Антикоагулянтная терапия это: Антикоагулянты и новые пероральные антикоагулянты

Содержание

Антикоагулянты и новые пероральные антикоагулянты

Что они делают

Антикоагулянты  (также известные как антитромботические средства) предотвращают образование или рост тромбов. Они важны для людей с сердечной недостаточностью, поскольку у тех часто образуются тромбы в сердце или сосудах. Для пациентов с фибрилляцией предсердий, т.е. нерегулярным ритмом сердца, которая часто встречается при сердечной недостаточности, антикоагулянты имеют жизненно важное значение, поскольку они предотвращают образование сгустков крови в левом предсердии. Когда тромб отрывается от стенки сосуда, это может привести к инсульту.

Хотя антикоагулянты часто называют препаратами для разжижения крови, на самом деле их действие не заключается в облегчении протекания крови по сосудам. Рассматривайте их как вещества, предотвращающие свертывание крови и образование тромбов в критических местах.

Наиболее распространенный антикоагулянт, варфарин, принимается в виде таблеток. Дозировка варфарина различна для разных людей. Ваш врач или медицинская сестра будут регулярно измерять специальный параметр для контроля действия препарата — МНО (международное нормализованное отношение), особенно на начальных этапах лечения, чтобы подобрать вам оптимальную дозу. Очень важно не пропускать прием таблеток и не принимать лишние таблетки. Если это произошло, вам необходимо поставить об этом в известность свое лечебное учреждение.

Иногда вместо варфарина вам могут делать инъекции антикоагулянтов (обычно это препараты гепарина), например, если вы находитесь в больнице для проведения медицинской процедуры или у вас проблемы с глотанием.

Не так давно было разработано новое поколение антикоагулянтов, известных как новые пероральные антикоагулянты, или

НОАК. В настоящее время эти препараты используются, в основном, для лечения инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий. НОАК не менее эффективны, чем варфарин, и облегчают проведение анализов крови. Кроме того, их не нужно принимать постоянно для анализа вероятности тромбообразования в крови.

Побочные эффекты

Антикоагулянты могут повысить склонность к ’кровотечению, чаще всего проявляющую себя синяками. Повышается также риск геморрагии (тяжелого кровотечения), в частности, связанной с язвой желудка.

Эффект варфарина сохраняется в течение нескольких дней после прекращения приема таблеток, хотя ваш врач может назначить лечение, которое быстро снизит склонность к кровотечению. Действие НОАК, напротив, кратковременное и длится несколько часов, а не дней, так что в данном случае склонностью к кровотечению легче управлять.

Наиболее важные советы

Важно постоянно поддерживать обратную связь с врачом или медсестрой в начале лечения, чтобы определить оптимальную для вас дозировку варфарина или НОАК, поддерживающую способность антикоагуляции на стабильном уровне.

Вы должны сообщить всем своим врачам, включая врача общей практики, стоматолога и фармацевта, о том, что вы принимаете варфарин. Полезно также носить с собой медицинскую карточку или браслет, извещающий в экстренной ситуации, что вы принимаете варфарин или НОАК.

Из-за риска кровотечения важно сообщить своему врачу время последнего приема антикоагулянта: варфарина или НОАК.

Также известны как:

  • Пероральные антикоагулянты
  • Warfarin
    (Кумадин®, Jantoven®, Marevan®, Waran®)
  • Acenocoumarol/nicoumalone
    (Синтром®)
  • Фенидион 
  • НОАК
  • Dabigatran
    Прадакса®
  • Rivaroxaban
    Xarelto®
  • Апиксабан
    Eliquis®
  • Эдоксабан
    Lixiana®
  • Внутривенные антикоагулянты 
  • Далтепарин натрия
    (Fragmin®)
  • Эноксапарин натрия
    (Clexane®) (Klexane®)
  • Tinzaparin sodium
    (Innohep®)
  • Фондапаринукс
    (Arixtra®)
  • Гепарин

Вернуться к разделу «Лекарственные препараты при сердечной недостаточности»

Лечение антиагрегантами по сравнению с антикоагулянтами для пациентов с сердечной недостаточностью и синусным ритмом

Актуальность

Тромбы могут образовываться из-за свертывания белков (факторов свертывания крови) и склеивания кровяных телец (тромбоцитов) Оральные антикоагулянты, такие как варфарин, это лекарства, предотвращающие образование тромбов, блокируя свертывание белков.

Другие лекарства, подобные аспирину, также могут уменьшить свертывание крови, блокируя тромбоциты. Варфарин лучше аспирина, так как подходит пациентам с сердечной недостаточностью и с неправильным ритмом сердца (мерцание предсердий). Аспирин также известен своей пользой у пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным (синусовым) ритмом, у которых коронарные артерии сужены. Такое состояние это общий случай сердечной недостаточности, поэтому врачи часто рекомендуют пациентам с нормальным ритмом сердца принимать аспирин. Спорный момент, люди с сердечной недостаточностью и нормальным ритмом сердца имеют повышенный риск свертывания крови из-за замедленного тока крови в сердце, аналогично людям с неправильным ритмом сердца. Также, тромбы (тромбоэмболия) в сосудах легких, ног и головного мозга (ишемический инсульт) ведут к параличу и смерти пациентов с сердечной недостаточностью. Несколько исследований пытались узнать, все ли пациенты с сердечной недостаточностью должны принимать антикоагулянты, но дискуссии все еще ведутся.

Характеристика исследований

Это обновление предыдущего обзора. Результаты исследований актуальны на сентябрь 2015. Мы нашли только одно новое исследование с 2305 участниками. В сумме, мы проанализировали четыре рандомизированных контролируемых исследования с участием 4187 человек.

Основные результаты

Сравнение варфарина и аспирина было основано на большом числе пациентов из четырех высококачественных исследований. Анализ показал почти схожие риски смерти при использовании обоих лекарств. Было недостаточно доказательств, чтобы доказать пользу варфарина, превосходящую таковую аспирина, в уменьшении риска таких исходов, как инфаркт или инсульт. Однако, пациенты, принимавшие варфарин, испытали серьезные кровотечения в два раза чаще, чем те, кто принимал аспирин. Сравнение варфарина с другим антиагрегантом, клопидогрелем, было основано на исследование среднего размера, и показало похожие результаты: отсутствие разницы в числе смертей или же тромботических осложнений, но более высокий шанс развития серьезного кровотечения.

Выводы

В настоящее время нет доказательств преимущества варфарина над антиагрегантами при сердечной недостаточности с нормальным ритмом. Более того, лечение варфарином ведет к более частым кровоточивым событиям, чем лечение аспирином или клопидогрелем. Мало вероятности, что дальнейшие исследования изменят эти выводы, пока новые, более эффективные и безопасные лекарства не станут доступными.

Антикоагулянты и антиагреганты, в монотерапии или в комбинации, для снижения риска образования тромбов у людей из группы риска

Актуальность

Антифосфолипидные (aPL) антитела представляют собой белки, вырабатываемые иммунной системой у некоторых людей, направленные против компонентов их собственных клеток. Присутствие таких антител может увеличить риск развития тромбов (тромбозов) в кровеносных сосудах или осложнений, связанных с беременностью (таких как повторный выкидыш, мертворождение, преждевременные роды или серьезное заболевание беременной женщины).

Тромбы в артериях могут вызвать инсульты, приводящие к повреждениям мозга или обратимым неврологическим симптомам. Тромбы в венах связаны с накоплением жидкости в конечностях (отёк) и болью, и при перемещении или транслокации эти тромбы могут вызвать закупорку в главном сосуде легкого (легочная эмболия).

У людей, у которых ранее был выявлен тромбоз, для предотвращения повторных тромботических событий обычно используют два типа лекарств: антикоагулянты и антиагреганты. Антикоагулянты предотвращают образование сгустков (тромбов), влияя на активность белков, участвующих в свертывании крови (факторов свертывания), в то время как антиагреганты, обычно аспирин, предотвращают агрегацию тромбоцитов и препятствуют образованию тромбов. Наиболее распространенным побочным эффектом применения антикоагулянтнов или антиагрегантнов является склонность к кровотечению. Однако, мало что известно о пользе и вреде использования антикоагулянтов и антиагрегантов у людей, у которых есть антифосфолипидные антитела, но у которых ранее не было каких-либо тромботических событий.


Вопрос обзора

Этот обзор был направлен на установление потенциальной пользы и вреда от применения антикоагулянтов и антиагрегантов для предотвращения тромботических событий у людей с риском их возникновения но без тромботических событий в анамнезе.

Характеристика исследований

Эти доказательства актуальны по состоянию на декабрь 2017 года. Мы провели поиск исследований, в которых людей с антифосфолипидными антителами и без какого-либо предшествующего тромботического события в случайном порядке определяли в группы для получения различных видов лечения, включая антикоагулянты и антиагреганты (в монотерапии иди в комбинации). Мы выявили девять исследований, включающих 1044 участника. Исследования проводились в нескольких различных странах. Одно исследование было многоцентровым и имело различные источники финансирования. В двух исследованиях аспирин сравнивали с плацебо (фиктивное лечение). В четырех исследованиях антикоагулянт в сочетании с аспирином или без него сравнивали с монотерапией аспирином.

В оставшихся исследованиях сравнивали комбинации антиагрегантов, антикоагулянтов, других видов лечения или две разные дозы одного и того же лекарства. Большинство исследований были посвящены женщинам с антифосфолипидными антителами и безуспешной беременностью. Одно исследование включало случаи, не связанные с беременностью, и одно исследование включало случаи, связанные с беременностью, и других пациентов с положительными результатами на антифосфолипидные антитела.

Основные результаты

Мы суммировали эффекты лечения, используя следующие сравнения: аспирин в сравнении с плацебо, антикоагулянт в монотерапии или в сочетании с аспирином в сравнении с монотерапией аспирином, аспирин в сочетании с антикоагулянтом в сравнении с плацебо или другим лечением. Мы не обнаружили четких различий в числе лиц с тромботическими событиями в сравниваемых группах. В одном исследовании выявили повышенный риск незначительных кровотечений (таких как носовые кровотечения или обильная менструация) у участников, получающих аспирин и антикоагулянт. Все остальные анализы не показали каких-либо значимых различий в числе участников с кровотечением. Ни в одном из исследований не сообщали о риске смерти или качестве жизни. Мы не обнаружили четких различий между группами ни в одном из сравнений нежелательных эффектов, кроме кровотечений, где сообщали эту информацию; наиболее распространенные из этих эффектов включали легкие желудочно-кишечные симптомы в группе аспирина и аллергические реакции в группе аспирина с антикоагулянтом.

Качество доказательств

Мы не оценили ни одно из исследований как имеющее низкий риск смещения (систематической ошибки) из-за методологических проблем и представления результатов. Мы оценили общее качество доказательств от низкого до умеренного. Качество доказательств было понижено из-за неясного или высокого риска смещения, небольшого числа исследований и неточных результатов.

Подбор и коррекция антикоагулянтной терапии

Антикоагулянтная терапия – это комплекс лечебных мероприятий, направленных на угнетение активности свёртывания крови и препятствующих формированию тромбов. Применение антикоагулянтов позволяет оказывать целенаправленное воздействие на разные звенья процесса свёртывания крови. Это обуславливает возможность их применения при целом ряде серьёзных патологических состояний.

Флебологи ЦЭЛТ хорошо знакомы с принципами антикоагулянтной терапии и уже не первый год успешно применяют их на практике. Они проводят индивидуальный подбор соответствующих препаратов, предотвращая развитие таких опасных состояний, как тромбоз и закупорка кровеносных сосудов. Их стараниями снижается риск сердечных приступов и инсультов.

В ЦЭЛТ вы можете получить консультацию специалиста-флеболога.

  • Первичная консультация — 3 000
  • Повторная консультация — 2 000
Записаться на прием

Показания и противопоказания к антикоагулянтной терапии

Антикоагулянты – вещества, угнетающе воздействующие на активность свёртывания крови. Они имеют широкий спектр действия, сводя к минимуму обострения заболеваний сердечно-сосудистой системы в виде инсультов и сердечных приступов. Начав лечение антикоагулянтами своевременно, можно исключить формирование тромбов в кровеносных сосудах с их последующей закупоркой и развитием ряда серьёзных осложнений.

Обычно тромбы плотно зафиксированы на стенках кровеносных вен, однако под воздействием кровотока, повышенной температуры, АД или физического напряжения могут оторваться. Данная ситуация возникает внезапно, и жизнь человека в ней зависит от того, насколько правильно и быстро ему будет оказана медицинская помощь. Последствия могут быть самыми печальными: от инсульта и инфаркта до ТЭЛА и тромбоза вен ног. Правильное применение антикоагулянтов позволяет исключить эти осложнения.

Показания

  • Хирургические операции на сердце;
  • Варикозная болезнь вен;
  • Нарушения свёртываемости крови;
  • Инфаркт миокарда;
  • Инфаркт лёгких;
  • Стенокардия;
  • Тромбофлебит;
  • Ревматические пороки сердца;
  • Атеросклеротические изменения сосудов мозга;
  • Атеросклеротические изменения коронарных артерий.

Противопоказания

Приём антикоагулянтов не рекомендуется беременным женщинам, поскольку может спровоцировать нарушения эмбрионального развития плода и кровотечение в гестационный период. Также его не рекомендуют пациентам, страдающим от:

  • Заболеваний ЖКТ, характеризующиеся кровоизлияниями;
  • Почечной недостаточности;
  • Гепатита в хронической форме;
  • Цирроза печени.

Наши врачи

Врач — сердечно-сосудистый хирург, флеболог, Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, врач высшей категории

Стаж 37 лет

Записаться на прием

Виды антикоагулянтов

В зависимости от механизма воздействия принято выделять два вида антикоагулянтов: прямого и непрямого воздействия. Первые снижают активность фермента тромбина, вторые – повышают производство протромбина. Стоит отметить, что антикоагулянты непрямого воздействия имеют ряд недостатков, отсутствующих у аналогов прямого воздействия. Это обуславливает популярность последних, хоть они и стали доступны для лечения сравнительно недавно: около десяти лет тому назад.

Антикоагулянты прямого воздействия Антикоагулянты непрямого воздействия

Применение антикоагулянтов прямого действия имеет ряд преимуществ:

  • Желаемый эффект проявляется уже после первого приёма, что особенно актуально для профилактических мероприятий тромбоза ног;
  • Отсутствует необходимость в регулярной коррекции дозы приёма антикоагулянта;
  • Приём пищи не оказывает влияние на дозировку;
  • Нет необходимости осуществлять систематический контроль состояния крови.

Прямые антикоагулянты представлены средствами, содержащими в себе гепарин и гирудин. Они доступны в виде растворов для внутримышечного и внутривенного введения, мазей и гелей.

Применение антикоагулянтов непрямого действия основано на эффекте скапливания, провоцирующего повышение производства протромбина. Он может длиться от четырёх до четырнадцати дней.

Непрямые антикоагулянты применяют для профилактики тромбоэмболии. Они доступны в виде капсул и таблеток (например: «Варфарин», «Фенилин», прочие). Их недостатки заключаются в следующем:

  • Необходимость отказа от зелёных овощей в период лечения;
  • Проявление результата через несколько недель с начала лечения;
  • Необходимость контроля за состоянием крови;
  • Необходимость регулярной коррекции дозы препарата.

Осложнения антикоагулянтной терапии

Приём антикоагулянтов сопряжён с рядом осложнений. Их можно исключить, если точно следовать инструкциям лечащего флеболога, соблюдать дозу и регулярно контролировать свёртывающую функцию крови. При введении антикоагулянтов посредством инъекции в области укола может появиться гематома. Это явление возникает из-за разжижения крови в кровеносных капиллярах и её просачивания сквозь сосудистые стенки.

Во время приёма антикоагулянтов пациенту нужно быть особенно внимательным ко своему состоянию и обратиться к лечащему врачу при появлении следующих клинических проявлений:

  • Болевая симптоматика, охватывающая поясничную область;
  • Ощущение слабости и онемения ног;
  • Повторяющиеся боли и дискомфорт в верхней части живота;
  • Любые нарушения в работе мочеполовой системы;
  • Регулярные внезапные кровоизлияния.
Если Вы хотите быть уверены в том, что лечение антикоагулянтами даст желаемый результат и пройдёт без осложнений, обращайтесь ко специалистам отделения флебологии ЦЭЛТ. Вы можете записаться к ним на приём онлайн или связавшись с нашими операторами: +7 (495) 788-33-88.

Назначение антикоагулянтов у детей с COVID-19 / КонсультантПлюс

Назначение антикоагулянтов у детей с COVID-19

У пациентов с COVID-19 имеет место состояние гиперкоагуляции, _поэтому назначение прямых парентеральных антикоагулянтов с известной/ предполагаемой инфекцией SARS-CoV-2 показано всем детям с факторами, предрасполагающими к тромбообразованию. К ним относятся: тяжелое состояние пациента, наличие хронических заболевании (аутоиммунных заболеваний, антифосфолипидного синдрома, ожирения, онкологических болезней, патологии кардиоваскулярной и дыхательной системы, наличие эпизодов тромбоза в анамнезе), длительная вынужденная иммобилизация пациента (проведение неинвазивной или инвазивной вентиляции легких), наличие внутривенных катетеров и изменение показателей коагулограммы в сторону гиперкоагуляции. Как правило, это пациенты с тяжелой или критической формой течения COVID-19, и назначение антикоагулянтов должно быть персонализировано.

Перед назначением терапии необходимости проводить комплексную оценку показателей системы гемостаза: D-димера, фибриногена, протромбина по Квику, протромбинового времени, АЧТВ.

При отсутствии тромботических осложнений с профилактической целью госпитализированным пациентам рекомендовано применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) на время пребывания в стационаре. НМГ предпочтительнее для терапии и профилактики тромбозов, т. к. биодоступность около 98%, больший период полувыведения (введение 1 — 2 раза в сутки), реже развивается гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Предпочтение отдается далтепарину натрия (Фрагмин). Разовые дозы (стартовые) — с периода новорожденности до 1 года — 150 Ед /кг; 1 г — 12 лет — 125 Ед/кг > 12 лет 100 Ед/кг. Вводиться 1 раз в сутки подкожно. Необходим контроль анти-Ха активности (контроль по НМГ) (диапазон 0,15 — 0,3 МЕ/мл) через 3 — 4 часа после подкожной инъекции.

Использование нефракционированного гепарина (НФГ) может быть предпочтительным при наличии у пациента тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или при отсутствии НМГ. Антикоагуляционный эффект НФГ связан с блокированием тромбина и ферментативной активности IXa, Xa, Xia и XIIa факторов свертывания посредством связывания активного центра с антитромбином III. Доза подбирается индивидуально, вводится непрерывно в/в капельно! (примерно 500 МЕ/кг/сутки). Необходим контроль АЧТВ и анти-Xa активности (по контролю на НФГ) 1 — 2 раза в сутки. При этом значения анти-Xa активности должны быть в диапазоне от 0,6 до 1,0 МЕ/мл. Допускается удлинение АЧТВ не более чем в 2 раза на фоне терапии НФГ. Существенное повышение концентрации белков острой фазы способствует развитию гепаринорезистентности, осложняющей применение НФГ в большей степени, чем НМГ.

При антикоагулянтной терапии дополнительно рекомендовано контролировать уровень протеина С и антитромбина III с целью своевременной коррекции их дефицита и профилактики тромбообразования.

При тромботических осложнениях необходимо использовать лечебные дозы НФГ/НМГ. Лечебная доза НМГ далтепарина натрия составляет 150 — 200 ЕД/кг/разовая доза, вводится подкожно каждые 12 часов.

Противопоказания для назначения НМГ/НФГ — продолжающееся кровотечение, уровень тромбоцитов в крови ниже 25 * 109/л, выраженная почечная недостаточность (для НМГ). При назначении НМГ необходимо учитывать возрастные ограничения.

У пациентов старше 17 лет с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений рекомендуется использовать фондапаринукс натрия.

В случае тромбоцитоза (тромбоциты выше 450 тыс 109/л) дополнительно назначается антиагрегантная терапия (ацетилсалициловая кислота 3 — 5 мг/кг/сутки). Высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (80 мг/кг/с) допустимы при развитии мультисистемного воспалительного синдрома. Препаратом выбора может служить клопидогрел (1 — 3 мг/кг/сутки).

В случае, если пациент получал оральные антикоангулянты до поступления в стационар, то на время стационарного лечения рекомендуется переводить на терапию НМГ в течение 14 — 21 дней с последующим переводом вновь на оральные антикоагулянты.

Открыть полный текст документа

Говорят, при ковиде нужно пить антикоагулянты, гормональные препараты и антибиотики. Правда?

Екатерина Кушнир

медицинский журналист

Профиль автора

Вокруг лечения коронавирусной инфекции немало мифов: по интернету гуляют схемы самопомощи, а врачи иногда перестраховываются и назначают болеющим дома лишние лекарства.

Разберемся, когда при коронавирусной инфекции стоит принимать антикоагулянты, антибиотики и гормональные препараты, в каких случаях это может навредить здоровью и что делать тем, кто болеет COVID-19 дома.

Будьте внимательны к источникам информации о здоровье — и сходите к врачу

Эта статья — о коронавирусной болезни, или COVID-19. Во всех статьях о коронавирусной болезни мы придерживаемся позиции Всемирной организации здравоохранения, или ВОЗ. Прежде чем читать дальше, рекомендуем ознакомиться с позицией ВОЗ относительно COVID-19.

Наши статьи написаны с любовью к доказательной медицине. Мы ссылаемся на авторитетные источники и ходим за комментариями к докторам с хорошей репутацией. Но помните: ответственность за ваше здоровье лежит на вас и на лечащем враче. Мы не выписываем рецептов, мы даем рекомендации. Полагаться на нашу точку зрения или нет — решать вам.

Антикоагулянты при коронавирусной инфекции

Что это и зачем назначают при COVID-19. Антикоагулянты — препараты, которые препятствуют образованию тромбов, условно говоря, делают кровь жиже. Венозные тромбозы бывают примерно у 10% пациентов, попадающих с коронавирусной инфекцией в отделение интенсивной терапии. А риск тромбоза у тех, кто попадает в обычные палаты стационара, по разным данным, составляет около 5%.

Антикоагулянты — Национальная служба здравоохранения Великобритании

Гиперкоагуляция при коронавирусной инфекции — Uptodate

COVID-19 и антикоагулянты — Американская ассоциация гематологов

Когда применяют антикоагулянты при коронавирусной инфекции. По международным рекомендациям антикоагулянтная терапия показана людям, которых госпитализируют в стационар. Болеющим дома такие препараты назначают в крайне редких случаях — только при высоком риске венозных тромбозов.

Российские рекомендации также допускают назначение антикоагулянтов тем, кто лечится дома, но только при совпадении таких условий:

  1. коронавирусная инфекция протекает в среднетяжелой форме;
  2. болеющий входит в группу риска по тромбозам;
  3. у пациента низкий риск кровотечений;
  4. человек не принимает антикоагулянтную терапию по другому поводу.

Антитромботическая терапия у людей с COVID-19 — Национальная служба здравоохранения Великобритании

Руководство по лечению коронавирусной инфекции — ВОЗ

В группу риска по тромбозам входят заболевшие с сильно ограниченной подвижностью, например лежачие, люди с венозными тромбозами в прошлом, активными злокачественными опухолями, операцией или травмой в течение месяца до болезни и в некоторых других ситуациях.

А вот если человеку до заболевания была назначена антикоагулянтная терапия по другим причинам, он продолжает принимать лекарства — независимо от тяжести коронавирусной инфекции.

Почему не стоит пить антикоагулянты без показаний. Всем людям, переносящим COVID-19 дома, антикоагулянты просто не нужны. Доказано, что их прием не влияет на тяжесть коронавирусной инфекции у таких пациентов. Кроме того, в этом случае очень низкий риск образования тромбов.

При этом у антикоагулянтов есть побочные эффекты. Основной из них — они сильно увеличивают риск кровотечений, в том числе опасных для жизни.

Когда врач назначает антикоагулянтную терапию пациенту, который лечится дома, он должен быть уверен, что риск венозного тромбоза выше риска кровотечения из-за препарата. Иначе лекарство только навредит. А еще у антикоагулянтных препаратов широкий список противопоказаний — их все тоже надо учитывать.

При COVID-19 также не рекомендуют принимать аспирин, если на это нет других причин: он тоже не влияет на исход заболевания, а риск кровотечения увеличивает. При этом те, кто принимал аспирин ранее, например из-за сердечно-сосудистых заболеваний, должны продолжать прием препарата.

Еще тем, кто лечится дома, не рекомендуют сдавать кровь на D-димер или делать другие тесты на свертываемость крови: их показатели в этом случае не влияют на назначение препаратов. Только на основе анализов крови не назначают антикоагулянты, если у человека нет факторов риска венозного тромбоза. Однако такие тестирования делают тем, кто попал в стационар: там их учитывают в дальнейшем лечении.

Популярный аспирин тоже увеличивает риск кровотечения. Источник: eapteka

Кортикостероиды при коронавирусной инфекции

Что это и зачем назначают при коронавирусной инфекции. Глюкокортикостероиды — гормональные препараты, обладающие свойствами гормонов коры надпочечников. К ним, например, относят преднизолон, дексаметазон и гидрокортизон. Такие препараты обладают противовоспалительным и противоаллергическим действием, подавляют иммунную систему.

Кортикостероиды при COVID-19 — Национальная служба здравоохранения Великобритании

У пациентов с тяжелой формой COVID-19 может развиться системная воспалительная реакция, которая приводит к повреждению легких и других внутренних органов. Это так называемый цитокиновый шторм — он вызван слишком сильной реакцией иммунной системы на вирус. Так как кортикостероиды подавляют иммунный ответ и снимают воспаление, они могут улучшить состояние пациентов в таких тяжелых случаях.

Лекарственная терапия при COVID-19PDF, 1, 17 МБ

Лечение COVID-19 у амбулаторных пациентов — Uptodate

Когда применяют кортикостероиды при коронавирусной инфекции. По международным и российским рекомендациям системные кортикостероиды назначают тяжелым госпитализированным пациентам, которым нужна кислородная поддержка. В других случаях назначать эти препараты в таблетках или инъекциях настоятельно не рекомендуют.

Лечение госпитализированных взрослых с COVID-19 — Uptodate

Дома их принимают только те пациенты с COVID-19, которым такая гормональная терапия была назначена ранее по другим причинам, например из-за аутоиммунного заболевания.

Почему не стоит принимать системные кортикостероиды без показаний. Пациентам с коронавирусной инфекцией легкой или средней тяжести, в том числе тем, кто лечится дома, такие препараты не показаны: нет данных об их эффективности в таких случаях.

Есть некоторые исследования о возможном сокращении срока болезни у пожилых пациентов и снижении вероятности осложнений в группах высокого риска, однако они касаются ингаляционных кортикостероидов — в частности, применяемых при астме и обструктивной болезни легких.

Ингаляционные кортикостероиды не входят в зарубежные рекомендации по амбулаторному лечению COVID-19, так как нужны дальнейшие исследования. В российских рекомендациях их разрешено назначать пациентам с легким течением инфекции, но не более чем на 14 дней.

У системных кортикостероидов, принимаемых внутрь, много побочных эффектов, и они могут нанести серьезный вред здоровью. Люди, которых лечат такими кортикостероидами, должны находиться под наблюдением врача: нередко возникают осложнения, которые сложно обнаружить и контролировать, если человек лечится дома. Так, из-за препаратов может повыситься сахар крови, подняться давление, образоваться язвы в желудке.

Из-за того, что кортикостероиды подавляют иммунную систему, вдобавок к коронавирусу человек может заразиться вторичной инфекцией — бактериальной и грибковой — либо же у него может обостриться скрыто протекающая инфекция, которая прежде дремала в организме.

Подавление иммунной реакции полезно у тяжелых пациентов с иммунными осложнениями, но вредно при легкой стадии коронавирусной болезни: организм перестает бороться с вирусом, это может усугубить состояние и замедлить выздоровление.

Глюкокортикостероиды особенно осторожно назначают при сахарном диабете, гипертонии, язве желудка, ожирении, риске тромбозов и некоторых других состояниях — все эти нюансы врачи должны учитывать, а самостоятельно оценить риски невозможно.

Антибиотики при коронавирусной инфекции

Что это и зачем назначают при коронавирусной инфекции. Антибактериальные препараты нужны, чтобы бороться с болезнетворными бактериями. Они могут назначаться при вирусных инфекциях, в том числе COVID-19, только в случае присоединения бактериальной инфекции.

Обзор лечения коронавирусной инфекции антибиотиками — Кокрановская библиотека

Когда применяют антибиотики при коронавирусной инфекции. По данным исследований, антибиотики — в частности, азитромицин, часто назначаемый в начале пандемии, — никак не сказываются на продолжительности или тяжести течения коронавирусной болезни.

При коронавирусной инфекции легкие обычно поражаются не из-за бактериальной пневмонии, а из-за иммунных механизмов, поэтому антибиотики тут не помогут.

В российских клинических рекомендациях указано, что подавляющее большинство пациентов с COVID-19, особенно с легким и среднетяжелым течением болезни, не нуждаются в антибиотиках.

Заранее назначать антибиотики для профилактики бактериальной инфекции также не стоит: неизвестно, присоединится ли она и какая. Например, это может быть пневмония, а может быть отит — тактика лечения будет разной. А может быть, никакой инфекции и вовсе не будет — по данным ВОЗ, только 15% пациентов с тяжелым течением COVID-19 сталкиваются с сопутствующими бактериальными инфекциями.

У бесконтрольного приема антибиотиков есть и глобальные последствия: появляются устойчивые штаммы бактерий, которые невозможно уничтожить имеющимися препаратами, а новые антибиотики разрабатывают не так быстро. То есть может случиться так, что в будущем нечем будет лечить банальные пневмонии и отиты.

Противодействие устойчивости к антибактериальным препаратам после пандемии COVID-19 — статья в журнале «Ланцет»

Уже сейчас около 700 тысяч человек в мире умирают от инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к антибиотикам. По прогнозам, к 2050 году их число может вырасти до 10 млн человек.

Резистентность к антибиотикам может стать глобальной проблемой

Что делать тем, кто болеет коронавирусной инфекцией в легкой форме и лечится дома

Тем, кто лечится в домашних условиях, не нуждается в госпитализации и кислородной поддержке, не нужны антибиотики, гормональные препараты, антикоагулянты или другие «тяжелые» лекарства.

COVID-19: вопросы и ответы — Uptodate

Еще не стоит пить противовирусные средства и иммуномодуляторы: несмотря на то, что они входят в российские рекомендации, доказательств их эффективности нет.

Для большинства людей, болеющих дома, достаточно таких действий:

  1. пить больше жидкости;
  2. соблюдать постельный режим;
  3. принимать жаропонижающие при повышении температуры;
  4. следить за своим состоянием и измерять сатурацию с помощью пульсоксиметра.

При температуре выше 38 °C, которая не снижается после приема лекарств и держится дольше двух дней, сатурации ниже 93 или сильном ухудшении самочувствия стоит вызвать скорую помощь.

Запомнить

  1. Антикоагулянты при коронавирусной инфекции нужны только тем, у кого высокий риск тромбозов, в частности госпитализированным пациентам.
  2. Кортикостероиды стоит принимать только по назначению и под наблюдением врача, так как у них большое количество серьезных побочных эффектов.
  3. Антибактериальные препараты при вирусных инфекциях не используют.
  4. При легком течении коронавирусной болезни не нужно пить ничего, кроме большого количества жидкости и жаропонижающих, если повышается температура тела.

Откажемся ли мы от варфарина?

Авторы: 

Бокерия О.Л., Копалиани Т.И.

Резюме: 

Самым частым и грозным осложнением фибрилляции предсердий, приводящим в ряде случаев к инвалидизации населения, является ишемический инсульт. Ишемический инсульт при фибрилляции предсердий обусловлен развитием тромбоза левого предсердия или его ушка. Фибрилляция предсердий сопровождается увеличением риска развития ишемического инсульта в 5 раз и риска смерти в 2 раза. Ишемический инсульт развивается каждый год у 6% пациентов с фибрилляцией предсердий, часто являясь первым признаком ее бессимптомного течения. Адекватная антикоагулянтная терапия – это единственный эффективный метод предотвращения тромбообразования в левом предсердии и его ушке и, соответственно, развития ишемического инсульта. При наличии одного и более факторов риска, включенных в шкалу CHA2DS2-VASc, больным с фибрилляцией предсердий необходима длительная терапия антагонистами витамина К либо новыми пероральными антикоагулянтами. Крупномасштабные исследования ARISTOTLE (апиксабан), RE-LY (дабигатран), ROCKET AF (ривораксабан) показали, что новые пероральные антикоагулянты не уступают варфарину в профилактике ишемического инсульта и не менее безопасны в плане возникновения кровотечений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Преимущество новых пероральных антикоагулянтов перед варфарином заключается в возможности приема фиксированной дозы препарата без необходимости контроля показателей свертывающей системы крови. Одним из главных их недостатков является отсутствие антидотов, а также стандартизированных тестов для точного измерения концентрации препарата в плазме и их антикоагуляционного эффекта. И конечно же, экономическая сторона вопроса. Высокая цена ксабанов и гатранов способствует дальнейшему широкому использованию варфарина в ближайшие годы. В его пользу говорят и удобство его однократного применения, высокая прогнозируемость терапевтического действия, адекватное сочетание эффективности и безопасности при тщательном контроле уровня МНО. Стоит также отметить, что использование новых антикоагулянтов ограничивается наличием имплантированных протезов клапанов сердца, клапанной патологии и выраженной почечной недостаточности. Таким образом, варфарин продолжает оставаться препаратом выбора у пациентов с протезами клапанов сердца, клапанной фибрилляцией предсердий и выраженной почечной недостаточностью. Предпочтение новым пероральным антикоагулянтам следует отдавать в случаях сложного подбора адекватной дозы варфарина у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Цитировать как: 

Бокерия О.Л., Копалиани Т.И. Откажемся ли мы от варфарина? Анналы аритмологии. 2016; 13(2): 87-95. DOI:10.15275/annaritmol.2016.2.4

DOI: 

10.15275/annaritmol.2016.2.4

Страницы (Pages): 

Антикоагулянтная терапия | Сердечные диагностические процедуры Hampton

Антикоагулянты можно принимать внутрь или вводить инъекционно. При использовании по назначению и под наблюдением антикоагулянты безопасны и эффективны. Антикоагулянты — это лекарства, которые помогают предотвратить рост существующих сгустков крови и образование новых сгустков крови за счет увеличения времени, необходимого для образования сгустка крови. Антикоагулянты помогают предотвратить нежелательное свертывание крови, увеличивая время, необходимое для свертывания крови.

Различные типы антикоагулянтов достигают этого по-разному, включая:

  • Варфарин, кумадин
  • Новые пероральные препараты (Ксарелто, Прадакса)
  • Низкомолекулярные гепарины (НМГ) (Ловенокс)

Когда они указали?

антикоагулянты указаны на:

  • мерцательностью на
    • легочная гипертензия
    • Герметурная эмболия
    • Ишемический инсульт
    • Определенные врожденные сердечные расстройства
    • Смена искусственного клапана
    • Глубокая вена Тромбоз
    • Нестабильная энергия
    • Коронар
    • Ангиопластика и стентирование
    • Болезнь сонных артерий
    • Болезнь периферических артерий

    индуцированная тромбоцитопения или гепарин-индуцированный синдром тромбоз-тромбоцитопения.

    Кто имеет право?

    Беременным и кормящим женщинам не следует принимать антикоагулянты.

    Руководство по подготовке к лечению

    Из-за возможных взаимодействий с другими препаратами пациент должен сообщать врачу обо всех других лекарствах, которые он или она принимает, до начала лечения антикоагулянтами.

    Следующие условия могут усложнить использование антикоагулянтов:

    • Диабет Mellitus
    • Сильная аллергия
    • Гипертония
    • Гипертония
    • Рак
    • История внутреннего кровотечения
    • История печени
    • заболевания почек

    Кроме того, перед приемом гепарина пациенты должны сообщить своему врачу, если у них аллергия на гепарин или продукты из свинины.

    Потенциальные факторы риска

    Факторы, повышающие вероятность вредных реакций, включают:

    • Одновременный прием нескольких рецептурных и безрецептурных препаратов
    • Чрезмерное употребление алкогольных напитков
    • Прием некоторых лекарств, таких как варфарин с грейпфрутовым соком
    • Пожилой возраст
    • Заболевания, такие как сахарный диабет или депрессия
    • Лекарственная аллергия
    • Прием отпускаемых без рецепта лекарств, содержащих аспирин

    Каждый из этих факторов должен быть обсужден с врачом до начала приема нового лекарства.

    Люди, принимающие варфарин, должны потреблять одинаковое количество витамина К каждый день, потому что потребление слишком большого количества витамина К может привести к слишком быстрому свертыванию крови, а слишком малое количество может увеличить риск кровотечения.

    Чего ожидать

    Антикоагулянты можно вводить перорально или вводить инъекционно. Чтобы определить правильную дозу, врач назначит анализ крови, называемый международным нормализованным отношением (МНО), который показывает, сколько времени требуется крови для свертывания. Будут проведены дополнительные тесты МНО, чтобы убедиться, что поддерживается соответствующая дозировка.

    Пациент должен принимать препарат вечером в одно и то же время по указанию врача. Пациенты никогда не должны пропускать дозу. Если пациент пропускает дозу, он или она должны принять ее как можно скорее. Однако пациентам никогда не следует принимать двойную дозу. Если пациент забывает принять свою дозу до следующего дня, он или она должны позвонить в кабинет врача для получения инструкций.

    Варфарин

    В дополнение к регулярным тестам МНО пациенту может потребоваться использовать журнал или журнал варфарина, чтобы отслеживать использование и дозировку лекарств.Пациенты должны проконсультироваться с врачом или фармацевтом перед началом приема любого нового лекарства или после смены лекарства во время приема варфарина.

    Гепарины и прямые ингибиторы тромбина

    Врач определит правильную дозу на основе МНО. Инъекционные антикоагулянты могут вводиться медицинским работником или пациентом. Пациенты могут получать инъекции гепарина внутривенно в течение 1 или 2 недель, а подкожные инъекции могут продолжаться до 6 недель или 6 месяцев.Продолжительность лечения будет зависеть от нескольких факторов, в том числе от того, насколько хорошо пациент реагирует на лекарство.

    Рекомендации и уход после лечения

    Антикоагулянты требуют медицинского наблюдения. Пациент не должен начинать или прекращать прием этих препаратов без предварительной консультации с врачом. Пациент должен сообщить врачу, если от медикаментозной терапии развиваются какие-либо побочные эффекты; врач может изменить дозу или заменить другой препарат.

    Пациенты должны принимать следующие меры предосторожности, чтобы избежать травм:

    • Избегать потенциально опасных видов спорта
    • Бриться электрической бритвой
    • Использовать мягкую зубную щетку
    • Использовать вощеную зубную нить
    • Носить перчатки при работе во дворе и при использовании острых инструментов
    • Носите дома обувь или нескользящие тапочки
    • Аккуратно подстригайте ногти
    • Осторожно пользуйтесь ножами и ножницами

    Антикоагулянтная терапия – обзор АФС, перенесшие первую ВТЭ (см. Таблицу 20.5). Два проспективных рандомизированных клинических исследования продемонстрировали, что антикоагулянтная терапия варфарином стандартной интенсивности с целевым МНО от 2 до 3 столь же эффективна, как и варфарин высокой интенсивности с целевым МНО от 3,1 до 4, в профилактике повторных тромбоэмболических осложнений.

    . 208,209 Хотя частота больших кровотечений не увеличивалась при применении более интенсивного варфарина, эти исследования не были достаточно убедительны, чтобы продемонстрировать разницу в частоте геморрагических явлений.

    Несколько крупных проспективных рандомизированных исследований продемонстрировали эффективность и безопасность нового класса антикоагулянтов, пероральных антикоагулянтов прямого действия (ПОАК), у пациентов с ВТЭ. 210–212 Хотя в эти исследования было включено небольшое количество пациентов с повышенным уровнем антител к фосфолипидам, 213 проспективных рандомизированных исследований, сравнивающих какие-либо ПОАК с АВК для предотвращения рецидивов тромбоэмболии у пациентов с известным АФС, не проводилось. и ВТЭ. Были единичные сообщения и серии небольших случаев, 214,215 , но также были сообщения о повторных тромбоэмболических событиях у пациентов с АФС, получавших эти препараты. 216,217 Сообщалось об одном проспективном перекрестном исследовании, сравнивающем ривароксабан с варфарином, с целевым МНО 2–3, но в нем использовались результаты анализов образования тромбина в качестве суррогатного маркера риска рецидивирующего тромбоза. 218 Несмотря на то, что запланированное исследование не имело статистической значимости в отношении снижения тромботического риска, у пациентов, получавших ривароксабан, не было тромбоэмболических осложнений, что позволяет предположить, что он может быть эффективным у этих пациентов.Однако исследование не было основано на этом исходе, и поэтому это наблюдение остается окончательно не доказанным.

    Поскольку в нескольких ранних исследованиях сообщалось, что пациенты с АФС имеют повышенный риск повторной тромбоэмболии, 38,139,219 большинство авторитетных источников рекомендуют неопределенный курс антикоагулянтной терапии. 187 Однако, как отмечалось выше, качество доказательств, касающихся риска рецидива тромбоза у пациентов с антифосфолипидными антителами, очень низкое. 140 Подтверждая важность определения полного профиля антител, недавнее исследование показало, что пациенты с постоянно положительным тестом на один и тот же тип антител (т. е., анти-β 2 GPI и/или LAC) наличие более чем одного типа антител в одном или нескольких случаях имело самый высокий риск рецидива ВТЭ после первой неспровоцированной ВТЭ. 220 Напротив, в кратком отчете описаны 11 пациентов с первичным АФС (7 с ВТЭ), которые прекратили антикоагулянтную терапию после того, как тест на антифосфолипидные антитела стал устойчиво отрицательным, и у которых не было новых тромботических событий после медианы наблюдения 20 месяцев. 221 В отдельной группе пациентов с АФС, у которых развился устойчиво отрицательный результат теста на антифосфолипидные антитела, почти у половины пациентов развился рецидив тромбоза через 60 месяцев наблюдения, несмотря на продолжающуюся антикоагулянтную терапию. 222 Еще одна проблема, которая не была должным образом решена, заключается в том, нуждаются ли пациенты с АФС, перенесшие спровоцированную ВТЭ (например, в условиях беременности или при использовании оральных контрацептивов) в качестве неопределенного периода антикоагулянтной терапии, как и пациенты. при неспровоцированной ВТЭ.

    Пациенты, у которых во время антикоагулянтной терапии возникают рецидивирующие тромбоэмболические осложнения, особенно трудно поддаются лечению. Важным первым шагом в оценке этих пациентов является подтверждение того, что пациент находился в целевом терапевтическом диапазоне во время события, поскольку у подгруппы пациентов с АФС есть ЛАК, которые могут удлинять исходное протромбиновое время и ложно повышать INR. 223,224 Проверка уровня фактора II или хромогенного фактора X может быть полезна при оценке антикоагулянтного действия варфарина.Для пациентов, у которых развились рецидивирующие тромботические явления во время лечения варфарином, одним из подходов будет перевод пациента на терапевтические дозы низкомолекулярного гепарина (НМГ). 225,226 Другой альтернативой может быть продолжение приема варфарина, но с повышенным целевым МНО (например, МНО от 3 до 4). Учитывая ограниченность имеющихся в настоящее время данных об использовании ПОАК у пациентов с АФС, авторы в настоящее время не рекомендуют использовать ПОАК у пациентов с АФС, которые перенесли повторные тромбоэмболические осложнения на фоне терапии варфарином.

    В дополнение к изменению режима антикоагулянтной терапии, пациенты с АФС и ВТЭ также получали различные альтернативные методы лечения без антикоагулянтов. Было показано, что гидроксихлорохин снижает риск повторных тромботических событий после случая ВТЭ при добавлении к антикоагулянтной терапии у пациентов с первичным АФС по сравнению с пациентами, получающими только антикоагулянтную терапию. 227 Ритуксимаб применялся для лечения пациентов с АФС и рецидивирующей ВТЭ, 228–230 , но большинство этих пациентов также получали несколько других видов терапии.Следует отметить, что в этих отчетах клинический ответ не обязательно был связан со снижением уровня антифосфолипидных антител. Другие методы лечения, которые применялись у пациентов с АФС и рецидивирующими тромботическими явлениями, включают внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), 231 белимумаб, 232 , а при тромботических осложнениях катастрофического АФС — экулизумаб и аутологичную трансплантацию костного мозга. 233

    Антикоагулянтная лекарственная терапия: обзор

    Резюме

    Исторически сложилось так, что большинство пациентов, которым требовалась парентеральная антикоагулянтная терапия, получали гепарин, тогда как те пациенты, которым требовалась пероральная антикоагулянтная терапия, получали варфарин.Из-за узкого терапевтического индекса и необходимости частого лабораторного контроля, связанного с варфарином, возникло желание разработать новые, более эффективные антикоагулянты. Следовательно, в последние годы было разработано много новых антикоагулянтов.

    Врач скорой помощи может назначить антикоагулянтную терапию в краткосрочной перспективе (например, гепарином) для госпитализированного пациента или может начать новую антикоагулянтную терапию для выписываемого пациента. Точно так же пациент, принимающий новый антикоагулянт, может быть доставлен в отделение неотложной помощи из-за геморрагического осложнения.Следовательно, врач скорой помощи должен быть знаком с новыми и старыми антикоагулянтами. В этом обзоре особое внимание уделяется показаниям, механизму действия, побочным эффектам и потенциальным стратегиям отмены для различных антикоагулянтов, с которыми, вероятно, столкнется врач скорой помощи.

    ВВЕДЕНИЕ

    В обычных гомеостатических условиях организм человека поддерживает постоянный баланс между образованием и разрушением тромбов. Это равновесие поддерживается сложным взаимодействием тромбоцитов с эндотелием сосудов, каскадом коагуляции и фибринолитической системой.Коагуляционный каскад (1) включает взаимодействие между путем контактной активации (ранее называемой внутренней системой) и путем тканевого фактора (ранее внешней системой). Эти два, казалось бы, независимых пути приводят к превращению фактора X в Ха, что является началом общего пути. Этот общий путь превращает протромбин в тромбин, который впоследствии катализирует образование фибрина и в конечном итоге приводит к стабилизации агрегированных тромбоцитов с образованием стабильного сгустка. 1 , 2

    Исторически сложилось так, что антагонисты витамина К, такие как варфарин, были единственными широко доступными антикоагулянтами для человека. Было подсчитано, что более 65 000 пациентов ежегодно лечатся в отделениях неотложной помощи США по поводу кровотечения, связанного с варфарином. 3 Из-за высокой частоты кровотечений, а также узкого терапевтического индекса препарата и необходимости частого контроля возникло желание создать более безопасные антикоагулянты без такого строгого лекарственного контроля.Следовательно, было разработано несколько новых антикоагулянтов (NAC), в том числе прямые ингибиторы тромбина (например, дабигатран) и ингибиторы фактора Ха (например, ривароксабан, апиксабан), предназначенные для воздействия на различные точки каскада свертывания крови (1). 4 , 5

    Место действия ЛС. Изменено с разрешения Gresham C, Levine M, Ruha AM. 17

    По мере того, как NAC становятся все более распространенными в клинических условиях, используемыми как в терапевтических, так и в профилактических целях, врачам неотложной помощи станет важно знать показания к началу приема конкретных препаратов, а также уникальные осложнения и рекомендуемую отмену методы для таких агентов. Для идеального лечения потребуется глубокое знание этих препаратов. К сожалению, в то время как клиническая эффективность NAC была установлена, гораздо меньше известно о рисках побочных реакций, а также о способности этих агентов обратить вспять. 6 ниже приведены наиболее широко используемые антикоагулянты; о них пойдет речь в этой статье. В этой статье представлен обзор литературы, поскольку он фокусируется как на рисках, связанных с антикоагулянтами, так и на реверсивных агентах наиболее часто используемых NAC, чтобы помочь в управлении в условиях неотложной помощи.

    Сравнительная таблица антикоагулянтов. 9 , 19 , 25 , 38

    PT PT время; INR , международное нормализованное отношение; ГИТ, гепарин-индуцированная тромбоцитопения; PO , пероральное введение; IV , внутривенно; СЗП, свежезамороженная плазма; аЧТВ, активированное частичное тромбопластиновое время; UFH , нефракционированный гепарин; PCC , концентраты протромбинового комплекса

    Антагонисты витамина К

    Антагонисты витамина К (АВК), такие как варфарин, блокируют витамин К-эпоксидредуктазу, тем самым предотвращая образование активной формы витамин К-зависимых факторов свертывания крови. 7 АВК обладают начальным протромботическим эффектом, первоначально блокируя протеины C и S, с последующим отсроченным антитромботическим эффектом за счет ингибирования факторов свертывания крови II, VII, IX и X. 7

    Варфарин
    Показания Федерального управления по лекарственным средствам

    включают длительную антикоагулянтную терапию после тромбоза или профилактику тромбоза у пациентов с высоким риском, включая послеоперационные состояния, мерцательную аритмию и пациентов с искусственными клапанами. 8 Из-за начального прокоагулянтного эффекта, если требуется быстрая антикоагуляция, варфарин сочетается с быстродействующим парентеральным антикоагулянтом, прием которого можно прекратить после достижения терапевтических уровней и стабилизации в течение 24 часов.

    Варфарин принимают перорально в дозах, обычно варьирующихся от 5 до 10 мг в день, подобранных на основе международного нормализованного отношения (МНО), универсального индекса мониторинга, основанного на протромбиновом времени (ПВ). Варфарин в основном метаболизируется через систему Р450. 9 Индукция или ингибирование изоферментов, участвующих в метаболизме варфарина, потенциально может значительно увеличить МНО. 7 Кроме того, изменения в пероральном потреблении витамина К могут вызвать значительные колебания МНО. 10

    Побочные эффекты и реверсивные агенты

    Кровотечение является наиболее значительным побочным эффектом, связанным с варфарином, и напрямую связано с уровнем МНО; риск кровотечения увеличивается, если МНО больше пяти. 7 Факторы риска кровотечения, связанного с варфарином, включают пожилой возраст, серьезные сопутствующие заболевания, включая рак, хроническую болезнь почек (ХБП), дисфункцию печени, артериальную гипертензию, предшествующий инсульт, злоупотребление алкоголем и одновременный прием антитромбоцитарных или других препаратов . 7 В случае кровотечения антикоагулянтное действие варфарина может быть нейтрализовано введением витамина К (фитонадиона), свежезамороженной плазмы (СЗП) или концентратов протромбинового комплекса (ПКК). 12 , 13 Кроме того, рекомбинантный фактор VIIa (rfVIIa) был предложен в качестве возможного реверсивного агента. Хотя было продемонстрировано, что использование rfVIIa обеспечивает быстрое снижение МНО, его использование не связано с улучшением клинических результатов. 14 , 15

    Гепарины

    Антитромбин III (АТ3) представляет собой пептид, который ингибирует несколько активированных факторов свертывания крови. Препараты, усиливающие функцию AT3, служат антикоагулянтами.Нефракционированный гепарин (НФГ) связывается с антитромбином III и повышает его активность, индуцируя конформационные изменения фактора Ха, что в конечном итоге приводит к ингибированию Ха и IIа в соотношении 1:1. 16 Нефракционированный гепарин также в некоторой степени ингибирует факторы IXa, XIa, XIIa. 17 Низкомолекулярные гепарины (НМГ), которые также связывают АТ3, имеют меньшие размеры и оказывают большее пропорциональное влияние на Ха по сравнению с IIа в соотношении 3:1 или 2:1. 16 , 17 В результате этого ингибирования как НФГ, так и НМГ в конечном итоге ингибируют активацию тромбина.

    Нефракционированный гепарин (НФГ)

    НФГ показан для лечения и профилактики венозных тромбоэмболий (ВТЭ), профилактики тромбоза при мерцательной аритмии и лечения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. 18 В отличие от варфарина НФГ вводят парентерально, как подкожно в профилактических целях, так и в виде непрерывной внутривенной инфузии при терапевтическом применении. НФГ имеет более быстрое начало действия по сравнению с варфарином; при внутривенном введении терапевтическая эффективность наступает практически сразу, тогда как при подкожном введении терапевтическая эффективность достигается в течение 20–60 минут. 9 НФГ имеет более короткий период полувыведения, чем варфарин, и не требует коррекции дозы при почечной недостаточности. 9

    Побочные эффекты и реверсивные средства

    Кровотечение является основным нежелательным явлением у лиц, получающих НФГ. Частота больших кровотечений варьируется в зависимости от показаний к применению, дозировки и пути введения. Однако в среднем НФГ связан с 2,0% случаев больших кровотечений при терапевтическом применении по поводу ВТЭ. 19 В то время как сильное кровотечение может быть потенциально смертельным, НФГ можно остановить введением протамина сульфата.Как правило, протамин дозируется в зависимости от количества введенного НФГ, а не в зависимости от лабораторных отклонений. Доза 1 мг нейтрализует 100 единиц НФГ.

    Другим важным и хорошо задокументированным побочным эффектом применения НФГ является развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ). Однако подробное обсуждение ГИТ выходит за рамки данного обзора. Тем не менее, варианты лечения ГИТ включают отмену НФГ и последующее использование другого класса N-АЦ, либо прямых ингибиторов тромбина (например,грамм. аргатробан) или ингибитор фактора Ха (например, фондапаринукс).

    Низкомолекулярный гепарин (НМГ)

    НМГ представляют собой препараты для парентерального введения и включают далтепарин, эноксапарин и тинзапарин. Преимущество НМГ по сравнению с НФГ заключается в более предсказуемой кривой доза-реакция. 17 Следовательно, НМГ вводят в фиксированной дозе, основанной на общей массе тела, и не требуют жесткого регулирования и мониторинга, как это показано для варфарина и НФГ. 17 Эти препараты имеют почти 100% биодоступность и достигают максимального уровня через 2–4 часа после подкожного введения. 9 , 17 Они имеют период полувыведения 3-4 часа и выводятся в основном (80%) через почечный клиренс, что требует снижения дозы у пациентов с почечной недостаточностью. 9 Кроме того, поскольку дозирование основано на общей массе тела, а не на идеальной массе тела, у пациентов с ожирением возникают осложнения при дозировании. 17 Хотя терапевтический мониторинг обычно не показан, в случаях почечной недостаточности, ожирения или при ятрогенной передозировке уровни антифактора Ха можно использовать для мониторинга НМГ. 9 , 17 В идеале уровень антифактора Ха должен быть получен через четыре часа после введения НМГ.

    Побочные эффекты и реверсивные агенты

    Острое кровотечение является основным риском, связанным с НМГ. При профилактическом применении частота больших кровотечений, связанных с НМГ, составляет примерно 1,5–1,7%. 19 , 20 Частота больших кровотечений, связанных с терапевтическими дозами НМГ, немного выше и составляет примерно 2%, причем еще более высокая частота наблюдается при использовании для лечения острого коронарного синдрома (ОКС). 19 В случае сильного кровотечения протамина сульфат можно использовать в качестве средства частичной отмены, и он может обратить не более 60% антикоагулянтного эффекта НМГ. 19 Начальные дозы 1 мг на 100 единиц антифактора Ха следует вводить в течение восьми часов после введения НМГ. Можно повторить вторую дозу 0,5 мг на 100 единиц антифактора Ха. 17 При значительном кровотечении, связанном с НМГ, также рекомендуется криопреципитат и свежезамороженная плазма. 17 , 19

    Ингибиторы фактора Ха настройка ХИТ.Эти препараты прямо или косвенно ингибируют фактор Ха, первый этап общего пути. Ингибирование происходит дозозависимым образом.

    21 Апиксабан и ривароксибан напрямую связываются с активным участком фактора Ха, тем самым ингибируя как свободный, так и связанный со сгустком фактор Ха. Эти препараты также ингибируют активность протромбиназы. 5 Непрямые ингибиторы Ха, такие как фондапаринукс, связываются с АТ3, что приводит к конформационным изменениям, тем самым ингибируя фактор Ха, не оказывая никакого влияния на IIа. 17 Фондапаринукс в основном выводится с мочой в неизмененном виде. Таким образом, его использование у пациентов с почечной недостаточностью противопоказано, так как его использование у этой группы пациентов может увеличить риск кровотечения.

    Нет конкретных лабораторных параметров для мониторинга антикоагулянтного действия ингибиторов фактора Ха. Дозозависимое удлинение АЧТВ и ПВ может наблюдаться через 1-4 часа после введения прямых ингибиторов Ха, таких как ривароксибан, что соответствует пиковому уровню в плазме; однако это увеличение кратковременно, и в целом протромбиновое время, аЧТВ и время кровотечения не должны влиять на терапевтические дозы этих препаратов. 9 Сверхтерапевтические концентрации ингибиторов Ха, однако, были связаны с дозозависимым увеличением PT. 9 Это увеличение ПВ не коррелирует напрямую с повышением ПВ, вторичным по отношению к АВК, и при применении этих препаратов нет постоянного преобразования между ПВ и МНО. 22 Уровни антифактора Ха изначально были разработаны и откалиброваны для НМГ; однако их также можно использовать для мониторинга или подтверждения передозировки ингибиторов фактора Ха. 9 Этот тест должен быть специально откалиброван для ингибиторов фактора Ха, поскольку результаты определения уровня антифактора Ха зависят от анализа. 17 , 23

    Побочные эффекты и реверсивные агенты

    Побочные эффекты, связанные с ингибиторами Ха, включают кровотечение, как и в случае со всеми антикоагулянтами. Также сообщалось о тромбоцитопении после применения ингибиторов Ха; однако механизм неясен. 17 Хотя специфического реверсивного агента не существует, были предложены как rVIIa, так и PCC. 9 , 19 Североамериканское общество тромбоза и гемостаза предполагает, что четырехфакторная ПКК может быть лучшим доступным в настоящее время вариантом. 24 Немецкое общество неврологов рекомендует ПКК для купирования коагулопатии, вызванной ингибитором фактора Ха. Однако в настоящее время недостаточно данных для четкой поддержки какого-либо реверсивного агента или для разработки стандарта лечения. 25

    Прямые ингибиторы тромбина (DTI)

    Как следует из названия, прямые ингибиторы тромбина (DTI) ингибируют внутреннюю активность тромбина. В отличие от гепарина, который также ингибирует тромбин, DTI не требуют фактора и могут ингибировать тромбин напрямую. 7 , 26 Большинство прямых ингибиторов тромбина вводятся парентерально, включая аргатробан, бивалирудин; однако дабигатран вводят перорально. Эти препараты используются для профилактики и лечения ВТЭ и ОКС, а также для профилактики тромбообразования при неклапанной фибрилляции предсердий. Они также используются в качестве альтернативы антикоагулянтам при ГИТ. Дабигатран, единственный перорально доступный DTI, одобрен для лечения ВТЭ у пациентов, получающих сопутствующую парентеральную антикоагулянтную терапию в течение не менее пяти дней, а также для лечения тромбов, вторичных по отношению к неклапанной фибрилляции предсердий.

    Лабораторная оценка DTI включает измерение тромбинового времени (TT) или экаринового времени свертывания крови (ECT). 29 Однако эти тесты не являются широко доступными, что ограничивает их применимость, особенно в условиях неотложной помощи. Тест Hemoclot представляет собой анализ разбавленного тромбинового времени, разработанный специально для анализа DTI; однако, как и TT и ECT, этот тест обычно не доступен. 30 , 31 В клинических условиях активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) можно использовать в качестве суррогатного показателя для мониторинга эффекта DTI; АЧТВ увеличивается в соответствии с нелинейной кривой доза-эффект и выходит на плато при более высоких концентрациях DTI.Таким образом, нормальное АЧТВ исключает наличие значительного количества ДТВ, но степень повышения АЧТВ не обязательно коррелирует со степенью индуцированной ДТВ коагулопатии. 29

    Побочные эффекты и реверсивные агенты

    Основной токсичностью у пациентов с DTI является кровотечение, включая желудочно-кишечное кровотечение и внутричерепное кровоизлияние. Скорость кровотечения зависит от дозы и чаще встречается у лиц старше 75 лет. 27 , 28 Как и многие другие NAC, специфических антидотов не существует.Фонд Американского колледжа кардиологов и Американская кардиологическая ассоциация рекомендуют переливание эритроцитарной массы и СЗП в дополнение к хирургическому вмешательству, если это возможно, для остановки кровотечения. 32 Однако, учитывая, что СЗП содержит фактор II, активация которого ингибируется DTI, маловероятно, что использование СЗП принесет пользу. 25 Некоторые эксперты рекомендуют гемодиализ пациентам с нарушением функции почек и опасным для жизни кровотечением, вызванным коагулопатией, вызванной дабигатраном. 29 Другие предположили, что в случае значительного кровотечения использование четырехкомплексного ПКК может быть наиболее эффективным вариантом; однако данные, основанные на фактических данных, ограничены. 25

    Фибринолитики

    Антитромботическое действие фибринолитиков, в состав которых входят тканевый активатор плазминогена (ТАП) и урокиназа, достигается за счет индукции превращения неактивного плазминогена в активный фермент плазмин, разрушающий фибриновый матрикс, ответственный за стабилизацию тромба . 33 Рекомбинантные формы tPA и урокиназы производятся как фибринолитики. Альтеплаза, немодифицированная форма человеческого tPA, наряду с ретеплазой и тенектеплазой, модифицированной формой человеческого tPA, являются наиболее часто используемыми препаратами этого класса. 34 Эти препараты обычно используются для лечения острого нарушения мозгового кровообращения (ИЦН), инфаркта миокарда, легочной эмболии, а также для растворения тромбов в постоянных катетерах. После введения фибринолитиков можно наблюдать увеличение ПВ/МНО и АЧТВ наряду с соответствующим снижением фибриногена; однако не существует конкретных лабораторных показателей для точного измерения антикоагулянтного эффекта фибринолитиков.

    Побочные эффекты и реверсивные средства

    Частота кровотечений варьируется в зависимости от показаний к применению фибринолитика. При использовании при острой сердечно-сосудистой недостаточности tPA ассоциируется с симптоматическими внутричерепными кровоизлияниями примерно в 6%. 35 , 36 Однако, когда tPA назначается людям со здоровым мозгом, частота таких кровоизлияний намного ниже. 37

    В случае острого кровотечения введение препаратов крови, включая СЗП, ПКК и тромбоциты, малоэффективно, а другие препараты, включая транексамовую кислоту (ТХА) и эпсилон-аминокапроновую кислоту (ЭАКК) ), были учтены. 38 TXA и EACA структурно аналогичны аминокислоте лизину и ингибируют фибринолиз путем конкурентного ингибирования активации плазминогена. 38

    Антикоагулянтная лекарственная терапия: обзор

    Резюме

    Исторически сложилось так, что большинство пациентов, которым требовалась парентеральная антикоагулянтная терапия, получали гепарин, тогда как пациенты, нуждавшиеся в пероральной антикоагулянтной терапии, получали варфарин. Из-за узкого терапевтического индекса и необходимости частого лабораторного контроля, связанного с варфарином, возникло желание разработать новые, более эффективные антикоагулянты.Следовательно, в последние годы было разработано много новых антикоагулянтов.

    Врач скорой помощи может назначить антикоагулянтную терапию в краткосрочной перспективе (например, гепарином) для госпитализированного пациента или может начать новую антикоагулянтную терапию для выписываемого пациента. Точно так же пациент, принимающий новый антикоагулянт, может быть доставлен в отделение неотложной помощи из-за геморрагического осложнения. Следовательно, врач скорой помощи должен быть знаком с новыми и старыми антикоагулянтами.В этом обзоре особое внимание уделяется показаниям, механизму действия, побочным эффектам и потенциальным стратегиям отмены для различных антикоагулянтов, с которыми, вероятно, столкнется врач скорой помощи.

    ВВЕДЕНИЕ

    В обычных гомеостатических условиях организм человека поддерживает постоянный баланс между образованием и разрушением тромбов. Это равновесие поддерживается сложным взаимодействием тромбоцитов с эндотелием сосудов, каскадом коагуляции и фибринолитической системой.Коагуляционный каскад (1) включает взаимодействие между путем контактной активации (ранее называемой внутренней системой) и путем тканевого фактора (ранее внешней системой). Эти два, казалось бы, независимых пути приводят к превращению фактора X в Ха, что является началом общего пути. Этот общий путь превращает протромбин в тромбин, который впоследствии катализирует образование фибрина и в конечном итоге приводит к стабилизации агрегированных тромбоцитов с образованием стабильного сгустка. 1 , 2

    Исторически сложилось так, что антагонисты витамина К, такие как варфарин, были единственными широко доступными антикоагулянтами для человека. Было подсчитано, что более 65 000 пациентов ежегодно лечатся в отделениях неотложной помощи США по поводу кровотечения, связанного с варфарином. 3 Из-за высокой частоты кровотечений, а также узкого терапевтического индекса препарата и необходимости частого контроля возникло желание создать более безопасные антикоагулянты без такого строгого лекарственного контроля.Следовательно, было разработано несколько новых антикоагулянтов (NAC), в том числе прямые ингибиторы тромбина (например, дабигатран) и ингибиторы фактора Ха (например, ривароксабан, апиксабан), предназначенные для воздействия на различные точки каскада свертывания крови (1). 4 , 5

    Место действия ЛС. Изменено с разрешения Gresham C, Levine M, Ruha AM. 17

    По мере того, как NAC становятся все более распространенными в клинических условиях, используемыми как в терапевтических, так и в профилактических целях, врачам неотложной помощи станет важно знать показания к началу приема конкретных препаратов, а также уникальные осложнения и рекомендуемую отмену методы для таких агентов.Для идеального лечения потребуется глубокое знание этих препаратов. К сожалению, в то время как клиническая эффективность NAC была установлена, гораздо меньше известно о рисках побочных реакций, а также о способности этих агентов обратить вспять. 6 ниже приведены наиболее широко используемые антикоагулянты; о них пойдет речь в этой статье. В этой статье представлен обзор литературы, поскольку он фокусируется как на рисках, связанных с антикоагулянтами, так и на реверсивных агентах наиболее часто используемых NAC, чтобы помочь в управлении в условиях неотложной помощи.

    Сравнительная таблица антикоагулянтов. 9 , 19 , 25 , 38

    PT PT время; INR , международное нормализованное отношение; ГИТ, гепарин-индуцированная тромбоцитопения; PO , пероральное введение; IV , внутривенно; СЗП, свежезамороженная плазма; аЧТВ, активированное частичное тромбопластиновое время; UFH , нефракционированный гепарин; PCC , концентраты протромбинового комплекса

    Антагонисты витамина К

    Антагонисты витамина К (АВК), такие как варфарин, блокируют витамин К-эпоксидредуктазу, тем самым предотвращая образование активной формы витамин К-зависимых факторов свертывания крови. 7 АВК обладают начальным протромботическим эффектом, первоначально блокируя протеины C и S, с последующим отсроченным антитромботическим эффектом за счет ингибирования факторов свертывания крови II, VII, IX и X. 7

    Варфарин
    Показания Федерального управления по лекарственным средствам

    включают длительную антикоагулянтную терапию после тромбоза или профилактику тромбоза у пациентов с высоким риском, включая послеоперационные состояния, мерцательную аритмию и пациентов с искусственными клапанами. 8 Из-за начального прокоагулянтного эффекта, если требуется быстрая антикоагуляция, варфарин сочетается с быстродействующим парентеральным антикоагулянтом, прием которого можно прекратить после достижения терапевтических уровней и стабилизации в течение 24 часов.

    Варфарин принимают перорально в дозах, обычно варьирующихся от 5 до 10 мг в день, подобранных на основе международного нормализованного отношения (МНО), универсального индекса мониторинга, основанного на протромбиновом времени (ПВ). Варфарин в основном метаболизируется через систему Р450. 9 Индукция или ингибирование изоферментов, участвующих в метаболизме варфарина, потенциально может значительно увеличить МНО. 7 Кроме того, изменения в пероральном потреблении витамина К могут вызвать значительные колебания МНО. 10

    Побочные эффекты и реверсивные агенты

    Кровотечение является наиболее значительным побочным эффектом, связанным с варфарином, и напрямую связано с уровнем МНО; риск кровотечения увеличивается, если МНО больше пяти. 7 Факторы риска кровотечения, связанного с варфарином, включают пожилой возраст, серьезные сопутствующие заболевания, включая рак, хроническую болезнь почек (ХБП), дисфункцию печени, артериальную гипертензию, предшествующий инсульт, злоупотребление алкоголем и одновременный прием антитромбоцитарных или других препаратов . 7 В случае кровотечения антикоагулянтное действие варфарина может быть нейтрализовано введением витамина К (фитонадиона), свежезамороженной плазмы (СЗП) или концентратов протромбинового комплекса (ПКК). 12 , 13 Кроме того, рекомбинантный фактор VIIa (rfVIIa) был предложен в качестве возможного реверсивного агента. Хотя было продемонстрировано, что использование rfVIIa обеспечивает быстрое снижение МНО, его использование не связано с улучшением клинических результатов. 14 , 15

    Гепарины

    Антитромбин III (АТ3) представляет собой пептид, который ингибирует несколько активированных факторов свертывания крови. Препараты, усиливающие функцию AT3, служат антикоагулянтами.Нефракционированный гепарин (НФГ) связывается с антитромбином III и повышает его активность, индуцируя конформационные изменения фактора Ха, что в конечном итоге приводит к ингибированию Ха и IIа в соотношении 1:1. 16 Нефракционированный гепарин также в некоторой степени ингибирует факторы IXa, XIa, XIIa. 17 Низкомолекулярные гепарины (НМГ), которые также связывают АТ3, имеют меньшие размеры и оказывают большее пропорциональное влияние на Ха по сравнению с IIа в соотношении 3:1 или 2:1. 16 , 17 В результате этого ингибирования как НФГ, так и НМГ в конечном итоге ингибируют активацию тромбина.

    Нефракционированный гепарин (НФГ)

    НФГ показан для лечения и профилактики венозных тромбоэмболий (ВТЭ), профилактики тромбоза при мерцательной аритмии и лечения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. 18 В отличие от варфарина НФГ вводят парентерально, как подкожно в профилактических целях, так и в виде непрерывной внутривенной инфузии при терапевтическом применении. НФГ имеет более быстрое начало действия по сравнению с варфарином; при внутривенном введении терапевтическая эффективность наступает практически сразу, тогда как при подкожном введении терапевтическая эффективность достигается в течение 20–60 минут. 9 НФГ имеет более короткий период полувыведения, чем варфарин, и не требует коррекции дозы при почечной недостаточности. 9

    Побочные эффекты и реверсивные средства

    Кровотечение является основным нежелательным явлением у лиц, получающих НФГ. Частота больших кровотечений варьируется в зависимости от показаний к применению, дозировки и пути введения. Однако в среднем НФГ связан с 2,0% случаев больших кровотечений при терапевтическом применении по поводу ВТЭ. 19 В то время как сильное кровотечение может быть потенциально смертельным, НФГ можно остановить введением протамина сульфата.Как правило, протамин дозируется в зависимости от количества введенного НФГ, а не в зависимости от лабораторных отклонений. Доза 1 мг нейтрализует 100 единиц НФГ.

    Другим важным и хорошо задокументированным побочным эффектом применения НФГ является развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ). Однако подробное обсуждение ГИТ выходит за рамки данного обзора. Тем не менее, варианты лечения ГИТ включают отмену НФГ и последующее использование другого класса N-АЦ, либо прямых ингибиторов тромбина (например,грамм. аргатробан) или ингибитор фактора Ха (например, фондапаринукс).

    Низкомолекулярный гепарин (НМГ)

    НМГ представляют собой препараты для парентерального введения и включают далтепарин, эноксапарин и тинзапарин. Преимущество НМГ по сравнению с НФГ заключается в более предсказуемой кривой доза-реакция. 17 Следовательно, НМГ вводят в фиксированной дозе, основанной на общей массе тела, и не требуют жесткого регулирования и мониторинга, как это показано для варфарина и НФГ. 17 Эти препараты имеют почти 100% биодоступность и достигают максимального уровня через 2–4 часа после подкожного введения. 9 , 17 Они имеют период полувыведения 3-4 часа и выводятся в основном (80%) через почечный клиренс, что требует снижения дозы у пациентов с почечной недостаточностью. 9 Кроме того, поскольку дозирование основано на общей массе тела, а не на идеальной массе тела, у пациентов с ожирением возникают осложнения при дозировании. 17 Хотя терапевтический мониторинг обычно не показан, в случаях почечной недостаточности, ожирения или при ятрогенной передозировке уровни антифактора Ха можно использовать для мониторинга НМГ. 9 , 17 В идеале уровень антифактора Ха должен быть получен через четыре часа после введения НМГ.

    Побочные эффекты и реверсивные агенты

    Острое кровотечение является основным риском, связанным с НМГ. При профилактическом применении частота больших кровотечений, связанных с НМГ, составляет примерно 1,5–1,7%. 19 , 20 Частота больших кровотечений, связанных с терапевтическими дозами НМГ, немного выше и составляет примерно 2%, причем еще более высокая частота наблюдается при использовании для лечения острого коронарного синдрома (ОКС). 19 В случае сильного кровотечения протамина сульфат можно использовать в качестве средства частичной отмены, и он может обратить не более 60% антикоагулянтного эффекта НМГ. 19 Начальные дозы 1 мг на 100 единиц антифактора Ха следует вводить в течение восьми часов после введения НМГ. Можно повторить вторую дозу 0,5 мг на 100 единиц антифактора Ха. 17 При значительном кровотечении, связанном с НМГ, также рекомендуется криопреципитат и свежезамороженная плазма. 17 , 19

    Ингибиторы фактора Ха настройка ХИТ.Эти препараты прямо или косвенно ингибируют фактор Ха, первый этап общего пути. Ингибирование происходит дозозависимым образом.

    21 Апиксабан и ривароксибан напрямую связываются с активным участком фактора Ха, тем самым ингибируя как свободный, так и связанный со сгустком фактор Ха. Эти препараты также ингибируют активность протромбиназы. 5 Непрямые ингибиторы Ха, такие как фондапаринукс, связываются с АТ3, что приводит к конформационным изменениям, тем самым ингибируя фактор Ха, не оказывая никакого влияния на IIа. 17 Фондапаринукс в основном выводится с мочой в неизмененном виде. Таким образом, его использование у пациентов с почечной недостаточностью противопоказано, так как его использование у этой группы пациентов может увеличить риск кровотечения.

    Нет конкретных лабораторных параметров для мониторинга антикоагулянтного действия ингибиторов фактора Ха. Дозозависимое удлинение АЧТВ и ПВ может наблюдаться через 1-4 часа после введения прямых ингибиторов Ха, таких как ривароксибан, что соответствует пиковому уровню в плазме; однако это увеличение кратковременно, и в целом протромбиновое время, аЧТВ и время кровотечения не должны влиять на терапевтические дозы этих препаратов. 9 Сверхтерапевтические концентрации ингибиторов Ха, однако, были связаны с дозозависимым увеличением PT. 9 Это увеличение ПВ не коррелирует напрямую с повышением ПВ, вторичным по отношению к АВК, и при применении этих препаратов нет постоянного преобразования между ПВ и МНО. 22 Уровни антифактора Ха изначально были разработаны и откалиброваны для НМГ; однако их также можно использовать для мониторинга или подтверждения передозировки ингибиторов фактора Ха. 9 Этот тест должен быть специально откалиброван для ингибиторов фактора Ха, поскольку результаты определения уровня антифактора Ха зависят от анализа. 17 , 23

    Побочные эффекты и реверсивные агенты

    Побочные эффекты, связанные с ингибиторами Ха, включают кровотечение, как и в случае со всеми антикоагулянтами. Также сообщалось о тромбоцитопении после применения ингибиторов Ха; однако механизм неясен. 17 Хотя специфического реверсивного агента не существует, были предложены как rVIIa, так и PCC. 9 , 19 Североамериканское общество тромбоза и гемостаза предполагает, что четырехфакторная ПКК может быть лучшим доступным в настоящее время вариантом. 24 Немецкое общество неврологов рекомендует ПКК для купирования коагулопатии, вызванной ингибитором фактора Ха. Однако в настоящее время недостаточно данных для четкой поддержки какого-либо реверсивного агента или для разработки стандарта лечения. 25

    Прямые ингибиторы тромбина (DTI)

    Как следует из названия, прямые ингибиторы тромбина (DTI) ингибируют внутреннюю активность тромбина. В отличие от гепарина, который также ингибирует тромбин, DTI не требуют фактора и могут ингибировать тромбин напрямую. 7 , 26 Большинство прямых ингибиторов тромбина вводятся парентерально, включая аргатробан, бивалирудин; однако дабигатран вводят перорально. Эти препараты используются для профилактики и лечения ВТЭ и ОКС, а также для профилактики тромбообразования при неклапанной фибрилляции предсердий. Они также используются в качестве альтернативы антикоагулянтам при ГИТ. Дабигатран, единственный перорально доступный DTI, одобрен для лечения ВТЭ у пациентов, получающих сопутствующую парентеральную антикоагулянтную терапию в течение не менее пяти дней, а также для лечения тромбов, вторичных по отношению к неклапанной фибрилляции предсердий.

    Лабораторная оценка DTI включает измерение тромбинового времени (TT) или экаринового времени свертывания крови (ECT). 29 Однако эти тесты не являются широко доступными, что ограничивает их применимость, особенно в условиях неотложной помощи. Тест Hemoclot представляет собой анализ разбавленного тромбинового времени, разработанный специально для анализа DTI; однако, как и TT и ECT, этот тест обычно не доступен. 30 , 31 В клинических условиях активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) можно использовать в качестве суррогатного показателя для мониторинга эффекта DTI; АЧТВ увеличивается в соответствии с нелинейной кривой доза-эффект и выходит на плато при более высоких концентрациях DTI.Таким образом, нормальное АЧТВ исключает наличие значительного количества ДТВ, но степень повышения АЧТВ не обязательно коррелирует со степенью индуцированной ДТВ коагулопатии. 29

    Побочные эффекты и реверсивные агенты

    Основной токсичностью у пациентов с DTI является кровотечение, включая желудочно-кишечное кровотечение и внутричерепное кровоизлияние. Скорость кровотечения зависит от дозы и чаще встречается у лиц старше 75 лет. 27 , 28 Как и многие другие NAC, специфических антидотов не существует.Фонд Американского колледжа кардиологов и Американская кардиологическая ассоциация рекомендуют переливание эритроцитарной массы и СЗП в дополнение к хирургическому вмешательству, если это возможно, для остановки кровотечения. 32 Однако, учитывая, что СЗП содержит фактор II, активация которого ингибируется DTI, маловероятно, что использование СЗП принесет пользу. 25 Некоторые эксперты рекомендуют гемодиализ пациентам с нарушением функции почек и опасным для жизни кровотечением, вызванным коагулопатией, вызванной дабигатраном. 29 Другие предположили, что в случае значительного кровотечения использование четырехкомплексного ПКК может быть наиболее эффективным вариантом; однако данные, основанные на фактических данных, ограничены. 25

    Фибринолитики

    Антитромботическое действие фибринолитиков, в состав которых входят тканевый активатор плазминогена (ТАП) и урокиназа, достигается за счет индукции превращения неактивного плазминогена в активный фермент плазмин, разрушающий фибриновый матрикс, ответственный за стабилизацию тромба . 33 Рекомбинантные формы tPA и урокиназы производятся как фибринолитики. Альтеплаза, немодифицированная форма человеческого tPA, наряду с ретеплазой и тенектеплазой, модифицированной формой человеческого tPA, являются наиболее часто используемыми препаратами этого класса. 34 Эти препараты обычно используются для лечения острого нарушения мозгового кровообращения (ИЦН), инфаркта миокарда, легочной эмболии, а также для растворения тромбов в постоянных катетерах. После введения фибринолитиков можно наблюдать увеличение ПВ/МНО и АЧТВ наряду с соответствующим снижением фибриногена; однако не существует конкретных лабораторных показателей для точного измерения антикоагулянтного эффекта фибринолитиков.

    Побочные эффекты и реверсивные средства

    Частота кровотечений варьируется в зависимости от показаний к применению фибринолитика. При использовании при острой сердечно-сосудистой недостаточности tPA ассоциируется с симптоматическими внутричерепными кровоизлияниями примерно в 6%. 35 , 36 Однако, когда tPA назначается людям со здоровым мозгом, частота таких кровоизлияний намного ниже. 37

    В случае острого кровотечения введение препаратов крови, включая СЗП, ПКК и тромбоциты, малоэффективно, а другие препараты, включая транексамовую кислоту (ТХА) и эпсилон-аминокапроновую кислоту (ЭАКК) ), были учтены. 38 TXA и EACA структурно аналогичны аминокислоте лизину и ингибируют фибринолиз путем конкурентного ингибирования активации плазминогена. 38

    Антикоагулянтная терапия | Гематология, Образовательная программа ASH

    Варфарин эффективен для профилактики и лечения венозных и артериальных тромбозов. По мере изучения дополнительных показаний число пациентов, получающих варфарин, увеличивается.В результате все больше врачей и смежных медицинских работников обращаются за руководством в первые дни терапии варфарином. Отсутствие опыта начала и поддерживающей терапии варфарином может привести к неправильному дозированию, что приводит к избыточной антикоагулянтной терапии (и риску кровотечения) или недостаточной антикоагулянтной терапии (что может продлить потребность в парентеральных антикоагулянтах и ​​быть связано с повышенным риском тромбоза). Для снижения риска неадекватной антикоагулянтной терапии в первые дни терапии варфарином был оценен ряд алгоритмов дозирования варфарина.Назначение варфарина под контролем алгоритма приводит к более быстрому достижению терапевтического международного нормализованного отношения (МНО), чем простое назначение варфарина под контролем врача, и может привести к сокращению пребывания в стационаре для некоторых пациентов. 1  

    Терапия пероральными антикоагулянтами (ОКК) традиционно начиналась с фиксированных нагрузочных доз, превышающих дозы, необходимые для поддержания адекватного антикоагулянтного эффекта.Исторически сложилось так, что нагрузочные дозы, достигающие 1 мг/кг, использовались потому, что эти дозы вызывают протромбиновое время, превышающее нижний предел терапевтического диапазона, в течение 24-36 часов после первой дозы. Основополагающая работа, проведенная O’Reilly и Aggeler в 1960-х годах 2 , показала, что эти очень большие нагрузочные дозы не нужны; в течение последующих 30 лет начальная доза варфарина постепенно снижалась, пока в 1990-х годах большинство врачей не стали начинать прием варфарина с дозы, в два-три раза превышающей средние поддерживающие дозы (от 10 до 15 мг).

    Недавно использование ударной дозы варфарина было поставлено под сомнение. Два рандомизированных клинических исследования предполагают, что терапию варфарином следует начинать у большинства пациентов с дозы 5 мг и корректировать в соответствии с ответом МНО. 3, 4 Использование нагрузочной дозы варфарина 5 мг, по-видимому, снижает вероятность чрезмерной ранней антикоагулянтной терапии, смягчает резкое снижение уровня протеина С в первые дни терапии варфарином (что может быть связано с развитием состояния гиперкоагуляции). ) и не продлевает время, необходимое для достижения МНО 2.0-3,0. Кроме того, связанная с этим надежная ранняя антикоагулянтная терапия может уменьшить потребность в определении МНО во время начала лечения варфарином, поскольку снижается вероятность чрезмерно продолжительных значений МНО. Желательно уменьшить количество определений МНО, необходимых в первые дни терапии варфарином, поскольку это упрощает лечение, особенно амбулаторных больных.

    Эффективность меньших начальных доз варфарина была подтверждена в недавней статье, опубликованной O’Connell and Associates. 5 В этом ретроспективном обзоре карт, полученных из компьютеризированных аптечных записей окружной клинической больницы, сравнивали время до первого МНО 2,0 или выше, геморрагические осложнения, количество удерживаемых доз варфарина и использование витамина К у пожилых пациентов, получавших начальная доза варфарина около 5 мг или начальная доза варфарина около 10 мг. Среднее время до первого МНО 2,0 или выше было одинаковым в двух группах, 3,4 и 3,0 дня соответственно (p = 0,38). Группа с низкой дозой показала тенденцию к меньшему кровотечению (7 против 7).13, p = 0,28), и требовалось меньше доз удерживаемого варфарина (11 против 18 пациентов, p = 0,27, 30 против 50 доз). Авторы пришли к выводу, что госпитализированные пожилые пациенты достигали терапевтического МНО в одно и то же время независимо от их начальной дозы варфарина, но более низкая начальная доза варфарина была более эффективной.

    В некоторых группах пациентов начальная доза варфарина 5 мг является чрезмерной. В ретроспективном исследовании Ageno и Turpie изучали реакцию на антикоагулянты у пациентов, перенесших плановую замену сердечного клапана. 6 В этом исследовании средняя суточная доза варфарина, необходимая для достижения терапевтического МНО, составила 3,29 ± 1,29 мг, тогда как средняя суточная доза варфарина в сопоставимой группе пациентов, начавших прием варфарина по другим причинам, составила 4,96 ± 1,29 мг. 1,76 мг (р < 0,001). Пациенты с протезированным сердечным клапаном чаще получали избыточную антикоагулянтную терапию, чем группа сравнения (48,8% против 21,8%, p = 0,014), и в начале лечения дозы варфарина чаще откладывались из-за чрезмерной антикоагулянтной терапии (54.7% против 28,1%, р = 0,015). Авторы пришли к выводу, что пациенты, начинающие прием пероральных антикоагулянтов после замены сердечного клапана, более чувствительны к варфарину, чем нехирургические пациенты, и что многим таким пациентам показана начальная доза варфарина менее 5 мг.

    Эффективность и безопасность варфарина в решающей степени зависят от поддержания МНО в терапевтическом диапазоне. Важность поддержания хорошего антикоагулянтного контроля была продемонстрирована повторным анализом исследований по первичной профилактике мерцательной аритмии во время лечения. 7 Результаты этого анализа показали, что и тромбоэмболические явления, и кровотечения возникали, когда антикоагулянтный эффект варфарина выходил за пределы терапевтического диапазона, и что как безопасность, так и эффективность варфарина повышались при поддержании хорошего антикоагулянтного контроля. Анализ подгрупп других исследований показал резкое увеличение риска кровотечения, когда МНО выше верхней границы терапевтического диапазона 8– , 11 , а риск тромбоэмболических осложнений возрастает при снижении МНО ниже нижнего предела. 9, 12 Поэтому следует приложить все усилия, чтобы поддерживать результат МНО в пределах терапевтического диапазона. Этому способствует нацеливание уровня МНО на средний уровень диапазона МНО (например, 2,5 для установленного диапазона 2,0–3,0 и 3,0 для установленного диапазона 2,5–3,5).

    Для увеличения «времени в терапевтическом диапазоне» (TTR) были разработаны различные вспомогательные средства. Крупные антикоагулянтные клиники могут извлечь выгоду из использования компьютеризированных систем дозирования варфарина, которые отслеживают предшествующее использование варфарина и прогнозируют будущие потребности на основе как специфических, так и независимых от пациента факторов.Клиники мониторинга антикоагулянтов (AMC) со специальным персоналом или широкое использование мониторов по месту лечения также могут увеличить TTR и, таким образом, улучшить безопасность, эффективность и экономическую эффективность терапии варфарином. Недавно Ansell et al. опубликовали всесторонний обзор преимуществ как максимизации TTR, так и потенциальных преимуществ как мониторинга антикоагулянтов в месте оказания медицинской помощи, так и AMC. 13 Эти авторы пришли к выводу, что в отдельных случаях AMC или самотестирование и мониторинг пациентов снижают затраты на антикоагулянты по сравнению с лечением по назначению врача (за счет снижения частоты кровотечений и связанных с ними госпитализаций), увеличивают TTR (таким образом снижение риска рецидивирующей тромбоэмболии) и более приемлемы для пациентов.

    Также были разработаны компьютеризированные программы, которые определяют дозировку варфарина (например, см. 14– , 17 ). В одном рандомизированном исследовании пациентов, наблюдаемых в амбулаторной клинике, надежность трех установленных компьютеризированных программ дозирования сравнивалась с дозировкой варфарина опытным медицинским персоналом. 18 Контроль МНО, достигнутый с помощью компьютеризированных программ, был аналогичен контролю, достигнутому персоналом клиники для пациентов, у которых целевое МНО составляло 2.0-3,0, но компьютеризированные программы обеспечивали значительно лучший контроль, чем эмпирическая коррекция дозы у пациентов с более высоким целевым МНО (3,0-4,5). Во втором рандомизированном исследовании 19 101 пациентов с протезами клапанов сердца, длительно получавших антикоагулянты, были назначены для наблюдения с помощью компьютеризированной системы или для эмпирического лечения обученным персоналом. Компьютерная программа была сравнима с эмпирической системой в поддержании процента МНО в диапазоне, но позволила добиться 50-процентного сокращения количества корректировок дозы.Совсем недавно крупное многоцентровое рандомизированное исследование 285 пациентов, проведенное Европейским согласованным действием по антикоагулянтам 20 , показало, что компьютерная программа дозирования была значительно более эффективной, чем традиционное дозирование в достижении целевого терапевтического диапазона. Таким образом, компьютеризированная коррекция дозировки, по-видимому, имеет преимущество перед традиционным дозированием врачом, особенно если персонал, использующий последний подход, неопытен. Увеличивая время пребывания в терапевтическом диапазоне, вполне вероятно, что компьютеризированная коррекция дозирования снизит риск кровотечения (связанного с избыточной антикоагулянтной терапией) и тромбоза (связанной с неадекватной антикоагулянтной терапией).Однако ни одно из завершенных к настоящему времени исследований, сравнивающих традиционное и компьютеризированное дозирование, не позволило выявить различия в частоте клинических исходов.

    Стратегия, альтернативная централизованному мониторингу варфарина, заключается в том, чтобы пациенты самостоятельно принимали антикоагулянты с помощью портативного монитора варфарина. Полезность этой терапии была недавно исследована Cromheecke et al. 21 Пятьдесят пациентов, получавших длительную терапию пероральными антикоагулянтами, были включены в рандомизированное перекрестное исследование, в котором пациенты самостоятельно принимали варфарин или получали лечение от АМЦ в течение 3 месяцев, а затем перешли на другую стратегию лечения.Первичной конечной точкой было количество измерений в пределах терапевтического диапазона (терапевтическое целевое значение +/- 0,5 единиц МНО). Исследователи обнаружили, что пациенты, получавшие самостоятельное лечение, имели результаты МНО в пределах желаемого диапазона в 55% случаев, в то время как пациенты, получавшие лечение с помощью АМС, находились в пределах этого диапазона в 49% случаев (p = 0,06), и что пациенты были более удовлетворены самостоятельным контролем. управления, чем с управлением клиникой. Авторы пришли к выводу, что для отдельных пациентов самостоятельное лечение пероральными антикоагулянтами возможно и, по-видимому, приводит к антикоагулянтному контролю, сравнимому с тем, который достигается при АМС.

    Кровотечение является основным осложнением терапии пероральными антикоагулянтами. Рандомизированные исследования показали, что на риск кровотечения влияет интенсивность антикоагулянтной терапии и что снижение целевой интенсивности варфарина снижает риск клинически значимого кровотечения. 22, 23  

    Пациенты, получающие варфарин, часто имеют чрезмерно пролонгированные результаты МНО.Это может быть связано с приемом сопутствующих препаратов, наличием сопутствующих заболеваний, изменением диеты или без видимой причины. 24 Многочисленные исследования показали, что у пациентов, получающих варфарин, часто обнаруживаются показатели МНО, превышающие терапевтический диапазон, и что такие повышения являются независимым предиктором большого кровотечения. 22, 25, 26 В недавнем исследовании, проведенном Hylek et al. 27 , подчеркивается риск кровотечения у пациентов с чрезмерно длительными значениями МНО, получающих пероральную антикоагулянтную терапию; в этом исследовании участвовали 5 из 114 (4%) бессимптомных пациентов с МНО > 6.0 развилось опасное для жизни кровотечение в течение 2 недель после повышенного значения МНО, что позволяет предположить, что своевременное вмешательство для снижения длительного значения МНО может снизить риск кровотечения у этих пациентов.

    Пациенты, получающие варфарин, с повышенным МНО, должны быть обследованы на предмет кровотечения. Пациентам с активным сильным кровотечением следует вводить плазму в сочетании с внутривенным введением витамина К, что быстро снижает МНО до нормального диапазона (см. Таблицу 1 ).Из-за стоимости и рисков плазмотерапии ее следует использовать только у пациентов с острыми показаниями для немедленного устранения антикоагулянтного эффекта варфарина, и ее следует вводить вместе с парентеральным витамином К. Плазму не следует использовать для скорректировать умеренно пролонгированное МНО у пациента без кровотечения, и его использование у любого пациента без кровотечения не следует поощрять, учитывая эффективность перорального и внутривенного введения витамина К для быстрого восстановления пролонгированных значений МНО.

    Не существует общепринятого метода, предназначенного для снижения чрезмерно длительного МНО у пациентов без кровотечений, получающих варфарин. Самый простой и широко используемый подход заключается в том, чтобы приостановить прием варфарина и позволить МНО упасть до желаемого диапазона, после чего варфарин снова назначается, часто в уменьшенной дозе. Безопасность этого подхода изучали в двух крупных сериях случаев. 28, 29 В этих исследованиях в общей сложности 352 значения МНО выше 6.0 развился у 299 пациентов, и только у 2 пациентов (0,6%) возникло кровотечение. Авторы рекомендуют рассматривать эту стратегию у пациентов с бессимптомной варфарин-ассоциированной коагулопатией. Исследование Lousberg et al. 29 также показало, что простое прекращение приема варфарина было более экономически эффективным, чем назначение витамина К пациентам со значениями МНО от 6,0 до 10,0. Неясно, почему частота кровоизлияний в этих работах (в совокупности 0,6%) была ниже, чем у Hylek et al. (4%).Хотя дизайн исследования и характеристики пациентов, включенных в два исследования, могут объяснить некоторые из наблюдаемых различий, необходимы дополнительные проспективные исследования с достаточно большим числом пациентов, чтобы точно оценить скорость кровотечения у пациентов, принимающих варфарин, которые обращаются с чрезмерно длительным значения МНО.

    Чтобы ускорить снижение МНО до желаемого диапазона, пациентам с повышенным значением МНО часто назначают витамин К.Витамин К можно вводить внутривенно, подкожно или перорально. Парентеральное введение витамина К может вызывать нежелательные реакции, включая резистентность к варфарину, анафилактоидные реакции, 32– , 34 и кожные реакции. 35 Кроме того, парентеральное введение неудобно и требует посещения врача.

    Внутривенное введение витамина К быстро и надежно снижает чрезмерно длительные значения МНО до нормальных значений.Shetty et al. 31 вводили 1,0 мг или 0,5 мг витамина К внутривенно последовательным пациентам с избыточным эффектом варфарина. Десять пациентов получили 1,0 мг витамина К внутривенно (среднее МНО при поступлении 10,5), а 21 пациент получил 0,5 мг внутривенно (среднее МНО при поступлении 10,3). У пяти пациентов, получавших 1,0 мг, наблюдалась «чрезмерная реверсия» антикоагулянтной терапии (МНО < 2,0 через 24 часа), в то время как у 2 пациентов наблюдалось стойкое увеличение МНО через 24 часа. Из 21 пациента, получавших 0.5 мг внутривенно, у 7 МНО > 3,0 через 24 часа, ни у одного из них не было «избыточного реверсирования». Осложнений терапии не зарегистрировано. Аналогичные результаты были также получены Anderson et al. 36 Хотя эти данные свидетельствуют о том, что внутривенное введение витамина К является безопасным и эффективным для лечения чрезмерно длительных значений МНО у пациентов, получающих варфарин, две проблемы привели к недостаточному использованию внутривенного витамина К. Первое беспокойство вызывает риск анафилактоидных реакций. Хотя это осложнение часто сообщается и, вероятно, чаще встречается у пациентов, быстро получающих большие внутривенные дозы, истинная частота этого осложнения, вероятно, невелика.Медленное внутривенное введение (т.е. 1-2 мг в течение 20-30 минут) витамина К, по-видимому, связано с низким риском анафилаксии. Второй проблемой является резистентность к варфарину из-за слишком больших доз витамина К. Внутривенное введение доз более 1-2 мг, вероятно, связано с этим осложнением, и поэтому его следует избегать. Нет показаний для более высоких доз витамина К, так как даже очень длительные значения МНО быстро реагируют на небольшие (0,5-1 мг) внутривенные дозы витамина К.

    Несмотря на широкое применение для лечения коагулопатии, связанной с варфарином, подкожное введение витамина К относительно неэффективно. Nee et al. 37 провели рандомизированное двойное слепое исследование, в котором пациенты без кровотечений со значениями МНО от 6,0 до 20,0 получали либо подкожно, либо внутривенно витамин К. Независимо от пути, пациенты со значениями МНО от 6 до 10 получали 0,5 мг витамин К, в то время как те, у кого значения от 10 до 20, получали 3 мг витамина К.Тридцать три пациента были рандомизированы для получения витамина К подкожно, а 22 пациента получали витамин К внутривенно. Через 24 часа после введения исследуемого препарата у 45% пациентов в группе подкожного введения МНО было менее 4,5 по сравнению с 95% пациентов в группе подкожного введения. пациентов внутривенной группы. Удивительно, но чрезмерная коррекция МНО чаще происходила в группе подкожного введения (42%), чем в группе внутривенного введения (23%). Аналогичным образом, Raj et al. 38 провели одно слепое рандомизированное исследование, в которое были включены пациенты без кровотечений со значениями МНО выше 6.0 для получения 1 мг витамина К внутривенно или подкожно. Через восемь часов после введения исследуемого препарата 9% пациентов в группе подкожного введения и 82% пациентов в группе внутривенного введения имели МНО менее 5,0. Через 24 часа у 64% пациентов в группе подкожного введения и у 82% пациентов в группе внутривенного введения значение МНО было менее 5,0. В совокупности эти исследования подтверждают утверждение о том, что если желательно быстрое снижение МНО, целесообразно внутривенное введение витамина К, поскольку он начинает снижать МНО в течение 8 часов.Кроме того, эти исследования показывают, что подкожное введение витамина К относительно неэффективно и что его применение связано с чрезмерной коррекцией МНО.

    Чтобы избежать неудобств и токсичности парентерального введения витамина К, в последнее время внимание было сосредоточено на использовании перорального витамина К для лечения варфарин-ассоциированной коагулопатии. При использовании в дозах 1-2,5 мг пероральный витамин К, по-видимому, не нейтрализует антикоагулянтный эффект варфарина, и его применение не было связано с анафилактоидными или кожными реакциями. 39, 40 Кроме того, пероральный прием витамина К не требует инъекций и в большинстве юрисдикций продается без рецепта. Следовательно, он может вводиться без рецепта врача пациентом, медсестрой или фармацевтом. Cosgrif впервые сообщил об использовании перорального витамина К для снижения антикоагулянтного эффекта варфарина. 41 В современную эпоху первое рандомизированное исследование перорального приема витамина К было проведено Pengo et al. 40 Это исследование продемонстрировало эффективность перорального приема витамина К у пациентов с варфарин-ассоциированной коагулопатией.Два дополнительных рандомизированных контролируемых исследования подтвердили эффективность перорального приема низких доз витамина К. Наша группа 42 сообщила о результатах рандомизированного исследования, в котором 92 пациента со значениями МНО 4,5–10,0 были случайным образом распределены для приема 1 мг перорального витамина К. К или плацебо. Первичной конечной точкой была доля пациентов со значением МНО 1,8-3,2 на следующий день после приема исследуемого препарата. У 25 из 45 пациентов (56%), получавших витамин К, и у 9 из 44 (20%) пациентов, получавших плацебо, значение МНО было равно 1.8–3,2 на следующий день после введения исследуемого препарата (р = 0,001; ОШ 0,21, 95% ДИ: 0,07, 0,57). Ни у одного пациента, получавшего витамин К, и у 4 пациентов (9%), получавших плацебо, не было повышения значений МНО на следующий день после введения исследуемого препарата (р = 0,056), а у 7 пациентов (16%), получавших витамин К, и ни у кого из получавших плацебо значение МНО не было ниже 1,8 на следующий день после введения исследуемого препарата (p = 0,012). Значения МНО были значительно выше в группе плацебо, чем в группе витамина К, как в первый, так и во второй день исследования, но после этого были сопоставимы.Сводные результаты наших проспективных исследований, в которых изучалась полезность перорального приема 1 мг витамина К для лечения коагулопатии, связанной с варфарином, обобщены на , рис. 1 . Аналогичные результаты были получены Patel et al. 43 Одним из опасений, высказанных по поводу использования перорального витамина К для лечения коагулопатии, связанной с варфарином, является нарушение его всасывания у пациентов с заболеваниями печени. Однако недавнее исследование предполагает, что большие дозы перорального витамина К (20 мг менадиола перорально ежедневно в течение 3 дней) эффективны для лечения длительных значений МНО у пациентов с холестатическим заболеванием печени. 44  

    Ведение пациентов с кровотечением при приеме пероральных антикоагулянтов должно быть индивидуальным и зависит от нескольких факторов, включая тяжесть и локализацию кровотечения и МНО при возникновении кровотечения. Для пациентов с относительно небольшим кровотечением из доступного места, таким как носовое кровотечение или кровотечение из раны, может быть достаточно местной компрессии с или без уменьшения или отмены варфарина.Пациенты с тяжелым кровотечением или кровоизлиянием в критический орган требуют более агрессивного лечения. Внутривенное введение витамина К в сочетании со свежезамороженной плазмой или концентратом протромбинового комплекса приведет к немедленному и устойчивому снижению значения МНО. При этом показании эффективны дозы витамина К всего 1 мг в сочетании с плазмой или коагуляционными комплексами. 31 Для пациентов с угрожающим жизни кровотечением использование концентратов протромбинового комплекса может быть предпочтительнее свежезамороженной плазмы.Так, Cartmill et al. 45 провели проспективное исследование, в котором полезность концентрата протромбинового комплекса сравнивалась со свежезамороженной плазмой у пациентов, нуждающихся в нейрохирургическом вмешательстве в результате кровоизлияния, связанного с варфарином. У пациентов, получавших концентраты протромбинового комплекса, наблюдалось более быстрое и полное устранение чрезмерной антикоагулянтной терапии. Аналогичные результаты были получены Makris et al., 46 , которые продемонстрировали, что концентраты факторов свертывания более эффективно корректируют повышенное МНО, чем свежезамороженная плазма.Три основные проблемы ограничивают использование концентратов протромбинового комплекса у пациентов с опасным для жизни кровотечением. Во-первых, это боязнь тромботических осложнений, которые, как сообщается, возникают после его введения, особенно у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Во-вторых, ограниченная доступность этих продуктов, а в-третьих, отсутствие знаний об их полезности. Вероятность тромбоза после введения этих препаратов пациентам без тяжелой печеночной недостаточности неизвестна; в результате точные оценки этого риска должны быть отложены до проведения проспективных исследований.Недостаток знаний и ограниченный доступ к этим продуктам можно будет исправить только в том случае, если будут завершены достаточно мощные и методологически строгие исследования, которые продемонстрируют, что концентраты факторов свертывания крови более эффективны, чем замороженная плазма, у пациентов, принимающих варфарин, с опасным для жизни кровотечением.

    Долгосрочное ведение пациентов с кровотечением при приеме пероральных антикоагулянтов, которым требуется защита от системной эмболии (например,грамм. пациентов с механическими клапанами сердца или с мерцательной аритмией и другими факторами риска) проблематична. Если кровотечение возникает, когда МНО выше терапевтического диапазона, лечение варфарином часто можно возобновить после остановки кровотечения и устранения причины (если она выявлена). Более пристальное внимание к контролю над варфарином может снизить риск нежелательного рецидивирующего увеличения МНО. Если кровотечение возникает, когда пациент находится в терапевтическом диапазоне, лечение становится более проблематичным. Для пациентов с механическими протезами клапанов (и сохраняющимся повышенным риском кровотечения) разумно стремиться к менее интенсивному МНО 2.0-2,5 (а не 2,5-3,5). Для пациентов с фибрилляцией предсердий (и сохраняющимся риском повышенного кровотечения) целевой диапазон антикоагулянтов может быть снижен с 2,0-3,0 до 1,5-2,0 с расчетом на то, что эффективность будет снижена, но не отменена. 47 В качестве альтернативы аспирин можно использовать для замены варфарина у пациентов с мерцательной аритмией.

    Три низкомолекулярных гепарина (НМГ) в настоящее время доступны для клинического применения в США: эноксапарин, дальтепарин и тинзапарин. Безусловно, существуют различия в химическом составе этих препаратов, и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США классифицирует их как отдельные лекарственные средства. .Однако эти гепариновые продукты имеют так много общих химических характеристик и, по-видимому, обладают такой схожей степенью клинической эффективности, что в журнальных и книжных статьях обычно называют эти продукты просто НМГ. Давая рекомендации по антикоагулянтной терапии, Консенсусная конференция Американского колледжа врачей-пульмонологов ссылается только на «НМГ», а не на какой-либо конкретный продукт для конкретного показания. 1, 2  

    Тем не менее, разгораются споры о том, действительно ли эти НМГ являются терапевтически (или клинически) эквивалентными. 3– , 5 Серьезную озабоченность вызывает вопрос о том, будут ли результаты крупных клинических испытаний с использованием конкретного НМГ по конкретному показанию, например использование эноксапарина для предотвращения венозной тромбоэмболии у пациентов с травмами, можно экстраполировать и применить к другому продукту НМГ. 6, 7 Неудивительно, что эти дебаты в медицинском сообществе вызывают следующие вопросы: 1) стоимость этих продуктов и 2) уместность оценки этих продуктов как терапевтически эквивалентных и взаимозаменяемых.

    Фармацевтические фирмы и в некоторой степени исследователи вложили время и миллионы долларов в проведение многих крупных рандомизированных исследований с использованием определенного продукта, предполагая, что результаты их исследований должны применяться только к их конкретному продукту НМГ. 8 Больницы и системы здравоохранения, с другой стороны, несут бремя экспоненциально растущей стоимости приобретения лекарств и сталкиваются с необходимостью минимизировать расходы на лекарства за счет использования наименее дорогого доступного эффективного продукта. 9 Врачи и администраторы аптек, которые приходят к выводу, что НМГ являются терапевтически взаимозаменяемыми, обращают внимание на тот факт, что существует мало литературы, показывающей какие-либо «клинически значимые» различия между препаратами; следовательно, они «клинически взаимозаменяемы». Врачи могут попасться на середину, желая использовать наиболее эффективное и в то же время самое дешевое лекарство. В то время как литература может подтверждать эффективность одного указанного НМГ, больница может выбрать другой НМГ для своего фармакологического справочника.Итак, каковы различия, если таковые имеются, среди доступных в настоящее время продуктов LMWH? Будут обсуждаться следующие вопросы: 1) Каковы биохимические и фармакологические различия между доступными в настоящее время НМГ и на чем основаны эти различия? 2) Выражаются ли эти различия в различных биологических эффектах у людей? 3) Приводят ли эти различия (если они есть) к клинически значимым различиям в эффективности и безопасности?

    Нефракционированный гепарин представляет собой гетерогенную группу гликозаминогликанов, образующихся в тучных клетках и состоящую из чередующихся сахаридных остатков уроновой кислоты и глюкозамина. 10 Сахариды модифицируются рядом ферментов, которые изменяют молекулярную структуру путем химических модификаций в определенных местах, таких как добавление фрагмента сульфата или глюкуроновой кислоты. Основное ядро ​​гепарина, функционирующего как антикоагулянт, находится в коротких полисахаридных фрагментах, которые взаимодействуют с антитромбином (АТ), и точный биологический эффект варьируется в зависимости от количества полисахаридов во фрагменте. Очень короткие фрагменты гепарина, такие же короткие, как пентасахарид, способны усиливать действие АТ, что приводит к ингибированию активированного фактора X.Этот эффект измеряется как анти-Ха активность. Для эффективного катализа ингибирования АТ тромбина необходимы более длинные молекулы полисахаридов, состоящие из более чем 16 звеньев. 11 Таким образом, если гепарин расщепляется на молекулы меньшего размера, относительное ингибирование фактора Ха и фактора IIa будет варьироваться в зависимости от относительного содержания сахаридных фрагментов с более чем 16 единицами (больше антитромбиновый эффект) и менее 16 единиц (более антитромбиновый эффект). -Ха эффект). Неясно, какой эффект более важен для максимального ингибирования тромбоза.

    Нативный гепарин, очищенный из бычьих или свиных источников, весьма гетерогенен, со средней молекулярной массой от 11 000 до 17 000 дальтон и размером фрагментов от 6 000 до 25 000 дальтон.

    НМГ представляют собой наборы молекул гепарина со значительно более низкой средней молекулярной массой, чем обычный нефракционированный гепарин. 10 Все продукты LMWH вводятся подкожно с превосходной биодоступностью. Четыре продукта НМГ были одобрены FDA для использования в США. Три препарата, коммерчески доступные в настоящее время, и способ их приготовления показаны в Таблице 2  . Другие препараты НМГ, используемые в Европе и других странах, включают ревипарин, надропарин и цертопарин.

    Поскольку эти продукты выделяют более короткие фрагменты гепарина с использованием различных химических методов, между ними существуют различия в размерах и молекулярном составе.Химические или ферментативные методы расщепления нативного гепарина приводят к различиям в размерах и химическом строении молекул сахаридов, которые впоследствии выделяют. 12  

    Основные антикоагулянтные свойства НМГ являются результатом способности его небольших фрагментов связываться с АТ и инактивировать факторы Ха и IIа. Однако есть доказательства того, что НМГ, как и нефракционированный гепарин, высвобождают ингибитор пути тканевого фактора (TFPI), который также действует как антикоагулянт. 13 Относительная эффективность различных продуктов НМГ при измерении с использованием анализов анти-Ха или анти-IIа (аЧТВ), вероятно, обусловлена ​​различиями в относительном количестве полисахаридных фрагментов с менее чем 16 остатками по сравнению с фрагментами с более чем 16 остатками. 16 остатков. Уровень активности анти-Ха в плазме, по-видимому, не коррелирует с антитромботической эффективностью ни у кроликов, модель 14 , ни у людей. 15   В таблице 3  приведены некоторые ключевые характеристики различных продуктов НМГ.

    Фарид и его коллеги продемонстрировали in vitro и in vivo различия между этими продуктами НМГ. 16, 17 Например, 30 % эноксапарина нейтрализуется сульфатом протамина по сравнению с 40 % для далтепарина и 60 % для тинзапарина. Некоторые фармакокинетические различия также существуют при исследовании на нормальных людях без тромбоза. Например, период полувыведения анти-Ха активности далтепарина равен 2.4 часа, тогда как для тинзапарина 3,0 часа и для эноксапарина 4,3 часа. 18 Однако высвобождение TFPI сопоставимо у нормальных субъектов мужского пола, получавших 50, 100 и 200 анти-Ха МЕ далтепарина или эноксапарина, даже несмотря на то, что результирующая активность анти-Ха через 2-6 часов значительно различается. 19 На основании ряда анализов in vitro и сравнений in vivo на животных моделях (Фармакопея США , эффективность, содержание гликозаминогликанов, кровотечение из уха кролика, тромбоз яремной вены кролика и т. д.) существуют различия между препаратами НМГ. 12, 16 Некоторые из измеренных различий между препаратами могут отражать разницу в вводимой дозе, поскольку не существует четкого или общепринятого метода определения эквивалентных доз. Например, продукты с одинаковой активностью против Xa в пересчете на массу могут иметь неодинаковую активность против IIa.

    Несмотря на наличие различий, продукты НМГ обладают удивительно схожим антитромботическим эффектом, измеренным на различных моделях животных и у людей.Например, в модели острого тромбоза глубоких вен у собак при сравнении 100 анти-Ха МЕ/кг эноксапарина два раза в день и 200 анти-Ха МЕ/кг далтепарина один раз в день измеренное подавление роста тромба измеренный с использованием чувствительного меченного радиоактивным изотопом антитела против фибрина, почти идентичен. 20 Действительно, удивительно, что не было сообщений о серьезных различиях в измеренной in vivo эффективности или безопасности любого из этих продуктов. Недавнее исследование, проведенное Montalescot et al., предполагает, что среди пациентов с нестабильной стенокардией может наблюдаться более выраженное ингибирование высвобождения фактора фон Виллебранда в течение первых 48 часов среди пациентов, получавших эноксапарин, в отличие от далтепарина, 21 , и что более высокие уровни фактора фон Виллебранда в течение первых 48 часов Фактор Виллебранда предсказывает неблагоприятные исходы.Однако эти данные были собраны ретроспективно от субъектов, включенных в несколько различных клинических испытаний, и анализ не включал корректировку демографических переменных, тяжести заболевания или дизайна испытания. Наблюдения, подобные этим, подтверждают вывод о том, что единственный способ определить наличие клинически значимых различий между доступными препаратами НМГ — это их прямое сравнение в рандомизированных клинических испытаниях. К сожалению, в литературе сообщается о небольшом количестве таких исследований, и большинство из них недостаточно мощны для определения различий в эффективности или безопасности.Таким образом, остается косвенное сравнение исследований, которые в основном сравнивают нефракционированный гепарин или варфарин с НМГ, и эти исследования неоднородны в отношении популяции пациентов, терапевтических показаний, оцениваемых результатов и статистической мощности.

    FDA рассматривает каждый продукт НМГ как отдельный препарат. Таким образом, эти продукты не могут быть законно заменены друг другом. Чтобы получить одобрение FDA по конкретному показанию, каждый производитель должен предоставить строгие доказательства эффективности, основанные на надлежащим образом проведенных клинических испытаниях.Продукты, которые содержат одно и то же лекарство в той же концентрации, лекарственной форме и способе введения, могут быть взаимозаменяемы и заменены эквивалентами-дженериками (после истечения срока действия патента).

    Тот факт, что два продукта классифицируются FDA как отдельные препараты, не мешает больницам или планам здравоохранения решать, что два разных продукта по существу одинаковы, и заменять их в своих формулярах.В большинстве больниц замена одного формулярного продукта другим обычно производится комитетом по фармации и терапии с одобрения медицинского персонала. У Американской медицинской ассоциации есть список критериев, необходимых для того, чтобы формулярный «терапевтический обмен» считался приемлемым (www.ama-assn.org/apps/pf_online/pf_online). Такой взаимообмен следует противопоставлять «терапевтической замене», которая определяется как действие по выдаче альтернативного препарата без предварительного разрешения, против чего категорически возражает АМА.

    Целесообразность терапевтической замены одного НМГ на другой зависит от официальной оценки препарата беспристрастными экспертами. Этот процесс основан на тщательной оценке всей доступной литературы, касающейся клинической эффективности, безопасности и экономической эффективности каждого препарата по каждому показанию. При отсутствии прямых сравнительных исследований решение должно быть принято на основе косвенного сравнения результатов клинических исследований, в которых участвовали пациенты с одинаковыми показаниями.Должен использоваться один и тот же контрольный препарат или препарат сравнения (например, нефракционированный гепарин), должны использоваться сопоставимые дозы НМГ, а также должна применяться аналогичная методология и показатели результатов. Следует иметь в виду, что результаты между исследованиями могут различаться, если дозировка препарата сравнения, такого как внутривенный гепарин, не совпадает. Результаты метаанализов, объединяющих результаты исследований с использованием препаратов НМГ, в значительной степени зависят от всех этих предположений. Терапевтический взаимообмен затруднен в случае с НМГ, поскольку может потребоваться некоторая догадка при выборе оптимальной дозы НМГ для использования, если клинические исследования не проводились (например,г., тинзапарин для профилактики ТГВ после травмы).

    В большом количестве исследований оценивалась эффективность НМГ в профилактике венозной тромбоэмболии после хирургических вмешательств, особенно в случае плановой тотальной замены тазобедренного сустава и плановой тотальной замены коленного сустава. 1 Фактически профилактика венозной тромбоэмболии является единственным клиническим показанием, для которого были завершены клинические испытания, в которых непосредственно сравниваются различные НМГ. 22 В подавляющем большинстве этих клинических испытаний НМГ сравнивали с подкожно вводимым обычным нефракционированным гепарином, варфарином или плацебо в течение различных периодов времени. В самых последних клинических испытаниях использовались рентгенологические признаки тромбоза через 7-12 дней после операции в качестве суррогатной меры для интересующего исхода, клинически значимой тромбоэмболии. Мета-анализ в целом показал, что НМГ превосходят нефракционированный гепарин и плацебо. 23– , 26  

    Planes и соавт. во Франции провели большое многоцентровое исследование, в котором сравнивали эноксапарин 4000 МЕ против фактора Ха один раз в день с тинзапарином 4500 МЕ против фактора Ха один раз в день, начав до операции и назначая ежедневно после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава до тех пор, пока не была выполнена венограмма. 14 дней после операции. 22 Этот протокол дозирования не отражает практику большинства хирургов-ортопедов в США, но он типичен для современной практики в Европе. Из 499 пациентов, включенных в исследование, 440 прошли венографию (результаты представлены в таблице 4 ).

    Используя предопределенное статистическое определение эквивалентности, результаты исследования показали, что два препарата НМГ были эквивалентны. Интересно, что среди пациентов, получавших тинзапарин, были обнаружены значительно более высокие уровни анти-фактора IIa, тогда как в группе эноксапарина были обнаружены значительно более высокие уровни анти-фактора Ха. 27 Это согласуется с другими сообщениями, показывающими, что тинзапарин обладает большей активностью против IIa и меньшей активностью против Xa по сравнению с эноксапарином.

    В другом небольшом рандомизированном исследовании эноксапарин сравнивался с дальтепарином у пациентов с переломом шейки бедра. 28 Небольшие дозы (2000 анти-Ха МЕ эноксапарина, 2500 анти-Ха МЕ дальтепарина) вводили до операции, а большие суточные дозы (4000 анти-Ха МЕ эноксапарина, 5000 анти-Ха МЕ дальтепарина) вводили после операции .Пациенты, рандомизированные в каждую группу, имели сходный пол, возраст, индекс массы тела, наличие в анамнезе тромбоэмболии и злокачественных новообразований в анамнезе. Основным исходом был тромбоз глубоких вен, обнаруженный на венограмме через 9-11 дней после операции (результаты показаны в таблице 5 ).

    Исследование было очень небольшим, но его результаты показывают, что необходимо крупное клиническое испытание, чтобы выявить существенные различия между группами лекарственного лечения.

    Клинические испытания на людях, в которых бы непосредственно сравнивали различные препараты НМГ при лечении острой венозной тромбоэмболии, не публиковались. Тем не менее, промежуточный анализ крупного клинического исследования был опубликован в реферате. Используя единый слепой протокол, Wells et al напрямую сравнили дальтепарин в дозе 200 МЕ/кг один раз в день с тинзапарином в дозе 175 МЕ/кг один раз в день у пациентов с симптоматическим венозным тромбозом или легочной эмболией (Wells PS et al, аннотация на сайте www.cartesian-secure.com/isth3001/index_isth.htm). После включения 370 пациентов не было отмечено существенных различий между группами в частоте повторных тромбоэмболий или кровотечений.

    Несколько тщательно проведенных мета-анализов большого количества клинических испытаний проанализировали влияние различных продуктов НМГ на конкретные исходы рецидивирующего тромбоза и массивного кровотечения. 29, 30 В анализе, проведенном Gould et al., продукт НМГ не учитывал значительных изменений в наблюдаемом снижении смертности или рецидивирующей тромбоэмболии. 29 Однако различные препараты НМГ влияли на риск больших кровотечений. Тинзапарин, дальтепарин и надропарин ассоциировались с меньшей вероятностью кровотечения, тогда как эноксапарин и ревипарин были связаны с более высоким риском кровотечения, чем нефракционированный гепарин. Однако ни один препарат НМГ не был значительно лучше или хуже другого.

    Долович и др. провели аналогичный метаанализ 13 опубликованных исследований и пришли к аналогичным выводам. 30 Они не обнаружили существенной разницы между препаратами НМГ в частоте летальных исходов или рецидивирующих тромбоэмболий. Только надропарин был связан со значительно более низкой вероятностью кровотечения по сравнению с нефракционированным гепарином.

    Van der Heijden et al. недавно сообщили о результатах несколько иного анализа 16 клинических испытаний, завершенных в 2000 г. 3 вмешивающиеся факторы, такие как используемый тип НМГ.Они обнаружили, что по сравнению с другими продуктами НМГ, дальтепарин был связан со значительно более высокой вероятностью развития рецидивирующей тромбоэмболии (по сравнению с внутривенным гепарином), но это был также единственный продукт НМГ, связанный со значительно более низкой вероятностью большого кровотечения. Эти данные свидетельствуют о том, что доза дальтепарина, использованная в исследованиях (N = 3), 200 анти-Ха МЕ/кг в виде однократной дозы, может быть низкой по сравнению с дозами других препаратов НМГ. Однако эти результаты можно также объяснить систематическими различиями в протоколах исследований, в которых далтепарин сравнивался с нефракционированным гепарином.Авторы приходят к выводу, что ограниченное количество исследований с использованием различных НМГ не позволяет сделать однозначный вывод о клинически значимых различиях между продуктами НМГ.

    Многочисленные исследования оценивали эффективность НМГ в предотвращении смерти или инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией, и в большинстве исследований сравнивали применение НМГ с плацебо или нефракционированным гепарином в течение короткого периода времени (5-7 дней). или сравнивали НМГ с плацебо в течение длительного периода времени.Не было опубликовано исследований, в которых бы напрямую сравнивали различные НМГ в условиях нестабильной стенокардии (или острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST). Одно исследование 438 пациентов, рандомизированных для получения эноксапарина в дозе 100 МЕ/кг два раза в день или тинзапарина в дозе 175 МЕ/кг один раз в день, было опубликовано в абстрактной форме, но подробности, касающиеся дизайна исследования, неполны. В этом реферате Michalis и соавт. сообщили о статистически значимом преимуществе эноксапарина перед тинзапарином в частоте рецидивов нестабильной стенокардии через 7 дней, но не было различий в частоте летальных исходов, инфарктов миокарда или рецидивов стенокардии.Через 30 дней не было различий в частоте повторных госпитализаций или летальных исходов, но потребность в острой реваскуляризации была выше в группе тинзапарина. Наблюдаемые различия в «мягких» конечных точках рецидивирующей стенокардии и реваскуляризации могут быть связаны с разным режимом дозирования, один раз в день по сравнению с два раза в день, и неясно, было ли это исследование двойным слепым.

    В мета-анализе клинических испытаний, опубликованных до 2000 г., Eikelboom et al специально проанализировали 5 испытаний, в которых сравнивали НМГ с внутривенным нефракционированным гепарином, и анализировали результаты по используемому продукту НМГ. 31 Они обнаружили, что использование НМГ привело к умеренному, но статистически не значимому снижению риска смерти или инфаркта миокарда по сравнению с нефракционированным гепарином, и не было никаких существенных различий между продуктами НМГ. Они отметили, что в некоторых исследованиях сообщалось о снижении краткосрочного риска рецидива стенокардии, но не было различий в необходимости реваскуляризации. Эти авторы признают, что два клинических испытания, в которых изучался эноксапарин (ESSENCE и TIMI IIB), показали превосходство этого НМГ по сравнению с обычным гепарином, в то время как испытания, в которых изучались дальтепарин и надропарин, не выявили различий.Однако из-за различий в дизайне исследований авторы пришли к выводу, что единственный способ определить, превосходит ли одно лекарство другое, — это непосредственно сравнить их в клинических испытаниях.

    Каул и Шах тщательно изучили одну и ту же литературу и пришли к аналогичным выводам. 32 Они отметили, что наиболее убедительные доказательства превосходства НМГ по сравнению с нефракционированным гепарином были ограничены исследованиями, которые включали более «мягкие» конечные точки рецидивирующей стенокардии и срочной реваскуляризации, а не повторного инфаркта миокарда или смертности, а преимущества НМГ были ограничивается пациентами с высоким риском.Они предупреждают, что польза НМГ может быть преувеличена из-за использования более субъективных мягких конечных точек. Исследования, в которых использовалась агрессивная интервенционная стратегия (ESSENCE и TIMI IIB-эноксапарин), очевидно, повлияли на скорость реваскуляризации (а также на фармакоэкономические результаты) по сравнению с исследованиями, в которых использовалась более консервативная стратегия (FRIC-дальтепарин). Авторы также пришли к выводу, что единственный способ определить, лучше ли один НМГ, чем другой, — это провести рандомизированное исследование.

    Производитель эноксапарина настойчиво добивался одобрения FDA для использования этого НМГ по многим показаниям, включая профилактику венозной тромбоэмболии после эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов, после перелома шейки бедра, после общей операции, лечение венозной тромбоэмболии и профилактику острого тромбоза у пациентов с нестабильная стенокардия. Для сравнения, производитель дальтепарина имеет одобрение FDA только по трем показаниям: для профилактики венозной тромбоэмболии после замены тазобедренного сустава и после общей хирургии, а также для профилактики артериального тромбоза у пациентов с нестабильной стенокардией ( Таблица 6 ).Ни в одном из опубликованных исследований не оценивалась эффективность дальтепарина у пациентов, подвергающихся тотальному эндопротезированию коленного сустава. В настоящее время тинзапарин одобрен только для лечения острой венозной тромбоэмболии.

    При отсутствии исследований, сравнивающих различные продукты НМГ, и когда не было клинических исследований, в которых оценивалась эффективность конкретного продукта НМГ у пациентов с конкретными показаниями, какую дозу НМГ следует использовать и какой режим дозирования следует применять использовал? Это не является серьезной проблемой для лечения тромбоза глубоких вен, поскольку были опубликованы исследования с использованием эноксапарина (одобрен FDA), тинзапарина (одобрен FDA) и дальтепарина (не одобрен FDA).Тем не менее, в отношении показаний к профилактике после тотального эндопротезирования коленного сустава имеется мало информации для выбора оптимальных доз тинзапарина или дальтепарина.

    Тинзапарин был изучен у пациентов, перенесших тотальную замену коленного сустава, в дозе 75 анти-Ха МЕ/кг в день. В крупном исследовании Hull et al это привело к более низкой частоте венографически определяемого тромбоза, но к более высокой частоте кровотечений по сравнению с профилактикой варфарином. 33 Это повышает вероятность того, что более низкая доза тинзапарина может быть оптимальной.

    Является ли доза дальтепарина, используемая для предотвращения тромбоэмболии после операции по замене тазобедренного сустава (5000 анти-Ха МЕ один раз в день), правильной дозой для использования после замены коленного сустава? Ни одно из опубликованных исследований не предоставляет данных, необходимых для принятия обоснованного решения. Аналогичная дилемма существует в отношении дозирования тинзапарина у пациентов с нестабильной стенокардией.Практически во всех исследованиях, в которых оценивалось использование НМГ для профилактики венозной тромбоэмболии при других состояниях (например, при травмах, нейрохирургических вмешательствах, у пациентов), применялся эноксапарин. Какова подходящая доза дальтепарина и тинзапарина для этих пациентов? Является ли эффективность НМГ настолько надежной, что все, что нужно сделать, это просто выбрать дозу, пропорциональную дозе эноксапарина?

    Очевидно, что самой большой проблемой при обмене лекарствами является определение правильной дозы препарата НМГ.Это сложно, когда нет опубликованных исследований и рекомендаций по дозировке, одобренных FDA. Эта дилемма еще больше усугубляется тем фактом, что 1) наиболее часто используемый НМГ, используемый в США, эноксапарин, обычно вводят каждые 12 часов, тогда как тинзапарин обычно вводят один раз в день, а далтепарин вводят один или два раза в день; 2) предоперационные профилактические режимы, используемые в Европе, не используются в США; и 3) в разных исследованиях с использованием одного и того же НМГ могут применяться разные режимы дозирования.

    Например, какую дозу дальтепарина или тинзапарина следует использовать для предотвращения тромбоэмболии после тотального эндопротезирования коленного сустава? Если предположить, что профилактическая доза каждого препарата должна быть пропорциональна профилактической дозе эноксапарина, и использовать одобренную FDA рекомендуемую суточную дозу каждого НМГ для лечения венозной тромбоэмболии в качестве референтного соотношения, наилучшая доза далтепарина составляет 6000 мкг/л. -Ха МЕ/день, а лучшая доза тинзапарина составляет 5250 анти-Ха МЕ/день.Однако для дальтепарина логичнее подобрать ту же дозу, что и рекомендованная для после эндопротезирования тазобедренного сустава, которая составляет 5000 анти-Ха МЕ/сут. В единственном исследовании тинзапарина, проведенном в Северной Америке, использовалось 75 анти-Ха МЕ/кг, что для пациента с массой тела 80 кг составляет 6000 МЕ.

    Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) представляет собой вызванный лекарствами иммуноопосредованный синдром, который возникает примерно у 3% пациентов, получающих гепарин в течение 5 или более дней. 1 Основным антигеном-мишенью является мультимолекулярный комплекс тромбоцитарного фактора 4 (PF4) и гепарина. Иммунные комплексы взаимодействуют с рецептором FcγII тромбоцитов, что приводит к активации тромбоцитов, образованию протромботических микрочастиц и образованию тромбина. 1 Эти антитела также могут взаимодействовать с комплексами гепаран-PF4 на эндотелиальных клетках, что приводит к экспрессии протромботической поверхности.

    Диагностика ГИТ .ГИТ является клинико-патологическим диагнозом. Клиническое подозрение следует вызывать у любого пациента, получавшего гепарин не менее 5 дней, у которого развилась необъяснимая иначе тромбоцитопения. В это время врач должен прекратить введение гепарина, начать антикоагулянтную терапию альтернативным антитромботическим средством (см. ниже) и направить соответствующее тестирование для подтверждения диагноза. Если тест отрицательный, следует рассмотреть альтернативные диагнозы, но может быть показано дополнительное тестирование на ГИТ.

    Диагностические тесты на ГИТ делятся на функциональные и иммунологические.Функциональные анализы включают анализы высвобождения C-серотонина 14 и анализы агрегации тромбоцитов. 1 Оптимальная чувствительность и специфичность любого анализа достигается при использовании отмытых тромбоцитов, а не обогащенной тромбоцитами плазмы. 1 Недавно было описано несколько методов проточной цитометрии, которые могут приблизиться к уровню чувствительности, полученному при анализе высвобождения C-серотонина 14 . 2 В отличие от функциональных анализов иммунологические анализы обнаруживают связывание антител с иммобилизованными комплексами гепарин-PF4. 3 Иммуноанализ может иметь меньшую диагностическую специфичность в отношении клинического синдрома ГИТ, поскольку он обнаруживает образование антител у некоторых пациентов, у которых не развивается тромбоцитопения или другие проявления синдрома. 4  

    Управление HIT . При наличии клинического подозрения на ГИТ терапевтическое лечение состоит из двух этапов: (1) устранение иммунного стимула путем прекращения терапии гепарином; и (2) ингибирование тромбина либо непосредственно, либо путем блокирования образования нового тромбина.Хотя прекращение введения гепарина необходимо, его недостаточно для профилактики тромбоза у пациентов с изолированной тромбоцитопенией. В одном исследовании более половины пациентов с изолированной тромбоцитопенией перенесли тромбоэмболические осложнения в течение первых 30 дней после прекращения введения гепарина. 5 Следовательно, некоторые авторитетные источники рекомендуют пациентам с изолированной тромбоцитопенией получать альтернативный антикоагулянт, по крайней мере, до разрешения тромбоцитопении.

    В настоящее время доступны четыре парентеральных антикоагулянта, которые можно использовать у пациентов с ГИТ (, таблица 7 ).Лепирудин — рекомбинантный аналог гирудина, одобренный FDA в 1998 г. для пациентов с ГИТ. Дозирование основано на массе тела с желаемым целевым соотношением АЧТВ от 1,5 до 2,5. 6 Поскольку препарат выводится почками, необходимо корректировать дозу для пациентов с почечной недостаточностью, и не рекомендуется, если уровень креатинина в сыворотке превышает 6,0 мг/дл. Одна проблема, которая может возникнуть с лепирудином, заключается в том, что антитела против гирудина вырабатываются примерно у 40% пациентов, получающих лепирудин. 7 У некоторых пациентов это может привести к усилению антикоагулянтного эффекта из-за задержки выведения почками активных лепирудин-антигирудиновых комплексов. 7  

    Аргатробан представляет собой синтетический прямой ингибитор тромбина, получивший одобрение FDA для лечения пациентов с ГИТ (таблица 7). Дозирование основано на весе, а АЧТВ используется для мониторинга. ПВ также удлиняется у пациентов, принимающих аргатробан, что может осложнить начало лечения варфарином у этих пациентов. В отличие от лепирудина аргатробан метаболизируется в печени и может применяться у пациентов с почечной недостаточностью.Однако у пациентов с печеночной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы.

    Данапароид представляет собой гетерогенную смесь негепариновых гликозаминогликанов, обладающих преимущественно активностью против фактора Ха (таблица 7). Перекрестная реактивность с гепаринзависимыми антителами от пациентов с ГИТ может быть продемонстрирована в анализах in vitro примерно у 10-40% обследованных пациентов (в зависимости от чувствительности анализа), но это обычно не имеет клинического значения. 8 Данапароид имеет длительный период полувыведения и выводится почками, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью. Однако, в отличие от лепирудина и аргатробана, он не влияет на ПВ, что является преимуществом у пациентов, переходящих на варфарин.

    Бивалирудин представляет собой синтетический пептид на основе гирудина, состоящий из 20 аминокислот, который связывается как с анионсвязывающим экзосайтом, так и с ферментативным каталитическим сайтом тромбина.Бивалирудин был одобрен для использования в качестве антикоагулянта у пациентов с нестабильной стенокардией, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Он также успешно применялся у пациентов с ГИТ. В отличие от лепирудина, бивалирудин является обратимым ингибитором тромбина, что может объяснять более низкую скорость кровотечения, наблюдаемую при применении бивалирудина по сравнению с гепарином. 9 Дозирование основано на массе тела, и наиболее доступная информация содержит рекомендуемые целевые АКТ для пациентов, перенесших ЧКВ.ПВ и АЧТВ также удлиняются при применении бивалирудина, 10 , и при почечной недостаточности рекомендуется коррекция дозы.

    Несколько дополнительных вопросов относятся к ведению пациентов с ГИТ. Во-первых, терапию варфарином не следует применять у пациентов с острой ГИТ, если только они не получают сопутствующее лечение одним из антитромботических средств, описанных выше. В этих условиях варфарин может быть связан с разрушительным событием, известным как венозная гангрена конечностей (обсуждается ниже).Во-вторых, частота ГИТ при применении НМГ значительно меньше, чем при применении нефракционированного гепарина, но после развития ГИТ все НМГ противопоказаны. Наконец, гепаринзависимые антитела кажутся преходящими, при этом среднее время до исчезновения антител из сыворотки составляет от 50 до 85 дней, в зависимости от используемого анализа. 11 Важность этого наблюдения заключается в том, что пациенту с ГИТ в анамнезе, но без признаков циркулирующих антител, можно кратковременно повторно подвергнуть воздействию гепарина для необходимой процедуры, такой как операция на сердце или сосудах.Если антикоагулянты необходимы в течение более длительного периода времени, вместо них следует выбрать один из альтернативных антикоагулянтов, перечисленных в таблице 7.

    Диагноз ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) во время беременности осложняется несколькими переменными, в том числе тем, что клинический диагноз неточен, а некоторые диагностические тесты потенциально опасны для плода. С другой стороны, диагноз ТГВ или ТЭЛА у беременной пациентки имеет большое значение для ухода за ней во время беременности, а также будет влиять на последующие решения относительно оральных контрацептивов и заместительной терапии эстрогенами.Поэтому очень важно поставить точный диагноз.

    Рациональный подход к диагностике ТГВ у беременных должен начинаться либо с импедансной плетизмографии (ИПГ), либо с УЗИ. 13 Если результат отрицательный и у пациента сохраняются симптомы, можно использовать серийное неинвазивное тестирование или венографию с экранированием брюшной полости. При подозрении на тромбоз тазовых вен можно использовать магнитно-резонансную томографию.Для диагностики ТЭЛА в первую очередь необходимо выполнить вентиляционно-перфузионное сканирование. 13 Пациентам с неинформативным сканированием перфузии может помочь УЗИ ног, хотя при этом подходе можно пропустить тромбоз тазовых вен. При необходимости следует выполнить спиральную КТ или легочную артериографию.

    Беременность у пациентки, получающей постоянную антикоагулянтную терапию, связана с несколькими проблемами.С точки зрения плода производные кумарина проникают через плаценту и способны вызывать тератогенные, а также геморрагические осложнения у развивающегося плода. Варфариновая эмбриопатия («фетальный варфариновый синдром») относится к специфическому тератогенному эффекту, который возникает примерно у 6,4% живорожденных, подвергшихся воздействию варфарина в период между 6 и 12 неделями беременности. 14 Характерные аномалии при этом синдроме включают гипоплазию носа и/или пунктирные эпифизы. Аномалии ЦНС, с другой стороны, могут отражать внутричерепное кровоизлияние, которое может происходить на протяжении всей беременности.Ни нефракционированный гепарин, ни НМГ не проникают через плаценту, и несколько исследований показали, что эти препараты безопасны для плода. 15  

    С точки зрения матери, использование гепарина во время беременности связано с несколькими потенциальными проблемами, включая кровотечение, ГИТ и остеопороз, которые могут быть связаны с повышенным риском переломов. 15 Для пациентов с искусственными клапанами систематический обзор литературы показал, что риск тромбоэмболических осложнений во время беременности значительно выше при применении гепарина (низкой дозы или скорректированной дозы), чем при применении варфарина. 14 Это может частично отражать недостаточное дозирование гепарина. НМГ успешно использовались у женщин с венозной тромбоэмболией, а также у женщин с протезами клапанов и имеют меньший риск развития ГИТ и остеопороза, но это не было тщательно изучено у пациенток с протезами клапанов. 15  

    В условиях неожиданной беременности оптимальным подходом будет прекращение приема варфарина, как только беременность будет установлена, и перевод пациента на гепарин или НМГ. 15 В случае планируемой беременности можно использовать два подхода: (1) продолжать прием варфарина, проводить частые тесты на беременность и переходить на терапевтический гепарин или НМГ при наступлении беременности; или (2) заменить варфарин терапевтическим гепарином или НМГ перед попытками зачатия. 15 В любом случае пациенты могут продолжать прием гепарина или НМГ или вернуться к варфарину после 12 недели беременности и продолжать прием варфарина до середины третьего триместра, после чего им следует возобновить прием гепарина или НМГ до родов. 15 Однако не все специалисты согласны с этим подходом, и некоторые рекомендуют избегать приема варфарина на протяжении всей беременности. 13 Кроме того, недавнее исследование показало, что дети, подвергшиеся воздействию кумаринов внутриутробно, имели повышенный риск «незначительной неврологической дисфункции» и более низкий коэффициент интеллекта (IQ < 80). 16  

    Управление антикоагулянтной терапией во время родов может быть затруднено.НМГ были связаны с развитием гематомы позвоночника после нейроаксиальной анестезии, и некоторые выступают за то, чтобы эпидуральный катетер не устанавливался в течение 24 часов после последней инъекции НМГ. У кормящих матерей гепарин и НМГ не секретируются в грудное молоко и могут безопасно применяться в послеродовом периоде. 15 Варфарин не вызывает антикоагулянтного эффекта у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, и также может безопасно использоваться в этих условиях. 15  

    Клинически значимое тромбоэмболическое заболевание встречается примерно у 15% больных раком, а результаты вскрытия свидетельствуют о еще более высокой частоте. 18 Несколько исследований также задокументировали, что больные раком имеют более высокий риск повторного ТГВ и ТЭЛА. 19, 20 Следовательно, пациентам с венозной тромбоэмболией и активным злокачественным новообразованием рекомендуется пройти расширенный (≥ 12 месяцев) курс терапии. 21 С другой стороны, несколько исследований определили, что у этих пациентов повышен риск развития геморрагических осложнений во время терапии варфарином. 22, 23 На протромботический и геморрагический риск у этих пациентов влияет множество факторов, поэтому подход к профилактике и лечению тромбоэмболии должен быть индивидуальным.

    Периоперационная тромбопрофилактика гепарином или НМГ может снизить риск послеоперационного ТГВ у больных раком. 18 У некоторых пациентов с высоким риском ТЭЛА предоперационная установка фильтра нижней полой вены (НПВ) может быть полезной. «Низкие дозы» варфарина или НМГ могут уменьшить тромботические осложнения, связанные с постоянными центральными венозными катетерами 24 , и могут снизить риск спонтанной тромбоэмболии у определенных групп пациентов. 25  

    Лечение тромбоэмболических осложнений должно включать терапевтическую антикоагулянтную терапию, если это возможно. Продленный курс терапевтических НМГ может быть полезен для пациентов со злокачественными опухолями, которые плохо питаются или получают циклическую химиотерапию, поскольку у этих пациентов может быть чрезвычайно трудно управлять варфарином. Для лиц с абсолютным противопоказанием к антикоагулянтной терапии или с рецидивирующей легочной эмболией, несмотря на адекватную антикоагулянтную терапию, следует рассмотреть возможность использования фильтра IVC.В рандомизированном исследовании, изучавшем роль фильтров НПВ у пациентов с ТГВ, устройство снижало частоту легочной эмболии, но было связано с повышенным риском рецидива ТГВ. 26 Частота тромботических осложнений, связанных с фильтрами НПВ, может быть даже выше у больных раком, 27 , и этим пациентам рекомендуется по возможности также принимать антикоагулянты.

    По оценкам, индуцированный варфарином некроз кожи возникает у 1:100–1:10 000 пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты. 30 Это осложнение представляет собой временный дисбаланс прокоагулянтных/антикоагулянтных путей, приводящий к тромбозу мелких сосудов и последующему некрозу кожи. 30 Поражения обычно появляются в течение первой недели терапии пероральными антикоагулянтами и могут быть связаны с большими нагрузочными дозами варфарина. Обычно поражаются области, богатые подкожной жировой тканью, особенно грудь, бедра и ягодицы. Многие из этих пациентов имеют врожденный дефицит протеина С, а также описаны другие гиперкоагуляционные состояния. 30 Неотложная помощь включает прием витамина К и плазмы, а также парентеральное введение антикоагулянтов до заживления некротических поражений. У некоторых пациентов можно использовать варфарин для хронической антикоагулянтной терапии, но это нужно делать медленно, с низкими дозами варфарина и сопутствующей терапией гепарином до тех пор, пока МНО не станет терапевтическим и стабильным. 31  

    Основным осложнением, связанным с антикоагулянтной терапией, является кровотечение.Переменные, связанные с геморрагическими осложнениями, включают: (1) интенсивность антикоагулянтной терапии; (2) одновременное применение препаратов, препятствующих нормальному гемостазу, особенно антиагрегантов; (3) продолжительность антикоагулянтной терапии; и (4) специфические для пациента характеристики. 38 Характеристики пациентов, связанные с повышенным геморрагическим риском, включают пожилой возраст, предшествующее желудочно-кишечное кровотечение и другие сопутствующие заболевания, включая цереброваскулярные заболевания, гипертонию, почечную недостаточность и злокачественные новообразования. 38 Прогностические модели, учитывающие эти факторы, использовались для оценки риска кровотечения у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты. 38  

    Неотложная помощь пациенту с тяжелым кровотечением заключается в стабилизации состояния пациента, остановке кровотечения и устранении антикоагулянтного эффекта. У пациентов с рецидивирующим кровотечением, но без очевидных этиологических факторов риска, целесообразно оценить возможные геморрагические нарушения, такие как болезнь фон Виллебранда или дисфункцию тромбоцитов.Меноррагия может быть особенно проблематичной у менструирующих женщин; при отсутствии основной анатомической аномалии мы использовали гормональную терапию у части этих пациентов. При хроническом лечении может потребоваться корректировка целевого МНО или более частый мониторинг, отмена сопутствующих антитромбоцитарных препаратов и рассмотрение соотношения риск-польза продолжения антикоагулянтной терапии.

    Антикоагулянтная терапия: обновленные рекомендации по амбулаторному лечению

    1.Кирон С, Акль Э.А., Орнелас Дж, и другие. Антитромботическая терапия при ВТЭ: руководство CHEST и отчет группы экспертов [опубликованное исправление содержится в Chest. 2016;150(4):988]. Сундук . 2016;149(2):315–352….

    2. Янг А.М., Маршал А, Терволл Дж, и другие. Сравнение перорального ингибитора фактора Ха с низкомолекулярным гепарином у больных раком с венозной тромбоэмболией: результаты рандомизированного исследования (SELECT-D). J Клин Онкол . 2018;36(20):2017–2023.

    3. Раскоб Г.Е., ван Эс Н, Верхам П, и другие.; Hokusai VTE Cancer Investigators. Эдоксабан для лечения венозной тромбоэмболии, связанной с раком. N Английский J Med . 2018;378(7):615–624.

    4. Холбрук А., Шульман С, Витт ДМ, и другие. Доказательное управление антикоагулянтной терапией: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Руководство по клинической практике Американского колледжа торакальных врачей. Сундук . 2012; 141 (дополнение 2): e152S–e184S.

    5. Витт Д.М., Ньивлаат Р, Кларк Н.П., и другие. Рекомендации Американского общества гематологов 2018 года по лечению венозной тромбоэмболии: оптимальное управление антикоагулянтной терапией. Кровь Adv . 2018;2(22):3257–3291.

    6. Антикоагулянтная служба Вашингтонского университета. Упрощенная номограмма для поддерживающей дозы варфарина. По состоянию на 8 сентября 2018 г. http://depts.Washington.edu/anticoag/home/content/simplified-nomogram-warfarin-maintenance-dosing

    7. Ebell MH. Доказательная коррекция доз варфарина (кумадина). Семейный врач . 2005;71(10):1979–1982.https://www.aafp.org/afp/2005/0515/p1979.html

    8. Лю А, Штумпо С. Взаимодействие варфарина с лекарствами у пожилых людей. Гериатрия и старение . 2007;10(10):643–646.

    9. Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) капсулы для приема внутрь [информация по рецепту].Риджфилд, Коннектикут: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals; 2018. По состоянию на 2 мая 2019 г. https://www.pradaxa.com

    10. Ксарелто (ривароксабан) таблетки для перорального применения [информация по назначению]. Янссен Фармасьютикалз, Инк.; 2018. По состоянию на 2 мая 2019 г. http://www.janssenlabels.com/package-insert/product-monograph/prescribing-information/XARELTO-pi.pdf

    Информация]. Бристол-Майерс Сквибб Ко.; 2018. По состоянию на 2 мая 2019 г. https://packageinserts.bms.com/pi/pi_eliquis.pdf

    12. Савайса (эдоксабан) таблетки для перорального применения [информация по назначению]. Дайити Санкио, Инк.; 2017. По состоянию на 2 мая 2019 г. https://dsi.com/prescribing-information-portlet/getPIContent?productName=Savaysa&inline=true

    13. Капсулы Bevyxxa (бетриксабан) для перорального применения [информация о назначении]. Портола Фармасьютикалз, Инк.; 2017. По состоянию на 2 мая 2019 г. https://www.bevyxxa.com/wp-content/uploads/2019/08/PI-V1.5-Clean-Word-30July-2019-linked.pdf

    14.Лутц Дж, Юрк К, Шинцель Х. Прямые пероральные антикоагулянты у пациентов с хронической болезнью почек: отбор пациентов и особые соображения. Int J Nephrol Renovasc Dis . 2017;10:135–143.

    15. Проетти М., Романацци I, Ромити Г.Ф., и другие. Использование апиксабана в реальных условиях для профилактики инсульта при мерцательной аритмии: систематический обзор и метаанализ. Ход . 2018;49(1):98–106.

    16.Кирххоф П, Радаиде Г, Ким ЙХ, и другие.; Исследователи глобальной программы XANTUS. Глобальный проспективный анализ безопасности ривароксабана. J Am Coll Cardiol . 2018;72(2):141–153.

    17. Отите ФО, Ханделвал П, Чатурведи С, и другие. Увеличение распространенности мерцательной аритмии при остром ишемическом инсульте и ТИА. Неврология . 2016;87(19):2034–2042.

    18.Мазурек М, Шанцила Е, переулок Д.А., и другие. Вторичная и первичная профилактика инсульта при мерцательной аритмии. Ход . 2017;48(8):2198–2205.

    19. Американская академия семейных врачей. Обновленное руководство по клинической практике: фармакологическое лечение вновь выявленной фибрилляции предсердий. Апрель 2017 г. По состоянию на 4 февраля 2019 г. https://www.aafp.org/dam/AAFP/documents/patient_care/clinical_recommendations/a-fib-guideline.pdf

    20.Январь КТ, Ванн Л.С., Калкинс Х. и соавт. Специальное обновление AHA/ACC/HRS 2019 г. руководства AHA/ACC/HRS 2014 г. по ведению пациентов с мерцательной аритмией. J Am Coll Кардиол. 21 января 2019 г. По состоянию на 2 мая 2019 г. http://www.onlinejacc.org/content/early/2019/01/21/j.jacc.2019.01.011

    21. Lip GY, Банерджи А, Бориани Г, и другие. Антитромботическая терапия мерцательной аритмии. Сундук . 2018;154(5):1121–1201.

    22.Коннолли С.Дж., Эзековиц, доктор медицинских наук, Юсуф С, и другие.; Руководящий комитет RE-LY и следователи. Сравнение дабигатрана и варфарина у пациентов с мерцательной аритмией [опубликованное исправление содержится в N Engl J Med. 2010;363(19):1877]. N Английский J Med . 2009;361(12):1139–1151.

    23. Грейнджер CB, Александр Дж, МакМюррей Джей Джей, и другие.; Аристотель Комитеты и следователи. Апиксабан в сравнении с варфарином у пациентов с мерцательной аритмией. N Английский J Med . 2011;365(11):981–992.

    24. Патель М.Р., Махаффи К.В., Гарг Дж, и другие.; РАКЕТ AF Следователи. Ривароксабан в сравнении с варфарином при неклапанной фибрилляции предсердий. N Английский J Med . 2011;365(10):883–891.

    25. Джульяно Р.П., Ерш КТ, Браунвальд Э, и другие.; ПРИВЛЕЧЬТЕ следователей AF-TIMI 48. Эдоксабан в сравнении с варфарином у пациентов с мерцательной аритмией. N Английский J Med . 2013;369(22):2093–2104.

    26. Ментиас А, Шанта Г, Чаудхури П., и другие. Оценка результатов лечения пероральными антикоагулянтами у больных с мерцательной аритмией и множественными хроническими заболеваниями. Открытие сети JAMA . 2018;1(5):e182870.

    27. Берджесс С., Корона Н, Лузада М.Л., и другие. Клиническая эффективность показателей риска кровотечения для прогнозирования больших и клинически значимых небольших кровотечений у пациентов, получающих варфарин. J Тромб Хемост . 2013;11(9):1647–1654.

    28. Томаселли Г.Ф., Махаффи К.В., Кукер А, и другие. Путь консенсуса экспертов ACC 2017 года по ведению кровотечений у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты. J Am Coll Cardiol . 2017;70(24):3042–3067.

    29. Поллак CV младший, Рейли П.А., Эйкельбум Дж., и другие. Идаруцизумаб для отмены дабигатрана. N Английский J Med .2015;373(6):511–520.

    30. Коннолли С.Дж., Миллинг Т.Дж. младший, Эйкельбум Дж.В., и другие.; ПРИЛОЖЕНИЕ-4 Следователи. Андексанет альфа при остром массивном кровотечении, связанном с ингибиторами фактора Ха. N Английский J Med . 2016;375(12):1131–1141.

    31. Монреаль М, Фальга С, Вальдес М, и другие.; Исследователи Риете. Фатальная легочная эмболия и фатальное кровотечение у онкологических больных с венозной тромбоэмболией. J Тромб Хемост . 2006;4(9):1950–1956.

    32. Прандони П., Объектив AW, Пиччоли А, и другие. Рецидивирующие венозные тромбоэмболии и геморрагические осложнения на фоне антикоагулянтной терапии у онкологических больных и венозных тромбозов. Кровь . 2002;100(10):3484–3488.

    33. Левитан Н, Доулати А, Ремик СК, и другие. Частота начальных и рецидивирующих тромбоэмболических заболеваний среди пациентов со злокачественными новообразованиями по сравнению с пациентами без злокачественных новообразований. Медицина (Балтимор) . 1999;78(5):285–291.

    34. Streiff MB, Holmstrom B, Angelini D, et al. Клинические рекомендации NCCN по онкологии: связанная с раком венозная тромбоэмболическая болезнь. Версия 1.2019. По состоянию на 2 августа 2019 г. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/vte.pdf

    35. Streiff MB, Холмстрем Б, Анджелини Д, и другие. Рекомендации NCCN: венозная тромбоэмболия, связанная с раком, версия 2.2018. J Natl Compr Canc Netw . 2018;16(11):1289–1303.

    36. Вигл П, Хайн Б, Блумфилд HE, и другие. Обновленные рекомендации по амбулаторной антикоагулянтной терапии. Семейный врач . 2013;87(8):556–566. https://www.aafp.org/afp/2013/0415/p556.html

    37. du Breuil AL, Умланд ЭМ. Амбулаторное ведение антикоагулянтной терапии. Семейный врач . 2007;75(7):1031–1042. https://www.aafp.org/afp/2007/0401/p1031.html

    Длительная антикоагулянтная терапия пациентов с венозной тромбоэмболией. Каковы практики?

    Abstract

    Текущие рекомендации по антитромботической терапии предполагают раннее назначение антагонистов витамина К (АВК) у неонкологических пациентов с венозной тромбоэмболией (ВТЭ) и длительную терапию низкомолекулярным гепарином (НМГ) у больных раком. Мы использовали данные RIETE (международный регистр пациентов с ВТЭ), чтобы сообщить об использовании длительной антикоагулянтной терапии с течением времени и определить предикторы выбора антикоагулянта (с учетом международных рекомендаций) у пациентов с раком и без него.Среди 35 280 пациентов без рака 82% получали АВК в течение длительного времени (но 17% начали лечение после первой недели). Среди 4378 больных раком 66% получали НМГ в качестве монотерапии в течение длительного времени. У пациентов без рака, недавнее кровотечение (отношение шансов [ОШ] 2,70, 95% ДИ 2,26–3,23), возраст > 70 лет (ОШ 1,15, 95% ДИ 1,06–1,24), неподвижность (ОШ 2,06, 95% ДИ 1,93–2,19). ), почечная недостаточность (ОШ 2,42, 95% ДИ 2,15–2,71) и анемия (ОШ 1,75, 95% ДИ 1,65–1,87) предсказывали плохую приверженность рекомендациям. У больных раком анемия (OR 1.83, 95% ДИ 1,64–2,06), неподвижность (ОШ 1,51, 95% ДИ 1,30–1,76) и метастазы (ОШ 3,22, 95% ДИ 2,87–3,61) предсказывали долгосрочную терапию НМГ. В заключение мы сообщаем о практике терапии ВТЭ в реальной жизни и обнаружили, что значительная часть пациентов не получала рекомендованного лечения. Воспринимаемый повышенный риск кровотечения влияет на решение о лечении антикоагулянтами.

    Образец цитирования: Маэ И., Стерпу Р., Бертолетти Л., Лопес-Хименес Л., Мелладо Хоан М., Трухильо-Сантос Дж. и др.(2015) Длительная антикоагулянтная терапия пациентов с венозной тромбоэмболией. Каковы практики? ПЛОС ОДИН 10(6): е0128741. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0128741

    Академический редактор: Russell R. Lonser, Университет штата Огайо, США

    Поступила в редакцию: 5 марта 2015 г.; Принято: 1 мая 2015 г.; Опубликовано: 15 июня 2015 г.

    Авторское право: © 2015 Mahé et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника

    Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в пределах бумага.

    Финансирование: Реестр поддерживается неограниченными образовательными грантами от Sanofi Spain и Bayer Pharma AG. Источник финансирования не играл никакой роли в дизайне, разработке протокола или проведении исследования; сбор, управление или анализ данных; интерпретация, подготовка, рецензирование или утверждение рукописи; или решение представить рукопись для публикации.

    Конкурирующие интересы: Реестр RIETE был поддержан неограниченным образовательным грантом от Sanofi Spain и Bayer Pharma AG.Поддержка Bayer Pharma AG была ограничена частью RIETE за пределами Испании, на которую приходится 20,05% от общего числа пациентов, включенных в реестр RIETE. Авторам нечего раскрывать. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов.

    Введение

    В течение многих лет Американская коллегия пульмонологов (ACCP) рекомендовала пациентам с острой венозной тромбоэмболией (ВТЭ) начинать лечение парентеральными антикоагулянтами (низкомолекулярный гепарин [НМГ], фондапаринукс или нефракционированный гепарин [1]. УФХ]) (1Б класс) [1].Затем для пациентов без рака они предлагают раннее начало (например, в тот же день, когда начинается парентеральная терапия) антагонистов витамина К (АВК) вместо НМГ (уровень 2C). Согласованные клинические испытания у пациентов с активным раком привели к конкретным рекомендациям в пользу НМГ по сравнению с терапией АВК с 2004 г. (уровень 2B) [1]. Тем не менее, выполнение рекомендаций по практике является единственной значимой характеристикой, но мало известно о схемах ведения ВТЭ в реальной жизни, особенно после выписки из стационара.Такая информация может способствовать выявлению устранимых пробелов в уходе за пациентами.

    Регистр RIETE (Registro Informatizado de Enfermedad TromboEmbólica) — это постоянно действующий многоцентровый международный (Испания, Италия, Франция, Израиль, Греция, Швейцария, Чехия и Македония) наблюдательный регистр последовательных пациентов с симптоматической, объективно подтвержденной острой ВТЭ. . Это началось в Испании в 2001 году, а 6 лет спустя база данных была переведена на английский язык с целью расширения реестра на другие страны, что в конечном итоге позволило врачам во всем мире использовать базу данных для выбора наиболее подходящей терапии для своих пациентов.Данные этого регистра использовались для оценки исходов после острой ВТЭ, таких как частота повторных ВТЭ, кровотечений и смертности, а также факторов риска этих исходов [2–5]. В текущем анализе мы оценили практику применения антикоагулянтов для лечения ВТЭ за более чем 10 лет и попытались определить детерминанты и связанные с пациентом факторы для лечения ВТЭ в соответствии с международными рекомендациями.

    Пациенты и методы

    Последовательные пациенты с симптоматическим острым тромбозом глубоких вен (ТГВ) или легочной эмболией (ТЭЛА), подтвержденными объективными тестами (компрессионная ультрасонография или контрастная венография для ТГВ; спиральная КТ или вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких для ТЭЛА) ), были зачислены в RIETE.Пациенты были исключены, если они в настоящее время участвовали в терапевтическом клиническом исследовании со слепой терапией. Все пациенты (или их родственники) дали письменное или устное согласие на участие в реестре в соответствии с требованиями локального этического комитета.

    Мы подтверждаем, что RIETE считается с одобрения IRB, всегда в соответствии с внутренними требованиями каждого из участвующих центров. Этот анализ был одобрен Институциональным наблюдательным советом (IRB) Больницы Universitari Germans Trias i Pujol (Бадалона, Испания) и NorthShore University HealthSystem (Эванстон, Иллинойс, США).Что касается необходимости письменного согласия, RIETE начал свою деятельность в 2001 году, и тогда было достаточно устного согласия. Для Франции мы получили одобрение Этического комитета INSERM исключительно для устного согласия, поскольку это только эпидемиологическое исследование. Однако по мере того, как к нам присоединялось все больше и больше центров, большинство из них получали одобрение только в том случае, если было письменное согласие. У нас есть копии этих разрешений.

    Врачи, участвующие в реестре RIETE, обеспечили последовательное включение подходящих пациентов.Данные были записаны в компьютеризированную форму отчета о болезни в каждой участвующей больнице и отправлены в централизованный координирующий центр через защищенный веб-сайт. Координационный центр исследования присваивал пациентам уникальный идентификационный номер для сохранения конфиденциальности пациентов и отвечал за управление всеми данными. Качество данных регулярно контролировалось в электронном виде, включая проверки для выявления несоответствий или ошибок, которые устранялись путем обращения к местным координаторам. Качество данных также контролировалось путем периодических посещений участвующих больниц контрактными исследовательскими организациями, которые сравнивали медицинские записи с представленными данными.

    Базовые переменные

    При диагностировании квалифицирующего эпизода ВТЭ регистрировались следующие параметры: пол, возраст, масса тела и рост пациента; наличие сопутствующих условий; сопутствующая терапия; дополнительные факторы риска ВТЭ, включая активный рак (определяемый как недавно диагностированный рак или рак, который лечится [т. лабораторные данные и использование антикоагулянтной терапии (препарат, доза, дата начала и дата прекращения приема каждого препарата).

    Лечение и последующее наблюдение

    Лечение

    пациентов проводилось в соответствии с клинической практикой каждой участвующей больницы (т. е. стандартизация лечения отсутствовала). Пациенты находились под амбулаторным наблюдением до 3 месяцев. Во время каждого визита отмечались любые признаки или симптомы, указывающие на рецидив ТЭЛА или геморрагические осложнения. Каждый эпизод клинически подозреваемого рецидива ВТЭ был исследован с помощью повторного УЗИ, сканирования легких, спиральной КТ или легочной ангиографии, в зависимости от ситуации.Большинство результатов были классифицированы в соответствии с сообщениями клинических центров. Однако, если сотрудники координационного центра не знали, как классифицировать сообщаемый результат, это событие рассматривалось центральным судейским комитетом (менее 10% событий).

    Показатели для описания лечения ВТЭ

    Консенсусное руководство ACCP по антитромботической терапии 1 использовалось в качестве эталона качества лечения ВТЭ. С 2004 г. и последовательно в 2008 и 2012 гг. начальное лечение с использованием гепарина или НМГ с промежуточным введением АВК в 1-й день было рекомендовано для ВТЭ, не связанной с раком.В тех же рекомендациях и в соответствии с публикациями о крупных клинических испытаниях 3–6-месячная терапия НМГ стала рекомендуемой стратегией лечения пациентов с ВТЭ, связанной с раком.

    Таким образом, мы использовали следующие показатели для описания лечения ВТЭ: длительной терапией считалось лечение, которое больной проводил через 7 дней после тромбоэмболического лечения. Пациенты были разделены на две разные стратегии: длительная терапия НМГ и длительная АВК. Для пациентов, длительно получающих АВК, мы разделили пациентов, начавших АВК в течение первой недели терапии; и те, кто получает АВК после первой недели терапии.Мы сообщали отдельно о пациентах, получавших фондапаринукс в качестве начальной терапии ВТЭ.

    Статистический анализ

    Каждый тест двух пропорций представлял собой t-критерий Стьюдента для независимых выборок с бинарной переменной в качестве отклика (0/1). Каждый тест двух средних представлял собой t-критерий Стьюдента (если дисперсии были однородными) или критерий Уэлча (если дисперсии были неоднородными). Модели логистической регрессии использовались для изучения индивидуальной взаимосвязи между каждой переменной и выбором лечения в двух популяциях.Мы сравнили исходные характеристики пациентов, получавших лечение: а) АВК, начиная с первой недели; б) АВК, начиная с первой недели и в) длительная терапия НМГ с использованием критерия хи-квадрат для категориальных переменных (или точного критерия Фишера, где это применимо) и критерия ANOVA для непрерывных переменных. Было проведено два многомерных анализа: один для определения предикторов начала приема АВК в течение первой недели по сравнению с началом применения АВК после первой недели или долгосрочного применения НМГ у неонкологических пациентов; и второй анализ для определения предикторов АВК по сравнению с терапией НМГ у больных раком.Мы выбрали в качестве ковариатов все переменные со значением p <0,02 при одномерном анализе и те, которые учитывались экспертным мнением. Логистический регрессионный анализ был выполнен с использованием прямого пошагового метода с p<0,10 и p>0,05 в качестве критериев включения и исключения с использованием теста оценки для критериев отношения правдоподобия. Все анализы проводились с использованием коммерческого пакета программного обеспечения (SPSS 20 для Mac, SPSS Inc. и Чикаго, Иллинойс, США).

    Результаты

    По состоянию на октябрь 2013 г. в RIETE был набран 48 481 пациент.Для анализа учитывались только пациенты, получавшие АВК, начиная с первых 90 дней после начальной терапии НФГ или НМГ, или получавшие длительную терапию НМГ после начальной терапии НФГ или НМГ. Не учитывались следующие пациенты: 4787, получавших ривароксабан или его комбинации, 698 — тромболитики, 608 — с фильтром нижней полой вены, 26 — без антикоагулянтов и 927 — с нежелательными явлениями в течение первых 5 дней. Таким образом, для текущего исследования было рассмотрено 41 625 пациентов.Основные демографические характеристики приведены в таблице 1 для неонкологических пациентов и в таблице 2 для больных раком в зависимости от выбора долгосрочной терапии (АВК или НМГ). Долгосрочная терапия представлена ​​в зависимости от страны у пациентов без рака (таблица 3) и у пациентов с раком (таблица 4).

    Больные без рака

    Среди 35 280 пациентов без рака 22 986 (65%) начали прием АВК в течение первой недели, 6041 (17%) — после первой недели и 6253 (18%) не перешли на АВК и получали длительную терапию НМГ (табл. 1). ).В целом, 65 пациентов получали фондапаринукс в качестве начальной терапии ВТЭ: 48 (0,2%) начали АВК в течение первой недели, 11 (0,2%) — после первой недели и 6 (0,1%) — длительно получали НМГ. По сравнению с пациентами, начавшими АВК в течение первой недели. В течение первой недели у тех, кто начинает прием АВК после первой недели, чаще наблюдаются недавние кровотечения, анемия, воспалительные заболевания кишечника, недавняя хирургическая операция или иммобилизация, а также более вероятно первоначальное проявление ТЭЛА (а не только ТГВ). получающих длительную терапию НМГ, чаще были женщины и значительно старше, меньше весили и чаще имели хроническую сердечную недостаточность, почечную недостаточность, недавнее кровотечение, анемию, заболевания печени, хронические воспалительные заболевания, психические расстройства (деменцию, депрессию, шизофрению). или биполярное расстройство), недавнее хирургическое вмешательство, неподвижность или беременность.Напротив, они с меньшей вероятностью имели предшествовавшую ВТЭ или начальное проявление ВТЭ как ТЭЛА.

    Больные раком

    Среди 6345 больных раком 1516 (24%) начали прием АВК в течение первой недели, 619 (9,8%) — после первой недели и 4210 (66%) получали длительную терапию НМГ (табл. 2). В целом, 10 пациентов получали фондапаринукс в качестве начальной терапии ВТЭ: 5 (50%) начали АВК в течение первой недели и 5 (50%) получали длительную терапию НМГ. По сравнению с пациентами, начавшими АВК в течение первой недели, недели были моложе и, скорее всего, недавно перенесли операцию.По сравнению с пациентами, получавшими АВК, пациенты, получавшие длительную терапию НМГ, были моложе, реже имели хроническую сердечную недостаточность, заболевания легких или почечную недостаточность и чаще имели анемию, неподвижность или метастазы. У них с меньшей вероятностью была предыдущая ВТЭ или начальное проявление ВТЭ как ТЭЛА.

    Динамическая эволюция назначения антикоагулянтов

    У неонкологических больных количество пациентов, получавших АВК на 6, 10 и 90 день, составило: 19 783, 24 670 и 26 640 соответственно (рис. 1). У больных раком количество назначений НМГ неуклонно снижалось с течением времени, отражая более неблагоприятный прогноз у больных раком.Количество пациентов, получавших АВК на 6, 10 и 90 день, составило: 2246, 1634 и 1828 соответственно (рис. 2). На рис. стратегии у пациентов без рака с течением времени. У больных раком с 2004 г. наблюдалось резкое увеличение длительной терапии НМГ одновременно с уменьшением назначений АВК.

    Факторы, связанные с плохим соблюдением рекомендаций

    У пациентов без рака, женский пол, недавнее кровотечение, анемия, недавнее хирургическое вмешательство или иммобилизация, почечная недостаточность, хроническое заболевание печени, воспалительное заболевание кишечника, психические расстройства и начальное проявление в виде ТГВ независимо предсказывали отсутствие начала приема АВК в течение первой недели (Таблица 5) . И наоборот, предшествовавшая ВТЭ независимо предсказывала начало АВК в течение первой недели.

    У онкологических больных старше 70 лет хроническое заболевание сердца или легких и исходное проявление ТЭЛА являются независимыми факторами плохой приверженности рекомендациям ACCP (таблица 3).Наличие метастазов, анемии и недавней неподвижности независимо предсказывали использование длительной терапии НМГ.

    Обсуждение

    Целью нашего исследования было выявить ассоциации применения антикоагулянтов при венозной тромбоэмболии при обычном лечении. Для достижения этой цели мы получили основанные на клинической практике данные из регистра RIETE, крупнейшей базы данных по ведению симптоматической ВТЭ. Наши анализы предоставляют полезную информацию о клинических особенностях пациентов, лечении ВТЭ.Наши данные показывают, что только 65% пациентов без рака начали АВК в течение первой недели, и только 66% пациентов с раком получали НМГ в качестве монотерапии. Среди пациентов без рака 17% начали терапию АВК после первой недели и 18% получали НМГ в течение как минимум первых 3 месяцев.

    Основные факторы, повлиявшие на решение об антикоагулянтной терапии, немного различались в зависимости от наличия или отсутствия рака. У пациентов без рака выбор лечения был обусловлен факторами (недавнее кровотечение, анемия, почечная недостаточность, хроническое заболевание печени, воспалительное заболевание кишечника, психические расстройства), которые были связаны с повышенным риском кровотечения [6,7].У онкологических больных на выбор стратегии антикоагулянтной терапии больше всего влияли наличие метастазов, анемия или неподвижность [8]. Следует отметить, что возраст и почечная недостаточность влияли по-разному в зависимости от наличия или отсутствия рака: у пациентов без рака почечная недостаточность не только не мешала врачам назначать НМГ в течение длительного времени, но и сильно подталкивала к решению в пользу длительной терапии НМГ. в то время как возраст старше 70 лет не имел никакого влияния. У пациентов с раком почечная недостаточность не оказывала влияния, но возраст старше 70 лет отговаривал клиницистов от назначения рекомендованной терапии НМГ.В ряде исследований сообщается о более высокой частоте больших кровотечений у пациентов с ВТЭ, получающих антикоагулянтную терапию в реальной жизни, чем в рандомизированных клинических исследованиях, что, скорее всего, связано со строгими критериями исключения для пациентов, включенных в эти исследования [9–12]. Таким образом, не должно быть неожиданным обнаружить, что соблюдение рекомендаций в реальной жизни было плохим, как и в других исследованиях [13,14].

    Интересно, что с течением времени наблюдалась эволюция антикоагулянтных стратегий у пациентов с раком: публикация исследований CANTHANOX, CLOT и LITE [15–17] была связана с увеличением длительных назначений НМГ, как предполагалось в предыдущем исследовании. [18].У пациентов, не страдающих раком, никаких изменений не наблюдалось в течение 10 лет. Повторные рекомендации с высоким уровнем доказательности не привели к какой-либо реализации на практике. Аналогичные наблюдения были сделаны для тромбопрофилактики у стационарных больных [19,20].

    Текущие рекомендации по антитромботической терапии представляют собой критический обзор литературы, связанной с ведением пациентов с ВТЭ, и закладывают научную основу для стандарта лечения, основанного в основном на данных рандомизированных контролируемых клинических исследований [1].Однако ряд пациентов с ВТЭ часто исключаются из рандомизированных клинических исследований. Таким образом, существует мало данных о том, какой терапевтический подход был бы лучшим для этих пациентов. Реестр RIETE был разработан для сбора и анализа данных о схемах и результатах лечения пациентов с острой ВТЭ. В отличие от рандомизированных контролируемых испытаний, здесь нет навязанного экспериментального вмешательства: тактика лечения определяется исключительно врачами. Таким образом, он предоставляет данные о пациентах с ВТЭ в реальной ситуации с невыбранной популяцией пациентов.Данные RIETE позволяют генерировать гипотезы и обеспечивают обратную связь с реальными клиническими ситуациями. Сильные стороны текущего анализа включают в себя то, что было включено большое количество последовательных невыбранных пациентов, и что фатальная ТЭЛА, безусловно, является наиболее важным исходом при лечении острой ТЭЛА. В нашем подходе мы изучали пациентов и факторы, связанные с лечением, влияющие на решение об антикоагулянтах. Но могут играть роль и другие факторы, такие как стоимость, возмещение или потребность в периодическом биологическом мониторинге.Выбор лечения у пациентов с раком и без него также зависит от индивидуальной переносимости пациентом ежедневных инъекций и предполагаемого риска кровотечения (со стороны пациента и врача). К сожалению, наш реестр не смог оценить эти параметры. Примечательно, что эффекта страны не наблюдалось.

    Заключение

    В заключение, наши результаты показывают, что существуют отличия в практике от руководств, например, в отношении начала терапии АВК для лечения ВТЭ у пациентов без рака и использования НМГ в качестве монотерапии у пациентов с раком.Эти различия, вероятно, связаны с сопутствующими заболеваниями у пациентов с раком и без него, а также с некоторым беспокойством по поводу риска кровотечения, особенно у пациентов, которые заслуживают быстрого начала АВК. Воздействие прямых пероральных антикоагулянтов (у которых, по-видимому, более высокий профиль безопасности) может изменить эти необоснованные назначения.

    Благодарности

    Члены группы RIETE

    ИСПАНИЯ: Аменеиро Э., Арселус Х.И., Баллас А., Барба Р., Баррон М., Баррон-Андрес Б., Баскуньяна Х., Бланко-Молина А., Буесо Т., Касадо I, Конжет Ф., дель Молино Ф., дель Торо Х., Фальга С. , Фернандес-Капитан К., Фонт Л., Фуэнтес М.И., Гальего П., Гарсия-Брагадо Ф., Гарсия-Лоренцо М.Д., Гомес В., Гонсалес Х., Гонсалес-Бахс Э., Гиль М., Гутьеррес Х., Эрнандес Л., Эрнандес-Уэрта С., Харас М.Х., Хименес Д., Лекумберри Р., Лобо Х.Л., Лопес-Хименес Л., Лопес-Монтес Л., Лопес-Рейес Р., Лопес-Саес Х.Б., Лоренте М.А., Лоренцо А., Луке Х.М., Мадридано О., Марчена П.Дж., Мартин М., Мелладо М., Монреаль М., Мора Х.М., Науффаль Д., Ньето Х.А., Нуньес М.Дж., Огеа Х.Л., Пол Х., Педрахас Х.М., Перис М.Л., Поррас Х.А., Риера-Местре А., Ривас А., Родригес-Давила М.А., Роман П., Роса В., Руис-Хименес Н., Руис Х., Саукильо Х.С., Самперис А., Санчес Р., Санчес Муньос-Торреро Х.Ф., Солер С., Суриньяч Х.М., Тиберио Г., Тилван Р.М., Толоса К., Трухильо-Сантос Х., Уресанди Ф., Вальдес М. , Валеро Б., Валле Р., Вела Х., Видаль Г., Вилелла В., Виллалта Х., БЕЛЬГИЯ: Верхамме П., Пирлинк К., КАНАДА: Уэллс П., ЧЕХИЯ: Малы Р., Хирмерова Ю., Калетова М., ФРАНЦИЯ: Бертолетти Л., Бура-Ривьер А., Фарж-Бансель Д., Хий А., Маэ И., Мерах А., ГЕРМАНИЯ: Шеллонг С., ГРЕЦИЯ: Бабалис Д., Пападакис М. , Циниерис И., ИЗРАИЛЬ: Браэстер А., Бреннер Б., Цоран И., Зельцер Д., ИТАЛИЯ: Амитрано М., Аполлонио А., Бариллари Г., Чиаммайчелла М., Далла Валле Ф., Ди Микко П., Дуче Р., Гуида А., Майда Р., Паска С., Пиовелла К., Прандони П., Рота Л., Тираферри Э., Тонелло Д., Туфано А., Висона А., Залунардо Б., ПОРТУГАЛИЯ: Бринкинью М., Миранда Д., Соуза М.С., РЕСПУБЛИКА МАКЕДОНИЯ: Босевски М., Ковачевич Д., ШВЕЙЦАРИЯ: Алатри А, Бунамо Х., Каланка Л., Маццолай Л.

    Мы выражаем благодарность Санофи Испания за поддержку этого Реестра неограниченным образовательным грантом. Мы также выражаем благодарность Bayer Pharma AG за поддержку этого Реестра. Поддержка Bayer Pharma AG была ограничена частью RIETE за пределами Испании, на которую приходится 20,05% от общего числа пациентов, включенных в реестр RIETE. Мы также благодарим Координационный центр регистратуры RIETE, Службу медицинской науки S&H за их данные контроля качества, логистическую и административную поддержку.

    Вклад авторов

    Инициатива и разработка экспериментов: ИМ РС ММ. Выполняли эксперименты: IM RS LB LLJ MMJ JTS AB LMHB PJM MM. Проанализированы данные: ИМ РС ММ СТС ПМ. Предоставленные реагенты/материалы/инструменты для анализа: IM RS LB LLJ MMJ JTS AB LMHB PJM MM. Написал статью: IM RS LB LLJ MMJ JTS AB LMHB PJM MM. Концепция и дизайн исследования: ИМ РС ММ. Сбор данных: LB MMJ AB LMHB MM. Анализ и интерпретация данных: IM LB JTS PJM MM. Составление рукописи: ИМ РС ММ.Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: LB JTS. Окончательное утверждение статьи: IM RS LB LLJ MMJ JTS AB LMHB PJM MM. Имел полный доступ ко всем данным исследования и брал на себя ответственность за целостность данных: IM MM.

    Каталожные номера

    1. 1. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ и др.; Американский колледж торакальных врачей. Американский колледж торакальных врачей. Антитромботическая терапия ВТЭ.Антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Американский колледж торакальных врачей. Доказательные клинические рекомендации. Грудь. 2012;141(2 Дополнение): e419S–494S pmid:22315268
    2. 2. Монреаль М., Каккар А.К., Каприни Дж.А., Барба Р., Уресанди Ф., Валле Р. и др. Исход после лечения венозной тромбоэмболии различен у хирургических и остробольных пациентов: данные регистра RIETE. Джей Тромб Хемост. 2004; 2: 1892–1898 гг. пмид:15550017
    3. 3.Лапорт С., Мисметти П., Декусюс Х., Уресанди Ф., Отеро Р., Лобо Дж. Л. и др. Клинические предикторы фатальной тромбоэмболии легочной артерии у 15 520 пациентов с венозной тромбоэмболией; Выводы из реестра registro informatizado de la enfermedad tromboembólica venosa (RIETE). Тираж. 2008; 117: 1711–1716. пмид:18347212
    4. 4. Санчес Муньос-Торреро Дж. Ф., Бунамо Х., Педрахас Дж. М., Лоренцо А., Рубио С., Кирон С. и др. Влияние возраста на риск смерти от легочной эмболии или кровотечения при лечении тромбоза глубоких вен.J Vasc Surg. 2011;54(6 Приложение): 26S–32S. пмид:210
    5. 5. Трухильо-Сантос Дж., Шеллонг С., Фальга С., Зоррилья В., Гальего П., Баррон М. и др. Низкомолекулярный или нефракционированный гепарин при венозной тромбоэмболии: влияние на функцию почек. Am J Med. 2013; 126: 425–434. пмид:23499331
    6. 6. Руис-Хименес Н., Суарес С., Гонсалес Р., Ньето Дж. А., Тодоли Дж. А., Сампериз А. Л. и соавт. Прогностические переменные для крупных кровотечений у пациентов с подтвержденной острой венозной тромбоэмболией.Выводы из реестра RIETE. Тромб Хемост. 2008; 100: 26–31. пмид:18612534
    7. 7. Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Anderson DR, Wells P, Julian JA, et al. Сравнение низкоинтенсивной терапии варфарином с традиционной интенсивной терапией варфарином для долгосрочной профилактики рецидивирующей венозной тромбоэмболии. N Engl J Med. 2003; 349: 631–639. пмид:12917299
    8. 8. Rahme E, Feugère G, Sirois C, Weicker S, Ramos E. Использование антикоагулянтов у пациентов с венозной тромбоэмболией, связанной с раком: ретроспективное когортное исследование.Рез. Тромб. 2013; 131: 210–217. пмид:232
    9. 9. Монреаль М., Фальга С., Вальдес М., Суарес С., Габриэль Ф., Толоса С. и др. Фатальная легочная эмболия и фатальное кровотечение у онкологических больных с венозной тромбоэмболией: данные регистра RIETE. Джей Тромб Хемост. 2006; 4: 1950–1956 гг. пмид:16961602
    10. 10. Паларети Г., Косми Б. Кровотечение при антикоагулянтной терапии. Кто находится в группе риска и как лучше всего выявить таких пациентов? Тромб Хемост. 2009; 102: 268–278. пмид:19652877
    11. 11.Санчес Муньос-Торреро Дж. Ф., Бунамо Х., Педрахас Дж. М., Лоренцо А., Рубио С., Кирон С. и др. Влияние возраста на риск смерти от легочной эмболии или кровотечения при лечении тромбоза глубоких вен. J Vasc Surg. 2011;54: 26С–32С. пмид:210
    12. 12. Коэн А.Т., Имфельд С., Райдер Т. Испытания фазы III новых пероральных антикоагулянтов при остром лечении и вторичной профилактике ВТЭ: сравнение и критика методологии и результатов исследования. Adv Ther. 2014; 31: 473–493.пмид:24821599
    13. 13. Кан С.Р., Спрингманн В., Шульман С., Мартино Дж., Стюарт Дж.А., Комари Н. и др. Ведение и соблюдение рекомендаций по лечению ВТЭ в национальном проспективном когортном исследовании в канадских амбулаторных условиях. Исследование восстановления. Тромб Хемост. 2012; 108: 493–498. пмид:22782073
    14. 14. Caprini JA, Tapson VF, Hyers TM, Waldo AL, Wittkowsky AK, Friedman R, et al; Руководящий комитет НАБОР. Лечение венозной тромбоэмболии: соблюдение рекомендаций и влияние знаний, отношения и убеждений врача.J Vasc Surg. 2005; 42: 726–733. пмид:16242561
    15. 15. Мейер Г., Марьянович З., Вальке Дж., Лорсери Б., Грюэль Ю., Солал-Селиньи П. и др. Сравнение низкомолекулярного гепарина и варфарина для вторичной профилактики венозной тромбоэмболии у больных раком: рандомизированное контролируемое исследование. Arch Intern Med. 2002; 162: 1729–1735. пмид:12153376
    16. 16. Ли А.Ю., Левин М.Н., Бейкер Р.И., Боуден С., Каккар А.К., Принс М. и др.; CLOT Следователи. Низкомолекулярный гепарин в сравнении с кумарином для профилактики рецидивирующей венозной тромбоэмболии у больных раком.N Engl J Med. 2003; 349: 146–153. пмид:12853587
    17. 17. Hull RD, Pineo GF, Brant RF, Mah AF, Burke N, Dear R и др.; LITE Судебные следователи. Долгосрочное лечение низкомолекулярным гепарином по сравнению с обычной терапией у онкологических больных с тромбозом проксимальных вен. Am J Med. 2006; 119: 1062–1072. пмид:17145251
    18. 18. Делейт Т., Витт Д.М., Ритцволлер Д., Уикс Дж.С., Куши Л., Хорнбрук М.С. и др. Амбулаторное использование монотерапии низкомолекулярным гепарином для лечения первой линии венозной тромбоэмболии при распространенном раке.Онколог. 2012 г.; 17:419–427. пмид:22334451
    19. 19. Tapson V, Decousus H, Pini M, Chong BH, Froehlich JB, Monreal M, et al. Профилактика венозной тромбоэмболии у госпитализированных пациентов с острыми заболеваниями: данные Международного регистра медицинской профилактики венозной тромбоэмболии. Грудь. 2007; 132: 936–945. пмид:17573514
    20. 20. Бергманн Дж.Ф., Коэн А.Т., Тапсон В.Ф., Гольдхабер С.З., Каккар А.К., Десландес Б. и др.; ПОДТВЕРЖДАЮ следователей. Риск и профилактика венозной тромбоэмболии у госпитализированных больных.Глобальный опрос ENDORSE. Тромб Хемост. 2010; 103: 736–748. пмид: 20135072
    .

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.