Гломерулонефрит протокол: Республиканское общественное объединение «Общество нефрологов, врачей диализа и трансплантологов»

Содержание

Supervised Machine Learning for Semi-Quantification of Extracellular DNA in Glomerulonephritis

Эти изображения представляют собой несколько шагов, необходимых для успешного использования обучаемой сегментации Weka, чтобы свести к минимуму трудоемкое ручное измерение ecDNA в флуоресцентно окрашенных ткани FFPE почек от мыши с индуцированной анти-MPO GN. Эти шаги суммируются на рисунке 1 и на рисунке 2 с изображениями, сделанными непосредственно из программы сегментации Weka, с изложением каждого шага в процессе анализа. Измерения из этого анализа затем показаны на рисунке 3, демонстрируя способность программы определять различные количества экДНА, отложенные в гломерулусе, в контрольной ткани, без индуцированного анти MPO GN. Рисунок 4 показывает, что модель для экДНК может быть адаптирована для идентификации экДНК в биопсии образцов почек у пациента управления (минимальные изменения болезни пациентов имеют минимальные гломерулярные повреждения очевидны на гистологическом уровне) и по сравнению с биопсией почек от пациента с MPO-AAV.

Рисунок 5 демонстрирует способность этой программы к другим пятнам в тканях почек. Мы использовали репрезентативную выборку из мышиной почки с индуцированным экспериментальным анти-MPO GN для пятна для NETs и ecMPO. Затем программа сегментации Weka используется для идентификации NETS и ecMPO в одном и том же изображении. Рисунок 6 показывает, что нет существенной разницы в результатах результатов в количестве количественной оценки ecDNA на одном наборе данных, проанализированных двумя независимыми пользователями, создающих 2 различные модели, предназначенные для полу-количества ecDNA.


Рисунок 1: Изображения, иллюстрирующие классификацию ядер, фона и внеклеточной ДНК в гломерули мышей гломерули из экспериментального MPO-ANCA GN с помощью обучаемой сегментации Weka. (A) Демонстрирует одноканские изображения DAPI для пятна ДНК (синий), актин (зеленый) для разграничения гломерулярной области, и композитный файл с областью интереса (ROI), указывающим на гломерулярную область, которая должна быть измерена. (

B) Классификация нетронутых ядер для разработки модели (розовый) и несекретных ядер (синий). (C) Классификация того, что считается фоном (зеленый). (D) Классификация того, что считается ecDNA (фиолетовый). (E) Модель, генерируемая обучаемой сегментации Weka, показывающей ядра в красном, фон в зеленом цвете и ecDNA области в фиолетовый. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой фигуры.


Рисунок 2: Изображения, демонстрирующие контролируемый компонент модели для уменьшения погрешности. Модель Weka генерирует вероятность распознавания каждого классификатора в неклассифицированных компонентах. (A) Модель генерируется классификация того, что нетронутыми ядрами. (

B) Модель генерируется классификация того, что считается фоном. (C) Модель поколения того, что ecDNA считается. (D) Иллюстрирует изображение классифицированных ecDNA неудержимый. (E) Показывает корректировку порога, чтобы исключить любые ошибки в том, что было определено как ecDNA, определены ecDNA показано красным цветом. (F) Порог применяется к изображению и превращается в двоичное изображение для анализа частиц. (G) гломерулярный roi накладывается на изображение, так что только гломерулярные ecDNA анализируется. (H) Показывает резюме результатов, полученных в результате анализа. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой фигуры.


Рисунок 3: Изображения, иллюстрирующие классификацию ядер, фона и внеклеточной ДНК в гломерули почек мыши из контрольной мыши без индуцированной экспериментальной MPO-ANCA GN с помощью обучаемой сегментации Weka.

(A) Показывает оригинальное слитое изображение с гломерулярной областью для анализа, обучение и обученный результат модели (фон зеленый, ядеры красный и ecDNA определены в фиолетовый. (B) показывает модель вероятности идентификации, ядра, фон и ecDNA. (C) Результаты того, что модель классифицируется и идентифицируется как ecDNA, отображается в произвольных единиц. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой фигуры.


Рисунок 4: Изображение, иллюстрирующее обучаемую сегментацию Века, адаптируется для анализа экДНК в биопсии почек человека у пациента с минимальным заболеванием перемен и пациента с васкулитом MPO-ANCA. (A) иллюстрирует, что минимальный ecDNA обнаруживается с помощью обучаемой сегментации Weka нетронутыми ядрами (красными), фоновыми (зелеными) и ecDNA (фиолетовый). (

B) Демонстрирует значительное количество экДНК в биопсии почки пациента от пациента с MPO-ANCA васкулит нетронутыми ядрами (красный), фон (зеленый) и ecDNA фиолетовый. Результаты показывают, что 8 частиц экДНК были обнаружены в гломерулярной области пациента с MCD по сравнению с пациентом с активным васкулитом MPO ANCA (180 частиц). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой фигуры.


Рисунок 5: Обучаемая сегментация Weka может использоваться для идентификации NETS и ecMPO в рамках одного и того же изображения и анализа модели, в ткани почек мыши от экспериментального MPO-ANCA GN. (A) Демонстрирует гломерулус с NETs (совместной локализации зеленого (Цитруллинатный гистон 3), красный (MPO) DAPI (ядра) и PAD4 (белый)». ecMPO считается свободной от клеток. (B) Обучение для идентификации классификаторов, красный (Intact ядра), зеленый (фон), фиолетовый (NETs) и желтый (ecDNA) . (

C) Модель обучаемой сегментации Weka используется для классификации NETs и ecMPO, Красный (Intact ядра), Зеленый (фон), фиолетовый (NETs) и желтый (ecDNA). (D) Частица анализ того, что модель определяется как NETs. (E) Частичный анализ того, что модель определяется как ecMPO. (F) Результаты листа из анализа частиц для NETs и ecDNA. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой фигуры.


Рисунок 6: Сравнение 2 независимых пользователей при разработке модели для обнаружения ecDNA. ()Оригинальное изображение, показывающее DAPI, бета Actin и слияние изображений для анализа. (B) Сравнение модели обучения, классификаторов, пороговой и гломерной рентабельности инвестиций между 2 независимыми пользователями. Желтая стрелка указывает на то, что пользователь 2 должен был переучить модель, чтобы удалить фон. (

C) Результаты, полученные показывая сравнение ecDNA кол, общая площадь, % площади и периметра, между 2 пользователей. (D)График результатов, показывающих никакой существенной разницы между числом экДНА, обнаруженных в гломерули, и % области от двух независимых исследователей. Статистический анализ, проведенный с использованием теста Манн-Уитни U со значением, установленным на уровне 0,05. Размер образца no 6. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой фигуры.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

О связи клинических проявлений гломерулонефрита с особенностями тиреоидного статуса больных | Карзакова

ОБОСНОВАНИЕ

Гломерулонефриты (ГН) – группа различных по этиологии и морфологической картине заболеваний почек, в основе которых лежит иммуновоспалительное поражение преимущественно клубочков. В зависимости от морфологических изменений ГН делят на 2 основные группы – пролиферативные и непролиферативные ГН. В группу пролиферативных ГН входят: диффузный эндокапиллярный ГН, экстракапиллярный ГН с образованием полулуний, мембранозно-пролиферативный ГН (МПГН), мезангиопролиферативный ГН (МезПГН). Группа непролиферативных ГН в англоязычной литературе позиционируется как нефропатии, к которым относят нефропатию с минимальными изменениями (НПМИ), мембранозную нефропатию (МНП) и фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС). Данные морфологические формы ГН могут иметь различные клинические проявления, не зависящие ни от этиологии, ни от морфологических особенностей поражения клубочков. Выделяют 4 варианта клинического течения ГН: нефротический, гипертонический, смешанный (триадная развернутая форма ГН при остром течении заболевания) и латентный (мочевой вариант, или ГН с изолированным мочевым синдромом) [1]. Достаточно полно охарактеризованы механизмы формирования отдельных синдромов ГН – нефротического, нефритического, сочетания которых в различной вариации наблюдаются при различных клинических вариантах ГН. Однако не описаны факторы, оказывающие определяющее влияние на формирование клинического варианта ГН. Мы обратили внимание на имеющиеся в литературе сведения об ассоциации нефротического синдрома с гипофункцией щитовидной железы [2]. С другой стороны, известны данные о влиянии провоспалительных цитокинов на показатели тиреоидного статуса [3]. Мы предположили, что состояние функционирования щитовидной железы может влиять на развитие не только нефротического синдрома, но и других синдромов ГН. С целью проверки данной гипотезы нами проведено исследование тиреоидного статуса и цитокинового профиля у больных с различными клиническими вариантами ГН.

ЦЕЛЬ

Изучить связь вариантов клинических проявлений ГН с показателями тиреоидного статуса.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Под нашим наблюдением находились больные первичным ГН, пребывавшие на стационарном лечении в нефрологическом отделении БУ «Республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения Чувашской Республики в 2015–2017 гг. За данный период пролечено 827 пациентов с различными вариантами первичного ГН. В обсервационное одноцентровое одномоментное исследование отобраны 4 группы больных первичным ГН, сопоставимые по возрасту, полу, морфологическим вариантам и продолжительности заболевания. 1-я группа включала больных мочевым вариантом ГН, 2-я – нефротическим, 3-я – гипертоническим и 4-я – смешанным. В качестве контрольной группы использовали когорту практически здоровых лиц.

Критерии соответствия

В исследование отбирали больных обоих полов, находящихся на стационарном лечении, в возрасте от 18 до 65 лет с подтвержденным диагнозом первичного ГН. Диагноз ГН устанавливали на основании результатов клинико-лабораторных, лучевых и гистоморфологических методов исследования. При отборе больных исключали из исследования лиц, имеющих сопутствующие заболевания (желудочно-кишечные, сердечно-сосудистые, эндокринные, в т.ч. хронический аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет), вторичные ГН в рамках системных аутоиммунных заболеваний, почечную недостаточность (креатинин сыворотки крови выше 200 мкг/л, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин)), возраст больше 65 лет, беременность.

В контрольную группу включали практически здоровых лиц обоего пола от 18 до 65 лет, с нормальными показателями функционального состояния почек и артериального давления, у которых отсутствовали хронические заболевания и указания на острые заболевания в течение последнего месяца.

Условия проведения

В исследование были включены больные, получавшие стационарное лечение в нефрологическом отделении многопрофильного медицинского учреждения – БУ «Республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения Чувашской Республики, которое обладает возможностями проведения высокотехнологичных методов исследования и лечения больных нефрологического профиля.

Продолжительность исследования

Обследование больных осуществлялось в 2015–2017 гг. Анализ полученных данных проводился в 2018 г.

Описание медицинского вмешательства

При обследовании пациентов проводили: сбор анамнеза, жалоб, объективное физикальное обследование, отбор образцов крови и мочи для определения лабораторных показателей, СКФ, чрескожную пункционную нефробиопсию для гистоморфологических анализов нефробиоптатов, ультразвуковое исследование (УЗИ) почек, УЗИ щитовидной железы.

Основной исход исследования

Конечными точками исследования считались количественные показатели тиреоидного статуса у обследованных пациентов: тиреотропный гормон – ТТГ, тироксин свободный (Т4св.), трийодтиронин свободный (Т3св.), антитела к тиреопероксидазе (анти-ТПО).

Дополнительные исходы исследования

Получение данных о корреляционной связи показателей тиреоидного статуса с уровнями циркулирующих в крови провоспалительных и противовоспалительных цитокинов – интерлейкинов IL-1β, IL-4 и IL-10.

Анализ в подгруппах

1-я группа включала больных мочевым вариантом ГН, 2-я – нефротическим, 3-я – гипертоническим и 4-я – смешанным. В 1-ю группу отбирали пациентов с отсутствием клинических симптомов ГН, однако имевших изменения в анализах мочи – слабо выраженную протеинурию от 0,03 до 1,5 г в сутки, микрогематурию – 6–30 эритроцитов в поле зрения. Во 2-ю группу включали больных, у которых ГН проявлялся нефротическим синдромом (выраженные отеки, вплоть до анасарки, протеинурия более 3,5 г в сутки, гипопротеинемия ниже 60 г/л, гипоальбуминемия ниже 37 г/л). В состав 3-й группы вошли пациенты, у которых ГН с самого начала заболевания проявлялся артериальной гипертензией (140/80 мм рт.ст. и выше) интермиттирующего или постоянного характера при скудных изменениях в анализах мочи (умеренная протеинурия и гематурия). В 4-ю группу включали больных ГН, объединявшим признаки гипертонического и нефротического вариантов заболевания (артериальная гипертензия, отеки разной степени выраженности, начиная с пастозности лица до анасарки, протеинурия выше 1–2 г в сутки, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия). В ходе отбора пациентов группы были уравновешены по показателям длительности, морфологической картины заболевания, пола, возраста, социального статуса, наличия вредных привычек у больных.

Методы регистрации исходов

Тиреоидный статус: в сыворотке венозной крови определяли ТТГ, свободные фракции тиреоидных гормонов – Т4св., Т3св., анти-ТПО методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием стандартных наборов ООО «НПО “Диагностические системы”» (Нижний Новгород) в соответствии с прилагаемыми к наборам методиками на иммуноферментном анализаторе BioRad Evolis Twin Plus (BioRad, Франция). Диапазоны референсных значений: ТТГ – 0,35–4,0 мМЕ/л, Т4св. – 10,3–24 пмоль/л, Т3св. – 2,6–5,8 пмоль/л, анти-ТПО – до 30 МЕ/мл. С целью получения дополнительной информации о функциональном состоянии гипофизарно-тиреоидной системы вычисляли вспомогательные диагностические индексы: интегральный тиреоидный индекс (ИТИ) = (Т3св.+Т4св.)/ТТГ; индекс прогрессирующей периферической конверсии (ИпПК) = Т4св./Т3св. и индекс Т4св./ТТГ.

Цитокины: определяли уровни провоспалительных и противовоспалительных цитокинов – IL-1β, IL-4 и IL-10 в сыворотке крови методом ИФА в системе бидетерминантного определения антигена с применением пероксидазы в качестве индикаторного фермента с использованием стандартных наборов (ООО «Цитокин», Санкт-Петербург) в соответствии с методикой производителя тест-наборов на иммуноферментном анализаторе BioRad Evolis Twin Plus (BioRad, Франция).

Этическая экспертиза

Перед началом исследования получали от больных и здоровых лиц добровольное информированное согласие на исследование в письменной форме. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом при ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова» (протокол заседания №3/2 от 30.11.2015).

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Полученные в ходе исследования данные обрабатывали с помощью пакета статистических программ Statistica – v. 10.0 (StatSoft Inc., США). Данные представляли в формате Ме (Р25– Р75), где Ме – медиана, Р25–Р75 – граница варьирования индивидуальных значений показателей от нижнего до верхнего квартилей в группе исследования. Для оценки различий между 4 группами больных по изучаемым параметрам применяли непараметрический дисперсионный анализ с использованием критерия Краскела–Уоллиса (Kruskal–Wallis H-test). При выявлении различий между исследуемыми группами больных проводили апостериорные сравнения с помощью непараметрического метода – критерия Манна–Уитни (pm-w). Различия показателей в группах больных считали достоверными при pm-w<0,05. Достоверность отличий относительных величин исследовали по критерию χ². Достоверность считалась приемлемой при χ² <0,05. Корреляционный анализ осуществляли по непараметрическому методу Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Общее число отобранных в 4 группы исследования больных составило 116 человек, контрольная группа была сформирована из 40 практически здоровых лиц. Длительность заболевания у обследованных составила в среднем 8,1±6,1 года. 22 пациента на момент включения в исследование имели дебют ГН. У остальных 94 пациентов наблюдалось обострение хронического ГН. У 86 больных была выполнена диагностическая пункционная нефробиопсия с последующим морфологическим исследованием биоптата для установления морфологической формы ГН. В результате у 55 больных обнаружен МезПГН, у 12 – МПГН, у 9 – МНП и у 10 – НПМИ. В табл. 1 приведены основные демографические и клинические характеристики больных 4 групп исследования. Группы не различались ни по гендерно-возрастным показателям, ни по представленности в каждой группе морфологических вариантов ГН и продолжительности заболевания.

Таблица 1. Состав исследуемых групп больных

Показатели

Группы больных

1-я группа

2-я группа

3-я группа

4-я группа

мочевой вариант ГН

нефротический вариант ГН

гипертонический вариант ГН

смешанный вариант ГН

Общее число больных, % (абс.)

100 (30)

100 (30)

100 (28)

100 (28)

Острый ГН, % (абс.)

20 (6)

20 (6)

17 (5)

17 (5)

Хронический ГН, % (абс.)

80 (24)

80 (24)

83 (23)

83 (23)

Мужчины, % (абс.)

57 (17)

60 (18)

57 (16)

57 (16)

Установлен морфологический вариант, % (абс.)

100 (29)

100 (21)

100 (18)

100 (18)

В том числе: МезПГН, % (абс.)

65 (19)

62 (13)

61(11)

67 (12)

МПГН, % (абс.)

10 (3)

19 (4)

17 (3)

11 (2)

МНП, % (абс.)

10 (3)

9,5 (2)

11 (2)

11 (2)

НПМИ, % (абс.)

14 (4)

9,5 (2)

11 (2)

11 (2)

Возраст, годы

33,8±9,1

32,6±8,7

36,6±9,0

33,9±8,9

Продолжительность заболевания, годы

12,4±2,3

6,6±0,8

7,9±5,1

6,1±2,6

В 1-ю группу были отобраны 30 больных латентным вариантом ГН. У этих пациентов не было субъективных признаков заболевания. Объективные данные были скудными. У преобладающего числа пациентов артериальное давление колебалось в пределах нормальных значений. У 2 пациентов спорадически наблюдалось краткосрочное повышение артериального давления (систолического до 140–146 мм рт. ст., диастолического до 90–96 мм рт. ст.). Отеки не обнаруживались. Протеинурия была незначительной – от 0 до 1,5 г/л. Чаще обнаруживалась микроальбуминурия (0,03–0,3 г/л). Типичным было обнаружение слабовыраженной, непостоянной гематурии (от 1 до 20–40 эритроцитов в поле зрения). Цилиндрурия была представлена гиалиновыми цилиндрами и составляла 1–3 в поле зрения. Канальцевая реабсорбция колебалась в диапазоне 97–100%. Уровень сывороточного креатинина составлял 60–120 мкмоль/л. Значения СКФ, вычисленные по методу Реберга–Тареева, колебались в пределах 65–90 мл/мин. Продолжительность болезни составляла от 1 месяца до 14 лет. Во 2-ю группу были включены 30 больных нефротическим вариантом ГН. В соответствии с данными анамнеза заболевания отечный синдром у большинства больных возникал и прогрессировал постепенно: в начале появлялись параорбитальные отеки по утрам, отеки лодыжек по вечерам, по мере развития заболевания отеки распространялись на все туловище и приобретали постоянный характер. У 4 больных были выявлены при физикальном и инструментальном исследовании признаки асцита и гидроторакса. Артериальное давление не превышало порог 140/90 мм рт.ст. Протеинурия колебалась у разных пациентов в пределах 3,0–7,0 г/л, гематурия – 4–50 в поле зрения, цилиндрурия – 2–6 в поле зрения, СКФ – 62–85 мл/мин, длительность заболевания – от 1 месяца до 7 лет.

В 3-ю группу вошли 28 больных гипертоническим вариантом ГН. В клинической картине у этих пациентов основным синдромом выступало повышение артериального давления, которое длительное время имело интермиттирующий характер, затем по мере прогрессирования заболевания приобретало постоянный характер. Отеки у преобладающего большинства отсутствовали. Однако у трех больных отмечалась пастозность лица. Патологические изменения в анализах мочи были умеренной степени выраженности: уровень белка в моче составлял менее 0,5 г/л, число цилиндров 2–4 в поле зрения, число эритроцитов 2–50 в поле зрения. Показатели длительности заболевания варьировали от 1 месяца до 13 лет.

В 4-ю группу были отобраны 28 больных смешанным вариантом заболевания. Начало заболевания у большинства больных сопровождалось нарастающей гипертензией, отеками различной степени выраженности – от параорбитальных до массивных, полостных отеков. Изменения в моче проявлялись выраженной протеинурией (больше 2 г/сут), гематурией различной выраженности (от микро- до макрогематурии). Обнаруживались гипоальбуминемия, гиперлипидемия, гиперфибриногенемия. Продолжительность заболевания составляла от 2 месяцев до 9 лет.

Контрольная группа включала 18 женщин, 22 мужчины, средний возраст которых составил 35,8±8,2 года. Значения гендерно-возрастных показателей здоровых лиц контрольной группы не различались от соответствующих показателей групп больных (p>0,05 для всех показателей).

Основные результаты исследования

УЗИ щитовидной железы

УЗИ структуры щитовидной железы показало, что частота распространенности органической патологии щитовидной железы при каждом варианте ГН существенно не отличается от таковой в других группах больных и в группе здоровых (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительный анализ частоты распространенности органической патологии щитовидной железы у больных гломерулонефритом и здоровых лиц

Эхографическая картина щитовидной железы

Здоровые

Группы больных

мочевой вариант ГН

нефротический вариант ГН

гипертонический вариант ГН

смешанный вариант ГН

Всего, % (абс.)

100 (40)

100 (30)

100 (30)

100 (28)

100 (28)

Отсутствие патологии, % (абс.)

60 (24)

63,3 (19)

60 (18)

57,2 (16)

60,6 (17)

Узловой зоб, % (абс.)

15 (6)

16,6 (5)

20 (6)

21,4 (6)

14,4 (4)

Диффузный зоб, % (абс.)

25 (10)

20,1 (6)

20 (6)

21,4 (6)

25,0 (7)

Тиреоидный статус

Во всех группах больных ГН, кроме группы пациентов с мочевым вариантом заболевания, обнаруживалось существенное увеличение лиц с пониженными значениями тиреоидных индексов – ИТИ и Т4св./ТТГ относительно значений здоровых. Помимо этого, в группах пациентов с нефротическим и гипертоническим вариантами заболевания чаще обнаруживали сдвиги индивидуальных значений ТТГ и Т3св. Тиреоидные статусы групп больных нефротическим и смешанным вариантами объединяло увеличение частоты снижения уровня Т4св. относительно здоровых (табл. 3). Медианы значений ТТГ, ИТИ, Т4св./ТТГ во всех группах больных ГН, за исключением мочевого (латентного) варианта, отличались от значений контрольной группы (табл. 4). Уровни Т4св. были ниже значений контрольной группы у больных нефротическим и смешанным вариантами заболевания. Медиана значений Т4св./Т3св. оказалась выше значений здоровых лиц у больных гипертоническим вариантом ГН.

Дисперсионный анализ с использованием Н-критерия Краскела–Уоллиса выявил различия в зависимости от клинического варианта ГН в значениях ТТГ (Н=9,2; p=0,026), Т4св./ТТГ (Н=9,9; p=0,018) и ИТИ (Н=8,9; p=0,029). Между группами больных мочевым и нефротическим ГН были различия по всем трем показателям – ТТГ, Т4св./ТТГ и ИТИ (см. табл. 4). Между группами пациентов с мочевым вариантом ГН и гипертоническим вариантом выявлялись различия в значениях ТТГ и Т4св./ТТГ.

Корреляционные связи показателей тиреоидного статуса

Корреляционный анализ позволил установить существование при ГН корреляционных взаимоотношений между показателями гипофизарно-тиреоидной системы и цитокинового статуса больных (табл. 5). В выявленных корреляционных связях чаще участвовал уровень противовоспалительного цитокина IL-10, который коррелировал отрицательно с уровнем ТТГ, положительно с содержанием Т4св. и ИТИ. Уровень провоспалительного цитокина IL-1β имел отрицательные связи с показателями ИТИ и содержания Т4св. Обращает внимание тот факт, что лишь один показатель тиреоидного статуса – Т4св. имел корреляционные связи с общеклиническими и биохимическими лабораторными показателями крови и мочи.

Дополнительные результаты исследования

Цитокиновый статус

Уровни цитокинов у больных ГН во всех 4 изучаемых группах существенно отличались от референсных значений (табл. 6). Кроме того, обнаруживалось межгрупповое различие по уровню IL-10, о чем свидетельствовал результат дисперсионного анализа по Н-критерию Краскела–Уоллиса (Н=12,2; р=0,006). Уровень IL-10 был ниже в группах больных нефротоксическим и гипертоническим вариантами ГН по сравнению с таковым в группе пациентов с мочевым вариантом.

Нежелательные явления

В ходе проведенного исследования нежелательные явления не наблюдались.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Результаты проведенного исследования демонстрируют существенные отличия показателей тиреоидного статуса и цитокинового профиля у больных ГН по сравнению с таковыми у здоровых лиц. Кроме того, при ГН обнаруживались межгрупповые различия в ряде показателей тиреоидного статуса и уровнях IL-10.

Обсуждение основного результата исследования

В настоящее время детально исследованы и описаны в литературе иммунологические механизмы патогенеза ГН, однако до сих пор мало известно о механизмах формирования клинических вариантов ГН – нефротического, гипертонического, смешанного и латентного (мочевого). В этой связи наше внимание привлекли литературные данные о способности тиреоидных гормонов оказывать влияние на развитие и функции почек [4, 5, 6]. При обследовании больных первичным гипотиреозом обнаружено повышение уровня креатинина в крови на фоне снижения СКФ [7]. В свою очередь, функциональное состояние щитовидной железы зависимо от особенностей продукции про- и противовоспалительных цитокинов. В эксперименте продемонстрировано угнетение продукции тиреоидных гормонов под влиянием провоспалительных цитокинов [8].

Проведенное нами определение уровней гормонов и циркулирующих в крови цитокинов у больных различными вариантами ГН показало, что их распределение в группах исследования отличалось от правильного, в связи с чем были использованы для анализа результатов исследования непараметрические методы статистики. Характер изменений в тиреоидном статусе больных зависел от клинического варианта заболевания.

Мочевой вариант ГН

Тиреоидный статус у больных мочевым вариантом ГН не отличался от такового у здоровых лиц. Умеренное повышение образования основного провоспалительного цитокина – IL-1β, выявленное у больных данной группы, видимо, нивелируется параллельным повышением продукции противовоспалительного цитокина – IL-10 и не оказывает влияния на состояние гипофизарно-тиреоидной системы. Тиреоидный статус больных с изолированным мочевым синдромом не отличался от здоровых и по тиреоидным индексам, что свидетельствует о сохранении сбалансированности функционирования системы «гипофиз – щитовидная железа» в условиях активации продукции про- и противовоспалительных цитокинов. Дисперсионный анализ показал, что внутригрупповые различия по значениям ТТГ, ИТИ, Т4с./ТТГ заключались в отличии показателей групп пациентов с нефротическим вариантом и гипертоническим вариантом относительно показателей группы пациентов с мочевым вариантом заболевания. В этой связи тиреоидный статус группы пациентов с изолированным мочевым синдромом служил своего рода эталоном, с которым сравнивали тиреоидные профили других групп больных.

Нефротический вариант ГН

У 50% пациентов с нефротическим вариантом ГН обнаруживалось повышение уровня ТТГ на фоне снижения содержания Т4св. У 26,7% выявлялось умеренное повышение содержания ТТГ при неизмененных концентрациях Т4св. и Т3св. Значения ИТИ и Т4св./ТТГ у пациентов с нефротическим ГН были ниже по сравнению с аналогичными показателями у больных латентным вариантом. Значительное уменьшение данных тиреоидных индексов указывает на нарушение реципрокной связи между гипофизом и щитовидной железой: преобладание активности гипофиза, на которую не может реагировать адекватно щитовидная железа. Выявленные изменения в тиреоидном статусе у больных нефротическим вариантом ГН, по всей видимости, носят функциональный характер и являются проявлениями «синдрома эутиреоидной патологии» или «синдрома нетиреоидных заболеваний» (СНТЗ), развивающегося в отсутствие органической патологии щитовидной железы при тяжелых заболеваниях различного происхождения, после травм, хирургических вмешательств и при других заболеваниях и состояниях [9].

Известно об ассоциации развития СНТЗ с продукцией провоспалительных цитокинов – IL-β1, IL-6, TNFα, IFNγ [8], являющихся, как известно, продуктами активации клеток врожденного иммунитета. По современным представлениям, иммунный ответ развивается в результате узнавания сигнальными рецепторами клеток врожденного иммунитета (макрофаги, дендритные клетки) микробных паттернов и эндогенных веществ, представляющих опасность для организма. Наиболее значимыми среди сигнальных рецепторов являются Toll-подобные рецепторы (TLR). Предполагают, что TLR играют важную роль в обеспечении связи между иммунной системой и эндокринными органами [10]. Оказалось, что эти рецепторы экспрессируются не только на клетках врожденного иммунитета, как полагали ранее, но и на клетках гипоталамуса, гипофиза, надпочечников, тиреоцитах, мезангиальных клетках почек и др. [11]. В эксперименте показано, что при стимуляции клеток щитовидной железы такими микробными паттернами, как вирусная РНК и бактериальный полисахарид, происходит выраженная экспрессия на тиреоцитах генов TLR3 и TLR4 соответственно, а также – ряда хемокинов и цитокинов [12]. Параллельно индукции образования провоспалительных цитокинов в ответ на активацию TLR происходит снижение экспрессии матричной РНК (мРНК) тиреоглобулина, рецептора ТТГ и дейодиназ [13].

В целом для группы больных нефротическим ГН было характерно повышение уровня ТТГ по сравнению с показателями группы как здоровых, так и пациентов с мочевым вариантом ГН. Повышение уровня ТТГ, коррелировавшего отрицательно с уровнем циркулирующего в крови противовоспалительного IL-10, сочеталось со снижением уровня последнего и повышенным уровнем провоспалительного цитокина – IL-1β. Близки к нашим данным результаты исследования Marchiori R. и соавт., обнаруживших у больных аутоиммунным тиреоидитом с низкими уровнями тиреоидных гормонов повышение уровней провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, INF-γ и TNFα) на фоне снижения IL-10 [3]. В условиях снижения продукции IL-10 проявляется отрицательное влияние на функции щитовидной железы провоспалительных цитокинов, способных блокировать, как это было показано ранее, транскрипцию генов внутреннего мембранного белка, обеспечивающего активный транспорт йодидов в тиреоциты, а также уменьшать рост тиреоцитов, организацию йодидов, синтез тиреоглобулина и снижать выработку тиреоидных гормонов [8, 14]. Можно полагать, что Т4 положительно влияет на клубочковую (фильтрационную) функцию почек, о чем свидетельствует обнаруженная нами отрицательная корреляционная связь уровня свободной фракции данного гормона с содержанием в крови креатинина. В наших исследованиях уровень Т4св. положительно коррелировал с числом эритроцитов в крови. Т4 обладает антипротеинурическим эффектом (обнаружена отрицательная связь уровня Т4св. с концентрацией белка в моче) и положительным влиянием на концентрационную функцию почек (прямая связь уровня Т4св. с удельным весом мочи). Снижение содержания тиреоидных гормонов, наблюдаемое у половины больных нефротическим вариантом ГН, видимо, обусловливает снижение СКФ. Известно, что в условиях снижения уровней тиреоидных гормонов возникают структурные изменения в клубочках (утолщение базальной мембраны клубочков, пролиферация мезангиального матрикса), вызывающие нарушение фильтрационной функции клубочков, а также уменьшается сердечный выброс и увеличивается величина периферического сопротивления кровотоку, снижается почечный кровоток [5, 6]. Показано, что низкие уровни тиреоидных гормонов, даже в пределах нормального, эутиреоидного диапазона, отрицательно влияют на фильтрационную функцию почек [4]. При снижении содержания тиреоидных гормонов повышается чувствительность собирательных трубочек к антидиуретическому гормону (АДГ), в результате повышается реабсорбция воды. Снижение уровней тиреоидных гормонов обусловливает повышение проницаемости клубочкового фильтра для протеинов [15]. В итоге к повышенной проницаемости клубочков и протеинурии, вызванным основным патогенетическим фактором ГН – иммунокомплексным повреждением клубочков [16], добавляются обусловленные снижением тиреоидных гормонов: снижение клубочковой фильтрации, нарушение реабсорбции воды, повышенная чувствительность почек к АДГ, что приводит к задержке жидкости, развитию отеков, являющихся основными клиническими проявлениями нефротического ГН. Guo Q.Y. и соавт. привели доказательства того, что назначение L-тироксина способствует ускорению регрессии нефротического синдрома [17]. Кроме того, в экспериментах показано, что тироксин способен блокировать NF-κB – сигнальный путь активации макрофагов и индукции цитокинов [18]. Результаты клинических исследований также свидетельствуют о противовоспалительном действии тироксина. Так, терапия L-тироксином больных гипотиреозом, вызванным аутоиммунным тиреоидитом, обеспечивала достоверное снижение уровней провоспалительных цитокинов и восстановление эутиреоидного состояния [3]. Представленные данные позволяют ожидать повышения эффективности лечения нефротического варианта ГН при включении в существующие схемы его терапии L-тироксина.

Хотя очевидна важная роль цитокинов в развитии патологического процесса в почках и параллельно происходящих изменениях в системе «гипофиз – щитовидная железа», возникает вопрос, не преувеличивается ли значимость цитокинов в развитии изменений в тиреоидном статусе у больных ГН и не упускается ли из поля зрения влияние гломерулярного повреждения на тиреоидный статус. Повышенная проницаемость почечного фильтра при ГН, вызывающая повышенную экскрецию белков, в том числе тироксинсвязывающего белка, а также тиреоидных гормонов, ТТГ, казалось бы, должна способствовать снижению их содержания в сыворотке крови. Известны исследования, результаты которых подтверждают связь развития гипотиреоза у пациентов с нефротическим синдромом с повышенной экскрецией с мочой белков и тиреоидных гормонов [19, 20]. Между тем в другом крупном когортном исследовании показано, что гипотиреоз ассоциирован не с протеинурией, а с нарушением клубочковой фильтрации [21]. Huang Y. и соавт. обосновали факт отсутствия достоверной корреляции между гипотиреозом и суточной протеинурией у больных с нефротическим синдромом, связанным с идиопатической мембранозной нефропатией [22]. Известно, что тироксинсвязывающий белок, преальбумин и альбумин, частично проникая через клубочковую мембрану, реабсорбируются с помощью мультилигандных рецепторов – мегалина и кубилина в проксимальном отделе канальцев. Т4св. также реабсорбируется в почечных канальцах. Экскретируется лишь Т3св. [23]. Экскреция ТТГ с мочой увеличивается по мере повышения его содержания в сыворотке крови [24]. Мы не обнаружили селективного снижения Т3 св. у исследованных пациентов. Корреляционный анализ не выявил связи уровней тиреоидных гормонов и ТТГ с сывороточным уровнем альбумина. Уровень Т4св. слабо коррелировал по механизму обратной связи с уровнем протеинурии и положительно – с удельным весом мочи. Сильнее были корреляционные связи уровня Т4св. с остро-воспалительными маркерами (IL-1β, С-реактивный белок, процентное содержание палочкоядерных нейтрофилов в крови). Все приведенное позволяет думать, что тиреоидный дисбаланс, возникающий при ГН, связан преимущественно с продукцией цитокинов. Нельзя пренебречь влиянием почечной патологии на сывороточный уровень йода, который может модулировать процесс образования тиреоидных гормонов. Из литературных данных известно, что на уровень йода влияет клубочковая фильтрация. При значительном снижении СКФ повышается содержание йода в сыворотке крови [6]. В настоящем исследовании при отборе пациентов в группы исследования мы исключали больных с существенным снижением СКФ, поэтому влиянием почек на содержание йода можно пренебречь.

Известные в настоящее время данные литературы и полученные нами результаты не могут дать полного представления о причинно-следственных связях между функциональными нарушениями щитовидной железы и гломерулопатиями. Даже те авторы, которые приписывают основную роль в нарушении тиреоидного статуса при нефротическом синдроме гиперпротеинурии, допускают существование других механизмов взаимосвязи функциональных нарушений щитовидной железы и почек. В частности, Jain D. и соавт. обсуждают возможность иммуноопосредованной сопряженности патологических процессов, происходящих в щитовидной железе и почках при нефротическом синдроме [20]. В своей работе мы затронули лишь одну сторону рассматриваемой проблемы – роль цитокинов в процессах взаимовлияния функционального состояния щитовидной железы и почек при первичном ГН. Полученные нами данные позволяют полагать, что иммунопатологические механизмы, запускающиеся при развитии ГН, повреждают почечные клубочки и одновременно индуцируют изменения в гипофизарно-тиреоидной системе.

Гипертонический вариант ГН

Уровень ТТГ у больных гипертоническим вариантом ГН превышал аналогичный показатель у пациентов с мочевым вариантом заболевания. Анализ индивидуальных значений показателей тиреоидного статуса в группе больных гипертоническим вариантом ГН выявил у 82% больных изолированное повышение содержания ТТГ, что характерно для СНТЗ, развивающегося на фоне инфекционных процессов [25]. В соответствии с данными литературы повышение уровня ТТГ при нормальных значениях тиреоидных гормонов (трактуемое как состояние субклинического гипотиреоза) обусловливает развитие гипергомоцистеинемии [26], ассоциированной с ремоделированием сосудов и развитием реноваскулярной гипертензии [27]. Показано, что в условиях изолированного повышения ТТГ снижается активность флавопротеинметилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) – фермента, участвующего в метаболизме гомоцистеина и его реметилировании до метионина, в результате происходит накопление и повышение содержания гомоцистеина [26].

Смешанный вариант ГН

Тиреоидный статус больных при смешанном варианте ГН ни по одному показателю не отличался от такового у пациентов с изолированным мочевым синдромом, однако при этом имел отличия от референсных значений по большинству показателей – ТТГ, Т4св., ИТИ, Т4св./ТТГ. Снижение индексов Т4св./ТТГ и ИТИ свидетельствует о разбалансированности функционирования гипофизарно-тиреоидной оси. Цитокиновый профиль этой группы больных отличал значительный размах межквартильных значений IL-1β – от 1,9 до 800 пг/мл. Данный факт свидетельствует о неоднородности группы больных ГН, проявляющимся смешанным вариантом его течения, что подтверждается и разнообразием синдромов у данных пациентов, торпидностью к проводимому лечению и склонностью к неуклонному прогрессированию с развитием почечной недостаточности.

Итак, при всех клинических вариантах первичного ГН, за исключением мочевого варианта, обнаруживались изменения в тиреоидном статусе по типу СНТЗ. Особенности проявления последнего были связаны с клиническим вариантом ГН и цитокиновым профилем больных. Медиана первостепенного провоспалительного IL-1β имела максимальное значение в группе больных нефротическим ГН, однако дисперсионный анализ по критерию Н Краскела–Уоллиса не выявил различий между группами больных по содержанию этого цитокина. При этом выявлялось различие по уровню противовоспалительного цитокина IL-10, продукция которого, как известно, так же, как и у IL-1β, индуцируется в результате активации TLR в присутствии инфекционных патогенов, но уже по другим сигнальным путям [28]. IL-10 играет решающую роль в предотвращении развития аутоиммунных заболеваний за счет ограничения воспалительных реакций. Нами установлены существенно низкие уровни данного цитокина у больных нефротическим и гипертоническим вариантами относительно показателя группы пациентов с мочевым вариантом заболевания. Уровень IL-10 коррелировал отрицательно с концентрацией ТТГ и положительно – Т4св. У больных нефротическим ГН фиксировались наивысшие уровни IL-1β, ТТГ при низких уровнях IL-10 и Т4св. При гипертоническом варианте наблюдалось умеренной выраженности повышение медианы значений IL-1β на фоне низкого уровня IL-10, при этом преобладало в тиреоидном статусе повышение уровня ТТГ. Для смешанного варианта было характерно наличие выраженного размаха колебаний значений IL-1β, специфические черты в тиреоидном статусе отсутствовали. Полученные данные свидетельствуют о том, что особенности тиреоидного статуса при различных клинических вариантах ассоциированы в большей степени не с уровнем продукции провоспалительного цитокина, как ожидалось исходя из имеющихся литературных данных, а с уровнем противовоспалительного цитокина IL-10.

Чем определяются особенности цитокинового статуса, ассоциированные с различными клиническими вариантами ГН и влияющие на типы формирования СНТЗ? Скорее всего, генетическими факторами, в частности полиморфизмом генов цитокинов, а возможно и генов TLR. Описаны аллели генов IL-1β, IL-10, TLR4, определяющие низкий или высокий уровни экспрессии TLR и различные уровни продукции цитокинов в ответ на один и тот же патоген [29].

Ограничения исследования

Авторы полагают, что проведенное исследование имеет определенное ограничение, заключающееся в относительно небольшом объеме выборки для подобного рода исследований, что было связано с трудностью подбора однородных групп пациентов исследования по показателям длительности, морфологической картины заболевания, пола, возраста, социального статуса, наличия вредных привычек у больных. Хотя полученные данные свидетельствуют о том, что клинические проявления ГН зависят от особенностей тиреоидного статуса больных, однако это должно быть подтверждено с использованием более крупной когорты пациентов и многоцентрового исследования. Продолжение исследований в этом направлении имеет важное клиническое значение, открывая перспективы для разработки новых информативных методов прогнозирования различных вариантов клинического течения ГН, а также – для изучения возможности использования тиреотропных препаратов в патогенетическом лечении ГН.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о существенном влиянии на формирование различных клинических вариантов ГН состояния гипофизарно-тиреоидной системы, зависящего, в свою очередь, от уровней продукции цитокинов. В условиях недостаточной продукции противовоспалительного цитокина IL-10 возникают изменения в тиреоидном статусе по типу СНТЗ с низкими уровнями Т3 и Т4 на фоне высокого ТТГ и формируется нефротический вариант ГН. В случае умеренного повышения продукции IL-1β, уравновешенного параллельным повышением образования противовоспалительного цитокина IL-10, на фоне сбалансированного тиреоидного статуса развивается мочевой (латентный) вариант ГН. Вариант СНТЗ по типу «высокий уровень ТТГ» на фоне низкого уровня продукции IL-10 обусловливает формирование гипертонического варианта заболевания. Полученные данные могут лечь в основу разработки лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать клинический вариант ГН и своевременно определить необходимую схему лечения.

СНТЗ можно рассматривать как один из патогенетических механизмов ГН. Различия в типах СНТЗ, формирующихся при различных вариантах ГН, могут зависеть от генетических факторов – от полиморфизма генов IL-10 и TLR. Перспективы дальнейшего изучения рассматриваемой проблемы связаны с изучением ассоциации различных аллелей генов IL-10 и разных типов TLR у больных первичным ГН с показателями тиреоидного статуса и клиническими проявлениями заболевания.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Работа проведена при финансовой поддержке ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов:

концепция и дизайн исследования – Л.М. Карзакова; сбор материалов – О.И. Автономова, С.И. Кудряшов, Н.А. Комелягина; анализ полученных данных, написание текста – Л.М. Карзакова, О.И. Автономова, Н.Д. Ухтерова; статистическая обработка данных – С.И. Кудряшов, Н.А. Комелягина; составление плана текста, редакция текста – Л.М. Карзакова.

1. Нефрология. Клинические рекомендации / Под ред. Е.М. Шилова, А.В. Смирнова, Н.Л. Козловской. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. — 816 с. [Nefrologiya. Klinicheskie rekomendacii. Ed. by Shilov E.M., Smirnov A.V., Kozlovskaya N.L. Moscow: GЕOTAR-Media; 2016. 816 р. (In Russ).]

2. Mario F, Pofi R, Gigante A, et al. Hypothyroidism and nephrotic syndrome: why, when and how to treat. Curr Vasc Pharmacol. 2017;15(5):398–403. doi: 10.2174/1570161115999170207114706F.

3. Marchiori R, Pereira L, Naujorks A, et al. Improvement of blood inflammatory marker levels in patients with hypothyroidism under levothyroxine treatment. BMC Endocr Disord. 2015;15:32. doi: 10.1186/s12902-015-0032-3.

4. Anderson JL, Gruppen EG, van Tienhoven-Wind L, et al. Glomerular filtration rate is associated with free triiodothyronine in euthyroid subjects: Comparison between various equations to estimate renal function and creatinine clearance. Eur J Intern Med. 2018;48:94–99. doi: 10.1016/j.ejim.2017.10.009.

5. Dousdampanis P, Trigka K, Vagenakis G, Fourtounas C. The thyroid and the kidney: a complex interplay in health and disease. Int J Artif Organs. 2014;37(1):1–12. doi: 10.5301/ijao.5000300.

6. Iglesias P, Bajo MA, Selgas R, Díez JJ. Thyroid dysfunction and kidney disease: an update. Rev Endocr Metab Disord. 2017;18(1):131–144. doi: 10.1007/s11154-016-9395-7.

7. Iglesias P, Díez JJ. Thyroid dysfunction and kidney disease. Eur J Endocrinol. 2009;160(4):503–515. doi: 10.1530/eje-08-0837.

8. De Vries EM, Fliers E, Boelen A. The molecular basis of the non-thyroidal illness syndrome. J Endocrinol. 2015;225(3):R67–81. doi: 10.1530/JOE-15-0133.

9. Gutch M, Kumar S, Gupta KK. Prognostic value of thyroid profile in critical care condition. Indian J Endocrinol Metab. 2018;22(3):387–391. doi: 10.4103/ijem.ijem_20_18.

10. Kanczkowski W, Alexaki VI, Tran N, et al. Hypothalamo-pituitary and immune-dependent adrenal regulation during systemic inflammation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(36):14801–14806. doi: 10.1073/pnas.1313945110.

11. Devarapu SK, Anders HJ. Toll-like receptors in lupus nephritis. J Biomed Sci. 2018;25(1):35. doi: 10.1186/s12929-018-0436-2.

12. Harii N, Lewis CJ, Vasko V, et al. Thyrocytes express a functional toll-like receptor 3: overexpression can be induced by viral infection and reversed by phenylmethimazole and is associated with Hashimoto’s autoimmune thyroiditis. Mol Endocrinol. 2005;19(5):1231–1250. doi: 10.1210/me.2004-0100.

13. Yamazaki K, Suzuki K, Yamada E, et al. Suppression of iodide uptake and thyroid hormone synthesis with stimulation of the type I interferon system by double-stranded ribonucleic acid in cultured human thyroid follicles. Endocrinology. 2007;148(7):3226–3235. doi: 10.1210/en.2006-1638.

14. Zygner W, Gójska-Zygner O, Bąska P, Długosz E. Low T3 syndrome in canine babesiosis associated with increased serum IL-6 concentration and azotaemia. Vet Parasitol. 2015;211(1-2):23–27. doi: 10.1016/j.vetpar.2015.04.023.

15. Wheatley T, Edwards O. Mild hypothyroidism and oedema: evidence for increased capillary permeability to protein. Clin Endocrinol (Oxf). 1983;18(6):627–635. doi: 10.1111/j.1365-2265.1983.tb00601.x.

16. Шилов Е.М., Карзакова Л.М., Автономова О.И., Кудряшов С.И. Иммунные механизмы развития первичных гломерулонефритов // Клиническая медицина. — 2018. — Т.96. — №11. — С. 977–986. [Shilov EM, Karzakova LM, Avtonomova OI, Kudryashov SI. Immune mechanisms of development of primary glomerulonephritis. Klinicheskaia meditsina. 2018;96(11):977–986. (In Russ).]

17. Guo QY, Zhu QJ, Liu YF, et al. Steroids combined with levothyroxine to treat children with idiopathic nephrotic syndrome: a retrospective single-center study. Pediatr Nephrol. 2014;29(6):1033–1038. doi: 10.1007/s00467-013-2727-x.

18. Zhu S, Wang Y, Liu H, et al. Thyroxine affects lipopolysaccharide-induced macrophage differentiation and myocardial cell apoptosis via the NF-κB p65 pathway both in vitro and in vivo. Mediators Inflamm. 2019;2019:2098972. doi: 10.1155/2019/2098972.

19. Di MF, Pofi R, Gigante A, et al. Hypothyroidism and nephrotic syndrome: why, when and how to treat. Curr Vasc Pharmacol. 2017;15(5):398–403. doi: 10.2174/1570161115999170207114706.

20. Jain D, Aggarwal HK, Pavan Kumar YM, Jain P. Evaluation of thyroid dysfunction in patients with nephrotic syndrome. Med Pharm Rep. 2019;92(2):139–144. doi: 10.15386/mpr-1091.

21. Chang YC, Chang CH, Yeh YC, et al. Subclinical and overt hypothyroidism is associated with reduced glomerular filtration rate and proteinuria: a large cross-sectional population study. Sci Rep. 2018;8(1):2031. doi: 10.1038/s41598-018-19693-4.

22. Huang Y, Feng L, Li X, et al. Clinical observation and analysis of thyroid hormone levels in patients with idiopathic membranous nephropathy. Medicine (Baltimore). 2020;99(7):e19106. doi: 10.1097/MD.0000000000019106.

23. Jung SH, Lee JE, Chung WY. Changes in the thyroid hormone profiles in children with nephrotic syndrome. Korean J Pediatr. 2019;62(3):85–89. doi: 10.3345/kjp.2018.06891.

24. Yoshida K, Sakurada T, Kaise K, et al. Measurement of thyroid stimulating hormone (TSH) in human urine. Endocrinol Jpn. 1988;35(5):733–739. doi: 10.1507/endocrj1954.35.733.

25. Яглова Н.В. Синдром нетиреоидных заболеваний при остром бактериальном эндотоксикозе: патогенетические механизмы и методы коррекции // Вестник РАМН. — 2013. — №3. — С. 24–32. [Yaglova NV. Non-thyroid disease syndrome in acute bacterial endotoxemia: pathogenetic mechanisms and methods of correction. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2013;(3):24–32. (In Russ).]

26. Morris M, Bostom A, Jacques P, et al. Hyperhomocysteinemia and hypercholesterolemia associated with hypothyroidism in the third US National Health and Nutrition Examination Survey. Atherosclerosis. 2001;155(1):195–200. doi: 0.1016/s0021-9150(00)00537-2.

27. Weber GJ, Pushpakumar S, Tyagi SC, Sen U. Homocysteine and hydrogen sulfide in epigenetic, metabolic and microbiota related renovascular hypertension. Pharmacol Res. 2016;113(Pt A):300–312. doi: 10.1016/j.phrs.2016.09.002.

28. Guven-Maiorov E, Keskin O, Gursoy A, et al. The architecture of the TIR domain signalosome in the toll-like Receptor-4 signaling pathway. Sci Rep. 2015;5:13128. doi: 10.1038/srep13128.

29. Dvornikova KA, Bystrova EY, Platonova ON, Churilov LP. Polymorphism of toll-like receptor genes and autoimmune endocrine diseases. Autoimmun Rev. 2020;19(4):102496. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102496.


Профиль: Нефрология — Министерство здравоохранения Амурской области

Назад

 

Клинические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению контраст-индуцированной нефропатии

Клинические рекомендации по лечению АГ при ХБП

Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического тубулоинтерстициального нефрита

Клинические рекомендации по диагностике и лечению реноваскулярной гипертензии и ишемической болезни почек

Национальные рекомендации по диагностике и лечению нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом

Клинические рекомендации по диагностике и лечению острого тубулоинтерстициального нефрита

Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек

Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек

Национальные рекомендации. Диабетическая нефропатия

Клинические рекомендации по диагностике, лечению и прогнозу болезни минимальных изменений у взрослых

Клинические рекомендации по лечению МН

Клиническая диагностика и лечение поликистозной болезни почек

Клинические рекомендации по диагностике и лечению МБПГН

Клинические рекомендации по лечению ФСГС

Клинические рекомендации по диагностике и лечению IgA-нефропатии

Обновленные Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению анемии при хронической болезни почек в редакции 2014 года

Клинические рекомендации по диагностике и лечению острого почечного повреждения

Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике инфекционных осложнений у пациентов с трансплантированной почкой

Клинические практические рекомендации по диагностике и лечению острого постстрептококкового гломерулонефрита

Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению АА-и AL-амилоидоза

Национальные рекомендации по диагностике и лечению нефрита при HBV и HCV инфекции, включая нефрит при криоглобулинемическом васкулите

Клинические рекомендации ключевых критериев качества диализной терапии

Национальные рекомендации по диагностике и лечению нефрита при СКВ

Клинические рекомендации по оценке и коррекции статуса питания у пациентов на программном гемодиализе

Клинические практические рекомендации по диагностике и лечению отдельных форм постинфекционного гломерулонефрита: гломерулонефрита при инфекционном эндокардите и шунт-нефрита

Клинические рекомендации по диагностике и лечению миеломной нефропатии

Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению тубулопатий. Гипофосфатемический рахит

Клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни минимальных изменений у детей

Клинические рекомендации по диагностике и лечению атипичного гемолитико-уремического синдрома

Клинические рекомендации по диагностике и лечению поражения почек при пурпуре Шенлейна-Геноха

Клинические рекомендации по питанию больных на додиализных стадиях хронической болезни почек

Клинические рекомендации по диагностике и лечению болезней трансплантированной почки

Клинические рекомендации по лечению пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии (ХБП 5) перитонеальным диализом

Национальные рекомендации по диагностике и лечению гломерулонефрита, обусловленного антителами к гломерулярной базальной мембране (синдром Гудпасчера)

Национальные рекомендации по диагностике и лечению ANCA-ассоциированных гломерулонефритов (поражение почек при ANCA-ассоциированных васкулитах)

Национальные рекомендаций по диагностике и лечению быстропрогрессирующего гломерулонефрита (Экстракапилляпный ГН с полулуниями)

Клинические рекомендации по диагностике и лечению типичного гемолитико-уремического синдрома

Клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Альпорта у детей

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Нефрологическое отделение — Центральная Городская Клиническая Больница №6

На базе ГБУЗ СО «ЦГКБ № 6» функционирует нефрологическое отделение, (лечебный корпус№ 1, 4 этаж) и кабинет амбулаторного приема врача-нефролога (поликлиника № 4, кабинет 306). Заведующая отделением – Баранова Таисия Ивановна, заслуженный врач РФ, главный нефролог г. Екатеринбурга. Научный руководитель – профессор кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО УГМУ – Думан Вячеслав Львович.

Если Вы страдаете хроническим гломерулонефритом, хроническим пиелонефритом, повышением артериального давления, мочекаменной болезнью или у Вас «плохие» анализы мочи нефрологический центр приглашает Вас для амбулаторного и стационарного обследования и лечения.

В отделении работают врачи нефрологи высшей категории, высококвалифицированный средний медицинский персонал. Наряду с применением новейших технологий в диагностике и лечении болезней Вы найдете доброжелательное и участливое отношение со стороны сотрудников.

Консультации нефролога проводятся по направлению участкового врача или других специалистов, ежедневно с 09.00 до 16.00 (кабинет № 306, поликлиническое отделение № 4).

По показаниям проводится дообследование и лечение в условиях стационара. Нефрологическое отделение имеет палаты повышенной комфортности.

Также возможно диспансерное наблюдение с уточненным диагнозом.

Порядок направления

В нефрологический центр ГБУЗ СО «ЦГКБ № 6» направляются больные города Екатеринбурга и Свердловской области.

Госпитализация осуществляется после консультации нефролога ГГБУЗ СО «ЦГКБ № 6»(выездной, по телефону, в диспансере).

При направлении на бесплатную консультацию к нефрологу больной должен иметь амбулаторную карту с записью врача о цели консультации, направление на консультацию, страховой полис ОМС, паспорт, СНИЛС и необходимый минимум обследований:

-флюорография

-общий анализ крови

-общий анализ мочи

-посев мочи на флору (при подозрении на воспалительное заболевание почек)

-при бессимптомной лейкоцитурии-консультацию уролога,

гинеколога с генитальными мазками,

-биохимический анализ крови (креатинин, мочевина)

-протокол УЗИ почек

Рассмотрение подходов, фармакологическая терапия, диета и активность

Автор

Мальвиндер С. Пармар, MBBS, MS, FRCPC, FACP, FASN Профессор медицины, Медицинская школа Северного Онтарио; Доцент кафедры медицины медицинского факультета Оттавского университета; Врач-консультант, Тимминс и районная больница, Онтарио, Канада

Мальвиндер С. Пармар, MBBS, MS, FRCPC, FACP, FASN является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей, Американского общества нефрологов, Медицинской ассоциации Онтарио, Королевской Колледж врачей и хирургов Канады

Раскрытие информации: Ничего не раскрывать.

Специальная редакционная коллегия

Франсиско Талавера, фармацевт, доктор философии Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Получил зарплату от Medscape за работу. для: Medscape.

Аджай К Сингх, MB, MRCP, MBA Адъюнкт-профессор медицины, Гарвардская медицинская школа; Директор отделения диализа почечного отделения больницы Бригама и женщин; Директор отделения диализа Бригама / Фолкнера, больница Фолкнера

Раскрытие информации: раскрывать нечего.

Главный редактор

Ветихи Батуман, доктор медицины, FASN Хубервальд, профессор медицины, отделение нефрологии и гипертонии, временный заведующий кафедрой медицины Деминга, медицинский факультет Тулейнского университета

Вечихи Батуман, доктор медицины, FASN является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж врачей, Американское общество гипертонии, Американское общество нефрологов, Международное нефрологическое общество, Южное общество клинических исследований

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Дополнительные участники

Чике Магнус Нзеруэ, доктор медицины, FACP Профессор медицины, заместитель декана по клиническим вопросам Медицинского колледжа Мехарри

Чике Магнус Нзеруэ, доктор медицины, FACP является членом следующих медицинских обществ: Американской ассоциации содействия развитию науки, Американской Колледж врачей, Американский колледж врачей — Американское общество внутренней медицины, Американское общество нефрологов, Национальный фонд почек

Раскрытие: нечего раскрывать.

Гломерулонефрит — Лечение — NHS

Лечение гломерулонефрита зависит от причины вашего состояния и ваших симптомов.

В легких случаях лечение не всегда необходимо. Если необходимо лечение, его обычно проводит специалист по почкам.

Диетические изменения

В легких случаях терапевт или диетолог даст вам соответствующий совет по диете. Вам могут посоветовать снизить потребление до:

  • Продукты, содержащие большое количество соли
  • продуктов или напитков, содержащих большое количество калия
  • жидкость

Это должно помочь контролировать артериальное давление и обеспечить регулирование количества жидкости в организме.

Вам следует регулярно проверять, чтобы ваша кровь содержала правильный уровень калия, хлорида натрия и других солей.

Отказ от курения

Курение может усугубить заболевание почек, вызванное гломерулонефритом.

Он также увеличивает риск таких осложнений, как сердечные заболевания и инсульт, которые чаще встречаются у людей с гломерулонефритом.

Узнайте больше о том, как бросить курить

Иммунодепрессанты

В тяжелых случаях гломерулонефрита, вызванного проблемами с иммунной системой, иногда используются препараты, известные как иммунодепрессанты.Эти лекарства подавляют вашу иммунную систему.

Подавление иммунной системы может быть эффективным, но оно также увеличивает риск инфекций и может вызвать другие побочные эффекты.

Если вам предложат лечение иммунодепрессантами, они будут скорректированы до уровня, необходимого для лечения вашего состояния, и будут тщательно контролироваться.

Стероиды

Вам могут назначить курс лекарств, содержащих стероиды, например, преднизолон.

Стероиды используются для уменьшения отеков и подавления иммунной системы.

Как только почки начнут восстанавливаться, доза стероидов обычно снижается. Вы можете продолжать принимать небольшую дозу или вообще прекратить это лечение.

Циклофосфамид

Циклофосфамид — это иммунодепрессант, который используется в очень высоких дозах для лечения некоторых видов рака. Это также признанный метод лечения гломерулонефрита в гораздо более низких дозах.

Другие иммунодепрессанты

Другие лекарства, которые помогают контролировать вашу иммунную систему, включают:

  • микофенолят мофетил
  • азатиоприн
  • ритуксимаб
  • циклоспорин
  • такролимус

Другие лекарства

Если предполагается, что ваше состояние связано с вирусной инфекцией, его можно лечить противовирусными препаратами.

Иногда можно лечить отдельные симптомы. Например, отек, вызванный скоплением жидкости, можно лечить с помощью лекарств, называемых диуретиками.

Лечение высокого кровяного давления

Гломерулонефрит часто приводит к повышению артериального давления, что может вызвать дальнейшее повреждение почек и другие проблемы со здоровьем.

Лечащие врачи будут внимательно следить за вашим артериальным давлением.

Возможно, вам потребуется принимать лекарства, снижающие артериальное давление и помогающие уменьшить количество протеина, попадающего в вашу мочу, например:

  • Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
  • Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА)
  • ,00

Часто людям с высоким кровяным давлением и заболеваниями почек необходимо принимать несколько лекарств, чтобы контролировать свое кровяное давление.

Эти лекарства обычно назначают, даже если у вас не слишком высокое артериальное давление, поскольку они могут помочь защитить почки.

Подробнее о лечении высокого кровяного давления

Лечение повышенного холестерина

Высокий уровень холестерина часто встречается у людей с гломерулонефритом.

Врач может порекомендовать лекарства для снижения уровня холестерина и защиты от таких осложнений, как сердечные и сосудистые заболевания.Статины — наиболее часто используемые лекарства.

Подробнее о лекарствах от повышенного холестерина

Плазменный обмен

Плазма — это жидкость, входящая в состав крови. Он содержит белки, которые могут вызвать воспаление почек.

Плазмаферез предполагает удаление части плазмы из крови.

Во время процедуры вы подключаетесь к аппарату, который постепенно удаляет часть вашей крови.

Плазма отделяется от клеток крови и удаляется.Затем в кровь добавляется заменитель плазмы, прежде чем он снова попадет в ваше тело.

Плазмаферез

может быть использован при определенных обстоятельствах, если ваше состояние тяжелое.

Подробнее о плазме

Лечение хронической болезни почек или почечной недостаточности

В тяжелых случаях, которые не могут быть улучшены другими методами лечения, вам могут потребоваться:

  • диализ почек — процедура, которая берет на себя часть работы почек и удаляет продукты жизнедеятельности из вашего тела
  • трансплантат почки — когда здоровая почка от донора хирургическим путем имплантируется для замены вашей собственной почки

Найдите местное отделение почек

Прививки

Люди с гломерулонефритом могут быть более подвержены инфекциям, особенно если:

Это хорошая идея, чтобы защитить себя от инфекции, сделав вакцины против сезонного гриппа и пневмонии.

Последняя проверка страницы: 5 декабря 2019 г.
Срок следующей проверки: 5 декабря 2022 г.

Профилактика гломерулонефрита после трансплантации почки

14 сентября 2019 г.

Mayo Clinic использует комплексный протокол профилактики гломерулонефрита (ГН) после трансплантации почки. Применяемый в масштабах всего предприятия, этот подход делает упор на ранней диагностике с использованием контрольной биопсии и анализа мочи, раннем начале лечения, даже если рецидив заболевания клинически легок, и профилактическом лечении перед трансплантацией у некоторых пациентов.

«Наш подход к профилактике и лечению рецидивов заболевания очень активен, начиная с предтрансплантационного периода и продолжаясь после трансплантации», — говорит Мирей Эль Терс, доктор медицины, нефролог-трансплантолог из клиники Майо в Рочестере, штат Миннесота.

GN является основной причиной терминальной стадии болезни почек у 30% реципиентов аллотрансплантата в США. «Рецидив заболевания почек представляет собой серьезное бремя болезни», — говорит Мартин Л. Май, M.D., нефролог-трансплантолог и медицинский директор программы трансплантации почек в клинике Mayo Clinic в Джексонвилле, Флорида. «После трансплантации пациенты чувствуют, что у них новая жизнь. Когда биопсия показывает, что болезнь вернулась, на их пути появляется огромная неровность».

Рецидивирующий GN может оставаться бессимптомным в течение нескольких месяцев или лет. Если полагаться только на клинические и лабораторные параметры, можно упустить возможность раннего рецидива. Кроме того, некоторые формы повторяющегося GN обычно агрессивны.«Если их не распознать и не вылечить быстро, эти повторяющиеся заболевания могут привести к преждевременной потере аллотрансплантата», — говорит доктор Эль Терс.

Как крупный центр по лечению заболеваний почек и трансплантации, клиника Мэйо обладает обширным опытом в предотвращении GN после трансплантации почки. «Наши бригады нефрологов-трансплантологов из всех трех кампусов регулярно встречаются. Мы — сплоченная группа с обширной базой знаний, которой активно делятся во всех трех центрах», — говорит Хасан А. Хамаш, M.D., нефролог-трансплантолог и медицинский директор программы трансплантации почек в кампусе клиники Мэйо в Фениксе, штат Аризона.

Тщательное наблюдение и профилактические меры

Перед трансплантацией почки нефрологи-трансплантологи Mayo Clinic внимательно изучают историю болезни пациента и существующие лабораторные исследования. Почечные срезы из сторонних учреждений могут быть доставлены Мэйо и повторно интерпретированы патологами почек Мэйо. Могут быть выполнены дополнительные тесты, которые могут помочь предсказать риск рецидива заболевания, такие как аутоиммунные, функциональные и генетические тесты.

После трансплантации пациенты остаются в городе и находятся под пристальным наблюдением в течение трех недель. После этого пациенты возвращаются в клинику через четыре и 12 месяцев после трансплантации, а затем ежегодно.

Между визитами за пациентами наблюдают с помощью стандартной панели амбулаторных лабораторных анализов. У пациентов с высоким риском рецидива GN эта панель включает измерения микроальбуминурии. «Любое внезапное изменение может быть красным флагом», — говорит доктор Май. Если результаты анализов между визитами в клинику вызывают сомнения, пациентов быстро снова осматривают в клинике Мэйо.

Протокол биопсии выполняется через четыре, 12, 24, 48, 84 и 120 месяцев после трансплантации почки. В дополнение к стандартной световой микроскопии для оценки биоптатов используются иммунофлуоресцентное тестирование и электронная микроскопия (ЭМ).

« EM очень чувствителен при обнаружении раннего заболевания при множественных заболеваниях почек — что наиболее важно, при раннем рецидиве фокально-сегментарного гломерулосклероза (FSGS), который первоначально проявляется при нормальной световой микроскопии и сначала показывает изменения на EM ,» Dr.Эль Терс говорит. «Определенные рецидивирующие заболевания, связанные с моноклональными белками, также выявляются на более ранних стадиях с помощью иммунофлуоресцентного тестирования и EM ».

В исследовании, опубликованном в июльском выпуске журнала Transplantation за 2019 год, исследователи Mayo Clinic продемонстрировали потенциальные преимущества биопсии тканей для пациентов с рецидивирующим пролиферативным GN с отложениями моноклонального иммуноглобулина (PGNMID). Двадцать пациентов с заболеванием наблюдались после трансплантации на предмет рецидива.Восемнадцать из 20 трансплантатов (90%) имели гистологические доказательства рецидива в среднем через семь месяцев после трансплантации. Девять из 18 не имели аномальной протеинурии на момент постановки диагноза. У пяти пациентов была низкая протеинурия; только у четырех пациентов был высокий уровень.

«Биопсия тканей помогла нам выявить субклинические состояния, которые в противном случае остались бы незамеченными до тех пор, пока ущерб не станет слишком большим, а терапия потенциально не будет столь эффективной», — говорит доктор Эль Терс.

Протоколы

Mayo Clinic также включают введение ритуксимаба перед трансплантацией почки пациентам с первичным FSGS .Предварительная подготовка пациентов с PGNMID изучается. Четверо из 20 пациентов в исследовании 2019 PGNMID проходили предварительную подготовку ритуксимабом. У троих из них развился рецидив легкой степени тяжести; ни один из трех трансплантатов не был утерян. Доктор Эль Терс отмечает, что эти результаты предварительные. «Чтобы сделать однозначный вывод о предварительном кондиционировании, необходимо больше данных», — говорит она.

Другая стратегия предотвращения рецидива GN включает длительное лечение преднизоном.Обычно пациенты после трансплантации перестают принимать это лекарство, чтобы избежать побочных эффектов. «Но есть хорошие данные, позволяющие предположить, что длительное употребление преднизона может помочь снизить риск рецидива заболевания при IgA-нефропатии», — говорит доктор Май.

Когда GN действительно рецидивирует, клиника Мэйо использует различные иммуносупрессивные методы лечения агрессивных форм рецидивирующего заболевания, таких как PGNMID , FSGS и мембранозная нефропатия. «Важно отметить, что даже при менее агрессивном заболевании раннее выявление и лечение рецидива — иногда просто путем лучшего контроля таких факторов риска, как гипертония, гиперлипидемия, ожирение и диабет — может помочь продлить срок службы аллотрансплантата», — сказал доктор.Эль Терс говорит.

Хотя некоторые формы гломерулярных заболеваний могут иметь высокую частоту рецидивов, клиника Мэйо работает над тем, чтобы управлять этим риском. «Наши протоколы — ключевой фактор в нашем успехе в решении этой проблемы», — говорит д-р Хамаш. «Наличие GN — включая одну из форм с высокой частотой рецидивов — не исключает получения трансплантата почки, если после трансплантации проводится активное наблюдение и, в некоторых случаях, рассматривается предтрансплантационная кондиционирующая терапия».

Для получения дополнительной информации

Центр трансплантологии.Клиника Майо.

Buxeda A, et al. Рецидивирующий пролиферативный гломерулонефрит с отложениями моноклональных иммуноглобулинов в аллотрансплантатах почек, обработанных антителами к CD20. Трансплантация. 2019; 103: 1477.

Руководство по классификации и лечению гломерулонефрита в целом Педиатрия

Острый гломерулонефрит (AGN) — это синдром, состоящий из явной гематурии, протеинурии, олигурии, перегрузки объемом и, как правило, небольшого повышения уровня креатинина в плазме.Дифференциальный диагноз AGN показан во вставке 1. Хотя нефритический и нефротический синдромы часто рассматриваются как отдельные сущности, они могут существовать вместе. Любая протеинурия в нефротическом диапазоне (соотношение белок: креатинин> 200 мг / ммоль) может вызвать нефротический синдром.

Коробка 1

Общие причины

  • Пост инфекционный GN
  • пурпура Шенлейна-Геноха (HSP)
  • IgA нефропатия

Менее частые причины

  • Системная красная волчанка (СКВ)
  • Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН)
  • Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) *

Редкие причины

  • Антигломерулярная базальная мембрана (анти-GBM) нефропатия
  • Васкулиты, связанные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) (гранулематоз с полиангитом (GPA), микроскопический полиангит, синдром Чарджа-Стросса)
  • Шунтирующий нефрит
  • Синдром Альпорта

* чаще всего проявляется нефротическим синдромом — см. Раздел 8.

2.1 Первоначальное расследование AGN

Подробный анамнез и обследование, как всегда, важны. Области, требующие особого внимания, показаны во вставке 2.

Коробка 2

  • Предшествующий фарингит или пиодермия
  • Тщательная оценка жидкостного статуса, включая изменения веса или субъективные изменения диуреза
  • Язвы во рту, выпадение волос, сыпь, поражение глаз, суставов, носовых пазух или дыхательных путей
  • Предыдущие эпизоды макроскопической гематурии
  • Семейный анамнез почечной недостаточности или глухоты
  • Неврологическое обследование, особенно при гипертонии
  • Применение НПВП

Кровь : FBC, U&E, LFT, кальций и фосфат, иммуноглобулины, титры ASO / титры антиДНКазы B, комплемент (отклонения показаны во вставке 3), ANA, ANCA, Anti GBM

Моча : соотношение белка и креатинина в моче (ПЦР), культура

Визуализация : Почечный USS

Коробка 3

Нарушения комплемента при гломерулонефрите *

Нормальные C3 и C4

  • IgA
  • ФСГС
  • HSP
  • ГПД
  • Постинфекционный ГН (реже)

Пониженный C3 и нормальный C4 **

  • Пост инфекционный ГН (чаще)
  • MPGN

Пониженные C3 и C4

* Некоторые условия могут давать более одного шаблона дополнения

** При подозрении на низкий уровень C3 и постинфекционном ГН необходимо повторно проверить комплемент через 6-8 недель.Если все еще низкий — не может быть постинфекционным.

2.2 Управление AGN

Первоначальное лечение AGN в значительной степени является поддерживающим с акцентом на ограничение жидкости и соли и ведение гипертонии. Окончательное лечение зависит от основного диагноза и будет обсуждаться в каждом разделе ниже. Предлагаемый мониторинг стационарных пациентов показан во вставке 4 ниже.

Коробка 4

  • Суточный вес
  • Точный баланс жидкости
  • Кровяное давление через 4 часа
  • Белок суточной мочи: креатинин и анализ мочи

Целью управления жидкостью в GN является согласование ввода с выводом — т.е. ввод должен быть приблизительно равен выделению мочи плюс незаметные потери (400 мл / м 2 /24 часа).Это будет включать регулярную оценку диаграммы баланса жидкости, чтобы гарантировать, что диурез не снижается.

Гипертония обычно возникает из-за перегрузки жидкостью и часто поддается лечению диуретиками; однако блокатор кальциевых каналов также может быть полезен, особенно если пациент готов к выписке домой и все еще имеет артериальную гипертензию. Предлагаемые начальные дозы указаны ниже:

  • Фуросемид 0,5 мг / кг / доза один раз в сутки . Его можно титровать до 1 мг / кг / доза два раза в день.
  • Амлодипин 0,1 мг / кг / доза один раз в сутки . Если нет эффекта, его можно увеличить до 0,4 мг / кг / доза с 48-часовыми интервалами.
  • Нифедипин 250-500 мкг / кг (макс. 20 мг) 8 раз в час . Его период полувыведения намного короче, чем у амлодипина, поэтому его можно титровать для более быстрого эффекта. Он подходит только детям старшего возраста, которые могут принимать таблетки.

2.3. Показания для направления

Любые пациенты с осложнениями в острой фазе заболевания, такие как перечисленные во вставке 5, должны быть срочно обсуждены с бригадой почек.Другие указания для направления рассматриваются как «несрочные обсуждения» и «направление письма / электронной почты» и перечислены в полях 6 и 7 2 .

Box 5 Показания для немедленного обсуждения

  • Быстро повышающийся креатинин
  • Гиперкалиемия
  • Неконтролируемая гипертензия
  • Положительный ANA или ANCA
  • Обеспокоенность по поводу олиго / анурии

Box 6 Показания для несрочного обсуждения

  • Нефритический / нефротический синдром
  • Нарушение креатинина через 2 недели
  • Стойкая макроскопическая гематурия
  • Нетипичные характеристики

Поле 7 — направление письма / электронной почты

  • Семейный анамнез гломерулярной болезни
  • Рецидивирующий нефрит
  • Изолированная микроскопическая гематурия более 2 лет
  • ПЦР> 50 мг / ммоль в течение> 6 месяцев
  • Низкий C3> 2 месяцев

Ритуксимаб для лечения мембранопролиферативного гломерулонефрита и гломерулопатий C3

Мембранопролиферативный гломерулонефрит (MPGN) представляет собой гистологический паттерн повреждения, возникающий в результате преимущественно субэндотелиальных факторов или основных факторов, связанных с пролиферацией и последующим отложения мезоглобулина иммунной системы мембрана.Недавняя классификация MPGN основана на патогенезе разделения MPGN на иммуноглобулин-ассоциированный MPGN и опосредованный комплементом гломерулонефрит C3 (C3GN) и болезнь плотных отложений (DDD). Текущие рекомендации предлагают лечение стероидами, цитотоксическими агентами с плазмаферезом или без него только для субъектов с прогрессирующим заболеванием, то есть протеинурией нефротического диапазона и снижением функции почек. Ритуксимаб, химерное анти-CD20-антитело, истощающее В-клетки, появилось в последнее десятилетие как вариант лечения пациентов с первичными гломерулярными заболеваниями, такими как болезнь минимальных изменений, фокально-сегментарный гломерулосклероз или идиопатическая мембранозная нефропатия.Однако данные об использовании ритуксимаба в MPGN, C3GN и DDD ограничены описаниями случаев и ретроспективными сериями случаев. Пациенты с иммуноглобулин-ассоциированным и идиопатическим МПГН, получавшие ритуксимаб, в большинстве случаев показали частичный и полный ответ. Однако ритуксимаб не был эффективен в нескольких случаях C3GN и DDD. Несмотря на многообещающие результаты в отношении иммуноглобулин-ассоциированного и идиопатического MPGN, текущие данные об этом лечении остаются слабыми, и срочно необходимы контролируемые и проспективные данные.

1. Краткое введение в мембранопролиферативный гломерулонефрит

С традиционной точки зрения мембранопролиферативный гломерулонефрит (MPGN) определяется морфологической картиной гломерулярного повреждения, при которой электронно-плотные иммуноглобулины и / или компоненты комплемента откладываются между эндотелиальными клетками и эндотелиальными клетками. базальная мембрана [1]. Повышенное отложение матрикса и гиперцеллюлярность приводят к типичным изменениям, наблюдаемым при световой микроскопии: утолщение стенки капилляра часто проявляется в виде двойного контура («трамвайный путь», «мембрано-»), а мезангиальные клетки вставляются во вновь сформированный второй слой базальной мембраны ( «Пролиферативный»).Основываясь на этих морфологических особенностях, МПГН исторически подразделяется на три типа: при наиболее частом МПГН тип 1 световая микроскопия обычно показывает двойные контуры стенок капилляров и мезангиальную пролиферацию, а электронная микроскопия выявляет субэндотелиальные электронно-плотные отложения [2]. Эти отложения могут быть положительными либо для иммуноглобулинов, либо для фактора комплемента C3, либо для обоих. При электронной микроскопии MPGN типа 2 выявляет отличительную особенность чрезвычайно электронно-плотного материала, осажденного по всей базальной мембране, который при иммуногистологии дает положительную окраску на C3, но обычно не дает или редко дает иммуноглобулины [3].Типичной особенностью MPGN типа 3 является наличие субэпителиальных иммунных отложений в дополнение к субэндотелиальным и мезангиальным иммунным депозитам, которые могут быть положительными для иммуноглобулинов или C3, как в MPGN типа 1 [4].

За последнее десятилетие новое понимание патогенных механизмов изменило наше понимание и классификацию MPGN [5]. Все чаще признается, что в некоторых случаях отложение иммуноглобулинов в первую очередь сопровождается вторичной активацией комплемента (т.е., «иммуноглобулин-ассоциированный MPGN»). Связанный с иммуноглобулином или опосредованный иммунным комплексом MPGN часто является вторичным по отношению к инфекциям (вирусным, таким как гепатит B или C; бактериальным, таким как эндокардит, атриовентрикулярные шунты, висцеральные абсцессы, микоплазмы, или протозойным, таким как малярия или шистосомоз), может быть вызвано криоглобулинемией. (с гепатитом В или С или без него) или представляет собой постстрептококковый гломерулонефрит. Другими причинами являются аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку, или злокачественные новообразования, такие как лимфопролиферативные нарушения, включая гаммопатии с моноклональными IgG.Если не удается идентифицировать очевидную причину, тогда случай называют идиопатическим MPGN, хотя некоторые авторы утверждают, что такие редкие случаи могут представлять собой гломерулонефрит C3 с некоторыми отложениями иммуноглобулина, и поэтому необходимо исключить лежащую в основе патологию системы комплемента.

В других случаях первичная патология контроля комплемента приводит к отложению C3 без значительного отложения иммуноглобулинов (например, гломерулонефрит C3-C3GN или болезнь плотных отложений, DDD).Разница между DDD и C3GN заключается в том, что DDD характеризуется чрезвычайно электронно-плотными отложениями в базальной мембране клубочков, в то время как изменения клубочков C3GN более гетерогенны. Хотя наиболее частым гистологическим паттерном, идентифицируемым с помощью световой микроскопии, является MPGN, другие гломерулярные изменения, такие как мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит и эндокапиллярный пролиферативный GN с полумесяцами или без них, также были описаны у пациентов с DDD [6].

Однако обе патологии являются следствием аномального накопления C3 в клубочках из-за приобретенных или генетических нарушений регуляции комплемента [7].Гиперактивация альтернативного пути комплемента, наблюдаемая в C3GN и DDD, может быть связана с присутствием C3-нефритических факторов (C3Nefs), которые стабилизируют C3-конвертазу или ее компоненты против опосредованного фактором комплемента H- (CFH-) распада, что приводит к длительному и дисрегулируемая активация системы комплемента. Хотя C3Nefs обнаруживаются у 40–80% пациентов с C3GN / DDD, их корреляция с течением заболевания и исходом подвергается сомнению [8]. Также были идентифицированы антитела против других компонентов системы комплемента, таких как анти-CFH, анти-фактор комплемента B (CFB), анти-C4 или анти-C3b [9].

Было выявлено несколько генетических причин C3GN и DDD. К ним относятся мутации потери функции CFH и CFB или мутации усиления функции C3. Кроме того, сообщалось о мутациях гена CFHR5 или вариациях числа копий кластера генов CFHR [10].

2. Клинико-патологические особенности и лечение MPGN

Клиническая картина пациентов с MPGN может сильно варьировать и сходна с таковой при других типах гломерулонефрита. Пациенты могут иметь микроскопическую гематурию с или без легкой протеинурии до протеинурии нефротического диапазона или даже полный нефротический синдром с гипертонией и снижением функции почек или без них.Почечный прогноз обычно определяется степенью протеинурии и снижением рСКФ во время обращения и во время последующего наблюдения, как и при большинстве протеинурических заболеваний почек [11]. Другим важным неблагоприятным прогностическим фактором является степень тубулоинтерстициального фиброза при биопсии почек, а не тип заболевания или тяжесть клубочковых изменений [12].

Есть несколько моментов, которые необходимо учитывать при лечении пациентов с MPGN, C3GN или DDD. В иммуноглобулин-ассоциированном MPGN, по крайней мере, частичное разрешение MPGN происходит, когда основная причина успешно лечится, например, противовирусная терапия при гепатите B или C [13], антимикробная терапия при инфекционных заболеваниях [14] или химиотерапия при хроническом лимфолейкозе [ 15] и множественной миеломы [16].В случае MPGN, вторичного по отношению к моноклональной гаммопатии, следует использовать термин MGRS (моноклональная гаммопатия почечной значимости) [17]. Хотя оптимальное лечение в этих случаях не определено, некоторые авторы предлагают лечить это состояние как множественную миелому [18].

У пациентов с заболеванием почек, связанным с ВГС (предположительно, MPGN) и криоглобулинемией с нефротической протеинурией и признаками прогрессирующего заболевания почек, лечение плазмаферезом, ритуксимабом или циклофосфамидом в сочетании со стероидами и противовирусной терапией может быть наиболее полезным, но данные есть ограничены, а подходы к лечению должны быть индивидуализированы [19].

Не существует рандомизированных контролируемых испытаний, на которых можно было бы принимать решения о лечении идиопатической МПГН после исключения вторичных причин. Пациентов с нефротической протеинурией и стабильной функцией почек можно лечить с помощью поддерживающих мер, таких как блокада ренин-ангиотензин-альдостерона (РАС) и последующий контроль артериального давления, поскольку у этих пациентов есть благоприятный долгосрочный почечный исход [20]. Согласно последним рекомендациям KDIGO по гломерулонефриту, иммуносупрессивное лечение следует начинать только у пациентов с протеинурией нефротического диапазона и снижением функции почек, а также в этих условиях качество доказательств низкое [21].Более того, в большинстве, особенно в ранних отчетах, пациенты были классифицированы с помощью световой и электронной микроскопии на MPGN типа 1 и типа 3, в то время как пациенты с типом 2 часто обсуждались отдельно. Поскольку в последние годы классификация изменилась, результаты этих отчетов и серий случаев следует интерпретировать с осторожностью.

Эффективность глюкокортикоидов была протестирована на 80 детях с МПГН, протеинурией нефротического диапазона и сохраненной функцией почек. Хотя терапия преднизоном 40 мг / м 2 до 41 месяца показала более низкий уровень неудач лечения и пограничную значительную стабилизацию функции почек через 10 лет наблюдения, стероидная терапия была связана со значительной токсичностью [22].Данные об эффективности циклофосфамида противоречивы. Cattran et al. не показали каких-либо различий в выживаемости пациентов, снижении функции почек и протеинурии через 2 года по сравнению с контрольной группой [23]. Напротив, частота полной ремиссии через 10 месяцев составила 79% в (неконтролируемом) наблюдательном исследовании 19 пациентов, проведенном Faedda et al. [24]. Доступны лишь ограниченные данные из небольших серий случаев для микофенолятмофетила [25], циклоспорина A [26] и такролимуса [27] для лечения иммуноглобулин-ассоциированного MPGN.И C3GN, и DDD являются чрезвычайно редкими заболеваниями, и данные о лечении даже более ограничены, чем для иммуноглобулин-ассоциированного или идиопатического MPGN. На уровне сообщений о случаях лечения, включая инфузию плазмы, плазмаферез, глюкокортикоиды, циклофосфамид, микофенолятмофетил, экулизумаб или ингибиторы кальциневрина, были описаны с различной степенью эффективности [28]. Таким образом, общая польза от стандартной иммуносупрессивной терапии при иммуноглобулин-ассоциированных MPGN, C3GN и DDD может быть очень ограниченной, а качество доказательств очень слабым.Таким образом, в недавнем руководстве по гломерулонефриту KDIGO говорится, что прогрессирующее снижение функции почек остается единственным показанием для (интенсивного) иммуносупрессивного лечения [21].

3. Ритуксимаб в иммуноглобулин-ассоциированном MPGN

Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело мыши / человека, нацеленное на поверхностный антиген CD20 на В-лимфоцитах, избирательно истощая эти клетки. Следует отметить, что CD20 экспрессируется на большинстве типов B-лимфоцитов (например, пре-B-клетках, незрелых B-клетках, наивных B-клетках, B-клетках зародышевого центра и B-клетках памяти), но не на про-В-клетках, плазмобластах и ​​плазматических клетках [29].Кроме того, ритуксимаб, по-видимому, оказывает прямое защитное действие на подоциты. Было показано, что ритуксимаб регулирует активность кислотоподобного белка сфингомиелин-фосфодиэстеразы 3b и кислую сфингомиелиназу, стабилизируя актиновый цитоскелет и предотвращая апоптоз подоцитов [30]. Поскольку в ассоциированном с иммуноглобулином MPGN отложение иммуноглобулинов, вероятно, является основным событием, и активация комплемента, а также неспецифические клубочковые и канальцевые изменения являются следствием этого, истощение продукции B-клеточных аутоантител ритуксимабом представляет собой разумный подход.

Фактически, лечение ритуксимабом было эффективным при MPGN, вызванном хроническим лимфолейкозом, но неясно, был ли положительный эффект обусловлен его иммуносупрессивными характеристиками (т. Е. Истощением антител) или главным образом воздействием на лейкемические клетки [15 , 31, 32]. Также при МПГН, связанном со смешанной криоглобулинемией с инфекцией ВГС или без нее, ритуксимаб показал свою эффективность в сочетании с глюкокортикоидами, хотя сообщалось о серьезных побочных эффектах, таких как смертельные инфекции [33–35].

Поскольку истинно идиопатический МПГН может быть установлен только после исключения вторичных причин, таких как упомянутые выше, его распространенность снижается. Тем не менее, были опубликованы некоторые отчеты об эффективности и безопасности ритуксимаба в этих условиях (таблица 1). В открытом проспективном исследовании с участием 6 пациентов с МПГН 1 типа (4 с идиопатическим и 2 с криоглобулинемией), которые не получали никаких иммунодепрессантов до исследования, вводили ритуксимаб в дозе 1000 мг на 1-й и 15-й день, и результат был изменен в виде протеинурии [ 36].У этих пациентов была незначительно снижена функция почек с клиренсом креатинина мл / мин / 1,73 м 2 . B-клетки были эффективно истощены, и 24-часовая протеинурия значительно снизилась с g до g через 12 месяцев. Интересно, что эти 2 пациента с криоглобулинемией показали лучший ответ с полной ремиссией через 12 месяцев. Функция почек оставалась стабильной у всех 6 пациентов, побочных эффектов отмечено не было.

[38]

В два отчета о лечении ритуксимабом пациентов с первичными гломерулярными заболеваниями были включены пациенты с MPGN.В ретроспективном отчете о 24 пациентах с различными первичными гломерулопатиями у одного пациента был MPGN. Лечение состояло из однократной дозы ритуксимаба 375 мг / м 2 (максимум 500 мг), что было связано с полным истощением B-клеток. Экскреция белка с мочой снизилась с 9,8 г / день до 1,8 г / день через 6 месяцев [37]. В другой одноцентровый ретроспективный обзор 24 пациентов с первичными гломерулонефритами были включены 2 пациента с MPGN. Один пациент достиг полной, а другой частичной ремиссии после одной или двух доз ритуксимаба (375 мг / м 2 ).Интересно, что у одного из этих пациентов был серповидно-быстро прогрессирующий гломерулонефрит (РПГН), и он перешел на диализ после лечения ритуксимабом. Однако через 5 месяцев он смог прекратить диализ и даже через 14 месяцев достиг полной ремиссии [38].

Таким образом, ритуксимаб, по-видимому, эффективен при иммуноглобулин-ассоциированном MPGN, вызванном лимфопролиферативными нарушениями, при криоглобулинемии с вирусными инфекциями или без них или при действительно идиопатическом MPGN. Однако уровень доказательности для всех этих показаний крайне низок, и следует соблюдать осторожность из-за нескольких ограничений: (1) действие различных сопутствующих иммуносупрессивных препаратов, таких как глюкокортикоиды, не оценивалось; (2) сравнение с плазмаферезом, циклофосфамидом или любым другим протоколом интенсивной иммуносупрессии отсутствует, особенно при криоглобулинемии; (3) влияние современной анти-HCV терапии на MPGN (с криоглобулинемией или без нее) до сих пор не изучено, но благоприятный эффект и улучшение профиля безопасности сопутствующей терапии ритуксимабом и другими иммунодепрессантами представляется вероятным; (4) схема приема ритуксимаба не ясна, а также неясно, следует ли повторять ритуксимаб при репопуляции В-клеток.

4. Ритуксимаб в C3GN и DDD

В отличие от ассоциированного с иммуноглобулином MPGN, первичной патологией C3GN и DDD является чрезмерная активация альтернативного пути комплемента с отложением C3 в клубочках без значительного отложения иммуноглобулинов. Можно предположить, что в присутствии аутоантител, таких как C3Nefs, которые приводят к неконтролируемой активации каскада комплемента и, наконец, к повреждению органов-мишеней, истощение В-клеток ритуксимабом может быть эффективным [39].Тем не менее, опубликовано несколько сообщений о случаях использования терапии, истощающей B-клетки, для уменьшения продукции C3Nef, а затем для уменьшения протеинурии и стабилизации или даже улучшения почечной функции (Таблица 2). В одном сообщении 34-летний пациент с DDD получал только ритуксимаб [40]. Низкий C3 и нормальный C4 указывают на активацию альтернативного пути комплемента, а C3Nef оказался положительным. CFH и фактор комплемента I (CFI) были нормальными, а анти-CFH были отрицательными. Креатинин сыворотки был 235 мк моль / л.После начального лечения ингибиторами АПФ и хорошего контроля артериального давления у пациента сохранялась нефротичность, и он получал 4 еженедельные дозы 700 мг ритуксимаба в качестве единственной иммуносупрессивной терапии. В течение 6 месяцев была достигнута полная ремиссия нефротического синдрома, которая длилась до 18 месяцев. В этот момент количество В-клеток начало расти, и начальный курс ритуксимаба был повторен. Через 30 месяцев наблюдения у пациента была стабильная функция почек, протеинурия оставалась <0,5 г / сут.Примечательно, что C3Nef оставался положительным на протяжении всего исследования, а уровни C3 всегда были низкими, что ставит под сомнение патогенетическую роль C3Nef / системы комплемента, по крайней мере, у этого пациента.


Авторы Дизайн исследования (MPGN) Протокол RTX Почечная функция Протеинурия 9032[37] Перспективное однократное () 1 (идиопатическое) мг / м 2 Креатинин 0,51–1,95 мг / дл (вся когорта) 9,8 г / день Протеинурия снизилась с 9,8 → 1,8 г / день

Dillon et al. [36] Проспективное неконтролируемое открытое () 6 (4 идиопатических, 2 с криоглобулинемией) 1000 мг в день 1 и на 15 день CreaCl мл / мин / 1.73 м 2 г / день Протеинурия г / день
CR у пациентов с криоглобулинемией
Стабильная функция почек

Ретроспективный обзор случая 2 (идиопатический) 1 × и 2 × 375 мг / м 2 NA NA CR и PR

et al. [40]

Авторы Диагноз Последующее наблюдение Другая терапия Протокол RTX Лабораторные параметры Результат
[41] DDD 5 месяцев для RTX
48 месяцев для экулизумаба
Стероиды
Экулизумаб
блокада RAS
мг / м 2 C3Nef-положительные
C3 варианты <высокий
TCC V62 и h502)
Отсутствие влияния RTX на функцию почек или протеинурию
PR с экулизумабом

Rousset-Rouvière et al. [42] DDD 21 месяц Стероиды
MMF
Экулизумаб
блокада RAS
мг / м 2 C3 <0.04 г / л
C4 нормальный
C3Nef положительный
Генетика: нормальный (CFH, CFI, MCP)
Anti-CFH отрицательный
Острая почечная недостаточность после RTX
CR с экулизумабом

DDD 30 месяцев блокада RAS мг еженедельно
повторяется через 18 месяцев
Креатинин 235 μ моль / л
Протеинурия 6 г / день
C3 0,12 г / л (низкий)
C4 нормальный
C3Nef положительный
Креатинин 200 µ моль / л
Протеинурия <0.5 г / л
C3 остается низким
C3Nef остается положительным

Payette et al. [43] C3GN 72 месяца Стероиды
MMF
Экулизумаб
мг / м 2 Протеинурия 1–5,3 г / день
C3Nef-положительный
CFI-мутация
с низким содержанием CFI
анти-мутация
анти-L398 C3
Отсутствие влияния RTX на протеинурию
PR с экулизумабом
Нормальная функция почек

У 11-летней девочки с DDD, нефротическим синдромом, нормальной почечной функцией, C3Nef и низкий C3 — однократная доза 375 мг / м. 2 ритуксимаб, что привело к полному истощению B-клеток [41].Через 5 месяцев протеинурия не исчезла, а креатинин сыворотки повысился. Генетический анализ выявил варианты фактора H, которые ранее были связаны с DDD, а комплекс терминального комплемента показал высокий уровень активности, что дополнительно подтверждает гипотезу об активации альтернативного пути комплемента. Наконец, терапия экулизумабом в течение 48 недель привела к стабилизации функции почек и частичной ремиссии протеинурии.

В аналогичном отчете 8-летнему мальчику был поставлен диагноз DDD с признаками активации альтернативного пути комплемента (низкий C3, нормальный C4, генетика CFH, CFI и MCP нормальный, и анти-CFH отрицательный) и положительный результат. C3Nef [42].Первоначальное лечение РАС-блокадой, стероидами и MMF привело к полной ремиссии, и через 11 месяцев стероиды были отменены. Четыре месяца спустя произошел рецидив нефротического синдрома, который не поддавался повторной инициации стероидами, и были введены 2 дозы ритуксимаба (375 мг / м 2 ). Однако эта терапия привела к острой почечной недостаточности, которая потребовала лечения диализом. Биопсия почек выявила активный DDD с экстракапиллярными серповидными рядами, что подчеркнуло неэффективность ритуксимаба у этого пациента.Наконец, лечение экулизумабом привело к быстрому и полному ответу.

Об очень похожем случае сообщили Payette et al. [43]: 5-летний мальчик с C3GN безуспешно лечился стероидами, MMF, а также ритуксимабом, но быстро отреагировал на терапию экулизумабом со снижением протеинурии с 5,3 г / день до 1,7 г / день. В дополнение к положительному C3Nef и низкому C3, также было обнаружено, что анти-CFH положительный. Интересно, что ритуксимаб снижает уровень анти-CFH без какого-либо эффекта на протеинурию.

Таким образом, имеющиеся данные из отчетов об отдельных случаях не подтверждают, что ритуксимаб является эффективным средством лечения пациентов с C3GN или DDD, а роль C3Nefs в качестве потенциальной мишени для терапии истощения B-клеток еще предстоит выяснить. Следует подчеркнуть, что активность C3Nefs изменяется в течение болезни без какой-либо связи с клинической картиной или лечением. Кроме того, C3Nefs неоднородны, и их обнаружение может быть проблематичным, и, наконец, C3Nefs также были обнаружены при других заболеваниях почек [44].В большинстве случаев основной патологией C3GN и DDD является чрезмерная активация альтернативного пути комплемента. Следовательно, разумно, что лечение экулизумабом, гуманизированным моноклональным антителом, которое связывается с C5 и ингибирует активацию терминального комплекса комплемента, может обеспечить более целенаправленную терапию, чем ритуксимаб, для пациентов с этими заболеваниями. Однако ингибирование комплемента в C3GN и DDD не приводит к клиническому улучшению у всех пациентов, но, опять же, качество доказательств ограничено.Bomback et al. сообщили о 6 взрослых пациентах с DDD или C3GN (включая 2 с рецидивом заболевания после трансплантации почки), получавших экулизумаб в течение 12 месяцев [45]. У двух пациентов наблюдалось улучшение уровня креатинина в сыворотке крови, у одного пациента наблюдалась ремиссия протеинурии нефротического диапазона, а у одного пациента при повторной биопсии почки наблюдалась меньшая эндокапиллярная пролиферация. Однако у двух пациентов во время лечения экулизумабом наблюдалось снижение функции почек. Функциональные анализы пути комплемента могут служить предиктором ответа на лечение.С другой стороны, Остервельд и др. сообщили об эффективности экулизумаба у 5 педиатрических пациентов с DDD с нефротическим синдромом или тяжелым острым повреждением почек, у которых была обнаружена активация альтернативного пути комплемента. Лечение экулизумабом у этих пациентов в возрасте от 5,9 до 13 лет привело к снижению протеинурии и улучшению функции почек у всех 5 пациентов [46]. Вариабельность ответа на экулизумаб у пациентов с DDD и C3GN предполагает, что патофизиология этих заболеваний более сложна, чем патофизиология других опосредованных комплементом заболеваний, таких как атипичный гемолитико-уремический синдром.Возраст на момент обращения, продолжительность заболевания и генетика компонентов комплемента, вероятно, являются важными предикторами ответа на терапию экулизумабом, и этих пациентов можно идентифицировать по четко определенным клиническим, функциональным и генетическим характеристикам.

5. Ритуксимаб при рецидиве MPGN после трансплантации почки

Частота рецидивов MPGN при комплемент-опосредованном заболевании или из-за моноклональной гаммопатии выше, чем MPGN, который является вторичным по отношению к инфекции или аутоиммунному заболеванию, и общая частота рецидивов колеблется от 19 до 48 процентов [47, 48].Диагноз рецидивирующего MPGN сильно подозревается у пациентов с историей MPGN в их родных почках, у которых после трансплантации наблюдается впервые возникшая протеинурия, гематурия или почечная недостаточность. Биопсия почки является золотым стандартом для установления диагноза рецидива МПГН, хотя гломерулопатию при трансплантации бывает трудно отличить от МПГН. Электронная микроскопия помогает различать эти две патологии, равно как и исследование донорских специфических антител и C4d-положительное окрашивание перитубулярных капилляров.Кроме того, следует исключить вторичные причины, в том числе заболевание, опосредованное комплементом, как и при MPGN врожденных почек.

Нет данных об эффективном лечении рецидивирующего MPGN, хотя кажется разумным лечить основную причину MPGN. В недавней статье Schrezenmeier et al. сообщили об успешном лечении острой почечной недостаточности из-за рецидива MPGN, ассоциированного с вирусом гепатита С, с помощью противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) даклатасвира и симепревира [49].Прогрессирующее заболевание, которое проявляется протеинурией нефротического диапазона и ухудшением функции почек, можно лечить с помощью высоких доз стероидов, циклофосфамида и плазмафереза, хотя результат остается неопределенным [50, 51]. Несколько сообщений о случаях предполагают эффективность лечения ритуксимабом с плазмаферезом или без него, но уровень доказательности очень слаб [52–54]. Ритуксимаб не является эффективным средством лечения рецидива DDD после трансплантации почки [55].

6. Резюме и заключение

MPGN — это редкое заболевание, и в настоящее время его классификация основана на патогенезе (т.е.е., гистология, иммунофлуоресценция и анализ компонентов комплемента) делит это нарушение на связанный с иммуноглобулином MPGN (с или без вторичных причин) и на опосредованное комплементом заболевание, которое называется C3GN и DDD. Оптимальная терапия для всех разновидностей MPGN не известна, и текущие руководящие принципы KDIGO рекомендуют лечение стероидами, циклофосфамидом с плазмаферезом или без него только для субъектов с прогрессирующим заболеванием. Ритуксимаб, по-видимому, эффективен при иммуноглобулин-ассоциированном MPGN, особенно в тех случаях, которые связаны с моноклональной гаммопатией, хроническим лимфолейкозом и криоглобулинемией с или без ВГС, но серьезные побочные эффекты, такие как инфекции, могут ограничивать его применимость.Остается показать, как недавно введенные ПППД изменят также течение почечных заболеваний, связанных с HCV, таких как MPGN. С другой стороны, в случае C3GN или DDD, связанных с комплементом, в нескольких отчетах о случаях было показано, что ритуксимаб не влияет на течение этих заболеваний.

Таким образом, уровень доказательств эффективности любого вида лечения гетерогенного и редкого заболевания, такого как MPGN, очень слаб. Следовательно, прогресс в определении оптимальной терапии может быть достигнут только в крупных совместных исследованиях с участием пациентов с четким диагнозом подтипа MPGN, при котором лечение подбирается в соответствии с подтипами с использованием заранее определенных протоколов исследования.

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации этой статьи.

Постстрептококковый гломерулонефрит: для клиницистов | CDC

Постстрептококковый гломерулонефрит (ПСГН) — это иммунологически опосредованное последствие фарингита или кожных инфекций, вызванных нефритогенными штаммами Streptococcus pyogenes . S. pyogenes также называют Streptococcus группы A или стрептококком группы A.

Этиология

PSGN обычно является иммунологически опосредованным, негнойным, отсроченным осложнением фарингита или кожных инфекций, вызванных нефритогенными штаммами S. pyogenes. Зарегистрированные вспышки PSGN, вызванные стрептококками группы C, редки. 1,2

S. pyogenes — это грамположительные кокки, которые растут цепочками (см. Рисунок 1). Они проявляют β -гемолиз (полный гемолиз) при выращивании на чашках с кровяным агаром.Они принадлежат к группе А в системе классификации β-гемолитического стрептококка Лэнсфилда и, таким образом, называются стрептококками группы А. 1

Рисунок 1. Streptococcus pyogenes (группа A Streptococcus ) на окраске по Граму. Источник: Библиотека изображений общественного здравоохранения, CDC

.

Клинические особенности

Клинические признаки острого гломерулонефрита включают:

  • Отек (часто выраженный отек лица и глазницы, особенно возникающий утром)
  • Гипертония
  • Протеинурия
  • Макроскопическая гематурия с темной, красновато-коричневой мочой
  • Жалобы на вялость, общую слабость или анорексию

Лабораторное обследование обычно выявляет:

  • Нормоцитарная нормохромная анемия легкой степени тяжести
  • Легкая гипопротеинемия
  • Повышенный уровень азота мочевины и креатинина в крови
  • Повышенная скорость оседания эритроцитов
  • Низкий общий гемолитический комплемент и комплемент С3

У пациентов обычно наблюдается снижение диуреза.Исследование мочи часто выявляет белок (обычно <3 граммов в день) и гемоглобин в цилиндрах красных кровяных телец.

Кроме того, некоторые данные эпидемических ситуаций указывают на то, что могут иметь место субклинические случаи PSGN. Таким образом, у некоторых людей симптомы могут быть достаточно легкими, чтобы не обратиться за медицинской помощью. 1

Трансмиссия

Как отсроченное осложнение стрептококковой инфекции группы А, ПСГН не заразен. Тем не менее, люди чаще всего передают стрептококк группы А прямым путем от человека к человеку.Обычно передача происходит через слюну или носовые выделения инфицированного человека. Люди с симптомами гораздо чаще передают бактерии, чем бессимптомные носители. Переполненные условия — например, в школах, детских садах или военных учебных заведениях — способствуют передаче инфекции. Стрептококковая инфекция группы А, хотя и редко, может передаваться через пищу. Вспышки фарингита пищевого происхождения произошли из-за неправильного обращения с пищевыми продуктами. Фомиты, такие как предметы домашнего обихода, такие как тарелки или игрушки, вряд ли будут распространять эти бактерии.

Люди являются основным резервуаром стрептококка группы А. Нет никаких доказательств того, что домашние животные могут передавать бактерии человеку.

Инкубационный период

ПСГН возникает после примерно 10-дневного латентного периода после стрептококкового фарингита группы А. Как правило, ПСГН возникает в течение 3 недель после кожных инфекций, вызванных стрептококком группы А. 1

Факторы риска

Факторы риска для ПСГН такие же, как и для предшествующего стрептококкового фарингита группы А или кожной инфекции.ПСГН чаще встречается у детей, хотя может встречаться и у взрослых. ПСГН, ассоциированный с фарингитом, наиболее распространен среди детей младшего школьного возраста. ПСГН, ассоциированный с пиодермией, наиболее распространен среди детей дошкольного возраста.

Факторы риска, специфичные для PSGN, неизвестны. Однако риск PSGN увеличивается, если нефритогенный штамм стрептококка группы A вводится в домашнее хозяйство.

Диагностика и тестирование

Дифференциальный диагноз ПСГН включает другие инфекционные и неинфекционные причины острого гломерулонефрита.Клинический анамнез и результаты с доказательствами предшествующей стрептококковой инфекции группы А должны использоваться для постановки диагноза PSGN. Признаки предшествующей стрептококковой инфекции группы А могут включать 1

  • Выделение стрептококковой инфекции группы А от глотки
  • Изоляция стрептококка группы А от поражений кожи
  • Повышенные антитела к стрептококкам

Лечение

Лечение ПСГН направлено на лечение гипертонии и отеков. Кроме того, пациенты должны получать пенициллин (предпочтительно пенициллин G бензатин) для устранения нефритогенного штамма.Это предотвратит распространение напряжения на других людей. 1

Прогноз и осложнения

Прогноз ПСГН у детей очень хороший; более 90% детей полностью выздоравливают. Взрослые с ПСГН с большей вероятностью будут иметь худший исход из-за остаточного нарушения функции почек. 1

Профилактика

К сожалению, антибиотики не предотвращают развитие ПСГН у людей с острыми стрептококковыми инфекциями (импетиго или фарингит). 1,2 Таким образом, важно предотвратить первичную стрептококковую инфекцию кожи или глотки. Однако лечение пациентов с ПСГН антибиотиками может остановить распространение нефритогенного штамма в доме. Таким образом, лечение пациентов с ПСГН может предотвратить дополнительные инфекции среди близких контактов.

Соблюдение правил гигиены рук и респираторного этикета может снизить распространение всех типов стрептококковой инфекции группы А. Гигиена рук особенно важна после кашля и чихания, а также перед приготовлением пищи или приемом пищи.Правильный респираторный этикет предполагает прикрытие кашля или чихания. Лечение инфицированного человека антибиотиком в течение 12 часов или дольше обычно устраняет его способность передавать бактерии. Таким образом, люди со стрептококком группы А или импетиго должны оставаться дома, не ходить на работу, в школу или в детский сад до:

.
  • Они афебрильные
    И
  • Не менее 12 часов после начала соответствующей антибактериальной терапии

Эпидемиология

Человек — единственный резервуар для стрептококка группы А.Одно исследование 1960-х годов показало, что частота атаки PSGN составляет от 10% до 15% после инфекции горла или кожи нефритогенным штаммом стрептококка группы А. 5 По оценкам, во всем мире ежегодно происходит 470 000 случаев PSGN и 5 000 смертей от PSGN. 3

ресурса

  1. ул. Шульман, Бисно А.Л. Неблагоприятные постстрептококковые последствия: ревматическая лихорадка и гломерулонефрит. Беннетт Дж., Долин Р., Блазер М., редакторы. 8 изд. Принципы и практика инфекционных заболеваний Манделла, Дугласа и Беннета.Филадельфия (Пенсильвания). Эльзевьер . 2015; 2: 2300–9.
  2. Брайант А.Е., Стивенс Д.Л. Streptococcus pyogenes . Беннетт Дж., Долин Р., Блазер М., редакторы. 8 изд. Принципы и практика инфекционных заболеваний Манделла, Дугласа и Беннета. Филадельфия (Пенсильвания). Эльзевьер . 2015: 2: 2285–300.
  3. Carapetis JR. Текущие данные о бремени стрептококковой инфекции группы А — внешний значок. Всемирная организация здравоохранения . Женева. 2005 г.
  4. Комитет по инфекционным болезням. Стрептококковая инфекция группы А — внешний значок. В Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, Long SS, редакторы. 30 изд. Красная книга: Отчет Комитета по инфекционным болезням за 2015 год. Деревня Элк Гроув (Иллинойс). Американская педиатрическая академия . 2015: 732–44.
  5. Энтони Б.Ф., Каплан Э.Л., Ваннамейкер Л.В., Бризе Ф.В., Чепмен СС. Частота приступов острого нефрита после стрептококковой инфекции кожи и дыхательных путей 49 типа. J Clin Invest. 1969; 48 (9): 1679–704.

Начало страницы

IRIS почек — Рекомендации

Правление IRIS внесло три значительных изменения в Руководства по ХЗП в 2014 и 2015 годах. Краткое изложение этих новых рекомендаций представлено здесь. Полная версия Руководства 2015 года будет загружена во время перезапуска нашего веб-сайта к концу 2015 года.

Подгруппа по артериальному давлению

Мы рекомендуем заменить существующие сокращения для подэтапов артериального давления (AP0-AP1) описательными терминами следующим образом:

Систолическое артериальное давление
(мм рт. Ст.)
Диастолическое артериальное давление
(мм рт.
<95 Минимальный AP0 Normotension
150–159 95–99 мягкий AP1 Пограничная гипертензия
160–179 100–119 Умеренная AP2 Гипертония
> 180 > 120 Тяжелая AP3 Тяжелая гипертензия

Лечение протеинурии

Мы рекомендуем пациентам с ХБП 1 стадии IRIS со стойкой протеинурией (UPC ≥ 0.5 для собак или 0,4 для кошек) не только отслеживаются и тщательно исследуются, но также получают стандартное лечение протеинурии, как в настоящее время рекомендовано для IRIS CKD стадий 2-4. Это соответствует консенсусу IRIS по стандартному лечению гломерулонефрита ( J Vet Intern Med. 2013; 27: S27 – S43).

Интерпретация концентраций симметричного диметиларгинина (СДМА) в крови при ХБП

Концентрация

SDMA в крови (плазме или сыворотке) может быть более чувствительным биомаркером почечной функции, чем концентрация креатинина в крови.Устойчивое повышение уровня СДМА выше 14 мкг / дл предполагает снижение функции почек и может быть поводом рассматривать собаку или кошку с уровнем креатинина <1,4 или <1,6 мг / дл, соответственно, как IRIS CKD Stage 1.

У пациентов с ВСВИ ХБП стадии 2 с низкими показателями физического состояния СДМА ≥25 мкг / дл может указывать на заниженную степень почечной дисфункции. Примите во внимание рекомендации по лечению, перечисленные в разделе 3 стадии ХБП IRIS для этого пациента.

У пациентов со стадией 3 ХБП IRIS с низкими показателями физического состояния SDMA ≥45 мкг / дл может указывать на заниженную степень почечной дисфункции.Примите во внимание рекомендации по лечению, перечисленные в разделе 4 стадии ХБП IRIS для этого пациента.

Эти комментарии являются предварительными и основаны на ранних данных об использовании SDMA у ветеринарных пациентов. Мы ожидаем, что они будут обновляться по мере того, как ветеринары приобретут дополнительный опыт использования СДМА вместе с креатинином, давно признанным маркером в диагностике и мониторинге ХБП собак и кошек.

БЛИЗКО .

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Copyright © 2008 - 2021