Эстрадиол норма у женщин по возрасту таблица: норма, высокие и низкие показатели количества эстрогенов

Содержание

Эстрадиол

Эстрадиол – это эстрогенный стероидный гормон, вырабатывающийся в яичниках, плаценте, коре надпочечников, периферических тканях и семенниках у мужчин. Играет важную роль в правильном формировании и функционировании половой системы.

Синонимы русские

Е2.

Синонимы английские

Estradiol, 17-beta-estradiol, E2.

Метод исследования

Электрохемилюминесцентный иммуноанализ (ECLIA).

Диапазон определения: 5 — 30000 пг/мл.

Единицы измерения

Пг/мл (пикограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  1. Не принимать пищу в течение 2-3 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
  2. Прекратить прием стероидных и тиреоидных гормонов за 48 часов до исследования (по согласованию с врачом).
  3. Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 24 часов до исследования.
  4. Не курить 3 часа до исследования.

Общая информация об исследовании

Эстрадиол относится к группе эстрогенных стероидных гормонов и является одним из наиболее распространенных и активных из них. Он играет важную роль в регуляции менструального цикла и функционировании женской половой системы.

Эстрадиол отвечает за развитие женских половых органов и вторичных половых признаков и влияет на менструальный цикл и беременность. Он считается основным половым гормоном у женщин и присутствует в небольших количествах у мужчин. Это один из основных эстрогенов у небеременных женщин.

Он производится в основном в яичниках, а также дополнительно в надпочечниках у женщин и в яичках и надпочечниках у мужчин.

У женщин в период менструального цикла уровень эстрадиола изменяется в течение месяца, поднимаясь и опускаясь согласованно со стимуляцией фолликулов в яичниках фолликулостимулирующим гормоном, лютеинизирующим гормоном и прогестероном, во время выхода яйцеклетки и готовности матки к потенциальной беременности. Уровень эстрадиола самый низкий в начале менструального цикла, а его подъем до самой высокой отметки как раз приходится на выпуск яйцеклетки из яичника (овуляцию). Нормальный уровень эстрадиола позволяет обеспечить надлежащую овуляцию, оплодотворение яйцеклетки и протекание беременности, а также здоровую структуру костей и нормальное содержание холестерина.

Для чего используется исследование?

  • Определение уровня эстрадиола используется для оценки функции яичников.
  • Для диагностики раннего (преждевременного) полового созревания у девочек и гинекомастии у мужчин.
  • Для выявления причин аменореи (например, чтобы определить, вызвана она беременностью или заболеванием).
  • Для контроля за развитием фолликула в яичнике в дни, предшествующие экстракорпоральному оплодотворению (во вспомогательных репродуктивных технологиях).

Когда назначается исследование?

  • Женщинам при тазовых болях, аномальных вагинальных кровотечениях, нарушениях менструального цикла, бесплодии, а также когда развитие половых органов происходит раньше или позже, чем должно.
  • При симптомах менопаузы: приливах, ночной потливости, бессоннице и/или аменорее.
  • Если у женщины проблемы с зачатием (для контроля за степенью роста того или иного фолликула и последующего экстракорпорального оплодотворения).
  • При симптомах феминизации у мужчин, таких как гинекомастия, которые могут быть вызваны эстрогенсекретирующей опухолью.

Что означают результаты?

Референсные значения

 

Фаза цикла, беременность

Эстрадиол, пгл

Женщины

Фолликулиновая

12,4 — 233

Овуляторная

41 — 398

Лютеиновая

22,3 — 341

Постменопауза

1-й триместр

154 — 3243

2-й триместр

1561 — 21280

3-й триместр

8525 — 30000

Мужчины

 

11,26 — 43,25

Необходимо внимательно относиться к интерпретации результатов, потому что концентрация эстрадиола меняется каждый день на протяжении менструального цикла. Врач, следящий за уровнем гормонов у женщины, должен учитывать тенденции его изменений, повышение или снижение в связи с менструальным циклом или беременностью, а не оценивать отдельные значения. Результаты анализа не являются специфичными, но дают врачу дополнительную информацию о возможной причине развития тех или иных симптомов у пациента.

Причины снижения уровня эстрадиола

  • Синдром Шерешевского – Тернера – хромосомная болезнь, сопровождающаяся аномалиями физического развития, низкорослостью и половым инфантилизмом.
  • Гипопитуитаризм (болезнь Симмондса, синдром Шиена) – снижение концентрации циркулирующих гипофизарных гормонов с последующим развитием гипофункции и атрофии надпочечников, щитовидной и половых желез.
  • Гипогонадизм – это снижение функции яичников из-за их врождённого недоразвития или повреждения во младенчестве.
  • Нервная анорексия, проявляющаяся у женщин аменореей.
  • Синдром поликистозных яичников (синдром Штейна – Левенталя) – полиэндокринный синдром, сопровождающийся нарушениями функции яичников (отсутствием или нерегулярностью овуляции, повышенной секрецией андрогенов и эстрогенов), поджелудочной железы, коры надпочечников, гипоталамуса и гипофиза.
  • Экстремальные упражнения на выносливость.
  • Постменопауза.

Причины повышения уровня эстрадиола

  • Раннее половое созревание.
  • Гинекомастия – доброкачественное увеличение грудной железы у мужчин с гипертрофией жировой ткани.
  • Опухоли яичников, яичек или надпочечников.
  • Гипертиреоз – увеличение преобразования андрогенов в эстрогены в тканях и повышение уровня циркулирующего глобулина, связывающего половые гормоны, из-за чего возрастает соотношение эстрогенов к андрогенам.
  • Цирроз печени.

Что может влиять на результат?

  • Глюкокортикостероиды, ампициллин, эстрогенсодержащие препараты, фенотиазины, тетрациклины способны повышать уровень эстрадиола.
  • Употребление травы каскары саграды иногда приводит к ложнозавышенным результатам данного анализа.
  • Диета с высоким содержанием углеводов и низким содержанием жиров, как у вегетарианцев, может понизить уровень эстрадиола.

по возрасту, таблица, когда сдавать, что показывает

Человеческий организм — сложно устроенный, четко отлаженный механизм, в котором каждая часть важна и незаменима. Огромное значение имеет деятельность гормонов, обеспечивающих работу всех систем жизнедеятельности человека. Гормоны подразделяются на мужской и женский, среди женских самым сильным и значимым является эстрадиол. Норма эстрадиола у женщин свидетельствует о хорошем состоянии здоровья, любые отклонения — показатели выше или ниже дают повод обратиться к врачу.

Причины исследования гормон

Гормон эстрадиол за что отвечает, и что это такое? Стероидный женский гормон, эстрадиол (другое название — е2, или «гормон красоты») контролирует содержание холестерина, повышает свертываемость крови. Единица измерения — пг/мл, пмоль. Показатели содержания дает анализ крови на эстрадиол. Когда сдавать анализ?

Уровень эстрадиола у женщин необходимо определять в следующих случаях:

  • При нарушении менструального цикла;
  • В случаях установленного бесплодия/стерильности;
  • Для контроля медикаментозной овуляции при проведении ЭКО;
  • При обнаружении новообразований в яичниках/яичках и надпочечниках;
  • Если ранее был диагностирован остеопороз.

У мужчин анализ на гормоны проводится по другим показаниям.

Если в организме начинают происходить малейшие изменения, анализ на прогестерон и эстрадиол поможет выявить их на ранней стадии.

В каких случаях назначают анализ

Для определения уровня содержания эстрадиола показан анализ крови. Сдавать анализ на эстрадиол можно одновременно с общими медицинскими анализами, или когда специально изучаются гормоны — Кортизол, Тестостерон, Ингибин или гормоны щитовидной железы, а также в случаях изучения некоторых других сложных компонентов.

Как подготовиться и сдать анализ

Чтобы сданный анализ показал как можно более точный результат, сдавать его необходимо рано утром, до утреннего приема пищи. Для максимальной точности нужно отказаться от вредных привычек, не переутомляться, на некоторое время исключить половые контакты, полностью исключить физические нагрузки, соблюдать диету. Если назначено лечение биотином – показанный анализ сдается через 8 часов после приема лекарства.

У мужчин ограничений для проведения исследований нет — можно сдать анализ в любой день. Для женщин существуют определенные правила, здесь все зависит от менструального цикла, и на какой день сдавать анализ решает врач. Расшифровка анализа дает полное представление о состоянии эстрадиола в организме.

Нормальные показатели

Уровень эстрадиола в таблице норм у женщин по возрасту:

Возраст/период Норма
Новорожденная девочка около 0
Девочка дошкольного возраста до 22 единиц
Девочка в подростковом возрасте не выше 30 единиц
Женщина в фолликулярной фазе менструального цикла не превышает 225-227 единиц
Норма у женщин перед овуляцией доходит до 475 единиц
Завершающая цикл фаза до 227 единиц
Во время беременности возрастает до 27 000 единиц
При климаксе около 80 единиц

У женщин в детородном возрасте большое значение имеет день сдачи теста. Обычно эстрадиол сдают на 4 день цикла или на 5 день цикла, если продолжительность стандартная (при коротком цикле на 3 день), а контрольный замер проводится на 20-е сутки. Для того чтобы точно знать фазу менструального цикла, женщинам нужно вести календарь месячных по дням. У женщин в период менопаузы анализ на гормон эстрадиол и его норму проводят в любой день.

Для сравнения: у мужчин нормальный уровень е2 находится в диапазоне от 16 до 72 пг-мл (у мужчин в приоритете другие гормоны). Показатель выше или ниже нормального — также на порядок ниже женских данных. Нормальный уровень при исследовании данных свидетельствует об отсутствии каких-либо патологий.

Влияние беременности на содержание эстрадиола

Женский организм готовится к рождению ребенка много месяцев, в это время вырабатываются большие дозы эстрадиола, чтобы обеспечить матке максимальный уровень подготовки к процессу родов.

Уровень нарастания гормона в течение всего периода беременности обычно отражает таблица, в соответствии с которой врачи определяют норму.

На ранних сроках эстрадиол у женщин (до 3 месяцев) часто ниже нормы — от 215 до 4300 единиц. За правильное протекание беременности на этом сроке отвечает другой эстроген — прогестерон, продуцируемый желтыми телами.

На 3 месяце основным производителем вещества становится полностью созревшая плацента. Уровень эстрадиола увеличивается каждый день, что свидетельствует о нормальном развитии беременности.

Во втором триместре, на сроке от 13 до 24 недель кровь на эстрадиол показывает повышение показателей, возрастая к моменту родов почти до 27 000 единиц (это самый высокий показатель).

Нормальному течению беременности вплоть до угрозы выкидыша может угрожать низкое содержание прогестерона. Поднять его уровень до нормальных значений можно лекарствами, содержащими этот эстроген. После рождения малыша концентрация гормона начинает снижаться, постепенно восстанавливая нормы эстрадиола.

После прохождения ЭКО

Научный метод ЭКО определяет норму эстрадиола по окончанию переноса эмбрионов, их количество в различные отрезки времени имеют разное значение.

Чтобы проследить эстрадиол в динамике развития, исследование нужно провести до процедуры подсадки зародыша в матку, однако если женщине был назначен курс аналогичными терапевтическими средствами, то полученные результаты особой значимости иметь не будут.

После проведенного переноса эмбрионов эстрадиол нуждается в постоянном контроле, сроки контрольных исследований назначает специалист, врач репродуктолог. Совместно с этим показателем нужно проводить эстрогена анализ.

Постоянное наблюдение может своевременно показывать малейшие отклонения и скорректировать дальнейшие процедуры.

Эстрадиол обладает способностью:

  • улучшить обменные процессы в организме;
  • обеспечить деятельность всего фетоплацентарного комплекса в правильном направлении;
  • формирует костную систему плода;
  • усиливает кровоток для обеспечения эмбриона необходимым количеством питательных веществ.

Именно этот эстроген способствует росту тканей матки и хорошему их растяжению по мере роста плода.

Показатели эстрадиола и прогестерона после переноса эмбрионов, в норме для первого вмешательства от 75 до 225 единиц. Если все прошло успешно, то значения эстрадиола после переноса эмбрионов в норме будут системно возрастать вплоть до момента наступления родов.

Отклонения от нормы

Достаточно часто при исследованиях обнаруживается, что эстрадиол повышен, либо понижен. Если результаты исследования выше нормы — это сигнал о возможном наличии онкологического заболевания, а также возможного инсульта при небольшой гипертензии.

Симптомами повышенного эстрадиола являются:

  • Нарушен менструальный цикл/аменорея;
  • Наблюдается изменения груди — увеличение/отек/болезненные ощущения;
  • Увеличивается вес;
  • Появляется чувство усталости, часто меняется настроение, ощущаются частые головные боли.

При этих симптомах нужно срочно обратиться к врачу для сдачи анализа.

Низкий показатель чаще всего выявляется при климаксе, а также при относительном повышении тестостерона. Пониженный эстрадиол могут показать:

  • Постепенное уменьшение частоты менструаций вплоть до полного прекращения;
  • Потливость выше обычного, периоды учащенного сердцебиения;
  • Усталость, периодические приступы головной боли;
  • Снижение памяти, депрессивное настроение;
  • Выявленные сердечно-сосудистые заболевания;
  • Выраженная сухость кожи, ощущение зуда во влагалище.

При климаксе уровень гормона нужно контролировать регулярно. В результате наступления климактерического периода уровень гормона резко снижается, чем и вызваны основные неприятные симптомы при климаксе. Врач может назначить гормональную терапию, которая может повысить уровень вещества и уменьшить проявление тяжелых симптомов при климаксе.

Эстрадиол является необходимым и незаменимым гормональным компонентом не только для женщин. У мужчин гормон также присутствует в организме, но в меньших дозах. Если в мужском организме эстроген выполняет сопутствующие функции, то в женском организме данный гормон жизненно необходим, с его помощью осуществляется главное предназначение женщины — быть Матерью.

Вконтакте

Facebook

Twitter

Google+

Одноклассники

✅ тестостерон норма у женщин по возрасту таблица

✅ тестостерон норма у женщин по возрасту таблица

Отзывы тестостерон норма у женщин по возрасту таблица

На выработку тестостерона влияет мощно. Проблема есть. Когда увидел информацию о пластырях Testonormin и искомую траву в их составе – сразу заказал. Остальные компоненты тоже вполне тонизирующие. Месяца 4 использую пластыри с некоторыми перерывами. Отзывы о тестостерон норма у женщин по возрасту таблица

Реальные отзывы о тестостерон норма у женщин по возрасту таблица.

Где купить-тестостерон норма у женщин по возрасту таблица

музыка повышающая тестостерон тестостерон пропионат метан тестостерон повышает либидо у женщин Пока что заказ продукции будет доступен только на официальном сайте. О сроках, когда товар появится в фармации города или же в розничных сетях, ничего не сообщается. Вы можете не ждать, а просто пройти по ссылке и оформить заявку. После этого специалист перезвонит, чтобы уточнить особенности заказа. Возможно, вы получите специальную скидку. Учитывайте, что для прохождения полного курса лучше будет заказать сразу 2-3 упаковки средства.
бад тестостерон для мужчинМатериал плотный, я обычно приклеиваю пластырь на плечо, уже привык. Следов после применения не остается, никаких покраснений и отпечатков, болезненных ощущений во время использования не возникает. Первое время скачки тестостерона были очень ощутимые — буквально через час возникало возбуждение, появлялась эрекция. Конечно, целый день такие изменения не сохранялись, зато из ниоткуда бралась энергия на спорт и работу, на корню исчезала апатия с постоянной сонливостью. После 3-х пластырей тестостерон полностью пришел в норму. Хотя после этого эффект уже не был настолько ощутимым, но именно пластырь помогал восстановить сексуальную жизнь и продлить время полового акта, без Тестонормина секс становился скучным и не особо продолжительным.

После первой недели самочувствие улучшилось. Через 3 месяца снова сдал анализ на тестостерон, результаты стали куда лучше. Чувствую себя бодро, даже мышцы немного прокачал.

Ещё где посмотреть тестостерон норма у женщин по возрасту таблица: Хватает его на сутки, а может, и дольше немного. Так как через 22 часа пластырь действовал точно так же, как и через 2 часа. Жалко, что его действие только здесь и сейчас. Первопричину недостаточной выработки тестостерона он не устраняет, а просто поднимает его уровень, когда это необходимо. После первой недели самочувствие улучшилось. Через 3 месяца снова сдал анализ на тестостерон, результаты стали куда лучше. Чувствую себя бодро, даже мышцы немного прокачал. показатели тестостерона у мужчин норма. тестостероновый пластырь купит в Новокузнецке. норма индекса свободного тестостерона. нехватка тестостерона у мужчин
После приклеивания пластырь крепко сидит, отклеивается с трудом. Один пластырь действует в течение суток, но самый яркий эффект чувствуется именно в первые несколько часов, после этого действенность немного ослабевает и к концу дня исчезает почти полностью. Сейчас чувствую себя моложе, напряга в определенных ситуациях нет. Снова спортом занялся и вообще стал жить более насыщенно. Наклеивал пластырь курсом. У меня было пониженное либидо. Интима вообще не хотелось, я был подавлен и раздражен. таблетки для поднятия тестостеронатестостерон норма у женщин по возрасту таблица
тестостерон 11, тестостерон 11
тестостерон норма у женщин по возрасту таблица,музыка повышающая тестостерон, купить тестостерон пропионат в москве
бад тестостерон для мужчин.

Норма тестостерона у женщин также изменяется в зависимости от возраста. С наступлением климакса норма тестостерона у женщин уменьшается в 1,5–2 раза. Таблица нормы тестостерона у женщин по возрасту Таблица показателей андрогена в зависимости от возраста. Чем опасны нехватка или превышение гормона в крови?. Норма общего тестостерона колеблется от 0,24 нмоль/л до 2,7 нмоль/л у женщин фертильного возраста, а в период менопаузы она снижается. Причины отклонений. Повышение уровня свободного. Таблица норм тестостерона в крови у женщин по возрастам. Признаки повышенного и пониженного уровня. Сколько тестостерона в норме содержится в крови женщин? Что может оказать влияние на изменение показателей и когда стоит обращаться к врачу? За что отвечает тестостерон в женском. Норма по возрасту у женщин, методы коррекции уровня тестостерона. Тестостерон – важный мужской гормон. В женском организме вещество в малых количествах вырабатывают яичники и надпочечники. Норма тестостерона у женщин четко установлена, хотя она и может иметь индивидуальные проявления в каждом конкретном случае. Содержание общего тестостерона в норме представлено в таблице по возрастам. Норма тестостерона у женщин варьируется в зависимости от возраста и во время вынашивания ребенка. В противовес мужчине представительница женского пола подвержена гормональным изменениям на протяжении всей жизни, поэтому уровню тестостерона, также как и другим гормонам, свойственно меняться. Тестостерон, норма у женщин которого меняется с возрастом, традиционно считается мужским гормоном. Однако у представительниц прекрасного пола гормон тоже вырабатывается, хоть и в меньшем количестве, чем у мужчин. Норма тестостерона у женщин по возрасту. Женский гормональный фон – это система. Ориентироваться в изменениях помогает специальная таблица. Норма тестостерона у женщин также изменяется в зависимости от возраста. гормона у девочек повышается в пубертатном периоде. После 35 лет он начинает. Таблица нормы тестостерона у женщин по возрасту. Также к возможным причинам повышенного тестостерона, в том числе у женщин в возрасте от 30 лет, относится ожирение, неправильное питание, терапия некоторыми гормональными средствами. Симптомами, свидетельствующими о том, что уровень.

Официальный сайт тестостерон норма у женщин по возрасту таблица

Норма тестостерона у женщин. Тестостерон – главный мужской гормон, который содержится в малом количестве в женском организме. Многие люди заблуждаются, ошибочно полагая, что андрогены у прекрасного пола отсутствуют, но это не так. Более того, тестостерон в организме женщин играет очень важную. Одновременно повышенный тестостерон и эстрадиол у женщин. Гормональный баланс на курсе аас. Тестостерон – главный мужской гормон, который содержится в малом количестве в женском организме. Соотношение эстрадиола и тестостерона у женщин норма. От чего зависят нормальные показатели женского гормона эстрадиол? Эстрадиол и тестостерон: соотношение. 13.03.2019. Органы эндокринной системы мужского организма продуцируют небольшое количество женских половых гормонов. Роль эстрадиола в женском организме. Норма и отклонения эстрадиола у женщин. Баланс между эстрадиолом и тестостероном сохранен. Некоторые лаборатории для оценки состояния гормонального фона у мужчин используют другие значения: норма активного эстрогена составляет от 11,7 до 41,3. Эстрадиол: за что отвечает? Эстрадиол — норма у женщин по возрасту: таблица. Эстроген: влияние на фигуру женщины. Отмечено что оптимальным соотношением эстрадиола и тестостерона является 10:1. Допустимым значением является 7:1. Если же эстрадиола достаточно малое соотношение. Соотношение эстрадиола и тестостерона у женщин норма. pure. 10 февраля 2018, 17:05. У женщин ФСГ стимулирует рост фолликулов в яичниках и образование эстрогена. Он способствует росту эндометрия в матке. 1.5 Эстрадиол: норма у женщин. 1.6 Эстрадиол и тестостерон: соотношение. 1.7 Эстрадиол при беременности. Также уровень эстрадиола у женщин меняется с каждым часом суток. Наибольшее количество гормона синтезируется между 15 и 18 часами суток, а наименьшее – между 24 и 2 часами ночи. Очень важно знать правильное соотношение эстрадиола и тестостерона у женщин. Норма, если эстрадиол превышает тестостерон в 710 раз. Если же это превышение незначительное – в 23 раза — значит в организме гормональный сбой. Пониженный эстрадиол. Низкий эстрадиол у женщин явление не. Эстрадиол: норма у женщин. Рассмотрим таблицу норм гормона для женщин разной возрастной категории. Эстрадиол и тестостерон: соотношение. Когда готовы результаты крови для оценки половой гормональной панели, медики выясняют не только абсолютные значения уровня эстрадиола. Низкий тестостерон и эстрадиол у женщин. Только такой отвар запустит РЕГЕНЕРАЦИЮ щитовидной железы. При этом происходит снижение показателей ФСГ, а вот прогестерон и эстрадиол повышаются.

Анализ крови на гормоны в Москве

Метод исследования: Высокоэффективная жидкостная хроматография

Гормоны — биологически активные вещества, которые вырабатываются железами внутренней секреции, — гипофизом, надпочечниками, поджелудочной железой, щитовидной и паращитовидными, яичниками. Нарушение баланса гормонов приводит к развитию патологии в организме, так как эти вещества регулируют работу внутренних органов и систем.

Анализы крови помогают оценить уровень гормонов в организме и заподозрить заболевание, либо определить причину развития уже поставленного диагноза. Важно отметить, что гормонов в организме огромное количество, поэтому анализ на конкретный элемент должен назначать врач, учитывая клиническую картину.

Что показывает анализ

По результатам анализа гормонального фона можно выявить большое количество отклонений:

  • диагностировать беременность;
  • выявить угрозу выкидыша при гестации;
  • установить причину бесплодия;
  • заподозрить онкологию;
  • выявить пороки развития некоторых органов;
  • обнаружить нарушение обмена веществ в организме;
  • определить причину депрессий и частых смен настроения;
  • узнать причину проблем с кожей, волосами;
  • выявить изменение работы щитовидной железы и тд.

По результатам исследований удается заподозрить врожденные болезни, гепатит, цирроз печени, почечную недостаточность, гастрит и язву желудка, выявить последствия травм почек и надпочечников, спинного мозга, ухудшение кровообращения в эндокринных органах.

Показания к сдаче анализа

Обратиться к врачу для назначения анализа рекомендуется при появлении следующих симптомов:

  • При сбое менструального цикла. Когда месячные нерегулярные, сильно скудные, беспокоят маточные кровотечения.
  • Мужское и женское бесплодие, когда зачать ребенка не получается в течение года, при регулярных половых актах.
  • Сексуальные дисфункции. Импотенция у мужчин, сухость влагалища, отсутствие оргазма.
  • Чрезмерный рост волос на теле. У представительниц прекрасного пола при гормональных нарушениях может даже расти борода.
  • Общее ухудшение самочувствия. Постоянная усталость, слабость, апатия.
  • Сильный скачок веса, при этом пациент питается как обычно и ведет характерный для себя образ жизни.
  • Скачки артериального давления.
  • Кожа стала слишком жирной, начали появляться прыщи.

Доктор может назначить анализ при возникновении сердечной патологии, если пациента беспокоят боли в суставах или внутренних органах. Показанием к анализу является подозрение на злокачественную опухоль или эндокринную болезнь.

Подготовка к процедуре

Гормональный фон меняется в зависимости от времени суток, образа жизни пациента накануне, у представительниц прекрасного пола влияние оказывает день менструального цикла. Поэтому каждое из исследований требует подготовительных мероприятий:

  • Анализ сдается утром натощак, желательно сдать кровь до 12 часов.
  • Последний прием пищи происходит за 8-12 часов до анализа.
  • Накануне запрещается заниматься спортом, подвергаться стрессам.
  • Перед диагностикой запрещено есть жирную пищу, пить алкоголь. Питание должно быть правильным и легким, без излишеств.
  • В день сдачи биологического материала запрещается курить и употреблять алкоголь.
  • Сдача анализов на некоторые половые гормоны у женщин происходит на 3-5 дни цикла, если иного не рекомендовано врачом. В первые дни цикла проверяют эстрадиол, лютеинизирующий, фолликулостимулирующий, эстрадиол.
  • Прогестерон женщины сдают на 22-23 дни менструального цикла.
  • Если анализ назначается для мониторинга, его рекомендуется проводить в одно и то же время каждый раз.

Если пациент принимает гормональные препараты, об этом следует сообщить врачу. Доктор расскажет, нужно ли отменять лекарство и за сколько дней до сдачи анализа это сделать, чтобы получить максимально точный результат.

Как проводят исследование

Для исследования гормонального фона берут кровь из вены. Пациенту необходимо явиться к процедурному кабинету за 20 минут до сдачи биологического материала утром натощак. В день диагностики можно пить негазированную воду. Некоторое время рекомендуется просто посидеть, немного отдохнуть.

Забор крови происходит в следующем порядке:

  • Руку освобождают от одежды, накладывают жгут.
  • Кожу обрабатывают спиртом.
  • Пациента просят поработать кистью, чтобы вена лучше проявилась.
  • Иглу вводят в вену, ослабляют жгут и набирают необходимое количество биологического материала.
  • Иглу вынимают, к образовавшейся ранке прикладывают вату, смоченную спиртом.

Сразу после процедуры пациент может отправляться по своим делам. Рекомендуется в ближайшее время позавтракать, чтобы избежать слабости и головокружения. Беременным пациенткам врачи советуют взять что-то из еды с собой, чтобы сразу после выхода из процедурного кабинета перекусить.

Причины ложного результата

Негативный анализ не дает возможности сразу поставить диагноз, так как ложные результаты встречаются достаточно часто. Причины ошибок в исследованиях гормонального фона:

  • Всевозможные ошибки лаборантов.
  • Отказ от подготовки к исследованию пациентом.
  • Прием лекарственных препаратов накануне, об этом нужно обязательно сообщить врачу.
  • Сдача в неправильный день менструального цикла у женщин.
  • Воздействие на предстательную железу накануне у мужчин.

Негативный результата исследования на гормоны — повод пройти диагностику еще раз и проконсультироваться с врачом. Доктор оценит данные в комплексе с жалобами пациента и результатами других исследований и сможет поставить точный диагноз и назначить терапию.

Нормы и расшифровка

В процессе расшифровки врач сравнивает нормальные значения, которые установили благодаря статистическим данным, с полученными результатами. Небольшие отклонения от нормы не всегда являются признаком болезни, так как организм пациента индивидуален и на гормональный фон влияет множество факторов.

Чтобы поставить диагноз, доктор соотносит результат анализа с другими полученными данными. Роль играют симптомы, на которые жалуется пациент, наличие хронических и врожденных нарушений и др. Поэтому расшифровку следует доверить медику, самолечение гормональных болезней может привести к тяжелым осложнениям.

Половые гормоны

Нормальные показатели зависят от возраста пациента. Рассмотрит референсные значения для мужчин и женщин старше 18 лет.

Гормон Норма для мужчин Норма для женщин
Лютеинизирующий (ЛГ) 0,5-12 МЕ/л. Фолл. фаза 3,8-8,8 МЕ/л;
Овуляция 2,5-17 МЕ/л;
Лют. фаза 0,5 — 14 МЕ/л;
Менопауза 5-61 МЕ/л.
Фолликулостимулирующий (ФСГ) 0,9-12 МЕ/л. Фолл. фаза 1,8-11,8 МЕ/л;
Овуляция 7,6-89 МЕ/л;
Лют. фаза 1,5 — 5,4 МЕ/л;
Менопауза 25-133 МЕ/л.
Эстрадиол 40-162 пмоль/л. Фолл. фаза 77-920 пмоль/л;
Овуляция 140-2371 пмоль/л;
Лют. фаза 77-1145 пмоль/л;
Менопауза 103-529 пмоль/л (при заместительной гормональной терапии показатель выше).
Пролактин 73-407 мМЕ/л. 109-557 мМЕ/л.
Прогестерон 0,3-0,6 нмоль/л. Фолл. фаза 0,3–2,2;
Овуляция 0,9–4,1;
Лют. фаза 1,9–56,6;
Менопауза <0,3–0,6;
Беременность 1–14 нед 9–468;
14–26 недель 71–303;
26–42 недель 89–772;
17-гидроксипрогестерон (17-ОПГ) 0,6-9,8 Беременность 1-6 недель 4-10;
7-14 недель 3-9;
15-25 недель 5-14;
25-34 недель 6-31;
34-40 недель 8-36;
Фол. фаза 1,28 – 4,83;
Лют. фаза 3,18 – 14,34;
Менопауза 0,64 – 2,86.
Анти-Мюллеров (АМГ) 0,73 — 16 нг/мл 18-25 лет 0,9 – 13,3;
26-30 лет 0,17 – 7,3;
31-35 лет 0,07 – 7,3;
36-40 лет 0,03 – 7,1;
41-45 лет до 3,2;
От 46 лет до 1,1.
Ингибин B 25-325. 3 день цикла 10-270;
менопауза <10.

Повышение уровня ЛГ может говорить о недостаточности половых желез, развитии опухоли гипофиза. Также повышение наблюдается в период менопаузы у женщин и при приеме Кломифена. Снижение показателя характерно для таких патологий как гипогонадизм, гиперпролактинемия и некоторых редких симптомов.

Повышение ФСГ наблюдается в период менопаузы, а также после удаления яичников. Отклонение выявляется при генетических патологиях, таких как синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского–Тернера. Снижение ФСГ у женщин часто встречается при поликистозе.

Изменение уровня эстрадиола наблюдается при следующих патологиях:

  • гинекомастия;
  • маточные кровотечения в менопаузе;
  • цирроз печени;
  • опухоли, продуцирующие эстроген.

При синдроме Тернера, гипогонадизме показатель снижается.

Уровень пролактина повышается в период беременности и лактации, а также при нарушениях работы гипоталамуса и гипофиза, при гипогликемии, патологиях сосудов головного мозга, онкологии и других отклонениях.

Повышение уровня прогестерона характерно для беременности, а его снижение в период гестации свидетельствует об угрозе выкидыша. В остальных случаях повышение показателя может быть признаком опухоли, гиперплазии надпочечника.

17-ОПГ повышается при онкологии, врожденной дисфункции коры надпочечников, а также при приеме препаратов прогестерона.

Повышение АМГ характерно для рака яичников, нарушения полового развития у мужчин, также может наблюдаться при симптоме поликистозных яичников. Снижение показателя у женщин характерно для недостаточности яичников.

Ингибин B увеличен при поликистозных яичниках, а также свидетельствует о развитии раковой опухоли женских половых желез. Снижение показателя характерно для менопаузы, а также наблюдается после удаления яичников и на фоне недостаточности половых желез.

Андрогены

Андрогенами называют группу стероидных мужских половых гормонов, которые производят половые железы и надпочечники. Рассмотрим нормальные значения андрогенов для мужчин и женщин старше 18 лет в таблице:

Гормон Мужчины Женщины
Тестостерон. От 18 до 50 лет 8,3 – 30 нмоль/л;
От 50 лет 7,6 – 25 нмоль/л.
От 19 до 50 лет: 0,5 – 1,8 нмоль/л; От 50 лет 0,4 – 1,2 нмоль/л.
Дегидроэпиандростерон-сульфат (ДЭА-SO4) от 18 лет до 30 лет 3 — 16 мкмоль/л;
от 30 лет до 51 года 1.6 — 12 мкмоль/л;
от 51 до 61 года 0.5 — 11 мкмоль/л;
от 61 года 0.3 — 7 мкмоль/л.
1-10 нмоль/л.
Глобулин, связывающий половой гормон (ГСПГ) От 18 до 20 лет 10-49 нмоль/л;
От 20 лет 15-70 нмоль/л.
От 18 до 20 лет 10-154 нмоль/л;
От 20 до 50 лет 15-70 нмоль/л 14-122 нмоль/л .
После 50 лет 16-124 нмоль/л.
Свободный тестостерон От 20 до 40 лет 9-32 пг/мл;
От 40 до 60 5-30 пг/мл;
От 60 5-27 пг/мл.
0,1 — 6 пг/мл.
Дигидротестостерон 250-990 пг/мл. фертильный период 30-400 пг/мл;
пременопауза 24-35 пг/мл;
менопауза 10-180 пг/мл.
Андростендион 2-12 нмоль/л. 1-12 нмоль/л.
Андростендиола глюкуронид 1,5-15 нг/мл. 0,2-5 нг/мл.

Снижение тестостерона у мужчин наблюдается с возрастом, называют такое состояние мужским климаксом. Также изменения характерны для простатита, эректильной дисфункции. При повышении тестостерона у женщин диагностируют гирсутизм, бесплодие, синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и другие патологии.

ДЭА-SO4 повышается у женщин при гирсутизме и опухоли яичника. Снижение показателя происходит при стрессах, соматических нарушениях.

Повышение ГСПГ у мужчин наблюдается при гипогонадизме, гиперпролактинемии, дефиците андрогенов. Снижение показателей наблюдается при ожирении, акромегалии, гиперкортицизме и других нарушениях.

Свободный тестостерон повышен при следующих отклонениях:

  • Гиперкортицизм;
  • Врожденная дисфункция коры надпочечников;
  • Опухоли надпочечников;
  • Поликистозные яичники;
  • Опухоли яичников.

Снижение показателя характерно для синдрома Дауна, печеночной недостаточности, крипторхизма.

Дигидротестостерон повышен при патологии надпочечников, яичников, гирсутизме у женщин. Снижение наблюдается при гинекомастии, импотенции у мужчин.

Повышение Андростендиона у женщин наблюдается при СПКЯ и гирсутизме. Также показатель выше при опухолях надпочечников, гиперплазии стромы яичка у мужчин.

Андростендиола глюкуронид повышается при гирсутизме и поликистозных яичниках у женщин.

Пренатальная диагностика

Исследования часто назначают беременным женщинам для контроля течения гестации, выявления нарушений развития плода. Самый распространенный анализ — исследование на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), который проводят для подтверждения наличия беременности. В норме его показатель менее 5 мМЕ/мл у мужчин и женщин. Увеличение уровня ХГЧ говорит о развитии беременности, иногда наблюдается при опухолях.

Снижение ХГЧ при беременности — тревожный признак, который может свидетельствовать об угрозе выкидыша, замершей беременности и других отклонениях.

Нормальные значения ХГЧ меняются в зависимости от недели гестации:

  • 4 недели 40-6000 мМЕ/мл;
  • 8 недель 12000-190000 мМЕ/мл;
  • 10 недель 18000-290000 мМЕ/мл;
  • 12 недель 14500-125000 мМЕ/мл;
  • 15 недель 9000-7000 мМЕ/мл;
  • 20-26 недель 1800-25000 мМЕ/мл;
  • 26-43 недели 18000-59000 мМЕ/мл.

Другие исследования, которые проводят в процессе пренатальной диагностики, рассмотрим в таблице:

Гормон Нормальные показатели Возможные причины отклонений
Ассоциированный с беременностью плазменный белок А 0,1 — 8,5 мМЕ/мл, в зависимости от недели беременности. Проводится на 8-10 нед. Синдром Дауна;
Синдром Патау;
Синдром Эдвардса;
Угроза преждевременных родов;
Нарушение развития плода.
Свободный эстриол 0,5-10 нмоль/л в зависимости от недели беременности. Проводится на 14-19 нед. Синдром Дауна;
Угроза выкидыша;
Внутриутробная инфекция;
Нарушение развития плода;
Патология надпочечников у ребенка;
Преэклампсия;
Крупный плод и многоплодная беременность.
Альфа-фетопротеин Мужчины <10 МЕ/мл
Небеременные <10
1-10 нед. 10-12;
10-12 нед. 10-30;
13-15 нед. 12-60;
16-18 нед. 16-90;
19-20 нед. 30-140;
22-24 нед. 55-225;
25-28 нед. 95-350;
28-30 нед. 130-435;
31-33 нед. 140-420;
34-37 нед. 120-380;
38-42 нед. 90-320.
Повышение наблюдается при раке, почечной недостаточности у матери и сахарном диабете. Отклонения у ребенка:
дефект нервной трубки;
дефект брюшной стенки;
болезни почек;
патологии кишечника и пищевода;
синдром Дауна;
внутриутробная гибель.
Плацентарный фактор роста 8-10 нед. 20-190;
12-14 нед. 7-100;
15-18 нед. 6-60;
20 нед. 6-10.
Синдром Эдвардса;
Синдром Дауна;
Пузырный занос;
Опухоли эмбрионального зачатка.

Исследование щитовидной железы

Гормоны щитовидной железы влияют на работу нервной, половой, кровеносной и сердечно-сосудистой систем. Лабораторное исследование позволяет оценить состояние щитовидной железы. Нормальные показатели и причины отклонений для взрослых пациентов представлены в таблице:

Гормон Нормы для мужчин и женщин Причины отклонений
Тиреотропный (ТТГ) 0.4-4 мМЕ/л. Гипотериоз;
Тиреоидит;
Резистентность к тиреотропным гормоном;
Териотоксикоз;
Акромегалия;
Почечная недостаточность;
Цирроз печени.
Трийодтиронин общий (TT3) 0,9-2,5 нмоль/л. Гипотериоз;
Териотоксикоз;
ТЗ-токсикоз;
Соматические патологии;
Нефротический синдром;
Патология печени.
Тироксин общий (TT4) 60-150 нмоль/л. Гипертириоз;
Тиреоидит;
Ожирение;
Беременность;
Патологии печени и почек.
Трийодтиронин свободный (FT3) 2,5-5,5 пмоль/л. Гипертиреоз;
Териотоксикоз;
Соматические патологии.
Тироксин свободный 9-19 пмоль/л. Гипертиреоз;
Териотоксикоз;
Тиреоидит;
Гепатит;
Дефицит йода.
Тиреоглобулин 1,5-59 нг/мл. Рак щитовидной железы;
Опухоли;
Тиреоидит;
Гипотериоз;
Териотоксикоз;
Токсический зоб;
Недостаток йода в организме;
Гипофункция щитовидки.
Тироксин-связывающая способность сыворотки 24-35 %. Опухоли;
Акромегалия;
Инфекция;
Гиперпротеинемия;
Порфирия;
Сердечная недостаточность;
Патология почек и печени;
Беременность.

Повышение и снижение уровня гормонов щитовидной железы может наблюдаться при приеме гормональных препаратов, чрезмерных физических нагрузках, поэтому подготовка к такому исследованию очень важна.

Диагностика паращитовидных желез

В процессе диагностики изучаются 2 вещества:

  • Паратиреоидный, норма 2-6 пмоль/л;
  • Кальцитонин, норма 8 пг/мл у мужчин, 5 пг/мл у женщин.

Уровень паратиреоидного гормона изменяется при следующих нарушениях:

  • Раковые опухоли;
  • Дефицит витамина Д;
  • После травмы спинного мозга;
  • При гиперпаратиреозе повышается;
  • При гипотиреозе снижается;
  • Гиперкальциемия;
  • Саркоидоз.

Кальцитонин повышается при следующих нарушениях:

  • Рак щитовидной железы;
  • Цирроз печени;
  • Псевдогипопаратиреоз;
  • Хроническая почечная недостаточность.

Также изменение показатель наблюдается при приеме гормональных препаратов.

Исследование гипофиза

Гипофиз — мозговой придаток, расположенный на нижней поверхности головного мозга. Он вырабатывает вещества, влияющие на рост и развитие организма, фертильность и обмен веществ.

В процессе диагностики измеряют уровень следующих веществ:

  • Соматотропный, норма 0.06 – 5.00 Нг/мл;
  • Адренокортикотропный, норма утром 1,6-13,9 пмоль/л;
  • Соматомедин-С, норма от 23 до 300, в зависимости от возраста пациента.

Отклонения от норм могут свидетельствовать о наличии следующих нарушений:

  • Акромегалия;
  • Недостаточность надпочечников;
  • Почечная недостаточность;
  • Нарушение кровообращения;
  • Последствия травм;
  • Болезнь Иценко–Кушинга;
  • Синдром Нельсона;
  • Гипопитуитаризм;
  • Гиперкортицизм;
  • Гипотиреоз;
  • Цирроз печени и др.

Отклонения часто наблюдаются при стрессах,недостаточном питании, недосыпе и приеме некоторых лекарственных препаратов. Поэтому при интерпретации результата важно оценить образ жизни пациента в целом.

Исследование поджелудочной железы

Поджелудочная железа выделяет вещества, влияющие на работу организма в целом. В процессе диагностики исследуют следующие вещества:

  • Инсулин, норма 2,5-24 мкМЕ/мл;
  • C-пептид 260-1730 пмоль/л;
  • Проинсулин 0,7 — 4,3 пмоль/л.

Изменение уровня гормонов поджелудочной железы наблюдается при следующих отклонениях:

  • Сахарный диабет;
  • Патологии печени и почек;
  • Синдром Иценко-Кушинга;
  • Акромегалия;
  • Инсулинома и другие опухоли;
  • Нарушение толерантности к глюкозе;
  • Инсулинрезистентность;
  • Синдром поликистозных яичников;
  • Гипертиреоз;
  • Семейная гиперинсулинемия.

Увеличение показателя может наблюдаться при приеме лекарственных средств.

Исследование гормонов коры надпочечников

Кора надпочечников выделяет кортизол. Нормальные показатели:

  • До 10 часов утра 100-535 нмоль/л.
  • После 17 часов 79-470 нмоль/л.

Уровень вещества повышается во время стресса, при беременности и приеме гормональных препаратов. Также отклонение от нормы может говорить о развитии патологии, в частности, синдрома Иценко–Кушинга, гипогликемии, гипотиреоза, нарушения работы надпочечников, печени и почек.

Протективная и лечебная роль овариальной супрессии при раннем раке молочной железы

Новости онкологии

12.03.2018

Протективная и лечебная роль овариальной супрессии при раннем раке молочной железы

Т.Ю. Семиглазова, И.В. Берлев, Е.А. Ульрих, В.В. Семиглазов, Е.А. Коробейникова, С.А. Проценко, П.В. Криворотько, В.Ф. Семиглазов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Эволюция эндокринотерапии рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости у женщин и является второй причиной смерти после сердечно-сосудистых заболеваний. Каждый год в мире регистрируют более 1 млн. новых случаев РМЖ. По прогнозам ВОЗ к 2020 году число заболевших РМЖ превысит 2 млн. новых случаев. Пик заболеваемости РМЖ приходится на возрастной промежуток 60-80 лет, однако у 40% женщин РМЖ выявляется в трудоспособном возрасте, когда они ведут активный образ жизни [1].

В настоящее время определена предиктивная и прогностическая роль экспрессии рецепторов стероидных гормонов. Во многих исследованиях доказано, что при высокой экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона вероятность ответа на гормональную терапию достигает 60% [2, 3]. Эстрогены взаимодействуют с рецепторами и образуют комплексы, обладающие стимулирующим действием. Разрушение механизма по созданию этих комплексов лежит в основе гормонотерапии [4]. Гормональная терапия является, по сути, первой таргетной терапией, которая применяется как на ранних стадиях, так и при диссеминированных формах РМЖ.

О роли эстрогенов в патогенезе РМЖ начали задумываться давно. Необратимая овариальная супрессия (кастрация) впервые была выполнена более 120 лет назад хирургом G. Beatson в 1896 году [5]. Эту дату можно считать началом эры гормонотерапии РМЖ. Хирургическая кастрация еще долгое время была единственным методом лечения у больных распространенным РМЖ. Положительный эффект от нее наблюдался почти у каждой третьей больной. Затем в 1922 году французский врач F. Courmelles выполнил облучение яичников больным РМЖ, которое, однако, оказалось менее эффективным, чем овариоэктомия [6]. В 1953 году C. Huggins выдвинул предположение о том, что надпочечники, наряду с яичниками, являются дополнительным источником стероидных гормонов, в том числе эстрогенов, продолжая продуцировать их с наступлением естественной или искусственной менопаузы. С. Huggins впервые рекомендовал больным РМЖ выполнение двусторонней адреналэктомии после овариоэктомии, за что в 1966 году получил Нобелевскую премию [7]. Вслед за ним R. Luft предложил выполнять гипофизэктомию при различных состояниях, включая сахарный диабет и РМЖ [8].

Развитие лекарственной гормональной терапии началось в 1939 году, когда ученый P. Ulrich описал положительный опыт применения тестостерона у двух больных РМЖ [9]. Затем, благодаря A. Haddow, в 1944 году в клиническую практику были впервые внедрены высокие дозы эстрогенов (диэтилстилбестрола). Описано наблюдение 14 больных метастатическим РМЖ в возрасте от 31 до 80 лет, которые получали диэтилстилбестрол в течение нескольких месяцев [10]. В 1951 году G. Escher опубликовал данные об эффективности применения прогестинов при распространенном РМЖ. Однако их использование ограничивала относительно низкая частота ответа по сравнению с тестостероном и эстрогенами, а применение часто сопровождалось серьезными выраженными локальными реакциями в месте введения препарата [11]. В 1962 году впервые было сообщено о существовании рецепторов к эстрогенам, которые были обнаружены с помощью радиоактивного эстрадиола, а несколько позднее, в 1985 году, стали определять и рецепторы к прогестерону [12].

В 70-е годы XX века начинается современный этап эволюции гормональной терапии РМЖ. В 1971 году Walpole и M. Cole впервые исследовали эффективность тамоксифена в клинических исследованиях, что позволило внедрить его в клиническую практику. Тамоксифен и по сей день остается «золотым стандартом» гормональной терапии РМЖ [13]. Сообщалось, что эффективность тамоксифена была высокой, но при этом препарат обладал меньшим количеством нежелательных явлений, чем, например, прогестины. Поэтому в 1977 году тамоксифен был утвержден FDA в качестве препарата для лечения метастатического РМЖ. В 1973 году C. Griffiths впервые применил ингибиторы ароматазы (аминоглютетимид) как альтернативу адреналэктомии, считавшейся эффективной, но сопровождавшейся большим количеством операционных рисков [14]. В 1982 году J. Klijn применил агонисты гонадотропин-релизинг-гормона (аГнРГ) вместо хирургической овариоэктомии у больных метастатическим РМЖ с сохраненной менструальной функцией. Было показано, что добавление овариальной супрессии к терапии тамоксифеном улучшает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с монотерапией тамоксифеном [15]. В 1994 году A. Howell представил результаты первого применения антагониста рецепторов эстрогена у 19 больных метастатическим РМЖ, у которых наблюдалась прогрессия при приеме тамоксифена. При этом у 69% (13 пациентов) наблюдалась стабилизация заболевания или частичный ответ на лечение, что положило начало изучению еще одного класса препаратов в лечении РМЖ [16].

Особенности синтеза эстрогенов в пре- и постменопаузу

Известно, что выбор эндокринной терапии у больных РМЖ зависит от гормональной регуляции синтеза гормонов в организме женщины, осуществляемой гипоталамо-гипофизарно-яичниковой осью. Синтез эстрогенов в пременопаузу происходит преимущественно в яичниках (рис.1). Лютеинизирующий гормон (ЛГ) стимулирует синтез андрогенов тека-клетками фолликулов яичника, а фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) оказывает влияние на продукцию эстрогенов в клетках гранулезы путем ароматизации андрогенов, образовавшихся в тека-клетках. У женщин в постменопаузе концентрация наименее активного эстрогена (эстрона) в плазме крови становится в 3-4 раза выше, чем активного эстрадиола. Эстрон в постменопаузе образуется в жировой и мышечной ткани из адростендиона, который в большей степени синтезируется надпочечниками, а не яичниками. Таким образом, в пременопаузе основными источниками эстрогенов являются яичники и периферические ткани, а в постменопаузе остаются только периферические ткани. Это оказывает влияние и на выбор гормональной терапии [17].

Рисунок 1. Синтез эстрогенов в пре- и постменопаузе [17].

Возрастные изменения в репродуктивной системе в основном определяются процессами, происходящими в гипоталамусе, гипофизе и яичниках. К концу репродуктивного периода снижение числа гранулезных клеток сопровождается истощением запаса ооцитов, прекращением фолликулогенеза и снижением продукции эстрадиола, что соответствует периоду перехода в менопаузу. В этот период недостаточность фолликулов имеет непостоянный характер, но в результате заканчивается аменореей. После наступления финальной менструации и в период менопаузы уровень эстрадиола стабильно низкий (<20 пг/мл) и сопровождается стойким повышением уровня ФСГ.

Содержание половых гормонов в организме женщины обычно коррелирует с возрастом, но не всегда такая закономерность является абсолютной. Например, у женщин в постменопаузе, имеющих индекс массы тела >30, эстрадиол может быть высоким из-за повышенной ароматазной активности клеток жировой ткани. В то же время у курящих женщин никотин и его метаболит котинин, ингибирующий ароматазу, приводят к снижению уровня эстрадиола.

Одним из факторов, негативно влияющих на определение истинной гормональной активности яичников, является химиотерапия (ХТ). Прямое цитотоксическое повреждение яичников часто приводит к снижению эстрадиола и, как следствие, повышению уровня ФСГ независимо от возраста женщины. Результатом токсического действия ХТ на клетки яичников является овариальная дисфункция, которая клинически проявляется аменореей. Во многих случаях аменорея может быть необратимой и переходить в менопаузу. Даже при длительном отсутствии менструального цикла спустя какое-то время после окончания ХТ оставшиеся жизнеспособные фолликулы могут выходить из примордиального пула с восстановлением уровня гонадотропинов до пременопаузальных значений и возобновлением менструации. Для определения гормональной активности яичников на фоне противоопухолевой лекарственной терапии необходимо оценивать уровни эстрадиола [41].

Определение уровня этих гормонов в сыворотке крови и анализ полученных результатов в клинической практике – непростая задача. Чувствительность иммуногистохимического метода оценки недостаточно высока, и частота ложных результатов может достигать 25-40%. Одним из наиболее современных методов определения уровня биомаркеров является технология масс-спектрометрии в сочетании с высокоэффективной жидкостной хроматографией. Этот метод обеспечивает практически 100% специфичность, необходимую чувствительность и не требует трудоемкой подготовки исследуемого биологического материала. К сожалению, не все лаборатории оснащены таким оборудованием, и доступность этой технологии ограничена. Также не существует определенных пограничных количественных значений маркеров репродуктивной системы, которые отражали бы истинное состояние овариальной функции после проведения химиотерапии и позволяли отличить аменорею от менопаузы. Поэтому необходимо использовать дополнительные критерии оценки овариальной функции для определения гормональной активности яичников у пременопаузальных женщин после химиотерапии.

Согласно клиническим рекомендациям, в настоящее время в качестве адъювантной гормональной терапии у женщин в постменопаузе с первично-операбельным РМЖ применяются селективные антиэстрогены (тамоксифен) и ингибиторы ароматазы. Механизм действия ингибиторов ароматазы (ИА) таков, что при снижении синтеза эстрогенов в периферических тканях за счет блокирования фермента ароматазы повышается синтез эстрогенов в яичниках. ИА противопоказаны при сохранной функции яичников и могут назначаться только больным, достигшим стойкой менопаузы, в том числе с помощью медикаментозной или хирургической овариальной супрессии. В пременопаузе ингибиторы ароматазы необходимо использовать только в комбинации с овариальной супрессией [41, 18].

Методы овариальной супрессии, плюсы и минусы

Под термином «овариальная супрессия» обычно понимают достижение подавления функции яичников одним из 3-х методов: хирургическим, лучевым, лекарственным. Кроме того, используют термин «овариальная абляция», который обычно подразумевает хирургическую кастрацию или облучение, подчеркивая тем самым необратимость воздействия [41].

Методы овариальной супрессии (ОС):

  1. хирургический метод (билатеральная овариоэктомия) – вызывает необратимое выключение функции яичников;
  2. лучевой метод – вызывает необратимое выключение функции яичников;
  3. лекарственный метод – (агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, аГнРГ):
  • вызывает обратимое подавление функции яичников;
  • не всегда обеспечивает полное подавление функции яичников, особенно у женщин молодого возраста;
  • для подтверждения полной овариальной супрессии необходимо определение эстрадиола в сыворотке крови;
  • определение ФСГ в период лечения аГнРГ неинформативно;
  • прием ингибиторов ароматазы следует начинать через 6 недель после первого введения аГнРГ;
  • аГнРГ вводятся внутримышечно ежемесячно.

Самым надежным и быстрым методом снижения циркулирующих эстрогенов до постменопаузального уровня является хирургическая овариоэктомия, эффективность метода достигает практически 100%. Главными недостатками хирургической ОС являются необратимый климакс у женщин и утрата детородного потенциала. Преждевременный климакс сопровождается не только тягостными симптомами (приливы, эмоциональная нестабильность и др.), но и такими осложнениями, как остеопороз и повышенный риск развития ишемической болезни сердца. Также остается риск осложнений как самого хирургического вмешательства, так и анестезиологического пособия. В настоящее время овариоэктомия обычно выполняется лапароскопическим доступом, и риск осложнений минимальный.

Впервые лучевая терапия была описана как средство для лечения РМЖ в качестве адъювантной терапии более 70 лет назад [43]. Облучение яичников было очень удобным для онкологов простотой исполнения и возможностью проводить лучевое воздействие амбулаторно. Исследования показали, что менструальный цикл возобновился у 13% женщин после облучения яичников, а в группе молодых женщин менструальный цикл восстановился у 35% больных [44, 45]. Проведение стандартного лучевого воздействия на яичники не всегда приводит к снижению циркулирующих эстрогенов до постменопаузального уровня. Поэтому, к сожалению, эффективность лучевого воздействия не достигает 100%, и наступление ОС зависит не только от дозы, но и от возраста пациента. Облучение яичников с целью ОС используется реже, чем другие методы.

Лекарственная овариальная супрессия достигается путем введения аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) – главного связующего звена между корой головного мозга и гипофизом в регуляции функции половых желез. За счет постоянного применения аГнРГ происходит снижение выделения гипофизом лютеинизирующего гормона, что в свою очередь ведет к снижению концентрации эстрадиола в сыворотке крови у женщин до постменопаузального уровня. У больных гормонопозитивным ранним РМЖ метод лекарственной овариальной супрессии аГнРГ вытеснил хирургическую кастрацию и облучение яичников, прежде всего, из-за потенциальной возможности восстановления детородной функции, уменьшения нежелательных последствий преждевременной менопаузы и достоверного улучшения прогноза жизни женщин.

Сохранение репродуктивного потенциала у пациентов со злокачественными новообразованиями

С развитием новых методов ранней диагностики и лечения увеличивается число молодых пациентов, излечившихся от основного заболевания, что является главным стимулом для развития технологий сохранения фертильности в онкологии. Бесплодие после химиотерапии у женщин репродуктивного возраста встречается от 30% до 70% случаев. В допубертатном возрасте воздействие химиотерапии на яичники менее выражено. Хорошо известно, что химиотерапия разрушает овариальный резерв яичников. Цитостатики вызывают деструкцию в ядрах клеток гранулезы, приводят к атрезии ооцита.

Методы сохранения фертильности развиваются стремительно. Еще недавно эту проблему считали неразрешимой. Онкологи всего мира, располагая как научным, так практическим опытом, при назначении противоопухолевой терапии детям или пациентам репродуктивного возраста информируют их о возможности сохранения фертильности.

Важно подчеркнуть, что большинство современных механизмов сохранения фертильности относятся к методам вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), которые сформировались в ходе борьбы с уже существующим бесплодием. Задача, стоящая перед онкологами в настоящее время, – разработать тактику лечения таким образом, чтобы предотвратить возникновение бесплодия в случаях онкологической патологии у пациентов, используя методы ВРТ.

К методам вспомогательных репродуктивных технологий относятся:

  • криоконсервация зрелых и незрелых ооцитов, эмбрионов и ткани яичника;
  • транспозиция яичника;
  • медикаментозная супрессия агонистами гонадотропин-релизинг-гормона оогенеза (оказывает защитное действие на фолликулогенез).

Зависимость частоты наступления аменореи от возраста и режима химиотерапии

В большом количестве исследований международного уровня было доказано, что частота наступления аменореи напрямую зависит от возраста и выбора схемы химиотерапии (ХТ). Для лечения больных РМЖ детородного возраста должны использоваться надежные средства контрацепции в период лекарственной терапии и в ближайший срок после ее окончания. Врачам следует предупреждать пациентов о возможном отрицательном влиянии лекарственного лечения на функцию яичников и фертильность. В случае желания женщины иметь детей в будущем ей показана консультация врача-репродуктолога для решения вопроса о возможных вариантах реализации детородной функции в перспективе. Данные о возможности сохранения фертильности с помощью аГнРГ противоречивы.

Женщины моложе 40 лет менее всего подвержены наступлению аменореи (в 13-15% случаев), тогда как в возрасте старше 50 лет частота наступления менопаузы достигает 97% [19-21]. В недавно опубликованных результатах исследования DATA, в которое были включены 329 пациенток с диагнозом РМЖ и установленной аменореей, в результате проведения ХТ было показано, что у 12% когорты произошло восстановление функции яичников в течение 30 мес. после назначения гормонотерапии селективным нестероидным ИА (анастрозолом) [22]. Также было отмечено, что у 5,1% пациентов с восстановленной менструальной функцией средний возраст составил более 50 лет на момент начала терапии ИА (у 25,2% пациентов средний возраст – менее 50 лет). Также было показано, что уровень эстрадиола при приеме ИА был выше у женщин с восстановленной функцией яичников по сравнению с группой пациентов с аменореей после химиотерапии, которые также принимали ИА.

Данные этого исследования в очередной раз подчеркивают необходимость определения уровней эстрадиола и ФСГ в крови при назначении гормональной терапии ИА; это связано с тем, что аменорея после проведения ХТ не является достаточным признаком достижения стойкой менопаузы. Учитывая эти данные, а также уровень заболеваемости РМЖ и структуру заболевания по возрасту, можно предполагать, что назначение препаратов, приводящих к ОС, показано приблизительно 10% больных РМЖ [23, 24].

Задачей терапии больных ранним РМЖ пременопаузального возраста является не только достижение клинического эффекта, но и сохранение фертильной функции женщины и поддержание качества жизни по завершению адъювантной химиотерапии. Это становится возможным при применении обратимой лекарственной ОС с использованием аГнРГ:

  • трипторелин 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней;
  • гозерелин 3,6 мг в/м 1 раз в 28 дней;
  • бусерелин 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней;
  • лейпрорелин 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней.

В 2016 году были изданы международные рекомендации по сохранению фертильности у женщин со злокачественными новообразованиями. Препараты, применяемые в онкологии, были разделены на 5 групп по степени влияния на овариальный резерв (табл.1) [25].

Таблица 1. Риск развития бесплодия, связанный с приемом противоопухолевых препаратов
(M. Lambertini, 2016) [25].

Степень рискаТип противоопухолевого лечения
Женщины
Высокий риск
(>80% риск развития необратимой аменореи у женщин; длительная азооспермия у мужчин)
  • Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с циклофосфамидом / облучение всего тела
  • Дистанционная лучевая терапия на область, захватывающую яичники
  • CMF, CEF, CAF, TAC × 6 циклов у женщин ≥40 лет
Промежуточный риск
(40-60% риск необратимой аменореи у женщин; вероятность азооспермии у мужчин особенно при применении других стерилизующих агентов)
  • BEACOPP
  • CMF, CEF, CAF, TAC × 6 циклов у женщин в возрасте 30-39 лет
  • AC × 4 цикла у женщин ≥40 лет
  • AC или EC × 4 цикла –> таксаны
Низкий риск
(<20% риск необратимой аменореи у женщин; только временное сокращение количества сперматозоидов у мужчин, особенно при отсутствии применения других стерилизующих агентов)
  • ABVD у женщин ≥ 32 лет
  • CHOP × 4-6 циклов
  • CVP
  • AML терапия (антрациклины/цитарабин)
  • ALL терапия (многокомпонентная)
  • CMF, CEF, CAF, TAC × 6 циклов у женщин ≤30 лет
  • AC × 4 цикла у женщин ≤40 лет
Очень низкий риск или отсутствие риска
(риск необратимой аменореи у женщин; временное сокращение количества сперматозоидов у мужчин, но возможны аддитивные эффекты)
  • ABVD у женщин <32 лет
  • Метотрексат
  • 5-фторурацил
  • Винкристин
  • Тамоксифен
Степень риска неизвестна
(риск необратимой аменореи у женщин, влияние на продукцию сперматозоидов у мужчин)
  • Моноклональные антитела (трастузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб и т.д.)
  • Ингибиторы тирозинкиназ (эрлотиниб, иматиниб и т.д.)

В этих же рекомендациях была определена роль ОС с применением аГнРГ для сохранения фертильности. В их основу легли данные 13 рандомизированных клинических исследований с применением аГнРГ во время проведения химиотерапии. Рабочей группой было рекомендовано считать «ОС с использованием аГнРГ на время ХТ надежной стратегией для сохранения функции яичников и фертильности, по крайней мере у больных РМЖ, с учетом наличия новых данных, касающихся безопасности и эффективности данного метода (уровень достоверности высокий – IA)» [25].

На прошедшем недавно конгрессе в Сан-Антонио были представлены данные метаанализа 5 крупных РКИ по применению аГнРГ на время ХТ у больных операбельным РМЖ.

Было показано (рис.2, табл.2), что в группе, получавшей аГнРГ, частота преждевременной недостаточности яичников была ниже, чем в группе, получавшей только ХТ – 14,1% против 30,9% (OР 0,38; 95% ДИ 0,26-0,57; p<0,001), при этом число спонтанных беременностей было выше – 10,3% против 5,5% (ОР 1,83; 95% ДИ 1,06-3,15; p=0,03).

Рисунок 2. Частота развития преждевременной недостаточности яичников в группе,
олучавшей ХТ + трипторелин или только ХТ (М. Lambertini, 2017) [26].

Таблица 2. Частота наступления беременности в группе, получавшей ХТ + аГнРГ или только ХТ
(группа контроля) (М. Lambertini, 2017) [26].

 аГнРГ группа
(n=37), %
Контрольная группа
(n=20), %
Распределение возраста, года:
   ≤ 40
   ≥ 41
 
37 (100)
0 (0,0)
 
20 (100)
0 (0,0)
Статус рецепторов эстрогенов:
   Позитивный
   Негативный
 
6 (16,2)
31 (83,8)
 
2 (10,0)
18 (90,0)

Эффективность овариальной супрессии в адъювантном лечении

Два крупных метаанализа 2005 и 2007 гг., представленные Оксфордской группой по изучению раннего РМЖ (EBCTCG), продемонстрировали хоть и незначительный, но достоверный выигрыш при добавлении ОС к стандартным методам адъювантной терапии (химиотерапия ± тамоксифен). Снижение риска рецидива и смерти от РМЖ оказалось наиболее значимым для женщин моложе 40 лет или с низкой вероятностью аменореи после химиотерапии [42].

Настоящей революцией в вопросе назначения ОС с использованием аГнРГ стали опубликованные результаты исследований TEXT/SOFT по определению роли ОС в адъювантной гормональной терапии РМЖ, результаты которых позволили внести изменения в ведущие клинические рекомендации (ASCO, NCCN, ESMO, St. Gallen) по лечению гормонозависимого РМЖ у женщин с сохраненной овариальной функцией [27-30].

Так, в клинических рекомендациях St. Gallen (2015, 2017) указано, что в комбинированном анализе исследований TEXT и SOFT было продемонстрировано явное преимущество от применения эксеместана + ОС по сравнению с комбинацией тамоксифен + ОС у пациентов, сохранивших менструальную функцию после химиотерапии. Похожие выводы были сделаны экспертами и других рабочих групп [27, 46]. В качестве лекарственной ОС в исследованиях TEXT и SOFT был использован аГнРГ – трипторелин [31, 32]. У больных гормонозависимым РМЖ с сохраненной менструальной функцией в целом достигается положительный эффект от применения комбинации эксеместан + ОС в сравнении с комбинацией тамоксифен + ОС [32] по показателям выживаемости без признаков заболевания (91,1% против 87,3%; ОР 0,72; 95% ДИ 0,60-0,85) и интервала без признаков РМЖ (92,8% против 88,8%; ОР 0,66; 95% ДИ 0,55-0,80).

Абсолютное улучшение 5-летнего показателя интервала без признаков РМЖ при применении режима эксеместан + ОС достигало 15% в сравнении с монотерапией тамоксифеном или комбинацией тамоксифен + ОС у больных гормонозависимым HER2-негативным РМЖ и высоким риском рецидива [33]. Добавление ОС к тамоксифену снижало риск смерти, рецидива и контралатерального рака на 22% по сравнению с монотерапией тамоксифеном (ОР 0,78; 95% ДИ 0,62-0,98) [31].

Согласно данным 8-летнего наблюдения в исследовании SOFT, представленным на конгрессе SABCS 2017 года, добавление ОС к терапии тамоксифеном или ИА снижает риск смерти, рецидива и контралатерального РМЖ на 24% и 35% соответственно по сравнению с монотерапией тамоксифеном (рис.3).

Рисунок 3. Выживаемость без признаков РМЖ (БРВ) в группах эксеместан + овариальная супрессия
и тамоксифен + овариальная супрессия (Fleming et al., 2017) [34].

На том же конгрессе (SABCS 2017) были представлены данные комбинированного анализа исследований SOFT/TEXT по общей выживаемости. Добавление ОС к тамоксифену привело к снижению риска смерти на 33% по сравнению с монотерапией тамоксифеном, а в подгруппе больных, получавших ХТ, – на 41% (рис.4).

Рисунок 4. Общая выживаемость в группах монотерапии тамоксифеном
и тамоксифен + овариальная супрессия (Fleming et al., 2017) [34].

Показатель выживаемости без признаков заболевания был достоверно лучше в группе больных, получавших комбинацию эксеместан + ОС по сравнению с группой тамоксифен + ОС независимо от возраста пациентов [35].

Важно:

К факторам, свидетельствующим в пользу назначения овариальной супрессии в комбинации с тамоксифеном или ИА у больных ранним РМЖ в пременопаузе, относятся:

  • сохраняющийся пременопаузальный уровень эстрогенов после адъювантной химиотерапии;
  • метастатическое поражение 4 лимфатических узлов и более;
  • G3 и/или неблагоприятные результаты мультигенных тестов (Oncotype DX, Mammaprint, PAM 50).

При включении лекарственной овариальной супрессии в план лечения оптимальная продолжительность подавления функции яичников должна достигать 5 лет.

Продленная эндокринотерапия в течение 10 лет должна рекомендоваться пременопаузальным женщинам с вовлеченными лимфатическими узлами или другой отягчающей патологией.

Существует возможность прерывания эндокринотерапии после 18-30 месяцев лечения в целях попытки забеременеть [27-35, 41, 46].

Обратимое снижение минеральной костной плотности у больных ранним РМЖ на фоне гормонотерапии в комбинации с аГнРГ

В течение 2 лет происходит адаптация больных РМЖ к симптомам, связанным со снижением уровня эстрогенов, как в группе получавших ХТ до начала овариальной супрессии, так и в группе без нее, в равной степени [36]. У женщин, получавших комбинацию тамоксифен + ОС, остеопороз встречался чаще по сравнению с группой, получавшей тамоксифен, но эта разница не была столь существенной (20% и 12% соответственно) [31]. По данным исследования TEXT отмечалось небольшое превалирование остеопороза в группе эксеместан + ОС по сравнению с группой тамоксифен + ОС (38,6% и 25,2% соответственно), но, что с клинической точки зрения имеет большую практическую ценность, число переломов было схожим в обеих группах (6,8% и 5,2% соответственно) [32].

Согласно международным клиническим рекомендациям, пациентам, получающим тамоксифен в монотерапии либо любую из комбинаций ОС и гормонотерапии, требуется мониторинг и профилактика остеопороза (табл.3) [37, 38]. В свою очередь тамоксифен, помимо остеопороза, имеет ряд нежелательных явлений, таких как рак эндометрия и риск развития тромбоэмболии [39, 40]. Необходимо отметить, что при завершении медикаментозной ОС у молодых женщин нормализуется менструальный цикл, а значит, возвращается исходное КЖ, исчезают симптомы менопаузы, вызванные приемом аГнРГ, и восстанавливается фертильность. Именно поэтому женщинам с операбельным гормонозависимым РМЖ и сохраненной менструальной функцией предпочтительна лекарственная адъювантная овариальная супрессия агонистами гонадотропин-релизинг-гормона.

Таблица 3. Алгоритм ведения пациентов, получающих терапию,
приводящую к снижению минеральной плотности костной ткани (МПКТ) (Hadji, 2017) [37].

Т-критерийРекомендацииОценка МПКТ (денситометрия)
Т-критерий >-2.0
Отсутствие факторов риска
  • Специальная гимнастика
  • Кальций и витамин Д при необходимости
  • Оценка риска и МПКТ каждые 1-2 года
Т-критерий ≤-2.0
  • Специальная гимнастика
  • Кальций и витамин Д
  • Деноcумаб или бисфосфонаты
  • Оценка МПКТ каждые 2 года
  • Регулярный мониторинг соблюдения рекомендаций при приеме препаратов внутрь

Заключение

У пременопаузальных больных ранним РМЖ группы высокого риска добавление агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) к терапии тамоксифеном или ингибиторами ароматазы снижает риск смерти, рецидива и контралатерального РМЖ по сравнению с монотерапией тамоксифеном.

К факторам, свидетельствующим в пользу назначения овариальной супрессии в комбинации с адъювантной гормонотерапией у больных ранним РМЖ в пременопаузе, относятся:

  • сохраняющийся пременопаузальный уровень эстрогенов после адъювантной химиотерапии;
  • метастатическое поражение 4 лимфатических узлов и более;
  • G3 и/или неблагоприятные результаты мультигенных тестов (Oncotype DX, Mammaprint, PAM 50).

Необходимо отметить, что при завершении лекарственной овариальной супрессии у молодых женщин нормализуется менструальный цикл, а значит, возвращается исходное качество жизни, исчезают симптомы менопаузы, вызванные введением аГнРГ.

Преимущества применения аГнРГ заключаются не только в восстановлении фертильности у молодых женщин, но и в улучшении ее показателей в отличие от пациентов, не получивших дополнительно агонистов гонадотропин-релизинг-гормона.

Список литературы:

  1. Howlader N, Noone A, Krapcho M, et al. (editors). SEER Fast Stats, 1975-2014. National Cancer Institute 2017.
  2. Wittliff J. Steroid-hormone receptors in breast cancer. Cancer 1984. 53, P.630-643.
  3. Stewart J, King R, Hayward J. Estrogen and progesterone receptors: Correlation of response rates, site and timing of receptor analysis Breast Cancer Research and Treatment September 1982, Vol.2, Issue 3, P.243-250.
  4. Breast cancer. American Cancer Society Web site. www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003090-pdf.pdf. Accessed October 5, 2016.
  5. Beatson G, Edin M. On the treatment of inoperable 10 cases of carcinoma of the mamma: Suggestions for a new method of treatment of illustrative cases. Lancet. 1896. Р.104-107.
  6. de Courmelles F. La radiothérapie combinée du sein et des ovaires contre les tumeurs du sein. Compt. rend. Acad. d. sc. 174: 503, 1922.
  7. Huggins C, Dao T. Adrenalectomy and oophorectomy in treatment of advanced carcinoma of the breast. J Am Med Assoc. 1953. Vol.151 (16), P.1388-1394.
  8. Luft R, Olivecrona H. Hypophysectomy in man; experiences in metastatic cancer of the breast. Cancer. 1955. Vol.8 (2), P.261-270.
  9. Ulrich P. Testosterone (hormone mâle) et son rôle possible dans le traitement de certains cancers du Sein, Unio. Internat. Contra Cancrum. 1939. Vol.4, P.377.
  10. Haddow A, Watkinson J, Paterson E, et al. Influence of synthetic oestrogens on advanced malignant disease Br. Med. J. 1944. Vol.2 (4368), P.393-398.
  11. Escher G, Heber J, Woodard H, et al. Newer Steroids in the treatment of advanced mammary carcinoma. In White A (ed): Symposium on Steroids in Experimental and Clinical Practice Philadelphia, Blakiston Co. 1951. P.375-378, 396-405.
  12. Horwitz K, Wei L, Sedlacer S, et al. Progestin action and progesterone receptor structure in human breast cancer: a review. Recent Prog Horm Res. 1985. Vol.41, Р.249-316.
  13. Cole M, Jones C, Todd I. A new anti-oestrogenic agent in late breast cancer. An early clinical appraisal of ICI 46474. Br J Cancer. 1971. Vol.25, P.270-275.
  14. Griffiths C, Hall T, Saba Z, et al. Preliminary trial of aminoglutethimide in breast cancer. Cancer. 1973. Vol.32, P.31-37.
  15. Klijn JGM, de Jong FH. Treatment with luteinising hormone releasing hormone analogue (Buserelin) in premenopausal patients with metastatic breast cancer. Lancet. 1982. P.1213-1216.
  16. Howell A, DeFriend D, Robertson J, et al. Response to a specific antioestrogen (ICI 182780) in tamoxifen-resistant breast cancer. Lancet. 1995. Vol.345 (8941), P.29-30.
  17. Покровский В.М., Коротько Г.Ф. Физиология человека. 2-е изд., перераб. и доп. М.: 2003. 656 с.
  18. Семиглазов В.Ф., Палтуев Р.М., Манихас А.Г. и др. Клинические рекомендации РООМ по диагностике и лечению РМЖ. Санкт-Петербург, 2017 г.
  19. Fornier, Modi S, Panageas KS, et al Incidence of chemotherapy-induced, long-term amenorrhea in patients with breast carcinoma age 40 years and younger after adjuvant anthracycline and taxane. Cancer. 2005. Vol.104 (8), P.1575-1579.
  20. Abusief, Missmer S, Ginsburg E, et al. The effects of paclitaxel, dose density, and trastuzumab on treatment-related amenorrhea in premenopausal women with breast cancer. Cancer. 2010. Vol.116 (4), P.791-798.
  21. Swain S, Land SR, Ritter M, et al. Amenorrhea in premenopausal women on the doxorubicin-and-cyclophosphamide-followed-by-docetaxel arm of NSABP B-30 trial Breast Cancer. RES Treat. 2009. Vol.113, P.315-320.
  22. Hellemond I, Vriens I, Peer P, et al. Ovarian function recovery during anastrozole in breast cancer patients with chemotherapy-induced ovarian function failure. JNCI. published online 30 May 2017.
  23. María de Pedro, Borja Otero, Belén Martín et al. Fertility preservation and breast cancer: a review. ecancer. 2015. Vol.9, P.503.
  24. Kim S, Klemp J, Fabian C, et al. Breast cancer and fertility preservation. Fertil Steril. -2011. Vol.95 (5), P.1535-1543.
  25. Lambertini M. Cancer and fertility preservation: international recommendations from an expert meeting. BMC Medicine. 2016. Vol.14, P.1.
  26. Lambertini M. Pooled analysis of five randomized trials investigating temporary ovarian suppression with gonadotropin-releasing hormone analogs during chemotherapy as a strategy to preserve ovarian function and fertility in premenopausal early breast cancer patients. San Antonio Breast Cancer Symposium. 2017. Abstract GS4-01.
  27. Coates A, Winer E, Goldhirsch A, et al. Tailoring therapies improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. Ann Oncol. 2015. Vol.26, P.1533-46.
  28. Gradishar W, Anderson B, Balassanian R. NCCN guidelines Breast Cancer version 1.2016. J Natl Compr Canc Netw. 2015. Vol.13 (12), P.1475-85.
  29. Senkus E, Kyriakides S, Penault-Llorca F, et al. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015. Vol.26 (Suppl 5), P.v8-v30.
  30. Burstein HJ, Lacchetti C, Anderson H. Adjuvant Endocrine Therapy for Women With Hormone Receptor-Positive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update on Ovarian Suppression. Oncol. 2016. Vol.34, P.1689-1701.
  31. Francis PA, Regan MM, Fleming GF, et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 2015. Vol.372, P.436-46.
  32. Pagani О, Regan MM, Walley BA, et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 2014. Vol.371, P.107-18.
  33. Regan MM, Francis PA, Pagani O, et al. Absolute Benefit of Adjuvant Endocrine Therapies for Premenopausal Women With Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Early Breast Cancer: TEXT and SOFT Trials. J Clin Oncol. 2016. Vol.34, P.2221-31.
  34. Fleming G, Francis PA, Láng I, et al. Randomized comparison of adjuvant tamoxifen (T) plus ovarian function suppression (OFS) versus tamoxifen in premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) early breast cancer (BC): Update of the SOFT trial. SABCS. 2017. Abstract 844 GS4-03.
  35. Francis P. on behalf of Pagani O, Regan MM, Fleming GF, et at. Randomized comparison of adjuvant aromatase inhibitor exemestane (E) plus ovarian function suppression (OFS) vs tamoxifen (T) plus OFS in premenopausal women with hormone receptor positive (HR+) early breast cancer (BC): Update of the combined TEXT and SOFT trials. SABCS. 2014. Abstract №844 GS4-02.
  36. Ribi K, Luo W, Bernhard J, et al. Adjuvant tamoxifen plus ovarian function suppression versus tamoxifen alone in premenopausal women with early breast cancer: patient-reported outcomes in the suppression of ovarian function trial. Clin Oncol. 2016. Vol.34, P.1601-1610.
  37. Hadji P, Coleman RE, Wilson C, et al. Management of Aromatase Inhibitor-Associated Bone Loss (AIBL) in postmenopausal women with hormone sensitive breast cancer: Joint position statement of the IOF, CABS, ECTS, IEG, ESCEO, IMS, and SIOG. Journal of Bone Oncology. 2017. Vol.7, P.1-12.
  38. Coleman, Body J, Aapro M, et al. Bone health in cancer patients: ESMO clinical practice guidelines. Ann Oncol. 2014. Suppl 3, P.124-137.
  39. Committee on Gynecologic Practice ACOG Tamoxifen and uterine cancer. Comm Opin. 2014. Vol.601, P.1-4.
  40. Hernandez R, Sørensen H, Pedersen L. Tamoxifen Treatment and Risk of Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism. Cancer. 2009. Vol.115 (19), P.4442-49.
  41. Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А., Пароконная А.А., Семиглазова Т.Ю., Тюляндин С.А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2017 (том 7), С.105-134.
  42. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005 May 14-20. 365(9472), Р.1687-1717.
  43. Clarke MJ. Ovarian ablation in breast cancer, 1896 to 1998: milestones along hierarchy of evidence from case report to Cochrane review BMJ 1998. Vol.317, P.1246-48.
  44. Nissen-Meyer R. Ovarian suppression and its supplement by additive hormonal treatment INSERM. 1975. Vol.55, P.151-8.
  45. Leung SF, Tsao SY, Teo PM, et al. Ovarian ablation failures by radiation: a comparison of two dose schedules. Br J Radiol. 1991. Vol.64, P.537-38.
  46. Curigliano G, Burstein H, Winer E, Semiglazov V, et al. De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2017. Ann Oncol. 2017 Aug. Vol.1; 28(8), P.1700-12.

5 главных причин низкого тестостерона

5 главных причин низкого тестостерона

5 главных причин низкого тестостерона

>>>ПЕРЕЙТИ НА ОФИЦИАЛЬНЫЙ САЙТ >>>

Что такое 5 главных причин низкого тестостерона?

Тестостерон — основной гормон мужского организма. Он отвечает за физическую силу, сексуальное здоровье, состояние костно-мышечной системы и эмоции. Как повысить тестостерон у мужчин, интересует каждого второго представителя сильного пола. Это не удивительно — после 35-40 лет (а иногда и раньше) уровень андрогена начинает снижаться, что прежде всего отражается на самочувствии и половой функции (либидо, эрекция, фертильность). Существуют простые и безопасные методы для поднятия гормона, которые может применять каждый мужчина. Узнать их просто – подпишись на курс Тестостерон Max и научись управлять своим мужским здоровьем.

Эффект от применения 5 главных причин низкого тестостерона

Тестостерон — гормон очень интересный, можно сказать, коварный. Употребление его в виде таблеток не всегда приводит к желаемому результату. Потому что тестостерон – это не только количество гормона, содержащегося в крови, это еще и уровень жизни, ее качество. Да, чтобы изменить уровень тестостерона порой необходимо изменить жизнь, изменить свое мышление, для этого не достаточно выпить волшебную пилюлю (ее и не существует), приходи на курс Тестостерон Мах и узнай как изменить жизнь, изменить уровень тестостерона, увеличить свою жизненную, мужскую энергию.

Мнение специалиста

Тестостерон активно участвует в работе центральной нервной системы, кроветворной и мочевыделительной, сердечнососудистой системах. Именно поэтому его прозвали королем всех гормонов. К сожалению, с возрастом его уровень в организме снижается, начиная примерно это с 30-35 лет. В итоге, к 50-55 годам (иногда и ранее) количество в мужском организме составляет всего лишь половину от того, что было в молодости. Снижение происходит постепенно, примерно на 1-2 процента в год. Уровень в пожилом и зрелом возрасте напрямую зависит от генетических факторов. Получите подписку Тестостерон МАХ и уже сегодня начинайте сохранение своего мужского здоровья.

Как заказать

Для того чтобы оформить заказ 5 главных причин низкого тестостерона необходимо оставить свои контактные данные на сайте. В течение 15 минут оператор свяжется с вами. Уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 3-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении.

Отзывы покупателей:

Катя

Причин снижения мужского гормона тестостерона много – это и сидячий образ жизни, и недосып, и содержащиеся почти во всех продуктах питания соя и сахар. Но ты еще можешь все исправить! Приходи на курс Тестостерон Мах и подними свой мужской гормон, чтобы оставаться всегда в сильной мужской форме!

Вика

Тестостерон — это стероидный гормон из группы андрогенов и самый важный мужской гормон. Если вы хотите быть сильным альфа-самцом, полным силы, харизмы и уверенности в себе, вам нужно достаточно тестостерона. Дефицит тестостерона у мужчин — печальная тенденция. Год за годом естественный уровень тестостерона у естественного мужчины стремительно снижается. Например, в 2013 году оптимальный предел тестостерона был установлен в пределах 300 — 1070 нг/дл. Но если мы оглянемся на 100 лет назад, то в то время был зафиксирован средний уровень около 800 — 2000 нг/ дл. Это означает, что мужчины с «низким уровнем тестостерона» 100 лет назад считались бы мужчинами с высоким уровнем гормона сегодня. Как поднять тестостерон? Это может сделать каждый! Приходи на курс Тестостерон Мах и узнай как это сделать. На курсе ты получишь знания, способные изменить всю твою жизнь и сделать тебя альфа самцом (даже по меркам прошлого века)

Скорее приобретай курс «Тестостерон MAX»! Прокачай свой тестостерон по максимуму, раскрой мужскую энергию и измени жизнь в лучшую сторону. Где купить 5 главных причин низкого тестостерона? Тестостерон активно участвует в работе центральной нервной системы, кроветворной и мочевыделительной, сердечнососудистой системах. Именно поэтому его прозвали королем всех гормонов. К сожалению, с возрастом его уровень в организме снижается, начиная примерно это с 30-35 лет. В итоге, к 50-55 годам (иногда и ранее) количество в мужском организме составляет всего лишь половину от того, что было в молодости. Снижение происходит постепенно, примерно на 1-2 процента в год. Уровень в пожилом и зрелом возрасте напрямую зависит от генетических факторов. Получите подписку Тестостерон МАХ и уже сегодня начинайте сохранение своего мужского здоровья.
Усталость, сонливость, снижение мышечного рельефа, увеличение веса, снижение эректильной функции. Мужчины не склонны обращаться к врачам, виня во всём возраст. Но есть один очень важный параметр, который может повлиять на качество жизни, независимо от возраста. И речь пойдёт о тестостероне. Что такое тестостерон у мужчин и для чего он нужен? Это основной мужской гормон, андроген. Производится половыми железами и надпочечниками. От тестостерона во многом зависит мужское здоровье — нормальное функционирование репродуктивной системы организма, качество производимых мужских половых клеток, рост мышечной ткани, метаболизм, синтез белка, психическое состояние и память. При этом причина низкого уровня тестостерона в низком его выработке в яичках. Назначают пожизненныу заместительную гормональную терапию тестостероном. При гипогонадотропном гипогонадизме (низкий ЛГ и низкий тестостерон) и нормогонадотропном гипогонадизме (нормальный ЛГ, низкий тестостерон) предлагают стимулирующую гормональную терапию хориогоническим гонадотропином (аналог ЛГ) с целью увеличения выработки эндогенного (собственного тестостерона). Какие продукты повышают тестостерон у мужчин? Низкий уровень тестостерона у мужчин. Тестостерон известен в народе, как основной начальник мужских качеств. От того, насколько высок его уровень в крови, будет зависеть физическая сила, крепость мышц, степень оволосения, голосовые данные. Работа многих органов также связана с содержанием этого гормона и его активностью. . Тестостерон – один из наиболее важных для мужчины гормонов. Именно он определяет такие мужские черты как голос, внешность и даже некоторые поведенческие особенности. Однако не стоит задаваться вопросом, как повысить тестостерон у мужчин, если цель – стать более мужественным и привлекательным для женщин, или улучшить личную жизнь. Тестостерон – главный мужской половой гормон. Именно он отвечает за формирование гениталий еще в период внутриутробного развития, за бороду и растительность по всему телу, за формирование кадыка и возрастное изменение голоса с этим связанное, производство сперматозоидов, характерную мужскую фигуру и др. . У мужчин тестостерон вырабатывается в основном яичками, и они тоже начинают хуже работать с годами, хотя и не настолько хуже по сравнению с яичниками женщин. Уровень тестостерона в организме мужчины начинает снижаться уже с 30 лет – примерно на 1% в год. В возрасте от 50 до 60 лет дефицит тестостерона имеют 5% мужчин. Дефицит тестостерона у мужчин – причина нарушения половой функции, снижения либидо и трудностей с выработкой сперматозоидов. Низкий уровень тестостерона также повышает риск возникновения симптомов, подобных женской менопаузе. . Тестостерон, вырабатываемый главным образом в яичках, играет важную роль в развитии и поддержании многих мужских физических характеристик. Например, этот гормон отвечает за . Низкий тестостерон – лечение. Есть ли необходимость лечения низкого уровня тестостерона? Большинство исследований, посвященных лечению тестостероном, указывают на улучшение либидо и сексуальной функции у мужчин с гипогонадизмом или низким уровнем мужских гормонов. В зависимости от основной причины постпубертатного гипогонадизма, снижение функции гонад может быть постепенным и частичным. Клиническая картина может быть вариабельной, признаки и симптомы могут быть скрыты вследствие физиологической фенотипической вариабельности. Вероятность возникновения большинства симптомов возрастает со снижением плазменного уровня тестостерона [22,32,46]. . В Таблице 5 перечислены основные противопоказания к терапии препаратами тестостерона. Таблица 4. Показания к терапии препаратами тестостерона. Таблица 5. Противопоказания к терапии препаратами тестостерона. Благоприятные эффекты лечения. Широкие плечи и низкий голос, борода и хорошо развитые мышцы… Эти, а также целый ряд других мужских признаков обеспечиваются веществом, которое мы знаем как тестостерон. О нём мы говорим с врачом-эндокринологом Клиника Эксперт Тула Макаровой Оксаной Викторовной. Тестостерон является основным половым гормоном, определяющим функционирование мужского организма. Вместе с дигидротестостероном, андростендионом и их метаболитами тестостерон создает соответствующий тонус центральной нервной системы, подкорковых образова. . Дефицит тестостерона и соматическая патология. Тестостерон является основным половым гормоном, определяющим функционирование мужского организма. Вместе с дигидротестостероном, андростендионом и их метаболитами тестостерон создает соответствующий тонус центральной нервной системы, подкорковых образова. #10/06 Ключевые слова / keywords: Эндокринология, Endocrinology. Как повысить тестостерон и какие продукты помогают. Норма гормона у мужчин. Низкий тестостерон: что делать и как сдавать анализ. . Когда наблюдается снижение уровня гормона? Что делать при повышенном и пониженном уровне тестостерона? Подготовка к диагностике. Как проводится анализ? Ход исследования. Как поддержать уровень гормона? Какие продукты помогут повысить тестостерон? Гормоны ¾ главные регуляторы обмена веществ в организме человека. Эндокринная система человека ¾ сложный механизм, который контролирует разные функции систем и органов человека благодаря биологическим веществам, обладающим высокой активностью ¾ гормонам. Почему у мужчин возникает андрогенный дефицит: в подростковом и зрелом возрасте. Как понять, что у вас дефицит тестостерона. Методы лечения андрогенодефицита. . 21 января 2021. Андрогенный дефицит – это недостаток в организме мужчины мужского полового гормона тестостерона. Может развиваться и в подростковом, и в зрелом возрасте. Вызывает расстройства половой жизни, иногда приводит к психологическим травмам и бесплодию.
http://neurolog.bielsko.pl/userfiles/kak_napolnit_sebia_muzhskoi_energiei8812.xml
https://aquarium-systems.ru/upload/kak_prorabotat_muzhskuiu_energiiu1474.xml
http://www.aranykoronakft.hu/userfiles/chasy_vostok_energiia_muzhskie5162.xml
http://glotecgh.com/upload/editor/sovershenstvovanie_muzhskoi_energii_mantek1036.xml
http://klwas.org/userfiles/images/nizkii_testosteron_bolezn4868.xml
Тестостерон — гормон очень интересный, можно сказать, коварный. Употребление его в виде таблеток не всегда приводит к желаемому результату. Потому что тестостерон – это не только количество гормона, содержащегося в крови, это еще и уровень жизни, ее качество. Да, чтобы изменить уровень тестостерона порой необходимо изменить жизнь, изменить свое мышление, для этого не достаточно выпить волшебную пилюлю (ее и не существует), приходи на курс Тестостерон Мах и узнай как изменить жизнь, изменить уровень тестостерона, увеличить свою жизненную, мужскую энергию.
5 главных причин низкого тестостерона
Тестостерон — основной гормон мужского организма. Он отвечает за физическую силу, сексуальное здоровье, состояние костно-мышечной системы и эмоции. Как повысить тестостерон у мужчин, интересует каждого второго представителя сильного пола. Это не удивительно — после 35-40 лет (а иногда и раньше) уровень андрогена начинает снижаться, что прежде всего отражается на самочувствии и половой функции (либидо, эрекция, фертильность). Существуют простые и безопасные методы для поднятия гормона, которые может применять каждый мужчина. Узнать их просто – подпишись на курс Тестостерон Max и научись управлять своим мужским здоровьем.
Уровень ГСПГ, но не общего тестостерона, предсказывает вероятность неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смерти от всех причин у мужчин с дисгликемией и высокими кардиоваскулярными рисками. Об этом говорится в выводах исследования ORIGIN, проведенного группой канадских и шведских специалистов. Больные сахарным диабетом 2 типа (СД2) более склонны к развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), и прогноз таких заболеваний у них хуже, чем у людей, не страдающих диабетом. . В качестве возможного объяснения повышенных рисков неблагоприятных исходов ССЗ у мужчин с гипергликемией был предложен субнормальный уровень тестостерона. Основным белком крови, необратимо связывающим общий тестостерон или белком-ловушкой, является глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ). При повышении ГСПГ фракция свободного тестостерона снижается. Поэтому повышение ГСПГ является одним из признаков гипогонадизма. Известно, что концентрация ГСПГ в норме приблизительно соответствует возрасту мужчины. Однако с одной стороны пороговое значение 71 нмоль/л для. Cекс-стероид-связывающий глобулин, ГСПГ, СССГ, тестостерон-эстрадиол-связывающий глобулин. Синонимы английские. Sex Hormone Binding Globulin, Testosterone, Free Testosterone, Bioavailable Testosterone. . ГСПГ – белок, производимый печенью. Он связывается с тестостероном, дигидротестостероном (ДГТ) и эстрадиолом (эстрогеном) и переносит их в кровяное русло. Содержание ГСПГ в кровотоке зависит от возраста человека, пола, от интенсивности производства тестостерона либо эстрогенов. Кроме того, на уровень ГСПГ в крови влияют заболевания печени, гипертиреоз, гипотиреоз и повышенная масса тела. ГСПГ (называемый также секс-стероид связывающим глобулином, половым стероид-связывающим глобулином, sex hormone-binding globulin) – это белок (гликопротеин) с молекулярным весом порядка 80 тыс. – 100 тыс. дальтон, содержащийся в плазме крови. ГСПГ продуцирует печень. . Тестостерон чаще всего связан именно с ГСПГ, его также могут переносить альбумины и кортизол-связывающие глобулины. Количество вырабатываемого ГСПГ находится в зависимости от уровня половых гормонов: под воздействием эстрогенов продукция снижается, андрогены, наоборот, способствуют ее увеличению. Высокий показатель соотношения ПСА / тестостерон связан с высоким риском РПЖ у мужчин со средним увеличением ПСА (3–10 нг / мл), сообщил D. Karamanolakis в 2006 г. Эти и другие схожие данные подтверждают, что риск РПЖ не зависит от уровня тестостерона. Более того, при любом значении ПСА риск РПЖ больше, если уровень тестостерона снижен. . Так как часть тестостерона может быть биологически недоступной (из-за повышенного уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ)), то необходимо измерять оба показателя. Разумеется, мы не назначаем тестостерон всем пациентам. И тем более не заявляем, что никакого риска нет. Досье КС. Елена Шведкина. Эндокринолог,Клиника Будь Здоров. Город: Санкт-Петербург. Тестостерон — преобладающий гормон в крови мужчины, вырабатывается преимущественно (95 %) яичками, в значительно меньших количествах — корой надпочечников; образуется из холестерина. В сутки в плазму крови выделяется около 6 мг тестостерона, незначительное количество откладывается в яичках. В плазме тестостерон транспортируется при помощи секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ) или других белков крови, например альбумина. Небольшая часть циркулирует в крови в свободной ­форме. Классификация. Тестостерон — это основной мужской половой гормон, который обуславливает развитие вторичных половых признаков, половое созревание и нормальную половую функцию у мужчин. В организме женщин присутствует, но в значительно меньшей концентрации. Вырабатывается в коре надпочечников, в яичках — у мужчин и в яичниках — у женщин. К основным функциям тестостерона относятся активизация потенции и либидо – полового влечения, контроль синтеза сперматозоидов и поддержание их жизнеспособности, активизация обменных процессов, поддержание оптимальной плотности костей, стимуляция роста мышц. Норма гормонов у мужчин. Гормон тестостерон у мужчин. Анализ на ФСГ у мужчин. Анализ на ЛГ у мужчин. Анализ на пролактин у мужчин. Анализ на эстрадиол у мужчин. Анализ на ХГЧ у мужчин. Заключение. Часто задаваемые вопросы. Нет времени читать? Записаться на сдачу анализов. Норма гормонов у мужчин. Дигидротестостерон. . Повышенный уровень ХГЧ у мужчин может свидетельствовать о развитии раковой опухоли органов репродуктивной или пищеварительной системы. Правила сдачи крови на анализ на определение уровня ХГЧ: за 12 часов не принимать пищу, не пить воду, не переохлаждаться, не заниматься спортом или тяжелой физической работой и избегать стрессов. Гормональный сбой у мужчин связан с гипо- или гиперфункцией половых желез – гипоталамо-гипофизарного комплекса, яичек, надпочечников. Возникает при недостаточной или избыточной продукции эндогенных половых гормонов. . Гормональный сбой у мужчин. Причины гормонального сбоя у мужчин. Гормональный сбой у мужчин: симптомы патологии. К чему приводит сбой гормонального фона у мужчин? Диагностика гормональных сбоев. Лечение гормонального сбоя у мужчин. Профилактические меры. . глобулин-связывающий белок (ГСПГ). эстрадиол; пролактин ГСПГ связывает тестостерон и 5-дигидротестостерон с высоким сродством и эстрадиол несколько слабее. Тестостерон циркулирует преимущественно в виде связанного с ГСПГ, в меньшей степени с альбумином и кортизол-связывающим глобулином. . Поэтому содержание ГСПГ у женщин почти вдвое выше, чем у мужчин. При снижении продукции эстрадиола общее содержание гормона и концентрация свободного гормона в крови снижаются параллельно. При снижении продукции андрогенов увеличение продукции ГСПГ обуславливает сохранение на постоянном уровне общего тестостерона, хотя концентрация свободного гормона снижается.

Проспективное исследование эндогенного циркулирующего эстрадиола и риска инсульта у пожилых женщин | Кардиология | JAMA Неврология

Цель Проверить гипотезу о том, что циркулирующий эндогенный эстрадиол связан с риском инсульта у пожилых женщин в постменопаузе. Частота инсультов увеличивается после менопаузы, когда уровни эндогенных эстрогенов падают, тогда как экзогенные эстрогены увеличивают количество инсультов у пожилых женщин в постменопаузе. Связь между эндогенным эстрогеном и инсультом неясна.

Дизайн Проспективное исследование случай-контроль.

Настройка Изучение остеопоротических переломов.

Пациенты или другие участники Женщины в возрасте не менее 65 лет (99% последующего наблюдения), которые не принимали эстроген на исходном уровне.

Показатели основных результатов Индекс свободного эстрадиола (FEI) рассчитывали путем деления общего эстрадиола на концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны, измеренную в исходной сыворотке.Используя логистическую регрессию, были оценены отношения шансов для первого в истории атеротромботического инсульта, связанного с эндогенным ИФН, у 196 женщин, у которых впоследствии был подтвержденный инсульт (медиана наблюдения, 8 лет), по сравнению с 219 случайно выбранными женщинами, у которых этого не было. Потенциальные медиаторы оценивались в многовариантных моделях.

Результаты Скорректированные по возрасту шансы атеротромботического инсульта увеличивались с увеличением квартилей FEI ( P тренд  = 0,007). Женщины в самом высоком квартиле FEI имели с поправкой на возраст 2 балла.В 31 раз (отношение шансов, 2,31; 95% доверительный интервал, 1,28-4,17) выше шансы, чем у женщин в самом низком квартиле. Женщины с большим центральным ожирением имели более сильную связь ( P  = 0,08). Потенциальными медиаторами этой связи были атерогенная дислипидемия, сахарный диабет 2 типа и уровень С-реактивного белка.

Выводы Уровень эндогенного эстрадиола является индикатором риска инсульта у пожилых женщин в постменопаузе, особенно у женщин с большим центральным ожирением.В основе этой связи могут лежать потенциальные медиаторы, включая атерогенную дислипидемию, резистентность к инсулину и воспаление. Необходимо определить, влияет ли эстрадиол, независимо от атерогенного ожирения, на такие медиаторы и риск инсульта. Агенты, изменяющие эстроген, могут быть вредными или полезными в зависимости от уровня эндогенного эстрадиола, особенно у женщин с большим центральным ожирением.

Инсульт является третьей по значимости причиной смерти женщин в Соединенных Штатах и ​​основной причиной серьезной длительной инвалидности и деменции. 1 Большинство инсультов являются ишемическими (88%), остальные — геморрагическими. 1 ,2 Эндогенная или естественная выработка эстрогена снижается во время менопаузы. У женщин в постменопаузе частота инсультов увеличивается примерно вдвое каждые 10 лет, при этом на инсульт приходится примерно 1 случай смерти из 6. 1 Эстрадиол, самый мощный эстроген, влияет на многие механизмы, влияющие на возникновение атеротромботического ишемического инсульта, включая метаболизм липидов, воспаление, окислительный стресс, фибринолиз и тромбоз. 3 -5 Циркулирующий свободный эстрадиол, который не связан с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), взаимодействует с тканями-мишенями по всему телу и обратно пропорционален концентрации циркулирующего ГСПГ. 6

Использование экзогенного эстрогена, который повышает уровень циркулирующего эстрогена, увеличивает количество случаев инсульта в крупных клинических исследованиях с участием пожилых женщин в постменопаузе. 7 -9 Влияние эндогенных эстрогенов на возникновение инсульта у женщин в постменопаузе неясно.Некоторые исследования были сосредоточены на риске сердечно-сосудистых заболеваний 10 -13 или ишемической болезни сердца 14 -17 , связанных с эндогенными циркулирующими уровнями эстрогена и ГСПГ. Эти исследования дали противоречивые результаты; они используют различные лабораторные анализы и измерения циркулирующего эстрогена и не оценивают конкретно риск инсульта.

Лучшее понимание связи между эндогенным эстрадиолом и атеротромботическим инсультом может дать представление о том, как эстроген влияет на патогенез и риск инсульта у пожилых женщин.В текущем исследовании была проверена гипотеза о том, что циркулирующий эндогенный эстрадиол связан с риском инсульта у пожилых женщин в постменопаузе. В проспективном исследовании случай-контроль с 8-летним наблюдением исходные уровни эндогенного эстрадиола в сыворотке сравнивали у женщин в постменопаузе, у которых в последующем впервые был атеротромботический инсульт, и у женщин, у которых этого не было.

С 1986 по 1988 год 9704 белых женщины в возрасте 65 лет и старше были набраны для изучения остеопоротических переломов 18 ,19 из Балтимора, штат Мэриленд; Миннеаполис, Миннесота; Питтсбург, Пенсильвания; и Портленд, штат Орегон.Женщины, перенесшие ранее двустороннюю замену тазобедренного сустава или неспособные ходить без посторонней помощи, были исключены. Письменное информированное согласие было получено от всех участников после того, как соответствующие институциональные наблюдательные советы одобрили протокол исследования.

Анкетирование и сбор данных обследования

На исходном уровне участники заполнили анкету на основе интервью в течение 3-часового обследования.Анкета выявила использование гормональных препаратов, социальные привычки и историю болезни. При первичном осмотре измеряли рост, вес, окружность талии и артериальное давление. Диуретики представляли собой антигипертензивные препараты, собранные в рамках исследования остеопоротических переломов. Артериальная гипертензия определялась как прием диуретиков или измеренное артериальное давление выше 140/90 мм рт. Рост измеряли с помощью настенных ростомеров, а вес – с помощью весов с бревном. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали как вес в килограммах, деленный на рост в метрах в квадрате.

Измерения гормонов крови

Кровь собирали между 9:00 и 14:00 после обезжиренной диеты в течение ночи, а сыворотку немедленно замораживали при -20°C. Образцы перевозили на сухом льду, а затем хранили в жидком азоте при температуре -190°C в Институте биомедицинских исследований (Роквилл, Мэриленд). В компании Endocrine Sciences, Inc (Калабасас-Хиллз, Калифорния) все измерения крови проводились без учета какой-либо клинической информации.Концентрацию общего эстрадиола в сыворотке измеряли с помощью чувствительного непрямого радиоиммуноанализа, который включал начальную экстракцию с помощью колоночной хроматографии. Важно точно измерить очень низкий уровень эстрадиола, обычно наблюдаемый у женщин в постменопаузе; коэффициенты вариации этого анализа между и внутри анализа, индикаторы дисперсии измерений, составляют менее 15% при таких низких уровнях эстрадиола. Коэффициент межаналитической вариации составил 12% при 2,6 пг/мл (для перевода в пикомоли на литр умножьте на 3.671). Коэффициент вариации внутри анализа составил 13,1% при 6,5 пг/мл. Предел обнаружения составил 2 пг/мл. Глобулин, связывающий половые гормоны, измеряли с помощью иммунорадиометрического анализа. При уровне 0,14 мкг/мл (для перевода в наномоль на литр умножьте на 8,896) коэффициент вариации внутри анализа составил 2,4%, а коэффициент вариации между анализами составил 8%.

Общий эстрадиол включает как связанный с белком, так и несвязанный эстрадиол. Индекс свободного эстрадиола (ИСЭ) рассчитывали путем деления общего эстрадиола на ГСПГ в молярных концентрациях.Уровни общего холестерина (ОХ) натощак, холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и триглицеридов измеряли с помощью автоматического биохимического анализатора; уровни холестерина липопротеинов низкой плотности были получены из этих измерений с использованием стандартного уравнения Фридевальда. 20 Общий уровень гомоцистеина измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Уровни С-реактивного белка (СРБ) измеряли с помощью частотной нефелометрии. У участника считался сахарный диабет, если у него был диагностирован диабет врачом или если исходный уровень фруктозамина в сыворотке превышал 51 мг/л (для преобразования в миллимоли на литр умножьте на 5.581) (верхняя граница референтного диапазона). Фруктозамин измеряли с помощью стандартного колориметрического анализа, основанного на способности кетоаминов восстанавливать нитросиний тетразолий до формазана.

Выявление и выбор случаев инсульта и контроля

Каждые 4 месяца участники или их доверенные лица возвращали почтовые открытки, дополненные телефонными звонками по поводу незавершенных почтовых открыток и ежегодной анкетой, в которой спрашивали об инсультах.Свидетельства о смерти и выписки из больниц были рассмотрены для тех, кто умер, а причины смерти были закодированы слепым исследователем (сердечно-сосудистые заболевания включены в Международную классификацию болезней , девятый пересмотр, клиническая модификация , коды 394-440). Медицинские записи были получены от участников, сообщивших об инсультах или транзиторных ишемических атаках. Для валидации атеротромботического инсульта требовалось (1) клиническая картина, которая была относительно внезапной, или начало нового неврологического дефицита в виде заикания с остаточным состоянием, продолжавшимся не менее 24 часов, (2) отсутствие информации, предполагающей несердечно-сосудистое объяснение, (3) если таковая имеется, данные компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии, согласующиеся с диагнозом атеротромботического инсульта в интерпретации ответственного радиолога, и (4) определение того, что сердечная или транскардиальная эмболия, глобальная гипоперфузия или другие необычные причины, такие как системное заболевание или изолированный инфаркт сетчатки, были не вероятны.Исключались женщины с предшествующим атеротромботическим инсультом. Используя проспективный дизайн случай-контроль, который был разработан в первую очередь для определения предикторов инсульта, случаи первого случая атеротромботического инсульта (n = 247) были подтверждены в ходе последующего наблюдения до даты окончания исследования 18 февраля 1998 г. Два исследователя. независимо рассмотрел каждый случай потенциального инцидента; разногласия решались консенсусом. Контрольная группа (n = 243) была случайным образом выбрана из всей когорты, у которых не было инсульта в анамнезе на исходном уровне и не было инсульта в течение периода наблюдения.Женщины, проходившие терапию эстрогенами на исходном уровне (51 случай, 24 контроля), были исключены, так что 196 женщин с впервые случившимся атеротромботическим инсультом и 219 контрольных составили популяцию исследования случай-контроль, вложенную в Исследование остеопоротических переломов.

Были оценены ассоциации между уровнями эндогенного эстрадиола, как общего эстрадиола, так и рассчитанного FEI, и SHBG и риском возникновения атеротромботического инсульта. Нормальность распределения оценивалась для каждого гормона как непрерывная переменная.Результаты не изменились при использовании логарифмически преобразованных переменных эстрадиола, поэтому представлены результаты для нелогарифмически преобразованных переменных. Средние уровни непрерывных переменных сравнивались с использованием теста t или дисперсионного анализа. Пороговые точки для квартилей эстрадиола и ГСПГ были основаны на распределении уровня гормонов в контроле. Категориальные переменные сравнивались с использованием теста χ 2 . Коэффициенты корреляции Пирсона ( r ) со значениями P были рассчитаны между показателями гормонов и непрерывными сердечно-сосудистыми факторами.

С помощью моделирования логистической регрессии были рассчитаны отношения шансов (ОШ) с 95% доверительными интервалами (ДИ) для случая инсульта по уровням эндогенного эстрадиола. Ассоциативные связи оценивались в моделях с поправкой на возраст и в многовариантных моделях, в которых учитывались потенциальные искажающие факторы и предполагаемые факторы сердечно-сосудистого риска. Исходный статус курения также был доступен в течение периода наблюдения; была оценена потенциальная путаница из-за изменения статуса курения во время последующего наблюдения. Анализы были повторены после исключения женщин, получавших терапию эстрогенами, в любое время периода наблюдения (53 случая, 11 контрольных).

Для выявления потенциальных биологических медиаторов связи между эндогенным эстрогеном и инсультом репрезентативные ковариаты были включены 1 на 1 в отдельные модели логистической регрессии. Если оценка ОШ для FEI изменялась более чем на 10% при включении ковариации, которая могла биологически лежать в причинно-следственной связи между эстрадиолом и инсультом, ковариата считалась биологическим медиатором. Априори возраст 71 год или моложе или старше 71 года, антропометрические показатели ожирения (ИМТ 25 или меньше или больше 25 и окружность талии 88 см или меньше или больше 88 см), текущий статус курения, статус диабета и маркеры атерогенной дислипидемии (соотношение триглицеридов:ЛПВП-Х и ОХ:ЛПВП-Х) рассматривались как модификаторы потенциального эффекта отношения между эндогенным эстрогеном и риском инсульта.Тесты на взаимодействие между каждым потенциальным модификатором и эндогенным FEI и скорректированные по возрасту оценки ОШ при стратификации по каждому потенциальному модификатору были определены с использованием логистической регрессии.

Все статистические анализы проводились с использованием программного обеспечения SAS (SAS Institute Inc, Кэри, Северная Каролина). Двустороннее значение P менее 0,05 считалось статистически значимым. FEI рассчитывали путем деления общего уровня эстрадиола в сыворотке (в пикомолях на литр) на SHBG (в наномолях на литр).

196 женщин в постменопаузе, перенесших первый в истории инсульт за 8 лет наблюдения, были старше и чаще курили и употребляли меньше алкоголя в начале исследования, чем 219 женщин, у которых не было инсульта. Случаи инсульта также с большей вероятностью имели гипертензию, диабет, более высокие уровни СРБ и более выраженную атерогенную дислипидемию (более высокий уровень триглицеридов, более низкий уровень ХС-ЛПВП и более высокий уровень не-ЛПВП, более высокое соотношение ОХ:ХС-ЛПВП) (таблица 1). ).Средняя окружность талии была больше у женщин, перенесших инсульт, тогда как средний вес и ИМТ не отличались между группами. Последний прием эстрогенов был в среднем более чем за 10 лет до исходного уровня в обеих группах. Физическая активность, употребление аспирина, возраст наступления менопаузы, уровень гомоцистеина в плазме и инсульт в анамнезе у родителей не различались между двумя группами.

В возрастающих квартилях FEI общий уровень циркулирующего эстрадиола увеличился в среднем на 6,5 пг/мл, а уровень ГСПГ снизился в среднем на 4 мкг/мл (таблица 2).Исходный FEI положительно коррелировал с общим уровнем эстрадиола ( r = 0,78; P  < 001) и обратно коррелировал с уровнем ГСПГ ( r  = -0,30; P  < 001). FEI также положительно коррелировал с ИМТ ( х = 0,43), окружностью талии ( х = 0,42), уровнем СРБ ( х = 0,28), уровнем триглицеридов ( х = 0,26) и ТС: ЛПВП. Соотношение C ( r  = 0,25) и обратно коррелировало с уровнем HDL-C ( r  = -0.20) у женщин, не перенесших инсульт ( P  < 001 для каждого коэффициента корреляции). Окружность талии, показатель центрального ожирения, коррелирует с ИМТ ( r = 0,83; P  < 0,001).

Эндогенный эстрадиол и случай инсульта

FEI в сыворотке был более тесно связан с инсультом, чем общий уровень эстрадиола (таблица 3).У женщин с увеличением FEI по квартилям увеличивалась с поправкой на возраст вероятность инсульта в течение 8 лет ( P для линейного тренда = 0,007). Женщины в самом высоком квартиле FEI имели самые высокие шансы, скорректированное по возрасту ОШ 2,31 (95% ДИ, 1,28-4,17) по сравнению с женщинами в самом низком квартиле. У женщин в средних квартилях шансы были в 1,5 раза выше, но соответствующие доверительные интервалы включали единицу. Исключение женщин, которые не получали терапию эстрогенами во время последующего наблюдения (53 женщины с инсультом и 11 женщин из контрольной группы), не оказало существенного влияния на оценки ОШ; женщины в самом высоком квартиле FEI имели скорректированное по возрасту ОШ 2.38 (95% ДИ, 1,29-4,42).

Отдельная модель с несколькими переменными, которая включала возраст, артериальную гипертензию, употребление алкоголя, курение в настоящее время, уровень СРБ, диабет, уровень триглицеридов и соотношение TC:HDL-C, ослабляла оценки OR для квартилей FEI ( P для тренда = 0,51; ОШ для наивысшего квартиля FEI, 1,26; 95% ДИ, 0,63-2,52) (таблица 3). Дополнительная поправка на окружность талии не оказала существенного влияния на оценки ОШ. Для выявления потенциальных биологических медиаторов ковариаты были включены 1 на 1 в отдельные модели логистической регрессии (таблица 4).ОШ для наивысшего квартиля FEI было ослаблено более чем на 10% после индивидуальной корректировки на гипертонию, уровень СРБ, статус диабета, окружность талии и следующие маркеры атерогенных липидов: уровень триглицеридов, соотношение TC:HDL-C, уровень HDL-C. , уровень холестерина липопротеидов низкой плотности. ОШ для наивысшего квартиля FEI больше не ассоциировалось с инсультом после поправки на уровень триглицеридов (ОШ, 1,79; 95% ДИ, 0,95–3,39) или отношение ОХ:ХС-ЛПВП (ОШ, 1,81; 95% ДИ, 0,96–3,40). ) и оставался пограничным после поправки на диабет (ОШ, 1.91; 95% ДИ, 1,05–3,50) или уровень СРБ (ОШ, 1,94; 95% ДИ, 1,05–3,59). Поправка на окружность талии также снизила ОШ для наивысшего квартиля FEI (ОШ, 1,90; 95% ДИ, 0,99-3,66) более чем на 10%, в то время как поправка на ИМТ или массу тела этого не сделала. Контроль курения во время последующего наблюдения не повлиял на оценки риска.

Жировая ткань является источником продукции эндогенных эстрогенов, особенно у женщин в постменопаузе. Окружность талии может быть модификатором эффекта связи между FEI и инсультом с предполагаемым значительным взаимодействием (значение P  = .08). Среди женщин с окружностью талии более 88 см (78 случаев, 73 неслучайных) ОШ 6,27 (95% ДИ, 1,10-35,6; P = 0,04) у женщин в самом высоком квартиле FEI по сравнению с женщинами в самом низком квартиле. Квартиль FEI, в то время как среди женщин с окружностью талии 88 см или меньше (117 случаев, 146 не случаев) у женщин из самого высокого квартиля FEI ОШ составил 1,40 (95% ДИ, 0,64–3,06; P  = 0,41). Возраст, избыточный вес, ИМТ, курение в настоящее время, диабет и маркеры атерогенной дислипидемии не были модификаторами эффекта ( P для взаимодействия >.по 10 каждому).

Это исследование показало, что у пожилых женщин в постменопаузе с высоким уровнем эндогенного свободного эстрадиола вероятность инсульта была в 2,3 раза выше, независимо от возраста. Атерогенная дислипидемия, инсулинорезистентность/диабет и воспаление были биологическими медиаторами связи между эндогенным эстрадиолом и риском инсульта. Связь между эндогенным эстрадиолом и риском инсульта была сильнее среди пожилых женщин в постменопаузе, у которых было большее центральное ожирение.Предыдущие исследования антропометрических показателей и риска инсульта также подтверждают механизм, в котором ожирение и метаболический синдром способствуют патогенезу инсульта. 21 Центральное ожирение увеличивает выработку эндогенного эстрадиола и уровень циркулирующего эстрадиола. Более высокие уровни эндогенного эстрадиола и атерогенное ожирение, по отдельности и/или в сочетании, могут способствовать воспалению, атерогенной дислипидемии и диабету, повышая риск инсульта у пожилых женщин в постменопаузе. Это исследование не исключает возможности того, что более высокая концентрация эндогенного эстрадиола является просто побочным продуктом ожирения и сама по себе не способствует этим медиаторам и риску инсульта.Однако известно, что эстрадиол влияет на воспаление, метаболизм липидов, инсулинорезистентность и другие процессы при атеротромбозах. 3 -5 Для изучения этих возможностей необходимы дальнейшие исследования.

Недавние рандомизированные клинические испытания показали, что применение экзогенных эстрогенов у пожилых женщин в постменопаузе увеличивает частоту инсультов в 1,4 раза. 7 ,9 ,22 ,23 Таким образом, повышение уровня свободного эстрадиола у пожилых женщин в постменопаузе может увеличить риск последующего инсульта; текущее исследование поддерживает эту озабоченность.В нескольких исследованиях оценивали циркулирующие уровни эндогенного свободного (или биодоступного) эстрогена и риск сердечно-сосудистых заболеваний, 10 -13 только ишемической болезни сердца, 14 -17 или атеросклероза сонных артерий. 24 -26 Насколько нам известно, никто не сосредоточивался только на возникновении инсульта. У женщин в постменопаузе с высоким уровнем эстрона риск развития атеросклероза сонных артерий с поправкой на возраст был на 86% выше, чем у женщин с уровнем в самом низком квартиле в исследовании «Риск атеросклероза в сообществах». 24 Подобно текущему исследованию, эта связь больше не наблюдалась в моделях с несколькими переменными, но эстрадиол не измерялся.

Исследование здоровья женщин не выявило связи между эндогенным FEI и сердечно-сосудистыми заболеваниями, 11 и исследование Rancho Bernardo сообщили, что эстрадиол не предсказывает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний или ишемической болезни сердца. 10 Однако в этих исследованиях инсульт отдельно не оценивался. Роль эндогенного эстрадиола может различаться в зависимости от конкретных форм сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инсульт и ишемическая болезнь сердца, у женщин в постменопаузе.В двухлетнем исследовании «Эстроген в профилактике атеросклероза» у женщин в недавней менопаузе, принимавших микронизированный эстрадиол с более высокими уровнями эндогенного свободного эстрадиола, наблюдалось меньшее прогрессирование толщины интима-медиальной сонной артерии, чем у женщин, принимавших микронизированный эстрадиол с более низким уровнем эндогенного эстрадиола или женщины, принимавшие плацебо. 25 ,26 Однако в исследовании Estrogen in the Prevention of Atherosclerosis не изучались женщины старшего возраста в постменопаузе или инсульт, в отличие от этого исследования, и влияние эндогенного эстрадиола на возникновение инсульта может различаться в зависимости от возраста и/или продолжительности менопаузы .Таким образом, противоречивые результаты исследований могут быть связаны со слиянием исходов гетерогенных сосудистых заболеваний, различиями в возрасте и других характеристиках исследуемых групп населения, а также с различными формами изученного эстрогена.

Это исследование не исключает возможности того, что более низкие уровни SHBG могут влиять на риск инсульта помимо его влияния на повышение уровня циркулирующего свободного эстрадиола, поскольку оно использовало уровень SHBG для расчета FEI. В предыдущих исследованиях низкие уровни SHBG не были связаны ни с последующими общими сердечно-сосудистыми заболеваниями, ни со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний или ишемической болезни сердца 11 ,12 , но были связаны с худшей толщиной интима-медиальной сонной артерии 24 и профилем сердечно-сосудистого риска. 11 ,13 ,16 ,17,24 ,27 -36 Текущие результаты исследования могут быть неприменимы к пожилым женщинам в постменопаузе другой расы / национальности или возраста. Отсутствовали данные о некоторых факторах риска инсульта в начале исследования и во время последующего наблюдения. Однако наличие шума в сердце не различалось между пациентами и контрольной группой (таблица 1), а поправка на курение в течение периода наблюдения не повлияла на оценки риска. Статины были недавно введены примерно на исходном уровне исследования (только 13 пациентов и 15 контрольных пациентов принимали статины на 4-5-м году исследования), поэтому их использование вряд ли помешает текущему исследованию.Эндогенные андрогены, которые могут влиять на риск инсульта независимо или в дополнение к эндогенному эстрадиолу, 11 , не оценивались.

У этого исследования есть важные сильные стороны. Это крупное, проспективное и общественное исследование хорошо изученных женщин в постменопаузе. Случайные случаи инсульта в течение длительного периода наблюдения были подтверждены. Он использует хорошо зарекомендовавший себя и чувствительный метод радиоиммуноанализа эстрадиола с хорошей функциональной чувствительностью при низких концентрациях в постменопаузе. 37

Таким образом, уровни эндогенного циркулирующего эстрадиола являются индикатором повышенного риска инсульта у пожилых женщин в постменопаузе, независимо от возраста. Потенциальные опосредующие механизмы, включая атерогенную дислипидемию, инсулинорезистентность и воспаление, могут лежать в основе этой ассоциации и требуют дальнейшего изучения. Большая окружность талии может усиливать связь между высокими уровнями эндогенного эстрадиола и риском инсульта, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, влияет ли эндогенный эстрадиол, независимо от атерогенного ожирения, на воспаление, атерогенную дислипидемию и резистентность к инсулину при атеротромботическом инсульте.Текущее исследование предполагает, что агенты, изменяющие эстроген, могут быть вредными или полезными в зависимости от уровня эндогенного циркулирующего свободного эстрадиола у пожилых женщин в постменопаузе, особенно у женщин с более выраженным центральным ожирением. Тем не менее, необходимы исследования, чтобы определить, имеют ли (1) терапевтические средства, которые повышают уровень эстрадиола или усиливают его действие, более неблагоприятные эффекты у пожилых женщин в постменопаузе с низким уровнем эндогенного эстрадиола в сыворотке крови, и (2) могут ли препараты, снижающие уровень эстрадиола или смягчающие их действие, быть более полезным для женщин с высоким уровнем эндогенного эстрадиола.

Адрес для переписки: Дженнифер С. Ли, доктор медицинских наук, отделение эндокринологии, клинического питания и сосудистой медицины, отделение внутренней медицины, Калифорнийский университет в Дэвисе, PSSB, Ste G400, 4150 V St, Sacramento, CA 95817 (jswlee @ucdavis.edu).

Принято к публикации: 21 июня 2009 г.

Вклад авторов: Д-р Каммингс и г-жа Луи имели полный доступ ко всем данным исследования и несут ответственность за целостность данных и точность анализа данных. Концепция и дизайн исследования : Ли, Яффе, Браунер и Каммингс. Сбор данных : Коли, Браунер и Каммингс. Анализ и интерпретация данных : Ли, Яффе, Луи, Тейлор, Браунер и Каммингс. Составление рукописи : Ли. Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания : Ли, Яффе, Луи, Коли, Тейлор, Браунер и Каммингс. Статистический анализ : Яффе, Луи и Браунер. Получено финансирование : Ли, Яффе, Коли, Браунер и Каммингс. Административная, техническая и материальная поддержка : Ли, Коли и Тейлор. Надзор за исследованием : Каммингс.

Исследовательская группа по изучению остеопоротических переломов Исследователи: Координационный центр Сан-Франциско (Калифорнийско-Тихоокеанский медицинский центр Научно-исследовательского института и Калифорнийский университет в Сан-Франциско): С. Р. Каммингс (главный исследователь), М. С. Невитт (соисследователь), Д. С. Бауэр (соисследователь), Д. С. Бауэр (соисследователь), Д. М. Блэк (соисследователь), К.Л. Стоун (соисследователь), У. Браунер (соисследователь), Р. Бенард, Т. Блэквелл, П. М. Коутон, Л. Консепсьон, М. Докрелл, С. Юинг, М. Фаррелл, К. Фокс, Р. Фуллман, С.Л. Харрисон, М. Хайме-Чавес, В. Лю, Л. Луи, Л. Палермо, Н. Парими, М. Рахорст, Д. Крисель, К. Шамбах, Р. Скотт, Дж. Зиарно; Университет Мэриленда: М. К. Хохберг (главный исследователь), Р. Николс (координатор клиники), С. Линк; Миннесотский университет: К. Э. Энсруд (главный исследователь), С. Дием (соисследователь), М. Хоман (соисследователь), П.Ван Коеверинг (координатор программы), С. Филхауэр (директор клиники), Н. Нельсон (координатор клиники), К. Моэн (ассистент координатора программы), Ф. Имкер-Витте, К. Якобсон, М. Слинди, Р. Гран, М. Форсет, Р. Эндрюс, К. Боуи, Н. Мюльбауэр, С. Лути, К. Атчисон; Университет Питтсбурга: Дж. А. Коли (главный исследователь), Л. Х. Куллер (со-ведущий исследователь), Дж. М. Змуда (соисследователь), Л. Харпер (директор проекта), Л. Бак (координатор клиники), М. Дэниэлсон (администратор проекта), С.Башада, Д. Кьюсик, А. Флау, М. Горецки, М. Назим, К. Ньюман, Н. Уотсон; Центр медицинских исследований Kaiser Permanente, Портленд, Орегон: Т. Хиллиер (главный исследователь), К. Веско (соисследователь), К. Педула (соисследователь), Дж. Ван Мартер (директор проекта), М. Саммер (координатор клиники) , А. Макфарлейн, Дж. Риццо, К. Снайдер, Дж. Уол.

Раскрытие финансовой информации: Не сообщалось.

Финансирование/поддержка: Эта статья частично стала возможной благодаря гранту UL1 RR024146 Национального центра исследовательских ресурсов (д-р Ли).Исследование остеопоротических переломов финансируется Национальным институтом здравоохранения. Национальный институт старения оказывает поддержку по следующим номерам грантов: AG05407, AR35582, AG05394, AR35584, AR35583, R01 AG005407, R01 AG027576-22, 2 R01 AG005394-22A1 и 2 R01 AG027574-22A1.

Заявление об отказе от ответственности: Ответственность за содержание этой статьи лежит исключительно на авторах и не обязательно отражает официальную точку зрения Национального центра исследовательских ресурсов или Национального института здравоохранения.

Дополнительная информация: Информацию о реорганизации предприятия клинических исследований можно получить на веб-сайте http://nihroadmap.nih.gov/clinicalresearch/overview-translational.asp.

Дополнительные взносы: Мы благодарим исследователей и сотрудников клиники по изучению остеопоротических переломов.

1.Том Таасе НРозамонд Вт и другие. Статистика сердечных заболеваний и инсультов — обновление за 2006 г.: отчет Статистического комитета Американской кардиологической ассоциации и Подкомитета по статистике инсультов [опубликовано в Интернете 11 января 2006 г.]. Тираж 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.171600Google Scholar2.Paganini-Hill Заместительная гормональная терапия и инсульт: риск, защита или отсутствие эффекта?  Матуритас 2001;38 (3) 243- 261PubMedGoogle Scholar3.Бушнелл CD Эстроген и инсульт у женщин: оценка риска. Ланцет Нейрол 2005;4 (11) 743- 751PubMedGoogle Scholar4.Turgeon ДжЛКарр MCMaki Мендельсон MEWise PM Комплексное действие половых стероидов на жировую ткань, сердечно-сосудистую систему и мозг: выводы фундаментальной науки и клинических исследований. Endocr Ред. 2006 г.; 27 (6) 575– 605PubMedGoogle Scholar5.Skafar DFXu РМоралес ДжРам JSowers JR Клинический обзор 91: женские половые гормоны и сердечно-сосудистые заболевания у женщин. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82 (12) 3913– 3918PubMedGoogle Scholar6.

Ларсен П.Р.Кроненберг HMMелмед С.Полонский КСФостер Д.Уилсон JD Учебник Уильямса по эндокринологии. 10-е изд. Филадельфия, штат Пенсильвания, Сондерс, 2003 г.;

7.Андерсон GLMacher Массаф дополненная реальность и другие. Руководящий комитет Инициативы по охране здоровья женщин, Эффекты конъюгированного лошадиного эстрогена у женщин в постменопаузе с гистерэктомией: рандомизированное контролируемое исследование Инициативы по охране здоровья женщин. JAMA 2004;291 (14) 1701– 1712PubMedGoogle Scholar8.Wassertheil-Smoller Шендрикс С.Л.Лимахер М и другие. Исследователи WHI, Влияние комбинации эстрогена и прогестина на инсульт у женщин в постменопаузе: Инициатива по охране здоровья женщин.рандомизированное исследование. JAMA 2003;289 (20) 2673– 2684PubMedGoogle Scholar9.Simon JAHsia Джей Коли JA и другие. Постменопаузальная гормональная терапия и риск инсульта: исследование замены сердца и эстрогена-прогестина (HERS). Тираж 2001;103 (5) 638- 642PubMedGoogle Scholar10. Барретт-Коннор ЭГудман-Грюн D Проспективное исследование эндогенных половых гормонов и фатальных сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе. BMJ 1995;311 (7014) 1193– 1196PubMedGoogle Scholar11.Rexrode К.Мэнсон JELee Я и другие. Уровни половых гормонов и риск сердечно-сосудистых событий у женщин в постменопаузе. Тираж 2003;108 (14) 1688– 1693PubMedGoogle Scholar12. Goodman-Gruen ДБарретт-Коннор E Проспективное исследование глобулина, связывающего половые гормоны, и фатальных сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и женщин ранчо Бернардо. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81 (8) 2999– 3003PubMedGoogle Scholar13.Лапид ЛЛиндштедт Глундберг П.А.Бенгтссон CGredmark T Концентрации глобулина, связывающего половые гормоны, и глобулина, связывающего кортикостероиды, в сыворотке крови по отношению к факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также к 12-летней заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями и общей смертности у женщин в постменопаузе.  Clin Chem 1986;32 (1, часть 1) 146- 152PubMedGoogle Scholar14.Cauley JAGутай JPGлинн СЗПатерностро-Бейлес МКоттингтон Э.Куллер ЛГ Концентрации эстрона в сыворотке и ишемическая болезнь сердца у женщин в постменопаузе. Тромб артериосклероза 1994;14 (1) 14- 18PubMedGoogle Scholar15.Phillips GBPinkernell BHJing TY Связь между сывороточными половыми гормонами и ишемической болезнью сердца у женщин в постменопаузе. Артериосклеры Тромб Васк Биол 1997;17 (4) 695- 701PubMedGoogle Scholar16.Guthrie JRTaffe Дж. Р. Лехерт ПБургер HGDennerstein L Связь между гормональными изменениями при менопаузе и риском коронарного события: лонгитюдное исследование.  Менопауза 2004;11 (3) 315- 322PubMedGoogle Scholar17.Haffner СмМосс СЕКлейн БЕКляйн R Эпидемиологическое исследование диабетической ретинопатии, половых гормонов и DHEA-SO4 в Висконсине в связи со смертностью от ишемической болезни сердца у больных диабетом.  Диабетическая помощь 1996;19 (10) 1045– 1050PubMedGoogle Scholar18. Каммингс С.Р.Браунер В. С. Бауэр Д и другие. Исследование Исследовательской группы остеопоротических переломов, эндогенные гормоны и риск переломов бедра и позвоночника среди пожилых женщин. N Engl J Med 1998;339 (11) 733- 738PubMedGoogle Scholar19. Каммингс SRЧерный Д.М.Невитт МС и другие. Исследовательская группа по исследованию остеопоротических переломов, плотность костей в различных местах для прогнозирования переломов бедра. Ланцет 1993;341 (8837) 72- 75PubMedGoogle Scholar20.Friedewald ВТЛеви Р. И. Фредриксон DS Оценка концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности в плазме без использования препаративной ультрацентрифуги.  Clin Chem 1972;18 (6) 499- 502PubMedGoogle Scholar21.Kurth TGaziano JMRexrode км и другие. Проспективное исследование индекса массы тела и риска инсульта у практически здоровых женщин. Тираж 2005;111 (15) 1992– 1998PubMedGoogle Scholar22.Rossouw Дж. Э. Андерсон GLPrentice РЛ и другие. Группа авторов для исследователей Инициативы по охране здоровья женщин, Риски и преимущества комбинации эстрогена и прогестина у здоровых женщин в постменопаузе: основные результаты рандомизированного контролируемого исследования Инициативы по охране здоровья женщин. JAMA 2002;288 (3) 321- 333PubMedGoogle Scholar23.Viscoli CMBrass Л.М.Кернан ВНСаррел PMSuissa Шорвиц RI Клиническое исследование заместительной терапии эстрогенами после ишемического инсульта. N Engl J Med 2001;345 (17) 1243– 1249PubMedGoogle Scholar24.Golden ШМагуайр реклама Дж и другие. Эндогенные постменопаузальные гормоны и атеросклероз сонных артерий: исследование риска атеросклероза методом случай-контроль в когорте сообществ.  Am J Epidemiol 2002;155 (5) 437- 445PubMedGoogle Scholar25.Karim РМак WJLobo РА и другие. Детерминанты влияния эстрогена на прогрессирование субклинического атеросклероза: эстроген в исследовании по предотвращению атеросклероза.  Менопауза 2005;12 (4) 366- 373PubMedGoogle Scholar26.Karim Родис Г.Н.Станчик ФЗЛобо RAMack WJ Взаимосвязь между уровнями половых гормонов в сыворотке и прогрессированием субклинического атеросклероза у женщин в постменопаузе. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 (1) 131- 138PubMedGoogle Scholar27.Crandall CPalla С.Р.Ребуссен Б и другие. Перекрестная связь между маркерами воспаления и уровнями половых стероидов в сыворотке в исследовании постменопаузальных вмешательств эстрогена / прогестина.  J Womens Health (Larchmt) 2006;15 (1) 14- 23PubMedGoogle Scholar28.Joffe HVRidker ПММэнсон JECook НРБуринг JERexrode KM Глобулин, связывающий половые гормоны, и сывороточный тестостерон обратно связаны с уровнями с-реактивного белка у женщин в постменопаузе с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Энн Эпидемиол 2006;16 (2) 105- 112PubMedGoogle Scholar29.Heald Андерсон SGIvision Ф и другие. Низкий уровень глобулина, связывающего половые гормоны, является потенциальным маркером метаболического синдрома в различных этнических группах. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113 (9) 522- 528PubMedGoogle Scholar30.Pugeat MMoulin двоюродный брат п и другие. Взаимосвязь между глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), липопротеинами плазмы и сердечно-сосудистым риском. J Стероиды Biochem Mol Biol 1995; 53 (1-6) 567- 572PubMedGoogle Scholar31.Kalish Г.М.Барретт-Коннор ЭЛафлин Гуланский Г.А. BIPПостменопаузальное исследование воздействия эстрогена/прогестина, Связь эндогенных половых гормонов и резистентности к инсулину у женщин в постменопаузе: результаты исследования воздействия эстрогена/прогестина в постменопаузе. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (4) 1646– 1652PubMedGoogle Scholar32.Mudali SDobs АСДинг Джей Коли JASzklo MGolden SHATherosclerosis Risk in Community Study, Эндогенные постменопаузальные гормоны и липиды сыворотки: исследование риска атеросклероза в сообществах. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90 (2) 1202– 1209PubMedGoogle Scholar33.Haffner С.М.Вальдес РА Эндогенные половые гормоны: влияние на липиды, липопротеины и инсулин. Am J Med 1995;98 (1А) 40S- 47SPubMedGoogle Scholar34.Goodman-Gruen ДБарретт-Коннор E Глобулин, связывающий половые гормоны, и толерантность к глюкозе у женщин в постменопаузе: исследование Rancho Bernardo.  Диабетическая помощь 1997;20 (4) 645– 649PubMedGoogle Scholar35.Белл Р. Дж. Дэвисон С.Л.Папалия М.А. Маккензи ДПДэвис SR Уровни эндогенных андрогенов и профиль риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин на протяжении всей взрослой жизни.  Менопауза 2007;14 (4) 630- 638PubMedGoogle Scholar36.Саттон-Тиррелл KWildman Р.П.Мэттьюз КА и другие. Исследователи SWAN, Глобулин, связывающий половые гормоны, и индекс свободных андрогенов связаны с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний у многоэтнических женщин в пременопаузе и перименопаузе, включенных в Исследование женщин по всей стране (SWAN). Тираж 2005;111 (10) 1242– 1249PubMedGoogle Scholar37.Lee JSEtinger Станчик ФЗ и другие. Сравнение методов измерения низкого уровня эстрадиола в сыворотке крови у женщин в постменопаузе. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91 (10) 3791- 3797PubMedGoogle Scholar

Практические рекомендации по лечению трансгендерными гормонами

Гормональные режимы для трансгендерных женщин (от мужчины к женщине, MTF)  

     1.Антиандроген

  • Спиронолактон    100–200 мг/день (до 400 мг)
  • Ципротерона ацетата    50–100 мг/день
  • Агонисты ГнРГ    3,75 мг подкожно ежемесячно

    2. Пероральный эстроген

  • Пероральные конъюгированные эстрогены    2,5–7,5 мг/день
  • Пероральный 17-бета-эстрадиол    2–6 мг/день

    3. Парентеральный эстроген

  • Эстрадиола валерат 5–20 мг i.м./2 недели или ципионат 2–10 мг в/м/неделю

    4. Трансдермальный эстроген

  • Пластырь с эстрадиолом     0,1–0,4 мг/2 раза в неделю

в/м, внутримышечно; МТФ, от мужчины к женщине. aНедоступно в США.

Мониторинг трансгендерных женщин (MTF) на гормональной терапии:

  1. Мониторинг феминизирующих и побочных эффектов каждые 3 месяца в течение первого года, а затем каждые 6–12 месяцев.
  2. Мониторинг уровня тестостерона и эстрадиола в сыворотке крови во время последующих посещений с практической целью в женском диапазоне (тестостерон 30–100 нг/дл; E2 <200 пг/мл).
  3. Контролируйте пролактин и триглицериды перед началом приема гормонов и во время последующих посещений.
  4. Контролируйте уровень калия, если пациент принимает спиронолактон.
  5. Скрининг МПК перед началом приема гормонов у пациентов с риском развития остеопороза. В противном случае начните скрининг в возрасте 60 лет или раньше, если уровень половых гормонов постоянно низкий.
  6. Пациенты MTF должны быть надлежащим образом обследованы на предмет рака груди и предстательной железы.

 

ССЫЛКИ И РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА (от Gardner & Safer, 2013 г.)

1.Гейтс ГДж. Сколько людей являются лесбиянками, геями, бисексуалами и трансгендерами? Институт Уильямса; 2011.

2. Санчес Н.Ф., Санчес Дж.П., Данофф А. Использование медицинских услуг, барьеры для получения помощи и использование гормонов среди трансгендерных лиц из мужчины в женщину в Нью-Йорке. Am J Общественное здравоохранение 2009; 99:713 – 719.

3. Leinung MC, Urizar MF, Patel N, Sood SC. Эндокринное лечение транссексуалов * человек: большой личный опыт. Эндокр Практ 2013; 19:644 – 650.

4.Горин-Лазар А., Баумстарк К., Бойер Л. и др. Связана ли гормональная терапия *с улучшением качества жизни транссексуалов? Поперечное исследование. Джей Секс Мед 2012; 9: 531–541.

5. Обедин-Маливер Дж., Голдсмит Э.С., Стюарт Л. и соавт. Контент, связанный с лесбиянками, геями, бисексуалами и трансгендерами, в программах бакалавриата медицинского образования. J Am Med Assoc 2011; 306:971 – 977.

6. Safer JD, Tangpricha V. Из тени: пришло время сделать лечение трансгендерных пациентов общепринятым. Эндокринная практика 2008 г.; 14:248 – 250.

7. Райнер В.Г., Гирхарт Дж.П. Дискордантная половая идентичность у некоторых генетических самцов с экстрофией клоаки, отнесенная к женскому полу при рождении. N Engl J Med 2004; 350:333 – 341.

8. Мейер-Бальбург HFL. Исход половой идентичности у воспитанных женщинами лиц 46, XY с агенезией полового члена, клоакальной экстрофией мочевого пузыря или абляцией полового члена. Arch Sex Behav 2005; 34:423 – 438.

9. Zhou J-N, Hofman MA, Gooren LJG, Swaab DF. Половые различия в человеческом мозге и их связь с транссексуальностью.Природа 1995; 378:68 – 70.

10. Kruijver FP, Zhou JN, Pool CW, et al. Транссексуалы из мужчины в женщину имеют женские нейроны в лимбическом ядре. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:2034 – 204z

11. Berglund H, Lindstro ̈ m P, Dhejne-Helmy C, Savic I. У транссексуалов, переходящих от мужчины к женщине, наблюдается атипичная для пола активация гипоталамуса при запахе пахучих стероидов. Кора головного мозга 2008; 18:1900 – 1908.

12. Rametti G, Carrillo B, Gomez-Gil E, et al. Микроструктура белого вещества у транссексуалов от женского до мужского пола до гормонального лечения.Исследование тензора диффузии. J Psychiatr Res 2011; 45:199 – 204.

13. Rametti G, Carrillo B, Go ʻmez-GilE, et al. Микроструктура белого вещества у транссексуалов мужского и женского пола до гормональной терапии. Исследование ДТИ. J Psychiatr Res 2011; 45:949–954.

14. Грин Р., Ньюман Л., Столлер Р. Лечение детского «транссексуализма». Arch Gen Psychiatry 1972; 26:213–217.

15. Ляо Л.-М., Ауди Л., Магритт Э. и др. Детерминирующие факторы гендерной идентичности: комментарий. J Педиатр Урол 2012; 8: 597–601.

16. Всемирная профессиональная ассоциация трансгендерного здоровья. Стандарты ухода за здоровьем транссексуалов, трансгендеров и гендерно неконформных людей. 7-е изд.; 2011. http://www.wpath.org/documents/Standards%20of%20Care%20V7%20-%202011%20WPATH.pdf (по состоянию на 24 декабря 2012 г.)

17. Hembree WC, Cohen-Kettenis P, Delemarre-van de Waal HA, et al. Эндокринное лечение транссексуалов: руководство по клинической практике Общества эндокринологов. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:3132 – 3154.

18. Гурен Л.Дж. Уход за транссексуалами. N Engl J Med 2011; 364:2559– 2560.

19. Бхасин С., Сейфер Дж., Тангприча В. Руководство для пациентов Гормонального фонда по эндокринному лечению транссексуалов. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:.

20. Bockting WO, Miner MH, Swinburne Romine RE, et al. Стигма, психическое здоровье, *  и устойчивость в онлайн-выборке трансгендерного населения США. Am J Public Health 2013; 103:943 – 951.

21. Олшан Дж.С., Спак Н.П., Эймике Т. и соавт.Оценка эффективности подкожного введения тестостерона у транссексуалов женского пола и мужского пола с гипогонадизмом. Эндокр Ред. 2013; 34:(03_MeetingAbstracts): ПН- 594.

22. Нагараджан В., Чамси-Паша М., Тан WHW. Роль антагонистов рецепторов альдостерона в лечении сердечной недостаточности: обновление. Cleve Clin J Med 2012; 79:631 – 639.

23. Асшеман Х., Гилтай Э.Дж., Мегенс Дж.А.Дж. и соавт. Долгосрочное последующее исследование смертности транссексуалов, получающих лечение гормонами кросс-пола.Евро J Эндокринол 2011; 164:635 – 642.

24. Wierckx K, Mueller S, Weyers S, et al. Долгосрочная оценка транссексуальных * гормональных препаратов у транссексуалов. Джей Секс Мед 2012; 9: 2641–2651.

25. Wallien MSC, Cohen-Kettenis PT. Психосексуальный исход детей с гендерной дисфорией. J Am Acad Детская подростковая психиатрия 2008; 47:1413 – 1423. 26. Коэн-Кеттенис П.Т., Делемарре-ван де Ваал Х.А., Гурен Л.Дж.Г. Лечение подростков-транссексуалов: изменение взглядов. Джей Секс Мед 2008; 5: 1892–1897.

27. De Vries ALC, Steensma TD, Doreleijers TAH, Cohen-Kettenis PT. Подавление полового созревания у подростков с расстройством гендерной идентичности: проспективное последующее исследование. Джей Секс Мед 2011; 8:2276 – 2283.

28. Safer JD, Pearce EN. Простое изменение содержания учебного плана повысило комфорт врачей и студентов в трансгендерной медицине. Эндокринная практика 2013; 33:39–44.

 

Советы из других журналов — American Family Physician

Советы из других журналов

 

Am Fam Physician.  2001 февраль 1;63(3):544-546.

Результаты нескольких популяционных исследований противоречивы в отношении роли терапии эстрогенами в предотвращении снижения когнитивных функций у пожилых женщин. Предполагается, что эти несоответствия могут быть объяснены предпочтительным использованием эстрогена более здоровыми и более образованными женщинами. Связь между более высокими концентрациями эндогенного эстрадиола в сыворотке и снижением риска снижения когнитивных функций подтверждает гипотезу о том, что концентрации эстрогенов могут быть защитными.С другой стороны, общая концентрация гормонов может не поддерживать адекватную оценку биологической активности гормонов, потому что несвязанный с белками (свободный) и слабосвязанный (биодоступный) эстроген легче проникает через гематоэнцефалический барьер и коррелирует с когнитивной функцией. Тестостерон превращается в эстроген с помощью ферментов ароматазы, которые присутствуют во всем организме, но взаимосвязь между уровнями концентрации тестостерона в сыворотке крови и когнитивной функцией у пожилых женщин не изучалась.Яффе и его коллеги изучали связь между уровнями концентрации эстрадиола в сыворотке крови (несвязанного с белками и биодоступного) и уровнями концентрации тестостерона (общего и несвязанного с белками) и риском когнитивных нарушений у пожилых женщин.

В число участников вошли 9704 пожилых, преимущественно белых женщины, проживающие в четырех городах США, которые были включены в долгосрочное исследование остеопороза. В исследование были включены женщины в возрасте не менее 65 лет, способные к передвижению и не имевшие в анамнезе эндопротезирования тазобедренного сустава.Исходная оценка (проводившаяся в период с 1986 по 1988 год) включала историю болезни, физикальное обследование, лабораторные анализы и оценку когнитивных функций с использованием модифицированного мини-теста психического состояния (mMMSE). Участники обследовались каждые два года и ежегодно заполняли анкеты. В рамках когортного исследования гормональных факторов риска рака молочной железы были измерены концентрации гормонов в исходных образцах сыворотки у женщин, у которых во время исследования развился рак молочной железы, и у случайно выбранных контрольных субъектов.Приведенные здесь анализы основаны на данных 425 женщин, у которых были проведены измерения когнитивной функции и половых гормонов в сыворотке крови. В ходе шестилетнего исследования у 116 из 425 женщин развился рак молочной железы. На исходном уровне ни одна из этих женщин не сообщала о деменции в анамнезе.

Женщины были сгруппированы по исходному уровню гормонов. Исходные результаты когнитивного теста не различались по уровню гормонов ни для одного из оцениваемых типов гормонов. Из 425 зарегистрированных женщин 39 (9 процентов) умерли до повторного когнитивного тестирования.Из оставшихся в живых, оценки mMMSE были доступны для 292 женщин в конце шестилетнего периода исследования. В целом средний балл снизился на 0,5 балла за шесть лет, но между группами были обнаружены значительные различия. Показатель для женщин в группе с высоким терцилем для несвязанного с белками эстрадиола снизился на 0,1; баллы для тех, кто находится в среднем и нижнем терцилях, снизились на 0,7 и 0,6 соответственно. В целом значительные когнитивные нарушения (снижение на три балла и более по шкале mMMSE через шесть лет) произошли у 37 женщин (13%).Когнитивные нарушения произошли у 17 из 106 женщин (16 процентов) в самой низкой терцильной группе эстрадиола, не связанного с белками, и только у пяти из 94 женщин (5 процентов) в самой высокой терцильной группе (см. сопроводительную таблицу). Результаты для биодоступного эстрадиола были аналогичными. Не было выявлено никаких различий в доле женщин с когнитивными нарушениями или риском нарушения по терцилю общего эстрадиола или концентрации тестостерона, не связанного с белками. После многофакторного анализа когнитивных нарушений с концентрацией гормонов в качестве непрерывных переменных авторы оценили снижение риска снижения когнитивных функций на 50% при каждом увеличении стандартного отклонения несвязанного с белками эстрадиола.Это эквивалентно коэффициенту шансов 0,5. Аналогичные результаты были получены для биодоступного эстрадиола, но не было обнаружено связи между риском когнитивных нарушений и уровнями концентрации тестостерона.

Вид / принтной стол

Когнитивное нарушение по концентрации секса
6

9052

2

9

92

92

97

15 (15)

50546

100

93

93

59

98

Концентрация гормонов Количество женщин Номер с когнитивными нарушениями (%)

не белок -Bound Estradiol

9

15 (16)

High

94

2

5 (5)

5 (5)

Low *

97

100

17 (17)

Высокий

94

5 (5)

9059

100

11 (11)

Mid

99

11 (11)

11 (11)

9059

2

93

15 (16)

Non-белковый тестостерон

*

101

12 (12)

12 (12)

93

Высокий

14 (14)

Когнитивные нарушения по терцилю концентрации половых гормонов

59

17 (16)

2

100

59

9

2

93

101

12 (12)

6

9059

98

Концентрация гормонов Tertile Tion Количество женщин номер с когнитивными нарушениями (%)

без белкового Estradiol

Low *

106

Середина

92

15 (16)

высокий

94

5 (5)

биодоступность эстрадиола

Low *

97

15 (15)

2

9

17 (17)

Высокий

94

5 (5)

Общий тестостерон

Низкий*

100

11 (11)

99

Высокие

15 ( 16)

Non-белкового тестостерона

93

11 (12)

Высокий

9052

14 (14)

14 (14)

14 (14)

Авторы заключают, что женщины с более высокими уровнями концентрации небеиновных и биодоступных эстрадиола были менее вероятно развитие когнитивного снижения; однако не было обнаружено никакой связи с уровнями концентрации тестостерона.Авторы указали, что их результаты добавляются к растущему количеству доказательств, касающихся эстрогена для предотвращения когнитивных нарушений у пожилых женщин, но признают, что необходимы дальнейшие исследования в этой сложной области.

140244: Эстрадиол, чувствительный, ЖХ/МС | Labcorp

1. Rosner W, Hankinson SE, Sluss PM, Vesper HW, Wierman ME. Проблемы измерения эстрадиола: заявление о позиции эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Апрель; 98(4):1376-1387.8124478

2. Кроненберг Х., Уильямс Х.Р. Физиология и патология женской репродуктивной системы. В: Учебник Уильямса по эндокринологии. 11-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Saunders/Elsevier; 2008: 541-614.

3. Грубер С.Дж., Чуггель В., Шнеебергер С., Хубер Дж.К. Продукция и действие эстрогенов. N Engl J Med. 31 января 2002 г .; 346(5):340-352. 11821512

4. Stocco C. Физиология тканей и патология ароматазы. Стероиды. январь 2012 г .; 77(1-2):27-35.22108547

5. Ньюман Д.Д., Хандельсман Д.Дж. Проблемы измерения эстрадиола: комментарии к заявлению о позиции эндокринологического общества. Clin Biochem, ред. , май 2014 г.; 35(2):75-79. 25210207

6. Веспер Х.В., Ботельо Дж.К., Видал М.Л., Рахмани Ю., Тиенпонт Л.М., Каудилл С.П. Высокая вариабельность показателей эстрадиола в сыворотке крови у мужчин и женщин. Стероиды. 2014 Апрель; 82:7-13. 24407040

7. Кета Х., Каур С., Гребе С.К., Сингх Р.Дж. Клиническое применение анализов половых стероидов ЖХ-МС: эволюция методологий в 21 веке. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014 июнь; 21(3):217-226. 24739314

8. Rothman MS, Carlson NE, Xu M, et al. Повторное исследование уровней тестостерона, дигидротестостерона, эстрадиола и эстрона в течение менструального цикла и у женщин в постменопаузе, измеренное с помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. Стероиды. январь 2011 г.; 76 (1-2): 177-182. 21070796

9. Брассард М., АйнМелк Ю., Байарджон Дж.П. Базисное бесплодие, включая синдром поликистозных яичников. Med Clin North Am. 2008 сен; 92(5):1163-1192. 18721657

10. Нельсон Л.М. Клиническая практика. Первичная яичниковая недостаточность. N Engl J Med. 5 февраля 2009 г .; 360(6):606-614. 19196677

11. Санторо Н. Обновление гипер- и гипогонадотропной аменореи. J Clin Endocrinol Metab. 2011 ноябрь; 96(11):3281-3288. 22058375

12. Харрингтон Дж., Палмерт М.Р. Клинический обзор: Отличие конституциональной задержки роста и полового созревания от изолированного гипогонадотропного гипогонадизма: критическая оценка доступных диагностических тестов. J Clin Endocrinol Metab. 2012 сен; 97(9):3056-3067. 22723321

13. Силвейра Л.Ф., Латронико А.С. Подход к больному с гипогонадотропным гипогонадизмом. J Clin Endocrinol Metab. 2013 май; 98(5):1781-1788. 23650335

14. де Карвалью Б.Р., Роса-э-Сильва А.С., Роса-э-Сильва Х.С., душ Рейс Р.М., Ферриани Р.А., Силва де Са М.Ф. Оценка овариального резерва: современное состояние. J Assist Reprod Genet. 2008 июль; 25(7):311-322. 18679790

15. Мессини И.Э.Индукция овуляции: мини-обзор. Шум Репрод. 2005 Октябрь; 20(10):2688-2697. 16006478

16. Настри К.О., Ферриани Р.А., Роша И.А., Мартиньш В.П. Синдром гиперстимуляции яичников: патофизиология и профилактика. J Assist Reprod Genet. 2010 февраль; 27(2-3):121-128. 20140640

17. Overlie I, Moen MH, Morkrid L, Skjaeraasen JS, Holte A. Эндокринный переход в период менопаузы — пятилетнее проспективное исследование профилей гонадотропинов, эстрогенов, андрогенов и ГСПГ среди здоровых женщин. Acta Obstet Gynecol Scand. 1999 авг.; 78(7):642-647. 10422913

18. Randolph JF Jr, Zheng H, Sowers MR, et al. Изменение уровня фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола во время менопаузального перехода: влияние возраста на последний менструальный период. J Clin Endocrinol Metab. март 2011 г.; 96(3):746-754.

19. Тейлор Х.С., Мэнсон Дж.Е. Обновление использования гормональной терапии при менопаузе. J Clin Endocrinol Metab. февраль 2011 г.; 96(2):255-264. 21296989

20.Ягер Д.Д., Дэвидсон Н.Э. Эстрогенный канцерогенез при раке молочной железы. N Engl J Med. 19 января 2006 г .; 354(3):270-282. 16421368

21. McLaren JS, Morris E, Rymer J. Аналоги рецептора гонадотропина в сочетании с терапией прикрытия: обновление. Менопауза, междунар. июнь 2012 г.; 18(2):68-72. 22611225

22. Ferrero S, Remorgida V, Maganza C, et al. Ароматаза и эндометриоз: роль играют эстрогены. Энн Н.Ю. Академ. наук. 2014 май; 1317:17-23. 24738993

23.Лённинг ЧП. Измерение эстрадиола в трансляционных исследованиях рака молочной железы. Стероиды. 24 августа 2014 г. pii: S0039-128X(14)00201-3. 25159101

24. Pauwels S, Lintermans A, Neven P, et al. Потребность в тестах на эстрадиол с более низкой функциональной чувствительностью в клинических исследованиях с участием женщин в постменопаузе, получавших ингибиторы ароматазы. J Клин Онкол. 2013 1 февраля; 31(4):509. 23270000

25. Santen RJ, Brodie H, Simpson ER, Siiteri PK, Brodie A. История ароматазы: сага о важном биологическом медиаторе и терапевтической мишени. Endocr Rev. июнь 2009 г.; 30(4):343-375. 19389994

26. Shulman DI, Francis GL, Palmert MR, et al. Применение ингибиторов ароматазы у детей и подростков с нарушениями роста и подросткового развития. Педиатрия 2008 Апрель; 121(4):е975-е983. 18381525

27. Сантен Р.Дж., Демерс Л., Огородник С. и соавт. Превосходство анализа газовой хроматографии/тандемной масс-спектрометрии (ГХ/МС/МС) на эстрадиол для мониторинга терапии ингибиторами ароматазы. Стероиды. 2007 июль; 72(8):666-671. 17588628

28. Хандельсман Д.Д., Ньюман Д.Д., Хименес М., Маклахлан Р., Сарториус Г., Джонс Г.Р. Результаты прямого иммуноанализа эстрадиола с образцами мужской сыворотки человека. Клин Хим. март 2014 г .; 60(3):510-517. 24334824

29. Браунштейн Г.Д. Клиническая практика. Гинекомастия N Engl J Med. 20 сентября 2007 г.; 357(12):1229-1237. 17881754

30. Булун С.Е. Дефицит ароматазы и рецептора эстрогена α. Fertil Steril. 2014 февраль; 101(2):323-329.24485503

31. Уоттс Н.Б., Адлер Р.А., Билезикян Дж.П., и соавт. Остеопороз у мужчин: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. июнь 2012 г.; 97(6):1802-1822. 22675062

32. Биро Ф.М., Пинни С.М., Хуан Б., Бейкер Э.Р., Чендлер Д.В., Дорн Л.Д. Гормональные изменения у девочек перипубертатного возраста. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Октябрь; 99(10):3829-3835. 25029416

33. Ankarberg-Lindgren C, Kriström B, Norjavaara E. Физиологическая заместительная терапия эстрогенами для индукции полового созревания у девочек: клиническое обсервационное исследование. Horm Res Педиатр. 2014; 81(4):239-244. 24503929

34. Карел Дж. К., Леже Дж. Клиническая практика. Преждевременное половое созревание. N Engl J Med. 2008 29 мая; 358(22):2366-2377. 18509122

35. Попат В.Б., Проданов Т., Калис К.А., Нельсон Л.М. Менструальный цикл: биологический маркер общего состояния здоровья подростков. Энн Н.Ю. Академ. наук. 2008 г.; 1135:43-51. 18574207

36. Розенфилд Р.Л. Клинический обзор: Подростковая ановуляция: механизмы созревания и последствия. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Сентябрь; 98(9):3572-3583. 23

2

37. Гордон CM. Клиническая практика. Функциональная гипоталамическая аменорея. N Engl J Med. 22 июля 2010 г.; 363(4):365-371. 20660404

ELITE: Исследование раннего и позднего вмешательства с эстрадиолом — полнотекстовый просмотр

Основная гипотеза, подлежащая проверке, состоит в том, что 17B-эстрадиол (эстроген) снижает прогрессирование раннего атеросклероза, если его начать вскоре после менопаузы, когда сосудистый эндотелий (слизистая оболочка) кровеносных сосудов) является относительно здоровым по сравнению с более поздним периодом, когда эндотелий утратил чувствительность к эстрогену.Ультрасонография будет использоваться для измерения скорости изменения толщины сонной артерии, а компьютерная томография (КТ) сердца будет использоваться для измерения кальция в коронарной артерии и поражения коронарных артерий. Вторая гипотеза, которую необходимо проверить, заключается в том, что 17B-эстрадиол (эстроген) будет уменьшать прогрессирование снижения когнитивных функций, если его принимать вскоре после менопаузы, когда здоровая ткань мозга остается восприимчивой к эстрогену, по сравнению с более поздним периодом, когда мозговая ткань утратила свою реакцию на эстроген.

В общей сложности 643 (фактические) (504, первоначально предложенные) женщины в постменопаузе были рандомизированы в зависимости от количества лет после менопаузы, менее 6 лет или 10 лет и более, для приема перорально 17B-эстрадиола в дозе 1 мг в день или плацебо. .Женщины с маткой также будут использовать вагинальный гель прогестерона 4% (или гель плацебо) в последние десять дней каждого месяца. Вагинальный прогестерон будет распределяться двойным слепым методом вместе с рандомизированным лечением, так что активный прогестерон получат только женщины, подвергшиеся активному лечению. Как первоначально предполагалось, участники будут проходить ультразвуковое исследование на исходном уровне и каждые 6 месяцев в течение 2–5 лет (в среднем 3 года) рандомизированного лечения. Участники также пройдут когнитивное тестирование на исходном уровне и после 3 лет рандомизированного лечения.Испытание было продлено на дополнительные 2-2,5 года рандомизированного лечения (общий средний рандомизированный курс лечения 5 лет и диапазон от 2 до 8,5 лет). Ультрасонография будет по-прежнему проводиться каждые 6 месяцев, и после завершения рандомизированного лечения участники пройдут КТ сердца для измерения кальция в коронарной артерии и измерения поражения коронарной артерии. Участники также пройдут третье когнитивное тестирование по завершении рандомизированного лечения.

Сосудистые эффекты лечения эстрадиолом в ранней и поздней постменопаузе

  • 1. Ходис Х.Н., Мак В.Дж. Гипотеза времени и заместительная гормональная терапия: изменение парадигмы в первичной профилактике ишемической болезни сердца у женщин. 1. Сравнение терапевтической эффективности. J Am Geriatr Soc 2013;61:1005-1010

  • 2. Hodis HN, Mack WJ. Гипотеза времени и заместительная гормональная терапия: изменение парадигмы в первичной профилактике ишемической болезни сердца у женщин. 2. Сравнительные риски. J Am Geriatr Soc 2013;61:1011-1018

  • 3. Кларксон ТБ. Влияние эстрогенов на артерии зависит от стадии репродуктивной жизни и степени прогрессирования субклинического атеросклероза. Menopause 2007;14:373-384

  • 4. Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, et al. Эстроген в профилактике атеросклероза: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ann Intern Med 2001;135:939-953

  • 5. Hodis HN, Mack WJ, Azen SP, et al. Гормональная терапия и прогрессирование атеросклероза коронарных артерий у женщин в постменопаузе.N Engl J Med 2003;349:535-545

  • 6. Hodis HN, Mack WJ, Shoupe D, et al. Методы и исходные сердечно-сосудистые данные из исследования раннего и позднего вмешательства с эстрадиолом, проверяющего гипотезу времени менопаузального гормона. Menopause 2015;22:391-401

  • 7. Hodis HN, Mack WJ, LaBree L, et al. Добавка альфа-токоферола у здоровых людей снижает окисление липопротеинов низкой плотности, но не атеросклероз: исследование профилактики атеросклероза с витамином Е (VEAPS).Circulation 2002;106:1453-1459

  • 8. Selzer RH, Hodis HN, Kwong-Fu H, et al. Оценка компьютеризированного отслеживания краев для количественной оценки толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии по ультразвуковым изображениям в В-режиме. Atherosclerosis 1994;111:1-11

  • 9. Selzer RH, Mack WJ, Lee PL, Kwong-Fu H, Hodis HN. Улучшенные измерения эластичности общей сонной артерии и толщины комплекса интима-медиа на основе компьютерного анализа последовательных кадров УЗИ.Atherosclerosis 2001;154:185-193

  • 10. Henderson VW, St John JA, Hodis HN, et al. Когниция, настроение и физиологические концентрации половых гормонов в ранней и поздней постменопаузе. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:20290-20295

  • 11. Carr JJ, Nelson JC, Wong ND, et al. Измерение кальцифицированных бляшек в коронарных артериях с помощью КТ сердца в популяционных исследованиях: стандартизированный протокол многоэтнического исследования атеросклероза (MESA) и исследования развития риска коронарных артерий у молодых взрослых (CARDIA).Radiology 2005;234:35-43

  • 12. Budoff MJ, Dowe D, Jollis JG, et al. Диагностическая эффективность 64-рядной мультидетекторной коронарной компьютерной томографической ангиографии для оценки стеноза коронарных артерий у лиц без известной ишемической болезни сердца: результаты проспективного многоцентрового исследования ACCURACY (Оценка с помощью коронарной компьютерной томографической ангиографии лиц, подвергающихся инвазивной коронарной ангиографии). J Am Coll Cardiol 2008;52:1724-1732

  • 13. Холм С. Простая процедура множественного последовательного отбраковывания. Scand J Stat 1979;6:65-70

    • Web of Science
    • Google Scholar
  • 14. Salpeter SR, Walsh JME, Greyber E, Salpeter EE. События ишемической болезни сердца, связанные с гормональной терапией у молодых и пожилых женщин: метаанализ. J Gen Intern Med 2006; 21:363-366

  • 15. Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Ormiston TM, Salpeter EE. Смертность, связанная с заместительной гормональной терапией у молодых и пожилых женщин: метаанализ.J Gen Intern Med 2004;19:791-804

  • 16. Salpeter SR, Cheng J, Thabane L, Buckley NS, Salpeter EE. Байесовский метаанализ гормональной терапии и смертности у молодых женщин в постменопаузе. Am J Med 2009;122:1016-22.e1

  • 17. Salpeter SR, Buckley NS, Liu H, Salpeter EE. Экономическая эффективность гормональной терапии у молодых и пожилых женщин в постменопаузе. Am J Med 2009;122:42-52.e2

  • 18. Boardman HM, Hartley L, Eisinga A, et al.Гормональная терапия для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе. Cochrane Database Syst Rev 2015:CD002229-CD002229

  • 19. Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, et al. Менопаузальная гормональная терапия и результаты для здоровья во время интервенционных и расширенных фаз после прекращения рандомизированных исследований Инициативы по охране здоровья женщин. JAMA 2013;310:1353-1368

  • 20. Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL, et al. Влияние заместительной гормональной терапии на сердечно-сосудистые события у женщин в постменопаузе: рандомизированное исследование.BMJ 2012;345:e6409-e6409

  • 21. Harman SM, Black DM, Naftolin F, et al. Результаты визуализации артерий и факторы сердечно-сосудистого риска у женщин с недавно наступившей менопаузой: рандомизированное исследование. Ann Intern Med 2014;161:249-260

  • 22. Ostberg JE, Storry C, Donald AE, Attar MJ, Halcox JP, Conway GS. Исследование доза-реакция заместительной гормональной терапии у молодых женщин с гипогонадизмом: влияние на толщину интимы и метаболизм. Clin Endocrinol (Oxf) 2007;66:557-564

  • 23. Либерман Э.Х., Герхард М.Д., Уэхата А. и др. Эстроген улучшает эндотелийзависимую, опосредованную потоком вазодилатацию у женщин в постменопаузе. Ann Intern Med 1994;121:936-941

  • 24. Vehkavaara S, Hakala-Ala-Pietilä T, Virkamäki A, et al. Различное влияние пероральной и трансдермальной заместительной терапии эстрогенами на функцию эндотелия у женщин в постменопаузе. Тираж 2000;102:2687-2693

  • 25. Розенфельд М.Е., Каузер К., Мартин-Макналти Б., Полински П., Шварц С.М., Рубаньи Г.М.Эстроген ингибирует образование жировых полос по всей сосудистой сети, но не ингибирует внутрибляшечные кровоизлияния и прогрессирование поражений у мышей с дефицитом аполипопротеина Е. Atherosclerosis 2002;164:251-259

  • 26. Tarhouni K, Guihot AL, Vessières E, et al. Детерминанты опосредованного потоком внешнего ремоделирования у самок грызунов: соответствующие роли возраста, эстрогенов и времени. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014;34:1281-1289

  • 27. Herrington DM, Espeland MA, Crouse JR III, et al. Замена эстрогена и опосредованная потоком плечевой артерии вазодилатация у пожилых женщин. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1955-1961

  • 28. Losordo DW, Kearney M, Kim EA, Jekanowski J, Isner JM. Вариабельная экспрессия рецептора эстрогена в нормальных и атеросклеротических коронарных артериях у женщин в пременопаузе. Тираж 1994; 89:1501-1510

  • 29. Post WS, Goldschmidt-Clermont PJ, Wilhide CC, et al.Метилирование гена рецептора эстрогена связано со старением и атеросклерозом в сердечно-сосудистой системе. Cardiovasc Res 1999;43:985-991

  • 30. Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, et al. Терапия эстрогенами и кальцификация коронарных артерий. N Engl J Med 2007;356:2591-2602

  • 31. Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan KB, et al. Влияние заместительной терапии эстрогенами на прогрессирование атеросклероза коронарных артерий.N Engl J Med 2000;343:522-529

  • 32. Waters DD, Alderman EL, Hsia J, et al. Влияние заместительной гормональной терапии и антиоксидантных витаминных добавок на коронарный атеросклероз у женщин в постменопаузе: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA 2002;288:2432-2440

  • 33. Hodis HN, Mack WJ, LaBree L, et al. Роль толщины комплекса интима-медиа сонных артерий в прогнозировании клинических коронарных событий. Ann Intern Med 1998;128:262-269

  • 34. Mack WJ, LaBree L, Liu CR, Selzer RH, Hodis HN. Корреляции между показателями изменения атеросклероза при УЗИ сонных артерий и коронарографии. Atherosclerosis 2000;150:371-379

  • 35. Hwang J, Hodis HN, Hsiai TK, Asatryan L, Sevanian A. Роль аннексина II в эстроген-индуцированной активности металлопротеиназы-9 матрикса макрофагов: модулирующий эффект статины. Atherosclerosis 2006;189:76-82

  • 36. Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, et al.Влияние конъюгированных лошадиных эстрогенов на рак молочной железы и маммографический скрининг у женщин в постменопаузе с гистерэктомией. JAMA 2006;295:1647-1657

  • 37. Hsia J, Langer RD, Manson JE, et al. Конъюгированные лошадиные эстрогены и ишемическая болезнь сердца: Инициатива по охране здоровья женщин. Arch Intern Med 2006;166:357-365

  • Использование заместительной гормональной терапии и риск рака молочной железы: вложенные исследования случай-контроль с использованием баз данных QResearch и CPRD

    Резюме

    Цель Оценить риск рака молочной железы связаны с различными типами и продолжительностью заместительной гормональной терапии (ЗГТ).

    Дизайн Два вложенных исследования случай-контроль.

    Настройка Общие врачебные практики Великобритании, вносящие вклад в QResearch или канал передачи данных клинической практики (CPRD), связанный с данными больниц, смертности, социальной депривации и регистра раковых заболеваний (только QResearch).

    Участники 98 611 женщин в возрасте 50–79 лет с первичным диагнозом рака молочной железы в период с 1998 по 2018 год, сопоставимые по возрасту, общей практике и дате индекса с 457 498 женщин контрольной группы.

    Основные показатели исхода Диагноз рака молочной железы на основании данных общей практики, данных о смертности, больничных данных или данных регистра раковых заболеваний.Отношения шансов для типов ЗГТ, скорректированные с учетом личных характеристик, статуса курения, употребления алкоголя, сопутствующих заболеваний, семейного анамнеза и других назначенных препаратов. Отдельные результаты QResearch или CPRD были объединены.

    Результаты В целом 33 703 (34%) женщины с диагнозом рака молочной железы и 134 391 (31%) контрольная группа применяли ЗГТ за год до индексной даты. По сравнению с теми, кто никогда не использовал, у недавних пользователей (<5 лет) с длительным использованием (≥5 лет) терапия только эстрогеном и комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном были связаны с повышенным риском рака молочной железы (скорректированное отношение шансов 1.15 (95% доверительный интервал от 1,09 до 1,21) и 1,79 (от 1,73 до 1,85) соответственно). Для комбинированных прогестагенов повышенный риск был самым высоким для норэтистерона (1,88, от 1,79 до 1,99) и самым низким для дидрогестерона (1,24, от 1,03 до 1,48). Прошлое длительное использование только терапии эстрогенами и прошлое краткосрочное (<5 лет) использование эстроген-прогестагена не были связаны с повышенным риском. Однако риск, связанный с длительным применением эстроген-прогестагенов в прошлом, оставался повышенным (1,16, 1,11–1,21). У недавних женщин, применяющих только эстроген, можно ожидать от трех (у молодых женщин) до восьми (у пожилых женщин) дополнительных случаев на 10 000 женщин-лет, а у женщин, принимающих эстроген-прогестаген, от девяти до 36 дополнительных случаев на 10 000 женщин-лет.Для тех, кто ранее принимал эстроген-прогестаген, результаты предполагают от двух до восьми дополнительных случаев на 10 000 женщин-лет.

    Заключение Это исследование дало новые обобщенные оценки повышенного риска рака молочной железы, связанного с использованием различных препаратов заместительной гормональной терапии в Великобритании. Уровни риска варьировались в зависимости от типа ЗГТ, с более высокими рисками при комбинированном лечении и при более длительном использовании.

    Введение

    Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) (также известная как гормональная терапия (ГТ) или менопаузальная гормональная терапия (МГТ)) назначается для облегчения симптомов менопаузы, которые могут изменить жизнь.ЗГТ используется миллионами женщин, иногда в течение длительного времени. Доступен ряд комбинаций гормонов, каждая из которых отличается эффективностью и побочными эффектами. ЗГТ может улучшить качество жизни и предотвратить остеопороз. Обеспокоенность по поводу побочных эффектов, особенно повышенного риска рака молочной железы, связанного с ЗГТ, однако, привела к существенному сокращению использования ЗГТ за последние 17 лет. 2 Рак молочной железы является наиболее распространенным раком у женщин, с более чем 55 000 женщин в Великобритании заболевают каждый год3, поэтому различные сценарии употребления наркотиков могут привести к существенным различиям в числе женщин, у которых развивается рак молочной железы, даже если различия в риске между гормонами могут показаться относительно небольшими.Текущие клинические руководства рекомендуют использовать ЗГТ не более пяти лет и сигнализируют о том, что требуется больше информации о рисках рака молочной железы, связанных с различными типами ЗГТ.45

    Рандомизированные исследования с участием включенных рак молочной железы, связанный с ЗГТ, из-за необходимого количества и продолжительности наблюдения. Испытания также было бы трудно оправдать с этической точки зрения, учитывая известный вред, связанный с некоторыми типами ЗГТ.Предыдущие испытания были ограничены, фокусируясь на определенных возрастных группах, возможно, нерепрезентативных для женщин, которые могут потребовать ЗГТ, или выбирая определенные типы ЗГТ6 (крупнейшее из них — исследование Инициативы женского здоровья)7, или, поскольку дизайн не позволял различать типы лечения, поиск только при общем воздействии или ассоциации.8910 Обсервационные исследования более осуществимы, но требуют доступа к большим наборам данных, охватывающим длительные периоды времени; до сих пор только исследование «Миллион женщин» приблизилось к требуемой мощности.10 Недавний метаанализ, опубликованный после начала нашего исследования, объединил информацию из 24 проспективных обсервационных исследований, чтобы предоставить более полные данные о деталях воздействия и рисках рака молочной железы для наиболее часто назначаемых эстрогенов и прогестагенов. 11 В этом метаанализе сообщается, что риск рака молочной железы увеличивается как для эстроген-гестагенных, так и для эстроген-прогестагенных препаратов, соответственно, на 17% и 60% больше в течение 1-4 лет использования и на 33% и 108% больше в течение 5-14 лет использования .Результаты также показали сохранение повышенного риска даже после прекращения ЗГТ. Однако, как и во многих мета-анализах, включенные исследования проводились в разных условиях, имели разные критерии отбора и разные определения воздействия, поэтому данные и первоначальные планы исследований были разнородными. Исследование предоставило информацию о наиболее часто используемых препаратах ЗГТ, хотя и с заметно меньшей статистической мощностью для дидрогестерона — прогестагена, который, как ранее было установлено, связан с низким повышенным риском рака молочной железы.12 При публикации в центре внимания общественности была более высокая, чем ожидалось, связь с риском рака молочной железы, чем предполагалось в более ранних исследованиях. Агентство по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения впоследствии подняло предупреждение о безопасности препаратов ЗГТ, относящихся к раку молочной железы, но с тех пор это было поставлено под сомнение как вызывающее «значительное беспокойство», особенно у женщин, которым может потребоваться ЗГТ по причинам, отличным от симптомов менопаузы.13

    Наше исследование было сосредоточено на воздействии всех обычно назначаемых типов ЗГТ в Великобритании за последние 20 лет в репрезентативной популяции первичной медико-санитарной помощи.Мы оценили различия в рисках, связанных с отдельными компонентами гормонов, используемых при ЗГТ, включая дидрогестерон. Наши выводы основаны на проспективно собранных электронных медицинских картах из двух крупнейших баз данных первичной медико-санитарной помощи Великобритании, связанных с источниками данных вторичной медико-санитарной помощи. Мы проанализировали их по отдельности, а затем объединили результаты. В отличие от данных и аналитических планов, использованных в исследованиях, включенных в недавний метаанализ,11 наши данные были однородными, а аналитический подход был общим.Это позволило нам получить реалистичную картину воздействия в Великобритании компонентов гормонов, используемых при ЗГТ, и ассоциации с повышенным риском рака молочной железы при определенных видах лечения, предоставив последовательно полученную информацию для пациентов и врачей.

    Методы

    Дизайн исследования

    Полная информация об этом исследовании доступна в опубликованном протоколе. ) GOLD и использовали связанные данные из статистики госпитальных эпизодов (HES), данные о смертности Управления национальной статистики (ONS) и (только QResearch) данные регистра раковых заболеваний.Мы включили все врачи общей практики, предоставившие данные как минимум за три года, и из них мы выделили две открытые когорты женщин в возрасте от 50 до 79 лет, зарегистрированных в общей практике в период с 1 января 1998 г. по 31 декабря 2018 г. Мы исключили женщин с уже диагностированным диагнозом рак молочной железы или записи о мастэктомии на дату включения когорты и, для обеспечения полноты, любые медицинские записи менее трех лет.

    Выбор случаев и контролей

    В обеих базах данных мы выявили все случаи в период с 1 января 1998 г. по 31 декабря 2018 г.Из базы данных QResearch мы определили все случаи возникновения рака молочной железы, используя общую практику, госпитализацию, смертность и записи регистра рака. Из CPRD, когда практики были связаны, мы использовали записи общей практики, госпитализации (до 31 декабря 2017 г.) и записи данных о смертности (до 13 февраля 2018 г.) для выявления случаев, а если они не были связаны, только записи общей практики. Каждый случай был сопоставлен максимум с пятью контрольными по году рождения и общей практике с использованием выборки плотности заболеваемости.15 Для каждого случая в любом источнике данных дата первой записи о раке молочной железы стала индексной датой для соответствующих контролей. QResearch и CPRD GOLD используют разные компьютерные системы для сбора записей из практик, и, поскольку пациенты могут быть зарегистрированы только в одной практике, случаи и контрольные группы не пересекались.

    Воздействие ЗГТ

    Мы извлекли информацию о рецептах на все эстрогены, прогестагены и тиболон из медицинских записей. Симптомы, указывающие на развитие рака молочной железы до постановки диагноза, могли привести к прекращению ЗГТ.Чтобы свести к минимуму этот источник возможной протопатической систематической ошибки, мы исключили рецепты, выданные за год до индексной даты. ) показаны для лечения симптомов менопаузы. Если после этой даты женщина не получала рецепта, содержащего прогестаген, ее классифицировали как принимающую только эстрогенную терапию. Если женщина получала какой-либо рецепт, содержащий прогестаген, она классифицировалась как пользователь комбинированной терапии.Мы также включили препараты эстрогена для местного применения (вагинальные пессарии или крем) и тиболон, поскольку оба препарата обычно назначают женщинам в период менопаузы.

    Большая часть женщин переключалась между различными комбинациями эстрогенов и прогестагенов, поэтому мы анализировали каждый гормональный препарат как отдельное воздействие. Для пользователей, принимающих только эстроген, мы различали типы, дозы и метод применения, тогда как для пользователей, применяющих комбинированную терапию, мы анализировали комбинации любого эстрогена, концентрируясь на типе прогестагена и методе применения.Если женщины, получавшие комбинированную терапию, также применяли терапию только эстрогенами, мы анализировали женщин как принимающих эстроген-прогестаген, но скорректировали результаты комбинированного воздействия, чтобы учесть периоды лечения только эстрогенами. Для всех видов лечения эталонной категорией было отсутствие воздействия (никогда не принимавших) ЗГТ.

    Во время нашего исследования два типа эстрогенов (конъюгированные лошадиные эстрогены и эстрадиол) и четыре типа прогестагенов (норэтистерона ацетат, левоноргестрел, медроксипрогестерон и дидрогестерон) обычно назначались в Великобритании и были включены в наши анализы.Из них было достаточно данных для эстрадиола, эстрадиола-норэтистерона и эстрогена-левоноргестрела, чтобы облегчить отдельный анализ методов применения — пероральный, трансдермальный или инъекционный и (для левоноргестрела) внутриматочный. Мы исследовали два уровня суточных доз эстрогена: низкий (0,625 мг/день или меньше для перорального конъюгированного лошадиного эстрогена, 1 мг/день или меньше для перорального эстрадиола и 50 мг или меньше для трансдермального эстрадиола) и высокий (все другие уровни дозировки). . Также были рассчитаны и проанализированы средние дозы для каждого эстрогена и для каждой женщины.

    Мы не указали тип эстрогена для комбинаций с прогестагенами, но, по нашим данным, конъюгированный лошадиный эстроген был наиболее часто назначаемым препаратом в комбинации с медроксипрогестероном (только 16% назначений включали эстрадиол) и левоноргестрелом (только 5% включали эстрадиол). Эстрадиол был единственным эстрогеном, назначаемым в комбинации с норэтистероном и дидрогестероном.

    Наши данные показали, что рецепты ЗГТ часто выписывались на три месяца, поэтому мы оценили продолжительность использования, суммируя продолжительность назначений в днях, включая промежутки между назначениями менее 90 дней.Однако большинство (79%) повторных рецептов были выписаны в течение 30 дней. Затем мы классифицировали продолжительность использования как никогда (0), менее 1 года, 1–2 года (≥1 и <3), 3–4 года (≥3 и <5), 5–9 лет (≥5 и < 10) и 10 лет и более. Исключая рецепты в прошлом году, разрыв между концом последнего рецепта и индексной датой был классифицирован как 1-2 года (>1 и <2), 2-4 года (≥2 и <4), 5-9 лет. лет (≥5 и <10) и 10 лет и более.

    Поскольку некоторые женщины прекратили ЗГТ более чем за год до индексной даты, и связанные с этим риски рака молочной железы могли заметно снизиться, мы исследовали два воздействия, связанные с недавними воздействиями: недавнее, если женщины получали рецепт более одного года и менее пяти лет. до индексной даты (сюда входят нынешние пользователи ЗГТ за год до индексной даты) и в прошлом, если их последний рецепт закончился до этого периода (≥5 лет назад).Используя их, мы проанализировали разную продолжительность воздействия в зависимости от давности последнего назначения.

    Вмешивающиеся факторы

    Все анализы были скорректированы с учетом одних и тех же факторов — тех, которые могли повлиять на решение врача о назначении ЗГТ или могли повлиять на решение женщины принимать ЗГТ или связаны с повышенным риском рака молочной железы.31114 Данные для вмешивающихся факторов были получены из практик или больничных записей, а данные о лекарствах были получены только из практик.Чтобы свести к минимуму протопатическую предвзятость, записи о вмешивающихся факторах должны были быть по крайней мере за год до даты индексации. Вмешивающиеся факторы включали факторы образа жизни (статус курения, употребление алкоголя, индекс массы тела (ИМТ) и пятое место Таунсенда в качестве меры депривации (только в QResearch)), самоназначение этнической принадлежности (на основе практики и данных больницы), семейный анамнез рака. и остеопороз, другие виды рака в анамнезе, записи о ранней и поздней менопаузе, овариэктомии или гистерэктомии, использовании маммографии или сканирования, симптомах менопаузы, сопутствующих заболеваниях и использовании или, по возможности, продолжительности использования других препаратов.Сопутствующие заболевания включали доброкачественные заболевания молочной железы, диабет и биполярное расстройство или шизофрению.14 Другие препараты включали комбинированные и только прогестагенные противозачаточные препараты, аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты, тамоксифен и ралоксифен. Когда цифры позволяли, мы классифицировали продолжительность употребления других наркотиков до одного года до индексной даты как никогда, менее 1 года, 1–2 года, 3–4 года и 5 лет и более. Ранняя менопауза оценивалась на основании записей о симптомах менопаузы или овариэктомии или гистерэктомии в возрасте до 45 лет.Поздняя менопауза считалась, если первая запись, связанная с менопаузой, была сделана после 55 лет для женщин старше 55 лет на индексную дату. Для всех остальных женщин мы предполагали, что менопауза наступила в возрасте от 50 до 55 лет.

    Статистический анализ

    Поскольку данные QResearch и CPRD не могут быть объединены, для всех анализов мы обрабатывали извлеченные наборы данных параллельно, насколько это возможно. Чтобы рассчитать связь между риском рака молочной железы и различным воздействием ЗГТ, мы использовали условную логистическую регрессию для оценки отношения шансов с 95% доверительными интервалами.У небольшой части женщин отсутствовали значения ИМТ, статуса курения и потребления алкоголя, которые, как мы предположили, отсутствовали случайным образом. Мы вменили их отдельно для каждого набора данных, используя цепные уравнения для 10 вмененных наборов данных, где модель вменения включала все перечисленные вмешивающиеся факторы, воздействия и индикаторы статуса «случай-контроль», и мы объединили отношения шансов, полученные из вмененных наборов данных, используя правило Рубина.17

    Мы рассматривали продолжительность воздействия как в виде определенных категорий воздействия, так и как непрерывную переменную.Для простоты сравнения с другими исследованиями и упрощения интерпретации наши основные результаты представлены с использованием определенных категорий воздействия, с продолжительностью ЗГТ, выраженной в годах. Мы использовали метааналитический метод для объединения полученных отношений шансов из отдельных анализов, проведенных в каждой базе данных.18 Для основного анализа использовалась модель фиксированного эффекта с обратными весовыми коэффициентами дисперсии, а в качестве анализа чувствительности использовалась модель случайного эффекта. В основные таблицы и текст мы включаем только объединенные результаты; отдельные результаты для QResearch и CPRD приведены в дополнительных таблицах.

    Чтобы смоделировать воздействия как непрерывные переменные, мы провели отдельный анализ каждой базы данных с использованием дробных полиномов для изучения нелинейных ассоциаций риска с длительностью воздействия, измеряемой в днях.19 Это было сделано как для недавнего, так и для прошлого воздействия всех типов ХРТ под следствием. Затем переменные, для которых были обнаружены нелинейные связи, были преобразованы в предполагаемые мощности, отдельные анализы были проведены повторно, а полученные коэффициенты и стандартные ошибки были объединены.

    Дополнительный анализ и анализ чувствительности

    Для оценки возможных возрастных различий в рисках, связанных с воздействием гормонов, мы провели дополнительные анализы для разных возрастных категорий на дату индекса: 50–59 лет, 60–69 лет и 70–79 лет. . Мы провели еще один анализ подгрупп для женщин в трех разных группах ИМТ: менее 25, от 25 до 30 и от 30 и выше. В этот анализ мы включили только контрольную группу из той же категории массы тела, что и соответствующий случай.

    Для основного анализа мы считали женщин, недавно принимавших ЗГТ, если они получили рецепт от одного до пяти лет до индексной даты.Было обнаружено, что риск, связанный с ЗГТ, быстро снижается после ее прекращения,20 поэтому нам нужна была мера, показывающая избыточный риск для женщин, которые недавно подвергались воздействию. Чтобы оценить это, мы повторили анализ, определив недавнее использование как воздействие за один-два года до даты индексации.

    Возможно, что некоторые женщины были классифицированы как никогда не подвергавшиеся воздействию только потому, что они не были зарегистрированы в практике в то время, когда они использовали ЗГТ. Хотя какая-либо систематическая разница между случаями и контролем маловероятна, мы устранили эту возможную неправильную классификацию воздействия, повторив анализ в подгруппе женщин с медицинскими картами не менее 10 лет.Другой анализ чувствительности касался неизвестной приверженности к ЗГТ, поскольку возможно, что некоторые женщины с очевидными перерывами между назначениями на самом деле распределяли прием ЗГТ на более длительные периоды времени. В этом анализе мы определили продолжительность использования ЗГТ как период между первым назначением ЗГТ и последним до одного года до индексной даты.

    Основной анализ был проведен на женщинах в возрасте от 50 до 79 лет, которые могут включать некоторых женщин в пременопаузе и перименопаузе, которые имеют более высокий риск рака молочной железы.21 Чтобы справиться с этим и обеспечить сопоставимость наших результатов с результатами метаанализа,11 мы также провели дополнительный анализ, ограничив нашу выборку женщинами в возрасте от 55 до 79 лет. мы сравнили модели отсутствия у подвергшихся и не подвергшихся воздействию женщин и повторили анализ, включая только случаи и контрольную группу с записанными значениями. В окончательном анализе чувствительности мы рассмотрели проблемы, которые могли возникнуть из-за разных уровней связи в QResearch и CPRD.Все методы QResearch были связаны с данными о депривации, больницах, смертности и раковых регистрах, поэтому случаи можно было идентифицировать, используя все источники данных. Однако для CPRD только 60% практик были связаны с данными о депривации, госпитализации и смертности, поэтому для включения данных из всех применимых практик мы были ограничены выявлением случаев из всех доступных данных. Чтобы оценить возможное влияние на наши результаты, мы провели анализ, используя только полностью связанные практики CPRD.

    Чтобы оценить превышение числа случаев рака молочной железы, связанных с различными воздействиями ЗГТ, мы рассчитали уровень заболеваемости среди женского населения, не подвергавшегося воздействию, для различных возрастных категорий (50–59, 60–69 и 70–79 лет), используя базовую когорту из CPRD.Уровень облучения в популяции, подвергшейся воздействию, был получен путем умножения исходного уровня на соответствующие отношения шансов, полученные в результате комбинированного анализа.

    Мы использовали Stata v16 для всех анализов. Уровень статистической значимости 1% использовался для обеспечения множественных сравнений. Однако для облегчения сравнения с другими исследованиями мы представляем результаты в виде отношения шансов с 95% доверительными интервалами.

    Участие пациентов и общественности

    В этом эпидемиологическом исследовании изучался исследовательский вопрос, рекомендованный комитетом Национального института здравоохранения и повышения качества медицинской помощи, в состав которого входили непрофессионалы.5 В нем использовались регулярно собираемые данные и соответствующие статистические методы. Процесс подачи заявки на грант и процесс публикации В BMJ участвовали непрофессионалы. Никакие другие неспециалисты не участвовали в постановке или расширении исследовательского вопроса или показателей результатов в нашем исследовании, а также не участвовали в разработке планов дизайна или проведения исследования. Однако для лучшего понимания мотивов начала ЗГТ и возможных проблем с соблюдением режима, связанных с назначенным лечением, были также организованы формальные и неформальные беседы с некоторыми женщинами, принимающими ЗГТ.В них женщины, как правило, сообщали о высоком уровне приверженности лечению, независимо от того, обращались ли они за лечением сами или им его рекомендовал врач. Некоторые из участвовавших в исследовании женщин также согласились помогать в дальнейшем с интерпретацией и распространением результатов через женские менопаузальные форумы.

    Результаты

    Всего в период с 1 января 1998 г. по 31 июля 2018 г. в QResearch было выявлено 59 999 случаев рака молочной железы с использованием общей практики, госпитализаций, смертности и регистрационных записей рака.Всего в период с 1 января 1998 г. по 31 декабря 2018 г. в CPRD было выявлено 38 612 случаев рака молочной железы с использованием записей общей практики, а для связанных практик также с использованием записей о госпитализации (до 31 декабря 2017 г.) и записей о смертности (до 13 февраля 2018 г.). ) (рисунок 1).

    Рис. 1

    Блок-схема включенных случаев и контролей

    В таблице 1 показаны характеристики случаев и соответствующих контролей от QResearch и CPRD. Случаи с большей вероятностью, чем контрольная группа, имели избыточный вес или ожирение (53% по сравнению с 50%), были бывшими курильщиками (29% по сравнению с 27%), доброкачественными заболеваниями молочной железы в анамнезе (9% по сравнению с 6 %) или другие виды рака (3.1% против 2,6%), или иметь семейный анамнез рака молочной железы (4% против 2,5%).

    Таблица 1

    Характеристики женщин с раком молочной железы и контрольной группы за год до индексной даты по базе данных (QResearch и CPRD). Значения представляют собой проценты (числа) участников, если не указано иное.

    Воздействие

    По обеим базам данных 33 703 (34%) случая и 142 391 (31%) контрольная группа когда-либо получали ЗГТ. Из них 8860 (26%) случаев и 42 799 (30%) контрольных пациентов подвергались терапии только эстрогенами, а 24 843 (74%) случаев и 99 592 (70%) контрольных пациентов подвергались терапии эстроген-прогестагеном (дополнительная электронную таблицу 1).Женщины в возрастной категории 60-69 лет относительно чаще подвергались воздействию только эстрогена (47% в случаях и контроле) и эстроген-прогестагенной терапии (48% в случаях и контроле). Большая часть женщин, получавших только терапию эстрогенами, подверглась овариэктомии или гистерэктомии (89% случаев и 90% в контрольной группе), но в целом женщины, принимавшие только эстроген и эстроген-прогестагенную терапию, имели характеристики, в целом сходные с характеристиками тех, кто никогда не применял лечение для большинства искажающих факторов. Некоторые женщины переключались между гормонами во время воздействия ЗГТ.Около 20% потребителей только эстрогена подвергались воздействию обоих эстрогенов. Около 57% пользователей комбинированной терапии регистрировали только одну комбинацию эстроген-прогестаген. Около 0,6% случаев и контрольной группы начали ЗГТ за год до даты индексации, но в анализе они считаются никогда не принимавшими.

    Общее воздействие

    Общее (или когда-либо) воздействие ЗГТ было связано с повышенным риском рака молочной железы (скорректированное отношение шансов 1,21, 95% доверительный интервал от 1,19 до 1,23). Повышенный риск был в основном связан с терапией эстроген-прогестаген (1.26, от 1,24 до 1,29), при терапии только эстрогенами наблюдается небольшой повышенный риск (1,06, 1,03 до 1,10) по сравнению с теми, кто никогда не принимал (дополнительная электронная таблица 2). Никакого повышенного риска не было связано с кремом эстрогена или вагинальными препаратами (дополнительная таблица 3). Риски, связанные с ЗГТ, увеличивались с увеличением продолжительности применения, но ассоциации были менее сильными для терапии только эстрогенами и для тиболона, чем для терапии эстроген-прогестаген, за исключением препаратов эстрадиол-дидрогестерон. Норэтистерон, левоноргестрел и медроксипрогестерон были связаны с аналогичными рисками, возрастающими во всех категориях продолжительности более одного года.Для всех продолжительностей воздействия комбинированным лечением с наименьшим сопутствующим увеличением риска была эстрадиол-дидрогестерон. Не было обнаружено различий между низкими и высокими дозами эстрогенов или между различными методами применения эстрадиола, норэтистерона или левоноргестрела (дополнительная таблица 4).

    Связь между использованием ЗГТ и риском рака молочной железы быстро уменьшалась с увеличением количества лет прекращения (дополнительная электронная диаграмма 1 и электронная таблица 5). Только для эстрогена, эстрадиола в сочетании с норэтистероном и дидрогестероном и тиболоном не было обнаружено значительного увеличения риска в течение двух лет после прекращения приема.Для медроксипрогестерона риск снизился через два года, но оставался повышенным до пяти лет; для левоноргестрела до 10 лет.

    Продолжительность недавнего и прошлого воздействия как категориальные переменные

    Недавние пользователи ЗГТ (т.е. те, кто получил назначение более чем за один год и менее чем за пять лет до индексной даты) составили 56% (18 879) случаев и 50% ( 70 931) контрольной группы, когда-либо подвергавшейся ЗГТ. На рис. 2 и рис. 3 (дополнительная электронная таблица 6) показаны связи между продолжительностью ЗГТ по категориям и рисками рака молочной железы у женщин с недавним и прошлым воздействием.Характер рисков для недавно подвергшихся воздействию женщин был аналогичен таковому для общего воздействия, но риски были постоянно выше и более выражены, особенно при терапии эстроген-прогестагеном. Для женщин, подвергавшихся воздействию в прошлом, риски, связанные с более длительным применением эстроген-прогестагенных препаратов, особенно более длительным применением левоноргестрела (> 3 лет) и норэтистерона (> 5 лет), оставались высокими, но для других гормонов риски не были статистически значимыми. Результаты недавнего воздействия различных доз и применений также имели сходные закономерности с общим анализом воздействия, но с более высокими отношениями шансов (дополнительная электронная таблица 7).

    Рис. 2

    Недавнее и прошлое использование эстрогена, эстроген-прогестагена и тиболона в связи с риском рака молочной железы. Отношения шансов относятся к никогда не употреблявшим наркотики и скорректированы с учетом статуса курения, потребления алкоголя, пятого Таунсенда (только QResearch), индекса массы тела, этнической принадлежности, истории других видов рака, овариэктомии или гистерэктомии, записей ранней и поздней менопаузы, симптомов менопаузы, маммографии. или сканирование, семейный анамнез, сопутствующие заболевания, другие лекарства и данные за годы. Случаи сопоставлены с контролем по возрасту, общей практике и дате индекса

    Рис. 3

    Недавнее и прошлое использование различных гормонов в связи с риском рака молочной железы.Отношения шансов относятся к никогда не употреблявшим наркотики и скорректированы с учетом статуса курения, потребления алкоголя, пятого Таунсенда (только QResearch), индекса массы тела, этнической принадлежности, истории других видов рака, овариэктомии или гистерэктомии, записей ранней и поздней менопаузы, симптомов менопаузы, маммографии. или сканирование, семейный анамнез, сопутствующие заболевания, другие лекарства и данные за годы. Случаи сопоставлены с контрольной группой по возрасту, общей практике и индексной дате

    Дальнейшее ограничение давности (определяемое теперь как одно назначение или более в период за 1-2 года до индексной даты) привело к меньшему количеству женщин в каждой категории воздействия , но повышенные риски, связанные с более длительным воздействием, были еще более выраженными (дополнительная электронная диаграмма 2).У пользователей ЗГТ 40% (13 463) случаев и 32% (44 972) контрольной группы, когда-либо получавших ЗГТ, имели одно или несколько назначений в период 1-2 года до индексной даты. Характер рисков для этих женщин, недавно подвергшихся воздействию, был аналогичен таковому для общего воздействия, но риски были постоянно выше и более выражены для прогестагенов. Для женщин с последним воздействием более чем за два года до индексной даты риски, связанные с длительным воздействием левоноргестрела (> 3 лет), оставались высокими, но для других гормонов риски не были статистически значимыми (дополнительный рисунок 3 и таблица 8).

    Продолжительность недавних и прошлых воздействий как непрерывные переменные

    На рисунке 4 (дополнительная электронная таблица 6) показаны связи между продолжительностью различных типов ЗГТ и рисками рака молочной железы для недавних (1-5 лет до даты индекса) и прошлых пользователей ( рецепты ≥5 лет назад). Была обнаружена линейная зависимость между продолжительностью воздействия как непрерывной переменной для большинства типов ЗГТ, при этом риск равномерно увеличивался с течением времени. Тем не менее, для недавнего воздействия эстроген-прогестаген или эстрадиол-норэтистерон, а также для предыдущего воздействия эстроген-медроксипрогестерон преобразование квадратного корня лучше всего подходит для связи с риском рака молочной железы, показывая, что риск для этих видов лечения увеличивался быстрее в более ранние сроки. контакт.Добавление дополнительных дробных полиномиальных членов не было статистически значимым.

    Рис. 4

    Скорректированные отношения шансов для различной продолжительности недавнего и прошлого воздействия заместительной гормональной терапии в связи с риском рака молочной железы. Отношения шансов относятся к никогда не употреблявшим наркотики и скорректированы с учетом статуса курения, потребления алкоголя, пятого Таунсенда (только QResearch), индекса массы тела, этнической принадлежности, истории других видов рака, овариэктомии или гистерэктомии, записей ранней и поздней менопаузы, симптомов менопаузы, маммографии. или сканирование, семейный анамнез, сопутствующие заболевания, другие лекарства и данные за годы.Случаи сопоставлены с контролем по возрасту, общей практике и дате индекса. Модель включает дробные полиномиальные условия для недавнего применения эстроген-прогестагена (степень 0,5), эстрадиол-норэтистерон (степень 0,5), прошлого использования эстроген-левоноргестрела (степень 0,5) и линейные члены (1) для всех других воздействий

    Повышение риска для недавних пользователей были более выраженными, чем для прошлых пользователей, и разные типы ЗГТ показали разные модели увеличения по мере увеличения продолжительности воздействия. Препараты эстроген-медроксипрогестерон и эстроген-левоноргестрел показали наибольший рост с увеличением продолжительности.Только эстроген (включая отдельно конъюгированные лошадиный эстроген и эстрадиол), тиболон и препараты эстрадиол-дидрогестерон показали наименьшее увеличение с течением времени.

    Анализы подгрупп

    Анализы подгрупп для различных возрастных категорий показали схожие закономерности в величинах риска для недавних и прошлых воздействий (рис. 5, дополнительный е-Рисунок 4 и электронные таблицы 9 и 10). В самой старшей возрастной группе (70-79 лет) было меньшее количество недавних (1-5 лет до даты индексации) пользователей, и, хотя отношение шансов оказалось выше, чем для более молодых возрастных групп, доверительные интервалы были слишком широкими, чтобы их можно было достичь. статистическая значимость для пользователей только эстрогена.Младшая возрастная группа (50–59 лет) имела самые низкие отношения шансов, что могло отражать более короткую продолжительность воздействия, особенно в категории пять лет и более (дополнительные электронные таблицы 9 и 10). Однако средняя продолжительность для категории от 1 до 4 лет была лишь немного ниже для младшей группы, но одинакова для старших групп.

    Рис. 5

    Использование только эстрогена, эстроген-прогестагена и тиболона у женщин разного возраста в связи с риском рака молочной железы. Отношения шансов относятся к никогда не употреблявшим наркотики и скорректированы с учетом статуса курения, потребления алкоголя, пятого Таунсенда (только QResearch), индекса массы тела, этнической принадлежности, истории других видов рака, овариэктомии или гистерэктомии, записей ранней и поздней менопаузы, симптомов менопаузы, маммографии. или сканирование, семейный анамнез, сопутствующие заболевания, другие лекарства и данные за годы.Случаи сопоставлены с контролем по возрасту, общей практике и дате индекса

    На рисунке 6 представлены ассоциации с риском рака молочной железы для недавних и прошлых воздействий в различных категориях ИМТ (дополнительная электронная диаграмма 5 и электронные таблицы 11 и 12). В целом, структура рисков в подгруппах была аналогична основным анализам. Однако для женщин с более высоким ИМТ (> 30) риски, связанные с ЗГТ для недавних пользователей, оказались немного ниже, чем для женщин с более низким ИМТ, как для только эстрогена, так и для терапии эстроген-прогестаген.Для терапии только эстрогеном и более пяти лет использования связь с риском рака молочной железы была статистически значимой только в группе с самым низким ИМТ (1,24, от 1,11 до 1,35) по сравнению с теми, кто никогда не использовал. Для эстроген-прогестагена более пяти лет использования было связано с самым высоким скорректированным отношением шансов в группе с самым низким ИМТ и самым низким скорректированным отношением шансов в группе с самым высоким ИМТ (1,93, 1,80 до 2,05 для ИМТ <25; 1,71, 1,58 до 1,85 для ИМТ 25-30 и 1,38, от 1,23 до 1,55 для ИМТ >30).При прошлом использовании различий между группами по ИМТ не наблюдалось. Рис. 6 Отношения шансов относятся к никогда не употреблявшим наркотики и скорректированы с учетом статуса курения, потребления алкоголя, пятого Таунсенда (только QResearch), индекса массы тела, этнической принадлежности, истории других видов рака, овариэктомии или гистерэктомии, записей ранней и поздней менопаузы, симптомов менопаузы, маммографии. или сканирование, семейный анамнез, сопутствующие заболевания, другие лекарства и данные за годы.Случаи сопоставлены с контрольной группой по возрасту, общей практике и дате индекса

    Избыточные числа среди пользователей ЗГТ

    Общий уровень заболеваемости раком молочной железы в исходной когорте CPRD составил 33,0 (95% доверительный интервал от 32,7 до 33,3) на 10 000 женщин лет, тогда как общий показатель заболеваемости у женщин, не получавших ЗГТ, составил 31,5 (от 31,1 до 31,7) на 10 000 женщин-лет. Показатель для не подвергавшихся воздействию женщин варьировался в зависимости от возраста, с самым низким показателем у молодых женщин (28,2, от 27,6 до 28,7 у женщин в возрасте 50-59 лет; 34.1 — от 33,4 до 34,8 у женщин в возрасте 60–69 лет; и 33,3, от 32,6 до 34,0 у женщин в возрасте 70-79 лет). Самый высокий показатель в группе 60–69 лет согласуется с национальными данными статистики регистрации рака в Англии.22

    В таблице 2 и на рис. 7 представлены показатели заболеваемости и избыточные показатели рака молочной железы у пользователей ЗГТ в разном возрасте и в течение разной продолжительности. . Число дополнительных случаев неизменно больше для пожилых женщин при всех воздействиях. По сравнению с теми, кто никогда не принимал эстрогены, оценочное число избыточных случаев на 10 000 женщин-лет в недавнем длительном (≥5 лет) приеме только эстрогенов составило три у женщин в возрасте 50–59 лет, четыре у женщин в возрасте от 60 до 69 лет и восемь у женщин в возрасте от 60 до 69 лет. женщины 70-79 лет.По сравнению с никогда не принимавшими, число избыточных случаев на 10 000 женщин-лет у недавних длительно применявших эстроген-прогестагенное лечение составило 15 у женщин в возрасте 50-59 лет, 26 у женщин в возрасте 60-69 лет и 36 у женщин в возрасте 70-79 лет. . Что касается тиболона у недавних длительных пользователей, количество случаев воздействия на более молодых женщин было слишком малым, чтобы предоставить достаточные данные, но в более старших группах примерно девять дополнительных случаев на 10  000 женщин-лет у женщин в возрасте от 60 до 69 лет и 15 дополнительных случаев на 10 000 женщин-лет у женщин в возрасте от 70 до 79 лет.Таблица 2 женщины-годы для женщин, не получавших и получавших в течение разной продолжительности различные виды заместительной гормональной терапии, в зависимости от возрастного диапазона. Показатели были оценены с использованием показателей в не подвергавшихся воздействию популяциях, умноженных на скорректированные отношения шансов, полученные в результате анализа подгрупп для различных возрастных категорий (см. рис. 5)

    Анализ чувствительности

    риски, связанные с разной продолжительностью использования ЗГТ, но риски оказались несколько выше, особенно при воздействии комбинаций эстроген-прогестаген от пяти до 10 лет (дополнительная электронная диаграмма 6 и таблица 13).Анализ чувствительности в подгруппе женщин в возрасте от 55 до 79 лет показал аналогичные модели рисков, при этом все значения согласуются с анализом подгруппы для разных возрастных групп (дополнительная электронная диаграмма 6 и электронная таблица 14). Анализ чувствительности с продолжительностью воздействия, определенной как от первого назначения ЗГТ до окончания последнего назначения, показал результаты, аналогичные результатам основного анализа (дополнительная электронная таблица 15). Результаты анализа случаев и контроля без пропуска данных о статусе курения, потреблении алкоголя и ИМТ были аналогичны результатам основного анализа, как и анализ, ограниченный случаями CPRD и контролями со связанными данными.

    Обсуждение

    Это крупное обсервационное исследование показало, что воздействие большинства препаратов ЗГТ связано с повышенным риском рака молочной железы. Однако по сравнению с недавним метаанализом наши результаты в целом предполагают более низкую связь повышенного риска между более длительным использованием ЗГТ и раком молочной железы, и мы сообщаем о более заметном снижении рисков после прекращения ЗГТ. Увеличение риска было в основном связано с лечением эстроген-прогестагеном, но небольшое увеличение также было связано с лечением только эстрогеном.Для всех продолжительностей воздействия комбинированным лечением с наименьшим сопутствующим увеличением риска была эстрадиол-дидрогестерон. Ассоциации для всех видов лечения зависели от продолжительности: риск не увеличивался при лечении менее одного года, но возрастал риск при более длительном воздействии медроксипрогестерона, норэтистерона и левоноргестрела. Ассоциации были более выражены у женщин старшего возраста и менее заметны у женщин с ожирением.

    Сильные и слабые стороны этого исследования

    Основными достоинствами этого оригинального исследования являются его размер, согласованные источники данных первичной медицинской помощи, почти полное последующее наблюдение за диагнозами с использованием связанных данных, последовательный дизайн и, как следствие, обобщаемость результатов.Объединение результатов двух крупнейших британских баз данных по исследованиям в области первичной медико-санитарной помощи с национальным охватом обеспечило большую мощность, репрезентативность и широкий географический охват включенных практик. Исследование связано с важной проблемой здравоохранения и использовало только объективную информацию о назначении ЗГТ в Великобритании, что способствовало включению всего спектра препаратов, доступных в этих национальных условиях, и подробно представило повышенный риск рака молочной железы, связанный с моделями использования.Последующее наблюдение и проверка диагнозов рака молочной железы посредством привязки к больничным данным, данным о смертности и раковым регистрам (только QResearch) уменьшили погрешность как в установлении, так и в регистрации. Поскольку наше исследование было основано на регулярно собираемых данных, оно также не подвержено систематической ошибке припоминания. Сопоставление по общей практике позволило рассмотреть возможные различия в схемах назначения и регистрации в разных практиках. Различия в наступлении менопаузы и возрасте начала ЗГТ частично компенсировались путем сопоставления по возрасту.Результаты также были скорректированы с учетом информации об образе жизни, сопутствующих заболеваниях и использовании других наркотиков, и в исследовании представлен анализ подгрупп для женщин в разных возрастных группах и с разными категориями ИМТ. Протопатическая предвзятость из-за проблем с диагностикой и назначением лекарств, вызванных симптомами, характерными для раннего рака молочной железы и наступления менопаузы, была сведена к минимуму за счет исключения назначений, выписанных за год до индексной даты.

    Некоторые ограничения этого исследования возникают из-за неизбежных недостатков в полноте и точности любого регулярно собираемого набора данных.У небольшой части женщин отсутствовала информация о статусе курения, потреблении алкоголя и ИМТ, но это было устранено путем множественного условного исчисления. Поскольку у нас не было надежных данных о возрасте наступления менопаузы для всех женщин, мы оценили начало менопаузы по первой записи, относящейся к менопаузе, до самого раннего назначения ЗГТ. Для женщин, не имевших такой записи, мы предположили, что начало заболевания приходится на наиболее распространенный возрастной диапазон от 50 до 54 лет. Мы не исследовали различия между непрерывной и последовательной ЗГТ, поскольку эти схемы назначаются в разное время после наступления менопаузы.Поскольку наши случаи и контрольная группа были сопоставимы по возрасту, им, вероятно, назначали аналогичные схемы, что делало сравнение невозможным. В любом случае, наше основное внимание было сосредоточено на недавнем долгосрочном воздействии.

    Отсутствуют надежные данные об установленных факторах риска рака молочной железы, таких как паритет или время первой беременности, но нет никаких доказательств того, что они связаны с применением ЗГТ. Данных о физической активности не было, но было показано, что возможное снижение риска для активных женщин не зависит от менопаузального статуса.23 Некоторые женщины могли начать свою нынешнюю практику после наступления менопаузы, поэтому записи о прошлом лечении могли быть недоступны. Однако результаты подгруппы, ограниченной женщинами по крайней мере за 10 лет, показали аналогичную картину ассоциаций риска с основным анализом. Использование ЗГТ может иметь побочный эффект в виде увеличения плотности груди, возможно, маскируя рак и приводя к задержкам в диагностике,24 что может на короткое время сдвинуть отношение шансов к единице.Кроме того, хотя информации о приверженности к ЗГТ не было, любые систематические различия между пациентами и контрольной группой кажутся маловероятными, поскольку информация регистрировалась проспективно до постановки диагноза. Беседы с женщинами-непрофессионалами, участвовавшими в этом исследовании, также выявили высокую приверженность ЗГТ.

    Сильные и слабые стороны по сравнению с другими исследованиями

    В нашем исследовании использовался вложенный дизайн случай-контроль, поэтому в нем не проводилось проспективное наблюдение за женщинами с начала ЗГТ и не оценивались средние риски в течение жизни.Скорее, он оглянулся на уже зарегистрированные воздействия ЗГТ на женщин с диагнозом рака молочной железы и сопоставил контрольную группу в возрастном диапазоне от 50 до 79 лет и произвел сравнение рисков, усредненных по всем временным точкам, в которые были поставлены диагнозы в наборах данных. Исследование основано на данных, полученных в реальных лечебных условиях, когда женщины могли не иметь постоянного запаса препарата и, возможно, нуждались в смене препарата в течение периода исследования. Включение всех воздействий, предписанных с течением времени, позволило нам представить информацию для широкого спектра распространенных типов ЗГТ.

    В большинстве испытаний были получены результаты для более ограниченного числа процедур. Мета-анализ существующих испытаний7, взятый в основном из исследования Women’s Health Initiative, предоставил оценки только для специфического лечения конъюгированным лошадиным эстрогеном с медроксипрогестероном и без него.6 В отличие от наших оценок слегка повышенного риска для долгосрочных пользователей конъюгированный лошадиный эстроген (средняя продолжительность недавнего воздействия 5,6 года, отношение шансов 1,07, 95% доверительный интервал 1.от 01 до 1,12), метаанализ не обнаружил разницы в риске рака молочной железы (относительный риск 0,79, 95% доверительный интервал от 0,61 до 1,02) после средней продолжительности 7,2 года. Наблюдаемый относительный риск для комбинированной терапии конъюгированным лошадиным эстрогеном с медроксипрогестероном после средней продолжительности 5,6 лет (1,27; 1.41).

    Наши оценки согласуются с предыдущими обсервационными исследованиями.9252627 Исследование «Миллион женщин»2829 показало несколько более высокие риски, чем наше исследование: для недавно принимавших эстроген только относительный риск 1,30 (95% доверительный интервал от 1,21 до 1,40) по сравнению с нашим отношением шансов 1,12 (от 1,08 до 1,16), а для недавно принимавших эстроген принимающие прогестаген относительный риск 2,00 (от 1,88 до 2,12) по сравнению с нашим отношением шансов 1,51 (от 1,47 до 1,54). Однако исследование «Миллион женщин» охватывало только избранную группу женщин, прошедших маммографию, и в первоначальном исследовании для сбора информации использовался только один базовый вопросник.28 В совокупности относительно высокая доля пользователей ЗГТ в первоначальном исследовании (55% когда-либо применяли и 35% были текущими) и менее чем 65% уровень ответа через три года наблюдения, что, как ожидается, также быть смещены в сторону пользователей ЗГТ, можно предположить, что женщины, принимавшие ЗГТ, с большей вероятностью участвовали в этом29. метаанализ.11 Преобладающим (40%) источником данных для метаанализа было исследование «Миллион женщин», где 51% случаев когда-либо подвергались ЗГТ, а 18% случаев были текущими пользователями (<5 лет). Вторым по величине источником данных, включающим 28% данных, использованных в мета-анализе, были регулярно собираемые данные CPRD (один из двух источников данных в нашем исследовании), и здесь 40% женщин с раком молочной железы подвергались ЗГТ. и 12% были текущими пользователями. Оба этих уровня воздействия контрастируют с показателями нашего исследования, в котором в целом 34% случаев когда-либо подвергались воздействию и 19% случаев были назначены в течение 1-5 лет до постановки диагноза.

    Мы не можем строить предположения о причинах этих различий в используемых данных CPRD, поскольку у нас нет доступа к соответствующей информации для метаанализа 2019 года. Эта выборка содержала немного более старые случаи (средний возраст при постановке диагноза 66 против 63 в нашей выборке), но возрастной диапазон не сообщался. Однако оценки риска для общего использования ЗГТ в нашем анализе CPRD (отношение шансов 1,21, 95% доверительный интервал 1,18, 1,25) были аналогичны конкретным оценкам CPRD, представленным в мета-анализе (относительный риск 1.25, 95% доверительный интервал 1,20, 1,30). Для недавнего применения (назначения за 1-2 года до индексной даты), когда пропорции пользователей ЗГТ в данных CPRD, использованных в нашем исследовании и в метаанализе, были наиболее близкими, оценки риска также были схожими. В нашем анализе данных CPRD о недавнем применении отношение шансов составило 1,25 (от 1,17 до 1,34) только для эстрогена и 1,91 (от 1,83 до 1,99) для эстроген-прогестаген, тогда как для данных CPRD, использованных в мета-анализе, соответствующие результаты были 1,36 (от 1,25 до 1.4) и 2,16 (от 2,02 до 2,31).

    Сравнительная оценка результатов метаанализа 2019 г. в целом затруднена неоднородностью включенных исследований и источников данных. В метаанализ были включены данные 24 различных проспективных исследований со всего мира. Различия между результатами нашего большого, последовательно спланированного исследования и результатами метаанализа могут быть связаны с разными периодами, охватываемыми включенными исследованиями, или с рядом проблем, связанных с разными источниками данных.В некоторых исследованиях использовались регулярно собираемые данные с различными определениями воздействия,930 в некоторых использовались вопросники с единой исходной оценкой воздействия,272831 а в других использовались повторные вопросники, заполняемые раз в два года.2532 Некоторые участники были набраны из разных стран с уровнями воздействия, которые когда-либо варьировались от 19% до 69. %,8 и некоторые исследования были проведены среди населения, связанного с различными профессиями.825

    В целом, наши результаты в целом соответствовали результатам мета-анализа11, но с несколько более низкими рисками при длительном воздействии.Частично это можно объяснить тем, что почти половина случаев в метаанализе получена из исследования «Миллион женщин». Однако для текущего использования в метаанализе сообщалось об аналогичных ассоциациях с риском рака молочной железы, независимо от того, ограничивалось ли такое использование воздействием ЗГТ в течение последних пяти лет или в течение последних двух лет. Напротив, мы обнаружили, что ассоциации были более выраженными для пользователей с давностью назначения 1-2 года до индексной даты, с более высокими отношениями шансов, чем для давности воздействия 1-5 лет.Наши результаты с определением давности 1-2 года были в целом аналогичны результатам метаанализа для любого из их определений текущего использования, тогда как наши результаты для давности 1-5 лет были ниже. Разница в риске, обнаруженная нами, по-видимому, больше соответствует предыдущим ожиданиям снижения риска после прекращения ЗГТ.7

    соотношение 1,15, 95% доверительный интервал от 1,09 до 1,21) были ниже, чем в мета-анализе (относительный риск 1.33, 95% доверительный интервал от 1,28 до 1,38)11. Наше исследование также выявило незначительно более высокий риск, связанный с эстрадиолом, чем с конъюгированным лошадиным эстрогеном. Для эстроген-прогестагенной терапии наши данные о недавнем использовании продолжительностью более пяти лет также были ниже (1,79, от 1,73 до 1,85), чем оценка метаанализа (2,08, от 2,02 до 2,15). Несмотря на одинаковую среднюю продолжительность воздействия в нашем исследовании и в мета-анализе, наши результаты для различных типов наиболее распространенных прогестагенов и тиболона были постоянно ниже, чем в мета-анализе (дополнительная таблица 16).

    Для дидрогестерона наше исследование выявило более низкие риски, связанные с воздействием более пяти лет, чем в мета-анализе (1,24, 1,03–1,48 против 1,41, 1,17–1,71)11. Риск от дидрогестерона был намного ниже, чем для любой другой прогестаген, но один из наших анализов чувствительности действительно показал статистически значимое повышение риска для небольшой подгруппы пользователей дидрогестерона — тех, кто был назначен за 1-2 года до даты индекса и более пяти лет использования (112 случаев, отношение шансов 1.47, 1,19–1,83).

    Наше исследование показало различные риски, связанные с применением ЗГТ, в зависимости от возрастной категории. При недавнем облучении продолжительностью более пяти лет связанные с ним риски рака молочной железы возрастали с увеличением возрастной категории. Это может быть частично объяснено более длительным использованием в более старших возрастных категориях, хотя воздействие в течение 1-4 лет было аналогичным образом связано с увеличением риска от более молодых к более старшим возрастным группам женщин. Наши результаты для возрастной группы 70-79 лет для использования только эстрогена (1,25, 1.от 11 до 1,39) и для применения эстроген-прогестаген (2,20, от 2,02 до 2,39) соответствуют результатам метаанализа11 для женщин, которые начали ЗГТ в возрасте 55–59 лет и продолжали лечение в течение 5–14 лет: только эстроген использование 1,26 (от 1,12 до 1,41) и использование эстрогена-прогестагена 1,97 (от 1,81 до 2,15).

    Ожирение включенных женщин отличалось между нашим исследованием и предыдущими исследованиями. Средний ИМТ в нашем исследовании (27,7 в случаях) был выше, чем в других обсервационных исследованиях (в среднем 25)33, но немного ниже, чем в исследовании Women’s Health Initiative (28.5)34. Это может помочь объяснить общие различия в ассоциациях между нашими результатами и результатами других исследований, хотя средний ИМТ в нашем исследовании отражает распределение среди женщин с раком молочной железы, диагностированным в общей популяции Великобритании за период исследования. Наши результаты для женщин, совпадающих по возрасту и категории ИМТ, представляют собой подробные и всесторонние оценки зависимых от продолжительности ассоциаций воздействия ЗГТ и риска рака молочной железы. Они в целом аналогичны данным из предыдущих исследований и метаанализа 2019 года,1133 с самой низкой связью между использованием ЗГТ и риском рака молочной железы у женщин с самой высокой категорией ИМТ.Это согласуется с выводами исследования «Миллион женщин» (в котором участвовало относительно небольшое число женщин) и более раннего мета-анализа.2935 Между жировой тканью и ЗГТ может существовать некоторая сложная биологическая связь,36 хотя она также может быть связана с различиями в своевременности диагнозов между женщины с разной массой тела.

    Значение для клиницистов и политиков

    Это исследование дает более общие оценки различных рисков рака молочной железы, связанных с конкретными прогестагенными компонентами ЗГТ, при этом не подтверждается повышенный риск от краткосрочного использования только эстрогена, эстрадиола-дидрогестерона и тиболона.Увеличение продолжительности использования, как правило, было связано с повышенным риском, при этом тиболон и эстрадиол-дидрогестерон показали наименьшие риски. Однако частота назначения препаратов, включающих дидрогестерон, была намного ниже, чем препаратов, включающих норэтистерон, медроксипрогестерон или левоноргестрел.

    Оставшиеся без ответа вопросы и будущие исследования

    В нашем протоколе исследования мы не указали заранее анализы, относящиеся к стадии рака или типу опухоли, поскольку они выходят за рамки основного интересующего вопроса.Хотя информация о риске, связанном с отдельными прогестагенами, может быть улучшена, предыдущие исследования показали, что связанные риски между ЗГТ и типами опухолей могут различаться, с более высокими рисками развития опухолей, положительных по рецепторам эстрогена, и дольковых опухолей. вопрос о различиях риска между женщинами с различной массой тела, чтобы выяснить, могут ли существовать систематические различия в задержке диагностики. Другие неизвестные включают вопросы о выживаемости при раке молочной железы и смертности от всех причин у женщин, принимающих ЗГТ.13

    Заключение

    Это крупное обсервационное исследование ЗГТ и риска рака молочной железы, основанное на двух больших базах данных первичной медико-санитарной помощи, проанализированных одинаковым образом, подтвердило, что избыточный риск в основном связан с комбинированным лечением, при этом самые низкие риски связаны с использованием реже всего назначают дидрогестерон. Редко назначаемый тиболон также показал низкий повышенный риск.

    Наши результаты относительно более низкого повышенного риска при комбинированном лечении ЗГТ и более выраженного снижения риска после прекращения ЗГТ обеспечивают некоторый противовес более высоким, чем ожидалось, рискам, о которых сообщалось в недавно опубликованном метаанализе.11 Наши результаты добавляют больше доказательств к существующей базе знаний и должны помочь врачам и женщинам определить наиболее подходящую форму ЗГТ и схему лечения, а также предоставить более последовательную информацию для экспертов в области женского здоровья, исследователей в области здравоохранения и специалистов по политике лечения.

    Что уже известно по этой теме
    • Длительное системное применение заместительной гормональной терапии (ЗГТ) связано с повышенным риском развития рака молочной железы, в основном связанного с прогестагенами медроксипрогестероном, норэтистероном и левоноргестрелом

    • После прекращения лечения повышенные риски снижаются, но остаются повышенными в течение нескольких лет

    • Недавний крупный метаанализ показал более высокие, чем ожидалось, риски рака молочной железы, связанные с ЗГТ

    повышенный риск рака молочной железы, связанный с длительной терапией только эстрогеном и комбинированной терапией эстрогеном и прогестагеном

  • Комбинированное лечение, связанное с наименьшим увеличением риска, было эстрадиол-дидрогестерон

  • Полученные данные свидетельствуют о более низком повышенном риске рака молочной железы ассоциируется с более длительным срок использования ЗГТ и более заметное снижение риска после прекращения лечения по сравнению с мета-анализом

  • .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.