Анестетики внутривенные: Препараты в Анестезиологии и Реаниматологии

Содержание

Внутривенные анестетики: характеристика в целом.Раздел:Освежающая информация/Анестезиология.Ассоциация анестезиологов Киева

 

В прошлом, в течение длительного времени анестезия проводилась путем назначения ингаляционных анестетиков, таких как эфир или хлороформ. Однако потеря сознания часто сопровождалась стадией гипервозбудимости, которая характеризовалась двигательной активностью, кашлем, рвотой, прикусыванием языка или ларингоспазмом. Преимущества внутривенной анестезии в том, что эффект наступает быстро и пациент быстро проходит вторую стадию наркоза с минимальными рисками. Однако существует ряд основных недостатков внутривенной анестезии. Во-первых, учитывая быстрое достижение хирургической стадии наркоза, могут возникнуть проблемы с проходимостью верхних дыхательных путей или быстрым развитием апноэ. Это приобретает особое значение у пациентов с «трудными» дыхательными путями, и поэтому в этой группе больных быстрая внутривенная индукция может быть особенно опасной и должна применяться с особой осторожностью. Во-вторых, у внутривенных анестетиков существует ряд негативных сердечно-сосудистых эффектов, например, гипотензия или депрессия миокарда, которые развиваются быстрее, чем при введении в наркоз ингаляционным путем. Это приобретает особое значение у пациентов с гиповолемией или заболеваниями сердца. В-третьих, большая часть ингаляционных анестетиков элиминируется из организма  при выдыхании. Тогда как внутривенные препараты для наркоза перед выведением из организма проходят более обширный путь метаболизма. Поэтому различные расстройства обмена веществ, например, печеночная недостаточность, снижение концентрации альбумина в плазме крови, могут влиять на действие препарата.


Ниже приведены желаемые свойства идеального анестетика:


Физические и химические свойства:
- химическая стабильность,
- растворим в воде,
- длительный срок хранения,
- совместимость с другими инфузионными средами и лекарственными препаратами,
- бактериостатическими свойствами.

Фармакологические свойства:
- безболезненность при введении,
- отсутствие явлений тромбофлебита при введении,
- безопасность при артериальном введении или введении препарата экстравазально,

- низкая частота побочных реакций,
- быстрый ввод в наркоз,
- хорошие противорвотные, анальгетические и противосудорожные свойства,
- отсутствие негативных реакций со стороны кардиореспираторной системы:
     -- не вызывает депрессии дыхания
     -- не вызывает бронхоспазм
     -- не вызывает депрессии миокарда
     -- не вызывает вазоконстрикции или вазодилатации
- предсказуемый (дозо-зависимый) выход из наркоза и короткая длительность действия,
- инертные метаболиты,
- отсутствие осложнений со стороны почек, печени, метаболических нарушений,
- совместимость с другими лекарственными препаратами,
- отсутствие тератогенного действия,
- безопасность применения при грудном вскармливании,
- быстрое восстановление после прекращения введения препарата,
- допустимость инфузии в течение длительного времени.

Все эти свойства недостижимы в составе одного препарата, боле того, некоторые из них являются противоречивыми. Например, быстродействующие анестетики в большей степени растворимы в жирах и, таким образом, менее растворимы в воде.

Какой бы препарат ни применялся во время проведения анестезиологического обеспечения, необходимо внимательно оценивать действие препарата, уделяя особое внимание гемодинамическим изменениям и влиянию на проходимость дыхательных путей.

 

к.м.н. Танцюра Л.Д.

Фармакология внутривенных анестетиков Flashcards | Quizlet

Кетамин является производным фенциклидина — диссоциативного препарата, ранее применявшегося в анестезиологии, который оказывал выраженный галлюциногенный и нейротоксический эффекты. Анестетические свойства кетамина также обусловлены его диссоциативным действием. Диссоциативным препаратом называют тот, который ограничивает поток импульсов от сенсорных отделов головного мозга к области, отвечающей за содержание сознания. Кетамин имеет два стереоизомера, право- (R) и левовращающий (S).

Стереоизомерами называют молекулы, которые состоят из одинаковых атомов, связанных одинаковыми связями, но при этом имеют различную пространственную организацию. Молекулы стереоизомеров не могут «наложиться» одна на другую в пространстве и являются зеркальными отображениями друг друга. Широко используемый в клинических условиях кетамин представляет собой рацемическую смесь из двух стереоизомеров. Благодаря лучшим характеристикам в клиническую практику недавно был введен S-изомер кетамина.

Право- и левовращающие изомеры кетамина имеют определенные различия по фармакологическим и клиническим свойствам. Известно, что S-кетамин в три раза мощнее правовращающего (R-) изомера. При его использовании реже встречаются психотические реакции, короче время пробуждения. Для развития анестетического эффекта всегда требуется более низкая доза S-изомера, чем R-изомера.

Кетамин выпускается в виде слабокислого раствора (pH 3,5-5,5) в концентрации 10, 50 или 100 мг/мл. Из-за консерванта, содержащегося в ампулах с препаратом, его интратекальное и эпидуральное введение не рекомендуется. Кетамин также доступен для клиник в виде растворимого порошка. Кетамин обладает гипнотическим, анальгетическим и местным анестетическим свойствами. Его эффекты основаны прежде всего на неконкурентном антагонизме NMDA-рецепторов в головном и спинном мозге.

Среди других механизмов действия кетамина можно отметить его способность взаимодействовать с опиоид- ными рецепторами. Но при этом налоксон не проявляет антагонизма к анальгетическому действию кетамина.
Кетамин вызывает так называемую «диссоциативную анестезию». Это уникальное клиническое состояние характеризуется развитием у больного каталепсии, при которой глаза могут оставаться открытыми, иногда наблюдается небольшой нистагм, роговичный рефлекс и реакция на свет остаются сохранными. Даже адекватная хирургическая анестезия может протекать на фоне мышечных движений и гиперкинезов, не связанных с болевой реакцией.

Психические явления, возникающие при кетаминовой анестезии, включают лабильность настроения, яркие сновидения и галлюцинации. Эти явления обычно проходят при полном выходе из анестезии. Премедикация бензодиазепинами снижает риск развития острого делирия. Кетамин занимает уникальное место среди прочих анестетиков, поскольку может вводиться внутривенно, внутримышечно, перорально, назально и ректально. Кроме того, свободный от консервантов раствор анестетика используется и для эпидурального введения. Доза для индукции анестезии зависит от способа введения препарата и требуемого эффекта. Доза, необходимая для внутривенной индукции анестезии, составляет 0,5-1,5 мг/кг, при внутримышечной инъекции индукционная доза несколько больше — 4-10 мг/кг. Начало действия более медленное, чем у других анестетиков (при внутривенном введении потеря сознания возникает через 1-2 минуты).

В течение некоторого периода времени глаза остаются широко открытыми, поэто- му о пике действия кетамина нередко трудно судить. Продолжительность действия однократной дозы составляет 5-10 минут. Кетамин метаболизируется в печени, после чего его конъюгированные метаболиты выводятся с мочой. Период полувыведения составляет 2,5 часа. Препарат особым образом действует на сердечно-сосудистую систему. В отличие от других анестетиков он вызывает тахикардию, повышение артериального давления и увеличение сердечного выброса. Кетамин показан при шоке, у ослабленных больных. Практически не оказывает влияния на дыхательный центр, хотя при болюсном введении может наблюдаться кратковременное снижение вентиляции легких. Все это в комплексе с сохранностью защитных рефлексов дыхательных путей делает кетамин идеальным анестетиком для использования на догоспитальном этапе.

Гиперсаливация, наблюдаемая при применении кетамина, способна привести к обструк- ции верхних дыхательных путей. Для профилактики гиперсаливации в премедикацию необходимо включать М-холинолитики, например гликопирролат. Кетамин — слабый бронходилататор и может применяться при приступе бронхиальной астмы.

Кетамин повышает скорость мозгового кровотока и внутричерепное давление, что ограничивает его применение при черепно-мозговой травме. Однако данный эффект возникает только при гиповентиляции и гиперкапнии. На сегодняшний день получены доказательства церебропротективного действия кетамина, которое связывают с блокадой NMDA-рецепторов. Кетамин безопасен у пациентов, страдающих порфирией.

Неингаляционные (внутривенные) анестетики

 Гексенал используют преимущественно для вводного наркоза. Как самостоятельное средство для наркоза гексенал используют при кратковременных внеполостных операциях продолжительностью не более 15-20 минут и при эндоскопии. Применяют для наркоза обычно 1 % раствор гексенала. Высшая суточная доза гексенала для взрослых в вену - 1 грамм.

Тиопентал-натрий По сравнению с гексеналом оказывает более сильное возбуждающее действие на блуждающий нерв и может вызывать ларингоспазм, обильную секрецию слизи и другие признаки ваготонии. После однократной дозы наркоз продолжается 20-25 минут. Применяют препарат как са­мостоятельное средство для наркоза при непродолжительных хирургических вмешательствах, а также для вводного и базисного наркоза с по­следующим использованием других средств для наркоза. Для наркоза обычно применяют 1% раствор. Высшая разовая доза для взрослых - 1 грамм. Тиопентал-натрий противопоказан при органических заболеваниях печени, почек, диабете, сильном истощении, шоке, коллапсе, бронхиальной астме.

Пропофол (диприван, рекофол, пофол) характеризуется низкой токсичностью и высокой управляемостью анестезии. При внутривенном введении пропафола в средней дозе 1,5-2,5 мг/кг выключение сознания наступает через 20-30 секунд, наркоз продолжается 6-9 минут. Для более продолжительной анестезии применяют капельную инфузию препарата на 5% растворе глюкозы или физиологическом растворе в объемных отношениях 1:4). При прекращении инфузии сознание восстанавливается в течение 2-5 минут вне зависимости от ее продолжительности. Скорость введения пропофола является основным регулятором его действия.

Кетамин (калипсол, кеталар, кетмин, кетанест) Особенностью действия является быстрый и непродолжительный эффект. При однократном введении в вену в дозе 2 мг/кг хирургическая стадия наркоза наступает через 1-2 минуты и длится 10-15 минут, а при внутримышечном введении 6-8 мг/кг эффект наступает через 6-8 минут и длится 30-40 минут. Кетамин может применяться для вводного и основного наркоза. Кетамин наиболее показан при кратковременных операциях и манипуляциях, не требующих мышечной релаксации. Обычная доза кетамина для внутривенного вводного наркоза 2 мг/кг, для внутримышечного - 6 мг/кг. При применении кетамина возникает повышение артериального давления на 20-30%, тахикардия, увеличение минутного объёма сердца, периферическое сосудистое сопротивление почти не изменяется. При низком артериальном давлении в условиях шока и других критических состояниях это является положительным.

Оксибутират натрия является естественным метаболитом, оказывает тормозное действие на активность ЦНС, снижая потребность организма в кислороде. Повышает устойчивость организма, в т.ч. мозга и сердца, к гипоксии, обладает противоотечным действием на эти органы, улучшает сократительную способность миокарда, микроциркуляцию, клубочковую фильтрацию, функцию печени. Характеризуется выраженным снотворным, слабым центральным миорелаксирующим эффектом, взаимно усиливает действие аналгезирующих и седативных веществ. Оксибутират вводят капельно со скоростью 1-2 мл/мин., хотя сознание у больного утрачивается через 5-7 минут от начала его введения. Адекватная глубина наркоза наступает очень медленно – через 20-30 минут. Продолжается наркоз до 2 часов.

Услуги специалистов-анестезиологов в "Центре планирования семьи и репродукции"

Основной задачей ОАРИТ является: оказание медицинской помощи по профилю «анестезиология и реаниматология». ОАРИТ включает в своем составе палату интенсивной терапии (ПИТ), рассчитанную на 3 койки.

ОАРИТ осуществляет следующие функции:

  • Осуществление комплекса мероприятий по подготовке и проведению анестезиологического пособия при различных операциях, специальных диагностических и лечебных процедурах.
  • Проведение интенсивной терапии пациенткам в периоперационном периоде.
  • Осуществление комплекса мероприятий по неотложной помощи в других структурных подразделениях Учреждения.

Сейчас очень трудно представить, как в недалеком прошлом производились процедуры, хирургические вмешательства без применения анестезии.

Выделяют 3 основных вида анестезии:

Общая анестезия (наркоз)

Регионарная анестезия  

Местная анестезия

Наркоз – это  искусственно вызванное обратимое состояние торможения центральной нервной системы, при котором возникает сон, потеря сознания, расслабление скелетных мышц, а также пропадает болевая чувствительность.

Рассмотрим некоторые виды анестезии, которые используются в нашем Центре:

Внутривенная анестезия – как понятно из названия, анестетики вводятся в вену (обычно используется   внутривенный катетер). Данный вид анестезии преимущественно применяется при проведении кратковременных процедур или оперативных вмешательств. К достоинствам этого метода можно отнести: быстрое введение пациента в состояние наркоза, «приятное» засыпание и отсутствие этапа возбуждения.                                                                                        

Эндотрахеальная (полное название «комбинированная эндотрахеальная анестезия») – компонентами такого вида анестезии являются: интубация трахеи, внутривенное введение анестетиков, введение миорелаксантов, искусственная вентиляция легких.

Интубация трахеи – введение эндотрахеальной  трубки  в трахею.

Данный вид анестезии, при определенной технической сложности его проведения, позволяет применить широкие  возможности оперативного вмешательства. Вероятность возникновения осложнений сведена к минимуму, имеется возможность управления функцией дыхания с расширенным мониторингом за состоянием пациента. 

Эпидуральная (можно встретить название «перидуральная») – является одним из методов регионарной анестезии, когда анестетик вводят в непосредственной близости к нервному стволу.   Введение препарата ведет к снижению и полной потере болевой чувствительности, расслаблению мышечных тканей или полной потере чувствительности.

Эпидуральная анестезия применяется:

- В качестве дополнения к общей анестезии;

- В качестве основной анестезии при некоторых операциях;

- Для послеоперационного обезболивания;

 Каждый из рассмотренных видов анестезии имеет свои особенности, преимущества и недостатки. Для выбора наиболее оптимального вида анестезии требуется консультация со специалистом – анестезиологом.

В отделении анестезиологии и реанимации нашего Центра работают высококвалифицированные специалисты-анестезиологи, которые помогут вам перенести процедуры или оперативные вмешательства максимально комфортно и безболезненно  с минимальным риском для  вашего здоровья, при соблюдении стандартов безопасности, используя современные гипоаллергенные  препараты для наркоза.  

Технологии общей анестезии в детской стоматологии

Наша сегодняшняя цель - рассказать Вам про общую анестезию (наркоз) в детской стоматологии. Подчеркнем, что в данном очерке мы ни к коем не преследовали задачу рассмотреть другие общеизвестные виды обезболивания в стоматологической практике (аппликационная, инфильтрационная, проводниковая и/или стволовая анестезия), поскольку они уже были подробно рассмотрены на нашем сайте malyshikarlson.ru в разделе “лечение зубов под общим наркозом ® методы анестезии”.

Итак, в настоящее время существуют две принципиально разные технологии общей анестезии (наркоза) при плановых и экстренных поднаркозных стоматологических вмешательствах у детей: это ингаляционная (ИА) и внутривенная (ВА) анестезия.

Принципиально различаясь по существу, оба метода преследуют единую цель - избавить ребенка от болевого синдрома и операционного стресса как во время операции, так и в послеоперационном периоде (ребенок полностью спит, обезболен, и “не должен присутствовать на своей операции”).

Для проведения ИА и ВА необходима высокотехнологичная наркозно-дыхательная аппаратура (респиратор), который предусматривает подачу свежих медицинских газов (чистый кислород, сжатый воздух, летучие анестетики), и сложные многопрофильные системы мониторинга. Они призваны обеспечить непрерывный динамический контроль за основными жизненно-важными показателями ребенка во время наркоза (глубина общей анестезии, газовый анализ подаваемой газовой смеси, ЭКГ, измерение артериального давления, насыщение гемоглобина кислородом и т. п), и в обязательном порядке должны быть оснащены блоком тревожной сигнализации, которая мгновенно срабатывает при малейшем отклонении от предустановленных параметров.

В клинике “Малыш и Карлсон” с этой целью используется ультрасовременный респиратор со всеми возможными следящими системами фирмы “SpaceLabs Healthcare” модели “Blease” серии 900 и выше (производство США и/или Великобритания), которые регистрируют все вышеупомянутые системы жизнеобеспечения.

Современная концепция ИА и ВА у детей подразумевает её комбинацию с другими средствами и методами обезболивания (многокомпонентная общая анестезия), а именно: с регионарными методами анестезии (т.н.“заморозка” у спящего ребенка), внутривенным введением анальгетиков, противорвотных препаратов, кровоостанавливающих средств и инфузионных растворов (глюкозо-солевые растворы для восполнения периода голодания ребенка). Всё перечисленное позволяет добиться более надежной защиты ребенка от операционного стресса. Кроме того, подобная комбинация дает возможность существенно снизить суммарную поглощенную дозу средств для наркоза, что делает общую анестезию еще более управляемой, ускоряет пробуждение детей, снижает риск возникновения токсических реакций и осложнений, повышая в конечном счете качество и безопасность общей анестезии.

Нашей отправной точкой послужит ингаляционная анестезия (ИА), поскольку это наиболее комфортный, безопасный, востребованный, отработанный, и широко распространенный вид общего обезболивания в стоматологии у детей всех возрастных групп. По сравнению с внутривенной анестезией (ВА), её основными достоинствами являются:

  1. отсутствие необходимости в катетеризации периферической вены, которая вызывает негативные эмоции у детей
  2. во время вводного наркоза и при пробуждения допускается психологическая помощь ребенку со стороны родителей
  3. простота использования (просматривая любимый мультик и/или сериал HDMI-мониторе, ребенок вдыхает пары летучего анестетика, надувая при этом “волшебный разноцветный шарик”
  4. возможность быстрого управления глубиной наркоза
  5. прогнозируемость скорости пробуждения

Вводный наркоз при ИА протекает так: вначале мы даем возможность Вашему ребенку в игровой форме ознакомиться с “волшебной маской и шариком”, через который ему придётся сделать 10-15 глубоких вдохов для того, чтобы прилетела “зубная фея”. Затем, когда ребенок почти уснул, Вам предложат удалиться из операционной, дабы не сковывать работу операционной бригады.

Препаратом выбора для ИА в детской стоматологии является севофлуран (севоран), поскольку он обладает приятным запахом, не раздражает дыхательные пути, не вызывает кашель, оказывает минимальное воздействие на сердечно-сосудистую систему и функцию внешнего дыхания, обеспечивая тем самым мягкий, стремительный, комфортный, управляемый вводный наркоз и пробуждение (т.н. “золотой стандарт анестезиологии”).

Вводный наркоз севофлураном у детей проводят методом быстрой “болюсной” индукции. Она предусматривает вдыхание паров анестетика в высокой дозировке: в момент наложения лицевой маски концентрацию препарата на испарителе сразу увеличивают до максимально возможных 8 об.%. Данная методика отлично переносится детьми: кашель и задержка дыхания в ответ на вдыхание паров севофлурана в столь высокой дозировке встречаются так же редко, как и при плавной индукции летучими препаратами предыдущего поколения (галотан, энфлуран).

По сути, изложенная выше “болюсная” индукция севораном является ингаляционным аналогом быстрой внутривенной индукции самым распространенным внутривенным анестетиком (пропофол, он же диприван). Действительно, все протекает настолько быстро, что невольно напрашивается сравнение севофлурана с пропофолом. Уговорив ребенка потерпеть укол, обработав кожные покровы, выбрав подходящую вену, установив в/в катетер, зафиксировав его пластырем, и, наконец, введя сам в/в анестетик, мы потратим как минимум столько же времени, сколько бы занял безболезненный вводный наркоз севораном. Другими словами, скорость вводного наркоза севофлураном и пропофолом сопоставимы по времени, но значительно разнятся по степени психоэмоциональной нагрузки на ребенка, родителей и медицинский персонал.

Тем не менее в отдельных случаях анестезиолог имеет право воспользоваться внутривенной анестезией (ВА). Обычно к ней прибегают у детей с предустановленным внутривенным катетером, и у взрослых. Действительно, сколько же надо сделать глубоких вдохов севораном, чтобы достичь хирургической стадии наркоза у нас, у взрослых?

Как уже говорилось ранее, самым распространенным внутривенным (в/в) анестетиком на сегодняшний день является пропофол (он же диприван). Однако этот препарат даже в высокой дозировке обладает слабо выраженным анальгетическим эффектом; в то время как севофлуран оказывает мощное анальгезирующее действие. Итак, пропофол - это скорее гипнотик (отключает сознание), а севоран - гипнотик и анальгетик (2 в 1).

На момент пробуждения родителей вновь приглашают в операционную. Как при ИА, так и при ВА, здесь возможны следующие варианты:

  • ребенок спит (т.н. “вторичный посленаркозный сон”), который длится 15-30 мин. В этом случае будить и тормошить его ни в коем случае не следует: мы имитируем процесс естественного пробуждения после ночного или дневного сна.
  • примерно каждый 5-6 пациент капризничает (всхлипывания, плачь, непроизвольные подергивания скелетной мускулатуры), что связано отнюдь не с болевым синдромом, а обусловлено жаждой, дезориентацией в пространстве и возможными неприятными ощущениями после местной анестезии (“заморозка”).

Родители часто задают вопрос: почему до недавнего времени общий наркоз в детской стоматологии был явлением чрезвычайно редким? Ответ прост: анестетики предыдущих поколений, как ингаляционные, так и внутривенные, были достаточно токсичными. Так, метаболизм летучего анестетика галотан (фторотан) в печени составляет 20%, а при распаде этого анестетика в печени и почках образовывались достаточно токсичные метаболиты, которые вызывали “загруженность” пациента, спутанность сознания, сонливость и общую слабость. Ну и конечно же, в то время не было таких чутких и надежных многофункциональных систем мониторинга. Поэтому общий наркоз стремились проводить только по жизненным показаниям (например, острый аппендицит). В случае с севораном тоже образуются метаболиты, но их на порядок меньше (всего 3%), и они абсолютно не токсичны для организма. В этом контексте нельзя не упомянуть о комфортности работы хирургической бригады: спокойная обстановка в операционной, когда пациент полностью спит, безусловно, повышает качество стоматологической помощи.

Еще один вопрос касается неблагоприятных реакций при общей анестезии.

Во-первых, это аллергические реакции (но ведь они могут возникнуть и при местной анестезии!). Самое безвредное проявление аллергии - покраснение и сыпь на коже, а крайний случай - анафилактический шок. В клинике “Малыш и Карлсон” имеются мощные противоаллергические препараты, которые помогают быстро справиться с возникшей симптоматикой. А наркоз севораном сам по себе не может вызвать аллергии, поскольку препарат вводится не внутривенно, а ингаляционным путем. Вообще говоря, случаи аллергии нашу клинику, по счастью, до сих пор миновали.

Во-вторых, это возможная тошнота и рвота после операции. И вновь, современные противорвотные препараты помогут при любой, даже самой неукротимой рвоте.

И, пожалуй, последний вопрос: существуют ли абсолютные противопоказания к общему наркозу в детской стоматологии? Ответим так: да, и их несколько.

Во-первых, это т. н. “предрасположенность к злокачественной гипертермии (ПЗГ)” - чрезвычайно редкая (1:50000 общих анестезий) врожденная генетическая патология, при которой во время наркоза происходит резкий подъем температуры тела до 41-42 °С. К счастью, смертность от ПЗГ снизилась со 100% до 5% благодаря последним достижениям в фарминдустрии.

Во-вторых, это недостаточный опыт анестезиолога-реаниматолога. Если врач осознает, что его знаний и опыта недостаточно для проведения наркоза - он обязан отказаться от своего участия в обезболивании.

В-третьих, это неполадки наркозно-дыхательной и следящей аппаратуры, и/или недостаточный мониторинг.

В заключение хотелось бы отметить, что, обращаясь в стоматологическую клинику “Малыш и Карлсон”, вы получите по-настоящему высококвалифицированную медицинскую помощь как со стороны стоматологов, ортодонтов и ортопедов, анестезиологов-реаниматологов, и среднего медицинского персонала (центр оснащен автоматизированной централизованной системой послеоперационной обработки хирургического материала).

Приходите к нам лечиться: наша дружелюбная и уютная атмосфера не оставит Вас равнодушными!

Красивых улыбок Вам и Вашим близким!

С уважением, Сидоров В.А., детский анестезиолог-реаниматолог,

врач высшей категории, доктор медицинских наук


25 января 2016

Книги и монографии

М. Б.Добсон

Анестезиоло~консультант Нуффильдского отделения анестезии больницы Дж. Рэдклиффа, Оксфорд, Великобритания иллюстрации Д.Атертон и Э.Сакко

Выпущено издательством "Медицина» по поручению Министерства здравоохранения Союза Советских Социалистических Республик, которому ВОЗ вверила выпуск данного издания на русском языке

 

СОДЕРЖАНИЕ

Предисловие

Введение  

Основные методики и практические навыки

Оценка состояния больных, находящихся в критическом состоянии и/или без сознания

Обеспечение проходимости дыхательных путей

Неудачная интубация

Тактика ведения больного с неадекватным дыханием

Поддержание функции сердечно-сосудистой системы

Оценка эффективности лечения

Транспортировка больного, находящегося в критическом состоянии

В каких случаях реанимация бесполезна Пострадавшие с тяжелыми травмами 3 Ведение больных, находящихся без сознания и во время анестезии Общие вопросы Дыхательная функция больных во время проведения анестезии Сердечно-сосудистая система Мероприятия в случае неожиданной остановки сердца 4 Принципы коррекции водно-электролитного баланса Водные разделы организма Инфузионная терапия Клиническая оценка состояния волемии Оценка кровопотери во время операции Специфические потери и их коррекция Приготовление стерильных растворов для внутривенного применения 5 Оценка состояния больного перед анестезией Обследование больного Премедикация 6 Общая анестезия Подготовка к проведению индукции Внутривенный вводный наркоз Внутримышечный вводный наркоз Вводный наркоз ингаляционными анестетиками 7 Аппараты для ингаляционной анестезии Аппараты для анестезии открытым способом Аппараты для анестезии по полуоткрытой системе 8 Некоторые методики общей анестезии Общая ингаляционная анестезия Анестезия кетамином Общая анестезия в экстренной хирургии 9 Медикаментозные средства, применяемые во время общей анестезии Ингаляционные анестетики Внутривенные анестетики Наркотические анальгетики Мышечные релаксанты 10 Пр~никовая анестезия Токсичность и безопасность местных анестетиков Анестезия в районной больнице Противопоказания к проводниковой анестезии Общие меры предосторожности и необходимое оборудование Виды анестезий 11 Выбор и планирование метода анестезии Выбор метода анестезии для каждой конкретной операции Планирование общей анестезии Безопасность общей и проводниковой анестезии 12 Послеоперационное ведение больного 13 Анестезия в акушерстве и педиатрии Анестезия у детей Анестезия у беременных и при оперативном родовспоможении Реанимация новорожденных 14 Состояния, имеЮщие важное значение для анестезиолога Анемия Гемоглобинопатии Заболевания сердечно-сосудистой системы Заболевания органов дыхания Сахарный диабет Ожирение Нарушение питания Хроническая почечная недостаточность 15 Снабжение и оборудование Снабжение газами Медикаментозные средства Анестезиологическое оборудование Хранение и обслуживание оборудования Приложение Инструкция для работы с наркозными аппаратами открытой си стемы

140 Приложение 2 Инструкция для работы с наркозными аппаратами полуоткрытой системы (Бойля) 141 Приложение 3 Анестезиологическая карта 143 Приложение 4 Лекарственные средства, применяемые в анестезиологии 144

Анестезия при неакушерских операциях у беременных кошек и собак

Автор: Насретдинов И. С., ветеринарный врач-анестезиолог Ветеринарной клиники ортопедии, травматологии и интенсивной терапии, г. Санкт- Петербург, 2018 г.

Актуальность темы

Развитие современной ветеринарной медицины дает возможность оказывать помощь различным группам животных. Беременные кошки и собаки входят в особую группу, для их лечения требуются более глубокие знания. Существует очень мало сведений о фармакологических свойствах анальгетических препаратов, применяемых для анестезии собак и кошек во время беременности и лактации. Некоторая информация взята ​​из исследований, проведенных на людях и лабораторных видах животных.

Введение

Анестезия беременных животных представляет собой проблему для ветеринарного врача, потому что выбор терапии должен обеспечить хороший результат как для плода, так и для матери. Основным требованием, предъявляемым ко всем анестезиологическим средствам, является их способность преодолевать гематоэнцефалический барьер. Эта способность позволяет анестезиологическим препаратам пересекать плаценту, поэтому все они достигают плода (но не все – при одинаковых концентрациях).
Беременность приводит к физиологическим изменениям матки, возникающим вследствие гормональных и физических изменений (например, увеличения массы тела и объема крови), что также влияет на анестезию.

Поэтому при выборе седативных средств, анальгетиков и анестетиков ветеринарный врач должен учитывать ряд факторов: 

  • физиологические изменения во время беременности. 
  • тератогенность препаратов. 
  • перфузия и доставка кислорода плоду.
  • кардиореспираторная депрессия у новорожденных.
Основные показания к оперативному вмешательству со стороны матери:
  • кишечная непроходимость;
  • травма;
  • нейрохирургические заболевания;
  • пороки сердца;
  • злокачественные новообразования;
  • визуальная диагностика, выполняемая под общий наркозом/седацией (МРТ/КТ).
Физиологические изменения во время беременности
Большинство исследований влияния анестезии на беременность, проведенных на людях и овцах, были экстраполированы в качестве модели исследования на животных-компаньонов. Хотя подобная экстраполяция проблематична, предполагается, что многие изменения идентичны вследствие схожести процессов гормональных изменений.
Кроме того, вес плода у людей составляет приблизительно 5 % от массы тела матери, тогда как у кошек и собак эти показатели выше (в среднем 13 и 16 % соответственно), поэтому эффекты воздействия дополнительного веса на матку должны быть более выраженными.
Некоторые изменения, происходящие во время беременности в сердечно-сосудистой, дыхательной и других системах, могут влиять на анестезию. Беременность воздействует на сердечно-сосудистую систему через несколько разных механизмов. За счет увеличения массы плода увеличивается объем плазмы крови, что, в свою очередь, приводит к уменьшению уровня гематокрита и содержания общего белка. Уменьшение содержания белка в плазме может привести к снижению не только онкотического давления, но и показателя связывания белков анестетиком. За счет повышенного давления в брюшной полости может сжиматься каудальная полая вена, особенно когда пациент находится в дорсовентральном положении, которое вызывает снижение венозного возврата и ухудшает перфузию матки и плода.  

Основные изменения происходят в дыхательной системе. Наблюдается прогрессирующее увеличение минутной вентиляции и нормального парциального давления углекислого газа в артериальной крови (PaCO2), которое составляет 28–32 мм рт. ст. (в отличие от 35–45 мм рт. ст. у небеременных пациентов). 
Эта гипервентиляция обусловлена ​​увеличением частоты дыхания и дыхательным объемом, и в то же время происходит сокращение резервного объема легких за счет увеличения абдоминального давления и компрессионного ателектаза тканей легких. В связи с этим уровни артериального кислорода остаются сходными с таковыми у небеременных пациентов, в результате чего любая вентиляционная депрессия (вызванная, например, анестетиками или положением животного на столе) приведет к немедленному снижению артериального кислородного давления и сатурации (сатурация – показатель, отражающий уровень насыщения кислородом гемоглобина крови, выраженный в процентах). 
Беременность также вызывает снижение потребности в ингаляционной анестезии. MAC (МАК – это минимальная альвеолярная концентрация ингаляционного анестетика, которая предотвращает двигательную реакцию на стандартный раздражитель (кожный разрез) у 50 % больных) постепенно уменьшается на 40 % и ниже. Механизм этого процесса неясен, но предполагается, что он связан с повышеннием уровня прогестерона. Похожее усиление чувствительности за счет повышенного уровня прогестерона наблюдается после введения местных анестетиков.
 
Повышенное внутрибрюшное давление также вызывает изменения в желудочно-кишечной системе: наблюдается снижение тонуса сфинктера пищевода, сократимости желудка и рН. Данные изменения делают беременных живлтных более склонными к рефлюксу, рвоте и аспирации. 

Тератогенное воздействие препаратов
Тератогенность (греч. teratos – чудовище, урод, уродство) – способность физического, химического или биологического фактора вызывать нарушения процесса эмбриогенеза, приводящие к возникновению аномалий. 

Препараты, противопоказанные при беременности: производные витамина А (витаминные комплексы, содержащие витамин А), препараты для химиотерапии, стрептомицин, тетрациклин, триметадион, фенитоин, вальпроевая кислота, варфарин, диэтилстильбэстрол, ингибиторы АПФ, канамицин, карбамазепин, антитиреоидные препараты, кумадин и др.  

Классификация лекарственных средств по степени тератогенности:

Категория А. Препараты с невыявленным тератогенным действием, исследования которых не позволяют полностью исключить риск тератогенности.
Категория В. Опыты с применением препаратов данной категории, проведенные на животных, не выявили риска для плода. Подобные исследования, включающие беременных людей, отсутствуют. В эту же категорию входят лекарственные препараты, оказывающие вредное воздействие на плод животного, но не влияющие на человеческий плод. 
Категория С. Исследования животных с использованием препаратов этой категории выявили неблагоприятное воздействие на плод. Данные о влиянии на человеческий плод отсутствуют. Также к указанной группе относятся препараты, исследования которых не проводились ни на человеке, ни на животных. Препараты категории С должны назначаться только тогда, когда ожидаемая польза от их применения превышает потенциальный риск для плода. 
Категория D. Препараты, оказывающие тератогенное действие, но необходимость их применения превышает потенциальный риск поражения плода. Эти препараты назначают по жизненным показаниям. Владельцы животных должны быть проинформированы о возможных последствиях для плода, вызванных применением препаратов данной категории.
Категория Х. Исследования, проведенные на животных или людях, свидетельствуют о развитии аномалий плода на фоне приема препаратов этой группы, либо есть свидетельства о риске для плода на основании человеческого опыта. Риски использования препаратов категории Х при беременности значительно превышают возможную пользу от их применения. 

Препараты, используемые при проведении общей анестезии
Внутриутробная асфиксия плода – более серьезная проблема, чем тератогенность анестетиков.
Общие анестетики оказывают влияние на NMDA-рецепторы (кетамин, закись азота) и ГАМК-рецепторы (бензодиазепины, внутривенные анестетики, ингаляционные анестетики). В исследованиях воздействия этих препаратов на плод и новорожденных животных выявили следующие отклонения: выраженный апоптоз, нейродегенеративные изменения, снижение способности к обучению. 
Плацентарный барьер является липопротеином, поэтому препараты с высокой растворимостью в липидах лучше проникают через него. Наркотики, которые являются полярными, ионизированными, связанными с белками или водорастворимыми, менее склонны попадать через плаценту в плод.
Тератогенное действие ионизирующего излучения на плод (при выполнении рентгенографии и т. п.) дозозависимо: суммарная доза менее 50 мГр безопасна.
Опиоиды не оказывают негативного влияния на развитие плода, но их использование может препятствовать адаптации плода в случае преждевременных родов.
Фентанил при беременности применяют с осторожностью (категория С по степени тератогенности в классификации FDA – Food and Drug Administration). 
Фентанил можно вводить только после извлечения плода!

Диазепам. Прием препарата повышает риск формирования «волчьей пасти». От регулярного использования бензодиазепинов лучше отказаться. 
Разовая доза бензодиазепинов безопасна.

Кетамин. Противопоказаний к применению этого препарата во время беременности не указано, однако кетамин повышает тонус матки, поэтому его следует использовать с осторожностью.

Золетил можно назначать беременным кошкам и собакам.

Морфин. Введение препарата беременным и кормящим сукам допустимо только по жизненным показаниям (возможны угнетение дыхания и развитие лекарственной зависимости у плода и новорожденного).

Морфин по степени тератогенности в классификации FDA отнесен к категории С.

Ингаляционные анестетики: 

Фторотан вызывает понижение тонуса мускулатуры матки и повышенную кровоточивость, поэтому его применение должно ограничиваться лишь теми случаями, когда релаксация матки является показанной.

Севофлуран можно назначать беременным животным только в случае явной необходимости (категория В по степени тератогенности в классификации FDA).

Изофлуран. Безопасность препарата для беременных животных не установлена. «Пока еще нет адекватных данных для определения места изофлурана в анестезии в акушерстве, кроме как при кесаревом сечении» (официальная инструкция по применению препарата).

Пропофол противопоказан во время беременности (категория В по степени тератогенности в классификации FDA).

Ингаляционные анестетики используют в минимальной альвеолярной концентрации (МАК) менее 2 % , т. к. они могут приводить к гипотензии матери и снижать маточно-плацентарный кровоток, провоцируя фетальную асфиксию. В целом дозу ингаляционных анестетиков снижают на 30 %.

Миорелаксанты, как правило, плохо проникают через плаценту. Концентрация миорелаксантов в крови плода составляет 10–20 % от материнской концентрации. Однако сукцинилхолин в больших (300 мг) или повторяющихся дозах проникает через плацентарный барьер и оказывает воздействие на плод, в то время как недеполяризующие миорелаксанты – большие ионизированные молекулы – с трудом проникают через плаценту.  
Начало действия рокурония в дозе 0,6 мг/кг не меняется, но длительность действия увеличивается. Действие релаксантов, подвергающихся гофмановской элиминации (например, цисатракурия), укорачивается. Препараты для восстановления нервно-мышечной проводимости, например прозерин, следует вводить медленно (для профилактики гипертонуса матки).

Агонисты альфа2-адренорецепторов уменьшают кровоснабжение матки. Во время беременности животным нельзя применять ксилазин. Результаты использования медетомидина и дексмедетомидина у собак и кошек во время беременности отсутствуют.

Регионарная анестезия позволяет избежать всевозможных нежелательных воздействий различных лекарственных препаратов на плод, кроме того, сохраняется вариабельность сердцебиений плода (если не вводились седативные препараты). 
Дозу местных анестетиков следует снизить на 1/3 по сравнению с дозой для небеременных животных.
 
В акушерстве применяют только три основных анестетика: ропивакаин, бупивакаин и лидокаин. Чтобы усилить анальгетический эффект и уменьшить дозу местного анестетика для введения в эпидуральное пространство, используют наркотические анальгетики (морфин). При развитии выраженной гипотензии требуется активная коррекция вазопрессорными препаратами (мезатон или эфедрин).

Схему послеоперационного обезболивания необходимо выбрать до начала оперативного вмешательства. При необходимости послеоперационного обезболивания предпочтение отдают эпидуральной анальгезии (с установкой эпидурального катетера). 
Следует избегать использования нестероидных противовоспалительных препаратов из-за риска преждевременного закрытия артериального протока у плода.
 
Список литературы:

  1. WSAVA Global Pain Council Pain Management Protocol, 2014.
  2. Paddleford R. R. Anesthesia for cesarean section in the dog. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 22: 481–484, 1992.
  3. Branson K. R. Injectable and alternative anesthetic technics, in Lumb and Jones’ veterinary anesthesia and analgesia 4th ed. Tranquilly W. J., Thurman J. C., Grimm K. A. Blackwell publishing, Oxford UK, pp. 273–300, 2007.
  4. Traas A. M. Surgical management of canine and feline dystocia. Theriogenol. 70: 337–342, 2008.
  5. Анестезия при неакушерских операциях у беременных. Клинические рекомендации проф. Шифман Е. М., проф. Куликов А. В., к.м.н. Вартанова И. В., 2014.
  6. Veterinary Anesthesia and Analgesia 5th ed of Lumb and Jones, 2015.

Внутривенный анестетик - обзор

Внутривенный анестетик

Внутривенный анестетик можно условно разделить на три класса: седативно-снотворные средства, миорелаксанты и опиоиды. Другие агенты включают антихолинэстеразы, холинолитики и антагонисты опиоидов (см. Таблицу 26-5). Внутривенные анестетики, такие как ингаляционные анестетики, обладают седативно-снотворным эффектом, который отражает концентрацию агента в ЦНС. Агенты, вводимые внутривенно, быстро распределяются в богатых сосудами областях, таких как ЦНС, сердце и почки. Прекращение действия определяется в первую очередь повторным перераспределением лекарств в группы мышц и в менее перфузионные области тела, такие как жир и кости. Фармакокинетика для каждого пациента варьируется в зависимости от состава тела, распределения сердечного выброса, уровня белков плазмы, метаболизма и экскреции. Различия между пациентами не позволяют точно предвидеть эффект от внутривенных анестетиков и требуют от анестезиолога тщательного титрования анестетиков в соответствии с ответом каждого пациента.Хорошо задокументировано, что новорожденные гораздо более подвержены кардиореспираторным эффектам внутривенных анестетиков, чем взрослые 192 ; поэтому единичное дозирование анестетиков не только неэффективно, но и небезопасно.

Несмотря на растущую популярность и использование в анестезии у взрослых, большинство внутривенных препаратов у младенцев недостаточно изучены. Наиболее доступная фармакокинетическая информация об анальгетиках и седативных средствах у незрелых субъектов получена на животных моделях. 193–195 Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США решило эту проблему, и в настоящее время разрабатываются стимулы для фармацевтических компаний к изучению новых лекарств у детей. 196, 197 Наиболее часто используемыми внутривенными седативными снотворными средствами являются пропофол, тиопентал и кетамин. Пропофол, в частности, получил признание, потому что он имеет более быстрое начало и прекращение, чем тиопентал или кетамин. 198–200 Пропофол проявляет меньшую раздражительность дыхательных путей, послеоперационный седативный эффект и тошноту или рвоту. 201, 202 Недостатком пропофола является боль при внутривенном введении. 203 К счастью, дети, которым требуется частая анестезия, имеют доступ к центральным венам, что позволяет избежать трудностей с периферическим введением. Вдыхание 50% N 2 O значительно уменьшает боль из-за введения пропофола. 204 Дополнительная проблема пропофола связана с молниеносным метаболическим ацидозом, связанным с длительными инфузиями в отделениях интенсивной терапии.Это может быть связано с нарушением окисления жирных кислот. 205 Долгосрочные инфузии пропофола, когда-то использовавшиеся в условиях интенсивной терапии, больше не рекомендуются для детей. 206, 207

Барбитураты тиопентал и метогекситал по-прежнему часто используются, хотя в значительной степени они были заменены пропофолом. Индукция тиопенталом безболезненна и является разумной заменой пропофола, когда быстрое появление не является важным фактором. Прекращение действия происходит из-за перераспределения, но более длительный период полувыведения у новорожденных может быть связан с уменьшением клиренса. 208, 209 Тиопентал является миокардиодепрессантом и сосудорасширяющим средством, поэтому при назначении его младенцу с гиповолемией необходимо соблюдать особую осторожность. 210 Метогекситал, вводимый ректально в дозе 25–30 мг / кг, обеспечивает седативный эффект на 60–80 минут, позволяя провести краткие диагностические процедуры, или действует как предоперационная седация у детей старшего возраста. 211–214

Кетамин, производное фенциклидина, первоначально разработанный для использования в ветеринарии, представляет собой адъювант для внутривенной анестезии, обладающий сильным обезболивающим и седативным действием.Вскоре после введения кетамин был рекомендован для педиатрической анестезии, поскольку он обеспечивал большую сердечно-сосудистую стабильность, меньшее угнетение дыхания и лучшее поддержание защитных рефлексов дыхательных путей. 215 Кетамин действительно обеспечивает большую стабильность сердечно-сосудистой системы у младенцев, страдающих от шока и сердечной недостаточности, но он также вызывает длительный седативный эффект, увеличение секреции ротоглотки и большее угнетение дыхания и нарушение дыхательных путей, чем предполагалось изначально. 215 Кетамин оказался наиболее полезным в качестве анестетика у самых больных младенцев с цианотическим врожденным пороком сердца, которым требуется длительная послеоперационная вентиляция легких. 215 Кетамин не является хорошим выбором анестетика для новорожденных, которых отлучат от ИВЛ в ближайшем послеоперационном периоде. По показаниям, внутривенное введение кетамина, титруемого до достижения эффекта, дает значительно более короткое время восстановления, чем большие внутримышечные болюсы препарата. 215

Морфин - наиболее часто используемый опиоид в педиатрической анестезии.Для младенцев, перенесших серьезную операцию, морфин обеспечивает надежную анальгезию длительного действия. Его можно вводить перорально, внутримышечно или внутривенно. Клиренс морфина у новорожденных составляет всего 9,2 мл / кг / мин по сравнению с клиренсом у взрослых 49 мл / кг / мин. 216 Уменьшение клиренса подвергает новорожденных риску быстрого накопления в крови и угнетения дыхания. Кроме того, незрелый гематоэнцефалический барьер новорожденного в исследованиях на животных приводит к тому, что концентрация морфина в ЦНС у новорожденных в два-три раза выше, чем у взрослых. 195

Фентанил - более мощный опиоид короткого действия, чем морфин. Он часто используется в качестве анестетика в дополнение к общей анестезии. Это особенно полезно при сердечной анестезии, где высокие дозы от 50 до 100 мкг / кг очень эффективны для блокирования стрессовой реакции на операцию с минимальными гемодинамическими последствиями. 217, 218 Как и морфин, фентанил имеет более длительный период полувыведения и меньший клиренс у младенцев по сравнению с детьми более старшего возраста. 219

Ремифентанил - новейший синтетический опиоид.Он имеет чрезвычайно короткий период полувыведения, не накапливается во время инфузий и метаболизируется неспецифическими эстеразами. 220 Период полураспада от 3 до 5 минут и быстрое выведение могут избежать послеоперационных респираторных эффектов других наркотиков. Два основных недостатка ремифентанила заключаются в том, что его необходимо постоянно вводить через внутривенную линию и что необходимо вводить дополнительные анальгетики для послеоперационного контроля боли. Как и в случае других синтетических опиоидов, брадикардия 221 и ригидность грудной клетки 222 могут быть серьезными, поэтому следует ожидать лечения ваголитиками и миорелаксантами.

Таким образом, все внутривенные анестетики могут вызывать непредсказуемые эффекты у новорожденных, и их следует тщательно титровать в уменьшенных дозах при индукции анестезии, чтобы избежать послеоперационного апноэ и седации. Обратимые агенты, такие как наркотики и недеполяризующие миорелаксанты, могут предложить большую универсальность и меньший риск послеоперационного апноэ, чем необратимые агенты длительного действия, такие как барбитураты, основные транквилизаторы и кетамин.

Фармакология анестетиков I: внутривенные анестетики | BJA Education

  • Точный механизм действия i. v. анестетики остаются неуловимыми, но большинство агентов проявляют свое действие через усиление активности рецептора GABA A .

  • Усиление рецепторов GABA A увеличивает проводимость хлорид-ионов, что приводит к подавлению постсинаптических токов и, в конечном итоге, к подавлению активности нейронов.

  • И.В. анестетики обладают широким спектром воздействия не только на центральную нервную систему, но также на сердечно-сосудистую, дыхательную и другие системы основных органов.

  • Новее i.v. Разрабатываются анестетики, структурно родственные пропофолу и этомидату. Эти новые агенты могут преодолеть некоторые нежелательные побочные эффекты, связанные с их исходными аналогами.

Этот обзор посвящен пересмотру ключевых фармакодинамических и фармакокинетических принципов, лежащих в основе наиболее часто используемых внутривенных инъекций. анестетиков и кратко описывает некоторые новые в / в. агенты, в том числе аналоги пропофола и этамидата.

Введение тиопентала в клиническую практику в 1934 г. ознаменовало появление современных в / в. анестезия. Пропофол и этомидат были разработаны совсем недавно. Несмотря на отличные показатели безопасности, идеальный i.v. анестетика еще не существует, потому что все эти агенты вызывают нежелательное угнетение сердечно-сосудистой системы. Идеальный i.v. анестетик вызывает гипноз (бессознательное состояние), анальгезию и амнезию без каких-либо побочных эффектов. Потому что ни один i.v. анестетик идеален, многие препараты используются в комбинации для достижения желаемых клинических эффектов.

Механизмы действия

Исторически сложилось так, что в размышлениях о механизме действия общих анестетиков доминировали две идеи: наблюдение Мейера – Овертона и унитарная гипотеза. Мейер-Овертон независимо сообщил, что эффективность анестетиков коррелировала с их липидной растворимостью, тогда как единая гипотеза утверждала, что, хотя известные общие анестетики являются химически разными агентами, они производят свои анестезирующие эффекты по схожему (неизвестному) механизму.Эти идеи лежали в основе доктрины, согласно которой анестетики неспецифично воздействуют на липидный компонент клеточной стенки нейронов. Однако в 1984 году Фрэнкс и Либ продемонстрировали, что большинство общих анестетиков ингибируют не содержащий липидов фермент люциферазу светлячка, указывая на то, что они действуют непосредственно с белком, то есть на определенные рецепторные участки, а не с липидными мембранами. Самый современный i.v. (и ингаляционные) анестетики, как было показано, оказывают значительное влияние на лиганд-зависимые ионные каналы, в частности рецепторы GABA A , а также на другие белки, ответственные за нейронную активность, такие как каналы двухпорового домена K + . 1

Новейшие мутагенные молекулярные методы «нокаута», посредством которых мутировавшие нативные гены вводятся («вбивают») экспериментальным животным, позволяют избежать проблем удаления субъединиц рецептора, обычно связанных с моделью «нокаутной» мутации. На моделях «постукивания» показано, что мутация β3-субъединицы рецептора GABA A снижает чувствительность мышей к в / в. анестезирующий этомидат, но не к ингаляционным анестетикам. Напротив, данные свидетельствуют о том, что мыши с генетическими изменениями в α-субъединицах рецептора GABA A проявляют дифференциальную чувствительность к анестетикам по сравнению с «нормальными» мышами, что позволяет предположить, что ни одна объединяющая цель не может объяснить действие всех современных общих анестетиков. 2

Однако модуляция рецепторов GABA A сама по себе не полностью объясняет механизм действия всех анестетиков. Клинические концентрации N 2 O и ксенона, например, обеспечивают свои эффекты за счет ингибирования рецепторов N -метил-d-аспартата (NMDA) на возбуждающих глутаминергических нейронах, что предполагает дальнейшее разнообразие общего анестезирующего действия. В настоящее время появляются данные о ряде дополнительных механизмов общей анестезии, которые можно резюмировать следующим образом: Многие я.v. анестетики опосредуют свои эффекты, усиливая активность ГАМК (γ-аминомасляной кислоты) в отношении ингибирующих рецепторов ГАМК A . GABA A рецепторы представляют собой лиганд-зависимые ионные каналы, состоящие из пяти субъединиц, расположенных вокруг центральной поры. Существует ряд изоформ рецептора GABA A , которые определяют его агонистическое сродство, вероятность открытия ионного канала и проводимость (а также расположение и экспрессию на постсинаптической мембране). Существует шесть подтипов α-субъединиц, три подтипа β- и γ-субъединиц, а также δ-, ɛ- и θ-субъединицы.Большинство ионных каналов, управляемых GABA A , включают как α-, так и β-субъединицы, наиболее распространенной комбинацией в головном мозге млекопитающих является пентамер, содержащий две α-, две β- и γ- субъединицу 2 β 2 γ). Эти пентамерные комплексы GABA A образуют каналы хлорид-аниона и являются молекулярными мишенями для бензодиазепинов, барбитуратов, внутривенно. анестетики (пропофол и этомидат) и ингаляционные ингаляционные ингаляционные ингаляционные анестетики. Активация рецептора GABA A приводит к постсинаптической гиперполяризации клеточной мембраны, подавлению постсинаптических токов и, в конечном итоге, к подавлению активности нейронов.

  1. Двухпористые доменные каналы K + : это семейство из 15 ионных каналов K + , определяемых двумя P-доменами в тандеме в их первичной последовательности и характеризующихся независимостью от напряжения и отсутствием инактивации потенциал действия. Эти специальные каналы K + отвечают за токи утечки, определяющие мембранный потенциал покоя. Стандартные АТФ-зависимые каналы K + последовательно активируются и деактивируются каждым потенциалом действия.Они широко распространены в центральной нервной системе и регулируются большинством ингаляционных общих анестетиков. Текущие исследования, включающие сайт-направленный мутагенез, показали, что эти каналы K + присутствуют пре- и постсинаптически, и что некоторое обезболивающее действие объясняется пресинаптическим ингибированием высвобождения возбуждающего нейромедиатора в дополнение к конкурентному ингибированию в постсинаптическом режиме. рецепторные сайты синаптического ионного канала. 3,4

  2. Внесинаптические рецепторы: к ним относятся α5- и δ-субъединицы, содержащие рецепторы GABA A , экспрессирующиеся в основном в гиппокампе, где их активация подавляет долгосрочное потенцирование и, следовательно, память и обучение.Хотя было показано, что эти рецепторы α5 не участвуют в возникновении седативного эффекта или неподвижности, некоторые внесинаптические рецепторы предпочтительно усиливаются внутривенным введением. анестетики.

  3. Интегрированные нейронные сетевые модели анестезиологического эффекта: Связать действие анестетика на определенных участках ионных каналов с его реальными поведенческими эффектами сопряжено с трудностями. Большое внимание было уделено нейронным сетям, участвующим в сне и возбуждении, включая вентролатеральную преоптическую область гипоталамуса, туберомамиллярное ядро ​​и восходящую ретикулярную активирующую систему. 5

Значительная часть снотворного действия пропофола опосредуется связыванием с β-субъединицами рецепторов GABA A . Благодаря своему действию на рецепторы GABA A в гиппокампе и префронтальной коре пропофол подавляет высвобождение ацетилхолина. Это действие, по-видимому, важно для седативного эффекта пропофола. Пропофол также вызывает ингибирование рецепторов NMDA, что может способствовать его центральным эффектам. Этомидат был первым i.v. обнаружено, что агент обладает избирательностью к субъединице GABA A . Он очень похож на пропофол по своему действию на рецепторы GABA A , но оказывается, что β2- и β 3 -субъединицы более важны для его снотворного действия.

Барбитураты связываются с рецептором GABA A в β-субъединице. Подобно пропофолу и этомидату, этот сайт связывания отличается от сайта связывания для самой ГАМК и отличается от сайта связывания бензодиазепина, который расположен на границе между α- и γ-субъединицами рецепторов GABA A .

Кетамин ингибирует возбуждающий нейротрансмиттер глутамат на рецепторах NMDA. Он функционирует в таламусе (который передает сенсорные импульсы от ретикулярной активирующей системы к коре головного мозга) и лимбической коре (которая участвует в осознании ощущений). 6

Фармакокинетика обычно используемых в / в. анестетики

Пропофол

Фармакокинетика

Пропофол представляет собой 2,6-диизопропилфенол и представляет собой слабую липофильную кислоту (p K a = 11) (Таблица 1).Он очень нерастворим в воде, поэтому представлен в виде 1% -ного водного раствора (10 мг / мл -1 ) в эмульсии масло-в-воде, содержащей соевое масло, глицерин и яичный лецитин. Это может способствовать росту бактерий, но добавление хелатирующего агента динатрия эдетата уменьшило это. Пропофол может вызывать боль во время инъекции, которая может быть ослаблена совместным введением лидокаина или препаратом со средней длиной цепи, а не с длинноцепочечными триглицеридами. Он имеет короткий период полураспада при начальном распределении (2-8 мин).Пропофол быстро метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуронидом и сульфатом, образуя водорастворимые соединения, которые выводятся в основном почками. Клиренс пропофола чрезвычайно высок (больше, чем кровоток в печени), что свидетельствует о дополнительном внепеченочном метаболизме.

Таблица 1 Фармакокинетика

в / в. обезболивающие .

9023
. пропофол . тиопентал . Кетамин . Этомидат .
Водорастворимый Нет Да Да Нет
Период полураспада (начальный) (мин) 2 8,5 16 Период полураспада (конечный) (ч) 4–7 12 3 5,4
Объем распределения (литр кг -1 ) 4.6 2,4 3 5,4
Зазор (мл мин. −1 кг −1 ) 25 11 19 18
98 80 12 75
9023
. пропофол . тиопентал . Кетамин . Этомидат .
Водорастворимый Нет Да Да Нет
Период полураспада (начальный) (мин) 2 8,5 16 Период полураспада (конечный) (ч) 4–7 12 3 5,4
Объем распределения (литр кг -1 ) 4.6 2,4 3 5,4
Зазор (мл мин. −1 кг −1 ) 25 11 19 18
98 80 12 75
Таблица 1

Фармакокинетика в / в обезболивающие .

9023
. пропофол . тиопентал . Кетамин . Этомидат .
Водорастворимый Нет Да Да Нет
Период полураспада (начальный) (мин) 2 8,5 16 Период полураспада (конечный) (ч) 4–7 12 3 5,4
Объем распределения (литр кг -1 ) 4.6 2,4 3 5,4
Зазор (мл мин. −1 кг −1 ) 25 11 19 18
98 80 12 75
9023
. пропофол . тиопентал . Кетамин . Этомидат .
Водорастворимый Нет Да Да Нет
Период полураспада (начальный) (мин) 2 8,5 16 Период полураспада (конечный) (ч) 4–7 12 3 5,4
Объем распределения (литр кг -1 ) 4.6 2,4 3 5,4
Зазор (мл мин. −1 кг −1 ) 25 11 19 18
98 80 12 75

После однократной болюсной инъекции уровни пропофола в крови быстро снижаются в результате перераспределения и выведения. Период полувыведения из первоначального распределения составляет 2-8 минут, а период полувыведения составляет 4-7 часов.Более длительный период полувыведения свидетельствует о распределении по жировым тканям с низкой перфузией, что приводит к медленному возвращению пропофола в центральный компартмент. Из-за этой медленной скорости возврата в компартмент плазмы концентрации пропофола в крови резко не увеличиваются. Зависящий от контекста период полувыведения для инфузии пропофола продолжительностью до 8 часов составляет <40 минут. Следовательно, выход из наркоза или седативных средств пропофолом остается относительно быстрым даже после длительной инфузии.

Фармакодинамические эффекты

Фармакодинамические эффекты ряда в / в. общие анестетики для основных систем органов показаны в таблице 2.

Таблица 2

Системные эффекты в.в. агенты. SVR - системное сосудистое сопротивление; САД - среднее артериальное давление; CBF, мозговой кровоток

Депрессия
Функция . пропофол . тиопентал . Кетамин . Этомидат .
Частота сердечных сокращений Минимальный эффект Повышенный Повышенный Нет эффекта
Сократимость Пониженная Пониженная Сниженная Сниженная Сниженная Нет эффекта Пониженный Повышенный Минимальный эффект
MAP Пониженный Пониженный Повышенный Минимальный эффект
Респираторный Депрессия Депрессия Депрессия Депрессия Депрессия Пониженный Пониженный Повышенный Пониженный
Кора надпочечников - - - Функциональное торможение
02 902 0223 Функция . пропофол . тиопентал . Кетамин . Этомидат . Частота сердечных сокращений Минимальный эффект Повышенный Повышенный Нет эффекта Сократимость Пониженная Пониженная Сниженная Сниженная Сниженная Нет эффекта Пониженный Повышенный Минимальный эффект MAP Пониженный Пониженный Повышенный Минимальный эффект Респираторный Депрессия Депрессия Депрессия Депрессия Депрессия Депрессия Снижение Снижение Повышение Снижение Кора надпочечников - - - Функциональное торможение ic Таблица 2 9000 эффекты я.v. агенты. SVR - системное сосудистое сопротивление; САД - среднее артериальное давление; CBF, мозговой кровоток

Депрессия
Функция . пропофол . тиопентал . Кетамин . Этомидат .
Частота сердечных сокращений Минимальный эффект Повышенный Повышенный Нет эффекта
Сократимость Пониженная Пониженная Сниженная Сниженная Сниженная Нет эффекта Пониженный Повышенный Минимальный эффект
MAP Пониженный Пониженный Повышенный Минимальный эффект
Респираторный Депрессия Депрессия Депрессия Депрессия Депрессия Пониженный Пониженный Повышенный Пониженный
Кора надпочечников - - - Функциональное торможение
02 902 0223 Функция . пропофол . тиопентал . Кетамин . Этомидат . Частота сердечных сокращений Минимальный эффект Повышенный Повышенный Нет эффекта Сократимость Пониженная Пониженная Сниженная Сниженная Сниженная Нет эффекта Пониженный Повышенный Минимальный эффект MAP Пониженный Пониженный Повышенный Минимальный эффект Респираторный Депрессия Депрессия Депрессия Депрессия Депрессия Депрессия Снижение Снижение Повышение Снижение Кора надпочечников - - - Функциональное торможение 91 026 Сердечно-сосудистые

Пропофол снижает системное сопротивление сосудов, сердечную сократимость и преднагрузку.Пациенты с нарушенной функцией желудочков плохо переносят значительное снижение сердечного выброса в результате снижения давления наполнения желудочков и сократимости. Частота сердечных сокращений увеличивается вторично по отношению к активации опосредованных барорецепторами компенсаторных механизмов в ответ на снижение сердечного выброса и системного сосудистого сопротивления.

Респираторный

Как и тиопентал, пропофол вызывает глубокое угнетение дыхания. Снижение рефлексов верхних дыхательных путей полезно при интубации или установке ларингеальной маски при отсутствии паралича, вызванного нервно-мышечными блокаторами.

Церебральный

Пропофол снижает потребность мозга в кислороде, мозговой кровоток и внутричерепное давление. Он также обладает полезным противорвотным действием. Хотя во время индукции он может вызывать спонтанные движения, подергивание мышц или икоту, он обладает преимущественно противосудорожными свойствами при высоких дозах инфузии и вызывает подавление вспышек на ЭЭГ. Его успешно использовали для купирования эпилептического статуса.

Потенциальная токсичность

Длительные инфузии высоких доз пропофола вызывают «синдром инфузии пропофола», характеризующийся тяжелым метаболическим ацидозом, рабдомиолизом, почечной недостаточностью, липемией и сердечной недостаточностью в сочетании с критическим заболеванием.В настоящее время существуют руководящие принципы, рекомендующие максимальную скорость инфузии пропофола 4,8 мг / кг -1 ч -1 для долгосрочной седации у пациентов интенсивной терапии. 6

Тиопентал

Фармакокинетика

Тиопентал является наиболее часто используемым барбитуратом и производится из барбитуровой кислоты, продукта конденсации мочевины и малоновой кислоты. Он нерастворим в воде и готовится в карбонатной соли для поддержания щелочного pH.Хотя он сильно связан с белками (80%), его высокая растворимость в липидах и высокая неионизированная фракция (60%) обеспечивают быстрое поглощение мозгом в течение 30 секунд. У пациентов с истощением внутрисосудистого объема, низким уровнем сывороточного альбумина или при увеличении неионизированной фракции (например, метаболический ацидоз) для данной дозы будут достигнуты более высокие концентрации в мозге и сердце, что увеличивает риск сердечно-сосудистой недостаточности. После однократного болюсного введения тиопентал быстро распределяется по тканям с высокой перфузией и небольшим объемом (например,грамм. головной и спинной мозг), а затем медленнее перераспределяется в мышечную ткань, что прекращает первоначальный эффект индукционной дозы. Поглощение тиопентала жировой тканью является незначительным фактором прекращения действия индукционной дозы из-за минимальной перфузии в жировую ткань и медленного удаления тиопентала из нее. Однако после продолжительной инфузии прекращение действия тиопентала становится все более зависимым от этих более медленных процессов поглощения жировой тканью и выведения посредством метаболизма в печени.

Фармакодинамика
Сердечно-сосудистые

Тиопентал вызывает прямую депрессию миокарда со снижением среднего артериального давления (САД) из-за угнетения мозгового вазомоторного центра и снижения симпатического оттока, что приводит к расширению емкостных сосудов. Это приводит к увеличению частоты сердечных сокращений из-за опосредованной барорецепторами симпатической рефлекторной стимуляции сердца в ответ на снижение сердечного выброса и артериального давления.Эффекты более выражены при гиповолемии, β-блокаде, тампонаде перикарда и пороках сердца.

Респираторный

Тиопентал вызывает угнетение сердечно-сосудистого вентиляционного центра и снижает реакцию на гиперкапноэ и гипоксию. Он не полностью подавляет вредные рефлексы дыхательных путей и может предрасполагать к ларингоспазму и бронхоспазму. Обладает также анальгетическим действием.

Церебральный

Тиопентал снижает скорость метаболического потребления кислорода головным мозгом (CMRO 2 ), церебральный кровоток и внутричерепное давление.Большие дозы вызывают электрическую тишину (подавление вспышек) на ЭЭГ, что может защитить мозг от эпизодов очаговой ишемии.

Потенциальная токсичность

Из-за медленного метаболизма и длительной кинетики выведения тиопентал редко используется в виде непрерывной инфузии. С ним не было связано никакой специфической токсичности, кроме увеличения его известных побочных эффектов.

Этомидат

Этамидат - производное имидазола, впервые введенное в клиническую практику в 1973 году.Он сильно связывается с белками, имеет быстрое начало действия из-за его высокой растворимости в липидах и большой неионизированной фракции при физиологическом pH. Перераспределение отвечает за снижение его концентрации в плазме. Он подвергается быстрому гидролизу эстеразами плазмы и микросомальными ферментами печени.

Фармакодинамика
Сердечно-сосудистые

Этамидат известен своей сердечно-сосудистой стабильностью по сравнению с пропофолом и тиопенталом.При индукционной дозе 0,3 мг / кг -1 , этомидат не влияет на системное сосудистое сопротивление, сократимость миокарда и частоту сердечных сокращений.

Респираторный

Этамидат оказывает минимальное влияние на вентиляцию легких и не вызывает апноэ в соответствующих клинических дозах.

Церебральный

Этомидат снижает скорость мозгового метаболизма, кровоток и внутричерепное давление в той же степени, что и тиопентал. Из-за минимального воздействия на сердечно-сосудистую систему церебральное перфузионное давление хорошо поддерживается.

Потенциальная токсичность

Этамидат связывается с ферментом 11-β-гидроксилазы P450, который важен для стероидогенеза. Этот эффект обусловлен связыванием атома азота в имидазольном кольце этамидата с Fe 2+ внутри гемового кольца фермента 11-β-гидроксилазы, что приводит к ингибированию образования стероидов.

Длительные инфузии этогоидата вызывают подавление надпочечников. Это привело к отказу от использования этогоидата в качестве седативного средства в отделениях интенсивной терапии.В последнее время он потерял популярность в качестве индукционного агента по тем же причинам, хотя важность подавления надпочечников после однократного болюсного введения неясна.

Кетамин

Кетамин, производное фенциклидина, впервые был введен в клиническую анестезию в 1966 году. Кетамин более растворим в липидах и меньше связан с белками, чем тиопентал, и ионизируется при физиологическом pH, что приводит к быстрому началу действия. Опять же, его немедленное обращение происходит из-за перераспределения в периферический отсек.Он метаболизируется в печени до норкетамина, который клинически активен, но в меньшей степени, чем его исходное соединение.

Фармакодинамика
Сердечно-сосудистые

Кетамин, в отличие от других в / в. анестетики, повышают артериальное давление, частоту сердечных сокращений и сердечный выброс из-за центральной стимуляции симпатической нервной системы. Повышает легочное артериальное давление и работу миокарда. Он относительно противопоказан пациентам с ишемической болезнью сердца и плохо контролируемой артериальной гипертензией.Его часто используют как в / в. анестетик у больных с острым гиповолемическим шоком.

Респираторный

Кетамин оказывает минимальное влияние на вентиляцию легких. Это мощный бронходилататор, который сохраняет рефлексы верхних дыхательных путей, но пациентам с повышенным риском аспирации может потребоваться защита дыхательных путей.

Церебральный

Кетамин увеличивает церебральный кровоток, внутричерепное давление и потребность мозга в кислороде. Он вызывает состояние диссоциативной анестезии , в результате чего пациент оказывается в сознании (например,грамм. открытие глаз, глотание, сокращение мышц), но не реагирует на боль. Неприятные сны, галлюцинации и делирий могут сопровождать его использование, но эти побочные эффекты можно свести к минимуму путем совместного приема с бензодиазепинами. Обладает обезболивающими и сберегающими опиоиды свойствами.

Потенциальная токсичность

Многочисленные исследования на грызунах показывают, что антагонисты рецепторов NMDA, включая кетамин, вызывают нейродегенерацию в развивающемся мозге. Также имеются данные о том, что другие общие анестетики, такие как изофлуран, могут вызывать гибель нейрональных клеток (апоптоз) в моделях новорожденных животных во время ключевых периодов развития нервной системы, что может усугубляться одновременным введением мидазолама или закиси азота.В последнее время возникла озабоченность по поводу безопасности анестезии у младенцев и детей. Недостаточно данных о людях, чтобы подтвердить или опровергнуть клиническую применимость этих результатов. В настоящее время проводятся проспективные рандомизированные клинические испытания для выяснения клинической значимости этих результатов. 7

Роман в.в. анестетики

Производные пропофола

PFO713

Аналогичен пропофолу, но содержит более крупные боковые цепи в положениях 2, 6 фенольного кольца (рис.1). Он содержит два определенных хиральных центра, а также является мощным модулятором рецептора GABA A , обеспечивающим надежную анестезию после болюсной инъекции без боли и улучшенный профиль побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с пропофолом. Эта молекула имеет пониженную концентрацию водной фазы по сравнению с пропофолом, что может объяснить отсутствие боли при инъекции. Однако его эффективность после непрерывной инфузии еще предстоит оценить в клинических испытаниях.

Рис. 1

PF0713 представляет собой ( R , R ) -2,6-ди- сек -бутилфенол, соединение, очень похожее на пропофол.И две, и шесть групп в фенольном кольце оптически активны, и именно форма R , R была оценена на человеке.

Рис. 1

PF0713 представляет собой ( R , R ) -2,6-ди- сек -бутилфенол, соединение, очень похожее на пропофол. И две, и шесть групп в фенольном кольце оптически активны, и именно форма R , R была оценена на человеке.

Фоспропофол

Фоспропфол - фосфатный пролекарство пропофола, которое превращается в пропофол в течение нескольких минут после i.v. инъекция. Введение анестезии задерживается, и, соответственно, восстановление происходит медленно. Не вызывает боли при инъекции. Однако это может вызвать боль в промежности или парестезию. Будет ли он полезен в клинической практике, будет зависеть от его эффективности в сравнительных клинических испытаниях и от того, смогут ли анестезиологи определить, как лучше всего использовать этот агент, эффект которого задерживается после введения. 8

Производные этамидата

Метоксикарбонилэтомидат (МОС-этомидат)

Этот быстро метаболизирующийся аналог этогоидата вызывает только временное (минимальное) подавление надпочечников.После однократной болюсной инъекции в экспериментальных моделях на животных он проявляет высокую сердечно-сосудистую стабильность. Однако, как и у более новых производных пропофола, его безопасность при непрерывной инфузии еще предстоит оценить. МОС-томидат менее эффективен, чем этомидат и пропофол, и, учитывая его короткую продолжительность действия, поддержание анестезии с помощью инфузии потребует относительно больших доз. Однако подавление надпочечников вероятно во время любой инфузии, что потенциально ограничивает ее клиническую применимость.Он быстро метаболизируется до карбоновых кислот и метанола. Безопасность этих метаболитов в настоящее время неясна (рис. 2).

Рис. 2

Этомидат, МОС-этомидат и его неактивный метаболит МОС-этомидат карбоновой кислоты.

Рис. 2

Этомидат, МОС-этомидат и его неактивный метаболит МОС-этомидат карбоновой кислоты.

Карбоэтомидат

Карбоэтомидат - аналог этогоидата с альтернативным механизмом минимизации подавления надпочечников.Этомидат подавляет стероидогенез, ингибируя фермент цитохрома P450, 11 β-гидроксилазу. Карбоэтомидат модифицирован тем, что в нем отсутствует атом азота в имидазольном кольце этомидата, что значительно снижает его способность ингибировать стероидогенез, тем самым сводя к минимуму адренокортикальное подавление (рис. 3). Он вызывал минимальные изменения артериального давления у экспериментальных животных. Он может оказаться подходящим для поддержания анестезии или седации, когда особенно показана сердечно-сосудистая стабильность, но опять же требует исследования в сравнительных клинических испытаниях. 8

Рис. 3

Карбоэтомидат (обратите внимание, что атом азота был заменен внутри атома углерода в имидазольном кольце).

Рис. 3

Карбоэтомидат (обратите внимание, что атом азота был заменен внутри атома углерода в имидазольном кольце).

Декларация интересов

Не объявлено.

Список литературы

1.,.

Общие анестетики: механизмы действия

,

Основы анестезии

,

2006

2nd Edn

Philadelphia

Mosby Elsevier

(стр.

287

-

94

) 2,. ,.

Внутривенные анестетики

,

Foundations of Anesthesia

,

2006

2nd Edn

Philadelphia

Mosby Elsevier

(стр.

295

-

310

) 3,,.

Механизмы действия ингаляционных анестетиков

,

N Engl J Med

,

2003

, vol.

348

(стр.

2110

-

24

) 4,.

Подавление памяти и обучения общими анестетиками

,

Can J Anaesth

,

2011

, vol.

58

(стр.

167

-

77

) 5,.

Молекулярные и нейрональные субстраты для общей анестезии

,

Nat Rev Neurosci

,

2004

, vol.

5

(стр.

709

-

20

) 6`` и др.

Клинические рекомендации по длительному применению седативных и анальгетических средств у взрослых в критическом состоянии

,

Crit Care Med

,

2002

, vol.

30

(стр.

119

-

41

) 7,.

Токсичны ли анестетики для мозга?

,

Br J Анаэст

,

2011

, т.

107

(стр.

30

-

7

) 8,.

Новые лекарства и технологии, внутривенная анестезия снова в движении

,

Br J Anaesth

,

2010

, vol.

105

(стр.

246

-

54

)

© Автор [2013]. Опубликовано Oxford University Press от имени Британского журнала анестезии.Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

.

Анестетики внутривенные | DrugBank Online

Этомидат Внутривенный анестетик короткого действия, показанный для индукции анестезии и дополнения субпотентной анестезии во время коротких оперативных вмешательств.
Methohexital Анестетик, используемый для создания глубокого седативного эффекта.
Тиопентал Барбитурат, используемый для общей анестезии, лечения судорог и снижения внутричерепного давления.
Суфентанил Опиоид, используемый для индукции и поддержания анестезии, в качестве анальгетика во время схваток и родоразрешения, а также для лечения сильной острой боли.
Альфентанил Опиоидный агонист, используемый для индукции и поддержания анестезии, а также в качестве анальгетика.
Фентанил Опиоидный анальгетик, используемый в анестезии, при острой раковой боли или круглосуточном обезболивании.
Пропофол Лекарство, используемое для общей анестезии и седативных средств.
Диазепам Бензодиазепин длительного действия с быстрым началом, обычно используемый для лечения панических расстройств, тяжелой тревоги, отмены алкоголя и судорог.
Ремифентанил Опиоидный анальгетик, используемый в анестезии.
Тиамилал Используется для кратковременной полной анестезии, для индукции общей анестезии и для снятия состояния.
Кетамин Быстродействующий общий анестетик и антагонист рецепторов NMDA, используемый для проведения диагностических и хирургических процедур анестезии, как правило, в сочетании с миорелаксантом.
гамма-гидроксимасляная кислота Используется в качестве общего анестетика для лечения таких состояний, как бессонница, клиническая депрессия, нарколепсия и алкоголизм, а также для улучшения спортивных результатов.
Уретан Уретан, ранее продававшийся в качестве неактивного ингредиента для инъекций Профенила, был признан канцерогенным и был удален с рынков Канады, США и Великобритании в 1963 году.
Оксибат натрия Депрессант центральной нервной системы, используемый для лечения катаплексии и чрезмерной дневной сонливости (EDS), связанных с нарколепсией.
Тилетамин Этот препарат является диссоциативным анестетиком, который относится к лекарственной категории антагонистов рецепторов NMDA. Тилетамин химически похож на другой диссоциативный анестетик, кетамин. Тилетамин гидрохлорид, соль ...
Пропанидид Внутривенный анестетик, который используется для быстрого введения анестезии и для поддержания кратковременной анестезии.(Из Мартиндейла, Дополнительная фармакопея, 30-е изд, стр. 918)

Использование и преимущества внутривенных (в / в) седативных препаратов

Внутривенная седация, также известная как контролируемая анестезия (MAC) или «сумеречный сон», представляет собой тип анестезии, которая расслабляет пациента с помощью внутривенного (IV), введенного в вену.

В зависимости от хирургической процедуры количество используемой анестезии может варьироваться от минимального количества, достаточного, чтобы вызвать у пациента сонливость, до количества настолько глубокого, что пациент может не вспомнить процедуру.

Более глубокая анестезия часто используется для малоинвазивных процедур, таких как колоноскопия. Внутривенная седация может сочетаться с регионарной или местной анестезией.

Banannaanna / Getty Images

Типы анестезии

Во время операции используются четыре основных типа анестезии. Типы включают:

  • Местная анестезия: Местная анестезия - это инъекция лекарства, которое обезболивает небольшую область. Обычно это используется для удаления родинки на коже или рака кожи или для взятия биопсии.
  • Региональная анестезия: Региональная анестезия используется для обезболивания большей части тела, обычно ниже талии. Анестезия может вводиться через инъекцию или катетер. Пациенты будут бодрствовать, но не смогут почувствовать онемение области. Обычно это используется во время родов и при операциях на ноге или руке.
  • Контролируемая анестезия (внутривенная седация): Контролируемая анестезия, или внутривенная седация, вводится через вену. Пациенты могут разговаривать, в зависимости от уровня анестезии, или вместо этого находиться в глубоком сне.Пациенты могут дышать самостоятельно, поэтому интубация (введение трубки в дыхательное горло) не требуется. Внутривенная седация используется при колоноскопии, некоторых процедурах пластической хирургии и все чаще используется для некоторых процедур, ранее проводившихся под общим наркозом, таких как пластика грыжи.
  • Общая анестезия: Общая анестезия вводится либо через маску на лицо, либо внутривенно до тех пор, пока пациент не потеряет сознание. Дыхание контролируется с помощью эндотрахеальной трубки, вставленной в дыхательное горло.Общая анестезия используется для пациентов, перенесших серьезную операцию, например, замену коленного или тазобедренного сустава или операцию на открытом сердце.

Внутривенная седация безопасна и эффективна для тех пациентов, которым требуется небольшая операция или процедура, диагностирующая заболевание (биопсия).

Преимущества

Преимущества использования внутривенной седации во время пластических операций и других процедур включают следующее:

  • Проведено более точное количество анестезии
  • Более высокий уровень безопасности
  • Меньше частота послеоперационной тошноты, рвоты, задержки мочи, легочных осложнений и злокачественной гипертермии (опасное для жизни, но редкое осложнение общей анестезии)
  • Пациенты быстро выходят из наркоза
  • Меньший риск образования тромбов и, как следствие, легочной эмболии (сгустки крови, которые отламываются в ногах и попадают в легкие)
  • Как избежать боли в горле после операции (общая анестезия требует установки эндотрахеальной трубки, которая может вызвать раздражение горла)

Поскольку пациент может дышать самостоятельно при внутривенной седации, и хирург, и анестезиолог узнают о дискомфорте пациента раньше, чем он это сделает, и могут отреагировать увеличением местного анестетика или уровня седации.

Риски

Тяжелая седация может подавлять респираторный драйв и требует тщательного контроля за уровнем дыхания и насыщения кислородом. Если седация слишком глубокая, может потребоваться эндотрахеальная интубация.

Перед процедурой с внутривенной седацией

Перед процедурой с внутривенной седацией вам следует проконсультироваться с врачом о возможных аллергиях или заболеваниях. Вам также следует сообщить врачу обо всех принимаемых вами лекарствах и любых предшествующих операциях, в том числе о типе анестезии, которую вы перенесли.Взаимодействие с другими людьми

Вам сообщат о необходимости организовать встречу с ответственным взрослым, который отвезет вас в учреждение и обратно для проведения процедуры.

Важно бросить курить перед операцией, чтобы снизить риск замедленного заживления после процедуры. После операции вам будет предоставлен список инструкций, которым необходимо следовать, а также симптомы, которые должны побудить вас позвонить своему врачу.

После процедуры с внутривенной седацией

Чаще всего после процедуры вы почувствуете слабость, у вас может появиться легкая головная боль и тошнота.В процессе восстановления медсестра будет следить за вашими жизненно важными показателями, включая артериальное давление, пульс и уровень кислорода. Обычно после процедуры за вами наблюдают в течение одного-двух часов, прежде чем вы сможете вернуться домой с водителем.

Слово от Verywell

Внутривенная седация (седация IV) или контролируемая анестезия (MAC) предлагают безопасную альтернативу общей анестезии при незначительных хирургических вмешательствах. Он может обеспечить седативный эффект от легкого (легкая сонливость) до глубокого (глубокий сон.)

Конечно, все формы анестезии сопряжены с риском, и важно поговорить со своим хирургом и анестезиологом о любых медицинских состояниях, которые могут у вас быть, а также позаботиться о себе после процедуры и следовать полученным инструкциям. Если вы курите, бросьте.

Отказ от курения - это, вероятно, вещь номер один, которую может сделать каждый, кто курит, как для повышения безопасности анестезии, так и для заживления после любой хирургической процедуры.

Общие анестетики: ингаляционные и внутривенные анестетики


Изображение: «Фотография предварительного инструктажа для моделирования смешанной модальности, используемого для обучения анестезиолога в Университете Северной Каролины.»Джина Хоббса - Собственная работа. Лицензия: CC BY-SA 4.0

.

Фармакокинетика ингаляционных анестетиков

Для безопасного и оптимального использования анестезиологу важно понимать фармакокинетические свойства различных типов ингаляционных анестетиков.

Ингаляционные анестетики попадают в центральную нервную систему путем диффузии газов через альвеолы. Следовательно, эффекты этих анестетиков зависят от альвеолярной концентрации .Парциальное давление вдыхаемого анестетика и альвеолярная вентиляция - два важных параметра, которые влияют на альвеолярную концентрацию данного анестетика.

Парциальное давление или собственная концентрация определяется как парциальное давление вдыхаемого анестетика по сравнению с другими компонентами вентилируемого воздуха, то есть кислородом, азотом и т. Д. Таким образом, увеличение собственной концентрации вдыхаемого анестетика напрямую связано с увеличение концентрации анестетика в крови, а также скорость, с которой может быть достигнута индукция анестезии.

«Влияние вентиляции на соотношение концентрации лекарственного средства в альвеолах и концентрации при вдыхании» Изображение создано Lecturio

Альвеолярная вентиляция также вносит свой вклад в уравнение. Чем выше дыхательный объем и чем выше скорость вентиляции, тем быстрее будет повышаться концентрация анестетика в крови.

Помимо этих двух параметров, анестезирующие эффекты различных ингаляционных анестетиков также зависят от их растворимости .Анестетики с низкой растворимостью, такие как закись азота , будут иметь быстрое начало и быстрое восстановление эффекта, в то время как анестетики с хорошей растворимостью в крови, такие как галотан , как ожидается, будут иметь более медленное начало и выздоровление.

«Коэффициент разделения газов в крови» Изображение создано Lecturio

Сердечный выброс - еще один важный параметр, который влияет на поглощение анестетика, но не на индукцию. Хотя повышенный сердечный выброс может способствовать более быстрому поглощению вдыхаемого анестетика из альвеол, мозг хорошо защищен от быстрых изменений концентраций этих соединений в крови хорошо регулируемым гематоэнцефалическим барьером .Следовательно, высокий сердечный выброс может привести к периферическому распределению анестетика без увеличения концентрации в мозге.

Удаление вдыхаемого анестетика также зависит от растворимости соединения. Подобно скорости индукции, чем выше растворимость вдыхаемого анестетика в крови, тем медленнее он выводится. Новые ингаляционные анестетики, такие как десфлуран или севофлуран , в основном зависят от вентиляции для выведения и не нуждаются в метаболизме, что делает их более безопасными для пациентов с заболеванием печени или почек .

Стратегии лечения

Ингаляционные анестетики Внутривенные анестетики
Газы Летучие жидкости Барбитураты Опиоиды
Закись азота
  • Галотан
  • Энфлуран
  • Десфлуран
  • Изофлуран
  • Метоксифлуран
  • Севофлуран
Диссоциативный Бензодиазепины
  • Мидазолам
  • Лоразепам
  • Диазепам
Разное

Фармакодинамика ингаляционных анестетиков

Ингаляционные анестетики также влияют на сердечно-сосудистую систему , дыхательную систему , почечную систему , печень и гладкомышечные клетки матки .

Ингаляционные анестетики действуют через подавляющее действие на метаболизм мозга и церебральный кровоток . Хотя они уменьшают церебральный кровоток аналогично внутривенным анестетикам, они также могут вызывать расширение сосудов в головном мозге. Воздействие на центральную нервную систему можно разделить на четыре стадии.

Сначала достигается анальгезия , затем возбуждение , хирургическая анестезия и, наконец, медуллярная депрессия .Анестезиолог стремится достичь стадии III или IV в зависимости от его или ее целей и типа выполняемой процедуры.

Этап хирургической анестезии достигается за счет минимальной альвеолярной концентрации, которая различается для каждого вдыхаемого анестетика. На стадии подавления костного мозга пациент умрет, если не будет обеспечена респираторная и сердечная поддержка , потому что анестетик воздействует на центры контроля дыхания и сердца в стволе мозга.

Влияние различных ингаляционных анестетиков на мозг также можно оценить, проведя одновременную электроэнцефалограмму (ЭЭГ) во время индукции.

Хотя эта процедура обычно выполняется в исследовательских целях, она также дала нам некоторое представление об эпилептогенных эффектах севофлурана и энфлурана. В то время как севофлуран может вызывать эпилептические спайки и комплексы медленных волн на ЭЭГ, только энфлуран связан с индукцией клинических припадков. Следовательно, использование энфлурана для хирургических операций у пациентов с риском эпилепсии не рекомендуется .

Ингаляционные анестетики снижают сократимость сердца, среднее артериальное давление и вызывают расширение сосудов. Расширение сосудов снижает сопротивление периферических сосудов, что, в свою очередь, также способствует снижению среднего артериального давления.

Изофлуран, десфлуран и севофлуран оказывают меньшее влияние на сердечный выброс по сравнению с галотаном или энфлураном, поэтому они рекомендуются пациентам с сердечной недостаточностью . Галотан может вызывать аритмий у этих пациентов.

Ингаляционные анестетики снижают вентиляцию легких, чувствительность к гипоксии и могут вызывать бронхоспазм .

Хотя новые ингаляционные анестетики не метаболизируются, они могут оказывать влияние на печень . Пациенты с гиповолемическим шоком 90–140 находятся в группе повышенного риска гепатита, вызванного ингаляционными анестетиками (из-за снижения кровотока в печени, вызывающего ишемию). У пациентов, длительно принимающих закись азота, может развиться мегалобластная анемия из-за дефицита метионина.

Злокачественная гипертермия в настоящее время считается наследственным заболеванием. Помимо летучих анестетиков, сукцинилхолин , деполяризующий миорелаксант, также может вызывать злокачественную гипертермию. У пациентов развивается мышечная ригидность , гипертермия , тахикардия , гиперкапния, гиперкалиемия, и метаболический ацидоз . Эти симптомы развиваются у пациентов из-за внезапного увеличения концентрации свободного цитозольного кальция в скелетных мышцах после воздействия одного из возбудителей.

Лечение злокачественной гипертермии включает соответствующую заместительную терапию жидкостью и электролитами и введение дантролена . Дантролен предотвращает высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума. Пациенты, о которых известно, что они находятся в группе риска, т. Е. В семейном анамнезе злокачественной гипертермии, должны пройти тест на кофеин-галотановую контрактуру . У пациента берется биопсия скелетных мышц и вводится смесь кофеина и галотана. Если тест положительный, то пациенту нельзя вводить летучий анестетик.

Средства для внутривенной анестезии

Барбитураты

«Барбитураты» Изображение создано Lecturio

Барбитураты, такие как тиопентал и метогекситал , вызывают анестезию, воздействуя на рецепторы ГАМК, , A, , .

Тиопентал также рекомендуется пациентам с черепно-мозговой травмой для индукции комы или для срочных хирургических вмешательств, таких как эпидуральная гематома, поскольку он снижает внутричерепное давление за счет уменьшения мозгового кровотока без индукции расширения сосудов.

Бензодиазепины

Диазепам можно использовать ректально для аборта с припадками , но маловероятно, что он принесет пользу пациентам, перенесшим операцию, поскольку не обладает анестезирующим или обезболивающим действием. Тем не менее, он может уменьшить тревожность перед операцией.

Мидазолам, с другой стороны, используется для анестезии. Бензодиазепины действуют на рецепторов ГАМК .

Кетамин

Кетамин диссоциированный анальгетик .Он не вызывает потерю сознания, но вызывает обезболивание и амнезию. Пациенты могут пройти процедуры «пробуждения» с кетамином. Они будут бодрствовать во время процедуры, но процедура будет безболезненной, и они не будут помнить ее после.

Кетамин действует путем ингибирования рецепторов глутамата NMDA . Кетамин не следует применять пациентам с опухолями головного мозга или черепно-мозговой травмой, поскольку он может повысить внутричерепное давление. Кроме того, кетамин следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, поскольку он может повышать артериальное давление.

Пропофол

Пропофол - один из наиболее часто используемых индукционных анестетиков. Он очень быстро вызывает анестезию, и эффекты очень быстро проходят. В настоящее время он используется в отделении интенсивной терапии , в хирургических операциях, и во время лапароскопических операций .

Кроме того, пропофол ранее использовался у пациентов, перенесших терапевтическую эндоскопию . Пропофол может вызвать гипотензию, что может осложнить случаи с повышенным риском повреждения периферических сосудов, т.е.е. пациенты с гиповолемией и желудочно-кишечными кровотечениями.

Краткое руководство по внутривенным анестетикам - сложные проценты

Нажмите, чтобы увеличить

Если вам когда-либо приходилось подвергаться хирургической операции, будь то у стоматолога или в больнице, вы, вероятно, встречали некоторые из молекул, представленных на сегодняшнем рисунке. На предыдущем рисунке мы уже рассматривали ингаляционные анестетики; Сегодня мы рассмотрим химические вещества, которые можно вводить для обезболивания.

Барбитураты были первым классом препаратов, которые использовались в качестве внутривенных анестетиков, хотя они были впервые обнаружены за много лет до их первого клинического использования в этом качестве. Впервые они были синтезированы в 1854 году, а в конце 19 века часто использовались в качестве снотворных средств для лечения бессонницы. Было синтезировано огромное количество различных связанных агентов, но обычно использовалось только около дюжины.

Первым барбитуратом, который был использован для анестезии, был втор-бутил- (2-бром-аллил) -барбитурат натрия (с учетом немного более короткого названия Pernocton).Первым в клинической анестезии был введен гексобарбитал в 1932 году, вскоре последовали и другие. Они будут основными препаратами, используемыми в качестве внутривенных анестетиков до середины 20 века; Хотя мы точно не знаем, как действуют какие-либо анестетики, считается, что барбитураты действуют, продлевая действие нейромедиатора ГАМК на его рецепторы. Однако они не лишены разногласий, особенно в последние годы.

Одно из прошлых применений некоторых барбитуратов, особенно тиопентала натрия и тиоамилала, было в качестве «сыворотки правды».«Следователи иногда передавали эти наркотики подозреваемым, чтобы попытаться получить признание. Хотя обоснованность этих признаний под растормаживающим действием наркотиков была поставлена ​​под сомнение, в прошлом они приводили к уголовным обвинениям, и барбитураты все еще иногда используются для этой цели сегодня.

Еще одно спорное применение барбитуратов - смертельные инъекции в Соединенных Штатах. Ранее тиопентал в форме натриевой соли был первым из трех препаратов, вводимых во время смертельной инъекции в большинстве штатов США, в которых применяется смертная казнь.Однако в последние годы основной производитель препарата в США прекратил производство, препарат был запрещен к экспорту из ЕС с целью использования в смертельных инъекциях. Таким образом, пришлось искать другие альтернативы.

Барбитураты могут представлять опасность и в других случаях. Они обладают способностью вызывать зависимость, а также использовались при самоубийствах - не более известной, чем смерть Мэрилин Монро, в свидетельстве о смерти которой указано, что причиной смерти стала передозировка барбитуратов.Также было высказано предположение, что в некоторых случаях передозировка может произойти случайно из-за потенциального действия препаратов, вызывающих амнезию.

В середине 20 века был открыт другой класс лекарств, которые стали использоваться в качестве внутривенных анестетиков. Это были бензодиазепины. Самый известный из них, диазепам, был открыт в 1963 году; сегодня он так же широко известен под своим брендом валиум. Валиум продавался как успокаивающее средство, и диазепам стал одним из наиболее часто назначаемых лекарств в мире для этой цели.В просторечии его называли «Маленьким помощником матери», и бензодиазепины также выглядели так, как будто они могли значительно помочь профессии медика.

Считается, что бензодиазепины работают, вызывая высвобождение нейромедиатора ГАМК, и они не вызывают угнетение дыхания, что всегда было проблемой для барбитуратов. Однако, как и барбитураты, они также потенциально опасны. В контексте их другого основного использования в качестве лекарств от тревожности дальнейшие исследования привели к рекомендации, что они не должны назначаться дольше 4 недель, но во многих случаях пациенты все еще превышают этот срок.Кроме того, может быть приобретена толерантность к этим препаратам, а это означает, что для достижения того же эффекта требуется увеличивать их количество.

Бензодиазепины являются чисто седативными средствами, что означает, что их нужно вводить вместе с другими анестетиками. Тем не менее, они все еще могут быть полезны, потому что могут уменьшить количество других требуемых анестетиков. Они также могут вызывать амнезию, что может быть полезно при стоматологической хирургии или при потенциально неприятных пробуждениях после операции.Поскольку мы упоминали об использовании барбитуратов в смертельных инъекциях, стоит отметить, что невозможность продолжать использование тиопентала во многих случаях приводило к использованию мидазолама в качестве его замены.

Барбитураты сегодня гораздо реже используются в качестве внутривенных анестетиков, потому что их в значительной степени вытеснил другой анестетик: пропофол. Пропофол, вероятно, является наиболее широко используемым внутривенным анестетиком, поскольку он имеет ряд преимуществ по сравнению с другими, описанными здесь. Во-первых, пробуждение и восстановление после анестезии пропофолом происходит относительно быстро и иногда может сопровождаться легким чувством эйфории, что имеет очевидные преимущества для пациентов.Кроме того, его использование было связано с уменьшением послеоперационной рвоты. Он стоит дороже, чем некоторые другие препараты, используемые для анестезии, но его использование часто предпочтительнее. Его часто вводят с опиоидными препаратами, чтобы обеспечить обезболивающий эффект (мы говорили об опиоидных обезболивающих на другом предыдущем рисунке).

Как показано на графике, все еще используются другие внутривенные анестетики, и часто используется комбинация лекарств, чтобы поддерживать пациенту комфортную анестезию на время операции.Для других операций могут использоваться местные или местные анестетики - и мы рассмотрим их на следующем рисунке.

Понравились этот пост и рисунок? Подумайте о поддержке сложного процента на Patreon и получайте предварительные просмотры предстоящих публикаций и многое другое!

Изображение в этой статье находится под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. См. Рекомендации по использованию содержания сайта.

Ссылки и дополнительная литература

Влияние внутривенных анестетиков на ишемию-реперфузионное повреждение

Влияние внутривенных анестетиков на ишемию-реперфузионное повреждение (IRI) изучали как на животных, так и в клинических исследованиях.В этой статье обсуждались защитные эффекты и дозировки внутривенных анестетиков при IRI. В некоторых исследованиях было продемонстрировано предотвращение повреждения тканей после ИРИ с помощью внутривенных анестетиков. В будущем исследования должны быть сосредоточены на дозировке анестетиков, связанных с уменьшением повреждений тканей. Могут потребоваться дальнейшие исследования, чтобы изучить влияние анестетиков на молекулярном уровне.

1. Введение

Ишемия-реперфузионное повреждение (IRI) может быть результатом многих факторов, таких как высвобождение свободных радикалов кислорода и последовательное перекисное окисление липидов, гибель клеток в результате апоптоза или некроза, воспалительные цитокины и повреждение микрососудов [1 , 2].Активные формы кислорода (АФК), которые появляются при реперфузионном повреждении, повреждают клеточные структуры в процессе перекисного окисления липидов клеточных мембран и выделяют токсичные метаболиты, такие как малоновый диальдегид (МДА), то есть используются в качестве чувствительного маркера ишемического-реперфузионного повреждения. Существует баланс между АФК и поглощающей способностью антиоксидантных ферментов. Следовательно, общая антиоксидантная способность (ОДУ) является функциональным результатом как окислительной способности, так и скорости потребления антиоксидантов во время окислительного стресса [1, 2].Существует три временных интервала, в которых может быть вызвана защита от ишемического реперфузионного повреждения: до ишемии, во время ишемии и после ишемии в начале реперфузии.

Klune и Tsung [3] сообщили в обзорной статье, что механизм повреждения органов после IRI широко изучен и состоит из сложных взаимодействий множественных воспалительных путей. Основные факторы, влияющие на IRI, включают производство активных форм кислорода, высвобождение провоспалительных цитокинов и хемокинов и активацию иммунных клеток, способствующих воспалению и повреждению тканей.Недавние исследования были сосредоточены на механизмах, с помощью которых эти иммунные ответы первоначально активируются через сигнальные молекулы и их клеточные рецепторы. Тщательное понимание патофизиологии ИРИ печени может дать новые терапевтические стратегии для уменьшения ИРИ и привести к улучшению клинических результатов [3]. Как экспериментальные, так и клинические исследования, направленные на снижение IRI, сообщают, что повреждение тканей можно предотвратить с помощью анестетиков или методов анестезии. Разнообразные исследования с использованием экспериментальных животных показали, что внутривенные анестетики обладают защитным действием против ишемии и реперфузионных повреждений [4].

2. Опиоиды (морфин, ремифентанил и фентанил)

В настоящее время накоплены доказательства того, что внутривенные анестетики и некоторые наркотики могут иметь кардиозащитное действие [4]. Кардиозащитные эффекты агонистов опиоидных рецепторов последовательно демонстрировались на различных моделях ишемического реперфузионного повреждения in vivo, а также in vitro [5].

Морфин, ремифентанил и фентанил в качестве опиоидов эффективно использовались для режимов анестезии / обезболивания при некоторых хирургических процедурах [6–8].Сообщалось, что нейроаксиальный морфин, вводимый в постишемический период, потенциально может усугубить ишемическое повреждение спинного мозга [9]. Однако остается неизвестным, усугубляют ли системное введение синтетических опиоидов ишемическое повреждение. Поэтому Ширасава и его коллеги попытались сравнить повреждение спинного мозга после временной ишемии спинного мозга у кроликов, которым анестезировали три разных режима: изофлуран, фентанил с изофлураном и ремифентанил с изофлураном. Их результаты показали, что ни i.v. фентанил или i.v. ремифентанил, добавленный к 0,5 МАК изофлурана, усугублял ишемическое повреждение спинного мозга у кроликов по сравнению с 1 МАК изофлураном [10]. В экспериментальном исследовании авторы определили, может ли морфин, вводимый через в / в, или интратекальные пути, могут улучшить печеночный IRI у крыс с нормальной или циррозной печенью. Они также проверили, включает ли морфин-опосредованную гепатопротекцию активацию -опиоидного рецептора и пути PI3K / Akt и Jak2 / STAT3, поскольку ранее было показано, что эти пути участвуют в опосредованной морфином кардиопротекции.В исследовании морфин в качестве опиоида вводили либо внутривенно. или интратекально за 10 минут до начала 1 часа ишемии с последующими 6 часами реперфузии в нормальной печени крысы. Авторы сообщили, что предварительное кондиционирование морфином защищает от IRI как в нормальной, так и в циррозной печени крыс. Механизмы индуцированной морфином гепатопротекции, скорее всего, многофакторны. Эти многофакторные факторы включают опиоидные рецепторы, фосфатидилинозитол-3-киназу и Akt [11].

Ремифентанил - новый мощный селективный агонист опиоидных рецепторов ультракороткого действия, применяемый в клинической анестезии и анальгезии [7, 12].В исследовании на животных оценивали, обладает ли ремифентанил кардиозащитным действием при введении в режиме посткондиционирования, и сравнивали его эффект с действием ишемического посткондиционирования. Относительная роль подтипов опиоидных рецепторов в обоих режимах также была исследована с использованием антагонистов опиоидных рецепторов, специфичных для подтипов. Посткондиционирование ремифентанила оценивали с помощью 5-минутной инфузии лекарственного средства при 1, 5, 10 или 20 г / кг / мин массы тела. Результаты исследования показали, что посткондиционирование ремифентанилом защищает сердце от ишемического реперфузионного повреждения в той же степени, что и посткондиционирование ишемии.Эта защита включает, но не активацию опиоидных рецепторов [13].

Экспериментальное исследование на мышах продемонстрировало, что однократный болюс ремифентанила в дозе 1 г / кг, введенный до тканевой ишемии, был защищен от IRI в тонком кишечнике, что позволило нам обойти неотъемлемые побочные эффекты обычных опиодов, такие как стойкое ингибирование желудочно-кишечного тракта. моторика и респираторный драйв. Заметное уменьшение повреждения слизистой оболочки у мышей, получавших ремифентанил, сопровождалось уменьшением локального окислительного стресса и системного воспаления, о чем свидетельствует снижение концентрации MDA в тканях кишечника и IL-6 в плазме [14].

В другом исследовании определено влияние ремифентанила на очаговую ишемию головного мозга и ишемию-реперфузию. Также были исследованы механизмы, связанные с митоген-активированными протеинкиназами, включая регулируемую внеклеточной передачей сигналов киназу (ERK) 1/2, киназы p38 и N-концевую киназу c-Jun (JNK), а также различные цитокины. Ремифентанил (5 г / кг / мин) давали отдельно или в сочетании с налтриндолом (антагонист -опиоидных рецепторов; 1 мг / кг). Инфузия ремифентанила была начата за 10 минут до окклюзии средней мозговой артерии (MCAO) и продолжалась на всем протяжении.Из исследования был сделан вывод, что ремифентанил может обладать нейропротективным действием против очагового ишемического реперфузионного повреждения, возможно, за счет активации -опиоидных рецепторов и ослабления активности ERK 1/2 и продукции TNF-в головном мозге крыс [15].

Фентанил, синтетическое производное морфина, широко используется для пациентов, перенесших сердечно-сосудистые операции. Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что большинство сердечно-сосудистых эффектов фентанила опосредовано действием опиоидных рецепторов (OR).В экспериментальном исследовании изучали кардиозащитные эффекты фентанила, вводимого внутривенно, с использованием модели ишемического реперфузионного повреждения миокарда, связанного с фармакологически индуцированной центральной симпатической сверхактивностью. Результаты исследования пришли к выводу, что эффекты фентанила по ограничению ишемического повреждения миокарда опосредуются периферическими ОР, в то время как антиаритмические действия опиоидов опосредуются центральным агонизмом ОР [16].

3. Адренергические агонисты (дексмедетомидин)

Дексмедетомидин, мощный и высокоселективный агонист 2-адренорецепторов, широко используется для седации в отделениях интенсивной терапии (ОИТ).Дексмедетомидин также обеспечивает хорошую периоперационную гемодинамическую стабильность и интраоперационный анестезирующий эффект [17]. Результаты экспериментального исследования ясно продемонстрировали, что параметры окислительного стресса значительно изменились при экспериментальном ИК-повреждении печени у крыс. Было обнаружено, что дексмедетомидин является защитным агентом против окислительных изменений при ИК-поражении печени и удаленных органов, если его вводить до индукции ишемии. Более того, дексмедетомидин защищал от вредного воздействия ИР с точки зрения гистопатологических изменений в печени.Следовательно, дексмедетомидин может использоваться в качестве адъювантного анестетика перед операцией у пациентов с потенциальным ИК-поражением печени [18].

Ягмурдур и его коллеги исследовали влияние дексмедетомидина на ишемически-реперфузионное повреждение, вызванное наложением жгута во время операции на верхних конечностях, путем определения уровней малонового диальдегида и гипоксантина в крови. Также оценивались изменения уровней аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, мочевой кислоты и креатинина.В группе дексмедетомидина до конца операции применялась непрерывная инфузия дексмедетомидина (1 г / кг в течение 10 минут, затем 0,5 г / кг ч -1 ), тогда как контрольная группа получала эквивалентный объем физиологического раствора. Их результаты предполагают, что дексмедетомидин может иметь преимущества, ингибируя перекисное окисление липидов в случае ожидаемого ишемического реперфузионного повреждения, которое может возникнуть при хирургии верхних конечностей, требующей наложения жгута [19].

В клиническом исследовании оценивалось влияние дексмедетомидина на ишемию-реперфузионное повреждение, вызванное жгутом, во время общей анестезии путем измерения уровней MDA и TAC при добавлении дексмедетомидина к общей анестезии.Основные результаты исследования показали, что уровни MDA в сыворотке были снижены по сравнению с базовыми значениями через 5 и 20 минут ATR, и что TAC был ниже, чем базальные значения за 1 минуту до и через 5 минут ATR, и достиг базального уровня через 20 минут ATR. . Однако эти результаты были аналогичны результатам, полученным в группе, не получавшей дексмедетомидин [20].

Дексмедетомидин использовался в целях анестезии и седации, и экспериментальные исследования продемонстрировали его нейрозащитные эффекты.Однако также было показано, что сужение сосудов головного мозга в ответ на высокие дозы дексмедетомидина снижает церебральный кровоток. В исследовании проверялась гипотеза о том, что гипоперфузия головного мозга, вызванная дексмедетомидином, усугубляет ишемическое повреждение головного мозга. Влияние дексмедетомидина на церебральный кровоток и среднее артериальное давление было сначала изучено в этом исследовании. Шести крысам внутривенно вводили дексмедетомидин в дозах от 0,01 до 10 г / кг мин –1 .Гипертония после приема высоких доз дексмедетомидина связана с церебральной гипоперфузией и обострением ишемического повреждения мозга, возможно, из-за вызванной альфа-2 церебральной вазоконстрикцией [21].

4. Пропофол

Пропофол - быстродействующее внутривенное снотворное средство, которое часто используется при клинической анестезии [7, 22, 23]. Пропофол - это внутривенный анестетик с нейропротективным действием против церебрального ишемического реперфузионного повреждения [24].Было проведено несколько исследований нейропротективных и нейроповеденческих эффектов пропофола, и лежащие в основе механизмы все еще неясны. Поскольку IRI может приводить к апоптозу нейронов, регуляторные гены апоптоза B-клеточного лейкоза-2 (Bcl-2) и Bcl-2-ассоциированный X-белок (Bax) могут участвовать в нейрозащитном процессе. В одном исследовании церебральная ишемия вызывалась пережатием двусторонних общих сонных артерий в течение 10 минут. Пропофол (1,0 мг / кг / мин) вводили внутривенно за 1 ч до индукции ишемии.Результаты этого исследования показали, что нейроповеденческие показатели были выше у крыс, получавших пропофол, по сравнению с крысами, вызванными ишемией-реперфузией, без лечения пропофолом. Более того, экспрессия Bcl-2 в гиппокампе была значительно выше, в то время как экспрессия Bax была значительно ниже у крыс, получавших пропофол, по сравнению с крысами, индуцированными IRI, через 24 часа после ишемии. Следовательно, это исследование предполагает, что нейропротекторные эффекты пропофола против апоптоза нейронов могут быть следствием регуляции Bcl-2 и Bax [25].

Дистанционные повреждения легких после реперфузии печени часто вызваны повреждением, вызванным реактивными формами кислорода (АФК). Выбор анестетиков может повлиять на баланс между оксидантами и антиоксидантами, а пропофол, широко используемый анестетик, обладает антиоксидантным действием. В исследовании была разработана модель для изучения влияния пропофола на функцию легких с помощью манипуляций с ишемией-реперфузией печени. Целью исследования было определить отдаленную легочную дисфункцию после реперфузии печени и определить, влияет ли пропофол на эту дисфункцию, изменяя продукцию ROS в печени или легких.На этой модели на крысах были продемонстрированы отдаленная легочная дисфункция и реперфузионное повреждение печени, а также массивная продукция ROS и перекисное окисление липидов. В заключение этого исследования следует, что инфузия пропофола ослабляет удаленное повреждение легких за счет уменьшения окислительного повреждения реперфузированной печени [26].

В другом клиническом исследовании было продемонстрировано, что общая внутривенная анестезия пропофолом и методы регионарной анестезии обеспечивали лучшую антиоксидантную защиту и снижали эндотелиальную дисфункцию, чем общая ингаляционная анестезия севофлураном во время наложения жгута в педиатрической хирургии конечностей [27].

Было показано, что антиоксидантные свойства пропофола улучшают ишемию-реперфузионное повреждение. В исследовании на животных авторы исследовали, может ли анестезия пропофолом уменьшить удаленное повреждение легких, вызванное кишечной ишемией-реперфузией (ИИК) у крыс. Использование пропофола для индукции и поддержания анестезии эффективно предотвращало повреждение легких, вызванное IIR. Системная антиоксидантная защита, уменьшение повреждений кишечника, подавление воспалительной реакции и сохранение альвеолярно-капиллярной проницаемости, по-видимому, имеют решающее значение, опосредуя механизмы этого простого и клинически значимого вмешательства [28].

5. Кетамин

Кетамин - анестетик с противовоспалительными свойствами, который показал защитное действие на IRI в различных органах [29, 30]. Экспериментальное исследование изучало влияние кетамина на IRI кишечника. Крысы-самцы линии Wistar подверглись либо ложной операции, либо 30-минутной ишемии кишечника с последующей 60-минутной реперфузией. Предварительную обработку кетамином вводили внутрибрюшинно в дозах 100, 50, 12,5 или 6,25 мг / кг. Оценивали морфологию кишечника, повреждение слизистой оболочки, лейкоцитарную инфильтрацию, сывороточный P-селектин, сывороточную молекулу внутриклеточной адгезии-1 (ICAM-1), сывороточный антитромбин-III (ATIII) и клеточную структуру миокровного ганглия.Кишечный IRI привел к серьезному повреждению слизистой оболочки, инфильтрации лейкоцитов (особенно нейтрофилов), повышению уровня P-селектина и ICAM-1, истощению ATIII и морфологическим изменениям клеток миокровного ганглия. Согласно результатам этого исследования, доза кетамина уменьшала эти изменения (за исключением уровней ICAM-1 в сыворотке), достигая статистической значимости при 100, 50 и 12,5 мг / кг. Кетамин защищает кишечник от ишемического реперфузионного повреждения [29].

В другом экспериментальном исследовании авторы стремились определить, защищает ли более высокая доза кетамин-ксилазина (KX) изолированные сердца морских свинок от ишемического реперфузионного повреждения миокарда.Самцов морских свинок Hartley (Crl: HA; от 275 до 300 г;) анестезировали одной из двух доз KX (K: 85 мг / кг, X: 15 мг / кг; или K: 200 мг / кг, X: 60 мг / кг). Они обнаружили, что более высокие дозы KX, используемые для анестезии морских свинок, приводят к уменьшению размера инфаркта миокарда и улучшению гемодинамической функции после экспериментальной ишемии-реперфузии. Эти результаты предполагают, что добавление KX для обеспечения адекватного уровня анестезии может внести нежелательную вариабельность в исследованиях ишемии-реперфузии [30].

Эффект кетамина на IRI сравнивали с другими внутривенными анестетиками. Целью исследования было изучить влияние анестезии кетамином и пентобарбиталом на изменения моторики и повреждение тканей, вызванное ишемией-реперфузией у крыс. В исследовании крыс анестезировали пентобарбиталом натрия (50 мг / кг) или кетамином (100 мг / кг). Результаты исследования показали, что анестезия кетамином связана с уменьшением повреждения кишечника и устраняет задержку кишечного транзита, вызванную ишемически-реперфузионным повреждением [31].

Пропофол и кетамин сравнивали в исследовании на животных. В этом исследовании изучались кардиозащитные эффекты пропофола и кетамина с N-ацетилцистеином (NAC) и без него. Уровни креатинкиназы (CK), миокардиального диапазона креатинкиназы (CK-MB) и тропонина-I (Tn-I) Уровни CK, CK-MB и Tn-I существенно не различались между группами кетамина (1–3 ) и пропофоловые группы (4–6)). Уровни малонового диальдегида в группах пропофола (4–6) были значительно ниже, чем в группах кетамина (1–3;).В этой модели глобальной ишемии сердца у крыс пропофол с NAC ослабляет повреждение миокарда больше, чем кетамин (с или без NAC) [32].

6. Барбитураты (тиопентал и пентобарбитал), этамидат и мидазолам

Пентобарбитал и тиопентал являются производными барбитуровой кислоты, анестезирующими агентами седативного действия. Доган и его коллеги сообщили, что тиопентал и пропофол, особенно тиопентал, более эффективны для защиты от ишемии-реперфузии почек в экспериментальном исследовании [33].Другое исследование было продемонстрировано для сравнения влияния трех анестетиков (60 мг / кг тиопентала, 1200 мг / кг уретана и 60 мг / кг пентобарбитала внутрибрюшинно) на желудочковые аритмии и в сочетании с измеренными параметрами гемодинамики, чтобы найти наиболее подходящий агент для лечения. такие эксперименты. В модели аритмий, вызванных ишемией и реперфузией, у крыс Sprague-Dawley после окклюзии левой передней нисходящей коронарной артерии (7 минут) и реперфузии (15 минут) были измерены или рассчитаны следующие параметры: индекс смертности; частота и продолжительность фибрилляции желудочков и тахикардии; систолическое, диастолическое и среднее артериальное кровяное давление; частота сердцебиения; миокардиальный индекс потребления кислорода; и концентрацию креатинкиназы в плазме.Согласно результатам этого исследования, пентобарбитал является наиболее подходящим анестетиком, обеспечивающим стабильные гемодинамические показатели при исследованиях аритмии. Эти гемодинамические показатели были аналогичны физиологическим показателям у бодрствующих крыс; большая продолжительность аритмии во время реперфузии и примерно 50% индекс смертности являются ключевыми параметрами для оценки антиаритмических препаратов [34].

Этомидат, обычно применяемый у кардиологических больных, является внутривенным анестетиком. В исследовании сравнивали этомидат, тиопентал, пропофол и кетамин.Целью исследования было сравнить использование различных анестетиков в модели IRI скелета. Крыс в каждой группе анестезировали тиопенталом, кетамином, пропофолом или этимидатом. Малоновый диальдегид, супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионпероксидаза измеряли в скелетных мышцах с помощью спектрофотометра. В этом исследовании у крыс, анестезированных кетамином (60 мг / кг), пропофолом (100 мг / кг) или этимидатом (20 мг / кг), не наблюдалось повышенных уровней малонового диальдегида по сравнению с контрольными уровнями.В то время как препараты не вызывали различия в уровнях супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы, железа и меди, цинк был на более низком уровне в группе IRI по сравнению с фиктивным контролем. Был сделан вывод, что кетамин, пропофол и этомидат с анестезирующими дозами показали эффективное действие на IRI; следовательно, препараты могут быть предпочтительнее при определенных операциях с риском ИРИ [35].

Изучен интерес к дозам множественных анестетиков при ишемии-реперфузии.В исследовании сравнивали этомидат, тиопентал, пропофол и интралипид. Целью этого исследования было изучить и сравнить эффективность кетамина, тиопентала, пропофола, этомидата и интралипида в снижении повреждения, вызванного свободными радикалами, на модели почечного IRI на крысах. Крысам в группах IRI внутрибрюшинно вводили кетамин (20 мг / кг), тиопентал (20 мг / кг), пропофол (25 мг / кг), этомидат (10 мг / кг) и 10% интралипида (250 мг / кг). За 15 мин до ишемии в течение 60 мин с последующей реперфузией в течение 60 мин.Были определены биохимический малоновый диальдегид (MDA), супероксиддисмутаза (SOD), каталаза (CAT), азот мочевины крови (BUN), креатин (Cr) и аспартатаминотрансфераза (AST), и с этими образцами был проведен гистопатологический анализ. Уровни МДА были ниже в группах кетамина, тиопентала и пропофола по сравнению с контрольной группой (). В группах тиопентала и пропофола уровни гистопатологических баллов были значительно ниже, чем в контрольной группе и группе этомидата при ишемии-реперфузии.Эти результаты показали, что IRI значительно снижался в присутствии пропофола и тиопентала. Защитные эффекты этих препаратов могут быть связаны с их антиоксидантными свойствами. Эти результаты могут указывать на то, что анестезия пропофолом и тиопенталом лучше защищает от функциональных, биохимических и морфологических повреждений, чем контроль при ишемии-реперфузии почек [36].

Эртурк и его коллеги сравнили эффекты пропофола и N-ацетилцистеина (NAC) на ишемию-реперфузионное повреждение, вызванное жгутом, путем определения малонилдиальдегида, модифицированного ишемией альбумина, лактата, газов крови и гемодинамических уровней при артроскопической хирургии коленного сустава.Шестьдесят пациентов ASA I или II были рандомизированы в три группы. Всем пациентам проводилась интратекальная анестезия с использованием 0,5% тяжелого бупивакаина. В группе P пропофол вводили болюсно 0,2 мг кг -1 с последующей инфузией со скоростью 2 мг кг -1 ч -1 ; в группе NAC, NAC вводили в виде инфузии из расчета 5 мг / кг -1 ч -1 , а в группе C (контрольная группа) равный объем изотонического физиологического раствора вводили пациентам до 30 лет. мин после реперфузии.Концентрации в плазме малонилдиальдегида, ишемически модифицированного альбумина и лактата в группах P и NAC были значительно ниже, чем в группе C. Автор сообщил, что сравнение групп P и NAC не выявило существенных различий. Инфузии малых доз как пропофола, так и NAC, по-видимому, обеспечивают аналогичную защиту от ишемического реперфузионного повреждения при артроскопической хирургии коленного сустава [37].

Мидазолам, бензодиазепин, используется для седативной анестезии при некоторых хирургических вмешательствах [22, 23].В исследовании на животных сравнивали нейрозащитные эффекты пропофола, тиопентала, этомидата и мидазолама в качестве анестетиков в мозге плода крысы в ​​модели ишемии-реперфузии (IR). В ходе исследования беременных крыс 19-го дня случайным образом разделили на восемь групп. Ишемию головного мозга плода вызывали пережатием маточно-яичниковой артерии с двух сторон в течение 30 минут, а реперфузию достигали путем снятия зажимов на 60 минут. Один миллилитр раствора интралипида, 40 мг / кг пропофола, 3 мг / кг тиопентала, 0,1 мг / кг этомидата и 3 мг / кг мидазолама вводили внутрибрюшинно в группе носителя, группе пропофола, группе тиопентала, группе этомидата и группе мидазолама. соответственно, за 20 мин до ИК процедуры.Результаты исследования показали, что анестетики, включая пропофол, тиопентал, этомидат и мидазолам, снижают перекисное окисление липидов до контрольных значений, в то время как только пропофол и мидазолам оказывают защитное действие на повреждение митохондрий [38].

7. Местные анестетики (лидокаин)

Лидокаин - широко используемый местный анестетик и антиаритмический агент, который, как было показано, оказывает кардиозащитное действие против ишемии миокарда и реперфузионного повреждения, блокируя натриевые каналы сердца, снижая внутриклеточную кальциевую нагрузку, уменьшая продукцию ROS, и модулирование митохондриальной биоэнергетики [39].В рандомизированном двойном слепом исследовании 99 пациентов получали в / в. лидокаин 2% (т.е. болюс 1,5 мг кг -1 при индукции анестезии с последующей инфузией 2,0 мг кг -1 ч -1 во время операции) или равный объем физиологического раствора. Перед операцией измеряли концентрацию креатинкиназы-миокарда (CK-MB) и тропонина I (TnI) в сыворотке крови. Результат этого исследования показал, что непрерывный i.v. инфузия лидокаина во время операции уменьшала повреждение миокарда у пациентов, перенесших операцию по аортокоронарному шунтированию без помпы [40].

В последнее время возрос интерес к дозировке анестетиков при ишемии-реперфузии скелета. Таким образом, целью исследования было сравнить эффекты субанестетических доз кетамина, пропофола и этомидата на модели IRI скелета. Результаты исследования показали, что субанестетические дозы кетамина, пропофола и этомидата оказали положительное влияние на IRI [41]. Исследования дозировки внутривенных анестетиков на IRI показаны в таблице 1.


Анестетик Дозировка Клинический / животный Орган / ткань Маркер IRI

Морфин (i) 1–1957 г / кг 9571956 30 µ г (i) Животное (11)
(ii) Животное (9)
(i) Печень
(ii) Спинной мозг
(i) Опиоидные рецепторы
(ii) Опиоидные рецепторы
( i) Защищать
(ii) Обострять

Фентанил 5 или 50 µ г / кг, Животное (16) Протектор миокарда
9023 19 Опиоидные рецепторы 3 3 Животное (34) 3 № 9 1933 Лидокаин

Ремифентанил (i) 1 μ г / кг
(ii) 5 μ г / кг / мин
(iii) 1, 5, 10 или 20 µ г / кг / мин
(i) Животное (14)
(ii) Животное (15)
(iii) Животное (13)
(i) Тонкая кишка
(ii) Мозг
(iii) Сердце
(i ) MDA, IL-6
(ii) ERK, TNF- α
(iii) Опиоидные рецепторы
(i) Защитите
(ii) Защитите
(iii) Защитите

Dexmedet (i) 1 мкг / кг в течение 10 минут, затем 0.5 мкг кг −1 ч −1
(iii) 100 μ г / кг
(i) Клинический (19)
(ii) Животный (18)
(i) Upperextremity
(ii) Печень
(i) MDA
(ii) Нет
(i) Protect
(ii) Protect

Пропофол
(i) 25 мг / кг / ч
(ii) 25 мг / кг
(iii) 0,2 мг кг -1 болюс с последующей инфузией со скоростью 2 мг кг -1 ч -1
(i) Животное (26)
(ii) Животное ( 36)
(iii) Клиническая (37)
(i) Легочная
(ii) Почечная
(iii) Операция на колене
(i) Нет
(ii) MDA
(iii) MDA, IMA
(i) Protect
(ii) Protect
(iii) Protect

Кетамин
(i) 85–200 мг / кг
(ii) 100 мг / кг
(i) Животное (30)
(ii) Животное (29)
(i) Сердце
(ii) Кишечный
(i) Нет
(ii) Нет
(i) Protect
(ii) Protect

Тиопентал 60 мг / кг Животное (34) Protect

Пентобарбитал 60 мг / кг Животное (34) Коронарный Нет Protect

9192 20 мг / кг
(ii) 10 мг / кг

(i) Животное (35)
(ii) Животное (36)
(i) Скелетная мышца
(ii) Почечная
(i) MDA
(ii) ) MDA
(i) Protect
(ii) Protect

Мидазолам 3 мг / кг Животное (38)
1.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Copyright © 2008 - 2021