Для митохондрий характерно: Функции митохондрий в клетке – описание основных

Содержание

Митохондрия — это… Что такое Митохондрия?

Электронномикроскопическая фотография, показывающая митохондрии млекопитающего в поперечном сечении

Митохо́ндрия (от греч. μίτος — нить и χόνδρος — зёрнышко, крупинка) — двумембранная гранулярная или нитевидная органелла толщиной около 0,5 мкм. Характерна для большинства эукариотических клеток как автотрофов (фотосинтезирующие растения), так и гетеротрофов (грибы, животные). Энергетическая станция клетки; основная функция — окисление органических соединений и использование освобождающейся при их распаде энергии в синтезе молекул АТФ, который происходит за счёт движения электрона по электронно-транспортной цепи белков внутренней мембраны. Количество митохондрий в клетках различных организмов существенно отличается: так, одноклеточные зелёные водоросли (эвглена, хлорелла, политомелла) и трипаносомы имеют лишь одну гигантскую митохондрию, тогда как ооцит и амёба Chaos chaos содержат 300 000 и 500 000 митохондрий соответственно; у кишечных анаэробных энтамёб и некоторых других паразитических простейших митохондрии отсутствуют.

Происхождение митохондрий

В соответствии с теорией симбиогенеза, митохондрии появились в результате захвата примитивными клетками (прокариотами) бактерий. Клетки, которые не могли сами использовать кислород для генерации энергии, имели серьёзные ограничения в возможностях развития; бактерии же (прогеноты) могли это делать. В процессе развития таких отношений прогеноты передали множество своих генов сформировавшемуся, благодаря повысившейся энергоэффективности, ядру теперь уже эукариот.[1] Вот почему современные митохондрии больше не являются самостоятельными организмами. Хотя их геном кодирует компоненты собственной системы синтеза белка, многие ферменты и белки, необходимые для их функции, кодируются хромосомами, синтезируются в клетке и только потом транспортируются в органеллы.

Митохондрии в клетке

Впервые митохондрии обнаружены в виде гранул в мышечных клетках в 1850 году. Число митохондрий в клетке непостоянно. Их особенно много в клетках, в которых потребность в кислороде велика. По своему строению они представляют собой цилиндрические органеллы, встречающиеся в эукариотической клетке в количестве от нескольких сот до 1-2 тысяч и занимающие 10-20 % её внутреннего объёма. Сильно варьируют так же размеры (от 1 до 70 мкм) и форма митохондрий. При этом ширина этих органелл относительно постоянна (0,5-1 мкм). Способны изменять форму. В зависимости от того, в каких участках клетки в каждый конкретный момент происходит повышенное потребление энергии, митохондрии способны перемещаться по цитоплазме в зоны наибольшего энергопотребления, используя для движения структуры цитоскелета эукариотической клетки.

Альтернативой множеству разрозненных небольших митохондрий, функционирующих независимо друг от друга и снабжающих АТФ небольшие участки цитоплазмы, является существование длинных и разветвлённых митохондрий, каждая из которых может энергетически обеспечивать отдалённые друг от друга участки клетки (например, у одноклеточных зелёных водорослей

Chlorella). Вариантом такой протяжённой системы может также являться упорядоченное пространственное объединение множества митохондрий (хондриом или митохондрион), обеспечивающее их кооперативную работу и встречающееся как у одноклеточных, так и у многоклеточных организмов. Особенно сложно этот тип хондриома устроен в скелетных мышцах млекопитающих, где группы гигантских разветвлённых митохондрий связаны друг с другом с помощью межмитохондриальных контактов (ММК). Последние образованы плотно прилегающими друг к другу наружными митохондриальными мембранами, в результате чего межмембранное пространство в этой зоне имеет повышенную электронную плотность. Особенно обильно ММК представлены в клетках сердечных мышц, где они связывают множественные отдельные митохондрии в согласованную работающую кооперативную систему.

Структура митохондрий

Схема строения митохондрии

Наружная мембрана

Наружная мембрана митохондрии имеет толщину около 7 нм, не образует впячиваний и складок, и замкнута сама на себя. На наружную мембрану приходится около 7 % от площади поверхности всех мембран клеточных органелл. Основная функция — отграничение митохондрии от цитоплазмы. Наружная мембрана митохондрии состоит из билипидного слоя и пронизывающих его белков; соотношение липидов и белков по массе — примерно 1:1. Особую роль играет порин — каналообразующий белок: он формирует в наружной мембране отверстия диаметром 2-3 нм, через которые могут проникать небольшие молекулы и ионы весом до 5 кДа. Крупные молекулы могут пересекать наружную мембрану только посредством активного транспорта через транспортные белки митохондриальных мембран. Для наружной мембраны характерно присутствие ферментов: монооксигеназы, ацил-СоА-синтетазы и фосфолипазы А

2. Наружная мембрана митохондрии может взаимодействовать с мембраной эндоплазматического ретикулума; это играет важную роль в транспортировке липидов и ионов кальция.

Межмембранное пространство

Межмембранное пространство представляет собой пространство между наружной и внутренней мембранами митохондрии. Его толщина — 10-20 нм. Так как наружная мембрана митохондрии проницаема для небольших молекул и ионов, их концентрация в периплазматическом пространстве мало отличается от таковой в цитоплазме. Напротив, крупным белкам для транспорта из цитоплазмы в периплазматическое пространство необходимо иметь специфические сигнальные пептиды; поэтому белковые компоненты периплазматического пространства и цитоплазмы различны. Одним из белков, содержащихся в периплазматическом пространстве, является цитохром c — один из компонентов дыхательной цепи митохондрий.

Внутренняя мембрана

Внутренняя мембрана образует многочисленные гребневидные складки — кристы, существенно увеличивающие площадь ее поверхности и, например, в клетках печени составляет около трети всех клеточных мембран. Характерной чертой состава внутренней мембраны митохондрий является присутствие в ней кардиолипина — особого фосфолипида, содержащего сразу четыре жирные кислоты и делающего мембрану абсолютно непроницаемой для протонов. Ещё одна особенность внутренней мембраны митохондрий — очень высокое содержание белков (до 70 % по весу), представленных транспортными белками, ферментами дыхательной цепи, а также крупными АТФ-синтетазными комплексами. Внутренняя мембрана митохондрии в отличие от внешней не имеет специальных отверстий для транспорта мелких молекул и ионов; на ней, на стороне, обращенной к матриксу, располагаются особые молекулы АТФ-синтазы, состоящие из головки, ножки и основания. При прохождении через них протонов происходит синтез АТФ. В основании частиц, заполняя собой всю толщу мембраны, располагаются компоненты дыхательной цепи. Наружная и внутренняя мембраны в некоторых местах соприкасаются, там находится специальный белок-рецептор, способствующий транспорту митохондриальных белков, закодированных в ядре, в матрикс митохондрии.

Матрикс

Матрикс — ограниченное внутренней мембраной пространство. В матриксе (розовом веществе) митохондрии находятся ферментные системы окисления пирувата, жирных кислот, а также ферменты цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса). Кроме того, здесь же находится митохондриальная ДНК, РНК и собственный белоксинтезирующий аппарат митохондрии.

Митохондриальная ДНК

Находящаяся в матриксе митохондриальная ДНК представляет собой замкнутую кольцевую двуспиральную молекулу, в клетках человека имеющую размер 16569 нуклеотидных пар, что приблизительно в 105 раз меньше ДНК, локализованной в ядре. В целом митохондриальная ДНК кодирует 2 рРНК, 22 тРНК и 13 субъединиц ферментов дыхательной цепи, что составляет не более половины обнаруживаемых в ней белков. В частности, под контролем митохондрального генома кодируются семь субъединиц АТФ-синтетазы, три субъединицы цитохромоксидазы и одна субъединица убихинол-цитохром-с-редуктазы. При этом все белки, кроме одного, две рибосомные и шесть тРНК транскрибируются с более тяжёлой (наружной) цепи ДНК, а 14 других тРНК и один белок транскрибируются с более лёгкой (внутренней) цепи.

На этом фоне геном митохондрий растений значительно больше и может достигать 370000 нуклеотидных пар, что примерно в 20 раз больше описанного выше генома митохондрий человека. Количество генов здесь также примерно в 7 раз больше, что сопровождается появлением в митохондриях растений дополнительных путей электронного транспорта, не сопряжённых с синтезом АТФ.

Митохондриальная ДНК реплицируется в интерфазе, что частично синхронизировано с репликацией ДНК в ядре. Во время же клеточного цикла митохондрии делятся надвое путём перетяжки, образование которой начинается с кольцевой бороздки на внутренней митохондриальной мембране. Детальное изучение нуклеотидной последовательности митохондриального генома позволило установить то, что в митохондриях животных и грибов нередки отклонения от универсального генетического кода. Так, в митохондриях человека кодон ТАТ вместо изолейцина в стандартном коде кодирует аминокислоту метионин, кодоны ТСТ и ТСС, обычно кодирующие аргинин, являются стоп-кодонами, а кодон АСТ, в стандартном коде являющийся стоп-кодоном, кодирует аминокислоту метионин. Что касается митохондрий растений, то, по-видимому, они используют универсальный генетический код. Другой чертой митохондрий является особенность узнавания кодонов тРНК, заключающаяся в том, что одна подобная молекула способна узнавать не один, но сразу три или четыре кодона. Указанная особенность снижает значимость третьего нуклеотида в кодоне и приводит к тому, что митохондрии требуется меньшее разнообразие типов тРНК. При этом достаточным количеством оказываются всего 22 различных тРНК.

Имея собственный генетический аппарат, митохондрия обладает и собственной белоксинтезирующей системой, особенностью которой в клетках животных и грибов являются очень маленькие рибосомы, характеризуемые коэффициентом седиментации 55S, что даже ниже аналогичного показателя у 70s-рибосом прокариотического типа. При этом две большие рибосомные РНК также имеют меньшие размеры, чем у прокариот, а малая рРНК вообще отсутствует. В митохондриях растений, напротив, рибосомы более сходны с прокариотическими по размерам и строению.

Митохондриальные белки

Количество транслируемых с митохондриальной мРНК белков, формирующих субъединицы крупных ферментных комплексов, ограниченно. Значительная часть белков кодируется в ядре и синтезируется на цитоплазматических 80S рибосомах. В частности, так образуются некоторые белки — переносчики электронов, митохондриальные транслоказы, компоненты транспорта белков в митохондрии, а также факторы, необходимые для транскрипции, трансляции и репликации митохондриальной ДНК. При этом подобные белки на своём N-конце имеют особые сигнальные пептиды, размер которых варьирует от 12 до 80 аминокислотных остатков. Данные участки формируют амфифильные завитки, обеспечивают специфический контакт белков со связывающими доменами митохондриальных распознающих рецепторов, локализованных на наружной мембране. До наружной мембраны митохондрии данные белки транспортируются в частично развёрнутом состоянии в ассоциации с белками-шаперонами (в частности — с hsp70). После переноса через наружную и внутреннюю мембраны в местах их контактов поступающие в митохондрию белки вновь связываются с шаперонами, но уже собственного митохондриального происхождения, которые подхватывают пересекающий мембраны белок, способствуют его втягиванию в митохондрию, а также контролируют процесс правильного сворачивания полипептидной цепи. Большинство шаперонов обладает АТФазной активностью, в результате чего как транспорт белков в митохондрию, так и образование их функционально активных форм являются энергозависимыми процессами.

Функции митохондрий и энергообразование

Основной функцией митохондрий является синтез АТФ — универсальной формы химической энергии в любой живой клетке. Как и у прокариот, данная молекула может образовываться двумя путями: в результате субстратного фосфорилирования в жидкой фазе (например, при гликолизе) или в процессе мембранного фосфорилирования, связанного с использованием энергии трансмембранного электрохимического градиента (англ.)русск. протонов (ионов водорода). Митохондрии реализуют оба эти пути, первый из которых характерен для начальных процессов окисления субстрата и происходит в матриксе, а второй завершает процессы энергообразования и связан с кристами митохондрий. При этом своеобразие митохондрий как энергообразующих органелл эукариотической клетки определяет именно второй путь генерации АТФ, получивший название «хемиосмотического сопряжения». По сути это последовательное превращение химической энергии восстанавливающих эквивалентов НАДН в электрохимический протонный градиент ΔμН+ по обе стороны внутренней мембраны митохондрии, что приводит в действие мембранно-связанную АТФ-синтетазу и завершается образованием макроэргической связи в молекуле АТФ.

В целом весь процесс энергообразования в митохондриях может быть разбит на четыре основные стадии, первые две из которых протекают в матриксе, а две последние — на кристах митохондрий:

  1. Превращение поступивших из цитоплазмы в митохондрию пирувата и жирных кислот в ацетил-СоА;
  2. Окисление ацетил-СоА в цикле Кребса, ведущее к образованию НАДН;
  3. Перенос электронов с НАДН на кислород по дыхательной цепи;
  4. Образование АТФ в результате деятельности мембранного АТФ-синтетазного комплекса.

Ещё в цитоплазме в серии из 10 отдельных ферментативных реакций шестиуглеродная молекула глюкозы частично окисляется до двух трёхуглеродных молекул пирувата с образованием двух молекул АТФ. Затем пируват переносится из цитозоля через наружную и внутреннюю мембраны в матрикс, где первоначально превращается в ацетил-СоА. Этот процесс катализируется крупным пируватдегидрогеназным комплексом, имеющим размер, сопоставимый с размером рибосомы, и состоящим из трёх ферментов, пяти коферментов и двух регуляторных белков. Точно также жирные кислоты, полученные при расщеплении нерастворимых триглицеридов в цитоплазме, переносятся в митохондриальный матрикс в виде ацетил-СоА-производных.

На следующем этапе, также протекающем в матриксе митохондрии, ацетил-СоА полностью окисляется в цикле Кребса. В его работе задействованы четыре отдельных фермента, за каждый цикл обеспечивающие укорочение углеводородной цепи на два атома углерода, которые в дальнейшем превращаются в СО2. Этот процесс обеспечивает образование одной молекулы ГТФ, а также НАДН — высокоэнергетического промежуточного соединения, которое легко отдаёт электроны в цепь переноса электронов на кристах митохондрий.

Дальнейшие процессы энергообразования в митохондрии происходят на её кристах и связаны с переносом электронов от НАДН к кислороду. В соответствии с тем, что потребление кислорода в качестве окислителя обычно называют «внутриклеточным дыханием», электронно-транспортную цепь ферментов, осуществляющих последовательный перенос электронов от НАДН к кислороду, часто называют «дыхательной цепью». При этом трансформация энергии окисления осуществляется ферментами, расположенными на кристах митохондрий и осуществляющими векторный (направленный по отношению к сторонам мембраны) перенос протонов водорода из матрикса митохондрии в межмембранное пространство. В этом состоит принципиальное отличие работы оксидоредуктаз дыхательной цепи от функционирования ферментов, катализирующих реакции в гомогенном (изотропном) растворе, где вопрос о направлении реакции в пространстве не имеет смысла.

Весь процесс переноса электрона по дыхательной цепи может быть разбит на три стадии, каждая из которых катализируется отдельным трансмембранным липопротеидным комплексом (I, III и IV), встроенным в мембрану кристы митохондрии. В состав каждого из названных комплексов входят следующие компоненты:

  1. Большой олигомерный фермент, катализирующий перенос электронов;
  2. Небелковые органические (простетические) группы, принимающие и высвобождающие электроны;
  3. Белки, обеспечивающие движение электронов.

Каждый из этих комплексов осуществляет перенос электронов от донора к акцептору по градиенту редокс-потенциала через ряд последовательно функционирующих переносчиков. В качестве последних в дыхательной цепи митохондрий функционируют мигрирующие в плоскости мембраны жирорастворимые молекулы убихинона, а также небольшие (молекулярная масса 13 кДа) водорастворимые белки, содержащие ковалентно связанный гем и называемые «цитохромами с». При этом три из пяти компонентов, составляющих дыхательную цепь, работают так, что перенос электронов сопровождается переносом протонов через мембрану крист митохондрий в направлении из матрикса в межмембранное пространство.

Дыхательная цепь начинается с комплекса I (НАДН-убихинон-оксидоредуктаза), состоящего из 16-26 полипептидных цепей и имеющего молекулярную массу около 850 кДа. Функциональная активность этого комплекса определяется тем, что он содержит в своём составе более 20 атомов железа, упакованных в ячейки из атомов серы, а также флавин (Фл — производное витамина рибофлавина). Комплекс I катализирует окисление НАДН, отщепляя от него два электрона, которые после «путешествия» по окислительно-восстановительным компонентам комплекса I попадают на молекулу-переносчик, в качестве которой выступает убихинон (Q). Последний способен ступенчато восстанавливаться, принимая на себя по два электрона и протона и, таким образом, превращаясь в восстановленную форму — убихинол (QH2).

Энергетический потенциал (запас энергии) в молекуле убихинола существенно ниже, чем в молекуле НАДН, а разница в подобной энергии временно запасается в виде особого вида — электрохимического протонного градиента. Последний возникает в результате того, что перенос электронов по простетическим группам комплекса I, ведущий к снижению энергетического потенциала электронов, сопровождается трансмембранным переносом двух протонов из матрикса в межмембранное пространство митохондрии.

Восстановленный убихинол мигрирует в плоскости мембраны, где достигает второго фермента дыхательной цепи — комплекса III (bc1). Последний представляет собой димер из субъединиц b и c1 с молекулярной массой более 300 кДа, сформированный из восьми полипептидных цепей и содержащий атомы железа как в серных ячейках, так и в виде комплексов с гемами b(I), b(II) и c1 — сложными гетероциклическими молекулами с четырьмя атомами азота, расположенными по углам металлосвязывающего квадрата. Комплекс III катализирует реакцию восстановления убихинола до убихинона с передачей электронов на атом железа второй молекулы переносчика (находящегося в межмембранном пространстве цитохрома c). Отщепляющиеся при этом от убихинола два протона водорода освобождаются в межмембранное пространство, продолжая формирование электрохимического градиента. Наконец, ещё два протона водорода переносятся в межмембранное пространство митохондрии за счёт энергии электронов, проходящих по простетических группам комплекса III.

Последняя стадия катализируется комплексом IV (цитохром c-оксидаза) с молекулярной массой около 200 кДа, состоящим из 10-13 полипептидных цепей и, помимо двух различных гемов, включающим также несколько атомов меди, прочно связанных с белками. При этом электроны, отбираемые у восстановленного цитохрома c, пройдя по атомам железа и меди в составе комплекса IV, попадают на связанный в активном центре этого фермента кислород, что приводит к образованию воды.

Таким образом, суммарная реакция, катализируемая ферментами дыхательной цепи, состоит в окислении НАДН кислородом с образованием воды. По сути этот процесс заключается в ступенчатом переносе электронов между атомами металлов, присутствующих в простетических группах белковых комплексов дыхательной цепи, где каждый последующий комплекс обладает более высоким сродством к электрону, чем предыдущий. При этом сами электроны передаются по цепи до тех пор, пока не соединятся с молекулярным кислородом, обладающим наибольшим сродством к электронам. Освобождаемая же при этом энергия запасается в виде электрохимического (протонного) градиента по обе стороны внутренней мембраны митохондрий. При этом считается, что в процессе транспорта по дыхательной цепи пары электронов перекачивается от трёх до шести протонов.

Завершающим этапом функционирования митохондрии является генерация АТФ, осуществляемая встроенным во внутреннюю мембрану специальным макромолекулярным комплексом с молекулярной массой 500 кДа. Этот комплекс, называемый АТФ-синтетазой, как раз и катализирует синтез АТФ путём конверсии энергии трансмембранного электрохимического градиента протонов водорода в энергию макроэргической связи молекулы АТФ.

АТФ-синтеза

В структурно-функциональном плане АТФ-синтаза состоит из двух крупных фрагментов, обозначаемых символами F1 и F0. Первый из них (фактор сопряжения F1) обращён в сторону матрикса митохондрии и заметно выступает из мембраны в виде сферического образования высотой 8 нм и шириной 10 нм. Он состоит из девяти субъединиц, представленных пятью типами белков. Полипептидные цепи трёх субъединиц α и стольких же субъединиц β уложены в похожие по строению белковые глобулы, которые вместе образуют гексамер (αβ)3, имеющий вид слегка приплюснутого шара. Подобно плотно уложенным долькам апельсина, последовательно расположенные субъединицы α и β образуют структуру, характеризующуюся осью симметрии третьего порядка с углом поворота 120°. В центре этого гексамера находится субъединица γ, которая образована двумя протяжёнными полипептидными цепями и напоминает слегка деформированный изогнутый стержень длиной около 9 нм. При этом нижняя часть субъединицы γ выступает из шара на 3 нм в сторону мембранного комплекса F0. Также внутри гексамера находится минорная субъединица ε, связанная с γ. Последняя (девятая) субъединица обозначается символом δ и расположена на внешней стороне F1.

Мембранная часть АТФ-синтазы, называемая фактором сопряжения F0, представляет собой гидрофобный белковый комплекс, пронизывающий мембрану насквозь и имеющий внутри себя два полуканала для прохождения протонов водорода. Всего в состав комплекса F0 входит одна белковая субъединица типа а, две копии субъединицы b, а также от 9 до 12 копий мелкой субъединицы c. Субъединица а (молекулярная масса 20 кДа) полностью погружена в мембрану, где образует шесть пересекающих её α-спиральных участков. Субъединица b (молекулярная масса 30 кДа) содержит лишь один сравнительно короткий погружённый в мембрану α-спиральный участок, а остальная её часть заметно выступает из мембраны в сторону F1 и закрепляется за расположенную на её поверхности субъединицу δ. Каждая из 9-12 копий субъединицы c (молекулярная масса 6-11 кДа) представляет собой сравнительно небольшой белок из двух гидрофобных α-спиралей, соединённых друг с другом короткой гидрофильной петлёй, ориентированной в сторону F1, а все вместе образуют единый ансамбль, имеющий форму погружённого в мембрану цилиндра. Выступающая из комплекса F1 в сторону F0 субъединица γ как раз и погружена внутрь этого цилиндра и достаточно прочно зацеплена за него.

Таким образом, в молекуле АТФ-синтазы можно выделить две группы белковых субъединиц, которые могут быть уподоблены двум деталям мотора: ротору и статору. «Статор» неподвижен относительно мембраны и включает в себя шарообразный гексамер (αβ)3, находящуюся на его поверхности и субъединицу δ, а также субъединицы a и b мембранного комплекса F0. Подвижный относительно этой конструкции «ротор» состоит из субъединиц γ и ε, которые, заметно выступая из комплекса (αβ)3, соединяются с погружённым в мембрану кольцом из субъединиц c.

Способность синтезировать АТФ — свойство единого комплекса F0F1, сопряжённого с переносом протонов водорода через F0 к F1, в последнем из которых как раз и расположены каталитические центры, осуществляющие преобразование АДФ и фосфата в молекулу АТФ. Движущей же силой для работы АТФ-синтазы является протонный потенциал, создаваемый на внутренней мембране митохондрий в результате работы цепи электронного транспорта.

Сила, приводящая в движение «ротор» АТФ-синтазы, возникает при достижении разности потенциалов между наружной и внутренней сторонами мембраны > 220 мВ и обеспечивается потоком протонов, протекающих через специальный канал в F0, расположенный на границе между субъединицами a и c. При этом путь переноса протонов включает в себя следующие структурные элементы:

  1. Два расположенных несоосно «полуканала», первый из которых обеспечивает поступление протонов из межмембранного пространства к существенно важным функциональным группам F0, а другой обеспечивает их выход в матрикс митохондрии;
  2. Кольцо из субъединиц c, каждая из которых в своей центральной части содержит протонируемую карбоксильную группу, способную присоединять H+ из межмембранного пространства и отдавать их через соответствующие протонные каналы. В результате периодических смещений субъединиц с, обусловленных потоком протонов через протонный канал происходит поворот субъединицы γ, погружённой в кольцо из субъединиц с.

Таким образом, каталитическая активность АТФ-синтазы непосредственно связана с вращением её «ротора», при котором поворот субъединицы γ вызывает одновременное изменение конформации всех трёх каталитических субъединиц β, что в конечном счёте и обеспечивает работу фермента. При этом в случае образования АТФ «ротор» крутится по часовой стрелке со скоростью четыре оборота в секунду, а само подобное вращение происходит дискретными скачками по 120°, каждый из которых сопровождается образованием одной молекулы АТФ.

Непосредственная функция синтеза АТФ локализована на β-субъединицах сопрягающего комплекса F1. При этом самым первым актом в цепи событий, приводящих к образованию АТФ, является связывание АДФ и фосфата с активным центром свободной β-субъединицы, находящейся в состоянии 1. За счёт энергии внешнего источника (тока протонов) в комплексе F1 происходят конформационные изменения, в результате которых АДФ и фосфат становятся прочно связанными с каталитическим центром (состояние 2), где становится возможным образование ковалентной связи между ними, ведущей к образованию АТФ. На данной стадии АТФ-синтазы ферменту практически не требуется энергии, которая будет необходима на следующем этапе для освобождения прочно связанной молекулы АТФ из ферментативного центра. Поэтому следующий этап работы фермента заключается в том, чтобы в результате энергозависимого структурного изменения комплекса F1 каталитическая β-субъединица, содержащая прочно связанную молекулу АТФ, перешла в состояние 3, в котором связь АТФ с каталитическим центром ослаблена. В результате этого молекула АТФ покидает фермент, а β-субъединица возвращается в исходное состояние 1, благодаря чему обеспечивается цикличность работы фермента.

Работа АТФ-синтазы связана с механическими движениями её отдельных частей, что позволило отнести этот процесс к особому типу явлений, названных «вращательным катализом». Подобно тому, как электрический ток в обмотке электродвигателя приводит в движение ротор относительно статора, направленный перенос протонов через АТФ-синтетазу вызывает вращение отдельных субъединиц фактора сопряжения F1 относительно других субъединиц ферментного комплекса, в результате чего это уникальное энергообразующее устройство совершает химическую работу — синтезирует молекулы АТФ. В дальнейшем АТФ поступает в цитоплазму клетки, где расходуется на самые разнообразные энергозависимые процессы. Подобный перенос осуществляется специальным встроенным в мембрану митохондрий ферментом АТФ/АДФ-транслоказой, который обменивает вновь синтезированную АТФ на цитоплазматическую АДФ, что гарантирует сохранность фонда адениловых нуклеотидов внутри митохондрий.

Митохондрии и наследственность

ДНК митохондрий наследуются почти исключительно по материнской линии. Каждая митохондрия имеет несколько участков нуклеотидов в ДНК, идентичных во всех митохондриях (то есть в клетке много копий митохондриальных ДНК), что очень важно для митохондрий, неспособных восстанавливать ДНК от повреждений (наблюдается высокая частота мутаций). Мутации в митохондриальной ДНК являются причиной целого ряда наследственных заболеваний человека.

См. также

Литература

  • М. Б. Беркинблит, С. М. Глаголев, В. А. Фуралев. Общая биология. — М.: МИРОС, 1999.
  • Д. Тейлор, Н. Грин, У. Стаут. Биология. — М.: МИР, 2006.
  • Э. Уиллет. Генетика без тайн. — М.: ЭКСМО, 2008.
  • Д. Г. Дерябин. Функциональная морфология клетки. — М.: КДУ, 2005.

Примечания

  1. [1] Энергетика клетки объяснила тайну появления сложных форм жизни, 25 октября 2010 membrana

Ссылки

Митохондрии помнят, что они были бактериями – Наука – Коммерсантъ

Внутреннюю организацию клетки животных и растений можно сравнить с коммуной, где все равны и каждый выполняет одну, очень специфическую роль, создавая сбалансированный ансамбль. И вот только одна структура, митохондрия, может похвастаться множественностью внутриклеточных функций, которые определяют ее уникальность и обособленность, граничащие с некоторой самодостаточностью.


До сих пор идут споры, существуют ли эукариотические (имеющие ядра) клетки без митохондрий. Пока четко доказанных подтверждений тому нет, считается, что ядерных клеток без митохондрий не существует

Эту структуру открыли в середине XIX века, и в течение 150 лет почти все считали, что ее единственная функция — быть энергетической машиной клетки. Грубо говоря, организм получает питательные вещества, которые после определенной деградации доходят до митохондрии и дальше происходит окислительная деградация питательных веществ, сопряженная с запасанием энергии в виде богатой энергией фосфорной связи в молекуле АТФ. Организм повсеместно использует энергию АТФ, расходуя ее на проведение нервного сигнала, мышечное сокращение, образование тепла, синтез нужных клеточных компонентов, уничтожение ненужных веществ и пр. В сутки в организме человека генерируется АТФ, весом равная весу самого человека, и в основном это заслуга митохондрий. До сих пор идут споры, существуют ли эукариотические (имеющие ядра) клетки без митохондрий. Пока четко доказанных подтверждений тому нет, считается, что ядерных клеток без митохондрий не существует.

Постулат доминирующей в клетке энергетической функции митохондрии как-то оставлял в тени уже давно высказанную и всеми поддерживаемую теорию бактериального происхождения митохондрий. В простой трактовке она выглядит так: около 600 млн лет назад в клетку т. н. гетеротрофов внедряется бактерия, которая умеет утилизировать кислород. Есть точка зрения, что появление внутри клетки нового типа бактерий было вызвано постоянным увеличением в атмосфере Земли кислорода, начавшим поступать из мирового океана в атмосферу около 2,4 млрд лет назад. Высокая окислительная способность кислорода представляла опасность для внутриклеточных органических и неорганических элементов, и появляются бактерии, уничтожающие кислород в присутствии ионов водорода с образованием воды. Таким образом внутри клетки содержание кислорода уменьшается, а с ним и уменьшается вероятность нежелательного окисления клеточных компонентов, что, наверно, полезно для клетки.

Однако попадание в ядерную клетку бактерий давало им и ряд преимуществ, в частности, оно дало им эволюционную нишу с ограниченным объемом и окруженную мембраной. Можно было обеспечить больший запас различных веществ, которые можно «складировать» не внутри ограниченного собственного объема, а снаружи, но в пределах своей «собственности», где они не будут разворованы другими организмами. Это соображение подтверждается в условиях, когда клетка вдруг перестает получать кислород и питательные вещества (например, при прекращении кровотока в участок ткани, что происходит при инфарктах и инсультах). Митохондрия в этих условиях уже не может быть энергетической машиной клетки (производить АТФ без кислорода трудно) и превращается в паразита — она начинает поглощать АТФ для того, чтобы обеспечить генерацию разницы мембранных потенциалов на своей мембране и поддержать свои собственные процессы. Для чего это нужно митохондрии — пока не понятно, но полуавтономный статус митохондрии в клетке тут проявляется особенно заметно — подобное поведение в кризисных условиях выглядит довольно эгоистичным. Не для того ли она производит АТФ в количествах, превышающих нужды клетки, чтобы обеспечить себе «подушку безопасности» в условиях кризиса?

Попадание бактерий во внутриклеточную нишу обеспечивало и защиту от внешних врагов (а основные враги для бактерии — вирусы, то есть фаги). При этом было позволено выпускать сигнальные защитные вещества в ограниченный внутриклеточный объем; когда же бактерии существовали в «океане», выпуск таких сигнальных веществ был нерациональным — они немедленного разбавлялись в нем. Жизнь внутриклеточных бактерий в этой нише дала определенные преимущества: бактерии производят энергию и организуют в своей мембране белок, который выбрасывает в цитоплазму клетки синтезированный АТФ, чем клетка и пользуется. В итоге вроде бы наступает баланс: клетка дает митохондрии питательные субстраты, митохондрия дает клетке энергию,— что укрепляет теорию симбиотического взаимоотношения бактерий (они уже становятся митохондриями) с остальными частями клетки. Основными аргументами, подкрепляющими бактериальное происхождение митохондрий, является большое сходство химического состава бактерий и митохондрий и сходство элементов биоэнергетики. Одним из родоначальников эндосимбиотической теории происхождения митохондрий можно считать русского ботаника Константина Мережковского, который в конце XIX — начале ХХ века предположил, что хлоропласты (структуры растительных клеток, отвечающие за фотосинтез) имеют бактериальное происхождение. Позже аналогичное предположение было сделано и для митохондрий.

Из сказанного видно, что понятие симбиоза и некоторого «эгоистического» поведения митохондрий довольно размыто. Да и идеалистическая картина симбиоза была «омрачена» в самом конце ХХ века открытием, что митохондрии, выпуская сигнальные молекулы, отдающие приказ на уничтожение клетки, отвечают за ее гибель. То есть вроде бы все по пословице «сколько волка ни корми…». Однако надо взглянуть на ситуацию с другой стороны. Нужна ли клеточная смерть организму? Да, но не для всех клеток. Это обязательный процесс для тех клеток, которые постоянно делятся — иначе будет разрастание ткани, которое может быть нежелательным. Принципиально это и для предотвращения и лечения различного опухолеобразования. А вот для тех клеток, которые не очень умеют делиться, например, для нейронов или кардиомиоцитов, смерть не полезна. Если же рассматривать этот вопрос с позиции самих митохондрий, это выглядит как почти неприкрытый шантаж: или ты обеспечиваешь меня всем, что я хочу, или я убью тебя. С позиции же организма, все хорошо, когда митохондрия убивает неправильную клетку, и плохо, если убивает хорошую и нужную.

Основными аргументами, подкрепляющими бактериальное происхождение митохондрий, является большое сходство химического состава бактерий и митохондрий и сходство элементов биоэнергетики

Приведенные выше рассуждения — это явный конфликт эволюционной стратегии и человеческой логики, пытающейся оценить ситуацию с позиции субъекта, внутри которого живут существа, способные из друзей превратиться во врагов. Этот конфликт не мешает исследователям понимать, что митохондрия, хоть она и «помнит», что была бактерией, активно участвует в функционировании клетки; важная роль митохондрий объясняет необходимость предоставления им привилегий. В определенных условиях они превращаются в источник наследуемых или приобретенных заболеваний — в частности, тех, которыми занимается митохондриальная медицина. Таких заболеваний — очень тяжелых и почти не поддающихся лечению — больше сотни. Да и помимо них есть великое множество болезней, предположительно обусловленных неправильным функционированием митохондрий. Существуют теории митохондриального происхождения рака, болезни Паркинсона, Альцгеймера и других — с весьма достойным научным подтверждением.

Сегодня выяснилось, что большинство болезней сопровождается сбоем в работе внутриклеточной машины проверки качества митохондрий, своеобразного ОТК, отбраковывающего плохие митохондрии и отправляющего их на внутриклеточное переваривание (митофагию). Сбой возникает, например, при старении организма, и ОТК пропускает неправильные митохондрии. В результате в клетке начинают сосуществовать хорошие и плохие митохондрии. Когда же доля плохих превышает некоторый порог, наступает т. н. «фенотипическое проявление» болезни, которая до сих пор носила невидимый, латентный характер.

Можно сделать два вывода. Во-первых, без митохондрий ядерные клетки существовать не могут. Во-вторых, чтобы защитить клетку от поражения (чем бы оно ни было вызвано: химией, физикой или просто временем), надо «договориться» с митохондриями, то есть обеспечить им «достойное» существование. Это означает не только постоянную подпитку их активности за счет доставки питательных субстратов и кислорода, но и предоставление им своеобразной медицинской страховки, которая при необходимости обеспечит восстановление их структуры и функций и/или правильную утилизацию поврежденных митохондрий. Отсутствие утилизации поврежденных митохондриальных структур может привести к «заражению» здоровых структур, что непременно повлечет за собой заболевание.

Сейчас трансплантация органов стала вполне рутинной процедурой, хотя все еще сложной и дорогостоящей. Развивается и клеточная терапия, то есть пересадка стволовых клеток. А вот о возможности пересадки здоровых митохондрий говорить только начинают. Проблем много, но ключевая роль митохондрий в жизнедеятельности клетки стоит того, чтобы их решить. Часто достаточно вылечить митохондрии — и вылечится клетка. Недавно для лечения последствий инсульта головного мозга оказалось достаточным обеспечить должное функционирование митохондрий почек. То есть налицо «разговоры» (по-английски это звучит более научно — cross-talk) между органами, и почка со своими митохондриями помогает восстановлению головного мозга.

На каком языке «общаются» органы, еще предстоит выяснить,— пока предполагают химический язык общения. Хорошая и здоровая почка со своими здоровыми митохондриями вырабатывает и посылает в кровь эритропоэтин (тот самый, приемом которого увлекались спортсмены и который не только стимулирует выработку эритроцитов, но и мобилизует общий метаболизм, что повышает выносливость). Эритропоэтин обладает сильными нейрозащитными свойствами. Стоит повредить почку, скажем, неумеренным приемом антибиотиков (антибиотики убивают и митохондрии, потому что они — бывшие бактерии), и последствия инсульта головного мозга становятся более драматическими. Так на базе фундаментальных открытий начинает просматриваться стратегия лечения болезней.

Есть великое множество болезней, предположительно обусловленных неправильным функционированием митохондрий

Возьмем, к примеру, сепсис — бактериальную инфекцию, одну из ведущих причин человеческой смертности. Сейчас уже можно — правда, пока шепотом — говорить и о «митохондриальном сепсисе», когда в кровь попадают компоненты митохондрий. Это не менее опасно, чем бактериальный сепсис, так как приводит к гиперактивации иммунного ответа (так называемый синдром системного воспаления, SIRS) и возможной гибели организма.

Как уже было упомянуто, естественными врагами бактерий являются вирусы. Это также верно и для митохондрий. Недавно открытая бактериальная система защиты от вирусов CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats), имеющая все признаки элементарно организованной иммунной системы, заставила задуматься: нет ли иммунной системы у митохондрий? У бактерий эта иммунная система устроена следующим образом: в бактериальном геноме (структурно очень похожем на митохондриальный) располагаются своего рода библиотеки, или антивирусные базы данных — куски генов тех вирусов, с которыми эта бактерия когда-либо встречалась. При считывании информации с этих участков синтезируются так называемые малые РНК. Эти РНК связываются с внедрившимися в бактерию вирусными нуклеиновыми кислотами, а затем такой комплекс расщепляется внутрибактериальными ферментами с нейтрализацией вируса. В чистом виде подобных структур в митохондриальном геноме обнаружено не было, кроме одного-единственного случая, описанного еще на заре исследования CRISPR-системы. Однако мы обнаружили отдельные случаи включения вирусных последовательностей в митохондриальный геном (вирусов гепатита B и гриппа), хотя и довольно редкие для того, чтобы говорить о системе. С другой стороны, наибольшее количество различных структур в геноме мы обнаружили в митохондриях растений, чей геном в разы больше митохондриального генома животных. Это особенно любопытно, учитывая, что растения в целом гораздо больше полагаются на противовирусную защиту на основе интерферирующих РНК, чем животные, поскольку не обладают особыми иммунными клетками, свободно перемещающимися по организму в кровотоке. Кроме того, не стоит забывать, что митохондрии делегируют значительную часть функций клетке, включая передачу части своего генетического материала в клеточное ядро, оставляя себе только «контрольный пакет акций», обеспечивающий их контроль над ключевыми функциями. Вполне возможно, что подобные клеточные библиотеки также были переданы в ядро — явление передачи малых РНК из цитоплазмы внутрь митохондрий известно. А значит, среди них могут быть и иммунные РНК. С другой стороны, возможно, что митохондрии полностью передали функции защиты клетке, довольствуясь возможностью убить клетку, которая их плохо защищает.

Приняв тезис «митохондрии помнят, что они были бактериями», мы можем поменять многое в стратегии базового научного мышления и практической медицинской деятельности, так или иначе связанных с митохондриями. А учитывая количество функций, выполняемых митохондриями в клетке, это большая часть всех биомедицинских задач: от рака до нейродегенеративных заболеваний.

Проблем много, но ключевая роль митохондрий в жизнедеятельности клетки стоит того, чтобы их решить. Часто достаточно вылечить митохондрии — и вылечится клетка

Дмитрий Зоров, доктор биологических наук, МГУ им. М.В. Ломоносова

Строение митохондрии

Внешнее строение митохондрий, их форма, бывает разной. Обычны округлые, вытянутые, палочковидные, могут быть разветвленными. Наряду с хлоропластами относятся к группе двумембранных органоидов эукариотической клетки.

Структурные компоненты митохондрии:

  • внешняя мембрана,
  • внутренняя мембрана,
  • межмембранное пространство – пространство между внешней и внутренней мембранами,
  • матрикс — внутреннее содержимое митохондрии, ограниченное внутренней мембраной,
  • кристы — складки внутренней мембраны в сторону матрикса.

Кристы увеличивают полезную поверхность для размещения мембранных ферментов дыхательной цепи. Чем интенсивней идут процессы синтеза, тем больше образуется в митохондрии крист.

Содержимое межмембранного пространства сходно с цитоплазмой, так как внешняя мембрана легко проницаема для различных мелких молекул и ионов, ферментативных белков в ней мало. В некоторых местах внешняя мембрана соприкасается с внутренней.

Для строения внутренней мембраны митохондрии характерно преобладание белкового компонента над липидным. Здесь белки и их комплексы с другими соединениями выполняют транспортную и ферментативную функции. Ферменты мембраны катализируют окислительные реакции дыхательной цепи.

Во внутренней мембране, обращенный «головкой» в сторону матрикса, располагается ферментативный комплекс АТФ-синтетаза, обеспечивающий синтез молекул АТФ, содержащих энергию, которая потом расходуется на процессы жизнедеятельности клетки.

В матриксе митохондрий содержатся матричные ферменты, обеспечивающих цикл Кребса. Также имеются митохондриальные ДНК, рибосомы, РНК, углеводы, гранулы веществ.

Наличие в митохондриях, а также пластидах, собственного ДНК и рибосом, сходных с прокариотическими, говорит в пользу гипотезы симбиогенеза – происхождения этих органоидов из клеток-прокариот, которые оказались «захвачены» клетками-эукариотами. ДНК митохондрий, также как у прокариот, имеет кольцевую структуру.

Кроме того новые митохондрии не синтезируются «с нуля», а образуются путем деления надвое старых с помощью перетяжки. Также митохондрии способны объединяться. Это также свидетельствует в пользу симбиогенеза.

Митохондрии — органоиды, которые есть почти во всех эукариотических клетках, их называют «энергетическими станциями». Количество митохондрий в клетке изменчиво (от нескольких штук до сотен тысяч), зависит от типа клетки и интенсивности обменных процессов в ней. Митохондрий больше в тех частях клетки, где требуется больше энергии.

Связанная статья: Функции митохондрий

Чужие внутри нас (возможно, папины). Оказывается, митохондрии все-таки могут наследоваться от отца. А чего еще мы не знаем о митохондриях?

Откуда ты взялась?

Митохондрия когда-то была бактерией, но примерно 2 500 миллионов лет назад ее проглотил предок эукариотической (то есть содержащей ядро) клетки, и с тех пор они живут с нами. Точнее — в нас. Так гласит теория симбиогенеза, которой в прошлом году исполнилось 50 лет. Ее подтверждают многие особенности строения митохондрий — например, у них две мембраны разного состава (снаружи — клеточная, а под ней еще одна — бактериальная). А если забраться под них, то внутри можно найти характерные для бактерий рибосомы (они меньше, чем эукариотические) и свернутую в кольцо ДНК. Впрочем, никто не знает точно, как именно и зачем бактерия — будущая митохондрия — оказалась внутри клетки. Возможно, такое сожительство было чем-то выгодно для обеих.

Недавно ученые взяли дрожжи (эукариот)  и кишечную палочку (прокариот) и заставили первых проглотить вторую. Правда, для этого пришлось сделать так, чтобы они не могли выжить друг без друга. Бактерий лишили гена, отвечающего за производство витаминов, а дрожжам удалили митохондрии, чтобы они не могли получать энергию. Гибридные клетки, образовавшиеся после поглощения бактерий, были вполне жизнеспособны. Однако это лишь модель, и мы все еще не знаем, каким путем двигалась эволюция на самом деле.

Куда ты подевала гены?

За то время, что эукариотическая клетка и митохондрия живут вместе, они окончательно лишились своей автономности. И если без энергии, поставляемой митохондриями, клетка существовать может (хотя полностью безмитохондриальных эукариот все равно мало), то бывшая бактерия превратилась в полностью зависимое от хозяина существо. В геноме наших, человеческих, митохондрий,  осталось всего 37 генов, остальные же либо потерялись за ненадобностью, либо перекочевали в ядро. Как именно гены перемещались по клетке, точно никто не знает — мы можем только догадываться.

Не ты ли меня старишь?

Теорий старения люди успели придумать несколько сотен, из них множество так или иначе связаны с митохондриями. Одни полагают, что митохондрии изнашиваются с годами, поэтому клетки получают все меньше и меньше энергии. Другие, напротив, утверждают, что митохондрии в течение жизни работают слишком активно. При этом они потребляют слишком много кислорода, а он уже, в свою очередь, вызывает образование свободных радикалов и повреждения внутриклеточных молекул. Третьи же винят во всем апоптоз — программу клеточной гибели: мол, ее запускают белки из внутренней мембраны митохондрий. Этот способ умереть в нашу жизнь тоже привнесла предковая симбиотическая бактерия. У них есть собственные программы апоптоза и белки, похожие на наши. Со временем гены апоптоза переселились в наше ядро, а программа стала работать на уровне целой клетки. Правда, подробности этого перехода все еще неизвестны.

Зачем тебе теломераза?

Теломераза — еще один белок, популярный среди исследователей старения. Ее основная функция — достраивать концы ДНК, которые укорачиваются при каждом делении клетки. У человека теломераза активна только в стволовых клетках, поэтому многие винят именно ее в том, что с возрастом ткани обновляются хуже. Однако не так давно теломеразу обнаружили и в митохондриях, причем не отдельные молекулы, а 20% всей теломеразы клетки. Что она там делает — большая загадка, ведь митохондриальная ДНК свернута в кольцо, концов не имеет и потому теломеразе там заняться, казалось бы, нечем. Тем не менее под действием теломеразы митохондрии расходуют кислород экономнее и меньше повреждаются. А мыши, у которых теломеразы в митохондриях много, лучше восстанавливаются после инфаркта.

Кому ты достанешься?

До этого дня официально считалось, что митохондрии наследуются только по материнской линии. Это связано с тем, что при оплодотворении яйцеклетка превращается в зародыш целиком, вместе со всеми органеллами, а сперматозоид привносит только генетический материал и одну из центриолей (часть клеточного скелета, образующую полюс делящейся клетки). Вместе с митохондриями зародыш наследует и мутации в их ДНК — отсюда ряд генетических заболеваний, передающихся только от матери, например синдром Лея (проявляющийся в основном в нервной системе) или диабет и глухота. Но в свежей статье, появившейся в журнале PNAS, описаны несколько случаев наследования митохондрий от отца.

Все началось с ребенка, который попал в генетическую клинику с подозрением на митохондриальное заболевание. Он страдал хронической усталостью, слабостью и мышечными болями. Эти симптомы нередко указывают на то, что митохондрии в мышцах не производят достаточно энергии. Однако его мать ничего подобным не болела. В процессе секвенирования митохондриальной ДНК выяснилось, что в клетках ребенка одновременно живут два типа митохондрий, материнские и отцовские. Это явление называют гетероплазмией, и его удалось обнаружить еще в нескольких семьях.

Вас много — как вы уживаетесь вместе?

В каждой клетке человека митохондрий очень много. Их могут быть сотни и тысячи. Если они все генетически идентичны, то никакой конкуренции между ними нет. Но при оплодотворении какая-то часть из этих тысяч митохондрий сперматозоида все же оказывается внутри яйцеклетки. И здесь начинается настоящая битва. К сожалению, мы до сих пор не знаем, как именно материнским митохондриям человека удается одержать верх над отцовскими. У большинства живых организмов это тоже так, но победы куются  разными способами. В одних клетках отцовские митохондрии поглощаются пищеварительными вакуолями, в других — разрушаются путем аутофагии.

Тем не менее можно предположить, что ядерные гены, ответственные за этот процесс, могут мутировать, и тогда в зародыше отцовские митохондрии будут выживать. Правда, одной мутацией здесь, скорее всего, не обойтись. Отцовских митохондрий, даже если они избегают уничтожения, в оплодотворенной яйцеклетке все равно очень мало (около 0,1% от всего количества). Но раз их повреждения проявляются у ребенка и оказывают серьезное влияние на здоровье, значит, они должны были как-то размножиться. То есть в самой митохондриальной ДНК отца должны быть еще какие-то мутации, которые позволяют этим органеллам избирательно размножаться и захватывать все больше клеточного пространства.

Можно ли от тебя избавиться?

Митохондриальные генетические проблемы доставляют не меньше проблем, чем ядерные. Тем не менее их мы уже почти научились чинить — с помощью технологии «ребенка от трех родителей». Идея состоит в том, чтобы пересадить родительские ядра в донорскую цитоплазму со здоровыми митохондриями. Есть несколько вариантов того, как это можно осуществить. Например, можно оплодотворить яйцеклетку матери сперматозоидом отца, а затем гибридное ядро пересадить в яйцеклетку донора. Или же — более этичный вариант, не требующий разрушения зародыша, — пересадить ядро яйцеклетки матери в цитоплазму донора, а потом оплодотворить гибридную яйцеклетку сперматозоидом отца. Подобные операции не всегда проходят успешно: в некоторых случаях митохондрии матери все же попадают в цитоплазму донора и есть риск, что они там останутся. А теперь, судя по всему, придется проверять и отца, потому что ребенок может оказаться тройным митохондриальным гибридом, а исход такой битвы не всегда просто предсказать.

 Полина Лосева

Лекарство от старости — РИА Новости, 30.12.2013

Тем не менее идея о том, что и само старение можно отнести к заболеваниям – довольно новая. С одной стороны, очевидно, что старение повышает вероятность всех описанных патологий а, возможно, даже лежит в их основе. С другой стороны, до относительно недавнего времени термин «старение» вообще, строго говоря, не был научным: им просто объединяли весь спектр неприятностей, возникающих с возрастом.

Другими словами, в рассмотрении старения отдельно от других патологий раньше просто не было смысла: сказать «старение – причина рака» было всё равно, что сказать «авария – причина лобового столкновения». Однако за последние десятилетия стало понятно, что старение – не просто собирательный термин, а вполне конкретная последовательность событий, заложенных в нас генетически.

Как и «клеточное самоубийство», или апоптоз, вызываемый самой клеткой при возникновении неразрешимой проблемы, старение – это запрограммированный процесс. Детали этого процесса на уровне клеток и молекул пока слишком мало изучены, чтобы их можно было упрощать до формы, доступной любознательному неспециалисту.

Тем не менее уже сейчас можно с уверенностью утверждать, что существуют вполне конкретные молекулярные взаимодействия, в определённый момент активирующиеся у всех млекопитающих. Они и вызывают длительную и разветвлённую последовательность событий, в конечном итоге приводящую к смерти. Можно сказать, что старение – это самоубийство всего организма, осуществляемое независимо от его воли.

Такую «программу старения» можно отсрочить. В это трудно поверить, но за последние двести лет средняя продолжительность жизни увеличилась в два раза даже во многих отсталых странах. При этом продолжительность пожилого возраста более-менее неизменна. Таким образом, впечатляющее удлинение жизни достигается не «растягиванием» старения, а его отсрочкой.

Выходит, старение – это приговор? Время не повернуть назад, и однажды начавшись, старение никуда не денется – эта идея настолько глубоко заложена в наше представление о жизни и смерти, что крайне сложно представить себе иную ситуацию. Действительно, научная догма до недавнего времени однозначно гласила: старение необратимо. Сегодня эта догма впервые пошатнулась.

Телефонная линия молодости

Митохондрии | Cell Biology.ru

Митохондрии (от греч. mitos– нить, chondrion- зернышко) — органеллы эукариотических клеток, обладающие собственной ДНК и выполняющие функцию синтеза АTP.
Размеры и форма митохондрий сильно варьирует у разных видов. Обычно ширина ~0,5 мкм, длина 7-60 мкм.
Митохондрии подвижные, пластичные, постоянно изменяют форму, могут ветвиться, сливаться друг с другом, и расходится. Перемещение митохондрий связано с микротрубочками.
В культуре клеток эндотелия сердца головастика ксенопуса наблюдали до 40 случаев слияния и деления митохондрий за 1 час.
Митохондрии расположены около мест высокого потребления АТФ (между миофибриллами в сердечной мышце, вокруг жгутика сперматозоида).
Число митохондрий зависит от потребности клетки в энергии, чем больше потребность, тем больше митохондрий в клетке и тем более они развиты.
Сложная форма митохондрий затрудняет их микроскопическое исследование. На срезе одна извитая митохондрия может быть представлена
несколькими сечениями (3-5), и только пространственная трехмерная реконструкция, построенная на изучении серийных срезов, может решить вопрос, имеем ли мы дело с 3-6 отдельными митохондриями или же с одной изогнутой или разветвленной.
В некоторых клетках имеется одна сильно разветвленная митохондрия (одноклеточные зеленые водоросли Polytomella, Engiena, Chlorella). Длинные ветвящиеся митохондрии были описаны в клетках культуры ткани млекопитающих, в клетках многих растений как в нормальных, так и в анаэробных условиях.
В последнее время стал широко применяться для изучения свойств митохондрий флуорохром родамин. Этот краситель обладает способностью люминисцировать в фиолетовом свете, если он связывается с мембранами активных митохондрий. При этом в люминисцентном микроскопе видна единая митохондриальнвя система – митохондриальный ретикулум.
Печеночную клетку приходится около 200 митохондрий. Это составляет более 20% от общего объема цитоплазмы и около 30-35% от общего
количества белка в клетке. Площадь поверхности всех митохондрий печеночной клетки в 4-5 раз больше поверхности ее плазматической мембраны. Больше всего митохондрий в ооцитах (около 300000) и у гигантской амебы Chaos chaos (до 500000).
В клетках зеленых растений число митохондрий меньше, чем в клетках животных, так как часть их функций могут выполнять хлоропласты. В спермиях часто присутствуют гигантские митохондрии, спирально закрученные вокруг осевой части жгутика.
Отсутствуют митохондрии у кишечных энтамеб, живущих в условиях анаэробиоза, и у некоторых других паразитических простейших.
Обычно митохондрии скапливаются вблизи тех участков цитоплазмы, где возникает потребность в АТФ, образующейся в митохондриях. Так, в скелетных мышцах митохондрии находятся вблизи миофибрилл. В сперматозоидах митохондрии образуют спиральный футляр вокруг оси жгутика; вероятно, это связано с необходимостью использования АТФ для движения хвоста сперматозоида. Аналогичным образом
у простейших и в других клетках, снабженных ресничками, митохондрии локализуются непосредственно под клеточной мембраной у основания ресничек, для работы которых необходим АТФ. В аксонах нервных клеток митохондрии располагаются около синапсов, где происходит процесс передачи нервного импульса.

Строение митохондрий.

Внешняя мембрана
Внутренняя мембрана
Матрикс м-на, матрикс, кристы. она имеет ровные контуры, не образует впячиваний или складок. На нее приходится около 7% от площади всех клеточных мембран. Ее толщина около 7 нм, она не бывает связана ни с какими другими мембранами цитоплазмы и замкнута сама на себя, так что представляет собой мембранный мешок. Наружнюю мембрану от внутренней отделяет межмембранное пространство шириной около 10-20 нм. Внутренняя мембрана (толщиной около 7 нм) ограничивает собственно внутреннее содержимое митохондрии,
ее матрикс или митоплазму. Характерной чертой внутренней мембраны митохондрий является их способность образовывать многочисленные впячивания внутрь митохондрий. Такие впячивания чаще всего имеют вид плоских гребней, или крист. Расстояние между мембранами в кристе составляет около 10-20 нм. Часто кристы могут ветвиться или образовывать пальцевидные отростки, изгибаться и не иметь выраженной ориентации. У простейших, одноклеточных водорослей, в некоторых клетках высших растений и животных выросты внутренней мембраны имеют вид трубок (трубчатые кристы).
Матрикс митохондрий имеет тонкозернистое гомогенное строение, в нем иногда выявляются тонкие собранные в клубок нити (около 2-3 нм) и гранулы около 15-20нм. Теперь стало известно, что нити матрикса митохондрий представляют собой молекулы ДНК в составе митохондриального нуклеоида, а мелкие гранулы – митохондриальные рибосомы.

Функции митохондрий

1. В митохондриях происходит синтез ATP (см. Окислительное фосфорилирование)

pH межмембранного пространства ~4, pH матрикса ~8 | содержание белков в м: 67% — матрикс, 21% -наруж м-на, 6% — внутр м-на и 6% — в межм-ном пр-ве
Хандриома – единая система митохондрий
наружная м-на: порины-поры позволяют проходить до 5 kD | внутренняя м-на: кардиолипин-делает непроницаемой м-ну для ионов |
межм-ное пр-во: группы ферментов фосфорилируют нуклеотиды и сахара нуклеотидов
внутренняя м-на:
матрикс: метаболические ферменты – окисление липидов, окисление углеводов, цикла трикарбоновых к-т, цикла Кребса
Происхождение от бактерий: амеба Pelomyxa palustris единств из эукариот не содержит м., живет в симбиозе с аэробными бактериями | собственная ДНК | схожие с бактериями оx процессы

Митохондриальная ДНК

Деление миохондрий

реплицируется
в интерфазе | репликация не связана с S-фазой | во время кл цикла митох один раз делятся надвое, образуя перетяжку, перетяжка сначала на внутр м-не | ~16,5 kb | кольцевая, кодирует 2 рРНК 22 тРНК и 13 белков |
транспорт белков: сигнальный пептид | амфифильный завиток | митохондриальный распознающий рецептор |
Окислительное фосфорилирование
Цепь переноса электронов
АТР-синтаза
в кл печени, м живут ~20 дней деление митохондрий путем образования перетяжки

16569пн=13белков,22тРНК,2pРНК | гладкая внешняя м-на (порины – проницаемость белков до 10 кДа) складчатая внутренняя (кристы) м-на (75% -белков: транспортные белки-переносчики, ф-ты, компаненты дыхат. цепи и АТФ-синтаза, кардиолипин) матрикс (обогащен ф-тами цитратного цикла) межм-ное пр-во

Обнаружены эукариоты без митохондрий

Monocercomonoides под микроскопом

Guy Brugerolle / Encyclopedia of Life

Митохондрии – «энергетические станции», вырабатывающие молекулы АТФ, – считаются жизненно важными органеллами всех эукариотических клеток животных, растений и других организмов. Чешские ученые обнаружили первых эукариот, полностью лишенных митохондрий. Сообщение о находке опубликовано журналом Cell.

Митохондрии стали результатом симбиогенеза, в ходе которого древняя про-эукариотическая клетка поглотила бактерию, способную проводить эффективное кислородное дыхание для синтеза основных носителей энергии, молекул АТФ. После миллиардов лет коэволюции митохондрии утратили практически все гены, хотя сохранили небольшие молекулы кольцевой ДНК и двойные мембраны, рибосомы бактериального типа и другие признаки прокариот.

Для эукариотических клеток «высших» организмов наличие митохондрий считается почти столь же важным признаком, что и ядро, окружающее ДНК. Прежние сообщения об обнаружении утративших митохондрии эукариот не подтверждались. Такой организм нашелся лишь теперь – им оказались протисты Monocercomonoides, родственные таким паразитам как трихомонады и кишечные лямблии.

У некоторых представителей этой группы (Excavata) отмечается редукция митохондрий, превратившихся в более простые органеллы, приспособленные для работы в анаэробных (бескислородных) условиях. Однако у Monocercomonoides они исчезли, видимо, полностью. Группа пражских биологов под руководством профессора Карлова из университета Владимира Хампля (Vladimír Hampl) исследовали Monocercomonoides, выделенные из кишечника шиншиллы, принадлежащей одному из авторов работы. Проведя секвенирование их ДНК, ученые не обнаружили ни одного митохондриального гена.

Авторы не считают Monocercomonoides «живыми ископаемыми», сохранившимися с тех времен, когда прото-эукариоты еще не захватили будущую митохондрию. Скорее всего, утрата митохондрий стала вторичной, связанной с анаэробными условиями, в которых обитают эти протисты. Отсутствие кислорода вынудило их не просто редуцировать митохондрии, как это произошло с некоторыми их родственниками, но и резко перестроить другие ключевые процессы, полностью отказавшись от этих органелл.

Ученые показали, что вместе с митохондриями их клетки утеряли способность синтезировать комплекс железосерных кластеров ISC (Iron-Sulfur Clasters). Эти кофакторы входят в состав целого ряда митохондриальных белков и нужны как для клеточного дыхания, так и для многих других окислительно-восстановительных процессов. У Monocercomonoides эту функцию взяли на себя цитозольные белки системы SUF (Sulfur Mobilisation System), гены которых, видимо, были получены горизонтальным переносом от бактерий – и позволили утерять митохондрии окончательно.

Роман Фишман

Митохондрии — обзор | ScienceDirect Topics

4.3 Нацеливание на митохондрии

Митохондрии — это основные внутриклеточные органеллы, ответственные за производство энергии в форме АТФ. Кроме того, он участвует в метаболических путях (цикл трикарбоновых кислот, окисление жирных кислот, синтез стероидных гормонов и глюконеогенез) и других важных процессах, включая транспорт электронов, генерацию активных форм кислорода (АФК) и поддержание гомеостаза кальция, а также инициирование апоптотического каскада.Митохондрии также играют решающую роль в выживании и гибели клеток, являясь митохондриальными АФК, связанными с множественными расстройствами, а именно нейродегенеративными заболеваниями, диабетом, ожирением и раком (Jhaveri and Torchilin, 2016; Ma et al., 2016). Более того, митохондрии раковых клеток имеют другую структуру и активность по сравнению с нормальными клетками. Митохондрии опухоли проявляют устойчивость к апоптозу из-за меньшей чувствительности мембранной проницаемости для макромолекул. Стратегия преодоления этой дисфункции основана на использовании митохондриальных агентов-мишеней, которые реактивируют механизмы гибели клеток за счет индукции проницаемости митохондриальной мембраны (Abel et al., 2005; Джавери, Торчилин, 2016). Несмотря на экспрессию митохондриальных белков митохондриями, большое количество белков импортируется из цитозоля в митохондрии. Для этого используются лидерные последовательности митохондрий (MLS) и последовательности, нацеленные на митохондрии (MTS), для переноса ДНК в митохондрии для восстановления дефицита митохондриальных генов. MLS и MTS синтезируются в виде более крупных предшественников, содержащих амино-концевую расщепляемую последовательность, которая действует как сигнал нацеливания на митохондриальный матрикс.Эти последовательности образуют амфипатическую α-спираль с двойной характеристикой положительной и гидрофобной поверхности, которая позволяет распознавать поры импорта митохондриального белка (Jhaveri and Torchilin, 2016). Недавно Chuah et al. (2016) разработали многофункциональную систему на основе пептидов, содержащую ДНК-конденсирующую / проникающую в клетки / разрушающую эндосомы (Cytcox-KH / pDNA) и последовательности, направленные на митохондрии (промотор COX-2), которые могут отображать эффективную трансфекцию, нацеленную на митохондрии. Исследования ядерного магнитного резонанса продемонстрировали эффективность системы благодаря наличию спирального домена, необходимого для импорта в митохондрии, и неструктурированной области для взаимодействия с ДНК с участием остатков лизина.

Делокализованные липофильные катионы (DLC) использовались для избирательного прохождения через гидрофобные барьеры плазмы, а затем для пересечения отрицательной митохондриальной мембраны. Примеры DLC включают производные трифенилфосфония, родамина 123 и деквалиния (DQA). DQA имеет структуру, аналогичную дикатионным липосомам, и связывает ДНК электростатически, что указывает на потенциальный носитель для митохондриальной генной терапии и для доставки противоопухолевых препаратов (Rajendran et al., 2010; Wang et al., 2015a).Wang et al. (2015a) создали функциональные НЧ DOX, полученные с использованием полиротаксанов с концевыми фолатными группами и DQA, в качестве материалов, образующих наноносители, для преодоления лекарственной устойчивости рака молочной железы. Эти NP значительно увеличивают внутриклеточное поглощение DOX, что приводит к избирательному накоплению в митохондриях и ER. Он также активировал каскад каспазы-9 и каспазы-3 митохондриальных сигнальных путей, тем самым усиливая апоптотический процесс.

Кроме того, MITO-Porter представляет собой систему на основе липосом, модифицированную с помощью R8, который способствует слиянию с митохондриальной мембраной, чтобы обеспечить высвобождение груза (Jhaveri and Torchilin, 2016).Используя комбинированную систему MITO-Porter, которая содержит митохондриальные фузогенные липидные оболочки для митохондриальной доставки, и D-плечо, митохондриальный сигнал импорта тРНК в матрицу, Furukawa et al. (2015) смогли нацелить антисмысловые эффекты РНК на функцию митохондрий.

Митохондрии — Клетка — Книжная полка NCBI

Митохондрии играют решающую роль в выработке метаболической энергии в эукариотических клетках. Как было сказано в главе 2, они отвечают за большую часть полезной энергии, получаемой при расщеплении углеводов и жирных кислот, которая превращается в АТФ в процессе окислительного фосфорилирования.Большинство митохондриальных белков транслируются на свободных цитозольных рибосомах и импортируются в органеллы с помощью специфических сигналов нацеливания. Кроме того, митохондрии уникальны среди уже обсуждавшихся цитоплазматических органелл тем, что они содержат собственную ДНК, которая кодирует тРНК, рРНК и некоторые митохондриальные белки. Таким образом, сборка митохондрий включает белки, кодируемые их собственными геномами и транслируемые внутри органелл, а также белки, кодируемые ядерным геномом и импортируемые из цитозоля.

Организация и функция митохондрий

Митохондрии окружены двойной мембранной системой, состоящей из внутренней и внешней митохондриальных мембран, разделенных межмембранным пространством (). Внутренняя мембрана образует многочисленные складки ( крист, ), которые простираются внутрь (или в матрикс) органеллы. Каждый из этих компонентов играет разные функциональные роли, при этом матрица и внутренняя мембрана представляют собой основные рабочие компартменты митохондрий.

Рисунок 10.1

Строение митохондрии. Митохондрии ограничены системой двойной мембраны, состоящей из внутренней и внешней мембран. Складки внутренней мембраны (кристы) заходят в матрикс. (Микрофотография К. Р. Портера / Photo Researchers, Inc.)

Матрица содержит митохондриальную генетическую систему, а также ферменты, ответственные за центральные реакции окислительного метаболизма (). Как обсуждалось в главе 2, окислительное расщепление глюкозы и жирных кислот является основным источником метаболической энергии в клетках животных.Начальные стадии метаболизма глюкозы (гликолиза) происходят в цитозоле, где глюкоза превращается в пируват (см.). Затем пируват транспортируется в митохондрии, где его полное окисление до CO 2 дает основную часть полезной энергии (АТФ), получаемой в результате метаболизма глюкозы. Это включает начальное окисление пирувата до ацетил-КоА, который затем расщепляется до CO 2 через цикл лимонной кислоты (см. И). Окисление жирных кислот также дает ацетил-КоА (см.), Который аналогичным образом метаболизируется циклом лимонной кислоты в митохондриях.Таким образом, ферменты цикла лимонной кислоты (расположенные в матрице митохондрий) играют центральную роль в окислительном расщеплении углеводов и жирных кислот.

Рисунок 10.2

Метаболизм в матриксе митохондрий. Пируват и жирные кислоты импортируются из цитозоля и превращаются в ацетил-КоА в митохондриальном матриксе. Затем ацетил-КоА окисляется до CO 2 через цикл лимонной кислоты, центральный путь окислительного метаболизма. (подробнее …)

Окисление ацетил-КоА до CO 2 связано с восстановлением NAD + и FAD до NADH и FADH 2 соответственно.Большая часть энергии, полученной в результате окислительного метаболизма, затем вырабатывается процессом окислительного фосфорилирования (подробно обсуждается в следующем разделе), который происходит во внутренней митохондриальной мембране. Электроны высокой энергии от NADH и FADH 2 передаются через ряд переносчиков в мембране молекулярному кислороду. Энергия, полученная в результате этих реакций переноса электрона, преобразуется в потенциальную энергию, запасенную в градиенте протонов через мембрану, которая затем используется для управления синтезом АТФ.Таким образом, внутренняя митохондриальная мембрана представляет собой главное место генерации АТФ, и эта критическая роль отражается в ее структуре. Во-первых, его поверхность существенно увеличивается за счет складывания в кристы. Кроме того, внутренняя мембрана митохондрий содержит необычно высокий процент (более 70%) белков, которые участвуют в окислительном фосфорилировании, а также в транспорте метаболитов (например, пирувата и жирных кислот) между цитозолем и митохондриями. В противном случае внутренняя мембрана непроницаема для большинства ионов и небольших молекул — свойство, имеющее решающее значение для поддержания протонного градиента, который управляет окислительным фосфорилированием.

В отличие от внутренней мембраны, внешняя мембрана митохондрий свободно проницаема для небольших молекул. Это связано с тем, что он содержит белки, называемые поринами, , которые образуют каналы, которые обеспечивают свободную диффузию молекул размером менее 6000 дальтон. Таким образом, состав межмембранного пространства аналогичен цитозолю в отношении ионов и небольших молекул. Следовательно, внутренняя митохондриальная мембрана является функциональным барьером для прохождения небольших молекул между цитозолем и матрицей и поддерживает протонный градиент, который управляет окислительным фосфорилированием.

Генетическая система митохондрий

Митохондрии содержат свою собственную генетическую систему, которая отделена и отличается от ядерного генома клетки. Как было сказано в главе 1, считается, что митохондрии произошли от бактерий, которые развили симбиотические отношения, в которых они жили в более крупных клетках (эндосимбиоз). Эта гипотеза недавно была подтверждена результатами анализа последовательности ДНК, который выявил поразительное сходство между геномами митохондрий и бактерии Rickettsia prowazekii . Риккетсии — это внутриклеточные паразиты, которые, как и митохондрии, способны воспроизводиться только внутри эукариотических клеток. В соответствии с их сходным симбиотическим образом жизни, последовательности геномной ДНК Rickettsia и митохондрий предполагают, что они имеют общего предка, от которого произошла генетическая система современных митохондрий.

Митохондриальные геномы обычно представляют собой кольцевые молекулы ДНК, как у бактерий, которые присутствуют в нескольких копиях на органеллу.У разных видов они значительно различаются по размеру. Геномы митохондрий человека и большинства других животных составляют всего около 16 т.п.н., но значительно более крупные митохондриальные геномы обнаружены у дрожжей (примерно 80 т.п.н.) и растений (более 200 т.п.н.). Однако эти более крупные митохондриальные геномы состоят преимущественно из некодирующих последовательностей и, по-видимому, не содержат значительно больше генетической информации. Например, самый большой секвенированный митохондриальный геном — это растение Arabidopsis thaliana .Хотя размер митохондриальной ДНК Arabidopsis составляет примерно 367 т.п.н., она кодирует только 32 белка: чуть более чем в два раза больше, чем кодируется митохондриальной ДНК человека. Наибольшее количество митохондриальных генов было обнаружено в митохондриальной ДНК простейшего Reclinomonas americana , что составляет 69 т.п.н. и содержит 97 генов. Митохондриальный геном Reclinomonas , по-видимому, больше напоминает бактериальный геном, из которого произошли митохондрии, чем большинство современных митохондриальных геномов, которые кодируют лишь небольшое количество белков, которые являются важными компонентами системы окислительного фосфорилирования.Кроме того, митохондриальные геномы кодируют все рибосомные РНК и большинство транспортных РНК, необходимых для трансляции этих кодирующих белок последовательностей в митохондриях. Другие митохондриальные белки кодируются ядерными генами, которые, как считается, были перенесены в ядро ​​из митохондриального генома предков.

Митохондриальный геном человека кодирует 13 белков, участвующих в транспорте электронов и окислительном фосфорилировании (). Кроме того, митохондриальная ДНК человека кодирует 16S и 12S рРНК и 22 тРНК, которые необходимы для трансляции белков, кодируемых геномом органелл.Две рРНК являются единственными компонентами РНК митохондриальных рибосом животных и дрожжей, в отличие от трех рРНК бактериальных рибосом (23S, 16S и 5S). Однако митохондриальные ДНК растений также кодируют третью рРНК 5S. Митохондрии растений и простейших также различаются по импорту и использованию тРНК, кодируемых ядерным, а также митохондриальным геномом, тогда как в митохондриях животных все тРНК кодируются органеллами.

Рисунок 10.3

Митохондриальный геном человека.Геном содержит 13 протеинкодирующих последовательностей, которые обозначены как компоненты респираторных комплексов I, III, IV или V. Кроме того, геном содержит гены для 12S и 16S рРНК и 22 тРНК, которые обозначены (подробнее …)

Небольшое количество тРНК, кодируемых митохондриальным геномом, подчеркивает важную особенность митохондриальной генетической системы — использование немного другого генетического кода, который отличается от «универсального» генетического кода, используемого как прокариотическими, так и эукариотическими клетками () .Как обсуждалось в главе 3, существует 64 возможных триплетных кодона, из которых 61 кодирует 20 различных аминокислот, включенных в белки (см. Таблицу 3.1). Многие тРНК как в прокариотических, так и в эукариотических клетках способны распознавать более одного кодона в мРНК из-за «колебания», которое допускает некоторую ошибку спаривания между антикодоном тРНК и третьим положением некоторых дополнительных кодонов (см.). Однако для трансляции универсального кода в соответствии с правилами колебания требуется не менее 30 различных тРНК.Однако митохондриальная ДНК человека кодирует только 22 вида тРНК, и это единственные тРНК, используемые для трансляции митохондриальных мРНК. Это достигается за счет крайней формы колебания, при которой U в антикодоне тРНК может спариваться с любым из четырех оснований в положении третьего кодона мРНК, позволяя распознавать четыре кодона одной тРНК. Кроме того, некоторые кодоны определяют аминокислоты в митохондриях, отличные от универсального кода.

Таблица 10.1

Различия между универсальным и митохондриальным генетическими кодами.

Подобно ДНК ядерных геномов, митохондриальная ДНК может быть изменена мутациями, которые часто вредны для органелл. Поскольку почти все митохондрии оплодотворенных яйцеклеток создаются ооцитом, а не сперматозоидом, мутации зародышевой линии в митохондриальной ДНК передаются следующему поколению от матери. Такие мутации были связаны с рядом заболеваний. Например, наследственная оптическая нейропатия Лебера, заболевание, приводящее к слепоте, может быть вызвана мутациями в митохондриальных генах, которые кодируют компоненты цепи переноса электронов.Кроме того, предполагается, что прогрессирующее накопление мутаций в митохондриальной ДНК в течение жизни людей способствует процессу старения.

Импорт белка и сборка митохондрий

В отличие от РНК-компонентов аппарата митохондриальной трансляции (рРНК и тРНК), большинство митохондриальных геномов не кодируют белки, необходимые для репликации, транскрипции или трансляции ДНК. Вместо этого гены, кодирующие белки, необходимые для репликации и экспрессии митохондриальной ДНК, содержатся в ядре.Кроме того, ядро ​​содержит гены, кодирующие большую часть митохондриальных белков, необходимых для окислительного фосфорилирования, и все ферменты, участвующие в метаболизме митохондрий (например, ферменты цикла лимонной кислоты). Белки, кодируемые этими генами (более 95% митохондриальных белков), синтезируются на свободных цитозольных рибосомах и импортируются в митохондрии в виде завершенных полипептидных цепей. Из-за двойной мембранной структуры митохондрий импорт белков значительно сложнее, чем перенос полипептида через единственный фосфолипидный бислой.Белки, нацеленные на матрикс, должны пересекать как внутреннюю, так и внешнюю митохондриальные мембраны, в то время как другие белки должны быть отсортированы в отдельные компартменты внутри органеллы (например, межмембранное пространство).

Импорт белков в матрицу является наиболее понятным аспектом сортировки митохондриальных белков (). Большинство белков направляются в митохондрии с помощью амино-концевых последовательностей из 20–35 аминокислот (называемых пре-последовательностями ), которые удаляются протеолитическим расщеплением после их импорта в органеллы.Последовательности митохондриальных белков, впервые охарактеризованные Готфридом Шацем, содержат несколько положительно заряженных аминокислотных остатков, обычно в амфипатической α-спирали. Первым шагом в импорте белка является связывание этих предпоследовательностей с рецепторами на поверхности митохондрий. Затем полипептидные цепи вставляются в белковый комплекс, который направляет транслокацию через внешнюю мембрану (транслоказа внешней мембраны или комплекс Tom). Затем белки переносятся на второй белковый комплекс внутренней мембраны (транслоказа внутренней мембраны или комплекс Tim).Для продолжения транслокации белков необходим электрохимический потенциал, установленный на внутренней митохондриальной мембране во время транспорта электронов. Как обсуждается в следующем разделе этой главы, перенос высокоэнергетических электронов от NADH и FADH 2 к молекулярному кислороду связан с переносом протонов из митохондриальной матрицы в межмембранное пространство. Поскольку протоны являются заряженными частицами, этот перенос устанавливает электрический потенциал на внутренней мембране, при этом матрица является отрицательной.Во время импорта белка этот электрический потенциал управляет перемещением положительно заряженной предследовательности.

Рисунок 10.4

Импорт белков в митохондрии. Белки нацелены на митохондрии с помощью амино-концевой предследовательности, содержащей положительно заряженные аминокислоты. Белки поддерживаются в частично развернутом состоянии за счет ассоциации с цитозольным Hsp70 и (подробнее …)

Чтобы быть перемещенными через митохондриальную мембрану, белки должны быть, по крайней мере, частично развернуты.Следовательно, импорт белка в митохондрии требует молекулярных шаперонов в дополнение к мембранным белкам, участвующим в транслокации (см.). На цитозольной стороне члены семейства шаперонов Hsp70 поддерживают белки в частично развернутом состоянии, так что они могут быть вставлены в митохондриальную мембрану. Когда они пересекают внутреннюю мембрану, развернутые полипептидные цепи связываются с другим членом семейства Hsp70, который связан с комплексом Tim и действует как двигатель, который управляет импортом белка.Затем полипептид переносится на шаперон семейства Hsp60 (шаперонин), внутри которого происходит сворачивание белка. Поскольку эти взаимодействия полипептидных цепей с молекулярными шаперонами зависят от АТФ, для импорта белка требуется АТФ как снаружи, так и внутри митохондрий, в дополнение к электрическому потенциалу через внутреннюю мембрану.

Как отмечалось выше, некоторые митохондриальные белки нацелены на внешнюю мембрану, внутреннюю мембрану или межмембранное пространство, а не на матрикс, поэтому необходимы дополнительные механизмы для направления этих белков в правильный субмитохондриальный компартмент.Эти белки направляются к месту назначения с помощью второго сигнала сортировки, следующего за положительно заряженной предследовательностью, которая направляет импорт в митохондрии. Нацеливание белков на митохондриальные мембраны, по-видимому, опосредовано гидрофобными стоп-переносящими последовательностями, которые останавливают транслокацию полипептидных цепей через комплексы Tim или Tom, что приводит к их встраиванию во внутреннюю или внешнюю митохондриальные мембраны соответственно (2). Белки могут быть нацелены в межмембранное пространство с помощью нескольких различных механизмов ().Некоторые белки переносятся через внешнюю мембрану через комплекс Tom, но затем высвобождаются в межмембранном пространстве вместо того, чтобы переноситься в комплекс Tim. Другие белки переносятся в комплекс Tim, но затем высвобождаются в межмембранное пространство в результате расщепления гидрофобных стоп-переносящих последовательностей. Тем не менее, другие белки могут быть полностью импортированы в митохондриальный матрикс, а затем экспортированы обратно через внутреннюю мембрану в межмембранное пространство.

Рисунок 10.5

Вставка белков митохондриальной мембраны. Белки, нацеленные на митохондриальные мембраны, содержат гидрофобные стоп-переносящие последовательности, которые останавливают их перемещение через комплексы Tom или Tim и приводят к их включению во внешнее или (подробнее …)

Рисунок 10.6

Сортировка белков в межмембранное пространство. Белки могут быть нацелены в межмембранное пространство с помощью нескольких механизмов. Некоторые белки (I) перемещаются через комплекс Tom и высвобождаются в межмембранное пространство.Переносятся другие белки (II) (подробнее …)

Из цитозоля импортируются не только белки, но и фосфолипиды митохондриальных мембран. В клетках животных фосфатидилхолин и фосфатидилэтаноламин синтезируются в ER и переносятся в митохондрии с помощью белков-переносчиков фосфолипидов, которые извлекают отдельные молекулы фосфолипидов из мембраны ER. Затем липид может транспортироваться через водную среду цитозоля, похоронен в гидрофобном связывающем сайте белка и высвобождаться, когда комплекс достигает новой мембраны, такой как мембрана митохондрий.Затем митохондрии синтезируют фосфатидилсерин из фосфатидилэтаноламина в дополнение к катализированию синтеза необычного фосфолипидного кардиолипина, который содержит четыре цепи жирных кислот ().

Рисунок 10.7

Структура кардиолипина. Кардиолипин — это необычный «двойной» фосфолипид, содержащий четыре цепи жирных кислот, который находится в основном во внутренней митохондриальной мембране.

Box

Молекулярная медицина: болезни митохондрий: наследственная оптическая невропатия Лебера.

Границы | Митохондрии: органелла бактериального происхождения, контролирующая воспаление

Введение

Воспаление: физиологический процесс очистки от микробов и заживления ран, снижение интенсивности и / или продолжительности которого приводит к широкому спектру заболеваний

Воспаление — это клеточная и молекулярная реакция на инфекцию и / или повреждение тканей. Во время инфекции воспаление обычно запускается экзогенными лигандами, содержащимися в микробах, известными как патоген-ассоциированные молекулы (PAMP), которые являются селективными по отношению к данному классу микробов.Напротив, во время повреждения тканей воспаление запускается эндогенными молекулами, обычно скрытыми от иммунной системы, но активно секретируемыми в цитозоль или пассивно высвобождающимися во внеклеточную среду при стрессе или повреждении клеток. Эти вещества получили название молекулярных структур, связанных с повреждениями (DAMP).

И PAMP, и DAMP воспринимаются рецепторами распознавания образов (PRR), сенсорами, кодируемыми зародышевой линией, экспрессируемыми иммунными клетками [т.е. дендритными клетками (DC), моноцитами, полинуклеарными клетками, лейкоцитами], а также резидентными клетками в тканях (эпителий , мезенхима).Связывание PRR стимулирует внутриклеточные сигнальные каскады, ведущие к экспрессии и секреции множества провоспалительных медиаторов, количество и природа которых селективны как по отношению к PRR, так и к клеткам, которые их содержат. Эти факторы включают вазоактивные молекулы, хемокины, цитокины и протеолитические ферменты, которые управляют расширением сосудов, привлечением и активацией иммунных клеток крови (1).

В то время как воспалительная реакция, адаптированная по интенсивности и времени, позволяет убивать патогены, очищать некротические ткани и заживлять повреждения; чрезмерная реакция вызывает различные заболевания.Повышенная интенсивность воспаления, в частности, приводит к септическому шоку (в ответ на инфекцию) или синдрому системного воспалительного ответа (SIRS, в ответ на посттравматические повреждения тканей), во время которого воспаление само по себе приводит к заболеваемости и смертности. При постоянном течении воспаление и повреждение тканей / стресс подпитывают петлю прямой связи, которая способствует возникновению множества патологических состояний (например, аутоиммунных заболеваний, диабета, хронической обструктивной болезни легких, атеросклероза, старения и т. Д.). Интересно, что микробы не участвуют в чрезмерном воспалении, что подчеркивает важность понимания роли эндогенной регуляции воспаления (2).

Митохондрии: от бактерий к регулятору воспаления

Митохондрии исторически считались основным источником клеточной энергии за счет сочетания окисления жирных кислот и пирувата с производством большого количества аденозинтрифосфата (АТФ) электронно-транспортной цепью (ETC). Митохондрии также являются основным источником активных форм кислорода (АФК) (3), образующихся в результате реакции между кислородом и небольшой долей электронов (0,15 и 0,8%), которые выходят в основном из комплексов I и III ETC (4).Эти высокореактивные молекулы действуют как физиологические сигналы, которые участвуют в различных клеточных функциях (5). Однако при избытке АФК неконтролируемым образом реагируют с белками, липидами и ДНК, что приводит к нарушению функций и / или гибели клеток. Митохондрии являются важным источником ROS (mtROS), особенно при неисправности, но также уязвимы для окислительных повреждений, которые могут еще больше увеличить продукцию mtROS (6). Таким образом, регуляция митохондрий имеет решающее значение для целостности клеток.

Функции, качество и количество митохондрий в значительной степени регулируются митохондриальной динамикой и митофагией.Слияние митохондрий максимизирует эффективность окислительного фосфорилирования и в стрессовых условиях смешивает содержимое частично поврежденных митохондрий в качестве формы комплементации. Деление митохондрий необходимо для создания новых митохондрий и отделения поврежденных частей митохондрий, которые будут устранены в результате аутофагии (7). Специфическое удаление поврежденных митохондрий с помощью аутофагии — это регулируемый процесс, также называемый митофагией, который имеет решающее значение для предотвращения цитотоксических эффектов, вызванных дисфункцией митохондрий, и для поддержания клеточного гомеостаза.

Считается, что происхождение митохондрий восходит к эндосимбиозе α-протобактерий из предков эукариотической клетки, которая произошла около 1,5 миллиарда лет назад (8). Удивительно, но с тех пор эта органелла бактериального происхождения не только стала толерантной для иммунитета, но и стала центральным регулятором реакций клетки на опасность, действуя на всех этапах воспалительных реакций. Митохондрии вносят вклад в ответы PRR, поскольку они представляют собой контрольную точку внутриклеточных каскадов, расположенных ниже по потоку многочисленных PRR.Кроме того, митохондрии вызывают воспаление, действуя как DAMPS, и поляризуют судьбу воспалительных реакций, регулируя энергетический уровень иммунных клеток.

Митохондриальная регуляция врожденного иммунитета

Митохондрии являются платформой для передачи сигнала PRR и регулирования

В интактных клетках митохондрии модулируют клеточный ответ на участие нескольких PRR, взаимодействуя с их нижележащими внутриклеточными сигнальными путями (Рис. 1).

Рисунок 1 .Митохондрии являются платформой для передачи и регуляции сигналов рецепторов распознавания образов (PRR). В интактных клетках внутриклеточные сигнальные пути нескольких критических PRR физически взаимодействуют с митохондриями, чтобы действовать как модулятор. Сигналы RIG-I-подобных рецепторов (RLR) (гена I, индуцируемого ретиноевой кислотой и MDA5, ассоциированного с дифференцировкой меланомы) зависят от MAVS, активация которого (олигомеризация) усиливается mtROS и слиянием митохондрий [регулируется митофузином ( MFN) 1 и MFN2].Сборка NLRP3-инфламмасома также взаимодействует с MAVS для правильной активации. Более того, mtROS и несколько mtDAMPs активируют NLRP3-инфламмасому (см. Рисунок 2). Лигирование Toll-подобных рецепторов (TLR) 1, TLR2 и TLR4 приводит к обогащению TRAF6 и эволюционно консервативным промежуточным сигналом в Toll Pathway (ECSIT) (комплексный фактор сборки I) на периферии митохондрий и последующему привлечению митохондрий к макрофагам. фагосомы, где они продуцируют mtROS. Передача сигналов TLR7 включает связанный с мембраной митохондриальный белок палец 5 CH-типа кольца (MARCH5), который катализирует полиубиквитинирование и деградацию TANK, репрессора пути передачи сигнала TLR7.

Ретиноевая кислота — индуцируемые рецепторы, подобные гену I (RIG-I) (RLR)

Ретиновая кислота-индуцируемый ген I (RIG-I) -подобные рецепторы представляют собой цитозольные сенсоры, распознающие двухцепочечную вирусную РНК (дцРНК). Среди них RIG-I распознает относительно короткую дцРНК (<1 т.п.н.) с 5'-три- или дифосфатной группой, тогда как белок 5, связанный с дифференцировкой меланомы (MDA5), связывается с длинной дцРНК (> 1 т.п.н.) с 5′-структурой или без нее. фосфатная группа (9).

стимулированных RLR связываются с митохондриальным антивирусным сигнальным белком (MAVS) на внешней митохондриальной мембране.После этого взаимодействия MAVS олигомеризуется, рекрутируя и стимулируя сигнальные белки, что приводит к активации IRF3, IRF7 и ядерного фактора каппа B (NF-κB) и синтезу противовирусных молекул (IFN-I, IFN-III, IFN-стимулированные гены, и провоспалительные цитокины). Как экспрессия, так и локализация на внешней митохондриальной мембране MAVS необходимы для правильной передачи противовирусных сигналов через RLR (10). Кроме того, MAVS взаимодействует с митохондриальными белками, особенно с комплексной субъединицей IV COX5B (11), и с белками, усиливающими митохондриальное слияние, такими как MFN1 и 2 (12-15).

Некоторые модификации митохондрий усиливают продукцию mtROS и перегружают сигналы RLR. In vitro , ингибирование митохондриального комплекса I (16, 17) и комплекса III (11, 16), а также делеция COX5B (11) и ингибирование митофагии (17, 18), усиливают передачу сигналов RLR в MAVS- зависимый образ. В этих экспериментах АФК были необходимы (11, 17) и достаточны для активации RLR (17). Эти наблюдения согласуются с моделью, в которой MAVS действует как канал, который положительно связывает передачу сигналов RLR и продукцию mtROS.Более того, было высказано предположение, что модуляция биофизических свойств внешней мембраны с помощью mtROS необходима для олигомеризации MAVS (16).

Митохондриальная динамика также участвует в передаче сигналов MAVS. После лигирования RLR митохондриальное слияние, регулируемое MNF1 и MNF2, реорганизует MAVS в пятнистую. Такие небольшие агрегаты необходимы (13, 14), но их недостаточно (14) для передачи сигналов RLR. Хотя точная роль MNF1 и MNF2 в передаче сигналов RLR остается неясной (12-15), MFN1 не требуется, когда MAVS сверхэкспрессируется (14), указывая тем самым, что слияние митохондрий действует выше MAVS, способствуя его эффективной олигомеризации и передаче сигналов ниже по течению.

Поскольку IFN-I, в свою очередь, способен увеличивать продукцию mtROS (19, 20), недавно было предложено, что дерегуляция связи между функцией митохондрий и IFN-I играет роль в поддержании аутоиммунных заболеваний. При системной красной волчанке (СКВ) как Т-клетки (21), так и мезенхиматозные стволовые клетки (22) секретируют высокие уровни IFN-I, которые связаны с дисфункциями митохондрий, включая повышенную продукцию mtROS, и которые снижаются за счет подавления MAVS (22). и ингибирование АФК (21).При дерматомиозите мы недавно сообщили, что периферические мышечные волокна, которые специфически экспрессируют гены, стимулированные RIG-1 и IFN-1, производят большое количество mtROS. Кроме того, мы показали, что удаление ROS предотвращает стимулирование IFN-I генов на мышиной модели воспалительной миопатии (20).

Циклическая GMP-AMP-синтаза (cGAS) — стимулятор генов интерферона (STING)

Циклическая GMP-AMP-синтаза представляет собой цитозольный ДНК-сенсор. При лигировании с ДНК cGAS индуцирует синтез циклического GMP-AMP, который действует как растворимый вторичный мессенджер для STING.Эти события приводят к широкой стимуляции нисходящих сигналов. В противоположность сигнальному каскаду других PRR, основанных на межбелковых взаимодействиях, GMP-AMP диффундирует на через щелевые соединения , транспортируя сигнал между клетками (23).

Стимулятор генов интерферона представляет собой белок эндоплазматического ретикулума (ER), связанный с MAVS на мембране ER, ассоциированной с митохондриями. После активации STING перемещается из ER через Гольджи в перинуклеарные эндосомы (24, 25), где он активирует IRF3, NF-κB и последующие интерфероны и воспалительные цитокины, такие как TNF и IL-6.Роль митохондриальной локализации STING остается неясной. Это может способствовать передаче сигналов RIG-1, поскольку делеция STING снижает путь RIG1 (24). Это может способствовать его активации cGAS, потому что, как объясняется ниже, cGAS может распознавать митохондриальную ДНК (мтДНК), экструдированную в цитоплазму. Он также может защитить клетку от чрезмерного воспаления, поскольку белок 5 безымянного пальца (RNF5) подавляет инициируемую вирусом передачу сигналов, направляя STING для убиквитинирования и деградации в митохондриях (26).

Toll-Like рецепторы (TLR)

Toll-подобные рецепторы представляют собой семейство трансмембранных PRR, которые имеют аналогичную структуру, включая (i) богатые лейцином повторы, которые опосредуют распознавание PAMP и DAMP, (ii) трансмембранный домен и (iii) внутриклеточный Toll-интерлейкин 1 рецепторный домен, необходимый для передачи сигнала ниже по течению. У человека идентифицировано 9 TLR (TLR1-9), которые распознают различные PAMP / DAMP. При стимуляции они вызывают активацию NF-κB, MAPK, IRF3 и / или IRF7 и последующий синтез IFN-I и других провоспалительных цитокинов (27, 28) через внутриклеточные сигнальные каскады MYD88 и / или TRIF.

В макрофагах TLR1, TLR2 и TLR4 клеточной поверхности, которые распознают триацилированные липопептиды грамотрицательных бактерий и микоплазмы (гетеродимер TLR1 и TLR2), а также LPS (TLR4), усиливают продукцию ROS в фагосоме (известное как окислительный взрыв макрофагов), что необходимо для бактерицидной активности. Митохондрии, через его дыхательной цепи, вносят вклад в сигнальные каскады TLR. Лигирование TLR1, TLR2 и TLR4 вызывает рекрутирование митохондрий в фагосомы макрофагов, где они продуцируют mtROS.TRAF6, белок, участвующий в передаче сигналов TLR1, TLR2 и TLR4, перемещается в митохондрии и приводит к обогащению на периферии митохондрий эволюционно законсервированного промежуточного продукта передачи сигналов в тракте Toll (ECSIT), комплексного фактора сборки I. ECSIT- и TRAF6-дефицитные макрофаги продуцируют низкие уровни TLR-индуцированной продукции RLO и, таким образом, обладают измененной бактерицидной активностью (29). ECSIT-индуцированная продукция mtROS негативно регулируется пероксиредоксином 6, митохондриальная локализация которого регулируется стимуляцией TLR на поверхности макрофагов и контролирует избыток ROS (30).

PBMC, изолированные от пациентов с периодическим синдромом, связанным с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), продуцируют избыток TNF-α и IL-6 в ответ на включение TLR4 (31). Это опосредуется устойчивым фосфорилированием JNK и p38, которое поддерживается ROS из дисфункциональных митохондрий (32). Действительно, АФК инактивируют фосфатазы MAPK и продлевают активацию MAPK (33).

Toll-подобный рецептор 7 распознает одноцепочечную РНК. Передача сигналов TLR7 в макрофагах активируется с помощью ассоциированного с мембраной кольца CH-типа finger 5 (MARCH5), убиквитинлигазы внешней мембраны митохондрий, которая играет роль в контроле морфологии митохондрий.В ответ на включение TLR7, MARCH5 катализирует полиубиквитинирование и деградацию TANK, репрессора пути передачи сигнала TLR. Удаление MARCH5 или нарушение его локализации на внешней мембране митохондрий снижает индуцированную TLR7 активацию NF-κB и последующую секрецию IL-6 и TNF-α в макрофагах (34).

NLRP3-Инфламмасома

Инфламмасомы представляют собой большие внутриклеточные белковые комплексы, которые в конечном итоге приводят к активации каспазы-1 и последующему созреванию воспалительных цитокинов IL-1β и IL-18.Хорошо описанная активация NLRP3-инфламмасомы представляет собой двухэтапный процесс. Во-первых, индуцируется экспрессия компонентов, связанных с инфламмасомами, включая неактивный NLRP3, proIL-1β и proIL-18. Это подразумевает активацию фактора транскрипции NF-κB в ответ на стимуляцию TLR (сигнал прайминга). На втором этапе требуется сборка NLRP3-инфламмасоммы [включая NLRP3, спек-подобный белок, связанный с апоптозом (ASC) и прокаспазу-1], которая индуцирует созревание прокаспазы-1 до каспазы-1, которая расщепляет про-ИЛ-1β и про-ИЛ-18 в зрелые цитокины.Этот второй этап контролируется различными сигналами, включая отток (например, отток K + через пурогенный P2X7-рецептор), кристаллы (такие как ураты, кремнезем, асбест, амилоид-β и квасцы) и митохондриальные компоненты (как обсуждается ниже) ( 35).

Инфламмасома NLRP3 физически взаимодействует с митохондриями для своей сборки. После стимуляции NLRP3 перераспределяется из ER в перинуклеарную область (36). Кроме того, микротрубочки опосредуют динеин-зависимый транспорт митохондрий в одну и ту же область (37), и такая совместная локализация необходима для секреции IL-1β (37).Подобно митохондриальной регуляции RLR, MAVS внешней мембраны митохондрий необходим для оптимальной активности инфламмасомы NLRP3 in vitro и, соответственно, MAVS-дефицитные мыши защищены от острого канальцевого некроза наряду со снижением уровня IL-1β и нейтрофилов в почках (38).

Совместная локализация митохондрий и инфламмасом в перинуклеарных областях идеальна для модуляции инфламмасомы митохондриальными компонентами. mtROS — это короткоживущие молекулы, которые действуют как сигнал только в непосредственной близости от места их образования.mtROS активирует инфламмасомы, в то время как клиренс митохондрий в результате аутофагии снижает передачу сигналов воспаления in vitro (36). Генно-инженерные мыши, у которых отсутствуют пути аутофагии в макрофагах, демонстрируют более высокие уровни IL-1β, нейтрофильную инфильтрацию и повреждения тканей, чем мыши дикого типа во время стерильного экспериментального перитонита и молниеносного гепатита (39), а также более высокие уровни IL-1β в сыворотке и повышенную смертность в модели септического шока (40). Соответственно, IL-1β и повреждение канальцев при заболевании почек, вызванном перегрузкой альбумином, у мышей предотвращались за счет повышения митохондриальной антиоксидантной защиты (с помощью миметика SOD 2) (41).В той же линии человеческие моноциты, стимулированные LPS, проявляют антиоксидантный ответ, который предотвращает быстрое созревание про-IL-1β. Моноциты пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (группа аутовоспалительных заболеваний, при которых мутации гена NLRP3 приводят к повышенной секреции IL-1β) имеют митохондриальную дисфункцию, повышенную продукцию ROS и истощение антиоксидантной защиты, ускоряющей созревание про-IL-1β. в ответ на ЛПС (42, 43). Кроме того, как обсуждается ниже, несколько митохондриальных DAMP, таких как мтДНК и кардиолипин, активируют инфламмасому.Таким образом, в целом текущие данные предлагают модель, в которой инфламмасома и митохондрии физически взаимодействуют, чтобы облегчить модуляцию инфламмасомы с помощью mtROS и митохондриальных DAMPs.

Митохондриальные компоненты действуют как DAMPS в стрессовых и / или поврежденных клетках

Митохондрии имеют несколько общих молекулярных особенностей с бактериями, которые являются отличительным признаком их микробного происхождения. В физиологическом состоянии эти компоненты не взаимодействуют с PRR. В патологических ситуациях, таких как повреждение клеток или стресс, они высвобождаются во внеклеточную среду или в цитоплазму, где действуют как DAMPs (рис. 2).

Рисунок 2 . Компоненты митохондрий действуют как молекулярные паттерны, связанные с повреждениями (DAMPS). (A) В стрессированных клетках [например, вирусная инфекция, дефект аутофагии, лигирование толл-подобных рецепторов (TLR)] открытие митохондриальной переходной поры (MPTP) вытесняет несколько митохондриальных компонентов в цитоплазму, где они активируют рецепторы распознавания образов (PRR) ). Митохондриальная ДНК (мтДНК) активирует рецептор циклической GMP-AMP-синтазы (cGAS) и инфламмасому NLRP3.Кардиолипин и mtROS запускают инфламмасому NLRP3. (B) Поврежденные клетки высвобождают митохондриальные DAMP во внеклеточную среду, где они стимулируют PRR, содержащиеся в макрофагах и нейтрофилах. Аденозинтрифосфат (АТФ) приводит к открытию P2X7 на мембране макрофага и запускает инфламмасому NLRP3. Неметилированные мотивы CpG мтДНК распознаются TLR9. Остатки N-формилметионина в митохондриальных белках воспринимаются рецепторами формилпептидов, экспрессируемыми нейтрофилами, управляя хемотактизмом и активацией этих клеток.

Митохондриальная ДНК

Митохондриальная ДНК является лигандом нескольких рецепторов врожденного иммунитета и вносит свой вклад в интенсивность воспаления во время реакции на патогены, повреждения тканей и гибель клеток.

Круговая мтДНК имеет консервативные неметилированные мотивы CpG, характерные для бактериальной ДНК, которые распознаются TLR9 и вызывают аберрантное воспаление при двух различных воспалительных заболеваниях. Уровни мтДНК в крови заметно повышаются после серьезной травмы у пациентов, страдающих SIRS, а венозная инъекция этих митохондриальных DAMP у крыс вызывает воспалительные повреждения легких (44).Фрагменты мтДНК также присутствуют в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом, и их количество положительно коррелирует с тяжестью заболевания (45). Инъекция очищенной мтДНК, но не ядерной ДНК, в суставы мышей вызывает артрит (в зависимости от моноцитов и гранулярных клеток) (46). In vitro мтДНК активирует полиядерные нейтрофилы в той же степени, что и обычные агонисты TLR9 (44, 45).

При инфицировании фибробластов вирусом с двухцепочечной ДНК мтДНК высвобождается в цитозоль и действует как лиганд цитозольного рецептора cGAS, усиливая ответ IFN-1 и придавая устойчивость к вирусу (47).Таким образом, посредством этого механизма мтДНК, обычно переносимая митохондриальным матриксом, используется клеткой для усиления противовирусных реакций. Интересно, что такие механизмы также обеспечивают внутренний контроль, чтобы определить, инициируют ли митохондрии иммунологически молчащую или провоспалительную гибель клеток. Апоптоз — это иммунологически тихая клеточная смерть. Напротив, неспособность апоптоза из-за дефицита каспазы 9 запускает секрецию IFN-Is за счет активации мтДНК cGAS в результате проницаемости внешней мембраны митохондрий под действием Bax и Bak (48).Точно так же было показано, что ускоренная и неапоптотическая гибель нейтрофилов увеличивает продукцию IFN-I при СКВ через путь cGAS. Воздействие низких концентраций анти-RNP IgG (характерного аутоантитела СКВ) переключает смерть нейтрофилов СКВ с апоптоза на НЕТоз, уникальную форму смерти, характеризующуюся ядерным разрушением и высвобождением внеклеточных ловушек нейтрофилов (NET). Эти сети от пациентов с СКВ, а не от здоровых доноров, сильно обогащены окисленной мтДНК, которая способствует секреции IFN-I PBMC in vitro и в селезенке мышей через путь cGAS (49).

Экструзия окисленной мтДНК в цитозоле через зависимое от АФК открытие митохондриальной переходной поры (МРТР) также требуется для коактивации инфламмасомы NLRP3. Действительно, макрофаги, истощенные по мтДНК или обработанные митохондриальными поглотителями ROS или циклоспорином (ингибитором MPTP), не могут продуцировать IL-1β и IL-18 в ответ на активацию NLRP3-инфламмасомы LPS и ATP (40, 50). Более того, аутофагия, которая очищает митохондриальные АФК, предотвращает экструзию мтДНК в цитоплазму и последующую активацию инфламмасомы (40).

Аденозинтрифосфат

Митохондрии производят большое количество АТФ, который транспортируется в цитозоль и служит основным источником клеточной энергии. В нормальном состоянии АТФ не секретируется и, кроме того, внеклеточный АТФ быстро разрушается экзонуклеазами. Таким образом, обнаружение большого количества АТФ во внеклеточной среде является эффективным способом предупредить иммунную систему в случае повреждения клеток (51). Это обеспечивается P2X7, рецептором закрытого канала АТФ, содержащимся в макрофагах, взаимодействие которых активирует воспаление NLRP3 (стадия 2) и секрецию IL-1β.Заметный приток нейтрофилов в брюшную полость, индуцированный некротическими клетками, инъецированными IP, мышам дикого типа, зависит от инфламмасомы NLRP3 (52). Кроме того, мыши с дефицитом инфламмасомы NLRP3 защищены от реперфузии при летальной ишемии почек (52). В модели очагового некроза печени у мышей АТФ, его рецептор P2X7, активация NLRP3 и последующая продукция IL-1β в резидентных макрофагах печени усиливают экспрессию ICAM-1 в эндотелиальных клетках, что приводит к рекрутированию полинуклеаров в поврежденные ткани (53). In vitro митохондрии, но не цитозольные или ядерные частицы, ни плазматическая мембрана, из некротических клеток активируют инфламмасому в макрофагах, и такая активация частично зависит от продукции АТФ митохондриями и от экспрессии P2X7 (52).

Кардиолипин

Кардиолипин — это недислойный фосфолипид, который в эукариотических клетках находится исключительно во внутренней митохондриальной мембране. Его структура уникальна, так как состоит из двух диацилированных фосфатидильных групп, соединенных глицериновым мостиком (54).В макрофагах, примированных LPS, взаимодействие кардиолипина и NLRP3 действует как достаточный и необходимый сигнал для активации инфламмасом, который не зависит от ROS, но зависит от открытия MPTP (55).

Формил-пептиды

Как и у бактерий, митохондрии инициируют синтез белка с помощью остатка N-формилметионина. Этот молекулярный паттерн воспринимается рецепторами формилпептида (FPR), которые экспрессируются нейтрофилами, управляя их хемотактизмом и активацией. На мышиной модели очагового некроза печени эксперименты с конфокальной микроскопией показали, что митохондриальные формил-пептидные сигналы, высвобождаемые некротическими клетками, направляют нейтрофилы через неперфузированные синусоиды в повреждение (53). In vitro человеческие митохондриальные формилпептиды способствуют хемотактизму, секреции металлопротеаз и окислительному взрыву нейтрофилов (44, 53, 56).

Митохондриальный метаболизм в ДК и лимфоцитах регулирует судьбу воспаления

Когда врожденный иммунный ответ не может очистить DAMPs и / или PAMPs, он активирует и поляризует адаптивный иммунный ответ, набор клеточных и молекулярных защит, свойственных позвоночным, опосредованный T-клетками и B-клетками, против специфических антигенов (57). .Инициирование адаптивного иммунного ответа начинается с формирования иммунного синапса между DC, специализирующимися на презентации антигенов через комплексы MHC класса II, и Т-хелперными (Th) клетками, организаторами адаптивного иммунного ответа. Недавно было показано, что метаболическое состояние клеток иммунного синапса регулирует поляризацию адаптивного иммунного ответа. Схематично переход к гликолитическому метаболизму вызывает провоспалительную реакцию, тогда как переход к окислительному метаболизму вызывает противовоспалительную реакцию.

Под контролем митохондриального дыхания ДК индуцируют про- или противовоспалительную дифференцировку Th-клеток в зависимости от экспрессии костимулирующих молекул или лигандов ингибиторов контрольных точек на их мембране (58). В ДК экспрессия костимулирующих молекул, индуцированная TLR, зависит от снижения митохондриального дыхания, связанного с усилением гликолиза. Увеличение дыхания митохондрий митохондрий под действием AICAR противодействует эффектам TLR (59). Соответственно, рецептор γ, активируемый пролифератором пероксисом, член суперсемейства ядерных рецепторов, является мощным индуктором митохондриального биогенеза, негативным регулятором костимулирующих молекул DC и управляет анергией Th (60).

Более того, митохондриальное дыхание контролирует последующую активацию и дифференцировку Th-клеток, так как требует транслокации митохондрий в иммунологический синапс (61) и образования mtROS (62). При активации Th-клетки пролиферируют и дифференцируются в провоспалительные или противовоспалительные Th-клетки [Т-регуляторные клетки (Treg)] (63, 64). Эти две антагонистические дифференциации требуют различных метаболических программ. Провоспалительные клетки Th27 очень гликолитичны, тогда как Treg, напротив, имеет высокую скорость окисления липидов. In vitro , этомоксир, ингибитор карнитин-пальмитоилтрансферазы-1 на внешней поверхности внутренней митохондриальной мембраны, нарушает дифференцировку в Treg, но не влияет на дифференцировку в провоспалительные Th-клетки (63). Активность пируватдегидрогеназы (PDH), фермента, который положительно связывает гликолиз и цикл Кребса в митохондриях, снижается в клетках Th27 с помощью киназы 1 PDH (PDHK1), а ингибирование или нокдаун PDHK1 избирательно подавляет клетки Th27 и увеличивает Treg.Более того, у мышей ингибирование PDHK1 приводит к уменьшению количества клеток Th27, увеличению Treg и защите от экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита и колита (64).

Заключение

Митохондрии — центральные центры регуляции воспаления. Зная, что неадекватное воспаление связано с широким спектром заболеваний, возникающее понимание того, как митохондрии точно настраивают воспаление, может открыть широкие терапевтические возможности.

Авторские взносы

AM, LB, AC, GA, JP, JS и BG внесли свой вклад в концепцию или дизайн работы; сбор, анализ и интерпретация данных для работы; написал работу или критически пересмотрел ее на предмет важного интеллектуального содержания; и одобрил версию, которая будет опубликована.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

3. Балабан Р.С., Немото С., Финкель Т. Митохондрии, оксиданты и старение. Cell (2005) 120: 483–95. DOI: 10.1016 / j.cell.2005.02.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Осиуми Х., Коуваки Т., Сея Т.Дополнительные факторы цитоплазматических вирусных сенсоров РНК, необходимые для противовирусного врожденного иммунного ответа. Front Immunol (2016) 7: 200. DOI: 10.3389 / fimmu.2016.00200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Сет РБ, Сун Л., Эа С.К., Чен З.Дж. Идентификация и характеристика MAVS, митохондриального антивирусного сигнального белка, который активирует NF-kappaB и IRF 3. Cell (2005) 122: 669–82. DOI: 10.1016 / j.cell.2005.08.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11.Чжао И, Сунь Х, Ни Икс, Сун Л, Тан Т-С, Чен Д. и др. COX5B регулирует MAVS-опосредованную передачу противовирусных сигналов посредством взаимодействия с ATG5 и подавления продукции ROS. PLoS Pathog (2012) 8: e1003086. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1003086

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Кошиба Т., Ясукава К., Янаги Ю., Кавабата С. Потенциал митохондриальной мембраны необходим для MAVS-опосредованной передачи противовирусных сигналов. Научный сигнал (2011) 4: ra7. DOI: 10.1126 / scisignal.2001147

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Оногути К., Ономото К., Такамацу С., Джоги М., Такемура А., Моримото С. и др. Вирусная инфекция или 5’ppp-РНК активирует противовирусный сигнал за счет перераспределения IPS-1, опосредованного MFN1. PLoS Pathog (2010) 6: e1001012. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1001012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Ясукава К., Осиуми Х., Такеда М., Исихара Н., Янаги Й., Сея Т. и др.Митофузин 2 подавляет митохондриальную противовирусную передачу сигналов. Научный сигнал (2009) 2: ra47. DOI: 10.1126 / scisignal.2000287

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Нобре Л., Вайз Д., Рон Д., Фольмер Р. Модуляция передачи сигналов врожденного иммунитета посредством олигомеризации трансмембранного домена MAVS, опосредованной липидами. PLoS One (2015) 10: e0136883. DOI: 10.1371 / journal.pone.0136883

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17.Tal MC, Sasai M, Lee HK, Yordy B, Shadel GS, Iwasaki A. Отсутствие аутофагии приводит к зависимому от активных форм кислорода усилению передачи сигналов RLR. Proc Natl Acad Sci U S. A (2009) 106: 2770–5. DOI: 10.1073 / pnas.0807694106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Джунаи Н., Такешита Ф., Кобияма К., Савано А., Мияваки А., Синь К.-Q и др. Конъюгат Atg5 Atg12 ассоциируется с врожденными противовирусными иммунными ответами. Proc Natl Acad Sci U S. A (2007) 104: 14050–5.DOI: 10.1073 / pnas.0704014104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Зайферт У., Бялы Л.П., Эбштейн Ф., Бех-Отшир Д., Фойгт А., Шретер Ф. и др. Иммунопротеасомы сохраняют гомеостаз белков при окислительном стрессе, вызванном интерфероном. Cell (2010) 142: 613–24. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.07.036

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Мейер А., Лаверни Дж., Алленбах И., Грелет Е., Убершлаг В., Эчаниз-Лагуна А. и др.Индуцированные IFN-β активные формы кислорода и повреждение митохондрий способствуют повреждению мышц и поддержанию воспаления при дерматомиозите. Acta Neuropathol (2017) 134 (4): 655–66. DOI: 10.1007 / s00401-017-1731-9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Бускевич И.А., Монтгомери Т., Ясевич Е.С., Хубер С.А., Мерфи М.П., ​​Хартли Р.К. и др. Активные формы кислорода вызывают вирус-независимую олигомеризацию MAVS при системной красной волчанке. Научный сигнал (2016) 9: ra115.DOI: 10.1126 / scisignal.aaf1933

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Гао Л., Берд А.К., Мидну Н., Дауэнхауэр К., Лисвельд Дж., Анолик Дж. И др. Мезенхимальные стволовые клетки, полученные из костного мозга пациентов с системной красной волчанкой, обладают секреторным фенотипом, связанным со старением, опосредованным петлей обратной связи митохондриальный антивирусный сигнальный белок-интерферон-β. Ревматический артрит (2017) 69: 1623–35. DOI: 10.1002 / art.40142

CrossRef Полный текст | Google Scholar

23.Ablasser A, Schmid-Burgk JL, Hemmerling I, Horvath GL, Schmidt T., Latz E, et al. Внутренний иммунитет клетки распространяется на клетки-свидетели через межклеточный перенос цГАМФ. Nature (2013) 503: 530–4. DOI: 10.1038 / природа12640

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Чжун Б., Ян И, Ли С., Ван И-И, Ли И, Диао Ф и др. Адаптерный белок MITA связывает чувствительные к вирусу рецепторы с активацией фактора транскрипции IRF3. Иммунитет (2008) 29: 538–50.DOI: 10.1016 / j.immuni.2008.09.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Чжун Б., Чжан Л., Лей Ц., Ли И, Мао А.П., Ян И и др. Убиквитинлигаза RNF5 регулирует противовирусные ответы, опосредуя деградацию адапторного белка MITA. Иммунитет (2009) 30: 397–407. DOI: 10.1016 / j.immuni.2009.01.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Mahla RS, Reddy MC, Prasad DVR, Kumar H. Sweeten PAMPs: роль PAMP в комплексе с сахаром в врожденном иммунитете и биологии вакцины. Front Immunol (2013) 4: 248. DOI: 10.3389 / fimmu.2013.00248

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Вест А.П., Бродский И.Е., Ранер С., Ву Д.К., Эрдджумент-Бромаж Н., Темпст П. и др. Передача сигналов TLR увеличивает бактерицидную активность макрофагов за счет митохондриальных АФК. Nature (2011) 472: 476–80. DOI: 10.1038 / nature09973

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Мин И, Ви С.М., Шин Д., Чун Э, Ли Кей.Пероксиредоксин-6 отрицательно регулирует бактерицидную активность и активность NF-κB, прерывая комплекс TRAF6-ECSIT. Front Cell Infect Microbiol (2017) 7:94. DOI: 10.3389 / fcimb.2017.00094

CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Саймон А., Парк Х, Маддипати Р., Лобито А.А., Булуа А.С., Джексон А.Дж. и др. Согласованное действие рецепторов TNF дикого типа и мутантных рецепторов усиливает воспаление при синдроме периодической лихорадки, связанном с рецептором TNF 1. Proc Natl Acad Sci U S. A (2010) 107: 9801–6.DOI: 10.1073 / pnas.0914118107

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Bulua AC, Simon A, Maddipati R, Pelletier M, Park H, Kim K-Y, et al. Активные формы кислорода в митохондриях способствуют выработке провоспалительных цитокинов и повышаются при TNFR1-ассоциированном периодическом синдроме (TRAPS). J Exp Med (2011) 208: 519–33. DOI: 10.1084 / jem.20102049

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Камата Х, Хонда С-И, Маеда С., Чанг Л., Хирата Х, Карин М.Реактивные формы кислорода способствуют гибели, вызванной TNF-альфа, и устойчивой активации JNK за ​​счет ингибирования фосфатаз киназы MAP. Cell (2005) 120: 649–61. DOI: 10.1016 / j.cell.2004.12.041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Ши Х-Х, Лю Х, Ван Ц., Тан П-П, Лю Х-И, Шань И-Ф и др. Митохондриальная убиквитинлигаза MARCH5 способствует передаче сигналов TLR7, ослабляя действие TANK. PLoS Pathog (2011) 7: e1002057. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1002057

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37.Мисава Т., Такахама М., Козаки Т., Ли Х., Зоу Дж., Сайто Т. и др. Пространственное расположение митохондрий, управляемое микротрубочками, способствует активации инфламмасомы NLRP3. Nat Immunol (2013) 14: 454–60. DOI: 10.1038 / ni.2550

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Субраманиан Н., Натараджан К., Клатуорти М. Р., Ван З., Жермен Р. Н.. Адаптер MAVS способствует локализации митохондрий NLRP3 и активации инфламмасом. Cell (2013) 153: 348–61.DOI: 10.1016 / j.cell.2013.02.054

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Чжун З., Умемура А., Санчес-Лопес Э., Лян С., Шалапур С., Вонг Дж. И др. NF-κB ограничивает активацию инфламмасом за счет удаления поврежденных митохондрий. Cell (2016) 164: 896–910. DOI: 10.1016 / j.cell.2015.12.057

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Накахира К., Хаспел Дж.А., Ратинам ВАК, Ли С.Дж., Долинай Т., Лам Х.С. и др.Белки аутофагии регулируют врожденные иммунные ответы, ингибируя высвобождение митохондриальной ДНК, опосредованной инфламмасомой NALP3. Nat Immunol (2011) 12: 222–30. DOI: 10.1038 / ni.1980

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Zhuang Y, Yasinta M, Hu C, Zhao M, Ding G, Bai M, et al. Дисфункция митохондрий вызывает индуцированную альбумином активацию воспаления NLRP3 и повреждение почечных канальцев. Am J Physiol Renal Physiol (2015) 308: F857–66.DOI: 10.1152 / ajprenal.00203.2014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Carta S, Tassi S, Delfino L, Omenetti A, Raffa S, Torrisi MR, et al. Недостаточная продукция антагониста рецептора ИЛ-1 и ИЛ-6, связанная с окислительным стрессом в моноцитах криопирин-ассоциированного периодического синдрома. Ann Rheum Dis (2012) 71: 1577–81. DOI: 10.1136 / annrheumdis-2012-201340

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Тасси С., Карта С., Дельфино Л., Каорси Р., Мартини А., Гатторно М. и др.Измененное окислительно-восстановительное состояние моноцитов в результате периодических криопирин-ассоциированных синдромов вызывает ускоренную секрецию IL-1beta. Proc Natl Acad Sci U S. A (2010) 107: 9789–94. DOI: 10.1073 / pnas.1000779107

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Zhang Q, Raoof M, Chen Y, Sumi Y, Sursal T, Junger W. и др. Циркулирующие митохондриальные DAMPs вызывают воспалительную реакцию на повреждение. Nature (2010) 464: 104–7. DOI: 10.1038 / nature08780

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45.Contis A, Mitrovic S, Lavie J, Douchet I, Lazaro E, Truchetet M-E и др. Митохондриальная ДНК, полученная из нейтрофилов, способствует активации рецептора ядерного фактора κB и его лигандной передачи сигналов при ревматоидном артрите. Ревматология (Оксфорд) (2017) 56 (7): 1200–5. DOI: 10.1093 / ревматология / kex041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Коллинз Л.В., Гаджизаде С., Холм Э., Йонссон И.М., Тарковски А. Эндогенно окисленная митохондриальная ДНК вызывает воспалительные реакции in vivo и in vitro. J Leukoc Biol (2004) 75: 995–1000. DOI: 10.1189 / jlb.0703328

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Вест А.П., Хури-Ханольд В., Старон М., Тал М.К., Пинеда С.М., Ланг С.М. и др. Стресс митохондриальной ДНК стимулирует противовирусный врожденный иммунный ответ. Nature (2015) 520 (7548): 553–7. DOI: 10.1038 / природа14156

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Ронгво А., Джексон Р., Харман ПЗС, Ли Т., Вест А.П., де Зоте М.Р. и др.Апоптотические каспазы предотвращают индукцию интерферонов типа I митохондриальной ДНК. Cell (2014) 159: 1563–77. DOI: 10.1016 / j.cell.2014.11.037

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Луд С., Бланко Л. П., Пурмалек М. М., Кармона-Ривера С., Де Равин С. С., Смит С. К. и др. Внеклеточные ловушки нейтрофилов, обогащенные окисленной митохондриальной ДНК, являются интерферогенными и способствуют возникновению волчаночного заболевания. Nat Med (2016) 22: 146–53. DOI: 10,1038 / нм.4027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Шимада К., Кротер Т.Р., Карлин Дж., Дагвадордж Дж., Чиба Н., Чен С. и др. Окисленная митохондриальная ДНК активирует воспаление NLRP3 во время апоптоза. Иммунитет (2012) 36: 401–14. DOI: 10.1016 / j.immuni.2012.01.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Айер С.С., Пульскенс В.П., Сэдлер Дж.Дж., Баттер Л.М., Теске Г.Дж., Улланд Т.К. и др. Некротические клетки вызывают стерильную воспалительную реакцию через инфламмасому Nlrp3. Proc Natl Acad Sci U S. A (2009) 106: 20388–93. DOI: 10.1073 / pnas.0

8106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Макдональд Б., Питтман К., Менезес Г.Б., Хирота С.А., Слаба И., Уотерхаус СКК и др. Сигналы о внутрисосудистой опасности направляют нейтрофилы к участкам стерильного воспаления. Наука (2010) 330: 362–6. DOI: 10.1126 / science.1195491

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Айер С.С., Хе К., Янчи Дж. Р., Эллиотт Е. И., Чжун З., Оливье А. К. и др.Митохондриальный кардиолипин необходим для активации воспаления Nlrp3. Иммунитет (2013) 39: 311–23. DOI: 10.1016 / j.immuni.2013.08.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Рауф М., Чжан К., Итагаки К., Хаузер С.Дж. Митохондриальные пептиды являются мощными иммунными активаторами, которые активируют нейтрофилы человека через FPR-1. J Trauma (2010) 68: 1328–32; обсуждение 1332–4. DOI: 10.1097 / TA.0b013e3181dcd28d

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59.Krawczyk CM, Holowka T, Sun J, Blagih J, Amiel E, DeBerardinis RJ, et al. Изменения гликолитического метаболизма, вызванные толл-подобными рецепторами, регулируют активацию дендритных клеток. Кровь (2010) 115: 4742–9. DOI: 10.1182 / кровь-2009-10-249540

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Клотц Л., Дани И., Эденхофер Ф., Нолден Л., Эверт Б., Пол Б. и др. Гамма-контроль рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, функции дендритных клеток способствует развитию анергии CD4 + Т-клеток. J Immunol (2007) 178: 2122–31. DOI: 10.4049 / jimmunol.178.4.2122

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Quintana A, Schwindling C., Wenning AS, Becherer U, Rettig J, Schwarz EC, et al. Активация Т-клеток требует транслокации митохондрий в иммунологический синапс. Proc Natl Acad Sci U S. A (2007) 104: 14418–23. DOI: 10.1073 / pnas.0703126104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62.Сена Л.А., Ли С., Джайраман А., Пракрия М., Эзпонда Т., Хильдеман Д.А. и др. Митохондрии необходимы для активации антиген-специфических Т-клеток посредством передачи сигналов активных форм кислорода. Иммунитет (2013) 38: 225–36. DOI: 10.1016 / j.immuni.2012.10.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Михалек Р.Д., Герриетс В.А., Джейкобс С.Р., Макинтайр А.Н., Макивер Н.Дж., Мейсон Э.Ф. и др. Передний край: четкие программы гликолитического и липидно-окислительного метаболизма необходимы для эффекторных и регуляторных субпопуляций CD4 + Т-клеток. J Immunol (2011) 186: 3299–303. DOI: 10.4049 / jimmunol.1003613

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Герриец В.А., Киштон Р.Дж., Николс А.Г., Макинтайр А.Н., Иноуэ М., Илькаева О. и др. Метаболическое программирование и PDHK1 контролируют субпопуляции CD4 + Т-клеток и воспаление. Дж. Клин Инвест (2015) 125: 194–207. DOI: 10.1172 / JCI76012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Органелла

— определение и примеры

Органелла относится к любой из различных клеточных структур, которые выполняют особую функцию внутри клетки.Клетка рассматривается как структурная, функциональная и биологическая единица всех организмов. Это мембраносвязанная структура, содержащая компартменты и структуры, рассредоточенные в цитоплазме. Существует два типа клеток, основанных на наличии цитоплазматических мембраносвязанных органелл: эукариотическая клетка и прокариотическая клетка. Присутствие мембраносвязанных органелл характеризует эукариотическую клетку, тогда как их отсутствие характеризует прокариотическую клетку. В эукариотической клетке органеллы, связанные двойным липидным бислоем, включают ядро, эндоплазматический ретикулум, аппарат Гольджи, митохондрии и пластиды.Также включены плазматическая мембрана и клеточная стенка. В некоторых источниках одноярусные цитоплазматические структуры рассматриваются как органеллы, такие как лизосомы, эндосомы и вакуоли. Другая менее строгая характеристика органелл включает цитоплазматические структуры, не связанные с мембраной, такие как ядрышко и рибосомы.

Определение органеллы

Органелла буквально означает «маленькие органы». Поскольку тело состоит из различных органов, у клетки также есть «маленькие органы», которые выполняют особые функции.Как правило, они представляют собой связанные с мембраной компартменты или структуры клетки. В строгом смысле органелла — это мембранно-связанный компартмент или структура в клетке, которая выполняет особую функцию. В менее строгом определении органелла относится к любой клеточной структуре, независимо от того, связана она с мембраной или нет, которая выполняет определенную функцию.

Этимология

Термин органелла (or · gan · elle, ˌɔɹ.ɡənˈɛl, множественное число: органеллы) произошел от нового латинского слова organella , уменьшительного от средневекового латинского organum , что означает «орган тела».Производное слово органеллар — это описательное слово, относящееся к органелле, относящееся к ней или характеризующееся ею. Синоним: клеточная органелла.

Органеллы и включения

Органеллы — это живых материалов внутри клетки. Напротив, клеточные включения — это неживые материалы , которые также присутствуют внутри клетки. Под «неживым» это означает, что включения не выполняют биологическую активность, которую выполняют органеллы. Включения включают капли жира, гликоген и гранулы пигмента, например.г., меланин, липофусцин и гемосидерин. (1)

Эукариотические и прокариотические органеллы

Эукариотическая клетка содержит множество органелл, например ядро, эндоплазматический ретикулум, аппарат Гольджи, митохондрии и хлоропласт (пластида). Однако не все эти органеллы обнаруживаются только в одной клетке или в организме. Например, хлоропластов много в клетках растений, но не в клетках животных. Существуют органеллы, у которых есть собственная ДНК помимо ядра, и предполагается, что они произошли от эндосимбиотических бактерий в соответствии с эндосимбиотической теорией.Эти органеллы — митохондрии и пластиды.
Прокариоты, которые, как считалось, не имели органелл, недавно были описаны как обладающие своего рода «органеллами». Однако некоторые ссылки относятся к ним как к белковым микрокомпартментам, а не к истинным органеллам . Примерами являются карбоксисома (белковая оболочка для фиксации углерода у некоторых бактерий), хлоросома (светособирающий комплекс у зеленых серных бактерий), магнитосома (обнаруживается у магнитотактических бактерий) и тилакоид (у некоторых цианобактерий).

Типы органелл

Некоторые источники строго определяют органеллу: органелла — это орган, окруженный липидными бислоями. Исходя из этого определения, это, в частности, ядро, эндоплазматический ретикулум, аппарат Гольджи, митохондрии и пластиды (например, хлоропласты). В этом смысле рибосомы и нуклеосомы не считаются органеллами, потому что они не ограничены мембранами. Точно так же лизосомы и вакуоли не могут быть квалифицированы как органеллы, потому что они представляют собой связанные с одной мембраной цитоплазматические структуры.Однако другие ссылки менее строгие. Органелла — это орган, который действует как специализированная субъединица внутри клетки, выполняющая определенную функцию. В связи с этим существует два типа органелл: (1) мембраносвязанных органелл, (включая двухмембранные и одномембранные цитоплазматические структуры) и (2) немембранные органеллы (также называемые биомолекулярными . комплексов или белковых органелл ).

Органеллы, связанные с мембраной

Органеллы, связанные с мембраной, представляют собой клеточные структуры, которые связаны биологической мембраной.Мембрана может быть однослойной или двухслойной из липидов и обычно с вкраплениями белков. Примерами мембраносвязанных органелл являются ядро, эндоплазматический ретикулум, аппарат Гольджи, митохондрии, пластиды, лизосомы и вакуоли.

Ядро

Ядро — это органелла, отвечающая за поддержание целостности ДНК и контроль клеточной активности, такой как метаболизм, рост и размножение, путем регулирования экспрессии генов. Ядро — одна из наиболее заметных структур в клетке из-за его относительно большого размера и, как правило, круглой формы.Он связан ядерной оболочкой, которая представляет собой липидный бислой, перфорированный ядерными порами. У некоторых клеток нет ядра. Например, красные кровяные тельца теряют свое ядро ​​по мере созревания, чтобы обеспечить большее сродство к дыхательным газам, таким как кислород. Внутри ядра находится множество линейных молекул ДНК, организованных в структуры, называемые хромосомами.

Эндоплазматический ретикулум

Эндоплазматический ретикулум (ЭР) представляет собой двухмембранную органеллу, отвечающую в основном за синтез белков и липидов, метаболизм углеводов, детоксикацию лекарств и внутриклеточный транспорт.Есть два типа ER: грубая ER и гладкая ER. Шероховатый ER усеян рибосомами на своей поверхности, тогда как гладкий ER не имеет связанных рибосом. Оба типа состоят из лабиринтных, связанных между собой уплощенных мешочков или канальцев, связанных с ядерной мембраной, проходящих через цитоплазму, и могут доходить до плазматической мембраны.

Аппарат Гольджи

Аппарат Гольджи представляет собой двухмембранную органеллу, участвующую в гликозилировании, упаковке молекул для секреции, транспортировке липидов внутри клетки и возникновении лизосом.Он состоит из пакетов, связанных мембраной.

Митохондрии

Митохондрии (в единственном числе: митохондрии) представляют собой сферические или палочковидные органеллы, связанные с двойной мембраной, которые содержат собственный геном, что делает их полуавтономными. Они ответственны в основном за выработку АТФ посредством клеточного дыхания.

Пластиды

Пластиды — это органеллы, связанные с двойной мембраной, присутствующие в фотосинтетических клетках, таких как растительная клетка. Три типа пластид — это хлоропласты, хромопласты и лейкопласты.Хлоропласты — это пластиды, содержащие зеленый пигмент и участвующие в фотосинтезе. Хромопласты — это пластиды, содержащие другие пигменты, кроме зеленого. Лейкопласты — это пластиды, лишенные пигментов и участвующие в хранении пищи.

Лизосомы

Лизосомы представляют собой одинарные мембранные цитоплазматические структуры, содержащие широкий спектр пищеварительных ферментов. Они одинарные и участвуют в основном для переваривания и удаления избыточных или изношенных органелл, частиц пищи и зараженных вирусов или бактерий.

Вакуоли

Вакуоли — это мембраносвязанные везикулы в цитоплазме клетки, особенно растений. Они участвуют в обеспечении структурной поддержки, внутриклеточной секреции, экскреции, хранения и пищеварения.

Эндосомы

Эндосомы представляют собой мембранные цитоплазматические структуры, через которые молекулы, подвергшиеся эндоцитозу, проходят по пути к лизосоме.

Органеллы, не связанные с мембраной

Органеллы, не связанные с мембраной — это цитоплазматические структуры, которые не связаны мембраной, но выполняют специальные функции.Примерами органелл, не связанных с мембраной, являются рибосомы, сплайсосома, свод, протеасома, холофермент ДНК-полимераза III, холофермент РНК-полимеразы II, фотосистема I, АТФ-синтаза, нуклеосома, центриоль, центр организации микротрубочек, цитоскелет, жгутик, ядрышко, стрессовая гранула. , и т. Д.

Основные функции

Каждая из органелл выполняет определенную функцию. Для удобства см. Таблицу ниже:

Двухмембранные органеллы Характеристики Основные функции
Ядро , окруженное мембраной Большой, ограниченный орган генетический материал в виде множества линейных молекул ДНК, организованных в структуры, называемые хромосомами Отвечает за поддержание целостности ДНК и за контроль клеточной активности, такой как метаболизм, рост и размножение, путем регулирования экспрессии генов
Митохондрия Сферическая или палочковидная органелла с собственным геномом Отвечает за генерацию большей части клеточного запаса аденозинтрифосфата в процессе клеточного дыхания
Plastid Обычно встречается двойная мембраносвязанная органелла в пределах клетки фотосинтезирующих организмов, таких как растения Ответственные за хранение пищи и фотосинтез
Эндоплазматический ретикулум Органелла, связанная с мембраной, которая представляет собой лабиринтные, соединенные между собой сплющенные мешочки или канальцы, соединенные с ядерной мембраной цитоплазма и может распространяться на клеточную мембрану Участвует в синтезе белков и липидов, метаболизме углеводов и концентрации кальция, детоксикации лекарств, прикреплении рецепторов к белкам клеточной мембраны и внутриклеточного транспорта
Аппарат Гольджи Органелла, состоящая из мембраносвязанных стопок Участвует в гликозилировании, упаковке молекул для секреции, транспортировке липидов внутри клетки и дает начало лизосомам

Что касается других мембраносвязанных органелл, их первичные функции следующие ows:

Другие мембранные органеллы Характеристики Основные функции
Лизосома Одинарная мембранная структура, связанная с пищеварительными ферментами 9066, содержащая 9066 пищеварительных ферментов, содержащих большой спектр атоплазматических цитоплаз. для переваривания и удаления избыточных или изношенных органелл, пищевых частиц и зараженных вирусов или бактерий
Vacuole Мембраносвязанная везикула, обнаруженная в цитоплазме клетки, особенно растений Участвует в обеспечении структурная поддержка, внутриклеточная секреция, выделение, хранение и переваривание

Основные функции некоторых немембранно-связанных органелл следующие:

Немембранные органеллы Характеристики Основные функции
Рибосома Мельчайшая сферическая частица, состоящая из белка и рибонуклеиновой кислоты (РНК) Служит местом синтеза белка
Нуклеосома Основная структурная единица хроматина, состоит из спирали ДНК, намотанной вокруг ядра гистона Основная структурная единица хроматина
Центриоль Самовоспроизводящаяся, маленькая, волокнистая органелла цилиндрической формы, обычно расположенная в цитоплазме вблизи Ядро в клетках большинства животных Участвует в процессе деления ядра.
Цитоскелет Решетка или внутренний каркас клетки, состоящий из белковых нитей и микротрубочек в цитоплазме Участвует в контроле формы клетки, поддержании внутриклеточной организации и перемещении клеток

Врожденные ошибки Патобиология, генетика

Ядро содержит ядерный генетический материал. Мутации, связанные с генами или хромосомой, могут привести к пагубным последствиям или генетическим нарушениям.Мутации внеядерного генетического материала в митохондриях и хлоропластах также могут приводить к патологическим или дисфункциональным состояниям.
Заболевание обмена веществ, вызванное дефектами лизосомной функции, приводящим к аномальному накоплению токсичных материалов в клетке, относится к лизосомной болезни накопления . Лизосомные болезни накопления являются наследственными. Дисфункциональный лизосомальный фермент вызывается конкретным дефектным геном в результате мутации.
К настоящему времени идентифицированы следующие лизосомные болезни накопления: сфинголипидозы, церамидаза (например,г. Болезнь Фарбера, болезнь Краббе и т. Д.), Галактозиалидоз, ганглиозиды, альфа-галактозидаза (например, болезнь Фабри, болезнь Шиндлера и т. Д.), Бета-галактозидаза, ганглиозидоз GM2 (например, болезнь Сандхоффа, болезнь Тея-Сакса и т. Д.), Глюкоцереброзид (например, болезнь Гоше), сфингомиелиназа (например, недостаточность лизосомальной кислой липазы), сульфатидоз, мукополисахаридоз, муколипидоз, липидоз (например, нейрональный цероид липофусциноз, болезнь Вулмана и т. д.), болезнь накопления эфира холестерина, болезнь лизосомального транспорта, болезнь накопления гликогена и т. д.Симптомы могут различаться в зависимости от задействованного дисфункционального лизосомального фермента.

См. Также

Ссылки

  1. Jennings, R., & Premanandan, C. (2017, 22 августа). Включения клеток. Получено с веб-сайта Pressbooks.pub: https://ohiostate.pressbooks.pub/vethisto/chapter/1-cell-inclusions/

Дополнительная литература


© Biology Online. Контент предоставлен и модерирован онлайн-редакторами биологии


Сюрприз! Этот эукариот компл | EurekAlert! Новости науки

изображение: Это светлая микрофотография Monocercomonoides sp.(PA203). посмотреть еще

Кредит: доктор Наодзи Юбуки.

Митохондрии — это связанные с мембраной компоненты внутри клеток, которые часто описывают как электростанции клеток. Они долгое время считались важными компонентами жизни у эукариот — группы, включающей растения, грибы, животных и одноклеточных протистов, хотя бы по той причине, что они были у всех известных эукариот. Но исследователи, опубликовавшие 12 мая 2016 года в журнале Cell Press Current Biology , оспаривают это мнение.Они обнаружили эукариот, который вообще не содержит никаких следов митохондрий.

«В среде с низким содержанием кислорода эукариоты часто обладают восстановленной формой митохондрий, но считалось, что некоторые из митохондриальных функций настолько важны, что эти органеллы незаменимы для их жизни», — говорит Анна Карнковска, бывший постдокторант научный сотрудник Карлова университета в Праге, который сейчас работает в Университете Британской Колумбии в Ванкувере, Канада. «Мы охарактеризовали эукариотический микроб, который действительно вообще не имеет митохондрий.«

Организмы из рода Monocercomonoides известны уже более 80 лет. Они связаны с человеческими патогенами Giardia и Trichomonas, которые принадлежат к группе, известной как Metamonada, которая живет исключительно в среде с низким содержанием кислорода.

В новом исследовании Карнковска и Владимир Хэмпл из Карлова университета в Праге и BIOCEV вместе с коллегами из Чешской Республики и Канады секвенировали геном Monocercomonoides. Они были удивлены, обнаружив, что в этом организме отсутствуют все митохондриальные белки.

Monocercomonoides, похоже, обошлись без митохондрий благодаря цитозольной системе мобилизации серы (SUF), которую они получили от бактерий и которая, по-видимому, заменяет важные функции митохондрий. Благодаря уникальному сочетанию событий, включая потерю многих митохондриальных функций и приобретение этого важного механизма у прокариот, «этот организм эволюционировал за пределы известных границ, установленных биологами», — говорит Карнковска.

Исследователи десятилетиями искали организмы, лишенные митохондрий.Шли годы, и казалось все более и более маловероятным, что когда-либо будет найден эукариот, у которого действительно отсутствуют митохондрии. Тем не менее Карнковска, Хэмпл и их коллеги теперь говорят, что могут быть и другие.

«Этот удивительный организм является ярким примером клетки, которая отказывается придерживаться стандартного учебника клеточной биологии, и мы полагаем, что может быть еще много подобных примеров в пока скрытом разнообразии в мире микробных эукариот — протистов. , — говорит Карнковская.

Исследователи говорят, что теперь они хотели бы узнать больше о том, как функционируют эти организмы.Они также хотели бы лучше охарактеризовать Monocercomonoides и его родственников, чтобы понять их открытие в более широком эволюционном контексте.

«Весьма вероятно, что митохондрии отсутствуют во всей группе, называемой оксимонадами», — говорит старший автор исследования Владимир Хампл. «Мы хотели бы знать, как давно митохондрии были потеряны».

###

Current Biology , Karnkowska et al .: «Эукариот без митохондриальной органеллы» http: // www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(16)30263-9

Current Biology (@CurrentBiology), публикуемый Cell Press, выходит раз в два месяца и публикует статьи по всем областям биологии. Current Biology стремится способствовать коммуникации в различных областях биологии, как путем публикации важных открытий, представляющих общий интерес, так и с помощью очень доступных для неспециалистов материалов. Посетите: http://www.cell.com/current-biology. Чтобы получать оповещения для СМИ от Cell Press, свяжитесь с press @ cell.com.



DOI

10.1016 / j.cub.2016.03.053

Заявление об отказе от ответственности: AAAS и EurekAlert! не несут ответственности за точность выпусков новостей, размещенных на EurekAlert! участвующими учреждениями или для использования любой информации через систему EurekAlert.

Старение митохондрий и возрастная дисфункция митохондрий

Возрастные изменения митохондрий связаны со снижением митохондриальной функции. С возрастом объем, целостность и функциональность митохондриальной ДНК снижаются из-за накопления мутаций и окислительного повреждения, вызванного активными формами кислорода (АФК). У пожилых людей митохондрии характеризуются нарушенной функцией, такой как пониженная окислительная способность, пониженное окислительное фосфорилирование, пониженная продукция АТФ, значительное увеличение выработки АФК и пониженная антиоксидантная защита.Биогенез митохондрий снижается с возрастом из-за изменений митохондриальной динамики и ингибирования митофагии, процесса аутофагии, который удаляет дисфункциональные митохондрии. Возрастные отклонения в контроле качества митохондрий еще больше ослабляют и нарушают функцию митохондрий. В старых тканях усиленный митохондриально-опосредованный апоптоз способствует увеличению процента апоптозных клеток. Однако реализация таких стратегий, как ограничение калорийности и регулярные физические тренировки, может замедлить старение митохондрий и ослабить возрастной фенотип у людей.

1. Введение

Дисфункция митохондрий, включая снижение окислительной способности и повышенное окислительное повреждение, как полагают, в значительной степени способствует биологическому старению. Фундаментальное влияние митохондрий на старение было высказано несколько десятилетий назад. Одна концепция рассматривает старение как результат накопления повреждений биомолекул из-за чрезмерного производства высокотоксичных активных форм кислорода (АФК). Эта концепция была разработана как митохондриальная теория старения, поскольку митохондрии являются основными продуцентами АФК в клетке [1].Согласно этой теории, с возрастом в митохондриях накапливаются повреждения, вызванные АФК, и они становятся дисфункциональными. Со временем функция клеток ухудшается, вызывая старение и последующую смерть. Эта концепция была подтверждена растущим объемом экспериментальных данных на животных моделях. Например, мыши, у которых была высокая частота мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК) (так называемые мыши-мутаторы мтДНК), демонстрировали расширенный фенотип старения [2]. С другой стороны, многие недавние исследования также предоставили данные, противоречащие этой теории.Например, нокаут генов супероксиддисмутазы не повлиял на продолжительность жизни Caenorhabditis elegans [3]. Действительно, роль митохондрий в старении кажется очень сложной.

Митохондрии — это субклеточные самоавтономные органеллы, в первую очередь ответственные за выработку энергии и синтез АТФ. Помимо этого, митохондрии играют важную роль в метаболизме аминокислот и липидов и регуляции апоптоза. Митохондрии имеют собственную ДНК; однако он кодирует только 1% из примерно 1000 митохондриальных белков.Подавляющее большинство митохондриальных белков кодируется ядерной ДНК и транспортируется в митохондрии из цитоплазмы. Митохондрии могут меняться по своему количеству и массе из-за динамических процессов, таких как деление и митофагия. Митофагия — это особая форма аутофагии, которая необходима для деградации дисфункциональных или поврежденных митохондрий [4].

В этом обзоре мы кратко рассмотрим основные изменения функции и динамики митохондрий, которые делают их дисфункциональными и способствуют старению.

2. Изменения митохондриальной ДНК при старении

Митохондриальная теория старения основана на том факте, что митохондриальная ДНК (мтДНК) имеет более высокую скорость мутации и менее эффективный механизм восстановления по сравнению с ядерной ДНК. Скорость мутаций мтДНК до 15 раз выше, чем ядерной ДНК [5]. Действительно, накопление мутаций в мтДНК может достигать критического порога и вызывать неблагоприятные эффекты, особенно в митохондриях, в которых необходимо заменить неправильно функционирующие или поврежденные компоненты дыхательной цепи.Мутации в мтДНК, которые изменяют экспрессию комплексов окислительного фосфорилирования (OxPhos), могут приводить к дисфункции митохондрий и ускорению генерации АФК [6]. Создание мыши-мутатора мтДНК, животного с мутированной полимеразой мтДНК γ , подчеркнуло значительный потенциал мутаций мтДНК при старении. У этих мышей был дефектный механизм проверки мтДНК во время репликации, что привело к генерации большого количества новых мутаций и развитию фенотипов преждевременного старения [2].Согласно концепции «порочного цикла», мутации мтДНК накапливаются экспоненциально и должны быть связаны с заметным всплеском продукции АФК [7]. Однако эксперименты с участием мышей-мутаторов мтДНК показали линейную прогрессию накопления мутаций мтДНК на протяжении жизни. Не было значительных изменений в продукции АФК и активности антиоксидантных ферментов у мышей-мтДНК по сравнению с нормальными животными [8]. В самом деле, эти результаты серьезно ставят под сомнение теорию «порочного круга», которая предполагает, что мутации мтДНК и нарушение продукции OxPhos, но не продукции АФК, в первую очередь ответственны за преждевременное старение у мышей с мутаторами мтДНК.

Кроме того, из-за непосредственной близости к компонентам дыхательной цепи, продуцирующим АФК, и отсутствия гистонов мтДНК очень склонна к окислительному повреждению. В гепатоцитах крысы количество 8-гидроксидезоксигуанозина, маркера окислительного повреждения ДНК, в мтДНК было в 16 раз выше, чем в ядерной ДНК [9]. В скелетных мышцах и печени крыс наблюдалось существенное возрастное снижение числа копий мтДНК [10]. Эти данные предполагают, что количество и целостность мтДНК может снижаться с возрастом и приводить к аберрантной экспрессии белков цепи переноса электронов, тем самым нарушая механизм OxPhos [5].

3. Производство митохондриальных АФК и старение

Цепь переноса электронов, расположенная во внутренней митохондриальной мембране, состоит из четырех белковых комплексов и связана с АТФ-синтазой, ферментом, продуцирующим АТФ. АФК считаются нежелательными и токсичными побочными продуктами митохондриальной системы транспорта электронов.

Из-за своей чрезвычайной реактивности АФК, по-видимому, являются основным медиатором возрастного клеточного повреждения. АФК также могут действовать как сигнальные молекулы [11]. Интересно, что низкие дозы АФК действительно могут способствовать долголетию, в то время как высокие дозы, напротив, сокращают продолжительность жизни C.elegans [12]. Парадоксальное увеличение продолжительности жизни наблюдалось у мутантов по митохондриальному дыханию C. elegans при повышенных уровнях АФК. Было показано, что АФК активируют фактор-1, индуцированный гипоксией (HIF-1), фактор транскрипции, связанный с увеличенной продолжительностью жизни [12]. Было показано, что умеренное ингибирование митохондриального дыхания увеличивает продолжительность жизни у многих видов, таких как C. elegans , Drosophila, и мышей, что позволяет предположить, что увеличение продолжительности жизни за счет умеренного подавления митохондриального дыхания эволюционно сохраняется.

Антиоксидантные ферменты, участвующие в инактивации АФК, обеспечивают защиту от окислительного стресса. Действительно, дефекты активности митохондриальных антиоксидантных ферментов могут усиливать окислительный стресс. Мыши, содержащие трансген митохондриального антиоксидантного фермента, такого как Mn-зависимая супероксиддисмутаза (Mn-SOD) или каталаза, показали увеличенную продолжительность жизни [13, 14], в то время как мыши, лишенные Mn-SOD, умерли от преждевременной смерти, связанной с тяжелой митохондриальной дисфункцией и нейродегенерацией [15 ].Мыши с дефицитом p66shc, белка, участвующего в выработке митохондриальных АФК независимо от механизма OxPhos, демонстрируют повышенную устойчивость к окислительному стрессу и увеличение продолжительности жизни на 30% [16].

Ферментативные изменения могут влиять на окислительную способность митохондрий и синтез АТФ. У человека способность продуцировать АТФ снижается на 8% за десятилетие [5]. Точно так же у пожилых людей было обнаружено снижение окислительной способности в 1,5 раза на объем митохондрий и в 1,5 раза на объем мышц [17].Зависимое от возраста снижение функции митохондрий может быть результатом низкой физической активности, потому что при сравнении физической активности между старыми и молодыми людьми в большинстве исследований не удалось найти каких-либо существенных корреляций между возрастом, митохондриальным дыханием и потоком АТФ [18, 19].

4. Возрастные изменения митохондриальной динамики

Митохондриальная динамика включает движение митохондрий вдоль цитоскелета, регуляцию митохондриальной архитектуры и связность, опосредованную событиями слияния / деления [20].Эта динамическая сеть необходима для поддержания нормальных функций митохондрий и участвует в фундаментальных процессах, включая старение. Биогенез митохондрий — это расширение митохондрий за счет механизмов, включающих рост (увеличение митохондриальной массы) и деление (увеличение количества митохондрий).

Было показано, что с возрастом плотность митохондрий в скелетных мышцах постепенно снижается [21], что может указывать на снижение митохондриального биогенеза. Снижение митохондриального биогенеза может быть результатом зависящего от возраста снижения уровней PGC-1 α , ключевого регулятора биогенеза [22].У старых мышей сверхэкспрессия PGC-1 α в скелетных мышцах была связана со снижением саркопении и улучшением функции митохондрий [23].

Нарушение баланса между событиями деления и слияния также может быть связано с возрастным снижением митохондриального биогенеза. Деление важно для поддержания качества и целостности митохондрий, поскольку оно участвует в отборе дисфункциональных митохондрий. Дефектные митохондрии не могут нормально функционировать и имеют нарушенную окислительную способность, которая смещена в сторону увеличения производства АФК.Эти митохондрии избирательно удаляются митофагией, аутофагией-лизосомной системой, которая разрушает дисфункциональные митохондрии посредством слияния с лизосомами [4]. С возрастом митофагия снижается [24]. Это снижение связано с накоплением поврежденных митохондрий, повышенным окислительным стрессом и усилением апоптоза [25].

5. Путь митохондриального апоптоза и старение

Опосредованный митохондриями апоптоз индуцируется в ответ на проапоптотические стимулы или в случае тяжелой недостаточности OxPhos.Вкратце, каспазозависимый механизм митохондриального апоптоза сопровождается высвобождением цитохрома с и других факторов из митохондрий, что затем запускает активацию каскада необратимых апоптотических событий, опосредованных каспазами. В каспазонезависимом пути высвобождение митохондриями эндонуклеазы G и фактора, индуцирующего апоптоз (AIF), приводит к деградации ядерной ДНК [26].

Было показано, что апоптоз значительно увеличивается с возрастом, что отражается в возрастном увеличении процента апоптотических клеток [27] и значительном усилении каспазно-независимого проапоптотического пути у старых крыс [28] и пожилых людей [29].Поскольку значительных изменений в экспрессии каспаз у пожилых людей не наблюдалось [29, 30], каспазозависимый механизм вряд ли будет активирован с возрастом.

6. Генетические и структурные изменения митохондрий при атерогенезе

Увеличение возраста хорошо известно как независимый фактор риска развития атеросклероза [31, 32], и, следовательно, согласно устоявшейся точке зрения, атеросклероза можно рассматривать как болезнь старения [31, 32].Преждевременное или ускоренное старение сосудов и атеросклероз могут быть связаны с дисфункцией митохондрий [33, 34].

Хорошо известно, что при патологии человека ряд заболеваний связан с соматическими мутациями в митохондриальном геноме (мтДНК) [35, 36]. Несмотря на то, что дисфункция митохондрий приводит к усилению окислительного стресса, роли митохондриальных мутаций в развитии атеросклероза до сих пор не уделялось особого внимания [33, 34]. В недавнем исследовании мы проанализировали связь митохондриальной генетической изменчивости с тяжестью атеросклероза сонных артерий (по оценке толщины интима-медиа сонной артерии (cIMT) и наличия ишемической болезни сердца (CHD)) и обнаружили, что гетероплазмия для нескольких мутаций в Мутации мтДНК в лейкоцитах, включая C3256T, T3336C, G12315A, G13513A, G14459A, G14846A и G15059A, в значительной степени связаны как с тяжестью атеросклероза сонных артерий, так и с наличием ИБС [37].Электронно-микроскопический анализ атеросклеротических поражений также выявил высокую вариабельность ультраструктурного вида митохондрий в атеросклеротических поражениях аорты человека по сравнению с появлением митохондрий в нормальных частях интимы аорты (рис. 1) [38]. Это побудило нас предположить, что структурные вариации во внешнем виде митохондрий могут отражать существование соматических мутаций в митохондриальном геноме человека, которые могут быть детерминантами развития атеросклеротических поражений [38].Чтобы проверить эту гипотезу, мы сравнили уровни гетероплазмии для нескольких митохондриальных мутаций, которые ранее предполагалось связать с различными типами атеросклеротических поражений [38]. Гомогенаты интимы непораженной аорты и липофиброзных бляшек аорты человека сравнивали, чтобы выявить средний уровень гетероплазмии для мутаций A1555G, C3256T, T3336T, G12315A, G14459A и G15059A митохондриального генома человека [38]. Было обнаружено, что по крайней мере четыре мутации митохондриального генома, а именно: A1555G в гене MT-RNR1, C3256T в гене MT-TL1, G12315A в гене MT-TL2 и G15059A в гене MT-CYB, имеют значительно более высокую распространенность и средние значения. значение липофиброзных бляшек по сравнению с неатеросклеротической интимой [38].Открытие того, что соматические мутации в митохондриальном геноме связаны с развитием атеросклероза [37, 38], должно способствовать дальнейшему изучению концепции, согласно которой гетероплазмия митохондриальной ДНК может быть использована в качестве биомаркера атерогенеза.

7. Контроль качества митохондрий и старение

Митохондрии имеют ряд специфических ферментов, таких как шапероны, протеазы и метионинредуктаза, для повторной укладки и устранения неправильно свернутых белков [39]. У короткоживущего гриба Podospora anserina делеция митохондриальной протеазы PaLon1, участвующей в контроле качества белка, приводит к значительному сокращению продолжительности жизни, в то время как сверхэкспрессия PaLon1 не влияет на продолжительность жизни гриба, но была связана с длительным хорошим здоровьем и улучшенной функцией митохондрий [40].Митохондриальная протеаза Lon отвечает за деградацию окисленных белков, и предполагается, что ее подавление способствует старению и возрастным заболеваниям [41]. Таким образом, правильное функционирование системы контроля качества, связанной с митохондриями, может быть связано с долголетием или, по крайней мере, с увеличением продолжительности здоровой жизни.

Митохондрии вносят вклад в клеточную систему контроля качества белков, связанную с убиквитинизацией и протеазозависимой деградацией развернутых белков за счет деградации цитозольных белков, расположенных на внешней мембране митохондрий [42].В целом активность убиквитин-протеазной системы у млекопитающих снижается с возрастом [43]. Однако экспрессия некоторых компонентов этой системы, таких как убиквитин-специфические протеазы и определенные субъединицы протеасом, активируется с возрастом, в то время как уровни других компонентов остаются неизменными или уменьшаются [44]. В мышцах старых крыс экспрессия протеасом-ассоциированных белков была увеличена, и было обнаружено, что уровни протеасом 26S в 2-3 раза выше, чем у взрослых животных. Действительно, возрастная активация системы убиквитин-протеаза может способствовать усилению деградации миофибриллярных белков и возрастной атрофии мышц.Конкретная роль митохондриально-ассоциированной деградации белков в старении до конца не изучена, и ее необходимо охарактеризовать.

8. Заключение

Очевидно, что роль митохондрий в старении более сложна, чем предполагает митохондриальная теория старения. Множественные изменения митохондриальной функции, структуры, распределения и динамики способствуют старению или возрастным особенностям. Исследования на модельных организмах, таких как дрожжи, C. elegans , Drosophila и мыши, показали, что как подавление, так и стимуляция митохондриальной функции могут увеличивать продолжительность жизни.Например, было показано, что подавление передачи сигналов mTOR, связанное с усиленным синтезом белка и ростом клеток, увеличивает продолжительность жизни у модельных организмов за счет повышения эффективности митохондрий и лучшего потребления энергии [45]. На рисунке 2 показаны последствия механизмов / факторов, с помощью которых ограничение калорийности может улучшить функцию митохондрий, замедлить старение митохондрий и увеличить продолжительность жизни.


Как следствие, ограничение калорийности (CR), которое обычно подразумевает потребление на 20-40% меньше калорий, чем обычно, было предложено как многообещающее вмешательство для увеличения как средней, так и максимальной продолжительности жизни людей [46].В исследовании CR CALERIE, основанном на 25% CR, пациенты с CR показали меньшее повреждение мтДНК, большее содержание мтДНК и повышенную экспрессию некоторых антиоксидантных ферментов, что позволяет предположить, что CR улучшает функцию митохондрий и задерживает старение митохондрий за счет снижения окислительного стресса. Сообщалось об увеличении экспрессии нескольких белков, участвующих в митохондриальном биогенезе, таких как PGC-1 , α , Tfam и SIRT1, у пациентов с CR по сравнению с контрольной группой [47]. Таким образом, CR снижает окислительный стресс и усиливает биогенез митохондрий, чтобы производить митохондрии, которые более эффективны в производстве АТФ, обладают оптимальной окислительной способностью и генерируют меньше ROS.

Физические упражнения сами по себе или в сочетании с CR могут также представлять собой эффективную стратегию для замедления старения митохондрий и возрастной дисфункции у людей с помощью механизмов, стимулирующих митохондриальный биогенез и окислительную способность и улучшая контроль качества белка [48]. Существуют убедительные доказательства того, что физические упражнения могут оптимизировать функцию митохондрий у пожилых людей [49, 50]. Было показано, что упражнения в сочетании с низкоуглеводной (гликогеновой) диетой увеличивают экспрессию PGC-1 α и оптимизируют окислительную способность скелетных мышц человека [51].В исследовании CALERIE сочетание CR с физическими упражнениями привело к снижению оценочного риска сердечно-сосудистых заболеваний, важной возрастной патологии, на 38%, по сравнению с контрольной группой [52]. Действительно, повышенная физическая активность или даже простое принятие активных привычек может явно снизить скорость митохондриальной убыли и ослабить возрастной фенотип.

Конфликт интересов

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в связи с публикацией данной статьи.

Благодарности

Авторы выражают благодарность Министерству образования и науки Российской Федерации и Школе медицинских наук Университета Нового Южного Уэльса в Сиднее за поддержку их работы.

Синдром Ли — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

УЧЕБНИКИ

Чакраборти П., Фейгенбаум А., Робинсон Б. Дефицит цитохромоксидазы человека. Руководство NORD по редким заболеваниям. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс: 2003: 436.

Lyon G, Adams RD, Kolodny EH. Ред. Неврология наследственных заболеваний обмена веществ в детстве. 2-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: компании McGraw-Hill; 1996: 94-9.

СТАТЬИ В ЖУРНАЛЕ

Несбитт В., Моррисон П.Дж., Крушелл Э. и др. Клинический спектр мутации m.10191T> C при комплексном I-дефицитном синдроме Ли. Dev Med Child Neurol. 2012, В печати. PMID: 22364517.

Tuppen HA, Hogan VE, He L, et al. Мутация p.M292T NDUFS2 вызывает комплексный I-дефицитный синдром Ли во многих семьях.Головной мозг. 2010; 133 (10): 2952-63.

Фридман С.Д., Шоу Д.В., Исхак Г., Гропман А.Л., Сането Р.П. Использование нейровизуализации в диагностике митохондриальных заболеваний. Dev Disabil Res Rev.2010; 16 (2): 129-35.

van Riesen AK и др., Сегментарная дисомия матери при синдроме Ли с дефицитом цитохром с оксидазы, вызванным гомозиготной мутацией SURF1. Нейропедиатрия. 2006; 37: 88-94.

Шифф М., Мине М., Бривет М. и др. Болезнь Ли, вызванная новой мутацией в гене PDHX. Энн Нейрол.2006; 59 (4): 709-14.

Ван Малдергем Л., Трайбельс Ф., ДиМауро С. и др. Коэнзим Q-зависимая энцефалопатия Ли у двух сестер. Энн Нейрол. 2002; 52 (6): 750-4.

Макино М., Хораи С., Гото Ю., Нонака И. Мутации митохондриальной ДНК при синдроме Ли и их филогенетические последствия. J Hum Genet. 2000; 45 (2): 69-75.

Торберн DR. Синдом Ли: клинические особенности, биохимические и ДНК-аномалии. Митохондриальные новости. 1998; 3: 1, 7-10.

Рахман С. и др., Синдром Ли: клинические особенности, биохимические и ДНК-аномалии.Энн Нейрол. 1996; 39: 343-51.

Santorelli FM, Мутация на участке 8993 митохондриальной ДНК является частой причиной синдрома Ли. Энн Нейрол. 1993; 34: 827-34.

Мэтьюз П.М. и др., Молекулярно-генетическая характеристика Х-сцепленной формы синдрома Ли. Энн Нейрол. 1993; 33: 652-5.

Ciafaloni E, et al., Унаследованный от матери синдром Ли. J Pediatr. 1993; 122: 419-22.

Macaya A и др., Расстройства движения при синдроме Ли. Нейропедиатрия. 1993; 24: 60-7.

ИНТЕРНЕТ

Thorburn DR, Rahman S. Mitochondrial DNA-Associated Leigh Syndrome and NARP. 30 октября 2003 г. [Обновлено 17 апреля 2014 г.]. В: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., Редакторы. GeneReviews® [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2016. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1173/ Доступно 16 марта 2016 г.

Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM). Университет Джона Хопкинса. Синдром Ли; LS. Запись №: 256000.Последнее редактирование 20.01.16. Доступно по адресу: http://omim.org/entry/256000 По состоянию на 16 марта 2016 г.

Информационная страница о болезни Ли. Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (NINDS). http://www.ninds.nih.gov/disorders/leighsdisease/leighsdisease.htm Последнее обновление 16 декабря 2011 г. Дата доступа 16 марта 2016 г.

Онлайн-Менделирующее наследование в человеке (OMIM). Университет Джона Хопкинса. Некротическая энцефаломиелопатия, подострая, Лиа, взрослая. Запись №: 161700. Последнее изменение 13 октября 2011 г.Доступно на http://omim.org/entry/161700 По состоянию на 16 марта 2016 г.

Онлайн-Менделирующее наследование в человеке (OMIM). Университет Джона Хопкинса. Дефицит пируватдегидрогеназы E1-альфа; ПДХАД. Запись №: 312170 .

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *