Что нужно знать о БЦЖ, пробах Манту и Диаскинтест?

На самые частые вопросы про вакцину БЦЖ и другие меры профилактики туберкулеза у детей отвечает заведующий детским отделением Республиканского противотуберкулезного диспансера Минздрава Чувашии  Инесса Бычкова.

— Что такое БЦЖ и насколько эта мера эффективна для профилактики туберкулеза у детей?

Одной из первых вакцин вводимый новорожденному является — вакцина БЦЖ. Проведение профилактических мероприятий против туберкулеза начинается еще до рождения ребенка. Окружение будущего малыша (папа, бабушки, дедушки, дяди, тети, братья и сестры старше 15 лет) должно пройти флюорографическое обследование. Мама ребенка должна пройти флюорографическое обследование после рождения малыша.

Важной мерой профилактики туберкулеза является вакцинация против туберкулеза вакциной БЦЖ, которая проводится на 3-7 день жизни ребенка.

В настоящее время в Чувашской Республике  всем новорожденным детям, детям первых лет жизни вакцинация проводится ослабленной вакциной, которая называется БЦЖ-М.

Вакцина против туберкулеза предназначена для предотвращения тяжелого, смертельно опасного течения туберкулеза. Вакцина БЦЖ не предохраняет человека от заражения микобактерией туберкулеза. Если дети, вакцинированные против туберкулеза, заболевают, то они болеют малыми формами туберкулеза, которые протекают в легкой форме и, как правило, без клинических проявлений. Особенно это важно у детей раннего возраста. У данной категории детей прививка БЦЖ позволяет исключить вероятность развития менингита и диссеминированных форм туберкулеза, которые практически всегда оканчиваются смертельным исходом.

Препарат вводят в плечо внутрикожно, на границе между верхней и средней третью. Реакция на вакцину относится к отсроченным, и формируется спустя 4 – 6 недель после инъекции. Прививочная реакция характеризуется образованием папулы (пятна), пустулы или небольшого нагноения в месте введения вакцины против туберкулеза. Затем это образование подвергается обратной развитию в течение 2 – 3 месяцев, в ходе которой ранка покрывается коростой, и постепенно заживает. После полного заживления ранки короста отпадает, а на ее месте остается небольшой рубчик, свидетельствующий о постановке прививки.

Многие родители очень сильно пугаются, когда у ребенка в 1 – 1,5 месяца в месте инъекции образуется гнойник, который они принимают за осложнение. Однако это совершенно нормальное течение прививочной реакции, не стоит бояться локального гнойничка. Помните, что длительность его полного заживления может доходить до 3 – 4 месяцев. В этот период ребенок должен соблюдать обычный режим жизни. Но не следует мазать гнойничок йодом или обрабатывать антисептическими растворами — ранка должна заживать самостоятельно. Особенно аккуратно следует купать ребенка при наличии гнойника на место введения прививки, ни в коем случае не тереть мочалкой.

— Совсем недавно у всех на слуху появилось новое слово в диагностике туберкулеза —Диаскинтест. Чем он отличается от пробы Манту?

Пробы Манту и Диаскинтест — это не прививки, а внутрикожные диагностические тесты, которые не оказывают влияния на иммунную систему ребенка. Они не содержат живых возбудителей, поэтому заболеть туберкулезом после их проведения нельзя. Это лишь индикатор, который показывает, насколько хорошо иммунная система, сегодня и сейчас, справляется с инфекцией.

Чем младше ребенок, тем больше вероятность, что при заражении возникнет болезнь. Поэтому БЦЖ ставят на 3—7‑й день жизни.

Что касается отличий, реакция Манту показывает наличие антител, выработанных как после прививки БЦЖ, так и после встречи с туберкулезной палочкой в естественной среде, и отображает наличие и напряженность специфического противотуберкулезного иммунитета. Диаскинтест содержит два специфических белка (ESAT6/CFP10), характерных только для возбудителей туберкулеза и отсутствующих в вакцинном штамме БЦЖ, что позволяет отличить поствакцинальную реакцию от истинного инфицирования.

— Можно ли отказаться от пробы Манту?

Пробу Манту необходимо проводить 1 раз в год детям до 7 лет для оценки качества проведенной вакцинации БЦЖ, динамического наблюдения за реакцией на туберкулин и определения показаний к проведению повторной вакцинации (ревакцинации),  В соответствии с приказом Минздрава России регламентируется ежегодное проведение детям в возрасте от 1 до 7 лет (включительно) пробы Манту, детям в возрасте от 8 до 14 лет — пробы с Диаскинтестом, от 15 до 17 лет (включительно) — пробы с Диаскинтестом или флюорографическое исследование органов грудной клетки — легких.

— Зачем перед школой надо делать повторную БЦЖ?

Повторная вакцинация (ревакцинация) проводится детям в возрасте от 6 до 7 лет при отрицательной реакции Манту 

для поддержания приобретенного иммунитета. В существующей редакции Национального календаря профилактических прививок РФ от 21.03.2014 г. ревакцинация подростков в 14‑летнем возрасте отменена.

Диаскинтест инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Diaskintest р-р д/внутрикожного введ. 25 мкг/0.4 мл: фл. 28 шт. (28611)

Пробу проводят по назначению врача детям, подросткам и взрослым специально обученной медицинской сестрой, имеющей допуск к проведению внутрикожных тестов.

Препарат вводят строго внутрикожно. Для проведения пробы применяют туберкулиновые шприцы и тонкие короткие иглы с косым срезом. Перед употреблением необходимо проверить дату их выпуска и срок годности. Шприцем набирают 0.2 мл (две дозы) препарата Диаскинтест^® и выпускают раствор до метки 0.1 мл в стерильный ватный тампон.

Пробу проводят обследуемым в положении сидя. После обработки участка кожи на внутренней поверхности средней трети предплечья 70% этиловым спиртом, в верхние слои натянутой кожи параллельно ее поверхности вводят 0.1 мл препарата Диаскинтест

®.

При постановке пробы, как правило, в коже образуется папула в виде «лимонной корочки» размером 7-10 мм в диаметре беловатого цвета.

Лицам, у которых в анамнезе имелись проявления неспецифической аллергии, пробу рекомендуется проводить на фоне приема десенсибилизирующих препаратов в течение 7 дней (5 дней до постановки пробы и 2 дня после нее).

Учет результатов

Результат пробы оценивают врач или обученная медсестра через 72 ч с момента ее проведения путем измерения поперечного (по отношению к оси предплечья) размера гиперемии и инфильтрата (папулы) в миллиметрах прозрачной линейкой. Гиперемию учитывают только в случае отсутствия инфильтрата.

Ответная реакция на пробу считается:

отрицательной — при полном отсутствии инфильтрата и гиперемии или при наличии «уколочной реакции» до 2 мм;

сомнительной — при наличии гиперемии без инфильтрата;

положительной — при наличии инфильтрата (папулы) любого размера.

Положительные реакции на Диаскинтест^® условно различаются по степени выраженности:

слабо выраженная реакция — при наличии инфильтрата размером до 5 мм;

умеренно выраженная реакция — при размере инфильтрата 5-9 мм;

выраженная реакция — при размере инфильтрата 10-14 мм;

гиперергическая реакция — при размере инфильтрата 15 мм и более, при везикуло-некротических изменениях и (или) лимфангоите, лимфадените независимо от размера инфильтрата.

Лица с сомнительной и положительной реакцией на Диаскинтест^® обследуются на туберкулез.

В отличие от реакции гиперчувствительности замедленного типа, кожные проявления неспецифической аллергии (в основном гиперемия) на препарат, как правило, наблюдаются сразу после постановки пробы и через 48-72 ч обычно исчезают.

Препарат Диаскинтест^® не вызывает реакции гиперчувствительности замедленного типа связанной с вакцинацией БЦЖ.

Реакция на Диаскинтест^®, как правило, отсутствует:

• у лиц, не инфицированных Mycobacterium tuberculosis;
• у лиц, ранее инфицированных Mycobacterium tuberculosis с неактивной туберкулезной инфекцией;
• у больных туберкулезом в период завершения инволюции туберкулезных изменений при отсутствии клинических, рентгено-томографических, инструментальных и лабораторных признаков активности процесса;
• у лиц, излечившихся от туберкулеза.

Одновременно проба с препаратом Диаскинтест^® может быть отрицательной у больных туберкулезом с выраженными иммунопатологическими нарушениями, обусловленными тяжелым течением туберкулезного процесса, у лиц на ранних стадиях инфицирования Mycobacterium tuberculosis, на ранних стадиях туберкулезного процесса у лиц, имеющих сопутствующие заболевания, сопровождающиеся иммунодефицитным состоянием.

В учетных документах отмечают: а) название препарата; б) предприятие-изготовитель, номер серии, срок годности; в) дату проведения пробы; г) введение препарата в левое или правое предплечье; д) результат пробы.

Флакон с препаратом после вскрытия допускается хранить не более 2 ч.

Информация о заболевании » Государственное бюджетное учреждение здравоохранения

Информация о заболевании

Туберкулез  сегодня остается серьезной проблемой как для всего мира, так и для Российской Федерации, несущей биологические и экономические угрозы. По данным ВОЗ. Около трети населения всего мира инфицированы микобактерией туберкулеза. В мире ежегодно заболевает туберкулезом около 10 млн человек, один миллион среди них- дети. Туберкулез по-прежнему входит в число 10 основных причин смерти в мире, опережая по значимости вирус иммунодефицита человека и малярию.

Поражая в основном трудоспособное население (около 82% больных туберкулезом), туберкулез ложиться тяжким бременем, прежде всего на систему здравоохранения, оказывая неблагоприятное влияние на ВВП страны.

С 2000 года заболеваемость туберкулезом в Российской Федерации снизилась на 46%, и составила в 2017 году 48,3 на 100 тыс. населения.

 

Основной, но не единственный путь передачи туберкулеза – воздушно-капельный. Входными воротами инфекции чаще всего являются дыхательные пути человека, в которые микобактерии туберкулеза поступают с частицами высохшей мокроты или с капельками слизи и мокроты, выбрасываемой больными при разговоре, кашле и чихании. От момента инфицирования – попадания микобактерий туберкулеза в организм и до клинического проявления болезни проходит длительное время: заболевание развивается постепенно и часто заболевший не предъявляет никаких жалоб.

В подавляющем большинстве случаев туберкулез поражает легкие, но могут проявляться так же и внелегочные формы.

Туберкулезу легких свойственно большое многообразие клинических симптомов, которые варьируют в широких пределах по выраженности и тяжести. 

К основным симптомам относятся: ухудшение сна и аппетита, быстрая утомляемость и раздражительность, снижение веса, слабость, потливость, озноб, повышенная температура.

Иногда может возникать кашель. Это может быть легкий кашель из-за раздражения бронхов или приступы кашля, когда выделяется мокрота и кровь.

При проникновении инфекции в кости может возникнуть костный туберкулез. Тогда, помимо общих симптомов появляются различные местные признаки болезни. При туберкулезе суставов конечностей ограничивается их подвижность, появляются боли при движении. При поражении позвоночника изменяются осанка и походка больного, и он быстро устает при движении.

Установить диагноз можно по данным рентгена и лабораторным методам исследования.

Важно выявить туберкулез в начальной его стадии. Если провести именно в это время необходимое лечение, то в большинстве случаев достигается полное и стойкое выздоровление. К сожалению, при массовом обследовании населения некоторые по тем или иным причинам уклоняются от рентгенологического контроля (флюорографии). Другие, даже испытывая неприятные ощущения, обращаются к врачу только спустя несколько месяцев после их появления. За это время они часто занимаются самолечение, под влиянием которого иногда может улучшиться самочувствие, уменьшится кашель, снизится температура. Однако процесс сохраняет свою активность или даже прогрессирует, и больной обращается к врачу лишь при значительном ухудшении состояния. Но тогда уже не редко обнаруживается распространенный, а иногда и запущенный процесс в легких в виде крупных или множественных туберкулезных очагов, а при их распаде выявляются полости (каверны). При этом в мокроте часто находят микобактерии и, таким образом, больной становится бацилловыделителем.

Основным методом ранней диагностики туберкулеза является регулярное флюорографическое обследование!

Флюорографией называется диагностический метод, при котором с помощью рентгеновских лучей получают изображение тканей и органов, отраженное от особого светящегося экрана.

Разработан способ был в конце девятнадцатого столетия, через год после обнаружения рентгеновских лучей.

Делать флюорографию в профилактических целях для выявления туберкулеза следует не реже одного раза в два года.

Чаще требуется проходить обследование людям, имеющим особые показания. Так, если в семье или в трудовом коллективе есть случаи туберкулеза, обследование назначается один раз в 6 месяцев. Такие же требования к работникам роддомов и туберкулезных диспансеров, лечебниц и санаториев.

Люди, страдающие тяжелыми хроническими заболеваниями, например, бронхиальной астмой, диабетом, ВИЧ, язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, также должны проходить флюорограмму раз в полгода.

Люди, отбывшие срок в местах лишения свободы, должны проходить обследование один раз в 6 месяцев.

Вне зависимости от срока, прошедшего с предыдущего обследования, делается оно лицам, у которых диагностируется туберкулез, призывникам в армию.

Противопоказания

Противопоказаниями к проведению флюорографии являются беременность и детский возраст до 15 лет.

В нашем учреждении флюорографическое обследование проводится на современных малодозных цифровых рентгеновских аппаратах.

 

«РОДИТЕЛЯМ о туберкулезе, прививке вакциной БЦЖ, аллергической пробе Манту», Диаскинтесте  или просто

«РОДИТЕЛЯМ»

Туберкулез относится к инфекционным заболеваниям, вызывается туберкулезной палочкой (бациллой Коха). Туберкулез чаще поражает органы дыхания, но встречаются и внелегочные формы туберкулеза. Могут поражаться лимфатические узлы, кожа, кости, почки, глаза, органы брюшной полости, центральная нервная система и т.д.

С начала 90-х годов констатируется неблагоприятная обстановка по туберкулезу как в России, так и в мире в целом. В 1993 году Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) объявила туберкулез проблемой глобальной опасности. В мире 16 млн человек больных туберкулезом, 3 млн ежегодно умирают от туберкулеза, 1/3 населения земли (2 млрд человек) инфицированы туберкулезной палочкой, т.е. являются ее носителями.

Заразиться туберкулезом можно от больного воздушно-капельным путем (при разговоре, чихании, кашле), при соприкосновении с вещами или предметами, загрязненными мокротой, слюной, содержащими возбудителя туберкулеза, т.к. бацилла Коха длительное время сохраняет свою активность во внешней среде. В жидкой мокроте палочка погибает в течение 5-6 месяцев. Даже в высохшем состоянии на различных предметах, белье, книгах и т.д. она в течение ряда месяцев может сохранять свои свойства и, попадая в благоприятные условия существования, способна вызвать заражение. От прямого солнечного света бактерии погибают через 10 минут, рассеянный свет убивает их в течение 5-7 дней. В грязном, темном помещении туберкулезные палочки сохраняют свою жизнеспособность очень долго.

В распространении инфекции могут представлять опасность животные (крупный рогатый скот), больные туберкулезом. Заражение происходит при приеме в пищу, чаще всего, молочных продуктов, не подвергшихся термической обработке.

Как уберечь ребенка от туберкулеза или значительно облегчить его страдания и обеспечить лучший исход болезни?

Вакцина БЦЖ.

Основное профилактическое средство от туберкулеза – прививка вакциной БЦЖ. Дети, привитые от туберкулеза, болеют в 15 раз реже и значительно легче, чем не привитые. Прививка защитит ребенка, прежде всего, от туберкулезного менингита и тяжелых распространенных форм болезни.

Прививка от туберкулеза проводится на 3-7 день жизни ребенка в роддоме при отсутствии медицинских показаний. Противопоказаниями к прививке против туберкулеза являются только те состояния ребенка, при которых повышается риск развития поствакцинальных осложнений. Их не много:вес ребенка менее 2000 г, острые проявления любых заболеваний и обострения хронических заболеваний, врожденный первичный иммунодефицит, злокачественные новообразования, применение препаратов, снижающих иммунитет и лучевой терапии. На месте введения вакцины постепенно (в течение 4-6 недель) возникают воспалительные изменения, иногда образуется небольшая язвочка. Это нормальное течение вакцинного процесса, не требующее ни каких вмешательств (смазывания, бинтования и т.д.). У большей части детей иммунитет сохраняется в течение 5-7 лет, поэтому в возрасте 7 и 14 лет детям с отрицательной реакцией на пробу Манту проводят прививку повторно.

Иммунитет вырабатывается не ранее чем через 2 месяца после прививки, поэтому, если возможен контакт с больным туберкулезом, на этот срок ребенка необходимо изолировать.

Если ребенок не был привит в роддоме, прививка проводится в поликлинике после снятия противопоказаний. До прививки и на период выработки иммунитета (2 мес.) необходимо ограничить круг взрослых, общающихся с ребенком и провести их обследование на туберкулез (флюорографию).

Если ребенок не привит до 6 мес. возраста, то важно провести ему туберкулиновую пробу Манту и если она будет положительной – проконсультироваться у фтизиатра.

Дети с хроническими заболеваниями нуждаются в вакцинации больше, чем здоровые, т.к. вакцинный процесс протекает, как правило, легко, незаметно для организма, а течение туберкулеза у таких детей, чаще всего, тяжелое и требует значительных усилий медицинских работников и самого больного на пути к выздоровлению.

Сейчас на волне модного антипрививочного поветрия, некоторые родители считают, что прививки – это вред. Пункт отказа четко прописан в нашем законодательстве, но таким родителям хочется сказать только одно – это ваш ребенок и именно вы берете на себя ответственность за отказ

Проба Манту.

Наименее безвредным методом диагностики туберкулеза у детей и подростков является постановка пробы Манту с 2 ТЕ. Проба манту должна ставиться ежегодно, начиная с 12 месячного возраста, абсолютно здоровым детям. Проба Манту безвредна для организма, но перенесенные острые вирусные и бактериальные инфекции, обострение хронических заболеваний могут повлиять на конечный результат. Поэтому пробу Манту рекомендуется проводить через 1 месяц после выздоровления ребенка.

Многие считают реакцию Манту прививкой, однако это не прививка, а кожная аллергическая проба, позволяющая выявить напряженность иммунитета и рано выявить заболевание туберкулезом у ребенка. Родителям не следует отказываться от похода к специалисту при подозрении на инфицирование. Необходимо выяснить, истинная ли это реакция, или ложно-положительная, обследовать ребенка и, возможно, провести профилактическое лечение. Вся детская противотуберкулезная помощь направлена на профилактику заболевания туберкулезом, потому что лечение активных форм туберкулеза в стационарных условиях очень длительное.

При категорическом отказе родителей от постановки пробы Манту, ребенок должен быть обследован на туберкулез другими методами. Альтернативным вариантом является рентгенологическое обследование грудной клетки.

В соответствии с нормативными документами (санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.1295-03 «Профилактика туберкулеза») администрация детских учреждений имеет право не допускать детей, необследованных на туберкулез, в коллективы до момента предоставления заключения от фтизиатра.

Диаскинтест – кожная проба на определение наличия туберкулеза, характеристики развития патологического процесса. С помощью теста устанавливается активная форма заболевания всех органов, бессимптомное носительство, при котором больной является носителем микобактерий.

Среди преимуществ теста выделяют:

Высокий уровень безопасности;

Не вызывает реакции у здоровых и вакцинированных людей;

Высокочувствительный. Все больные и инфицированные лица имеют точный положительный результат;

Позволяет определить активность болезни, контролировать эффективность лечения;

Показывает отрицательный результат, после проведения правильной терапии.

Диаскинтест позволяет выполнить диагностику туберкулеза. Метод отличается от классического Манту своей точностью. Результативность Диаскинтеста составляет 90 %. Для сравнения: точность Манту колеблется от 50 до 70 %. Оценка результатов производится спустя 72 часа. Диаскинтест хорошо переносится, редко вызывает аллергические реакции. Даже при возникновении индивидуальной непереносимости на компонент теста, нежелательные реакции исчезают спустя 2–3 дня.

Применяется Диаскинтест для постановки внутрикожной пробы во всех возрастных группах с целью:

Определения фазы развития туберкулеза;

Выявление лиц, имеющих высокий риск развития открытой формы;

Диагностирования формы заболевания;

Оценки активности лечения и т.д.

Проба через тест Диаскинтест проводится в следующих случаях:

 

Лицам, полученным направление в противотуберкулезное учреждение для обследования на развитие туберкулезного процесса;

Лицам, относящимся к группе высокого риска с учетом эпидемиологических, медицинских и социальных факторов.

Уважаемые родители! Вовремя прививайте своих детей.

Здоровье ваших детей в ваших руках!

Если у вас возникли вопросы, то задавайте их в рубрике «Вопрос-ответ».

 

Манту и Диаскинтест: зачем нужны пробы на туберкулез?

Случается, что некоторые современные родители отказываются от вакцинации своих детей. Кроме того, по незнанию, к категории «прививки» относят и диагностические процедуры. Речь идет о диагностических пробах на туберкулез – всем знакомая Манту и новый синтетический препарат Диаскинтест. Зачем они нужны? Опасны ли для детей и взрослых? В чем отличие? Ответы на эти и другие вопросы читайте далее в статье.

Немного о туберкулезе

Туберкулез был и остается опасным инфекционным заболеванием. Палочка Коха, или микобактерия туберкулеза, – возбудитель болезни – настолько агрессивна и устойчива к внешней среде, что может сохранять жизнеспособность в течение нескольких месяцев в сухой мокроте, на различных поверхностях.

Микобактерия легко передается воздушно-капельным (кашель, чихание) и контактно-бытовым путем. Проникая в организм, микроб поражает разные системы органов, но чаще всего это – органы грудной клетки. Однако не во всех случаях туберкулез протекает активно – примерно третья часть жителей планеты являются «обладателями» скрытой формы болезни, то есть, в их организме микроб присутствует, но иммунная система с ним успешно справляется. Такие люди не болеют туберкулезом (возможность активации патологии составляет не более 10%) и не представляют опасности для других. Если же иммунитет ослаблен (ВИЧ, диабет, хронические нарушения, плохое питание, стрессы и так далее), вероятность развития болезни резко возрастает.

НА ЗАМЕТКУ! Согласно статистике заболеваемость туберкулезом в России в последние годы снизилась. Однако многие специалисты скептически относятся к таким данным, справедливо полагая, что не все случаи инфицирования и смертности были учтены. Со времен СССР бытует мнение, что туберкулезом могут заболеть только неблагополучные в социальном отношении люди. На самом деле, микобактерия не выбирает человека по статусу. Кроме того, такое отношение к болезни приводит к ситуации, когда люди «благополучные», заболев, пытаются скрыть этот факт от окружающих, в том числе врачей и близких.

Другой причиной недостаточности статистического учета служит стереотип, связанный с симптоматикой туберкулеза. Считается, что больной должен непременно задыхаться от кашля, плеваться мокротой с кровью и так далее. Но такие симптомы говорят об уже запущенной стадии, когда болезнь с трудом поддается лечению. А на раннем этапе развития инфекции человек может ощущать лишь усталость, упадок сил, незначительное повышение температуры к вечеру и другие признаки, которые легко относятся к категории «надо просто отдохнуть». В итоге обращения к врачу не происходит, туберкулез прогрессирует и распространяется.

Лечение заболевания длительное, требует приема лекарственных препаратов разных групп на протяжении нескольких месяцев. При отсутствии своевременной и адекватной терапии итогом становится летальный исход. Кроме того, туберкулез опасен своими осложнениями на головной мозг, костную ткань и другими.

Манту – прививка или тест?

Прививка от туберкулеза – БЦЖ. Вакцина названа по заглавным буквам имен создавших ее ученых: бацилла Кальметта-Герена (Bacillus Calmette—Guérin, BCG). В состав вакцины входят живые, но инактивированные микобактерии бычьего типа. Впервые прививку делают новорожденным в роддоме, как правило, на 4-й день жизни ребенка.

Многим не ясно, зачем прививка так рано, где кроха может встретиться с этой инфекцией? На самом деле, ситуация с туберкулезом в нашей стране неблагополучная, и далеко не все больные туберкулезом знают о своей болезни. Они даже не подозревают, что заразны и ведут обычный образ жизни. Врачи-фтизиатры же знают, что чем раньше ребенок инфицирован, тем больше вероятность перехода инфекции в болезнь. А чем раньше его привить, тем быстрее у малыша выработается иммунитет, и он будет защищен. На эту тему существует даже гротескное стихотворение, автор которого, к сожалению, неизвестен:

«Когда придут за разрешеньем ребёнку сделать БЦЖ,
А это будет после родов, но перед выпиской уже,
Не разрешай – туберкулёзных больных в твоём семействе нет,
Чтоб от других не заразился – покупки делай в Интернет,
Гуляй вдали от всех прохожих, подружек в гости не води,
Пусть муж уволится с работы. Родных своих предупреди,
Что видеть больше не желаешь ты у себя их десять лет.
Детсад и школа пролетают и ВУЗу – пламенный привет.
Пускай растёт ребёнок дома, под юбкой мамочки своей –
Весь одичавший, неучёный, без целей жизненных, идей.
Подкатит старость незаметно. Он не подаст тебе воды –
На улицу за нею выйдет и там заблудится. Увы.»

Итак, в ответ на введение прививки, организм вырабатывает защитные антитела – формируется иммунитет. Иммунная память со временем ослабевает, поэтому требуется ревакцинация (повторное введение вакцины в семь и 14 лет). БЦЖ не является 100%-ной защитой от туберкулеза, но в случае инфицирования значительно уменьшает риск развития осложнений и летального исхода, способствует более легкому течению болезни и быстрейшему выздоровлению.

Манту дает возможность:

• определить чувствительность организма к микобактерии;
• выявить скрытую форму болезни;
• оценить степень риска развития заболевания в будущем.

Другими словами, с помощью теста можно не только своевременно обнаружить туберкулез, но и прогнозировать ответ иммунитета на инфицирование.

Что входит в состав

Препарат содержит сложную смесь белков микобактерий – туберкулин. Его предварительно очищают и обрабатывают специальными растворами. Он не представляет опасности для здоровья человека, и не является причиной развития туберкулеза.

ИЗ ИСТОРИИ. Туберкулин был открыт немецким микробиологом Р. Кохом в 1890 г. для лечения туберкулеза. Неочищенный состав приводил к многочисленным и тяжелым токсическим эффектам, выздоровления не наступало, поэтому он был воспринят обществом критически. Но по мере дальнейшего применения туберкулина животным обнаружились диагностические свойства препарата. В 1907 г. ученый из Австрии К. Пирке предложил применять туберкулиновую диагностику для людей путем накожного теста. А в 1908 г. Ш. Манту (Франция) разработал метод внутрикожного введения, который используется в диагностической практике до настоящего времени. Очищенный препарат был принят ВОЗ в качестве международного стандарта в 1952 г.

Что собой представляет Диаскинтест

«Диаскинтест» – препарат отечественного производства, предназначен для диагностики туберкулеза. Он вводится так же, как и Манту – в область предплечья внутрикожно. В российскую клиническую практику Диаскинтест введен в 2009 г.

Как и в случае с Манту, вывод о наличии/отсутствии болезни делается на основании реакции организма. Образование уплотнения определенного размера в месте введения препарата говорит об инфицировании палочкой Коха. Диаскинтест обладает высокой специфичностью и чувствительностью: с его помощью возможно обнаружение возбудителя туберкулеза в 96% случаев. Для сравнения – Манту дает положительную реакцию на вакцинные микобактерии (БЦЖ) и другие, нетуберкулезные, штаммы микроорганизмов.

ВНИМАНИЕ! Диаскинтест не является альтернативой Манту! Это – уточняющий метод диагностики туберкулеза. Также он может служить оценкой активности болезни во время лечения, эффективности проводимой терапии.

Диаскинтест подходит для людей любого возраста. Отрицательный результат с очень высокой достоверностью покажет, что человек не инфицирован микобактериями.

Для дифференциальной диагностики туберкулеза и других заболеваний пробу с препаратом Диаскинтест проводят в комплексе с клинико-лабораторным и рентгенологическим обследованием в условиях противотуберкулезного учреждения.

Что входит в состав препарата

Препарат «Диаскинтест» – продукт генной инженерии. Это – белок, полученный искусственным путем. Он включает в себя два антигена – чужеродных для нашего организма соединений, которые характерны именно для возбудителя туберкулеза. Поэтому препарат вызывает реакцию только при условии, если в организме имеются туберкулезные микобактерии. Как и Манту, Диаскинтест не содержит микобактерий ни в каком виде, и не способствует заражению.

Сравнение Манту и Диаскинтест

Иммунодиагностика с помощью Манту проводится вакцинированным против туберкулеза детям с 12-месячного возраста и до достижения возраста 18 лет. Внутрикожную аллергическую пробу с туберкулином (пробу Манту) ставят 1 раз в год, независимо от результатов предыдущих проб до 7-летнего возраста включительно.

Диаскинтест ставят 1 раз в год, независимо от результатов предыдущих проб с 8-летнего и до 17-летнего возраста включительно.

Не вакцинированным против туберкулеза – 2 раза в год, начиная с возраста 6 месяцев, проводится проба Манту.

Ниже приведена сравнительная таблица пробы Манту и Диаскинтеста.

	Манту	Диаскинтест
Место и способ введения препарата	Предплечье, внутрикожно	Предплечье, внутрикожно
Состав	Белки из экстракта убитых микобактерий	Рекомбинантный белок, полученный путем генной инженерии
Показания	• Плановая диагностика туберкулеза • Выявление скрытой формы болезни • Оценка риска развития заболевания	• Выявление возбудителя туберкулеза • Уточнение диагноза при сомнительном Манту • Оценка эффективности лечения
Противопоказания	Есть	Есть
Побочные эффекты	Возможны	Возможны
Показывает ли скрытую форму болезни	Да	Да
Есть ли реакция на БЦЖ	Да	Нет
Есть ли реакция на другие штаммы микобактерий	Да	Нет
Дает ли возможность определить напряженность иммунитета	Да	Нет
Результат проведения теста	• Отрицательный • Сомнительный • Положительный	• Отрицательный • Сомнительный • Положительный
На основании чего делается заключение	Наличие/отсутствие, размер папулы (уплотнения, «шишечки»)	Наличие/отсутствие, размер папулы (уплотнения, «шишечки»)
Подходит ли детям	Да (ист.: СанПин 3.1.2.3114-13 п.5.1: «…с 12 мес. до 18 лет»)	Да (ист.: Приказ Минздрава РФ №124н от 21 марта 2017 года: «применение у детей старше 7 лет и подростков», для возраста младше 7 лет – по показаниям)
Подходит ли взрослым	По показаниям	По показаниям
Частота проведения теста	Детям – один раз в год ежегодно. Взрослым – по необходимости	По показаниям врача
Риск заразиться туберкулезом	Нет	Нет

При положительном или сомнительном результате в обоих случаях требуется дополнительное обследование. Это может быть лабораторное исследование крови, мокроты или мазка, рентген органов грудной клетки, КТ, МРТ и другие методы.

Соглашаться или отказываться?

Родители вправе согласиться или отказаться от проведения диагностики на туберкулез своему ребенку. Для согласия не нужно каких-либо документальных подтверждений – медицинская сестра или педиатр предупредят о дате процедуры. При отказе может потребоваться письменное заявление, которое освобождает медицинский персонал и учреждение от ответственности в случае инфицирования.

Какие аргументы приводят родители, не желающие делать Манту своим детям? Наиболее распространенные:

✖ ребенок может заболеть туберкулезом [нет!];
✖ проба Манту – «прошлый век» [нет!];
✖ с Манту связано слишком много ограничений [нет!].

Во-первых, как было сказано выше, Манту и Диаскинтест не вызывают заражения, так как не содержат самих микобактерий. Во-вторых, несмотря на то, что Манту уже более сотни лет, проба была и остается самым доступным, простым и эффективным методом диагностики туберкулеза. Ценность инновационных методов – в их уточняющей функции.

И, наконец, большая часть ограничений, связанных с реакцией Манту, – мифы. Так после проведения пробы место введения препарата можно мочить, но нельзя чесать или тереть. Совсем не обязательно перед диагностикой убирать из рациона те или иные продукты – это ограничение касается только тех детей, которые склонны к аллергическим реакциям (препарат может их усилить). То же относится к «необходимости» принимать антигистаминные средства до проведения пробы.

Отсутствие данных о диагностике на туберкулез может стать серьезным препятствием для поступления в школу, посещения детского сада, прохождения профосмотров и в других жизненных ситуациях. А самое главное, без раннего выявления факта инфицирования, можно столкнуться с запущенными и плохо поддающимися лечению формами туберкулеза. Поэтому, прежде чем писать отказ, следует тщательно взвесить «за» и «против».

Напоминаем, что в «АСКО-МЕД» вы можете сделать оба теста: Манту и Диаскинтест,  для этого просто запишитесь на прием, подробности по телефону: 8 800 555 84 09.

Клиника «Детский доктор»

Вопросы, связанные с вакцинацией, порождают в интернете настоящую истерию. В список «нежелательных» родители почему-то внесли известную с детства «пуговку» — пробу Манту. Говорят, что для растущего организма она вредна, что ее результаты нельзя считать достоверными и призывают всех писать «отказ». Но делая это, взрослые забывают, что выбирают за ребенка, который пока за себя постоять не может.

Врачи советуют руководствоваться только достоверной информацией, отбросить страхи и развеять все мифы о реакции Манту.

МИФ №1. 

МЫ НЕ ОБЩАЕМСЯ С БОЛЬНЫМИ ТУБЕРКУЛЕЗОМ, ЗНАЧИТ, ПРОБА МАНТУ НАМ НЕ НУЖНА

Для современного человека туберкулез — реальная угроза. Человек с открытой формой этого заболевания выделяет 20 миллиардов палочек Коха в день! Эта палочка очень тяжелая, ее не сдувает ветром, она даже способна проникать в бетон на 20 сантиметров и жить в уличной пыли до трех месяцев. Так больной, чихнувший в общественном месте, может заразить площадь в 2-3 квадратных метра! Об этом нужно помнить, посещая с ребенком театр, торговые центры и другие общественные места.

МИФ №2. 

РЕАКЦИЯ МАНТУ – ЭТО ПРИВИВКА

Проба Манту не является прививкой! Это специальный тест, который проводят, чтобы проверить наличие иммунитета после вакцинации БЦЖ. Этот тест позволяет вовремя выявить заражение туберкулезом. В нашей стране проба Манту делается 1 раз в год, начиная с возраста 12 месяцев. Делать ее рекомендуется регулярно, вне зависимости от результатов предыдущих реакций.

 

МИФ №3. 

В РОДДОМЕ РЕБЕНКУ ДЕЛАЛИ ПРИВИВКУ БЦЖ. ЗАЧЕМ ЕЩЕ МАНТУ?

Манту — это аллергопроба, а БЦЖ — вакцинопрофилактика. Она не предотвращает инфицирование, но сводит к минимуму риск заболеть тяжелыми формами туберкулеза. БЦЖ в нашей стране делают с 1961 г. До этого свыше 3 000 человек в год умирали от туберкулезных менингитов. Теперь это единичные случаи.

 

МИФ №4. 

ПРОБА МАНТУ МОЖЕТ СПРОВОЦИРОВАТЬ РАЗВИТИЕ ТУБЕРКУЛЕЗА

Туберкулин, который содержится в вакцине, не содержит живых микобактерий. В его состав входят только продукты их жизнедеятельности, по сути — белок. Спровоцировать какое-либо заболевание он не может, поскольку отсутствует возбудитель.

МИФ №5. 

МАНТУ — ПЕРЕЖИТОК ПРОШЛОГО. ЛУЧШЕ ДИАСКИНТЕСТ.

Диаскинтест работает по тому же принципу, что и реакция Манту, но дает положительный результат только в том случае, если человек действительно заражен или болеет туберкулезом. При всех своих плюсах он не может заменить традиционную реакцию Манту, поскольку не показывает поствакцинный иммунитет БЦЖ. Вот почему без реакции Манту, полагаясь только на Диаскинтест, мы не сможем провести ребенку ревакцинацию БЦЖ в 7 и в 14 лет. Следовательно, Диаскинтест хорош только как дополнительный метод обследования.

 

ДИАСКИНТЕСТ

 

 БЕЗОПАСЕН ЛИ ПРЕПАРАТ ДИАСКИНТЕСТ®? ЕСТЬ ЛИ ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ? 

   Препарат прошел все доклинические и клинические испытания на обширном контингенте взрослых и детей в разных областях нашей страны и доказал свою полную безопасность. Как побочные явления, возможны кратковременные признаки общей реакции на аллерген – недомогание, головная боль, повышение температуры.

 

 ЧТО ВХОДИТ В СОСТАВ ПРЕПАРАТА ДИАСКИНТЕСТ®? 

   ДИАСКИНТЕСТ® содержит рекомбинантный белок CFP10/ESAT6 , как основной компонент. Остальные составляющие вы можете найти в инструкции к препарату, которая представлена в соответствующем разделе.

 

 

 КАК ПРЕПАРАТ ДИАСКИНТЕСТ® СОЧЕТАЕТСЯ С ДРУГИМИ ПРИВИВКАМИ? 

   При отрицательном результате на ДИАСКИНТЕСТ® профилактические прививки (кроме БЦЖ) можно проводить сразу после учета результата. Если же прививки уже проведены, то ДИАСКИНТЕСТ® можно проводить только через месяц.

 

 МОЖНО ЛИ ПРОВОДИТЬ ВНУТРИКОЖНУЮ ПРОБУ С ПРЕПАРАТОМ ДИАСКИНТЕСТ® РЕБЕНКУ С ОРВИ, И ЕСЛИ НЕТ, ТО ЧЕРЕЗ СКОЛЬКО МОЖНО? 

   Если у ребенка ОРВИ, пробу лучше не делать. Дождитесь полного выздоровления.

 

 С КАКОГО ВОЗРАСТА ДЕЛАЮТ ПРЕПАРАТ ДИАСКИНТЕСТ®? 

   Внутрикожная проба с препаратом ДИАСКИНТЕСТ® показана детям с одного года.

 

 МОЖНО ЛИ ДЕЛАТЬ ПРЕПАРАТ ДИАСКИНТЕСТ® РЕБЕНКУ С АЛЛЕРГИЕЙ? 

   Да, но на фоне десенсибилизирующей терапии (5 дней до и 2 дня после пробы).

 

 МОЖНО ЛИ ПОСЛЕ ВНУТРИКОЖНОЙ ПРОБЫ С ПРЕПАРАТОМ ДИАСКИНТЕСТ® МЫТЬСЯ, ХОДИТЬ В БАССЕЙН И Т.Д.? 

   Лучше избегать попадания воды на пробу до регистрации результата. Попадание воды может вызвать неспецифическую аллергию (т.е. реакцию не на наличие инфекции, а на другой аллерген). Правильно зарегистрировать результат в данном случае не удастся, и пробу нужно будет повторить.

 

 ЧЕМ ПРЕПАРАТ ДИАСКИНТЕСТ® ОТЛИЧАЕТСЯ ОТ МАНТУ? 

   За счет того, что в состав препарата ДИАСКИНТЕСТ® входят белки, вызывающие ответную иммунную реакцию только на наличие патогенных (способных вызывать заболевание) микобактерий туберкулеза, тест имеет более высокую по сравнению с Манту чувствительность (способность выявлять инфекцию у тех у кого она действительно есть) и, что самое главное, более высокую специфичность (способность давать отрицательную реакцию у тех у кого инфекции нет). По технике проведения препарат ДИАСКИНТЕСТ® не отличается от Манту – это внутрикожная инъекция с образованием папулы (лимонной корочки). Результат также регистрируется через 72 часа.

Если у Вас остались вопросы то можете задать их пройдя по ссылке Задать вопрос .

Диаскинтест и реакция Манту платно в клинике МедиАрт в ЗАО Москвы

Диаскинтест и реакция Манту

Туберкулёз – опасная болезнь. Поэтому в России приняты правила, позволяющей выявлять все случаи заболевания и носительства инфекции. Обследования на выявление туберкулёза проводятся с максимальным охватом. Тех, кто решит от них уклониться, могут ждать проблемы с посещением детских государственных учреждений. Школьникам, не прошедшим обследование на туберкулёз, могут запретить посещение школы.

Прививку, направленную на то, чтобы у ребенка выработался противотуберкулезный иммунитет, делают еще в роддоме. Она называется БЦЖ. Однако несмотря на вакцинацию, ребенок может заразиться туберкулезом, хотя вакцина существенно снижает эту вероятность. Это связано с постепенным уменьшением антител к туберкулезной палочке. Если у малыша вообще не выработался иммунитет после первой прививки, ему делают повторную – перед школой, в возрасте 7 лет.

Методы массовой диагностики туберкулёза – проба Манту и Диаскинтест – предполагают инъекции, провоцирующие иммунную систему организма. Подкожно вводится туберкулин (в случае Манту) или туберкулезный рекомбинантный аллерген, полученный с помощью генной инженерии (Диаскинтест). Если проба вызывает выраженную кожную реакцию, это говорит о напряженном иммунитете, то есть об активных процессах, вызванных возбудителем туберкулёза (микобактериями). По размеру уплотнения делается вывод о наличии и активности туберкулезной инфекции.

Реакция манту

Проба Манту – это метод, позволяющий определить напряженность иммунитета к возбудителю туберкулёза. Если организму знаком такой возбудитель (палочка Коха), то в нём уже выработались соответствующие антитела. И введение в кожу туберкулина – вещества, полученного из культуры туберкулёзных палочек, – вызовет местную реакцию. Реакция выражается в виде покраснения и уплотнения вокруг места введения препарата.

Туберкулин не содержит живых бактерий, поэтому заразиться, сделав пробу Манту, нельзя. Проба Манту не является вакцинацией, она не формирует иммунитета к туберкулезу. Это просто диагностическая процедура.

Когда необходимо делать пробу Манту?

В России проба Манту включена в комплекс противотуберкулезных мероприятий и проводится всем детям, не имеющим противопоказаний. Проводить пробу Манту нужно 1 раз в год, начиная с момента, когда ребенку исполнится 1 год. Если проба дает отрицательный результат, это трактуется, как то, что иммунитет к туберкулезной палочке после роддомовской вакцины не сформировался, и таким малышам врач вправе рекомендовать проведение туберкулинового теста не один, а 2 раза в год, чтобы не «прозевать» заболевание.

Диаскинтест

Диаскинтест – это проба на туберкулёз, использующаяся как альтернатива или дополнение к пробе Манту. Его часто применяют при необходимости уточнения результатов пробы Манту. Диаскинтест, в отличие от реакции Манту, обладает почти 100% чувствительностью и специфичностью, что позволяет уменьшить вероятность развития ложноположительных реакций, имеющих место при проведении реакции Манту.

Проведение Диаскинтеста подобно пробе Манту: в кожу (как правило, на предплечье) вводится раствор, в состав которого входят белки, встречающиеся в структуре возбудителя туберкулёза. Однако белки эти получаются синтетическим путём, поэтому спровоцировать заболевание Диаскинтест не может. Если в организме человека, которому делается проба, присутствуют возбудители туберкулёза, в месте введения препарата, начинается аллергическая реакция. Нормальным результатом пробы является отсутствие реакции (остаётся лишь след от укола).

Результаты теста и их оценка

Для оценки, того, положительный или отрицательный получился тест, пробу проверяют через 72 часа после постановки путем измерения папулы прозрачной линейкой. Людям с сомнительной или положительной реакцией необходимо провести более углубленное обследование для исключения заболевания, вызванного микобактериями.

По сравнению с пробой Манту Диаскинтест даёт меньше ложноположительных результатов.

Когда необходимо делать Диаскинтест ребенку?

• Ежегодно всем детям от 8 до 17 лет включительно.

• Дважды в год детям из групп высокого риска, в том числе не вакцинированным против туберкулеза.

• Детский врач может порекомендовать внеплановое проведение пробы, если ребенок, например, долго кашляет без видимых причин или жалуется на боли в ногах, чувствует слабость, много потеет, имеются нарушения сна, аппетита, внимания, снижение успеваемости в школе.

• Диаскинтест требуется в случае длительного повышения температуры тела без видимых причин, особенно сопровождающегося снижением веса.

Эту современную диагностическую пробу проводят не только детям, но и взрослым для того, чтобы быстро и вовремя выявить причину длительного недомогания.

Зачем проводить эти пробы так часто?

Для начального периода заболевания туберкулезом характерно отсутствие ярких клинических проявлений, либо они очень слабы. Это могут быть слабость, повышенная утомляемость, нарушение аппетита, раздражительность. То есть, такие состояния, которые легко недооценить и отнести их к причинам, не связанным с такой грозной болезнью. Врачи называют эти проявления неспецифическими. В случае туберкулеза — это симптомы интоксикации. В этот момент особенно важно вовремя начать лечение, не допустить, чтобы болезнетворная бактерия одержала верх.

Сделать Диаскинтест и пробу Манту в Москве легко и просто в клиниках «Медиарт» по предварительной записи. Записывайтесь через сайт и по телефону. В наших клиниках Вы также можете воспользоваться альтернативным методом диагностики туберкулеза (квантифероновый тест).

вакцин | Основные факты о туберкулезе | ТБ

Вакцина против ТБ (БЦЖ)

Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) — это вакцина от туберкулеза (ТБ). Эта вакцина не получила широкого распространения в Соединенных Штатах, но ее часто вводят младенцам и маленьким детям в других странах, где распространен туберкулез. БЦЖ не всегда защищает людей от туберкулеза.

Рекомендации BCG

В США БЦЖ следует рассматривать только для очень избранных людей, которые соответствуют определенным критериям и после консультации со специалистом по ТБ.Медицинским работникам, которые рассматривают возможность вакцинации своих пациентов БЦЖ, рекомендуется обсудить это вмешательство с программой борьбы с туберкулезом в их районе.

Дети

Вакцинацию

БЦЖ следует рассматривать только для детей с отрицательным результатом теста на туберкулез и постоянно контактирующих с ними, и их нельзя отделять от взрослых, которые

• Не пролечены или неэффективно пролечены от туберкулеза, и ребенку нельзя давать долгосрочное первичное профилактическое лечение от туберкулеза; или
• Имеют туберкулез, вызванный штаммами, устойчивыми к изониазиду и рифампицину.

Медицинские работники

Вакцинацию медицинских работников

БЦЖ следует рассматривать на индивидуальной основе в условиях, в которых

• Высокий процент больных туберкулезом инфицирован штаммами туберкулеза, устойчивыми как к изониазиду, так и к рифампицину;
• Имеется постоянная передача штаммов лекарственно-устойчивого туберкулеза медицинским работникам, и последующее заражение вероятно; или
• Были приняты комплексные меры предосторожности по борьбе с туберкулезом, но они не увенчались успехом.

Медицинские работники, которым предполагается вакцинация БЦЖ, должны быть проинформированы о рисках и преимуществах, связанных как с вакцинацией БЦЖ, так и с лечением латентной инфекции ТБ.

Тестирование на туберкулез у лиц, вакцинированных БЦЖ

Многие люди, родившиеся за пределами США, были вакцинированы БЦЖ.

Люди, которые ранее были вакцинированы БЦЖ, могут пройти кожную пробу на ТБ для проверки на инфекцию ТБ. Вакцинация БЦЖ может вызвать положительную реакцию на кожную туберкулезную пробу.Положительная реакция на кожную пробу на туберкулез может быть вызвана самой вакциной БЦЖ или инфицированием бактериями туберкулеза.

Тесты крови на ТБ (IGRA), в отличие от кожных тестов на ТБ, не зависят от предыдущей вакцинации БЦЖ и не должны давать ложноположительный результат у людей, получивших БЦЖ.

Для детей в возрасте до пяти лет кожная проба на ТБ предпочтительнее, чем анализы крови на ТБ.

Положительный кожный тест на ТБ или анализ крови на ТБ говорят только о том, что человек инфицирован бактериями ТБ.Он не говорит о том, есть ли у человека латентная форма туберкулеза или заболевание прогрессировало до туберкулеза. Другие тесты, такие как рентген грудной клетки и образец мокроты, необходимы, чтобы определить, есть ли у человека заболевание туберкулезом.

Узнайте о тестировании и диагностике.

[Клинические испытания новой кожной пробы Диаскинтест для диагностики туберкулеза]

Новый реагент для кожной пробы под названием Диаскинтест был разработан для скринингового диагноза туберкулеза, а также для проведения доклинических и клинических испытаний.Доклинические испытания проведены на 315 лабораторных животных (морские свинки, мыши-альбиносы). Установлено, что реагент Диаскинтест нетоксичен, не обладает сенсибилизирующими свойствами, безопасен и специфичен и не вызывает положительных реакций у вакцинированных БЦЖ животных и здоровых морских свинок. Его удельная активность была сопоставима с таковой национального стандарта — туберкулина очищенного PPD-L-2. По мере прогрессирования туберкулезных поражений морские свинки демонстрировали более высокий ответ на разведение Диаскинтеста, а животные, вакцинированные БЦЖ, не реагировали на Диаскинтест с повышенной гиперчувствительностью замедленного типа.Клиническое исследование было разрешено Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Клинические испытания проведены у 150 человек. Безопасность, специфичность, чувствительность Диаскинтеста впервые были изучены в ходе клинических исследований, а его действие сравнивалось с результатами туберкулиновой кожной пробы (проба Манту) с 2 TE PPD L-2. Установлено, что диаскинтест обладает высокой чувствительностью при введении в дозе 0,2 мкг на 0,1 мл. У больных активным туберкулезом и новых случаев инфицирования Mycobacterium tuberculosis возбудитель вызывал положительную кожную реакцию (папула более 10 мм) в 98-100% случаев (p <0.05). Препарат не вызвал реакции, связанной с вакцинацией БЦЖ. Специфичность теста составляла 93–100% при значимости 95%. Частота чрезмерных реакций (везикулярно-некротические изменения, лимфангит и лимфаденит) составляла 4–14% при значимости 95%. У больных туберкулезом со значительными иммунопатологическими нарушениями может отсутствовать кожная чувствительность к Диаскинтесту, как к PPD L-2 (отрицательный тест). Полученные данные обосновывают использование Диаскинтеста в массовых эпидемиологических исследованиях для дифференциальной диагностики туберкулеза и осложнений, связанных с вакцинацией БЦЖ.Средство также может быть использовано для оценки активности процесса у больных туберкулезом и эффективности лечения в сочетании с другими методами, а также для дифференциальной диагностики туберкулеза.

[ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ НОВОГО ТЕСТА КОЖИ ДИАСКИНТЕСТ® ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ]

В России разработан внутрикожный препарат Диаскинтест®, представляющий собой рекомбинантный туберкулезный аллерген на основе M.tuberculosis — специфические белки: ESAT-6 и CFP-10, продуцируемые генетически модифицированной культурой Escherichia coli. Тест Диаскинтест® и тест Манту с 2TE PPD-L проводились одновременно у 300 детей и подростков с туберкулезом и наблюдались в группах риска в противотуберкулезном диспансере для определения чувствительности нового кожного теста при активной туберкулезной инфекции. Диаскинтест® показал высокую чувствительность не только при активном туберкулезе, но и при скрытой, так называемой скрытой, туберкулезной инфекции.Об этом свидетельствуют следующие свидетельства. Высокий процент (83,8%) положительных ответов на Диаскинтест® отмечается у детей и подростков с туберкулезом, получающих интенсивный курс химиотерапии. Отрицательные тесты наблюдались только по второстепенным формам на этапе разрешения. У детей, прошедших курс лечения, положительные тесты наблюдались у 78,3%, причем у детей с туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов в анамнезе; отрицательные тесты наблюдались не ранее, чем через 18 месяцев после начала лечения.Наибольшая чувствительность Диаскинтеста® была показана у детей с ранней первичной туберкулезной инфекцией и при семейном контакте с субъектами, выделяющими бактерии (91,7%). У этих детей можно с наибольшей степенью уверенности судить о наличии латентной туберкулезной инфекции, популяция которой на момент исследования находится в активном состоянии. У детей с ранней первичной туберкулезной инфекцией, но не имевших семейного контакта с бактериями-выделяющими особями, как и раньше, процент положительных ответов на Диаскинтест® был ниже (37.5%) и после (10%) лечения, что позволяет предположить, что у ребенка должна быть более низкая бактериальная нагрузка. Высокий процент положительных ответов на Диаскинтест® (76,2%) был обнаружен у лиц с гиперергической реакцией на туберкулин. Они были только у 16,7% в группе пациентов, получавших профилактическую терапию. У детей и подростков со стойким положительным результатом пробы Манту (более 3 лет) ответ на Диаскинтест® в большинстве случаев был отрицательным, так как на ранней стадии заражения при размножении микобактерий реакция на препарат была положительной, но по прошествии 3 лет высока вероятность перехода инфекции в стадию персистенции — тогда реакция на Диаскинтест® становится отрицательной.Диаскинтест® не вызывает гиперчувствительности замедленного типа, связанной с вакцинацией БЦЖ, что свидетельствует о ее высокой специфичности. У пациентов с неспецифическими заболеваниями легких положительных реакций не наблюдалось.

Сравнение внутрикожного теста с рекомбинантным туберкулезным аллергеном (диаскинтест) с другими иммунологическими тестами в диагностике туберкулезной инфекции

Старшинова и др .: Иммунологические тесты в диагностике туберкулеза

International Journal of Mycobacteriology ¦ Том 7 ¦ Выпуск 1 ¦ Январь-март 2018 года 33

, в том числе 390 000 ВИЧ-инфицированных в 2015 году.[1,2,6] ТБ является девятой по значимости причиной смерти в мире

и ведущей причиной

, связанной с одним инфекционным агентом, по сравнению с ВИЧ / СПИДом.

По оценкам, в 2016 году от туберкулеза умерло 1,3 миллиона среди

ВИЧ-отрицательных людей (по сравнению с 1,7 миллиона в 2000 году) и еще

умерло среди ВИЧ-положительных людей. По оценкам

, в 2016 году туберкулезом заболели 10,4 миллиона человек: 90%

были взрослыми, 65% — мужчинами и 10% — людьми, живущими с

ВИЧ.Всего было зарегистрировано 6,3 миллиона новых случаев ТБ (на

больше с 6,1 миллиона в 2015 году), что эквивалентно 61% от оценочной заболеваемости

в 10,4 миллиона. Было зарегистрировано 476 774 случая

ВИЧ-инфицированных больных ТБ (46% от оценочной заболеваемости).

По данным ВОЗ, одна треть населения мира

инфицирована Mycobacterium tuberculosis (MTB).

Стратегия ВОЗ по искоренению ТБ к 2035 году (Стратегия конца

ТБ) направлена ​​на раннюю и точную диагностику и

последующее эффективное лечение больных ТБ.[2] В настоящее время

не существует золотого стандарта для диагностики латентной инфекции ТБ

(ЛТИ) и раннего выявления активного ТБ.

Долгое время проба Манту была единственным иммунологическим методом

ранней диагностики туберкулезной инфекции. [7‑9]

Туберкулиновая кожная проба (ТКП, проба Манту) была известна с конца 19 века. века и основан на реакции гиперчувствительности замедленного типа

к специфическим белкам

возбудителя.Туберкулин был одобрен ВОЗ в

1958 и содержит> 200 антигенов, общих для ТБ, и

не-ТБ микобактерий (НТМ). [7] В результате положительный

иммунный ответ на введение туберкулина наблюдается у людей, сенсибилизированных НТМ или иммунизированных палочкой

Кальметта – Герена (БЦЖ). Диагностика

ТБ на основе пробы Манту в странах с

вакциной БЦЖ крайне затруднительна, что приводит к низкой диагностической специфичности

теста.[10]

Тесты, основанные на индукции выделения гамма-интерферона (анализ выделения гамма-интерферона

[IGRA]), основанные на стимуляции

клеточного иммунного ответа иммунодоминантными антигенами

ESAT ‑ 6 и CFP10, специфичные для МТБ, представляют собой диагностическую

альтернативу туберкулиновой пробе; это решает проблему сенсибилизации

при иммунизации БЦЖ и инфекцией NTM, что является фактором

при использовании TST. [11]

Два варианта тестов IGRA были недавно введены в международную практику

: тест QuantiFERON ‑ TB Gold In ‑ Tube

(QFT, Qiagen, Hilden, Германия), где используется цельная кровь

, и T ‑ SPOT.Тест на ТБ (ферментно-связанный

иммуноспот [ELISPOT], Oxford Immunotec, Великобритания, с использованием

очищенных мононуклеарных клеток периферической крови). По данным различных исследований

, их информативность в диагностике туберкулеза составляет

довольно высока: 78% –93%. [12‑14] Появление

тестов IGRA позволило

выявить скрытые ЛТИ [13,15].

В то же время высокая стоимость этих тестов не позволяет ВОЗ

рекомендовать их в странах с низкими доходами.[2] Необходимость

для специально оборудованной лаборатории, обученного персонала и

внутривенных манипуляций является существенным недостатком тестов

IGRA. Эти ограничения делают невозможным использование тестов

IGRA для крупномасштабных скрининговых исследований, особенно среди

детей (получение венозной крови), в отличие от TST.

Рекомбинантный туберкулезный аллерген (Диаскинтест) производства

ГЕНЕРИУМ, Россия, представляет собой рекомбинантный гибридный белок

CFP10 ‑ ESAT6, продуцируемый Escherichia coli BL21 (DE3) /

pCFP ‑ ESAT.[16] Диаскинтест, как и ТКП, проводится

in vivo. Он основан на реакции гиперчувствительности замедленного типа

после внутрикожного введения определенных белков. [17‑19] В отличие от пробы Манту

, результаты Диаскинтеста не зависят от

иммунизации БЦЖ. [20] Согласно широкому спектру исследований

Диаскинтест показал высокую чувствительность и специфичность

в диагностике туберкулеза. [7,17,18]

Тест на рекомбинантный туберкулезный аллерген был зарегистрирован в Российской Федерации

в 2008 г. Результаты доклинических исследований

и клинических испытаний и были юридически одобрены для комплексной диагностики туберкулеза

у детей и подростков с 2009 года.[21‑23]

Мы провели исследование, направленное на сравнение чувствительности

внутрикожного теста с использованием рекомбинантного аллергена TB

(Диаскинтест) с другими иммунологическими тестами в диагностике

активной инфекции ТБ и ЛТИ. Мы также провели

сравнения результатов существующих

иммунологических тестов на ТБ.

МЕТОД

Дизайн исследования и участники

Апостериорный анализ данных был проведен в двух противотуберкулезных медицинских учреждениях

в Санкт-Петербурге (Россия).Исследование

одобрено Независимым этическим комитетом ФГБУ

Федерального государственного научно-исследовательского института фтизиопульмонологии

Минздрава России (Утверждение

№ 16 от 4 апреля 2014 г.). Данное исследование представляет собой ретроспективное когортное исследование

с оценкой результатов всех лиц, которые

посетили медицинские учреждения, чтобы исключить или подтвердить диагноз ТБ

в период с 1 января 2011 г. по 30 декабря 2016 г. .

История болезни, исходные характеристики (например, возраст, пол, вакцинация БЦЖ

, коморбидность, использование иммунодепрессантов и

истории ТБ), а также результаты бактериологического, радиологического и иммунологического обследований

были оценены в участников

включены в исследование. В исследование были включены лица в возрасте от 1 до 65 лет, у которых было

иммунизации БЦЖ.

Подтверждение вакцинации: медицинские карты (дети), свидетельства

рубца от БЦЖ (дети и взрослые).

Критерии исключения из исследования: возраст <1 года

и> 65 лет; диагноз текущего активного туберкулеза;

противотуберкулезная терапия ≥1 месяца; микобактериоз легких;

тяжелая и / или декомпенсированная коморбидность; ВИЧ-положительный статус

; беременность и лактация у женщин; отсутствие иммунизации БЦЖ

. Также были исключены лица с вторичным иммунодефицитом

, такими как сахарный диабет, трансплантация органов,

и злокачественные новообразования, а также лица, получающие лечение кортикостероидами

.Таким образом, 860 человек

[Загружено бесплатно с http://www.ijmyco.org в пятницу, 9 марта 2018 г., IP: 90.161.63.226]

PRIME PubMed | Сравнительная чувствительность теста с туберкулезным рекомбинантным аллергеном, содержащим белок ESAT6-CFP10, и теста Манту с 2 TU PPD-L у детей и подростков с впервые выявленным туберкулезом в Москве

Citation

Слотоцкая, Людмила и др. «Сравнительная чувствительность теста с рекомбинантным туберкулезным аллергеном, содержащего белок ESAT6-CFP10, и теста Манту с 2 TU PPD-L у детей и подростков с впервые выявленным туберкулезом в Москве.» PloS One, vol. 13, no. 12, 2018, pp. E0208705.

Слотоцкая Л., Богородская Е., Иванова Д. и др. Сравнительная чувствительность теста с рекомбинантным аллергеном туберкулеза, содержащим белок ESAT6-CFP10. проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л у впервые выявленных туберкулезных детей и подростков в Москве. PLoS One .2018; 13 (12): e0208705.

Слогоцкая Л., Богородская Е., Иванова Д. & Севостьянова, Т. (2018) Сравнительная чувствительность теста с туберкулезным рекомбинантным аллергеном, содержащего белок ESAT6-CFP10, и теста Манту с 2 TU PPD-L у детей и подростков с впервые выявленным туберкулезом в Москве. PloS One , 13 (12), e0208705. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0208705

Слогоцкая Л. и др. Сравнительная чувствительность теста с рекомбинантным аллергеном туберкулеза, содержащего белок ESAT6-CFP10, и теста Манту с 2 ТЕ PPD-L у детей и подростков с впервые выявленным туберкулезом в Москве. PLoS One. 2018; 13 (12): e0208705. PubMed PMID: 30576322.

TY — JOUR T1 — Сравнительная чувствительность теста с рекомбинантным аллергеном туберкулеза, содержащего белок ESAT6-CFP10, и теста Манту с 2 TU PPD-L у впервые выявленных туберкулезных детей и подростков в Москве.AU — Слотоцкая Людмила, АС — Богородская, Елена, AU — Иванова, Диана, AU — Севостьянова, Татьяна, 1 год — 2018/12/21 / PY — 2018/03/29 / получено PY — 2018/11/21 / принято PY — 2018/12/22 / entrez PY — 2018/12/24 / pubmed PY — 2019/5/21 / medline SP — e0208705 EP — e0208705 JF — PloS one JO — PLoS One ВЛ — 13 ИС — 12 N2 — ИСТОРИЯ ВОПРОСА: Группа российских ученых разработала Диаскинтест, содержащий рекомбинантные белки CFP10-ESAT6, специфичные для Mycobacterium tuberculosis, для кожных тестов (0.2 мкг / 0,1 мл). ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Оценить сравнительную чувствительность TST с 2 TU PPD-L и кожной пробы с туберкулезным рекомбинантным аллергеном (Диаскинтест), содержащим белок ESAT6-CFP10, у детей и подростков с впервые выявленным активным туберкулезом во время массового обследования в первичной медпомощи. в Москве. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Исследование представляло собой комплексное ретроспективное групповое исследование детей и подростков с диагнозом «активный туберкулез» в Москве в 2013–2016 гг. В возрасте от 0 до 17 лет включительно.РЕЗУЛЬТАТЫ: Из 441 пациента, отобранного для анализа, 408 пациентам были выполнены оба теста (ТКП с 2 TU PPD-L и Диаскинтест), у 193 пациентов оба теста были проведены одновременно, из них 162 пациента были вакцинированы БЦЖ. Сравнительные результаты обоих тестов у 408 больных туберкулезом: при граничном значении ≥ 5 мм оба теста имеют одинаковую чувствительность: Диаскинтест 98,3% (95% ДИ 97,0-99,6%), TST 98,0% (95% ДИ 96,7-99,4%). , при отсечении ≥10 мм чувствительность снижается для обоих тестов: Диаскинтест 90,0% (95% ДИ 87.0-93,0%), TST 88,7% (95% ДИ 85,6-91,9%), но при пороговом значении ≥ 15 мм снижение чувствительности статистически значимо: для Диаскинтеста 61,5% (95% ДИ 56,7-66,3%), а для TST 46,3% (95% ДИ 41,4-51,3%) p <0,0001. Результаты одновременной постановки тестов на разные руки у 193 человек (в том числе 162 вакцинированных БЦЖ) не отличаются от результатов у 408 человек. Корреляция между результатами Диаскинтеста и ТКП была достоверной во всех группах. ВЫВОД: У детей и подростков с активным туберкулезом Диаскинтест 0.2 мкг / мл и проба Манту с 2 TU PPD-L имеют высокую чувствительность (98%) при пороге отсечки 5 мм; однако при пороге ≥ 15 мм чувствительность значительно снижается, и это снижение более выражено в пробе Манту. Преимущество Диаскинтеста в том, что, в отличие от пробы Манту, он имеет высокую специфичность в условиях массовой вакцинации БЦЖ. Тест прост в выполнении и может использоваться при массовом обследовании. СН - 1932-6203 UR - https://www.unboundmedicine.com/medline/citation/30576322/comparative_sensitivity_of_the_test_with_tuberculosis_recombinant_allergen_containing_esat6_cfp10_protein_and_mantoux_test_with_2_tu_ppd_l_in_newly_diagnosed_tuberculosis_children_and_adolescents_in_moscow_ L2 - https: // dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0208705 БД - ПРЕМЬЕР DP - Unbound Medicine ER -

В Челябинске пройдет акция ко Всемирному дню борьбы с туберкулезом

В Челябинске 23 марта на базе поликлиники № 8 все взрослые жители города смогут получить консультацию фтизиатра и поставить диагноз на туберкулез. с применением препарата Диаскинтест. Акция приурочена ко Всемирному дню борьбы с туберкулезом.

Благодаря проводимой в последние годы в нашей стране противотуберкулезной работе удалось снизить рост заболеваемости и смертности населения.В Челябинской области за последние пять лет уровень заболеваемости также снизился на 11,8%.

«Несмотря на снижение показателей заболеваемости, вопросы создания стойкого иммунитета посредством вакцинации и ревакцинации по-прежнему актуальны в борьбе с туберкулезом. И, конечно же, мы призываем как взрослых, так и детей регулярно проходить обследования для выявления болезни на ранней стадии. «На ранней стадии и успешно лечить. Поэтому так важно уделить время своему здоровью и принять участие в акции», — сказал Дмитрий Прокопьев, руководитель городского центра медицинской профилактики городской клинической поликлиники №1.8 .

Накануне Всемирного дня борьбы с туберкулезом в Челябинске появится детская площадка, на которой каждый житель города, достигший 18-летнего возраста, сможет пообщаться с врачом-физиотерапевтом, а также пройти диагностику по туберкулез с помощью Диаскинтеста.

«Диаскинтест» — это не прививка, а тест на аллерген, как все знают Манту, но более совершенный. Точность результатов пробы Манту оценивается в 50-70%, а точность диаскинтеста — 90%.У этой процедуры есть свои противопоказания: перенесенные в течение предыдущего месяца острые инфекционные заболевания, обострение хронических заболеваний, аллергия и аллергические состояния.

Специалисты также отмечают, что обезопасить себя от туберкулеза помогает здоровый образ жизни, питание, хорошие бытовые условия, правильное чередование работы и отдыха, отказ от вредных привычек.

Мероприятие пройдет 23 марта в ГК № 8 (проспект Ленина, к. 119) с 11:00 до 12:00.Необходимо иметь паспорт и полис ОМС.

Границы | Вакцинация против туберкулеза: модернизация БЦЖ с помощью молекулярной генетики и иммунологии

«Обязательство по продвижению исследований в области фундаментальной науки , исследований в области общественного здравоохранения и разработке инновационных продуктов и подходов , … , , без которых прекращение эпидемии туберкулеза будет невозможно. , в том числе для обеспечения , as как можно скорее , новые , безопасные , эффективные , справедливые , доступные , доступные вакцины , … » Резолюция, принятая Генеральной Ассамблеей Организации Объединенных Наций на заседании высокого уровня по борьба с туберкулезом, 2018 (1).

Введение

Единственная вакцина против туберкулеза (ТБ), используемая до сих пор, Bacille Calmette Guérin (BCG), была представлена ​​в 1921 году после интенсивных исследований и разработок (НИОКР) в течение более десяти лет (2). Это не первая попытка иммунизации против туберкулеза. Самая первая попытка была предпринята Робертом Кохом, который использовал композицию субъединица-адъювант (3). Впоследствии было протестировано несколько других подходов, включая вакцины убитых микобактерий и живые нетуберкулезные штаммы микобактерий.Тем не менее, все они потерпели неудачу, и на сегодняшний день единственной вакциной с доказанной безопасностью и эффективностью остается БЦЖ. Фактически, сегодня БЦЖ — наиболее широко используемая вакцина, которую вводили более 4 миллиардов раз. БЦЖ была разработана для защиты новорожденных с высоким риском туберкулеза (2). Эта задача была выполнена, по крайней мере, частично, поскольку было доказано, что БЦЖ защищает от тяжелого внелегочного туберкулеза, но меньше — от легочного туберкулеза у младенцев (4–6). Тем не менее, даже сегодня детский туберкулез вызывает тревогу в эндемичных по туберкулезу странах с высоким охватом иммунизацией БЦЖ (7–9).Позже БЦЖ также была протестирована в качестве вакцины против легочного туберкулеза у подростков и взрослых, но эта амбициозная цель не была достигнута, и ни одна вакцина так и не смогла надежно защитить от легочного туберкулеза, наиболее распространенной формы болезни, в любой возрастной группе. Срочно необходима улучшенная вакцина, поскольку Mycobacterium tuberculosis ( Mtb ), вызывающая туберкулез, остается на вершине печально известного списка смертельных инфекционных агентов (10). В 2018 году этим заболеванием заболели 10 млн человек и 1.5 миллионов умерли (11) (рисунок 1). В начале 21 века наблюдается рост усилий в области НИОКР по созданию новых противотуберкулезных вакцин (12–19). К ним относятся составы субъединица-адъювант, содержащие слитые белки Mtb , вакцины с вирусным вектором, экспрессирующие один или несколько антигенов Mtb , убитые микобактериальные вакцины и жизнеспособные аттенуированные микобактериальные вакцины.

Рисунок 1. Эпидемиологические данные по туберкулезу (ТБ).

Иммунопатология туберкулеза

Туберкулез — хроническое инфекционное заболевание, вызываемое внутриклеточным возбудителем Mtb (20).Эти кислотоустойчивые бациллы защищены уникальной богатой липоидами клеточной стенкой, содержащей различные воскоподобные вещества и гликолипиды, которые способствуют сопротивлению иммунной атаке. Mtb обычно передается аэрозолями, попадая в альвеолы ​​в нижних долях легких. Как только патоген попадает в альвеолярные фагоциты, он попадает в фагосому, где поддерживает нейтральный локальный pH (21). Более того, Mtb способен выходить в цитозоль (22). Эти и другие механизмы способствуют устойчивости Mtb к профессиональным фагоцитам, включая полиморфноядерные нейтрофильные гранулоциты (короткие нейтрофилы) и мононуклеарные фагоциты (тканевые макрофаги и моноциты) (23–27).Макрофаги покоящейся ткани обычно не могут устранить Mtb и служат его отступлением из-за их долгой продолжительности жизни. Моноциты крови немного более агрессивны, но не могут достичь стерильного выведения Mtb . Нейтрофилы — это очень агрессивные фагоциты, потенциально способные нанести вред Mtb . Из-за их короткого срока службы им, как правило, не удается полностью уничтожить Mtb , и они не служат гаванью, в которой может сохраняться Mtb .После активации цитокинами, особенно интерфероном-γ (IFN-γ), мононуклеарные фагоциты увеличивают свою антибактериальную способность и представляют более серьезную угрозу для Mtb , хотя обычно они не могут полностью его искоренить. Врожденный иммунный ответ, опосредованный профессиональными фагоцитами, служит первым барьером для Mtb . Последние данные свидетельствуют о том, что эпигенетические изменения, вызванные Mtb в профессиональных фагоцитах, приводят к тренированному иммунитету. Такой тренированный иммунитет может сыграть роль в ранней защите от повторных инфекций Mtb (28, 29).Однако убедительных доказательств в пользу этого предположения пока нет.

Кроме того, подтипы дендритных клеток (ДК) могут поглощать Mtb (30, 31). Вероятно, они перемещают Mtb в паренхиму легких, где начинается формирование гранулемы.

Формирование гранулемы строго регулируется Т-лимфоцитами, первоначально стимулированными в дренирующих лимфатических узлах, к которым перемещаются DC, несущие Mtb (25, 32). Т-лимфоциты организуют образование твердых гранулем, которые в основном состоят из макрофагов, ДК и Т- и В-лимфоцитов.В этих гранулемах содержится Mtb , и инфицированный человек остается здоровым, и у него развивается латентная туберкулезная инфекция (ЛТИ) (24, 33, 34). Было доказано, что Т-клетки CD4 играют центральную роль в приобретении устойчивости к Mtb и сдерживают их (19, 25). По цитокинам эти CD4 Т-клетки секретируют, их можно разделить на клетки Th2, Th3 и Th27. Клетки Th2 предпочтительно стимулируются во время инфицирования Mtb и имеют большое значение для защиты. Они продуцируют цитокины, такие как IFN-γ, интерлейкин-2 (IL-2) и α некроза опухоли (TNF-α).Клетки Th3 индуцируются слабо. Их часто считают вредными при туберкулезе, поскольку они вызывают несоответствующие эффекторные механизмы. Их основные цитокины — это ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и ИЛ-13. Однако были представлены доказательства того, что цитокины Th3, по крайней мере частично, могут способствовать заживлению тканей. Клетки Th27 вызывают быстрые провоспалительные реакции, секретируя ИЛ-17. Они стимулируются во время инфицирования Mtb , и были опубликованы доказательства того, что они участвуют в защите от туберкулеза, особенно на ранних стадиях заражения.Роль Т-лимфоцитов CD8 в защите и сдерживании — хотя и менее значительная — также широко признана. CD8 Т-клетки часто продуцируют цитокины типа Th2 и, кроме того, проявляют цитолитическую активность (19, 25, 26). Был продемонстрирован вклад цитолитических механизмов в уничтожение Mtb (35). Роль других лимфоидных клеток, включая врожденные лимфоидные клетки (iLC), NK T-клетки, иммунные T-клетки слизистой оболочки (MAIT), γδ T-лимфоциты и B-лимфоциты, является предметом постоянных дискуссий (32, 36–45).В-лимфоциты могут участвовать в формировании иммунитета против ТБ посредством двух механизмов: во-первых, как регуляторные В-лимфоциты, а во-вторых, как плазматические клетки, продуцирующие антитела. Доказательств наличия регуляторных В-лимфоцитов в иммунитете против ТБ немного (46, 47). Выявлена ​​роль различных изотипов антител в защите от туберкулеза (36, 42, 45). Возможно, эти антитела модулируют профессиональные фагоциты за счет их связывания с различными рецепторами Fc. Получены убедительные доказательства того, что γδ Т-клетки вносят вклад в раннюю иммунную защиту, секретируя IL-17 (38).ILC можно разделить на iLC-1, iLC-2 и iLC-3 в соответствии с их паттерном секреции цитокинов (40). Цитокины, продуцируемые iLC-1, относятся к типу Th2, цитокины iLC-2 относятся к Th3, а цитокины iLC-3 относятся к типу Th27. ILC-1 и iLC-3, вероятно, способствуют устойчивости к Mtb и iLC-2 к заживлению поражений (37). Во время хронической инфекции канонические Т-лимфоциты CD4 и CD8 развиваются в Т-клетки памяти, которые можно сгруппировать в эффекторные Т-клетки памяти (T _EM ), центральные Т-клетки памяти (T _CM ) и резидентные Т-клетки памяти (T _RM ) (48).Хотя роль различных Т-клеток памяти в защите от Mtb до конца не изучена, представлены доказательства особой роли T _RM и T _CM в защите от Mtb (49, 50). Вероятно, что разные типы Т-клеток памяти участвуют в защитном иммунитете на разных стадиях инфекции.

Во время LTBI Mtb содержится в твердых грануоломах (24, 33, 51). ЛТБИ переходит в активный туберкулез, когда гранулемы становятся некротическими, а затем казеозными.Это происходит примерно у 5% людей с ЛТИ в течение первых 2 лет и еще у 5% в более поздние сроки. Таким образом, только ок. У 10% из 1,7 миллиарда людей с ЛТИ развивается активная форма туберкулеза (52). Развитие болезни в активную фазу происходит из-за ослабления иммунного ответа по нескольким не совсем понятным механизмам. Вероятно, что подавляющие клетки миелоидного происхождения и регуляторные Т-лимфоциты участвуют в ослаблении защитного иммунитета (53, 54). Эти клетки продуцируют ингибирующие цитокины, включая IL-4, IL-10 и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β).Более того, вероятно, задействован чрезмерный контроль контрольных точек посредством ингибирующих поверхностных молекул, включая взаимодействия корецепторов PD-1 / PDL-1 и CTLA-4 / B7 (55, 56).

Примечательно, что прогрессирование ЛТИ до активной формы туберкулеза следует рассматривать как непрерывный процесс, а не как отдельный шаг от одной стадии к другой (33, 57, 58). Mtb передается от больного туберкулезом здоровому человеку на метаболически активной и репликативной стадии. Следовательно, хост сначала встречает высокоактивный Mtb (24).Во время LTBI Mtb переходит из метаболически активной и репликативной стадии в стадию покоя, в которой его активность заметно снижается. После перехода в активный туберкулез Mtb просыпается и снова становится активным.

На ранней стадии инфекции возможно быстрое уничтожение Mtb до того, как разовьется стабильный ЛТИ, но доля лиц, которые становятся временно инфицированными, иногда сопровождающимися короткими эпизодами клинических симптомов, остается неясной (51, 57, 59). ).Недавние данные свидетельствуют о том, что на смену LTBI приходит зарождающийся туберкулез, при котором хозяин остается здоровым, но становится настороженным, и Mtb восстанавливает свою метаболическую и репликативную активность (59–62). Впоследствии развивается субклинический туберкулез, при котором появляются первые признаки патологии, хотя клинически пациент выглядит здоровым. Признаки бдительности хозяина и патологии можно обнаружить по чувствительной экспрессии генов и метаболическому профилированию (26, 60–62). Учитывая, что большинство, если не все, случаи субклинического ТБ прогрессируют до активной формы ТБ, которую можно диагностировать клинически, можно предсказать заболевание с помощью чувствительного профилирования с помощью транскриптомики и метаболомики (60–63).Обратите внимание, что разные стадии не являются дискретными и что у одного пациента области отражают ЛТИ (твердые гранулемы, содержащие спящие Mtb ), зарождающийся ТБ (твердые или некротические гранулемы, в которых Mtb восстанавливают свою метаболическую и репликативную активность), субклинический ТБ ( дальнейшее усиление патологии из-за перехода некоторых твердых гранулем в некротические и, в конечном итоге, первых признаков казеоза) и активный ТБ (присутствуют все три формы гранулем с преобладанием казеоза и кавитации).Соответственно, сосуществуют разные стадии гранулем, от твердой формы до казеации и кавитации (58). Очевидно, что сосуществование различных патологий и различных активностей Mtb делает иммунопатологию ТБ очень сложной.

ВСТАВКА 1. Основные вакцины-кандидаты в клинических испытаниях.

Различные типы противотуберкулезных вакцин поступили в клинические испытания. Это: антигены вирусного вектора Mtb , антигены гибридного белка Mtb в адъювантах, вакцины на убитых целых микобактериальных клетках и рекомбинантные жизнеспособные микобактериальные вакцины.Вакцины с вирусным вектором и адъювантные белковые вакцины представляют собой субъединичные вакцины, которые, как обычно считают, усиливают первичную вакцину БЦЖ. Жизнеспособные противотуберкулезные вакцины рассматриваются для замены БЦЖ или для усиления предыдущей первичной вакцинации БЦЖ. Убитые цельноклеточные вакцины иногда рассматриваются для ревакцинации и, чаще, для лечения туберкулеза в дополнение к химиотерапии.

• Вакцины с вирусным вектором включают MVA85A, модифицированную вакцину против осповакцины Анкары (MVA), экспрессирующую антиген Ag85A размером Mtb. Первые испытания эффективности этой вакцины фазы IIb у новорожденных и взрослых не дали защиты (102, 103). Совсем недавно вакцина была протестирована на безопасность и иммуногенность после нанесения аэрозоля (104, 105). Другие вакцины с вирусным вектором включают аденовирусные векторы с дефицитом репликации, экспрессирующие антиген Ag85A, и вектор вируса гриппа h2N1 с дефицитом репликации, экспрессирующий антиген Ag85A и ESAT-6. Также тестируются новые схемы прайм-буста, включая аденовирусные векторы для прайм и вектор MVA для буст-экспрессии антигена Ag85A.

Основные кандидаты с вирусным вектором, проходящие клинические испытания:

Ad5Ag85A (фаза I), вектор аденовируса (Ad) 5 с дефицитом репликации, экспрессирующий антиген 85A (106, 107).

ChAdOx1.85A + MVA85A (фаза I), режим прайма / бустера, включающий прайм с аденовирусом шимпанзе (ChAd), экспрессирующим антиген 85A (ChAdOx1.85A), с последующей имитацией модифицированным вирусом осповакцины Анкары (MVA), экспрессирующим антиген 85A (108).

TB-FLU-04L (фаза IIa), штамм вируса гриппа h2N1 с дефицитом репликации, экспрессирующий антиген 85A и ESAT-6 (109).

• Составы белковых адъювантов, проходящие клинические испытания, включают:

Гибрид 1 ( h2 , фаза I завершена), содержащий либо IC31 , либо CAF01 в качестве адъюванта и слитый белок Antigen 85B и ESAT-6 в качестве антигена (110, 111).

h5 (завершена фаза II) и H56 (фаза IIb) в составе IC31 в качестве адъюванта и слитых белков антигена 85B и TB10.4 (h5) или антигена 85B, ESAT-6 и Rv2660c (H56) ( 73, 112–114).

ID93 (фаза IIa), состоящая из GLA-SE в качестве адъюванта и слитого белка 4 антигенов, а именно Rv2608, Rv3619, Rv3620 и Rv1813 (115, 116).

M72 (завершена фаза IIb), состоящая из AS01 _E в качестве адъюванта и слитого белка 2 антигенов, Rv1196 и Rv0125. M72 завершил исследование фазы IIb, показав его частичную защитную эффективность (подробности см. В тексте) (65, 66, 117).

• Составы адъювантов:

IC31 , катионные пептиды плюс агонист TLR-9;

CAF01 , катионный липосомный носитель плюс иммуномодулирующий гликолипид;

GLA-SE , эмульсия сквалена «масло в воде» плюс агонист TLR-4;

AS01 _E , липосомы с монофосфориллипидом А плюс сапонин QS21.

• Жизнеспособные вакцины, проходящие клинические испытания:

MTBVAC (завершена фаза IIa), генетически аттенуированная вакцина Mtb (118, 119).

VPM1002 (несколько испытаний фазы III), вакцина rBCG (подробности см. В тексте) (84, 85).

• К убитым цельноклеточным вакцинам относятся:

DAR-901 (убит M. obuense ), который уже завершил испытание фазы III под другим названием (120–123) и в настоящее время проходит повторную оценку (испытание фазы I завершено) (124).

MIP (фаза III) на основе убитых организмов M. indicus pranii (125–127).

M. vaccae (фаза III) на основе убитых M. vaccae (128–132).

RUTI (фаза IIa) очищенная убитая вакцина из фрагментов Mtb (133–135).

• Терапевтические вакцины: вышеупомянутые испытания вакцин оценивают результаты профилактической вакцинации. Несколько кандидатов также тестируются в качестве терапевтических вакцин либо для лечения туберкулеза в дополнение к канонической химиотерапии, либо для лечения туберкулеза у больных туберкулезом, которые были излечены от туберкулеза с помощью канонической химиотерапии, но могут иметь рецидив (136).

Терапевтические вакцины, проходящие клинические испытания, включают:

H56: IC31 (фаза I), состав субъединичного белка;

ID93: GLA-SE (фаза I), состав субъединичного белка;

RUTI (фаза IIa), очищенная убитая вакцина из фрагментов Mtb ;

TB-FLU-04L (фаза IIa), вакцина с вирусным вектором;

MIP (завершена фаза III), убитый препарат M. indicus pranii ;

М.vaccae (завершена фаза III), убитый препарат M. vaccae ;

VPM1002 (фаза III), живая вакцина rBCG.

Текущее состояние эпидемиологии туберкулеза и поставок противотуберкулезных вакцин

Согласно последнему отчету Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) о туберкулезе, в 2018 г. 10 миллионов человек заболели активной формой туберкулеза и 1,5 миллиона умерли от туберкулеза (11). Во всем мире 1,7 миллиона человек инфицированы Mtb (ЛТИ, туберкулез в начальной стадии, субклинический туберкулез) (52).Таким образом, цель ВОЗ по ликвидации туберкулеза в ближайшие десятилетия требует гораздо более эффективных мер вмешательства и, в частности, высокоэффективной вакцины (10). БЦЖ не защищает от легочного туберкулеза, который является не только наиболее распространенной формой заболевания, но и основным источником передачи. Это привело к нескольким попыткам разработать новые схемы вакцинации (18). Многочисленные вакцины-кандидаты прошли клинические испытания, и были получены первые многообещающие результаты (см. Ниже). Текущие вакцины-кандидаты, проходящие клинические испытания, представляют собой вакцины с вирусным вектором, экспрессирующие несколько антигенов Mtb , адъювантные субъединичные вакцины, обычно содержащие слитые белки, представляющие от двух до четырех антигенов Mtb , убитые цельноклеточные вакцины и жизнеспособные цельноклеточные вакцины.Более подробную информацию можно найти во вставке 1. Вакцины-кандидаты тестируются в различных клинических ситуациях. Это:

(i) Профилактика инфекции (PoI): эта клиническая конечная точка может применяться для предконтактной вакцинации, то есть вакцинации лиц, которые еще не встречались с Mtb . Самая важная целевая группа для PoI — новорожденные. ВОЗ отдает приоритет вакцине, чтобы снизить риск заражения Mtb (11).

(ii) Профилактика заболеваний (PoD): очевидно, что PoI приведет к PoD.Однако основная целевая группа для PoD — это люди с ЛТИ. Снижение риска заболевания туберкулезом у лиц с ЛТИ также является приоритетом ВОЗ (11).

(iii) Профилактика рецидивов (PoR): В высокоэндемичных районах ок. У 10% больных туберкулезом, вылеченных каноническим медикаментозным лечением, возникают рецидивы либо в результате повторного инфицирования, либо в результате рецидива (64).

(iv) Терапевтическая вакцинация в дополнение к каноническому лекарственному лечению: такая схема вакцинации приобретает все большее значение для пациентов с туберкулезом с множественной или широкой лекарственной устойчивостью (МЛУ / ШЛУ-ТБ) (16).По оценкам, полмиллиона больных активным ТБ страдают от МЛУ-ТБ и от 50 000 до 100 000 человек — от ШЛУ-ТБ (1). Вакцины против PoR также иногда считаются терапевтическими вакцинами.

Этот обзор будет посвящен вакцинам, предотвращающим активный туберкулез посредством PoI, PoD или PoR.

Профилактика заболеваний субъединичной вакциной M72 в клинических испытаниях фазы IIb

Вакцина-кандидат M72, разработанная GlaxoSmithKline, успешно завершила клинические испытания фазы IIb (65, 66).Участниками этого исследования были ВИЧ-^– взрослых с ЛТИ, которые были иммунизированы БЦЖ в младенчестве. Следовательно, исследование представляло собой постконтактную бустерную иммунизацию субъединичной вакциной с PoD в качестве клинической конечной точки. Клиническая конечная точка была определена через 2 года наблюдения как туберкулез легких при отсутствии ВИЧ-инфекции (66). Исследование показало, что ок. 50% защита по сравнению с контролем плацебо. Последующее исследование подтвердило эффективность после третьего года (65). Это первое испытание вакцины, которое предоставило доказательства наличия PoD при туберкулезе у людей.Положительный контроль с БЦЖ не был включен в это исследование. Есть надежда, что глобальное профилирование экспрессии генов и иммунологические данные предоставят информацию о потенциальных механизмах, лежащих в основе PoD, вызванного этой вакциной. Вакцина включает два антигена ТБ, приготовленные в мощном адъюванте, AS _01E (см. Вставку 1). Этот адъювант был разработан как часть серии адъювантных систем (AS) и также используется в вакцинах против опоясывающего лишая, Shingrix, и вакцине против малярии, Mosquirix (67). Доступность AS _01E ограничена, а стоимость производства высока.Необходимо выяснить, повлияют ли и как эти ограничения на поставку этой вакцины для широкомасштабных программ иммунизации. Достаточное количество вакцин от болезней, связанных с бедностью, включая туберкулез и малярию, во многом зависит от доступной цены (68).

Данные о многообещающей профилактике заболеваний у нечеловеческих приматов (NHP) с помощью вакцины против туберкулеза с вирусным вектором

Вакцины на основе цитомегаловируса (CMV) были изучены при ряде инфекционных заболеваний (69). Примечательно, что на модели обезьяньего вируса иммунодефицита (SIV) макак-резус вакцины с вектором CMV, экспрессирующие антигены SIV, показали глубокую защиту, опосредованную Т-лимфоцитами CD4 и CD8 (69).Эти Т-клетки были охарактеризованы как эффекторные Т- _ЕМ -клетки и переходные эффекторные Т-клетки памяти. На основе этих результатов была разработана кандидатная противотуберкулезная вакцина, основанная на векторе CMV, экспрессирующем 6 или 9 антигенов Mtb (70). Этот вектор был протестирован на PoD на макаках-резусах, и было показано, что он вызывает сильную защиту от туберкулеза (70). Важно отметить, что у части животных были получены доказательства стерильной эрадикации Mtb этой вакциной против туберкулеза с вектором CMV.Как и ожидалось, вакцина вызывала выраженные Т-клеточные ответы CD4 и CD8, а также выраженную секрецию IFN-γ и TNF. В противоположность этому, ответы антител не вызывались значительным образом. Популяция защитных Т-клеток CD8 ограничивалась не только MHC I, но также MHC-E или MHC II. БЦЖ, вводимая внутрикожно, также индуцировала защиту, хотя и более слабую. Интересно, что первичная вакцинация БЦЖ и бустерная вакцинация против туберкулеза на основе ЦМВ вернули сильный защитный эффект вакцины против ЦМВ до уровней защиты, индуцированных БЦЖ.Профили экспрессии генов вакцинированных животных показали роль нейтрофилов в защите, индуцированной вакциной против туберкулеза с вектором CMV. В заключение, несмотря на определенные недостатки вакцин с вектором ЦМВ в целом, вакцина против туберкулеза на основе ЦМВ представляет собой многообещающий кандидат, который заслуживает дальнейшего изучения. Очевидно, что аннулирующий эффект первичной вакцины БЦЖ на защитную эффективность, индуцированную бустер-вакциной против ЦМВ против ТБ, требует особого внимания. Иммунизация новорожденных БЦЖ обычно проводится в районах с высокой эндемичностью туберкулеза в рамках рекомендованной ВОЗ расширенной программы иммунизации (РПИ).Следовательно, новая вакцина, не обеспечивающая добавленной стоимости для лиц, иммунизированных БЦЖ, столкнется с серьезными проблемами, прежде чем сможет получить дальнейшее развитие. Аналогичным образом недавнее исследование показало, что при NHP-бустинге БЦЖ вакцинами M72 или H56 (см. Вставку 1) не удалось усилить защиту, индуцированную БЦЖ (71).

Недавние результаты, полученные с помощью канонической бацилловой вакцины Кальметта-Герина

Два недавних исследования иммунизации БЦЖ выявили заметное влияние схемы вакцинации (72, 73). В первом исследовании NHP иммунизировали БЦЖ внутривенно (72).Более ранние исследования 1970-х годов уже предоставили убедительные доказательства того, что внутривенная иммунизация живой БЦЖ индуцирует лучшую защиту от туберкулеза по сравнению с другими путями введения в NHP с доказательствами стерильной эрадикации Mtb (74, 75). Таким образом, в одном исследовании 3/3 животных были заметно защищены от туберкулеза, что определялось гематогенным распространением, лимфаденопатией и поражением легких (74). С другой стороны, после внутривенного введения живой БЦЖ сообщалось о глубокой спленомегалии.Вероятно, это серьезное нежелательное явление было основной причиной того, что такие исследования не были продолжены. Лишь совсем недавно этот подход был исследован более глубоко. Было показано, что внутривенная иммунизация NHP с помощью БЦЖ индуцировала более глубокую защиту, чем внутрикожная или аэрогенная вакцинация (72). Действительно, у части животных, получавших БЦЖ внутривенно, не удалось извлечь Mtb . Это исследование также включало серию сложных иммунологических и патологических анализов.Было обнаружено, что антигенные ответы Т-лимфоцитов CD4 и CD8 были индуцированы в основном внутривенной иммунизацией перед контрольным заражением Mtb , тогда как γ / δ Т-клетки и клетки MAIT активировались аналогичным образом, как и в группах, получавших другие пути иммунизации. Ответ Т-клеток был в основном типом Th2 с некоторым вкладом типа Th27. С отрицательной стороны, спленомегалия наблюдалась после внутривенной иммунизации ок. увеличение селезенки вдвое по сравнению с контролем. Однако спленомегалия была преходящей, и через 6 месяцев после иммунизации БЦЖ не наблюдалось различий в размере селезенки в разных экспериментальных группах, включая внутривенное введение.Через шесть месяцев после иммунизации животных заражали низкой дозой Mtb . Позитронно-эмиссионная томография — сканирование с помощью компьютерной томографии (ПЭТ / КТ) выявило меньше гранулем у животных, иммунизированных внутривенно, по сравнению с контрольной группой. Эти данные подтверждают концепцию, согласно которой иммунизация БЦЖ может вызывать глубокую, в некоторых случаях бесплодную, защиту при NHP. Необходимо увидеть, насколько наблюдаемая спленомегалия будет недопустимой для клинических исследований на людях.

Второе недавнее исследование проверило результат бустерной вакцинации БЦЖ у Mtb взрослых, не подвергавшихся воздействию (73).Ревакцинация БЦЖ проводилась ранее, хотя обычно она не одобрялась из-за потенциального риска побочных эффектов. Это предположение было в значительной степени основано на неофициальных отчетах, описывающих случайные побочные эффекты после повторной иммунизации БЦЖ у лиц с ЛТИ и частые тяжелые события у больных ТБ. В принципе, ревакцинация БЦЖ у неинфицированных Mtb людей не вызывает серьезных побочных эффектов, и в недавнем официальном клиническом исследовании ревакцинация БЦЖ Mtb не подвергавшихся воздействию людей продемонстрировала частичную профилактику стабильной инфекции Mtb (73).Точнее, воздействие определяли косвенно с помощью анализа высвобождения IFN-γ (IGRA), который определяет секрецию IFN-γ каноническими Т-клетками после рестимуляции in vitro специфическими антигенами Mtb (76–78). Этот анализ в основном основан на ответах Т-лимфоцитов CD4 с некоторым вкладом Т-лимфоцитов CD8. В то время как исходная конверсия IGRA не различалась между иммунизированными БЦЖ и необработанными участниками исследования, устойчивая конверсия IGRA была значительно снижена на прибл. 45% участников исследования, иммунизированных БЦЖ, по сравнению с контрольной группой (73).Эти результаты можно интерпретировать как означающие, что стабильная инфекция Mtb предотвращается ревакцинацией БЦЖ, хотя на самом деле она основана на снижении Т-клеточных ответов, измеренных с помощью IGRA. Остается установить более точно, трансформируется ли предотвращение устойчивого преобразования IGRA напрямую в долгосрочную PoI и, следовательно, PoD. Предыдущие обсервационные исследования оценивали PoD при ревакцинации БЦЖ на основании эпидемиологических данных. Как правило, они не обнаружили значительных различий между контрольной группой и лицами, повторно вакцинированными БЦЖ (79–81).

Эти два исследования предоставляют убедительные доказательства того, что результат вакцинации БЦЖ в значительной степени зависит от типа введения, особенно от способа иммунизации (внутривенная) и типа схемы вакцинации (предэкспозиционная ревакцинация). В заключение, вакцина БЦЖ по-прежнему требует улучшений.

ВПМ1002

Одна из самых современных противотуберкулезных вакцин, VPM1002, была улучшена путем генетической модификации (82). VPM1002 представляет собой рекомбинантную БЦЖ (рБЦЖ), которая экспрессирует листериолизин из Listeria monocytogenes и не содержит уреазы C (83).Разработка этой вакцины началась в 1990-х годах с целью улучшить БЦЖ, наделив ее способностью стимулировать более широкий и эффективный Т-клеточный ответ.

VPM1002 успешно завершил клинические испытания фазы I и фазы IIa, доказав его безопасность и иммуногенность у взрослых и новорожденных (84, 85). Завершено клиническое испытание фазы II у новорожденных, подвергшихся воздействию ВИЧ, и новорожденных, не подвергавшихся воздействию ВИЧ, и ожидается его раскрытие (NCT 023). Готовится клиническое испытание фазы III на новорожденных, инфицированных и не подвергавшихся воздействию ВИЧ, и ожидается, что оно начнется в 2020 году.Это исследование было разработано как доконтактная замена БЦЖ для младенцев с PoI в качестве клинической конечной точки. В этом клиническом испытании, получившем название priMe , новорожденные будут иммунизированы VPM1002 или БЦЖ в качестве компаратора в нескольких центрах в Африке к югу от Сахары. В настоящее время в Индии продолжается клиническое испытание фазы III с использованием VPM1002 для оценки PoR (NCT 03152903). Для этого испытания набираются пациенты с туберкулезом, вылеченные с помощью медикаментозного лечения. По оценкам, у 10% этих лиц разовьется активная форма туберкулеза в результате повторного инфицирования или рецидива в течение 1 года после завершения лечения лекарственными препаратами.Таким образом, клиническое испытание покажет, может ли вакцинация VPM1002, проведенная через 3 месяца после завершения лекарственного лечения, предотвратить рецидив. Индийским советом по медицинским исследованиям (ICMR) в июле 2019 г. было начато испытание фазы III домашних контактов, в ходе которого VPM1002 и другая вакцина-кандидат (MIP, см. Вставку 1) будут оцениваться на предмет PoD в домашних контактах с пациентами с активным легочным Заболевание туберкулезом. Кроме того, VPM1002 также оценивается как терапевтическое средство против немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в качестве заменителя БЦЖ (NCT 02371447).Каноническая противотуберкулезная вакцина БЦЖ является предпочтительным иммуномодулирующим средством для лечения рака мочевого пузыря, и текущее клиническое испытание оценивает, является ли VPM1002 более безопасным и, по крайней мере, столь же эффективным, как БЦЖ, против рецидива рака мочевого пузыря. В заключение, спустя столетие после внедрения оригинальной вакцины БЦЖ есть надежда на возрождение усовершенствованной противотуберкулезной вакцины на основе БЦЖ. Рационально обновленная БЦЖ могла бы способствовать разрешению кризиса с туберкулезом.

Чем отличается внутриклеточное поведение между VPM1002, бациллой Кальметта-Герена и

Mtb ?

И БЦЖ, и Mtb находятся в фагосомах, которые блокируются на ранней стадии за счет нейтрализации рН фагосомы для предотвращения его закисления (21).Следовательно, слияние фаголизосом уменьшается. Тем не менее, БЦЖ расщепляется в фагосоме, тогда как Mtb выживает в фагоцитах в течение продолжительных периодов времени. Только недавно были выяснены механизмы вирулентности Mtb , отсутствующие в БЦЖ. Хотя существует несколько субштаммов БЦЖ, теперь ясно, что критическим этапом, который произошел во время аттенуации родительского штамма Mycobacterium bovis , была потеря области различия (RD) 1, которая кодирует ряд продуктов гена, опосредованная через системы секреции ESX / типа VII и способны нарушать фагосомную мембрану (86).Нарушение мембраны продуктами гена RD-1 Mtb приводит к активации инфламмасом, апоптозу и аутофагии (рис. 2). Сигнальные каскады включают nod-подобный рецепторный белок 3 (NLRP-3) и отсутствующий в меланоме 2 (AIM-2), ответственный за процессинг IL-1 и IL-18 из соответствующих молекул-предшественников воспалением, а также STING, отвечающий за аутофагия и IFN-зависимые ответы типа I (87). STING распознает циклический гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат (cGAMP), полученный из двухцепочечной ДНК Mtb через фермент циклическую гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфатсинтазу (cGAS).Все эти последствия вызваны Mtb , но не или в меньшей степени BCG.

Рисунок 2. Основные механизмы, лежащие в основе индукции иммунного ответа хозяина с помощью VPM1002 и M. tuberculosis ( Mtb ) (более подробную информацию см. В тексте). (А) VPM1002. VPM1002 (rBCGΔureC :: Hly) экспрессирует листериолизин и не обладает активностью уреазы C. После фагоцитоза VPM1002 попадает в фагосому. В основном фагосомы становятся кислыми после поглощения частиц, но BCG и Mtb активно поддерживают нейтральный pH фагосомы.Из-за отсутствия уреазы C в VPM1002 происходит подкисление. Это способствует возмущению фагосомной мембраны биологически активным листериолизином. (1) Нарушение мембраны позволяет антигенам выходить в цитозоль для обработки через путь MHC класса I. (2) Возмущение может привести к апоптозу. (3) Двухцепочечная ДНК, высвобожденная в цитозоль, определяется отсутствием в меланоме 2 (AIM2). (4) AIM2 активирует инфламмасому с образованием IL-1β и IL-18. (5) Образуется циклическая GMP-AMP-синтаза (cGAS), которая затем превращается в циклический гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат (cGAMP).(6) Последняя молекула воспринимается стимулятором генов IFN (STING), который вызывает аутофагию и ответы IFN типа I. (7) Выход антигена в цитозоль позволяет стимулировать Т-клетки CD8 в дополнение к Т-клеткам CD4. (8) Апоптоз способствует перекрестному праймингу. (9) Аутофагия ускоряет выведение VPM1002 и улучшает презентацию антигена и стимуляцию Т-клеток. (10) IL-1β и IL-18 вызывают воспалительную реакцию. Посредством этих механизмов VPM1002 вызывает иммунный ответ с большей глубиной и широтой, чем родительская BCG (B) Mtb .Геном Mtb включает область различия 1 (RD-1), которая кодирует многочисленные факторы вирулентности, отсутствующие в BCG. Примечательно, что гены Esx-зависимых механизмов вызывают возмущение фагосомных мембран, что очень похоже на VPM1002. Для получения дополнительной информации см. (A) . Поскольку продукты гена, кодируемые RD-1, не разрушаются после выхода в цитозоль, преобладают патологические последствия. Более того, генные продукты, кодируемые RD-1, не контролируются pH. Следовательно, встроенные механизмы безопасности VPM1002 отсутствуют в Mtb (см. Также рисунок 3).

Для создания VPM1002 БЦЖ была снабжена листериолизином из L. monocytogenes , который способствует возмущению фагосомной мембраны, тем самым вызывая более сильные Т-клеточные ответы (83). Листериолизин — это перфорин, активируемый тиолами, который проникает сквозь холестеринсодержащие мембраны при кислом pH (88–90). Это ограничение pH обычно предотвращает активность листериолизина во внеклеточной среде с нейтральным pH, например кровь и межклеточное пространство. Однако это достигается при естественном заражении фагоцитов L.monocytogenes , который обеспечивает секрецию биологически активного листериолизина. Поскольку БЦЖ нейтрализует фагосомный компартмент, закисление не достигается. По этой причине ген, кодирующий уреазу C, был удален в VPM1002 (83). Этот фермент отвечает за выработку аммиака и, таким образом, участвует в нейтрализации фагосомы, в которой находится БЦЖ (21). Соответственно, VPM1002, лишенный уреазы C, способствует закислению фагосом и, таким образом, секреции биологически активного листериолизина (рис. 2).Как только листериолизин достигает цитозоля, он быстро разрушается. Это связано с аминокислотной последовательностью пролин-глутамат-серин-треонин (PEST) в аминокислотной последовательности листериолизина, которая способствует его убиквитинированию (рис. 3) (88–90). Это представляет собой встроенный механизм безопасности, который ограничивает активность листериолизина нарушением мембраны фагосомы, где находится VPM1002, и предотвращает дальнейшее потенциально пагубное воздействие на клеточные мембраны. Закодированная машина РД-1 модели Mtb не оснащена таким предохранительным механизмом.

Рисунок 3. Механизмы безопасности листериолизина делают VPM1002 менее вирулентным, чем исходная БЦЖ. Листериолизин содержит последовательность, подобную PEST, которая способствует его деградации. (1) Только при кислом pH листериолизин является биологически активным и, следовательно, возмущает фагосомную мембрану. (2) В цитозоле агрегаты мономерного листериолизина. (3) Агрегированный листериолизин разлагается убиквитином, что приводит к образованию неактивных пептидов. (4) Мультимерные комплексы листериолизина образуются на плазматической мембране.(5) Эти комплексы перемещаются в аутофагосомы убиквитином. (6) Эти комплексы листериолизина инактивированы в фагосоме. PEST = пролин (P), гуталат (E), серин (S) и треонин (T). Изменено из (88–90).

Подобно аппарату RD-1 в Mtb , листериолизин-опосредованное возмущение фагосомной мембраны с помощью VPM1002 приводит к активации воспаления посредством AIM-2 (91). Следовательно, IL-1 и IL-18 процессируются из их соответствующих предшественников. Эти провоспалительные цитокины создают среду, благоприятную для активации клеток Th2 и Th27.Листериолизин также способствует аутофагии через AIM-2 и STING, способствуя восприятию двухцепочечной микобактериальной ДНК, полученной из VPM1002, через cGAS и cGAMP после ее выхода в цитозоль (91). Кроме того, нарушение мембраны листериолизином вызывает апоптоз, что приводит к перекрестному праймированию Т-клеток (92). Вместе эти механизмы улучшают эффективность вакцины VPM1002 по сравнению с канонической БЦЖ (82, 93). Более того, в доклинических исследованиях было показано, что VPM1002 безопаснее, чем БЦЖ (83). В экспериментальных моделях была продемонстрирована улучшенная стимуляция как CD4, так и CD8 Т-клеток (92), а также более глубокая активация клеток Th27 в дополнение к клеткам Th2 (94).Кроме того, Т-клетки центральной памяти более сильно стимулировались VPM1002 по сравнению с канонической БЦЖ (50). Наконец, было показано, что VPM1002 стимулирует более высокие уровни специфических антител в сыворотке крови как на животных моделях, так и на людях (50, 84, 85). В заключение, VPM1002 стимулирует иммунный ответ большей глубины и широты и в то же время проявляет более низкую вирулентность по сравнению с БЦЖ (82).

Обучение у людей, устойчивых к стабильной инфекции

Mtb и способных искоренить Mtb после стабильной инфекции

Лица с ЛТИ обычно выявляются с помощью туберкулиновой кожной пробы (ТКП) или IGRA (рис. 4) (76–78).Соответственно, идентификация 1,7 миллиарда людей на этом земном шаре с LTBI основана на измерениях ответов Т-клеток против антигенов Mtb . Эти антигены представляют собой относительно неопределенные смеси белков Mtb (очищенное производное белка, PPD) в случае TST и четко определенных белков и / или пептидов Mtb в случае IGRA.

Рисунок 4. Судьба семейных контактов с заболевшим туберкулезом. Домохозяйства, контактирующие с заболевшим ТБ, либо уже латентно инфицированы ТБ (ЛТИ), либо не демонстрируют доказательств иммунитета против инфекции Mtb .После продолжительного контакта с больным туберкулезом, инфицированным ТБ, большинство наивных людей быстро превращается в ЛТИ, поскольку у них развивается иммунный ответ против инфекции Mtb . Большинство из этих ранних преобразователей останутся LTBI и, следовательно, станут устойчивыми преобразователями. Небольшая часть ранних преобразователей становится наивной, то есть лишенной измеримого иммунного ответа на инфекцию Mtb . Некоторые наивные люди останутся постоянными неконвертерами, то есть они не изменят свой статус отсутствия иммунитета, указывающий на отсутствие инфекции Mtb .Наконец, некоторые люди с ЛТИ станут наивными, то есть они теряют обнаруживаемый иммунный ответ на Mtb , что указывает на элиминацию Mtb . Механизмы, лежащие в основе этих преобразований / реверсий, остаются неуловимыми. (A) Обозначает ответ в TST / IGRA, а (B) изображает итоговые выводы о преобразовании / реверсии (более подробную информацию см. В тексте).

Несколько линий доказательств предполагают, что определенная популяция людей остается неинфицированной Mtb , несмотря на их тесный и продолжительный контакт с пациентами с активным легочным туберкулезом, которые постоянно изгоняют Mtb (95–98).Это мнение основано на выводе о том, что такие люди не конвертируются при тестировании TST или IGRA. Если предположить, что отсутствие канонического иммунного ответа, определяемого TST и / или IGRA, отражает отсутствие инфекции Mtb , возникает следующий сценарий (рис. 3): первоначально домашние контакты пациента с активным легочным туберкулезом делятся на две группы; те, кто уже болен ЛТБИ из-за предыдущего контакта и, следовательно, имеют TST ⁺ / IGRA ⁺ , и наивные люди, которые имеют TST ^— / IGRA ^— .Из-за интенсивного контакта большинство наивных людей обратятся в TST ⁺ / IGRA ⁺ , и большинство из них останутся TST ⁺ / IGRA ⁺ в течение более длительных периодов времени, если не на всю жизнь. Однако небольшая группа может вернуться к TST ^— / IGRA ^— , что указывает на то, что они способны уничтожить Mtb , прежде чем они станут навсегда инфицированными. Недавнее испытание ревакцинации БЦЖ для ЛПИ (73), описанное выше, не выявило значительных различий между группами, иммунизированными БЦЖ, и контрольной группой в раннем переходе на IGRA ⁺ .Тем не менее, в группе, иммунизированной БЦЖ, наблюдалось 45% снижение устойчивого уровня IGRA ⁺ (определенного в более поздние моменты времени) по сравнению с контролем без иммунизации БЦЖ. Более того, обсервационные исследования выявили отдельную группу постоянных неконвертеров (TST ^– / IGRA ^–), как правило, порядка 20% (95–98).

Очевидно, описанные эффекты могут быть также вызваны техническими причинами, и группа TST ^— / IGRA ^— могла быть инфицирована Mtb , но пропущена TST / IGRA, потому что у этих людей развивается защитный иммунный ответ, который не обнаруживается. компании TST и IGRA.Базовые механизмы могут включать антитела, клетки MAIT, γδ Т-клетки, NK-клетки и NKT-клетки (32, 36–45). Кроме того, остается неясным, действительно ли все люди TST ⁺ / IGRA ⁺ инфицированы Mtb , или хотя бы одной подгруппе удалось устранить Mtb , но остается TST ⁺ / IGRA ⁺ из-за сильный ответ Т-клеток памяти, который сохраняется в отсутствие антигенов Mtb . В основном иммунология определяет память как состояние иммунитета при отсутствии номинального антигена (ов).

Другая интересная группа может возникнуть спустя годы после первичного заражения Mtb . В то время как многие люди с ЛТБИ остаются в течение длительного времени TST ⁺ / IGRA ⁺ , некоторые люди возвращаются к TST ^— / IGRA ^— . Вероятно, что у этих людей возврат от TST ⁺ / IGRA ⁺ к TST ^— / IGRA ^— отражает стерильное уничтожение Mtb . Тем не менее, формально нельзя исключить, что эти люди остаются инфицированными Mtb и контролируют инфекцию с помощью неизвестных иммунных механизмов, не обнаруживаемых TST / IGRA, таких как антитела и нетрадиционные Т-клетки.В любом случае, постоянные неконвертеры и поздние ревертеры — очень интересные исследовательские группы, которые дают возможность получить более глубокое понимание механизмов защиты от Mtb . Вакцины против туберкулеза, которые предотвращают стабильную инфекцию Mtb и тем самым предотвращают ЛТИ и активное заболевание ТБ, были бы весьма желательны. Специфические механизмы, лежащие в основе постоянного непревращения и поздней реверсии, могут быть выяснены путем определения транскриптомных, метаболомных и иммунологических маркеров и сигнатур, которые отличают постоянные неконвертеры и поздние ревертеры от устойчивых и продолжительных ревертеров соответственно (26, 99).

Перспективы и будущее

За последнее десятилетие производство противотуберкулезных вакцин значительно расширилось. Во-первых, ряд вакцин готов для тестирования клинической эффективности на PoI, PoD или PoR (см. Вставку 1). Это означает, что несколько вакцин-кандидатов уже доказали свою безопасность и иммуногенность. Во-вторых, несколько положительных сигналов возникли в результате клинических испытаний за последние годы, включая доказательство концепции, что субъединичная вакцина, усиленная сильным адъювантом, может частично защищать от активного ТБ при введении после контакта людям с ЛТИ (65, 66).В-третьих, ревакцинация БЦЖ пациентов с Mtb , не подвергавшихся воздействию, предоставила косвенные доказательства частичной профилактики устойчивой инфекции Mtb (73). Очевидно, что еще предстоит решить основные вопросы. К ним относятся: Во-первых, результат ревакцинации БЦЖ определялся с помощью IGRA, который измеряет канонические Т-клеточные иммунные ответы, а не инфекцию Mtb как таковую (см. Выше). Это поднимает вопрос, действительно ли БЦЖ предотвратила инфекцию Mtb или же инфекция произошла, но контролировалась альтернативными иммунными механизмами, такими как антитела и / или нетрадиционные Т-клетки.Во-вторых, клиническое испытание M72 не включало вакцинацию БЦЖ в качестве положительного контроля. В-третьих, исследования в NHP показали, что различные конструкции субъединичной вакцины, включая M72, H56 и вакцину против туберкулеза с вектором CMV, не повышают защиту при введении в качестве бустера при первичной вакцинации БЦЖ (70, 71). В общем, есть вполне оправданные надежды на вакцины лучшего качества; но по-прежнему трудно предсказать, когда и в какой степени туберкулез можно будет контролировать с помощью улучшенных стратегий вакцинации.

Нассим Николас Талеб наиболее известен тем, что описал концепцию Черного лебедя, которая в основном включает в себя понятия (100): (i) редкие и невероятные события происходят чаще, чем мы предполагаем; (ii) эти экстремальные явления могут иметь огромные последствия; (iii) эксперты обычно предоставляют объяснения постфактум, которые не были правдоподобными заранее.Эта концепция была удачно проиллюстрирована кризисом финансового фондового рынка в 2008 году, когда многочисленные владельцы акций, которые постепенно накапливали финансовую базу, обанкротились в результате единственного события. Наиболее наглядное описание концепции Черного лебедя — это жизнь индейки в День благодарения, о которой очень хорошо заботятся в течение первых 1000 дней путем кормления ее наиболее питательной пищей. Наблюдатель (включая индейку, если он мог) может сделать вывод, что качество жизни этого животного постоянно повышается.Тем не менее, на 1001 день мясник неожиданно убивает животное, готовясь к Дню благодарения. Очевидно, что это экстремальное событие, которое сильно повлияет на животное. Этот сценарий также можно перевернуть в позитивном направлении, т. Е. Неожиданное и невероятное событие превратится в нечто значительно лучшее (событие, которое, возможно, лучше было бы описать термином «Розовый лебедь»). Что касается дизайна противотуберкулезной вакцины, постоянное финансирование НИОКР (от фундаментальных исследований до доклинических и клинических разработок) расширит наши знания об основных механизмах защиты от ТБ и о том, как эту информацию можно использовать для разработки противотуберкулезной вакцины (Рисунок 5).

Рисунок 5. Возможные сценарии разработки противотуберкулезной вакцины при условии адекватного финансового финансирования исследований и разработок (НИОКР). Верхний , одношаговое событие; Нижний , многоступенчатое мероприятие.

В течение долгого времени исследование ползет, но то и дело прыгает. За счет увеличения финансирования можно подготовить плодородную почву для исследований и разработок более совершенных вакцин. Возможно, это приведет к экстремальному событию (одиночный прыжок), в результате чего будет создана новая вакцина, подходящая для всех целей.Скорее всего, произойдет пара небольших, но значимых событий, которые в конечном итоге приведут к созданию противотуберкулезных вакцин для различных целей. Тип вакцины и время, когда она будет готова для клинического лицензирования, остаются неясными, как и ожидалось для Черного / Розового лебедя. Тем не менее, увеличение финансирования НИОКР повысит шансы на успех. Несомненно, это не может быть достигнуто бесплатно; тем не менее, в конечном итоге это позволит сократить расходы за счет сокращения огромных расходов, вызванных эндемическим туберкулезом. В конце концов, ежегодные затраты на лечение активного туберкулеза во всем мире оцениваются в пределах 2 миллиардов долларов США, а общее бремя ТБ для мировой экономики составляет порядка 100 миллиардов долларов США (101).

В заключение стоит процитировать резолюцию, принятую Генеральной Ассамблеей ООН на заседании высокого уровня по борьбе с туберкулезом в 2018 г. (1):

«Обязуемся мобилизовать достаточное и устойчивое финансирование , с целью увеличения общих глобальных инвестиций до 2 миллиардов долларов , , чтобы закрыть предполагаемый дефицит в 1,3 миллиарда долларов в ежегодном финансировании исследований по туберкулезу , , гарантируя, что все страны вносят соответствующий вклад в исследования и разработки….”

Взносы авторов

SK придумал идею и написал рукопись.

Конфликт интересов

SK является соавтором противотуберкулезной вакцины VPM1002 и совладельцем патента, выданного Vakzine Projekt Management GmbH, Ганновер, Германия, и сублицензированного Serum Institute of India Pvt. Ltd., Пуна, Индия. Вакцина в настоящее время проходит клинические испытания.

Благодарности

Автор благодарит Diane Schad за превосходную графику и Souraya Sibaei за отличную помощь в подготовке рукописи.

Список литературы

2. Кальметт А., Герэн С., Боке А., Негре Л. «Профилактическая вакцинация против туберкулеза» по соотношению «БЦЖ». Париж: Masson et Cie (1927).

Google Scholar

3. Кауфманн Ш., Винау Ф. От бактериологии к иммунологии: дуализм специфичности. Nat Immunol. (2005) 6: 1063–66.

Google Scholar

4. Colditz GA, Berkey CS, Mosteller F, Brewer TF, Wilson ME, Burdick E, et al. Эффективность вакцинации против бациллы Кальметта-Герена новорожденных и младенцев в профилактике туберкулеза: метаанализ опубликованной литературы. Педиатрия. (1995) 96 (1 Pt 1): 29–35.

PubMed Аннотация | Google Scholar

5. Колдиц Г.А., Брюер Т.Ф., Берки С., Уилсон М.Э., Бердик Э., Файнберг Х.В. и др. Эффективность вакцины БЦЖ в профилактике туберкулеза. Мета-анализ опубликованной литературы. JAMA. (1994) 271: 698–702. DOI: 10.1001 / jama.271.9.698

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Рой А., Эйзенхут М., Харрис Р. Дж., Родригес Л.С., Шридхар С., Хаберманн С. и др.Эффект вакцинации БЦЖ против инфекции Mycobacterium tuberculosis у детей: систематический обзор и метаанализ. Br Med J. (2014) 349: g4643. DOI: 10.1136 / bmj.g4643

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Чанг СС, Хан Ф.А., Мильштейн М.Б., Толман А.В., Бенедетти А., Старке Дж. Р. и др. Результаты лечения детского туберкулезного менингита: систематический обзор и метаанализ. Lancet Infect Dis. (2014) 14: 947–57.DOI: 10.1016 / S1473-3099 (14) 70852-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Hesseling AC, Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Fine PE, Godfrey-Faussett P, et al. Риск диссеминированной бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) у ВИЧ-инфицированных детей. Вакцина. (2007) 25: 14–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

9. Trunz BB, Fine P, Dye C. Влияние вакцинации БЦЖ на детский туберкулезный менингит и милиарный туберкулез во всем мире: метаанализ и оценка экономической эффективности. Ланцет. (2006) 367: 1173–80.

PubMed Аннотация | Google Scholar

10. Абу-Раддад Л. Дж., Сабателли Л., Ахтерберг Дж. Т., Сугимото Дж. Д., Лонгини И. М. мл., Дай С. и др. Эпидемиологические преимущества более эффективных противотуберкулезных вакцин, лекарств и средств диагностики. Proc Natl Acad Sci USA. (2009) 106: 13980–85. DOI: 10.1073 / pnas.0

0106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Всемирная организация здравоохранения. Глобальный отчет ВОЗ по туберкулезу, 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения (2019).

Google Scholar

18. Kaufmann SHE, Dockrell HM, Drager N, Ho MM, McShane H, Neyrolles O, et al. TBVAC2020: продвижение противотуберкулезных вакцин от открытия до клинической разработки. Front Immunol. (2017) 8: 1203. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01203

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. van der Wel N, Hava D., Houben D, Fluitsma D, van Zon M, Pierson J, et al. M. tuberculosis и M. leprae перемещаются из фаголизосомы в цитозоль в миелоидных клетках. Cell. (2007) 129: 1287–98.

PubMed Аннотация | Google Scholar

25. О’Гарра А., Редфорд П.С., Макнаб Ф.В., Блум С.И., Уилкинсон Р.Дж., Берри М.П. Иммунный ответ при туберкулезе. Annu Rev Immunol. (2013) 31: 475–527. DOI: 10.1146 / annurev -munol-032712-095939

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27.Schorey JS, Schlesinger LS. Врожденные иммунные ответы на туберкулез. Microbiol Spectr. (2016) 4: TBTB2-0010-2016.

Google Scholar

29. Netea MG, Schlitzer A, Placek K, Joosten LAB, Schultze JL. Врожденная и адаптивная иммунная память: эволюционный континуум в реакции хозяина на патогены. Клеточный микроб-хозяин. (2019) 25: 13–26. DOI: 10.1016 / j.chom.2018.12.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30.Lozza L, Farinacci M, Fae K, Bechtle M, Staber M, Dorhoi A и др. Перекрестное взаимодействие между субпопуляциями DC человека способствует антибактериальной активности и стимуляции CD8 + Т-клеток в ответ на бациллу Кальметта-Герена. Eur J Immunol. (2014) 44: 80–92. DOI: 10.1002 / eji.201343797

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Бехар С.М., Карпентер С.М., Бути М.Г., Барбер Д.Л., Джаяраман П. Организация легочного Т-клеточного иммунитета во время инфекции Mycobacterium tuberculosis : прерывание иммунитета. Semin Immunol. (2014) 26: 559–77. DOI: 10.1016 / j.smim.2014.09.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Барри С.Е. III, Бошофф Х.И., Дартуа В., Дик Т., Эхрт С., Флинн Дж. И др. Спектр латентного туберкулеза: переосмысление биологии и стратегии вмешательства. Nat Rev Microbiol. (2009) 7: 845–55. DOI: 10.1038 / nrmicro2236

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Ульрихс Т., Кауфманн Ш.Новое понимание функции гранулем при туберкулезе человека. J Pathol. (2006) 208: 261–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

35. Стенджер С., Хансон Д.А., Тейтельбаум Р., Деван П., Ниази К.Р., Фроелич К.Дж. и др. Антимикробная активность цитолитических Т-клеток, опосредованная гранулизином. Наука. (1998) 282: 121–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

36. Achkar JM, Casadevall A. Антитело-опосредованный иммунитет против туберкулеза: значение для разработки вакцины. Клеточный микроб-хозяин. (2013) 13: 250–62. DOI: 10.1016 / j.chom.2013.02.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Ардайн А., Доминго-Гонсалес Р., Дас С., Казер С.В., Ховард Н.К., Сингх А. и др. Врожденные лимфоидные клетки 3-й группы обеспечивают ранний защитный иммунитет против туберкулеза. Природа. (2019) 570: 528–32. DOI: 10.1038 / s41586-019-1276-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Коултер Ф., Пэрриш А., Мэннинг Д., Кампманн Б., Менди Дж., Гаранд М. и др.Продукция IL-17 из Т-хелпера 17, инварианта Т, ассоциированного со слизистой оболочкой, и γδ клеток при туберкулезной инфекции и заболевании. Front Immunol. (2017) 8: 1252.

Google Scholar

42. Лу Л.Л., Чанг А.В., Роузброк Т.Р., Гебремайкл М., Ю У.Х., Грейс П.С. и др. Функциональная роль антител при туберкулезе. Cell. (2016) 167: 433–43.e14. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.08.072

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Лу Л.Л., Смит М.Т., Ю К.К.К., Людеманн К., Сускович Т.Дж., Грейс П.С. и др.IFN-гамма-независимые иммунные маркеры воздействия Mycobacterium tuberculosis . Nat Med. (2019) 25: 977–87. DOI: 10.1038 / s41591-019-0441-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Рой Чоудхури Р., Валлания Ф., Ян К., Лопес Анхель С.Дж., Дарбо Ф., Пенн-Николсон А. и др. Многокогортное исследование иммунных факторов, связанных с исходами инфекции M. tuberculosis . Природа. (2018) 560: 644–8.

Google Scholar

45.Циммерманн Н., Торманн В., Ху Б., Колер А.Б., Имаи-Мацусима А., Лохт С. и др. Ответы человеческих изотип-зависимых ингибирующих антител против Mycobacterium tuberculosis . EMBO Mol Med. (2016) 8: 1325–39. DOI: 10.15252 / emmm.201606330

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Бенард А., Саква И., Скиерло П., Колом А., Мерсье И., Тайлё Л. и др. В-клетки, продуцирующие IFN типа I, модулируют поляризацию макрофагов при туберкулезе. Am J Respir Crit Care Med. (2018) 197: 801–13. DOI: 10.1164 / rccm.201707-1475OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Cerqueira C, Manfroi B, Fillatreau S. Регуляторные B-клетки и плазматические клетки, продуцирующие IL-10: молекулярные механизмы и актуальность болезни. Semin Immunol. (2019) 44: 101323. DOI: 10.1016 / j.smim.2019.101323

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Perdomo C, Zedler U, Kuhl AA, Lozza L, Saikali P, Sander LE и др.Вакцинация БЦЖ слизистой оболочки индуцирует защитные популяции резидентных в легких Т-клеток памяти против туберкулеза. мБио. (2016) 7: e01686-16. DOI: 10.1128 / mBio.01686-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Фогельзанг А., Пердомо С., Зедлер Ю., Кульманн С., Гурвиц Р., Генгенбахер М. и др. CD4 + Т-клетки центральной памяти ответственны за превосходную защиту рекомбинантной вакцины Bacillus Calmette-Guerin Δurec :: hly от туберкулеза. J Infect Dis. (2014) 210: 1928–37.

Google Scholar

51. Симмонс Дж. Д., Стейн С. М., Сешадри К., Кампо М., Альтер Дж., Форчун С. и др. Иммунологические механизмы устойчивости человека к персистирующей инфекции Mycobacterium tuberculosis . Nat Rev Immunol. (2018) 18: 575–89. DOI: 10.1038 / s41577-018-0025-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Houben RM, Dodd PJ. Глобальное бремя латентной инфекции туберкулеза: переоценка с использованием математического моделирования. PLoS Med. (2016) 13: e1002152. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1002152

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Барбер Д.Л., Сакаи С., Кудчадкар Р.Р., Флинг С.П., Дэй Т.А., Вергара Дж.А. и др. Туберкулез после блокады PD-1 для иммунотерапии рака. Sci Transl Med. (2019) 11: eaat2702. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aat2702

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Lin PL, Ford CB, Coleman MT, Myers A, Gawande R, Ioerger T. и др.Стерилизация гранулем обычна при активном и латентном туберкулезе, несмотря на вариабельность уничтожения бактерий внутри хозяина. Nat Med. (2014) 20: 75–9. DOI: 10,1038 / нм. 3412

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Drain PK, Bajema KL, Dowdy D, Dheda K, Naidoo K, Schumacher SG, et al. Начальный и субклинический туберкулез: клинический обзор ранних стадий и прогрессирования инфекции. Clin Microbiol Ред. (2018) 31: e00021-18.DOI: 10.1128 / CMR.00021-18

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Сулиман С., Томпсон Э., Сазерленд Дж., Вайнер Роуд Дж., Ота МОС, Шанкар С. и др. Панафриканская кровная сигнатура из четырех генов предсказывает прогрессирование туберкулеза. Am J Respir Crit Care Med. (2018) 197: 1198–208. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1002781

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Weiner J III, Maertzdorf J, Sutherland JS, Duffy FJ, Thompson E, Suliman S, et al.Изменения метаболитов в крови предсказывают начало туберкулеза. Nat Commun. (2018) 9: 5208. DOI: 10.1038 / s41467-018-07635-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Зак Д.Е., Пенн-Николсон А., Скриба Т.Дж., Томпсон Э., Сулиман С., Амон Л.М. и др. Сигнатура РНК крови для риска заболевания туберкулезом: проспективное когортное исследование. Ланцет. (2016) 387: 2312–22. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (15) 01316-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65.Tait DR, Hatherill M, Van Der Meeren O, Ginsberg AM, Van Brakel E, Salaun B и др. Окончательный анализ испытания вакцины M72 / AS01E для профилактики туберкулеза. N Engl J Med. (2019) 381: 2429–39. DOI: 10.1056 / NEJMoa1

3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Ван дер Мерен О., Хатерилл М., Ндуба В., Уилкинсон Р., Муйойета М., Ван Бракель Е. и др. Фаза 2b контролируемых испытаний вакцины M72 / AS01E для профилактики туберкулеза. N Engl J Med. (2018) 379: 1621–34.DOI: 10.1056 / NEJMoa1803484

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Del Giudice G, Rappuoli R, Didierlaurent AM. Корреляты адъювантности: обзор адъювантов в лицензированных вакцинах. Semin Immunol. (2018) 39: 14–21. DOI: 10.1016 / j.smim.2018.05.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Кауфманн ОНА. Доступные по цене вакцины имеют решающее значение для наших постоянных усилий по снижению детской смертности во всем мире. Hum Vaccin Immunother. (2019) 15: 2660–5. DOI: 10.1080 / 21645515.2019.1605817

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Хансен С.Г., Зак Д.Э., Сюй Дж., Форд Дж. К., Маршалл Е. Э., Малули Д. и др. Профилактика туберкулеза у макак-резусов с помощью вакцины на основе цитомегаловируса. Nat Med. (2018) 24: 130–43. DOI: 10,1038 / нм.4473

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Darrah PA, DiFazio RM, Maiello P, Gideon HP, Myers AJ, Rodgers MA, et al.Повышение уровня БЦЖ белками или rAD5 не повышает защиту от туберкулеза у макак-резусов. Вакцины NPJ. (2019) 4:21.

Google Scholar

72. Darrah PA, Zeppa JJ, Hackney JA, Wadsworth IIMH, Hughes TK, Pokkali S, et al. Профилактика туберкулеза у макак после внутривенной иммунизации БЦЖ. Природа. (2020) 577: 95–102. DOI: 10.1038 / s41586-019-1817-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73.Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V, Rutkowski KT, Ratangee F, Bilek N, et al. Профилактика инфекции M. tuberculosis с помощью вакцины h5: IC31 или ревакцинации БЦЖ. N Engl J Med. (2018) 379: 138–49. DOI: 10.1056 / NEJMoa1714021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Anacker RL, Brehmer W., Barclay WR, Leif WR, Ribi E, Simmons JH, et al. Превосходство внутривенного введения БЦЖ и клеточных стенок БЦЖ в защите макак-резусов ( Macaca Mulatta ) от туберкулеза, передающегося воздушно-капельным путем. Z Immunitatsforsch Exp Klin Immunol. (1972) 143: 363–76.

Google Scholar

75. Barclay WR, Anacker RL, Brehmer W., Leif W., Ribi E. Туберкулез, вызванный аэрозолем, у нечеловеческих приматов и течение заболевания после внутривенной вакцинации БЦЖ. Infect Immun. (1970) 2: 574–82.

PubMed Аннотация | Google Scholar

76. Эндрюс Дж. Р., Хатерилл М., Магомед Х., Ханеком В. А., Кампо М., Хоун Т. Р. и др. Динамика конверсии и реверсии золота квантиферон-ТБ в пробирке в группе подростков из Южной Африки. Am J Respir Crit Care Med. (2015) 191: 584–91. DOI: 10.1164 / rccm.201409-1704OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Дил Р., Голетти Д., Феррара Дж., Ботамли Дж., Чирилло Д., Кампманн Б. и др. Анализ высвобождения гамма-интерферона для диагностики латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis : систематический обзор и метаанализ. Eur Respir J. (2011) 37: 88–99. DOI: 10.1183 / 0

36.00115110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78.Пай М., Цверлинг А., Мензис Д. Систематический обзор: Анализы на основе Т-клеток для диагностики латентной туберкулезной инфекции: обновленная информация. Ann Intern Med. (2008) 149: 177–84.

PubMed Аннотация | Google Scholar

79. Баррето М.Л., Перейра С.М., Пилгер Д., Круз А.А., Кунья С.С., Сант’Анна С. и др. Доказательства влияния ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: второй отчет кластерного рандомизированного исследования BCG-revac. Вакцина. (2011) 29: 4875–77. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2011.05.023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Группа по профилактике заболеваний Каронги. Рандомизированное контролируемое испытание одной вакцины БЦЖ, повторной БЦЖ или комбинированной вакцины БЦЖ убило Mycobacterium leprae вакцины для профилактики лепры и туберкулеза в Малави. Ланцет. (1996) 348: 17–24. DOI: 10.1016 / s0140-6736 (96) 02166-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81.Rodrigues LC, Pereira SM, Cunha SS, Genser B, Ichihara MY, de Brito SC и др. Влияние ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: кластерное рандомизированное исследование BCG-revac. Ланцет. (2005) 366: 1290–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

82. Nieuwenhuizen NE, Kulkarni PS, Shaligram U, Cotton MF, Rentsch CA, Eisele B, et al. Рекомбинантная вакцина Bacille Calmette-Guerin VPM1002: готова для тестирования клинической эффективности. Front Immunol. (2017) 8: 1147. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01147

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Grode L, Seiler P, Baumann S, Hess J, Brinkmann V, Nasser Eddine A, et al. Повышенная эффективность вакцины против туберкулеза рекомбинантных мутантов Mycobacterium bovis Bacille Кальметта-Герена, секретирующих листериолизин. J Clin Invest. (2005) 115: 2472–9.

Google Scholar

84. Grode L, Ganoza CA, Brohm C, Weiner IIIJ, Eisele B, Kaufmann SH.Безопасность и иммуногенность рекомбинантной вакцины БЦЖ VPM1002 в открытом рандомизированном клиническом исследовании фазы 1. Вакцина. (2013) 31: 1340–8. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2012.12.053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Loxton AG, Knaul JK, Grode L, Gutschmidt A, Meller C, Eisele B, et al. Безопасность и иммуногенность рекомбинантной вакцины VPM1002 BCG Mycobacterium bovis для новорожденных, не подвергавшихся воздействию ВИЧ, в Южной Африке. Clin Vaccine Immunol. (2017) 24: e00439-16. DOI: 10.1128 / CVI.00439-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Вазири Ф., Брош Р. Системы секреции ESX / типа VII — важный выход для микобактериальных белков. Microbiol Spectr. (2019) 7: PSIB-0029-2019. DOI: 10.1128 / microbiolspec.PSIB-0029-2019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Вассерманн Р., Гюлен М.Ф., Сала С., Перин С.Г., Лу Й., Рыбникер Дж. И др. Mycobacterium tuberculosis дифференцированно активирует cGAS- и инфламмасомозависимые внутриклеточные иммунные ответы через ESX-1. Клеточный микроб-хозяин. (2015) 17: 799–810. DOI: 10.1016 / j.chom.2015.05.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Чен С., Нгуен Б.Н., Митчелл Г., Марголис С.Р., Ма Д., Портной Д.А. Последовательность, подобная листериолизину O вредителю, кооптирует AP-2-опосредованный эндоцитоз для предотвращения повреждения плазматической мембраны во время инфицирования листериями. Клеточный микроб-хозяин. (2018) 23: 786–95.e5. DOI: 10.1016 / j.chom.2018.05.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89.Декатур А.Л., Портной ДАА. Последовательность, подобная вредителю, в листериолизине О, необходимая для патогенности Listeria monocytogenes . Наука. (2000) 290: 992–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

91. Сайга Х., Ньивенхейзен Н., Генгенбахер М., Кёлер А.Б., Шуерер С., Моура-Алвес П. и др. Рекомбинантная вакцина BCG Δurec :: hly нацелена на инфламмасому AIM2, вызывая аутофагию и воспаление. J Infect Dis. (2015) 211: 1831–41. DOI: 10.1093 / infdis / jiu675

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92.Фариначчи М, Вебер С, Кауфманн Ш. Рекомбинантная противотуберкулезная вакцина rBCG Δurec :: hly (+) индуцирует апоптотические везикулы для улучшения праймирования CD4 (+) и CD8 (+) Т-клеток. Вакцина. (2012) 30: 7608–14.

Google Scholar

93. Винау Ф., Вебер С., Сад С., де Диего Дж., Хупс С.Л., Брейден Б. и др. Апоптотические везикулы перекрестно проникают в Т-клетки CD8 и защищают от туберкулеза. Иммунитет. (2006) 24: 105–17.

PubMed Аннотация | Google Scholar

94.Дезель С., Дорхой А., Бандерманн С., Гроде Л., Эйзеле Б., Кауфманн Ш. Рекомбинантная БЦЖ Δurec hly + индуцирует лучшую защиту по сравнению с исходной БЦЖ, стимулируя сбалансированную комбинацию цитокиновых ответов типа 1 и 17. J Infect Dis. (2011) 204: 1573–84.

Google Scholar

96. Дики HA. Туберкулез у студентов-медсестер и студентов-медиков Висконсинского университета. Ann Intern Med. (1950) 33: 941–59.

Google Scholar

97.Хук В.Н., Бейкер Дж. Х., Соренсен К., Кент, округ Колумбия. Эпидемиология туберкулезной инфекции в закрытой среде. Arch Environ Health. (1968) 16: 26–35.

Google Scholar

98. Кайпилявар В., Салгаме П. Устойчивые к инфекциям: цели новых исследований для выявления естественного защитного иммунитета против Mycobacterium tuberculosis . F1000 Исследования. (2019) 8: F1000 Faculty Rev-1698. DOI: 10.12688 / f1000research.19805.1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100.Талеб Н.Н. Черный лебедь. Влияние невероятного. 2-е изд. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Penguin Random House LLC (2010).

Google Scholar

101. APPG Цена пандемии. Подсчет стоимости МЛУ-ТБ. Лондон: Всепартийная парламентская группа по глобальному туберкулезу (2015).

Google Scholar

102. Ндиайе Б.П., Тиенеманн Ф., Ота М., Ландри Б.С., Камара М., Дайе С. и др. Безопасность, иммуногенность и эффективность кандидатной противотуберкулезной вакцины MVA85a у здоровых взрослых, инфицированных ВИЧ-1: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Респир Мед. (2015) 3: 190–200. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (15) 00037-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Тамерис, доктор медицины, Хатерилл М., Ландри Б.С., Скриба Т.Дж., Сноуден М.А., Локхарт С. и др. Безопасность и эффективность MVA85A, новой противотуберкулезной вакцины, у младенцев, ранее вакцинированных БЦЖ: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2b. Ланцет. (2013) 381: 1021–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

104.Манджали Томас З.-Р., Сатти И., Маршалл Д. Л., Харрис С. А., Лопес Рамон Р., Хамиди А. и др. Альтернативная аэрозольная и системная иммунизация рекомбинантным вирусным вектором для туберкулеза MVA85A: рандомизированное контролируемое исследование фазы I. PLoS Med. (2019) 16: e1002790. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1002790

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Сатти И., Мейер Дж., Харрис С.А., Манджали Томас З.Р., Гриффитс К., Антробус Р.Д. и др. Безопасность и иммуногенность кандидатной противотуберкулезной вакцины MVA85a, доставляемой в виде аэрозоля здоровым взрослым, вакцинированным БЦЖ: Фаза 1, двойное слепое, рандомизированное контролируемое испытание. Lancet Infect Dis. (2014) 14: 939–46. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (14) 70845-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Смаилл Ф., Джеанатан М., Смиежа М., Медина М.Ф., Тантридж-Дон Н., Зганиач А. и др. Вакцина против туберкулеза на основе аденовируса 5 типа человека индуцирует устойчивые Т-клеточные ответы у людей, несмотря на существовавший ранее иммунитет против аденовируса. Sci Transl Med. (2013) 5: 205ra134. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3006843

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107.Smaill F, Xing Z. Вакцина против туберкулеза на основе аденовируса человека 5 типа: будущее за респираторным путем? Expert Rev Vaccines. (2014) 13: 927–30. DOI: 10.1586 / 14760584.2014.929947

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Стилиану Э., Гриффитс К.Л., Пойнц Х.С., Харрингтон-Кандт Р., Дикс М.Д., Стокдейл Л. и др. Повышение защитной эффективности БЦЖ с помощью нового аденовируса шимпанзе и модифицированного вируса коровьей оспы, экспрессирующих Ag85A. Вакцина. (2015) 33: 6800–8. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.10.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Сергеева М.В., Пулькина А.А., Васильев К.А., Романовская-Романко Е.А., Комиссаров А.А., Кучур О.А. и др. Безопасность и иммуногенность адаптированного к холоду рекомбинантного вектора гриппа, экспрессирующего антигены ESAT-6 и Ag85A M. tuberculosis . Vopr Virusol. (2017) 62: 266–72.

Google Scholar

110. van Dissel JT, Arend SM, Prins C, Bang P, Tingskov PN, Lingnau K, et al.Ag85B-ESAT-6 с адъювантом IC31 способствует сильным и долгоживущим Mycobacterium tuberculosis специфическим Т-клеточным ответам у наивных добровольцев. Вакцина. (2010) 28: 3571–81. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2010.02.094

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. van Dissel JT, Joosten SA, Hoff ST, Soonawala D., Prins C., Hokey DA, et al. Новая липосомная адъювантная система CAF01 способствует долгоживущим Mycobacterium tuberculosis -специфическим Т-клеточным ответам у человека. Вакцина. (2014) 32: 7098–107. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2014.10.036

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Гелденхейс Х., Мирнс Х., Майлз Д. Д., Тамерис М., Хоки Д., Ши З. и др. Вакцина против туберкулеза h5: IC31 безопасна и вызывает стойкий полифункциональный Т-клеточный ответ CD4 у взрослых в Южной Африке: рандомизированное контролируемое исследование. Вакцина. (2015) 33: 3592–9. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.05.036

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113.Луабея А.К., Кагина Б.М., Тамерис М.Д., Гелденхейс Х., Хофф С.Т., Ши З. и др. Первое испытание на людях постконтактной противотуберкулезной вакцины H56: IC31 на инфицированных Mycobacterium tuberculosis и неинфицированных здоровых взрослых людях. Вакцина. (2015) 33: 4130–40. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.06.051

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114. Сулиман С., Луабея АКК, Гелденхейс Х., Тамерис М., Хофф С.Т., Ши З. и др. Оптимизация дозы вакцины H56: IC31 для популяций, эндемичных по туберкулезу.двойное слепое плацебо-контролируемое исследование выбора дозы. Am J Respir Crit Care Med. (2019) 199: 220–31. DOI: 10.1164 / rccm.201802-0366OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115. Колер Р.Н., Дэй Т.А., Эллис Р., Пьяцца Ф.М., Бекманн А.М., Вергара Дж. И др. Адъювант агониста TLR-4, GLA-SE, улучшает величину и качество иммунных ответов, вызванных противотуберкулезной вакциной ID93: первое испытание на людях. Вакцины NPJ. (2018) 3:34.DOI: 10.1038 / s41541-018-0057-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

116. Пенн-Николсон А., Тамерис М., Смит Э., Дэй Т.А., Мусвосви М., Джаяшанкар Л. и др. Безопасность и иммуногенность новой противотуберкулезной вакцины ID93 + GLA-SE у здоровых взрослых, вакцинированных БЦЖ, в Южной Африке: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 1. Ланцет Респир Мед. (2018) 6: 287–98. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (18) 30077-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117.Leroux-Roels I, Forgus S, De Boever F, Clement F, Demoitie MA, Mettens P и др. Улучшение CD4 (+) Т-клеточных ответов на Mycobacterium tuberculosis у PPD-отрицательных взрослых с помощью M72 / AS01 по сравнению с композициями кандидатных вакцин против туберкулеза M72 / AS02 и Mtb72F / AS02: рандомизированное исследование. Вакцина. (2013) 31: 2196–206. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2012.05.035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

118. Спертини Ф., Одран Р., Чакур Р., Каруи О., Штайнер-Монар В., Тьерри А.С. и др.Безопасность иммунизации человека живой аттенуированной вакциной Mycobacterium tuberculosis : рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование фазы I. Ланцет Респир Мед. (2015) 3: 953–62. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (15) 00435-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Тамерис М., Мирнс Х, Пенн-Николсон А., Грегг И., Билек Н., Мабве С. и др. Живая аттенуированная вакцина против Mycobacterium tuberculosis MTBVAC по сравнению с БЦЖ у взрослых и новорожденных: рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование с увеличением дозы. Ланцет Респир Мед. (2019) 7: 757–70. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (19) 30251-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120. Джонсон Дж. Л., Камья Р. М., Оквера А., Лафлин А. М., Найол С., Хом Д. Л. и др. Рандомизированное контролируемое исследование иммунотерапии Mycobacterium vaccae у взрослых жителей Уганды, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, с впервые выявленным туберкулезом легких. сотрудничество в области исследований Западного резервного университета Уганды и Кейс. J Infect Dis (2000) 181: 1304–12.

PubMed Аннотация | Google Scholar

121. Лахи Т., Арбейт Р.Д., Бакари М., Хорсбург С.Р., Мати М., Уодделл Р. и др. Иммуногенность защитной цельноклеточной микобактериальной вакцины у ВИЧ-инфицированных взрослых: исследование III фазы в Танзании. Вакцина. (2010) 28: 7652–8. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2010.09.041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122. von Reyn CF, Mtei L, Arbeit RD, Waddell R, Cole B, Mackenzie T., et al. Профилактика туберкулеза у ВИЧ-инфицированных взрослых, примированных бациллой Кальметта-Герена, усиленных инактивированной цельноклеточной микобактериальной вакциной. СПИД. (2010) 24: 675–85. DOI: 10.1097 / QAD.0b013e3283350f1b

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

123. Вуола Дж. М., Ристола М. А., Коул Б., Ярвилуома А., Твароха С., Ронкко Т. и др. Иммуногенность инактивированной микобактериальной вакцины для профилактики ВИЧ-ассоциированного туберкулеза: рандомизированное контролируемое исследование. СПИД. (2003) 17: 2351–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

124. von Reyn CF, Lahey T., Arbeit RD, Landry B., Kailani L, Adams LV, et al.Безопасность и иммуногенность бустерной инактивированной цельноклеточной вакцины против туберкулеза у взрослых, примированных БЦЖ: рандомизированное контролируемое испытание DAR-901. PLoS One. (2017) 12: e0175215. DOI: 10.1371 / journal.pone.0175215

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

125. Гупта А., Ахмад Ф. Дж., Ахмад Ф., Гупта Ю. Д., Натараджан М., Каточ В. и др. Эффективность иммунотерапии Mycobacterium indicus pranii в качестве дополнения к химиотерапии туберкулеза и основных иммунных реакций в легких. PLoS One. (2012) 7: e39215. DOI: 10.1371 / journal.pone.0039215

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126. Майози Б.М., Нцехе М., Бош Дж., Панди С., Юнг Х., Гумедзе Ф. и др. Преднизолон и Mycobacterium indicus pranii при туберкулезном перикардите. N Engl J Med. (2014) 371: 1121–30. DOI: 10.1056 / NEJMoa1407380

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

127. Шарма С.К., Каточ К., Сарин Р., Баламбал Р., Кумар Джайн Н., Патель Н. и др.Эффективность и безопасность Mycobacterium indicus pranii в качестве дополнительной терапии при туберкулезе легких категории II в рандомизированном исследовании. Научный доклад (2017) 7: 3354. DOI: 10.1038 / s41598-017-03514-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

128. Бутов Д.А., Ефременко Ю.В., Прихода Н.Д., Зайцева С.И., Юрченко Л.В., Соколенко Н.И. и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое испытание фазы II уничтоженных нагреванием микобактерий Mycobacterium vaccae (серия Immodulon) в форме таблеток для перорального применения (V7). Иммунотерапия. (2013) 5: 1047–54. DOI: 10.2217 / imt.13.110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

130. Ефременко Ю.В., Бутов Д.А., Прихода Н.Д., Зайцева С.И., Юрченко Л.В., Соколенко Н.И. и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое испытание фазы II уничтоженных нагреванием микобактерий Mycobacterium vaccae (серия Longcom) в форме пероральных таблеток (V7). Hum Vaccin Immunother. (2013) 9: 1852–6. DOI: 10.4161 / hv.25280

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

131.Вен Х, Хуан Джи, Мэн Икс, Ли С., Чжан Джи Кью. Дополнительная терапия вакцины Mycobacterium vaccae в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: систематический обзор и метаанализ. Biomed Rep. (2016) 4: 595–600. DOI: 10.3892 / br.2016.624

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

132. Ян XY, Chen QF, Li YP, Wu SM. Mycobacterium vaccae в качестве адъювантной терапии против противотуберкулезной химиотерапии у никогда не лечившихся больных туберкулезом: метаанализ. PLoS One. (2011) 6: e23826. DOI: 10.1371 / journal.pone.0023826

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

133. Cardona PJ. РУТИ: новый шанс сократить лечение латентной туберкулезной инфекции. Туберкулез (Единб). (2006) 86: 273–89.

PubMed Аннотация | Google Scholar

134. Нелл А.С., Д’Лом Э., Буик П., Сабате М., Боссер Р., Пикас Дж. И др. Безопасность, переносимость и иммуногенность новой противотуберкулезной вакцины ruti: рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание фазы II у пациентов с латентной туберкулезной инфекцией. PLoS One. (2014) 9: e89612. DOI: 10.1371 / journal.pone.0089612

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

135. Вилаплана С., Монтане Е., Пинто С., Барриоканал А.М., Доменек Г., Торрес Ф. и др. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание фазы I терапевтической противотуберкулезной вакцины RUTI. Вакцина. (2010) 28: 1106–16. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2009.09.134

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

136.Groschel MI, Prabowo SA, Cardona PJ, Stanford JL, van der Werf TS.