Дифтерийный анатоксин: Анатоксин дифтерийный очищенный адсорбированный с уменьшенным содержанием антигена жидкий АД-М

Содержание

Бактериальные инфекции

Дифтерийный токсин вырабатывается возбудителем дифтерии Corrynebacterium diphtheria, неподвижной грамположительной аэробной палочкой .Причиной дифтерии, заболевания часто сопровождающегося опасными для жизни осложнениями и отдаленными последствиями,  зачастую служит не сама Corrynebacterium diphtheria, а синтезируемый ею дифтерийный токсин. Токсин нарушает биосинтез белков путем ингибирования фактора элонгации, тем самым влияя на стабильность клеточной мембраны, что в итого приводит к повреждению или даже к разрушению инфицированных клеток.
Дифтерия распространена повсеместно. Особенно в зоне умеренного климата осенью и зимой. Человек является единственным резервуаром данного патогенна. Успешно контролировать дифтерию помогает активная иммунизация (вакцина дифтерийного анатоксина), но даже эти меры не позволяют полностью искоренить данное заболевание.
Инфицирование происходит от человека к человеку воздушно-капельным путем, но заражение возможно и контактно-бытовым путем, кожная форма дифтерии возможна при прямом контакте. Инкубационный период при дифтерии колеблется от 2 до 5 дней, в редких случаях – до 8 дней. Дифтерия характеризуется в большинстве случаев острым началом болезни, симптомами общей интоксикации (слабость, головная боль), повышением температуры до 39 градусов, болями в горле, животе, суставах.

Симптомы дифтерии зева включают фарингит и тонзиллит, сопровождающиеся появлением серовато-белого налета, который часто распространяется на небо, небный язычок, в редких случаях – на гортань, трахею, бронхи, приводя к локальному некрозу ткани.
Дифтерия носа чаще распространена среди детей, для нее характерно наличие вызывающего раздражение серозно-геморрагического отделяемого носа.
Дифтерия кожи часто встречается в тропическом климате, симптомы идентичны другим бактериальным заболеваниям.
Дифтерия глаза характеризуется кровянистыми выделениями и наличием на конъюнктиве трудно снимаемых серовато-белых пленок. Иногда в процесс вовлекается и роговица.
Течение заболевания может сопровождаться лающим кашлем со свистящим дыханием, хрипотой, параличом мягкого неба, рвотой, увеличением лимфоузлов. Длительное воздействие дифтерийного токсина  вызывает опасные для жизни формы интоксикации, приводящие к миокардитам, полинейропатиям и нарушениям в работе печени и почек.
Для определения иммунного статуса в целом и после вакцинации дифтерийным анатоксином служит определение антител к дифтерийному токсину. При определении иммунного статуса, защита обеспечивается тиром антител:

  • Уровень < 0,1 – нет защиты, необходима первичная вакцинация, серологический контроль через 4 -8 недель
  • Уровень > 0,1 – 1,0  – недостаточная защита, требуется повторная иммунизация, серологический контроль через 4 -8 недель
  • Уровень > 1,0 – 1,5 – рекомендуется реиммунизация не ранее чем через 5 лет
  • Уровень > 1,5 – 2,0 — рекомендуется реиммунизация не ранее чем через 7 лет
  • Уровень > 2,0 — рекомендуется реиммунизация не ранее чем через 10 лет

Показания к назначению анализа:

  • Оценка иммунного статуса


 

Необходимо воздержаться от приема пищи в течение 2-3 часов.

Детская поликлиника «Консультант» — Вакцины — Инфанрикс

Вакцина дифтеритно-столбнячно-коклюшная трехкомпонентная бесклеточная, адсорбированная, жидкая

Производитель: «ГлаксоСмитКляйн» (Бельгия)

Состав: 0.5 мл (1 доза) вакцины содержит: дифтерийный анатоксин не менее 30 МЕ, столбнячный анатоксин не менее 40 МЕ, детоксицированный коклюшный токсин 25 мкг, гемагглютинин филаментозный 25 мкг, пертактин (белок наружной мембраны с молекулярной массой 69 кДа) 8 мкг. Вакцина изготовлена на изотоническом растворе натрия хлорида и содержит 2-феноксиэтанол в качестве консерванта. Форма выпуска: суспензия для внутримышечного введения по 0.5 мл (1 доза) в шприцах по 1 мл.

Показана к применению: для профилактики дифтерии, столбняка и коклюша у детей. Вакцина Инфанрикс может быть использована в комбинации с другими инъекционными формами вакцин: для профилактики полиомиелита, инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae типа b, и гепатита B (Имовакс Полио, Эувакс, Хиберикс и другие).

Схема вакцинации: состоит из 3 вакцинаций (согласно «Национальному календарю профилактических прививок» в 3; 4,5 и 6 месяцев жизни), ревакцинацию проводят в 18 месяцев. Возможна индивидуальная схема иммунизации.

Противопоказания
тяжелые осложнения, возникшие после введения предыдущей дозы вакцины (анафилактический шок),
аллергия на любой компонент вакцины, прогрессирующие заболевания нервной системы, гидроцефалия и гидроцефальный синдром в стадии декомпенсации, эпилепсия, эпилептический синдром с судорожными припадками, анемия с уровнем гемоглобина ниже 80 г/л (вакцинацию можно проводить после повышения уровня гемоглобина).

Преимущества:
ацеллюлярная (бесклеточная) АКДС-вакцина;
действенная и длительная защита, доказанная при массовой иммунизации;
иммуногенность, т.е. качество защиты соответствует эталонной АКДС-вакцине;
неоспоримая меньшая реактогенность по сравнению с клеточными АКДС-вакцинами отечественного и зарубежного производства (практически не вызывает у ребенка беспокойства, повышения температуры тела и постинфекционного инфильтрата) полностью соответствует Национальному календарю прививок.

Опыт применения: 10 лет использования во всем мире. При регистрации в России вакцина прошла тщательную экспертизу в Национальном контрольном Органе — Государственном институте стандартизации и контроля (ГИСК) имени академика Л. А. Тарасевича, после чего был разрешена к использованию на территории Российской Федерации. Эффективность вакцины была доказана в многочисленных исследованиях: защитная эффективность вакцины достигается более чем в 88%.


инструкция по применению, аналоги, состав, показания

Столбнячный анатоксин в комбинации с дифтерийным анатоксином.

Код АТХ: J07AM51.

Иммунобиологические свойства

Введение препарата в соответствии с утвержденной схемой вызывает формирование специфического антитоксического иммунитета против дифтерии и столбняка.

Показания для применения

Профилактика дифтерии и столбняка у детей с 6-летнего возраста, подростков и взрослых.

Противопоказания для применения

сильная реакция или поствакцинальное осложнение на предыдущее введение вакцины; острые инфекционные и неинфекциойные заболевания — прививки проводят не ранее чем через 2-4 недели после выздоровления. При легких формах заболеваний (ринит, легкая гиперемия зева и т.п.) прививка допускается после исчезновения клинических симптомов; хронические заболевания — прививки проводят по достижении полной или частичной ремиссии; неврологические изменения — прививают после исключения прогрессирования процесса; аллергические заболевания — прививки проводят через 2-4 недели после окончания обострения, при этом стабильные проявления заболевания (локализованные кожные явления, скрытый бронхоспазм и т.п.) не являются противопоказаниями к ‘ вакцинации, которая может быть проведена на фоне соответствующей терапии.

Иммунодефициты, ВИЧ-инфекция, а также поддерживающая курсовая терапия, в том числе стероидными гормонами и психотерапевтическими препаратами, не являются противопоказаниями к прививке.

Не рекомендуется проведение прививок беременным.

С целью выявления противопоказаний врач (фельдшер на ФАП) в день прививки проводит опрос и осмотр прививаемых с обязательной термометрией. При вакцинации взрослых допускается предварительный отбор лиц, подлежащих прививке, с их опросом медицинским работником, проводящим вакцинацию в день прививки. Лица, временно освобожденные от прививки, должны быть взяты под наблюдение и учет и своевременно привиты.

Прививки по эпидпоказаниям: неиммунные лица с заболеваниями, указанными в разделе «Противопоказания к применению», находящиеся в непосредственном контакте с больными дифтерией (семья, класс, комната общежития и т.п.), могут быть привиты по заключению специалиста до наступления выздоровления (ремиссии) на фоне соответствующей терапии.

Режим дозирования и способ введения

Способ применения и дозировка. АДС-М-анатоксин вводят внутримышечно в передне-наружную часть бедра, или

глубоко подкожно (подросткам и взрослым) в подлопаточную область в дозе 0,5 мл. Перед прививкой ампулу необходимо тщательно встряхнуть до получения гомогенной взвеси.

АДС-М-анатоксин применяют:

Для плановых возрастных ревакцинаций в 6-7 и 14 лет, затем каждые последующие 10 лет без ограничения возраста.

Примечание. Взрослых, привитых столбнячным анатоксином менее 10 лет назад, прививают АД-М-анатоксином.

Для вакцинации детей 6-7 лет и старше, ранее непривитых против дифтерии и столбняка.

Курс вакцинации состоит из двух прививок с интервалом 30-45 дней. Сокращение интервала не допускается. При необходимости увеличения интервала очередную прививку следует проводить в возможно ближайший срок.

Первую ревакцинацию проводят через 6-9 мес. после законченной вакцинации однократно, вторую ревакцинацию — с интервалом в 5 лет. Последующие ревакцинации осуществляют в соответствии с п. 1.

В качестве замены АКДС-вакцины (АДС-анатоксина) у детей с сильными общими реакциями (температура до 40 °C и выше) или поствакцинальными осложнениями на указанные препараты.

Если реакция развилась на первую вакцинацию АКДС-вакциной (АДС-анатоксином), то вторую прививку осуществляют АДС-М-анатоксином не ранее чем через 3 мес.; если реакция развилась на вторую вакцинацию АКДС-вакциной (АДС-анатоксином), то курс вакцинации против дифтерии и столбняка считают законченным. В обоих случаях первую ревакцинацию АДС-М-анатоксином проводят через 9-12 мес. Если реакция развилась на третью вакцинацию АКДС-вакциной (АДС-анатоксином), первую ревакцинацию АДС-М-анатоксином проводят через 12-18 мес.

Для проведения курса вакцинации взрослых, которые ранее достоверно не были привиты против дифтерии и столбняка, проводят полный курс (две вакцинации АДС-М-анатоксином с интервалом 30 дней и ревакцинацию через 6-9 мес.).

В очагах дифтерии профилактические прививки проводят в соответствии с инструктивно-методическими документами Минздрава России.

АДС-М-анатоксин можно вводить: спустя месяц или одновременно с полиомиелитной вакциной и другими препаратами национального календаря профилактических прививок.

Введение препарата регистрируют в установленных учетных формах с указанием номера серии, срока годности, предприятия — изготовителя, даты введения.

Меры предосторожности при применении

Не пригоден к применению препарат в ампулах с нарушенной целостностью, отсутствием маркировки, при изменении физических свойств (изменение цвета, наличие неразбивающихся хлопьев), при истекшем сроке годности, неправильном хранении.

Вскрытие ампул и процедуру вакцинации осуществляют при строгом соблюдении правил асептики и антисептики. Препарат во вскрытой ампуле хранению не подлежит.

Симптомы передозировки, меры по оказанию помощи при передозировке

Не установлены.

Возможные побочные действия при применении лекарственного препарата

АДС-М-анатоксин является одним из наименее реактогенных препаратов. У отдельных привитых в первые двое суток могут развиться кратковременные общие (повышение температуры, недомогание), и местные (болезненность, гиперемия, инфильтрат, отечность) реакции. Учитывая возможность развития аллергических реакций немедленного типа (отек Квинке, крапивница, полиморфная сыпь, анафилактический шок) у особо чувствительных лиц, за привитыми необходимо обеспечить медицинское) наблюдение в течение 30 мин. Места проведения прививок должны быть обеспечены средствами противошоковой терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

АДС-М-анатоксин можно вводить одновременно с полиомиелитной вакциной. Что касается других препаратов календаря прививок следует руководствоваться действующей документацией М3.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает предполагаемый, риск для плода или ребенка.

Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени и почек

Контролируемые клинические исследования применения препарата у пациентов с нарушенной функцией печени и почек не проводились.

Влияние лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Сведения отсутствуют.

Форма выпуска

Суспензия для внутримышечного и подкожного введения (с тиомерсалом) по 1 мл (2 прививочные дозы) в ампуле.

Суспензия для внутримышечного и подкожного введения (без тиомерсала) по 0,5 мл (1 прививочная доза) в ампуле.

По 10 ампул в коробке с инструкцией по применению и скарификатором.

При упаковке ампул, имеющих насечку, кольцо или точку облома, скарификатор не вкладывают.

MSD.ru | Вакцины

ИСТОРИЯ MSD И РАЗВИТИЕ ВАКЦИНАЦИИ

*

1890е 1960е 1970е 1980е 1990е 2000е 2010е

1895

Компания H.K. Mulford представляет дифтерийный анатоксин

1898

Компания H.K. Mulford представляет вакцину против оспы

1963

MSD лицензирует первую вакцину против кори в США

1967

MSD представляет первую вакцину против эпидемического паротита

1969

MSD представляет первую вакцину против вируса краснухи

1971

MSD представляет вакцину против кори, эпидемического паротита и краснухи

1977

MSD регистрирует первую 14-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину

1978

MSD представляет обновленную версию вакцины против кори, эпидемического паротита и краснухи

1981

Лицензируется первая вакцина против гепатита В, приготовленная из плазмы крови

1983

MSD представляет 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину

1986

Лицензируется рекомбинантная вакцина против гепатита В

1990

Лицензируется вакцина против инфекции, вызываемой гемофильной палочкой типа b

1995

Лицензируется вакцина против ветряной оспы

1996

Лицензируется инактивированная вакцина против гепатита А

В этом же году лицензируется комбинированная вакцина против ХИБ-инфекции (гемофильной инфекции типа b) и гепатита В

2005

Лицензируется вакцина против кори, эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы

2006

Лицензируется вакцина против ротавирусной инфекции

В этом же году – лицензируется вакцина против опоясывающего герпеса и лицензируется четырехвалентная рекомбинантная вакцина против вируса папилломы человека

2014

Лицензируется девятивалентная рекомбинантная вакцина против вируса папилломы человека

— MSD и ее компании-предшественницы имеют богатую историю создания вакцин, которая насчитывает более 100 лет. В 1898 году компания H. K. Mulford выпустила свою первую вакцину против оспы. В 1929 году компания H. K. Mulford была приобретена компанией Sharp & Dohme(S&D) в Балтиморе. В апреле 1953 года Sharp & Dohme объединилась с MSD & Company, Inc., став MSD Sharp & Dohme.

— Приведенные даты лицензирования вакцин релевантны для США

— В России по состоянию на октябрь 2020 года зарегистрированы следующие вакцины:
1) Четырехвалентная рекомбинантная вакцина против вируса папилломы человека; 2) Вакцина против ветряной оспы; 3) Вакцина против ротавирусной инфекции; 4) Вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи; 5) Инактивированная вакцина против гепатита А; 6) 23-валентная полисахаридная пневмококковая вакцина;


История развития вакцинации

1890е

1895

Компания H.K. Mulford представляет дифтерийный анатоксин

1898

Компания H.K. Mulford представляет вакцину против оспы

1960е

1963

MSD лицензирует первую вакцину против кори в США

1967

MSD представляет первую вакцину против эпидемического паротита

1969

MSD представляет первую вакцину против вируса краснухи

1970е

1971

Представлена вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи

1977

MSD регистрирует первую 14-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину

1978

Представлена обновленная версия вакцины против кори, эпидемического паротита и краснухи

1980е

1981

Лицензирование первой вакцины против гепатита В, приготовленная из плазмы крови

1983

MSD представляет 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину

1986

Лицензирование рекомбинантной вакцины против гепатита В

1990е

1990

Лицензируется вакцина против инфекции, вызываемой гемофильной палочкой типа b

1995

Лицензируется вакцина против ветряной оспы

1996

Лицензируется инактивированная вакцина против гепатита А

В этом же году лицензируется комбинированная вакцина против ХИБ-инфекции (гемофильной инфекции типа b) и гепатита В

2000е

2005

Лицензируется вакцина против кори, эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы

2006

Лицензирование вакцины против ротавирусной инфекции

В этом же году – лицензирование вакцины против опоясывающего герпеса и лицензирование четырехвалентной рекомбинантной вакцины против вируса папилломы человека

2010е

2014

Лицензирование девятивалентной рекомбинантной вакцины против вируса папилломы человека

— MSD и ее компании-предшественницы имеют богатую историю создания вакцин, которая насчитывает более 100 лет. В 1898 году компания H. K. Mulford выпустила свою первую вакцину против оспы. В 1929 году компания H. K. Mulford была приобретена компанией Sharp & Dohme(S&D) в Балтиморе. В апреле 1953 года Sharp & Dohme объединилась с MSD & Company, Inc., став MSD Sharp & Dohme.

— Приведенные даты лицензирования вакцин релевантны для США

— В России по состоянию на октябрь 2020 года зарегистрированы следующие вакцины:
1) Четырехвалентная рекомбинантная вакцина против вируса папилломы человека; 2) Вакцина против ветряной оспы; 3) Вакцина против ротавирусной инфекции; 4) Вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи; 5) Инактивированная вакцина против гепатита А; 6) 23-валентная полисахаридная пневмококковая вакцина;


История развития вакцинации

1890е

1895

Компания H.K. Mulford представляет дифтерийный анатоксин

1898

Компания H.K. Mulford представляет вакцину против оспы

1960е

1963

MSD лицензирует первую вакцину против кори в США

1967

MSD представляет первую вакцину против эпидемического паротита

1969

MSD представляет первую вакцину против вируса краснухи

1970е

1971

Представлена вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи

1977

MSD регистрирует первую 14-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину

1978

Представлена обновленная версия вакцины против кори, эпидемического паротита и краснухи

1980е

1981

Лицензирование первой вакцины против гепатита В, приготовленная из плазмы крови

1983

MSD представляет 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину

1986

Лицензирование рекомбинантной вакцины против гепатита В

1990е

1990

Лицензируется вакцина против инфекции, вызываемой гемофильной палочкой типа b

1995

Лицензируется вакцина против ветряной оспы

1996

Лицензируется инактивированная вакцина против гепатита А

В этом же году лицензируется комбинированная вакцина против ХИБ-инфекции (гемофильной инфекции типа b) и гепатита В

2000е

2005

Лицензируется вакцина против кори, эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы

2006

Лицензирование вакцины против ротавирусной инфекции

В этом же году – лицензирование вакцины против опоясывающего герпеса и лицензирование четырехвалентной рекомбинантной вакцины против вируса папилломы человека

2010е

2014

Лицензирование девятивалентной рекомбинантной вакцины против вируса папилломы человека

— MSD и ее компании-предшественницы имеют богатую историю создания вакцин, которая насчитывает более 100 лет. В 1898 году компания H. K. Mulford выпустила свою первую вакцину против оспы. В 1929 году компания H. K. Mulford была приобретена компанией Sharp & Dohme(S&D) в Балтиморе. В апреле 1953 года Sharp & Dohme объединилась с MSD & Company, Inc., став MSD Sharp & Dohme.

— Приведенные даты лицензирования вакцин релевантны для США

— В России по состоянию на октябрь 2020 года зарегистрированы следующие вакцины:
1) Четырехвалентная рекомбинантная вакцина против вируса папилломы человека; 2) Вакцина против ветряной оспы; 3) Вакцина против ротавирусной инфекции; 4) Вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи; 5) Инактивированная вакцина против гепатита А; 6) 23-валентная полисахаридная пневмококковая вакцина;


Памятка для населения по вакцинопрофилактике против дифтерии

Пятница,  19  Марта  2021

Для предупреждения заболевания необходимо сделать прививку от дифтерии. Прививки являются единственно надёжным способом защиты от инфекции.

Ослабленные и часто болеющие дети и взрослы должны прививаться в первую очередь, так как они более подвержены заболеванию.

Противопоказания к прививкам  есть, но они минимальны и определяет их только врач. Прививки делают в поликлиниках по месту жительства, а также по месту работы. Прививка делается для того, чтобы не заболеть. 

В случае заболевания привитый человек перенесет его в лёгкой форме. Непривитый человек может умереть от дифтерии, так как заболевание у непривитых протекает в токсической форме.

Самый эффективный метод профилактики дифтерии — это вакцинация. В настоящее время существует несколько вакцин — АКДС, АДС-М, АДС, АД-М, Пентаксим. Все они содержат адсорбированный дифтерийный анатоксин — инактивированный токсин, к которому вырабатывается иммунитет.

Дети прививаются по схеме 3 — 4,5 — 6 месяцев, первая реакция проводится в 18 месяцев, вторая — в 6-7 лет, третья — в 14 лет. К сожалению, этот иммунитет, как и приобретенный в результате заболевания, нестойкий, однако он сохраняется гораздо дольше — около 10 лет.

Именно поэтому взрослым рекомендовано проводить ревакцинацию каждые 10 лет.

Что должны знать родители о дифтерии?

Дифтерию вызывает Коринебактерия дифтерии — неподвижная бактерия, имеющая вид палочки, на концах которой располагаются зёрна волютина, придающие ей вид булавы. Возбудитель выделяет дифтерийный токсин (экзотоксин), сильнодействующий, по токсичности уступающий только столбнячному и ботулиническому.

Всё больше родителей отказываются вакцинировать детей: если болезни нет, то зачем прививаться?

И так из года в год число непривитых людей растёт, и дифтерия превращается в часовую бомбу. Когда сработает механизм, никто не знает. Но вспомнить о последствиях можно заглянув в историю: десятки тясяч заболевших и тысячи смертей. Одни только устаревшие названия дифтерии — «петля палочка», «злокачественная ангина», «смертельная язва глотки» — говорят о том, что просто не будет.


Дифтерия | Прививки.уз — Предупредить. Защитить. Привить.

Новые инфо материалы по иммунизации во время пандемии COVID-19

для медицинский работников и родителей

Вакцинация во время пандемии COVID-19

Вопросы и ответы для РОДИТЕЛЕЙ

Вакцинация во время пандемии COVID-19

Вопросы и ответы для МЕДРАБОТНИКОВ

В ВОЗ отмечают 40-летие победы над оспой

и призывают проявить такую же солидарность в борьбе с COVID-19

Может ли БЦЖ вакцина помочь в борьбе с коронавирусом?

Международные исследования анализируют влияние БЦЖ вакцины на коронавирус

Совместное заявление ВОЗ и ЮНИСЕФ

Во время пандемии COVID-19 крайне важно сохранить услуги плановой иммунизации

В условиях пандемии COVID-19 вакцинацию необходимо продолжать, чтобы она сохраняла свою эффективность

Европейская неделя иммунизации — 2020

ГАВИ, ВОЗ, ЮНИСЕФ: успешное сотрудничество и новые планы

22-23 ноября 2019 года в конференц-зале гостиницы Hyatt Regency Tashkent при поддержке ВОЗ Министерство здравоохранения провело ежегодную национальную конференцию по иммунизации

Первый этап вакцинации против ВПЧ прошел успешно и эффективно

Минздрав провел конференцию по итогам первого этапа прививочной кампании против ВПЧ в Узбекистане.

Первые результаты вакцинации от ВПЧ!

Как вы знаете, с 21 октября 2019 года по всей республике проводится вакцинация против ВПЧ.

В Узбекистане дан старт вакцинации против вируса папилломы человека

В столице состоялась пресс-конференция, посвященная началу вакцинации против вируса папилломы человека.

Встреча с блогерами о ВПЧ

«Мероприятие полностью меня поглотило».

Профилактика рака шейки матки и внедрение ВПЧ вакцины в Узбекистане

Все о вакцинации от ВПЧ

Встреча с Ассоциацией частных школ Узбекистана по внедрению ВПЧ вакцины

Научно-практическая конференция по профилактике, раннему выявлению и лечению рака шейки матки.

20 августа 2019 года В Ташкенте под слоганом «Будущее без рака шейки матки» прошла научно-практическая конференция по профилактике, раннему выявлению и лечению рака шейки матки.

Техническая поддержка Узбекистану в оценке температурных рисков в системе холодовой цепи для вакцин

В рамках оказания технической поддержки Узбекистану в достижении лучших стандартов качества и безопасности вакцин, с 13 по 24 августа 2019 года проходит миссия в составе консультантов ВОЗ г-жи Claire Frijs-Madsen и г-жи Erida Nelaj.

Рабочий визит делегации Республики Узбекистан по опыту внедрения внедрения вакцинации против ВПЧ в Молдове

«Это наши мамы, наши сестры, наши дочери, которых мы можем защитить от рака шейки матки уже сегодня благодаря вакцине от ВПЧ и программе скрининга», — неоднократно повторяли представители Молдовы.

Прививки: абсолютно исчерпывающая инструкция для взрослых и детей Даже для тех, кто не верит в вакцинацию

Антипрививочное движение продолжает шириться, а вместе с ним растети частота вспышек инфекций

Совсем недавно в рамках Европейской недели иммунизации состоялась очень необычная и интересная встреча

Дифтерийный анатоксин инструкция, цена в аптеках Украины

На сайте нет в наличии товаров с торговым названием «Дифтерийный анатоксин» Найдите товар для меня

Дифтерийный антитоксин — противомикробное средство для системного применения. Иммунные сыворотки. Оказывает специфическое нейтрализующее действие на токсин, выделяется возбудителем дифтерии Соrупеbасterium diphteriae. Дифтерийный антитоксин изготавливается из крови лошадей, гипериммунизированных дифтерийным токсином. Код АТХ J06A A01.

Показания к применению

Дифтерийный антитоксин применяют для формирования пассивного иммунитета против дифтерии.

Противопоказания

Применение антитоксина противопоказано пациентам, у которых в анамнезе отмечались аллергические реакции на конский белок, а также лицам с астмой и детской экземой. Адреналин и другие вспомогательные средства должны быть доступными в случае возникновения анафилактической реакции.

Побочные реакции

Анафилактические реакции. Хотя начало и степень тяжести сильно варьируются, анафилаксия обычно начинается у восприимчивых пациентов в течение нескольких минут после воздействия дифтерийно антитоксина; в общем, чем быстрее начало — тем сильнее реакция. Основными проявлениями являются:

  • кожные проявления, включая зуд, гиперемия, крапивница и отек Квинке;
  • дыхательные проявления, включая хриплый голос и стридор, хрипы, одышку и цианоз;
  • сердечно-сосудистые проявления, включая ускоренный и слабый пульс, гипотония и аритмии.

Анафилаксия требует неотложной медицинской помощи.

В случае анафилактической реакции лечения будет зависеть от характера и тяжести реакции. Парентерально введен адреналин является основным препаратом для всех типов реакций. Также следует вводить антигистаминные препараты. Дополнительно, в зависимости от тяжести реакции, могут применяться кортикостероиды, альфа-адренорецепторов, аминофиллин и агонисты бета-2.

Лихорадочная реакция. Лихорадка обычно развивается через 20 минут — 1 час после воздействия дифтерийного антитоксина. Характеризуется ощущением холода, небольшой одышкой и быстрым повышением температуры. Большинство лихорадочных реакций легкие и их можно лечить только жаропонижающими средствами; тяжелые реакции могут требовать других мероприятий (прохладительные водяные ванны и т.д.) для снижения температуры.

Сывороточная болезнь.

Симптомами сывороточной болезни являются лихорадка, макулопапулезные высыпания на коже, крапивница в более легких формах (90% случаев) с артритом, артралгией и лимфаденопатией; также возможны более тяжелые формы. Редко могут возникать ангионевротический отек, гломерулонефрит, синдром Гийена — Барре, периферический неврит или миокардит. Симптомы обычно проявляются через 7-10 дней (диапазон 5-24 дней) после первичного воздействия дифтерийно антитоксина. Начало может составлять от нескольких часов до 3 дней после введения дифтерийного антитоксина у лиц, ранее получавших дозу сыворотки животных; у этих лиц также чаще возникает сывороточная болезнь. Легкие случаи сывороточной болезни часто проходят спонтанно в течение периода от нескольких дней до 2 недель. Лекарства, которые могут быть полезными, включают антигистаминные средства, нестероидные противовоспалительные препараты и кортикостероиды.

Особенности применения

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность не является противопоказанием к применению дифтерийного антитоксина. Грудное вскармливание не является противопоказанием для применения дифтерийного антитоксина, если это четко не указано. Неизвестно, антитела выводятся с грудным молоком.

Дети

Дифтерийный антитоксин применяют в педиатрической практике

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Сведения о влиянии на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами отсутствуют.

Передозировка

Доза обычно зависит от тяжести инфекции, в случае передозировки необходимо симптоматическое лечение и рекомендуется поддерживающая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Иммуноглобулины могут влиять на способность живых вакцин вызвать иммунную реакцию. Необходимо выдержать соответствующий интервал при применении двух лекарственных средств.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 ° C. Не замораживать.

Обратите внимание!

Описание препарата Дифтерийный анатоксин на этой странице — упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).

Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.

Анатоксин дифтерии, столбнячный анатоксин и бесклеточные вакцины, содержащие коклюш — побочные эффекты вакцин

ВВЕДЕНИЕ

Анатоксин дифтерии

Дифтерия — это острое заболевание верхних дыхательных путей, вызываемое Diphtheriabacterium. C. diphtheriae — это малоинвазивная грамположительная палочка, устойчивая к изменениям окружающей среды и чья вирулентность в основном ограничивается секрецией экзотоксина, подавляющего синтез белка в клетках млекопитающих (MacGregor, 2010). C. diphtheriae распространяется через прямой контакт с инфицированными выделениями из дыхательных путей и кожными поражениями (MacGregor, 2010).

После инкубационного периода продолжительностью от 1 до 5 дней дифтерия чаще всего проявляется как локальная инвазия дыхательных путей, включая заднюю часть рта и верхнюю часть глотки (Vitek and Wharton, 2008). Ранние симптомы могут включать субфебрильную температуру (менее 101,3 ° F), недомогание и боль в горле (Vitek and Wharton, 2008). Примерно через 24 часа после начала заболевания видны небольшие участки экссудата, а в течение 2–3 дней глянцевая белая пленка покрывает одну или обе миндалины и другие структуры полости рта, включая столбы миндалин, язычок, мягкое небо, ротоглотку и носоглотку (Vitek и Wharton, 2008).Величина перепонки указывает на тяжесть заболевания. Локализованное заболевание часто протекает в легкой форме; однако вовлечение задних структур, таких как мягкое небо и периглоточные области, обычно предполагает развитие более серьезного заболевания (Vitek and Wharton, 2008). В таких случаях локальное увеличение лимфатических узлов также происходит из-за отека и воспаления, и человек может иметь вид «объемной шеи» (Vitek and Wharton, 2008).

В то время как дифтерия дыхательных путей является наиболее частым проявлением, дифтерия уха, конъюнктивы, кожи и влагалища также может возникать, и вместе они составляют примерно 2% случаев дифтерии (Vitek and Wharton, 2008).

Очевидные последствия дифтерии проявляются в осложнениях, возникающих из-за наличия и последующего отслаивания мембраны. В тяжелых случаях мембрана может распространяться в трахеобронхиальное дерево, вызывая пневмонию, обструкцию дыхательных путей на выдохе и аспирацию мембран (Vitek and Wharton, 2008). Другие осложнения вызваны воздействием абсорбированного дифтерийного токсина на органы и системы органов, пропорциональным тяжести заболевания (Vitek and Wharton, 2008).Признаки миокардита были обнаружены у 66 процентов пациентов, у 10–25 процентов из них развивалась клинически значимая сердечная дисфункция (MacGregor, 2010). Невропатия редко возникает при легкой форме заболевания, но встречается у 75 процентов пациентов с тяжелой дифтерией (MacGregor, 2010). Гипотония, пневмония и почечная недостаточность также часто встречаются в тяжелых случаях, в то время как энцефалит и инфаркт мозга описаны в редких случаях (MacGregor, 2010). Смерть чаще всего наступает в течение 3-4 дней с момента начала заболевания и чаще всего вызывается асфиксией или миокардитом (MacGregor, 2010).

Иммунизация дифтерийным анатоксином резко изменила эпидемиологию дифтерии в Соединенных Штатах, и данные, полученные в результате серологического обследования национального здоровья и питания (NHANES) III за 1988–1994 гг., Показали, что 80 процентов людей в возрасте от 12 до 19 лет были невосприимчивы к этому заболеванию. дифтерия (McQuillan et al., 2002).

Первая вакцина против дифтерии была разработана в начале 1800-х годов и широко использовалась в США еще в 1914 году (Vitek and Wharton, 2008).Вакцина состояла из токсин-антитоксинового препарата и оказалась на 85% эффективной в предотвращении дифтерии (Vitek and Wharton, 2008). В 1920-х годах Рамон обнаружил, что путем обработки токсина формалином и создания токсоида токсичность препарата может быть снижена при сохранении иммуногенных свойств (Vitek and Wharton, 2008). В 1926 году Гленни и его коллеги обнаружили, что токсоид, осажденный квасцами, был даже более эффективным, и к середине 1940-х годов дифтерийный анатоксин сочетался с столбнячным анатоксином и цельноклеточной коклюшной вакциной для создания вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша (АКДС). (Vitek and Wharton, 2008).Вскоре после этого комбинированная вакцина АКДС была адсорбирована на соли алюминия, и исследователи отметили повышенную иммуногенность анатоксина дифтерии и столбняка в присутствии коклюшной вакцины и соли алюминия (Vitek and Wharton, 2008).

Столбнячный анатоксин

Столбняк, уникальный среди болезней, предотвращаемых с помощью вакцин, не передается от человека к человеку (Wassilak et al., 2008). Заболевание вызывается грамположительной спорообразующей палочкой Clostridium tetani , которая широко распространена в окружающей среде, особенно в почве (Wassilak et al., 2008). Споры C. tetani попадают в организм через прямой контакт с поврежденными тканями, где они прорастают и продуцируют экзотоксин, кодируемый плазмидой, который связывается с ганглиозидами в мионевральном соединении скелетных мышц и на нейрональных мембранах в спинном мозге, блокируя ингибиторы. импульсы к моторным нейронам (AAP, 2009; Wassilak et al., 2008). «Действие столбнячного токсина на мозг и симпатическую нервную систему менее хорошо документировано» (AAP, 2009).

Инкубационный период столбняка может составлять от 1 дня до нескольких месяцев, но обычно длится от 3 до 21 дня (Weinstein, 1973).Более короткие инкубационные периоды связаны с более тяжелым заболеванием, тогда как инкубационные периоды продолжительностью 10 или более дней обычно приводят к более легкому заболеванию (Adams, 1968; Bruce, 1920; Garcia-Palmieri and Ramirez, 1957; LaForce et al., 1969).

Существует три клинических описания инфекции C. tetani : генерализованная, локализованная и головная. Генерализованный столбняк встречается более чем в 80% всех случаев столбняка (Wassilak et al., 2008). Тризм (тризм), вызванный спазмом лицевых мышц, является наиболее частым проявлением генерализованного столбняка (Newton-John, 1984; Pratt, 1945; Weinstein, 1973).Тризм может сопровождаться мышечными спазмами в других частях тела, включая шею, спину и живот (Wassilak et al., 2008). Тетаноспазм, также известный как генерализованный тонический тетанический припадок, представляет собой внезапное сокращение всех групп мышц и может возникать в присутствии легких внешних раздражителей, таких как внезапный шум (Wassilak et al., 2008). Помимо этих спазмов, люди с тяжелым столбняком подвержены риску развития серьезных аномалий вегетативной нервной системы, включая потоотделение, высокое или низкое кровяное давление, приливы крови и сердечные осложнения (Hollow and Clarke, 1975; Kanarek et al., 1973; Kerr et al., 1968). Столбняк новорожденных является наиболее частым проявлением генерализованного столбняка и возникает, когда бактерия поражает культю пуповины (Wassilak et al., 2008). Столбняк новорожденных, обычно проявляющийся через 3–14 дней после рождения, начинается с чрезмерного плача и снижения сосательной способности, за ним следует тризм, затрудненное глотание и столбнячный спазм (Wassilak et al., 2008). Младенцы, пережившие это заболевание, могут испытывать неврологические нарушения, а также могут развить интеллектуальные и поведенческие аномалии (Anlar et al., 1989; Barlow et al., 2001; Okan et al., 1997; Teknetzi et al., 1983). Локализованный столбняк у людей встречается редко и включает мышечные спазмы, ограниченные определенными участками. Эти спазмы могут длиться несколько месяцев, прежде чем исчезнут или перерастут в генерализованный столбняк (Millard, 1954). Столбняк головного мозга связан с поражениями на голове или лице на уровне лицевого нерва и глазниц (Weinstein, 1973). Считается формой локализованного столбняка, инкубация завершается через 1-2 дня после первоначального инсульта, которым чаще всего является рана головы (Weinstein, 1973).

После широкого использования вакцин, содержащих столбнячный анатоксин, столбнячные инфекции стали редкостью в Соединенных Штатах. В 1947 году частота зарегистрированных случаев заболевания в США составляла 0,39 на 100 000 (Wassilak et al., 2008). Это число резко снизилось, и с 1998 по 2000 год средний уровень заболеваемости составлял примерно 0,16 случая на 1 000 000, что на 96 процентов снижает уровень заболеваемости (CDC, 2003).

Пик заражения столбняком приходится на середину лета и чаще встречается в теплом и влажном климате.Вероятно, это связано с почвенными условиями и повышенным воздействием спор, а также с увеличением травм, которые происходят в летние месяцы (Axnick, Alexander, 1957; Bytchenko, 1966; Heath et al., 1964; LaForce et al., 1969).

Хотя это и было описано древними египтянами и греками, происхождение столбняка не было описано до 1884 года, когда Карл и Раттон показали, что симптомы столбняка могут быть вызваны у кроликов при заражении гнойничковой жидкостью от смертельного случая столбняка у человека (Wassilak et al. ., 2008). В конце 1800-х годов было показано, что спор C. tetani выживают при нагревании и прорастают в анаэробной среде, а повторная инокуляция небольшими количествами токсина приводила к выработке антител, которые были способны нейтрализовать действие токсина столбняка (Wassilak et al. , 2008). В 1924 году было показано, что столбнячный анатоксин, созданный путем химической инактивации столбнячного токсина, индуцирует активный иммунитет к столбнячной болезни до воздействия патогена (Wassilak et al., 2008).

В настоящее время коммерческий столбнячный анатоксин получают путем культивирования C.tet-ani в жидкой среде и преобразование очищенного токсина 40% формальдегида при 37 ° C (Wassilak et al., 2008). В Соединенных Штатах вакцины против столбняка доступны в виде отдельной вакцины против столбняка (TT) (Sanofi Pasteur) и в комбинации с дифтерийным анатоксином как DT / Td, бесклеточного коклюша как DTaP / Tdap и как DTaP с другими антигенами, такими как . Конъюгат Haemophilus influenzae B (HiB) (Wassilak et al., 2008).

Антиген коклюша

Коклюш (коклюш) — это инфекция верхних дыхательных путей, вызываемая Bordetella pertussis , грамотрицательной плеоморфной палочкой, которая прикрепляется к клеткам, выстилающим дыхательные пути (Edwards and Decker, 2008). B. pertussis не является особо инвазивной бактерией и обычно не проникает в клетки слизистой оболочки или в кровоток, хотя токсины, выделяемые бактериями, могут вызывать системные эффекты (Edwards and Decker, 2008).

Инкубационный период длится от 7 до 10 дней, и коклюш передается через крупные респираторные капли (Waters and Halperin, 2010). B. pertussis инфекций варьируются от бессимптомных до тяжелых. Симптоматическое заболевание характеризуется тремя фазами: катаральной, пароксизмальной и выздоравливающей (Gordon and Hood, 1951).Катаральная фаза длится 1-2 недели; Симптомы этой фазы могут включать выделения из носа, покраснение глаз, частый кашель и чихание (Gordon and Hood, 1951; Waters and Halperin, 2010). Пароксизмальная фаза характеризуется периодами интенсивного кашля (пароксизмами), которые могут приводить к удушью, рвоте и инспираторному крику (Gordon and Hood, 1951; Waters and Halperin, 2010). Эта фаза может длиться 2–6 недель, как и фаза выздоровления, во время которой симптомы ослабевают. Лихорадка редко встречается при коклюшной инфекции и обычно возникает в результате вторичной инфекции или сочетанной инфекции (Gordon and Hood, 1951; Waters and Halperin, 2010).

Согласно Кортезе и ее коллегам (2008), апноэ и остановка дыхания были наиболее частыми осложнениями коклюша, за которым следовали пневмония и гастроэзофагеальный рефлюкс. Пневмония — наиболее частое осложнение у госпитализированных пациентов (Cortese et al., 2008). Энцефалопатия — редкое осложнение и чаще всего встречается у молодых пациентов (Waters and Halperin, 2010). B. pertussis антитела были обнаружены в спинномозговой жидкости (CSF) пациентов с коклюшной энцефалопатией (Grant et al., 1998). Другие осложнения включают судороги, атаксию, афазию, слепоту, глухоту, субконъюнктивальные кровоизлияния, обмороки и переломы ребер (Waters and Halperin, 2010). Коклюш наиболее опасен у детей младше 12 месяцев, а риск смерти наиболее высок среди детей младше 6 месяцев (Cortese et al., 2008; Tanaka et al., 2003; Vincent et al., 1991; Vitek. и др., 2003).

B. pertussis был впервые выделен и выращен в культуре Жюлем Борде и Октавом Гену в 1906 году, а первые цельноклеточные коклюшные вакцины были лицензированы в США в 1914 году (Edwards and Decker, 2008).Эти вакцины представляли собой суспензии убитых бактерий и были усовершенствованы Кендрик и ее коллегами, прежде чем их объединяли с дифтерийным и столбнячным токсоидами для производства вакцины АКДС (Edwards and Decker, 2008). Из-за реактогенности цельноклеточных вакцин проводился поиск альтернативных вакцин, и первая бесклеточная вакцина была разработана в Японии (Edwards and Decker, 2008). Эти вакцины состояли из очищенного нитчатого гемагглютина (FHA) и гемагглютина, стимулирующего лейкоцитоз (Sato et al., 1984) и широко использовались в Японии, начиная с 1981 г. В 1996 г. бесклеточные коклюшные вакцины были лицензированы в США. В настоящее время бесклеточная коклюшная вакцина доступна только в сочетании с дифтерией и столбняком в США.

Вакцины, содержащие токсоид дифтерии, столбнячный токсоид и коклюшный антиген

Вакцины для профилактики дифтерии, столбняка и коклюша доступны в различных формах и вводятся в дозах 0,5 мл (см.). Четыре наиболее распространенных комбинированных вакцины — это DTaP, Tdap, DT и Td.Две из этих вакцин (DTaP и DT) вводятся детям младше 7 лет, а две (Tdap и Td) — людям от 7 лет и старше. 1 Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP), Американская академия педиатрии (AAP) и Американская академия семейных врачей рекомендуют детям регулярно получать серию пяти доз вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша. в возрасте до 7 лет. ACIP рекомендует вводить первые четыре дозы в возрасте 2, 4, 6 и 15–18 месяцев, а пятую дозу — в возрасте 4–6 лет (CDC, 1997).

ТАБЛИЦА 10-1

Вакцины против дифтерии, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюша, лицензированные и доступные в США.

Поскольку иммунитет, обеспечиваемый детскими вакцинами против дифтерии, столбняка и коклюша, не сохраняется на всю жизнь, ревакцинация необходима для поддержания иммунитета к болезням. Эти ревакцинации Td или Tdap, которые в 2006 году были рекомендованы ACIP в качестве однократной ревакцинации для тех, кто ранее не был вакцинирован Tdap, проводятся каждые 10 лет или после контакта с столбняком при определенных обстоятельствах (CDC, 2008 г.).

Согласно Национальному исследованию иммунизации с 2005 по 2009 год, более 95 процентов детей в возрасте от 19 до 35 месяцев получили не менее трех доз вакцины АКДС, АКДС или АКДС, и примерно 85 процентов получили четыре дозы (CDC, 2010b ). В 2009 году Национальное исследование иммунизации показало, что 76,2 процента подростков в возрасте от 13 до 17 лет получили хотя бы одну дозу вакцины Td или Tdap (CDC, 2010a).

Одна из проблем, с которыми столкнулся комитет при оценке безопасности вакцин, содержащих дифтерийный токсоид, столбнячный анатоксин и бесклеточный коклюш, заключается в том, что эти конкретные антигены часто комбинируются с другими антигенами в различных составах (см.).Такое разнообразие временами затрудняло сравнение. Комитету не было поручено анализировать доказательства относительно цельноклеточной коклюшной вакцины. Когда комитет использует фразу «дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточная вакцина, содержащая коклюш», он ограничивает оценку этими антигенами.

ЭНЦЕФАЛИТ И ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел девять исследований для оценки риска энцефалита или энцефалопатии после введения вакцин, содержащих только комбинацию дифтерийного токсоида, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюшного антигена.Семь исследований (Geier, Geier, 2004; Gold et al., 1999; Isomura, 1991; Kuno-Sakai, Kimura, 2004; Rosenthal et al., 1996; Stetler et al., 1985; Zielinski and Rosinska, 2008) не были выполнены. рассматриваются в качестве эпидемиологических данных, поскольку они предоставляют данные из систем пассивного эпиднадзора и не содержат невакцинированных групп для сравнения.

Два оставшихся контролируемых исследования (Greco, 1985; Yih et al., 2009) внесли свой вклад в усиление эпидемиологических данных и описаны ниже.

Греко (1985) провел исследование «случай-контроль» у детей (от 3 до 48 месяцев), госпитализированных в больницу Сантобоно в Кампании, Италия, с января 1980 года по февраль 1983 года. Случаи заболевания были выявлены из реестра отделений интенсивной терапии больницы. . Пациенты включались в список пациентов с энцефалопатией, если они были госпитализированы в отделение интенсивной терапии по следующим диагнозам, которые были получены из медицинских записей: синдром Рея, кома по неизвестным причинам, судороги по неизвестным причинам, смерть по неизвестным причинам или ступор по неизвестным причинам.Два больничных контроля были сопоставлены с каждым случаем по возрасту (в пределах 6 месяцев), полу и дате поступления (в течение 30 дней), и у них были подтвержденные диагнозы, отличные от случаев. Два контрольных пункта по месту жительства из национального регистра рождений были сопоставлены с каждым случаем по возрасту (в пределах 1 месяца), полу и месту жительства (по зоне или по городу), и были живы в то время, когда пациенты были госпитализированы. В анализ были включены в общей сложности 45 случаев, 90 подобранных контрольных групп больниц и 90 подобранных контрольных групп по месту жительства.Истории прививок для случаев и контроля были получены в результате обширного поиска в национальном регистре иммунизации. В течение 1 месяца, предшествующего поступлению в больницу, 64%, 10% и 13% заболевших получили вакцину против дифтерии и столбнячного анатоксина соответственно. Оральная вакцина против полиомиелита вводилась одновременно с вакциной против дифтерии и столбняка в 51% случаев и 28% в контрольной группе; однако авторы не указали прямо, что другие прививки также не делались.Отношение шансов энцефалопатии в течение 1 месяца после введения вакцины против дифтерии и столбняка по сравнению с контрольной группой в больнице составило 291,9 (95% ДИ, 53,3–1 596,9), а по сравнению с контролем по месту жительства — 22,5 (95% ДИ, 8,2–62,1) . Авторы наблюдали повышенный риск, но пришли к выводу, что дизайн исследования был недостаточным, чтобы сделать вывод о причинно-следственной связи между введением вакцины против дифтерии и столбнячного анатоксина и энцефалопатией.

Yih et al. (2009) провели когортное исследование с участием пациентов (от 10 до 64 лет), зарегистрированных в семи организациях управляемой медицинской помощи (MCO), участвовавших в системе данных по безопасности вакцин (VSD) с августа 2005 по май 2008 года.В исследовании изучали возникновение нежелательных явлений (о которых сообщалось в амбулаторных, стационарных и отделениях неотложной помощи) после вакцинации Tdap. Облученная группа включала примерно 660 000 пациентов, которым была сделана вакцинация Tdap. Диагноз энцефалопатии, энцефалита и менингита был получен из медицинских карт и включен в анализ, если они имели место в течение 42 дней после вакцинации. Заболеваемость после вакцинации Tdap сравнивалась с заболеваемостью от 1 до 42 дней после вакцинации Td в популяции для сравнения в исторической группе VSD; это могло привести к смещению, если практика кодирования или частота фоновых заболеваний различались в двух когортах.Группа сравнения включала примерно 890 000 пациентов, которые получили вакцину Td с 2000 по 2004 год. Наблюдаемое количество случаев энцефалопатии-энцефалита-менингита в когорте Tdap (34 случая) было меньше, чем историческая когорта Td (40,33 случая), что привело к относительный риск 0,84 (доверительный интервал не указан). Авторы пришли к выводу, что риск энцефалопатии-энцефалита-менингита после вакцинации Tdap незначительно выше, чем риск после вакцинации Td, что дает только информацию о безопасности компонента бесклеточного коклюшного антигена.

Вес эпидемиологических данных

Greco et al. (1985) исследовали связь вакцины против дифтерии и столбняка с энцефалопатией; однако в 50 процентах рассмотренных случаев полиомиелит был перорально введен с вакциной против дифтерии и столбнячного анатоксина, и неясно, вводились ли одновременно какие-либо другие вакцины. Кроме того, определение случая включало широкий спектр диагнозов. В статье Yih et al. (2009) не обнаружили повышенного риска энцефалопатии-энцефалита-менингита после вакцинации Tdap по сравнению с историческими данными об этом нежелательном явлении после вакцинации Td, которые предоставили информацию только о безопасности компонента бесклеточного антигена коклюша..

Механистические доказательства

Комитет выявил пять публикаций, в которых сообщалось об энцефалите или энцефалопатии после введения вакцин, содержащих антигены дифтерии, столбнячный анатоксин и бесклеточные коклюшные антигены по отдельности или в комбинации.Четыре публикации не предоставили доказательств, выходящих за рамки временного диапазона (Casella et al., 2007; Ehrengut, 1986; Pollock and Morris, 1983; Sivertsen and Christensen, 1996). Кроме того, в двух публикациях также сообщалось о введении дополнительных вакцин, что затрудняло определение того, какая вакцина, если вообще была, могла быть провоцирующим событием (Casella et al., 2007; Ehrengut, 1986). Более того, Эренгут (1986) сообщил, что один пациент заболел за 1 неделю до вакцинации. Эти публикации не добавили веса механистическим свидетельствам.

Ниже описывается одна публикация, в которой сообщаются клинические, диагностические или экспериментальные данные, которые внесли свой вклад в весомость механистических доказательств.

Schwarz et al. (1988) описали 21-летнего мужчину с головной болью, помутнением сознания и тремором через 7 дней после введения вакцины столбнячного анатоксина и противостолбнячного антитоксина во время лечения ушибов и разрывов локтя. Два дня спустя пациент не реагировал на боль и находился в коме.Физикальное обследование выявило отрицательные зрачковые и роговичные рефлексы, расходящийся взгляд, неадекватное спонтанное дыхание, самопроизвольную позу разгибателей и признаки менингизма. Пациент выздоровел после лечения дексаметазоном, амидопирином, гентамицином, мезлоциллином и иммуноглобулином. Два с половиной года спустя пациенту была введена вакцина против столбнячного анатоксина во время лечения открытых повреждений конечностей. Через восемь дней после вакцинации у пациента появились признаки острого синдрома среднего мозга, аналогичные первому эпизоду.Пациент выздоровел после аналогичного лечения, полученного во время первого эпизода. До первого эпизода пациент без происшествий получил семь прививок от столбнячного анатоксина.

Вес механистических доказательств

В редких случаях энцефалит и энцефалопатия были зарегистрированы как осложнения инфекции Corynebacterium diphtheriae и Bordetella pertussis , соответственно (MacGregor, 2010; Waters and Halperin, 2010). Кроме того, в спинномозговой жидкости (CSF) пациентов с коклюшной энцефалопатией наблюдались высокие титры антител к токсину коклюша и нитчатому гемагглютинину, что указывает на то, что специфические антигены коклюша могут пересекать гематоэнцефалический барьер и напрямую влиять на центральную нервную систему (Waters and Halperin , 2010).Комитет рассматривает последствия естественной инфекции как один из типов механистических доказательств.

Публикация, описанная выше, не представила клинических доказательств, достаточных для того, чтобы комитет пришел к выводу, что вакцина против столбнячного анатоксина может быть одной из причин энцефалита или энцефалопатии. Симптомы, описанные в упомянутых выше публикациях, согласуются с симптомами, ведущими к диагнозу энцефалита или энцефалопатии, но единственным доказательством, которое можно отнести к вакцине, было рецидивирование симптомов после повторного введения вакцины.Т-клетки и активация комплемента могут способствовать развитию энцефалита и энцефалопатии; однако в публикациях не было доказательств связи этих механизмов с вакциной, содержащей дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид или бесклеточный коклюш.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между вакциной столбнячного анатоксина и энцефалитом или энцефалопатией как слабые на основании одного случая .

Комитет оценивает механистические доказательства связи между дифтерийным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и энцефалитом или энцефалопатией как слабые, основываясь на знаниях о естественной инфекции .

Причинно-следственная связь

Вывод 10.1: Доказательства недостаточны, чтобы принять или отвергнуть причинно-следственную связь между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и энцефалитом .

Заключение 10.2: Доказательств недостаточно, чтобы принять или отвергнуть причинную связь между дифтерийным анатоксином, столбнячным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и энцефалопатией .

ИЗБИРАТЕЛЬСТВА

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел 14 исследований для оценки риска приступов после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюша по отдельности или в комбинации.Десять исследований (DuVernoy and Braun, 2000; Geier, Geier, 2001, 2002, 2004; Gold et al., 1999; Kuno-Sakai, Kimura, 2004; Le Saux et al., 2003; Rosenthal et al., 1996; Stetler et al., 1985; Zielinski and Rosinska, 2008) не рассматривались в качестве эпидемиологических данных, поскольку они предоставили данные из пассивных систем эпиднадзора и не содержали невакцинированных групп для сравнения. Одно контролируемое исследование (Crovari et al., 1984) имело очень серьезные методологические ограничения, которые не позволили включить его в эту оценку.Исследование случай-контроль, проведенное Crovari et al. (1984) предоставили неадекватную информацию о том, как были установлены случаи заболевания, и неправильно сочетали симптомы комы и припадков.

Три оставшихся контролируемых исследования (Andrews et al., 2007; Huang et al., 2010; Yih et al., 2009) внесли свой вклад в усиление эпидемиологических данных и описаны ниже.

Эндрюс и др. (2007) провели самостоятельное исследование серии случаев у детей (от 28 дней до 17 лет) с диагнозом судорожные припадки с ноября 1999 по сентябрь 2003 года в Соединенном Королевстве.Случаи были идентифицированы с использованием диагностических кодов припадков, содержащихся в административных данных больниц из Лондона и Юго-Восточного регионов. Данные больниц были связаны с информацией о вакцинации в базах данных по детскому здоровью из тех же регионов. Участники исследования были разделены на три возрастные группы: 28–365 дней (младенцы), 1 год (малыши) и 2–17 лет (дети). Случаи были исключены из анализа, если им была сделана вакцинация вне рекомендованного возрастного диапазона; в этот период вакцины DT и Td были рекомендованы детям в возрасте от 2 до 17 лет.Три периода риска были определены как 0–3 дня, 4–7 дней и 8–14 дней после вакцинации и сравнивались с фоновым риском судорог среди участников исследования (за исключением 7-дневного периода до вакцинации). В общей сложности 788 участников в возрастной группе от 2 до 17 лет сообщили о 862 приступах за период исследования. Относительный риск судорог в течение 0–3 дней после введения вакцины DT или Td составлял 2,87 (95% ДИ, 0,70–11,75), в течение 4–7 дней — 1,13 (95% ДИ, 0,14–8,94), в течение 8–14 дней. было 0.60 (95% ДИ, 0,07–4,80), а в течение 0–14 дней — 1,33 (95% ДИ, 0,44–4,00). Авторы не обнаружили повышенного риска судорог после вакцинации DT или Td в возрастной группе от 2 до 17 лет, но отметили, что доверительные интервалы были широкими.

Исследование Yih et al. (2009) подробно описан в разделе об энцефалите или энцефалопатии. Это когортное исследование сравнивало частоту приступов после вакцинации Tdap с исторической популяцией сравнения Td. Наблюдаемое количество приступов в когорте Tdap (34 случая) было меньше, чем в исторической когорте Td (40.35 событий), что привело к относительному риску 0,84 (доверительный интервал не указан). Авторы пришли к выводу, что риск судорог после вакцинации Tdap незначительно выше, чем риск после вакцинации Td, что дает только информацию о безопасности компонента бесклеточного коклюшного антигена.

Huang et al. (2010) провели ретроспективное когортное исследование детей (от 6 недель до 23 месяцев), включенных в семь МСО, участвовавших в VSD с 1997 по 2006 год.Детей с диагнозом судорожные припадки выявляли с использованием кодов Международной классификации болезней (МКБ-9) 9-го пересмотра для определения припадков, припадков у новорожденных, простых лихорадочных припадков, сложных лихорадочных припадков, других припадков, эпилепсии и миоклонуса. Мероприятия ограничивались посещениями стационаров и отделений неотложной помощи, которые могли пропустить приступы, требующие только посещения врача. Информация о вакцинации была получена из автоматизированных систем отслеживания иммунизации МКО. Наблюдение за участниками началось в возрасте 6 недель и продолжалось до 23 месяцев, выхода из MCO, смерти или 31 декабря 2006 г., в зависимости от того, что произошло раньше.Всего в анализ были включены 433 654 ребенка, получившие 1 343 067 доз вакцины DTaP в течение периода исследования. Период воздействия человека на человека был определен как от 0 до 3 дней после вакцинации DTaP, а оставшееся наблюдаемое время человека было классифицировано как необработанное. Когортный анализ интервалов риска сравнивал все индивидуально-время, подвергшееся воздействию, с человеком-временем, не подвергавшимся воздействию, с поправкой на множество факторов (MCO, пол, календарный год, сезон, возраст и получение MMR или MMRV в течение 8–14 дней). Перекрестный анализ случаев, в который были включены только дети с диагнозом судорожных припадков, сопоставил период облучения каждого пациента с периодом без воздействия для того же пациента и скорректирован с учетом нескольких факторов (календарный год, сезон, возраст и получение MMR или MMRV в пределах 8–14 лет). дней).Скорректированный относительный риск судорог в течение 0–3 дней после вакцинации DTaP для всех доз составил 0,87 (95% ДИ, 0,72–1,05) для анализа интервалов риска и 0,91 (95% ДИ, 0,75–1,10) для перекрестного случая. анализ. Авторы пришли к выводу, что введение DTaP не связано со значительным повышением риска судорог в течение 0–3 дней после вакцинации. Стратификация по дозе и интервалу поствакцинального риска не изменила ассоциации, которая осталась несущественной.

Вес эпидемиологических данных

Только одно исследование (Huang et al., 2010) исследовали связь вакцинации DTaP и приступов; это исследование не обнаружило связи. Исследование Andrews et al. (2007) не обнаружили связи приступов с вакциной DT или Td у детей в возрасте ≥ 2 лет, но, поскольку доверительные интервалы были широкими, нельзя было исключить клинически значимую связь. В статье Yih et al. (2009) не обнаружили повышенного риска судорог после вакцинации Tdap по сравнению с историческими данными об этом нежелательном явлении после вакцинации Td, которые предоставили только информацию о безопасности компонента бесклеточного коклюшного антигена.Хотя в исследованиях не было обнаружено связи между формами вакцины DTaP и приступами, истинная связь могла быть упущена, если для вакцинации отбирались только здоровые дети, что снижало риск лихорадки от фоновых инфекций. См. Краткое изложение исследований, которые внесли весомый вклад в эпидемиологические данные.

ТАБЛИЦА 10-2

Исследования, включенные в совокупность эпидемиологических данных по вакцинам и изъятиям, содержащим анатоксин дифтерии, столбнячный анатоксин и бесклеточный коклюш.

Комитет имеет ограниченное доверие к эпидемиологическим данным, основанным на трех исследованиях, которым не хватало достоверности и точности, для оценки связи между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и приступами .

Механистические доказательства

Комитет выявил 20 публикаций, в которых сообщалось о развитии судорог после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного, столбнячного или бесклеточного коклюша по отдельности или в комбинации.Cizewska с коллегами (1981) сообщили об изменениях электроэнцефалограммы после введения вакцины против дифтерии и столбняка, но не сообщили о каких-либо припадках. Остальные публикации не предоставили доказательств, выходящих за рамки временного диапазона (Berkovic et al., 2006; Decker and Edwards, 1996; Decker et al., 1995; Greco et al., 1996; Hamidon and Raymond, 2003; Herini et al., 2010; Knuf et al., 2006; McIntosh et al., 2010; Miyake et al., 2001; Netterlid et al., 2009; Pollock and Morris, 1983; Pollock et al., 1984; Preziosi et al., 1997; Рамзи и др., 1994; Сато и Ватанабэ, 1997; Schmitt et al., 1996; Stehr et al., 1998; Убералл и др., 1997; Циммерман и Пеллитери, 1994). Кроме того, в двух публикациях сообщалось о пациентах, которые либо заболели во время вакцинации, либо об инфекции, диагностированной на следующий день после вакцинации (Knuf et al., 2006; Satoh and Watanabe, 1997). Публикации не добавляли веса механистическим свидетельствам.

Вес механистических доказательств

Судороги являются наиболее частым осложнением инфицирования Bordetella pertussis (Waters and Halperin, 2010).Кроме того, высокие титры антител к компонентам коклюша в спинномозговой жидкости указывают на то, что специфические для коклюша антигены могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и напрямую влиять на центральную нервную систему (Waters and Halperin, 2010). Комитет рассматривает последствия естественной инфекции как один из типов механистических доказательств.

Симптомы, описанные в упомянутых выше публикациях, соответствуют симптомам, ведущим к постановке диагноза судорог. В некоторых случаях лихорадка может способствовать развитию судорог; однако в публикациях не было доказательств связи этих механизмов с вакциной, содержащей дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид или бесклеточный коклюш.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между бесклеточной коклюшной вакциной и приступами как слабые, основываясь на знаниях о естественной инфекции .

Комитет оценивает механистические доказательства связи между вакциной против дифтерийного анатоксина или столбнячного анатоксина и припадками как недостающие .

Заключение о причинно-следственной связи

Заключение 10.4: Доказательств недостаточно, чтобы принять или отвергнуть причинно-следственную связь между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и приступами .

МНОЖЕСТВЕННЫЙ СКЛЕРОЗ У ВЗРОСЛЫХ

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел пять исследований для оценки риска возникновения (дата появления первых симптомов) рассеянного склероза (РС) у взрослых после введения вакцин, содержащих дифтерийный анатоксин и столбнячный анатоксин. антигены по отдельности или в комбинации. Три контролируемых исследования (Kurtzke et al., 1997; Lauer and Firnhaber, 1990; Pekmezovic et al., 2004) имели очень серьезные методологические ограничения, которые препятствовали их включению в эту оценку.Курцке и др. (1997) включили контрольную группу (члены семьи или соседи больных), которые могли внести систематическую ошибку отбора, и информация о вакцинации, представленная в анкете самоотчета, не была подтверждена. Контрольная группа, использованная в исследовании Lauer et al. (1990) был ошибочным, и авторы, возможно, выбрали группу с большей или меньшей вероятностью получить вакцину. Исследование случай-контроль, проведенное Pekmezovic et al. (2004) использовали неадекватную контрольную группу, в которую входили пациенты с другими различными неврологическими расстройствами.

Два оставшихся контролируемых исследования (DeStefano et al., 2003; Hernan et al., 2004) были включены в массу эпидемиологических данных и описаны ниже.

Исследование DeStefano et al. (2003) подробно описан в разделе о неврите зрительного нерва. В этом исследовании случай-контроль оценивалась связь между вакцинацией столбнячным анатоксином и рассеянным склерозом или невритом зрительного нерва с использованием данных трех ОПЗ, участвовавших в ДМЖП. Анализ MS включал 332 случая и 722 контроля. Несмотря на большое количество случаев и контролей, в исследовании был отмечен высокий уровень самооценки вакцинации за пределами системы ОПЗ (38 процентов случаев и 30 процентов контрольной группы), которые не могли быть проверены, что могло привести к смещению результатов.Отношение шансов для тех, кто когда-либо был вакцинирован столбнячным анатоксином или Td до начала рассеянного склероза, составлял 0,6 (95% ДИ, 0,4–0,8). Авторы обнаружили, что вакцинация столбнячным анатоксином связана со значительным снижением риска развития рассеянного склероза у взрослых.

Hernan et al. (2004) использовали базу данных исследований общей практики (GPRD) для проведения вложенного исследования «случай-контроль». Были отобраны случаи с подтвержденным диагнозом рассеянного склероза с 1993 по 2000 год и минимум 3 года наблюдения в базе данных, которые были сопоставлены с контрольными случаями по возрасту (в пределах 1 года), полу, общей практике и дате присоединения к практике ( в течение 1 года).В исследование были включены 163 случая и 1604 контрольной группы. Дата появления первых симптомов рассеянного склероза и вакцинация против столбнячного анатоксина были указаны в медицинской карте. Показатели вакцинации были очень низкими среди случаев и контроля (11,7 процента и 17,4 процента, соответственно), что увеличивало вероятность того, что субъекты, выбранные для вакцинации, существенно различались. Отношение шансов развития рассеянного склероза в течение 3 лет после иммунизации против столбнячного анатоксина составило 0,6 (95% ДИ, 0,4–1,0). Авторы пришли к выводу, что вакцинация столбнячным анатоксином не связана с повышенным риском развития рассеянного склероза у взрослых.

Вес эпидемиологических данных

Ни одно из двух исследований «случай-контроль», рассмотренных при оценке эпидемиологических данных, не выявило связи между вакциной против столбнячного анатоксина и началом рассеянного склероза у взрослых. Однако есть некоторые опасения по поводу дизайна и анализа исследования. ДеСтефано и др. (2003) не определяли конкретное время воздействия и не имели краткосрочной оценки в своем первичном анализе. Авторы выполнили вторичный анализ с учетом времени вакцинации столбнячным анатоксином (<1 года, 1–5 лет и> 5 лет) по отношению к началу рассеянного склероза, который не показал значимой связи, но они не указали, как они справились со сроком вакцинации для тех, кто получил более одной вакцины против столбнячного анатоксина до начала рассеянного склероза или когда противостолбнячный анатоксин вводился в сочетании с другими вакцинами.Hernan et al. (2004) рассматривали фиксированное время воздействия в 3 года в пределах начала рассеянного склероза, но не представили результатов какого-либо субанализа, учитывающего время вакцинации столбнячным анатоксином. Кроме того, показатели вакцинации среди больных и контрольной группы были очень низкими. Учитывая эти ограничения исследования и небольшое количество исследований, комитет имеет ограниченную уверенность в общих доказательствах. См. Краткое изложение исследований, которые внесли весомый вклад в эпидемиологические данные.

ТАБЛИЦА 10-3

Исследования, включенные в совокупность эпидемиологических данных по вакцинам, содержащим дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид и бесклеточный коклюш, и появлению рассеянного склероза у взрослых.

Комитет имеет ограниченное доверие к эпидемиологическим данным, основанным на двух исследованиях, которым не хватало достоверности и точности, для оценки связи между вакциной против дифтерийного анатоксина или столбнячного анатоксина и началом рассеянного склероза у взрослых .

Эпидемиологические данные недостаточны или отсутствуют для оценки связи между бесклеточной коклюшной вакциной и возникновением рассеянного склероза у взрослых .

Механистические доказательства

Комитет обнаружил одну публикацию, в которой сообщалось о начале рассеянного склероза у взрослых после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина и столбнячного анатоксина по отдельности или в комбинации.Публикация не предоставила доказательств, выходящих за рамки временного (Rogalewski et al., 2007). Кроме того, пациенту была сделана вакцинация против гепатита B, гепатита A и полиовируса одновременно, что затрудняло определение того, какая вакцина, если таковая была, могла быть провоцирующим событием. Кроме того, комитет выявил две публикации, в которых изучали, могут ли антитела против столбнячного анатоксина и дифтерийного анатоксина прогнозировать развитие рассеянного склероза (Massa et al., 2009; Salmi et al., 1981).Публикации не обнаружили разницы между уровнем антител против столбнячного анатоксина и дифтерийного анатоксина между случаями рассеянного склероза и подобранной контрольной группой. Публикации не добавляли веса механистическим свидетельствам.

Вес механистических доказательств

Симптомы, описанные в упомянутой выше публикации, согласуются с симптомами, ведущими к диагнозу РС. Аутоантитела, Т-клетки и молекулярная мимикрия могут способствовать развитию симптомов рассеянного склероза; однако в публикации не было представлено доказательств связи этих механизмов с вакцинами, содержащими дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид или бесклеточный коклюш.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между дифтерийным анатоксином, столбнячным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и возникновением рассеянного склероза у взрослых как недостающие .

Причинно-следственная связь

Вывод 10.10: Доказательств недостаточно, чтобы принять или отвергнуть причинно-следственную связь между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и возникновением рассеянного склероза у взрослых .

АНАФИЛАКСИС

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел восемь исследований для оценки риска анафилаксии после введения вакцин, содержащих дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид или бесклеточные коклюшные антигены по отдельности или в комбинации. Эти восемь исследований (Bohlke et al., 2003; Gold et al., 1999; Jackson et al., 2009; Jacobs et al., 1982; Korger et al., 1986; Kuno-Sakai and Kimura, 2003; Nakayama et al., ., 1999; Thierry-Carstensen et al., 2004) не были приняты во внимание в качестве эпидемиологических данных, поскольку они предоставили данные из систем пассивного эпиднадзора или не содержали невакцинированных групп для сравнения.

Вес эпидемиологических данных

Эпидемиологические данные недостаточны или отсутствуют для оценки связи между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и анафилаксией .

Механистические доказательства

Комитет выявил 11 публикаций, описывающих клинические, диагностические или экспериментальные доказательства анафилаксии после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина, столбнячного анатоксина и бесклеточные коклюшные антигены по отдельности или в комбинации.В двух публикациях сообщалось о временной связи между введением вакцины, содержащей столбняк, и развитием симптомов, но комитет не считал симптомы окончательной анафилаксией (Bohlke et al., 2003; Chanukoglu et al., 1975). В четырех публикациях сообщалось об анафилаксии после вакцинации, но не указывались временные рамки между вакцинацией и развитием симптомов (Nakayama and Onoda, 2007; Peng and Jick, 2004; Pollock and Morris, 1983; Thierry-Carstensen et al., 2004).Эти публикации не добавили веса механистическим свидетельствам.

Ниже описаны пять публикаций, которые внесли весомый вклад в механистические доказательства.

Bhatia (1985) описал 12-летнего мальчика с глубокой раной на нижней конечности. Из-за семейного анамнеза аллергии внутрикожно вводили тестовую дозу в разведении 1:10 столбнячного анатоксина. В течение нескольких минут у пациента появилась местная боль и зуд, переходящие в генерализованную крапивницу, учащенный нитевидный пульс и сильный бронхоспазм.

Билык и Дубчик (1978) описали случай 38-летнего пациента с разрывом правой руки. Через две-три минуты после приема очищенного и адсорбированного столбнячного анатоксина у пациента появилось головокружение, шум в ушах, тошнота, рвота, эритематозная кожная сыпь, тахикардия и затрудненное дыхание.

Мандал и его коллеги (1980) описали случай 21-летней женщины (случай 1) с возбуждением, зудом сначала языка, а затем всего тела, ощущением тепла, затрудненным дыханием с хрипами, стеснением в носу. горло с изменением голоса, боль в пояснице и животе, эритема и отек лица и шеи, а также крапивница на конечностях через 2–3 минуты после приема второй дозы вакцины столбнячного анатоксина.

Mansfield и его коллеги (1986) описывают два случая анафилаксии после воздействия вакцины против столбняка. Случай 1 описывает 33-летнюю женщину с тяжелой анафилактической реакцией, включающей свистящее дыхание, отек лица и периферическую крапивницу, через 5 минут после кожного укола на полноценный столбнячный анатоксин. Пациент лечился адреналином, кортикостероидами и антигистаминными препаратами. Кроме того, в возрасте 4 лет у пациента появилась крапивница и лихорадка после приема столбнячного анатоксина и столбнячного антитоксина.Случай 2 (случай 3 в публикации) описывает 23-летнего мужчины с сильной атопией, который потерял сознание после хрипов и генерализованного зуда после кожного укола с применением полноценного столбнячного анатоксина.

Залога и Чернов (1982) сообщили о случае 20-летнего мужчины с одышкой, хрипом, головокружением, стридором и потерей сознания в течение нескольких минут после приема очищенного жидкого столбнячного анатоксина. Пациент выздоровел после лечения двумя дозами адреналина и гидрохлорида дифенгидрамина.

Вес механистических доказательств

Публикации, описанные выше, представили клинические доказательства, достаточные для того, чтобы комитет пришел к выводу, что вакцина была одной из причин анафилаксии после введения вакцины столбнячного анатоксина. Клинические описания устанавливают прочную временную взаимосвязь между введением вакцины столбнячного анатоксина и анафилаксией. Кроме того, в двух публикациях сообщалось о развитии симптомов после кожного укола или внутрикожного тестирования с использованием полной силы или разбавления вакцины столбнячного анатоксина, что свидетельствует о наличии IgE к одному или нескольким компонентам вакцины.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между вакциной столбнячного анатоксина и анафилаксией как сильную на основании шести случаев, демонстрирующих временность и клинические симптомы, соответствующие анафилаксии .

Комитет оценивает механистические доказательства связи между дифтерийным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и анафилаксией как недостающие .

Заключение о причинно-следственной связи

Заключение 10.17: Доказательства убедительно подтверждают причинную связь между вакциной столбнячного анатоксина и анафилаксией .

Заключение 10.18: Доказательств недостаточно, чтобы принять или отвергнуть причинно-следственную связь между дифтерийным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и анафилаксией .

АРТРОПАТИЯ

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел три исследования для оценки риска артропатии после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина и столбнячного анатоксина по отдельности или в комбинации.Одно исследование (Stetler et al., 1985) не рассматривалось в качестве эпидемиологических данных, поскольку оно предоставило данные из пассивной системы эпиднадзора и не содержало невакцинированной популяции для сравнения.

Два контролируемых исследования (Bengtsson et al., 2010; Pattison et al., 2008) были включены в массу эпидемиологических данных и описаны ниже.

Pattison et al. (2008) провели исследование случай-контроль с участием 98 пациентов с псориатическим артритом и 163 контрольных больных псориазом в Соединенном Королевстве.Случаи заболевания были выявлены в ходе общенациональной кампании и подтверждены местными консультантами-ревматологами, в то время как контрольные группы были набраны из клиники псориаза при дерматологическом центре больницы Хоуп, Солфорд. Анкета самоотчета была разослана пациентам и контрольной группе для оценки воздействия за 10 лет до начала заболевания; 64,9 процента случаев и 50,0 процента контрольных респондентов ответили на анкету. Авторы сообщили о повышенном риске псориатического артрита после вакцинации столбнячным анатоксином (OR, 1.91; 95% ДИ, 1,0–3,7).

Bengtsson et al. (2010) провели исследование «случай-контроль» среди взрослых, проживающих в некоторых частях Швеции с мая 1996 года по июнь 2006 года. Случаи заболевания были диагностированы ревматологом как ревматоидный артрит и выявлены в отделениях ревматологии в Швеции. Контроли были отобраны из национального реестра населения и сопоставлены со случаями по возрасту, полу и месту проживания. Пациентам и контрольной группе был разослан вопросник, чтобы сообщить истории вакцинации за 5 лет до начала заболевания.В общей сложности 1998 (95 процентов) случаев и 2252 (81 процент) контрольных пациентов заполнили анкету и были включены в анализ. Основным недостатком исследования было то, что в нем не использовалась независимая проверка сообщаемых иммунизаций, а прошлые исследования показали, что многие люди не ведут тщательный письменный учет и не имеют точных воспоминаний о прошлых иммунизациях. Отношение шансов для диагностики ревматоидного артрита в течение 5 лет после введения вакцины столбнячного анатоксина составило 1,0 (95% ДИ, 0.8–1,2), а вакцина против дифтерии — 1,0 (95% ДИ 0,7–1,4). Авторы пришли к выводу, что вакцинация против столбняка или дифтерии не увеличивает риск ревматоидного артрита. По всей видимости, комбинированные вакцины с коклюшным антигеном не изучались.

Вес эпидемиологических данных

Два вышеописанных исследования имели серьезные ограничения и низкую точность. Одно исследование Pattison et al. (2008) обнаружили связь с вакциной столбнячного анатоксина у небольшой подгруппы — людей с псориазом; таким образом, результаты не могут быть распространены на всех взрослых.Исследование Bengtsson et al. (2010) не обнаружили связи со столбнячным анатоксином или вакциной против дифтерии, но для определения статуса иммунизации он полагался на самоотчет субъекта. Кроме того, не проводилась оценка воздействия антигена коклюша, который является компонентом многих вакцин против дифтерии и столбнячного анатоксина, вводимых в Соединенных Штатах. Комитет не выявил каких-либо контролируемых исследований, в которых изучались бы риск артрита и вакцины DTaP, или риск артралгии и вакцин, содержащих столбнячный анатоксин.Таким образом, эпидемиологические данные имеют узкую направленность. См. Краткое изложение исследований, которые внесли весомый вклад в эпидемиологические данные.

ТАБЛИЦА 10-4

Исследования, включенные в совокупность эпидемиологических данных по вакцинам, содержащим дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид и бесклеточный коклюш, и артропатии.

Комитет имеет ограниченное доверие к эпидемиологическим данным, основанным на двух исследованиях, которым не хватало достоверности и точности, для оценки связи между вакциной против дифтерийного или столбнячного анатоксина и хроническим артритом .

Эпидемиологические данные недостаточны или отсутствуют для оценки связи между бесклеточной коклюшной вакциной и артропатией .

Механистические доказательства

Комитет выявил 12 публикаций, в которых сообщалось об артропатии после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюша по отдельности или в комбинации. Sidebotham и Lenton (1996) не предоставили клинических, диагностических или экспериментальных доказательств причинно-следственной связи, включая латентный период между введением вакцины против дифтерии и столбнячного анатоксина и развитием болей в суставах после вакцинации.Одиннадцать публикаций не предоставили доказательств, выходящих за рамки временного диапазона (Aksu et al., 2006; Cassidy et al., 2005; David et al., 2006; Gasparini et al., 2010; Hong et al., 2000; Jawad and Scott, 1989; Kaul et al., 2002; Pichichero et al., 2005; Pou et al., 2008; Sahin et al., 2009; Zimmerman, Pellitieri, 1994). Кроме того, в четырех публикациях сообщалось о сопутствующем введении вакцин, что затрудняло определение того, какая вакцина, если вообще была, могла быть провоцирующим событием (Aksu et al., 2006; Cassidy et al., 2005; Гаспарини и др., 2010; Поу и др., 2008). Публикации не добавляли веса механистическим свидетельствам.

Вес механистических доказательств

Симптомы, описанные в упомянутых выше публикациях, соответствуют симптомам артропатии. Аутоантитела, Т-клетки, активация комплемента, иммунные комплексы и инфекция могут способствовать артропатии; однако в публикациях не было доказательств связи этих механизмов с вакциной, содержащей дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид или бесклеточный коклюш.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между дифтерийным анатоксином, столбнячным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и артропатией как недостающие .

Причинно-следственная связь

Заключение 10.21: Доказательств недостаточно, чтобы принять или отвергнуть причинно-следственную связь между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и артропатией .

ДИАБЕТ ТИПА 1

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел пять исследований для оценки риска диабета 1 типа после введения вакцин, содержащих дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин и бесклеточные коклюшные антигены по отдельности или в комбинации.Эти пять контролируемых исследований (Blom et al., 1991; DeStefano et al., 2001; Hviid et al., 2004; Klein et al., 2010; Patterson, 2000) внесли свой вклад в усиление эпидемиологических данных и описаны ниже.

Blom et al. (1991) провели исследование случай-контроль у детей с диабетом (от 0 до 14 лет), включенных в Шведский регистр детского диабета с сентября 1985 по август 1986 года. В общей сложности 393 ребенка с диабетом 1 типа были сопоставлены с 786 контрольными детьми (два контроль для каждого случая, сопоставленный по возрасту, полу и стране) из официального шведского регистра населения.Даты вакцинации были определены из анкет, которые были отправлены родителям заболевших и их контрольной группе в течение 4 недель после постановки диагноза заболевания. Анкеты были возвращены для 86 процентов случаев и 67 процентов контрольных. Систематических различий в возрасте, поле и категориях округа у тех, кто вернул анкету, и у тех, кто не вернул, не было, но другие факторы, которые не были указаны в исследовании, могут свидетельствовать о смещении отбора. Данные самоотчета о вакцинации сравнивались с записями о вакцинации из местных детских медицинских центров и школьных медицинских пунктов.Авторам удалось подтвердить статус вакцинации в 88,5% и 82,1% случаев и контрольной группы, соответственно. Поскольку отношение относительного риска совпадающих и несовпадающих данных оставалось близким к 1, совпадение наблюдений и контроля было удалено, чтобы избежать потери информации во время анализа. Отношение шансов для диагноза диабета 1 типа в любое время после вакцинации комбинированной вакциной против дифтерии и столбнячного анатоксина составляет 0,96 (95% ДИ, 0,71–1,30), а для вакцины против столбняка — 0,96 (95% ДИ, 0,0.70–1.31). Авторы пришли к выводу, что комбинированная вакцинация против дифтерии и столбнячного анатоксина или вакцинация против столбнячного анатоксина не увеличивает риск диабета 1 типа у детей.

Patterson et al. (2000) провели исследование случай-контроль у детей (до 15 лет) с диабетом 1 типа, включенных в семь центров, участвующих в Европейской группе по диабету: этиология детского диабета на эпидемиологической основе (EURODIAB ACE) с 1989 по 1995 год. Контроли отбирались в каждом центре из регистров населения, списков врачей общей практики или школьных списков и сопоставлялись со случаями по возрасту.Из 1028 случаев и 3044 человек из контрольной группы, приглашенных для участия в исследовании, ответили 900 (87,5%) и 2302 (75,6) соответственно. Авторы не предоставили никакой информации о не ответивших. Данные о вакцинации были получены из бесед с родителями или анкетирования, в зависимости от центра, и были подтверждены официальными записями или брошюрами по охране здоровья детей в 74 процентах случаев и 78 процентах контрольных. Дата постановки диагноза была назначена каждому контролю на основе середины периода набора для соответствующего ребенка с диабетом.Подход Mantel Haenszel использовался для стратификации анализа по центрам; отношение шансов для диагноза диабета 1 типа в любое время после вакцинации столбнячным анатоксином составляло 1,20 (95% ДИ, 0,66–2,19), а в любое время после вакцинации против дифтерийного анатоксина — 1,09 (95% ДИ, 0,62–1,93). Анализ логистической регрессии был использован для корректировки смешивающих переменных; отношение шансов для диагноза диабета 1 типа в любое время после вакцинации против столбнячного анатоксина составляло 1,56 (95% ДИ, 0,73–3,33), а в любое время после вакцинации против дифтерийного анатоксина — 1.27 (95% ДИ, 0,63–2,56). Авторы пришли к выводу, что введение вакцины против столбнячного или дифтерийного анатоксина не увеличивает риск развития диабета 1 типа у детей.

DeStefano et al. (2001) провели исследование «случай-контроль» у детей (от 10 месяцев до 10 лет), зарегистрированных в четырех ОПЗ, участвующих в VSD. В анализ были включены в общей сложности 252 случая диабета типа 1 и 768 подобранных контролей. Для исследования требовалось, чтобы участники родились в период с 1988 по 1997 год, были зарегистрированы в ОПЗ с рождения и постоянно регистрировались в течение первых 6 месяцев жизни.Кроме того, пациенты должны были быть зарегистрированы как минимум за 12 месяцев до постановки диагноза диабета, за исключением случаев, когда диагноз был поставлен до 12 месяцев. Дата указателя случая была определена как первая дата диагноза диабета типа 1 в медицинской карте; контрольной группе была присвоена та же индексная дата, что и в соответствующем случае. По крайней мере, три контрольной группы были сопоставлены с каждым случаем по полу, дате рождения (в течение 7 дней), HMO и продолжительности регистрации в HMO (до даты индекса). Обученные составители карт получали полные истории вакцинации из медицинских записей случаев и контрольной группы.Бесклеточная вакцинация против коклюша была введена в более поздние годы исследования, и только 23 процента больных и контрольных больных получили вакцину. Были представлены результаты двух моделей условной логистической регрессии: модель 1 стратифицирована соответствующими переменными; модель 2 стратифицирована соответствующими переменными и расой, этнической принадлежностью и семейным анамнезом диабета 1 типа (дополнительные переменные также получены из медицинских записей). Отношение шансов для диагностики диабета в любое время после бесклеточной вакцинации от коклюша с использованием модели 1 было равно 0.92 (95% ДИ, 0,53–1,57), а с использованием модели 2 — 1,12 (95% ДИ, 0,63–1,99). Авторы пришли к выводу, что вакцинация бесклеточным коклюшем не увеличивает риск развития диабета 1 типа у детей.

Hviid et al. (2004) провели ретроспективное когортное исследование детей, родившихся с января 1990 г. по декабрь 2000 г. и проживавших в Дании до декабря 2001 г. (конец периода исследования). Участники были идентифицированы в Датской системе регистрации актов гражданского состояния и связаны с информацией о диагнозе диабета 1 типа в Датском национальном больничном регистре и данными о вакцинации Национального совета здравоохранения.За детьми наблюдали с момента рождения и исключали из исследования при первом появлении интересующего результата. Результаты исследования включали диагноз диабета 1 типа, потерю для последующего наблюдения или эмиграцию, достижение 12-летнего возраста и смерть. Статус вакцинации считался переменной, изменяющейся во времени, и классифицировался в соответствии с количеством введенных доз (ноль, одна, две или три дозы каждой вакцины). Всего в исследование было включено 739 694 ребенка, из которых 16 421 были преждевременно исключены из анализа из-за потери наблюдения, эмиграции или смерти.Коэффициент частоты диагноза диабета 1 типа в любое время после хотя бы одной дозы комбинированной вакцины DTaP-IPV (по сравнению с невакцинированными) составлял 0,96 (95% ДИ 0,71–1,30). В исследовании также оценивалась частота диагнозов диабета через 1, 2, 3, 4 и> 4 лет после вакцинации DTaP-IPV и не было обнаружено значительных различий. Авторы пришли к выводу, что вакцинация DTaP-IPV не увеличивает риск развития диабета 1 типа у детей.

Klein et al. (2010) провели когортное исследование с участием детей (от 10 до 18 лет), включенных в план медицинского обслуживания Kaiser Permanente Северной Калифорнии (NCKP).Дети, получившие вакцинацию Tdap в период с сентября 2005 г. по декабрь 2006 г., были включены в анализ и контролировались на предмет диагноза диабета 1 типа в течение 6 месяцев после вакцинации (заканчивающейся в июне 2007 г.). Для выявления новых случаев диабета в течение года до вакцинации в медицинских записях не должно быть никаких диагнозов. Исследование выявило историческую когорту сравнения NCKP, которая получала вакцинацию Td с июня 2002 г. по сентябрь 2005 г., и была сопоставлена ​​с когортой Tdap по возрасту, полу, географическому положению и сезону вакцинации.Каждая когорта включала 12 509 детей, всего 25 018 участников исследования. Соответствующее отношение шансов для диагноза диабета 1 типа в течение 6 месяцев после вакцинации Tdap (по сравнению с диабетом 1 типа в течение 6 месяцев после вакцинации Td) составило 0,333 (95% ДИ, 0,006–4,151). Однако только одно событие и три события диабета наблюдались в когортах Tdap и Td соответственно, что привело к низкой статистической мощности для выявления ассоциации. Авторы пришли к выводу, что вакцинация Tdap не увеличивает риск развития диабета 1 типа у детей по сравнению с вакцинацией Td, которая дает только информацию о безопасности компонента бесклеточного коклюшного антигена.

Вес эпидемиологических данных

В пяти обсервационных исследованиях неизменно сообщается об отсутствии повышенного риска диабета 1 типа после вакцинации дифтерийным анатоксином, столбнячным анатоксином и бесклеточными коклюшными антигенами по отдельности или в комбинации; два исследования имели незначительные ограничения (Patterson et al., 2000; Hviid et al., 2004). Пять исследований имели относительно большие размеры выборки и были репрезентативными для европейских и американских популяций детей в широком диапазоне возрастов и различных периодов времени, подверженных риску диабета 1 типа после вакцинации.См. Краткое изложение исследований, которые внесли весомый вклад в эпидемиологические данные.

ТАБЛИЦА 10-5

Исследования включены в совокупность эпидемиологических данных по вакцинам, содержащим дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид и бесклеточный коклюш, и диабету 1 типа.

Комитет имеет высокую степень уверенности в эпидемиологических данных, основанных на пяти исследованиях с достоверностью и точностью для оценки связи между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и диабетом 1 типа; эти исследования неизменно сообщают о нулевой ассоциации .

Механистические доказательства

Комитет не выявил литературы, сообщающей о клинических, диагностических или экспериментальных доказательствах диабета 1 типа после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюша по отдельности или в комбинации.

Вес механистических доказательств

Аутоантитела, Т-клетки, активация комплемента и молекулярная мимикрия могут способствовать развитию симптомов диабета 1 типа; однако комитет не выявил в литературе свидетельств этих механизмов после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного, столбнячного и бесклеточного коклюша по отдельности или в комбинации.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между дифтерийным анатоксином, столбнячным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и диабетом 1 типа как недостающие .

Причинно-следственная связь

Заключение 10.22: Имеющиеся данные свидетельствуют в пользу отказа от причинно-следственной связи между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и диабетом 1 типа .

Дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин и бесклеточные коклюшные вакцины — побочные эффекты вакцин

ВВЕДЕНИЕ

Дифтерийный токсоид

Дифтерия является острым заболеванием верхних дыхательных путей, вызываемым 000. C. diphtheriae — это малоинвазивная грамположительная палочка, устойчивая к изменениям окружающей среды и чья вирулентность в основном ограничивается секрецией экзотоксина, подавляющего синтез белка в клетках млекопитающих (MacGregor, 2010). C. diphtheriae распространяется через прямой контакт с инфицированными выделениями из дыхательных путей и кожными поражениями (MacGregor, 2010).

После инкубационного периода продолжительностью от 1 до 5 дней дифтерия чаще всего проявляется как локальная инвазия дыхательных путей, включая заднюю часть рта и верхнюю часть глотки (Vitek and Wharton, 2008).Ранние симптомы могут включать субфебрильную температуру (менее 101,3 ° F), недомогание и боль в горле (Vitek and Wharton, 2008). Примерно через 24 часа после начала заболевания видны небольшие участки экссудата, а в течение 2–3 дней глянцевая белая пленка покрывает одну или обе миндалины и другие структуры полости рта, включая столбы миндалин, язычок, мягкое небо, ротоглотку и носоглотку (Vitek и Wharton, 2008). Величина перепонки указывает на тяжесть заболевания. Локализованное заболевание часто протекает в легкой форме; однако вовлечение задних структур, таких как мягкое небо и периглоточные области, обычно предполагает развитие более серьезного заболевания (Vitek and Wharton, 2008).В таких случаях локальное увеличение лимфатических узлов также происходит из-за отека и воспаления, и человек может иметь вид «объемной шеи» (Vitek and Wharton, 2008).

В то время как дифтерия дыхательных путей является наиболее частым проявлением, дифтерия уха, конъюнктивы, кожи и влагалища также может возникать, и вместе они составляют примерно 2% случаев дифтерии (Vitek and Wharton, 2008).

Очевидные последствия дифтерии проявляются в осложнениях, возникающих из-за наличия и последующего отслаивания мембраны.В тяжелых случаях мембрана может распространяться в трахеобронхиальное дерево, вызывая пневмонию, обструкцию дыхательных путей на выдохе и аспирацию мембран (Vitek and Wharton, 2008). Другие осложнения вызваны воздействием абсорбированного дифтерийного токсина на органы и системы органов, пропорциональным тяжести заболевания (Vitek and Wharton, 2008). Признаки миокардита были обнаружены у 66 процентов пациентов, у 10–25 процентов из них развивалась клинически значимая сердечная дисфункция (MacGregor, 2010).Невропатия редко возникает при легкой форме заболевания, но встречается у 75 процентов пациентов с тяжелой дифтерией (MacGregor, 2010). Гипотония, пневмония и почечная недостаточность также часто встречаются в тяжелых случаях, в то время как энцефалит и инфаркт мозга описаны в редких случаях (MacGregor, 2010). Смерть чаще всего наступает в течение 3-4 дней с момента начала заболевания и чаще всего вызывается асфиксией или миокардитом (MacGregor, 2010).

Иммунизация дифтерийным анатоксином резко изменила эпидемиологию дифтерии в Соединенных Штатах, и данные, полученные в результате серологического обследования национального здоровья и питания (NHANES) III за 1988–1994 гг., Показали, что 80 процентов людей в возрасте от 12 до 19 лет были невосприимчивы к этому заболеванию. дифтерия (McQuillan et al., 2002).

Первая вакцина против дифтерии была разработана в начале 1800-х годов и широко использовалась в США еще в 1914 году (Vitek and Wharton, 2008). Вакцина состояла из токсин-антитоксинового препарата и оказалась на 85% эффективной в предотвращении дифтерии (Vitek and Wharton, 2008). В 1920-х годах Рамон обнаружил, что путем обработки токсина формалином и создания токсоида токсичность препарата может быть снижена при сохранении иммуногенных свойств (Vitek and Wharton, 2008).В 1926 году Гленни и его коллеги обнаружили, что токсоид, осажденный квасцами, был даже более эффективным, и к середине 1940-х годов дифтерийный анатоксин сочетался с столбнячным анатоксином и цельноклеточной коклюшной вакциной для создания вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша (АКДС). (Vitek and Wharton, 2008). Вскоре после этого комбинированная вакцина АКДС была адсорбирована на соли алюминия, и исследователи отметили повышенную иммуногенность анатоксина дифтерии и столбняка в присутствии коклюшной вакцины и соли алюминия (Vitek and Wharton, 2008).

Столбнячный анатоксин

Столбняк, уникальный среди болезней, предотвращаемых с помощью вакцин, не передается от человека к человеку (Wassilak et al., 2008). Заболевание вызывается грамположительной спорообразующей палочкой Clostridium tetani , которая широко распространена в окружающей среде, особенно в почве (Wassilak et al., 2008). Споры C. tetani попадают в организм через прямой контакт с поврежденными тканями, где они прорастают и продуцируют экзотоксин, кодируемый плазмидой, который связывается с ганглиозидами в мионевральном соединении скелетных мышц и на нейрональных мембранах в спинном мозге, блокируя ингибиторы. импульсы к моторным нейронам (AAP, 2009; Wassilak et al., 2008). «Действие столбнячного токсина на мозг и симпатическую нервную систему менее хорошо документировано» (AAP, 2009).

Инкубационный период столбняка может составлять от 1 дня до нескольких месяцев, но обычно длится от 3 до 21 дня (Weinstein, 1973). Более короткие инкубационные периоды связаны с более тяжелым заболеванием, тогда как инкубационные периоды продолжительностью 10 или более дней обычно приводят к более легкому заболеванию (Adams, 1968; Bruce, 1920; Garcia-Palmieri and Ramirez, 1957; LaForce et al., 1969).

Существует три клинических описания C.tetani : генерализованная, локализованная и головная. Генерализованный столбняк встречается более чем в 80% всех случаев столбняка (Wassilak et al., 2008). Тризм (тризм), вызванный спазмом лицевых мышц, является наиболее частым проявлением генерализованного столбняка (Newton-John, 1984; Pratt, 1945; Weinstein, 1973). Тризм может сопровождаться мышечными спазмами в других частях тела, включая шею, спину и живот (Wassilak et al., 2008). Тетаноспазм, также известный как генерализованный тонический тетанический припадок, представляет собой внезапное сокращение всех групп мышц и может возникать в присутствии легких внешних раздражителей, таких как внезапный шум (Wassilak et al., 2008). Помимо этих спазмов, пациенты с тяжелым столбняком подвержены риску развития серьезных аномалий вегетативной нервной системы, включая потоотделение, высокое или низкое кровяное давление, приливы крови и сердечные осложнения (Hollow and Clarke, 1975; Kanarek et al., 1973; Kerr et al., 1973; Kerr et al. др., 1968). Столбняк новорожденных является наиболее частым проявлением генерализованного столбняка и возникает, когда бактерия поражает культю пуповины (Wassilak et al., 2008). Столбняк новорожденных, обычно проявляющийся через 3–14 дней после рождения, начинается с чрезмерного плача и снижения сосательной способности, за ним следует тризм, затрудненное глотание и столбнячный спазм (Wassilak et al., 2008). Младенцы, пережившие это заболевание, могут испытывать неврологические нарушения, а также могут развить интеллектуальные и поведенческие аномалии (Anlar et al., 1989; Barlow et al., 2001; Okan et al., 1997; Teknetzi et al., 1983). Локализованный столбняк у людей встречается редко и включает мышечные спазмы, ограниченные определенными участками. Эти спазмы могут длиться несколько месяцев, прежде чем исчезнут или перерастут в генерализованный столбняк (Millard, 1954). Столбняк головного мозга связан с поражениями на голове или лице на уровне лицевого нерва и глазниц (Weinstein, 1973).Считается формой локализованного столбняка, инкубация завершается через 1-2 дня после первоначального инсульта, которым чаще всего является рана головы (Weinstein, 1973).

После широкого использования вакцин, содержащих столбнячный анатоксин, столбнячные инфекции стали редкостью в Соединенных Штатах. В 1947 году частота зарегистрированных случаев заболевания в США составляла 0,39 на 100 000 (Wassilak et al., 2008). Это число резко снизилось, и с 1998 по 2000 год средний уровень заболеваемости составлял примерно 0.16 случаев на 1 000 000, что на 96 процентов снижает заболеваемость (CDC, 2003).

Пик заражения столбняком приходится на середину лета и чаще встречается в теплом и влажном климате. Вероятно, это связано с почвенными условиями и повышенным воздействием спор, а также с увеличением травм, которые происходят в летние месяцы (Axnick, Alexander, 1957; Bytchenko, 1966; Heath et al., 1964; LaForce et al., 1969).

Хотя это и было описано древними египтянами и греками, происхождение столбняка не было описано до 1884 года, когда Карл и Раттон показали, что симптомы столбняка могут быть вызваны у кроликов при заражении гнойничковой жидкостью от смертельного случая столбняка у человека (Wassilak et al. ., 2008). В конце 1800-х годов было показано, что спор C. tetani выживают при нагревании и прорастают в анаэробной среде, а повторная инокуляция небольшими количествами токсина приводила к выработке антител, которые были способны нейтрализовать действие токсина столбняка (Wassilak et al. , 2008). В 1924 году было показано, что столбнячный анатоксин, созданный путем химической инактивации столбнячного токсина, индуцирует активный иммунитет к столбнячной болезни до воздействия патогена (Wassilak et al., 2008).

В настоящее время коммерческий столбнячный анатоксин получают путем культивирования C.tet-ani в жидкой среде и преобразование очищенного токсина 40% формальдегида при 37 ° C (Wassilak et al., 2008). В Соединенных Штатах вакцины против столбняка доступны в виде отдельной вакцины против столбняка (TT) (Sanofi Pasteur) и в комбинации с дифтерийным анатоксином как DT / Td, бесклеточного коклюша как DTaP / Tdap и как DTaP с другими антигенами, такими как . Конъюгат Haemophilus influenzae B (HiB) (Wassilak et al., 2008).

Антиген коклюша

Коклюш (коклюш) — это инфекция верхних дыхательных путей, вызываемая Bordetella pertussis , грамотрицательной плеоморфной палочкой, которая прикрепляется к клеткам, выстилающим дыхательные пути (Edwards and Decker, 2008). B. pertussis не является особо инвазивной бактерией и обычно не проникает в клетки слизистой оболочки или в кровоток, хотя токсины, выделяемые бактериями, могут вызывать системные эффекты (Edwards and Decker, 2008).

Инкубационный период длится от 7 до 10 дней, и коклюш передается через крупные респираторные капли (Waters and Halperin, 2010). B. pertussis инфекций варьируются от бессимптомных до тяжелых. Симптоматическое заболевание характеризуется тремя фазами: катаральной, пароксизмальной и выздоравливающей (Gordon and Hood, 1951).Катаральная фаза длится 1-2 недели; Симптомы этой фазы могут включать выделения из носа, покраснение глаз, частый кашель и чихание (Gordon and Hood, 1951; Waters and Halperin, 2010). Пароксизмальная фаза характеризуется периодами интенсивного кашля (пароксизмами), которые могут приводить к удушью, рвоте и инспираторному крику (Gordon and Hood, 1951; Waters and Halperin, 2010). Эта фаза может длиться 2–6 недель, как и фаза выздоровления, во время которой симптомы ослабевают. Лихорадка редко встречается при коклюшной инфекции и обычно возникает в результате вторичной инфекции или сочетанной инфекции (Gordon and Hood, 1951; Waters and Halperin, 2010).

Согласно Кортезе и ее коллегам (2008), апноэ и остановка дыхания были наиболее частыми осложнениями коклюша, за которым следовали пневмония и гастроэзофагеальный рефлюкс. Пневмония — наиболее частое осложнение у госпитализированных пациентов (Cortese et al., 2008). Энцефалопатия — редкое осложнение и чаще всего встречается у молодых пациентов (Waters and Halperin, 2010). B. pertussis антитела были обнаружены в спинномозговой жидкости (CSF) пациентов с коклюшной энцефалопатией (Grant et al., 1998). Другие осложнения включают судороги, атаксию, афазию, слепоту, глухоту, субконъюнктивальные кровоизлияния, обмороки и переломы ребер (Waters and Halperin, 2010). Коклюш наиболее опасен у детей младше 12 месяцев, а риск смерти наиболее высок среди детей младше 6 месяцев (Cortese et al., 2008; Tanaka et al., 2003; Vincent et al., 1991; Vitek. и др., 2003).

B. pertussis был впервые выделен и выращен в культуре Жюлем Борде и Октавом Гену в 1906 году, а первые цельноклеточные коклюшные вакцины были лицензированы в США в 1914 году (Edwards and Decker, 2008).Эти вакцины представляли собой суспензии убитых бактерий и были усовершенствованы Кендрик и ее коллегами, прежде чем их объединяли с дифтерийным и столбнячным токсоидами для производства вакцины АКДС (Edwards and Decker, 2008). Из-за реактогенности цельноклеточных вакцин проводился поиск альтернативных вакцин, и первая бесклеточная вакцина была разработана в Японии (Edwards and Decker, 2008). Эти вакцины состояли из очищенного нитчатого гемагглютина (FHA) и гемагглютина, стимулирующего лейкоцитоз (Sato et al., 1984) и широко использовались в Японии, начиная с 1981 г. В 1996 г. бесклеточные коклюшные вакцины были лицензированы в США. В настоящее время бесклеточная коклюшная вакцина доступна только в сочетании с дифтерией и столбняком в США.

Вакцины, содержащие токсоид дифтерии, столбнячный токсоид и коклюшный антиген

Вакцины для профилактики дифтерии, столбняка и коклюша доступны в различных формах и вводятся в дозах 0,5 мл (см.). Четыре наиболее распространенных комбинированных вакцины — это DTaP, Tdap, DT и Td.Две из этих вакцин (DTaP и DT) вводятся детям младше 7 лет, а две (Tdap и Td) — людям от 7 лет и старше. 1 Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP), Американская академия педиатрии (AAP) и Американская академия семейных врачей рекомендуют детям регулярно получать серию пяти доз вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша. в возрасте до 7 лет. ACIP рекомендует вводить первые четыре дозы в возрасте 2, 4, 6 и 15–18 месяцев, а пятую дозу — в возрасте 4–6 лет (CDC, 1997).

ТАБЛИЦА 10-1

Вакцины против дифтерии, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюша, лицензированные и доступные в США.

Поскольку иммунитет, обеспечиваемый детскими вакцинами против дифтерии, столбняка и коклюша, не сохраняется на всю жизнь, ревакцинация необходима для поддержания иммунитета к болезням. Эти ревакцинации Td или Tdap, которые в 2006 году были рекомендованы ACIP в качестве однократной ревакцинации для тех, кто ранее не был вакцинирован Tdap, проводятся каждые 10 лет или после контакта с столбняком при определенных обстоятельствах (CDC, 2008 г.).

Согласно Национальному исследованию иммунизации с 2005 по 2009 год, более 95 процентов детей в возрасте от 19 до 35 месяцев получили не менее трех доз вакцины АКДС, АКДС или АКДС, и примерно 85 процентов получили четыре дозы (CDC, 2010b ). В 2009 году Национальное исследование иммунизации показало, что 76,2 процента подростков в возрасте от 13 до 17 лет получили хотя бы одну дозу вакцины Td или Tdap (CDC, 2010a).

Одна из проблем, с которыми столкнулся комитет при оценке безопасности вакцин, содержащих дифтерийный токсоид, столбнячный анатоксин и бесклеточный коклюш, заключается в том, что эти конкретные антигены часто комбинируются с другими антигенами в различных составах (см.).Такое разнообразие временами затрудняло сравнение. Комитету не было поручено анализировать доказательства относительно цельноклеточной коклюшной вакцины. Когда комитет использует фразу «дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточная вакцина, содержащая коклюш», он ограничивает оценку этими антигенами.

ЭНЦЕФАЛИТ И ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел девять исследований для оценки риска энцефалита или энцефалопатии после введения вакцин, содержащих только комбинацию дифтерийного токсоида, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюшного антигена.Семь исследований (Geier, Geier, 2004; Gold et al., 1999; Isomura, 1991; Kuno-Sakai, Kimura, 2004; Rosenthal et al., 1996; Stetler et al., 1985; Zielinski and Rosinska, 2008) не были выполнены. рассматриваются в качестве эпидемиологических данных, поскольку они предоставляют данные из систем пассивного эпиднадзора и не содержат невакцинированных групп для сравнения.

Два оставшихся контролируемых исследования (Greco, 1985; Yih et al., 2009) внесли свой вклад в усиление эпидемиологических данных и описаны ниже.

Греко (1985) провел исследование «случай-контроль» у детей (от 3 до 48 месяцев), госпитализированных в больницу Сантобоно в Кампании, Италия, с января 1980 года по февраль 1983 года. Случаи заболевания были выявлены из реестра отделений интенсивной терапии больницы. . Пациенты включались в список пациентов с энцефалопатией, если они были госпитализированы в отделение интенсивной терапии по следующим диагнозам, которые были получены из медицинских записей: синдром Рея, кома по неизвестным причинам, судороги по неизвестным причинам, смерть по неизвестным причинам или ступор по неизвестным причинам.Два больничных контроля были сопоставлены с каждым случаем по возрасту (в пределах 6 месяцев), полу и дате поступления (в течение 30 дней), и у них были подтвержденные диагнозы, отличные от случаев. Два контрольных пункта по месту жительства из национального регистра рождений были сопоставлены с каждым случаем по возрасту (в пределах 1 месяца), полу и месту жительства (по зоне или по городу), и были живы в то время, когда пациенты были госпитализированы. В анализ были включены в общей сложности 45 случаев, 90 подобранных контрольных групп больниц и 90 подобранных контрольных групп по месту жительства.Истории прививок для случаев и контроля были получены в результате обширного поиска в национальном регистре иммунизации. В течение 1 месяца, предшествующего поступлению в больницу, 64%, 10% и 13% заболевших получили вакцину против дифтерии и столбнячного анатоксина соответственно. Оральная вакцина против полиомиелита вводилась одновременно с вакциной против дифтерии и столбняка в 51% случаев и 28% в контрольной группе; однако авторы не указали прямо, что другие прививки также не делались.Отношение шансов энцефалопатии в течение 1 месяца после введения вакцины против дифтерии и столбняка по сравнению с контрольной группой в больнице составило 291,9 (95% ДИ, 53,3–1 596,9), а по сравнению с контролем по месту жительства — 22,5 (95% ДИ, 8,2–62,1) . Авторы наблюдали повышенный риск, но пришли к выводу, что дизайн исследования был недостаточным, чтобы сделать вывод о причинно-следственной связи между введением вакцины против дифтерии и столбнячного анатоксина и энцефалопатией.

Yih et al. (2009) провели когортное исследование с участием пациентов (от 10 до 64 лет), зарегистрированных в семи организациях управляемой медицинской помощи (MCO), участвовавших в системе данных по безопасности вакцин (VSD) с августа 2005 по май 2008 года.В исследовании изучали возникновение нежелательных явлений (о которых сообщалось в амбулаторных, стационарных и отделениях неотложной помощи) после вакцинации Tdap. Облученная группа включала примерно 660 000 пациентов, которым была сделана вакцинация Tdap. Диагноз энцефалопатии, энцефалита и менингита был получен из медицинских карт и включен в анализ, если они имели место в течение 42 дней после вакцинации. Заболеваемость после вакцинации Tdap сравнивалась с заболеваемостью от 1 до 42 дней после вакцинации Td в популяции для сравнения в исторической группе VSD; это могло привести к смещению, если практика кодирования или частота фоновых заболеваний различались в двух когортах.Группа сравнения включала примерно 890 000 пациентов, которые получили вакцину Td с 2000 по 2004 год. Наблюдаемое количество случаев энцефалопатии-энцефалита-менингита в когорте Tdap (34 случая) было меньше, чем историческая когорта Td (40,33 случая), что привело к относительный риск 0,84 (доверительный интервал не указан). Авторы пришли к выводу, что риск энцефалопатии-энцефалита-менингита после вакцинации Tdap незначительно выше, чем риск после вакцинации Td, что дает только информацию о безопасности компонента бесклеточного коклюшного антигена.

Вес эпидемиологических данных

Greco et al. (1985) исследовали связь вакцины против дифтерии и столбняка с энцефалопатией; однако в 50 процентах рассмотренных случаев полиомиелит был перорально введен с вакциной против дифтерии и столбнячного анатоксина, и неясно, вводились ли одновременно какие-либо другие вакцины. Кроме того, определение случая включало широкий спектр диагнозов. В статье Yih et al. (2009) не обнаружили повышенного риска энцефалопатии-энцефалита-менингита после вакцинации Tdap по сравнению с историческими данными об этом нежелательном явлении после вакцинации Td, которые предоставили информацию только о безопасности компонента бесклеточного антигена коклюша..

Механистические доказательства

Комитет выявил пять публикаций, в которых сообщалось об энцефалите или энцефалопатии после введения вакцин, содержащих антигены дифтерии, столбнячный анатоксин и бесклеточные коклюшные антигены по отдельности или в комбинации.Четыре публикации не предоставили доказательств, выходящих за рамки временного диапазона (Casella et al., 2007; Ehrengut, 1986; Pollock and Morris, 1983; Sivertsen and Christensen, 1996). Кроме того, в двух публикациях также сообщалось о введении дополнительных вакцин, что затрудняло определение того, какая вакцина, если вообще была, могла быть провоцирующим событием (Casella et al., 2007; Ehrengut, 1986). Более того, Эренгут (1986) сообщил, что один пациент заболел за 1 неделю до вакцинации. Эти публикации не добавили веса механистическим свидетельствам.

Ниже описывается одна публикация, в которой сообщаются клинические, диагностические или экспериментальные данные, которые внесли свой вклад в весомость механистических доказательств.

Schwarz et al. (1988) описали 21-летнего мужчину с головной болью, помутнением сознания и тремором через 7 дней после введения вакцины столбнячного анатоксина и противостолбнячного антитоксина во время лечения ушибов и разрывов локтя. Два дня спустя пациент не реагировал на боль и находился в коме.Физикальное обследование выявило отрицательные зрачковые и роговичные рефлексы, расходящийся взгляд, неадекватное спонтанное дыхание, самопроизвольную позу разгибателей и признаки менингизма. Пациент выздоровел после лечения дексаметазоном, амидопирином, гентамицином, мезлоциллином и иммуноглобулином. Два с половиной года спустя пациенту была введена вакцина против столбнячного анатоксина во время лечения открытых повреждений конечностей. Через восемь дней после вакцинации у пациента появились признаки острого синдрома среднего мозга, аналогичные первому эпизоду.Пациент выздоровел после аналогичного лечения, полученного во время первого эпизода. До первого эпизода пациент без происшествий получил семь прививок от столбнячного анатоксина.

Вес механистических доказательств

В редких случаях энцефалит и энцефалопатия были зарегистрированы как осложнения инфекции Corynebacterium diphtheriae и Bordetella pertussis , соответственно (MacGregor, 2010; Waters and Halperin, 2010). Кроме того, в спинномозговой жидкости (CSF) пациентов с коклюшной энцефалопатией наблюдались высокие титры антител к токсину коклюша и нитчатому гемагглютинину, что указывает на то, что специфические антигены коклюша могут пересекать гематоэнцефалический барьер и напрямую влиять на центральную нервную систему (Waters and Halperin , 2010).Комитет рассматривает последствия естественной инфекции как один из типов механистических доказательств.

Публикация, описанная выше, не представила клинических доказательств, достаточных для того, чтобы комитет пришел к выводу, что вакцина против столбнячного анатоксина может быть одной из причин энцефалита или энцефалопатии. Симптомы, описанные в упомянутых выше публикациях, согласуются с симптомами, ведущими к диагнозу энцефалита или энцефалопатии, но единственным доказательством, которое можно отнести к вакцине, было рецидивирование симптомов после повторного введения вакцины.Т-клетки и активация комплемента могут способствовать развитию энцефалита и энцефалопатии; однако в публикациях не было доказательств связи этих механизмов с вакциной, содержащей дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид или бесклеточный коклюш.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между вакциной столбнячного анатоксина и энцефалитом или энцефалопатией как слабые на основании одного случая .

Комитет оценивает механистические доказательства связи между дифтерийным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и энцефалитом или энцефалопатией как слабые, основываясь на знаниях о естественной инфекции .

Причинно-следственная связь

Вывод 10.1: Доказательства недостаточны, чтобы принять или отвергнуть причинно-следственную связь между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и энцефалитом .

Заключение 10.2: Доказательств недостаточно, чтобы принять или отвергнуть причинную связь между дифтерийным анатоксином, столбнячным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и энцефалопатией .

ИЗБИРАТЕЛЬСТВА

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел 14 исследований для оценки риска приступов после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюша по отдельности или в комбинации.Десять исследований (DuVernoy and Braun, 2000; Geier, Geier, 2001, 2002, 2004; Gold et al., 1999; Kuno-Sakai, Kimura, 2004; Le Saux et al., 2003; Rosenthal et al., 1996; Stetler et al., 1985; Zielinski and Rosinska, 2008) не рассматривались в качестве эпидемиологических данных, поскольку они предоставили данные из пассивных систем эпиднадзора и не содержали невакцинированных групп для сравнения. Одно контролируемое исследование (Crovari et al., 1984) имело очень серьезные методологические ограничения, которые не позволили включить его в эту оценку.Исследование случай-контроль, проведенное Crovari et al. (1984) предоставили неадекватную информацию о том, как были установлены случаи заболевания, и неправильно сочетали симптомы комы и припадков.

Три оставшихся контролируемых исследования (Andrews et al., 2007; Huang et al., 2010; Yih et al., 2009) внесли свой вклад в усиление эпидемиологических данных и описаны ниже.

Эндрюс и др. (2007) провели самостоятельное исследование серии случаев у детей (от 28 дней до 17 лет) с диагнозом судорожные припадки с ноября 1999 по сентябрь 2003 года в Соединенном Королевстве.Случаи были идентифицированы с использованием диагностических кодов припадков, содержащихся в административных данных больниц из Лондона и Юго-Восточного регионов. Данные больниц были связаны с информацией о вакцинации в базах данных по детскому здоровью из тех же регионов. Участники исследования были разделены на три возрастные группы: 28–365 дней (младенцы), 1 год (малыши) и 2–17 лет (дети). Случаи были исключены из анализа, если им была сделана вакцинация вне рекомендованного возрастного диапазона; в этот период вакцины DT и Td были рекомендованы детям в возрасте от 2 до 17 лет.Три периода риска были определены как 0–3 дня, 4–7 дней и 8–14 дней после вакцинации и сравнивались с фоновым риском судорог среди участников исследования (за исключением 7-дневного периода до вакцинации). В общей сложности 788 участников в возрастной группе от 2 до 17 лет сообщили о 862 приступах за период исследования. Относительный риск судорог в течение 0–3 дней после введения вакцины DT или Td составлял 2,87 (95% ДИ, 0,70–11,75), в течение 4–7 дней — 1,13 (95% ДИ, 0,14–8,94), в течение 8–14 дней. было 0.60 (95% ДИ, 0,07–4,80), а в течение 0–14 дней — 1,33 (95% ДИ, 0,44–4,00). Авторы не обнаружили повышенного риска судорог после вакцинации DT или Td в возрастной группе от 2 до 17 лет, но отметили, что доверительные интервалы были широкими.

Исследование Yih et al. (2009) подробно описан в разделе об энцефалите или энцефалопатии. Это когортное исследование сравнивало частоту приступов после вакцинации Tdap с исторической популяцией сравнения Td. Наблюдаемое количество приступов в когорте Tdap (34 случая) было меньше, чем в исторической когорте Td (40.35 событий), что привело к относительному риску 0,84 (доверительный интервал не указан). Авторы пришли к выводу, что риск судорог после вакцинации Tdap незначительно выше, чем риск после вакцинации Td, что дает только информацию о безопасности компонента бесклеточного коклюшного антигена.

Huang et al. (2010) провели ретроспективное когортное исследование детей (от 6 недель до 23 месяцев), включенных в семь МСО, участвовавших в VSD с 1997 по 2006 год.Детей с диагнозом судорожные припадки выявляли с использованием кодов Международной классификации болезней (МКБ-9) 9-го пересмотра для определения припадков, припадков у новорожденных, простых лихорадочных припадков, сложных лихорадочных припадков, других припадков, эпилепсии и миоклонуса. Мероприятия ограничивались посещениями стационаров и отделений неотложной помощи, которые могли пропустить приступы, требующие только посещения врача. Информация о вакцинации была получена из автоматизированных систем отслеживания иммунизации МКО. Наблюдение за участниками началось в возрасте 6 недель и продолжалось до 23 месяцев, выхода из MCO, смерти или 31 декабря 2006 г., в зависимости от того, что произошло раньше.Всего в анализ были включены 433 654 ребенка, получившие 1 343 067 доз вакцины DTaP в течение периода исследования. Период воздействия человека на человека был определен как от 0 до 3 дней после вакцинации DTaP, а оставшееся наблюдаемое время человека было классифицировано как необработанное. Когортный анализ интервалов риска сравнивал все индивидуально-время, подвергшееся воздействию, с человеком-временем, не подвергавшимся воздействию, с поправкой на множество факторов (MCO, пол, календарный год, сезон, возраст и получение MMR или MMRV в течение 8–14 дней). Перекрестный анализ случаев, в который были включены только дети с диагнозом судорожных припадков, сопоставил период облучения каждого пациента с периодом без воздействия для того же пациента и скорректирован с учетом нескольких факторов (календарный год, сезон, возраст и получение MMR или MMRV в пределах 8–14 лет). дней).Скорректированный относительный риск судорог в течение 0–3 дней после вакцинации DTaP для всех доз составил 0,87 (95% ДИ, 0,72–1,05) для анализа интервалов риска и 0,91 (95% ДИ, 0,75–1,10) для перекрестного случая. анализ. Авторы пришли к выводу, что введение DTaP не связано со значительным повышением риска судорог в течение 0–3 дней после вакцинации. Стратификация по дозе и интервалу поствакцинального риска не изменила ассоциации, которая осталась несущественной.

Вес эпидемиологических данных

Только одно исследование (Huang et al., 2010) исследовали связь вакцинации DTaP и приступов; это исследование не обнаружило связи. Исследование Andrews et al. (2007) не обнаружили связи приступов с вакциной DT или Td у детей в возрасте ≥ 2 лет, но, поскольку доверительные интервалы были широкими, нельзя было исключить клинически значимую связь. В статье Yih et al. (2009) не обнаружили повышенного риска судорог после вакцинации Tdap по сравнению с историческими данными об этом нежелательном явлении после вакцинации Td, которые предоставили только информацию о безопасности компонента бесклеточного коклюшного антигена.Хотя в исследованиях не было обнаружено связи между формами вакцины DTaP и приступами, истинная связь могла быть упущена, если для вакцинации отбирались только здоровые дети, что снижало риск лихорадки от фоновых инфекций. См. Краткое изложение исследований, которые внесли весомый вклад в эпидемиологические данные.

ТАБЛИЦА 10-2

Исследования, включенные в совокупность эпидемиологических данных по вакцинам и изъятиям, содержащим анатоксин дифтерии, столбнячный анатоксин и бесклеточный коклюш.

Комитет имеет ограниченное доверие к эпидемиологическим данным, основанным на трех исследованиях, которым не хватало достоверности и точности, для оценки связи между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и приступами .

Механистические доказательства

Комитет выявил 20 публикаций, в которых сообщалось о развитии судорог после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного, столбнячного или бесклеточного коклюша по отдельности или в комбинации.Cizewska с коллегами (1981) сообщили об изменениях электроэнцефалограммы после введения вакцины против дифтерии и столбняка, но не сообщили о каких-либо припадках. Остальные публикации не предоставили доказательств, выходящих за рамки временного диапазона (Berkovic et al., 2006; Decker and Edwards, 1996; Decker et al., 1995; Greco et al., 1996; Hamidon and Raymond, 2003; Herini et al., 2010; Knuf et al., 2006; McIntosh et al., 2010; Miyake et al., 2001; Netterlid et al., 2009; Pollock and Morris, 1983; Pollock et al., 1984; Preziosi et al., 1997; Рамзи и др., 1994; Сато и Ватанабэ, 1997; Schmitt et al., 1996; Stehr et al., 1998; Убералл и др., 1997; Циммерман и Пеллитери, 1994). Кроме того, в двух публикациях сообщалось о пациентах, которые либо заболели во время вакцинации, либо об инфекции, диагностированной на следующий день после вакцинации (Knuf et al., 2006; Satoh and Watanabe, 1997). Публикации не добавляли веса механистическим свидетельствам.

Вес механистических доказательств

Судороги являются наиболее частым осложнением инфицирования Bordetella pertussis (Waters and Halperin, 2010).Кроме того, высокие титры антител к компонентам коклюша в спинномозговой жидкости указывают на то, что специфические для коклюша антигены могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и напрямую влиять на центральную нервную систему (Waters and Halperin, 2010). Комитет рассматривает последствия естественной инфекции как один из типов механистических доказательств.

Симптомы, описанные в упомянутых выше публикациях, соответствуют симптомам, ведущим к постановке диагноза судорог. В некоторых случаях лихорадка может способствовать развитию судорог; однако в публикациях не было доказательств связи этих механизмов с вакциной, содержащей дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид или бесклеточный коклюш.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между бесклеточной коклюшной вакциной и приступами как слабые, основываясь на знаниях о естественной инфекции .

Комитет оценивает механистические доказательства связи между вакциной против дифтерийного анатоксина или столбнячного анатоксина и припадками как недостающие .

Заключение о причинно-следственной связи

Заключение 10.4: Доказательств недостаточно, чтобы принять или отвергнуть причинно-следственную связь между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и приступами .

МНОЖЕСТВЕННЫЙ СКЛЕРОЗ У ВЗРОСЛЫХ

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел пять исследований для оценки риска возникновения (дата появления первых симптомов) рассеянного склероза (РС) у взрослых после введения вакцин, содержащих дифтерийный анатоксин и столбнячный анатоксин. антигены по отдельности или в комбинации. Три контролируемых исследования (Kurtzke et al., 1997; Lauer and Firnhaber, 1990; Pekmezovic et al., 2004) имели очень серьезные методологические ограничения, которые препятствовали их включению в эту оценку.Курцке и др. (1997) включили контрольную группу (члены семьи или соседи больных), которые могли внести систематическую ошибку отбора, и информация о вакцинации, представленная в анкете самоотчета, не была подтверждена. Контрольная группа, использованная в исследовании Lauer et al. (1990) был ошибочным, и авторы, возможно, выбрали группу с большей или меньшей вероятностью получить вакцину. Исследование случай-контроль, проведенное Pekmezovic et al. (2004) использовали неадекватную контрольную группу, в которую входили пациенты с другими различными неврологическими расстройствами.

Два оставшихся контролируемых исследования (DeStefano et al., 2003; Hernan et al., 2004) были включены в массу эпидемиологических данных и описаны ниже.

Исследование DeStefano et al. (2003) подробно описан в разделе о неврите зрительного нерва. В этом исследовании случай-контроль оценивалась связь между вакцинацией столбнячным анатоксином и рассеянным склерозом или невритом зрительного нерва с использованием данных трех ОПЗ, участвовавших в ДМЖП. Анализ MS включал 332 случая и 722 контроля. Несмотря на большое количество случаев и контролей, в исследовании был отмечен высокий уровень самооценки вакцинации за пределами системы ОПЗ (38 процентов случаев и 30 процентов контрольной группы), которые не могли быть проверены, что могло привести к смещению результатов.Отношение шансов для тех, кто когда-либо был вакцинирован столбнячным анатоксином или Td до начала рассеянного склероза, составлял 0,6 (95% ДИ, 0,4–0,8). Авторы обнаружили, что вакцинация столбнячным анатоксином связана со значительным снижением риска развития рассеянного склероза у взрослых.

Hernan et al. (2004) использовали базу данных исследований общей практики (GPRD) для проведения вложенного исследования «случай-контроль». Были отобраны случаи с подтвержденным диагнозом рассеянного склероза с 1993 по 2000 год и минимум 3 года наблюдения в базе данных, которые были сопоставлены с контрольными случаями по возрасту (в пределах 1 года), полу, общей практике и дате присоединения к практике ( в течение 1 года).В исследование были включены 163 случая и 1604 контрольной группы. Дата появления первых симптомов рассеянного склероза и вакцинация против столбнячного анатоксина были указаны в медицинской карте. Показатели вакцинации были очень низкими среди случаев и контроля (11,7 процента и 17,4 процента, соответственно), что увеличивало вероятность того, что субъекты, выбранные для вакцинации, существенно различались. Отношение шансов развития рассеянного склероза в течение 3 лет после иммунизации против столбнячного анатоксина составило 0,6 (95% ДИ, 0,4–1,0). Авторы пришли к выводу, что вакцинация столбнячным анатоксином не связана с повышенным риском развития рассеянного склероза у взрослых.

Вес эпидемиологических данных

Ни одно из двух исследований «случай-контроль», рассмотренных при оценке эпидемиологических данных, не выявило связи между вакциной против столбнячного анатоксина и началом рассеянного склероза у взрослых. Однако есть некоторые опасения по поводу дизайна и анализа исследования. ДеСтефано и др. (2003) не определяли конкретное время воздействия и не имели краткосрочной оценки в своем первичном анализе. Авторы выполнили вторичный анализ с учетом времени вакцинации столбнячным анатоксином (<1 года, 1–5 лет и> 5 лет) по отношению к началу рассеянного склероза, который не показал значимой связи, но они не указали, как они справились со сроком вакцинации для тех, кто получил более одной вакцины против столбнячного анатоксина до начала рассеянного склероза или когда противостолбнячный анатоксин вводился в сочетании с другими вакцинами.Hernan et al. (2004) рассматривали фиксированное время воздействия в 3 года в пределах начала рассеянного склероза, но не представили результатов какого-либо субанализа, учитывающего время вакцинации столбнячным анатоксином. Кроме того, показатели вакцинации среди больных и контрольной группы были очень низкими. Учитывая эти ограничения исследования и небольшое количество исследований, комитет имеет ограниченную уверенность в общих доказательствах. См. Краткое изложение исследований, которые внесли весомый вклад в эпидемиологические данные.

ТАБЛИЦА 10-3

Исследования, включенные в совокупность эпидемиологических данных по вакцинам, содержащим дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид и бесклеточный коклюш, и появлению рассеянного склероза у взрослых.

Комитет имеет ограниченное доверие к эпидемиологическим данным, основанным на двух исследованиях, которым не хватало достоверности и точности, для оценки связи между вакциной против дифтерийного анатоксина или столбнячного анатоксина и началом рассеянного склероза у взрослых .

Эпидемиологические данные недостаточны или отсутствуют для оценки связи между бесклеточной коклюшной вакциной и возникновением рассеянного склероза у взрослых .

Механистические доказательства

Комитет обнаружил одну публикацию, в которой сообщалось о начале рассеянного склероза у взрослых после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина и столбнячного анатоксина по отдельности или в комбинации.Публикация не предоставила доказательств, выходящих за рамки временного (Rogalewski et al., 2007). Кроме того, пациенту была сделана вакцинация против гепатита B, гепатита A и полиовируса одновременно, что затрудняло определение того, какая вакцина, если таковая была, могла быть провоцирующим событием. Кроме того, комитет выявил две публикации, в которых изучали, могут ли антитела против столбнячного анатоксина и дифтерийного анатоксина прогнозировать развитие рассеянного склероза (Massa et al., 2009; Salmi et al., 1981).Публикации не обнаружили разницы между уровнем антител против столбнячного анатоксина и дифтерийного анатоксина между случаями рассеянного склероза и подобранной контрольной группой. Публикации не добавляли веса механистическим свидетельствам.

Вес механистических доказательств

Симптомы, описанные в упомянутой выше публикации, согласуются с симптомами, ведущими к диагнозу РС. Аутоантитела, Т-клетки и молекулярная мимикрия могут способствовать развитию симптомов рассеянного склероза; однако в публикации не было представлено доказательств связи этих механизмов с вакцинами, содержащими дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид или бесклеточный коклюш.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между дифтерийным анатоксином, столбнячным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и возникновением рассеянного склероза у взрослых как недостающие .

Причинно-следственная связь

Вывод 10.10: Доказательств недостаточно, чтобы принять или отвергнуть причинно-следственную связь между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и возникновением рассеянного склероза у взрослых .

АНАФИЛАКСИС

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел восемь исследований для оценки риска анафилаксии после введения вакцин, содержащих дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид или бесклеточные коклюшные антигены по отдельности или в комбинации. Эти восемь исследований (Bohlke et al., 2003; Gold et al., 1999; Jackson et al., 2009; Jacobs et al., 1982; Korger et al., 1986; Kuno-Sakai and Kimura, 2003; Nakayama et al., ., 1999; Thierry-Carstensen et al., 2004) не были приняты во внимание в качестве эпидемиологических данных, поскольку они предоставили данные из систем пассивного эпиднадзора или не содержали невакцинированных групп для сравнения.

Вес эпидемиологических данных

Эпидемиологические данные недостаточны или отсутствуют для оценки связи между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и анафилаксией .

Механистические доказательства

Комитет выявил 11 публикаций, описывающих клинические, диагностические или экспериментальные доказательства анафилаксии после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина, столбнячного анатоксина и бесклеточные коклюшные антигены по отдельности или в комбинации.В двух публикациях сообщалось о временной связи между введением вакцины, содержащей столбняк, и развитием симптомов, но комитет не считал симптомы окончательной анафилаксией (Bohlke et al., 2003; Chanukoglu et al., 1975). В четырех публикациях сообщалось об анафилаксии после вакцинации, но не указывались временные рамки между вакцинацией и развитием симптомов (Nakayama and Onoda, 2007; Peng and Jick, 2004; Pollock and Morris, 1983; Thierry-Carstensen et al., 2004).Эти публикации не добавили веса механистическим свидетельствам.

Ниже описаны пять публикаций, которые внесли весомый вклад в механистические доказательства.

Bhatia (1985) описал 12-летнего мальчика с глубокой раной на нижней конечности. Из-за семейного анамнеза аллергии внутрикожно вводили тестовую дозу в разведении 1:10 столбнячного анатоксина. В течение нескольких минут у пациента появилась местная боль и зуд, переходящие в генерализованную крапивницу, учащенный нитевидный пульс и сильный бронхоспазм.

Билык и Дубчик (1978) описали случай 38-летнего пациента с разрывом правой руки. Через две-три минуты после приема очищенного и адсорбированного столбнячного анатоксина у пациента появилось головокружение, шум в ушах, тошнота, рвота, эритематозная кожная сыпь, тахикардия и затрудненное дыхание.

Мандал и его коллеги (1980) описали случай 21-летней женщины (случай 1) с возбуждением, зудом сначала языка, а затем всего тела, ощущением тепла, затрудненным дыханием с хрипами, стеснением в носу. горло с изменением голоса, боль в пояснице и животе, эритема и отек лица и шеи, а также крапивница на конечностях через 2–3 минуты после приема второй дозы вакцины столбнячного анатоксина.

Mansfield и его коллеги (1986) описывают два случая анафилаксии после воздействия вакцины против столбняка. Случай 1 описывает 33-летнюю женщину с тяжелой анафилактической реакцией, включающей свистящее дыхание, отек лица и периферическую крапивницу, через 5 минут после кожного укола на полноценный столбнячный анатоксин. Пациент лечился адреналином, кортикостероидами и антигистаминными препаратами. Кроме того, в возрасте 4 лет у пациента появилась крапивница и лихорадка после приема столбнячного анатоксина и столбнячного антитоксина.Случай 2 (случай 3 в публикации) описывает 23-летнего мужчины с сильной атопией, который потерял сознание после хрипов и генерализованного зуда после кожного укола с применением полноценного столбнячного анатоксина.

Залога и Чернов (1982) сообщили о случае 20-летнего мужчины с одышкой, хрипом, головокружением, стридором и потерей сознания в течение нескольких минут после приема очищенного жидкого столбнячного анатоксина. Пациент выздоровел после лечения двумя дозами адреналина и гидрохлорида дифенгидрамина.

Вес механистических доказательств

Публикации, описанные выше, представили клинические доказательства, достаточные для того, чтобы комитет пришел к выводу, что вакцина была одной из причин анафилаксии после введения вакцины столбнячного анатоксина. Клинические описания устанавливают прочную временную взаимосвязь между введением вакцины столбнячного анатоксина и анафилаксией. Кроме того, в двух публикациях сообщалось о развитии симптомов после кожного укола или внутрикожного тестирования с использованием полной силы или разбавления вакцины столбнячного анатоксина, что свидетельствует о наличии IgE к одному или нескольким компонентам вакцины.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между вакциной столбнячного анатоксина и анафилаксией как сильную на основании шести случаев, демонстрирующих временность и клинические симптомы, соответствующие анафилаксии .

Комитет оценивает механистические доказательства связи между дифтерийным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и анафилаксией как недостающие .

Заключение о причинно-следственной связи

Заключение 10.17: Доказательства убедительно подтверждают причинную связь между вакциной столбнячного анатоксина и анафилаксией .

Заключение 10.18: Доказательств недостаточно, чтобы принять или отвергнуть причинно-следственную связь между дифтерийным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и анафилаксией .

АРТРОПАТИЯ

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел три исследования для оценки риска артропатии после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина и столбнячного анатоксина по отдельности или в комбинации.Одно исследование (Stetler et al., 1985) не рассматривалось в качестве эпидемиологических данных, поскольку оно предоставило данные из пассивной системы эпиднадзора и не содержало невакцинированной популяции для сравнения.

Два контролируемых исследования (Bengtsson et al., 2010; Pattison et al., 2008) были включены в массу эпидемиологических данных и описаны ниже.

Pattison et al. (2008) провели исследование случай-контроль с участием 98 пациентов с псориатическим артритом и 163 контрольных больных псориазом в Соединенном Королевстве.Случаи заболевания были выявлены в ходе общенациональной кампании и подтверждены местными консультантами-ревматологами, в то время как контрольные группы были набраны из клиники псориаза при дерматологическом центре больницы Хоуп, Солфорд. Анкета самоотчета была разослана пациентам и контрольной группе для оценки воздействия за 10 лет до начала заболевания; 64,9 процента случаев и 50,0 процента контрольных респондентов ответили на анкету. Авторы сообщили о повышенном риске псориатического артрита после вакцинации столбнячным анатоксином (OR, 1.91; 95% ДИ, 1,0–3,7).

Bengtsson et al. (2010) провели исследование «случай-контроль» среди взрослых, проживающих в некоторых частях Швеции с мая 1996 года по июнь 2006 года. Случаи заболевания были диагностированы ревматологом как ревматоидный артрит и выявлены в отделениях ревматологии в Швеции. Контроли были отобраны из национального реестра населения и сопоставлены со случаями по возрасту, полу и месту проживания. Пациентам и контрольной группе был разослан вопросник, чтобы сообщить истории вакцинации за 5 лет до начала заболевания.В общей сложности 1998 (95 процентов) случаев и 2252 (81 процент) контрольных пациентов заполнили анкету и были включены в анализ. Основным недостатком исследования было то, что в нем не использовалась независимая проверка сообщаемых иммунизаций, а прошлые исследования показали, что многие люди не ведут тщательный письменный учет и не имеют точных воспоминаний о прошлых иммунизациях. Отношение шансов для диагностики ревматоидного артрита в течение 5 лет после введения вакцины столбнячного анатоксина составило 1,0 (95% ДИ, 0.8–1,2), а вакцина против дифтерии — 1,0 (95% ДИ 0,7–1,4). Авторы пришли к выводу, что вакцинация против столбняка или дифтерии не увеличивает риск ревматоидного артрита. По всей видимости, комбинированные вакцины с коклюшным антигеном не изучались.

Вес эпидемиологических данных

Два вышеописанных исследования имели серьезные ограничения и низкую точность. Одно исследование Pattison et al. (2008) обнаружили связь с вакциной столбнячного анатоксина у небольшой подгруппы — людей с псориазом; таким образом, результаты не могут быть распространены на всех взрослых.Исследование Bengtsson et al. (2010) не обнаружили связи со столбнячным анатоксином или вакциной против дифтерии, но для определения статуса иммунизации он полагался на самоотчет субъекта. Кроме того, не проводилась оценка воздействия антигена коклюша, который является компонентом многих вакцин против дифтерии и столбнячного анатоксина, вводимых в Соединенных Штатах. Комитет не выявил каких-либо контролируемых исследований, в которых изучались бы риск артрита и вакцины DTaP, или риск артралгии и вакцин, содержащих столбнячный анатоксин.Таким образом, эпидемиологические данные имеют узкую направленность. См. Краткое изложение исследований, которые внесли весомый вклад в эпидемиологические данные.

ТАБЛИЦА 10-4

Исследования, включенные в совокупность эпидемиологических данных по вакцинам, содержащим дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид и бесклеточный коклюш, и артропатии.

Комитет имеет ограниченное доверие к эпидемиологическим данным, основанным на двух исследованиях, которым не хватало достоверности и точности, для оценки связи между вакциной против дифтерийного или столбнячного анатоксина и хроническим артритом .

Эпидемиологические данные недостаточны или отсутствуют для оценки связи между бесклеточной коклюшной вакциной и артропатией .

Механистические доказательства

Комитет выявил 12 публикаций, в которых сообщалось об артропатии после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюша по отдельности или в комбинации. Sidebotham и Lenton (1996) не предоставили клинических, диагностических или экспериментальных доказательств причинно-следственной связи, включая латентный период между введением вакцины против дифтерии и столбнячного анатоксина и развитием болей в суставах после вакцинации.Одиннадцать публикаций не предоставили доказательств, выходящих за рамки временного диапазона (Aksu et al., 2006; Cassidy et al., 2005; David et al., 2006; Gasparini et al., 2010; Hong et al., 2000; Jawad and Scott, 1989; Kaul et al., 2002; Pichichero et al., 2005; Pou et al., 2008; Sahin et al., 2009; Zimmerman, Pellitieri, 1994). Кроме того, в четырех публикациях сообщалось о сопутствующем введении вакцин, что затрудняло определение того, какая вакцина, если вообще была, могла быть провоцирующим событием (Aksu et al., 2006; Cassidy et al., 2005; Гаспарини и др., 2010; Поу и др., 2008). Публикации не добавляли веса механистическим свидетельствам.

Вес механистических доказательств

Симптомы, описанные в упомянутых выше публикациях, соответствуют симптомам артропатии. Аутоантитела, Т-клетки, активация комплемента, иммунные комплексы и инфекция могут способствовать артропатии; однако в публикациях не было доказательств связи этих механизмов с вакциной, содержащей дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид или бесклеточный коклюш.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между дифтерийным анатоксином, столбнячным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и артропатией как недостающие .

Причинно-следственная связь

Заключение 10.21: Доказательств недостаточно, чтобы принять или отвергнуть причинно-следственную связь между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и артропатией .

ДИАБЕТ ТИПА 1

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел пять исследований для оценки риска диабета 1 типа после введения вакцин, содержащих дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин и бесклеточные коклюшные антигены по отдельности или в комбинации.Эти пять контролируемых исследований (Blom et al., 1991; DeStefano et al., 2001; Hviid et al., 2004; Klein et al., 2010; Patterson, 2000) внесли свой вклад в усиление эпидемиологических данных и описаны ниже.

Blom et al. (1991) провели исследование случай-контроль у детей с диабетом (от 0 до 14 лет), включенных в Шведский регистр детского диабета с сентября 1985 по август 1986 года. В общей сложности 393 ребенка с диабетом 1 типа были сопоставлены с 786 контрольными детьми (два контроль для каждого случая, сопоставленный по возрасту, полу и стране) из официального шведского регистра населения.Даты вакцинации были определены из анкет, которые были отправлены родителям заболевших и их контрольной группе в течение 4 недель после постановки диагноза заболевания. Анкеты были возвращены для 86 процентов случаев и 67 процентов контрольных. Систематических различий в возрасте, поле и категориях округа у тех, кто вернул анкету, и у тех, кто не вернул, не было, но другие факторы, которые не были указаны в исследовании, могут свидетельствовать о смещении отбора. Данные самоотчета о вакцинации сравнивались с записями о вакцинации из местных детских медицинских центров и школьных медицинских пунктов.Авторам удалось подтвердить статус вакцинации в 88,5% и 82,1% случаев и контрольной группы, соответственно. Поскольку отношение относительного риска совпадающих и несовпадающих данных оставалось близким к 1, совпадение наблюдений и контроля было удалено, чтобы избежать потери информации во время анализа. Отношение шансов для диагноза диабета 1 типа в любое время после вакцинации комбинированной вакциной против дифтерии и столбнячного анатоксина составляет 0,96 (95% ДИ, 0,71–1,30), а для вакцины против столбняка — 0,96 (95% ДИ, 0,0.70–1.31). Авторы пришли к выводу, что комбинированная вакцинация против дифтерии и столбнячного анатоксина или вакцинация против столбнячного анатоксина не увеличивает риск диабета 1 типа у детей.

Patterson et al. (2000) провели исследование случай-контроль у детей (до 15 лет) с диабетом 1 типа, включенных в семь центров, участвующих в Европейской группе по диабету: этиология детского диабета на эпидемиологической основе (EURODIAB ACE) с 1989 по 1995 год. Контроли отбирались в каждом центре из регистров населения, списков врачей общей практики или школьных списков и сопоставлялись со случаями по возрасту.Из 1028 случаев и 3044 человек из контрольной группы, приглашенных для участия в исследовании, ответили 900 (87,5%) и 2302 (75,6) соответственно. Авторы не предоставили никакой информации о не ответивших. Данные о вакцинации были получены из бесед с родителями или анкетирования, в зависимости от центра, и были подтверждены официальными записями или брошюрами по охране здоровья детей в 74 процентах случаев и 78 процентах контрольных. Дата постановки диагноза была назначена каждому контролю на основе середины периода набора для соответствующего ребенка с диабетом.Подход Mantel Haenszel использовался для стратификации анализа по центрам; отношение шансов для диагноза диабета 1 типа в любое время после вакцинации столбнячным анатоксином составляло 1,20 (95% ДИ, 0,66–2,19), а в любое время после вакцинации против дифтерийного анатоксина — 1,09 (95% ДИ, 0,62–1,93). Анализ логистической регрессии был использован для корректировки смешивающих переменных; отношение шансов для диагноза диабета 1 типа в любое время после вакцинации против столбнячного анатоксина составляло 1,56 (95% ДИ, 0,73–3,33), а в любое время после вакцинации против дифтерийного анатоксина — 1.27 (95% ДИ, 0,63–2,56). Авторы пришли к выводу, что введение вакцины против столбнячного или дифтерийного анатоксина не увеличивает риск развития диабета 1 типа у детей.

DeStefano et al. (2001) провели исследование «случай-контроль» у детей (от 10 месяцев до 10 лет), зарегистрированных в четырех ОПЗ, участвующих в VSD. В анализ были включены в общей сложности 252 случая диабета типа 1 и 768 подобранных контролей. Для исследования требовалось, чтобы участники родились в период с 1988 по 1997 год, были зарегистрированы в ОПЗ с рождения и постоянно регистрировались в течение первых 6 месяцев жизни.Кроме того, пациенты должны были быть зарегистрированы как минимум за 12 месяцев до постановки диагноза диабета, за исключением случаев, когда диагноз был поставлен до 12 месяцев. Дата указателя случая была определена как первая дата диагноза диабета типа 1 в медицинской карте; контрольной группе была присвоена та же индексная дата, что и в соответствующем случае. По крайней мере, три контрольной группы были сопоставлены с каждым случаем по полу, дате рождения (в течение 7 дней), HMO и продолжительности регистрации в HMO (до даты индекса). Обученные составители карт получали полные истории вакцинации из медицинских записей случаев и контрольной группы.Бесклеточная вакцинация против коклюша была введена в более поздние годы исследования, и только 23 процента больных и контрольных больных получили вакцину. Были представлены результаты двух моделей условной логистической регрессии: модель 1 стратифицирована соответствующими переменными; модель 2 стратифицирована соответствующими переменными и расой, этнической принадлежностью и семейным анамнезом диабета 1 типа (дополнительные переменные также получены из медицинских записей). Отношение шансов для диагностики диабета в любое время после бесклеточной вакцинации от коклюша с использованием модели 1 было равно 0.92 (95% ДИ, 0,53–1,57), а с использованием модели 2 — 1,12 (95% ДИ, 0,63–1,99). Авторы пришли к выводу, что вакцинация бесклеточным коклюшем не увеличивает риск развития диабета 1 типа у детей.

Hviid et al. (2004) провели ретроспективное когортное исследование детей, родившихся с января 1990 г. по декабрь 2000 г. и проживавших в Дании до декабря 2001 г. (конец периода исследования). Участники были идентифицированы в Датской системе регистрации актов гражданского состояния и связаны с информацией о диагнозе диабета 1 типа в Датском национальном больничном регистре и данными о вакцинации Национального совета здравоохранения.За детьми наблюдали с момента рождения и исключали из исследования при первом появлении интересующего результата. Результаты исследования включали диагноз диабета 1 типа, потерю для последующего наблюдения или эмиграцию, достижение 12-летнего возраста и смерть. Статус вакцинации считался переменной, изменяющейся во времени, и классифицировался в соответствии с количеством введенных доз (ноль, одна, две или три дозы каждой вакцины). Всего в исследование было включено 739 694 ребенка, из которых 16 421 были преждевременно исключены из анализа из-за потери наблюдения, эмиграции или смерти.Коэффициент частоты диагноза диабета 1 типа в любое время после хотя бы одной дозы комбинированной вакцины DTaP-IPV (по сравнению с невакцинированными) составлял 0,96 (95% ДИ 0,71–1,30). В исследовании также оценивалась частота диагнозов диабета через 1, 2, 3, 4 и> 4 лет после вакцинации DTaP-IPV и не было обнаружено значительных различий. Авторы пришли к выводу, что вакцинация DTaP-IPV не увеличивает риск развития диабета 1 типа у детей.

Klein et al. (2010) провели когортное исследование с участием детей (от 10 до 18 лет), включенных в план медицинского обслуживания Kaiser Permanente Северной Калифорнии (NCKP).Дети, получившие вакцинацию Tdap в период с сентября 2005 г. по декабрь 2006 г., были включены в анализ и контролировались на предмет диагноза диабета 1 типа в течение 6 месяцев после вакцинации (заканчивающейся в июне 2007 г.). Для выявления новых случаев диабета в течение года до вакцинации в медицинских записях не должно быть никаких диагнозов. Исследование выявило историческую когорту сравнения NCKP, которая получала вакцинацию Td с июня 2002 г. по сентябрь 2005 г., и была сопоставлена ​​с когортой Tdap по возрасту, полу, географическому положению и сезону вакцинации.Каждая когорта включала 12 509 детей, всего 25 018 участников исследования. Соответствующее отношение шансов для диагноза диабета 1 типа в течение 6 месяцев после вакцинации Tdap (по сравнению с диабетом 1 типа в течение 6 месяцев после вакцинации Td) составило 0,333 (95% ДИ, 0,006–4,151). Однако только одно событие и три события диабета наблюдались в когортах Tdap и Td соответственно, что привело к низкой статистической мощности для выявления ассоциации. Авторы пришли к выводу, что вакцинация Tdap не увеличивает риск развития диабета 1 типа у детей по сравнению с вакцинацией Td, которая дает только информацию о безопасности компонента бесклеточного коклюшного антигена.

Вес эпидемиологических данных

В пяти обсервационных исследованиях неизменно сообщается об отсутствии повышенного риска диабета 1 типа после вакцинации дифтерийным анатоксином, столбнячным анатоксином и бесклеточными коклюшными антигенами по отдельности или в комбинации; два исследования имели незначительные ограничения (Patterson et al., 2000; Hviid et al., 2004). Пять исследований имели относительно большие размеры выборки и были репрезентативными для европейских и американских популяций детей в широком диапазоне возрастов и различных периодов времени, подверженных риску диабета 1 типа после вакцинации.См. Краткое изложение исследований, которые внесли весомый вклад в эпидемиологические данные.

ТАБЛИЦА 10-5

Исследования включены в совокупность эпидемиологических данных по вакцинам, содержащим дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид и бесклеточный коклюш, и диабету 1 типа.

Комитет имеет высокую степень уверенности в эпидемиологических данных, основанных на пяти исследованиях с достоверностью и точностью для оценки связи между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и диабетом 1 типа; эти исследования неизменно сообщают о нулевой ассоциации .

Механистические доказательства

Комитет не выявил литературы, сообщающей о клинических, диагностических или экспериментальных доказательствах диабета 1 типа после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюша по отдельности или в комбинации.

Вес механистических доказательств

Аутоантитела, Т-клетки, активация комплемента и молекулярная мимикрия могут способствовать развитию симптомов диабета 1 типа; однако комитет не выявил в литературе свидетельств этих механизмов после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного, столбнячного и бесклеточного коклюша по отдельности или в комбинации.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между дифтерийным анатоксином, столбнячным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и диабетом 1 типа как недостающие .

Причинно-следственная связь

Заключение 10.22: Имеющиеся данные свидетельствуют в пользу отказа от причинно-следственной связи между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и диабетом 1 типа .

Дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин и бесклеточные коклюшные вакцины — побочные эффекты вакцин

ВВЕДЕНИЕ

Дифтерийный токсоид

Дифтерия является острым заболеванием верхних дыхательных путей, вызываемым 000. C. diphtheriae — это малоинвазивная грамположительная палочка, устойчивая к изменениям окружающей среды и чья вирулентность в основном ограничивается секрецией экзотоксина, подавляющего синтез белка в клетках млекопитающих (MacGregor, 2010). C. diphtheriae распространяется через прямой контакт с инфицированными выделениями из дыхательных путей и кожными поражениями (MacGregor, 2010).

После инкубационного периода продолжительностью от 1 до 5 дней дифтерия чаще всего проявляется как локальная инвазия дыхательных путей, включая заднюю часть рта и верхнюю часть глотки (Vitek and Wharton, 2008).Ранние симптомы могут включать субфебрильную температуру (менее 101,3 ° F), недомогание и боль в горле (Vitek and Wharton, 2008). Примерно через 24 часа после начала заболевания видны небольшие участки экссудата, а в течение 2–3 дней глянцевая белая пленка покрывает одну или обе миндалины и другие структуры полости рта, включая столбы миндалин, язычок, мягкое небо, ротоглотку и носоглотку (Vitek и Wharton, 2008). Величина перепонки указывает на тяжесть заболевания. Локализованное заболевание часто протекает в легкой форме; однако вовлечение задних структур, таких как мягкое небо и периглоточные области, обычно предполагает развитие более серьезного заболевания (Vitek and Wharton, 2008).В таких случаях локальное увеличение лимфатических узлов также происходит из-за отека и воспаления, и человек может иметь вид «объемной шеи» (Vitek and Wharton, 2008).

В то время как дифтерия дыхательных путей является наиболее частым проявлением, дифтерия уха, конъюнктивы, кожи и влагалища также может возникать, и вместе они составляют примерно 2% случаев дифтерии (Vitek and Wharton, 2008).

Очевидные последствия дифтерии проявляются в осложнениях, возникающих из-за наличия и последующего отслаивания мембраны.В тяжелых случаях мембрана может распространяться в трахеобронхиальное дерево, вызывая пневмонию, обструкцию дыхательных путей на выдохе и аспирацию мембран (Vitek and Wharton, 2008). Другие осложнения вызваны воздействием абсорбированного дифтерийного токсина на органы и системы органов, пропорциональным тяжести заболевания (Vitek and Wharton, 2008). Признаки миокардита были обнаружены у 66 процентов пациентов, у 10–25 процентов из них развивалась клинически значимая сердечная дисфункция (MacGregor, 2010).Невропатия редко возникает при легкой форме заболевания, но встречается у 75 процентов пациентов с тяжелой дифтерией (MacGregor, 2010). Гипотония, пневмония и почечная недостаточность также часто встречаются в тяжелых случаях, в то время как энцефалит и инфаркт мозга описаны в редких случаях (MacGregor, 2010). Смерть чаще всего наступает в течение 3-4 дней с момента начала заболевания и чаще всего вызывается асфиксией или миокардитом (MacGregor, 2010).

Иммунизация дифтерийным анатоксином резко изменила эпидемиологию дифтерии в Соединенных Штатах, и данные, полученные в результате серологического обследования национального здоровья и питания (NHANES) III за 1988–1994 гг., Показали, что 80 процентов людей в возрасте от 12 до 19 лет были невосприимчивы к этому заболеванию. дифтерия (McQuillan et al., 2002).

Первая вакцина против дифтерии была разработана в начале 1800-х годов и широко использовалась в США еще в 1914 году (Vitek and Wharton, 2008). Вакцина состояла из токсин-антитоксинового препарата и оказалась на 85% эффективной в предотвращении дифтерии (Vitek and Wharton, 2008). В 1920-х годах Рамон обнаружил, что путем обработки токсина формалином и создания токсоида токсичность препарата может быть снижена при сохранении иммуногенных свойств (Vitek and Wharton, 2008).В 1926 году Гленни и его коллеги обнаружили, что токсоид, осажденный квасцами, был даже более эффективным, и к середине 1940-х годов дифтерийный анатоксин сочетался с столбнячным анатоксином и цельноклеточной коклюшной вакциной для создания вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша (АКДС). (Vitek and Wharton, 2008). Вскоре после этого комбинированная вакцина АКДС была адсорбирована на соли алюминия, и исследователи отметили повышенную иммуногенность анатоксина дифтерии и столбняка в присутствии коклюшной вакцины и соли алюминия (Vitek and Wharton, 2008).

Столбнячный анатоксин

Столбняк, уникальный среди болезней, предотвращаемых с помощью вакцин, не передается от человека к человеку (Wassilak et al., 2008). Заболевание вызывается грамположительной спорообразующей палочкой Clostridium tetani , которая широко распространена в окружающей среде, особенно в почве (Wassilak et al., 2008). Споры C. tetani попадают в организм через прямой контакт с поврежденными тканями, где они прорастают и продуцируют экзотоксин, кодируемый плазмидой, который связывается с ганглиозидами в мионевральном соединении скелетных мышц и на нейрональных мембранах в спинном мозге, блокируя ингибиторы. импульсы к моторным нейронам (AAP, 2009; Wassilak et al., 2008). «Действие столбнячного токсина на мозг и симпатическую нервную систему менее хорошо документировано» (AAP, 2009).

Инкубационный период столбняка может составлять от 1 дня до нескольких месяцев, но обычно длится от 3 до 21 дня (Weinstein, 1973). Более короткие инкубационные периоды связаны с более тяжелым заболеванием, тогда как инкубационные периоды продолжительностью 10 или более дней обычно приводят к более легкому заболеванию (Adams, 1968; Bruce, 1920; Garcia-Palmieri and Ramirez, 1957; LaForce et al., 1969).

Существует три клинических описания C.tetani : генерализованная, локализованная и головная. Генерализованный столбняк встречается более чем в 80% всех случаев столбняка (Wassilak et al., 2008). Тризм (тризм), вызванный спазмом лицевых мышц, является наиболее частым проявлением генерализованного столбняка (Newton-John, 1984; Pratt, 1945; Weinstein, 1973). Тризм может сопровождаться мышечными спазмами в других частях тела, включая шею, спину и живот (Wassilak et al., 2008). Тетаноспазм, также известный как генерализованный тонический тетанический припадок, представляет собой внезапное сокращение всех групп мышц и может возникать в присутствии легких внешних раздражителей, таких как внезапный шум (Wassilak et al., 2008). Помимо этих спазмов, пациенты с тяжелым столбняком подвержены риску развития серьезных аномалий вегетативной нервной системы, включая потоотделение, высокое или низкое кровяное давление, приливы крови и сердечные осложнения (Hollow and Clarke, 1975; Kanarek et al., 1973; Kerr et al., 1973; Kerr et al. др., 1968). Столбняк новорожденных является наиболее частым проявлением генерализованного столбняка и возникает, когда бактерия поражает культю пуповины (Wassilak et al., 2008). Столбняк новорожденных, обычно проявляющийся через 3–14 дней после рождения, начинается с чрезмерного плача и снижения сосательной способности, за ним следует тризм, затрудненное глотание и столбнячный спазм (Wassilak et al., 2008). Младенцы, пережившие это заболевание, могут испытывать неврологические нарушения, а также могут развить интеллектуальные и поведенческие аномалии (Anlar et al., 1989; Barlow et al., 2001; Okan et al., 1997; Teknetzi et al., 1983). Локализованный столбняк у людей встречается редко и включает мышечные спазмы, ограниченные определенными участками. Эти спазмы могут длиться несколько месяцев, прежде чем исчезнут или перерастут в генерализованный столбняк (Millard, 1954). Столбняк головного мозга связан с поражениями на голове или лице на уровне лицевого нерва и глазниц (Weinstein, 1973).Считается формой локализованного столбняка, инкубация завершается через 1-2 дня после первоначального инсульта, которым чаще всего является рана головы (Weinstein, 1973).

После широкого использования вакцин, содержащих столбнячный анатоксин, столбнячные инфекции стали редкостью в Соединенных Штатах. В 1947 году частота зарегистрированных случаев заболевания в США составляла 0,39 на 100 000 (Wassilak et al., 2008). Это число резко снизилось, и с 1998 по 2000 год средний уровень заболеваемости составлял примерно 0.16 случаев на 1 000 000, что на 96 процентов снижает заболеваемость (CDC, 2003).

Пик заражения столбняком приходится на середину лета и чаще встречается в теплом и влажном климате. Вероятно, это связано с почвенными условиями и повышенным воздействием спор, а также с увеличением травм, которые происходят в летние месяцы (Axnick, Alexander, 1957; Bytchenko, 1966; Heath et al., 1964; LaForce et al., 1969).

Хотя это и было описано древними египтянами и греками, происхождение столбняка не было описано до 1884 года, когда Карл и Раттон показали, что симптомы столбняка могут быть вызваны у кроликов при заражении гнойничковой жидкостью от смертельного случая столбняка у человека (Wassilak et al. ., 2008). В конце 1800-х годов было показано, что спор C. tetani выживают при нагревании и прорастают в анаэробной среде, а повторная инокуляция небольшими количествами токсина приводила к выработке антител, которые были способны нейтрализовать действие токсина столбняка (Wassilak et al. , 2008). В 1924 году было показано, что столбнячный анатоксин, созданный путем химической инактивации столбнячного токсина, индуцирует активный иммунитет к столбнячной болезни до воздействия патогена (Wassilak et al., 2008).

В настоящее время коммерческий столбнячный анатоксин получают путем культивирования C.tet-ani в жидкой среде и преобразование очищенного токсина 40% формальдегида при 37 ° C (Wassilak et al., 2008). В Соединенных Штатах вакцины против столбняка доступны в виде отдельной вакцины против столбняка (TT) (Sanofi Pasteur) и в комбинации с дифтерийным анатоксином как DT / Td, бесклеточного коклюша как DTaP / Tdap и как DTaP с другими антигенами, такими как . Конъюгат Haemophilus influenzae B (HiB) (Wassilak et al., 2008).

Антиген коклюша

Коклюш (коклюш) — это инфекция верхних дыхательных путей, вызываемая Bordetella pertussis , грамотрицательной плеоморфной палочкой, которая прикрепляется к клеткам, выстилающим дыхательные пути (Edwards and Decker, 2008). B. pertussis не является особо инвазивной бактерией и обычно не проникает в клетки слизистой оболочки или в кровоток, хотя токсины, выделяемые бактериями, могут вызывать системные эффекты (Edwards and Decker, 2008).

Инкубационный период длится от 7 до 10 дней, и коклюш передается через крупные респираторные капли (Waters and Halperin, 2010). B. pertussis инфекций варьируются от бессимптомных до тяжелых. Симптоматическое заболевание характеризуется тремя фазами: катаральной, пароксизмальной и выздоравливающей (Gordon and Hood, 1951).Катаральная фаза длится 1-2 недели; Симптомы этой фазы могут включать выделения из носа, покраснение глаз, частый кашель и чихание (Gordon and Hood, 1951; Waters and Halperin, 2010). Пароксизмальная фаза характеризуется периодами интенсивного кашля (пароксизмами), которые могут приводить к удушью, рвоте и инспираторному крику (Gordon and Hood, 1951; Waters and Halperin, 2010). Эта фаза может длиться 2–6 недель, как и фаза выздоровления, во время которой симптомы ослабевают. Лихорадка редко встречается при коклюшной инфекции и обычно возникает в результате вторичной инфекции или сочетанной инфекции (Gordon and Hood, 1951; Waters and Halperin, 2010).

Согласно Кортезе и ее коллегам (2008), апноэ и остановка дыхания были наиболее частыми осложнениями коклюша, за которым следовали пневмония и гастроэзофагеальный рефлюкс. Пневмония — наиболее частое осложнение у госпитализированных пациентов (Cortese et al., 2008). Энцефалопатия — редкое осложнение и чаще всего встречается у молодых пациентов (Waters and Halperin, 2010). B. pertussis антитела были обнаружены в спинномозговой жидкости (CSF) пациентов с коклюшной энцефалопатией (Grant et al., 1998). Другие осложнения включают судороги, атаксию, афазию, слепоту, глухоту, субконъюнктивальные кровоизлияния, обмороки и переломы ребер (Waters and Halperin, 2010). Коклюш наиболее опасен у детей младше 12 месяцев, а риск смерти наиболее высок среди детей младше 6 месяцев (Cortese et al., 2008; Tanaka et al., 2003; Vincent et al., 1991; Vitek. и др., 2003).

B. pertussis был впервые выделен и выращен в культуре Жюлем Борде и Октавом Гену в 1906 году, а первые цельноклеточные коклюшные вакцины были лицензированы в США в 1914 году (Edwards and Decker, 2008).Эти вакцины представляли собой суспензии убитых бактерий и были усовершенствованы Кендрик и ее коллегами, прежде чем их объединяли с дифтерийным и столбнячным токсоидами для производства вакцины АКДС (Edwards and Decker, 2008). Из-за реактогенности цельноклеточных вакцин проводился поиск альтернативных вакцин, и первая бесклеточная вакцина была разработана в Японии (Edwards and Decker, 2008). Эти вакцины состояли из очищенного нитчатого гемагглютина (FHA) и гемагглютина, стимулирующего лейкоцитоз (Sato et al., 1984) и широко использовались в Японии, начиная с 1981 г. В 1996 г. бесклеточные коклюшные вакцины были лицензированы в США. В настоящее время бесклеточная коклюшная вакцина доступна только в сочетании с дифтерией и столбняком в США.

Вакцины, содержащие токсоид дифтерии, столбнячный токсоид и коклюшный антиген

Вакцины для профилактики дифтерии, столбняка и коклюша доступны в различных формах и вводятся в дозах 0,5 мл (см.). Четыре наиболее распространенных комбинированных вакцины — это DTaP, Tdap, DT и Td.Две из этих вакцин (DTaP и DT) вводятся детям младше 7 лет, а две (Tdap и Td) — людям от 7 лет и старше. 1 Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP), Американская академия педиатрии (AAP) и Американская академия семейных врачей рекомендуют детям регулярно получать серию пяти доз вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша. в возрасте до 7 лет. ACIP рекомендует вводить первые четыре дозы в возрасте 2, 4, 6 и 15–18 месяцев, а пятую дозу — в возрасте 4–6 лет (CDC, 1997).

ТАБЛИЦА 10-1

Вакцины против дифтерии, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюша, лицензированные и доступные в США.

Поскольку иммунитет, обеспечиваемый детскими вакцинами против дифтерии, столбняка и коклюша, не сохраняется на всю жизнь, ревакцинация необходима для поддержания иммунитета к болезням. Эти ревакцинации Td или Tdap, которые в 2006 году были рекомендованы ACIP в качестве однократной ревакцинации для тех, кто ранее не был вакцинирован Tdap, проводятся каждые 10 лет или после контакта с столбняком при определенных обстоятельствах (CDC, 2008 г.).

Согласно Национальному исследованию иммунизации с 2005 по 2009 год, более 95 процентов детей в возрасте от 19 до 35 месяцев получили не менее трех доз вакцины АКДС, АКДС или АКДС, и примерно 85 процентов получили четыре дозы (CDC, 2010b ). В 2009 году Национальное исследование иммунизации показало, что 76,2 процента подростков в возрасте от 13 до 17 лет получили хотя бы одну дозу вакцины Td или Tdap (CDC, 2010a).

Одна из проблем, с которыми столкнулся комитет при оценке безопасности вакцин, содержащих дифтерийный токсоид, столбнячный анатоксин и бесклеточный коклюш, заключается в том, что эти конкретные антигены часто комбинируются с другими антигенами в различных составах (см.).Такое разнообразие временами затрудняло сравнение. Комитету не было поручено анализировать доказательства относительно цельноклеточной коклюшной вакцины. Когда комитет использует фразу «дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточная вакцина, содержащая коклюш», он ограничивает оценку этими антигенами.

ЭНЦЕФАЛИТ И ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел девять исследований для оценки риска энцефалита или энцефалопатии после введения вакцин, содержащих только комбинацию дифтерийного токсоида, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюшного антигена.Семь исследований (Geier, Geier, 2004; Gold et al., 1999; Isomura, 1991; Kuno-Sakai, Kimura, 2004; Rosenthal et al., 1996; Stetler et al., 1985; Zielinski and Rosinska, 2008) не были выполнены. рассматриваются в качестве эпидемиологических данных, поскольку они предоставляют данные из систем пассивного эпиднадзора и не содержат невакцинированных групп для сравнения.

Два оставшихся контролируемых исследования (Greco, 1985; Yih et al., 2009) внесли свой вклад в усиление эпидемиологических данных и описаны ниже.

Греко (1985) провел исследование «случай-контроль» у детей (от 3 до 48 месяцев), госпитализированных в больницу Сантобоно в Кампании, Италия, с января 1980 года по февраль 1983 года. Случаи заболевания были выявлены из реестра отделений интенсивной терапии больницы. . Пациенты включались в список пациентов с энцефалопатией, если они были госпитализированы в отделение интенсивной терапии по следующим диагнозам, которые были получены из медицинских записей: синдром Рея, кома по неизвестным причинам, судороги по неизвестным причинам, смерть по неизвестным причинам или ступор по неизвестным причинам.Два больничных контроля были сопоставлены с каждым случаем по возрасту (в пределах 6 месяцев), полу и дате поступления (в течение 30 дней), и у них были подтвержденные диагнозы, отличные от случаев. Два контрольных пункта по месту жительства из национального регистра рождений были сопоставлены с каждым случаем по возрасту (в пределах 1 месяца), полу и месту жительства (по зоне или по городу), и были живы в то время, когда пациенты были госпитализированы. В анализ были включены в общей сложности 45 случаев, 90 подобранных контрольных групп больниц и 90 подобранных контрольных групп по месту жительства.Истории прививок для случаев и контроля были получены в результате обширного поиска в национальном регистре иммунизации. В течение 1 месяца, предшествующего поступлению в больницу, 64%, 10% и 13% заболевших получили вакцину против дифтерии и столбнячного анатоксина соответственно. Оральная вакцина против полиомиелита вводилась одновременно с вакциной против дифтерии и столбняка в 51% случаев и 28% в контрольной группе; однако авторы не указали прямо, что другие прививки также не делались.Отношение шансов энцефалопатии в течение 1 месяца после введения вакцины против дифтерии и столбняка по сравнению с контрольной группой в больнице составило 291,9 (95% ДИ, 53,3–1 596,9), а по сравнению с контролем по месту жительства — 22,5 (95% ДИ, 8,2–62,1) . Авторы наблюдали повышенный риск, но пришли к выводу, что дизайн исследования был недостаточным, чтобы сделать вывод о причинно-следственной связи между введением вакцины против дифтерии и столбнячного анатоксина и энцефалопатией.

Yih et al. (2009) провели когортное исследование с участием пациентов (от 10 до 64 лет), зарегистрированных в семи организациях управляемой медицинской помощи (MCO), участвовавших в системе данных по безопасности вакцин (VSD) с августа 2005 по май 2008 года.В исследовании изучали возникновение нежелательных явлений (о которых сообщалось в амбулаторных, стационарных и отделениях неотложной помощи) после вакцинации Tdap. Облученная группа включала примерно 660 000 пациентов, которым была сделана вакцинация Tdap. Диагноз энцефалопатии, энцефалита и менингита был получен из медицинских карт и включен в анализ, если они имели место в течение 42 дней после вакцинации. Заболеваемость после вакцинации Tdap сравнивалась с заболеваемостью от 1 до 42 дней после вакцинации Td в популяции для сравнения в исторической группе VSD; это могло привести к смещению, если практика кодирования или частота фоновых заболеваний различались в двух когортах.Группа сравнения включала примерно 890 000 пациентов, которые получили вакцину Td с 2000 по 2004 год. Наблюдаемое количество случаев энцефалопатии-энцефалита-менингита в когорте Tdap (34 случая) было меньше, чем историческая когорта Td (40,33 случая), что привело к относительный риск 0,84 (доверительный интервал не указан). Авторы пришли к выводу, что риск энцефалопатии-энцефалита-менингита после вакцинации Tdap незначительно выше, чем риск после вакцинации Td, что дает только информацию о безопасности компонента бесклеточного коклюшного антигена.

Вес эпидемиологических данных

Greco et al. (1985) исследовали связь вакцины против дифтерии и столбняка с энцефалопатией; однако в 50 процентах рассмотренных случаев полиомиелит был перорально введен с вакциной против дифтерии и столбнячного анатоксина, и неясно, вводились ли одновременно какие-либо другие вакцины. Кроме того, определение случая включало широкий спектр диагнозов. В статье Yih et al. (2009) не обнаружили повышенного риска энцефалопатии-энцефалита-менингита после вакцинации Tdap по сравнению с историческими данными об этом нежелательном явлении после вакцинации Td, которые предоставили информацию только о безопасности компонента бесклеточного антигена коклюша..

Механистические доказательства

Комитет выявил пять публикаций, в которых сообщалось об энцефалите или энцефалопатии после введения вакцин, содержащих антигены дифтерии, столбнячный анатоксин и бесклеточные коклюшные антигены по отдельности или в комбинации.Четыре публикации не предоставили доказательств, выходящих за рамки временного диапазона (Casella et al., 2007; Ehrengut, 1986; Pollock and Morris, 1983; Sivertsen and Christensen, 1996). Кроме того, в двух публикациях также сообщалось о введении дополнительных вакцин, что затрудняло определение того, какая вакцина, если вообще была, могла быть провоцирующим событием (Casella et al., 2007; Ehrengut, 1986). Более того, Эренгут (1986) сообщил, что один пациент заболел за 1 неделю до вакцинации. Эти публикации не добавили веса механистическим свидетельствам.

Ниже описывается одна публикация, в которой сообщаются клинические, диагностические или экспериментальные данные, которые внесли свой вклад в весомость механистических доказательств.

Schwarz et al. (1988) описали 21-летнего мужчину с головной болью, помутнением сознания и тремором через 7 дней после введения вакцины столбнячного анатоксина и противостолбнячного антитоксина во время лечения ушибов и разрывов локтя. Два дня спустя пациент не реагировал на боль и находился в коме.Физикальное обследование выявило отрицательные зрачковые и роговичные рефлексы, расходящийся взгляд, неадекватное спонтанное дыхание, самопроизвольную позу разгибателей и признаки менингизма. Пациент выздоровел после лечения дексаметазоном, амидопирином, гентамицином, мезлоциллином и иммуноглобулином. Два с половиной года спустя пациенту была введена вакцина против столбнячного анатоксина во время лечения открытых повреждений конечностей. Через восемь дней после вакцинации у пациента появились признаки острого синдрома среднего мозга, аналогичные первому эпизоду.Пациент выздоровел после аналогичного лечения, полученного во время первого эпизода. До первого эпизода пациент без происшествий получил семь прививок от столбнячного анатоксина.

Вес механистических доказательств

В редких случаях энцефалит и энцефалопатия были зарегистрированы как осложнения инфекции Corynebacterium diphtheriae и Bordetella pertussis , соответственно (MacGregor, 2010; Waters and Halperin, 2010). Кроме того, в спинномозговой жидкости (CSF) пациентов с коклюшной энцефалопатией наблюдались высокие титры антител к токсину коклюша и нитчатому гемагглютинину, что указывает на то, что специфические антигены коклюша могут пересекать гематоэнцефалический барьер и напрямую влиять на центральную нервную систему (Waters and Halperin , 2010).Комитет рассматривает последствия естественной инфекции как один из типов механистических доказательств.

Публикация, описанная выше, не представила клинических доказательств, достаточных для того, чтобы комитет пришел к выводу, что вакцина против столбнячного анатоксина может быть одной из причин энцефалита или энцефалопатии. Симптомы, описанные в упомянутых выше публикациях, согласуются с симптомами, ведущими к диагнозу энцефалита или энцефалопатии, но единственным доказательством, которое можно отнести к вакцине, было рецидивирование симптомов после повторного введения вакцины.Т-клетки и активация комплемента могут способствовать развитию энцефалита и энцефалопатии; однако в публикациях не было доказательств связи этих механизмов с вакциной, содержащей дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид или бесклеточный коклюш.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между вакциной столбнячного анатоксина и энцефалитом или энцефалопатией как слабые на основании одного случая .

Комитет оценивает механистические доказательства связи между дифтерийным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и энцефалитом или энцефалопатией как слабые, основываясь на знаниях о естественной инфекции .

Причинно-следственная связь

Вывод 10.1: Доказательства недостаточны, чтобы принять или отвергнуть причинно-следственную связь между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и энцефалитом .

Заключение 10.2: Доказательств недостаточно, чтобы принять или отвергнуть причинную связь между дифтерийным анатоксином, столбнячным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и энцефалопатией .

ИЗБИРАТЕЛЬСТВА

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел 14 исследований для оценки риска приступов после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюша по отдельности или в комбинации.Десять исследований (DuVernoy and Braun, 2000; Geier, Geier, 2001, 2002, 2004; Gold et al., 1999; Kuno-Sakai, Kimura, 2004; Le Saux et al., 2003; Rosenthal et al., 1996; Stetler et al., 1985; Zielinski and Rosinska, 2008) не рассматривались в качестве эпидемиологических данных, поскольку они предоставили данные из пассивных систем эпиднадзора и не содержали невакцинированных групп для сравнения. Одно контролируемое исследование (Crovari et al., 1984) имело очень серьезные методологические ограничения, которые не позволили включить его в эту оценку.Исследование случай-контроль, проведенное Crovari et al. (1984) предоставили неадекватную информацию о том, как были установлены случаи заболевания, и неправильно сочетали симптомы комы и припадков.

Три оставшихся контролируемых исследования (Andrews et al., 2007; Huang et al., 2010; Yih et al., 2009) внесли свой вклад в усиление эпидемиологических данных и описаны ниже.

Эндрюс и др. (2007) провели самостоятельное исследование серии случаев у детей (от 28 дней до 17 лет) с диагнозом судорожные припадки с ноября 1999 по сентябрь 2003 года в Соединенном Королевстве.Случаи были идентифицированы с использованием диагностических кодов припадков, содержащихся в административных данных больниц из Лондона и Юго-Восточного регионов. Данные больниц были связаны с информацией о вакцинации в базах данных по детскому здоровью из тех же регионов. Участники исследования были разделены на три возрастные группы: 28–365 дней (младенцы), 1 год (малыши) и 2–17 лет (дети). Случаи были исключены из анализа, если им была сделана вакцинация вне рекомендованного возрастного диапазона; в этот период вакцины DT и Td были рекомендованы детям в возрасте от 2 до 17 лет.Три периода риска были определены как 0–3 дня, 4–7 дней и 8–14 дней после вакцинации и сравнивались с фоновым риском судорог среди участников исследования (за исключением 7-дневного периода до вакцинации). В общей сложности 788 участников в возрастной группе от 2 до 17 лет сообщили о 862 приступах за период исследования. Относительный риск судорог в течение 0–3 дней после введения вакцины DT или Td составлял 2,87 (95% ДИ, 0,70–11,75), в течение 4–7 дней — 1,13 (95% ДИ, 0,14–8,94), в течение 8–14 дней. было 0.60 (95% ДИ, 0,07–4,80), а в течение 0–14 дней — 1,33 (95% ДИ, 0,44–4,00). Авторы не обнаружили повышенного риска судорог после вакцинации DT или Td в возрастной группе от 2 до 17 лет, но отметили, что доверительные интервалы были широкими.

Исследование Yih et al. (2009) подробно описан в разделе об энцефалите или энцефалопатии. Это когортное исследование сравнивало частоту приступов после вакцинации Tdap с исторической популяцией сравнения Td. Наблюдаемое количество приступов в когорте Tdap (34 случая) было меньше, чем в исторической когорте Td (40.35 событий), что привело к относительному риску 0,84 (доверительный интервал не указан). Авторы пришли к выводу, что риск судорог после вакцинации Tdap незначительно выше, чем риск после вакцинации Td, что дает только информацию о безопасности компонента бесклеточного коклюшного антигена.

Huang et al. (2010) провели ретроспективное когортное исследование детей (от 6 недель до 23 месяцев), включенных в семь МСО, участвовавших в VSD с 1997 по 2006 год.Детей с диагнозом судорожные припадки выявляли с использованием кодов Международной классификации болезней (МКБ-9) 9-го пересмотра для определения припадков, припадков у новорожденных, простых лихорадочных припадков, сложных лихорадочных припадков, других припадков, эпилепсии и миоклонуса. Мероприятия ограничивались посещениями стационаров и отделений неотложной помощи, которые могли пропустить приступы, требующие только посещения врача. Информация о вакцинации была получена из автоматизированных систем отслеживания иммунизации МКО. Наблюдение за участниками началось в возрасте 6 недель и продолжалось до 23 месяцев, выхода из MCO, смерти или 31 декабря 2006 г., в зависимости от того, что произошло раньше.Всего в анализ были включены 433 654 ребенка, получившие 1 343 067 доз вакцины DTaP в течение периода исследования. Период воздействия человека на человека был определен как от 0 до 3 дней после вакцинации DTaP, а оставшееся наблюдаемое время человека было классифицировано как необработанное. Когортный анализ интервалов риска сравнивал все индивидуально-время, подвергшееся воздействию, с человеком-временем, не подвергавшимся воздействию, с поправкой на множество факторов (MCO, пол, календарный год, сезон, возраст и получение MMR или MMRV в течение 8–14 дней). Перекрестный анализ случаев, в который были включены только дети с диагнозом судорожных припадков, сопоставил период облучения каждого пациента с периодом без воздействия для того же пациента и скорректирован с учетом нескольких факторов (календарный год, сезон, возраст и получение MMR или MMRV в пределах 8–14 лет). дней).Скорректированный относительный риск судорог в течение 0–3 дней после вакцинации DTaP для всех доз составил 0,87 (95% ДИ, 0,72–1,05) для анализа интервалов риска и 0,91 (95% ДИ, 0,75–1,10) для перекрестного случая. анализ. Авторы пришли к выводу, что введение DTaP не связано со значительным повышением риска судорог в течение 0–3 дней после вакцинации. Стратификация по дозе и интервалу поствакцинального риска не изменила ассоциации, которая осталась несущественной.

Вес эпидемиологических данных

Только одно исследование (Huang et al., 2010) исследовали связь вакцинации DTaP и приступов; это исследование не обнаружило связи. Исследование Andrews et al. (2007) не обнаружили связи приступов с вакциной DT или Td у детей в возрасте ≥ 2 лет, но, поскольку доверительные интервалы были широкими, нельзя было исключить клинически значимую связь. В статье Yih et al. (2009) не обнаружили повышенного риска судорог после вакцинации Tdap по сравнению с историческими данными об этом нежелательном явлении после вакцинации Td, которые предоставили только информацию о безопасности компонента бесклеточного коклюшного антигена.Хотя в исследованиях не было обнаружено связи между формами вакцины DTaP и приступами, истинная связь могла быть упущена, если для вакцинации отбирались только здоровые дети, что снижало риск лихорадки от фоновых инфекций. См. Краткое изложение исследований, которые внесли весомый вклад в эпидемиологические данные.

ТАБЛИЦА 10-2

Исследования, включенные в совокупность эпидемиологических данных по вакцинам и изъятиям, содержащим анатоксин дифтерии, столбнячный анатоксин и бесклеточный коклюш.

Комитет имеет ограниченное доверие к эпидемиологическим данным, основанным на трех исследованиях, которым не хватало достоверности и точности, для оценки связи между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и приступами .

Механистические доказательства

Комитет выявил 20 публикаций, в которых сообщалось о развитии судорог после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного, столбнячного или бесклеточного коклюша по отдельности или в комбинации.Cizewska с коллегами (1981) сообщили об изменениях электроэнцефалограммы после введения вакцины против дифтерии и столбняка, но не сообщили о каких-либо припадках. Остальные публикации не предоставили доказательств, выходящих за рамки временного диапазона (Berkovic et al., 2006; Decker and Edwards, 1996; Decker et al., 1995; Greco et al., 1996; Hamidon and Raymond, 2003; Herini et al., 2010; Knuf et al., 2006; McIntosh et al., 2010; Miyake et al., 2001; Netterlid et al., 2009; Pollock and Morris, 1983; Pollock et al., 1984; Preziosi et al., 1997; Рамзи и др., 1994; Сато и Ватанабэ, 1997; Schmitt et al., 1996; Stehr et al., 1998; Убералл и др., 1997; Циммерман и Пеллитери, 1994). Кроме того, в двух публикациях сообщалось о пациентах, которые либо заболели во время вакцинации, либо об инфекции, диагностированной на следующий день после вакцинации (Knuf et al., 2006; Satoh and Watanabe, 1997). Публикации не добавляли веса механистическим свидетельствам.

Вес механистических доказательств

Судороги являются наиболее частым осложнением инфицирования Bordetella pertussis (Waters and Halperin, 2010).Кроме того, высокие титры антител к компонентам коклюша в спинномозговой жидкости указывают на то, что специфические для коклюша антигены могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и напрямую влиять на центральную нервную систему (Waters and Halperin, 2010). Комитет рассматривает последствия естественной инфекции как один из типов механистических доказательств.

Симптомы, описанные в упомянутых выше публикациях, соответствуют симптомам, ведущим к постановке диагноза судорог. В некоторых случаях лихорадка может способствовать развитию судорог; однако в публикациях не было доказательств связи этих механизмов с вакциной, содержащей дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид или бесклеточный коклюш.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между бесклеточной коклюшной вакциной и приступами как слабые, основываясь на знаниях о естественной инфекции .

Комитет оценивает механистические доказательства связи между вакциной против дифтерийного анатоксина или столбнячного анатоксина и припадками как недостающие .

Заключение о причинно-следственной связи

Заключение 10.4: Доказательств недостаточно, чтобы принять или отвергнуть причинно-следственную связь между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и приступами .

МНОЖЕСТВЕННЫЙ СКЛЕРОЗ У ВЗРОСЛЫХ

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел пять исследований для оценки риска возникновения (дата появления первых симптомов) рассеянного склероза (РС) у взрослых после введения вакцин, содержащих дифтерийный анатоксин и столбнячный анатоксин. антигены по отдельности или в комбинации. Три контролируемых исследования (Kurtzke et al., 1997; Lauer and Firnhaber, 1990; Pekmezovic et al., 2004) имели очень серьезные методологические ограничения, которые препятствовали их включению в эту оценку.Курцке и др. (1997) включили контрольную группу (члены семьи или соседи больных), которые могли внести систематическую ошибку отбора, и информация о вакцинации, представленная в анкете самоотчета, не была подтверждена. Контрольная группа, использованная в исследовании Lauer et al. (1990) был ошибочным, и авторы, возможно, выбрали группу с большей или меньшей вероятностью получить вакцину. Исследование случай-контроль, проведенное Pekmezovic et al. (2004) использовали неадекватную контрольную группу, в которую входили пациенты с другими различными неврологическими расстройствами.

Два оставшихся контролируемых исследования (DeStefano et al., 2003; Hernan et al., 2004) были включены в массу эпидемиологических данных и описаны ниже.

Исследование DeStefano et al. (2003) подробно описан в разделе о неврите зрительного нерва. В этом исследовании случай-контроль оценивалась связь между вакцинацией столбнячным анатоксином и рассеянным склерозом или невритом зрительного нерва с использованием данных трех ОПЗ, участвовавших в ДМЖП. Анализ MS включал 332 случая и 722 контроля. Несмотря на большое количество случаев и контролей, в исследовании был отмечен высокий уровень самооценки вакцинации за пределами системы ОПЗ (38 процентов случаев и 30 процентов контрольной группы), которые не могли быть проверены, что могло привести к смещению результатов.Отношение шансов для тех, кто когда-либо был вакцинирован столбнячным анатоксином или Td до начала рассеянного склероза, составлял 0,6 (95% ДИ, 0,4–0,8). Авторы обнаружили, что вакцинация столбнячным анатоксином связана со значительным снижением риска развития рассеянного склероза у взрослых.

Hernan et al. (2004) использовали базу данных исследований общей практики (GPRD) для проведения вложенного исследования «случай-контроль». Были отобраны случаи с подтвержденным диагнозом рассеянного склероза с 1993 по 2000 год и минимум 3 года наблюдения в базе данных, которые были сопоставлены с контрольными случаями по возрасту (в пределах 1 года), полу, общей практике и дате присоединения к практике ( в течение 1 года).В исследование были включены 163 случая и 1604 контрольной группы. Дата появления первых симптомов рассеянного склероза и вакцинация против столбнячного анатоксина были указаны в медицинской карте. Показатели вакцинации были очень низкими среди случаев и контроля (11,7 процента и 17,4 процента, соответственно), что увеличивало вероятность того, что субъекты, выбранные для вакцинации, существенно различались. Отношение шансов развития рассеянного склероза в течение 3 лет после иммунизации против столбнячного анатоксина составило 0,6 (95% ДИ, 0,4–1,0). Авторы пришли к выводу, что вакцинация столбнячным анатоксином не связана с повышенным риском развития рассеянного склероза у взрослых.

Вес эпидемиологических данных

Ни одно из двух исследований «случай-контроль», рассмотренных при оценке эпидемиологических данных, не выявило связи между вакциной против столбнячного анатоксина и началом рассеянного склероза у взрослых. Однако есть некоторые опасения по поводу дизайна и анализа исследования. ДеСтефано и др. (2003) не определяли конкретное время воздействия и не имели краткосрочной оценки в своем первичном анализе. Авторы выполнили вторичный анализ с учетом времени вакцинации столбнячным анатоксином (<1 года, 1–5 лет и> 5 лет) по отношению к началу рассеянного склероза, который не показал значимой связи, но они не указали, как они справились со сроком вакцинации для тех, кто получил более одной вакцины против столбнячного анатоксина до начала рассеянного склероза или когда противостолбнячный анатоксин вводился в сочетании с другими вакцинами.Hernan et al. (2004) рассматривали фиксированное время воздействия в 3 года в пределах начала рассеянного склероза, но не представили результатов какого-либо субанализа, учитывающего время вакцинации столбнячным анатоксином. Кроме того, показатели вакцинации среди больных и контрольной группы были очень низкими. Учитывая эти ограничения исследования и небольшое количество исследований, комитет имеет ограниченную уверенность в общих доказательствах. См. Краткое изложение исследований, которые внесли весомый вклад в эпидемиологические данные.

ТАБЛИЦА 10-3

Исследования, включенные в совокупность эпидемиологических данных по вакцинам, содержащим дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид и бесклеточный коклюш, и появлению рассеянного склероза у взрослых.

Комитет имеет ограниченное доверие к эпидемиологическим данным, основанным на двух исследованиях, которым не хватало достоверности и точности, для оценки связи между вакциной против дифтерийного анатоксина или столбнячного анатоксина и началом рассеянного склероза у взрослых .

Эпидемиологические данные недостаточны или отсутствуют для оценки связи между бесклеточной коклюшной вакциной и возникновением рассеянного склероза у взрослых .

Механистические доказательства

Комитет обнаружил одну публикацию, в которой сообщалось о начале рассеянного склероза у взрослых после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина и столбнячного анатоксина по отдельности или в комбинации.Публикация не предоставила доказательств, выходящих за рамки временного (Rogalewski et al., 2007). Кроме того, пациенту была сделана вакцинация против гепатита B, гепатита A и полиовируса одновременно, что затрудняло определение того, какая вакцина, если таковая была, могла быть провоцирующим событием. Кроме того, комитет выявил две публикации, в которых изучали, могут ли антитела против столбнячного анатоксина и дифтерийного анатоксина прогнозировать развитие рассеянного склероза (Massa et al., 2009; Salmi et al., 1981).Публикации не обнаружили разницы между уровнем антител против столбнячного анатоксина и дифтерийного анатоксина между случаями рассеянного склероза и подобранной контрольной группой. Публикации не добавляли веса механистическим свидетельствам.

Вес механистических доказательств

Симптомы, описанные в упомянутой выше публикации, согласуются с симптомами, ведущими к диагнозу РС. Аутоантитела, Т-клетки и молекулярная мимикрия могут способствовать развитию симптомов рассеянного склероза; однако в публикации не было представлено доказательств связи этих механизмов с вакцинами, содержащими дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид или бесклеточный коклюш.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между дифтерийным анатоксином, столбнячным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и возникновением рассеянного склероза у взрослых как недостающие .

Причинно-следственная связь

Вывод 10.10: Доказательств недостаточно, чтобы принять или отвергнуть причинно-следственную связь между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и возникновением рассеянного склероза у взрослых .

АНАФИЛАКСИС

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел восемь исследований для оценки риска анафилаксии после введения вакцин, содержащих дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид или бесклеточные коклюшные антигены по отдельности или в комбинации. Эти восемь исследований (Bohlke et al., 2003; Gold et al., 1999; Jackson et al., 2009; Jacobs et al., 1982; Korger et al., 1986; Kuno-Sakai and Kimura, 2003; Nakayama et al., ., 1999; Thierry-Carstensen et al., 2004) не были приняты во внимание в качестве эпидемиологических данных, поскольку они предоставили данные из систем пассивного эпиднадзора или не содержали невакцинированных групп для сравнения.

Вес эпидемиологических данных

Эпидемиологические данные недостаточны или отсутствуют для оценки связи между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и анафилаксией .

Механистические доказательства

Комитет выявил 11 публикаций, описывающих клинические, диагностические или экспериментальные доказательства анафилаксии после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина, столбнячного анатоксина и бесклеточные коклюшные антигены по отдельности или в комбинации.В двух публикациях сообщалось о временной связи между введением вакцины, содержащей столбняк, и развитием симптомов, но комитет не считал симптомы окончательной анафилаксией (Bohlke et al., 2003; Chanukoglu et al., 1975). В четырех публикациях сообщалось об анафилаксии после вакцинации, но не указывались временные рамки между вакцинацией и развитием симптомов (Nakayama and Onoda, 2007; Peng and Jick, 2004; Pollock and Morris, 1983; Thierry-Carstensen et al., 2004).Эти публикации не добавили веса механистическим свидетельствам.

Ниже описаны пять публикаций, которые внесли весомый вклад в механистические доказательства.

Bhatia (1985) описал 12-летнего мальчика с глубокой раной на нижней конечности. Из-за семейного анамнеза аллергии внутрикожно вводили тестовую дозу в разведении 1:10 столбнячного анатоксина. В течение нескольких минут у пациента появилась местная боль и зуд, переходящие в генерализованную крапивницу, учащенный нитевидный пульс и сильный бронхоспазм.

Билык и Дубчик (1978) описали случай 38-летнего пациента с разрывом правой руки. Через две-три минуты после приема очищенного и адсорбированного столбнячного анатоксина у пациента появилось головокружение, шум в ушах, тошнота, рвота, эритематозная кожная сыпь, тахикардия и затрудненное дыхание.

Мандал и его коллеги (1980) описали случай 21-летней женщины (случай 1) с возбуждением, зудом сначала языка, а затем всего тела, ощущением тепла, затрудненным дыханием с хрипами, стеснением в носу. горло с изменением голоса, боль в пояснице и животе, эритема и отек лица и шеи, а также крапивница на конечностях через 2–3 минуты после приема второй дозы вакцины столбнячного анатоксина.

Mansfield и его коллеги (1986) описывают два случая анафилаксии после воздействия вакцины против столбняка. Случай 1 описывает 33-летнюю женщину с тяжелой анафилактической реакцией, включающей свистящее дыхание, отек лица и периферическую крапивницу, через 5 минут после кожного укола на полноценный столбнячный анатоксин. Пациент лечился адреналином, кортикостероидами и антигистаминными препаратами. Кроме того, в возрасте 4 лет у пациента появилась крапивница и лихорадка после приема столбнячного анатоксина и столбнячного антитоксина.Случай 2 (случай 3 в публикации) описывает 23-летнего мужчины с сильной атопией, который потерял сознание после хрипов и генерализованного зуда после кожного укола с применением полноценного столбнячного анатоксина.

Залога и Чернов (1982) сообщили о случае 20-летнего мужчины с одышкой, хрипом, головокружением, стридором и потерей сознания в течение нескольких минут после приема очищенного жидкого столбнячного анатоксина. Пациент выздоровел после лечения двумя дозами адреналина и гидрохлорида дифенгидрамина.

Вес механистических доказательств

Публикации, описанные выше, представили клинические доказательства, достаточные для того, чтобы комитет пришел к выводу, что вакцина была одной из причин анафилаксии после введения вакцины столбнячного анатоксина. Клинические описания устанавливают прочную временную взаимосвязь между введением вакцины столбнячного анатоксина и анафилаксией. Кроме того, в двух публикациях сообщалось о развитии симптомов после кожного укола или внутрикожного тестирования с использованием полной силы или разбавления вакцины столбнячного анатоксина, что свидетельствует о наличии IgE к одному или нескольким компонентам вакцины.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между вакциной столбнячного анатоксина и анафилаксией как сильную на основании шести случаев, демонстрирующих временность и клинические симптомы, соответствующие анафилаксии .

Комитет оценивает механистические доказательства связи между дифтерийным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и анафилаксией как недостающие .

Заключение о причинно-следственной связи

Заключение 10.17: Доказательства убедительно подтверждают причинную связь между вакциной столбнячного анатоксина и анафилаксией .

Заключение 10.18: Доказательств недостаточно, чтобы принять или отвергнуть причинно-следственную связь между дифтерийным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и анафилаксией .

АРТРОПАТИЯ

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел три исследования для оценки риска артропатии после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина и столбнячного анатоксина по отдельности или в комбинации.Одно исследование (Stetler et al., 1985) не рассматривалось в качестве эпидемиологических данных, поскольку оно предоставило данные из пассивной системы эпиднадзора и не содержало невакцинированной популяции для сравнения.

Два контролируемых исследования (Bengtsson et al., 2010; Pattison et al., 2008) были включены в массу эпидемиологических данных и описаны ниже.

Pattison et al. (2008) провели исследование случай-контроль с участием 98 пациентов с псориатическим артритом и 163 контрольных больных псориазом в Соединенном Королевстве.Случаи заболевания были выявлены в ходе общенациональной кампании и подтверждены местными консультантами-ревматологами, в то время как контрольные группы были набраны из клиники псориаза при дерматологическом центре больницы Хоуп, Солфорд. Анкета самоотчета была разослана пациентам и контрольной группе для оценки воздействия за 10 лет до начала заболевания; 64,9 процента случаев и 50,0 процента контрольных респондентов ответили на анкету. Авторы сообщили о повышенном риске псориатического артрита после вакцинации столбнячным анатоксином (OR, 1.91; 95% ДИ, 1,0–3,7).

Bengtsson et al. (2010) провели исследование «случай-контроль» среди взрослых, проживающих в некоторых частях Швеции с мая 1996 года по июнь 2006 года. Случаи заболевания были диагностированы ревматологом как ревматоидный артрит и выявлены в отделениях ревматологии в Швеции. Контроли были отобраны из национального реестра населения и сопоставлены со случаями по возрасту, полу и месту проживания. Пациентам и контрольной группе был разослан вопросник, чтобы сообщить истории вакцинации за 5 лет до начала заболевания.В общей сложности 1998 (95 процентов) случаев и 2252 (81 процент) контрольных пациентов заполнили анкету и были включены в анализ. Основным недостатком исследования было то, что в нем не использовалась независимая проверка сообщаемых иммунизаций, а прошлые исследования показали, что многие люди не ведут тщательный письменный учет и не имеют точных воспоминаний о прошлых иммунизациях. Отношение шансов для диагностики ревматоидного артрита в течение 5 лет после введения вакцины столбнячного анатоксина составило 1,0 (95% ДИ, 0.8–1,2), а вакцина против дифтерии — 1,0 (95% ДИ 0,7–1,4). Авторы пришли к выводу, что вакцинация против столбняка или дифтерии не увеличивает риск ревматоидного артрита. По всей видимости, комбинированные вакцины с коклюшным антигеном не изучались.

Вес эпидемиологических данных

Два вышеописанных исследования имели серьезные ограничения и низкую точность. Одно исследование Pattison et al. (2008) обнаружили связь с вакциной столбнячного анатоксина у небольшой подгруппы — людей с псориазом; таким образом, результаты не могут быть распространены на всех взрослых.Исследование Bengtsson et al. (2010) не обнаружили связи со столбнячным анатоксином или вакциной против дифтерии, но для определения статуса иммунизации он полагался на самоотчет субъекта. Кроме того, не проводилась оценка воздействия антигена коклюша, который является компонентом многих вакцин против дифтерии и столбнячного анатоксина, вводимых в Соединенных Штатах. Комитет не выявил каких-либо контролируемых исследований, в которых изучались бы риск артрита и вакцины DTaP, или риск артралгии и вакцин, содержащих столбнячный анатоксин.Таким образом, эпидемиологические данные имеют узкую направленность. См. Краткое изложение исследований, которые внесли весомый вклад в эпидемиологические данные.

ТАБЛИЦА 10-4

Исследования, включенные в совокупность эпидемиологических данных по вакцинам, содержащим дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид и бесклеточный коклюш, и артропатии.

Комитет имеет ограниченное доверие к эпидемиологическим данным, основанным на двух исследованиях, которым не хватало достоверности и точности, для оценки связи между вакциной против дифтерийного или столбнячного анатоксина и хроническим артритом .

Эпидемиологические данные недостаточны или отсутствуют для оценки связи между бесклеточной коклюшной вакциной и артропатией .

Механистические доказательства

Комитет выявил 12 публикаций, в которых сообщалось об артропатии после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюша по отдельности или в комбинации. Sidebotham и Lenton (1996) не предоставили клинических, диагностических или экспериментальных доказательств причинно-следственной связи, включая латентный период между введением вакцины против дифтерии и столбнячного анатоксина и развитием болей в суставах после вакцинации.Одиннадцать публикаций не предоставили доказательств, выходящих за рамки временного диапазона (Aksu et al., 2006; Cassidy et al., 2005; David et al., 2006; Gasparini et al., 2010; Hong et al., 2000; Jawad and Scott, 1989; Kaul et al., 2002; Pichichero et al., 2005; Pou et al., 2008; Sahin et al., 2009; Zimmerman, Pellitieri, 1994). Кроме того, в четырех публикациях сообщалось о сопутствующем введении вакцин, что затрудняло определение того, какая вакцина, если вообще была, могла быть провоцирующим событием (Aksu et al., 2006; Cassidy et al., 2005; Гаспарини и др., 2010; Поу и др., 2008). Публикации не добавляли веса механистическим свидетельствам.

Вес механистических доказательств

Симптомы, описанные в упомянутых выше публикациях, соответствуют симптомам артропатии. Аутоантитела, Т-клетки, активация комплемента, иммунные комплексы и инфекция могут способствовать артропатии; однако в публикациях не было доказательств связи этих механизмов с вакциной, содержащей дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид или бесклеточный коклюш.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между дифтерийным анатоксином, столбнячным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и артропатией как недостающие .

Причинно-следственная связь

Заключение 10.21: Доказательств недостаточно, чтобы принять или отвергнуть причинно-следственную связь между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и артропатией .

ДИАБЕТ ТИПА 1

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел пять исследований для оценки риска диабета 1 типа после введения вакцин, содержащих дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин и бесклеточные коклюшные антигены по отдельности или в комбинации.Эти пять контролируемых исследований (Blom et al., 1991; DeStefano et al., 2001; Hviid et al., 2004; Klein et al., 2010; Patterson, 2000) внесли свой вклад в усиление эпидемиологических данных и описаны ниже.

Blom et al. (1991) провели исследование случай-контроль у детей с диабетом (от 0 до 14 лет), включенных в Шведский регистр детского диабета с сентября 1985 по август 1986 года. В общей сложности 393 ребенка с диабетом 1 типа были сопоставлены с 786 контрольными детьми (два контроль для каждого случая, сопоставленный по возрасту, полу и стране) из официального шведского регистра населения.Даты вакцинации были определены из анкет, которые были отправлены родителям заболевших и их контрольной группе в течение 4 недель после постановки диагноза заболевания. Анкеты были возвращены для 86 процентов случаев и 67 процентов контрольных. Систематических различий в возрасте, поле и категориях округа у тех, кто вернул анкету, и у тех, кто не вернул, не было, но другие факторы, которые не были указаны в исследовании, могут свидетельствовать о смещении отбора. Данные самоотчета о вакцинации сравнивались с записями о вакцинации из местных детских медицинских центров и школьных медицинских пунктов.Авторам удалось подтвердить статус вакцинации в 88,5% и 82,1% случаев и контрольной группы, соответственно. Поскольку отношение относительного риска совпадающих и несовпадающих данных оставалось близким к 1, совпадение наблюдений и контроля было удалено, чтобы избежать потери информации во время анализа. Отношение шансов для диагноза диабета 1 типа в любое время после вакцинации комбинированной вакциной против дифтерии и столбнячного анатоксина составляет 0,96 (95% ДИ, 0,71–1,30), а для вакцины против столбняка — 0,96 (95% ДИ, 0,0.70–1.31). Авторы пришли к выводу, что комбинированная вакцинация против дифтерии и столбнячного анатоксина или вакцинация против столбнячного анатоксина не увеличивает риск диабета 1 типа у детей.

Patterson et al. (2000) провели исследование случай-контроль у детей (до 15 лет) с диабетом 1 типа, включенных в семь центров, участвующих в Европейской группе по диабету: этиология детского диабета на эпидемиологической основе (EURODIAB ACE) с 1989 по 1995 год. Контроли отбирались в каждом центре из регистров населения, списков врачей общей практики или школьных списков и сопоставлялись со случаями по возрасту.Из 1028 случаев и 3044 человек из контрольной группы, приглашенных для участия в исследовании, ответили 900 (87,5%) и 2302 (75,6) соответственно. Авторы не предоставили никакой информации о не ответивших. Данные о вакцинации были получены из бесед с родителями или анкетирования, в зависимости от центра, и были подтверждены официальными записями или брошюрами по охране здоровья детей в 74 процентах случаев и 78 процентах контрольных. Дата постановки диагноза была назначена каждому контролю на основе середины периода набора для соответствующего ребенка с диабетом.Подход Mantel Haenszel использовался для стратификации анализа по центрам; отношение шансов для диагноза диабета 1 типа в любое время после вакцинации столбнячным анатоксином составляло 1,20 (95% ДИ, 0,66–2,19), а в любое время после вакцинации против дифтерийного анатоксина — 1,09 (95% ДИ, 0,62–1,93). Анализ логистической регрессии был использован для корректировки смешивающих переменных; отношение шансов для диагноза диабета 1 типа в любое время после вакцинации против столбнячного анатоксина составляло 1,56 (95% ДИ, 0,73–3,33), а в любое время после вакцинации против дифтерийного анатоксина — 1.27 (95% ДИ, 0,63–2,56). Авторы пришли к выводу, что введение вакцины против столбнячного или дифтерийного анатоксина не увеличивает риск развития диабета 1 типа у детей.

DeStefano et al. (2001) провели исследование «случай-контроль» у детей (от 10 месяцев до 10 лет), зарегистрированных в четырех ОПЗ, участвующих в VSD. В анализ были включены в общей сложности 252 случая диабета типа 1 и 768 подобранных контролей. Для исследования требовалось, чтобы участники родились в период с 1988 по 1997 год, были зарегистрированы в ОПЗ с рождения и постоянно регистрировались в течение первых 6 месяцев жизни.Кроме того, пациенты должны были быть зарегистрированы как минимум за 12 месяцев до постановки диагноза диабета, за исключением случаев, когда диагноз был поставлен до 12 месяцев. Дата указателя случая была определена как первая дата диагноза диабета типа 1 в медицинской карте; контрольной группе была присвоена та же индексная дата, что и в соответствующем случае. По крайней мере, три контрольной группы были сопоставлены с каждым случаем по полу, дате рождения (в течение 7 дней), HMO и продолжительности регистрации в HMO (до даты индекса). Обученные составители карт получали полные истории вакцинации из медицинских записей случаев и контрольной группы.Бесклеточная вакцинация против коклюша была введена в более поздние годы исследования, и только 23 процента больных и контрольных больных получили вакцину. Были представлены результаты двух моделей условной логистической регрессии: модель 1 стратифицирована соответствующими переменными; модель 2 стратифицирована соответствующими переменными и расой, этнической принадлежностью и семейным анамнезом диабета 1 типа (дополнительные переменные также получены из медицинских записей). Отношение шансов для диагностики диабета в любое время после бесклеточной вакцинации от коклюша с использованием модели 1 было равно 0.92 (95% ДИ, 0,53–1,57), а с использованием модели 2 — 1,12 (95% ДИ, 0,63–1,99). Авторы пришли к выводу, что вакцинация бесклеточным коклюшем не увеличивает риск развития диабета 1 типа у детей.

Hviid et al. (2004) провели ретроспективное когортное исследование детей, родившихся с января 1990 г. по декабрь 2000 г. и проживавших в Дании до декабря 2001 г. (конец периода исследования). Участники были идентифицированы в Датской системе регистрации актов гражданского состояния и связаны с информацией о диагнозе диабета 1 типа в Датском национальном больничном регистре и данными о вакцинации Национального совета здравоохранения.За детьми наблюдали с момента рождения и исключали из исследования при первом появлении интересующего результата. Результаты исследования включали диагноз диабета 1 типа, потерю для последующего наблюдения или эмиграцию, достижение 12-летнего возраста и смерть. Статус вакцинации считался переменной, изменяющейся во времени, и классифицировался в соответствии с количеством введенных доз (ноль, одна, две или три дозы каждой вакцины). Всего в исследование было включено 739 694 ребенка, из которых 16 421 были преждевременно исключены из анализа из-за потери наблюдения, эмиграции или смерти.Коэффициент частоты диагноза диабета 1 типа в любое время после хотя бы одной дозы комбинированной вакцины DTaP-IPV (по сравнению с невакцинированными) составлял 0,96 (95% ДИ 0,71–1,30). В исследовании также оценивалась частота диагнозов диабета через 1, 2, 3, 4 и> 4 лет после вакцинации DTaP-IPV и не было обнаружено значительных различий. Авторы пришли к выводу, что вакцинация DTaP-IPV не увеличивает риск развития диабета 1 типа у детей.

Klein et al. (2010) провели когортное исследование с участием детей (от 10 до 18 лет), включенных в план медицинского обслуживания Kaiser Permanente Северной Калифорнии (NCKP).Дети, получившие вакцинацию Tdap в период с сентября 2005 г. по декабрь 2006 г., были включены в анализ и контролировались на предмет диагноза диабета 1 типа в течение 6 месяцев после вакцинации (заканчивающейся в июне 2007 г.). Для выявления новых случаев диабета в течение года до вакцинации в медицинских записях не должно быть никаких диагнозов. Исследование выявило историческую когорту сравнения NCKP, которая получала вакцинацию Td с июня 2002 г. по сентябрь 2005 г., и была сопоставлена ​​с когортой Tdap по возрасту, полу, географическому положению и сезону вакцинации.Каждая когорта включала 12 509 детей, всего 25 018 участников исследования. Соответствующее отношение шансов для диагноза диабета 1 типа в течение 6 месяцев после вакцинации Tdap (по сравнению с диабетом 1 типа в течение 6 месяцев после вакцинации Td) составило 0,333 (95% ДИ, 0,006–4,151). Однако только одно событие и три события диабета наблюдались в когортах Tdap и Td соответственно, что привело к низкой статистической мощности для выявления ассоциации. Авторы пришли к выводу, что вакцинация Tdap не увеличивает риск развития диабета 1 типа у детей по сравнению с вакцинацией Td, которая дает только информацию о безопасности компонента бесклеточного коклюшного антигена.

Вес эпидемиологических данных

В пяти обсервационных исследованиях неизменно сообщается об отсутствии повышенного риска диабета 1 типа после вакцинации дифтерийным анатоксином, столбнячным анатоксином и бесклеточными коклюшными антигенами по отдельности или в комбинации; два исследования имели незначительные ограничения (Patterson et al., 2000; Hviid et al., 2004). Пять исследований имели относительно большие размеры выборки и были репрезентативными для европейских и американских популяций детей в широком диапазоне возрастов и различных периодов времени, подверженных риску диабета 1 типа после вакцинации.См. Краткое изложение исследований, которые внесли весомый вклад в эпидемиологические данные.

ТАБЛИЦА 10-5

Исследования включены в совокупность эпидемиологических данных по вакцинам, содержащим дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид и бесклеточный коклюш, и диабету 1 типа.

Комитет имеет высокую степень уверенности в эпидемиологических данных, основанных на пяти исследованиях с достоверностью и точностью для оценки связи между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и диабетом 1 типа; эти исследования неизменно сообщают о нулевой ассоциации .

Механистические доказательства

Комитет не выявил литературы, сообщающей о клинических, диагностических или экспериментальных доказательствах диабета 1 типа после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюша по отдельности или в комбинации.

Вес механистических доказательств

Аутоантитела, Т-клетки, активация комплемента и молекулярная мимикрия могут способствовать развитию симптомов диабета 1 типа; однако комитет не выявил в литературе свидетельств этих механизмов после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного, столбнячного и бесклеточного коклюша по отдельности или в комбинации.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между дифтерийным анатоксином, столбнячным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и диабетом 1 типа как недостающие .

Причинно-следственная связь

Заключение 10.22: Имеющиеся данные свидетельствуют в пользу отказа от причинно-следственной связи между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и диабетом 1 типа .

Дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин и бесклеточные коклюшные вакцины — побочные эффекты вакцин

ВВЕДЕНИЕ

Дифтерийный токсоид

Дифтерия является острым заболеванием верхних дыхательных путей, вызываемым 000. C. diphtheriae — это малоинвазивная грамположительная палочка, устойчивая к изменениям окружающей среды и чья вирулентность в основном ограничивается секрецией экзотоксина, подавляющего синтез белка в клетках млекопитающих (MacGregor, 2010). C. diphtheriae распространяется через прямой контакт с инфицированными выделениями из дыхательных путей и кожными поражениями (MacGregor, 2010).

После инкубационного периода продолжительностью от 1 до 5 дней дифтерия чаще всего проявляется как локальная инвазия дыхательных путей, включая заднюю часть рта и верхнюю часть глотки (Vitek and Wharton, 2008).Ранние симптомы могут включать субфебрильную температуру (менее 101,3 ° F), недомогание и боль в горле (Vitek and Wharton, 2008). Примерно через 24 часа после начала заболевания видны небольшие участки экссудата, а в течение 2–3 дней глянцевая белая пленка покрывает одну или обе миндалины и другие структуры полости рта, включая столбы миндалин, язычок, мягкое небо, ротоглотку и носоглотку (Vitek и Wharton, 2008). Величина перепонки указывает на тяжесть заболевания. Локализованное заболевание часто протекает в легкой форме; однако вовлечение задних структур, таких как мягкое небо и периглоточные области, обычно предполагает развитие более серьезного заболевания (Vitek and Wharton, 2008).В таких случаях локальное увеличение лимфатических узлов также происходит из-за отека и воспаления, и человек может иметь вид «объемной шеи» (Vitek and Wharton, 2008).

В то время как дифтерия дыхательных путей является наиболее частым проявлением, дифтерия уха, конъюнктивы, кожи и влагалища также может возникать, и вместе они составляют примерно 2% случаев дифтерии (Vitek and Wharton, 2008).

Очевидные последствия дифтерии проявляются в осложнениях, возникающих из-за наличия и последующего отслаивания мембраны.В тяжелых случаях мембрана может распространяться в трахеобронхиальное дерево, вызывая пневмонию, обструкцию дыхательных путей на выдохе и аспирацию мембран (Vitek and Wharton, 2008). Другие осложнения вызваны воздействием абсорбированного дифтерийного токсина на органы и системы органов, пропорциональным тяжести заболевания (Vitek and Wharton, 2008). Признаки миокардита были обнаружены у 66 процентов пациентов, у 10–25 процентов из них развивалась клинически значимая сердечная дисфункция (MacGregor, 2010).Невропатия редко возникает при легкой форме заболевания, но встречается у 75 процентов пациентов с тяжелой дифтерией (MacGregor, 2010). Гипотония, пневмония и почечная недостаточность также часто встречаются в тяжелых случаях, в то время как энцефалит и инфаркт мозга описаны в редких случаях (MacGregor, 2010). Смерть чаще всего наступает в течение 3-4 дней с момента начала заболевания и чаще всего вызывается асфиксией или миокардитом (MacGregor, 2010).

Иммунизация дифтерийным анатоксином резко изменила эпидемиологию дифтерии в Соединенных Штатах, и данные, полученные в результате серологического обследования национального здоровья и питания (NHANES) III за 1988–1994 гг., Показали, что 80 процентов людей в возрасте от 12 до 19 лет были невосприимчивы к этому заболеванию. дифтерия (McQuillan et al., 2002).

Первая вакцина против дифтерии была разработана в начале 1800-х годов и широко использовалась в США еще в 1914 году (Vitek and Wharton, 2008). Вакцина состояла из токсин-антитоксинового препарата и оказалась на 85% эффективной в предотвращении дифтерии (Vitek and Wharton, 2008). В 1920-х годах Рамон обнаружил, что путем обработки токсина формалином и создания токсоида токсичность препарата может быть снижена при сохранении иммуногенных свойств (Vitek and Wharton, 2008).В 1926 году Гленни и его коллеги обнаружили, что токсоид, осажденный квасцами, был даже более эффективным, и к середине 1940-х годов дифтерийный анатоксин сочетался с столбнячным анатоксином и цельноклеточной коклюшной вакциной для создания вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша (АКДС). (Vitek and Wharton, 2008). Вскоре после этого комбинированная вакцина АКДС была адсорбирована на соли алюминия, и исследователи отметили повышенную иммуногенность анатоксина дифтерии и столбняка в присутствии коклюшной вакцины и соли алюминия (Vitek and Wharton, 2008).

Столбнячный анатоксин

Столбняк, уникальный среди болезней, предотвращаемых с помощью вакцин, не передается от человека к человеку (Wassilak et al., 2008). Заболевание вызывается грамположительной спорообразующей палочкой Clostridium tetani , которая широко распространена в окружающей среде, особенно в почве (Wassilak et al., 2008). Споры C. tetani попадают в организм через прямой контакт с поврежденными тканями, где они прорастают и продуцируют экзотоксин, кодируемый плазмидой, который связывается с ганглиозидами в мионевральном соединении скелетных мышц и на нейрональных мембранах в спинном мозге, блокируя ингибиторы. импульсы к моторным нейронам (AAP, 2009; Wassilak et al., 2008). «Действие столбнячного токсина на мозг и симпатическую нервную систему менее хорошо документировано» (AAP, 2009).

Инкубационный период столбняка может составлять от 1 дня до нескольких месяцев, но обычно длится от 3 до 21 дня (Weinstein, 1973). Более короткие инкубационные периоды связаны с более тяжелым заболеванием, тогда как инкубационные периоды продолжительностью 10 или более дней обычно приводят к более легкому заболеванию (Adams, 1968; Bruce, 1920; Garcia-Palmieri and Ramirez, 1957; LaForce et al., 1969).

Существует три клинических описания C.tetani : генерализованная, локализованная и головная. Генерализованный столбняк встречается более чем в 80% всех случаев столбняка (Wassilak et al., 2008). Тризм (тризм), вызванный спазмом лицевых мышц, является наиболее частым проявлением генерализованного столбняка (Newton-John, 1984; Pratt, 1945; Weinstein, 1973). Тризм может сопровождаться мышечными спазмами в других частях тела, включая шею, спину и живот (Wassilak et al., 2008). Тетаноспазм, также известный как генерализованный тонический тетанический припадок, представляет собой внезапное сокращение всех групп мышц и может возникать в присутствии легких внешних раздражителей, таких как внезапный шум (Wassilak et al., 2008). Помимо этих спазмов, пациенты с тяжелым столбняком подвержены риску развития серьезных аномалий вегетативной нервной системы, включая потоотделение, высокое или низкое кровяное давление, приливы крови и сердечные осложнения (Hollow and Clarke, 1975; Kanarek et al., 1973; Kerr et al., 1973; Kerr et al. др., 1968). Столбняк новорожденных является наиболее частым проявлением генерализованного столбняка и возникает, когда бактерия поражает культю пуповины (Wassilak et al., 2008). Столбняк новорожденных, обычно проявляющийся через 3–14 дней после рождения, начинается с чрезмерного плача и снижения сосательной способности, за ним следует тризм, затрудненное глотание и столбнячный спазм (Wassilak et al., 2008). Младенцы, пережившие это заболевание, могут испытывать неврологические нарушения, а также могут развить интеллектуальные и поведенческие аномалии (Anlar et al., 1989; Barlow et al., 2001; Okan et al., 1997; Teknetzi et al., 1983). Локализованный столбняк у людей встречается редко и включает мышечные спазмы, ограниченные определенными участками. Эти спазмы могут длиться несколько месяцев, прежде чем исчезнут или перерастут в генерализованный столбняк (Millard, 1954). Столбняк головного мозга связан с поражениями на голове или лице на уровне лицевого нерва и глазниц (Weinstein, 1973).Считается формой локализованного столбняка, инкубация завершается через 1-2 дня после первоначального инсульта, которым чаще всего является рана головы (Weinstein, 1973).

После широкого использования вакцин, содержащих столбнячный анатоксин, столбнячные инфекции стали редкостью в Соединенных Штатах. В 1947 году частота зарегистрированных случаев заболевания в США составляла 0,39 на 100 000 (Wassilak et al., 2008). Это число резко снизилось, и с 1998 по 2000 год средний уровень заболеваемости составлял примерно 0.16 случаев на 1 000 000, что на 96 процентов снижает заболеваемость (CDC, 2003).

Пик заражения столбняком приходится на середину лета и чаще встречается в теплом и влажном климате. Вероятно, это связано с почвенными условиями и повышенным воздействием спор, а также с увеличением травм, которые происходят в летние месяцы (Axnick, Alexander, 1957; Bytchenko, 1966; Heath et al., 1964; LaForce et al., 1969).

Хотя это и было описано древними египтянами и греками, происхождение столбняка не было описано до 1884 года, когда Карл и Раттон показали, что симптомы столбняка могут быть вызваны у кроликов при заражении гнойничковой жидкостью от смертельного случая столбняка у человека (Wassilak et al. ., 2008). В конце 1800-х годов было показано, что спор C. tetani выживают при нагревании и прорастают в анаэробной среде, а повторная инокуляция небольшими количествами токсина приводила к выработке антител, которые были способны нейтрализовать действие токсина столбняка (Wassilak et al. , 2008). В 1924 году было показано, что столбнячный анатоксин, созданный путем химической инактивации столбнячного токсина, индуцирует активный иммунитет к столбнячной болезни до воздействия патогена (Wassilak et al., 2008).

В настоящее время коммерческий столбнячный анатоксин получают путем культивирования C.tet-ani в жидкой среде и преобразование очищенного токсина 40% формальдегида при 37 ° C (Wassilak et al., 2008). В Соединенных Штатах вакцины против столбняка доступны в виде отдельной вакцины против столбняка (TT) (Sanofi Pasteur) и в комбинации с дифтерийным анатоксином как DT / Td, бесклеточного коклюша как DTaP / Tdap и как DTaP с другими антигенами, такими как . Конъюгат Haemophilus influenzae B (HiB) (Wassilak et al., 2008).

Антиген коклюша

Коклюш (коклюш) — это инфекция верхних дыхательных путей, вызываемая Bordetella pertussis , грамотрицательной плеоморфной палочкой, которая прикрепляется к клеткам, выстилающим дыхательные пути (Edwards and Decker, 2008). B. pertussis не является особо инвазивной бактерией и обычно не проникает в клетки слизистой оболочки или в кровоток, хотя токсины, выделяемые бактериями, могут вызывать системные эффекты (Edwards and Decker, 2008).

Инкубационный период длится от 7 до 10 дней, и коклюш передается через крупные респираторные капли (Waters and Halperin, 2010). B. pertussis инфекций варьируются от бессимптомных до тяжелых. Симптоматическое заболевание характеризуется тремя фазами: катаральной, пароксизмальной и выздоравливающей (Gordon and Hood, 1951).Катаральная фаза длится 1-2 недели; Симптомы этой фазы могут включать выделения из носа, покраснение глаз, частый кашель и чихание (Gordon and Hood, 1951; Waters and Halperin, 2010). Пароксизмальная фаза характеризуется периодами интенсивного кашля (пароксизмами), которые могут приводить к удушью, рвоте и инспираторному крику (Gordon and Hood, 1951; Waters and Halperin, 2010). Эта фаза может длиться 2–6 недель, как и фаза выздоровления, во время которой симптомы ослабевают. Лихорадка редко встречается при коклюшной инфекции и обычно возникает в результате вторичной инфекции или сочетанной инфекции (Gordon and Hood, 1951; Waters and Halperin, 2010).

Согласно Кортезе и ее коллегам (2008), апноэ и остановка дыхания были наиболее частыми осложнениями коклюша, за которым следовали пневмония и гастроэзофагеальный рефлюкс. Пневмония — наиболее частое осложнение у госпитализированных пациентов (Cortese et al., 2008). Энцефалопатия — редкое осложнение и чаще всего встречается у молодых пациентов (Waters and Halperin, 2010). B. pertussis антитела были обнаружены в спинномозговой жидкости (CSF) пациентов с коклюшной энцефалопатией (Grant et al., 1998). Другие осложнения включают судороги, атаксию, афазию, слепоту, глухоту, субконъюнктивальные кровоизлияния, обмороки и переломы ребер (Waters and Halperin, 2010). Коклюш наиболее опасен у детей младше 12 месяцев, а риск смерти наиболее высок среди детей младше 6 месяцев (Cortese et al., 2008; Tanaka et al., 2003; Vincent et al., 1991; Vitek. и др., 2003).

B. pertussis был впервые выделен и выращен в культуре Жюлем Борде и Октавом Гену в 1906 году, а первые цельноклеточные коклюшные вакцины были лицензированы в США в 1914 году (Edwards and Decker, 2008).Эти вакцины представляли собой суспензии убитых бактерий и были усовершенствованы Кендрик и ее коллегами, прежде чем их объединяли с дифтерийным и столбнячным токсоидами для производства вакцины АКДС (Edwards and Decker, 2008). Из-за реактогенности цельноклеточных вакцин проводился поиск альтернативных вакцин, и первая бесклеточная вакцина была разработана в Японии (Edwards and Decker, 2008). Эти вакцины состояли из очищенного нитчатого гемагглютина (FHA) и гемагглютина, стимулирующего лейкоцитоз (Sato et al., 1984) и широко использовались в Японии, начиная с 1981 г. В 1996 г. бесклеточные коклюшные вакцины были лицензированы в США. В настоящее время бесклеточная коклюшная вакцина доступна только в сочетании с дифтерией и столбняком в США.

Вакцины, содержащие токсоид дифтерии, столбнячный токсоид и коклюшный антиген

Вакцины для профилактики дифтерии, столбняка и коклюша доступны в различных формах и вводятся в дозах 0,5 мл (см.). Четыре наиболее распространенных комбинированных вакцины — это DTaP, Tdap, DT и Td.Две из этих вакцин (DTaP и DT) вводятся детям младше 7 лет, а две (Tdap и Td) — людям от 7 лет и старше. 1 Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP), Американская академия педиатрии (AAP) и Американская академия семейных врачей рекомендуют детям регулярно получать серию пяти доз вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша. в возрасте до 7 лет. ACIP рекомендует вводить первые четыре дозы в возрасте 2, 4, 6 и 15–18 месяцев, а пятую дозу — в возрасте 4–6 лет (CDC, 1997).

ТАБЛИЦА 10-1

Вакцины против дифтерии, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюша, лицензированные и доступные в США.

Поскольку иммунитет, обеспечиваемый детскими вакцинами против дифтерии, столбняка и коклюша, не сохраняется на всю жизнь, ревакцинация необходима для поддержания иммунитета к болезням. Эти ревакцинации Td или Tdap, которые в 2006 году были рекомендованы ACIP в качестве однократной ревакцинации для тех, кто ранее не был вакцинирован Tdap, проводятся каждые 10 лет или после контакта с столбняком при определенных обстоятельствах (CDC, 2008 г.).

Согласно Национальному исследованию иммунизации с 2005 по 2009 год, более 95 процентов детей в возрасте от 19 до 35 месяцев получили не менее трех доз вакцины АКДС, АКДС или АКДС, и примерно 85 процентов получили четыре дозы (CDC, 2010b ). В 2009 году Национальное исследование иммунизации показало, что 76,2 процента подростков в возрасте от 13 до 17 лет получили хотя бы одну дозу вакцины Td или Tdap (CDC, 2010a).

Одна из проблем, с которыми столкнулся комитет при оценке безопасности вакцин, содержащих дифтерийный токсоид, столбнячный анатоксин и бесклеточный коклюш, заключается в том, что эти конкретные антигены часто комбинируются с другими антигенами в различных составах (см.).Такое разнообразие временами затрудняло сравнение. Комитету не было поручено анализировать доказательства относительно цельноклеточной коклюшной вакцины. Когда комитет использует фразу «дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточная вакцина, содержащая коклюш», он ограничивает оценку этими антигенами.

ЭНЦЕФАЛИТ И ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел девять исследований для оценки риска энцефалита или энцефалопатии после введения вакцин, содержащих только комбинацию дифтерийного токсоида, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюшного антигена.Семь исследований (Geier, Geier, 2004; Gold et al., 1999; Isomura, 1991; Kuno-Sakai, Kimura, 2004; Rosenthal et al., 1996; Stetler et al., 1985; Zielinski and Rosinska, 2008) не были выполнены. рассматриваются в качестве эпидемиологических данных, поскольку они предоставляют данные из систем пассивного эпиднадзора и не содержат невакцинированных групп для сравнения.

Два оставшихся контролируемых исследования (Greco, 1985; Yih et al., 2009) внесли свой вклад в усиление эпидемиологических данных и описаны ниже.

Греко (1985) провел исследование «случай-контроль» у детей (от 3 до 48 месяцев), госпитализированных в больницу Сантобоно в Кампании, Италия, с января 1980 года по февраль 1983 года. Случаи заболевания были выявлены из реестра отделений интенсивной терапии больницы. . Пациенты включались в список пациентов с энцефалопатией, если они были госпитализированы в отделение интенсивной терапии по следующим диагнозам, которые были получены из медицинских записей: синдром Рея, кома по неизвестным причинам, судороги по неизвестным причинам, смерть по неизвестным причинам или ступор по неизвестным причинам.Два больничных контроля были сопоставлены с каждым случаем по возрасту (в пределах 6 месяцев), полу и дате поступления (в течение 30 дней), и у них были подтвержденные диагнозы, отличные от случаев. Два контрольных пункта по месту жительства из национального регистра рождений были сопоставлены с каждым случаем по возрасту (в пределах 1 месяца), полу и месту жительства (по зоне или по городу), и были живы в то время, когда пациенты были госпитализированы. В анализ были включены в общей сложности 45 случаев, 90 подобранных контрольных групп больниц и 90 подобранных контрольных групп по месту жительства.Истории прививок для случаев и контроля были получены в результате обширного поиска в национальном регистре иммунизации. В течение 1 месяца, предшествующего поступлению в больницу, 64%, 10% и 13% заболевших получили вакцину против дифтерии и столбнячного анатоксина соответственно. Оральная вакцина против полиомиелита вводилась одновременно с вакциной против дифтерии и столбняка в 51% случаев и 28% в контрольной группе; однако авторы не указали прямо, что другие прививки также не делались.Отношение шансов энцефалопатии в течение 1 месяца после введения вакцины против дифтерии и столбняка по сравнению с контрольной группой в больнице составило 291,9 (95% ДИ, 53,3–1 596,9), а по сравнению с контролем по месту жительства — 22,5 (95% ДИ, 8,2–62,1) . Авторы наблюдали повышенный риск, но пришли к выводу, что дизайн исследования был недостаточным, чтобы сделать вывод о причинно-следственной связи между введением вакцины против дифтерии и столбнячного анатоксина и энцефалопатией.

Yih et al. (2009) провели когортное исследование с участием пациентов (от 10 до 64 лет), зарегистрированных в семи организациях управляемой медицинской помощи (MCO), участвовавших в системе данных по безопасности вакцин (VSD) с августа 2005 по май 2008 года.В исследовании изучали возникновение нежелательных явлений (о которых сообщалось в амбулаторных, стационарных и отделениях неотложной помощи) после вакцинации Tdap. Облученная группа включала примерно 660 000 пациентов, которым была сделана вакцинация Tdap. Диагноз энцефалопатии, энцефалита и менингита был получен из медицинских карт и включен в анализ, если они имели место в течение 42 дней после вакцинации. Заболеваемость после вакцинации Tdap сравнивалась с заболеваемостью от 1 до 42 дней после вакцинации Td в популяции для сравнения в исторической группе VSD; это могло привести к смещению, если практика кодирования или частота фоновых заболеваний различались в двух когортах.Группа сравнения включала примерно 890 000 пациентов, которые получили вакцину Td с 2000 по 2004 год. Наблюдаемое количество случаев энцефалопатии-энцефалита-менингита в когорте Tdap (34 случая) было меньше, чем историческая когорта Td (40,33 случая), что привело к относительный риск 0,84 (доверительный интервал не указан). Авторы пришли к выводу, что риск энцефалопатии-энцефалита-менингита после вакцинации Tdap незначительно выше, чем риск после вакцинации Td, что дает только информацию о безопасности компонента бесклеточного коклюшного антигена.

Вес эпидемиологических данных

Greco et al. (1985) исследовали связь вакцины против дифтерии и столбняка с энцефалопатией; однако в 50 процентах рассмотренных случаев полиомиелит был перорально введен с вакциной против дифтерии и столбнячного анатоксина, и неясно, вводились ли одновременно какие-либо другие вакцины. Кроме того, определение случая включало широкий спектр диагнозов. В статье Yih et al. (2009) не обнаружили повышенного риска энцефалопатии-энцефалита-менингита после вакцинации Tdap по сравнению с историческими данными об этом нежелательном явлении после вакцинации Td, которые предоставили информацию только о безопасности компонента бесклеточного антигена коклюша..

Механистические доказательства

Комитет выявил пять публикаций, в которых сообщалось об энцефалите или энцефалопатии после введения вакцин, содержащих антигены дифтерии, столбнячный анатоксин и бесклеточные коклюшные антигены по отдельности или в комбинации.Четыре публикации не предоставили доказательств, выходящих за рамки временного диапазона (Casella et al., 2007; Ehrengut, 1986; Pollock and Morris, 1983; Sivertsen and Christensen, 1996). Кроме того, в двух публикациях также сообщалось о введении дополнительных вакцин, что затрудняло определение того, какая вакцина, если вообще была, могла быть провоцирующим событием (Casella et al., 2007; Ehrengut, 1986). Более того, Эренгут (1986) сообщил, что один пациент заболел за 1 неделю до вакцинации. Эти публикации не добавили веса механистическим свидетельствам.

Ниже описывается одна публикация, в которой сообщаются клинические, диагностические или экспериментальные данные, которые внесли свой вклад в весомость механистических доказательств.

Schwarz et al. (1988) описали 21-летнего мужчину с головной болью, помутнением сознания и тремором через 7 дней после введения вакцины столбнячного анатоксина и противостолбнячного антитоксина во время лечения ушибов и разрывов локтя. Два дня спустя пациент не реагировал на боль и находился в коме.Физикальное обследование выявило отрицательные зрачковые и роговичные рефлексы, расходящийся взгляд, неадекватное спонтанное дыхание, самопроизвольную позу разгибателей и признаки менингизма. Пациент выздоровел после лечения дексаметазоном, амидопирином, гентамицином, мезлоциллином и иммуноглобулином. Два с половиной года спустя пациенту была введена вакцина против столбнячного анатоксина во время лечения открытых повреждений конечностей. Через восемь дней после вакцинации у пациента появились признаки острого синдрома среднего мозга, аналогичные первому эпизоду.Пациент выздоровел после аналогичного лечения, полученного во время первого эпизода. До первого эпизода пациент без происшествий получил семь прививок от столбнячного анатоксина.

Вес механистических доказательств

В редких случаях энцефалит и энцефалопатия были зарегистрированы как осложнения инфекции Corynebacterium diphtheriae и Bordetella pertussis , соответственно (MacGregor, 2010; Waters and Halperin, 2010). Кроме того, в спинномозговой жидкости (CSF) пациентов с коклюшной энцефалопатией наблюдались высокие титры антител к токсину коклюша и нитчатому гемагглютинину, что указывает на то, что специфические антигены коклюша могут пересекать гематоэнцефалический барьер и напрямую влиять на центральную нервную систему (Waters and Halperin , 2010).Комитет рассматривает последствия естественной инфекции как один из типов механистических доказательств.

Публикация, описанная выше, не представила клинических доказательств, достаточных для того, чтобы комитет пришел к выводу, что вакцина против столбнячного анатоксина может быть одной из причин энцефалита или энцефалопатии. Симптомы, описанные в упомянутых выше публикациях, согласуются с симптомами, ведущими к диагнозу энцефалита или энцефалопатии, но единственным доказательством, которое можно отнести к вакцине, было рецидивирование симптомов после повторного введения вакцины.Т-клетки и активация комплемента могут способствовать развитию энцефалита и энцефалопатии; однако в публикациях не было доказательств связи этих механизмов с вакциной, содержащей дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид или бесклеточный коклюш.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между вакциной столбнячного анатоксина и энцефалитом или энцефалопатией как слабые на основании одного случая .

Комитет оценивает механистические доказательства связи между дифтерийным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и энцефалитом или энцефалопатией как слабые, основываясь на знаниях о естественной инфекции .

Причинно-следственная связь

Вывод 10.1: Доказательства недостаточны, чтобы принять или отвергнуть причинно-следственную связь между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и энцефалитом .

Заключение 10.2: Доказательств недостаточно, чтобы принять или отвергнуть причинную связь между дифтерийным анатоксином, столбнячным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и энцефалопатией .

ИЗБИРАТЕЛЬСТВА

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел 14 исследований для оценки риска приступов после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюша по отдельности или в комбинации.Десять исследований (DuVernoy and Braun, 2000; Geier, Geier, 2001, 2002, 2004; Gold et al., 1999; Kuno-Sakai, Kimura, 2004; Le Saux et al., 2003; Rosenthal et al., 1996; Stetler et al., 1985; Zielinski and Rosinska, 2008) не рассматривались в качестве эпидемиологических данных, поскольку они предоставили данные из пассивных систем эпиднадзора и не содержали невакцинированных групп для сравнения. Одно контролируемое исследование (Crovari et al., 1984) имело очень серьезные методологические ограничения, которые не позволили включить его в эту оценку.Исследование случай-контроль, проведенное Crovari et al. (1984) предоставили неадекватную информацию о том, как были установлены случаи заболевания, и неправильно сочетали симптомы комы и припадков.

Три оставшихся контролируемых исследования (Andrews et al., 2007; Huang et al., 2010; Yih et al., 2009) внесли свой вклад в усиление эпидемиологических данных и описаны ниже.

Эндрюс и др. (2007) провели самостоятельное исследование серии случаев у детей (от 28 дней до 17 лет) с диагнозом судорожные припадки с ноября 1999 по сентябрь 2003 года в Соединенном Королевстве.Случаи были идентифицированы с использованием диагностических кодов припадков, содержащихся в административных данных больниц из Лондона и Юго-Восточного регионов. Данные больниц были связаны с информацией о вакцинации в базах данных по детскому здоровью из тех же регионов. Участники исследования были разделены на три возрастные группы: 28–365 дней (младенцы), 1 год (малыши) и 2–17 лет (дети). Случаи были исключены из анализа, если им была сделана вакцинация вне рекомендованного возрастного диапазона; в этот период вакцины DT и Td были рекомендованы детям в возрасте от 2 до 17 лет.Три периода риска были определены как 0–3 дня, 4–7 дней и 8–14 дней после вакцинации и сравнивались с фоновым риском судорог среди участников исследования (за исключением 7-дневного периода до вакцинации). В общей сложности 788 участников в возрастной группе от 2 до 17 лет сообщили о 862 приступах за период исследования. Относительный риск судорог в течение 0–3 дней после введения вакцины DT или Td составлял 2,87 (95% ДИ, 0,70–11,75), в течение 4–7 дней — 1,13 (95% ДИ, 0,14–8,94), в течение 8–14 дней. было 0.60 (95% ДИ, 0,07–4,80), а в течение 0–14 дней — 1,33 (95% ДИ, 0,44–4,00). Авторы не обнаружили повышенного риска судорог после вакцинации DT или Td в возрастной группе от 2 до 17 лет, но отметили, что доверительные интервалы были широкими.

Исследование Yih et al. (2009) подробно описан в разделе об энцефалите или энцефалопатии. Это когортное исследование сравнивало частоту приступов после вакцинации Tdap с исторической популяцией сравнения Td. Наблюдаемое количество приступов в когорте Tdap (34 случая) было меньше, чем в исторической когорте Td (40.35 событий), что привело к относительному риску 0,84 (доверительный интервал не указан). Авторы пришли к выводу, что риск судорог после вакцинации Tdap незначительно выше, чем риск после вакцинации Td, что дает только информацию о безопасности компонента бесклеточного коклюшного антигена.

Huang et al. (2010) провели ретроспективное когортное исследование детей (от 6 недель до 23 месяцев), включенных в семь МСО, участвовавших в VSD с 1997 по 2006 год.Детей с диагнозом судорожные припадки выявляли с использованием кодов Международной классификации болезней (МКБ-9) 9-го пересмотра для определения припадков, припадков у новорожденных, простых лихорадочных припадков, сложных лихорадочных припадков, других припадков, эпилепсии и миоклонуса. Мероприятия ограничивались посещениями стационаров и отделений неотложной помощи, которые могли пропустить приступы, требующие только посещения врача. Информация о вакцинации была получена из автоматизированных систем отслеживания иммунизации МКО. Наблюдение за участниками началось в возрасте 6 недель и продолжалось до 23 месяцев, выхода из MCO, смерти или 31 декабря 2006 г., в зависимости от того, что произошло раньше.Всего в анализ были включены 433 654 ребенка, получившие 1 343 067 доз вакцины DTaP в течение периода исследования. Период воздействия человека на человека был определен как от 0 до 3 дней после вакцинации DTaP, а оставшееся наблюдаемое время человека было классифицировано как необработанное. Когортный анализ интервалов риска сравнивал все индивидуально-время, подвергшееся воздействию, с человеком-временем, не подвергавшимся воздействию, с поправкой на множество факторов (MCO, пол, календарный год, сезон, возраст и получение MMR или MMRV в течение 8–14 дней). Перекрестный анализ случаев, в который были включены только дети с диагнозом судорожных припадков, сопоставил период облучения каждого пациента с периодом без воздействия для того же пациента и скорректирован с учетом нескольких факторов (календарный год, сезон, возраст и получение MMR или MMRV в пределах 8–14 лет). дней).Скорректированный относительный риск судорог в течение 0–3 дней после вакцинации DTaP для всех доз составил 0,87 (95% ДИ, 0,72–1,05) для анализа интервалов риска и 0,91 (95% ДИ, 0,75–1,10) для перекрестного случая. анализ. Авторы пришли к выводу, что введение DTaP не связано со значительным повышением риска судорог в течение 0–3 дней после вакцинации. Стратификация по дозе и интервалу поствакцинального риска не изменила ассоциации, которая осталась несущественной.

Вес эпидемиологических данных

Только одно исследование (Huang et al., 2010) исследовали связь вакцинации DTaP и приступов; это исследование не обнаружило связи. Исследование Andrews et al. (2007) не обнаружили связи приступов с вакциной DT или Td у детей в возрасте ≥ 2 лет, но, поскольку доверительные интервалы были широкими, нельзя было исключить клинически значимую связь. В статье Yih et al. (2009) не обнаружили повышенного риска судорог после вакцинации Tdap по сравнению с историческими данными об этом нежелательном явлении после вакцинации Td, которые предоставили только информацию о безопасности компонента бесклеточного коклюшного антигена.Хотя в исследованиях не было обнаружено связи между формами вакцины DTaP и приступами, истинная связь могла быть упущена, если для вакцинации отбирались только здоровые дети, что снижало риск лихорадки от фоновых инфекций. См. Краткое изложение исследований, которые внесли весомый вклад в эпидемиологические данные.

ТАБЛИЦА 10-2

Исследования, включенные в совокупность эпидемиологических данных по вакцинам и изъятиям, содержащим анатоксин дифтерии, столбнячный анатоксин и бесклеточный коклюш.

Комитет имеет ограниченное доверие к эпидемиологическим данным, основанным на трех исследованиях, которым не хватало достоверности и точности, для оценки связи между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и приступами .

Механистические доказательства

Комитет выявил 20 публикаций, в которых сообщалось о развитии судорог после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного, столбнячного или бесклеточного коклюша по отдельности или в комбинации.Cizewska с коллегами (1981) сообщили об изменениях электроэнцефалограммы после введения вакцины против дифтерии и столбняка, но не сообщили о каких-либо припадках. Остальные публикации не предоставили доказательств, выходящих за рамки временного диапазона (Berkovic et al., 2006; Decker and Edwards, 1996; Decker et al., 1995; Greco et al., 1996; Hamidon and Raymond, 2003; Herini et al., 2010; Knuf et al., 2006; McIntosh et al., 2010; Miyake et al., 2001; Netterlid et al., 2009; Pollock and Morris, 1983; Pollock et al., 1984; Preziosi et al., 1997; Рамзи и др., 1994; Сато и Ватанабэ, 1997; Schmitt et al., 1996; Stehr et al., 1998; Убералл и др., 1997; Циммерман и Пеллитери, 1994). Кроме того, в двух публикациях сообщалось о пациентах, которые либо заболели во время вакцинации, либо об инфекции, диагностированной на следующий день после вакцинации (Knuf et al., 2006; Satoh and Watanabe, 1997). Публикации не добавляли веса механистическим свидетельствам.

Вес механистических доказательств

Судороги являются наиболее частым осложнением инфицирования Bordetella pertussis (Waters and Halperin, 2010).Кроме того, высокие титры антител к компонентам коклюша в спинномозговой жидкости указывают на то, что специфические для коклюша антигены могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и напрямую влиять на центральную нервную систему (Waters and Halperin, 2010). Комитет рассматривает последствия естественной инфекции как один из типов механистических доказательств.

Симптомы, описанные в упомянутых выше публикациях, соответствуют симптомам, ведущим к постановке диагноза судорог. В некоторых случаях лихорадка может способствовать развитию судорог; однако в публикациях не было доказательств связи этих механизмов с вакциной, содержащей дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид или бесклеточный коклюш.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между бесклеточной коклюшной вакциной и приступами как слабые, основываясь на знаниях о естественной инфекции .

Комитет оценивает механистические доказательства связи между вакциной против дифтерийного анатоксина или столбнячного анатоксина и припадками как недостающие .

Заключение о причинно-следственной связи

Заключение 10.4: Доказательств недостаточно, чтобы принять или отвергнуть причинно-следственную связь между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и приступами .

МНОЖЕСТВЕННЫЙ СКЛЕРОЗ У ВЗРОСЛЫХ

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел пять исследований для оценки риска возникновения (дата появления первых симптомов) рассеянного склероза (РС) у взрослых после введения вакцин, содержащих дифтерийный анатоксин и столбнячный анатоксин. антигены по отдельности или в комбинации. Три контролируемых исследования (Kurtzke et al., 1997; Lauer and Firnhaber, 1990; Pekmezovic et al., 2004) имели очень серьезные методологические ограничения, которые препятствовали их включению в эту оценку.Курцке и др. (1997) включили контрольную группу (члены семьи или соседи больных), которые могли внести систематическую ошибку отбора, и информация о вакцинации, представленная в анкете самоотчета, не была подтверждена. Контрольная группа, использованная в исследовании Lauer et al. (1990) был ошибочным, и авторы, возможно, выбрали группу с большей или меньшей вероятностью получить вакцину. Исследование случай-контроль, проведенное Pekmezovic et al. (2004) использовали неадекватную контрольную группу, в которую входили пациенты с другими различными неврологическими расстройствами.

Два оставшихся контролируемых исследования (DeStefano et al., 2003; Hernan et al., 2004) были включены в массу эпидемиологических данных и описаны ниже.

Исследование DeStefano et al. (2003) подробно описан в разделе о неврите зрительного нерва. В этом исследовании случай-контроль оценивалась связь между вакцинацией столбнячным анатоксином и рассеянным склерозом или невритом зрительного нерва с использованием данных трех ОПЗ, участвовавших в ДМЖП. Анализ MS включал 332 случая и 722 контроля. Несмотря на большое количество случаев и контролей, в исследовании был отмечен высокий уровень самооценки вакцинации за пределами системы ОПЗ (38 процентов случаев и 30 процентов контрольной группы), которые не могли быть проверены, что могло привести к смещению результатов.Отношение шансов для тех, кто когда-либо был вакцинирован столбнячным анатоксином или Td до начала рассеянного склероза, составлял 0,6 (95% ДИ, 0,4–0,8). Авторы обнаружили, что вакцинация столбнячным анатоксином связана со значительным снижением риска развития рассеянного склероза у взрослых.

Hernan et al. (2004) использовали базу данных исследований общей практики (GPRD) для проведения вложенного исследования «случай-контроль». Были отобраны случаи с подтвержденным диагнозом рассеянного склероза с 1993 по 2000 год и минимум 3 года наблюдения в базе данных, которые были сопоставлены с контрольными случаями по возрасту (в пределах 1 года), полу, общей практике и дате присоединения к практике ( в течение 1 года).В исследование были включены 163 случая и 1604 контрольной группы. Дата появления первых симптомов рассеянного склероза и вакцинация против столбнячного анатоксина были указаны в медицинской карте. Показатели вакцинации были очень низкими среди случаев и контроля (11,7 процента и 17,4 процента, соответственно), что увеличивало вероятность того, что субъекты, выбранные для вакцинации, существенно различались. Отношение шансов развития рассеянного склероза в течение 3 лет после иммунизации против столбнячного анатоксина составило 0,6 (95% ДИ, 0,4–1,0). Авторы пришли к выводу, что вакцинация столбнячным анатоксином не связана с повышенным риском развития рассеянного склероза у взрослых.

Вес эпидемиологических данных

Ни одно из двух исследований «случай-контроль», рассмотренных при оценке эпидемиологических данных, не выявило связи между вакциной против столбнячного анатоксина и началом рассеянного склероза у взрослых. Однако есть некоторые опасения по поводу дизайна и анализа исследования. ДеСтефано и др. (2003) не определяли конкретное время воздействия и не имели краткосрочной оценки в своем первичном анализе. Авторы выполнили вторичный анализ с учетом времени вакцинации столбнячным анатоксином (<1 года, 1–5 лет и> 5 лет) по отношению к началу рассеянного склероза, который не показал значимой связи, но они не указали, как они справились со сроком вакцинации для тех, кто получил более одной вакцины против столбнячного анатоксина до начала рассеянного склероза или когда противостолбнячный анатоксин вводился в сочетании с другими вакцинами.Hernan et al. (2004) рассматривали фиксированное время воздействия в 3 года в пределах начала рассеянного склероза, но не представили результатов какого-либо субанализа, учитывающего время вакцинации столбнячным анатоксином. Кроме того, показатели вакцинации среди больных и контрольной группы были очень низкими. Учитывая эти ограничения исследования и небольшое количество исследований, комитет имеет ограниченную уверенность в общих доказательствах. См. Краткое изложение исследований, которые внесли весомый вклад в эпидемиологические данные.

ТАБЛИЦА 10-3

Исследования, включенные в совокупность эпидемиологических данных по вакцинам, содержащим дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид и бесклеточный коклюш, и появлению рассеянного склероза у взрослых.

Комитет имеет ограниченное доверие к эпидемиологическим данным, основанным на двух исследованиях, которым не хватало достоверности и точности, для оценки связи между вакциной против дифтерийного анатоксина или столбнячного анатоксина и началом рассеянного склероза у взрослых .

Эпидемиологические данные недостаточны или отсутствуют для оценки связи между бесклеточной коклюшной вакциной и возникновением рассеянного склероза у взрослых .

Механистические доказательства

Комитет обнаружил одну публикацию, в которой сообщалось о начале рассеянного склероза у взрослых после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина и столбнячного анатоксина по отдельности или в комбинации.Публикация не предоставила доказательств, выходящих за рамки временного (Rogalewski et al., 2007). Кроме того, пациенту была сделана вакцинация против гепатита B, гепатита A и полиовируса одновременно, что затрудняло определение того, какая вакцина, если таковая была, могла быть провоцирующим событием. Кроме того, комитет выявил две публикации, в которых изучали, могут ли антитела против столбнячного анатоксина и дифтерийного анатоксина прогнозировать развитие рассеянного склероза (Massa et al., 2009; Salmi et al., 1981).Публикации не обнаружили разницы между уровнем антител против столбнячного анатоксина и дифтерийного анатоксина между случаями рассеянного склероза и подобранной контрольной группой. Публикации не добавляли веса механистическим свидетельствам.

Вес механистических доказательств

Симптомы, описанные в упомянутой выше публикации, согласуются с симптомами, ведущими к диагнозу РС. Аутоантитела, Т-клетки и молекулярная мимикрия могут способствовать развитию симптомов рассеянного склероза; однако в публикации не было представлено доказательств связи этих механизмов с вакцинами, содержащими дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид или бесклеточный коклюш.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между дифтерийным анатоксином, столбнячным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и возникновением рассеянного склероза у взрослых как недостающие .

Причинно-следственная связь

Вывод 10.10: Доказательств недостаточно, чтобы принять или отвергнуть причинно-следственную связь между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и возникновением рассеянного склероза у взрослых .

АНАФИЛАКСИС

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел восемь исследований для оценки риска анафилаксии после введения вакцин, содержащих дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид или бесклеточные коклюшные антигены по отдельности или в комбинации. Эти восемь исследований (Bohlke et al., 2003; Gold et al., 1999; Jackson et al., 2009; Jacobs et al., 1982; Korger et al., 1986; Kuno-Sakai and Kimura, 2003; Nakayama et al., ., 1999; Thierry-Carstensen et al., 2004) не были приняты во внимание в качестве эпидемиологических данных, поскольку они предоставили данные из систем пассивного эпиднадзора или не содержали невакцинированных групп для сравнения.

Вес эпидемиологических данных

Эпидемиологические данные недостаточны или отсутствуют для оценки связи между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и анафилаксией .

Механистические доказательства

Комитет выявил 11 публикаций, описывающих клинические, диагностические или экспериментальные доказательства анафилаксии после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина, столбнячного анатоксина и бесклеточные коклюшные антигены по отдельности или в комбинации.В двух публикациях сообщалось о временной связи между введением вакцины, содержащей столбняк, и развитием симптомов, но комитет не считал симптомы окончательной анафилаксией (Bohlke et al., 2003; Chanukoglu et al., 1975). В четырех публикациях сообщалось об анафилаксии после вакцинации, но не указывались временные рамки между вакцинацией и развитием симптомов (Nakayama and Onoda, 2007; Peng and Jick, 2004; Pollock and Morris, 1983; Thierry-Carstensen et al., 2004).Эти публикации не добавили веса механистическим свидетельствам.

Ниже описаны пять публикаций, которые внесли весомый вклад в механистические доказательства.

Bhatia (1985) описал 12-летнего мальчика с глубокой раной на нижней конечности. Из-за семейного анамнеза аллергии внутрикожно вводили тестовую дозу в разведении 1:10 столбнячного анатоксина. В течение нескольких минут у пациента появилась местная боль и зуд, переходящие в генерализованную крапивницу, учащенный нитевидный пульс и сильный бронхоспазм.

Билык и Дубчик (1978) описали случай 38-летнего пациента с разрывом правой руки. Через две-три минуты после приема очищенного и адсорбированного столбнячного анатоксина у пациента появилось головокружение, шум в ушах, тошнота, рвота, эритематозная кожная сыпь, тахикардия и затрудненное дыхание.

Мандал и его коллеги (1980) описали случай 21-летней женщины (случай 1) с возбуждением, зудом сначала языка, а затем всего тела, ощущением тепла, затрудненным дыханием с хрипами, стеснением в носу. горло с изменением голоса, боль в пояснице и животе, эритема и отек лица и шеи, а также крапивница на конечностях через 2–3 минуты после приема второй дозы вакцины столбнячного анатоксина.

Mansfield и его коллеги (1986) описывают два случая анафилаксии после воздействия вакцины против столбняка. Случай 1 описывает 33-летнюю женщину с тяжелой анафилактической реакцией, включающей свистящее дыхание, отек лица и периферическую крапивницу, через 5 минут после кожного укола на полноценный столбнячный анатоксин. Пациент лечился адреналином, кортикостероидами и антигистаминными препаратами. Кроме того, в возрасте 4 лет у пациента появилась крапивница и лихорадка после приема столбнячного анатоксина и столбнячного антитоксина.Случай 2 (случай 3 в публикации) описывает 23-летнего мужчины с сильной атопией, который потерял сознание после хрипов и генерализованного зуда после кожного укола с применением полноценного столбнячного анатоксина.

Залога и Чернов (1982) сообщили о случае 20-летнего мужчины с одышкой, хрипом, головокружением, стридором и потерей сознания в течение нескольких минут после приема очищенного жидкого столбнячного анатоксина. Пациент выздоровел после лечения двумя дозами адреналина и гидрохлорида дифенгидрамина.

Вес механистических доказательств

Публикации, описанные выше, представили клинические доказательства, достаточные для того, чтобы комитет пришел к выводу, что вакцина была одной из причин анафилаксии после введения вакцины столбнячного анатоксина. Клинические описания устанавливают прочную временную взаимосвязь между введением вакцины столбнячного анатоксина и анафилаксией. Кроме того, в двух публикациях сообщалось о развитии симптомов после кожного укола или внутрикожного тестирования с использованием полной силы или разбавления вакцины столбнячного анатоксина, что свидетельствует о наличии IgE к одному или нескольким компонентам вакцины.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между вакциной столбнячного анатоксина и анафилаксией как сильную на основании шести случаев, демонстрирующих временность и клинические симптомы, соответствующие анафилаксии .

Комитет оценивает механистические доказательства связи между дифтерийным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и анафилаксией как недостающие .

Заключение о причинно-следственной связи

Заключение 10.17: Доказательства убедительно подтверждают причинную связь между вакциной столбнячного анатоксина и анафилаксией .

Заключение 10.18: Доказательств недостаточно, чтобы принять или отвергнуть причинно-следственную связь между дифтерийным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и анафилаксией .

АРТРОПАТИЯ

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел три исследования для оценки риска артропатии после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина и столбнячного анатоксина по отдельности или в комбинации.Одно исследование (Stetler et al., 1985) не рассматривалось в качестве эпидемиологических данных, поскольку оно предоставило данные из пассивной системы эпиднадзора и не содержало невакцинированной популяции для сравнения.

Два контролируемых исследования (Bengtsson et al., 2010; Pattison et al., 2008) были включены в массу эпидемиологических данных и описаны ниже.

Pattison et al. (2008) провели исследование случай-контроль с участием 98 пациентов с псориатическим артритом и 163 контрольных больных псориазом в Соединенном Королевстве.Случаи заболевания были выявлены в ходе общенациональной кампании и подтверждены местными консультантами-ревматологами, в то время как контрольные группы были набраны из клиники псориаза при дерматологическом центре больницы Хоуп, Солфорд. Анкета самоотчета была разослана пациентам и контрольной группе для оценки воздействия за 10 лет до начала заболевания; 64,9 процента случаев и 50,0 процента контрольных респондентов ответили на анкету. Авторы сообщили о повышенном риске псориатического артрита после вакцинации столбнячным анатоксином (OR, 1.91; 95% ДИ, 1,0–3,7).

Bengtsson et al. (2010) провели исследование «случай-контроль» среди взрослых, проживающих в некоторых частях Швеции с мая 1996 года по июнь 2006 года. Случаи заболевания были диагностированы ревматологом как ревматоидный артрит и выявлены в отделениях ревматологии в Швеции. Контроли были отобраны из национального реестра населения и сопоставлены со случаями по возрасту, полу и месту проживания. Пациентам и контрольной группе был разослан вопросник, чтобы сообщить истории вакцинации за 5 лет до начала заболевания.В общей сложности 1998 (95 процентов) случаев и 2252 (81 процент) контрольных пациентов заполнили анкету и были включены в анализ. Основным недостатком исследования было то, что в нем не использовалась независимая проверка сообщаемых иммунизаций, а прошлые исследования показали, что многие люди не ведут тщательный письменный учет и не имеют точных воспоминаний о прошлых иммунизациях. Отношение шансов для диагностики ревматоидного артрита в течение 5 лет после введения вакцины столбнячного анатоксина составило 1,0 (95% ДИ, 0.8–1,2), а вакцина против дифтерии — 1,0 (95% ДИ 0,7–1,4). Авторы пришли к выводу, что вакцинация против столбняка или дифтерии не увеличивает риск ревматоидного артрита. По всей видимости, комбинированные вакцины с коклюшным антигеном не изучались.

Вес эпидемиологических данных

Два вышеописанных исследования имели серьезные ограничения и низкую точность. Одно исследование Pattison et al. (2008) обнаружили связь с вакциной столбнячного анатоксина у небольшой подгруппы — людей с псориазом; таким образом, результаты не могут быть распространены на всех взрослых.Исследование Bengtsson et al. (2010) не обнаружили связи со столбнячным анатоксином или вакциной против дифтерии, но для определения статуса иммунизации он полагался на самоотчет субъекта. Кроме того, не проводилась оценка воздействия антигена коклюша, который является компонентом многих вакцин против дифтерии и столбнячного анатоксина, вводимых в Соединенных Штатах. Комитет не выявил каких-либо контролируемых исследований, в которых изучались бы риск артрита и вакцины DTaP, или риск артралгии и вакцин, содержащих столбнячный анатоксин.Таким образом, эпидемиологические данные имеют узкую направленность. См. Краткое изложение исследований, которые внесли весомый вклад в эпидемиологические данные.

ТАБЛИЦА 10-4

Исследования, включенные в совокупность эпидемиологических данных по вакцинам, содержащим дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид и бесклеточный коклюш, и артропатии.

Комитет имеет ограниченное доверие к эпидемиологическим данным, основанным на двух исследованиях, которым не хватало достоверности и точности, для оценки связи между вакциной против дифтерийного или столбнячного анатоксина и хроническим артритом .

Эпидемиологические данные недостаточны или отсутствуют для оценки связи между бесклеточной коклюшной вакциной и артропатией .

Механистические доказательства

Комитет выявил 12 публикаций, в которых сообщалось об артропатии после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюша по отдельности или в комбинации. Sidebotham и Lenton (1996) не предоставили клинических, диагностических или экспериментальных доказательств причинно-следственной связи, включая латентный период между введением вакцины против дифтерии и столбнячного анатоксина и развитием болей в суставах после вакцинации.Одиннадцать публикаций не предоставили доказательств, выходящих за рамки временного диапазона (Aksu et al., 2006; Cassidy et al., 2005; David et al., 2006; Gasparini et al., 2010; Hong et al., 2000; Jawad and Scott, 1989; Kaul et al., 2002; Pichichero et al., 2005; Pou et al., 2008; Sahin et al., 2009; Zimmerman, Pellitieri, 1994). Кроме того, в четырех публикациях сообщалось о сопутствующем введении вакцин, что затрудняло определение того, какая вакцина, если вообще была, могла быть провоцирующим событием (Aksu et al., 2006; Cassidy et al., 2005; Гаспарини и др., 2010; Поу и др., 2008). Публикации не добавляли веса механистическим свидетельствам.

Вес механистических доказательств

Симптомы, описанные в упомянутых выше публикациях, соответствуют симптомам артропатии. Аутоантитела, Т-клетки, активация комплемента, иммунные комплексы и инфекция могут способствовать артропатии; однако в публикациях не было доказательств связи этих механизмов с вакциной, содержащей дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид или бесклеточный коклюш.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между дифтерийным анатоксином, столбнячным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и артропатией как недостающие .

Причинно-следственная связь

Заключение 10.21: Доказательств недостаточно, чтобы принять или отвергнуть причинно-следственную связь между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и артропатией .

ДИАБЕТ ТИПА 1

Эпидемиологические доказательства

Комитет рассмотрел пять исследований для оценки риска диабета 1 типа после введения вакцин, содержащих дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин и бесклеточные коклюшные антигены по отдельности или в комбинации.Эти пять контролируемых исследований (Blom et al., 1991; DeStefano et al., 2001; Hviid et al., 2004; Klein et al., 2010; Patterson, 2000) внесли свой вклад в усиление эпидемиологических данных и описаны ниже.

Blom et al. (1991) провели исследование случай-контроль у детей с диабетом (от 0 до 14 лет), включенных в Шведский регистр детского диабета с сентября 1985 по август 1986 года. В общей сложности 393 ребенка с диабетом 1 типа были сопоставлены с 786 контрольными детьми (два контроль для каждого случая, сопоставленный по возрасту, полу и стране) из официального шведского регистра населения.Даты вакцинации были определены из анкет, которые были отправлены родителям заболевших и их контрольной группе в течение 4 недель после постановки диагноза заболевания. Анкеты были возвращены для 86 процентов случаев и 67 процентов контрольных. Систематических различий в возрасте, поле и категориях округа у тех, кто вернул анкету, и у тех, кто не вернул, не было, но другие факторы, которые не были указаны в исследовании, могут свидетельствовать о смещении отбора. Данные самоотчета о вакцинации сравнивались с записями о вакцинации из местных детских медицинских центров и школьных медицинских пунктов.Авторам удалось подтвердить статус вакцинации в 88,5% и 82,1% случаев и контрольной группы, соответственно. Поскольку отношение относительного риска совпадающих и несовпадающих данных оставалось близким к 1, совпадение наблюдений и контроля было удалено, чтобы избежать потери информации во время анализа. Отношение шансов для диагноза диабета 1 типа в любое время после вакцинации комбинированной вакциной против дифтерии и столбнячного анатоксина составляет 0,96 (95% ДИ, 0,71–1,30), а для вакцины против столбняка — 0,96 (95% ДИ, 0,0.70–1.31). Авторы пришли к выводу, что комбинированная вакцинация против дифтерии и столбнячного анатоксина или вакцинация против столбнячного анатоксина не увеличивает риск диабета 1 типа у детей.

Patterson et al. (2000) провели исследование случай-контроль у детей (до 15 лет) с диабетом 1 типа, включенных в семь центров, участвующих в Европейской группе по диабету: этиология детского диабета на эпидемиологической основе (EURODIAB ACE) с 1989 по 1995 год. Контроли отбирались в каждом центре из регистров населения, списков врачей общей практики или школьных списков и сопоставлялись со случаями по возрасту.Из 1028 случаев и 3044 человек из контрольной группы, приглашенных для участия в исследовании, ответили 900 (87,5%) и 2302 (75,6) соответственно. Авторы не предоставили никакой информации о не ответивших. Данные о вакцинации были получены из бесед с родителями или анкетирования, в зависимости от центра, и были подтверждены официальными записями или брошюрами по охране здоровья детей в 74 процентах случаев и 78 процентах контрольных. Дата постановки диагноза была назначена каждому контролю на основе середины периода набора для соответствующего ребенка с диабетом.Подход Mantel Haenszel использовался для стратификации анализа по центрам; отношение шансов для диагноза диабета 1 типа в любое время после вакцинации столбнячным анатоксином составляло 1,20 (95% ДИ, 0,66–2,19), а в любое время после вакцинации против дифтерийного анатоксина — 1,09 (95% ДИ, 0,62–1,93). Анализ логистической регрессии был использован для корректировки смешивающих переменных; отношение шансов для диагноза диабета 1 типа в любое время после вакцинации против столбнячного анатоксина составляло 1,56 (95% ДИ, 0,73–3,33), а в любое время после вакцинации против дифтерийного анатоксина — 1.27 (95% ДИ, 0,63–2,56). Авторы пришли к выводу, что введение вакцины против столбнячного или дифтерийного анатоксина не увеличивает риск развития диабета 1 типа у детей.

DeStefano et al. (2001) провели исследование «случай-контроль» у детей (от 10 месяцев до 10 лет), зарегистрированных в четырех ОПЗ, участвующих в VSD. В анализ были включены в общей сложности 252 случая диабета типа 1 и 768 подобранных контролей. Для исследования требовалось, чтобы участники родились в период с 1988 по 1997 год, были зарегистрированы в ОПЗ с рождения и постоянно регистрировались в течение первых 6 месяцев жизни.Кроме того, пациенты должны были быть зарегистрированы как минимум за 12 месяцев до постановки диагноза диабета, за исключением случаев, когда диагноз был поставлен до 12 месяцев. Дата указателя случая была определена как первая дата диагноза диабета типа 1 в медицинской карте; контрольной группе была присвоена та же индексная дата, что и в соответствующем случае. По крайней мере, три контрольной группы были сопоставлены с каждым случаем по полу, дате рождения (в течение 7 дней), HMO и продолжительности регистрации в HMO (до даты индекса). Обученные составители карт получали полные истории вакцинации из медицинских записей случаев и контрольной группы.Бесклеточная вакцинация против коклюша была введена в более поздние годы исследования, и только 23 процента больных и контрольных больных получили вакцину. Были представлены результаты двух моделей условной логистической регрессии: модель 1 стратифицирована соответствующими переменными; модель 2 стратифицирована соответствующими переменными и расой, этнической принадлежностью и семейным анамнезом диабета 1 типа (дополнительные переменные также получены из медицинских записей). Отношение шансов для диагностики диабета в любое время после бесклеточной вакцинации от коклюша с использованием модели 1 было равно 0.92 (95% ДИ, 0,53–1,57), а с использованием модели 2 — 1,12 (95% ДИ, 0,63–1,99). Авторы пришли к выводу, что вакцинация бесклеточным коклюшем не увеличивает риск развития диабета 1 типа у детей.

Hviid et al. (2004) провели ретроспективное когортное исследование детей, родившихся с января 1990 г. по декабрь 2000 г. и проживавших в Дании до декабря 2001 г. (конец периода исследования). Участники были идентифицированы в Датской системе регистрации актов гражданского состояния и связаны с информацией о диагнозе диабета 1 типа в Датском национальном больничном регистре и данными о вакцинации Национального совета здравоохранения.За детьми наблюдали с момента рождения и исключали из исследования при первом появлении интересующего результата. Результаты исследования включали диагноз диабета 1 типа, потерю для последующего наблюдения или эмиграцию, достижение 12-летнего возраста и смерть. Статус вакцинации считался переменной, изменяющейся во времени, и классифицировался в соответствии с количеством введенных доз (ноль, одна, две или три дозы каждой вакцины). Всего в исследование было включено 739 694 ребенка, из которых 16 421 были преждевременно исключены из анализа из-за потери наблюдения, эмиграции или смерти.Коэффициент частоты диагноза диабета 1 типа в любое время после хотя бы одной дозы комбинированной вакцины DTaP-IPV (по сравнению с невакцинированными) составлял 0,96 (95% ДИ 0,71–1,30). В исследовании также оценивалась частота диагнозов диабета через 1, 2, 3, 4 и> 4 лет после вакцинации DTaP-IPV и не было обнаружено значительных различий. Авторы пришли к выводу, что вакцинация DTaP-IPV не увеличивает риск развития диабета 1 типа у детей.

Klein et al. (2010) провели когортное исследование с участием детей (от 10 до 18 лет), включенных в план медицинского обслуживания Kaiser Permanente Северной Калифорнии (NCKP).Дети, получившие вакцинацию Tdap в период с сентября 2005 г. по декабрь 2006 г., были включены в анализ и контролировались на предмет диагноза диабета 1 типа в течение 6 месяцев после вакцинации (заканчивающейся в июне 2007 г.). Для выявления новых случаев диабета в течение года до вакцинации в медицинских записях не должно быть никаких диагнозов. Исследование выявило историческую когорту сравнения NCKP, которая получала вакцинацию Td с июня 2002 г. по сентябрь 2005 г., и была сопоставлена ​​с когортой Tdap по возрасту, полу, географическому положению и сезону вакцинации.Каждая когорта включала 12 509 детей, всего 25 018 участников исследования. Соответствующее отношение шансов для диагноза диабета 1 типа в течение 6 месяцев после вакцинации Tdap (по сравнению с диабетом 1 типа в течение 6 месяцев после вакцинации Td) составило 0,333 (95% ДИ, 0,006–4,151). Однако только одно событие и три события диабета наблюдались в когортах Tdap и Td соответственно, что привело к низкой статистической мощности для выявления ассоциации. Авторы пришли к выводу, что вакцинация Tdap не увеличивает риск развития диабета 1 типа у детей по сравнению с вакцинацией Td, которая дает только информацию о безопасности компонента бесклеточного коклюшного антигена.

Вес эпидемиологических данных

В пяти обсервационных исследованиях неизменно сообщается об отсутствии повышенного риска диабета 1 типа после вакцинации дифтерийным анатоксином, столбнячным анатоксином и бесклеточными коклюшными антигенами по отдельности или в комбинации; два исследования имели незначительные ограничения (Patterson et al., 2000; Hviid et al., 2004). Пять исследований имели относительно большие размеры выборки и были репрезентативными для европейских и американских популяций детей в широком диапазоне возрастов и различных периодов времени, подверженных риску диабета 1 типа после вакцинации.См. Краткое изложение исследований, которые внесли весомый вклад в эпидемиологические данные.

ТАБЛИЦА 10-5

Исследования включены в совокупность эпидемиологических данных по вакцинам, содержащим дифтерийный токсоид, столбнячный токсоид и бесклеточный коклюш, и диабету 1 типа.

Комитет имеет высокую степень уверенности в эпидемиологических данных, основанных на пяти исследованиях с достоверностью и точностью для оценки связи между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и диабетом 1 типа; эти исследования неизменно сообщают о нулевой ассоциации .

Механистические доказательства

Комитет не выявил литературы, сообщающей о клинических, диагностических или экспериментальных доказательствах диабета 1 типа после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного анатоксина, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюша по отдельности или в комбинации.

Вес механистических доказательств

Аутоантитела, Т-клетки, активация комплемента и молекулярная мимикрия могут способствовать развитию симптомов диабета 1 типа; однако комитет не выявил в литературе свидетельств этих механизмов после введения вакцин, содержащих антигены дифтерийного, столбнячного и бесклеточного коклюша по отдельности или в комбинации.

Комитет оценивает механистические доказательства связи между дифтерийным анатоксином, столбнячным анатоксином или бесклеточной коклюшной вакциной и диабетом 1 типа как недостающие .

Причинно-следственная связь

Заключение 10.22: Имеющиеся данные свидетельствуют в пользу отказа от причинно-следственной связи между вакциной, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш, и диабетом 1 типа .

Использование столбнячного анатоксина, пониженного содержания дифтерийного анатоксина и бесклеточных коклюшных вакцин: обновленные рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации — США, 2019

Сводка основных выводов

Безопасность и иммуногенность. Два клинических испытания не выявили повышенного риска нежелательных явлений у взрослых, получавших Tdap, по сравнению с теми, кто получал Td через 10 лет после получения начальной дозы Tdap ( 30 , 31 ). Кроме того, доля лиц с серопротективными уровнями антител к столбняку и дифтерии была аналогичной в группах Tdap и Td. В другом клиническом испытании сравнивали взрослых, получавших вторую дозу Tdap через 9 лет после их первоначальной дозы Tdap, и взрослых, впервые получавших Tdap, в качестве контрольной группы ( 32 ).Запрошенные нежелательные явления, наиболее частыми из которых были боль в месте инъекции, утомляемость и головная боль, были выше в группах, получавших вторую дозу Tdap. Побочные эффекты 3 степени, определенные в этом исследовании как покраснение и отек диаметром> 50 мм, боль, головные боли, усталость, желудочно-кишечные симптомы, препятствующие нормальной активности, и лихорадка с температурой> 104 ° F (40 ° C), были одинаковыми в обеих группах. . Ретроспективное исследование VSD выявило 68 915 подростков и взрослых, которые получили первоначальную дозу Tdap, а затем получили другую вакцину, содержащую Td, либо вторую Tdap (61 394, 89%) или Td (7 521, 11%).Не было статистически значимого увеличения количества посещений врача по поводу целлюлита, отека конечностей, боли в конечностях, судорог, заболеваний черепных нервов, паралитических синдромов, энцефалопатии, энцефалита или менингита среди тех, кто получил последующую дозу Tdap, по сравнению с теми, кто получал Td ( 29 ).

Данные об использовании> 1 дозы Tdap в календаре наверстывающей иммунизации ограничены. В одно двойное слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование приняли участие 460 взрослых в возрасте ≥40 лет, которые не получали вакцинацию от дифтерии или столбняка в течение ≥20 лет или имели неизвестный анамнез вакцинации.Субъекты были рандомизированы для получения 3 доз препарата Tdap; 1 комбинированная доза вакцины против полиомиелита, инактивированная Tdap, не лицензированная в США, за которой следуют 2 дозы Td; или 3 дозы Td через 0, 1 и 6 месяцев. Не было значительных различий в побочных эффектах у субъектов, получавших 3 дозы Tdap, по сравнению с пациентами, получавшими 3 дозы Td, и не было значительных различий в показателях серопротекции дифтерии и столбняка между тремя группами ( 33 ). Анализ данных, собранных в рамках опубликованного ретроспективного исследования VSD ( 29 ), выявил 13 599 человек, которые получили начальную дозу Tdap, а затем получили другую вакцину, содержащую Td, в течение 12 месяцев после предыдущей дозы Tdap, либо второй Tdap. (11 687, 86%) или Td (1 912, 16%).Не было повышенного риска посещения врача по поводу побочных эффектов среди тех, кто получил последующую дозу Tdap, по сравнению с теми, кто получал Td (CDC / VSD, неопубликованные данные, 2019). Из 34 804 сообщений в Систему сообщений о побочных эффектах вакцин (VAERS) ( 34 ) после получения Tdap у небеременных и беременных всех возрастов в период с 1 января 1990 г. по 30 июня 2019 г. 88 (0,3%) человек получили несколько Дозы Tdap разнесены с интервалом ≤12 месяцев. Среди этой небольшой группы сообщений 21 (24%) был связан с побочными эффектами, наиболее частыми из которых были реакции в месте инъекции (8, 38%) (CDC, неопубликованные данные, 2019).

Нет опубликованных данных, сравнивающих частоту нежелательных явлений среди беременных женщин, получивших несколько доз Tdap во время одной беременности, с теми, кто получил однократную дозу Tdap и дополнительные дозы Td для последующей вакцинации. Когортное исследование, изучающее реактогенность Tdap у беременных женщин, включало только восемь участников исследования, которые получили> 1 дозу Tdap в течение 12-месячного периода; ни у кого не было серьезных реакций или лихорадки ( 35 ). Исследование VSD, посвященное изучению безопасности Tdap во время беременности, выявило 187 женщин, которые получили> 1 дозу Tdap во время одиночной беременности, среди 633 542 одноплодных беременностей, проверенных на предмет возможного включения в исследование ( 36 ).Хотя эти 187 женщин были исключены из опубликованного исследования, авторы обнаружили схожую частоту неблагоприятных исходов родов (т.е. небольшие для гестационного возраста, преждевременные роды и низкий вес при рождении) у этих женщин по сравнению с женщинами, получившими однократную дозу Tdap во время беременности. (29 155). Среди этих 187 женщин, получивших> 1 дозу Tdap во время беременности, у одной возникло острое нежелательное явление, которое было диагностировано как боль в конечностях и отек через 7 дней после вакцинации. Одна женщина получила 3 ​​дозы Tdap во время одиночной беременности; у нее не было никаких побочных эффектов, и ее ребенок родился доношенным (CDC, неопубликованные данные, 2019).

Приемлемость для пациентов и поставщиков. Анализ претензий по коммерческому страхованию показал, что в течение 2017 года количество требований Tdap было в 12 раз выше, чем требований Td, у взрослых в возрасте 19–64 лет (Truven Health Analytics, неопубликованные данные, 2019). В том же году было примерно в 10 раз больше доз Tdap (441 075), чем доз Td (41 881), заказанных поставщиками для взрослых в качестве закупок в государственном секторе (CDC, неопубликованные данные, 2019). Эти данные, в дополнение к одному опубликованному исследованию VSD ( 29 ), документально подтвердили, что Tdap широко использовался вместо Td клиницистами в Соединенных Штатах, и предложили приемлемость как для пациентов, так и для медицинских работников.

Воздействие на здоровье и экономические соображения. Tdap стоит больше, чем Td ( 37 ). Эффективность на уровне населения и экономические последствия замены Td на Tdap были смоделированы и ранее рассмотрены ACIP ( 24 ). Однако этот анализ и обновленная модель экономического воздействия замены Tdap на десятилетнюю бустерную вакцину Td продемонстрировали, что оценки экономической эффективности зависят от значений параметров с высокой степенью неопределенности, включая заболеваемость коклюшем, тяжесть заболевания, исходную эффективность вакцины, продолжительность защиты и влияние Tdap на защиту стада ( 38 ).Сочетая такую ​​неопределенность с доказательствами заметного широкого использования Tdap вместо Td, программные проблемы были главным соображением в процессе принятия решений.

Применение, побочные эффекты и предупреждения вакцины против дифтерии и столбняка

Родовое название: Вакцина против дифтерии и столбняка (DT, педиатрическая) (отличается от ТЕТ и токсоидов)
Фирменное наименование: Дифтерийно-столбнячный токсоид, педиатрический (DT), дифтерийный, детский, дифтерийно-столбнячный токсоиды (DT)
Лекарственные формы: внутримышечная суспензия (педиатрическая)
Класс препаратов: Комбинации вакцин

Проверено лекарствами с медицинской точки зрения.com 8 сентября 2021 г. Автор: Cerner Multum.

Что такое вакцина против дифтерии и столбняка?

Дифтерия и столбняк — серьезные заболевания, вызываемые бактериями.

Дифтерия вызывает образование толстого налета в носу, горле и дыхательных путях. Это может привести к проблемам с дыханием, параличу, сердечной недостаточности или смерти.

Столбняк (тризм) вызывает болезненное сжатие мышц, обычно по всему телу. Это может привести к «блокировке» челюсти, так что жертва не может открыть рот или глотать.Столбняк приводит к смерти примерно в 1 из 10 случаев.

Дифтерия передается от человека к человеку. Столбняк попадает в организм через порез или рану.

Вакцина против дифтерии и столбняка (также называемая DT) используется для предотвращения этих заболеваний. Эта вакцина помогает вашему организму развить невосприимчивость к болезни, но не лечит уже имеющуюся активную инфекцию.

Вакцина против дифтерии и столбняка предназначена для детей в возрасте от 6 недель до 6 лет до 7 лет.

Как и любая вакцина, вакцина против дифтерии и столбняка не может обеспечить защиту от болезней у каждого человека.

Предупреждения

Ваш ребенок не должен получать ревакцинацию, если у него или нее возникла опасная для жизни аллергическая реакция после первой прививки.

Перед приемом этого лекарства

Ваш ребенок не должен получать эту вакцину, если у него когда-либо была опасная для жизни аллергическая реакция на любую вакцину, содержащую дифтерию или столбняк.

Сообщите провайдеру вакцинации, если ваш ребенок родился преждевременно или у него когда-либо был синдром Гийена-Барре (в течение 6 недель после вакцинации от столбняка).

Ваш ребенок все еще может получить вакцину, если он или она немного простудились. В случае более тяжелого заболевания, сопровождающегося повышением температуры тела или какой-либо инфекцией, перед вакцинацией подождите, пока ребенку не станет лучше.

Педиатрическую версию этой вакцины (DT) нельзя вводить лицам в возрасте 7 лет и старше.Другая вакцина доступна для детей старшего возраста и взрослых.

Как вводится эта вакцина?

Эта вакцина вводится в виде инъекции (укола) в мышцу.

Эта вакцина вводится сериями прививок, начиная с 6-недельного возраста. Первую прививку обычно делают, когда ребенку исполняется 2 месяца.

Бустерные прививки затем делаются в возрасте 4 месяцев, 6 месяцев и 15–18 месяцев, а затем снова между 4 и 6 годами.

График ревакцинации вашего ребенка может отличаться от этих рекомендаций.Следуйте инструкциям врача или расписанию, рекомендованному местным отделом здравоохранения.

Что произойдет, если я пропущу дозу?

Обратитесь к врачу, если вы пропустите ревакцинацию или отстаете от графика. Следующую дозу следует ввести как можно скорее. Нет необходимости начинать заново.

Убедитесь, что ваш ребенок получил все рекомендованные дозы этой вакцины, иначе ребенок не будет полностью защищен от болезней.

Что произойдет, если я передозирую?

Передозировка этой вакцины маловероятна.

Чего следует избегать до или после вакцинации?

Следуйте инструкциям врача о любых ограничениях в еде, напитках или занятиях.

Побочные эффекты этой вакцины

Получите неотложную медицинскую помощь при появлении признаков аллергической реакции : крапивница; затрудненное дыхание; отек лица, губ, языка или горла.

Следите за всеми побочными эффектами вашего ребенка. Если ребенок получает бустерную дозу, сообщите врачу, проводившему вакцинацию, если предыдущая прививка вызвала какие-либо побочные эффекты.

Заражение дифтерией или столбняком намного опаснее для здоровья вашего ребенка, чем вакцинация этой вакциной. Однако, как и любое лекарство, эта вакцина может вызывать побочные эффекты, но риск серьезных побочных эффектов невелик.

Немедленно позвоните своему врачу, если у вашего ребенка:

  • сильная сонливость;

  • дыхание, останавливающееся во время сна; или

  • Проблемы нервной системы — онемение, боль, покалывание, слабость, жжение или покалывание, проблемы со зрением или слухом, затрудненное дыхание.

Ваш ребенок может чувствовать слабость после вакцинации.

Общие побочные эффекты включают:

  • боль, покраснение или припухлость в месте укола;

  • суетливость или плач;

  • лихорадка; или

  • потеря аппетита, проблемы с кормлением.

Это не полный список побочных эффектов, могут возникать и другие. Спросите у своего доктора о побочных эффектах.Вы можете сообщить о побочных эффектах вакцины в Министерство здравоохранения и социальных служб США по телефону 1-800-822-7967.

Информация о дозировании вакцины против дифтерии и столбнячного анатоксина

Обычная детская доза для профилактики дифтерии:

От 6 недель до 7 лет:
5 серий доз: 0,5 мл внутримышечно в 2, 4, 6 и 15-18 месяцев и в возрасте от 4 до 6 лет

Комментарии:
-Первую дозу можно вводить уже в 6-недельном возрасте.

Обычная детская доза для профилактики столбняка:

От 6 недель до 7 лет:
5 серий доз: 0.5 мл внутримышечно в 2, 4, 6 и 15–18 месяцев и в возрасте от 4 до 6 лет

Комментарии:
-Первая доза может быть введена уже в возрасте 6 недель.

Какие другие препараты повлияют на вакцину против дифтерии и столбнячного анатоксина?

Вакцина может не работать, если ваш ребенок получает лекарства или лечение, которые могут ослабить иммунную систему, в том числе:

Этот список не полный. Другие препараты могут повлиять на эту вакцину, включая лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта, витамины и растительные продукты.Здесь перечислены не все возможные лекарственные взаимодействия.

Взаимодействует ли токсоид дифтерии / столбнячный анатоксин с другими моими препаратами?

Введите другие лекарства, чтобы просмотреть подробный отчет.

Дополнительная информация о дифтерийном анатоксине / столбнячном анатоксине

Потребительские ресурсы

Другие бренды
Decavac (Td)

Профессиональные ресурсы

Соответствующие лечебные руководства

Дополнительная информация

  • Ваш провайдер вакцинации, фармацевт или врач может предоставить дополнительную информацию об этой вакцине.Дополнительную информацию можно получить в местном отделе здравоохранения или в Центрах по контролю и профилактике заболеваний.

Помните, храните это и все другие лекарства в недоступном для детей месте, никогда не передавайте свои лекарства другим и используйте это лекарство только по назначению.

Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, отображаемая на этой странице, применима к вашим личным обстоятельствам.

Заявление об отказе от ответственности

Авторские права 1996-2021 Cerner Multum, Inc.Версия: 4.01.2020

Дифтерия | История вакцин

Симптомы и возбудитель

Дифтерия вызывается бактериями под названием Corynebacterium diphtheriae. Бактерии выделяют мощный токсин, который наносит вред тканям организма.

Ранние симптомы дифтерии похожи на симптомы простуды. Они включают боль в горле, потерю аппетита и лихорадку. По мере прогрессирования заболевания может проявляться наиболее заметный признак дифтерийной инфекции: густое серое вещество, называемое псевдомембраной, может распространяться по тканям носа, миндалинам, гортани и / или глотке.

Псевдомембрана образуется из продуктов жизнедеятельности и белков, связанных с токсином, выделяемым бактериями. Псевдомембрана прилипает к тканям и может затруднять дыхание.

Трансмиссия

Дифтерия передается от человека к человеку, как правило, воздушно-капельным путем. Инфицированный человек, если его не лечить антибиотиками, заразен в течение двух-трех недель.

Лечение и уход

Лечение дифтерии включает использование антибиотиков для уничтожения дифтерийных бактерий и антитоксина для нейтрализации токсинов, выделяемых этими бактериями.Больных с дифтерией обычно держат в изоляции до тех пор, пока они не перестанут заражать других, обычно примерно через 48 часов после начала лечения антибиотиками.

Осложнения

Токсин дифтерии может попасть в сердце, мышцы, почки и печень, где он может временно или навсегда повредить эти органы. Осложнения дифтерии могут включать миокардит (повреждение сердечной мышцы), неврит (воспаление нервов, которое может способствовать повреждению нервов, параличу, дыхательной недостаточности и пневмонии), обструкцию дыхательных путей и инфекцию уха.

Когда-то дифтерия была основной причиной болезней и смерти детей. В 1921 году в Соединенных Штатах было зарегистрировано 206 000 случаев дифтерии, что привело к 15 520 смертельным исходам (коэффициент летальности 7,5%). Летальность от дифтерии колеблется от примерно 20% для лиц в возрасте до пяти лет и старше 40 лет до 5–10% для лиц в возрасте 5–40 лет. Дифтерия была третьей по значимости причиной смерти детей в Англии и Уэльсе в 1930-х годах. Сегодня в Соединенных Штатах дифтерия встречается крайне редко; в период с 2004 по 2011 годы официальным органам здравоохранения не сообщалось ни о каких случаях дифтерии.Один случай был предварительно зарегистрирован в 2012 году.

Доступные вакцины и кампании вакцинации

Иммунизация от дифтерии проводится анатоксином (модифицированная версия дифтерийного токсина). Дифтерийный анатоксин не вводится в виде однократной инъекции, а скорее сочетается со столбнячным анатоксином и, часто, с коклюшной вакциной в препарате, называемом Tdap, DTaP, Td или DT.

С момента внедрения эффективной иммунизации, начиная с 1920-х годов, заболеваемость дифтерией резко снизилась в Соединенных Штатах и ​​других странах, где вакцинация проводится повсеместно.В 1974 г. охват иммунизацией от дифтерии расширился, когда Всемирная организация здравоохранения включила анатоксин дифтерии в свой список рекомендуемых иммунизаций для своей Расширенной программы иммунизации для развивающихся стран.

В период с 2004 по 2008 год случаев дифтерии в США не регистрировалось. Однако болезнь продолжает играть важную роль во всем мире. В 2007 году во всем мире было зарегистрировано 4 190 случаев дифтерии, что, вероятно, является заниженной оценкой фактического числа случаев.

Рекомендации США по вакцинации

Действующий в США календарь иммунизации детей от дифтерии включает пять иммунизаций дифтерийным анатоксином в возрасте до шести лет, а также одну бустерную дозу для подростков. Все прививки от дифтерии детям делаются в виде инъекций в сочетании со столбнячным анатоксином и коклюшной вакциной (известной как DTaP).

Взрослые получают дифтерийный анатоксин в сочетании с ревакцинацией против столбнячного анатоксина, которую рекомендуется проводить каждые десять лет.Продукт для взрослых может защитить от столбняка и дифтерии (вакцина, известная как Td) или столбняка, дифтерии и коклюша (вакцина, известная как Tdap).

Дополнительная информация

Для получения дополнительной информации о дифтерии и ее истории см. Хронологию дифтерии.

Источники

Центры по контролю и профилактике заболеваний. Эпидемиология и профилактика заболеваний, предупреждаемых с помощью вакцин: дифтерия. Аткинсон, У., Вулф, С., Хамборски, Дж., Макинтайр, Л., ред. 13-е изд. Вашингтон, округ Колумбия: Фонд общественного здравоохранения, 2015 г. (379 КБ). Дата обращения 17.01.2018.

ВОЗ, Региональное бюро для стран Западной части Тихого океана. Дифтерия. Дата обращения 17.01.2018.

Чтобы читать PDF-файлы, загрузите и установите Adobe Reader .

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *