Антикоагулянтная терапия что такое: Антикоагулянтная терапия

Содержание

Рациональная антикоагулянтная терапия при беременности

В настоящее время лечение беременных препаратами, влияющими на систему гемостаза, широко распространено. С трудом найдется пациентка, которой бы за 40 нед беременности не назначали дипиридамол. Распространяется практика «коррекции» некоторых показателей гемостазиограммы антикоагулянтами. По-разному, зачастую совершенно произвольно, определяются продолжительность лечения, сочетание используемых препаратов, отсутствуют лабораторные методы контроля за лечением, доказывающие эффективность и безопасность дозировок антикоагулянтов. Не последнее место занимает и стоимость лечения. Физиологической реакцией организма на беременность является гиперкоагуляция в прокоагулянтном звене системы гемостаза, вероятно, с адекватным ответом антикоагулянтного звена, который трудно оценить ввиду ограниченных возможностей современной клинической биологии. Важно, что уровни маркеров гиперкоагуляции не коррелируют с уровнем клинического риска тромбоза у беременных группы высокого риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) [7].

Рациональная антикоагулянтная терапия беременных представляется нам системой лечения по определенным показаниям с соответствующим лабораторным контролем для коррекции показателей гомеостаза у беременной и предупреждения акушерских осложнений, тромбозов и кровотечений. Предполагается использование дозировок препаратов, фармакологическое действие которых хорошо известно, на срок, необходимый для реализации терапевтического эффекта.

За последние 3 десятилетия существует стойкая тенденция к росту материнской смертности от ВТЭ. Кроме того, в большинстве промышленно развитых стран увеличивается возраст рожающих женщин, растет доля беременных, страдающих тяжелой экстрагенитальной патологией. Успехи современной медицины приводят к увеличению продолжительности жизни пациенток и способствуют наступлению беременности у женщин с системными заболеваниями соединительной ткани, онкологическими заболеваниями, патологией сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, эндокринной патологией, болезнями системы крови, антифосфолипидным синдромом и т.д. Правильная диагностика и лечение позволяют улучшить перинатальные исходы при таких тяжелых осложнениях беременности, как привычное невынашивание, синдром задержки внутриутробного роста плода, гестоз. Все перечисленные ситуации связаны с интенсификацией внутрисосудистого тромбообразования как в сосудистом русле беременной, так и в системе маточно-плацентарно-плодового кровотока, поэтому использование коагулогически активных веществ является патогенетически обоснованным. При назначении антикоагулянтов следует помнить, что механизмы тромбообразования различны в артериальном и венозном отделах сосудистого русла, в макрососудах и системе микроциркуляции (дистальнее уровня прекапиллярного сфинктера).

К контингенту беременных, которым показана антикоагулянтная терапия, относятся пациентки с:

1) тромбозом глубоких вен и тромбоэмболией легочной артерии во время настоящей беременности,

2) механическими клапанами сердца,

3) антифосфолипидным синдромом (при корректно поставленном диагнозе),

4) при тромбофилии: дефекте антитромбина-III, сочетании наследственных тромбофилий, таких как дефицит белков S и C, резистентность к активированному белку С в связи с лейденской мутацией FV, гиперпротромбинемия в связи с мутацией протромбина G20210A, гипергомоцистеинемия, мутация в ингибиторе активатора плазминогена I типа,

5) проявлением артериального тромбоза,

6) неразвивающейся беременностью и снижением числа тромбоцитов и/или фибриногена при их подготовке к опорожнению полости матки,

7) фетоплацентарной недостаточностью, подтвержденной результатами фетометрии, допплеровского исследования и/или гормональных исследований и/или с помощью кардиотокографии.

Целью антикоагулянтного лечения являются предупреждение тромбоэмболических осложнений, кровотечений, улучшение циркуляции крови в системе мать-плацента-плод, обеспечение неосложненного течения и пролонгирования беременности.

По нашему мнению, необходимым и достаточным приемом для профилактики тромбоэмболической болезни (ТЭБ) является использование балльной шкалы оценки риска и назначение антикоагулянтной профилактики, как это практикуется в общехирургической практике [9].

Оценка 1 балл дается при возрасте старше 40 лет, массе тела более 80 кг, наличии полостной хирургической операции в анамнезе, после которой прошло менее 6 мес, значительном варикозном расширении вен нижних конечностей, недавней иммобилизации. В 2 балла оцениваются соблюдение постельного режима более 3 сут, хроническая обструктивная болезнь легких в тяжелой стадии, воспаление кишечного тракта, тяжелая инфекция (пневмония), состояние после родоразрешения (в пределах 1 мес), применение оральных контрацептивов или гормональной заместительной терапии. В 3 балла оцениваются наличие онкологического заболевания, сердечной недостаточности, перенесенного менее 3 мес назад инфаркта миокарда, наличие в анамнезе эпизода ТЭБ. При сумме 5 баллов и более назначают профилактически эноксапарин в дозе 40 мг однократно подкожно до полной мобилизации пациентки, продолжительность лечения до 2 нед.

Факторы риска ВТЭ у беременных объединяют 2 группы [14]. В 1-ю группу входят факторы, касающиеся самой пациентки: возраст старше 35 лет, ожирение (индекс массы тела более 29 кг/м2) в ранние сроки беременности, тромбофилия, венозные тромбоэмболии в анамнезе, выраженное варикозное расширение вен нижних конечностей, серьезные экстрагенитальные заболевания, например нефротический синдром, наличие инфекции либо воспалительного процесса, иммобилизация, параплегия, гиподинамия при длительных путешествиях, дегидратация, внутривенное введение наркотиков, синдром гиперстимуляции яичников. Во 2-ю группу включены факторы, составляющие осложнения беременности: кесарево сечение, особенно экстренное у роженицы, оперативные роды через естественные родовые пути, массивное акушерское кровотечение, рвота беременных, гестоз.

Более 12 лет назад появилась работа [23] о достоверно бóльших перинатальных потерях у пациенток с такими видами тромбофилии, как дефицит антитромбина-III, белка S, белка С, лейденской мутации FV.

M. de Swiet [29] обращает внимание на возраст беременных и увеличение частоты ТЭБ у беременных старше 40 лет (в 100 раз по сравнению с группой в возрасте 20-25 лет). Дополнительными факторами риска являются избыточная масса тела и наличие в анамнезе более 3 беременностей, оперативные роды (кесарево сечение), подавление лактации эстрогенами. Антенатальные факторы риска ТЭБ включают экстракорпоральное оплодотворение, гестационный диабет, многоплодную беременность и возраст матери старше 35 лет, а постнатальные — гестоз, эклампсию, предлежание плаценты, отслойку плаценты и кесарево сечение [17] .

Методом подтверждения диагноза тромбоза глубоких вен нижней конечности у беременных является компрессионная ультрасонография, а эмболии легочной артерии — вентиляционно-перфузионное сканирование легких [13]. Низкая специфичность D-димера не позволяет использовать этот лабораторный показатель у беременных в качестве лабораторного теста подтверждения ТЭБ [11, 13, 22].

При определении режима лечения обязательно должны соблюдаться следующие условия: во-первых, безопасность препарата для плода и матери; во-вторых, эффективность применяемого режима лечения и/или профилактики, в-третьих, дозировки для начального курса лечения и поддерживающей терапии во время беременности, родов и послеродового периода [13].

Рассмотрим наиболее часто применяемые препараты антикоагулянтного действия, используемые в акушерской практике.

Нефракционированный гепарин (НФГ). НФГ получают из слизистой оболочки кишечника свиней либо из легких крупного рогатого скота. Препараты различных фирм имеют свои особенности фармакодинамики, что, впрочем, нивелируется тем, что дозировки препарата подбираются в зависимости от реакции системы гемокоагуляции пациентки.

А. Постоянное внутривенное введение.

Успех лечения НФГ зависит от достаточной начальной дозы, которая должна составлять по меньшей мере 30 000-35 000 ЕД/сут [13]. Этот режим лечения используется в острых случаях с обязательным контролем за эффективностью и безопасностью лечения с помощью лабораторного теста — показателя активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) [29].

Б. Подкожное прерывистое введение [13]:

а) мини-дозы НФГ: по 5000 ЕД каждые 12 ч без лабораторного контроля;

б) умеренные дозы НФГ: подкожно каждые 12 ч с контролем изменения содержания антифактора Ха до 0,1-0,3 ЕД/мл через 6 ч после инъекции;

в) адаптированные дозы НФГ: подкожно каждые 12 ч, контролируя изменения показателя АЧТВ до величин, превышающих в 1,5-2 раза нормальные, через 6 ч после инъекции.

В. Ингаляции [1].

Показания к назначению ингаляций гепарина:

1) профилактика присоединения акушерских осложнений: гестоза, фетоплацентарной недостаточности;

2) наличие гестоза легкой или средней степени тяжести;

3) декомпенсация сахарного диабета;

4) лечение фетоплацентарной недостаточности.

Ингаляции проводят с помощью ультразвукового ингалятора, разводя гепарин дистиллированной водой 1:4, ингаляции проводят 2 раза в сутки с интервалом 12 ч. При профилактике гестоза суточная доза составляет 300 ЕД/кг, длительность курса — 7 дней, требуется 2-3 курса, интервал между курсами 2 дня, необходимо прекратить лечение за 10 дней до родоразрешения; при других показаниях суточная доза составляет 500 ЕД/кг, продолжительность курса — 21 день, количество курсов — 1-2, интервал между курсами — 2 нед, необходимо прекратить лечение за 14 дней до родоразрешения.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ).

НМГ (табл. 1) получаются путем деполимеризации НФГ азотистой кислотой либо индукцией бензилового кольца и щелочным гидролизом, либо деполимеризацией из амилового нитрата, либо перекисным окислением и, наконец, расщеплением гепариназой [26].

В целом рациональная терапия гепаринами представлена в табл. 2.

Как и НФГ, НМГ не проникают сквозь плацентарный барьер в молоко, являются безопасными для плода и считаются средством выбора для лечения ВТЭ у беременных [10, 13].

Профилактическая доза НМГ тинзапарина, по мнению K. Khasia и соавт. [18], должна составлять 4500 ЕД/сут при массе тела пациентки менее 100 кг и 5000 ЕД/кг при массе более 100 кг. Авторы полагают, что окончательная доза НМГ должна быть установлена с учетом активности антифактора Ха.

В 2001-2005 гг. основным НМГ в Дании, применяемым во время беременности, являлся тинзапарин — 95,2% наблюдений, а на долю далтепарина натрия пришлось 4,8% [4]. По данным A. Andersen и соавт. [4], показаниями к лечению беременных низкомолекулярными гепаринами в Дании являлись эпизод тромбоэмболии с/или без тромбофилии — 37,3%, перинатальные потери и врожденная тромбофилия — 35%, привычный выкидыш и врожденная тромбофилия — 7,2%, другие причины — 20,5%.

Принимая во внимание плохие перинатальные исходы для матери и плода у пациенток с дефицитом антитромбина III, S. Schulman [27] с целью профилактики тромботических осложнений рекомендует назначение НФГ в дозировке, способной увеличить АЧТВ до 1,3-1,5 референсных значений через 5-6 ч после инъекции при трехкратных подкожных инъекциях либо использование НМГ с показателем активности антифактора Ха, равным 0,1-0,2 ЕД/мл.

Антивитамины К (варфарин). Применение антивитаминов К у беременных ограничивается страхом врачей перед возможным тератогенным действием препаратов и риском кровотечения как у матери, так и у плода. Недостатками препаратов следует также считать замедленное начало действия и последействие препарата, непредсказуемый клинический эффект в зависимости от дозы, что требует лабораторного контроля, узкий «терапевтический коридор», множественные взаимодействия с лекарственными средствами и пищевыми продуктами, изменяющие действие препарата [5]. Антивитамины К применяются у беременных с искусственными клапанами сердца, при аллергических реакциях на гепарин, при наличии высокого титра антифосфолипидных антител [29]. Антивитамины К не секретируются в материнское молоко и могут использоваться у кормящих женщин [16].

При сравнении режимов антикоагулянтной терапии у беременных с искусственным клапаном сердца наименьшее число тромбоэмболических и геморрагических осложнений отмечено при тактике использования гепарина в ранние сроки беременности и в период органогенеза до 12 нед, затем при переводе беременных на прием непрямых антикоагулянтов с возвращением к гепаринотерапии перед родами [24].

Многие лекарственные средства влияют на эффективность антивитаминов К; усиливают эффект такие препараты, как эритромицин, ко-тримоксазол, флуконазол, изониазид, метронидазол, амиодарон, клофибрат, пропафенон, пропранолол, сульфинперазон, фенилбутазон, пироксикам, этиловый спирт, циметидин, омепразол. Ослабляют действие антивитаминов К гризеофульвин, нафциллин, рифампин, холестирамин, барбитураты, карбамазепин, хлордиазепоксид, сукральфат [15].

Аспирин. Действие аспирина заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы, что повреждает синтез тромбоксана А2 и метаболизм простагландинов. При этом агрегация тромбоцитов, индуцированная коллагеном, аденозиндифосфатом, тромбином и тромбоксаном А2, снижается [6].

Лечение аспирином обычно проводится вместе с терапией гепарином. Доказана эффективность применения 75 мг аспирина с подкожным введением 5000 ЕД гепарина с интервалом 12 ч либо в сочетании с применением НМГ парнапарина в дозе 0,3 мл подкожно у пациенток с наличием антифосфолипидных антител и привычным выкидышем для улучшения перинатальных показателей [25].

Японские исследователи в 20 подтвержденных наблюдениях ВТЭ у беременных (срок до 30 нед) использовали НФГ с контролем АЧТВ для подбора адекватной дозы с последующим переходом на низкие дозы аспирина после исчезновения тромба; при этом ни у одной пациентки не применяли установку фильтра в нижней полой вене. Необходимость продолжения антикоагулянтного лечения после исчезновения тромбоза отсутствует в японской популяции ввиду того, что отсутствует резистентность к активированному белку С [21].

Существенным вопросом клинической практики является тактика использования антикоагулянтов в родах и после них. Большинство исследователей рекомендуют отмену гепарина за 24 ч до родовозбуждения при программированных родах, а в группе очень высокого риска развития тромбоэмболических осложнений внутривенное введение НФГ отменяют за 4-6 ч до родовозбуждения; при избыточной дозировке гепарина возможно использование раствора протамина сульфата, возобновление антикоагулянтной терапии возможно через 12 ч после родов [13]. В группах высокого риска (например, первый эпизод ТЭБ при беременности, механический клапан сердца с явлениями тромбоза, множественная врожденная тромбофилия с явлениями венозного тромбоза) допустима гепаринотерапия в родах, например, подкожно по 7500 ЕД 2 раза в день [29]. При затяжных родах более 18 ч и если в ближайшие 3 ч роды не произойдут, возможно использование профилактической дозы НМГ [16]. Разработана оригинальная система [19], которая обеспечивает антикоагуляцию в родах у пациенток группы высокого риска, получающих НМГ в лечебной дозе, без опасности геморрагических осложнений.

Накануне программированных родов или планового кесарева сечения начинается инфузия инфузоматом раствора НФГ 15 000 ЕД/24 ч — 625 ЕД/ч, а вечером подкожную инъекцию препарата отменяют.

За 4 ч до родоразрешения (с началом активной фазы родов) или проведения эпидуральной аналгезии при абдоминальном родоразрешении инфузию прекращают и возобновляют через 2-4 ч после родоразрешения.

Лабораторный контроль за лечением антикоагулянтами.

Использование АЧТВ. При режиме контроля непрерывного внутривенного введения гепарина АЧТВ должно быть увеличено в 1,5-2 раза от нормального через 6 ч от начала терапии.

Определение показателя активности антифактора Ха. Сложность использования НМГ в клинической практике обусловлена тем, что эти препараты могут обладать значительной антитромботической активностью in vivo без проявления антикоагулянтного эффекта при лабораторном исследовании в пробирке [26].

Контроль за лечением НМГ осуществляется ежемесячно, при этом уровень антифактора Xа должен составлять 0,5-1,2 ЕД/мл (максимальное значение — спустя 3-4 ч после инъекции) при двукратном назначении препарата и 1,0-2,0 ЕД/мл, если препарат назначается один раз в сутки [13, 16]. При уровне активности антифактора Xа менее 0,4 ЕД/мл у пациентки не будет кровотечения, обусловленного приемом гепарина [29].

При наличии искусственных механических клапанов сердца у беременных при двукратном подкожном введении НМГ пиковые концентрации антифактора Ха должны составлять 0,7-0,8 ЕД/мл и параллельно должна выполняться эхокардиография [2].

Профилактическая доза тинзапарина должна составлять 0,5-0,8 ЕД/мл в течение 2 ч после инъекции, причем при маленькой дозе переходят на подбор дозы по вышеупомянутому показателю [18].

Существует мнение [28] о низкой прогностической ценности определения активности антифактора Хa в отношении прогрессирования тромбоза и риска развития кровотечения.

Контроль за лечением непрямыми антикоагулянтами-антивитаминами К. Для контроля за лечением варфарином в настоящее время применяется международное нормализованное отношение (МНО — INR, international normalized ratio). МНО — это отношение протромбинового времени пациента к контрольному протромбиновому времени, возведенное в степень международного индекса чувствительности используемого тромбопластина. Эти сложности нужны для стандартизации лабораторного реагента тромбопластина, что позволяет сравнивать величины МНО, полученные в любом месте земного шара. Для предотвращения тромбозов МНО должно составлять 2-3, исключение составляют пациентки с механическими клапанами сердца и с антифосфолипидным синдромом, у которых этот показатель должен соответствовать 3-4 [20].

Осложнения антикоагулянтной терапии. К осложнениям при лечении гепарином относятся кровотечения, гепарининдуцированная тромбоцитопения, остеопороз [13]. M. Damodaran и соавт. [10] сообщают о большей кровопотере в родах и о достоверно большем числе врожденных аномалий развития у плодов беременных, получавших НМГ, поэтому, по мнению авторов, лечение НМГ должно основываться на четких клинических показаниях.

В 166 наблюдениях длительного использования НМГ не было случаев развития тромбоэмболических эпизодов либо значительных гематом, как и переломов вследствие остеопороза при хороших перинатальных показателях, хотя в 9,6% наблюдений имелась повышенная кровопотеря после родов [4].

До настоящего времени остается открытым вопрос о профилактическом лечении антикоагулянтами. Их все шире применяют для улучшения перинатальных исходов беременности при сосудистых плацентарных осложнениях [8]. Для решения вопроса о профилактическом применении антикоагулянтов у беременных их делят на группы высокого и низкого риска. В отсутствие других факторов риска повторный эпизод тромбоза или тромбоэмболии у беременных имеет вероятность возникновения, равную 12%, поэтому либо ограничиваются наблюдением, либо назначают аспирин в низких (до 100 мг/сут) дозах. У пациенток группы высокого риска отмечаются более одного эпизода ВТЭ за беременность, тромбофилия, семейный анамнез ТЭБ. Таким пациенткам с момента подтверждения беременности проводятся подкожные инъекции НФГ либо НМГ [29]. Профилактическое назначение НМГ и его эффективность оценены M. Aldea и соавт. [3] у 14 624 беременных. Факторами риска являлись ожирение, наличие варикозно-расширенных вен, миомы матки, артериальной гипертензии, кардиопатии, эпизодов венозного тромбоза в анамнезе. 22% пациенток получали профилактическое лечение НМГ, лечение антикоагулянтами отменяли за 12 ч и возобновляли через 12 ч после родов. Неэффективность гепаринопрофилактики (4 случая венозного тромбоза на фоне применения препаратов) авторы связывают с применением малой дозы препарата (один раз в сутки) и обращают внимание на применение НМГ по показаниям — при имеющихся факторах риска, чтобы чрезмерно не увеличивать стоимость лечения. Вопрос о дозировке гепарина при его профилактическом применении у пациенток с врожденным дефицитом антитромбина поднимается в публикации I. Dubedal и соавт. [12]: суммарно дозы НМГ составили 2500-17 500 ЕД/сут; при суточной дозе менее 7500 ЕД/сут более чем у 50% беременных развились тромбоэмболические осложнения, при более высокой дозе — у 15% (разница достоверна).

Противопоказания к гепаринотерапии:

1) тромбоцитопения — содержание тромбоцитов менее 100 · 109/л;

2) артериальная гипертензия — АД систолическое выше 160 мм рт. ст.;

3) сосудистое или паренхиматозное кровотечение;

4) ацидоз — снижение ожидаемого антикоагулянтного эффекта;

5) печеночная и почечная недостаточность.

Таким образом, назначение антикоагулянтных препаратов беременным должно проводиться по клиническим показаниям группам пациенток с высоким риском развития ВТЭ либо для улучшения перинатальных исходов при настоящей беременности. Контроль за лечением антикоагулянтами не проводится в случае ингаляционной терапии гепарином, применения мини-доз НФГ при подкожном введении до 15 000 ЕД/сут, внутривенном введении до 20 000 ЕД/сут, профилактическом лечении НМГ одной дозой в сутки. Контроль проводится с помощью определенного лабораторного теста в определенное время при подкожном введении НФГ — контроль за изменением АЧТВ до уровня, превышающего норму в 1,5-2 раза через 4-6 ч от момента инъекции препарата, при подкожном введении НМГ контролируют активность антифактора Ха через 4-6 ч после инъекции до уровня 0,3-0,6 или 0,6-1,2 ЕД/мл в зависимости от режима терапии, лечение варфарином проводится под контролем МНО до уровней 1,5-2,5 в зависимости от групп пациенток. Перспективным, надежным и удобным методом лечения беременных является использование варфарина за исключением сроков от 5 до 15 нед беременности (период органогенеза) и срока перед родами, учитывая длительный период полувыведения препарата. Лечение аспирином или курантилом при угрозе развития ВТЭ патогенетически не обосновано и не должно использоваться. Антикоагулянтная терапия должна применяться по показаниям и в течение продолжительного времени, иногда на протяжении всей беременности. Проблемой будущего является разработка методики гепаринотерапии при эмболии околоплодными водами.

Антикоагулянтная терапия

Применение препаратов, препятствуюших свертыванию крови, или так называемая антикоагулянтная терапия, заняло свое законное место в лечении заболеваний, сопровождающихся различными тромбозами, лишь в середине двадцатого века, хотя сами вещества, обладающие противосвертывающим действием известны давно. Еще в древности было обнаружено, что ранка, остающаяся после укуса пиявки достаточно долго кровоточит, однако это было лишь наблюдение, т.к. основной целью гирудотерапии (от лат. Hirudo – пиявка) было «отсасывание дурной крови» и не более того. В 30-х годах ХХ века из слюнных желез пиявок было получено вещество, названное гирудином. Однако ни гирудин, ни сама гирудотерапия распространения не получили. Во-первых, по причине трудности соблюдения условий асептики, во-вторых, по причине недоказанности общего антикоагулянтного действия пиявок. Более того, некоторые авторы описывали парадоксальный эффект от их применения – гирудотерапия с успехом использовалась для остановки носовых и горловых кровотечений.

Еще в 80-х годах ХIX века русский ученый И. П. Павлов обнаружил в крови, поступающей в малый круг кровообращения, вещество, затрудняющее ее свертывание. Он же первый высказал предположение о печеночной природе последнего. Лишь через 50 лет это вещество было выделено Хоуэллом из печени быка и названо гепарином (от лат. hepar – печень). Дальнейшими исследованиями шведских авторов Холмгрена и Виландера было показано, что гепарин синтезируется особыми клетками печеночных капилляров – клетками Эрлиха – и является естественным антикоагулянтом. Быстрое и отчетливое противосвертывающее действие гепарина очень подходило для использования его в лечебных целях, однако имелись и некоторые неудобства. Во-первых, гепарин невозможно применять перорально, так как он распадается под действием пищеварительных ферментов и, естественно, теряет свои свойства. Во-вторых, продолжительность его действия невелика, что требует повторных введений препарата каждые четыре часа или длительной капельной инфузии. Все это в сочетании с относительной дороговизной производства гепарина (во всяком случае, по тем временам) заставляло ученых искать более удобные и доступные средства.

В поисках препарата, лишенного недостатков гепарина, были использованы наблюдения, над массовым падежом скота, имевшим место в США в 20-х годам ХХ века. Причиной гибели животных были массивные кровоизлияния во внутренние органы. Этот случай получил название «болезни загнивающего клевера», так как позже выяснилось, что животные получали корм, содержащий донник, в котором в результате плохого силосирования накапливалось токсическое вещество 3:3’-метилен-бис- (4-оксикумарин), обладавшее выраженными антикоагуляционными свойствами. Это вещество было синтезировано Линком и названо дикумаролом. В 1938 году учеными Солондтом и Бестом было высказано предположение о возможности использования дикумарола для лечения тромбозов камер сердца и коронарных артерий, а в 1945 году И. Райтом, Е. Николем, С. Пейджем были описаны первые убедительные результаты применения препарата на практике. Отечественный аналог дикумарола был синтезирован в Уральском филиале ВНИХФИ И. Я. Постовским и М. А. Понюковой в 1946 году и назван дикумарином. Вскоре чешскими химиками Росицким и Фучиком было синтезировано еще одно производное кумарина – препарат пелентан (в России более известный как неодикумарин). Препарат отличался от дикумарина более быстрым наступлением эффекта менее выраженными кумулятивными свойствами и более быстрым выведением из организма. Еще через некоторое время в Ленинградском институте гематологии был синтезирован препарат фенилиндандион, близкий по фармакологическим свойствам к пелентану. Этот препарат, более известный как фенилин, и получил наибольшее распространение в нашей стране.

Каким же образом действуют антикоагуляниты? Чтобы понять механизм их действия, рассмотрим в упрощенном варианте процесс свертывания крови.

В первую фазу процесса свертывания происходит синтез основного фермента тромбина из протромбина, который, в свою очередь, синтезируется в печени. Этот процесс активируется тканевым тромбопластином и ионами кальция. Во вторую фазу под действием тромбина происходит образование фибрина из фибриногена. Нити фибрина и образуют прочный «каркас» тромба.

Исходя из механизмов действия антикоагулянтов, эти препараты делят на две большие группы: прямые и непрямые. Прямые антикоагулянты вмешиваются в процесс свертывания непосредственно, прямо угнетая действие какого-либо фактора. Так гепарин обладает антитромбиновым эффектом, т. е. он препятствует действию тромбина на процесс перехода фибриногена в фибрин. Исходя из этого становится ясно, что прямые антикоагулянты действуют не только в организме (in vivo), но и in vitro.

Механизм действия непрямых антикоагулянтов иной. Обладая структурным сходством с витамином К (викасолом), веществом, участвующим в синтезе протромбина, но не обладая его свойствами, эти препараты вытесняют викасол из процесса синтеза протромбина, снижая концентрацию последнего в крови с возникновением гипокоагуляции. Непрямые антикоагулянты не изменяют свойств крови in vitro, т. к. действуют не на факторы коагуляции, а на процесс их синтеза.

Применение непрямых антикоагулянтов в лечебной практике поставило медиков перед серьёзной проблемой. Было необходимо каким-то образом оценивать степень достигнутой гипокоагуляции, так как при передозировке могли развиться серьёзные осложнения. В результате было предложено определять так называемый протромбиновый индекс. Методика его определения была предложена Квиком, и суть ее заключалась в следующем. К крови пациента, забранной в специальную кювету, содержащую цитрат натрия для предотвращения ее свертывания, добавлялся тромбопластин и ионы кальция, в результате чего происходила активация процесса коагуляции. Время, прошедшее от момента активации до образования нитей фибрина на стенках пробирки, получило название протромбинового времени. Однако более удобным оказалось вычислять не протромбиновое время, а протромбиновый индекс или отношение (ПТИ, ПТО). Индекс является отношением протромбинового времени данного пациента к протромбиновому времени здорового человека (примерно 16 сек.), принятому за 100%. В норме он варьирует от 70 до 110%, а при лечении антикоагулянтами достигает значений в диапазоне от 30 до 60%.

Использование в течение 60-ти лет непрямых антикоагулянтов в клинической практике с контролем за их эффектом с помощью ПТИ показало, что при определении индекса у здоровых людей с нормальной концентрацией факторов протромбинового комплекса, все используемые лабораторные реактивы (так называемые тромбопластины), показывают примерно одну и ту же активность от 14 до 18 сек. Но при определении ПТИ у пациентов, принимающих антикоагулянты, различные тромбопластины дают сильно отличающиеся результаты. К примеру, при 50%-ном понижении концентрации факторов протромбинового комплекса, один тромбопластин дает удлинение времени свертывания плазмы в три раза, а другой реактив – в два. В результате, полученные лабораторные показатели резко отличаются друг от друга. Для характеристики степени реагирования тромбопластинов удлинением времени свертывания на один и тот же уровень снижения концентрации факторов протромбиновогокомплекса был введен показатель чувствительности тромбопластина (не путать с активностью тромбопластина!). Активность тромбопластина может быть приемлемой, к примеру, 15 секунд, но увеличение времени свертывания, соответствующее снижению концентрации факторов протромбинового комплекса на 50%, незначительным (т.е. тромбопластин имеет низкую чувствительность). В результате, такой тромбопластин даст завышенный результат ПТИ, а врач, регулирующий антикоагулянтную терапию, будет увеличивать дозу препарата с опасностью геморрагических осложнений. Если же тромбопластин имеет высокую чувствительность, т.е. резко удлиняет время свертывания при том же 50%-ном снижении концентрации факторов протромбинового комплекса, то даже при незначительном снижении концентрации последних лаборант может выдать низкое значение ПТИ. В этом случае, врач будет необоснованно уменьшать дозу антикоагулянта с опасностью возникновения у больного тромбоза или эмболии.

Для того, чтобы преодолеть возникающую путаницу при определении ПТИ, предпринимаются действия по стандартизации тромбопластинов по отношению к стандартному тромбопластину Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) с выведением для каждого вида тромбопластина так называемого международного индекса чувствительности (МИЧ). Тромбопластин не должен давать удлинение времени свертывания на стандартное снижение концентрации факторов тромбопластинового комплекса более или менее, чем на 20% от стандарта ВОЗ. Протромбиновое отношение (время,индекс) стали выражать в виде так называемого МНО (Международное нормализованное отношение). Показатель МНО в единицах уже не будет меняться в зависимости от чувствительности и активности каждого тромбопластина, если известен его МИЧ и активность.

Наиболее точное определение МНО может быть выполнено с помощью коагулометров, основанных на оптическом или механическом методах регистрации свертывания крови. Самым доступным из таких приборов является МИНИЛАБ 701 (рис.1) производства фирмы ЮНИМЕД (г. Москва) (www.unimedao.ru). Показатели МИЧ и активности используемого тромбопластина вводятся в параметры прибора, а результат МНО выдается автоматически.

Однако даже достоверное определение МНО не убавляет огромного количества проблем, возникающих при применении антикоагулянтов.

Синтез протромбина в организме человека зависит от многих факторов, но главный – это количество витамина К, поступающего в организм с пищей. В связи с этим подобрать дозу антикоагулянта, которая бы обеспечивала стабильный уровень МНО достаточно сложно. Поэтому пациенту, получающему антикоагулянты, необходимо регулярно определять этот показатель с тем, чтобы периодически (хотя бы один раз в месяц) корректировать дозу лекарства. А это не всегда возможно, особенно в условиях России, где до ближайшей больницы, способной определить МНО (даже не говоря о точности определения), может оказаться не одна сотня километров. И если для больного, к примеру, варикозным расширением вен голени уровень МНО имеет не фатальное значение, то для человека с механическим протезом клапана сердца значительные отклонения могут привести к смертельному осложнению. Кроме того, нередко наблюдается повышенная устойчивость к антикоагулянтам, когда должный уровень свертываемости удается поддержать лишь назначением больших доз препарата (до 8 таблеток фенилина в сутки).

Абсолютными противопоказаниями для антикоагулянтной терапии являются:

  • язвенная болезнь желудка и другие заболевания желудочно-кишечного тракта с наклонностью к кровотечениям
  • заболевания почек с признаками гематурии или с симптомами явной почечной недостаточности
  • заболевания печени, сопровождающиеся недостаточностью протромбиноообразовательной и желчевыделительной функции (циррозы, хронические гепатиты и холангиты)
  • заболевания крови с нарушением гемостатических механизмов и гипопротромбинемией
  • К- и С-витаминная недостаточность
  • подострый септический эндокардит
  • беременность
  • травмы головного мозга, сопровождающиеся заторможенностью, а также при наличии крови в спиномозговой жидкости

Отдельной проблемой является проведение антикоагулянтной терапии во время беременности из-за повышения риска развития серьезных послеродовых кровотечений. Следует также отметить, что непрямые антикоагулянты пагубно влияют на плод, поэтому их применение во время беременности противопоказано.

 

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ COVID‐19 — «ИнфоМедФармДиалог»

Всем пациентам с подозрением на COVID‑19 и дыхательной недостаточностью (ДН), а также при уровне периферической сатурации гемоглобина кислородом артериальной крови, измеренной пульсоксиметром, ниже 95% рекомендовано проводить исследование следующих показателей:

  • Тромбоцитов и других показателей клинического анализа крови.
  • Д‑димера.
  • Тропонина.

При госпитализации пациента в стационар с COVID‑19 или с подозрением на COVID‑19 следует проводить тесты (в т. ч. для оценки свертывающей системы крови, провоспалительных маркеров и других показателей):

Клинический анализ крови с определением уровня тромбоцитов – в течение 12 часов от поступления, далее каждые 2–3 дня в случае среднетяжелого течения заболевания; в течение 3 часов от поступления и ежедневно в случае тяжелого течения и/или госпитализации в ОРИТ.

Д‑димер – в течение 24 часов от поступления, контроль – дважды в неделю или чаще по показаниям в случае среднетяжелого течения заболевания; при поступлении и затем каждые 2 дня в случае тяжелого течения и/или госпитализации в ОРИТ.

Коагулограмма (АЧТВ, протромбиновое время (ПВ), фибриноген) – дважды в неделю или чаще по показаниям в случае среднетяжелого течения заболевания; ежедневно в случае тяжелого течения и/или госпитализации в ОРИТ.

СРБ – в течение суток от поступления и затем дважды в неделю или чаще по показаниям в случае среднетяжелого течения заболевания; каждые 2 дня или чаще в случае тяжелого течения и/или госпитализации в ОРИТ.

Прокальцитонин – при поступлении и затем по показаниям во всех случаях.

Ферритин – при поступлении и затем по показаниям, но не менее 2 раз в случае среднетяжелого течения заболевания; при поступлении и затем по показаниям в случае тяжелого течения и/или госпитализации в ОРИТ.

Тропонин – при поступлении и затем по показаниям в случае тяжелого течения и/или госпитализации в ОРИТ.

ИЛ‑6 – при доступности во всех случаях госпитализации.

NT‑proBNP/BNP, Т- и В‑лимфоциты – при доступности в случае тяжелого течения и/или госпитализации в ОРИТ.

Следует обращать пристальное внимание на пациентов, у которых наблюдаются следующие изменения в лабораторных показателях: повышение Д‑димера, повышение фибриногена, пролонгирование АЧТВ и ПВ, тромбоцитопения или тромбоцитоз. Эти результаты могут иметь прогностическое значение и повлиять на принятие решений относительно терапии и необходимой дополнительной диагностики.

Например, уровень Д‑димера, как уже было сказано выше, помогает в оценке тяжести заболевания.

 

АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ: ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ | Воробьёва | Российский кардиологический журнал

1. Spencer FA, Emery C, Lessard d, et al. the Worcester Venous thromboembolism study: a population-based study of the clinical epidemiology of venous thromboembolism. J gen Intern Med 2006; 21: 722-7.

2. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VtE disease: Antithrombotic therapy and Prevention of thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice guidelines. Chest 2012; 141 (suppl): e419s-e494s.

3. Hylek EM, Regan s, henault LE, et al. Challenges to the effective use of unfractionated heparin in the hospitalized management of acute thrombosis. Arch Intern Med 2003; 163: 621-7.

4. Hull Rd, Raskob gE, Brant RF, et al. Relation between the time to achieve the lower limit of the APtt therapeutic range and recurrent venous thromboembolism during heparin treatment for deep vein thrombosis. Arch Intern Med 1997; 157: 2562-8.

5. 2014 EsC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. the task Force for the diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European society of Cardiology (EsC). Eur heart J 2014; 35: 3033-80.

6. Russian clinical guidelines on the diagnosis, treatment and prophylaxis of venous thromboembolic complications. Phlebology 2010; 4 (1): 4-37. Russian (Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. флебология 2010; 4 (1): 4-37).

7. Vorobyeva nM. Optimization of long-term anticoagulant therapy in deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Avtoref. dis. doct. med. nauk. M., 2013: 42 str. Russian (Воробьёва Н. М. Оптимизация длительной антикоагулянтной терапии при тромбозах глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии. Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 2013: 42 с).

8. Lee Ay, Levine Mn, Baker RI, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for prevention of recurrent venous thromboembolism in patient with cancer. n Engl J Med 2003; 349: 146-53.

9. hull Rd, Pineo gF, Brant RF, et al. Long-term low-molecular-weight heparin versus usual care in proximal-vein thrombosis patients with cancer. Am J Med 2006; 119: 1062-72.

10. Meyer g, Marjanovic Z, Valcke J, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study. Arch Intern Med 2002; 162: 1729-35.

11. Vorobyeva nM, Panchenko EP, Kirienko AI, et al. Warfarin or enoxaparin: what to appoint to the patient with venous thrombosis in the first month of treatment? terapevticheskiy archiv 2009; 81 (9): 57-61. Russian (Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Кириенко А. и. и др. Варфарин или эноксапарин: что назначить больному венозным тромбозом в первый месяц лечения? Терапевтический архив 2009; 81 (9): 57-61).

12. Vorobyeva nM, Panchenko EP, Ermolina OV, et al. Extension of enoxaparin therapy until one month promotes the recanalization of occlusive thrombosed deep veins. terapevticheskiy archiv 2011; 83 (8): 33-7. Russian (Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Ермолина О. В. и др. Продление терапии эноксапарином до одного месяца способствует реканализации окклюзивно тромбированных глубоких вен. Терапевтический архив 2011; 83 (8): 33-7).

13. Vorobyeva nM, Panchenko EP, dobrovolsky AB, et al. Improvement of the recanalization of deep veins and “outcomes” of venous thromboembolic complications at the prolonged enoxaparin therapy. Angiology and vascular surgery 2011: 17 (1): 87-94. Russian (Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., добровольский А. б. и др. Улучшение реканализации глубоких вен и “исходы” венозных тромбоэмболических осложнений при продлённой терапии эноксапарином. Ангиология и сосудистая хирургия 2011; 17 (1): 87-94).

14. Vorobyeva n, Panchenko E, Ermolina O, et al. Prolongation of enoxaparin therapy to one month improves recanalization of occlusive thrombosed deep veins. thrombosis Research 2014; 133 (suppl. 3):s66.

15. Vorobyeva nM, dobrovolsky AB, titaeva EV, et al. Practical aspects of extension of enoxaparin therapy until one month in out-patient conditions in patients with venous thromboembolic complications. Aterotromboz 2014; 1: 33-43. Russian (Воробьёва Н. М., добровольский А. Б., Титаева Е. В. и др. Практические аспекты продления терапии эноксапарином до одного месяца в амбулаторных условиях у больных венозными тромбоэмболическими осложнениями. Атеротромбоз 2014; 1: 33-43).

16. Antithrombotic therapy in patients with stable manifestations of atherothrombosis. national clinical guidelines of VnOK. Cardiovascular therapy and Prevention 2009; 8 (6): Appendix 6. Russian (Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Национальные клинические рекомендации ВНОк. кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009; 8 (6): Приложение 6).

17. schulman s, Kearon C, Kakkar AK, et al. dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. n Engl J Med 2009; 361: 2342-52.

18. the EInstEIn Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. n Engl J Med 2010; 363: 2499-510.

19. the EInstEIn-PE Investigators. Oral Rivaroxaban for the treatment of symptomatic Pulmonary Embolism. n Engl J Med 2012; 366: 1287-97.

20. Agnelli g, Buller hR, Cohen A, et al. AMPLIFy Investigators. Oral Apixaban for the treatment of Acute Venous thromboembolism. n Engl J Med 2013; 369: 799-808.

21. Vorobyeva nM, Panchenko EP. new oral anticoagulants and acetylsalicylic acid in the treatment of venous thromboembolic complications. Aterotromboz 2013; 1: 53-64. Russian (Воробьёва Н. М., Панченко Е. П. Новые пероральные антикоагулянты и аце-тилсалициловая кислота в лечении венозных тромбоэмболических осложнений. Атеротромбоз 2013; 1: 53-64).

22. Vorobyeva nM, Panchenko EP. dabigatran etexilate — new oral anticoagulant for the treatment of venous thromboembolic complications. Aterotromboz 2014; 1: 50-8. Russian (Воробьёва Н. М., Панченко Е. П. дабигатрана этексилат — новый перо-ральный антикоагулянт для лечения венозных тромбоэмболических осложнений. Атеротромбоз 2014; 1: 50-8).

23. Vorobyeva nM. Features of rivaroxaban application in patients with venous thromboembolic complications. Meditsinskiy alfavit 2014; 3 (219): 28-34. Russian (Воробьёва Н. М. Особенности применения ривароксабана у больных венозны-ми тромбоэмболическими осложнениями. Медицинский алфавит 2014; 3 (219): 28-34).

24. Vorobyeva nM, Panchenko EP. Efficacy and safety of long-term dabigatran therapy at atrial fibrillation. Aterotromboz 2014; 2: 2-10. Russian (Воробьёва Н. М., Панченко Е. П. эффективность и безопасность длительной терапии дабигатраном при фибрилляции предсердий. Атеротромбоз 2014; 2: 2-10).

25. Vorobyeva nM, Panchenko EP, dobrovolsky AB, et al. Polymorphisms of CyP2C9 and VKORC1 genes in patients with venous thromboembolic complications in the Moscow population: influence on stability of anticoagulant therapy and frequency of bleedings. terapevticheskiy archiv 2011; 83 (6): 59-66. Russian (Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., добровольский А. б. и др. Полиморфизмы генов СYР2С9 и VКОRС1 у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями в московской популяции: влияние на стабильность антикоагулянтной терапии и частоту кровотечений. Терапевтический архив 2011; 83 (6): 59-66).

26. van tilburg nh, Rosendaal FR, Bertina RM. thrombin activatable fibrinolysis inhibitor and the risk for deep vein thrombosis. Blood 2000; 95: 2855-9.

27. Eichinger s, schonauer V, Weltermann A, et al. thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor and the risk for recurrent venous thromboembolism. Blood 2004; 103: 3773-6.

28. Vorobyeva nM, dobrovolsky AB, titaeva EV, et al. Low level of the thrombin activatable fibrinolysis inhibitor increases the risk of bleedings during long-term warfarin therapy. Lechschiy vrach 2014; 2: 15-20. Russian (Воробьёва Н. М., добровольский А. б., Титаева Е. В. и др. Низкий уровень активируемого тромбином ингибитора фибринолиза увеличивает риск кровотечений в период длительной терапии варфарином. Лечащий врач 2014; 2: 15-20).

29. Vorobyeva nM, dobrovolsky AB, titaeva EV, et al. Low tAFI levels increase the risk of hemorrhagic complications during long-term warfarin therapy. Eur heart J 2012; 33 (Abstract suppl.):342.

30. Wu C, Bates sM. should d-dimer testing be used to predict the risk of recurrence after discontinuation of anticoagulant therapy for a first unprovoked episode of venous thromboembolism? Pol Arch Med Wewn 2009; 119: 225-30.

31. Palareti g, Legnani C, Cosmi B, et al. Risk of venous thromboembolism recurrence: high negative predictive value of d-dimer performed after oral anticoagulation is stopped. thromb haemost 2002; 87: 7-12.

32. Eichinger s, Minar E, Bialonczyk C, et al. d-dimer levels and risk of recurrent venous thromboembolism. JAMA 2003; 290: 1071-4.

33. Palareti g., Legnani C., Cosmi B. et al. Predictive value of d-dimer testing for recurrent venous thromboembolism after anticoagulation withdrawal in subjects with a previous idiopathic event and in carriers of congenital thrombophilia. Circulation 2003; 108: 313-8.

34. Palareti g, Cosmi B, Legnani C, et al. for the PROLOng Investigators. d-dimer testing to determine the duration of anticoagulant therapy. n Engl J Med 2006; 355: 1780-9.

35. Vorobyeva nM, Panchenko EP, dobrovolsky AB, et al. Independent predictors of recurrence of deep vein thrombosis (results of prospective 18-months observation). Cardiology 2010; 50 (12): 52-8. Russian (Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Добровольский А. б. и др. Независимые предикторы рецидива тромбоза глубоких вен (результаты проспективного 18-месячного наблюдения). кардиология 2010; 50 (12): 52-8).

36. Vorobyeva nM, dobrovolsky AB, titaeva EV, et al. d-dimer testing during anticoagulant therapy should be used to indicate patients who need extended anticoagulant therapy. Eur heart J 2013; 34 (suppl. 1): 189.

37. Schulman s, Rhedin A-s, Lindmarker P, et al. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. n Engl J Med 1995; 332: 1661-5.

38. Agnelli g, Prandoni P, santamaria Mg, et al. three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis. n Engl J Med 2001; 345: 165-9.

39. Agnelli g, Prandoni P, Becattini C, et al. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism. Ann Intern Med 2003; 139: 19-25.

40. Agnelli g, Buller hR, Cohen A, et al. for the AMPLIFy-Ext Investigators. Apixaban for Extended treatment of Venous thromboembolism. n Engl J Med 2013; 368: 699-708.

41. Becattini C, Agnelli g, schenone A, et al. Aspirin for Preventing the Recurrence of Venous thromboembolism. n Engl J Med 2012; 366: 1959-67.

42. Brighton tA, Eikelboom JW, Mann K, et al. Low-dose Aspirin for Prevention Recurrent Venous thromboembolism. n Engl J Med 2012; 367:1979-87.

ПРОДЛЕННАЯ АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕЖИВШИХ ТРОМБОЭМБОЛИЮ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ | Воробьёва

1. Silverstein M. D., Heit J. A., Mohr D.N. et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study. Arch Internmed. 1998; 158: 585–593.

2. Ogere. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in western France. Thromb Haemost. 2000; 83: 657–660.

3. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2015; 4 (2): 3–52. [Russian clinical guidelines for the diagnosis, treatment and prevention of venous thromboembolic complications. Phlebology. 2015; 4 (2): 3–52.] (In Russ).

4. Douketis J. D., Kearon C., Bates S. et al. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venous thromboembolism. JAMA. 1998; 279: 458–462.

5. Goldhabers. Z., Bounameaux H. Pulmonary embolism and deep vein thrombosis. Lancet. 2012; 379: 1835–1846.

6. Schulman S., Kearon C., Kakkar A. K. et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med.2013; 368: 709–718.

7. Bauersachs R., BerkoWitz S. D., Brenner B. et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010; 363: 2499–2510.

8. Agnelli G., Buller H. R., Cohen A. et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013; 368: 699–708.

9. Ridker P. M., Goldhaber S. Z., Danielsone. et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2003; 348: 1425–1434.

10. Kearon C., Ginsberg J.S., Kovacs M. J. et al. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J med.2003; 349: 631–639.

11. Brighton T. A., Eikelboom J. W., Mann K. et al. Lowdose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2012; 367: 1979–1987.

12. Becattini C., Agnelli G., Schenone A. et al. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2012; 366: 959–1967.

13. Weitz J. I., Lensing A. W. A., Prins M. H. et al., For the EINSTEIN CHOICE Investigators. Rivaroxaban or Aspirin for extended treatment of Venous thromboembolism. N Engl J Med. 2017; 376: 1211– 1222.

14. Spencer F. A., Gore J. M., Lessard D. et al. Patient outcomes after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: the Worcester Venous thromboembolism study. Arch Intern Med. 2008; 168: 425–430.

Антикоагулянтная терапия при COVID-19

Результаты крупного исследования из США говорят о снижении смертности среди госпитализированных пациентов с COVID-19 на фоне использования системных антикоагулянтов.

 

Дизайн исследования

Исследователи проанализировали смертность и частоту кровотечений у 2773 пациентов, госпитализированных в госпиталь Mount Sinai с подтверждённым COVID-19 между 14 мартом и 11 апрелем 2020 года.

 

Из всех пациентов 786 (28%) получали системные антикоагулянты, включая подкожный гепарин, низкомолекулярный гепарин, фракционированный гепарин и прямые оральные антикоагулянты (апиксабан, дабигатран) на протяжении в среднем 3 дней (от 2 до 7 дней). Активатор тканевого плазминогена также использовался у некоторых пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии.

 

Крупные кровотечения определяли по снижению уровня гемоглобина < 7 г/дл, трансфузии эритроцитарный массы (не менее 2 доз на протяжении 48 часов) или указание в истории болезни на крупное кровотечение, как внутримозговое кровотечение.

 

Результаты

Пациенты, получающие антикаогулянты, чаще нуждались в инвазивной механической вентиляции легких (29,8% vs. 8,1%) и достоверно чаще имели увеличенное протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое врем, уровень лактатдегидрогеназы, ферритина, С-реактивного белка и D-димера.

Внутригоспитальная смертность составила 22,5% в группе антикоагулянтной терапии и 22,8% в группе, где терапия не проводилась (средняя выживаемость, 14 дней vs 21 день).

Когда в анализ были включены только пациенты, которым требовалась искусственная вентиляциям легких, то результаты оказались впечатляющими. Внутрибольничная смертность снизилась с 62,7% до 29,1% на фоне антикоагулянтной терапии, а средняя выживаемость возросла с 9 до 21 дня.

По данным мультивариантного анализа, длительная антикоагулянтная терапия была ассоциирована со снижением риска внутригоспитальной смертности на 14% (коэффициент рисков, 0,86 в день, 95% доверительный интервал, 0,82 — 0,89; P < 0,001).

Частота кровотечений достоверно не различалась у пациентов, получающих или нет антикоагулянты (3% vs. 1,9%; P = 0,2). Однако частота была высокой среди 375 инкубированных пациентов, по сравнению с неинтубированными пациентами (7,5% vs. 1,35%).

 

Опубликовано: J Am Coll Cardiol. Published May 2020.

Источник: https://internist.ru

Антикоагулянтная терапия

Extracorporeal Life Support Organization (ELSO)

ELSO Anticoagulation Guideline

Руководство по антикоагуляции ELSO

Содержание:

A. Анализы крови до ECLS                                                                                                3

B. Начальное заполнение контура ECLS                                                                         3

С. Оптимальное дозирование нефракционированного гепарина (НФГ)                       3

1 Болюс НФГ                                                                                                               4

2. Минимальные и максимальные колебания дозировки НФГ                               4

3. Введение антитромбина                                                                                        4

D. Мониторинг терапии НФГ                                                                                             5

1 Время активированного свертывания (ACT)                                                    5

2. Уровни активности анти-фактора Ха (анти-Ха)                                               6

3 Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)                      7

4 Тромбоэластография (ТЭГ) и тромбоэластометрия (Rotem)                          7

Е. Потенциальная роль новых антикоагулянтов                                                             8

1. Прямые ингибиторы тромбина (DTI)                                                                 8

2. Новые пероральные антикоагулянты                                                               9

3 Ингибитор фактора-XIIa                                                                                      9

4 Компоненты контура, выделяющие оксид азота (NO) и другие                       9

F. Профилактика и управление кровотечением и тромботическими осложнениями   9

1 Определение порогов кровотечения в различных группах пациентов            10

2 Оптимальная трансфузия продуктов крови                                                       10

3 Антифибринолитическая терапия                                                                       10

4 Рекомбинантный активированный фактор VII (rVIIa)

и концентраты протромбиновых комплексов                                                         11

5.Определение тромботических осложнений у пациента и в контуре                 11

6.Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (HIT)                                              12

G. Компоненты контура                                                                                                       12

1. Контуры с покрытием гепарином или иными веществами                                13

2. Насосы и оксигенаторы                                                                                        13

H. Резюме                                                                                                                             13

I. Авторы                                                                                                                               14

J. Ссылки                                                                                                                              15

 

—————————————————————————————————————————

 

В течение последних 50 лет были сделаны значительные успехи в материалах, компонентах и технологиях, используемых для экстракорпоральной поддержки. Тем не менее, невозможность полностью контролировать взаимодействие крови и биоматериалов экстракорпорального контура вместе с последующим воспалительным и коагуляционным ответом ведут к потенциальным кровотечениям и тромботическим осложнениям. Во время экстракорпоральной поддержки жизни (ECLS) имеется постоянный контакт между циркулирующей кровью и чужеродной поверхностью экстракорпорального контура. В результате этого нормальный физиологический баланс гемостаза смещается к гиперкоагуляционному состоянию с риском тромбоза компонентов контура и пациента.

Для подавления активации гемостаза и предотвращения тромбоза необходимо назначение антитромботической терапии. В идеале, при использовании антитромботической терапии для ECLS активация тромбоцитов и факторов свертывания должна быть ингибирована достаточно для сведения к минимуму образования тромбов в контуре ECLS при сохранении необходимой эндогенной прокоагулянтной активности, чтобы избежать кровотечения у пациента. Однако поддержание такого баланса может быть труднодостижимым. Это руководство кратко описывает некоторые вопросы, которые должны быть рассмотрены при проведении антикоагуляции во время ECLS.

Сайт ELSO содержит общие рекомендации по проведению ECLS, в том числе информацию об антикоагулянтах. Это руководство обеспечивает более детальное обсуждение антикоагулянтов, в том числе использование классических и альтернативных антикоагулянтов, роль антитромбина, методы лабораторного контроля, используемые для облегчения достижения безопасного уровня, эффективную антикоагуляцию для ECLS, а также лечение кровотечения у пациента и тромбоза контура. Это руководство не является пациент-специфичным, так как потребности в антикоагуляции и протоколы, которые используются для новорожденных с дыхательной недостаточностью, будут существенно отличаться от таковых для взрослых с дыхательной недостаточностью или педиатрических кардиохирургических пациентов. Смотрите отдельные протоколы для специфических пациентов для более подробных руководств по антикоагуляции.

© 2014 The Extracorporeal Life Support Organization (ELSO), Ann Arbor, MI, USA                                  стр. 2

А. Анализы крови до ECLS

Когда предполагается, что пациент является кандидатом на ECLS, то следует выполнить базовые лабораторные тесты, если позволяет время и артериальный/венозный доступ. Эти тесты могут включать свертывание цельной крови, ПВ/МНО, АЧТВ, фибриноген, D-димер, время активированного свертывания (ACT), активность антитромбина (ATIII) и тромбоэластографию (ТЭГ) или тромбоэластометрию (Rotem). Следует попытаться, если возможно, исправить значительную коагулопатию путем введения замороженной плазмы (СЗП), тромбоцитов, криопреципитата и витамина К. Коррекция уже существующей коагулопатии до начала ECLS может облегчить управление антикоагуляцией у пациента после начала введения нефракционированного гепарина (НФГ).

B. Начальное заполнение контура ECLS

Имеется множество различных комбинаций компонентов крови, используемых для первичного заполнения контура ECLS. Обычно для первичного заполнения контура используются эритроцитарная масса (ЭрМ) и свежезамороженная плазма (СЗП). Кроме того, могут быть добавлены 50-100 единиц гепарина на каждый пакет ЭрМ, используемый в первичном объеме. В случаях с более ургентным заполнением контура, таких как экстракорпоральная поддержка сердечнолегочной реанимации (ECPR), ECLS может быть начата с кристаллоидным первичным заполнением в ожидании совмещения продуктов крови; тем не менее, также может быть использована неотложная трансфузия несовмещенной ЭрМ. В такой ситуации могут быть введены СЗП (10-20 мл/кг) и тромбомасса (10-20 мл/кг), как только они будут доступны – еще до лабораторных данных, указывающих на необходимость переливания продуктов крови по протоколам.

С. Оптимальное дозирование нефракционированного гепарина (НФГ)

НФГ является противотромботическим средством и наиболее широко используемым системным антикоагулянтом при проведении ECLS. Антикоагулянтный эффект НФГ опосредуется его взаимодействием с двумя эндогенными антикоагулянтами: антитромбином (ATIII) и ингибитором пути тканевого фактора (TFPI). НФГ является сложным гликозаминогликаном, который связывается с АТIIIчерез пентасахаридную последовательность, которая присутствует приблизительно только в одной трети молекул НФГ. После связывания, комплекс НФГ-АТIIIимеет усиленное ингибирующее действие на факторы свертывания крови в сравнении с одним АТIII(1). НФГ ингибирует тромбин после того, как он образован, но не предотвращает образование тромбина и не ингибирует тромбин, уже связанный с фибрином.

© 2014 The Extracorporeal Life Support Organization (ELSO), Ann Arbor, MI, USA                                  стр. 3

1. Болюс гепарина

Пациенты, как правило, получают первоначальный болюс гепарина 50-100 ЕД/кг массы тела в момент катетеризации для ECLS, а затем введение НФГ продолжается в виде непрерывной инфузии в течение ЭКМО. Доза болюса может регулироваться на основании клинических факторов, таких как предшествующее кровотечение, недавно перенесенная операция или искусственное кровообращение (ИК), независимо был ли нейтрализован в какой-либо степени с помощью протамина гепарин, введенный во время ИК. В таких обстоятельствах ТЭГ, выполненная в операционной, или анализ анти-Ха активности вскоре после перевода в отделение интенсивной терапии после операции, могут быть полезны для определения степени остаточного эффекта НФГ.

2. Минимальные и максимальные колебания дозировки НФГ

Когда измеренное ACT падает до 300 секунд или ниже, обычно начинается инфузия НФГ в дозе 7,5-20 ЕД/кг/час с более низким диапазоном доз у взрослых и высоким у педиатрических и неонатальных пациентов, если при этом нет обильного кровотечения. У пациентов, которые имеют значительное кровотечение, или непосредственно после операции на сердце, инфузия НФГ может быть начата не сразу. Терапевтическая антикоагуляция, классически определяемая диапазоном ACT 180-220 секунд, обычно достигается скоростью инфузии НФГ 20-50 ЕД/кг/час. Введение тромбомассы, увеличение диуреза или использование заместительной почечной терапии может привести к увеличению потребности в гепарине для поддержания целевого АСТ. В зависимости от других имеющихся изменений коагуляции, ACT может как недооценивать, так и переоценивать эффект гепарина у детей, что потенциально может вести либо к сверхтерапевтической антикоагуляции и кровотечению, либо субтерапевтической антикоагуляции и возможным тромбозам. В результате, некоторые центры ECLS для новорожденных/педиатрических пациентов используют минимальную дозировку НФГ 10-20 ЕД/кг/час и максимальную дозировку НФГ 40-50 ЕД/кг/час, несмотря на значение ACT.

3 Введение антитромбина

ATIIIсинтезируется в печени и является естественным ингибитором всех серинопротеаз (за исключением фактора VIIa и протеина С), и большинство его антикоагуляционных эффектов является результатом ингибирования тромбина и фактора Ха (1). Поскольку АТIIIв той или иной степени ингибирует большинство ферментов свертывания крови, он является важным эндогенным антикоагулянтом. Младенцы имеют низкую активность ATIIIпо сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми. Оптимальная активность ATIIIдля пациента, получающего антикоагуляцию НФГ для ECLS, неизвестна. Тем не менее, у младенцев и детей с возрастающей потребностью в НФГ, с дозировкой >35-40 ЕД/кг/час и/или клинически субтерапевтической антикоагуляцией, приобретенный дефицит АТIIIможет быть фактором, способствующим гепаринрезистентности пациента. Если низкий уровень активности ATIIIподтвержден, может быть рассмотрена возможность введения АТIII. Концентраты ATIII(полученные из плазмы или рекомбинантные) доступны, и некоторые центры рутинно назначают введение ATIIIпри активности АТIII<30 до 80%, в то время как другие будут лечить низкую активность ATIIIтолько при наличии признаков уменьшения эффекта гепарина клинически или на основе низкого ACT, низкого уровня анти-Xa активности или минимального влияния НФГ на результаты ТЭГ с каолином и гепариназой (см дальнейшее обсуждение).

© 2014 The Extracorporeal Life Support Organization (ELSO), Ann Arbor, MI, USA                                  стр. 4

В программах ECLS, где рутинно вводят АТIII как часть их протокола антикоагуляции, без учета других тестов эффекта НФГ, большинство целевых уровней варьируют от >50% до >100%. Некоторые программы рекомендуют >50% для всех пациентов, в то время как другие предпочитают >80% для новорожденных и >100% для младенцев и детей. Инфузия НФГ может быть снижена до введения концентрата ATIIIиз-за потенциального увеличения антикоагулянтного эффекта НФГ. Некоторые центры эмпирически назначают свежезамороженную плазму при подозреваемом или подтвержденном низком уровне ATIII, однако стандартными переливаниями только СЗП нелегко добиться адекватного уровня активности АТIIIу пациентов на ECLS из-за концентрации АТIIIв СЗП 1U/мл.

Недавнее многоцентровое исследование показало, что за последнее десятилетие значительно увеличилось использование концентрата АТIIIне по прямым показаниям (off-label), особенно у пациентов, получающих ECLS (2). Имеются лишь несколько параллельных исследований, подтверждающих его безопасность или эффективность, и, как результат, влияние трансфузии ATIIIна клинические исходы у критическибольных детей остается неясным. С другой стороны, многие ECLS центры не тестируют уровень активности АТIIIи не назначают концентрат АТIII.

D. Мониторинг терапии НФГ

Оценка коагуляции у больных в критическом состоянии является сложной задачей, и добавление экстракорпорального контура и антикоагулянтов значительно увеличивает степень этой сложности. В идеале, предпочтительно было бы измерить глобальную функцию свертывающей системы invivo, для наилучшей последующей терапии антикоагулянтами. В настоящее время существует ряд тестов, основанных на цельной крови и плазме, для оценки коагуляции invitro; однако у каждого имеются ограничения при использовании для контроля антикоагуляции при ECLS. Существенный недостаток всех анализов, обсуждаемых ниже, в том, что они не являются хорошо стандартизированными. Таким образом, значение анти-Ха (или ACT, или aPTT) измеренное в одной машине или в одной лаборатории, может существенно отличаться от результатов, полученных из того же образца в другой лаборатории. Использование только одного метода мониторинга активности НФГ вероятно больше не является приемлемой практикой ECLS. Тем не менее, использование множества тестов терапии НФГ несколько раз в день, возможно, не имеет необходимости, и будет очень запутанным для членов команды ECLS. В конечном счете, каждая программа ECLS должна выработать свой подход к мониторингу антикоагулянтного эффекта НФГ, который наилучшим образом работает для их пациентов в их центре.

1 Время активированного свертывания (ACT)

ACT использовалось в течение многих десятилетий для контроля терапии НФГ при экстракорпоральных методах и остается наиболее часто используемым тестом при ECLS, диктующим дозировку НФГ (3). ACT – методтестированияцельнойкрови, вкотором

© 2014 The Extracorporeal Life Support Organization (ELSO), Ann Arbor, MI, USA                                  стр. 5

кровь смешивается с активатором (целит, каолин, стеклянные бусины и т.д.), чтобы выполнить глобальную функциональную проверку гемостаза, включающую важные эффекты эритроцитов и тромбоцитов. Результаты ACT могут зависеть от иных, чем НФГ, факторов, включая анемию, гипофибриногенемию, тромбоцитопению и другие дефициты факторов свертывания, но которые, как мы надеемся, дают точное отражение общего антикоагулянтного статуса пациента. ACT обладает низкой стоимостью и доступна 24 часа в сутки в большинстве центров. Гипотермия и гемодилюция также могут повлиять на результат ACT, и было доказано, что различные устройства для измерения ACT получают различные результаты (4). Из-за некоторых потенциальных недостатков НФГ и только лишь АСТ возможно полезно дополнять время от времени регулярные измерения ACT цельной крови более сложными тестами антикоагуляции, обсуждаемыми ниже.

2. Уровни активности анти-фактора Ха (анти-Ха)

Оптимальный эффект концентрации НФГ для обеспечения адекватной антикоагуляции с отсутствием кровотечения не был определен в надлежащих исследованиях. Измерение exvivoконцентрации НФГ путем титрования протамином является надежным и воспроизводимым, но не так легко доступным или легко автоматизированным. Вне применения ECLS, многие клиники используют анализ активности анти-фактора Ха (анти-Ха) в качестве золотого стандарта для контроля и настройки терапии НФГ и низкомолекулярным гепарином (НМГ) (5). Анти-Ха анализ не является измерением концентрации НФГ, а измерением эффекта НФГ, основанным на способности НФГ катализировать ингибирование фактора Ха антитромбином. В отличие от ACT и АЧТВ, анализ анти-Ха специфичен для антикоагулянтного эффекта НФГ и не зависит от коагулопатии, тромбоцитопении или дилюции. В то же время некоторые лаборатории добавляют экзогенный AT в их анализы анти-Ха, а другие нет, и это может оказывать сильное влияние на результаты. Анализ Анти-Ха без добавления экзогенного AT предпочтительнее, так как результат зависит от активности ATIIIпациента invivo. Поскольку анализы анти-Ха требуют AT для определения результата, то важно установить дефицит АТIII, когда концентрация анти-Xa не увеличивается с увеличением дозы НФГ. Кроме того, на большинство колориметрических наборов для анализа анти-Xa влияют гиперлипидемия, гипербилирубинемия и высокий свободный гемоглобин в плазме (гемолиз), которые могут возникнуть у критически больных и пациентов на ECLS и, в конечном счете, привести к ложным низким уровням анти-Ха (6).

Ряд исследований у больных на ECLS показали превосходную корреляцию анализа анти-Ха и дозы НФГ и плохую корреляцию анализа анти-Ха и АСТ (4, 7, 8). Анти-Ха приблизительно оценивает влияние НФГ влияние на гемостаз. Так как существуют и другие факторы глобального гемостаза, чем формирование фибрина, измерение анти-Ха может время от времени вводить в заблуждение. Несмотря на это беспокойство, регуляция антикоагуляции по анализам анти-Ха растет и может обеспечить значительные преимущества по сравнению с другими методами. Большинство ELSO центров, которые используют анализ анти-Ха как часть их протокола антикоагуляции, используют целевые уровни 0,3-0,7 МЕ/мл (3).

© 2014 The Extracorporeal Life Support Organization (ELSO), Ann Arbor, MI, USA                                  стр. 6

Тем не менее, анти-Xa наборы также различаются по своей чувствительности к НФГ и подвержены значительным проблемам, связанными со стандартизацией анализов. Таким образом, принятие одного диапазона анти-Xa для всех анализов может привести к противоречивым результатам терапии в разных центрах. Некоторые ECLS центры рекомендуют ежедневное установление целевых терапевтических диапазонов АСТ, основанных на анализах уровней активности анти-Ха и ATIIIв течение более чем десяти лет (7,9). Эта практика стала более распространенной только недавно, поскольку все больше центров получают опыт работы с использованием мониторинга анти-Xa (3). Анти-Ха активность может измеряться более часто, если есть клинические признаки кровотечения или тромбоза.

3 Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)

АЧТВ является тестом на основе плазмы, в котором используются активатор (силикагель, эллаговая кислота), кальций и фосфолипиды, чтобы измерить время образования фибрина в отсутствие клеточных компонентов. Каждая лаборатория, каждый центр должны установить терапевтический диапазон для результатов АЧТВ, чтобы компенсировать вариабельность ответа АЧТВ реагентов на НФГ (10). АЧТВ может быть полезным тестом у взрослых, где используются умеренные дозы НФГ, и многие программы ECLS для взрослых используют АЧТВ вместо АСТ для контроля и регуляции терапии НФГ. Младенцы имеют удлиненные базовые значения АЧТВ и, в результате, было решено, что АЧТВ будет менее надежным для регуляции терапии НФГ в детской популяции. В настоящее время доступны устройства, которые обеспечивают прикроватные результаты АРТТ; одно из таких устройств, как было показано, хорошо коррелирует с анализами активности анти-Ха у педиатрических пациентов при катетеризации сердца (11). Недавнее исследование у педиатрических больных на ECLS показало, что АЧТВ (клиническая лаборатория и прикроватные устройства) коррелирует с дозой НФГ лучше, чем ACT, и, как ожидалось, корреляция АЧТВ и дозы НФГ улучшается с увеличением возраста пациентов (12).

4 Тромбоэластография (ТЭГ) и Thromboelastometry (Rotem)

Тромбоэластограмма (TEG®) – тест цельной крови у кровати пациента, который показывает вязко-эластические свойства формирования сгустка и измеряет целостность каскада коагуляции с момента образования фибрина до лизиса сгустка, включая вклад тромбоцитов. TEG®/Rotem дает информацию, относящуюся к нескольким фазам свертывания в цельной крови, что крайне полезно для пациентов на ECLS, так как у них может быть больше чем одна причина нарушений свертываемости крови (13). Парные тесты TEG®/Rotem с и без добавления гепариназы (kTEG/hTEG или APTEM/HEPTEM) позволяют оценить коагуляцию в присутствии НФГ. В результате, ответ на НФГ может быть оценен с TEG®/Rotem путем изучения разницы в R или КТ-времени между тестами с и без гепариназы, что может быть полезно, когда есть сомнения в гепаринорезистентности (уровень ACT противоречит анализам анти-Ха). Некоторые центры предпочитают инфузию ATIIIна основе оценки этих параметров, а не только на уровне активности АТIII. Используя TEG®, также возможно оценить степень ингибирования тромбоцитов с помощью арахидоновой кислоты и аденозиндифосфата.

© 2014 The Extracorporeal Life Support Organization (ELSO), Ann Arbor, MI, USA                                  стр. 7

Дополнительные применения TEG®/Rotem включают специфический анализ функции фибриногена, что может указывать на необходимость введения фибриногена (криопреципитата или концентрата фибриногена) у пациентов с активным кровотечением. TEG®/Rotem может также оценить гиперфибринолиз и, в результате, дифференцировать ранний ДВС (короткое время образования фибрина, повышенная прочность сгустка с увеличением процента лизиса) и первичный гиперфибринолиз (сниженная прочность сгустка с увеличением процента лизиса). Это потенциально очень важное применение TEG®/Rotem, потому что основным лечением раннего ДВС является увеличение НФГ, а первичного фибринолиза – антифибринолитики, такие как транексамовая кислота.

Е. Потенциальная роль новых антикоагулянтов

1. Прямые ингибиторы тромбина (DTI)

Прямые ингибиторы тромбина (ПИТ) представляют собой относительно новый класс антикоагулянтов короткого действия, которые связываются непосредственно с активными центрами тромбина, и демонстрируют более предсказуемую фармакокинетику и большее снижение генерации тромбина, по сравнению с НФГ. Эти новые антикоагулянты имеют несколько теоретических преимуществ над НФГ, особенно у детей (14). Во-первых, ПИТ ингибируют тромбин непосредственно, независимо от ATIII, что делает их более надежными у пациентов с низкой или колеблющейся активностью АТ. Во-вторых, ПИТ не связываются с другими белками плазмы или клеточными элементами и, в результате, не склонны к ежедневным колебаниям из-за изменения состава плазмы или количества клеток крови. Поэтому ПИТ могут обеспечить более предсказуемый режим дозирования, ведущий к постоянному антикоагулянтному эффекту с меньшим кровотечением в сравнении с НФГ, что делает их полезными при ECLS. В-третьих, ПИТ ингибируют тромбин как связанный со сгустком, так и циркулирующий, что может вести к повышению эффективности. Наконец, ПИТ не вызывают иммунную тромбоцитопению, такую как гепарининдуцированную тромбоцитопению (HIT). По причинам, рассмотренным выше, в ближайшие годы ожидается растущий клинический опыт с использованием ПИТ при ECLS.

Одной из возможных проблем, которая потенциально ограничивает использование ПИТ, но больше при искусственном кровообращении (ИК), чем при ЭКМО, является отсутствие фармакологического антидота, такого как протамин в случае НФГ. Однако, в отличие от ИК, необходимость обратить вспять антикоагуляцию при ECLS встречается редко. При необходимости, в случае сильного кровотечения, введение ПИТ может быть уменьшено или прекращено, учитывая их относительно короткие периоды полувыведения. Три синтетических ПИТ – аргатробан, бивалирудин и лепирудин – были использованы при ИК, ECLS и VAD; однако, в настоящее время наличие лепирудина ограничено. Использование аргатробана наиболее часто приводится в литературе при ECLS. Инфузия аргатробана начинается с 0,5-1 мкг/кг/мин и регулируется для поддержания АЧТВ в 1,5-2,5 раза выше базовых уровней, также может, если имеется, использоваться уровень анти-IIa (15). Также описано добавление аргатробана в первичное заполнение контура ECLSи введение начального болюса перед началом непрерывной инфузии (16). Опубликованные дозы бивалирудина, используемые в педиатрической ECLS, включают начальный болюс 0,05-0,5 мг/кг с последующей скоростью инфузии 0,03-0,1 мг/кг/ч, которую в дальнейшем подстраивают до поддержания АЧТВ в 1,5-2,5 раза выше базового значения или в пределах определенных врачом (17, 18).

© 2014 The Extracorporeal Life Support Organization (ELSO), Ann Arbor, MI, USA                                  стр. 8

Снижение дозы может быть необходимо в соответствии с более длительным временем ECLSи использованием непрерывной почечнозаместительной терапии. При использовании любых антикоагулянтов следует иметь в виду потенциальное кровотечение.

2.Новые пероральные антикоагулянты

Прямые ингибиторы фактора Xa («xabans») представляют собой новый класс антикоагулянтов, которые непосредственно ингибируют фактор Х без использования ATIIIв качестве посредника. Только один препарат – ривароксабан (Xeralto®) – имеется на рынке, но еще несколько, как ожидается, будут утверждены в ближайшие годы. Доклинические данные показали, что Rivaroxaban влияет на образование тромбина в крови пуповины в дозах, аналогичных используемых у взрослых (19), что предполагает, что его дозирование может быть у новорожденных более простым, чем дозирование НФГ. Ряд пероральных ингибиторов фактора IIa, включая дабигатран и апиксабан, также находятся на доклинических испытаниях. Тем не менее, их энтеральное введение и недостаточность педиатрических исследований, скорее всего, ограничит их использование в педиатрической ECLS в обозримом будущем.

3. Ингибитор FactorXIIa

Использование антител к фактору-XIIa в качестве антикоагулянта для введения при ECLS в исследовании на животных сравнивалось с НФГ. Антитела к фактору XIIa предотвращали отложение фибрина и развитие тромбов так же эффективно, как НФГ. Тем не менее, в отличие от НФГ, терапия антителами не ухудшала гемостатический потенциал, а также не увеличивала кровотечение из ран (20).

4. Контуры, выделяющие NO и другие соединения

Идеальная стратегия антикоагуляции для ECLS – изменить экстракорпоральный контур, чтобы сделать его таким же нетромбогенным, как сосудистый эндотелий.

Среди прочего, эндотелиальные клетки продуцируют простациклин и оксид азота (NO), которые, ингибируя тромбининдуцированную адгезию и активацию тромбоцитов, являются способом поддержания текучести крови. Было показано, что они оба – простациклин и NO – экзогенно добавленные для ингибирования взаимодействия между тромбоцитами и экстракорпоральной поверхностью в экстракорпоральный контур вместе с НФГ, уменьшали активацию и потребление тромбоцитов (21). NO и создание NO высвобождающих полимеров успешно продемонстрированы в модели ВВ ЭКМО на кроликах (42). MAHAMA/NO было первым соединением, инкорпорированным в полимерную матрицу, добавленную в экстракорпоральный контур, которое после контакта с кровью локально выделяло NO на его поверхности без системной гепаринизации. В покрытых MAHAMA/NO контурах значительно уменьшилось потребление тромбоцитов по сравнению с обеими гепаринизированной и негепаринизированной контрольными группами (22).

F. Профилактика и управление кровотечением и тромботическими осложнениями

 

 

© 2014 The Extracorporeal Life Support Organization (ELSO), Ann Arbor, MI, USA                                  стр. 9

1 Определение пороговых значений кровотечения в различных группах пациентов

Массивное кровотечение определяется как клинически явное кровотечение, связанное с падением гемоглобина (Нв), по меньшей мере, на 20 г/л в течение 24 часов, или кровотечение больше чем 20 мл/кг в течение 24 часов, или потребовавшее переливания более 10 мл/кг эрмассы за тот же период времени. Так же должно рассматриваться как массивное кровотечение забрюшинное, легочное, затрагивающее центральную нервную систему или требующее хирургического вмешательства. Небольшим кровотечением должно считаться кровотечение менее 20 мл/кг/день и требующее трансфузии эрмассы менее 10 мл/кг. Это важно, потому что геморрагические осложнения и потребность в больших объемах переливания эритроцитов связаны с повышенной летальностью в обеих сердечной и несердечной ECLS (23, 24).

2 Оптимальная трансфузия продуктов крови

В большинстве центров в настоящее время протоколы переливания продуктов крови базируются не на доказательной основе, а скорее на основании клинического опыта, исторической литературы и клинических руководств. Пороги для переливания эрмассы варьируются от центра к центру и от типа пациентов, но, как правило, определяются необходимостью замещения любой потери крови и поддержания близким к норме либо нормальным гематокрита (> 35-40%), хотя многие центры ECLS поддерживают низкие пороги гематокрита для гемотрансфузии. PT/INR обычно не увеличены на НФГ и могут являться адекватной оценкой внешнего пути коагуляции. СЗП может вводиться порциями по 10 мл/кг в случае необходимости: если INR>1,5-2,0 и/или имеется значительное кровотечение. СЗП также может использоваться в целях повышения активности ATIII, когда имеется резистентность к гепарину, но предпочтительным является введение концентрата АТ. Криопреципитат может использоваться, если уровень фибриногена <1,0-1,5 г/л. Частые переливания тромбоцитов 10 мл/кг используются для поддержания количества тромбоцитов >100000 клеток/мм3, особенно у новорожденных. Порог для переливания тромбоцитов может быть снижен у более старших пациентов с низким риском внутричерепного кровоизлияния, а также у стабильных пациентов на ECLS. Кроме того, возможна значительная дисфункция тромбоцитов, несмотря на регулярные переливания тромбоцитов; для измерения активности и агрегации тромбоцитов могут быть выполнены тесты функции тромбоцитов. Для пациентов с массивным, угрожающим жизни кровотечением целесообразно использовать агрессивный протокол трансфузии. Для центров с возможностью трансфузии цельной крови, ее можно рассматривать для пациентов с массивным кровотечением в агрессивном протоколе трансфузии.

3 Антифибринолитическая терапия

Антифибринолитические препараты, такие как аминокапроновая кислота (Amicar) и транексамовая кислота (TXA), являются ингибиторами фибринолиза и успешно используются для лечения существенного хирургического кровотечения. Было показано, что Amicar снижает количество хирургического кровотечения у пациентов на ECLS, особенно у кардиохирургических больных, в то время как ТХА снижает послеоперационную кровопотерю, связанной с хирургией врожденной диафрагмальной грыжи (CDH) на ECLS. Впоследствии, какаминокапроноваякислота, таки

© 2014 The Extracorporeal Life Support Organization (ELSO), Ann Arbor, MI, USA                                  стр. 10

ТХА стали использоваться во многих центрах в попытке уменьшить или предотвратить геморрагические осложнения у пациентов на ECLS, имеющих хирургические операции (25, 26). Тесты TEG®/Rotem могут использоваться для определения существования повышенного фибринолиза как показания для антифибринолитической терапии. TEG®/Rotem также может быть использован для определения противопоказания к антифибринолитической терапии, если пациент имеет гиперкоагуляционный статус, такой как ДВС, когда увеличивается образование фибрина и прочность сгустка, несмотря на активное кровотечение.

4. Рекомбинантный активированный фактор VII (rVIIa) и концентраты комплекса протромбина

Есть несколько сообщений, и у детей и у взрослых, об использования рекомбинантного активированного фактора VII (rFVIIa) для рефракторного кровотечения во время ECLS, несмотря на трансфузию тромбоцитов и коррекцию всех других дефицитов факторов свертывания (27, 28). rFVIIa усиливает образование тромбина и вводится в дозах 40-90 мкг/кг. Во множественных случаях после лечения rFVIIa у пациентов имелось значительное снижение объема кровопотери по дренажам из плевральной полости и уменьшение потребности в трансфузии эрмассы. Тем не менее, имеется несколько случаев сообщений о фатальном тромбозе после введения rFVIIa на ECLS, так что он должен использоваться с особой осторожностью. Поэтому, некоторые центры вводят более низкие дозы rFVIIa (25-50 мкг/кг), и, если требуется больше, чем одна доза, она не вводится чаще, чем через каждые 2-4 часа.

Некоторые центры считают риск значительного тромбоза слишком опасным и не используют rFVIIa, особенно для пациентов на ECLS. Вместо этого некоторые центры предпочитают назначать концентраты протромбинового комплекса (PCC), которые содержат факторы II, VII, IX и X (неактивированные, поэтому потенциально меньше риск тромбоза), а некоторые из них дополнительно содержат протеины C и S. Чтобы корректировать длительные PT и АЧТВ у больных на ЭКМО с активным кровотечением, можно ввести PCC 25-50 международных единиц/кг. Их можно вводить вместе с СЗП, чтобы восполнить фактор VII при использовании 3-хфакторного PCC, но следует избегать при наличии ДВС, и следует пытаться сохранять на нормальном уровне активность АТ.

5 Определение тромботических осложнений у пациента и в контуре

Тромбозы в контуре ECLS, скорее всего, происходят в периоды низкой объемной скорости или ненадлежащей по различным причинам антикоагуляции. Регистр ELSO демонстрирует, что значительные сгустки в контуре или компонентах, требующие замены контура или отдельных компонентов ECLS, происходят у 20% пациентов (29). Сгустки могут быть найдены в любой точке контура, особенно в местах застоя или турбулентного потока, и являются более распространенными на венозной (до оксигенатора) стороне контура, а не на артериальной (после оксигенатора). Образование обширного сгустка, особенно если он связан со значительным гемолизом, может потребовать замены всего контура. Большинство из этих тромботических осложнений происходили с классическим контуром ECLS.

© 2014 The Extracorporeal Life Support Organization (ELSO), Ann Arbor, MI, USA                                  стр. 11

Хотя некоторые тромбозы могут быть большими и клинически очевидными, многие тромботические события, скорее всего, не отмечаются, потому что они являются субклиническими или скрытыми. В одноцентровой серии взрослых посткардиотомных пациентов на ECLS, аутопсия выполнялась у 50% умерших больных, и 75% из них имели клинически нераспознанные послеоперационные тромбоэмболические осложнения, которые включали венозные тромбозы, системную тромбоэмболию, инфаркт мозга и ишемию кишечника (30). Кроме того, чем дольше была продолжительность ECLS, тем более вероятны были тромбоэмболические осложнения. Аналогичная серия аутопсий 29 детей, опубликованная недавно, показала, что у 69% имелись свидетельства системных тромбозов, при этом тромбозы значительно чаще были у детей с врожденным пороком сердца (31). Новые схемы ЭКМО, обсуждаемые ниже, имеют гораздо меньшую частоту тромбозов контура.

6.Гепарининдуцированная тромбоцитопения (HIT)

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (HIT) является заболеванием, характеризующимся тромбоцитопенией и, как это ни парадоксально, повышенным риском тромбоза. Ее часто подозревают в связи с повсеместным использованием гепарина и высокой частотой тромбоцитопении у критических пациентов, но истинная заболеваемость HIT у пациентов в ОРИТ оценивается лишь в 0,3-0,6% (32). Лабораторные тесты для HIT нечувствительны и/или технически трудны, так что предтестовая вероятность HIT должна быть высокой, прежде чем заказывать любой анализ крови. Были предложены несколько систем оценки для определения дотестовой вероятности, но наиболее изученным является «4Ts» (32).

Большинство лабораторий больниц предлагают тест ELISA на основе иммуноферментного анализа, который проверяет наличие любого антитела к конъюгату гепарин-тромбоцитарный фактор 4 (PF4). Тем не менее, лишь только подгруппа активированных гепарин-PF4 антител вызывают HIT, следовательно, этот тест является очень чувствительным, но не очень специфичным, и мы рискуем отменить гепарин пациентам, которые могли бы безопасно его получать. Каждая лаборатория может улучшить специфичность за счет чувствительности (или наоборот), поэтому важно знать силы и ограничения для анализа, используемого в конкретной лаборатории.

Функциональные тесты, такие как высвобождение серотонина или анализ гепарин-индуцированных тромбоцитов, имеют одновременно высокую чувствительность и специфичность. Тем не менее, они технически трудно выполнимы, и поэтому проводятся только в горстке центров в мире. Эти подтверждающие тесты должны выполняться, если имеются высокая предтестовая вероятность, положительный иммуноферментный тест, и если пациент, вероятно, нуждается в гепарине в будущем.

G. Компоненты контура

Системы ECLS ведут к взаимодействию крови с большой площадью поверхности из искусственных биоматериалов. Контакт с синтетической, не-эндотелиальной поверхностью, напряжение сдвига, турбулентность, кавитация и осмотические силы непосредственно повреждают кровь.

© 2014 The Extracorporeal Life Support Organization (ELSO), Ann Arbor, MI, USA                                  стр. 12

Новейшие контуры и компоненты ECLS, с покрытой гепарином или иными веществами поверхностью, могут позволить минимум или отсутствие терапии НФГ в течение от нескольких часов до нескольких дней в целях уменьшения или остановки кровотечения у пациентов; особенно после операций на сердце с ИК или других хирургических манипуляций.

  1. Контуры с покрытием гепарином или иными веществами

Многие центры используют контуры, покрытые гепарином или иными веществами, в попытке сделать их более биосовместимыми и ограничить или устранить необходимость в антикоагулянтах во время ИК и ECLS. Тем не менее, полезные эффекты покрытых контуров могут быть измерены в течение часов и будут слишком недолгими, чтобы быть полезными в течение ECLS, которая может длиться в течение нескольких дней или недель. Хотя выгода от гепаринового или иного покрытия поверхности контура может заключаться в способствовании отложенного старта антикоагуляции при начале ECLS, особенно, когда имеются проблемы с кровотечением, такие как сразу после операции или после ECPR.

  1. Насосы и оксигенаторы

Традиционные роликовые и центробежные насосы, используемые для ECLS, могут вызывать значительный гемолиз; однако, с улучшением технологии, становится меньше проблем с новыми центробежными насосными системами. Ряд исследований показали снижение осложнений, связанных с контуром, и гемолиза при сравнении использования новых центробежных насосов с роликовыми насосами либо традиционными центробежными насосами (33, 34). Мембранный оксигенатор и трубки шунта являются наиболее часто описываемыми местами для образования сгустка, хотя есть надежда, что это будет значительно уменьшаться с новым оборудованием для ECLS (оксигенаторы, насосы, контуры), доступным сейчас. Опыт использования оксигенаторов с полиметилпентеном (PMP) показал, что они являются надежными и долговечными, с ограниченным усилением воспалительной реакции и снижением потребности в трансфузиях, что делает эти оксигенаторы хорошо подходящими для долгосрочного использования при ECLS (35).

H. Резюме

Проведение и мониторинг антитромботической терапии для ECLS может быть сложной задачей. В идеале, функция тромбоцитов и активация гемостаза должны быть ингибированы, чтобы минимизировать образование тромбов внутри контура ECLS и в пациенте, при сохранении эндогенной прокоагулянтной активности для предотвращения геморрагических осложнений. НФГ остается наиболее широко используемым антитромботическим агентом, применяемым для ECLS; тем не менее, существует ряд тестов коагуляции на основе цельной крови и плазмы, которые могут более точно оценить антикоагулянтный эффект НФГ. Каждой программе ECLS придется разработать способ мониторинга антикоагулянтного эффекта НФГ, который лучше работает для их пациентов в их центре. Хорошо, что новые контуры и компоненты ECLS приводят к меньшим тромбозам, гемолизу и другими осложнениям, связанными с контуром, по сравнению с традиционным оборудованием для ECLS. В конечном счете, это

 

 

© 2014 The Extracorporeal Life Support Organization (ELSO), Ann Arbor, MI, USA                                  стр. 13

упростит и улучшит применение ECLS, что приведет к уменьшению связанных с ECLS осложнений и улучшению результатов лечения пациентов.

Для более детального рассмотрения антикоагулянтов и кровотечения во время ECLS смотрите главу в недавно опубликованном руководстве ELSO (36). Пожалуйста, также смотрите отдельные протоколы антикоагуляции для специфических пациентов для более подробных ориентированных на пациентов руководств по антикоагуляции.

  1. Авторы руководства по антикоагуляции ELSO

Laurance Lequier, Gail Annich, Omar Al-Ibrahim, Melania Bembea, Dan Brodie, Tom Brogan, Shannon Buckvold, Louis Chicoine, Steve Conrad, David Cooper, Heidi Dalton, Jason Frischer, Bill Harris, Robert Mazor, Matthew Paden, Natalie Rintoul, Lindsay Ryerson, Phil Spinella, Jun Teruya, Annie Winkler, Trisha Wong and M. Patricia Massicotte.

 © 2014 The Extracorporeal Life Support Organization (ELSO), Ann Arbor, MI, USA                                  стр. 14

J. Ссылки

1.Pratt C, Church F. Antithrombin: structure and function. Semin Hematol.1991;28:3-9.

2.Wong TE, Huang Y-S, Weiser J, Brogan TV et al. Antithrombin ConcentrateUse In Children: A Multicenter Cohort Study. J Pediatr. 2013.

3.Bembea MM, Annich G, Rycus P, et al. Variability in AnticoagulationManagement of Patients on Extracorporeal Membrane Oxygenation: An International Survey. Pediatr Crit Care Med. 2013;

4.Nankervis CA, Preston TJ, Dysart KC et al. Assessing heparin dosing inneonates on venoarterial ECMO. ASAIO J 2007; 53:111-114.

5.Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular- weight heparin. Chest.2004;126:188S- 203S

6.Nguyen T, Musick M, Teruya J. Anticoagulation Monitoring During ECMO: IsAnti-Factor Xa Assay (Heparin Level) a Better Test? Pediatr Crit Care Med. 2014; 15:178-179.

7.Urlesberger B, Zobel G, Zenz W, et al. Activation of the clotting system duringextracorporeal membrane oxygenation in term newborn infants. J Pediatr. 1996;129:264- 268.

8.Bembea MM, Schwartz JM, Shah N, et al. Anticoagulation Monitoring duringPediatric Extracorporeal Membrane Oxygenation. ASAIO 2013;59:63-8.

9.Muntean W. Coagulation and anticoagulation in extracorporeal membraneoxygenation. Artificial Organs. 1999;23:979-983.

10.Brill-Edwards P, Ginsberg J, Johnston M, Hirsh J. Establishing a therapeuticrange for heparin therapy. Ann Intern Med. 1993;119:104-109.

11.Kim GG, El Rouby S, Thompson J et al. Monitoring unfractionated heparin inpediatric patients having pediatric cardiac catheterization or cardiac surgery. J Thromb Thrombolysis 2010;29:429-436.

12.Maul TM, Wolff EL, Kuch BA, et al. Activated partial thromboplastin time isbeter trending tool in pediatric extracorporeal membrane oxygenation. Pediatr Crit Care Med 2012;13

13. Alexander DC, Butt WW, Best JD, et al. Correlation of thromboelastography with standard tests of anticoagulation in paediatric patients receiving extracorporeal life support. Thrombosis Research. 2010;125:387-392.

14. Young G. New Anticoagulants in Children. Hematology. 2008:245-250.

15. Chan V, Monagle P, Massicotte P, and Chan A. Novel pediatric anticoagulants: a review of the current literature. Blood Coagul Fibrinolysis 2010;21:144-151.

16. Young G, Boshkov LK, Sullivan JE, Raffini LJ, et al. Argatroban therapy in pediatric patients requiring nonheparin anticoagulation: an open-label, safety, efficacy, and pharmacokinetic study. Pediatr Blood Cancer. 2011:56:1103-9.

17. Ranucci M, Ballotta A, Kandil H et al. Bivalirudin-based vs. conventional heparin anticoagulation for postcardiotomy extracorporeal membrane oxygenation. Crit Care 2011:15

© 2014 The Extracorporeal Life Support Organization (ELSO), Ann Arbor, MI, USA                                  стр. 15

18. Nagle EL, Dager WE, Duby JJ, Roberts AJ, et al. Bivalirudin in pediatric patients maintained on extracorporeal life support. Pediatr Crit Care Med. 2013 May;14(4):e182-8.

19. Novak M, Schlagenhauf A, Bernhard H, Schweintzger S, et al. Effect of rivaroxaban, in contrast to heparin, is similar in neonatal and adult plasma. Blood Coagul Fibrinolysis. 2011 Oct;22(7):588-92.

20. Larsson M, Rayzman V, Nolte MW, et al. A Factor XIIa Inhibitory Antibody Provides Thromboprotection in Extracorporeal Circulation Without Increasing Bleeding Risk. 2014 Feb;222(6).

21. Jacobson J. Nitric oxide: platelet protectant properties during cardiopulmonary bypass/ECMO. J Extra Corpor Technol. 2002;34:144-147.

22. Annich GM, Meinhardt JP, Mowery KA et al. Reduced platelet activation and thrombosis in extracorporeal circuits coated with nitric oxide release polymers. Crit Care Med. 2000;28:915-920

23. Kumar TK, Zurakowski D, Dalton H et al. Extracorporeal membrane oxygenation in postcardiotomy patients: factors influencing outcome.Thorac Cardiovasc Surg. 2010;140:330-336

24. Smith A, Hardison D, Bridges B, Pietsch J. Red Blood cell transfusion volume and mortality among patients receiving extracorporeal membrane oxygenation. Perfusion 2012

25. Downard CD, Betit P, Chang RW, Garza JJ, Arnold JH, Wilson JM. Impact of Amicar on hemorrhagic complications of ECMO: A ten year review. J Pediatr Surg. 2003; 38:1212-1216.

26. van der Staak FH, de Haan AF, Geven WB, Festen C. Surgical repair of congenital diaphragmatic hernia during extracorporeal membrane oxygenation: hemorrhagic complications and the effect of tranexamic acid. J Pediatr Surg. 1997; 32:594-599.

27. Niebler, RA, Punzalan, RC, Marchan M, et al. Activated recombinant factor VII for refractory bleeding during extracorporeal membrane oxygenation. Pediatr Crit Care Med. 2009; 10; 1-5.

28. Repesse X, Au SM, Brechot N et al. Recombinant factor VIIa for uncontrollable bleeding in patients with extracorporeal membrane oxygenation. Critical Care 2013; 17

29. Extracorporeal Life Support Organization. Registry Report. Ann Arbor: University of Michigan; January 2013.

30. Rastan AJ, Lachmann N, Walther tT, et al. Autopsy findings in patients on postcardiotomy extracorporeal membrane oxygenation (ECMO). Int J Artif Organs. 2006; 29:1121-1131.

31. Reed RC, Rutledge JC. Laboratory and clinical predictors of thrombosis and hemorrhage in pediatric ECMO nonsurvivors. Pediatr Dev Pathol. 2001;

32. Cuker A. Clinical and laboratory diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia: an integrated approach. Semin Thromb Hemost. 2014 Feb;40(1):106-14.

© 2014 The Extracorporeal Life Support Organization (ELSO), Ann Arbor, MI, USA                                  стр. 16

33. Byrnes J, McKamie W, Swearingen C, et al: Hemolysis during cardiac extracorporeal membrane oxygenation: A case control comparison of roller umps and centrifugal pumps in a pediatric population. ASAIO J 2011;57:456-461.

34. Kun Yu, Cun Long, Feiloong Hei, et al: Clinical Evaluation of Two Different ECMO Systems: A Single Center Report. Artif Organs 2011;35:733-737.

35. Peek GJ, Killer HM, Reeves R, Sosnowski AW, Firmin RK. Early experience with a polymethyl pentene oxygenator for adult extracorporeal life support. ASAIO J 2002; 48(5):480-2.

36. Lequier L, Annich G, Massicotte P. Anticoagulation and Bleeding in ECLS. Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care, Fourth Edition. ELSO 2012, Ann Arbor

 

Что такое антикоагулянты? | Лечение и побочные эффекты

Антикоагулянты — это лекарства, которые предотвращают свертывание крови так же быстро и эффективно, как обычно. Некоторые называют антикоагулянты антикоагулянтами. Однако кровь на самом деле не становится тоньше — просто она не так легко свертывается, пока вы принимаете антикоагулянт.

Антикоагулянты используются для лечения и предотвращения образования тромбов в кровеносных сосудах. Сгустки крови могут блокировать кровеносные сосуды (артерию или вену).При закупорке артерии кровь и кислород не попадают в какую-либо часть вашего тела (например, в часть сердца, головного мозга или легких). Ткань, поступающая из закупоренной артерии, повреждается или умирает, что приводит к серьезным проблемам, таким как инсульт или сердечный приступ. Сгусток крови в большой вене, например сгусток в вене ноги — тромбоз глубоких вен (ТГВ), может привести к серьезным проблемам. Например, это может привести к образованию сгустка, который перемещается из вены ноги в легкие (тромбоэмболия легочной артерии). Антикоагулянты также используются для предотвращения образования тромбов — наиболее частым заболеванием при этом является фибрилляция предсердий (ФП).

Любой человек, получивший травму головы во время приема любого антикоагулянта, должен немедленно отправиться в больницу для компьютерной томографии, которая должна быть выполнена в течение восьми часов после травмы, даже если нет других проблем.

Как и почему свертывается кровь?

В течение нескольких секунд после разрезания кровеносного сосуда поврежденная ткань заставляет крошечные клетки крови (тромбоциты) становиться липкими и слипаться вокруг разреза. Эти активированные тромбоциты и поврежденные ткани выделяют химические вещества, которые вступают в реакцию с другими химическими веществами и белками в крови, называемыми факторами свертывания крови.Существует 13 известных факторов свертывания крови, которые называются римскими числами — от фактора I до фактора XIII. Рядом с порезом быстро происходит сложный каскад химических реакций с участием этих факторов свертывания крови.

Заключительным этапом этого каскада химических реакций является преобразование фактора I (также называемого фибриногеном — растворимым белком) в тонкие нити твердого белка, называемого фибрином. Нити фибрина образуют сеть и захватывают клетки крови и тромбоциты, которые образуют твердый сгусток.

Если в кровеносном сосуде образуется сгусток крови, это может вызвать серьезные проблемы.Таким образом, в крови также есть химические вещества, предотвращающие образование сгустков, и химические вещества, растворяющие сгустки. Существует баланс между образованием и предотвращением образования тромбов. Обычно, если кровеносный сосуд не поврежден или не разрезан, баланс склоняется в пользу предотвращения образования сгустков внутри кровеносных сосудов. Однако иногда внутри кровеносного сосуда образуется сгусток, который не был поврежден или разрезан.

Как работают антикоагулянты?

Антикоагулянты взаимодействуют с химическими веществами, необходимыми для образования сгустков или факторов свертывания.

Варфарин, аценокумарол и фениндион блокируют действие витамина К, который необходим для выработки некоторых факторов свертывания, описанных ранее. Блокирование витамина К предотвращает легкое образование тромбов, увеличивая время, необходимое для образования фибрина. Обычно эти лекарства полностью подействуют через два-три дня.

Другая группа антикоагулянтов — пероральные антикоагулянты прямого действия (DOAC). Дабигатран, апиксабан, эдоксабан и ривароксабан препятствуют действию химического вещества крови, называемого тромбином, что, в свою очередь, предотвращает образование фибрина из фибриногена.Дабигатран связывается с тромбином. Апиксабан и ривароксабан останавливают образование тромбина. Все четыре лекарства действуют быстро — в течение двух-четырех часов.

Когда используются антикоагулянты?

Антикоагулянты назначают, если у вас уже есть сгусток крови, наиболее частой причиной которого является тромбоз глубоких вен (ТГВ) и / или сгусток в легком, называемый тромбоэмболом легочной артерии (ТЭЛА). в этих случаях они предотвращают увеличение сгустка. Другая причина, по которой они используются, — это риск образования тромба (профилактика).Примеры людей, которые подвержены риску образования тромба, включают любого, кто имеет:

Национальный институт здравоохранения и повышения квалификации (NICE) изменил свое руководство в 2021 году, чтобы рекомендовать людям с ФП предлагать DOAC вместо варфарина. чтобы снизить риск инсульта. Если вы в настоящее время принимаете варфарин из-за ФП, ваш врач может обсудить, предпочтете ли вы перейти на DOAC на следующем приеме.

Примечание редактора

Д-р Сара Джарвис, 10 августа 2021 г.

Обновленная информация NICE о DOAC для лечения фибрилляции предсердий
NICE обновил свое руководство для всех отдельных DOAC для людей с ФП.Это связано с приведенным выше обновленным руководством по AF и рекомендацией о том, что людям с AF следует предлагать DOAC, а не варфарин.

Руководство напоминает вашему врачу о важности объяснения всех плюсов и минусов различных DOAC, которые работают немного по-разному друг с другом. Ваш врач также должен объяснить все риски и преимущества перехода с варфарина на DOAC, если вы в настоящее время принимаете варфарин.

Каковы возможные побочные эффекты?

При приеме антикоагулянтов существует ряд возможных побочных эффектов, и перечислить все их здесь невозможно.Однако основным побочным эффектом применения всех антикоагулянтов является кровотечение. Людям, которые принимают варфарин, аценокумарол и фениндион, необходимо регулярно сдавать анализы крови, чтобы определить, насколько быстро кровь сворачивается. Полный список возможных побочных эффектов и предостережений см. В буклете, прилагаемом к вашей конкретной торговой марке.

Эти лекарства иногда вступают в реакцию с другими лекарствами, которые вы можете принимать. Итак, убедитесь, что ваш врач знает о любых других лекарствах, которые вы принимаете, в том числе о тех, которые вы купили, а не прописали.

Что делать, если у меня кровотечение во время приема антикоагулянта?

Одним из признаков того, что вы принимаете слишком много антикоагулянта, является то, что у вас может появиться кровотечение или синяк. Кроме того, при кровотечении оно может не прекратиться так быстро, как обычно. Если во время приема антикоагулянта возникают какие-либо из следующих серьезных побочных эффектов кровотечения, вам следует срочно обратиться к врачу и сделать анализ крови:

  • Прохождение крови с мочой или стулом (фекалиями). Примечание : кровь в фекалиях может быть ярко-красной.Но если у вас кровотечение из желудка или тонкой кишки, ваши фекалии могут стать черными или сливовыми. Это называется мелаена. Если у вас мелаена, вам следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
  • Обильное кровотечение во время менструации или другое обильное вагинальное кровотечение (у женщин).
  • Сильный синяк.
  • Продолжительные носовые кровотечения (продолжительностью более 10 минут).
  • Кровь в твоей больной (рвота).
  • Кашляет кровью.
  • Если вы порезались или у вас возникло другое кровотечение, вам следует как можно скорее обратиться за медицинской помощью, если кровотечение не остановится так быстро, как вы ожидали.

Что делать, если я получил травму головы во время приема антикоагулянта?

Некоторые люди, не имеющие других факторов риска черепно-мозговой травмы, имеют повышенный риск кровотечения после травмы головы, если они принимают антикоагулянты. NICE рекомендует людям, принимающим антикоагулянты, пройти компьютерную томографию головы в течение восьми часов после травмы.

Следовательно, если у вас травма головы и вы принимаете антикоагулянты, вам следует обратиться в отделение неотложной помощи и сообщить им о лекарствах, которые вы принимаете.

Что еще мне следует знать при приеме антикоагулянта?

Некоторые другие важные вещи, которые следует учитывать:

  • Если вы проходите какое-либо лечение, вы всегда должны сообщать лечащему врачу, что вы принимаете антикоагулянт. Важно, чтобы они знали, что вам может потребоваться больше времени, чтобы остановить кровотечение.
  • Если вы принимаете варфарин, вы всегда должны иметь при себе желтую брошюру о лечении антикоагулянтами, которую вам выдадут. Это в случае неотложной ситуации, когда врачу нужно знать, что вы принимаете варфарин и в какой дозе.
  • Если вам предстоит операция или инвазивный тест, вам может потребоваться временно прекратить прием антикоагулянта.
  • Сообщите стоматологу, что вы принимаете антикоагулянт. Большинство стоматологических операций не сопряжено с риском неконтролируемого кровотечения. Однако для удаления зубов и хирургического вмешательства вам может потребоваться временно прекратить прием антикоагулянта.
  • Вы должны ограничить количество алкоголя, которое вы пьете, максимум одной или двумя единицами в любой день и никогда не злоупотреблять алкоголем.
  • В идеале старайтесь избегать занятий, которые могут вызвать ссадины, синяки или порезы (например, контактные виды спорта).Даже работа в саду, шитье и т. Д. Может подвергнуть вас риску порезов. Соблюдайте осторожность и используйте защитные средства, например, подходящие садовые перчатки при работе в саду.
  • Будьте особенно осторожны при чистке зубов или бритье, чтобы избежать порезов и кровоточивости десен. Попробуйте использовать мягкую зубную щетку и электрическую бритву.
  • Старайтесь избегать укусов насекомых. Используйте репеллент при контакте с насекомыми.

Кто не может принимать антикоагулянт?

Вы не можете принимать таблетки антикоагулянта, если вы:

  • беременны (если вы беременны и нуждаетесь в антикоагуляции, вас могут лечить инъекциями лекарства, называемого гепарином).
  • У меня язва желудка.
  • Кровоизлияние в мозг (геморрагический инсульт).
  • Примите определенные лекарства, которые могут повлиять на действие вашего антикоагулянта (они различаются для разных антикоагулянтов — ваш врач или фармацевт может посоветовать).
  • У вас сильное кровотечение, которое не лечится.
  • Собираетесь в операцию, где у вас может быть сильное кровотечение.
  • У вас очень высокое кровяное давление.
  • У вас сильно снижена функция почек — степень снижения функции почек, при которой вы не можете принимать антикоагулянты, варьируется в зависимости от различных антикоагулянтных препаратов.

Полный список людей, которые не могут принимать антикоагулянты, можно найти в листовке, прилагаемой к вашему лекарству.

Как использовать схему желтых карточек

Если вы считаете, что у вас возник побочный эффект одного из ваших лекарств, вы можете сообщить об этом в схеме желтых карточек. Вы можете сделать это в Интернете по адресу www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Схема желтой карточки используется для информирования фармацевтов, врачей и медсестер о любых новых побочных эффектах, которые могут вызвать лекарства или любые другие медицинские продукты.Если вы хотите сообщить о побочном эффекте, вам необходимо предоставить основную информацию о:

  • Побочном эффекте.
  • Название лекарства, которое, по вашему мнению, вызвало это заболевание.
  • Человек, у которого был побочный эффект.
  • Ваши контактные данные как докладчика о побочном эффекте.

Будет полезно иметь при себе лекарство и / или прилагаемую к нему листовку, пока вы заполняете отчет.

Антикоагулянтная терапия | Гематология, Образовательная программа ASH

Варфарин эффективен для профилактики и лечения венозных и артериальных тромбозов.По мере изучения дополнительных показаний количество пациентов, получающих варфарин, увеличивается. В результате все больше врачей и других медицинских работников должны руководить начальными днями терапии варфарином. Отсутствие опыта начала и поддерживающей терапии варфарином может привести к неправильному дозированию, что приводит к чрезмерной антикоагуляции (и риску кровотечения) или недостаточной антикоагуляции (что может продлить потребность в парентеральных антикоагулянтах и ​​быть связано с повышенным риском). тромбоза).Чтобы снизить риск несоответствующей антикоагулянтной терапии в первые дни терапии варфарином, был оценен ряд алгоритмов дозирования варфарина. Начало лечения варфарином, управляемое алгоритмом, приводит к более быстрому достижению терапевтического международного нормализованного отношения (МНО), чем простое назначение варфарина под руководством врача, и может привести к более короткому пребыванию в больнице для некоторых пациентов. 1

Пероральная антикоагулянтная терапия (ОАК) традиционно начиналась с фиксированных нагрузочных доз, которые превышают дозы, необходимые для поддержания адекватного антикоагулянтного эффекта.Исторически использовались ударные дозы до 1 мг / кг, потому что эти дозы производили протромбиновое время, превышающее нижний предел терапевтического диапазона, в пределах от 24 до 36 часов после первой дозы. Основная работа, проведенная О’Рейли и Аггелером в 1960-х годах 2 , продемонстрировала, что в этих очень больших нагрузочных дозах нет необходимости; В течение последующих 30 лет начальная доза варфарина постепенно снижалась до тех пор, пока в 1990-х годах большинство врачей не назначили варфарин в дозе, в два-три раза превышающей средние поддерживающие дозы (10-15 мг).

Недавно было поставлено под сомнение использование ударной дозы варфарина. Два рандомизированных клинических исследования показывают, что у большинства пациентов терапию варфарином следует начинать с дозы 5 мг и корректировать в соответствии с ответом на МНО. 3, 4 Использование ударной дозы варфарина 5 мг, по-видимому, снижает вероятность чрезмерной ранней антикоагуляции, улучшает резкое снижение уровня протеина C в первые дни терапии варфарином (что может быть связано с развитием состояния гиперкоагуляции. ), и, по-видимому, не продлевает время, необходимое для достижения МНО 2.0-3.0. Кроме того, связанная с этим надежная ранняя антикоагуляция может снизить потребность в определении МНО во время начала варфарина, поскольку снижается вероятность чрезмерно увеличенных значений МНО. Уменьшение количества определений МНО, необходимых в первые дни терапии варфарином, желательно, поскольку это упрощает лечение, особенно в амбулаторных условиях.

Эффективность меньших начальных доз варфарина была подтверждена в недавней статье, опубликованной O’Connell и соавторами. 5 В этом ретроспективном обзоре диаграмм, взятых из компьютеризированных записей аптек в окружной клинической больнице, сравнивались время до первого МНО 2,0 или выше, кровотечения, количество введенных доз варфарина и употребление витамина К у пожилых пациентов, получавших начальная доза варфарина около 5 мг или начальная доза варфарина около 10 мг. Среднее время до первого МНО 2,0 или более было одинаковым в двух группах, 3,4 и 3,0 дня соответственно (p = 0,38). Группа с низкой дозой продемонстрировала тенденцию к меньшему кровотечению (7 vs.13, p = 0,28) и требовало меньшего количества удерживаемых доз варфарина (11 против 18 пациентов, p = 0,27, 30 против 50 доз). Авторы приходят к выводу, что госпитализированные пациенты пожилого возраста достигли терапевтического МНО за аналогичное время независимо от их начальной дозы варфарина, но более низкая начальная доза варфарина была более эффективной.

Для некоторых групп пациентов начальная доза варфарина 5 мг является чрезмерной. В ретроспективном исследовании Ageno и Turpie изучали антикоагулянтный ответ у пациентов, перенесших плановую замену сердечного клапана. 6 В этом исследовании средняя суточная доза варфарина, необходимая для достижения терапевтического МНО, составляла 3,29 +/- 1,29 мг, в то время как средняя суточная доза варфарина в сопоставимой группе пациентов, начинающих варфарин по другим причинам, составляла 4,96 +/- 1,76 мг (р <0,001). Пациенты с заменой сердечного клапана получали чрезмерную антикоагулянтную терапию чаще, чем группа сравнения (48,8% против 21,8%, p = 0,014), и во время начала приема варфарина отменяли дозу из-за чрезмерной антикоагуляции чаще (54.7% против 28,1%, p = 0,015). Авторы делают вывод, что пациенты, начинающие пероральную антикоагулянтную терапию после замены сердечного клапана, более чувствительны к варфарину, чем пациенты, не подвергавшиеся хирургическому вмешательству, и что многим таким пациентам показаны начальные дозы варфарина менее 5 мг.

Эффективность и безопасность варфарина в решающей степени зависят от поддержания МНО в терапевтическом диапазоне. Важность поддержания хорошего контроля антикоагулянтов была продемонстрирована повторным анализом «во время лечения» исследований первичной профилактики фибрилляции предсердий. 7 Результаты этого анализа показали, что как тромбоэмболические события, так и кровотечения имели место, когда антикоагулянтный эффект варфарина выходил за пределы терапевтического диапазона, и что безопасность и эффективность варфарина повышались за счет поддержания хорошего контроля антикоагулянтов. Анализ подгрупп других исследований показал резкое увеличение риска кровотечения, когда МНО выше верхнего предела терапевтического диапазона 8– , 11 и риск тромбоэмболического события увеличивается, когда МНО падает. ниже нижнего предела. 9, 12 Следовательно, необходимо приложить все усилия для поддержания результата INR в терапевтическом диапазоне. Этому способствует установление целевого уровня МНО на среднем уровне диапазона МНО (например, 2,5 для установленного диапазона 2,0–3,0 и 3,0 для указанного диапазона 2,5–3,5).

Для увеличения «времени нахождения в терапевтическом диапазоне» (TTR) были разработаны различные вспомогательные средства. Крупные антикоагулянтные клиники могут извлечь выгоду из использования компьютеризированных систем дозирования варфарина, которые отслеживают предыдущее использование варфарина и прогнозируют будущие потребности на основе как индивидуальных, так и независимых от пациента факторов.Клиники антикоагулянтного мониторинга (AMC) со специальным персоналом или широкое использование мониторов в местах оказания медицинской помощи также могут увеличить TTR и, таким образом, повысить безопасность, эффективность и экономичность терапии варфарином. Недавно Ansell и др. Опубликовали всесторонний обзор преимуществ как максимального увеличения TTR, так и потенциальных преимуществ как мониторинга антикоагулянтами в месте оказания медицинской помощи, так и AMC. 13 Эти авторы приходят к выводу, что при определенных обстоятельствах AMC или самотестирование и мониторинг пациента снижают затраты на антикоагулянтную терапию, по сравнению с лечением под контролем врача (за счет уменьшения частоты кровотечения и связанной с ним госпитализации), увеличивают TTR (таким образом, снижение риска рецидива тромбоэмболии) и более приемлемы для пациентов.

Были также разработаны компьютеризированные программы для прямого дозирования варфарина (например, см. 14– , 17 ). В одном рандомизированном исследовании пациентов, наблюдаемых в амбулаторной клинике, опытный медицинский персонал сравнил надежность трех установленных компьютеризированных программ дозирования с дозированием варфарина. 18 Контроль МНО, достигнутый с помощью компьютеризированных программ, был аналогичен контролю, достигнутому персоналом клиники для пациентов, чье целевое МНО было 2.0–3,0, но компьютеризированные программы обеспечили значительно лучший контроль, чем эмпирическая корректировка дозировки у пациентов с более высоким целевым МНО (3,0–4,5). Во втором рандомизированном исследовании 19 101 пациенту с длительным лечением антикоагулянтами с протезами сердечных клапанов было поручено наблюдение с помощью компьютеризированной системы или эмпирическое управление обученным персоналом. Компьютерная программа была сопоставима с эмпирической системой в поддержании процентного соотношения МНО в диапазоне, но позволила сократить количество корректировок дозы на 50%.Совсем недавно крупное многоцентровое рандомизированное исследование 285 пациентов, проведенное Европейским объединением действий по антикоагуляции 20 , показало, что компьютерная программа дозирования была значительно более эффективной, чем традиционное дозирование, в достижении целевого терапевтического диапазона. Таким образом, компьютеризированная корректировка дозировки, по-видимому, имеет преимущество перед традиционным дозированием, устанавливаемым врачом, особенно если персонал, использующий последний подход, не имеет опыта. Увеличивая время в терапевтическом диапазоне, вероятно, что компьютеризированная корректировка дозирования снизит риск кровотечения (связанного с избыточной антикоагулянтной терапией) и тромбоза (связанного с неадекватной антикоагулянтной терапией).Однако ни одно из завершенных на сегодняшний день исследований, сравнивающих традиционное и компьютеризированное дозирование, не позволило выявить различия в частоте клинических исходов.

Альтернативой централизованному мониторингу варфарина является ведение пациентами их собственных антикоагулянтов с помощью портативного монитора варфарина. Польза этой терапии была недавно исследована Cromheecke et al. 21 Пятьдесят пациентов, получавших длительное лечение пероральными антикоагулянтами, были включены в рандомизированное перекрестное исследование, в котором пациенты самостоятельно принимали варфарин или находились под контролем AMC в течение 3 месяцев, а затем переходили на другую стратегию ведения.Первичной конечной точкой было количество измерений в терапевтическом диапазоне (терапевтическое целевое значение +/- 0,5 единицы INR). Исследователи обнаружили, что пациенты, получающие лечение самостоятельно, имели результаты МНО в желаемом диапазоне в 55% случаев, в то время как пациенты, находящиеся под контролем AMC, находились в этом диапазоне в 49% случаев (p = 0,06), и что пациенты были более удовлетворены самоуправлением. управления, чем с руководством клиники. Авторы приходят к выводу, что для отдельных пациентов самостоятельное ведение пероральной антикоагулянтной терапии возможно и, по-видимому, приводит к антикоагулянтному контролю, сравнимому с таковым, достигнутым в AMC.

Кровотечение — основное осложнение пероральной антикоагулянтной терапии. Рандомизированные исследования показали, что на риск кровотечения влияет интенсивность антикоагулянтной терапии и что снижение целевой интенсивности варфарина снижает риск клинически значимого кровотечения. 22, 23

Пациенты, получающие варфарин, часто имеют чрезмерно длительные результаты МНО.Это может быть связано с приемом сопутствующих лекарств, наличием сопутствующих заболеваний, изменениями в питании или без видимых причин. 24 Многочисленные исследования показали, что у пациентов, часто получающих варфарин, результаты МНО превышают терапевтический диапазон, и что такое повышение является независимым предиктором большого кровотечения. 22, 25, 26 Недавнее исследование Hylek et al. 27 подчеркнуло риск кровотечения у пациентов с чрезмерно увеличенными значениями МНО, получающих пероральную антикоагулянтную терапию; в этом исследовании 5 из 114 (4%) бессимптомных пациентов с МНО> 6.0 развилось опасное для жизни кровотечение в течение 2 недель после их повышенного значения INR, что позволяет предположить, что своевременное вмешательство для снижения продолжительного значения INR может снизить риск кровотечения у этих пациентов.

Пациенты с повышенным МНО, получающие варфарин, должны быть проверены на кровотечение. Пациентам с активным, сильным кровотечением следует вводить комбинацию витамина К в плазме внутривенно, чтобы быстро снизить МНО до нормального диапазона (см. , таблица 1, ).Из-за стоимости и рисков плазмотерапии ее следует использовать только у пациентов с острыми показаниями для немедленной отмены антикоагулянтного эффекта варфарина, и ее следует вводить вместе с парентеральным введением витамина К. Плазму не следует использовать для скорректировать умеренно пролонгированное МНО у пациента без кровотечения, и его использование у любого пациента без кровотечения не рекомендуется, учитывая эффективность перорального и внутривенного витамина К для быстрого восстановления пролонгированных значений МНО.

Не существует общепринятого метода, предназначенного для снижения чрезмерно пролонгированного МНО у пациентов без кровотечения, получающих варфарин. Самый простой и широко используемый подход — отменить варфарин и позволить МНО упасть в желаемый диапазон, после чего варфарин восстанавливается, часто в уменьшенной дозе. Безопасность этого подхода была проверена в двух крупных сериях случаев. 28, 29 В этих исследованиях в общей сложности 352 значения INR выше 6.0 произошло у 299 пациентов и только 2 пациента (0,6%) страдали кровотечением. Авторы рекомендуют рассмотреть эту стратегию у пациентов с бессимптомной варфарин-ассоциированной коагулопатией. Исследование Lousberg et al. 29 также показало, что простое прекращение приема варфарина было более рентабельным, чем введение витамина К пациентам со значениями INR от 6,0 до 10,0. Почему частота кровотечений в этих статьях (0,6% в совокупности) была ниже, чем наблюдаемая Hylek et al (4%), неясно.Хотя дизайн исследования и характеристики пациентов, включенных в эти два исследования, могут объяснить некоторые наблюдаемые различия, необходимы дополнительные проспективные исследования с достаточно большим количеством пациентов, чтобы точно судить о скорости кровотечения у пациентов, принимающих варфарин, у которых наблюдается чрезмерно длительное кровотечение. Значения INR.

Чтобы ускорить падение МНО до желаемого диапазона, витамин К часто вводят пациентам с повышенным значением МНО.Витамин К можно вводить внутривенно, подкожно или перорально. При парентеральном введении витамин К может вызывать побочные эффекты, включая резистентность к варфарину, 29– , 31 анафилактоидные реакции, 32– , 34 и кожные реакции. 35 Кроме того, парентеральное введение неудобно и требует посещения врача.

Внутривенное введение витамина К быстро и надежно снижает чрезмерно пролонгированные значения МНО до нормального.Shetty et al. 31 вводили 1,0 или 0,5 мг витамина К внутривенно последовательно пациентам с избыточным эффектом варфарина. Десять пациентов получили 1,0 мг витамина К внутривенно (среднее МНО на момент обращения 10,5), в то время как 21 пациент получил 0,5 мг внутривенно (среднее МНО на момент обращения 10,3). У пяти пациентов, получавших 1,0 мг, наблюдалось «обратное изменение» их антикоагуляции (МНО <2,0 через 24 часа), в то время как у 2 пациентов наблюдалось стойкое удлинение их МНО через 24 часа. Из 21 пациента, получавшего 0.5 мг внутривенно, 7 из них имели МНО> 3,0 через 24 часа, в то время как ни один из них не был «полностью восстановлен». Об осложнениях терапии не сообщалось. Аналогичные результаты были также получены Anderson et al. 36 Хотя эти данные свидетельствуют о том, что внутривенное введение витамина К безопасно и эффективно для лечения чрезмерно увеличенных значений МНО у пациентов, получающих варфарин, две проблемы привели к недостаточному использованию внутривенного витамина К. Первая проблема — это риск анафилактоидных реакций. Хотя это часто встречается и, вероятно, чаще встречается у пациентов, которые быстро получают большие внутривенные дозы, истинная частота этого осложнения, вероятно, невысока.Медленное внутривенное введение (т.е. 1-2 мг в течение 20-30 минут) витамина К, по-видимому, связано с низким риском анафилаксии. Вторая проблема связана с устойчивостью к варфарину из-за чрезмерно больших доз витамина К. Введение доз, превышающих 1-2 мг внутривенно, вероятно, будет связано с этим осложнением, и поэтому его следует избегать. Нет показаний для больших доз витамина К, так как даже очень длительные значения МНО быстро реагируют на небольшие (0,5–1 мг) внутривенные дозы витамина К.

Хотя витамин К широко используется для лечения коагулопатии, связанной с варфарином, подкожное введение витамина К относительно неэффективно. Nee et al. 37 провели рандомизированное двойное слепое исследование, в котором пациенты без кровотечения со значениями INR от 6,0 до 20,0 получали витамин K подкожно или внутривенно. Независимо от пути, пациенты со значениями INR от 6 до 10 получали 0,5 мг витамин К, тогда как те, у кого значения от 10 до 20, получали 3 мг витамина К.Тридцать три пациента были рандомизированы для подкожного введения витамина К, в то время как 22 пациента получали витамин К. Внутривенно. Через 24 часа после введения исследуемого препарата 45% пациентов в группе подкожного введения имели МНО менее 4,5 по сравнению с 95% пациентов. Пациенты в группе внутривенного введения. Удивительно, но чрезмерная коррекция МНО чаще происходила в группе подкожного введения (42%), чем в группе внутривенного введения (23%). Точно так же Raj et al. 38 выполнили одно слепое рандомизированное исследование, в которое были включены пациенты без кровотечения со значениями INR более 6.0 для получения 1 мг внутривенного или подкожного витамина К. Через восемь часов после введения исследуемого препарата 9% пациентов в группе подкожного введения и 82% пациентов в группе внутривенного введения имели МНО менее 5,0. Через 24 часа 64% пациентов в группе подкожного введения и 82% пациентов в группе внутривенного введения имели значение МНО менее 5,0. Взятые вместе, эти исследования подтверждают утверждение о том, что если желательно быстрое снижение МНО, целесообразно введение витамина К внутривенно, поскольку он начинает снижать МНО в течение 8 часов.Кроме того, эти исследования показывают, что подкожное введение витамина К относительно неэффективно и что его использование связано с чрезмерной коррекцией МНО.

Чтобы избежать неудобства и токсичности парентерального витамина К, в последнее время интерес сосредоточен на использовании перорального витамина К для лечения варфарин-ассоциированной коагулопатии. При использовании в дозах 1-2,5 мг пероральный витамин К, по-видимому, не отменяет антикоагулянтный эффект варфарина, и его использование не было связано с анафилактоидными или кожными реакциями. 39, 40 Кроме того, пероральный прием витамина К не требует инъекций и, в большинстве стран, продается без рецепта. Следовательно, он может вводиться пациентом, медсестрой или фармацевтом без рецепта врача. Косгриф впервые сообщил об использовании перорального витамина К для снижения антикоагулянтного эффекта варфарина. 41 В современную эпоху первое рандомизированное испытание перорального приема витамина К было проведено Pengo et al. 40 Это исследование продемонстрировало эффективность перорального приема витамина К у пациентов с варфарин-ассоциированной коагулопатией.Два дополнительных рандомизированных контролируемых исследования подтвердили эффективность низких доз перорального витамина К. Наша группа 42 сообщила о результатах рандомизированного исследования, в котором 92 пациента со значениями МНО 4,5-10,0 были случайным образом распределены для приема 1 мг перорального витамина. К или плацебо. Первичной конечной точкой была доля пациентов со значением МНО 1,8–3,2 на следующий день после исследуемого препарата. У 25 из 45 пациентов (56%), получавших витамин К, и у 9 из 44 (20%) пациентов, получавших плацебо, значение МНО было равно 1.8–3,2 на следующий день после введения исследуемого препарата (p = 0,001; OR 0,21, 95% ДИ: 0,07,0,57). Ни у одного пациента, получавшего витамин К, и у 4 пациентов (9%), получавших плацебо, не было увеличения значений МНО на следующий день после введения исследуемого препарата (p = 0,056), и у 7 пациентов (16%), получавших витамин K, и ни один из тех, кто получал плацебо, не имел значения INR менее 1,8 на следующий день после введения исследуемого лекарственного средства (p = 0,012). Значения МНО были значительно выше в группе плацебо, чем в группе витамина К, как в первый, так и во второй дни исследования, но впоследствии были сопоставимы.Объединенные результаты наших проспективных исследований, в которых изучалась полезность 1 мг перорального витамина К для лечения коагулопатии, связанной с варфарином, суммированы на Рис. 1 . Аналогичные результаты были получены Patel et al. 43 Одной из проблем, вызывающих обеспокоенность по поводу перорального приема витамина К для лечения коагулопатии, связанной с варфарином, является его нарушение всасывания у пациентов с заболеваниями печени. Однако недавнее исследование показывает, что большие дозы витамина К перорально (20 мг менадиола перорально ежедневно в течение 3 дней) эффективны для лечения пролонгированных значений МНО у пациентов с холестатической болезнью печени. 44

Ведение пациентов с кровотечением при приеме пероральных антикоагулянтов должно быть индивидуальным и зависит от нескольких факторов, включая тяжесть и локализацию кровотечения и МНО при кровотечении. Для пациентов, у которых наблюдается относительно небольшое кровотечение из доступного участка, например носовое кровотечение или кровотечение из ран, может быть достаточно местного сдавливания с уменьшением или отменой варфарина или без него.Пациентам с тяжелым кровотечением или кровотечением в критическом органе требуется более агрессивное лечение. Внутривенное введение витамина К в сочетании со свежезамороженной плазмой или концентратом протромбинового комплекса приведет к немедленному и устойчивому снижению значения МНО. При этом показании эффективны дозы витамина К от 1 мг, применяемые в сочетании с плазмой или комплексами свертывания крови. 31 Для пациентов с опасным для жизни кровотечением использование концентратов протромбинового комплекса может быть предпочтительнее свежезамороженной плазмы.Так, Cartmill et al. 45 выполнили проспективное исследование, в котором эффективность концентрата протромбинового комплекса сравнивалась со свежезамороженной плазмой у пациентов, которым требовалось нейрохирургическое вмешательство в результате кровоизлияния, связанного с варфарином. У пациентов, получавших концентраты протромбинового комплекса, наблюдалось более быстрое и полное устранение избыточной антикоагуляции. Сходные результаты были получены Макрисом и др., 46 , которые продемонстрировали, что концентраты фактора свертывания крови более эффективно корректируют повышенное МНО, чем свежезамороженная плазма.Три основных проблемы ограничивают использование концентратов протромбинового комплекса у пациентов с опасным для жизни кровотечением. Первый — это боязнь тромботических осложнений, которые, как сообщается, возникают после его приема, особенно у пациентов с тяжелым заболеванием печени. Во-вторых, это ограниченная доступность этих продуктов, а в-третьих, незнание их полезности. Вероятность тромбоза после приема этих продуктов пациентам, не страдающим тяжелой печеночной недостаточностью, неизвестна; в результате точные оценки этого риска придется ждать проспективных исследований.Недостаток знаний и ограниченный доступ к этим продуктам можно будет исправить только в том случае, если будут проведены адекватные и методологически строгие исследования, которые продемонстрируют, что концентраты факторов свертывания крови более эффективны, чем замороженная плазма, у пациентов, принимающих варфарин, у которых наблюдается опасное для жизни кровотечение.

Долгосрочное ведение пациентов с кровотечением при приеме пероральных антикоагулянтов, которым требуется защита от системной эмболии (например,грамм. пациентов с механическими сердечными клапанами или с фибрилляцией предсердий и другими факторами риска) проблематично. Если кровотечение происходит, когда МНО превышает терапевтический диапазон, лечение варфарином часто можно возобновить после остановки кровотечения и устранения причины (если она определена). Более пристальное внимание к контролю варфарина может снизить риск нежелательного рецидивирующего удлинения МНО. Если кровотечение происходит, когда пациент находится в терапевтическом диапазоне, лечение более проблематично. Для пациентов с механическими протезами клапанов (и сохраняющимся повышенным риском кровотечения) разумно стремиться к менее интенсивному МНО, равному 2.0–2,5 (а не 2,5–3,5). Для пациентов с фибрилляцией предсердий (и сохраняющимся риском увеличения кровотечения) целевой диапазон антикоагулянтов может быть уменьшен с 2,0–3,0 до 1,5–2,0 с ожиданием снижения эффективности, но не отмены. 47 В качестве альтернативы можно использовать аспирин для замены варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Три препарата с низким молекулярным весом гепарина (НМГ) теперь доступны для клинического использования в США: эноксапарин, далтепарин и тинзапарин. Без сомнения, существуют различия в химическом составе этих продуктов, и FDA США классифицировало их как отдельные препараты. .Однако эти гепариновые продукты имеют так много общих химических характеристик и, по-видимому, обладают такой одинаковой степенью клинической эффективности, что для журнальных и книжных статей обычным делом является просто называть эти продукты в общем как НМГ. Делая рекомендации по антикоагулянтной терапии, консенсусная конференция Американского колледжа грудных врачей относится только к «НМГ», а не к какому-либо конкретному продукту для конкретного показания. 1, 2

Тем не менее, все чаще возникают споры о том, действительно ли эти НМГ терапевтически (или клинически) эквивалентны. 3– , 5 Основная проблема заключается в том, будут ли результаты крупных клинических испытаний с использованием конкретного продукта НМГ по определенному показанию, например использование эноксапарина для предотвращения венозной тромбоэмболии у пациентов с травмами может быть экстраполировано и применено к другому продукту НМГ. 6, 7 Вопросы, которые мотивируют эту дискуссию в медицинском сообществе, неудивительно: 1) стоимость этих продуктов и 2) уместность оценки этих продуктов как терапевтически эквивалентных и взаимозаменяемых.

Фармацевтические фирмы и, в некоторой степени, исследователи вложили время и миллионы долларов в завершение многих крупных рандомизированных исследований с использованием определенного продукта, предполагая, что результаты их исследований должны применяться только к их конкретному продукту из НМГ. 8 Больницы и системы здравоохранения, с другой стороны, обременены экспоненциально растущими затратами на приобретение лекарств и сталкиваются с огромным давлением, направленным на минимизацию затрат на лекарства за счет использования наименее дорогих эффективных продуктов. 9 Врачи и администраторы аптек, которые делают вывод, что НМГ терапевтически взаимозаменяемы, обращают внимание на тот факт, что существует скудная литература, показывающая какие-либо «клинически значимые» различия между лекарствами; следовательно, они «клинически взаимозаменяемы». Клиницисты могут оказаться посередине, желая использовать наиболее эффективное и в то же время самое дешевое лекарство. В то время как литература может поддерживать эффективность одного указанного НМГ, больница может выбрать другой НМГ для своего формуляра.Итак, каковы различия, если таковые имеются, между доступными в настоящее время продуктами из НМГ? Будут обсуждены следующие вопросы: 1) Каковы биохимические и фармакологические различия между доступными в настоящее время НМГ и какова основа этих различий? 2) Приводят ли эти различия к разным биологическим эффектам у людей? 3) Приводят ли эти различия (если есть) к клинически значимым различиям в эффективности и безопасности?

Нефракционированный гепарин — это гетерогенная группа гликозаминогликанов, образующихся в тучных клетках, состоящая из основной структуры из чередующихся сахаридных остатков уроновой кислоты и глюкозамина. 10 Сахариды модифицируются рядом ферментов, которые изменяют молекулярную структуру, производя химические модификации в определенных участках, таких как добавление фрагмента сульфата или глюкуроновой кислоты. Основное ядро ​​гепарина, которое действует как антикоагулянт, находится в коротких полисахаридных фрагментах, которые взаимодействуют с антитромбином (AT), и точный биологический эффект варьируется в зависимости от количества полисахаридов во фрагменте. Очень короткие фрагменты гепарина, такие же короткие, как пентасахарид, способны усиливать действие AT, что приводит к ингибированию активированного фактора X.Этот эффект измеряется как активность против Ха. Для того, чтобы эффективно катализировать ингибирование тромбина AT, необходимы более длинные молекулы полисахарида, более 16 единиц. 11 Таким образом, если гепарин расщепляется на молекулы меньшего размера, относительное ингибирование фактора Xa и фактора IIa будет варьироваться в зависимости от относительного количества сахаридных фрагментов с более чем 16 единицами (больший эффект антитромбина) и менее 16 единицами (больше анти-тромбиновым эффектом). -Xa эффект). Неясно, какой эффект важнее для максимального подавления тромбоза.

Нативный гепарин, очищенный из коровьего или свиного происхождения, довольно неоднороден, со средней молекулярной массой от 11000 до 17000 дальтон и размером фрагментов от 6000 до 25000 дальтон.

НМГ представляют собой совокупность молекул гепарина со значительно более низкой средней молекулярной массой, чем обычный нефракционированный гепарин. 10 Все продукты с НМГ вводятся подкожно с отличной биодоступностью. Четыре продукта LMWH были одобрены FDA для использования в США. Три, которые коммерчески доступны в настоящее время, и способ их получения показаны в Таблице 2 . Другие продукты с низкомолекулярным гепатитом, используемые в Европе и других странах, включают ревипарин, надропарин и цертопарин.

Поскольку эти продукты выделяют более короткие фрагменты гепарина с использованием различных химических методов, между ними существуют различия в размере и молекулярном уровне.Химические или ферментативные методы расщепления нативного гепарина приводят к различиям в размере и химической структуре молекул сахаридов, которые впоследствии выделяются. 12

Основные антикоагулянтные свойства LMWH являются результатом способности небольших фрагментов связываться с AT и инактивировать факторы Xa и IIa. Однако есть доказательства того, что НМГ, как и нефракционированный гепарин, высвобождают ингибитор пути тканевого фактора (TFPI), который также действует как антикоагулянт. 13 Относительная эффективность различных продуктов НМГ при измерении с использованием анализов на анти-Ха или анти-IIa (аЧТВ), вероятно, обусловлена ​​различиями в относительной численности полисахаридных фрагментов с менее 16 остатками по сравнению с фрагментами с более чем 16 остатков. Уровень анти-Ха активности в плазме, по-видимому, не коррелирует с антитромботической эффективностью ни на кроличьей модели 14 , ни на людях. 15 Таблица 3 суммирует некоторые ключевые характеристики различных продуктов LMWH.

Фарид и его коллеги продемонстрировали in vitro и in vivo различия между этими продуктами НМГ. 16, 17 Например, 30% эноксапарина нейтрализуется сульфатом протамина по сравнению с 40% для далтепарина и 60% для тинзапарина. Некоторые фармакокинетические различия также существуют при исследовании на нормальных людях без тромбоза. Например, для далтепарина период полувыведения анти-Ха активности равен 2.4 часа, тинзапарина — 3,0 часа, эноксапарина — 4,3 часа. 18 Однако высвобождение TFPI сравнимо у нормальных субъектов мужского пола, получавших 50, 100 и 200 МЕ анти-Ха либо дальтепарина, либо эноксапарина, даже несмотря на то, что результирующая активность анти-Ха через 2-6 часов значительно различается. 19 На основе множества анализов in vitro и сравнений in vivo на моделях животных (эффективность фармакопеи США , содержание гликозаминогликанов, кровотечение из уха кролика, тромбоз яремной вены кролика и т. Д.) существуют различия между препаратами НМГ. 12, 16 Некоторые из измеренных различий между препаратами могут отражать разницу в вводимой дозе, поскольку не существует четкого или общепринятого метода определения эквивалентных доз. Например, продукты с одинаковой активностью против Xa по массе могут иметь неодинаковую активность против IIa.

Хотя различия существуют, продукты НМГ, по-видимому, очень похожи по антитромботическому эффекту, измеренному на различных животных моделях и на людях.Например, в модели острого тромбоза глубоких вен у собак, когда 100 анти-Ха МЕ / кг эноксапарина дважды в день сравнивают с 200 анти-Ха МЕ / кг далтепарина, вводимого один раз в день, измеренное подавление распространения тромба измеренные с использованием чувствительного радиоактивно меченного антитела против фибрина, практически идентичны. 20 Действительно, удивительно, что не было сообщений о серьезных различиях в измеренной in vivo эффективности или безопасности любого из этих продуктов. Недавнее исследование Montalescot et al. Предполагает, что среди пациентов с нестабильной стенокардией может наблюдаться большее подавление высвобождения фактора фон Виллебранда в течение первых 48 часов среди пациентов, получавших эноксапарин, по сравнению с далтепарином, 21 и более высокими уровнями фон Виллебранда. Фактор Виллебранда предсказывает неблагоприятные исходы.Однако эти данные были собраны ретроспективно у субъектов, участвовавших в нескольких различных клинических исследованиях, и анализ не включал поправок на демографические переменные, тяжесть заболевания или дизайн исследования. Подобные наблюдения подтверждают вывод о том, что единственный способ определить, существуют ли клинически значимые различия в доступных препаратах НМГ, — это их прямое сравнение в рандомизированных клинических испытаниях. К сожалению, в литературе было опубликовано немного таких исследований, и большинство из них недостаточно полно для определения различий в эффективности или безопасности.Таким образом, остается лишь косвенное сравнение испытаний, в которых в основном сравнивают нефракционированный гепарин или варфарин с НМГ, и эти испытания неоднородны в отношении популяции пациентов, терапевтических показаний, поддающихся оценке результатов и статистической мощности.

FDA рассматривает каждый продукт НМГ как отдельный препарат. Таким образом, эти продукты не могут быть заменены на законных основаниях. Чтобы получить одобрение FDA для конкретного показания, каждый производитель должен предоставить строгие доказательства эффективности, основанные на надлежащим образом проведенных клинических испытаниях.Продукты, которые содержат одно и то же лекарство с одинаковой силой действия, лекарственной формой и способом введения, можно заменять местами и заменять их эквивалентами-дженериками (после истечения срока действия патента).

Тот факт, что два продукта классифицируются FDA как отдельные лекарства, не мешает больницам или планам здравоохранения решить, что два разных продукта по существу одинаковы, и поменять их местами в своих формулярах.В большинстве больниц замена одного лекарственного препарата другим обычно производится комитетом аптек и терапевтов с одобрения медицинского персонала. У Американской медицинской ассоциации есть список критериев, необходимых для того, чтобы формулярный «терапевтический обмен» считался приемлемым (www.ama-assn.org/apps/pf_online/pf_online). Такому обмену следует противопоставить «терапевтическую замену», которая определяется как действие по отпуску альтернативного лекарства без предварительного разрешения, и против которого категорически возражает АМА.

Приемлемость терапевтической замены одного НМГ другим основывается на формальной оценке препарата беспристрастными экспертами. Этот процесс основан на тщательной оценке всей доступной литературы, касающейся клинической эффективности, безопасности и рентабельности каждого препарата по каждому показанию. В отсутствие прямых сравнительных исследований суждение должно быть основано на косвенном сравнении результатов клинических испытаний, в которых участвуют пациенты с одинаковыми показаниями.Должен использоваться тот же контрольный препарат или препарат сравнения (например, нефракционированный гепарин), должны использоваться сопоставимые дозы НМГ, а также должны использоваться аналогичные методология и критерии оценки результатов. Следует иметь в виду, что результаты между исследованиями могут отличаться, если сравниваемое лекарство, такое как внутривенный гепарин, не вводится одинаковым образом. Результаты метаанализов, объединяющих результаты исследований с использованием препаратов НМГ, в значительной степени зависят от всех этих предположений. Терапевтический обмен затрудняется в случае НМГ, потому что это может потребовать некоторых догадок при выборе оптимальной дозы НМГ для использования, если не было клинических исследований (например,g., тинзапарин для профилактики ТГВ после травм).

В большом количестве исследований оценивалась эффективность НМГ в профилактике венозной тромбоэмболии после хирургического вмешательства, особенно при плановом тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава и плановом тотальном эндопротезировании коленного сустава. 1 Фактически, профилактика венозной тромбоэмболии — единственное клиническое показание, для которого были завершены клинические испытания, в которых напрямую сравниваются различные продукты НМГ. 22 В подавляющем большинстве этих клинических испытаний НМГ сравнивали с подкожно вводимыми обычным нефракционированным гепарином, варфарином или плацебо в течение различных периодов времени. В самых последних клинических испытаниях использовались рентгенографические данные о тромбозе через 7-12 дней после операции в качестве суррогатной меры для представляющего интерес исхода, клинически значимой тромбоэмболии. Мета-анализ в целом показал, что НМГ превосходят нефракционированный гепарин и плацебо. 23– , 26

Planes et al. Во Франции провели большое многоцентровое исследование, в котором сравнивали эноксапарин 4000 к фактору IU Xa один раз в день с тинзапарином 4500 ME к фактору Xa один раз в день, которое начиналось перед операцией и вводилось ежедневно после полной замены тазобедренного сустава до выполнения венограммы 12. 14 дней после операции. 22 Этот протокол дозирования не отражает практику большинства хирургов-ортопедов в США, но он типичен для современной практики в Европе. Из 499 пациентов, включенных в исследование, 440 была проведена венография (результаты представлены в Таблице 4 ).

Используя предопределенное статистическое определение эквивалентности, результаты исследования показали, что два препарата НМГ были эквивалентны. Интересно, что значительно более высокие уровни анти-фактора IIa были обнаружены среди пациентов, получавших тинзапарин, тогда как значительно более высокие уровни анти-фактора Xa были обнаружены в группе эноксапарина. 27 Это согласуется с другими сообщениями, показывающими, что тинзапарин обладает большей анти-IIa-активностью и меньшей анти-Xa-активностью по сравнению с эноксапарином.

В другом небольшом рандомизированном исследовании эноксапарин сравнивали с далтепарином у пациентов с переломом бедра. 28 Небольшие дозы (2000 анти-Xa МЕ эноксапарина, 2500 анти-Xa МЕ далтепарина) были даны до операции, а большие суточные дозы (4000 анти-Xa МЕ эноксапарина, 5000 анти-Xa МЕ далтепарина) вводились после операции. .Пациенты, рандомизированные в каждую группу, имели одинаковый пол, возраст, индекс массы тела, предшествующую тромбоэмболию в анамнезе и анамнез злокачественных новообразований. Основным исходом был тромбоз глубоких вен, обнаруженный на венограмме через 9-11 дней после операции (результаты показаны в Таблице 5 ).

Исследование было очень маленьким, но его результаты показывают, что потребуется крупное клиническое испытание, чтобы выявить значительную разницу между группами лечения лекарственными препаратами.

Не было опубликовано клинических испытаний на людях, которые напрямую сравнивали бы различные препараты НМГ при лечении острой венозной тромбоэмболии. Тем не менее, промежуточный анализ большого клинического испытания был представлен в виде аннотации. Используя единый слепой протокол, Wells et al. Сравнили далтепарин, 200 МЕ / кг один раз в день, с тинзапарином, 175 МЕ / кг один раз в день, у пациентов с симптоматическим венозным тромбозом или тромбоэмболией легочной артерии (Wells PS et al, аннотация на www.cartesian-secure.com/isth3001/index_isth.htm). После включения в исследование 370 пациентов не было отмечено значительных различий между группами в частоте повторных тромбоэмболий или кровотечений.

Несколько тщательно проведенных метаанализов большого количества клинических испытаний проанализировали влияние различных продуктов НМГ на конкретные исходы рецидивирующего тромбоза и большого кровотечения. 29, 30 В анализе, проведенном Gould et al, продукт LMWH не учитывал значительных вариаций наблюдаемого снижения смертности или рецидивов тромбоэмболии. 29 Однако различные препараты НМГ действительно влияли на риск сильного кровотечения. Тинзапарин, далтепарин и надропарин были связаны с более низким риском кровотечения, тогда как эноксапарин и ревипарин были связаны с более высоким риском кровотечения, чем нефракционированный гепарин. Однако ни один препарат из низкомолекулярных гепаринов не оказался значительно лучше или хуже другого.

Dolovich и др. Провели аналогичный метаанализ 13 опубликованных исследований и пришли к аналогичным выводам. 30 Они не обнаружили существенной разницы между препаратами НМГ по частоте летальных исходов или повторной тромбоэмболии. Только надропарин был связан со значительно более низкими шансами кровотечения по сравнению с нефракционированным гепарином.

Van der Heijden и др. Недавно сообщили о результатах несколько отличающегося анализа 16 клинических испытаний, завершенных в течение 2000 г. 3 Они использовали методологию, называемую мета-регрессионным анализом, который представляет собой многомерный метод, позволяющий проводить статистическую корректировку потенциальных мешающие факторы, такие как используемый тип LMWH.Они обнаружили, что по сравнению с другими продуктами НМГ, далтепарин был связан со значительно более высокими шансами развития рецидивирующей тромбоэмболии (по сравнению с внутривенным гепарином), но он также был единственным продуктом НМГ, связанным со значительно более низкими шансами большого кровотечения. Эти данные свидетельствуют о том, что доза далтепарина, используемая в исследованиях (N = 3), 200 анти-Ха МЕ / кг в виде разовой дозы, может быть низкой по сравнению с дозами других продуктов НМГ. Однако эти результаты также можно объяснить систематическими различиями в протоколах исследований, в которых дальтепарин сравнивался с нефракционированным гепарином.Авторы приходят к выводу, что ограниченное количество исследований с использованием различных НМГ не позволяет сделать твердый вывод о клинически значимых различиях между продуктами НМГ.

В многочисленных исследованиях оценивалась эффективность НМГ в предотвращении смерти или инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией, и в большинстве исследований сравнивали использование НМГ с плацебо или нефракционированным гепарином в течение короткого периода времени (5-7 дней). или сравнивали НМГ с плацебо в течение длительного периода времени.Не было опубликовано исследований, в которых непосредственно сравнивались бы различные продукты НМГ на фоне нестабильной стенокардии (или острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST). Одно исследование с участием 438 пациентов, рандомизированных на группы от 100 МЕ / кг эноксапарина два раза в день до 175 МЕ / кг тинзапарина один раз в день, было опубликовано в абстрактной форме, но детали относительно дизайна исследования неполны. В этом резюме Michalis et al. Сообщили о статистически значимом преимуществе эноксапарина по сравнению с тинзапарином в отношении частоты рецидивов нестабильной стенокардии через 7 дней, но не было различий в частоте смерти, инфаркта миокарда или рецидива стенокардии.Через 30 дней не было разницы в частоте повторной госпитализации или смерти, но была большая потребность в острой реваскуляризации в группе тинзапарина. Наблюдаемые различия в «мягких» конечных точках рецидивирующей стенокардии и реваскуляризации могут быть связаны с разным режимом дозирования, дозированием один раз в день по сравнению с дозированием два раза в день, и неясно, было ли это двойным слепым исследованием.

В метаанализе клинических испытаний, опубликованных до 2000 г., Eikelboom et al. Специально проанализировали 5 испытаний, в которых сравнивали НМГ с внутривенным нефракционированным гепарином, и проанализировали результаты по используемому продукту НМГ. 31 Они обнаружили, что использование НМГ привело к умеренному, но не статистически значимому снижению риска смерти или инфаркта миокарда по сравнению с нефракционированным гепарином, и не было никаких существенных различий между продуктами НМГ. Они отметили, что в некоторых исследованиях сообщалось о снижении краткосрочного риска рецидива стенокардии, но не было никакой разницы в необходимости реваскуляризации. Эти авторы признают, что два клинических испытания эноксапарина (ESSENCE и TIMI IIB) показали превосходство этого НМГ по сравнению с обычным гепарином, тогда как испытания, в которых изучались дальтепарин и надропарин, не показали разницы.Однако из-за различий в дизайне исследований авторы пришли к выводу, что единственный метод определения того, превосходит ли один препарат другой, — это прямое сравнение их в клиническом исследовании.

Каул и Шах тщательно изучили ту же литературу и пришли к аналогичным выводам. 32 Они отметили, что наиболее убедительные доказательства превосходства НМГ по сравнению с нефракционированным гепарином были ограничены исследованиями, которые включали «более мягкие» конечные точки рецидива стенокардии и срочной реваскуляризации, а не повторный инфаркт миокарда или смертность, а преимущества НМГ были только для пациентов с высоким риском.Они предупреждают, что польза от LMWH может быть преувеличена из-за использования более субъективных мягких конечных точек. Исследования, в которых использовалась агрессивная интервенционная стратегия (ESSENCE и TIMI IIB-эноксапарин), очевидно, повлияли на скорость реваскуляризации (а также на фармакоэкономические результаты) по сравнению с исследованиями, в которых использовалась более консервативная стратегия (FRIC-далтепарин). Авторы также пришли к выводу, что единственный способ определить, лучше ли один НМГ, чем другой, — это провести рандомизированное исследование.

Производитель эноксапарина настойчиво добивался одобрения FDA для использования этого НМГ по многим показаниям, включая профилактику венозной тромбоэмболии после замены тазобедренного и коленного суставов, после перелома бедра, после общей хирургии, лечения венозной тромбоэмболии и профилактики острого тромбоза у пациентов с нестабильная стенокардия. Для сравнения, производитель далтепарина имеет одобрение FDA только по трем показаниям: для профилактики венозной тромбоэмболии после эндопротезирования тазобедренного сустава и после общей хирургии, а также для профилактики артериального тромбоза у пациентов с нестабильной стенокардией (, таблица 6, ).Никакие опубликованные исследования не оценивали эффективность далтепарина у пациентов, перенесших полную замену коленного сустава. В настоящее время тинзапарин разрешен только для лечения острой венозной тромбоэмболии.

При отсутствии исследований, сравнивающих различные продукты НМГ, и когда не проводились клинические испытания, оценивающие эффективность конкретного продукта НМГ у пациентов с конкретным показанием, какую дозу НМГ следует использовать и какой режим дозирования следует применять. использовал? Это не является серьезной проблемой для лечения тромбоза глубоких вен, поскольку были опубликованы исследования с использованием эноксапарина (одобрено FDA), тинзапарина (одобрено FDA) и далтепарина (не одобрено FDA).Однако для показаний к профилактике после тотального эндопротезирования коленного сустава имеется мало информации, которая могла бы помочь в выборе оптимальных доз тинзапарина или далтепарина.

Тинзапарин изучался у пациентов, перенесших тотальную замену коленного сустава, в дозе 75 анти-Ха МЕ / кг в день. В крупном исследовании Hull et al. Это привело к более низкой частоте венографически определяемых тромбозов, но более высокой частоте кровотечений по сравнению с профилактикой варфарином. 33 Это повышает вероятность того, что более низкая доза тинзапарина может быть оптимальной.

Является ли доза далтепарина, используемая для предотвращения тромбоэмболии после операции по замене тазобедренного сустава (5000 МЕ анти-Ха один раз в день), правильной дозой для использования после замены коленного сустава? Никакие опубликованные исследования не предоставляют данных, необходимых для принятия обоснованного решения. Аналогичная дилемма существует в отношении дозирования тинзапарина пациентам с нестабильной стенокардией.Практически все исследования, в которых оценивалось использование НМГ для профилактики венозной тромбоэмболии при других состояниях (например, травмы, нейрохирургия, медицинские пациенты), использовали эноксапарин. Какая доза дальтепарина и тинзапарина подходит этим пациентам? Является ли эффективность НМГ настолько сильной, что достаточно просто выбрать дозу, пропорциональную дозе эноксапарина?

Очевидно, что самой большой проблемой при терапевтическом обмене является определение правильной дозы препарата НМГ.Это сложно, когда нет опубликованных исследований и утвержденных FDA руководств по дозировке. Еще больше усугубляют эту дилемму тот факт, что 1) наиболее часто используемый препарат НМГ, используемый в США, эноксапарин, обычно дозируется каждые 12 часов, тогда как тинзапарин обычно дозируется один раз в день, а далтепарин — один или два раза в день; 2) предоперационные профилактические схемы, применяемые в Европе, не используются в США; и 3) в разных исследованиях с использованием одних и тех же НМГ могут использоваться разные режимы дозирования.

Например, какую дозу далтепарина или тинзапарина следует использовать для предотвращения тромбоэмболии после тотального эндопротезирования коленного сустава? Если предположить, что профилактическая доза каждого препарата должна быть пропорциональна профилактической дозе эноксапарина, и использовать одобренную FDA рекомендованную суточную дозу каждого НМГ для лечения венозной тромбоэмболии в качестве референтного соотношения, лучшая доза далтепарина составляет 6000 антибиотиков. -Xa МЕ / день, и лучшая доза тинзапарина составляет 5250 анти-Ха МЕ / день.Однако для далтепарина более логично выбрать ту же дозу, которая рекомендована для после замены тазобедренного сустава, которая составляет 5000 анти-Ха МЕ / день. В единственном исследовании тинзапарина, которое было проведено в Северной Америке, использовалось 75 анти-Ха МЕ / кг, что для пациента 80 кг составляет 6000 МЕ.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) — это лекарственно-индуцированный иммуноопосредованный синдром, который встречается у ~ 3% пациентов, получающих гепарин в течение 5 или более дней. 1 Главный антиген-мишень представляет собой мультимолекулярный комплекс фактора 4 тромбоцитов (PF4) и гепарина. Иммунные комплексы взаимодействуют с рецептором FcγII тромбоцитов, что приводит к активации тромбоцитов, образованию протромботических микрочастиц и образованию тромбина. 1 Эти антитела могут также взаимодействовать с комплексами гепаран-PF4 на эндотелиальных клетках, что приводит к экспрессии протромботической поверхности.

Диагностика HIT .HIT — это клинико-патологический диагноз. Клиническое подозрение следует вызывать у любого пациента, получавшего гепарин не менее 5 дней, у которого развивается тромбоцитопения, не имеющая другого объяснения. В это время врач должен прекратить прием гепарина, начать антикоагуляцию с альтернативным антитромботическим средством (см. Ниже) и отправить соответствующее тестирование для подтверждения диагноза. Если тестирование отрицательное, следует рассмотреть альтернативные диагнозы, но может быть показано дополнительное тестирование на ГИТ.

Диагностические тесты для HIT делятся на функциональные и иммунологические тесты.Функциональные анализы включают анализы высвобождения С-серотонина 14 и агрегации тромбоцитов. 1 Оптимальная чувствительность и специфичность любого анализа достигается при использовании промытых тромбоцитов, а не плазмы, обогащенной тромбоцитами. 1 Недавно было описано несколько методов проточной цитометрии, которые могут приблизиться к уровню чувствительности, полученному с помощью анализа высвобождения С-серотонина 14 . 2 В отличие от функциональных анализов, иммунологические анализы обнаруживают связывание антител с иммобилизованными комплексами гепарин-PF4. 3 Однако иммуноанализ может иметь меньшую диагностическую специфичность для клинического синдрома HIT, поскольку он, по-видимому, выявляет развитие антител у некоторых пациентов, у которых не развивается тромбоцитопения или другие проявления синдрома. 4

Управление HIT . При появлении клинического подозрения на ГИТ терапевтическое лечение состоит из двух этапов: (1) устранение иммунного стимула путем прекращения терапии гепарином; и (2) ингибирование тромбина либо напрямую, либо путем блокирования образования нового тромбина.Хотя прекращение приема гепарина необходимо, этого недостаточно для предотвращения тромбоза у пациентов с изолированной тромбоцитопенией. В одном исследовании более половины пациентов с изолированной тромбоцитопенией перенесли тромбоэмболические осложнения в течение первых 30 дней после отмены гепарина. 5 Следовательно, некоторые авторитеты рекомендуют пациентам с изолированной тромбоцитопенией получать альтернативный антикоагулянт, по крайней мере, до тех пор, пока тромбоцитопения не исчезнет.

В настоящее время доступны четыре парентеральных антикоагулянта, которые можно использовать у пациентов с ГИТ ( Таблица 7, ).Лепирудин — это рекомбинантный аналог гирудина, который получил одобрение FDA в 1998 году для пациентов с HIT. Дозирование зависит от веса, с желаемым целевым отношением АЧТВ от 1,5 до 2,5. 6 Поскольку препарат выводится через почки, необходимо корректировать дозу для пациентов с почечной недостаточностью, и это не рекомендуется, если креатинин сыворотки превышает 6,0 мг / дл. Одна проблема, которая может возникнуть с лепирудином, заключается в том, что антигирудиновые антитела вырабатываются примерно у 40% пациентов, получавших лепирудин. 7 У некоторых пациентов это может привести к усилению антикоагулянтного эффекта из-за задержки почечной элиминации активных комплексов лепирудин-антигирудин. 7

Аргатробан — это синтетический прямой ингибитор тромбина, получивший одобрение FDA для лечения пациентов с HIT (таблица 7). Дозирование зависит от веса, а АЧТВ используется для мониторинга. ПВ также удлиняется у пациентов, принимающих аргатробан, что может осложнить начало терапии варфарином у этих пациентов. В отличие от лепирудина, аргатробан метаболизируется в печени и может применяться у пациентов с почечной недостаточностью.Однако у пациентов с печеночной недостаточностью может потребоваться корректировка дозы.

Данапароид представляет собой гетерогенную смесь негепариновых гликозаминогликанов, которые обладают преимущественно антифакторной активностью Ха (Таблица 7). Перекрестная реактивность с гепарин-зависимыми антителами от пациентов с HIT может быть продемонстрирована в анализах in vitro у от ~ 10% до 40% протестированных пациентов (в зависимости от чувствительности анализа), но это обычно клинически несущественно. 8 Данапароид имеет длительный период полувыведения и выводится почками, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью. Однако, в отличие от лепирудина и аргатробана, он не влияет на ПВ, что является преимуществом у пациентов, переходящих на варфарин.

Бивалирудин представляет собой синтетический пептид из 20 аминокислот на основе гирудина, который связывается как с анион-связывающим экзозитом, так и с каталитическим сайтом фермента тромбина.Бивалирудин был одобрен для использования в качестве антикоагулянта у пациентов с нестабильной стенокардией, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Он также успешно применялся у пациентов с ГИТ. В отличие от лепирудина, бивалирудин является обратимым ингибитором тромбина, что может объяснить более низкую частоту кровотечений, наблюдаемых при применении бивалирудина, по сравнению с гепарином. 9 Дозирование основано на весе, и большая часть доступной информации предоставляет рекомендуемые целевые АКТ для пациентов, подвергающихся ЧКВ.ПВ и аЧТВ также продлеваются при применении бивалирудина 10 , а при почечной недостаточности рекомендуется корректировка дозы.

Несколько дополнительных вопросов имеют отношение к ведению пациентов с HIT. Во-первых, терапию варфарином не следует назначать пациентам с острым HIT, если они не получают одновременного лечения одним из антитромботических средств, описанных выше. В этом случае варфарин может быть связан с разрушительным событием, известным как венозная гангрена конечностей (обсуждается ниже).Во-вторых, частота ГИТ у НМГ значительно ниже, чем у нефракционированного гепарина, но после развития ГИТ все НМГ противопоказаны. Наконец, гепарин-зависимые антитела, по-видимому, являются временными, со средним временем до исчезновения антител из сыворотки от 50 до 85 дней, в зависимости от используемого анализа. 11 Важность этого наблюдения заключается в том, что пациент с историей HIT, но без признаков циркулирующих антител, может быть кратковременно повторно подвергнут воздействию гепарина для необходимой процедуры, такой как кардиохирургия или сосудистая хирургия.Если антикоагулянтная терапия необходима в течение более длительного периода времени, тогда следует выбрать один из альтернативных антикоагулянтов, перечисленных в таблице 7.

Диагноз ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) во время беременности осложняется несколькими факторами, в том числе тем, что клинический диагноз неточен, а некоторые диагностические тесты потенциально вредны для плода. С другой стороны, диагноз ТГВ или ТЭЛА у беременной пациентки имеет большое значение для ухода за ней во время беременности, а также влияет на последующие решения относительно оральных контрацептивов и заместительной терапии эстрогенами.Поэтому очень важно поставить точный диагноз.

Рациональный подход к диагностике ТГВ у беременной пациентки должен начинаться с импедансной плетизмографии (IPG) или ультразвукового исследования. 13 Если отрицательный результат и у пациента сохраняются симптомы, можно использовать либо серийное неинвазивное тестирование, либо венографию с защитой живота. При подозрении на тромбоз вен малого таза можно использовать магнитно-резонансную томографию.Для диагностики ТЭЛА сначала необходимо выполнить вентиляционно-перфузионное сканирование. 13 Пациентам с недиагностическим сканированием перфузии может быть полезно ультразвуковое исследование ног, хотя при таком подходе не будет обнаружен тромбоз тазовых вен. При необходимости следует провести спиральную КТ или легочную артериографию.

Беременность у пациентки, получающей хроническую антикоагулянтную терапию, представляет несколько проблем.С точки зрения плода, производные кумарина проникают через плаценту и могут вызывать тератогенные, а также геморрагические осложнения у развивающегося плода. Варфариновая эмбриопатия («фетальный варфариновый синдром») относится к специфическому тератогенному эффекту, который проявляется примерно у 6,4% живорожденных, подвергшихся воздействию варфарина на сроке от 6 до 12 недель беременности. 14 Характерные аномалии этого синдрома включают гипоплазию носа и / или пунктирные эпифизы. С другой стороны, аномалии ЦНС могут отражать внутричерепное кровоизлияние, которое может происходить на протяжении всей беременности.Ни нефракционированный гепарин, ни НМГ не проникают через плаценту, и несколько исследований показали, что эти препараты безопасны для плода. 15

С точки зрения матери, использование гепарина на протяжении всей беременности связано с несколькими потенциальными проблемами, включая кровотечение, HIT и остеопороз, которые могут быть связаны с повышенным риском переломов. 15 Для пациентов с протезами клапанов систематический обзор литературы показал, что риск тромбоэмболического события во время беременности значительно выше при приеме гепарина (в низких дозах или в скорректированной дозе), чем при применении варфарина. 14 Это может частично отражать недостаточное дозирование гепарина. НМГ успешно использовались у женщин с венозной тромбоэмболией, а также с протезами клапанов и имеют более низкий риск развития ГИТ и остеопороза, но это не изучалось тщательно у пациентов с протезами клапанов. 15

В условиях неожиданной беременности оптимальным подходом было бы отменить варфарин, как только беременность была обнаружена, и перевести пациентку на гепарин или НМГ. 15 Для запланированной беременности можно использовать два подхода: (1) продолжать прием варфарина, часто выполнять тесты на беременность и переходить на терапевтический гепарин или НМГ при наступлении беременности; или (2) заменить варфарин терапевтическим гепарином или НМГ до попыток зачатия. 15 В любой ситуации пациенты могут продолжить лечение гепарином или НМГ или вернуться к варфарину после 12 недели беременности и продолжить прием варфарина до середины третьего триместра, после чего им следует возобновить прием гепарина или НМГ до родов. 15 Однако не все специалисты согласны с этим подходом, и некоторые рекомендуют избегать варфарина на протяжении всей беременности. 13 Кроме того, недавнее исследование показало, что дети, подвергшиеся воздействию кумаринов в утробе матери, имели повышенный риск «незначительной неврологической дисфункции» и более низкий коэффициент интеллекта (IQ <80). 16

Проведение антикоагулянтной терапии во время родов может быть затруднено.НМГ были связаны с развитием гематомы позвоночника после нейроаксиальной анестезии, и некоторые выступают за то, чтобы не устанавливать эпидуральный катетер в течение 24 часов после последней инъекции НМГ. У кормящих матерей гепарин и НМГ не выделяются в грудное молоко и могут безопасно использоваться в послеродовых условиях. 15 Варфарин не вызывает антикоагулянтного эффекта у грудных детей и также может безопасно использоваться в этих условиях. 15

Клинически значимая тромбоэмболическая болезнь поражает около 15% больных раком, а серии аутопсий предполагают еще более высокую заболеваемость. 18 Несколько исследований также документально подтвердили, что пациенты с раком имеют более высокий риск рецидива ТГВ и ТЭЛА. 19, 20 Следовательно, было рекомендовано, чтобы пациенты с венозной тромбоэмболией и активным злокачественным новообразованием получали расширенный (≥ 12 месяцев) курс терапии. 21 С другой стороны, несколько исследований определили, что эти пациенты имеют более высокий риск развития геморрагических осложнений во время терапии варфарином. 22, 23 Множественные переменные влияют как на протромботический, так и на геморрагический риск у этих пациентов, и подход к профилактике и лечению тромбоэмболии должен быть индивидуальным.

Периоперационная тромбопрофилактика гепарином или НМГ может снизить риск послеоперационного ТГВ у онкологических пациентов. 18 У некоторых пациентов с высоким риском развития ТЭЛА может оказаться полезным дооперационное размещение фильтра нижней полой вены (НПВ). «Низкие дозы» варфарина или НМГ могут уменьшить тромботические осложнения, связанные с постоянными центральными венозными катетерами 24 , и могут снизить риск спонтанной тромбоэмболии у некоторых подгрупп пациентов. 25

Лечение тромбоэмболического события должно, по возможности, включать терапевтическую антикоагуляцию. Расширенный курс терапевтического лечения НМГ может быть полезен для пациентов со злокачественными новообразованиями, которые плохо питаются или получают циклическую химиотерапию, поскольку лечение варфарином у таких пациентов может быть чрезвычайно сложным. Людям с абсолютными противопоказаниями к антикоагуляции или с рецидивирующей тромбоэмболией легочной артерии, несмотря на адекватную антикоагулянтную терапию, следует рассмотреть возможность применения фильтра НПВ.В рандомизированном исследовании, посвященном роли фильтров НПВ у пациентов с ТГВ, устройство снижало частоту тромбоэмболии легочной артерии, но было связано с повышенным риском рецидива ТГВ. 26 Частота тромботических осложнений, связанных с фильтрами НПВ, может быть даже выше у пациентов с онкологическими заболеваниями, 27 , и было рекомендовано, чтобы эти пациенты также получали антикоагулянты, если это возможно.

Вызванный варфарином некроз кожи, по оценкам, встречается у 1: 100–1: 10 000 пациентов, получающих пероральную антикоагулянтную терапию. 30 Это осложнение представляет собой временный дисбаланс в путях прокоагулянта / антикоагулянта, ведущий к тромбозу мелких сосудов и последующему некрозу дермы. 30 Поражения обычно появляются в течение первой недели терапии пероральными антикоагулянтами и могут быть связаны с большими нагрузочными дозами варфарина. Обычно поражаются участки, богатые подкожной жировой клетчаткой, особенно грудь, бедра и ягодицы. Многие из этих пациентов имеют врожденный дефицит протеина C, также описаны другие состояния гиперкоагуляции. 30 Неотложная помощь включает добавление витамина К и плазмы, а также парентеральное введение антикоагулянта до заживления некротических поражений. У некоторых пациентов можно использовать варфарин для хронической антикоагуляции, но это нужно делать медленно, с низкими дозами варфарина и сопутствующей терапией гепарином, пока МНО не станет терапевтическим и стабильным. 31

Основным осложнением антикоагулянтной терапии является кровотечение.Переменные, связанные с геморрагическими осложнениями, включают: (1) интенсивность антикоагуляции; (2) одновременный прием лекарств, нарушающих нормальный гемостаз, особенно антиагрегантов; (3) продолжительность антикоагулянтной терапии; и (4) особенности пациента. 38 Характеристики пациентов, связанные с повышенным риском геморрагии, включают пожилой возраст, предшествующее желудочно-кишечное кровотечение и другие сопутствующие заболевания, включая цереброваскулярные заболевания, гипертонию, почечную недостаточность и злокачественные новообразования. 38 Прогностические модели, которые включают эти факторы, использовались для оценки риска геморрагии у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты. 38

Неотложная помощь пациенту с тяжелым кровотечением заключается в стабилизации состояния пациента, контроле кровотечения и обращении антикоагулянтного эффекта. У пациента с рецидивирующим кровотечением, но без явных этиологических факторов риска, разумно оценить возможные основные геморрагические аномалии, такие как болезнь фон Виллебранда или дисфункциональные тромбоциты.Меноррагия может быть особенно проблемной у менструирующей женщины; при отсутствии анатомических аномалий мы использовали гормональную терапию у части этих пациентов. При хроническом лечении может потребоваться корректировка целевого МНО или более частый мониторинг, прекращение сопутствующей терапии антитромбоцитами и рассмотрение относительного риска и пользы от продолжения антикоагулянтной терапии.

Антикоагулянтная терапия | Гематология, Образовательная программа ASH

Варфарин эффективен для профилактики и лечения венозных и артериальных тромбозов.По мере изучения дополнительных показаний количество пациентов, получающих варфарин, увеличивается. В результате все больше врачей и других медицинских работников должны руководить начальными днями терапии варфарином. Отсутствие опыта начала и поддерживающей терапии варфарином может привести к неправильному дозированию, что приводит к чрезмерной антикоагуляции (и риску кровотечения) или недостаточной антикоагуляции (что может продлить потребность в парентеральных антикоагулянтах и ​​быть связано с повышенным риском). тромбоза).Чтобы снизить риск несоответствующей антикоагулянтной терапии в первые дни терапии варфарином, был оценен ряд алгоритмов дозирования варфарина. Начало лечения варфарином, управляемое алгоритмом, приводит к более быстрому достижению терапевтического международного нормализованного отношения (МНО), чем простое назначение варфарина под руководством врача, и может привести к более короткому пребыванию в больнице для некоторых пациентов. 1

Пероральная антикоагулянтная терапия (ОАК) традиционно начиналась с фиксированных нагрузочных доз, которые превышают дозы, необходимые для поддержания адекватного антикоагулянтного эффекта.Исторически использовались ударные дозы до 1 мг / кг, потому что эти дозы производили протромбиновое время, превышающее нижний предел терапевтического диапазона, в пределах от 24 до 36 часов после первой дозы. Основная работа, проведенная О’Рейли и Аггелером в 1960-х годах 2 , продемонстрировала, что в этих очень больших нагрузочных дозах нет необходимости; В течение последующих 30 лет начальная доза варфарина постепенно снижалась до тех пор, пока в 1990-х годах большинство врачей не назначили варфарин в дозе, в два-три раза превышающей средние поддерживающие дозы (10-15 мг).

Недавно было поставлено под сомнение использование ударной дозы варфарина. Два рандомизированных клинических исследования показывают, что у большинства пациентов терапию варфарином следует начинать с дозы 5 мг и корректировать в соответствии с ответом на МНО. 3, 4 Использование ударной дозы варфарина 5 мг, по-видимому, снижает вероятность чрезмерной ранней антикоагуляции, улучшает резкое снижение уровня протеина C в первые дни терапии варфарином (что может быть связано с развитием состояния гиперкоагуляции. ), и, по-видимому, не продлевает время, необходимое для достижения МНО 2.0-3.0. Кроме того, связанная с этим надежная ранняя антикоагуляция может снизить потребность в определении МНО во время начала варфарина, поскольку снижается вероятность чрезмерно увеличенных значений МНО. Уменьшение количества определений МНО, необходимых в первые дни терапии варфарином, желательно, поскольку это упрощает лечение, особенно в амбулаторных условиях.

Эффективность меньших начальных доз варфарина была подтверждена в недавней статье, опубликованной O’Connell и соавторами. 5 В этом ретроспективном обзоре диаграмм, взятых из компьютеризированных записей аптек в окружной клинической больнице, сравнивались время до первого МНО 2,0 или выше, кровотечения, количество введенных доз варфарина и употребление витамина К у пожилых пациентов, получавших начальная доза варфарина около 5 мг или начальная доза варфарина около 10 мг. Среднее время до первого МНО 2,0 или более было одинаковым в двух группах, 3,4 и 3,0 дня соответственно (p = 0,38). Группа с низкой дозой продемонстрировала тенденцию к меньшему кровотечению (7 vs.13, p = 0,28) и требовало меньшего количества удерживаемых доз варфарина (11 против 18 пациентов, p = 0,27, 30 против 50 доз). Авторы приходят к выводу, что госпитализированные пациенты пожилого возраста достигли терапевтического МНО за аналогичное время независимо от их начальной дозы варфарина, но более низкая начальная доза варфарина была более эффективной.

Для некоторых групп пациентов начальная доза варфарина 5 мг является чрезмерной. В ретроспективном исследовании Ageno и Turpie изучали антикоагулянтный ответ у пациентов, перенесших плановую замену сердечного клапана. 6 В этом исследовании средняя суточная доза варфарина, необходимая для достижения терапевтического МНО, составляла 3,29 +/- 1,29 мг, в то время как средняя суточная доза варфарина в сопоставимой группе пациентов, начинающих варфарин по другим причинам, составляла 4,96 +/- 1,76 мг (р <0,001). Пациенты с заменой сердечного клапана получали чрезмерную антикоагулянтную терапию чаще, чем группа сравнения (48,8% против 21,8%, p = 0,014), и во время начала приема варфарина отменяли дозу из-за чрезмерной антикоагуляции чаще (54.7% против 28,1%, p = 0,015). Авторы делают вывод, что пациенты, начинающие пероральную антикоагулянтную терапию после замены сердечного клапана, более чувствительны к варфарину, чем пациенты, не подвергавшиеся хирургическому вмешательству, и что многим таким пациентам показаны начальные дозы варфарина менее 5 мг.

Эффективность и безопасность варфарина в решающей степени зависят от поддержания МНО в терапевтическом диапазоне. Важность поддержания хорошего контроля антикоагулянтов была продемонстрирована повторным анализом «во время лечения» исследований первичной профилактики фибрилляции предсердий. 7 Результаты этого анализа показали, что как тромбоэмболические события, так и кровотечения имели место, когда антикоагулянтный эффект варфарина выходил за пределы терапевтического диапазона, и что безопасность и эффективность варфарина повышались за счет поддержания хорошего контроля антикоагулянтов. Анализ подгрупп других исследований показал резкое увеличение риска кровотечения, когда МНО выше верхнего предела терапевтического диапазона 8– , 11 и риск тромбоэмболического события увеличивается, когда МНО падает. ниже нижнего предела. 9, 12 Следовательно, необходимо приложить все усилия для поддержания результата INR в терапевтическом диапазоне. Этому способствует установление целевого уровня МНО на среднем уровне диапазона МНО (например, 2,5 для установленного диапазона 2,0–3,0 и 3,0 для указанного диапазона 2,5–3,5).

Для увеличения «времени нахождения в терапевтическом диапазоне» (TTR) были разработаны различные вспомогательные средства. Крупные антикоагулянтные клиники могут извлечь выгоду из использования компьютеризированных систем дозирования варфарина, которые отслеживают предыдущее использование варфарина и прогнозируют будущие потребности на основе как индивидуальных, так и независимых от пациента факторов.Клиники антикоагулянтного мониторинга (AMC) со специальным персоналом или широкое использование мониторов в местах оказания медицинской помощи также могут увеличить TTR и, таким образом, повысить безопасность, эффективность и экономичность терапии варфарином. Недавно Ansell и др. Опубликовали всесторонний обзор преимуществ как максимального увеличения TTR, так и потенциальных преимуществ как мониторинга антикоагулянтами в месте оказания медицинской помощи, так и AMC. 13 Эти авторы приходят к выводу, что при определенных обстоятельствах AMC или самотестирование и мониторинг пациента снижают затраты на антикоагулянтную терапию, по сравнению с лечением под контролем врача (за счет уменьшения частоты кровотечения и связанной с ним госпитализации), увеличивают TTR (таким образом, снижение риска рецидива тромбоэмболии) и более приемлемы для пациентов.

Были также разработаны компьютеризированные программы для прямого дозирования варфарина (например, см. 14– , 17 ). В одном рандомизированном исследовании пациентов, наблюдаемых в амбулаторной клинике, опытный медицинский персонал сравнил надежность трех установленных компьютеризированных программ дозирования с дозированием варфарина. 18 Контроль МНО, достигнутый с помощью компьютеризированных программ, был аналогичен контролю, достигнутому персоналом клиники для пациентов, чье целевое МНО было 2.0–3,0, но компьютеризированные программы обеспечили значительно лучший контроль, чем эмпирическая корректировка дозировки у пациентов с более высоким целевым МНО (3,0–4,5). Во втором рандомизированном исследовании 19 101 пациенту с длительным лечением антикоагулянтами с протезами сердечных клапанов было поручено наблюдение с помощью компьютеризированной системы или эмпирическое управление обученным персоналом. Компьютерная программа была сопоставима с эмпирической системой в поддержании процентного соотношения МНО в диапазоне, но позволила сократить количество корректировок дозы на 50%.Совсем недавно крупное многоцентровое рандомизированное исследование 285 пациентов, проведенное Европейским объединением действий по антикоагуляции 20 , показало, что компьютерная программа дозирования была значительно более эффективной, чем традиционное дозирование, в достижении целевого терапевтического диапазона. Таким образом, компьютеризированная корректировка дозировки, по-видимому, имеет преимущество перед традиционным дозированием, устанавливаемым врачом, особенно если персонал, использующий последний подход, не имеет опыта. Увеличивая время в терапевтическом диапазоне, вероятно, что компьютеризированная корректировка дозирования снизит риск кровотечения (связанного с избыточной антикоагулянтной терапией) и тромбоза (связанного с неадекватной антикоагулянтной терапией).Однако ни одно из завершенных на сегодняшний день исследований, сравнивающих традиционное и компьютеризированное дозирование, не позволило выявить различия в частоте клинических исходов.

Альтернативой централизованному мониторингу варфарина является ведение пациентами их собственных антикоагулянтов с помощью портативного монитора варфарина. Польза этой терапии была недавно исследована Cromheecke et al. 21 Пятьдесят пациентов, получавших длительное лечение пероральными антикоагулянтами, были включены в рандомизированное перекрестное исследование, в котором пациенты самостоятельно принимали варфарин или находились под контролем AMC в течение 3 месяцев, а затем переходили на другую стратегию ведения.Первичной конечной точкой было количество измерений в терапевтическом диапазоне (терапевтическое целевое значение +/- 0,5 единицы INR). Исследователи обнаружили, что пациенты, получающие лечение самостоятельно, имели результаты МНО в желаемом диапазоне в 55% случаев, в то время как пациенты, находящиеся под контролем AMC, находились в этом диапазоне в 49% случаев (p = 0,06), и что пациенты были более удовлетворены самоуправлением. управления, чем с руководством клиники. Авторы приходят к выводу, что для отдельных пациентов самостоятельное ведение пероральной антикоагулянтной терапии возможно и, по-видимому, приводит к антикоагулянтному контролю, сравнимому с таковым, достигнутым в AMC.

Кровотечение — основное осложнение пероральной антикоагулянтной терапии. Рандомизированные исследования показали, что на риск кровотечения влияет интенсивность антикоагулянтной терапии и что снижение целевой интенсивности варфарина снижает риск клинически значимого кровотечения. 22, 23

Пациенты, получающие варфарин, часто имеют чрезмерно длительные результаты МНО.Это может быть связано с приемом сопутствующих лекарств, наличием сопутствующих заболеваний, изменениями в питании или без видимых причин. 24 Многочисленные исследования показали, что у пациентов, часто получающих варфарин, результаты МНО превышают терапевтический диапазон, и что такое повышение является независимым предиктором большого кровотечения. 22, 25, 26 Недавнее исследование Hylek et al. 27 подчеркнуло риск кровотечения у пациентов с чрезмерно увеличенными значениями МНО, получающих пероральную антикоагулянтную терапию; в этом исследовании 5 из 114 (4%) бессимптомных пациентов с МНО> 6.0 развилось опасное для жизни кровотечение в течение 2 недель после их повышенного значения INR, что позволяет предположить, что своевременное вмешательство для снижения продолжительного значения INR может снизить риск кровотечения у этих пациентов.

Пациенты с повышенным МНО, получающие варфарин, должны быть проверены на кровотечение. Пациентам с активным, сильным кровотечением следует вводить комбинацию витамина К в плазме внутривенно, чтобы быстро снизить МНО до нормального диапазона (см. , таблица 1, ).Из-за стоимости и рисков плазмотерапии ее следует использовать только у пациентов с острыми показаниями для немедленной отмены антикоагулянтного эффекта варфарина, и ее следует вводить вместе с парентеральным введением витамина К. Плазму не следует использовать для скорректировать умеренно пролонгированное МНО у пациента без кровотечения, и его использование у любого пациента без кровотечения не рекомендуется, учитывая эффективность перорального и внутривенного витамина К для быстрого восстановления пролонгированных значений МНО.

Не существует общепринятого метода, предназначенного для снижения чрезмерно пролонгированного МНО у пациентов без кровотечения, получающих варфарин. Самый простой и широко используемый подход — отменить варфарин и позволить МНО упасть в желаемый диапазон, после чего варфарин восстанавливается, часто в уменьшенной дозе. Безопасность этого подхода была проверена в двух крупных сериях случаев. 28, 29 В этих исследованиях в общей сложности 352 значения INR выше 6.0 произошло у 299 пациентов и только 2 пациента (0,6%) страдали кровотечением. Авторы рекомендуют рассмотреть эту стратегию у пациентов с бессимптомной варфарин-ассоциированной коагулопатией. Исследование Lousberg et al. 29 также показало, что простое прекращение приема варфарина было более рентабельным, чем введение витамина К пациентам со значениями INR от 6,0 до 10,0. Почему частота кровотечений в этих статьях (0,6% в совокупности) была ниже, чем наблюдаемая Hylek et al (4%), неясно.Хотя дизайн исследования и характеристики пациентов, включенных в эти два исследования, могут объяснить некоторые наблюдаемые различия, необходимы дополнительные проспективные исследования с достаточно большим количеством пациентов, чтобы точно судить о скорости кровотечения у пациентов, принимающих варфарин, у которых наблюдается чрезмерно длительное кровотечение. Значения INR.

Чтобы ускорить падение МНО до желаемого диапазона, витамин К часто вводят пациентам с повышенным значением МНО.Витамин К можно вводить внутривенно, подкожно или перорально. При парентеральном введении витамин К может вызывать побочные эффекты, включая резистентность к варфарину, 29– , 31 анафилактоидные реакции, 32– , 34 и кожные реакции. 35 Кроме того, парентеральное введение неудобно и требует посещения врача.

Внутривенное введение витамина К быстро и надежно снижает чрезмерно пролонгированные значения МНО до нормального.Shetty et al. 31 вводили 1,0 или 0,5 мг витамина К внутривенно последовательно пациентам с избыточным эффектом варфарина. Десять пациентов получили 1,0 мг витамина К внутривенно (среднее МНО на момент обращения 10,5), в то время как 21 пациент получил 0,5 мг внутривенно (среднее МНО на момент обращения 10,3). У пяти пациентов, получавших 1,0 мг, наблюдалось «обратное изменение» их антикоагуляции (МНО <2,0 через 24 часа), в то время как у 2 пациентов наблюдалось стойкое удлинение их МНО через 24 часа. Из 21 пациента, получавшего 0.5 мг внутривенно, 7 из них имели МНО> 3,0 через 24 часа, в то время как ни один из них не был «полностью восстановлен». Об осложнениях терапии не сообщалось. Аналогичные результаты были также получены Anderson et al. 36 Хотя эти данные свидетельствуют о том, что внутривенное введение витамина К безопасно и эффективно для лечения чрезмерно увеличенных значений МНО у пациентов, получающих варфарин, две проблемы привели к недостаточному использованию внутривенного витамина К. Первая проблема — это риск анафилактоидных реакций. Хотя это часто встречается и, вероятно, чаще встречается у пациентов, которые быстро получают большие внутривенные дозы, истинная частота этого осложнения, вероятно, невысока.Медленное внутривенное введение (т.е. 1-2 мг в течение 20-30 минут) витамина К, по-видимому, связано с низким риском анафилаксии. Вторая проблема связана с устойчивостью к варфарину из-за чрезмерно больших доз витамина К. Введение доз, превышающих 1-2 мг внутривенно, вероятно, будет связано с этим осложнением, и поэтому его следует избегать. Нет показаний для больших доз витамина К, так как даже очень длительные значения МНО быстро реагируют на небольшие (0,5–1 мг) внутривенные дозы витамина К.

Хотя витамин К широко используется для лечения коагулопатии, связанной с варфарином, подкожное введение витамина К относительно неэффективно. Nee et al. 37 провели рандомизированное двойное слепое исследование, в котором пациенты без кровотечения со значениями INR от 6,0 до 20,0 получали витамин K подкожно или внутривенно. Независимо от пути, пациенты со значениями INR от 6 до 10 получали 0,5 мг витамин К, тогда как те, у кого значения от 10 до 20, получали 3 мг витамина К.Тридцать три пациента были рандомизированы для подкожного введения витамина К, в то время как 22 пациента получали витамин К. Внутривенно. Через 24 часа после введения исследуемого препарата 45% пациентов в группе подкожного введения имели МНО менее 4,5 по сравнению с 95% пациентов. Пациенты в группе внутривенного введения. Удивительно, но чрезмерная коррекция МНО чаще происходила в группе подкожного введения (42%), чем в группе внутривенного введения (23%). Точно так же Raj et al. 38 выполнили одно слепое рандомизированное исследование, в которое были включены пациенты без кровотечения со значениями INR более 6.0 для получения 1 мг внутривенного или подкожного витамина К. Через восемь часов после введения исследуемого препарата 9% пациентов в группе подкожного введения и 82% пациентов в группе внутривенного введения имели МНО менее 5,0. Через 24 часа 64% пациентов в группе подкожного введения и 82% пациентов в группе внутривенного введения имели значение МНО менее 5,0. Взятые вместе, эти исследования подтверждают утверждение о том, что если желательно быстрое снижение МНО, целесообразно введение витамина К внутривенно, поскольку он начинает снижать МНО в течение 8 часов.Кроме того, эти исследования показывают, что подкожное введение витамина К относительно неэффективно и что его использование связано с чрезмерной коррекцией МНО.

Чтобы избежать неудобства и токсичности парентерального витамина К, в последнее время интерес сосредоточен на использовании перорального витамина К для лечения варфарин-ассоциированной коагулопатии. При использовании в дозах 1-2,5 мг пероральный витамин К, по-видимому, не отменяет антикоагулянтный эффект варфарина, и его использование не было связано с анафилактоидными или кожными реакциями. 39, 40 Кроме того, пероральный прием витамина К не требует инъекций и, в большинстве стран, продается без рецепта. Следовательно, он может вводиться пациентом, медсестрой или фармацевтом без рецепта врача. Косгриф впервые сообщил об использовании перорального витамина К для снижения антикоагулянтного эффекта варфарина. 41 В современную эпоху первое рандомизированное испытание перорального приема витамина К было проведено Pengo et al. 40 Это исследование продемонстрировало эффективность перорального приема витамина К у пациентов с варфарин-ассоциированной коагулопатией.Два дополнительных рандомизированных контролируемых исследования подтвердили эффективность низких доз перорального витамина К. Наша группа 42 сообщила о результатах рандомизированного исследования, в котором 92 пациента со значениями МНО 4,5-10,0 были случайным образом распределены для приема 1 мг перорального витамина. К или плацебо. Первичной конечной точкой была доля пациентов со значением МНО 1,8–3,2 на следующий день после исследуемого препарата. У 25 из 45 пациентов (56%), получавших витамин К, и у 9 из 44 (20%) пациентов, получавших плацебо, значение МНО было равно 1.8–3,2 на следующий день после введения исследуемого препарата (p = 0,001; OR 0,21, 95% ДИ: 0,07,0,57). Ни у одного пациента, получавшего витамин К, и у 4 пациентов (9%), получавших плацебо, не было увеличения значений МНО на следующий день после введения исследуемого препарата (p = 0,056), и у 7 пациентов (16%), получавших витамин K, и ни один из тех, кто получал плацебо, не имел значения INR менее 1,8 на следующий день после введения исследуемого лекарственного средства (p = 0,012). Значения МНО были значительно выше в группе плацебо, чем в группе витамина К, как в первый, так и во второй дни исследования, но впоследствии были сопоставимы.Объединенные результаты наших проспективных исследований, в которых изучалась полезность 1 мг перорального витамина К для лечения коагулопатии, связанной с варфарином, суммированы на Рис. 1 . Аналогичные результаты были получены Patel et al. 43 Одной из проблем, вызывающих обеспокоенность по поводу перорального приема витамина К для лечения коагулопатии, связанной с варфарином, является его нарушение всасывания у пациентов с заболеваниями печени. Однако недавнее исследование показывает, что большие дозы витамина К перорально (20 мг менадиола перорально ежедневно в течение 3 дней) эффективны для лечения пролонгированных значений МНО у пациентов с холестатической болезнью печени. 44

Ведение пациентов с кровотечением при приеме пероральных антикоагулянтов должно быть индивидуальным и зависит от нескольких факторов, включая тяжесть и локализацию кровотечения и МНО при кровотечении. Для пациентов, у которых наблюдается относительно небольшое кровотечение из доступного участка, например носовое кровотечение или кровотечение из ран, может быть достаточно местного сдавливания с уменьшением или отменой варфарина или без него.Пациентам с тяжелым кровотечением или кровотечением в критическом органе требуется более агрессивное лечение. Внутривенное введение витамина К в сочетании со свежезамороженной плазмой или концентратом протромбинового комплекса приведет к немедленному и устойчивому снижению значения МНО. При этом показании эффективны дозы витамина К от 1 мг, применяемые в сочетании с плазмой или комплексами свертывания крови. 31 Для пациентов с опасным для жизни кровотечением использование концентратов протромбинового комплекса может быть предпочтительнее свежезамороженной плазмы.Так, Cartmill et al. 45 выполнили проспективное исследование, в котором эффективность концентрата протромбинового комплекса сравнивалась со свежезамороженной плазмой у пациентов, которым требовалось нейрохирургическое вмешательство в результате кровоизлияния, связанного с варфарином. У пациентов, получавших концентраты протромбинового комплекса, наблюдалось более быстрое и полное устранение избыточной антикоагуляции. Сходные результаты были получены Макрисом и др., 46 , которые продемонстрировали, что концентраты фактора свертывания крови более эффективно корректируют повышенное МНО, чем свежезамороженная плазма.Три основных проблемы ограничивают использование концентратов протромбинового комплекса у пациентов с опасным для жизни кровотечением. Первый — это боязнь тромботических осложнений, которые, как сообщается, возникают после его приема, особенно у пациентов с тяжелым заболеванием печени. Во-вторых, это ограниченная доступность этих продуктов, а в-третьих, незнание их полезности. Вероятность тромбоза после приема этих продуктов пациентам, не страдающим тяжелой печеночной недостаточностью, неизвестна; в результате точные оценки этого риска придется ждать проспективных исследований.Недостаток знаний и ограниченный доступ к этим продуктам можно будет исправить только в том случае, если будут проведены адекватные и методологически строгие исследования, которые продемонстрируют, что концентраты факторов свертывания крови более эффективны, чем замороженная плазма, у пациентов, принимающих варфарин, у которых наблюдается опасное для жизни кровотечение.

Долгосрочное ведение пациентов с кровотечением при приеме пероральных антикоагулянтов, которым требуется защита от системной эмболии (например,грамм. пациентов с механическими сердечными клапанами или с фибрилляцией предсердий и другими факторами риска) проблематично. Если кровотечение происходит, когда МНО превышает терапевтический диапазон, лечение варфарином часто можно возобновить после остановки кровотечения и устранения причины (если она определена). Более пристальное внимание к контролю варфарина может снизить риск нежелательного рецидивирующего удлинения МНО. Если кровотечение происходит, когда пациент находится в терапевтическом диапазоне, лечение более проблематично. Для пациентов с механическими протезами клапанов (и сохраняющимся повышенным риском кровотечения) разумно стремиться к менее интенсивному МНО, равному 2.0–2,5 (а не 2,5–3,5). Для пациентов с фибрилляцией предсердий (и сохраняющимся риском увеличения кровотечения) целевой диапазон антикоагулянтов может быть уменьшен с 2,0–3,0 до 1,5–2,0 с ожиданием снижения эффективности, но не отмены. 47 В качестве альтернативы можно использовать аспирин для замены варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Три препарата с низким молекулярным весом гепарина (НМГ) теперь доступны для клинического использования в США: эноксапарин, далтепарин и тинзапарин. Без сомнения, существуют различия в химическом составе этих продуктов, и FDA США классифицировало их как отдельные препараты. .Однако эти гепариновые продукты имеют так много общих химических характеристик и, по-видимому, обладают такой одинаковой степенью клинической эффективности, что для журнальных и книжных статей обычным делом является просто называть эти продукты в общем как НМГ. Делая рекомендации по антикоагулянтной терапии, консенсусная конференция Американского колледжа грудных врачей относится только к «НМГ», а не к какому-либо конкретному продукту для конкретного показания. 1, 2

Тем не менее, все чаще возникают споры о том, действительно ли эти НМГ терапевтически (или клинически) эквивалентны. 3– , 5 Основная проблема заключается в том, будут ли результаты крупных клинических испытаний с использованием конкретного продукта НМГ по определенному показанию, например использование эноксапарина для предотвращения венозной тромбоэмболии у пациентов с травмами может быть экстраполировано и применено к другому продукту НМГ. 6, 7 Вопросы, которые мотивируют эту дискуссию в медицинском сообществе, неудивительно: 1) стоимость этих продуктов и 2) уместность оценки этих продуктов как терапевтически эквивалентных и взаимозаменяемых.

Фармацевтические фирмы и, в некоторой степени, исследователи вложили время и миллионы долларов в завершение многих крупных рандомизированных исследований с использованием определенного продукта, предполагая, что результаты их исследований должны применяться только к их конкретному продукту из НМГ. 8 Больницы и системы здравоохранения, с другой стороны, обременены экспоненциально растущими затратами на приобретение лекарств и сталкиваются с огромным давлением, направленным на минимизацию затрат на лекарства за счет использования наименее дорогих эффективных продуктов. 9 Врачи и администраторы аптек, которые делают вывод, что НМГ терапевтически взаимозаменяемы, обращают внимание на тот факт, что существует скудная литература, показывающая какие-либо «клинически значимые» различия между лекарствами; следовательно, они «клинически взаимозаменяемы». Клиницисты могут оказаться посередине, желая использовать наиболее эффективное и в то же время самое дешевое лекарство. В то время как литература может поддерживать эффективность одного указанного НМГ, больница может выбрать другой НМГ для своего формуляра.Итак, каковы различия, если таковые имеются, между доступными в настоящее время продуктами из НМГ? Будут обсуждены следующие вопросы: 1) Каковы биохимические и фармакологические различия между доступными в настоящее время НМГ и какова основа этих различий? 2) Приводят ли эти различия к разным биологическим эффектам у людей? 3) Приводят ли эти различия (если есть) к клинически значимым различиям в эффективности и безопасности?

Нефракционированный гепарин — это гетерогенная группа гликозаминогликанов, образующихся в тучных клетках, состоящая из основной структуры из чередующихся сахаридных остатков уроновой кислоты и глюкозамина. 10 Сахариды модифицируются рядом ферментов, которые изменяют молекулярную структуру, производя химические модификации в определенных участках, таких как добавление фрагмента сульфата или глюкуроновой кислоты. Основное ядро ​​гепарина, которое действует как антикоагулянт, находится в коротких полисахаридных фрагментах, которые взаимодействуют с антитромбином (AT), и точный биологический эффект варьируется в зависимости от количества полисахаридов во фрагменте. Очень короткие фрагменты гепарина, такие же короткие, как пентасахарид, способны усиливать действие AT, что приводит к ингибированию активированного фактора X.Этот эффект измеряется как активность против Ха. Для того, чтобы эффективно катализировать ингибирование тромбина AT, необходимы более длинные молекулы полисахарида, более 16 единиц. 11 Таким образом, если гепарин расщепляется на молекулы меньшего размера, относительное ингибирование фактора Xa и фактора IIa будет варьироваться в зависимости от относительного количества сахаридных фрагментов с более чем 16 единицами (больший эффект антитромбина) и менее 16 единицами (больше анти-тромбиновым эффектом). -Xa эффект). Неясно, какой эффект важнее для максимального подавления тромбоза.

Нативный гепарин, очищенный из коровьего или свиного происхождения, довольно неоднороден, со средней молекулярной массой от 11000 до 17000 дальтон и размером фрагментов от 6000 до 25000 дальтон.

НМГ представляют собой совокупность молекул гепарина со значительно более низкой средней молекулярной массой, чем обычный нефракционированный гепарин. 10 Все продукты с НМГ вводятся подкожно с отличной биодоступностью. Четыре продукта LMWH были одобрены FDA для использования в США. Три, которые коммерчески доступны в настоящее время, и способ их получения показаны в Таблице 2 . Другие продукты с низкомолекулярным гепатитом, используемые в Европе и других странах, включают ревипарин, надропарин и цертопарин.

Поскольку эти продукты выделяют более короткие фрагменты гепарина с использованием различных химических методов, между ними существуют различия в размере и молекулярном уровне.Химические или ферментативные методы расщепления нативного гепарина приводят к различиям в размере и химической структуре молекул сахаридов, которые впоследствии выделяются. 12

Основные антикоагулянтные свойства LMWH являются результатом способности небольших фрагментов связываться с AT и инактивировать факторы Xa и IIa. Однако есть доказательства того, что НМГ, как и нефракционированный гепарин, высвобождают ингибитор пути тканевого фактора (TFPI), который также действует как антикоагулянт. 13 Относительная эффективность различных продуктов НМГ при измерении с использованием анализов на анти-Ха или анти-IIa (аЧТВ), вероятно, обусловлена ​​различиями в относительной численности полисахаридных фрагментов с менее 16 остатками по сравнению с фрагментами с более чем 16 остатков. Уровень анти-Ха активности в плазме, по-видимому, не коррелирует с антитромботической эффективностью ни на кроличьей модели 14 , ни на людях. 15 Таблица 3 суммирует некоторые ключевые характеристики различных продуктов LMWH.

Фарид и его коллеги продемонстрировали in vitro и in vivo различия между этими продуктами НМГ. 16, 17 Например, 30% эноксапарина нейтрализуется сульфатом протамина по сравнению с 40% для далтепарина и 60% для тинзапарина. Некоторые фармакокинетические различия также существуют при исследовании на нормальных людях без тромбоза. Например, для далтепарина период полувыведения анти-Ха активности равен 2.4 часа, тинзапарина — 3,0 часа, эноксапарина — 4,3 часа. 18 Однако высвобождение TFPI сравнимо у нормальных субъектов мужского пола, получавших 50, 100 и 200 МЕ анти-Ха либо дальтепарина, либо эноксапарина, даже несмотря на то, что результирующая активность анти-Ха через 2-6 часов значительно различается. 19 На основе множества анализов in vitro и сравнений in vivo на моделях животных (эффективность фармакопеи США , содержание гликозаминогликанов, кровотечение из уха кролика, тромбоз яремной вены кролика и т. Д.) существуют различия между препаратами НМГ. 12, 16 Некоторые из измеренных различий между препаратами могут отражать разницу в вводимой дозе, поскольку не существует четкого или общепринятого метода определения эквивалентных доз. Например, продукты с одинаковой активностью против Xa по массе могут иметь неодинаковую активность против IIa.

Хотя различия существуют, продукты НМГ, по-видимому, очень похожи по антитромботическому эффекту, измеренному на различных животных моделях и на людях.Например, в модели острого тромбоза глубоких вен у собак, когда 100 анти-Ха МЕ / кг эноксапарина дважды в день сравнивают с 200 анти-Ха МЕ / кг далтепарина, вводимого один раз в день, измеренное подавление распространения тромба измеренные с использованием чувствительного радиоактивно меченного антитела против фибрина, практически идентичны. 20 Действительно, удивительно, что не было сообщений о серьезных различиях в измеренной in vivo эффективности или безопасности любого из этих продуктов. Недавнее исследование Montalescot et al. Предполагает, что среди пациентов с нестабильной стенокардией может наблюдаться большее подавление высвобождения фактора фон Виллебранда в течение первых 48 часов среди пациентов, получавших эноксапарин, по сравнению с далтепарином, 21 и более высокими уровнями фон Виллебранда. Фактор Виллебранда предсказывает неблагоприятные исходы.Однако эти данные были собраны ретроспективно у субъектов, участвовавших в нескольких различных клинических исследованиях, и анализ не включал поправок на демографические переменные, тяжесть заболевания или дизайн исследования. Подобные наблюдения подтверждают вывод о том, что единственный способ определить, существуют ли клинически значимые различия в доступных препаратах НМГ, — это их прямое сравнение в рандомизированных клинических испытаниях. К сожалению, в литературе было опубликовано немного таких исследований, и большинство из них недостаточно полно для определения различий в эффективности или безопасности.Таким образом, остается лишь косвенное сравнение испытаний, в которых в основном сравнивают нефракционированный гепарин или варфарин с НМГ, и эти испытания неоднородны в отношении популяции пациентов, терапевтических показаний, поддающихся оценке результатов и статистической мощности.

FDA рассматривает каждый продукт НМГ как отдельный препарат. Таким образом, эти продукты не могут быть заменены на законных основаниях. Чтобы получить одобрение FDA для конкретного показания, каждый производитель должен предоставить строгие доказательства эффективности, основанные на надлежащим образом проведенных клинических испытаниях.Продукты, которые содержат одно и то же лекарство с одинаковой силой действия, лекарственной формой и способом введения, можно заменять местами и заменять их эквивалентами-дженериками (после истечения срока действия патента).

Тот факт, что два продукта классифицируются FDA как отдельные лекарства, не мешает больницам или планам здравоохранения решить, что два разных продукта по существу одинаковы, и поменять их местами в своих формулярах.В большинстве больниц замена одного лекарственного препарата другим обычно производится комитетом аптек и терапевтов с одобрения медицинского персонала. У Американской медицинской ассоциации есть список критериев, необходимых для того, чтобы формулярный «терапевтический обмен» считался приемлемым (www.ama-assn.org/apps/pf_online/pf_online). Такому обмену следует противопоставить «терапевтическую замену», которая определяется как действие по отпуску альтернативного лекарства без предварительного разрешения, и против которого категорически возражает АМА.

Приемлемость терапевтической замены одного НМГ другим основывается на формальной оценке препарата беспристрастными экспертами. Этот процесс основан на тщательной оценке всей доступной литературы, касающейся клинической эффективности, безопасности и рентабельности каждого препарата по каждому показанию. В отсутствие прямых сравнительных исследований суждение должно быть основано на косвенном сравнении результатов клинических испытаний, в которых участвуют пациенты с одинаковыми показаниями.Должен использоваться тот же контрольный препарат или препарат сравнения (например, нефракционированный гепарин), должны использоваться сопоставимые дозы НМГ, а также должны использоваться аналогичные методология и критерии оценки результатов. Следует иметь в виду, что результаты между исследованиями могут отличаться, если сравниваемое лекарство, такое как внутривенный гепарин, не вводится одинаковым образом. Результаты метаанализов, объединяющих результаты исследований с использованием препаратов НМГ, в значительной степени зависят от всех этих предположений. Терапевтический обмен затрудняется в случае НМГ, потому что это может потребовать некоторых догадок при выборе оптимальной дозы НМГ для использования, если не было клинических исследований (например,g., тинзапарин для профилактики ТГВ после травм).

В большом количестве исследований оценивалась эффективность НМГ в профилактике венозной тромбоэмболии после хирургического вмешательства, особенно при плановом тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава и плановом тотальном эндопротезировании коленного сустава. 1 Фактически, профилактика венозной тромбоэмболии — единственное клиническое показание, для которого были завершены клинические испытания, в которых напрямую сравниваются различные продукты НМГ. 22 В подавляющем большинстве этих клинических испытаний НМГ сравнивали с подкожно вводимыми обычным нефракционированным гепарином, варфарином или плацебо в течение различных периодов времени. В самых последних клинических испытаниях использовались рентгенографические данные о тромбозе через 7-12 дней после операции в качестве суррогатной меры для представляющего интерес исхода, клинически значимой тромбоэмболии. Мета-анализ в целом показал, что НМГ превосходят нефракционированный гепарин и плацебо. 23– , 26

Planes et al. Во Франции провели большое многоцентровое исследование, в котором сравнивали эноксапарин 4000 к фактору IU Xa один раз в день с тинзапарином 4500 ME к фактору Xa один раз в день, которое начиналось перед операцией и вводилось ежедневно после полной замены тазобедренного сустава до выполнения венограммы 12. 14 дней после операции. 22 Этот протокол дозирования не отражает практику большинства хирургов-ортопедов в США, но он типичен для современной практики в Европе. Из 499 пациентов, включенных в исследование, 440 была проведена венография (результаты представлены в Таблице 4 ).

Используя предопределенное статистическое определение эквивалентности, результаты исследования показали, что два препарата НМГ были эквивалентны. Интересно, что значительно более высокие уровни анти-фактора IIa были обнаружены среди пациентов, получавших тинзапарин, тогда как значительно более высокие уровни анти-фактора Xa были обнаружены в группе эноксапарина. 27 Это согласуется с другими сообщениями, показывающими, что тинзапарин обладает большей анти-IIa-активностью и меньшей анти-Xa-активностью по сравнению с эноксапарином.

В другом небольшом рандомизированном исследовании эноксапарин сравнивали с далтепарином у пациентов с переломом бедра. 28 Небольшие дозы (2000 анти-Xa МЕ эноксапарина, 2500 анти-Xa МЕ далтепарина) были даны до операции, а большие суточные дозы (4000 анти-Xa МЕ эноксапарина, 5000 анти-Xa МЕ далтепарина) вводились после операции. .Пациенты, рандомизированные в каждую группу, имели одинаковый пол, возраст, индекс массы тела, предшествующую тромбоэмболию в анамнезе и анамнез злокачественных новообразований. Основным исходом был тромбоз глубоких вен, обнаруженный на венограмме через 9-11 дней после операции (результаты показаны в Таблице 5 ).

Исследование было очень маленьким, но его результаты показывают, что потребуется крупное клиническое испытание, чтобы выявить значительную разницу между группами лечения лекарственными препаратами.

Не было опубликовано клинических испытаний на людях, которые напрямую сравнивали бы различные препараты НМГ при лечении острой венозной тромбоэмболии. Тем не менее, промежуточный анализ большого клинического испытания был представлен в виде аннотации. Используя единый слепой протокол, Wells et al. Сравнили далтепарин, 200 МЕ / кг один раз в день, с тинзапарином, 175 МЕ / кг один раз в день, у пациентов с симптоматическим венозным тромбозом или тромбоэмболией легочной артерии (Wells PS et al, аннотация на www.cartesian-secure.com/isth3001/index_isth.htm). После включения в исследование 370 пациентов не было отмечено значительных различий между группами в частоте повторных тромбоэмболий или кровотечений.

Несколько тщательно проведенных метаанализов большого количества клинических испытаний проанализировали влияние различных продуктов НМГ на конкретные исходы рецидивирующего тромбоза и большого кровотечения. 29, 30 В анализе, проведенном Gould et al, продукт LMWH не учитывал значительных вариаций наблюдаемого снижения смертности или рецидивов тромбоэмболии. 29 Однако различные препараты НМГ действительно влияли на риск сильного кровотечения. Тинзапарин, далтепарин и надропарин были связаны с более низким риском кровотечения, тогда как эноксапарин и ревипарин были связаны с более высоким риском кровотечения, чем нефракционированный гепарин. Однако ни один препарат из низкомолекулярных гепаринов не оказался значительно лучше или хуже другого.

Dolovich и др. Провели аналогичный метаанализ 13 опубликованных исследований и пришли к аналогичным выводам. 30 Они не обнаружили существенной разницы между препаратами НМГ по частоте летальных исходов или повторной тромбоэмболии. Только надропарин был связан со значительно более низкими шансами кровотечения по сравнению с нефракционированным гепарином.

Van der Heijden и др. Недавно сообщили о результатах несколько отличающегося анализа 16 клинических испытаний, завершенных в течение 2000 г. 3 Они использовали методологию, называемую мета-регрессионным анализом, который представляет собой многомерный метод, позволяющий проводить статистическую корректировку потенциальных мешающие факторы, такие как используемый тип LMWH.Они обнаружили, что по сравнению с другими продуктами НМГ, далтепарин был связан со значительно более высокими шансами развития рецидивирующей тромбоэмболии (по сравнению с внутривенным гепарином), но он также был единственным продуктом НМГ, связанным со значительно более низкими шансами большого кровотечения. Эти данные свидетельствуют о том, что доза далтепарина, используемая в исследованиях (N = 3), 200 анти-Ха МЕ / кг в виде разовой дозы, может быть низкой по сравнению с дозами других продуктов НМГ. Однако эти результаты также можно объяснить систематическими различиями в протоколах исследований, в которых дальтепарин сравнивался с нефракционированным гепарином.Авторы приходят к выводу, что ограниченное количество исследований с использованием различных НМГ не позволяет сделать твердый вывод о клинически значимых различиях между продуктами НМГ.

В многочисленных исследованиях оценивалась эффективность НМГ в предотвращении смерти или инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией, и в большинстве исследований сравнивали использование НМГ с плацебо или нефракционированным гепарином в течение короткого периода времени (5-7 дней). или сравнивали НМГ с плацебо в течение длительного периода времени.Не было опубликовано исследований, в которых непосредственно сравнивались бы различные продукты НМГ на фоне нестабильной стенокардии (или острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST). Одно исследование с участием 438 пациентов, рандомизированных на группы от 100 МЕ / кг эноксапарина два раза в день до 175 МЕ / кг тинзапарина один раз в день, было опубликовано в абстрактной форме, но детали относительно дизайна исследования неполны. В этом резюме Michalis et al. Сообщили о статистически значимом преимуществе эноксапарина по сравнению с тинзапарином в отношении частоты рецидивов нестабильной стенокардии через 7 дней, но не было различий в частоте смерти, инфаркта миокарда или рецидива стенокардии.Через 30 дней не было разницы в частоте повторной госпитализации или смерти, но была большая потребность в острой реваскуляризации в группе тинзапарина. Наблюдаемые различия в «мягких» конечных точках рецидивирующей стенокардии и реваскуляризации могут быть связаны с разным режимом дозирования, дозированием один раз в день по сравнению с дозированием два раза в день, и неясно, было ли это двойным слепым исследованием.

В метаанализе клинических испытаний, опубликованных до 2000 г., Eikelboom et al. Специально проанализировали 5 испытаний, в которых сравнивали НМГ с внутривенным нефракционированным гепарином, и проанализировали результаты по используемому продукту НМГ. 31 Они обнаружили, что использование НМГ привело к умеренному, но не статистически значимому снижению риска смерти или инфаркта миокарда по сравнению с нефракционированным гепарином, и не было никаких существенных различий между продуктами НМГ. Они отметили, что в некоторых исследованиях сообщалось о снижении краткосрочного риска рецидива стенокардии, но не было никакой разницы в необходимости реваскуляризации. Эти авторы признают, что два клинических испытания эноксапарина (ESSENCE и TIMI IIB) показали превосходство этого НМГ по сравнению с обычным гепарином, тогда как испытания, в которых изучались дальтепарин и надропарин, не показали разницы.Однако из-за различий в дизайне исследований авторы пришли к выводу, что единственный метод определения того, превосходит ли один препарат другой, — это прямое сравнение их в клиническом исследовании.

Каул и Шах тщательно изучили ту же литературу и пришли к аналогичным выводам. 32 Они отметили, что наиболее убедительные доказательства превосходства НМГ по сравнению с нефракционированным гепарином были ограничены исследованиями, которые включали «более мягкие» конечные точки рецидива стенокардии и срочной реваскуляризации, а не повторный инфаркт миокарда или смертность, а преимущества НМГ были только для пациентов с высоким риском.Они предупреждают, что польза от LMWH может быть преувеличена из-за использования более субъективных мягких конечных точек. Исследования, в которых использовалась агрессивная интервенционная стратегия (ESSENCE и TIMI IIB-эноксапарин), очевидно, повлияли на скорость реваскуляризации (а также на фармакоэкономические результаты) по сравнению с исследованиями, в которых использовалась более консервативная стратегия (FRIC-далтепарин). Авторы также пришли к выводу, что единственный способ определить, лучше ли один НМГ, чем другой, — это провести рандомизированное исследование.

Производитель эноксапарина настойчиво добивался одобрения FDA для использования этого НМГ по многим показаниям, включая профилактику венозной тромбоэмболии после замены тазобедренного и коленного суставов, после перелома бедра, после общей хирургии, лечения венозной тромбоэмболии и профилактики острого тромбоза у пациентов с нестабильная стенокардия. Для сравнения, производитель далтепарина имеет одобрение FDA только по трем показаниям: для профилактики венозной тромбоэмболии после эндопротезирования тазобедренного сустава и после общей хирургии, а также для профилактики артериального тромбоза у пациентов с нестабильной стенокардией (, таблица 6, ).Никакие опубликованные исследования не оценивали эффективность далтепарина у пациентов, перенесших полную замену коленного сустава. В настоящее время тинзапарин разрешен только для лечения острой венозной тромбоэмболии.

При отсутствии исследований, сравнивающих различные продукты НМГ, и когда не проводились клинические испытания, оценивающие эффективность конкретного продукта НМГ у пациентов с конкретным показанием, какую дозу НМГ следует использовать и какой режим дозирования следует применять. использовал? Это не является серьезной проблемой для лечения тромбоза глубоких вен, поскольку были опубликованы исследования с использованием эноксапарина (одобрено FDA), тинзапарина (одобрено FDA) и далтепарина (не одобрено FDA).Однако для показаний к профилактике после тотального эндопротезирования коленного сустава имеется мало информации, которая могла бы помочь в выборе оптимальных доз тинзапарина или далтепарина.

Тинзапарин изучался у пациентов, перенесших тотальную замену коленного сустава, в дозе 75 анти-Ха МЕ / кг в день. В крупном исследовании Hull et al. Это привело к более низкой частоте венографически определяемых тромбозов, но более высокой частоте кровотечений по сравнению с профилактикой варфарином. 33 Это повышает вероятность того, что более низкая доза тинзапарина может быть оптимальной.

Является ли доза далтепарина, используемая для предотвращения тромбоэмболии после операции по замене тазобедренного сустава (5000 МЕ анти-Ха один раз в день), правильной дозой для использования после замены коленного сустава? Никакие опубликованные исследования не предоставляют данных, необходимых для принятия обоснованного решения. Аналогичная дилемма существует в отношении дозирования тинзапарина пациентам с нестабильной стенокардией.Практически все исследования, в которых оценивалось использование НМГ для профилактики венозной тромбоэмболии при других состояниях (например, травмы, нейрохирургия, медицинские пациенты), использовали эноксапарин. Какая доза дальтепарина и тинзапарина подходит этим пациентам? Является ли эффективность НМГ настолько сильной, что достаточно просто выбрать дозу, пропорциональную дозе эноксапарина?

Очевидно, что самой большой проблемой при терапевтическом обмене является определение правильной дозы препарата НМГ.Это сложно, когда нет опубликованных исследований и утвержденных FDA руководств по дозировке. Еще больше усугубляют эту дилемму тот факт, что 1) наиболее часто используемый препарат НМГ, используемый в США, эноксапарин, обычно дозируется каждые 12 часов, тогда как тинзапарин обычно дозируется один раз в день, а далтепарин — один или два раза в день; 2) предоперационные профилактические схемы, применяемые в Европе, не используются в США; и 3) в разных исследованиях с использованием одних и тех же НМГ могут использоваться разные режимы дозирования.

Например, какую дозу далтепарина или тинзапарина следует использовать для предотвращения тромбоэмболии после тотального эндопротезирования коленного сустава? Если предположить, что профилактическая доза каждого препарата должна быть пропорциональна профилактической дозе эноксапарина, и использовать одобренную FDA рекомендованную суточную дозу каждого НМГ для лечения венозной тромбоэмболии в качестве референтного соотношения, лучшая доза далтепарина составляет 6000 антибиотиков. -Xa МЕ / день, и лучшая доза тинзапарина составляет 5250 анти-Ха МЕ / день.Однако для далтепарина более логично выбрать ту же дозу, которая рекомендована для после замены тазобедренного сустава, которая составляет 5000 анти-Ха МЕ / день. В единственном исследовании тинзапарина, которое было проведено в Северной Америке, использовалось 75 анти-Ха МЕ / кг, что для пациента 80 кг составляет 6000 МЕ.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) — это лекарственно-индуцированный иммуноопосредованный синдром, который встречается у ~ 3% пациентов, получающих гепарин в течение 5 или более дней. 1 Главный антиген-мишень представляет собой мультимолекулярный комплекс фактора 4 тромбоцитов (PF4) и гепарина. Иммунные комплексы взаимодействуют с рецептором FcγII тромбоцитов, что приводит к активации тромбоцитов, образованию протромботических микрочастиц и образованию тромбина. 1 Эти антитела могут также взаимодействовать с комплексами гепаран-PF4 на эндотелиальных клетках, что приводит к экспрессии протромботической поверхности.

Диагностика HIT .HIT — это клинико-патологический диагноз. Клиническое подозрение следует вызывать у любого пациента, получавшего гепарин не менее 5 дней, у которого развивается тромбоцитопения, не имеющая другого объяснения. В это время врач должен прекратить прием гепарина, начать антикоагуляцию с альтернативным антитромботическим средством (см. Ниже) и отправить соответствующее тестирование для подтверждения диагноза. Если тестирование отрицательное, следует рассмотреть альтернативные диагнозы, но может быть показано дополнительное тестирование на ГИТ.

Диагностические тесты для HIT делятся на функциональные и иммунологические тесты.Функциональные анализы включают анализы высвобождения С-серотонина 14 и агрегации тромбоцитов. 1 Оптимальная чувствительность и специфичность любого анализа достигается при использовании промытых тромбоцитов, а не плазмы, обогащенной тромбоцитами. 1 Недавно было описано несколько методов проточной цитометрии, которые могут приблизиться к уровню чувствительности, полученному с помощью анализа высвобождения С-серотонина 14 . 2 В отличие от функциональных анализов, иммунологические анализы обнаруживают связывание антител с иммобилизованными комплексами гепарин-PF4. 3 Однако иммуноанализ может иметь меньшую диагностическую специфичность для клинического синдрома HIT, поскольку он, по-видимому, выявляет развитие антител у некоторых пациентов, у которых не развивается тромбоцитопения или другие проявления синдрома. 4

Управление HIT . При появлении клинического подозрения на ГИТ терапевтическое лечение состоит из двух этапов: (1) устранение иммунного стимула путем прекращения терапии гепарином; и (2) ингибирование тромбина либо напрямую, либо путем блокирования образования нового тромбина.Хотя прекращение приема гепарина необходимо, этого недостаточно для предотвращения тромбоза у пациентов с изолированной тромбоцитопенией. В одном исследовании более половины пациентов с изолированной тромбоцитопенией перенесли тромбоэмболические осложнения в течение первых 30 дней после отмены гепарина. 5 Следовательно, некоторые авторитеты рекомендуют пациентам с изолированной тромбоцитопенией получать альтернативный антикоагулянт, по крайней мере, до тех пор, пока тромбоцитопения не исчезнет.

В настоящее время доступны четыре парентеральных антикоагулянта, которые можно использовать у пациентов с ГИТ ( Таблица 7, ).Лепирудин — это рекомбинантный аналог гирудина, который получил одобрение FDA в 1998 году для пациентов с HIT. Дозирование зависит от веса, с желаемым целевым отношением АЧТВ от 1,5 до 2,5. 6 Поскольку препарат выводится через почки, необходимо корректировать дозу для пациентов с почечной недостаточностью, и это не рекомендуется, если креатинин сыворотки превышает 6,0 мг / дл. Одна проблема, которая может возникнуть с лепирудином, заключается в том, что антигирудиновые антитела вырабатываются примерно у 40% пациентов, получавших лепирудин. 7 У некоторых пациентов это может привести к усилению антикоагулянтного эффекта из-за задержки почечной элиминации активных комплексов лепирудин-антигирудин. 7

Аргатробан — это синтетический прямой ингибитор тромбина, получивший одобрение FDA для лечения пациентов с HIT (таблица 7). Дозирование зависит от веса, а АЧТВ используется для мониторинга. ПВ также удлиняется у пациентов, принимающих аргатробан, что может осложнить начало терапии варфарином у этих пациентов. В отличие от лепирудина, аргатробан метаболизируется в печени и может применяться у пациентов с почечной недостаточностью.Однако у пациентов с печеночной недостаточностью может потребоваться корректировка дозы.

Данапароид представляет собой гетерогенную смесь негепариновых гликозаминогликанов, которые обладают преимущественно антифакторной активностью Ха (Таблица 7). Перекрестная реактивность с гепарин-зависимыми антителами от пациентов с HIT может быть продемонстрирована в анализах in vitro у от ~ 10% до 40% протестированных пациентов (в зависимости от чувствительности анализа), но это обычно клинически несущественно. 8 Данапароид имеет длительный период полувыведения и выводится почками, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью. Однако, в отличие от лепирудина и аргатробана, он не влияет на ПВ, что является преимуществом у пациентов, переходящих на варфарин.

Бивалирудин представляет собой синтетический пептид из 20 аминокислот на основе гирудина, который связывается как с анион-связывающим экзозитом, так и с каталитическим сайтом фермента тромбина.Бивалирудин был одобрен для использования в качестве антикоагулянта у пациентов с нестабильной стенокардией, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Он также успешно применялся у пациентов с ГИТ. В отличие от лепирудина, бивалирудин является обратимым ингибитором тромбина, что может объяснить более низкую частоту кровотечений, наблюдаемых при применении бивалирудина, по сравнению с гепарином. 9 Дозирование основано на весе, и большая часть доступной информации предоставляет рекомендуемые целевые АКТ для пациентов, подвергающихся ЧКВ.ПВ и аЧТВ также продлеваются при применении бивалирудина 10 , а при почечной недостаточности рекомендуется корректировка дозы.

Несколько дополнительных вопросов имеют отношение к ведению пациентов с HIT. Во-первых, терапию варфарином не следует назначать пациентам с острым HIT, если они не получают одновременного лечения одним из антитромботических средств, описанных выше. В этом случае варфарин может быть связан с разрушительным событием, известным как венозная гангрена конечностей (обсуждается ниже).Во-вторых, частота ГИТ у НМГ значительно ниже, чем у нефракционированного гепарина, но после развития ГИТ все НМГ противопоказаны. Наконец, гепарин-зависимые антитела, по-видимому, являются временными, со средним временем до исчезновения антител из сыворотки от 50 до 85 дней, в зависимости от используемого анализа. 11 Важность этого наблюдения заключается в том, что пациент с историей HIT, но без признаков циркулирующих антител, может быть кратковременно повторно подвергнут воздействию гепарина для необходимой процедуры, такой как кардиохирургия или сосудистая хирургия.Если антикоагулянтная терапия необходима в течение более длительного периода времени, тогда следует выбрать один из альтернативных антикоагулянтов, перечисленных в таблице 7.

Диагноз ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) во время беременности осложняется несколькими факторами, в том числе тем, что клинический диагноз неточен, а некоторые диагностические тесты потенциально вредны для плода. С другой стороны, диагноз ТГВ или ТЭЛА у беременной пациентки имеет большое значение для ухода за ней во время беременности, а также влияет на последующие решения относительно оральных контрацептивов и заместительной терапии эстрогенами.Поэтому очень важно поставить точный диагноз.

Рациональный подход к диагностике ТГВ у беременной пациентки должен начинаться с импедансной плетизмографии (IPG) или ультразвукового исследования. 13 Если отрицательный результат и у пациента сохраняются симптомы, можно использовать либо серийное неинвазивное тестирование, либо венографию с защитой живота. При подозрении на тромбоз вен малого таза можно использовать магнитно-резонансную томографию.Для диагностики ТЭЛА сначала необходимо выполнить вентиляционно-перфузионное сканирование. 13 Пациентам с недиагностическим сканированием перфузии может быть полезно ультразвуковое исследование ног, хотя при таком подходе не будет обнаружен тромбоз тазовых вен. При необходимости следует провести спиральную КТ или легочную артериографию.

Беременность у пациентки, получающей хроническую антикоагулянтную терапию, представляет несколько проблем.С точки зрения плода, производные кумарина проникают через плаценту и могут вызывать тератогенные, а также геморрагические осложнения у развивающегося плода. Варфариновая эмбриопатия («фетальный варфариновый синдром») относится к специфическому тератогенному эффекту, который проявляется примерно у 6,4% живорожденных, подвергшихся воздействию варфарина на сроке от 6 до 12 недель беременности. 14 Характерные аномалии этого синдрома включают гипоплазию носа и / или пунктирные эпифизы. С другой стороны, аномалии ЦНС могут отражать внутричерепное кровоизлияние, которое может происходить на протяжении всей беременности.Ни нефракционированный гепарин, ни НМГ не проникают через плаценту, и несколько исследований показали, что эти препараты безопасны для плода. 15

С точки зрения матери, использование гепарина на протяжении всей беременности связано с несколькими потенциальными проблемами, включая кровотечение, HIT и остеопороз, которые могут быть связаны с повышенным риском переломов. 15 Для пациентов с протезами клапанов систематический обзор литературы показал, что риск тромбоэмболического события во время беременности значительно выше при приеме гепарина (в низких дозах или в скорректированной дозе), чем при применении варфарина. 14 Это может частично отражать недостаточное дозирование гепарина. НМГ успешно использовались у женщин с венозной тромбоэмболией, а также с протезами клапанов и имеют более низкий риск развития ГИТ и остеопороза, но это не изучалось тщательно у пациентов с протезами клапанов. 15

В условиях неожиданной беременности оптимальным подходом было бы отменить варфарин, как только беременность была обнаружена, и перевести пациентку на гепарин или НМГ. 15 Для запланированной беременности можно использовать два подхода: (1) продолжать прием варфарина, часто выполнять тесты на беременность и переходить на терапевтический гепарин или НМГ при наступлении беременности; или (2) заменить варфарин терапевтическим гепарином или НМГ до попыток зачатия. 15 В любой ситуации пациенты могут продолжить лечение гепарином или НМГ или вернуться к варфарину после 12 недели беременности и продолжить прием варфарина до середины третьего триместра, после чего им следует возобновить прием гепарина или НМГ до родов. 15 Однако не все специалисты согласны с этим подходом, и некоторые рекомендуют избегать варфарина на протяжении всей беременности. 13 Кроме того, недавнее исследование показало, что дети, подвергшиеся воздействию кумаринов в утробе матери, имели повышенный риск «незначительной неврологической дисфункции» и более низкий коэффициент интеллекта (IQ <80). 16

Проведение антикоагулянтной терапии во время родов может быть затруднено.НМГ были связаны с развитием гематомы позвоночника после нейроаксиальной анестезии, и некоторые выступают за то, чтобы не устанавливать эпидуральный катетер в течение 24 часов после последней инъекции НМГ. У кормящих матерей гепарин и НМГ не выделяются в грудное молоко и могут безопасно использоваться в послеродовых условиях. 15 Варфарин не вызывает антикоагулянтного эффекта у грудных детей и также может безопасно использоваться в этих условиях. 15

Клинически значимая тромбоэмболическая болезнь поражает около 15% больных раком, а серии аутопсий предполагают еще более высокую заболеваемость. 18 Несколько исследований также документально подтвердили, что пациенты с раком имеют более высокий риск рецидива ТГВ и ТЭЛА. 19, 20 Следовательно, было рекомендовано, чтобы пациенты с венозной тромбоэмболией и активным злокачественным новообразованием получали расширенный (≥ 12 месяцев) курс терапии. 21 С другой стороны, несколько исследований определили, что эти пациенты имеют более высокий риск развития геморрагических осложнений во время терапии варфарином. 22, 23 Множественные переменные влияют как на протромботический, так и на геморрагический риск у этих пациентов, и подход к профилактике и лечению тромбоэмболии должен быть индивидуальным.

Периоперационная тромбопрофилактика гепарином или НМГ может снизить риск послеоперационного ТГВ у онкологических пациентов. 18 У некоторых пациентов с высоким риском развития ТЭЛА может оказаться полезным дооперационное размещение фильтра нижней полой вены (НПВ). «Низкие дозы» варфарина или НМГ могут уменьшить тромботические осложнения, связанные с постоянными центральными венозными катетерами 24 , и могут снизить риск спонтанной тромбоэмболии у некоторых подгрупп пациентов. 25

Лечение тромбоэмболического события должно, по возможности, включать терапевтическую антикоагуляцию. Расширенный курс терапевтического лечения НМГ может быть полезен для пациентов со злокачественными новообразованиями, которые плохо питаются или получают циклическую химиотерапию, поскольку лечение варфарином у таких пациентов может быть чрезвычайно сложным. Людям с абсолютными противопоказаниями к антикоагуляции или с рецидивирующей тромбоэмболией легочной артерии, несмотря на адекватную антикоагулянтную терапию, следует рассмотреть возможность применения фильтра НПВ.В рандомизированном исследовании, посвященном роли фильтров НПВ у пациентов с ТГВ, устройство снижало частоту тромбоэмболии легочной артерии, но было связано с повышенным риском рецидива ТГВ. 26 Частота тромботических осложнений, связанных с фильтрами НПВ, может быть даже выше у пациентов с онкологическими заболеваниями, 27 , и было рекомендовано, чтобы эти пациенты также получали антикоагулянты, если это возможно.

Вызванный варфарином некроз кожи, по оценкам, встречается у 1: 100–1: 10 000 пациентов, получающих пероральную антикоагулянтную терапию. 30 Это осложнение представляет собой временный дисбаланс в путях прокоагулянта / антикоагулянта, ведущий к тромбозу мелких сосудов и последующему некрозу дермы. 30 Поражения обычно появляются в течение первой недели терапии пероральными антикоагулянтами и могут быть связаны с большими нагрузочными дозами варфарина. Обычно поражаются участки, богатые подкожной жировой клетчаткой, особенно грудь, бедра и ягодицы. Многие из этих пациентов имеют врожденный дефицит протеина C, также описаны другие состояния гиперкоагуляции. 30 Неотложная помощь включает добавление витамина К и плазмы, а также парентеральное введение антикоагулянта до заживления некротических поражений. У некоторых пациентов можно использовать варфарин для хронической антикоагуляции, но это нужно делать медленно, с низкими дозами варфарина и сопутствующей терапией гепарином, пока МНО не станет терапевтическим и стабильным. 31

Основным осложнением антикоагулянтной терапии является кровотечение.Переменные, связанные с геморрагическими осложнениями, включают: (1) интенсивность антикоагуляции; (2) одновременный прием лекарств, нарушающих нормальный гемостаз, особенно антиагрегантов; (3) продолжительность антикоагулянтной терапии; и (4) особенности пациента. 38 Характеристики пациентов, связанные с повышенным риском геморрагии, включают пожилой возраст, предшествующее желудочно-кишечное кровотечение и другие сопутствующие заболевания, включая цереброваскулярные заболевания, гипертонию, почечную недостаточность и злокачественные новообразования. 38 Прогностические модели, которые включают эти факторы, использовались для оценки риска геморрагии у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты. 38

Неотложная помощь пациенту с тяжелым кровотечением заключается в стабилизации состояния пациента, контроле кровотечения и обращении антикоагулянтного эффекта. У пациента с рецидивирующим кровотечением, но без явных этиологических факторов риска, разумно оценить возможные основные геморрагические аномалии, такие как болезнь фон Виллебранда или дисфункциональные тромбоциты.Меноррагия может быть особенно проблемной у менструирующей женщины; при отсутствии анатомических аномалий мы использовали гормональную терапию у части этих пациентов. При хроническом лечении может потребоваться корректировка целевого МНО или более частый мониторинг, прекращение сопутствующей терапии антитромбоцитами и рассмотрение относительного риска и пользы от продолжения антикоагулянтной терапии.

Антикоагулянтная терапия | Гематология, Образовательная программа ASH

Варфарин эффективен для профилактики и лечения венозных и артериальных тромбозов.По мере изучения дополнительных показаний количество пациентов, получающих варфарин, увеличивается. В результате все больше врачей и других медицинских работников должны руководить начальными днями терапии варфарином. Отсутствие опыта начала и поддерживающей терапии варфарином может привести к неправильному дозированию, что приводит к чрезмерной антикоагуляции (и риску кровотечения) или недостаточной антикоагуляции (что может продлить потребность в парентеральных антикоагулянтах и ​​быть связано с повышенным риском). тромбоза).Чтобы снизить риск несоответствующей антикоагулянтной терапии в первые дни терапии варфарином, был оценен ряд алгоритмов дозирования варфарина. Начало лечения варфарином, управляемое алгоритмом, приводит к более быстрому достижению терапевтического международного нормализованного отношения (МНО), чем простое назначение варфарина под руководством врача, и может привести к более короткому пребыванию в больнице для некоторых пациентов. 1

Пероральная антикоагулянтная терапия (ОАК) традиционно начиналась с фиксированных нагрузочных доз, которые превышают дозы, необходимые для поддержания адекватного антикоагулянтного эффекта.Исторически использовались ударные дозы до 1 мг / кг, потому что эти дозы производили протромбиновое время, превышающее нижний предел терапевтического диапазона, в пределах от 24 до 36 часов после первой дозы. Основная работа, проведенная О’Рейли и Аггелером в 1960-х годах 2 , продемонстрировала, что в этих очень больших нагрузочных дозах нет необходимости; В течение последующих 30 лет начальная доза варфарина постепенно снижалась до тех пор, пока в 1990-х годах большинство врачей не назначили варфарин в дозе, в два-три раза превышающей средние поддерживающие дозы (10-15 мг).

Недавно было поставлено под сомнение использование ударной дозы варфарина. Два рандомизированных клинических исследования показывают, что у большинства пациентов терапию варфарином следует начинать с дозы 5 мг и корректировать в соответствии с ответом на МНО. 3, 4 Использование ударной дозы варфарина 5 мг, по-видимому, снижает вероятность чрезмерной ранней антикоагуляции, улучшает резкое снижение уровня протеина C в первые дни терапии варфарином (что может быть связано с развитием состояния гиперкоагуляции. ), и, по-видимому, не продлевает время, необходимое для достижения МНО 2.0-3.0. Кроме того, связанная с этим надежная ранняя антикоагуляция может снизить потребность в определении МНО во время начала варфарина, поскольку снижается вероятность чрезмерно увеличенных значений МНО. Уменьшение количества определений МНО, необходимых в первые дни терапии варфарином, желательно, поскольку это упрощает лечение, особенно в амбулаторных условиях.

Эффективность меньших начальных доз варфарина была подтверждена в недавней статье, опубликованной O’Connell и соавторами. 5 В этом ретроспективном обзоре диаграмм, взятых из компьютеризированных записей аптек в окружной клинической больнице, сравнивались время до первого МНО 2,0 или выше, кровотечения, количество введенных доз варфарина и употребление витамина К у пожилых пациентов, получавших начальная доза варфарина около 5 мг или начальная доза варфарина около 10 мг. Среднее время до первого МНО 2,0 или более было одинаковым в двух группах, 3,4 и 3,0 дня соответственно (p = 0,38). Группа с низкой дозой продемонстрировала тенденцию к меньшему кровотечению (7 vs.13, p = 0,28) и требовало меньшего количества удерживаемых доз варфарина (11 против 18 пациентов, p = 0,27, 30 против 50 доз). Авторы приходят к выводу, что госпитализированные пациенты пожилого возраста достигли терапевтического МНО за аналогичное время независимо от их начальной дозы варфарина, но более низкая начальная доза варфарина была более эффективной.

Для некоторых групп пациентов начальная доза варфарина 5 мг является чрезмерной. В ретроспективном исследовании Ageno и Turpie изучали антикоагулянтный ответ у пациентов, перенесших плановую замену сердечного клапана. 6 В этом исследовании средняя суточная доза варфарина, необходимая для достижения терапевтического МНО, составляла 3,29 +/- 1,29 мг, в то время как средняя суточная доза варфарина в сопоставимой группе пациентов, начинающих варфарин по другим причинам, составляла 4,96 +/- 1,76 мг (р <0,001). Пациенты с заменой сердечного клапана получали чрезмерную антикоагулянтную терапию чаще, чем группа сравнения (48,8% против 21,8%, p = 0,014), и во время начала приема варфарина отменяли дозу из-за чрезмерной антикоагуляции чаще (54.7% против 28,1%, p = 0,015). Авторы делают вывод, что пациенты, начинающие пероральную антикоагулянтную терапию после замены сердечного клапана, более чувствительны к варфарину, чем пациенты, не подвергавшиеся хирургическому вмешательству, и что многим таким пациентам показаны начальные дозы варфарина менее 5 мг.

Эффективность и безопасность варфарина в решающей степени зависят от поддержания МНО в терапевтическом диапазоне. Важность поддержания хорошего контроля антикоагулянтов была продемонстрирована повторным анализом «во время лечения» исследований первичной профилактики фибрилляции предсердий. 7 Результаты этого анализа показали, что как тромбоэмболические события, так и кровотечения имели место, когда антикоагулянтный эффект варфарина выходил за пределы терапевтического диапазона, и что безопасность и эффективность варфарина повышались за счет поддержания хорошего контроля антикоагулянтов. Анализ подгрупп других исследований показал резкое увеличение риска кровотечения, когда МНО выше верхнего предела терапевтического диапазона 8– , 11 и риск тромбоэмболического события увеличивается, когда МНО падает. ниже нижнего предела. 9, 12 Следовательно, необходимо приложить все усилия для поддержания результата INR в терапевтическом диапазоне. Этому способствует установление целевого уровня МНО на среднем уровне диапазона МНО (например, 2,5 для установленного диапазона 2,0–3,0 и 3,0 для указанного диапазона 2,5–3,5).

Для увеличения «времени нахождения в терапевтическом диапазоне» (TTR) были разработаны различные вспомогательные средства. Крупные антикоагулянтные клиники могут извлечь выгоду из использования компьютеризированных систем дозирования варфарина, которые отслеживают предыдущее использование варфарина и прогнозируют будущие потребности на основе как индивидуальных, так и независимых от пациента факторов.Клиники антикоагулянтного мониторинга (AMC) со специальным персоналом или широкое использование мониторов в местах оказания медицинской помощи также могут увеличить TTR и, таким образом, повысить безопасность, эффективность и экономичность терапии варфарином. Недавно Ansell и др. Опубликовали всесторонний обзор преимуществ как максимального увеличения TTR, так и потенциальных преимуществ как мониторинга антикоагулянтами в месте оказания медицинской помощи, так и AMC. 13 Эти авторы приходят к выводу, что при определенных обстоятельствах AMC или самотестирование и мониторинг пациента снижают затраты на антикоагулянтную терапию, по сравнению с лечением под контролем врача (за счет уменьшения частоты кровотечения и связанной с ним госпитализации), увеличивают TTR (таким образом, снижение риска рецидива тромбоэмболии) и более приемлемы для пациентов.

Были также разработаны компьютеризированные программы для прямого дозирования варфарина (например, см. 14– , 17 ). В одном рандомизированном исследовании пациентов, наблюдаемых в амбулаторной клинике, опытный медицинский персонал сравнил надежность трех установленных компьютеризированных программ дозирования с дозированием варфарина. 18 Контроль МНО, достигнутый с помощью компьютеризированных программ, был аналогичен контролю, достигнутому персоналом клиники для пациентов, чье целевое МНО было 2.0–3,0, но компьютеризированные программы обеспечили значительно лучший контроль, чем эмпирическая корректировка дозировки у пациентов с более высоким целевым МНО (3,0–4,5). Во втором рандомизированном исследовании 19 101 пациенту с длительным лечением антикоагулянтами с протезами сердечных клапанов было поручено наблюдение с помощью компьютеризированной системы или эмпирическое управление обученным персоналом. Компьютерная программа была сопоставима с эмпирической системой в поддержании процентного соотношения МНО в диапазоне, но позволила сократить количество корректировок дозы на 50%.Совсем недавно крупное многоцентровое рандомизированное исследование 285 пациентов, проведенное Европейским объединением действий по антикоагуляции 20 , показало, что компьютерная программа дозирования была значительно более эффективной, чем традиционное дозирование, в достижении целевого терапевтического диапазона. Таким образом, компьютеризированная корректировка дозировки, по-видимому, имеет преимущество перед традиционным дозированием, устанавливаемым врачом, особенно если персонал, использующий последний подход, не имеет опыта. Увеличивая время в терапевтическом диапазоне, вероятно, что компьютеризированная корректировка дозирования снизит риск кровотечения (связанного с избыточной антикоагулянтной терапией) и тромбоза (связанного с неадекватной антикоагулянтной терапией).Однако ни одно из завершенных на сегодняшний день исследований, сравнивающих традиционное и компьютеризированное дозирование, не позволило выявить различия в частоте клинических исходов.

Альтернативой централизованному мониторингу варфарина является ведение пациентами их собственных антикоагулянтов с помощью портативного монитора варфарина. Польза этой терапии была недавно исследована Cromheecke et al. 21 Пятьдесят пациентов, получавших длительное лечение пероральными антикоагулянтами, были включены в рандомизированное перекрестное исследование, в котором пациенты самостоятельно принимали варфарин или находились под контролем AMC в течение 3 месяцев, а затем переходили на другую стратегию ведения.Первичной конечной точкой было количество измерений в терапевтическом диапазоне (терапевтическое целевое значение +/- 0,5 единицы INR). Исследователи обнаружили, что пациенты, получающие лечение самостоятельно, имели результаты МНО в желаемом диапазоне в 55% случаев, в то время как пациенты, находящиеся под контролем AMC, находились в этом диапазоне в 49% случаев (p = 0,06), и что пациенты были более удовлетворены самоуправлением. управления, чем с руководством клиники. Авторы приходят к выводу, что для отдельных пациентов самостоятельное ведение пероральной антикоагулянтной терапии возможно и, по-видимому, приводит к антикоагулянтному контролю, сравнимому с таковым, достигнутым в AMC.

Кровотечение — основное осложнение пероральной антикоагулянтной терапии. Рандомизированные исследования показали, что на риск кровотечения влияет интенсивность антикоагулянтной терапии и что снижение целевой интенсивности варфарина снижает риск клинически значимого кровотечения. 22, 23

Пациенты, получающие варфарин, часто имеют чрезмерно длительные результаты МНО.Это может быть связано с приемом сопутствующих лекарств, наличием сопутствующих заболеваний, изменениями в питании или без видимых причин. 24 Многочисленные исследования показали, что у пациентов, часто получающих варфарин, результаты МНО превышают терапевтический диапазон, и что такое повышение является независимым предиктором большого кровотечения. 22, 25, 26 Недавнее исследование Hylek et al. 27 подчеркнуло риск кровотечения у пациентов с чрезмерно увеличенными значениями МНО, получающих пероральную антикоагулянтную терапию; в этом исследовании 5 из 114 (4%) бессимптомных пациентов с МНО> 6.0 развилось опасное для жизни кровотечение в течение 2 недель после их повышенного значения INR, что позволяет предположить, что своевременное вмешательство для снижения продолжительного значения INR может снизить риск кровотечения у этих пациентов.

Пациенты с повышенным МНО, получающие варфарин, должны быть проверены на кровотечение. Пациентам с активным, сильным кровотечением следует вводить комбинацию витамина К в плазме внутривенно, чтобы быстро снизить МНО до нормального диапазона (см. , таблица 1, ).Из-за стоимости и рисков плазмотерапии ее следует использовать только у пациентов с острыми показаниями для немедленной отмены антикоагулянтного эффекта варфарина, и ее следует вводить вместе с парентеральным введением витамина К. Плазму не следует использовать для скорректировать умеренно пролонгированное МНО у пациента без кровотечения, и его использование у любого пациента без кровотечения не рекомендуется, учитывая эффективность перорального и внутривенного витамина К для быстрого восстановления пролонгированных значений МНО.

Не существует общепринятого метода, предназначенного для снижения чрезмерно пролонгированного МНО у пациентов без кровотечения, получающих варфарин. Самый простой и широко используемый подход — отменить варфарин и позволить МНО упасть в желаемый диапазон, после чего варфарин восстанавливается, часто в уменьшенной дозе. Безопасность этого подхода была проверена в двух крупных сериях случаев. 28, 29 В этих исследованиях в общей сложности 352 значения INR выше 6.0 произошло у 299 пациентов и только 2 пациента (0,6%) страдали кровотечением. Авторы рекомендуют рассмотреть эту стратегию у пациентов с бессимптомной варфарин-ассоциированной коагулопатией. Исследование Lousberg et al. 29 также показало, что простое прекращение приема варфарина было более рентабельным, чем введение витамина К пациентам со значениями INR от 6,0 до 10,0. Почему частота кровотечений в этих статьях (0,6% в совокупности) была ниже, чем наблюдаемая Hylek et al (4%), неясно.Хотя дизайн исследования и характеристики пациентов, включенных в эти два исследования, могут объяснить некоторые наблюдаемые различия, необходимы дополнительные проспективные исследования с достаточно большим количеством пациентов, чтобы точно судить о скорости кровотечения у пациентов, принимающих варфарин, у которых наблюдается чрезмерно длительное кровотечение. Значения INR.

Чтобы ускорить падение МНО до желаемого диапазона, витамин К часто вводят пациентам с повышенным значением МНО.Витамин К можно вводить внутривенно, подкожно или перорально. При парентеральном введении витамин К может вызывать побочные эффекты, включая резистентность к варфарину, 29– , 31 анафилактоидные реакции, 32– , 34 и кожные реакции. 35 Кроме того, парентеральное введение неудобно и требует посещения врача.

Внутривенное введение витамина К быстро и надежно снижает чрезмерно пролонгированные значения МНО до нормального.Shetty et al. 31 вводили 1,0 или 0,5 мг витамина К внутривенно последовательно пациентам с избыточным эффектом варфарина. Десять пациентов получили 1,0 мг витамина К внутривенно (среднее МНО на момент обращения 10,5), в то время как 21 пациент получил 0,5 мг внутривенно (среднее МНО на момент обращения 10,3). У пяти пациентов, получавших 1,0 мг, наблюдалось «обратное изменение» их антикоагуляции (МНО <2,0 через 24 часа), в то время как у 2 пациентов наблюдалось стойкое удлинение их МНО через 24 часа. Из 21 пациента, получавшего 0.5 мг внутривенно, 7 из них имели МНО> 3,0 через 24 часа, в то время как ни один из них не был «полностью восстановлен». Об осложнениях терапии не сообщалось. Аналогичные результаты были также получены Anderson et al. 36 Хотя эти данные свидетельствуют о том, что внутривенное введение витамина К безопасно и эффективно для лечения чрезмерно увеличенных значений МНО у пациентов, получающих варфарин, две проблемы привели к недостаточному использованию внутривенного витамина К. Первая проблема — это риск анафилактоидных реакций. Хотя это часто встречается и, вероятно, чаще встречается у пациентов, которые быстро получают большие внутривенные дозы, истинная частота этого осложнения, вероятно, невысока.Медленное внутривенное введение (т.е. 1-2 мг в течение 20-30 минут) витамина К, по-видимому, связано с низким риском анафилаксии. Вторая проблема связана с устойчивостью к варфарину из-за чрезмерно больших доз витамина К. Введение доз, превышающих 1-2 мг внутривенно, вероятно, будет связано с этим осложнением, и поэтому его следует избегать. Нет показаний для больших доз витамина К, так как даже очень длительные значения МНО быстро реагируют на небольшие (0,5–1 мг) внутривенные дозы витамина К.

Хотя витамин К широко используется для лечения коагулопатии, связанной с варфарином, подкожное введение витамина К относительно неэффективно. Nee et al. 37 провели рандомизированное двойное слепое исследование, в котором пациенты без кровотечения со значениями INR от 6,0 до 20,0 получали витамин K подкожно или внутривенно. Независимо от пути, пациенты со значениями INR от 6 до 10 получали 0,5 мг витамин К, тогда как те, у кого значения от 10 до 20, получали 3 мг витамина К.Тридцать три пациента были рандомизированы для подкожного введения витамина К, в то время как 22 пациента получали витамин К. Внутривенно. Через 24 часа после введения исследуемого препарата 45% пациентов в группе подкожного введения имели МНО менее 4,5 по сравнению с 95% пациентов. Пациенты в группе внутривенного введения. Удивительно, но чрезмерная коррекция МНО чаще происходила в группе подкожного введения (42%), чем в группе внутривенного введения (23%). Точно так же Raj et al. 38 выполнили одно слепое рандомизированное исследование, в которое были включены пациенты без кровотечения со значениями INR более 6.0 для получения 1 мг внутривенного или подкожного витамина К. Через восемь часов после введения исследуемого препарата 9% пациентов в группе подкожного введения и 82% пациентов в группе внутривенного введения имели МНО менее 5,0. Через 24 часа 64% пациентов в группе подкожного введения и 82% пациентов в группе внутривенного введения имели значение МНО менее 5,0. Взятые вместе, эти исследования подтверждают утверждение о том, что если желательно быстрое снижение МНО, целесообразно введение витамина К внутривенно, поскольку он начинает снижать МНО в течение 8 часов.Кроме того, эти исследования показывают, что подкожное введение витамина К относительно неэффективно и что его использование связано с чрезмерной коррекцией МНО.

Чтобы избежать неудобства и токсичности парентерального витамина К, в последнее время интерес сосредоточен на использовании перорального витамина К для лечения варфарин-ассоциированной коагулопатии. При использовании в дозах 1-2,5 мг пероральный витамин К, по-видимому, не отменяет антикоагулянтный эффект варфарина, и его использование не было связано с анафилактоидными или кожными реакциями. 39, 40 Кроме того, пероральный прием витамина К не требует инъекций и, в большинстве стран, продается без рецепта. Следовательно, он может вводиться пациентом, медсестрой или фармацевтом без рецепта врача. Косгриф впервые сообщил об использовании перорального витамина К для снижения антикоагулянтного эффекта варфарина. 41 В современную эпоху первое рандомизированное испытание перорального приема витамина К было проведено Pengo et al. 40 Это исследование продемонстрировало эффективность перорального приема витамина К у пациентов с варфарин-ассоциированной коагулопатией.Два дополнительных рандомизированных контролируемых исследования подтвердили эффективность низких доз перорального витамина К. Наша группа 42 сообщила о результатах рандомизированного исследования, в котором 92 пациента со значениями МНО 4,5-10,0 были случайным образом распределены для приема 1 мг перорального витамина. К или плацебо. Первичной конечной точкой была доля пациентов со значением МНО 1,8–3,2 на следующий день после исследуемого препарата. У 25 из 45 пациентов (56%), получавших витамин К, и у 9 из 44 (20%) пациентов, получавших плацебо, значение МНО было равно 1.8–3,2 на следующий день после введения исследуемого препарата (p = 0,001; OR 0,21, 95% ДИ: 0,07,0,57). Ни у одного пациента, получавшего витамин К, и у 4 пациентов (9%), получавших плацебо, не было увеличения значений МНО на следующий день после введения исследуемого препарата (p = 0,056), и у 7 пациентов (16%), получавших витамин K, и ни один из тех, кто получал плацебо, не имел значения INR менее 1,8 на следующий день после введения исследуемого лекарственного средства (p = 0,012). Значения МНО были значительно выше в группе плацебо, чем в группе витамина К, как в первый, так и во второй дни исследования, но впоследствии были сопоставимы.Объединенные результаты наших проспективных исследований, в которых изучалась полезность 1 мг перорального витамина К для лечения коагулопатии, связанной с варфарином, суммированы на Рис. 1 . Аналогичные результаты были получены Patel et al. 43 Одной из проблем, вызывающих обеспокоенность по поводу перорального приема витамина К для лечения коагулопатии, связанной с варфарином, является его нарушение всасывания у пациентов с заболеваниями печени. Однако недавнее исследование показывает, что большие дозы витамина К перорально (20 мг менадиола перорально ежедневно в течение 3 дней) эффективны для лечения пролонгированных значений МНО у пациентов с холестатической болезнью печени. 44

Ведение пациентов с кровотечением при приеме пероральных антикоагулянтов должно быть индивидуальным и зависит от нескольких факторов, включая тяжесть и локализацию кровотечения и МНО при кровотечении. Для пациентов, у которых наблюдается относительно небольшое кровотечение из доступного участка, например носовое кровотечение или кровотечение из ран, может быть достаточно местного сдавливания с уменьшением или отменой варфарина или без него.Пациентам с тяжелым кровотечением или кровотечением в критическом органе требуется более агрессивное лечение. Внутривенное введение витамина К в сочетании со свежезамороженной плазмой или концентратом протромбинового комплекса приведет к немедленному и устойчивому снижению значения МНО. При этом показании эффективны дозы витамина К от 1 мг, применяемые в сочетании с плазмой или комплексами свертывания крови. 31 Для пациентов с опасным для жизни кровотечением использование концентратов протромбинового комплекса может быть предпочтительнее свежезамороженной плазмы.Так, Cartmill et al. 45 выполнили проспективное исследование, в котором эффективность концентрата протромбинового комплекса сравнивалась со свежезамороженной плазмой у пациентов, которым требовалось нейрохирургическое вмешательство в результате кровоизлияния, связанного с варфарином. У пациентов, получавших концентраты протромбинового комплекса, наблюдалось более быстрое и полное устранение избыточной антикоагуляции. Сходные результаты были получены Макрисом и др., 46 , которые продемонстрировали, что концентраты фактора свертывания крови более эффективно корректируют повышенное МНО, чем свежезамороженная плазма.Три основных проблемы ограничивают использование концентратов протромбинового комплекса у пациентов с опасным для жизни кровотечением. Первый — это боязнь тромботических осложнений, которые, как сообщается, возникают после его приема, особенно у пациентов с тяжелым заболеванием печени. Во-вторых, это ограниченная доступность этих продуктов, а в-третьих, незнание их полезности. Вероятность тромбоза после приема этих продуктов пациентам, не страдающим тяжелой печеночной недостаточностью, неизвестна; в результате точные оценки этого риска придется ждать проспективных исследований.Недостаток знаний и ограниченный доступ к этим продуктам можно будет исправить только в том случае, если будут проведены адекватные и методологически строгие исследования, которые продемонстрируют, что концентраты факторов свертывания крови более эффективны, чем замороженная плазма, у пациентов, принимающих варфарин, у которых наблюдается опасное для жизни кровотечение.

Долгосрочное ведение пациентов с кровотечением при приеме пероральных антикоагулянтов, которым требуется защита от системной эмболии (например,грамм. пациентов с механическими сердечными клапанами или с фибрилляцией предсердий и другими факторами риска) проблематично. Если кровотечение происходит, когда МНО превышает терапевтический диапазон, лечение варфарином часто можно возобновить после остановки кровотечения и устранения причины (если она определена). Более пристальное внимание к контролю варфарина может снизить риск нежелательного рецидивирующего удлинения МНО. Если кровотечение происходит, когда пациент находится в терапевтическом диапазоне, лечение более проблематично. Для пациентов с механическими протезами клапанов (и сохраняющимся повышенным риском кровотечения) разумно стремиться к менее интенсивному МНО, равному 2.0–2,5 (а не 2,5–3,5). Для пациентов с фибрилляцией предсердий (и сохраняющимся риском увеличения кровотечения) целевой диапазон антикоагулянтов может быть уменьшен с 2,0–3,0 до 1,5–2,0 с ожиданием снижения эффективности, но не отмены. 47 В качестве альтернативы можно использовать аспирин для замены варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Три препарата с низким молекулярным весом гепарина (НМГ) теперь доступны для клинического использования в США: эноксапарин, далтепарин и тинзапарин. Без сомнения, существуют различия в химическом составе этих продуктов, и FDA США классифицировало их как отдельные препараты. .Однако эти гепариновые продукты имеют так много общих химических характеристик и, по-видимому, обладают такой одинаковой степенью клинической эффективности, что для журнальных и книжных статей обычным делом является просто называть эти продукты в общем как НМГ. Делая рекомендации по антикоагулянтной терапии, консенсусная конференция Американского колледжа грудных врачей относится только к «НМГ», а не к какому-либо конкретному продукту для конкретного показания. 1, 2

Тем не менее, все чаще возникают споры о том, действительно ли эти НМГ терапевтически (или клинически) эквивалентны. 3– , 5 Основная проблема заключается в том, будут ли результаты крупных клинических испытаний с использованием конкретного продукта НМГ по определенному показанию, например использование эноксапарина для предотвращения венозной тромбоэмболии у пациентов с травмами может быть экстраполировано и применено к другому продукту НМГ. 6, 7 Вопросы, которые мотивируют эту дискуссию в медицинском сообществе, неудивительно: 1) стоимость этих продуктов и 2) уместность оценки этих продуктов как терапевтически эквивалентных и взаимозаменяемых.

Фармацевтические фирмы и, в некоторой степени, исследователи вложили время и миллионы долларов в завершение многих крупных рандомизированных исследований с использованием определенного продукта, предполагая, что результаты их исследований должны применяться только к их конкретному продукту из НМГ. 8 Больницы и системы здравоохранения, с другой стороны, обременены экспоненциально растущими затратами на приобретение лекарств и сталкиваются с огромным давлением, направленным на минимизацию затрат на лекарства за счет использования наименее дорогих эффективных продуктов. 9 Врачи и администраторы аптек, которые делают вывод, что НМГ терапевтически взаимозаменяемы, обращают внимание на тот факт, что существует скудная литература, показывающая какие-либо «клинически значимые» различия между лекарствами; следовательно, они «клинически взаимозаменяемы». Клиницисты могут оказаться посередине, желая использовать наиболее эффективное и в то же время самое дешевое лекарство. В то время как литература может поддерживать эффективность одного указанного НМГ, больница может выбрать другой НМГ для своего формуляра.Итак, каковы различия, если таковые имеются, между доступными в настоящее время продуктами из НМГ? Будут обсуждены следующие вопросы: 1) Каковы биохимические и фармакологические различия между доступными в настоящее время НМГ и какова основа этих различий? 2) Приводят ли эти различия к разным биологическим эффектам у людей? 3) Приводят ли эти различия (если есть) к клинически значимым различиям в эффективности и безопасности?

Нефракционированный гепарин — это гетерогенная группа гликозаминогликанов, образующихся в тучных клетках, состоящая из основной структуры из чередующихся сахаридных остатков уроновой кислоты и глюкозамина. 10 Сахариды модифицируются рядом ферментов, которые изменяют молекулярную структуру, производя химические модификации в определенных участках, таких как добавление фрагмента сульфата или глюкуроновой кислоты. Основное ядро ​​гепарина, которое действует как антикоагулянт, находится в коротких полисахаридных фрагментах, которые взаимодействуют с антитромбином (AT), и точный биологический эффект варьируется в зависимости от количества полисахаридов во фрагменте. Очень короткие фрагменты гепарина, такие же короткие, как пентасахарид, способны усиливать действие AT, что приводит к ингибированию активированного фактора X.Этот эффект измеряется как активность против Ха. Для того, чтобы эффективно катализировать ингибирование тромбина AT, необходимы более длинные молекулы полисахарида, более 16 единиц. 11 Таким образом, если гепарин расщепляется на молекулы меньшего размера, относительное ингибирование фактора Xa и фактора IIa будет варьироваться в зависимости от относительного количества сахаридных фрагментов с более чем 16 единицами (больший эффект антитромбина) и менее 16 единицами (больше анти-тромбиновым эффектом). -Xa эффект). Неясно, какой эффект важнее для максимального подавления тромбоза.

Нативный гепарин, очищенный из коровьего или свиного происхождения, довольно неоднороден, со средней молекулярной массой от 11000 до 17000 дальтон и размером фрагментов от 6000 до 25000 дальтон.

НМГ представляют собой совокупность молекул гепарина со значительно более низкой средней молекулярной массой, чем обычный нефракционированный гепарин. 10 Все продукты с НМГ вводятся подкожно с отличной биодоступностью. Четыре продукта LMWH были одобрены FDA для использования в США. Три, которые коммерчески доступны в настоящее время, и способ их получения показаны в Таблице 2 . Другие продукты с низкомолекулярным гепатитом, используемые в Европе и других странах, включают ревипарин, надропарин и цертопарин.

Поскольку эти продукты выделяют более короткие фрагменты гепарина с использованием различных химических методов, между ними существуют различия в размере и молекулярном уровне.Химические или ферментативные методы расщепления нативного гепарина приводят к различиям в размере и химической структуре молекул сахаридов, которые впоследствии выделяются. 12

Основные антикоагулянтные свойства LMWH являются результатом способности небольших фрагментов связываться с AT и инактивировать факторы Xa и IIa. Однако есть доказательства того, что НМГ, как и нефракционированный гепарин, высвобождают ингибитор пути тканевого фактора (TFPI), который также действует как антикоагулянт. 13 Относительная эффективность различных продуктов НМГ при измерении с использованием анализов на анти-Ха или анти-IIa (аЧТВ), вероятно, обусловлена ​​различиями в относительной численности полисахаридных фрагментов с менее 16 остатками по сравнению с фрагментами с более чем 16 остатков. Уровень анти-Ха активности в плазме, по-видимому, не коррелирует с антитромботической эффективностью ни на кроличьей модели 14 , ни на людях. 15 Таблица 3 суммирует некоторые ключевые характеристики различных продуктов LMWH.

Фарид и его коллеги продемонстрировали in vitro и in vivo различия между этими продуктами НМГ. 16, 17 Например, 30% эноксапарина нейтрализуется сульфатом протамина по сравнению с 40% для далтепарина и 60% для тинзапарина. Некоторые фармакокинетические различия также существуют при исследовании на нормальных людях без тромбоза. Например, для далтепарина период полувыведения анти-Ха активности равен 2.4 часа, тинзапарина — 3,0 часа, эноксапарина — 4,3 часа. 18 Однако высвобождение TFPI сравнимо у нормальных субъектов мужского пола, получавших 50, 100 и 200 МЕ анти-Ха либо дальтепарина, либо эноксапарина, даже несмотря на то, что результирующая активность анти-Ха через 2-6 часов значительно различается. 19 На основе множества анализов in vitro и сравнений in vivo на моделях животных (эффективность фармакопеи США , содержание гликозаминогликанов, кровотечение из уха кролика, тромбоз яремной вены кролика и т. Д.) существуют различия между препаратами НМГ. 12, 16 Некоторые из измеренных различий между препаратами могут отражать разницу в вводимой дозе, поскольку не существует четкого или общепринятого метода определения эквивалентных доз. Например, продукты с одинаковой активностью против Xa по массе могут иметь неодинаковую активность против IIa.

Хотя различия существуют, продукты НМГ, по-видимому, очень похожи по антитромботическому эффекту, измеренному на различных животных моделях и на людях.Например, в модели острого тромбоза глубоких вен у собак, когда 100 анти-Ха МЕ / кг эноксапарина дважды в день сравнивают с 200 анти-Ха МЕ / кг далтепарина, вводимого один раз в день, измеренное подавление распространения тромба измеренные с использованием чувствительного радиоактивно меченного антитела против фибрина, практически идентичны. 20 Действительно, удивительно, что не было сообщений о серьезных различиях в измеренной in vivo эффективности или безопасности любого из этих продуктов. Недавнее исследование Montalescot et al. Предполагает, что среди пациентов с нестабильной стенокардией может наблюдаться большее подавление высвобождения фактора фон Виллебранда в течение первых 48 часов среди пациентов, получавших эноксапарин, по сравнению с далтепарином, 21 и более высокими уровнями фон Виллебранда. Фактор Виллебранда предсказывает неблагоприятные исходы.Однако эти данные были собраны ретроспективно у субъектов, участвовавших в нескольких различных клинических исследованиях, и анализ не включал поправок на демографические переменные, тяжесть заболевания или дизайн исследования. Подобные наблюдения подтверждают вывод о том, что единственный способ определить, существуют ли клинически значимые различия в доступных препаратах НМГ, — это их прямое сравнение в рандомизированных клинических испытаниях. К сожалению, в литературе было опубликовано немного таких исследований, и большинство из них недостаточно полно для определения различий в эффективности или безопасности.Таким образом, остается лишь косвенное сравнение испытаний, в которых в основном сравнивают нефракционированный гепарин или варфарин с НМГ, и эти испытания неоднородны в отношении популяции пациентов, терапевтических показаний, поддающихся оценке результатов и статистической мощности.

FDA рассматривает каждый продукт НМГ как отдельный препарат. Таким образом, эти продукты не могут быть заменены на законных основаниях. Чтобы получить одобрение FDA для конкретного показания, каждый производитель должен предоставить строгие доказательства эффективности, основанные на надлежащим образом проведенных клинических испытаниях.Продукты, которые содержат одно и то же лекарство с одинаковой силой действия, лекарственной формой и способом введения, можно заменять местами и заменять их эквивалентами-дженериками (после истечения срока действия патента).

Тот факт, что два продукта классифицируются FDA как отдельные лекарства, не мешает больницам или планам здравоохранения решить, что два разных продукта по существу одинаковы, и поменять их местами в своих формулярах.В большинстве больниц замена одного лекарственного препарата другим обычно производится комитетом аптек и терапевтов с одобрения медицинского персонала. У Американской медицинской ассоциации есть список критериев, необходимых для того, чтобы формулярный «терапевтический обмен» считался приемлемым (www.ama-assn.org/apps/pf_online/pf_online). Такому обмену следует противопоставить «терапевтическую замену», которая определяется как действие по отпуску альтернативного лекарства без предварительного разрешения, и против которого категорически возражает АМА.

Приемлемость терапевтической замены одного НМГ другим основывается на формальной оценке препарата беспристрастными экспертами. Этот процесс основан на тщательной оценке всей доступной литературы, касающейся клинической эффективности, безопасности и рентабельности каждого препарата по каждому показанию. В отсутствие прямых сравнительных исследований суждение должно быть основано на косвенном сравнении результатов клинических испытаний, в которых участвуют пациенты с одинаковыми показаниями.Должен использоваться тот же контрольный препарат или препарат сравнения (например, нефракционированный гепарин), должны использоваться сопоставимые дозы НМГ, а также должны использоваться аналогичные методология и критерии оценки результатов. Следует иметь в виду, что результаты между исследованиями могут отличаться, если сравниваемое лекарство, такое как внутривенный гепарин, не вводится одинаковым образом. Результаты метаанализов, объединяющих результаты исследований с использованием препаратов НМГ, в значительной степени зависят от всех этих предположений. Терапевтический обмен затрудняется в случае НМГ, потому что это может потребовать некоторых догадок при выборе оптимальной дозы НМГ для использования, если не было клинических исследований (например,g., тинзапарин для профилактики ТГВ после травм).

В большом количестве исследований оценивалась эффективность НМГ в профилактике венозной тромбоэмболии после хирургического вмешательства, особенно при плановом тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава и плановом тотальном эндопротезировании коленного сустава. 1 Фактически, профилактика венозной тромбоэмболии — единственное клиническое показание, для которого были завершены клинические испытания, в которых напрямую сравниваются различные продукты НМГ. 22 В подавляющем большинстве этих клинических испытаний НМГ сравнивали с подкожно вводимыми обычным нефракционированным гепарином, варфарином или плацебо в течение различных периодов времени. В самых последних клинических испытаниях использовались рентгенографические данные о тромбозе через 7-12 дней после операции в качестве суррогатной меры для представляющего интерес исхода, клинически значимой тромбоэмболии. Мета-анализ в целом показал, что НМГ превосходят нефракционированный гепарин и плацебо. 23– , 26

Planes et al. Во Франции провели большое многоцентровое исследование, в котором сравнивали эноксапарин 4000 к фактору IU Xa один раз в день с тинзапарином 4500 ME к фактору Xa один раз в день, которое начиналось перед операцией и вводилось ежедневно после полной замены тазобедренного сустава до выполнения венограммы 12. 14 дней после операции. 22 Этот протокол дозирования не отражает практику большинства хирургов-ортопедов в США, но он типичен для современной практики в Европе. Из 499 пациентов, включенных в исследование, 440 была проведена венография (результаты представлены в Таблице 4 ).

Используя предопределенное статистическое определение эквивалентности, результаты исследования показали, что два препарата НМГ были эквивалентны. Интересно, что значительно более высокие уровни анти-фактора IIa были обнаружены среди пациентов, получавших тинзапарин, тогда как значительно более высокие уровни анти-фактора Xa были обнаружены в группе эноксапарина. 27 Это согласуется с другими сообщениями, показывающими, что тинзапарин обладает большей анти-IIa-активностью и меньшей анти-Xa-активностью по сравнению с эноксапарином.

В другом небольшом рандомизированном исследовании эноксапарин сравнивали с далтепарином у пациентов с переломом бедра. 28 Небольшие дозы (2000 анти-Xa МЕ эноксапарина, 2500 анти-Xa МЕ далтепарина) были даны до операции, а большие суточные дозы (4000 анти-Xa МЕ эноксапарина, 5000 анти-Xa МЕ далтепарина) вводились после операции. .Пациенты, рандомизированные в каждую группу, имели одинаковый пол, возраст, индекс массы тела, предшествующую тромбоэмболию в анамнезе и анамнез злокачественных новообразований. Основным исходом был тромбоз глубоких вен, обнаруженный на венограмме через 9-11 дней после операции (результаты показаны в Таблице 5 ).

Исследование было очень маленьким, но его результаты показывают, что потребуется крупное клиническое испытание, чтобы выявить значительную разницу между группами лечения лекарственными препаратами.

Не было опубликовано клинических испытаний на людях, которые напрямую сравнивали бы различные препараты НМГ при лечении острой венозной тромбоэмболии. Тем не менее, промежуточный анализ большого клинического испытания был представлен в виде аннотации. Используя единый слепой протокол, Wells et al. Сравнили далтепарин, 200 МЕ / кг один раз в день, с тинзапарином, 175 МЕ / кг один раз в день, у пациентов с симптоматическим венозным тромбозом или тромбоэмболией легочной артерии (Wells PS et al, аннотация на www.cartesian-secure.com/isth3001/index_isth.htm). После включения в исследование 370 пациентов не было отмечено значительных различий между группами в частоте повторных тромбоэмболий или кровотечений.

Несколько тщательно проведенных метаанализов большого количества клинических испытаний проанализировали влияние различных продуктов НМГ на конкретные исходы рецидивирующего тромбоза и большого кровотечения. 29, 30 В анализе, проведенном Gould et al, продукт LMWH не учитывал значительных вариаций наблюдаемого снижения смертности или рецидивов тромбоэмболии. 29 Однако различные препараты НМГ действительно влияли на риск сильного кровотечения. Тинзапарин, далтепарин и надропарин были связаны с более низким риском кровотечения, тогда как эноксапарин и ревипарин были связаны с более высоким риском кровотечения, чем нефракционированный гепарин. Однако ни один препарат из низкомолекулярных гепаринов не оказался значительно лучше или хуже другого.

Dolovich и др. Провели аналогичный метаанализ 13 опубликованных исследований и пришли к аналогичным выводам. 30 Они не обнаружили существенной разницы между препаратами НМГ по частоте летальных исходов или повторной тромбоэмболии. Только надропарин был связан со значительно более низкими шансами кровотечения по сравнению с нефракционированным гепарином.

Van der Heijden и др. Недавно сообщили о результатах несколько отличающегося анализа 16 клинических испытаний, завершенных в течение 2000 г. 3 Они использовали методологию, называемую мета-регрессионным анализом, который представляет собой многомерный метод, позволяющий проводить статистическую корректировку потенциальных мешающие факторы, такие как используемый тип LMWH.Они обнаружили, что по сравнению с другими продуктами НМГ, далтепарин был связан со значительно более высокими шансами развития рецидивирующей тромбоэмболии (по сравнению с внутривенным гепарином), но он также был единственным продуктом НМГ, связанным со значительно более низкими шансами большого кровотечения. Эти данные свидетельствуют о том, что доза далтепарина, используемая в исследованиях (N = 3), 200 анти-Ха МЕ / кг в виде разовой дозы, может быть низкой по сравнению с дозами других продуктов НМГ. Однако эти результаты также можно объяснить систематическими различиями в протоколах исследований, в которых дальтепарин сравнивался с нефракционированным гепарином.Авторы приходят к выводу, что ограниченное количество исследований с использованием различных НМГ не позволяет сделать твердый вывод о клинически значимых различиях между продуктами НМГ.

В многочисленных исследованиях оценивалась эффективность НМГ в предотвращении смерти или инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией, и в большинстве исследований сравнивали использование НМГ с плацебо или нефракционированным гепарином в течение короткого периода времени (5-7 дней). или сравнивали НМГ с плацебо в течение длительного периода времени.Не было опубликовано исследований, в которых непосредственно сравнивались бы различные продукты НМГ на фоне нестабильной стенокардии (или острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST). Одно исследование с участием 438 пациентов, рандомизированных на группы от 100 МЕ / кг эноксапарина два раза в день до 175 МЕ / кг тинзапарина один раз в день, было опубликовано в абстрактной форме, но детали относительно дизайна исследования неполны. В этом резюме Michalis et al. Сообщили о статистически значимом преимуществе эноксапарина по сравнению с тинзапарином в отношении частоты рецидивов нестабильной стенокардии через 7 дней, но не было различий в частоте смерти, инфаркта миокарда или рецидива стенокардии.Через 30 дней не было разницы в частоте повторной госпитализации или смерти, но была большая потребность в острой реваскуляризации в группе тинзапарина. Наблюдаемые различия в «мягких» конечных точках рецидивирующей стенокардии и реваскуляризации могут быть связаны с разным режимом дозирования, дозированием один раз в день по сравнению с дозированием два раза в день, и неясно, было ли это двойным слепым исследованием.

В метаанализе клинических испытаний, опубликованных до 2000 г., Eikelboom et al. Специально проанализировали 5 испытаний, в которых сравнивали НМГ с внутривенным нефракционированным гепарином, и проанализировали результаты по используемому продукту НМГ. 31 Они обнаружили, что использование НМГ привело к умеренному, но не статистически значимому снижению риска смерти или инфаркта миокарда по сравнению с нефракционированным гепарином, и не было никаких существенных различий между продуктами НМГ. Они отметили, что в некоторых исследованиях сообщалось о снижении краткосрочного риска рецидива стенокардии, но не было никакой разницы в необходимости реваскуляризации. Эти авторы признают, что два клинических испытания эноксапарина (ESSENCE и TIMI IIB) показали превосходство этого НМГ по сравнению с обычным гепарином, тогда как испытания, в которых изучались дальтепарин и надропарин, не показали разницы.Однако из-за различий в дизайне исследований авторы пришли к выводу, что единственный метод определения того, превосходит ли один препарат другой, — это прямое сравнение их в клиническом исследовании.

Каул и Шах тщательно изучили ту же литературу и пришли к аналогичным выводам. 32 Они отметили, что наиболее убедительные доказательства превосходства НМГ по сравнению с нефракционированным гепарином были ограничены исследованиями, которые включали «более мягкие» конечные точки рецидива стенокардии и срочной реваскуляризации, а не повторный инфаркт миокарда или смертность, а преимущества НМГ были только для пациентов с высоким риском.Они предупреждают, что польза от LMWH может быть преувеличена из-за использования более субъективных мягких конечных точек. Исследования, в которых использовалась агрессивная интервенционная стратегия (ESSENCE и TIMI IIB-эноксапарин), очевидно, повлияли на скорость реваскуляризации (а также на фармакоэкономические результаты) по сравнению с исследованиями, в которых использовалась более консервативная стратегия (FRIC-далтепарин). Авторы также пришли к выводу, что единственный способ определить, лучше ли один НМГ, чем другой, — это провести рандомизированное исследование.

Производитель эноксапарина настойчиво добивался одобрения FDA для использования этого НМГ по многим показаниям, включая профилактику венозной тромбоэмболии после замены тазобедренного и коленного суставов, после перелома бедра, после общей хирургии, лечения венозной тромбоэмболии и профилактики острого тромбоза у пациентов с нестабильная стенокардия. Для сравнения, производитель далтепарина имеет одобрение FDA только по трем показаниям: для профилактики венозной тромбоэмболии после эндопротезирования тазобедренного сустава и после общей хирургии, а также для профилактики артериального тромбоза у пациентов с нестабильной стенокардией (, таблица 6, ).Никакие опубликованные исследования не оценивали эффективность далтепарина у пациентов, перенесших полную замену коленного сустава. В настоящее время тинзапарин разрешен только для лечения острой венозной тромбоэмболии.

При отсутствии исследований, сравнивающих различные продукты НМГ, и когда не проводились клинические испытания, оценивающие эффективность конкретного продукта НМГ у пациентов с конкретным показанием, какую дозу НМГ следует использовать и какой режим дозирования следует применять. использовал? Это не является серьезной проблемой для лечения тромбоза глубоких вен, поскольку были опубликованы исследования с использованием эноксапарина (одобрено FDA), тинзапарина (одобрено FDA) и далтепарина (не одобрено FDA).Однако для показаний к профилактике после тотального эндопротезирования коленного сустава имеется мало информации, которая могла бы помочь в выборе оптимальных доз тинзапарина или далтепарина.

Тинзапарин изучался у пациентов, перенесших тотальную замену коленного сустава, в дозе 75 анти-Ха МЕ / кг в день. В крупном исследовании Hull et al. Это привело к более низкой частоте венографически определяемых тромбозов, но более высокой частоте кровотечений по сравнению с профилактикой варфарином. 33 Это повышает вероятность того, что более низкая доза тинзапарина может быть оптимальной.

Является ли доза далтепарина, используемая для предотвращения тромбоэмболии после операции по замене тазобедренного сустава (5000 МЕ анти-Ха один раз в день), правильной дозой для использования после замены коленного сустава? Никакие опубликованные исследования не предоставляют данных, необходимых для принятия обоснованного решения. Аналогичная дилемма существует в отношении дозирования тинзапарина пациентам с нестабильной стенокардией.Практически все исследования, в которых оценивалось использование НМГ для профилактики венозной тромбоэмболии при других состояниях (например, травмы, нейрохирургия, медицинские пациенты), использовали эноксапарин. Какая доза дальтепарина и тинзапарина подходит этим пациентам? Является ли эффективность НМГ настолько сильной, что достаточно просто выбрать дозу, пропорциональную дозе эноксапарина?

Очевидно, что самой большой проблемой при терапевтическом обмене является определение правильной дозы препарата НМГ.Это сложно, когда нет опубликованных исследований и утвержденных FDA руководств по дозировке. Еще больше усугубляют эту дилемму тот факт, что 1) наиболее часто используемый препарат НМГ, используемый в США, эноксапарин, обычно дозируется каждые 12 часов, тогда как тинзапарин обычно дозируется один раз в день, а далтепарин — один или два раза в день; 2) предоперационные профилактические схемы, применяемые в Европе, не используются в США; и 3) в разных исследованиях с использованием одних и тех же НМГ могут использоваться разные режимы дозирования.

Например, какую дозу далтепарина или тинзапарина следует использовать для предотвращения тромбоэмболии после тотального эндопротезирования коленного сустава? Если предположить, что профилактическая доза каждого препарата должна быть пропорциональна профилактической дозе эноксапарина, и использовать одобренную FDA рекомендованную суточную дозу каждого НМГ для лечения венозной тромбоэмболии в качестве референтного соотношения, лучшая доза далтепарина составляет 6000 антибиотиков. -Xa МЕ / день, и лучшая доза тинзапарина составляет 5250 анти-Ха МЕ / день.Однако для далтепарина более логично выбрать ту же дозу, которая рекомендована для после замены тазобедренного сустава, которая составляет 5000 анти-Ха МЕ / день. В единственном исследовании тинзапарина, которое было проведено в Северной Америке, использовалось 75 анти-Ха МЕ / кг, что для пациента 80 кг составляет 6000 МЕ.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) — это лекарственно-индуцированный иммуноопосредованный синдром, который встречается у ~ 3% пациентов, получающих гепарин в течение 5 или более дней. 1 Главный антиген-мишень представляет собой мультимолекулярный комплекс фактора 4 тромбоцитов (PF4) и гепарина. Иммунные комплексы взаимодействуют с рецептором FcγII тромбоцитов, что приводит к активации тромбоцитов, образованию протромботических микрочастиц и образованию тромбина. 1 Эти антитела могут также взаимодействовать с комплексами гепаран-PF4 на эндотелиальных клетках, что приводит к экспрессии протромботической поверхности.

Диагностика HIT .HIT — это клинико-патологический диагноз. Клиническое подозрение следует вызывать у любого пациента, получавшего гепарин не менее 5 дней, у которого развивается тромбоцитопения, не имеющая другого объяснения. В это время врач должен прекратить прием гепарина, начать антикоагуляцию с альтернативным антитромботическим средством (см. Ниже) и отправить соответствующее тестирование для подтверждения диагноза. Если тестирование отрицательное, следует рассмотреть альтернативные диагнозы, но может быть показано дополнительное тестирование на ГИТ.

Диагностические тесты для HIT делятся на функциональные и иммунологические тесты.Функциональные анализы включают анализы высвобождения С-серотонина 14 и агрегации тромбоцитов. 1 Оптимальная чувствительность и специфичность любого анализа достигается при использовании промытых тромбоцитов, а не плазмы, обогащенной тромбоцитами. 1 Недавно было описано несколько методов проточной цитометрии, которые могут приблизиться к уровню чувствительности, полученному с помощью анализа высвобождения С-серотонина 14 . 2 В отличие от функциональных анализов, иммунологические анализы обнаруживают связывание антител с иммобилизованными комплексами гепарин-PF4. 3 Однако иммуноанализ может иметь меньшую диагностическую специфичность для клинического синдрома HIT, поскольку он, по-видимому, выявляет развитие антител у некоторых пациентов, у которых не развивается тромбоцитопения или другие проявления синдрома. 4

Управление HIT . При появлении клинического подозрения на ГИТ терапевтическое лечение состоит из двух этапов: (1) устранение иммунного стимула путем прекращения терапии гепарином; и (2) ингибирование тромбина либо напрямую, либо путем блокирования образования нового тромбина.Хотя прекращение приема гепарина необходимо, этого недостаточно для предотвращения тромбоза у пациентов с изолированной тромбоцитопенией. В одном исследовании более половины пациентов с изолированной тромбоцитопенией перенесли тромбоэмболические осложнения в течение первых 30 дней после отмены гепарина. 5 Следовательно, некоторые авторитеты рекомендуют пациентам с изолированной тромбоцитопенией получать альтернативный антикоагулянт, по крайней мере, до тех пор, пока тромбоцитопения не исчезнет.

В настоящее время доступны четыре парентеральных антикоагулянта, которые можно использовать у пациентов с ГИТ ( Таблица 7, ).Лепирудин — это рекомбинантный аналог гирудина, который получил одобрение FDA в 1998 году для пациентов с HIT. Дозирование зависит от веса, с желаемым целевым отношением АЧТВ от 1,5 до 2,5. 6 Поскольку препарат выводится через почки, необходимо корректировать дозу для пациентов с почечной недостаточностью, и это не рекомендуется, если креатинин сыворотки превышает 6,0 мг / дл. Одна проблема, которая может возникнуть с лепирудином, заключается в том, что антигирудиновые антитела вырабатываются примерно у 40% пациентов, получавших лепирудин. 7 У некоторых пациентов это может привести к усилению антикоагулянтного эффекта из-за задержки почечной элиминации активных комплексов лепирудин-антигирудин. 7

Аргатробан — это синтетический прямой ингибитор тромбина, получивший одобрение FDA для лечения пациентов с HIT (таблица 7). Дозирование зависит от веса, а АЧТВ используется для мониторинга. ПВ также удлиняется у пациентов, принимающих аргатробан, что может осложнить начало терапии варфарином у этих пациентов. В отличие от лепирудина, аргатробан метаболизируется в печени и может применяться у пациентов с почечной недостаточностью.Однако у пациентов с печеночной недостаточностью может потребоваться корректировка дозы.

Данапароид представляет собой гетерогенную смесь негепариновых гликозаминогликанов, которые обладают преимущественно антифакторной активностью Ха (Таблица 7). Перекрестная реактивность с гепарин-зависимыми антителами от пациентов с HIT может быть продемонстрирована в анализах in vitro у от ~ 10% до 40% протестированных пациентов (в зависимости от чувствительности анализа), но это обычно клинически несущественно. 8 Данапароид имеет длительный период полувыведения и выводится почками, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью. Однако, в отличие от лепирудина и аргатробана, он не влияет на ПВ, что является преимуществом у пациентов, переходящих на варфарин.

Бивалирудин представляет собой синтетический пептид из 20 аминокислот на основе гирудина, который связывается как с анион-связывающим экзозитом, так и с каталитическим сайтом фермента тромбина.Бивалирудин был одобрен для использования в качестве антикоагулянта у пациентов с нестабильной стенокардией, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Он также успешно применялся у пациентов с ГИТ. В отличие от лепирудина, бивалирудин является обратимым ингибитором тромбина, что может объяснить более низкую частоту кровотечений, наблюдаемых при применении бивалирудина, по сравнению с гепарином. 9 Дозирование основано на весе, и большая часть доступной информации предоставляет рекомендуемые целевые АКТ для пациентов, подвергающихся ЧКВ.ПВ и аЧТВ также продлеваются при применении бивалирудина 10 , а при почечной недостаточности рекомендуется корректировка дозы.

Несколько дополнительных вопросов имеют отношение к ведению пациентов с HIT. Во-первых, терапию варфарином не следует назначать пациентам с острым HIT, если они не получают одновременного лечения одним из антитромботических средств, описанных выше. В этом случае варфарин может быть связан с разрушительным событием, известным как венозная гангрена конечностей (обсуждается ниже).Во-вторых, частота ГИТ у НМГ значительно ниже, чем у нефракционированного гепарина, но после развития ГИТ все НМГ противопоказаны. Наконец, гепарин-зависимые антитела, по-видимому, являются временными, со средним временем до исчезновения антител из сыворотки от 50 до 85 дней, в зависимости от используемого анализа. 11 Важность этого наблюдения заключается в том, что пациент с историей HIT, но без признаков циркулирующих антител, может быть кратковременно повторно подвергнут воздействию гепарина для необходимой процедуры, такой как кардиохирургия или сосудистая хирургия.Если антикоагулянтная терапия необходима в течение более длительного периода времени, тогда следует выбрать один из альтернативных антикоагулянтов, перечисленных в таблице 7.

Диагноз ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) во время беременности осложняется несколькими факторами, в том числе тем, что клинический диагноз неточен, а некоторые диагностические тесты потенциально вредны для плода. С другой стороны, диагноз ТГВ или ТЭЛА у беременной пациентки имеет большое значение для ухода за ней во время беременности, а также влияет на последующие решения относительно оральных контрацептивов и заместительной терапии эстрогенами.Поэтому очень важно поставить точный диагноз.

Рациональный подход к диагностике ТГВ у беременной пациентки должен начинаться с импедансной плетизмографии (IPG) или ультразвукового исследования. 13 Если отрицательный результат и у пациента сохраняются симптомы, можно использовать либо серийное неинвазивное тестирование, либо венографию с защитой живота. При подозрении на тромбоз вен малого таза можно использовать магнитно-резонансную томографию.Для диагностики ТЭЛА сначала необходимо выполнить вентиляционно-перфузионное сканирование. 13 Пациентам с недиагностическим сканированием перфузии может быть полезно ультразвуковое исследование ног, хотя при таком подходе не будет обнаружен тромбоз тазовых вен. При необходимости следует провести спиральную КТ или легочную артериографию.

Беременность у пациентки, получающей хроническую антикоагулянтную терапию, представляет несколько проблем.С точки зрения плода, производные кумарина проникают через плаценту и могут вызывать тератогенные, а также геморрагические осложнения у развивающегося плода. Варфариновая эмбриопатия («фетальный варфариновый синдром») относится к специфическому тератогенному эффекту, который проявляется примерно у 6,4% живорожденных, подвергшихся воздействию варфарина на сроке от 6 до 12 недель беременности. 14 Характерные аномалии этого синдрома включают гипоплазию носа и / или пунктирные эпифизы. С другой стороны, аномалии ЦНС могут отражать внутричерепное кровоизлияние, которое может происходить на протяжении всей беременности.Ни нефракционированный гепарин, ни НМГ не проникают через плаценту, и несколько исследований показали, что эти препараты безопасны для плода. 15

С точки зрения матери, использование гепарина на протяжении всей беременности связано с несколькими потенциальными проблемами, включая кровотечение, HIT и остеопороз, которые могут быть связаны с повышенным риском переломов. 15 Для пациентов с протезами клапанов систематический обзор литературы показал, что риск тромбоэмболического события во время беременности значительно выше при приеме гепарина (в низких дозах или в скорректированной дозе), чем при применении варфарина. 14 Это может частично отражать недостаточное дозирование гепарина. НМГ успешно использовались у женщин с венозной тромбоэмболией, а также с протезами клапанов и имеют более низкий риск развития ГИТ и остеопороза, но это не изучалось тщательно у пациентов с протезами клапанов. 15

В условиях неожиданной беременности оптимальным подходом было бы отменить варфарин, как только беременность была обнаружена, и перевести пациентку на гепарин или НМГ. 15 Для запланированной беременности можно использовать два подхода: (1) продолжать прием варфарина, часто выполнять тесты на беременность и переходить на терапевтический гепарин или НМГ при наступлении беременности; или (2) заменить варфарин терапевтическим гепарином или НМГ до попыток зачатия. 15 В любой ситуации пациенты могут продолжить лечение гепарином или НМГ или вернуться к варфарину после 12 недели беременности и продолжить прием варфарина до середины третьего триместра, после чего им следует возобновить прием гепарина или НМГ до родов. 15 Однако не все специалисты согласны с этим подходом, и некоторые рекомендуют избегать варфарина на протяжении всей беременности. 13 Кроме того, недавнее исследование показало, что дети, подвергшиеся воздействию кумаринов в утробе матери, имели повышенный риск «незначительной неврологической дисфункции» и более низкий коэффициент интеллекта (IQ <80). 16

Проведение антикоагулянтной терапии во время родов может быть затруднено.НМГ были связаны с развитием гематомы позвоночника после нейроаксиальной анестезии, и некоторые выступают за то, чтобы не устанавливать эпидуральный катетер в течение 24 часов после последней инъекции НМГ. У кормящих матерей гепарин и НМГ не выделяются в грудное молоко и могут безопасно использоваться в послеродовых условиях. 15 Варфарин не вызывает антикоагулянтного эффекта у грудных детей и также может безопасно использоваться в этих условиях. 15

Клинически значимая тромбоэмболическая болезнь поражает около 15% больных раком, а серии аутопсий предполагают еще более высокую заболеваемость. 18 Несколько исследований также документально подтвердили, что пациенты с раком имеют более высокий риск рецидива ТГВ и ТЭЛА. 19, 20 Следовательно, было рекомендовано, чтобы пациенты с венозной тромбоэмболией и активным злокачественным новообразованием получали расширенный (≥ 12 месяцев) курс терапии. 21 С другой стороны, несколько исследований определили, что эти пациенты имеют более высокий риск развития геморрагических осложнений во время терапии варфарином. 22, 23 Множественные переменные влияют как на протромботический, так и на геморрагический риск у этих пациентов, и подход к профилактике и лечению тромбоэмболии должен быть индивидуальным.

Периоперационная тромбопрофилактика гепарином или НМГ может снизить риск послеоперационного ТГВ у онкологических пациентов. 18 У некоторых пациентов с высоким риском развития ТЭЛА может оказаться полезным дооперационное размещение фильтра нижней полой вены (НПВ). «Низкие дозы» варфарина или НМГ могут уменьшить тромботические осложнения, связанные с постоянными центральными венозными катетерами 24 , и могут снизить риск спонтанной тромбоэмболии у некоторых подгрупп пациентов. 25

Лечение тромбоэмболического события должно, по возможности, включать терапевтическую антикоагуляцию. Расширенный курс терапевтического лечения НМГ может быть полезен для пациентов со злокачественными новообразованиями, которые плохо питаются или получают циклическую химиотерапию, поскольку лечение варфарином у таких пациентов может быть чрезвычайно сложным. Людям с абсолютными противопоказаниями к антикоагуляции или с рецидивирующей тромбоэмболией легочной артерии, несмотря на адекватную антикоагулянтную терапию, следует рассмотреть возможность применения фильтра НПВ.В рандомизированном исследовании, посвященном роли фильтров НПВ у пациентов с ТГВ, устройство снижало частоту тромбоэмболии легочной артерии, но было связано с повышенным риском рецидива ТГВ. 26 Частота тромботических осложнений, связанных с фильтрами НПВ, может быть даже выше у пациентов с онкологическими заболеваниями, 27 , и было рекомендовано, чтобы эти пациенты также получали антикоагулянты, если это возможно.

Вызванный варфарином некроз кожи, по оценкам, встречается у 1: 100–1: 10 000 пациентов, получающих пероральную антикоагулянтную терапию. 30 Это осложнение представляет собой временный дисбаланс в путях прокоагулянта / антикоагулянта, ведущий к тромбозу мелких сосудов и последующему некрозу дермы. 30 Поражения обычно появляются в течение первой недели терапии пероральными антикоагулянтами и могут быть связаны с большими нагрузочными дозами варфарина. Обычно поражаются участки, богатые подкожной жировой клетчаткой, особенно грудь, бедра и ягодицы. Многие из этих пациентов имеют врожденный дефицит протеина C, также описаны другие состояния гиперкоагуляции. 30 Неотложная помощь включает добавление витамина К и плазмы, а также парентеральное введение антикоагулянта до заживления некротических поражений. У некоторых пациентов можно использовать варфарин для хронической антикоагуляции, но это нужно делать медленно, с низкими дозами варфарина и сопутствующей терапией гепарином, пока МНО не станет терапевтическим и стабильным. 31

Основным осложнением антикоагулянтной терапии является кровотечение.Переменные, связанные с геморрагическими осложнениями, включают: (1) интенсивность антикоагуляции; (2) одновременный прием лекарств, нарушающих нормальный гемостаз, особенно антиагрегантов; (3) продолжительность антикоагулянтной терапии; и (4) особенности пациента. 38 Характеристики пациентов, связанные с повышенным риском геморрагии, включают пожилой возраст, предшествующее желудочно-кишечное кровотечение и другие сопутствующие заболевания, включая цереброваскулярные заболевания, гипертонию, почечную недостаточность и злокачественные новообразования. 38 Прогностические модели, которые включают эти факторы, использовались для оценки риска геморрагии у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты. 38

Неотложная помощь пациенту с тяжелым кровотечением заключается в стабилизации состояния пациента, контроле кровотечения и обращении антикоагулянтного эффекта. У пациента с рецидивирующим кровотечением, но без явных этиологических факторов риска, разумно оценить возможные основные геморрагические аномалии, такие как болезнь фон Виллебранда или дисфункциональные тромбоциты.Меноррагия может быть особенно проблемной у менструирующей женщины; при отсутствии анатомических аномалий мы использовали гормональную терапию у части этих пациентов. При хроническом лечении может потребоваться корректировка целевого МНО или более частый мониторинг, прекращение сопутствующей терапии антитромбоцитами и рассмотрение относительного риска и пользы от продолжения антикоагулянтной терапии.

Антикоагулянтная терапия: обзор

Abstract

Исторически сложилось так, что большинство пациентов, которым требовалась парентеральная антикоагулянтная терапия, получали гепарин, тогда как пациенты, которым требовалась пероральная антикоагулянтная терапия, получали варфарин.Из-за узкого терапевтического индекса и необходимости частого лабораторного мониторинга, связанного с варфарином, возникло желание разработать новые, более эффективные антикоагулянты. Следовательно, в последние годы было разработано много новых антикоагулянтов.

Врач скорой помощи может назначить краткосрочную антикоагулянтную терапию (например, гепарин) для поступающего пациента или может начать новую антикоагулянтную терапию для выписываемого пациента. Точно так же пациент, принимающий новый антикоагулянт, может обратиться в отделение неотложной помощи из-за геморрагического осложнения.Следовательно, врач скорой помощи должен быть знаком с новыми и старыми антикоагулянтами. В этом обзоре подчеркиваются показания, механизм действия, побочные эффекты и потенциальные стратегии отмены различных антикоагулянтов, с которыми, вероятно, столкнется врач скорой помощи.

ВВЕДЕНИЕ

В обычных гомеостатических условиях человеческое тело поддерживает постоянный баланс между образованием и разрушением тромба. Это равновесие поддерживается за счет сложного взаимодействия между тромбоцитами и эндотелием сосудов, каскада свертывания и фибринолитической системы.Каскад коагуляции () включает взаимодействие между путем контактной активации (ранее называвшимся внутренней системой) и путем тканевого фактора (ранее внешней системой). Эти два, казалось бы, независимых пути приводят к превращению фактора X в Ха, что является началом общего пути. Этот общий путь превращает протромбин в тромбин, который впоследствии катализирует образование фибрина и в конечном итоге приводит к стабилизации агрегированных тромбоцитов с образованием стабильного сгустка. 1 , 2

Исторически антагонисты витамина К, такие как варфарин, были единственными антикоагулянтами, широко доступными для использования человеком. Было подсчитано, что более 65000 пациентов ежегодно проходят лечение в отделениях неотложной помощи США по поводу кровотечения, связанного с варфарином. 3 Из-за высокой скорости кровотечения, узкого терапевтического индекса препарата и необходимости частого мониторинга возникло желание создать более безопасные антикоагулянты без такого строгого контроля за лекарствами.Следовательно, было разработано несколько новых антикоагулянтов (NAC), включая прямые ингибиторы тромбина (например, дабигатран) и ингибиторы фактора Ха (например, ривароксабан, апиксабан), предназначенных для воздействия на различные точки каскада свертывания (). 4 , 5

Место действия препаратов. Изменено с разрешения Gresham C, Levine M, Ruha AM. 17

По мере того, как NAC становятся все более распространенными в клинических условиях, используются как в терапевтических, так и в профилактических целях, врачу неотложной помощи необходимо будет знать показания для начала приема определенных препаратов, а также уникальные осложнения и рекомендуемые отмены. методы для таких агентов.Для идеального лечения потребуется глубокое знание этих препаратов. К сожалению, несмотря на то, что клиническая эффективность NAC была установлена, гораздо меньше известно о рисках побочных реакций, а также о способности обратить действие этих агентов. 6 ниже обобщает наиболее широко используемые антикоагулянты; о них и пойдет речь в этой статье. В этой статье представлен обзор литературы, поскольку она фокусируется как на рисках, связанных с антикоагулянтами, так и на антагонистических средствах наиболее часто используемых NAC, чтобы помочь в управлении в экстренных ситуациях.

Сравнительная таблица антикоагулянтов. 9 , 19 , 25 , 38

PT , протромбиновое время; INR , международное нормализованное соотношение; HIT, гепарин-индуцированная тромбоцитопения; PO , пероральный прием; IV , внутривенно; FFP, свежезамороженная плазма; аЧТВ, активировало частичное тромбопластиновое время; UFH , нефракционированный гепарин; PCC , концентраты протромбинового комплекса

Антагонисты витамина K

Антагонисты витамина K (VKA), такие как варфарин, действуют путем блокирования витамин K-эпоксидредуктазы, тем самым предотвращая образование активной формы витамин K-зависимых факторов свертывания крови. 7 VKA обладают начальным протромботическим действием, первоначально блокируя белки C и S, с последующим замедленным антитромботическим эффектом за счет ингибирования факторов свертывания крови II, VII, IX и X. 7

Варфарин
Показания к применению

Федерального управления лекарственных средств включают длительную антикоагулянтную терапию после тромботического события или профилактику тромботических событий у пациентов с высоким риском, включая послеоперационные состояния, фибрилляцию предсердий и пациентов с искусственными клапанами. 8 Из-за начального прокоагулянтного эффекта, если требуется быстрая антикоагулянтная терапия, варфарин сочетается с парентеральным антикоагулянтом быстрого действия, прием которого можно прекратить после достижения терапевтических уровней и стабилизировать в течение 24 часов.

Варфарин принимают перорально, обычно в дозах от 5 до 10 мг в день, рассчитанных на основе международного нормализованного отношения (INR), универсального индекса мониторинга, основанного на протромбиновом времени (PT). Варфарин в основном метаболизируется через систему P450. 9 Индукция или ингибирование изоферментов, участвующих в метаболизме варфарина, потенциально может значительно увеличить INR. 7 Кроме того, изменения в пероральном потреблении витамина К могут вызвать значительные колебания МНО. 10

Побочные эффекты и средства отмены

Кровоизлияние является наиболее значительным побочным эффектом, связанным с варфарином, и напрямую связано с уровнем МНО; риск кровотечения увеличивается, если МНО больше пяти. 7 Факторы риска кровотечения, связанного с варфарином, включают пожилой возраст, серьезные сопутствующие заболевания, включая рак, хроническое заболевание почек (ХБП), дисфункцию печени, артериальную гипертензию, перенесенный инсульт, злоупотребление алкоголем и одновременный прием антиагрегантов или других препаратов. . 7 В случае кровотечения антикоагулянтные эффекты варфарина могут быть отменены введением витамина К (фитонадион), свежезамороженной плазмы (FFP) или концентратов протромбинового комплекса (PCC). 12 , 13 Кроме того, рекомбинантный фактор VIIa (rfVIIa) был предложен в качестве возможного реверсивного агента. Хотя было продемонстрировано, что использование rfVIIa обеспечивает быстрое снижение МНО, его использование не связано с улучшением клинических исходов. 14 , 15

Гепарины

Антитромбин III (AT3) представляет собой пептид, который ингибирует несколько активированных факторов свертывания крови. Лекарства, усиливающие функцию AT3, служат антикоагулянтами.Нефракционированный гепарин (НФГ) связывается с антитромбином III и увеличивает его активность, вызывая конформационные изменения фактора Ха, что в конечном итоге приводит к ингибированию на Ха и IIа в соотношении 1: 1. 16 Нефракционированный гепарин также ингибирует факторы IXa, XIa, XIIa. 17 Низкомолекулярные гепарины (НМГ), которые также связывают AT3, меньше по размеру и оказывают более сильное пропорциональное влияние на Ха, по сравнению с IIa, в соотношении 3: 1 или 2: 1. 16 , 17 В результате этого ингибирования как НФГ, так и НМГ в конечном итоге ингибируют активацию тромбина.

Нефракционированный гепарин (НФГ)

НФГ показан при многих состояниях, включая лечение и профилактику венозных тромбоэмболий (ВТЭ), профилактику тромбов при фибрилляции предсердий и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания. 18 В отличие от варфарина, НФГ вводится парентерально, как подкожно для его профилактики, так и в виде непрерывной внутривенной инфузии при терапевтическом применении. UFH имеет гораздо более быстрое начало действия по сравнению с варфарином; при внутривенном введении терапевтический эффект проявляется практически сразу, а терапевтический эффект достигается в течение 20–60 минут при подкожном введении. 9 UFH имеет более короткий период полувыведения, чем варфарин, и не требует корректировки дозировки при почечной недостаточности. 9

Побочные эффекты и средства отмены

Кровоизлияние является основным нежелательным явлением у тех, кто получает НФГ. Частота серьезных кровотечений варьируется в зависимости от показаний к применению, дозировки и пути введения. Однако в среднем НФГ ассоциируется с 2,0% частотой серьезных кровотечений при терапевтическом использовании при ВТЭ. 19 Хотя сильное кровотечение может быть потенциально смертельным, НФГ можно обратить вспять с помощью сульфата протамина.Обычно доза протамина зависит от количества введенного НФГ, а не на основании лабораторных отклонений. Доза 1 мг полностью перевернет 100 единиц UFH.

Еще одним значительным и хорошо задокументированным неблагоприятным исходом использования UFH является развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении (HIT). Однако подробное обсуждение HIT выходит за рамки этого обзора. Тем не менее, варианты лечения ГИТ включают прекращение приема НФГ и последующее использование другого класса NAC, либо прямого ингибитора тромбина (например,грамм. аргатробан) или ингибитор фактора Ха (например, фондапаринукс).

Гепарин с низкой молекулярной массой (НМГ)

НМГ представляют собой лекарственные средства, вводимые парентерально, и включают дальтепарин, эноксапарин и тинзапарин. По сравнению с НФГ, НМГ имеют преимущество в виде более предсказуемой кривой доза-ответ. 17 Следовательно, НМГ вводятся в фиксированной дозе, основанной на общей массе тела, и не требуют жесткого регулирования и мониторинга, как показано для варфарина и НФГ. 17 Эти препараты обладают почти 100% биодоступностью и достигают пиковых уровней через 2–4 часа после подкожного введения. 9 , 17 Их период полураспада составляет 3-4 часа, и они выводятся в основном (80%) через почечный клиренс, что требует рассмотрения снижения дозы у пациентов с почечной недостаточностью. 9 Кроме того, поскольку дозирование основано на общей массе тела, а не на идеальной массе тела, у пациентов с ожирением возникают осложнения при дозировании. 17 Хотя терапевтический мониторинг обычно не показан, в случаях почечной недостаточности, ожирения или когда ятрогенная передозировка вызывает беспокойство, уровни антифактора Ха могут использоваться для мониторинга НМГ. 9 , 17 В идеале уровень антифактора Ха должен быть получен через четыре часа после введения НМГ.

Побочные эффекты и средства для отмены

Острое кровотечение является основным риском, связанным с НМГ. При профилактическом применении частота крупных кровотечений, связанных с НМГ, составляет приблизительно 1,5–1,7%. 19 , 20 Частота серьезных кровотечений, связанных с терапевтическими дозами НМГ, немного выше и составляет примерно 2%, причем еще более высокие показатели наблюдаются при использовании для лечения острого коронарного синдрома (ОКС). 19 В случае сильного кровотечения протамина сульфат можно использовать в качестве частичного нейтрализующего агента и может обратить не более 60% антикоагулянтного эффекта НМГ. 19 Начальные дозы 1 мг на 100 единиц антифактора Ха следует вводить в течение восьми часов после введения НМГ. Вторую дозу 0,5 мг на 100 единиц антифактора Ха можно повторить. 17 При значительном кровотечении, связанном с НМГ, также рекомендуется криопреципитат и свежезамороженная плазма. 17 , 19

Ингибиторы фактора Ха

Ингибиторы фактора Ха используются для профилактики и лечения ВТЭ, а также для профилактики эмболической болезни при неклапанной фибрилляции предсердий и в качестве альтернативного антикоагулянта при установка HIT.Эти препараты прямо или косвенно ингибируют фактор Ха, первый шаг в общем пути. Ингибирование происходит в зависимости от дозы. 21 Апиксабан и ривароксибан напрямую связываются с активным центром фактора Ха, тем самым ингибируя как свободный, так и связанный со сгустком фактор Ха. Эти препараты также подавляют активность протромбиназы. 5 Непрямые ингибиторы Ха, такие как фондапаринукс, связываются с АТ3, что приводит к конформационному изменению, тем самым ингибируя фактор Ха, не оказывая никакого влияния на IIa. 17 Фондапаринукс в основном выводится в неизмененном виде с мочой. Таким образом, его использование у пациентов с почечной недостаточностью противопоказано, поскольку его использование в этой группе пациентов может увеличить риск кровотечения.

Нет конкретных лабораторных параметров, доступных для мониторинга антикоагулянтного воздействия ингибиторов фактора Ха. Дозозависимое удлинение АЧТВ и ПВ может наблюдаться через 1–4 часа после введения прямых ингибиторов Ха, таких как ривароксибан, что соответствует пиковому уровню в плазме; однако это увеличение кратковременное, и в целом терапевтические уровни этих препаратов не должны влиять на ПВ, АЧТВ и время кровотечения. 9 Супратерапевтические концентрации ингибиторов Ха, однако, были связаны с дозозависимым увеличением ПВ. 9 Это увеличение PT не коррелирует напрямую с увеличением PT, вторичным по отношению к VKA, и не наблюдается последовательной конверсии между PT и INR с этими препаратами. 22 Уровни антифактора Ха были первоначально разработаны и откалиброваны для НМГ; однако их также можно использовать для мониторинга или подтверждения передозировки ингибиторов фактора Ха. 9 Этот тест должен быть специально откалиброван для ингибиторов фактора Ха, поскольку результаты уровня антифактора Ха зависят от конкретного анализа. 17 , 23

Побочные эффекты и средства отмены

Побочные эффекты, связанные с ингибиторами Ха, включают кровотечение, как и в случае со всеми антикоагулянтами. Сообщалось также о тромбоцитопении после применения ингибиторов Ха; однако механизм неясен. 17 Хотя специфического реверсивного агента не существует, были предложены как rVIIa, так и PCC. 9 , 19 Общество тромбоза и гемостаза Северной Америки предполагает, что четырехфакторный ПКК может быть лучшим вариантом, доступным в настоящее время. 24 Немецкое общество неврологов рекомендует PCC для отмены коагулопатии, вызванной ингибитором фактора Ха. Однако в настоящее время недостаточно данных, чтобы однозначно подтвердить наличие какого-либо реверсивного агента или разработать стандарт лечения. 25

Прямые ингибиторы тромбина (DTI)

Как следует из их названия, прямые ингибиторы тромбина (DTI) подавляют внутреннюю активность тромбина. В отличие от гепарина, который также ингибирует тромбин, DTI не требуют фактора и могут напрямую ингибировать тромбин. 7 , 26 Большинство прямых ингибиторов тромбина вводятся парентерально, включая аргатробан, бивалирудин; однако дабигатран вводится перорально. Эти препараты используются для профилактики и лечения ВТЭ и ОКС, а также для профилактики тромбообразования при неклапанной фибрилляции предсердий. Они также используются в качестве альтернативы антикоагуляции при ГИТ. Дабигатран, единственный доступный для перорального применения DTI, одобрен для лечения ВТЭ у пациентов, получавших сопутствующую парентеральную антикоагулянтную терапию в течение не менее пяти дней, а также для лечения тромба, вторичного по отношению к неклапанной фибрилляции предсердий.

Лабораторная оценка DTI включает измерение тромбинового времени (TT) или времени свертывания экарина (ECT). 29 Однако эти тесты не являются широко доступными, что ограничивает их применимость, особенно в аварийных условиях. Тест Hemoclot — это анализ разбавленного тромбинового времени, разработанный специально для анализа DTI; однако, как и TT и ECT, этот тест обычно недоступен. 30 , 31 В клинических условиях активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) может использоваться в качестве суррогата для мониторинга эффекта DTI; АЧТВ возрастает по нелинейной кривой доза-ответ и плато при более высоких концентрациях DTI.Таким образом, нормальный АЧТВ исключает наличие значительных количеств DTI, но степень повышения АЧТВ необязательно коррелирует со степенью коагулопатии, вызванной DTI. 29

Побочные эффекты и средства для отмены

Первичной токсичностью для пациентов, принимающих DTI, является кровотечение, включая желудочно-кишечное кровотечение и внутричерепное кровоизлияние. Скорость кровотечения зависит от дозы и чаще встречается у лиц старше 75 лет. 27 , 28 Как и для многих других NAC, специфических антидотов не существует.Фонд Американского колледжа кардиологии и Американская кардиологическая ассоциация рекомендуют переливание эритроцитов и СЗП в дополнение к хирургическому вмешательству, если это возможно, для остановки кровотечения. 32 Однако, учитывая, что FFP содержит фактор II, активация которого ингибируется DTI, использование FFP вряд ли будет полезным. 25 Для пациентов с нарушением функции почек, у которых наблюдается опасное для жизни кровотечение в результате коагулопатии, вызванной дабигатраном, некоторые эксперты рекомендуют гемодиализ. 29 Другие предположили, что в случае значительного кровотечения наиболее эффективным вариантом может быть использование четырехкомплексного ОКК; однако данные, основанные на доказательствах, ограничены. 25

Фибринолитики

Антитромботический эффект фибринолитиков, которые включают активатор тканевого плазминогена (tPA) и урокиназу, достигается за счет превращения неактивного плазминогена в активный фермент плазмин, который разрушает фибриновый матрикс, ответственный за стабилизацию тромба. . 33 Рекомбинантные формы tPA и урокиназы были произведены в виде фибринолитиков. Алтеплаза, немодифицированная форма tPA человека, наряду с ретеплазой и тенектеплазой, модифицированной формой tPA человека, являются наиболее часто используемыми препаратами этого класса. 34 Обычно эти препараты используются для лечения острых нарушений мозгового кровообращения (ЦВА), инфаркта миокарда, легочной эмболии, а также для растворения тромбов в постоянных катетерах. После введения фибринолитиков может наблюдаться увеличение PT / INR и aPTT, а также соответствующее снижение фибриногена; однако не существует конкретных лабораторных показателей, позволяющих точно измерить антикоагулянтный эффект фибринолитиков.

Побочные эффекты и средства для отмены

Частота кровотечений варьируется в зависимости от показаний к фибринолитикам. При использовании при остром CVA tPA ассоциируется с симптоматическим внутричерепным кровоизлиянием примерно в 6% случаев. 35 , 36 Однако, когда tPA назначают людям со здоровым мозгом, частота таких кровотечений намного ниже. 37

Было обнаружено, что в случае острого кровотечения введение продуктов крови, в том числе СЗП, ПКС и тромбоцитов, имеет низкую эффективность, а также других агентов, включая транексамовую кислоту (ТХА) и эпсилон-аминокапроновую кислоту (EACA). ), были учтены. 38 TXA и EACA структурно сходны с аминокислотой лизином и ингибируют фибринолиз, конкурентно ингибируя активацию плазминогена. 38

Антикоагулянтная лекарственная терапия: обзор

Abstract

Исторически сложилось так, что большинство пациентов, которым требовалась парентеральная антикоагулянтная терапия, получали гепарин, тогда как пациенты, которым требовалась пероральная антикоагулянтная терапия, получали варфарин. Из-за узкого терапевтического индекса и необходимости частого лабораторного мониторинга, связанного с варфарином, возникло желание разработать новые, более эффективные антикоагулянты.Следовательно, в последние годы было разработано много новых антикоагулянтов.

Врач скорой помощи может назначить краткосрочную антикоагулянтную терапию (например, гепарин) для поступающего пациента или может начать новую антикоагулянтную терапию для выписываемого пациента. Точно так же пациент, принимающий новый антикоагулянт, может обратиться в отделение неотложной помощи из-за геморрагического осложнения. Следовательно, врач скорой помощи должен быть знаком с новыми и старыми антикоагулянтами.В этом обзоре подчеркиваются показания, механизм действия, побочные эффекты и потенциальные стратегии отмены различных антикоагулянтов, с которыми, вероятно, столкнется врач скорой помощи.

ВВЕДЕНИЕ

В обычных гомеостатических условиях человеческое тело поддерживает постоянный баланс между образованием и разрушением тромба. Это равновесие поддерживается за счет сложного взаимодействия между тромбоцитами и эндотелием сосудов, каскада свертывания и фибринолитической системы.Каскад коагуляции () включает взаимодействие между путем контактной активации (ранее называвшимся внутренней системой) и путем тканевого фактора (ранее внешней системой). Эти два, казалось бы, независимых пути приводят к превращению фактора X в Ха, что является началом общего пути. Этот общий путь превращает протромбин в тромбин, который впоследствии катализирует образование фибрина и в конечном итоге приводит к стабилизации агрегированных тромбоцитов с образованием стабильного сгустка. 1 , 2

Исторически антагонисты витамина К, такие как варфарин, были единственными антикоагулянтами, широко доступными для использования человеком. Было подсчитано, что более 65000 пациентов ежегодно проходят лечение в отделениях неотложной помощи США по поводу кровотечения, связанного с варфарином. 3 Из-за высокой скорости кровотечения, узкого терапевтического индекса препарата и необходимости частого мониторинга возникло желание создать более безопасные антикоагулянты без такого строгого контроля за лекарствами.Следовательно, было разработано несколько новых антикоагулянтов (NAC), включая прямые ингибиторы тромбина (например, дабигатран) и ингибиторы фактора Ха (например, ривароксабан, апиксабан), предназначенных для воздействия на различные точки каскада свертывания (). 4 , 5

Место действия препаратов. Изменено с разрешения Gresham C, Levine M, Ruha AM. 17

По мере того, как NAC становятся все более распространенными в клинических условиях, используются как в терапевтических, так и в профилактических целях, врачу неотложной помощи необходимо будет знать показания для начала приема определенных препаратов, а также уникальные осложнения и рекомендуемые отмены. методы для таких агентов.Для идеального лечения потребуется глубокое знание этих препаратов. К сожалению, несмотря на то, что клиническая эффективность NAC была установлена, гораздо меньше известно о рисках побочных реакций, а также о способности обратить действие этих агентов. 6 ниже обобщает наиболее широко используемые антикоагулянты; о них и пойдет речь в этой статье. В этой статье представлен обзор литературы, поскольку она фокусируется как на рисках, связанных с антикоагулянтами, так и на антагонистических средствах наиболее часто используемых NAC, чтобы помочь в управлении в экстренных ситуациях.

Сравнительная таблица антикоагулянтов. 9 , 19 , 25 , 38

PT , протромбиновое время; INR , международное нормализованное соотношение; HIT, гепарин-индуцированная тромбоцитопения; PO , пероральный прием; IV , внутривенно; FFP, свежезамороженная плазма; аЧТВ, активировало частичное тромбопластиновое время; UFH , нефракционированный гепарин; PCC , концентраты протромбинового комплекса

Антагонисты витамина K

Антагонисты витамина K (VKA), такие как варфарин, действуют путем блокирования витамин K-эпоксидредуктазы, тем самым предотвращая образование активной формы витамин K-зависимых факторов свертывания крови. 7 VKA обладают начальным протромботическим действием, первоначально блокируя белки C и S, с последующим замедленным антитромботическим эффектом за счет ингибирования факторов свертывания крови II, VII, IX и X. 7

Варфарин
Показания к применению

Федерального управления лекарственных средств включают длительную антикоагулянтную терапию после тромботического события или профилактику тромботических событий у пациентов с высоким риском, включая послеоперационные состояния, фибрилляцию предсердий и пациентов с искусственными клапанами. 8 Из-за начального прокоагулянтного эффекта, если требуется быстрая антикоагулянтная терапия, варфарин сочетается с парентеральным антикоагулянтом быстрого действия, прием которого можно прекратить после достижения терапевтических уровней и стабилизировать в течение 24 часов.

Варфарин принимают перорально, обычно в дозах от 5 до 10 мг в день, рассчитанных на основе международного нормализованного отношения (INR), универсального индекса мониторинга, основанного на протромбиновом времени (PT). Варфарин в основном метаболизируется через систему P450. 9 Индукция или ингибирование изоферментов, участвующих в метаболизме варфарина, потенциально может значительно увеличить INR. 7 Кроме того, изменения в пероральном потреблении витамина К могут вызвать значительные колебания МНО. 10

Побочные эффекты и средства отмены

Кровоизлияние является наиболее значительным побочным эффектом, связанным с варфарином, и напрямую связано с уровнем МНО; риск кровотечения увеличивается, если МНО больше пяти. 7 Факторы риска кровотечения, связанного с варфарином, включают пожилой возраст, серьезные сопутствующие заболевания, включая рак, хроническое заболевание почек (ХБП), дисфункцию печени, артериальную гипертензию, перенесенный инсульт, злоупотребление алкоголем и одновременный прием антиагрегантов или других препаратов. . 7 В случае кровотечения антикоагулянтные эффекты варфарина могут быть отменены введением витамина К (фитонадион), свежезамороженной плазмы (FFP) или концентратов протромбинового комплекса (PCC). 12 , 13 Кроме того, рекомбинантный фактор VIIa (rfVIIa) был предложен в качестве возможного реверсивного агента. Хотя было продемонстрировано, что использование rfVIIa обеспечивает быстрое снижение МНО, его использование не связано с улучшением клинических исходов. 14 , 15

Гепарины

Антитромбин III (AT3) представляет собой пептид, который ингибирует несколько активированных факторов свертывания крови. Лекарства, усиливающие функцию AT3, служат антикоагулянтами.Нефракционированный гепарин (НФГ) связывается с антитромбином III и увеличивает его активность, вызывая конформационные изменения фактора Ха, что в конечном итоге приводит к ингибированию на Ха и IIа в соотношении 1: 1. 16 Нефракционированный гепарин также ингибирует факторы IXa, XIa, XIIa. 17 Низкомолекулярные гепарины (НМГ), которые также связывают AT3, меньше по размеру и оказывают более сильное пропорциональное влияние на Ха, по сравнению с IIa, в соотношении 3: 1 или 2: 1. 16 , 17 В результате этого ингибирования как НФГ, так и НМГ в конечном итоге ингибируют активацию тромбина.

Нефракционированный гепарин (НФГ)

НФГ показан при многих состояниях, включая лечение и профилактику венозных тромбоэмболий (ВТЭ), профилактику тромбов при фибрилляции предсердий и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания. 18 В отличие от варфарина, НФГ вводится парентерально, как подкожно для его профилактики, так и в виде непрерывной внутривенной инфузии при терапевтическом применении. UFH имеет гораздо более быстрое начало действия по сравнению с варфарином; при внутривенном введении терапевтический эффект проявляется практически сразу, а терапевтический эффект достигается в течение 20–60 минут при подкожном введении. 9 UFH имеет более короткий период полувыведения, чем варфарин, и не требует корректировки дозировки при почечной недостаточности. 9

Побочные эффекты и средства отмены

Кровоизлияние является основным нежелательным явлением у тех, кто получает НФГ. Частота серьезных кровотечений варьируется в зависимости от показаний к применению, дозировки и пути введения. Однако в среднем НФГ ассоциируется с 2,0% частотой серьезных кровотечений при терапевтическом использовании при ВТЭ. 19 Хотя сильное кровотечение может быть потенциально смертельным, НФГ можно обратить вспять с помощью сульфата протамина.Обычно доза протамина зависит от количества введенного НФГ, а не на основании лабораторных отклонений. Доза 1 мг полностью перевернет 100 единиц UFH.

Еще одним значительным и хорошо задокументированным неблагоприятным исходом использования UFH является развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении (HIT). Однако подробное обсуждение HIT выходит за рамки этого обзора. Тем не менее, варианты лечения ГИТ включают прекращение приема НФГ и последующее использование другого класса NAC, либо прямого ингибитора тромбина (например,грамм. аргатробан) или ингибитор фактора Ха (например, фондапаринукс).

Гепарин с низкой молекулярной массой (НМГ)

НМГ представляют собой лекарственные средства, вводимые парентерально, и включают дальтепарин, эноксапарин и тинзапарин. По сравнению с НФГ, НМГ имеют преимущество в виде более предсказуемой кривой доза-ответ. 17 Следовательно, НМГ вводятся в фиксированной дозе, основанной на общей массе тела, и не требуют жесткого регулирования и мониторинга, как показано для варфарина и НФГ. 17 Эти препараты обладают почти 100% биодоступностью и достигают пиковых уровней через 2–4 часа после подкожного введения. 9 , 17 Их период полураспада составляет 3-4 часа, и они выводятся в основном (80%) через почечный клиренс, что требует рассмотрения снижения дозы у пациентов с почечной недостаточностью. 9 Кроме того, поскольку дозирование основано на общей массе тела, а не на идеальной массе тела, у пациентов с ожирением возникают осложнения при дозировании. 17 Хотя терапевтический мониторинг обычно не показан, в случаях почечной недостаточности, ожирения или когда ятрогенная передозировка вызывает беспокойство, уровни антифактора Ха могут использоваться для мониторинга НМГ. 9 , 17 В идеале уровень антифактора Ха должен быть получен через четыре часа после введения НМГ.

Побочные эффекты и средства для отмены

Острое кровотечение является основным риском, связанным с НМГ. При профилактическом применении частота крупных кровотечений, связанных с НМГ, составляет приблизительно 1,5–1,7%. 19 , 20 Частота серьезных кровотечений, связанных с терапевтическими дозами НМГ, немного выше и составляет примерно 2%, причем еще более высокие показатели наблюдаются при использовании для лечения острого коронарного синдрома (ОКС). 19 В случае сильного кровотечения протамина сульфат можно использовать в качестве частичного нейтрализующего агента и может обратить не более 60% антикоагулянтного эффекта НМГ. 19 Начальные дозы 1 мг на 100 единиц антифактора Ха следует вводить в течение восьми часов после введения НМГ. Вторую дозу 0,5 мг на 100 единиц антифактора Ха можно повторить. 17 При значительном кровотечении, связанном с НМГ, также рекомендуется криопреципитат и свежезамороженная плазма. 17 , 19

Ингибиторы фактора Ха

Ингибиторы фактора Ха используются для профилактики и лечения ВТЭ, а также для профилактики эмболической болезни при неклапанной фибрилляции предсердий и в качестве альтернативного антикоагулянта при установка HIT.Эти препараты прямо или косвенно ингибируют фактор Ха, первый шаг в общем пути. Ингибирование происходит в зависимости от дозы. 21 Апиксабан и ривароксибан напрямую связываются с активным центром фактора Ха, тем самым ингибируя как свободный, так и связанный со сгустком фактор Ха. Эти препараты также подавляют активность протромбиназы. 5 Непрямые ингибиторы Ха, такие как фондапаринукс, связываются с АТ3, что приводит к конформационному изменению, тем самым ингибируя фактор Ха, не оказывая никакого влияния на IIa. 17 Фондапаринукс в основном выводится в неизмененном виде с мочой. Таким образом, его использование у пациентов с почечной недостаточностью противопоказано, поскольку его использование в этой группе пациентов может увеличить риск кровотечения.

Нет конкретных лабораторных параметров, доступных для мониторинга антикоагулянтного воздействия ингибиторов фактора Ха. Дозозависимое удлинение АЧТВ и ПВ может наблюдаться через 1–4 часа после введения прямых ингибиторов Ха, таких как ривароксибан, что соответствует пиковому уровню в плазме; однако это увеличение кратковременное, и в целом терапевтические уровни этих препаратов не должны влиять на ПВ, АЧТВ и время кровотечения. 9 Супратерапевтические концентрации ингибиторов Ха, однако, были связаны с дозозависимым увеличением ПВ. 9 Это увеличение PT не коррелирует напрямую с увеличением PT, вторичным по отношению к VKA, и не наблюдается последовательной конверсии между PT и INR с этими препаратами. 22 Уровни антифактора Ха были первоначально разработаны и откалиброваны для НМГ; однако их также можно использовать для мониторинга или подтверждения передозировки ингибиторов фактора Ха. 9 Этот тест должен быть специально откалиброван для ингибиторов фактора Ха, поскольку результаты уровня антифактора Ха зависят от конкретного анализа. 17 , 23

Побочные эффекты и средства отмены

Побочные эффекты, связанные с ингибиторами Ха, включают кровотечение, как и в случае со всеми антикоагулянтами. Сообщалось также о тромбоцитопении после применения ингибиторов Ха; однако механизм неясен. 17 Хотя специфического реверсивного агента не существует, были предложены как rVIIa, так и PCC. 9 , 19 Общество тромбоза и гемостаза Северной Америки предполагает, что четырехфакторный ПКК может быть лучшим вариантом, доступным в настоящее время. 24 Немецкое общество неврологов рекомендует PCC для отмены коагулопатии, вызванной ингибитором фактора Ха. Однако в настоящее время недостаточно данных, чтобы однозначно подтвердить наличие какого-либо реверсивного агента или разработать стандарт лечения. 25

Прямые ингибиторы тромбина (DTI)

Как следует из их названия, прямые ингибиторы тромбина (DTI) подавляют внутреннюю активность тромбина. В отличие от гепарина, который также ингибирует тромбин, DTI не требуют фактора и могут напрямую ингибировать тромбин. 7 , 26 Большинство прямых ингибиторов тромбина вводятся парентерально, включая аргатробан, бивалирудин; однако дабигатран вводится перорально. Эти препараты используются для профилактики и лечения ВТЭ и ОКС, а также для профилактики тромбообразования при неклапанной фибрилляции предсердий. Они также используются в качестве альтернативы антикоагуляции при ГИТ. Дабигатран, единственный доступный для перорального применения DTI, одобрен для лечения ВТЭ у пациентов, получавших сопутствующую парентеральную антикоагулянтную терапию в течение не менее пяти дней, а также для лечения тромба, вторичного по отношению к неклапанной фибрилляции предсердий.

Лабораторная оценка DTI включает измерение тромбинового времени (TT) или времени свертывания экарина (ECT). 29 Однако эти тесты не являются широко доступными, что ограничивает их применимость, особенно в аварийных условиях. Тест Hemoclot — это анализ разбавленного тромбинового времени, разработанный специально для анализа DTI; однако, как и TT и ECT, этот тест обычно недоступен. 30 , 31 В клинических условиях активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) может использоваться в качестве суррогата для мониторинга эффекта DTI; АЧТВ возрастает по нелинейной кривой доза-ответ и плато при более высоких концентрациях DTI.Таким образом, нормальный АЧТВ исключает наличие значительных количеств DTI, но степень повышения АЧТВ необязательно коррелирует со степенью коагулопатии, вызванной DTI. 29

Побочные эффекты и средства для отмены

Первичной токсичностью для пациентов, принимающих DTI, является кровотечение, включая желудочно-кишечное кровотечение и внутричерепное кровоизлияние. Скорость кровотечения зависит от дозы и чаще встречается у лиц старше 75 лет. 27 , 28 Как и для многих других NAC, специфических антидотов не существует.Фонд Американского колледжа кардиологии и Американская кардиологическая ассоциация рекомендуют переливание эритроцитов и СЗП в дополнение к хирургическому вмешательству, если это возможно, для остановки кровотечения. 32 Однако, учитывая, что FFP содержит фактор II, активация которого ингибируется DTI, использование FFP вряд ли будет полезным. 25 Для пациентов с нарушением функции почек, у которых наблюдается опасное для жизни кровотечение в результате коагулопатии, вызванной дабигатраном, некоторые эксперты рекомендуют гемодиализ. 29 Другие предположили, что в случае значительного кровотечения наиболее эффективным вариантом может быть использование четырехкомплексного ОКК; однако данные, основанные на доказательствах, ограничены. 25

Фибринолитики

Антитромботический эффект фибринолитиков, которые включают активатор тканевого плазминогена (tPA) и урокиназу, достигается за счет превращения неактивного плазминогена в активный фермент плазмин, который разрушает фибриновый матрикс, ответственный за стабилизацию тромба. . 33 Рекомбинантные формы tPA и урокиназы были произведены в виде фибринолитиков. Алтеплаза, немодифицированная форма tPA человека, наряду с ретеплазой и тенектеплазой, модифицированной формой tPA человека, являются наиболее часто используемыми препаратами этого класса. 34 Обычно эти препараты используются для лечения острых нарушений мозгового кровообращения (ЦВА), инфаркта миокарда, легочной эмболии, а также для растворения тромбов в постоянных катетерах. После введения фибринолитиков может наблюдаться увеличение PT / INR и aPTT, а также соответствующее снижение фибриногена; однако не существует конкретных лабораторных показателей, позволяющих точно измерить антикоагулянтный эффект фибринолитиков.

Побочные эффекты и средства для отмены

Частота кровотечений варьируется в зависимости от показаний к фибринолитикам. При использовании при остром CVA tPA ассоциируется с симптоматическим внутричерепным кровоизлиянием примерно в 6% случаев. 35 , 36 Однако, когда tPA назначают людям со здоровым мозгом, частота таких кровотечений намного ниже. 37

Было обнаружено, что в случае острого кровотечения введение продуктов крови, в том числе СЗП, ПКС и тромбоцитов, имеет низкую эффективность, а также других агентов, включая транексамовую кислоту (ТХА) и эпсилон-аминокапроновую кислоту (EACA). ), были учтены. 38 TXA и EACA структурно сходны с аминокислотой лизином и ингибируют фибринолиз, конкурентно ингибируя активацию плазминогена. 38

Антикоагулянтные препараты — NHS

Антикоагулянты — это лекарства, предотвращающие образование тромбов. Их назначают людям с высоким риском образования тромбов, чтобы снизить их шансы на развитие серьезных заболеваний, таких как инсульт и сердечные приступы.

Сгусток крови — это уплотнение, созданное кровью для остановки кровотечения из ран.Хотя они полезны для остановки кровотечения, они могут блокировать кровеносные сосуды и останавливать приток крови к таким органам, как мозг, сердце или легкие, если они образуются в неправильном месте.

Антикоагулянты действуют, прерывая процесс образования тромбов. Их иногда называют «разжижающими кровь» лекарствами, хотя на самом деле они не разжижают кровь.

Хотя они используются для аналогичных целей, антикоагулянты отличаются от антиагрегантов, таких как аспирин и клопидогрель в низких дозах.

Виды антикоагулянтов

Наиболее часто назначаемым антикоагулянтом является варфарин.

Также доступны новые типы антикоагулянтов, которые становятся все более распространенными. К ним относятся:

Варфарин и более новые альтернативы принимаются в виде таблеток или капсул. Также существует антикоагулянт, называемый гепарином, который можно вводить путем инъекции. Узнайте больше о гепарине на веб-сайте Electronic Medicines Compendium (EMC).

При использовании антикоагулянтов

Если сгусток крови блокирует кровоток через кровеносный сосуд, пораженная часть тела испытывает недостаток кислорода и перестает работать должным образом.

В зависимости от того, где образуется сгусток, это может привести к серьезным проблемам, таким как:

Лечение антикоагулянтами может быть рекомендовано, если ваш врач считает, что у вас повышенный риск развития одной из этих проблем. Это может быть связано с тем, что у вас в прошлом были сгустки крови или у вас было диагностировано такое состояние, как фибрилляция предсердий, которое может вызывать образование сгустков крови.

Вам также могут назначить антикоагулянт, если вы недавно перенесли операцию, так как период отдыха и бездействия, который вам необходим во время выздоровления, может увеличить риск образования тромба.

Подробнее о применении антикоагулянтов.

Как принимать антикоагулянты

Ваш врач или медсестра должны сказать вам, сколько и когда принимать антикоагулянт.

Большинству людей необходимо принимать таблетки или капсулы один или два раза в день, запивая водой или пищей.

Продолжительность приема лекарства зависит от того, почему оно было прописано. Во многих случаях лечение будет длиться всю жизнь.

Если вы не знаете, как принимать лекарство, или беспокоитесь о том, что пропустили дозу или приняли слишком много, посмотрите информационный буклет для пациента, который прилагается к лекарству, или спросите своего терапевта, антикоагулянтную клинику или фармацевта, что делать. Вы также можете позвонить в NHS 111 за советом.

Подробнее о дозировке антикоагулянта.

Что следует учитывать при приеме антикоагулянтов

При приеме антикоагулянтов необходимо помнить о нескольких вещах.

Если вам предстоит операция или обследование, например, эндоскопия, убедитесь, что ваш врач или хирург осведомлены о том, что вы принимаете антикоагулянты, поскольку вам, возможно, придется на короткое время прекратить их прием.

Поговорите со своим терапевтом, антикоагулянтной клиникой или фармацевтом, прежде чем принимать какие-либо другие лекарства, включая лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта, поскольку некоторые лекарства могут повлиять на действие вашего антикоагулянта.

Если вы принимаете варфарин, вам также следует избегать значительных изменений в том, что вы обычно едите и пьете, поскольку это может повлиять на ваше лекарство.

Большинство антикоагулянтов не подходят для беременных. Поговорите со своим терапевтом или в клинике антикоагулянтов, если вы забеременели или планируете зачать ребенка, принимая антикоагулянты.

Узнайте больше о вещах, которые следует учитывать при приеме антикоагулянтов.

Побочные действия антикоагулянтов

Как и все лекарства, при приеме антикоагулянтов существует риск возникновения побочных эффектов.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *