Антагонист опиатов: Агонист-антагонист опиоидных рецепторов. Анальгетик список препаратов клинико-фармакологической группы в справочнике лекарственных средств Видаль

Содержание

Агонист-антагонист опиоидных рецепторов. Анальгетик список препаратов клинико-фармакологической группы в справочнике лекарственных средств Видаль

	Буторфанол		Р-р д/в/в и в/м введения 2 мг/1 мл: амп. 10 шт. рег. №: ЛСР-001743/09 от 10.03.09
	Буторфанол		Р-р д/в/м и в/в введения 2 мг/1 мл: амп. 5 или 10 шт. рег. №: П N016247/01 от 25.02.10
	Буторфанол		Р-р д/инъекц. 0.2%: амп. 1 мл 5 или 10 шт. рег. №: Р N001327/01 от 10.03.09
	Буторфанола тартрат		Р-р д/в/в и в/м введения 2 мг/1 мл: амп. 5 или 10 шт. рег. №: ЛСР-002174/07 от 15.08.07
	Буторфанола тартрат		Р-р д/в/м введения 2 мг/1 мл: шприц-тюбики 1 шт. рег. №: П N014372/01 от 12.09.08
	Налбуфин		Р-р д/в/в и в/м введения 10 мг/1 мл: амп. 5 или 10 шт. рег. №: Р N003470/01 от 18.02.10
	Налбуфин		Р-р д/инъекц. 10 мг/1 мл: амп. 5 шт. рег. №: ЛСР-000074 от 23.05.07
	Налбуфин		Р-р д/инъекц. 20 мг/1 мл: амп. 5 шт. рег. №: ЛСР-000074 от 23.05.07
	Налбуфин Серб		Р-р д/инъекц. 10 мг/1 мл: амп. 5 шт. рег. №: ЛС-000018 от 26.02.10
	Налбуфин Серб		Р-р д/инъекц. 20 мг/2 мл: амп. 5 шт. рег. №: ЛС-000018 от 26.02.10
	Налбуфина гидрохлорид		Р-р д/в/в и в/м введения 10 мг/1 мл: амп.10 шт. рег. №: ЛП-000437 от 28.02.11
	Налбуфина гидрохлорид		Р-р д/в/в и в/м введения 20 мг/1 мл: амп.10 шт. рег. №: ЛП-000437 от 28.02.11
	Таргин^®		Таб. с пролонгированным высвобождением, покр. пленочной оболочкой, 2.5 мг+5 мг: 20 шт. рег. №: ЛП-002880 от 25.02.15 Дата перерегистрации: 27.12.17 Таб. с пролонгированным высвобождением, покр. пленочной оболочкой, 5 мг+10 мг: 20 шт. рег. №: ЛП-002880 от 25.02.15 Дата перерегистрации: 27.12.17 Таб. с пролонгированным высвобождением, покр. пленочной оболочкой, 10 мг+20 мг: 20 шт. рег. №: ЛП-002880 от 25.02.15 Дата перерегистрации: 27.12.17 Таб. с пролонгированным высвобождением, покр. пленочной оболочкой, 20 мг+40 мг: 20 шт. рег. №: ЛП-002880 от 25.02.15 Дата перерегистрации: 27.12.17
	Веро-Буторфанол		Р-р д/в/в и в/м введения 2 мг/1 мл: амп. 10 шт. рег. №: ЛСР-000118/09 от 14.01.09
	Стадол		Р-р д/инъекц. 2 мг/1 мл: амп. 5 шт. рег. №: П N015944/01 от 10.03.05

Антагонисты опиоидных рецепторов. От настоящего к будущему (обзор) Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ПРОБЛЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ПРОБЛЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ

В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Уйба В.В.1, Криворотов Д.В.2, Забелин М.В.1, Радилов А.С.2, Рембовский В.Р.2, Дулов С.А.2, Кузнецов В.А.2, Ерофеев Г.Г.1, Мартинович Н.Н.2, Соснов А.В.3

АНТАГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ. ОТ НАСТОЯЩЕГО К БУДУЩЕМУ

1 Федеральное медико-биологическое агентство, 123182, г. Москва 2 ФГУП «Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека», 188663, Санкт-Петербург 3 ФГБУН Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук (ИФАВ РАН), 142432, Московская область, г. Черноголовка

В статье рассмотрены сведения, указывающие на рост опасности для жизни и здоровья человека «дизайнерских наркотиков», создаваемых на основе высокоактивных наркотических анальгетиков центрального действия, таких как метадон и производные фентанила. Летальный и аддиктивный потенциал «дизайнерских наркотиков» определяет необходимость разработки и применения антагонистов опиоидных рецепторов в лечении острых отравлений опиоидами и в лечении социально значимых заболеваний, таких как алкоголизм и наркомания. Целью работы является рассмотрение наиболее распространенных наркотических анальгетиков и их антагонистов через призму сравнительной оценки параметров, определяющих способность их молекул проникать через гематоэнцефалический барьер в головной мозг. С позиции оценки липофильности и способности к перераспределению в ткани головного мозга показана недостаточная адекватность применения налоксона в неотложной терапии острых отравлений высоколипофильными наркотическими анальгетиками. С учетом продолжающейся эволюции опиоидных анальгетиков и их антагонистов отмечена необходимость совершенствования таких лекарственных препаратов применяемых в Российской Федерации. С этой целью, определены химико-фармацевтические подходы к получению липофильных, высокоаффинных антагонистов опиоидных рецепторов, перспективных для лечения острых отравлений опиоидами, сформулирована задача направленного конструирования и химического синтеза новых ЦНС-таргетных лекарств и пролекарств, более эффективных, чем на-локсон. Показано, что практические подходы к разработке высокоактивных антагонистов могут быть основаны на базовых принципах медицинской химии наркотиков, высказанных Н.В. Лазаревым. В настоящее время из клинически апробированных антагонистов опиоидных рецепторов наиболее оптимальными показателями липофильности — способности к перераспределению в целевые ткани головного мозга и аффинности к опиоидным рецепторам — обладает антагонист опиоидных рецепторов налмефен, что определяет перспективу разработки на его основе инновационных лекарственных препаратов в рациональных лекарственных формах для терапии острых отравлений наркотическими анальгетиками центрального действия и лечения социально значимых заболеваний.

Ключевые слова: опиоидные рецепторы; наркотические анальгетики; острые отравления; наркотическая зависимость; алкоголизм; антагонисты опио-идных рецепторов; липофильность, коэффициенты распределения; налоксон; налтрексон; налмефен, лекарственная форма.

THE PROBLEM OF ENSURING SAFETY IN THE USE OF NARCOTIC ANALGESICS IN THE RUSSIAN FEDERATION

Для цитирования: Уйба В.В., Криворотов Д.В., Забелин М.В., Радилов А.С., Рембовский В.Р., Дулов С.А., Кузнецов В.А., Ерофеев Г.Г., Мартинович Н.Н., Соснов А.В. Антагонисты опиоидных рецепторов. От настоящего к будущему. Медицина экстремальных ситуаций. 2018; 20(3): 356-370.

Для корреспонденции: Криворотов Денис Викторович, канд. хим. наук, ведущий научный сотрудник ФГУП НИИ ГПЭЧ ФМБА России, 188663, Санкт-Петербург. E-mail: [email protected]

Uyba V.V.1, Krivorotov D.V.2, Zabelin M.V.1, Radilov A.S.2, Rembovskiy V.R.2, Dulov S.A.2, Kuznetsov V.A.2, Erofeev G.G.1, Martinovitch N.V.2, Sosnov A.V.3

OPIOID RECEPTOR ANTAGONISTS. FROM THE PRESENT TO THE FUTURE

1 Federal Medical-Biological Agency of Russia, Moscow, 123182, Russian Federation;

2 Research Institute of Human Hygiene, Occupational Pathology, and Ecology,

Saint Petersburg, 188663, Russian Federation;

3 Institute of Physiologically Active Compounds Russian Academy of Sciences,

Chernogolovka, 142432, Russian Federation

The article considers information indicating an increase in the danger of «designer drugs» created on the basis of highly active narcotic analgesics of the central action, to the human life and health. Aspects of the use of opioid receptor antagonists in the treatment of acute opioid poisoning and in the treatment of socially significant diseases such as alcoholism and drug addiction are discussed. The adequacy of naloxone use in the emergency treatment of the acute poisoning with narcotic analgesics has been evaluated. Approaches to the improvement of drugs for the treatment of acute opioid poisoning have been determined. The task of the directional design and chemical synthesis of drugs more effective than naloxone was formulated, and the prospect of using nalmefene to develop innovative drugs for the treatment of acute poisonings and socially significant diseases was evaluated.

Keywords: opioid receptors; narcotic analgesics; acute poisonings; drug addiction; alcoholism;

opioid receptor antagonists; lipophilicity; partition-coefficients; naloxone; naltrexone; nalmefene; dosage form.

For citation: Uyba V.V., Krivorotov D.V, Zabelin M.V, Radilov A.S., Rembovskiy V.R., Dulov S.A., Kuznetsov V.A., Erofeev G.G., Martinovitch N.V., Sosnov A.V Opioid receptor antagonists. From the present to the future. Meditsina ekstremal’nykh situatsiy (Medicine of Extreme Situations) 2018; 20(3): 356-370. (In Russ.).

For correspondence: Denis V. Krivorotov, Ph.D., Research Institute of Human Hygiene, Occupational pathology, and ecology, Saint Petersburg, 188663, Russian Federation. E-mail: [email protected]

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest Acknowledgments. The study had no sponsorship. Received 01June 2018 Accepted 19 September 2018

Введение

Выделение морфина из опиума в 1817 г. стало прорывом в становлении европейской фармакологии, определившим тенденции развития медицинской и химической науки на долгие годы вперед [1]. С учетом уникальных обезболивающих и других фармакологических свойств опиоидам в современной медицине нет адекватной альтернативы. В Российской Федерации к фармакологической группе опиоидных наркотических анальгетиков (НА) кроме морфина относят более десяти лекарственных препаратов. Ряд высокоактивных опиоидных анальге-

тиков, таких как суфентанил, рассматриваются отечественной фармацевтической промышленностью как перспективные лекарственные средства [2]. Несмотря на неоценимую медицинскую значимость опиоидных анальгетиков, их использование несет определенную опасность для жизни и здоровья человека, когда в отдельных странах, даже клинически обоснованные дозы, определяют до 43% случаев летальных отравлений НА, а неконтролируемое применение морфина в ХУШ-Х1Х веках породило первые вспышки опиоидных эпидемий [1, 3].

ПРОБЛЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Таблица 1 Классификация опиоидных рецепторов и их лигандов [4]

Рецептор Агонист Антагонист Влияние агониста

Ц Эталонный лиганд — Mорфин Mорфицептин DAGO Норморфин Cуфентанил Налоксон Налтрексон (-)-Циклорфан Cамидорфан Налдемидин (n^C) Алвимопан (ПНО Mетилналтрексон (ПНО) б-бета-Налтрексол BU-128 Анальгезия Угнетение дыхания Миоз Нарушение/снижение моторики желудочно-кишечного тракта Тошнота Рвота Эйфория

5 Эталонный лиганд — Делторфин DPDPE DADLE ICI 154,126 ICI 174,864 7-бензилиденналтрексон Супраспинальная анальгезия

к Эталонный лиганд — Кетоциклозацин U50,488 Trifluadom MR2266 CERC-501 LY-255582 5′-гуанидиноналтриндол MR2266 BU-10119 3-метоксиналтрексон Супраспинальная анальгезия Миоз (слабый) Угнетение дыхания (слабое) Дисфория

Примечание. ПHC — антагонисты ОР периферической нервной системы; DAGO, Tyr-D-Ala-Gly-ol; DPDPE, [D-Pen2, D-Pen5]enkephalin; Pen, penicillamine; DADLE, [D-Ala2, D-Leu5]encephalin; deltorphin II, Tyr-D-Ala-Phe-Glu-Val-Val-Gly-Nh3; morphiceptin, ß-casomorphin-(1-4)-amide или Tyr-Pro-Phe-Pro-Nh3. BU-128; ICI 154,12б; ICI 174,8б4; MR2266; CERC-501; LY-255582; MR2266; BU-10119 — фармакологические средства — антагонисты ОР.

Патогенез летального и аддиктивного потенциала опиоидных анальгетиков центрального действия определен природой нейрохимической регуляции организма с участием системы опиоидных рецепторов (ОР) и эндогенных опи-оидов (табл. 1) [4].

Наиболее широко представленные в ЦНС ц-опиоидные рецепторы, при приеме опиоидов отвечают за реализацию анальгетического эффекта, эйфорию, миоз, угнетение дыхания и перистальтики. Через 5-опиоидные рецепторы реализуется анальгетический и антидепрессантный эффект, стимуляция к-опиоидных рецепторов обеспечивает анальгезию и седативный эффект, дисфорию и угнетение продукции аргининвазо-прессина. Выраженный физиологический ответ при действии единичных молекул опиоидов на организм обеспечивают биохимические каскады усиления сигнала, описываемые концепцией «вторичных мессенджеров» — сигнальных молекул, содержание которых определяет возбужденное или угнетенное состояние нервной клетки, к ключевым из которых относят: циклический 3′,5-аденозинмонофосфат (сАМР), циклический

3′,5′-гуанозинмонофосфат (cGMP), внутриклеточный свободный Са2+, продукты обмена фос-фоинозитидов, в частности инозитолтрифосфа-ты и диацилглицерол и другие [5].

В соответствии с гипотезой сАМР-опиоидной зависимости, хроническое воздействие опиоидов приводит к патологическим изменениям в продукции сАМР в нервных клетках, вследствие чего первопричиной развития опиоидной зависимости на клеточном уровне является болезненная реакция на резкое снижение индукции аденилатциклазы при отмене опиоидов [6]. При острых отравлениях НА угнетают активность нейронов хеморецеп-торов и дыхательного центра головного мозга, нарушая генерацию дыхательного ритма и снижая чувствительность к росту содержания двуокиси углерода в крови, вызывая нарушение в рефлекторном механизме дыхания, развитие острой дыхательной недостаточности и гибель организма [7]. Клинические симптомы острого отравления опиоидами включают угнетение сознания до комы, депрессию дыхания, апноэ, цианоз кожных покровов, миоз, атонию, арефлек-

THE PROBLEM OF ENSURING SAFETY IN THE USE OF NARCOTIC ANALGESICS IN THE RUSSIAN FEDERATION

сию. Развитие гипоксии приводит к остановке сердца и смерти. Картина отравления часто сопровождается проявлениями судорожного синдрома, гипотермии, пирогенных реакций и рвоты, что способствует развитию тяжелых осложнений: интоксикации, включая токсический отек легких и пневмонию, отек головного мозга, развитие аспирационного синдрома и сепсиса [8]. Наиболее угрожающим жизни фактором острого отравления НА является угнетение дыхания, вплоть до полной остановки, что определяет важность проведения неотложных реанимационных мероприятий при лечении пациентов с отравлениями опиоидами, в том числе применения антидотов [9]. Так как взаимодействие опиоидных анальгетиков с рецепторами обратимо, антагонисты опиоидов, такие как налоксон, могут вмешиваться в эти процессы, восстанавливая жизненно важные функции нервной системы и дыхания [7].

Ежегодно в мире от передозировки наркотиков умирают 100 000-250 000 человек, в России, от общего количества случаев отравлений, в 2016 г. с таким диагнозом было госпитализировано примерно 10% пациентов, но в структуре смертельных исходов отравлений опиоиды стали ведущей причиной гибели. Согласно позиции ООН и ВОЗ, приобретающая все большие масштабы проблема общественного здравоохранения, связанная с отравлениями НА, может быть взята под контроль посредством увеличения объёмов применения антагониста ОР — налоксона, а также мерами, направленными на ограничение доступности незаконных опиоидов при обеспечении доступности опиоидов, используемых в медицинских и научных целях [10-11].

Врачебным сообществом России считается, что доступный ассортимент лекарственных препаратов на основе антагонистов ОР отвечает задачам лечения острых отравлений опиоидами и лечения социально значимых заболеваний, таких как алкоголизм и наркомания [11-12]. В тоже время наблюдаются угрожающие тенденции, требующие системного анализа и оценки соответствия имеющихся антидотов изменениям в спектре медицинских и нелегальных НА.

В последние десятилетия происходит утяжеление симптомов острых отравлений НА с

многократным ростом смертности пациентов даже при лечении передозировок в специализированных стационарах токсикологического профиля. Причину складывающейся ситуации связывают с замещением нелегального морфина и героина синтетическими препаратами, такими как метадон, производные фен-танила и «дизайнерские наркотики» на их основе [13-15]. В России частота отравлений героином с 2000 г. по 2015 г. уменьшилась в 5,8 раза при росте в 4,4 раза случаев отравлений метадоном. Адекватного антидота в арсенале медицинских средств для лечения отравлений метадоном в настоящее время нет, так как налоксон обладает несопоставимо малым временем терапевтического действия [16].

Помимо роста «метадоновой угрозы», в России и в США негативный вклад в общее количество смертельных отравлений вносят «дизайнерские наркотики» на основе фентанила и его более мощных аналогов, разнообразие которых невозможно надежно контролировать [14, 17, 18]. На рис. 1 представлена сравнительная картина смертности от НА в некоторых штатах США, иллюстрирующая вклад фентанила и его аналогов в «опиоидный кризис» 2016 г.

Увеличение случаев острых передозировок фентанилом указывает на необходимость пересмотра подходов, средств и методов лечения боли с применением НА. Можно ожидать, что медицинское использование самого фентанила в США и в мире будет сокращаться в ближайшие 5-10 лет с его заменой на более безопасные и эффективные анальгетики фентанилового ряда с высоким терапевтическим индексом [2]. В тоже время опыт применения налоксона в лечении последствий «фентаниловой эпидемии» 2016 г. г,

I | Фентанил | Аналог фентанила

Штат

Рис. 1. Вклад фентанила и его аналогов в общую статистику смертей от передозировки НА в некоторых штатах США в декабре 2016 г. (https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/66/wr/mm6643e1.htm).

задаче купирования тяжелых передозировок «дизайнерскими наркотиками» опиоидного ряда, обосновывая необходимость разработки более адекватных антидотов. Анализу причин, затрудняющих лечение налоксоном острых интоксикаций некоторыми наркотическими анальгетиками и обоснованию путей создания более эффективных средств лечения острых отравлений, посвящена данная статья.

Материал и методы

Связь силы наркотического эффекта химических веществ с их липофильностью впервые была отмечена выдающимся российским токсикологом Н.В. Лазаревым [21], и сегодня коэффициентам распределения опиоидов в организме отводится ключевая роль в прогнозировании их физиологического действия [2]. В данной работе наркотические анальгетики и их антагонисты рассмотрены через призму сравнительной оценки параметров, определяющих способность молекул проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в головной мозг и оказывать центральное действие. Перенос через гематоэнцефальный барьер играет важную роль для всех лекарств, независимо от терапевтической категории. Для количественной оценки и моделирования этого процесса используют параметры липофильно-сти молекул, а также экспериментально более

360

сложные кинетические и термодинамические параметры, характеризующие скорость диффузии препаратов в мозг — LogPS и характеризующее их равновесное распределение в тканях мозга и крови — LogBB [22]. Липофильность фармакологических средств описывают с помощью коэффициентов распределения в системе октанол/вода (LogP) при физиологическом рН крови человека (рН 7,4; LogD7.4). Величина коэффициентов распределения для веществ центрального действия в оптимальном диапазоне 1 < logD7.4 < 5, как правило, обеспечивает их эффективное поступление в целевые ткани ЦНС. Кинетический параметр, характеризующий скорость диффузии веществ в мозг, — LogPS -находится в диапазоне от 5, для молекул малоспособных к проникновению через ГЭБ, до 1 для веществ, легко проникающих через этот барьер. Наиболее актуальны для разработки препараты центрального действия, равновесная концентрация которых в ткани ЦНС выше его равновесной концентрации в крови, что соответствует значению LogBB > 0. С учетом того, что изучение кинетики поступления лекарств в ткани головного мозга — трудоемкая процедура, определение величин липофильности ядов и их антидотов может быть первичным методом для скрининга, прогнозирования и оценки их влияния на ЦНС., Коэффициенты распределения фармацевтических средств определяют экспе-

THE PROBLEM OF ENSURING SAFETY IN THE USE OF NARCOTIC ANALGESICS IN THE RUSSIAN FEDERATION

риментально, способами экстракции, титрования, ВЭЖХ-моделирования процессов перераспределения и методами компьютерного моделирования, с учетом того, что на их величины существенное влияние оказывают колебания температуры и рН в пределах физиологических величин [23-26]. В данной работе для прогнозирования параметров липофильности и параметров, описывающих способность проникновения агонистов и антагонистов ОР в головной мозг, использован комплекс программного обеспечения для ADME-профилирования лекарственных соединении (Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion) ACD/Percepta (ACD/Labs) [26].

Результаты и обсуждение

Результаты расчета величин LogP и LogD74, представленные в табл. 2, позволяют расположить клинически значимые агонисты и антагонисты ОР по возрастанию их липофильно-сти (см. табл. 2) и сравнить эффективность их поступления из кровотока в ткани ЦНС. Связь силы фармакологического действия опиоидов с величиной их липофильности демонстрирует экспериментально найденная скорость поступления в головной мозг налоксона (LogD74 1,53, см. табл. 2), в 8-10 раз превышающая скорость поступления в головной мозг морфина (LogD74 -0,12) и скорость поступления в головной мозг налтрексона (LogD74 0,70) [27].

Анализ коэффициентов распределения LogP и LogD74, приведенных в табл. 2 указывает на незначительную липофильность налоксона, которая в сравнении с липофильностью анальгетиков фентанилового ряда и в совокупности с его не слишком высокой аффинностью к опиат-ным рецепторам может затруднять лечение отравлений подобными токсикантами. На рис. 2 приведены изменения LogD налоксона, нал-трексона, налмефена и фентанила в зависимости от pH среды.

Приведенные на рис. 2 зависимости показывают существенное влияние рН среды, в том числе рН крови, на способность опиатов к проникновению через биологические мембраны, что отражается на силе проявления их обезболивающего или антидотного действия в клинических условиях.

Рассмотрение рассчитанных для антагонистов ОР величин LogPS и LogBB, характеризующих их способность к проникновению через ГЭБ (см. табл. 2), показало, что их способность преодолевать ГЭБ несколько ниже, чем у большинства современных НА. В тоже время, все они имеют положительное значение LogBB, с наибольшим его значением среди них у молекулы налмефена, что говорит о его высоком анти-дотном потенциале.

Выполненная оценка липофильности и параметров, характеризующих проникновение через ГЭБ агонистов и антагонистов опиоидных рецепторов, позволяет прогнозировать высокую антидотную эффективность у липофиль-ных, высокоаффинных in vitro средств терапии острых отравлений НА и обосновывает необходимость разработки липофильных антагонистов с большим сродством к рецептору. Возможность моделирования и анализа, приведенных в табл. 2, коэффициентов распределения и параметров проникновения через ГЭБ позволяет отбирать как отдельные соединения, так и хемотипы антагонистов, актуальных для купирования отравления и побочных эффектов наиболее мощных агонистов опиоидов. Таким образом, целевой дизайн, синтез и изучение адекватных по своей липофильности высокоаффинных антагонистов опиоидных рецепторов представляет практический интерес для решения задач неотложной медицины и реаниматологии.

Эволюция антагонистов опиоидов -от химии к медицине

Фармакология опиоидов и их антагонистов всегда шагала в ногу с уровнем развития биологии и медицинской химии, а опасность опи-оидных анальгетиков определяла запрос на снижение их аддиктивного и токсического потенциала [28]. Принципиальная возможность управления опасными проявлениями морфина и героина впервые была продемонстрирована в 1915 г. при изучении фармакологического антагонизма N-аллил-норкодеина (налодеина, рис. 3) [29], что заложило основу для построения будущих теорий опиоидных рецепторов, их экспериментального открытия и структурного описания в 2012 г. Сегодня считается, что молекулы антагонистов конкурентно вытесняют и препятствуют заселению рецепторов другими

СО Oí Ю

v.® £>&>

Is»

S i» M

«■S

i о

о 2

«■S.

Л a? 1?

® S

я?

X on

S Я

JE «0

» O)

О Об

о о

ï 3

0 S

OS c< Ьро bÎD

Таблица 2 Коэффициенты распределения лигандов опиодных рецепторов (АСО/Рсгсср1а)

Препарат Биологическая роль LogD74 LogP LogPS LogBB

расчётное справочное расчётное справочное расчётное справочное расчётное справочное

Морфин Наркотический анальгетик -0,18 -0,12 0,69 0,76 -2,90 -2,7 -0,03 -0,12

Кодеин Наркотический анальгетик 0,34 0,61 1,21 1,14 -2,48 — 0,08 0,55

Гидроморфон Наркотический анальгетик 0,53 — 1,29 0,92 -2,36 — 0,17 —

Дигидрокодеин Наркотический анальгетик 0,67 — 1,54 — -2,32 — 0,07 0,55

Налтрексон Антагонист опиоидов 0,71 — 1,63 1,92 -2,59 — 0,26 —

Трамадол Наркотический анальгетик 0,71 — 2,54 2,63 -2.00 — 0,59 0,53

Тапентадол Наркотический анальгетик 0,77 — 2,63 — -1,84 — 0,57 —

Налорфин Антагонист опиоидов 0,79 — 1,22 1,86 -2,40 — 0,01 —

Налоксон Антагонист опиоидов 0,86 1,53 1,53 2,09 -2,51 — 0,21 —

Налбуфин Наркотический анальгетик 0,98 — 2,03 — -2,64 — 0,24 —

Героин Наркотический анальгетик 1,16 — 1,88 1,58 -2,11 — 0,28 —

Петидин Наркотический анальгетик 1,22 1,59 2,44 2,45 -1,75 -1,1 0,30 0,85

Налодеин Антагонист опиоидов 1,23 — 1,65 — -2,03 — 0,17 —

Налмефен Антагонист опиоидов 1,23 — 2,42 — -2,20 — 0,44 —

Тебаин Сырье для производства 1,44 — 2,44 — -1,79 — 0,42 —

Ремифентанил Наркотический анальгетик 1,77 — 1,85 — -1,81 — 0,20 —

Промедол Наркотический анальгетик 1,86 — 2,99 3,13 -1,54 — 0,56 —

Буторфанол Наркотический анальгетик 1,96 — 3,52 — -1,73 — 0,77 —

Алфентанил Наркотический анальгетик 1,99 — 2,04 2,16 -1,89 — -0,08 0,09

Дипренорфин Антагонист опиоидов 2,33 — 3,30 — -1,87 — 0,35 —

Просидол Наркотический анальгетик 2,62 — 2,88 — -1,33 — 0,55 —

Суфентанил Наркотический анальгетик 2,91 — 3,77 3,95 -1,33 — 0,41 0,68

Ацетилфентанил [17] Наркотический анальгетик 2,98 — 3,74 -1,25 — 0,42 —

Метадон Наркотический анальгетик 3,12 2,07 4,44 3,93 -1,20 -1,3 0,83 0,69

Карфентанил Наркотический анальгетик 3,17 — 3,49 -1,27 — 0,42 —

Фентанил Наркотический анальгетик 3,32 2,86 4,08 4,05 -1,20 -1,0 0,55 0,65

Бупренорфин Наркотический анальгетик 3,48 — 4,45 4,82 -1,52 — 0,70 0,52

THE PROBLEM OF ENSURING SAFETY IN THE USE OF NARCOTIC ANALGESICS IN THE RUSSIAN FEDERATION

Налоксон LogD при:

рН 1,7 (желудок): -1,57 рН 4,6 (двенадцатиперстная кишка): -1,38 рН 6,5 (тощая и подвздошная кишка): 0,06 рН 7,4 (кровь): 0,86

Налтрексон LogD при:

рН 1,7 (желудок): -1,47 рН 4,6 (двенадцатиперстная кишка): -1,37 рН 6,5 (тощая и подвздошная кишка): -0,12 рН 7,4 (кровь): 0,71

/ Щ и \

щ \

¡ i i 0 1 1 1 2 1 3 14

о 0 ! : >

Налмефен LogD при:

рН 1,7 (желудок): -0,68 рН 4,6 (двенадцатиперстная кишка): -0,62 рН 6,5 (тощая и подвздошная кишка): 0,4 рН 7,4 (кровь): 1,23

Фентанил LogD при:

рН 1,7 (желудок): 0,99 рН 4,6 (двенадцатиперстная кишка): 1,14 рН 6,5 (тощая и подвздошная кишка): 2,51 рН 7,4 (кровь): 3,33

Рис. 2. Зависимость LogD агонистов и антагонистов от pH среды (ACD/Percepta).

опиатами, переводя рецепторы в неактивное состояние, проявляя свойства рецепторных, а не только фармакологических антагонистов [30].

Для лечения острых отравлений опиатами антагонисты стали использоваться с 1950-х годов, начиная с Ы-аллил-норморфина (налорфи-на, см. рис. 3), который будучи не менее токсичным, чем морфин, предотвращал или полностью отменял анальгезию и угнетение дыхания, опосредованные морфином, проявляя свойства профилактического и лечебного антидота [31]. Использование при химическом конструировании новых антагонистов опиоидов более мощного, чем морфин, анальгетика оксиморфона предопределило создание основных используемых в современной медицине антагонистов ОР — налоксона, налтрексона и налмефена [32]. Налоксон (Ы-аллил-нороксиморфон) (см. рис. 3, табл. 2, 3) эффективно используется во всем мире для терапии острых отравлений НА [32]. С учетом медицинской значимости налоксона

лекарственные препараты на его основе активно совершенствуют [33-34], но короткий период полувыведения, низкая биодоступность и метаболическая стабильность не позволяют использовать его в лечении наркотической зависимости. Для этих целей был предложен налтрексон [32] — длительно действующий, перорально доступный антагонист ОР (см. рис. 3, табл. 2, 3). Налтрексон является препаратом выбора в лечения опиоидной зависимости в тех странах, где законодательство запрещает применение в этих целях опиоидных агонистов. Однако мета-анализ его клинических исследований не показал преимуществ налтрексона по сравнению с плацебо как для лечения опиоидной зависимости, так и для профилактики рецидивов [35], в тоже время, имплантаты налтрексона пролонгированного действия клинически значимо уменьшают потребление героина, что дает им преимущества над препаратами заместительной терапии вследствие отсутствия законодательных

ПРОБЛЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Таблица 3

Параметры связывания антагонистов с опиоидными рецепторами [41—45]

Соединение (й, нМ) MOR (ц) (Ю, нМ) KOR (к) (Ю, нМ) DOR (5)

Налоксон 1,3 2,5 57

Налтрексон 0,26 5,15 117

Налмефен 0,24 0,08 16

Рис. 3. Принципиальная схема синтеза антагонистов опиоидныхрецепторов фенантреновой группы.

ограничений на использование [36]. Налтрексон неожиданно оказался клинически эффективен для профилактики алкогольных рецидивов, что открыло для антагонистов ОР новые перспективы медицинского применения [37]. Низкие дозы налтрексона, модулирующие нервную и иммунную системы, рассматривают для лечения некоторых аутоиммунных заболеваний [38].

Молекула налтрексона послужила прототипом для создания наиболее современного на сегодня антагониста ОР налмефена (см. рис. 3), обладающего потенциалом лечения острых отравлений НА и различных состояний зависимости [39].

Замена карбонильной группы на метилено-вую (=СН2) в гидрофобной области налтрексо-на (см. рис. 3) несколько повысила липофиль-ность полученной молекулы и устранила центр наиболее активного метаболизма (рис. 4), что увеличило время существования препарата в организме, предотвратило образование фармакологически активного метаболита 6-бета-нал-трексола и сделало молекулу налмефена более предсказуемой в клинической практике. Пути метаболизма налтрексона и налмефена показаны на рис. 4.

Как следствие, налмефен проявляет фармакологические свойства длительно действующего, физиологически-активного антагониста ОР с отсутствием дозозависимой гепатотоксично-сти, свойственной налтрексону [40]. С учетом фармакокинетических свойств, уникальный фармакологический профиль влияния налмефе-на на систему ц- и к-ОР (см. табл. 3) определил основную сферу его современного медицинского применения как лекарственного средства для сокращения потребления алкоголя [37].

В тоже время, способность налмефена эффективно ингибировать ц-опиоидный рецептор (1С50 1,0 нмоль) вместе с высокой метаболической стабильностью и эффективным поступлением в ткани ЦНС (см. табл. 2) определили его антидотный потенциал для лечения острых отравлений сильнодействующими НА [46]. Результаты пилотных клинических исследований позволяют сегодня рассматривать налмефен как перспективное средство для оказания первой помощи при острых отравлениях НА, в том числе ряда фентанила и метадона [47-50].

Наиболее липофильным из практически используемых агонистов-антагонистов ОР считается ветеринарный препарат дипренорфин (см. табл. 2), в 100-300 раз более мощный, чем налок-сон, применяемый как антагонист-антидот высокоактивных ветеринарных анальгетиков и иммо-билизирующих агентов (эторфина, тиофентанила, карфентанила и др.), для которых налоксон недостаточно эффективен. Так как эти анальгетики не используются в медицине, считалось, что для клинического изучения дипренорфина нет острой необходимости [51], однако возрастающий интерес к анальгетикам и анестетикам с высоким мор-финовым эквивалентом делает актуальным разработку и исследование более мощных антидотов из класса агонистов-антагонистов опиоидов [2].

THE PROBLEM OF ENSURING SAFETY IN THE USE OF NARCOTIC ANALGESICS IN THE RUSSIAN FEDERATION

Рис. 4. Схема метаболизма налтрексона (а) и налмефена (б) (по Thomson Reuters Integrity 2018).

Таким образом, из клинически опробованных антагонистов опиоидных рецепторов в настоящее время только налмефен обладает необходимым и достаточным потенциалом для разработки средств лечения острых отравлений наркотическими анальгетиками и «дизайнерскими наркотиками» на их основе. С учетом экономически целесообразной стратегии разработки и выпуска многоцелевых лекарственных препаратов в рамках задач неотложной терапии [2], возможность разработки линейки лекарственных препаратов для лечения острых отравлений опиоидами и состояний алкогольной зависимости на основе высокотехнологичной отечественной субстанции налмефена может представлять практический интерес для фармацевтической промышленности.

Drugs of the future.

Принципы совершенствования лекарственных препаратов — антагонистов опиоидных рецепторов

Недостаточная, в ряде случаев, антидотная активность налоксона определяет актуальность разработок инновационных антидотов, отвечающих достижениям фармакологии опиоидных

анальгетиков центрального действия с учетом интеграции передовых научных подходов и технологий в области активных фармацевтических субстанций и их лекарственных форм [2].

Практические подходы к разработке высокоактивных, ЦНС-таргетных антагонистов ОР могут быть основаны на базовых принципах медицинской химии наркотиков, высказанных Н.В. Лазаревым, которые, как и история создания фентанила, указывают на необходимость целевого дизайна и синтеза высоколипофиль-ных молекул [21, 28]. С этой целью наибольший интерес представляют фармакологически активные молекулы налтрексона и налмефена, имеющие ряд реакционных центров для возможной функционализации и гидрофобизации (рис. 5).

Химическая функционализация «ароматического сайта» и гидрофобной области налтрексона и налмефена представляет наибольший практический интерес с целью обеспечения высокой аффинности и селективности действия получаемых соединений на ц-опиоидные рецепторы. Исследование фар-макокинетики героина показало положитель-

ПРОБЛЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Рис. 5. Фармакофор трехточечной модели рецептора [30].

ное влияние ацильных групп в структуре молекулы морфина на изменение кинетики его транспорта в головной мозг через гематоэн-цефалический барьер [52]. Такой подход обосновывает изучение пролекарств налтрексона или налмефена [39, 53] с улучшенной функцией проникновения через биологические мембраны, применение которых может повысить вероятность благополучных исходов острых интоксикаций. Изменение природы ацильного заместителя у молекул налтрексона или налмефена на жирные (С6-16) или неорганические кислоты наоборот затрудняет проникновение полученных молекул через ГЭБ [54], позволяя рассматривать создание пролекарств налтрексона и налмефена как способ управления особенностями действия антагонистов опиоидных рецепторов в лечении как острых отравлений, так и состояний зависимости.

При поиске лекарств, направленных на биомишень ОР, стали актуальны методы компьютерного докинга, ранее не используемые по причине отсутствия адекватной модели фармакологической мишени. Представленные в 2012 г. результаты рентгеноструктурных исследований комплексов ОР стали существенным прорывом в понимании природы строения этих мишеней, обозначая новое направление направленного компьютерного поиска перспективных антагонистов ОР [55].

Совершенствование лекарственного препарата для лечения острых отравлений включа-

366

ет не только выбор действующего начала, но и рациональный выбор лекарственной формы, адекватной поставленной задаче фармакотерапии. Основным способом применения препаратов налоксона является парентеральный путь введения: внутривенный, внутримышечный или внутрикостный. Для обеспечения простоты и своевременности введения антидота в ходе проведения неотложной терапии актуальными становятся альтернативные способы, такие как сублингвальный, трансбук-кальный, интраназальный или ингаляционный [33, 34].

Интраназальный путь введения ЦНС-специфичных лекарственных средств является реальной альтернативой внутримышечному введению с точки зрения быстродействия и эффективности терапии [56]. В 2015 г. FDA одобрило такой способ введения налоксона для лечения передозировок, вызванных опи-оидами, аналогичные препараты разрабатываются и в России [34]. Несмотря на первые шаги в разработке альтернативных путей применения антагонистов ОР, их лекарственные формы для внутривенных или внутримышечных инъекций остаются наиболее надежными в руках медицинского работника. Для выполнения иньекций неквалифицированным персоналом в порядке само- и взаимопомощи предложены автоматические инъекторы на-локсона («Evzio» и др.), но неоправданный рост затрат на технические средства введения антидотов создает экономические препятствия для борьбы с отравлениями НА [57]. Универсальным препаратом первой помощи можно считать преднаполненные шприцы, позволяющие выполнять как инъекции налок-сона, так и проводить его назальное введение с помощью атомайзера, если сосудистый доступ затруднен [58]. Перечисленные подходы к разработке инновационных лекарственных форм налоксона являются универсальными и для других перспективных антагонистов ОР, таких как налмефен.

Требования к лекарственным формам антагонистов ОР, предназначенным для лечения наркотической и алкогольной зависимости, кардинально отличаются от требований к средствам лечения острых отравлений опиоидами.

THE PROBLEM OF ENSURING SAFETY IN THE USE OF NARCOTIC ANALGESICS IN THE RUSSIAN FEDERATION

Такие препараты должны обеспечивать приверженность пациента к лечению и длительно поддерживать терапевтические концентрации лекарства в крови с минимальным дискомфортом для пациента. В настоящее время, с целью лечения наркотической и алкогольной зависимости разрабатываются препараты антагонистов ОР стойкие к метаболизму, такие как пролекарства, коньюгаты и биополимеры налоксона, налтрек-сона и налмефена пролонгированного действия в форме трансдермальных терапевтических систем, подкожных имплантатов и других инновационных лекарственных форм [53, 54, 59, 60]. Таким образом, возрастающие требования к лекарственным препаратам для лечения острых отравлений наркотическими анальгетиками и социально значимым заболеваниям определяют потребность в инновационных подходах к разработке и производству активных фармакологических субстанций и их готовых лекарственных форм, соответствующих задачам лекарственной терапии.

Ожидаемый рост потребностей в сильнодействующих лекарствах с высоким терапевтическим индексом, в том числе НА, риски появления и незаконного оборота все более сильных и опасных наркотических средств и рост потребности в надежных средствах их антидотной терапии обосновывают целесообразность создания единой экспертной системы прогнозирования рисков и межведомственной координации работ по разработке, производству и использованию сильнодействующих контролируемых фармацевтических и ветеринарных средств и их антагонистов с целью оперативного реагирования и обеспечения национальной безопасности РФ с учетом существующих и потенциальных угроз.

Заключение

Применение в медицинской практике наркотических анальгетиков и анестетиков безальтернативно, несмотря на их побочное действие. Рост рекреационного употребления и увеличение уровня опасности появляющихся на смену героину синтетических опиоидов, а также изменение парадигмы медицинского использования сильных анальгетиков и анестетиков диктуют необходимость создания но-

вых, более эффективных антидотов — антагонистов опиоидных рецепторов. Налоксон, широко применяемый в медицинской практике, в силу неоптимальных фармакодинамических и фармакокинетических свойств не всегда оказывается эффективен в качестве антидота наркотических анальгетиков. Основополагающие подходы к совершенствованию лекарственных средств на основе антагонистов опиоидных рецепторов базируются на принципах медицинской химии и направлены на целевой дизайн, синтез и исследования липофильных высокоаффинных антагонистов опиоидных рецепторов. Наибольшим потенциалом для разработки новых средств лечения острых отравлений наркотическими анальгетиками среди фармакологических средств, имеющих опыт клинического применения, обладает нал-мефен, что обосновывает задачу разработки и регистрации на едином рынке ЕАЭС комплекса его лекарственных препаратов для лечения острых отравлений и социально значимых заболеваний, связанных с нарушениями в работе опиоидэргической системы.

Существующая тенденция увеличения активности и химического разнообразия опиоидов требует построения эффективной экспертной системы мониторинга и анализа возникающих рисков для общественного здравоохранения и создания единой системы координации работ в области разработки и производства наркотических анальгетиков и адекватных средств их антидотной терапии.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

ЛИТЕРАТУРА

(п.п. 1, 3-8, 13, 17-19, 22-29, 31-32, 35-36, 38-49, 51-53, 55, 57-59 см. в REFERENCES)

2. Соснов А.В., Семченко Ф.М., Власов М.И. и др. Разработка не инъекционных препаратов центрального действия для неотложной терапии. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018; 22(1): 114-33.

9. Ивницкий Ю.Ю., Краснов К.А., Рейнюк В.Л. и др. Проблема «золотого часа» в лекарственном лечении острых отравлений и пути ее решения. Российский биомедицинский журнал. 2014; 15(3): 584-604.

10. Передозировка опиоидов: предупреждение и снижение смертности, вызванной передозировкой опиои-

ПРОБЛЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

дов. Дискуссионный документ ЮНОДК/ВОЗ. «Организация Объединенных Наций»; 2013: 30.

11. Остапенко Ю.Н., Рожков П.Г., Казачков В.И. и др. Острые отравления в России и состояние токсикологической помощи. Актуальные направления развития медицинских средств защиты от экстремальных факторов: сб. матер. Всерос. научно-практ. конф., посв. 25-летию ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России. 2017: 248.

12. Абузарова Г.Р., Гусева О.И., Ковалев А.В. и др. Судебно-медицинская оценка параметров токсичности опиатов у взрослых и детей с персистирующей болью: Методические рекомендации. М.: 2015.

14. Заикина О.Л., Шилов В.В., Лодягин А.Н. и др. Особенности обнаружения производных фентанила в моче методами газовой и жидкостной хроматомасс-спектрометрии. Токсикологический вестник. 2016; (3): 41-6.

15. Головко А.И., Бонитенко Е.Ю., Башарин В.А. и др. Терминологические и биологические парадоксы феномена «дизайнерские наркотики». Наркология. 2015; 14(1): 69-83.

16. Музуров К.В., Халимов Ю.Ш., Башарин В.А. и др. Динамика структуры острых отравлений по данным отделения реанимации и интенсивной терапии клиники военно-полевой терапии военно-медицинской академии им. С.М. Кирова за период 2000-2015 гг. Вестник российской военно-медицинской академии. 2016; 55(3): 23-5.

20. Попович В.И., Чепур С.В., Быков В.Н., Р.Р. Таминда-ров и др. Медикаментозные средства профилактики и лечения отравлений наркотическими анальгетиками. Актуальные проблемы токсикологии и радиобиологии: Тезисы докладов Рос. научной конф. с международным участием. 2011: 206.

21. Лазарев Н.В. Наркотики. Л.: «Ин-т гигиены труда и профзаболеваний Ленгорздравотдела»; 1940: 399.

30. Кузьмина Н.Е., Кузьмин В.С. Развитие представлений о взаимодействии лекарственных веществ с опиатны-ми рецепторами. Успехи химии. 2011; 80(2): 157-81.

33. Венгерович Н.Г., Юдин М.А., Быков В.Н. и др. Исследование эффективности микрокапсулированной формы налоксона с замедленным высвобождением на экспериментальной модели отравления фентанилом. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017;.163(6): 702-6.

34. Бариев Э.А., Бардаков А.И., Ляпунов Н.А., Краснюк И.И. Обоснование выбора неинъекционного пути введения налоксона. Вестник ВГУ, серия: химия. Биология. Фармация. 2017; (1): 133-7.

37. Шагиахметов Ф.Ш., Гришин С.А., Анохин П.К., Ша-макина И.Ю. Фундаментальные основы терапевтического действия опиоидных антагонистов при лечении зависимости от алкоголя: роль каппа-опиоидных рецепторов. Вопросы наркологии. 2015; (4): 73-96.

50.Антидотная терапия отравлений высокотоксичными веществами в условиях чрезвычайных ситуа-

ций. Практическое руководство. Под редакцией В.Д Гладких, С.Х. Сарманаевой, Ю.Н. Остапенко. М.: «Комментарий»; 2014: 272.

54. Гийом М.Ж.М.А., Гакенс Т., изобретатели. Пролекар-ства налмефена: патент РФ № 2495042. 10.10.2013.

56. Рудько О.И., Климов Е.А., Соболев В.В. и др. Исследование влияния интраназального введения препарата дексмедетомидин на болевую чувствительность. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017; 19(2): 236-41.

60. Петрова Е.А., Кедик С.А., Алексеев К.В. и др. Оценка эффективности метода двойного эмульгирования при получении микросфер налтрексона на основе сополимера молочной и гликолевой кислот. Вестник МИТХТим. М.В. Ломоносова. 2013; 8(2): 58-63.

REFERENCES

1. Huxtable R.J., Schwartz S.K.W. The Isolation of Morphine — First Principles in Science and Ethics Molecular. Interventions. 2001; 1: 189-91.

2. Sosnov A.V., Semchenko F.M., Vlasov M.I. et al. Development of non-injectable central drugs for emergency therapy. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sred-stv. 2018; 22(1): 114-33. (in Russian)

3. Jones C.M., Mack K.A., Paulozzi L.J. Pharmaceutical overdose deaths, United States, 2010. Journal of the American Medical Association. 2013; 309(7): 657-9.

4. Brownstein M.J. A brief history of opiates, opioid peptides, and opioid receptors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1993; 90: 5391-3.

5. Lichtstein D., Rodbard D. A second look at the second messenger hypothesis. Life Sciences. 1987; 40(21): 2041-51.

6. Sharma S.K., Klee W.A., Nirenberg M. Dual regulation of adenylate cyclase accounts for narcotic dependence and tolerance. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1975; 72: 3092-6.

7. White J.M., Irvine R.J. Mechanisms of fatal opioid overdose. Addiction. 1999; 94(7): 961-72.

8. Warner-Smith M., Darke S., Day C. Morbidity associated with non-fatal heroin overdose. Addiction. 2002; 97(8): 963-7.

9. Ivnitskiy Yu.Yu., Krasnov K.A., Rejnyuk VL. et al. The problem of the «golden hour» in the medical treatment of acute poisoning and the way to solve it. Rossiyskiy bio-meditsinskiyzhurnal. 2014; 15(3): 584-604. (in Russian)

10. Opioid overdose: prevention and reduction of opioid-induced deaths. UNODC/WHO discussion paper. [Peredozirovka opioidov preduprezhdenie i snizhenie smertnosti vyzvannoy peredozirovkoy opioidov 2013 god diskussionnyj dokument YUNODK/VOZ] «UNITED NATIONS»; 2013: 30.

11. Ostapenko Yu.N., Rozhkov P.G., Kazachkov V.I. et al. Acute poisoning in Russia and the state of toxicological help. In actual directions of the development of medical means of protection against extreme factors: a collection of materials of the All-Russian scientific and practi-

THE PROBLEM OF ENSURING SAFETY IN THE USE OF NARCOTIC ANALGESICS IN THE RUSSIAN FEDERATION

cal conference dedicated to the 25th anniversary of the FSUENPC «Farmzashita»FMBA of Russia. [Aktualnye napravleniya razvitiya meditsinskikh sredstv zashchity ot ekstremalnykh faktorov, sbornik materialov Vserosijskoj nauchno-prakticheskoj konferentsii posvyashchennoj 25-letiyu FGUP NPTS Farmzashchita FMBA Rossii]. 2017: 248. (in Russian)

12. Abuzarova G.R., Guseva O.I., Kovalev A.V et al. Forensic assessment of opiate toxicity in adults and children with persistent pain: Methodological recommendations. [Sudeb-no-meditsinskaya otsenka parametrov toksichnosti opiatov u vzroslykh i detej spersistiruyushchej bolyu Metodicheskie rekomendatsii]. Moscow: 2015.(in Russian)

13. Misailidi N., Papoutsis I., Nikolaou P. et al. Fentanyls continue to replace heroin in the drug arena: the cases of ocfentanil and carfentanil. Forensic Toxicology. 2018; 36(1): 12-32.

14. Zaikina O.L., SHilov V.V., Lodyagin A.N. et al. Features of detection of fentanyl derivatives in urine by gas and liquid chromatography-mass spectrometry. Toksiko-logicheskij vestnik. 2016; 3: 41-6. (in Russian)

15. Golovko A.I., Bonitenko E.Yu., Basharin VA. et al. Terminological and biological paradoxes of the phenomenon of «designer drugs». Narkologiya. 2015; 14(1): 69-83. (in Russian)

16. Muzurov K.V, Khalimov Yu.Sh., Basharin VA. et al. The dynamics of the structure of acute poisoning according to the department of resuscitation and intensive care clinic of the military field therapy of the Military Medical Academy. CM. Kirov for the period 2000-2015. Vestnik rossiyskoy voenno-meditsinskoy akademii. 2016; 55(3): 23-5. (in Russian)

17. Yoshiyasu Higashikawa, Shinichi Suzuki. Studies on 1-(2-phenethyl)-4-(N-propionylanilino)piperidine (fen-tanyl) and its related compounds. VI. Structure-analgesic activity relationship for fentanyl, methyl-substituted fen-tanyls and other analogues. Forensic Toxicology. 2008; 26(1): 1-5.

18. Mounteney J., Giraudon I., Denissov G. et al. Fentanyls: Are we missing the signs? Highly potent and on the rise in Europe. International Journal of Drug Policy. 2015; 26(7): 626-31.

19. Armenian, P., Vo K.T. Barr-Walker J., Kara L.L. Fen-tanyl, fentanyl analogs and novel synthetic opioids: A comprehensive review. Neuropharmacology. 2017.

20. Popovich V.I., Chepur S.V., Bykov V.N., Tamindarov R.R. et al. Medications for the prevention and treatment of poisoning with narcotic analgesics. In Actual problems of toxicology and radiobiology: Abstracts of the Russian scientific conference with international participation [Aktualnye problemy toksikologii i radiobiolo-gii. Tezisy dokladov Rossijskoj nauchnoj konferentsii s mezhdunarodnym uchastiem]. Sankt Petersburg: Foliant; 2011: 206. (in Russian)

21. Lazarev N.V. Drugs [Narkotiki]. L.: Izd-vo In-ta gigieny truda i profzabolevaniy Lengorzdravotdela; 1940: 399. (in Russian)

22. Bujaka R., Struck-Lewickaa W., Kaliszanb M. et al. Blood-brain barrier permeability mechanisms in view of quantitativestructure-activity relationships (QSAR). Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2015; 108: 29-37.

23. Andres A., Roses M., Rafols C. et al. Setup and validation of shake-flask procedures for the determination of partition coefficients (logD) from low drug amounts. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015; 30(76): 181-91.

24. Kalvass J.C., Olson E.R., Cassidy M.P. et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Seven Opioids in P-Glycoprotein-Competent Mice: Assessment of Unbound Brain EC50, and Correlation of in Vitro, Precli-nical, and Clinical Data. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2007; 323(1): 346-55.

25. Kaufman J.J., Koski W.S., Benson D.W. et al. Narcotic and narcotic antagonist pKa’s and partition coefficients and their significance in clinical practice. Drug and Alcohol Dependence. 1975; 1(2): 103-14.

26. Janicka M, Sztanke M, Sztanke K. Reversed-phase liquid chromatography with octadecylsilyl, immobilized artificial membrane and cholesterol columns in correlation studies with in silico biological descriptors of newly synthesized antiproliferative and analgesic active compounds. Journal of Chromatography A. 2013; 1318: 92-101.

27. Fishman J., Hahn E.F., Norton B.I. Comparative in vivo distribution of opiate agonists and antagonists by means of double isotope techniques. Life Sciences. 1975; 17(7): 1119-25.

28. Stanley T.H., Egan T.D., Aken H.V.A. A Tribute to Dr. Paul A.J. Janssen: entrepreneur extraordinaire, innovative scientist, and significant contributor to anesthesiol-ogy. Anesthesia & Analgesia. 2008; 106(2): 451-62.

29. Pohl J. Ueber das n-allylnorcodein, einen antagonisten des morphins. Zeitschrift fur experimentelle Pathologie und Therapie. 1915; 17(3): 370-82.

30. Kuzmina N.E., Kuzmin VS. Development of ideas about the interaction of drugs with opiate receptors. Uspekhi khimii. 2011; 80(2): 157-81. (in Russian)

31. Unna K. Antagonistic effect of N-Allyl-normorphine upon morphine. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1943; 79(1): 27-31.

32. Blumberg H., Dayton H.B. Naloxone, naltrexone, and related noroxymorphones. Advances in Biochemical Psychopharmacology. 1973; 8: 33-43.

33. Vengerovich N.G., Yudin M.A., Bykov VN. et al. Investigation of the effectiveness of the microencapsulated form of naloxone with sustained release in the experimental model of fentanyl poisoning. Byulleten eksperimentalnyj biologii i meditsiny. 2017; 163(6): 702-6. (in Russian)

34. Bariev E.A., Bardakov A.I., Lyapunov N.A., Krasnyuk I.I. Justification of the choice of a non-injectable route of administration of naloxone. Vestnik VGU, seriya: Khimi-ya. Biologiya. Farmatsiya. 2017; 1: 133-7. (in Russian)

35. Mendelevich VD., Zalmunin K.Y. Paradoxes of evidence in Russian addiction medicine. The International Journal of Risk & Safety in Medicine. 2015; 27(1): 102-3.

ПРОБЛЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

36. Sharma A., Kelly S.M., Mitchell S.G. et al. Update on Barriers to Pharmacotherapy for Opioid Use Disorders. Current psychiatry reports. 2017; 19(6): 35.

37. Shagiakhmetov F.S., Grishin S.A., Anokhin P.K., SHa-makina I.Y. The fundamental foundations of the therapeutic effects of opioid antagonists in the treatment of alcohol dependence: the role of kappa-opioid receptors. Voprosy narkologii. 2015; 4: 73-96. (in Russian)

38. Bihari B. Bernard Bihari, MD: low-dose naltrexone for normalizing immune system function. Alternative Therapies In Health And Medicine. 2013; 19(2): 56-65.

39. Hahn E.F., Fishman J., Heilman R.D. Narcotic antagonists. 4. Carbon-6 derivatives of N-substituted noroxy-morphones as narcotic antagonists. Journal of Medicinal Chemistry. 1975; 18(3): 259-62.

40. Ingman K. Opioid Receptor Selective Antagonists. Journal of Medicinal Chemistry. 2009; 52(5): 1416-27.

43. Maillet E.L., Milon N., Heghinian M.D. et al. Noribo-gaine is a G-protein biased K-opioid receptor agonist. Neuropharmacology. 2015; 99: 675.

44. Maillet E., Weis H. Methods and compositions for potentiating the action of opioid analgesics using iboga alkaloids: patent US 2016/0220579. 08.04.2016.

45. Roth B.L., Dengler D.G., Shoichet B.K. et al. mu Opi-oid receptor modulators: patent US WO 2017007695. 01.12.2017.

46. Yong Z., Gao X., Ma W. et al. Nalmefene reverses carfentanil-induced loss of righting reflex and respiratory depression in rats. European Journal of Pharmacology. 2014; 738: 153-7.

47. Kaplan J.L., Marx J.A., Calabro J.J. et al. Harchelroad FP Jr. Double-blind, randomized study of nalmefene and naloxone in emergency department patients with suspected narcotic overdose. Annals of Emergency Medicine. 1999; 34(1): 42-50.

48. Wang D.S., Sternbach G., Varon J. Nalmefene: a long-acting opioid antagonist. Clinical applications in emergency medicine. Journal of Emergency Medicine. 1998; 16(3): 471-5.

49. Kim S., Wagner H.N.J., Villemagne V.L. et al. Longer occupancy of opioid receptors by nalmefene compared to naloxone as measured in vivo by a dual-detector system. Journal of Nuclear Medicine. 1997; 38(11): 1726-31.

50. Antidote therapy of poisoning by highly toxic substances in emergency situations. Manual. [Antidotnaya terapiya otravlenij vysokotoksichnymi veshchestvami usloviyakh chrezvychajnykh situatsij Rukovodstvo]. Pod redaktsiej V.D. Gladkikh, S.K. Sarmanaeva, Y.N. Ostapenko. Fed-eralnoe mediko-biologicheskoe agentstvo Moscow: Kommentarij; 2014: 272.(in Russian)

51. Haymerle A., Fahlman A., Walzer C. Human exposures to immobilising agents: results of an online survey. The Veterinary Record. 2010; 167(9): 327-32.

52. Halbsguth U., Rentsch K.M., Eich-Höchli D. et al. Oral diacetylmorphine (heroin) yields greater morphine bio-availability than oral morphine: bioavailability related to dosage and prior opioid exposure. British Journal of Clinical Pharmacology. 2008; 66(6): 781-91.

53. Stinchcomb A.L., Swaan P.W., Ekabo O. et al. Straight-chain naltrexone ester prodrugs: Diffusion and concurrent esterase biotransformation in human skin. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2002; 91(12): 2571-8.

54. Gijom M.Z.M.A., Gakens T. Nalmefene prodrugs: patent RU2495042C2. 10.10.2013.

55. Kaserer T., Lantero A., Schmidhammer H. et al. д-Opioid receptor: novel antagonists and structural modeling. Scientific Reports. 2016; 6: 1-14.

56. Rudko O.I., Klimov E.A., Sobolev V.V. et al. The study of effects of the intranasal dexmedetomidine administration on pain sensitivity. Razrabotka I registraatsiya lek-arstvennykh sredstv. 2017; 19(2): 236-41. (in Russian)

57. Gupta R., Shah N.D., Ross J.S. Perspective: The Rising Price of Naloxone — Risks to Efforts to Stem Overdose Deaths. The New England Journal of Medicine. 2016; 375(23): 2213-5.

58. Edwards E.T., Edwards E.S., Davis E. et al. Comparative Usability Study of a Novel Auto-Injector and an Intranasal System for Naloxone Delivery. Pain and Therapy. 2015; 4(1): 89-105.

59. Gaekens T., Guillaume M., Borghys H. et al. Lipophilic nalmefene prodrugs to achieve a one-month sustained release. Journal of Controlled Release. 2016; 232: 196-202.

60. Petrova E.A., Kedik S.A., Alekseev K.V et al. Evaluation of the efficiency of the double emulsification method in the preparation of naltrexone microspheres based on a copolymer of lactic and glycolic acids. Vestnik MITKhT imM.V. Lomonosova. 2013; 8 (2): 58-63. (in Russian)

Поступила 01 июня 2018 Принята в печать 19ентября 2018

MU-опиоидные антагонисты при дисфункции кишечника, обусловленной применением опиоидов, у людей с раком и людей, получающих паллиативную помощь

Актуальность

Опиоиды (морфино-подобные лекарства) используются для лечения сильной боли. К сожалению, они вызывают побочные эффекты. Опиоид-индуцированная дисфункция кишечника (ОИДК) — термин, используемый для описания запора, неполной эвакуации кишечника, вздутия живота и увеличения рефлюкса (заброс вверх) содержимого желудка. ОИДК может быть настолько тяжелой, что человек решает ограничить лечение опиоидами для улучшения функции кишечника. ОИДК обычно встречается у людей с раком и людей, получающих паллиативную помощь (помощь, оказываемая людям с неизлечимой болезнью, когда лечение уже невозможно). Слабительные часто являются терапией первого выбора при ОИДК. Но они не всегда могут помочь. Mu-опиоидные антагонисты (MOA) являются специфическими лекарствами при ОИДК. Клинические руководящие принципы могут рекомендовать их, когда слабительные неэффективны.

Характеристика испытаний

Цель этого обновленного обзора — определить, что известно об эффективности и безопасности MOA при лечении ОИДК у людей, больных раком, и людей, получающих паллиативную помощь, у которых слабительные препараты оказались неэффективными. Возможным побочным эффектом MOA является уменьшение обезболивания опиоидами; поэтому мы рассмотрели его влияние на облегчение боли. Мы включили только рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), которые имеют хороший дизайн и обеспечивают наиболее надежные доказательства. РКИ необходимы для оценки MOA, таких как налдемедин, метилналтрексон и налоксон. В группах сравнения в испытаниях могли использовать плацебо (вещество без известного активного эффекта), обычную помощь или другое лечение, например, другой тип MOA.

Основные результаты

В результате нашего поиска по состоянию на август 2017 года было обнаружено восемь испытаний с участием 1022 взрослых. У больных раком были оценены такие MOA, как пероральные формы налдемедина и налоксона, в комбинации с терапией опиоидами (при боли). Инъекционная форма метилналтрексона была оценена у участников, получающих паллиативную помощь, большинство из которых были с поздней стадией рака.

Результаты применения налдемедина или метилналтрексона сравнивали с плацебо. Налоксон сравнивали либо с плацебо, либо только с терапией опиоидами.

Мы оценили качество доказательств, полученных из исследований, в диапазоне от очень низкого до умеренного. Очень низкое качество доказательств означает, что мы совершенно не уверены в результатах. Высокое качество доказательств означает, что мы очень уверены в результатах. Были проблемы с дизайном исследований, в том числе недостаточное информирование о методах, применяемых в испытании.

Сокращения кишечника (дефекации) в течение 24 часов и до двух недель

Были обнаружены доказательства умеренного качества, что налдемедин увеличивал частоту дефекаций в период до двух недель. В испытаниях не оценивали влияние налоксона на дефекации через две недели применения. Метилналтрексон увеличивал число дефекаций или смягчения стула (мягкий стул) в течение 24 часов и до двух недель (доказательства умеренного качества).

Облегчение боли

Были обнаружены доказательства умеренного качества, что налдемедин не влиял на облегчение боли. В испытаниях не измеряли интенсивность боли на фоне применения налдемедина. Были обнаружены доказательства очень низкого качества, что налоксон сам по себе не влиял на облегчение боли. Были доказательства умеренного качества, что налоксон, применяемый с опиоидной терапией, не влиял на облегчение боли. Были доказательства от умеренного до низкого качества, что метилналтрексон не влиял на облегчение боли.

Риск серьезных побочных эффектов (госпитализация, угроза жизни или фатальные события) и другие побочные эффекты

Были обнаружены доказательства низкого качества, что налдемедин и налоксон в комбинации с опиоидной терапией не повышали риск серьезных побочных эффектов. В отношении налдемедина, в ходе испытания были обнаружены пять серьезных побочных эффектов, хотя ни один из них не был описан, как относящийся к изучаемому лекарству. Метилналтрексон, вероятно, не повышал риск серьезных побочных эффектов (доказательства умеренного качества).

Были доказательства умеренного качества, что налдемедин увеличивал риск развития побочных эффектов. Было доказательства умеренного качества, что налоксон, который применялся с оксикодоном (опиоидным болеутоляющим), не увеличивал риск развития побочных эффектов. Были обнаружены доказательства низкого качества, что метилналтрексон не увеличивал общий риск развития побочных эффектов. Метилналтрексон увеличивал риск развития боли в животе и метеоризма.

Выводы

Были обнаружены доказательства умеренного качества, позволяющие предположить, что налдемедин улучшал работу кишечника в течение двух недель у взрослых, больных раком и ОИДК, но увеличивал риск развития побочных эффектов; и что метилналтрексон улучшал функцию кишечника у людей, получающих паллиативную помощь, и доказательства низкого качества, что метилналтрексон не повышал частоту побочных эффектов. Результаты этого обзора следует интерпретировать с осторожностью, поскольку они не основаны на доказательствах высокого качества. Не было исследований с участием детей.

Здоров’я народу — Налоксон — ЗН 0,4мг/мл 1мл № 10

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению препарата

НАЛОКСОН-ЗН

(NALOXONЕ-ZN)

Состав:

действующее вещество: naloxone;

1 мл раствора содержит налоксона гидрохлорида дигидрата в перерасчете на 100 % вещество 0,4 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Антидоты. Код АТХ V03A B15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Налоксон является конкурентным антагонистом опиатных рецепторов и относится к группе так называемых «чистых» антагонистов опиоидных рецепторов. Блокирует преимущественно μ-рецепторы и, благодаря значительному сродству с этими рецепторами, вытесняет наркотические анальгетики с мест связывания, ликвидируя таким образом симптомы передозировки опиоидов и устраняет действие как эндогенных опиатных пептидов, так и экзогенных опиоидных анальгетиков; в меньшей степени действует на другие опиатные рецепторы.

Введение налоксона предотвращает, ослабляет или устраняет (в зависимости от дозы и времени введения) эффекты опиоидных анальгетиков, восстанавливает дыхание, уменьшает седативное действие и эйфорию, ослабляет гипотензивный эффект.

Налоксон устраняет действие широкой группы наркотических средств как агонистов, так и агонистов-антагонистов опиатных рецепторов: морфина, апоморфина, героина, кодеина, дигидрокодеина, промедола, метадона, пентазоцина, фентанила, бупренорфина.

Препарат устраняет центральные и периферические токсические симптомы: угнетение дыхания, сужение зрачков, замедление опорожнения желудка, дисфорию, кому и судороги, а также анальгетический эффект наркотических анальгетиков, кроме того, он устраняет токсическое действие больших доз алкоголя.

Налоксон эффективен также при расстройствах функции дыхания при смешанных отравлениях, вызванных опиоидными средствами в сочетании с барбитуратами, бензодиазепинами и алкоголем.
Налоксон провоцирует синдром отмены у больных с опиоидной зависимостью.

Препарат не обладает анальгезирующей активностью, не вызывает дисфории и психомиметических симптомов, развитие привыкания и формирование лекарственной зависимости.

Фармакокинетика.

При внутривенном введении действие препарата начинается уже через 0,5-2 минуты, продолжительность действия составляет 20-40 минут. При внутримышечном или подкожном введении действует через 2-3 минуты, продолжительность действия составляет 2,5-3 часа. Средний период полураспада составляет 1-1,5 часа; у новорожденных он более длительный и составляет 3 часа. Налоксон метаболизируется в печени с образованием глюкуронидов. Метаболиты выводятся с мочой. Влияние печеночной и почечной недостаточности не изучалось. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Клинические характеристики.

Показания.

Передозировка опиоидов. Для устранения угнетения дыхательного центра, вызванного опиоидами; для восстановления дыхания у новорожденных после введения роженице опиоидных анальгетиков; как диагностическое средство у больных с подозрением на опиоидную зависимость.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Налоксон-ЗН устраняет анальгетическое действие опиоидных анальгетиков.

У пациентов с опиоидной зависимостью введение налоксона гидрохлорида может вызвать симптомы выраженной абстиненции (гипертонию, нарушение сердечного ритма, отек легких, остановку сердца). Препарат уменьшает эффекты трамадола и бупренорфина, но действие его кратковременное. Считается, что этот эффект является результатом арочной кривой «доза-ответ» бупренорфина с уменьшением анальгезии при высоких дозах.

При одновременном применении Налоксон-ЗН может уменьшить антигипертензивное действие клонидина.
При применении стандартных доз препарат не отменяет эффекты барбитуратов и транквилизаторов.
Информация о взаимодействии с алкоголем неоднозначна. У пациентов с мультиинтоксикациями в результате действия опиоидов и седативных средств или алкоголя, в зависимости от причины интоксикации, после введения налоксона гидрохлорида, возможно, будет наблюдаться менее быстрый эффект по устранению некоторых симптомов мультиинтоксикации.

Несовместим с растворами лекарственных средств, которые содержат бисульфиты. Фармацевтически совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором декстрозы, стерильной водой для инъекций.

Особенности применения.

Продолжительность действия некоторых опиоидных анальгетиков может превышать длительность действия Налоксона-ЗН, поэтому пациенты должны находиться под постоянным медицинским наблюдением и в условиях, которые позволяют осуществлять искусственную вентиляцию легких и другие реанимационные мероприятия.

Больным с опиоидной зависимостью необходимо вводить препарат очень осторожно, поскольку возможно появление абстиненции. Были описаны гипертония, нарушения ритма сердца, отек легких и остановка сердца. Это также относится к новорожденным у таких пациентов.

Налоксона гидрохлорид может вызвать гипотонию, гипертонию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию и отек легких. Эти неблагоприятные эффекты наблюдались после операции чаще всего у пациентов, которые имеют сердечно-сосудистые заболевания или которые использовали лекарства, вызывающие аналогичные сердечно-сосудистые побочные эффекты. Хотя никаких прямых причинно-следственных связей не было обнаружено, следует проявлять осторожность при использовании Налоксона-ЗН для пациентов с заболеваниями сердца или пациентов, которые принимают кардиотоксические вещества, вызывающие желудочковую тахикардию, фибрилляцию и остановку сердца (например, кокаин, метамфетамин, циклические антидепрессанты, блокаторы кальциевых каналов, β-блокаторы, дигоксин).

В экспериментах на животных обнаружено угнетение фертильности и отсутствие тератогенного эффекта.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестный.

В период беременности препарат назначать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Налоксона гидрохлорид может вызвать симптомы абстиненции у новорожденных.

Неизвестно, проникает ли налоксон в грудное молоко, поэтому при необходимости применения препарата кормление грудью следует прекратить или избегать кормления грудью в течение 24 часов после применения лекарственного средства.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время применения Налоксона-ЗН запрещается управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Налоксон-ЗН применять внутривенно струйно (инъекция), внутривенно капельно (инфузия), а также внутримышечно. Дозу устанавливает врач индивидуально для каждого пациента. Внутримышечные инъекции назначать в случаях, когда внутривенное введение невозможно.

В острых случаях следует отдавать предпочтение внутривенному применению препарата, поскольку оно обеспечивает самый быстрый терапевтический эффект. При введении внутримышечно эффект препарата проявляется позже, но длится дольше (по сравнению с внутривенным применением).
Продолжительность действия налоксона зависит от введенной дозы, пути введения и колеблется в пределах от 45 минут до 4 часов.

Поскольку действие некоторых опиоидов (например, декстропропоксифен, дигидрокодеин, метадон) длится дольше, чем действие налоксона, пациенты должны находиться под непрерывным наблюдением, а повторные введения препарата можно назначать только в случае необходимости.

Полное или частичное устранение угнетения дыхательного центра, вызванного опиатами

Взрослые

Дозы определяет врач индивидуально с целью нормализации функции дыхания при поддержке адекватной анальгезии. Внутривенная инъекция налоксона в дозе 0,1-0,2 мг (примерно 1,5-3 мкг на 1 кг массы тела) обычно является достаточной. При необходимости дополнительно можно вводить 0,1 мг с интервалом 2 минуты до полного восстановления дыхания и сознания. Дополнительное введение может быть необходимым в период от 1 до 2 часов – в зависимости от типа действия активного вещества (кратковременный эффект или медленное действие), по отношению к которому налоксон является антагонистом, его примененного количества, продолжительности и способа введения.
Альтернативно Налоксон-ЗН можно применять как внутривенную инфузию. Продолжительность действия некоторых опиоидов больше, чем продолжительность действия налоксона, введенного внутривенно болюсно. Поэтому если угнетение дыхательного центра вызвано такими веществами или есть подозрение на это, налоксон следует применять в виде внутривенной инфузии. Скорость введения определять в зависимости от состояния пациента, а также его реакции на внутривенную инъекцию и инфузию. Следует рассмотреть возможность непрерывной внутривенной инфузии и при необходимости принять меры для поддержания дыхания.

Дети

Начальная доза налоксона составляет 0,01-0,02 мг на 1 кг массы тела внутривенно в течение 2-3 минут до полного восстановления дыхания и сознания. Дополнительные дозы можно назначать с интервалом 1-2 часа в зависимости от реакции пациента, дозы и продолжительности действия опиатов, которые применяются.

Острая передозировка опиатов

Взрослые

Начальная доза составляет 0,4-2 мг внутривенно. Если не наступает восстановление дыхания, введение следует повторить через 2-3 минуты. Налоксон-ЗН можно также вводить внутримышечно (начальная доза – 0,4-2 мг), если внутривенное введение невозможно. Если при введении налоксона в дозе 10 мг состояние пациента не улучшилось, можно сделать вывод, что угнетение дыхательного центра вызвано другими факторами или другими препаратами, а не опиоидами.

Дети

Рекомендуемая начальная доза – 0,1 мг на 1 кг массы тела внутривенно. Если желаемого эффекта не достигнуто, дополнительно в виде инъекции вводить 0,1 мг на 1 кг массы тела. В зависимости от состояния пациента может быть назначена внутривенная инфузия. Если внутривенное введение невозможно, Налоксон-ЗН вводят внутримышечно в начальной дозе 0,01 мг на 1 кг массы тела, разделенной на несколько введений.

Восстановление дыхания у новорожденных, матери которых получали опиоиды

Обычная доза – 0,01 мг на 1 кг массы тела внутривенно. Если при применении этой дозы дыхатель-ная функция не восстанавливается, введение можно повторить через 2-3 минуты. При невозможности внутривенного введения Налоксон-ЗН вводят внутримышечно в начальной дозе 0,01 мг на 1 кг массы тела.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями или пациентам, которые получали кардиологические препараты, Налоксон-ЗН следует применять с осторожностью. Следует учитывать такие нежелательные эффекты, как тахикардия и фибрилляция желудочков у послеоперационных больных при назначении Налоксона-ЗН .

Разведение раствора

Для внутривенной инфузии Налоксон-ЗН разводить 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Содержание 5 ампул препарата (2 мг) следует разводить 500 мл одного из указанных растворителей до получения концентрации готового раствора 4 мкг/мл.

Перед применением, а также после разведения необходимо проверить раствор на прозрачность. Применять только прозрачный бесцветный, без видимых частиц раствор.

Дети.

Применять в педиатрической практике по показаниям и в дозах, указанных в инструкции.

Передозировка.

Симптомы: тошнота, рвота, артериальная гипертензия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, остановка сердца, отек легких.

Лечение: симптоматическое.

Для предупреждения передозировки необходимо четко придерживаться рекомендуемых доз препарата.

Побочные реакции.

При быстром введении Налоксона-ЗН могут возникать различные побочные реакции.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, сухость во рту.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, брадикардия, тахикардия, гипотензия, артериальная гипертензия, фибрилляция желудочков, остановка сердца.

Со стороны центральной нервной системы: дрожь, судороги, головокружение, головная боль, напряженность, гипервентиляция.

Аллергические реакции: ринит, одышка, кожная сыпь, зуд, крапивница, мультиформная эритема, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Другие: усиление потливости, послеоперационная боль, изменения в месте введения, включая раздражение стенки сосудов (при внутривенном применении), местное раздражение и воспаление (при внутримышечном применении).

Применение Налоксона-ЗН в дозах, превышающих рекомендуемые, может вызвать возвращение боли в послеоперационный период и возбуждение, артериальную гипотензию или гипертензию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков, отек легких.

Синдром «отмены» у пациентов с опиоидной зависимостью: неопределенная боль, диарея, гипертермия, ринорея, чихание, повышенная потливость, тошнота, рвота, нервозность, утомляемость, раздражительность, тремор, спазмы в эпигастральной области, тахикардия, слабость; у новорожденных – судороги, диарея, гипертермия, беспрерывный крик, гиперрефлексия, чихание, тремор, необычная раздражительность, рвота.

Применение в терапевтических дозах у больных, в организме которых не содержатся опиоиды, Налоксона-ЗН, как правило, не вызывает побочных эффектов.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Препарат несовместим с растворами лекарственных средств, содержащих бисульфиты, метабисульфиты, длинную цепь или анионы высокомолекулярного веса, растворы с щелочным рН. Не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Препарат предназначен только для отдельного применения.

Упаковка.

По 1 мл в ампуле. По 10 ампул в коробке.

По 1 мл в ампуле. По 5 ампул в блистере, по 2 блистера в коробке.

По 1 мл в ампуле; по 10 ампул в блистере; по 1 блистеру в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «Харьковское фармацевтическое предприятие «Здоровье народу».

Местонахождение производителя и его адрес места проведения деятельности.

Украина, 61002, г. Харьков, ул. Мельникова, 41.

Дата последнего пересмотра.

Роль опиоидных пептидов в регуляции пролиферации лимфоцитов и изменении Тh2/Тh3-цитокинового профиля | Гейн

Аннотация

Изучена роль β-эндорфина на фоне блокады опиатных рецепторов и селективных агонистов μ- и δ-рецепторов DAMGO и DADLE на реакцию бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) и продукцию IL-1β), γ-IFN и IL-4 в присутствии фито-гемагглютинина (ФГА). Установлено, что β-эндорфин, налоксон и селективные μ- и δ-агонисты стимулировали ФГА-ин-дуцированную РБТЛ, не влияя на спонтанный пролиферативный ответ. На фоне блокады опиатных рецепторов эффект β-эндорфина не отменялся, а напротив, усиливался, так как налоксон оказывал самостоятельное стимулирующее действие на РБТЛ. В условиях предварительной обработки апиоидами в течение 1 ч влияния на пролиферативный ответ не зарегистрировано, β-эндорфин, налоксон и DADLE усиливали ФГА-индуцированную продукцию IL-4. Налоксон оказывал разнонаправленное влияние на синтез этого цитокина, угнетая его в спонтанном варианте. На продукцию IL-1β) и γ-IFN опиоидные пептиды и налоксон влияния не оказывали. Высказано предположение о том, что β-эндорфин, налоксон и селективные μ- и δ-агонисты способствуют дифференцировке Т-лимфоцитов в сторону Тh3-клеток.

Поддержание внутреннего гомеостаза определяется взаимодействием трех основных систем организма: нервной, эндокринной и иммунной. В настоящее время известно, что иммунная система многокомпонентна и ее функционирование обеспечивается сложной сетью взаимосвязанных сигналов. Эндогенные опиоидные пептиды являются одними из важнейших посредников во взаимодействии нервной и иммунной систем, кроме этого, они представляют собой группу факторов, играющих ключевую роль в процессах адаптации организма [8, 14]. Несмотря на то что изучению влияния эндогенных опиоидных пептидов на процессы пролиферации уделено достаточно много внимания [1,2, 11], вопрос о механизмах реализации эффектов опиоидов, в частности р-эндорфина, способного действовать через несколько типов опиатных рецепторов, остается актуальным. Также недостаточно изученной остается проблема влияния опиоидных пептидов на продукцию ряда ключевых цитокинов (у- IFN, IL-4, IL-10, 1L-12), являющихся маркерными для регуляторных Т-лимфоцитов 1-го и 2-го типа (ТМ/Тп2) и определяющих выбор типа иммунного ответа [4, 12, 13]. Цель работы — оценка влияния p-эндорфина на фоне блокады опиатных рецепторов и селективных 5- и р- агонистов на пролиферативный ответ лимфоцитов in vitro и установка взаимосвязи пролиферативных процессов с продукцией IL—lp, y—IFN и IL-4.

Материалы и методы

Объектом исследования служили лейкоциты периферической венозной крови здоровых мужчин-добровольцев в возрасте 22—30 лет. Лейкоциты культивировали с фитогемагглютинином Р — ФГА («Sigma»; конечная концентрация в культуре составляла 2,5 мкг/мл) в 96-луноч- ных круглодонных планшетах. Каждая культура содержала 2* 10⁵ клеток в 0,2 мл полной питательной среды, которую готовили на основе среды 199 с добавлением 10 мм HEPES («Sigma»), 2 мМ L-глутамина («Sigma»), 100 мкг/мл гентамицина и 10% аугоплазмы. Культивирование осуществляли во влажной атмосфере с 5% СО₂при 37*С в течение 72 ч. За 18 ч до окончания культивирования в каждую лунку вносили по 2 мкКи ³Н-метил- тимидина («Изотоп», Санкт-Петербург) в объеме 10 мкл. Радиоактивность проб определяли на жидкостном сцинтилляционном счетчике «Guardian» («Wallac», Финляндия).

В эксперименте использовали р-эндорфин («Sigma») в концентрации 10“⁷ М; ц-агонист DAMGO (]d-Ala₂, N- Me-Phe₄, С1у₅-о1]-энкефалин; «Sigma») — Ю~* M; 5-агонист DADLE ([d-Ala₂, d-LeUjl-энкефалин; «Sigma») — 10“⁷M; налоксона гидрохлорид («DuPont», CILIA) — 10^-6 M. Выбор концентрации опиоидов и ФГА основывался на исследованиях, проведенных ранее [1]. При оценке пролиферации все исследуемые соединения вносили в культуру в двух вариантах: одномоментно с митогеном и за 1 ч до внесения митогена (клетки обрабатывали опиоидами в течение 1 ч при 37*С, затем в культуры вносили 2,5 мкг/мл ФГА).

Концентрацию IL-ip, IL-4 и y-IFN определяли при одномоментном внесении опиоидов и ФГА в супернатантах 48-часовых культур параллельно оценке пролиферативной активности. Применяли метод ELISA с использованием наборов «РгоСоп» («Протеиновый контур», Санкт-Петербург). Определение проводили в соответствии со стандартной методикой, предложенной производителем.

Все полученные в работе данные представлены в виде средней и ее стандартной ошибки (Л/ ± т). Использовали корреляционный, факторный анализ для парных данных с p-эндорфином и налоксоном в качестве факторов и парный t-критерий для межгруппового сравнения.

Результаты и их обсуждение

Анализ влияния p-эндорфина на фоне блокады опиатных рецепторов налоксоном гидрохлоридом показал наличие статистически значимого самостоятельного влияния как p-эндорфина (F = 7,53; р = 0,025), так и налоксона (F = 9,27; р = 0,016) на пролиферацию лимфоцитов в присутствии ФГА.Црис 2).

Оценку уровня IL-ip, y-IFN и IL-4 проводили параллельно определению пролиферативной активности с целью исследования взаимосвязи между пролиферативными процессами и направлением дифференцировки Т- лимфоцитов (Thl/Th3). Как видно из таблицы, уровень y-IFN в супернатантах под воздействием Р-эндорфина, его комбинации с налоксоном и селективных ц- и 8-агонистов не отличался от контроля как в спонтанных, так и в стимулированных ФГА культурах. Анализ влияния р- эндорфина и налоксона на ФГА-индуцированную продукцию IL-4 показал их статистически достоверное взаимодействие (F = 36,5; р < 0,0003). p-Эндорфин значительно активировал синтез 1L-4. Аналогичный р-эндор- фину эффект давал налоксон. В то же время при одновременном внесении в культуру p-эндорфина и налоксона усиления продукции IL-4 по сравнению с контролем не зарегистрировано. Активирующее влияние на синтез IL-4 в присутствии ФГА оказывал 5-агонист DADLE. При анализе влияния опиоидов на спонтанную продукцию IL-4 был выявлен статистически значимый эффект налоксона (F = 6,61; р < 0,05). Антагонист опиатных рецепторов угнетал синтез этого цитокина по сравнению с контрольными культурами. p-Эндорфин, его комбинация с налоксоном, а также селективные агонисты ц- и 8- рецепторов в нестимулированных митогеном культурах влияния на уровень IL-4 не оказывали. Анализ продукции IL-ip показал отсутствие влияния исследуемых опиоидов на этот показатель как в спонтанных, так и в стимулированных ФГА образцах.

Проведенный корреляционный анализ выявил статистически достоверную отрицательную зависимость между интенсивностью пролиферации и уровнем IL-4 в культурах с совместным внесением p-эндорфина и налоксона в присутствии ФГА (г = -0,68; р < 0,05).

Ранее в литературе уже была описана возможность как супрессивного, так и активирующего влияния р-эн- дорфина на выраженность РБТЛ преимущественно в присутствии низких концентраций митогена [1, 2]. Отсутствие влияния Р-эндорфина, налоксона и селективных ц- и 8-агонистов на спонтанную пролиферативную активность может служить свидетельством того, что опиоидные пептиды являются важными факторами регуляции уже активированных иммунокомпетентных клеток.

Стимулирующая направленность влияния р-эндор- фина, налоксона и селективных агонистов 8- и ц-опиат- ных рецепторов на РБТЛ, на наш взгляд, опосредована прежде всего системой IL-1, поскольку этот цитокин играет ключевую роль в запуске иммунного ответа как in vivo, так и in vitro. Показано, что Р-эндорфин способен стимулировать синтез IL-ip [3] и его антагониста IL-lpa моноцитами-макрофагами на фоне их стимуляции липополисахаридом [6]. Способность модулировать систему IL-1 была показана и для ФГА [5]. Отсутствие в нашем случае влияния опиоидов на IL-ip объясняется, с одной стороны, сроками измерения, поскольку пик синтеза IL- 1Р наступает через 12 часов культивирования, а с другой — увеличением концентрации IL-4, подавляющего экспрессию IL-1Р и активирующего экспрессию гена антагониста IL-lpa [10].

Известно, что Р-эндорфин способен усиливать синтез 1L-4 СО4⁺-лимфоцитами [4]. Кроме прямого влияния опиоидов на Т-лимфоциты, увеличение уровня IL-4, как и усиление пролиферативного ответа, может быть опосредовано системой IL-1, поскольку для реализации эффекта IL-1 р требуется присутствие ТЬ2-клеток [9]. Таким образом, p-эндорфин, налоксон и селективный агонист 5-рецепторов DADLE, усиливая пролиферацию, способствуют изменению соотношения Т-хелперов в сторону ТЪ2-клеток.

Ранее было показано отсутствие отмены влияния р- эндорфина на пролиферативный ответ на фоне блокады опиатных рецепторов [8]. Суммация действия р-эндор- фина и налоксона на пролиферативный ответ связана с наличием у налоксона самостоятельного стимулирующего влияния, а также с существованием в пределах ц-опи- атного рецептора различных доменов связывания для опиоидных алкалоидов и пептидов [7]. В то же время при выраженном изолированном влиянии p-эндорфина и налоксона на синтез IL-4 их совместное применение не дало эффекта, что может свидетельствовать о различных механизмах влияния опиоидов на пролиферацию и ци- токиновый синтез.

Сравнительный анализ действия p-эндорфина и селективных агонистов 8- и ц-рецепторов пептидной природы не показал существенной разницы в выраженности и направленности их влияния как на РБТЛ, так и на ФГА-индуцированную продукцию IL-ip, y-IFN и IL-4.

Таким образом, полученные в настоящей работе данные указывают на то, что опиоидергическая регуляция пролиферации и дифференцировки иммунокомпетентных клеток является сложным многофакторным процессом, в котором как агонисты, так и антагонисты опиатных рецепторов способны давать самостоятельные модулирующие эффекты.

Выводы

β-эндорфин, налоксон и селективные ц- и 8-агонисты оказывали активирующее влияние на ФГА-индуцированную пролиферативную активность лимфоцитов, не влияя на спонтанный пролиферативный ответ.
На фоне блокады опиатных рецепторов наблюдалась суммация стимулирующего влияния β-эндорфина и налоксона на выраженность пролиферативного ответа лимфоцитов.
β-эндорфин, налоксон и селективный агонист 8- рецепторов усиливали продукцию IL-4, способствуя переключению направления дифференцировки Т-лимфоцитов в сторону Т112-клеток.

1. Гейн С.В., Симоненко Т.А., Черешнев В.А. // Докл. АН. — 2003. — Т.391, № 1. — С. 1-3.

2. Зозуля А.А., Пацакова Э., Кост Н.В. и др. // Бюл. экспер. биол. — 1986. — Т.102, № 12. — С. 731-733.

3. Apte R.N., Durum S.К., Oppenheim J.J. // Immunol. Lett. — 1990. — Vol.24. — P. 141-148.

4. van den Bergh P., Dobber R., Ramlal S. et al. // Cell. Immunol. — 1994. — Vol.154. — P. 109-122.

5. Dabrowski M. P., Stanklewicz W., Piusa T. et al. // Mediators Inflamm. — 2001. — Vol.10. — P. 101-107.

6. Kovalovsky D., Pereda M. P., Stalla G.K. et al. // Neuroim-munomodulation. — 1999. — Vol.6. — P. 367-372.

7. Law P.Y., Loh H.H. // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1999. — Vol.289. — P. 607-624.

8. Madden K.S., Felten D.L. // Physiol. Rev. — 1995. — Vol.75. — P. 77-106.

9. Nakae S., Komiyama Y., Yokoyama H. et al. // Int. Immunol. — 2003. — Vol.15, № 4. — P. 483-490.

10. Orino E., Sone S., Nii A. et al. // J. Immunol. — 1992. — Vol. 149, № 3. — P. 925-931.

11. Panerai A.E., Sacerdote P. // Trends Immunol. Today. — 1997. — Vol.18. — P. 317-319.

12. Peterson P.K., Sharp В., Gekker G. et al. // J. Clin. Invest. — 1987. — Vol.80. — P. 824-831.

13. Sacerdote P. // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2003. — Vol.992. — P. 129-140.

14. Vaccarino A.L., Kastin A. J. // Peptides. — 2000. — Vol.21. — P. 1975-2034.

Антагонисты опиатов II опиоидов

Важное и все более широкое применение в клинической медицине находят антагонисты оплатов и опиоидов и прежде всего налоксон (наркан). Налоксон является первым «чистым» антагонистом, лишенным морфиномиметичсской активности, который действует по типу конкурентного антагонизма, вытесняя агонист из его связи с оппатным рецептором. В больших дозах он обладает метаболическим, в том числе неопиатным, свойством. Налоксон рассматривается как неселективный антагонист различных типов опиатных рецепторов, однако обладает наибольшим сродством к μ-рецепторам, поэтому соотношение доз для полной блокады μ-, δ- и х-рецепторов составляет 1:3…6:10. δ-Рецепторы практически не блокируются налоксоном даже в дозе 10 мг/кг. В ряде обзоров суммированы основные показания к применению налоксона в клинике [Gut J., David D., 1984; Smith G., Pinnock С., 1985; Quaas L. et al., 1987]: острая интоксикация наркотическими анальгегиками, алкогольная кома, различные виды шока, некоторые психические заболевания. Длительность действия налоксона у человека не превышает 20—30 мин, что ограничивает его применение в терапии наркомании. Другой неселективный антагонист опиатных рецепторов налтрексон имеет значительно более длительный период полувыведения (4—12 ч) из плазмы человека [Lee M. et al., 1987].

В настоящее время предпринимаются попытки создания аналогов налоксона с определенными свойствами, а также более селективных блокаторов определенных типов опиатных рецепторов.NA (триэтилен-диокси-р-налтрексамин), а также WIN 44441 — 3 и соединения под шифром MR (MR 2266, MR 1452) [Clarke R.. Ford Т., 1986]. Названные и некоторые другие так называемые селективные антагонисты опиатов могут существенно улучшить качество опиатной аналгезии за счет обеспечения более направленного рецепторного действия морфина и других анальгетиков, однако использование этих антагонисюв пока еще не вышло за рамки экспериментальных исследований. Поэтому, наряду с созданием новых высокоэффективных опиатоподобных соединений, такое большое внимание уделяется разработке нетривиальных способов применения уже существующих болеутоляющих средств, среди которых наибольшее практическое значение приобрела в последние годы опиатная регионарная аналгезия.

Налтрексон ФВ капсулы 50мг №10 в наличии в 1 аптеках Москвы и Санкт-Петербурга

Налтрексон ФВ капсулы 50мг №10

Налтрексон ФВ
Купить Налтрексон ФВ в аптеках
Налтрексон ФВ в справочникe лекарств

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
капсулы 50мг

ПРОИЗВОДИТЕЛИ
Московская фармацевтическая фабрика (Россия)

ГРУППА
Антагонисты опиатов

СОСТАВ
Активное вещество — налтрексона гидрохлорид.

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАИМЕНОВАНИЕ
Налтрексон

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Фармакологическое действие — блокирующее опиатные рецепторы. Конкурентно блокирует связывание агонистов или вытесняет их с опиатных рецепторов. Уменьшает или снимает симптоматику, вызываемую внутривенным введением опиатов. Наибольшее сродство имеет к мю- и каппа-рецепторам. Эффективен при приеме внутрь, в ЖКТ абсорбируется на 96%. В печени почти полностью (95%) превращается в фармакологически активные метаболиты, в т.ч. в 6-бета-налтрексон. Т1/2 налтрексона — 3,9 ч, 6-бета-налтрексона — 12,9 ч; средний Т1/2 зависит от дозы и увеличивается при длительном применении. Налтрексон и его метаболиты выводятся преимущественно почками и с фекалиями (подвергается кишечно-печеночной циркуляции). Общий Cl составляет 1,5 л/мин. Начинает действовать через 1-2 ч. При одновременном длительном назначении предупреждает развитие физической зависимости к морфину, героину и др. опиатам. В дозе 50 мг блокирует фармакологические эффекты 25 мг в/в введенного героина в течение 24 ч, двойная доза (100 мг) — в течение 48 ч, а 150 мг — на 3 суток. Длительное назначение не вызывает толерантности и зависимости. Сочетание с большими дозами опиоидов приводит к повышенному высвобождению гистамина с характерной клинической картиной (покраснение лица, зуд, сыпь). У пациентов с опиоидной зависимостью вызывает приступ абстиненции. При алкоголизме связывается с опиоидными рецепторами и блокирует эффекты эндорфинов. Снижает потребление алкоголя и предотвращает рецидивы в течение 6 месяцев после 12-недельного курса терапии (успех лечения зависит от согласия больного и его взаимодействия с врачом).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Алкогольная зависимость (при согласии пациента и в сочетании с психотерапевтическими и социальными методами), предотвращение фармакологических эффектов экзогенных опиоидов для поддержания чистого от опиоидов состояния у больных с опиоидной зависимостью после предварительно проведенной дезинтоксикации (как часть программы психологической и профессиональной реабилитации).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Гиперчувствительность (в т.ч. к налоксону), опиоидная зависимость, положительный тест на наличие опиодов в моче, абстинентный синдром, острый гепатит, печеночная недостаточность, беременность, кормление грудью (на время лечения исключено), детский и юношеский возраст (до 18 лет).

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея или запор, боли в животе, нарушения функции печени, головная боль, слабость, расстройство сна, тревожность, головокружение, депрессия, паранойя, галлюцинации, покраснение лица, бронхообструкция, ослабление потенции, озноб, заложенность носа, ринорея, кашель, затруднение дыхания, носовые кровотечения, флебиты, отеки, повышение АД, тахикардия, боли в суставах и мышцах, геморрой, тремор, акне, алопеция, зуд, генерализованная эритема.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Увеличивает (взаимно) риск поражения печени при комбинировании с гепатотоксичными препаратами. Возможны летаргия или повышенная сонливость при сочетании с тиоридазином.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗИРОВКА
Лечение алкоголизма: внутрь по 50 мг 1 раз в день в течение 12 нед. Терапию наркотической зависимости начинают только после 7-10-дневного воздержания от употребления опиоидов, подтвержденного провокационным тестом и анализом мочи. Начальная доза 25 мг, в течение 1 ч следует контролировать состояние больного, при отсутствии синдрома абстиненции — назначить по 50 мг 1 раз в сутки. Альтернативные схемы лечения: 1. 50 мг каждый будний день и 100 мг в субботу; 2. 100 мг через день; 3. 150 мг через 2 дня; 4. 100 мг в понедельник, 100 мг в среду и 150 мг в пятницу. Следует учитывать, что применение этих схем лечения увеличивает риск гепатотоксичности.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Достаточных клинических данных о возможности передозировки препарата в настоящее время нет. При подозрении на отравление следует назначить симптоматическое лечение и обратиться в специализированное учреждение.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Перед применением необходимо исключить субклиническую печеночную недостаточность, во время лечения следует периодически контролировать уровень трансаминаз; нельзя сочетать с препаратами, обладающими гепатотоксическими свойствами. Для предотвращения развития острого абстинентного синдрома пациенты должны как минимум за 7-10 дней прекратить прием опиоидов и препаратов, их содержащих, обязательно определение опиоидов в моче и проведение провокационного теста с налоксоном; при несоблюдении этих требований абстинентный синдром может проявиться через 5 мин после введения и продолжаться в течение 48 ч. На фоне налтрексона в случае экстренной анальгезии только наркотическими препаратами с осторожностью назначают опиаты в повышенной дозировке (для преодоления антагонизма), т.к. угнетение дыхания при этом будет более глубокое и продолжительное. Следует предупреждать пациентов, что: — при обращении за медицинской помощью они обязаны информировать медицинских работников о лечении налтрексоном; — в случае появления болей в животе, потемнения мочи, пожелтения склер необходимо прекратить прием и обратиться к врачу; — при самостоятельном употреблении героина и др. наркотиков в малых дозах эффекта от их применения не будет, а дальнейшее увеличение дозы наркотических средств приведет к смертельному исходу (остановка дыхания).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Список Б. Хранить в темном месте при комнатной температуре.

антагонистов опиоидов | Лекарства, безрецептурные препараты и травы

О медицинских препаратах и болезнях

Клинический справочник

Medscape — это самый авторитетный и доступный медицинский справочник для врачей и медицинских работников, доступный в Интернете и на всех основных мобильных устройствах. Все материалы бесплатны.

Клиническая информация отражает опыт и практические знания ведущих врачей и фармацевтов из ведущих академических медицинских центров США и всего мира.

Предоставленные темы являются всеобъемлющими и охватывают более 30 медицинских специальностей, включая:

Заболевания и состояния

Более 6000 научно обоснованных и проверенных врачами статей о заболеваниях и состояниях организованы для быстрого и исчерпывающего ответа на клинические вопросы и предоставления подробной информации в поддержку диагностики, лечения и принятия других клинических решений. Темы богато иллюстрированы более чем 40 000 клинических фотографий, видео, диаграмм и рентгенографических изображений.

Процедуры

Более 1000 статей о клинических процедурах содержат четкие пошаговые инструкции и включают обучающие видео и изображения, позволяющие клиницистам освоить новейшие методы или улучшить свои навыки в процедурах, которые они выполняли ранее.

Анатомия

Более 100 статей по анатомии содержат клинические изображения и схемы основных систем и органов человеческого тела. Статьи помогают понять анатомию, связанную с лечением определенных состояний и выполнением процедур.Они также могут облегчить беседы между врачом и пациентом.

Монографии по лекарствам

Предоставлено более 7100 монографий по рецептурным и безрецептурным лекарствам, а также по соответствующим фирменным лекарствам, травам и добавкам. Также включены изображения наркотиков.

Средство проверки взаимодействия с наркотиками

Наша программа проверки взаимодействия с лекарствами обеспечивает быстрый доступ к десяткам тысяч взаимодействий между фирменными и непатентованными лекарствами, лекарствами, отпускаемыми без рецепта, и добавками.Относитесь к умеренным взаимодействиям с серьезными противопоказаниями для одновременного приема до 30 лекарств, трав и добавок.

Формулярная информация

Получите доступ к справочной информации по лекарствам в рамках медицинского плана при поиске конкретного лекарства и сэкономьте время и силы для вас и вашего пациента. Выберите из нашего полного списка из более чем 1800 планов страхования во всех 50 штатах США. Настройте свою учетную запись Medscape с учетом планов медицинского страхования, которые вы принимаете, чтобы необходимая вам информация сохранялась и была готова каждый раз, когда вы ищите лекарство на нашем сайте или в приложении Medscape.Легко сравнивайте статус уровней препаратов одного класса при выборе альтернативного препарата для вашего пациента.

Медицинские калькуляторы

Medscape Reference содержит 129 медицинских калькуляторов, охватывающих формулы, весы и классификации. Кроме того, в нашем справочнике по лекарствам есть более 600 монографий по лекарственным препаратам, в которых есть встроенные калькуляторы дозирования.

Коллекции изображений

Сотни слайд-шоу с богатыми изображениями визуально привлекают читателей и бросают им вызов, расширяя их знания как об общих, так и о необычных заболеваниях, презентациях клинических случаев и текущих противоречиях в медицине.

MEDLINE

Щелкните ссылки по темам о лекарствах и заболеваниях в нашем клиническом справочнике, чтобы просмотреть клинические данные в MEDLINE. Кроме того, поищите в базе данных MEDLINE журнальные статьи.

Medscape — ведущее онлайн-направление для медицинских работников, ищущих клиническую информацию. В дополнение к клиническим справочным инструментам Medscape предлагает:

Новости медицины Узнать больше
Дополнительное медицинское образование Узнать больше

Антагонисты опиоидов — StatPearls — Книжная полка NCBI

Непрерывное обучение

Антагонисты опиоидных рецепторов блокируют один или несколько опиоидных рецепторов в центральной или периферической нервной системе.Опиоидные рецепторы представляют собой специфические рецепторы трансмембранных нейротрансмиттеров, которые связывают G-белки, которые при стимуляции эндогенными или экзогенными опиоидами приводят к внутриклеточному процессу передачи сигнала. Двумя наиболее часто используемыми антагонистами опиоидных рецепторов центрального действия являются налоксон и налтрексон. Налоксон выпускается в формах для внутривенного, внутримышечного и интраназального введения и одобрен FDA для использования при передозировке опиоидов и купирования угнетения дыхания, связанного с употреблением опиоидов.Налтрексон доступен как в пероральных, так и в инъекционных формах длительного действия и одобрен FDA для лечения опиоидной и / или поддерживающей терапии алкоголем. Наиболее часто используемым антагонистом периферических опиоидных рецепторов является метилналтрексон, который является мощным конкурентным антагонистом, действующим на пищеварительный тракт, а также одобрен FDA для лечения запоров, вызванных опиоидами. В этом упражнении излагаются показания, механизм действия, методы введения, важные побочные эффекты, противопоказания, мониторинг и токсичность антагонистов опиоидов, чтобы медицинские работники могли направить терапию пациента для достижения оптимальных результатов для борьбы с передозировкой, неправильным использованием или побочными эффектами опиоидов.

Цели:

Определите механизм действия различных препаратов-антагонистов опиоидов.
Обобщите различные показания для различных агентов-антагонистов опиоидов.
Просмотрите профиль нежелательных явлений антагонистов опиоидов.
Подчеркните важность сотрудничества и общения между членами межпрофессиональной команды для улучшения результатов и эффективности лечения пациентов, которым может помочь терапия опиоидными антагонистами, особенно в свете продолжающегося опиоидного кризиса.

Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Показания

Самая последняя схема классификации определяет три основных класса опиоидных рецепторов с несколькими второстепенными.Три наиболее клинически значимых опиоидных рецептора — это мю-, каппа- и дельта-рецепторы. Стимуляция центральных мю-рецепторов вызывает угнетение дыхания, анальгезию (надспинальную и периферическую) и эйфорию. [1] Периферические рецепторы мю являются тканеспецифичными, с более высокими концентрациями в гладких мышцах бронхов и пищеварительном тракте. Это причина того, что опиоиды подавляют кашлевой рефлекс и вызывают запор. [2] Каппа и дельта-опиоидные рецепторы также обладают сильным обезболивающим действием; Каппа-рецепторы, как известно, вызывают диссоциацию, галлюцинации и дисфорию, а дельта-рецепторы также модулируют мю-рецепторы.[3] [4]

Двумя наиболее часто используемыми антагонистами опиоидных рецепторов центрального действия являются налоксон и налтрексон. Налоксон выпускается в формах для внутривенного, внутримышечного и интраназального введения и одобрен FDA для использования при передозировке опиоидов и купирования угнетения дыхания, связанного с употреблением опиоидов. Налтрексон доступен как в пероральных, так и в инъекционных формах длительного действия и одобрен FDA для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов и алкоголя, в качестве поддерживающего лечения. Наиболее часто используемым антагонистом периферических опиоидных рецепторов является метилналтрексон, который является мощным конкурентным антагонистом, действующим на пищеварительный тракт, а также одобрен FDA для лечения запоров, вызванных опиоидами.[5] Метилналтрексон выпускается в таблетках для перорального приема и в виде подкожных инъекций. Нальмефен — еще один антагонист опиоидов. Его сродство к мю- и каппа-рецепторам аналогично налтрексону, хотя его сродство к дельта-рецепторам больше, чем у налтрексона. В Соединенных Штатах он одобрен для парентерального введения аннулирования эффектов агонистов рецепторов Mu. Налмефен имеет более продолжительную продолжительность действия, чем налоксон, и имеет повышенную биодоступность. Нальмефен получил одобрение в некоторых европейских странах в качестве перорального препарата для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя.

Опиоидные антагонисты, такие как налоксон, привлекли внимание общественности в связи с возникновением опиоидной эпидемии и потребностью в легкодоступных антагонистических средствах в условиях острой передозировки опиоидов. Различные сообщества экспериментировали с аптеками налоксона или его безрецептурным отпуском без рецепта. Эти общины показали многообещающие результаты в спасении жизней. [6] Существует также национальное движение, направленное на вооружение сотрудников правоохранительных органов, служб экстренного реагирования и школьных учителей специальной подготовкой по распознаванию передозировки опиоидов, а также знаниями и уверенностью в том, чтобы правильно вводить реверсивное средство, такое как налоксон.

Механизм действия

Антагонисты опиоидных рецепторов центрального действия являются мощными конкурентными ингибиторами с самым высоким сродством к мю-рецепторам. Налоксон — наиболее распространенный выбор при чрезвычайных ситуациях, связанных с передозировкой опиоидов, а налтрексон используется в основном при расстройствах, связанных с употреблением опиоидов и алкоголя, чтобы помочь сохранить воздержание, прежде всего за счет уменьшения тяги к еде. Конкурентный антагонизм центральных мю-рецепторов стимулирует дыхательную активность, повышает бдительность, прекращает анальгезию и эйфорию и вызывает мидриаз.[1]

Антагонисты опиоидных рецепторов периферического действия не легко проникают через гематоэнцефалический барьер, но являются мощными конкурентными ингибиторами мю-рецептора, которые обнаруживаются в высоких концентрациях на периферических нервных окончаниях в гладких мышцах бронхов и пищеварительном тракте. Антагонизм этих периферических мю-рецепторов может привести к повышенной подвижности кишечника. [5] Некоторые исследования предполагают, что до 60% опиоидной анальгезии происходит от периферических опиоидных рецепторов и что противодействие фармакологическим средствам может привести к кризу острой боли.[7]

Администрация

Ускоренная абстиненция от опиатов, вызванная налоксоном в условиях доврачебной или неотложной помощи, или налоксоном или налтрексоном во время лечения отмены под медицинским наблюдением, может привести к госпитализации или даже потребовать интенсивной терапии. Есть редкие отдельные сообщения о кардиомиопатии, вызванной стрессом, и органических бредовых расстройствах. [8] [9] Чаще введение внутривенной гидратации и замещения электролитов проводится из-за сильной тошноты, рвоты и диареи.

Во время отмены под медицинским наблюдением часто проявляют большую осторожность, постепенно увеличивая дозу налтрексона в течение 3-7 дней, что приводит к «вымыванию» опиатов. Ускоренная отмена налтрексона имеет высокую частоту осложнений и почти наверняка требует добавления агониста альфа-2 (например, клонидина и лофексидина, который требует меньшего внимания к гипотензивным эффектам) и успокаивающих препаратов, таких как бензодиазепины, противорвотные средства и миорелаксанты. [ 10]

Побочные эффекты

Ускоренные протоколы для лечения синдрома отмены под медицинским наблюдением направлены на сокращение времени перехода на лечение налтрексоном, тем самым уменьшая неудобства для пациентов, продолжительность пребывания в стационаре или стационаре, а также затраты на лечение.Этот метод не нашел широкого распространения. Во время контролируемой отмены налтрексона можно выполнить «провокацию налоксоном» для обеспечения полного истощения системы экзогенных опиоидов до приема полной дозы налтрексона перорально или налтрексона пролонгированного высвобождения внутримышечно (вивитрол). Вводится низкая начальная доза налоксона, составляющая всего 0,1 мг, внутривенно, и пациент находится под наблюдением до 30 минут на предмет признаков абстиненции. Обычно симптомы проявляются в течение 1-5 минут. Затем следует удвоенная доза 0,2 мг, и пациент находится под наблюдением.Через 30 минут вводится последняя доза 0,4 мг, и если у пациента нет симптомов, предполагается, что пациент может безопасно получать налтрексон, не опасаясь симптомов отмены. Инъекционная версия налтрексона с пролонгированным высвобождением пользуется все большей популярностью среди практикующих специалистов по поддерживающей терапии опиатами, поскольку ее нужно вводить только каждые четыре недели. [11]

Бупренорфин, частичный агонист мю и антагонист каппа, можно комбинировать с налоксоном для эффективной терапии при отмене опиоидов под медицинским наблюдением.Налоксон в сочетании с бупренорфином плохо доступен при пероральном приеме [12], но при раздавливании и внутривенном введении может спровоцировать симптомы отмены опиоидов. Это может служить сдерживающим фактором для физиологически зависимых потребителей опиоидов. Чтобы начать терапию бупренорфин-налоксоном во время индукции, пациент должен иметь абстинентный синдром от легкой до умеренной степени (Клиническая шкала отмены опиоидов [COWS] более 10 или 12), чтобы получить чистую пользу от компонента опиоидного агониста и облегчить симптомы отмены. .Время, необходимое для перехода от легкой до умеренной степени отмены (COWS> 10 или 12), зависит от периода полувыведения опиоида, используемого пациентом. Например, метадон имеет период полувыведения более 24 часов. [13] Бупренорфин может быть начат в качестве поддерживающей терапии, если пациент какое-то время не употреблял опиаты, но по-прежнему испытывает тягу (после завершения реабилитации или выхода из тюрьмы). В целом, начинать прием бупренорфина следует только при отсутствии признаков опиоидной интоксикации или седативного эффекта или некоторых наблюдаемых признаков отмены опиоидов.

Противопоказания

Антагонисты опиоидных рецепторов блокируют один или несколько опиоидных рецепторов в центральной или периферической нервной системе. Стимуляция центральных мю-рецепторов вызывает угнетение дыхания, анальгезию и эйфорию.

Налоксон выпускается в формах для внутривенного, внутримышечного и интраназального введения и одобрен FDA для использования при передозировке опиоидов и купирования угнетения дыхания, связанного с употреблением опиоидов.
Налтрексон доступен как в пероральных формах, так и в инъекционных формах длительного действия, и одобрен FDA для лечения расстройств, связанных с употреблением опиатов и алкоголя (в основном поддерживающая терапия).
Ускоренная абстиненция от опиатов, вызванная налоксоном в условиях доврачебной или неотложной помощи, или налоксоном или налтрексоном во время лечения абстиненции под медицинским наблюдением, может привести к госпитализации или даже потребовать интенсивной терапии.
Некоторые исследования показали дозозависимое снижение относительного риска количества налоксона, распределяемого в сообществе, будь то по рецепту или в местных диспансерах, по сравнению со смертностью от передозировки опиоидов.

Улучшение результатов команды здравоохранения

В Руководстве CDC по назначению опиоидов для лечения хронической боли от 2016 г. () конкретно рекомендуется включать стратегии снижения рисков, такие как назначение налоксона пациентам с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, высоким риском и / или анамнезом передозировки, более высокая доза опиоидов (суточная доза, эквивалентная> 50 миллиграмм морфина), пациенты с риском возврата к высокой дозе, к которой они больше не переносят (например,, пациенты, недавно освобожденные из тюрьмы) или одновременное применение бензодиазепинов [14]. Некоторые исследования показали дозозависимое снижение относительного риска от количества налоксона, распределяемого в сообществе, будь то по рецепту или по месту жительства, по сравнению со смертностью от передозировки, связанной с опиоидами. [6]

Также был принят закон, обеспечивающий правовую защиту неспециалистов, оказывающих помощь при подозрении на передозировку опиоидов и / или инициирующих раннюю активацию системы экстренного реагирования.Все члены межпрофессиональной медицинской бригады (MD, DO, NP, PA), назначающие опиоиды, должны быть знакомы с текущими рекомендациями по обезболиванию; невыполнение этого может привести к причинению вреда пациенту и потере права прописывать определенные контролируемые вещества. Медсестры и фармацевты также должны сыграть свою роль в этих случаях, потому что они часто являются первыми контактными лицами для пациентов с медицинской системой. Фармацевты могут ознакомиться с историей рецептов пациента, а медперсонал может дать совет и задать вопросы.При использовании терапии опиоидными антагонистами для достижения оптимальных результатов пациента и предотвращения побочных эффектов, как от лекарств-антагонистов, так и от самого опиоида, необходима работа межпрофессиональной команды. [Уровень 5]

Ссылки

1.: Waldhoer M, Bartlett SE, Whistler JL. Опиоидные рецепторы. Анну Рев Биохим. 2004; 73: 953-90. [PubMed: 15189164]
2.: Шридхаран К., Сиварамакришнан Г. Лекарства для лечения запора, вызванного опиоидами: Сеть сравнения смешанного лечения Метаанализ рандомизированных контролируемых клинических испытаний.J Управление симптомами боли. 2018 Февраль; 55 (2): 468-479.e1. [PubMed: 28919541]
3.: Карханис А., Холлеран К.М., Джонс С.Р. Динорфин / каппа-опиоидный рецептор передачи сигналов в доклинических моделях алкогольной, наркотической и пищевой зависимости. Int Rev Neurobiol. 2017; 136: 53-88. [PubMed: 256]
4.: Варга Е.В., Навратилова Е., Стропова Д., Джамброзич Дж., Роеске В.Р., Ямамура Х.И. Агонист-специфическая регуляция дельта-опиоидного рецептора. Life Sci. 2004 декабря 24; 76 (6): 599-612. [PubMed: 15567186]
5.: Thomas J, Karver S, Cooney GA, Chamberlain BH, Watt CK, Slatkin NE, Stambler N, Kremer AB, Israel RJ. Метилналтрексон при запоре, вызванном опиоидами, на поздних стадиях заболевания. N Engl J Med. 2008 29 мая; 358 (22): 2332-43. [PubMed: 18509120]
6.: Walley AY, Xuan Z, Hackman HH, Quinn E, Doe-Simkins M, Sorensen-Alawad A, Ruiz S, Ozonoff A. Частота передозировки опиоидов и внедрение обучения передозировке и назального налоксона распределение в Массачусетсе: анализ прерванных временных рядов.BMJ. 30 января 2013 г .; 346: f174. [Бесплатная статья PMC: PMC4688551] [PubMed: 23372174]
7.: Stein C, Lang LJ. Периферические механизмы опиоидной анальгезии. Curr Opin Pharmacol. 2009 Февраль; 9 (1): 3-8. [PubMed: 19157985]
8.: Hassanian-Moghaddam H, Afzali S., Pooya A. Синдром отмены, вызванный налтрексоном у лиц, злоупотребляющих опиоидами. Hum Exp Toxicol. 2014 июн; 33 (6): 561-7. [PubMed: 236]
9.: Фишбейн Д.А., Голдберг М., Росомофф Р.С., Росомофф Х. Атипичный абстинентный синдром (органический бредовый синдром), вторичный по отношению к детоксикации оксикодоном.J Clin Psychopharmacol. 1988 декабрь; 8 (6): 441-2. [PubMed: 3235702]
10.: Бисага А., Маннелли П., Салливан М.А., Фосбург С.К., Комптон П., Вуди Г.Е., Костен Т.Р. Антагонисты в медицинском управлении расстройствами, связанными с употреблением опиоидов: исторические и существующие стратегии лечения. Я наркоман. 2018 Апрель; 27 (3): 177-187. [Бесплатная статья PMC: PMC5
7] [PubMed: 29596725]
11.: Johnson BA. Налтрексон пролонгированного действия при лечении алкогольной зависимости. Ther Clin Risk Manag.2007 Октябрь; 3 (5): 741-9. [Бесплатная статья PMC: PMC2376083] [PubMed: 18472999]
12.: Comer SD, Sullivan MA, Vosburg SK, Manubay J, Amass L, Cooper ZD, Saccone P, Kleber HD. Возможность злоупотребления внутривенным введением бупренорфина / налоксона и монобупренорфина у лиц, злоупотребляющих героином внутривенно. Зависимость. 2010 апр; 105 (4): 709-18. [Бесплатная статья PMC: PMC3489277] [PubMed: 20403021]
13.: Вольф К., Ростами-Ходжеган А., Ширес С., Хэй А.В., Фили М., Калверт Р., Рейстрик Д., Такер Г.Т.Фармакокинетика метадона у здоровых людей и потребителей опиатов. Br J Clin Pharmacol. 1997 Октябрь; 44 (4): 325-34. [Бесплатная статья PMC: PMC2042854] [PubMed: 9354306]
14.: Dowell D, Haegerich TM, Chou R. Руководство CDC по назначению опиоидов при хронической боли — США, 2016 г. JAMA. 2016 19 апреля; 315 (15): 1624-45. [Бесплатная статья PMC: PMC63
] [PubMed: 26977696]

Опиоидные антагонисты — StatPearls — NCBI Bookshelf

Непрерывное обучение

Цели:

Определите механизм действия различных препаратов-антагонистов опиоидов.
Обобщите различные показания для различных агентов-антагонистов опиоидов.
Просмотрите профиль нежелательных явлений антагонистов опиоидов.
Подчеркните важность сотрудничества и общения между членами межпрофессиональной команды для улучшения результатов и эффективности лечения пациентов, которым может помочь терапия опиоидными антагонистами, особенно в свете продолжающегося опиоидного кризиса.

Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Показания

Механизм действия

Администрация

Побочные эффекты

Противопоказания

Налоксон выпускается в формах для внутривенного, внутримышечного и интраназального введения и одобрен FDA для использования при передозировке опиоидов и купирования угнетения дыхания, связанного с употреблением опиоидов.
Налтрексон доступен как в пероральных формах, так и в инъекционных формах длительного действия, и одобрен FDA для лечения расстройств, связанных с употреблением опиатов и алкоголя (в основном поддерживающая терапия).
Ускоренная абстиненция от опиатов, вызванная налоксоном в условиях доврачебной или неотложной помощи, или налоксоном или налтрексоном во время лечения абстиненции под медицинским наблюдением, может привести к госпитализации или даже потребовать интенсивной терапии.
Некоторые исследования показали дозозависимое снижение относительного риска количества налоксона, распределяемого в сообществе, будь то по рецепту или в местных диспансерах, по сравнению со смертностью от передозировки опиоидов.

Улучшение результатов команды здравоохранения

Ссылки

1.: Waldhoer M, Bartlett SE, Whistler JL. Опиоидные рецепторы. Анну Рев Биохим. 2004; 73: 953-90. [PubMed: 15189164]
2.: Шридхаран К., Сиварамакришнан Г. Лекарства для лечения запора, вызванного опиоидами: Сеть сравнения смешанного лечения Метаанализ рандомизированных контролируемых клинических испытаний.J Управление симптомами боли. 2018 Февраль; 55 (2): 468-479.e1. [PubMed: 28919541]
3.: Карханис А., Холлеран К.М., Джонс С.Р. Динорфин / каппа-опиоидный рецептор передачи сигналов в доклинических моделях алкогольной, наркотической и пищевой зависимости. Int Rev Neurobiol. 2017; 136: 53-88. [PubMed: 256]
4.: Варга Е.В., Навратилова Е., Стропова Д., Джамброзич Дж., Роеске В.Р., Ямамура Х.И. Агонист-специфическая регуляция дельта-опиоидного рецептора. Life Sci. 2004 декабря 24; 76 (6): 599-612. [PubMed: 15567186]
5.: Thomas J, Karver S, Cooney GA, Chamberlain BH, Watt CK, Slatkin NE, Stambler N, Kremer AB, Israel RJ. Метилналтрексон при запоре, вызванном опиоидами, на поздних стадиях заболевания. N Engl J Med. 2008 29 мая; 358 (22): 2332-43. [PubMed: 18509120]
6.: Walley AY, Xuan Z, Hackman HH, Quinn E, Doe-Simkins M, Sorensen-Alawad A, Ruiz S, Ozonoff A. Частота передозировки опиоидов и внедрение обучения передозировке и назального налоксона распределение в Массачусетсе: анализ прерванных временных рядов.BMJ. 30 января 2013 г .; 346: f174. [Бесплатная статья PMC: PMC4688551] [PubMed: 23372174]
7.: Stein C, Lang LJ. Периферические механизмы опиоидной анальгезии. Curr Opin Pharmacol. 2009 Февраль; 9 (1): 3-8. [PubMed: 19157985]
8.: Hassanian-Moghaddam H, Afzali S., Pooya A. Синдром отмены, вызванный налтрексоном у лиц, злоупотребляющих опиоидами. Hum Exp Toxicol. 2014 июн; 33 (6): 561-7. [PubMed: 236]
9.: Фишбейн Д.А., Голдберг М., Росомофф Р.С., Росомофф Х. Атипичный абстинентный синдром (органический бредовый синдром), вторичный по отношению к детоксикации оксикодоном.J Clin Psychopharmacol. 1988 декабрь; 8 (6): 441-2. [PubMed: 3235702]
10.: Бисага А., Маннелли П., Салливан М.А., Фосбург С.К., Комптон П., Вуди Г.Е., Костен Т.Р. Антагонисты в медицинском управлении расстройствами, связанными с употреблением опиоидов: исторические и существующие стратегии лечения. Я наркоман. 2018 Апрель; 27 (3): 177-187. [Бесплатная статья PMC: PMC5
7] [PubMed: 29596725]
11.: Johnson BA. Налтрексон пролонгированного действия при лечении алкогольной зависимости. Ther Clin Risk Manag.2007 Октябрь; 3 (5): 741-9. [Бесплатная статья PMC: PMC2376083] [PubMed: 18472999]
12.: Comer SD, Sullivan MA, Vosburg SK, Manubay J, Amass L, Cooper ZD, Saccone P, Kleber HD. Возможность злоупотребления внутривенным введением бупренорфина / налоксона и монобупренорфина у лиц, злоупотребляющих героином внутривенно. Зависимость. 2010 апр; 105 (4): 709-18. [Бесплатная статья PMC: PMC3489277] [PubMed: 20403021]
13.: Вольф К., Ростами-Ходжеган А., Ширес С., Хэй А.В., Фили М., Калверт Р., Рейстрик Д., Такер Г.Т.Фармакокинетика метадона у здоровых людей и потребителей опиатов. Br J Clin Pharmacol. 1997 Октябрь; 44 (4): 325-34. [Бесплатная статья PMC: PMC2042854] [PubMed: 9354306]
14.: Dowell D, Haegerich TM, Chou R. Руководство CDC по назначению опиоидов при хронической боли — США, 2016 г. JAMA. 2016 19 апреля; 315 (15): 1624-45. [Бесплатная статья PMC: PMC63
] [PubMed: 26977696]

Опиоидные антагонисты — StatPearls — NCBI Bookshelf

Непрерывное обучение

Цели:

Определите механизм действия различных препаратов-антагонистов опиоидов.
Обобщите различные показания для различных агентов-антагонистов опиоидов.
Просмотрите профиль нежелательных явлений антагонистов опиоидов.
Подчеркните важность сотрудничества и общения между членами межпрофессиональной команды для улучшения результатов и эффективности лечения пациентов, которым может помочь терапия опиоидными антагонистами, особенно в свете продолжающегося опиоидного кризиса.

Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Показания

Механизм действия

Администрация

Побочные эффекты

Противопоказания

Налоксон выпускается в формах для внутривенного, внутримышечного и интраназального введения и одобрен FDA для использования при передозировке опиоидов и купирования угнетения дыхания, связанного с употреблением опиоидов.
Налтрексон доступен как в пероральных формах, так и в инъекционных формах длительного действия, и одобрен FDA для лечения расстройств, связанных с употреблением опиатов и алкоголя (в основном поддерживающая терапия).
Ускоренная абстиненция от опиатов, вызванная налоксоном в условиях доврачебной или неотложной помощи, или налоксоном или налтрексоном во время лечения абстиненции под медицинским наблюдением, может привести к госпитализации или даже потребовать интенсивной терапии.
Некоторые исследования показали дозозависимое снижение относительного риска количества налоксона, распределяемого в сообществе, будь то по рецепту или в местных диспансерах, по сравнению со смертностью от передозировки опиоидов.

Улучшение результатов команды здравоохранения

Ссылки

1.: Waldhoer M, Bartlett SE, Whistler JL. Опиоидные рецепторы. Анну Рев Биохим. 2004; 73: 953-90. [PubMed: 15189164]
2.: Шридхаран К., Сиварамакришнан Г. Лекарства для лечения запора, вызванного опиоидами: Сеть сравнения смешанного лечения Метаанализ рандомизированных контролируемых клинических испытаний.J Управление симптомами боли. 2018 Февраль; 55 (2): 468-479.e1. [PubMed: 28919541]
3.: Карханис А., Холлеран К.М., Джонс С.Р. Динорфин / каппа-опиоидный рецептор передачи сигналов в доклинических моделях алкогольной, наркотической и пищевой зависимости. Int Rev Neurobiol. 2017; 136: 53-88. [PubMed: 256]
4.: Варга Е.В., Навратилова Е., Стропова Д., Джамброзич Дж., Роеске В.Р., Ямамура Х.И. Агонист-специфическая регуляция дельта-опиоидного рецептора. Life Sci. 2004 декабря 24; 76 (6): 599-612. [PubMed: 15567186]
5.: Thomas J, Karver S, Cooney GA, Chamberlain BH, Watt CK, Slatkin NE, Stambler N, Kremer AB, Israel RJ. Метилналтрексон при запоре, вызванном опиоидами, на поздних стадиях заболевания. N Engl J Med. 2008 29 мая; 358 (22): 2332-43. [PubMed: 18509120]
6.: Walley AY, Xuan Z, Hackman HH, Quinn E, Doe-Simkins M, Sorensen-Alawad A, Ruiz S, Ozonoff A. Частота передозировки опиоидов и внедрение обучения передозировке и назального налоксона распределение в Массачусетсе: анализ прерванных временных рядов.BMJ. 30 января 2013 г .; 346: f174. [Бесплатная статья PMC: PMC4688551] [PubMed: 23372174]
7.: Stein C, Lang LJ. Периферические механизмы опиоидной анальгезии. Curr Opin Pharmacol. 2009 Февраль; 9 (1): 3-8. [PubMed: 19157985]
8.: Hassanian-Moghaddam H, Afzali S., Pooya A. Синдром отмены, вызванный налтрексоном у лиц, злоупотребляющих опиоидами. Hum Exp Toxicol. 2014 июн; 33 (6): 561-7. [PubMed: 236]
9.: Фишбейн Д.А., Голдберг М., Росомофф Р.С., Росомофф Х. Атипичный абстинентный синдром (органический бредовый синдром), вторичный по отношению к детоксикации оксикодоном.J Clin Psychopharmacol. 1988 декабрь; 8 (6): 441-2. [PubMed: 3235702]
10.: Бисага А., Маннелли П., Салливан М.А., Фосбург С.К., Комптон П., Вуди Г.Е., Костен Т.Р. Антагонисты в медицинском управлении расстройствами, связанными с употреблением опиоидов: исторические и существующие стратегии лечения. Я наркоман. 2018 Апрель; 27 (3): 177-187. [Бесплатная статья PMC: PMC5
7] [PubMed: 29596725]
11.: Johnson BA. Налтрексон пролонгированного действия при лечении алкогольной зависимости. Ther Clin Risk Manag.2007 Октябрь; 3 (5): 741-9. [Бесплатная статья PMC: PMC2376083] [PubMed: 18472999]
12.: Comer SD, Sullivan MA, Vosburg SK, Manubay J, Amass L, Cooper ZD, Saccone P, Kleber HD. Возможность злоупотребления внутривенным введением бупренорфина / налоксона и монобупренорфина у лиц, злоупотребляющих героином внутривенно. Зависимость. 2010 апр; 105 (4): 709-18. [Бесплатная статья PMC: PMC3489277] [PubMed: 20403021]
13.: Вольф К., Ростами-Ходжеган А., Ширес С., Хэй А.В., Фили М., Калверт Р., Рейстрик Д., Такер Г.Т.Фармакокинетика метадона у здоровых людей и потребителей опиатов. Br J Clin Pharmacol. 1997 Октябрь; 44 (4): 325-34. [Бесплатная статья PMC: PMC2042854] [PubMed: 9354306]
14.: Dowell D, Haegerich TM, Chou R. Руководство CDC по назначению опиоидов при хронической боли — США, 2016 г. JAMA. 2016 19 апреля; 315 (15): 1624-45. [Бесплатная статья PMC: PMC63
] [PubMed: 26977696]

Опиоидные антагонисты — StatPearls — NCBI Bookshelf

Непрерывное обучение

Цели:

Определите механизм действия различных препаратов-антагонистов опиоидов.
Обобщите различные показания для различных агентов-антагонистов опиоидов.
Просмотрите профиль нежелательных явлений антагонистов опиоидов.
Подчеркните важность сотрудничества и общения между членами межпрофессиональной команды для улучшения результатов и эффективности лечения пациентов, которым может помочь терапия опиоидными антагонистами, особенно в свете продолжающегося опиоидного кризиса.

Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Показания

Механизм действия

Администрация

Побочные эффекты

Противопоказания

Налоксон выпускается в формах для внутривенного, внутримышечного и интраназального введения и одобрен FDA для использования при передозировке опиоидов и купирования угнетения дыхания, связанного с употреблением опиоидов.
Налтрексон доступен как в пероральных формах, так и в инъекционных формах длительного действия, и одобрен FDA для лечения расстройств, связанных с употреблением опиатов и алкоголя (в основном поддерживающая терапия).
Ускоренная абстиненция от опиатов, вызванная налоксоном в условиях доврачебной или неотложной помощи, или налоксоном или налтрексоном во время лечения абстиненции под медицинским наблюдением, может привести к госпитализации или даже потребовать интенсивной терапии.
Некоторые исследования показали дозозависимое снижение относительного риска количества налоксона, распределяемого в сообществе, будь то по рецепту или в местных диспансерах, по сравнению со смертностью от передозировки опиоидов.

Улучшение результатов команды здравоохранения

Ссылки

1.: Waldhoer M, Bartlett SE, Whistler JL. Опиоидные рецепторы. Анну Рев Биохим. 2004; 73: 953-90. [PubMed: 15189164]
2.: Шридхаран К., Сиварамакришнан Г. Лекарства для лечения запора, вызванного опиоидами: Сеть сравнения смешанного лечения Метаанализ рандомизированных контролируемых клинических испытаний.J Управление симптомами боли. 2018 Февраль; 55 (2): 468-479.e1. [PubMed: 28919541]
3.: Карханис А., Холлеран К.М., Джонс С.Р. Динорфин / каппа-опиоидный рецептор передачи сигналов в доклинических моделях алкогольной, наркотической и пищевой зависимости. Int Rev Neurobiol. 2017; 136: 53-88. [PubMed: 256]
4.: Варга Е.В., Навратилова Е., Стропова Д., Джамброзич Дж., Роеске В.Р., Ямамура Х.И. Агонист-специфическая регуляция дельта-опиоидного рецептора. Life Sci. 2004 декабря 24; 76 (6): 599-612. [PubMed: 15567186]
5.: Thomas J, Karver S, Cooney GA, Chamberlain BH, Watt CK, Slatkin NE, Stambler N, Kremer AB, Israel RJ. Метилналтрексон при запоре, вызванном опиоидами, на поздних стадиях заболевания. N Engl J Med. 2008 29 мая; 358 (22): 2332-43. [PubMed: 18509120]
6.: Walley AY, Xuan Z, Hackman HH, Quinn E, Doe-Simkins M, Sorensen-Alawad A, Ruiz S, Ozonoff A. Частота передозировки опиоидов и внедрение обучения передозировке и назального налоксона распределение в Массачусетсе: анализ прерванных временных рядов.BMJ. 30 января 2013 г .; 346: f174. [Бесплатная статья PMC: PMC4688551] [PubMed: 23372174]
7.: Stein C, Lang LJ. Периферические механизмы опиоидной анальгезии. Curr Opin Pharmacol. 2009 Февраль; 9 (1): 3-8. [PubMed: 19157985]
8.: Hassanian-Moghaddam H, Afzali S., Pooya A. Синдром отмены, вызванный налтрексоном у лиц, злоупотребляющих опиоидами. Hum Exp Toxicol. 2014 июн; 33 (6): 561-7. [PubMed: 236]
9.: Фишбейн Д.А., Голдберг М., Росомофф Р.С., Росомофф Х. Атипичный абстинентный синдром (органический бредовый синдром), вторичный по отношению к детоксикации оксикодоном.J Clin Psychopharmacol. 1988 декабрь; 8 (6): 441-2. [PubMed: 3235702]
10.: Бисага А., Маннелли П., Салливан М.А., Фосбург С.К., Комптон П., Вуди Г.Е., Костен Т.Р. Антагонисты в медицинском управлении расстройствами, связанными с употреблением опиоидов: исторические и существующие стратегии лечения. Я наркоман. 2018 Апрель; 27 (3): 177-187. [Бесплатная статья PMC: PMC5
7] [PubMed: 29596725]
11.: Johnson BA. Налтрексон пролонгированного действия при лечении алкогольной зависимости. Ther Clin Risk Manag.2007 Октябрь; 3 (5): 741-9. [Бесплатная статья PMC: PMC2376083] [PubMed: 18472999]
12.: Comer SD, Sullivan MA, Vosburg SK, Manubay J, Amass L, Cooper ZD, Saccone P, Kleber HD. Возможность злоупотребления внутривенным введением бупренорфина / налоксона и монобупренорфина у лиц, злоупотребляющих героином внутривенно. Зависимость. 2010 апр; 105 (4): 709-18. [Бесплатная статья PMC: PMC3489277] [PubMed: 20403021]
13.: Вольф К., Ростами-Ходжеган А., Ширес С., Хэй А.В., Фили М., Калверт Р., Рейстрик Д., Такер Г.Т.Фармакокинетика метадона у здоровых людей и потребителей опиатов. Br J Clin Pharmacol. 1997 Октябрь; 44 (4): 325-34. [Бесплатная статья PMC: PMC2042854] [PubMed: 9354306]
14.: Dowell D, Haegerich TM, Chou R. Руководство CDC по назначению опиоидов при хронической боли — США, 2016 г. JAMA. 2016 19 апреля; 315 (15): 1624-45. [Бесплатная статья PMC: PMC63
] [PubMed: 26977696]

Как действуют лекарства для лечения расстройства, связанного с употреблением опиоидов?

Опиоидные агонисты и частичные агонисты (поддерживающие препараты)

Исследования показывают, что люди с расстройством, связанным с употреблением опиоидов, которые после детоксикации полностью воздерживаются от употребления наркотиков, с большой вероятностью рецидивируют или возвращаются к употреблению наркотика.¹⁰ Хотя рецидив является нормальным шагом на пути к выздоровлению, он также может быть опасным для жизни, повышая риск смертельной передозировки.11 Таким образом, важным способом поддержки выздоровления от героина или расстройства, связанного с употреблением рецептурных опиоидов, является поддержание воздержания. от тех наркотиков. Кто-то, находящийся на стадии выздоровления, также может использовать лекарства, которые уменьшают негативные последствия отмены и тяги к еде, не вызывая эйфории, которую вызвал исходный наркотик. Например, FDA недавно одобрило лофексидин, неопиоидный препарат, предназначенный для уменьшения симптомов отмены опиоидов. Метадон и бупренорфин — другие препараты, одобренные для этой цели.

Метадон — синтетический опиоидный агонист , который устраняет симптомы отмены и облегчает тягу к наркотикам, воздействуя на опиоидные рецепторы в головном мозге — те же рецепторы, которые активируют другие опиоиды, такие как героин, морфин и опиоидные обезболивающие. Хотя он захватывает и активирует эти опиоидные рецепторы, он делает это медленнее, чем другие опиоиды, и у человека с опиоидной зависимостью лечебные дозы не вызывают эйфории.Он успешно используется более 40 лет для лечения расстройства, связанного с употреблением опиоидов, и его следует распространять через специализированные программы лечения опиоидов. ¹²

Бупренорфин является частичным агонистом опиоидов , что означает, что он связывается с теми же опиоидными рецепторами, но активирует их менее сильно, чем полные агонисты. Как и метадон, он может уменьшить тягу и симптомы отмены у человека с расстройством, вызванным употреблением опиоидов, не вызывая эйфории, и пациенты, как правило, хорошо его переносят.Исследования показали, что бупренорфин так же эффективен, как и метадон, для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов, при условии, что он вводится в достаточной дозе и в течение достаточного времени. ¹³ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило бупренорфин в 2002 году, что сделало его первым лекарством, которое может быть прописано сертифицированными врачами в соответствии с Законом о лечении наркозависимости. Это разрешение избавляет от необходимости посещать специализированные лечебные клиники, тем самым расширяя доступ к лечению для многих, кто в нем нуждается.Кроме того, Закон о комплексном лечении от наркозависимости и выздоровления (CARA), который был подписан в июле 2016 года, временно расширяет право назначать препараты на основе бупренорфина для медикаментозного лечения (MAT) квалифицированным практикующим медсестрам и фельдшерам до 1 октября 2021 года. Бупренорфин доступен при расстройствах, связанных с употреблением опиоидов, с 2002 года в виде таблеток и с 2010 года в виде сублингвального фильма. ¹⁴ FDA одобрило 6-месячный подкожный имплантат бупренорфина в мае 2016 года и ежемесячную инъекцию бупренорфина в ноябре 2017 года.Эти составы доступны для пациентов, стабилизированных на бупренорфине, и устранят терапевтический барьер ежедневного дозирования для этих пациентов. (Также см. «Какие заблуждения относятся к поддерживающей терапии?»)

Антагонисты опиоидов

Налтрексон является антагонистом опиоидов , что означает, что он действует, блокируя активацию опиоидных рецепторов. Вместо того, чтобы контролировать абстинентный синдром и тягу к еде, он лечит расстройство, связанное с употреблением опиоидов, не позволяя опиоидным препаратам вызывать положительные эффекты, такие как эйфория.Его использование для продолжающегося лечения расстройства, связанного с употреблением опиоидов, было несколько ограничено из-за плохой приверженности и переносимости пациентами. Однако в 2010 г. инъекционная форма налтрексона длительного действия (Vivitrol ^®), первоначально одобренная для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя, была одобрена FDA для лечения расстройства, связанного с употреблением опиоидов. Поскольку его действие продолжается в течение нескольких недель, Vivitrol ^® является хорошим вариантом для пациентов, у которых нет доступа к медицинскому обслуживанию или которые борются с регулярным приемом лекарств.

Поскольку каждое лекарство действует по-разному, лечащий врач должен выбрать оптимальное лекарство после консультации с отдельным пациентом и должен учитывать уникальную историю и обстоятельства пациента.

Опиоидные антагонисты в лечении боли

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что антагонисты опиоидов налоксон и налтрексон обладают потенциальными преимуществами для усиления опиоидной анальгезии, а также в качестве монотерапии для лечения некоторых сложных болевых состояний.

Стюарт Б. Ливитт, Массачусетс, доктор философии

Достижение эффективного, длительного и безопасного обезболивания, особенно у пациентов с хроническими и / или тяжелыми болевыми состояниями, может быть клинической проблемой. При многих типах боли опиоиды, отпускаемые по рецепту, являются одними из самых эффективных анальгетиков. ¹ Однако могут возникнуть опасения по поводу развития толерантности к опиоидам или побочных эффектов, а в некоторых случаях опиоиды, по-видимому, усиливают боль (например, гипералгезия). ^2-4 При определенных сложных состояниях, таких как фибромиалгия или невропатии, иногда считается, что эффективность одних только опиоидов ограничена.⁵

Медицинские работники, заинтересованные в лечении боли, должны быть внимательны к новым или новаторским подходам, которые помогают преодолеть дефицит опиоидов, например, побочные эффекты, ограничивающие лечение, и как средства облегчения трудноизлечимых болевых состояний. В связи с этим появляется все больше данных, свидетельствующих о потенциальных преимуществах антагонистов опиоидов.

Антагонисты опиоидов, в частности налоксон и налтрексон, были доступны и изучались на протяжении десятилетий как агенты, которые вытесняют молекулы опиоидов из их нейрорецепторов и блокируют связывание опиоидов с этими рецепторами и их активацию.Такие качества могут иметь важное преимущество, поскольку антагонисты короткого действия, такие как налоксон, эффективно используются для быстрого устранения токсических эффектов передозировки или передозировки опиоидов.

Лабораторные исследования и клинические испытания продемонстрировали неожиданные, парадоксальные эффекты опиоидных антагонистов в качестве адъювантов для усиления, а не ослабления анальгетического действия опиоидов, таких как морфин, оксикодон и других. Также были обнаружены дополнительные преимущества опиоидных антагонистов в качестве монотерапии для лучшего лечения определенных состояний хронической боли.

В данной статье представлен обзор фармакологии налоксона и налтрексона и кратко рассматриваются некоторые теоретические основы применения антагонистов опиоидов для лечения боли. Доступные доказательства из литературы, описывающей терапию опиоидными антагонистами у взрослых людей, представленные в примерах случаев или клинических испытаниях, рассмотрены и обобщены. Однако следует понимать, что антагонисты опиоидов еще не одобрены FDA в качестве адъювантных анальгетиков или для других целей обезболивания, поэтому их использование, описанное в этом отчете, не соответствует назначению.Необходимы дальнейшие исследования для оценки безопасности и эффективности этих приложений.

Фармакология опиоидных антагонистов

Антагонисты опиоидов доступны в течение многих десятилетий и хорошо известны своим применением в лечении зависимости (налтрексон) и в качестве антидота при передозировке опиоидов (налоксон). Первое сообщение об агентах, обладающих свойствами опиоидных антагонистов, было в 1915 году, когда наблюдалось, что N-аллилноркодеин блокирует респираторно-депрессивные эффекты морфина и героина.Опиоидный антагонист налорфин был синтезирован в 1940-х годах; однако он также обладал частичной агонистической активностью, а его тревожное воздействие на настроение (вызывая дисфорию) препятствовало широкому использованию для лечения опиоидной интоксикации или передозировки. ^6,7

В 1960 году налоксон был синтезирован как более мощный и менее токсичный антагонист, чем налорфин. Налоксон не вызывает дисфории, но имеет короткую продолжительность действия и низкую биодоступность при пероральном приеме из-за высокого метаболизма в печени при первом прохождении; при инъекции он в 15 раз сильнее, чем при пероральном введении.Потребность в опиоидных антагонистах длительного действия для лечения зависимости путем блокирования эйфорических эффектов запрещенных опиоидов на длительный период времени послужила стимулом для разработки налтрексона в 1963 году. Этот антагонист имеет достаточно хорошую пероральную биодоступность, длительный срок действия. действие, и удвоенная эффективность налоксона (см. Таблицу 1). ^6,8,9

Таблица 1. Фармакокинетические данные
	Налтрексон	Налоксон
Химическая формула	C ₂₀ H ₂₃ НЕТ ₄	C ₁₉ H ₂₁ НЕТ ₄
Биодоступность при пероральном введении	До 40%	2% (высокая абсорбция, но интенсивный метаболизм первого прохождения)
Метаболизм	Печеночная	Печеночная
Пиковая концентрация	1–2 часа	10 минут
Период полураспада	До 14 часов (устно)	30–81 мин.(IV, IM)
Продолжительность действия	До 24+ часов	1–4 часа
Экскреция	Почечная	Почечный, желчный
Источники: Crabtree 1984 ⁸; Гонсалес и Брогден 1988 ⁶; Ризин и Пастернак 1996 ⁹

Разработке этих агентов способствовал тот интересный факт, что относительно небольшие структурные изменения могут превращать опиоидный агонист в лекарство с антагонистическим действием; то есть блокирование различных опиоидных рецепторов и предотвращение их активации.Таким образом, морфин превратился в налорфин, а оксиморфон — в налоксон или налтрексон. Более поздняя разработка, налмефен, представляет собой чистый антагонист мю-рецепторов, который, по крайней мере, эквивалентен налоксону, но имеет более длительное действие, с продолжительностью действия между налоксоном и налтрексоном. Дополнительные антагонисты, которые избирательно активны в отношении других опиоидных рецепторов, были разработаны в основном для экспериментальных целей. ^7,9,10

Налоксон и налтрексон — два антагониста опиоидов, которые были наиболее широко изучены и коммерчески доступны сегодня.Они одобрены FDA для лечения алкоголизма или опиоидной зависимости (налтрексон; например, Trexan ^®, Revia ^®, Depade ^®) или передозировки опиоидов (налоксон; например, Narcan ^®). Высокодозная депо-форма налтрексона длительного действия (Vivitrol ^®) для внутримышечной инъекции также одобрена для лечения зависимости. В интересах сдерживания злоупотребления, а не терапевтического улучшения, эти антагонисты также используются или тестируются в качестве ингредиентов в специально разработанных опиоидных анальгетиках для предотвращения их неправильного использования или злоупотребления.Эти комбинации агонист-антагонист содержат опиоид с замедленным высвобождением с изолированным антагонистом, обычно налтрексоном. Идея состоит в том, что антагонист остается в латентном состоянии и высвобождается только в случае вмешательства, такого как дробление или растворение продукта, в попытке извлечь опиоидный ингредиент, вызывающий злоупотребление. Тогда активированный антагонист будет препятствовать желаемым опиоидным эффектам, делая продукт менее подверженным злоупотреблению. ¹¹

Как отмечалось выше, двумя важными особенностями, отличающими налоксон от налтрексона, являются очень ограниченная пероральная биодоступность налоксона и расширенное действие налтрексона.И налтрексон, и налоксон могут взаимодействовать со всеми классами опиоидных рецепторов ¹², но наиболее сильно они взаимодействуют с мю-опиоидными рецепторами. ⁹ Однако типичные дозы налтрексона, используемые для лечения зависимости (50–100 мг / день перорально), и дозировка налоксона для купирования передозировки опиоидов (0,4–1,0 мг / доза внутривенно или внутримышечно) в большинстве случаев отличаются от дозировки. протоколы, используемые в приложениях по обезболиванию (обсуждаются ниже). Как правило, в литературе дозы антагонистов, особенно налтрексона, в диапазоне от 1 до 5 мг называются «низкими дозами»; тогда как дозы менее 1 мг в микрограммах обычно обозначаются как «сверхнизкие дозы».”

Особые качества опиоидных антагонистов

В прекрасном обзоре роли антагонистов опиоидов в лечении боли Sloan и Hamann ¹³ отмечают, что интерес к этой теме возник еще в 1950-х годах. Было замечено, что низкие дозы антагониста налорфина обладают обезболивающими свойствами у людей, сравнимыми в некоторых случаях с низкими дозами морфина. Предполагалось, что комбинация опиоидного агониста-антагониста может значительно облегчить боль без нежелательных побочных эффектов одних опиоидов.Однако до недавнего времени это направление исследований не проводилось.

Позже было обнаружено, что налоксон оказывает обезболивающее при очень низких дозах, но не оказывает такого эффекта при более высоких дозах. Например, эксперименты на людях, ранее не принимавших опиоиды, в 1970-х годах показали, что «низкие дозы» налоксона (до 2 мг) обладают обезболивающим действием, которого не хватало при более высоких дозах налоксона (например, 7,5 мг и 10 мг). ¹³ Предлагаемые нейробиологические механизмы, лежащие в основе этого, сложны и все еще не определены.

Исследования на животных без опиоидов показали, что, вызывая временную блокаду опиоидных рецепторов, низкие дозы антагонистов стимулируют повышенное производство или активацию мю-опиоидных рецепторов в областях мозга, которые контролируют болевые реакции. ¹⁴ Таким образом, кажется правдоподобным, что после исчезновения эффектов антагонистов — что может занять несколько минут или часов в зависимости от агента и дозы — большее количество опиоидных рецепторов доступно для связывания с обезболивающими опиоидами в системе кровообращения, независимо от того, вводятся ли они наружу. (например, морфин) или эндогенные пептиды (например, эндорфины).В то же время было отмечено, что организм реагирует на временную блокаду опиоидных рецепторов, производя существенно повышенное количество полезных природных эндорфинов. ^15,16 Однако, если блокада опиоидных рецепторов антагонистом слишком обширна или продолжается слишком долго, эти обезболивающие не реализуются, поэтому доза и период полувыведения конкретного антагониста являются критическими факторами.

Лабораторные эксперименты также продемонстрировали, что антагонисты опиоидов могут помочь предотвратить потенциальное гипералгезирование (усиление боли) и другие негативные эффекты опиоидных болеутоляющих средств.Считается, что на клеточном уровне воздействие опиоидных анальгетиков в определенных дозах и в течение продолжительных периодов времени может привести к нарушению паттернов передачи сигналов опиоидными рецепторами. Эти закономерности можно изменить и вернуть к норме действием антагонистов опиоидов в очень низких концентрациях. ^13,17

«… были постулированы подходящие низкие дозы опиоидных антагонистов для« перезагрузки »системы опиоидных рецепторов на определенный период времени …» ¹⁹

Конечный эффект этих механизмов, продемонстрированный в исследованиях на животных и испытаниях на людях, по-видимому, заключается в усилении антиноцицептивной (обезболивающей) эффективности низкими или сверхнизкими дозами налоксона или налтрексона.Наряду с этим может снизиться толерантность к опиоидным агонистам, таким как морфин и другие, и физиологическая зависимость от них. ¹⁸ По сути, были постулированы подходящие низкие дозы опиоидных антагонистов для «перезагрузки» системы опиоидных рецепторов на определенный период времени, ¹⁹, что похоже на то, как перезагрузка неисправного компьютера очищает память, обновляет программное обеспечение и часто восстанавливает нормальное функционирование. Наилучший тип антагониста, его оптимальная доза для достижения этих эффектов и продолжительность эффектов были изучены различными исследователями, как описано ниже.Обратите внимание, что в большей части литературы применение сверхмалых доз антагонистов обычно выражается в микрограммах. Однако, поскольку наиболее известные применения налоксона и налтрексона указаны с шагом в миллиграммы, дозы в этой статье переводятся из микрограмм в миллиграммы (1 мкг = 0,001 мг).

Исследование налоксона в лечении боли

Традиционная роль налоксона заключалась в полной отмене опиоидных эффектов, особенно в случаях передозировки опиоидами или опасной для жизни передозировки.Однако возможности этого агента в лечении боли описаны в ряде исследований.

Loitman ¹⁹ сообщил об интересной серии случаев трех пациентов с трудноизлечимой хронической болью — несмотря на получение больших доз сильнодействующих опиоидов, других лекарств и дополнительных процедур — которые прошли краткую и временную стационарную реверсию опиоидных рецепторов (то есть детоксикацию). процедура с внутривенным введением налоксона (0,6–1,2 мг). Это вызвало быструю отмену, поскольку антагонист вытеснил опиоиды из рецепторов.Мучительные симптомы отмены уменьшались с помощью седативных средств, и через короткий промежуток времени (около 20 минут) были повторно назначены опиоидные болеутоляющие.

Все пациенты очень положительно отреагировали на процедуру, достигнув гораздо большего облегчения боли, чем до краткой детоксикации, и при значительно более низких дозах опиоидных анальгетиков. В целом, Лойтман отметил, что значительное облегчение боли было достигнуто менее чем за час примерно на одной трети первоначальной дозы опиоидов. Хотя точные механизмы были неясны, считалось, что опиоидные рецепторы «перезагружены» (как обсуждалось выше), преодолевая предшествующую толерантность к опиоидам и / или гипералгезию.

Ряд клинических исследований подтвердили потенциальные преимущества перорального приема сверхмалых доз налоксона при послеоперационной боли:

У пациентов, получавших бупренорфин (смешанный опиоид-агонист-антагонист) в послеоперационном периоде и испытывающих резкую боль, добавление сверхнизких доз налоксона внутрь (0,08–0,4 мг) обеспечивало эффективное и длительное обезболивание (в среднем 22 часа). ²⁰ Недавно опубликованное исследование, проведенное La Vincente и соавторами, ²¹ также подтвердило усиление анальгезии бупренорфином при пероральном введении сверхмалых доз налоксона (точная доза не указана).
Пероральный налоксон в дозе 0,4 или 1,0 мг вызывал значительный обезболивающий эффект по сравнению с плацебо при послеоперационной зубной боли в исследовании с участием 90 пациентов. Во втором испытании пероральный прием налоксона (0,4 мг) плюс пентазоцин (60 мг, опиоид со смешанным агонистом-антагонистом) оказывал большее облегчение зубной боли, чем монотерапия пентазоцином (60 мг) или морфином (15 мг). Однако налоксон (0,4 мг) плюс морфин (8 мг) оказывал меньшее обезболивающее, чем один морфин (8 мг), что позволяет предположить, что усиление обезболивания с помощью налоксона зависит от типа и дозы опиоида.²²
В исследовании, включающем послеоперационную внутривенную АКП (контролируемую пациентом анальгезию), 60 пациентов получали морфин под контролем пациента, плюс плацебо или налоксон — 0,00025 мг / кг / час или 0,001 мг / кг / час — посредством постоянной внутривенной инфузии. Хорошее обезболивание наблюдалось во всех группах; тем не менее, побочные эффекты (тошнота, рвота, зуд) были уменьшены налоксоном в любой дозе, а потребление морфина PCA было значительно уменьшено самой низкой дозой налоксона, что свидетельствует об усилении морфинового эффекта антагониста.²³
В других послеоперационных испытаниях сравнивали морфин в / в АПС отдельно с морфином ВПКА плюс в / в болюс налоксона (0,8 мг), вводимый с каждой дозой морфина (что в среднем эквивалентно 0,38 мг / кг / час налоксона). У 92 изученных пациентов исследователи не обнаружили различий между группами в обезболивании, побочных эффектах или потреблении морфина. ²⁴ Сравнивая это исследование с Gan et al. ^{23 Вышеупомянутое исследование} предполагает, что для достижения положительных эффектов во время АКП налоксона / морфина может потребоваться непрерывная инфузия налоксона, а не болюс, и при дозах налоксона, меньших, чем в этом исследовании.
Недавно описанная серия случаев, включающая внутривенное введение налбуфина (5 мг) плюс налоксон (0,2 мг внутривенно), применявшаяся в послеоперационном периоде у 4 женщин, перенесших амбулаторные гинекологические процедуры, показала улучшение анальгезии с помощью этой смеси. ²⁵
В описании случая пациент с хронической рефрактерной болью после ламинэктомии лечился интратекальной комбинацией морфина (2 мг) и налоксона в сверхмалых дозах (0,000020 мг, то есть 20 нанограмм). Резкое облегчение боли началось в течение 20 минут, достигло максимума через 1 час и сохранялось при повторных инфузиях.Пациент, получавший интратекальную инфузию 5 мг морфина плюс 0,000050 мг налоксона в день в течение 3-летнего периода наблюдения, сообщил об улучшении до 80%. ²⁶

Испытания на послеоперационных пациентах показывают, что сочетание низких доз налоксона с опиоидными агонистами может быть безопасным и повысить эффективность анальгетика. Исследования на основе PCA также предполагают, что усиление эффектов опиоидных агонистов во время PCA лучше всего при устойчивом сверхнизком уровне антагонизма опиоидных рецепторов по сравнению с более полной и периодической блокадой этих рецепторов несколько более высокой дозой налоксона.¹³

Налоксон при запоре, вызванном опиоидами

Другое предложенное применение антагонистов опиоидов в низких дозах заключалось в том, чтобы помочь предотвратить или облегчить вызванный опиоидами запор, который может быть проблемным побочным эффектом длительного приема опиоидных анальгетиков. Meissner et al. ²⁷ недавно сообщили о клинических испытаниях с участием 202 пациентов, получавших оксикодон от хронической нераковой боли. Субъекты, которым вводили 40, 60 или 80 мг / день оксикодона с пролонгированным высвобождением, были рандомизированы для получения 10, 20 или 40 мг / день перорального налоксона с пролонгированным высвобождением или плацебо.

Не было потери анальгетической эффективности оксикодона у пациентов, которым вводили налоксон в любой из этих более высоких доз, вероятно, из-за ограниченной биодоступности налоксона при пероральном приеме. Однако функция кишечника значительно улучшилась с увеличением дозы налоксона, и не было никаких неожиданных побочных эффектов. Соотношение доз оксикодона / налоксона 2: 1 было признано наиболее эффективным. Другие крупные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования показали такие же благоприятные результаты у пациентов с хронической нераковой болью и болью в спине.^28,29 Комбинированный продукт, в котором используется оксикодон с пролонгированным высвобождением и налоксон с пролонгированным высвобождением; Соотношение 2: 1 — недавно было одобрено для продажи в Европе под названием Targin ^®, с акцентом на его преимущества в обеспечении равномерного обезболивания оксикодоном при одновременном облегчении запоров, вызванных опиоидами. ³⁰

Два других относительно новых и специализированных антагониста опиоидов, метилналтрексон (Relistor ^®) и альвимопан (Entereg ^®), были введены для лечения запоров, вызванных опиоидами.Эти агенты блокируют только периферические опиоидные рецепторы в кишечнике. И, в отличие от налоксона и налтрексона, эти антагонисты не проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому их действие потенциально обращает вспять вызванный опиоидами запор, не вызывая симптомов отмены или изменяя анальгетические свойства опиоидов. ³¹

FDA одобрило пероральный альвимопан в 2008 году для ускорения восстановления нормальной функции кишечника у госпитализированных взрослых пациентов, перенесших частичную операцию по резекции толстой или тонкой кишки.³² Примерно в то же время метилналтрексон бромид был одобрен FDA в качестве инъекционного препарата для восстановления функции кишечника у взрослых пациентов с запущенными стадиями заболевания, которые постоянно получают анальгетические опиоиды. ³³

Возможные побочные эффекты налоксона

В редких случаях тошнота, рвота, артериальная гипертензия, отек легких, тахикардия, аритмия и остановка сердца были связаны с приемом налоксона в дозах всего лишь 0,1-0,4 мг. ^34,35

Применение налтрексона

Налтрексон является пероральным биодоступным антагонистом длительного действия, поэтому его легко вводить, и он может иметь преимущества перед налоксоном.Было показано, что у устойчивых к опиоидам животных налтрексон вызывает повышенную реакцию на морфин, ⁶, возможно, за счет активации системы опиоидных рецепторов. ⁸ Также интересны эксперименты на животных, которые показывают, что очень низкие дозы налтрексона, по-видимому, усиливают опиоидную анальгезию в большей степени, когда количество опиоидного препарата фактически снижено, ^36,37, что предполагает сберегающий опиоиды эффект у людей. В ряде исследований на людях изучали потенциал налтрексона в низких или сверхмалых дозах в качестве опиоидного адъюванта и в качестве монотерапии для лечения нескольких состояний, связанных с болью.

Болезнь Крона. В 2007 году исследователи Медицинского колледжа государственного университета Пенсильвании опубликовали успешные результаты первого клинического испытания низких доз налтрексона при активной болезни Крона. ¹⁶ В открытом исследовании 17 пациентам давали перорально низкие дозы налтрексона (4,5 мг / день перед сном) в течение 12 недель. Было обнаружено статистически значимое улучшение показателей CDAI (индекса активности болезни Крона) и показателей качества жизни, повышение скорости ремиссии и снижение маркеров воспаления в сыворотке крови.В целом 89% пациентов продемонстрировали благоприятный ответ на терапию налтрексоном, 67% достигли ремиссии, а у 2 пациентов с открытыми свищами произошло закрытие. Сообщается, что побочные эффекты терапии были минимальными, при этом нарушения сна чаще всего наблюдались у 7 пациентов. Сообщается, что Национальный институт здоровья предоставил финансирование той же группе исследователей для проведения более крупного плацебо-контролируемого исследования.

Синдром раздраженного кишечника. Карив и др. ³⁸ сообщили об открытом пилотном исследовании сверхмалых доз налтрексона (0.5 мг / сут) у 42 пациентов с подтвержденным синдромом раздраженного кишечника (СРК). В течение 4 недель лечения и 4 недель последующего наблюдения общие оценки облегчения симптомов улучшились примерно у трех четвертей субъектов (76%), а среднее количество дней без боли в неделю было умеренно, но значительно увеличилось по сравнению с исходным уровнем. Терапия налтрексоном переносилась хорошо, без каких-либо значительных побочных реакций.

Несмотря на этот первоначальный успех, крупное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы III перорального применения налтрексона для лечения СРК у 600 женщин было досрочно прекращено из-за неприемлемых результатов.³⁹ Налтрексон продемонстрировал благоприятный профиль безопасности, и пациенты сообщили о статистически значимом облегчении болезненных симптомов СРК в течение второго месяца лечения по сравнению с плацебо. Однако эти положительные эффекты не сохранялись в течение третьего месяца, что было основной конечной точкой интереса. Возможно, решающим фактором было то, что в этом исследовании (и в исследовании, проведенном Каривом и др. ³⁸ выше) использовалось 0,5 мг налтрексона в день, что значительно ниже 4,5 мг каждую ночь, которую другие рекомендовали в качестве монотерапии [описано в LDNinfo. .org ⁴⁰; Smith et al., ^{, 16,}; также см. фибромиалгия ниже].

Фибромиалгия. Низкие дозы налтрексона (LDN) якобы использовались не по назначению для лечения фибромиалгии в течение некоторого времени, и небольшое клиническое исследование (n = 10), финансируемое Американской ассоциацией синдрома фибромиалгии (AFSA), было проведено в 2007 году в Стэнфордском университете. Университетская системная нейробиология и лаборатория боли. ⁴¹ Детали и результаты этого простого слепого исследования LDN для лечения фибромиалгии не были опубликованы (по состоянию на февраль 2009 г.), но, согласно некоторым сообщениям, результаты были успешными, и большинство участников исследования попросили продолжить прием препарата. терапия после завершения исследования [4.5 мг / день налтрексона перорально, согласно переписке с исследователем S. Mackey ⁴²]. Побочных эффектов практически не было, за исключением 3 сообщений о легком нарушении сна [также см. LDN для фибромиалгии ⁴³].

С января 2009 года продолжается набор для большого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования LDN при фибромиалгии. ⁴⁴ Хотя точные механизмы действия налтрексона при фибромиалгии неизвестны, исследователи предполагают, что возможно, что низкие дозы препарата блокируют рецепторы на глиальных клетках, которые ответственны за симптомы фибромиалгии.⁴¹ Ранее эксперименты in vitro на тканевых культурах показали, что очень низкие концентрации опиоидных антагонистов стимулировали рост нервной ткани и реакцию некоторых нервных тканей на благоприятные эффекты эндогенных опиоидных пептидов. ⁴⁵ По крайней мере гипотетически, эти комбинированные эффекты могут играть роль в омоложении нервных тканей, которые становятся сенсибилизированными или нарушенными при синдроме фибромиалгии.

Совсем недавно исследования нейровизуализации (с помощью позитронно-эмиссионной томографии или ПЭТ) показали, что у пациентов с фибромиалгией значительно снизилась доступность мю-опиоидных рецепторов в определенных областях мозга, которые, как известно, модулируют боль, по сравнению со здоровыми контрольными субъектами.⁴⁶ Исследователи предложили это как возможное объяснение того, почему экзогенные опиоиды обычно снижают эффективность при фибромиалгии. Налтрексон в низких дозах за счет активации системы опиоидных рецепторов может повысить чувствительность организма к эндогенным опиоидным пептидам, помогая облегчить боль при фибромиалгии. Не сообщалось, может ли адъювантная терапия LDN также улучшить реакцию пациента на экзогенные опиоидные анальгетики.

Невропатическая боль. Недавно опубликованные лабораторные эксперименты и конкретный случай свидетельствуют о преимуществах антагонистов опиоидов в облегчении нейропатической боли.Предыдущие исследования показали, что активированные глиальные клетки спинного мозга (микроглия и астроциты) вносят важный вклад в невропатическую боль; хотя, как раздражение или повреждение нерва активируют глию, все еще не определено. У грызунов Хатчинсон и др. ⁴⁷ обнаружили, что изомеры налоксона и налтрексона могут подавлять активацию микроглии и способствовать устранению невропатической боли. Аналогичным образом, исследователи недавно описали усиление анальгетика за счет комбинации оксикодона / сверхнизких доз налтрексона, вводимых перорально или спинно, на модели нейропатической боли на грызунах.⁴⁸ О других положительных эффектах на нервные ткани сообщали гораздо раньше Ильвински и его коллеги. ⁴⁵

Сообщалось по крайней мере об одном случае положительного воздействия антагонистов на уменьшение нейропатии у людей. Cruciani et al., ^{, 49,} описали пациента с хронической болезненной диабетической невропатией, безуспешно лечившегося метадоном. Добавление налтрексона перорально в сверхнизких дозах (0,002 мг / день) значительно улучшило обезболивание и в то же время позволило снизить дозу метадона на 16%.

На основании лабораторных экспериментов и очень ограниченных клинических данных, налтрексон в низких или сверхмалых дозах потенциально может помочь при рефлекторной симпатической дистрофии (RSD, также известный как комплексный регионарный болевой синдром или CRPS). Однако в литературе об этом не сообщалось, и роль нервной системы в этом синдроме и ее целесообразность в качестве мишени для лечения требуют дальнейшего определения. ⁵⁰ Потенциал налтрексона в сверхмалых дозах в отношении лечения невропатической боли требует дальнейшего изучения.

«Потенциал налтрексона в сверхмалых дозах для лечения невропатической боли требует дальнейшего изучения».

Возможные побочные эффекты налтрексона

Назначение больших доз налтрексона пациентам, получающим чистые опиоидные агонисты от боли, может привести к появлению признаков и симптомов отмены. Они могут быть более продолжительными, чем те, с которыми встречается налоксон, из-за более длительного периода полувыведения налтрексона и его значительных концентраций в центральной нервной системе.

Налтрексон в сочетании с опиоидными агонистами

Успешная фаза II ⁵¹ и фаза III ¹⁷ завершены испытания комбинации оксикодона и сверхмалых доз налтрексона. В первом испытании 243 пациентам с хроническим болезненным остеоартритом вводили плацебо, оксикодон 4 раза в день или оксикодон + 0,001 мг налтрексона (Oxytrex ™) 4 раза в день или 2 раза в день (2 раза в день). ⁵¹ Общая суточная доза оксикодона (титрованная до 80 мг / день или меньше) была одинаковой во всех группах лечения в среднем, но группы окситрекса дополнительно получали либо 0.002 или 0,004 мг налтрексона в сутки. Окситрекс BID (т.е. оксикодон + 0,002 мг / день налтрексона) обеспечивал значительно более сильное обезболивание по сравнению с одним оксикодоном QID, Oxytrex QID или плацебо.

В исследование III фазы было включено 719 пациентов с хронической болью в спине с использованием, по существу, того же протокола лечения, что и выше. ¹⁷ Все группы активного лечения достигли сопоставимого облегчения боли, хотя добавление налтрексона к окситрексу позволило значительно снизить потребление этого комбинированного препарата, чем с одним оксикодоном.Пациенты, получавшие окситрекс BID, также испытывали значительно меньшие запоры, сонливость и / или зуд, чем пациенты из других групп активного лечения.

Потенциальные преимущества таких комбинаций агонистов / антагонистов кажутся многообещающими; однако это может зависеть от типа опиоида и / или дозы налтрексона. В экспериментальном исследовании на здоровых людях с использованием теста термического дискомфорта добавление 0,25, 0,5 или 1,0 мг налтрексона перорально не помогало и не сдерживало обезболивающее действие перорального гидрокодона.⁵² Эти результаты являются предварительными, и дозы налтрексона в этом исследовании были во много раз больше, чем в препарате Окситрекс, поэтому дальнейшие исследования комбинированных продуктов кажутся оправданными.

Hamann and Sloan ⁵³ сообщили о пилотном клиническом исследовании по оценке анальгетической эффективности сверхнизких доз перорального налтрексона в сочетании с интратекальными инфузиями морфина у пациентов с хронической рефрактерной доброкачественной болью. Субъекты, которым непрерывно вводили интратекальный морфин, были рандомизированы двойным слепым методом для получения перорального плацебо (n = 5) или перорального налтрексона — 0.1 мг (n = 3) или 0,01 мг (n = 7) — каждые 12 часов в течение 7 дней. Группа, получавшая 0,1 мг два раза в сутки (0,2 мг / день всего) адъювантного налтрексона, продемонстрировала значительное снижение интенсивности боли и большее облегчение боли по сравнению с плацебо; тогда как доза налтрексона 0,01 мг BID (всего 0,02 мг / день) была неэффективной. Серьезных побочных эффектов или свидетельств отмены опиоидов не было, а побочные эффекты были незначительными и одинаковыми во всех группах лечения (например, головная боль, тошнота, седативный эффект, сухость во рту).

Помощь при постепенном снижении дозы опиоидов

Еще одним интересным применением было использование очень низких доз налтрексона для уменьшения признаков / симптомов отмены у пациентов, которым прекращается длительная опиоидная терапия.Mannelli et al., ^{, 14,} описывают исследование с участием пациентов, получающих метадон, которым вводили сверхнизкие дозы налтрексона перорально (0,125–0,250 мг / доза) во время стационарной опиоидной детоксикации. Общие признаки отмены подавлялись, даже несмотря на то, что дозы налтрексона увеличивались ежедневно, а процесс снижения дозы опиоидов был завершен без неблагоприятных инцидентов или дискомфорта пациента.

Более крупное (n = 174) рандомизированное плацебо-контролируемое исследование этой группы ⁵⁴ обнаружило аналогичные преимущества сверхмалых доз перорального налтрексона (0.125 мг или 0,250 мг / доза) в сочетании с уменьшенными дозами метадона в течение 6-дневного протокола амбулаторной детоксикации. Пациенты, получавшие налтрексон, испытали более легкие симптомы отмены и снижение тяги к опиоидам по сравнению с участниками группы плацебо. Не сообщалось о побочных эффектах, связанных с лечением.

Расширение теории и применения низкодозированного налтрексона (LDN)

Помимо потенциальных преимуществ опиоидных антагонистов для снятия боли, описанных выше, протоколы применения низких доз налтрексона (LDN) не по прямому назначению, как сообщается, помогают при ряде важных иммунологических и неврологических расстройств.Считается, что это, по крайней мере частично, связано с наблюдением, что многие ткани организма, включая практически каждую клетку иммунной системы организма, имеют рецепторы, которые обычно стимулируются эндогенными опиоидными пептидами, включая эндорфины и энкефалины. ⁵⁵ Таким образом, действуя на эти рецепторы, было продемонстрировано, что LDN, возможно, обладает важной способностью модулировать иммунную систему и способствовать заживлению. ^15,40

Терапевтическое значение LDN восходит к середине 1980-х, когда исследователь Бернард Бихари, доктор медицины, из Нью-Йорка обнаружил его благотворное влияние на недавно появившееся заболевание ВИЧ / СПИД.¹⁵ В последующие годы Бихари обнаружил, что LDN, по-видимому, сдерживает развитие всех аутоиммунных заболеваний, на которых он был протестирован. Агент также считается полезным для длинного списка нейродегенеративных и других расстройств, многие из которых имеют боль в качестве значимого симптома, включая болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (БАС) и первично-прогрессирующий рассеянный склероз. ⁵⁶

В очень ограниченных клинических исследованиях было показано, что LDN останавливает прогрессирование некоторых видов рака и уменьшает симптомы аутизма.⁴⁰ Некоторые авторы недавно предположили, что, поскольку LDN может активировать эндогенную опиоидную активность, он может играть роль в повышении устойчивости к стрессу и эмоционального благополучия, а также в облегчении депрессии. ⁵⁷

Типичный диапазон терапевтических дозировок LDN для этих целей составляет от 1,75 мг до 4,5 мг перед сном. Было высказано предположение, что дозы ниже этого диапазона, вероятно, будут иметь небольшой эффект при нейродегенеративных и других расстройствах, тогда как дозы выше этого диапазона могут блокировать эндогенные опиоидные пептиды на слишком длительный период времени и влиять на эффективность налтрексона.⁴⁰

Назначение антагонистов опиоидов

Антагонисты опиоидов — это препараты, не включенные в график, которые могут быть прописаны любым имеющим соответствующую лицензию поставщиком медицинских услуг. Однако препараты налоксона и налтрексона с низкими или сверхнизкими дозами коммерчески недоступны и должны быть специально приготовлены в аптеках, оборудованных для этой цели.

«… многие ткани тела … имеют рецепторы, которые обычно стимулируются эндогенными опиоидными пептидами ⁵⁵…. воздействуя на эти рецепторы, было продемонстрировано, что LDN, возможно, обладает важной способностью модулировать иммунную систему и способствовать заживлению ». ^15,40

На веб-сайте LDNinfo.org под редакционным руководством Дэвида Глюка, доктора медицины, представлены рекомендации относительно заказа низких доз налтрексона. ⁴⁰ Очевидно, рецепты на низкие дозы налтрексона в дозах от 1 мг до 5 мг заполняются многими местными аптеками и аптеками с доставкой по почте, и Глюк отмечает, что 30-дневный запас составляет 4 штуки.Капсулы налтрексона по 5 мг могут стоить от 15 до 38 долларов США. Он указывает, что аптекам следует дать указание не предоставлять налтрексон в форме с замедленным высвобождением (SR) или с замедленным высвобождением. Кроме того, наполнители из карбоната кальция не следует использовать при приготовлении капсул, поскольку они могут мешать абсорбции налтрексона.

Веб-сайт также предупреждает, что важно, чтобы аптека, производящая рецептуру, имела репутацию стабильной надежности в качестве и точности препаратов антагонистов опиоидов, которые она доставляет.(См. «Дополнительные соображения» ниже.) В одном исследовании FDA обнаружило значительный процент ошибок в составных рецептах, выписанных в случайно выбранных аптеках. Более трети (34%) отобранных продуктов не прошли один или несколько стандартных тестов качества, проведенных FDA, включая недостаточную активность в 90% продуктов, не прошедших проверку. ⁵⁸

Отсутствуют рекомендации относительно того, где заказать налоксон или налтрексон в сверхмалых дозах, микрограмм (<1,0 мг). Однако контакты с несколькими аптеками, производящими рецептуры, подтверждают, что и налтрексон, и порошки налоксона легко доступны, и большинство этих аптек хорошо оборудованы для приготовления доз в любых указанных количествах.⁵⁹ По-видимому, те же меры предосторожности, что и выше, будут применяться к составам сверхнизких доз; т.е. избегание составов с медленным высвобождением и наполнителей из карбоната кальция.

Соображения по поводу смешения

Аптеки-компаунды должны использовать аналитические весы с очень высокой степенью точности и без колебаний или потерь продукта. Для очень низких доз (ниже чувствительности шкалы) можно использовать аликвоту. Это включает добавление активного ингредиента, отмеренного до пределов шкалы, плюс пропорциональное количество разбавителя для создания «запаса» известной силы.Отсюда отбирают и упаковывают точное количество, содержащее желаемую дозу активного ингредиента.

Резюме и выводы

Некоторые варианты применения налоксона и налтрексона могут предложить новые и потенциально эффективные подходы к решению сложных проблем обезболивания. В таблице 2 кратко описаны применения, дозы и результаты исследований на взрослых людях, которые были более подробно описаны выше.

Таблица 2. Резюме — Опиоидные антагонисты боли в испытаниях / случаях на людях (см. Текст для дальнейшего обсуждения.)
Приложение	Доза антагониста	Клинический результат	Номер ссылки
Налоксон (внутривенно, интратекально или перорально — как указано)
Кратковременная опиоидная детоксикация при трудноизлечимой боли	0,6–1,2 мг внутривенно (примерно 20 минут)	Значительное облегчение боли при более низких дозах опиоидов. Требует пристального наблюдения.	Лойтман 2006 ¹⁹
+ бупренорфин при послеоперационной прорывной боли	0.08–0,4 мг перорально	Эффективная длительная анальгезия	Schmidt et al. 1985 ²⁰; La Vincente et al. 2008 ²¹
Монотерапия острой послеоперационной зубной боли	0,4 или 1,0 мг перорально	Значительное обезболивание по сравнению с плацебо.	Levine et al. 1988 ²²
+ пентазоцин (60 мг) от зубной боли	0,4 мг перорально	Более сильная анальгезия, чем при монотерапии пентазоцином или 15 мг морфина.	Levine et al. 1988 ²²
+ послеоперационная операция с морфином PCA	0,00025 или 0,001 мг / кг / ч непрерывная инфузия внутривенно	Снижение побочных эффектов и более низкое потребление морфина по сравнению с плацебо	Gan et al. 1997 ²³
+ послеоперационная операция с морфином PCA	Доза 0,8 мг / в / в болюс (в среднем = 0,38 мг / кг / ч)	Нет выгоды.	Sartain et al. 2003 ²⁴
+ налбуфин (5 мг в / в) после операции	0.2 мг в / в	Улучшенное обезболивание.	Gordon et al. 2007 ²⁵
+ интратекальный морфин (5 мг) от трудноизлечимой хронической боли	0,000050 мг / сут интратекально во время наблюдения	Значительно улучшенное постоянное обезболивание.	Hamann et al. 2008 ²⁶
+ оксикодон (хроническая нераковая боль; хроническая боль в спине)	10, 20, 40 мг / сут перорально	Отсутствие потери анальгезии, улучшение функции кишечника при соотношении оксикодон / налоксон 2: 1.	Meissner et al. 2009 ²⁷; Simpson et al. 2008 ²⁸; Vondrackova et al. 2008 ²⁹
Налтрексон (перорально)
Болезнь Крона	4,5 мг / сут	Положительный ответ у 89% пациентов.	Smith et al. 2007 ¹⁶
Синдром раздраженного кишечника (СРК)	0,5 мг / сут	Обезболивание / облегчение симптомов в течение первых 2 месяцев.	Kariv et al. 2006 ³⁸
Фибромиалгия	4,5 мг / сут	Неизвестно, но отдельные сообщения благоприятны.	SNAPL 2008 ⁴¹
Нейропатическая боль (в сочетании с метадоном)	0,002 мг / сут	Улучшение обезболивания при более низкой дозе метадона.	Cruciani et al. 2003 ⁴⁹
+ Оксикодон (Oxytrex ^®) при остеоартрите или хронической боли в спине	0.002 мг / день	Снижение потребления опиоидов и побочных эффектов, включая разрешение запоров, вызванных опиоидами.	Chindalore et al. 2005 ⁵¹; Webster et al. 2006 ¹⁷
+ Гидрокодон (экспериментальный)	0,25, 0,5 или 1,0 мг	Положительного эффекта нет.	Cantilena et al. 2004 ⁵²
+ интратекальный морфин при хронической нераковой боли	0.2 мг / день	Снижение интенсивности боли, улучшение обезболивания	Хаманн и Слоан 2007 ⁵³
Снижение дозы опиоидов (метадона)	0,125 или 0,250 мг многократно в день	Уменьшение симптомов отмены и тяги к опиоидам по сравнению с плацебо.	Mannelli et al. 2006, ¹⁴ 2008 ⁵⁴

Оба этих агента прошли исследования токсичности на животных и клинические исследования, а также одобрены FDA для применения, отличного от описанного в этой статье.Поэтому неудивительно, что они продемонстрировали благоприятные профили безопасности при применении в низких и сверхмалых дозах, с небольшими сообщениями о побочных эффектах или побочных эффектах при их применении индивидуально в качестве монотерапии или в комбинации с опиоидными анальгетиками.

Механизмы, объясняющие преимущества антагонистов опиоидов при лечении боли, все еще исследуются. Значительный объем лабораторных исследований на животных или культурах тканей свидетельствует о том, что система опиоидных рецепторов очень сложна, влияет на различные типы тканей и клеток и имеет функции, выходящие за рамки антиноцицепции (например, обезболивание).Похоже, что блокада опиоидных рецепторов, вызываемая очень небольшими концентрациями налоксона или налтрексона, может стимулировать каскад действий на клеточном и молекулярном уровнях, которые могут способствовать их множественному положительному эффекту. Некоторые из этих предложенных действий были кратко описаны в этом документе.

«Налоксон и налтрексон доступны сегодня, и, хотя они одобрены для других применений, важно, чтобы практикующие врачи знали о терапевтических возможностях, которые эти агенты могут обеспечить для ухода за пациентами.”

По большей части, до настоящего времени клинические исследования низких или сверхмалых доз опиоидных антагонистов для людей были ограниченными. За исключением нескольких более крупных контролируемых испытаний, отчеты в литературе включали небольшое количество пациентов или представляли примеры случаев. В совокупности исследования, кажется, предлагают некоторые предложения по применению и дозировке налоксона или налтрексона, но не существует хорошо установленных или стандартизированных протоколов, когда дело доходит до их использования при обезболивании.Тем не менее, имеющиеся данные, обобщенные в Таблице 2, действительно предлагают ряд общих возможностей, которые могут быть интересны практикующим обезболивающим и их взрослым пациентам:

Кратковременная детоксикация с помощью внутривенного введения налоксона в сложных случаях не поддающейся лечению боли, не отвечающей на опиоиды, толерантности к опиоидам или подозрению на гипералгезию, вызванную опиоидами.
Сверхнизкие дозы перорального налоксона в сочетании с различными агонистами опиоидов для лечения острой послеоперационной боли.
Адъювант сверхнизких доз налоксона (непрерывная внутривенная инфузия) в сочетании с контролируемой пациентом анальгезией (PCA) в послеоперационном периоде.
Сверхнизкие дозы налтрексона (перорально) или налоксона (интратекально) в качестве компонента интратекальной опиоидной анальгезии для тяжелых случаев трудноизлечимой боли.
Сверхнизкие дозы налтрексона в сочетании с опиоидными агонистами обеспечивают опиоидсберегающий эффект, предлагая эквивалентное обезболивание при более низких дозах опиоидов.
Пероральные сверхмалые дозы налоксона или налтрексона в сочетании с пероральными опиоидными анальгетиками помогают предотвратить или обратить вспять вызванный опиоидами запор и потенциально уменьшить другие побочные эффекты опиоидов.
Налтрексон сверхнизких доз для облегчения постепенного снижения дозы агонистов опиоидов.
Монотерапия низкими дозами налтрексона при болезни Крона и, возможно, при фибромиалгии и краткосрочном лечении синдрома раздраженного кишечника.

Безусловно, необходимы дальнейшие исследования, в том числе крупномасштабные клинические испытания, чтобы лучше понять возможности и безопасность опиоидных антагонистов для лечения болевых состояний различных типов. Между тем, медицинские работники, заинтересованные в использовании низких или сверхмалых доз налоксона или налтрексона, должны будут осторожно назначать эти агенты не по назначению для приготовления в правильно оборудованных аптеках.

Очевидно, что тип антагониста (налоксон или налтрексон), способ введения (пероральный, внутривенный, ИТ), доза (низкая или сверхнизкая), лечимое болевое расстройство, сопутствующие заболевания и сопутствующая опиоидная анальгезия могут взаимодействовать друг с другом, чтобы иметь важное значение. различия. Например, первые коммерческие комбинированные препараты агонистов / антагонистов — Таргин, одобренный в Европе, и Окситрекс, находящиеся в разработке — использовали значительно отличающиеся дозы либо налоксона, либо налтрексона, соответственно, из-за разной пероральной биодоступности двух антагонистов.

Надеемся, что другие опиоидные анальгетики, содержащие налоксон или налтрексон для обезболивания, будут официально протестированы и разработаны. Еще неизвестно, выступят ли спонсоры для инициирования необходимых, но дорогостоящих клинических испытаний и получения одобрения соответствующих регулирующих органов.

В качестве монотерапии разработка одобренных FDA составов налоксона или налтрексона в низких и сверхнизких дозах, используемых отдельно для обезболивания, может столкнуться с серьезными препятствиями.Например, на конференции, спонсируемой правительством США, ¹⁵ было отмечено, что «[налтрексон в низких дозах] был представлен крупным фармацевтическим компаниям, но не получил большой поддержки, поскольку LDN коммерчески доступен и является неясно, может ли быть патентное покрытие для нового показания при [очень низких дозировках] ».

В целом, антагонисты опиоидов налоксон и налтрексон обещают помочь в достижении более эффективного обезболивания в некоторых из наиболее сложных и сложных ситуаций, с которыми сталкиваются медицинские работники и их взрослые пациенты.Налоксон и налтрексон доступны сегодня, и, хотя они одобрены для других применений, важно, чтобы практикующие знали о терапевтических возможностях, которые эти агенты могут обеспечить для лечения пациентов.

Раскрытие информации о конкурирующих интересах / отказ от ответственности

Автор и рецензенты сообщают об отсутствии конкурирующих интересов. Темы лечения боли частично поддерживаются образовательными грантами от Purdue Pharma L.P., а ранее от Covidien / Mallinckrodt. Эти компании производят определенные продукты, упомянутые в этом отчете; однако они не предлагали эту тему отчета и не играли никакой роли в его разработке, обзоре или пересмотре.

Темы лечения боли , его спонсоры, консультанты и аффилированные лица не обязательно поддерживают какие-либо точки зрения, лекарства или методы лечения, упомянутые или обсуждаемые в этом отчете. Также не делаются никаких заявлений относительно эффективности, целесообразности или пригодности таких лекарств или методов лечения. Торговые марки лекарственных средств, указанные в этом документе, являются зарегистрированными товарными знаками соответствующих производителей и предназначены только для информационных целей.

Содержание этого отчета предназначено для образовательных целей и не предназначено для поддержки или продвижения назначения каких-либо лекарств не по назначению.Практикам рекомендуется изучить доступные доказательства и использовать профессиональную осмотрительность при принятии решений о назначении лекарств.

Рецензенты отчета

Темы лечения боли благодарит следующих профессионалов за их экспертные обзоры и помощь:

Джеффри Фудин, BS, PharmD, DAAPM. Специалист клинической фармации, Управление боли, VAMC Albany; Адъюнкт-профессор фармацевтической практики Колледжа фармации и здравоохранения Олбани; и дипломант Американской академии лечения боли.

Эдвард Хестерли, PharmD. Адъюнкт-профессор фармацевтической практики, Фармацевтический колледж Университета Арканзаса (UAMS), Литл-Рок, Арканзас, а также консультант фармацевтической промышленности и национальных фармацевтических ассоциаций.

Сет И. Кауфман, доктор медицины. Практикующий специалист по обезболиванию и паллиативной помощи, Западная клиника, Баптистская больница и Методистская больница, Мемфис, штат Теннеси,

Ли А.

Агонист-антагонист опиоидных рецепторов. Анальгетик список препаратов клинико-фармакологической группы в справочнике лекарственных средств Видаль

Антагонисты опиоидных рецепторов. От настоящего к будущему (обзор) Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

MU-опиоидные антагонисты при дисфункции кишечника, обусловленной применением опиоидов, у людей с раком и людей, получающих паллиативную помощь

Здоров’я народу — Налоксон — ЗН 0,4мг/мл 1мл № 10

Роль опиоидных пептидов в регуляции пролиферации лимфоцитов и изменении Тh2/Тh3-цитокинового профиля | Гейн

Аннотация

Материалы и методы

Выводы

Антагонисты опиатов II опиоидов

Налтрексон ФВ капсулы 50мг №10 в наличии в 1 аптеках Москвы и Санкт-Петербурга

антагонистов опиоидов | Лекарства, безрецептурные препараты и травы

Антагонисты опиоидов — StatPearls — Книжная полка NCBI

Непрерывное обучение

Показания

Механизм действия

Администрация

Побочные эффекты

Противопоказания

Улучшение результатов команды здравоохранения

Ссылки

Опиоидные антагонисты — StatPearls — NCBI Bookshelf

Непрерывное обучение

Показания

Механизм действия

Администрация

Побочные эффекты

Противопоказания

Улучшение результатов команды здравоохранения

Ссылки

Опиоидные антагонисты — StatPearls — NCBI Bookshelf

Непрерывное обучение

Показания

Механизм действия

Администрация

Побочные эффекты

Противопоказания

Улучшение результатов команды здравоохранения

Ссылки

Опиоидные антагонисты — StatPearls — NCBI Bookshelf

Непрерывное обучение

Показания

Механизм действия

Администрация

Побочные эффекты

Противопоказания

Улучшение результатов команды здравоохранения

Ссылки

Как действуют лекарства для лечения расстройства, связанного с употреблением опиоидов?

Опиоидные агонисты и частичные агонисты (поддерживающие препараты)

Антагонисты опиоидов

Опиоидные антагонисты в лечении боли

Фармакология опиоидных антагонистов

Особые качества опиоидных антагонистов

Исследование налоксона в лечении боли

Налоксон при запоре, вызванном опиоидами

Возможные побочные эффекты налоксона

Применение налтрексона

Возможные побочные эффекты налтрексона

Налтрексон в сочетании с опиоидными агонистами

Помощь при постепенном снижении дозы опиоидов

Расширение теории и применения низкодозированного налтрексона (LDN)

Назначение антагонистов опиоидов

Соображения по поводу смешения

Резюме и выводы

Раскрытие информации о конкурирующих интересах / отказ от ответственности

Рецензенты отчета

Добавить комментарий Отменить ответ