Прививка от кори инвитро: Цены на прививки детям и взрослым в ДЦ ИНВИТРО, сделать прививки в Москве и области

Содержание

Сдать анализ на корь — цены в Балашихе в лаборатории Инвитро

Метод определения Иммуноанализ.

Исследуемый материал Сыворотка крови

Доступен выезд на дом

Онлайн-регистрация

Вирус кори относится к семейству Morbillivirus семейства парамиксовирусов. Вирусная частица содержит РНК, окруженную белковым капсидом и внешней белково-липидной оболочкой. Вирус способен связываться с клетками, несущими рецептор комплемента CD46.

Корь – высококонтагиозное заболевание. Ранее, до повсеместной вакцинации, она была одной из самых распространённых детских инфекций (преимущественно среди детей дошкольного и школьного возраста).

Передача вируса происходит воздушно-капельным путем. Первоначально вирус размножается в слизистой, что сопровождается умеренной виремией. Затем с кровью попадает в лимфоидную ткань, в которой активно размножается, особенно в моноцитах. После этого происходит широкое распространение вируса, совпадающее с продромальным периодом (повышение температуры, недомогание). В это время (9 — 10 сутки от момента заражения) вирус выявляется практически во всех тканях, особенно в эпителии дыхательных путей и лимфоидной ткани. Появляется кашель, насморк, конъюнктивит, повышается температура. В течение последующих 5 — 6 суток, больные наиболее заразны. Во время появления характерной сыпи (примерно на 14-е сутки) репродукция вируса снижается, к 16-м суткам вирус уже может не выявляться. В это время в крови выявляются специфические антитела. С появлением сыпи симптомы достигают максимума, наиболее тяжёлое состояние отмечается на 2 — 4 сутки, когда сыпь охватывает всё тело. Нередко сыпь сопровождается головной болью, рвотой, болями в животе, поносом и болями в мышцах.

Выраженное увеличение лимфоузлов и селезёнки, появляющееся в первые дни болезни, может сохраняться несколько недель. В острой стадии болезни и после исчезновения сыпи могут развиваться вторичные осложнения, связанные с инвазией гноеродных бактерий в дыхательные пути. Возможно развитие среднего отита или бронхопневмонии. Самые тяжёлые осложнения кори – поражения центральной нервной системы (панэнцефалит).

У переболевших корью людей развивается пожизненный иммунитет. Вакцинация живой противокоревой вакциной также обеспечивает стойкий иммунитет, инактивированной – на 6 — 18 месяцев. В зрелом возрасте иммунитет против кори (вследствие перенесённого заболевания или вакцинации) имеют практически все. Корь у беременных встречается редко, она может вызвать преждевременные роды, самопроизвольный аборт, мёртворождение. Однако пороков развития плода не наблюдается. Новорожденные дети у матерей, имеющих иммунитет против кори, защищены от инфекции материнскими антителами, прошедшими в их кровь через плаценту, вплоть до 6 — 7-месячного возраста после рождения.

Начиная со второго полугодия жизни, восприимчивость детей к заболеванию растет.

Лабораторная диагностика. В случае затруднений в диагностике по клинической картине заболевания, целесообразно использование серологическох тестов (исследование уровня в крови IgM и IgG антител к вирусу кори – в лаборатории ИНВИТРО тесты № 251 и № 250). Неспецифическим лабораторным признаком кори является лейкопения со снижением абсолютного количества нейтрофилов и выраженным снижением числа лимфоцитов в продромальном периоде и периоде высыпаний (в лаборатории ИНВИТРО тесты № 5, № 119).

Антитела класса IgG к вирусу кори появляются вслед за антителами класса IgM примерно через 2 недели после инфицирования. В ходе дальнейшего развития иммунного ответа их концентрация быстро растёт. Специфические антитела в крови можно выявить практически у всех больных корью уже ко 2 дню появления сыпи. Антитела класса IgG сохраняются после перенесённого заболевания обычно пожизненно. IgG против вируса кори выявляются также и после вакцинации.

По их присутствию в крови можно судить о наличии иммунитета к этому заболеванию. В крови новорожденных до 6 — 7 месячного возраста могут выявляться материнские IgG антитела, полученные через плаценту из крови матери в период беременности (IgM антитела через плаценту не проходят). При повторном контакте с вирусом у иммунных лиц наблюдается быстрый рост титров высокоспецифичных IgG, что обеспечивает защиту от инфекции (клинических проявлений и выделения вируса при этом не наблюдается).

Оценка иммунного ответа к детским инфекциям

Доступен выезд на дом

Anti-HBs (антитела к HBs-антигену вируса гепатита B)

Выявление суммарных IgM и IgG антител к HBs-антигену используют как показатель наличия защитного иммунитета к вирусу гепатита В. Тест применим для подтверждения эффективности вакцинации.

Anti-Rubella-IgG (Антитела класса IgG к вирусу краснухи)

Определение IgG-антител к вирусу краснухи очень важно при планировании беременности, а также при решении вопроса о вакцинации. Выявление антител свидетельствует о наличии иммунитета к этому вирусу или о перенесенном заболевании.

Антитела класса IgG Bordetella pertussis

Тест направлен на выявление антител класса IgG к антигенам и к токсину Bordetella pertussis – возбудителю коклюша. Положительный результат теста может определяться при текущей или имевшей место в прошлом инфекции Bordetella pertussis, а также после вакцинации против коклюша.

Антитела к столбнячному анатоксину, IgG Tetanus Toxoid IgG Antibody

Антитела класса IgG к возбудителю столбняка появляются в организме в ответ на инфицирование возбудителем столбняка или вакцинацию столбнячным анатоксином. В большинстве случаев тест используют для оценки уровня антитоксических антител после вакцинации против столбняка.

Доступен выезд на дом

Обследование на наличие в организме ребенка иммунитета к наиболее распространенным детским инфекциям. Программа включает в себя набор тестов, позволяющий оценить наличие в организме ребенка иммунитета к наиболее распространенным детским инфекциям (вследствие перенесенного заболевания или вакцинации). Данный профиль будет полезен и в том случае, если у родителей по какой-либо причине отсутствует полная информация обо всех перенесенных ребенком заболеваниях, или в медицинской карте не хватает данных о наличии необходимых прививок.

Доступен выезд на дом

Предпочтительно взятие крови не ранее, чем через 4 часа после последнего приема пищи.

За и против вакцинации: компания Инвитро собрала в Петербурге ведущих медиков и ученых

Конференция Futuremed-2021 в Санкт-Петербурге. Фото: компания «Инвитро»

Российские врачи, учёные, блогеры, журналисты, бизнесмены встретились в Санкт-Петербурге на конференции FutureMed (12+), генеральным партнёром которой является медицинская компания «Инвитро». В том числе участники обсудили социально-психологическое настроение в обществе в связи с затянувшейся пандемией и поучаствовали в дискуссии «Вопросы АнтиПрививочников к тем, кто ЗА прививки», сообщает ИА PrimaMedia.

Конференция Futuremed-2021 в Санкт-Петербурге. Фото: компания «Инвитро»

Конференция проходила в формате COVID-free. Фото: компания «Инвитро»

Конференция Futuremed-2021 в Санкт-Петербурге. Фото: компания «Инвитро»

Ведущий Тимофей Зудин отметил, что это — уже пятая конференция. Традиционно она посвящена исследованию новейших разработок в медицине и их интеграции в социум, с прицелом на будущее. А главной темой этого года стали COVID-19 и его последствия. Причём конференция проходила в формате COVID-free — все участники имели QR-код о вакцинации и отрицательный результат ПЦР-теста на коронавирусную инфекцию.

Тимофей Зудин. Фото: компания «Инвитро»

Мероприятие 11 ноября объединило более 300 человек, с учётом присоединившихся онлайн экспертов из других городов и стран. Всех их приветствовала генеральный директор агломерации «Инвитро-Северо-Запад» Елена Чернер. Она обратила внимание, что в этом году пятилетие конференции «Будущее медицины» совпало с 15-летием работы компании «Инвитро» на рынке северо-западного региона.

«Я счастлива. И не только потому, что мероприятие, которое готовилось в сложных условиях, с ограничениями, уже началось. Я рада, что наша конференция стала прекрасным поводом для встречи, на которой мы сможем делиться не только профессиональными знаниями и опытом, но и делиться друг с другом положительными эмоциями, улыбками», — сказала Елена Чернер.

Елена Чернер. Фото: компания «Инвитро»

Конференция Futuremed-2021 в Санкт-Петербурге. Фото: компания «Инвитро»

Елена Чернер. Фото: компания «Инвитро»

Конференция Futuremed-2021 в Санкт-Петербурге. Фото: компания «Инвитро»

Первой в программе Futuremed-2021 стала дискуссия на одну из самых острых тем современного здравоохранения — противостояние «прививочников» и «антипрививочников». Спикерам и зрителям предложили по ходу обсуждения голосовать в телеграм-канале Futuremed (12+) «за» и «против» вакцинации, а ведущий привёл удивительную, на его взгляд, статистику: около 20% медиков в России не поддерживают вакцинацию.

И как раз на конференции, где звучали разные мнения, вопросы практиков и теоретиков, появилась возможность пересмотреть свою точку зрения.

Модератор дискуссии, директор по стратегическому развитию и инновациям «Инвитро» Дмитрий Фадин, посмотрел на первые итоги тг-голосования (83% за вакцинацию и 17% против) и прокомментировал: «В этом зале, конечно, много адекватных медиков. Но мы постараемся всё-таки построить разговор на аргументах противников вакцинации и парировании этих аргументов».

Так, автор научно-популярного канала «Антонина О. Вакцинах», биолог Антонина Обласова отреагировала на сомнения в эффективности препаратов, которые достаточно быстро были разработаны производителями и появились в распоряжении медиков. По мнению скептиков, вакцина еще недостаточно изучена и испытана.

Антонина Обласова. Фото: компания «Инвитро»

«На самом деле, времени для испытаний было не так много, учитывая, что «враг» напал неожиданно и решать вопрос нужно было быстро. Помогли уже имеющиеся разработки, в том числе, векторных технологий, и была возможность создать вакцину за несколько недель, по сокращенному пути — точнее, её прототип. Повлияло и финансирование, так как деньги ускоряют процесс. Когда все учёные мира объединяются со своими ресурсами и решают проблему, то вероятность того, что решение будет найдено, повышается в геометрической прогрессии», — высказалась биолог-блогер.

Врач-инфекционист, педиатр, заведующий отделением «Детского научно-клинического центра инфекционных болезней» (ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России) Валентин Ковалёв считает, что ускоренная процедура не повлияла на качество препаратов. «Пандемия диктует нам свои условия, но уже проведённые испытания показали довольно высокую безопасность и эффективности вакцины», — пояснил эксперт.

Ещё один распространённый аргумент от антипрививочников: какой смысл делать прививку, если вирус часто мутирует, и эффективность прививки может быть минимальной? На это Валентин Ковалёв пояснил, что вакцина направлена на создание иммунитета к определённому белку, который, в принципе, неизменен. Поэтому, несмотря на мутации самого вируса, прививка всё равно остаётся эффективным оружием против него.

Дмитрий Фадин и Валентин Ковалёв. Фото: компания «Инвитро»

Конференция Futuremed-2021 в Санкт-Петербурге. Фото: компания «Инвитро»

Антонина Обласова. Фото: компания «Инвитро»

Конференция Futuremed-2021 в Санкт-Петербурге. Фото: компания «Инвитро»

«Вирус не меняется целиком. То есть он не переодевается полностью. Коронавирус меняется не так быстро, как это делает грипп, от которого нам каждый год приходится делать новую прививку. Но если у гриппа есть сезонность (он даёт нам передышку примерно на полгода, чтобы изучить, как он поменялся, и создать другую вакцину к новому сезону, то в случае с ковидом у нас и пандемия наступила внезапно, и передышки, отсрочки явно не предвидится», — добавила Антонина Обласова.

В продолжение обсуждения Валентин Ковалёв подчеркнул, что ни одна вакцина не даёт стопроцентной гарантии — хоть от кори, хоть от коронавируса. Но врачи уже знают по опыту, что с прививкой от COVID-19 пациенты могут легче перенести болезнь и быстрее выздороветь.

Предупреждение о возможных противопоказаниях. Фото: ИА PrimaMedia

Модератор дискуссии Дмитрий Фадин отметил в беседе с корр. ИА PrimaMedia — конференция полезна уже тем, что помогает без цейтнота и в атмосфере уважения собеседников друг к другу обменяться мнениями, разобраться в новой информации, а не просто выхватывать её из потока.

— Кроме того, далеко не у всех есть возможность получить сведения от «топовых» спикеров, которые реально знают, как разрабатываются вакцины и как они используются. Мы же предоставляем доступ к первоисточникам. Кстати, антипрививочников здесь оказалось мало ещё и потому, что, если ты внимательно анализируешь данные, то не можешь высказываться «против» просто потому, что факты говорят — вакцина работает, — подытожил директор по стратегическому развитию и инновациям компании «Инвитро».

Полностью запись конференции FutureMed (12+) доступна по ссылке.

Анализ для выявления аллергии на прививку от ковида

По данным статистики до 40% населения земного шара имеют ту или иную аллергию. Она может являться реакцией на пищевые продукты, аэроаллергены или принимаемые лекарственные препараты. Проявления аллергии варьируются от незначительных — аллергический ринит, насморк, до серьезных, угрожающих жизни — анафилактический шок.

В условиях широкомасштабной вакцинации одним из возможных рисков является аллергия на прививку от коронавируса, вызывающая оправданный страх у значительной части людей. Вероятность возникновения побочных явлений вакцинации можно оценить с помощью специальных современных исследований и технологий.

Возможные аллергены в составе вакцин

Аллергическая реакция — это аномальный ответ человеческого организма на введение аллергена. Теоретически, любой элемент вакцины может оказаться таким аллергеном. Основным компонентом состава является белок вируса, а вспомогательными — компоненты среды, на которой базировалась вакцина, антимикробные препараты, стабилизаторы или консерванты.

Чаще всего возникает аллергия на белок вакцины:

вакцины против гепатита В, а также папилломавируса, содержат дрожжевые белки, на которые в незначительных случаях развивается патологическая реакция. Выявленная повышенная чувствительность к чужеродному белку не является противопоказанием к процедуре;
вакцины от гриппа, краснухи, кори, энцефалита и многие другие содержат белок куриного яйца. Развитие аллергии — минимально. Для выявленной сенсибилизации рекомендуется дробный вариант введения препарата, а также длительное послевакционное наблюдение;
в антиэнцефалитных вакцинах и препаратах от бешенства имеется белок альбумин. Порядок действий аналогичен вышеизложенному.

Крайне редко встречаются реакции на компоненты формальдегид, полиэтиленгликоль и желатин.

Данные об аллергии на отечественные вакцины от коронавируса

Полученные в ходе массовой прививочной компании данные по российским препаратам:

“Спутник V” (векторная аденовирусная) – нет случаев анафилаксии. Медицинский препарат имеет в составе полисорбат 80, в инструкции по применению содержится предупреждение, что аллергия на вакцину от коронавируса возможна;
“ЭпиВакКорона” (пептидная) – нет случаев анафилаксии. Среди компонентов — гидроксид алюминия, противопоказанный людям с индивидуальной избирательной гиперчувствительностью, а также тяжелым аллергикам;
“КовиВак” (инактивированная) – нет случаев анафилаксии. Перечень противопоказаний включает тяжелые аллергические реакции: анафилаксия, отек Квинке, экземы. При нелекарственных аллергиях препарат вводить разрешено.

Глава Центра им. Гамалеи А. Гинцбург рекомендует аллергикам перед началом вакцинации провести анализы на С-реактивный белок и иммуноглобулины IgE, демонстрирующие актуальный риск развития осложнений. Нормальный уровень данных показателей будет являться гарантией безопасности прививки даже при наличии в анамнезе тяжелых форм аллергии.

Анализы на иммуноглобулин, если у вас аллергия

Рабочие единицы нашей иммунной системы — специфические белковые антитела, иммуноглобулины. Они первыми реагируют на проникновение в организм чужеродных биоматериалов или аллергенов. Все антитела делятся на 5 классов.

Иммуноглобулин Е (IgE) — важный параметр гуморального звена иммунитета, продуцируемый подслизистым слоем тканей организма в ответ на воздействие аллергенов. Он в ответе за немедленное проявление аллергической реакции. Дополнительно он участвует в создании противогельминтной иммунной защиты. Соответственно, повышение или понижение содержания в крови иммуноглобулина Е свидетельствует либо об аллергической реакции, либо об гельминтизации.

Анализ на IgE назначают, если подозреваются:

бронхиальная астма;
ринит аллергического происхождения;
атопический дерматит;
аллергия на пищу или лекарства.

Первый этап диагностики включает поиск группы аллергенов, вызывающей сенсибилизацию пациента. Второй – выявление индивидуальных аллергенов. Реакция повышения IgE сигнализирует о необходимости избегать контакта с веществом, а также с содержащим его продуктом.

Компания Phadia АВ — признанный мировой лидер разработки систем in vitro диагностики аллергических и аутоиммунных заболеваний. Сегодня точная и стабильная технология ImmunoCAP®️ является “золотым стандартом” аллергодиагностики.

Подготовка к исследованию

Лабораторное обследование использует для анализа венозную кровь пациента. Для повышения достоверности результата рекомендуется:

производить забор крови в утренние часы с 8:00 до 10:00;
сдавать материал для исследования натощак;
накануне исследования уменьшить физические, спортивные и эмоциональные нагрузки, исключить курение и алкоголь.

Допускается употребление небольшого количества чистой питьевой воды без газа.

Лабораторная диагностика перед вакцинацией от COVID-19

Анализы на иммуноглобулин — обязательное обследование перед вакцинацией при наличии лекарственной аллергии. Исследование по назначению врача или собственному желанию проводится в клинике “АМС-Медионика” в Москве и является залогом благополучного исхода последующей иммунизации. Клиника гарантирует:

достоверность результата;
скорость получения показателей;
отсутствие очередей;
доступные цены на исследование.

При желании можно получить консультацию опытного специалиста по расшифровке полученных данных. Вас примут специалисты высшей категории с многолетним опытом работы.

Проверьте свой иммунный статус перед прививкой, чтобы исключить любые риски после прививки от коронавируса, принять взвешенное решение о целесообразности вакцинации на данном этапе.

Врач из Новосибирска назвал самую эффективную вакцину от COVID-19

По его словам, только она прошла проверку на эффективность и признана за рубежом

В России идёт третья волна коронавируса. Для защиты от вируса граждане прибегают к вакцинации. Врач «Инвитро-Сибирь» Андрей Поздняков сравнил доступные вакцины и рассказал о вероятности заболеть после прививки, пишет Сиб.фм.

По словам медика, в мире не существует полностью безопасных и эффективных вакцин. Всё потому, что COVID-19 существует недавно и все его особенности ещё не изучены. Однако уже готовы вакцины от вируса, среди которых наиболее эффективной является – «Спутник V».

Врач также отметил, что про «ЭпиВакКорону» до сих пор мало известно. «КовиВак» является наиболее «классической» вакциной на основе инактивированного вируса, но пока нет масштабных данных о том, как она работает.

Кроме того, врач пояснил, что от вакцины нельзя заразиться. Однако прививка не для всех может оказаться эффективной. Заявленная эффективность вакцин Pfizer и Moderna составляет 94-95 %. Производители «Спутника V» заявляют эффективность 92 %, что подтверждают данные The Lancet. Там подтверждена эффективность «Спутника V» в 91,6 %.

Не пропустите

Врач-инфекционист рассказал об особенностях постковидного синдрома
Инфекционист оценил эффективность ревакцинации от коронавируса разными препаратами

Он напомнил, что ни одна вакцина от других болезней не гарантирует полной защиты. Например, от гриппа, клещевого энцефалита, кори или даже полиомиелита. Процесс практически любой вакцинации допускает, что пациент всё равно может заболеть, хотя и с небольшой вероятностью. Однако прививки защищают от тяжёлого течения болезни, осложнений и летальных исходов.

Фото: «Инвитро-Сибирь»

Сенсибилизация к аллергенам плесневых грибов у пациентов с респираторной аллергией. Оптимизация диагностического процесса | Христова

Аннотация

Актуальность. В Болгарии часто встречается аллергия на плесневые грибы, сенсибилизация к различным аллергенам грибов обнаруживается у многих пациентов с атопией.

Цель данного исследования — установить чувствительность к наиболее распространенным видам плесневых грибов в Болгарии и определить с помощью компонентной диагностики наличие сенсибилизации к Alt a1 — одному из главных аллергенов Alternaria alternata.

Материалы и методы. В обследование включен 21 пациент с респираторной аллергией в возрасте 5-40 лет. Сенсибилизация к микстам грибковых аллергенов, содержащих Alternaria alternata, Aspergillus sp., Cladosporium herbarum, Penicillium notatum, у всех пациентов доказана посредством диагностики in vivo и in vitro. Кроме того, все пациенты тестированы с помощью «ImmunoCAP» на наличие аллергенспецифических IgE к отдельным грибковым аллергенам: m1 Penicillium notatum, m2 Cladosporium herbarum, m3 Aspergillus fumigatus и m6 Alternaria alternata. У 10 из обследованных пациентов с повышенным sIgE к m6 Alternaria alternata проведена компонентная диагностика с помощью Alt a1.

Результаты. Все обследованные пациенты имели повышенный уровень sIgE к Alternaria alternata. Из них 10 (48%) пациентов проявили чувствительность только к Alternaria alternata. У 8 (38%) пациентов выявлена сенсибилизация к Penicillium notatum, у 11 (52%) — к Cladosporium herbarum и у 10 (48%) — к Aspergillus fumigatus; 9 (90%) пациентов с сенсибилизацией к Alternaria alternata имели повышенный уровень IgE к Alt a1.

Выводы. Alternaria alternata чаще других видов плесневых грибов вызывает сенсибилизацию у пациентов с респираторной аллергией в Болгарии. Компонентная аллергодиагностика с использованием Alt a1 — главного аллергена плесени — дает полное доказательство видоспецифической сенсибилизации к Alternaria alternata.

Введение

Плесневые грибы являются существенным компонентом биоаэрозолей окружающей среды, и многие их аллергены связывают с аллергическими заболеваниями человека, в том числе с аллергическим ринитом, конъюнктивитом, бронхиальной астмой и аллергическим бронхолегочным микозом. В этом плане плесени оказывают более значимое воздействие на иммунную систему пациента, чем пыльца или другие бытовые аллергены [1]. Из-за благоприятных климатических условий аллергия на плесень часто встречается в Болгарии, и сенсибилизация к плесневым грибам обнаруживается у многих пациентов с атопией. Основные виды плесневых грибов, которые чаще всего вызывают сенсибилизацию в стране, — это Cladosporium, Alternaria, Penicillium и Aspergillus. Ранее мы показали, что 6% взрослых и детей, тестированных за последние 5 лет в отделе аллергологии, были моносенсибилизированы к плесневым аллергенам [2, 3]. Аллергия на плесень может быть диагностирована при помощи кожно-аллергических проб (приктест или интрадермальный тест) с аллергенными экстрактами из плесени или in vitro тестами определения в сыворотке крови специфических IgE к плесневым аллергенам. К сожалению, среди плесневых экстрактов аллергенов часто встречается перекрестная реактивность. Это явление уменьшает точность анализа, в связи с чем необходимы ясные алгоритмы прецизионной диагностики аллергии на плесени [4, 5]. Для преодоления ограничений в диагностике на основе натуральных аллергенных экстрактов в последнее время в Европе применяют новый in vitro метод молекулярной, или компонентной, диагностики аллергии (CRD), который использует индивидуальные рекомбинантные или нативные аллергенные молекулы. Тесты осуществляются посредством флюоресцентного иммуноанализа автоматической системой («ImmunoCAP») или на основе мультиплексных микрочиповых методик [6].

Целью данного исследования является изучение сенсибилизации к наиболее распространенным видам плесневых грибов в Болгарии, а также определение посредством CRD степени сенсибилизации к Alt a1 — главному аллергену Alternaria alternata.

Материалы и методы

В исследование включен 21 пациент (14 человек мужского пола и 7 — женского, в возрасте 5-40 лет), у которых выявлены симптомы респираторной аллергии. У 7 из них был аллергический ринит, у 9 — бронхиальная астма, а у 5 — бронхиальная астма в сочетании с аллергическим ринитом. У всех пациентов обнаружен положительный кожный тест к групповому фунгальному аллергену Д1 («Bul Bio NCIPD», Болгария), содержащему Alternaria alternata, Aspergillus sp., Cladosporium herbarum, Penicillium notatum. В сыворотке крови у всех пациентов выявлен повышенный уровень аллергенспецифических IgE (sIgE) к миксту плесневых аллергенов Mxl (класс 2-4), содержащему Penicillium notatum, Cladosporium herbarum, Alternaria alternata и Aspergillus fumigatus («Phadia»).

У пациентов, включенных в исследование, определяли с помощью «ImmunoCAP» наличие sIgE к следующим индивидуальным натуральным плесневым аллергенам: ml Penicillium notatum, m2 Cladosporium herbarum, m3 Aspergillus fumigatus и m6 Alternaria alternata («Phadia»). Исследование проводили согласно инструкции производителя, при этом количество специфического sIgE выражали в KUA/L, где уровень выше 0,35 KUA/L считался повышенным.

В сыворотках 10 пациентов с повышенным sIgE к m6 Alternaria alternata (5 — с моносенсибилизацией и 5 — с полисенсибилизацией к другим плес невым аллергенам) посредством «ImmunoCAP» определяли sIgE к m229 Alt a1 («Phadia»).

Результаты обработаны при помощи пакета статистических программ «GraphPad Prism 6.0» («GraphPad Software, Inc.»). Подсчитана средняя величина (M) и стандартная ошибка среднего (SEM). Тест ранговой корреляции Спирмена использован для выявления связи между двумя количественными показателями — количеством sIgE к m6 Alternaria alternata и sIgE к m229 Alt a1. Статистически значимыми приняты значения при р < 0,055.

Результаты

Полученные обобщенные уровни sIgE к индивидуальным аллергенным экстрактам исследованных видов плесени представлены на рис. 1.

Рис. 1. Определение sIgE к индивидуальным алергенным экстрактам плесневых грибов.

Fig. 1. Determination of sIgE to individual allergenic mold extracts

У всех обследованных пациентов выявлен повышенный уровень sIgE к Alternaria alternata — в среднем 15,84 ± 8,52 KUA/L. Восемь (38%) пациентов оказались сенсибилизированы к Penicillium notatum со средним уровнем sIgE 1,46 ± 0,73 KUA/L. У 11 (52%) пациентов выявлены также sIgE к Cladosporium herbarum и у 10 (48%) — к Aspergillus fumigatus в количестве 2,79 ±1,83 и 3,08 ± 2,31 KUA/L соответственно.

При анализе данных каждого пациента получены следующие профили сенсибилизации (таблица), позволившие разделить пациентов на 2 основные группы:

10 (48%) пациентов оказались моносенсибилизированными к Alternaria alternata;
11 (52%) пациентов были чувствительны к более чем одному виду плесени, при этом 8 (38%) из них имели sIgE к 4 тестированным плесневым аллергенам.

Профили сенсибилизации к исследова нным плесневым аллергенам у пациентов с респираторной аллергией

Sensitization profiles to the studied fungal allergens in patients with respiratory allergy

№	Профили сенсибилизации Sensitization profile				Число пациентов Number of patients
№	Pen. not.	Clad. herb.	Asp. fum.	Alt. alt.	абс. / аbs.	%
1	—	—	—	+	10	48
2	+	+	+	+	8	38
3	—	+	+	+	2	9,5
4	—	+	—	+	1	4,5

У 10 пациентов с сенсибилизацией к Alternaria alternata была проведена монокомпонентная молекулярная диагностика аллергии на Alternaria alternata с использованием рекомбинантного Alt a1 аллергена (rAlt a1). Результаты исследования представлены на рис. 2.

Рис. 2. Сравнение уровней sIgE к натуральному экстракту Alternaria alternata (m6) и sIgE к rAlt a1, полученных методом молекулярной диагностики пациентов с респираторной аллергией.

Fig. 2. Comparison of the amounts of sIgE to crude extract of Alternaria alternata (m6) and results of CRD with rAlt a 1 in patients with respiratory allergy.

Полученные данные показали, что 9 (90%) пациентов с сенсибилизацией к Alternaria alternata имеют повышенный уровень sIgE к rAlt a1. Тест ранговой корреляции Спирмена показал высокую (r_S = 0,9152) положительную и статистически значимую корреляцию (р = 0,0003) между сывороточным уровнем IgE к m6 Alternaria alternata и к rAlt a1 у обследованных пациентов.

Обсуждение

Исследования, проведенные в разных частях мира, показали, что сверхчувствительность к плесени встречается часто, особенно среди индивидов с респираторной аллергией. Точная величина распространения сенсибилизации к плесени неизвестна, цифры варьируют от 3 до 10% общей популяции [7]. Наиболее часто с развитием аллергии связаны 4 рода плесневых грибов: Alternaria, Cladosporium, Penicillium и Aspergillus [8]. В результате многих исследований установлено, что Alternaria alternata является одним из наиболее важных плесневых грибов, вызывающих аллергию в Европе, и до 70% пациентов показывают положительный кожный тест на Alternaria alternata. Кроме того, доказано, что он является фактором риска развития астмы [7-9]. Наше исследование также показало, что большинство пациентов с аллергией к плесени сенсибилизированы преимущественно к Alternaria alternata, и у 48% из них выявлена моносенсибилизация. Остальные 52% пациентов были сенсибилизированы более чем к одному виду плесени, а 38% из них имели sIgE ко всем 4 исследованным плесневым аллергенам. Это еще раз подтверждает наблюдение многих исследователей, что пациенты, чувствительные к плесени, скорее всего, сенсибилизированы к нескольким ее видам [3, 4, 8].

Современная постановка диагноза аллергии на плесневые грибы является поэтапным процессом, который включает сбор анамнеза, кожно-аллергическое тестирование, определение общих и аллергенспецифических IgE в сыворотке крови и, если необходимо, проведение провокационных тестов [10]. Для повышения точности диагноза аллергии на плесень все чаще используют метод молекулярной, или компонентной, аллергодиагностики с отдельными рекомбинантными или естественными аллергенными молекулами. Alt а1 — это аллергенная молекула Alternaria alternata, которую распознают антитела к IgE у 80-90% пациентов с аллергией на Alternaria [11]. Это и определяет Alt а1 как мажорный аллерген, к которому в основном сенсибилизированы пациенты. Поскольку молекула Alt a1 уникальна для данного вида плесневого гриба, сенсибилизация к этому аллергену определяется как видоспецифическая для Alternaria alternata [12, 13]. Таким образом, наличие сенсибилизации к Alt а1 можно использовать как маркер точности доказательства аллергии на данный вид плесени [14, 15].

Наши результаты монокомпонентной молекулярной диагностики при помощи rAlt a1 показывают, что 90% обследованных пациентов с сенсибилизацией к Alternaria имеют повышенный уровень IgE к rAlt a1 с высокой положительной (r_S = 0,9152; р = 0,0003) корреляцией с сывороточным уровнем IgE к Alternaria.

Одно из последних исследований, включающее 80 европейских пациентов, показало, что rAlt a1 может быть использован для диагностики 98% пациентов с аллергией на Alternaria alternata и что почти все специфические IgE у этих пациентов направлены против Alt a1 [16]. Такое заключение предполагает, что Alt а1 можно использовать в качестве надежного диагностического маркера видоспецифической сенсибилизации к Alternaria и он может быть альтернативой натуральному экстракту Alternaria в диагностических in vitro панелях.

Естественный аллергенный экстракт Alternaria alternata содержит и другие аллергенные молекулы, некоторые из которых тоже могут быть идентифицированы как мажорные аллергены [17]. Например, Alt a2 (альдегиддегидрогеназа) — видоспецифический аллерген и Alt а5 (энолаза) — паналлерген, который находится в некоторых фунгальных аллергенных экстрактах [18]. Перекрестная реактивность Alternaria alternata с другими видами плесневых грибов, которые распространяются воздушным путем, подробно описана и может быть обусловлена другими аллергенными молекулами [19]. Есть доказательства, что значительная доля пациентов, чувствительных к Alternaria alternata, полисенсибилизирована к более чем одному виду плесневых грибов и может также быть сенсибилизирована к другим источникам аэроаллергенов в окружающей среде: пыльце, клещам или даже пищевым аллергенам [8]. По-видимому, наличие такого высокого процента полисенсибилизации к различным видам плесневых грибов у пациентов, включенных в настоящее исследование, может быть вызвано перекрестной реактивностью.

Заключение

Alternaria alternata чаще всего приводит к сенсибилизации у пациентов с респираторной аллергией. Уровень аллергенспецифических IgE к данному виду плесневого гриба наиболее высокий и наблюдается в большом проценте случаев у пациентов с моносенсибилизацией. Молекулярную компонентную диагностику с помощью rAlt а1 можно использовать как маркер для доказательства видовой сенсибилизации к Alternaria alternata. Более того, этот рекомбинантный аллерген может быть альтернативой использованию натурального экстракта Alternaria в диагностических in vitro панелях. Идентификация и характеристика полного спектра аллергенов Alternaria и разработка новых методов, основанных на аллергенных рекомбинантных белках, позволит получать более качественные тестовые решения для улучшения диагностики аллергии на Alternaria alternata и другие плесневые грибы.

1. Crameri R., Weichel M., Flückiger S., Glaser A.G., Rhyner C. Fungal allergies: yet unsolved problem. Chem Immunol. Allergy. 2006; 91: 121-33. DOI: http://doi.org/10.1159/000090276

2. Nikolov G., Kandova Y., Hristova R., Nedyalkov M., Petrunov B. The role of fungal allergens in respiratory diseases in Bulgaria. In: Allergy, Asthma & Immunology: From Basic Science to Clinical Application. Proceedings of the V World Asthma and COPD Forum. New York; 2012: 47-54.

3. Horner W.E., Helbling A., Salvaggio J.E., Lehrer S.B. Fungal Allergens. Clin. Microbiol. Rev. 1995; 8(2): 161-79.

4. Bush R.K., Portnoy J.M. The role and abatement of fungal allergens in allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 2001; 107(3 Suppl.): S430-40. DOI: http://doi.org/10.1067/mai.2001.113669

5. Achatz G., Oberkofler H., Lechenauer E., Simon B., Unger A., Kandler D., et al. Molecular characterization of Alternaria alternata and Cladosporium herbarum allergens. Adv. Exp. Med. Biol. 1996; 409: 157-61.DOI: http://doi.org/10.1007/978-1-4615-5855-2_21

6. Shreffler W.G. Microarrayed recombinant allergens for diagnostic testing. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127(4): 843-9. DOI: http://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.02.011

7. Twaroch T.E., Curin M., Valenta R., Swoboda I. Mold allergensin respiratory allergy: from structure to therapy allergy. AllergyAsthma Immunol. Res. 2015; 7(3): 205-20. DOI: http://doi.org/10.4168/aair.2015.7.3.205

8. Mari A., Schneider P., Wally V., Breitenbach M., Simon-Nobbe B. Sensitization to fungi: epidemiology, comparative skin tests, and IgE reactivity of fungal extracts. Clin. Exp. Allergy. 2003; 33(10): 1429-38. DOI: http://doi.org/10.1046/j.1365-2222.2003.01783.x

9. Asturias J.A., Ibarrola I., Ferrer A., Andreu C., Lopez-Pascual E., Quiralte J., et al. Diagnosis of Alternaria alternata sensitization with natural and recombinant Alt a 1 allergens. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115(6): 1210-7. DOI: http://doi.org/10.1016/j.jaci.2005.02.012

10. Malling H.J., Dreborg S., Weeke B. Diagnosis and immunotherapy of mould allergy. III. Diagnosis of Cladosporium allergy by means of symptom score, bronchial provocation test, skin prick test, RAST, CRIE and histamine release. Allergy. 1986; 41(1): 57-67. DOI: http://doi.org/10.1111/j.1398-9995.1986.tb00276.x

11. Yunginger J.W., Jones R.T., Nesheim M.E., Geller M. Studies on Alternaria allergen, III. Isolation of a major allergenic fraction (ALT-I). J. Allergy Clin. Immunol. 1980; 66(2): 138-47. DOI: http://doi.org/10.1016/0091-6749(80)90061-5

12. Chruszcz M., Chapman M.D., Osinski T., Solberg R., Demas M., Porebski P.J., et al. Alternaria alternata allergen Alt a 1: A unique β-barrel protein dimer found exclusively in fungi. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130(1): 241-7. DOI: http://doi.org/10.1016/j.jaci.2012.03.047

13. Duffort O., Barber D., Polo F. Quantification assay for the major allergen in Alternaria alternata, Alt a1. Alergol. Inmunol. Clin. 2002; 17(3): 162-172.

14. Kustrzeba-Wójcicka I., Siwak E., Terlecki G., Wolańczyk-Mędrala A., Mędrala W. Alternaria alternata and its allergens: a comprehensive review. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2014; 47(3): 354-65. DOI: http://doi.org/10.1007/s12016-014-8447-6

15. Gabriel M.F., Postigo I., Tomaz C.T., Martínez J. Alternaria alternata allergens: Markers of exposure, phylogeny and risk of fungi-induced respiratory allergy. Environ. Int. 2016; 89-90: 71-80. DOI: http://doi.org/10.1016/j.envint.2016.01.003

16. Twaroch T.E., Focke M., Fleischmann K., Balic N., Lupinek C., Blatt K., et al. Carrier-bound Alt a 1 peptides without allergenic activity for vaccination against Alternaria alternata allergy. Clin. Exp. Allergy. 2012; 42(6): 966-75. DOI: http://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2012.03996.x

17. Sanchez H., Bush R.K. A review of Alternaria alternata sensitivity. Rev. Iberoam Micol. 2001; 18(2): 56-9.

18. Simon-Nobbe B., Probst G., Kajava A.V., Oberkofler H., Susani M., Crameri R., et al. IgE-binding epitopes of enolases, a class of highly conserved fungal allergens. J. Allergy Clin. Immunol. 2000; 106(5): 887-95. DOI: http://doi.org/10.1067/mai.2000.110799

19. Gupta R., Singh B.P., Sridhara S., Gaur S.N., Kumar R., Chaudhary V.K., et al. Allergenic cross-reactivity of Curvularia lunata with other airborne fungal species. Allergy. 2002; 57(7): 636-40. DOI: http://doi.org/10.1034/j.1398-9995.2002.03331.x

Как получить QR-код, который подтверждает вакцинацию или перенесенный коронавирус

Виктория Зорина

разобралась в тонкостях получения QR-кодов

Профиль автора

В большинстве регионов России для посещения общественных мест требуют QR-коды либо сертификаты о вакцинации или перенесенной болезни. А где-то — еще результаты тестов на коронавирус.

Сложность в том, что требования везде отличаются: в каждом регионе — разный список мест, где и какие именно нужны справки.Где-то их спрашивают в ресторанах, где-то — в гостиницах и музеях. В одних городах в музей пустят только с сертификатом о вакцинации или перенесенной болезни. В других — еще разрешают пройти с отрицательным результатом ПЦР-теста.

НОВЫЙ КУРС

Курс о больших делах

Разбираемся, как начинать и доводить до конца масштабные задачи

Покажите!

Обязательно проверяйте данные перед тем, как планировать поездку: информация очень быстро меняется. Например, 17 ноября в Петербурге не требуют QR-коды для посещения кафе и ресторанов. А с 1 декабря без них не пустят в заведения общепита.

В этой статье расскажу, как получить QR-коды и справки для посещения общественных мест.

Будьте внимательны к источникам информации о здоровье — и сходите к врачу

Эта статья — о коронавирусной болезни, или COVID-19. Во всех статьях о коронавирусной болезни мы придерживается позиции Всемирной организации здравоохранения, или ВОЗ. Прежде чем читать дальше, рекомендуем ознакомиться с позицией ВОЗ относительно COVID-19.

Наши статьи написаны с любовью к доказательной медицине. Мы ссылаемся на авторитетные источники и ходим за комментариями к докторам с хорошей репутацией. Но помните: ответственность за ваше здоровье лежит на вас и на лечащем враче. Мы не выписываем рецептов, мы даем рекомендации. Полагаться на нашу точку зрения или нет — решать вам.

Что вы узнаете

Какие документы требуют в общественных местах в октябре 2021 года

Сертификат о вакцинации бывает электронным и бумажным. Первый получают на госуслугах, и на нем есть QR-код. Второй выдают в медицинских учреждениях или прививочных пунктах. В Москве коды получают еще на портале immune.mos.ru. Как все устроено в столице, я подробнее расскажу дальше.

Редактор этой статьи привилась в Москве. Как только врач сделал укол, на телефон пришла смс со ссылкой на код. Его можно загрузить в приложение Wallet на для iOS или WalletPasses для Android — очень удобно Такой сертификат выдали в Москве после первой дозы вакцины «Спутник V» Автор статьи сохранила QR-коды с госуслуг и immune.mos.ru в приложении «Кошелек» для iOS и Android В сертификате указаны даты введения обоих компонентов. Он действителен год

Сертификат о перенесенном коронавирусе. Переболеть нужно официально — с обращением к врачу. В диагнозе должно быть указано, что пациент перенес новую коронавирусную инфекцию: коды МКБ-10 U07.1 и U07.2. Если поставят другой диагноз, например ОРВИ, то такая справка не подойдет.

Обычно сертификат действует полгода после выздоровления. Но на всякий случай рекомендую уточнить срок действия в распоряжении региональных властей. Иногда в регионах для посещения общественных мест разрешают использовать документы о вакцинации даже одной дозой двухкомпонентной вакцины.

В постановлении правительства Петербурга сказано, что QR-код о перенесенном коронавирусе действителен в течение шести месяцев с даты выздоровления. Источник: правительство Петербурга

Справку о наличии антител принимают только несколько регионов. Например, Ивановская область. В Тыве такой документ примут при заселении в гостиницу.

Чтобы его получить, нужно сдать анализ в лаборатории, он стоит в среднем 1000—1500 Р в зависимости от региона. В Тыве срок действия документа — 60 дней с даты выдачи. В других регионах он может отличаться.

Результат ПЦР-теста. Анализы сдают в лаборатории, как правило, за свой счет. В среднем это стоит около 1500—1800 Р. В Москве раз в месяц можно бесплатно сдать тест в поликлинике, но свободных мест мало и запись поймать очень сложно.

Обычно срок действия справки с ПЦР-тестом — 3 дня или 72 часа. Но бывают исключения. Например, в Севастополе в октябре принимали ПЦР-тест со сроком действия 7 дней с даты проведения исследования. Сейчас ПЦР-тест не примут вовсе.

Некоторые регионы требуют не обычную справку из лаборатории, а подтверждение сданного анализа на портале госуслуг. Если лаборатория передала сведения на госуслуги, то документ хранится на той же странице, что и сертификат о вакцинации или перенесенной болезни. В Москве действуют особые правила, о них расскажу дальше.

Справка о медотводе от прививки. Для ее получения должны быть веские основания, например хроническое заболевание в стадии обострения, острое заболевание, активная фаза лечения рака, тяжелые аллергические реакции в прошлом, повышенная чувствительность к компонентам вакцины, возраст до 18 лет.

Справки о противопоказаниях к вакцинации выдают только государственные медицинские учреждения. Как правило, на них указано основание для медотвода, есть печати учреждения и врача и срок действия.

Такой документ могут запросить, например, при заселении в гостиницу с отрицательным результатом ПЦР-теста в Краснодарском крае. В Петербурге и ряде других регионов этот документ заменит QR-код или сертификат о вакцинации либо перенесенном коронавирусе.

Другие сертификаты. Иногда в регионах могут вводить какие-то свои местные пропуска. Например, в Нижегородской области у посетителей есть выбор: предъявить для входа в театры, кинотеатры и музеи сертификат о вакцинации или перенесенной болезни либо документ «Мультипасс 800». Последнее — пластиковый или электронный бейдж, который дает доступ на мероприятия.

Чтобы это сделать, нужно прийти с паспортом, распечатанным QR-кодом с госуслуг о прививке или перенесенном коронавирусе, написать заявление и сфотографироваться. Заявители указывают номер СНИЛС и мобильного телефона. Документ на Короленко обещают выдать сразу. В МФЦ — в течение 5 дней.

Как получить QR-код о вакцинации, перенесенном коронавирусе или ПЦР-тесте на госуслугах

Сертификат о вакцинации на портале госуслуг может получить любой гражданин старше 18 лет. Для этого ему нужно зарегистрироваться, подтвердить учетную запись и пройти вакцинацию в России одним из четырех препаратов: «Спутник V», «Спутник Лайт», «КовиВак», «ЭпиВакКорона». Документ действует в течение года после второй прививки или получения однокомпонентной вакцины.

Сертификат о перенесенном коронавирусе появится на госуслугах, если данные о болезни туда передало медучреждение, в которое обратился пациент. Бывает, что сведения пересылают с опозданием или делают ошибку при передаче данных — и тогда документ не отображается. В случае проблем попробуйте обратиться в поликлинику или больницу, где лечились. Сертификат с госуслуг действителен в течение шести месяцев, затем он пропадет из личного кабинета.

Сертификат с результатами ПЦР-теста или теста на антитела. Чтобы они появились на госуслугах, нужно сдать анализ в медучреждении, которое передают сведения на госуслуги. Обычно к ним относятся государственные поликлиники. В частных лабораториях рекомендую уточнять этот вопрос заранее.

На госуслугах сказано, что срок действия кода — 72 часа. Мои знакомые говорят, что у них результаты пропадают из личного кабинета после истечения этого срока. Но у некоторых на портале до сих пор хранятся результаты летних тестов с QR-кодами.

Попасть на страницу с сертификатами и справками можно с главной страницы госуслуг. Для этого нажмите на «Сертификаты и QR-коды» Еще можно найти ссылку на сертификат через поиск. Для этого введите в строке поиска слово «вакцинация» Робот Макс пока не находит эту ссылку, пользуйтесь старым поиском — ссылка на него размещена вверху слева Так выглядит страница с сертификатами. В обновленной версии сертификата указывают данные не только о вакцинации, но и о перенесенном коронавирусе. Скачайте документ или сделайте снимок с экрана. На той же странице — под сертификатом — можно найти сведения о сданных ПЦР-тестах и анализах на антитела.

Как получить QR-код в Москве

QR-код подтверждает, что посетитель сделал прививку, переболел коронавирусом или сдал ПЦР-тест. Сроки стандартные: код с результатом ПЦР-теста действителен 3 календарных дня с момента проведения исследования, о вакцинации — год со времени завершения курса, о перенесенном коронавирусе — 6 месяцев с момента выздоровления.

Я сдала ПЦР-тест в частной лаборатории в Москве 16 ноября. QR-код получила 18 ноября, он действителен с 18 до 22 ноября

Поскольку в Москве результат ПЦР-теста нужно подтвердить QR-кодом, анализы необходимо сдать в лаборатории, подключенной к Единой медицинской информационно-аналитической системе — ЕМИАС. Результат придет в электронную медицинскую карту и на госуслуги. Еще код можно будет получить через портал immune.mos.ru. Для этого зайдите на сайт и пройдите авторизацию, код отобразится в личном кабинете. Еще уведомление о коде приходит по смс.

Жители Москвы, прикрепленные к московским поликлиникам, также могут получить QR-код в приложении «ЕМИАС-инфо» и на сайте emias.info.

«ЕМИАС-инфо»:
iOS,
Android

На сайте immune.mos.ru выберите пункт «Получить QR-код для граждан РФ» В открывшемся окне залогиньтесь любым удобным способом, например через госуслуги Проверьте и подтвердите данные, после чего нажмите «Получить информацию» Если вы официально болели, привились или сделали тест, появится QR-код Такое сообщение получают те, кто сделал прививку в Москве

Инфекция вирусом кори in vitro подгруппы лимфоцитов человека демонстрирует высокую восприимчивость и вседозволенность как наивных В-клеток, так и В-клеток памяти. Paramyxoviridae, род Morbillivirus. Этот очень заразный вирус передается респираторным путем и вызывает системные заболевания у людей и нечеловеческих приматов (NHP). Корь характеризуется лихорадкой, кашлем и кожной сыпью (1, 2).Отличительным признаком заболевания является временное подавление иммунитета, которое приводит к повышенной восприимчивости к оппортунистическим инфекциям (3). Общие осложнения включают бактериальную пневмонию, средний отит или диарею. Несмотря на доступность безопасных и эффективных живых аттенуированных вакцин (4), корь остается важной причиной глобальной детской смертности. В 2016 году более 85000 человек, в основном дети в возрасте до 5 лет, умерли от кори и ее последствий (5). Вирус кобылы по своей сути является двойным тропным вирусом, который использует два разных рецептора клеточного проникновения (6).Инфекция иммунных клеток опосредуется CD150, членом семейства сигнальных молекул активации лимфоцитов (SLAM). CD150 экспрессируется подмножествами Т- и В-клеток, дендритных клеток (ДК), макрофагов, тимоцитов и гемопоэтических стволовых клеток и опосредует проникновение и распространение MV (7–9). Инфекция эпителиальных клеток опосредуется нектином-4 и считается критически важной для передачи вируса (10, 11). Мясо связано не только с подавлением иммунитета, но и с парадоксальной иммунной активацией (12, 13).Неосложненная корь у детей с функциональной иммунной системой, как правило, является самоограничивающимся заболеванием, и выздоровление связано с сильными иммунными ответами, специфичными для MV, которые обеспечивают пожизненный иммунитет. Лимфопения часто встречается в острой стадии кори и длится около 1 недели, тогда как подавление иммунитета может длиться несколько недель, месяцев или даже лет (3, 14, 15). Вскоре после выведения инфицированных MV клеток клеточным иммунным ответом хозяина количество циркулирующих лимфоцитов возвращается к норме.На основе этих наблюдений была постулирована модель, объясняющая индуцированное корью иммуносупрессивное действие: существовавшие ранее лимфоциты памяти CD150

⁺ истощаются во время инфекции MV, что приводит к временной иммунологической амнезии. Истощение клеток CD150 ⁺ маскируется увеличением MV-специфических и случайных лимфоцитов (14, 16). MV также инфицирует и реплицируется в B-клетках (17–22). Исследования на людях и NHP показали, что MV поражает фолликулы B-клеток в лимфоидных тканях и вызывает истощение фолликулов во время и вскоре после пика виремии у людей и макак (14, 17, 18, 23, 24).Для успешной вирусной инфекции клетки должны быть доступными, восприимчивыми и разрешающими. Восприимчивые клетки экспрессируют рецепторы на клеточной поверхности, которые обеспечивают проникновение вируса, в то время как пермиссивные клетки могут поддерживать репликацию вируса (25). Известно, что множество субпопуляций B-клеток экспрессируют и повышают экспрессию CD150 на своей поверхности при созревании, развитии и дифференцировке (14, 26), но их относительная чувствительность к MV еще не описана. Учитывая важность CD150 в инфекции MV и отсутствие полного понимания взаимодействия между MV и конкретными субпопуляциями лимфоцитов, мы исследовали относительную чувствительность периферической крови человека и субпопуляций T- и B-клеток миндалин к in vitro инфекции MV. .Мы демонстрируем, что как наивные В-клетки, так и В-клетки памяти восприимчивы и пермиссивны к инфекции in vitro MV.

ОБСУЖДЕНИЕ

В этом исследовании мы напрямую сравнили восприимчивость и вседозволенность субпопуляций лимфоцитов человека к инфекции MV in vitro. Наши результаты соответствовали предыдущим наблюдениям, в которых Т-клетки памяти были более восприимчивыми, чем их наивные аналоги. Хотя частота В-клеток, экспрессирующих CD150, была ниже (в крови) или сравнима (в миндалинах) с частотой Т-клеток, как наивные В-клетки, так и В-клетки памяти показали существенно более высокие уровни инфицирования in vitro MV, что позволяет предположить, что В-клетки являются более восприимчивы к инфекции MV, чем Т-клетки.Прямое сравнение функционально различных субпопуляций Т- и В-клеток позволило идентифицировать клетки T _H 1T _H 17, плазматические клетки и GC B-клетки как субпопуляции с высокой чувствительностью и пермиссивностью к инфекции MV.

Предыдущие исследования идентифицировали альвеолярные макрофаги и DC как исходные клетки-мишени MV. Эти клетки мигрируют в дренирующие лимфоидные ткани, где они контактируют с восприимчивыми CD150 ⁺ T- и B-клетками (30), что приводит к связанной с клетками виремии и распространению вируса во все лимфоидные ткани.Чтобы понять влияние инфекции МК на иммунную систему, важно оценить различия в восприимчивости и вседозволенности субпопуляций лимфоцитов. Хотя несколько исследований показали более высокую восприимчивость Т-клеток памяти, чем наивные Т-клетки, информация о различиях в восприимчивости и вседозволенности субпопуляций В-клеток была ограниченной. проверить нашу модель заражения in vitro . После того, как мы подтвердили, что Т-клетки памяти имеют более высокую восприимчивость к инфекции МВ, чем наивные Т-клетки, как описано ранее, мы расширили наши наблюдения, включив в них субпопуляции Т-клеток со специфическими эффекторными функциями, поскольку их истощение может способствовать подавлению иммунного ответа против кори.Среди них — клетки T _FH, которые составляют основную фракцию популяции Т-клеток лимфоидной ткани и секретируют цитокины, которые имеют решающее значение для индукции пролиферации B-клеток, переключения изотипа и секреции антител. Также сообщалось о других подмножествах вспомогательных T (T _H) клеток, таких как T _H 1, T _H 2, T _H 17, T _H 1T _H 17 и Treg-клетки. играть решающую эффекторную роль в иммунных ответах против различных патогенов (31, 32).Интересно, что мы наблюдали относительно высокую восприимчивость и вседозволенность субнаборов клеток T _H 17 и T _H 1T _H 17. Сообщалось, что клетки T _H 17 разрушают гематоэнцефалический барьер (BBB) и способствуют привлечению лейкоцитов в центральную нервную систему (ЦНС), в то время как клетки T _H 1T _H 17 продемонстрировали способность мигрировать через ГЭБ (32). Следовательно, можно предположить, что эти клетки могут играть роль в случайном распространении инфекции MV в центральную нервную систему.В лимфатических узлах активированные B-клетки взаимодействуют с антиген-специфическими клетками T _H и T _FH, что приводит к образованию GC, в которых B-клетки пролиферируют и подвергаются соматической гипермутации и рекомбинации с переключением классов. Выжившие B-клетки дифференцируются либо в B-клетки памяти, либо в плазматические клетки и покидают GC. В-клетки памяти циркулируют как покоящиеся В-клетки до реактивации (33, 34). Мы наблюдали, что плазматические клетки, В-клетки памяти с переключением классов и клетки GC были очень чувствительны и пермиссивны к инфекции in vitro MV.Восприимчивость GC B-клеток к инфекции MV была подчеркнута в клинических исследованиях 1970-х и 1980-х годов, в которых сообщалось о значительных улучшениях у пациентов с лимфомами Беркитта и Ходжкина после инфицирования MV дикого типа. Эти заболевания связаны с инфекцией вируса Эпштейна-Барра (EBV) (35–37), и некоторые исследования убедительно свидетельствуют о том, что злокачественные клетки происходят из GC B-клеток (38, 39). Таким образом, лимфотропная природа MV дикого типа вместе с высокой восприимчивостью GC B-клеток к инфекции MV могла способствовать регрессии опухоли у этих пациентов.Чувствительность этих злокачественных клеток также подтверждается тем фактом, что EBV-трансформированные BLCL очень чувствительны к инфекции MV in vitro и используются для производства вирусов и повторной изоляции (40). Учитывая, что B-клеточные фолликулы были истощены в лимфатических узлах людей и NHP, инфицированных MV, мы предполагаем, что нормальные человеческие GC B-клетки также очень чувствительны и пермиссивны in vivo . Истощение такой важной подгруппы может препятствовать развитию В-клеток плазмы и памяти.Это в сочетании с частичным истощением ранее существовавших CD150 ⁺ в плазме и B-клеток памяти с переключением классов может привести к ограничению гуморальных иммунных ответов на другие патогены после кори и, таким образом, способствовать увеличению риска оппортунистических инфекций и других кори. -ассоциированные осложнения. Различия в эффективности инфицирования in vitro MV наивных Т-клеток и Т-клеток памяти можно в значительной степени объяснить их чувствительностью, определяемой различиями в частоте клеток, экспрессирующих CD150.Интересно, что несколько подмножеств B-клеток, включая память IgG ⁺ и GC B-клетки, показали высокие уровни инфекции MV, даже несмотря на умеренную или низкую частоту экспрессии CD150. Это предполагает, что различия в эффективности инфекции MV в субпопуляциях лимфоцитов определяются не только экспрессией CD150, но также различиями в восприимчивости хозяина к вирусной инфекции. Мы предполагаем, что эти различия могут быть связаны либо с различиями в метаболической активности хозяина, либо с их врожденной реакцией на инфекцию.Для подтверждения этих наблюдений необходимы дальнейшие исследования. В этом исследовании мы несколько раз наблюдали, что процент инфицированных MV клеток был выше, чем процент клеток CD150 ⁺ в определенной подгруппе лимфоцитов. Ранее мы наблюдали, что экспрессия CD150 с помощью PBMC обычно определяется как непрерывный градиент вместо двух четко разделенных популяций клеток CD150 ^— и CD150 ⁺ (41). Следует отметить, что в текущем исследовании пороговое значение положительного окрашивания CD150 определяли путем сравнения с окрашиванием изотипического контроля, и пороговые значения всегда устанавливались консервативно.Таким образом, хотя клетки, которые были определены как клетки CD150 ⁺, действительно положительны по экспрессии CD150, нельзя сделать вывод, что все остальные клетки отрицательны по экспрессии CD150. Некоторые клетки с низкими уровнями экспрессии CD150, которые не достигли нашего порогового значения для положительности, все еще могут быть восприимчивыми к инфекции MV.

Восприимчивость и вседозволенность наивных Т- и В-клеток и клеток памяти все еще сохранялась, когда клетки были отсортированы из общей популяции лимфоцитов, независимо от их происхождения из крови или миндалин.Это предполагает, что восприимчивость и вседозволенность к инфекции in vitro MV является неотъемлемой характеристикой клеток, не зависящей от влияния других клеток. Мы также наблюдали, что В-клетки крови и миндалин не только были инфицированы, но и могли дать начало новым инфицированным клеткам. В какой степени продукция инфекционного вируса В-клетками способствует системному распространению MV in vivo , еще предстоит оценить.

В заключение, наше исследование показало, что как наивные, так и В-клетки памяти периферической крови и миндалин были восприимчивы и пермиссивны к инфекции MV in vitro и давали новые инфицированные клетки, что указывает на их роль в качестве важных клеток-мишеней для MV .Эти результаты позволяют по-новому взглянуть на патогенез кори и подавления иммунитета, вызванного корью.

БЛАГОДАРНОСТИ

B.M.L. финансируется Индонезийским благотворительным фондом образования (LPDP).

Спонсор не имел никакого отношения к дизайну исследования, сбору и анализу данных, принятию решения о публикации или подготовке рукописи.

Мы благодарим Бенджамина Бартола, Харма де Вит и Питера ван Гила за отличную поддержку в проведении экспериментов по проточной цитометрии и сортировке клеток, а также Рут Хейзингу за сбор миндалин.Мы благодарим Поля Дюпрекса за предоставленный рекомбинантный вирус, использованный в этом исследовании.

Мы не заявляем об отсутствии конфликта интересов.

B.M.L., R.D.D.V., J.J.M.V.D., P.D.K., M.P.G.K., M.C.V.Z. и R.L.D.S. задумал исследование. B.M.L., C.G.-W., S.A.G.L. и M.D.B. провели эксперименты. B.M.L., R.D.D.V. и R.L.D.S. написал рукопись с комментариями всех авторов.

Дифференциальный иммунный ответ на первичную вакцинацию против кори, паротита и краснухи у израильских детей

Корь остается серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире, от которой ежегодно умирает около 800 000 человек, несмотря на существование безопасной и эффективной вакцины на основе живого вируса (1).Большинство случаев заболевания и смерти происходит в развивающихся странах, но вспышки, связанные с низким охватом вакцинацией, продолжают происходить и в развитых странах (1, 20). Хотя показатели сероконверсии зависят от возраста вакцинации (6, 17, 27), обычно предполагается, что реакция на вакцинацию против кори в остальном схожа в различных группах населения и что основная проблема борьбы с корью заключается в доставке вакцины. Сероконверсия к коричному компоненту вакцины против кори-эпидемического паротита-краснухи (КПК), вводимой в 12 месяцев, обычно составляет от 90 до 98%, но исследования показали, что в некоторых группах населения показатели значительно ниже (3, 17, 22).Неизвестно, определяется ли эта изменчивость качеством вакцины на момент ее доставки или различиями в ответах хозяина. На скорость ответа могут влиять как генетические факторы, так и факторы окружающей среды.

Область Негев в Израиле предоставляет уникальную возможность изучить иммунный ответ на вакцинацию против кори у относительно однородных групп населения с различным этническим происхождением и условиями жизни. Арабы-бедуины имеют высокий уровень рождаемости, в среднем по девять детей в каждой семье, живут в относительно многолюдных условиях и страдают от значительного бремени инфекционных заболеваний.Рождаемость ниже в еврейских семьях (2,7 ребенка в семье), условия жизни, как правило, менее многолюдны, а бремя инфекционных заболеваний меньше. Обе группы населения имеют одинаковый доступ к современным услугам здравоохранения. В текущем исследовании оценивались иммунные ответы на первичную вакцинацию MMR через 12 месяцев, а также общие эффекты первичной вакцинации MMR на иммунную функцию у бедуинских и еврейских израильских детей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследуемая популяция.

Исследуемая популяция состояла из 104 здоровых младенцев, получивших первичную вакцинацию MMR в возрасте 12 месяцев в соответствии с инструкциями Министерства здравоохранения Израиля в рамках плановой национальной программы иммунизации.Дети были зачислены в 1995 году, и все они получали прививки в профилактических центрах охраны здоровья матери и ребенка, находящихся в ведении Министерства здравоохранения. Введенная вакцина представляла собой MMRII (Merck, West Point, PA), состоящую из штамма Moraten вируса кори (MV), штамма Jeryl Lynn B вируса паротита и штамма Wistar RA 27/3 вируса краснухи. Во время одного визита были введены вакцины против дифтерии, коклюша (цельноклеточные), столбняка (АКДС) и пероральной вакцины против полиомиелита. Исследование было одобрено Комитетом по защите прав человека Медицинского центра Сорока, и родители или опекуны всех участников дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Девяносто один младенец из адекватных выборок включал 77 младенцев из бедуинских арабов (59% мальчиков) и 14 младенцев-евреев (71% мужчин). У всех младенцев брали кровь непосредственно перед получением вакцины MMR, и их попросили вернуться на повторную венепункцию через 30 дней. Даты контрольных образцов варьировались от 28 до 111 дней после введения вакцины MMR. С момента рождения исследуемых младенцев до второй венепункции в районе Негева не было зарегистрировано ни одного случая кори.

Сбор образцов крови.

Кровь (от 5 до 6 мл), собранная венепункцией, была помещена в 15-миллилитровую пробирку, содержащую 50 МЕ гепарина, и немедленно переведена в исследовательскую лабораторию, где был проведен общий подсчет клеток крови, анализ проточной цитометрии и мононуклеарные клетки. разделены. Анализы, требующие живых клеток, проводили в течение 4 часов. Образцы плазмы хранились в аликвотах при -20 ° C до 1 года до тестирования. Из-за небольшого и переменного объема образцов не все анализы можно проводить со всеми образцами.Приоритет был отдан тестам на антитела и количеству лейкоцитов (WBC).

Общее количество лейкоцитов.

Один миллилитр крови использовали для подсчета лейкоцитов, который выполняли с помощью счетчика Coulter (система CELL DYNE 1600; Abbott Laboratories, Diagnostic Division, Abbott Park, IL) в соответствии с протоколом производителя.

Культуры клеток.

Однослойные культуры клеток Vero, выращенные в среде Игла, модифицированной Дульбекко с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS) (Maagar Biological Industries, Beit Haemek, Израиль), глутамина и антибиотиков, использовали для роста запасов вируса кори и для анализа нейтрализации уменьшения образования бляшек (PRN).Клетки эритролейкемии K562, выращенные в среде RPMI 1640 (Maagar) с добавлением 10% FCS, глутамина и антибиотиков, использовали в качестве клеток-мишеней для измерения цитотоксической активности естественных киллеров (NK).

MV нейтрализующее антитело.

Парные сыворотки, полученные до и после вакцинации, обрабатывали параллельно и тестировали на нейтрализующие MV антитела с помощью модифицированного анализа 50% PRN (25). Вкратце, серийные двукратные разведения (от 1: 4 до 1: 4096) инактивированных нагреванием сывороток (56 ° C в течение 30 мин) готовили в 96-луночных планшетах для микротитрования с плоским дном.Равные объемы штамма Эдмонстона MV, содержащие от 50 до 100 БОЕ / мл, добавляли в дублированные лунки каждого разведения. Смеси инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем к смесям сыворотка-вирус добавляли 5 × 10 ⁴ клеток Vero. После 5 дней инкубации во влажной атмосфере при 37 ° C в 5% CO ₂ подсчитывали бляшки. Эталонная сыворотка, откалиброванная по международной эталонной сыворотке (5), включалась в каждый цикл. Титры PRN выражали как величину, обратную наибольшему разведению, которое давало 50% уменьшение бляшек, и приводили в соответствие с международным стандартом.Четырехкратное повышение титра считалось сероконверсией.

Вирусспецифические ELISA-реактивные антитела IgG.

Иммуноглобулин G (IgG), специфичный к вирусу эпидемического паротита и краснухи, анализировали с помощью коммерческих наборов для твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) (Human mbH, Aachen, Germany) в соответствии с инструкциями производителя. Сероконверсия определялась как изменение от отрицательного к положительному, как определено производителем.

Уровни Ig.

Уровни общих IgM и IgG в сыворотке крови определяли в лаборатории клинической иммунологии Медицинского центра Сорока с использованием иммунохимической системы Beckman в соответствии с инструкциями производителя (Beckman Instruments, Inc., Голуэй, Ирландия). Уровни общего IgE определяли с помощью системы IMX (Abbott).

Анализ лимфопролиферации.

Мононуклеарные клетки периферической крови (PMBC) отделяли от гепаринизированной крови центрифугированием в градиентах плотности Ficoll-Hypaque (Pharmacia Fine Chemicals, Piscataway, N.J.). PMBC промывали фосфатно-солевым буфером (PBS) и ресуспендировали при 10 ⁶ / мл в RPMI 1640 с добавлением 5% термоинактивированной FCS, 10 мМ HEPES (Gibco BRL) и антибиотиков.Спонтанная пролиферация и пролиферативные ответы на фитогемагглютинин (PHA; Wellcome HA15) и столбнячный анатоксин без консервантов (TT), подарок от S. Udem (Lederle Labs), были протестированы на свежих клетках. Спонтанную пролиферативную активность измеряли путем культивирования 2 × 10 ⁵ (200 мкл) нестимулированных PBMC в трех экземплярах в 96-луночных планшетах для микротитрования с плоским дном (Corning, Inc.) при 37 ° C в 5% CO ₂ для 1, 3 и 6 дней. Данные выражены в количестве импульсов в минуту, введенных в ячейки. Пролиферативная активность лимфоцитов в отношении ФГА или ТТ определялась после культивирования клеток с 2.5 мкг / мл PHA в течение 3 дней или с 1: 10 000 TT в течение 6 дней. Образцы обрабатывали 1 мкКи [ метил — ³ H] тимидина (5000 мКи / ммоль; NRCN, Беэр-Шева, Израиль) за 18 ч до сбора. Данные выражены в виде импульсов в минуту, включенных в ФГА- или ТТ-стимулированные клетки, — импульсов в минуту нестимулированных клеток (Δ циклов в минуту).

Проточная цитометрия.

Образцы цельной крови (150 мкл) реагировали с 20 мкл антител против CD4 / CD8 или против CD56 (Becton Dickinson, Mountain View, CA) в соответствии с инструкциями производителя и инкубировали в течение 30 мин на льду в темный.Для удаления эритроцитов в каждую пробирку добавляли 1,4 мкл лизирующего раствора клеточного сортировщика, активируемого флуоресценцией (FACS), и осторожно перемешивали. После инкубации (10 мин, комнатная температура, в темноте) образцы осаждали (300 × г, , 7 мин, комнатная температура) и надосадочную жидкость аспирировали, оставляя приблизительно 50 мкл жидкости. Осадки клеток осторожно ресуспендировали и дважды промывали f-PBS (Becton Dickinson). После окончательного ресуспендирования добавляли 800 мкл раствора для хранения FACS, и образцы анализировали немедленно или хранили до 14 дней при 4 ° C в темноте.Перед анализом образцы осторожно перемешивали и фильтровали через шелковые фильтры. FACS-анализ проводили с помощью проточного цитометра FACStar Plus (Becton Dickinson). Данные представлены как процент положительных лимфоцитов.

Лизис NK-клеток.

Цитотоксическая активность NK была протестирована в анализе высвобождения ⁵¹ Cr путем инкубации эффекторных клеток лимфоцитов в соотношении 1: 100, 1:50 и 1:25 в 96-луночных микротитровальных планшетах с U-образным дном (Corning) при 37 ° C. ° C с 2 × 10 ⁴ ⁵¹ Cr-меченых клеток-мишеней эритролейкемии K562.После 4 ч инкубации планшеты центрифугировали в течение 10 минут при 300 × g , и 0,1 мл надосадочной жидкости собирали из каждой лунки для определения высвобождения ⁵¹ Cr. Для максимального высвобождения ⁵¹ Cr к клеткам-мишеням добавляли 0,1 2 н. HCl. Процент специфического лизиса рассчитывали по формуле% специфического лизиса = [(тестовое количество импульсов в минуту — спонтанное количество импульсов в минуту) / (максимальное количество импульсов лизиса — спонтанное количество импульсов в минуту)] × 100.

Спонтанное высвобождение не превышало 20%.Результаты выражены как средний процент высвобождения ⁵¹ Cr.

Статистический анализ.

Статистический анализ выполнялся с помощью программного обеспечения SPSS или Statview. Знаковый ранговый тест Вилкоксона или парный тест Стьюдента t использовался для оценки значимости различий между значениями после иммунизации и до иммунизации. Сравнение между группами проводилось с помощью критериев Манна-Уитни U, Стьюдента t или точного критерия Фишера, как указано. Представлены количественные данные ± стандартная ошибка.

ОБСУЖДЕНИЕ

Это исследование иммунных ответов после рутинной иммунизации MMR годовалых младенцев в Израиле не выявило неблагоприятных воздействий на показатели иммунной функции in vitro после вакцинации. Лимфопролиферация в ответ на митогены и антигены, количество лейкоцитов и активность NK не изменились или улучшились после вакцинации. Однако наблюдались неожиданные различия в иммунном статусе и реакциях бедуинских и еврейских младенцев, получающих помощь в одной и той же системе. На момент вакцинации в возрасте 12 месяцев у детей-бедуинов было более высокое содержание лейкоцитов, более высокий уровень IgG и более низкий процент Т-лимфоцитов CD4 ⁺, чем у еврейских детей, и они лучше реагировали на компонент вакцины против кори.

MV — это вирус с высокой иммуносупрессивностью, и большая часть заболеваемости и смертности вызвана повышенной восприимчивостью к другим инфекционным заболеваниям (7). Документированные иммунологические аномалии включают лейкопению, потерю кожных пробных реакций гиперчувствительности замедленного типа на антигены, подавленные in vitro лимфопролиферативные реакции на митогены и антигены, а также генерализованную иммунную активацию со смещением иммунного ответа в сторону продукции цитокинов 2 типа (7, 9, 10, 16). Кроме того, корь приводит к увеличению выработки IgE и повышенной восприимчивости к острому диссеминированному энцефаломиелиту аутоиммунного заболевания (8, 15).Стандартная доза вируса живой аттенуированной противокоревой вакцины безопасна и, как правило, не имеет значительных побочных эффектов, но имеет место побочные эффекты, связанные с использованием вакцины с высоким титром у младенцев (12, 18), и временные отклонения в пролиферативных ответах in vitro после первичная вакцинация младенцев (13) способствовала дальнейшему изучению влияния вакцинации на иммунную функцию младенцев. Лимфопения часто встречается при кори (26) и наблюдалась после первичной вакцинации самыми ранними версиями противокоревой вакцины (Эдмонстон B), которая часто вызывает жар и сыпь (2).Также снижение лейкоцитов наблюдалось у канадских и израильских детей через 1 месяц после ревакцинации MMR (24, 32). Однако уровни лейкоцитов не изменились через 2 и 12 недель после первичной вакцинации младенцев из Южной Африки в возрасте от 6 до 9 месяцев штаммами вакцины Эдмонстон-Загреб или Шварц (13) или после первичной вакцинации детей в возрасте от 1 до 8 лет. старые дети с MMR (19). Мы не обнаружили влияния первичной вакцинации на количество лейкоцитов, процент лимфоцитов или соотношение CD4 / CD8 после первичной вакцинации годовалых младенцев с помощью MMR, что также предполагает, что первичная вакцинация текущей вакциной мало влияет на эти параметры.Несмотря на то, что количество лейкоцитов не меняется после первичной вакцинации, функция лимфоцитов изменилась. В нашем исследовании повышенная спонтанная пролиферация культивируемых PBMC указывает на активацию иммунной системы и коррелирует с предыдущими наблюдениями более высокой экспрессии маркеров активации на лимфоцитах (27) и повышением уровня β-2 микроглобулина, неоптерина и растворимого CD8 в плазме после вакцинации от кори (13). . В ряде исследований также сообщалось об изменении функции Т-клеток после первичной вакцинации против кори.Например, у младенцев из Бангладеш Candida замедленного типа гиперчувствительности снизилась после вакцинации против кори (27), и во многих, но не во всех исследованиях сообщалось об уменьшении лимфопролиферативных реакций in vitro на ФГА, конканавалин А, ТТ или очищенное производное белка ( 13) после первичной иммунизации против кори или MMR (19, 21, 29). В настоящем исследовании пролиферативные ответы на PHA и TT не изменились. Различия между этими различными исследованиями могут отражать различия в возрасте вакцинации, времени проведения анализа после вакцинации или изученных популяциях.Эффекту вакцинации на NK-клетки и их функции уделялось ограниченное внимание. Во время инфекции MV дикого типа литическая активность NK-клеток подавляется, и интерферон 1 типа, важный активатор активности NK-клеток, не обнаруживается (11, 28). В этом исследовании мы показали, что количество и функция NK-клеток сохраняются после вакцинации. У бедуинских детей, как и в предыдущем исследовании канадских детей (21), наблюдалось увеличение количества или активности NK-клеток. Различия между бедуинскими и еврейскими младенцами были неожиданными.Низкий уровень сероконверсии к кори согласуется с предыдущим исследованием еврейских школьников в том же регионе, в котором 24% 6-летних детей с задокументированной историей получения вакцины MMR были серонегативными (24). Различия в сероконверсии, а также в уровнях IgG и количестве лейкоцитов могут отражать генетические факторы или влияние окружающей среды. Несколько предыдущих исследований показали различия в серологических ответах на противокоревую вакцину у детей разного этнического происхождения. Коренные канадцы имеют более высокий уровень серопозитивности (83%), чем кавказские канадцы (76%), и более высокие средние уровни антител (22).У африканских детей меньшая доля сероконверсии после получения аэрозольной вакцины в Южной Африке, чем у индийских детей (4). Кроме того, двойные исследования уровней антител к кори предполагают роль генетических влияний в вариациях ответов на иммунизацию против кори (31). У американских детей аллели HLA класса I и класса II были связаны с реакцией на противокоревую вакцину. Аллели HLA класса I B8, B13 и B44 (14) и аллели класса II DRB1 * 03 и DQA1 * 0201 (23) и гомозиготность HLA (30) связаны с серонегативностью по кори.Для определения факторов, ведущих к различиям в иммунных параметрах и сероконверсии к кори у бедуинских и еврейских детей, потребуются дальнейшие исследования с участием большего числа людей.

границ | Достижения в области мРНК-вакцин от инфекционных болезней

Введение

Вакцинация — это наиболее успешный медицинский подход к профилактике заболеваний и борьбе с ними. Успешная разработка и использование вакцин спасли тысячи жизней и спасли большие суммы денег. В будущем вакцины могут быть использованы не только против инфекционных заболеваний, но и против рака в качестве средства профилактики и лечения, а также для устранения аллергенов (1–3).До 1980-х годов были разработаны вакцины для защиты от болезнетворных микроорганизмов. Эмпирически инактивированные вакцины получали нагреванием или химической обработкой, а живые аттенуированные вакцины обычно разрабатывались на животных, в клеточных линиях или в неблагоприятных условиях роста. Во время разработки вакцины механизмы, участвующие в создании иммунитета, были неизвестны. Тем не менее, использование живых аттенуированных или убитых вакцин на основе цельного организма имело огромный успех в контроле и искоренении ряда тяжелых инфекционных заболеваний человека, включая оспу, полиомиелит, корь, эпидемический паротит, краснуху и инфекционные болезни животных, такие как классические чума свиней, чума крупного рогатого скота и инфекционная анемия лошадей.Совсем недавно были разработаны живые аттенуированные (LAV), субъединичные и пептидные вакцины благодаря достижениям в теории и технологиях молекулярной биологии. Результаты, полученные с помощью вакцинации против LAV, значительно расширили наши знания о механизмах, связанных с иммунным ответом, вызываемым этими вакцинами. В случае инактивированных вакцин антигенспецифические антитела в значительной степени способствуют профилактике инфекционных заболеваний, вызываемых микробами, и борьбе с ними. В дополнение к специфическим гуморальным иммунным ответам.LAV вызывают сильные клеточные иммунные ответы, которые имеют решающее значение для уничтожения многих внутриклеточных патогенов. Тем не менее, неудачи, которые иногда вызываются инактивированными вакцинами, приписывают мутации поверхностных антигенов патогенов. Дополнительные опасения по поводу применения LAV включают возможность вызвать заболевание у лиц с ослабленным иммунитетом и возможность возврата к вирулентной форме из-за обратной мутации, приобретения компенсаторных мутаций или рекомбинации с циркулирующими трансмиссивными штаммами дикого типа (4, 5).Тем не менее субъединичные и пептидные вакцины менее эффективны при возникновении устойчивого иммунного ответа CD8 ⁺, что важно для внутриклеточных патогенов, включая вирусы и некоторые бактерии (6, 7).

Вакцинация вакцинами на основе невирусных доставляемых нуклеиновых кислот имитирует инфекцию или иммунизацию живыми микроорганизмами и стимулирует мощный Т-фолликулярный помощник и В-клеточный иммунный ответ зародышевого центра (8, 9). Кроме того, производство вакцин на основе невирусных доставляемых нуклеиновых кислот безопасно и экономит время, без роста высокопатогенных организмов в больших масштабах и меньшего риска заражения живыми инфекционными реагентами и высвобождения опасных патогенов.В частности, для большинства возникающих и вновь возникающих разрушительных инфекционных заболеваний основным препятствием является получение запасов в короткие сроки (10). Вакцины на основе нуклеиновых кислот с невирусной доставкой могут заполнить пробел между эпидемией заболевания и крайне необходимой вакциной (10). Нуклеиновые кислоты с невирусной доставкой подразделяются на ДНК или РНК в соответствии с их типом 5-углеродного сахара. От введения до экспрессии антигена ДНК-вакцина и РНК-вакцины обрабатываются разными путями.На этапах между иммунизацией ДНК-матрицей и экспрессией антигена-мишени ДНК должна преодолеть цитоплазматическую мембрану и ядерную мембрану, транскрибироваться в мРНК, перемещаться обратно в цитоплазму и инициировать трансляцию (см. Рисунок 1). Будучи многообещающими и продемонстрировавшими безопасность, хорошую переносимость и иммуногенность, ДНК-вакцины в ранних клинических испытаниях характеризовались субоптимальной эффективностью (11). Улучшенные технологии доставки, такие как электропорация, повысили эффективность ДНК-вакцин у людей (12), но не снизили потенциальный риск интеграции экзогенной ДНК в геном хозяина, что может вызвать тяжелый мутагенез и вызвать новые заболевания (13, 14).Поскольку было обнаружено, что голая in vitro транскрибируемая мРНК экспрессируется in vivo после прямой инъекции в мышцу мыши, мРНК широко исследовалась в качестве профилактической и терапевтической платформы (15-19). В связи с бурным развитием исследований и применений вакцин на основе РНК, множество мРНК-вакцин было введено в клинические испытания (19). Для сравнения, мРНК-вакцины обладают рядом преимуществ перед вакцинами с вирусным вектором и ДНК-вакцинами (сводка в таблице 1). Использование РНК в качестве терапевтического инструмента не является предметом этой рукописи и подробно рассматривается в других источниках (2, 19, 20).В этом обзоре мы освещаем мРНК-вакцины как многообещающие инструменты в профилактике инфекционных заболеваний и борьбе с ними.

Рисунок 1 . Механизмы различных вакцин нуклеиновых кислот, включая ДНК-вакцины, мРНК-вакцины. MHC, главный комплекс гистосовместимости.

Таблица 1 . Преимущества и недостатки вакцин с вирусным вектором, ДНК-вакцин и РНК-вакцин.

Концепция и формы мРНК вакцин

Вакцины с мРНК

впервые сообщили об эффективности прямого переноса генов Woff et al.(15). В настоящее время разработаны две формы мРНК-вакцин: обычные мРНК-вакцины и самоамплифицирующиеся мРНК-вакцины, полученные из вирусов с положительной цепью РНК. Хотя мРНК-вакцины были впервые испытаны в начале 1990-х годов, эти вакцины изначально не использовались широко из-за опасений по поводу их хрупкой стабильности, вызванной вездесущими рибонуклеазами и мелкомасштабным производством. Первоначальная демонстрация того, что стабильность мРНК может быть улучшена путем оптимизации и формулировки, была опубликована Россом и коллегами в 1995 г. (21).С тех пор исследования мРНК-вакцин резко выросли, и теперь мРНК можно производить синтетически посредством бесклеточной ферментативной реакции транскрипции. Реакция транскрипции in vitro включает линеаризованную плазмидную ДНК, кодирующую мРНК-вакцину, в качестве матрицы, рекомбинантную РНК-полимеразу и нуклеозидтрифосфаты в качестве основных компонентов. Структура кэпа ферментативно добавляется к продукту транскрипции в конце реакции или в виде синтетического аналога кэпа в одностадийной процедуре.Наконец, будет предоставлен поли (A) хвост для формирования последовательности зрелой мРНК.

Обычные мРНК-вакцины включают в своей простейшей форме ORF для целевого антигена, фланкированную нетранслируемыми областями (UTR) и с концевым поли (A) хвостом. После трансфекции они управляют временной экспрессией антигена. В дополнение к обычным вакцинам существует еще одна платформа для мРНК-вакцины, основанная на геноме вирусов с положительной цепью, чаще всего альфавирусов. Эти мРНК-вакцины основаны на сконструированном вирусном геноме, содержащем гены, кодирующие аппарат репликации РНК, тогда как последовательности структурных белков заменены представляющим интерес геном (GoI), и полученные геномы называются репликонами.Эти вакцины называются самоамплифицирующейся мРНК и способны управлять их саморепликацией через синтез РНК-зависимого комплекса РНК-полимеразы, генерировать множественные копии антиген-кодирующей мРНК и экспрессировать высокие уровни гетерологичного гена, когда они вводятся в цитоплазму клеток-хозяев таким образом, чтобы имитировать продукцию антигенов in vivo вирусными патогенами, вызывая как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ (22–27). Самоамплифицирующаяся мРНК может быть получена из сконструированных геномов вируса Синдбис, вируса леса Семлики, вируса Кунджин и других (28–30).Самоамплифицирующиеся мРНК (~ 9–11 т.п.н.) генерируются из ДНК-матрицы с помощью процедур, аналогичных тем, которые ранее были описаны для обычных мРНК, и молекулы РНК могут быть продуцированы в большом масштабе in vitro . После того, как очищенный репликон РНК доставляется в клетки-хозяева либо в виде вирусных частиц, либо в виде синтетически созданной РНК, он широко транслируется и амплифицируется с помощью кодирующей РНК-зависимой РНК-полимеразы. По сравнению с быстрой экспрессией обычных мРНК опубликованные результаты показали, что вакцинация самоамплифицирующимися мРНК-вакцинами приводит к более высоким уровням экспрессии антигена, хотя и с задержкой во времени, которые сохраняются в течение нескольких дней in vivo .Обеспечивается эквивалентная защита, но при гораздо более низкой дозе РНК (31). Из-за отсутствия вирусных структурных белков репликон не производит инфекционных вирусных частиц. Кроме того, как обычные мРНК, так и самоамплифицирующиеся мРНК не могут потенциально интегрироваться в геном хозяина и будут разрушаться естественным образом в процессе экспрессии антигена. Эти характеристики указывают на то, что вакцины с мРНК могут быть намного безопаснее, чем другие вакцины, и являются многообещающей платформой для вакцин.

Сконструированная мРНК с высокой эффективностью

Стабильность и трансляция мРНК имеют решающее значение для успешной РНК-вакцины (32, 33). В процессе трансляции чистота мРНК имеет решающее значение для определения ее стабильности и выхода белка (34). Загрязнение дцРНК, происходящей из аберрантной активности РНК-полимеразы, приводит к ингибированию трансляции и деградации клеточной мРНК и рибосомной РНК, тем самым снижая экспрессию белка из-за прерывания трансляции. Удаление дцРНК может резко увеличить трансляцию (35).Избыточные компоненты и короткие или двухцепочечные РНК (дцРНК) могут быть удалены очисткой. Первоначально для этой цели использовался хлорид лития (LiCl), но он ограничил индустриализацию мРНК-вакцин и не удалял дцРНК. Очистка с помощью быстрой жидкостной хроматографии белков (FPLC) или высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) может использоваться для удаления любого оставшегося продукта и получения мРНК в крупном масштабе и для процессов надлежащей производственной практики (GMP) (35–37). Некодирующая последовательность, фланкирующая 5 ‘и 3′ конец открытой рамки считывания (ORF), имеет решающее значение для трансляции.5′-нетранслируемая область, такая как последовательность kozak или 5′-кэп, необходима для эффективного продуцирования белка (38-40). 3’-нетранслируемая область, содержащая оптимальный сигнал поли (А), определяет стабильность мРНК и повышенную трансляцию белка (41–45). Кроме того, оптимизация кодонов — популярный метод, позволяющий избежать редких кодонов с низким уровнем использования, чтобы увеличить продукцию белка, изобилие и стабильность мРНК (46–49).

Вакцины с мРНК

эффективны при экспрессии антигена, но последовательности и вторичные структуры, образованные мРНК, распознаются рядом рецепторов врожденного иммунитета, и это распознавание может ингибировать трансляцию белка.Благодаря прогрессу в понимании биологии РНК, можно использовать несколько методов для повышения эффективности мРНК-вакцин, включая оптимизацию последовательности и использование модифицированных нуклеозидов. Распознавания сенсоров врожденного иммунитета можно избежать, включив модифицированные нуклеозиды, такие как псевдоуридин (), 5-метилцитидин (5 мкКл), структуру cap-1 и оптимизированные кодоны, которые, в свою очередь, улучшают эффективность трансляции (50–55). Во время транскрипции мРНК in vitro незрелая мРНК будет продуцироваться в виде загрязнения, которое ингибирует трансляцию за счет стимуляции активации врожденного иммунитета.Очистка FPLC и HPLC может решить эту проблему (35, 37).

В настоящее время большинство используемых вакцин, за исключением некоторых вакцин для животных, необходимо транспортировать и хранить в непрерывном процессе холодовой цепи, который часто дает сбой, особенно в бедных сельских районах тропических стран; эти требования не выполняются доступными эффективными вакцинами для предотвращения инфекционных заболеваний и борьбы с ними. Поэтому вызывает интерес разработка термостабильных вакцин.Оптимизация рецептуры синтетических мРНК-вакцин показала, что можно создавать термостабильные вакцины. Результаты, описанные Джонсом, показали, что лиофилизированная мРНК с трегалозой или голая мРНК стабильна в течение не менее 10 месяцев при 4 ° C. После трансфекции эти мРНК экспрессировали высокие уровни белков и обеспечивали высокоэффективный и длительный иммунитет на моделях новорожденных и пожилых животных (56). Другая лиофилизированная мРНК-вакцина оказалась стабильной при 5–25 ° C в течение 36 месяцев и при 40 ° C в течение 6 месяцев (57).Stitz и его коллеги показали, что, когда обычная вакцина против вируса бешенства на основе мРНК, инкапсулированная в протамине, подвергалась колебаниям температур от 4 до 56 ° C в течение 20 циклов и воздействию 70 ° C, ее иммуногенность и защитные эффекты не были нарушены (58). Инкапсуляция мРНК с помощью катионных липосом или проникающего в клетки пептида (CPP) защищает мРНК от деградации РНКазой. Эти интригующие подходы будут обсуждаться в методах доставки.

РНК-вакцины для профилактики инфекционных заболеваний

В течение последних двух десятилетий мРНК-вакцины широко исследовались для профилактики инфекционных заболеваний, а также для профилактики и лечения рака.К настоящему времени достигнут большой прогресс (19, 20). Вакцины против раковой мРНК были разработаны для экспрессии связанных с опухолью антигенов, которые стимулируют клеточно-опосредованный иммунный ответ на очищение или подавление раковых клеток (59). Большинство противораковых вакцин исследуются больше как терапевтические, чем профилактические, и были рассмотрены в других источниках (20, 60, 61). мРНК-вакцины против инфекционных заболеваний могут быть разработаны как профилактические или терапевтические. мРНК-вакцины, экспрессирующие антиген инфекционного патогена, вызывают как сильные, так и мощные Т-клеточные и гуморальные иммунные ответы (8, 16, 19).Как описано ранее, процедура получения вакцин с мРНК является полностью бесклеточной, простой и быстрой по сравнению с производством цельных микробных, живых аттенуированных и субъединичных вакцин. Этот быстрый и простой производственный процесс делает мРНК многообещающим биопродуктом, который потенциально может заполнить пробел между возникающим инфекционным заболеванием и острой необходимостью в эффективных вакцинах. Производство РНК в больших масштабах для коммерциализации — это первый шаг к созданию мРНК-вакцин. В настоящее время все компоненты, необходимые для производства мРНК, доступны на уровне GMP; однако некоторые компоненты поставляются в ограниченном количестве.

Первоначально было проведено большое количество исследований по разработке вакцин против рака мРНК, которые продемонстрировали возможность получения клинической степени транскрибированной РНК in vitro (60). Также было проведено несколько проектов по мРНК-вакцинам против инфекционных заболеваний, хотя клиническая оценка все еще ограничена. Например, несколько платформ вакцин на основе РНК были использованы для разработки противогриппозных вакцин. Несколько опубликованных результатов показали, что вакцины против гриппа на основе РНК вызывают широкий защитный иммунный ответ не только против гомологичных, но и против гетероподтипических вирусов гриппа (62–66).Вакцины против мРНК гриппа имеют большие перспективы, поскольку они не содержат яиц и приводят к производству антигена с высокой точностью в клетках млекопитающих. Недавно опубликованные результаты показали, что потеря сайта гликозилирования из-за мутации гемагглютинина (НА) адаптированного к яйцу вакцинного штамма h4N2 привела к плохой нейтрализации циркулирующих вирусов h4N2 у вакцинированных людей и хорьков. Напротив, процесс производства мРНК-вакцины осуществляется без яиц, а белки, кодируемые мРНК, правильно уложены и гликозилированы в клетках-хозяевах после введения вакцины, что позволяет избежать риска образования неправильных антигенов (67, 68).

МРНК

также использовалась в ветеринарии для предотвращения инфекционных заболеваний животных. Pulido et al. продемонстрировали, что иммунизация in vitro транскрибирует мРНК , индуцируя защиту от вируса болезни лап и мышей (69). Саксена и его коллеги продемонстрировали, что самоусиливающаяся мРНК-вакцина, кодирующая гликопротеин вируса бешенства, индуцирует иммунный ответ и обеспечивает защиту у мышей и потенциально может использоваться для предотвращения бешенства у собак (70). Недавно VanBlargan et al.разработали инкапсулированную липидными наночастицами (LNP) модифицированную вакцину с мРНК, кодирующую гены prM и E вируса повассана оленя (POWV). Эта мРНК-вакцина вызвала устойчивый гуморальный иммунный ответ не только против штаммов POWV, но и против отдаленно родственного вируса Лангата (71). Как описано ранее, модификация нуклеозидов и оптимизация кодонов могут избежать распознавания сенсорами врожденного иммунитета для повышения эффективности трансляции. В таблице 2 обобщены исследования, проведенные с нуклеозид-модифицированными и немодифицированными мРНК-вакцинами против инфекционных заболеваний (52, 58, 72–78).

Таблица 2 . Модифицированные нуклеозидами или немодифицированные мРНК вакцины против инфекционных заболеваний.

Помимо использования в качестве вакцины, мРНК также может использоваться в терапевтических целях. Интересно, что недавняя публикация Парди и его коллег показала, что введение мРНК, кодирующей легкую и тяжелую цепи широко нейтрализующего антитела против ВИЧ, инкапсулированного в липидные наночастицы (LNP), защищает гуманизированных мышей от внутривенного заражения ВИЧ (79).Эти данные предполагают, что использование модифицированной нуклеозидами мРНК может быть расширено для пассивной иммунотерапии против ВИЧ, цитомегаловируса (ЦМВ), вируса папиломы человека и т. Д. Самоамплифицирующиеся мРНК-вакцины обеспечивают быстрое экспрессирование антигена в больших количествах и мощные Т-клеточные иммунные ответы. В таблице 3 мы суммируем публикации о самоусиливающихся мРНК-вакцинах от инфекционных заболеваний, доставляемых в виде вирусных частиц репликона или синтетической мРНК (80, 82–85, 87, 91, 92).

Таблица 3 .Самоусиливающиеся мРНК-вакцины против инфекционных заболеваний.

Путь доставки и составление мРНК-вакцин

Путь введения и состав мРНК-вакцин имеют решающее значение для определения кинетики и величины экспрессии антигена, а также силы иммунного ответа. Например, внутривенное введение немодифицированной голой мРНК привело к быстрому перевариванию рибонуклеазами и стимуляции врожденного иммунного ответа, но эти ограничения можно преодолеть с помощью соответствующих систем доставки и модификаций мРНК (93).мРНК-вакцины вводятся системным или местным методом в зависимости от требований локализации экспрессии антигена. Прямая внутримышечная (im), внутрикожная (id) или подкожная инъекция транскрибированной мРНК in vitro являются основными путями доставки мРНК-вакцин против инфекционных заболеваний, в то время как внутрибрюшинное (ip) и внутривенное (iv) введение используются при системной экспрессии антигенов. представляет интерес, в основном, для терапевтических целей. Недавно были опубликованы многочисленные отчеты, в которых показано, что различные антигены могут экспрессироваться с высокой эффективностью и вызывать сильные гуморальные и клеточные иммунные ответы после вакцинации мРНК.Липидные наночастицы (LNP), нагруженные модифицированной нуклеозидами стандартной мРНК, кодирующей люциферазу светлячка, были использованы, например, для изучения влияния пути введения на кинетику экспрессии антигена (94). я. и i.d. инъекции обеспечивали наилучшие уровни и продолжительность эффекта, с пиком продукции белка через 4 часа и сохраняющимся локально через 8–10 дней после инъекции, в зависимости от дозы. Оба я. и i.d. введение макакам-резусам модифицированной нуклеозидами стандартной мРНК, кодирующей грипп h20, инкапсулированной в LNP-индуцированные защитные титры, но этот ответ наступал быстрее при i.d. администрация, чем через i.m. администрация (95).

CV7201 — кандидатная мРНК вакцина, разрабатываемая CureVac AG. я бы. и я. инъекция CV7201 мышам и свиньям вызвала мощный гуморальный и Т-клеточный иммунные ответы (77). В клиническом испытании фазы I CV7201 показал долгосрочную безопасность и иммуногенность против вируса бешенства в низкой дозе. Никаких различий с точки зрения безопасности между i.d и i.m. не наблюдалось. введение или между иглой-шприцем или безыгольной инъекцией CV7201.Однако при оценке титров нейтрализующих антител, индуцированных CV7201, безыгольное введение превосходило инъекцию иглой (57). В тесте противогриппозной вакцины интранодальная (i.n.) доставка голой мРНК вызвала сильные Т-клеточные иммунные ответы CD4 и CD8 у мышей, и повторялась i.n. инъекция модифицированной мРНК привела к примированию антиген-специфических CD4 и CD8 Т-клеток, тогда как подкожное, i.d. администрация — нет (96). Комбинация с двумя или более способами доставки была исследована и использована при разработке вакцины против рака мРНК.Комбинация i.v. и i.d. Введение терапии TriMix-DC-MEL показало благоприятные результаты у пациентов с широким Т-клеточным иммунным ответом CD8 и CD4 (97). Дальнейшие исследования показали, что i.n. и внутриопухолевая инъекция мРНК TriMix в дендритные клетки достигла лучших терапевтических результатов, чем альтернативные места инъекции (98, 99). Однако i.d. введение РНКактивных вакцин вызывало аналогичный иммунный ответ на i.n. введение обычных мРНК-вакцин, что было противоречивым результатом (100).В целом эти результаты подчеркивают важность пути доставки эффективных мРНК-вакцин.

Аналогичным образом Fleeton et al. показал, что я инъекция in vitro транскрибированной голой самоамплифицирующейся мРНК на основе генома вируса леса Семлики может вызвать защитный иммунный ответ (62). Geall и его коллеги показали, что i.m. Введение мышам и хлопчатобумажным крысам очень низкой дозы самоусиливающейся мРНК, кодирующей белок F респираторно-синцитиального вируса (RSV), инкапсулированного синтетическим LNP, индуцировало очень высокие титры Т-клеток CD4 и CD8, продуцирующих IgG1 и интерферон (IFN) ( 22).

Средства доставки не менее важны для эффективности мРНК-вакцин. В идеале средство доставки должно защищать РНК от потенциального переваривания рибонуклеазой и обеспечивать эффективное поглощение клетками-мишенями, легкое отделение груза РНК от носителя и выход из эндосомы. Преодоление барьера цитоплазматической мембраны и избежание переваривания РНКазами являются начальными шагами для эффективной доставки РНК в клетки-мишени. Последними важными требованиями к оптимальному средству доставки являются отсутствие токсичности и иммунной стимуляции.В первоначальных исследованиях мРНК , синтезированная in vitro, вводили непосредственно животным. Впоследствии было подтверждено, что мРНК-вакцины, приготовленные в липосомах, индуцируют вирус-специфический иммунный ответ против гриппа цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) у мышей (72). Было изучено несколько методов повышения эффективности доставки, и большой прогресс был достигнут в области разработки средств доставки на основе РНК-вакцин (101–103). В дополнение к физическим методам генных пушек и электропорации, вакцины с мРНК доставлялись в цитоплазму с помощью катионных липидов и полимеров.Также было показано, что мРНК в составе катионной наноэмульсии индуцирует мощный иммунный ответ (8, 23, 85). Однако некоторые из этих средств доставки продемонстрировали токсичность in vivo , что может ограничивать их использование у людей (104). Новые платформы были разработаны в качестве инструментов транспортировки мРНК-вакцин, чтобы избежать ограничения токсичных химических реагентов для трансфекции. В большинстве этих платформ использовались LNP на основе модифицированных катионных липидов или липидных полимеров. LNP облегчают доставку РНК и резко усиливают экспрессию антигена.Несколько групп использовали липиды или полимеры в качестве платформы для доставки мРНК-вакцин против ВИЧ-1 подкожным путем, который эффективно вызывал ВИЧ-специфические Т-клеточные ответы CD4 и CD8, или интраназальным путем, который индуцировал антиген-специфический иммунный ответ. (73, 105, 106). Инкапсулированная в липиды мРНК сегментов гена HA гриппа также была протестирована и показала активацию Т-клеток после однократной дозы (107). Сочетание технологии LNP с модификацией нуклеозидов улучшает эффективность мРНК-вакцин.Созданная LNP модифицированная мРНК HA вируса гриппа из h20N8 и H7N9 вызвала мощный защитный иммунный ответ у мышей, хорьков и яванских макак (108).

Другой мишенью, против которой LNP-доставка сформулированной мРНК продемонстрировала большой потенциал, является вирус Зика. Вакцины для предотвращения этой болезни, передаваемой комарами, не существует, и недавняя эпидемия вызвала обеспокоенность во всем мире. Richner et al. сообщили, что две вакцинации с инкапсулированной в LNP модифицированной мРНК, кодирующей ген prM-E дикого типа или отредактированный, индуцировали титр нейтрализующих антител высокого порядка (75, 109).

Вакцины на основе модифицированной мРНК, созданные с использованием LNP, вызвали устойчивые иммунные ответы и также защитили морских свинок от болезни, вызванной вирусом Эбола (52). Внутривенная (в / в) инъекция модифицированной мРНК, содержащейся в LNP, показала максимальную экспрессию белка через 6 часов после инъекции (110). Оба i.d. и я. введение нереплицирующейся мРНК, кодирующей вирус гриппа h20, инкапсулированной в LNP, индуцировало высокие защитные титры, но этот ответ наступал быстрее при i.d. администрации, чем я.м. администрация (95).

LNP являются популярным средством доставки для самоусиливающихся мРНК-вакцин. Множество исследований показали, что самоусиливающаяся мРНК, инкапсулированная в LNP, индуцирует мощные клеточные и гуморальные иммунные ответы различными путями введения (19, 107, 111). Созданные LNP самоамплифицирующиеся мРНК-вакцины, кодирующие антигены вируса гриппа, приводили к мощным Т- и В-клеточным иммунным ответам, а также обеспечивали защиту от гомологичных и гетерологичных вирусов гриппа (63, 65, 112).

Проникающие в клетки пептиды (CPP), тип катионных пептидов, представляют собой многообещающие инструменты для доставки мРНК во внутриклеточные целевые сайты. Протамин — это богатый аргинином катионный пептид, который может связываться с мРНК и переносить ее в цитоплазму. Протамин широко использовался в качестве системы доставки вакцин против рака и вирусной мРНК. Платформа самоадъювантной РНКактивной вакцины была создана с использованием протамина и продемонстрировала эффективность против различных инфекционных заболеваний и рака (76, 77, 100).Недавно Кулен и его коллеги разработали инновационную платформу для доставки, состоящую из поли (молочной кислоты) и катионных проникающих пептидов в качестве конденсирующего агента мРНК. Эти нанокомплексы были поглощены дендритными клетками, что вызвало сильную экспрессию белка и врожденный иммунный ответ (113).

Самоусиливающаяся мРНК, кодирующая HA [A / California / 07/2009 (h2N1)], инкапсулированная в наноэмульсию масло-в-воде, стимулировала защиту от гомологичного и гетерологичного вируса гриппа (65). Составление в полиэтиленимине (PEI) самоамплифицирующейся мРНК, кодирующей h2N1 / PR8-HA, привело к значительно более высокому титру антител и более длительной устойчивой экспрессии антигена, чем при использовании несформированной самоамплифицирующейся мРНК (31, 114).Хитозан и PEI также использовались для доставки самоусиливающейся -мРНК в виде наночастиц (114, 115). Chahal et al. разработали интригующую платформу, состоящую из химически модифицированной наночастицы дендримера для конденсации самоамплифицирующейся мРНК, кодирующей HA гриппа. Однократная иммунизация мышей вызвала мощный ответ CD8 + Т-лимфоцитов и антител и защитила мышей от широкого спектра смертельных патогенов, включая грипп h2N1, Toxoplasma gondii и вирус Эбола (64).

В настоящее время исследуются дополнительные новые модифицированные наночастицы, такие как полиплексы, наноплексы и доставка, опосредованная пористым полимерным каркасом (116–122).Хотя в разработке инструментов доставки были достигнуты большие успехи, идеальная платформа, возможно, представляет собой комбинацию различных инструментов доставки мРНК, и может потребоваться больше усилий для понимания механизма действия.

Механизм иммунного ответа, индуцированного мРНК вакцинами

Механизм иммунного ответа, запускаемый мРНК, еще предстоит выяснить. Процесс распознавания мРНК вакцины клеточными сенсорами и механизм активации сенсора до сих пор не ясны.Внутриклеточно были идентифицированы два типа РНК-сенсоров: эндосомальные толл-подобные рецепторы (TLR) и семейство RIG-I-подобных рецепторов. Первый набор делится на TLR-3, TLR7, TLR8 и TLR9, которые локализованы в эндосомном компартменте профессиональных клеток иммунного надзора, таких как DC, макрофаги и моноциты. TLR3 распознает дцРНК длиной более 45 пар оснований, а также дцРНК, возникающую из одноцепочечной РНК (оцРНК), образующей вторичные структуры, или полученной из промежуточных продуктов репликации вируса.TLR7 и TLR8 активируются РНК, богатой полиуридинами, гуанозинами и / или уридинами. TLR7 может связывать как дцРНК, так и одноцепочечную РНК (оцРНК), тогда как TLR8 распознает только оцРНК (123). Активация TLR7 может увеличивать презентацию антигена, способствовать секреции цитокинов и стимулировать В-клеточные ответы (124). Последнее семейство, функционирующее как рецептор распознавания образов (PRR), включает RIG-I, MDA5 и LGP2 (125). RIG-I предпочтительно распознает ssRNA и dsRNA, несущие 5′-трифосфат, и стимулирует продукцию IFN (126–130).В структуре сегментов вирусного генома непосредственно участвует IFN-индукция посредством активации RIG-I (131). MDA5 — еще один цитозольный датчик РНК, который обнаруживает длинные дцРНК, образующиеся во время репликации РНК-вируса (132), а также РНК синтетического происхождения, включая поли I: C. Распознавание дцРНК вызывает активацию IRF3 и NF-κB, что впоследствии приводит к увеличению продукции IFN типа I (127, 133, 134). Иногда элементы дцРНК, распознаваемые сенсорами PRR, могут действовать как адъювант за счет индукции IFN (135–137).мРНК-вакцины могут стимулировать врожденный иммунитет через TLR 3, 7 и 8, RIG-I и MDA5 (138, 139). Индукция IFN с помощью мРНК вакцин с помощью датчиков РНК зависит от качества транскрибированной мРНК in vitro , носителя для доставки и пути введения. Восприятие мРНК системой врожденного иммунитета — палка о двух концах в устранении вторгающихся молекул. Природная экзогенная мРНК стимулирует сильную индукцию INF типа I и мощных воспалительных цитокинов, которые вызывают иммунные ответы T и B, но могут отрицательно влиять на экспрессию антигена (140–143).Интересно, что Бланшар и его коллеги разработали метод измерения активации PRR с помощью мРНК IVT в клетках и на срезах ткани. В этом методе использовался анализ близости лигирования (PLA) (144).

в.д. вакцинация с использованием технологии вакцины RNactive от CureVac AG вызвала сильные иммунные ответы, которые зависят от сигнала TLR7. Активация TLR7 приводит к усилению регуляции хемокинов, которые, в свою очередь, привлекают клетки врожденного иммунитета, такие как DC и макрофаги, к месту инъекции (100).В месте инъекции наблюдалась активация провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α иIL-6, которые, как известно, способствуют привлечению иммунных клеток (145).

С другой стороны, раннее прекращение экспрессии антигена после вакцинации мРНК из-за активации PRR может быть вредным. Последовательно экспрессия антигена, гуморальные и Т-клеточные ответы на вакцинацию мРНК, как от обычной, так и от амплифицирующей мРНК, были значительно усилены у мышей IFNAR1 / 2 ^{— / —} (105, 146) или при совместном введении антагониста IFN (147).Негативное влияние чрезмерной активации IFN может происходить не только из-за предотвращения амплификации РНК, в случае самоамплифицирующихся вакцин и экспрессии мРНК, но также на уровне Т-клеток. Хотя IFN типа I может определять дифференцировку антиген-примированных Т-клеток CD8 ⁺ в цитотоксические эффекторы, они также могут способствовать истощению Т-клеток (140). Ингибирует ли IFN типа I или стимулирует ответ CD8 Т-клеток на мРНК вакцины, может зависеть от времени и интенсивности индуцированного IFN типа I (140).Подавление Т-клеток может преобладать, если срабатывание рецепторов IFN типа I предшествует запуску рецепторов Т-клеток.

Модифицированная мРНК с псевдоуридинами и мРНК, очищенная с помощью ВЭЖХ, может снизить активацию иммунной системы и повысить стабильность и экспрессию антигена (35, 148, 149). Например, внутрибрюшинная инъекция мРНК, содержащей псевдоуридины, индуцировала экспрессию антигена без индукции цитокинов у мышей (150). Кроме того, в некоторых публикациях показано, что чистота и системы доставки влияют на иммунный ответ, стимулируемый мРНК-вакцинами (35).Что еще более интересно, недавнее исследование показало, что модифицированная мРНК, инкапсулированная в LNP, обладает адъювантным эффектом и индуцирует мощный Т-фолликулярный хелперный ответ и большое количество В-клеток зародышевого центра с долгоживущими нейтрализующими антителами с высокой аффинностью (78).

Созревание дентритных клеток (ДК) имеет решающее значение для эффективности вакцин на основе мРНК. Как правило, TLR7 экспрессировался в плазматических дентритных клетках (pDC) и B-клетках у людей, а TLR8 экспрессировался в обычных дентритных клетках (cDC), моноцитах и макрофагах.кДК составляют основную резидентную популяцию ДК в нормальной дерме человека и характеризуются экспрессией CD1c (также известной как антиген-1 дендритных клеток крови (BDCA-1), тогда как плазмоцитоидные ДК присутствуют в коже (129, 151, 152). Расположение TLR7 и TLR8 в разных подгруппах DC и расположение DC в разных органах может прояснить взаимосвязь между иммунной эффективностью и способом введения и составом мРНК-вакцин. Замена модифицированной мРНК нуклеотидезина снижает активацию путем связывания мРНК с PRR и снижает врожденный иммунный ответ ( 153).мРНК-вакцины не только стимулировали специфический гуморальный иммунный ответ транслированным антигеном, но также и антиген-специфический Т-клеточный ответ. Путь введения и состав вакцины определяют пик экспрессии антигена, что является еще одним способом модуляции иммунного ответа (94, 154, 155). Liang et al. показали, что кинетика клеточной инфильтрации во многом схожа между внутримышечными инъекциями. и i.d. администрация в НПЗ (156). I.d. группа показала более сильные начальные ответы, вероятно, из-за быстрого нацеливания, активации и транспорта в dLN кожных DCs.Кроме того, только моноциты кожи и ДК показали доказательства трансляции антигена на 9-й день, что указывает на длительную доступность антигена после i.d. доставки и подтверждая более длительную экспрессию антигена, кодируемого мРНК, наблюдаемую у мышей (94).

Лучшее выяснение последовательности событий, ведущих к трансляции мРНК и активации иммунной системы, поможет разработать вакцины с мРНК для индукции правильного баланса индукции IFN типа I, положительно влияя на результат вакцинации.

Клинические испытания

По сравнению с профилактическим и терапевтическим применением мРНК при раке, клинические испытания мРНК-вакцин от инфекционных заболеваний все еще находятся в раннем возрасте.Пилотные клинические испытания ДК, трансфицированных мРНК, кодирующей различные антигены ВИЧ-1, клеточные молекулы или pp65 цитомегаловируса человека, показали, что мРНК-вакцины безопасны и вызывают антиген-специфические CD4 ⁺ и CD8 ⁺ иммунные ответы Т-клеток; однако снижения вирусной нагрузки не наблюдалось (157–160).

В недавнем клиническом испытании комплексной мРНК-вакцины с протамином против вируса бешенства результаты показали, что комплексная РНК с протамином безопасна и хорошо переносится in vivo , но эффективность сильно зависит от дозы и пути введения.Эффективность введения с помощью безыгольного устройства была намного выше, чем с помощью прямой инъекции иглы (57, 161). Результаты фазы I показали, что вакцина с модифицированной мРНК h20N8 на основе LNP вызвала устойчивый гуморальный иммунный ответ у добровольцев с легкой или умеренной побочной реакцией (108).

Перспективы вакцин на основе РНК

Множество публикаций показали, что вакцины на основе мРНК представляют собой многообещающую новую платформу, которая отличается высокой гибкостью, масштабируемостью, недорого и не требует применения холодовой цепи.Что наиболее важно, вакцины на основе мРНК могут заполнить пробел между возникающим пандемическим инфекционным заболеванием и обильным запасом эффективных вакцин. Множество доклинических и клинических проектов сделали огромные шаги в направлении возможного применения мРНК-вакцин и предположили, что профилактика и терапия на основе мРНК могут быть переведены на приложения для человека. Несмотря на то, что в медицине величина ответов была ниже, чем предполагалось, по сравнению с теми, которые наблюдались в моделях на животных, результаты пилотных клинических испытаний показали хорошую переносимость и что вакцинация мРНК может вызывать антиген-специфические Т- и В-клеточные иммунные ответы (57, 108) .Таким образом, мРНК открывает большие перспективы, но для полноценной разработки вакцин с мРНК все еще необходимо дальнейшее понимание механизма действия и эффективности. Необходимы исследования новых стратегий для создания подходящих мРНК-вакцин и снижения дозы. Как описано выше, молекулярное влияние врожденного иммунного ответа, стимулированного мРНК через распознавание PAMP, все еще не ясно. Были предприняты многочисленные попытки улучшить стабильность и эффективность доставки in vivo мРНК вакцины , включая включение 5′- и 3′-концевых нетранслируемых областей и химически модифицированных нуклеозидов (162–164).Исследование продемонстрировало удаление примесей дцРНК с помощью очистки с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии транскрибированной in vitro мРНК , которая продлила трансляцию (35). Исследования показали, что модифицированный нуклеозид снижает врожденный иммунный ответ и увеличивает экспрессию белка. Оптимизация 5′-нетранслируемой области (5′-UTR) мРНК, вторичные структуры которой распознаются клеточно-специфическими РНК-связывающими белками или молекулами PAMP, может максимизировать трансляционный выход терапевтических средств мРНК и вакцин (43, 165).Однако неправильное включение модифицированных нуклеозидов может отрицательно повлиять на продукты транскрипции и увеличить затраты.

На основе результатов описанных выше исследований будет достигнуто лучшее понимание механизма действия мРНК-вакцин, идентификация и разработка новой системы доставки, а также усовершенствование дизайна мРНК-вакцины (166).

Вакцины с мРНК

обладают большим потенциалом и обладают преимуществами по сравнению с обычными вакцинами. Растущее количество доклинических и клинических результатов демонстрирует, что профилактика и терапия мРНК обещают быть полезными для предотвращения инфекционных заболеваний и лечения опухолей, и что вакцины с мРНК безопасны и переносятся на животных моделях и у людей.Кроме того, будущие улучшения должны повысить антиген-специфические иммунные ответы и величину ответов иммунных клеток памяти, включая ответы B- и T-клеток. Хотя технология создания мРНК-вакцины до сих пор не прошла обширных испытаний на людях, в последние годы появились публикации о доклинических и ранних клинических испытаниях, в которых сообщалось о многообещающих результатах. Это вызвало у биокомпаний импульс к коммерциализации мРНК-вакцин с большим энтузиазмом (167, 168). Некоторые частные финансовые ресурсы и институты поддержали исследования и разработку мРНК-вакцин (169, 170).Несмотря на необходимость дальнейшей оптимизации производственных процессов для создания мРНК-вакцин, мы надеемся, что эти процессы будут оптимизированы для создания крупномасштабного производства. Использование РНК-вакцин для людей и животных — лишь вопрос времени.

Авторские взносы

Эту рукопись написали

CZ, JL и HS. JL и GM отредактировали эту рукопись.

Финансирование

Программа развития приоритетных академических талантов колледжей и университетов Шаньдуна, Программа развития талантов Сельскохозяйственного университета Циндао.Национальная программа Китая по исследованиям и разработкам «Тринадцать-пять» (2017YFD0500805).

Заявление о конфликте интересов

GM является сотрудником группы компаний GSK и сообщает о владении акциями GSK и / или ограниченными акциями GSK.

Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Приносим извинения за то, что не включили все публикации наших коллег.

Список литературы

1. Lents MP, Barbosa LP, Santana ALA, Pinheiro EEG, Mugabe LC, Biscarde CEA и др. Иммунокастрация коз с использованием вакцины против гонадотропин-рилизинг-гормона. Териогенология. (2018) 114: 7–13. DOI: 10.1016 / j.theriogenology.2018.03.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Ли Б, Фанг Л., Сюй Цзы, Лю С., Гао Дж, Цзян И и др. Рекомбинация в вакцинах и циркулирующих штаммах вирусов репродуктивного и респираторного синдрома свиней. Emerg Infect Dis . (2009) 15: 2032–5. DOI: 10.3201 / eid1512.0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Чжоу Б., Мелиопулос В.А., Ван В., Лин Х, Стакер К.М., Халпин Р.А. и др. Вентворт. превращение адаптированной к холоду живой аттенуированной вакцины против гриппа в патогенный вирус. J Virol. (2016) 90: 8454–63. DOI: 10.1128 / JVI.00163-16

CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Байтч Л., Баумгаертнер П., Девевр Э., Рагхав С.К., Легат А., Барба Л. и др.Истощение опухолеспецифических CD8 (+) Т-клеток в метастазах от пациентов с меланомой. Дж Клин Инвест . (2011) 121: 2350–60. DOI: 10.1172 / JCI46102

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Ли Дж., Аревало М. Т., Чен Ю., Чен С., Цзэн М. Опосредованный Т-клетками перекрестный штамм защитный иммунитет, вызванный первичной буст-вакцинацией живой аттенуированной вакциной против гриппа. Int J Заразить Dis . (2014) 27: 37–43. DOI: 10.1016 / j.ijid.2014.05.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8.Парди Н., Паркхаус К., Киркпатрик Э., МакМахон М., Зост С.Дж., Муи Б.Л. и др. Иммунизация мРНК, модифицированной нуклеозидами, выявляет антитела, специфичные для стеблей гемагглютинина вируса гриппа. Нац Коммуна . (2018) 9: 3361. DOI: 10.1038 / s41467-018-05482-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Холлистер К., Чен Ю., Ван С., Ву Х., Мондал А., Клегг Н. и др. Роль фолликулярных хелперных Т-клеток и зародышевого центра в первичной вакцинации ДНК gp120 ВИЧ-1 и бустерной иммунизации белком gp120. Hum Vaccin Immunother. (2014) 10: 1985–92. DOI: 10.4161 / hv.28659

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Багарацци М.Л., Ян Дж., Морроу М.П., Шен Х, Паркер Р.Л., Ли Дж.С. и др. Иммунотерапия против HPV16 / 18 вызывает мощный Th2-иммунный и цитотоксический клеточный иммунный ответ. Научный перевод медицины . (2012) 4: 155ra138. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3004414

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Faurez F, Dory D, Le Moigne V, Gravier R, Jestin A.Биобезопасность ДНК-вакцин: новое поколение ДНК-векторов и современные знания о судьбе плазмид после инъекции. Вакцина . (2010) 28: 3888–95. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2010.03.040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Вольф Дж. А., Мэлоун Р. В., Уильямс П., Чонг В., Асади Дж., Яни А. и др. Прямой перенос гена в мышцу мыши in vivo . Наука . (1990) 247: 1465–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

18.Каллен К.Дж., Тесс А. Разработка, которая может перерасти в революцию в медицине: мРНК как основа для новых вакцин и лекарств на основе нуклеотидов. Вакцины Ther Adv . (2014) 2: 10–31. DOI: 10.1177 / 2051013613508729

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Геалл А.Дж., Верма А., Оттен Г.Р., Шоу К.А., Хекеле А., Банерджи К. и др. Невирусная доставка самоусиливающихся РНК-вакцин. Proc Natl Acad Sci USA. (2012) 109: 14604–9. DOI: 10.1073 / пнас.1209367109

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Брито Л.А., Чан М., Шоу КА, Хекеле А., Карсилло Т., Шефер М. и др. Катионная наноэмульсия для доставки РНК-вакцин нового поколения. Моль Тер . (2014) 22: 2118–29. DOI: 10.1038 / mt.2014.133

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Диринг Р.П., Коммаредди С., Улмер Дж. Б., Брито Л.А., Джилл А.Дж.. Вакцины с нуклеиновой кислотой: перспективы невирусной доставки мРНК-вакцин. Мнение эксперта Доставить лекарство . (2014) 11: 885–99. DOI: 10.1517 / 17425247.2014.

8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Анраку И., Харви Т.Дж., Лайндейл Р., Гарднер Дж., Харрич Д., Зурбьер А. и др. Вакцинные векторы репликона вируса Кунджин индуцируют защитный CD8 + Т-клеточный иммунитет. Дж Вирол . (2002) 76: 3791–9. DOI: 10.1128 / JVI.76.8.3791-3799.2002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Йоханнинг Ф.В., Конри Р.М., Лобульо А.Ф., Райт М., Сумерел Л.А., Пайк М.Дж. и др.Полинуклеотидный вектор мРНК вируса Синдбис обеспечивает пролонгированную и высокую экспрессию гетерологичного гена in vivo . Nucleic Acids Res . (1995) 23: 1495–501.

PubMed Аннотация | Google Scholar

30. Чжоу X, Берглунд П., Родос Г., Паркер С. Е., Джондал М., Лильестром П. Самореплицирующаяся РНК вируса леса семлики в качестве рекомбинантной вакцины. Вакцина . (1994) 12: 1510–4.

PubMed Аннотация | Google Scholar

31. Фогель А.Б., Ламберт Л., Киннер Э., Буссе Д., Эрбар С., Рейтер К.С. и др.Самоусиливающиеся РНК-вакцины обеспечивают защиту от гриппа, эквивалентную мРНК-вакцинам, но в гораздо более низких дозах. Моль Тер . (2018) 26: 446–55. DOI: 10.1016 / j.ymthe.2017.11.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Пробст Дж, Вайде Б., Шил Б., Пихлер Б.Дж., Хёрр И., Раммензее Х.Г. и др. Спонтанное клеточное поглощение экзогенной матричной РНК in vivo является специфичным для нуклеиновых кислот, насыщаемым и ионно-зависимым. Джин Тер .(2007) 14: 1175–80. DOI: 10.1038 / sj.gt.3302964

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Карико К., Мурамацу Х., Людвиг Дж., Вайсман Д. Создание оптимальной мРНК для терапии: очистка ВЭЖХ устраняет активацию иммунной системы и улучшает трансляцию модифицированной нуклеозидами мРНК, кодирующей белок. Nucleic Acids Res . (2011) 39: e142. DOI: 10.1093 / nar / gkr695

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38.Козак М. Анализ 5′-некодирующих последовательностей из 699 информационных РНК позвоночных. Nucleic Acids Res . (1987) 15: 8125–48.

PubMed Аннотация | Google Scholar

41. Lee H, Bingham SE, Webber AN. Функция 3′-некодирующих последовательностей и использование стоп-кодонов в экспрессии гена psaB хлоропласта в Chlamydomonas reinhardtii . Завод Мол Биол . (1996) 31: 337–54.

PubMed Аннотация | Google Scholar

42. Галли ДР.Кепка и поли (А) хвост действуют синергетически, регулируя эффективность трансляции мРНК. Genes Dev . (1991) 5: 2108–16.

PubMed Аннотация | Google Scholar

43. Holtkamp S, Kreiter S, Selmi A, Simon P, Koslowski M, Huber C, et al. Модификация антиген-кодирующей РНК увеличивает стабильность, эффективность трансляции и способность дендритных клеток к стимуляции Т-лимфоцитов. Кровь . (2006) 108: 4009–17. DOI: 10.1182 / кровь-2006-04-015024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44.Зохра Ф. Т., Чоудхури Е. Х., Тада С., Хошиба Т., Акаике Т. Эффективная доставка с повышенной трансляционной активностью синергетически ускоряет трансфекцию на основе мРНК. Biochem Biophys Res Commun . (2007) 358: 373–8. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2007.04.059

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Орландини фон Ниссен А.Г., Полеганов М.А., Рехнер С., Плашке А., Кранц Л.М., Фессер С. и др. Улучшение доставки терапевтических генов на основе мРНК путем увеличения экспрессии 3 ‘UTRs, идентифицированных с помощью скрининга клеточных библиотек. Моль Тер . (2018) 18: 30595–1. DOI: 10.1016 / j.ymthe.2018.12.011

CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Puigbo P, Guzman E, Romeu A, Garcia-Vallve S. OPTIMIZER: веб-сервер для оптимизации использования кодонов последовательностей ДНК. Nucleic Acids Res . (2007) 35: W126–31. DOI: 10,1093 / нар / гкм219

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Kudla G, Lipinski L, Caffin F, Helwak A, Zylicz M. Высокое содержание гуанина и цитозина увеличивает уровни мРНК в клетках млекопитающих. ПЛоС Биол . (2006) 4: e180. DOI: 10.1371 / journal.pbio.0040180

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Thess A, Grund S, Mui BL, Hope MJ, Baumhof P, Fotin-Mleczek M, et al. МРНК с последовательной инженерией без химических модификаций нуклеозидов позволяет проводить эффективную белковую терапию у крупных животных. Моль Тер . (2015) 23: 1456–64. DOI: 10.1038 / mt.2015.103

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50.Андерсон Б.Р., Мурамацу Х., Наллагатла С.Р., Бевилаква П.К., Сансинг Л.Х., Вайсман Д. и др. Включение псевдоуридина в мРНК усиливает трансляцию за счет уменьшения активации PKR. Nucleic Acids Res . (2010) 38: 5884–92. DOI: 10.1093 / nar / gkq347

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Andries O, Mc Cafferty S, De Smedt SC, Weiss R, Sanders NN, Kitada T. МРНК, включенная в N (1) -метилпсевдоуридин, превосходит по эффективности мРНК, включенную в псевдоуридин, за счет обеспечения повышенной экспрессии белка и снижения иммуногенности в линиях клеток млекопитающих и мышей. J Control Release . (2015) 217: 337–44. DOI: 10.1016 / j.jconrel.2015.08.051

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Мейер М., Хуанг Э., Южаков О., Раманатан П., Чарамелла Г., Букреев А. Модифицированные вакцины на основе мРНК вызывают устойчивый иммунный ответ и защищают морских свинок от болезни, вызванной вирусом Эбола. J Заразить Dis . (2018) 217: 451–55. DOI: 10.1093 / infdis / jix592

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53.Van Gulck ER, Ponsaerts P, Heyndrickx L, Vereecken K, Moerman F, De Roo A, et al. Эффективная стимуляция ВИЧ-1-специфических Т-клеток с использованием дендритных клеток, электропорированных мРНК, кодирующей аутологичные белки Gag и Env ВИЧ-1. Кровь . (2006) 107: 1818–27. DOI: 10.1182 / кровь-2005-01-0339

CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Парди Н., Мурамацу Х., Вайсман Д., Карико К. In vitro транскрипция длинной РНК, содержащей модифицированные нуклеозиды. Methods Mol Biol. (2013) 969: 29–42. DOI: 10.1007 / 978-1-62703-260-5_2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Alberer M, Gnad-Vogt U, Hong HS, Mehr KT, Backert L, Finak G, et al. Безопасность и иммуногенность мРНК вакцины против бешенства у здоровых взрослых: открытое, нерандомизированное, проспективное, первое клиническое испытание фазы 1 с участием людей. Ланцет . (2017) 390: 1511–20. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (17) 31665-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58.Stitz L, Vogel A, Schnee M, Voss D, Rauch S, Mutzke T. и др. Вакцина против бешенства на основе термостабильной информационной РНК. PLoS Negl Trop Dis. (2017) 11: e0006108. DOI: 10.1371 / journal.pntd.0006108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Coulie PG, Van den Eynde BJ, van der Bruggen P, Boon T. Опухолевые антигены, распознаваемые Т-лимфоцитами: в основе иммунотерапии рака. Нат Рев Рак . (2014) 14: 135–146. DOI: 10.1038 / nrc3670

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62.Флитон М.Н., Чен М., Берглунд П., Родос Дж., Паркер С.Е., Мерфи М. и др. Саморепликативные РНК-вакцины обеспечивают защиту от вируса гриппа А, респираторно-синцитиального вируса и вируса клещевого энцефалита. J Заразить Dis . (2001) 183: 1395–8. DOI: 10.1086 / 319857

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Magini D, Giovani C, Mangiavacchi S, Maccari S, Cecchi R, Ulmer JB, et al. Самоамплифицирующиеся мРНК-вакцины, экспрессирующие несколько консервативных антигенов гриппа, обеспечивают защиту от гомологичного и гетероподтипического вирусного заражения. PLoS ONE . (2016) 11: e0161193. DOI: 10.1371 / journal.pone.0161193

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Чахал Дж. С., Хан О. Ф., Купер К. Л., МакПартлан Дж. С., Цози Дж. К., Тилли Л. Д. и др. Наночастицы дендример-РНК создают защитный иммунитет против смертельной болезни Эбола, гриппа h2N1 и заражения Toxoplasma gondii с помощью однократной дозы. Proc Natl Acad Sci USA. (2016) 113: E4133–42. DOI: 10.1073 / pnas.1600299113

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65.Brazzoli M, Magini D, Bonci A, Buccato S, Giovani C, Kratzer R и др. Индукция широкого иммунитета и защитной эффективности за счет самоусиливающихся мРНК-вакцин, кодирующих гемагглютинин вируса гриппа. Дж Вирол . (2016) 90: 332–44. DOI: 10.1128 / JVI.01786-15

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Скорца Ф. Б., Парди Н. Новые дети на пороге: вакцины против вируса гриппа на основе РНК. Вакцины. (2018) 6: pii: E20. DOI: 10.3390 / Vacines6020020

CrossRef Полный текст | Google Scholar

67.Зост С.Дж., Паркхаус К., Гумина М.Э., Ким К., Диас Перес С., Уилсон П.К. и др. Современные вирусы гриппа h4N2 имеют сайт гликозилирования, который изменяет связывание антител, вызванных штаммами вакцины, адаптированными к яйцам. Proc Natl Acad Sci USA . (2017) 114: 12578–83. DOI: 10.1073 / pnas.1712377114

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Wu NC, Zost SJ, Thompson AJ, Oyen D, Nycholat CM, McBride R, et al. Структурное объяснение низкой эффективности вакцины против сезонного гриппа h4N2. PLoS Pathog . (2017) 13: e1006682. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1006682

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Пулидо М.Р., Собрино Ф., Боррего Б., Саиз М. Иммунизация РНК может защитить мышей от вируса ящура. Антивирусная защита . (2010) 85: 556–8. DOI: 10.1016 / j.antiviral.2009.12.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Saxena S, Sonwane AA, Dahiya SS, Patel CL, Saini M, Rai A., et al.Индукция иммунных ответов и защита мышей от бешенства с использованием самовоспроизводящейся РНК-вакцины, кодирующей гликопротеин вируса бешенства. Ветеринарная микробиология . (2009) 136: 36–44. DOI: 10.1016 / j.vetmic.2008.10.030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. ВанБларган Л.А., Химансу С., Форман Б.М., Эбель Г.Д., Пирсон Т.С., Даймонд МС. Вакцина с мРНК защищает мышей от множественных флавивирусных инфекций, передаваемых клещами. Cell Rep . (2018) 25: 3382–3392 e3.DOI: 10.1016 / j.celrep.2018.11.082

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Мартинон Ф., Кришнан С., Лензен Г., Магне Р., Гомард Э, Гийе Дж. Г. и др., Индукция вирус-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов in vivo с помощью захваченной липосомами мРНК. евро J Immunol . (1993) 23: 1719–22. DOI: 10.1002 / eji.1830230749

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Zhao M, Li M, Zhang Z, Gong T, Sun X. Индукция иммунных ответов, специфичных для gag ВИЧ-1, с помощью катионных мицелл, опосредованной доставкой мРНК gag Drug Deliv. А. (2016) 23: 2596–607. DOI: 10.3109 / 10717544.2015.1038856

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Парди Н., Хоган М.Дж., Пелк Р.С., Мурамацу Х., Андерсен Х., ДеМасо С.Р. и др. Защита от вируса Зика с помощью однократной вакцинации малой дозой модифицированной нуклеозидами мРНК. Природа. (2017) 543: 248–51. DOI: 10.1038 / природа21428

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Ричнер Дж. М., Химансу С., Дауд К. А., Батлер С. Л., Салазар В., Фокс Дж. М. и др.Бриллиант. Вакцины с модифицированной мРНК защищают от заражения вирусом Зика. Ячейка. (2017) 168: 1114–25 e10. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.02.017

CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Петч Б., Шнее М., Фогель А.Б., Ланге Э., Хоффманн Б., Фосс Д. и др. Защитная эффективность синтезированных in vitro специфических мРНК вакцин против инфекции вируса гриппа А. . Нат Биотехнология . (2012) 30: 1210–6. DOI: 10.1038 / NBT.2436

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77.Schnee M, Vogel AB, Voss D, Petsch B, Baumhof P, Kramps T. и др. Вакцина с мРНК, кодирующая гликопротеин вируса бешенства, индуцирует защиту от летальной инфекции у мышей и коррелирует с защитой у взрослых и новорожденных свиней. PLoS Negl Trop Dis . (2016) 10: e0004746. DOI: 10.1371 / journal.pntd.0004746

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Парди Н., Хоган М.Дж., Нарадикян М.С., Паркхаус К., Каин Д.В., Джонс Л. и др. МРНК-вакцины, модифицированные нуклеозидами, вызывают сильные Т-фолликулярные хелперы и В-клеточные ответы зародышевого центра. J Exp Med . (2018). 215: 1571–88. DOI: 10.1084 / jem.20171450

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Парди Н., Секрето А.Дж., Шан Х, Дебонера Ф., Гловер Дж., Йи Йи и др. Введение модифицированной нуклеозидами мРНК, кодирующей широко нейтрализующее антитело, защищает гуманизированных мышей от заражения ВИЧ-1. Нац Коммуна . (2017) 8: 14630. DOI: 10.1038 / ncomms14630

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80.Халил С.М., Тонкин Д.Р., Мэттокс, доктор медицины, Снид А.Т., Джонстон Р.Э., Белый Ж.Дж. Вакцина против денге на основе четырехвалентного альфавируса-вектора обеспечивает эффективный иммунитет на модели мышей в раннем возрасте. Вакцина . (2014) 32: 4068–74. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2014.05.053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Пьянков О.В., Боднев С.А., Пьянкова О.Г., Солодкий В.В., Пьянков С.А., Сетох Ю.Х. и др. Вакцина из вирусоподобных частиц репликона кунджин обеспечивает защиту от заражения вирусом Эбола у нечеловеческих приматов. J Заразить Dis . (2015) 212 (Дополнение 2): S368–71. DOI: 10.1093 / infdis / jiv019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Орешкова Н., Корнелиссен Л.А., де Хаан С.А., Мурманн Р.Дж., Кортекаас Дж. Оценка нераспространяющегося вируса лихорадки Рифт-Валли в качестве вектора вакцины с использованием гемагглютинина вируса гриппа в качестве модельного антигена. Вакцина . (2014) 32: 5323–9. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2014.07.051

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84.Ван де Валл С., Вальчак М., ван Рой Н., Хугебум Б.Н., Мейерхоф Т., Нейман Х.В. и др. Перенос татуировки вакцины на основе вируса лесного семлики, кодирующей вирус папилломы человека E6 и E7. Вакцины . (2015) 3: 221–38. DOI: 10.3390 / Vacines3020221

CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Богерс В.М., Оостермейер Х., Моидж П., Купман Г., Вершур Э.Дж., Дэвис Д. и др. Сильные иммунные ответы у макак-резусов, индуцированные невирусной доставкой самоусиливающейся РНК-вакцины, экспрессирующей оболочку ВИЧ типа 1, с катионной наноэмульсией. J Заразить Dis . (2015) 211: 947–55. DOI: 10.1093 / infdis / jiu522

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Харви Т.Дж., Анраку И., Лайндейл Р., Харрич Д., Маккензи Дж., Зурбье А. и др. Векторы репликона вируса Кунджин для разработки вакцины против вируса иммунодефицита человека. Дж Вирол . (2003) 77: 7796–803. DOI: 10.1128 / JVI.77.14.7796-7803.2003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Хуан Ю.Т., Ляо Д.Т., Йен Л.С., Чанг Ю.К., Линь Ю.Л., Ляо К.Л.Вакцина на основе репликона вируса японского энцефалита, экспрессирующая эпитоп энтеровируса-71, обеспечивает двойную защиту от летального заражения. Дж. Биомедицинские науки . (2015) 22:74. DOI: 10.1186 / s12929-015-0181-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Hofmann I, Wen Y, Ciferri C, Schulze A, Fuhner V, Leong M, et al. Экспрессия пентамерного комплекса цитомегаловируса человека для использования в вакцинах в системе CHO. Биотехнология Биоенг . (2015) 112: 2505–15.DOI: 10.1002 / бит. 25670

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Маругги Г., Кьярот Е., Джовани С., Буккато С., Боначчи С., Фригимелика Е. и др. Иммуногенность и защитная эффективность, индуцированные самоамплифицирующимися мРНК-вакцинами, кодирующими бактериальные антигены. Vaccin. (2017) 35: 361–8. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2016.11.040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Moyo N, Vogel AB, Buus S, Erbar S, Wee EG, Sahin U, et al.Эффективная индукция Т-клеток против консервативных областей ВИЧ-1 с помощью мозаичных вакцин, доставляемых в виде самоамплифицирующейся мРНК. Mol Ther Methods Clin Dev. (2019) 12: 32–46. DOI: 10.1016 / j.omtm.2018.10.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. IP PP, Boerma A, Regts J, Meijerhof T, Wilschut J, Nijman HW, et al. Вакцины на основе альфавируса, кодирующие неструктурные белки вируса гепатита С, вызывают устойчивые и защитные Т-клеточные ответы. Моль Тер .(2014) 22: 881–90. DOI: 10.1038 / mt.2013.287

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Aberle JH, Aberle SW, Kofler RM, Mandl CW. Гуморальный и клеточный иммунный ответ на иммунизацию РНК репликонами флавивирусов, полученных из вируса клещевого энцефалита. Дж Вирол . (2005) 79: 15107–13. DOI: 10.1128 / JVI.79.24.15107-15113.2005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Уайтхед К.А., Дальман Дж. Э., Лангер Р.С., Андерсон Д.Г.Молчание или стимуляция? Доставка миРНК и иммунная система. Annu Rev Chem Biomol Eng. (2011) 2: 77–96. DOI: 10.1146 / annurev-chembioeng-061010-114133

CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Парди Н., Туйишимэ С., Мурамацу Х., Карико К., Муй Б.Л., Там Ю.К. и др. Кинетика экспрессии модифицированной нуклеозидами мРНК, доставленной мышам в липидных наночастицах различными путями. J Control Release . (2015) 217: 345–51. DOI: 10.1016 / j.jconrel.2015.08.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95.Линдгрен Г., Олс С., Лян Ф., Томпсон Э.А., Лин А., Хеллгрен Ф. и др. Индукция устойчивых В-клеточных ответов после вакцинации против мРНК гриппа сопровождается циркулирующими гемагглютинин-специфическими ICOS + PD-1 + CXCR3 + T фолликулярными вспомогательными клетками. Фронт Иммунол . (2017) 8: 1539. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01539

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Крейтер С., Селми А., Дикен М., Кословски М., Бриттен С.М., Хубер С. и др. Интранодальная вакцинация «голой» антиген-кодирующей РНК вызывает мощный профилактический и терапевтический противоопухолевый иммунитет. Cancer Res . (2010) 70: 9031–40. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-0699

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97. Ван Наффель А.М., Бентейн Д., Вильгенхоф С., Корталс Дж., Хейрман С., Нейнс Б. и др. Внутривенная и внутрикожная терапия дендритными клетками TriMix приводит к широкому Т-клеточному ответу и стойкому опухолевому ответу у пациента с химиорезистентной меланомой стадии IV-M1c. Cancer Immunol Immunother . (2012) 61: 1033–43. DOI: 10.1007 / s00262-011-1176-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

98.Ван Линт С., Гойвертс С., Маенхаут С., Геталс Л., Диси А., Бентейн Д. и др. Тилеманс. Доклиническая оценка противоопухолевой терапии на основе TriMix и мРНК антигенов. Cancer Res . (2012) 72: 1661–71. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-2957

CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Ван Линт С., Ренманс Д., Брус К., Геталс Л., Маенхаут С., Бентейн Д. и др. Внутриопухолевая доставка мРНК TriMix приводит к активации Т-клеток перекрестно-презентирующими дендритными клетками. Cancer Immunol Res .(2016) 4: 146–56. DOI: 10.1158 / 2326-6066.CIR-15-0163

CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Kallen KJ, Heidenreich R, Schnee M, Petsch B, Schlake T, Thess A, et al. Новая революционная технология вакцинации: самоадъювантные РНКактивные ((R)) вакцины. Hum Vaccin Immunother . (2013) 9: 2263–76. DOI: 10.4161 / hv.25181

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Кауфман К.Дж., Уэббер М.Дж., Андерсон Д.Г. Материалы для невирусной внутриклеточной доставки терапевтических средств матричной РНК. J Control Release . (2016) 240: 227–34. DOI: 10.1016 / j.jconrel.2015.12.032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104. Lv H, Zhang S, Wang B, Cui S, Yan J. Токсичность катионных липидов и катионных полимеров при доставке генов. J Control Release. (2006) 114: 100–9. DOI: 10.1016 / j.jconrel.2006.04.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Поллард К., Рейман Дж., Де Хаес В., Верриер Б., Ван Гулк Е., Нессенс Т. и др.IFN типа I противодействует индукции антиген-специфических иммунных ответов путем доставки мРНК вакцин на основе липидов. Моль Тер . (2013) 21: 251–9. DOI: 10.1038 / mt.2012.202

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Ли М., Чжао М., Фу Й, Ли Й, Гонг Т., Чжан З. и др. Улучшенная интраназальная доставка мРНК вакцины за счет преодоления назального эпителиального барьера через внутри- и параклеточные пути. J Control Release . (2016) 228: 9–19. DOI: 10.1016 / j.jconrel.2016.02.043

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Кранц Л.М., Дикен М., Хаас Х., Крейтер С., Локвай С., Рейтер К.С. и др. Системная доставка РНК к дендритным клеткам использует противовирусную защиту для иммунотерапии рака. Природа. (2016) 534: 396–401. DOI: 10.1038 / природа18300

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Бахл К., Сенн Дж. Дж., Южаков О., Булычев А., Брито Л. А., Хассет К. Дж. И др.Доклиническая и клиническая демонстрация иммуногенности мРНК-вакцинами против вирусов гриппа h20N8 и H7N9. Mol Ther. (2017) 25: 1316–27. DOI: 10.1016 / j.ymthe.2017.03.035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Скотт Дж. М., Лебратти Т. Дж., Рихнер Дж. М., Цзян Х, Фернандес Э., Чжао Х. и др. Клеточный и гуморальный иммунитет защищают мышей от вагинальной инфекции вирусом Зика. Дж Вирол . (2018) 92: JVI.00038-18. DOI: 10.1128 / JVI.00038-18

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

110. Седик М., Сенн Дж. Дж., Линн А., Ласка М., Смит М., Платц С. Дж. И др. Оценка безопасности модифицированной мРНК на основе липидных наночастиц у крыс sprague-dawley и cynomolgus обезьяны. Vet Pathol. (2018) 55: 341–354. DOI: 10.1177 / 0300985817738095

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. Оберли М.А., Райхмут А.М., Доркин Дж.Р., Митчелл М.Дж., Фентон О.С., Якленек А. и др.Доставка мРНК с помощью липидных наночастиц для мощной иммунотерапии рака. Nano Lett. (2017) 17: 1326–35. DOI: 10.1021 / acs.nanolett.6b03329

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Хекеле А., Бертолет С., Арчер Дж., Гибсон Д.Г., Палладино Дж., Брито Л.А. и др. Быстро производимая вакцина SAM ((R)) против гриппа H7N9 является иммуногенной для мышей. Emerg Microbes Infect . (2013) 2: e52. DOI: 10.1038 / emi.2013.54

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113.Кулен А.Л., Лакруа С., Мерсье-Гуи П., Делон Е., Монж С., Экспозито Дж. Ю. и др. Наночастицы полимолочной кислоты и проникающий в клетки пептид усиливают экспрессию вакцины на основе мРНК в дендритных клетках, запуская их активацию. Биоматериалы . (2019) 195: 23–37. DOI: 10.1016 / j.biomaterials.2018.12.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114. Demoulins T, Milona P, Englezou PC, Ebensen T, Schulze K, Suter R, et al. Полиплексная доставка самореплицирующихся РНК-вакцин на основе полиэтиленимина. Наномедицина . (2016) 12: 711–22. DOI: 10.1016 / j.nano.2015.11.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115. McCullough KC, Bassi I., Milona P, Suter R, Thomann-Harwood L, Englezou P, et al. Самовоспроизводящаяся доставка репликона-РНК к дендритным клеткам с помощью наночастиц хитозана для трансляции In Vitro и In Vivo . моль тер нуклеиновых кислот . (2014) 3: e173. DOI: 10.1038 / mtna.2014.24

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117.Мандал Х., Катияр С.С., Свами Р., Кушвах В., Катаре П.Б., Кумар Мека А. и др. эпсилон-поли-l-лизин / наноплексы плазмидной ДНК для эффективной доставки генов in vivo. Int J Pharm. (2018) 542: 142–52. DOI: 10.1016 / j.ijpharm.2018.03.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Форнагуера С., Герра-Реболло М., Анхель Лазаро М., Кастельс-Сала С., Мека-Кортес О., Рамос-Перес В. и др. Система доставки мРНК для нацеливания на антигенпрезентирующие клетки in vivo . Adv Healthc Mater . (2018) 7: e1800335. DOI: 10.1002 / adhm.201800335

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120. Ван И, Су Х. Х., Ян Й, Ху И, Чжан Л., Бланкафорт П. и др. Системная доставка модифицированной мРНК, кодирующей тимидинкиназу 1 вируса простого герпеса, для направленной генной терапии рака. Моль Тер . (2013) 21: 358–67. DOI: 10,1038 / мт.2012,250

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

121.О.Хаабет А.В., Блейк Т.Р., МакКинли С.Дж., Уэймут Р.М., Вендер П.А., Леви Р. Вакцинация мРНК изменяющими заряд высвобождаемыми переносчиками вызывает реакцию Т-клеток человека и излечивает сформировавшиеся опухоли у мышей. Proc Natl Acad Sci USA . (2018) 115: E9153–61. DOI: 10.1073 / pnas.1810002115

CrossRef Полный текст

122. McKinlay CJ, Benner NL, Haabeth OA, Waymouth RM, Wender PA. Усиленная доставка мРНК в лимфоциты благодаря разным липидам библиотекам высвобождаемых переносчиков с изменяющимся зарядом. Proc Natl Acad Sci USA . (2018) 115: E5859–66. DOI: 10.1073 / pnas.1805358115

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

123. Ablasser, Poeck H, Anz D, Berger M, Schlee M, Kim S, et al. Выбор молекулярной структуры и доставки олигонуклеотидов РНК для активации TLR7 по сравнению с TLR8 и для индукции высоких количеств IL-12p70 в первичных моноцитах человека. J Immunol. (2009) 182: 6824–33. DOI: 10.4049 / jimmunol.0803001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126.Rehwinkel J, Tan CP, Goubau D, Schulz O, Pichlmair A, Bier K и др. RIG-I обнаруживает вирусную геномную РНК во время инфицирования вирусом РНК с отрицательной цепью. Ячейка. (2010) 140: 397–408. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.01.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

127. Goubau D, Schlee M, Deddouche S, Pruijssers AJ, Zillinger T, Goldeck M, et al. Противовирусный иммунитет через RIG-I-опосредованное распознавание РНК, несущей 5′-дифосфаты. Природа . (2014) 514: 372–375.DOI: 10.1038 / природа13590

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

129. Грегорио Дж., Меллер С., Конрад С., Ди Нардо А., Хомей Б., Лауэрма А. и др. Плазмацитоидные дендритные клетки ощущают повреждение кожи и способствуют заживлению ран с помощью интерферонов типа I. J Exp Med. (2010) 207: 2921–30. DOI: 10.1084 / jem.20101102

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

131. Лю G, Park HS, Pyo HM, Liu Q, Zhou Y. Вирус гриппа «подмышечная ручка» принимает непосредственное участие в активации RIG-I и индукции интерферона. J Virol. (2015) 89: 6067–79. DOI: 10.1128 / JVI.00232-15

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

132. Feng Q, Hato SV, Langereis MA, Zoll J, Virgen-Slane R, Peisley A, et al. MDA5 обнаруживает репликативную форму двухцепочечной РНК в клетках, инфицированных пикорнавирусом. Cell Rep. (2012) 2: 1187–96. DOI: 10.1016 / j.celrep.2012.10.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

133. Alexopoulou L, Holt AC, Medzhitov R, Flavell RA.Распознавание двухцепочечной РНК и активация NF-kappaB Toll-подобным рецептором 3. Nature . (2001) 413: 732–8. DOI: 10,1038 / 35099560

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

135. Martinez-Gil L, Goff PH, Hai R, Garcia-Sastre A, Shaw ML, Palese P. Полученный из вируса Сендай РНК-агонист RIG-I в качестве адъюванта вирусной вакцины. J Virol. (2013) 87: 1290–300. DOI: 10.1128 / JVI.02338-12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

136.Xu J, Mercado-Lopez X, Grier JT, Kim WK, Chun LF, Irvine EB, et al. Идентификация природного мотива вирусной РНК, который оптимизирует восприятие вирусной РНК с помощью RIG-I. МБио . (2015) 6: e01265–15. DOI: 10.1128 / mBio.01265-15

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

137. Caskey M, Lefebvre F, Filali-Mouhim A, Cameron MJ, Goulet JP, Haddad EK, et al. Синтетическая двухцепочечная РНК вызывает врожденные иммунные ответы, аналогичные живой вирусной вакцине у людей. J Exp Med .(2011) 208: 2357–66. DOI: 10.1084 / jem.20111171

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

140. De Beuckelaer, Grooten J, De Koker S. Интерфероны типа I модулируют иммунитет CD8 (+) Т-клеток к вакцинам мРНК. Trends Mol Med. (2017) 23: 216–26. DOI: 10.1016 / j.molmed.2017.01.006

CrossRef Полный текст | Google Scholar

144. Бланшар Е.Л., Лумис К.Х., Бхосле С.М., Вановер Д., Баумхоф П., Питард Б. и др. Анализы лигирования с близостью для in situ обнаружения активации врожденного иммунитета: акцент на in vitro транскрибируемой мРНК. моль тер нуклеиновых кислот . (2018) 14: 52–66. DOI: 10.1016 / j.omtn.2018.11.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

145. Лутц Дж., Лаззаро С., Хаббеддин М., Шмидт К. Э., Баумхоф П., Муй Б. Л. и др. Немодифицированная мРНК в LNP представляет собой конкурентную технологию для профилактических вакцин. Вакцины NPJ . (2017) 2:29. DOI: 10.1038 / s41541-017-0032-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

146. Пепини Т., Пуличино А.М., Карсилло Т., Карлсон А.Л., Сари-Сарраф Ф., Рамзауэр К. и др.Индукция IFN-опосредованного противовирусного ответа с помощью самоусиливающейся РНК-вакцины: значение для дизайна вакцины. Дж Иммунол . (2017) 198: 4012–24. DOI: 10.4049 / jimmunol.1601877

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

147. Sheehan KC, Lai KS, Dunn GP, Bruce AT, Diamond MS, Heutel JD, et al. Блокирование моноклональных антител, специфичных к субъединице 1 мышиного IFN-альфа / бета-рецептора (IFNAR-1), от мышей, иммунизированных гидродинамической трансфекцией in vivo . J Интерферон цитокин Res . (2006) 26: 804–19. DOI: 10.1089 / jir.2006.26.804

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

148. Авчи-Адали М., Беринг А., Стейнле Х., Келлер Т., Краевски С., Шленсак С., Вендель Х.П. Синтез модифицированной мРНК in vitro для индукции экспрессии белка в клетках человека. Дж Vis Exp . (2014): e51943. DOI: 10.3791 / 51943

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

149.Карико К., Мурамацу Х., Валлийский Ф.А., Людвиг Дж., Като Х., Акира С. и др. Включение псевдоуридина в мРНК дает превосходный неиммуногенный вектор с повышенной трансляционной способностью и биологической стабильностью. Моль Тер . (2008) 16: 1833–40. DOI: 10,1038 / мт.2008.200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

150. Карико К., Мурамацу Х., Келлер Дж. М., Вайсман Д. Повышенный эритропоэз у мышей, которым вводили субмикрограммовые количества псевдоуридин-содержащей мРНК, кодирующей эритропоэтин. Mol Ther. (2012) 20: 948–53. DOI: 10,1038 / mt.2012.7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

152. Zaba LC, Krueger JG, Lowes MA, Резидентные и «воспалительные» дендритные клетки в коже человека. J Invest Dermatol. (2009) 129: 302–8. DOI: 10.1038 / jid.2008.225

CrossRef Полный текст

153. Корманн М.С., Хазенпуш Г., Анеха М.К., Ника Г., Флеммер А.В., Гербер-Джонат С. и др. Экспрессия терапевтических белков после доставки химически модифицированной мРНК у мышей. Нат Биотехнология . (2011) 29: 154–7. DOI: 10.1038 / NBT.1733

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

154. Broos K, Van der Jeught K, Puttemans J, Goyvaerts C, Heirman C, Dewitte H, et al. Опосредованная частицами внутривенная доставка мРНК антигена приводит к сильным антиген-специфическим Т-клеточным ответам, несмотря на индукцию интерферона I типа. моль тер нуклеиновых кислот . (2016) 5: e326. DOI: 10.1038 / mtna.2016.38

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

155.Ковальчик А., Дёнер Ф., Занцингер К., Нот Дж., Баумхоф П., Фотин-Млечек М. и др. Самоадъювантные мРНК-вакцины вызывают местные врожденные иммунные ответы, которые приводят к мощному и поддающемуся усилению адаптивному иммунитету. Вакцина . (2016) 34: 3882–93. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2016.05.046

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

156. Лян Ф., Плокин А., Эрнандес Дж. Д., Фаустер-Бовендо Х., Линдгрен Дж., Стэнли Д. и др. Диссоциация скелетных мышц для проточной цитометрической характеристики иммунных клеток у макак. J Immunol Methods . (2015) 425: 69–78. DOI: 10.1016 / j.jim.2015.06.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

157. Роути Дж. П., Булассель М. Р., Яссин-Диаб Б., Николетт С., Хили Д., Джайн Р. и др. Иммунологическая активность и безопасность аутологичных дендритных клеток, подвергнутых электропорации с помощью РНК ВИЧ, у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию. Клин Иммунол . (2010) 134: 140–7. DOI: 10.1016 / j.clim.2009.09.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

158.Allard SD, De Keersmaecker B, de Goede AL, Verschuren EJ, Koetsveld J, Reedijk ML, et al. Испытание фазы I / IIa иммунотерапии ВИЧ-1-инфицированных пациентов с дендритными клетками, экспрессирующими Tat, Rev и Nef, с последующим прерыванием лечения. Clin Immunol. (2012) 142: 252–68. DOI: 10.1016 / j.clim.2011.10.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

159. Gandhi RT, Kwon DS, Macklin EA, Shopis JR, McLean AP, McBrine N, et al. Иммунизация ВИЧ-1-инфицированных аутологичных дендритных клеток, трансфицированных мРНК, кодирующей Gag и Nef ВИЧ-1: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования. J Acquir Immune Defic Syndr. (2016) 71: 246–53. DOI: 10.1097 / QAI.0000000000000852

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

160. Ван Крененброк А.Х., Смитс Е.Л., Ангуилль С., Ван де Вельде А., Стейн Б., Брекман Т. и др. Индукция цитомегаловирус-специфических Т-клеточных ответов у здоровых добровольцев и реципиентов аллогенных стволовых клеток с использованием вакцинации дендритными клетками, трансфицированными матричной РНК. Трансплантация . (2015) 99: 120–7. DOI: 10.1097 / TP.0000000000000272

CrossRef Полный текст | Google Scholar

161. Kubler H, Scheel B, Gnad-Vogt U, Miller K, Schultze-Seemann W, Vom Dorp F, et al. Самоадъювантная вакцинация мРНК у пациентов с распространенным раком простаты: первое исследование фазы I / IIa с участием человека. J Иммунный рак . (2015) 3:26. DOI: 10.1186 / s40425-015-0068-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

164. Крейтер С., Селми А., Дикен М., Себастьян М., Остерло П., Шильд Н. и др.Повышение эффективности презентации антигена за счет связывания антигенов с сигналами трафика MHC класса I. Дж Иммунол . (2008) 180: 309–18.

PubMed Аннотация | Google Scholar

165. Trepotec Z, Aneja M, Geiger J, Hasenpusch G, Plank C, Rudolph C. Максимизация трансляционного выхода терапевтических мРНК путем минимизации 5′-UTRs. Ткань Eng Часть A . (2018) 25: 69–79. DOI: 10.1089 / ten.TEA.2017.0485

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вакцина

MMR перед ЭКО? WWYD

Пост №1

Участник

219 сообщений

Пчела помощник

Мы планируем начать наш первый цикл ЭКО в начале мая.Моя медсестра позвонила сегодня и сказала, что мои анализы на инфекционные заболевания показали, что мой иммунитет к кори ослаб. В детстве мне сделали две дозы вакцины. Моя медсестра сказала, что они должны порекомендовать мне сделать вакцину, но при этом я не могу проводить ТТС в течение 30 дней. Поскольку моя клиника не набирает пациентов, это, вероятно, отодвинет мой цикл ЭКО на два месяца назад, потому что я не думаю, что 30 дней подойдут ко времени начала моего июньского цикла. Моя медсестра также сказала, что это полностью зависит от меня, и они продолжат цикл, даже если я не получу вакцину.

WWYD? Если бы я забеременела естественным путем, я бы никогда не узнала, что у меня нет иммунитета. Мысль о том, чтобы отодвинуть этот цикл, который уже приостановлен с декабря, заставляет меня перевернуться. Но я не хочу подвергать риску потенциальных детей, хотя случаи краснухи в США крайне редки. Я не знаю, что делать, и чувствую себя эгоистичным из-за того, что хочу сохранить план как есть. Бесплодие — отстой.

Отвечать

Пост №2

Участник

410 сообщений

Пчела помощник

Такая непростая дилемма.Я бы, наверное, продвинулся вперед с ЭКО. Я бы не хотела упустить шанс забеременеть из-за отдаленной возможности заразиться немецкой корью. Но это только я, и, очевидно, вы должны делать то, что считаете нужным.

Отвечать

Пост №3

Участник

1014 сообщений

Шмель

Я думал, что для начала лечения необходимо быть в курсе последних новостей о вакцинах.Мой RE задержит мою первую ВМИ, если у меня не будет иммунитета к ветряной оспе, и я был так расстроен этой мыслью!

Я не могу представить, чтобы ждать так долго, чтобы начать ЭКО, и теперь, когда вы так близко, вам нужно принять это трудное решение. Честно говоря, я не знаю, что мне делать, но я бы попросил поговорить с врачом напрямую, чтобы узнать его мнение о риске. Может быть, это поможет!

Отвечать

Пост №4

Участник

2865 сообщений

Сахарная пчела

Миссис Лондон: получите ммр.Я была беременна с низким иммунитетом к краснухе, и врачи очень волновались. Погуглите «беременность от краснухи» — небольшой риск того стоит. Отвечать

Пост №5

Участник

Сообщений 251

Пчела помощник

Это должно быть так неприятно. Я сделаю вакцину. Хотя краснуха во время беременности встречается редко, она может иметь разрушительные последствия. Кроме того, вы с меньшей вероятностью передадите его другим беременным женщинам (с которыми вы, скорее всего, будете чаще контактировать в рамках дородовых занятий, дородовых осмотров и т. Д.).Вы поможете защитить все сообщество

Отвечать

Пост №6

Участник

219 сообщений

Пчела помощник

Pollywog: Это интересно, потому что я разговаривала со своими друзьями, которые беременны или имели детей, и никто из них не помнит, чтобы врачи даже спрашивали об этом или тестировали на это. Но, возможно, они прошли тестирование и были невосприимчивы, так что ни о чем не говорили.Отвечать

Пост №7

Участник

219 сообщений

Пчела помощник

KatesTheWord: Я бы хотел, чтобы мой врач сделал это до IUI, но это требуется только перед IVf. Я ругаю себя за то, что не сделал анализ крови раньше и предотвратил всю эту дилемму. Но они также никогда не говорили мне, что если что-то вернется ненормально, будет период ожидания.

Я «использую последнюю» вакцину, но, очевидно, ее действие может прекратиться? Я также читал, что иногда антитела не обнаруживаются на уровнях, которые могут быть считаны лабораториями, но которые все еще присутствуют для борьбы с болезнями.

Также… Краснуха искоренена в США с 2005 года. Конечно, невозможно заразиться ею, но шансы крайне малы. Если бы это было что-то более распространенное, я бы не был в таком противоречии.

Этот ответ был изменен 5 лет 7 месяцев назад пользователем MrsLondon.

Отвечать

Пост №8

Участник

Сообщений 432

Пчела помощник

Сделайте вакцину.Я бы не хотел рисковать с ЭКО. Я думаю, что стоит отложить это на пару месяцев, если это означает, что я делаю все, что в моих силах, чтобы обеспечить здоровую беременность.

Отвечать

Пост №9

Участник

507 сообщений

Занятая пчела

У меня было что-то похожее, что было подобрано в приложении документации до TTC. Мне настоятельно посоветовали сделать вакцину, так как я тоже не был невосприимчив к краснухе, а затем подождать 30 дней до TTC.Я получила вакцину, ждала, мне очень повезло, что я быстро забеременела, а затем на обычных анализах крови на ранних сроках беременности мне сказали, что у меня нет иммунитета.

Я был таким же, как ты, в плане прививок в детстве!

Не уверен, о чем я здесь говорю, так как id рекомендую получить это. Но я все сделал правильно, и это не сработало, поэтому мне все еще нужно проявлять особую осторожность, так как там, где я сейчас живу, вспышка кори!

Отвечать

Пост №10

Участник

1014 сообщений

Шмель

Миссис Лондон: когда ты забеременеешь, они делают тесты на это в обычных акушерках.Это было помимо моего первого анализа крови, но я бы никогда не узнал, если бы не посмотрел свои записи в Интернете.

Я думаю, что реально в вашей ситуации я бы получил вакцину, потому что я параноик, и это меня бы побеспокоило. Но я понимаю вашу нерешительность! Я все же считаю, что получение совета от врача, вероятно, повлияет на ваше решение.

Отвечать

Пост №11

Участник

2466 сообщений

Жужжание пчелы

Свадьба: май 2015 г. — Церковь Святого Петра, Ист-Мейтленд и Белла-Виста, Ньюкасл

Когда говорят, что краснуха «искоренена» в США, все это означает, что случаи заболевания приходят из-за границы, а чем нулевой пациент из вспышки, находящийся в США.Это просто полет на самолете. В США корь технически искоренена, но это не остановило вспышку болезни в Диснейленде. Если честно, я бы получил удар. Проблема с краснухой в том, что для всех, кто не беременна, она очень-очень легкая, и поэтому вероятность того, что кто-то не осознает, что у них есть, и будет на улице, высока — никогда не знаешь, где вы с ней столкнетесь, спасибо эгоистичным антиваксистам.

Отвечать

Пост №12

Участник

2405 сообщений

Жужжание пчелы

Честно говоря, я знаю горстку женщин, чей иммунитет к краснухе ослаб до / между беременностями.Все они получили вакцину несколько раз (один из них сделал это ЧЕТЫРЕ раза), и ни у одного из них не было антител. Я начал подозревать, что либо у некоторых людей просто нет иммунитета, ЛИБО способ, которым они тестируют на антитела, неточен.

http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/rubella.html

С 2004 по 2012 год в США было зарегистрировано в общей сложности 6 случаев СВК, 5 из которых, вероятно, были инфицированы матерью в Азии или Африке. В 2010 г. Панамериканская организация здравоохранения (ПАОЗ) объявила, что Американский регион достиг целей по элиминации краснухи и СВК, поставленных в 2003 г. на основе данных эпиднадзора.

Итак, за 8 лет было 6 случаев рождения детей с синдромом врожденной краснухи, и только ОДИН из них не был связан с поездкой за границу.

Я определенно считаю, что вы должны взвесить все факты и принять обоснованное решение.

Отвечать

Пост №13

Участник

753 сообщения

Занятая пчела

Как человек, только что завершивший процедуру ЭКО, я получил вакцину и отложил ЭКО.Ivf НАСТОЛЬКО физически и морально утомляет и требует много времени, вы просто не хотите углубляться в это, не зная, что вы охватили все возможные основы. Откладывать это — отстой, но я всегда продумываю наихудшие из возможных результатов и готов рискнуть. Удачи!!!

Отвечать

Пост №14

Участник

1332 сообщений

Шмель

Мой DR сказал мне, что ждать нужно 3 месяца.Я предпочитаю пропустить это. Я не был отрицательным, только в середине, не помню официального термина. Исследования показали, что многие люди просто не обладают иммунитетом от парафина. Я бы все равно не стал ждать, потому что мы пытались год, и я чуть не потерял страховку от своей работы.

Отвечать

Пост №15

Участник

Сообщений 1188

Шмель

Поскольку в наши дни так много сумасшедших, которые не вакцинируют своих детей, я бы больше не рассчитывал на полное «искоренение» какой-либо болезни.Я бы сделал прививку для душевного спокойствия.

Отвечать

Vaccine Guide — Ретиноиды подавляют вирус кори in vitro через сигнальные пути ядерных ретиноидных рецепторов

Меню Пожертвовать Полное руководство
NCVIA / VICP / VAERS
Национальный закон о детских вакцинах
Национальный закон о детских вакцинах от 1986 года
Брюзевиц V Уайет 2010 NCVIA
Bruesewitz V Wyeth Влияние на дебаты по безопасности вакцин
Программа компенсации травм, полученных вакцинами
Информационный бюллетень VICP
Текущая выплата
Таблица травм от вакцины
Описание травмы таблицы VICP
Столовые травмы по Gibbs Law Group
Мюллер Бразилия присяжные поверенные VICP урегулирования
Компенсация за вред, причиненный вакциной, и юридическое представительство для GBS
Система сообщений о побочных эффектах вакцин
О системе сообщений о побочных эффектах вакцин
Расследование VAERS, финансируемое HHS,
Вкладыши для вакцины
Все вставки
Список всех текущих вакцин в США
Дифтерия / столбняк / коклюш
Pedarix [DTaP / Hep B / IPV]
Пентацел [DTaP / Hib / IPV]
Haemophilus influenzae типа b
PedvaxHIB
Пентацел [DTaP / Hib / IPV]
Гепатит В
Engerix-B
Pedarix [DTaP / Hep B / IPV]
Вирус папилломы человека ВПЧ
Гардасил 9 ВПЧ
Грипп
Флувирин
FluMist Quadrivalent
Корь / эпидемический паротит / краснуха
MMR II
Пневмококковый
Превнар 13
Полиомиелит
Pedarix [DTaP / Hep B / IPV]
Пентацел [DTaP / Hib / IPV]
Витамин К
АкваМЕФИТОН
Витамин K1 Hospira
Фитонадион для инъекций без консервантов
Ингредиенты / вспомогательные вещества / контаминанты вакцины
Обзор
Наполнитель вакцины CDC и обзор средств массовой информации
Глоссарий и подробности по ингредиентам вакцины
Алюминиевые адъюванты
Алюминиевый адъювант — острое воздействие
Вовлечение алюминия в нейротоксичность
Контактная аллергия на алюминий, вызванная широко используемыми педиатрическими вакцинами
Инъекции гидроксида алюминия приводят к двигательной недостаточности и дегенерации двигательных нейронов
Введение алюминия новорожденным мышам в количествах, соответствующих вакцине, связано с долгосрочными неврологическими исходами
Биоперсистентность и транслокация в мозг алюминиевых адъювантов вакцин
Алюминий в детских вакцинах небезопасен
ДНК прерванных фетальных клеток
MRC 5 фибробласт легких человека
WI 38 фибробласт легких человека
Спонтанная интеграция фрагментов ДНК человека в геном хозяина
Характеристики новой линии диплоидных клеток человека walvax 2 и ее пригодность в качестве кандидата для производства вакцины
Тимеросал / Меркурий
Эффект тимеросала, метилртути и хлорида ртути в линии Т-клеток Jurkat
Воздействие низких доз ртути в молодом возрасте Значение тимеросала для плода новорожденных и младенцев
Тимеросал вызывает разрывы ДНК и гибель клеток в культивируемых нейронах человека
Обзор исследований нейротоксичности низких доз тимеросала, относящихся к вакцинам
Полисорбат 80
Узкое место гематоэнцефалического барьера при разработке лекарств для мозга
Особая роль покрытия из полисорбата 80 в нацеливании наночастиц в мозг
Фетальная бычья сыворотка
Использование фетальной бычьей сыворотки
Пропиленгликоль
Гиперосмоляльность у младенцев из-за пропиленгликоля
Глифосат
Пути глифосата к современным болезням VI Прионные амилоидозы и аутоиммунные неврологические заболевания
Бессимптомная передача и выделение
коклюш коклюш
Исследование FDA помогает понять рост числа случаев коклюша
Бесклеточные коклюшные вакцины защищают от болезней, но не предотвращают инфицирование и передачу
Бесклеточная вакцинация против коклюша способствует инфицированию Bordetella parapertussis
Влияние послеродовой вакцинации против коклюша родителей на инфицирование младенцев
Выявление больных коклюшем
Живые вирусные вакцины
Горизонтальная передача живых вакцин
Корь
После прививки от кори у ребенка в Италии
Корь, ассоциированная с вакциной, через пять недель после иммунизации
Ветряная оспа
Передача вируса вакцины против ветряной оспы от ребенка беременной матери
Битумная черепица
ДНК вируса ветряной оспы в местах посева и в слюне после иммунизации зоставаксом
Ротавирус
Сравнение выделения вируса после ротавирусной вакцины
Грипп
Инфекционный вирус в выдыхаемом воздухе при симптоматических случаях сезонного гриппа
Гепатит А
Разработка производства и постмаркетинговый надзор за вакцинами против гепатита А в Китае
Свинка
Горизонтальная передача вируса вакцины против эпидемического паротита
Передача вируса вакцины против эпидемического паротита в Хорватии
Полиомиелит
Распространение инактивированной вакцины против полиомиелита
Полиомиелит вакцинного происхождения
Эффективность / Вспышки / Иммунитет стада
Эффективность
Каковы пределы адъювантности?
Антитела не требуются для иммунитета против некоторых вирусов
Поддержание В-клеток защищает от смертельной вирусной инфекции независимо от адаптивного иммунитета
Тяжелый столбняк у иммунизированных пациентов с высокими антителами против столбняка
Быстрая идентификация генотипа вакцины против вируса кори
Три Кокрановских обзора противогриппозных вакцин стабилизированы
Убывающая защита
Ответ антител, нейтрализующих вирус кори, после третьей дозы вакцины MMR
Вспышка кори связана с полностью вакцинированным пациентом
Для разработки вакцины необходима ревакцинация
Ослабление защиты после пятой дозы бесклеточной коклюшной вакцины
FluMist
ACIP голосует против использования LAIV в сезон гриппа 2016-2017 гг.
Возможные последствия неиспользования живой ослабленной вакцины против гриппа
Группа по вакцинам CDC возвращает FluMist к сезону 2018-19 гг.
Обновить Рекомендации ACIP по использованию четырехвалентной живой аттенуированной вакцины против гриппа, сезон 2018-19 гг.
Живая аттенуированная вакцина против гриппа LAIV
Вспышки среди вакцинированного населения
Вспышка коклюша в округе Лос-Анджелес
Вспышка ветряной оспы среди высоко вакцинированного школьного населения
Вспышка гриппа среди вакцинированного населения USS Ardent 2014
Крупная эпидемия кори в регионе Квебек, несмотря на 99-процентный охват вакцинами
Вспышка кори в полностью иммунизированной средней школе
Вспышка коклюша на Лонг-Айленде
Вспышка эпидемического паротита в университете Фордхэма перепрыгнула через кампусы
Грипп потенциально усиливается вакцинами
Иммунитет стада
Коллективный иммунитет и обязательная вакцинация оправдывает ли теория закон
Необходимость вакцинации
До вакцинации
Статистика естественного движения населения Отчеты врачей общей практики
Снижение смертности от болезней
Сомнительный вклад медицинских мер в снижение смертности в Соединенных Штатах в двадцатом веке
CDC История очистки питьевой воды
Статистика естественного движения населения CDC Коэффициенты смертности от кори и дифтерии
Статистика естественного движения населения CDC смертность от туберкулеза и брюшного тифа
Эффективное лечение
Ингибирование вируса паротита ретиноидами in vitro
Аскорбиновая кислота и витамин С для лечения коклюша
Нейтрализация ротавируса грудным молоком
Муцин грудного молока подавляет репликацию ротавируса и предотвращает экспериментальный гастроэнтерит
Витамин B6 предотвращает когнитивные нарушения при экспериментальном пневмококковом менингите
Витамин С для профилактики и лечения пневмонии
Корь
Рандомизированное контролируемое исследование витамина А у детей с тяжелой формой кори
Обычная терапия высокими дозами витамина А для детей, госпитализированных с корью
Низкий уровень ретинола в сыворотке крови связан с повышенной тяжестью кори
Тяжесть кори и концентрация витамина А в сыворотке крови среди детей в США
Хроническая корь у детей, страдающих от недоедания
Витамин А для лечения детей, больных корью Систематический обзор
Добавки с витамином А для детей могут спасти шестьсот тысяч жизней в год
Добавки витамина А для предотвращения смертности и болезней у детей до пяти лет Систематический обзор и метаанализ
Ретиноиды ингибируют вирус кори in vitro через сигнальные пути ядерных ретиноидных рецепторов
Ретиноиды подавляют вирус кори через сторонний эффект, зависимый от IFN 1 типа
Случай полиомиелита
Эпидемиология и профилактика полиомиелита
Побочные реакции
Аутизм
Обнаружена положительная связь между распространенностью аутизма и распространением вакцинации детей в США среди населения США
Способствуют ли алюминиевые адъюванты росту аутизма?
Возможный центральный механизм расстройств аутистического спектра
Вакцинация новорожденных мужского пола против гепатита В и диагностика аутизма
Алюминий в мозговой ткани при аутизме
Влияние факторов окружающей среды на распространенность аутистического расстройства после 1979 г.
Эпидемиологическая и молекулярная взаимосвязь между производством вакцин и распространенностью расстройств аутистического спектра
Активация иммунитета новорожденных может иметь долгосрочное негативное влияние на функцию мозга
Семья получит первую в истории награду за вакцину против аутизма
Федеральная программа вакцинации травм обнаружила высокий уровень аутизма
Что такое регрессивный аутизм и почему он возникает?
Аутоиммунитет
Конгитивная дисфункция, связанная с макрофагическим миофациитом, вызванным гидроксидом алюминия
Описательный анализ 300 пациентов из международного регистра синдромов ASIA
Адъюванты и вакцины, индуцированные модели животных с аутоиммунным иммунитетом
Синдром вакцинации против ВПЧ исследование на основе вопросника
Синдром хронической усталости и фибромиалгия после иммунизации вакциной против гепатита B
Развитие рассеянного склероза во Франции после вакцинации против гепатита B
POTS с хронической усталостью после вакцинации против ВПЧ в рамках ASIA
ASIA 2013 раскрытие патогенных клинико-диагностических аспектов
Аутоиммунный аутовоспалительный синдром, индуцированный моделями адъювантов на животных, как доказательство концепции
Характеристика и патофизиология макрофагического миофациита
Общая иммуногенная этиология синдрома хронической усталости от инфекций до вакцин через адъюванты к азиатскому синдрому
Макрофагический миофациит, аутоиммунное заболевание, связанное с вакциной квасцами
Передовая статья ASIA, освещающая различные точки зрения на диффузную хроническую боль
Синдром хронической усталости у больных макрофагическим миофасциитом
Однояйцевые близнецы с макрофагическим миофациитом
Фагоцитоз алюминия в четырехглавой мышце у детей после вакцинации
Развитие ревматоидного артрита после рекомбинантной вакцинации против гепатита В
Демиелинизация
Поперечный миелит и вакцины мультианализ
Спектр поствакцинальных воспалительных демиелинизирующих синдромов ЦНС
Вакцина против гепатита В и риск воспалительной демиелинизации ЦНС в детстве
Развитие рассеянного склероза во Франции после вакцинации против гепатита B
Фебрильные судороги
Корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа и риск фебрильных судорог
Фертильность
Вакцина против ВПЧ и первичная недостаточность яичников
Пониженная вероятность беременности у женщин, получивших вакцину против ВПЧ
Связь самопроизвольного прерывания беременности с получением инактивированной противогриппозной вакцины
Генетическая предрасположенность
Генетическая основа нежелательных явлений после вакцинации против оспы
Генетическое тестирование TellMeGen Повышенная чувствительность к вакцинации
Госпитализация
Неблагоприятные события после вакцинации через 12 и 18 месяцев
Дети, получившие вакцину от гриппа, имеют в три раза больше риска госпитализации из-за гриппа
Инфекции
Повышенный риск заражения респираторным вирусом, отличным от гриппа, при получении вакцины
Живая ослабленная вакцина против гриппа усиливает колонизацию Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus у мышей
Живой ослабленный вирус гриппа увеличивает транслокацию и устойчивость пневмококков в среднем ухе
Влияние пневмококковой конъюгированной вакцины на бактериальную колонизацию носоглотки во время острого среднего отита
Менингит
Менингит, вызванный Haemophilus influenzae типа b, в короткие сроки после вакцинации
Психоневрологическое расстройство
Вакцины, связанные с психическими расстройствами, согласно исследованию Йельского университета
Временная ассоциация нервно-психических расстройств после вакцинации детей и подростков
нефебрильные судороги
Нефебрильные судороги после комбинированной вакцинации против MMRV
Неврит зрительного нерва
Неврит зрительного нерва после DTaP и комбинированной инактивированной полиовакцины
Неврит зрительного нерва при беременности после вакцинации Tdap
Быстрое начало неврита зрительного нерва после прививки от кори в Индии
Неблагоприятные неврологические реакции после введения обеих доз вакцины против пандемического гриппа h2N1 с невритом зрительного нерва и демиелинизацией
Роль инфекции и вакцинации в генезе неврита зрительного нерва и рассеянного склероза у детей
СВДС / смерть
Уровень младенческой смертности снизился по сравнению с количеством введенных доз вакцины
Синдром одновременной внезапной детской смерти
VICP sids решение суда
Поощрения / маркетинг / ненадлежащее поведение
Центры по контролю и профилактике заболеваний
ПАУК Укусил CDC
CDC находится под влиянием корпоративных и политических интересов
Обработка данных
Сколько ученых сфабриковывают и фальсифицируют исследования
Кокрановский обзор вакцины против ВПЧ был неполным и игнорировал важные доказательства предвзятости
Не верьте всему, что читаете о случаях смерти от гриппа
Ошибочная идентификация Сезонный грипп в сравнении с гриппоподобным заболеванием
Три продолжительных Кокрановских обзора противогриппозной вакцины
Ассоциация вакцинации Tdap при острых событиях и неблагоприятных исходах родов среди беременных
Госпитализация младенцев и смертность после вакцинации матери
Текущее состояние вакцин против полиомиелита
Правда о вакцинах от полиомиелита
Департамент здравоохранения и социальных служб
Иск ICAN HHS
Стимулы
Оплата программ поощрения поставщиков услуг
Программа иммунизации IEHP Pay for Performance
Руководство P4P 2018 для независимых ассоциаций врачей
Программа поощрения поставщиков услуг Medicaid в Калифорнии, 2015 г.
Программа поощрения поставщиков услуг BCBS, штат Мичиган, 2016
Программа признания результатов деятельности BCBS, штат Мичиган, 2017
2017 Индиана Медикейд оплата за работу
Маркетинг
Увеличение числа вакцинаций против гриппа
Особенности и тенденции мирового рынка вакцин
Медицинское образование
Конфликт интересов в образовании и практике медицинских исследований
Производители вакцин
У Merck есть кое-какие разъяснения по поводу заявлений о вакцине MMR
GlaxoSmithKline соглашается выплатить 3 миллиарда долларов в рамках урегулирования мошенничества
Ретиноиды ингибируют вирус кори in vitro через сигнальные пути ядерных ретиноидных рецепторов
Нужна помощь?
© 2019
Как тестируются, лицензируются и контролируются вакцины
Как тестируются вакцины
Понятно, что людей часто беспокоит, насколько тщательно и тщательно тестировались вакцины.Это особенно актуально для новых вакцин. Эта страница призвана описать процесс разработки и лицензирования вакцины для использования в Великобритании. Стандарт тестирования и мониторинга вакцин выше, чем для большинства других лекарств, потому что они являются одним из немногих видов лечения здоровых людей (в основном здоровых детей). Это означает, что уровень приемлемого риска намного ниже, чем, например, при лечении рака. Чтобы вакцина прошла все стадии, описанные ниже, может потребоваться много лет.В случае вакцины MenB, например, прошло 15 лет от первой идеи до того, как вакцина будет лицензирована для использования.
Это некоторые стадии, которые должна пройти вакцина перед использованием:
Обзор того, что было сделано ранее.
Теоретические разработки или инновации: появление новой идеи или вариации существующей идеи.
Лабораторные испытания и разработки. Это включает тестирование «in vitro» с использованием отдельных клеток и тестирование «in vivo», часто с использованием мышей.На этом этапе вакцина должна пройти строгие испытания на безопасность и продемонстрировать, что она работает на животных.
Фаза I исследование — начальное испытание с участием небольшой группы взрослых участников (до 100 человек). Это делается для того, чтобы убедиться, что вакцина не вызывает серьезных проблем с безопасностью для людей, а также для выработки наиболее эффективной дозы.
Фаза II исследования — исследование в более широкой группе участников (несколько сотен человек). Испытания фазы II проверяют, что вакцина работает стабильно, и проверяют, вызывает ли она иммунный ответ.Исследователи также начинают искать возможные побочные эффекты.
Фаза III исследование — испытание на гораздо большей группе людей (обычно несколько тысяч). Испытания фазы III собирают статистически значимые данные о безопасности и эффективности вакцины (насколько хорошо она работает). Это означает, что нужно посмотреть, создает ли вакцина такой уровень иммунитета, который предотвращает заболевание, и предоставляет ли она доказательства того, что вакцина действительно может снизить количество случаев заболевания. Это также дает больше шансов выявить более редкие побочные эффекты, не замеченные в исследовании фазы II.
Лицензирование — экспертная оценка всех данных испытаний правительством Великобритании (через Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения — MHRA). На этом этапе регулирующие органы проверяют, показывают ли испытания, что продукт соответствует необходимым уровням эффективности и безопасности. Они также следят за тем, чтобы для большинства людей преимущества продукта намного перевешивали недостатки.
Исследования фазы IV — постмаркетинговый надзор для мониторинга эффектов вакцины после ее использования среди населения.Они могут быть запрошены регулирующим органом или выполнены фармацевтической промышленностью.
Вакцина и испытания, использованные для ее тестирования, должны соответствовать правилам, установленным следующими органами:
Кроме того, для испытаний в Великобритании вакцина и испытание должны получить индивидуальное одобрение от Агентства по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA), в то время как само испытание должно быть одобрено следующими органами:
В другом месте
В Европейском союзе Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) контролирует регулирование вакцин, наряду с другими лекарствами.См. Европейское агентство по лекарственным средствам — EMA.
На международном уровне Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) дает рекомендации через комитет по биологическим продуктам (см. Комитет экспертов ВОЗ по биологической стандартизации). Многие страны принимают такие стандарты, установленные ВОЗ.
Лицензирование
Опытные ученые и клиницисты просматривают данные лабораторных доклинических исследований, клинических испытаний, производства и контроля качества, а также рассматривают условия для его безопасной поставки и распространения перед лицензированием.MHRA отвечает за регулирование всех лекарств и медицинских устройств в Великобритании, обеспечивая их работоспособность и приемлемую безопасность. Они принимают здравые и основанные на фактах суждения, чтобы гарантировать, что выгоды оправдывают любые риски.
Что такое скользящий обзор?
«Периодическая проверка» — это нормативный процесс, используемый для оценки перспективного лекарства или вакцины во время чрезвычайной ситуации в области общественного здравоохранения. По мере поступления пакетов данных в результате текущих исследований они пересматриваются поэтапно.
Что такое Национальный институт биологических стандартов и контроля?
Национальный институт биологических стандартов и контроля (NIBSC) является частью MRHA, который проводит независимые лабораторные испытания, чтобы каждая партия вакцины соответствовала ожидаемым стандартам безопасности и качества.
Что такое Комиссия по лекарственным средствам для человека?
Комиссия по лекарственным средствам для человека (CHM) дает рекомендации по безопасности, эффективности и качеству вакцин.CHM — правительственный независимый научно-консультативный экспертный орган, созданный в октябре 2005 года.
Что такое разрешение на использование в экстренных случаях?
Правило №
Регламента по медицине человека 2012 года позволяет быстро получать временные разрешения регулирующих органов для решения значительных проблем общественного здравоохранения, таких как пандемия. Этот регламент представляет собой положение ЕС, внесенное в национальное законодательство, которое позволяет разрешать лекарство в ответ на потребность общественного здравоохранения. Вместо того, чтобы проходить централизованный путь лицензирования EMA (который является обычным маршрутом до конца переходного периода Brexit), MHRA санкционировало поставку вакцины на основе потребностей общественного здравоохранения при условии, что партии вакцины соответствуют определенным стандартам.
Мониторинг
После того, как вакцина лицензирована, мониторинг вакцины продолжается в рамках постлицензионного мониторинга вакцин. Производитель вакцины может продолжить испытания на безопасность, эффективность и другие потенциальные возможности использования (так называемые испытания фазы IV). Кроме того, регулирующий орган Великобритании, Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA) контролирует вакцины, чтобы выявлять любые возможные сигналы о побочных эффектах.
Кто отвечает за мониторинг безопасности вакцин?
Несмотря на то, что вакцины проходят тщательное тестирование, прежде чем они будут лицензированы для использования, важно, чтобы безопасность вакцин находилась под постоянным контролем, как и в случае со всеми лицензированными лекарствами.В Великобритании это осуществляется MHRA через схему желтых карточек. Сообщения о предполагаемых побочных эффектах направляются в MHRA фармацевтическими компаниями (которые обязаны передавать любые сообщения о предполагаемых побочных эффектах, которые определены как серьезные), медицинскими работниками и, с 2005 года, самими пациентами.
Что MHRA делает с этими данными?
Данные оцениваются каждую неделю, и сообщенные побочные эффекты сравниваются с ожидаемыми побочными эффектами, как указано в информационном листе вакцины.Если возникает ранее не идентифицированная реакция или частота реакций не соответствует ожидаемой, MHRA проведет тщательное расследование.
Что будет дальше?
Это будет зависеть от вида выявленного побочного эффекта, но варианты включают настаивание на том, чтобы подробности нового побочного эффекта были указаны в буклете с информацией о продукте, или выпуск предупреждений, идентифицирующих группы пациентов, которым не следует вводить вакцину. В редких случаях вакцина может быть прекращена.
Где я могу найти дополнительную информацию о схеме желтых карточек?
Подробную информацию о схеме вы можете найти здесь, а данные об отчетах о желтой карточке для отдельных продуктов — здесь.
прививок, необходимых для того, чтобы стать суррогатной матерью
по Alexa | 18 дек.2018 г. | Без категории
Если вы решили стать суррогатом, вы дарите жизнь семье, которая не может привести ребенка в этот мир по разным причинам.Этот удивительный и меняющий жизнь опыт наполнит вас радостью при мысли о помощи нуждающейся семье. Однако, прежде чем вы начнете путь к суррогату, вам нужно будет знать все о вакцинации. Вакцины защищают как ваше здоровье, так и здоровье ребенка, которого вы будете носить с собой.
До суррогатной беременности
Если вы не уверены, какие прививки вам понадобятся, вот список вакцин, которые могут быть полезны до беременности:
Корь, эпидемический паротит и краснуха (MMR): Большинство людей получают эту вакцину в детском возрасте и поддерживают иммунитет к этим заболеваниям на протяжении всей своей жизни.Однако простой анализ крови может проверить, принимаете ли вы вакцину MMR. В противном случае вам следует сделать прививку за месяц до зачатия. Это гарантирует, что вы сможете избежать этих очень заразных болезней. В частности, краснуха может вызвать выкидыш. Как только ваш иммунитет будет подтвержден, вы можете продолжить свои планы суррогатного материнства.
Ветряная оспа: Ветряная оспа взрослых — не повод для смеха. Дети хорошо выздоравливают от этого недуга. Однако ветряная оспа, заразившаяся во время беременности, может вызвать опасные последствия для ребенка в утробе матери, такие как деформации, неврологические проблемы или даже выкидыш.Анализ крови может проверить, есть ли у вас иммунитет или нужна ли вам бустерная вакцина против ветряной оспы.
Гепатит B: Большинство женщин имеют низкий риск заражения гепатитом B, поскольку он передается только через жидкости организма. Однако, если у вас есть это заболевание, оно может быть передано ребенку. По этой причине сделать прививку от гепатита B до зачатия — неплохая идея.
Во время беременности
Во время беременности могут быть полезны следующие вакцины:
Столбняк, дифтерия и коклюш (TDaP): Также известный как коклюш, коклюш уносит жизни примерно 20 новорожденных в год.По этой причине медицинские работники рекомендуют женщинам делать эту вакцину между 16 и 32 неделями, чтобы обеспечить защиту после рождения ребенка.
Грипп: Хотя грипп встречается редко, но есть вероятность, что он может вызвать врожденную инвалидность или выкидыш. Лекарства от гриппа для беременных женщин ограничены, поэтому вакцинация от гриппа может дать вам дополнительную меру защиты.
Следуйте рекомендациям врача
В зависимости от вашей индивидуальной истории болезни ваш врач может попросить вас отказаться от некоторых из упомянутых выше прививок.Важно всегда прислушиваться к советам врача, поскольку он лучше всех понимает вашу ситуацию. Другие вакцины также могут потребоваться, если вы или ребенок будете выезжать из страны до или после его рождения.
Свяжитесь с Western Fertility Institute, чтобы узнать больше о суррогатном материнстве
Если у вас есть вопросы о том, как стать суррогатной матерью, обратитесь в Western Fertility Institute. Мы можем подобрать вам пару, нуждающуюся в подарке суррогатного материнства. Мы проведем вас через этот процесс, убедившись, что у вас есть вся необходимая информация.Чтобы начать работу, свяжитесь с нами сегодня.
.

Сдать анализ на корь — цены в Балашихе в лаборатории Инвитро

Оценка иммунного ответа к детским инфекциям

За и против вакцинации: компания Инвитро собрала в Петербурге ведущих медиков и ученых

Анализ для выявления аллергии на прививку от ковида

Возможные аллергены в составе вакцин

Данные об аллергии на отечественные вакцины от коронавируса

Рекомендации ВОЗ и Роспотребнадзора по вакцинации для аллергиков

Анализы на иммуноглобулин, если у вас аллергия

Подготовка к исследованию

Лабораторная диагностика перед вакцинацией от COVID-19

Врач из Новосибирска назвал самую эффективную вакцину от COVID-19

Сенсибилизация к аллергенам плесневых грибов у пациентов с респираторной аллергией. Оптимизация диагностического процесса | Христова

Аннотация

Введение

Материалы и методы

Результаты

Обсуждение

Заключение

Как получить QR-код, который подтверждает вакцинацию или перенесенный коронавирус

Курс о больших делах

Будьте внимательны к источникам информации о здоровье — и сходите к врачу

Что вы узнаете

Какие документы требуют в общественных местах в октябре 2021 года

Как получить QR-код о вакцинации, перенесенном коронавирусе или ПЦР-тесте на госуслугах

Как получить QR-код в Москве

ОБСУЖДЕНИЕ

БЛАГОДАРНОСТИ

Дифференциальный иммунный ответ на первичную вакцинацию против кори, паротита и краснухи у израильских детей

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследуемая популяция.

Сбор образцов крови.

Общее количество лейкоцитов.

Культуры клеток.

MV нейтрализующее антитело.

Вирусспецифические ELISA-реактивные антитела IgG.

Уровни Ig.

Анализ лимфопролиферации.

Проточная цитометрия.

Лизис NK-клеток.

Статистический анализ.

ОБСУЖДЕНИЕ

границ | Достижения в области мРНК-вакцин от инфекционных болезней

Введение

Концепция и формы мРНК вакцин

Сконструированная мРНК с высокой эффективностью

РНК-вакцины для профилактики инфекционных заболеваний

Путь доставки и составление мРНК-вакцин

Механизм иммунного ответа, индуцированного мРНК вакцинами

Клинические испытания

Перспективы вакцин на основе РНК

Авторские взносы

Финансирование

Заявление о конфликте интересов

Благодарности

Список литературы

8

MMR перед ЭКО? WWYD

Vaccine Guide — Ретиноиды подавляют вирус кори in vitro через сигнальные пути ядерных ретиноидных рецепторов

Национальный закон о детских вакцинах

Программа компенсации травм, полученных вакцинами

Система сообщений о побочных эффектах вакцин

Все вставки

Дифтерия / столбняк / коклюш

Haemophilus influenzae типа b

Гепатит В

Вирус папилломы человека ВПЧ

Грипп

Корь / эпидемический паротит / краснуха

Пневмококковый

Полиомиелит

Витамин К

Обзор

Алюминиевые адъюванты

ДНК прерванных фетальных клеток

Тимеросал / Меркурий

Полисорбат 80

Фетальная бычья сыворотка

Пропиленгликоль

Глифосат

коклюш коклюш