Кокав прививка: КОКАВ (против бешенства) — АЛЬФА Kids

Содержание

Без укола не оставят. В Петербурге нашли замену вакцине от бешенства

ольга смирнова

Здоровье 26 Августа 2019

Мой ребенок играл на улице с бездомным щенком, и тот когтями поцарапал ему руку до крови. Поймать животное нам не удалось. Поэтому выяснить, бешеное оно или нет, невозможно. На всякий случай пошли в травмпункт сделать укол. Но оказалось, что иммуноглобулина нет не только в районной клинике, но даже в городе. Врачи нам могли предложить только КОКАВ (вакцина для профилактики бешенства). Я согласилась, а теперь волнуюсь, достаточно ли этой прививки? И куда исчезла вакцина от бешенства иммуноглобулин?

Фото: Pixabay / frolicsomepl

По словам заместителя председателя комитета по здравоохранению Андрея Сарана, антирабического иммуноглобулина действительно нет не только в нашем городе, его не хватает и в стране в целом.

Дело в том, что из двух заводов, производящих препарат, работает только один и он физически не может справиться со спросом. Второе предприятие то ли на реконструкции, то ли ждет необходимые для производства вакцины компоненты.

Но паниковать не стоит. Вакцины КОКАВ в городе достаточно. Она есть и в городской инфекционной больнице им. Боткина, и в городском антирабическом центре.

Это профилактическая прививка, необходимая в тех случаях, когда животное покусало человека до крови. То есть слюна четвероногого агрессора попала в рану. Курс включает не 40 уколов, как это было раньше, а всего шесть.

Антирабический иммуноглобулин вводится только в том случае, когда животное укусило в особо опасные зоны - в голову или шею. Но тут надо иметь в виду, что антирабические иммуноглобулины, которые подразделяются на гомологичные, полученные из донорской крови человека, и гетерологичные, полученные из иммунной крови лошадей, не так уж безобидны. После их введения могут наблюдаться различные аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока. Вот почему это лекарство вводится исключительно в условиях стационара.

Но этот препарат требуется в редких случаях, когда на человека напало животное, действительно зараженное вирусом бешенства. К счастью, в Петербурге и Ленинградской области бешенства нет уже минимум четверть века.

Материал опубликован в газете «Санкт-Петербургские ведомости» № 157 (6510) от 26.08.2019 под заголовком «Без укола не оставят».


Материалы рубрики

Все о профилактике бешенства. Вакцина и прививка | Первомайский район

                   Все о профилактике бешенства. Вакцина и прививка.

Бешенство всегда заканчивается смертью человека и животного. Эффективных методик лечения заболевания не существует. Своевременная прививка от бешенства — самая эффективная профилактика заболевания. В России для проведения прививок используется надежная вакцина от бешенства.

Бешенство является острым инфекционным вирусным заболеванием животных и человека. Вирусы бешенства проникают в организм человека при укусах больных животных, попадании инфицированной слюны на слизистые оболочки и при ослюнении поврежденных участков кожи. Возбудители обладают тропностью к нервной ткани.

Обработка укушенных ран

При укусах животными или ослюнении поврежденных участков кожи (порезы, царапины, трещины и др.) необходимо правильно обработать место повреждения, для чего рана промывается теплой мыльной водой вначале и далее чистой проточной водой не менее 15 минут. После промывания рана обрабатывается раствором перекиси водорода. Ее края протираются 70% этиловым спиртом или спиртовым 5% раствором йода.

Запрещено прижигать саму рану и по возможности стараться избегать наложения швов. Перед наложением швов вводится антирабический иммуноглобулин. На рану накладывается давящая повязка с антисептиком.

Вакцина от бешенства применяется для прививки лиц, покусанных бешенным животным или животными с подозрительными на это заболевание симптомами. Вакцинированию подлежат также лица, у которых слюна животного попала на слизистые оболочки или произошло ослюнение поврежденных участков кожи (порезы, царапины, трещины).

•        Основу вакцины от бешенства Ферми составляет эмульсия, приготовленная из спинного мозга овец или кроликов, которая в последующем обрабатывается 1% раствором карболовой кислоты (фенолом). Используется 5% раствор. Срок годности вакцины составляет 5 месяцев.

•        Вакцина от бешенства Филипса также готовится из спинного мозга овец или кроликов, растертого с глицерином безводным стерильным. Используется 10% раствор. Срок годности вакцины составляет 1,5 месяца.

Дозы вакцин составляет 1 — 3 мл. При ослюнении назначается курс вакцинирования, включающий 15 прививок, при укусах больными животными — 20 и более прививок. Вакцина вводится под кожу в области живота ежедневно.

•        В РФ применяют вакцину Ферми и препарат КОКАВ, полученный из вакцинных вирусов бешенства, которые выращены в культуре клеток. Данная вакцина является менее реактогенной и более перспективной. Препарат КОКАВ вводится в случае обращения пострадавшего за лечебной помощью, на 0, 3,7,14 и 90 день после укуса, а также с целью профилактической иммунизации лиц с высоким риском заражения (работники ветеринарных учреждений, сотрудники лабораторий, егеря и лесники и др.).

•        Антирабическая вакцина за многие годы применения во многих странах мира доказала свою эффективность. Не отказывайтесь от прививок от бешенства!

•        Прививка от бешенства (лечебно-профилактическая иммунизация)

•        Прививка от бешенства проводится при укусах больными животными или животными, имеющими подозрение на заболевание, при ослюнении поврежденных участков кожи или попадании слюны на слизистые оболочки, а также при появлении первых признаков бешенства у пострадавшего.

•        Прививку от бешенства делают в случае, если не удалось по каким-либо причинам провести исследование животного на обнаружение телец Бабеша-Негри.

•        Прививка от бешенства проводится в травматологических пунктах, которые расположены на базах лечебно-профилактических учреждений.

•        Вакцина от бешенства вводится согласно приложенной инструкции.

•        Иммунитет при бешенстве создается через 14 — 16 дней по окончании прививок, поэтому к иммунизации надо приступать незамедлительно.

•        Противопоказаний к проведению прививок от бешенства не существует.

•        Животные, не имеющие признаков заболевания на момент укуса, подлежат 2-х недельному наблюдению. Животные с признаками болезни уничтожаются.

•        При укусах в лицо или голову кроме основного курса рекомендуется провести повторный курс прививок от бешенства через 10 — 15 дней.

•        При укусах в лицо и шею наряду с антирабической прививкой вводится антирабический гамма-глобулин.

•        Употребление алкоголя в прививочный период и в течение 6-и месяцев после его окончания снижает эффективность вакцинации.

•        В случае отказа от проведения прививок от бешенства оформляется письменная расписка и направляется сообщение в органы Госсанэпиднадзора.

•        Прививка от бешенства (профилактическая иммунизация)

•        Профилактическая иммунизация лиц с повышенным риском заражения бешенством проводится в прививочных кабинетах учреждений здравоохранения. Вакцина вводится в 0, 7 и 30 день. Ревакцинация проводится через год. В последующем прививка проводится 1 раз каждые 3 года по одной инъекции.

Вакцинации подлежат работники ветеринарных учреждений, сотрудники лабораторий, егеря, лесники, охотники-промысловики и собаколовы.

При лечебно-профилактической иммунизации привитому человеку выдается «Сертификат о профилактических прививках», где отмечается название прививки, серия, доза, кратность и дата получения вакцины.

•        Любой укус животного необходимо рассматривать как вероятный источник заражения вирусами бешенства. Пострадавшему необходимо незамедлительно обратиться за медицинской помощью.

•       

Профилактика бешенства у животных

Профилактика бешенства среди домашних животных

Профилактика бешенства среди домашних животных включает в себя целый комплекс мер:

1) Отлов бездомных животных — собак и кошек и уничтожение бродячих собак с симптомами бешенства.

2) Проведение карантинных мероприятий и лабораторной диагностики каждого случая бешенства.

3) Владельцы домашних животных должны провести регистрацию собаки, при прогулках применять намордник, содержать собаку на привязи.

•        4) Владельцы собак должны проводить своим питомцам ежегодную профилактическую иммунизацию. Первая прививка от бешенства проводится с 3-х месячного возраста. В последующем вакцинация проводится ежегодно. Не вакцинированных животных запрещено перевозить в поездах и самолетах, выставлять на выставках, использовать со служебными целями, для охоты и племенного дела.

•        5) Животные, покусавшие людей, незамедлительно доставляются в ветеринарное учреждение, где производится его осмотр и карантирование в течение 10-и дней. Если животное за этот срок не пало, значит, оно здоровое.

6) Государственная ветеринарная служба производит дезинфекцию места обитания больного бешенством животного.

Профилактика бешенства среди диких животных

Профилактика бешенства среди диких животных направлена на сокращение численности больных животных. Сокращение числа животных проводится путем окуривания нор, вылова капками, использования проволочной западни и проволочной петли, отравления ядами и отстрела. Правильное использование приманок и расположение капканов — залог успеха при отлове животных.

 

        

Вакцинация - прививки от гриппа, энцифалита, гепатита и др.

  • Стоимость услуг

    10.077Вакцина антирабическая культуральная концентрированная очищенная инактивированная сухая (КОКАВ) (для профилактики бешенства) 1 ампула 1 доза650
    10.078АС-анатоксин (для профилактики столбняка) 1 ампула 2 дозы650
    10. 081Вакцина от вируса гриппа Инфлювак шприц/доза 0,5 мл (Нидерланды)950
    10.083Вакцинация от гриппа вакциной "Ваксигрип"Франция) в шприц/доза 0,5 мл1000
    10.090Вакцинация против гепатита В "Регевак В" (Россия) взрослая 1,0 мл1000
    10.091Экстренная профилактика и лечение столбняка "ПСС" (Россия) взрослая, 3000 МЕД750
    10.092Вакцина Адасель (Вакцина для профилактики дифтерии, столбняка и коклюша (бесклеточная)(1 доза/0,5 мл, Санофи Пастер Лимитед, Канада)3800
    10.093 МЕНАКТРА (Вакцина менингококковая полисахаридная, конъюгированная с дифтерийным анатоксином) (США)5500
    10.094Вакцина Пневмовакс 23 (1 доза/0,5 мл, Нидерланды)3600
    10.095Вакцина пневмококковая ПРЕНЕВАР 13 (1 шприц/1 доза)3600
    10.096Вакцина от кори (ЖКВ) (Россия)700
    10. 097Вакцина для профилактики ветряной оспы (Варилрикс)лиоф. для приготовления р-ра для п/к введения ООО "СмитКлайн" Бельгия4200
    10.098 Вакцина против клещевого энцефалита Клещ-Э-Вак (Россия) 1 доза 0,5 мл взрослая №1 в/м 800
    10.102Диаскинтест (аллерген туберкулиновый), раствор для в/к введения 0,1 мл/1 доза 2100
    10.103Реакция Манту (туберкулин ППД-Л, раствор для в/к введения 2 ТЕ/доза, 1 мл (БИОЛЕК))1400
    10.104Вакцина от вируса гриппа Флю-М апм/доза 0,5 мл (Россия)600
    10.112Живая вакцина против краснухи 1 доза 1 ампула, Россия 650
    10.116Вакцинация от гриппа вакциной "Ультрикс Квадри"Россия)1000
    10.117КОКАВ, вакцина антирабическая (для профилактики бешенства) 1 доза, 1 ампула, "Микроген", Россия1200

Выезд на природу — обязательная часть программы отдыха с мая по сентябрь для большинства жителей нашего города. Шашлыки на лесной опушке, прогулки босиком по травке, купание в озере — простые и доступные удовольствия. Вот только они сопряжены с серьезной угрозой под названием клещевой энцефалит. Но, как говорится, клещей бояться — в лес не ходить. Если вы заядлый дачник, рыбак или охотник; если вы не мыслите жизни без загородного отдыха, прививка от клещевого энцефалита — не прихоть, а жизненная необходимость!

Опасный клещ: симптомы энцефалита

Сам по себе укус клеща не представляет для человека серьезной опасности, если, конечно, речь идет о «здоровом» насекомом. Но многие из этих «кровососущих» являются переносчиками опасных вирусных заболеваний, в частности, энцефалита. Эта болезнь буквально за пару недель выводит из строя центральную и периферическую нервные системы, приводя к тяжелой инвалидности, а иногда даже к летальному исходу.

Инкубационный период с момента заражения длится от 7 до 14 дней, а дальше энцефалит начинает проявлять себя следующими признаками, по нарастающей:

  • повышение температуры;
  • тошнота;
  • слабость в руках и ногах, мышцах шеи или, напротив, психомоторное возбуждение с утратой ориентации во времени и пространстве;
  • сильные головные боли;
  • судороги;
  • паралич — от «выключения» определенных участков тела до полного обездвижения.

А дальше лечение и реабилитация — процесс длительный, сложный и, увы, не всегда эффективный. Люди, которые прошли через это, хором говорят одно: если бы у них была возможность вернуться в период до трагедии, они первым делом сделали бы прививку от клещевого энцефалита. Давайте не будем повторять чужих ошибок, тем более, профилактика проста, безопасна и не потребует много времени.

Спасительная вакцина для взрослых и детей: прививайся правильно!

Если говорить упрощенно, то прививка (импортная или отечественная) содержит в себе ослабленный вирус энцефалита, который находится в подавленном состоянии и не опасен для организма. Но в то же время он провоцирует иммунную систему на создание антител — то есть обучает ее бороться с заболеванием. В итоге «при встрече» с настоящим вирусом иммунитет тут же даст мощный отпор.

Важно знать: вакцинацию проводят в специальных помещениях, в стерильных условиях, а сами вакцины должны быть сертифицированны.

В клинике «Медина» прививки делают в полном соответствии с российскими и международными медицинскими стандартами. У нас применяется импортная вакцина «FSME Иммун-Инжект», которая создает стойкий иммунитет против заражения любым вирусом клещевого энцефалита. По сравнению со многими отечественными препаратами она лучше переносится, имеет гораздо меньше противопоказаний и подходит даже детям от 3 лет.

Стандартная вакцинация против клещевого энцефалита предполагает двукратное введение препарата с интервалом в три месяца. Для закрепления эффекта и большей уверенности в своем иммунитете рекомендуется также третье введение антигена. Итак, схема такая:

ПРИВИВКА №1 —> ожидание 1-3 месяца—>ПРИВИВКА №2 —>ожидание 9-12 месяцев —>  ПРИВИВКА №3 —> ревакцинация (одна прививка) через 3 года

Лучше всего вакцинацию начинать в конце осени, чтобы успеть подготовить организм к «клещевому» сезону. Впрочем, приступив к профилактике ранней весной, вы вполне успеете приобрести иммунитет к вирусу.

Так что при подготовке к дачно-шашлычным мероприятиям лучше заранее просчитайте время и обязательно впишите в свои планы пункт «сделать прививку от клеща».

Уфимская вакцина от бешенства не уступает зарубежным аналогам

На предприятии «Иммунопрепарат», филиал НПО «Микроген» в Уфе

28 сентября отмечается Всемирный день борьбы с бешенством. Рост заболеваемости населения этой смертельно опасной инфекцией остается актуальной проблемой во всем мире. Согласно данным экспертов, ежегодно от бешенства умирает более 55 тысяч человек, преимущественно – в Азии и Африке. Заболеваемость бешенством встречается более чем в 150 странах и территориях. Около 40 процентов людей, подвергшихся укусам инфицированных животных, — дети в возрасте до 15 лет.

В 1885 году во Франции был зафиксирован первый случай исцеления человека от этого заболевания, считавшегося прежде неизлечимым. Вакцина Пастера помогла спасти тысячи человеческих жизней. На протяжении последующих столетий иммунобиологический препарат был значительно усовершенствован.

В настоящее время в России для защиты от бешенства применяется антирабическая культуральная концентрированная очищенная инактивированная вакцина (КОКАВ). Она предназначена для лечебно-профилактической и профилактической иммунизации людей по эпидемическим показаниям.

Отечественный препарат КОКАВ, спасающий людям жизнь, был разработан в Уфимском научно-исследовательском институте вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова. Впервые в стране производство КОКАВ было начато здесь в 1988 году. Еще через два года высокоэффективная вакцина была удостоена серебряной медали выставки ВДНХ-ВВЦ.

По своим иммунобиологическим свойствам уфимская вакцина не уступает зарубежным аналогам: она позволяет втрое уменьшить дозу вводимого препарата, сократить курс прививок с 27 до 6 инъекций и значительно снизить антигенную нагрузку на организм. Как сообщили сотрудники филиала НПО «Микроген» в Уфе, производство современных антирабических вакцин для защиты от бешенства является сложным и длительным биотехнологическим процессом.

Его основные этапы:

  • подготовка посевного вируса бешенства,
  • приготовление клеточного субстрата,
  • размножение на субстрате вируса бешенства, его очистка от примесей,
  • инактивация вируса,
  • приготовление вакцины,
  • сублимационное высушивание,
  • контроль препарата.

Готовая антирабическая вакцина проверяется более чем по 15 параметрам качества. В их числе – подлинность, растворимость, прозрачность раствора, цветность раствора, рH, стерильность, отсутствие микоплазм, пирогенность, аномальная токсичность, специфическая безопасность, специфическая активность (иммуногенность), термостабильность, герметичность первичной упаковки и другие характеристики, — пояснили в службе качества предприятия «Иммунопрепарат».

По окончании всех контролей согласно требованиям нормативной документации и удовлетворительных результатах, каждая серия вакцины направляется в государственную сертифицирующую организацию для прохождения независимой полной экспертизы, удостоверяющей качество препарата и получение сертификата соответствия. Только после этого спасительный препарат поступает потребителю.

Как разъяснили микробиологи производственного департамента, в цехе культуральной антирабической вакцины внедрены дополнительные стадии концентрирования и очистки полуфабриката препарата методами микро- и ультрафильтрации, стерилизующей фильтрации с использованием высококачественных фильтрующих материалов в соответствии с новыми стандартами. Современные способы производства КОКАВ способствуют выпуску высокоочищенного препарата с минимальным риском побочных реакций, хорошей переносимостью и высокой профилактической эффективностью.

В научном отделе фармпредприятия ведутся экспериментальные исследования по дальнейшему усовершенствованию медицинских иммунобиологических препаратов для защиты людей от бешенства. В вирусной лаборатории разрабатывается новая технология производства антирабической вакцины на перевиваемой клеточной линии Vero B, в лаборатории бактерийных препаратов — иммуноферментные тест-системы для контроля антигенной активности вируса бешенства при изготовлении вакцины.

В России заканчивается вакцина против бешенства. А как обстоит ситуация в Белгородской области?

В России заканчивается вакцина КОКАВ, которую используют для профилактики бешенства после укусов животных. Это произошло из-за изменения системы сертификации иммунобиологических лекарственных препаратов, — пишет Znak.

— По состоянию на 1 марта 2020 года в медицинских организациях имеется 4 058 доз антирабической вакцины (вакцина для профилактики бешенства, — прим. Ф.). Возможность покупки вакцины КОКАВ в настоящее время отсутствует (закупка вакцины для профилактики бешенства методом совместного электронного аукциона признана 6 раз не состоявшейся по причине отсутствия заявок участников), — рассказали в пресс-службы правительства Белгородской области.

По информации производителя вакцины КОКАВ Федерального научного центра исследований и разработки иммунобиологических препаратов имени Михаила Чумакова РАН, «весь объём произведенной продукции проходит процедуру ввода в гражданский оборот в соответствии с новыми правилами».

В управлении ветеринарии по Белгородской области «Фонарю» сообщили, что с 2019 года управление реализует проект по профилактике бешенства на территории региона, который рассчитан на период с 2019 по 2021 годы. Его цель — снижение до 2021 года количества случаев бешенства среди животных не менее чем на 50 процентов и достижение стойких показателей, не превышающих средний уровень заболеваемости по Центральному федеральному округу.

— Благодаря принимаемым, в том числе в рамках проекта, мерам за период 2019 и текущего годов частота случаев заражения этим опасным для человека и животных заболеванием значительно снижена: если в 2018 году зарегистрировано 170 случаев бешенства, то в 2019 году — 52, а в 2020 году на текущую дату установлено всего десять случаев этой болезни, — пояснили в пресс-службе управления ветеринарии.

Случаи заражения бешенством людей, по данным правительства области, в регионе не зарегистрировано. За 2019 год за медицинской помощью по поводу укусов животных обратились 3 947 человек — это на 8,3 процента ниже показателей 2018 года, когда было 4 287 обращений

Нашли опечатку? Выделите текст и нажмите Ctrl + Enter.

Защити себя от бешенства

Бешенство было известно людям задолго до нашей эры и описано в различных древнейших книгах. Уже в египетских папирусах, индийских священных книгах Ведах, греческих и римских письменных источниках, а затем и в Библии рассказывалось о бешенстве, которое передается людям от взбесившихся животных (диких и домашних).

Бешенство – природно-очаговая вирусная инфекция животных и человека, распространенная преимущественно среди млекопитающих семейства собачьих и передающаяся от них, как правило, через укус и реже путем ослюнения. Причиной заболевания является вирус бешенства. Возбудитель – содержащий рибонуклеиновую кислоту нейротропный вирус из обширного рода вирусов, поражающих животных и растения. Он имеет древнейшее происхождение. Его ближайшие родственники вызывают везикулярный стоматит – опасное заболевание лошадей, крупного рогатого скота и свиней, сопровождающееся образованием пузырьков в полости рта, поражением копыт и вымени, а также эфемерную лихорадку крупного рогатого скота, встречающуюся в Африке и Австралии. Сюда же относятся многие вирусы беспозвоночных животных.

Человек, заболевший гидрофобией, неизбежно погибает. Это обстоятельство определяет важность и ответственность борьбы с источниками заражения этой болезнью и обязательность специфической профилактики заболевания людей, укушенных бешеными или подозрительными животными, а также необходимость активной иммунизации наиболее чувствительных домашних (собаки) и некоторых видов сельскохозяйственных животных, например, северных оленей. Бешенство относится к группе особо опасных болезней животных и человека. Поэтому обо всех случаях бешенства необходимо обязательно сообщать в районную (городскую) ветеринарную станцию. Животных, покусавших людей, немедленно изолируют и содержат под строгим ветеринарным наблюдением в течение 10 суток. Если за этот период у них не появились признаки бешенства, они считаются здоровыми, а пострадавший человек – не зараженным.

Лечение бешенства

Методов лечения как таковых от бешенства нет. Если болезнь уже в первой стадии, иного исхода, чем летальный, скорее всего, не будет. Хотя в мире известны единичные случаи излечения от бешенства. Но пока это экзотика.

Однако есть способ предотвратить болезнь, убив ее в зародыше. Это метод специфической профилактики – введение специальной вакцины против бешенства, не позднее 14-го дня от момента укуса. Наилучшая специфическая профилактика – это введение специфического иммуноглобулина и/или активная иммунизация (вакцинация).

Вакцину вводят внутримышечно по 1 мл 5 раз: в день инфицирования, затем на 3, 7, 14 и 28-й день. При такой схеме создается хороший иммунитет, однако ВОЗ рекомендует еще и 6-ю инъекцию через 90 дней после первой.

Наилучшим местом прививки является дельтовидная мышца плеча или бедро. В том случае, если человек укушен, но до укуса был привит по полной схеме, и у него имеется достаточный уровень антител, его вакцинируют по специальной схеме без применения иммуноглобулина.

Терапия может быть прекращена, если выяснено, что животное остается здоровым в течение 10-дневного периода наблюдения или если у животного не было обнаружено вируса бешенства.

Некоторым лицам, которые входят в группу риска (ветеринары, кинологи, охотники), нужно прививаться заблаговременно. Прививки также проводятся по специально установленной схеме с первой ревакцинацией через 12 мес. и далее через каждые 5 лет.

Что делать, если вас укусили?

Первое, что сделать необходимо, это немедленно промыть место укуса мылом. Мыть надо довольно интенсивно, в течение 10 минут. Глубокие раны рекомендуется промывать струей мыльной воды, например: с помощью шприца или катетера. Не нужно прижигать раны или накладывать швы.

После этого нужно сразу же обратиться  в ближайший травмпункт, ведь успех вакцинопрофилактики бешенства зависит от того, насколько быстро вы обратились за помощью к врачу. Медперсоналу в травмпункте необходимо сообщить следующую информацию: описание животного, его внешний вид и поведение, наличие ошейника, обстоятельства укуса.

Далее следует провести курс прививок, назначенный врачом. Сорок уколов в живот давно никто не делает, вам введут вакцину и отпустят домой. И так пять или шесть раз. В стационаре могут оставить укушенного, если его состояние особенно тяжелое, прививающихся повторно, а также лиц, имеющих заболевания нервной системы или аллергические заболевания, беременных, а также лиц, привитых другими прививками в течение последних двух месяцев. На время вакцинации и спустя 6 месяцев после нее необходимо воздерживаться от употребления спиртных напитков. Кроме того, если вы проходите курс вакцинации от бешенства, нельзя переутомляться, переохлаждаться или наоборот перегреваться.

Во время прививок необходимо тщательно следить за состоянием здоровья. При любых жалобах на ухудшение состояния, необходимо обратиться к врачу, а прививки временно прекратить. Только после обследования невропатологом, терапевтом и рабиологом консультативно решается вопрос о продолжении прививок.

Оказание первичной медико-санитарной помощи против бешенства населению города Ижевска осуществляется на базе травматологической поликлиники БУЗ УР «ГБ № 3 МЗ УР» по адресу ул. Краева, 37-а, где для жителей города Ижевска организовано функционирование антирабического кабинета. Экстренная антирабическая помощь осуществляется дежурными врачами-травматологами круглосуточно. Весь медицинский персонал, оказывающий данный вид медицинской помощи (основной и дублирующий персонал), имеет специальную подготовку по оказанию антирабической помощи. Курс профилактического лечения составляет, как правило, 6 аппликаций и продолжается в течение 6 месяцев. Проведение иммунизации антирабической вакциной в городском центре антирабической помощи травматолого-ортопедической поликлиники БУЗ УР «ГБ № 3 МЗ УР» осуществляется в рамках программы госгарантий, т.е. безотказно и бесплатно.


Доступным языком о бешенстве | Официальный сайт Новосибирска

"Prei monituse, prei minituse"

"Кто предупрежден, тот вооружен"

    Проблема вируса бешенства занимает особое место в общемировой медицине.  Однако,чем же обусловлено такое внимание? В природе существуют вирусы, количество ежегодныхсмертей от которых на порядок превосходит этот же показатель вируса бешенства,например вирус гриппа. Дело в том, что бешенство является одним из не многихзаболеваний с индексом летальности близким к 100 процентам, поэтому в случае, еслиразвитие заболевания своевременно не удалось предотвратить, т.е. не был проведён курсвакцинации, и проявились первые клинические признаки бешенства, эффективных методовлечения нет.

    Стоит отметить, что подавляющее количество летальных исходов приходится на страныАзии и Африки, т.е. на те государства и страны, где существуют проблемы в вопросахдоступности своевременной медицинской помощи. К счастью, в нашем государстве, системаи организация антирабической помощи населению позволяет осуществить вакцинациючеловека в любой точке страны по первому требованию.

    В данной статье хочется уделить особое внимание и развеять некоторые мифы, которыепреследуют рабиологическую деятельность на протяжении длительного времени.

1)    40 уколов в живот.

Почему 40, и почему в живот? Сразу же хочется успокоить читателя, данная схема лечения внастоящее время не практикуется. На сегодняшний день в распоряжении врачей имеетсясовременная, высокоактивная и эффективная вакцина от бешенства, которая в сокращённом виде называется КОКАВ (вакцина антирабическая культуральнаяконцентрированная очищенная инактивированная сухая), применение которой позволяетсократить количество вводимого препарата до 3 уколов (0, 3 и 7-й день), либо до б (0, 3, 7, 14, 30 и 90-й день). Дело в том, что до разработки и введении в практику концентрированнойвакцины, использовалась вакцина, содержащая вакцинный вирус бешенства в маломколичестве, поэтому, для достижения достаточного уровня иммунизации, необходимо былодоводит количество уколов до 40 и сокращать время между вакцинами до возможногоминимума. На ряду с этим, учитывая отсутствие, в то время, методик, позволяющих добитьсявысокой степени очистки вакцины, её нельзя было ставить одномоментно в большомколичестве (например несколько уколов сразу), а так же вводить в ткани, богатые сосудами(например мышцы), из которых переход лекарства в кровь осуществляется достаточнобыстро.  Поэтому препарат вводили в жировую клетчатку, бедную кровеносными сосудами, изкоторой вакцина рассасывалась медленно, создавая своеобразное, периодическипополняемое депо. Нарушение правил вакцинации вело к быстрому нарастанию, такназываемой, общей симптоматики, в виде недомогания, быстрой утомляемости, слабости,нарушении сна, головной боли, повышении температуры тела, развитию аллергическихреакций, различной степени выраженности.

2)    Слюнотечение из полости рта животного, означает бешенство.

Представители животного мира точно так же, как человек, подвержены различным болезнямбактериального, вирусного, грибкового происхождения, могут отравиться, стать жертвамионкологии. Слюнотечение является одним из симптомов таких заболеваний, как чумка,клещевой энцефалит, эпилепсия (в период обострения), разнообразные воспалительныепроцессы полости рта, может наблюдаться при отравлениях. Так же существуют породысобак, которые в связи с особенностями анатомии, склонны к слюнотечению.  В связи с этим,в условиях города, увидев животное с выделяющейся из полости рта пенообразной слюной,о бешенстве следует думать в последний момент.

    Так же существуют некоторые положения рабиологической деятельности, в которыеследует внести определённую ясность, т.к. они, зачастую не понятны или не очевидныпроходящим лечение пациентам.

1)    Запрет на употребление алкоголя.

Забавно, но данный вопрос является самым неоднозначным, непонятным и дискуссионнымсреди лиц, проходящих вакцинацию от бешенства. Среди массы информационногоматериала, нет ни одной статьи, которая достоверно могла бы обосновать именно запрет наупотребление алкоголя, поэтому в контексте данного вопроса более уместно будетиспользовать формулировку не рекомендовано. В противоположность этому, существуетогромное количество публикаций, посвященных информации о вреде, который наноситалкоголь всем органам и системам организма, неблагоприятно влияет на обменныепроцессы, в том числе и на иммунные реакции.  Доказанным является факт того, чтоэтиловый спирт тормозит процессы выработки антител, тем самым значительно понижаястепень и качество иммунного ответа организма на возбудитель того или иного заболевания,тем самым препятствуя формированию временного или постоянного иммунитета. По этимже причинам на время вакцинации не рекомендуется чрезмерная физическая нагрузка,переутомление и переохлаждение.

2)    Противопоказания к введению вакцины.

Вакцинацию от бешенства разделяют на лечебно-профилактическую и профилактическую. Вчём разница? Если человека кусает бешеное, подозрительное на бешенство или не известноеживотное, то в данном случае речь идёт о лечебно-профилактической вакцинации,состоящей из 6 уколов, т.н. безусловный курс, к которой, по определению, не может бытьникаких противопоказаний, т.к. в случае развития заболевания, процент летальности близок к100. Если укус совершило известное животное, то за ним следует наблюдать в течение неменее 10 дней, в случае заражения бешенством животное гибнет за этот срок, за этот периодпроводится серия из 3 уколов, т. н. условный курс, к которому так же нет противопоказаний.По истечении срока наблюдения, если животное осталось живо, то лечение прекращают, также прививки прекращаются в случае лабораторного подтверждения отсутствия бешенства.Профилактическая вакцинация проводится категории лиц, подверженным вероятностиконтакта с больным животным, к ним относятся егеря, охотники, ветеринары, работникидератизации, собаководы и т.п., противопоказаниями к этому виду вакцинации являетсябеременность, хронические заболевания в стадии обострения, воспалительные процессы.

3)    Моя собака не кусается.

Каждый человек в своей жизни хотя бы раз слышал эту фразу. Однако, если обратиться к цифрам статистики, то выяснится, что люди подвергаются нападению известных животных,т.е. тех, которые живут вместе с нами, или которых мы знаем (животные близких, друзей,знакомых, соседей) чаще, чем, например, бездомных. Так, по Октябрьскому району за 2013год, известные животные укусили 214 человек, а не известные 194 человека.  Таким образом, следует помнить о том, что животное это не игрушка, а источник потенциальнойопасности для вас, ваших близких и окружающих людей, в связи с этим, решение завестипитомца, должно быть взвешенным и всесторонне обдуманным.

     В завершении хочется напомнить читателю, что ваше здоровье и жизнь, это ваше здоровьеи жизнь, и никто в нём не заинтересован больше, чем вы

     А. АНДРЕЕВ

Изменено 29.07.2016 15:12:48 Просмотров:

вакцины против кокаина одобрены для клинического исследования на людях | Отдел новостей

Weill Cornell Medicine и исследователи NewYork-Presbyterian набирают субъектов для клинических испытаний фазы I для установления безопасности, правильного дозирования и предварительной эффективности

NEW YORK, NY (8 августа 2016 г.) - Вакцина, разработанная Weill Cornell Medicine and Нью-йоркско-пресвитерианский подход к притуплению эффектов кокаина прошел клинические испытания на людях. После демонстрации того, что вакцина предотвращает попадание кокаина в мозг в более ранних исследованиях на животных, исследователи теперь включают активных кокаиновых наркоманов в рандомизированное контрольное исследование фазы I, чтобы проверить, как она действует на людях.

«Кокаиновая зависимость - огромная проблема, которая затрагивает более 2 миллионов человек в Соединенных Штатах и ​​приводит к более чем 500 000 ежегодных обращений в отделения неотложной помощи», - сказал главный исследователь доктор Рональд Кристал, председатель отдела генетической медицины Weill Cornell Medicine и пульмонолог в NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center. «Хотя существуют препараты, подобные метадону, предназначенные для лечения героина, терапевтических средств для лечения кокаиновой зависимости нет.Мы надеемся, что наша вакцина изменит это ».

В то время как большинство лекарств, направленных на наркозависимость, предназначены для нарушения некоторых процессов в мозге, эта вакцина, называемая dAd5GNE, предназначена для поглощения кокаина из кровотока - задолго до того, как у нее появится шанс

Вакцина dAd5GNE работает, связывая кокаиноподобную молекулу, называемую GNE, с нарушенным белком неактивного аденовирусного вируса, который обычно вызывает симптомы простуды, и очень вероятно, что вызовет иммунный ответ. Затем иммунная система высвобождает антитела, которые атакуют как вирус, так и связанные с ним кокаиноподобные молекулы. По словам доктора Кристал, как только организм воспринимает кокаин как врага, и если лекарство попадает в кровоток, оно ответит потоком антител против кокаина, каждое из которых предназначено для поглощения кокаина, как Pac-man. Это означает, что если кто-то, получивший вакцину, употребляет кокаин, в течение нескольких секунд он переходит из легких в кровоток, и, оказавшись там, антитела атакуют.

«Цель этой вакцины - предотвратить попадание кокаина в мозг», - сказал д-р.Кристал, который также является профессором внутренней медицины Брюса Вебстера в Weill Cornell Medicine. «Хотя мы знаем, что это очень хорошо работает у животных, теперь нам нужно выяснить, будет ли вакцина вызывать выработку достаточного количества антител против кокаина, чтобы она работала и у людей».

Исследователи намерены включить 30 субъектов, активно употребляющих кокаин, в исследование, которое финансируется Национальным институтом по борьбе со злоупотреблением наркотиками и Национальными институтами здравоохранения. Участники этого рандомизированного двойного слепого исследования будут разделены на три последовательные когорты по 10 человек.После того, как субъекты прошли тщательный процесс скрининга и были выбраны, каждая когорта из 10 человек будет случайным образом разделена на семь, получающих вакцину, и три, получающих плацебо.

Перед вакцинацией каждый участник должен будет отказаться от кокаина в течение как минимум 30 дней, в течение которых они будут часто проходить анализы мочи для проверки на употребление кокаина. Их первая доза вакцины вводится в виде инъекции в плечо. Дополнительные ревакцинации будут вводиться каждые четыре недели, пока участник не получит шесть инъекций.После последней ревакцинации на 20 неделе пациенты будут находиться под наблюдением в течение еще трех месяцев до завершения исследования через 32 недели.

Каждый участник должен будет встречаться с исследователями два или три раза в неделю для оценки безопасности и эффективности. Эти встречи будут включать регулярные анализы мочи на наркотики, ЭКГ, общий анализ крови и другие меры безопасности, а также анализ любых антител против кокаина в системах участников, самоотчеты о пристрастии к кокаину и желании испытуемых других наркотики и алкоголь.Каждый субъект будет проходить стандартную терапию наркозависимости на протяжении всего исследования.

После того, как закончится первая группа из 10 человек, начнется вторая группа, за которой следует третья группа. В общей сложности 21 субъект получит вакцину в возрастающих дозах; девять субъектов получат плацебо. Ожидается, что полное клиническое исследование фазы I займет около трех лет.

«Большинство людей, которые становятся наркоманами кокаина, хотят бросить это, но изо всех сил стараются избавиться от этой привычки в долгосрочной перспективе», - сказал доктор Кристал.«Если эта вакцина сработает, она может стать лекарством на всю жизнь для наркоманов».

Участники получат 25 долларов за посещение - до 2400 долларов для тех, кто завершит исследование. Чтобы записаться на исследование или получить дополнительную информацию, свяжитесь с Эйлин Орфилла по телефону 646-962-2672 или по электронной почте [email protected]

Weill Cornell Medicine

Weill Cornell Medicine стремится к совершенству в области ухода за пациентами, научных открытий и обучения будущих врачей в Нью-Йорке и во всем мире.Врачи и ученые Weill Cornell Medicine - преподаватели медицинского колледжа Weill Cornell, Высшей школы медицинских наук Weill Cornell и Медицинской организации Weill Cornell - участвуют в клинической помощи мирового класса и передовыми исследованиями, которые позволяют пациентам получать новейшие методы лечения инновации и стратегии профилактики. Расположенная в самом сердце научного коридора Верхнего Ист-Сайда, мощная сеть сотрудников Weill Cornell Medicine распространяется на ее родительский университет Корнельский университет; в Катар, где Weill Cornell Medicine-Qatar предлагает медицинскую степень Корнельского университета; и программам в Танзании, Гаити, Бразилии, Австрии и Турции.Медицинский факультет Weill Cornell обеспечивает комплексную помощь пациентам в NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center, NewYork-Presbyterian / Lower Manhattan Hospital и NewYork-Presbyterian / Queens. Weill Cornell Medicine также связан с Houston Methodist. Для получения дополнительной информации посетите weill.cornell.edu.

NewYork-Presbyterian

NewYork-Presbyterian - одна из самых всеобъемлющих национальных сетей по оказанию медицинских услуг, ориентированная на предоставление инновационной и доброжелательной помощи пациентам в мегаполисе Нью-Йорка и во всем мире.В сотрудничестве с двумя известными партнерами медицинских школ, Weill Cornell Medicine и Колледжем врачей и хирургов Колумбийского университета, NewYork-Presbyterian неизменно признается лидером в области медицинского образования, новаторских исследований и клинических инноваций.

Пресвитерианская больница Нью-Йорка состоит из четырех основных подразделений: Пресвитерианская больница Нью-Йорка занимает первое место в столичном районе Нью-Йорка по версии U.S. News and World Report и неоднократно попадает в список лучших больниц страны; Сеть региональных пресвитерианских больниц Нью-Йорка состоит из ведущих больниц в Нью-Йорке и его окрестностях и обеспечивает высококачественную помощь пациентам по всему региону; NewYork-Presbyterian Physician Services связывает медицинских экспертов с пациентами в их общинах; и NewYork-Presbyterian Community and Population Health. включает в себя сайты и операции сети амбулаторной помощи больницы, инициативы по уходу на уровне общины и программы качества здравоохранения, в том числе NewYork Quality Care, учрежденную NewYork-Presbyterian, Weill Cornell и Columbia.

NewYork-Presbyterian - один из крупнейших поставщиков медицинских услуг в США. Ежегодно около 29000 специалистов NewYork-Presbyterian оказывают исключительную помощь более чем 2 миллионам пациентов.

Для получения дополнительной информации посетите www.nyp.org и найдите нас в Facebook, Twitter и YouTube.

Разработка вакцины против кокаина

Expert Rev Vaccines. Авторская рукопись; доступно в PMC 2011 1 сентября 2011 г.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC2936703

NIHMSID: NIHMS204675

Berma M Kinsey

1 Медицинский центр по делам ветеранов, Бейлорский медицинский колледж, Хьюлорский медицинский колледж Техас

2 Кафедра внутренней медицины, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

Томас Р. Костен

5 Кафедра психиатрии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

Фрэнк Орсон

1 Медицинский центр по делам ветеранов, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

2 Отделение внутренней медицины, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

3 Отделение патологии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

4 Кафедра молекулярной вирусологии и микробиологии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

1 V Медицинский центр по делам женщин, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

2 Отделение внутренней медицины, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

3 Отделение патологии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

4 Отделение молекулярной вирусологии и микробиологии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

5 Отделение психиатрии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

* Для корреспонденции: Frank M Orson, MD , ВАМС, корп.109, Ком. 226, 2002 Холкомб, Хьюстон, Техас 77030, США. [email protected] Телефон: 713-794-7960. Факс: 713-794-7938. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Злоупотребление кокаином - это постоянная и серьезная проблема, которая привела к росту жестокого криминального бизнеса, особенно в Северной и Южной Америке и Европе. В настоящее время не существует эффективных фармакологических средств для лечения зависимости путем блокирования кокаина или обращения его эффектов. Чтобы помочь мотивированным наркоманам победить свою зависимость, разрабатываются вакцины против кокаина, и одна из них уже прошла клинические испытания.В этом обзоре будет обсуждаться концепция антинаркотических вакцин в целом, успехи и ограничения различных подходов к вакцинам против кокаина, результаты клинических испытаний вакцины против кокаина и некоторые новые вакцино-опосредованные подходы к борьбе с кокаином. зависимость.

Ключевые слова: Злоупотребление психоактивными веществами, вакцинация, кокаин, иммунотерапия

История

Кокаин - один из старейших известных наркотиков. Листья коки жуют коренные народы Южной Америки на протяжении тысячелетий, чтобы повысить выносливость при работе на высоте и дать чувство благополучия.В 1859 году активный ингредиент коки был выделен и назван кокаином, и он считался довольно безобидным наркотиком до начала 20-го века, когда негативные аспекты его использования стали широко признаны (1). Продажа и распространение опия, листьев коки и их производных были ограничены в Соединенных Штатах в соответствии с Законом Харрисона 1914 года о налоге на наркотики для практики медицины, стоматологии и ветеринарии. Однако закон не соблюдался строго в отношении кокаина, и в течение ряда лет наркотик употреблялся открыто, хотя, как правило, это было ограничено городским населением из числа меньшинств и с низкими доходами, артистами и музыкантами (2).Свойства кокаина, вызывающие привыкание, снова постепенно стали осознаваться, но, несмотря на это и возросшие усилия по обеспечению соблюдения законов о наркотиках, употребление кокаина, особенно курящей формы свободного основания, известной как крэк, резко возросло в 1970-х и 80-х годах. Тем не менее, на горизонте есть некоторый свет, поскольку данные, собранные SAMSHA, Управлением служб наркозависимости и психического здоровья Министерства здравоохранения и социальных служб США, показывают, что количество госпитализаций для лечения наркозависимости от кокаина уменьшилось с 1995 по 2005 год, а существенно повысился возраст госпитализированных (3).Несмотря на снижение числа госпитализаций среди афроамериканцев, наблюдался рост среди белых, в то время как распространенность употребления наркотиков среди первых оставалась значительно выше, чем среди вторых. Существует острая потребность в новых методах лечения кокаиновой зависимости, особенно в связи с отсутствием эффективных фармакологических вмешательств (4) в отличие от морфиновой / героиновой зависимости (метадон) (5).

Противомедикаментозные вакцины

Уже не менее 50 лет известно и изучается, что небольшие молекулы (гаптены) обычно не вызывают иммунного ответа, если они не связаны ковалентно с иммуногенным белком (6, 7).Это приводит к толерантности организма к большинству лекарств и химическому воздействию без значительных вредных иммунных реакций. Аллергические реакции на лекарства, такие как пенициллин, возникают, когда иммунная система распознает химическое вещество или продукты его метаболизма после того, как они были связаны с нативными белками, что позволяет представить антиген и инициировать иммунный ответ (8). Следовательно, для производства противолекарственной вакцины гаптен ковалентно присоединяется к чужеродному белку-носителю, что позволяет как перекрестное связывание молекул антител, экспрессируемых на В-клетках, для их активации, так и индукцию необходимой помощи Т-клеткам чтобы вызвать ответ антител на высоком уровне (9).

Первые попытки создать вакцину против наркотиков, в данном случае против морфина / героина, были опубликованы в начале 1970-х годов. В полезном обзоре, проведенном Спектором в 1973 г., обсуждается эффективность трех вакцин, приготовленных из различных производных морфина, и связаны ли полученные таким образом антитела с другими морфиноподобными молекулами (10). Работа над этими вакцинами впоследствии прекратилась, вероятно, из-за доступности метадона для лечения героиновой зависимости, поскольку это вмешательство, казалось, помогло наркоманам отказаться от злоупотребления наркотиками.Хотя метадон сам по себе вызывает привыкание, он успокаивает тягу к героину, имеет мало побочных эффектов и уже более тридцати лет успешно используется в западных странах (11). Интерес к антинаркотическим вакцинам возродился, начиная с 1992 г., когда было сообщено о вакцине против кокаина (12). В 2001 году Янда подготовил гаптен для использования в производстве антиникотиновых вакцин (13). Вскоре последовали несколько других типов никотиновых вакцин (14), и были проведены клинические испытания некоторых из них (15) со скромными результатами.Были также произведены вакцины против метамфетамина (16, 17), и их использование на грызунах дало положительные результаты, предполагая, что клинические испытания антиметамфетаминовых вакцин, возможно, не за горами.

Вакцины против кокаина, ведущие к каталитическим антителам

Метиловый эфир кокаина может спонтанно гидролизоваться в сыворотке с образованием бензоилэкгонина (БЭ) (18). В ткани также есть эстеразы, которые будут осуществлять этот гидролиз (19), и фениловый эфир может быть гидролизован бутирилхолинэстеразой человека (HBC) с образованием метилового эфира экгонина и бензойной кислоты (20).Эти метаболиты практически не обладают фармакологической активностью. В 1990-х годах был значительный интерес к созданию каталитических антител, которые будут действовать по принципу HBC, и статьи были опубликованы Чандракумаром (21), Ландри (22), Басмаджианом (23) и Беркманом (24). Умная химия была использована для создания гаптенов, известных как аналоги переходного состояния, чтобы имитировать промежуточные, обычно нестабильные химические структуры, которые приводят к реакции гидролиза, чтобы полученные антитела действовали как ферменты, катализирующие высвобождение бензоильной группы из кокаина.Басмаджян сообщил, что поликлональные антитела в сыворотке вакцинированных мышей имели этот эффект, и Ландри создал моноклональные антитела, которые также действовали. Беркман путем кропотливого химического синтеза получил гаптен, который считался стабильным и долгоживущим, и соединил его с гемоцианином моллюска улитки (KLH). Позже вакцина была введена мышам, и полученные моноклональные антитела были идентифицированы высокопроизводительным методом (25). Примерно в то же время Янда сообщил, что положение линкера в гаптене переходного состояния кокаина было важным, так что линкер, присоединенный в положении сложного метилового эфира, а не азота тропана, давал лучшие результаты, и имел амидную группу в углеродной цепи. линкера оказался еще более эффективным (26).Идея каталитических антител привлекательна тем, что относительно небольшое количество антител, продуцируемых вакциной, может разрушать молекулы кокаина, а затем быть готовым принять больше. Однако на некоторые вопросы о количестве, аффинности и эффективности этих антител еще предстоит ответить. Кроме того, ни в одном из этих исследований вакцинированные мыши не тестировались на in vivo поведенческие исходы при дозировании кокаина, несмотря на сообщения о высоких титрах каталитических антител.Каталитические антитела против кокаина продолжают изучаться (27), но клинических испытаний пока не проводилось.

Вакцины против кокаина

Вакцины против кокаина начали производиться в 1992 году. В первом отчете Багасры (12) для создания вакцины использовались сомнительные химические вещества (28), но дверь была открыта. В 1995 году Янда подготовил первую заслуживающую доверия вакцину против кокаина (29). Гаптен (названный GNC) с шестиуглеродным линкером, заканчивающимся группой карбоновой кислоты, был синтезирован, начиная с BE и конъюгированного с KLH стандартными методами.Когда вакцинированным крысам вводили дозу кокаина, наблюдалось подавление двигательной активности по сравнению с контрольной группой, и были обнаружены более низкие уровни кокаина в головном мозге. Другое исследование с использованием той же вакцины показало предотвращение восстановления кокаина у крыс (30). Янда также синтезировал гаптен (названный GND), подобный GNC, только с двумя амидными группами вместо двух сложноэфирных групп GNC. Было сказано, что это изменение привело к созданию более стабильной и эффективной вакцины (31), и действительно, вакцинированные крысы показали подавление психомоторных эффектов кокаина (32).Однако эти результаты сравнивали только с результатами, полученными при инъекции моноклонального антитела, полученного в результате вакцинации GNC-KLH (GNC92h3).

В 1996 году Fox, Kantak et al. опубликовали создание вакцины, состоящей из сукцинилноркокаина (SNC), конъюгированного с бычьим сывороточным альбумином (BSA), с использованием очень доступной химии (33), и продемонстрировали, что после введения дозы кокаина в мозге вакцинированных мышей было обнаружено меньше кокаина. Вскоре после этого Эттингер приготовил вакцину методом фотоактивации (34), посредством которого линкер, присоединенный к белку, вставляется в углерод-углеродную связь кокаина, но этот метод не позволяет сказать, какое или сколько углерод-углерод облигации кокаина были доступны.Тем не менее, анализы кондиционирования с использованием горячей плиты и предпочтения места, а также ослабление различительных свойств кокаина (35) подтвердили, что антитела против кокаина были сформированы у вакцинированных крыс. В 2000 году Шабакер (36) сообщил об интересной идее, согласно которой моноклональное антитело против кокаина было использовано в качестве антиидиотипической вакцины, конфигурация которой имитирует конфигурацию кокаина, представляя внутренний образ молекулы кокаина для иммунной системы. Вакцинированные мыши показали пониженные уровни кокаина в головном мозге после заражения, а также аналогичные уровни антител против кокаина в сыворотке по сравнению с мышами, вакцинированными конъюгированной вакциной кокаин-KLH.

Тем временем Фокс и Кантак продолжили работу над своей вакциной, которая теперь сделана из сукцинилноркокаина, конъюгированного с холерным токсином B (получившего название TA-CD), и, что значительно более важно, изготовлена ​​коммерческой компанией Cantab Pharmaceuticals, Великобритания. Исследования, проведенные в 2000 и 2001 годах, показали, что вакцина была эффективной в отношении выработки уровней антител, достаточных для противодействия самостоятельному введению кокаина у крыс (37, 38). Примерно в то же время Ландри обработал трех макак-резусов вакциной сукцинилноркокаин-БСА и сообщил, что уровень антител в крови соответствует подавлению оперантного ответа на пищевое вознаграждение и что побочных эффектов в результате вакцинации не наблюдалось. (39).В 2005 г. Храфнкельсдоттир вакцинировал мышей сукцинилноркокаин-KLH вакциной как интраназальным путем с глицеридным адъювантом (RhinoVax), так и подкожно (40). После заражения кокаином были измерены уровни кокаина в сыворотке, мозге и обонятельной луковице, и количество кокаина, обнаруженного в головном мозге, было меньше для всех иммунизированных кокаином групп по сравнению с контрольными. Количество кокаина в мозге мышей, вакцинированных интраназально, было всего в 2 раза выше, чем в мозге мышей, вакцинированных подкожно, несмотря на то, что сывороточный уровень антител был в пять раз выше в последней группе.Это предполагает, что антитела слизистых оболочек могут играть роль в секвестре кокаина, а интраназальная вакцинация может быть полезной для кокаина, полученного путем курения или вдыхания.

Клинические испытания противококаиновой вакцины (TA-CD)

В 2002 году, используя вакцину TA-CD, Костен сообщил о первом клиническом испытании вакцины против кокаина (41) с участием субъектов, набранных из жилых домов. программа лечения. Вакцина хорошо переносилась, и три разных дозы вводились трижды с интервалом в месяц.Двадцать четыре субъекта завершили испытание. Антитела против кокаина появились после второй инъекции, достигли пика через три месяца и упали до исходного уровня через год. Уровень антител коррелировал с дозой вакцины. В 2005 году было проведено еще одно испытание, на этот раз на кокаинозависимых субъектах, набранных из амбулаторного лечебного центра, с 16 пациентами, завершившими исследование. (42). Были изучены эффекты двух разных доз вакцины, и субъекты, получившие более высокую дозу, имели более высокие уровни антител в их сыворотке и меньшее количество положительных результатов в моче, указывающих на употребление кокаина.Они также сообщали о меньшем эйфорическом эффекте, если принимали кокаин. Антитела не появлялись в сыворотке до 2 недель и уменьшались к 6 месяцам, но бустерная вакцинация у нескольких субъектов увеличивала титры антител. Однако в обоих исследованиях 25-30% субъектов вырабатывали относительно низкие уровни антител.

В 2009 году было проведено более крупное испытание с участием 115 человек из амбулаторной программы поддерживающей терапии метадоном (43). Уровни антител измерялись ежемесячно после первых 2 недель, а образцы мочи анализировались три раза в неделю на протяжении всего исследования.Как и в предыдущих исследованиях, достигнутый уровень антител существенно различается у разных людей. На основании исследований на животных, показывающих концентрацию высокоаффинных антител, необходимых для связывания кокаина в сыворотке, и концентрацию кокаина, необходимую для людей, чтобы вызвать эйфорический эффект, было подсчитано, что для достижения эйфорического эффекта потребуется концентрация 43 мкг / мл антител. связывать и улавливать достаточное количество кокаина, чтобы значительно уменьшить его доступ к мозгу. Только 38% субъектов в этом испытании достигли этой целевой концентрации антител, но в этой группе с высоким ответом было значительно больше образцов мочи без кокаина, чем в группе с низким содержанием антител или в группе плацебо.В 2010 г. Haney сообщил об испытании, целью которого было определить, как субъективные эффекты курения кокаина изменяются в зависимости от пикового уровня антител в плазме. Испытуемыми были 10 кокаинозависимых мужчин, не обращавшихся за лечением. Как и прежде, пиковые уровни антител сильно варьировались, но у субъектов с более высокими уровнями сложилось впечатление, что кокаин, который они использовали, имел менее «хороший лекарственный эффект» и был «более низкого качества».

Альтернативные подходы к вакцинам против кокаина

Дэвид Джексон из Мельбурнского университета в Австралии разработал полностью синтетическую самоадъювантную вакцину, которая показала себя многообещающей в качестве вакцины против кокаина в исследованиях на животных в наших лабораториях.Фактически, компонент липополисахарида присоединен к короткому пептиду, к которому также присоединены эпитоп Т-клеточного пептида (необходимый для функции Т-хелперов) и интересующий гаптен (45). Таким образом, эта конструкция вакцины доставляет как антиген, так и костимуляторную сигнальную молекулярную структуру в одно и то же микросреду, повышая вероятность эффективной иммунной активации. Кроме того, этот подход к приготовлению вакцины имеет преимущество простоты модификации и простоты производства.

Стивен Бримиджоин из клиники Майо (46) и Чан-Го Чжан из Университета Кентукки (47, 48) разработали улучшенные версии HBC, которые можно вводить в качестве биологического лечения или доставлять вирусным вектором (49) блокировать активность кокаина путем быстрого гидролиза циркулирующего кокаина. Если бы это лечение ферментом использовалось вместе с антителами против кокаина, вызванными вакцинацией, был бы достигнут синергетический эффект, так как кокаин будет быстро связываться антителом при первоначальном воздействии, а затем гидролизоваться, поскольку он медленно высвобождается из антитела, в дальнейшем уменьшение его потенциального доступа к мозгу (50).

Комментарий эксперта

Как сообщили исследователи в клинических испытаниях, есть несколько факторов, которые необходимо улучшить, прежде чем вакцины против кокаина смогут полностью раскрыть свой потенциал. Непонятно, почему существует такая большая вариабельность в ответах антител на кокаин среди людей, не имеющих четкой связи с реакциями антител на белок-носитель. В ранних клинических исследованиях ответы антител на токсин холеры B были в целом высокими, и, по-видимому, характер ответов количественно не коррелировал с ответами против кокаина.Около трети пациентов в большом амбулаторном исследовании ответили достаточно высокими уровнями блокирования эффектов кокаина, и необходимо провести исследования, чтобы найти корреляты с этим наблюдением, такие как здоровье субъектов, их генетический состав, их модели предшествующего употребления наркотиков. или их иммунологический ответ на другие гаптеновые стимулы. Чтобы повысить общий уровень антител, следует искать более эффективную вакцину и / или адъювант, возможно, с улучшенным графиком повторной вакцинации. Количество и плотность гаптена, конъюгированного с иммуногенным белком-носителем, может влиять на реакцию антител как положительно, так и отрицательно (51), и эта переменная не исследовалась в исследованиях кокаина и может влиять на эффективность вакцины.Следует более тщательно изучить потенциальную желательность или возможность получения очень высокоаффинных антител. Наконец, кокаин - это молекула, которая позволяет прикреплять линкеры в нескольких местах. Необходимы прямые исследования, оценивающие различные места прикрепления и химическую структуру линкеров.

Пятилетний обзор

Планируются дополнительные исследования текущей кокаиновой вакцины для подтверждения и расширения обсуждаемых амбулаторных исследований, а также продолжающиеся исследования развития альтернативных адъювантов и вакцинных конструкций, которые, вероятно, улучшат количество и качество продуцируемых антител, поскольку а также доля испытуемых с высоким откликом.Такие результаты могут привести к клиническому применению этих вакцин для лечения лиц, злоупотребляющих кокаином. Однако более совершенные вакцины или новые методы не станут концом для лечения злоупотребления психоактивными веществами. Мотивированный кокаиновый наркоман будет нуждаться в других вмешательствах, таких как программы терапии и реабилитации, чтобы преодолеть эту соблазнительную зависимость. Необходимо усилить программы по борьбе с наркотиками в школах, поскольку кокаиновая зависимость часто начинается в возрасте до 20 лет. Система уголовного правосудия должна пересмотреть массовое заключение под стражу потребителей кокаина и предлагать помощь, а не наказание.Будем надеяться, что в предстоящие годы вакцинация против кокаина станет одной из многочисленных стрел в нашем терапевтическом колчане по борьбе с наркоманией.

Ключевые вопросы

Противококаиновые вакцины показали многообещающие результаты в ходе клинических испытаний, подтвердив потенциал такого подхода в лечении злоупотребления психоактивными веществами.

Потребуются более совершенные вакцины и / или более совершенные методы вакцинации, чтобы гарантировать, что уровни антител у большинства пациентов будут адекватными для секвестрации обычно используемых доз кокаина,

Для того, чтобы вместе с вакцинацией, необходимо будет внедрить готовые программы реабилитации и терапии. для обеспечения наилучших результатов в искоренении зависимости.

Структура кокаина и производных кокаина

Сайты для присоединения линкеров к кокаину для конъюгации с белками

Благодарности

При поддержке Программы оценки заслуг Департамента по делам ветеранов (VA) и Центра исследований, образования и клинических исследований психических заболеваний VISN 16 ( MIRECC), Национальная инициатива по улучшению качества исследований расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ (QUERI), и Национальный институт злоупотребления наркотиками гранты 5R01 DA 26859, K05 DA 0454 (TRK), P50-DA18197.

Ссылки

1. Рютч Ю.А., Бони Т., Боргеат А. От кокаина до ропивакаина: история местных анестетиков. Curr Top Med Chem. 2001; 1: 175–182. [PubMed] [Google Scholar] 2. Уилсон Р. Профилактика злоупотребления наркотиками: партнерство школы и сообщества. 3-е изд. Джонс и Бартлетт; Садбери, Массачусетс: 2010. [Google Scholar] 4. Прети А. Новые разработки в фармакотерапии злоупотребления кокаином. Addict Biol. 2007; 12: 133–151. [PubMed] [Google Scholar] 5. Vocci FJ, Acri J, Elkashef A. Разработка лекарств от аддиктивных расстройств: состояние науки.Am J Psychiatry. 2005; 162: 1432–1440. [PubMed] [Google Scholar] 6. Берзофский Ю.А., Берковер И.Ю., редакторы. Иммуногенность и структура антигена. Второе изд. Raven Press; Нью-Йорк: 1989. [Google Scholar] 7. Эйзен Х.Н., Шишкинд Г.В. Вариации сродства антител при иммунном ответе. Биохимия. 1964; 3: 996–1008. [PubMed] [Google Scholar] 8. деШазо РД, Кемп СФ. Аллергические реакции на лекарства и биологические агенты. Джама. 1997; 278: 1895–1906. [PubMed] [Google Scholar] 9. Фалуги Ф., Петракка Р., Мариани М. и др.Рационально разработанные цепочки беспорядочных эпитопов CD4 (+) Т-клеток помогают олигосахариду Haemophilus influenzae типа b: модели для новых конъюгированных вакцин. Eur J Immunol. 2001; 31: 3816–3824. [PubMed] [Google Scholar] 10. Спектор С., Берковиц Б., Флинн Э. Дж., Пескар Б. Антитела к морфину, барбитуратам и серотонину. Pharmacol Rev.1973; 25: 281–291. [PubMed] [Google Scholar] 12. Багасра О., Форман Л.Дж., Ховиди А., Уиттл П. Потенциальная вакцина для профилактики злоупотребления кокаином. Иммунофармакология.1992; 23: 173–179. [PubMed] [Google Scholar] 13. Исомура С., Виршинг П., Янда К.Д. Иммунотерапевтическая программа лечения никотиновой зависимости: дизайн и синтез гаптена. J Org Chem. 2001; 66: 4115–4121. [PubMed] [Google Scholar] 14. де Вильерс Ш., Линдблом Н., Калаянов Г. и др. Структура никотин-гаптена, селективность антител и взаимосвязь эффектов: результаты процедуры скрининга никотиновой вакцины. Вакцина. 2010. 28: 2161–2168. [PubMed] [Google Scholar] 15. Хеннингфилд JE, Fant RV, Buchhalter AR, Stitzer ML.Фармакотерапия никотиновой зависимости. CA Cancer J Clin. 2005; 55: 281–299. quiz 322-283, 325. [PubMed] [Google Scholar] 16. Duryee MJ, Bevins RA, Reichel CM, Murray JE, Dong Y, Thiele GM, Sanderson SD. Иммунные ответы на метамфетамин при активной иммунизации пептидными вакцинами, содержащими молекулярный адъювант. Вакцина. 2009; 27: 2981–2988. [PubMed] [Google Scholar] 17. Джентри В.Б., Руди-Беттшен Д., Оуэнс С.М. Разработка активных и пассивных вакцин для человека для лечения метамфетаминовой зависимости.Hum Vaccin. 2009: 5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Ли П, Чжао К., Дэн С., Ландри Д.В. Неферментативный гидролиз кокаина с помощью внутримолекулярного кислотного катализа. Helvetica Chimica Acta. 1999; 82: 85–89. [Google Scholar] 19. Уорнер А., Норман А.Б. Механизмы гидролиза и метаболизма кокаина in vitro и in vivo: уточнение. Ther Drug Monit. 2000. 22: 266–270. [PubMed] [Google Scholar] 20. Линч Т.Дж., Мэттес К.Э., Сингх А., Брэдли Р.М., Брэди Р.О., Дретчен К.Л. Детоксикация кокаина бутирилхолинэстеразой плазмы крови человека.Toxicol Appl Pharmacol. 1997. 145: 363–371. [PubMed] [Google Scholar] 21. Чандракумар Н.С., Каррон С.П., Мейер Д.М., Бердсли П.М., Нэш С.А., Там Л.Л., Рафферти М. Аналоги моноэфира фенилфосфоновой кислоты кокаина. Возможные гаптены для образования каталитических антител. Bioorg Med Chem Lett. 1993; 3: 309–312. [Google Scholar] 22. Ландри Д.В., Чжао К., Ян Г.Х., Гликман М., Георгиадис TM. Разложение кокаина, катализируемое антителами. Наука. 1993; 259: 1899–1901. [PubMed] [Google Scholar] 23. Басмаджян Г.П., Сингх С., Састродджоджо Б. и др.Получение поликлональных каталитических антител против кокаина с использованием аналогов кокаина, конъюгированных с дифтерийным анатоксином, в переходном состоянии. Chem Pharm Bull (Токио) 1995; 43: 1902–1911. [PubMed] [Google Scholar] 24. Беркман CE, Underiner GE, Cashman JR. Синтез иммуногенной матрицы для генерации каталитических антител для (-) - гидролиза кокаина. J Org Chem. 1996; 61: 5686–5689. [Google Scholar] 25. Кашман Дж. Р., Беркман CE, Underiner GE. Каталитические антитела, гидролизующие (-) - кокаин, полученные с помощью высокопроизводительной процедуры.J Pharmacol Exp Ther. 2000; 293: 952–961. [PubMed] [Google Scholar] 26. Мацусита М., Хоффман Т.З., Эшли Дж.А., Чжоу Б., Виршинг П., Янда К.Д. Каталитические антитела к кокаину: первостепенное значение линкерных эффектов. Bioorg Med Chem Lett. 2001; 11: 87–90. [PubMed] [Google Scholar] 27. McKenzie KM, Mee JM, Rogers CJ, Hixon MS, Kaufmann GF, Janda KD. Идентификация и характеристика одноцепочечных каталитических антител против кокаина. J Mol Biol. 2007; 365: 722–731. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28.Галлахер Г. Потенциальная вакцина для профилактики злоупотребления кокаином? Иммунофармакология. 1994. 27: 79–84. [PubMed] [Google Scholar] 29. Каррера М.Р., Эшли Дж. А., Парсонс Л. Х., Виршинг П., Куб Г. Ф., Джанда К. Д.. Подавление психоактивных эффектов кокаина путем активной иммунизации. Природа. 1995; 378: 727–730. [PubMed] [Google Scholar] 30. Каррера М.Р., Эшли Дж. А., Чжоу Б., Виршинг П., Кооб Г. Ф., Джанда К. Д.. Кокаиновые вакцины: защита антител от рецидива на крысиной модели. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2000; 97: 6202–6206. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31.Сакураи М., Виршинг П., Янда К.Д. Дизайн и синтез кокаин-диамидного гаптена для разработки вакцины. Tetrahedron Lett. 1996; 37: 5479–5482. [Google Scholar] 32. Каррера М.Р., Эшли Дж. А., Виршинг П., Куб Г. Ф., Джанда К. Д.. Вакцина второго поколения защищает от психоактивных эффектов кокаина. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2001; 98: 1988–1992. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Фокс Б.С., Кантак К.М., Эдвардс М.А. и др. Эффективность терапевтической кокаиновой вакцины на моделях грызунов. Nat Med.1996; 2: 1129–1132. [PubMed] [Google Scholar] 34. Ettinger RH, Ettinger WF, Harless WE. Активная иммунизация конъюгатом кокаин-белок ослабляет эффекты кокаина. Pharmacol Biochem Behav. 1997. 58: 215–220. [PubMed] [Google Scholar] 35. Джонсон М.В., Эттингер Р.Х. Активная иммунизация кокаином ослабляет различительные свойства кокаина. Exp Clin Psychopharmacol. 2000. 8: 163–167. [PubMed] [Google Scholar] 36. Шабакер Д.С., Киршбаум К.С., Сегре М. Изучение возможности создания антиидиотипической кокаиновой вакцины: анализ специфичности антикокаиновых антител (Ab1), способных индуцировать антиидиотипические антитела Ab2beta.Иммунология. 2000; 100: 48–56. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Кантак К.М., Коллинз С.Л., Бонд Дж., Фокс Б.С. Динамика изменений в поведении крыс при самостоятельном введении кокаина во время иммунизации кокаиновой вакциной IPC-1010. Психофармакология (Берл) 2001; 153: 334–340. [PubMed] [Google Scholar] 38. Кантак К.М., Коллинз С.Л., Липман Э.Г., Бонд Дж., Джованони К., Фокс Б.С. Оценка антител против кокаина и кокаиновой вакцины на модели самостоятельного введения на крысах. Психофармакология (Берл) 2000; 148: 251–262.[PubMed] [Google Scholar] 39. Koetzner L, Deng S, Sumpter TL, Weisslitz M, Abner RT, Landry DW, Woods JH. Зависимый от титра антагонизм кокаина после активной иммунизации макак-резусов. J Pharmacol Exp Ther. 2001; 296: 789–796. [PubMed] [Google Scholar] 40. Hrafnkelsdottir K, Valgeirsson J, Gizurarson S. Индукция защитных и специфических антител против кокаина путем интраназальной иммунизации с использованием глицеридного адъюванта. Биол Фарм Булл. 2005; 28: 1038–1042. [PubMed] [Google Scholar] 41. Костен Т.Р., Бигель Д.Лечебные вакцины от наркозависимости. Экспертные ревакцины. 2002; 1: 363–371. [PubMed] [Google Scholar] 42. Мартелл Б.А., Митчелл Э., Полинг Дж., Гонсай К., Костен Т.Р. Вакцинная фармакотерапия для лечения кокаиновой зависимости. Биол Психиатрия. 2005. 58: 158–164. [PubMed] [Google Scholar] 43. Мартелл Б.А., Орсон Ф.М., Полинг Дж., Митчелл Э., Россен Р.Д., Гарднер Т., Костен Т.Р. Кокаиновая вакцина для лечения кокаиновой зависимости: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание эффективности. Arch Gen Psych.2009; 66: 1116–1123. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Хейни М., Гандерсон Э. У., Цзян Х., Коллинз Э. Д., Фолтин Р. В.. Кокаин-специфические антитела притупляют субъективные эффекты курения кокаина на людей. Биол Психиатрия. 2010; 67: 59–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Делиянис Г., Кедзерска К., Лау Ю.Ф., Зенг В., Тернер С.Дж., Джексон, округ Колумбия, Браун Л.Е. Интраназальный липопептид активирует резидентные в легких CD8 + Т-клетки памяти для долгосрочной защиты легких от гриппа. Eur J Immunol. 2006; 36: 770–778.[PubMed] [Google Scholar] 46. Brimijoin S, Gao Y, Anker JJ и др. Гидролаза кокаина, созданная из бутирилхолинэстеразы человека, избирательно блокирует токсичность кокаина и возобновляет поиск наркотиков у крыс. Нейропсихофармакология. 2008. 33: 2715–2725. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Нарасимхан Д., Нэнси М.Р., Гао Д. и др. Структурный анализ термостабилизирующих мутаций кокаинэстеразы. Protein Eng Des Sel. 2010 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Гао И, Бримиджоин С.Долговременное снижение действия кокаина при неостриатуме - подход генной терапии гидролазы. J Pharmacol Exp Ther. 2009. 330: 449–457. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Гао Ю., Орсон Ф.М., Кинси Б.М., Костен Т.Р., Бримиджоин С. Концепция фармакологического перехвата кокаина в качестве лечения злоупотребления наркотиками. Chem Biol Interact. 2010 в печати. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51. Малайцев В.В., Ажипа О.В. Влияние плотности эпитопа на иммуногенные свойства конъюгатов гаптен-белок.Биулл Эксп Биол Мед. 1993. 115: 645–646. [PubMed] [Google Scholar]

Разработка вакцины против кокаина

Expert Rev Vaccines. Авторская рукопись; доступно в PMC 2011 1 сентября 2011 г.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC2936703

NIHMSID: NIHMS204675

Berma M Kinsey

1 Медицинский центр по делам ветеранов, Бейлорский медицинский колледж, Хьюлорский медицинский колледж Техас

2 Кафедра внутренней медицины, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

Томас Р. Костен

5 Кафедра психиатрии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

Фрэнк Орсон

1 Медицинский центр по делам ветеранов, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

2 Отделение внутренней медицины, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

3 Отделение патологии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

4 Кафедра молекулярной вирусологии и микробиологии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

1 V Медицинский центр по делам женщин, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

2 Отделение внутренней медицины, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

3 Отделение патологии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

4 Отделение молекулярной вирусологии и микробиологии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

5 Отделение психиатрии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

* Для корреспонденции: Frank M Orson, MD , ВАМС, корп.109, Ком. 226, 2002 Холкомб, Хьюстон, Техас 77030, США. [email protected] Телефон: 713-794-7960. Факс: 713-794-7938. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Злоупотребление кокаином - это постоянная и серьезная проблема, которая привела к росту жестокого криминального бизнеса, особенно в Северной и Южной Америке и Европе. В настоящее время не существует эффективных фармакологических средств для лечения зависимости путем блокирования кокаина или обращения его эффектов. Чтобы помочь мотивированным наркоманам победить свою зависимость, разрабатываются вакцины против кокаина, и одна из них уже прошла клинические испытания.В этом обзоре будет обсуждаться концепция антинаркотических вакцин в целом, успехи и ограничения различных подходов к вакцинам против кокаина, результаты клинических испытаний вакцины против кокаина и некоторые новые вакцино-опосредованные подходы к борьбе с кокаином. зависимость.

Ключевые слова: Злоупотребление психоактивными веществами, вакцинация, кокаин, иммунотерапия

История

Кокаин - один из старейших известных наркотиков. Листья коки жуют коренные народы Южной Америки на протяжении тысячелетий, чтобы повысить выносливость при работе на высоте и дать чувство благополучия.В 1859 году активный ингредиент коки был выделен и назван кокаином, и он считался довольно безобидным наркотиком до начала 20-го века, когда негативные аспекты его использования стали широко признаны (1). Продажа и распространение опия, листьев коки и их производных были ограничены в Соединенных Штатах в соответствии с Законом Харрисона 1914 года о налоге на наркотики для практики медицины, стоматологии и ветеринарии. Однако закон не соблюдался строго в отношении кокаина, и в течение ряда лет наркотик употреблялся открыто, хотя, как правило, это было ограничено городским населением из числа меньшинств и с низкими доходами, артистами и музыкантами (2).Свойства кокаина, вызывающие привыкание, снова постепенно стали осознаваться, но, несмотря на это и возросшие усилия по обеспечению соблюдения законов о наркотиках, употребление кокаина, особенно курящей формы свободного основания, известной как крэк, резко возросло в 1970-х и 80-х годах. Тем не менее, на горизонте есть некоторый свет, поскольку данные, собранные SAMSHA, Управлением служб наркозависимости и психического здоровья Министерства здравоохранения и социальных служб США, показывают, что количество госпитализаций для лечения наркозависимости от кокаина уменьшилось с 1995 по 2005 год, а существенно повысился возраст госпитализированных (3).Несмотря на снижение числа госпитализаций среди афроамериканцев, наблюдался рост среди белых, в то время как распространенность употребления наркотиков среди первых оставалась значительно выше, чем среди вторых. Существует острая потребность в новых методах лечения кокаиновой зависимости, особенно в связи с отсутствием эффективных фармакологических вмешательств (4) в отличие от морфиновой / героиновой зависимости (метадон) (5).

Противомедикаментозные вакцины

Уже не менее 50 лет известно и изучается, что небольшие молекулы (гаптены) обычно не вызывают иммунного ответа, если они не связаны ковалентно с иммуногенным белком (6, 7).Это приводит к толерантности организма к большинству лекарств и химическому воздействию без значительных вредных иммунных реакций. Аллергические реакции на лекарства, такие как пенициллин, возникают, когда иммунная система распознает химическое вещество или продукты его метаболизма после того, как они были связаны с нативными белками, что позволяет представить антиген и инициировать иммунный ответ (8). Следовательно, для производства противолекарственной вакцины гаптен ковалентно присоединяется к чужеродному белку-носителю, что позволяет как перекрестное связывание молекул антител, экспрессируемых на В-клетках, для их активации, так и индукцию необходимой помощи Т-клеткам чтобы вызвать ответ антител на высоком уровне (9).

Первые попытки создать вакцину против наркотиков, в данном случае против морфина / героина, были опубликованы в начале 1970-х годов. В полезном обзоре, проведенном Спектором в 1973 г., обсуждается эффективность трех вакцин, приготовленных из различных производных морфина, и связаны ли полученные таким образом антитела с другими морфиноподобными молекулами (10). Работа над этими вакцинами впоследствии прекратилась, вероятно, из-за доступности метадона для лечения героиновой зависимости, поскольку это вмешательство, казалось, помогло наркоманам отказаться от злоупотребления наркотиками.Хотя метадон сам по себе вызывает привыкание, он успокаивает тягу к героину, имеет мало побочных эффектов и уже более тридцати лет успешно используется в западных странах (11). Интерес к антинаркотическим вакцинам возродился, начиная с 1992 г., когда было сообщено о вакцине против кокаина (12). В 2001 году Янда подготовил гаптен для использования в производстве антиникотиновых вакцин (13). Вскоре последовали несколько других типов никотиновых вакцин (14), и были проведены клинические испытания некоторых из них (15) со скромными результатами.Были также произведены вакцины против метамфетамина (16, 17), и их использование на грызунах дало положительные результаты, предполагая, что клинические испытания антиметамфетаминовых вакцин, возможно, не за горами.

Вакцины против кокаина, ведущие к каталитическим антителам

Метиловый эфир кокаина может спонтанно гидролизоваться в сыворотке с образованием бензоилэкгонина (БЭ) (18). В ткани также есть эстеразы, которые будут осуществлять этот гидролиз (19), и фениловый эфир может быть гидролизован бутирилхолинэстеразой человека (HBC) с образованием метилового эфира экгонина и бензойной кислоты (20).Эти метаболиты практически не обладают фармакологической активностью. В 1990-х годах был значительный интерес к созданию каталитических антител, которые будут действовать по принципу HBC, и статьи были опубликованы Чандракумаром (21), Ландри (22), Басмаджианом (23) и Беркманом (24). Умная химия была использована для создания гаптенов, известных как аналоги переходного состояния, чтобы имитировать промежуточные, обычно нестабильные химические структуры, которые приводят к реакции гидролиза, чтобы полученные антитела действовали как ферменты, катализирующие высвобождение бензоильной группы из кокаина.Басмаджян сообщил, что поликлональные антитела в сыворотке вакцинированных мышей имели этот эффект, и Ландри создал моноклональные антитела, которые также действовали. Беркман путем кропотливого химического синтеза получил гаптен, который считался стабильным и долгоживущим, и соединил его с гемоцианином моллюска улитки (KLH). Позже вакцина была введена мышам, и полученные моноклональные антитела были идентифицированы высокопроизводительным методом (25). Примерно в то же время Янда сообщил, что положение линкера в гаптене переходного состояния кокаина было важным, так что линкер, присоединенный в положении сложного метилового эфира, а не азота тропана, давал лучшие результаты, и имел амидную группу в углеродной цепи. линкера оказался еще более эффективным (26).Идея каталитических антител привлекательна тем, что относительно небольшое количество антител, продуцируемых вакциной, может разрушать молекулы кокаина, а затем быть готовым принять больше. Однако на некоторые вопросы о количестве, аффинности и эффективности этих антител еще предстоит ответить. Кроме того, ни в одном из этих исследований вакцинированные мыши не тестировались на in vivo поведенческие исходы при дозировании кокаина, несмотря на сообщения о высоких титрах каталитических антител.Каталитические антитела против кокаина продолжают изучаться (27), но клинических испытаний пока не проводилось.

Вакцины против кокаина

Вакцины против кокаина начали производиться в 1992 году. В первом отчете Багасры (12) для создания вакцины использовались сомнительные химические вещества (28), но дверь была открыта. В 1995 году Янда подготовил первую заслуживающую доверия вакцину против кокаина (29). Гаптен (названный GNC) с шестиуглеродным линкером, заканчивающимся группой карбоновой кислоты, был синтезирован, начиная с BE и конъюгированного с KLH стандартными методами.Когда вакцинированным крысам вводили дозу кокаина, наблюдалось подавление двигательной активности по сравнению с контрольной группой, и были обнаружены более низкие уровни кокаина в головном мозге. Другое исследование с использованием той же вакцины показало предотвращение восстановления кокаина у крыс (30). Янда также синтезировал гаптен (названный GND), подобный GNC, только с двумя амидными группами вместо двух сложноэфирных групп GNC. Было сказано, что это изменение привело к созданию более стабильной и эффективной вакцины (31), и действительно, вакцинированные крысы показали подавление психомоторных эффектов кокаина (32).Однако эти результаты сравнивали только с результатами, полученными при инъекции моноклонального антитела, полученного в результате вакцинации GNC-KLH (GNC92h3).

В 1996 году Fox, Kantak et al. опубликовали создание вакцины, состоящей из сукцинилноркокаина (SNC), конъюгированного с бычьим сывороточным альбумином (BSA), с использованием очень доступной химии (33), и продемонстрировали, что после введения дозы кокаина в мозге вакцинированных мышей было обнаружено меньше кокаина. Вскоре после этого Эттингер приготовил вакцину методом фотоактивации (34), посредством которого линкер, присоединенный к белку, вставляется в углерод-углеродную связь кокаина, но этот метод не позволяет сказать, какое или сколько углерод-углерод облигации кокаина были доступны.Тем не менее, анализы кондиционирования с использованием горячей плиты и предпочтения места, а также ослабление различительных свойств кокаина (35) подтвердили, что антитела против кокаина были сформированы у вакцинированных крыс. В 2000 году Шабакер (36) сообщил об интересной идее, согласно которой моноклональное антитело против кокаина было использовано в качестве антиидиотипической вакцины, конфигурация которой имитирует конфигурацию кокаина, представляя внутренний образ молекулы кокаина для иммунной системы. Вакцинированные мыши показали пониженные уровни кокаина в головном мозге после заражения, а также аналогичные уровни антител против кокаина в сыворотке по сравнению с мышами, вакцинированными конъюгированной вакциной кокаин-KLH.

Тем временем Фокс и Кантак продолжили работу над своей вакциной, которая теперь сделана из сукцинилноркокаина, конъюгированного с холерным токсином B (получившего название TA-CD), и, что значительно более важно, изготовлена ​​коммерческой компанией Cantab Pharmaceuticals, Великобритания. Исследования, проведенные в 2000 и 2001 годах, показали, что вакцина была эффективной в отношении выработки уровней антител, достаточных для противодействия самостоятельному введению кокаина у крыс (37, 38). Примерно в то же время Ландри обработал трех макак-резусов вакциной сукцинилноркокаин-БСА и сообщил, что уровень антител в крови соответствует подавлению оперантного ответа на пищевое вознаграждение и что побочных эффектов в результате вакцинации не наблюдалось. (39).В 2005 г. Храфнкельсдоттир вакцинировал мышей сукцинилноркокаин-KLH вакциной как интраназальным путем с глицеридным адъювантом (RhinoVax), так и подкожно (40). После заражения кокаином были измерены уровни кокаина в сыворотке, мозге и обонятельной луковице, и количество кокаина, обнаруженного в головном мозге, было меньше для всех иммунизированных кокаином групп по сравнению с контрольными. Количество кокаина в мозге мышей, вакцинированных интраназально, было всего в 2 раза выше, чем в мозге мышей, вакцинированных подкожно, несмотря на то, что сывороточный уровень антител был в пять раз выше в последней группе.Это предполагает, что антитела слизистых оболочек могут играть роль в секвестре кокаина, а интраназальная вакцинация может быть полезной для кокаина, полученного путем курения или вдыхания.

Клинические испытания противококаиновой вакцины (TA-CD)

В 2002 году, используя вакцину TA-CD, Костен сообщил о первом клиническом испытании вакцины против кокаина (41) с участием субъектов, набранных из жилых домов. программа лечения. Вакцина хорошо переносилась, и три разных дозы вводились трижды с интервалом в месяц.Двадцать четыре субъекта завершили испытание. Антитела против кокаина появились после второй инъекции, достигли пика через три месяца и упали до исходного уровня через год. Уровень антител коррелировал с дозой вакцины. В 2005 году было проведено еще одно испытание, на этот раз на кокаинозависимых субъектах, набранных из амбулаторного лечебного центра, с 16 пациентами, завершившими исследование. (42). Были изучены эффекты двух разных доз вакцины, и субъекты, получившие более высокую дозу, имели более высокие уровни антител в их сыворотке и меньшее количество положительных результатов в моче, указывающих на употребление кокаина.Они также сообщали о меньшем эйфорическом эффекте, если принимали кокаин. Антитела не появлялись в сыворотке до 2 недель и уменьшались к 6 месяцам, но бустерная вакцинация у нескольких субъектов увеличивала титры антител. Однако в обоих исследованиях 25-30% субъектов вырабатывали относительно низкие уровни антител.

В 2009 году было проведено более крупное испытание с участием 115 человек из амбулаторной программы поддерживающей терапии метадоном (43). Уровни антител измерялись ежемесячно после первых 2 недель, а образцы мочи анализировались три раза в неделю на протяжении всего исследования.Как и в предыдущих исследованиях, достигнутый уровень антител существенно различается у разных людей. На основании исследований на животных, показывающих концентрацию высокоаффинных антител, необходимых для связывания кокаина в сыворотке, и концентрацию кокаина, необходимую для людей, чтобы вызвать эйфорический эффект, было подсчитано, что для достижения эйфорического эффекта потребуется концентрация 43 мкг / мл антител. связывать и улавливать достаточное количество кокаина, чтобы значительно уменьшить его доступ к мозгу. Только 38% субъектов в этом испытании достигли этой целевой концентрации антител, но в этой группе с высоким ответом было значительно больше образцов мочи без кокаина, чем в группе с низким содержанием антител или в группе плацебо.В 2010 г. Haney сообщил об испытании, целью которого было определить, как субъективные эффекты курения кокаина изменяются в зависимости от пикового уровня антител в плазме. Испытуемыми были 10 кокаинозависимых мужчин, не обращавшихся за лечением. Как и прежде, пиковые уровни антител сильно варьировались, но у субъектов с более высокими уровнями сложилось впечатление, что кокаин, который они использовали, имел менее «хороший лекарственный эффект» и был «более низкого качества».

Альтернативные подходы к вакцинам против кокаина

Дэвид Джексон из Мельбурнского университета в Австралии разработал полностью синтетическую самоадъювантную вакцину, которая показала себя многообещающей в качестве вакцины против кокаина в исследованиях на животных в наших лабораториях.Фактически, компонент липополисахарида присоединен к короткому пептиду, к которому также присоединены эпитоп Т-клеточного пептида (необходимый для функции Т-хелперов) и интересующий гаптен (45). Таким образом, эта конструкция вакцины доставляет как антиген, так и костимуляторную сигнальную молекулярную структуру в одно и то же микросреду, повышая вероятность эффективной иммунной активации. Кроме того, этот подход к приготовлению вакцины имеет преимущество простоты модификации и простоты производства.

Стивен Бримиджоин из клиники Майо (46) и Чан-Го Чжан из Университета Кентукки (47, 48) разработали улучшенные версии HBC, которые можно вводить в качестве биологического лечения или доставлять вирусным вектором (49) блокировать активность кокаина путем быстрого гидролиза циркулирующего кокаина. Если бы это лечение ферментом использовалось вместе с антителами против кокаина, вызванными вакцинацией, был бы достигнут синергетический эффект, так как кокаин будет быстро связываться антителом при первоначальном воздействии, а затем гидролизоваться, поскольку он медленно высвобождается из антитела, в дальнейшем уменьшение его потенциального доступа к мозгу (50).

Комментарий эксперта

Как сообщили исследователи в клинических испытаниях, есть несколько факторов, которые необходимо улучшить, прежде чем вакцины против кокаина смогут полностью раскрыть свой потенциал. Непонятно, почему существует такая большая вариабельность в ответах антител на кокаин среди людей, не имеющих четкой связи с реакциями антител на белок-носитель. В ранних клинических исследованиях ответы антител на токсин холеры B были в целом высокими, и, по-видимому, характер ответов количественно не коррелировал с ответами против кокаина.Около трети пациентов в большом амбулаторном исследовании ответили достаточно высокими уровнями блокирования эффектов кокаина, и необходимо провести исследования, чтобы найти корреляты с этим наблюдением, такие как здоровье субъектов, их генетический состав, их модели предшествующего употребления наркотиков. или их иммунологический ответ на другие гаптеновые стимулы. Чтобы повысить общий уровень антител, следует искать более эффективную вакцину и / или адъювант, возможно, с улучшенным графиком повторной вакцинации. Количество и плотность гаптена, конъюгированного с иммуногенным белком-носителем, может влиять на реакцию антител как положительно, так и отрицательно (51), и эта переменная не исследовалась в исследованиях кокаина и может влиять на эффективность вакцины.Следует более тщательно изучить потенциальную желательность или возможность получения очень высокоаффинных антител. Наконец, кокаин - это молекула, которая позволяет прикреплять линкеры в нескольких местах. Необходимы прямые исследования, оценивающие различные места прикрепления и химическую структуру линкеров.

Пятилетний обзор

Планируются дополнительные исследования текущей кокаиновой вакцины для подтверждения и расширения обсуждаемых амбулаторных исследований, а также продолжающиеся исследования развития альтернативных адъювантов и вакцинных конструкций, которые, вероятно, улучшат количество и качество продуцируемых антител, поскольку а также доля испытуемых с высоким откликом.Такие результаты могут привести к клиническому применению этих вакцин для лечения лиц, злоупотребляющих кокаином. Однако более совершенные вакцины или новые методы не станут концом для лечения злоупотребления психоактивными веществами. Мотивированный кокаиновый наркоман будет нуждаться в других вмешательствах, таких как программы терапии и реабилитации, чтобы преодолеть эту соблазнительную зависимость. Необходимо усилить программы по борьбе с наркотиками в школах, поскольку кокаиновая зависимость часто начинается в возрасте до 20 лет. Система уголовного правосудия должна пересмотреть массовое заключение под стражу потребителей кокаина и предлагать помощь, а не наказание.Будем надеяться, что в предстоящие годы вакцинация против кокаина станет одной из многочисленных стрел в нашем терапевтическом колчане по борьбе с наркоманией.

Ключевые вопросы

Противококаиновые вакцины показали многообещающие результаты в ходе клинических испытаний, подтвердив потенциал такого подхода в лечении злоупотребления психоактивными веществами.

Потребуются более совершенные вакцины и / или более совершенные методы вакцинации, чтобы гарантировать, что уровни антител у большинства пациентов будут адекватными для секвестрации обычно используемых доз кокаина,

Для того, чтобы вместе с вакцинацией, необходимо будет внедрить готовые программы реабилитации и терапии. для обеспечения наилучших результатов в искоренении зависимости.

Структура кокаина и производных кокаина

Сайты для присоединения линкеров к кокаину для конъюгации с белками

Благодарности

При поддержке Программы оценки заслуг Департамента по делам ветеранов (VA) и Центра исследований, образования и клинических исследований психических заболеваний VISN 16 ( MIRECC), Национальная инициатива по улучшению качества исследований расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ (QUERI), и Национальный институт злоупотребления наркотиками гранты 5R01 DA 26859, K05 DA 0454 (TRK), P50-DA18197.

Ссылки

1. Рютч Ю.А., Бони Т., Боргеат А. От кокаина до ропивакаина: история местных анестетиков. Curr Top Med Chem. 2001; 1: 175–182. [PubMed] [Google Scholar] 2. Уилсон Р. Профилактика злоупотребления наркотиками: партнерство школы и сообщества. 3-е изд. Джонс и Бартлетт; Садбери, Массачусетс: 2010. [Google Scholar] 4. Прети А. Новые разработки в фармакотерапии злоупотребления кокаином. Addict Biol. 2007; 12: 133–151. [PubMed] [Google Scholar] 5. Vocci FJ, Acri J, Elkashef A. Разработка лекарств от аддиктивных расстройств: состояние науки.Am J Psychiatry. 2005; 162: 1432–1440. [PubMed] [Google Scholar] 6. Берзофский Ю.А., Берковер И.Ю., редакторы. Иммуногенность и структура антигена. Второе изд. Raven Press; Нью-Йорк: 1989. [Google Scholar] 7. Эйзен Х.Н., Шишкинд Г.В. Вариации сродства антител при иммунном ответе. Биохимия. 1964; 3: 996–1008. [PubMed] [Google Scholar] 8. деШазо РД, Кемп СФ. Аллергические реакции на лекарства и биологические агенты. Джама. 1997; 278: 1895–1906. [PubMed] [Google Scholar] 9. Фалуги Ф., Петракка Р., Мариани М. и др.Рационально разработанные цепочки беспорядочных эпитопов CD4 (+) Т-клеток помогают олигосахариду Haemophilus influenzae типа b: модели для новых конъюгированных вакцин. Eur J Immunol. 2001; 31: 3816–3824. [PubMed] [Google Scholar] 10. Спектор С., Берковиц Б., Флинн Э. Дж., Пескар Б. Антитела к морфину, барбитуратам и серотонину. Pharmacol Rev.1973; 25: 281–291. [PubMed] [Google Scholar] 12. Багасра О., Форман Л.Дж., Ховиди А., Уиттл П. Потенциальная вакцина для профилактики злоупотребления кокаином. Иммунофармакология.1992; 23: 173–179. [PubMed] [Google Scholar] 13. Исомура С., Виршинг П., Янда К.Д. Иммунотерапевтическая программа лечения никотиновой зависимости: дизайн и синтез гаптена. J Org Chem. 2001; 66: 4115–4121. [PubMed] [Google Scholar] 14. де Вильерс Ш., Линдблом Н., Калаянов Г. и др. Структура никотин-гаптена, селективность антител и взаимосвязь эффектов: результаты процедуры скрининга никотиновой вакцины. Вакцина. 2010. 28: 2161–2168. [PubMed] [Google Scholar] 15. Хеннингфилд JE, Fant RV, Buchhalter AR, Stitzer ML.Фармакотерапия никотиновой зависимости. CA Cancer J Clin. 2005; 55: 281–299. quiz 322-283, 325. [PubMed] [Google Scholar] 16. Duryee MJ, Bevins RA, Reichel CM, Murray JE, Dong Y, Thiele GM, Sanderson SD. Иммунные ответы на метамфетамин при активной иммунизации пептидными вакцинами, содержащими молекулярный адъювант. Вакцина. 2009; 27: 2981–2988. [PubMed] [Google Scholar] 17. Джентри В.Б., Руди-Беттшен Д., Оуэнс С.М. Разработка активных и пассивных вакцин для человека для лечения метамфетаминовой зависимости.Hum Vaccin. 2009: 5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Ли П, Чжао К., Дэн С., Ландри Д.В. Неферментативный гидролиз кокаина с помощью внутримолекулярного кислотного катализа. Helvetica Chimica Acta. 1999; 82: 85–89. [Google Scholar] 19. Уорнер А., Норман А.Б. Механизмы гидролиза и метаболизма кокаина in vitro и in vivo: уточнение. Ther Drug Monit. 2000. 22: 266–270. [PubMed] [Google Scholar] 20. Линч Т.Дж., Мэттес К.Э., Сингх А., Брэдли Р.М., Брэди Р.О., Дретчен К.Л. Детоксикация кокаина бутирилхолинэстеразой плазмы крови человека.Toxicol Appl Pharmacol. 1997. 145: 363–371. [PubMed] [Google Scholar] 21. Чандракумар Н.С., Каррон С.П., Мейер Д.М., Бердсли П.М., Нэш С.А., Там Л.Л., Рафферти М. Аналоги моноэфира фенилфосфоновой кислоты кокаина. Возможные гаптены для образования каталитических антител. Bioorg Med Chem Lett. 1993; 3: 309–312. [Google Scholar] 22. Ландри Д.В., Чжао К., Ян Г.Х., Гликман М., Георгиадис TM. Разложение кокаина, катализируемое антителами. Наука. 1993; 259: 1899–1901. [PubMed] [Google Scholar] 23. Басмаджян Г.П., Сингх С., Састродджоджо Б. и др.Получение поликлональных каталитических антител против кокаина с использованием аналогов кокаина, конъюгированных с дифтерийным анатоксином, в переходном состоянии. Chem Pharm Bull (Токио) 1995; 43: 1902–1911. [PubMed] [Google Scholar] 24. Беркман CE, Underiner GE, Cashman JR. Синтез иммуногенной матрицы для генерации каталитических антител для (-) - гидролиза кокаина. J Org Chem. 1996; 61: 5686–5689. [Google Scholar] 25. Кашман Дж. Р., Беркман CE, Underiner GE. Каталитические антитела, гидролизующие (-) - кокаин, полученные с помощью высокопроизводительной процедуры.J Pharmacol Exp Ther. 2000; 293: 952–961. [PubMed] [Google Scholar] 26. Мацусита М., Хоффман Т.З., Эшли Дж.А., Чжоу Б., Виршинг П., Янда К.Д. Каталитические антитела к кокаину: первостепенное значение линкерных эффектов. Bioorg Med Chem Lett. 2001; 11: 87–90. [PubMed] [Google Scholar] 27. McKenzie KM, Mee JM, Rogers CJ, Hixon MS, Kaufmann GF, Janda KD. Идентификация и характеристика одноцепочечных каталитических антител против кокаина. J Mol Biol. 2007; 365: 722–731. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28.Галлахер Г. Потенциальная вакцина для профилактики злоупотребления кокаином? Иммунофармакология. 1994. 27: 79–84. [PubMed] [Google Scholar] 29. Каррера М.Р., Эшли Дж. А., Парсонс Л. Х., Виршинг П., Куб Г. Ф., Джанда К. Д.. Подавление психоактивных эффектов кокаина путем активной иммунизации. Природа. 1995; 378: 727–730. [PubMed] [Google Scholar] 30. Каррера М.Р., Эшли Дж. А., Чжоу Б., Виршинг П., Кооб Г. Ф., Джанда К. Д.. Кокаиновые вакцины: защита антител от рецидива на крысиной модели. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2000; 97: 6202–6206. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31.Сакураи М., Виршинг П., Янда К.Д. Дизайн и синтез кокаин-диамидного гаптена для разработки вакцины. Tetrahedron Lett. 1996; 37: 5479–5482. [Google Scholar] 32. Каррера М.Р., Эшли Дж. А., Виршинг П., Куб Г. Ф., Джанда К. Д.. Вакцина второго поколения защищает от психоактивных эффектов кокаина. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2001; 98: 1988–1992. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Фокс Б.С., Кантак К.М., Эдвардс М.А. и др. Эффективность терапевтической кокаиновой вакцины на моделях грызунов. Nat Med.1996; 2: 1129–1132. [PubMed] [Google Scholar] 34. Ettinger RH, Ettinger WF, Harless WE. Активная иммунизация конъюгатом кокаин-белок ослабляет эффекты кокаина. Pharmacol Biochem Behav. 1997. 58: 215–220. [PubMed] [Google Scholar] 35. Джонсон М.В., Эттингер Р.Х. Активная иммунизация кокаином ослабляет различительные свойства кокаина. Exp Clin Psychopharmacol. 2000. 8: 163–167. [PubMed] [Google Scholar] 36. Шабакер Д.С., Киршбаум К.С., Сегре М. Изучение возможности создания антиидиотипической кокаиновой вакцины: анализ специфичности антикокаиновых антител (Ab1), способных индуцировать антиидиотипические антитела Ab2beta.Иммунология. 2000; 100: 48–56. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Кантак К.М., Коллинз С.Л., Бонд Дж., Фокс Б.С. Динамика изменений в поведении крыс при самостоятельном введении кокаина во время иммунизации кокаиновой вакциной IPC-1010. Психофармакология (Берл) 2001; 153: 334–340. [PubMed] [Google Scholar] 38. Кантак К.М., Коллинз С.Л., Липман Э.Г., Бонд Дж., Джованони К., Фокс Б.С. Оценка антител против кокаина и кокаиновой вакцины на модели самостоятельного введения на крысах. Психофармакология (Берл) 2000; 148: 251–262.[PubMed] [Google Scholar] 39. Koetzner L, Deng S, Sumpter TL, Weisslitz M, Abner RT, Landry DW, Woods JH. Зависимый от титра антагонизм кокаина после активной иммунизации макак-резусов. J Pharmacol Exp Ther. 2001; 296: 789–796. [PubMed] [Google Scholar] 40. Hrafnkelsdottir K, Valgeirsson J, Gizurarson S. Индукция защитных и специфических антител против кокаина путем интраназальной иммунизации с использованием глицеридного адъюванта. Биол Фарм Булл. 2005; 28: 1038–1042. [PubMed] [Google Scholar] 41. Костен Т.Р., Бигель Д.Лечебные вакцины от наркозависимости. Экспертные ревакцины. 2002; 1: 363–371. [PubMed] [Google Scholar] 42. Мартелл Б.А., Митчелл Э., Полинг Дж., Гонсай К., Костен Т.Р. Вакцинная фармакотерапия для лечения кокаиновой зависимости. Биол Психиатрия. 2005. 58: 158–164. [PubMed] [Google Scholar] 43. Мартелл Б.А., Орсон Ф.М., Полинг Дж., Митчелл Э., Россен Р.Д., Гарднер Т., Костен Т.Р. Кокаиновая вакцина для лечения кокаиновой зависимости: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание эффективности. Arch Gen Psych.2009; 66: 1116–1123. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Хейни М., Гандерсон Э. У., Цзян Х., Коллинз Э. Д., Фолтин Р. В.. Кокаин-специфические антитела притупляют субъективные эффекты курения кокаина на людей. Биол Психиатрия. 2010; 67: 59–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Делиянис Г., Кедзерска К., Лау Ю.Ф., Зенг В., Тернер С.Дж., Джексон, округ Колумбия, Браун Л.Е. Интраназальный липопептид активирует резидентные в легких CD8 + Т-клетки памяти для долгосрочной защиты легких от гриппа. Eur J Immunol. 2006; 36: 770–778.[PubMed] [Google Scholar] 46. Brimijoin S, Gao Y, Anker JJ и др. Гидролаза кокаина, созданная из бутирилхолинэстеразы человека, избирательно блокирует токсичность кокаина и возобновляет поиск наркотиков у крыс. Нейропсихофармакология. 2008. 33: 2715–2725. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Нарасимхан Д., Нэнси М.Р., Гао Д. и др. Структурный анализ термостабилизирующих мутаций кокаинэстеразы. Protein Eng Des Sel. 2010 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Гао И, Бримиджоин С.Долговременное снижение действия кокаина при неостриатуме - подход генной терапии гидролазы. J Pharmacol Exp Ther. 2009. 330: 449–457. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Гао Ю., Орсон Ф.М., Кинси Б.М., Костен Т.Р., Бримиджоин С. Концепция фармакологического перехвата кокаина в качестве лечения злоупотребления наркотиками. Chem Biol Interact. 2010 в печати. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51. Малайцев В.В., Ажипа О.В. Влияние плотности эпитопа на иммуногенные свойства конъюгатов гаптен-белок.Биулл Эксп Биол Мед. 1993. 115: 645–646. [PubMed] [Google Scholar]

Разработка вакцины против кокаина

Expert Rev Vaccines. Авторская рукопись; доступно в PMC 2011 1 сентября 2011 г.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC2936703

NIHMSID: NIHMS204675

Berma M Kinsey

1 Медицинский центр по делам ветеранов, Бейлорский медицинский колледж, Хьюлорский медицинский колледж Техас

2 Кафедра внутренней медицины, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

Томас Р. Костен

5 Кафедра психиатрии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

Фрэнк Орсон

1 Медицинский центр по делам ветеранов, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

2 Отделение внутренней медицины, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

3 Отделение патологии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

4 Кафедра молекулярной вирусологии и микробиологии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

1 V Медицинский центр по делам женщин, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

2 Отделение внутренней медицины, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

3 Отделение патологии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

4 Отделение молекулярной вирусологии и микробиологии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

5 Отделение психиатрии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас

* Для корреспонденции: Frank M Orson, MD , ВАМС, корп.109, Ком. 226, 2002 Холкомб, Хьюстон, Техас 77030, США. [email protected] Телефон: 713-794-7960. Факс: 713-794-7938. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Злоупотребление кокаином - это постоянная и серьезная проблема, которая привела к росту жестокого криминального бизнеса, особенно в Северной и Южной Америке и Европе. В настоящее время не существует эффективных фармакологических средств для лечения зависимости путем блокирования кокаина или обращения его эффектов. Чтобы помочь мотивированным наркоманам победить свою зависимость, разрабатываются вакцины против кокаина, и одна из них уже прошла клинические испытания.В этом обзоре будет обсуждаться концепция антинаркотических вакцин в целом, успехи и ограничения различных подходов к вакцинам против кокаина, результаты клинических испытаний вакцины против кокаина и некоторые новые вакцино-опосредованные подходы к борьбе с кокаином. зависимость.

Ключевые слова: Злоупотребление психоактивными веществами, вакцинация, кокаин, иммунотерапия

История

Кокаин - один из старейших известных наркотиков. Листья коки жуют коренные народы Южной Америки на протяжении тысячелетий, чтобы повысить выносливость при работе на высоте и дать чувство благополучия.В 1859 году активный ингредиент коки был выделен и назван кокаином, и он считался довольно безобидным наркотиком до начала 20-го века, когда негативные аспекты его использования стали широко признаны (1). Продажа и распространение опия, листьев коки и их производных были ограничены в Соединенных Штатах в соответствии с Законом Харрисона 1914 года о налоге на наркотики для практики медицины, стоматологии и ветеринарии. Однако закон не соблюдался строго в отношении кокаина, и в течение ряда лет наркотик употреблялся открыто, хотя, как правило, это было ограничено городским населением из числа меньшинств и с низкими доходами, артистами и музыкантами (2).Свойства кокаина, вызывающие привыкание, снова постепенно стали осознаваться, но, несмотря на это и возросшие усилия по обеспечению соблюдения законов о наркотиках, употребление кокаина, особенно курящей формы свободного основания, известной как крэк, резко возросло в 1970-х и 80-х годах. Тем не менее, на горизонте есть некоторый свет, поскольку данные, собранные SAMSHA, Управлением служб наркозависимости и психического здоровья Министерства здравоохранения и социальных служб США, показывают, что количество госпитализаций для лечения наркозависимости от кокаина уменьшилось с 1995 по 2005 год, а существенно повысился возраст госпитализированных (3).Несмотря на снижение числа госпитализаций среди афроамериканцев, наблюдался рост среди белых, в то время как распространенность употребления наркотиков среди первых оставалась значительно выше, чем среди вторых. Существует острая потребность в новых методах лечения кокаиновой зависимости, особенно в связи с отсутствием эффективных фармакологических вмешательств (4) в отличие от морфиновой / героиновой зависимости (метадон) (5).

Противомедикаментозные вакцины

Уже не менее 50 лет известно и изучается, что небольшие молекулы (гаптены) обычно не вызывают иммунного ответа, если они не связаны ковалентно с иммуногенным белком (6, 7).Это приводит к толерантности организма к большинству лекарств и химическому воздействию без значительных вредных иммунных реакций. Аллергические реакции на лекарства, такие как пенициллин, возникают, когда иммунная система распознает химическое вещество или продукты его метаболизма после того, как они были связаны с нативными белками, что позволяет представить антиген и инициировать иммунный ответ (8). Следовательно, для производства противолекарственной вакцины гаптен ковалентно присоединяется к чужеродному белку-носителю, что позволяет как перекрестное связывание молекул антител, экспрессируемых на В-клетках, для их активации, так и индукцию необходимой помощи Т-клеткам чтобы вызвать ответ антител на высоком уровне (9).

Первые попытки создать вакцину против наркотиков, в данном случае против морфина / героина, были опубликованы в начале 1970-х годов. В полезном обзоре, проведенном Спектором в 1973 г., обсуждается эффективность трех вакцин, приготовленных из различных производных морфина, и связаны ли полученные таким образом антитела с другими морфиноподобными молекулами (10). Работа над этими вакцинами впоследствии прекратилась, вероятно, из-за доступности метадона для лечения героиновой зависимости, поскольку это вмешательство, казалось, помогло наркоманам отказаться от злоупотребления наркотиками.Хотя метадон сам по себе вызывает привыкание, он успокаивает тягу к героину, имеет мало побочных эффектов и уже более тридцати лет успешно используется в западных странах (11). Интерес к антинаркотическим вакцинам возродился, начиная с 1992 г., когда было сообщено о вакцине против кокаина (12). В 2001 году Янда подготовил гаптен для использования в производстве антиникотиновых вакцин (13). Вскоре последовали несколько других типов никотиновых вакцин (14), и были проведены клинические испытания некоторых из них (15) со скромными результатами.Были также произведены вакцины против метамфетамина (16, 17), и их использование на грызунах дало положительные результаты, предполагая, что клинические испытания антиметамфетаминовых вакцин, возможно, не за горами.

Вакцины против кокаина, ведущие к каталитическим антителам

Метиловый эфир кокаина может спонтанно гидролизоваться в сыворотке с образованием бензоилэкгонина (БЭ) (18). В ткани также есть эстеразы, которые будут осуществлять этот гидролиз (19), и фениловый эфир может быть гидролизован бутирилхолинэстеразой человека (HBC) с образованием метилового эфира экгонина и бензойной кислоты (20).Эти метаболиты практически не обладают фармакологической активностью. В 1990-х годах был значительный интерес к созданию каталитических антител, которые будут действовать по принципу HBC, и статьи были опубликованы Чандракумаром (21), Ландри (22), Басмаджианом (23) и Беркманом (24). Умная химия была использована для создания гаптенов, известных как аналоги переходного состояния, чтобы имитировать промежуточные, обычно нестабильные химические структуры, которые приводят к реакции гидролиза, чтобы полученные антитела действовали как ферменты, катализирующие высвобождение бензоильной группы из кокаина.Басмаджян сообщил, что поликлональные антитела в сыворотке вакцинированных мышей имели этот эффект, и Ландри создал моноклональные антитела, которые также действовали. Беркман путем кропотливого химического синтеза получил гаптен, который считался стабильным и долгоживущим, и соединил его с гемоцианином моллюска улитки (KLH). Позже вакцина была введена мышам, и полученные моноклональные антитела были идентифицированы высокопроизводительным методом (25). Примерно в то же время Янда сообщил, что положение линкера в гаптене переходного состояния кокаина было важным, так что линкер, присоединенный в положении сложного метилового эфира, а не азота тропана, давал лучшие результаты, и имел амидную группу в углеродной цепи. линкера оказался еще более эффективным (26).Идея каталитических антител привлекательна тем, что относительно небольшое количество антител, продуцируемых вакциной, может разрушать молекулы кокаина, а затем быть готовым принять больше. Однако на некоторые вопросы о количестве, аффинности и эффективности этих антител еще предстоит ответить. Кроме того, ни в одном из этих исследований вакцинированные мыши не тестировались на in vivo поведенческие исходы при дозировании кокаина, несмотря на сообщения о высоких титрах каталитических антител.Каталитические антитела против кокаина продолжают изучаться (27), но клинических испытаний пока не проводилось.

Вакцины против кокаина

Вакцины против кокаина начали производиться в 1992 году. В первом отчете Багасры (12) для создания вакцины использовались сомнительные химические вещества (28), но дверь была открыта. В 1995 году Янда подготовил первую заслуживающую доверия вакцину против кокаина (29). Гаптен (названный GNC) с шестиуглеродным линкером, заканчивающимся группой карбоновой кислоты, был синтезирован, начиная с BE и конъюгированного с KLH стандартными методами.Когда вакцинированным крысам вводили дозу кокаина, наблюдалось подавление двигательной активности по сравнению с контрольной группой, и были обнаружены более низкие уровни кокаина в головном мозге. Другое исследование с использованием той же вакцины показало предотвращение восстановления кокаина у крыс (30). Янда также синтезировал гаптен (названный GND), подобный GNC, только с двумя амидными группами вместо двух сложноэфирных групп GNC. Было сказано, что это изменение привело к созданию более стабильной и эффективной вакцины (31), и действительно, вакцинированные крысы показали подавление психомоторных эффектов кокаина (32).Однако эти результаты сравнивали только с результатами, полученными при инъекции моноклонального антитела, полученного в результате вакцинации GNC-KLH (GNC92h3).

В 1996 году Fox, Kantak et al. опубликовали создание вакцины, состоящей из сукцинилноркокаина (SNC), конъюгированного с бычьим сывороточным альбумином (BSA), с использованием очень доступной химии (33), и продемонстрировали, что после введения дозы кокаина в мозге вакцинированных мышей было обнаружено меньше кокаина. Вскоре после этого Эттингер приготовил вакцину методом фотоактивации (34), посредством которого линкер, присоединенный к белку, вставляется в углерод-углеродную связь кокаина, но этот метод не позволяет сказать, какое или сколько углерод-углерод облигации кокаина были доступны.Тем не менее, анализы кондиционирования с использованием горячей плиты и предпочтения места, а также ослабление различительных свойств кокаина (35) подтвердили, что антитела против кокаина были сформированы у вакцинированных крыс. В 2000 году Шабакер (36) сообщил об интересной идее, согласно которой моноклональное антитело против кокаина было использовано в качестве антиидиотипической вакцины, конфигурация которой имитирует конфигурацию кокаина, представляя внутренний образ молекулы кокаина для иммунной системы. Вакцинированные мыши показали пониженные уровни кокаина в головном мозге после заражения, а также аналогичные уровни антител против кокаина в сыворотке по сравнению с мышами, вакцинированными конъюгированной вакциной кокаин-KLH.

Тем временем Фокс и Кантак продолжили работу над своей вакциной, которая теперь сделана из сукцинилноркокаина, конъюгированного с холерным токсином B (получившего название TA-CD), и, что значительно более важно, изготовлена ​​коммерческой компанией Cantab Pharmaceuticals, Великобритания. Исследования, проведенные в 2000 и 2001 годах, показали, что вакцина была эффективной в отношении выработки уровней антител, достаточных для противодействия самостоятельному введению кокаина у крыс (37, 38). Примерно в то же время Ландри обработал трех макак-резусов вакциной сукцинилноркокаин-БСА и сообщил, что уровень антител в крови соответствует подавлению оперантного ответа на пищевое вознаграждение и что побочных эффектов в результате вакцинации не наблюдалось. (39).В 2005 г. Храфнкельсдоттир вакцинировал мышей сукцинилноркокаин-KLH вакциной как интраназальным путем с глицеридным адъювантом (RhinoVax), так и подкожно (40). После заражения кокаином были измерены уровни кокаина в сыворотке, мозге и обонятельной луковице, и количество кокаина, обнаруженного в головном мозге, было меньше для всех иммунизированных кокаином групп по сравнению с контрольными. Количество кокаина в мозге мышей, вакцинированных интраназально, было всего в 2 раза выше, чем в мозге мышей, вакцинированных подкожно, несмотря на то, что сывороточный уровень антител был в пять раз выше в последней группе.Это предполагает, что антитела слизистых оболочек могут играть роль в секвестре кокаина, а интраназальная вакцинация может быть полезной для кокаина, полученного путем курения или вдыхания.

Клинические испытания противококаиновой вакцины (TA-CD)

В 2002 году, используя вакцину TA-CD, Костен сообщил о первом клиническом испытании вакцины против кокаина (41) с участием субъектов, набранных из жилых домов. программа лечения. Вакцина хорошо переносилась, и три разных дозы вводились трижды с интервалом в месяц.Двадцать четыре субъекта завершили испытание. Антитела против кокаина появились после второй инъекции, достигли пика через три месяца и упали до исходного уровня через год. Уровень антител коррелировал с дозой вакцины. В 2005 году было проведено еще одно испытание, на этот раз на кокаинозависимых субъектах, набранных из амбулаторного лечебного центра, с 16 пациентами, завершившими исследование. (42). Были изучены эффекты двух разных доз вакцины, и субъекты, получившие более высокую дозу, имели более высокие уровни антител в их сыворотке и меньшее количество положительных результатов в моче, указывающих на употребление кокаина.Они также сообщали о меньшем эйфорическом эффекте, если принимали кокаин. Антитела не появлялись в сыворотке до 2 недель и уменьшались к 6 месяцам, но бустерная вакцинация у нескольких субъектов увеличивала титры антител. Однако в обоих исследованиях 25-30% субъектов вырабатывали относительно низкие уровни антител.

В 2009 году было проведено более крупное испытание с участием 115 человек из амбулаторной программы поддерживающей терапии метадоном (43). Уровни антител измерялись ежемесячно после первых 2 недель, а образцы мочи анализировались три раза в неделю на протяжении всего исследования.Как и в предыдущих исследованиях, достигнутый уровень антител существенно различается у разных людей. На основании исследований на животных, показывающих концентрацию высокоаффинных антител, необходимых для связывания кокаина в сыворотке, и концентрацию кокаина, необходимую для людей, чтобы вызвать эйфорический эффект, было подсчитано, что для достижения эйфорического эффекта потребуется концентрация 43 мкг / мл антител. связывать и улавливать достаточное количество кокаина, чтобы значительно уменьшить его доступ к мозгу. Только 38% субъектов в этом испытании достигли этой целевой концентрации антител, но в этой группе с высоким ответом было значительно больше образцов мочи без кокаина, чем в группе с низким содержанием антител или в группе плацебо.В 2010 г. Haney сообщил об испытании, целью которого было определить, как субъективные эффекты курения кокаина изменяются в зависимости от пикового уровня антител в плазме. Испытуемыми были 10 кокаинозависимых мужчин, не обращавшихся за лечением. Как и прежде, пиковые уровни антител сильно варьировались, но у субъектов с более высокими уровнями сложилось впечатление, что кокаин, который они использовали, имел менее «хороший лекарственный эффект» и был «более низкого качества».

Альтернативные подходы к вакцинам против кокаина

Дэвид Джексон из Мельбурнского университета в Австралии разработал полностью синтетическую самоадъювантную вакцину, которая показала себя многообещающей в качестве вакцины против кокаина в исследованиях на животных в наших лабораториях.Фактически, компонент липополисахарида присоединен к короткому пептиду, к которому также присоединены эпитоп Т-клеточного пептида (необходимый для функции Т-хелперов) и интересующий гаптен (45). Таким образом, эта конструкция вакцины доставляет как антиген, так и костимуляторную сигнальную молекулярную структуру в одно и то же микросреду, повышая вероятность эффективной иммунной активации. Кроме того, этот подход к приготовлению вакцины имеет преимущество простоты модификации и простоты производства.

Стивен Бримиджоин из клиники Майо (46) и Чан-Го Чжан из Университета Кентукки (47, 48) разработали улучшенные версии HBC, которые можно вводить в качестве биологического лечения или доставлять вирусным вектором (49) блокировать активность кокаина путем быстрого гидролиза циркулирующего кокаина. Если бы это лечение ферментом использовалось вместе с антителами против кокаина, вызванными вакцинацией, был бы достигнут синергетический эффект, так как кокаин будет быстро связываться антителом при первоначальном воздействии, а затем гидролизоваться, поскольку он медленно высвобождается из антитела, в дальнейшем уменьшение его потенциального доступа к мозгу (50).

Комментарий эксперта

Как сообщили исследователи в клинических испытаниях, есть несколько факторов, которые необходимо улучшить, прежде чем вакцины против кокаина смогут полностью раскрыть свой потенциал. Непонятно, почему существует такая большая вариабельность в ответах антител на кокаин среди людей, не имеющих четкой связи с реакциями антител на белок-носитель. В ранних клинических исследованиях ответы антител на токсин холеры B были в целом высокими, и, по-видимому, характер ответов количественно не коррелировал с ответами против кокаина.Около трети пациентов в большом амбулаторном исследовании ответили достаточно высокими уровнями блокирования эффектов кокаина, и необходимо провести исследования, чтобы найти корреляты с этим наблюдением, такие как здоровье субъектов, их генетический состав, их модели предшествующего употребления наркотиков. или их иммунологический ответ на другие гаптеновые стимулы. Чтобы повысить общий уровень антител, следует искать более эффективную вакцину и / или адъювант, возможно, с улучшенным графиком повторной вакцинации. Количество и плотность гаптена, конъюгированного с иммуногенным белком-носителем, может влиять на реакцию антител как положительно, так и отрицательно (51), и эта переменная не исследовалась в исследованиях кокаина и может влиять на эффективность вакцины.Следует более тщательно изучить потенциальную желательность или возможность получения очень высокоаффинных антител. Наконец, кокаин - это молекула, которая позволяет прикреплять линкеры в нескольких местах. Необходимы прямые исследования, оценивающие различные места прикрепления и химическую структуру линкеров.

Пятилетний обзор

Планируются дополнительные исследования текущей кокаиновой вакцины для подтверждения и расширения обсуждаемых амбулаторных исследований, а также продолжающиеся исследования развития альтернативных адъювантов и вакцинных конструкций, которые, вероятно, улучшат количество и качество продуцируемых антител, поскольку а также доля испытуемых с высоким откликом.Такие результаты могут привести к клиническому применению этих вакцин для лечения лиц, злоупотребляющих кокаином. Однако более совершенные вакцины или новые методы не станут концом для лечения злоупотребления психоактивными веществами. Мотивированный кокаиновый наркоман будет нуждаться в других вмешательствах, таких как программы терапии и реабилитации, чтобы преодолеть эту соблазнительную зависимость. Необходимо усилить программы по борьбе с наркотиками в школах, поскольку кокаиновая зависимость часто начинается в возрасте до 20 лет. Система уголовного правосудия должна пересмотреть массовое заключение под стражу потребителей кокаина и предлагать помощь, а не наказание.Будем надеяться, что в предстоящие годы вакцинация против кокаина станет одной из многочисленных стрел в нашем терапевтическом колчане по борьбе с наркоманией.

Ключевые вопросы

Противококаиновые вакцины показали многообещающие результаты в ходе клинических испытаний, подтвердив потенциал такого подхода в лечении злоупотребления психоактивными веществами.

Потребуются более совершенные вакцины и / или более совершенные методы вакцинации, чтобы гарантировать, что уровни антител у большинства пациентов будут адекватными для секвестрации обычно используемых доз кокаина,

Для того, чтобы вместе с вакцинацией, необходимо будет внедрить готовые программы реабилитации и терапии. для обеспечения наилучших результатов в искоренении зависимости.

Структура кокаина и производных кокаина

Сайты для присоединения линкеров к кокаину для конъюгации с белками

Благодарности

При поддержке Программы оценки заслуг Департамента по делам ветеранов (VA) и Центра исследований, образования и клинических исследований психических заболеваний VISN 16 ( MIRECC), Национальная инициатива по улучшению качества исследований расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ (QUERI), и Национальный институт злоупотребления наркотиками гранты 5R01 DA 26859, K05 DA 0454 (TRK), P50-DA18197.

Ссылки

1. Рютч Ю.А., Бони Т., Боргеат А. От кокаина до ропивакаина: история местных анестетиков. Curr Top Med Chem. 2001; 1: 175–182. [PubMed] [Google Scholar] 2. Уилсон Р. Профилактика злоупотребления наркотиками: партнерство школы и сообщества. 3-е изд. Джонс и Бартлетт; Садбери, Массачусетс: 2010. [Google Scholar] 4. Прети А. Новые разработки в фармакотерапии злоупотребления кокаином. Addict Biol. 2007; 12: 133–151. [PubMed] [Google Scholar] 5. Vocci FJ, Acri J, Elkashef A. Разработка лекарств от аддиктивных расстройств: состояние науки.Am J Psychiatry. 2005; 162: 1432–1440. [PubMed] [Google Scholar] 6. Берзофский Ю.А., Берковер И.Ю., редакторы. Иммуногенность и структура антигена. Второе изд. Raven Press; Нью-Йорк: 1989. [Google Scholar] 7. Эйзен Х.Н., Шишкинд Г.В. Вариации сродства антител при иммунном ответе. Биохимия. 1964; 3: 996–1008. [PubMed] [Google Scholar] 8. деШазо РД, Кемп СФ. Аллергические реакции на лекарства и биологические агенты. Джама. 1997; 278: 1895–1906. [PubMed] [Google Scholar] 9. Фалуги Ф., Петракка Р., Мариани М. и др.Рационально разработанные цепочки беспорядочных эпитопов CD4 (+) Т-клеток помогают олигосахариду Haemophilus influenzae типа b: модели для новых конъюгированных вакцин. Eur J Immunol. 2001; 31: 3816–3824. [PubMed] [Google Scholar] 10. Спектор С., Берковиц Б., Флинн Э. Дж., Пескар Б. Антитела к морфину, барбитуратам и серотонину. Pharmacol Rev.1973; 25: 281–291. [PubMed] [Google Scholar] 12. Багасра О., Форман Л.Дж., Ховиди А., Уиттл П. Потенциальная вакцина для профилактики злоупотребления кокаином. Иммунофармакология.1992; 23: 173–179. [PubMed] [Google Scholar] 13. Исомура С., Виршинг П., Янда К.Д. Иммунотерапевтическая программа лечения никотиновой зависимости: дизайн и синтез гаптена. J Org Chem. 2001; 66: 4115–4121. [PubMed] [Google Scholar] 14. де Вильерс Ш., Линдблом Н., Калаянов Г. и др. Структура никотин-гаптена, селективность антител и взаимосвязь эффектов: результаты процедуры скрининга никотиновой вакцины. Вакцина. 2010. 28: 2161–2168. [PubMed] [Google Scholar] 15. Хеннингфилд JE, Fant RV, Buchhalter AR, Stitzer ML.Фармакотерапия никотиновой зависимости. CA Cancer J Clin. 2005; 55: 281–299. quiz 322-283, 325. [PubMed] [Google Scholar] 16. Duryee MJ, Bevins RA, Reichel CM, Murray JE, Dong Y, Thiele GM, Sanderson SD. Иммунные ответы на метамфетамин при активной иммунизации пептидными вакцинами, содержащими молекулярный адъювант. Вакцина. 2009; 27: 2981–2988. [PubMed] [Google Scholar] 17. Джентри В.Б., Руди-Беттшен Д., Оуэнс С.М. Разработка активных и пассивных вакцин для человека для лечения метамфетаминовой зависимости.Hum Vaccin. 2009: 5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Ли П, Чжао К., Дэн С., Ландри Д.В. Неферментативный гидролиз кокаина с помощью внутримолекулярного кислотного катализа. Helvetica Chimica Acta. 1999; 82: 85–89. [Google Scholar] 19. Уорнер А., Норман А.Б. Механизмы гидролиза и метаболизма кокаина in vitro и in vivo: уточнение. Ther Drug Monit. 2000. 22: 266–270. [PubMed] [Google Scholar] 20. Линч Т.Дж., Мэттес К.Э., Сингх А., Брэдли Р.М., Брэди Р.О., Дретчен К.Л. Детоксикация кокаина бутирилхолинэстеразой плазмы крови человека.Toxicol Appl Pharmacol. 1997. 145: 363–371. [PubMed] [Google Scholar] 21. Чандракумар Н.С., Каррон С.П., Мейер Д.М., Бердсли П.М., Нэш С.А., Там Л.Л., Рафферти М. Аналоги моноэфира фенилфосфоновой кислоты кокаина. Возможные гаптены для образования каталитических антител. Bioorg Med Chem Lett. 1993; 3: 309–312. [Google Scholar] 22. Ландри Д.В., Чжао К., Ян Г.Х., Гликман М., Георгиадис TM. Разложение кокаина, катализируемое антителами. Наука. 1993; 259: 1899–1901. [PubMed] [Google Scholar] 23. Басмаджян Г.П., Сингх С., Састродджоджо Б. и др.Получение поликлональных каталитических антител против кокаина с использованием аналогов кокаина, конъюгированных с дифтерийным анатоксином, в переходном состоянии. Chem Pharm Bull (Токио) 1995; 43: 1902–1911. [PubMed] [Google Scholar] 24. Беркман CE, Underiner GE, Cashman JR. Синтез иммуногенной матрицы для генерации каталитических антител для (-) - гидролиза кокаина. J Org Chem. 1996; 61: 5686–5689. [Google Scholar] 25. Кашман Дж. Р., Беркман CE, Underiner GE. Каталитические антитела, гидролизующие (-) - кокаин, полученные с помощью высокопроизводительной процедуры.J Pharmacol Exp Ther. 2000; 293: 952–961. [PubMed] [Google Scholar] 26. Мацусита М., Хоффман Т.З., Эшли Дж.А., Чжоу Б., Виршинг П., Янда К.Д. Каталитические антитела к кокаину: первостепенное значение линкерных эффектов. Bioorg Med Chem Lett. 2001; 11: 87–90. [PubMed] [Google Scholar] 27. McKenzie KM, Mee JM, Rogers CJ, Hixon MS, Kaufmann GF, Janda KD. Идентификация и характеристика одноцепочечных каталитических антител против кокаина. J Mol Biol. 2007; 365: 722–731. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28.Галлахер Г. Потенциальная вакцина для профилактики злоупотребления кокаином? Иммунофармакология. 1994. 27: 79–84. [PubMed] [Google Scholar] 29. Каррера М.Р., Эшли Дж. А., Парсонс Л. Х., Виршинг П., Куб Г. Ф., Джанда К. Д.. Подавление психоактивных эффектов кокаина путем активной иммунизации. Природа. 1995; 378: 727–730. [PubMed] [Google Scholar] 30. Каррера М.Р., Эшли Дж. А., Чжоу Б., Виршинг П., Кооб Г. Ф., Джанда К. Д.. Кокаиновые вакцины: защита антител от рецидива на крысиной модели. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2000; 97: 6202–6206. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31.Сакураи М., Виршинг П., Янда К.Д. Дизайн и синтез кокаин-диамидного гаптена для разработки вакцины. Tetrahedron Lett. 1996; 37: 5479–5482. [Google Scholar] 32. Каррера М.Р., Эшли Дж. А., Виршинг П., Куб Г. Ф., Джанда К. Д.. Вакцина второго поколения защищает от психоактивных эффектов кокаина. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2001; 98: 1988–1992. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Фокс Б.С., Кантак К.М., Эдвардс М.А. и др. Эффективность терапевтической кокаиновой вакцины на моделях грызунов. Nat Med.1996; 2: 1129–1132. [PubMed] [Google Scholar] 34. Ettinger RH, Ettinger WF, Harless WE. Активная иммунизация конъюгатом кокаин-белок ослабляет эффекты кокаина. Pharmacol Biochem Behav. 1997. 58: 215–220. [PubMed] [Google Scholar] 35. Джонсон М.В., Эттингер Р.Х. Активная иммунизация кокаином ослабляет различительные свойства кокаина. Exp Clin Psychopharmacol. 2000. 8: 163–167. [PubMed] [Google Scholar] 36. Шабакер Д.С., Киршбаум К.С., Сегре М. Изучение возможности создания антиидиотипической кокаиновой вакцины: анализ специфичности антикокаиновых антител (Ab1), способных индуцировать антиидиотипические антитела Ab2beta.Иммунология. 2000; 100: 48–56. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Кантак К.М., Коллинз С.Л., Бонд Дж., Фокс Б.С. Динамика изменений в поведении крыс при самостоятельном введении кокаина во время иммунизации кокаиновой вакциной IPC-1010. Психофармакология (Берл) 2001; 153: 334–340. [PubMed] [Google Scholar] 38. Кантак К.М., Коллинз С.Л., Липман Э.Г., Бонд Дж., Джованони К., Фокс Б.С. Оценка антител против кокаина и кокаиновой вакцины на модели самостоятельного введения на крысах. Психофармакология (Берл) 2000; 148: 251–262.[PubMed] [Google Scholar] 39. Koetzner L, Deng S, Sumpter TL, Weisslitz M, Abner RT, Landry DW, Woods JH. Зависимый от титра антагонизм кокаина после активной иммунизации макак-резусов. J Pharmacol Exp Ther. 2001; 296: 789–796. [PubMed] [Google Scholar] 40. Hrafnkelsdottir K, Valgeirsson J, Gizurarson S. Индукция защитных и специфических антител против кокаина путем интраназальной иммунизации с использованием глицеридного адъюванта. Биол Фарм Булл. 2005; 28: 1038–1042. [PubMed] [Google Scholar] 41. Костен Т.Р., Бигель Д.Лечебные вакцины от наркозависимости. Экспертные ревакцины. 2002; 1: 363–371. [PubMed] [Google Scholar] 42. Мартелл Б.А., Митчелл Э., Полинг Дж., Гонсай К., Костен Т.Р. Вакцинная фармакотерапия для лечения кокаиновой зависимости. Биол Психиатрия. 2005. 58: 158–164. [PubMed] [Google Scholar] 43. Мартелл Б.А., Орсон Ф.М., Полинг Дж., Митчелл Э., Россен Р.Д., Гарднер Т., Костен Т.Р. Кокаиновая вакцина для лечения кокаиновой зависимости: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание эффективности. Arch Gen Psych.2009; 66: 1116–1123. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Хейни М., Гандерсон Э. У., Цзян Х., Коллинз Э. Д., Фолтин Р. В.. Кокаин-специфические антитела притупляют субъективные эффекты курения кокаина на людей. Биол Психиатрия. 2010; 67: 59–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Делиянис Г., Кедзерска К., Лау Ю.Ф., Зенг В., Тернер С.Дж., Джексон, округ Колумбия, Браун Л.Е. Интраназальный липопептид активирует резидентные в легких CD8 + Т-клетки памяти для долгосрочной защиты легких от гриппа. Eur J Immunol. 2006; 36: 770–778.[PubMed] [Google Scholar] 46. Brimijoin S, Gao Y, Anker JJ и др. Гидролаза кокаина, созданная из бутирилхолинэстеразы человека, избирательно блокирует токсичность кокаина и возобновляет поиск наркотиков у крыс. Нейропсихофармакология. 2008. 33: 2715–2725. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Нарасимхан Д., Нэнси М.Р., Гао Д. и др. Структурный анализ термостабилизирующих мутаций кокаинэстеразы. Protein Eng Des Sel. 2010 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Гао И, Бримиджоин С.Долговременное снижение действия кокаина при неостриатуме - подход генной терапии гидролазы. J Pharmacol Exp Ther. 2009. 330: 449–457. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Гао Ю., Орсон Ф.М., Кинси Б.М., Костен Т.Р., Бримиджоин С. Концепция фармакологического перехвата кокаина в качестве лечения злоупотребления наркотиками. Chem Biol Interact. 2010 в печати. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51. Малайцев В.В., Ажипа О.В. Влияние плотности эпитопа на иммуногенные свойства конъюгатов гаптен-белок.Биулл Эксп Биол Мед. 1993. 115: 645–646. [PubMed] [Google Scholar]

Кокаиновая вакцина? Не так уж и неправдоподобно, как вы думаете

Каждую осень Duke предлагает бесплатные прививки от гриппа для борьбы с надвигающейся бурей вируса. Благодаря работе профессора патологии Германа Стаатса, похожая вакцина появится на горизонте для тех, кто страдает другим изнурительным заболеванием: кокаиновой зависимостью.

Staats работал с командой из шести других исследователей, чтобы опубликовать новое исследование, дающее доказательства возможной вакцинации от кокаиновой зависимости.После инъекции вакцины мышам исследователи смогли вызвать у мышей иммунную устойчивость к кокаину, уменьшив при этом чувство эйфории, которое сопровождает употребление кокаина.

Вакцина состояла из кокаина, прикрепленного к белкам-носителям, которые были введены в ткань слизистой оболочки мыши.

«Так же, как вакцина против гриппа индуцирует антитела, которые связываются с вирусом гриппа и снижают инфекционность гриппа, наша вакцина из кокаина индуцирует антитела, которые связываются с кокаином и снижают способность кокаина вызывать эйфорию», - сказал Стаатс.

В течение одного месяца ученые вливали различное количество кокаиновой вакцины в кровоток мышей. Другая группа мышей не употребляла кокаин в течение всего периода. Затем, по прошествии месяца без прививок, исследователи применили к крысам полную дозу кокаина.

Результаты были ошеломляющими. У тех, кто получил первые вакцины, наблюдались гораздо менее серьезные побочные эффекты кокаина, и разветвления кокаина в мозге каждой мыши, получавшей вакцину, значительно уменьшились.

Эффекты вакцины усиливались адъювантом мастопаран-7, который создавал более мощный иммунный ответ на вакцину.

«Иногда адъюванты вакцины эффективны с одной вакциной и не эффективны с другой вакциной», - сказал Стаатс. «Мы были приятно удивлены, что мастопаран-7 оказался эффективным адъювантом».

Поскольку базовый формат вакцины легко воспроизвести, комбинируя лекарство с белком, это исследование особенно полезно для борьбы со злоупотреблением опиоидами из-за большей доступности.

Перед тем, как официально представить эту вакцину на рынке, Staats подчеркнул, что лаборатория должна копнуть гораздо глубже, прежде чем прийти к формальному заключению. Частично этот пробел происходит из-за того, что мышиные белки не применяются в организме человека.

Кокаин является веществом из Списка II, что означает, что он имеет высокий потенциал для злоупотребления и имеет потенциально неблагоприятные психологические эффекты, но при этом имеет законное медицинское признание. Сегодня кокаин легально используется в качестве местного анестетика и средства от сильных носовых кровотечений.

Стивен Дьюк, профессор права Йельской школы права, опубликовал множество публикаций на тему легализации наркотиков. В электронном письме для The Chronicle он выразил мало оптимизма по поводу легализации кокаина, но признал, что это возможно.

Получите "Хроники" прямо на почту

Подпишитесь на нашу еженедельную новостную рассылку, которая редактируется. Отменить в любой момент.

«Новые открытия, такие как вакцина, задуманная [университетской] группой, могут привести к фундаментальному пересмотру запрета на кокаин», - писал Дьюк.«Более того, если легализация марихуаны станет бесспорным успехом, это тоже может вызвать фундаментальную переоценку запрета на употребление кокаина».

Более того, учитывая разветвление опиоидной эпидемии, особенно в сельских районах страны, Дюк написал, что не ожидал разговора о декриминализации «тяжелых» наркотиков до тех пор, пока страна не решит эти проблемы.

Этические проблемы использования кокаиновой вакцины для лечения и профилактики злоупотребления кокаином и зависимости

Кокаин - один из наиболее широко употребляемых запрещенных наркотиков в мире: в 1997 году его употребляли 13 миллионов человек во всем мире. 1 Самый высокий уровень употребления кокаина отмечен в США, где в 2000 году 11,2% американцев старше 12 лет сообщили, что когда-либо употребляли кокаин, а 800 000 (0,4%) употребляли его еженедельно. 2 Употребление кокаина было менее распространено в Европе, где доля взрослых, сообщивших о прижизненном употреблении кокаина в конце 1990-х годов, колебалась от 1% до 3,7%. 3

Регулярное употребление кокаина может отрицательно сказаться на потребителях по разным причинам. Почти каждый шестой, кто употребляет кокаин, становится зависимым от него в том смысле, что ему трудно прекратить употреблять или контролировать количество, которое они употребляют. 4 В больших дозах кокаин может вызвать фатальную остановку сердца, сосудистые нарушения мозгового кровообращения, судороги и гипертермию у здоровых молодых людей и кокаиновых наркоманов. 5, 6 Регулярные потребители кокаина имеют высокий уровень тревожных и аффективных расстройств 6, 7 и параноидальных психозов. 6, 8 Инъекционное употребление кокаина связано с более высокими показателями ВИЧ-инфекции через совместное использование игл и рискованным сексуальным поведением. 9

Не существует фармакологических методов лечения кокаиновой зависимости 10 , которые были бы столь же эффективны, как поддерживающая терапия метадоном для лечения героиновой зависимости. 11 Психосоциальные методы лечения кокаиновой зависимости сокращают употребление кокаина, но при этом наблюдается значительный отказ от лечения и высокий уровень рецидивов употребления кокаина после лечения. 12, 13 Более эффективные лекарственные препараты для лечения кокаиновой зависимости увеличат продолжительность лечения и уменьшат вероятность рецидивов. 11

ВОЗМОЖНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ВАКЦИНЫ Кокаина

«Кокаиновая вакцина» побуждает иммунную систему вырабатывать антитела, которые связываются с кокаином.Комбинируя молекулу белка с кокаином, он провоцирует образование антител, которые связываются с молекулой кокаина, образуя сложную молекулу, которая слишком велика, чтобы пересечь гематоэнцефалический барьер. 14, 15 Таким образом, кокаиновая вакцина перехватывает молекулу кокаина в кровотоке, прежде чем она сможет воздействовать на участки рецепторов дофамина в «центрах вознаграждения» мозга. 16

Исследования на животных продемонстрировали возможность использования кокаиновой вакцины для лечения кокаиновой зависимости, показав, что антитела могут быть индуцированы к молекуле кокаина. 14, 15, 17– 19 Когда эти антитела вводят крысам, количество кокаина, попадающего в мозг, значительно снижается. 15 «Активная иммунизация» против кокаина вызывает более стойкие изменения в иммунной системе животного 19, 20 , которые снижают двигательные эффекты кокаина у крыс и заметно ослабляют самовведение кокаина, модель кокаиновой зависимости у людей . 21, 22 Ослабление самостимуляции связано с введенной дозой кокаинового антитела. 21

Испытания кокаиновой вакцины на людях

Костен и его коллеги завершили фазу 1 клинических испытаний кокаиновой вакцины (TA-CD) на людях. 23, 24 Субъектами были 34 воздерживающихся от употребления кокаина, которые лечились в рамках программы лечения в стационаре. Двадцать семь пациентов получили три вакцинации с интервалом в месяц, 24 - в течение трех месяцев, а 15 - в течение 12 месяцев после вакцинации. Три возрастающие дозы кокаиновой вакцины хорошо переносились, вызывая лишь легкие, непродолжительные побочные реакции в месте инъекции.Вакцина индуцировала антитела к кокаину после второй вакцинации, а после третьей вакцинации их уровень повысился. Уровни антител сохранялись до двух месяцев после третьей вакцинации, но после этого быстро падали и возвращались к исходному уровню в конце года. 23, 24 В настоящее время продолжаются клинические испытания эффективности кокаиновой вакцины.

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ КОКАИНОВОЙ ВАКЦИНЫ

Кокаиновая вакцина имеет два потенциальных преимущества перед существующими лекарственными препаратами от кокаиновой зависимости.Во-первых, он не требует ежедневного дозирования. Антитела к кокаину можно вводить еженедельно или вакцину можно вводить два или три раза, чтобы индуцировать антитела, которые блокируют действие кокаина на несколько месяцев. Это должно повысить приверженность и эффективность лечения. 14

Во-вторых, поскольку антитела не действуют в головном мозге, их можно использовать в сочетании с другими лекарствами, которые действуют, например, с антидепрессантами или лекарствами, предотвращающими отравление, такими как дисульфирам, которые уменьшают тягу или депрессию. 24 По той же причине антитела, вероятно, будут иметь меньше побочных эффектов, чем препараты, действующие на мозг, тем самым снижая частоту прекращения приема, часто наблюдаемую при лечении кокаином другими лекарственными средствами. 11

Третье преимущество состоит в том, что исследуемые вакцины не блокируют действие кокаина на неопределенный срок. Их эффекты не являются необратимыми, но со временем будут постепенно уменьшаться и в конечном итоге исчезнут, если только пациент не решит пройти следующий курс вакцинации.

Кокаиновая вакцина также имеет некоторые потенциальные недостатки. Во-первых, он не может полностью блокировать действие кокаина при любых обстоятельствах. Когда кокаин вводят путем инъекции или курят как крэк, у антител может быть слишком мало времени для связывания со всем кокаином, который попадает в организм, прежде чем он достигнет мозга. 25 Точно так же пациенты могут также избежать введения кокаиновой вакцины, существенно увеличив свою обычную дозу кокаина. 25 Тем не менее, в обоих случаях антитела к кокаину будут по-прежнему ослаблять положительные эффекты кокаина, тем самым заметно снижая вероятность того, что «промах» будет означать возвращение к тяжелому употреблению кокаина. 24

Во-вторых, пациенты также могут избежать воздействия кокаиновой вакцины, используя другие стимуляторы или препараты, вызывающие эйфорию, вместо кокаина, такие как метамфетамин. Это ограничение всех лекарственных вакцин, которые очень специфичны для препарата, против которого они разработаны. В принципе, эта проблема может быть решена путем разработки мультилекарственных вакцин для популярных комбинаций лекарств. Демонстрация безопасности и эффективности мультилекарственных вакцин может привести к увеличению затрат.

ПОТЕНЦИАЛЬНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ВАКЦИНЫ Кокаина

Профилактика рецидивов

Кокаиновая вакцина или антитела могут использоваться у лиц, зависимых от кокаина, для предотвращения рецидива кокаина после достижения воздержания. Он будет эффективен до тех пор, пока присутствует достаточный иммунный ответ, чтобы блокировать или ослаблять действие кокаина. Пассивная иммунизация с использованием антител может ослабить действие кокаина на несколько дней или недель во многом так же, как антагонист опиоидов налтрексон используется для предотвращения рецидивов у лиц, страдающих абстинентной зависимостью от алкоголя и опиоидов.Основное отличие состоит в том, что эффекты антител к кокаину будут более продолжительными, чем пероральная доза налтрексона.

Активная иммунизация путем многократного введения кокаинового / белкового антигена может вызвать более продолжительный антительный ответ на кокаин. Его эффекты со временем будут снижаться, поэтому потребуются бустерные инъекции, возможно, каждые два-три месяца. 24 Кокаиновая вакцина (или антитела) будет вводиться в рамках программы психосоциального лечения, направленной на устранение недостатков навыков и личных качеств, а также сопутствующих психических расстройств, которые есть у пациента с кокаиновой зависимостью, например депрессии и психотических симптомов.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ВАКЦИНЫ ОТ КОКАИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДОБРОВОЛЬНЫХ ПАЦИЕНТОВ

Ряд этических проблем возникнет при использовании кокаиновой вакцины для лечения кокаинозависимых людей, которые добровольно обратились за лечением, то есть тех, кто свободно и добровольно решил пройти курс лечения без какого-либо правового принуждения.

Первый этический вопрос должен заключаться в том, чтобы пациенты добровольно соглашались на вакцину, полностью осведомленные о ее эффектах и ​​любых рисках, связанных с ее применением.Информация о последнем будет получена в результате клинических испытаний безопасности и эффективности вакцины.

Вторая этическая проблема может возникнуть из-за того, что антитела могут быть обнаружены в крови пролеченных пациентов, что потенциально может вызвать этические опасения по поводу конфиденциальности и дискриминации. 26 Поскольку сообщество категорически не одобряет кокаиновую зависимость, было выражено беспокойство по поводу того, что потеря конфиденциальности выздоравливающим кокаиновым наркоманом может привести к социальной стигматизации и остракизму со стороны людей, которых они знают или с которыми работают. 26 Это может отрицательно повлиять на их перспективы трудоустройства и восстановление. Текущее использование анализов мочи на метаболиты наркотиков потенциальными или действующими работодателями вызывает аналогичные опасения.

Сомнительно, будут ли аналитические методы обнаружения кокаиновых антител коммерчески доступными для использования при проверке наркотиков сотрудниками, или будет ли достаточно сотрудников, получающих вакцины от кокаина, чтобы работодатели могли их проверять. Если потеря конфиденциальности и дискриминация действительно вызывают озабоченность, любые подобные эффекты можно свести к минимуму, используя «пассивную», а не «активную» иммунизацию для предотвращения рецидива, например, путем введения антител, а не вакцины.Антитела исчезнут в течение нескольких недель, но за счет более короткого периода защиты, который может снизить эффективность лечения.

Третья этическая проблема возникает, если кокаиновая вакцина одобрена для терапевтического использования, а именно, кто будет иметь доступ к вакцине? Доступ будет зависеть от того, сколько это стоит и кто платит за вакцину - например, пациент, третья сторона, такая как правительство или страховая компания, или некоторое сочетание пациента и третьей стороны. Если кокаиновая вакцина окажется дорогостоящим лечением, за которое пациенты должны платить, то малоимущие и бедные пациенты будут лишены доступа к ее преимуществам.Государственная субсидия может потребоваться для того, чтобы вакцина оказала влияние на общественное здоровье в отношении связанных с кокаином проблем со здоровьем, потому что многие люди, зависимые от кокаина, могут быть не в состоянии платить за вакцину.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ВАКЦИНЫ ОТ КОКАИНА ПОД ЮРИДИЧЕСКИМ ПРИНУЖДЕНИЕМ

Лечение наркозависимости в условиях законного принуждения - это лечение, предоставляемое в качестве альтернативы тюремному заключению лицам, которые были обвинены или осуждены за преступление, которому способствовала их наркозависимость. Лечение предоставляется под угрозой тюремного заключения в случае невыполнения этого требования. 27, 28 Его главное оправдание заключается в том, что вероятность повторного совершения правонарушителя будет снижена, если его наркозависимость будет вылечена. 29, 30

Консенсус группы экспертов Всемирной организации здравоохранения 31 заключался в том, что принудительное лечение было юридически и этически оправданным тогда и только тогда, когда: (1) права людей были защищены с помощью «надлежащей правовой процедуры» и (2) были эффективными и гуманными. было предоставлено лечение. В отсутствие надлежащей правовой процедуры принудительное обращение может фактически превратиться в тюремное заключение без судебного надзора.В отсутствие гуманного и эффективного лечения принудительное лечение наркозависимости могло бы стать средством сокращения затрат и уменьшения переполненности тюрем.

Правонарушителям должно быть предоставлено два «ограниченных выбора». 32 Первый выбор - принимать ли участие в лечении от наркозависимости. Если они откажутся от лечения, система уголовного правосудия отнесется к ним так же, как и к любому обвиняемому в их правонарушении. Второй выбор для тех, кто соглашается на лечение от наркозависимости, - это выбор типа лечения, которое они получают.Существует определенная эмпирическая поддержка точки зрения, согласно которой принудительное лечение, требующее некоторой «добровольной заинтересованности» со стороны правонарушителя, является более эффективным. 29

Этически оправданное использование кокаиновой вакцины под принуждением будет использовать угрозу тюремного заключения в качестве стимула для поступления на лечение, а страх возвращения в тюрьму - в качестве причины для соблюдения режима лечения наркозависимости. Правонарушителям будет предоставлен выбор лечения или нет, и кокаиновая вакцина будет одним из методов лечения, из которого они могут выбрать.Если бы кокаиновая вакцина использовалась таким образом, ее безопасность, эффективность и рентабельность пришлось бы тщательно оценить. 30 Нам также потребуются реалистичные ожидания относительно ее эффективности, поскольку вакцину можно подорвать, увеличив дозу кокаина или используя другие стимулирующие препараты. 14, 24 Любое принудительное использование кокаиновой вакцины должно соответственно осуществляться с осторожностью и тщательностью и оцениваться, и только после значительного опыта в использовании ее следует использовать для лечения добровольных пациентов.

ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ВАКЦИНЫ Кокаина

В принципе, кокаиновую вакцину можно было бы использовать для предотвращения кокаиновой зависимости, если бы ее вводили людям, которые не употребляли кокаин, но подвергались высокому риску употребления, если - например, у них в семейном анамнезе были проблемы с кокаином и они были готовы к употреблению. доступ к препарату. Если кокаиновая вакцина окажется безопасной и эффективной при лечении кокаиновой зависимости, вполне вероятно, что некоторые родители захотят использовать ее, чтобы предотвратить развитие кокаиновой зависимости у своих детей. 26

Учитывая, что употребление кокаина и других наркотиков может начаться в раннем подростковом возрасте, профилактическое использование кокаиновой вакцины будет включать введение вакцины несовершеннолетним. Такое использование кокаиновой вакцины было бы этически спорным, если бы детей принуждали к иммунизации. Некоторые будут утверждать, что, поскольку родители уже делают выбор от имени своих детей, который влияет на их взрослую жизнь, например, на их диету и образование, вакцинация против кокаина - это еще одно решение, которое родители могут принять. 26, 33 Суды, похоже, соглашаются в случае, когда ребенок соглашается с пожеланиями родителей относительно лечения, и лечение является безопасным и эффективным.

Даже если мы допустим, что родители имеют такие права, такое предложение вызывает ряд опасений. Во-первых, его привлекательность, вероятно, зависит от ошибочного представления об эффективности вакцины. Термин «кокаиновая вакцина» вызывает ожидание того, что вакцинация обеспечит молодому человеку пожизненный иммунитет к воздействию кокаина.Этого не произойдет: вероятно, потребуются ревакцинальные инъекции, возможно, раз в два или три месяца в подростковом возрасте. 24 Это техническое ограничение в принципе можно преодолеть, но за счет возникновения опасений по поводу вакцины, которая может быть потенциально необратимой или труднообратимой.

Во-вторых, существует ряд опасений по поводу безопасности. Если вакцинированные попытаются обойти вакцину, используя большие дозы препарата, они увеличат риск ее побочных эффектов.Также существует вероятность того, что вакцинация может оказаться контрпродуктивной, если таким образом привитым подросткам будет предложено проверить эффективность вакцины с помощью кокаина. Если они проверит его с помощью больших доз, возникнет риск того, что по мере снижения уровня антител со временем использование той же высокой дозы, которая изначально требовалась для преодоления иммунной блокады, может вызвать серьезные побочные эффекты, такие как инсульт или сердечная недостаточность. аритмия. 5, 6

В-третьих, повторная вакцинация каждые два или три месяца в подростковом возрасте будет дорогостоящей.Эти затраты, вероятно, помешали бы государственному финансированию всеобщей вакцинации от кокаина. Если, как следствие, доступ к вакцинации от кокаина был основан на платежеспособности, результатом может быть то, что дети, которые с наибольшей вероятностью будут вакцинированы, будут подвергаться наименьшему риску употребления кокаина.

По всем этим причинам любое превентивное использование кокаиновой вакцины в подростковом возрасте должно осуществляться, если вообще, после тщательного этического анализа и обсуждения в обществе. Было бы разумно сделать это в свете значительного опыта его использования для лечения взрослых по согласию, чтобы увидеть, какие злоключения могут последовать за любыми попытками пациентов избежать иммунной блокады.

ВЫВОДЫ И ВЫВОДЫ

Кокаиновая вакцина имеет следующие потенциальные преимущества перед существующими лекарственными препаратами для лечения кокаиновой зависимости: она блокирует попадание кокаина в мозг; у него может быть меньше побочных эффектов, чем у лекарств, действующих на мозг, и он может обеспечить лучшее соблюдение пациентом режима лечения и результаты лечения, чем существующие пероральные препараты.

Если кокаиновая вакцина окажется эффективной в клинических испытаниях на людях, будет этически оправданным ее использование для лечения пациентов с кокаиновой зависимостью, которые дали свободное и осознанное согласие на ее использование.Основными этическими проблемами являются обеспечение безопасности и эффективности лечения и предоставление пациентом свободного и осознанного согласия на лечение. Защита частной жизни и конфиденциальности пациентов вряд ли будет серьезной проблемой. Основная неуверенность в его безопасности возникает из-за того, что он не полностью блокирует эффекты курения или инъекций кокаина. Пациенты, которые пытаются свести на нет его эффекты, увеличивая дозу кокаина или используя другие стимулирующие препараты, могут подвергнуть себя риску побочных эффектов лекарства.Эффективность вакцины можно повысить, комбинируя ее с фармакотерапией, снижающей тягу к кокаину или лечившей сопутствующую депрессию.

Использование кокаиновой вакцины для лечения клиентов, подвергшихся законному принуждению, усиливает этические опасения относительно ее эффективности и безопасности. При использовании для лечения пациентов, подвергшихся законному принуждению, кокаиновая вакцина, вероятно, будет иметь более ограниченную эффективность, потому что эти пациенты с большей вероятностью попытаются избежать ее воздействия и в процессе подвергнутся любым побочным эффектам лекарства.Возможно, этично использовать кокаиновую вакцину под правовым принуждением, если правонарушители могут выбирать: (а) соглашаться или не соглашаться на лечение и (б) тип лечения, которое они принимают. Любое принудительное применение кокаиновой вакцины следует проводить с осторожностью и только после значительного опыта ее использования с добровольными пациентами, чтобы оценить риск неудачных попыток преодолеть иммунную блокаду.

Профилактическое использование кокаиновой вакцины также может вызвать этические споры.Среди поднятых этических вопросов будут следующие: должны ли родители давать согласие на его использование у своих детей; возможность контрпродуктивных побочных эффектов от его использования и проблемы с доступом к тому, что может оказаться дорогостоящим вмешательством. Любым испытаниям его превентивного применения должны предшествовать общественные дебаты и обширный клинический опыт у добровольных пациентов, страдающих кокаиновой зависимостью.

Существующие лекарственные вакцины были разработаны для блокирования эффектов наркотической зависимости на ограниченный период времени, обычно несколько месяцев.Это дольше, чем действие пероральных препаратов, но похоже на действие препаратов депо (тех, которые имплантируются под кожу для медленного высвобождения активного вещества). Несмотря на то, что это продолжительность их действия, лекарственные вакцины поднимают этические проблемы, аналогичные тем, которые возникают в связи с лекарствами длительного действия, влияющими на поведение, такими как депо нейролептики и антидепрессанты. Если бы были разработаны вакцины более длительного действия, особенно вакцины, действие которых было либо необратимым, либо длилось значительную часть нормальной продолжительности жизни, тогда такие вакцины подняли бы этические проблемы, которые были бы больше похожи на те, которые возникают в результате нейрохирургических вмешательств, направленных на изменение поведения.

Этические проблемы, возникающие в связи с применением кокаиновой вакцины, имеют более широкое значение в двух отношениях. Во-первых, тот же иммунологический подход может быть использован для блокирования действия любого психоактивного препарата. 34 Действительно, никотиновая вакцина находится в стадии разработки, 34, 35 , и исследования на животных показали возможность создания героиновой вакцины более тридцати лет назад. 34 Лекарственные вакцины, которые находятся в стадии разработки, в первую очередь предназначены для лечения наркозависимости у добровольных пациентов, но они также могут использоваться под правовым принуждением, а также в профилактических целях.Потенциальное употребление в условиях правового принуждения наиболее очевидно в случае героина, метамфетамина и фенциклидина (ПЦП), поскольку употребление этих наркотиков является незаконным, и значительная часть их потребителей вовлечена в систему уголовного правосудия отчасти из-за преступной деятельности. для финансирования употребления наркотиков. Использование лекарственных вакцин в этих случаях вызовет те же этические проблемы, что и кокаиновая вакцина.

Говоря более предположительно, иммунотерапия может быть разработана для изменения других социально не одобряемых форм поведения.Если одни и те же системы вознаграждения мозга задействованы, например, в переедании и компульсивных азартных играх, то эффекты вознаграждения от этих действий могут быть ослаблены вакцинами, которые блокируют химические вещества-предшественники в кровотоке. Возможно, нам также придется задуматься об этических проблемах, которые могут возникнуть из-за нетрадиционного использования вакцинной технологии для контроля поведения.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить Ширлин Бэджер, Шейна Дарк, Дэвида Горелика, Кэтлин Кантак, Маристелу Монтейро, Кейт Морли, Джулиана Савулеску и Джеймса Ширера за их полезные комментарии к более ранним наброскам этой статьи.Первоначальная работа была проведена для Всемирной организации здравоохранения, но высказанные мнения принадлежат авторам.

ССЫЛКИ

  1. Программа ООН по международному контролю над наркотиками . Мировой отчет о наркотиках. Оксфорд: Oxford University Press, 1997.

  2. Европейский центр мониторинга наркотиков и наркомании . Расширенный годовой отчет о состоянии проблемы наркотиков в Европейском Союзе.Люксембург: Управление официальных публикаций Европейских сообществ, 1999.

  3. Энтони Дж. С. , Уорнер, Лос-Анджелес, Кесслер, RC. Сравнительная эпидемиология зависимости от табака, алкоголя, контролируемых веществ и ингалянтов: основные результаты Национального исследования коморбидности. Clin Exper Psychopharmacol1994; 2: 244–68.

  4. Vasica G , Tennant CC. Употребление кокаина и сердечно-сосудистые осложнения.Med J Austral, 2002; 177: 260–2.

  5. Platt JJ . Кокаиновая зависимость: теория, исследования и лечение. Кембридж, Массачусетс: Издательство Гарвардского университета, 1997.

  6. Gawin FH , Ellinwood EH. Кокаин и другие стимуляторы: действие, злоупотребление и лечение. N Engl J Med 1988; 318: 1173–82.

  7. Manschreck TC , Laughery JA, Weisstein CC, et al. Характеристики кокаинового психоза свободного основания. Йельский институт биологии и медицины 1988; 61: 115–22.

  8. Torrens M , San L, Peri JM, et al. Злоупотребление кокаином среди наркоманов в Испании. Зависимость от наркотиков и алкоголя, 1991; 27: 29–34.

  9. De Lima MS , Soares BG, Reisser AA, et al. Фармакологическое лечение кокаиновой зависимости: систематический обзор.Addiction2002; 97: 931–49.

  10. Крик МДж . Цели и обоснование фармакотерапевтического подхода к лечению кокаиновой зависимости: выводы фундаментальных и клинических исследований. В: Tai B, Ching N, Bridge P, ред. Разработка лекарств для лечения кокаиновой зависимости: вопросы клинических испытаний эффективности. Роквилл, Мэриленд: Исследовательская монография NIDA № 175, 1997: 5–35.

  11. Симпсон Д.Д. , Джо Г.В., Флетчер Б.В., и др. Национальная оценка результатов лечения кокаиновой зависимости. Arch Gen Psychiatry, 1999; 56: 507–14.

  12. Simpson DD , Joe GW, Broome KM. Национальное пятилетнее наблюдение за результатами лечения кокаиновой зависимости. Arch Gen Psychiatry, 2002; 59: 538–44.

  13. Фокс BS . Разработка терапевтической вакцины для лечения кокаиновой зависимости. Зависимость от наркотиков и алкоголя, 1997; 48: 153–8.

  14. Fox BS , Kantak KM, Edwards MA, et al. Эффективность терапевтической кокаиновой вакцины на моделях грызунов. Nature Med 1996; 2: 1129–32.

  15. Sparenborg S , Vocci F, Zubin S. Периферические блокаторы кокаина: новые лекарства от кокаиновой зависимости. Зависимость от наркотиков и алкоголя, 1997; 48: 149–51.

  16. Carrera MR , Эшли Дж. А., Чжоу Б., и др. Кокаиновые вакцины: защита антител от рецидива на крысиной модели. Proc Nat Acad Sci2000; 97: 6202–6.

  17. Carrera MR , Эшли Дж. А., Вишинг П., и др. Вакцина второго поколения защищает от психоактивных эффектов кокаина. Proc Nat Acad Sci, 2001; 98: 1988–92.

  18. Johnson MW , Ettinger RH. Активная иммунизация кокаином ослабляет различительные свойства кокаина.Exp & Clin Psychopharmacol2000; 8: 163–7.

  19. Carrera MR , Эшли Дж. А., Парсонс Л. Х., и др. Подавление психоактивных эффектов кокаина путем активной иммунизации. Nature1995; 378: 727–30.

  20. Kantak KM , Collins SL, Lipman EG, et al. Оценка антикокаиновых антител и кокаиновой вакцины на модели самостоятельного введения на крысах.Psychopharmacol 2000; 148: 251–62.

  21. Kantak KM , Collins SL, Bond J, et al. Динамика изменений поведения при самостоятельном введении кокаина во время иммунизации кокаиновой вакциной IPC-1010. Psychopharmacol2001; 153: 334–40.

  22. Костен TR , Розен М., Бонд Дж., и др. Продольная безопасность и иммуногенность терапевтической кокаиновой вакцины.Зависимость от наркотиков и алкоголя 2000; 60 (доп.): 250S.

  23. Костен TR , Розен М., Бонд Дж., и др. Терапевтическая кокаиновая вакцина для человека: безопасность и иммуногенность. Vaccine2002; 20: 1196–1204.

  24. Wise RA , Ranaldi R. Еще раз о кокаиновых вакцинах. Nature Med 1996; 2: 1073–4.

  25. Коэн П.Дж. .Иммунизация для профилактики и лечения злоупотребления кокаином: правовые и этические последствия. Зависимость от наркотиков и алкоголя, 1997; 48: 167–74.

  26. Холл W . Роль правового принуждения в лечении правонарушителей, страдающих алкогольными и героиновыми проблемами. Austral & NZ J Criminol1997; 30: 103–20.

  27. Spooner C , Холл W, Mattick RP. Обзор стратегий утечки правонарушителей, связанных с наркотиками.Наркотики и алкоголь Rev2001; 20: 281–94.

  28. Герштейн DR , Харвуд HJ. Лечение проблем с наркотиками, том 1: исследование эффективности и финансирования государственных и частных систем лечения наркозависимости. Вашингтон, округ Колумбия: National Academy Press, 1990.

  29. Национальный исследовательский совет . Информирование о политике Америки в отношении незаконных наркотиков: то, чего мы не знаем, продолжает причинять нам вред. Вашингтон, округ Колумбия: Национальная академия прессы, 2001.

  30. Портер L , Ариф А, Карран ВДж. Право и лечение наркозависимых и алкоголиков - сравнительный анализ действующего законодательства. Женева: Всемирная организация здравоохранения, 1986.

    .
  31. Fox RG . Принуждение к добровольному лечению при назначении наказания. Криминальный закон J1992; 16: 37–54.

  32. Kaebnick GE .Прививки от вредных привычек. Гастингс Цент Реп 2000; 30: 48.

  33. Vocci FJ , Chiang CN. Вакцины против никотина: насколько они эффективны для предотвращения курения? CNS Drugs, 2001; 15: 505–14.

  34. Холл W . Перспективы иммунотерапии при отказе от курения. Lancet2002; 360: 1089–91.

Кокаиновая вакцина: обзор исследований

До сих пор нет одобренных FDA лекарств для употребления кокаина, несмотря на многочисленные клинические испытания, в которых проверялись потенциальные методы лечения.Вместо этого недавние исследования были сосредоточены на разработке вакцины против кокаина - в то время как обзор литературы показывает, что вакцина может помочь в лечении, вакцины, похоже, не затрагивают непосредственно основной нейробиологический механизм, лежащий в основе зависимости.

Когда кокаин попадает в организм, он попадает в кровоток, а затем в мозг, где значительно увеличивает уровень дофамина и вызывает субъективные эффекты. Идея вакцины заключается в том, чтобы заставить иммунную систему организма вырабатывать антитела против кокаина.Затем, когда кокаин попадает в организм, антитела связываются с кокаином и задерживают его в кровотоке. Связываясь с молекулой кокаина, антитела препятствуют проникновению кокаина в мозг и эффективно подавляют его приятные эффекты.

Чтобы создать вакцину, необходимо убедить организм вырабатывать антитела против кокаина, когда он циркулирует в кровотоке. Поскольку кокаин представляет собой небольшую молекулу, люди не вырабатывают эти антитела естественным образом. Исследователи добились успеха в создании ответа антител путем конъюгирования второстепенного метаболита кокаина (нор-кокаина) с нетоксичной субъединицей холерного токсина (субъединица B), которая представляет собой белок, секретируемый холерными бактериями.Попадая в организм, это соединение способно вызывать очень мощный иммунный ответ, который заставляет организм вырабатывать антитела быстро и в больших количествах. Таким образом, вакцинация приводит к выработке антител IgG против кокаина, которые могут быстро нейтрализовать кокаин при его попадании в кровоток.

Исследования с использованием этого типа вакцины ранее проводились на людях-добровольцах. Первоначальные исследования были очень многообещающими и показали, что субъекты, у которых был хороший ответ антител на вакцину (так называемую TA-CD), значительно снизили потребление кокаина (Martell et al, 2009 Arch.Быт. Психиатрия 66,1116–1123). Эти первые результаты привели к более крупному исследованию, которое было недавно опубликовано и, к сожалению, не показало такого же успеха (Kosten et al, 2014 Drug and Alcohol Dependence 140,42–47).

В недавнем исследовании Костена было зарегистрировано триста активно употребляющих кокаин-зависимых субъектов, желающих бросить или уменьшить употребление кокаина, которым были сделаны либо плацебо, либо активная вакцинация. Затем субъекты были разделены на три группы в зависимости от уровней IgG, которые они продуцировали после вакцинации: те, у кого был высокий уровень антител IgG, те, у кого были низкие уровни IgG, и те, кто получал плацебо.Результаты показали, что уровни кокаин-положительной мочи существенно не различались между тремя группами через 16 недель, даже несмотря на то, что группа с высоким уровнем IgG с меньшей вероятностью выбывала из исследования. Кроме того, в некоторые моменты исследования в группе с высоким уровнем антител было больше кокаин-положительной мочи, чем в группе с низким уровнем IgG, что противоречит ожидаемому результату.

Почему некоторые из субъектов, у которых была наилучшая реакция на вакцину, на самом деле стали употреблять больше кокаина? Вероятно, они преодолели действие вакцины (т.е. уменьшить приятный эффект от кокаина), приняв больше кокаина. Это было показано в предыдущем исследовании, в котором кокаинозависимые субъекты, которым вводили вакцину, могли преодолевать реакцию антител, принимая больше кокаина (Haney et al 2010, Biol Psychiatry. Jan 1; 67 (1): 59-65). Это может происходить потому, что уровни антител IgG, генерируемые вакциной, конечны. Прием более высоких доз кокаина насыщает антитела, так что свободный кокаин поступает в мозг.

Аналогичная вакцина была сделана от никотиновой зависимости (nicVAX), в которой для создания иммунного ответа вместо холерного токсина использовался белок псевдомонады.Однако эксперименты с использованием этой вакцины показали аналогичную траекторию: многообещающие ранние исследования, но более крупные исследования фазы 3 не смогли подтвердить, что вакцина эффективна для прекращения курения (Hoogsteder Addiction. 2014 Aug; 109 (8): 1252-9).

Эти результаты поднимают важный вопрос. Пациенты, которые очень заинтересованы в преодолении своей зависимости, могут получить пользу от этих типов вакцин, особенно если они сочетаются с дополнительным лечением. Однако сами по себе эти вакцины не затрагивают основную нейробиологию зависимости, что является существенным недостатком и, вероятно, объясняет ограниченную эффективность этого лечения.

Тем не менее, существует значительная популяция пациентов, которые могут ответить на лечение с помощью вакцины, которая поможет предотвратить рецидивы. С этой целью в настоящее время ведется работа по разработке ферментов, которые будут быстро превращать кокаин в неактивные метаболиты (Gao et al 2004 J. Pharmacol. Exp. Ther. 310, 1046-1052), а также по разработке вакцин, которые могут быть более эффективными. чем TA-CD (Koob et al, 2011 CNS Neurol Disord Drug Targets. Dec; 10 (8): 899-904).

Доктор Мартинес - доцент Колумбийского университета / Психиатрического института штата Нью-Йорк. Она психиатр и исследователь визуализации, чья работа была сосредоточена на использовании позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) при наркомании. ПЭТ-визуализация позволяет измерять дофаминовые рецепторы и выброс дофамина в человеческом мозге, и ее работа сосредоточена на использовании этого метода визуализации, основанного на животных моделях зависимости, для лучшего понимания нейрохимии расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Copyright © 2008 - 2021