Энтеровирус это: о чем должны знать и помнить родители

Содержание

Полезная информация | Министерство здравоохранения Калининградской области

Энтеровирусные инфекции представляют собой большую группу заболеваний, вызываемых кишечными вирусами (энтеровирусами). Эти вирусы имеют множество различных видов, и с каждым годом открывается все больше новых представителей. Заболеваемость характеризуется летне-осенней сезонностью, причем пик инфицирования приходится на июль – август. В последнее время во всем мире нередко наблюдаются крупные вспышки заболеваемости (в основном, среди детей). Рекомендации по профилактике энтеровирусной инфекции помогут предотвратить опасные последствия, которыми грозит эта болезнь.

Как передается энтеровирусная инфекция?
Существует два механизма передачи — воздушно-капельный (при кашле, чихании, разговоре) и фекально-оральный (пищевой, водный, контактно-бытовой). «Входными воротами» инфекции являются слизистые оболочки верхних дыхательных путей и пищеварительного тракта. Восприимчивость к энтеровирусным инфекциям у человека высока в любом возрасте.

Опасность энтеровирусной инфекции


Энтеровирусы могут нанести большой вред организму. Запущенные формы приводят к тяжелым заболеваниям с поражением важных органов и систем организма, что может послужить причиной инвалидности и даже летального исхода. В основном, это касается поражения вирусами нервной системы. Последствием энтеровирусной инфекции при асептическом серозном менингите, энцефалите и менингоэнцефалите может стать отек головного мозга. При бульбарных нарушениях возможны тяжелые аспирационные пневмонии. Респираторная форма иногда осложняется вторичной бактериальной пневмонией, крупом. Кишечная форма опасна тяжелым обезвоживанием организма, а энтеровирусное поражение глаз грозит слепотой.

Прививка от энтеровирусной инфекции
К сожалению, вакцины от энтеровирусной инфекции пока не существует. Сегодня ученые работают над этим вопросом, но существование большого количества видов возбудителей не позволяет разработать вакцину, способную защитить одновременно от всех групп энтеровирусов. В настоящее время проводится лишь вакцинация от полиомиелита – заболевания, вызываемого несколькими типами энтеровируса. После перенесенной энтеровирусной инфекции образуется пожизненный иммунитет. Однако иммунитет является сероспицефичным, т.е. образуется только к тому типу вируса, которым переболел человек. От других разновидностей энтеровирусов он защитить не может.

Меры профилактики энтеровирусной инфекции
Говоря о профилактике энтеровирусной инфекции, в первую очередь следует понимать санитарные правила, соблюдение которых предотвращает инфицирование и распространение инфекции. Перечислим наиболее важные из них:
1. Проведение мероприятий по контролю загрязнения объектов окружающей среды канализационными отходами, благоустройство источников водоснабжения.
2. Изоляция больных, тщательная дезинфекция их вещей и предметов гигиены.
3. Употребление для питья только качественной кипяченой или бутилированной воды, пастеризованного молока.

4. Тщательное мытье фруктов, ягод, овощей перед употреблением в пищу.
5. Защита продуктов от насекомых, грызунов.
6. Соблюдение правил личной гигиены.
7. Разделочный инвентарь (ножи, доски) для сырых и готовых продуктов должен быть отдельным.
8. Не покупать продукты в местах несанкционированной торговли.
9. Купаться только в разрешенных местах, не заглатывать воду во время водных процедур.

Людям, контактировавшим с инфицированными больными, для профилактики энтеровирусной инфекции могут назначаться лекарственные препараты группы интерферона.

Памятка для населения по профилактике энтеровирусной инфекции

Энтеровирусная инфекция (ЭВИ) — группа острых заболеваний, вызванных энтеровирусами, с многообразием клинических проявлений от легких лихорадочных состояний до тяжелых менингоэнцефалитов, миокардитов. ЭВИ характеризуются высокой контагиозностью и быстрым распространением заболевания. Случаи заболеваний регистрируются в течение всего года, но максимальная заболеваемость ЭВИ приходится на летне-осенние месяцы. Инфекция передается воздушно-капельным, пищевым, водным и контактно-бытовыми путями. Источником инфекции являются больные люди, вирусоносители, больные бессимптомной формой.

Энтеровирусы устойчивы во внешней среде и длительное время могут сохраняться в сточных водах, плавательных бассейнах, открытых водоемах, на предметах обихода, продуктах питания (молоко, фрукты, овощи). Вирус быстро погибает при прогревании, кипячении.

Заболевание начинается остро, с подъема температуры тела до 39-40 градусов. Появляется сильная головная боль, головокружение, рвота, иногда боли в животе, спине, судорожный синдром, не резко выраженные катаральные проявления со стороны ротоглотки, верхних дыхательных путей, возможны кожные высыпания. Серозный вирусный менингит является наиболее типичной и тяжелой формой энтеровирусной инфекции.

При появлении аналогичных жалоб необходимо срочно изолировать больного, т.к. он является источником заражения для окружающих, не заниматься самолечением, не посещать самостоятельно поликлинику и обратиться за медицинской помощью путем вызова на дом врача из поликлиники по месту жительства, при тяжелом состоянии больного – вызвать скорую медицинскую помощь.

Территория Удмуртской Республики остается неблагополучной по заболеваемости ЭВИ. Начиная с 2005г. зарегистрированы эпидемические подъемы заболеваемости, отмечена вспышечная (групповая) заболеваемость в Шарканском, Вавожском, Каракулинском, Балезинском районах, г.Ижевске. Основными причинами заболевания послужило несоблюдение санитарно-гигиенических требований по благоустройству городов и районов республики, купание, особенно детей, в открытых водоемах, не предусмотренных для данных целей, пренебрежение правилами личной гигиены. В 2013г. в республике продолжался рост заболеваемости ЭВИ по сравнению с 2012г. на 34%, в том числе серозными менингитами энтеровирусной этиологии в 1,4 раза.

Меры профилактики

Чтобы свести риск заражения энтеровирусной инфекции до минимума, рекомендуем придерживаться следующих правил:

-Употреблять для питья только кипяченую или бутилированную воду и напитки в фабричной расфасовке.

-Не использовать для питья воду из случайных природных источников – колодцы, фонтаны, ключи, озера, реки и т.д.

-Тщательно мыть фрукты и овощи водой гарантированного качества (бутилированная, кипяченая).

-Купаться в местах, отведенных для купания.

-При купании в открытых водоемах, плавательных бассейнах исключить попадание воды в полость рта. Помните, что это наиболее вероятная возможность заразиться.

-Соблюдать элементарные правила личной гигиены.

-При нахождении на территории неблагоприятных по заболеваемости ЭВИ регионов РФ (Ростовская, Липецкая области, Краснодарский край и т.д.), на территории КНР и регионов РФ, граничащих с КНР (Читинская, Амурская области, Еврейская автономная область, Хабаровский и Приморский край) или прибытии из них, при выявлении симптомов ЭВИ (сыпь на лице, руках и ногах, лихорадка, респираторный синдром расстройство желудочно-кишечного тракта и др.) необходимо незамедлительно обратиться за медицинской помощью в лечебное учреждение.

-Для предупреждения заражения при выезде в неблагополучные по заболеваемости ЭВИ страны и регионы РФ проконсультироваться с врачом об использовании противовирусных препаратов.

Энтеровирусная инфекция

Основные возбудители:

  • Коксаки A (24 серотипа),
  • Коксаки B (6 серотипов),
  • ECHO (34 серотипа)
  • неклассифицированные энтеровирусы человека 68 — 71 типов.

 

Энтеровирус – это опасно?

 

 

   Большинство энтеровирусных инфекций протекают легко. Но некоторые штаммы могут вызывать более тяжелые заболевания, особенно у маленьких детей.

 

Как происходит заражение?

 

 

       Источник инфекции – человек (больной или носитель). Заражение происходит воздушно-капельным путем, через пыль, а также водным, пищевым и контактно-бытовым путями. Вода открытых водоемов, загрязненная сточными водами, как в качестве источников питьевого водоснабжения, так и используемая в качестве зон для купания населения -наиболее опасна в плане передачи инфекции. Инкубационный период длится 1-10 дней.

 

 

Кто может заразиться?

 

         Энтеровирусами может заразиться любой Чаще всего заражаются и заболевают дети, младенцы и подростки, т.к они еще не обладают иммунитетом (защитой) от предыдущих воздействий этих вирусов.

 

 

Имеет ли заболевание сезонность?

 

 

   Вспышки энтеровирусной инфекции преимущественно возникают в летне-осенний период, но отдельные случаи встречаются в течение всего года.

 

 

Как протекает инфекция?

 

 

       Энтеровирусная инфекция характеризуется разнообразием клинических проявлений и множественными поражениями органов и систем: серозный менингит, геморрагический конъюнктивит, синдром острого вялого паралича, заболевания с респираторным синдромом и другие.

      Один и тот же серотип энтеровируса способен вызывать развитие нескольких клинических синдромов и, наоборот, различные серотипы энтеровирусов могут вызвать сходные клинические проявления болезни. Наибольшую опасность представляют тяжелые формы инфекции с поражением нервной системы.

 

 

Как защититься?

 

    Соблюдение правил личной гигиены имеет жизненно важное значение для предотвращения распространения энтеровирусных инфекций.

Правила гигиены:

  • мытье рук с мылом
  • тщательное мытье овощей и фруктов перед употреблением
  • приобретение продуктов питания только в санкционированных местах
  • термическая обработка продуктов
  • купание только в разрешенных местах
  • соблюдение гигиены во время купания (не заглатывать воду)
  • недопущение контактов с инфицированными людьми, особенно с сыпью
  • пить только бутилированную воду

При подозрении на инфекционное заболевание – немедленно обратитесь к врачу.

Новости — БУЗ РА «Чемальская ЦРБ»

Пятница,  4  Октябрь  2019

Энтеровирусная инфекция – это группа острых инфекционных заболеваний, в человеческом организме, вызываемых конкретным возбудителем, а именно вирусом рода Enterovirus. Энтеровирус – это вирус, который попадает в организм через через слизистую верхних дыхательных путей или пищеварительного тракта. Существует большое количество известных видов энтеровирусов, что приводит к разнообразным проявлениям болезни- это может быть и ОРВИ, и кишечное расстройство, и грозные осложнения- поражение центральной нервной системы, почек, печени.
Энтеровирусы – микроорганизмы, крайне устойчивые к разнообразным факторам окружающей среды. Они могут длительное время жить в фекалиях, молоке, воде, а так же во влажной почве, откуда они попадают в некоторые продукты питания (корнеплоды, овощи), могут заражать животных. Вместе с водой и пищей вирус попадает в организм человека. Основной источник инфекции, от которого можно заразиться, в первую очередь, это больные с явными, клинически выраженными проявлениями, а также со стертыми заболеваниями или бессимптомными формами и вирусоносителями. После выздоровления, человек может выделять с мокротой, калом вирус до 3- 4 недель, очень редко – до 4 месяцев. Чаще всего состояние носительства вируса проявляется у детей младшего возраста.
Инкубационный период болезни длится от 2 дней до недели. Первичные проявления энтеровирусной инфекции очень схожи с симптоматикой ОРВИ или с клинической картиной кишечных инфекций, но проявления могут быть и более разнообразными, смазанными. Острое течение болезни начинается с повышения температуры. В течение всего периода болезни температура то повышается, то нормализуется. Лихорадка длится до 3 дней, и, кроме высокой температуры, сопровождается расстройством стула (поносом), тошнотой, рвотой. Могут появиться жалобы на слабость, отсутствие аппетита, а также головные боли. Симптоматика ОРВИ проявляется как зуд, першение и боли в горле, а также насморк с выделениями из носа, кашель. Это затрудняет дифференциацию болезни, так как на первой стадии её нередко путают с респираторными заболеваниями. В дальнейшем отмечается увеличения лимфатических узлов, появление сыпи. Появляются приступообразные боли в мышцах груди, живота, спины, конечностей, усиливающиеся при движениях. Если не лечить инфекцию, со временем боли приобретают хронический характер. Кроме того, могут наблюдаться тошнота, головокружение, отёки конечностей, вялость, сонливость, боли в животе, слезотечение, развитие конъюнктивита.  
В большинстве случаев, если болезнь протекает без осложнений, тяжёлого состояния, то при правильном лечении уже через 10-15 дней будет заметно явное улучшение. Опасные случаи течения, которые лечатся в стационаре, могут длиться от месяца и более. Полное выздоровление и восстановление организма занимает до 3 месяцев. Если в заболевание вовлечены структуры сердца или головного мозга, то остаточные явления после него могут длиться ещё 2-3 года после выздоровления.
ПРОФИЛАКТИКА ДЛЯ НЕДОПУЩЕНИЯ ЗАРАЖЕНИЯ .. Меры профилактики можно разделить на две группы: общие и индивидуальные. Общие мероприятия имеют характер общегосударственных, заключаются в проведении мер контроля за загрязнённостью окружающей среды, в том числе, сточных вод, канализационными и иными видами отходов, соблюдении санитарно-эпидемиологических норм при обеззараживании сточных вод, а также в обеспечении населения эпидемически чистыми и безопасными продуктами питания. Требования индивидуальной профилактики состоят в соблюдении правил личной гигиены и питьевого режима (запрещено пить воду из крана, а также сырую, некипячёную воду), тщательном очищении фруктов и овощей с последующим ополаскиванием кипятком. Также нужно избегать купаний в открытых водоёмах (в море, реках, озёрах), периодически проветривать собственное жилище и проводить уборку с дезинфекцией. При выявлении случая заболевания, заболевшего изолируют, а в коллективе вводится карантин.
Хорошо известная родителям маленьких детей энтеровирусная инфекция редко когда вызывает реальную обеспокоенность. Если ребёнок заболел, родители даже не в каждом случае обращаются к доктору. Взрослые вообще не придают особого значения температуре, сыпи, поносу, и готовы пару дней отлежаться дома, а потом возвращаться в коллектив, на работу. Такой подход является абсолютно неправильным, ведь несмотря на кажущуюся несерьёзность, энтеровирусы могут оставить после себя очень неприятные и даже опасные последствия. Если же вовремя обратиться к доктору и соблюдать все его предписания, шансы на успешное и быстрое выздоровление будут максимальными.
Не болейте, и будьте здоровы!
Кабинет медицинской профилактики БУЗ РА «Чемальская РБ»

Энтеровирусные инфекции: способ распространения, симптомы. Справка

Источником  инфекции  является больной или носитель вируса, у которого симптомы заболевания не проявляются. Вирус выделяется из носоглотки и кишечного тракта. Механизм передачи ‑ фекально‑оральный, аспирационный (аэрозольный).  Пути  передачи ‑ водный, контактно‑бытовой, пищевой, воздушно‑капельный. 

Относительная  роль каждого из путей передачи остается неясной и может варьироваться в зависимости от сроков после начала  болезни (или  инфицирования),  характеристик вируса и условий окружения. Вирус может передаваться через  воду,  овощи,  руки,  игрушки и другие объекты внешней среды.  Энтеровирусы  регулярно  выделяют  из  сточных вод, их изредка обнаруживали  даже в хлорированной водопроводной воде.

Как правило, инфекция протекает достаточно легко и бессимптомно или сопровождается признаками легкого недомогания — лихорадкой, головной болью, подташниванием, болями в брюшной области, иногда может случаться рвота. Однако при проникновении в кровь энтеровирусы разносятся по всему организму и тогда способны поражать различные органы, вызывая серьезные заболевания.

В начале марта 2008 года  в Китае была зафиксирована вспышка желудочно‑кишечной энтеровирусной инфекции Enterovirus71 (для краткости его называют EV71). EV71 ‑  разновидность кишечного вируса, в большинстве развитых стран практически полностью исчезнувшего еще несколько десятилетий тому назад.

EV71  входит в группу кишечных вирусов, которые проникают в организм человека через слизистую пищеварительного тракта и верхних дыхательных путей, а, попадая в кровь, разносятся по всем органам, поражают их и приводят к серьезным заболеваниям, поражая желудочно‑кишечный тракт, легкие и мозг.

Вирус распространяется в условиях антисанитарии. При заражении вирусом EV71 поднимается температура, появляется сыпь на коже рук и ног, на ладонях, стопах, отек конечностей,  возникают язвы в ротовой полости. Инфекция может вызывать такие осложнения, как менингит, энцефалит, отек легких и паралич. В тяжелой форме энтеровирус может привести к летальному исходу.

Диагноз энтеровирусной инфекции устанавливается только на основании   лабораторного подтверждения. При возникновении симптомов, похожих на энтеровирусную инфекцию, необходимо как можно раньше изолировать заболевших на срок не менее 10 дней.  Каждый  случай энтеровирусного заболевания (или подозрения на это заболевание)  подлежит  регистрации  и  учету по месту его выявления в лечебно‑профилактических,  детских,  подростковых,  оздоровительных  и других  учреждениях. На каждого больного с подозрением на это заболевание оформляется карта эпидемиологического расследования случая инфекционного заболевания в установленной форме.

Профилактические мероприятия направлены на предотвращение загрязнения возбудителем объектов окружающей среды,  санитарное благоустройство источников водоснабжения, соблюдение правил удаления и обезвреживания нечистот, обеспечения населения безопасными продуктами питания и доброкачественной питьевой водой.

В основном  вирус EV71 поражает детей до 10 лет, серьезные осложнения вирус чаще всего вызывает у детей до двух лет. Опасность увеличивается от того, что специалисты пока не могут выработать вакцины и эффективного курса лечения.

Все справки>>

Энтеровирусы, определение РНК в кале (Enterovirus, RNA, Fecal)

Метод определения ПЦР в реальном времени (RT-PCR).

Исследуемый материал Кал

Доступен выезд на дом

Онлайн-регистрация

Тест используют в целях лабораторного подтверждения энтеровирусной инфекции (выявляется общая для различных видов и серотипов энтеровирусов нуклеотидная последовательность).

Энтеровирусы – род РНК-содержащих вирусов, который относится к семейству пикорнавирусов (Picornaviridae). Энтеровирусной инфекции подвержены лица всех возрастов, но наиболее восприимчивы к ней дети. Эта инфекция часто может оставаться нераспознанной, поскольку в большинстве случаев протекает бессимптомно (у 85% инфицированных лиц) либо в легкой или среднетяжелой форме, напоминающей обычную простуду (в 12-14% случаев). Тяжелое течение заболевания (спектр клинических форм см. ниже) отмечают у 1-3% инфицированных. Потребность в лабораторном подтверждении энтеровирусной инфекции для отличия от других видов патологии возникает при тяжелых формах заболевания (в том числе менингитах, энцефалитах) или при эпидемических вспышках инфекции. 

Среди энтеровирусов выделяют различные виды и серотипы. Заболеваемость, связанная с полиомиелитными энтеровирусами (полиовирусами), во многих странах, включая Россию, практически ликвидирована благодаря эффективной вакцинации. Среди неполиомиелитных энтеровирусов потенциальную опасность для человека представляют 70 серотипов.

ВидЧисло серотиповСеротипы
A16Коксаки A2–8, 10, 12, 14, 16 Энтеровирусы 71, 76, 89–91
B41Коксаки A9, Коксаки B1–6 ЕСНО 1–7, 9, 11–21, 24–27, 29–33 Энтеровирусы 69, 73–75, 77, 78
C11Коксаки A1, 11, 13, 15, 17–22, 24
D2Энтеровирусы 68 и 70

Пик заболеваемости, связанной с энтеровирусами, приходится на лето и осень. Основной механизм передачи – фекально-оральный (включает пищевой, водный и бытовой (через предметы обихода) пути), возможен воздушно-капельный путь передачи инфекции. Относительная роль каждого из путей передачи может варьировать в зависимости от разновидности энтеровирусов, сроков после начала болезни, жизненных условий. Возможна вертикальная (трансплацентарная) передача инфекции от матери к плоду во время беременности. 

Размножение вирусов начинается в эпителии желудочно-кишечного тракта. Из желудочно-кишечного тракта вирусные частицы попадают в кровоток и поражают внутренние органы, где проходит вторая волна размножения вируса. Энтеровирусы можно обнаружить в секретах дыхательных путей и фекалиях инфицированных лиц, иногда – в крови и спинномозговой жидкости. 

Особенностью энтеровирусной инфекции является то, что различные клинические формы заболевания могут быть обусловлены представителями одного серотипа, а сходные клинические проявления могут вызывать разные серотипы вирусов. Лишь для некоторых серотипов энтеровирусов характерен определенный комплекс симптомов, который не наблюдается при инфицировании другими разновидностями. Многие из возможных клинических проявлений не являются специфичными для энтеровирусной инфекции и встречаются при других инфекционных заболеваниях. 

Заболевания, вызываемые энтеровирусами, можно разделить на две группы: 

  1. Менее опасные формы заболевания: трехдневная лихорадка с сыпью или без, герпангина, плевродиния, везикулярный фарингит, конъюнктивит, увеит, гастроэнтерит. 
  2. Потенциально тяжелые формы заболевания: менингит, энцефалит, острый паралич, септикоподобные состояния у новорожденных, миокардит, перикардит, гепатит, хронические инфекции у лиц с иммунодефицитами. 

Основные методы лабораторной диагностики энтеровирусной инфекции – выделение энтеровирусов в культуре клеток и обнаружение РНК энтеровирусов методом ПЦР. По сравнению с методом выделения и идентификации вируса с применением культуры клеток, ПЦР-исследование обладает большей чувствительностью и требует меньших временных затрат. 

Присутствие энтеровирусов в фекалиях не является специфичным только для периода острых клинических проявлений, вирусная РНК в пробах кала может обнаруживаться до одного месяца и более от начала инфицирования. Следует учитывать, что, в соответствии с указаниями Роспотребнадзора, обнаружение РНК энтеровирусов в образцах фекалий (в отсутствие эпидемической вспышки) не может служить основанием для лабораторного подтверждения этиологии серозных менингитов, заболеваний верхних дыхательных путей, диарейных инфекций и лихорадочных заболеваний неясной этиологии вследствие высокой частоты носительства энтеровирусов в популяции.

Аналитическая чувствительность (фекалии) – 1х104 ГЭ/мл.

Профилактика энтеровирусных инфекций

Энтеровирусные инфекции– группа инфекционных заболеваний человека (антропонозы), вызываемых энтеровирусами (неполиомиелитными), имеющие весенне-летне-осеннюю сезонность, поражающие преимущественно детское население и характеризующиеся лихорадкой, поражением миндалин, центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, кожными проявлениями и поражением других органов и систем.

Источником инфекции являются больные клинически выраженной формой болезни, бессимптомными формами заболевания, носители вирусов. Максимальное выделение вируса отмечается в первые дни заболевания. Срок заразного периода может длиться 3-6 недель.

Механизмы заражения: фекально-оральный и аэрогенный.

Пути передачи: водный (при купании в водоемах, зараженных энтеровирусами) и алиментарный (употребление в пищу зараженной воды, грязных овощей и фруктов, молока и других продуктов).
Факторы передачи: вирусы часто могут передаваться через предметы обихода (игрушки, полотенца), грязные руки. Другой путь передачи – воздушно-капельный (выделение вирусов с носоглоточной слизью во время кашля, чихания, разговора).

Восприимчивость населения к энтеровирусным инфекциям высокая. Возможны семейные вспышки и вспышки в организованных детских коллективах.

Группа риска – лица, находящиеся в непосредственном контакте с источником инфекции (при чихании и кашле – это аэрозольное облако 3 метра в диаметре). Группы риска заражения – это лица иммунологически скомпрометированные, то есть лица со сниженной сопротивляемостью организма – дети, люди преклонного возраста, лица с хроническими заболеваниями. После перенесенного заболевания формируется стойкий иммунитет к определенному типу вируса, который часто бывает перекрестным (то есть сразу к нескольким серотипам энтеровирусов).

Входными воротами инфекции являются слизистые оболочки носоглотки и пищеварительного тракта, где происходит оседание и накопление энтеровирусов, что по времени совпадает с инкубационным периодом (от 2-х до 10 дней). Затем вирусы лимфогенно проникают в лимфатические узлы, близкие к входным воротам (регионарные), что совпадает по времени с началом заболевания – 1-2 дня (у пациента может быть фарингит, диарея). Далее вирусы проникают в кровь и гематогенно разносятся по разным органам и системам (первичная виремия) – с 3-го дня болезни. Клинически характеризуется многими синдромами в зависимости от тропности (излюбленной системы или органа) конкретного энтеровируса. Возможна вторичная виремия (повторный выброс вируса в кровь), что клинически сопровождается второй волной лихорадки.

Особенность энтеровирусных инфекций – это разнообразие клинических форм, то есть даже в пределах одной вспышки могут регистрироваться совершенно разные симптомы болезни. Клинические формы энтеровирусных инфекций можно обобщить в две большие группы: типичные (герпангина, энтеровирусная экзантема, серозный менингит, эпидемическая миалгия) и атипичные (необычные и редко встречаемые: малая болезнь (3х дневная лихорадка), респираторная (катаральная) форма, энтеровирусная диарея, энфефалитическая форма, полиомиелитоподобная (спинальная) форма, энцефаломиокардит новорожденных, эпидемический геморрагический конъюктивит, увеит, нефрит, панкреатит, бессимптомная форма).

Осложнения энтеровирусных инфекций связаны в основном с поражением нервной системы. Одно из опасных осложнений – отек головного мозга с опасностью синдрома вклинения (остановка сердечной и легочной деятельности). Данное осложнение возможно при тяжелых формах инфекций, а также при позднем обращении за медицинской помощью.

Профилактика энтеровирусных инфекций сводится к мероприятиям в очаге энтеровирусной инфекции. Изоляция заболевшего пациента либо на дому, либо в стационаре. За лицами, находившимися в контакте наблюдают в течение 10 — 20 дней в зависимости от формы заболевания. Регулярное гигиеническое воспитание детей и подростков: мытье рук после туалета и перед едой, соблюдение гигиены, мытье овощей и фруктов перед едой, не заглатывать воду при купании в открытых водоемах и бассейнах. Вакцинация против энтеровирусной инфекции не предусмотрена.

Энтеровирус — обзор | ScienceDirect Topics

4.2.3 Бактериофаги

Человеческие энтеровирусы считаются возбудителями заболеваний, передаваемых через воду, передаваемых через питьевую воду и моллюсков (IAWPRC, 1991). В США случаи передачи вируса Норуолк через зараженных фекалиями моллюсков вызывают постоянную озабоченность (Центры по контролю за заболеваниями, 1995). Стандартные методы прямого обнаружения инфекционных энтеровирусов, таких как Norwalk, в образцах окружающей среды еще предстоит разработать и усовершенствовать.Из-за отсутствия таких методов существует постоянный интерес к использованию бактериальных вирусов или бактериофагов в качестве суррогатов патогенных энтеровирусов из-за неадекватности бактерий как индикаторов вируса. В частности, устойчивость к хлорированию является желательным свойством индикатора бактериофага очищенных сточных вод, поскольку гепатит А и ротавирус также относительно устойчивы к хлорированию и УФ-излучению (IAWPRC, 1991). Havelaar et al. (1993) сообщил, что концентрации кишечных вирусов и F-специфических колифагов сильно коррелировали в загрязненных речных и озерных водах.

Для обнаружения бактериофагов в идеале требуется хозяин, диапазон чувствительности которого ограничен целевым бактериофагом, связанным только с источником фекалий. В действительности этой дискриминации трудно добиться с использованием хозяев дикого типа из-за разнообразия литических бактериофагов в окружающей среде.

Бактериофагами, недавно изученными и предложенными в качестве вирусных индикаторов фекального загрязнения, являются F-специфический или мужской колифаг и бактериофаг Bacteroides fragilis .Первые бактериофаги избирательно адсорбируются на половом пилусе, который обычно кодируется плазмидой. Улучшенные хозяева, чувствительные к F-специфическим колифагам и устойчивые к антибиотикам, чтобы уменьшить фоновый рост мешающих микроорганизмов, были разработаны и протестированы с использованием различных вод из окружающей среды (Havelaar and Hogeboom, 1984; Debartolomeis and Cabelli, 1991). Эти хозяева несколько различаются по диапазону хозяев и избегают лизиса соматическими фагами, используя разные стратегии. WG49 (Havelaar and Hogeboom, 1984) — это Salmonella typhimurium , выбранный из-за отсутствия чувствительности к соматическим колифагам и из-за относительно небольшого количества фагов сальмонелл в сточных водах.Он был сконструирован с использованием F-плазмиды, которая позволяет штамму продуцировать половые пили. Debartolomeis и Cabelli (1991) разработали хозяина Escherichia coli (HS (pFamp) R), естественно устойчивого к соматическим колифагам. Используя относительно несложные процедуры, эти штаммы-хозяева способны к рутинному обнаружению и подсчету специфических для самцов колифагов из бытовых сточных вод, а также их применяли в водоприемниках (Havelaar and Hogeboom, 1984; Debartolomeis and Cabelli, 1991). Их применение для обнаружения специфических для самцов колифагов в водах окружающей среды и других типах образцов необходимо тщательно контролировать для обнаружения лизиса фагами окружающей среды (Rhodes and Kator, 1991; Handzel et al., 1993) или FDNA мужского колифага. Это может быть достигнуто путем параллельной обработки пластин, содержащих Rnase. Были предложены изменения к обычному анализу с двойным слоем агара, чтобы учесть концентрацию образца и способствовать простоте использования (Sobsey et al. , 1990; Sinton et al. , 1996).

Благодаря трудозатратам и времени, связанным с выращиванием Bacteroides spp. и его предполагаемая низкая выживаемость в окружающей среде, использование фагов до B.fragilis как индикаторы фекального загрязнения человека. Bacteroides фаги встречаются в фекалиях и сточных водах человека (Booth et al. , 1979; Tartera and Jofre, 1987; Tartera et al. , 1989; Grabow et al. , 1995) и не могут воспроизводиться в природные воды и отложения из-за их зависимости от метаболически активного хозяина (Jofre et al. , 1986; Tartera et al. , 1989). Фаги B. fragilis , по-видимому, очень специфичны для человека и не были обнаружены у различных домашних животных или содержащихся в неволе приматов (Tartera and Jofre, 1987; Grabow et al., 1995). Сообщалось о сильной корреляции между фагами B. fragilis и энтеровирусами в отложениях и очищенных сточных водах (Jofre et al. , 1989; Gantzer et al. , 1998; Pina, 1998; Torroella, 1998).

Устойчивость этих фагов к дезинфицирующим средствам и факторам окружающей среды (Jofre et al. , 1986; Bosch et al. , 1989; Sun et al. , 1997) также способствовала их использованию в качестве индикаторов. Частота восстановления Б.fragilis из хлорированной питьевой воды предполагает, что эти фаги более устойчивы, чем соматические и F-специфические фаги (Jofre et al. , 1995; Armon et al. , 1997). Хотя фаги B. fragilis более устойчивы в морской воде в темноте, чем фаги F-РНК (Chung and Sobsey, 1993), первые более чувствительны к ультрафиолету (Bosch et al. , 1989) и инактивации солнечным светом (Sinton ). и др. , 1999). Мы наблюдали аналогичные результаты для B.fragilis и фаги F-РНК экспонировали in situ в эстуарной воде, но отметили длительную стойкость обоих фагов в эстуарных отложениях (Kator and Rhodes, 1992). Количественное определение фагов кишечных бактерий в пресноводной среде показывает, что фагов B. fragilis более устойчивы к естественной инактивации, чем мужские или соматические колифаги (Araujo et al. , 1997).

Подсчет бактериофагов B. fragilis включает более сложные среды и методы, чем те, которые используются для анализа колифагов. B. fragilis фагов в сточных водах и образцах фекалий можно подсчитать с помощью обычного анализа налета, но менее загрязненные образцы могут потребовать концентрации или обогащения. Анализ двойного агарового слоя (DAL) более эффективен, чем метод MPN, но оба метода зависят от условий культуры-хозяина, состава среды-хозяина, присутствия двухвалентных катионов и используемого метода обеззараживания (Cornax et al. ). , 1990). Tartera et al. (1992) описывают процедуру подсчета, основанную на обеззараживании образца фильтрацией через мембранные фильтры из поливинилидендифторида с последующим анализом фильтрата методом DAL с использованием богатой среды, среды для выделения фагов Bacteroides (BPRM).Kator и Rhodes (1992) объединили использование антихаотрофных солей для ускорения адсорбции фагов на нитроцеллюлозной мембране (Farrah, 1982) с длительным процессом элюции (Borrego et al. , 1991) для извлечения фагов из устьевых вод. Lucena et al. (1995) описывает концентрацию или обогащение (тесты на присутствие / отсутствие) для использования с образцами, содержащими низкую плотность фагов, такими как питьевая вода. Образцы концентрируют путем фильтрации большого объема (1 литр) через обработанную мясным экстрактом мембрану из неорганического материала с сотовой структурой пор и низкой активностью связывания с белками с последующим элюированием фагов и анализом элюата с помощью DAL или, прямого анализа DAL фаги удерживаются на мембране.На подсчет с помощью этого метода концентрации существенно влияла мутность образца. Тесты на основе обогащения обеспечивают хорошее извлечение, но требуют удаления кислорода и не являются количественными (Armon and Kott, 1993; Lucena et al. , 1995; Armon et al. , 1997).

Критическим недостатком использования фагов B. fragilis в качестве индикаторов является диапазон чувствительности хозяина, используемого для восстановления. B. fragilis HSP40 (Tartera, Jofre, 1987; Tartera et al., 1992; Cornax et al. , 1990; Lucena et al. , 1995), используемый для обнаружения фагов в морской воде Средиземного моря, оказался неэффективным в аналогичных исследованиях, проведенных в умеренном климате (Kator and Rhodes, 1992; Bradley et al. , 1999). Однако в обоих последних исследованиях хозяев B. fragilis , извлеченных из местных вод, были успешно использованы для выделения бактериофагов. Также проблематичной является высокая специфичность бактериофагов, так что диапазон хозяев составляет B.fragilis ограничено (Tartera and Jofre, 1987; Kator and Rhodes, 1992; Bradley et al. , 1999).

Нечастое извлечение и низкая плотность фагов B. fragilis в водах окружающей среды, за исключением тех, которые находятся рядом с загрязнением сточных вод (Cornax et al. , 1991; Bradley et al. , 1999) могут свести на нет использование этого индикатора в исследования неточечных загрязнений. Однако их склонность к адсорбции на отложениях (Jofre et al. , 1986), извлечение из проб отложений (Tartera and Jofre, 1987; Jofre et al., 1989; Брэдли и др. , 1999) и характеристики стойкости (Kator and Rhodes, 1992) предполагают, что анализ донных отложений может быть ценным для определения источников фекалий в водах с низким или умеренным уровнем загрязнения. Lucena et al. (1996) продемонстрировал, что стойкость фагов Bacteroides в отложениях способствует их использованию в качестве индикаторов на территориях, подверженных стойкому, хотя и отдаленному, фекальному загрязнению. Эти исследователи (Lucena et al. , 1994) также сообщают, что расширенные характеристики устойчивости фагов Bacteroides по сравнению с фагами FRNA способствуют их полезности в качестве индикаторов кишечных вирусов человека у моллюсков.

Некоторые исследователи предполагают, что соматические колифаги могут иметь ценность (Cornax et al. , 1991) в качестве индикаторов сточных вод, основываясь на наблюдениях, что соматические колифаги, по-видимому, сохраняются дольше, чем колифаги FRNA в природных водах. Однако как ранняя, так и более новая литература (например, Leclerc et al. , 2000) предполагают, что существуют проблемы с использованием соматических колифагов в качестве фекальных или вирусных индикаторов. К ним относятся значительная неоднородность, широкий круг хозяев, способность размножаться в окружающей среде и противоречивые отношения с источниками загрязнения.В частности, способность соматических колифагов реплицировать in situ или подвергаться лизису хозяина от местного вируса в окружающей среде является камнем преткновения на пути использования соматических колифагов. Croci et al. (2000) сравнил множество показателей, включая соматический колифаг и колифаг FRNA, с бременем энтеровируса в мидиях. Они пришли к выводу, что только прямое обнаружение вирусов является приемлемым методом оценки риска, связанного с потреблением мидий из Адриатического моря.

Энтеровирусы: основы практики, история вопроса, патофизиология

  • Рашид М., Хан М.Н., Джалбани Н. Обнаружение аденовируса человека, ротавируса и энтеровируса в водопроводной воде и их связь с общим качеством воды в Карачи, Пакистан. Food Environ Virol . 2021 марта, 13 (1): 44-52. [Медлайн].

  • Kogon A, Spigland I, Frothingham TE, Elveback L, Williams C, Hall CE. Программа наблюдения за вирусами: постоянное наблюдение за вирусными инфекциями в семьях столичного Нью-Йорка.VII. Наблюдения за вирусной экскрецией, сероиммунитетом, внутрисемейным распространением и ассоциацией болезней при инфекциях Коксаки и эховирусах. Am J Epidemiol . 1969, январь, 89 (1): 51-61. [Медлайн].

  • Кох В.М., Богич Т., Сигель К., Джин Дж., Чонг Е.Ю., Тан С.Й. и др. Эпидемиология болезней рук, ящура и рта в Азии: систематический обзор и анализ. Pediatr Infect Dis J . 2016 г. 3 июня [Medline].

  • Smith WG. Миоперикардит Коксаки B у взрослых. Am Heart J . 1970 Июль 80 (1): 34-46. [Медлайн].

  • Кунц СН, Рэй К.Г. Роль вирусных инфекций Коксаки группы B в спорадическом миоперикардите. Am Heart J . 1971 декабрь 82 (6): 750-8. [Медлайн].

  • Коно Р., Учида Ю. Острый геморрагический конъюнктивит. Офтальмол Риг . 1977. 39:14.

  • Rorabaugh ML, Berlin LE, Heldrich F, et al. Асептический менингит у детей младше 2 лет: острые заболевания и неврологические осложнения. Педиатрия . 1993 августа 92 (2): 206-11. [Медлайн].

  • Модлин Дж. Ф., Даган Р., Берлин Л. Е., Виршуп Д. М., Йолкен Р. Х., Менегус М. Очаговый энцефалит с энтеровирусными инфекциями. Педиатрия . 1991 Октябрь 88 (4): 841-5. [Медлайн].

  • Quartier P, Дебре М., Де Блик Дж. И др. Ранняя и длительная внутривенная заместительная терапия иммуноглобулином при детской агаммаглобулинемии: ретроспективный опрос 31 пациента. J Педиатр .1999 Май. 134 (5): 589-96. [Медлайн].

  • Мельник JL. Открытие энтеровирусов и классификация среди них полиовирусов. Биологические препараты . 1993 21 декабря (4): 305-9. [Медлайн].

  • Oberste MS, Maher K, Kilpatrick DR, Flemister MR, Brown BA, Pallansch MA. Типирование энтеровирусов человека путем частичного секвенирования VP1. Дж. Клин Микробиол . 1999 Май. 37 (5): 1288-93. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Oberste MS, Maher K, Michele SM, Belliot G, Uddin M, Pallansch MA.Энтеровирусы 76, 89, 90 и 91 представляют новую группу внутри вида. Человеческий энтеровирус А. J Gen Virol . 2005 Февраль 86: 445-51. [Медлайн].

  • Oberste MS, Maher K, Nix WA и др. Молекулярная идентификация 13 новых типов энтеровирусов, EV79-88, EV97 и EV100-101, представителей вида Human Enterovirus B. Virus Res . 2007 сентябрь 128 (1-2): 34-42. [Медлайн].

  • Rueckert RR. Picornaviridae и их размножение.Филдс Б.Н., Книпе Д.М., ред. Вирусология . 2-е изд. Нью-Йорк: Raven Press; 1990. 507.

  • Коуч Р.Б., Дуглас Р.Г.-младший, Линдгрен К.М., Герон П.Дж., Найт В. Передача респираторной инфекции, вызываемой вирусом Коксаки А типа 21. Am J Epidemiol . 1970, январь, 91 (1): 78-86. [Медлайн].

  • Онорато И.М., Моренс Д.М., Шонбергер Л.Б., Хэтч М.Х., Камински Р.М., Тернер Дж. Острый геморрагический конъюнктивит, вызванный энтеровирусом типа 70: ​​эпидемия в Американском Самоа. Ам Дж. Троп Мед Хиг . 1985 сентябрь 34 (5): 984-91. [Медлайн].

  • Вольф Дж.Л., Рубин Д.Х., Финберг Р. и др. Кишечные М-клетки: путь проникновения реовируса в хозяина. Наука . 1981, 24 апреля. 212 (4493): 471-2. [Медлайн].

  • Хорстманн Д.М., Макколлум Р.В. Вирус полиомиелита в крови человека при легком течении болезни и бессимптомной инфекции. Proc Soc Exp Biol Med . 1953 Март 82 (3): 434-7. [Медлайн].

  • Minor PD, John A, Ferguson M, Icenogle JP.Антигенная и молекулярная эволюция вакцинного штамма полиовируса типа 3 в период выделения первичным вакцинированным. J Gen Virol . 1986, апр. 67 (Pt 4): 693-706. [Медлайн].

  • Rose NR, Wolfgram LJ, Herskowitz A, Beisel KW. Постинфекционный аутоиммунитет: две отдельные фазы миокардита, вызванного вирусом Коксаки В3. Ann N Y Acad Sci . 1986. 475: 146-56. [Медлайн].

  • Огра ПЛ, Карзон ДТ. Образование и функция антител к полиовирусу в различных тканях. Прог Мед Вирол . 1971. 13: 157.

  • Torfason EG, Reimer CB, Keyserling HL. Ограничение подкласса антител к энтеровирусу человека. Дж. Клин Микробиол . 1987 25 августа (8): 1376-9. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Rager-Zisman B, Allison AC. Роль антител и клеток-хозяев в устойчивости мышей к инфекции вирусом Коксаки B-3. J Gen Virol . 1973 июн.19 (3): 329-38. [Медлайн].

  • Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC).Эпиднадзор за энтеровирусами — США, 2002-2004 гг. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2006 17 февраля. 55 (6): 153-6. [Медлайн].

  • Центры по контролю и профилактике заболеваний. Эпиднадзор за энтеровирусами — США, 2000-2001 гг. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2002 г. 22 ноября. 51 (46): 1047-9. [Медлайн].

  • Икеда Т., Мизута К., Абико С., Аоки Ю., Итагаки Т., Кацусима Ф. и др. Острые респираторные инфекции, вызванные энтеровирусом 68, в Ямагате, Япония, с 2005 по 2010 год. Микробиол Иммунол . 2012 Февраль 56 (2): 139-43. [Медлайн].

  • Cortese MM, Kambhampati AK, Schuster JE, Alhinai Z, Nelson GR, Guzman Perez-Carrillo GJ, et al. Десятилетняя ретроспективная оценка острого вялого миелита в 5 педиатрических центрах США, 2005-2014 гг. PLoS One . 2020.15 (2): e0228671. [Медлайн].

  • Элрик М.Дж., Пекош А., Дуггал П. Молекулярная и клеточная биология и патогенез энтеровируса D68. Дж. Биол. Хим. . 2021 20 января. 100317. [Medline].

  • Biggs HM, Nix WA, Zhang J, Rogers S, Clara W., Jara JH и др. Инфекция энтеровирусом D68 среди госпитализированных детей с тяжелым острым респираторным заболеванием в Сальвадоре и Панаме, 2012-2013 гг. Другие респирные вирусы гриппа . 2021, 15 марта (2): 181-187. [Медлайн].

  • Xiang Z, Xie Z, Liu L, Ren L, Xiao Y, Paranhos-Baccalà G и др. Генетическая дивергенция энтеровируса D68 в Китае и США. Научный сотрудник . 2016 г. 9 июня: 27800. [Медлайн].

  • Энтеровирус D68. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Доступно по адресу http://www.cdc.gov/non-polio-enterovirus/about/EV-D68.html?s_cid=cdc_homepage_whatsnew_001. Доступ: 11 сентября 2014 г.

  • Фостер С.Б., Коэльо Р., Браун П.М., Вадхва А., Доссул А., Гонсалес Б.Э. и др. Сравнение госпитализированных детей с энтеровирусом D68 и детей с риновирусом. Педиатр Пульмонол .30 января 2017 г. [Medline].

  • Липсон С.М., Уолдерман Р., Костелло П. Чувствительность культур клеток эмбрионов рабдомиосаркомы и морских свинок к полевым изолятам трудно культивируемых вирусов Коксаки группы А. Дж. Клин Микробиол . 1986. 26: 1298.

  • Всемирная организация здравоохранения — Региональное бюро для Восточного Средиземноморья. Эпиднадзор за ОВП, Еженедельный бюллетень по факсу полиомиелита. Всемирная организация здравоохранения — Региональное бюро для Восточного Средиземноморья .07.09.2009.

  • Центр по контролю и профилактике заболеваний. Глобальная программа ликвидации полиомиелита. CDC . Июль 2009г.

  • Глобальная инициатива по ликвидации полиомиелита. Еженедельный обзор дикого полиовируса. 8 сентября 2009 г. Доступно на http://www.polioeradication.org/casecount.asp.

  • Ким Х.Дж., Кан Б., Хван С., Хонг Дж., Ким К., Чхон Д.С. Эпидемии вирусного менингита, вызванного эховирусами 6 и 30, в Корее в 2008 г. Virol J .2012 15 февраля, 9:38. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Бубба Л., Броберг Е.К., Джасир А., Симмондс П., Харвала Х., сотрудники исследования энтеровируса. Циркуляция неполиомиелитных энтеровирусов в 24 странах ЕС и ЕЭЗ в период с 2015 по 2017 год: ретроспективное эпиднадзорное исследование. Ланцет Infect Dis . 2020 марта 20 (3): 350-361. [Медлайн].

  • Fairweather D, Frisancho-Kiss S, Njoku DB, Nyland JF, Kaya Z, Yusung SA. Дефицит рецепторов комплемента 1 и 2 увеличивает индуцированный вирусом Коксаки В3 миокардит, дилатационную кардиомиопатию и сердечную недостаточность за счет увеличения макрофагов, IL-1beta и отложения иммунных комплексов в сердце. Дж Иммунол . 2006 15 марта. 176 (6): 3516-24. [Медлайн].

  • Курнен Е.С., Шоу Е.В., Мельник Дж.Л. Заболевание, напоминающее непаралитический полиомиелит, связанное с вирусом, патогенным для детенышей мышей. J Am Med Assoc . 1949 26 ноября, 141 (13): 894-901. [Медлайн].

  • Weller TH, Enders JF, Buckingham M, Finn JJ Jr. Этиология эпидемической плевродинии: исследование двух вирусов, выделенных из типичной вспышки. Дж Иммунол .1950 Сентябрь 65 (3): 337-46. [Медлайн].

  • Варин Дж. Ф., Дэвис Дж. Б., Сандерс Ф. К., Визосо А. Д.. Оксфордская эпидемия болезни Борнхольма, 1951. Br Med J . 1953 20 июня. 1 (4824): 1345-51. [Медлайн].

  • Нарула Дж., Khaw BA, Dec GW Jr, et al. Краткое сообщение: распознавание острого миокардита, маскирующегося под острый инфаркт миокарда. N Engl J Med . 1993 14 января. 328 (2): 100-4. [Медлайн].

  • Коно Р. Болезнь Аполлона 11 или острый геморрагический конъюнктивит: пандемия новой энтеровирусной инфекции глаз. Am J Epidemiol . 1975 Май. 101 (5): 383-90. [Медлайн].

  • Sklar VE, Patriarca PA, Onorato IM, et al. Клинические данные и результаты лечения вспышки острого геморрагического конъюнктивита в южной Флориде. Ам Дж. Офтальмол . 1983, январь, 95 (1): 45-54. [Медлайн].

  • Arnow PM, Hierholzer JC, Higbee J. Острый геморрагический конъюнктивит: вспышка смешанного вируса среди вьетнамских беженцев на Гуаме. Am J Epidemiol .1977. 105: 69.

  • Jacobson LM, Redd JT, Schneider E, et al. Вспышка заболевания нижних дыхательных путей, связанного с энтеровирусом человека 68, среди детей американских индейцев. Pediatr Infect Dis J . 2012 31 марта (3): 309-12. [Медлайн].

  • Мариер Р., Родригес В., Члоупек Р.Дж., Брандт С.Д., Ким Х.В., Балтимор, РС. Инфекция, вызванная вирусом Коксаки B5, и асептический менингит у новорожденных и детей. Ам Дж. Дис Детский . 1975 Март 129 (3): 321-5.[Медлайн].

  • Berlin LE, Rorabaugh ML, Heldrich F, Roberts K, Doran T, Modlin JF. Асептический менингит у детей младше 2 лет: диагностика и этиология. J Заразить Dis . 1993 Октябрь 168 (4): 888-92. [Медлайн].

  • Хуанг С.К., Лю С.К., Чанг Ю.К., Чен С.Й., Ван С.Т., Й. Т.Ф. Неврологические осложнения у детей с энтеровирусной инфекцией 71. N Engl J Med . 1999, 23 сентября. 341 (13): 936-42. [Медлайн].

  • Черри JL, Сориано Ф, Ян CL.Поиск перинатальной энтеровирусной инфекции. Ам Дж. Дис Детский . Сентябрь 1968 г. 116 (3): 245-50.

  • Лукашев А.Н., Королева Г.А., Лашкевич В.А., Михайлов М.И. [Энтеровирус 71: эпидемиология и диагностика]. Ж Микробиол Эпидемиол Иммунобиол . 2009 май-июнь. 110-6. [Медлайн].

  • Du Z, Huang Y, Lawrence WR, Xu J, Yang Z, Lu J и др. Ведущие генотипы энтеровирусов, вызывающие заболевания рук, ног и рта в Гуанчжоу, Китай: взаимосвязь с климатом и вакцинация против EV71. Int J Environ Res Public Health . 2021 г. 2 января. 18 (1): [Medline].

  • Фаулкс А.Л., Хонарманд С., Глейзер С. и др. Энтеровирус-ассоциированный энцефалит в проекте Калифорнийского энцефалита, 1998-2005 гг. J Заразить Dis . 2008 декабрь 1. 198 (11): 1685-91. [Медлайн].

  • Роден В.Дж., Кантор Х.Э., О’Коннор Д.М., Шмидт Р.Р., Черри Д.Д. Острая гемифегия в детском возрасте, связанная с вирусной инфекцией Коксаки A9. J Педиатр .1975, январь, 86 (1): 56-8. [Медлайн].

  • Whitley RJ, Cobbs CG, Alford CA Jr и др. Заболевания, имитирующие герпетический энцефалит. Диагноз, представление и результат. Группа совместных антивирусных исследований НИАД. JAMA . 1989, 14 июля. 262 (2): 234-9. [Медлайн].

  • Барак Ю., Шварц Дж. Ф. Острый поперечный миелит, связанный с инфекцией ECHO 5 типа. Ам Дж. Дис Детский . 1988 Февраль 142 (2): 128. [Медлайн].

  • Rotbart HA, Brennan PJ, Fife KH, et al.Энтеровирусный менингит у взрослых. Clin Infect Dis . 1998 27 октября (4): 896-8. [Медлайн].

  • Mathes EF, Oza V, Frieden IJ, et al. «Экзема коксаки» и необычные кожные проявления при вспышке энтеровируса. Педиатрия . 2013 июл.132 (1): e149-57. [Медлайн].

  • Begier EM, Oberste MS, Landry ML, et al. Вспышка одновременных инфекций echovirus 30 и coxsackievirus A1, связанных с морским плаванием, среди группы путешественников в Мексику. Clin Infect Dis . 2008 г., 1. 47 (5): 616-23. [Медлайн].

  • Chung WH, Shih SR, Chang CF и др. Клинико-патологический анализ вируса Коксаки A6, вызванного новым вариантом широко распространенных кожно-слизистых буллезных реакций, имитирующих тяжелые кожные побочные реакции. J Заразить Dis . 30 августа 2013 г. [Medline].

  • Поццетто Б., Годин О.Г., Ауни М., Рос А. Сравнительная оценка ответа нейтрализующих антител иммуноглобулина М в сыворотках острой фазы и выделении вируса для рутинной диагностики энтеровирусной инфекции. Дж. Клин Микробиол . 1989, 27 апреля (4): 705-8. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Trabelsi A, Grattard F, Nejmeddine M, Aouni M, Bourlet T, Pozzetto B. Оценка специфичного для группы энтеровирусов моноклонального антитела против VP1, 5-D8 / 1, в сравнении с нейтрализацией и ПЦР для быстрой идентификации энтеровирусов в культуре клеток. Дж. Клин Микробиол . 1995 Сентябрь 33 (9): 2454-7. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Rotbart HA, Sawyer MH, Fast S и др.Диагностика энтеровирусного менингита с помощью ПЦР с колориметрическим методом обнаружения микролунок. Дж. Клин Микробиол . 1994, 32 октября (10): 2590-2. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Halonen P, Rocha E, Hierholzer J, et al. Обнаружение энтеровирусов и риновирусов в клинических образцах с помощью ПЦР и жидкофазной гибридизации. Дж. Клин Микробиол . 1995 Mar.33 (3): 648-53. [Медлайн].

  • Archimbaud C, Chambon M, Bailly JL, et al.Влияние быстрой молекулярной диагностики энтеровирусов на лечение младенцев, детей и взрослых с асептическим менингитом. J Med Virol . 2009 Январь 81 (1): 42-8. [Медлайн].

  • Xiao XL, Wu H, Li YJ и др. Одновременное обнаружение энтеровируса 70 и варианта вируса Коксаки А24 с помощью мультиплексной ОТ-ПЦР в реальном времени с использованием внутреннего контроля. Дж. Вирольные методы . 2009 Июль 159 (1): 23-8. [Медлайн].

  • Авнер Э, Сац Дж, Плоткин С.А.Гипогликоррахия у детей раннего возраста с вирусным менингитом. J Педиатр . 1975. 87: 883.

  • Гарг А., Шиау Дж., Гайятт Г. Неэффективность иммуносупрессивной терапии при лимфоцитарном миокардите: обзор. Энн Интерн Мед. . 1998 15 августа. 129 (4): 317-22. [Медлайн].

  • Goland S, Czer LS, Siegel RJ, et al. Внутривенное лечение иммуноглобулином при острой фульминантной воспалительной кардиомиопатии: серия из шести пациентов и обзор литературы. Банка J Cardiol . 24 июля 2008 г. (7): 571-4. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Rotbart HA, Webster AD. Лечение потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций плеконарилом. Clin Infect Dis . 2001 15 января. 32 (2): 228-35. [Медлайн].

  • Мейсон Дж. У., О’Коннелл Дж. Б., Херсковиц А. и др. Клиническое испытание иммуносупрессивной терапии миокардита. Исследователи по лечению миокардита. N Engl J Med .1995 г. 3 августа. 333 (5): 269-75. [Медлайн].

  • Брунетти Л., ДеСантис ER. Лечение вирусного миокардита, вызванного вирусом Коксаки B. Am J Health Syst Pharm . 2008 15 января. 65 (2): 132-7. [Медлайн].

  • Engelmann I, Dewilde A, Lazrek M, Batteux M, Hamissi A, Yakoub-Agha I, et al. Персистенция риновирусов человека у пациентов с ослабленным иммунитетом in vivo. PLoS One . 2017 2 февраля. 12 (2): e0170774. [Медлайн].

  • Кью О., Моррис-Глазго В., Ландаверде М. и др.Вспышка полиомиелита в Hispaniola, связанная с циркулирующим полиовирусом вакцинного происхождения 1 типа. Наука . 2002, 12 апреля. 296 (5566): 356-9. [Медлайн].

  • Комбинированная иммунизация младенцев оральной и инактивированной полиовакцинами: результаты рандомизированного исследования в Гамбии, Омане и Таиланде. Совместная исследовательская группа ВОЗ по пероральным и инактивированным полиовирусным вакцинам. J Заразить Dis . 1997 г., февраль 175, Приложение 1: S215-27. [Медлайн].

  • Саттер Р.В., Джон Т.Дж., Джейн Х. и др.Иммуногенность бивалентной пероральной полиовакцины типа 1 и 3: рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование. Ланцет . 13 ноября 2010 г. 376 (9753): 1682-8. [Медлайн].

  • Lalani S, Gew LT, Poh CL. Противовирусные пептиды против энтеровируса A71, вызывающего заболевание рук, ягодиц и рта. Пептиды . 2021, февраль, 136: 170443. [Медлайн].

  • Li J, Yin X, Lin A, Nie X, Liu L, Liu S и др. Вакцинация EV71 влияет на заболеваемость энцефалитом у пациентов с заболеваниями рук, ящура и рта. Hum Vaccin Immunother . 2021 31 января. 1-4. [Медлайн].

  • Wadia NH, Katrak SM, Misra VP и др. Моторный паралич, похожий на полиомиелит, связанный с острым геморрагическим конъюнктивитом во время вспышки в 1981 г. в Бомбее, Индия: клинические и серологические исследования. J Заразить Dis . 1983 г., апрель, 147 (4): 660-8. [Медлайн].

  • Майер А., МакГриви А., Бут TF. Молекулярная патогенность энтеровирусов, вызывающих неврологические заболевания. Передний микробиол .2020. 11: 540. [Медлайн].

  • Мучительная игра входа, обнаружения и уклонения

    Abstract

    Энтеровирусы являются основным источником болезней человека, особенно у новорожденных и детей младшего возраста, где инфекции могут варьироваться от острого, самоограничивающегося лихорадочного заболевания до менингита, эндокардита и т. Д. гепатит и острый вялый миелит. Род энтеровирусов включает полиовирус, вирусы Коксаки, эховирусы, энтеровирус 71 и энтеровирус D68. Энтеровирусы в основном инфицируются фекально-оральным путем и поражают эпителий желудочно-кишечного тракта на ранних этапах своего жизненного цикла.Кроме того, возможно распространение через дыхательные пути, и некоторые энтеровирусы, такие как энтеровирус D68, преимущественно передаются этим путем. После интернализации энтеровирусы обнаруживаются внутриклеточными белками, которые распознают общие вирусные особенности и запускают противовирусную передачу сигналов врожденного иммунитета. Однако совместная эволюция энтеровирусов с людьми позволила им разработать стратегии уклонения от обнаружения или нарушения передачи сигналов. В этом обзоре мы обсудим, как энтеровирусы заражают желудочно-кишечный тракт, механизмы, с помощью которых клетки обнаруживают энтеровирусные инфекции, и стратегии, которые энтеровирусы используют, чтобы избежать этого обнаружения.

    Ключевые слова: энтеровирусы, желудочно-кишечный тракт, рецепторы распознавания образов, интерферон

    1. Введение

    1.1. Энтеровирусы

    По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, энтеровирусы ежегодно вызывают не менее 10–15 миллионов симптоматических инфекций в США [1]. Эти вирусы принадлежат к семейству Picornaviridae и представляют собой небольшие вирусы без оболочки, имеющие одноцепочечный геном с положительной смысловой РНК.Род энтеровирусов включает полиовирус (PV), вирусы Коксаки, эховирусы, энтеровирус 71 (EV71), энтеровирус D68 (EV-D68) и риновирусы. Эти вирусы распространяются в основном фекально-оральным путем, но некоторые виды могут передаваться через респираторные выделения (например, EV-D68 и риновирус). Неполиомиелитные энтеровирусы обычно протекают бессимптомно или вызывают незначительные клинические симптомы, в том числе заболевания рук, ног и рта и респираторные заболевания. В некоторых случаях энтеровирусы могут вызывать серьезные осложнения, включая острый вялый миелит, миокардит и энцефалит, панкреатит, гепатит и даже смерть [2,3,4,5].

    У детей и новорожденных могут развиться тяжелые симптомы и тяжелые клинические исходы энтеровирусных инфекций [6,7,8]. Фактически, энтеровирусы являются одними из основных вирусных патогенов, которые ежегодно вызывают вспышки в отделениях интенсивной терапии новорожденных (NICU) в Соединенных Штатах [9,10], а инфекции у младенцев и новорожденных связаны с высокой заболеваемостью и смертностью. Кроме того, энтеровирусные инфекции особенно поражают детей раннего возраста во время вспышек, как это видно на примере вспышки EV71 в Китае с 2008 по 2012 год.Эта вспышка стала причиной более 7 миллионов инфекций, большинство из которых были инфицированы детьми в возрасте до пяти лет [11]. В дополнение к вспышкам EV71, вспышки EV-D68 усиливаются во всем мире с вспышками в 2014, 2016 и 2018 годах [12]. Вспышки EV-D68 также обычно поражают новорожденных и детей и вызвали множество случаев острого вялого миелита (ОВМ) в США, включая 120 подтвержденных случаев в 34 штатах в 2014 г. [13,14]. Хотя эти тяжелые исходы являются предметом многих исследований, у большинства людей, инфицированных энтеровирусами, симптомы отсутствуют.В целом энтеровирусы представляют собой серьезную проблему для общественного здравоохранения, особенно в педиатрической популяции, из-за серьезных осложнений инфекции у детей и новорожденных.

    Иммунный ответ на энтеровирусы необходим для успешного избавления от хозяина. Достаточный иммунный ответ на устранение энтеровирусной инфекции включает активацию передачи сигналов врожденного иммунитета и сильный B-клеточный ответ. Антительный ответ может быть чрезвычайно важным для устранения энтеровирусной инфекции. Предыдущие исследования показали, что около 50% взрослых и детей старшего возраста имеют нейтрализующие антитела как минимум против двух неполиомиелитных энтеровирусов, а более 75% взрослых и детей имеют нейтрализующие антитела к серотипам PV [15,16].Нейтрализующие антитела к PV возникают из индуцированных вакцинацией долгоживущих В-клеток памяти и нейтрализующих антител, которые защищают от инфекции [17,18]. Это говорит о том, что нейтрализующие антитела важны для защиты от повторного воздействия и могут объяснить, почему дети и новорожденные чаще всего страдают тяжелой инфекцией, поскольку у них, вероятно, отсутствуют эти антитела [15]. В соответствии с этим, люди с Х-связанной агаммаглобулинемией, у которых у пациента мало или совсем отсутствуют В-клетки, очень восприимчивы к энтеровирусной инфекции [19, 20].Кроме того, мыши с дефицитом В-клеток имеют высокие титры вируса Коксаки В (CVB) в тканях, страдают хронической инфекцией и неспособны избавиться от вируса [21]. Таким образом, согласованные действия врожденного и адаптивного иммунного ответа позволяют избавиться от энтеровирусов.

    1.2. Желудочно-кишечный тракт

    Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) является ключевым защитным барьером против патогенных бактерий и вирусов. Желудочно-кишечный тракт разделен на несколько подразделов: двенадцатиперстная кишка, тощая кишка и подвздошная кишка, которые составляют тонкий кишечник, толстый кишечник и толстую кишку.Желудочно-кишечный тракт состоит из эпителиального слоя, который образует физический клеточный барьер, а также собственной пластинки, содержащей иммунные клетки [22]. Собственная пластинка необходима для вызова адаптивного иммунного ответа на патогены, нарушающие эпителий. Эта область содержит дендритные клетки и макрофаги, которые способны представлять вирусные антигены, а также многие другие иммунные клетки, которые важны для инициирования клеточного иммунного ответа (A). В дополнение к этим двум отделам, специализированные участки эпителия и собственной пластинки содержат пятна Пейера.Бляшки Пейера содержат организованные лимфоидные структуры, которые отбирают образцы в просвете кишечника, чтобы инициировать иммунные реакции слизистых оболочек. Формирование и роль пейеровских бляшек в иммунитете слизистых оболочек подробно рассмотрены в других работах [23,24,25].

    Защитные силы желудочно-кишечного тракта. ( A ) Желудочно-кишечный тракт состоит из множества типов клеток, которые важны для иммунной активации и защиты поверхности барьера. Эпителий желудочно-кишечного тракта состоит из энтероцитов, бокаловидных клеток, клеток Панета, энтероэндокринных клеток, клеток пучка и стволовых клеток.Напротив, собственная пластинка состоит из иммунных клеток, таких как дендрические клетки, Т-клетки и макрофаги. ( B ) Поляризованные эпителиальные клетки кишечника имеют отдельные апикальные и базолатеральные домены. Апикальный домен содержит микроворсинки и тесно связан с актиновой цитоскелетной сетью.

    Желудочно-кишечный тракт, как и многие поверхности барьера, имеет важные защитные механизмы, предотвращающие вторжение микробов. Клетки, составляющие эпителий, поляризованы, что означает, что они имеют отличные апикальные и базолатеральные поверхности, которые содержат различные липидные и белковые компоненты.Апикальная поверхность энтероцитов, составляющих значительную часть эпителия, содержит микроворсинки, образующие плотную щеточную кайму. Эпителий ЖКТ образует физический барьер из-за соединительных комплексов, состоящих из плотных и слипшихся контактов, а также десмосом (B) [26]. Эти соединительные комплексы важны для ограничения свободного потока ионов и растворенных веществ [27]. Кроме того, дифференцированные энтероциты имеют плотную кортикальную актиновую сеть, которая имеет решающее значение для предотвращения доступа патогенов к субклеточному домену [28].Наконец, эпителий использует химическую защиту и секретирует интерфероны I и III типа (IFN), чтобы вызвать антивирусное состояние во время вирусных инфекций [29,30,31]. Согласованные действия эпителия и клеток, составляющих собственную пластинку, необходимы для защиты от кишечных патогенов.

    Эпителий ЖКТ имеет структуры ворсинок и крипт, которые влияют на морфологию кишечника (A). Ворсинки выступают в просвет кишечника и в основном состоят из энтероцитов с другими типами клеток, разбросанными по ворсинкам.Основание крипт содержит стволовые клетки, ответственные за обновление всех типов клеток эпителия GI [32,33]. Стволовые клетки LGR5 + в основании крипты выстланы клетками Панета, которые имеют решающее значение для поддержания гомеостаза стволовых клеток (продукции фактора роста) и секреции антимикробных пептидов [34,35]. Другие типы клеток также имеют решающее значение для дифференцировки стволовых клеток, включая специфичные для крипт фибробласты [36]. Помимо стволовых клеток и клеток Панета, эпителий состоит как минимум из шести различных типов клеток, которые помогают выполнять основные функции барьера.Типы клеток можно разделить на две основные подгруппы: клетки абсорбтивного и секреторного клонов. Абсорбирующая линия состоит в основном из энтероцитов и клеток микроскладок (М). М-клетки сгруппированы в абсорбирующие клоны из-за их роли в качестве проводников между содержимым просвета и иммунными клетками в собственной пластинке и пятнах Пейера [37]. Секреторная линия включает энтероэндокринные клетки, клетки Панета и бокаловидные клетки [38]. Как следует из названия, клетки секреторной линии секретируют в основном белки в просвет желудочно-кишечного тракта.Бокаловидные клетки продуцируют и секретируют слизь, которая покрывает эпителий и выполняет защитную функцию против патогенов [39]. С другой стороны, энтероэндокринные клетки вырабатывают гормоны, которые, как считается, подают сигналы стволовым клеткам. Каждый тип клеток отвечает за отдельные функции по поддержанию гомеостаза эпителия ЖКТ. Без каждого типа клеток это деликатное уравновешивание защиты от патогенов, поддержание правильного равновесия с микробиомом и всасывание питательных веществ было бы нарушено.

    2. Энтеровирусные инфекции в желудочно-кишечном тракте

    Энтеровирусы в основном передаются фекально-оральным путем и нацелены на эпителий желудочно-кишечного тракта. Энтеровирусы обычно попадают в организм при контакте с загрязненными поверхностями, пищей и / или водой. Считается, что эти вирусы не вызывают желудочно-кишечные заболевания, такие как сильная рвота или диарея, но могут возникнуть желудочно-кишечные осложнения [40]. Однако в большинстве случаев энтеровирусная инфекция протекает бессимптомно [41]. После заражения эпителия ЖКТ энтеровирусы могут распространяться во вторичные ткани-мишени и в некоторых случаях вызывать клинические заболевания.Энтеровирусы обладают специфическим вторичным тканевым тропизмом, который варьируется в зависимости от вида энтеровируса. Было показано, что EV71 распространяется на кожу и головной мозг, вызывая болезнь рук и ног и асептический менингит или острый вялый миелит, соответственно [42]. С другой стороны, вирус Коксаки B (CVB) может распространяться в сердце и поджелудочную железу, вызывая миокардит и панкреатит [5,43,44]. Кроме того, эховирусы поражают печень, а также головной мозг, вызывая острую печеночную недостаточность и асептический менингит [4,45].Несмотря на эти различия во вторичных тканях-мишенях, большинство энтеровирусов, за исключением риновирусов и EV-D68, реплицируются в эпителии GI. Энтеровирусы нацелены на эпителий для репликации и; следовательно, эта поверхность барьера является важным защитным механизмом для предотвращения распространения этих вирусов во вторичные ткани-мишени.

    Энтеровирусы инициируют проникновение в клетку-хозяина, связываясь с рецепторами клеточной поверхности и подвергаясь рецепторно-опосредованному эндоцитозу. Рецепторы входа различаются между энтеровирусами и включают рецептор скавенджера B2 (SCARB2) и лиганд 1 гликопротеина P-селектина (PSGL-1) для EV71 [46,47,48], рецептор вируса Коксаки и аденовируса (CAR) для CVB [49,50, 51], рецептор полиовируса (PVR / CD155) для PV [52] и неонатальный рецептор Fc (FcRn) для эховирусов [53,54], среди прочих ().В некоторых случаях энтеровирусы связываются с дополнительными факторами прикрепления, наиболее распространенным из которых является фактор ускорения распада (DAF) / CD55 [55,56]. Несмотря на различия в клеточных рецепторах, энтеровирусы обычно имеют хорошо сохранившийся жизненный цикл (). В линиях кишечных эпителиальных клеток связывание CVB с DAF было предложено для облегчения индукции клеточной передачи сигналов от апикального домена, что, в свою очередь, облегчает доставку вирусных частиц к их первичным рецепторам [57]. Сходным образом связывание эховируса с DAF также было предложено для облегчения проникновения в линии эпителиальных клеток кишечника, хотя роль внутриклеточной передачи сигналов и первичного рецептора эховируса в этом процессе остается неясной [58].

    Жизненный цикл энтеровируса. Энтеровирусы проникают в клетку посредством рецепторно-опосредованного эндоцитоза (1). После эндоцитоза в эндосоме происходит снятие оболочки с вириона, и РНК с положительной цепью вместе с ковалентно связанным белком VPg высвобождается в цитоплазму (2 и 3). Вирусная РНК транслируется рибосомами хозяина, образуя единственный полипротеин, который каталитически расщепляется протеазами энтеровирусов 2A pro и 3C pro (4, 5 и 6). После производства и накопления неструктурных белков, включая вирусную полимеразу, вирусная РНК затем реплицируется с использованием кодируемой вирусом РНК-зависимой РНК-полимеразы для создания двухцепочечной РНК (8 и 9).Отрицательная смысловая РНК служит шаблоном для создания более положительной смысловой РНК. Эта вновь продуцируемая РНК может быть матрицей для получения более позитивных смысловых РНК или служить геномом для потомства вирусов (10). Белки капсида собираются, и вновь синтезированная вирусная РНК с положительной цепью упаковывается в вирион (11). Наконец, новые вирионы-потомки высвобождаются либо путем нелитического высвобождения, когда вирионы высвобождаются в везикулах (не показаны), либо высвобождаются, когда клетка подвергается лизису (литическому высвобождению) (12).

    Таблица 1

    Рецепторы энтеровирусов и факторы прикрепления.

    (E)
    Белок хозяина Серотип EV Роль Ссылка
    PVR (CD155) PV Связывание, вход, без покрытия 52704 , CVB2, CVB3, CVB4, CVB5 и CVB6 Связывание, ввод, снятие покрытия [49,50,51]
    DAF CVA21, CVB1, CVB3 (некоторые изоляты), CVB5, E3, E6, E7, E11, E12, E13, E19, E19, E20, E21, E25, E29 и E30 Приспособление [55,56]
    SCARB2 EV71, CVA7, CVA14 и CVA16 , ввод, без покрытия [46]
    PSGL1 EV71, CVA2, CVA7, CVA10, CVA14 и CVA16 Приставка [47,59]
    KREMEN запись [60]
    Сиаловая кислота EV 71 Приложение [61]
    ICAM5 EV-D68 Привязка, вход [62]
    Integrin ⍺ 2 β 1 Связывание, проникновение, снятие покрытия [63]
    FcRn Эховирусы Связывание, проникновение, снятие покрытия [53,54]

    После связывания и ввода в распоряжение, удаление вирусов с целью удаления освободить вирусный геном.Удаление оболочки происходит либо после того, как вирус связывается с рецептором клетки, либо инициируется изменением pH в эндосоме. Этот процесс снятия покрытия позволяет геному РНК высвобождаться из защитного капсида в цитоплазму или эндосому. В нескольких исследованиях изучали скорость, с которой вирионы ЛВ освобождаются от оболочки в неполяризованных клетках, используя либо флуоресцентно меченные капсиды и вирусную РНК (вРНК), либо нейтральную включенную в красный цвет вРНК. Эти исследования показали, что вРНК высвобождается из капсида в течение 30 минут после входа [64,65].Однако др. Исследования с использованием поляризованных клеток гематоэнцефалического барьера с апикальными и базолатеральными доменами подтверждают, что непокрытие является более медленным процессом, который требует ремоделирования актинового цитоскелета [66]. Кроме того, скорость удаления оболочки может различаться между энтеровирусами в зависимости от требований факторов прикрепления, таких как DAF, или других клеточных белков, необходимых для проникновения [57].

    Как только вирусная РНК попадает в цитоплазму, она транслируется рибосомами хозяина (). Исторически считалось, что вирусная РНК транслируется в единый полипротеин.Однако недавнее исследование обнаружило вторую открытую рамку считывания (ORF) в геномах некоторых энтеровирусов [67]. Это исследование обнаружило небольшую ORF, которая расположена на 5 ’конце нетранслируемой области и, как предполагается, играет важную роль в репликации в эпителиальных клетках кишечника [67]. Независимо от того, является ли это одним полипротеином или двумя белками, полученный продукт протеолитически расщепляется вирусными протеазами 2A и 3C. Полученные белки включают 10 белков, таких как белки капсида и другие белки репликации, включая РНК-зависимую РНК-полимеразу 3D (3D pol ).3D pol инициирует синтез копии генома с отрицательной цепью, создавая промежуточную дцРНК, которая становится матрицей для создания новых геномов с положительной цепью. Репликация вирусной РНК происходит в органеллах репликации, которые происходят из мембран хозяина, которые индуцируются при вирусной инфекции [68]. Эти органеллы репликации могут защищать РНК и промежуточные продукты репликации от локализованных в цитозоле рецепторов распознавания паттернов врожденного иммунитета (PRR), которые важны для обнаружения чужеродной РНК [68].Вновь синтезированный геном с положительной цепью упаковывается в вирионы для высвобождения из клетки. Вирионы собираются в протомеры и пентамеры с использованием капсидных белков VP0, VP1 и VP3. После того, как РНК упакована в вирион, VP0 процессируется в VP2 и VP4, в результате чего образуются зрелые вирионы энтеровируса [41,69].

    Классически считалось, что энтеровирусы покидают клетку посредством литической формы клеточной гибели, когда клетка подвергается лизису и высвобождает дочерние вирионы для заражения соседних клеток [41] ().Недавно новые исследования показали, что энтеровирусы также могут выходить из клетки-хозяина нелитическими путями [70,71,72]. Эти исследования показали, что во время инфицирования ПВ и родственного пикорнавируса, вируса гепатита А, вирионы-потомки способны приобретать мембраны клетки-хозяина, чтобы покинуть клетку в везикуле и инфицировать новые клетки [70,71]. Эти исследования изменили подход к рассмотрению высвобождения энтеровирусов, но необходима дополнительная работа, чтобы установить, все ли виды энтеровирусов способны подвергаться нелитическому высвобождению и допускают ли GI-производные клетки эту форму высвобождения.

    3. Обнаружение энтеровирусов рецепторами распознавания образов

    Обнаружение патогенов иммунной системой хозяина является важным первым шагом в избавлении от вирусных патогенов. Предыдущие исследования показали, что эховирус 11 (E11), EV71 и CVB вызывают устойчивый врожденный иммунный ответ в линиях эпителиальных клеток кишечника и первичных клетках [73,74,75]. Вирусы могут быть обнаружены врожденной иммунной системой различными способами. PRR необходимы для обнаружения вирусных патогенов и ответа на них, и они кодируются зародышевой линией.PRR выявляют молекулярные паттерны, связанные с патогенами (PAMP), и реагируют, вызывая антивирусное состояние.

    3.1. Обнаружение с помощью TLR

    Один класс PRR — это Toll-подобные рецепторы (TLR). TLR представляют собой класс из 10 трансмембранных PRR, которые распознают различные PAMP. Внутри семейства TLR существуют две дополнительные категории: TLR, локализованные на поверхности клетки, а также TLR, локализованные на эндосоме [76]. Как правило, TLR имеют PAMP-связывающий домен в N-концевой области белка, который находится либо во внеклеточном домене, либо в эндосомном просвете, и внутриклеточную сигнальную область на C-конце [77].Здесь мы обсудим только TLR, которые обнаруживают РНК-вирусы, но отметим, что существуют другие TLR, которые обнаруживают ДНК вируса и PAMPs, происходящие из бактерий, такие как TLR5 (флагеллин), которые были подробно рассмотрены в других работах [77,78,79].

    TLR3 в первую очередь экспрессируется на эндосоме и распознает дцРНК [80]. TLR3 экспрессируется в основных условиях в большинстве клеток и обычно не индуцируется интерфероном (IFN) или энтеровирусной инфекцией [81]. TLR3 опосредует ответ IFN через адаптер, содержащий домен рецептора Toll / IL-1, индуцирующий бета-интерферон (TRIF) и фактор регуляции интерферона (IRF) -3.Было показано, что противовирусный ответ, опосредованный TLR3, важен для контроля PV, вируса Коксаки A16 (CVA16) и вируса Коксаки B3 (CVB3) [82,83,84]. Фактически, гены, стимулированные интерфероном (ISG), которые продуцируются путем индукции IFN типа I ниже TLR3, являются прямым противовирусным средством против CVA16. Когда экспрессия TLR3 у мышей прекращается, эти животные имеют более тяжелую инфекцию CVA16 по сравнению с контрольными животными дикого типа и развиваются тяжелый паралич и смерть [83]. Другие показали, что TLR3 также необходим для передачи противовирусных сигналов во время инфекции PV у мышей [85].Кроме того, исследования in vitro показали, что, когда клетки истощаются по TRIF, усиливается репликация нижестоящей адапторной молекулы TLR3, EV71 [86]. Хотя редкий полиморфизм TLR3 был идентифицирован у пациента, у которого развился CVB-ассоциированный миокардит, генетические варианты TLR3 или других IFN-ассоциированных факторов обычно не обнаруживаются у пациентов с вирусно-ассоциированным миокардитом [87,88]. Напротив, эти пациенты часто экспрессируют варианты генов, связанных с наследственными кардиомиопатиями, что позволяет предположить, что передача сигналов TLR3 не является единственной детерминантой миокардита, индуцированного CVB.Тем не менее, исследования in vitro и in vivo предоставляют убедительные доказательства того, что TLR3 важен для обнаружения и противовирусного контроля многих видов энтеровирусов.

    Несколько исследований подтверждают, что TLR3 является важным TLR при энтеровирусной инфекции. Однако другие TLR также могут играть важную роль. Хотя считается, что TLR4 является ключевым при бактериальной инфекции, поскольку он в основном воспринимает липополисахарид (LPS), белок, обнаруживаемый в грамотрицательных бактериях, TLR4 играет важную роль во вторичных тканях-мишенях (тканях, отличных от пути проникновения) энтеровирусной инфекции.TLR4 локализован на поверхности клетки, где он может обнаруживать внеклеточные бактериальные патогены, и было показано, что он важен при миокардите, связанном с инфекцией CVB3 [89, 90]. Исследования показали, что активация TLR4 индуцирует провоспалительные цитокины, что наблюдается при дилатационной кардиомиопатии, и положительную корреляцию между TLR4 и РНК энтеровируса в тканях эндомиокардиальной биопсии [90]. Кроме того, было показано, что вирус Коксаки B4 (CVB4) индуцирует провоспалительные цитокины через TLR4 в поджелудочной железе, что приводит к прогрессированию диабета I типа [91].До сих пор неясно, как TLR4 обнаруживает энтеровирусную инфекцию; однако данные указывают на роль TLR4 в индукции провоспалительных цитокинов и клинической патологии во время инфекции.

    И TLR7, и TLR8 воспринимают оцРНК и локализуются в эндосоме [92]. Обычно эти TLR не считаются ISG и; следовательно, их экспрессия не зависит от индукции IFN. Однако ряд исследований продемонстрировал, что TLR7 и TLR8 могут индуцироваться при энтеровирусной инфекции. CVB3 может индуцировать экспрессию TLR7 и TLR8 через 48 часов после инфицирования при низкой множественности инфекции (MOI) [81].Кроме того, EV71 индуцирует экспрессию TLR8 в клеточных линиях, а экспрессия TLR7 и TLR8 увеличивается в тканях легких и головного мозга детей, умерших от инфекции EV71 [73,93]. Хотя роль TLR7 и TLR8 широко не изучена при энтеровирусной инфекции, становится ясно, что эти PRR могут играть ключевую роль в индукции провоспалительных цитокинов. Фактически, известно, что CVB вызывает миокардит из-за хронического воспаления миокарда. Этот выброс воспалительных цитокинов был связан с TLR8 и TLR4 [94,95].Эти исследования показывают, что TLR7 и TLR8 играют важную роль в энтеровирусной инфекции.

    3.2. Обнаружение RLR

    TLR играют ключевую роль в обнаружении внеклеточных и эндосомальных локализованных патогенов, но RIG-I-подобные рецепторы (RLR), возможно, являются решающими датчиками для обнаружения энтеровирусов из-за их локализации в цитоплазме. RLR, которые способны обнаруживать инфекцию РНК-вируса, представляют собой индуцируемый ретиноевой кислотой ген I (RIG-I) и антиген 5, связанный с дифференцировкой меланомы (MDA5).И MDA5, и RIG-I имеют два домена рекрутирования каспаз (CARD-подобные домены) на N-конце, а также DExD-бокс РНК-геликазу, которая важна для обнаружения вирусных PAMPs [96]. RIG-I представляет собой цитозольный PRR, который распознает лиганды РНК, такие как 5’-трифосфатная РНК (5 ’pppRNA) [97]. Данные in vitro предполагают, что RIG-I не всегда активируется энтеровирусной инфекцией из-за связывания белка VPg со свободной 5’-трифосфатной РНК, которая обычно активирует RIG-I [41]. Однако недавние исследования показали роль RIG-I в инфекции CVB3 [98,99].Feng et al. Предполагают, что 5’-лист клевера CVB3 способен активировать RIG-I, поскольку он содержит трифосфатсодержащую РНК [99]. Однако это может быть специфическим для CVB3 в моделях клеточных линий, поскольку мыши с дефицитом RIG-I не имеют разницы в восприимчивости к энтеровирусной инфекции по сравнению с контрольными животными WT [82].

    MDA5 обнаруживает длинную цитоплазматическую дцРНК [100,101,102]. Несколько исследований показали, что MDA5 специфически взаимодействует с дцРНК энтеровируса, промежуточным звеном репликации, во время CVA, CVB, EV71 и других энтеровирусов [103,104,105,106].Более того, было высказано предположение, что полиморфизм MDA5 является фактором риска более тяжелой инфекции EV71 [107]. Дети с этим полиморфизмом проявляли более серьезные симптомы во время инфекции EV71 по сравнению с детьми без полиморфизма, что позволяет предположить роль MDA5 в обнаружении энтеровирусной инфекции. Более того, мыши с дефицитом MDA5 более восприимчивы к энтеровирусной инфекции и гораздо быстрее умирают от болезни [105,108]. В дополнение к этому увеличению восприимчивости, животные с дефицитом MDA5, инфицированные CVB3, обнаруживают тяжелый печеночный некроз печени [105].В совокупности эти исследования указывают на важную роль MDA5 в обнаружении энтеровирусов.

    Адаптерным белком как для RIG-I, так и для MDA5 является митохондриальный антивирусный сигнальный белок (MAVS), который локализован в митохондриях и пероксисомах. Когда RIG-I или MDA5 активируются dsRNA, CARD домены становятся убиквитинированными [109,110], что приводит к образованию агрегатов MAVS в митохондриальной мембране [111]. Агрегация MAVS приводит к активации NF-κB и IRF3, которые затем индуцируют IFN [112].Исследования in vitro показали, что сверхэкспрессия MAVS может ингибировать репликацию CVB3 за счет увеличения индукции IFN [113]. Хотя некоторые исследования показали, что мыши с дефицитом MAVS не имеют повышенной вирусной нагрузки CVB3 по сравнению с контрольными животными дикого типа, эти животные погибают от инфекции намного раньше, чем животные дикого типа, что позволяет предположить, что передача сигналов MAVS и активация интерферона, зависимая от MDA5, необходима для ответа хозяина на инфекцию. [105]. В целом было показано, что эти PRR и адапторные молекулы необходимы для обнаружения энтеровирусных инфекций.

    4. Уклонение от врожденного иммунитета энтеровирусами

    Вирусы развили механизмы, позволяющие уклоняться от индукции антивирусного состояния клетки. Опосредованное вирусной протеазой расщепление PRR позволяет энтеровирусам воздействовать на сигнальные каскады, расположенные ниже по течению, что приводит к потере или снижению индукции IFN или генов, стимулированных интерфероном (ISG). резюмирует эти конкретные события и будет подробно описано ниже. В результате этих событий расщепления вирусы могут более эффективно реплицироваться в клетке.Каждый вид энтеровирусов разработал свой собственный набор механизмов уклонения. Здесь мы обсудим современные знания о механизмах уклонения от энтеровирусов и о том, как они противодействуют передаче сигналов врожденного иммунитета хозяина.

    Таблица 2

    Энтеровирусные мишени PRR.

    Белок хозяина Серотип EV Механизм расщепления Ссылка
    TRIF CVB3 3C pro 6 EV-D68 3C pro [115]
    EV71 3C pro [116]
    RIG-I EV71 Снижает убиквитинирование RIG-I, ингибируя рекрутирование в MAVS [117,11899] [117,11899] PV 3C pro [119]
    MDA5 CVA6 3C pro [120]
    CVA16 3C pro [120]
    CVB3 2A pro [121]
    EV-D68 3C pro [120]
    EV71 Неизвестно [104]
    PV Caspase Dependent [122]
    MAVS CVB3 2A pro, 3C pro [114,121] 99
    EV71 2A pro [121,123]

    4.1. Уклонение от TLR энтеровирусами

    Энтеровирусы очень эффективны в нарушении передачи сигналов врожденного иммунитета. Ранее мы показали, что в эмбриональных клетках почек человека (HEK293) протеаза 3C CVB3 (3C pro ) расщепляет TRIF, нижележащую адаптерную молекулу TLR3 [114]. Расщепление TRIF приводит к потере TLR3-зависимой индукции IFN и NF-κB. Другие группы показали, что EV-D68 и EV71 3C pro также могут расщеплять TRIF, что приводит к снижению передачи сигналов ниже TLR3 [115,116].Эти исследования, которые включают множество различных видов энтеровирусов, показывают, что индукция TLR3-зависимого IFN является противовирусным средством против энтеровирусов и является ключевой мишенью для уклонения от этих вирусов (). Было показано, что помимо TLR3, TLR7 является мишенью для некоторых видов энтеровирусов, но механизмы, которые они используют для нацеливания на него, не совсем понятны. Как обсуждалось ранее, некоторые энтеровирусы, такие как CVB3, могут индуцировать экспрессию TLR7 во время инфекции. Однако другие энтеровирусы, по-видимому, нацелены на TLR7.Обнаружение вРНК с помощью TLR7, как было показано, увеличивает аутофагический поток [124]. Фактически, одно исследование показало, что в эпителиальных клетках бронхов человека (16HBE) TLR7-зависимая индукция IFN типа I снижается за счет EV71 и CVA16 [125]. Это исследование пришло к выводу, что аутофагия, индуцированная этими вирусами, снижает образование эндосом, что приводит к снижению экспрессии TLR7, чтобы избежать TLR7-зависимой индукции аутофагического потока в этом типе клеток. Это открытие потенциально демонстрирует, что некоторые виды энтеровирусов ускользают от обнаружения TLR7, но другие получают выгоду от индукции провоспалительных цитокинов с помощью TLR7.

    Стратегии уклонения энтеровируса от PRR-опосредованной передачи сигналов. Энтеровирусы нацелены на сигнальные белки врожденного иммунитета посредством расщепления вирусными протеазами 2A и 3C. Показаны мишени для протеаз CVB (синий), EV-D68 (зеленый) и EV71 (красный). Все три вирусные протеазы нацелены на MDA5 и адаптерный белок TLR, TRIF, в качестве механизмов остановки передачи антивирусных сигналов врожденного иммунитета в инфицированных клетках.

    4.2. Уклонение от RLR энтеровирусами

    В дополнение к TLR энтеровирусы также нацелены на членов семейства RLR для расщепления, чтобы избежать передачи сигналов врожденного иммунитета.MDA5, который важен для восприятия энтеровирусов в клетке-хозяине, является мишенью вирусных протеаз во многих различных исследованиях. CVB3 2A pro , как было показано, расщепляет MDA5 в клетках HeLa [121]. Однако это исследование не определяет, способны ли продукты расщепления по-прежнему индуцировать передачу сигналов IFN или расщепление MDA5 препятствует индукции зависимого от MDA5 IFN. Подобные исследования с использованием CVA16, CVA6 и EV-D68 показали, что 3C pro расщепляет MDA5 [120]. Хотя авторы показывают, что передача сигналов IFN нарушается, когда клетки трансфицируют 3C pro , они конкретно не показывают, что продукты расщепления не являются функциональными в индукции ответа IFN.Кроме того, было показано, что MDA5 расщепляется в PV-инфицированных клетках HeLa [122]. Однако, в отличие от предыдущих исследований, это исследование пришло к выводу, что расщепление не зависит от вирусных протеаз, а вместо этого опосредуется клеточными каспазами, активированными во время инфекции [122]. Кроме того, EV71 способен расщеплять MDA5, но механизм менее ясен [104]. Помимо различных механизмов, которые энтеровирусы используют для нарушения передачи сигналов MDA5, было показано, что инфицированные клеточные линии имеют продукты расщепления, приводящие к ингибированию индукции IFN.

    RIG-I также расщепляется в клетках, инфицированных различными энтеровирусами. Поскольку RIG-I в основном обнаруживает 5 ’pppRNA, причина, по которой энтеровирусы будут нацелены на этот RLR, не совсем понятна, но, как обсуждалось ранее, новые данные свидетельствуют о том, что RIG-I может обнаруживать энтеровирусы (см. Раздел 3.2). PV 3C pro способен расщеплять RIG-I в инфицированных клетках HeLa через 6 часов после заражения [119]. В дополнение к опосредованному вирусной протеазой расщеплению этих сенсоров, EV71 изменяет индукцию IFN, направляя убиквитинирование RIG-I [117], что является критическим для передачи сигналов ниже по течению [117,118].Предыдущие исследования показали, что CYLD (цилиндроматоз), деубиквитинирующий фермент, является негативным регулятором RIG-I [126]. Во время вирусной инфекции клеточная микроРНК miR-526a активируется и вызывает подавление негативного регулятора, CYLD, что приводит к усилению передачи сигналов RIG-I. Однако EV71 способен подавлять активность miR-526a, что приводит к нормальному уровню CYLD [127]. В результате убиквитинирование RIG-I снижает ингибирование индукции IFN. Для понимания этого аспекта энтеровирусной инфекции потребуются дальнейшие исследования для определения специфического энтеровируса PAMP, который RIG-I может обнаружить для индукции IFN, и механизмов, которые энтеровирусы используют для нацеливания на RIG-I.

    Многочисленные исследования изучали опосредованное вирусной протеазой расщепление MAVS. Нацеливание на MAVS, адаптерный белок RIG-I и MDA5, устраняет индукцию IFN как RIG-I, так и MDA5, что делает этот белок важной мишенью для многих энтеровирусов. CVB3 2A pro и 3C pro расщепляют MAVS в различных клеточных линиях [114,121]. Образующиеся в результате продукты расщепления нефункциональны и лишены передачи сигналов NF-κB и IFN [114]. EV71 2A pro способен расщеплять MAVS в клетках HeLa [121, 123].Эти исследования показали, что, как и при инфекции CVB, продукты MAVS в инфицированных EV71 клетках имеют дефицит в передаче сигналов NF-κB и IFN [121, 123]. Однако, поскольку эти исследования в основном проводятся на клеточных линиях, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, ведут ли энтеровирусы аналогичным образом в первичных клетках, таких как клетки желудочно-кишечного тракта.

    5. Модели для изучения энтеровирусов в кишечнике

    5.1. Модели in vitro и Ex vivo для изучения энтеровирусной инфекции

    Существует множество различных моделей для изучения энтеровирусов в желудочно-кишечном тракте.К ним относятся клеточные линии, трехмерные модели на основе культур клеток, мышиные модели и модели приматов, не относящихся к человеку. Клеточные линии, моделирующие желудочно-кишечный тракт и применяемые для исследования энтеровирусов, включают клетки Caco-2, HT-29, T84, MODE-K (мышиные) и IEC-6 (крысиные). Основной клеточной линией, которая исторически использовалась для моделирования энтеровирусных инфекций эпителия кишечника человека, являются клетки Сасо-2. Клетки Caco-2 обладают характеристиками энтероцитов, которые включают щеточную кайму и плотные соединения [128].В дополнение к стандартным системам культивирования, которые используют клетки Caco-2, мы также разработали трехмерную модель культивирования с использованием клеток Caco-2, выращенных на шариках во вращающемся биореакторе сосуда со стенками, которые проявляют свойства кишечного эпителия, и применили это. система для моделирования энтеровирусных инфекций в желудочно-кишечном тракте [129].

    Другие системы трехмерных моделей культур включают органоиды. Органоиды — это трехмерные энтеросферы, которые происходят из плюрипотентных стволовых клеток или эмбриональных стволовых клеток [130].Органоиды представляют собой сферические структуры, полые в середине, имеющие апикальную и базолатеральную полярность и образующие сферический слой эпителия [131, 132]. Плюрипотентные стволовые клетки дифференцируются в эктодерму, затем в эктодерму задней кишки и, наконец, образуют сфероиды с добавлением правильных факторов роста [130,133]. Кроме того, органоиды содержат слой мезенхимальных клеток, который развивается под органоидом. Исследования показали, что органоиды способны дифференцироваться в абсорбирующие и секреторные клоны эпителия GI [130].Однако эта модель культивирования еще не применялась для исследования энтеровирусов.

    Помимо органоидов, энтероиды используются в качестве еще одной трехмерной системы для моделирования эпителия ЖКТ. Энтероиды образуются в результате выделения кишечных крипт из цельных тканей кишечника человека и мыши [134], которые содержат стволовые клетки LGR5 + [33]. Крипты могут быть изолированы и помещены в матригель, где они образуют трехмерные сферические энтероиды, или на трансвеллеры, где они образуют двумерные монослои, которые проявляют барьерную функцию (74, 75, 135).Энтероиды, помещенные в матригель, имеют фенотип «наизнанку», когда апикальная поверхность обращена в просвет, а базолатеральная поверхность находится снаружи структуры [75]. Это делает модель Matrigel сложной моделью для изучения вирусов, которые используют рецепторы, локализованные на апикальной поверхности, поскольку апикальная поверхность недоступна без нарушения трехмерной природы этих структур. Чтобы преодолеть это ограничение, мы и другие разработали систему моделей на основе трансвелл, чтобы получить доступ как к апикальной, так и к базолатеральной поверхностям [75, 136, 137].Эти модели трансвеллеров позволяют инфицировать апикальную или базолатеральную поверхности и собирать питательную среду из этих отдельных компартментов. Мы применили энтероидные модели на основе матригеля и трансвелла для изучения взаимодействий энтеровируса с желудочно-кишечным трактом (). Используя эти системы, мы определили различия в специфичности клеточного типа, с помощью которой энтеровирус нацеливается на эпителий ЖКТ. Напр., Тогда как E11 преимущественно инфицирует энтероциты и энтероэндокринные клетки, репликация EV71 в значительной степени ограничена бокаловидными клетками [74,75].Кроме того, используя модель на основе трансвелл, мы показали, что энтеровирусы также демонстрируют различия в полярности, с которой они входят в эпителий и выходят из него, при этом E11 демонстрирует базолатеральную полярность входа и двунаправленный способ выхода, тогда как оба EV71 входят в эпителий. и высвобождается преимущественно из апикального домена [75]. Возможно, наиболее поразительным в этих моделях является устойчивый противовирусный ответ, вызываемый энтеровирусными инфекциями. В отличие от большинства клеточных линий, которые практически не индуцируют передачу сигналов IFN, первичные модели энтероидов человека потенциально индуцируют противовирусный ответ на энтеровирусные инфекции [75].Возможно, неудивительно, учитывая их роль в барьерной защите, эти модели почти исключительно индуцируют противовирусные IFN типа III в ответ на инфекцию. В совокупности эти данные подчеркивают потенциальную значимость первичных систем кишечных клеток для моделирования энтеровирусных инфекций. Хотя эти модели in vitro повторяют многоклеточную сложность тонкой кишки, делая их более физиологически релевантной моделью по сравнению с клеточными линиями, они это делают; однако отсутствуют бактериальные взаимодействия, которые могут повлиять на энтеровирусную инфекцию.Исследования in vitro показали, что вирионы ПВ могут связываться с бактериями и что некоторые бактериальные штаммы могут способствовать развитию энтеровирусной инфекции [138]. Фактически, бактерии могут способствовать коинфекции различных энтеровирусов, что делает возможной генетическую рекомбинацию [138]. Другие исследования показали, что некоторые виды бактерий могут увеличивать термостабилизацию PV и CVB [139]. Это приводит к вопросу о том, подвержены ли другие энтеровирусы также сочетанной бактериальной инфекции и какое влияние это оказывает на патогенез in vivo.Исследования, изучающие роль микробиома в энтеровирусах, абсолютно необходимы для понимания патогенеза in vivo.

    Первичные кишечные модели для изучения энтеровирусной инфекции. Кишечные крипты выделяют из тонкой кишки и помещают в матригель или на трансвеллеры. Крипты, покрытые матригелем, образуют трехмерную структуру, называемую энтероидами. При посеве в матригеле энтероиды имеют структуру «изнутри наружу», где апикальный домен обращен внутрь, а базолатеральный домен обращен наружу.Когда крипты помещаются на трансвеллеры, они образуют монослой, имеющий апикальную и базолатеральную полярность. Представленные изображения взяты из крипт, которые были помещены в матригель (вверху) или на трансвеллере (внизу) и окрашены DAF (зеленый) и CAR (красный), которые участвуют в прикреплении, снятии покрытия и проникновении CVB.

    5.2. Модели in vivo для изучения энтеровирусной инфекции

    В то время как описанные выше модели in vitro предоставили много информации о различных аспектах энтеровирусных инфекций желудочно-кишечного тракта, модели in vivo также необходимы для понимания сложных взаимодействий, которые происходят во время энтеровирусных инфекций, таких как взаимодействие вирусных частиц с бактериями или сложное взаимодействие с иммунной системой.Одной из первых моделей мышей для изучения энтеровирусной инфекции была мышь с трансгенным рецептором PV. Авторы продемонстрировали, что мыши, экспрессирующие человеческий гомолог рецептора полиовируса (PVR), были способны заразиться PV через внутримозговую инъекцию, где у них проявлялись признаки паралича, аналогичные человеческим болезням [140]. Из-за пути заражения животные не нуждались в иммуносупрессии, такой как блокирование и истощение рецептора интерферона типа I (IFNAR). С тех пор, как была создана эта модель, другие разработали модели для другой энтеровирусной инфекции, используя множество различных методов.Многие мышиные модели энтеровирусной инфекции используют «гуманизированных» мышей, которые экспрессируют человеческую форму вирусного рецептора. Поскольку мыши не являются естественными хозяевами энтеровирусов, мышиных гомологов рецепторов входа часто недостаточно для инфицирования, или сродство вирусов гораздо меньше. Несколько групп использовали эту стратегию, включая создание животных с «нокаутом», экспрессирующих человеческий SCARB2, для инфекции EV71 [141]. Очень часто для создания in vivo мышиных моделей энтеровирусов требуется устранение IFNAR или оральная инфекция высокими вирусными дозами [142, 143, 144].Эти стратегии позволяют инфицировать мышей энтеровирусами, которые обычно не поддерживают устойчивую репликацию. Однако многие из этих моделей основаны на внутрибрюшинной инъекции или других путях заражения, не являющихся пероральными. Однако этот способ введения позволяет избежать первичного очага инфекции, наблюдаемого у людей. Таким образом, модели, которые включают оральную инфекцию, абсолютно необходимы для понимания того, как энтеровирусы инфицируют желудочно-кишечный тракт и распространяются во вторичные ткани-мишени, вызывая клиническое заболевание.

    Было создано несколько моделей оральной инфекции для E11, PV, CVB и EV71, и было показано, что они повторяют болезнь человека [53, 143, 145, 146, 147].На взрослой модели оральной инфекции CVB с использованием мышей с дефицитом IFNAR исследовали патогенез мутантного вируса CVB, который появился после пассажа через мышь, которая проявляла фенотип больших бляшек [142]. В дополнение к моделям оральной инфекции у взрослых мышей, в нескольких исследованиях были установлены модели неонатальной инфекции для ряда энтеровирусов. Недавно мы создали неонатальную модель инфекции E11 энтеральным путем на трансгенных мышах человека, экспрессирующих человеческий гомолог FcRn [53], и показали, что только трансгенные мыши проявляли репликацию вируса в тонком кишечнике, печени и крови через семь дней после оральной инфекции [53]. 53].Модель пероральной инфекции PV была создана с использованием трансгенных животных, экспрессирующих человеческий гомолог PVR, и с использованием мышей с дефицитом IFNAR [143]. Неонатальные трансгенные мыши с дефицитом IFNAR, инфицированные PV, демонстрировали репликацию вируса в крови и тонком кишечнике через два и три дня после оральной инфекции [143]. В дополнение к E11 и PV были созданы множественные неонатальные модели оральной инфекции EV71 [146,147]. Одно исследование установило модель оральной инфекции с использованием трансгенных мышей, экспрессирующих химерные рецепторы, показав, что оральная инфекция клинических изолятов EV71 приводит к репликации вируса в желудке, тонком кишечнике, толстой кишке и мозге через семь дней после заражения [146].Другая модель инфекции EV71 с использованием беспородных мышей показала, что у семидневных беспородных мышей, которые были перорально инфицированы EV71, на ранних этапах инфекции обнаруживалась кожная сыпь, которая прогрессировала до паралича задних конечностей [147].

    Помимо моделей на мышах, в нескольких исследованиях использовались не относящиеся к человеку модели приматов для изучения патогенеза EV71, CVB и PV. Одно исследование показало, что макаки-резусы могут быть инфицированы EV71 внутривенным, респираторным и пероральным путями, но у них была ограниченная репликация вируса в крови после внутримозгового инфицирования [148].Это исследование показало, что EV71 распространяется в мозг и вызывает невропатологические повреждения [148]. Более того, модели оральной инфекции EV71 были созданы у яванских макак, которые показали дегенерацию и некроз нейронов в центральной нервной системе инфицированных обезьян [149]. Кроме того, у новорожденных макак-резусов, инфицированных EV71, наблюдаются клинические признаки заболевания рук, ног и рта, наблюдаемые у людей [150]. Кроме того, была создана модель миокардита, индуцированного CVB, с использованием макак cynomolgus, у которых обнаружен вирусный миокардит, подобный заболеванию человека.Это исследование показало, что после внутривенной инокуляции CVB животные испытали повреждение миокарда и инфильтрацию воспалительных клеток в сердце инфицированных животных [151]. Другое исследование с использованием обезьян patas показало, что внутривенная инфекция CVB вызывает аномалии уровня глюкозы в крови, а также нарушение секреции инсулина [152]. В дополнение к EV71 и CVB было создано несколько моделей для изучения PV, которые включают оральные, подкожные, внутривенные, внутриспинальные и внутримозговые инфекции [153,154,155,156,157].Эти модели были невероятно важны для понимания иммунного ответа на вакцину против ПВ [17, 158]. Одно исследование показало, что макаки-резусы, яванские и шляпные макаки были восприимчивы к оральной инфекции ЛВ [156]. Когда этих макак кормили PV, у них развился паралич [156]. Другие исследования показали, что у детенышей яванских макак, которых кормили PV, развился паралитический полиомиелит [159]. Совместное использование моделей in vitro и моделей in vivo, включая модели мышей и модели приматов, не относящихся к человеку, поможет нам понять проникновение энтеровирусов, обнаружение иммунным ответом хозяина и механизмы уклонения, которые эти вирусы используют для подрыва врожденного иммунитета. отклик.

    Факты — Фонд энтеровируса

    Да, верно!

    В одних только Соединенных Штатах энтеровирусы ежегодно поражают примерно 30-50 миллионов человек — как детей, так и взрослых — сотни тысяч либо госпитализированы, либо получили необратимые травмы, либо лишились жизни в результате деструктивного характера этого семейства вирусов. .

    Так почему мы не слышали об этом раньше?

    Потому что энтеровирусы коварны и давно забыты! Они появляются при множестве других типов заболеваний или состояний, таких как простуда, болезнь рук, ящура, сердечная недостаточность, полиомиелит, острые респираторные инфекции, инфекции центральной нервной системы, асептический менингит, болезнь Крона и даже диабет 1 типа. немного.Исследования показали, что существует более 100 генотипов энтеровируса человека, многие из которых очень заразны и не требуют лечения.

    В последнее время участились вспышки энтеровирусных инфекций как в Соединенных Штатах, так и во всем мире, например:

    • В 2014 году более тысячи взрослых и детей по всей стране, затронувшие все 49 штатов и округ Колумбия, были госпитализированы с респираторным заболеванием, известным как энтеровирус 68. CDC указал, что, вероятно, были также миллионы людей, инфицированных энтеровирусом 68, которые не обращались за медицинской помощью или не проходили тестирование на инфекцию.Было подтверждено, что 14 пациентов умерли во время этой вспышки, и более 130 пациентов были парализованы в результате острого вялого паралича.
    • В 2015 году энтеровирус 71 вызвал крупную вспышку во всем мире с концентрированным воздействием на детей в Азии, особенно в Китае, как это произошло два десятилетия назад, где вирус был связан с тяжелым неврологическим заболеванием, называемым энцефалитом ствола мозга, а также стал причиной смерти.
    • По состоянию на август 2016 года CDC сообщил о 50 подтвержденных случаях энтеровируса 68 в 24 штатах с аналогичными случаями диагноза острого вялого паралича.CDC указал, что, вероятно, были миллионы людей, инфицированных энтеровирусом 68, которые не обращались за медицинской помощью или не проходили тестирование на инфекцию.
    • Ответы, полученные через этот сайт EVF и нашу страницу в Facebook, также подтвердили многочисленные вспышки и смертельные случаи, связанные с энтеровирусами во всем мире.

    Хотя миллионы людей ежегодно заражаются энтеровирусом, у большинства из них наблюдаются лишь легкие симптомы инфекции, которые длятся около недели и проходят без хронических проблем.Однако у лиц из группы повышенного риска, особенно у младенцев, детей и подростков, может развиться один или несколько симптомов, которые могут привести к летальному исходу.

    Наиболее распространенные типы энтеровирусов

    Более 26 заболеваний или состояний были связаны с энтеровирусами в качестве корня или участника этого состояния. В зависимости от физической структуры вируса, культур тканей, в которых они растут, и их патогенеза у людей и экспериментальных животных, энтеровирусы могут быть острыми или хроническими и обычно подразделяются на четыре основные группы:

    • Полиовирусы
    • Coxsackie A , B
    • Эховирус
    • Нумерованные энтеровирусы, такие как 68 и 71

    Факты о полиовирусах:

    • Полиовирусы — PV1, PV2 и PV3 — также вызывают группу энтеровирусов. полиомиелит или детский паралич.Это очень заразное вирусное заболевание, которое может поражать центральную нервную систему и характеризуется симптомами, варьирующимися от легкой непаралитической инфекции до полного паралича в считанные часы. Однако важно отметить, что большинство инфекций полиовируса протекают бессимптомно, как и все энтеровирусы.
    • Симптомы паралитического полиомиелита сходны с симптомами непаралитического полиомиелита, со слабостью в одной или нескольких из следующих мышечных групп:
      • Спинальные, где у пациентов наблюдается длительный продромальный период, с признаками асептического менингита, за которым следует 1-2 дня слабости и, в конечном итоге, паралич.
      • Bulbar, вовлекающий ствол мозга, черепные нервы, которые контролируют глотание и функции голосовых связок.
      • Полиоэнцефалит, который чаще всего встречается у детей и в отличие от других форм полиомиелита вызывает судороги и спастический паралич.
    • В течение первых нескольких дней паралитического полиомиелита упражнения также увеличивают тяжесть заболевания.
    • В настоящее время не существует известных лекарств от полиомиелита, и рекомендуется защита путем вакцинации от полиомиелита в соответствии с рекомендациями врача.

    Факты о Коксаки А, В и эховирусе:

    • Неполиомиелитные вирусы включают Коксаки А, В и эховирусы:
      • Вирусы Коксаки А в основном связаны с болезнями рук и ног человека острый геморрагический конъюнктивит, герпангина и гепатит.
      • Вирусы Коксаки B могут вызывать признаки и симптомы, похожие на обычную «простуду», но эти вирусы также могут приводить к более серьезным заболеваниям, распространяясь по организму за пределы начальной линии защиты, включая, помимо прочего:
        • Миокардит или воспаление сердце
        • Перикардит или воспаление оболочки сердца
        • Менингит или воспаление оболочек головного и спинного мозга и самого мозга (энцефалит)
        • Панкреатит или воспаление поджелудочной железы
      • Эховирусы являются причиной более 33 типов неспецифических вирусных инфекций, в основном обнаруживаемых в области печени или кишечника, и могут вызывать нервные расстройства.
    • Типичными симптомами как вирусов Коксаки, так и эховирусов являются лихорадка, легкая сыпь и легкие заболевания верхних дыхательных путей (ВДП) и / или желудочно-кишечные заболевания.

    Факты о энтеровирусе 68:

    • Энтеровирус 68, также известный как энтеровирус D68 или EV-D68, входил в состав одного из более чем 100 неполиомиелитных энтеровирусов и был впервые идентифицирован в Калифорнии в 1962 году.
    • Энтеровирус 68 был связан с параличом и исследуется как причина, подобная симптомам полиомиелита.
    • Симптомы включают:
      • Легкие симптомы включают насморк, чихание, кашель, ломоту в теле, лихорадку и боли в мышцах.
      • Тяжелые симптомы включают респираторное заболевание, хрипы и затрудненное дыхание.
    • Поскольку EV-D68 обычно влияет на дыхательные функции, инфицированные люди распространяют вирус через кашель, чихание или прикосновение к поверхностям, к которым затем прикасаются другие.
    • В целом младенцы, дети и подростки подвержены наибольшему риску заражения EV-D68 и чаще всего заболевают.Дети, страдающие астмой, также подвержены повышенному риску респираторных заболеваний, вызванных энтеровирусами.

    Факты о энтеровирусе 71:

    • Энтеровирус 71 (или EV-71) известен как один из основных возбудителей заболеваний рук, ящура и ротовой полости, связанный с тяжелыми заболеваниями центральной нервной системы. заболевание и миокардит у меньшего числа пациентов.
    • Хотя впервые были выделены и охарактеризованы случаи неврологического заболевания в Калифорнии в 1969 году, на сегодняшний день мало что известно об инфекции EV-71 в США.С., поскольку диагностический тест недоступен.

    Тревожный факт, связанный с энтеровирусом, заключается в том, что он может распространяться на различные органы и сохраняться в организме в течение многих лет… потенциально вызывая заболевание спустя долгое время после первоначального заражения.

    Род: Enterovirus — Picornaviridae — РНК-вирусы с положительным смыслом

    Отличительные признаки

    Род выделяется на основе генетических признаков.

    Вирион

    Морфология

    Кристаллические структуры многих энтеровирусов были разрешены ( энтеровирус A : вирус Коксаки A7, вирус Коксаки A16, энтеровирус A71; энтеровирус B : вирус Коксаки A9, вирус Коксаки В3, эховирус 1, эховирус 7, эховирус 11, эховирус 11, эховирус 11 вирус 1; энтеровирус C : полиовирус 1, полиовирус 2, полиовирус 3, вирус Коксаки A21, вирус Коксаки A24; энтеровирус D : энтеровирус D68; энтеровирус E : энтеровирус E1; риновирус A : риновирус A : риновирус A : риновирус A16; Риновирус B : риновирус B14; Риновирус C : риновирус C15).CP 1B, 1C и 1D энтеровирусов и риновирусов человека являются одними из самых крупных в семействе (длина цепи VP1-3, 238–302 а.о.), и это отражается в типичных длинных петлях между β-цепями, больше, чем средняя толщина стенки капсида (46 Å) и рельеф поверхности, который сильно выражен по сравнению с большинством других пикорнавирусов. Возвышенная область на 5-кратной оси окружает глубокую бороздку 25 Å, или «каньон», с которым связывается клеточный рецептор полиовируса. Сайт связывания карманного фактора находится под дном этого каньона внутри одномерного β-ствола.Вирионы могут быть преобразованы различными способами (мягкое нагревание, связывание с рецептором или нейтрализующими антителами) в измененные («А») частицы 135S, в которых отсутствует 1А (VP4) и которые обладают измененной антигенностью.

    Физико-химические и физические свойства

    Кислотостойкость переменная. Вирионы большинства энтеровирусов стабильны при pH 3,0, в то время как вирионы риновирусов нестабильны при pH 5–6. Точно так же плавучая плотность в CsCl вирионов энтеровирусов составляет 1,30–1,34 г / см -3 , а у риновирусов — от 1.От 38 до 1,42 г см -3 . Иногда небольшая доля (около 1% населения) тяжелых частиц (плотность: 1,43 г / см -3 ) может наблюдаться для энтеровирусов. В вирусных препаратах часто наблюдаются пустые капсиды.

    Нуклеиновая кислота

    Геном (Китамура и др., 1981, Раканиелло и Балтимор, 1981, ван дер Верф и др., 1981): c. 7 100–7450 нуклеотидов (5′-UTR: 610–822 нуклеотидов; ORF: 6,417–6 645 нуклеотидов; 3′-UTR: 37–99 нуклеотидов). Геном содержит IRES типа I и не содержит поли (C) тракта. cre расположен в 2C (члены Enterovirus A , Enterovirus B , Enterovirus C и Enterovirus D ) или 2A (члены Rhinovirus A ) или 1D (члены Rhinovirus B ). ) или 1B (представители Enterovirus C ). Идентичность последовательностей для различных энтеровирусов или между энтеровирусами и риновирусами составляет более 50% по геному в целом, хотя она может быть больше или меньше для конкретных областей генома.5′-UTR риновирусов человека короче (примерно 650 нуклеотидов), чем у энтеровирусов, из-за делеции примерно 100 нуклеотидов между IRES и сайтом начала трансляции. Некоторые представители Enterovirus C и Enterovirus D также имеют меньшие делеции в этом регионе. Члены энтеровируса E и энтеровируса F имеют несовершенную дупликацию первых ~ 100 нуклеотидов, позволяющую формировать вторую структуру РНК, подобную листу клевера. Члены Enterovirus G имеют вставку примерно в 30 нуклеотидов примерно в 65 нуклеотидах от 5′-конца генома, что приводит к более длинной петле-стебель D в структуре клеверного листа.Различные размеры делеции в одном и том же регионе наблюдались у некоторых энтеровирусов человека. Открытая рамка считывания (uORF), кодирующая дополнительный полипептид из 67 аминокислот, названный UP, была предложена для EV-7 и других энтеровирусов (Lulla et al., 2019).

    Организация и репликация генома

    Схема генома:

    VPg + 5′-UTR IRES-I — [1A-1B-1C-1D / 2A1 pro (/ 2A2 pro ) -2B-2C1 hel (-2C2 pro ) / 3A- 3B-3C-3D] -3’UTR-poly (A)

    Выведенный полипротеин энтеровирусов колеблется от 2138 до 2214 аминокислот.Геномы не кодируют L-белок. Белок 2A обладает протеиназной активностью с остатком цистеина в активном центре (2A про ), который относится к семейству небольших бактериальных сериновых протеаз, расщепляет полипротеин на его собственном N-конце. Члены Enterovirus K имеют второй 2A pro с остатком серина в активном центре. Различные штаммы Enterovirus G имеют область, кодирующую цистеинпротеазу, подобную торовирусу свиньи, вставленную между областями гена 2C и 3A.Определенные гидрофобные молекулы, которые связываются с капсидом, конкурируя с карманным фактором, оказывают мощное противовирусное действие, препятствуя связыванию рецептора и / или снятию покрытия. Описаны противовирусные препараты, связывающие карманы.

    Биология

    Вирусы размножаются в основном в желудочно-кишечном тракте или верхних дыхательных путях, а иногда и в том, и в другом, но они также могут размножаться в других тканях, например, в нервной, мышечной и т. Д. Инфекция часто может протекать бессимптомно. Клинические проявления включают простуду, менингит легкой степени, энцефалит, миелит, миокардит и конъюнктивит.Вирус везикулярной болезни свиней является вариантом вируса Коксаки В5 и вызывает везикулярную болезнь у свиней, клинически неотличимую от ящура (род Aphthovirus ) и везикулярной болезни свиней, вызываемой вирусом долины Сенека (род Senecavirus ). Cap-зависимая трансляция мРНК хозяина ингибируется 2A pro , который расщепляет фактор инициации 4G эукариот хозяина (eIF-4G). Множество различных молекул клеточной поверхности, многие из которых не охарактеризованы, служат вирусными рецепторами.Хорошо охарактеризованные взаимодействия рецептор / вирус включают рецептор полиовируса (PVR) / полиовирусы, вирусы Коксаки-аденовируса (CAR) / вирусы Коксаки B, молекулу межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) / риновирусы «основной группы» и некоторые представители Энтеровирус C видов, рецептор липопротеинов низкой плотности (LDLR) / риновирусы «минорной группы», фактор ускорения распада (DAF) / различные энтеровирусы, интегрин VLA-2 / эховирус 1 и сиаловая кислота / энтеровирус D70. Полиовирус типа 2, представитель вида Enterovirus C , как полагают, был искоренен в результате вмешательства человека из обращения в человеческих популяциях.

    Антигенность

    Примерно 75 серотипов энтеровирусов и 100 серотипов риновирусов были классифицированы посредством нейтрализации инфекционности.

    Получение имен

    Энтеровирус : из греческого entero n , «кишечник»

    Критерии демаркации видов

    Представители вида рода Enterovirus :

    • имеют менее 30% расхождения в последовательности аминокислот полипротеина
    • отличаются менее чем на 40% в последовательности P1 aa
    • отличаются менее чем на 30% в последовательности неструктурных белков 2C + 3CD
    • имеют общую геномную организацию

    Дивергенция (количество различий на сайт между последовательностями) между представителями разных видов Enterovirus колеблется от 0.29–0,59 для P1 и 0,1–0,48 для 3CD.

    Более 300 типов вирусов были генетически охарактеризованы филогенетической кластеризацией (Oberste et al., 1999, Palmenberg et al., 2009, Simmonds et al., 2010, McIntyre et al., 2013). Энтеровирус A : 25 типов, Энтеровирус B : 63 типа, Энтеровирус C : 23 типа, Энтеровирус D : 5 типов, Энтеровирус E : 5 типов, Энтеровирус F : 7 типов, Энтеровирус G : 22 типа, Энтеровирус H : 1 тип, Энтеровирус I : 1 тип, Энтеровирус J : 6 типов, Энтеровирус K : 2 типа, Энтеровирус L : 1 тип, Риновирус A : 80 типов, Риновирус B : 32 типа, Риновирус C : 57 типов.Недавно были опубликованы рекомендации по номенклатуре энтеровирусов (Simmonds et al., 2020).

    Виды-члены

    Образцовый изолят вида

    4 914iev AY421763 4 940ov 9908 4
  • 9148
  • 14 14 14 141414ANEnter 940 940 9408 9408 940 9408 940 940 940 9408 -10399 9148 9148 9148 9148 9149 9149 9149 9149 9149 9149 9149 9149 9149 9149 9116 9116 9119 9149 90 1408 echovirus эховирус 8 46 E3

    4 9149 9146 9148 9virus 9408 9408

    4

    4 14 4 9408 E9 14 4 9408 9409 9408 E9 3 0 (0) Enterchovirus B 3 0 Массачусетс / 50) 704904 912 9140 8 Caldwell (Канзас / 55) 1414 9408 E33 1414 9408 940 9408 9408 9408 Толука-1 (Мексика / 59) 27 9704 EV408 Полный геном 9142 9 90AN4103 1414699 9408 EV-B93 1414699 9408 940 940 940 940 9408 9 Вирус 940ov4 9 B107 Enter 9704 8 GAB40 9070 Mah1704 90_0704 90_408 геном 4 PV1 9 9140 9149 9149CVA-20 914 914 914 9149 C0704 914 gen294 34-104 34104 EN Частичный геном 9149 9149 9149 Вильян 13 91 Enter Virus D68 риновирус человека 87 6 914 Gen29 ;
    JQ6

    Все
    9204 9070 KU4 9140 M / 840 M / NOR840 M / F 9070 4 1960) / Taur 2014 / 2008Q4 HUN704 / 2008 G7 Enterovirus / KOR 6 9011
  • EV-G10 9148 G10 9148 sw / 744257/2012 / Вьетнам
  • / CaoLan 4 EV-G17 9704 9704 9708 BAN408

    BAN -J112

    9 1408 энтеровирус J115 9408 LIN408 EVR-9408 9408 EVR hin 14 14 1 9408 9138 -1559 9704 9704 9704 9148 RV-A12 9149 RV-A12 Каролина / 59) 9140 8 11757 (Вашингтон, округ Колумбия / 60) 9145 9145 9704 -A18 0 RV-A19 9149 RV-A19 0 VR-1130 9704 -CV24 9 9149 A30 9149 A30 9149 A30 9149 RV-A30 9 VR-506 9070 14148 9148 Rhinocc 1165 9145 91 -408 ATCC VR14 9145 91 -408 ATCC VR14-11684 9145 91 -45 9 1429 8 Rhinovirus 9408 Rhin146 8 914 08 RV-A67 4 9408 RV-A68 9 9408 Rv-A68 9704 90CC470 ov4 4 4 8 41467-Gallo F704 F704 0 9706 9709 9706 Rhinovirus A 0 3 Rhinov704 A 01 Rhinov5 Rhinov6 99 914 914 914 RV-B6 99 914 914 RV-B6 / 59) 14 RV-B17 14 940ov4 940ov4 940ov4 -CV27 / ATCC VR-1136 151-1 91 429 9 RV-B42 9 9 9 B72 9 RV-B72 9 9 1 / ATCC VR-1189 9128 Rhinovirus 9704 9129 9128 -1662 / ATCC VR-1293 4
  • RV14-B97 9408
  • 906 90 14 14 + + + 9 1408 Rhinirus 9149 RV-C1 9149 RV-C1 914 Rhinirus 9149 914 RV-C1 914 914 Rhin 9149 9704 9148 Rhinirus 9148 Rhinirus 9148 Rhinirus C8
  • 699 9 RV-C15 699 990 914 Rhinirus C15 699 9149 RV-C15 / TAN / 2008 0 914 gen298 RV-C23 914 gen298 914 9099 4 4 9408 Rhinovirus C 4 0409 _Rhinov70 0 4 HM236 9404 9304 9999 99014 9704 9704 9704 9704 C 9704 9704 9014 Rhin40ov 909 Rhin408 Rhin408 Rhin408 Rhin408 9014 9099 914 29 909 Rhin408 Rhin408 Rhin408 9099 Rhin408 9099 Rhin408 9099 C 9140 8 RV-C42 09 3 Rhinov470 91 429 ген8408 ген81429V
    Вид Название вируса Изолят Регистрационный номер Номер RefSeq Доступная последовательность Аббревиатура вируса.
    Энтеровирус A coxsackievirus A2 Fleetwood (Делавэр / 47) AY421760 NC_038306 A3408 Полноценный геном 9 CVA14 9408 9CVA4 Олсон (Нью-Йорк / 48) AY421761 Полный геном CVA3
    Энтеровирус A Вирус Коксаки А4 High Point (Северная Каролина) 62 CVA4
    Энтеровирус A coxsackievirus A5 Swartz (Нью-Йорк / 50) AY421763 Полный геном Полный геном
    Гдула AY421764 Полный геном CVA6
    Энтеровирус A coxsackievirus A7 Parker AY421765 Полный геном AY421765 Нью-Йорк / 49) AY421766 Полный геном CVA8
    Энтеровирус A Вирус Коксаки А10 Ковалик (Нью-Йорк / 508 A4704 9140 9704 9704 9704 9704 9704 9704 9704
    Энтеровирус A Вирус Коксаки A12 Техас 12 (Техас / 48) AY421768 Полный геном CVA12
    8CVA12
    3 CVA12
    8CVA12 (Южная Африка / 50) AY421769 907 04 Полный геном CVA14
    Энтеровирус A Вирус Коксаки А16 G-10 (Южная Африка / 51) U05876
  • U05876
  • CV4 9142 9149 9142 9142 9149 A
  • энтеровирус A71 BrCr U22521 Полный геном EV-A71
    Энтеровирус A энтеровирус A4 FRI409 EV-A76
    Энтеровирус A энтеровирус A89 BAN00-10359 AY6 Полный геном EV-A89
    AY6 Полный генератор оме EV-A90
    Энтеровирус A энтеровирус A91 BAN00-10406 ​​ AY6

    Полный геном EV-A91 USA / GA99 / RJg-7 EF667344 Полный геном EV-A92
    Энтеровирус A энтеровирус A114 IND408 V13708 2013 Полный геном EV-A114
    Энтеровирус A энтеровирус A119 hu / 09C13CMR (Камерун) KC787153
    энтеровирус A120 MAD-2741-11 (Мадагаскар) LK021688 Compl ete геном EV-A120
    Энтеровирус A энтеровирус A121 V13-0682 / IND / 2013 KU355877 Полный геном 9014 A10699
    EV-9014 энтеровирус A122; обезьяний вирус 19 M19s AF326754 Полный геном EV-A122
    Энтеровирус A энтеровирус A123; обезьяний вирус 43 OM112t AF326761 Полный геном EV-A123
    Энтеровирус A энтеровирус A124; обезьяний вирус 46 OM22 AF326764 Полный геном EV-A124
    Энтеровирус A энтеровирус A125; энтеровирус бабуина A13 A13 AF326750 Полный геном EV-A125
    Энтеровирус B coxsack4ivirus B3 9070 / Коннектикут 408 US3 9070 NC370 9070 US3 9070 9070 N48 / 407 Полный геном CVB3
    Энтеровирус B coxsackievirus B1 Япония M16560 Полный геном 9148 CVB13 -1 (Огайо / США / 47) AF081485 Полный геном CVB2
    Энтеровирус B Вирус Коксаки B4 JVB (Нью-Йорк / США / США) (Нью-Йорк / США) Полный геном CVB4
    En теровирус B вирус Коксаки В5 Фолкнер (Кентукки / США / 52) AF114383 Полный геном CVB5
    Enterovirus Back Enterovirus Back 1-15-21) AF039205 Полный геном CVB6
    Энтеровирус B Вирус Коксакиева A9 Григгс D00149 9014 9040 9709 9709 9709 9709 Энтеровирус B эховирус 1 Фарук (Египет / 51) AF029859 Полный геном E1
    Энтеровирус B Bryson (Огайо) AF250874 Частичный геном E1
    Enterovirus B echovirus 2 Cornelis 9145 / Connect8 E2
    Enterovirus B echovirus 3 Morrisey (Коннектикут / США / 51) AY302553 Полный геном Pesacek (Коннектикут / США / 51) AY302557 Полный геном E4
    Энтеровирус B echovirus 5 408 Noyce E5
    Энтеровирус B эховирус 6 90 704 Д’Амори (Род-Айленд / 55) AY302558 Полный геном E6
    Энтеровирус B эховирус 7
    Wallace4 E7
    Энтеровирус B эховирус 9 Hill (Огайо, США / 53) X84981 Полный геном E9
    Грегори (Огайо) X80059 Полный геном E11
    Энтеровирус B эховирус 12 Трэвис (Филиппины / 53) 04 X1407 04 X
    Энтеровирус B эховирус 13 Дель Кармен (Филиппины s / 53) AY302539 Полный геном E13
    Энтеровирус B echovirus 14 Tow (Род-Айленд / 54) 408 AY30 925 9099
    Enterovirus B echovirus 15 Ch 96-51 (Charleston) (Западная Вирджиния / 51) AY302541 Полный геном E15
    91 Entertirus 16 Харрингтон (Массачусетс / 51) AY302542 Полный геном E16
    Энтеровирус B эховирус 17 CHHE4 9029 970 970 9704 9408 CHHE4 E17
    Энтеровирус B эховирус 18 Меткалф (штат Огайо) AF317694 Полный геном E18
    Энтеровирус B эховирус 19 Берк (Огайо) AY30 925 9704 9014 9040 9704 9704 9709 Энтеровирус B эховирус 20 JV-1 (Вашингтон, округ Колумбия / 55) AY302546 Полный геном E20
    Enterchovirus B
    AY302547 Полный геном E21
    Энтеровирус B эховирус 24 DeCamp (Огайо / 56) 9070 AY40840 9704 Энтеровирус B эховирус 25 JV-4 (Вашингтон DC / 57) AY302549 Полный геном E25
    Enterovirus B echovirus 26 Coronel (11-3-6) (Филиппины / 5370) геном E26
    Энтеровирус B эховирус 27 Бекон (1-36-4) (Филиппины / 53) AY302551 Полный геном 9149 B эховирус 29 JV-10 (Вашингтон, округ Колумбия / 55) AY302552 Полный геном E29
    Энтеровирус B Echovirus B Бас AF162711 Полный геном E30
    Энтеровирус B эховирус 31 AY302554 Полный геном E31
    Энтеровирус B эховирус 32 PR-10 (Generto Ric408 9704 9704

    4

    4 9704 9704 E32
    Энтеровирус B эховирус 33 Toluca-3 (Мексика / 59) AY302556 Полный геном E33
    AY302560 Полный геном EV-B69
    Энтеровирус B Энтеровирус B73 CA55-1988 9148 AF -B73
    Энтеровирус B Энтеровирус B74 США / CA75-1 0213 AY556057 Полный геном EV-B74
    Энтеровирус B энтеровирус B75 USA / OK85-10362 AY4602970 AY146090 9099 Энтеровирус B Энтеровирус B77 CF496-99 AJ4 Полный геном EV-B77
    -й вход Enterovirus B
    AY208120 Частичный геном EV-B78
    Энтеровирус B энтеровирус B79 США / CA79-10384 AY1483297 9099 9099 AY1483297 9099 Энтеровирус B Энтеровирус B80 США / CA67-10387 A Y843298 Полный геном EV-B80
    Энтеровирус B Энтеровирус B81 USA / CA68-10389 AY843299 690 AY843299 690 690 Энтеровирус B энтеровирус B82 USA / CA64-10390 AY843300 Полный геном EV-B82
    Энтеровирус B CA2
  • CA2
  • Полный геном EV-B83
    Энтеровирус B энтеровирус B84 CIV2003-10603 DQ2 DQ2 Вирус энтеровирус B85 BAN00-10353 AY843303 Полный геном EV-B85
    Энтеровирус B энтеровирус B86 BAN00-10354 AY843304 Полный геном 14 86

    8 EVE 9 -14 9014

    9708 EV

    энтеровирус B87 BAN00-10396 AY843305 Полный геном EV-B87
    Энтеровирус B энтеровирус B88 90AN410630 -B88
    Энтеровирус B энтеровирус B93 38-03 (Демократическая Республика Конго) KM273013 Частичный геном EV-B93
    BAN99-10355 AY843307 Полный геном 9 0704 EV-B97
    Энтеровирус B энтеровирус B98 T92-1499 AB426608 Полный геном EV-B98
    EV-B98
    BAN2000-10500 DQ3 Полный геном EV-B100
    Энтеровирус B энтеровирус B101 CIV03-10364 CIV03-10361
    Энтеровирус B Энтеровирус B106 148 / YN / CHN / 12 (Китай / 2012) KF9 Полный геном EV-B106
    TN94-0349 AB426609 Полный геном EV-B107
    Энтеровирус B Энтеровирус B110 LM1861 (шимпанзе / Камерун / 2006) JF416928;
    JF416931;
    JF416934;
    JF416937
    Все
    Частичный геном EV-B110
    Энтеровирус B энтеровирус B111 Q0011 / XZ / CHN / 2000 Q0011 / XZ / CHN / 2000 EV-B1 / 2000
    Энтеровирус B энтеровирус B112 GAB130 (шимпанзе / Габон) KJ418244 Полный геном Вирус EV-B112
    Вирус EV-B112

    4

    4 mandrill / Габон)
    KJ701249 Полный геном EV-B113
    Энтеровирус B энтеровирус B114; обезьяний агент 5 B165 (верветка) AF326751 Полный геном EV-B114
    Энтеровирус C
  • полиовирус
  • NC
  • PV1
    Энтеровирус C полиовирус 1 Сабин (LSc-2ab) V01150 Полный геном
    Лансинг (Мичиган / 37) M12197 Полный геном PV2
    Энтеровирус C Полиовирус 2 Сабин (P712- 9000 X4 9705 9070) полный PV2
    Энтеровирус C поли овирус 3 Леон (Калифорния / 37) K01392 Полный геном P-3
    Энтеровирус C Полиовирус 3 1 Sabin-b 1200709 Полный геном PV3
    Энтеровирус C вирус Коксаки A1 T.T. (Tompkins) (Coxsackie / NY / 47) AF499635 Полный геном CVA-1
    Энтеровирус C Coxsackievirus A11 Бельгия (Бельгия ) Полный геном CVA-11
    Энтеровирус C Вирус Коксаки A13 Флорес (Мексика / 52) AF499637 9014 9140 9014 Энтеровирус С вирус Коксаки А13; coxsackievirus A18 G-13 (Южная Африка / 50) AF499640 Полный геном CVA-13
    Энтеровирус C Coxsack4evirus A17 Полный геном CVA-17
    Энтеровирус C Вирус Коксаки A19 NIH-8663 (Dohi) (Япония / 52) 19704 AF49A AF499649
    Энтеровирус C Вирус Коксаки A20 IH-35 (Нью-Йорк / 55) AF499642 Полный геном CVA-20
    Куйкендалл (Калифорния / 52) AF546702 Полный геном CVA-21
    9140 8 Энтеровирус C Вирус Коксаки A22 Чулман (Нью-Йорк / 55) AF499643 Полный геном CVA-22
    90×8 Einterovirus 90×2 C04 Полный геном CVA-24
    Энтеровирус C энтеровирус C95 T08-083 / Chad / 2008 JX417822 9149 914 9099 914 914 9099 91 Энтеровирус C Энтеровирус C96 BAN00-10499 EF015886 Полный геном EV-C96
    Enterovirus C
    Enterovirus C
    Полный геном EV-C99
    En теровирус C энтеровирус C102 BAN99-10424 EF555645 Полный геном EV-C102
    Enterovirus C CL13 EV-C104
    Энтеровирус C энтеровирус C105 PER153 (Перу / 2010) JX3 EV-C104 Полный геном6
    энтеровирус C109 NICA08-4327 GQ865517 Полный геном EV-C109
    Энтеровирус C Энтеровирус C 9034 9148 BBh40 9144 BBH40 9104 BBH40 9148 9148 9144 9144 9144 9104 BB408 Полный геном EV-C113
    Ent эровирус C энтеровирус C116 126 / Россия / 2010 JX514942 Полный геном EV-C116
    Enterovirus C JX262382 Полный геном EV-C117
    Энтеровирус C энтеровирус C118 ISR10 (Израиль / 2011) JX 9011 Энтеровирус D Энтеровирус D68 Фермон AY426531 NC_038308 Полный геном EV-D68
    F02-3607-Кукуруза AY355268 Частичный геном EV-D68
    Энтеровирус D Энтеровирус D70

    4/

    D70

    4

    Полный геном EV-D70
    Энтеровирус D Энтеровирус D94 E210 (Египет) DQ EV-D70 9149 энтеровирус D111 KK2640 (шимпанзе / Камерун / 2006 г.) JF416929;
    JF416932;
    JF416935;
    JF416938
    Все
    Частичный геном EV-D111
    Энтеровирус D энтеровирус D120 MB6201 (горилла14 D120 MB6201 (горилла14
  • K8401 9701 9704 9704 9704 9704 9704

    9704 9704 9704 9704 9701

  • энтеровирус E энтеровирус E1; энтеровирус крупного рогатого скота 1 VG-5-27 D00214 NC_001859 Полный геном EV-E1
    Энтеровирус E Вирус E9 Полный геном EV-E2
    Энтеровирус E Энтеровирус E3 D 14/3/96 (Германия / 1996) DQ0 91
    Энтеровирус E Энтеровирус E4 PAK-NIH-21E5 (сточные воды / Карачи / 2009) JQ6
    Частичный геном EV-E4
    Энтеровирус E энтеровирус E5 MexKSU / 5 (Мексика / 2015)
    Энтеровирус F энтеровирус F1; энтеровирус крупного рогатого скота 2 BEV-261-M2-RM2 DQ0 NC_021220 Полный геном EV-F1
    Энтеровирус F 4ov40 Энтеровирус F 4ov40 Энтеровирус F 4ov40 геном EV-F2
    Энтеровирус F энтеровирус F3 PS87 / Белфаст (АТСС VR-774) DQ0 EV4 90-99 Полный геном 4 F энтеровирус F4 W1 (щеткохвостый опоссум / Новая Зеландия) AY462106 Полный геном EV-F4
    Enterovirus F 4 Нет записи в Genbank EV-F5
    Энтеровирус F 9 1413 энтеровирус F6 T11f (Великобритания / 1960) Нет записи в Genbank EV-F6
    Энтеровирус F энтеровирус F7 LC038188 Полный геном EV-F7
    Энтеровирус G энтеровирус G1; энтеровирус свиней 9 UKG / 410/73 AF363453 NC_004441 Полный геном EV-G1
    Энтеровирус G энтеровирус G2; ранее энтеровирус 10 LP54 (Англия / 75) AF363455 Полный геном EV-G2
    Энтеровирус G Полный геном EV-G3
    Энтеровирус G энтеровирус G4 дикий кабан / WBD / 2011 / HUN JN807387 6
    6 6 9099 Энтеровирус G Энтеровирус G5 Овечий / TB4-OEV / 2009 / HUN JQ277724 Полный геном EV-G5
    /9148 JQ818253 Полный геном EV-G6
    Энтеровирус G энтеровирус G7 овец / 990 / UK-NI MG Полный геном EV-G7
    Энтеровирус G энтеровирус G8 90 / CaoLan 2012 г. KT265911 Полный геном EV-G8
    Энтеровирус G энтеровирус G9 734087 / ThanBinh_VN / 2012-03-20 _VN / 2012-03-20
    Энтеровирус G энтеровирус G10 sw / PoEnV-BEL-12R021 KP982873 Полный геном EV-G10
    KJ156451 Частичный геном EV-G11
    Энтеровир us G энтеровирус G12 sw / 714222 / CaoLanh / VN / 2012-02-16 KT265900 Частичный геном EV-G12
    Enterovirus Enterov70 9070 G1408 Enterovirus 9170 sw / 714270 / CaoLanh / VN / 2012-02-16 KT265903 Частичный геном EV-G13
    Энтеровирус G энтеровирус G14 -02-21 KT265909 Частичный геном EV-G14
    Энтеровирус G энтеровирус G15 sw / 724307 / CaoLanh / V170N / CaoLanh Частичный геном EV-G15
    Энтеровирус G энтеровирус G16 дикий кабан / BS14-17h3 / DakLak_VN / 2014 KT266010 91 704 EV-G16
    Энтеровирус G энтеровирус G17 sw / 08 / NC_USA / 2015 KY761948 Полный геном энтеровирус G18 sw / GER / F26-2 / 23-12-2013 MF113370 Частичный геном EV-G18
    Энтеровирус G / GER440 G GER440 G F8-2 / 04-02-2013 MF113372 Частичный геном EV-G19
    Энтеровирус G энтеровирус G20 goat / JL14 / CHA4 / 2014 goat / JL14 / CHA4 / 2014 goat / JL14 / CHA4 / 2014 goat / JL14 / CHA4 / 2014 Полный геном EV-G20
    Энтеровирус H энтеровирус h2; энтеровирус обезьян 1715 UWB AF326759 NC_038309 Полный геном EV-H
    Энтеровирус I ; энтеровирус энтеровирус верблюда верблюда 1 19CC KP345887 NC_038310 Полный геном EV-I1
    Энтеровирус I энтеровирус I2; энтеровирус верблюжьего верблюда 2 20CC KP345888 Полный геном EV-I2
    Энтеровирус J энтеровирус 10408 энтеровирус J1

    4

    EV-J1
    Энтеровирус J энтеровирус J103 USA / GA99-POo-1 FJ007373 Полный геном
  • EV-J6

  • энтеровирус J108 N125 AF414372 Полный геном EV-J108
    Энтеровирус J энтеровирус J112 энтеровирус J112
    Энтеровирус J BAN / 2008/711221 JX537991 Неполный геном EV-J115
    Энтеровирус J энтеровирус J408 энтеровирус J40890 CPE
    KF648606
    Все
    Частичный геном EV-J121
    Энтеровирус K энтеровирус K1 Грызун / Ee2015_Codeing NCC08 / PicoV4709 EV-K1
    Энтеровирус K энтеровирус K2 Грызун / Mc / PicoV / Tibet2015 KX156159 Полный кодирующий геном 14 энтеровирус L1 Macaca mulatta / SEV-gx / 2014 / Китай KU587555 NC_029905 Полный геном EV-L1
    FJ445111 NC_038311 Полный геном RV-A1
    Риновирус A риновирус A1B B632 D00239 Полный геном RV-A1B
    914 908 Rhinovhinirus 914 A2 914 914 912 Rhinovhinirus 9149 A2 Полный геном RV-A2
    Риновирус A риновирус A7 68CV11 DQ473503 Полный геном DQ473503 Полноценный геном RV614
  • RV6-A7 9014 9704 9014
  • RV6-A7
  • MRH-CV12 FJ445113 Полный геном RV-A8
    Риновирус A риновирус A9 211-CV13-ATCC17 211-CV13-ATCC17 211-CV13-ATCC17 91 A9
    Риновирус A риновирус A10 204-CV14 DQ473498 Полный геном RV-A10
    Риновирус A геном риновируса A14 Rhinovirus A11 1 A11
    Риновирус A риновирус A12 181-CV16 EF173415 Полный геном RV-A12
    FJ445116 Полный геном RV-A13
    Риновирус A риновирус A15 1734 (Южная Каролина 9408 9408 903 903 903 904 940 9409 9040 9140 9403 904 9403 904 903 904 940 9403 -A15
    Риновирус A риновирус A16 L24917 Полный геном RV-A16
    Риновирус А риновирус A18 59861440

    FJ4

    59861440 FJ4
    Риновирус A риновирус A19 ATCC VR-1129 FJ445119 Полный геном RV-A19
    FJ445120 Полный геном RV-A20
    Риновирус A риновирус A21 ATCC VR-1131 ATCC VR-1131 9021 F704 9021 F704 F704 F704 9704 9021
    Риновирус A Риновирус A22 ATCC VR-1132 FJ445122 Полный геном RV-A22
    Риновирус A риновирус A23 5124-CV24 DQ47349714 DQ47349714 90 DQ47349714 90 90 DQ47349714 90 риновирус A24 5146-CV25 EF173416 Полный геном RV-A24
    Риновирус A Rhinovirus A 90CC 9140 90CC rhinov4 RV-A25
    Риновирус A риновирус A28 6101-CV29 DQ473508 Полный геном RV614 9014
  • RV6-A28 9149 909
  • ATCC VR-1139 FJ445125 Полный геном RV-A29
    Риновирус A риновирус A30 106F DQ473512 Полный геном RV-A30
    FJ445126 Полный геном RV-A31
    Риновирус A риновирус A32 ATCC VR-1142 ATCC VR-1142 FJS FJ4 F407
    Риновирус A риновирус A33 ATCC VR-330 FJ445128 Полный геном RV-A33
    Rhinirus 9148 Rhinirus 9148 Rhinirus 9148 914 Rhinirus 9148 DQ473501 Полный геном RV-A34
    914 08 Риновирус A риновирус A36 342H DQ473505 Полный геном RV-A36
    Rhinovirus A4408 9090 9148 Rhinovirus 9408 Rhinovirus 9408 RV-A38
    Риновирус A риновирус A39 209 (Мэриленд / 62) AY751783 Полный геном RV1414 A99690 RV144 A99690 A40 ATCC VR-341 FJ445129 Полный геном RV-A40
    Риновирус A риновирус A41 1406 RV-A41
    Риновирус A 9070 4 риновирус A43 ATCC VR-1153 FJ445131 Полный геном RV-A43
    Риновирус A гены 4408 Rhinovirus rhin4-40845 9090 9143 9149 VR4401 RV-A45
    Риновирус A риновирус A46 Crell (Baylor 2) (Техас / 64) DQ473506 Rhinovirus Rhinovirus 4 Полное геном A риновирус A47 ATCC VR-1157 FJ445133 Полный геном RV-A47
    Риновирус A Rhinovirus A rinovirus A 9070 RV-A49
    Риновирус A риновирус A50 9070 4 ATCC VR-517 FJ445135 Полный геном RV-A50
    Риновирус A риновирус A51 ATCC4 VR-1190 9170 90J1408 ATCC4 VR-1161 9045 9170 90J4 A51
    Риновирус A риновирус A53 F01-3928 DQ473507 Полный геном RV-A53 FJ445138 Полный геном RV-A54
    Риновирус A риновирус A55 Wis315E (Wisconsin A55 Wis315E (Wisconsin 4/64408 9099 DG4704 9704 9099 9099
  • )
  • Риновирус A риновирус A56 CH82 [V-151-011-021] FJ445140 Полный геном RV-A56
    Риновирус A риновирус A57 fs ship-No.1-hrv-57 FJ445141 Полный геном RV-A57
    Риновирус A риновирус A58 Риновирус A58 ATCC VR14 9040 FJ4
    Риновирус A риновирус A59 611-CV35 DQ473500 Полный геном RV-A59
    9160 Rhinirus
    9160 Rhinirus
    9160 Rhinirus Rhinirus A59 Rhinirus A59 FJ445143 Полный геном RV-A60
    Риновирус A риновирус A61 ATCC VR-1171 FJ4459 9061 FJ4459 9061 FJ4459 9061 Полный геном Риновирус A Риновирус A62 ATCC VR-1172 FJ445145 Полный геном RV-A62
    Риновирус A риновирус A63 ATCC VR-1173 FJ445146 RV-A62 4 Rhinirus 9906 9149 9149 R9704 9704 9704 риновирус A64 6258-CV44 EF173417 Полный геном RV-A64
    Риновирус A Rhinovirus A VR470 9704 90J 9704 90J 9704 9704 970 R47014 9170 9704 9704 RV-A65
    Риновирус A риновирус A66 ATCC VR-1176 FJ445148 Полный геном RV146 9149 A66 ATCC VR-1177 FJ445149 Полный геном
    Риновирус A риновирус A68 ATCC VR-1178 FJ445150 Полный геном RV-A68
    ATCC VR-1181 FJ445152 Полный геном RV-A71
    Риновирус A риновирус A73 107E445152 107E4 Rhinovirus A риновирус A74 328A DQ473494 Полный геном RV-A74
    9014 Rhinovirus A 90F490 90F4 9148 Rhinovirus A 9408 RV-A75
    Риновир нас A риновирус A76 H00062 DQ473502 Полный геном RV-A76
    Риновирус A AT15 VR404 rhinov4 91 RV-A77
    Rhinovirus A риновирус A78 2030-65 EF173418 Полный геном RV14699hin RV14699hin ATCC VR-1190 FJ445156 Полный геном RV-A80
    Риновирус A риновирус A81 ATCC VR14 9704
    ATCC VR-1191
    Риновирус A риновирус A82 Санта-Крус (Калифорния) DQ473509 Полный геном RV-A82
    Риновирус A риновирус A85 ATCC40 VR163509 ATCC VR-1195 9045 90J1 A85
    Риновирус A риновирус A88 CVD 01-0165-Dambrauskas DQ473504 Полный геном RV14699 RV14699 RV14699 M16248 Полный геном RV-A89
    Риновирус A риновирус A90 ATCC VR-1291J ATCC VR-1291J
    Риновирус A Риновирус A94 SF-1803 9 0704 EF173419 Полный геном RV-A94
    Риновирус A риновирус A96 ATCC VR-1296 FJ445171

    RV-9040 9704

    1 9040 9704 риновирус A100 ATCC VR-1300 FJ445175 Полный геном RV-A100
    Rhinovrov4 A
    Rhinovrov4 A
    Полный геном RV-A101
    Риновирус A риновирус A102 AMS323 EF155421 irus RV-A101 Rhinov 9704 A61099 Rhinovirus 9704 A61099 WA327E / 09 JF5 Полный геном RV-A103
    Риновирус A риновирус A104 p1025_sR2625_2009 JN562727 4 4 A10408404 08408 Rhinov4 p1064_sR985_2009 JN614995 Полный геном RV-A105
    риновирусная риновирусы A106 p1044_sR114_2008 JQ245971 Полный геном RV-A106
    Риновирус A риновирус A107 S07259 KC859319 Неполный геном RV-A107
    Rhinovirus A 9408 9148 Rhinovirus A 9148 9070 9170 9148 9170 9148 08 RV-A108
    Риновирус B риновирус B3 FEB DQ473485 NC_038312 Rhinovirus 6 9704 Полноценный геном R4 9704 16/60 DQ473490 Полный геном RV-B4
    Риновирус B риновирус B5 Норман / ATCC4 VR-481 -B5
    Риновирус B риновирус B6 Томпсон DQ473486 Полный геном RV-B6
    K02121 Полный геном RV-B14
    Риновирус B риновирус B17 33342 (Северная Каролина / 59) EF173420 Полный геном RV-B17
    FJ445124 Полный геном RV-B26
    Риновирус B Риновирус B27 58704-CV628 9140 5870-CV628 / 910 VR18 геном RV-B27
    Риновирус B риновирус B35 164A DQ473487 Полный геном RV14614 RV14 9149 RV-B35
    EF173423 Полный геном RV-B37
    Риновирус B риновирус B42 56822 (Северная Каролина / 61) / ATCC VR-338 FJ445130 Полный геном RV-B42
    RV-B42
    1505 DQ473488 Полный геном RV-B48
    Риновирус B риновирус B52 риновирус B52 9704 F01-377262 / ATCC4VR4 91-11408 F01-3772 / ATCC4 91-11408 F01-3772 / ATCC 4 -B52
    Риновирус B риновирус B69 F01-2513-Митчинсон / ATCC VR-1179 FJ445151 Полный геном B13408 RV4 9 -408 риновирус B70 F02-2547-Treganza DQ473489 Полный геном RV-B70
    Риновирус B риновирус B72 K2207 / ATCC VR-1182 FJ445153 Полный геном RV-B72
    FJ445155 Полный геном RV-B79
    Риновирус B риновирус B83 Бейлор 7 / ATCC4 VR-11408 Baylor 7 / ATCC4 9704 9704 RV-B83
    Риновирус B риновирус B84 432D / ATCC VR-1194 FJ445162 Полный геном Rhinirus B 8 RV-B 9149 B86 121564-Johnson / ATCC VR-1196 FJ445164 Полный геном RV-B86 9 0704
    Риновирус B риновирус B91 JM1 / ATCC VR-1292 FJ445168 Полный геном Вирус RV-B91
    RV-B91 FJ445169 Полный геном RV-B92
    Риновирус B риновирус B93 SF-1492

    4

    9704 9704 9704 9140 9704 9140 9704 9140 9704 B93
    Риновирус B риновирус B97 SF-1372 / ATCC VR-1297 FJ445172 Полный геном RV1414 RV14-B97 604 / ATCC VR-1299 FJ445174 Полный геном RV-B99
    Риновирус B риновирус B100 CU211 (Таиланд / 2006) HQ123444 Полный кодирующий геном RV-B100
    Rhinovirus B100
    9140ov7 JF781500 полный геном RV-B101
    риновирус Б риновирус В102 p1044_sR122_2007 JX074053 полный геном RV-B102
    риновирус B риновирус В103 p1160_sR1153_2009 JN614996 полный геном РВ-В103
    риновирус Б риновирус В104 F10 FJ445137 полный геном RV-B104
    Риновирус C риновирус C1 NAT001 EF077279 NC_038878 Полный геном RV-C1
    Полный геном RV-C2
    Риновирус C риновирус C3 QPM EF186077 RV-C2 9149 Rhin6 9408 Rhin6 9704 9408 Rhin6 9904 C4 O24 EF582385 Полный геном RV-C4
    Риновирус C риновирус C5 O25F4 O25F4 99014 Риновирус C rh иновирус C6 O26 EF582387 Полный геном RV-C6
    Риновирус C риновирус C7 NY-074 9704 9704 9408 NY-074 9709 -C7
    Риновирус C риновирус C8 N4 GQ223227 Полный геном RV-C8
    Полный геном RV-C9
    Риновирус C риновирус C10 QCE GQ323774 RV-C9 9014 9149 9014 R4 9014 риновирус C11 CL-170085 EU840952 Co mplete genome RV-C11
    Rhinovirus C rhinovirus C12 Resp_3922 / 07 HM236958 C12 9014
  • Rhinirus 9704 9014
  • R128 Rhinirus 9704 9014 Rhinirus 9704 9014 9149 Rhinirus 9704 C13 Resp_2951 / 06 HM236908 Частичный геном RV-C13
    Риновирус C риновирус C14 90_304
  • Rhinovirus C14 90_304
  • Rhinovirus C14
    Rhinovirus C риновирус C15 W10 (США / 2007) GU219984 Полный геном RV-C15
    KR997882 Частичный геном RV-C16
    Rhinovirus C риновирус C17 Resp_5145 / 07 HM236936 Частичный геном RV-C1740 Rhinov40 9148
    RV-C17
    HM236918 Частичный геном RV-C18
    Риновирус C риновирус C19 CL-Fnp5 EU814728 EU814729 EU814729 C риновирус C20 Resp_3995 / 07 HM236923 Частичный геном RV-C20
    Rhinovirus C 90_470 9148 90_470 Rhinovirus 90_4709 RV-C21
    Rhin овирус C риновирус C22 3430-MY-10 KJ675507 Полный геном RV-C22
    Rhinovirus C 9148 90JR Rhinovirus C 9148 90J Полный геном RV-C23
    Риновирус C риновирус C24 Resp_7147 / 07 HM236939 HM236939 914 9099 риновирус C25 Resp_2832 / 06 HM236952 Частичный геном RV-C25
    Риновирус C
    Rhinovirus C
  • Rhinovirus
  • rhinov4
  • rhinov40
  • Rhinovirus
  • RV-C26
  • Риновирус C риновирус C2 7 Resp_2784 / 06 HM236906 Частичный геном RV-C27
    Риновирус C риновирус C28 90_70410409 Rhinovirus Rhinovirus C28 90_704105408 Rhinovirus
    Rhinovirus C28 90_704104 9709 Resp
    Rhinovirus C риновирус C29 Resp_5345 / 07 HM236949 Частичный геном RV-C2940
    _
    RV-C29
    HM236968 Частичный геном RV-C30
    Риновирус C риновирус C31 Resp_4923/07 риновирус C32 Resp_6131 / 07 HM236897 Частичный геном RV-C32
    Риновирус C риновирус C33 Resp_4917 / 07 HM236914
  • Resp_4917 / 07
  • HM236914 HM236914 9704 9704 9704 9999 риновирус C34 Mex14 / Мексика / 2014 KM486097 Полный кодирующий геном RV-C34
    Rhinovirus C 914omic Rhinovirus C Rhinovirus Rhinovirus C Полный геном RV-C35
    Риновирус C риновирус C36 Resp_2480 / 07 JF416311 JF416311
    Rhin408 Rhin408 риновирус C37 Resp_6135 / 08 JF416321 Частичный геном RV-C37
    Риновирус C риновирус C38 Resp_6142 / 08 JF416322 JF416322
    9014 9099 риновирус С39 WA823M02 JN205461 полный геном РВ-С39
    риновирус С риновирус С40 p1221_sR1448_2009 JN815251 полный геном РВ-С40
    Риновирус C риновирус C41 2536 / США / 2000 KF1 Полный геном RV-C41
    914 Rhinirus C840
    914 10 KJ675505 Полный геном
    Риновирус C риновирус C43 p1281_s6410_1999 JN815249 Полный геном R4V148 R4V-C43 9140 9090 R4V6-C43 9090 9090 JF416310 Частичный геном RV-C44
    Риновирус C риновирус C45 cpz1-2013 / UGA 5 cpz1-2013 / UGA Cpz1-2013 / UGA K40Y4 9408 Rhinovirus C риновирус C46 Resp_5153 / 07 JF416318 Частичный геном RV-C46
    9147 Rhinov470 9408 Rhinov5 Частичный геном RV-C47
    Риновирусная C риновирусы C48 PNG7293-3193 JF519762 Частичный геном RV-C48
    Риновирусная C риновирусы C49 p1277_s6237_2000 JN798566 Полный геном RV-C49
    Риновирус C риновирус C50 SG1 / AUS / 2008 KF688606 Полноценный геном 9014-C134 9406 9070 Rhinovirus V4 Rhinovirus 9014 9149 9070 Rhin … риновирус C51 LZ508 / Китай / 2007 JF317015 Полный геном RV-C51
    Риновирус C Rhin414 / SPA 9034 9034 Rhin440 9704 9034 9034 C54 9704 9034 9704 9034 C54 9704 9034 9704 9034 Rhin440 9704 9034 C54 9704 9034 геном RV-C54
    Риновир США C риновирус C55 ID529T / TAN / 2008 KR997885 Частичный геном RV-C55
    Rhinovirus C 9408 Rhinovirus C 9148 / Rhinovirus 2009 C 9148 907 Частичный геном RV-C56
    Риновирус C риновирус C57 7383-MY-10 KP8

    KP8

    выбор образцов изолятов и аббревиатуры вирусов не являются официальными обозначениями ICTV.

    Определенные вирусы, первоначально описанные как новые эховирусы, позже были идентифицированы неправильно. Таким образом, эховирус 8 — это тот же серотип, что и эховирус 1, эховирус 10 теперь — реовирус 1, эховирус 28 — теперь человеческий риновирус A1A, эховирус 22 — теперь человеческий пареховирус 1, эховирус 23 — теперь человеческий пареховирус 2. Точно так же, вирус Коксаки А23 — тот же серотип. как эховирус 9, и вирус Коксаки А15 является тем же серотипом, что и вирус Коксаки А11, и вирус Коксаки А18 является тем же серотипом, что и вирус Коксаки А13.Вирусу гепатита А (род Hepatovirus ) ранее было присвоено название энтеровирус 72. Было обнаружено, что человеческий риновирус 87 является штаммом энтеровируса D68. Ряд обезьяньих вирусов (SV), ранее перечисленных как предварительные члены этого рода, были перемещены в род Sapelovirus , вид Sapelovirus B и переименованы в обезьяний сапеловирус (SSV) 1 (ранее SV2), SSV-2 ( ранее SV 49) и SSV-3 (ранее SV16, SV-18, SV42, SV44 и SV45). Обезьяний агент 4 (SA4), SV4, SV28 и вирус бляшек A2 были отнесены к виду Enterovirus H .Обезьяньи энтеровирусы N125 и N203 были помещены в новый тип, энтеровирус 108, который был отнесен к виду Enterovirus J , наряду с энтеровирусом 103 и обезьяньим вирусом 6. Тип SV-47 остается не присвоенным виду. Энтеровирусы свиней (PEV), принадлежащие к группе I CPE (типы 1-7 и 11-13), были перемещены в род Teschovirus , вид Teschovirus A и переименованы в тешовирус свиней (PTV) 1-10. Представители исчезнувшего вида Свиной энтеровирус A (PEV тип 8; CPE группа II) были перемещены в род Sapelovirus и переименованы в Sapelovirus A (серотип свиной сапеловирус 1).Умерший вид Свиной энтеровирус B (PEV типы 9, 10; CPE группа III) был переименован в Enterovirus G .

    Энтеровирусная инфекция и прогрессирование от островкового аутоиммунитета к диабету 1 типа

    Реферат

    ЦЕЛЬ Изучить, предсказывают ли энтеровирусные инфекции прогрессирование диабета 1 типа у генетически предрасположенных детей, у которых неоднократно обнаруживались островковые аутоантитела.

    ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ С 1993 г. в рамках исследования диабета и аутоиммунитета у молодых (DAISY) наблюдали 2 365 детей с генетической предрасположенностью к островковому аутоиммунитету и диабету 1 типа.Венозную кровь и мазки из прямой кишки собирали каждые 3–6 месяцев после сероконверсии на островковые аутоантитела (против GAD, инсулина или антигена-2, связанного с инсулиномой [IA-2]) до установления диагноза диабета. Энтеровирусную РНК в сыворотке или ректальных мазках детектировали с помощью ПЦР с обратной транскриптазой с праймерами, специфичными для консервативной 5′-некодирующей области, выявляя по существу все серотипы энтеровирусов.

    РЕЗУЛЬТАТЫ Из 140 детей, у которых произошла сероконверсия к повторной положительной реакции на островковые аутоантитела в среднем возрасте 4 лет.0 лет у 50 из них развился диабет 1 типа в течение среднего периода наблюдения 4,2 года. Риск развития клинического диабета 1 типа в интервале выборки после обнаружения энтеровирусной РНК в сыворотке (три случая диабета, диагностированных из 17 интервалов) был значительно выше, чем в интервалах после отрицательного теста на энтеровирусную РНК в сыворотке (33 случая диагностированы из 1064 случаев). интервалы, отношение рисков 7,02 [95% ДИ 1,95–25,3] после поправки на количество аутоантител). Результаты оставались значительными после корректировки для ZnT8-аутоантител и после ограничения на различные подгруппы.Энтеровирусная РНК в ректальных мазках не позволяла прогнозировать прогрессирование диабета 1 типа. Доказательств персистенции вируса обнаружено не было.

    ВЫВОДЫ Это новое наблюдение предполагает, что прогрессирование от островкового аутоиммунитета к диабету 1 типа может усиливаться после энтеровирусной инфекции, характеризующейся присутствием вирусной РНК в крови.

    Диабет 1 типа возникает в результате разрушения инсулин-продуцирующих β-клеток в островках поджелудочной железы (1). Большинство пациентов имеют гаплотип восприимчивости HLA DRB1 * 03-DQB1 * 0201 или DRB1 * 04-DQB1 * 0302 или оба, но этого недостаточно для развития болезни.В течение многих лет предполагалось, что вирусные инфекции играют определенную роль, но конкретный этиологический агент (ы) при диабете типа 1 у человека остается неясным. Хотя несколько вирусов были связаны с диабетом 1 типа, сероэпидемиология, гистопатология, исследования на животных и эксперименты in vitro предоставили наиболее убедительные общие доказательства наличия энтеровирусов, хотя результаты были несколько противоречивыми и неубедительными (2–4).

    Аутоантитела к островковым аутоантигенам присутствовали в течение многих лет до постановки диагноза диабета 1 типа (1), и проспективные исследования, в которых проверялось, может ли энтеровирус предсказать островковые аутоантитела, дали противоречивые результаты с положительными результатами в финских исследованиях (5-7) и отсутствием связи найдено в другом месте (8,9).

    Результаты на животных моделях показали, что вирусные инфекции обычно не могут инициировать процесс аутоиммунного заболевания, ведущего к диабету, но могут ускорить уже начатый процесс заболевания. Исследования на различных линиях мышей NOD показали, что энтеровирусные инфекции могут ускорять прогрессирование диабета только в том случае, если они возникают после того, как аутореактивные Т-клетки уже накопились в островках (10–13). Пытаясь впервые оценить, применима ли такая общая модель прогрессирования заболевания, а не инициирования энтеровирусами, к диабету 1 типа у человека, мы проверили, предсказывают ли энтеровирусные инфекции прогрессирование диабета 1 типа у детей, повторно положительных на островковые аутоантитела.

    ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

    С 1993 по 2004 год дети, рожденные в больнице Св. Иосифа в Денвере, несущие HLA генотипов, которые представляют повышенный риск диабета 1 типа, а также дети братьев и сестер или потомков людей с диабетом 1 типа (независимо от их генотипа), идентифицированные по данным исследования Барбары Дэвис. Центр детского диабета был включен в исследование диабета среди молодежи (DAISY). Информированное согласие было получено от родителей всех детей, и исследование было одобрено Колорадским наблюдательным советом по нескольким учреждениям.За детьми наблюдали продольно вскоре после рождения и проверяли на наличие островковых аутоантител в возрасте 9, 15 и 24 месяцев, а в дальнейшем — ежегодно. Братья и сестры или потомки людей с диабетом 1 типа были включены в исследование в возрасте старше 9 месяцев (средний возраст 1,33 года [диапазон 0,02–7,9]). Детям с положительным результатом теста на островковые аутоантитела планировалось более частое последующее наблюдение с посещениями с интервалами в 3–6 месяцев.

    Настоящее исследование представляет собой когортный анализ всех детей, у которых был получен положительный результат на одно или несколько островковых аутоантител при двух или более посещениях клиники подряд, и которые предоставили по крайней мере один образец для тестирования на энтеровирус во время наблюдения за диабетом 1 типа.На рисунке 1 показана блок-схема, иллюстрирующая формирование когорты исследования. Партия образцов, собранных в 1993–2004 годах, была отправлена ​​на тестирование на энтеровирус в 2005 году, а другая партия образцов, собранных в период с 2005 по июнь 2007 года, была отправлена ​​в 2008 году. Дети были дополнительно исследованы для диагностики диабета 1 типа, и текущий анализ включает информацию о статусе аутоантител и диабете до апреля 2009 г. Диабет 1 типа был клинически диагностирован на основании критериев Американской диабетической ассоциации (14), а подробности процедур и клинических характеристик были описаны в других источниках (15,16).

    Лабораторные методы.

    Генотипирование по HLA было выполнено в Roche Molecular Systems, Аламеда, Калифорния, как описано ранее (17). Дети с генотипами DRB1 * 04-DQB1 * 0302 / DRB1 * 03-DQB1 * 0201 были отнесены к группе высокого риска, а DRB1 * 04-DQB1 * 9000 DRB1 * 9000 * 04-DQB1 * 0302 или DRB1 * 03/ * 03 или DRB1 * 04-DQB1 * 0302 / X (где X не является 04 , DQB1 * 0302, DRB1 * 03 или DR2, DQB1 * 0602 ) были отнесены к категории имеющих умеренный риск диабета 1 типа.

    При каждом посещении клиники брали венозную кровь и мазки из прямой кишки. Образцы крови немедленно обрабатывали, разделяли на аликвоты и хранили при -70 ° C до тестирования. Ректальные мазки немедленно помещали в 1 мл транспортной среды (бульон для инфузии телятины или среда M4-3) и хранили при -70 ° C, как описано ранее (8). Радиоиммуноанализы использовались для измерения сывороточных аутоантител к инсулину, GAD 65 и IA-2 (BDC512) в лаборатории Джорджа Эйзенбарта, как описано ранее (18–21), с тщательным повторным тестированием и подтверждением всех положительных и подмножества отрицательных результатов. (22).Аутоантитела к ZnT8 измеряли в лаборатории Джона Хаттона, как описано ранее, с использованием димерной конструкции, включающей мономерные формы COOH-конца с полиморфными вариантами 325 Arg и Trp, соединенными гибким линкером (23,24). Это аутоантитело измеряли в хранимых доступных образцах (81% образцов с достоверными измерениями сывороточной РНК энтеровируса).

    Все анализы на энтеровирусы проводились в лаборатории Хейкки Хёти в Университете Тампере. Все анализы на вирусы проводились вслепую, без знания болезненного статуса ребенка.РНК экстрагировали из 140 мкл сыворотки и из 140 мкл раствора ректального мазка в соответствии с протоколом производителя (набор вирусной РНК QIAamp; Qiagen, Hilden, Германия). Присутствие РНК энтеровируса выявляли с помощью ОТ-ПЦР с использованием праймеров, специфичных для 5′-некодирующей области, консервативной среди Picornaviridae, и последующей энтеровирус-специфической гибридизации с хелатными зондами лантаноидов, что обеспечивает чувствительное и специфическое обнаружение практически всех известных серотипов энтеровирусов (25). Все образцы с сигналом ОТ-ПЦР в пять раз или выше, чем у отрицательного контроля, были протестированы еще два раза, и образец интерпретировался как положительный, если по крайней мере два из трех тестов были в пять раз или выше, чем отрицательный контроль.5′-некодирующая область обнаруженных энтеровирусов была частично секвенирована, и последовательности были проанализированы, как подробно описано в онлайн-приложении (http://diabetes.diabetesjournals.org/cgi/content/full/db10-0866/DC1.

    Антитела к энтеровирусу

    измеряли в партии сывороток, собранных в 1993–2004 гг., С использованием иммуноферментного анализа, как описано ранее (26–28). Тестируемые антитела представляли собой антитела иммуноглобулина М против коктейля антигенов, содержащего вирус Коксаки B3, A16 и эховирус 11, а также антитела IgA и IgG против очищенного вируса Коксаки B4 и синтетический пептидный антиген энтеровируса, KEVPALTVETGAT-C, происходящий из иммунодоминантной области капсидного белка. VP1 (29), который является обычным эпитопом для многих энтеровирусов (30).Очищенные вирусы подвергали термообработке для выявления антигенных детерминант, общих для различных серотипов энтеровирусов (26).

    Определение инфекции.

    Нашим основным априорным определением инфекции во время данного визита был положительный результат (как определено выше) на определение РНК энтеровируса в сыворотке или ректальном мазке с помощью ОТ-ПЦР. Дополнительные анализы были выполнены отдельно для ПЦР сыворотки и ректальной ПЦР, а также для подмножества образцов, проверенных на антитела к энтеровирусам. Образец считался положительным для серологического анализа, если при последующем посещении наблюдалось двукратное или более высокое повышение уровня (значения оптической плотности) любого из измеренных антител (образцы обычно с интервалом 3–6 месяцев), с дополнительным требованием, чтобы сигнал Отношение фона к фону должно превышать три.Дополнительное двукратное или более высокое увеличение антител к энтеровирусам в третьем (или более позднем) последовательном образце, взятом в течение 9 месяцев после предыдущего, не считалось дополнительной инфекцией. Эти критерии были такими же, как те, что использовались в наших предыдущих проспективных исследованиях (6).

    Статистический анализ.

    Используя регрессию Кокса, мы сравнили скорость прогрессирования диабета 1 типа по двум различным моделям, которые мы назвали моделью быстрого эффекта и моделью кумулятивного эффекта.Оба рассматривают энтеровирусную инфекцию как переменную, зависящую от времени. В модели быстрого эффекта мы оценили скорость прогрессирования диабета в интервале выборки после обнаружения энтеровируса (в среднем 4 месяца) по сравнению с интервалами выборки, когда энтеровирус не был обнаружен. При следующем посещении клиники статус воздействия вернулся к нулю, если только здесь не был обнаружен энтеровирус. В модели кумулятивного эффекта мы оценили скорость прогрессирования диабета в соответствии с кумулятивным числом инфекций, приобретенных во время последующего наблюдения, что также позволяет обнаруживать отсроченные эффекты.Каждый человек сначала внес свой вклад в время последующего наблюдения с нулевым количеством инфекций, а переменная воздействия увеличивалась на единицу при каждом посещении, когда была обнаружена новая инфекция. Поскольку несколько человек имели повторные инфекции, переменную кумулятивного воздействия пришлось сгруппировать (0 против ≥1 для сывороточной РНК; 0, 1 и ≥2 для РНК ректального мазка). Основной временной переменной было время от первого посещения клиники, при котором у ребенка был обнаружен положительный результат на островковые аутоантитела, до диагноза диабета 1 типа или до последнего посещения (до 9 апреля 2009 г.), когда было известно, что у ребенка не было диабета.Поскольку энтеровирусная РНК относительно редко выявлялась в сыворотке и, следовательно, количество событий в течение периодов воздействия было ограничено, мы также провели тест перестановки Монте-Карло с 10000 повторных перестановок переменной энтеровируса, чтобы оценить достоверность стандартного вывода, основанного на на регрессионной модели Кокса. Все анализы были выполнены с использованием Stata, версия 11 (StataCorp, College Station, TX). 95% доверительный интервал для отношения рисков, исключая значение 1,00 или значение P <0.05 считался статистически значимым.

    РЕЗУЛЬТАТЫ

    Всего у 140 детей произошла сероконверсия на островковые аутоантитела в среднем возрасте 4,0 года. У 50 из них развился диабет 1 типа в среднем в возрасте 8,7 года после среднего периода наблюдения 4,1 года с момента первоначального появления островковых аутоантител (таблица 1). Образцы, проверенные на энтеровирус, были собраны до июня 2007 г., и 41 из 50 детей к тому времени заболел диабетом 1 типа, а еще девять детей развили диабет 1 типа в период с июня 2007 г. по апрель 2009 г. (рис.1).

    ТАБЛИЦА 1

    Характеристики когорты и результаты регрессионного анализа выживаемости Кокса при прогрессировании от островкового аутоиммунитета к диабету 1 типа

    ИНЖИР. 1.

    Блок-схема, иллюстрирующая формирование когорты исследования. * Образцы были протестированы на три островковых аутоантитела: анти-GAD65, антиинсулин и анти-IA-2. † В случае положительного результата на ≥1 островковое аутоантитело в возрасте 12 месяцев или старше частота забора крови увеличивалась до каждых 3–6 месяцев.

    Положительность для двух или более островковых аутоантител при первом или втором положительном посещении строго предсказывала прогрессирование диабета 1 типа, независимо от других факторов (таблица 1).Те, кто прогрессировал до диабета 1 типа, как правило, чаще имели генотип HLA с высоким риском, имели родственников первой степени с диабетом 1 типа и имели сероконверсию островковых аутоантител в более раннем возрасте, но эти факторы существенно не предсказывали прогрессирование. к диабету 1 типа независимо от положительной реакции на множественные островковые аутоантитела, по крайней мере, при одном из двух первых положительных посещений (таблица 1). Число положительных островковых аутоантител, обработанных как зависящая от времени переменная, также в высокой степени предсказывало прогрессирование до диабета 1 типа, а положительность для ZnT8-аутоантител достоверно предсказывала прогрессирование как до, так и после корректировки для других трех островковых аутоантител (дополнительная таблица 1).

    Энтеровирусные инфекции.

    результатов энтеровирусной РНК были получены из сыворотки и ректальных мазков, собранных при 1081 и 1242 посещениях клиники перед диагностикой, соответственно. Результаты были доступны либо для сыворотки, либо для ректального мазка при 1295 посещениях и для обоих типов образцов при 1028 посещениях. Средний интервал между посещениями составил 4 месяца. Энтеровирусная РНК была обнаружена при 54 посещениях из 1295 (4,2%). При восьми из этих 54 посещений энтеровирусная РНК была обнаружена как в сыворотке, так и в ректальном мазке.Из 140 детей в когорте 31 (22,1%) имел по крайней мере один образец сыворотки или ректального мазка, положительный на энтеровирусную РНК. В то время как 19 из этих 31 были положительными только один раз, у некоторых было до шести положительных посещений. Только двое детей были когда-либо дважды положительными на сывороточную энтеровирусную РНК.

    Распространенность РНК энтеровируса в сыворотке или ректальных мазках снизилась с возрастом с почти 10% для возрастной группы <2,5 года до ∼1% для возрастной группы ≥7,5 лет (дополнительный рис. 1). Энтеровирусная РНК, как правило, чаще встречалась у мальчиков и во время посещений с положительной реакцией на множественные островковые аутоантитела, но эти различия в основном имели пограничную статистическую значимость и не соответствовали образцам сыворотки и ректальных мазков (дополнительная таблица 2).Из 17 образцов сыворотки и 14 образцов ректальных мазков, собранных в день установления диагноза диабета, ни один не был положительным на энтеровирусную РНК.

    Вирусная последовательность была получена из 8 из 17 положительных образцов сыворотки и из 33 из 45 положительных ректальных образцов. Последовательности депонированы в базе данных последовательностей GenBank под номером доступа. HM746666 – HM746706 (дополнительная таблица 3). Последовательности показаны на дополнительном рисунке 2 вместе с последовательностями эталонных штаммов, перечисленными в дополнительной таблице 3. Образцы, в которых секвенирование не было успешным, содержали низкие концентрации вирусной РНК.Все образцы, кроме одного, сгруппированы в геногруппу II энтеровирусов, которая содержит, среди прочего, вирусы Коксаки B (31) (дополнительный рис. 3). Данные последовательности показали, что вирусы, обнаруженные одновременно в сыворотке и ректальных образцах, представляли один и тот же штамм вируса, и между такими штаммами однажды наблюдалась только одна нуклеотидная замена. Вирусы, обнаруженные в последовательных образцах, взятых у одного и того же человека, представляют разные штаммы энтеровирусов. Таким образом, свидетельств персистенции вируса обнаружено не было.

    Развитие диабета 1 типа после энтеровирусных инфекций.

    Развитие диабета 1 типа в течение 17 интервалов после обнаружения энтеровирусной РНК в сыворотке было значительно более быстрым (диагностировано три случая диабета 1 типа), чем в 1064 интервалах после отрицательного анализа сыворотки на энтеровирусную РНК (диагностировано 33 случая диабета 1 типа; коэффициент опасности [HR] 6,36) (Таблица 2). Дальнейшая корректировка количества положительных обычных островковых аутоантител не повлияла на результат (таблица 2).Поскольку только трем детям был поставлен диагноз в интервале после положительного результата на энтеровирусную РНК в сыворотке, мы использовали тест перестановки, чтобы убедиться, что результаты стандартного вывода, основанного на регрессии Кокса, действительны. При 10 000 перестановок значение (Монте-Карло) P составило 0,0075, что подтверждает очень значимый результат. После ограничения анализа 81% образцов с доступными данными об аутоантителах ZnT8 все еще сохранялась значимая связь между сывороточной энтеровирусной РНК и прогрессированием диабета 1 типа (HR 6.21 [95% ДИ 1,82–21,2]), и на это по существу не повлияла корректировка на положительность ZnT8-аутоантител в моделях без (8,50 [2,21–32,6]) или с (9,08 [2,30–35,8]) дополнительной корректировки числа других островковых аутоантител.

    ТАБЛИЦА 2

    Прогрессирование от островкового аутоиммунитета до клинического диабета 1 типа в интервале выборки (в среднем около 4 месяцев) после инфекции, обнаруженной РНК энтеровируса в образце сыворотки или ректального мазка

    Все трое детей, у которых развился диабет 1 типа в период после положительного анализа сывороточной энтеровирусной РНК, имели типичные характеристики высокого риска прогрессирования диабета 1 типа.У них был ранний возраст при сероконверсии к множественным островковым аутоантителам и у пораженного брата или сестры, и двое из трех несли генотип HLA DR3 / 4 (дополнительная таблица 4). У них также была почти средняя продолжительность интервалов между посещениями клиники, и все они были мужчинами и белой этнической принадлежностью неиспаноязычного происхождения. Результаты были аналогичными и оставались статистически значимыми после ограничения анализа этими соответствующими подгруппами (дополнительная таблица 5). Кроме того, результаты практически не изменились после включения четырех детей, у которых развился диабет 1 типа после того, как они были положительными только один раз на островковые аутоантитела (все четверо были отрицательными на энтеровирусную РНК, скорректированный HR 6.56 [95% ДИ 1,84–23,5]).

    Наличие энтеровирусной РНК в ректальных мазках не предсказывало прогрессирование диабета 1 типа в следующем интервале выборки (скорректированный HR 0,79 [95% ДИ 0,10–5,92]) (таблица 2).

    Анализ прогрессирования диабета 1 типа в соответствии с кумулятивным числом энтеровирусных инфекций во время последующего наблюдения, который допускает отсроченный эффект, не показал существенной связи с прогрессированием диабета 1 типа ни для сывороточной, ни для ректальной мазки энтеровирусной РНК, ни для серологически определенных инфекций. (дополнительная таблица 6).Мы также запустили регрессионную модель Кокса одновременно, включая переменные, моделирующие энтеровирус в соответствии с моделью быстрого эффекта и моделью кумулятивного эффекта. Результаты подтвердили, что незначительная тенденция к ассоциации для переменной кумулятивного эффекта была полностью обусловлена ​​быстрым эффектом, в то время как быстрое действие сывороточной энтеровирусной РНК было неизменным и все еще значимым (5,79 [1,23–27,3] для модели быстрых эффектов и 1,07 [ 0.37–3.11] для модели кумулятивного эффекта).

    Также не было связи между инфекциями, определяемыми как повышение уровня антител к энтеровирусам, и прогрессированием диабета 1 типа в соответствии с моделью быстрого эффекта (дополнительная таблица 7).(Обратите внимание, что антитела тестировались только в части образцов, собранных в 1993–2004 гг.).

    Наконец, было 19 детей (61,3%), у которых развился диабет 1 типа среди 31 с одним или несколькими энтеровирусными РНК-положительными образцами сыворотки или ректального мазка, по сравнению с 31 (28,4%) среди 109 детей, у которых не было энтеровирусной РНК. выявляется во время наблюдения ( P = 0,001). Доля посещений, в которых мазки сыворотки и ректальные мазки были положительными на энтеровирусную РНК, была выше среди тех, кто прогрессировал до диабета 1 типа (6 из 425 преддиагностических посещений [1.4%]), чем среди непрогрессоров (2 из 603 посещений [0,3%]), но эта разница не была статистически значимой.

    ОБСУЖДЕНИЕ

    Насколько нам известно, это первое исследование, специально посвященное оценке роли вирусных инфекций в прогрессировании от островкового аутоиммунитета к клиническому диабету 1 типа у людей. Мы обнаружили, что скорость прогрессирования островкового аутоиммунитета к диабету значительно увеличивалась в интервалах выборки (в среднем 4 месяца) после обнаружения энтеровирусной РНК в сыворотке, но не после обнаружения энтеровирусной РНК в образцах ректальных мазков.

    Сильные стороны и ограничения.

    Учитывая объем доступных данных и множество возможных способов анализа данных, мы приложили все усилия, чтобы принять все решения априори в отношении алгоритмов определения инфекций и методов анализа. Мы использовали формальный когортный дизайн и использовали две основные модели (быстрый эффект и кумулятивный эффект) для анализа двух основных показателей энтеровирусных инфекций: РНК энтеровируса в сыворотке или в мазках из прямой кишки. По общему признанию, наше априори определенное основное воздействие, присутствие РНК энтеровируса в сыворотке или ректальных мазках, не значительно предсказывало прогрессирование до диабета 1 типа (дополнительная таблица 7).Однако в заранее запланированных субанализах энтеровирусной РНК сыворотки и ректального мазка, исследованных отдельно, мы обнаружили, что присутствие энтеровирусной РНК в сыворотке является очень значимым предиктором прогрессирования. Кроме того, в финских исследованиях энтеровируса как фактора риска островкового аутоиммунитета, энтеровирусная РНК в образцах сыворотки была более предсказуемой, чем энтеровирусная РНК в образцах стула (4). Количество детей, у которых наблюдалось прогрессирование в интервалах выборки после обнаружения вирусной РНК в сыворотке, было ограничено. Однако вместо того, чтобы полагаться только на стандартный вывод, мы подтвердили очень значимый результат с помощью теста перестановки, который не подвержен систематической ошибке при малых размерах выборки.Кроме того, результат был последовательным и оставался значимым в подгруппах, определяемых характеристиками тех, кто прогрессировал до диабета 1 типа после того, как энтеровирусная РНК была обнаружена в сыворотке.

    В качестве маркера островкового аутоиммунитета мы использовали повторяющееся присутствие по крайней мере одного островкового аутоантитела. Это, вероятно, не всегда отражает инсулит или активацию аутореактивных Т-клеток, но аутоантитела в настоящее время являются лучшим способом прогнозирования диабета 1 типа у людей (1).

    Толкование.

    Примерно 8% детей, прогрессирующих до диабета 1 типа, имели энтеровирусную РНК в сыворотке за несколько месяцев до постановки диагноза. Хотя наши результаты подтверждают гипотезу о том, что инфекции, приводящие к появлению энтеровирусной РНК в сыворотке, приводят к более быстрому прогрессированию клинического заболевания у некоторых лиц с высоким риском, они также могут предполагать, что энтеровирусная инфекция является относительно редкой причиной прогрессирования диабета 1 типа. Эти наблюдения можно объяснить как минимум тремя потенциальными сценариями.

    Во-первых, мы можем видеть только верхушку айсберга, потому что энтеровирус обычно присутствует в крови только несколько дней во время инфицирования иммунокомпетентных хозяев (5,32). Таким образом, интервалы отбора проб (в среднем 4 месяца), вероятно, слишком велики для выявления большинства причинных инфекций, а энтеровирусные инфекции могут оказаться основной причиной прогрессирования островкового аутоиммунитета в диабет. С другой стороны, хотя выделение вируса с фекалиями редко длится более 1-2 месяцев (33), преобладание энтеровирусной РНК в образцах ректальных мазков, собранных в возрасте <2 лет.5 лет в текущем исследовании были по размеру (8,7%), аналогичным показателям других лонгитюдных исследований с ежемесячным сбором образцов стула у здоровых детей в возрасте 3–28 месяцев в Норвегии (11,5%) (33) и 3–22 месяцев в Норвегии. Финляндия (6,0%) (34). Чтобы объяснить отсутствие связи между энтеровирусной РНК в ректальных мазках, мы можем предположить, что не все случаи кишечной инфекции связаны с периодом с энтеровирусной РНК в крови.

    Во-вторых, энтеровирус может вызвать хроническую инфекцию низкой степени у детей с островковым аутоиммунитетом, но количество вирусной РНК в сыворотке и кале в большинстве таких случаев может быть ниже предела обнаружения.Некоторые исследования показали наличие энтеровируса в ткани поджелудочной железы у значительной части пациентов, умирающих вскоре после начала диабета 1 типа (35–38). Хотя результаты варьировались в зависимости от методологии и качества образцов, обнаружение энтеровируса в β-клетках явно подтверждает его роль в патогенезе. Кроме того, недавнее исследование предполагает, что вирус присутствует в слизистой оболочке кишечника больных диабетом (39). Энтеровирусная РНК была обнаружена только в один момент времени у детей с диагнозом диабет 1 типа в течение интервала выборки после положительного анализа сывороточной энтеровирусной РНК, что не подтверждает гипотезу о персистенции вируса.Анализ последовательностей не подтвердил наличие стойкой инфекции, поскольку все последовательности, полученные от детей с множественными инфекциями, принадлежали к разным генотипам. Кроме того, примечательно, что ни один из образцов, собранных в день диагностики диабета, не был положительным на энтеровирусную РНК. Это согласуется с предыдущим исследованием образцов сыворотки из Финляндии (5), но, очевидно, несовместимо с большинством исследований РНК энтеровируса в плазме или сыворотке, взятых у пациентов вскоре после постановки диагноза, которые показали положительный результат у 30% пациентов (40 –42).У нас нет объяснения этому, кроме предположения, что международный семинар по лабораторной стандартизации может пролить больше света на эти различия.

    В-третьих, энтеровирусная инфекция может быть лишь одним из многих факторов, которые могут ускорить прогрессирование до диабета, например, за счет неспецифической активации аутореактивных Т-клеток. Дополнительные факторы хозяина и окружающей среды также могут играть роль. В настоящее время неясно, являются ли определенные серотипы энтеровирусов более диабетогенными для человека, чем другие.Наиболее часто встречающийся серотип, вирус Коксаки B4 (43), был ответственен за 2,4% инфекционных эпизодов энтеровируса в норвежском исследовании здоровых детей (33). Также могут быть различия внутри серотипов, поскольку известно, что энтеровирусы быстро мутируют (4,32).

    Другая возможность, от которой нельзя отказаться, заключается в том, что прогрессирование до диабета 1 типа усиливается, потому что вирусная инфекция индуцировала резистентность к инсулину, достаточную для ускорения клинического заболевания. О неспецифических лихорадочных заболеваниях или других инфекционных симптомах в период до постановки диагноза, по-видимому, сообщается довольно часто, но в немногих исследованиях удалось получить сопоставимые данные в контрольной группе соответствующего возраста (44), и подавляющее большинство энтеровирусных инфекций протекают бессимптомно (32). .Кроме того, хотя исследования биопсии и предыдущие поперечные или ретроспективные исследования энтеровирусных инфекций у пациентов с диабетом 1 типа не могут исключить возможность того, что болезнь повлияла на риск инфекции, наш продольный дизайн позволил нам сделать более убедительные выводы в этом отношении. Тот факт, что ни один из детей, прошедших тестирование в день постановки диагноза, не был положительным на энтеровирусную РНК, включая тех, кто был положительным на энтеровирус в период до постановки диагноза, показывает, что обратная причинно-следственная связь была маловероятной.

    Был предложен ряд потенциальных механизмов того, как вирусные инфекции могут вызывать или ускорять аутоиммунный диабет, в основном на основе моделей на животных или исследований in vitro (43,45). Механизмы у людей, вероятно, будут сложными, но могут первоначально включать, например, активацию врожденной иммунной системы, секрецию интерферона-α и, возможно, активацию основных молекул комплекса гистосовместимости на β-клетках (46). Результаты, полученные на животных моделях, не могут быть автоматически распространены на людей, но исследования на линиях мышей NOD показали необходимость предшествующего повреждения β-клеток и высвобождения β-клеточных антигенов, захваченных антигенпрезентирующими клетками (13,47), как и ранее. рассмотрены (43).«Гипотеза плодородного поля» предполагает, что разные вирусы могут увеличивать риск диабета в восприимчивых временных окнах после инфекции, в то время как за пределами этого окна аналогичная вирусная инфекция может исчезнуть без каких-либо дальнейших последствий для хозяина (3).

    Дальнейшие исследования и окончательное заключение.

    Несмотря на огромные усилия по скринингу и проспективному наблюдению за большим количеством детей в течение нескольких лет, количество конечных точек все еще было ограниченным, и независимое повторение в будущих исследованиях улучшило бы результаты.Все дети, у которых развился диабет 1 типа сразу после обнаружения РНК энтеровируса, имели клинические характеристики, соответствующие высокому риску прогрессирования, например, раннее развитие множественных островковых аутоантител. В будущих исследованиях можно было бы дополнительно изучить потенциальную роль дополнительных хозяев и вирусных факторов в этом процессе. Перспективные исследования являются сложными, и до сих пор такие исследования в основном были сосредоточены на инициировании аутоиммунитета в качестве конечной точки (7–9,26), с неоднозначными результатами.Исследование экологических детерминант диабета у молодых (TEDDY) (48) может дать ответы относительно роли энтеровируса и прогрессирования диабета 1 типа с большей убедительностью и избежать некоторых ограничений исследования, представленного здесь.

    В заключение следует отметить, что скорость прогрессирования островкового аутоиммунитета к диабету 1 типа значительно увеличилась в течение примерно 4-месячного интервала после обнаружения энтеровирусной РНК в сыворотке крови.

    БЛАГОДАРНОСТИ

    Это исследование было поддержано грантами Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек DK-32493, DK-32083 и DK-50979; Научный центр эндокринологии диабета Клинические исследования и биоинформатика Core P30 DK 57516; и Фонд Детского Диабета.L.C.S. была частично поддержана грантом Национального исследовательского совета Норвегии (148359/330). Анализ вирусов в лаборатории H.H. частично поддержан грантом Академии Финляндии.

    H.H. является акционером (<5%) Vactech LTD, Тампере, Финляндия, компании, которая разрабатывает вакцины против пикорнавирусов. О других потенциальных конфликтах интересов, относящихся к этой статье, не сообщалось.

    L.C.S. спланировал настоящее исследование с помощью KJB, разработал стратегию анализа, выполнил статистический анализ и написал рукопись с участием всех авторов.Х.Х. и С.О. отвечали за тестирование энтеровирусов и анализ энтеровирусных последовательностей. К.Б. отвечал за управление и подготовку баз данных. Г.К. отвечал за клиническую оценку и диагностику диабета 1 типа. J.C.H. отвечал за измерение аутоантител к ZnT8. H.A.E. отвечал за генотипирование HLA. G.S.E. отвечал за измерение аутоантител к инсулину, -GAD и -IA-2. М.Р. был главным исследователем и разработал общий протокол исследования DAISY при участии Дж.M.N., G.K., H.A.E. и G.S.E.

    Авторы благодарят сотрудников DAISY и Центра Барбары Дэвис за их помощь, Липинга Ю из Центра Барбары Дэвис за проведение анализов аутоантител и Дори Бугаван из Roche Molecular Systems за помощь в генотипировании HLA.

    • Получено 22 июня 2010 г.
    • Принято 13 сентября 2010 г.
    • © 2010 Американской диабетической ассоциацией.

    Вирусы | Спецвыпуск: энтеровирусы

    Уважаемые коллеги,

    Род Enterovirus состоит из уникальной группы РНК-вирусов семейства Picornaviridae, включая энтеровирус, вирус Коксаки, полиовирус, эховирус и риновирус, которые являются возбудителями самого широкого спектра тяжелых и смертельных заболеваний (асептический менингит, неонатальный сепсис- таких как болезнь, энцефалит, острый вялый паралич (ОВП), неспецифическая лихорадка, болезнь рук, ящура (HFMD), герпангина, плевродиния, перикардит и миокардит) высших позвоночных, включая человека.На сегодняшний день не существует эффективных профилактических или терапевтических методов лечения энтеровирусных заболеваний. Значение энтеровируса для здоровья человека, вместе с ограниченными существующими стратегиями вмешательства для борьбы с энтеровирусной инфекцией, делает чрезвычайно актуальным лучшее понимание биологии этих вирусов и разработку эффективных контрмер для предотвращения их заражения людей. Цель этого специального выпуска — обеспечить прочную основу для самых последних открытий в исследованиях энтеровирусов, включая молекулярную и структурную биологию вируса, взаимодействия вируса с хозяином, вирусный патогенез, противовирусные стратегии и разработку вакцин.

    Доктор Сяо-Фан Юй
    Приглашенный редактор

    Информация для подачи рукописей

    Рукописи должны быть представлены онлайн по адресу www.mdpi.com, зарегистрировавшись и войдя на этот сайт. После регистрации щелкните здесь, чтобы перейти к форме отправки. Рукописи можно подавать до установленного срока. Все статьи будут рецензироваться. Принятые статьи будут постоянно публиковаться в журнале (как только они будут приняты) и вместе будут перечислены на веб-сайте специального выпуска.Приглашаются исследовательские статьи, обзорные статьи, а также короткие сообщения. Для запланированных статей название и краткое резюме (около 100 слов) можно отправить в редакцию для объявления на этом сайте.

    Представленные рукописи не должны были публиковаться ранее или рассматриваться для публикации в другом месте (за исключением трудов конференции). Все рукописи тщательно рецензируются в рамках процесса одинарного слепого рецензирования. Руководство для авторов и другая важная информация для подачи рукописей доступна на странице Инструкции для авторов. Вирусы — это международный рецензируемый ежемесячный журнал открытого доступа, публикуемый MDPI.

    Пожалуйста, посетите страницу Инструкции для авторов перед отправкой рукописи. Плата за обработку статьи (APC) для публикации в этом журнале с открытым доступом составляет 2200 швейцарских франков. Представленные статьи должны быть хорошо отформатированы и написаны на хорошем английском языке. Авторы могут использовать MDPI Услуги редактирования на английском языке перед публикацией или во время редактирования автора.

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    Copyright © 2008 - 2021