом инфекционных болезней. Clin Infect Dis 2016; 62: e1– 50.
• 8Niimi M, Ферт NA, Cannon RD. Устойчивость грибков полости рта к противогрибковым препаратам. Odontology 2010; 98: 15–25.
• 9Venkatakrishnan K, von Moltke LL, Greenblatt DJ.Влияние противогрибковых агентов на метаболизм окислительных препаратов: клиническая значимость. Clin Pharmacokinet 2000; 38: 111–80.
• 10 Управление здравоохранения и медицины Дании. Краткое описание характеристик продукта, «Брентан» [Интернет]. http://www.produktresume.dk/ (последний доступ 3 сентября 2016 г.).
• 11Miki A, Ohtani H, Sawada Y.Взаимодействие варфарина и миконазола с пероральным гелем: анализ и рекомендации по терапии, основанные на клинических данных и фармакокинетической модели. J Clin Pharm Ther 2011; 36: 642–50.
• 12Pemberton MN. Нистатин и миконазол: фармакологические и клинические данные о взаимодействии с варфарином. Oral Dis 2016; 22: 761–5.
• 13Мураками С., Танака А., Идо К., Танака М., Араки Х.Продолжительное влияние перорального геля миконазола на антикоагуляцию варфарина даже после отмены лечения. Int J Clin Pharmacol Ther 2016; 54: 474–6.
• 14Schäfer-Korting M, Blechschmidt J, Korting HC. Клиническое применение перорального нистатина для профилактики системного кандидоза у пациентов из группы особого риска. Mycoses 1996; 39: 329–39.
• 15Baxter L, Prestom CL.Взаимодействие с наркотиками Стокли [онлайн] [Интернет]. Фармацевтическая пресса, Лондон. https://www.medicinescomplete.com/about/ (последний доступ 14 сентября 2016 г.).
• 16Kovac M, Mitic G, Kovac Z. Миконазол и нистатин, используемые в качестве местных противогрибковых препаратов, одинаково сильно взаимодействуют с варфарином. J Clin Pharm Ther 2012; 37: 45–8.
• 17Pottegård A, dePont Christensen R, Wang SV, Gagne JJ, Larsen TB, Hallas J.Фармакоэпидемиологическая оценка лекарственного взаимодействия с антагонистами витамина К. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014; 23: 1160–7.
• 18Pottegård A, Henriksen DP, Madsen KG, Hellfritzsch M, Damkier P, Stage TB. Изменение международного нормализованного соотношения среди пациентов, получавших диклоксациллин и антагонисты витамина К. JAMA 2015; 314: 296–7.
• 19Henriksen DP, Stage TB, Hansen MR, Rasmussen L, Damkier P, Pottegård A.Возможное лекарственное взаимодействие между ингибиторами протонной помпы и варфарином. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015; 24: 1337–40.
• 20Stage TB, Pottegård A, Henriksen DP, Christensen MMH, Højlund K, Brøsen K et al . Начало лечения, снижающего уровень глюкозы, снижает уровень международного нормализованного соотношения между пользователями антагонистов витамина К: исследование с самоконтролируемым регистром. J Thromb Haemost 2016; 14: 129–33.
• 21Gaist D, Sørensen HT, Hallas J. Датские реестры рецептов. Dan Med Bull 1997; 44: 445–8.
• 22Шмидт М., Педерсен Л., Соренсен ХТ. Датская система регистрации актов гражданского состояния как инструмент эпидемиологии. Eur J Epidemiol 2014; 29: 541–9.
• 23О’Рейли Р.А., Гуларт Д.А., Кунце К.Л., Нил Дж., Гибальди М., Эдди А.С. и др. .Механизмы стереоселективного взаимодействия миконазола и рацемического варфарина у людей. Clin Pharmacol Ther 1992; 51: 656–67.
• 24Hylek EM, Go AS, Chang Y, Jensvold NG, Henault LE, Selby JV и др. . Влияние интенсивности пероральной антикоагуляции на тяжесть инсульта и смертность при фибрилляции предсердий. N Engl J Med 2003; 349: 1019–26.
• 25Hallas J, Pottegård A.Использование самоконтролируемых дизайнов в фармакоэпидемиологии. J Intern Med 2014; 275: 581–9.

Ингаляционные кортикостероиды и системная или местная противогрибковая терапия: анализ симметрии

В редакцию :

Ингаляционные кортикостероиды (ICS) являются краеугольным камнем лечения астмы (1) и также используются для предотвращения респираторных обострений у пациентов с хронической обструктивной болезнью. легочная болезнь (ХОБЛ) (2).Частым побочным эффектом является кандидоз полости рта, который встречается примерно у 3% пролеченных пациентов (3). Рекомендуемая терапия первой линии кандидоза полости рта в учреждениях первичной медико-санитарной помощи — это местное противогрибковое лечение (4). Системная противогрибковая терапия рекомендуется в качестве терапии второй линии для пациентов, которые не ответили на местную терапию, или в качестве терапии первой линии для пациентов с высоким риском развития кандидемии (5).

Недавно на рынке появились композиции с мелкими частицами ICS с целью осаждения большей фракции частиц в нижних дыхательных путях, что, возможно, также снижает риск кандидоза полости рта (4).

Мы провели анализ симметрии последовательности рецептов с использованием общенациональных датских реестров здравоохранения и рецептов (6), чтобы оценить использование противогрибковых препаратов после начала терапии ICS и выяснить, менее вероятно, что пациенты получат рецепт на системные противогрибковые препараты после начала. ИГС-терапии с использованием малых частиц по сравнению с крупными частицами.

Используя период исследования с 1 января 1996 г. по 31 декабря 2016 г., мы включили всех жителей Дании в возрасте 18 лет и старше, получивших первые рецепты как на ICS, так и на местные или системные противогрибковые препараты в течение 12 месяцев. .Все эпизоды в 1995 году были исключены, чтобы гарантировать действительно эпизоды инцидентов (т. Е. Период подготовки в течение 1 года). Системная противогрибковая терапия была определена как назначение одного из трех наиболее часто используемых системных противогрибковых препаратов при кандидозе полости рта: кетоконазола, флуконазола или итраконазола. Мы определили местную терапию как назначение нистатина или миконазола.

Мы зафиксировали рецепты на ICS во времени и оценили количество назначений системных противогрибковых препаратов в симметричном временном окне до и после первого назначения для ICS.Мы провели идентичный анализ для двух противогрибковых препаратов для местного применения. При отсутствии связи между ИКС и использованием противогрибковых препаратов ожидается симметричное распределение рецептов до и после начала ИКС (т. Е. Соотношение последовательностей 1,0). Коэффициент последовательности можно интерпретировать как оценку коэффициента заболеваемости (6).

Мы подсчитали долю пациентов, начавших системную терапию перед местной противогрибковой терапией, и долю пациентов, начавших системную терапию в качестве лечения первой линии.Наконец, мы подсчитали относимое количество рецептов противогрибковой терапии после ИКС; то есть оценка числа пациентов, которые подвергались противогрибковой терапии в период после начала ICS, которые не подверглись бы воздействию, исходя из исходных показателей использования. Мы использовали рекомендации GINA для определения низких, средних и высоких доз терапии ИКС (http://www.ginasthma.org).

Результаты

В когорте из 767 527 человек в возрасте 18 лет и старше, инициировавших ИКС в течение периода исследования, мы выявили 43 037 человек (5.6%) со средним возрастом 55,5 лет (межквартильный размах 37,1–69,4 года), которые начали ИКС и системную или местную противогрибковую терапию в течение 12-месячного интервала. Из общего числа пользователей 30 070 (69,9%) составляли женщины. Всего 21 055 человек начали только системную противогрибковую терапию, 18 563 начали только местную терапию, а 3446 начали обе терапии в течение 12-месячного интервала. На рисунке 1 показано распределение пациентов, которым была назначена как местная, так и системная противогрибковая терапия до и после начала ИКС.

Из числа инцидентов, принимавших ИКС и системную противогрибковую терапию, 14 646 инициировали ИКС до и 9815 инициировали ИКС после системной терапии, что дает соотношение последовательностей 1,50 (95% доверительный интервал [ДИ] 1,46–1,54). Переменными, наиболее сильно связанными с началом системной противогрибковой терапии после ИКС, были мужской пол (соотношение последовательностей [SR], 1,97; 95% ДИ, 1,87–2,07) и умеренная или высокая доза ICS (SR, 1,96; 95% ДИ, 1,90. –2.01).

Пациенты, инициирующие ИКС с мелкими частицами, имели умеренно меньшую вероятность инициировать ИКС до системной противогрибковой терапии по сравнению с пациентами, начинающими ИКС с более крупными частицами (массовый средний аэродинамический диаметр, <2 мкм: SR, 1.35 [95% ДИ 1,18–1,56]; массовый медианный аэродинамический диаметр, ≥2 мкм: SR, 1,50 [95% ДИ, 1,47–1,53]).

Всего 28 894 человека начали противогрибковую терапию со дня после начала ИКС до 365 дней после него. Из них 5089 человек начали противогрибковую терапию в течение 30 дней после первоначального рецепта на ИКС, а 39 в тот же день выкупили рецепт на местное и системное противогрибковое средство. После исключения этих пациентов системная противогрибковая терапия использовалась в качестве основного лечения 1082 (28.2%) от 3839 человек.

Обсуждение

В этом датском популяционном исследовании мы обнаружили, что пользователи ICS с большей вероятностью будут выкупать рецепт на противогрибковый препарат после начала терапии ICS, и что повышенное использование сохранялось в течение всего 12-месячного интервала. Мы подтвердили предыдущие исследования связи инициирования ICS и местного применения противогрибковых препаратов (7, 8), которые, скорее всего, связаны с кандидозом полости рта. Мы обнаружили значительное увеличение количества рецептов на местные противогрибковые препараты по сравнению с системными сразу после начала ИКС.

Текущие руководства (4) рекомендуют местное противогрибковое средство для лечения кандидоза полости рта первой линии, за исключением пациентов с высоким риском, отчасти потому, что системные препараты создают повышенный риск клинически значимых межлекарственных взаимодействий в результате сильного ингибирования лекарственного средства. метаболизирующие ферменты (9). Местная терапия не несет такого же риска из-за низкой биодоступности (4).

Наши результаты свидетельствуют о плохом соблюдении этого правила. Когда мы ограничили период наблюдения до 1 месяца после начала ИКС, мы обнаружили, что почти половина пользователей, которым требовалась противогрибковая терапия, начинали системную терапию до местной терапии или начали системную терапию в качестве единственного противогрибкового лечения.Маловероятно, что высокая доля пациентов с высоким риском может объяснить это наблюдение в нашей выборке на основе населения, и мы не обнаружили связи между использованием системного препарата в качестве лечения первой линии и наличием диабета, рака или лечения с помощью пероральный кортикостероид или другой иммунодепрессант. Напротив, начало системной противогрибковой терапии в качестве лечения первой линии было связано с более низким возрастом и более низким индексом коморбидности Чарлсона (результаты не показаны), что предполагает связь с диагнозом астмы, а не ХОБЛ.

Мы использовали анализ симметрии последовательности рецептов, который ограничивает неизмеримые искажения, встречающиеся в когортных исследованиях и исследованиях типа случай-контроль. Этот анализ все чаще используется в качестве метода обнаружения побочных эффектов лекарственных препаратов из-за простоты применения и согласованных оценок риска и временного анализа для различных наборов данных в разных системах здравоохранения (10).

Основным ограничением нашего анализа является отсутствие информации о показаниях к применению лекарств в реестре рецептов, который мы использовали.Системная противогрибковая терапия могла использоваться некоторыми пациентами для лечения других инфекций (например, грибкового вагинита, как следует из распределения по полу). Однако при стратификации по типу противогрибкового лечения мы обнаружили схожее распределение по полу среди инициаторов системных и местных противогрибковых препаратов (72,3% женщин, начинающих системную терапию, и 66,3% начинающих местную терапию).

Таким образом, мы обнаружили увеличение количества рецептов на системные противогрибковые препараты после начала терапии ICS.Вопреки действующим руководствам, каждый четвертый пациент получил рецепт на системный противогрибковый препарат в качестве лечения первой линии, предположительно для кандидоза полости рта. Риск повышается при использовании ингаляторов ICS и более высоких дозах ICS, а также среди мужчин и в старшем возрасте. Более крупный размер частиц ICS также может быть фактором риска, но для подтверждения этого наблюдения желательны дополнительные исследования.

8 Антимикотическая терапия

(CI) 908 909

Таблица 1. Соотношения последовательностей для ингаляционных кортикостероидов и в комбинации с β-агонистами длительного действия ₂ агонисты (ATC, ICS: R03BA; ICS + LABA: R03AK) и три системных противогрибковых препарата кетоконазол (ATC J) J , флуконазол (ATC J02AC01) и итраконазол (ATC J02AC02), а также два пероральных противогрибковых препарата — нистатин (ATC A07AA02) и миконазол (ATC A07AC01)

	Первый / последний, предписанный ICS	Примерное соотношение последовательностей ( CI )	Приписываемый номер (% )	Первый / последний предписанный ICS	Общий процентное соотношение последовательностей (CI)
Итого	16,324/5658	2.89 (2,80–2,97)	10,666 (65,3%)	14,686/9815	1,50 (1,46–1,54)	4871 (33,2%)
Пол
Женщина	10,764/3822	2,82 (2,71–2,92)	6942 (64,5%)	10,189/7532	1,35 (1,31–1,39)	265740
5560/1836	3.03 (2,87–3,19)	3724 (67,0%)	4497/2283	1,97 (1,87–2,07)	2214 (49,2%)
Возрастная категория
<45 лет	3858/1506	2,56 (2,42–2,72)	2352 (61,0%)	5539/4913	1,13 (1,09–1,17)	626 (11,3–1,17)	626 (11,3%)
≥45 лет	12,466/4152	3.00 (2,90–3,11)	8314 (66,7%)	9147/4902	1,87 (1,80–1,93)	4245 (46,4%)
Состав
ICS	20,554 / 7268	2,83 (2,75–2,91)	13,290 (64,7%)	18,904 / 13,938	1,36 (1,33–1,39)	496840 + LABA	12,084/4042	2.99 (2,89–3,10)	8038 (66,5%)	10 462/5682	1,84 (1,78–1,90)	4778 (45,7%)
Доза ИКС при индексном назначении
Низкий	47 188/16 780	2,81 (2,76–2,86)	30,416 (64,5%)	44,060 / 31,748	1,39 (1,37–640 90) 27,49
Умеренный / высокий	18088/5840	3.10 (3,01–3,19)	12 240 (67,7%)	14 672/7492	1,96 (1,90–2,01)	7180 (48,9%)
MMAD
<2 мкм	510/218	2,34 (2,01–2,75)	294 (57,4%)	476/352	1,35 (1,18–1,56)	12640 (26,4635)	12640 (26,46%)	≥2 мкм	32,128 / 11,092	2.90 (2,83–2,96)	21 034 (65,5%)	28 890/19 268	1,50 (1,47–1,53)	9620 (33,3%)
Тип ингалятора		6		6
DPI	30,118 / 9984	3,02 (2,95–3,09)	20,132 (66,8%)	26,894 / 17,668	1,52 (1,49–1,55)	6 9358 9095 MDI	2140/1076	1.99 (1,85–2,14)	1064 (49,8%)	2066/1644	1,26 (1,18–1,34)	422 (20,4%)
Распылитель	380/250	1,52 (1,3 )	132 (34,7%)	406/308	1,32 (1,14–1,53)	98 (24,1%)

Ссылки

Раздел:

ВыбратьВверх страницы Ссылки << СИТИНГ 1 . Reddel HK, Bateman ED, Becker A, Boulet LP, Cruz AA, Drazen JM, Haahtela T, Hurd SS, Inoue H, de Jongste JC, и др. .Краткое изложение новой стратегии GINA: дорожная карта по борьбе с астмой. Eur Respir J 2015; 46: 622–639. 2. Вестбо Дж., Херд С.С., Агусти А.Г., Джонс П.В., Фогельмайер С., Анзуето А., Барнс П.Дж., Фаббри Л.М., Мартинес Ф.Дж., Нишимура М., и др. . Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких: резюме GOLD. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 347–365. 3. Rachelefsky GS, Liao Y, Faruqi R. Влияние ингаляционных кортикостероидных побочных эффектов для ротоглотки: результаты метаанализа. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98: 225–238. 4. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, Clancy CJ, Marr KA, Ostrosky-Zeichner L, Reboli AC, Schuster MG, Vazquez JA, Walsh TJ, et al . Руководство по клинической практике лечения кандидоза: обновление 2016 г., подготовленное Американским обществом инфекционных болезней. Clin Infect Dis 2016; 62: e1 – e50. 5. Акпан А., Морган Р. Кандидоз полости рта. Postgrad Med J 2002; 78: 455–459. 6. Hallas J. Доказательства депрессии, вызванной сердечно-сосудистыми препаратами: анализ симметрии последовательности рецептов. Эпидемиология 1996; 7: 478–484. 7. van Boven JFM, de Jong-van den Berg LTW, Vegter S. Вдыхаемые кортикостероиды и возникновение кандидоза полости рта: анализ симметрии последовательности рецептов. Drug Saf 2013; 36: 231–236. 8. Dekhuijzen PNR, Батсиу М., Бьермер Л., Босник-Античевич С., Кристин Х., Папи А., Родригес-Ройзин Р., Флетчер М., Вуд Л., Цифра А., и др. . Заболеваемость молочницей полости рта у пациентов с ХОБЛ, которым назначаются ингаляционные кортикостероиды: влияние препарата, дозы и устройства. Respir Med 2016; 120: 54–63. 9. Brüggemann RJM, Alffenaar JW, Blijlevens NMA, Billaud EM, Kosterink JG, Verweij PE, Burger DM.Клиническая значимость фармакокинетических взаимодействий азольных противогрибковых препаратов с другими совместно вводимыми агентами. Clin Infect Dis 2009; 48: 1441–1458. 10.