Лечение рецепторов эндометрия: ВОССТАНОВЛЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ У ПАЦИЕНТОК С БЕСПЛОДИЕМ

Содержание

Современные методы лечения хронического эндометрита (обзор литературы) | #12/15

Хронический воспалительный процесс в эндометрии является одной из основных причин невынашивания беременности, бесплодия, неудачных попыток экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Лечение хронического эндометрита представляет собой достаточно сложную, но очень важную задачу, особенно у женщин с бесплодием и репродуктивными потерями в анамнезе [1].

Лечение хронического эндометрита — непростая задача. Сложности ведения больных связаны со следующими причинами. Преобладание стертых форм заболевания и отсутствие специфических клинических симптомов. Хроническое воспаление в любой ткани имеет волнообразно-прогрессирующий характер, поэтому при отсутствии адекватного лечения повреждение ткани во времени (за счет каскада вторичных повреждений) всегда имеет нарастающий характер. Сложности идентификации микробных агентов в эндометрии, особенно при вирусной инвазии, приводят к проблеме выбора этиотропных препаратов. В ходе лечения возможна смена ведущего микробного фактора (например, на представителя условно-патогенной микрофлоры). Элиминация повреждающего агента из эндометрия часто не приводит к самовосстановлению ткани, особенно при длительности заболевания более 2 лет, поэтому с целью устранения каскада вторичных повреждений ткани необходимы целенаправленные терапевтические мероприятия. Контроль эффективности лечебных мероприятий на основании динамики клинических симптомов и неинвазивных методов исследования не дает точных представлений о восстановлении рецептивности эндометрия [2].

Таким образом, лечение хронического эндометрита (ХЭ) должно быть комплексным, этиологически и патогенетически обоснованным, поэтапным и базироваться на результатах максимально тщательного и точного обследования состояния эндометрия. Большинство ученых сходятся во мнении о целесообразности проведения комплексной терапии ХЭ в два этапа [3].

Сущность первого этапа заключается в элиминации повреждающего эндометрий микробного фактора и/или снижении активности вирусной инвазии посредством проведения этиотропной терапии антибиотиками широкого спектра действия, анаэробными средствами и/или противовирусными препаратами [4, 5]. При стерильных посевах эндометрия или невозможности проведения микробиологического исследования у пациенток с признаками ХЭ допустимо проведение эмпирической антибактериальной и противовирусной терапии препаратами широкого спектра действия со сменой групп препаратов в течение нескольких курсов в случае необходимости.

Столкнувшись с проблемой лекарственной резистентности и роста числа нежелательных лекарственных реакций, в последние годы возобновился интерес клиницистов во многих странах мира к использованию фагов с лечебной и профилактической целью. Некоторые предлагают вводить в полость матки поливалентный бактериофаг в сочетании с инфракрасным лазером накожно, что позволяет реализовать антимикробный эффект путем специфического направленного действия на большой спектр возможных возбудителей воспалительного процесса в полости матки в отсутствие значительного системного влияния, а также добиться иммуномодулирующего эффекта, улучшить гемодинамику в органах малого таза и стимулировать рецепторную активность эндометрия [6].

Цель второго этапа лечения ХЭ заключается в восстановлении морфофункционального потенциала эндометрия путем устранения результатов вторичных повреждений ткани — коррекции фиброзирующих и склеротических процессов, последствий ишемии, восстановлении гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия. Характер терапии ХЭ на данном этапе зависит от морфологического состояния эндометрия и наличия сочетанной гинекологической патологии. Первый аспект сводится к выраженности воспалительной реакции и наличию обширных участков склероза и/или атрофии в эндометрии, что определяется длительностью течения ХЭ и приводит к нарушению рецептивности эндометрия при продолжительности заболевания более 2 лет.

Научно доказаны морфофункциональные изменения эндометрия у всех женщин с неудачными попытками ЭКО в анамнезе. При обнаружении у таковых совпадений в 3 и более локусах системы генов тканевой совместимости (HLA) II класса целесообразным является проведение подготовительных мероприятий с использованием иммуноглобулинотерапии [7].

Второй этап терапии нередко является продолжительным (2–3 мес), но очень важным, так как позволяет добиться завершения воспалительного процесса — регенерации поврежденной слизистой оболочки тела матки. Для этого используют различные варианты метаболической терапии, преформированные физические и бальнеологические факторы, гормональные препараты, иммуномодуляторы [8–10]. Многие авторы отмечают важность включения в данный этап лечения препарата Лонгидаза, что значительно повышает эффективность терапии и купирование клинической симптоматики [11, 12].

Традиционно в комплексной терапии ХЭ применяются физические факторы [13]. Наиболее часто в комплексной терапии ХЭ применяют электроимпульсную терапию, интерференционные токи, переменное магнитное поле низкой частоты, ток надтональной частоты [14]. Подробно изучено применение низкочастотной электроимпульсной терапии при абдоминально-вагинальном расположении электродов, которая позволяет улучшить имплантационный потенциал эндометрия и увеличить частоту наступления беременности у женщин с «тонким» эндометрием в 3,4 раза [15].

Возможно применение низкоинтенсивного импульсного лазерного излучения красного спектра в комплексной терапии хронического эндометрита с помощью аппарата «Матрикс» по оригинальной методике. Данный вид физического воздействия оказывает противовоспалительный, иммунокоррегирующий, вазоактивный эффекты [16].

Задачами физиотерапии при ХЭ являются улучшение гемодинамики органов малого таза, стимуляция функции рецепторов, ускорение процессов регенерации эндометрия, повышение иммунологических свойств.

В литературе имеются данные о высокой эффективности использования экзогенного оксида азота в комплексном лечении хронического эндометрита. Доказано, что NO-терапия нормализует нарушенную микроциркуляцию, снижает микробную обсемененность, активирует фагоцитоз и функцию макрофагов, усиливает рост фибробластов, сосудов. Работой Н. Г. Грищенко доказана эффективность внутривлагалищного введения оксида азота с целью оптимизации подготовки пациенток с ранее безуспешными программами ЭКО на фоне «тонкого» эндометрия [17].

Кроме оксида азота в практической медицине нашло применение газовой смеси (СО2 и N2) в процессе подготовки «тонкого» эндометрия к программе ЭКО. Углекислый газ оказывает сосудорасширяющее действие, которое сопровождается усилением метаболизма и восстановлением рецепторной чувствительности. Азот — один из основных химических элементов биологически активных веществ, необходим для обеспечения дыхания и жизнедеятельности клеток. Методика предусматривает проведение трех орошений в течение первой фазы менструального цикла и демонстрирует положительный эффект в отношении роста эндометрия, достигающего приемлемой величины к моменту переноса эмбриона. Применение метода орошения газовой смесью в период одного менструального цикла у женщин с «тонким» эндометрием позволяет существенно увеличить толщину эндометрия. Данный способ можно рекомендовать для подготовки эндометрия к последующим переносам эмбрионов у пациенток с неуспешными попытками ЭКО, причиной которых было нарушение имплантации, обусловленное «тонким» эндометрием [18].

Зарубежные авторы отмечают высокую эффективность в лечении гипопластичного эндометрия внутриматочным введением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), препарата Филграстим [19–21]. Механизм его действия в отношении пролиферации и дифференцировки клеток эндометрия до конца не ясен. По имеющимся на сегодняшний день данным, Г-КСФ повышает концентрацию в эндометрии тромбоцитарного фактора роста эндотелиальных клеток, играющего ключевую роль в стимуляции ангиогенеза [22, 23]. Такая же положительная корреляция наблюдалась при изучении концентраций интегрина альфа-V/бета-3. Как известно, интегрины задействованы во всех стадиях имплантации, наибольшая концентрация интегрина альфа-V/бета-3 совпадает с максимальной рецепторной активностью эндометрия. Данный гликопротеин выделяется железистыми эпителиальными клетками после 19?го дня цикла при открытии окна имплантации. В нескольких работах было показано, что недостаток интегрина альфа-V/бета-3 характерен для женщин с тонким эндометрием и встречается также у пациенток, перенесших многочисленные безуспешные попытки ЭКО [24]. Внутриматочные перфузии Г-КСФ сопровождаются увеличением толщины эндометрия в течение 72 часов после применения, что определяет кратность его введения в первой фазе менструального цикла вплоть до овуляции [25–27].

Исследованиями М. Malinova и соавт. уставлен положительный эффект на рост эндометрия в циклах ЭКО у бесплодных женщин вагинального или орального приема вазодилятаторов типа силденафила цитрата совместно с кломифеном цитратом [28, 29].

С целью подготовки эндометрия к программе вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и преодоления проблемы недостаточной толщины и рецептивности эндометрия в клиниках мира используются разные методики лечения, такие как гистероскопия с адгезиолизисом, эстрогены, агонисты гонадотропин-релизинг-гормона, Аспирин, витамин Е, пентоксифиллин, L-аргинин, β-блокаторы типа атенолола, глюкокортикоиды и дигидроэпиандростендион [30, 31]. Крайне интересны работы последних лет, связанные с применением антагонистов рецепторов окситоцина, индол-3 карбинола и интерферона [32, 33].

Некоторыми авторами с целью увеличения толщины эндометрия при низком уровне сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭРФ) в сыворотке крови предложено в состав комплексной предгестационной подготовки вводить метилпреднизолон в дозировке 8 мг в сутки с 1?го по 25?й день менструального цикла, что ведет к увеличению уровня СЭРФ и соответственно толщины эндометрия [34].

В последние годы широко изучаются возможности клеточной терапии стволовыми клетками в регенеративной медицине. Одними из наиболее перспективных являются мезенхимальные стволовые клетки, происходящие из костного мозга, пуповинной крови, жировой ткани. Описан новый источник таких клеток — менструальная кровь. Среди преимуществ их использования: доступность, неинвазивный способ получения исходного материала, а также отсутствие иммунных реакций при аллогенном применении. Отсутствие спонтанной трансформации при длительном культивировании клеток — важный фактор, подтверждающий безопасность использования метода.

Мезенхимальные стволовые клетки секретируют ряд цитокинов (интерлейкины-6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 27, фактор, угнетающий лейкемию (leukemia inhibitory factor), фактор роста стволовых клеток (stem cell factor), макрофагальный колониестимулирующий фактор (macrophage colony stimulating factor)). Некоторые из них обеспечивают критическое взаимодействие «клетка–клетка», приводя к ускорению дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток. По другим данным, мезенхимальные стволовые клетки in vitro синтезируют различные ростовые факторы, включая СЭРФ, интерлейкины-1 и 6, фактор некроза опухоли, а также гепатоцитарный фактор роста (hepatocyte growth factor), который индуцирует митогенную и антиапоптогенную активность в различных системах, ускоряет заживление ран. Мезенхимальные стволовые клетки обладают рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor), инсулиноподобного фактора роста 1 (insulin-like growth factor 1) и др., иммуномодулирующими эффектами, индуцируют Т-регуляторные клетки, косвенно способствуя переключению Th2 клеточного иммунитета на Th3 гуморальный ответ. При этом описываются антибактериальные свойства мезенхимальных стволовых клеток, а их системное введение значительно уменьшает персистенцию хронической инфекции, снижает циркуляцию нейтрофилов по отношению к макрофагам.

Появляются работы, посвященные применению эндометриальных мезенхимальных стволовых клеток в лечении синдрома Ашермана. После их введения наблюдалась неоваскуляризация стенки матки, сопровождающаяся утолщением эндометрия, достаточным для успешной имплантации и вынашивания беременности. В случаях отсутствия ответа эндометрия на гормональную терапию внутриматочное введение мезенхимальных стволовых клеток в начале менструального цикла непосредственно после кюретажа может решить задачу роста эндометрия и в последующем способствовать наступлению беременности в программе ЭКО. Подобные публикации пока носят характер описания единичных случаев. Тем не менее следует признать высокий потенциал клеточных технологий в преодолении невосприимчивости тонкого эндометрия и связанных с ней бесплодия и невынашивания беременности.

Важным методом коррекции нарушения трофики является применение прямых метаболических активаторов, что приводит к усилению тканевого обмена, активации энергетических процессов в клетках, устранению последствий гипоксии в ткани, в том числе угнетению анаэробного гликолиза и стабилизации цикла Кребса в аэробных параметрах функционирования. С этой целью используются комплексные метаболические препараты, длительность приема которых должна составлять не менее 3–4 недель. Ярким представителем данной группы препаратов является депротеинизированный гемодериват крови телят.

Аутоплазменное лечение хронического эндометрита нашло широкое применение как в России, так и за рубежом. В нашей стране применяется парацервикальное введение аутоплазмы. Иностранные авторы сообщают об успешном лечении хронического эндометрита при внутриматочном введении PRP-плазмы (Platelet Rich Plasma) [35, 36].

Из нетрадиционных методов лечения хронического эндометрита применяют контрастный массаж, иглорефлексотерапию, йоготерапию. Кроме положительного воздействия последнего метода лечения на эндометрий авторы отмечают снижение депрессии и уровня стресса, что очень важно, так как сам по себе стресс способен провоцировать гемодинамические нарушения, способствовать поддержанию высокого уровня провоспалительных цитокинов в эндометрии [37, 38].

Дискуссионными остаются вопросы о целесообразности использования в комплексном лечении ХЭ циклической гормональной терапии. В настоящее время считается, что при ХЭ оправдано только дифференцированное назначение гормонотерапии при наличии гипофункции яичников или ановуляции [39]. Потенциал к патологической регенерации ткани, который таит в себе хроническое воспаление, при назначении циклической заместительной гормональной терапии может быть усилен и реализован [40]. Хотя некоторые авторы отмечают успешность лечения гипопластичного эндометрия циклическими гормональными препаратами [41–43].

В предполагаемом фертильном цикле, особенно при проведении стимуляции функции яичников, обосновано применение эстрогенных препаратов. При этом трансдермальные формы эстрогенов обладают рядом преимуществ перед оральным приемом эстрадиола ввиду высокой по сравнению с оральным приемом биодоступности, создания постоянной концентрации в кровотоке, отсутствия конверсии в неактивные метаболиты и возможности легкого варьирования дозы. Справедливости ради надо отметить, что препараты эстрадиола могут назначаться и на этапе подготовки к фертильному циклу в случаях, когда причиной тонкого эндометрия является овариальная недостаточность. Эстрогены назначаются по 21?дневной схеме, в течение последних десяти дней их сочетают с прогестинами (дидрогестерон 10–20 мг/сут, микронизированный прогестерон 200 мг/сут, раствор прогестерона 1% — 2 мл или 2,5% — 1 мл внутримышечно через день). Реакция эндометрия в индивидуальных случаях значительно отличается, поэтому возможность увеличивать или уменьшать дозу становится принципиальным фактором успеха подготовки эндометрия к фертильному циклу и обусловливает предпочтение в пользу трансдермальных форм эстрогенов [44–46].

Недостаточная эффективность гормональной терапии эстрогенами объясняется сниженной рецептивностью тонкого эндометрия и сохраняет актуальность поиска дополнительных путей увеличения его роста.

Задача улучшения ростовых функций эндометрия оказывается непростой для решения, так как экзогенные эстрогены усиливают пролиферативные процессы с одновременной активацией воспалительной реакции, что неблагоприятно для последующего наступления и течения беременности.

Альтернативные способы ускорения процессов созревания эндометрия активно изучаются, но универсального средства для решения этой задачи пока не найдено. Соблюдение принципа «пролиферация без воспаления» возможно при системном действии лекарственных средств, в состав которых входит набор цитокинов и факторов роста, обеспечивающих активацию Th3 клеточного иммунитета и рост слизистой оболочки матки. В этой связи представляет интерес использование гидролизата плаценты человека в виде раствора для внутривенных инъекций Лаеннека [47].

Критериями эффективности проведенной терапии являются: купирование клинических симптомов заболевания при их наличии, восстановление эхографической картины эндометрия, улучшение васкуляризации эндометрия при допплерометрии сосудов матки, элиминация или снижение активности инфекционного агента, восстановление морфологической структуры эндометрия, восстановление функционального состояния эндометрия, нормализация менструального цикла с полноценной лютеиновой фазой [48].

Проводится контрольная аспирационная биопсия эндометрия на 7–11 день менструального цикла не ранее чем через 2–3 мес после лечения с последующим морфологическим и бактериологическим исследованиями состояния эндометрия.

Хронический эндометрит является клинически значимой нозологической формой с позиций репродуктологии и требует обязательной диагностики и лечения у женщин с патологией репродуктивной системы, а также при использовании программ вспомогательных репродуктивных технологий. Комплексная этиопатогенетическая терапия хронического эндометрита позволяет восстановить нарушенный тканевый гомеостаз и рецептивность эндометрия, что приводит к восстановлению репродуктивной функции.

Литература

  1. Сидельникова В. М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием. Методические пособия и клинические протоколы. М., 2011. С. 219.
  2. Сухих Г. Т., Шуршалина А. В. Хронический эндометрит: руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2013. С. 64.
  3. Унанян А. Л., Коссович Ю. М. Хронический эндометрит: этиопатогенез, диагностика, клиника, лечение // Лечащий Врач. 2013. № 11/12. http://www.lvrach.ru/2012/11/15435572/.
  4. Макаров И. О., Шешукова Н. А. Возможности применения фторхинолонов в комплексном лечении хронического эндометрита // Трудный пациент. 2012. http://t-pacient.ru/articles/468/#more-468.
  5. Пестрикова Т. Ю., Юрасов И. В., Юрасова Е. А. и др. Рациональные методы диагностики и терапии хронических форм воспалительных заболеваний органов репродуктивной системы после преждевременного прерывания беременности // Акушерство и гинекология. 2011. № 1.
  6. Мотовилова Т. М., Качалина Т. С., Аникина Т. А. Оценка роли бактериофагов в этиотропной терапии инфекционно-воспалительных процессов на примере лечения хронического неспецифического эндометрита. Взгляд клинициста // Трудный пациент. 2013. http://t-pacient.ru/tag/хронический-эндометрит/.
  7. Вартанян Э. В. Преодоление повторных неудач ВРТ: автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 2011. С. 46.
  8. Мальцева Л. И., Смолина Г. Р., Юпатов Е. Ю. Хронический эндометрит и тазовая боль // Акушерство, гинекология и репродукция. 2012. № 3. С. 23–27.
  9. Хамадьянов У. Р., Камалов Э. М., Субанова Т. В. Значение комплексной оценки и коррекции состояния эндометрия в повышении эффективности ЭКО // Медицинский вестник Башкортостана. 2011. Т. 2. № 6. С. 310–314.
  10. Царькова М. А. Применение иммуномодуляторов в комплексной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза // Consilium Medicum. 2011. Т. 13. № 6. С. 49–54.
  11. Лебедев В. А., Пашков В. М., Клиндухов И. А. Современные принципы терапии больных с хроническим эндометритом // Трудный пациент. 2012. http://t-pacient.ru/articles/408/#more-408.
  12. Манухин И. Б., Колесов А. А., Семнцова Н. А. и др. Профилактика привычного невынашивания у пациенток с неразвивающейся беременностью на фоне хронического эндометрита // Акушерство и гинекология. 2013. № 5.
  13. Силантьева Е. С., Волкова Е. Ю. Прегравидарная подготовка при хроническом эндометрите // Эффективная фармакотерапия. Урология. Нефрология. 2014. № 3 (32).
  14. Петров Ю. А. Современные аспекты лечения хронического эндометрита // Фундаментальные исследования. 2011. № 11–3. С. 563–565.
  15. Волкова Е. Ю. Прегравидарная подготовка женщин с нарушением репродуктивной функции и «тонким» эндометрием. Дис. … к. м. н. М., 2014. С. 145.
  16. Мальцева Л. И., Смолина Г. Р. Возможности низкоинтенсивного импульсного лазерного излучения красного спектра при лечении хронического эндометрита // Акушерство и гинекология. 2012. № 3.
  17. Грищенко Н. Г., Котлик Ю. А., Весич Т. Л. и др. Оптимизация результатов программ ЭКО при использовании экзогенного оксида азота для повышения рецептивности эндометрия // Таврический медико-биологический вестник. 2012. Т. 15. № 2. С. 80–82.
  18. Шнейдерман М. Г., Левков Л. А., Калинина Е. А. и др. Новый способ прегравидарной подготовки «тонкого» эндометрия — альтернатива гормональному лечению // Акушерство и гинекология. 2015. № 1.
  19. Gleicher N., Vidali A., Barad D. H. Successful treatment of unresponsive thin endometrium // Fertil. Steril. 2011. Т. 95. № 2123. Р. 13–17.
  20. Lebovitz O., Orvieto R. Treating patients with «thin» endometrium — an ongoing challenge // Gynecol. Endocrinol. 2014. T. 30. № 6. P. 409–414.
  21. Li Y., Pan P., Chen X. et al. Granulocyte colony — stimulating factor administration for infertile women with thin endometrium in frozen embryo transfer program // Reprod. Sci. 2014. T. 21. № 3. P. 381–385.
  22. Cavalcante M. B., Costa F. D., Barini R. et al. Granulocyte colony-stimulating factor and reproductive medicine: A review // Iran J. Reprod. Med. 2015. T. 13. № 4. P. 195–202.
  23. Kunicki M., Lukaszuk K., Woclavek-Potocka I. et al. Evaluation of granulocyte colony-stimulating factor effects on treatment-resistant thin endometrium in women undergoing in vitro fertilization // Biomed. Res. Int. 2014. DOI:10.1155/2014/913235. Epub 2014 Feb 12.
  24. Rahmati M., Petitbarad M., Dubanchet S. et al. Granulocyte-Colony Stimulating Factor related pathways tested on an endometrial ex-vivo model // PloS One. 2014. T. 9. № 9. DOI: 10.1371/journal.pone.0102286.
  25. Боярский К. Ю., Гайдуков С. Н., Пальченко Н. А. Современный взгляд на проблему рецептивности и тонкого эндометрия в программах ВРТ // Проблемы репродукции. 2013. № 4. С. 51–60.
  26. Barad D. H., Yu Y., Kushnir V. A. et al. A randomized clinical trial of endometrial perfusion with granulocyte colony — stimulating factor in in vitro fertilization cycles: impact on endometrial thickness and clinical pregnancy rates // Fertil. Steril. 2014. T. 101. № 3. P. 710–715.
  27. Gleicher N., Kim A., Michaeli T. et al. A pilot cohort study of granulocyte colonystimulating factor in the treatment of unresponsive thin endometrium resistant to standard therapies // Human Reprod. 2013. № 28. Р. 172–177.
  28. Gutarra-Vilchez R. B., Urrutia G., Glujovsky D. et al. Vasodilators for women undergoing fertility treatment // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. 10: CD010001.DOI: 10.1002/14651858.CD010001.pub2.
  29. Malinova M., Abouyta T., Krasteva M. The effect of vaginal sildenafil citrate on uterine blood flow and endometrium in the infertile women // Akush. Ginekol. (Sofia). 2013. № 52. Suppl. 1. P. 26–30.
  30. Evans-Hoeker E. A., Young S. L. Endometrial receptivity and intrauterine adhesive disease // Semin. Reprod. Med. 2014. N. 32. № 5. P. 391–401.
  31. March C. M. Acherman’s syndrome // Semin. Reprod. Med. 2011. T. 29. № 2. P. 83–94.
  32. Шуршалина А. В. Прегравидарная подготовка эндометрия и вспомогательные репродуктивные технологии // Гинекология. 2013. № 2.
  33. Orvieto R. Treating patients with «thin» endometrium — an ongoing challenge // Gynecol. Endocrinol. 2014. № 4. Р. 30–36.
  34. Ходжаева З. С., Мусиенко Е. В. Клинико-патогенетическое обоснование исследования секреции ангиогенных факторов в лютеиновую фазу менструального цикла у женщин с повторными потерями беременности в анамнезе // Акушерство и гинекология. 2011. № 8.
  35. Ахмеров Р. Р., Зарудия Р. Ф. Сборник методических рекомендаций по применению тромбоцитарной аутоплазмы. Технология Плазмолифтинг. М. 2014. 43 с.
  36. Chang Y., Li J., Chen Y. et al. Autologous platelet — rich plasma promotes endometrial growth and improves pregnancy outcome during in vitro fertilization // Int. J. Clin. Exp. Med. 2015. Т. 15. № 8 (1). Р. 1286–1290.
  37. Круглова М. Применение йогатерапии в лечении гемодинамических нарушений при хроническом эндометрите. М., 2014. C. 21.
  38. Gaidarova A. Kh., Kul’chitskaia D. B., Sycheva A. Iu. et al. Dynamics of the functional characteristics of the microcirculation system in the women of late reproductive age presenting with chronic endometritis under effect of contrast massage // Vopr. Kurortol. Fizioter. Lech. Fiz. Kult. 2014. № 4. P. 33–37.
  39. Серебренникова К. Г., Кузнецова Е. П., Ванке Е. С. и др. Подготовка эндометрия к программам ВРТ у пациенток с бесплодием // Проблемы репродукции. 2014. № 4. С. 62–67.
  40. Хашукоева А. З., Водяник Н. Д., Хлынова С. А. и др. Хронический эндометрит — проблема и решения // Лечащий Врач. 2012. http://www.lvrach.ru/2012/03/15435375/.
  41. Дюжева Е. В., Коган Е. А., Калинина Е. А. и др. Принципы индивидуальной гормональной подготовки эндометрия у пациенток с неэффективными попытками ЭКО // Акушерство и гинекология. 2011. № 7–2.
  42. Рудакова Е. Б., Лобода О. А. Хронический эндометрит в аспекте результативности программ экстракорпорального оплодотворения // Лечащий Врач. 2012. № 11.
  43. Paulson R. J. Hormonal induction of endometrial receptivity // Fertil. Steril. 2011. T. 96. № 3. Р. 530–535.
  44. Калинченко С. Ю., Жиленко М. И., Гусакова Д. А. Подготовка к береименности женщин с гипоплазией эндометрия // Гинекология. 2014. № 5.
  45. Краснопольская К. В., Горская О. С., Кабанова Д. И. и др. Роль гестагенов в лечении бесплодия и невынашивания беременности // Акушерство и гинекология. 2011. № 2. С. 21–23.
  46. Richard J., Paulson M. D. Hormonal induction of endometrial receptivity // Fertil. And Steril. 2011. T. 96. № 3. P. 530–534.
  47. Кузнецова И. В., Землина Н. С., Рашидов Т. Н. и др. Проблема тонкого эндометрия и возможные пути ее решения // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. 2015. № 1 (5).
  48. Краснопольский В. И., Логутова Л. С., Зароченцева Н. В. и др. Прегравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности и хроническим эндометритом. СПб, 2014. С. 31.

Е. В. Козырева*, 1, кандидат медицинских наук
Л. Ю. Давидян**, доктор медицинских наук, профессор

* ГУЗ УОКБ, Ульяновск
** ФГБОУ ВПО УлГУ, Ульяновск

1 Контактная информация: [email protected]

Комплексное гистологическое и иммуногистохимическое исследование с определением рецепторного статуса прогестерона и эстрогена

Комплексное исследование биоптата — морфологическое описание внутриклеточных рецепторов стероидных гормонов эстрогена и прогестерона для оценки онкопотенциала опухоли.

Состав исследования:

  • Гистологическое исследование с определением рецепторного статуса прогестерона и эстрогена
  • Иммуногистохимическое исследование с определением рецепторного статуса прогестерона и эстрогена              

Синонимы русские

ИГХ рецепторы к эстрогену и прогестерону.

Метод исследования

Гистологический метод.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

1. Образец ткани (биоптат) опухолевого образования молочной железы; 2. Образец ткани (биоптат) опухолевого образования тела матки; 3. Образец ткани (биоптат) из полости матки.

Общая информация об исследовании

Клеточные маркеры, исследование которых стало использоваться в практической медицине в числе первых, были рецепторы к стероидным гормонам – эстрогенам (РЭ) и прогестерону (РП), роль которых в генезе гормонозависимых опухолей доказана большим количеством исследований. Определение РЭ и РП в ткани опухоли сейчас рассматривается как обязательное условие для успешного гормонального лечения РМЖ.

Рецепторы стероидных гормонов представляют собой белки, специфически и избирательно связывающие соответствующие стероиды после их проникновения в клетку и опосредующие их биологические эффекты.

Рецепторы стероидных гормонов присутствуют в различных тканях-мишенях, в том числе в молочных железах и матке. Гормоны вовлечены в механизмы развития и метастазирования опухолей. Комплексное гистологическое и иммуногистохимическое исследование с определением рецепторного статуса прогестерона и эстрогена входит в стандарт обследования больных раком молочной железы, так как позволяет определить гормональную чувствительность опухоли, тактику и методику лечения. Также его используют в диагностике бесплодия, нарушении женской репродуктивной функции, гиперплазии эндометрия, миомы матки. 

Присутствие РЭ в первичной опухоли свидетельствует о ее потенциальной чувствительности к лечебным мероприятиям, направленным на противодействие эффектам эстрогенов. Считается, что наличие в опухоли рецепторов к РЭ и РП свидетельствует о ее чувствительности к экзогенным гормонам и является благоприятным фактором. так как РП синтезируются в клетке под влиянием эстрогенов и, следовательно, являются показателем функциональной активности РЭ. Содержание рецепторов эстрогена и прогестерона всегда выше в высокодифференцированных опухолях, а также у больных, находящихся в постменопаузе, по сравнению с женщинами репродуктивного и пременопаузального возраста. Известно, что при отсутствии гормонорецепторов в опухоли прогноз менее благоприятен и риск возникновения рецидивов выше. Показано, что в рецептор-негативных опухолях пролиферация опухолевых клеток в 10 раз активнее. В рецептор-положительных опухолях эстрогены тоже стимулируют процессы пролиферации, однако они не достигают уровня, свойственного рецептор-негативным опухолям.

Гормонозависимые опухоли, содержащие оба или хотя бы один из рецепторов, имеют более благоприятное течение и лучший прогноз, независимо от проводимого адъювантного лечения, чем больные с рецептор-отрицательными опухолями. Опухоли, содержащие более 10% окрашенных на рецепторы к эстрогенам или прогестерону клеток, оказываются чувствительными к гормонотерапии. Больные, у которых опухоль не содержит рецепторов к стероидным гормонам, только в 5-10% случаев отвечают на гормональную терапию. У этих пациентов можно получить более выраженный лечебный эффект от цитостатической терапии.

К настоящему моменту сообщается более чем о ста факторах прогноза, дающих представление о биологическом поведении опухоли, но для предсказания клинического течения опухолевого процесса и исхода заболевания большое значение придается маркерам, выявляемым иммуногистохимическим методом. Иммуногистохимия (ИГХ) – метод выявления точной локализации клеточного или тканевого компонента (антигена) с помощью иммунологических и гистохимических реакций; при этом иммунологический анализ срезов тканей или цитологического материала проводится в условиях сохранения морфологии клеток. В диагностической практике можно выделить несколько основных областей применения ИГХ: во-первых, при исследовании опухолей человека в целях определения гистогенеза недифференцированных опухолевых образований, отдаленных метастазов, для дифференцировки различных тканевых компонентов, составляющих комплексные опухоли; во-вторых, в целях прогностической оценки дальнейшего течения заболевания при назначении терапии.

Есть сведения о существовании различных форм рецепторов к эстрогенам и прогестерону: РЭ-альфа, РЭ-бета, РП-А и РП-B. Оба вида РЭ обладают практически одинаковым сродством к эстрадиолу. С присутствием РЭ-альфа в опухолях молочной железы связана чувствительность к тамоксифену. Рецепторы прогестерона, представленные изоформами А и В, играют различные роли в проникновении стероидов внутрь клетки. При наличии в опухоли рецепторов двух видов (РЭ и РП) эффективность метода гормонотерапии составляет 50–70%. Если присутствуют только рецепторы одного вида (РЭ или РП), то эффективность снижается до 33–39%. Использование иммуногистохимического метода позволяет выявить факторы, определяющие ответ опухоли на лечение. Исследование рецепторов РЭ и РП позволяет проводить эффективную целенаправленную таргетную терапию.

При бесплодии стероидная рецепция эндометрия меняется. Данное исследование позволяет оценить потенциальную способность эндометрия к нидации плодного яйца и состояние эндометрия перед назначением высоких доз гормональных препаратов в программах ЭКО. Уровень экспрессии ЭР и ПР при простой железистой гиперплазии эндометрия без атипии не зависит ни от возраста женщины, ни от наличия неопухолевой гинекологической патологии (хронического эндометрита, полипов эндометрия, фолликулярных кист яичников). Это позволяет сделать вывод, что женщин постменопаузального возраста следует лечить консервативно.

Однако не следует и преувеличивать возможности данного метода. Данный вид обследования является только дополнительной методикой, и его результаты должны быть интерпретированы в контексте с другими данными обследования, включая клинические.

Когда назначается исследование?

  • Наличие опухоли молочной железы, опухоли матки;
  • бесплодие, планируемое ЭКО;
  • гиперплазия эндометрия;
  • планирование объема и методики лечения.

Для чего используется исследование?

  • Определение степени пролиферативной активности опухолевых клеток;
  • оценка объема и методики лечения;
  • определение причины бесплодия, возможности проведения ЭКО.

Что означают результаты?

При использовании данного метода визуализации антигенов должно получиться интенсивное четко выявляемое окрашивание тканевых антигенов в исследуемом образце и позитивном контроле. Окрашивание негативного контроля также необходимо принимать во внимание при оценке специфичного расположения исследуемых антигенов. Интерпретация полученных результатов ИГХ реакции включает такие термины, как «выраженная позитивная реакция», «ложнопозитивная реакция», «негативная реакция», «ложно-негативное окрашивание».

 Скачать пример результата

Кто назначает исследование?

Гинеколог, онколог, маммолог.

Также рекомендуется

  • Иммуноцитохимическое исследование соскобов шейки матки с определением белка р16 и Ki 67 (включая жидкостную цитологию – окрашивание по Папаниколау)
  • Комплексное гистологическое и иммуногистохимическое исследование с определением пролиферативной активности по экспрессии KI-67, а также риска прогрессирования дисплазии и развития рака шейки матки по экспрессии p16INK4a
  • Комплексное гистологическое и иммуногистохимическое исследование с определением пролиферативной активности в растущих лейомиомах по экспрессии KI-67 и гладкомышечного актина

Литература

  1. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). – Алма-Ата, 2001. – 345 с.
  2. Георгиев Г.П. Молекулярно-генетические механизмы прогрессии опухолей // Соросовский образовательный журнал. – 2000. –Т. 6, № 11. – C. 1-7.
  3. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии./Я.В. Бохман. – СПб. «Фолиант». 2002.
  4. Хмельницкий О.К. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний. – СПб. 1994.
  5. Лысенко О.Н., Ашхаб М.Х., Стрижова Н.В., Бабиченко И.И. Иммуногистохимические исследования экспрессии рецепторов к стероидным гормонам при гиперпластических процессах в эндометрии // Архив патологии. – 2004. – Т. 66, № 2. – С. 7-10.
  6. Побединский Н.М., Балтуцкая О.И., Омельяненко А.И. Стероидные рецепторы нормального эндометрия// Акушерство и гинекология. – 2000. – №3. – С. 5-8.

Лечение эндометриоза — Услуги

Одна из самых распространённых гинекологических проблем, поражающих женщин детородного возраста — эндометриоз. Частота заболевания по разным данным составляет до 50 %. Особенно часто болезнь выявляется у женщин в возрасте 40 – 44 лет, а также у женщин, страдающих бесплодием.

Особенности возникновения и течения эндометриоза

Эндометриоз– это полиэтиологичекоедисгормональное заболевание, которое характеризуется тем, что клетки эндометрия, в норме выстилающие внутреннюю полость матки, начинают разрастаться в других местах, иногда даже за пределами малого таза. Попадают клетки эндометрия вместе с током крови под действием провоцирующих негативных факторов.

Под влиянием гормонов на рецепторы разросшегося эндометрия, в нём постоянно возникают небольшие кровотечения, сродни менструальным, которые приводят к воспалениям тех органов, в которых расположен очаг эндометриоза и вызывают такие осложнения как:

  • бесплодие;
  • увеличение размеров поражённого органа;
  • боль.

Неоднократные роды снижают риск возникновения эндометриоза, а после менопаузы его обнаружение – редкость. В настоящее время это заболевание стало встречаться у девушек подросткового возраста, были даже случаи, когда был диагностирован эндометриоз у девственниц. Эндометриоз после климакса практически не встречается.

Симптомы эндометриоза: что чувствует женщина

Симптомы болезни будут зависеть от места локализации очагов и степени тяжести течения. Лечение эндометриоза необходимо, так как многие из его форм влияют на зачатие и вынашивание ребёнка, а также дают ряд неприятных осложнений.

Эндометриоз долгое время может протекать бессимптомно . К  наиболее частым жалобам пациенток относят :

  • бесплодие
  • различные типы аномальных маточных кровотечений (АМК) 
  • хроническая тазовая боль 
  • болезненные  менструации;
  • болевые ощущения во время полового акта;
  • при длительном течении заболевания могут появиться симптомы со стороны центральной нервной системы – это повышенная утомляемость, подавленное настроение, сонливость днем, раздражительность, нервозность, плаксивость, снижение памяти и внимания, ухудшение аппетита и др.

Осложнения патологии

Такое заболевание, как эндометриоз, может вызывать ряд осложнений:

  • формирование кист;
  • спаечная болезнь малого таза;
  • бесплодие;
  • неврологические нарушения;
  • раковые опухоли;
  • анемия.

Задачи лечения эндометриоза:

  • удаление очага эндометриоза;
  • уменьшение интенсивности болей;
  • лечение бесплодия;
  • предотвращение прогрессирования;
  • профилактика рецидивов заболевания, что уменьшает необходимость выполнения радикального оперативного вмешательства и позволяет сохранить репродуктивную функцию женщин.

На выбор методики лечения влияют различные факторы, такие как возраст пациентки, количество беременностей, количество абортов, количество и характер оперативных вмешательств. Особенно важно точно определить стадию и место локализации эндометриоидного очага.

Наиболее эффективные и безопасные методики лечения эндометриоза предполагают комплексный подход, который включает в частности радикальное удаление патологических участков. Важно помнить, что при лечении патологии гинеколог должен обратить внимание не только на устранение его проявлений, но и на сопутствующие заболевания, а также на психоневрологические проявления у пациентки.

В медицинском центре «Медлайн»к лечению эндометриоза подходят комплексно, что позволяет избавить женщину не только от самой патологии, но и от ее неприятных последствий. Запишитесь на приём на прием гинеколога медицинском центре «Медлайн»  по телефону или на нашем сайте.

Иммуногистохимия: найти и обезвредить!

Гинекологи перинатального центра «ДАР» первыми среди коллег в Алтайском крае стали использовать в своей работе метод иммуногистохимии, который позволяет выявить глубинные причины, почему желанная беременность вопреки всему остается невозможной. 

Метод иммуногистохимии (ИГХ) известен медицине около 80 лет. Микроскопическое исследования ткани, когда в ее образцах с помощью антител выявляют определенные молекулы, первыми взяли на вооружение онкологи. А вот на службу гинекологам метод встал сравнительно недавно – в России его используют последние 10 лет, главным образом в столичных НИИ. Преимущество в том, что ИГХ не только выявляет конкретного патогенного возбудителя, но и в состоянии увидеть его остаточный след в иммунокомпетентных клетках. 

Патологоанатомическую лабораторию с отделением ИГХ в перинатальном центре «ДАР» открыли год назад, и теперь у жительниц Алтайского края есть возможность выявить первопричину, почему не наступает беременность. В проведении процедуры ЭКО сегодня нуждаются 1211 бездетных супружеских пар. В 50% причиной тому женский фактор бесплодия. 

Мы беседуем с заведующей лабораторией, врачом первой категории Анастасией Песоцкой.

Часть 1. Здоровая мама… 

— Анастасия Валентиновна, одно из направлений работы лаборатории – исследования репродуктологии бесплодия. И метод иммуногистохимии информативен в случае женского бесплодия, не так ли?

 — Да! Если выразиться образно, нельзя сеять зерно туда, где не подготовлена почва. Если она не возделана, все попытки взрастить что-либо будут неудачны. Так и мы пытаемся определить, насколько слизистая матки готова принять эмбрион и взрастить «здоровое семя». Мы исследуем фрагменты тканей гинекологического профиля (маточные трубы, яичники, матка, ткани эндометрия). Наши пациентки – это женщины с нарушением фертильности, с нарушением репродуктивной способности. 

— Какого характера эти нарушения? 

— За последние десятилетия ведущими гинекологическими заболеваниями по-прежнему остаются воспалительные заболевания органов малого таза. Помните, как в детстве нам бабушки говорили: «Не сиди на холодном, простынешь!» Доля истины в этих словах однозначно есть, это мудрость поколений. Многочисленные исследования показали, что прямое или косвенное влияние этих воспалений приводит к патологии эндометрия – нарушению его рецепторного профиля и хроническому воспалению ткани. Наша задача – выявить эти патологические изменения. 

— Воспаление и дает повреждение тканей эндометрия, верно? 

— Именно! Эндометрий у женщины перестраивается в течение месячного цикла: нарастает, готовится принять оплодотворенную яйцеклетку, а если оплодотворение не происходит, начинается менструация. За эту перестройку отвечают рецепторы стероидных гормонов (основные это рецепторы эстрогена и прогестерона). Если есть воспаление, рецепторы повреждены: эндометрий либо не нарастает (есть такое понятие «тонкий эндометрий»), либо нарастает, но гормонально не перестраивается и не может выполнять своих функций – женщина беременеет, но дальнейшего развития не происходит, беременность замирает. Это же касается неэффективных циклов ЭКО. 

— Приходилось слышать мнение от женщин: мол, если менструация наступает каждый месяц, значит, и рецепторы регулярно обновляются. Смысл делать исследование? Насколько информативен анализ? Насколько актуален он будет для следующего цикла? Или через несколько месяцев, когда женщина войдёт в программу ЭКО? 

— Результаты будут действительны, пока не будет проведено специфическое лечение. Это проблема не одного цикла: дефектная поврежденная клетка с дефектными рецепторами воспроизводит себе подобные – проблема только усугубляется, и процесс становится тяжело обратим. Если бы наши рецепторы могли самостоятельно восстанавливаться при менструациях, то и беременность наступала бы каждый месяц. 

— Предположу, что материал из неразвившихся беременностей тоже подлежит исследованию?

 

— Вы правы! Бывает, что оплодотворение состоялось, эмбрион прикрепился, но в 5-6 и порой даже в 12 недель его рост прекращается. Приходится делать медикаментозный аборт. Пациентка собирает материал (всё, что выделяется в течение суток), приносит в нашу лабораторию, и мы определяем причину, почему случился дефект имплантации. Причин всего три – инфекционная, генетическая или гормональная. Это три основных фактора неразвития беременности. Когда позже женщина вновь идет на прегравидарную подготовку, доктор целенаправленно выбирает тактику подготовки: например, рекомендует пролечить выявленную инфекцию. 

— Есть статистика, какие патологии чаще всего выявляете в эндометрии? 

— Это хронический эндометрит различной степени выраженности. Это 90% (!) случаев. Простыми словами, это воспаление слизистой матки, которое приводит к повреждению эндометрия. Слизистая не функциональна, эндометрий морфологически не состоятелен, беременность не возможна. Отмечу, что у многих пациенток нет клиники хронического эндометрита и они считают себя «здоровыми» — заболевание зачастую протекает бессимптомно либо с минимальными киническими проявлениями, которым женщина не придает значения. Стандартная же диагностика эндометрита затруднительна, поскольку женщины порой самостоятельно, без контроля врача и необходимо обследования «назначают» себе различные антибиотики, противовоспалительные свечи и таблетки. Поэтому обнаружить эндометрит и его конкретного возбудителя может как раз метод ИГХ. 

— Принести материал в вашу лабораторию могут не только пациентки центра? 

— Если женщины проходят лечение в Краевом центре охраны здоровья семьи и материнства, в сборе материала и доставке его нам помогают медицинские сестры гинекологического отделения. Но эта услуга доступна и для широких масс: если выставлен диагноз «неразвивающаяся беременность», то пациентка самостоятельно в течение суток собирает материал после медикаментозного аборта – в обычные пластиковые одноразовые контейнеры, которые продаются в аптеке. Самое главное – собрать все выделения, в том числе и свёртки крови (заливать материал растворами не надо) и в течение суток доставить нам на исследование. Тогда мы можем назвать точную причину, почему беременность не получила развития. 

— Такое исследование входит в перечень медицинских услуг, предоставляемых по ОМС? 

— Нет. Золотым стандартом в гинекологии было и остается только гистологическое исследование тканей эндометрия. Дело в том, что иммуногистохимия является дополнительным в комплексе исследований при подготовке женщины к беременности. Нельзя сделать ИГХ, минуя обычную, рутинную гистологию – методы идут вместе, рука об руку, но у ИГХ, конечно же, есть неоспоримые преимущества. Он позволяет исключить одну из ведущих причин женского фактора бесплодия – патологию эндометрия. 

— Давайте подытожим, в каких случаях женщина может к вам обратиться? 

— ИГХ эндометрия должен быть проведен при бесплодии (замерших беременностях, самопроизвольных абортах на ранних сроках, неудачных попытках ЭКО), при подозрении на хронический эндометрит, для определения чувствительности рецепторов при гормональной стимуляции при подготовке к ЭКО, для выявления возбудителей при хронических заболеваниях органов малого таза, при подозрении гиперпластических процессов эндометрия. 

— В вашей практике уже есть счастливые примеры? Установлена причина бесплодия – женщина прошла лечение, забеременела – на свет появился здоровый малыш? 

— Наша лаборатория работает год, а это слишком маленький период времени, чтобы проводить оценку. Во-первых, если была неудачная попытка ЭКО или беременности, проводить ИГХ исследование можно только через 3-4 цикла, когда гормональный фон придет в норму. Во-вторых, женщине необходимо время для лечения. В-третьих, программа вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) тоже занимает время. Лучшим критерием нашей работы, конечно же, является наступление беременности – точнее, удачно пройденный первый триместр – и такие случаи у нас действительно уже есть! 

Часть 2. … здорового малыша 

— За год работы лаборатория провела исследования почти для 2060 женщин. Но анализы проводились не только по профилю репродуктологии бесплодия. Среди архивных образцов в банке лаборатории мы видим и образцы плаценты. Плацента тоже исследуется гистологическим и методом ИГХ? 

— Да. Мы работаем над ранней диагностикой внутриутробных инфекций у новорожденных детей. Как известно, плацента является фильтром между мамой и ребенком, она выполняет защитную функцию. Между кровеносными системами мамы и ребенка есть центральная мембрана, которая отвечает за «охрану» с неподкупным «таможенным» контролем. А потому содержащимся в материнской крови бактериям, некоторым вирусам, антителам мамы, вырабатывающимся при резус-конфликте, трудно пройти плацентарный «фильтр» и попасть в организм плода. 

Трудно, но возможно? 

— Наша задача оценить, как этот «фильтр» сработал: полностью или что-то пропустил к ребенку? Мы исследуем послед на предмет выявление инфекционного процесса, поскольку зачастую признаки внутриутробной инфекции (ВУИ) могут появиться в течении первого года жизни, и в такой ситуации необходимо знать, был ли инфекционный процесс в последе при рождении, а без полноценного патологоанатомического заключения это сделать затруднительно. 

— Но ведь послед забирается для исследования не у всех женщин. Предположу, что речь идёт о женщинах из группы риска? 

— Да, их реестр ведут акушеры-гинекологи «ДАРа», у них свои критерии для выделения пациенток в группу риска (если у женщины отягощенный анамнез: были замершие беременности или определённые признаки при УЗИ-диагностике, например маловодие). На основе проведенных нами анализов выставляются риски развития перинатальной и неонатальной патологии у детей: постгипоксические повреждения головного мозга и сердца, тромбофилические состояния, незрелость внутренних органов, онкологические маркеры, антенатальное инфицирование с последующей верификацией возбудителя. 

— Получается, что анализ должен быть проведен как можно скорее? 

— Лабораторное оборудование позволяет выдать ответ в течение 24 часов. Если ребенок попал в реанимацию, мы оперативно выдаем заключение, и доктор назначает определенную терапию и выбирает определенную тактику ведения ребенка: нужна ли ему будет в первый год жизни корригирующая терапия и реабилитация, массаж или наблюдение невропатолога. 

— Подобные развернутые ИГХ-исследования в Алтайском крае проводятся только в перинатальном центре «ДАР»? 

— Да, только у нас. Поэтому если врачи, подозревая какие-либо риски, настаивают на обследованиях, госпитализации или родоразрешении именно в нашем центре. Поэтому рекомендуем всем руководителям медицинских организаций, в которых принимают роды, заключить договор с нашим центром на данный вид исследований. При этом, мы не откажем и самим пациентам, если они самостоятельно обратятся к нам.

— Спасибо Вам, Анастасия Валентиновна, за ответы! 

Беседовала Ю. Непомнящих.

 

ИГХ Рецепторы к эстрогенам и прогестерону (иммуногистохимическое исследование)

Метод определения

Гистологическое исследование биоптатов слизистой тела матки, биоптатов молочной железы (с окрашиванием гематоксилином-эозином). Иммуногистохимическое исследование экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона с применением моноклональных антител к эстрогенам и прогестерону (пероксидазный и авидин-биотиновый методы).

Исследуемый материал Смотрите в описании

Доступен выезд на дом

Онлайн-регистрация

Комплексное исследование биоптатов. Включает морфологическое описание рецепторов к эстрогенам (ЭР) и прогестерону (ПР) и оценку их экспрессии. 

Рецепторы к эстрогенам (ЭР) и прогестерону (ПР) относятся к внутриклеточным рецепторам стероидных гормонов. Они присутствуют в различных тканях-мишенях, в том числе в молочных железах и матке, где участвуют в механизмах гормональной индукции синтеза матричной РНК, белков, высвобождении цитокинов и факторов роста. 

ЭР и ПР вовлечены в механизмы развития и метастазирования опухолей. Исследование экспрессии ЭР и ПР входит в стандарт обследования больных раком молочной железы, так как позволяет определить гормональную чувствительность опухоли, уточнить прогноз заболевания и потенциальный эффект гормонального лечения. 

Исследование ЭР и ПР также используют в диагностике и прогнозе развития следующих патологических состояний: нарушения женской репродуктивной функции, бесплодие, гиперплазия эндометрия, злокачественные заболевания тела матки.

Опухоли молочной железы

Рак молочной железы – самое распространенное онкологическое заболевание у женщин (частота встречаемости в течение жизни у женщин в возрасте от 13 до 90 лет – 1:9-1:13). Большинство этих опухолей гормонально зависимы, эстрогены и прогестерон стимулируют их рост и метастазирование. Данные гормоны также способствуют развитию некоторых видов рака молочной железы. 

Исследование экспрессии ЭР и ПР в биоптате опухоли в настоящее время рекомендовано проводить всем больным раком молочной железы для определения гормональной чувствительности опухоли, уточнения прогноза заболевания и потенциального эффекта гормонального лечения. 

Опухоли с высоким содержанием ЭР и ПР, как правило, высокодифференцированные, с низкой пролиферативной активностью и минимально агрессивным течением, они хорошо отвечают на гормональную терапию и обычно имеют хороший прогноз. Эффективность гормональной терапии составляет около 50% при опухолях, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам (ЭР+), и доходит до 75% при опухолях, экспрессирующих рецепторы как к эстрогенам, так и к прогестерону (ЭР+/ПР+). 

Если опухолевые клетки экспрессируют мало рецепторов к эстрогенам (ЭР-), гормональная терапия обычно неэффективна. Исключение составляют варианты, когда клетки опухоли экспрессируют рецепторы к прогестерону (ЭР-/ПР+) – гормональная терапия эффективна у 10% таких больных. 

Несмотря на то, что изредка резистентность к гормональной терапии наблюдается даже у пациентов с ЭР+/ПР+ опухолями, в настоящее время исследование ЭР и ПР в опухолевой ткани входит в «золотой стандарт диагностики» при раке молочной железы наряду с определением герцепт-статуса (HER-2, рецептор 2-го типа человеческого эпидермального фактора роста) и пролиферативной активности.

Частота встречаемости рецепторов к эстрогенам и прогестерону в клетках опухоли рака молочной железы:

  • Около 75% всех раковых опухолей молочной железы эстроген-позитивны (ЭР+). 
  • Около 65% эстроген-позитивных опухолей имеют также рецепторы к прогестерону (ЭР+/ПР+). 
  • Около 25% всех раковых опухолей молочной железы эстроген-прогестерон-негативны (ЭР-/ПР-), либо их гормональный статус неизвестен. 
  • Около 10% всех раковых опухолей молочной железы эстроген-позитивны и при этом прогестерон-негативны (ЭР+/ПР-). 
  • Около 5% всех раковых опухолей молочной железы эстроген-негативны и при этом прогестерон-позитивны (ЭР-/ПР+).

Бесплодие

Стероидная рецепция эндометрия при бесплодии существенно меняется. Получены достоверные данные о снижении количества прогестерон-позитивных стромальных клеток, повышенной экспрессии α-эстрогенов в железистых и стромальных клетках как при первичном, так и при вторичном бесплодии. Исследование ЭР и ПР позволяет №525 ИГХ Рецепторы к эстрогенам и прогестерону (иммуногистохимическое исследование) оценить потенциальную способность эндометрия к нидации плодного яйца. 

Не менее важна оценка состояния эндометрия перед назначением высоких доз гормональных препаратов в программах ЭКО. С одной стороны, гормональные препараты оказывают существенное влияние на систему рецепторов, с другой – нарушения в рецепторном аппарате могут привести к недостаточной восприимчивости эндометрия к экзогенному гормональному воздействию. 

Восприимчивость эндометрия к воздействию эндогенных гормонов и гормональных препаратов можно определить с помощью соответствующих иммуногистохимических маркеров.

Гиперплазия эндометрия 

Уровень экспрессии ЭР и ПР при простой железистой гиперплазии эндометрия без атипии не зависит ни от возраста женщины, ни от наличия неопухолевой гинекологической патологии (хронического эндометрита, полипов эндометрия, фолликулярных кист яичников). Это позволяет сделать вывод, что женщин постменопаузального возраста следует лечить консервативно. 

Вне зависимости от возраста простая железистая гиперплазия эндометрия с кистозными изменениями желез характеризуется снижением экспрессии ЭР в эпителии кист по сравнению с экспрессией ЭР в неизмененных железах.

Рак тела матки

Эндометриальные карциномы – гетерогенная группа опухолей, состоящая из разных нозологических форм, характеризующихся различным клиническим течением и выживаемостью больных (ВОЗ, Histological Typing Tumors of Female Genital Organs, 2003). Однако даже при одной и той же нозологической форме, например, при наиболее частой разновидности рака тела матки – эндометриоидной аденокарциноме – применяемые методы лечения оказываются неэффективными у каждой пятой больной. Биологическое поведение опухоли, обусловленный им вариант клинического течения и прогноз заболевания остаются недостаточно предсказуемыми даже для больных с одной и той же формой рака тела матки.

Гормонально-рецепторный статус – важнейшая характеристика, определяющая клиническое течение заболевания и выживаемость больных эндометриоидным раком тела матки. Известно, что неопухолевая гинекологическая патология (хронический эндометрит, полип эндометрия, наличие фолликулярных кист яичника) не влияет на рецепторный статус эндометрия. 

В опухолях эндометрия экспрессия рецепторов зависит от степени дифференцировки опухолевой ткани. Снижение дифференцировки клеток злокачественных опухолей приводит к снижению экспрессии рецепторов половых стероидов. В низкодифференцированных опухолях количество ЭР+ и ПР+ клеток достоверно меньше, чем в высокодифференцированных опухолях. Та же закономерность существует в отношении ПР+ клеток в опухолях с умеренной степенью дифференцировки по сравнению с высокодифференцированными карциномами.

Материал для исследования:

биоптат слизистой тела матки, биоптат опухоли молочной железы, фиксированный в 10%-м растворе формалина, забуференного по Лилли.

Хирургическое лечение внутриматочных патологий

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ХИРУРГИЧЕСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА


  • хронический эндометрит
  • внутриматочные синехии (синдром Ашермана)
  • рубец на матке

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ВНУТРИМАТОЧНЫХ ПАТОЛОГИЙ В РКМЦ

Рубец на матке. Гистероскопическая оценка несостоятельности рубца на матке является основой для последующей тактики хирургического лечения пациенток, решения вопроса о целесообразности объёма оперативного вмешательства.

Внутриматочные синехии. Разделение внутриматочных синехий с использованием механической и электрической энергии под визуальным контролем гистероскопа является основным этапом многокомпонентного лечения.

Удаление ВМК и инородных тел производится щипцами, введенными через операционный канал гистероскопа.

При хроническом эндометрите – имеется возможность выполнения иммуногистохимического анализа (ИГХ) – уникального и сложного исследования эндометрия, которое помогает провести его комплексное изучение и диагностировать несколько патологий. ИГХ включает в себя, как гистологические исследования, так и иммунологические. Первые отвечают за изучение состава тканей, а вторые – за поиск возбудителей и антител. В процессе исследования можно будет установить факт присутствия клеток, которые не позволяют женщине забеременеть. В ходе этой процедуры также будет определено и их количество. С помощью такого анализа можно будет оценить насколько чувствительны рецепторы эндометрия к природной гормональной стимуляции в период, когда проходит овуляция, а также во время проведения активной гормонотерапии перед экстракорпоральным оплодотворением.


ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Абсолютных противопоказаний нет


ПОДГОТОВКА К ХИРУРГИЧЕСКОМУ ВМЕШАТЕЛЬСТВУ

В каждом конкретном случае врачом проводится подготовка пациентки к хирургическому лечению внутриматочных патологий индивидуально.


КАК ПРОЙТИ ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ВНУТРИМАТОЧНЫХ ПАТОЛОГИЙ В РКМЦ


  1. Позвонить в Контакт-центр для записи на консультацию к заведующему гинекологического отделения Казакевичу А.И.
  2. Прийти на консультацию в назначенное время.
  3. В день госпитализации в регистратуре заключить договор на оказание платных услуг
  4. Оплатить счет в кассе РКМЦ или через ЕРИП

Эндометрит после родов — симптомы и лечение в ОН КЛИНИК Рязань

Воспаление слизистой, выстилающей матку изнутри, врачи-гинекологи обозначают термином «Эндометрит». Эта слизистая оболочка носит название «эндометрий» и состоит из двух слоев: функционального, который ежемесячно отторгается во время менструации, и базального, который выступает в качестве основы для его формирования. Так вот, воспаление функционального слоя эндометрия, причиной которого является проникновение в организм инфекции, и представляет собой острый эндометрит матки. Если в патологический процесс вовлекается также и базальный его слой, то специалисты говорят о хроническом эндометрите.

Это очень распространенное женское заболевание. Причем 9 из 10 страдающих от симптомов эндометрита пациенток – это женщины репродуктивного возраста. А у каждой второй из них есть определенные сложности с зачатием – вплоть до бесплодия.

Симптомы эндометрита

К самым распространенным признакам этого заболевания можно отнести:

  • болезненные ощущения в нижней части живота тянущего и ноющего характера;
  • всевозможные нарушения цикла. К примеру, менструальные выделения у страдающей от воспаления эндометрия пациентки могут быть крайне скудными – вплоть до практически полного их отсутствия;
  • в промежутках между менструациями – выделения различного характера из половых путей женщины. Они могут быть гнойные, серозные или с примесью крови;
  • половой акт у пациенток с этим заболеванием часто сопровождается болезненными ощущениями;
  • сильные боли в первые дни цикла – один из характерных симптомов хронического эндометрита;
  • воспаление отрицательно сказывается на репродуктивной функции женщины. Пациентки с таким диагнозом часто не могут забеременеть, а если беременность и наступает, то она все же завершается выкидышем.

Различают острое и хроническое течение болезни. Кроме того, существует и такая ее разновидность, как послеродовой эндометрит, который развивается у пациенток, которым занесли инфекцию в роддоме.

Чем опасно отсутствие своевременного квалифицированного лечения эндометрита?

Даже одного-единственного эпизода воспаления слизистой в полости матки может быть более чем достаточно для того, чтобы у пациентки образовались спайки. Кроме того, стенки матки могут стать патологически плотными, а рецепторы эндометрия в ходе болезни могут быть разрушены.

Если на протяжении длительного срока лечение болезни не было назначено, то это может привести к тому, что стенки матки плотно срастутся между собой изнутри или соединятся многочисленными спайками. В этом случае единственно возможный вариант эффективного лечения – это операция.

Как лечить хронический эндометрит, знают наши специалисты!

Для постановки этого диагноза и выявления причины воспаления наши доктора назначают пациентке всестороннее обследование. Кроме осмотра на кресле у гинеколога, оно может включать в себя:

Что касается лечения эндометрита, то оно прежде всего должно быть направлено на устранение причины, спровоцировавшей развитие воспаления. Наши специалисты с этой целью назначают антибиотики, противогрибковые или противовирусные – в зависимости от принадлежности возбудителя инфекции – или смешанный комплекс препаратов. Кроме того, терапия может предусматривать прием поливитаминных комплексов и препаратов, необходимых для скорейшей регенерации тканей, гормоносодержащих препаратов, а также проведение физиотерапии.

Если в полости матки образовались полипы или спайки, то необходимо их хирургическое лечение. В нашей частной клинике в Рязани оно производится малоинвазивным эндоскопическим способом. Восстановление после таких операций занимает гораздо меньше времени, чем после полостных или произведенных посредством лапароскопии.

Вас интересует цена лечения эндометрита в Рязани в нашей семейной клинике? Узнать ее можно на приеме у специалиста. Звоните нам и записывайтесь!

границ | Антиэстрогеновая терапия при раке эндометрия: систематический обзор

Введение

Рак эндометрия (РЭ) — наиболее распространенное гинекологическое злокачественное новообразование в западном мире (1). Заболеваемость ЭК увеличивается и, как ожидается, будет расти в ближайшие годы (2). Наиболее важные факторы риска развития ЭК связаны с воздействием экзогенного или эндогенного эстрогена, в том числе: прием эстрогенов, нерожание, ранняя менархе, поздняя менопауза и ожирение, которое способствует воздействию эстрогена за счет зависимого от ароматазы превращения андрогена в эстроген (3). –7).Как правило, на основании гистологии опухоли и предполагаемого канцерогенеза идентифицируют два типа ЭК. Эндометриоидная ЭК (ЭЭК) составляет 80% случаев ЭК, и большинство ЭК вызвано избыточным воздействием эстрогена, которое в отсутствие противодействующих эффектов прогестерона вызывает пролиферацию эндометрия и последующую гиперплазию эндометрия и рак (8). Неэндометриоидная ЭК (NEEC) является причиной 20% случаев ЭК и, как предполагается, развивается независимо от эстрогена (8, 9). Стандартная терапия ЭК состоит из хирургического вмешательства с последующей адъювантной радио- и / или химиотерапией в зависимости от окончательных характеристик опухоли (10, 11).Гормональная терапия является альтернативным лечением для пациентов, которые хотят сохранить свою фертильность, а также для пациентов с метастатическим или рецидивирующим заболеванием, не имеющим вариантов лечения (12). Исторически прогестиновая терапия была наиболее широко применяемым гормональным лечением и до сих пор остается предпочтительным выбором в качестве гормональной терапии первой линии (10, 13). Помимо прогестинов, ингибирование эстроген-индуцированной пролиферации антиэстрогенами используется в качестве альтернативы лечению прогестинами при ЭК (14). В настоящее время применяемые антиэстрогенные препараты представляют собой селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) или подавляющие регуляторы (SERD) и ингибиторы ароматазы.SERM и SERD, такие как тамоксифен и фулвестрант, обладают антипролиферативным действием, блокируя рецептор эстрогена (ER), через который опосредуются эффекты эстрогена. В группе SERM тамоксифен оказывает как стимулирующее, так и блокирующее действие на ER в эндометрии, в то время как другие SERM, такие как ралоксифен и арзоксифен, блокируют только ER (15-17). Фулвестрант, основной SERD, оказывает антагонистическое действие только через понижающую регуляцию ER (18). Ингибиторы ароматазы, такие как анастрозол, летрозол и экземестан, ограничивают воздействие на опухоль эстрогена ароматазой в жировой ткани, особенно у женщин в постменопаузе (12).Использование антиэстрогенов хорошо известно при раке груди, но до сих пор имеются ограниченные данные о частоте ответа при ЭК. В одном систематическом обзоре и метаанализе оценивалась гормональная терапия первого и второго ряда при рецидивирующем ЭК, но разные типы гормональной терапии отдельно не оценивались (19). В двух отдельных обзорах представлен обзор доступных (доклинических) данных по ингибиторам фулвестранта и ароматазы соответственно. К сожалению, не было дано полного обзора антиэстрогенной терапии (20, 21).Как следствие, выбор антиэстрогенных препаратов в качестве гормональной терапии второй линии основан на опыте лечащего врача, а не на уточненных и актуальных клинических данных. Поэтому мы выполнили этот систематический обзор, чтобы определить частоту ответа и токсичность антиэстрогенной терапии у пациентов с раком эндометрия и связать ее со скоростью ответа на терапию прогестинами.

Методы

Стратегия поиска

Этот обзор был выполнен в соответствии с рекомендациями «Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов» (PRISMA) (22).С момента создания до 3 октября 2018 года был выполнен электронный поиск в следующих базах данных: Pubmed, Embase, clinictrials.gov и Кокрановская база данных Systematic Review. Строка поиска включала « рак эндометрия», показатели исходов , такие как «частота ответа », «прогрессирование», или «выживаемость », и термины, связанные с лекарствами, такие как « антагонисты эстрогена», «ингибиторы ароматазы», ​​«рецептор эстрогена». модуляторы »,« понижающий регулятор рецепторов эстрогена », и отдельные названия лекарств.Полная строка поиска показана в дополнительной таблице 1. Цитаты на соответствующие статьи и обзоры были проверены вручную, чтобы гарантировать, что ни одно исследование не было пропущено и поиск был завершен.

Выбор исследования

Было включено

исследований, если в них сообщалось об (1) женщинах с раком эндометрия, которые использовали антиэстрогенную терапию для сохранения фертильности или для лечения запущенного или рецидивирующего заболевания. Исследования, посвященные изучению (2) модуляторов рецепторов эстрогена, подавляющих регуляторов рецепторов эстрогена или ингибиторов ароматазы, были подходящими, если (3) сообщалось о клиническом исходе.Были исключены исследования, содержащие данные о пациентах с саркомами или саркомами стромы эндометрия, а также документы конференций, обзоры и письма в редакцию. Отчеты о случаях и серии случаев с <10 ​​пациентами были исключены. Исследования, в которых антиэстрогеновая терапия сочеталась с другой терапией, например прогестинами, химиотерапией или таргетной терапией, были включены и рассмотрены отдельно.

Извлечение данных и оценка качества

Данные из включенных статей были извлечены с использованием форм для сбора данных с информацией, касающейся дизайна исследования, критериев включения и исключения, количества включенных пациентов, возраста, стадии и степени опухоли, статуса рецепторов эстрогена (ER) и прогестерона, предыдущего лечения (й) и Был отмечен полный ответ (CR), частичный ответ (PR), стабильное заболевание (SD), прогрессирующее заболевание, выживаемость без прогрессирования (PFS) и общая выживаемость (OS).При необходимости у авторов исследования запрашивалась дополнительная информация.

Качество каждого отдельного исследования оценивалось в пяти областях на основе инструмента оценки клинических случаев Национального института здравоохранения (National Institute of Health Quality Assessment Tool) (23). Каждая полнотекстовая статья оценивалась независимо тремя авторами (WvW, JP и AR), и риск предвзятости впоследствии обсуждался на консенсусной встрече.

Оценка результатов и статистический анализ

Первичным результатом была частота ответа (RR) на гормональную терапию, которая определялась как доля пациентов с CR и PR.Другими исходами были коэффициент клинической пользы (CBR), который определяется как доля пациентов с CR, PR или SD, и токсичность, определяемая как любое нежелательное явление, возникающее во время лечения. В идеале токсичность оценивалась по стандартной шкале, включая степень тяжести. Отдельно анализировали группы лечения рандомизированных исследований. RR и CBR описаны для тамоксифена, других SERM / SERD, ингибиторов ароматазы, комбинированных схем и отдельно для ER-положительных и отрицательных опухолей.Специфическая экспрессия двух изоформ ER (ERα и ERβ) не рассматривалась. Из-за большой неоднородности включенных исследований метаанализ провести не удалось. В случае, если об этом не сообщалось в исследовании, 95% доверительный интервал для RR и CBR был рассчитан с использованием метода нормальной аппроксимации биномиального доверительного интервала (24).

Результаты

В результате поиска было выявлено 2 592 записи. После удаления дубликатов по заголовку и аннотации было проверено 2245 уникальных записей.Из систематического обзора было исключено 2208 записей, оставив 37 статей для полнотекстовой оценки (рис. 1). В общей сложности 21 статья была исключена из окончательного анализа по следующим причинам: отчеты о случаях или серии случаев с <10 ​​пациентами ( n = 8), отчеты о той же когорте пациентов ( n = 4) или исследования, которые не входили в объем обзора ( n = 6), включая исследования саркомы стромы эндометрия и исследования химиотерапии и лучевой терапии (25–30). Три других исследования, опубликованные между 1983 и 1990 годами, не могли быть оценены, потому что не имелось полных текстов статей (31–33).Кроме того, было выявлено девять текущих исследований (34–42).

Рисунок 1 . Отбор исследований для систематического обзора.

Включенные исследования

Шестнадцать исследований были включены в окончательный систематический обзор. Во всех включенных исследованиях изучались пациенты с запущенной стадией и рецидивирующим ЭК. В десяти исследованиях описывалось использование монотерапии, в одном из которых сообщалось об исходах моно- и комбинированной терапии, в результате чего в общей сложности было проведено семь исследований комбинированной терапии (43–58).Было две серии случаев и 14 проспективных исследований. Систематическая ошибка оценивалась в соответствии с рекомендациями Национального института здравоохранения по пяти критериям (слепые группы лечения, надежность оценки результатов, полнота данных, выборочная отчетность по результатам и другие ошибки) (23). Результаты оценки предвзятости и раскрытия информации о конфликте интересов показаны в Таблице 1. Слепое лечение не проводилось ни в одном исследовании, включенном в систематический обзор, и поэтому во всех исследованиях рассматривалось как высокий риск.Оценка результатов проводилась с использованием объективных и воспроизводимых критериев во всех исследованиях, кроме одного (43). Два исследования имели высокий риск систематической ошибки в трех областях и считались исследованиями низкого качества (43, 48). Во всех включенных исследованиях изучали эффект гормональной терапии у пациентов с запущенной или рецидивирующей ЭК.

Таблица 1 . Оценка смещения.

Антиэстрогены как монотерапия

Обзор включенных исследований, в которых оценивали антиэстрогены в качестве монотерапии при запущенной и рецидивирующей ЭК, показан в таблице 2.В четырех исследованиях изучалось использование тамоксифена, в трех исследованиях изучались другие SERM или SERD, а в трех других исследованиях сообщалось об использовании ингибиторов ароматазы. Среди всех исследований средний возраст включенных пациентов составлял от 61 до 71 года, а доля пациентов с гистологией NEEC варьировала от 8 до 48%.

Таблица 2 . Характеристики исследования в монотерапии.

Общий ОР монотерапии антиэстрогенами варьировал от 8% (95% ДИ: 1–15) до 53% (95% ДИ: 29–78) среди включенных исследований (рис. 2).Для тамоксифена ОР варьировался от 10% (95% ДИ: 6–18) до 53% (95% ДИ: 29–78), для других SERM и SERD RR варьировался в пределах 9% (95% ДИ: 2–17). ) и 31% (95% ДИ: 15–51), а для ингибиторов ароматазы RR составлял от 8% (95% ДИ: 1–15) до 9% (95% ДИ: 2–25). Результаты RR и CBR всех индивидуальных исследований показаны на Рисунке 2.

Рисунок 2 . Ответ и клиническая эффективность монотерапии. Ответ и степень клинической пользы показаны с 95% доверительным интервалом между планками ошибок.Частота ответа определяется как доля пациентов с полным и частичным ответом. Показатель клинической пользы определяется как доля пациентов с полным ответом, частичным ответом или стабильным заболеванием.

Токсичность оценивалась по стандартной шкале в 6 из 10 подходящих исследований. Остальные четыре исследования вообще не сообщали о токсичности [ n = 1, (43)] или не сообщали о тяжести жалоб [ n = 3, (44, 46, 49)] (Таблица 2).Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота и тромбозы. В исследованиях, посвященных изучению тамоксифена или арзоксифена, не сообщалось о тромботических явлениях. Применение фулвестранта привело к тромбозу у 6% пациентов. Ингибиторы ароматазы приводили к тромбозу у 3-5% пациентов.

Антиэстрогены в комбинированной терапии

Как показано в Таблице 3, в семи исследованиях, включенных в наш анализ, изучалась либо комбинация прогестина и тамоксифена (четыре исследования), либо комбинация химиотерапии с прогестином и тамоксифеном (одно исследование), либо комбинация лечения антиэстрогенами с участием млекопитающих. мишень ингибиторов рапамицина (mTOR) (два исследования).Два исследования прогестина / тамоксифена сочетали ежедневный прогестин с тамоксифеном, в то время как два других исследования чередовали прогестин и тамоксифен или добавляли прогестин к ежедневному тамоксифену только через четные недели.

Таблица 3 . Особенности исследования в комбинированной терапии.

Среди семи исследований средний возраст варьировался от 61 до 70 лет, а доля опухолей ЕЕС низкой степени злокачественности колебалась от 38 до 80%. Общий ОР комбинированной терапии варьировал от 14% (95% ДИ: 3–36) до 43% (95% ДИ: 23–64).Для комбинированного лечения прогестином / тамоксифеном ОР варьировал от 19% (95% ДИ: 7–31) до 37% (95% ДИ: 27–47), для химиотерапии прогестином / тамоксифеном ОР составлял 43% (95% ДИ: 23–64), а для комбинированной терапии, состоящей из гормонального лечения и ингибитора mTOR, ОР составлял от 14% (95% ДИ: 3–36) до 31% (95% ДИ: 17–49) (рис. 3).

Рисунок 3 . Ответ и клиническая эффективность комбинированного лечения. Ответ и степень клинической пользы показаны с 95% доверительным интервалом между планками ошибок.Частота ответа определяется как доля пациентов с полным и частичным ответом. Показатель клинической пользы определяется как доля пациентов с полным ответом, частичным ответом или стабильным заболеванием.

Токсичность оценивалась по стандартной шкале в пяти из семи исследований. Тромбоз возник у 2% пациентов, получавших тамоксифен и прогестин ежедневно только в течение четных недель, и у 9% пациентов, чередовавших тамоксифен с прогестинами (51, 53). Химиотерапия и прогестин / тамоксифен вызвали гематологическую или желудочно-кишечную токсичность от умеренной до тяжелой у 14 и 12% пациентов (45).Семьдесят пять процентов пациентов получили оптимальную лечебную дозу. Комбинация ингибитора mTOR темсиролимуса с прогестином и тамоксифеном привела к серьезным тромботическим событиям у 43% пациентов, что привело к преждевременной остановке в этом исследовании (56). В исследовании, в котором комбинировали эверолимус и летрозол, сообщалось об утомляемости 3-4 степени у 11% пациентов и тошноте или рвоте у 6% пациентов (58). Сообщений о тромбозах не поступало. Тридцать два процента пациентов потребовали снижения дозы из-за побочных эффектов, но ни одному пациенту не пришлось прекращать лечение из-за токсичности.

Эффект в соответствии со статусом ER

Среди всех включенных исследований шесть изучали RR и / или CBR отдельно для пациентов с ER-положительными и ER-отрицательными опухолями (Таблица 4). Опухолевую ткань, использованную для анализа ER, брали либо перед началом гормональной терапии, либо из первичной опухоли, либо из рецидива. Иммуногистохимический анализ ER был выполнен с использованием индекса интенсивности окрашивания в большинстве исследований с разными значениями отсечки, хотя в двух исследованиях статус ER дихотомизировался на основе процента положительных опухолевых клеток.ОР у ER-положительных пациентов варьировались от 10% (95% ДИ: 1–19) до 47% (95% ДИ: 25–70), а ОР у ER-отрицательных пациентов составляли 0% во всех исследованиях, кроме одного. Самые высокие RR были обнаружены в исследованиях, основанных на положительности ER на образцах опухоли, взятых из места метастазирования перед началом гормональной терапии. CBR варьировала от 35% (95% ДИ: 20–50) до 59% (95% ДИ: 39–80) при ER-положительном результате до 0–18% (95% CI: 2–34) при ER-отрицательном заболевании.

Таблица 4 . Общий ответ и степень клинической пользы в зависимости от статуса рецепторов эстрогена.

Обсуждение

В этом систематическом обзоре мы описали эффект селективных модуляторов рецепторов эстрогена (SERM), подавляющих регуляторов (SERD) и ингибиторов ароматазы у пациентов с продвинутой стадией и рецидивирующим раком эндометрия (EC). Ни в одном из включенных исследований не изучались пациенты, желающие сохранить фертильность, что указывает на отсутствие доказательств для антиэстрогенного лечения в этой популяции. Среди исследований поздних стадий и рецидивов ЭК сравнение различных типов антиэстрогенных препаратов было сложной задачей из-за отсутствия рандомизированных исследований и различий в характеристиках пациентов и опухолей.В исследуемых препаратах сообщалось об аналогичных показателях ответа для всех видов лечения, за исключением ингибиторов ароматазы, которые имели ограниченный эффект в исследуемых популяциях. Серьезные побочные эффекты были редки для антиэстрогенов, но возникали чаще, когда антиэстрогенные препараты сочетались с химиотерапией или ингибиторами mTOR. Экспрессия рецептора эстрогена в опухоли, полученная до начала лечения, была связана с улучшенным ответом на антиэстрогены.

Наблюдаемые RR и CBR различались в зависимости от выбранной популяции, с более высокими показателями ответа в эндометриоидных опухолях с положительным статусом ER.Среди исследований, посвященных изучению тамоксифена, Rendina и др. Сообщили о том, что ОР достигает 36% (95% ДИ: 22–50) у пациентов с опухолями преимущественно 1-2 степени, тогда как Thigpen обнаружил ОР 10% (95% ДИ: 6–50). 18) у пациентов с гистологией NEEC в 44% случаев (44, 49). Ограниченный терапевтический ответ при NEEC отражает слабое влияние эстрогена на канцерогенез этих опухолей (60). Сообщенная токсичность, связанная с тамоксифеном, ограничивалась тошнотой.

Как и ожидалось, терапевтический ответ на антиэстрогены был выше среди EEC, как показано в исследовании McMeekin, в котором RR 31% (95% CI: 15–51) к арзоксифену был зарегистрирован в когорте, которая включала только EEC. .Несмотря на эти данные, арзоксифен так и не был внедрен в клиническую практику. В двух исследованиях изучалось использование фулвестранта, количество ответов ограничивалось от 9 до 11%. Кроме того, фулвестрант можно вводить только внутримышечно из-за низкой биодоступности при пероральном приеме, что затрудняет клиническое применение этого препарата в паллиативных условиях. Было показано, что ингибиторы ароматазы имеют лишь ограниченную скорость ответа в исследуемых популяциях. Таким образом, ингибиторы ароматазы не должны быть первым выбором при выборе антиэстрогенной терапии ЭК.Поскольку ароматизация андрогенов в эстроген происходит преимущественно в жировой ткани, пациенты с ожирением могут представлять подгруппу пациентов с ЭК, у которых ингибиторы ароматазы могут быть более эффективными. Однако эта гипотеза не была проверена на пациентах с ЭК, а исследования рака груди не показывают превосходных результатов ингибиторов ароматазы по сравнению с другими гормональными препаратами у пациентов с ожирением (61).

Из четырех исследований, посвященных комбинированному лечению тамоксифеном и прогестином, три исследования включали сопоставимую популяцию пациентов и сообщили о RR в диапазоне от 19 до 27%.Также с учетом того, что серьезная токсичность наблюдалась всего у 2–5% включенных пациентов, использование тамоксифена в сочетании с прогестинами является привлекательной схемой лечения. Добавление прогестина и тамоксифена к химиотерапии оценивалось в одном исследовании, в котором сообщалось о более высоком ОР для комбинации по сравнению с одной химиотерапией. Однако применяемый режим химиотерапии в этом исследовании больше не используется в ЭК, и не проводилось исследований, в которых сочеталась бы антиэстрогенная терапия с применяемыми в настоящее время химиотерапевтическими препаратами (62).Комбинация гормональной терапии с ингибитором mTOR не привела к лучшему RR по сравнению с другими антиэстрогенными препаратами. Токсичность остается серьезной проблемой, особенно при комбинации темсиролимуса с чередованием лечения прогестином и тамоксифеном. Интересно, что комбинация летрозола с эверолимусом была менее токсичной. Недавнее исследование GOG, представленное на заседании SGO 2018, показало аналогичные ОР и побочные эффекты для летрозола / эверолимуса и прогестина / тамоксифена (63).После валидации этот режим может быть альтернативой прогестину / тамоксифену. Дальнейшее исследование молекулярных изменений, которые приводят к резистентности к гормональной терапии, также может предоставить нам улучшенное индивидуализированное комбинированное лечение для этих пациентов (64).

Таким образом, лечение тамоксифеном или комбинированное лечение тамоксифеном и прогестином в настоящее время являются лучшими вариантами антиэстрогенной терапии из-за аналогичного или более высокого ОР по сравнению с другими видами лечения и ограниченной токсичности.Предпочтительно, чтобы пациенты с ER-положительной опухолью и гистологией эндометриоидов были отобраны для антиэстрогеновой терапии, чтобы оптимизировать вероятность ответа.

Приводит ли комбинация тамоксифена / прогестина к лучшему ответу по сравнению с прогестинами, к сожалению, в рандомизированном исследовании не изучалось. Единственное исследование, которое рандомизировало между прогестином и прогестином с тамоксифеном, было исследованием низкого качества, которое преждевременно остановило прогестиновую группу из-за плохого набора (48). Тем не менее, в нескольких исследованиях хорошего качества сообщается о средней частоте ответа 25% на прогестин в неотобранной популяции, что аналогично ответам на тамоксифен и прогестин / тамоксифен, обнаруженным в этом обзоре (65, 66).Обоснование добавления тамоксифена к прогестину состоит в том, чтобы противодействовать понижающей регуляции рецептора прогестерона, которая вызывается лечением прогестином, чтобы продлить продолжительность ответа (67, 68). Были изучены различные комбинации прогестина и тамоксифена. Один из вариантов — начать монотерапию прогестином и добавлять или заменять прогестин тамоксифеном по мере прогрессирования, как показали два исследования среди пациентов, не реагирующих на прогестин (43, 44). В качестве альтернативы можно применять комбинированное лечение тамоксифеном с прогестином или альтернативное лечение.Исходя из заявленных в нашем исследовании ОР, невозможно определить, какой режим лучше.

Иммуногистохимическая экспрессия ER была оценена в исследованиях, включенных в этот обзор, с использованием различных методов и пороговых значений для положительности. Одно исследование определило оптимальное пороговое значение на основе индекса интенсивности окрашивания, но даже среди ER-отрицательных пациентов наблюдалась высокая частота ответа в 26%, что свидетельствует о том, что дифференциация между ER-положительными и ER-отрицательными все еще может быть оптимизирована (59). Дальнейшие исследования по этой теме в идеале привели бы к созданию теста, который можно было бы использовать для всех типов хранимых и свежих тканей ЭК и который будет принят во всем мире.В большинстве исследований для анализа ER использовалась ткань первичной опухоли. Тем не менее, первичная опухоль и метастазы несопоставимы из-за изменений в опухоли, вызванных интеркуррентной терапией, и самого метастатического процесса (69–71). Следовательно, важно, чтобы опухолевая ткань была получена непосредственно перед началом гормональной терапии, чтобы связать статус рецептора с ответом. В случае, если опухолевую ткань невозможно получить, альтернативным подходом может быть неинвазивная визуализация статуса рецепторов эстрогена на ПЭТ-сканировании с помощью индикатора эстрогена (72, 73).

Несмотря на то, что сильные стороны этого обзора включают систематический подход и оценку качества подходящих исследований, существуют некоторые ограничения, которые необходимо устранить. Во-первых, систематические обзоры основаны на опубликованных данных и поэтому могут быть смещены в сторону выборочного сообщения о положительных результатах. Хотя мы пытались улучшить качество, исключив серии случаев с <10 ​​пациентами, все же это ограничение следует принимать во внимание. Во-вторых, критерии продолжительности ответа не всегда использовались во всех исследованиях, что препятствовало надлежащему сравнению результатов.Наконец, в большинстве включенных исследований оценивались пациенты с запущенной и рецидивирующей ЭК. Однако обе группы пациентов могут отличаться по характеристикам пациентов и опухоли. К сожалению, в этом обзоре мы не смогли провести различие между продвинутой стадией и рецидивирующим ЭК, поскольку в большинстве исследований не сообщалось о результатах отдельно для обеих групп.

Действие антиэстрогенов при прогрессирующем и рецидивирующем ЭК требует дальнейшего улучшения. В нашем обзоре средний ответ или показатели клинической пользы были (намного) ниже 50%, а влияние антиэстрогенной терапии на выживаемость без прогрессирования заболевания и общую выживаемость было ограниченным.Следовательно, существует потребность в дополнительных биомаркерах для улучшения отбора пациентов, которым больше всего помогает антиэстрогеновая гормональная терапия. В настоящее время выбор гормонального лечения в основном основан на статусе рецепторов эстрогена и прогестерона. Однако в нескольких исследованиях наблюдается польза для пациентов даже при ER-отрицательном заболевании, подчеркивая необходимость глубокого анализа внутриклеточного пути, который активируется при связывании эстрогена с рецептором эстрогена (54, 58, 59). Первоначальное исследование по этой теме показало многообещающие результаты при раке груди, но до сих пор никаких исследований по этой теме при раке эндометрия не проводилось (74).Более того, недавние исследования показали, что белки, участвующие во внутриклеточном превращении неактивных эстрогенов в активные эстрогены, играют прогностическую роль в ЭК (75, 76). Эти белки теоретически могут также противодействовать эффектам гормональной терапии, что требует дальнейших исследований по этой теме. Кроме того, сочетание гормональной терапии с таргетной терапией является привлекательной стратегией для преодоления резистентности к гормональному лечению и является предметом многих текущих исследований (34–36, 38, 39, 64). Наконец, новые исследования должны быть сосредоточены на пациентах со стабильным заболеванием, а не только на полном или частичном ответе.Стабильное заболевание может считаться клиническим преимуществом для пациентов в паллиативной обстановке, особенно если болезнь остается стабильной в течение нескольких месяцев. В идеале, будущие исследования должны включать заранее определенный период стабильного заболевания в качестве меры исхода и сообщать о клинической пользе в качестве первичного результата, как это уже сделано в некоторых из включенных исследований (57, 58).

Заключение

Лечение тамоксифеном или комбинацией тамоксифена и прогестина должно быть первым выбором в антиэстрогенной терапии для пациентов с запущенным и рецидивирующим раком эндометрия, поскольку частота ответа сопоставима с гормональным лечением первой линии с прогестинами, а токсичность ограничена.Таким образом, эти методы лечения являются хорошим вариантом гормонального лечения второго ряда при раке эндометрия. Ответ на терапию антиэстрогенами можно улучшить путем отбора пациентов с эндометриоидными опухолями и положительным статусом рецепторов эстрогена, который должен быть основан на биопсии перед лечением.

Авторские взносы

AR и JP придумали концепцию. WvW и AR выполнили поиск и выбрали соответствующие статьи. WvW, AR и JP выполнили оценку систематической ошибки. WvW, LM, JP и AR интерпретировали данные.WvW, AR и JP написали первый черновик. Все авторы внесли свой вклад в доработку рукописи, прочитали и одобрили представленную версию.

Финансирование

Исследование было частично поддержано Голландским онкологическим обществом (KWF Kankerbestrijding, www.kwf.nl), контракт номер UM-13-5782 предоставлен AR.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2019.00359/full#supplementary-material

Список литературы

1. Брей Ф., Ферли Дж., Сурджоматарам И., Сигель Р.Л., Торре Л.А., Джемаль А. Глобальная статистика рака 2018: оценки GLOBOCAN заболеваемости и смертности от 36 видов рака в 185 странах во всем мире. CA Cancer J Clin. (2018) 68: 394–424. DOI: 10,3322 / caac.21492

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Бергстром А., Пизани П., Тенет В., Волк А., Адами Х.О. Избыточный вес как предотвратимая причина рака в Европе. Int J Cancer. (2001) 91: 421–30. DOI: 10.1002 / 1097-0215 ​​(200002) 9999: 9999 <:: AID-IJC1053> 3.0.CO; 2-T

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Каакс Р., Луканова А., Курцер М.С. Ожирение, эндогенные гормоны и риск рака эндометрия: синтетический обзор. Биомаркеры эпидемиологии рака Пред. (2002) 11: 1531–43.

PubMed Аннотация | Google Scholar

6. Аллен Н.Е., Цилидис К.К., Ки Т.Дж., Доссус Л., Каакс Р., Лунд Е. и др. Гормональная терапия в период менопаузы и риск рака эндометрия у женщин в постменопаузе в европейском проспективном исследовании рака и питания. Am J Epidemiol. (2010) 172: 1394–403. DOI: 10.1093 / AJE / kwq300

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8.Элленсон Х.Л., Роннетт Б.М., Курман Р.Дж. Предшественники карциномы эндометрия. В: Курман Р.Ж., редактор. Патология женских половых путей Блаустейна . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Springer (2011). п. 359–91. DOI: 10.1007 / 978-1-4419-0489-8_8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Коломбо Н., Кройцберг С., Амант Ф., Боссе Т., Гонсалес-Мартин А., Ледерманн Дж. И др. Консенсусная конференция ESMO-ESGO-ESTRO по раку эндометрия: диагностика, лечение и наблюдение. Int J Гинекольный рак .(2016) 26: 2–30. DOI: 10.1097 / IGC.0000000000000609

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Карлсон М.Дж., Тиль К.В., Лесли К.К. Прошлое, настоящее и будущее гормональной терапии рецидивирующего рака эндометрия. Int J Женское здоровье. (2014) 6: 429–35. DOI: 10.2147 / IJWH.S40942

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Дэвис К., Годвин Дж., Грей Р., Кларк М., Каттер Д., Дарби С. и др. Релевантность рецепторов гормонов рака молочной железы и других факторов для эффективности адъювантного тамоксифена: метаанализ рандомизированных исследований на уровне пациентов. Ланцет. (2011) 378: 771–84. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (11) 60993-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Дельмас П.Д., Бьярнасон Н.Х., Митлак Б.Х., Раву А.С., Шах А.С., Хустер В.Дж. и др. Влияние ралоксифена на минеральную плотность костей, концентрацию холестерина в сыворотке и эндометрий матки у женщин в постменопаузе. N Engl J Med. (1997) 337: 1641–7. DOI: 10.1056 / NEJM199712043372301

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17.Голдштейн С.Р., Бхаттоа Х.П., Невен П., Кокс Д.А., Даусетт С.А., Алам Дж. И др. Гинекологические эффекты арзоксифена у женщин в постменопаузе с остеопорозом или низкой костной массой. Менопауза. (2012) 19: 41–7. DOI: 10.1097 / gme.0b013e318223bbf4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Бросс П.Ф., Бэрд А., Чен Дж., Джи Дж. М., Лостритто Р. Т., Морзе Д. Е. и др. Фулвестрант у женщин в постменопаузе с запущенным раком груди. Clin Cancer Res. (2003) 9: 4309–17.

PubMed Аннотация | Google Scholar

19.Ethier JL, Desautels DN, Amir E, MacKay H. Эффективна ли гормональная терапия при распространенном раке эндометрия? Систематический обзор и метаанализ. Gynecol Oncol. (2017) 147: 158–66. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2017.07.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Боглиоло С., Гарделла Б., Доминони М., Мусакки В., Кассани С., Занеллини Ф. и др. Эффективность ингибиторов ароматазы при лечении запущенной аденокарциномы эндометрия. Arch Gynecol Obstet. (2016) 293: 701–8. DOI: 10.1007 / s00404-015-3974-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Bogliolo S, Cassani C, Dominoni M, Orlandini A, Ferrero S, Iacobone AD и др. Роль фулвестранта при раке эндометрия. Expert Opin Drug Metab Toxicol. (2017) 13: 537–44. DOI: 10.1080 / 17425255.2016.1244264

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Мохер Д., Либерати А., Тецлафф Дж, Альтман Д.Г.Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов: заявление PRISMA. PLoS Med. (2009) 6: e1000097. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1000097

CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Уоллис С. Биномиальные доверительные интервалы и тесты на непредвиденные обстоятельства: математические основы и оценка альтернативных методов. J Quant лингвист. (2013) 20: 178–208. DOI: 10.1080 / 0

74.2013.799918

CrossRef Полный текст | Google Scholar

25.Роуз П.Г., Ча С.Д., Так В.К., Фицджеральд Т, Реале Ф, Хантер РЭ. Лучевая терапия для хирургически подтвержденных метастазов в парааортальный узел при раке эндометрия. Int J Rad Oncol Biol Phys. (1992) 24: 229–33. DOI: 10.1016 / 0360-3016 (92)

-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Пинелли Д.М., Фиорика Дж. В., Робертс В.С., Хоффман М.С., Никосия С.В., Кавана Д. Химиотерапия плюс последовательная гормональная терапия для прогрессирующей и рецидивирующей карциномы эндометрия: исследование фазы II. Gynecol Oncol. (1996) 60: 462–7. DOI: 10.1006 / gyno.1996.0074

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Ковенс А., Брунетто В.Л., Маркман М., Орр Дж. В., Ленц С.С., Бенда Дж. Фаза II испытания даназола при запущенном, рецидивирующем или стойком раке эндометрия: групповое исследование гинекологической онкологии. Gynecol Oncol. (2003) 89: 470–4. DOI: 10.1016 / S0090-8258 (03) 00149-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Дахан Т., Фонс Дж., Буист М.Р., тен Кейт Ф.Дж., ван дер Фельден Дж.Эффективность гормонального лечения остаточной или рецидивирующей стромальной саркомы эндометрия низкой степени злокачественности. Ретроспективное исследование. евро J Obstet Gynecol Reprod Biol. (2009) 144: 80–4. DOI: 10.1016 / j.ejogrb.2009.02.005

CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Джордж С., Фенг Й., Манола Дж., Нуччи М.Р., Бутрински Дж. Э., Морган Дж. А. и др. Фаза 2 испытания ингибирования ароматазы летрозолом у пациентов с лейомиосаркомой матки, экспрессирующей рецепторы эстрогена и / или прогестерона. Рак. (2014) 120: 738–43. DOI: 10.1002 / cncr.28476

CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Бек Т.Л., Джаннакопулос Н.В., Ренди М.Х., Исаксон С., Гофф Б.А. Влияние овариэктомии и подавление гормонов при стромальной саркоме эндометрия низкой степени злокачественности: многоцентровый обзор. Gynecol Oncol. (2008) 149: 297–300. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2018.03.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Hald I, Salimtschik M, Mouridsen HT.Лечение тамоксифеном распространенной карциномы эндометрия. Исследование фазы II. евро J Gynaecol Oncol. (1983) 4: 83–7.

PubMed Аннотация | Google Scholar

32. Клайн Р.С., Фридман Р.С., Джонс Л.А., Аткинсон EN. Лечение рецидивирующей или метастатической низкодифференцированной аденокарциномы эндометрия тамоксифеном и медроксипрогестерона ацетатом. Лечение рака. Rep. (1987) 71: 327–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

33. Хорват Г., Стендаль Ю., Каллинг М., Ферно М., Химмельманн А., Хайба А.Антиэстрогенное лечение запущенной и рецидивирующей карциномы тела матки — исследование торемифена II фазы. Anticancer Res. (1990) 10: 323–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

34. Синайская больница в Балтиморе (2016). Одностороннее исследование комбинации эверолимуса и летрозола при лечении платинорезистентного рецидива, рефрактерного или стойкого рака яичников / рака эндометрия .

Google Scholar

35. Группа гинекологической онкологии Novartis Pharmaceuticals.(2018). Эверолимус и летрозол или гормональная терапия для лечения рака эндометрия .

Google Scholar

36. Центр Леона Берара (2019). Карцинома эндометрия с положительным гормональным рецептором, вылеченная двойным ингибитором mTORC1 / mTORC2 и анастрозолом (VICTORIA) .

Google Scholar

37. Национальный институт рака и Клинический центр Национального института здоровья (2019). Эндоксифен у взрослых с солидными опухолями, положительными к гормональным рецепторам .

Google Scholar

38. ArQule (2020). Открытое исследование ФАЗА 1b ARQ 092 в комбинации с анастрозолом.

Google Scholar

39. Институт рака Дана-Фарбер «Эли Лилли и компания» (2020 г.). Исследование фазы 2 LY3023414 и абемациклиба с летрозолом или без него при раке эндометрия .

Google Scholar

40. Национальный институт рака (2020). Экземестан в лечении пациентов со сложной атипичной гиперплазией эндометрия / внутриэпителиальной неоплазией эндометрия или раком эндометрия низкой степени злокачественности .

Google Scholar

41. Клиника Мэйо и Национальный институт рака (2021 г.). Рибоциклиб и летрозол в лечении пациентов с рецидивом ER-положительного рака яичников, маточной трубы, первичного рака брюшины или эндометрия .

Google Scholar

42. Мемориальный онкологический центр им. Слоуна Кеттеринга «Эли Лилли и компания» (2021 г.). Оценка ответа рака на лечение абемациклибом и фулвестрантом у женщин с рецидивирующим раком эндометрия .

Google Scholar

43. Bonte J, Ide P, Billiet G, Wynants P. Тамоксифен как возможное химиотерапевтическое средство при аденокарциноме эндометрия. Gynecol Oncol. (1981) 11: 140–61. DOI: 10.1016 / S0090-8258 (81) 80003-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Рендина Г.М., Донадио С., Фабри М., Маццони П., Наззикон П. Терапия тамоксифеном и медроксипрогестероном при распространенной карциноме эндометрия. евро J Obstet Gynecol Reprod Biol. (1984) 17: 285–91. DOI: 10.1016 / 0028-2243 (84) -6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Ayoub J, Audet-Lapointe P, Methot Y, Hanley J, Beaulieu R, Chemaly R, et al. Эффективность последовательной циклической гормональной терапии при раке эндометрия и ее корреляция со статусом рецепторов стероидных гормонов. Gynecol Oncol. (1988) 31: 327–37. DOI: 10.1016 / S0090-8258 (88) 80012-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47.Роуз П.Г., Брунетто В.Л., ВанЛе Л., Белл Дж., Уокер Дж. Л., Ли РБ. Фаза II исследования анастрозола при запущенной рецидивирующей или стойкой карциноме эндометрия: групповое исследование гинекологической онкологии. Gynecol Oncol. (2000) 78: 212–6. DOI: 10.1006 / gyno.2000.5865

CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Pandya KJ, Yeap BY, Weiner LM, Krook JE, Erban JK, Schinella RA, et al. Мегестрол и тамоксифен у пациентов с распространенным раком эндометрия: исследование Восточной совместной онкологической группы (E4882). Am J Clin Онкологические клинические испытания рака. (2001) 24: 43–6. DOI: 10.1097 / 00000421-200102000-00007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Thigpen T, Brady MF, Homesley HD, Soper JT, Bell J. Тамоксифен в лечении прогрессирующей или рецидивирующей карциномы эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. J Clin Oncol. (2001) 19: 364–7. DOI: 10.1200 / JCO.2001.19.2.364

CrossRef Полный текст | Google Scholar

50.МакМикин Д.С., Гордон А., Фаулер Дж., Мелемед А., Буллер Р., Берк Т. и др. Фаза II исследования арзоксифена, селективного модулятора эстрогенового ответа, у пациентов с рецидивирующим или распространенным раком эндометрия. Gynecol Oncol. (2003) 90: 64–9. DOI: 10.1016 / S0090-8258 (03) 00203-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Fiorica JV, Brunetto VL, Hanjani P, Lentz SS, Mannel R, Andersen W. Испытание фазы II чередования курсов мегестрола ацетата и тамоксифена при распространенной карциноме эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. Gynecol Oncol. (2004) 92: 10–4. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2003.11.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Ма ДБЯ, Оза А., Эйзенхауэр Э., Станимир Дж., Кэри М., Чепмен В. и др. Активность летрозола у пациентов с запущенным или рецидивирующим раком эндометрия и корреляция с биологическими маркерами — исследование Группы клинических испытаний Национального института рака Канады. Int J Gynecol Cancer. (2004) 14: 650–8. DOI: 10.1111 / j.1048-891X.2004.14419.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Уитни К.В., Брунетто В.Л., Зайно Р.Дж., Ленц С.С., Сороски Дж., Армстронг Д.К. и др. Исследование фазы II медроксипрогестерона ацетата плюс тамоксифен при распространенной карциноме эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. Gynecol Oncol. (2004) 92: 4–9. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2003.09.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Ковенс А.Л., Филиачи В., Герселл Д., Лутман К.В., Боунебрейк А., Ли Ю.С.Фаза II исследования фулвестранта при рецидивирующей / метастатической карциноме эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. Gynecol Oncol. (2011) 120: 185–8. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2010.10.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Эмонс Г., Гюнтерт А., Тиль ФК, Камара О., Штраус Г. Г., Брайтбах Г. П. и др. Фаза II исследования фулвестранта 250 мг / мес у пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком эндометрия: исследование Arbeitsgemeinschaft Gynakologische Onkologie. Gynecol Oncol. (2013) 129: 495–9. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2013.02.039

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Флеминг Г.Ф., Филиач В.Л., Марзулло Б., Заино Р.Дж., Дэвидсон С.А., Перл М. и др. Темсиролимус с мегестрола ацетатом и тамоксифеном или без них при раке эндометрия: групповое исследование гинекологической онкологии. Gynecol Oncol. (2014) 132: 585–92. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2014.01.015

CrossRef Полный текст | Google Scholar

57.Lindemann K, Malander S, Christensen RD, Mirza MR, Kristensen GB, Aavall-Lundqvist E, et al. Экзаместан при запущенной или рецидивирующей карциноме эндометрия: проспективное исследование фазы II, проведенное Северным обществом гинекологической онкологии (NSGO). BMC Рак . (2014) 14:68. DOI: 10.1186 / 1471-2407-14-68

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Сломовиц Б.М., Цзян Ю., Йейтс М.С., Солиман П.Т., Джонстон Т., Новаковски М. и др. Фаза II исследования эверолимуса и летрозола у пациентов с рецидивирующей карциномой эндометрия. J Clin Oncol. (2015) 33: 930–6. DOI: 10.1200 / JCO.2014.58.3401

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Сингх М., Зайно Р.Дж., Филиачи В.Дж., Лесли К.К. (2007). Связь рецепторов эстрогена и прогестерона с клиническим исходом при метастатической карциноме эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. Gynecol Oncol. 106: 325–33. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2007.03.042

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60.Lax SF. Молекулярно-генетические пути при различных типах рака эндометрия: от фенотипической до молекулярной классификации. Virchows Arch. (2004) 444: 213–23. DOI: 10.1007 / s00428-003-0947-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Slowik A, Fraczek PA, Krzemieniecki K. Индекс массы тела и ингибиторы ароматазы: шаг вперед в индивидуальной терапии пациентов с раком груди? Expert Rev Anticancer Ther. (2016) 16: 759–66.DOI: 10.1080 / 14737140.2016.11

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Сломовиц Б.М., Филиач В.Л., Коулман Р.Л., Уокер Д.Л., Флери А.С., Холман Л.Л. и др. (2018). GOG 3007, рандомизированное исследование фазы II (RP2) эверолимуса и летрозола (EL) или гормональной терапии (медроксипрогестерона ацетат / тамоксифен, PT) у женщин с запущенной, персистирующей или рецидивирующей карциномой эндометрия (EC): исследование GOG Foundation. В: 49-е ежегодное собрание SGO по проблемам рака у женщин .Новый Орлеан, Луизиана. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2018.04.012

CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. MacKay HJ, Levine DA, Bae-Jump VL, Bell DW, McAlpine JN, Santin A, et al. Движение вперед с действенными терапевтическими целями и возможностями при раке эндометрия: отчет о совещании по планированию клинических испытаний NCI по определению ключевых генов и молекулярных путей для целевых испытаний рака эндометрия. Онкотаргет. (2017) 8: 84579–94. DOI: 10.18632 / oncotarget.19961

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65.Ленц СС, Брэди М.Ф., майор Ф.Дж., Рид Г.К., Сопер Дж. Т.. Высокие дозы мегестрола ацетата при запущенной или рецидивирующей карциноме эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. J Clin Oncol. (1996) 14: 357–61. DOI: 10.1200 / JCO.1996.14.2.357

CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Тигпен Дж. Т., Брэди М. Ф., Альварес Р. Д., Адельсон М. Д., Хомсли HD, Манетта А. и др. Пероральный ацетат медроксипрогестерона в лечении запущенной или рецидивирующей карциномы эндометрия: исследование зависимости зависимости от дозы, проведенное Группой гинекологической онкологии. J Clin Oncol. (1999) 17: 1736–44. DOI: 10.1200 / JCO.1999.17.6.1736

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Мортел Р., Леви К., Вольф Дж. П., Николас Дж. К., Робель П., Болье Э. Рецепторы женских половых стероидов при карциноме эндометрия в постменопаузе и биохимический ответ на антиэстроген. Cancer Res. (1981) 41: 1140–7.

PubMed Аннотация | Google Scholar

68. Карлсон Дж. А. младший, Аллегра Дж. С., Дэй Т. Г. младший, Уиттлифф Дж. Л..Тамоксифен и карцинома эндометрия: изменения рецепторов эстрогена и прогестерона у нелеченных пациентов и комбинированная гормональная терапия при запущенной неоплазии. Am J Obstet Gynecol. (1984) 149: 149–53. DOI: 10.1016 / 0002-9378 (84)

-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Tacca O, Penault-Llorca F, Abrial C, Mouret-Reynier MA, Raoelfils I, Durando X, et al. Изменения и прогностическое значение статуса рецепторов гормонов у ряда пациентов с операбельным раком молочной железы, получавших неоадъювантную химиотерапию. Онколог. (2007) 12: 636–43. DOI: 10.1634 / теонколог.12-6-636

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Ванденпут И., Тровик Дж., Леунен К., Вик Э., Стефанссон И., Акслен Л. и др. Эволюция рака эндометрия: данные иммуногистохимического исследования. Int J Gynecol Cancer. (2011) 21: 316–22. DOI: 10.1097 / IGC.0b013e31820575f5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Бартош С., Монтейро-Рейс С., Виейра Р., Перейра А., Родригес М., Жеронимо С. и др.Метастазы эндометриоидной карциномы эндометрия демонстрируют пониженную экспрессию ER-Alpha и PR-A по сравнению с подобранными первичными опухолями. PLoS ONE. (2015) 10: e0134969. DOI: 10.1371 / journal.pone.0134969

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Цудзикава Т., Ёсида Ю., Киёно Ю., Курокава Т., Кудо Т., Фудзибаяси Ю. и др. Функциональная визуализация альфа-рецептора эстрогена при карциноме эндометрия с использованием ПЭТ с 16альфа — [(1) (8) F] фтор-17бета-эстрадиолом. евро J Nucl Med Mol Imaging. (2011) 38: 37–45. DOI: 10.1007 / s00259-010-1589-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. van Kruchten M, de Vries EG, Brown M, de Vries EF, Glaudemans AW, Dierckx RA, et al. ПЭТ-визуализация рецепторов эстрогена у пациентов с раком груди. Ланцет Онкол. (2013) 14: e465–75. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (13) 70292-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Верхаг В., ван Оойен Х., Инда М.А., Хатзис П., Верстег Р., Смид М. и др.Выбор индивидуальной терапии для пациентов с помощью компьютерных моделей, основанных на знаниях, которые определяют пути передачи сигналов, управляющих опухолью. Cancer Res. (2014) 74: 2936–45. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-2515

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Cornel KM, Kruitwagen RF, Delvoux B, Visconti L, Van de Vijver KK, Day JM, et al. Сверхэкспрессия 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 увеличивает подверженность рака эндометрия 17-бета-эстрадиолу. J Clin Endocrinol Metab. (2012) 97: E591–601. DOI: 10.1210 / jc.2011-2994

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Cornel KM, Krakstad C, Delvoux B, Xanthoulea S, Jori B, Bongers MY, et al. Высокие уровни мРНК 17бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 коррелируют с плохим прогнозом рака эндометрия. Mol Cell Endocrinol. (2017) 442: 51–7. DOI: 10.1016 / j.mce.2016.11.030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гормональная терапия рака эндометрия

В этом типе лечения для лечения рака используются гормоны или препараты, блокирующие гормоны.Это не то же самое, что гормональная терапия, применяемая для облегчения симптомов менопаузы (гормональная терапия менопаузы). Чаще всего он используется для лечения рака эндометрия на поздней стадии (стадия III или IV) или рецидивирующего после лечения (рецидивирующего). Гормональная терапия часто применяется вместе с химиотерапией.

Гормональное лечение рака эндометрия может включать:

  • Прогестины (это основное применяемое гормональное лечение.)
  • Тамоксифен
  • Агонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (агонисты LHRH)
  • Ингибиторы ароматазы (AI)

В настоящее время не установлено, что ни один вид гормонального лечения является лучшим при раке эндометрия.

Прогестины

В основном гормональном лечении рака эндометрия используется прогестерон или подобные ему препараты (так называемые прогестины ). 2 наиболее часто используемых прогестина:

  • Медроксипрогестерона ацетат ( Provera ® ), который можно вводить в виде инъекции или в виде таблеток
  • Мегестрола ацетат ( Megace ® ) в виде таблеток или жидкости

Эти препараты замедляют рост клеток рака эндометрия.Было обнаружено, что они полезны при лечении женщин с раком эндометрия, которые хотят иметь возможность забеременеть в будущем, и это область исследовательского интереса.

Побочные эффекты могут включать:

  • Приливы
  • Ночная одежда
  • Увеличение веса (от задержки жидкости и повышенного аппетита)
  • Обострение депрессии
  • Повышение уровня сахара в крови у женщин с диабетом
  • Серьезные тромбы (редко)

Иногда гиперплазию эндометрия и ранний рак эндометрия можно лечить с помощью внутриматочной спирали (ВМС), содержащей прогестин, называемый левоноргестрелом.Это можно комбинировать с другим гормональным препаратом, таким как ацетат медроксипрогестерона или агонистом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона. (См. Ниже.)

Тамоксифен

Тамоксифен — это антиэстрогеновый препарат, который часто используется для лечения рака груди. Его также можно использовать для лечения запущенного или рецидивирующего рака эндометрия. Чередование прогестерон и тамоксифен — это вариант, который, кажется, работает хорошо и лучше переносится, чем один прогестерон.

Целью терапии тамоксифеном является удержание эстрогенов в организме женщины от ускорения роста раковых клеток.Хотя тамоксифен может препятствовать эстрогену «подпитывать» раковые клетки, он действует как слабый эстроген в других частях тела. Это не вызывает потери костной массы, но может вызвать приливы жара и сухость влагалища. Женщины, принимающие тамоксифен, также подвержены более высокому риску образования серьезных тромбов в ногах.

Агонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона

Большинству женщин с раком эндометрия в ходе лечения удалили яичники. Некоторые женщины могли пройти курс лечения лучевой терапией, из-за которой их яичники неактивны.Это помогает предотвратить выработку эстрогена в организме, а также может замедлить рост рака.

Агонисты высвобождающего гормона лютеинизирующего гормона (агонисты LHRH) — это препараты, снижающие уровень эстрогена у женщин, у которых все еще есть рабочие яичники. Эти препараты «выключают» яичники у женщин в пременопаузе, поэтому они не вырабатывают эстроген.

Гозерелин (Золадекс ® ) и лейпролид (Лупрон ® ) являются лекарствами, которые могут использоваться для лечения рака эндометрия.Их делают в виде уколов каждые 1–3 месяца. Эти препараты также называются агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (GNRH).

Побочные эффекты могут включать любые симптомы менопаузы, такие как приливы и сухость влагалища. Они также могут вызывать боли в мышцах и суставах. При длительном приеме (годы) эти препараты могут ослабить кости, что иногда приводит к остеопорозу.

Ингибиторы ароматазы

Даже после того, как яичники удалены (или не работают), эстроген все еще вырабатывается в жировой ткани.Это становится основным источником эстрогена в организме. Препараты, называемые ингибиторами ароматазы, могут остановить выработку этого эстрогена и еще больше снизить уровень эстрогена. Примеры ингибиторов ароматазы включают летрозол (Фемара ® ), анастрозол (Аримидекс ® ) и экземестан (Аромазин ® ). Эти препараты чаще всего используются для лечения рака груди, но могут быть полезны и при лечении рака эндометрия. Чаще всего они используются для лечения женщин, которым нельзя сделать операцию, но врачи ищут другие способы, которыми эти препараты могут быть полезны.

Побочные эффекты могут включать головные боли, боли в суставах и мышцах, а также приливы. При длительном приеме (годы) эти препараты могут ослабить кости, что иногда приводит к остеопорозу. Эти препараты все еще изучаются на предмет того, как лучше всего использовать их для лечения рака эндометрия.

Лечение рака эндометрия (PDQ®): лечение — информация для специалистов здравоохранения [NCI]

Общая информация о раке эндометрия

Рак эндометрия является наиболее распространенным гинекологическим злокачественным новообразованием в Соединенных Штатах и ​​составляет 6% всех онкологических заболеваний у женщин.Большинство случаев диагностируются на ранней стадии и поддаются лечению только хирургическим путем. Однако у пациентов с патологическими особенностями, которые позволяют прогнозировать высокий уровень рецидивов, и у пациентов с внематочным распространением на момент постановки диагноза высокий уровень рецидивов, несмотря на адъювантную терапию.

Заболеваемость и смертность

Предполагаемое количество новых случаев и смертей от рака тела матки, включая эндометрий, в США в 2019 г .: [1]

  • Новые дела: 61 880.
  • Смертей: 12 160.

Рак эндометрия обычно диагностируется и лечатся на ранней стадии. Сердечно-сосудистые заболевания являются наиболее частой причиной смерти пациентов с раком эндометрия из-за связанных с ними метаболических факторов риска. [2]

Анатомия

Эндометрий — это внутренняя оболочка матки, имеющая как функциональный, так и базальный слои. Функциональный слой гормонально чувствителен и циклически отключается во время менструации у женщин репродуктивного возраста.И эстроген, и прогестерон необходимы для поддержания нормальной слизистой оболочки эндометрия. Однако факторы, которые приводят к избытку эстрогена, включая ожирение и ановуляцию, приводят к увеличению отложения слизистой оболочки эндометрия. Эти изменения могут привести к гиперплазии эндометрия и, в некоторых случаях, к раку эндометрия. Какой бы ни была причина, утолщенная слизистая оболочка приведет к отслоению ткани эндометрия через канал эндометрия во влагалище. В результате обильные менструальные кровотечения или кровотечения после менопаузы часто являются начальными признаками рака эндометрия.Этот симптом, как правило, проявляется на ранней стадии развития болезни, что позволяет большинству женщин выявить заболевание на ранней стадии.


Анатомия женской репродуктивной системы.

Факторы риска

Возраст является наиболее важным фактором риска для большинства видов рака. К другим факторам риска рака эндометрия относятся следующие:

  • Гормональная терапия. [3,4,5,6]
  • Селективные модификаторы рецепторов эстрогена.[15,16,17]
  • Ожирение. [18,19]
  • Метаболический синдром. [20]
  • Диабет. [21,22]
  • Репродуктивные факторы.
    • Нединородность. [23]
    • Ранняя менархе / поздняя менопауза. [24]
    • Синдром поликистозных яичников. [25]
  • Семейный анамнез / генетическая предрасположенность.
    • Мать, сестра или дочь с раком матки. [26]
    • Определенные генетические синдромы, такие как синдром Линча.[27,28,29,30]
  • Гиперплазия эндометрия. [31]

Дополнительные сведения см. В сводке PDQ по профилактике рака эндометрия.

Продолжительное, безальтернативное воздействие эстрогенов было связано с повышенным риском рака эндометрия. [9,32] Однако комбинированная терапия эстрогенами и прогестероном предотвращает увеличение риска рака эндометрия, связанного с беспрепятственным использованием эстрогенов. [33,34]

Тамоксифен, который используется как для лечения, так и для профилактики рака груди (NSABP-B-14), связан с повышенным риском рака эндометрия, связанным с эстрогенным действием тамоксифена на эндометрий.[15,35] Важно, чтобы пациенты, получающие тамоксифен и испытывающие аномальное маточное кровотечение, прошли последующие обследования и биопсию слизистой оболочки эндометрия. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выпустило предупреждение о черном ящике, в котором содержатся данные о росте злокачественных новообразований матки, связанных с использованием тамоксифена. (Обратитесь к разделу Синдром Линча (LS) в сводке PDQ по генетике рака молочной железы и гинекологическому раку для получения дополнительной информации о факторах риска рака эндометрия, связанного с LS.)

Клинические особенности

Нерегулярное вагинальное кровотечение является наиболее частым признаком рака эндометрия. Обычно это происходит на ранней стадии заболевания и является причиной того, что у большинства пациентов диагностируется высокоизлечимый рак эндометрия I стадии.

Диагностическая оценка

Для выявления рака эндометрия могут использоваться следующие процедуры:

  • Трансвагинальное УЗИ.
  • Биопсия эндометрия.
  • Тазовый осмотр.
  • Дилатация и выскабливание (D&C).
  • Гистероскопия.

Чтобы окончательно диагностировать рак эндометрия, необходима процедура, в которой пробы непосредственно взяты из ткани эндометрия.

Мазок Папаниколау не является надежной процедурой скрининга для выявления рака эндометрия, хотя ретроспективное исследование обнаружило сильную корреляцию между положительной цитологией шейки матки и заболеванием эндометрия высокого риска (т.е., опухоль высокой степени злокачественности и глубокая инвазия миометрия) [36]. Проспективное исследование обнаружило статистически значимую связь между цитологией злокачественных новообразований и повышенным риском лимфоузлов [37].

Факторы прогноза

К факторам прогноза рака эндометрия относятся следующие:

  • Стадия и степень опухоли (включая внематочное узловое распространение).
  • Статус рецепторов гормонов.

Стадия и степень опухоли (включая внематочное узловое распространение)

В следующей таблице подчеркивается риск метастазов в лимфоузлы на основании результатов, полученных во время хирургического вмешательства: [38]

Таблица 1.Риск узлового метастаза при I клинической стадии рака эндометрия
Прогностическая группа Характеристики пациента Риск узлового вовлечения
A Опухоли 1 степени, поражающие только эндометрий <5%
Нет признаков внутрибрюшинного распространения
B Опухоли 2–3 степени 5% –9% тазовые узлы
Инвазия <50% миометрия
Нет внутрибрюшинного распространения 4% периаортальных узлов
С Глубокая мышечная инвазия 20% –60% тазовые узлы
Опухоли высокой степени злокачественности 10% –30% периаортальные узлы
Внутрибрюшинное распространение

Группа гинекологической онкологии изучала хирургически-патологические параметры и послеоперационное лечение, связанные с безрецидивным интервалом и местом рецидива.Гистология 3 степени и глубокая инвазия миометрия у пациентов без внематочного распространения были главными детерминантами рецидива. В этом исследовании частота рецидивов была значительно увеличена следующим образом: [39,40]

  • Положительные тазовые узлы.
  • Придаточный метастаз.
  • Цитология брюшины положительная.
  • Поражение капиллярного пространства.
  • Поражение перешейка или шейки матки.
  • Положительные периаортальные узлы (включая все степени и глубину инвазии).Из случаев метастазов в аортальные узлы 98% были у пациентов с положительными тазовыми узлами, внутрибрюшными метастазами или опухолевой инвазией наружных 33% миометрия.

Когда единственным доказательством внематочного распространения является положительная цитология брюшины, влияние на исход неясно. Ценность терапии, направленной на это цитологическое открытие, недостаточно обоснована [41,42,43,44,45,46], а некоторые данные противоречивы. [47] Хотя по-прежнему предлагается сбор цитологических образцов, положительный результат не отменяет рак.Перед рассмотрением вопроса о дополнительном послеоперационном лечении необходимо наличие другого внематочного заболевания.

Поражение капиллярно-лимфатического пространства при гистопатологическом исследовании коррелирует с внематочным и узловым распространением опухоли. [48]

Статус гормональных рецепторов

Рецепторы прогестерона и эстрогена, оцениваемые биохимическими или иммуногистохимическими методами, по возможности включаются в оценку пациентов с раком I и II стадии.[49,50,51]

В одном отчете было обнаружено, что уровни рецепторов прогестерона являются единственным наиболее важным прогностическим показателем 3-летней выживаемости при клинических стадиях I и II болезни. Пациенты с уровнем рецепторов прогестерона выше 100 имели 3-летнюю выживаемость без признаков заболевания (DFS) 93%, по сравнению с 36% DFS для уровня ниже 100. После корректировки на уровни рецепторов прогестерона, только поражение шейки матки и перитонеальная цитология были значительными. прогностические переменные. [52]

Другие сообщения подтверждают важность статуса рецепторов гормонов как независимого прогностического фактора.[53] Кроме того, было показано, что иммуногистохимическое окрашивание залитой парафином ткани на рецепторы эстрогена и прогестерона коррелирует со степенью выживаемости и степенью выживаемости Международной федерации гинекологии (FIGO). [49,50,51]

Прочие прогностические факторы

Другие факторы, указывающие на плохой прогноз, включают следующее: [51,54,55]

  • Высокая фракция S-фазы.
  • Анеуплоидия.
  • Отсутствие PTEN.
  • Статус мутации PIK3CA.
  • Статус мутации
  • p53.
  • Сверхэкспрессия Her-2 / neu.
  • Экспрессия онкогена (например, сверхэкспрессия онкогена Her-2 / neu была связана с плохим общим прогнозом).

Опубликован общий обзор прогностических факторов. [56]

Связанные резюме

Другие сводки PDQ, содержащие информацию, относящуюся к раку эндометрия (тела матки), включают следующее:

  • Профилактика рака эндометрия
  • Скрининг рака эндометрия
  • Лечение саркомы матки

Артикул:

  1. Американское онкологическое общество: факты и цифры о раке, 2019 г.Атланта, штат Джорджия: Американское онкологическое общество, 2019 г. Доступно в Интернете. Последний доступ 12 декабря 2019 г.
  2. Ward KK, Shah NR, Saenz CC и др .: Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти среди пациентов с раком эндометрия. Gynecol Oncol 126 (2): 176-9, 2012.
  3. .
  4. Берал В., Булл Д., Ривз Г. и др.: Рак эндометрия и заместительная гормональная терапия в исследовании «Миллион женщин». Lancet 365 (9470): 1543-51, 30 апреля 2005 г. — 6 мая.
  5. Андерсон Г.Л., Лимахер М., Ассаф А.Р. и др.: Эффекты конъюгированного конского эстрогена у женщин в постменопаузе с гистерэктомией: рандомизированное контролируемое исследование Инициативы по охране здоровья женщин. JAMA 291 (14): 1701-12, 2004.
  6. .
  7. Фернесс С, Робертс Х, Марджорибанкс Дж и др.: Гормональная терапия у женщин в постменопаузе и риск гиперплазии эндометрия. Кокрановская база данных Syst Rev (2): CD000402, 2009.
  8. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K и др.: Заместительная гормональная терапия и риск рака эндометрия: метаанализ.Акушер-гинекол 85 (2): 304-13, 1995.
  9. Смит Д.К., Прентис Р., Томпсон Д.Д. и др.: Ассоциация экзогенного эстрогена и карциномы эндометрия. N Engl J Med 293 (23): 1164-7, 1975.
  10. Мак TM, Пайк М.С., Хендерсон Б.Е. и др.: Эстрогены и рак эндометрия в пенсионном сообществе. N Engl J Med 294 (23): 1262-7, 1976.
  11. Ziel HK, Finkle WD: Повышенный риск рака эндометрия среди пользователей конъюгированных эстрогенов.N Engl J Med 293 (23): 1167-70, 1975.
  12. Уокер AM, Джик Х: Рак тела матки: рост заболеваемости в Соединенных Штатах, 1970-1975. Am J Epidemiol 110 (1): 47-51, 1979.
  13. Грей Л.А., Кристоферсон В.М., Гувер Р.Н.: Эстрогены и карцинома эндометрия. Акушер-гинекол 49 (4): 385-9, 1977 г.
  14. Макдональд Т.В., Аннегерс Дж.Ф., О’Фаллон В.М. и др.: Экзогенный эстроген и карцинома эндометрия: случай-контроль и исследование заболеваемости.Am J Obstet Gynecol 127 (6): 572-80, 1977.
  15. Antunes CM, Strolley PD, Rosenshein NB и др .: Рак эндометрия и использование эстрогенов. Отчет о большом исследовании методом случай-контроль. N Engl J Med 300 (1): 9-13, 1979.
  16. .
  17. Шапиро С., Келли Дж. П., Розенберг Л. и др .: Риск локализованного и широко распространенного рака эндометрия в связи с недавним и прекращенным использованием конъюгированных эстрогенов. N Engl J Med 313 (16): 969-72, 1985.
  18. .
  19. Фишер Б., Костантино Дж. П., Редмонд К. К. и др.: Рак эндометрия у пациентов с раком молочной железы, леченных тамоксифеном: результаты Национального проекта хирургического адъюванта груди и кишечника (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst 86 (7): 527-37, 1994.
  20. .
  21. Каммингс С.Р., Экерт С., Крюгер К.А. и др.: Влияние ралоксифена на риск рака груди у женщин в постменопаузе: результаты рандомизированного исследования MORE. Множественные результаты оценки ралоксифена. JAMA 281 (23): 2189-97, 1999.
  22. .
  23. DeMichele A, Troxel AB, Berlin JA, et al.: Влияние использования ралоксифена или тамоксифена на риск рака эндометрия: популяционное исследование случай-контроль. J Clin Oncol 26 (25): 4151-9, 2008.
  24. .
  25. Бергстрём А., Пизани П., Тенет В. и др.: Избыточный вес как предотвратимая причина рака в Европе. Int J Cancer 91 (3): 421-30, 2001.
  26. .
  27. Ауне Д., Наварро Розенблатт Д.А., Чан Д.С. и др.: Антропометрические факторы и риск рака эндометрия: систематический обзор и мета-анализ доза-реакция проспективных исследований.Энн Онкол 26 (8): 1635-48, 2015.
  28. .
  29. Эспозито К., Чиодини П., Капуано А. и др.: Метаболический синдром и рак эндометрия: метаанализ. Эндокринная 45 (1): 28-36, 2014.
  30. Troisi R, Potischman N, Hoover RN и др .: Инсулин и рак эндометрия. Am J Epidemiol 146 (6): 476-82, 1997.
  31. .
  32. Цилидис К.К., Касимис Дж.С., Лопес Д.С. и др.: Диабет 2 типа и рак: общий обзор метаанализов обсервационных исследований.BMJ 350: g7607, 2015.
  33. .
  34. Доссус Л., Аллен Н., Каакс Р. и др.: Факторы репродуктивного риска и рак эндометрия: Европейское проспективное исследование рака и питания. Int J Cancer 127 (2): 442-51, 2010.
  35. .
  36. Brown SB, Hankinson SE: Эндогенные эстрогены и риск рака груди, эндометрия и яичников. Стероиды 99 (Pt A): 8-10, 2015.
  37. Барри Дж. А., Азизия М. М., Хардиман П. Дж.: Риск рака эндометрия, яичников и груди у женщин с синдромом поликистозных яичников: систематический обзор и метаанализ.Обновление Hum Reprod 20 (5): 748-58, сентябрь-октябрь 2014 г.
  38. Win AK, Reece JC, Ryan S: Семейный анамнез и риск рака эндометрия: систематический обзор и метаанализ. Obstet Gynecol 125 (1): 89-98, 2015.
  39. .
  40. Дэниэлс М.С.: Генетическое тестирование по месту рака: матка. Рак J 18 (4): 338-42, июль-август 2012 г.
  41. Данлоп М.Г., Фаррингтон С.М., Николл I и др.: Популяционная частота носителей мутаций hMSh3 и hMLh2.Br J Cancer 83 (12): 1643-5, 2000.
  42. .
  43. Линч HT, Линч Дж, Конвей Т. и др.: Семейная агрегация карциномы эндометрия. Am J Obstet Gynecol 171 (1): 24-7, 1994.
  44. Лу KH, Schorge JO, Rodabaugh KJ, и др .: Проспективное определение распространенности синдрома линча у молодых женщин с раком эндометрия. J Clin Oncol 25 (33): 5158-64, 2007.
  45. .
  46. Widra EA, Dunton CJ, McHugh M и др .: Гиперплазия эндометрия и риск карциномы.Int J Gynecol Cancer 5 (3): 233-235, 1995.
  47. .
  48. Джик С.С., Уокер А.М., Джик Х .: Эстрогены, прогестерон и рак эндометрия. Эпидемиология 4 (1): 20-4, 1993.
  49. Джик СС: Комбинированное использование эстрогена и прогестерона и рак эндометрия. Эпидемиология 4 (4): 384, 1993.
  50. .
  51. Билезикян Дж. П.: Основные вопросы, касающиеся заместительной терапии эстрогенами у женщин в постменопаузе. J Womens Health 3 (4): 273-82, 1994.
  52. .
  53. ван Леувен Ф. Е., Бенраадт Дж., Коберг Дж. В. и др.: Риск рака эндометрия после лечения рака груди тамоксифеном. Ланцет 343 (8895): 448-52, 1994.
  54. .
  55. DuBeshter B, Warshal DP, Angel C и др .: Карцинома эндометрия: актуальность цитологии шейки матки. Obstet Gynecol 77 (3): 458-62, 1991.
  56. .
  57. Ларсон Д.М., Джонсон К.К., Рейес К.Н. и др.: Прогностическое значение злокачественной цитологии шейки матки у пациентов с раком эндометрия. Obstet Gynecol 84 (3): 399-403, 1994.
  58. .
  59. Такэсима Н., Хираи Ю., Танака Н. и др.: Метастазы в тазовые лимфатические узлы при раке эндометрия без инвазии миометрия. Obstet Gynecol 88 (2): 280-2, 1996.
  60. .
  61. Морроу С.П., Банди Б.Н., Курман Р.Дж. и др.: Взаимосвязь между хирургически-патологическими факторами риска и исходом в клинической стадии I и II карциномы эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. Gynecol Oncol 40 (1): 55-65, 1991.
  62. .
  63. Lanciano RM, Corn BW, Schultz DJ и др.: Обоснование хирургической системы стадирования рака эндометрия.Radiother Oncol 28 (3): 189-96, 1993.
  64. .
  65. Амброс Р.А., Курман Р.Дж.: Комбинированная оценка сосудистой и миометриальной инвазии в качестве модели для прогнозирования прогноза при эндометриоидной аденокарциноме I стадии тела матки. Рак 69 (6): 1424-31, 1992.
  66. Тернер Д.А., Гершенсон Д.М., Аткинсон Н. и др.: Прогностическое значение цитологии брюшной полости для рака эндометрия I стадии. Obstet Gynecol 74 (5): 775-80, 1989.
  67. .
  68. Пивер М.С., Ресио Ф.О., Бейкер Т.Р. и др.: Проспективное исследование прогестероновой терапии злокачественной цитологии брюшной полости у пациентов с карциномой эндометрия. Gynecol Oncol 47 (3): 373-6, 1992.
  69. Kadar N, Homesley HD, Malfetano JH: Положительный результат цитологического исследования брюшины является неблагоприятным фактором при карциноме эндометрия только при наличии других доказательств внематочной болезни. Gynecol Oncol 46 (2): 145-9, 1992.
  70. Lurain JR: Значение положительной цитологии брюшины при раке эндометрия.Gynecol Oncol 46 (2): 143-4, 1992.
  71. Lurain JR, Rice BL, Rademaker AW и др .: Факторы прогноза, связанные с рецидивом аденокарциномы эндометрия I клинической стадии. Obstet Gynecol 78 (1): 63-9, 1991.
  72. Гарг Г., Гао Ф., Райт Дж. Д. и др.: Положительный результат цитологии брюшины является независимым фактором риска рака эндометрия на ранней стадии. Gynecol Oncol 128 (1): 77-82, 2013.
  73. .
  74. Hanson MB, van Nagell JR, Powell DE, et al.: Прогностическое значение инвазии лимфо-сосудистого пространства при раке эндометрия I стадии. Рак 55 (8): 1753-7, 1985.
  75. Carcangiu ML, Chambers JT, Voynick IM и др.: Иммуногистохимическая оценка содержания рецепторов эстрогена и прогестерона у 183 пациентов с карциномой эндометрия. Часть I: Клинические и гистологические корреляции. Am J Clin Pathol 94 (3): 247-54, 1990.
  76. .
  77. Chambers JT, Carcangiu ML, Voynick IM и др.: Иммуногистохимическая оценка содержания рецепторов эстрогена и прогестерона у 183 пациентов с карциномой эндометрия.Часть II: Корреляция между биохимическими и иммуногистохимическими методами и выживаемостью. Am J Clin Pathol 94 (3): 255-60, 1990.
  78. .
  79. Гурпид E: Рак эндометрия: биохимические и клинические корреляты. J Natl Cancer Inst 83 (6): 405-16, 1991.
  80. .
  81. Инграм С.С., Розенман Дж., Хит Р. и др.: Прогностическая ценность уровней рецепторов прогестерона при раке эндометрия. Int J Radiat Oncol Biol Phys 17 (1): 21-7, 1989.
  82. .
  83. Creasman WT: Прогностическое значение рецепторов гормонов при раке эндометрия.Cancer 71 (4 Suppl): 1467-70, 1993.
  84. .
  85. Фриберг Л.Г., Норен Х., Делле У.: Прогностическое значение плоидности ДНК и фракции S-фазы при раке эндометрия I и II стадии: проспективное исследование 5-летней выживаемости. Gynecol Oncol 53 (1): 64-9, 1994.
  86. .
  87. Hetzel DJ, Wilson TO, Keeney GL и др .: Экспрессия HER-2 / neu: главный прогностический фактор при раке эндометрия. Gynecol Oncol 47 (2): 179-85, 1992.
  88. Binder PS, Mutch DG: Обновленная информация о прогностических маркерах рака эндометрия.Womens Health (Лондон, Англ.) 10 (3): 277-88, 2014.

Клеточная классификация рака эндометрия

Рак эндометрия подразделяется на один из следующих двух типов:

  • Тип 1 может возникать в результате сложной атипичной гиперплазии и патогенетически связан с беспрепятственной эстрогенной стимуляцией.
  • Тип 2 развивается из атрофического эндометрия и не связан с гормонально обусловленным патогенезом.

Самым распространенным типом рака эндометрия является эндометриоидная аденокарцинома.

Частота типов клеток рака эндометрия:

  1. Эндометриоид (75%) состоит из злокачественных железистых эпителиальных элементов; примесь плоской метаплазии не редкость.
    1. Ресничная аденокарцинома.
    2. Секреторная аденокарцинома.
    3. Папиллярные и виллогландулярные аденокарциномы гистологически сходны с таковыми, отмеченными в яичнике и фаллопиевой трубе. Прогноз для этих опухолей хуже. [1]
    4. Аденокарцинома с плоскоклеточной дифференцировкой.
      • Аденоакантома.
      • Аденосквамозные клетки содержат злокачественные железистые и плоскоклеточные эпителиальные элементы. [2]
  2. Смешанный, определяется как два типа карциноматозных клеток, при этом меньший компонент составляет не менее 10% от общего количества (10%).
  3. Папиллярный маточный серозный (<10%).
  4. Светлые клетки (4%) гистологически похожи на клетки яичника и маточной трубы. Прогноз для светлоклеточных опухолей хуже.[1]
  5. Карциносаркома (3%), также известная как злокачественная смешанная мезодермальная опухоль, имеет как карциноматозные, так и саркоматозные элементы. Эта опухоль исторически относилась к подтипу сарком матки; однако недавние данные указывают на его происхождение как аденокарциному, которая подверглась дифференцировке на саркомные элементы.
  6. Муцинозный (1%).
  7. Плоскоклеточная клетка (<1%).
  8. Недифференцированный (<1%).

Молекулярные подгруппы

мутации PTEN чаще встречаются при раке эндометрия 1 типа; Сверхэкспрессия p53 и Her-2 / neu чаще встречается при раке эндометрия 2 типа, хотя существует некоторое перекрытие.

Атлас ракового генома, содержащий полное генетическое отображение сотен видов рака эндометрия, выявил четыре подтипа, которые дополнительно характеризуют рак эндометрия: [3]

  • ПОЛЮС ультрамутированные опухоли. Этот подтип имеет клиническое значение, поэтому следует избегать адъювантной терапии.
  • Микросателлитная нестабильность гипермутирована.
  • Младший номер копии.
  • Число копий высокое.

Эти категории можно использовать для разделения пациентов на прогностические категории низкого и высокого риска.Модификация методов Атласа генома рака в более доступные тесты также позволила разделить рак на соответствующие прогностические категории. Однако комбинация ранее известных факторов риска с генетическими данными была наиболее эффективной при определении прогностических категорий [4].

Артикул:

  1. Гусберг С.Б. Факторы вирулентности при раке эндометрия. Cancer 71 (4 Suppl): 1464-6, 1993.
  2. Зайно Р.Дж., Курман Р., Гербольд Д. и др.: Значение плоскоклеточной дифференцировки в карциноме эндометрия. Данные исследования группы гинекологической онкологии. Рак 68 (10): 2293-302, 1991.
  3. .
  4. Кандот С., Шульц Н., Черняк А.Д. и др.: Комплексная геномная характеристика рака эндометрия. Nature 497 (7447): 67-73, 2013.
  5. .
  6. Talhouk A, McConechy MK, Leung S и др .: Клинически применимая молекулярная классификация рака эндометрия.Br J Cancer 113 (2): 299-310, 2015.
  7. .

Информация о стадии рака эндометрия

Характер распространения рака эндометрия частично зависит от степени клеточной дифференцировки. Хорошо дифференцированные опухоли имеют тенденцию ограничивать свое распространение на поверхность эндометрия; инвазия миометрия встречается реже. Инвазия миометрия происходит гораздо чаще у пациентов с низкодифференцированными опухолями и часто является предвестником поражения лимфатических узлов и отдаленных метастазов.[1,2]

Метастатическое распространение происходит по характерной схеме. Региональное распространение на тазовые и периаортальные узлы является обычным явлением. Дистанционные метастазы чаще всего поражают следующие участки:

  • Легкие.
  • Паховые и надключичные узлы.
  • Печень.
  • Кости.
  • Мозг.
  • Вагина.

стадия FIGO

Международная федерация гинекологии и медицины (FIGO) и Американский объединенный комитет по раку (AJCC) разработали системы стадирования рака эндометрия.Система FIGO является наиболее часто используемой системой определения стадии рака эндометрия. [3,4]

FIGO стадии с I по IV подразделяются на гистологическую степень (G) опухоли, например, стадия IB G2. Карциносаркомы, которые ранее назывались саркомами, теперь считаются низкодифференцированными аденокарциномами; как таковые, они включены в эту систему. [4]

Таблица 2. Определения FIGO для карциномы эндометрия I стадии a
Стадия Описание Иллюстрация
FIGO = Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique.
a По материалам Комитета FIGO по гинекологической онкологии [3].
b G1, G2 или G3 (G = класс).
I b Опухоль, ограниченная телом матки.

IA b Инвазия миометрия отсутствует или менее половины.
IB b Инвазия равная половине миометрия или более его.
Таблица 3. Определения FIGO для карциномы эндометрия стадии II a
Стадия Описание Иллюстрация
FIGO = Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique.
a По материалам Комитета FIGO по гинекологической онкологии [3].
b G1, G2 или G3 (G = класс).
c Поражение эндоцервикальных желез считается стадией I; он больше не считается стадией II.
II b Опухоль проникает в строму шейки матки, но не выходит за пределы матки. с

Таблица 4. Определения FIGO для карциномы эндометрия III стадии a
Стадия Описание Иллюстрация
FIGO = Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique.
a По материалам Комитета FIGO по гинекологической онкологии.[3]
b G1, G2 или G3 (G = класс).
c Положительный цитологический анализ необходимо сообщать отдельно без изменения стадии.
III b Местное и / или региональное распространение опухоли.
IIIA b Опухоль поражает серозную оболочку тела матки и / или его придатков. с

IIIB b Вовлечение влагалища и / или параметрия. с

IIIC b Метастазы в тазовые и / или периаортальные лимфатические узлы. с

IIIC1 b Положительные тазовые узлы.
IIIC2 b Положительные периаортальные лимфатические узлы с положительными лимфатическими узлами таза или без них.
Таблица 5. Определения FIGO для рака эндометрия стадии IV a
Стадия Описание Иллюстрация
FIGO = Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique.
a По материалам Комитета FIGO по гинекологической онкологии [3].
b G1, G2 или G3 (G = класс).
IV b Опухоль поражает слизистую оболочку мочевого пузыря и / или кишечника и / или отдаленные метастазы.
IVA b Инвазия опухоли слизистой оболочки мочевого пузыря и / или кишечника.

IVB b Отдаленные метастазы, включая внутрибрюшные метастазы и / или паховые лимфатические узлы.

Артикул:

  1. Хендриксон М., Росс Дж., Эйфель П.Дж. и др.: Аденокарцинома эндометрия: анализ 256 случаев рака, ограниченного телом матки.Обзор патологии и анализ прогностических переменных. Gynecol Oncol 13 (3): 373-92, 1982.
  2. Nori D, Hilaris BS, Tome M и др.: Комбинированная хирургия и лучевая терапия при раке эндометрия: анализ прогностических факторов. Int J Radiat Oncol Biol Phys 13 (4): 489-97, 1987.
  3. .
  4. Pecorelli S: пересмотренная стадия FIGO для карциномы вульвы, шейки матки и эндометрия. Int J Gynaecol Obstet 105 (2): 103-4, 2009.
  5. Корпус матки — рак и карциносаркома.В: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., Eds .: AJCC Cancer Staging Manual. 8-е изд. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Springer, 2017, стр 661-69.

Обзор вариантов лечения рака эндометрия

Степень дифференциации опухоли имеет важное значение для естественного течения этого заболевания и выбора лечения.

Пациенты с раком эндометрия с локализованным заболеванием обычно излечиваются. Наилучшие результаты достигаются при использовании одной из двух стандартных процедур:

  • Гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией.
  • Гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией и адъювантной лучевой терапией (при наличии глубокой инвазии миометрия [более 50% миометрия] или опухоли 3 степени с инвазией миометрия).

Пациенты с регионарными и отдаленными метастазами излечиваются редко, хотя иногда они поддаются стандартной гормональной терапии.

Гестагенные агенты были оценены в качестве адъювантной терапии в нескольких рандомизированных исследованиях; метаанализ, проведенный Кокрановской группой, подтверждает отсутствие клинической пользы адъювантных прогестагенов при клинической стадии болезни I.[1] [Уровень доказательности: 1iiA]

Варианты лечения для каждой стадии рака эндометрия представлены в таблице 6.

Таблица 6. Варианты лечения рака эндометрия
Стадия (определения стадий FIGO) Варианты лечения
FIGO = Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique.
Рак эндометрия I и II стадии 1 и 2 классы Операция с забором лимфатических узлов или без него
Послеоперационная вагинальная брахитерапия
Только лучевая терапия
Степень 3 (серозная, светлоклеточная и карциносаркома) Хирургия
Послеоперационная химиотерапия с лучевой терапией или без нее
Стадия III, стадия IV и рецидив рака эндометрия Оперативная болезнь Операция с последующей химиотерапией или лучевой терапией
Неоперабельное заболевание Химиотерапия и лучевая терапия
Неоперабельное заболевание, при котором пациент не является кандидатом на лучевую терапию Гормональная терапия
Биологическая терапия

Артикул:

  1. Мартин-Хирш П.П., Брайант А., Кип С.Л. и др.: Адъювантные прогестагены при раке эндометрия. Кокрановская база данных Syst Rev (6): CD001040, 2011.

Лечение рака эндометрия стадии I и стадии II

Стандартные варианты лечения рака эндометрия стадии I и стадии II

Лечение рака эндометрия I и II стадии зависит от степени и гистологического типа.

В действующей системе стадирования Международной федерации гинекологии и обследования (FIGO) стадия II описывает опухоль, которая проникает в строму шейки матки; это эквивалентно предыдущему этапу IIB.Практически все рандомизированные исследования рака на ранней стадии исключали пациентов со стадией IIB. В результате существует нехватка качественных данных, на которых можно было бы принимать клинические решения для пациентов со стадией II.

Гистология низкого риска:

Опухоли 1 и 2 степени относятся к группе низкого риска, если они не относятся к серозному или светлоклеточному подтипу.

Стандартное лечение пациентов с гистологическими подтипами низкого риска рака эндометрия I стадии включает следующее:

  1. Операция: гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией и возможной диссекцией лимфатических узлов.
  2. Послеоперационная вагинальная брахитерапия.
  3. Только лучевая терапия.

Большинство пациентов переносят только хирургическое вмешательство. Подгруппа пациентов с болезнью I стадии имеет высокий риск рецидива и подходит для адъювантной терапии.

Гистология высокого риска:

Опухоли 3 степени любой гистологии и любые серозные, светлоклеточные опухоли или карциносаркомы относятся к группе высокого риска.

Варианты лечения пациентов с раком эндометрия I или II стадии с гистологией высокого риска включают следующее:

  1. Операция: гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией с диссекцией тазовых и парааортальных лимфатических узлов.
  2. Послеоперационная химиотерапия с лучевой терапией или без нее.

Пациенты с серозной или светлоклеточной гистологией имеют более высокую частоту рецидивов, чем пациенты с другими эндометриоидными карциномами I или II стадии.Результаты серии клинических случаев, в которых использовался режим адъювантного карбоплатина плюс паклитаксел, иногда включая лучевую терапию для этого гистологического подтипа, были опубликованы и составляют основу руководящих принципов лечения [1,2,3,4,5,6,7]. , 8,9]

Карциносаркомы изучались в клинических испытаниях как отдельно, так и с другими саркомами из-за их предыдущего включения в эту группу. В нерандомизированном исследовании группы гинекологической онкологии (GOG) с участием пациентов с карциносаркомой I или II стадии пациенты, перенесшие лучевую терапию тазовых органов, имели значительное сокращение рецидивов в рамках лучевой терапии, но не улучшали выживаемость.[10] Одно нерандомизированное исследование, в котором преимущественно участвовали пациенты с карциносаркомой, показало пользу адъювантной терапии цисплатином и доксорубицином. [11]

Хирургия

Если поражена шейка матки, варианты включают одно или несколько из следующих:

  • Стандартная гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией с последующей адъювантной лучевой терапией.
  • Радикальная гистерэктомия.
  • Диссекция тазовых и периаортальных лимфатических узлов.

Обзоры одного учреждения показывают, что радикальная гистерэктомия более эффективна, чем стандартная гистерэктомия в случаях поражения шейки матки опухолью. [12,13,14]

Операция с забором лимфатических узлов или без него

В следующей таблице показан риск метастазов в лимфоузлы на основании результатов, полученных во время хирургического вмешательства: [15]

Таблица 7.Риск узлового метастаза при I клинической стадии рака эндометрия
Прогностическая группа Характеристики пациента Риск узлового вовлечения
A Опухоли 1 степени, поражающие только эндометрий <5%
Нет признаков внутрибрюшинного распространения
B Опухоли 2–3 степени 5% –9% тазовые узлы
Инвазия <50% миометрия
Нет внутрибрюшинного распространения 4% периаортальных узлов
С Глубокая мышечная инвазия 20% –60% тазовые узлы
Опухоли высокой степени злокачественности 10% –30% периаортальные узлы
Внутрибрюшинное распространение

Для пациентов из группы A лимфодиссекция имеет ограниченное применение.И наоборот, полная диссекция тазовых и парааортальных лимфатических узлов важна для пациентов в группе C, учитывая вероятность положительных результатов. Сложность заключается в том, чтобы определить, как вести пациентов в группе B.

Существует несколько общепринятых хирургических подходов к пациентам с предполагаемым раком эндометрия I стадии с промежуточным риском лимфатического распространения.

Как ретроспективные, так и проспективные данные поддерживают разделение пациентов с предполагаемой стадией рака эндометрия I на две группы на основе следующих характеристик:

  • Низкий риск: хорошо дифференцированная или умеренно дифференцированная опухоль и / или глубина инвазии миометрия менее 50% и / или опухоль менее 2 см.
  • Высокий риск: низкодифференцированная опухоль и / или глубина инвазии миометрия 50% или более и / или опухоль 2 см или больше.

Обвинение (лимфодиссекция):

  1. В этих исследованиях пациенты с раком низкого риска имели достаточно низкий риск метастазов в лимфатические узлы, так что отбор проб в лимфатические узлы можно было не проводить. Пациентам, отвечающим критериям высокого риска, было предложено полное рассечение тазовых и парааортальных лимфатических узлов с учетом характера лимфатического распространения.[16,17]
  2. Альтернативной стратегией является использование дозорной лимфодиссекции у пациентов с предполагаемым раком эндометрия I стадии. [18] Хотя эта стратегия получила широкое распространение в различных академических центрах, проспективное многоцентровое исследование для определения количества ложноотрицательных результатов для этого протокола отсутствует. В случаях, когда изолированные опухолевые клетки идентифицируются с использованием метода дозорных лимфатических узлов, неясно, необходимо ли лечение.
  3. У пациентов с гистологией высокого риска (серозная, светлоклеточная, карциносаркома или недифференцированные опухоли) стандартными являются гистерэктомия и двусторонняя сальпингоофорэктомия с диссекцией тазовых и парааортальных лимфатических узлов.
  4. Лапаротомия — стандартный хирургический доступ; тем не менее, сейчас предпочтение отдается лапароскопии, учитывая улучшение послеоперационного восстановления пациентов без значительного влияния на онкологические результаты.

Доказательства (стадия лечения или хирургического вмешательства с использованием лапароскопии в сравнении с лапаротомией):

  1. Для пациентов с раком эндометрия на ранней стадии в нескольких рандомизированных исследованиях сравнивали тотальную лапароскопическую гистерэктомию (TLH) со стандартной открытой процедурой, тотальной абдоминальной гистерэктомией (TAH).Возможность лапароскопического подхода была подтверждена, но этот подход связан с более длительным сроком операции. [15,19,20] TLH имеет улучшенный [15,19] или аналогичный [20] профиль нежелательных явлений и более короткое пребывание в больнице [ 15,19,20], чем TAH.
    • TLH ассоциируется с меньшей болью и более быстрым возобновлением повседневной активности [20,21], хотя одно исследование показало, что большинство улучшений качества жизни в пользу лапароскопии в 6-недельном послеоперационном периоде больше не было значимым через 6 месяцев.[20,21]
  2. Исследование GOG (GOG-LAP2) включало 2616 пациентов с клиническими стадиями заболевания I – IIA и случайным образом распределяло их в соотношении 2: 1 для комплексной хирургической стадии с помощью лапароскопии или лапаротомии. [22] [Уровень доказательности: 1iiA]

    Время до рецидива было первичной конечной точкой, при этом не меньшая эффективность определялась как разница в частоте рецидивов менее 5,3% между двумя группами через 3 года.

    1. Частота рецидивов через 3 года составила 10,24% для пациентов в группе лапаротомии и 11.39% для пациентов в группе лапароскопии, с оценочной разницей между группами 1,14% (90% нижняя граница, -1,278; 95% верхняя граница, 3,996).
      • Хотя эта разница была ниже заранее установленного предела, статистические требования не меньшей эффективности не были выполнены из-за меньшего, чем ожидалось, рецидивов в обеих группах.
    2. Общая выживаемость (ОС) через 5 лет составила 89,8% в обеих группах.
  3. Кокрановский обзор использования лапароскопического определения стадии включал четыре рандомизированных контролируемых испытания, в которых сообщалось об общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования (ВБП).Девяносто процентов пациентов были участниками исследования GOG-LAP2. [23] [Уровень доказательности: 1iiA]
    • В целом лапароскопия и лапаротомия были связаны с аналогичными показателями общей выживаемости и безболезненности.

Дальнейшие анализы могут определить, существуют ли подгруппы пациентов, для которых наблюдается клинически значимое снижение при использовании лапароскопического определения стадии. [22] [Уровень доказательности: 1iiDiii]

Послеоперационная вагинальная брахитерапия

Хотя адъювантная лучевая терапия снижает частоту местных и региональных рецидивов, улучшение выживаемости не доказано, а токсические эффекты усиливаются при лучевой терапии.[24,25,26,27,28] Брахитерапия вагинальной манжетой связана с меньшей заболеваемостью, связанной с лучевой терапией, чем лучевая терапия с использованием внешнего луча (ДЛТ), и, как было показано, в краткосрочной перспективе эквивалентна ДЛТ для пациентов со стадией I. болезнь. [29] Однако долгосрочное наблюдение за рандомизированным исследованием, сравнивающим EBRT плюс вагинальную брахитерапию (VBT) с только VBT, выявило снижение общей выживаемости и повышение токсичности в группе EBRT плюс VBT [30].

Доказательства (VBT):

  1. Результаты двух рандомизированных испытаний, в которых применялась адъювантная лучевая терапия у пациентов с I стадией болезни, не показали улучшения выживаемости, но показали уменьшение локорегиональных рецидивов (3–4% в группе лучевой терапии vs.12–14% в контрольной группе после среднего периода наблюдения 5–6 лет; P <0,001), с увеличением побочных эффектов. [27,31,32] [Уровень доказательности: 1iiDii]
  2. Результаты исследования Датской группы рака эндометрия показывают, что отсутствие лучевой терапии не улучшает выживаемость пациентов со стадией I промежуточного риска (1 и 2 степени с> 50% инвазии миометрия или 3 степень с <50% миометриальная инвазия). [33]
  3. В исследовании PORTEC-2 (NCT00411138) случайным образом распределялись пациенты с раком эндометрия I стадии, которые не подвергались лимфодиссекции, для проведения VBT или EBRT, с профилактикой вагинального рецидива в качестве основного результата.[29,34] [Уровень доказательности: 1iA]
    • Через 5 лет не было различий в частоте вагинальных рецидивов, локорегиональных рецидивов, ВБП или ОВ (84,8% [95% доверительный интервал (ДИ), 79,3– 90,3] для VBT по сравнению с 79,6% [95% ДИ, 71,2–88,0] для EBRT; P = 0,57).
    • Было значительно меньше желудочно-кишечных токсических эффектов и улучшилось качество жизни в группе VBT, что сделало VBT предпочтительным вариантом для адъювантного лечения пациентов со стадией I болезни.
  4. В исследовании Norwegian Radium Hospital в случайном порядке было назначено лечение 568 пациентам с раком эндометрия I клинической стадии в период между 1968 и 1974 годами (до того, как было начато хирургическое определение стадии FIGO).[30] [Уровень доказательности: 1iiA] После гистерэктомии и двусторонней сальпингоофорэктомии пациенты были случайным образом распределены для получения либо ДЛТ и VBT, либо только VBT.
    • Обновленный отчет, в котором представлены данные последующего наблюдения за более чем 20 лет, не показал различий в OS между группами лечения. Медиана ОВ составила 20,5 лет в группе EBRT / VBT и 20,48 в группе только VBT ( P = 0,186). У всех женщин был повышенный риск вторичного рака после ДЛТ (отношение рисков [ОР] 1,42; 95% ДИ 1.01–2.0).
    • Апостериорный анализ подгруппы женщин моложе 60 лет на момент регистрации исследования показал повышенную смертность в группе ДЛТ (ОР 1,36; 95% ДИ 1,06–1,76). Кроме того, в этой группе вдвое увеличился риск вторичного рака (ОР 2,02; 95% ДИ 1,3–3,15).

Послеоперационная лучевая терапия

Если шейка матки клинически не поражена, но при послеоперационной патологии отмечается расширение шейки матки, рассматривается лучевая терапия.[22] [Уровень доказательности: 1iiA]

Только лучевая терапия

Пациентов, у которых есть медицинские противопоказания к хирургическому вмешательству, можно лечить только лучевой терапией, но показатели излечения могут быть ниже, чем те, которые достигаются при хирургическом вмешательстве. [35,36,37]

Варианты лечения рака эндометрия стадии I и стадии II при клинической оценке

  1. В исследовании GOG-0249 (NCT00807768) сравнивали комбинацию адъювантной карбоплатина и паклитаксела и брахитерапии вагинальной манжетой с адъювантной тазовой EBRT у пациентов с раком эндометрия высокого риска с I или II стадией заболевания.Исследование закрыто для начислений, а предварительные результаты были представлены в абстрактной форме, не показывающей существенной разницы между двумя группами лечения.
  2. В исследовании GOG-0261 (NCT00954174) сравнивали паклитаксел и карбоплатин с паклитакселом и ифосфамидом у пациентов с впервые диагностированным персистирующим или рецидивирующим раком матки, яичников, маточной трубы или брюшной полости стадиями I – IV.

Текущие клинические испытания

Воспользуйтесь расширенным поиском по клиническим исследованиям, чтобы найти поддерживаемые NCI клинические исследования рака, в которые в настоящее время входят пациенты.Поиск можно сузить по месту проведения исследования, типу лечения, названию препарата и другим критериям. Также доступна общая информация о клинических исследованиях.

Артикул:

  1. Кисс А.П., Дамаст С., Маккер В. и др.: Пятилетние результаты адъювантной химиотерапии карбоплатином / паклитакселом и интравагинального облучения при папиллярно-серозном раке эндометрия I-II стадии. Gynecol Oncol 127 (2): 321-5, 2012.
  2. Борута Д.М., Гериг П.А., Фейдер А.Н. и др.: Ведение женщин с папиллярно-серозным раком матки: обзор Общества гинекологической онкологии (SGO). Gynecol Oncol 115 (1): 142-53, 2009.
  3. .
  4. Huh WK, Powell M, Leath CA и др.: Папиллярная серозная карцинома матки: сравнение результатов у пациентов с хирургической стадией I с адъювантной терапией и без нее. Gynecol Oncol 91 (3): 470-5, 2003.
  5. .
  6. Фейдер А.Н., Дрейк Р.Д., О’Мэлли Д.М. и др.: Химиотерапия на основе платины / таксана с лучевой терапией или без нее благоприятно влияет на выживаемость при папиллярной серозной карциноме матки I стадии. Рак 115 (10): 2119-27, 2009.
  7. .
  8. Келли М.Г., О’малли Д.М., Хуи П. и др.: Повышение выживаемости у пациентов с хирургической стадией I с папиллярно-серозной карциномой матки (UPSC), получавших адъювантную химиотерапию на основе платины. Gynecol Oncol 98 (3): 353-9, 2005.
  9. .
  10. Havrilesky LJ, Secord AA, Bae-Jump V и др.: Исходы хирургического лечения I стадии папиллярно-серозной карциномы матки. Gynecol Oncol 105 (3): 677-82, 2007.
  11. .
  12. Дитрих CS, Modesitt SC, DePriest PD и др .: Эффективность адъювантной химиотерапии на основе платины при папиллярно-серозной карциноме I стадии матки (UPSC). Gynecol Oncol 99 (3): 557-63, 2005.
  13. .
  14. Townamchai K, Berkowitz R, Bhagwat M, et al .: Вагинальная брахитерапия на ранней стадии маточного папиллярного серозного и светлоклеточного рака эндометрия.Gynecol Oncol 129 (1): 18-21, 2013.
  15. Барни Б.М., Петерсен И.А., Мариани А. и др.: Роль вагинальной брахитерапии в лечении папиллярного серозного или светлоклеточного рака эндометрия I стадии хирургического вмешательства. Int J Radiat Oncol Biol Phys 85 (1): 109-15, 2013.
  16. .
  17. Hornback NB, Omura G, Major FJ: Наблюдения за использованием адъювантной лучевой терапии у пациентов с саркомой матки I и II стадии. Int J Radiat Oncol Biol Phys 12 (12): 2127-30, 1986.
  18. Петерс В.А., Ривкин С.Е., Смит М.Р. и др.: Комбинированная химиотерапия цисплатином и адриамицином для стромальных сарком матки и смешанных мезодермальных опухолей. Gynecol Oncol 34 (3): 323-7, 1989.
  19. .
  20. Айхан А., Таскиран С., Челик С. и др.: Долгосрочная выживаемость женщин с хирургическим раком эндометриоидного типа II стадии. Gynecol Oncol 93 (1): 9-13, 2004.
  21. .
  22. Эльтаббах Г. Х., Мур А. Д.: Выживаемость женщин с хирургическим раком эндометрия II стадии.Gynecol Oncol 74 (1): 80-5, 1999.
  23. .
  24. Orezzoli JP, Sioletic S, Olawaiye A и др.: Эндометриоидная аденокарцинома эндометрия II стадии: клинические последствия инвазии шейки матки в строму. Gynecol Oncol 113 (3): 316-23, 2009.
  25. .
  26. Уокер Дж. Л., Пьемонте М. Р., Спиртос Н. М. и др.: Лапароскопия в сравнении с лапаротомией для комплексной хирургической стадии рака матки: Групповое исследование гинекологической онкологии LAP2. Дж. Клин Онкол 27 (32): 5331-6, 2009.
  27. Мариани А., Дауди С.К., Клиби В.А. и др.: Проспективная оценка распространения лимфатических сосудов при раке эндометрия: изменение парадигмы в хирургической стадии. Gynecol Oncol 109 (1): 11-8, 2008.
  28. .
  29. Мариани А., Уэбб М.Дж., Кини Г.Л. и др .: Рак тела низкого риска: необходима ли лимфаденэктомия или лучевая терапия? Am J Obstet Gynecol 182 (6): 1506-19, 2000.
  30. Barlin JN, Khoury-Collado F, Kim CH и др .: Важность применения алгоритма картирования сторожевых лимфатических узлов при определении стадии рака эндометрия: помимо удаления синих узлов.Gynecol Oncol 125 (3): 531-5, 2012.
  31. .
  32. Янда М., Гебски В., Бренд А и др .: Качество жизни после тотальной лапароскопической гистерэктомии по сравнению с тотальной абдоминальной гистерэктомией при раке эндометрия I стадии (LACE): рандомизированное исследование. Lancet Oncol 11 (8): 772-80, 2010.
  33. .
  34. Mourits MJ, Bijen CB, Arts HJ, et al .: Безопасность лапароскопии по сравнению с лапаротомией при раке эндометрия на ранней стадии: рандомизированное исследование. Ланцет Онкол 11 (8): 763-71, 2010.
  35. Kornblith AB, Huang HQ, Walker JL и др .: Качество жизни пациентов с раком эндометрия, подвергающихся лапароскопической постановке Международной федерации гинекологии и акушерства, по сравнению с лапаротомией: исследование группы гинекологической онкологии. J Clin Oncol 27 (32): 5337-42, 2009.
  36. .
  37. Уокер Дж. Л., Пьемонте М. Р., Спиртос Н. М. и др.: Рецидив и выживаемость после случайного назначения лапароскопии по сравнению с лапаротомией для комплексной хирургической стадии рака матки: исследование группы гинекологической онкологии LAP2.J Clin Oncol 30 (7): 695-700, 2012.
  38. .
  39. Галаал К., Брайант А., Фишер А.Д. и др.: Лапароскопия против лапаротомии для лечения рака эндометрия на ранней стадии. Кокрановская база данных Syst Rev 9: CD006655, 2012.
  40. Aalders J, Abeler V, Kolstad P и др .: Послеоперационное внешнее облучение и прогностические параметры при раке эндометрия I стадии: клиническое и гистопатологическое исследование 540 пациентов. Акушерский гинекол 56 (4): 419-27, 1980.
  41. Морроу С.П., Банди Б.Н., Курман Р.Дж. и др.: Взаимосвязь между хирургически-патологическими факторами риска и исходом в клинической стадии I и II карциномы эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. Gynecol Oncol 40 (1): 55-65, 1991.
  42. .
  43. Маркетти Д.Л., Каглар Х., Дрисколл Д.Л. и др.: Облучение таза при аденокарциноме эндометрия I стадии с атрибутами высокого риска. Gynecol Oncol 37 (1): 51-4, 1990.
  44. Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, et al.: Хирургия и послеоперационная лучевая терапия в сравнении с хирургическим вмешательством у пациентов с карциномой эндометрия 1 стадии: многоцентровое рандомизированное исследование. Исследовательская группа PORTEC. Послеоперационная лучевая терапия при раке эндометрия. Ланцет 355 (9213): 1404-11, 2000.
  45. .
  46. Конг А., Джонсон Н., Китченер Х.С. и др.: Адъювантная лучевая терапия рака эндометрия I стадии: обновленный Кокрановский систематический обзор и метаанализ. J Natl Cancer Inst 104 (21): 1625-34, 2012.
  47. .
  48. Ноут Р.А., Смит В.Т., Путтер Х. и др.: Вагинальная брахитерапия в сравнении с лучевой терапией тазовых органов наружным пучком для пациентов с раком эндометрия высокого среднего риска (PORTEC-2): открытое рандомизированное исследование не меньшей эффективности. Ланцет 375 (9717): 816-23, 2010.
  49. .
  50. Онсруд М., Цванцарова М., Хеллебуст Т.П. и др.: Долгосрочные результаты облучения органов малого таза при раке эндометрия на ранней стадии. J Clin Oncol 31 (31): 3951-6, 2013.
  51. .
  52. Киз Х.М., Робертс Дж. А., Брунетто В. Л. и др.: Исследование III фазы хирургического вмешательства с дополнительной внешней лучевой терапией тазовых органов или без нее при аденокарциноме эндометрия промежуточного риска: исследование группы гинекологической онкологии.Gynecol Oncol 92 (3): 744-51, 2004.
  53. .
  54. Scholten AN, van Putten WL, Beerman H и др .: Послеоперационная лучевая терапия для рака эндометрия стадии 1: долгосрочный результат рандомизированного исследования PORTEC с центральным обзором патологии. Int J Radiat Oncol Biol Phys 63 (3): 834-8, 2005.
  55. .
  56. Бертельсен К., Ортофт Г., Хансен Е.С.: Выживаемость датских пациентов с раком эндометрия в группе промежуточного риска, не получавших послеоперационную лучевую терапию: Датское исследование рака эндометрия (DEMCA).Int J Gynecol Cancer 21 (7): 1191-9, 2011.
  57. .
  58. Ноут Р.А., Путтер Х., Юргенлимк-Шульц И.М. и др.: Пятилетнее качество жизни пациентов с раком эндометрия, получавших лечение в рандомизированном исследовании послеоперационной лучевой терапии рака эндометрия (PORTEC-2), и сравнение с данными нормы. Eur J Cancer 48 (11): 1638-48, 2012.
  59. .
  60. Эльтаббах Г.Х., Пивер М.С., Хемплинг Р.Э. и др.: Отличная долгосрочная выживаемость и отсутствие вагинальных рецидивов у 332 пациенток с аденокарциномой эндометрия I стадии низкого риска, получавших гистерэктомию и вагинальную брахитерапию без формального отбора проб лимфатических узлов. проспективное испытание.Int J Radiat Oncol Biol Phys 38 (2): 373-80, 1997.
  61. Stokes S, Bedwinek J, Kao MS и др.: Лечение аденокарциномы эндометрия I стадии с помощью гистерэктомии и адъювантного облучения: ретроспективный анализ 304 пациентов. Int J Radiat Oncol Biol Phys 12 (3): 339-44, 1986.
  62. .
  63. Григсби П.В., Куске Р.Р., Перес К.А. и др.: Неоперабельная аденокарцинома эндометрия I стадии, леченная только лучевой терапией. Int J Radiat Oncol Biol Phys 13 (4): 483-8, 1987.

Стадия III, стадия IV и рецидивирующее лечение рака эндометрия

Стандартные варианты лечения стадий III, IV и рецидивов рака эндометрия

Стандартные варианты лечения рака эндометрия стадии III, стадии IV и рецидива рака эндометрия включают следующее:

  1. Операция с последующей химиотерапией или лучевой терапией.
  2. Химиотерапия и лучевая терапия.
  3. Гормональная терапия.
  4. Биологическая терапия.

Лечение пациентов с раком эндометрия IV стадии определяется местом метастазирования и симптомами, связанными с участками заболевания.

Операция с последующей химиотерапией или лучевой терапией

Как правило, пациенты с раком эндометрия III или IV стадии лечат хирургическим вмешательством с последующей химиотерапией или лучевой терапией, или и тем, и другим.Обсервационные исследования подтверждают возможность проведения максимальной циторедуктивной хирургии у пациентов с IV стадией заболевания, хотя эти выводы необходимо интерпретировать с осторожностью из-за небольшого числа случаев и вероятной ошибки отбора. [1,2]

В течение многих лет лучевая терапия была стандартным адъювантным лечением пациентов с раком эндометрия. Однако несколько рандомизированных исследований подтвердили улучшение выживаемости при использовании адъювантной химиотерапии вместо лучевой терапии.

Доксорубицин исторически был наиболее активным противоопухолевым средством, с полезным, но временным ответом, полученным у 33% пациентов с рецидивирующим заболеванием.Паклитаксел в сочетании с химиотерапией платиной или в качестве единственного агента также обладает значительной противораковой активностью [3].

Доказательства (операция с последующей химиотерапией или лучевой терапией):

.
  1. В нескольких рандомизированных исследованиях, проведенных Группой гинекологической онкологии (GOG), использовалась известная противоопухолевая активность доксорубицина. [4]
    • Добавление цисплатина к доксорубицину увеличивало частоту ответа и выживаемость без прогрессирования (PFS) по сравнению с одним доксорубицином, но не влияло на общую выживаемость (OS).
  2. Схема из трех препаратов доксорубицина, цисплатина и паклитаксела с гранулоцитарно-колониестимулирующим фактором (G-CSF) значительно превосходила цисплатин и доксорубицин, как показано следующим: [5,6] [Уровень доказательности: 1iiDiv]
    • Частота ответа составила 57% при схеме с тремя препаратами по сравнению с 34% при схеме лечения цисплатином и доксорубицином.
    • ВБП составила 8,3 месяца при схеме из трех препаратов по сравнению с 5,3 месяца при схеме лечения цисплатином и доксорубицином.
    • OS составила 15,3 месяца при схеме с тремя препаратами по сравнению с 12,3 месяца при схеме лечения цисплатином и доксорубицином.
    • Превосходная схема лечения (доксорубицин, цисплатин и паклитаксел с G-CSF) была связана с периферической нейропатией 3 степени и 27% степени 2.

    Учитывая токсичность и ограниченную эффективность этих схем, широко разыскивались другие варианты лечения. Несколько обсервационных исследований [7,8] и исследований фазы II [9,10,11,12] предполагают клиническую активность комбинации платиновой химиотерапии и паклитаксела у пациентов с раком эндометрия и поддающимся измерению заболеванием либо после первичной операции, либо при рецидиве.

  3. Протокол GOG GOG-0209 (NCT000063999) — это исследование не меньшей эффективности, в котором сравнивается комбинация паклитаксела, доксорубицина и цисплатина (TAP) с G-CSF с карбоплатином и паклитакселом. [13]
    • Промежуточные результаты, доступные в настоящее время в абстрактной форме, показывают, что комбинация карбоплатина и паклитаксела не уступала ТАР и привела к использованию карбоплатина и паклитаксела в качестве стандарта для адъювантного лечения стадии III и IV заболевания.
  4. Использование цисплатина и доксорубицина по сравнению с абдоминальной лучевой терапией было изучено в исследовании пациентов с болезнью III или IV стадии с остаточными опухолями меньше 2 см и без поражения паренхиматозных органов.[14] [Уровень доказательности: 1iiA]
    • Результаты показывают, что цисплатин и доксорубицин улучшают ОС по сравнению с абдоминальной лучевой терапией (скорректированное отношение рисков [HR], 0,68; 95% доверительный интервал [CI], 0,52–0,89; P = 0,02; 5-летняя выживаемость 55% для цисплатина и доксорубицина против 42% для всего абдоминального облучения).
  5. Несколько исследований поддерживают комбинированную химиотерапию для пациентов со стадией III, стадией IV и рецидивирующей карциносаркомой.
    1. Испытание GOG-108 ифосфамида с цисплатином или без него в качестве терапии первой линии у пациентов с поддающимися измерению прогрессирующими или рецидивирующими карциносаркомами продемонстрировало более высокую частоту ответа (54% vs.34%) и более длительная ВБП в комбинированной группе (6 месяцев против 4 месяцев), но значительного улучшения выживаемости (9 месяцев против 8 месяцев) не наблюдалось. [15] [Уровень доказательности: 1iiA]
    2. Следующее В исследовании -up GOG-0161 (NCT00003128) использовались 3-дневные схемы лечения ифосфамидом (вместо более токсичного 5-дневного режима в предыдущем исследовании) для контроля и ифосфамид в сочетании с паклитакселом (с G-CSF, начиная с 4-го дня) для группа исследования. [16]
      • Комбинация была лучше по частоте ответов (45% vs.29%), ВБП (8,4 месяца против 5,8 месяца) и ОС (13,5 месяца против 8,4 месяца). HR для смерти также благоприятствовал комбинации (HR, 0,69; 95% ДИ, 0,49–0,97). [16] [Уровень доказательности: 1iiA]
      • В этом исследовании 52% из 179 пациентов, подлежащих оценке, имели рецидивы заболевания; 18% имели болезнь III стадии; и 30% имели болезнь IV стадии. Кроме того, наблюдался дисбаланс между группами лечения в отношении участков заболевания и использования предшествующей лучевой терапии, и 30 пациентов были исключены из-за неправильной патологии.
    3. Исследование фазы II оценивало карбоплатин с паклитакселом у пациентов со стадией III, стадией IV или рецидивирующей карциносаркомой [17]. Отметив благоприятную частоту ответа, GOG активировал GOG-0261 (NCT00954174), рандомизированное испытание фазы III карбоплатина с паклитакселом по сравнению с ифосфамидом с паклитакселом. Это исследование закрыто для начислений, и результаты ожидаются.

Химиотерапия и лучевая терапия

Пациенты с неоперабельным заболеванием, вызванным опухолью, распространяющейся на стенку таза, могут лечиться с помощью комбинации химиотерапии и лучевой терапии.Обычный подход к лучевой терапии заключается в использовании комбинации внутриполостной и дистанционной лучевой терапии. [18,19]

Для пациентов с локализованными рецидивами (тазовые и парааортальные лимфатические узлы) или отдаленными метастазами в выбранных местах лучевая терапия может быть эффективной паллиативной терапией. Лучевая терапия органов малого таза может быть излечивающей при чисто вагинальном рецидиве, когда ранее не применялась лучевая терапия.

Гормональная терапия

Рецепторы гормонов прогестерона и эстрогена обычно обнаруживаются в тканях карциномы эндометрия.Ответ на гормональную терапию коррелирует с наличием и уровнем рецепторов гормонов и степенью дифференцировки опухоли [20]. Пациенты с опухолями, положительными по рецепторам эстрогена и прогестерона, лучше всего реагируют на терапию прогестином.

При наличии отдаленных метастазов, особенно метастазов в легкие, показана гормональная терапия. Пациенты, которые не являются кандидатами на хирургическое вмешательство или лучевую терапию, могут лечиться прогестагенными агентами, наиболее распространенным гормональным лечением.Прогестагенты вызывают хорошие противоопухолевые реакции у 15–30% пациентов. Эти ответы связаны со значительным улучшением выживаемости. [20]

Стандартные прогестагенты включают следующие: [20]

  • Гидроксипрогестерон.
  • Медроксипрогестерон.
  • Мегестроль.

Доказательства (прогестинотерапия):

  1. В одном исследовании участвовали 115 пациентов с распространенным раком эндометрия, получавших прогестины.[21]
    • Семьдесят пять процентов пациентов (42 из 56) с опухолями, положительными по рецепторам прогестерона, до лечения ответили.
    • Семь процентов пациентов (4 из 59) без определяемых рецепторов прогестерона до лечения ответили.

Состояние недостатка рецепторов может предсказать плохой ответ на прогестины и лучший ответ на цитотоксическую химиотерапию. [22]

Другие гормональные препараты показали свою эффективность при лечении рака эндометрия.Тамоксифен (20 мг два раза в день) дает 20% -ный ответ у пациентов, которые не отвечают на стандартную терапию прогестероном. [23]

[24]

Биологическая терапия

Несколько биологических агентов прошли оценку для лечения рака эндометрия.

  1. Млекопитающие-мишени ингибиторов рапамицина (mTOR).

    Рак эндометрия часто показывает изменения в пути AKT-PI3K, что делает ингибиторы mTOR привлекательным выбором для клинических исследований у пациентов с метастатическим или рецидивирующим заболеванием. Исследования фазы II монотерапии эверолимусом [25] и ридафоролимусом [26,27] преимущественно показали стабилизацию заболевания. Исследование фазы II комбинации эверолимуса и летрозола показало ответную реакцию 32%. [28] [Уровень доказательности: 3iiiDiv]

  2. Бевацизумаб.
    • Бевацизумаб использовался в качестве единственного агента в испытании фазы II; общий ответ составил 13,5%. [29] [Уровень доказательности: 3iiiDiv]
    • Бевацизумаб и темсиролимус. [30]

Варианты лечения при клинической оценке стадии III, стадии IV и рецидива рака эндометрия

Все пациенты с запущенным заболеванием должны рассматриваться для участия в клинических испытаниях, которые оценивают монотерапию или комбинированную терапию этого заболевания.

Исследования схем неэффективного лечения выявили высокую частоту отдаленных метастазов в верхнюю часть живота и внеабдоминальные области. [31] По этой причине пациенты с болезнью III стадии могут быть кандидатами на инновационные клинические испытания.

Варианты лечения рака эндометрия IV стадии, проходящие клиническую оценку, включают следующие агенты:

  1. Паклитаксел и карбоплатин с метформином или без него при III, IV стадиях и рецидивирующем раке эндометрия (GOG-0286B [NCT02065687]).
  2. Ингибитор PI3K / mTOR при рецидивирующем или персистирующем раке эндометрия (15-079 [NCT02549989]).
  3. Эверолимус и летрозол или гормональная терапия при рецидивирующем или стойком раке эндометрия (GOG-3007 [NCT02228681]).
  4. Эверолимус, летрозол и метформин у пациентов с распространенным или рецидивирующим раком эндометрия (2012-0543 [NCT01797523]).
  5. Паклитаксел и карбоплатин в сравнении с паклитакселом и ифосфамидом у пациентов с впервые диагностированным персистирующим или рецидивирующим раком матки, яичников, маточной трубы или брюшной полости стадиями I – IV (GOG-0261 [NCT00954174]).

Текущие клинические испытания

Воспользуйтесь расширенным поиском по клиническим исследованиям, чтобы найти поддерживаемые NCI клинические исследования рака, в которые в настоящее время входят пациенты. Поиск можно сузить по месту проведения исследования, типу лечения, названию препарата и другим критериям. Также доступна общая информация о клинических исследованиях.

Артикул:

  1. Ши К.К., Юн Э., Гарднер Г.Дж. и др.: Хирургическая циторедукция при эндометриоидной карциноме эндометрия IV стадии. Gynecol Oncol 122 (3): 608-11, 2011.
  2. Barlin JN, Puri I, Bristow RE: Циторедуктивная хирургия запущенного или рецидивирующего рака эндометрия: метаанализ. Gynecol Oncol 118 (1): 14-8, 2010.
  3. Ball HG, Blessing JA, Lentz SS и др.: Исследование фазы II паклитаксела у пациентов с прогрессирующей или рецидивирующей аденокарциномой эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии.Gynecol Oncol 62 (2): 278-81, 1996.
  4. .
  5. Thigpen JT, Brady MF, Homesley HD и др.: Исследование III фазы доксорубицина с цисплатином или без него при распространенной карциноме эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. J Clin Oncol 22 (19): 3902-8, 2004.
  6. .
  7. Флеминг Г.Ф., Брунетто В.Л., Челла Д. и др.: Испытание фазы III доксорубицина плюс цисплатин с паклитакселом и филграстимом или без него при распространенной карциноме эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии.J Clin Oncol 22 (11): 2159-66, 2004.
  8. .
  9. Fleming GF, Filiaci VL, Bentley RC и др.: Рандомизированное исследование фазы III доксорубицина + цисплатина по сравнению с доксорубицином + 24-часовой паклитаксел + филграстим при карциноме эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. Ann Oncol 15 (8): 1173-8, 2004.
  10. .
  11. Аримото Т., Накагава С., Ясуги Т. и др.: Лечение прогрессирующей или рецидивирующей карциномы эндометрия паклитакселом плюс карбоплатин, отдельно или с облучением.Gynecol Oncol 104 (1): 32-5, 2007.
  12. .
  13. Sovak MA, Hensley ML, Dupont J, et al .: Паклитаксел и карбоплатин в адъювантном лечении пациентов с раком эндометрия III и IV стадии высокого риска: ретроспективное исследование. Gynecol Oncol 103 (2): 451-7, 2006.
  14. .
  15. Хоскинс П.Дж., Свенертон К.Д., Пайк Дж.А. и др.: Паклитаксел и карбоплатин, отдельно или с облучением, при запущенном или рецидивирующем раке эндометрия: исследование фазы II. Дж. Клин Онкол 19 (20): 4048-53, 2001.
  16. Pectasides D, Xiros N, Papaxoinis G и др .: Карбоплатин и паклитаксел при запущенном или метастатическом раке эндометрия. Gynecol Oncol 109 (2): 250-4, 2008.
  17. .
  18. Номура Х, Аоки Д., Такахаши Ф. и др.: Рандомизированное исследование фазы II, сравнивающее доцетаксел плюс цисплатин, доцетаксел плюс карбоплатин и паклитаксел плюс карбоплатин у пациентов с запущенной или рецидивирующей карциномой эндометрия: исследование японской группы гинекологической онкологии (JGOG2041).Энн Онкол 22 (3): 636-42, 2011.
  19. Dimopoulos MA, Papadimitriou CA, Georgoulias V и др.: Паклитаксел и цисплатин при запущенной или рецидивирующей карциноме эндометрия: долгосрочные результаты многоцентрового исследования фазы II. Gynecol Oncol 78 (1): 52-7, 2000.
  20. Miller D, Filiaci V, Fleming G, et al .: Последний аннотация 1: Рандомизированное исследование не меньшей эффективности первой фазы химиотерапии первой линии для метастатической или рецидивирующей карциномы эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии.[Реферат] Gynecol Oncol 125 (3): 771, 2012.
  21. Randall ME, Filiaci VL, Muss H и др.: Рандомизированное исследование III фазы полного абдоминального облучения по сравнению с химиотерапией доксорубицином и цисплатином при распространенной карциноме эндометрия: групповое исследование гинекологической онкологии. J Clin Oncol 24 (1): 36-44, 2006.
  22. .
  23. Саттон Г., Брунетто В.Л., Килгор Л. и др.: Исследование III фазы ифосфамида с цисплатином или без него при карциносаркоме матки: групповое исследование гинекологической онкологии.Gynecol Oncol 79 (2): 147-53, 2000.
  24. .
  25. Homesley HD, Filiaci V, Markman M и др.: Испытание фазы III ифосфамида с паклитакселом или без него при распространенной карциносаркоме матки: исследование группы гинекологической онкологии. J Clin Oncol 25 (5): 526-31, 2007.
  26. .
  27. Пауэлл М.А., Филиач В.Л., Роуз П.Г. и др.: Оценка фазы II паклитаксела и карбоплатина при лечении карциносаркомы матки: исследование группы гинекологической онкологии. Дж. Клин Онкол 28 (16): 2727-31, 2010.
  28. Вегнер Р.Е., Беривал С., Херон Д.Е. и др.: Окончательная лучевая терапия рака эндометрия у неоперабельных пожилых пациентов. Брахитерапия 9 (3): 260-5, июль-сентябрь 2010 г.
  29. Купелиан П.А., Эйфель П.Дж., Торнос С. и др.: Лечение рака эндометрия только с помощью лучевой терапии. Int J Radiat Oncol Biol Phys 27 (4): 817-24, 1993.
  30. .
  31. Ленц С.С.: Распространенная и рецидивирующая карцинома эндометрия: гормональная терапия.Семин Онкол 21 (1): 100-6, 1994.
  32. .
  33. Kauppila A: Рецепторы эстрогена и прогестина как прогностические индикаторы рака эндометрия. Обзор литературы. Acta Oncol 28 (4): 561-6, 1989.
  34. .
  35. Kauppila A, Friberg LG: Гормональная и цитотоксическая химиотерапия рака эндометрия. Стероидные рецепторы при выборе соответствующей терапии. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 101: 59-64, 1981.
  36. Куинн М.А., Кэмпбелл Дж. Дж.: Терапия тамоксифеном при распространенной / рецидивирующей карциноме эндометрия.Gynecol Oncol 32 (1): 1-3, 1989.
  37. Линдеманн К., Маландер С., Кристенсен Р.Д. и др.: Экзаместан при распространенной или рецидивирующей карциноме эндометрия: проспективное исследование фазы II, проведенное Северным обществом гинекологической онкологии (NSGO). BMC Рак 14: 68, 2014.
  38. Сломовиц Б.М., Лу К.Х., Джонстон Т. и др.: Исследование фазы 2 пероральной мишени для млекопитающих ингибитора рапамицина, эверолимуса, у пациентов с рецидивирующей карциномой эндометрия. Рак 116 (23): 5415-9, 2010.
  39. Коломбо Н., МакМикин Д.С., Шварц П.Е. и др.: Ридафоролимус как единственный агент при распространенном раке эндометрия: результаты исследования фазы 2 в одной группе. Br J Cancer 108 (5): 1021-6, 2013.
  40. .
  41. Цореф Д., Уэлч С., Лау С. и др.: Исследование фазы II перорального ридафоролимуса у женщин с рецидивирующим или метастатическим раком эндометрия. Gynecol Oncol 135 (2): 184-9, 2014.
  42. .
  43. Сломовиц Б.М., Цзян Й., Йейтс М.С. и др.: Фаза II исследования эверолимуса и летрозола у пациентов с рецидивирующей карциномой эндометрия. J Clin Oncol 33 (8): 930-6, 2015.
  44. .
  45. Агаджанян С., Силл М.В., Дарси К.М. и др.: Исследование фазы II бевацизумаба при рецидивирующем или персистирующем раке эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. J Clin Oncol 29 (16): 2259-65, 2011.
  46. .
  47. Альварес Е.А., Брэди В.Е., Уокер Дж.Л. и др.: Исследование фазы II комбинации бевацизумаба и темсиролимуса при лечении рецидивирующей или стойкой карциномы эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии.Gynecol Oncol 129 (1): 22-7, 2013.
  48. Гревен К.М., Курран В.Дж., Уиттингтон Р. и др.: Анализ паттернов отказов при раке эндометрия III стадии и терапевтических последствий. Int J Radiat Oncol Biol Phys 17 (1): 35-9, 1989.
  49. .

Изменения в этой сводке (23.09.2020)

Информационные сводки PDQ по раку регулярно пересматриваются и обновляются по мере поступления новой информации. В этом разделе описаны последние изменения, внесенные в эту сводку по состоянию на указанную выше дату.

В это резюме были внесены редакционные изменения.

Это резюме написано и поддерживается редакционной коллегией PDQ по лечению взрослых, которая редакционно не зависит от NCI. Резюме отражает независимый обзор литературы и не представляет собой политическое заявление NCI или NIH. Дополнительную информацию о сводных политиках и роли редакционных советов PDQ в ведении сводок PDQ можно найти на страницах «Об этом сводке PDQ» и PDQ® — Комплексная база данных рака NCI.

Об этом PDQ Сводка

Цель данного обзора

Это краткое изложение информации о раке PDQ для медицинских работников содержит исчерпывающую, прошедшую экспертную оценку, основанную на фактических данных информацию о лечении рака эндометрия. Он предназначен для информирования и помощи врачам, которые заботятся о онкологических больных. Он не дает официальных руководящих принципов или рекомендаций для принятия медицинских решений.

Рецензенты и обновления

Это резюме регулярно проверяется и обновляется по мере необходимости редакционной коллегией PDQ по лечению взрослых, которая редакционно не зависит от Национального института рака (NCI). Резюме отражает независимый обзор литературы и не представляет собой политическое заявление NCI или Национальных институтов здравоохранения (NIH).

Члены Совета ежемесячно просматривают недавно опубликованные статьи, чтобы определить, должна ли статья:

  • обсудить при встрече,
  • цитируется с текстом или
  • заменить или обновить существующую статью, которая уже процитирована.

Изменения в резюме вносятся посредством процесса консенсуса, в ходе которого члены Правления оценивают силу доказательств в опубликованных статьях и определяют, как статью следует включить в резюме.

Ведущими рецензентами по лечению рака эндометрия являются:

  • Лесли Р. Бойд, доктор медицины (Медицинский центр Нью-Йоркского университета)
  • Franco M. Muggia, MD (Медицинский центр Нью-Йоркского университета)

Любые комментарии или вопросы по содержанию краткого обзора следует направлять в Рак.gov через электронную почту веб-сайта NCI. Не связывайтесь с отдельными членами Правления с вопросами или комментариями по поводу резюме. Члены правления не будут отвечать на индивидуальные запросы.

Уровни доказательности

Некоторые ссылки в этом резюме сопровождаются обозначением уровня доказательности. Эти обозначения призваны помочь читателям оценить силу доказательств, подтверждающих использование конкретных вмешательств или подходов.Редакционная коллегия PDQ по лечению взрослых использует формальную систему ранжирования доказательств при разработке своих обозначений уровня доказательности.

Разрешение на использование этой сводки

PDQ — зарегистрированная торговая марка. Хотя содержимое документов PDQ можно свободно использовать в качестве текста, его нельзя идентифицировать как сводную информацию о раке NCI PDQ, если оно не представлено полностью и не обновляется регулярно. Тем не менее, автору будет разрешено написать такое предложение, как «В сводке информации о раке PDQ NCI о профилактике рака молочной железы кратко говорится о рисках: [включить выдержку из резюме].«

Рекомендуемая ссылка для этого обзора PDQ:

Редакционная коллегия PDQ® Adult Treatment. PDQ Лечение рака эндометрия. Бетесда, Мэриленд: Национальный институт рака. Обновлено <ММ / ДД / ГГГГ>. Доступно по адресу: https://www.cancer.gov/types/uterine/hp/endometrial-treatment-pdq. Дата обращения <ММ / ДД / ГГГГ>. [PMID: 26389270]

Изображения в этом обзоре используются с разрешения автора (ов), художника и / или издателя для использования только в обзорах PDQ.Разрешение на использование изображений вне контекста информации PDQ должно быть получено от владельцев и не может быть предоставлено Национальным институтом рака. Информация об использовании иллюстраций в этом резюме, наряду со многими другими изображениями, связанными с раком, доступна в Visuals Online, коллекции из более чем 2000 научных изображений.

Заявление об отказе от ответственности

На основании имеющихся доказательств варианты лечения могут быть описаны как «стандартные» или «при клинической оценке».«Эти классификации не должны использоваться в качестве основы для определения страхового возмещения. Более подробная информация о страховом покрытии доступна на сайте Cancer.gov на странице« Управление онкологическими услугами ».

Свяжитесь с нами

Дополнительную информацию о том, как связаться с нами или получить помощь на веб-сайте Cancer.gov, можно найти на нашей странице «Свяжитесь с нами для получения помощи». Вопросы также можно отправить на Cancer.gov через электронную почту веб-сайта.

Последняя редакция: 23.09.2020

Исследование

FESPET: Женский рецептор эстрогена в лечении рака эндометрия — Просмотр полного текста

Карцинома эндометрия является наиболее распространенным гинекологическим злокачественным новообразованием в западном мире, с текущим уровнем заболеваемости 18/100.000 женщин в год в Европейском Союзе, он затрагивает около 65 000 новых женщин каждый год. Из-за увеличения продолжительности жизни и ожирения заболеваемость раком эндометрия увеличилась в последние годы и, как ожидается, будет расти в ближайшие годы. Большинство пациентов поступают на раннюю стадию заболевания и имеют благоприятный исход. Однако у пациентов с метастатическим заболеванием мало вариантов лечения с плохим прогнозом.

Хирургия является основным методом лечения рака эндометрия и определяет заключительную хирургическую стадию в соответствии с системой стадий Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO).Адъювантное лечение основано на окончательной степени злокачественности опухоли и стадии FIGO и состоит из лучевой терапии и / или химиотерапии. Гормональная терапия рассматривается как альтернативный метод лечения: 1. пациентов, которые не подходят для операции, 2. пациентов, которые хотят сохранить фертильность, и 3. пациентов с метастатическим заболеванием. В недавнем обзоре обобщены имеющиеся данные о влиянии гормональной терапии на пациентов с запущенным и рецидивирующим раком эндометрия. Общая частота ответа, основанная на однократной биопсии, взятой перед лечением, составила 22%.В ER-положительных опухолях частота ответа составила 27% по сравнению с 9% в ER-отрицательных опухолях. При PR-положительных опухолях ответили 36% пациентов по сравнению с 12% при PR-отрицательных опухолях. Таким образом, наличие рецепторов ER и PR на опухолевой клетке, по-видимому, имеет значение для прогнозирования ответа на гормональное лечение. Тем не менее, данные относительно процента экспрессии ER и PR отсутствуют и могут недооценивать ответ на гормональное лечение в отдельных случаях.

Анализ геномного ландшафта рака эндометрия показал заметную генетическую гетерогенность между биопсиями первичных опухолей и соответствующими им метастазами, предполагая, что только часть опухолевых клеток в первичной опухоли участвует в метастазах.Кроме того, потеря экспрессии ER и PR часто наблюдается в метастазах из первичных опухолей, положительных по ER / PR. Эти данные подчеркивают важность получения новой биопсии для определения экспрессии ER и PR при рецидивирующем заболевании. Это может быть непросто, поскольку рецидивы трудно выявить с помощью биопсии из-за ее локализации и множественности.

18F-FES PET CT (FES PET) — это новый метод визуализации, основанный на позитронно-эмиссионной томографии с использованием специального индикатора, нацеленного на ER, позволяющий визуализировать экспрессию ER в ткани.FES PET позволяет неинвазивным способом отобразить и количественно оценить экспрессию ER во всех опухолевых поражениях у пациента.

FES PET был оценен при раке груди с зарегистрированной чувствительностью от 69% до 100% и специфичностью 80-100% для выявления ER-положительной опухоли по сравнению с иммуногистохимической экспрессией ER. При раке эндометрия FES-ПЭТ оценивалась только в двух исследованиях. Первое исследование включало 19 пациентов с раком эндометрия с различными стадиями FIGO, которым перед хирургической резекцией была проведена ПЭТ-ПЭТ.В этом исследовании наблюдалась значительная корреляция между поглощением ER на FES PET и иммуногистохимической экспрессией ER. Во втором исследовании 22 пациента были проанализированы и классифицированы на эндометриоидный рак эндометрия эндометриоидного типа с высоким риском (стадия FIGO ≥Ic или степень ≥2) и низким риском (стадия FIGO ≤1b и степень 1). В группе высокого риска наблюдалось значительно меньшее поглощение FES по сравнению с группой низкого риска, что позволяет предположить, что FES-ПЭТ может помочь в выявлении пациентов с раком эндометрия высокого риска.Как показали van Kruchten et al., ПЭТ-ПЭТ также может иметь значение для оценки ответа на гормональную терапию. В этом исследовании описаны результаты серийных ПЭТ-сканирований у 16 ​​пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших фулвестрант, селективный ингибитор эстрогена. Ответ на гормональную терапию был связан со снижением поглощения при последующих ПЭТ-сканированиях FES. Пока данные FES ПЭТ ограничены при раке эндометрия одним описанием случая, в котором наблюдалось снижение поглощения эстрогена при терапии медроксипрогестероном на ранней стадии рака эндометрия, что согласуется с гистологическим и клиническим наблюдением.Основываясь на предыдущих выводах, целью настоящего исследования является изучение возможности проведения ПЭТ-сканирования методом FES у пациентов с раком эндометрия.

Передача сигналов эстрогена при раке эндометрия: ключевой онкогенный путь с несколькими открытыми вопросами

  • 1.

    SEER Cancer Stat Facts: рак матки. Национальный институт рака Bethesda M, https://seer.cancer.gov/statfacts/html/corp.html. По состоянию на октябрь 2018 г.

  • 2.

    Бохман СП (1983) Два патогенетических типа рака эндометрия.Gynecol Oncol 15 (1): 10–17

    CAS Статья Google ученый

  • 3.

    Карлсон М.Дж., Тиль К.В., Лесли К.К. (2014) Прошлое, настоящее и будущее гормональной терапии рецидивирующего рака эндометрия. Int J Women’s Health 6: 429–435. https://doi.org/10.2147/IJWH.S40942

    Артикул Google ученый

  • 4.

    Jongen V, Briet J, de Jong R, ten Hoor K, Boezen M, van der Zee A, Nijman H, Hollema H (2009) Экспрессия рецепторов эстрогена-альфа и -бета и рецептора прогестерона-A и -B в большой группе пациентов с эндометриоидным раком эндометрия.Gynecol Oncol 112 (3): 537–542. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2008.10.032

    CAS Статья Google ученый

  • 5.

    Shen F, Gao Y, Ding J, Chen Q (2017) Отличается ли положительность рецептора эстрогена или рецептора прогестерона при раке эндометрия 1 и 2 типа? Oncotarget 8 (1): 506–511. https://doi.org/10.18632/oncotarget.13471

    Артикул PubMed Google ученый

  • 6.

    Berger AC, Korkut A, Kanchi RS, Hegde AM, Lenoir W, Liu W, Liu Y, Fan H, Shen H, Ravikumar V, Rao A, Schultz A, Li X, Sumazin P, Williams C, Mestdagh P, Gunaratne PH, Яу С., Боулби Р., Робертсон А.Г., Тиецци Д.Г., Ван С., Черняк А.Д., Годвин А.К., Кудерер Н.М., Рейдер Дж.С., Зуна Р.Э., Суд А.К., Лазар А.Дж., Охесина А.И., Адебамово С., Адебамово С.Н., Баггерли К.А., Chen TW, Chiu HS, Lefever S, Liu L, MacKenzie K, Orsulic S, Roszik J, Shelley CS, Song Q, Vellano CP, Wentzensen N, Weinstein JN, Mills GB, Levine DA, Akbani R, Cancer Genome Atlas Research N (2018) Комплексное молекулярное исследование рака гинекологии и рака груди.Раковая клетка 33 (4): 690–705 e9. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.03.014

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 7.

    Setiawan VW, Yang HP, Pike MC, SE MC, Yu H, Xiang YB, Wolk A, Wentzensen N, Weiss NS, Webb PM, van den Brandt PA, van de Vijver K, Thompson PJ, Strom BL, Spurdle AB, Soslow RA, Shu XO, Schairer C, Sacerdote C, Rohan TE, Robien K, Risch HA, Ricceri F, Rebbeck TR, Rastogi R, Prescott J, Polidoro S, Park Y, Olson SH, Moysich KB, Miller AB, ML MC, Matsuno RK, Magliocco AM, Lurie G, Lu L, Lissowska J, Liang X, Lacey JV Jr, Kolonel LN, Henderson BE, Hankinson SE, Hakansson N, Goodman MT, Gaudet MM, Garcia-Closas M , Friedenreich CM, Freudenheim JL, Doherty J, De Vivo I, Courneya KS, Cook LS, Chen C, Cerhan JR, Cai H, Brinton LA, Bernstein L, Anderson KE, Anton-Culver H, Schouten LJ, Horn-Ross PL , Австралийское национальное исследование рака эндометрия G (2013) Рак эндометрия типа I и II: есть ли разные факторы риска? J Clin Oncol: Официальный журнал Американского общества клинической онкологии 31 (20): 2607–2618.https://doi.org/10.1200/JCO.2012.48.2596

    Артикул Google ученый

  • 8.

    Kandoth C, Schultz N, Cherniack AD, Akbani R, Liu Y, Shen H, Robertson AG, Pashtan I, Shen R, Benz CC, Yau C, Laird PW, Ding L, Zhang W, Mills GB , Кучерлапати Р., Мардис Э. Р., Левин Д. А., Атлас генома рака, Исследование N (2013) Интегрированная геномная характеристика рака эндометрия. Nature 497 (7447): 67–73. https://doi.org/10.1038 / природа12113

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 9.

    Groothuis PG, Dassen HH, Romano A, Punyadeera C (2007) Эстроген и эндометрий: уроки, извлеченные из профилирования экспрессии генов у грызунов и человека. Обновление Hum Reprod 13 (4): 405–417. https://doi.org/10.1093/humupd/dmm009

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 10.

    Reed BG, Carr BR (2000) Нормальный менструальный цикл и контроль овуляции. In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, Feingold KR, Grossman A, Hershman JM, Koch C, Korbonits M, McLachlan R, New M, Purnell J, Rebar R, Singer F, Vinik A (eds) Endotext. MDText.com, Inc., Южный Дартмут

  • 11.

    Mesen TB, Young SL (2015) Прогестерон и лютеиновая фаза: необходимое для размножения. Акушерская гинекология Clin N Am 42 (1): 135–151. https://doi.org/10.1016/j.ogc.2014.10.003

    Артикул Google ученый

  • 12.

    Erdemoglu E, Guney M, Giray SG, Take G, Mungan T (2009) Влияние метформина на мишень рапамицина у млекопитающих в мышиной модели гиперплазии эндометрия. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 145 (2): 195–199. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2009.04.034

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 13.

    Newbold RR, Bullock BC, McLachlan JA (1990) Аденокарцинома матки у мышей после лечения эстрогенами в процессе развития: модель гормонального канцерогенеза.Cancer Res 50 (23): 7677–7681

    CAS PubMed Google ученый

  • 14.

    Vollmer G (2003) Рак эндометрия: экспериментальные модели, полезные для исследований молекулярных аспектов рака эндометрия и канцерогенеза. Endocr Relat Cancer 10 (1): 23–42

    CAS Статья Google ученый

  • 15.

    Yang CH, Almomen A, Wee YS, Jarboe EA, Peterson CM, Janat-Amsbury MM (2015) Модель мышей с индуцированной эстрогеном гиперплазией эндометрия, воспроизводящей прогрессирование заболевания человека и генетические аберрации.Cancer Med 4 (7): 1039–1050. https://doi.org/10.1002/cam4.445

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 16.

    Доббинс М., Декерби К., Чой BC (2013) Связь между ожирением и риском рака: метаанализ наблюдательных исследований с 1985 по 2011 год. ISRN Prev Med 2013: 680536. https://doi.org/10.5402/2013/680536

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 17.

    Raglan O, Kalliala I, Markozannes G, Cividini S, Gunter MJ, Nautiyal J, Gabra H, Paraskevaidis E, Martin-Hirsch P, Tsilidis KK, Kyrgiou M (2018) Факторы риска рака эндометрия: общий обзор литературы . Int J Cancer. https://doi.org/10.1002/ijc.31961

  • 18.

    Hemsell DL, Grodin JM, Brenner PF, Siiteri PK, MacDonald PC (1974) Предшественники эстрогена в плазме. II. Корреляция степени превращения андростендиона в плазме в эстрон с возрастом.J Clin Endocrinol Metab 38 (3): 476–479. https://doi.org/10.1210/jcem-38-3-476

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 19.

    Cleland WH, Mendelson CR, Simpson ER (1983) Ароматазная активность мембранных фракций стромальных клеток жировой ткани человека и адипоцитов. Эндокринология 113 (6): 2155–2160. https://doi.org/10.1210/endo-113-6-2155

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 20.

    Santen RJ, Brodie H, Simpson ER, Siiteri PK, Brodie A (2009) История ароматазы: сага о важном биологическом посреднике и терапевтической мишени. Endocr Rev 30 (4): 343–375. https://doi.org/10.1210/er.2008-0016

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 21.

    Giviziez CR, Sanchez EG, Approbato MS, Maia MC, Fleury EA, Sasaki RS (2016) Ожирение и ановуляторное бесплодие: обзор. JBRA Assist Reprod 20 (4): 240–245.https://doi.org/10.5935/1518-0557.20160046

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 22.

    Rich-Edwards JW, Spiegelman D, Garland M, Hertzmark E, Hunter DJ, Colditz GA, Willett WC, Wand H, Manson JE (2002) Физическая активность, индекс массы тела и бесплодие при овуляторном расстройстве. Эпидемиология 13 (2): 184–190

    Статья Google ученый

  • 23.

    Silvestris E, de Pergola G, Rosania R, Loverro G (2018) Ожирение как нарушитель женской фертильности. Репрод Биол Эндокринол 16 (1): 22. https://doi.org/10.1186/s12958-018-0336-z

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 24.

    Курита Т., Янг П., Броди Дж. Р., Лайдон Дж. П., О’Мэлли Б. В., Кунха Г. Р. (1998) Стромальные рецепторы прогестерона опосредуют ингибирующие эффекты прогестерона на индуцированный эстрогеном синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты эпителиальных клеток матки.Эндокринология 139 (11): 4708–4713. https://doi.org/10.1210/endo.139.11.6317

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 25.

    Даниилидис А., Динас К. (2009) Долгосрочные последствия синдрома поликистозных яичников для здоровья: обзорный анализ. Гиппократия 13 (2): 90–92

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 26.

    Дэн И, Чжан И, Ли С., Чжоу В., Е Л., ​​Ван Л., Тао Т, Гу Дж, Ян З, Чжао Д., Гу В, Хун Дж, Нин Г, Лю В., Ван В. (2017) Профилирование стероидных гормонов у женщин с ожирением и без ожирения с синдромом поликистозных яичников.Научный журнал 7 (1): 14156. https://doi.org/10.1038/s41598-017-14534-2

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 27.

    Antunes CM, Strolley PD, Rosenshein NB, Davies JL, Tonascia JA, Brown C, Burnett L, Rutledge A, Pokempner M, Garcia R (1979) Рак эндометрия и использование эстрогенов. Отчет о большом исследовании методом случай-контроль. N Engl J Med 300 (1): 9–13. https://doi.org/10.1056/NEJM197

    3000103

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 28.

    Мейер Л.А., Броддус Р.Р., Лу К.Х. (2009) Рак эндометрия и синдром Линча: клинические и патологические соображения. Борьба с раком 16 (1): 14–22. https://doi.org/10.1177/107327480

    0103

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 29.

    Gammon A, Jasperson K, Champine M (2016) Генетические основы синдрома Коудена и его значение для клинической практики и управления рисками. Appl Clin Genet 9: 83–92.https://doi.org/10.2147/TACG.S41947

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 30.

    Denschlag D, Ulrich U, Emons G (2010) Диагностика и лечение рака эндометрия: прогресс и противоречия. Dtsch Arztebl Int 108 (34–35): 571–577. https://doi.org/10.3238/arztebl.2011.0571

    Артикул PubMed Google ученый

  • 31.

    Dinkelspiel HE, Wright JD, Lewin SN, Herzog TJ (2013) Современное клиническое лечение рака эндометрия. Obstet Gynecol Int 2013: 583891. https://doi.org/10.1155/2013/583891

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 32.

    Carroll JS, Hickey TE, Tarulli GA, Williams M, Tilley WD (2017) Расшифровка различных ролей прогестагенов в раке груди. Nat Rev Cancer 17 (1): 54–64.https://doi.org/10.1038/nrc.2016.116

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 33.

    Gallos ID, Yap J, Rajkhowa M, Luesley DM, Coomarasamy A, Gupta JK (2012) Коэффициенты регресса, рецидивов и живорождений с терапией, сохраняющей фертильность, для рака эндометрия и атипичной сложной гиперплазии эндометрия: систематический обзор и метаанализ. Am J Obstet Gynecol 207 (4): 266 e1–12. https://doi.org/10.1016 / j.ajog.2012.08.011

    Артикул PubMed Google ученый

  • 34.

    Baker J, Obermair A, Gebski V, Janda M (2012) Эффективность прогестина, вводимого перорально или внутриматочно, у пациентов со сложной гиперплазией эндометрия с атипией или ранней аденокарциномой эндометрия: метаанализ и систематический обзор литература. Гинекол Онкол 125 (1): 263–270. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2011.11.043

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 35.

    Gien L, Kwon J, Oliver TK, Fung-Kee-Fung M (2008) Адъювантная гормональная терапия для рака эндометрия I стадии. Curr Oncol 15 (3): 126–135

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 36.

    Jordan VC (2014) Тамоксифен как первая таргетная долгосрочная адъювантная терапия рака груди.Endocr Relat Cancer 21 (3): R235 – R246. https://doi.org/10.1530/ERC-14-0092

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 37.

    Tremont A, Lu J, Cole JT (2017) Эндокринная терапия при раннем раке груди: обновленный обзор. Ochsner J 17 (4): 405–411

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 38.

    Bartosch C, Monteiro-Reis S, Vieira R, Pereira A, Rodrigues M, Jeronimo C, Lopes JM (2015) Метастазы эндометриоидной карциномы эндометрия показывают снижение экспрессии ER-альфа и PR-A по сравнению с подобранными первичными опухолями .PLoS One 10 (8): e0134969. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0134969

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 39.

    Баттиста MJ, Schmidt M (2016) Фулвестрант для лечения рака эндометрия. Заключение эксперта по исследованию наркотиков 25 (4): 475–483. https://doi.org/10.1517/13543784.2016.1154532

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 40.

    Asbury RF, Brunetto VL, Lee RB, Reid G, Rocereto TF, Gynecologic OG (2002) Ацетат гозерелина как лечение рецидивирующей карциномы эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. Am J Clin Oncol 25 (6): 557–560

    Статья Google ученый

  • 41.

    Fiorica JV, Brunetto VL, Hanjani P, Lentz SS, Mannel R, Andersen W., Gynecologic Oncology Groups (2004) Испытание фазы II чередующихся курсов мегестрола ацетата и тамоксифена при распространенной карциноме эндометрия: гинекологическая онкологическая группа учиться.Gynecol Oncol 92 (1): 10–14

    CAS Статья Google ученый

  • 42.

    Lentz SS, Brady MF, Major FJ, Reid GC, Soper JT (1996) Высокие дозы мегестрола ацетата при запущенной или рецидивирующей карциноме эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии 14 (2): 357–361. https://doi.org/10.1200/JCO.1996.14.2.357

    CAS Статья Google ученый

  • 43.

    McMeekin DS, Gordon A, Fowler J, Melemed A, Buller R, Burke T, Bloss J, Sabbatini P (2003) Испытание фазы II арзоксифена, селективного модулятора реакции эстрогена, у пациентов с рецидивирующим или распространенным раком эндометрия. Gynecol Oncol 90 (1): 64–69

    CAS Статья Google ученый

  • 44.

    Pandya KJ, Yeap BY, Weiner LM, Krook JE, Erban JK, Schinella RA, Davis TE (2001) Мегестрол и тамоксифен у пациентов с распространенным раком эндометрия: исследование Восточной совместной онкологической группы (E4882).Am J Clin Oncol 24 (1): 43–46

    CAS Статья Google ученый

  • 45.

    Piver MS, Barlow JJ, Lurain JR, Blumenson LE (1980) Медроксипрогестерона ацетат (Депо-Провера) против гидроксипрогестерона капроата (Делалутин) у женщин с метастатической аденокарциномой эндометрия. Рак 45 (2): 268–272

    CAS Статья Google ученый

  • 46.

    Podratz KC, O’Brien PC, Malkasian GD Jr, Decker DG, Jefferies JA, Edmonson JH (1985) Эффекты прогестагенных агентов при лечении рака эндометрия.Акушер-гинекол 66 (1): 106–110

    CAS PubMed Google ученый

  • 47.

    Rose PG, Brunetto VL, VanLe L, Bell J, Walker JL, Lee RB (2000) Испытание фазы II анастрозола при распространенной рецидивирующей или персистирующей карциноме эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. Гинекол Онкол 78 (2): 212–216. https://doi.org/10.1006/gyno.2000.5865

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 48.

    Thigpen JT, Brady MF, Alvarez RD, Adelson MD, Homesley HD, Manetta A, Soper JT, Given FT (1999) Пероральный медроксипрогестерона ацетат в лечении прогрессирующей или рецидивирующей карциномы эндометрия: исследование зависимости зависимости от дозы, проведенное Группой гинекологической онкологии . J Clin Oncol: Официальный журнал Американского общества клинической онкологии 17 (6): 1736–1744. https://doi.org/10.1200/JCO.1999.17.6.1736

    CAS Статья Google ученый

  • 49.

    Thigpen T, Brady MF, Homesley HD, Soper JT, Bell J (2001) Тамоксифен в лечении прогрессирующей или рецидивирующей карциномы эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. J Clin Oncol: Официальный журнал Американского общества клинической онкологии 19 (2): 364–367. https://doi.org/10.1200/JCO.2001.19.2.364

    CAS Статья Google ученый

  • 50.

    Whitney CW, Brunetto VL, Zaino RJ, Lentz SS, Sorosky J, Armstrong DK, Lee RB, Gynecologic Oncology Groups (2004) Фаза II исследования медроксипрогестерона ацетата плюс тамоксифена при запущенной карциноме эндометрия: группа по гинекологии. учиться.Gynecol Oncol 92 (1): 4–9

    CAS Статья Google ученый

  • 51.

    Battista MJ, Schmidt M, Eichbaum M, Almstedt K, Heimes AS, Mallmann P, Hoffmann G, Steiner E (2015) Лечение рецидивирующего или метастатического рака эндометрия в Германии: результаты общенациональной схемы оказания помощи AGO исследования за 2013, 2009 и 2006 годы. Arch Gynecol Obstet 292 (6): 1355–1360. https://doi.org/10.1007/s00404-015-3786-y

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 52.

    Lee WL, Yen MS, Chao KC, Yuan CC, Ng HT, Chao HT, Lee FK, Wang PH (2014) Гормональная терапия для пациентов с распространенным или рецидивирующим раком эндометрия. J Chin Med Assoc 77 (5): 221–226. https://doi.org/10.1016/j.jcma.2014.02.007

    Артикул PubMed Google ученый

  • 53.

    Темкин С.М., Флеминг Г. (2009) Современное лечение метастатического рака эндометрия. Борьба с раком 16 (1): 38–45

    Статья Google ученый

  • 54.

    Fannon SA, Vidaver RM, Marts SA (2001) Краткая история действия рецепторов половых стероидных гормонов. J. Appl Physiol (1985) 91 (4): 1854–1859. https://doi.org/10.1152/jappl.2001.91.4.1854

    CAS Статья Google ученый

  • 55.

    Уолтер П., Грин С., Грин Дж., Краст А., Борнерт Дж. М., Йелч Дж. М., Стауб А., Дженсен Е., Скрейс Г., Уотерфилд М. и др. (1985) Клонирование кДНК рецептора эстрогена человека. Proc Natl Acad Sci U S A 82 (23): 7889–7893

    CAS Статья Google ученый

  • 56.

    Kuiper GG, Enmark E, Pelto-Huikko M, Nilsson S, Gustafsson JA (1996) Клонирование нового рецептора, экспрессируемого в простате и яичниках крыс. Proc Natl Acad Sci U S A 93 (12): 5925–5930

    CAS Статья Google ученый

  • 57.

    Yi P, Wang Z, Feng Q, Pintilie GD, Foulds CE, Lanz RB, Ludtke SJ, Schmid MF, Chiu W, O’Malley BW (2015) Структура комплекса биологически активного рецептора эстрогена с коактиватором по ДНК. Mol Cell 57 (6): 1047–1058.https://doi.org/10.1016/j.molcel.2015.01.025

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 58.

    Schwabe JW, Chapman L, Finch JT, Rhodes D (1993) Кристаллическая структура ДНК-связывающего домена рецептора эстрогена, связанного с ДНК: как рецепторы различают свои ответные элементы. Ячейка 75 (3): 567–578

    CAS Статья Google ученый

  • 59.

    Zwart W, de Leeuw R, Rondaij M, Neefjes J, Mancini MA, Michalides R (2010) Шарнирная область рецептора эстрогена человека определяет функциональную синергию между AF-1 и AF-2 в количественном ответе на эстрадиол и тамоксифен. J Cell Sci 123 (Pt 8): 1253–1261. https://doi.org/10.1242/jcs.061135

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 60.

    Tanenbaum DM, Wang Y, Williams SP, Sigler PB (1998) Кристаллографическое сравнение лигандсвязывающих доменов рецепторов эстрогена и прогестерона.Proc Natl Acad Sci U S A 95 (11): 5998–6003

    CAS Статья Google ученый

  • 61.

    Danielian PS, White R, Lees JA, Parker MG (1992) Идентификация консервативной области, необходимой для гормонозависимой активации транскрипции рецепторами стероидных гормонов. EMBO J 11 (3): 1025–1033

    CAS Статья Google ученый

  • 62.

    Hewitt SC, Korach KS (2002) Рецепторы эстрогенов: структура, механизмы и функции.Rev Endocr Metab Disord 3 (3): 193–200

    CAS Статья Google ученый

  • 63.

    Hapangama DK, Kamal AM, Bulmer JN (2015) Бета-рецептор эстрогена: хранитель эндометрия. Обновление Hum Reprod 21 (2): 174–193. https://doi.org/10.1093/humupd/dmu053

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 64.

    Carmeci C, Thompson DA, Ring HZ, Francke U, Weigel RJ (1997) Идентификация гена (GPR30) с гомологией суперсемейства рецепторов, связанных с G-белками, связанных с экспрессией рецепторов эстрогена при раке груди.Геномика 45 (3): 607–617. https://doi.org/10.1006/geno.1997.4972

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 65.

    Owman C, Blay P, Nilsson C, Lolait SJ (1996) Клонирование человеческой кДНК, кодирующей новый рецептор гептахеликса, экспрессируемый в лимфоме Беркитта и широко распространенный в головном мозге и периферических тканях. Biochem Biophys Res Commun 228 (2): 285–292. https://doi.org/10.1006/bbrc.1996.1654

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 66.

    Revankar CM, Cimino DF, Sklar LA, Arterburn JB, Prossnitz ER (2005) Трансмембранный внутриклеточный рецептор эстрогена опосредует быструю передачу клеточных сигналов. Science 307 (5715): 1625–1630. https://doi.org/10.1126/science.1106943

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 67.

    Thomas P, Pang Y, Filardo EJ, Dong J (2005) Идентификация мембранного рецептора эстрогена, связанного с G-белком в клетках рака груди человека.Эндокринология 146 (2): 624–632. https://doi.org/10.1210/en.2004-1064

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 68.

    Skrzypczak M, Schuler S, Lattrich C, Ignatov A, Ortmann O, Treeck O (2013) Экспрессия G белково-связанного рецептора эстрогена (GPER) в аденокарциноме эндометрия и влияние агониста G-1 на рост эндометрия клеточные линии аденокарциномы. Стероиды 78 (11): 1087–1091. https://doi.org/10.1016 / j.steroids.2013.07.007

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 69.

    Losel R, Wehling M (2003) Негеномные действия стероидных гормонов. Nat Rev Mol Cell Biol 4 (1): 46–56. https://doi.org/10.1038/nrm1009

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 70.

    Pietras RJ, Szego CM (1977) Специфические сайты связывания эстрогена на внешних поверхностях изолированных клеток эндометрия.Nature 265 (5589): 69–72

    CAS Статья Google ученый

  • 71.

    Kahlert S, Nuedling S, van Eickels M, Vetter H, Meyer R, Grohe C (2000) Рецептор эстрогена альфа быстро активирует путь рецептора IGF-1. J Biol Chem 275 (24): 18447–18453. https://doi.org/10.1074/jbc.M

  • 5199

  • 72.

    Ui H, Mueller GC (1963) Роль синтеза РНК в раннем действии эстрогенов. Proc Natl Acad Sci U S A 50: 256–260

    CAS Статья Google ученый

  • 73.

    Kumar V, Chambon P (1988) Рецептор эстрогена прочно связывается со своим чувствительным элементом как гомодимер, индуцированный лигандом. Ячейка 55 (1): 145–156

    CAS Статья Google ученый

  • 74.

    Klein-Hitpass L, Schorpp M, Wagner U, Ryffel GU (1986) Эстроген-чувствительный элемент, полученный из 5′-фланкирующей области гена вителлогенина A2 Xenopus, функционирует в трансфицированных клетках человека. Ячейка 46 (7): 1053–1061

    CAS Статья Google ученый

  • 75.

    Walker P, Germond JE, Brown-Luedi M, Givel F, Wahli W. (1984) Гомологии последовательностей в области, предшествующей сайту инициации транскрипции, генов вителлогенина и апо-VLDLII, чувствительных к эстрогену печени. Nucleic Acids Res 12 (22): 8611–8626

    CAS. Статья Google ученый

  • 76.

    Welboren WJ, van Driel MA, Janssen-Megens EM, van Heeringen SJ, Sweep FC, Span PN, Stunnenberg HG (2009) ChIP-Seq ERalpha и РНК-полимеразы II определяют гены, по-разному реагирующие на лиганды.EMBO J 28 (10): 1418–1428. https://doi.org/10.1038/emboj.2009.88

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 77.

    Joseph R, Orlov YL, Huss M, Sun W, Kong SL, Ukil L, Pan YF, Li G, Lim M, Thomsen JS, Ruan Y, Clarke ND, Prabhakar S, Cheung E, Liu ET (2010) Интегративная модель геномных факторов для определения выбора сайта связывания рецептором эстрогена-альфа. Мол сист Биол 6: 456.https://doi.org/10.1038/msb.2010.109

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 78.

    Gertz J, Savic D, Varley KE, Partridge EC, Safi A, Jain P, Cooper GM, Reddy TE, Crawford GE, Myers RM (2013) Отличительные свойства специфичного для клеточного типа и общего фактора транскрипции участок связывания. Mol Cell 52 (1): 25–36. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2013.08.037

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 79.

    Krishnan V, Wang X, Safe S (1994) Комплексы рецептор эстрогена-Sp1 опосредуют индуцированную эстрогеном экспрессию гена катепсина D в клетках рака груди человека MCF-7. J Biol Chem 269 (22): 15912–15917

    CAS PubMed Google ученый

  • 80.

    Safe S, Kim K (2008) Неклассический геномный рецептор эстрогена (ER) / специфичный белок и ER / активирующий белок-1 сигнальные пути. J Mol Endocrinol 41 (5): 263–275. https://doi.org/10.1677/JME-08-0103

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 81.

    Heldring N, Isaacs GD, Diehl AG, Sun M, Cheung E, Ranish JA, Kraus WL (2011) Множественные последовательности-специфичные ДНК-связывающие белки опосредуют передачу сигналов рецептора эстрогена через связывающий путь. Молекулярный эндокринол 25 (4): 564–574. https://doi.org/10.1210/me.2010-0425

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 82.

    Gertz J, Reddy TE, Varley KE, Garabedian MJ, Myers RM (2012) Воздействие генистеина и бисфенола A заставляет рецептор 1 эстрогена связывать тысячи сайтов специфическим для типа клеток образом.Genome Res 22 (11): 2153–2162. https://doi.org/10.1101/gr.135681.111

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 83.

    Droog M, Nevedomskaya E, Kim Y, Severson T., Flach KD, Opdam M, Schuurman K, Gradowska P, Hauptmann M, Dackus G, Hollema H, Mourits M, Nederlof P, van Boven H, Linn SC, Wessels L, van Leeuwen FE, Zwart W (2016) Сравнительная цистромия выявляет геномный перекрестный обмен между FOXA1 и ERalpha в тамоксифен-ассоциированных карциномах эндометрия.Cancer Res 76 (13): 3773–3784. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-14-1813

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 84.

    He HH, Meyer CA, Chen MW, Jordan VC, Brown M, Liu XS (2012) Дифференциальная гиперчувствительность к ДНКазе I выявляет фактор-зависимую динамику хроматина. Genome Res 22 (6): 1015–1025. https://doi.org/10.1101/gr.133280.111

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 85.

    Carroll JS, Meyer CA, Song J, Li W, Geistlinger TR, Eeckhoute J, Brodsky AS, Keeton EK, Fertuck KC, Hall GF, Wang Q, Bekiranov S, Sementchenko V, Fox EA, Silver PA, Gingeras TR, Liu XS, Brown M (2006) Полногеномный анализ сайтов связывания рецепторов эстрогена. Нат Генет 38 (11): 1289–1297. https://doi.org/10.1038/ng1901

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 86.

    Lin CY, Vega VB, Thomsen JS, Zhang T, Kong SL, Xie M, Chiu KP, Lipovich L, Barnett DH, Stossi F, Yeo A, George J, Kuznetsov VA, Lee YK, Charn TH , Palanisamy N, Miller LD, Cheung E, Katzenellenbogen BS, Ruan Y, Bourque G, Wei CL, Liu ET (2007) Полногеномная картография сайтов связывания рецепторов эстрогена альфа.PLoS Genet 3 (6): e87. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.0030087

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 87.

    Фулвуд М.Дж., Лю М.Х., Пан Ю.Ф., Лю Дж., Сюй Х., Мохамед Ю.Б., Орлов Ю.Л., Велков С., Хо А., Мэй П.Х., Чу Е.Г., Хуанг П.Й., Велборен В.Дж., Хан Й., Оои Х.С. , Ariyaratne PN, Vega VB, Luo Y, Tan PY, Choy PY, Wansa KD, Zhao B, Lim KS, Leow SC, Yow JS, Joseph R, Li H, Desai KV, Thomsen JS, Lee YK, Karuturi RK, Herve T, Bourque G, Stunnenberg HG, Ruan X, Cacheux-Rataboul V, Sung WK, Liu ET, Wei CL, Cheung E, Ruan Y (2009) Интерактом человеческого хроматина, связанный с альфа-рецептором эстрогена.Nature 462 (7269): 58–64. https://doi.org/10.1038/nature08497

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 88.

    Coons LA, Hewitt SC, Burkholder AB, McDonnell DP, Korach KS (2017) Ограничения последовательности ДНК определяют функционально активные сайты связывания стероидных ядерных рецепторов в хроматине. Эндокринология 158 (10): 3212–3234. https://doi.org/10.1210/en.2017-00468

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 89.

    Hah N, Murakami S, Nagari A, Danko CG, Kraus WL (2013) Транскрипты энхансеров маркируют активные сайты связывания рецепторов эстрогена. Genome Res 23 (8): 1210–1223. https://doi.org/10.1101/gr.152306.112

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 90.

    Carleton JB, Berrett KC, Gertz J (2017) Мультиплексная интерференция энхансеров показывает совместный контроль регуляции генов альфа-связанными энхансерами эстрогеновых рецепторов.Cell Syst 5: 333–344.e5. https://doi.org/10.1016/j.cels.2017.08.011

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 91.

    Carleton JB, Berrett KC, Gertz J (2018) Рассечение функции энхансера с использованием мультиплексной интерференции энхансера на основе CRISPR в клеточных линиях. J Vis Exp. https://doi.org/10.3791/57883

  • 92.

    Hurtado A, Holmes KA, Ross-Innes CS, Schmidt D, Carroll JS (2011) FOXA1 является ключевым фактором, определяющим функцию рецепторов эстрогена и эндокринный ответ.Нат Жене 43 (1): 27–33. https://doi.org/10.1038/ng.730

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 93.

    Theodorou V, Stark R, Menon S, Carroll JS (2013) GATA3 действует выше FOXA1, опосредуя связывание ESR1, формируя доступность энхансера. Genome Res 23 (1): 12–22. https://doi.org/10.1101/gr.139469.112

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 94.

    Metivier R, Penot G, Flouriot G, Pakdel F (2001) Синергизм между функцией трансактивации ERalpha 1 (AF-1) и AF-2, опосредованной коактиваторным белком-1 стероидного рецептора: потребность в альфа-спиральном ядре AF-1 и для прямого взаимодействия между N- и C-концевыми доменами. Мол Эндокринол 15 (11): 1953–1970. https://doi.org/10.1210/mend.15.11.0727

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 95.

    Chen H, Lin RJ, Schiltz RL, Chakravarti D, Nash A, Nagy L, Privalsky ML, Nakatani Y, Evans RM (1997) Коактиватор ядерного рецептора ACTR представляет собой новую гистонацетилтрансферазу и образует мультимерный активирующий комплекс с P / CAF и CBP / p300. Ячейка 90 (3): 569–580

    CAS Статья Google ученый

  • 96.

    Хонг Х., Кохли К., Триведи А., Джонсон Д.Л., Сталлкап М.Р. (1996) GRIP1, новый мышиный белок, который служит коактиватором транскрипции в дрожжах для доменов связывания гормонов стероидных рецепторов.Proc Natl Acad Sci U S A 93 (10): 4948–4952

    CAS Статья Google ученый

  • 97.

    Onate SA, Tsai SY, Tsai MJ, O’Malley BW (1995) Последовательность и характеристика коактиватора суперсемейства рецепторов стероидных гормонов. Science 270 (5240): 1354–1357

    CAS Статья Google ученый

  • 98.

    Chen JD, Evans RM (1995) Корепрессор транскрипции, который взаимодействует с ядерными рецепторами гормонов.Nature 377 (6548): 454–457. https://doi.org/10.1038/377454a0

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 99.

    Horlein AJ, Naar AM, Heinzel T, Torchia J, Gloss B, Kurokawa R, Ryan A, Kamei Y, Soderstrom M, Glass CK et al (1995) Лиганд-независимая репрессия с помощью рецептора тироидного гормона. корепрессором ядерного рецептора. Nature 377 (6548): 397–404. https://doi.org/10.1038/377397a0

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 100.

    Shang Y, Hu X, DiRenzo J, Lazar MA, Brown M (2000) Динамика кофактора и достаточность транскрипции, регулируемой рецептором эстрогена. Ячейка 103 (6): 843–852

    CAS Статья Google ученый

  • 101.

    Brzozowski AM, Pike AC, Dauter Z, Hubbard RE, Bonn T, Engstrom O, Ohman L, Greene GL, Gustafsson JA, Carlquist M (1997) Молекулярные основы агонизма и антагонизма в рецепторах эстрогенов. Nature 389 (6652): 753–758. https: // doi.org / 10.1038 / 39645

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 102.

    Fisher B, Costantino JP, Redmond CK, Fisher ER, Wickerham DL, Cronin WM (1994) Рак эндометрия у пациентов с раком груди, леченных тамоксифеном: результаты Национального проекта хирургического адъюванта груди и кишечника (NSABP) B -14. J Natl Cancer Inst 86 (7): 527–537

    CAS Статья Google ученый

  • 103.

    Shiau AK, Barstad D, Loria PM, Cheng L, Kushner PJ, Agard DA, Greene GL (1998) Структурная основа распознавания рецептора эстрогена / коактиватора и антагонизм этого взаимодействия тамоксифеном. Ячейка 95 (7): 927–937

    CAS Статья Google ученый

  • 104.

    Gottardis MM, Robinson SP, Satyaswaroop PG, Jordan VC (1988) Контрастное действие тамоксифена на рост эндометрия и опухоли груди у бестимусных мышей. Cancer Res 48 (4): 812–815

    CAS PubMed Google ученый

  • 105.

    Shang Y, Brown M (2002) Молекулярные детерминанты тканевой специфичности SERM. Science 295 (5564): 2465–2468. https://doi.org/10.1126/science.1068537

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 106.

    Droog M, Nevedomskaya E, Dackus GM, Fles R, Kim Y, Hollema H, Mourits MJ, Nederlof PM, van Boven HH, Linn SC, van Leeuwen FE, Wessels LF, Zwart W (2017) Estrogen рецептор альфа обладает специфическими для лечения усилителями между морфологически схожими опухолями эндометрия.Proc Natl Acad Sci U S A 114 (8): E1316 – E1E25. https://doi.org/10.1073/pnas.1615233114

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 107.

    Mohammed H, D’Santos C, Serandour AA, Ali HR, Brown GD, Atkins A, Rueda OM, Holmes KA, Theodorou V, Robinson JL, Zwart W, Saadi A, Ross-Innes CS, Chin SF, Menon S, Stingl J, Palmieri C, Caldas C, Carroll JS (2013) Эндогенная очистка показывает, что GREB1 является ключевым регуляторным фактором рецептора эстрогена.Cell Rep 3 (2): 342–349. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2013.01.010

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 108.

    Lobingier BT, Huttenhain R, Eichel K, Miller KB, Ting AY, von Zastrow M, Krogan NJ (2017) Подход к пространственно-временному разрешению сетей взаимодействия белков в живых клетках. Ячейка 169 (2): 350–360 e12. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.03.022

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 109.

    Roux KJ, Kim DI, Burke B (2013) BioID: скрининг белок-белковых взаимодействий. Curr Protoc Protein Sci 74: Раздел 19 23. https://doi.org/10.1002/0471140864.ps1923s74

    Артикул PubMed Google ученый

  • 110.

    Sikora MJ (2016) Семейные вопросы: сотрудничество и конфликт между стероидными рецепторами вызывает потребность в групповой терапии. Эндокринология 157 (12): 4553–4560. https://doi.org/10.1210/en.2016-1778

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 111.

    Vahrenkamp JM, Yang CH, Rodriguez AC, Almomen A, Berrett KC, Trujillo AN, Guillen KP, Welm BE, Jarboe EA, Janat-Amsbury MM, Gertz J (2018) Клинические и геномные перекрестные помехи между глюкокортикоидными рецепторами и рецептор эстрогена альфа при раке эндометрия. Cell Rep 22 (11): 2995–3005. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.02.076

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 112.

    Prange-Kiel J, Rune GM, Zwirner M, Wallwiener D, Kiesel L (2001) Регулирование экспрессии рецептора эстрогена альфа и рецептора прогестерона (изоформы A и B) в культивируемых клетках эндометрия человека. Exp Clin Endocrinol Diabetes 109 (4): 231–237. https://doi.org/10.1055/s-2001-15111

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 113.

    Mohammed H, Russell IA, Stark R, Rueda OM, Hickey TE, Tarulli GA, Serandour AA, Birrell SN, Bruna A, Saadi A, Menon S, Hadfield J, Pugh M, Raj GV, Brown GD, D’Santos C. , Робинсон Дж. Л., Сильва Дж., Лаанчбери Р., Перу С. М., Стингл Дж., Калдас С., Тилли В. Д., Кэрролл Дж. С. (2015) Рецептор прогестерона модулирует действие ERalpha при раке груди. Nature 523 (7560): 313–317. https://doi.org/10.1038/nature14583

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 114.

    Singhal H, Greene ME, Tarulli G, Zarnke AL, Bourgo RJ, Laine M, Chang YF, Ma S, Dembo AG, Raj GV, Hickey TE, Tilley WD, Greene GL (2016) Геномный агонизм и фенотипический антагонизм между эстрогенами и рецепторы прогестерона при раке груди. Sci Adv 2 (6): e1501924. https://doi.org/10.1126/sciadv.1501924

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 115.

    Bever AT, Hisaw FL, Velardo JT (1956) Ингибирующее действие ацетата дезоксикортикостерона, ацетата кортизона и тестостерона на рост матки, индуцированный эстрадиолом-17бета.Эндокринология 59 (2): 165–169. https://doi.org/10.1210/endo-59-2-165

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 116.

    Bitman J, Cecil HC (1967) Дифференциальное ингибирование кортизолом стимулированных эстрогенами ответов матки. Эндокринология 80 (3): 423–429. https://doi.org/10.1210/endo-80-3-423

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 117.

    Pan D, Kocherginsky M, Conzen SD (2011) Активация рецептора глюкокортикоидов связана с плохим прогнозом при раке молочной железы, отрицательном по рецепторам эстрогена. Cancer Res 71 (20): 6360–6370. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-0362

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 118.

    Miranda TB, Voss TC, Sung MH, Baek S, John S, Hawkins M, Grontved L, Schiltz RL, Hager GL (2013) Перепрограммирование ландшафта хроматина: взаимодействие эстрогеновых и глюкокортикоидных рецепторов в геноме уровень.Cancer Res 73 (16): 5130–5139. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-13-0742

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 119.

    Pakdel F, Reese JC, Katzenellenbogen BS (1993) Идентификация заряженных остатков в N-концевой части гормон-связывающего домена рецептора эстрогена человека, важного для транскрипционной активности рецептора. Мол эндокринола 7 (11): 1408–1417.https://doi.org/10.1210/mend.7.11.8114756

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 120.

    Weis KE, Ekena K, Thomas JA, Lazennec G, Katzenellenbogen BS (1996) Конститутивно активные рецепторы эстрогена человека, содержащие аминокислотные замены тирозина 537 в рецепторном белке. Мол эндокринол 10 (11): 1388–1398. https://doi.org/10.1210/mend.10.11.8

  • 5

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 121.

    Zhang QX, Borg A, Wolf DM, Oesterreich S, Fuqua SA (1997) Мутант рецептора эстрогена с сильной гормононезависимой активностью от метастатического рака груди. Cancer Res 57 (7): 1244–1249

    CAS PubMed Google ученый

  • 122.

    Toy W, Weir H, Razavi P, Lawson M, Goeppert AU, Mazzola AM, Smith A, Wilson J, Morrow C, Wong WL, De Stanchina E, Carlson KE, Martin TS, Uddin S, Li Z, Fanning S, Katzenellenbogen JA, Greene G, Baselga J, Chandarlapaty S (2017) Активация мутаций ESR1 по-разному влияет на эффективность антагонистов ER.Рак Discov 7 (3): 277–287. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-15-1523

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 123.

    Fanning SW, Mayne CG, Dharmarajan V, Carlson KE, Martin TA, Novick SJ, Toy W, Green B, Panchamukhi S, Katzenellenbogen BS, Tajkhorshid E, Griffin PR, Shen Y, Chandarlapaty S, Katzenellenbogen , Greene GL (2016) Соматические мутации альфа рецептора эстрогена Y537S и D538G придают эндокринную резистентность к раку молочной железы, стабилизируя конформацию связывания активирующей функции-2.Элиф 5: e12792. https://doi.org/10.7554/eLife.12792

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 124.

    Fuqua SA, Gu G, Rechoum Y (2014) Альфа-мутации рецептора эстрогена (ER) при раке груди: скрыты на виду. Лечение рака груди 144 (1): 11–19. https://doi.org/10.1007/s10549-014-2847-4

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 125.

    Jeselsohn R, Bergholz JS, Pun M, Cornwell M, Liu W, Nardone A, Xiao T, Li W, Qiu X, Buchwalter G, Feiglin A, Abell-Hart K, Fei T, Rao P, Long H, Kwiatkowski N , Zhang T, Gray N, Melchers D, Houtman R, Liu XS, Cohen O, Wagle N, Winer EP, Zhao J, Brown M (2018) Привлечение аллел-специфического хроматина и терапевтическая уязвимость мутаций, активирующих ESR1. Раковая клетка 33 (2): 173–186 e5. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.01.004

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 126.

    Jeselsohn R, Yelensky R, Buchwalter G, Frampton G, Meric-Bernstam F, Gonzalez-Angulo AM, Ferrer-Lozano J, Perez-Fidalgo JA, Cristofanilli M, Gomez H, Arteaga CL, Giltnane J, Balko JM, Cronin MT , Jarosz M, Sun J, Hawryluk M, Lipson D, Otto G, Ross JS, Dvir A, Soussan-Gutman L, Wolf I, Rubinek T, Gilmore L, Schnitt S, Come SE, Pusztai L, Stephens P, Brown M , Миллер В.А. (2014) Появление конститутивно активных мутаций рецептора эстрогена-альфа при предварительно пролеченном распространенном раке молочной железы с положительным рецептором эстрогена.Clin Cancer Res: официальный журнал Американской ассоциации исследований рака 20 (7): 1757–1767. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-13-2332

    CAS Статья Google ученый

  • 127.

    Katzenellenbogen JA, Mayne CG, Katzenellenbogen BS, Greene GL, Chandarlapaty S (2018) Структурные основы мутаций рецепторов эстрогена при устойчивости к эндокринной терапии. Нат Рев Рак 18 (6): 377–388. https: // doi.org / 10.1038 / s41568-018-0001-z

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 128.

    Merenbakh-Lamin K, Ben-Baruch N, Yeheskel A, Dvir A, Soussan-Gutman L, Jeselsohn R, Yelensky R, Brown M, Miller VA, Sarid D, Rizel S, Klein B, Rubinek T , Wolf I (2013) Мутация D538G в рецепторе эстрогена-альфа: новый механизм приобретенной эндокринной резистентности при раке груди. Cancer Res 73 (23): 6856–6864.https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-13-1197

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 129.

    Робинсон Д. Р., Ву Ю. М., Чаны П, Су Ф, Лонигро Р. Дж., Цао Х, Кальяна-Сундарам С., Ван Р., Нин И., Ходжес Л., Гурски А., Сиддики Дж., Томлинс С. А., Ройчоудхури С., Pienta KJ, Kim SY, Roberts JS, Rae JM, Van Poznak CH, Hayes DF, Chugh R, Kunju LP, Talpaz M, Schott AF, Chinnaiyan AM (2013) Активация мутаций ESR1 при гормонорезистентном метастатическом раке молочной железы.Нат Жене 45 (12): 1446–1451. https://doi.org/10.1038/ng.2823

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 130.

    Toy W, Shen Y, Won H, Green B, Sakr RA, Will M, Li Z, Gala K, Fanning S, King TA, Hudis C, Chen D, Taran T, Hortobagyi G, Greene G , Berger M, Baselga J, Chandarlapaty S (2013) Мутации лиганд-связывающего домена ESR1 при гормонорезистентном раке молочной железы. Нат Жене 45 (12): 1439–1445.https://doi.org/10.1038/ng.2822

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 131.

    Чжао Ю., Лоус М.Дж., Гиллен В.С., Зиглер Ю., Мин Дж., Шарма А., Ким С.Х., Чу Д., Пак Б.Х., Эстеррайх С., Мао С., Шапиро Д.Д., Крапива К.В., Катценелленбоген Дж.А., Катценелленбоген Б.С. (2017) Структурно новые антиэстрогены вызывают дифференциальные ответы от конститутивно активных мутантных рецепторов эстрогена в клетках и опухолях рака груди.Cancer Res 77 (20): 5602–5613. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-17-1265

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 132.

    Hoadley KA, Yau C, Hinoue T., Wolf DM, Lazar AJ, Drill E, Shen R, Taylor AM, Cherniack AD, Thorsson V, Akbani R, Bowlby R, Wong CK, Wiznerowicz M, Sanchez- Vega F, Robertson AG, Schneider BG, Lawrence MS, Noushmehr H, Malta TM, Stuart JM, Benz CC, Laird PW, Cancer Genome Atlas N (2018) Структуры происхождения клеток доминируют в молекулярной классификации 10000 опухолей 33 типов рака.Ячейка 173 (2): 291–304 e6. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.022

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 133.

    Li S, Shen D, Shao J, Crowder R, Liu W, Prat A, He X, Liu S, Hoog J, Lu C, Ding L, Griffith OL, Miller C, Larson D, Fulton RS , Харрисон М., Муни Т., Дж. Ф. ММ, Ло Дж., Тао Й, Гонсалвес Р., Шлосберг К., Хикен Дж. Ф., Сайед Л., Санчес К., Джунтоли Т., Бамб С, Купер С., Кухни РТ, Лин А, Фоммали К., Дэвис SR, Zhang J, Kavuri MS, McEachern D, Dong YY, Ma C, Pluard T, Naughton M, Bose R, Suresh R, McDowell R, Michel L, Aft R, Gillanders W, De Schryver K, Wilson RK, Wang S. , Mills GB, Gonzalez-Angulo A, Edwards JR, Maher C, Perou CM, Mardis ER, Ellis MJ (2013) Устойчивые к эндокринной терапии варианты ESR1, выявленные с помощью геномной характеристики ксенотрансплантатов, полученных из рака груди.Cell Rep 4 (6): 1116–1130. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2013.08.022

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 134.

    Backes FJ, Walker CJ, Goodfellow PJ, Hade EM, Agarwal G, Mutch D, Cohn DE, Suarez AA (2016) Рецептор эстрогена-альфа как прогностический биомаркер при эндометриоидном раке эндометрия. Гинекол Онкол 141 (2): 312–317. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2016.03.006

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 135.

    Blanchard Z, Vahrenkamp JM, Berrett KC, Arnesen S, Gertz J (2018) Эстроген-независимые молекулярные действия мутантного рецептора эстрогена альфа при раке эндометрия. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/369165

  • 136.

    Bahreini A, Li Z, Wang P, Levine KM, Tasdemir N, Cao L, Weir HM, Puhalla SL, Davidson NE, Stern AM, Chu D, Park BH, Lee AV, Oesterreich S (2017) Сайт мутации и контекстно-зависимые эффекты мутации ESR1 в моделях клеток рака молочной железы, редактируемых геномом.Рак молочной железы Res: BCR 19 (1): 60. https://doi.org/10.1186/s13058-017-0851-4

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 137.

    Szwarc MM, Lydon JP, O’Malley BW (2015) Коактиваторы стероидных рецепторов как терапевтические мишени в женской репродуктивной системе. J Steroid Biochem Mol Biol 154: 32–38. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2015.06.010

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 138.

    O’Hara AJ, Bell DW (2012) Геномика и генетика рака эндометрия. Adv Genomics Genet 2012 (2): 33–47. https://doi.org/10.2147/AGG.S28953

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 139.

    Franco HL, Nagari A, Kraus WL (2015) Передача сигналов TNFalpha раскрывает сайты связывания латентных рецепторов эстрогена для изменения транскриптома клеток рака груди. Mol Cell 58 (1): 21–34. https: // doi.org / 10.1016 / j.molcel.2015.02.001

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 140.

    Lupien M, Meyer CA, Bailey ST, Eeckhoute J, Cook J, Westerling T, Zhang X, Carroll JS, Rhodes DR, Liu XS, Brown M (2010) Стимуляция фактора роста индуцирует отдельный ER (альфа ) цистром, лежащий в основе эндокринной резистентности рака молочной железы. Genes Dev 24 (19): 2219–2227. https://doi.org/10.1101/gad.1944810

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 141.

    Росс-Иннес К.С., Старк Р., Тешендорф А.Э., Холмс К.А., Али Х.Р., Даннинг М.Дж., Браун Г.Д., Годжис О., Эллис И.О., Грин А.Р., Али С., Чин С.Ф., Палмиери К., Калдас С., Кэрролл Дж.С. (2012) Дифференциальное связывание рецептора эстрогена связано с клиническим исходом рака груди. Nature 481 (7381): 389–393. https://doi.org/10.1038/nature10730

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 142.

    Lortet-Tieulent J, Ferlay J, Bray F, Jemal A (2018) Международные закономерности и тенденции заболеваемости раком эндометрия, 1978-2013 гг.J Национальный онкологический институт 110 (4): 354–361. https://doi.org/10.1093/jnci/djx214

    Артикул PubMed Google ученый

  • Гормональное лечение метастатических стромальных сарком эндометрия: 10-летний опыт отделения саркомы больницы Royal Marsden | Клинические исследования саркомы

    Характеристики пациентов и опухолей

    Мы идентифицировали 22 пациента с местно рецидивирующим и / или метастатическим СЭШ, получавших гормональные манипуляции с января 1999 года по декабрь 2011 года.Мы исключили 9 случаев, которые либо лечились в другом учреждении, либо были представлены в качестве второго мнения нашему отделению, либо у которых не было достаточной клинической даты для оценки. Демографические данные, характеристики опухоли и детали предшествующего хирургического и лучевого лечения оставшихся 13 пациентов перечислены в таблице 1. Средний возраст на момент начала гормонального лечения 1-й линии составлял 49 лет (диапазон от 39 до 70). Все пациентки, кроме одной, находились в постменопаузе на момент лечения 1 -й линии (92%).

    Таблица 1 Характеристики пациента и опухоли (n = 13) Статус

    ER был определен полуколичественно у 9 из 13 пациентов и классифицирован как «слабый», «умеренный» или «сильный» в ядрах опухоли. У всех девяти пациентов были опухоли с положительной реакцией на ER и PgR от умеренной до сильной (2-3 степени).

    Все пациенты имели поддающееся измерению заболевание на момент начала гормонального лечения 1-й линии. У всех пациентов, кроме одного, было заболевание большого объема, которое определялось как наличие любого опухолевого отложения более 2 см в самом длинном диаметре на рентгенографическом изображении [15].Более того, у 5 пациентов было олигометастатическое заболевание, определяемое как наличие ≤5 метастатических отложений, в то время как у других 8 пациентов были множественные метастазы. Локальные очаги заболевания включали таз у 6 пациентов (46,2%), внелазовую болезнь у 3 (23%) и тазовую и внелазовую болезнь (30,8%) у 4 из 13 пациентов (30,8%).

    Семь пациентов (54%) получали заместительную гормональную терапию (ЗГТ) либо после операции, либо для облегчения симптомов постменопаузы, при средней продолжительности лечения 3,6 года (1.3 месяца −14 лет; Таблица 1). Пятеро из этих пациентов находились на ЗГТ на момент постановки диагноза метастатического заболевания. Одна пациентка прекратила ЗГТ в качестве начальной гормональной манипуляции и имела частичный ответ в виде метастатического ESS, который длился 48 месяцев; Впоследствии она была пролечена летрозолом и все еще находится в стадии ремиссии (ВБП 126 месяцев). Остальные 4 пациента прекратили ЗГТ и в то же время начали лечение эндокринной системы 1-й линии с ИИ с последующим регрессом заболевания. Двое из 13 пациентов получали тамоксифен на момент постановки диагноза метастатического ESS (продолжительность лечения 3 и 5 лет соответственно), а 1 пациент лечился тамоксифеном и HRT до развития метастатического ESS, что дополнительно подтверждает предыдущие выводы [ 7].Все они были начаты на лечении 1-й линии.

    Как показано в Таблице 2, нестероидные ИА (НПВП), а именно летрозол 2,5 мг и анастрозол 1 мг ежедневно, давали 11/13 пациентов (84,6%), в то время как 2/13 пациентов (15,4%) лечили прогестины. Примечательно, что один из пациентов был переведен с мегестрола ацетата (МА) на летрозол из-за аллергической реакции на МА. Девять пациентов (69,3%) получали гормональные манипуляции в качестве лечения 1-й линии, не получая каких-либо эндокринных или химиотерапевтических средств до AI.Трем пациентам было начато эндокринное лечение 1-й линии по мере их прогрессирования на 1-й линии химиотерапии, а 4-му пациенту было начато эндокринное лечение (прогестин) в качестве поддерживающего лечения после достижения SD на химиотерапии 1-й линии.

    Таблица 2 Детали эндокринного лечения (n = 13)

    В группе 2 и (таблица 2) большинство пациентов получали ИА, либо НПВП (4/10 пациентов, 40%), либо экземестан, необратимый стероидный ИА (3/10 пациентов, 30%). .Остальные 2 пациентки получали прогестины, а одна пациентка (в пременопаузе) лечилась гозерелином. Все пациенты имели прогрессирование после 1 -й линии эндокринного лечения -й линии и имели поддающееся измерению заболевание во время лечения 2-й линии AI; только один пациент был потерян при последующем наблюдении. Наконец, 2 пациента, которым в конечном итоге удалось прогрессировать на эндокринной терапии 2-й линии, лечили гормональными препаратами 3-й линии, в частности экземестаном и летрозолом.

    Объективные ответы на все направления эндокринного лечения

    Со средним сроком наблюдения 7.8 лет, средняя продолжительность эндокринного лечения 1 -й линии составляла 48 месяцев (диапазон 5–126 месяцев). Ни один из пациентов не достиг полного ответа, в то время как PR наблюдался у 6 пациентов (46,2%), таким образом, ORR составлял 46,2% (95% доверительный интервал: 19,2–74,9). У всех пациентов был большой объем заболевания, и только у одного из них было олигометастатическое заболевание. Статус ER и PgR был доступен только у 3/6 пациентов, и у всех трех из них оба были умеренно или сильно положительными. Один пациент все еще находится на эндокринном лечении 1 -й линии (94 месяца), но четыре пациента в конечном итоге прогрессировали, и всем им было предложено 2-е эндокринное лечение -й линии с учетом пролонгированной ВБП и приемлемого профиля побочных эффектов.Один пациент был потерян при последующем наблюдении.

    Шесть пациентов (46,2%) имели SD как лучший ответ, и все они сохраняли его более 6 месяцев. У всех пациентов, кроме одного, был большой объем заболевания, а у 3/6 пациентов было олигометастатическое заболевание. Статус ER и PgR был доступен у 5 пациентов, и у всех из них экспрессия обоих была от умеренной до сильно положительной. Из тех пациентов, у которых достигнута SD, как лучший ответ, один пациент все еще находится на эндокринном лечении 1-й линии (126 месяцев), но у других пяти пациентов в конечном итоге прогрессирование наблюдалось, и всем им было предложено 2 эндокринных лечения -й линии и -й линии.Следует отметить, что одна из этих пациенток прекратила лечение по линии 1 st (летрозол) через 49 месяцев, но ее болезнь вернулась через 42 месяца. В целом, CBR (CR + PR + SD> 6 месяцев) составил 92,4% (95% ДИ: 64,0 — 99,8%). Наконец, лучшим ответом было прогрессирование заболевания (БП) у одного пациента, у которого был большой объем тазового рецидива; следовательно, ей была сделана операция по удалению опухоли, после которой ей была начата эндокринная терапия по линии и с медроксипрогестероном. Ее болезнь была умеренно положительной по ER и PgR.

    Средняя продолжительность эндокринной терапии 2 -й линии составляла 21,6 месяца (диапазон 11–47 месяцев). Все пациенты достигли SD как лучшего ответа, и все они сохраняли его более 6 месяцев. Все пациенты, кроме одного, имели большой объем заболевания, а у трех из них было олигометастатическое заболевание. Статус ER и PgR был доступен у 7 из 10 пациентов, и у всех них статус обоих рецепторов был умеренно / сильно положительным. В целом, четверо из этих пациентов продолжают лечение ИА на сегодняшний день (11–47 месяцев), у одного пациента наблюдается прогрессирование и он был направлен на паллиативную помощь, двое пациентов были переведены на эндокринную терапию 3-й линии -й линии , один лечился сиролимусом, один получил 2 курса химиотерапии, и один пациент умер с прогрессированием заболевания.Что касается двух пациентов, которые получили 3 эндокринных лечения линии rd , одна пациентка достигла стандартного отклонения в течение 10 месяцев, в то время как другая пациентка прекратила лечение до полной переоценки ее реакции на заболевание.

    Выживаемость без прогрессирования

    При последнем наблюдении 3 из 13 пациентов (23%) умерли с прогрессированием заболевания, 1 пациент (7,7%) был жив с прогрессированием заболевания (паллиативная помощь), 2 (15,4%) были живы на летрозоле 1-й линии без прогрессирования, 4 (30,8%) пациента были живы на 2 -й линии AI (летрозол и экземестан), 2 (15.4%) были живы на 3 rd линиях эндокринного лечения, и 1 пациент был потерян при последующем наблюдении.

    Медиана ВБП для 1 -й линии эндокринного лечения -й линии (ВБП1) составила 4,0 года (95% ДИ: 2,4–5,5 года; Рисунок 1a). Частота отсутствия прогрессирования в течение 2 лет составила 76,9% (95% ДИ: 54,0–99,8%), а частота отсутствия прогрессирования в течение 5 лет — 30,8% (95% ДИ: 5,7–55,9%). Медиана ВБП для 2 и эндокринных препаратов (ВБП2) составила 3,0 года (95% ДИ: 2,0–4,1 года; Рисунок 1b). Показатель отсутствия прогрессирования через 2 года составил 88.9% (95% ДИ: 68,3 — 100,0).

    Рисунок 1

    Выживание без прогрессирования (PFS). на рисунке 1 a изображает ВБП, определенную как дату начала лечения первой линии до даты прогрессирования или смерти (ВБП1), а на Рисунке 1 b — это ВБП, определяемая как дата начала лечения второй линии до даты прогрессирования или смерти (ВБП2). Пациенты, выжившие без прогрессирования, подвергаются цензуре при последнем наблюдении.

    Токсичность во время лечения ингибитором ароматазы — любое снижение / отмена дозы

    Токсичность, наблюдаемая во время лечения 1-й линии -й линии с ИА, включала только побочные эффекты 1-2 степени; в частности, приливы 1 степени у 2 пациентов, артралгии 2 степени у одного пациента, головная боль 1 степени у одного пациента и сыпь 1 степени у другого. Профиль токсичности прогестинов включал только аллергическую реакцию на МА; следовательно, пациент был переведен на летрозол.

    Аналогично, в строке 2 и , только приливы 1 степени и боль в суставах были зарегистрированы у 1 из 7 пациентов, получавших ИИ, в то время как в строке 3 rd основными токсическими эффектами, о которых сообщалось, был остеопороз у одного пациента, который был начал лечение дополнительными препаратами и изменил настроение 2-3 степени у другого пациента. Что касается прогестинов (МА), один пациент значительно прибавил в весе и в конечном итоге прекратил лечение.

    Гормональная терапия карциномы эндометрия

    Продолжительность ответа и прекращение терапии

    Большинство исследователей рекомендуют продолжать терапию до тех пор, пока ответ сохраняется.Ответы варьируются от нескольких месяцев до многих лет. Создается клиническое впечатление, что в случае прекращения прогестагенотерапии возможен рецидив, и прием некоторого количества препарата следует продолжать бесконечно. На самом деле, продолжение лечения — это обычная практика. Единственное возражение — стоимость лекарства и дискомфорт от инъекции, если инъекционные лекарства все еще используются.

    Критерии ответа

    Объективный ответ на химиотерапию обычно определяется как снижение измеримых параметров опухоли на 50% в течение 3 месяцев или более без прогрессирования заболевания и без развития новых метастазов.Ответ должен быть связан со значительным увеличением времени выживания, и обычно пациенты принимаются для оценки только в том случае, если лекарство принималось в течение минимального периода: три цикла химиотерапии или трехмесячное введение прогестагенного агента. Обычно считается, что эффективность лекарственного средства может быть решена только в том случае, если была введена общая намеченная доза.

    Эффективность препарата

    Анализ отчетов, четко классифицирующих ответ на прогестагенты, показал, что лечение медроксипрогестероном дало объективный ответ у 52 из 151 пациента (34%). 17 Еще 14% показали частичный ответ, а 77 пациентов не ответили. При применении мегестрола ацетата общая частота объективного ответа составила 33% у пяти пациентов, еще 18 пациентов показали частичный ответ. Частота объективного ответа на медрогестон составила 30% у 56 пациентов, из которых 11 показали частичный ответ. Эта информация обобщена в таблице 2. Reifenstein 23 проанализировал 314 случаев из совместного исследования, во всех из которых использовался 17α-гидроксипрогестерона капроат.Все пациенты имели карциному эндометрия III и IV стадии. Уровень объективных ответов составил 37%. Наблюдалась значительная субъективная реакция в отношении облегчения боли, уменьшения кровотечения, повышения аппетита и улучшения самочувствия. Это наблюдение было общим для всех исследователей, использующих прогестагенты. Было признано, что лекарство безопасно; аллергическая реакция, вероятно, была связана с растворителем, а не стероидным гормоном, только 0,6%.Другие описанные побочные эффекты были незначительными. Наблюдалась четкая корреляция между частотой ответа и продолжительностью терапии, а частота субъективного ответа увеличивалась, если исходная продолжительность лечения составляла более 12 недель.

    Таблица 2. Терапевтический ответ на прогестагенты

    пациентов

    Объективный ответ (%) (%) ответ (%)

    17α-гидроксипрогестерон

    314

    30.2

    6,8

    Медроксипрогестерон

    151

    34,0

    14,0

    14,0

    0

    00

    00

    00

    005

    00

    00

    005

    00

    00 9329

    Medrogestone

    56

    30,0

    19,6


    Убедительных сообщений об ускорении смерти от прогестагена не было. неблагоприятное влияние терапии на сопутствующее заболевание.Прогестагены не влияют на сопутствующую лучевую терапию или химиотерапию. Фактически, было высказано предположение, что гестагены могут быть радиосенсибилизаторами.

    Корреляция с гистологической дифференцировкой

    Все отчеты, касающиеся прогестационной терапии рака эндометрия, согласны с тем, что существует высокая корреляция между ответом и степенью дифференцировки опухоли (Таблица 3). Хорошо дифференцированная опухоль реагирует чаще, чем анапластическая опухоль; однако некоторые плохо дифференцированные опухоли могут реагировать.Следует отметить, что опухоль может показывать гистологические изменения, характерные для прогестагенотерапии, но при этом нет объективного клинического ответа, и прогрессирование распространения и роста все еще происходит.

    Таблица 3. Терапевтический ответ, связанный со степенью опухоли

    9777 9324 9778 9778 .7%

    Ответ

    Степень 1

    Степень 3 51005

    15,5%

    Нет

    48,2%

    84,4%

    (Адаптировано из изменений, вызванных гистологическим диацином в Gowan diaden. Brush MG и др. (Ред.): Симпозиум по раку эндометрия. Лондон, Уильям Хайнеманн, 1973; Malkasian GD и др.: Лечение рецидивирующей карциномы эндометрия прогестогенами. Am J Obstet Gynecol 110: 15, 1971; и Rosier JC, Underwood PB: Use прогестагенов при аденокарциноме эндометрия.Obstet Gynecol 44: 60, 1974)

    Распределение ответа на прогестагены с плохо дифференцированными и хорошо дифференцированными опухолями, взятое из данных, которые делают это различие достаточно четким, показано в таблице 3. Малкасян и его коллеги 24 обнаружили объективный ответ в 15 из 45 хорошо дифференцированных опухолей, но только в трех из 29 низкодифференцированных опухолей. Geisler 16 обнаружил объективный ответ опухоли у четырех из шести пациентов с хорошо дифференцированной карциномой, но только у одного из 11 пациентов с низкодифференцированными опухолями.Rozier и Underwood 25 показали, что девять из 13 ответов произошли у пациентов с хорошо дифференцированными опухолями, тогда как только три из 15 низкодифференцированных опухолей показали объективную регрессию. Эти исследователи также обнаружили, что длительный ответ чаще встречается в хорошо дифференцированных опухолях.

    Подрац и его сотрудники 26 обновили информацию о клинике Майо. Из 155 пациентов с метастатическим поражением только у десяти была опухоль 1 степени, из которых у четырех был ответ. Из 71 пациента с гистологическими опухолями 2 степени у 11 (15%) был ответ; только один (1%) из 73 пациентов с опухолями гистологической степени 3 имел ответ.Срок ответа колебался от 3 до 95 месяцев. Пивер и сотрудники 27 также обнаружили такое снижение общей скорости отклика. Похоже, что это отсутствие реакции рака эндометрия на прогестагенты отражает более высокую частоту анапластической опухоли, а не изменение биологии заболевания.

    Таким образом, пациенты с хорошо дифференцированными опухолями по-прежнему демонстрируют 50% -ный ответ на прогестагены, тем не менее, может быть целесообразно лечить пациентов с плохо дифференцированными опухолями, поскольку некоторые из них покажут ответ.Мы должны признать, что частота ответа на негормональную химиотерапию у пациентов с низкодифференцированными опухолями лучше, чем на прогестагены, но, конечно, токсичность выше. Что кажется неоправданным, так это лечение пациентов с плохо дифференцированной эндометриоидной карциномой эндометрия прогестагенами только при очень низком уровне ответа.

    Отношение к возрасту

    Существует четкое клиническое впечатление, что молодые женщины с карциномой эндометрия будут иметь более высокий уровень ответа на прогестагенты по сравнению с женщинами старшего возраста.Двенадцать молодых женщин (в возрасте 33–49 лет) имели частоту объективных ответов 58%, в то время как группа пожилых женщин (в возрасте 71–86 лет) имела уровень ответов 22%. 23 Скорость ответа, связанная с возрастом, однако, очень похожа на скорость ответа, связанную со степенью опухоли (см. Таблицу 3). При карциноме эндометрия хорошо дифференцированные опухоли гораздо чаще встречаются у молодых женщин, а у пожилых пациентов или у пациентов в постменопаузе чаще встречается анапластическая опухоль. Поэтому степень опухоли, а не возраст пациента, определяет реакцию на прогестагенты.Следовательно, любой анализ результатов лечения карциномы эндометрия должен учитывать степень опухоли, и следует учитывать тот факт, что возраст и степень могут быть зависимыми переменными.

    Связь с длительностью заболевания

    Все отчеты о прогестагенной терапии согласны с тем, что чем дольше пациент болел раком эндометрия, тем лучше и дольше будет ответ на прогестагены. Reifenstein 23 показал, что пациенты с анамнезом менее 36 месяцев имели среднюю выживаемость 10 месяцев после начала терапии, тогда как пациенты с более длительным анамнезом имели среднюю выживаемость 20 месяцев.Пациенты с длительным анамнезом почти всегда имели хорошо дифференцированную опухоль.

    Связь с локализацией заболевания

    Ранние сообщения о прогестационной терапии предполагали, что метастазы в легких и костях реагируют чаще, чем внутрибрюшные заболевания. Собранные и обширные отчеты Bonte et al. 28 и Reifenstein 23 показывают, однако, что нет абсолютной корреляции ответа с местом опухоли и что метастазы в тазовой и брюшной полости отвечают так же, как и метастазы в легких.

    Связь с лучевой терапией

    Несколько исследований заявили, что прогестагенные агенты являются радиопотенциаторами. Bonte и соавторы 28 давали медроксипрогестерон группе из 20 женщин в течение 2 недель до внутриполостного введения радия и без гормональной терапии контрольной группе из 20 женщин. При гистерэктомии через 5 недель после брахитерапии гистологически жизнеспособная опухоль была обнаружена только у семи из 20 пациентов, получавших прогестаген, по сравнению с 18 из 20 пациентов в контрольной группе.Число случаев остаточной жизнеспособной опухоли после внутриполостного радия в этой серии оказывается довольно высоким. Mussey и Malkasian 29 и Reifenstein 23 также предположили, что сопутствующая терапия прогестагеном и лучевой терапией может дать лучший ответ, чем любая из них по отдельности. Ни одно из этих исследований не было контролируемым, и для выяснения этого важного вопроса необходимо проспективное рандомизированное исследование. Интересно, что добавление медроксипрогестерона к тканевым культурам аденокарциномы эндометрия, как сообщается, увеличивает восприимчивость клеток к облучению. 30

    Показания

    Поскольку прогестагены нетоксичны и часто чрезвычайно эффективны в качестве противоопухолевых средств при карциноме эндометрия, существует большой соблазн использовать их по менее чем различающимся показаниям. Пациенту, получившему адекватное хирургическое лечение и облучение, не нужны гестагены. Гормональную терапию следует проводить только при наличии точных показаний.

    АБСОЛЮТНЫЕ ПОКАЗАНИЯ

    Пациент с внелазовыми метастазами или у которого развиваются экстратазовые метастазы после хирургического лечения с облучением или без него, следует получать прогестагенты.Ударная доза должна быть адекватной, а поддерживающая доза должна продолжаться не менее 3 месяцев, прежде чем предположить, что ответа не будет. Однако, если через 8 недель заболевание прогрессирует, можно добавить другую химиотерапию, не отказываясь от гестагена.

    По возможности следует получить объективные измерения опухоли. Всем пациентам следует сделать рентген грудной клетки. При гистологии 3 степени рекомендуется компьютерная томография (КТ) легкого, так как это может продемонстрировать микрометастазы.Поражения, обнаруженные при компьютерной томографии после начала лечения или через несколько месяцев или лет после ответа, сделают недействительной первоначальную оценку. Поскольку рак эндометрия — это рак, который распространяется через кровоток, изотопное сканирование костей также должно быть рутинным. Другие исследования для оценки пациента с метастатической карциномой включают оценку гемоглобина, количество лейкоцитов, количество тромбоцитов и химические оценки функции почек и печени. Периодическая компьютерная томография брюшной полости может подтвердить клиническую оценку пальпируемого заболевания или может позволить оценить субклиническое заболевание, которое, как известно, присутствует в результате предыдущего хирургического обследования.

    Общие поддерживающие меры могут сопровождать лечение гестагеном, так как гормональная терапия не мешает другим лекарствам или лечению. Это касается не только анальгетиков, но и мер, направленных на борьбу с местным симптоматическим заболеванием. Таким образом, локализованные метастазы в костях или симптоматические шейные лимфатические узлы можно лечить с помощью местного паллиативного облучения. Фактически, локализованное заболевание следует лечить хирургическим вмешательством и / или облучением, а не прогестационной терапией, поскольку вероятность ответа значительно выше.Это особенно относится к рецидивам свода влагалища, которые лучше лечить с помощью лучевой брахитерапии или хирургическим путем, если брахитерапия не дает результатов, чем с помощью первичного прогестагенного лечения. Прогестативная терапия должна применяться при диссеминированном или широко распространенном заболевании или локализованном заболевании, не поддающемся хирургическому вмешательству и облучению.

    Для любого пациента эффективная терапия прогестагенами представляет собой терапевтическое испытание. Самый важный критерий, который помогает предсказать, будет ли терапия успешной, — это степень опухоли.Если опухоль хорошо дифференцирована, шанс ответа составляет 50%; если он плохо дифференцирован, процент ответов составляет 15% или меньше. Использование анализа рецепторов прогестерона продемонстрировало высокую корреляцию между статусом рецепторов прогестерона (положительным или отрицательным) и клинической реакцией на гестаген. Quinn и соавторы 31 обобщили 94 пациента с карциномой эндометрия, у которых была такая корреляция: 82% пациентов с положительным рецептором прогестерона имели ответ, по сравнению с только 11% пациентов с отрицательным рецептором прогестерона.Предельный уровень содержания рецепторов между положительным и отрицательным широко варьировал. Наличие рецепторов сильно коррелировало с хорошо дифференцированными опухолями. Интересно, что статус рецептора эстрогена также сильно коррелировал: 71% пациентов с положительным рецептором эстрогена имели ответ, по сравнению только с 5% пациентов с отрицательным рецептором эстрогена.

    С клинической точки зрения может показаться, что реальный вопрос заключается не в том, следует ли отказываться от прогестерона, а скорее в том, следует ли с самого начала проводить негормональную химиотерапию в дополнение к гестагену пациентам с большим количеством анапластических опухолей, у которых мало шансов на ответ. к гормональной терапии.Если доступны анализы рецепторов эстрогена и прогестерона, их можно использовать в качестве дополнительной информации при планировании лечения. Однако лечение гестагеном практически не токсично, и у четырех (6%) из 69 пациентов, которые были «отрицательными» по рецепторам прогестерона, был объективный ответ. 31

    ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПОКАЗАНИЯ

    Имеется очень мало доказательств того, что прогестагенты полезны для пациентов со стадией II или даже стадией III, адекватно пролеченной хирургическим путем и лучевой терапией.На мой взгляд, у пациентов с раком матки, который более обширен, чем стадия I, степень 1, более важно выполнить тщательное хирургическое исследование содержимого брюшины и лимфатических узлов, чем назначать пациентам рутинную терапию прогестагенами. Хорошо дифференцированную локализованную остаточную опухоль после операции лучше всего лечить облучением. Аргумент еще более убедителен, если опухоль менее чем хорошо дифференцирована. Предположения, что «немного прогестагена пойдет на пользу», основаны на клиническом впечатлении.Лучше давать лекарство при появлении конкретных показаний.

    Адъювантная прогестационная терапия

    Гестагенная терапия, адъювантная после хирургического вмешательства и облучения, была популярна в некоторых центрах. К сожалению, сообщения, поддерживающие такое лечение, взяты из неконтролируемых исследований. Поскольку большинство карцином эндометрия ограничены маткой и, следовательно, имеют относительно высокий уровень излечения, было подсчитано, что потребуется около 700 пациентов и их контрольная группа, чтобы продемонстрировать значительную разницу.Lewis et al. 32 попытались проанализировать эффект адъювантной прогестагенной терапии в совместном исследовании, в котором 287 пациентов получали 500 мг медроксипрогестерона еженедельно в течение 14 недель. Было 285 контрольных, и не было различий в частоте рецидивов или выживаемости в двух группах через 4 года. В исследовании, в котором пациенты с хирургической стадией стратифицировались по степени инвазии миометрия, DePalo и соавторы 33 не обнаружили преимуществ терапии медроксипрогестероном среди 747 пациентов, получавших плацебо или гормон; однако срок их наблюдения составил всего 22 месяца.McDonald et al. 34 сообщили об использовании индукции гидроксипрогестерона капроата и поддерживающей терапии медроксипрогестероном у 429 пациентов с раком эндометрия I – III стадий различной степени тяжести, рандомизированных для приема лекарств или наблюдения; Не удивительно, что в группе, получавшей гормональные препараты, не было продемонстрировано никакого улучшения выживаемости. В других исследованиях также не было достаточного количества пациентов, и они включали смешанные гистологические исследования, что затрудняло оценку эффекта адъювантного прогестерона. 35 , 36 , 37

    Внутриполостная терапия

    Матка была одним из начальных путей введения прогестерона. Были использованы прогестерон в масле, 17α-гидроксипрогестерона капроат, медроксипрогестерон и диацетат этинодиола. Все индуцированное разрушение опухоли и гистологические эффекты, характерные для прогестагенотерапии. Может быть достигнута очень высокая местная доза, и в этих более высоких дозах прогестаген, по-видимому, оказывает фармакологически деструктивный эффект, а не физиологический.Катетер Фолея или специально разработанный металлический цервикальный винт использовался для введения гормона в полость матки. DeCoster и соавторы 38 описали использование внутриматочного устройства Silastic, пропитанного прогестагеном.

    Внутриполостная терапия не получила широкого распространения из-за высокой степени излечения заболевания с помощью гистерэктомии с лучевой терапией или без нее. У немногих пациентов, которым гистерэктомия противопоказана из-за серьезных медицинских проблем (например,g., ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, легочная недостаточность) и у которых имеется хорошо дифференцированная опухоль с гистологией 1 степени, использование гестагена вместо брахитерапии все еще требует изучения. Это также может быть полезно для местной терапии рецидива опухоли в матке после лучевой недостаточности, когда операция исключена.

    Гистологический эффект

    Гистологический эффект прогестерона при карциноме эндометрия хорошо описан в исследованиях серийных образцов биопсии, полученных от пациентов, которым операция или облучение противопоказаны, а также в исследованиях, в которых прогестагены вводились в полость матки. полость матки.Прогестерон вызывает уменьшение атипии и плеоморфизма желез, с уменьшением митотических фигур и лучшей дифференцировкой желез. Цитоплазма становится более зернистой и эозинофильной, появляются секреторные вакуоли. В хорошо дифференцированных опухолях карцинома заменяется гиперплазией эндометрия или атрофией эндометрия (рис. 4).

    Рис. 4. A. Карцинома эндометрия, степень 1. Биопсия перед введением прогестагена. B. Биопсия эндометрия выполняется через 8 недель после начала приема 400 мг медроксипрогестерона три раза в неделю путем внутримышечной инъекции. C. Пациент лечился внутримышечно медроксипрогестероном в течение 12 недель. Эндометрий показан во время гистерэктомии; карциноматозная ткань не видна

    Следует понимать, что секреторные вакуоли могут присутствовать при карциноме эндометрия, когда прогестерон не вводился.Кроме того, новообразование может показывать гистологические изменения, связанные с прогестероном, но опухоль может прогрессировать, и пациент может умереть.

    Электронная микроскопия полезна для дифференциации гиперплазии эндометрия от неоплазии (рис. 5). При исследовании гиперплазии эндометрия обнаруживаются многочисленные микроворсинки, активный комплекс Гольджи и эндоплазматический ретикулум. При карциноме in situ и инвазивном раке эти органеллы, как правило, встречаются гораздо реже. Таким образом, световая микроскопия — лучший способ отличить гиперплазию эндометрия от атипии и инвазивного рака, тогда как электронная микроскопия может быть лучшим выбором для отличия железистой гиперплазии от атипичной гиперплазии.Тем не менее, мы по-прежнему полностью полагаемся на глаз гинекологического патолога, чтобы отличить рак от гиперплазии, поскольку проточная цитометрия и другие новые методы не могут отличить их.

    Рис. 5. A. Аденоматозная гиперплазия эндометрия. Показана базальная часть клеток выстилки железы. Обратите внимание на веретенообразную конфигурацию ядер, обильные и узкие пучки микрофиламентов (стрелка), простирающиеся до надъядерной области, и мономорфные митохондрии, тесно связанные с мембранами гранулярного эндоплазматического ретикулума (7000). B. Карцинома в месте эндометрия. Обратите внимание на округление ядер, плеоморфные органеллы и переплетение пучков микрофиламентов в перинуклеарной области (8000). C. Хорошо дифференцированная инвазивная аденокарцинома эндометрия. Ультраструктурные особенности в основном аналогичны таковым у клеток карциномы in situ . Боковые плазматические мембраны ( стрелка ) и гранулярная эндоплазматическая сеть более извилистые, чем у клеток карциномы in situ (8000).(С любезного разрешения Alex Ferenczy)


    Введение прогестерона при раке эндометрия связано с начальным увеличением эндоплазматического ретикулума, митохондрий и комплекса Гольджи, а также с накоплением гликогена (рис. 6A и рис. 6B). ). Затем появляются гигантские автолизосомы, подобные тем, которые наблюдаются в поздней лютеиновой фазе. Неопластические клетки становятся низкоугольными и лишенными митотической активности. В конце концов, наступает полная атрофия желез и возможна децидуализация стромы.

    Рис. 6. A. Хорошо дифференцированная аденокарцинома через 4 недели после лечения медроксипрогестерона ацетатом. Ранние клеточные эффекты прогестиновой терапии включают отсутствие скопления ядерного хроматина, регулярные ядерные мембраны, накопление больших масс внутрицитоплазматического гликогена (Gly) и гипертрофию комплекса Гольджи (G). Эти особенности согласуются с активным синтезом гликопротеинов (5000). (С любезного разрешения Alex Ferenczy) B. Умеренно дифференцированная инвазивная аденокарцинома через 90 дней после лечения медроксипрогестерона ацетатом.(Врезка) После секреторной конверсии и активности неопластические клетки кажутся уменьшенными в размере («истощенными») и имеют надъядерные вакуоли (стрелка). Обратите внимание на ядерную нормохромазию и отсутствие ядерной псевдостратификации (H&E, 350). В результате секреторной дифференцировки гранулярный эндоплазматический ретикулум (GE), митохондрии и комплекс Гольджи (G) гипертрофированы. Из-за секреции богатого гликогеном апикального цитоплазматического вещества на этой стадии терапии обнаруживаются лишь незначительные количества гранул гликогена (стрелка) (27000; N, ядро).(Предоставлено Alex Ferenczy)

    Исследования на культуре органов

    Добавление прогестерона к культуре органов нормального пролиферативного эндометрия вызывает гистологические и электронно-микроскопические характеристики постовуляторного эндометрия in vivo . 39 Гликоген накапливается под ядром и секретируется в просвет желез. Гигантские митохондрии появляются вместе с гликогеном, а системы ядрышковых каналов появляются в ядрышке, как это происходит между 16 и 19 днями менструального цикла у овулирующей женщины (рис.7). Все прогестагенты будут индуцировать образование гликогена и гигантские митохондрии, но только те, которые имеют ацильную группу (CH 3 -CO) в положении 17β, будут продуцировать системы ядрышковых каналов в культуре. До сих пор системы ядрышковых каналов при карциноме эндометрия не наблюдались.

    Рис. 7. Система ядерных каналов (N) и накопление гликогена в прилегающей цитоплазме клетки эндометрия ( стрелка )


    В органных культурах карциномы эндометрия, 40 , 41 низкие дозы прогестагентов вызывают дифференцировку опухоли, тогда как высокие дозы вызывают некроз опухоли (рис.8). В некоторых исследованиях было обнаружено, что эстроген усиливает некротический эффект прогестерона. 42

    Рис. 8. A. Хорошо дифференцированная карцинома эндометрия, исходная ткань. B. 72-часовая органная культура с небольшой дифференцировкой зернистой ткани в присутствии низких доз (10 мкг / мл) прогестерона. Культура органа, в которой карцинома эндометрия подверглась воздействию высокой дозы (100 мкг / мл) прогестерона, показала некроз ткани.


    Скрининговое исследование органной культуры показало, что у 12 из 43 пациентов обнаружен некроз тканей; еще у пяти пациентов культура не выжила. Таким образом, для исследования было доступно только 26 культур, из которых пять показали некроз как с высокими, так и с низкими концентрациями прогестерона, шесть показали некроз с высокой дозой и 15 не показали значительного эффекта в культуре. Эта частота чувствительности к прогестерону аналогична клиническому эффекту, наблюдаемому у этих пациентов.

    Хотя органная культура является хорошим инструментом исследования, ее клиническое применение было заменено определением связывания эстрогена и прогестерона. Однако практические уроки, извлеченные из скрининга чувствительности органной культуры, очень применимы к исследованиям стероидных рецепторов.

    Во-первых, нужно быть уверенным, что исследуется карциноматозная ткань, так как место карциномы эндометрия очень часто является очаговым. Очень важно отправить ткань на гистологический срез одновременно с отправкой ткани для органной культуры или для тестирования рецепторов эстрогена и прогестерона.Во-вторых, ткань, используемая для анализа, должна быть свежей. Выскабливание или даже биопсия эндометрия вызывает локальное повреждение тканей, некроз и инфекцию, поэтому для получения достоверных результатов необходимо заживление и восстановление. Должно пройти не менее 4 недель, прежде чем будут взяты новые образцы. Поскольку до этого обычно проводится окончательная терапия, рекомендуется брать образцы для оценки стероидных рецепторов или культуры ткани во время первичной биопсии.

    Массовый скрининг на чувствительность к прогестагенам сейчас не оправдан.Иногда это может быть полезно в случаях, когда рецидивирующее заболевание или метастазы поддаются биопсии, и это будет дополнительно обсуждаться в связи с исследованиями рецепторов прогестерона.

    Исследования синтеза рибонуклеиновой кислоты и дезоксирибонуклеиновой кислоты

    Исследования влияния прогестерона на РНК и синтез ДНК при карциноме эндометрия 42 показывают, что прогестерон в дозе 80 мг / мл дает среднее снижение при поглощении на 39% по сравнению с контролем, что больше, чем при синтезе ДНК.Nordqvist 42 провел клинические исследования с использованием радиоактивного тимидина и уридина. Тринадцать пациентов получали полиэстрадиолфосфат плюс 17α-гидроксипрогестерон или 19-нор-17α-гидроксипрогестерон. Было отмечено значительное подавление синтеза ДНК и РНК у 10 и 12 из 32 пациентов соответственно. Всем этим пациентам давали эстроген, а также прогестаген. Не было корреляции между метаболизмом ДНК и РНК и гистологическим эффектом у исследуемых пациентов после 3-7 недель лечения.

    Исследования однослойных культур тканей

    Есть несколько сообщений о нормальном эндометрии и карциноме эндометрия в тканевых культурах. Hiratsu 43 сообщил об успешном культивировании доброкачественного пролиферативного и секреторного эндометрия и показал, что эстрадиол значительно стимулировал рост в дозе 0,1 мг / мл, но имел ингибирующий эффект в дозах 1 и 10 мг / мл. Прогестерон, тестостерон и андростендион оказывали ингибирующее действие на рост клеток в диапазоне концентраций 0.01–50 мг / мл. Liszczak и соавторы 44 культивировали нормальные клетки эндометрия человека в однослойных культурах в течение до 50 дней с помощью метода, разработанного для обеспечения максимального сбора железистых клеток. Эти клетки имели характеристики ультраструктуры нормальных эпителиальных клеток эндометрия. Добавление прогестерона к культуре привело к появлению большого количества шероховатой эндоплазматической сети, заметного комплекса Гольджи и связанных с мембраной электронно-плотных тел, что характерно для секреторных клеток.Ядрышковые канальцевые системы не индуцировались. Такая модель является предпочтительным инструментом при исследовании нормального эндометрия по отношению к добавленным гормонам.

    Курамото и соавторы 45 описали клонированную однослойную культуру карциномы эндометрия, которая воспроизводила архитектуру исходного рака, когда клетки были имплантированы в защечный мешок хомяка. Гистологические исследования поглощения ДНК и РНК показали стимуляцию эстрогеном и ингибирование прогестероном. Добавление высоких доз эстрогена, андрогена или прогестерона тормозило.

    Затем стало возможным проводить исследования однослойных культур, с помощью которых эпителиальные клетки и стромальные клетки можно было выращивать отдельно. Их можно комбинировать в культуре, что дает идеальные средства для изучения взаимозависимости эпителиальных и стромальных элементов и соотнесения их с действием различных гормонов. Другой подход к исследованию заключался в установлении как нормального эндометрия, так и карциномы эндометрия у голых мышей (рис. 9). Гершвин и его коллеги 46 и Хаякава и коллеги 47 сообщили, что карцинома эндометрия хорошо растет у голых мышей, и они обнаружили, что свежие трансплантаты опухолей человека приживаются легче по сравнению с клетками из однослойной культуры.

    Рис. 9. Карцинома эндометрия, эксплантированная облученным тимэктомированным мышам. A. Оригинальная ткань. B. Ткань, выращенная в мышах с подавленным иммунитетом. (Любезно предоставлено доктором Мейрионом Томасом)


    К 1993 году Мёбус и его сотрудники 48 смогли найти сообщения о 28 клеточных линиях рака эндометрия, но большинство из них были из анапластических опухолей, а некоторые из них были поддаются гормональным манипуляциям. Эти авторы добавили шесть новых клеточных линий, только три из которых продуцировали рецептор прогестерона.Тем не менее, вероятно, что исследования на клетках человека, in vitro, в виде монослоев или культур органов, или на толерантных мышах (например, голая мышь, облученная тимэктомия), с большей вероятностью приведут к значимым данным, чем исследование аденокарциномы на животных. модели (например, мышь, крыса, кролик). Хотя эти животные являются млекопитающими, их гормональная среда сильно отличается от окружающей человека.

    Рецепторы эстрогена и прогестерона

    В 1980-х годах гинекологи стремились поставить измерения рецепторов эстрогена и прогестерона при раке эндометрия на тот же уровень, что и при лечении рака груди.Это никогда не применялось, потому что высокодифференцированный рак эндометрия гораздо чаще лечится хирургическим путем и гораздо реже путем введения гормонов или манипуляций с ними по всем причинам, уже обсуждавшимся. Поскольку обнаруживается, что все больше карцином эндометрия с высоким риском не реагируют на прогестерон, частота, с которой проводятся измерения рецепторов в качестве рутинной процедуры лечения рака эндометрия, будет уменьшаться. Меняются и методы измерения рецепторов.

    Когда эта глава была пересмотрена в 1988 году, рецепторы эстрогена и прогестерона измерялись биохимически на образцах опухолей с неизвестным количеством доброкачественного эндометрия, присутствие которых изменит значение рецептора даже при тщательном гистологическом контроле.С тех пор иммуногистохимическая оценка стероидных рецепторов стала значительно более надежной. Преимущество этого метода состоит в том, что рецептор можно визуализировать в ядрах клеток, и, таким образом, можно быть уверенным, что рецептор измеряется в злокачественных клетках, а не в нормальных клетках. Представление о том, что в цитозоле есть рецептор, в настоящее время устарело. Большинство гинекологов-онкологов в настоящее время полагаются на гистохимические измерения рецепторов эстрогена и прогестерона.

    Современная концепция стероидного действия

    Как и другие стероидные гормоны, эстроген и прогестерон циркулируют как в виде свободных молекул, так и в виде комплексов с глобулином, связывающим половые стероиды.Специфические рецепторы с высоким сродством ограничены тканями-мишенями. Таким образом, рецепторы эстрогенов присутствуют в матке, гипоталамусе и груди и отсутствуют в условиях нечувствительности к гормонам, таких как нечувствительность к андрогенам при феминизации яичек. Свободные стероиды диффундируют внутрь и из всех клеток и «захватываются» только в «клетках-мишенях» специфическими рецепторами (рис. 10), 49 , которые представляют собой специализированные белки в ядре клетки-мишени, которые образуют комплексы с определенным стероид (см. рис.10). 49 Эти рецепторы специфичны для стероида и ткани-мишени. Таких рецепторов в конкретной клетке 10 000–60 000. Каждый рецептор связывает свой конкретный стероид с высоким сродством, показывая константу равновесной диссоциации ( K d ) 10 -9 -10 -10 моль / л. Связывание молекулы стероида с рецептором вызывает его «активацию» (этап 3; см. Рис. 10), и это позволяет комплексу прикрепляться к определенным ядерным «акцепторным» сайтам на хроматине (этап 4; см. Рис. .10). Затем этот процесс приводит к изменению транскрипции гена (шаг 5; см. Рис. 10), что приводит к изменениям в матричной РНК и синтезе белка. Эффект от стероида в клетке наблюдается через 12–24 часа после приема стероида.

    Рис. 10. Модель, иллюстрирующая механизм действия стероидных гормонов в тканях-мишенях. (Spelsberg TC, Rories CF, Rejman JJ et al: Biol Reprod 40: 54, 1989)

    Методы биохимического анализа стероидных рецепторов

    Методы измерения количества конкретных стероидных рецепторов зависят от их способности образовывать комплексы с радиоактивно меченными стероидами. 50 Плотно связанный радиоактивно меченый стероид можно отделить от свободного или слабосвязанного лиганда и подсчитать, обычно на сцинтилляционном спектрофотометре. Основное различие между различными методами заключается в принципе, используемом для отделения свободного или слабосвязанного стероида от стероида, наиболее тесно связанного со специфическим рецепторным белком. Например, с эстрадиолом рецептор наполовину насыщен ( K d = приблизительно 10 -10 моль / л при 4 ° C), тогда как неспецифическое связывание настолько слабое, что его трудно измерить.Эстроген представляет собой наиболее сильное из известных взаимодействий специфических стероидных рецепторов, но даже более слабая ассоциация прогестерона или глюкокортикоида с их соответствующими рецепторами имеет значение K d менее 10 -8 моль / л. Значение неспецифического связывания K d составляет приблизительно 10 -5 моль / л.

    Второе различие между двумя типами рецепторных сайтов — это количество на клетку. Это тысячи специфических белков на клетку по сравнению с миллионами неспецифических белков на клетку.

    Наиболее распространенный метод отделения связанного стероида от свободного основан на способности древесного угля абсорбировать свободный стероид, а добавление декстрана ограничивает всасывание комплексов стероидных рецепторов. Удаление свободного стероида древесным углем, покрытым декстраном, приводит к диссоциации слабых стероидных белковых комплексов, но оказывает лишь ограниченное влияние на комплексы с более высокой аффинностью. Полидексид (сефадекс) использовался для количественного определения рецепторов эстрогена в животных системах. Преимущество этого метода заключается в более полном разделении свободных и специфически связанных стероидов, но это менее простой метод, чем древесный уголь, покрытый декстраном.Некоторые исследователи использовали градиентный анализ сахарозы, но он требует много времени и средств.

    Электрофорез использовался для измерения рецепторов андрогенов благодаря его способности различать клеточные рецепторы андрогенов и связанный с сывороткой глобулин.

    Специфические действия эстрогена и прогестерона на эндометрий

    Наше нынешнее понимание взаимосвязи между эстрогеном и прогестероном показывает, что эстроген индуцирует рост и размножение клеток, образование микроворсинок и стимулирует синтез рецепторов прогестерона. Прогестерон обращает эти процессы вспять, а также подавляет синтез рецепторов эстрогена.

    Оказывается, что у человека эстрадиол является активным эстрогеном. Меченый эстрадиол, но не эстрон, обнаруживается связанным с хроматином в эндометрии человека, когда эстрон инкубируется с тканевыми срезами эндометрия. Эстрадиол превращается в эстрон 17β-дегидрогеназой, и эстрон покидает ткань, что приводит к снижению концентрации эстрадиола в ткани. Ферментативная активность локализована в секреторном железистом эпителии.Строма не проявляет активности эстрадиол-17β-дегидрогеназы. Таким образом, индуцируя 17β-дегидрогеназу и уменьшая количество рецепторов эстрогена, прогестерон подавляет пролиферативный эффект эстрадиола в нормальном эндометрии.

    Характеристики «цитозольного» рецептора

    Рецептор эстрогена в цитозоле эндометрия человека представляет собой белок с константой диссоциации эстрогена приблизительно 1 / 10–1 / 9 моль / л. В градиентах плотности сахарозы он появляется как в формах 4S, так и в формах 8S.Рецептор эстрогена связывает эстрадиол лучше, чем эстрон, и эстрон лучше, чем эстриол. Нестероидные эстрогены связываются с рецепторами эстрогенов с высоким сродством, но не связываются с глобулином, связывающим половые стероиды, или с плазмой.

    Уровень рецепторов эстрогена высок в пролиферативной фазе и достигает максимума во время овуляции. Он очень высок в гиперпластическом эндометрии, но низкий в секреторном эндометрии, а также в образцах атрофического эндометрия и у пациентов, принимающих оральные контрацептивы.Количество рецепторов эстрогена напрямую связано с уровнем эстриола в плазме и обратно пропорционально уровню прогестерона в плазме. Уровень в эндометрии больше на дне матки, чем в нижнем сегменте матки.

    Специфический высокоаффинный белок рецептора прогестерона в цитозоле также имеет константу диссоциации 1 / 10–1 / 9 моль / л и молекулярную массу 110 000 кДа. Следующими после прогестерона конкурентами являются 5α-дигидропрогестерон и дезоксикортикостерон. 11-дезоксикортизол, кортикостерон и тестостерон — более слабые конкуренты, а кортизол и эстрадиол не конкурируют друг с другом.В более ранних исследованиях кортизол-связывающий глобулин нельзя было отличить от специфического прогестерон-связывающего глобулина, поэтому некоторые отчеты следует интерпретировать с осторожностью.

    Проблемы при биохимическом измерении

    Образцы человеческого эндометрия, используемые для анализа стероидных рецепторов, могут содержать прогестерон или эстроген, поэтому сайты связывания рецепторов могут быть частично насыщены эндогенными лигандами. Поэтому рецепторы в клетке могут иметь занятые участки связывания, а некоторые из них могут свободно связываться с добавленным радиоактивно меченным гормоном.Все участки или только незанятые участки измеряются, зависит от условий инкубации и от того, какой гормон измеряется. При использовании эстрогена в основном измеряются незанятые участки цитозоля, поскольку комплексы рецепторов эстрогена медленно диссоциируют при 4 ° C. Если инкубацию проводят при более высоких температурах, можно получить общий анализ занятых и незанятых участков, поскольку комплекс рецептора эстрогена стабилен при более высокой температуре. При использовании прогестерона скорость диссоциации ответа очень высока, поэтому инкубация при 4 ° C позволит измерить как занятые, так и незанятые участки рецепторов.Различия в технике отчасти объясняют различия в уровне рецепторов эстрогена и прогестерона, полученные в разных лабораториях.

    Иммуногистохимическое измерение рецептора эстрогена и прогестерона

    Моноклональные антитела, разработанные для иммуноцитохимической локализации рецептора эстрогена 51 и рецептора прогестерона 52 , позволили идентифицировать эти рецепторы у пациентов с эндометриоэктомией и химиопсией. .В нескольких исследованиях сравнивались биохимические и иммуноцитохимические методы, 53 , 54 , 55 , 56 , и есть общее мнение, что иммуногистохимия предоставляет информацию, которая может быть более точной и надежной, чем химические методы, даже если используются архивные тканевые блоки. Parl and Posey 57 перечислили проблемы, с которыми сталкиваются при иммуногистохимии, включая (1) задержку фиксации, вызывающую автолиз; и (2) нечистый фиксатор, вызывающий изменение антигенности рецептора.Основное преимущество заключается в том, что можно быть уверенным, что рецептор присутствует в опухолевых клетках, а не в прилегающей доброкачественной ткани. Биохимические методы, конечно, не могут различить тип эпителиальной клетки, и значение рецептора может быть завышено, особенно из-за наличия гиперпластического эндометрия. На уровень соответствия между двумя методами будет значительно влиять уровни, выбранные как значимые для каждого из них, даже при тщательном гистологическом контроле с биохимическим определением.

    Роль анализа стероидных рецепторов в карциноме эндометрия

    Введение методов определения наличия рецепторов эстрогена и рецепторов прогестерона и фактического измерения их количества было встречено с энтузиазмом и с надеждой на то, что полученная информация будет полезна. помогите нам выбрать пациентов для гормональной терапии. Действительно, имеющаяся информация указывает на то, что рецепторы присутствуют во многих карциномах; однако они также могут отсутствовать.Наличие рецепторов прогестерона коррелирует с гистологической степенью опухоли: высокая частота рецепторов прогестерона среди хорошо дифференцированных опухолей и низкая частота среди низкодифференцированных опухолей. Рецептор эстрогена, по-видимому, присутствует независимо от степени опухоли.

    Все исследователи согласились с тем, что уровни рецепторов эстрогена и прогестерона обычно высоки при гиперплазии эндометрия, при средней способности связывания прогестерона 514.5 ± 421,9 фемтомоль (фмоль) / мг белка. 58 Все изученные аденоматозные гиперплазии имели рецепторы прогестерона, но 35% смешанных аденоматозных и кистозных гиперплазий не имели рецепторов прогестерона. Из 59 пациентов Эрлиха и Янга 58% имели глобулин, связывающий прогестерон. Из тех, у кого опухоль 1 степени, у 84% был прогестерон-связывающий белок; с опухолью 2 степени — 47%; и с опухолью 3 степени — 25%. Значения прогестерон-связывающего глобулина, соответствующие каждому классу, показаны в таблице 4.Следует отметить, что Янг ​​и Эрлих определили значительный уровень белка, связывающего прогестерон, как более 50 фмоль / мг белка. Поллоу и соавторы 60 и Эрлих и Янг 59 соглашаются, что есть пациенты с хорошо дифференцированной карциномой, у которых не обнаруживается связывающий прогестерон белок, тогда как определенная часть пациентов с плохо дифференцированными опухолями имеет значительный прогестерон-связывающий глобулин. Следует также отметить, что гистологические серозные карциномы и светлоклеточные карциномы имеют низкие уровни рецептора прогестерона. 5

    Таблица 4. Прогестерон-связывающий глобулин при карциноме эндометрия, связанный со степенью опухоли

    Значение

    420,0 ± 584,9

    0–2400

    2 класс

    60,9 ± 54,0

    0–196.9

    Класс 3

    62,9 ± 127,0

    0–507,2

    Значения выражены в фемтомолях на миллиграмм белка. Разница между степенью 1 и степенью 2 или 3 значительна ( p <0,02)
    (Young PCM, Ehrlich CE: рецепторы прогестерона при раке эндометрия человека. В Lippman M, Thompson B (eds): Стероидные рецепторы в лечении Рак, Бока-Ратон, Флорида, CRC Press, 1979, т.1. Авторское право © The Chemical Rubber Co, CRC Press, Inc)

    Глобулин, связывающий прогестерон, чаще встречается среди хорошо дифференцированных опухолей. Уровень эстрадиол-17β-дегидрогеназы плохо коррелирует со степенью опухоли. Несколько исследований показали, что у пациентов, получавших экзогенные прогестагены, наблюдается снижение как цитоплазматического уровня прогестерона, так и уровня рецепторов эстрогена. 61 Pollow показал, что введение эстрогена увеличивает значения цитозольных рецепторов прогестерона по отношению к дифференцировке опухоли.

    Ehrlich и соавторы 58 и Pollow с коллегами 62 собрали достаточно данных, чтобы продемонстрировать корреляцию между клиническим ответом и гистологической степенью у пациентов с карциномой эндометрия, получающих прогестагены. Когда рецептор прогестерона не обнаруживался, ответ был редким, но мог возникнуть. Ответ был частым при измерении значительного уровня прогестерона.

    Следует сделать вывод, что при гиперплазии эндометрия действие эстрогена на эндометрий связано с недостаточной выработкой прогестерона и что механизм, вероятно, является физиологическим.Это не так очевидно в случае рака эндометрия, и в настоящее время единственным доказательством этого является свидетельство Поллоу и его соавторов. 62 Тем не менее, возможно, что долгосрочное благоприятное гормональное действие прогестинов при карциноме эндометрия может быть связано с истощением рецепторов прогестерона через механизм отрицательной обратной связи, аналогичный тому, что демонстрируется в нормальном эндометрии.

    Роль тамоксифена

    Тамоксифен представляет собой нестероидный антиэстроген, который действует путем присоединения к другой области рецептора, чем эстрадиол, и может мешать связыванию эстрадиола.В отсутствие эстрадиола он действует как агонист эстрогена. Он широко используется в качестве адъювантной терапии у пациентов с ранним раком груди. Однако появляется все больше доказательств того, что терапия тамоксифеном связана с увеличением заболеваемости раком эндометрия. 63 , 64 , 65 Было также показано, что введение тамоксифена вызывает гиперплазию эндометрия у женщин, ранее перенесших овариэктомию. 66 Доказательства in vitro не смогли продемонстрировать стимулирующий эффект тамоксифена на клетки карциномы эндометрия в культуре, 67 и он может иметь ингибирующий эффект. 68 Влияние тамоксифена на матку хорошо описано Баракатом. 69 С 1985 по 1995 год было зарегистрировано 140 случаев тамоксифен-ассоциированного рака матки. Fisher и соавторы 70 сообщили, что относительный риск рака эндометрия, связанный с тамоксифеном, составлял 7,5 в исследовании 2843 пациентов с раком молочной железы без лимфатических узлов и рецепторов эстрогена, случайным образом отнесенных к тамоксифену или плацебо. Не все опухоли обязательно хорошо дифференцированы, и существует значительная частота поражений эндометрия 3 степени. 71 Тем не менее, положительные эффекты тамоксифена при лечении рака груди намного перевешивают риск рака эндометрия, особенно если пациенты находятся под постоянным гинекологическим наблюдением. 69

    Благодаря своим антиэстрогенным свойствам тамоксифен исследовался в исследованиях, посвященных анализу ответа при метастатической и рецидивирующей карциноме эндометрия. Свенертон и его коллеги 72 показали объективный ответ у четырех из девяти пациентов с рецидивирующей карциномой эндометрия, получавших тамоксифен, которые ранее лечились медроксипрогестероном.Bonte et al. 73 использовали тамоксифен как у пациентов до терапии, так и у пациентов с рецидивирующим или метастатическим заболеванием. Они сообщили об общей частоте ремиссии 50% при использовании 20 мг тамоксифена два раза в день и нашли его эффективным после того, как медроксипрогестерон не помог; однако продолжительность ответа была непродолжительной.

    Moore и соавторы 74 обобщили исследования с одним агентом в литературе и обнаружили частичный ответ 8% и частичный ответ 14% среди всего 257 пациентов.Однако доза тамоксифена варьировала от 20 до 40 мг в день, многие пациенты получали предварительное лечение, и большая часть пациентов имела опухоли 2 и 3 степени. Как и в случае с прогестинами, опухоли с большей вероятностью будут реагировать на гистологическую степень 1, которые положительны по рецепторам эстрогена и прогестерона. Однако похоже, что тамоксифен может давать кратковременные ответы после того, как прогестагены перестали работать.

    Тамоксифен вводили в сочетании с прогестагенами с эстрогеном или без него.Эта практика основана на открытии того факта, что тамоксифен, когда он связан с рецептором эстрогена, может стимулировать выработку рецептора прогестерона и, следовательно, усиливать эффективность терапии прогестагеном. 75 , 76

    Carlson et al. 77 пролечили 12 пациентов тамоксифеном и медроксипрогестероном и получили объективный ответ у четырех с продолжительностью ответа 7-24 месяца. Rendina et al., 78 также показали ответ на тамоксифен, и был усиленный ответ, когда тамоксифен вводился с медроксипрогестероном (MPA).В объединенных группах ответ составил 66% для хорошо дифференцированных опухолей и 31% для недифференцированного рака эндометрия. Хорошо дифференцированные виды рака имели «продолжительность ответа». Сообщалось о тромботической и печеночной токсичности при комбинированной гормональной терапии.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *