Каннабиоиды или каннабиноиды как правильно: Каннабиноидная наркомания — все о зависимости

Содержание

Каннабиноиды в медицине: тупик или перспективное направление?

Конопля окружена «наркоманским» ореолом, и обсуждение этого растения с позиций медицины часто воспринимается лишь как повод для разговора о легализации марихуаны. Текст, который вы читаете, не связан с дискуссией на эту тему. Речь пойдет о том, что может дать это растение медицине.

Этот текст «вырос» из выступления автора на лектории «Психиатрия и доказательная медицина» сообщества «Медач». Запись стрима лектория, которую выполняла компания Future Biotech, доступна на «Ютубе».

Растения для веревок

Естественным источником каннабиноидов является конопля посевная (Cannabis sativa) (рис. 1) — двудомное растение, у которого отдельно существуют особи с мужскими и женскими цветками. Конопля достаточно неприхотлива, чтобы выращивать ее в промышленных масштабах.

Рисунок 1. Конопля посевная.

Конопля долгое время была источником материала для тканей и веревок: знаменитые пеньковые веревки делали именно из конопляных волокон.

Также разные части каннабиса использовали в качестве косметических средств и пускали на корм скоту. Психотропное действие конопли людям также было известно, но в этом качестве она применялась относительно редко.

Промышленное использование конопли серьезно ограничили в 1961 году из-за вступления в силу «Единой конвенции о наркотических средствах». Несмотря на этот факт и на то, что во многих странах были приняты законы, запрещающие употребление производных каннабиса, сегодня во всем мире ее в качестве наркотика употребляют от 130 до 230 миллионов человек [1].

Воздействие конопли на психику вызвано каннабиноидами — группой терпенфенольных соединений растительного происхождения. Всего известно несколько десятков каннабиноидов, но самое сильное психотропное действие оказывает Δ9-тетрагидроканнабинол (ТГК) (рис. 2). Другие представители этого семейства обладают им в меньшей степени. В растениях каннабиноиды образуются двумя путями (рис. 3). Поликетидный путь позволяет синтезировать каннабиноиды из оливетоловой кислоты.

Второй механизм более сложный: он основан на получении геранилдифосфата и последующем синтезе монотерпенов [2].

Рисунок 2. Молекула тетрагидроканнабинола.

Рисунок 3. Пути биосинтеза каннабиноидов в конопле посевной. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

Интересно, зачем конопле вообще нужна эта группа веществ? Скорее всего, как и в случае с никотином, каннабиноиды защищают растение от насекомых-вредителей. Не вполне ясно, оказывают ли они прямое воздействие на центральную нервную систему насекомых или действуют как-то по-другому, но их эффективность в этой роли не оспаривается.

В поисках рецептора

Возможность воздействия химического вещества на организм человека подразумевает наличие точки приложения (проще говоря, мишени действия). Это может быть конкретный рецептор, как в случае с дигоксином, содержащимся в наперстянке. Другой вариант — глобальное воздействие препарата на самые разные процессы и связывание со множеством рецепторов. Подобным действием обладает алкоголь (но это не точно) [3].

Ученые долго пытались найти мишень действия каннабиноидов в организме человека. Это удалось сделать в 1988 году, когда были описаны каннабиноидные рецепторы 1-го типа (CB1-рецепторы) [4]. В 1993 году открыли и второй класс рецепторов к каннабиноидам (CB2-рецепторы) [5]. CB1-рецепторы располагаются в центральной нервной системе. Активация и блокировка CB1 влияют на процессы памяти, нейропротекцию, ноцицепцию. Кроме мозга их можно найти в печени, миокарде, почках, желудочно-кишечном тракте, легких, а также в эндотелиальной выстилке и мышечной стенке сосудов. CB2 широко представлены на иммунных и эндотелиальных клетках (рис. 4) [6]. Синтетические каннабиноиды, которые содержатся в курительных смесях, в основном стимулируют CB1-рецепторы — поэтому эти наркотики так серьезно меняют психическое состояние человека [7].

Рисунок 4. Экспрессия каннабиноидных рецепторов в органах человека.

CB1- и CB2-рецепторы на 44% совпадают по своей аминокислотной последовательности [8]. Оба типа рецепторов относятся к классу рецепторов, связанных с G-белком (на нашем сайте можно прочесть подборку статей об этом типе клеточных структур). Сейчас ученым с высокой точностью известна кристаллическая структура каннабиноидного рецептора [9]. Кроме этого, в последние годы удалось понять, как рецепторы изменяются при взаимодействии с ТГК и другим каннабиноидом — гексагидроканнабинолом [10]. Интересно, что при помощи фармакологических методов можно раздельно блокировать CB

1- и CB2-рецепторы, но при этом стимулировать их по отдельности пока не получается.

Встает вопрос: а зачем в нашем организме рецепторы к веществу каннабиса? За год до описания второго типа рецепторов журнал Science опубликовал работу, где рассказывалось про анандамид — представителя эндоканнабиноидной системы нашего организма [11]. Другими словами, это вырабатываемая в организме человека молекула, которая действует на те же рецепторы, что и каннабиноиды. Кроме него к эндогенным каннабиноидам относится 2-арахидоноилглицерин. CB1-рецепторы находятся в нейронах коры головного мозга, базальных ганглиях, мозжечке и гиппокампе. Функция этих рецепторов заключается в том, чтобы снижать выделение нейромедиаторов — ГАМК или глутамата (рис. 5) [12–14].

Рисунок 5. Роль рецепторов CB1 в нервной системе. Стимуляция постсинаптических рецепторов приводит к выработке 2-арахноидилглицерина (2-AG), который, связываясь с пресинаптическим рецептором, уменьшает выработку нейромедиаторов по механизму обратной связи. Кроме этого, 2-арахидоноилглицерин уменьшает выработку АТФ в митохондриях астроцитов, понижая интенсивность обменных процессов. Условные обозначения: mGluR5 — метаботропный глутаматный рецептор 5-го типа; M1 — мускариновый рецептор; CB1 — CB1-рецептор; MAGL — моноацилглицерин липаза; NAPE-PLD — N-арахноидилфосфатидилэтаноламин фосфолипаза D; ATP — АТФ; 2-AG — 2-арахноидилглицерин; AA — анандамид; ABHD6 — белок 6, содержащий α/β-гидролазный домен; PIP2 — фосфатидилинозитолбисфосфат; DAGLα — диацилглицерин липаза α;

PLCβ — фофсфолипаза C β; COX-2 — циклооксигеназа-2; FAAH — гидролаза амидов жирных кислот; PGE2-GE — глицериновый эфир простагландина Е2. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

Конопля в белом халате

Несмотря на ограничения в применении, саму марихуану и изолированные активные вещества конопли стали использовать в медицине. Выращивание конопли в медицинских целях и последующее производство лекарств из нее строго регулируются государством. Вряд ли подобную деятельность ученых можно рассматривать как аргумент в пользу легализации марихуаны или ее безопасности для человека. Когда речь заходит о конопле и ее медицинском использовании, на ум приходит другой пример «естественного» лекарства — пенициллин. Изобретение пенициллина было связано с тем, что определенный вид плесени подавлял рост бактерий в лабораторных условиях. Нобелевский лауреат Александр Флеминг, совершивший это открытие, в дальнейшем планировал выделить действующее вещество, синтезировать его в промышленных масштабах и использовать как лекарство [15].

С коноплей и каннабиноидами ситуация похожа: зачем заставлять людей курить марихуану, если можно просто определить действующее вещество, синтезировать или выделить его из растений и применять в лечении заболеваний? Медицинское применение каннабиноидов напоминает то, как артемизинин из однолетней полыни начали использовать для лечения малярии. Китайская исследовательница Юю Ту получила за это открытие Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2015 году [16].

Благодаря песне «В супермаркете» группы «Каста» мы знаем, что под воздействием каннабиноидов у человека увеличивается аппетит. То, почему и как это происходит, подробно разобрано в статье «Пробило на хавчик» [17], и мы не будем останавливаться на этом здесь. Сейчас важно понять, при каких состояниях может быть использован этот эффект каннабиноидов. Как правило, речь идет об истощении организма, которое наблюдается на развернутых стадиях ВИЧ-инфекции. В мета-анализе 2013 года установлено, что использование ТГК и применение самой марихуаны позволяют усилить аппетит пациентов этой группы и способствуют набору веса [18]. В более ранней работе дронабинол (синтетический аналог ТГК) сравнивался по эффективности с мегестрола ацетатом в плане повышения веса у пациентов с истощением на фоне онкологических заболеваний [19]. Оказалось, что мегестрола ацетат справляется с этой задачей лучше, чем его конкурент.

Другое направление использования каннабиноидов — лечение тошноты и рвоты при химиотерапии онкологических заболеваний [20]. Область мозга, отвечающая за возникновение рвоты (area postrema), богата каннабиноидными рецепторами 1-го типа. Эти же рецепторы в большом количестве присутствуют в ядре солитарного тракта и ядрах блуждающего нерва, которые также вовлечены в процессы тошноты и рвоты. Стимуляция каннабиноидных рецепторов на этих нервных структурах приводит к снижению чувства тошноты и прекращению рвоты. Как показали исследования, каннабиноиды лучше справляются с тошнотой и рвотой, вызванными химиотерапией, чем нейролептики, но проигрывают в этом отношении ондансетрону. Обычно каннабиноиды не являются препаратами первой линии и используются при неэффективности других методов лечения.

Интересно, что у каннабиноидов есть потенциал и как у противораковых препаратов [21]. Накоплено большое количество лабораторных данных о том, что стимуляция каннабиноидных рецепторов способна привести к гибели раковых клеток. Подобные исследования проведены в отношении рака груди, простаты, легких и поджелудочной железы. Эти виды опухолей широко распространены в популяции и дают высокие показатели смертности, а существующие методы лечения часто не дают удовлетворительного результата. Если мы сможем найти способ стимулировать каннабиноидные рецепторы раковых клеток и не задействовать рецепторы в ЦНС, то в наших руках окажется хорошее средство для лечения рака.

Проблема схожа с той, которая встала перед исследователями, когда они искали «идеальный» опиод — вещество с мощным обезболивающим действием, но без побочных эффектов в виде зависимости и угнетения дыхания. Судя по всему, после долгих поисков эта проблема была решена [22]. Сейчас можно использовать технологии по цифровому конструированию новых молекул для поиска «идеального» каннабиноида, который будет работать только на раковых клетках.

Другой подход связан с особенностями каннабиноидных рецепторов — по отдельности их нельзя стимулировать, но можно блокировать. В этом случае лекарство будет представлять собой смесь неселективного стимулятора каннабиноидных рецепторов и их избирательного блокатора. Похожий принцип использован в лечении болезни Паркинсона комбинацией леводопы и карбидопы. Леводопа как предшественник дофамина попадает в центральную нервную систему и улучшает двигательную функцию пациента. Карбидопа «работает» на периферии, не давая проявиться побочным эффектам леводопы.

Кроме применения при онкопатологии и СПИДе, каннабиноиды можно использовать в терапии рассеянного склероза [23]. Они способны лучше, чем плацебо, справляться со спастичностью при этом заболевании (но разница не очень велика). В дополнение к этому каннабиноиды помогают в борьбе с нейропатической болью различного происхождения, что добавляет им очков (рис. 6) [24].

Рисунок 6. «Сативекс» — препарат на основе каннабиноидов , который помогает бороться со спазмами и болевым синдромом при рассеянном склерозе.

Источник шума

Теперь поговорим о том, как связаны каннабиноиды и шизофрения. Шизофрения — это хроническое психическое расстройство, представленное тремя группами симптомов. К первой группе (продуктивная симптоматика) относятся бредовые идеи и галлюцинации. Во вторую группу вошли негативные симптомы: волевое снижение, сглаженность эмоциональных реакций. Третья группа (когнитивные симптомы) — специфические искажения в обработке информации мозгом пациента. Более подробно о шизофрении можно прочесть в статье «Болезнь потерянных связей» на нашем сайте [25].

Ощущение слежки, постоянное внутреннее напряжение и подозрительность, которые испытывает человек, — это феномен, часто встречающийся при шизофрении. Для простоты его можно назвать паранойей. Как сообщает нам уже упомянутая группа «Каста», при употреблении марихуаны может возникнуть ощущение слежки. Под воздействием каннабиноидов человеку может казаться, что люди вокруг смотрят на него, обсуждают его или смеются над ним. Испытывая подобные ощущения, человек начинает бояться и избегать людных мест, старается вести себя скрытно.

Такое сходство наталкивает на мысль о том, что каннабиноиды способны изменить работу головного мозга здорового человека так, чтобы она стала похожа на работу мозга пациента, больного шизофренией. Наши нейроны постоянно обмениваются электрическими сигналами, и у здорового человека этот процесс идет стабильно и без значимых сбоев. В случае шизофрении сигналы становятся менее стабильными, нарастает величина нейронного шума в них . Чем больше шума, чем выше случайный компонент в сигнале, тем менее стабильна связь между нейронами. Это явление наблюдается при шизофрении, и им объясняется часть симптоматики заболевания. При этом повышенный уровень нейронного шума наблюдается в период без выраженных продуктивных симптомов [26]. Уровень нейронного шума становится значительно больше в период обострения заболевания [27].

При использовании каннабиноидов у здоровых участников эксперимента отмечалось увеличение уровня нейронного шума, и вместе с этим они испытывали ряд симптомов, характерных для шизофрении [29]. Возможно, увеличение уровня нейронного шума вызывается нарушением работы ГАМКэргических интернейронов, которые стабилизируют сигнал в нормальных условиях. Стимуляция этой популяции нервных клеток каннабиноидами нарушает их функцию, и сигнал становится более хаотичным. Однако если получится найти каннабиноид, который сможет действовать наоборот (то есть улучшать работу интернейронов), то мы сможем получить еще одно лекарство от шизофрении.

Каннабиноиды, несмотря на их «наркотический» шлейф, являются всего-навсего одним из множества классов химических соединений. Они могут быть использованы в медицинских целях, и это происходит уже сейчас. Спектр их применения на сегодняшний день не очень широк, но он может быть увеличен за счет дальнейших исследований. Получим ли мы новое лекарство из конопли? Вопрос остается открытым. Открытым и интересным.

Препараты на основе каннабиноидов

На мировом рынке существуют три препарата на основе каннабиноидов, которые уже применяются:

  • Набиксимолс — спрей, содержащий смесь из двух каннабиноидов: ТГК и каннабидиола. Используется для лечения спастичности и болей при рассеянном склерозе. Также применяется для лечения болевого синдрома при онкологических заболеваниях.
  • Дронабинол — синтетический ТГК, обладающий противорвотным действием и увеличивающий аппетит. Используется истощенными пациентами со СПИДом и пациентами с тошнотой и рвотой при химиотерапии.
  • Набилон — препарат, основой которого стал каннабиноид, структурно близкий к ТГК. Применяется при тошноте и рвоте, вызванных химиотерапией.
  1. Всемирный доклад о наркотиках, 2015 год. Издание Организации Объединенных Наций, 2015. — 266 с.;
  2. Andre C.M., Hausman J.F., Guerriero G. (2016). Cannabis sativa: the plant of the thousand and one molecules. Front. Plant Sci. 7, 19;
  3. Действие алкоголя на мозг: найден сайт связывания молекул спиртов;
  4. Devane W.A., Dysarz F.A. 3rd, Johnson M.R., Melvin L.S., Howlett A. C. (1988). Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Mol. Pharmacol. 34, 605–613;
  5. Sean Munro, Kerrie L. Thomas, Muna Abu-Shaar. (1993). Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature. 365, 61-65;
  6. Sandeep Singla, Rajesh Sachdeva, Jawahar L. Mehta. (2012). Cannabinoids and Atherosclerotic Coronary Heart Disease. Clin Cardiol. 35, 329-335;
  7. Курительные смеси Spice — без «химии» не обошлось;
  8. Linda Console-Bram, Jahan Marcu, Mary E. Abood. (2012). Cannabinoid receptors: nomenclature and pharmacological principles. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 38, 4-15;
  9. Zhenhua Shao, Jie Yin, Karen Chapman, Magdalena Grzemska, Lindsay Clark, et. al.. (2016). High-resolution crystal structure of the human CB1 cannabinoid receptor. Nature. 540, 602-606;
  10. Hua T., Vemuri K., Nikas S.P., Laprairie R.B., Wu Y., Qu L. et al. (2017). Crystal structures of agonist-bound human cannabinoid receptor CB1. Nature;
  11. W. Devane, L Hanus, A Breuer, R. Pertwee, L. Stevenson, et. al.. (1992). Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 258, 1946-1949;
  12. Спокоен как GABA;
  13. Очень нервное возбуждение;
  14. Hui-Chen Lu, Ken Mackie. (2016). An Introduction to the Endogenous Cannabinoid System. Biological Psychiatry. 79, 516-525;
  15. Победитель бактерий;
  16. Названы лауреаты Нобелевской премии-2015 по физиологии и медицине;
  17. Пробило на хавчик;
  18. Elizabeth E Lutge, Andy Gray, Nandi Siegfried. (2013) The medical use of cannabis for reducing morbidity and mortality in patients with HIV/AIDS;
  19. Aminah Jatoi, Harold E. Windschitl, Charles L. Loprinzi, Jeff A. Sloan, Shaker R. Dakhil, et. al.. (2002). Dronabinol Versus Megestrol Acetate Versus Combination Therapy for Cancer-Associated Anorexia: A North Central Cancer Treatment Group Study. JCO. 20, 567-573;
  20. Turgeman I. and Bar-Sela G. (2017). Cannabis use in palliative oncology: a review of the evidence for popular indications. Isr. Med. Assoc. J. 19, 85-88;
  21. Bandana Chakravarti, Janani Ravi, Ramesh K. Ganju. (2014). Cannabinoids as therapeutic agents in cancer: current status and future implications. Oncotarget. 5, 5852-5872;
  22. Идеальный опиоид, или Как избавиться от Дамоклова меча;
  23. Рассеянный склероз: иммунная система против мозга;
  24. Penny F. Whiting, Robert F. Wolff, Sohan Deshpande, Marcello Di Nisio, Steven Duffy, et. al.. (2015). Cannabinoids for Medical Use. JAMA. 313, 2456;
  25. Болезнь потерянных связей;
  26. Yingjie Li, Shanbao Tong, Dan Liu, Yi Gai, Xiuyuan Wang, et. al.. (2008). Abnormal EEG complexity in patients with schizophrenia and depression. Clinical Neurophysiology. 119, 1232-1241;
  27. Tetsuya Takahashi, Raymond Y. Cho, Tomoyuki Mizuno, Mitsuru Kikuchi, Tetsuhito Murata, et. al.. (2010). Antipsychotics reverse abnormal EEG complexity in drug-naive schizophrenia: A multiscale entropy analysis. NeuroImage. 51, 173-182;
  28. Хаос в мозге;
  29. Jose A. Cortes-Briones, John D. Cahill, Patrick D. Skosnik, Daniel H. Mathalon, Ashley Williams, et. al.. (2015). The Psychosis-like Effects of Δ9-Tetrahydrocannabinol Are Associated With Increased Cortical Noise in Healthy Humans. Biological Psychiatry. 78, 805-813.

Каннабиноиды - Последствия употребления каннабиноидов

Каннабиноиды - это группа определенных химических соединений природного или химического (искусственного) происхождения (синтетические каннабиноиды).

Распространенность употребления каннабиноидов в разных странах различна. Зависит от традиций и культуры употребления марихуаны. В некоторых странах вещества и препараты содержащие каннабиноиды легализованы. В РФ производные конопли считаются наркотиком и находятся под запретом. Число официально зарегистрированных с зависимостью от каннабиноидов в РФ составляет порядка 100 тысяч человек, что составляет около 0,07% всего населения. В действительности эти цифры на порядок больше и могут достигать 0,5-2% населения.

Психотропный эффект от марихуаны развивается благодаря действию дельта-9-тетрагидроканнабинола, способного избирательно связываться с определенными структурами отделов головного мозга (каннабиноидными рецепторами).

Каннабиноиды в организме могут сохраняться достаточно долго. Например период полувыведения каннабиноидов составляет от 2 до 57 часов. Т.е. концентрация содержания метаболитов каннабинойдов в крови снижается в два раза за указанное время. Основная часть (80-90%) метаболитов каннабиноидов из организма выводится в течение пяти суток.

Однако, в случае длительного употребления канабиноидносодеращих препаратов, содержание метаболитов каннабиноидов в крови может достигать нескольких недель (вплоть до месяца) и обнаруживаться в моче, даже после полного прекращения употребления наркотика. Факторами влияющими на процесс выделения метаболитов из организма являются: вес, возраст, количество и частота употребления каннабиноидов.

Варианты названий

Анаша́ — сленговое название марихуаны и гашиша. Распространилось в СССР в 1970-е годы в связи с обильным импортом этих продуктов из Чуйской долины.

Ганджа (ганжа) — индийское название местных сортов конопли посевной и психотропных продуктов из этих растений.

Гаши́ш (перс. حشیش‎, «хаше́ша» — «сено, сухая трава»), это общее название целого ряда психоактивных продуктов из конопли. Представляет это собой смолу каннабиса, изготавливающуюся путём прессования порошка, получаемого в результате высушивания и измельчения или просеивания высушенных листьев и липких маслянистых слоёв с цветущих верхушек растения.

Симптомы употребления конопли

После поступления в организм каннабиноиды достаточно быстро покидают кровяное русло и распределяются в тканях богатых жирами: в головном мозге, легких, половых органах, клеточных мембранах и непосредственно в самих жировых отложениях.

Соматовегетативные и неврологические симптомы употребления марихуаны заключаются прежде всего в расширении зрачков, инъецировании склер глаз, воспаление коньюктивы, покраснение лица, и слизистой оболочки ротовой полости, неумолимая жажда.

Также для симптомов употребления марихуаны характерны тахикардия (частое сердцебиение), повышение артериального давления, и температуры. При сформированной зависимости симптомы употребления марихуаны включают частое неумеренное чувство голода, не приносящее насыщения.

Психическая симптоматика интоксикации веществами содержащими каннабиноиды: движения ,как правило, заторможены, размашисты неуклюжи. Речь замедляется. Внешне человек употребивший марихуану создает впечатление пьяного человека. Позы имеют неестественный вычурный вид. Легкая степень опьянения может протекать почти бессимптомно.

При средней степени наблюдается беспричинный смех, эйфория при употреблении каннабиноидов может носить продолжительный характер, иногда сменяющийся дисфорией. Также к симптомам употребления каннабиноидов при средней степени относятся двигательная расторможенность и болтливость.

При тяжелой степени интоксикации каннабиноидами, наблюдается общая заторможенность, отрешенный фиксированный взгляд. Неадекватные реакции на происходящее. Возможны помрачения сознания. Ощущения нереальности происходящего, потеря собственной ориентации во времени и пространстве, возникновение бредовых психозов, схожих с приступами шизофрении. Пик интоксикации длится не более пяти часов, после чего симптоматика угасает.

Передозировка марихуаной или гашишем не требует как такого специального лечения, поскольку через некоторое время проходит самостоятельно. Однако, в некоторых случаях появляются ярко выраженные психопатологические симптомы. Передозировка марихуаной и гашишем может сопровождаться псиотическими реакциями. Нередко возникает галлюцинаторно-бредовой психоз. Больной при этом находится в отрешенном состоянии, погружен в собственные переживания и видения. Нарастание интоксикации моет привести к сопору или даже коме.

При средней и тяжелой степени интоксикации препаратами конопли на всем протяжении могут присутствовать такие симптомы как тревога и страх, психомоторное возбуждение и агрессивное поведение.

Абстинентный синдром

Начинается к концу 2-3 суток после окончания употребления каннабиноидов. Можно наблюдать целый ряд различных симптомов. Беспокойство, тревожность,, раздражительность, неусидчивость. Нарастает соматоневрологическая симптоматика описанная выше. Появляется повышенная отвлекаемость внимания, нарушается запоминание. Появляются нарушения мышления схожие с нарушениями при эндогенных заболеваниях. Контакт с больным на пике абстиненции практически невозможен. Одновременно с нарушением сна, появляется непреодолимое влечение употреблению каннабиноидов. При первой же возможности больно постарается употребить каннабинойд без какой-либо борьбы мотивов.

Последствия употребления каннабиноидов (гашиша марихуаны и т.д.)

В некоторых работах были выявлены последствия длительного употребления каннабиноидов, приводящие к изменению в мозговой ткани.

Длительное употребление каннабиноидов влияет на многие сферы деятельности нашего организма: память, репродуктивная система, влияние на плод и новорожденного, влияние на легкие.

По некоторым авторам длительное употребление каннабиноидов может вызывать онкологические заболевания.

Последствия употребления каннабиноидов также сказываются на умственных способностях. Постоянное употребление каннабиноидов ведет к снижению общего показателя интеллекта на 4.1 пунктов.

При обнаружении у себя зависимости к данному виду наркотика, вам поможет неотложная наркологическая помощь в Москве.

По вопросам лечения каннабиноидной зависимости и реабилитации обращаться по телефону:

+7(499) 398-29-32

 

Также рекомендуем прочитать статью про вялотекущую шизофрению.

Что такое эндоканнабиноидная система и как тетрагидроканнабинол убивает рак

Ориентировочное время чтения: 8 мин. Нет времени читать?   Ссылка на статью будет выслана вам на E-mail:

В базе данных PubMed находится более 20 тысяч исследований каннабиноидов, и мало кто из учёных, концентрирующихся в своей работе на каннабиноидах, способны отрицать невероятный потенциал каннабиса (медицинской конопли). В действительности, доктор Кристина Санчес, молекулярный биолог из испанского Университета Комплутенсе де Мадрид, завершила обширное исследование, которое привело к одному из первых открытий, что тетрагидроканнабинол (ТГК) действительно убивает раковые клетки.

Эндоканнабиноидная система (ЭКС) – это группа рецепторов в мозге, участвующая во множестве физиологических процессов, включая аппетит, ощущение боли, настроение и память. Она определяет течение таких физиологических процессов, как усвоение двигательных навыков и пластичность синаптических связей.

Эндоканнабиноидная система поддерживает работу биологических систем организма, регулируя жизнь клеток каждой его ткани. Она использует арахидоновую кислоту (Омега 6) для синтеза эндоканнабиноидов – липидные молекулы, служащие в качестве сигнальных молекул между клетками. Диетический каннабис имитирует ЭКС, обеспечивая каннабиноидами организм, с нехваткой арахидоновой кислоты или клинической нехваткой каннабиноидов.

Открытие в начале 90-х годов ХХ века особых мембранных рецепторов психоактивного компонента марихуаны 9-тетрагидроканнабиола (ТГК), открыла путь к обнаружению целой эндогенной системы, названной эндоканнабиноидной системой.

Одно из самых невероятных свойств эндоканнабиноидной системы – что она, судя по всему, содержится, как минимум, в организме всех позвоночных, и также присутствует в структуре рецепторов и участвует в их функциях у беспозвоночных, что подразумевает её участие в жизненных функциях практически всех организмов.

Из концентрата, получаемого из цветущих верхушек каннабиса, можно выделить вязкое масло, содержащее большие дозы активных каннабиноидов. Данное соединение стало популярным благодаря Рику Симпсону и поэтому обычно называется RSO (Rick Simpson’s Oil – Масло Рика Симпсона) или «Слёзы феникса». Соотношение компонентов обычно следующее: 45-65% ТГК и от 7 до 12 процентов каннабидиола. Каннабидиол, как оказалось, понижает ярко выраженные эйфорические побочные эффекты ТГК, включая такие, как изменение сознания, смятение и тревожность.

Пациенты с несколькими разными формами рака имели возможность применять это масло наружно и внутрь, чтобы вынудить раковые клетки убивать себя. RSO часто имело более высокий уровень эффективности, чем лучевая и химиотерапия. Эти традиционные виды лечения разрушают раковые клетки, но также без разбора убивают и клетки здоровых тканей организма. RSO убивает только раковые клетки, оставляя здоровые ткани невредимыми, давая пациенту больше шансов на выздоровление. RSO также оказался полезен при лечении хронических болей, воспаления, мышечных спазмов, расстройств пищеварения и так далее.

Смотрите видео «Что такое эндоканнабиноидная система и как ТГК убивает рак. Др. Кристина Санчес» (на англ. языке)

Перевод видеоролика:

Давайте поприветствуем доктора Кристину Санчес, молекулярного биолога, открывшую противораковые свойства тетрагидроканнабинола.

Меня зовут Кристина Санчес, я работаю в Университете Комплутенсе в Мадриде, Испания, и последнее десятилетие я работала над противоопухолевым воздействием каннабиноидов.

В начале 60-х годов 20-го века Рафаэль Мечулам (Raphael Mechoulam) из Еврейского Университета в Израиле описал главный компонент марихуаны, вызывающий психоактивные эффекты, известные всем нам. Человечество знает о каннабисе тысячелетия. После открытия этого соединения, названного тетрагидроканнабиол или ТГК, было вполне очевидно, что… данное соединение должно воздействовать на наш организм, посредством некого механизма, молекулярного механизма.

В 90-е годы были открыты особые рецепторы для ТГК, названные каннабиноидными рецепторами. И после открытия этих рецепторов стало очевидно, что наш организм должен синтезировать нечто, связывающееся с этими рецепторами. Т.е. существует некое вещество, вырабатывающееся эндогенно нашим организмом и действующее через эти рецепторы. И эти соединения, вырабатывающиеся организмом – каннабиноиды, – были обнаружены через несколько лет и названы эндоканнабиноидами. Потому что они вырабатываются эндогенно, т.е. внутри нашего тела.

Эти соединения, эндоканнабиноиды, вместе с рецепторами и энзимами, которые синтезируют, вырабатывают и разлагают эндоканнабиноиды, составляют так называемую эндоканнабиноидную систему.

И теперь мы знаем, что эндоканнабиноидная система регулирует множество биологических функций: аппетит, приём пищи, двигательные функции, размножение и много-много других функций. Вот почему это растение имеет столь широкий терапевтический потенциал.

Мы начали работать над этим проектом 12-15 лет назад практически случайно. В то время мы работали с астроцитами и решили изменить модель, решили поработать с клетками астроцитомы – т.е. опухолевыми клетками. И когда мы обработали эти клетки каннабиноидами, то обнаружили, что ТГК (главный психоактивный компонент каннабиса) убивал раковые клетки в наших чашках Петри. Т.е. фактически мы убивали эти клетки с помощью ТГК. Так что, мы решили, что столкнулись с потенциальными противоопухолевыми реакциями.

И потом мы решили проанализировать эти соединения на животных моделях опухолей рака груди и мозга. Результаты, которые мы получаем, говорят нам, что каннабиноиды могут быть полезны для лечения рака груди.

Мы начали проводить эксперименты в животных моделях глиобластомы – опухоли мозга, и обнаружили, что каннабиноиды были весьма действенны в сокращении роста опухоли. Клетки могут умирать разными путями, и после воздействия каннабиноидами, они умирали чистым образом. Они совершали самоубийство (апоптоз), именно этого вы и хотите, когда ищете противоопухолевый эффект.

Одно из преимуществ каннабиноидов или лекарств на их основе заключается в том, что они воздействуют исключительно на клетки опухоли. У них нет никакого токсичного эффекта на нормальные, не опухолевые клетки. И это – большое преимущество в сравнении со стандартной химиотерапией, воздействующей, по сути, на весь организм.

Когда мы обнаружили эти противоопухолевое, т.е. убивающее раковые клетки воздействие, мы решили отложить в сторону наши исследования метаболизма и сфокусироваться на раке.

Я не могу понять, почему в США каннабис находится в списке самых вредных наркотиков? Поскольку, вполне очевидно, и не только по нашей работе, но и по работе многих других исследователей, что это растение обладает очень широким терапевтическим потенциалом.

Мы контактируем с врачами в Испании, онкологами, нейро-онкологами и маммологами, желающими тестировать данные соединения на людях.

В этом растении помимо ТГК содержится каннабидиол. И этот компонент – особенный, поскольку он не психоактивен. Он продемонстрировал себя как очень действенный антиоксидант. Он защищает мозг от стресса и нарушений, убивает клетки рака, и, при его объединении с ТГК, он вызывает синергетические эффекты. Что означает, что воздействие ТГК усиливается.

В данный момент у нас достаточно доклинических доказательств, поддерживающих идею, что каннабиноиды обладают противоопухолевыми свойствами.

Мы, как исследователи, должны глубже исследовать этот вопрос и стремиться проверить это на многих других патологиях. Каннабис обладает невероятным терапевтическим потенциалом.

Использованные статьи:

Автор: Марко Торрес
Источник: Wakeup-World.com
Перевод: Святослав Макаров, (Unseen Matters!) специально для проекта «МедАльтернатива.Инфо»
Материалы в тему:
Внимание! Предоставленная информация не является официально признанным методом лечения и несёт общеобразовательный и ознакомительный характер. Мнения, выраженные здесь, могут не совпадать с точкой зрения авторов или сотрудников МедАльтернатива.инфо. Данная информация не может подменить собой советы и назначение врачей. Авторы МедАльтернатива.инфо не отвечают за возможные негативные последствия употребления каких-либо препаратов или применения процедур, описанных в статье/видео. Вопрос о возможности применения описанных средств или методов к своим индивидуальным проблемам читатели/зрители должны решить сами после консультации с лечащим врачом.

Рекомендуем прочесть нашу книгу:
Диагноз – рак: лечиться или жить? Альтернативный взгляд на онкологию

Чтобы максимально быстро войти в тему альтернативной медицины, а также узнать всю правду о раке и традиционной онкологии, рекомендуем бесплатно почитать на нашем сайте книгу "Диагноз – рак: лечиться или жить. Альтернативный взгляд на онкологию"

Читать бесплатно


Мы распространяем правду и знания. Если вы считаете нашу работу полезной и готовы оказать финансовую помощь, то вы можете перевести любую посильную для вас сумму. Это поможет распространению правдивой информации о раке и других болезнях и может спасти чьи-то жизни. Участвуйте в этом важном деле помощи людям!

Каннабиноиды | Info-Farm.RU

Каннабиноиды — группа терпенфенольних соединений, производных 2-замещенного 5-амилрезорцина. В природе встречаются в растениях семейства конопляных (Cannabaceae), являются действующими веществами гашиша и марихуаны. Растительные каннабиноиды являются С-21 соединениями, имеющими родственную структуру. Ответственным за психотропный эффект марихуаны является дельта-9-тетрагидроканнабинол, способен селективно связываться в определенных структурах головного мозга с КАННАБИНОИДНАЯ рецепторами. Растительные каннабиноиды также называют фитоканабиноидамы.

Сейчас канабиноидами принято называть и синтетические вещества, имеющие родственную с растительными канабиноидами структуру и аналогичные фармакологические эффекты — такие вещества называют классическими канабиноидами. Кроме того, в каннабиноидов причисляют синтетические вещества, которые имеют отличную от фитоканабиноидив структуру (аминоалкилиндолы, эйкозаноиды, 1,5-диарилпиразолы, хинолины, арилсульфонамиды и др.), Но имеют аналогичные фармакологические свойства — такие вещества называют неклассическими канабиноидами. Существуют также вещества, вырабатываемые в организме человека и является лигандами каннабиноидных рецепторов, к ним относят анандамид и родственные ему соединения, которые являются производными полиненасыщенных жирных кислот. Эти соединения необходимы для нормального функционирования головного мозга и отвечают за ряд жизненно важных функций. В связи с тем, что эти соединения имеют эндогенное происхождение, их назвали эндогенными канабиноидами или эндоканабиноиды.

Функция

Эндоканабиноиды играют важную роль в организме живых существ: они служат сигнальными молекулами (липидными сигнализаторами) между нейронами, которые высвобождаются из одной клетки и активируют рецептор каннабиноидов, присутствовавший на прилегающих клетках. Хотя в этой роли межклеточных сигнализаторов они похожи на известные трансмиттеры моноамины — такие, как ацетилхолин и дофамин, эндоканабиноиды отличаются значительно от них. В частности, они используют ретроградную сигнализацию. Кроме того, эндоканабиноиды — липофильные молекулы, которые не растворяются в воде. Они не сохраняются в пузырьках и является неотъемлемым компонентом мембранного бислоя, что входит в состав клетки. Вероятно, они синтезируются «по требованию», а не хранятся для дальнейшего использования. Механизмы и ферменты, которые лежат в основе биосинтеза эндоканабиноиды, до сих пор неизвестные и остаются сферой активных исследований. Эндоканабиноиды 2-AG был обнаружен в составе коровьего и человеческого материнского молока.

Диапазон

Эндоканабиноиды является гидрофобными молекулами. Они не могут передвигаться без посторонней помощи на большие расстояния в водной среде окружающих клеток, из которых они освобождены, и следовательно, действовать локально на близлежащие клетки-мишени. Поэтому они имеют гораздо более ограниченные сферы влияния, чем, например, гормоны, которые могут влиять на клетки по всему организму.

Виды

Фитоканабиноиды

Соцветия и листья конопли содержат более 60 различных каннабиноидов. В растении каннабиноиды присутствуют, как правило, в виде их кислотных аналогов, содержащих карбокси-группу в положении 2-фенольной части молекулы. Предшественником всех растительных каннабиноидов является канабигеролова кислота, которая под влиянием трех независимых ферментов класса циклазы превращается в канабихромову, канабидиолову и дельта-9-тетрагидроканабинолову кислоты. Эти кислоты в результате декарбоксилирования дают свободные каннабиноиды — канабихромен, каннабидиол и дельта-9-тетрагидроканнабинол соответственно. Канабихроменова, канабидиолова и дельта-9-тетрагидроканабинолова кислоты являются основными канабиноидами, поскольку их синтез в растении обусловлен генетически. Остальные каннабиноидов являются продуктами биотрансформации (деградации) основных каннабиноидов. Поэтому по мере развития растения в ней преобладают каннабидиол (КБД), тетрагидроканнабинол (ТГК), а по мере старения и отмирания растения, а также в препаратах, изготовленных из растительного материала (гашиш, марихуана и др.), По мере их хранения тетрагидроканнабинол превращается в канабинол (КБН).

Все каннабиноиды — жирорастворимые вещества. При попадании в организм они накапливаются в тканях, богатых липидами (мозга, легких, внутренних половых органах), и постепенно высвобождаются в систему кровообращения. Опьяняющий эффект препаратов конопли (марихуаны, гашиша и т.д.) является результатом комплексного воздействия всех каннабиноидов, хотя лишь немногие из них имеют психотропное действие в чистом виде; к ним относят прежде всего дельта-9-и дельта-8-тетрагидроканнабинол, обладающий основной психотропным действием. Такие каннабиноиды, как каннабидиол, канабихромен и канабинол, сами психотропным действием не обладают, но способны вносить некоторые дополнения в эффект психотропных каннабиноидов. Также обладают психотропным эффектом дельта-9-тетрагидроканабиварин и бутиловый аналог дельта-9-тетрагидроканнабинола, найденные в некоторых образцах марихуаны.

Растительные каннабиноиды в зависимости от структуры делят на несколько типов. Различают такие типы фитоканабиноидов:

  • Тип канабигерола КБГ
  • Тип канабихромена КБХ
  • Тип каннабидиол КБД
  • Тип тетрагидроканнабинола ТГК
  • Тип канабиельзоина КБЕ
  • Тип изо-тетрагидроканнабинола изо-ТГК
  • Тип канабициклола КБЦ
  • Тип канабитриола КБТ
  • Тип канабинодиола КБНД
  • Тип канабинол КБН

Эндоканабиноиды

Эндоканабиноиды — эндогенные нейромедиаторы, которые связываются с КАННАБИНОИДНАЯ рецепторами. Все известные сейчас эндоканабиноиды, в отличие от природных каннабиноидов, является ациклическими соединениями — эйкозаноидами, производными арахидоновой кислоты, важнейшими из которых являются анандамид (этаноламид арахидоновой кислоты) 2-арахидоноилглицерин (2-AG).

Функции

Эндоканабиноиды служат межклеточными липидными мессенджерами — сигнализирующими молекулами, которые выпускаются одной клеткой и активируют каннабиноидные рецепторы клеток, рядом.

Эндоканабиноиды 2-AG был найден в молоке коровы и человеческом грудном молоке.

Синтетические каннабиноиды

Синтетические каннабиноиды — вещества, являющиеся агонистами каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2.

Изображения по теме

Открыт механизм терапевтического действия марихуаны при аутоиммунных заболеваниях кишечника

Слизистая тонкого кишечника человека. Оптическая микроскопия

: 21.08.2018

Марихуана – наркотическое средство, получаемое из посевной конопли (Cannabis sativa), в некоторых странах, включая несколько американских штатов, разрешена для медицинского употребления. Конопля и ее психоактивные вещества (каннабиноиды) используется для купирования тошноты при химиотерапии, против хронических болей и спазмов и т.д. Считается, что марихуана существенно уменьшает симптомы воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит и болезнь Крона. Недавно группа американских и британских ученых выяснила механизм противовоспалительного действия каннабиса на кишечник

В нашем кишечнике всегда присутствует множество микроорганизмов, как наших постоянных обитателей, так и попадающих туда с пищей. И если среди них нет болезнетворных, иммунная система обычно на них не реагирует. Тем не менее она всегда находится в «боевой готовности» на случай проникновения патогенов, которых нужно быстро уничтожить. Такое напряженное состояние предрасполагает к возможности «ложного срабатывания», когда иммунная система организма начинает атаковать слизистую оболочку кишечника: запускается аутоиммунный процесс

Критическим этапом в развитии такого воспаления является миграция в просвет кишечника иммунных клеток нейтрофилов – эти лейкоциты служат первой линией защиты организма от бактериальных инфекций. Ученые из Медицинской школы Массачусетского университета (США) и Университета Бата (Великобритания) ранее уже выяснили механизм этого явления: чтобы «приманить» нейтрофиллы, белок MRP2 (переносчик различных химических соединений через мембрану клетки) обеспечивает поступление на слизистую кишечника хемоаттрактанта HxA3

В регуляции обратного процесса, «отпугивающего» нейтрофилы, исследователи заподозрили другой белок-переносчик – Р-гликопротеин, так как в кишечнике лабораторных мышей, у которых этот белок отсутствовал, воспаление развивалось спонтанно. Было высказано предположение, что Р-гликопротеин также переносит в просвет кишечника какое-то соединение, на этот раз замедляющее миграцию нейтрофилов. Так как Р-гликопротеин служит транспортером для гидрофобных, т.е. нерастворимых в воде веществ, поиск вели среди молекул липидной природы. 

Работая с клеточной культурой эпителиальных клеток слизистой кишечника человека, ученые выделили и идентифицировали молекулярную фракцию, обладающую способностью замедлять миграцию нейтрофилов. И оказалось, что эти молекулы способны связываться с каннабиоидным рецептором CB2

Каннабиоидные рецепторы получили свое название благодаря тому, что их открыли именно как рецепторы для психоактивных веществ марихуаны. Однако в организме вырабатываются и собственные, эндогенные каннабиоиды, которые и связываются с этими рецепторами. Главные каннабиоидные рецепторы CB1, расположенные на мембранах нейронов, участвуют в регуляции правильной работы синапсов, а периферические CB2 активны на мембранах клеток иммунной системы.

В экспериментах на лабораторных мышах, у которых был «выключен» ген, кодирующий белок CB2, проявления острого кишечного воспаления были выражены сильнее. При «выключении» же гена, кодирующего Р-гликопротеин, уровень эндогенных каннабиоидов на слизистой кишечника животных снизился, а миграция нейтрофилов усилилась. 

Таким образом выяснилось, что именно Р-гликопротеин участвует в процессе, «отключающем» воспалительную реакцию слизистой кишечника. И делает он это, транспортируя в просвет кишечника эндогенные каннабиоиды, «отпугивающие» нейтрофилов. По-видимому, действие каннабиоидов осуществляется через рецепторы CB2, располагающихся на клетках иммунной системы. Вероятно, тот же механизм работает в случае приема марихуаны: если собственная система организма дает сбой, делу могут помочь каннабиоиды, содержащиеся в конопле.

Ученые надеются, что результаты их работы помогут разработать новые способы лечения воспалительных заболеваний кишечника и, может быть, и других патологий, связанных с воспалением. Ведь обнаруженный механизм действия каннабиоидов вполне может функционировать и в других тканях и органах.

Фото: https://commons.wikimedia.org и https://pixabay.com

Подготовила Мария Перепечаева

: 21.08.2018

Большой список каннабиноидов каннабиса

Большая часть информации, которую мы предоставляем в Hemp Gazette, относится к двум наиболее известным и, вероятно, наиболее изученным каннабиноидам - ​​каннабидиолу (CBD) и тетрагидроканнабинолу (THC). Но это еще не все - каннабис имеет очень сложный каннабиноидный профиль.

Что такое каннабиноид?

Как мы уже упоминали во введении к медицинскому каннабису, каннабиноид - это химическое соединение, и существует много, много разных типов.Считается, что часть роли этих соединений в растениях (фитоканнабиноидов) заключается в обеспечении растениям некоторой защиты от УФ-лучей, эпидемий и хищников.

В организме человека вырабатываются каннабиноиды собственного типа, называемые эндоканнабиноидами. Они имеют решающее значение для регулирования важных функций, включая сон, настроение, контроль боли и иммунный ответ. Когда выработка эндоканнабиноидов недостаточна, это может привести к серьезным заболеваниям. Именно тогда фитоканнабиноиды, такие как растения каннабиса, могут заполнить пробел в организме человека, заменив то, что организм не производит или не производит в достаточном количестве.

Сколько различных каннабиноидов в каннабисе?

Мы видели числа от 66 до 113, и очень немногие каннабиноиды были хорошо изучены. Ниже мы перечисляем все известные нам каннабиноиды и будем добавлять новые, когда они обратятся к нашему вниманию. Мы связались с дополнительной информацией о тех, о которых писали.

Cannabichromenes

  • Cannabichromene (CBC)
  • Cannabichromenic acid (CBCA)
  • Cannabichromevarin (CBCV)
  • Cannabichromevarinic acid (CBCVA)

CBL
  • Cannabicyclols900 (CBL
  • ) Cannabicyclolic acid (CBCVA)
  • Cannabicyclols
  • (CBL
  • ) Cannabicyclols
  • (CBL
  • )

    CBL
  • ) Каннабицикловарин (CBLV)
  • Каннабидиол

    • Каннабидиол (CBD)
    • Монометиловый эфир каннабидиола (CBDM)
    • Каннабидиоловая кислота (CBDA)
    • Каннабидиоркола (CBD-C117)
    • Каннабидиоркола (CBD-C117)
    • Каннабидиоркола (CBD-C117)

    Cannabielsoins

    • Cannabielsoic acid B (CBEA-B)
    • Cannabielsoin (CBE)
    • Cannabielsoin acid A (CBEA-A)

    Cannabigerols

    • Cannabigerol900 (CBTH)
    • Cannabigerol (CBG)
    • Каннабигероловая кислота (CBGA)
    • Монометиловый эфир каннабигероловой кислоты ( CBGAM)
    • Каннабигероварин (CBGV)
    • Каннабигеровариновая кислота (CBGVA)

    Каннабинол и каннабинодиолы

    • Каннабинодиол (CBND)
    • Каннабинодиварин (CBVD)
    • Каннабинодиварин (CBVD)
    • Каннабинодиварин (CBVD)
    • Каннабинодиварин (CBVD)
    • Каннабилен -C2 (CBN-C2)
    • Каннабинол-C4 (CBN-C4)
    • Каннабиноловая кислота (CBNA)
    • Cannabiorcool (CBN-C1)
    • Cannabivarin (CBV)

    Cannabitriols

      900xy-9-Etho -гидрокси-дельта-6а-тетрагидроканнабинол
    • 8,9-дигидрокси-дельта-6а-тетрагидроканнабинол
    • Каннабитриол (CBT)
    • Каннабитриолварин (CBTV)

    Дельта-8-тетрагидроканнабинол

    05-8-тетрагидроканнабина Δ 8 -THC)

  • Дельта-8-тетрагидроканнабиноловая кислота (Δ 8 -THCA)
  • Дельта-9-тетрагидроканнабинолы

    Прочие каннабиноиды

    Th Ниже приведены другие каннабиноиды, не отнесенные к классу, или те, в которые мы не уверены, к какому классу они относятся.

    • 10-Оксо-дельта-6а-тетрагидроканнабинол (OTHC)
    • Каннабихроманон (CBCF)
    • Каннабифуран (CBF)
    • Каннабиглендол
    • Каннабирипсол (CBR)
    • Каннбицитран
    • (CBT) Дельта-9-цис-тетрагидроканнабинол (цис-ТГК)
    • Тригидрокси-дельта-9-тетрагидроканнабинол (триОН-ТГК)

    … и было бы упущением не упомянуть об этой дуди:

    3,4,5, 6-Тетрагидро-7-гидрокси-альфа-альфа-2-триметил-9-н-пропил-2,6-метано-2H-1-бензоксоцин-5-метанол или OH-изо-HHCV для своих друзей.

    Рудольф Бреннайзен, автор книги «Химия и анализ фитоканнабиноидов и других составляющих каннабиса *», задокументировал многие из вышеупомянутых каннабиноидов.

    Многие из вышеперечисленных каннабиноидов еще предстоит изучить в какой-либо реальной степени, чтобы определить их потенциальную терапевтическую пользу (или иначе). Скорее всего, у растения каннабис больше сюрпризов для человечества. Что делает вещи еще более интересными, так это способность комбинаций каннабиноидов оказывать терапевтический эффект, который они могут не иметь сами по себе или в меньшей степени.

    В то время как мир каннабиноидов сложен, по крайней мере, в следующий раз, когда кто-то уронит 3,4,5,6-тетрагидро-7-гидрокси-альфа-альфа-2-триметил-9-н-пропил-2,6 -метано-2H-1-бензоксоцин-5-метанол в разговоре на званом обеде вы сможете мудро кивнуть, зная, о чем они говорят.

    Если мы пропустили какие-либо каннабиноиды, которые были названы, или вы заметили что-то, что требует исправления, напишите нам и дайте нам знать.

    Каннабиноиды - это только часть истории каннабиса, хотя и важная.Также существуют соединения, называемые терпенами, о которых мы поговорим в другой статье.

    * Бреннайзен Р. (2007) Химия и анализ фитоканнабиноидов и других составляющих каннабиса. В: ElSohly M.A. (ред.) Марихуана и каннабиноиды. Судебная наука и медицина. Humana Press. Link

    Определение каннабиноида Merriam-Webster

    can · na · bi · noid | \ kə-ˈna-bə-ˌnȯid \ 1 : любой из различных природных, биологически активных, химических компонентов (таких как каннабидиол или каннабинол) конопли или каннабиса, включая некоторые (например, THC), которые обладают психоактивными свойствами. Наличие каннабиноидов в моче указывает на употребление марихуаны, и положительные результаты часто придают большое значение.- Артур Дж. Макбей и др. В исследовании сделан вывод о том, что каннабиноиды - активные компоненты марихуаны - могут быть полезны при лечении боли, тошноты и потери аппетита, вызванных распространенным раком и СПИДом. - Клаудиа Калб

    2 : вещество, которое структурно или функционально похоже на каннабиноиды, полученные из конопли или конопли. cannabis:

    a : любое из нескольких веществ (как анандамид), естественным образом вырабатываемых в организме. : endocannabinoid Перемещение, эндорфины. Новое исследование предполагает, что послетренировочная эйфория может быть результатом присутствия в природе каннабиноидов - того же семейства химических веществ, которые вызывают у курильщиков марихуаны кайф.- Профилактика Даниэле Пиомелли и его коллеги сообщают о выделении из какао-порошка и трех разных марок шоколада вещества под названием анандамид, каннабиноид, который естественным образом встречается в мозге. - Science News

    b : вещество, которое производится синтетическим путем, чтобы имитировать действие природных каннабиноидов. Токсикологам известно только то, что синтетические каннабиноиды связываются с определенными рецепторами в головном мозге, и они ничего не понимают о долгосрочном воздействии препарата на здоровье.- Стив Фезерстоун Эти продукты содержат синтетические каннабиноиды, которые вызывают некоторую эйфорию, связанную с натуральной марихуаной, но они также могут сопровождаться широким спектром негативных последствий для здоровья, не связанных с каннабисом. - Джеймс Мейнард

    Frontiers | Воздействие каннабиса, каннабиноидов и эндоканнабиноидов на легкие

    Воздействие каннабиса и его компонентов на функции легких

    Многие страны рассматривают возможность декриминализации и / или легализации употребления каннабиса.В связи с этим для органов здравоохранения стало критически важно лучше понять, как каннабис и его составляющие (каннабиноиды) влияют на людей. В этой статье рассматривается влияние употребления каннабиса на легкие, а также влияние эндоканнабиноидной системы на регуляцию функций легких, учитывая, что наиболее популярным путем употребления каннабиса является курение.

    Воздействие курения марихуаны на структурные и иммунные клетки легких вызывает интерес исследователей в течение нескольких десятилетий.В 1985 году было проведено гистологическое исследование срезов легочной ткани известных курильщиков марихуаны, которые внезапно умерли (Morris, 1985). Автор обнаружил макрофагальные инфильтраты в легких курильщиков марихуаны, которые часто сопровождались фиброзом с лимфоцитами в областях, заполненных макрофагами. Учитывая обстоятельства, в которых проводилось исследование, было невозможно получить подробную информацию об употреблении марихуаны и табака этими людьми, что усложняло подтверждение того, что эти клеточные изменения были вызваны одной только марихуаной.Сейчас известно, что каннабис оказывает влияние на функции легких, которого нет у курильщиков табака. Хотя существуют заметные различия в составе дыма марихуаны и табачного дыма (Moir et al., 2008), исследования, в которых участвуют группы некурящих, курильщиков марихуаны и курильщиков табака, могут дать хорошее представление о роли марихуаны и ее составляющих. на структуры и функции легких (Owen et al., 2014).

    Многие исследования описывают повреждение легких у курильщиков марихуаны, а также клеточные повреждения в клетках, подвергшихся воздействию дыма марихуаны или каннабиноидов в целлюлозе .Gong et al. (1987) выполнили биопсию бронхов на добровольцах и обнаружили гиперемию дыхательных путей в группах курящих марихуану и табак, в отличие от некурящих. Авторы также наблюдали гиперплазию бокаловидных и базальных клеток как у курильщиков марихуаны, так и у курильщиков табака, с тенденцией к более высокой гиперплазии у курильщиков марихуаны. Следует отметить, что клеточная дезорганизация присутствовала более чем у 50% курильщиков марихуаны, но не была обнаружена у курильщиков табака. Однако этот тип эксперимента по-прежнему не обеспечивает определенных условий с точки зрения воздействия каннабиса и / или табака.В связи с этим было проведено исследование на приматах, которые подвергались воздействию низкой или высокой дозы марихуаны, сигарет-плацебо или ложного дыма (Fligiel et al., 1991). Воздействие каннабиса было определено как две сигареты марихуаны в неделю для группы с низкой дозой и семь сигарет с марихуаной в неделю для группы с высокой дозой. Гиперплазия эпителия была обнаружена во всех группах, но у курильщиков марихуаны была более высокая частота и тяжесть бронхиолита, гиперплазии альвеолярных клеток с атипией и фиброзом.Эти данные показывают, что каннабис вызывает некоторые типы клеточного повреждения легких, которые не наблюдаются при использовании табачного дыма. Следовательно, некоторые биоактивные составляющие марихуаны (каннабиноиды) могут быть ответственны за эти эффекты, предполагая, что эндоканнабиноидная система также может играть роль в регуляции здоровья легких и заболеваний.

    Рецепторы каннабиноидов и легкие

    Эндоканнабиноидная система включает каннабиноидные рецепторы (CB 1 и CB 2 ), их эндогенные лиганды (эндоканнабиноиды) и ферменты, участвующие в их метаболизме.Некоторые каннабиноиды, такие как (-) - транс - Δ 9 -тетрагидроканнабинол (Δ 9 -THC), могут активировать каннабиноидные рецепторы (Felder et al., 1995). Другие, такие как каннабинол и каннабидиол, модулируют клеточные функции другими способами (Russo et al., 2005; Kathmann et al., 2006; Ryberg et al., 2007). Два наиболее охарактеризованных эндоканнабиноида, а именно 2-арахидоноил-глицерин (2-AG) и арахидонилэтаноламид (AEA), также активируют каннабиноидные рецепторы. Кроме того, эндоканнабиноиды активируют дополнительные рецепторы и могут метаболизироваться в другие биоактивные соединения, которые могут модулировать функции клеток (Turcotte et al., 2015). В легких каннабиноидные рецепторы были обнаружены на структурных клетках и большинстве лейкоцитов.

    Исследование распределения каннабиноидных рецепторов среди органов человека обнаружило мРНК CB 1 и CB 2 в легких и бронхиальной ткани, причем уровни мРНК CB 1 значительно выше, чем у CB 2 ( Galiegue et al., 1995; Papadaki, 2013). На сегодняшний день не было сообщений об экспрессии этих рецепторов в эпителиальных клетках первичных дыхательных путей, хотя мРНК и белок для обоих рецепторов были обнаружены в клеточной линии 16HBE14o - (Gkoumassi et al., 2007). Учитывая, что эпителиальные клетки дыхательных путей активно участвуют в распознавании патогенов, а также в рекрутировании лейкоцитов в воспалительные состояния (Weitnauer et al., 2016), их способность реагировать на каннабиноиды и эндоканнабиноиды требует дальнейшего изучения. Насколько нам известно, не было сообщений об экспрессии каннабиноидных рецепторов фибробластами легких человека.

    Среди иммунных клеток, находящихся в дыхательных путях, наиболее многочисленными являются альвеолярные макрофаги (AM), составляющие более 90% клеток, извлеченных с помощью бронхоальвеолярного лаважа (Hunninghake et al. , 1979). Недавнее исследование было проведено на макрофагах, резидентных в легких человека, которые были изолированы из ткани легких пациентов с аденокарциномой (Staiano et al., 2016). CB 1 и CB 2 мРНК и белки были обнаружены как в связанных с опухолью, так и в неопухолевых макрофагах. Уровни CB 2 были выше, чем уровни CB 1 , паттерн, который авторы также наблюдали в макрофагах, происходящих из моноцитов. Интересно, что каннабиноидные рецепторы, экспрессируемые в макрофагах легких, были функциональными в отличие от рецепторов, происходящих из макрофагов, происходящих из моноцитов, по оценке с помощью тестов на фосфорилирование киназ 1/2 (ERK1 / 2), регулируемых внеклеточными сигналами.Это подчеркивает разницу между резидентными в тканях и происходящими из крови макрофагами, а также важность тканевых факторов в модуляции функций макрофагов. Хотя они наиболее многочисленны в альвеолах, другие лейкоциты, участвующие в иммунитете легких, также экспрессируют каннабиноидные рецепторы. Дендритные клетки (ДК) человека, происходящие из моноцитов, экспрессируют рецепторы CB 1 и CB 2 , а также обладают способностью синтезировать AEA и 2-AG (Matias et al., 2002).Оба рецептора CB были также обнаружены в ДК, полученных из костного мозга мышей (Do et al., 2004; Lu et al., 2006b).

    Присутствие каннабиноидных рецепторов на циркулирующих лейкоцитах также может влиять на иммунитет легких, так как многие из этих клеток рекрутируются в легкие на разных стадиях воспалительной реакции. Эозинофилы, например, экспрессируют большое количество рецепторов CB 2 (Oka et al., 2004; Chouinard et al., 2011, 2013). Моноциты экспрессируют оба каннабиноидных рецептора с преимущественной экспрессией CB 2 (Galiegue et al., 1995; Montecucco et al., 2008; Хан и др., 2009; Castaneda et al., 2013). Менее ясно, экспрессируют ли нейтрофилы CB 2 , поскольку сообщалось о расхождениях в отношении его экспрессии (Galiegue et al., 1995; Kurihara et al. , 2006; Chouinard et al., 2013). Недавно был опубликован более подробный обзор экспрессии каннабиноидных рецепторов лейкоцитами человека (Turcotte et al., 2015). Роль каннабиноидных рецепторов в модуляции эффекторных функций этих лейкоцитов обсуждается в следующих разделах.

    Влияние каннабиса и каннабиноидов на структурные и воспалительные клетки, обнаруженные в легких

    В ограниченном количестве исследований изучалось влияние каннабиноидов на структурные клетки, обнаруженные в легких. Однако Δ 9 -THC изменяет характер экспрессии многочисленных генов в первичных эпителиальных клетках дыхательных путей человека, особенно PTGS2, и IL1A , которые кодируют циклооксигеназу-2 и провоспалительный цитокин интерлейкин (IL) -1α, соответственно. Более того, он вызывает снижение жизнеспособности клеток и потенциала митохондриальной мембраны в этих клетках (Sarafian et al., 2005). Δ 9 -THC также вызывает митохондриальные повреждения в линии эпителиальных клеток легких A549 (Sarafian et al. , 2003). Использование клеток A549, сверхэкспрессирующих рецептор CB 2 , показало, что некоторые из эффектов Δ 9 -THC на эпителий дыхательных путей являются CB 2 -зависимыми (Sarafian et al., 2008). Что касается фибробластов легких, ранние исследования in vitro показали, что каннабиноиды могут стимулировать их синтез простагландина E 2 (Burstein et al., 1983, 1986). Однако эти эксперименты проводились на клеточной линии WI-38, и участие каннабиноидных рецепторов не было выяснено, поскольку эти исследования были опубликованы до их клонирования. Насколько нам известно, эти результаты не были подтверждены в первичных фибробластах легких, и участие рецепторов CB еще предстоит определить.

    Первая линия защиты легких от аэрозольных бактерий, вирусов и токсинов состоит из резидентных клеток, таких как клетки бронхиального эпителия, AM и DC.Когда они сталкиваются с патогеном, они могут распознать его через рецепторы, связывающие определенные молекулярные мотивы, обнаруженные на микроорганизмах. Это запускает сигнальные события, ведущие к транскрипции провоспалительных генов и высвобождению медиаторов, которые вызывают рекрутирование лейкоцитов из кровотока. В ответ на эти хемотаксические факторы нейтрофилы являются первыми клетками, которые попадают в легкие. Они выполняют ключевые эффекторные функции и, таким образом, участвуют в элиминации патогенов. Гомеостаз легких восстанавливается с помощью AM, которые приобрели фенотип, способствующий разрешению и заживлению ран.

    В многочисленных исследованиях целлюлозы оценивалось влияние каннабиноидов на функции макрофагов человека и мыши. Эксперименты, проведенные с перитонеальными макрофагами мышей, продемонстрировали, что Δ 9 -THC подавляет продукцию NO (оксида азота) в этих клетках, а также созревание и секрецию фактора некроза опухоли (TNF) -α (Coffey et al., 1996; Zheng and Spectre , 1996). Было показано, что в макрофагах RAW264.7 влияние Δ 9 -THC на индуцированную липополисахаридами (LPS) продукцию NO является следствием ингибирования NF-κB (Jeon et al., 1996). Влияние Δ 9 -THC было также исследовано на клеточной линии P388D1, и было показано, что оно ухудшает фагоцитарную активность этих мышиных макрофагов (Tang et al., 1992).

    В свете этих открытий некоторые изучали функции человеческих AM, выделенных у здоровых добровольцев и курильщиков марихуаны, и эти отчеты согласуются с данными, полученными на мышиных макрофагах. Было обнаружено, что AM от курильщиков марихуаны имеют пониженную способность глотать / убивать Staphylococcus aureus (Baldwin et al., 1997) и вырабатывали меньше NO после стимуляции LPS (Shay et al., 2003). Этого не было в случае AM, полученных от курильщиков табака, что указывает на то, что эти эффекты вряд ли были вызваны самим дымом. Инкубация этих AM с GM-CSF или интерфероном (IFN) -γ восстанавливала их способность продуцировать NO, предполагая, что воздействие марихуаны вызывает снижение примирования цитокинов, что ослабляет защиту хозяина (Roth et al., 2004).

    Макрофаги и ДК являются высокоэффективными антигенпрезентирующими клетками (Kopf et al., 2015). DC представляют собой важный мост между врожденным и адаптивным иммунитетом. Незрелые, постоянно проживающие в легких ДК, расположенные близко к эпителиальной поверхности дыхательных путей, могут захватывать и обрабатывать антигены, попадающие в легкие. Впоследствии они мигрируют в лимфатические узлы, где представляют антиген наивным Т-клеткам. Учитывая, что они оба экспрессируют каннабиноидные рецепторы, AM и DC могут реагировать на экзогенные каннабиноиды или эндоканнабиноиды, тем самым модулируя иммунные ответы. В мышиных клетках Δ 9 -THC, как было показано, нарушает LPS-индуцированное созревание ДК костного мозга (Karmaus et al., 2013а). Более того, обработка этих DC Δ 9 -THC перед их культивированием с клетками CD8 + снижает их способность продуцировать IFN-γ, эффект, который зависит от каннабиноидных рецепторов. Рецептор CB 2 позже был вовлечен в модуляцию функций DC в исследовании, показывающем, что агонисты рецептора CB 2 снижают миграцию DC за счет снижения продукции матриксной металлопротеиназы (MMP) -9 (Adhikary et al., 2012). Это вызванное каннабиноидом уменьшение миграции DC происходило как in vivo , так и in vitro Legionella pneumophila, инфицированных DC, обработка Δ 9 -THC нарушает продукцию цитокинов Th2 в дополнение к подавлению экспрессии костимулирующих молекул, а также главного комплекса гистосовместимости II (Lu et al., 2006a). Позже было обнаружено, что этот эффект затрагивает оба каннабиноидных рецептора (Lu et al., 2006b). В целом, эти исследования указывают на пагубное влияние каннабиноидов, особенно Δ 9 -THC, на презентацию антигена, что ухудшает иммунный ответ на легочные патогены.

    Эндоканнабиноидная система и легкие

    Эндоканнабиноиды, как известно, регулируют функции иммунных клеток либо через каннабиноидные рецепторы, либо через многочисленные метаболиты (Turcotte et al., 2015). Как обсуждалось в разделе «Каннабиноидные рецепторы и легкие», все больше данных указывает на то, что эндоканнабиноидная система присутствует в легких человека, причем большинство типов клеток экспрессируют каннабиноидные рецепторы. Более того, многие структурные и иммунные клетки обладают способностью синтезировать эндоканнабиноиды при воздействии воспалительных стимулов.Влияние, которое это может оказать на гомеостаз легких и заболевание, до конца не изучено, и в этом разделе обсуждаются существующие доказательства в целлюлозе и in vivo .

    Воздействие эндоканнабиноидов на структурные клетки

    Хотя эпителиальные клетки дыхательных путей составляют чрезвычайно большую контактную поверхность и важный физический барьер, очень мало исследований изучали влияние эндоканнабиноидов на их функции, причем отчеты часто фокусировались на иммунных клетках.Недавно опубликованное исследование демонстрирует, что эндоканнабиноидный AEA увеличивает проницаемость линии эпителиальных клеток дыхательных путей Calu-3 (Shang et al., 2016). Следует отметить, что этот эффект был вызван скорее арахидоновыми метаболитами, чем активацией каннабиноидных рецепторов. Это подчеркивает, что эпителиальные клетки дыхательных путей не только реагируют на экзогенные каннабиноиды, но также обладают способностью метаболизировать эндоканнабиноиды в различные биоактивные липидные медиаторы, которые могут модулировать функции иммунных клеток. В этом отношении Nomura et al.показали, что 2-AG является важным источником простагландинов в легких мышей (Nomura et al., 2011). Эти данные подчеркивают важность 2-AG как источника арахидоновой кислоты в легких, которая также может метаболизироваться нейтрофилами и эозинофилами человека в лейкотриен B 4 и C 4 , соответственно (Chouinard et al., 2011; Larose et al., 2014).

    Воздействие на иммунные клетки

    Функции альвеолярных макрофагов

    Насколько нам известно, в настоящее время нет доказательств регуляции функций AM человека эндоканнабиноидами.Однако ограниченное количество исследований изучали влияние 2-AG и AEA на клеточные линии макрофагов. В связи с этим было обнаружено, что AEA, но не 2-AG, нарушает продукцию NO и цитокинов в линии мышиных макрофагов J774 (Chang et al., 2001). Усиливающий эффект 2-AG на продукцию NO, вероятно, был вызван его метаболитами арахидоновой кислотой и простагландином E 2 , поскольку оба липида имитировали этот эффект. Более того, имеются данные о том, что макрофаги J774 способны синтезировать PGD 2 -G и PGE 2 -G, которые являются метаболитами COX-2 2-AG (Alhouayek et al., 2013). Экзогенное добавление PGD 2 -G к культурам J774 подавляло LPS-индуцированную продукцию IL-1β этими клетками, тогда как добавление PGE 2 -G или PGF -G имело противоположный эффект. Наконец, PGD 2 -G уменьшал LPS-индуцированное воспаление in vivo . Эти данные, в дополнение к предыдущему отчету, показывающему, что PGE 2 -G стимулировал мобилизацию кальция в клетках RAW267.4 (Nirodi et al., 2004), подтверждают, что метаболиты эндоканнабиноидов COX-2 регулируют функции макрофагов, хотя требуются дополнительные исследования. предлагается для определения рецепторов, которые опосредуют эти эффекты.Трансформируются ли эти механизмы в AM человека и воспаление легких, также еще предстоит исследовать.

    Набор лейкоцитов

    Рекрутирование лейкоцитов в легкие - сложный процесс, который включает клеточный ответ на хемотаксический градиент и трансмиграцию через эндотелий. Механизмы модуляции хемотаксиса лейкоцитов каннабиноидами варьируются от одного типа клеток к другому. Примечательно, что эндоканнабиноид 2-AG, как было показано, оказывает влияние на сам эндотелий, тем самым способствуя адгезии и трансмиграции Т-клеток Jurkat (Sarafian et al., 2008). Эти данные следует подтвердить с использованием первичных лейкоцитов человека, чтобы выяснить возможную роль этого механизма в воспалительном заболевании.

    Несмотря на противоречивые данные относительно экспрессии рецепторов CB в нейтрофилах, было исследовано влияние различных каннабиноидов на хемотаксис нейтрофилов. В одном сообщении предварительная обработка нейтрофилов человека 2-AG или агонистом CB 2 JWH015 нарушила их хемотаксический ответ на формилированный пептид fMLP (Kurihara et al., 2006). Воздействие 2-AG блокировалось антагонистом CB 2 SR144528. Другое исследование показало, что 2-AG и AEA не вызывают миграцию нейтрофилов in vitro (Chouinard et al., 2011). Однако 2-AG может стимулировать другие функции нейтрофилов человека, такие как синтез биоактивных липидов, высвобождение антимикробных пептидов и окислительный взрыв (Chouinard et al., 2013). Важно отметить, что эти эффекты оказались независимыми от CB 2 , что подчеркивает важность метаболитов эндоканнабиноидов в регуляции функций нейтрофилов.

    Эндоканнабиноиды также участвуют в рекрутинге эозинофилов. Эозинофилы - это гранулоциты, которые в минимальном количестве обнаруживаются в крови здоровых людей, но их уровни повышаются при аллергических заболеваниях, таких как атопический дерматит и астма, или при паразитарных инфекциях. Их привлечение к бронхиальной ткани и дыхательным путям является признаком астмы, и они активно участвуют в возникновении и сохранении хронического воспалительного состояния. Как упоминалось в разделе «Каннабиноидные рецепторы и легкие», человеческие эозинофилы сильно экспрессируют рецептор CB 2 , что делает их очень чувствительными к каннабиноидам.В этом отношении было обнаружено, что 2-AG является хемоаттрактантом для первичных эозинофилов человека in vitro (Oka et al., 2004; Kishimoto et al., 2006; Larose et al., 2014). Примечательно, что фактор дифференцировки эозинофилов и прайм-агент IL-5 значительно усиливают эффект 2-AG (Larose et al., 2014). Кроме того, агонист рецептора CB 2 JWh233 запускает реакцию эозинофилов на другие хемоаттрактанты (Frei et al., 2016). Хотя принцип 2-AG-индуцированной миграции эозинофилов был подтвержден in vivo на мышиной модели дерматита (Oka et al., 2006), еще предстоит определить важное влияние, которое это могло оказать на миграцию эозинофилов в легкие у пациентов с астмой. Следует отметить два отчетливых случая, когда люди, у которых развилась эозинофильная пневмония после употребления марихуаны (Liebling and Siu, 2013; Natarajan et al., 2013), предполагают, что каннабиноиды могут способствовать и / или вызывать чрезмерное привлечение эозинофилов к легкие у человека.

    Влияние каннабиноидов на защиту хозяина in Vivo

    Доказательства, полученные на моделях животных

    Учитывая, как каннабиноиды могут модулировать функции иммунных клеток (как подробно описано в разделе «Влияние каннабиноидов на острое воспаление легких»), вполне вероятно, что они влияют на защиту хозяина от различных патогенов.В этом отношении мышиные модели инфекции легких использовались для оценки участия каннабиноидов в иммунитете против вирусов и бактерий. В таблице 1 приведены данные, полученные на животных моделях легочной инфекции. Примечательно, что введение каннабиноидов в этих протоколах никогда не было в форме курения каннабиса, а скорее как прямое введение каннабиноидов. Все эти исследования указывают на вывод о том, что прием растительных или синтетических каннабиноидов ухудшает клиренс патогенов и в некоторых случаях увеличивает смертность.Следует отметить, что в одном исследовании на модели гриппа на мышах с дефицитом каннабиноидных рецепторов подчеркивалось участие каннабиноидных рецепторов во пагубном влиянии Δ 9 -THC на иммунитет легких (Karmaus et al., 2011).

    ТАБЛИЦА 1. Влияние каннабиноидов на легочную защиту хозяина на моделях мышей и людей.

    Воздействие каннабиноидов на острое воспаление легких

    Острое повреждение легких (ОПЛ) характеризуется повреждением эндотелия сосудов и альвеолярного эпителия.Существует множество причин ОЛИ, включая сепсис, пневмонию, аспирацию желудочного содержимого, вдыхание токсичных газов, травмы и переливание крови. На клеточном уровне ALI вызывает потерю целостности альвеолярно-капиллярной мембраны, чрезмерную трансмиграцию нейтрофилов и высвобождение провоспалительных медиаторов (Johnson and Matthay, 2010). Эндотоксины, такие как ЛПС, часто используются для индукции острого воспаления легких у животных, так как это приводит к отеку легких и нейтрофилии, имитирующим ОПЛ у человека.Воздействие эндоканнабиноидов, каннабиноидов и даже синтетических агонистов рецепторов CB было изучено на этих животных моделях ALI. В таблице 2 суммированы эффекты лечения каннабиноидами на заболевание, которые в большинстве случаев являются полезными. Одно исследование показало, что лечение каннабидиолом ухудшает ЛПС-индуцированный ALI (Karmaus et al., 2013b), что противоречит предыдущим исследованиям, которые показали обратное (Таблица 2). Однако способ введения CBD не согласовывался от одного исследования к другому (пероральный желудочный зонд vs.внутрибрюшинно), что, возможно, объясняет наблюдаемое различное воздействие. Следует отметить, что исследование Costola-de-Souza et al. (2013) использовали ингибитор моноацилглицерин липазы JZL184 для увеличения уровней 2-AG в легких мышей ALI, что привело к ослаблению ALI. Следует отметить, что антагонисты рецепторов CB 1 и CB 2 частично блокировали действие JZL184, указывая на то, что другие механизмы, возможно, участвуют в эффекте JZL184. Учитывая, что JZL184 может предотвращать индуцированный 2-AG биосинтез LTB 4 нейтрофилами, а также синтез простагландинов в легких мыши (Chouinard et al., 2011; Nomura et al., 2011), возможно, что эффект JZL184 подразумевает не только активацию каннабиноидных рецепторов, но также снижение синтеза некоторых эйкозаноидов. Тем не менее, положительное влияние, которое этот подход оказал на повреждение и воспаление легких, подчеркивает потенциал таких стратегий модуляции пути при разработке терапии ALI.

    ТАБЛИЦА 2. Влияние каннабиноидов на воспаление легких.

    Заключение и перспективы

    Первоначальные исследования показали, что курение каннабиса пагубно влияет на функцию легких и воспаление, некоторые из которых не вызваны курением табака.Следует отметить, что каннабиноиды участвуют во многих из этих эффектов. Совсем недавно новые инструменты и модели на животных показали, что подавление функций иммунных клеток каннабиноидами / эндокананбиноидами может ослабить легочное воспаление до такой степени, что оно может ослабить защиту хозяина. Таким образом, становится актуальным пересмотр воздействия курения каннабиса, каннабиноидов и эндокананбиноидов на повреждения легких и воспаление легких с помощью более современных молекулярных и фармакологических инструментов. Кроме того, неясно, в какой степени данные, полученные на животных моделях, могут быть переведены на человека.В связи с этим следует провести дополнительные исследования, чтобы лучше понять влияние курения и / или приема каннабиса на целостность и функции легких человека, а также определить, может ли нацеливание на эндоканнабиноиды обеспечить новые или дополнительные преимущества по сравнению с каннабиноидами. Учитывая, что некоторые из противовоспалительных эффектов эндоканнабиноидов опосредованы их метаболитами, модуляция метаболических путей эндоканнабиноидов может оказаться лучшей альтернативой для усиления положительных эффектов каннабиноидной системы при одновременном ограничении вредных.

    Авторские взносы

    Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

    Финансирование

    Эта работа была поддержана грантами Канадского института медицинских исследований (MOP-97930) и Совета по естественным наукам и инженерным исследованиям Канады. NF также получал зарплату и гранты от Фонда борьбы с недугами J.-D. Бегин - П.-Х. Лавуа. CT был удостоен докторской степени Канадского института исследований в области здравоохранения (GSD-146206) и Канадского консорциума по исследованию каннабиноидов.M-RB, ML и NF являются членами группы воспаления Сети респираторного здоровья Fonds de recherche en Santé-Québec.

    Заявление о конфликте интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Сноски

    1. Химические названия : JWH015 = (2-Метил-1-пропил-1H-индол-3-ил) -1-нафталинилметанон, CP55,940 = (-) - Cis -3- [2-гидрокси -4- (1,1-диметилгептил) фенил] - транс -4- (3-гидроксипропил) циклогексанол, JWh233 = (6aR, 10aR) -3- (1,1-диметилбутил) -6a, 7,10, 10a-тетрагидро-6,6,9-триметил-6H-дибензо [b, d] пиран, JZL184 = 4- [бис (1,3-бензодиоксол-5-ил) гидроксиметил] -1-пиперидинкарбоновая кислота 4-нитрофениловый эфир, SR144528 = 5- (4-хлор-3-метилфенил) -1 - [(4-метилфенил) метил] - N - [(1S, 2S, 4R) -1,3,3 -триметилбицикло [2.2.1] гепт-2-ил] -1H-пиразол-3-карбоксамид, WIN55,212-2 = [(3R) -2,3-дигидро-5-метил-3- (4-морфолинилметил) пирроло [1,2 , 3-де] -1,4-бензоксазин-6-ил] -1-нафталинилметанон, монометансульфонат.

    Список литературы

    Адхикари, С., Кочеда, В. П., Йен, Дж. Х., Тума, Р. Ф., и Ганеа, Д. (2012). Передача сигналов через каннабиноидный рецептор 2 подавляет миграцию дендритных клеток мышей путем ингибирования экспрессии матриксной металлопротеиназы 9. Кровь 120, 3741–3749. DOI: 10.1182 / кровь-2012-06-435362

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Алхуайек, М., Маскелье, Дж., Кани, П. Д., Ламберт, Д. М., и Муччиоли, Г. Г. (2013). Влияние противовоспалительного биоактивного липидного эфира простагландина D2-глицерина в контроле активации макрофагов и воспаления с помощью ABHD6. Proc. Natl. Акад. Sci. США 110, 17558–17563. DOI: 10.1073 / pnas.1314017110

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Болдуин, Г. К., Ташкин, Д. П., Бакли, Д. М., Парк, А. Н., Дубинетт, С. М., и Рот, М. Д. (1997). Марихуана и кокаин ухудшают функцию альвеолярных макрофагов и выработку цитокинов. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 156, 1606–1613. DOI: 10.1164 / ajrccm.156.5.9704146

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бердышев Э., Бойшо Э., Корбель М., Жермен Н. и Лагенте В. (1998). Влияние лигандов каннабиноидных рецепторов на LPS-индуцированное воспаление легких у мышей. Life Sci. 63, L125 – L129. DOI: 10.1016 / S0024-3205 (98) 00324-5

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бухвайц, Дж. П., Кармаус, П. В., Харкема, Дж. Р., Уильямс, К. Дж. И Камински, Н. Е. (2007). Модуляция ответов дыхательных путей на грипп A / PR / 8/34 с помощью Delta9-тетрагидроканнабинола у мышей C57BL / 6. J. Pharmacol. Exp. Ther. 323, 675–683. DOI: 10.1124 / jpet.107.124719

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бурштейн, С., Хантер, С. А., Латам, В., Мешулам, Р., Мельхиор, Д. Л., Рензулли, Л. и др. (1986). Простагландины и каннабис XV. Сравнение энантиомерных каннабиноидов в стимуляции синтеза простагландинов в фибробластах. Life Sci. 39, 1813–1823. DOI: 10.1016 / 0024-3205 (86)

    -3

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бурштейн, С., Хантер, С. А., и Озман, К. (1983). Простагландины и каннабис. XII. Влияние структуры каннабиноидов на синтез простагландинов фибробластами легких человека. Мол. Pharmacol. 23, 121–126.

    Google Scholar

    Кастанеда, Дж. Т., Харуи, А., Кирчер, С. М., Рот, Дж. Д., и Рот, М. Д. (2013). Дифференциальная экспрессия внутриклеточного и внеклеточного белка каннабиноидного рецептора CB (2) лейкоцитами периферической крови человека. J. Neuroimmune Pharmacol. 8, 323–332. DOI: 10.1007 / s11481-012-9430-8

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чанг, Ю. Х., Ли, С. Т., и Лин, В. В. (2001).Влияние каннабиноидов на LPS-стимулированное высвобождение медиатора воспаления из макрофагов: участие эйкозаноидов. J. Cell. Biochem. 81, 715–723. DOI: 10.1002 / jcb.1103

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Chouinard, F., Lefebvre, J. S., Navarro, P., Bouchard, L., Ferland, C., Lalancette-Hebert, M., et al. (2011). Эндоканнабиноид 2-арахидоноил-глицерин активирует нейтрофилы человека: критическая роль его гидролиза и биосинтеза лейкотриена B4 de novo. J. Immunol. 186, 3188–3196. DOI: 10.4049 / jimmunol.1002853

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Chouinard, F., Turcotte, C., Guan, X., Larose, M.C., Poirier, S., Bouchard, L., et al. (2013). Нейтрофилы, стимулированные 2-арахидоноилглицерином и арахидоновой кислотой, высвобождают противомикробные эффекторы против E. coli, S. aureus , HSV-1 и RSV. J. Leukoc. Биол. 93, 267–276. DOI: 10.1189 / jlb.0412200

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Коффи Р.Г., Снелла, Э., Джонсон, К., и Просс, С. (1996). Ингибирование производства макрофагами оксида азота тетрагидроканнабинолом in vivo и in vitro. Внутр. J. Immunopharmacol. 18, 749–752. DOI: 10.1016 / S0192-0561 (97) 85557-9

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Costola-de-Souza, C., Ribeiro, A., Ferraz-de-Paula, V., Calefi, A. S., Aloia, T. P., Gimenes-Junior, J. A., et al. (2013). Ингибирование моноацилглицерин липазы (MAGL) ослабляет острое повреждение легких у мышей. PLoS ONE 8: e77706. DOI: 10.1371 / journal.pone.0077706

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    До, Ю., МакКаллип, Р. Дж., Нагаркатти, М., и Нагаркатти, П. С. (2004). Активация через каннабиноидные рецепторы 1 и 2 на дендритных клетках запускает NF-kappaB-зависимый апоптоз: новая роль эндогенных и экзогенных каннабиноидов в иммунорегуляции. J. Immunol. 173, 2373–2382. DOI: 10.4049 / jimmunol.173.4.2373

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фельдер, К.К., Джойс, К. Е., Брайли, Э. М., Мансури, Дж., Маки, К., Блонд, О. и др. (1995). Сравнение фармакологии и передачи сигнала каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2 человека. Мол. Pharmacol. 48, 443–450.

    Google Scholar

    Флиджил, С. Э., Билс, Т. Ф., Ташкин, Д. П., Пол, М. Г., Скалет, А. С., Али, С. Ф. и др. (1991). Воздействие марихуаны и легочные изменения у приматов. Pharmacol. Biochem. Behav. 40, 637–642. DOI: 10.1016 / 0091-3057 (91)

    -C

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фрей, Р.B., Luschnig, P., Parzmair, G.P, Peinhaupt, M., Schranz, S., Fauland, A., et al. (2016). Каннабиноидный рецептор 2 увеличивает чувствительность эозинофилов и усугубляет вызванное аллергеном воспаление легких у мышей. Аллергия 71, 944–956. DOI: 10.1111 / all.12858

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Fujii, M., Sherchan, P., Soejima, Y., Doycheva, D., Zhao, D., and Zhang, J.H. (2016). Агонист каннабиноидных рецепторов типа 2 ослабляет острый нейрогенный отек легких, предотвращая миграцию нейтрофилов после субарахноидального кровоизлияния у крыс. Acta Neurochir. Дополнение 121, 135–139. DOI: 10.1007 / 978-3-319-18497-5_24

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Галиег, С., Мэри, С., Маршан, Дж., Дуссоссой, Д., Каррьер, Д., Карайон, П. и др. (1995). Экспрессия центральных и периферических каннабиноидных рецепторов в иммунных тканях человека и субпопуляциях лейкоцитов. Eur. J. Biochem. 232, 54–61. DOI: 10.1111 / j.1432-1033.1995.tb20780.x

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гкумасси, Э., Деккерс, Б. Г., Дроге, М. Дж., Эльзинга, К. Р., Шмидт, М., Мерс, Х. и др. (2007). Виродамин и CP55,940 модулируют продукцию цАМФ и высвобождение IL-8 в эпителиальных клетках бронхов человека. Br. J. Pharmacol. 151, 1041–1048. DOI: 10.1038 / sj.bjp.0707320

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гонг, Х. мл., Флиджел, С., Ташкин, Д. П., и Барберс, Р. Г. (1987). Трахеобронхиальные изменения у заядлых курильщиков марихуаны с табаком и без него. Am.Rev. Respir. Dis. 136, 142–149. DOI: 10.1164 / ajrccm / 136.1.142

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хан, К. Х., Лим, С., Рю, Дж., Ли, К. У., Ким, Ю., Кан, Дж. Х. и др. (2009). Каннабиноидные рецепторы CB1 и CB2 по-разному регулируют выработку активных форм кислорода макрофагами. Cardiovasc. Res. 84, 378–386. DOI: 10.1093 / cvr / cvp240

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Hunninghake, G. W., Gadek, J. E., Kawanami, O., Ферранс В. Дж. И Кристал Р. Г. (1979). Воспалительные и иммунные процессы в легких человека при здоровье и болезни: оценка с помощью бронхоальвеолярного лаважа. Am. J. Pathol. 97, 149–206.

    Google Scholar

    Чон, Ю. Дж., Ян, К. Х., Пуласки, Дж. Т., и Камински, Н. Э. (1996). Ослабление экспрессии гена индуцибельной синтазы оксида азота дельта-9-тетрагидроканнабинолом опосредовано ингибированием активации ядерного фактора - каппа B / Rel. Мол. Pharmacol. 50, 334–341.

    Google Scholar

    Джонсон, Э. Р., и Маттей, М. А. (2010). Острое поражение легких: эпидемиология, патогенез и лечение. J. Аэрозоль. Med. Pulm. Препарат Делив. 23, 243–252. DOI: 10.1089 / jamp.2009.0775

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кармаус П. В., Чен В., Кроуфорд Р., Каплан Б. Л. и Камински Н. Е. (2013a). Дельта9-тетрагидроканнабинол ослабляет воспалительную реакцию на инфекцию гриппа: роль антигенпрезентирующих клеток и каннабиноидных рецепторов 1 и 2. Toxicol. Sci. 131, 419–433. DOI: 10.1093 / toxsci / kfs315

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кармаус, П. В., Чен, В., Кроуфорд, Р. Б., Харкема, Дж. Р., Каплан, Б. Л. и Камински, Н. Е. (2011). Делеция каннабиноидных рецепторов 1 и 2 усугубляет функцию APC, чтобы увеличить воспаление и клеточный иммунитет во время гриппа. J. Leukoc. Биол. 90, 983–995. DOI: 10.1189 / jlb.0511219

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кармаус, П.В., Вагнер, Дж. Г., Харкема, Дж. Р., Камински, Н. Е., и Каплан, Б. Л. (2013b). Каннабидиол (CBD) усиливает вызванное липополисахаридом (LPS) воспаление легких у мышей C57BL / 6. J. Immunotoxicol. 10, 321–328. DOI: 10.3109 / 1547691X.2012.741628

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Катманн, М., Флау, К., Редмер, А., Транкл, К., и Шликер, Э. (2006). Каннабидиол является аллостерическим модулятором мю- и дельта-опиоидных рецепторов. Арка Наунин Шмидебергс.Pharmacol. 372, 354–361. DOI: 10.1007 / s00210-006-0033-x

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кишимото, С., Ока, С., Гоко, М., и Сугиура, Т. (2006). Хемотаксис эозинофилов периферической крови человека на 2-арахидоноилглицерин: сравнение с другими хемоаттрактантами эозинофилов. Внутр. Arch. Allergy Immunol. 140 (Прил. 1), 3–7. DOI: 10.1159 / 000092704

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кляйн, Т.В., Ньютон, К., Виден, Р., и Фридман, Х. (1993). Инъекция дельта-9-тетрагидроканнабинола вызывает опосредованную цитокинами смертность мышей, инфицированных Legionella pneumophila . J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 635–640.

    Google Scholar

    Копф М., Шнайдер К. и Нобс С. П. (2015). Развитие и функция резидентных в легких макрофагов и дендритных клеток. Нат. Иммунол. 16, 36–44. DOI: 10.1038 / ni.3052

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Курихара, Р., Tohyama, Y., Matsusaka, S., Naruse, H., Kinoshita, E., Tsujioka, T., et al. (2006). Влияние лигандов периферических каннабиноидных рецепторов на подвижность и поляризацию нейтрофил-подобных клеток HL60 и нейтрофилов человека. J. Biol. Chem. 281, 12908–12918. DOI: 10.1074 / jbc.M510871200

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лароз, М. К., Тюркотт, К., Шуинар, Ф., Ферланд, К., Мартин, К., Провост, В. и др. (2014). Механизмы миграции эозинофилов человека, вызванные комбинацией ИЛ-5 и эндоканнабиноидного 2-арахидоноил-глицерина. J. Allergy Clin. Иммунол. 133, 1480–1482. DOI: 10.1016 / j.jaci.2013.12.1081

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Либлинг, П. Д., и Сиу, С. (2013). Новая причина эозинофильной пневмонии: рекреационное воздействие марихуаны. J. Bronchology Interv. Пульмонол. 20, 183–185. DOI: 10.1097 / LBR.0b013e31828caa0d

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лю З., Ван Ю., Чжао Х., Чжэн К., Сяо Л. и Чжао М. (2014). Активация рецептора CB2 улучшает провоспалительную активность при остром повреждении легких, вызванном паракватом. Biomed Res. Int. , 2014: 971750. DOI: 10.1155 / 2014/971750

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лу Т., Ньютон К., Перкинс И., Фридман Х. и Кляйн Т. В. (2006a). Обработка каннабиноидами подавляет поляризующую функцию Т-хелперных клеток дендритных клеток мыши, стимулированных инфекцией Legionella pneumophila . J. Pharmacol. Exp. Ther. 319, 269–276. DOI: 10.1124 / jpet.106.108381

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лу Т., Ньютон, К., Перкинс, И., Фридман, Х., Кляйн, Т. У. (2006b). Роль каннабиноидных рецепторов в супрессии дельта-9-тетрагидроканнабинолом IL-12p40 в дендритных клетках, полученных из костного мозга мышей, инфицированных Legionella pneumophila . Eur. J. Pharmacol. 532, 170–177. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2005.12.040

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Матиас И., Почард П., Орландо П., Зальцет М., Пестель Дж. И Ди Марцо В. (2002). Наличие и регуляция эндоканнабиноидной системы в дендритных клетках человека. Eur. J. Biochem. 269, 3771–3778. DOI: 10.1046 / j.1432-1033.2002.03078.x

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мойр Д., Рикерт У. С., Левассер Г., Лароз Ю., Мартенс Р., Уайт П. и др. (2008). Сравнение основного и побочного потока марихуаны и табачного сигаретного дыма при двух условиях машинного курения. Chem. Res. Toxicol. 21, 494–502. DOI: 10.1021 / tx700275p

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Монтекукко, Ф., Бургер, Ф., Мах, Ф., и Стеффенс, С. (2008). Агонист каннабиноидного рецептора CB2 JWH-015 модулирует миграцию моноцитов человека посредством определенных внутриклеточных сигнальных путей. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 294, h2145 – h2155. DOI: 10.1152 / ajpheart.01328.2007

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Моррис Р. Р. (1985). Гистопатологические изменения легких человека в результате курения марихуаны. J. Forensic Sci. 30, 345–349. DOI: 10.1520 / JFS11813J

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Натараджан, А., Шах, П., Миррахимов, А. Э., Хусейн, Н. (2013). Эозинофильная пневмония, связанная с одновременным курением сигарет и марихуаны. BMJ Case Rep. 2013: bcr2013009001. DOI: 10.1136 / bcr-2013-009001

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ньютон, К. А., Чжоу, П. Дж., Перкинс, И., и Кляйн, Т. В. (2009). Каннабиноидные рецепторы CB (1) и CB (2) опосредуют различные аспекты индуцированного дельта-9-тетрагидроканнабинолом (THC) сдвига Т-хелперных клеток после иммунной активации инфекцией Legionella pneumophila . J. Neuroimmune Pharmacol. 4, 92–102. DOI: 10.1007 / s11481-008-9126-2

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нироди, К. С., Крюс, Б. К., Козак, К. Р., Морроу, Дж. Д., и Марнетт, Л. Дж. (2004). Глицериловый эфир простагландина E2 мобилизует кальций и активирует передачу сигнала в клетках RAW264.7. Proc. Natl. Акад. Sci. США 101, 1840–1845. DOI: 10.1073 / pnas.0303950101

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Номура, Д.К., Моррисон, Б. Е., Бланкман, Дж. Л., Лонг, Дж. З., Кинси, С. Г., Маркондес, М. К. и др. (2011). При эндоканнабиноидном гидролизе в головном мозге образуются простагландины, способствующие нейровоспалению. Наука 334, 809–813. DOI: 10.1126 / science.1209200

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ока, С., Икеда, С., Кисимото, С., Гоко, М., Янагимото, С., Ваку, К. и др. (2004). 2-арахидоноилглицерин, лиганд эндогенного каннабиноидного рецептора, индуцирует миграцию эозинофильных лейкозных клеток человека EoL-1 и эозинофилов периферической крови человека. J. Leukoc. Биол. 76, 1002–1009. DOI: 10.1189 / jlb.0404252

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ока, С., Вакуи, Дж., Икеда, С., Янажимото, С., Кишимото, С., Гоко, М., и др. (2006). Участие каннабиноидного рецептора CB2 и его эндогенного лиганда 2-арахидоноилглицерина в индуцированном оксазолоном контактном дерматите у мышей. J. Immunol. 177, 8796–8805. DOI: 10.4049 / jimmunol.177.12.8796

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Оуэн, К.П., Саттер М. Э. и Альбертсон Т. Э. (2014). Марихуана: воздействие на дыхательные пути. Clin. Rev. Allergy Immunol. 46, 65–81. DOI: 10.1007 / s12016-013-8374-y

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Пападаки Э. (2013). Комментарий к A. ghemigian et al. семейный изолированный первичный гиперпаратиреоз из-за мутации HRPT2. Гормоны (Афины) 12, 602–603. DOI: 10.14310 / горм.2002.1450

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Рао, Р., Нагаркатти, П.С., и Нагаркатти, М. (2015). Дельта (9) тетрагидроканнабинол ослабляет вызванное стафилококком энтеротоксином B воспалительное повреждение легких и предотвращает смертность мышей путем модуляции кластера miR-17-92 и индукции Т-регуляторных клеток. Br. J. Pharmacol. 172, 1792–1806. DOI: 10.1111 / bph.13026

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Рибейро, А., Алмейда, В. И., Костола-де-Соуза, К., Ферраз-де-Паула, В., Пиньейро, М. Л., Виторетти, Л.B., et al. (2015). Каннабидиол улучшает функцию легких и улучшает воспаление у мышей с острым повреждением легких, вызванным LPS. Immunopharmacol. Иммунотоксикол. 37, 35–41. DOI: 10.3109 / 08923973.2014.976794

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Рибейро, А., Ферраз-де-Паула, В., Пиньейро, М. Л., Виторетти, Л. Б., Мариано-Соуза, Д. П., Квинтейро-Филью, В. М. и др. (2012). Каннабидиол, непсихотропный каннабиноид растительного происхождения, снижает воспаление на мышиной модели острого повреждения легких: роль аденозинового рецептора A (2A). Eur. J. Pharmacol. 678, 78–85. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2011.12.043

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Рот, М. Д., Уиттакер, К., Салехи, К., Ташкин, Д. П., и Болдуин, Г. К. (2004). Механизмы нарушения эффекторной функции в альвеолярных макрофагах курильщиков марихуаны и кокаина. J. Neuroimmunol. 147, 82–86. DOI: 10.1016 / j.jneuroim.2003.10.017

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Руссо, Э. Б., Бернетт, А., Холл, Б., и Паркер, К. К. (2005). Агонистические свойства каннабидиола в отношении рецепторов 5-HT1a. Neurochem. Res. 30, 1037–1043. DOI: 10.1007 / s11064-005-6978-1

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ryberg, E., Larsson, N., Sjogren, S., Hjorth, S., Hermansson, N.O., Leonova, J., et al. (2007). Рецептор-сирота GPR55 - это новый каннабиноидный рецептор. Br. J. Pharmacol. 152, 1092–1101. DOI: 10.1038 / sj.bjp.0707460

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сарафян Т., Habib, N., Mao, J. T., Tsu, I.H., Yamamoto, M. L., Hsu, E., et al. (2005). Изменения экспрессии генов в эпителиальных клетках мелких дыхательных путей человека, подвергнутых воздействию Delta9-тетрагидроканнабинола. Toxicol. Lett. 158, 95–107. DOI: 10.1016 / j.toxlet.2005.03.008

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сарафиан, Т., Монтес, К., Харуи, А., Биданагари, С. Р., Киертшер, С., Стрипеке, Р. и др. (2008). Уточнение зависимого от рецептора CB2 и независимого воздействия ТГК на эпителиальные клетки легких человека. Toxicol Appl. Pharmacol. 231, 282–290. DOI: 10.1016 / j.taap.2008.05.001

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сарафян, Т. А., Куюмджян, С., Хошагидех, Ф., Ташкин, Д. П., и Рот, М. Д. (2003). Дельта-9-тетрагидроканнабинол нарушает функцию митохондрий и энергетику клеток. Am. J. Physiol. Легкое. Cell Mol. Physiol. 284, L298 – L306. DOI: 10.1152 / ajplung.00157.2002

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шан, В.К., О’Салливан, С. Э., Кендалл, Д. А., и Робертс, Р. Э. (2016). Эндогенный каннабиноид анандамид увеличивает проницаемость эпителиальных клеток дыхательных путей человека за счет метаболита арахидоновой кислоты. Pharmacol. Res. 105, 152–163. DOI: 10.1016 / j.phrs.2016.01.023

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шай, А. Х., Чой, Р., Уиттакер, К., Салехи, К., Китчен, К. М., Ташкин, Д. П. и др. (2003). Нарушение антимикробной активности и продукции оксида азота в альвеолярных макрофагах у курильщиков марихуаны и кокаина. J. Infect. Dis. 187, 700–704. DOI: 10.1086 / 368370

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Смит, М. С., Ямамото, Ю., Ньютон, К., Фридман, Х., Кляйн, Т. (1997). Психоактивные каннабиноиды увеличивают смертность и изменяют острую фазу цитокинового ответа у мышей, сублетально инфицированных Legionella pneumophila . Proc. Soc. Exp. Биол. Med. 214, 69–75. DOI: 10.3181 / 00379727-214-44071

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Стаяно, Р.I., Loffredo, S., Borriello, F., Iannotti, F.A., Piscitelli, F., Orlando, P., et al. (2016). Резидентные в легких макрофаги человека экспрессируют рецепторы CB1 и CB2, активация которых подавляет высвобождение ангиогенных и лимфангиогенных факторов. J. Leukoc. Биол. 99, 531–540. DOI: 10.1189 / jlb.3HI1214-584R

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Тан, Дж. Л., Ланц, Г., Спектр, С., и Баллок, Х. (1992). Марихуана и иммунитет: опосредованное тетрагидроканнабинолом ингибирование роста и фагоцитарной активности клеточной линии макрофагов мыши, P388D1. Внутр. J. Immunopharmacol. 14, 253–262. DOI: 10.1016 / 0192-0561 (92) -L

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Turcotte, C., Chouinard, F., Lefebvre, J. S., and Flamand, N. (2015). Регулирование воспаления каннабиноидами, эндоканнабиноидами, 2-арахидоноил-глицерином и арахидоноил-этаноламидом, и их метаболитами. J. Leukoc. Биол. 97, 1049–1070. DOI: 10.1189 / jlb.3RU0115-021R

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Вайтнауэр, М., Мийосек В., Далпке А. Х. (2016). Контроль местного иммунитета эпителиальными клетками дыхательных путей. Mucosal Immunol. 9, 287–298. DOI: 10,1038 / mi.2015.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *