Энтеровирусная инфекция как начинается: симптомы и лечение (памятка для родителей)

Содержание

симптомы и лечение (памятка для родителей)

Энтеровирусные инфекции — это множественная группа острых инфекционных заболеваний, которые могут поражать детей и взрослых при заражении вирусами рода Enterovirus. Эти кишечные вирусы в последние годы стали вызывать вспышки массовых заболеваний во всем мире. Коварство возбудителей энтеровирусной инфекции в том, что они могут вызывать различные формы клинических проявлений, от легкого недомогания, до серьезного поражения центральной нервной системы. При развитии энтеровирусной инфекции, симптомы характеризуются лихорадочным состоянием и большим многообразием прочих признаков, обусловленных поражением дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, почек, центральной-нервной системы и других органов. После перенесенной энтеровирусной инфекции образуется стойкий пожизненный иммунитет, однако, он сероспецифичен. Это значит, что иммунитет образуется только к тому серологическому типу вируса, которым переболел ребенок и не защищает его от других разновидностей этих вирусов.

Поэтому энтеровирусной инфекцией ребенок может болеть несколько раз за свою жизнь. Так же эта особенность не позволяет разработать вакцину, чтобы защитить наших детей от данного заболевания. Заболевание имеет сезонность: вспышки заболевания чаще всего наблюдаются в летне-осенний период.

Причины заражения энтеровирусной инфекцией.

Заражение происходит несколькими путями. Вирусы в окружающую среду могут попадать от больного ребенка или от ребенка, который является вирусоносителем. У вирусоносителей нет никаких проявлений заболеваний, однако вирусы находятся в кишечнике и выделяются в окружающую среду с калом. Такое состояние может наблюдаться у переболевших детей после клинического выздоровления либо у детей, у которых вирус попал в организм, но не смог вызвать заболевание из-за сильного иммунитета ребенка. Вирусоносительство может сохраняться на протяжении 5 месяцев.

Попав в окружающую среду, вирусы могут сохраняться довольно долго.

Как передается энтеровирусная инфекция.

Механизм передачи может быть воздушно-капельный (при чихании и кашле с капельками слюны от больного ребенка к здоровому) и фекально-оральный при не соблюдении правил личной гигиены. Чаще всего заражение происходит через воду, при употреблении сырой (не кипяченой) воды. Так же возможно заражение детей через игрушки, если дети их берут в рот. Болеют чаще всего дети в возрасте от 3 до 10 лет. У детей, находящихся на грудном вскармливании, в организме присутствует иммунитет, полученный от матери через грудное молоко, однако, этот иммунитет не стойкий и после прекращения грудного вскармливания быстро исчезает.

Симптомы энтеровирусной инфекции.

В организм вирусы попадают через рот или верхние дыхательные пути. Попав в организм ребенка, вирусы мигрируют в лимфатические узлы, где они оседают и начинают размножаться. Дальнейшее развитие заболевания связано со многими факторами, такими как вирулентность (способность вируса противостоять защитным свойствам организма), тропизмом (склонностью поражать отдельные ткани и органы) вируса и состоянием иммунитета ребенка.

У энтеровирусных инфекций есть как схожие проявления, так и различные, в зависимости от вида и серотипа. Инкубационный период (период от попадания вируса в организм ребенка, до появления первых клинических признаков) у всех энтеровирусных инфекций одинаковый – от 1 до 10 дней (чаще 2-5 дней).

В зависимости от того, какие органы больше всего поражаются, выделяют несколько форм энтеровирусной инфекции. Энтеровирусы могут поражать: центральную и периферическую нервные системы, слизистую ротоглотки, слизистую глаз, кожу, мышцы, сердце, слизистую кишечника, печень, у мальчиков возможно поражение яичек.

При поражении слизистой ротоглотки происходит развитие энтеровирусной ангины. Она проявляется повышением температуры тела, общей интоксикацией (слабость, головная боль, сонливость) и наличием сыпи в виде пузырьков, заполненных жидкостью, на слизистой ротоглотки и миндалинах. Пузырьки эти лопаются, на их месте образуются язвочки, заполненные белым налетом. После выздоровления на месте язвочек не остается никаких следов.

При поражении глаз развивается конъюнктивит. Он может быть одно- и двусторонним. Проявляется в виде светобоязни, слезотечения, покраснения и припухлости глаз. Возможно наличие кровоизлияний в конъюнктиву глаза.

При поражении мышц развивается миозит – боли в мышцах. Боли появляются на фоне повышения температуры. Болезненность наблюдается в грудной клетке, руках и ногах. Появление болей в мышцах, как и температуры, может носить волнообразный характер. При снижении температуры тела боли уменьшаются или исчезают совсем.

При поражении слизистой кишечника (энтерит) наблюдается наличие жидкого стула, повышение температуры при этом может быть, а может, и нет.

Энтеровирусные инфекции могут поражать различные участки сердца. Так при поражении мышечного слоя развивается

миокардит, при поражении внутреннего слоя с захватом клапанов сердца, развивается эндокардит, при поражении внешней оболочки сердца – перикардит. У ребенка может наблюдаться: повышенная утомляемость, слабость, учащенное сердцебиение, падение артериального давления, нарушения ритма, боли за грудиной.

При поражении нервной системы могут развиваться энцефалиты, менингиты. У ребенка наблюдаются: сильная головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры тела, судороги, парезы и параличи, потеря сознания.

При поражении печени развивается острый гепатит. Он характеризуется увеличением печени, чувством тяжести в правом подреберье, болью в этом месте. Возможно появление тошноты, изжоги, слабости, повышения температуры тела.

При поражении кожи возможно появление экзантемы – гиперемия (красное окрашивание) кожи, чаще всего на верхней половине туловища (голова, грудь, руки), не приподнимается над уровнем кожи, появляется одномоментно.

У мальчиков возможно наличие воспаления в яичках с развитием орхита. Чаще всего такое состояние развивается через 2-3 недели после начала заболевания с другими проявлениями (ангина, жидкий стул и другие). Заболевание довольно быстро проходит и не несет никаких последствий.

Поражение различных органов и систем может наблюдаться как изолированное, так и сочетанное.

Признаки и лечение энтеровирусной инфекции у взрослых

Энтеровирусная инфекция представляет собою большое количество инфекций, которые могут поражать взрослых кишечным вирусом Enterovirus. Проявляются они у всех по-разному, некоторые страдают легким недомогание, а у некоторых поражена центральная нервная система. При всех инфекционных заболеваниях, высоко поднимается температура тела, при этом поражается система дыхания, возникают проблемы с желудком, кишечником, почками, нервные расстройства и может влиять и на другие системные органы.

Особенности энтеровирусной инфекции

К энтеровирусам относится до 100 разных заболеваний, которые устойчивы при разных физических и химических условиях, они не боятся мороза, дезинфицирующих средств – лизола, спирта, эфира. В фекалии живут до полугода. Погибают только в том случаи, если на них воздействуют ультрафиолетовые лучи, не переносят высоких температур, выше, чем 50 градусов, также избавиться от них можно после обработки хлора, формальдегида.

Энтеровирус может существовать долгое время в окружающей среде – воде, продуктах питания, почве, также большое количество накапливается в человеческом организме, там они постепенно могут размножаться. Чаще всего человек заражается от вирусоносителя, особенно опасен вирус впервые дни.

Передаются энтеровирусы взрослым контактным, бытовым, фекальным, оральным путем, через грязные руки, предметы обихода, если человек не соблюдает личную гигиену. Воздушно-капельным путем в том случаи, если энтеровирус поселяется в дыхательном пути или носу, когда человек чихает и кашляет, он заражает остальных.

Часто вирус может передаваться через воду, когда человек поливает овощи, фрукты, с помощью сточных вод, а они заражены. Можно подхватить этот вирус при купании в разных водоемах. Беременные женщины передают инфекцию своему будущему малышу.

Пик энтеровирусов лето и осень, человек, если раз переболевает им, у него вырабатывается иммунитет к ним.

Симптомы энтеровирусной инфекции у взрослых

Все заболевания, вызваны этим вирусом разделяют на две группы:

Тяжелая форма – гепатит, менингит, паралич, миокардит, хроническое инфицирование ВИЧ, перикардит.
Легкая форма – лихорадочное состояние, конъюнктивит, фарингит, гастроэнтерит, увеит.

Энтеровирус формы D68 отличается своеобразным кашлем, он является сильным и перерастает в обструкцию бронхов и легких.

Общими симптомами для энтеровируса являются такие:

Повышение температуры тела.
Интоксикация организма.
Сыпь.
Проблемы с кишечником.

Если человек здоров, имеет крепкий иммунитет, энтеровирус не приводит к серьезным патологиям, может не сопровождаться разными симптомами.

Опасен он для новорожденного и людей с иммунным дефицитом – больных ВИЧ, гепатитом С, туберкулезом, раковыми заболеваниями.

Формы энтеровирусов у взрослых

Катаральная проявляется как ОРВИ, при этом возникает ринит, сухой кашель, заложенный нос, немного краснеет горло, могут возникать проблемы с пищеварительной системой. Инфекция продолжается 7 дней, не осложняется.
Ангина герпетического характера, можно заметить на небе, язычке покраснение в виде папул, затем они могут образовывать эрозии, спустя 5 дней пропадают, повышается выделение слюны, увеличиваются лимфатические узлы в области шеи. Человеку больно глотать.
Вирус в гастроэнтерической форме, при ней поражается желудочно-кишечный тракт, беспокоит сильная рвота, тошнота, боли в области живота, он может сильно вздуваться, повышается метеоризм. Человек страдает от интоксикации – температура до 38, 5 градусов, сильная слабость и потеря аппетита.
Серозный менингит это одна из опасных форм энтеровируса – чувствительность к звукам, свету, перевозбуждение, апатия, судорожное состояние, повышается температура до 40 градусов, при этом не наблюдаются брюшные рефлексы, потеря или расстройство сознания.
Миалгия характеризуется сильными болями спереди живота, при этом болит спина, конечности, грудная клетка. Боль имеет приступообразный характер, может длиться до 20 минут. Часто заболевание повторяется.
Лихорадка длится до трех дней, повышенная температура длится до трех дней, другая симптоматика практически не возникает, человек быстро восстанавливается.
Бостонская лихорадка отличается от предыдущей появлением сыпи в разных местах. Проходят они, спустя два дня, при этом могут наблюдаться симптомы ангины, менингита.
Конъюнктивит, заболевание остро начинается, человек боится света, появляется в глазах сильная резь, повышается выделение слез. Окулист может заметить кровоизлияние, также отекают веки, выделения являются гнойными и обильными. Может поражаться один или сразу несколько глаз.

Диагностика энтеровирусной инфекции у взрослых

Чаще всего врач может диагностировать заболевание на основе выраженной симптоматики таких форм, как менингит, герпетическая ангина, паралича.
Определяется с помощью:

Серологического способа, проверяется наличие вируса в крови.
Вирусологический способ, для этого вирус выявляют в крови, в области носоглотки, фекалии, клетках.
Иммуногистохимический способ вирус выявляют в крови.
С помощью молекулярно-биологического способа можно четко определить фрагменты РНВ энтеровируса.
Общий анализ крови при энтеровирусе показывает повышения лейкоцитов, СОЭ.

У некоторых взрослых тяжело диагностировать данное заболевание, потому что оно протекает без симптомов.

Лечение энтеровирусной инфекции у взрослых

Очень важно при всех видах заболеваниях, облегчить симптоматику и вовремя избавится от вируса. Специального одного метода лечения не существует, методы лечения подбираются в зависимости от тяжести протекания заболевания, насколько тяжелый воспалительный процесс. При лечении используют интерферон, обезболивающие препараты, медикаментозные средства для снижения температуры тела, антигистамины, а спазмолитические лекарства. Если присоединяется бак бактериальная инфекция необходимо принимать антибиотики.

Таким образом, лечение энтеровирусов у взрослых будет зависеть от формы заболевания.

Энтеровирусная инфекция — Управление здравоохранения Тамбовской области

Энтеровирусная инфекция – это группа острых инфекционных болезней, вызываемых кишечными вирусами (энтеровирусами), характеризующихся лихорадкой и многообразием клинических симптомов, обусловленных поражением различных систем и органов.

Обычно энтеровирусные инфекции регистрируются с весны до осени. Пик заболеваемости приходится на август-сентябрь. География энтеровирусных инфекций чрезвычайно широка и охватывает все страны мира.

Одной из основных особенностей этих инфекций является здоровое вирусоносительство, постоянно обусловливающее возникновение единичных и массовых заболеваний. Установлено, что продолжительность пребывания энтеровирусов в кишечнике не превышает 5 месяцев.

Этиология. Энтеровирусы представляют группу мелких вирусов. Энтеровирусы довольно быстро погибают при температурах свыше 50^оС. При температуре 37^оС вирус может сохранять жизнеспособность в течение 50-65 дней. В замороженном состоянии активность энтеровирусов сохраняется в течение многих лет, при хранении в обычном холодильнике (+4^о — +6^оС) – в течение нескольких недель, при комнатной температуре – на протяжении нескольких дней. Они выдерживают многократное замораживание и оттаивание без потери активности. Энтеровирусы длительно сохраняются в воде (в водопроводной воде выживают 18 дней, в речной – 33 дня, в очищенных сточных водах – 65 дней, в осадке сточных вод – 160 дней). Энтеровирусы быстро разрушаются под воздействием ультрафиолетового облучения, при высушивании, кипячении. Быстро инактивирует вирусы раствор йода. Энтеровирусы устойчивы к кислой среде.

Резервуаром и источником инфекции является больной человек или инфицированный бессимптомный носитель вируса. Вирусоносительство у здоровых лиц составляет от 17 до 46%.

Наиболее интенсивное выделение возбудителя происходит в первые дни болезни. Доказана высокая способность энтеровирусов передаваться от больных людей здоровым. Вирус обнаруживают в крови, моче, носоглотке и фекалиях за 1-2 дня до появления клинических симптомов. Выделяется с отделяемым полости рта и носа в первые 3-4 дня (не более 7 дней). Вирус выделяется с фекалиями в течение 3-4 недель (не более 5 недель), у иммунодефицитных лиц может выделяться в течение нескольких лет.

Заражение здоровых людей происходит двумя путями. Первый – воздушно-капельный: при дыхании больного человека вирус попадает в воздух, которым дышит здоровый человек. Второй, более частый, а в летнее время основной, – фекально-оральный: от больного человека с фекальными массами вирус попадает в воду, в почву, а оттуда на все, что растет. В организм здорового человека вирус попадает с сырой водой или зараженными продуктами. Дети заражаются при употреблении в пищу немытых фруктов, овощей и ягод, а также через грязные руки или при купании, наглотавшись зараженной воды в водоемах, чаще со стоячей водой. Попадая в организм, вирус сначала задерживается в лимфоидных образованиях верхних дыхательных путей или желудочно-кишечном тракте. Затем кровью разносится по всему организму. Органами-мишенями являются нервная система, мышцы, слизистая рта и глотки, реже – печень, поджелудочная железа, кишечник, половые железы.

Заболеваемость имеет выраженную весенне-осеннюю сезонность. Первичное инфицирование имеет место, преимущественно, в детском возрасте. Заболеваемость детей выше, чем у взрослого населения. В общем количестве больных удельный вес детей составляет обычно 80-90%, достигая 50% у детей младшего возраста.

Для энтеровирусной инфекции характерно замедленное обратное развитие вируса в организме с длительным сохранением в кишечнике, мышцах, паренхиматозных органах, коже, центральной нервной системе, что обусловливает хроническое течение некоторых форм. В возникновении хронических форм большое значение имеет развитие аутоиммунного процесса.

После перенесенной энтеровирусной инфекции развивается стойкий иммунитет, но только на тот вирус, который вызвал именно это заболевание. А вирусов, напомним, более 70 подвидов. То есть ребенок может много раз болеть энтеровирусной инфекцией. А взрослый, купаясь в том же водоеме, может и не заболеть, так как он уже имеет иммунитет к данному вирусу. Поэтому так важна для детей профилактика этой инфекции.

Клинические проявления. Около 85% случаев энтеровирусных инфекций протекает бессимптомно. Около 12-14% случаев диагностируются как лёгкие лихорадочные заболевания и около 1-3% — имеют тяжелое течение, особенно у детей раннего возраста и лиц с нарушениями иммунной системы. Выраженное многообразие клинических проявлений и отсутствие основных симптомов, однозначно указывающих на данное заболевание, значительно осложняет клиническую диагностику энтеровирусной инфекции. Поскольку энтеровирусов более 70 подвидов, и каждый из вирусов поражает свои излюбленные ткани и органы, то проявления энтеровирусной инфекции носят разнообразный характер. Но есть и общие признаки, характерные для всей группы инфекций. Чаще всего – это высокая температура до 39 градусов, появление болей в горле и гиперемия (покраснение) слизистой глотки; признаки воспаления склеры и слизистой глаза. Что касается температуры, то бывают легкие случаи инфекции, когда температура субфебрильная (37,2 – 37,4), но это скорее исключение из правила. Остальные общие признаки всегда имеются, но выраженность их разная при разных формах инфекции. Самой распространенной формой является серозный менингит – воспаление мозговых оболочек. Заболевание начинается внезапно – резко повышается температура тела. На фоне высокой температуры развивается сильная головная боль, сопровождающаяся тошнотой и рвотой, не связанной с приемом пищи. Головная боль держится несколько часов или дней, не прекращается даже после приема болеутоляющих средств. К другим наиболее распространенным формам энтеровирусной инфекции относятся:

Миалгии – на фоне высокой температуры развиваются сильные мышечные боли. Обычно боли начинаются с мышц конечностей, в дальнейшем переходят на мышцы туловища, усиливаются при дыхании и движении. Боли имеют приступообразный характер. Продолжительность болевого приступа не более 3-5 минут, в межприступный период больной чувствует себя удовлетворительно;

Экзантема – появление специфической сыпи на коже, обычно появляется со снижением температуры, пятнистая или пятнисто-папулезная, элементы сыпи розовые, держатся в течение нескольких часов или суток, везикулезные высыпания появляются не только на слизистой оболочке полости рта, но и на кистях и стопах;

Герпангина — вирусное воспаление слизистой глотки, проявляющееся болями в горле. При осмотре горла видна яркая гиперемия (покраснение) всей слизистой рта и горла, на которой видны высыпания на небных дужках, везикулы с серозным содержимым. Везикулы быстро лопаются, и на их месте образуются маленькие ранки. Отличие герпангины от обычной ангины – воспаление протекает без гноя;

Нарушение стула. У самых маленьких ребятишек энтеровирусы могут вызвать диарею – жидкий стул, 3-5 раз в сутки, с примесью слизи. Как правило, сильного и очень частого поноса не бывает. У детей старшего возраста при энтеровирусной инфекции бывают, наоборот, запоры;

Геморрагический конъюнктивит. Воспаление слизистой глаз. В той или иной степени глаза обычно поражены при любой форме энтеровирусной инфекции. Иногда бывает тяжелое поражение только глаз. В этих случаях воспаление слизистых сопровождается кровоизлияниями в склеры глаз, которые становятся очень красными;

Энтеровирусная лихорадка – частая форма инфекции, характеризуется повышением температуры тела, слабо выраженными катаральными явлениями, может быть небольшое увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки.

Остальные органы-мишени поражаются энтеровирусом значительно реже. Очень часто наблюдается сочетание нескольких вариантов инфекции вместе, например, герпангина и менингит, или миалгия и сыпь на коже.

Заболевания новорожденных детей и детей младшего возраста.

Новорожденные и дети младшего возраста представляют группу особого риска. У большинства из них энтеровирусная инфекция протекает бессимптомно. В некоторых случаях болезнь проявляется как относительно доброкачественная лихорадка, иногда с сыпью. Очень серьезным, часто с летальным исходом, является сепсис-подобное заболевание, вызываемое энтеровирусами.

Поражения плода, выкидыши и мёртворождения обычно редки, им предшествует заболевание матери. Заражение новорожденных может происходить проникновением вируса через плаценту, а также во время родов содержащими вирус материнскими кровью, калом, вагинальными выделениями.

Лечение. В настоящее время специфических методов лечения энтеровирусной инфекции не существует. Проводится патогенетическая и симптоматическая терапия. Антибиотики назначают в случае присоединения вторичной инфекции.

Прогноз. В большинстве случаев благоприятный.

Выздаравливающие при энтеровирусной инфекции с поражением нервной системы, сердца, легких, печени, почек, поджелудочной железы, глаз подлежат диспансерному наблюдению у соответствующих специалистов, которые определяют программу реабилитации и срок диспансерного наблюдения. Снятие с диспансерного учета после стойкого исчезновения остаточных явлений.

Чтобы не заболеть, надо строго соблюдать меры личной гигиены:

— не купаться, где просто запрещено купаться, в диких водоемах, со стоячей водой,

— не пить сырую воду и не мыть ею посуду;

— мыть овощи, фрукты и ягоды кипяченой водой;

— приучить ребенка с раннего возраста как можно чаще мыть руки и следить за этим.

Профилактика энтеровирусной инфекции направлена на санитарное благоустройство источников пресной воды, соблюдение правил личной гигиены, обеззараживание нечистот, обеспечение населения свежими, качественными продуктами питания и чистой питьевой водой.

Памятка для населения по профилактике энтеровирусных инфекций

Среда, 22 Мая 2019

Энтеровирусные инфекции (ЭВИ) — группа острых заболеваний, вызываемых энтеровирусами, характеризующихся многообразием клинических проявлений от легких лихорадочных состояний до тяжелых менингитов. Энтеровирусы устойчивы во внешней среде и длительное время могут сохраняться в сточных водах, плавательных бассейнах, открытых водоемах, предметах обихода, продуктах питания (молоко, фрукты, овощи). Вирус быстро погибает при прогревании, кипячении. ЭВИ характеризуются быстрым распространением заболевания.

Сезонность – летне-осенняя, чаще май-август.

Возможные пути передачи инфекции: воздушно-капельный, контактно-бытовой, пищевой и водный. Серозный вирусный менингит является наиболее типичной и тяжелой формой энтеровирусной инфекции.

Источником инфекции являются больные и вирусоносители, в том числе больные бессимптомной формой.

Заболевание начинается остро, с подъема температуры тела до 39-40 градусов. Появляется сильная головная боль, головокружение, рвота, иногда боли в животе, спине, судорожный синдром, нередко выраженные катаральные проявления со стороны ротоглотки, верхних дыхательных путей. При появлении аналогичных жалоб необходимо срочно изолировать больного, т.к. он является источником заражения, для окружающих, и обратиться к врачу.

Учитывая возможные пути передачи, меры личной профилактики должны заключаться в соблюдении правил личной гигиены, соблюдении питьевого режима (кипяченая вода, бутилированная вода), тщательной обработки употребляемых фруктов, овощей и последующим ополаскиванием кипятком. Следует избегать посещения массовых мероприятий, мест с большим количеством людей (общественный транспорт, кинотеатры и т.д.). Рекомендуется влажная уборка жилых помещений не реже 2 раз в день, проветривание помещений.

Ни в коем случае не допускать посещения ребенком организованного детского коллектива (школа, детские дошкольные учреждения) с любыми проявлениями заболевания. При первых признаках заболевания необходимо немедленно обращаться за медицинской помощью, не заниматься самолечением!

Энтеровирусный менингит

Энтеровирусный менингит – вирусное инфекционное заболевание, характеризующееся лихорадкой, сильными головными болями, рвотой.

Инкубационный период при энтеровирусных серозных менингитах составляет в среднем около 1 недели. Чаще болеют городские жители, преимущественно дети до 7 лет, посещающие детские дошкольные учреждения. Менингеальный синдром протекает обычно доброкачественно, с улучшением в течение нескольких дней. Смертельные исходы редки.

Серозный менингит сопровождается лихорадкой, головными болями, фотофобией и менингеальными симптомами. Клиническая картина энтеровирусного менингита в значительной степени зависит от возраста пациентов. Новорожденные дети и дети раннего возраста (до 2 — 3 месяцев) входят в особую группу риска. Энтеровирусное поражение ЦНС в указанном возрасте обычно является частью тяжелого системного заболевания. При этом серозный менингит и/или менингоэнцефалит может быть диагностирован у 27 — 62% детей с энтеровирусной инфекцией. В случае прогрессирующего развития системных проявлений инфекции, таких как некроз печени, миокардит, некротизирующий энтероколит, внутрисосудистая коагуляция, заболевание напоминает бактериальный сепсис. Наблюдаемый у части детей летальный исход связан при этом не с поражением ЦНС, а является результатом острой печеночной недостаточности (вирусы ЕСНО) или миокардита (вирусы Коксаки). У детей более старшего возраста и у взрослых лиц заболевание энтеровирусным менингитом начинается остро, с внезапного повышения температуры до 38 – 40^оC. Вслед за этим наблюдается развитие ригидности затылочных мышц, головные боли, светобоязнь. У части пациентов отмечены рвота, потеря аппетита, диарея, сыпь, фарингит, миалгии. Болезнь длится обычно менее одной недели. Многие пациенты чувствуют себя значительно лучше вскоре после люмбальной пункции. Неврологические симптомы, связанные с воспалением менингеальных оболочек у детей раннего возраста, включают ригидность затылочных мышц и выбухание родничка. Симптомы могут носить стертый характер. Развитию серозного менингита часто сопутствуют такие признаки болезни, как повышение температуры, беспокойство, плохой сон, высыпания на кожных покровах, ринит, диарея. В случае легкого течения энтеровирусной инфекции менингеальный синдром у детей протекает доброкачественно и, как правило, быстро, в течение 7 — 10 дней, заканчивается полным выздоровлением без остаточных явлений. Благотворное воздействие на течение серозного менингита оказывает спинальная пункция, ведущая к снижению внутримозгового давления и способствующая быстрому улучшению состояния ребенка.

Прогноз у детей и взрослых, перенесших энтеровирусный менингит, как правило, благоприятный. Есть, однако, указания, что отдельные дети, переболевшие энтеровирусным менингитом, страдают нарушениями речи и имеют трудности в школьном обучении. У взрослых лиц в течение нескольких недель после перенесенной инфекции могут сохраняться головные боли.

Энтеровирусные менингиты могут быть вызваны вирусами Коксаки А и Коксаки В, ECHO, энтеровирусами 68 и 71 серотипов, содержат РНК. Возможны эпидемические вспышки серозных менингитов с высокой контагиозностью. Преимущественно заболевают дети в возрасте 5-9 лет. Заболеваемость значительно повышается весной и летом.

Энтеровирусная инфекция у детей. Симптомы и лечение

Энтеровирусные инфекции – это группа заболеваний, в основе причин которых лежит несколько разновидностей вирусов. Вызывают заболевание вирусы Коксаки, полиовирусы и ЕСНО (экхо). Эти вирусы имеют в своем строении капсулу и ядро, содержащее РНК. Строение капсулы может очень сильно отличаться, поэтому выделяют так называемые серотипы (разновидности). У полиовирусов выделяют 3 серологических типа. Вирусы группы Коксаки делятся на Коксаки А и Коксаки В. У вирусов Коксаки А выделяют 24 серологических разновидности, у Коксаки В – 6. У вирусов ЕСНО выделяют 34 серологических типа. После перенесенной энтеровирусной инфекции образуется стойкий пожизненный иммунитет, однако, он сероспицефичен. Это значит, что иммунитет образуется только к тому серологическому типу вируса, которым переболел ребенок и не защищает его от других разновидностей этих вирусов. Поэтому энтеровирусной инфекцией ребенок может болеть несколько раз за свою жизнь. Так же эта особенность не позволяет разработать вакцину, чтобы защитить наших детей от данного заболевания. Заболевание имеет сезонность: вспышки заболевания чаще всего наблюдаются в летне-осенний период.

Причины заражения энтеровирусной инфекцией

Попав в окружающую среду, вирусы могут сохраняться довольно долго, так как хорошо переносят неблагоприятное воздействие. Хорошо сохраняются вирусы в воде и почве, при замораживании могут выживать на протяжении нескольких лет, устойчивы к действию дезинфицирующих средств (при воздействии растворов высокой концентрации фенола, хлора, формалина вирусы начинают погибать только через три часа), однако восприимчивы к действию высоких температур (при нагревании до 45º С погибают через 45-60 секунд). Вирусы хорошо переносят перепады рН среды и отлично себя чувствуют в среде с рН от 2,3 до 9,4, поэтому кислая среда желудка не оказывает на них никакого воздействия и кислота не выполняет своей защитной функции.

Как передается энтеровирусная инфекция

Симптомы энтеровирусной инфекции

Заболевание начинается остро — с повышения температуры тела до 38-39º С. Температура чаще всего держится 3-5 дней, после чего снижается до нормальных цифр. Очень часто температура имеет волнообразное течение: 2-3 дня держится температура, после чего снижается и 2-3 дня находится на нормальных цифрах, затем снова поднимается на 1-2 дня и вновь нормализуется уже окончательно. При повышении температуры ребенок ощущает слабость, сонливость, может наблюдаться головная боль, тошнота, рвота. При снижении температуры тела все эти симптомы проходят, однако при повторном повышении могут вернуться. Также увеличиваются шейные и подчелюстные лимфоузлы, так как в них происходит размножение вирусов. В зависимости от того, какие органы больше всего поражаются, выделяют несколько форм энтеровирусной инфекции. Энтеровирусы могут поражать: центральную и периферическую нервные системы, слизистую ротоглотки, слизистую глаз, кожу, мышцы, сердце, слизистую кишечника, печень, у мальчиков возможно поражение яичек.

При поражении слизистой ротоглотки происходит развитие энтеровирусной ангины. Она проявляется повышением температуры тела, общей интоксикацией (слабость, головная боль, сонливость) и наличие везикулярной сыпи в виде пузырьков, заполненных жидкостью, на слизистой ротоглотки и миндалинах. Пузырьки эти лопаются, и на их месте образуются язвочки, заполненные белым налетом. После выздоровления на месте язвочек не остается никаких следов.

При поражении глаз развивается конъюнктивит. Он может быть одно- и двусторонним. Проявляется в виде светобоязни, слезотечения, покраснения и припухлости глаз. Возможно наличие кровоизлияний в конъюнктиву глаза.

При поражении мышц развивается миозит – боли в мышцах. Боли появляются на фоне повышения температуры. Болезненность наблюдается в грудной клетке, руках и ногах. Появление болей в мышцах, как и температуры, может носить волнообразный характер. При снижении температуры тела боли уменьшаются или исчезают совсем.

При поражении слизистой кишечника наблюдается наличие жидкого стула. Стул обычной окраски (желтый или коричневый), жидкий, без патологических (слизь, кровь) примесей. Появление жидкого стула может быть как на фоне повышение температуры, так, и изолировано (без повышения температуры тела).

Энтеровирусные инфекции могут поражать различные участки сердца. Так при поражении мышечного слоя развивается миокардит, при поражении внутреннего слоя с захватом клапанов сердца, развивается эндокардит, при поражении внешней оболочки сердца – перикардит. У ребенка может наблюдаться: повышенная утомляемость, слабость, учащенное сердцебиение, падение артериального давления, нарушения ритма (блокады, экстрасистолы), боли за грудиной.

При поражении нервной системы могут развиваться энцефалиты, менингиты. У ребенка наблюдается: сильная головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры тела, судороги, парезы и параличи, потеря сознания.

При поражении печени развивается острый гепатит. Он характеризуется увеличением печени, чувством тяжести в правом подреберье, болью в этом месте. Возможно появление тошноты, изжоги, слабости, повышения температуры тела.

При поражении кожи возможно появление экзантемы – гиперемия (красное окрашивание) кожи, чаще всего на верхней половине туловища (голова, грудь, руки), не приподнимается над уровнем кожи, появляется одномоментно.

Также наблюдается энтеровирусная инфекция с кожным проявлением в виде везикулярной сыпи на ладонях и стопах. Пузырьки через 5-6 дней сдуваются, не вскрываясь, и на их месте образовывается участок пигментации (коричневая точка), которая исчезает через 4-5 дней.

У мальчиков возможно наличие воспаления в яичках с развитием орхита. Чаще всего такое состояние развивается через 2-3 недели после начала заболевания с другими проявлениями (ангина, жидкий стул и другие). Заболевание довольно быстро проходит и не несет никаких последствий, однако, в редких случаях возможно развитие в половозрелом возрасте аспермии (отсутствие спермы).

Также существуют врожденные формы энтеровирусной инфекции, когда вирусы попадают в организм ребенка через плаценту от матери. Обычно такое состояние имеет доброкачественное течение и излечивается самостоятельно, однако в некоторых случаях энтеровирусная инфекция может вызвать прерывание беременности (выкидыш) и развитие у ребенка синдрома внезапной смерти (смерть ребенка наступает на фоне полного здоровья).

Очень редко возможно поражение почек, поджелудочной железы, легких. Поражение различных органов и систем может наблюдаться как изолированное, так и сочетанное.

Диагностика энтеровирусной инфекции

Диагноз энтеровирусной инфекции подтверждается только лабораторно – обнаружение энтеровирусов или их рибонуклеиновой кислоты (РНК) в стерильных типах клинического материала, а также выявление энтеровирусов или их РНК в двух пробах нестерильных клинических материалов разных типов.

Лечение энтеровирусной инфекции

Специфического лечения энтеровирусной инфекции не существует. Лечение проводят в домашних условиях, госпитализация показана при наличии поражения нервной системы, сердца, высокой температуры, которая долго не поддается снижению при использовании жаропонижающих средств. Ребенку показан постельный режим на весь период повышения температуры тела. Питание должно быть легким, богатым белками. Необходимо достаточное количество жидкости: кипяченая вода, минеральная вода без газов, компоты, соки, морсы.

Лечение проводят симптоматически в зависимости от проявлений инфекции – ангина, конъюнктивит, миозит, жидкий стул, поражения сердца, энцефалиты, менингиты, гепатит, экзантема, орхит. В некоторых случаях (ангина, понос, конъюнктивит и др.) проводят профилактику бактериальных осложнений.

Дети изолируются из организованного коллектива на весь период заболевания. В детском коллективе могут находиться после исчезновения всех симптомов заболевания.

Профилактика энтеровирусной инфекции

Для профилактики необходимо соблюдение правил личной гигиены: мыть руки после посещения туалета, прогулки на улице, пить только кипяченую воду или воду из заводской бутылки, недопустимо использование для питья ребенка воды из открытого источника (река, озеро).

Специфической вакцины против энтеровирусной инфекции не существует, так как в окружающей среде присутствует большое количество серотипов этих вирусов. Однако в Европе часто используют вакцины, содержащие наиболее часто встречающиеся энтеровирусные инфекции (Коксаки А-9, В-1, ЕСНО -6). Использование таких вакцин снижает риск заболеваемости у детей энтеровирусными инфекциями.

Начинается сезон энтеровирусных инфекций, будьте внимательнее к своему здоровью и соблюдайте все рекомендованные правила профилактики энтеровирусных инфекций.

Памятка — Что такое энтеровирусная инфекция?

Энтеровирусная инфекция — инфекционное заболевание, вызываемое определенным видом вируса. Энтеровирус входит в группу кишечных вирусов.
Имеет много разновидностей (серотипов). Они способны поражать многие ткани и органы человека (центральная нервная система, сердце, легкие, печень, почки и др.) и это определяет значительное клиническое многообразие вызываемых ими заболеваний.

Заболевание носит сезонный характер, вспышки возникают в весенне-летний и летне-осенний периоды. Заражение происходит через воду, продукты питания, а также испражнения больного, через мельчайшие капельки слюны и мокроты при кашле и чихании. Очень часто заражение происходит при купании в открытых водоемах.

Энтеровирусы устойчивы во внешней среде: хорошо переносят низкие температуры (в условиях холодильника они сохраняются в течение нескольких недель), в водопроводной воде выживают до 18 дней, в речной воде — около месяца, в очищенных сточных водах — до двух месяцев, на предметах обихода, продуктах питания (молоко, фрукты, овощи). Вирус быстро погибает при прогревании, кипячении, при воздействии хлорсодержащих препаратов, ультрафиолетового облучения.
Как проявляется инфекция?
Вирус поражает все органы и ткани, но в основном поражается нервная ткань, сердце, печень, поджелудочная железа, мышечная ткань, глаза. Заражаться может каждый, но чаще болеют дети.

Заболевание начинается с повышения температуры до 38-40? С, слабости, головной боли, тошноты, рвоты, светобоязни. Эти симптомы могут сопровождаться болями в области сердца, живота, мышцах, боли в горле, герпетическими высыпаниями на дужках и миндалинах. В некоторых случаях наблюдаются катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей, насморк, кашель. На 1-2 день болезни появляется сыпь, преимущественно на руках, ногах, вокруг и в полости рта, которые держатся в течение 24-48 часов (иногда до 8 дней) и затем бесследно исчезают.

      Иногда могут развиться острые вялые параличи конечностей, судороги, дрожание конечностей, косоглазие, нарушение глотания, речи и др.
      Что делать, если ты заболел?
      В случае появления этих жалоб необходимо немедленно обратиться к врачу, не ждать, надеясь, что все пройдет, не пытаться самостоятельно лечиться. Необходимо срочно поместить больного в стационар, т.к. он может быть источником заражения людей, проживающих рядом.
      Как себя защитить?
      Меры неспецифической профилактики энтеровирусной инфекции такие же, как при любой острой кишечной инфекции — необходимо соблюдать следующие правила:

· для питья использовать только кипяченую или бутилированную воду;
· мыть руки с мылом перед каждым приемом пищи и после каждого посещения туалета, строго соблюдать правила личной и общественной гигиены;
· перед употреблением фруктов, овощей, их необходимо тщательно мыть с применением щетки и последующим ополаскиванием кипятком;

· купаться только в официально разрешенных местах, при купании стараться не заглатывать воду;
· не приобретать продукты у частных лиц, в неустановленных для торговли местах. соблюдать правила личной гигиены.

При контакте с больным энтеровирусной инфекцией необходимо наблюдать за состоянием своего здоровья и при появлении каких-либо жалоб немедленно обратиться к врачу!
Помните, что заболевание легче предупредить, соблюдая элементарные меры профилактики, чем лечить.

Материал ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Ростовской области»

Энтеровирусная инфекция. Профилактика | Министерство здравоохранения Хабаровского края

В летне-осенний период обычно регистрируется подъем заболеваемости энтеровирусными инфекциями. Однако их повсеместное распространение, аналогичная ежегодная ситуация не позволяют в настоящий момент говорить об эпидемии.

Энтеровирусная инфекция встречается во всех возрастных группах, но чаще болеют дети раннего возраста. Заболеваемость значительно снижается после первого десятилетия жизни.

Летальный исход вследствие инфекции является редкостью (конкретных описаний случаев смерти от данной инфекции не обнаружено). У новорожденных и иммунокомпрометированных лиц имеется наибольший риск развития осложнений, вторичных по отношению ко всем энтеровирусным инфекциям.

Основные механизмы передачи энтеровирусов — фекально-оральный (посредством загрязненных рук и предметов) и воздушно-капельный. Возможно заражение водным и пищевым путем, а также трансплацентарная передача инфекции.

Инкубационный период при энтеровирусной инфекции продолжается от 2 до 14 (в среднем 7) суток. После заражения вирусы обнаруживаются в верхних дыхательных путях до 3 недель, в желудочно-кишечном тракте — до 8 недель. На протяжении этого периода инфицированные могут выделять их в окружающую среду. Дети наиболее заразны в конце инкубационного периода и в начале заболевания.

Энтеровирусы распространены повсеместно. Риск заражения выше в любых местах отдыха или скученности людей, независимо от страны пребывания. В тропическом климате заболеваемость круглогодичная, в отличие от умеренного, где прослеживается сезонность заболеваемости энтеровирусными инфекциями — летом и осенью. Ежегодно в летне-осенний период регистрируется подъем заболеваемости энтеровирусными инфекциями. Так, например, по данным Центра по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), ежегодно в стране регистрируется около 10 млн случаев энтеровирусных инфекций.

Вирусы первоначально реплицируются в клетках верхних дыхательных путей и дистальном отделе тонкой кишки, в подслизистой и лимфатической ткани. Затем они с кровотоком (первичная виремия) распространяются по тканям и органам. Поражение органов-мишеней происходит после вторичной виремии.

Во время болезни образуются специфические Ig класса M, циркулирующие в кровотоке до 6 месяцев, и IgG, сохраняющиеся на всю жизнь. Типоспецифические нейтрализующие антитела обеспечивают пожизненный иммунитет только к соответствующему серотипу вируса. Специфические IgA, содержащиеся в грудном молоке, защищают от энтеровирусных инфекций детей, находящихся на естественном вскармливании.

Клинические проявления

Энтеровирусы вызывают заболевания с различной симптоматикой, однако наиболее частыми (более 90 % случаев) являются энтеровирусная лихорадка, вирусная пузырчатка полости рта и конечностей, герпангина.

Энтеровирусная лихорадка («летний грипп»)

Это самая частая клиническая форма энтеровирусной инфекции.

Энтеровирусная экзантема. Кожные проявления характеризуются болезненными везикулярными элементами на дорсальных поверхностях кистей и стоп, часто распространяются также на ладони и подошвы, иногда элементы появляются на ногах, ягодицах, предплечьях. В отличие от ветряной оспы, элементы редко зудят. Обычно лихорадка купируется в течение 1–3 суток, высыпания проходят в течение 7–10 суток.

Контагиозность крайне высокая, заболевают практически 100 % детей раннего возраста. Подавляющее большинство случаев синдрома рот–кисть–стопа протекает легко. Беспокойство могут вызвать болезненные афтозные элементы сыпи во рту, затрудняющие прием пищи и жидкости, что может привести к обезвоживанию. Тяжелое течение болезни — редкость, может быть связано с появлением многочисленных буллезных элементов, возможно отслоение ногтей.

Герпангина (NB! Не имеет отношения к вирусу герпеса!)

Заболевание характеризуется повышением температуры тела до фебрильных значений, болью в горле, за счет чего возникает дисфагия, и энантемой на слизистой оболочке полости рта. Высыпания локализуются на передних нёбных дужках, маленьком язычке, мягком нёбе и представлены папулезно-везикулярными элементами серовато-белого цвета с гиперемированными очертаниями. Вскрываются с образованием болезненных эрозий. Чаще высыпания купируются в течение 7–10 суток, но иногда могут сохраняться и несколько недель.

Острый геморрагический конъюнктивит

Заболевание начинается с острой боли в области глаза, снижения четкости зрения, появления отделяемого из глаз, может присутствовать светобоязнь. При осмотре обнаруживают выраженный отек конъюнктивы, субконъюнктивальные кровоизлияния. Из остальных симптомов могут наблюдаться лихорадка, головная боль. Болезнь спонтанно разрешается в течение 7 суток. Осложнения в виде кератита, двигательного паралича редки. Болезнь крайне заразна.

Эпидемическая миалгия (плевродиния, борнхольмская болезнь)

Начинается остро, с лихорадки до 39–40 °C, в первые часы болезни возникают приступы резких схваткообразных болей в верхней части живота (более характерно для детей), боли в груди (чаще у взрослых). Длительность приступа составляет 15–30 минут, больной принимает вынужденное положение, отмечается тахикардия. Эти боли симулируют плеврит, перитонит.

Менингит, энцефалит

Энтеровирусы вызывают большинство серозных менингитов у детей и молодых людей, этиологию которых удается установить. Менингит развивается остро, с такими симптомами, как фебрильная лихорадка, фотофобия, головная боль, рвота, тошнота. При осмотре: ригидность затылочных мышц, положительные симптомы Кернига, Брудзинского. Очаговая неврологическая симптоматика отсутствует. В некоторых случаях симптомы менингита появляются в поздние сроки болезни. В спинно-мозговой жидкости всегда обнаруживается лейкоцитоз: в начале болезни — нередко нейтрофильный, который в дальнейшем меняется на лимфоцитарный. Концентрация глюкозы находится в пределах нормы, белка — или в пределах нормы, или незначительно повышена. В большинстве случаев исход энтеровирусного менингита благоприятный, неврологических отклонений в дальнейшем нет.

Гораздо реже возникает энтеровирусный энцефалит. При этом у больных нарастает сонливость, появляются дезориентация, неврологический дефицит (например, моторный, сенсорный, речевой), иногда судороги. Прогноз в большинстве случаев также благоприятный.

Диагностика

В клинической практике дополнительных исследований для подтверждения энтеровирусной инфекции, как правило, не требуется. Диагноз основан на характерной клинической картине. Нерационально выделение вируса в мазках из зева, носоглотки и кала в связи с вероятностью вирусоносительства. Диагноз подтверждается при обнаружении вируса в крови, спинно-мозговой или плевральной жидкости, тканях. Используют метод полимеразной цепной реакции. Его чувствительность достигает 95 %, специфичность — до 100 %. Серологические методы в клинической практике не используют ввиду наличия множества серотипов с отсутствием общего антигена.

Дополнительные исследования необходимы при развитии осложнений. По показаниям выполняется люмбальная пункция с исследованием спинно-мозговой жидкости, компьютерная томография головного мозга для исключения кровоизлияний, электроэнцефалограмма (при менингите, энцефалите), ЭКГ, УЗИ сердца (при мио- и перикардите).

Лечение

В подавляющем большинстве случаев энтеровирусные инфекции переносятся легко и лечения не требуют. Специфической противовирусной терапии при данной инфекции не существует. Антибактериальные препараты не показаны (могут быть применены только при развитии бактериальных осложнений). Лечение симптоматическое.

Профилактика

Как и при других вирусных инфекциях, единственной мерой профилактики заболеваний, вызванных вирусами Коксаки, является предотвращение попадания их в организм через кожный покров и слизистые оболочки. Для этого необходимо применять несколько правил, полезных для предотвращения любых инфекций:

соблюдать общие правила личной гигиены: мытье рук с мылом перед едой, после гигиенических мероприятий, после возвращения с прогулки, из общественных мест;

употреблять только чистую питьевую воду;
тщательно мыть кипяченой водой фрукты, овощи, ягоды;
следить за свежестью употребляемых продуктов, сроками и условиями их хранения;
в период подъема заболеваемости избегать посещения мест массового скопления людей, контакта с заболевшими.

Главный внештатный специалист по инфекционным болезням у детей
министерства здравоохранения Хабаровского края,
заведующая кафедрой инфекционных болезней
КГБОУ ДПО ИПКСЗ, д.м.н. Татьяна Евгеньевна Макарова

Источник: КГБОУ ДПО ИПКСЗ

Вирус Коксаки: эпидемиология, клиника, профилактика

Энтеровирусные инфекции – большая группа острых вирусных заболеваний, вызываемых энтеровирусами группы Коксаки и ECHO, характеризующихся многообразием клинических проявлений от легких лихорадочных состояний до тяжелых менингитов.

Энтеровирусы распространены повсеместно, устойчивы во внешней среде и длительное время могут сохраняться в сточных водах, плавательных бассейнах, открытых водоемах, предметах обихода, продуктах питания (молоко, фрукты, овощи). Вирус быстро погибает при прогревании, кипячении.

Возможные пути передачи инфекции: фекально-оральный (пищевой и водный), воздушно-капельный, контактно-бытовой (грязные руки, игрушки). Энтеровирусные инфекции характеризуются быстрым распространением заболевания среди людей.

Источником инфекции являются больные люди, в том числе бессимптомной формой, и вирусоносители. Наиболее интенсивно вирусы выделяются от человека в первые дни болезни, однако возможно их выделение до нескольких месяцев.

Восприимчивость людей к вирусу высокая. Часто наблюдаются групповые заболевания, возможны семейные вспышки

Заболевание начинается остро, с подъема температуры тела до 39-40 градусов. Появляется сильная головная боль, головокружение, рвота, иногда боли в животе, спине, у детей возможен судорожный синдром, нередко выраженные катаральные проявления со стороны ротоглотки, верхних дыхательных путей, болезненные высыпания на коже. Серозный вирусный менингит является наиболее типичной и тяжелой формой энтеровирусной инфекции. При появлении перечисленных жалоб необходимо срочно изолировать больного, так как он является источником заражения для окружающих, и обратиться к врачу.

Несмотря на яркую клинику и выраженность проявлений течение энтеровирусной инфекции благоприятное, осложнения встречаются редко.

Меры личной профилактики должны заключаться в соблюдении правил личной гигиены, соблюдении питьевого режима (кипяченая вода, бутилированная вода), тщательной обработки употребляемых фруктов, овощей и последующим ополаскиванием кипятком. Рекомендуется влажная уборка жилых помещений не реже 2 раз в день, проветривание помещений.

Ни в коем случае не допускать посещения ребенком организованного детского коллектива с любыми проявлениями заболевания.

При первых признаках заболевания необходимо немедленно обращаться за медицинской помощью, не заниматься самолечением!

Мучительная игра входа, обнаружения и уклонения

Abstract

Энтеровирусы являются основным источником болезней человека, особенно у новорожденных и детей раннего возраста, где инфекции могут варьироваться от острого, самоограничивающегося лихорадочного заболевания до менингита, эндокардита и т. Д. гепатит и острый вялый миелит. Род энтеровирусов включает полиовирус, вирусы Коксаки, эховирусы, энтеровирус 71 и энтеровирус D68. Энтеровирусы в основном инфицируются фекально-оральным путем и поражают эпителий желудочно-кишечного тракта на ранних этапах своего жизненного цикла.Кроме того, возможно распространение через дыхательные пути, и некоторые энтеровирусы, такие как энтеровирус D68, преимущественно передаются этим путем. После интернализации энтеровирусы обнаруживаются внутриклеточными белками, которые распознают общие вирусные особенности и запускают передачу сигналов противовирусного врожденного иммунитета. Однако совместная эволюция энтеровирусов с людьми позволила им разработать стратегии уклонения от обнаружения или нарушения передачи сигналов. В этом обзоре мы обсудим, как энтеровирусы заражают желудочно-кишечный тракт, механизмы, с помощью которых клетки обнаруживают энтеровирусные инфекции, и стратегии, которые энтеровирусы используют, чтобы избежать этого обнаружения.

Ключевые слова: энтеровирусы , желудочно-кишечный тракт, рецепторы распознавания образов, интерферон

1. Введение

1.1. Энтеровирусы

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, энтеровирусы ежегодно вызывают не менее 10–15 миллионов симптоматических инфекций в США [1]. Эти вирусы принадлежат к семейству Picornaviridae и представляют собой небольшие вирусы без оболочки, имеющие одноцепочечный геном с положительной смысловой РНК.Род энтеровирусов включает полиовирус (PV), вирусы Коксаки, эховирусы, энтеровирус 71 (EV71), энтеровирус D68 (EV-D68) и риновирусы. Эти вирусы распространяются в основном фекально-оральным путем, но некоторые виды могут передаваться через респираторные выделения (например, EV-D68 и риновирус). Неполиомиелитные энтеровирусы обычно протекают бессимптомно или вызывают незначительные клинические симптомы, в том числе заболевания рук, ног и рта и респираторные заболевания. В некоторых случаях энтеровирусы могут вызывать серьезные осложнения, включая острый вялый миелит, миокардит и энцефалит, панкреатит, гепатит и даже смерть [2,3,4,5].

У детей и новорожденных могут развиться тяжелые симптомы и тяжелые клинические исходы энтеровирусных инфекций [6,7,8]. Фактически, энтеровирусы являются одними из основных вирусных патогенов, которые ежегодно вызывают вспышки в отделениях интенсивной терапии новорожденных (NICU) в Соединенных Штатах [9,10], а инфекции у младенцев и новорожденных связаны с высокой заболеваемостью и смертностью. Кроме того, энтеровирусные инфекции особенно поражают детей раннего возраста во время вспышек, как это видно на примере вспышки EV71 в Китае с 2008 по 2012 год.Эта вспышка стала причиной более 7 миллионов инфекций, большинство из которых были инфицированы детьми в возрасте до пяти лет [11]. В дополнение к вспышкам EV71, вспышки EV-D68 усиливаются во всем мире с вспышками в 2014, 2016 и 2018 годах [12]. Вспышки EV-D68 также обычно поражают новорожденных и детей и вызвали множество случаев острого вялого миелита (ОВМ) в США, в том числе 120 подтвержденных случаев в 34 штатах в 2014 г. [13,14]. Хотя эти тяжелые исходы являются предметом многих исследований, у большинства людей, инфицированных энтеровирусами, симптомы отсутствуют.В целом энтеровирусы представляют собой серьезную проблему для общественного здравоохранения, особенно в педиатрической популяции, из-за тяжелых осложнений инфекции у детей и новорожденных.

Иммунный ответ на энтеровирусы необходим для успешного избавления от хозяина. Достаточный иммунный ответ на устранение энтеровирусной инфекции включает активацию передачи сигналов врожденного иммунитета и сильный B-клеточный ответ. Антительный ответ может быть чрезвычайно важным для устранения энтеровирусной инфекции. Предыдущие исследования показали, что около 50% взрослых и детей старшего возраста имеют нейтрализующие антитела как минимум против двух неполиомиелитных энтеровирусов, а более 75% взрослых и детей имеют нейтрализующие антитела к серотипам PV [15,16].Нейтрализующие антитела к PV возникают из индуцированных вакцинацией долгоживущих В-клеток памяти и нейтрализующих антител, защищающих от инфекции [17,18]. Это говорит о том, что нейтрализующие антитела важны для защиты от повторного воздействия и могут объяснить, почему дети и новорожденные чаще всего страдают тяжелой инфекцией, поскольку у них, вероятно, отсутствуют эти антитела [15]. В соответствии с этим, люди с Х-связанной агаммаглобулинемией, у которых у пациента мало или совсем отсутствуют В-клетки, очень восприимчивы к энтеровирусной инфекции [19, 20].Кроме того, мыши с дефицитом В-клеток имеют высокие титры вируса Коксаки В (CVB) в тканях, страдают хронической инфекцией и неспособны избавиться от вируса [21]. Таким образом, согласованные действия врожденного и адаптивного иммунного ответа позволяют избавиться от энтеровирусов.

1.2. Желудочно-кишечный тракт

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) является ключевым защитным барьером против патогенных бактерий и вирусов. Желудочно-кишечный тракт разделен на несколько подразделов: двенадцатиперстная кишка, тощая кишка и подвздошная кишка, которые составляют тонкий кишечник, толстый кишечник и толстую кишку.Желудочно-кишечный тракт состоит из эпителиального слоя, который образует физический клеточный барьер, а также собственной пластинки, содержащей иммунные клетки [22]. Собственная пластинка необходима для вызова адаптивного иммунного ответа на патогены, нарушающие эпителий. Эта область содержит дендритные клетки и макрофаги, которые способны представлять вирусные антигены, а также многие другие иммунные клетки, которые важны для инициирования клеточного иммунного ответа (A). В дополнение к этим двум отделам, специализированные участки эпителия и собственной пластинки содержат пятна Пейера.Бляшки Пейера содержат организованные лимфоидные структуры, которые отбирают образцы в просвете кишечника, чтобы инициировать иммунные реакции слизистых оболочек. Формирование и роль пейеровских бляшек в иммунитете слизистых оболочек подробно рассмотрены в других работах [23,24,25].

Защитные силы желудочно-кишечного тракта. ( A ) Желудочно-кишечный тракт состоит из множества типов клеток, которые важны для иммунной активации и защиты поверхности барьера. Эпителий желудочно-кишечного тракта состоит из энтероцитов, бокаловидных клеток, клеток Панета, энтероэндокринных клеток, клеток пучка и стволовых клеток.Напротив, собственная пластинка состоит из иммунных клеток, таких как дендрические клетки, Т-клетки и макрофаги. ( B ) Поляризованные эпителиальные клетки кишечника имеют отдельные апикальные и базолатеральные домены. Апикальный домен содержит микроворсинки и тесно связан с актиновой цитоскелетной сетью.

Желудочно-кишечный тракт, как и многие барьерные поверхности, имеет важные защитные механизмы, предотвращающие вторжение микробов. Клетки, составляющие эпителий, поляризованы, что означает, что они имеют отличные апикальные и базолатеральные поверхности, которые содержат различные липидные и белковые компоненты.Апикальная поверхность энтероцитов, составляющих значительную часть эпителия, содержит микроворсинки, образующие плотную щеточную кайму. Эпителий желудочно-кишечного тракта образует физический барьер из-за соединительных комплексов, состоящих из плотных и слипшихся контактов, а также десмосом (B) [26]. Эти соединительные комплексы важны для ограничения свободного потока ионов и растворенных веществ [27]. Кроме того, дифференцированные энтероциты имеют плотную кортикальную актиновую сеть, которая имеет решающее значение для предотвращения доступа патогенов к субклеточному домену [28].Наконец, эпителий использует химическую защиту и секретирует интерфероны типа I и III (IFN), чтобы вызвать противовирусное состояние во время вирусных инфекций [29,30,31]. Согласованные действия эпителия и клеток, составляющих собственную пластинку, необходимы для защиты от кишечных патогенов.

Эпителий ЖКТ имеет структуры ворсинок и крипт, которые влияют на морфологию кишечника (A). Ворсинки выступают в просвет кишечника и в основном состоят из энтероцитов с другими типами клеток, разбросанными по ворсинкам.В основе крипт лежат стволовые клетки, ответственные за обновление всех типов клеток эпителия GI [32,33]. Стволовые клетки LGR5 + в основании крипты выстланы клетками Панета, которые имеют решающее значение для поддержания гомеостаза стволовых клеток (продукции фактора роста) и секреции антимикробных пептидов [34,35]. Другие типы клеток также имеют решающее значение для дифференцировки стволовых клеток, включая специфичные для крипт фибробласты [36]. Помимо стволовых клеток и клеток Панета, эпителий состоит как минимум из шести различных типов клеток, которые помогают выполнять основные функции барьера.Типы клеток можно разделить на две основные подгруппы: клетки абсорбтивного и секреторного клонов. Абсорбирующая линия состоит в основном из энтероцитов и микроскладчатых (М) клеток. М-клетки сгруппированы в абсорбирующие клоны из-за их роли в качестве проводников между содержимым просвета и иммунными клетками в собственной пластинке и пятнах Пейера [37]. Секреторная линия включает энтероэндокринные клетки, клетки Панета и бокаловидные клетки [38]. Как следует из названия, клетки секреторной линии секретируют в основном белки в просвет желудочно-кишечного тракта.Бокаловидные клетки продуцируют и секретируют слизь, которая покрывает эпителий и выполняет защитную функцию против патогенов [39]. С другой стороны, энтероэндокринные клетки вырабатывают гормоны, которые, как считается, подают сигналы стволовым клеткам. Каждый тип клеток отвечает за отдельные функции по поддержанию гомеостаза эпителия ЖКТ. Без каждого типа клеток это деликатное уравновешивание защиты от патогенов, поддержание правильного равновесия с микробиомом и всасывание питательных веществ было бы нарушено.

2. Энтеровирусные инфекции в желудочно-кишечном тракте

Энтеровирусы в основном передаются фекально-оральным путем и поражают эпителий желудочно-кишечного тракта. Энтеровирусы обычно попадают в организм при контакте с загрязненными поверхностями, пищей и / или водой. Считается, что эти вирусы не вызывают желудочно-кишечные заболевания, такие как сильная рвота или диарея, но могут возникнуть желудочно-кишечные осложнения [40]. Однако в большинстве случаев энтеровирусная инфекция протекает бессимптомно [41]. После заражения эпителия ЖКТ энтеровирусы могут распространяться во вторичные ткани-мишени и в некоторых случаях вызывать клинические заболевания.Энтеровирусы обладают специфическим вторичным тканевым тропизмом, который варьируется в зависимости от вида энтеровируса. Было показано, что EV71 распространяется на кожу и головной мозг, вызывая болезнь рук и ног и асептический менингит или острый вялый миелит, соответственно [42]. С другой стороны, вирус Коксаки B (CVB) может распространяться в сердце и поджелудочную железу, вызывая миокардит и панкреатит [5,43,44]. Кроме того, эховирусы поражают печень, а также головной мозг, вызывая острую печеночную недостаточность и асептический менингит [4,45].Несмотря на эти различия во вторичных тканях-мишенях, большинство энтеровирусов, за исключением риновирусов и EV-D68, реплицируются в эпителии GI. Энтеровирусы нацелены на эпителий для репликации и; следовательно, эта поверхность барьера является важным защитным механизмом для предотвращения распространения этих вирусов во вторичные ткани-мишени.

Энтеровирусы инициируют проникновение в клетку-хозяина, связываясь с рецепторами клеточной поверхности и подвергаясь рецепторно-опосредованному эндоцитозу. Рецепторы входа различаются между энтеровирусами и включают рецептор скавенджера B2 (SCARB2) и лиганд 1 гликопротеина P-селектина (PSGL-1) для EV71 [46,47,48], рецептор вируса Коксаки и аденовируса (CAR) для CVB [49,50, 51], рецептор полиовируса (PVR / CD155) для PV [52] и неонатальный рецептор Fc (FcRn) для эховирусов [53,54], среди прочих ().В некоторых случаях энтеровирусы связываются с дополнительными факторами прикрепления, наиболее распространенным из которых является фактор ускорения распада (DAF) / CD55 [55,56]. Несмотря на различия в клеточных рецепторах, энтеровирусы обычно имеют хорошо сохранившийся жизненный цикл (). В линиях кишечных эпителиальных клеток связывание CVB с DAF было предложено для облегчения индукции клеточной передачи сигналов от апикального домена, что, в свою очередь, облегчает доставку вирусных частиц к их первичным рецепторам [57]. Сходным образом связывание эховируса с DAF также было предложено для облегчения проникновения в линии эпителиальных клеток кишечника, хотя роль внутриклеточной передачи сигналов и первичного рецептора эховируса в этом процессе остается неясной [58].

Жизненный цикл энтеровируса. Энтеровирусы проникают в клетку посредством рецепторно-опосредованного эндоцитоза (1). После эндоцитоза в эндосоме происходит снятие оболочки с вириона, и РНК с положительной цепью вместе с ковалентно связанным белком VPg высвобождается в цитоплазму (2 и 3). Вирусная РНК транслируется рибосомами хозяина, образуя единый полипротеин, который каталитически расщепляется протеазами энтеровирусов 2A ^pro и 3C ^pro (4, 5 и 6). После производства и накопления неструктурных белков, включая вирусную полимеразу, вирусная РНК затем реплицируется с использованием кодируемой вирусом РНК-зависимой РНК-полимеразы для создания двухцепочечной РНК (8 и 9).Отрицательная смысловая РНК служит шаблоном для создания более положительной смысловой РНК. Эта вновь продуцируемая РНК может быть матрицей для получения более позитивных смысловых РНК или служить геномом для потомства вирусов (10). Белки капсида собираются, и вновь синтезированная вирусная РНК с положительной цепью упаковывается в вирион (11). Наконец, новые вирионы-потомки высвобождаются либо путем нелитического высвобождения, когда вирионы высвобождаются в везикулах (не показаны), либо высвобождаются, когда клетка подвергается лизису (литическому высвобождению) (12).

Таблица 1

Рецепторы энтеровирусов и факторы прикрепления.

Белок хозяина	EV Серотип	Роль	Ссылка
PVR (CD155)	PV	Связывание, вход, непокрытие	[52]
CAR	CVB1 , CVB2, CVB3, CVB4, CVB5 и CVB6	Связывание, ввод, снятие покрытия	[49,50,51]
DAF	CVA21, CVB1, CVB3 (некоторые изоляты), CVB5, E3, E6, E7, E11, E12, E13, E19, E19, E20, E21, E25, E29 и E30	Приставка	[55,56]
SCARB2	EV71, CVA7, CVA14 и CVA16	Привязка , вход, без покрытия	[46]
PSGL1	EV71, CVA2, CVA7, CVA10, CVA14 и CVA16	Приставка	[47,59]
KREMEN1	CVA10	Переплет, запись	[60]
Сиаловая кислота	EV 71	Приложение	[61]
ICAM5	EV-D68	Привязка, вход	[62]
Интегрин ⍺ ₂ β ₁ (VLA-2)	E1	Связывание, проникновение, снятие оболочки	[63]
FcRn	Эховирусы	Связывание, проникновение, снятие оболочки	[53,54]

После связывания и проникновения энтеровирусы подвергаются снятию оболочки, освободить вирусный геном.Удаление оболочки происходит либо после того, как вирус связывается с рецептором клетки, либо инициируется изменением pH в эндосоме. Этот процесс снятия покрытия позволяет геному РНК высвобождаться из защитного капсида в цитоплазму или эндосому. В нескольких исследованиях изучали скорость, с которой вирионы ЛВ освобождаются от оболочки в неполяризованных клетках, используя либо флуоресцентно меченные капсиды и вирусную РНК (вРНК), либо нейтральную включенную в красный цвет вРНК. Эти исследования показали, что вРНК высвобождается из капсида в течение 30 минут после входа [64,65].Однако др. Исследования с использованием поляризованных клеток гематоэнцефалического барьера с апикальными и базолатеральными доменами подтверждают, что непокрытие является более медленным процессом, который требует ремоделирования актинового цитоскелета [66]. Кроме того, скорость удаления оболочки может различаться между энтеровирусами в зависимости от требований факторов прикрепления, таких как DAF, или других клеточных белков, необходимых для проникновения [57].

Как только вирусная РНК попадает в цитоплазму, она транслируется рибосомами хозяина (). Исторически считалось, что вирусная РНК транслируется в единый полипротеин.Однако недавнее исследование обнаружило вторую открытую рамку считывания (ORF) в геномах некоторых энтеровирусов [67]. Это исследование обнаружило небольшую ORF, которая расположена на 5 ’конце нетранслируемой области и, как предполагается, играет важную роль в репликации в эпителиальных клетках кишечника [67]. Независимо от того, является ли это одним полипротеином или двумя белками, полученный продукт протеолитически расщепляется вирусными протеазами 2A и 3C. Полученные белки включают 10 белков, таких как белки капсида и другие белки репликации, включая РНК-зависимую РНК-полимеразу 3D (3D ^pol).3D ^pol инициирует синтез копии генома с отрицательной цепью, образуя промежуточную дцРНК, которая становится матрицей для создания новых геномов с положительной цепью. Репликация вирусной РНК происходит в органеллах репликации, которые происходят из мембран хозяина, которые индуцируются при вирусной инфекции [68]. Эти органеллы репликации могут защищать РНК и промежуточные продукты репликации от локализованных в цитозоле рецепторов распознавания паттернов врожденного иммунитета (PRR), которые важны для обнаружения чужеродной РНК [68].Вновь синтезированный геном с положительной цепью упаковывается в вирионы для высвобождения из клетки. Вирионы собираются в протомеры и пентамеры с использованием капсидных белков VP0, VP1 и VP3. После того, как РНК упакована в вирион, VP0 процессируется в VP2 и VP4, в результате чего образуются зрелые вирионы энтеровируса [41,69].

Классически считалось, что энтеровирусы покидают клетку посредством литической формы клеточной гибели, когда клетка подвергается лизису и высвобождает дочерние вирионы для заражения соседних клеток [41] ().Недавно новые исследования показали, что энтеровирусы также могут выходить из клетки-хозяина нелитическими путями [70,71,72]. Эти исследования показали, что во время инфицирования ПВ и родственного пикорнавируса, вируса гепатита А, вирионы-потомки способны приобретать мембраны клетки-хозяина, чтобы покинуть клетку в везикуле и инфицировать новые клетки [70,71]. Эти исследования изменили подход к рассмотрению высвобождения энтеровирусов, но необходимы дополнительные исследования, чтобы установить, все ли виды энтеровирусов способны подвергаться нелитическому высвобождению и допускают ли GI-производные клетки эту форму высвобождения.

3. Обнаружение энтеровирусов рецепторами распознавания образов

Обнаружение патогенов иммунной системой хозяина — важный первый шаг в избавлении от вирусных патогенов. Предыдущие исследования показали, что эховирус 11 (E11), EV71 и CVB вызывают устойчивый врожденный иммунный ответ в линиях эпителиальных клеток кишечника и первичных клетках [73,74,75]. Вирусы могут быть обнаружены врожденной иммунной системой различными способами. PRR необходимы для обнаружения вирусных патогенов и ответа на них, и они кодируются зародышевой линией.PRR выявляют молекулярные паттерны, связанные с патогенами (PAMP), и реагируют, вызывая антивирусное состояние.

3.1. Обнаружение с помощью TLR

Один класс PRR — это Toll-подобные рецепторы (TLR). TLR представляют собой класс из 10 трансмембранных PRR, которые распознают различные PAMP. Внутри семейства TLR существуют две дополнительные категории: TLR, локализованные на поверхности клетки, а также TLR, локализованные на эндосоме [76]. Как правило, TLR имеют PAMP-связывающий домен в N-концевой области белка, который находится либо во внеклеточном домене, либо в эндосомном просвете, и внутриклеточную сигнальную область на C-конце [77].Здесь мы обсудим только TLR, которые обнаруживают РНК-вирусы, но отметим, что существуют другие TLR, которые обнаруживают ДНК вируса и PAMPs, происходящие из бактерий, такие как TLR5 (флагеллин), которые были подробно рассмотрены в других работах [77,78,79].

TLR3 в первую очередь экспрессируется на эндосоме и распознает дцРНК [80]. TLR3 экспрессируется в основных условиях в большинстве клеток и обычно не индуцируется интерфероном (IFN) или энтеровирусной инфекцией [81]. TLR3 опосредует ответ IFN через адаптер, содержащий домен рецептора Toll / IL-1, индуцирующий интерферон-бета (TRIF) и фактор регуляции интерферона (IRF) -3.Было показано, что противовирусный ответ, опосредованный TLR3, важен для контроля PV, вируса Коксаки A16 (CVA16) и вируса Коксаки B3 (CVB3) [82,83,84]. Фактически, гены, стимулированные интерфероном (ISG), которые продуцируются путем индукции IFN типа I ниже TLR3, являются прямым противовирусным средством против CVA16. Когда экспрессия TLR3 у мышей прекращается, эти животные имеют более тяжелую инфекцию CVA16 по сравнению с контрольными животными дикого типа и развиваются тяжелый паралич и смерть [83]. Другие показали, что TLR3 также необходим для передачи противовирусных сигналов во время инфекции PV у мышей [85].Кроме того, исследования in vitro показали, что, когда клетки истощаются по TRIF, репликация нижестоящей адапторной молекулы TLR3, EV71 увеличивается [86]. Хотя редкий полиморфизм TLR3 был идентифицирован у пациента, у которого развился CVB-ассоциированный миокардит, генетические варианты TLR3 или других IFN-ассоциированных факторов обычно не обнаруживаются у пациентов с вирусно-ассоциированным миокардитом [87,88]. Напротив, у этих пациентов часто экспрессируются варианты генов, связанных с наследственными кардиомиопатиями, что позволяет предположить, что передача сигналов TLR3 не является единственной детерминантой миокардита, индуцированного CVB.Тем не менее, исследования in vitro и in vivo предоставляют убедительные доказательства того, что TLR3 важен для обнаружения и противовирусного контроля многих видов энтеровирусов.

Несколько исследований подтверждают, что TLR3 является важным TLR при энтеровирусной инфекции. Однако другие TLR также могут играть важную роль. Хотя считается, что TLR4 является ключевым при бактериальной инфекции, поскольку он в основном воспринимает липополисахарид (LPS), белок, обнаруживаемый в грамотрицательных бактериях, TLR4 играет важную роль во вторичных тканях-мишенях (тканях, отличных от пути проникновения) энтеровирусной инфекции.TLR4 локализован на поверхности клетки, где он может обнаруживать внеклеточные бактериальные патогены, и было показано, что он важен при миокардите, связанном с инфекцией CVB3 [89, 90]. Исследования показали, что активация TLR4 индуцирует провоспалительные цитокины, что наблюдается при дилатационной кардиомиопатии, и положительную корреляцию между TLR4 и РНК энтеровируса в тканях эндомиокардиальной биопсии [90]. Кроме того, было показано, что вирус Коксаки B4 (CVB4) индуцирует провоспалительные цитокины через TLR4 в поджелудочной железе, что приводит к прогрессированию диабета I типа [91].До сих пор неясно, как TLR4 обнаруживает энтеровирусную инфекцию; однако данные указывают на роль TLR4 в индукции провоспалительных цитокинов и клинической патологии во время инфекции.

И TLR7, и TLR8 воспринимают оцРНК и локализуются в эндосоме [92]. Обычно эти TLR не считаются ISG и; следовательно, их экспрессия не зависит от индукции IFN. Однако ряд исследований продемонстрировал, что TLR7 и TLR8 могут индуцироваться при энтеровирусной инфекции. CVB3 может индуцировать экспрессию TLR7 и TLR8 через 48 часов после инфицирования при низкой множественности инфекции (MOI) [81].Кроме того, EV71 индуцирует экспрессию TLR8 в клеточных линиях, а экспрессия TLR7 и TLR8 увеличивается в тканях легких и головного мозга детей, умерших от инфекции EV71 [73,93]. Хотя роль TLR7 и TLR8 широко не изучалась при энтеровирусной инфекции, становится ясно, что эти PRR могут играть ключевую роль в индукции провоспалительных цитокинов. Фактически, известно, что CVB вызывает миокардит из-за хронического воспаления миокарда. Этот выброс воспалительных цитокинов был связан с TLR8 и TLR4 [94,95].Эти исследования показывают, что TLR7 и TLR8 играют важную роль в энтеровирусной инфекции.

3.2. Обнаружение RLR

TLR

играют ключевую роль в обнаружении внеклеточных и эндосомальных локализованных патогенов, но RIG-I-подобные рецепторы (RLR), возможно, являются решающими датчиками для обнаружения энтеровирусов из-за их локализации в цитоплазме. RLR, которые способны обнаруживать инфекцию РНК-вируса, представляют собой индуцируемый ретиноевой кислотой ген I (RIG-I) и антиген 5, связанный с дифференцировкой меланомы (MDA5).И MDA5, и RIG-I имеют два домена рекрутирования каспаз (CARD-подобные домены) на N-конце, а также DExD-бокс РНК-геликазу, которая важна для обнаружения вирусных PAMPs [96]. RIG-I представляет собой цитозольный PRR, который распознает лиганды РНК, такие как 5’-трифосфатная РНК (5 ’pppRNA) [97]. Данные in vitro показывают, что RIG-I не всегда активируется энтеровирусной инфекцией из-за связывания белка VPg со свободной 5’-трифосфатной РНК, которая обычно активирует RIG-I [41]. Однако недавние исследования показали роль RIG-I в инфекции CVB3 [98,99].Feng et al. Предполагают, что 5’-лист клевера CVB3 способен активировать RIG-I, поскольку он содержит трифосфатсодержащую РНК [99]. Однако это может быть специфическим для CVB3 в моделях клеточных линий, поскольку мыши с дефицитом RIG-I не имеют разницы в восприимчивости к энтеровирусной инфекции по сравнению с контрольными животными WT [82].

MDA5 обнаруживает длинную цитоплазматическую дцРНК [100,101,102]. Несколько исследований показали, что MDA5 специфически взаимодействует с дцРНК энтеровируса, промежуточным звеном репликации, во время CVA, CVB, EV71 и других энтеровирусов [103,104,105,106].Более того, было высказано предположение, что полиморфизм MDA5 является фактором риска более тяжелой инфекции EV71 [107]. Дети с этим полиморфизмом проявляли более серьезные симптомы во время инфекции EV71 по сравнению с детьми без полиморфизма, что позволяет предположить роль MDA5 в обнаружении энтеровирусной инфекции. Более того, мыши с дефицитом MDA5 более восприимчивы к энтеровирусной инфекции и гораздо быстрее умирают от болезни [105,108]. В дополнение к этому увеличению восприимчивости, животные с дефицитом MDA5, инфицированные CVB3, обнаруживают тяжелый печеночный некроз печени [105].В совокупности эти исследования указывают на важную роль MDA5 в обнаружении энтеровирусов.

Адаптерным белком как для RIG-I, так и для MDA5 является митохондриальный антивирусный сигнальный белок (MAVS), который локализован в митохондриях и пероксисомах. Когда RIG-I или MDA5 активируются dsRNA, CARD домены становятся убиквитинированными [109,110], что приводит к образованию агрегатов MAVS в митохондриальной мембране [111]. Агрегация MAVS приводит к активации NF-κB и IRF3, которые затем индуцируют IFN [112].Исследования in vitro показали, что сверхэкспрессия MAVS может ингибировать репликацию CVB3 за счет увеличения индукции IFN [113]. Хотя некоторые исследования показали, что мыши с дефицитом MAVS не имеют повышенной вирусной нагрузки CVB3 по сравнению с контрольными животными дикого типа, эти животные погибают от инфекции намного раньше, чем животные дикого типа, что позволяет предположить, что передача сигналов MAVS и активация интерферона, зависимая от MDA5, необходима для ответа хозяина на инфекцию. [105]. В целом было показано, что эти PRR и адапторные молекулы необходимы для обнаружения энтеровирусных инфекций.

4. Уклонение от врожденного иммунитета энтеровирусами

Вирусы развили механизмы, позволяющие уклоняться от индукции антивирусного состояния клетки. Опосредованное вирусной протеазой расщепление PRR позволяет энтеровирусам воздействовать на сигнальные каскады, расположенные ниже по течению, что приводит к потере или снижению индукции IFN или генов, стимулированных интерфероном (ISG). резюмирует эти конкретные события и будет подробно описано ниже. В результате этих событий расщепления вирусы могут более эффективно реплицироваться в клетке.Каждый вид энтеровирусов разработал свой собственный набор механизмов уклонения. Здесь мы обсудим современные знания о механизмах уклонения от энтеровирусов и о том, как они противодействуют передаче сигналов врожденного иммунитета хозяина.

Таблица 2

Энтеровирусные мишени PRR.

Белок-хозяин	EV Серотип	Механизм расщепления	Ссылка
TRIF	CVB3	3C ^pro	[114]
	EV-D68	3C ^pro	[115]
	EV71	3C ^pro	[116]
RIG-I	EV71	Уменьшает убиквитинирование RIG-I, ингибируя рекрутирование в MAVS	[117,118]
	PV	3C ^pro	[119]
MDA5	CVA6	3C ^pro	[120]
	CVA16	3C ^pro	[120]
	CVB3	2A ^pro	[121]
	EV-D68	3C ^pro	[120]
	EV71	Неизвестно	[104]
	PV	Caspase Dependent	[122]
MAVS	CVB3	2A ^pro, 3C ^pro	[114,121]
	EV71	2A ^pro	[121,123]

4.1. Уклонение от TLR энтеровирусами

Энтеровирусы очень эффективны в нарушении передачи сигналов врожденного иммунитета ниже по течению. Ранее мы показали, что в эмбриональных клетках почек человека (HEK293) протеаза CVB3 3C (3C ^pro) расщепляет TRIF, нижележащую адаптерную молекулу TLR3 [114]. Расщепление TRIF приводит к потере TLR3-зависимой индукции IFN и NF-κB. Другие группы показали, что EV-D68 и EV71 3C ^pro также могут расщеплять TRIF, что приводит к снижению передачи сигналов ниже TLR3 [115,116].Эти исследования, которые включают множество различных видов энтеровирусов, показывают, что TLR3-зависимая индукция IFN является противовирусным средством против энтеровирусов и является ключевой мишенью для уклонения от этих вирусов (). Было показано, что помимо TLR3, TLR7 является мишенью для некоторых видов энтеровирусов, но механизмы, которые они используют для нацеливания на него, не совсем понятны. Как обсуждалось ранее, некоторые энтеровирусы, такие как CVB3, могут индуцировать экспрессию TLR7 во время инфекции. Однако, похоже, что другие энтеровирусы нацелены на TLR7.Обнаружение вРНК с помощью TLR7, как было показано, увеличивает аутофагический поток [124]. Фактически, одно исследование показало, что в эпителиальных клетках бронхов человека (16HBE) TLR7-зависимая индукция IFN типа I снижается за счет EV71 и CVA16 [125]. Это исследование пришло к выводу, что аутофагия, индуцированная этими вирусами, снижает образование эндосом, что приводит к снижению экспрессии TLR7, чтобы избежать TLR7-зависимой индукции аутофагического потока в этом типе клеток. Это открытие потенциально демонстрирует, что некоторые виды энтеровирусов ускользают от обнаружения TLR7, но другие получают выгоду от индукции провоспалительных цитокинов с помощью TLR7.

Стратегии уклонения энтеровируса от PRR-опосредованной передачи сигналов. Энтеровирусы нацелены на сигнальные белки врожденного иммунитета посредством расщепления вирусными протеазами 2A и 3C. Показаны мишени для протеаз CVB (синий), EV-D68 (зеленый) и EV71 (красный). Все три вирусные протеазы нацелены на MDA5 и адаптерный белок TLR, TRIF, в качестве механизмов остановки передачи антивирусных сигналов врожденного иммунитета в инфицированных клетках.

4.2. Уклонение от RLR энтеровирусами

В дополнение к TLR энтеровирусы также нацелены на членов семейства RLR для расщепления, чтобы избежать передачи сигналов врожденного иммунитета.MDA5, который важен для восприятия энтеровирусов в клетке-хозяине, является мишенью вирусных протеаз во многих различных исследованиях. CVB3 2A ^pro, как было показано, расщепляет MDA5 в клетках HeLa [121]. Однако это исследование не определяет, способны ли продукты расщепления по-прежнему индуцировать передачу сигналов IFN или расщепление MDA5 препятствует индукции зависимого от MDA5 IFN. Подобные исследования с использованием CVA16, CVA6 и EV-D68 показали, что 3C ^pro расщепляет MDA5 [120]. Хотя авторы показывают, что передача сигналов IFN нарушается, когда клетки трансфицируют 3C ^pro, они конкретно не показывают, что продукты расщепления не являются функциональными в индукции ответа IFN.Кроме того, было показано, что MDA5 расщепляется в PV-инфицированных клетках HeLa [122]. Однако, в отличие от предыдущих исследований, это исследование пришло к выводу, что расщепление не зависит от вирусных протеаз, а вместо этого опосредуется клеточными каспазами, активированными во время инфекции [122]. Кроме того, EV71 способен расщеплять MDA5, но механизм менее ясен [104]. Помимо различных механизмов, которые энтеровирусы используют для нарушения передачи сигналов MDA5, было показано, что инфицированные клеточные линии имеют продукты расщепления, приводящие к ингибированию индукции IFN.

RIG-I также расщепляется в клетках, инфицированных различными энтеровирусами. Поскольку RIG-I в основном обнаруживает 5 ’pppRNA, причина, по которой энтеровирусы будут нацелены на этот RLR, не совсем понятна, но, как обсуждалось ранее, новые данные свидетельствуют о том, что RIG-I может обнаруживать энтеровирусы (см. Раздел 3.2). PV 3C ^pro способен расщеплять RIG-I в инфицированных клетках HeLa через 6 часов после заражения [119]. Помимо опосредованного вирусной протеазой расщепления этих сенсоров, EV71 изменяет индукцию IFN, направляя убиквитинирование RIG-I [117], что является критическим для передачи сигналов ниже по течению [117,118].Предыдущие исследования показали, что CYLD (цилиндроматоз), деубиквитинирующий фермент, является негативным регулятором RIG-I [126]. Во время вирусной инфекции клеточная микроРНК miR-526a активируется и вызывает подавление негативного регулятора CYLD, что приводит к усилению передачи сигналов RIG-I. Однако EV71 способен подавлять активность miR-526a, что приводит к нормальному уровню CYLD [127]. В результате убиквитинирование RIG-I снижает ингибирование индукции IFN. Для понимания этого аспекта энтеровирусной инфекции потребуются дальнейшие исследования для определения специфического энтеровируса PAMP, который RIG-I может обнаружить для индукции IFN, и механизмов, которые энтеровирусы используют для нацеливания на RIG-I.

Многочисленные исследования изучали опосредованное вирусной протеазой расщепление MAVS. Нацеливание на MAVS, адаптерный белок RIG-I и MDA5, устраняет индукцию IFN как RIG-I, так и MDA5, что делает этот белок важной мишенью для многих энтеровирусов. CVB3 2A ^pro и 3C ^pro расщепляют MAVS в различных клеточных линиях [114,121]. Образующиеся в результате продукты расщепления нефункциональны и недостаточны в передаче сигналов NF-κB и IFN [114]. EV71 2A ^pro способен расщеплять MAVS в клетках HeLa [121, 123].Эти исследования показали, что, как и при инфекции CVB, продукты MAVS в инфицированных EV71 клетках имеют дефицит в передаче сигналов NF-κB и IFN [121, 123]. Однако, поскольку эти исследования в основном проводятся на клеточных линиях, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, ведут ли энтеровирусы аналогичным образом в первичных клетках, таких как клетки желудочно-кишечного тракта.

5. Модели для изучения энтеровирусов в кишечнике

5.1. Модели in vitro и Ex vivo для изучения энтеровирусной инфекции

Существует множество различных моделей для изучения энтеровирусов в желудочно-кишечном тракте.К ним относятся клеточные линии, трехмерные модели на основе культур клеток, мышиные модели и модели приматов, не относящихся к человеку. Клеточные линии, моделирующие желудочно-кишечный тракт и применяемые для исследования энтеровирусов, включают клетки Caco-2, HT-29, T84, MODE-K (мышиные) и IEC-6 (крысиные). Основная линия клеток, которая исторически использовалась для моделирования энтеровирусных инфекций эпителия кишечника человека, — это клетки Caco-2. Клетки Caco-2 обладают характеристиками энтероцитов, которые включают щеточную кайму и плотные соединения [128].В дополнение к стандартным системам культивирования, в которых используются клетки Caco-2, мы также разработали трехмерную модель культивирования с использованием клеток Caco-2, выращенных на шариках во вращающемся биореакторе сосуда со стенками, которые проявляют свойства кишечного эпителия, и применили это. система для моделирования энтеровирусных инфекций в желудочно-кишечном тракте [129].

Другие системы трехмерных моделей культур включают органоиды. Органоиды — это трехмерные энтеросферы, которые происходят из плюрипотентных стволовых клеток или эмбриональных стволовых клеток [130].Органоиды представляют собой сферические структуры, полые посередине, имеющие апикальную и базолатеральную полярность и образующие сферический слой эпителия [131, 132]. Плюрипотентные стволовые клетки дифференцируются в эктодерму, затем в эктодерму задней кишки и, наконец, образуют сфероиды с добавлением правильных факторов роста [130,133]. Кроме того, органоиды содержат слой мезенхимальных клеток, который развивается под органоидом. Исследования показали, что органоиды способны дифференцироваться в абсорбирующие и секреторные клоны эпителия GI [130].Однако эта модель культивирования еще не применялась для исследования энтеровирусов.

Помимо органоидов, энтероиды используются в качестве еще одной трехмерной системы для моделирования эпителия ЖКТ. Энтероиды образуются в результате выделения кишечных крипт из цельных тканей кишечника человека и мыши [134], которые содержат стволовые клетки LGR5 + [33]. Крипты могут быть изолированы и помещены в матригель, где они образуют трехмерные сферические энтероиды, или на трансвеллеры, где они образуют двумерные монослои, которые проявляют барьерную функцию (74, 75, 135).Энтероиды, помещенные в матригель, имеют фенотип «наизнанку», когда апикальная поверхность обращена в просвет, а базолатеральная поверхность находится снаружи структуры [75]. Это делает модель Matrigel сложной моделью для изучения вирусов, использующих рецепторы, локализованные на апикальной поверхности, поскольку апикальная поверхность недоступна без нарушения трехмерной природы этих структур. Чтобы преодолеть это ограничение, мы и другие разработали систему моделей на основе трансвелл, чтобы получить доступ как к апикальной, так и к базолатеральной поверхностям [75, 136, 137].Эти модели трансвеллеров позволяют инфицировать апикальную или базолатеральную поверхности и собирать питательную среду из этих отдельных компартментов. Мы применили энтероидные модели на основе матригеля и трансвелла для изучения взаимодействий энтеровируса с желудочно-кишечным трактом (). Используя эти системы, мы определили различия в специфичности клеточного типа, с помощью которой энтеровирус нацеливается на эпителий ЖКТ. Например, в то время как E11 преимущественно инфицирует энтероциты и энтероэндокринные клетки, репликация EV71 в значительной степени ограничена бокаловидными клетками [74,75].Кроме того, используя модель на основе трансвелл, мы показали, что энтеровирусы также демонстрируют различия в полярности, с которой они входят в эпителий и выходят из него, при этом E11 демонстрирует базолатеральную полярность входа и двунаправленный способ выхода, тогда как оба EV71 входят в эпителий. и высвобождается преимущественно из апикального домена [75]. Возможно, наиболее поразительным в этих моделях является устойчивый противовирусный ответ, вызываемый энтеровирусными инфекциями. В отличие от большинства клеточных линий, которые практически не индуцируют передачу сигналов IFN, первичные модели энтероидов человека потенциально индуцируют противовирусный ответ на энтеровирусные инфекции [75].Возможно, неудивительно, учитывая их роль в барьерной защите, эти модели почти исключительно индуцируют противовирусные IFN типа III в ответ на инфекцию. В совокупности эти данные подчеркивают потенциальную значимость первичных систем кишечных клеток для моделирования энтеровирусных инфекций. Хотя эти модели in vitro повторяют многоклеточную сложность тонкого кишечника, делая их более физиологически релевантной моделью по сравнению с клеточными линиями, они это делают; однако отсутствуют бактериальные взаимодействия, которые могут повлиять на энтеровирусную инфекцию.Исследования in vitro показали, что вирионы ПВ могут связываться с бактериями и что некоторые бактериальные штаммы могут способствовать развитию энтеровирусной инфекции [138]. Фактически, бактерии могут способствовать коинфекции различных энтеровирусов, что делает возможной генетическую рекомбинацию [138]. Другие исследования показали, что некоторые виды бактерий могут увеличивать термостабилизацию PV и CVB [139]. Это приводит к вопросу о том, подвержены ли другие энтеровирусы также сочетанной бактериальной инфекции и какое влияние это оказывает на патогенез in vivo.Исследования, изучающие роль микробиома в энтеровирусах, абсолютно необходимы для понимания патогенеза in vivo.

Первичные кишечные модели для изучения энтеровирусной инфекции. Кишечные крипты выделяют из тонкой кишки и помещают в матригель или на трансвеллеры. Крипты, покрытые матригелем, образуют трехмерную структуру, называемую энтероидами. При посеве в матригеле энтероиды имеют структуру «изнутри наружу», где апикальный домен обращен внутрь, а базолатеральный домен обращен наружу.Когда крипты помещаются на трансвеллеры, они образуют монослой, имеющий апикальную и базолатеральную полярность. Представленные изображения взяты из крипт, которые были помещены в матригель (вверху) или на трансвеллере (внизу) и окрашены DAF (зеленый) и CAR (красный), которые участвуют в прикреплении, снятии покрытия и проникновении CVB.

5.2. Модели in vivo для изучения энтеровирусной инфекции

В то время как описанные выше модели in vitro предоставили много информации о различных аспектах энтеровирусных инфекций желудочно-кишечного тракта, модели in vivo также необходимы для понимания сложных взаимодействий, которые происходят во время энтеровирусных инфекций, таких как взаимодействие вирусных частиц с бактериями или сложное взаимодействие с иммунной системой.Одной из первых моделей мышей для изучения энтеровирусной инфекции была мышь с трансгенным рецептором PV. Авторы продемонстрировали, что мыши, экспрессирующие человеческий гомолог рецептора полиовируса (PVR), были способны заразиться PV через внутримозговую инъекцию, где у них проявлялись признаки паралича, аналогичные человеческим болезням [140]. Из-за пути заражения животные не нуждались в иммуносупрессии, такой как блокирование и истощение рецептора интерферона I типа (IFNAR). С тех пор, как была создана эта модель, другие разработали модели для другой энтеровирусной инфекции, используя множество различных методов.Многие мышиные модели энтеровирусной инфекции используют «гуманизированных» мышей, которые экспрессируют человеческую форму вирусного рецептора. Поскольку мыши не являются естественными хозяевами энтеровирусов, мышиных гомологов рецепторов входа часто недостаточно для инфицирования, или сродство вирусов гораздо меньше. Несколько групп использовали эту стратегию, включая создание животных с «нокаутом», экспрессирующих человеческий SCARB2, для инфекции EV71 [141]. Очень часто для создания in vivo мышиных моделей энтеровирусов требуется устранение IFNAR или оральная инфекция при высоких дозах вируса [142, 143, 144].Эти стратегии позволяют инфицировать мышей энтеровирусами, которые обычно не поддерживают устойчивую репликацию. Однако многие из этих моделей основаны на внутрибрюшинной инъекции или других путях заражения, не являющихся пероральными. Однако этот способ введения позволяет избежать первичного очага инфекции, наблюдаемого у людей. Таким образом, модели, которые включают оральную инфекцию, абсолютно необходимы для понимания того, как энтеровирусы инфицируют желудочно-кишечный тракт и распространяются во вторичные ткани-мишени, вызывая клиническое заболевание.

Было создано несколько моделей оральной инфекции для E11, PV, CVB и EV71, и было показано, что они повторяют болезнь человека [53, 143, 145, 146, 147].На взрослой модели оральной инфекции CVB с использованием мышей с дефицитом IFNAR исследовали патогенез мутантного вируса CVB, который появился после пассажа через мышь, которая проявляла фенотип больших бляшек [142]. В дополнение к моделям оральной инфекции у взрослых мышей, в нескольких исследованиях были установлены модели неонатальной инфекции для ряда энтеровирусов. Недавно мы создали неонатальную модель инфекции E11 энтеральным путем на трансгенных мышах человека, экспрессирующих человеческий гомолог FcRn [53], и показали, что только трансгенные мыши проявляли репликацию вируса в тонком кишечнике, печени и крови через семь дней после орального заражения [53]. 53].Модель пероральной инфекции PV была создана с использованием трансгенных животных, экспрессирующих человеческий гомолог PVR, и с использованием мышей с дефицитом IFNAR [143]. Неонатальные трансгенные мыши с дефицитом IFNAR, инфицированные PV, демонстрировали репликацию вируса в крови и тонком кишечнике через два и три дня после оральной инфекции [143]. В дополнение к E11 и PV были созданы множественные неонатальные модели оральной инфекции EV71 [146,147]. Одно исследование установило модель оральной инфекции с использованием трансгенных мышей, экспрессирующих химерные рецепторы, показав, что оральная инфекция клинических изолятов EV71 приводит к репликации вируса в желудке, тонком кишечнике, толстой кишке и головном мозге через семь дней после заражения [146].Другая модель инфекции EV71 с использованием беспородных мышей показала, что у семидневных беспородных мышей, которые были перорально инфицированы EV71, на ранних этапах инфекции обнаруживалась кожная сыпь, которая прогрессировала до паралича задних конечностей [147].

Помимо моделей на мышах, в нескольких исследованиях использовались не относящиеся к человеку модели приматов для изучения патогенеза EV71, CVB и PV. Одно исследование показало, что макаки-резусы могут быть инфицированы EV71 внутривенным, респираторным и пероральным путями, но у них была ограниченная репликация вируса в крови после внутримозгового инфицирования [148].Это исследование показало, что EV71 распространяется в мозг и вызывает невропатологические повреждения [148]. Более того, модели оральной инфекции EV71 были созданы у яванских макак, которые показали дегенерацию и некроз нейронов в центральной нервной системе инфицированных обезьян [149]. Кроме того, у новорожденных макак-резусов, инфицированных EV71, наблюдаются клинические признаки заболевания рук, ног и рта, наблюдаемые у людей [150]. Кроме того, модель миокардита, индуцированного CVB, была создана с использованием макак cynomolgus, у которых обнаружен вирусный миокардит, аналогичный заболеванию человека.Это исследование показало, что после внутривенной инокуляции CVB животные испытали повреждение миокарда и инфильтрацию воспалительных клеток в сердце инфицированных животных [151]. Другое исследование с использованием обезьян patas показало, что внутривенная инфекция CVB вызывает аномалии уровня глюкозы в крови, а также нарушение секреции инсулина [152]. В дополнение к EV71 и CVB было создано несколько моделей для изучения PV, которые включают оральные, подкожные, внутривенные, внутриспинальные и внутримозговые инфекции [153,154,155,156,157].Эти модели были невероятно важны для понимания иммунного ответа на вакцину против ПВ [17, 158]. Одно исследование показало, что макаки-резусы, яванские и шляпные макаки были восприимчивы к оральной инфекции ЛВ [156]. Когда этих макак кормили PV, у них развился паралич [156]. Другие исследования показали, что у детенышей яванских макак, которых кормили PV, развился паралитический полиомиелит [159]. Совместное использование моделей in vitro и моделей in vivo, включая модели мышей и модели приматов, не относящихся к человеку, поможет нам понять проникновение энтеровирусов, обнаружение иммунным ответом хозяина и механизмы уклонения, которые эти вирусы используют для подрыва врожденного иммунитета. отклик.

Энтеровирусные инфекции | DermNet NZ

Автор: Ванесса Нган, штатный писатель, 2008 г. Обновлено доктором Джаннет Гомес, аспирантом в области клинической дерматологии, Университет Королевы Марии, Лондон, Соединенное Королевство; Главный редактор: д-р Аманда Окли, дерматолог, Гамильтон, Новая Зеландия, декабрь 2016 г.

Что такое энтеровирусные инфекции?

Энтеровирусные инфекции охватывают широкий спектр заболеваний, вызываемых энтеровирусами (ЭВ). Они являются членами семейства Picornaviridae , которые представляют собой небольшие икосаэдрические одноцепочечные вирусы с положительной РНК.

Самым известным из энтеровирусов является полиовирус (ПВ), но он в основном ликвидирован. Другими энтеровирусами являются вирусы Коксаки A и B (CVA и CVB) и эховирусы (ECHO: энтеросолюбильный цитопатический сиротский вирус человека).

Как классифицируются энтеровирусы?

Энтеровирусы были разделены на пять групп в зависимости от их молекулярных свойств.

Полиовирус: PV1 – PV3
EV A человека (HEV-A): CVA2 – CVA9, CVA10, CVA12, CVA14, CVA16 и EV71
EV B человека (HEV-B): CVA9, CVB1 – CVB6, E1 – E7, E9, E11 – E21, E24 – E27, E29 – E33, EV69
EV C человека (HEV-C): CVA1, CVA11, CVA13, CVA15, CVA17 – CVA22, CVA2
EV D человека (HEV-D): EV68, EV70, EV73 – EV75, EV77 – EV78

Энтеровирусы являются причиной многих болезней, в том числе простуды.Некоторые из вирусов Коксаки, эховирусов и EV71 вызывают экзантемы (кожная сыпь или кожная сыпь как симптом более общего заболевания) или энантемы (сыпь на слизистых оболочках). Кожные проявления в некоторых случаях могут быть тяжелыми и нетипичными.

Кто заражается энтеровирусными инфекциями?

Энтеровирусные инфекции широко распространены, и, по оценкам, ежегодно им заражается более одного миллиарда человек во всем мире. В Соединенных Штатах от 30 000 до 50 000 госпитализаций ежегодно происходят из-за энтеровирусных инфекций.В группу риска входят:

Младенцы и дети
Новорожденные, инфицированные от матери
Пациенты с ослабленным иммунитетом
Люди из низших социально-экономических групп.

Как распространяются энтеровирусные инфекции?

Энтеровирусные инфекции очень заразны. Энтеровирусы передаются от человека к человеку через:

Орально-оральные пути; например, вирусы переносятся воздушно-капельным путем и передаются, когда кто-то кашляет и чихает
Передача через рот и фекалии
Прямой контакт с жидкостью из кожных поражений
От матери к ребенку в послеродовой период.

Инкубационный период энтеровирусов обычно составляет 2–5 дней. Как только кто-то заражается, энтеровирусы имплантируются и размножаются в пищеварительном тракте.

Если инфекция остается локализованной, симптомы обычно отсутствуют. Однако, если вирус попадает в лимфатическую систему, может развиться общее ухудшение самочувствия. Если вирус распространяется в кровоток, возникают более серьезные симптомы.

Какие энтеровирусные инфекции вызывают кожные симптомы?

Многие энтеровирусы вызывают заболевания, сопровождающиеся кожными или слизистыми реакциями.

Герпетическая ангина

Герпетическая ангина вызывается Коксаки группы А, Коксаки В, энтеровирусом 71 и эховирусом.
Поражения развиваются на слизистых оболочках, чаще всего на передних миндалинах, язычке и мягком небе рта.
Поражения характеризуются крошечными серо-белыми папуловезикулами диаметром около 1-2 мм.
Они проходят самостоятельно и разрешаются в течение 5–10 дней.
Общие симптомы включают высокую температуру, головную боль, боль в горле, затрудненное глотание, рвоту и боль в животе.

Заболевания рук, ящура и рта

Заболевания рук, ящура (энтеровирусный стоматит) вызываются вирусом Коксаки А16 и энтеровирусом 71.
Поражения полости рта развиваются где угодно во рту, но чаще всего появляются на твердом небе, языке, щеке и деснах.
Поражения полости рта начинаются с эритематозных пятен и папул (плоских воспаленных красных пятен) диаметром 2–8 мм и прогрессируют с образованием тонкостенных пузырьков (пузырей), которые лопаются и образуют болезненные язвы, окруженные красным ореолом.Они заживают без лечения в течение 5–10 дней.
Поражения кожи появляются одновременно или вскоре после поражений полости рта. На руках и ногах может быть от нескольких до более 100 повреждений.
Поражения кожи начинаются с эритематозных пятен или папул, которые быстро превращаются в маленькие серые пузырьки, окруженные красным ореолом. Эти поражения спонтанно рассасываются в течение 7–10 дней без образования рубцов.

Бостонская экзантема

Бостонская экзантема вызывается эховирусом 16.
После непродолжительной лихорадки внезапно появляются розовые пятна и папулы на лице и туловище, реже на конечностях.
Маленькие язвы также могут быть обнаружены на мягком небе и миндалинах.

Эруптивный псевдоангиоматоз

Эруптивный псевдоангиоматоз вызывается эховирусом 25 и 32, вирусом Коксаки B, вирусом Эпштейна-Барра и ЦМВ.
На лице, туловище и конечностях развивается до десяти вишнево-красных поражений.
Псевдоангиомы имеют диаметр 2–4 мм и напоминают вишневые ангиомы.
Они проходят спонтанно в течение десяти дней.

Другие кожные особенности иногда наблюдаются при энтеровирусных инфекциях и включают:

См. Энтеровирусные изображения.

Каковы осложнения энтеровирусных инфекций?

Менее 1% энтеровирусных инфекций приводят к тяжелым симптомам. Иногда энтеровирусы могут вызывать осложнения со стороны сердца и нервной системы, такие как миокардит, асептический менингит, менингоэнцефалит и паралич.

Как диагностируются энтеровирусные инфекции?

Диагностика энтеровирусных инфекций в первую очередь основывается на клинических данных.

ПЦР-анализы на энтеровирусы помогают подтвердить наличие патогенов.
В редких случаях проводится серологическое тестирование и культивирование вируса.

Как лечить энтеровирусные инфекции?

Лечение ограничивается поддерживающей терапией.

Мытье рук (особенно после смены подгузников) и личная гигиена
Дезинфекция поверхностей и предметов
Как избежать близкого контакта
Увлажнение большим количеством жидкости
Жаропонижающие средства, такие как парацетамол от лихорадки
Ополаскиватели для рта, содержащие местные анестетики (лидокаин 2%) и антигистаминные препараты (например, гидрохлорид дифенгидрамина) для облегчения боли во рту

Внутривенный иммуноглобулин применялся для лечения энтеровирусной инфекции у младенцев с симптомами.

Противовирусный препарат плеконарил оказался эффективным средством лечения некоторых тяжелых энтеровирусных инфекций. Плеконарил недоступен в Новой Зеландии (декабрь 2016 г.).

Каковы исходы энтеровирусных инфекций?

Большинство энтеровирусных инфекций излечиваются спонтанно в течение 7–10 дней. Кожные поражения заживают без рубцевания.

Лечение энтеровируса | Everyday Health

Простые домашние методы лечения могут помочь в лечении большинства случаев энтеровируса.

Не существует лекарств, специально предназначенных для лечения энтеровирусной инфекции.

В большинстве случаев энтеровирус проходит самостоятельно с помощью обычных поддерживающих мер в домашних условиях, таких как отдых, жидкости и использование отпускаемых без рецепта лекарств для облегчения симптомов, таких как ибупрофен (Адвил / Мотрин) или ацетаминофен (Тайленол) для лечения симптомов. боль.

Антибиотики нельзя использовать, потому что они бесполезны против любых вирусных инфекций, включая энтеровирус.

Серьезные случаи

Однако следует обратиться за медицинской помощью, если болезнь станет серьезной.

Большинство тяжелых случаев встречается у младенцев, взрослых со слабой иммунной системой или у детей, у которых уже есть проблемы с легкими, такие как астма.

Людям с тяжелыми респираторными заболеваниями может потребоваться госпитализация.

Несмотря на то, что существуют противовирусные препараты, которые могут использоваться против вирусов, включая энтеровирус, ни один из них не оказался полезным против энтеровируса D68 (EV-D68) — штамма энтеровируса, ответственного за вспышку 2014 года, — согласно данным Центров по контролю за заболеваниями и Профилактика (CDC).

Профилактика

Энтеровирусы, скорее всего, передаются от одного человека другому, когда инфицированный человек кашляет, чихает или касается поверхности, к которой затем прикасаются другие.

Энтеровирусная инфекция начинается при проглатывании материала, зараженного вирусом.

Вирус размножается в пищеварительном тракте, а затем — если он не убит иммунной системой — попадает в кровоток и начинает вызывать симптомы.

Для передачи вируса новому хозяину требуется всего лишь мельчайший кусочек зараженного материала — например, капля слюны, слишком маленькая, чтобы ее можно было увидеть невооруженным глазом.

Для предотвращения распространения энтеровирусов рекомендуется соблюдать те же правила гигиены, что и для предотвращения распространения простуды и гриппа:

Часто и тщательно мойте руки и пусть ваши дети поступают так же. Это особенно важно перед едой и когда вы впервые зашли в дом.
Не прикасайтесь к глазам, носу или рту немытыми руками.
Оставайтесь дома, если у вас есть симптомы инфекции верхних дыхательных путей.
Оставьте детей дома, если у них есть симптомы инфекции верхних дыхательных путей.Не отправляйте их в школу или детский сад.
Научите своих детей кашлять или чихать в плечо или локоть, чтобы защитить окружающих и избежать попадания инфекционных капель на руки.
Не делитесь столовыми приборами, чашками, стаканами или бутылками с больным человеком.
Продезинфицируйте твердые поверхности, к которым мог прикасаться больной, например игрушки, клавиатуры, телефоны, а также ручки дверей, смесители и туалеты со смывом.

Вакцины от энтеровирусной инфекции нет.

Вакцина против гриппа важна для защиты от вирусов гриппа, вызывающих грипп, но не защищает от энтеровирусов.

Энтеровирус и дети с астмой

Люди, страдающие астмой — состоянием, при котором определенные триггеры вызывают воспаление и сужение дыхательных путей, — в целом более уязвимы к респираторным заболеваниям.

Вспышка EV-D68 в 2014 году вызвала особенно тяжелое респираторное заболевание у детей, страдающих астмой.

Центр контроля заболеваний дал специальный совет родителям детей, страдающих астмой, как подготовиться к возможности заражения EV-D68.

Совет важен даже в годы с менее серьезными вспышками энтеровируса:

Обсудите и обновите план лечения астмы вашего ребенка с врачом.
Следите за тем, как ваш ребенок использует прописанные вам лекарства от астмы, особенно лекарства длительного действия.
Убедитесь, что ваш ребенок всегда имеет доступ к лекарствам от астмы (также известным как спасательные средства, такие как ингалятор с альбутеролом).
Следуйте плану действий вашего ребенка при появлении новых или ухудшающихся симптомов астмы.
Сделайте прививку вашему ребенку от гриппа.
Обратитесь к врачу, если симптомы не исчезнут или не ухудшатся при соблюдении плана действий.

Энтеровирус

Энтеровирусы

Какие вирусы составляют группу энтеровирус?

вирус Коксаки
эховирус
полиовирус

В каком сезоне вы встречаете энтеровирусные инфекции?

Энтеровирусные инфекции обнаружены во время конец лета — начало осени.

Какая возрастная группа наиболее восприимчива к энтеровирусные инфекции?

Заболеваемость наиболее высока у детей младше 1 года. Старый.

Каковы общие режимы клинических презентация при энтеровирусных инфекциях?

Многие типы энтеровирусов могут вызывать асептические менингит.
Миокардит, перикардит и плевродиния связаны с вирус Коксаки группы B.
Полиовирусы обычно вызывают паралич (обычно асимметричный), но, к счастью, полиовирус дикого типа был искоренен в Американцы. (редкие случаи полиомиелита, связанного с вакцинацией, привели к изменению ИПВ до ОПВ в календарях плановой иммунизации детей).
Герпетическая ангина (везикулярные язвы в ротовой полости) и заболевания рук, ягодиц и ротовой полости обычно вызываются вирусами Коксаки группы А.
Различные вирусы Коксаки и эховирусы имеют были связаны с доброкачественными вирусными экзантемами, имитирующими корь или краснуху.

Что известно о патогенезе инфекция?

Какой режим проникновения вирусов в люди?

Верхние дыхательные пути, ротоглотка и кишечник являются входными воротами для энтеровирусы.

Опишите их прогресс после получения доступ к людям?

Вирионы невосприимчивы к желудочной кислоте, протеазам и желчь.
Вирус инициирует репликацию в слизистой и лимфоидной ткани миндалины и глотка, а затем поражает лимфоидные клетки пейеровых бляшек лежащая под слизистой оболочкой кишечника.
Первичная виремия распространяет вирус к тканям-мишеням, несущим рецептор, где происходит вторая фаза вирусного может произойти репликация, что приведет к появлению симптомов и вторичной виремии.
Вирус линьку из ротоглотки можно обнаружить за короткое время до симптомы начинаются, тогда как производство вируса и выделение из кишечника могут длится 30 дней или дольше, даже при наличии гуморального иммунитета отклик.
Вирусы Коксаки и эховирусы распознают рецепторы экспрессируются на многих типах клеток и тканях и вызывают широкий репертуар болезни.
Эти и другие энтеровирусы распознают рецепторы на клетки центральной нервной системы, сердца, легких, поджелудочной железы и др. ткани.

Каковы последствия для клеток-мишеней?

Что такое защитный механизм человека?

Антитело является основным защитным иммунным ответ на энтеровирусы.
Секреторные антитела могут предотвратить начальное установление инфекции в ротоглотке и желудочно-кишечном тракте, и сывороточные антитела предотвращают распространение вируса в ткани-мишени и, следовательно, болезнь.
Сывороточные антитела обычно наблюдаются через 7-10 дней после заражения.

Рисунок 1. Патогенез энтеровирусов. Целевая ткань, инфицированная энтеровирусом, определяет преобладающую заболевание, вызванное вирусом.

Какие выводы CSF с этим вирусная инфекция?

Нейтрофилы часто обнаруживаются на ранних стадиях вирусный менингит, но преобладают мононуклеарные клетки позже в болезни.
Уровни глюкозы в спинномозговой жидкости нормальный
Вирусная культура спинномозговой жидкости может подтвердить диагностика вирусного менингита.

Как определяется вирусная инфекция?

Посев на вирус: Да
Вирусный антиген
Вирусные антитела

Какое лечение подходит для это вирусная инфекция?

Ведение пациентов с Энтеровирусные инфекции включают поддерживающую терапию.
Новый препарат, препятствующий отслаиванию частицы пикорнавируса проходят клинические испытания.
Уменьшает головную боль
Сокращает продолжительность болезни

Какие меры инфекционного контроля?

Пациентам следует вводить кишечные изоляция.
Энтеровирусы передаются в основном фекально-оральным путем, но некоторые серотипы могут передаваться через респираторные выделения или фомиты.
Меры инфекционного контроля рекомендуются пациентам и их семьям для прерывания передачи вирус другим, кто может быть восприимчивым.
Сюда входит мытье рук.
Это особенно важно в детских садах, где распространяются агенты фекально-оральным путем вызывают особую озабоченность.

Обзор энтеровирусных инфекций — инфекционных заболеваний

Энтеровирус D68 (EV-D68) вызывает респираторное заболевание, в первую очередь у детей; симптомы обычно напоминают симптомы простуды (например, ринорея, кашель, недомогание, лихорадка у некоторых детей). У некоторых детей, особенно у детей с астмой, наблюдаются более серьезные симптомы, связанные с нижними дыхательными путями (например, хрипы, респираторный дистресс).

Здоровые взрослые люди могут быть инфицированы, но у них обычно мало симптомов или нет. Взрослые с ослабленным иммунитетом могут иметь тяжелые респираторные заболевания.

Ежегодно респираторные инфекции, вызванные EV-D68, выявляются у небольшого числа детей, а небольшие вспышки, как правило, происходят раз в два года. Однако в конце лета и осенью 2014 года было подтверждено более 1000 случаев крупной вспышки в США. У значительного числа детей развился тяжелый респираторный дистресс-синдром, несколько детей умерли.В то же время также были зарегистрированы группы случаев у детей с очаговой слабостью или параличом конечностей с поражением спинного мозга (видно на МРТ), согласующимся с острым вялым миелитом (AFM) после респираторного заболевания; EV-D68 был обнаружен в респираторных образцах в двух третях случаев в двух различных кластерах вспышек и в крови одного ребенка во время прогрессирования паралича. Секвенированные вирусы были почти идентичны и имели общую гомологию с полиовирусом и энтеровирусом D70, которые, как известно, связаны с AFM и подтверждают потенциальную причинную роль EV-D68 в параличе AFM (1).Постоянное наблюдение Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) выявило 120 случаев AFM осенью 2014 года, что совпало со вспышкой EV-D68. Непрерывное наблюдение в 2015 г. выявило 16 случаев AFM за весь год, при этом случаев EV-D68 в этом году не зарегистрировано (2).

Еще одна крупная вспышка респираторного заболевания, связанного с EV-D68, достигла пика в США в сентябре 2018 года. Активное наблюдение CDC выявило вирус у 13,9% педиатрических пациентов с острым респираторным заболеванием в нескольких крупных медицинских центрах США, по сравнению с 0.08% аналогичных пациентов в 2017 году. Две трети пациентов с EV-D68 нуждались в госпитализации, что подчеркивает тяжесть заболевания. Также одновременно наблюдалось увеличение числа зарегистрированных случаев AFM с более чем 200 подтвержденными CDC случаями в 2018 году по сравнению с всего 35 в 2017 году, что еще раз подтверждает связь между инфекцией EV-D68 и AFM (3).

EV-D68 следует рассматривать как этиологию тяжелой респираторной инфекции, не имеющей другого объяснения, особенно если она связана с группой случаев в конце лета — осенью.Рекомендуется специальное тестирование при потенциальных вспышках, которое может быть организовано через представителей общественного здравоохранения.

Как началась текущая вспышка?

В 2013 году исследователи Гарсия и др. Изучали энтеровирус человека (ВГЕ) и риновирусы человека (ВСР) в Латинской Америке, используя мазки из носоглотки в 8 странах Латинской Америки у 3375 пациентов с гриппоподобными симптомами. Около половины пациентов в исследовании были моложе 3 лет, хотя некоторым пациентам было до 25 лет.

Всего 3% субъектов были инфицированы ЭВ у человека. Тем не менее, в исследовании Колумбия и Никарагуа имели самые высокие уровни инфицирования из-за ВГЕ и ВСР. ³

В Никарагуа количество гриппоподобных вирусов, связанных с ВСР и ВГЕ, превысило 25% случаев, а в Колумбии эти вирусы были связаны с более чем 20% респираторных заболеваний. Среди этих идентифицированных вирусов были EV-D68 и EV-A71. ³

Во время вспышки инфекции EV в США в 2014 году исследователи, связанные с Центрами по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), определили EV-D68 как возбудителя болезни в 19 из 22 случаев, зарегистрированных в Канзас-Сити.Инфекция EV-D68 также была связана с 11 из 14 случаев, зарегистрированных в Чикаго.

Ранее в США EV-D68 был редкостью. По данным Национальной системы эпиднадзора за энтеровирусами, с 2009 по 2013 год произошло 79 случаев заболевания. Эта недавняя вспышка свидетельствует о значительном росте заболеваемости EV-D68. ³

Распространение EV-D68 и других вирусов по всему миру вызывает беспокойство, учитывая, что болезнь может привести к госпитализации, в некоторых случаях требующей искусственной вентиляции легких.Сообщалось также о случаях смерти, связанных с инфекцией EV-D68. ^1-3

Совсем недавно в Нью-Джерси умер маленький ребенок от инфекции EV-D68, и в штате было зарегистрировано 5 новых случаев. ^4,5

В телефонном интервью с Pharmacy Times д-р Стив Оберсте, доктор философии, руководитель отделения лаборатории полиомиелита и пикорнавируса в CDC в Бетесде, штат Мэриленд, отметил, что недавняя вспышка в США «на самом деле связана с штаммы, которые были в Соединенных Штатах за последние пару лет.

Самые последние вспышки, по словам Оберсте, произошли «в США, Европе и Азии около 5 лет назад… к следующему году текущая вспышка, вероятно, будет в Европе или Азии». Энтеровирусы, которые принадлежат к роду, включающему более 100 различных вирусов, часто не вызывают симптомов.

Оберсте объяснил: «Один из ключей к энтеровирусам и риновирусам заключается в том, что на самом деле подавляющее большинство инфицированных людей практически не имеют симптомов».

Другими словами, эти вирусные вспышки имеют тенденцию сохраняться на низком уровне — часто бессимптомно — в определенном сегменте населения и повторяться из-за неизвестных факторов.

Отвечая на вопросы о возможных резервуарах в окружающей среде, Оберсте заявил, что в настоящее время неизвестен естественный источник энтеровирусов.

«Нет известной связи с какими-либо экологическими или климатическими факторами», — отметил он.

Энтеровирус, включая EV-D68, может сохраняться в окружающей среде на низких уровнях. По словам Оберсте, «подавляющее большинство (более 90%) будут либо бессимптомными, либо будут иметь очень легкие симптомы». EV-D68 может иметь гораздо больше людей, чем сообщалось в настоящее время.

Вспышки энтеровируса не редкость. Ежегодно от 10 до 15 миллионов человек в Соединенных Штатах заболевают незначительными энтеровирусными инфекциями, подавляющее большинство из которых вызывает незначительные симптомы. Тем не менее, от 10 000 до 15 000 пациентов будут иметь «широкий спектр заболеваний, чаще всего асептический менингит, вирусный менингит, который, к счастью, не столь серьезен, как бактериальная форма».

В тяжелых случаях EV-D68 может вызвать паралич.

Хотя некоторые ведущие эксперты, такие как Оберсте, считают, что инфекция EV-D68 является возрождением циркулирующего штамма, между экспертами существует разногласие.Например, ведущий исследователь энтеровирусов Рафал Токарз, доктор философии из Центра инфекций и иммунитета при Школе общественного здравоохранения им. Мэйлмана при Колумбийском университете, отметил, что симптомы этой последней вспышки, как правило, более серьезны, чем симптомы предыдущих вспышек, в отличие от штаммы, которые ранее циркулировали на более низких уровнях.

Токарз также отметил, что вирус развивается. В интервью New York Times Токарц отметил: «Моя гипотеза состоит в том, что распространенный сейчас штамм, вероятно, является новым вариантом.Возможно, он мутировал во что-то более легко передающееся и более патогенное ». Он продолжил: «Вирус мутирует, и по всему миру циркулирует множество различных вариантов». ⁶

Предыдущие кластеры, наблюдаемые в Соединенных Штатах, включают кластер EV-D68, наблюдаемый в Нью-Йорке в 2009 году, рассредоточенные кластеры в 2010 году и 5 случаев полиомиелитного заболевания в Калифорнии прошлой зимой, которые могут иметь или не иметь был EV-D68. ⁶

Токарц постулировал, что нынешний штамм является, «вероятно, более новым штаммом этого вируса, который может быть более трансмиссивным и, возможно, более патогенным, чем другие штаммы.

Конечный источник инфекции остается неизвестным, но все эксперты, похоже, согласны с отсутствием данных об источнике этой инфекции и факторах, лежащих в основе ее повышенной вирулентности. «Еще неизвестно… будет ли это новая клада или вариант новой клады, и какие мутации в ней могут быть, которые могут сделать ее более передаваемой и патогенной». ⁷

В прошлом энтеровирусные инфекции циркулировали в конце лета и осенью.Еще неизвестно, уменьшится ли нынешняя вспышка болезни, когда осень перейдет в зиму. На данный момент лучшим профилактическим средством является тщательное мытье рук с мылом.

Исследователи CDC протестировали несколько противовирусных препаратов для лечения инфекции, ни одно из которых не помогло. Поддерживающая терапия остается стандартным протоколом ведения. ⁷

Текущая вспышка EV-D68 может быть мутировавшей версией существующего штамма вируса, циркулирующего на низком уровне, хотя некоторые возможности были исключены, и прошлые вспышки EV-D68 наблюдались по всему миру. .Даже ведущие эксперты, такие как Оберсте и Токарц, не уверены в источнике этого вируса и в природе мутаций, обусловивших интенсивность нынешней вспышки.

Ссылки:

1. Токарз Р., Ферт С., Мадхи С.А. и др. Появление во всем мире множественных клад энтеровирусов 68. J Gen Virol . 2012.

2. Гарсия Дж., Эспехо В., Нельсон М. и др. Человеческие риновирусы и энтеровирусы при гриппоподобных заболеваниях в Латинской Америке. Вирол J . 2013; 10: 305.

3. Мидгли К.М., Джексон М.А., Селваранган Р. и др. Тяжелое респираторное заболевание, связанное с энтеровирусом d68 — штат Миссури и Иллинойс, 2014 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2014; 63 (36): 798-799.

4. Энтеровирус D68 стал причиной смерти мальчика из Нью-Джерси, сообщил чиновник. http://www.foxnews.com/health/2014/10/06/enterovirus-d68-caused-new-jersey-boys-death-official-says/. Проверено 8 октября 2014 г.

5. Пять новых случаев энтеровируса D68 подтверждены в Нью-Джерси. http: // 6abc.ru / Health / 5-новых-случаев-энтеровируса-d68-подтвержденных-в-Нью-Джерси / 340713 /. По состоянию на 8 октября 2014 г.

6. О’Коннор А. The New York Times . Энтеровирус 68: чему учатся эксперты. http://well.blogs.nytimes.com/2014/10/02/enterovirus-68-what-you-need-to-know/?_php=true&_type=blogs&_php=true&_type=blogs&_php=true&_type=blogs&_r=2&. По состоянию на 13 октября 2014 г.

7. Шварц Д. CBC News. Энтеровирус D68: часто задаваемые вопросы о «появляющемся респираторном патогене».http://www.cbc.ca/news/health/enterovirus-d68-faq-on-an-emerging-respiratory-pathogen-1.2786890?cmp=rss. По состоянию на 13 октября 2014 г.

Frontiers | Энтеровирус и энцефалит

Введение

Энтеровирусы принадлежат к семейству Picornaviridae, очень разнообразной группе небольших вирусов, имеющих форму икосаэдра без оболочки, с геномами РНК с одной положительной цепью. Основываясь на разнообразии последовательностей, они были разделены на 15 видов: энтеровирус от A до L и риновирус от A до C.Энтеровирусы человека, содержащие четыре вида энтеровирусов (от A до D) и три вида риновирусов (от A до C), ежегодно инфицируют миллионы людей во всем мире. Хотя инфекции часто протекают бессимптомно, энтеровирусы человека могут вызывать множество симптомов, включая жар, головную боль, респираторные заболевания, боль в горле и, иногда, рвоту и диарею. Важно отметить, что некоторые представители энтеровирусов человека являются нейротропными патогенами с широким спектром клинических заболеваний, от асептического менингита до более тяжелого энцефалита.Было показано, что в США энтеровирус является наиболее частой этиологией менингита / энцефалита (Hasbun et al., 2017; Balada-Llasat et al., 2019). Около 58% инфицированных младенцев и детей и 52% инфицированных взрослых с диагнозом менингит / энцефалит вызваны энтеровирусом. Кроме того, возраст тесно связан с клиническими проявлениями тяжелых инфекций, включая заболевание ЦНС, миокардит и сепсис-подобное заболевание, которое чаще всего встречается у новорожденных и младенцев. Самый известный нейротропный энтеровирус — это полиовирус (ПВ), который принадлежит к виду энтеровируса С и, как полагают, почти полностью искоренен вакцинацией из обращения в человеческих популяциях.Также известно, что неполиомиелитные энтеровирусы поражают ЦНС и являются причиной большинства недавних энтеровирусных инфекций с неврологическими расстройствами. Среди неполиомиелитных энтеровирусов такие виды, как энтеровирус A, подобный энтеровирусу 71 (EV-A71), вирусу Коксаки A6 (CV-A6) и CV-A16 (Goto et al., 2009; Xu et al., 2012; Huang Y. et al., 2015; Holmes et al., 2016; B’Krong et al., 2018; Suresh et al., 2018), виды Enterovirus B, такие как CV-B1 (Sun et al., 2019), CV-B3 (Fan and Liu, 2019), CV-B5 (Mao et al., 2018), CV-A9, Echovirus 6 (E-6), E-7, E-11 и E-13 (Holmes et al., 2016; Chen et al., 2017; B’Krong et al., 2018; Suresh et al., 2018; Chen et al., 2019; Ramalho et al., 2019; Sun et al., 2019), виды энтеровируса C, такие как CV-A24 (Tapparel et al., 2013; B’Krong et al., 2018; Suresh et al., 2018), а виды Enterovirus D, такие как EV-D68 (Tapparel et al., 2013; Messacar et al., 2018), вовлекают ЦНС и вызывают различные неврологические осложнения. такие как энцефалит, менингит и острый вялый паралич (ОВП) (Tapparel et al., 2013) (подробности см. В таблице 1).

Таблица 1. Неврологические симптомы неполиомиелитных энтеровирусов, поражающих ЦНС.

Жизненный цикл энтеровируса

Геном энтеровируса содержит приблизительно 7,5 т.п.н. с единственной открытой рамкой считывания, фланкированной 5′- и 3′-нетранслируемыми областями (UTR), и заключен в капсид. В то время как 5′-конец ковалентно присоединен к вирусному белку, связанному с геномом (VPg), необходимому для репликации, полиаденилированный 3′-конец важен не только для синтеза РНК с отрицательной цепью, но также для трансляции и стабильности РНК (Zoll et al., 2009; Кемпф и Бартон, 2015). Жизненный цикл энтеровирусов начинается со связывания с одним или несколькими специфическими рецепторами на поверхности клетки. Клеточные рецепторы энтеровирусов довольно сильно различаются. Например, рецептор клеточной поверхности для PV представляет собой кластер дифференцировки 155 (CD155), тогда как EV-A71 имеет девять рецепторов клеточной поверхности, включая член 2 класса рецептора скавенджера человека (hSCARB2), лиганд 1 гликопротеина P-селектина человека (hPSGL1), аннексин II (Anx2), гепарансульфат, сиалилированный гликан, специфичный для дендритных клеток неинтегрин, захватывающий ICAM3, виментин, нуклеолин и человеческая триптофанил-тРНК синтетаза (hWARS) (Baggen et al., 2018; Yeung et al., 2018). Связывание рецептора позволяет вирусам проникать в клетки-хозяева посредством рецепторно-опосредованного эндоцитоза. Существует несколько путей эндоцитоза, которые могут опосредовать проникновение связанных с рецептором частиц энтеровируса на плазматическую мембрану, включая макропиноцитоз, клатрин-зависимый эндоцитоз и клатрин-независимое поглощение, такое как кавеолозависимый и независящий от кавеол эндоцитоз (Marjomaki et al. , 2015). Конкретные эндоцитарные пути, которые вирус использует для проникновения в клетки, зависят от вида и серотипа вируса, типа клетки-хозяина и местного микроокружения (например, pH и температуры).Например, EV-A71 проникает в клетки рабдомиосаркомы (RD) через клатрин-зависимый путь, тогда как путь, опосредованный кавеолами, используется для проникновения в клетки Jurkat. EV-A71 обнаруживает различные пути эндоцитоза в разных клетках-хозяевах, частично из-за разнообразия поверхностных рецепторов EV-A71 (Yamayoshi et al., 2014). После проникновения в клетки-хозяева вирус без оболочки высвобождает свой геном вирусной РНК в цитоплазму, и трансляция инициируется с внутренней последовательности рибосомы в 5′-UTR, которая называется внутренним сайтом входа в рибосому (IRES).IRES представляет собой действующий элемент РНК цис-, который формирует вторичные и третичные структуры, позволяющие инициировать трансляцию, не зависящую от кэпа (Shih et al., 2011; Lee et al., 2017). Трансляция вирусной РНК дает один полипротеин, который протеолитически процессируется вирусными протеазами с образованием четырех капсидных белков (VP4, VP2, VP3 и VP1), необходимых для упаковки вириона, и семи неструктурных белков (2A-2B-2C и 3A. -3B-3C-3D ^pol), а также некоторые стабильные предшественники, которые участвуют в репликации вируса и разрушают клеточную иммунную систему хозяина.Репликация вирусной РНК катализируется вирусной кодируемой РНК-зависимой РНК-полимеразой, 3D ^pol, которая использует Vpg в качестве белкового праймера для инициации процесса репликации. Синтез вирусной РНК происходит при индуцированном вирусом ремоделировании внутриклеточных мембран, которые образуют органеллы репликации, и приводит к образованию двухцепочечной РНК, которая, в свою очередь, будет транскрибироваться в положительную одноцепочечную РНК (Hsu et al., 2010; van der Schaar et al., 2016). Недавно синтезированная РНК может либо служить в качестве матрицы для трансляции и репликации, либо быть упакована в новые инфекционные вирионы.

Вторжение в ЦНС

Энтеровирусы инфицируют людей преимущественно фекально-оральным путем и размножаются в желудочно-кишечном тракте, за исключением некоторых энтеровирусов, например риновируса и EV-D68, которые могут вызывать респираторную инфекцию и распространяться через респираторную секрецию. После первоначального заражения в первой пораженной области энтеровирусы могут получить доступ к ЦНС несколькими путями, которые не исключают друг друга (рис. 1; Rhoades et al., 2011; Huang and Shih, 2015).Во-первых, большинство нейротропных вирусов, включая энтеровирусы, распространяются через кровоток и достигают ЦНС. Распространение вирусных частиц из крови в ЦНС обычно ограничивается гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), который представляет собой высокоселективный полупроницаемый барьер между кровеносными сосудами головного мозга и клетками мозга. Однако целостность ГЭБ может быть нарушена прямым инфицированием эндотелиальных клеток микрососудов головного мозга (ВМЭК), которые составляют ГЭБ, или цитокинами, которые локально продуцируются в ЦНС во время вирусных инфекций.Например, было показано, что PV проникает в ЦНС через передачу BBB (Yang et al., 1997). Недавние доказательства дополнительно продемонстрировали, что рецептор трансферрина мыши 1 ответственен за прикрепление PV к клеточной поверхности BMEC, что делает возможной инвазию в ЦНС через BBB (Mizutani et al., 2016). Во-вторых, энтеровирусы могут проникать в ЦНС через периферические циркулирующие иммунные клетки, которые переносят внутриклеточные вирусы (Tabor-Godwin et al., 2010). Это известно как маршрут троянских коней. Хотя мозг считается участком иммунной привилегии, он имеет активную систему иммунного надзора, которая включает привлечение неспецифических лейкоцитов, таких как фагоциты и лимфоциты, в мозговые оболочки и спинномозговую жидкость (CSF) (Forrester et al., 2018). В самом деле, было показано, что CSF содержит популяцию трафика мононуклеарных клеток, состоящую из Т-клеток (~ 90%), В-клеток (~ 5%), моноцитов (~ 5%) и дендритных клеток (<1%). (Рансохофф и Энгельхардт, 2012). После инфицирования эти лейкоциты могут действовать как переносчики вирусов в ЦНС. Напр., CV-B3-инфицированные миелоидные клетки, как было показано, преодолевают барьер кровь-CSF в сосудистом сплетении (Tabor-Godwin et al., 2010). При попадании в ЦНС вирус, вероятно, высвобождается из миелоидных клеток и впоследствии заражает нейроны и / или глию в головном мозге.Имеются также доказательства того, что EV-A71 может инфицировать лейкоциты посредством связывания с hPSGL1, мембранным белком сиаломуцина, в первую очередь экспрессируемым на лейкоцитах (Nishimura et al., 2009). Неясно, могут ли лейкоциты, инфицированные EV-A71, переносить вирусы в ЦНС. В-третьих, некоторые энтеровирусы могут проникать в ЦНС через периферические нервы посредством ретроградного транспорта аксонов и транс- синаптического распространения (Gromeier and Wimmer, 1998; Chen et al., 2007; Ong et al., 2008). Транспорт аксонов — важный клеточный процесс в нейронах, необходимый для движения синаптических пузырьков, липидов, белков и органелл, включая митохондрии, лизосомы, аутофагосомы и эндосомы, в тело клетки и из него.Хорошо известно, что некоторые нейротропные вирусы могут перехватывать ретроградный аксональный транспорт и вторгаться в ЦНС. Например, исследования показали, что введенная внутримышечно PV поглощается эндоцитозом в нервно-мышечных соединениях (Ohka et al., 2004). Эндоцитозированные вирусные частицы в терминале аксона перемещаются в ретроградном направлении по направлению к телу клетки посредством динеин-опосредованного везикулярного транспорта без начала отслаивания (Ohka et al., 2009). Событие снятия оболочки происходит по прибытии в клеточное тело моторного нейрона.EV-A71 и EV-D68 могут также проникать и инфицировать ЦНС посредством ретроградного транспорта аксонов через периферические спинномозговые моторные нервы (Chen et al., 2007; Ong et al., 2008; Hixon et al., 2019). Интересно, что недавний отчет продемонстрировал, что EV-A71 может напрямую инфицировать ствол мозга через черепные нервы, предполагая, что вирус может использовать не только двигательные компоненты спинномозговых нервов, но и черепные нервы для проникновения в ЦНС (Tan et al., 2014) .

Рисунок 1. Пути, по которым энтеровирусы могут получить доступ к ЦНС.Энтеровирусы могут проникать в ЦНС тремя путями. Во-первых, они заражают BMEC, компрометируя и пересекая ГЭБ, чтобы напрямую достичь ЦНС. Второй путь известен как путь троянского коня, в котором лейкоциты, инфицированные энтеровирусом, действуют как переносчики и преодолевают барьеры мозга, перенося вирус в ЦНС. В-третьих, энтеровирусы способны перехватывать ретроградный аксональный транспорт, чтобы проникнуть в ЦНС из мышц в двигательные нейроны спинного мозга.

Тропизм

Каждый энтеровирус имеет особый тропизм, который определяется комбинацией факторов хозяина и вируса (рис. 2; Lin and Shih, 2014).Хотя нейротропные энтеровирусы могут проникать в ЦНС и связаны с неврологическими расстройствами, распространение вируса в ЦНС, по-видимому, происходит спорадически, и неясно, как энтеровирус поражает определенные области и типы клеток в головном и спинном мозге. Более ранние исследования полиовируса показали, что тропизм вируса определяется клеточным рецептором для проникновения вируса (Holland, 1961). Однако рецептор PV CD155 обнаруживается в тканях, которые не являются участками инфекции PV (Mendelsohn et al., 1989; Freistadt et al., 1990; Koike et al., 1990), указывая на то, что клеточный рецептор необходим для восприимчивости к инфекции PV, но не является единственным фактором, определяющим тропизм вируса. Последующие исследования показали, что тканеспецифическая активность IRES в отношении вирусных РНК также играет важную роль в определении вирусного тропизма (Gromeier et al., 1996; Yanagiya et al., 2003). Например, химерный ПВ, несущий IRES вируса гепатита С, хорошо реплицируется в печени, но не в мозге мышиной модели полиомиелита, тогда как контрольный полиовирус хорошо реплицируется как в печени, так и в головном мозге (Yanagiya et al., 2003). Есть также доказательства того, что противовирусная активность врожденного иммунитета, такая как реакция интерферона (IFN), имеет решающее значение для тропизма вируса (Wessely et al., 2001; Ida-Hosonuma et al., 2005). У трансгенных мышей, содержащих человеческий CD155, PV реплицируется и вызывает тяжелые поражения в головном и спинном мозге, тогда как в других тканях серьезных патологических изменений не наблюдается. Однако у трансгенных мышей CD155, лишенных альфа / бета IFN, тяжелые поражения выявляются в печени, селезенке и поджелудочной железе в дополнение к ЦНС, что позволяет предположить, что система альфа / бета IFN является важным фактором, определяющим дифференциальную восприимчивость ткани к PV.Полиовирус проникает в ЦНС, что приводит к развитию паралитического заболевания примерно у 1% инфицированных вирусом людей (Melnick, 1996). Таким образом, было высказано предположение, что в 99% инфицированных случаев ответ IFN ограничивает репликацию PV в экстраневральных тканях, чтобы предотвратить вторжение в ЦНС (Racaniello, 2006). В ЦНС PV поражает и реплицируется в основном в двигательных нейронах переднего рога спинного мозга, что приводит к полиомиелиту (Nagata et al., 2004; Arita et al., 2006). В наиболее тяжелых случаях ПВ поражает нейроны ствола мозга, вызывая бульбарный полиомиелит.Помимо нейронов, ЦНС содержит три основных типа ненейрональных клеток, называемых глиальными клетками, включая астроциты, олигодендроциты и микроглию. Эти глиальные клетки играют решающую роль в поддержании гомеостаза, формировании миелина и обеспечении поддержки и защиты нейронов. Интересно, что астроциты и олигодендроциты также восприимчивы к инфекции PV в первичной культуре мышей, полученной из коры головного мозга неонатальных трансгенных мышей CD155 (Couderc et al., 2002). Неизвестно, являются ли эти глиальные клетки мишенями для инфекции PV в головном мозге человека.

Рисунок 2. Области ЦНС, пораженные энтеровирусами, вызывающими энцефалит, менингит и ОВП. ЦНС состоит из головного мозга, промежуточного мозга, мозжечка, ствола мозга и спинного мозга. После энтеровирусной инфекции ЦНС воспаление может возникать в разных анатомических областях, таких как мозг (энцефалит), мозговые оболочки (менингит) и спинной мозг (миелит), или одновременно в нескольких регионах (менингоэнцефалит, энцефаломиелит).

Хотя EV-A71 также проникает в ЦНС, инфицированные области значительно отличаются по сравнению с полиовирусом.Энцефалит ствола головного мозга является наиболее частым неврологическим проявлением инфекции EV-A71. Соответственно, вирусные поражения в основном наблюдаются в стволе мозга и преимущественно расположены в вентральной, медиальной и каудальной областях продолговатого мозга (Kao et al., 2004). Некоторые поражения также обнаруживаются в коре головного мозга, мозжечке и спинном мозге. В тяжелых случаях инфекции EV-A71 основные гистопатологические изменения в ЦНС характеризуются воспалительным поражением, которое выборочно приводит к нейрогенному отеку легких и сердечной недостаточности.В соответствии с основными местами поражения ЦНС при инфекции EV-A71, нейроны в продолговатом мозге участвуют в возникновении нейрогенного отека легких (Davison et al., 2012). Кроме того, несколько результатов аутопсии показали, что EV-A71 может инфицировать нейроны и вызывать дегенерацию нейронов, которая активирует воспалительные реакции в области поражения и вызывает энцефалит (Yan et al., 2000; Khong et al., 2012; Yao et al. ., 2012). Действительно, исследования показали, что нейроны восприимчивы к инфекции EV-A71 (Huang et al., 2014; Feng et al., 2016). Интересно, что хотя нейроны могут быть инфицированы EV-A71, нейронные клетки-предшественники и астроциты, по-видимому, являются основными мишенями для инфекции EV-A71 в ЦНС (Huang et al., 2014; Feng et al., 2016). Оба этих типа клеток схожи в том, что они способны к митозу, что может иметь решающее значение для репликации вируса (Yu et al., 2015). Клетки-предшественники нейронов — это клетки-предшественники ЦНС, которые дают начало многим, если не всем, типам нейрональных и глиальных клеток и важны для многих функций мозга, включая обучение, память и познание.Таким образом, потеря нейральных клеток-предшественников из-за инфекции EV-A71 может вызвать долгосрочные аномалии ЦНС. Это подтверждается долгосрочным последующим исследованием, показывающим, что большое количество детей, перенесших инфекцию EV-A71 с тяжелым поражением ЦНС и сердечно-легочной недостаточностью, демонстрировало задержку развития нервной системы и снижение когнитивной функции (Chang et al., 2007). Астроциты также выполняют множество функций в головном мозге, такие как вклад в формирование гематоэнцефалического барьера, поддержание внеклеточного ионного и химического гомеостаза и участие в реакции на травмы.Поскольку астроциты митотичны и локализуются в гораздо более широкой области мозга, чем нейронные клетки-предшественники, преимущественное инфицирование астроцитов над нейронами может создать резервуар для вирусной пролиферации и позволить вирусному потомству быстро распространяться в ЦНС и вызывать массивные воспалительные реакции. Было бы интересно понять, как EV-A71 проявляет предпочтение в отношении нервных клеток-предшественников и астроцитов.

Было показано, что, как и EV-A71, вирус Коксаки инфицирует нервные клетки-предшественники в дополнение к нейронам (Feuer et al., 2005). Исследования показали, что CV-B3 может инфицировать пролиферирующие нейральные клетки-предшественники, расположенные в неонатальной субвентрикулярной зоне и гиппокампе. Интересно, что CV-B3 преимущественно реплицируется и индуцирует цитопатические эффекты в недифференцированных нейральных клетках-предшественниках (Tsueng et al., 2011). CV-B3-опосредованная потеря нейральных клеток-предшественников ведет к быстрому снижению нейрогенеза и может в конечном итоге вызвать дефекты развития и дисфункцию ЦНС (Ruller et al., 2012). Однако детерминанты тропизма CV-B3 в ЦНС остаются неясными.CV-B3 связывается с клетками-мишенями через два основных рецептора: фактор ускорения распада (DAF) (Bergelson et al., 1995) и рецептор вируса Коксаки и аденовируса (CAR) (Bergelson, 2009), который, как было обнаружено, высоко экспрессируется в развивающийся мозг (Xu and Crowell, 1996). Имеются доказательства того, что незрелые нейроны экспрессируют относительно высокие уровни CAR по сравнению с их полностью дифференцированными аналогами (Ahn et al., 2008), предполагая, что уровень вирусного рецептора является одной из критических детерминант в преимущественной репликации вируса в недифференцированных нейронных клетках-предшественниках.Кроме того, CAR существует в виде нескольких изоформ, и предполагается, что конкретная изоформа CAR, которая экспрессируется на высоких уровнях в бета-клетках поджелудочной железы человека, предрасположена к инфекции вируса Коксаки (Ifie et al., 2018). Неизвестно, играет ли эта конкретная изоформа CAR роль в инфекции вируса Коксаки в ЦНС.

Постоянная инфекция

Хотя энтеровирусы считаются цитолитическими вирусами, а заболевания, вызванные инфицированием энтеровирусами, обычно недолговечны, несколько исследований показали, что некоторые энтеровирусы могут быть связаны с пожизненными нарушениями, включая постполиомиелитный синдром (Muir et al., 1995; Julien et al., 1999), шизофрения (Rantakallio et al., 1997; Suvisaari et al., 2003; Khandaker et al., 2012), боковой амиотрофический склероз (Woodall et al., 1994; Berger et al., 2000; Giraud et al., 2001), диабет 1 типа (Richardson and Morgan, 2018) и хроническая вирусная кардиомиопатия (Chapman and Kim, 2008). Причина этих пожизненных заболеваний, связанных с энтеровирусом, до сих пор не ясна, но была выдвинута гипотеза, что стойкая инфекция энтеровируса может возникать на основе присутствия РНК и белка энтеровируса в пораженных тканях на стадиях заболевания после острой инфекции (Chapman and Kim , 2008).Соответственно, распространение энтеровирусов внутри тканей не всегда сопровождается гибелью клеток (Bird et al., 2014). Две основные группы персистирующей инфекции наблюдались in vitro (Pinkert et al., 2011). Одна группа, называемая устойчивой инфекцией, характеризуется инфицированием всех клеток, в то время как другая группа, называемая инфекцией в состоянии носительства, характеризуется цитолитической инфекцией небольшой части клеток, которая защищает большинство клеток в культуре от заражения. цитолиз.Имеются данные о том, что энтеровирусы вызывают инфекцию в состоянии носителя in vitro (Heim et al., 1992; Heim et al., 1995; Pinkert et al., 2011). Считается, что инфекция в состоянии носительства вызывается отбором мутантов вируса, которые менее цитопатичны и могут включать совместную эволюцию как клеток, так и вирусов. Например, после инфицирования CV-B3 экспрессия рецептора CAR CV-B3 эволюционировала, чтобы подавляться или элиминироваться в субпопуляции клеток (Pinkert et al., 2011), что, как известно, связано со снижением уровня CV-B3. B3-инфекция и лизис клеток (Werk et al., 2005; Fechner et al., 2007). В результате эти развитые клетки защищены от вирусной инфекции и лизиса клеток и становятся доминирующими в культуре в течение нескольких пассажей. Между тем, вирус также адаптируется к персистированию за счет приобретения независимого от CAR механизма проникновения (Pinkert et al., 2011). Таким образом, во время развития стойкой инфекции вирусы и клетки эволюционировали совместно, так что устойчивость клеток к вирусной репликации сбалансирована. Помимо модели коэволюции, сообщалось о других вирусных геномных изменениях, вызывающих стойкую инфекцию, в высококонсервативной 5′-UTR, которая имеет решающее значение для репликации вируса.Например, мутанты CV-B с делециями на 5′-конце вирусного генома сохраняются в тканях хозяина, и РНК вариантов может быть стабильно обнаружена в сердечной ткани мышей, экспериментально инокулированных CV-B3 дикого типа, и в случаях заболевания людей. миокардит (Kim et al., 2005; Chapman et al., 2008; Kim et al., 2008), предполагая, что репликация вируса важна для стойкой инфекции in vivo . Тем не менее, было также высказано предположение, что персистированию РНК CV-B1 в скелетных мышцах или РНК CV-B3 в ЦНС не способствуют генетические изменения, приводящие к дефектным репликационным формам, а происходит в первую очередь за счет образования стабильных и атипичных двойных -цепочечный комплекс РНК (Tam and Messner, 1999; Feuer et al., 2009). Интересно, что помимо снижения CAR, другие клеточные факторы также играют важную роль в стойкой инфекции CV-B3. В частности, на репликацию CV-B3 влияет статус клеточного цикла, предполагая, что устойчивость CV-B3 может зависеть от инфицирования покоящихся клеток, в которых репликация вируса снижена или подавлена (Feuer et al., 2002; Feuer et al. , 2004). Следовательно, различия между этими механизмами, вероятно, связаны с различными паттернами взаимодействий вирус-хозяин, и могут существовать тканеспецифичные механизмы для установления стойкой инфекции.

Ранняя вирусная инфекция ЦНС может вызвать тяжелую физическую и умственную инвалидность, а в некоторых случаях приводит к неожиданным неврологическим расстройствам через несколько лет после острой инфекции. Например, примерно у 30 процентов жертв полиомиелита появляются новые симптомы (постполиомиелитный синдром) примерно через 50 лет после первичной инфекции. Некоторые исследования показали, что постполиомиелитный синдром коррелирует с наличием вирусной РНК в ЦНС, предполагая, что ПВ может сохраняться и вызывать долгосрочное повреждение ЦНС (Muir et al., 1995). В соответствии с этими данными было показано, что штаммы полиовируса не полностью литичны в клеточных линиях нейробластомы (Colbere-Garapin et al., 1989). После инфекции PV в культивируемых клетках наблюдаются массивные цитопатические эффекты, но некоторые клетки выживают после инфицирования без дальнейших наблюдаемых цитопатических эффектов, несмотря на непрерывное производство вирусов. Во время стойкой инфекции постоянно отбираются мутанты PV, и многие из идентифицированных мутаций возникают в позициях, которые, как известно, участвуют в связывании рецепторов PV, что позволяет предположить, что взаимодействия вируса с его рецептором имеют решающее значение для установления стойких инфекций (Colbere -Garapin et al., 1998). Хотя не существует единого механизма для установления стойкой инфекции, считается, что вирус должен ускользать от противовирусного иммунного ответа хозяина. Поскольку энтеровирусы имеют высокую частоту мутаций из-за отсутствия возможности коррекции в РНК-полимеразах, они могут генерировать множество мутантов не только для воздействия на связывание рецепторов и репликацию вируса, но и для уклонения от иммунной системы. ЦНС относительно недоступна для иммунного надзора по сравнению с другими тканями, что делает ее особенно уязвимой для стойкой инфекции.Используя визуализацию in vivo , недавнее исследование продемонстрировало, что инфекция EV-A71 мышей AG129, у которых альфа / бета- и гамма-рецепторы интерферона недостаточны, демонстрирует быстрое распространение и долгосрочное сохранение вируса в мозге выживших животных. (Кейн и Осорио, 2017). Интересно, что высокая вирусная нагрузка сохраняется в головном мозге даже через 6 недель после заражения, тогда как вирусная нагрузка в других тканях, включая сердце, легкие, печень, селезенку и кишечник, постепенно снижается до более низкого уровня.В соответствии с этими выводами, исследования in vitro и показали, что в отличие от клеток RD или клеточных линий нейробластомы, линия гибридных клеток, подобных двигательным нейронам (NSC-34), инфицированная EV-A71, не проявляет цитопатического эффекта, а вирусные частицы принять нелитический путь выхода через аутофагию (Too et al., 2016). Кроме того, есть доказательства того, что РНК EV-A71 присутствует в стуле через несколько недель после первоначального инфицирования (Han et al., 2010). Взятые вместе, все эти результаты позволяют предположить, что, подобно PV и CV-B3, EV-A71 также может вызывать стойкую инфекцию в ЦНС, но долгосрочное влияние инфекции EV-A71 на ЦНС остается неуловимым.

Нейровирулентность

Некоторые энтеровирусы могут вызывать заболевания нервной системы. Наиболее изученным нейровирулентным энтеровирусом является ПВ. Для искоренения полиомиелита в мире были предприняты большие усилия по разработке вакцин против полиомиелита, включая инактивированную PV, вводимую путем инъекции, и ослабленную PV, вводимую перорально. Хотя оба типа вакцины против полиомиелита эффективны, пероральные вакцины против полиомиелита превосходят не только по введению, но и по обеспечению более длительного иммунитета. Аттенуированный PV был разработан на основании наблюдения, что вирус больше не вызывает заболевание после многих пассажей у разных животных и культур клеток, но реплицируется в достаточной степени, чтобы вызвать защитный иммунитет.Генетический анализ ослабленных PV показал, что точечная мутация внутри IRES вакцинных штаммов является критическим детерминантом фенотипа ослабления (Evans et al., 1985; Kawamura et al., 1989; Ren et al., 1991). Например, мутация C472U в IRES полиовируса типа 3 вызывает дефект трансляции, который приводит к снижению репликации в ЦНС и ослаблению нейровирулентности (La Monica and Racaniello, 1989; Gutierrez et al., 1997; Ohka and Nomoto, 2001). ). Последующие исследования показали, что мутация C472U снижает эффективность связывания белка, связывающего полипиримидиновый тракт (PTB) с IRES, который необходим для инициации трансляции (Guest et al., 2004). Анализ последовательности также выявил дополнительные мутации в области капсида вакцинных штаммов. Эти мутации капсида могут нарушать связывание вирусных частиц с клетками-хозяевами и снижать стабильность капсида, что может способствовать и стабилизировать фенотип ослабления. Однако PV особенно хорошо адаптируется, и аттенуированные вирусы могут увеличивать свою вирулентность за счет мутации и / или рекомбинации (Jorba et al., 2008; Minor, 2009). Таким образом, хотя и необычно, но иммунизация аттенуированными вакцинными штаммами может вызвать вакцино-связанный паралитический полиомиелит, который может быть вызван реверсией мутаций в вирусном геноме, которые придают фенотип аттенуации и / или приобретение новых мутаций с повышенной вирулентностью (Kew и другие., 2005; Famulare et al., 2016). Более того, эти полиовирусы вакцинного происхождения (ПВВП) вызвали вспышки полиомиелита в районах с низкими показателями плановой иммунизации (Burki, 2019). Используя подход, сочетающий филогенетический анализ данных о последовательностях вспышек ВРПВ и экспериментальный подход к эволюции в культуре клеток, недавнее исследование предоставило модель, описывающую этапы эволюции, достаточные для того, чтобы вакцинный штамм потерял аттенуацию и стал вирулентным (Stern et al., 2017). На первом этапе критические мутации фенотипа ослабления обращаются, чтобы увеличить репликацию вируса.За этим следуют события рекомбинации с совместно циркулирующими штаммами энтеровирусов, чаще всего с штаммом вируса Коксаки, но в некоторых случаях с циркулирующим штаммом PV для оптимизации репликации вируса в кишечнике человека. На последнем этапе вирус продолжает медленно возвращаться к последовательностям, которые сохраняются в PV дикого типа, чтобы повысить приспособленность вируса. Эта информация обеспечивает мощную основу для разработки более безопасных вакцинных штаммов и для прогнозирования вирулентности вирусов.

EV-A71 стал серьезной угрозой для здоровья населения в Азиатско-Тихоокеанском регионе.EV-A71 вызывает заболевание рук, ящура и ротовой полости (HFMD) и герпангину, а иногда и тяжелые неврологические расстройства. В отличие от PV, при котором точечная мутация в IRES может ослаблять нейровирулентность, связь между нейровирулентностью EV-A71 и последовательностями вирусного генома остается в значительной степени неизвестной. Пока имеется лишь несколько сообщений, показывающих, что нейровирулентность может быть ослаблена мутациями в вирусном геноме EV-A71. Например, исследования показали, что определенные генетические манипуляции с геномом EV-A71 на основе чувствительных к температуре детерминант вакцинного штамма полиовируса приводят к ослаблению нейровирулентности у обезьян (Arita et al., 2005). Созданный мутантный штамм EV-A71 содержит четыре мутации в консервативных областях генома энтеровируса, включая одну в 5 ‘UTR, две в гене 3D-полимеразы и одну в 3′ UTR, и все они необходимы для существенного ослабления ( Арита и др., 2008). Как и PV, белки капсида также играют важную роль в вирулентности EV-A71. Например, аминокислотный остаток 145 EV-A71 VP1, который влияет на использование рецептора для прикрепления вирусных частиц к клеточной поверхности (Nishimura et al., 2013; Tan et al., 2017), как было показано, обеспечивает адаптацию мышей с заменой G145E (Arita et al., 2008; Chua et al., 2008) и влияет на вирулентность у мышей (Chua et al., 2008; Zaini and Макминн, 2012). В соответствии с более ранними результатами недавнее исследование дополнительно продемонстрировало, что VP1-145 является ключевым детерминантом нейровирулентности EV-A71 у обезьян (Fujii et al., 2018). Кроме того, было установлено, что изменения нуклеотидов в 5’-UTR и аминокислотные замены в белках 2A или 3C играют важную роль для определения вирулентности EV-A71 (Li et al., 2011; Yeh et al., 2011; Ли и др., 2017). Неизвестно, ослабляют ли они нейровирулентность EV-A71. Тем не менее ожидается, что все эти открытия будут способствовать не только нашему пониманию EV-A71, но и разработке живой аттенуированной вакцины EV-A71 в будущем.

EV-D68 — еще один неполиомиелитный энтеровирус, который связан с полиомиелитоподобным неврологическим заболеванием, известным как острый вялый миелит (AFM), с такими симптомами, как дизневрия и мышечная слабость, хотя наиболее частым клиническим симптомом инфекции EV-D68 является респираторный болезнь (Holm-Hansen et al., 2016; Messacar et al., 2018). EV-D68 является уникальным среди энтеровирусов, поскольку он обладает некоторыми характерными чертами респираторных энтеровирусов (риновирус AC), включая оптимальную температуру роста 33 ° C, позволяющую лучше реплицироваться в носовой полости и неспособность выжить в желудке из-за чувствительности к кислоте, но генетически более близок к кишечным энтеровирусам на основании филогенетического анализа. EV-D68 стал новым патогеном после вспышки, произошедшей в США в 2014 году.Исследования показали, что шесть мутаций, включая M291T, V341A, T860N, D297N, S1108G и R2005K, связаны с нейровирулентностью штаммов вспышки EV-D68, вызывающих АСМ в 2014 г. (Greninger et al., 2015). Интересно, что другое исследование выявило 3 нуклеотидных переменных, C1817T, C3277A и A4020G, в штаммах вспышки 2014 года, которые значительно отличаются от ранее идентифицированных штаммов EV-D68 (Huang W. et al., 2015). Среди этих трех переменных C3277A вызывает аминокислотную замену T860N в сайте расщепления протеазой 2A между VP1 и 2A, тогда как A4020G приводит к аминокислотной замене S1108G в сайте расщепления протеазой 3C между 2B и 2C, предполагая, что мутации этих двух сайтов могут изменять эффективность расщепления и увеличение скорости репликации и передачи.Однако недавнее исследование с использованием мышиной модели паралитического миелита, вызванного EV-D68, показало, что штаммы EV-D68 вспышки 2014 года, выделенные от пациентов без AFM, также могут вызывать паралич у новорожденных мышей (Hixon et al., 2017). Таким образом, для установления детерминант нейровирулентности EV-D68 потребуются дальнейшие сравнительные анализы с использованием инфекционных клонов, содержащих различные комбинации ранее идентифицированных мутаций.

Иммунные ответы в ЦНС

Около 3% людей, инфицированных энтеровирусом, заболевают энцефалитом, в то время как у большинства людей никогда не проявляется инфекция ЦНС (Koskiniemi et al., 1991). Поскольку энцефалит встречается только у небольшого процента инфицированных людей, считается, что взаимодействие «хозяин-патоген» и иммунные реакции в периферических участках не позволяют вирусам проникать в ЦНС и вызывать инфекцию в ней. Пациенты с энтеровирусным энцефалитом могут иметь симптомы, которые варьируются по степени тяжести от легкого когнитивного нарушения и потери памяти до необратимого повреждения ЦНС и смерти. Симптомы в основном вызваны вирусными воспалительными реакциями в головном мозге. Воспаление — это защитный иммунный ответ организма против инфекции, но считалось, что мозг обладает иммунными привилегиями, основываясь на двух преобладающих убеждениях.Во-первых, ГЭБ предотвращает попадание циркулирующих иммунных клеток и антител в мозг. Во-вторых, отсутствует лимфодренаж, предупреждающий иммунную систему о присутствии антигенов ЦНС. Однако эти два убеждения были поставлены под сомнение из-за обнаружения небольшого количества лейкоцитов в спинномозговой жидкости и недавно идентифицированных лимфатических сосудов, которые обеспечивают выход лейкоцитов (Engelhardt et al., 2017). В дополнение к ГЭБ были описаны две другие структуры мозгового барьера: (1) гематоэнцефалический барьер для сосудистого сплетения, который расположен в желудочках головного мозга, и (2) гемато-ликворный барьер для мягкой мозговой оболочки который расположен на поверхности мозга.Важно отметить, что пространства CSF в этих двух мозговых барьерах не обладают такими же иммунными привилегиями, как паренхима ЦНС, и содержат различные иммунные клетки для мониторинга CSF на наличие иммунных сигналов в ответ на вирусные патогены. Таким образом, иммунная привилегия мозга не абсолютна, а связана с другими органами.

Сообщается, что энтеровирусный энцефалит чаще встречается у детей младшего возраста. Хотя точная причина остается неизвестной, было высказано предположение, что в наблюдаемом эффекте может быть задействована ослабленная или незрелая иммунная система.Исследования показали, что экспрессия CD40-лиганда на активированных Т-клетках и продукция интерлейкина 4 (IL-4) значительно ниже у инфицированных EV-A71 детей с менингоэнцефалитом, чем у детей без него (Yang et al., 2001). CD40-лиганд играет ключевую роль в костимуляции и регуляции иммунных ответов. Он связывается с рецептором CD40 на антигенпрезентирующих клетках, включая В-клетки и макрофаги, для облегчения межклеточной коммуникации и модуляции адаптивного иммунитета. Интерлейкин-4 (ИЛ-4) также является ключевым регулятором адаптивного иммунитета.Это цитокин, который выполняет множество функций, включая стимуляцию пролиферации активированных В-клеток и Т-клеток и дифференцировку наивных хелперных Т-клеток и В-клеток в клетки Th3 и плазматические клетки, соответственно. Таким образом, снижение количества CD40-лиганда и IL-4 может указывать на нарушение адаптивного иммунитета. Кроме того, в одном исследовании были отмечены различия в полиморфизме антигена цитотоксических Т-лимфоцитов-4 (CTLA-4) между детьми с менингоэнцефалитом и без него (Yang et al., 2001). CTLA-4 представляет собой поверхностный рецептор на Т-клетках, функция которого заключается в подавлении активности Т-клеток, и было показано, что полиморфизм CTLA-4 связан с некоторыми аутоиммунными заболеваниями (Marron et al., 1997). Интересно, что недавнее исследование показало корреляцию между генотипом лейкоцитарного антигена человека (HLA) и инфекционностью энтеровируса у детей раннего возраста (Sioofy-Khojine et al., 2018). Постоянно существуют доказательства того, что генетические различия между людьми могут влиять на иммунный ответ на инфекцию (Kim-Hellmuth et al., 2017). Взятые вместе, эти результаты предполагают, что генетические факторы могут способствовать неврологическим осложнениям после энтеровирусной инфекции.

Хотя генетическая предрасположенность может дать ключ к разгадке того, почему энтеровирусный энцефалит встречается только у некоторых детей, но не у других, она не может объяснить, почему дети младшего возраста, инфицированные энтеровирусами, подвергаются более высокому риску развития энцефалита. Было высказано предположение, что незрелость ГЭБ на раннем этапе развития может объяснить, по крайней мере частично, возрастные различия в вирусной нейроинвазии (Saunders et al., 2014). Развитие ГЭБ — это многоступенчатый процесс, который начинается с роста новых сосудов в эмбриональной нейроэктодерме из уже существующих сосудов (Blanchette and Daneman, 2015). За этим следует экспрессия белков плотных контактов и транспортера питательных веществ в BMEC, выстилающих кровеносные сосуды в головном мозге. ГЭБ становится зрелым, когда возникающие сосуды вступают в тесный контакт с перицитами и астроцитами, которые обеспечивают структурную и функциональную поддержку ГЭБ. Кроме того, другие типы клеток, присутствующие в BBB, включая нейроны, микроглию и периваскулярные макрофаги, также вносят вклад в свойства BBB (Banerjee and Bhat, 2007).Интересно, что было показано, что ГЭБ способен ограничивать проникновение белков и малых молекул во время эмбриогенеза до постнатального образования астроцитов и обволакивания сосудов (Daneman et al., 2010; Saunders et al., 2014), предполагая, что ГЭБ является функционально зрелым даже без астроцитов на ранней стадии развития. Хотя астроциты не требуются для начального образования ГЭБ, есть убедительные доказательства того, что астроциты играют важную роль в регуляции функции ГЭБ во время постнатального развития (Haseloff et al., 2005). Например, астроциты секретируют трофические факторы, которые приводят к более плотным контактам между BMEC (Dehouck et al., 1990; Rubin et al., 1991). Помимо своей роли в регуляции ГЭБ, астроциты получают сигналы от соседних нейронов и реагируют на них высвобождением нейроактивных веществ, чтобы модулировать синаптическую силу в ЦНС (Santello et al., 2019). Более того, есть свидетельства того, что астроциты передают сигналы от нейронов к сосудистой сети, что приводит к расширению артериол и увеличению местного кровотока (Anderson and Nedergaard, 2003; Zonta et al., 2003). Таким образом, астроциты связывают активность нейронов с функциональными свойствами ГЭБ. Учитывая, что астроциты имеют решающее значение для структурной поддержки и поддержания ГЭБ, развивающийся мозг, содержащий незрелые астроциты, может иметь более высокую проницаемость ГЭБ по сравнению с мозгом взрослого человека и, вероятно, будет более уязвим для вирусного нейроинвазии.

Иммунная система ЦНС также может быть вовлечена в возрастную разницу в развитии энтеровирусного энцефалита. Микроглия, первичные резидентные иммунные клетки мозга, играют ключевую роль в регулировании сигнальных путей во время воспаления ЦНС (Rivest, 2009).Хотя микроглия фенотипически и по развитию отличается от периферических макрофагов, они используют фагоцитарные и цитотоксические механизмы для уничтожения чужеродных патогенов и действуют как антигенпрезентирующие клетки, чтобы инициировать опосредованные Т-клетками адаптивные иммунные ответы, подобные макрофагам. Кроме того, было показано, что микроглия вызывает рекрутирование моноцитов в мозг во время вирусной инфекции (Fekete et al., 2018). Однако неясно, полностью ли функциональна микроглия на раннем этапе развития.Микроглия в раннем постнатальном мозге имеет другую морфологию по сравнению с мозгом взрослого человека (Cuadros and Navascues, 1998). Они в значительной степени неразветвлены и принимают амебовидную форму на раннем этапе развития и постепенно дифференцируются в зрелую / разветвленную микроглию по мере созревания мозга. Соответственно, разные наборы генов экспрессируются в микроглии на разных фазах развития (Bennett et al., 2016; Matcovitch-Natan et al., 2016). Амебоидная морфология, наблюдаемая в развивающейся микроглии, подобна активированной фагоцитарной микроглии из головного мозга взрослого человека, предполагая, что микроглия находится в конститутивно «активированном» состоянии в развивающемся мозге (Lenz and Nelson, 2018).Интересно, что было показано, что активированная микроглия продуцирует воспалительные цитокины, такие как TNFα и IL-1β (Nishioku et al., 2010; Yang et al., 2015), которые увеличивают проницаемость ГЭБ и снижают регуляцию белков плотных контактов между BMEC (Gu et al. др., 2015; Альмутаири и др., 2016). Взятые вместе, эти результаты предполагают, что развивающаяся микроглия может увеличить проницаемость ГЭБ за счет высвобождения воспалительных цитокинов. Интересно, что другое исследование показало, что профили экспрессии генов различаются между активированной микроглией головного мозга взрослого и микроглией головного мозга контрольного новорожденного (Wlodarczyk et al., 2017). Следовательно, развивающаяся микроглия — это не то же самое, что «активированная» микроглия взрослого человека, даже если они обе обладают замечательным сходством по морфологии. Тем не менее, это может дать логическое объяснение того, почему дети младшего возраста, инфицированные энтеровирусами, подвергаются более высокому риску развития энцефалита.

Заключение

Энтеровирусная инфекция представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения, учитывая рост вспышек серьезных неврологических осложнений. Хотя был достигнут значительный прогресс в изучении сложного взаимодействия между энтеровирусами и инфицированной клеткой в культуральной чашке, более сложное взаимодействие между вирусом и хозяином in vivo в значительной степени неизвестно, и как энтеровирусы получают доступ и распространяются в хорошо защищенной ЦНС. еще предстоит изучить.Например, общим признаком энтеровирусного энцефалита является поражение ствола мозга (Wasserstrom et al., 1992; Huang et al., 1999; Shen et al., 1999; Lum et al., 2002; Brecht et al., 2010; Fan and Liu, 2019), но некоторые исследования выявили поражения белого вещества головного мозга без вовлечения ствола мозга в неонатальный энтеровирусный энцефалит (Verboon-Maciolek et al., 2006; Hirata et al., 2011; Wu et al., 2014; Correia et al. ., 2016), предполагая, что возраст и созревание мозга могут играть важную роль в патогенезе энтеровирусного энцефалита.В текущем обзоре мы предполагаем, что существует причинная связь между развитием нейроиммунной системы и энтеровирусной нейроинвазией, и предположили, что возрастные различия в развитии энтеровирусного энцефалита могут быть связаны с развитием нейроиммунной системы, такой как созревание астроцитов. и / или микроглия. Дальнейшая работа должна будет включать дальнейшую характеристику сложных взаимодействий между хозяином и энтеровирусами с использованием соответствующих животных моделей и роли астроцитов и микроглии в регулировании проницаемости ГЭБ в процессе развития.Нам также необходимо лучше понять регуляцию иммунных ответов в ЦНС, вызванных энтеровирусами.

Авторские взносы

Все авторы участвовали в написании и обсуждении этой обзорной статьи и одобрили окончательную версию рукописи. H-CL сделал рисунок и таблицу.

Финансирование

Эта работа финансировалась Исследовательским центром новых вирусных инфекций из программы исследовательского центра в избранных областях в рамках проекта «Ростки высшего образования» Министерства образования (МО) Тайваня и Министерства науки и технологий (МОСТ). , Тайвань (MOST 108-3017-F-182-001) и Мемориальный госпиталь Чангунга (CORPD1J0061).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Ан, Дж., Джи, Ю., Со, И., Юн, С. Ю., Ким, Д., Ким, Ю. К. и др. (2008). Первичные нейроны становятся менее восприимчивыми к вирусу Коксаки В5 после созревания: корреляция со сниженным уровнем экспрессии CAR на поверхности клетки. Дж.Med. Virol. 80, 434–440. DOI: 10.1002 / jmv.21100