Глюкокортикоиды функция: Приёмная кампания | Амурская государственная медицинская академия Мини

Содержание

Регуляция функции глюкокортикоидных рецепторов и активности ангиотензинпревращающего фермента | Голиков

Центральным звеном механизма действия глюкокортикоидов являются специфические цитоплазменные глюкокортикоидные рецепторы (ГР). Их синтез программируется 1 геном хромосомы 5 [44]. Непосредственный биосинтез ГР происходит в эндоплазматическом ретикулуме цитоплазмы [12]. В цитоплазме ГР связываются с белками теплового шока (БТШ, шапероновые белки) мол. массой 50, 70, 90 кД [20, 59]. Мол. масса комплекса ГР—БТШ составляет 300 кД [14]. В отсутствие глюкокортикоидов ГР локализованы преимущественно в цитоплазме [30, 63]. В 1 клетке содержится от 5000 до 100 000 специфичечких ГР. ГР обнаружены во многих тканях млекопитающих [13], однако определенные ткани не содержат ГР: промежуточная доля гипофиза, купферовские и эндотелиальные клетки печени, почечные клубочки и проксимальные извитые канальцы [12, 31].

В физиологических условиях взаимодействие глюкокортикоида с гетероолигомером ГР приводит к диссоциации БТШ из рецепторного комплекса, активации и димеризации ГР. Ли- гандактивированный гомодимер ГР транслоцируется в ядро клетки. При этом каждая субъединица гомодимера ГР связывает по 1 молекуле глюкокортикоидного гормона. Процесс транслокации гомодимера ГР в ядро клетки контролируется специфическим механизмом, включающим сигнал для ядерной миграции внутри самого ГР и механизм в ядре, реагирующий на этот сигнал [32, 41].

Ключевым звеном в механизме действия ГР является их избирательность в регуляции активности гена, тесно связанная с первичным действием глюкокортикоид-рецепторного комплекса на хроматин, состоящий из ДНК, упакованной вместе с гистонами и другими белками в ядре клетки. Лигандактивированные ядерные гомодимеры связываются со специфическими последовательностями ДНК вблизи генов-мишеней. Эти специфические последовательности ДНК, опосредующие влияние ГР на экспрессию транскрипции, названные элементами глюкокортикоидной реакции (ЭГР), хорошо визуализируются, так как связывание ГР с ЭГР сопровождается разрывом хроматиновой структуры, вызывающим «обнажение» ДНК [20, 64]. Взаимосвязь гомодимера ГР с ЭГР ДНК инициирует транскрипцию [18]. Этот процесс тесно сопряжен со связыванием РНК-полимеразы-П с промотором ДНК, последующей дерепрессией оператора и активацией функции опе- рона в целом [11].

Механизм действия ГР на индукцию экспрессии генов тесно связан с молекулярной структурой ГР. С помощью сайт- направленного мутагенеза на уровне сДНК в молекуле ГР было обнаружено 3 функциональных домена: домен трансактивации; домен, связывающий ДНК, и домен, связывающий лиганд [29].

Домен трансактивации (аминотерминальный, N-терминальный, иммуногенный, регуляторный) является наименее консервативным. Большинство моно- и поликлональных антител к ГР распознает этот домен. Домен трансактивации прямо не взаимодействует с ДНК, однако является дополнительным вспомогательным фактором транскрипции, способствующим путем стабилизации сборки комплекса предынициации на промоторе увеличению частоты инициаций транскрипции. Эта стабилизация является результатом взаимодействия белок—белок между регуляторным фактором транскрипции (домен транскрипции) и одним фактором или более внутри комплекса предынициации [36]. На аминотерминальном конце домена ГР происходит фосфорилирование сериновых и треониновых остатков [19, 38, 52]. При этом фосфорилирование этого региона ГР увеличивается в 2—3 раза после связывания глюкокортикоида, но не антиглюкокортикоида [43]. Очевидно, что стероидзависимое фосфорилирование этого региона ГР играет важную роль в процессах транскрипции.

Домен ГР, связывающий ДНК, ответствен за специфические ДНК-связывающие активности рецептора и является наиболее консервативным. Домен проявляет функции димеризации, ядерной локализации и трансактивации. Располагается он в средней части молекулы ГР. Функция димеризации домена, связывающего ДНК, выявляется при обработке цитозольного рецептора растворами с высоким содержанием соли и в отсутствие глюкокортикоидов. При этом происходят диссоциация шапероновых белков и активация специфической ДНК-связывающей способности ГР [53]. Из этого следует, что шапероновые белки маскируют ДНК-связывающий участок ГР и таким образом блокируют взаимодействие ГР с геномом в отсутствие глюкокортикоидов. Образование димеров увеличивает сродство ГР к их соответствующим ЭГР, преимущественно благодаря увеличению размера контактирующей с ДНК поверхности. Внутри домена, связывающего ДНК, идентифицированы димеризационные взаимодействия [26, 28, 51].

Карбокситерминальный домен (С-терминальный; домен, связывающий лиганд) молекулы ГР реализует гормонсвязы- вающую функцию [38]. Эта часть молекулы ГР также содержит остатки аминокислот, которые взаимодействуют с БТШ, сигналом ядерной локализации, проявляют функции димеризации и транскрипционной трансактивации [39, 45, 57]. Ли- гандсвязывающий домен распознает специфическую трехмерную конфигурацию. Гидрофобные взаимодействия внутри ли- гандсвязывающего домена играют важную роль в связывании глюкокортикоидов. Вставки или точечные мутации в пределах этого домена разрывают связывание стероида [38].

В последнее время установлено, что ген ГР транскрибируется в 2 альтернативных сплейсинг-продукта: классический ГРа и нелигандсвязывающий ГРр. Установлено, что /лРНК ГРр и ее рецептор экспрессируются почти во всех тканях и локализованы в цитоплазме клеток в комплексе с белками 90 кД. В присутствии глюкокортикоида ГРр гетеродимеризуется с ли- гандсвязываюшим ГРа и транслоцируется в ядро, чтобы действовать, как доминантный отрицательный ингибитор классического ГРО. Чрезмерная экспрессия ГРр в клетках вносит основной вклад в состояние глюкокортикоидной резистентности путем нарушения процесса димеризации рецептора и снижения трансрепрессирующей активности гетеродимеров ГРа— ГРр по сравнению с годимодимерами ГРа— ГРа [15, 24, 37].

Между относительным насыщением ГР гормоном и относительной метаболической реакцией на глюкокортикоидный гормон существует корреляционная связь, свидетельствующая о том, что концентрация рецептора ограничивает величину метаболической реакции стероидного гормона. Глюкокортикоидное действие быстрообратимо. При снижении уровня стероида гормон диссоциирует из ДНК, что приводит к утрате влияния гормона на транскрипцию гена. Однако гормональная реакция, как правило, более продолжительная благодаря существованию тРНК и белков, уровни которых были повышены глюкокортикоидом. Ткани с высоким содержанием ГР обладают большей чувствительностью к действию глюкокортикоидов [17]. При этом глюкокортикоиды повышают биосинтез специфических белков-ферментов, таких как тирозинаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, триптофан-2,3-ди- оксигеназа, орнитиндекарбоксилаза [60]. Исключительный интерес вызывают исследования, свидетельствующие об индуцирующем действии глюкокортикоидов на активность ангио- тензинпревращающего фермента (АПФ) [21]. АПФ превращает ангиотензин 1 в ангиотензин II, который оказывает наиболее мощное по сравнению с другими известными эндогенными вазоактивными компонентами вазоконстрикторное действие. Значительная активность АПФ отмечена в клетках сосудистого эндотелия, альвеолярных макрофагах, в клетках почечных канальцев, клубочков, семенных придатков [35]. Но основная масса АПФ локализована в эндотелии сосудистой стенки, которая занимает в организме очень большую площадь [10]. Принципиально важное значение имеют данные о том, что клетки сосудистого эндотелия содержат специфический цитоплазменный ГР, который взаимодействует с глюкокортикоидом, транслоцируется в ядро этих клеток и стимулирует функцию генетического аппарата клетки, усиливая синтез специфического для этих клеток АПФ [47, 50].

Специфическая индукция АПФ под влиянием глюкокортикоидов обнаружена и в альвеолярных макрофагах. Так, дексаметазон и преднизон в пределах физиологических концентраций повышали активность АПФ в культуре альвеолярных макрофагов в 16 и 8 раз соответственно [33, 34]. Поскольку увеличение активности АПФ в культуре альвеолярных макрофагов ингибировалось актиномицином и циклогексимидом, то, следовательно, оно обусловлено транскрипцией и синтезом фермента de novo [33].

Таким образом, глюкокортикоидная индукция АПФ реализуется через глюкокортикоид-рецепторную стимуляцию функции генетического аппарата клеток, специализированных для биосинтеза АПФ. и, следовательно, активация или ингибирование ГР, особенно в клетках сосудистого эндотелия, может явиться важнейшим звеном регуляции активности АПФ, определяющего вазопрессорный эффект.

В настоящее время в качестве антигипертензивных препаратов широкое применение получили ингибиторы АПФ (ИАПФ), механизм лечебного действия которых обусловлен их ингибирующим влиянием на АПФ. Результатом ингибирования активности АПФ является снижение уровня ангиотензина II и снижение вазоконстрикторного эффекта [58].

Недавно были синтезированы непептидные антагонисты рецептора ангиотензина II, дающие выраженный антигипертензивный эффект [23]. Все это свидетельствует о важной роли ренин-ангиотензиновой системы в регуляции сосудистого тонуса.

Очевидно, что изыскание средств, блокирующих индуцирующее действие глюкокортикоидов на АПФ, является важным направлением в разработке принципов медикаментозной блокады биосинтеза ангиотензина II, снижение уровня которого сопровождается гипотензивным эффектом.

Наиболее перспективным механизмом ингибирования эффекта глюкокортикоидов на индукцию АПФ представляется фармакологическая блокада функции ГР.

Фармакологическая блокада функции ГР может быть обратимой, когда лекарственные препараты имеют близкую к глюкокортикоидам структуру и константу ассоциации с ГР. В то же время эти лекарственные препараты не дают глюкокортикоидного эффекта. За счет высоких концентраций таких лекарственных средств по закону действующих масс доступ природных и синтетических глюкокортикоидов к рецептору практически утрачивается.

Фармакологическая блокада функции истинных ГР может быть необратимой, когда лекарственные препараты вызывают конформационные изменения в рецепторной молекуле, лишая ее основной функции — взаимодействия с глюкокортикоидами [4, 62]. Функция ГР может быть блокирована и препаратами, стабилизирующими гетероолигомерный комплекс ГР [16].

Наконец, блокада функции ГР может быть опосредованной, когда лекарственные препараты повышают уровень транскортинподобных цитоплазменных белков, обладающих высокой скоростью ассоциации с природными глюкокортикоидами, намного превышающей скорость их взаимодействия с истинными ГР, и, таким образом, «обкрадывающих» истинные ГР [7]. Все эти типы фармакологической блокады функции ГР уже нашли экспериментальное подтверждение.

К числу ингибиторов, обратимо подавляющих функцию ГР, относят стероидные гормоны кортексолон, прогестерон и ряд других, получивших название антиглюкокортикоидов [3, 27]. Они способны не только ингибировать взаимодействие глюкокортикоидов с ГР, но и одновременно устранять влияние глюкокортикоидов на матричную активность ДНК [27]. Однако применение таких препаратов в клинической практике ограничено проявлением их собственного специфического гормонального эффекта. Выраженную антиглюкокортикоидную активность, опосредованную через конкуренцию с природными и синтетическими глюкокортикоидами за связывание с ГР, проявляют вновь синтезированные трансформированные стероидные соединения, содержащие 3-кето- или 3-оксигруппу в кольце А, кислородсодержащие заместители в кольце D и надстроенную 20-кетоновую цепочку. Эти соединения, подобно природным антиглюкокортикоидам, обратимо ингибируют функцию ГР [40].

Необратимую блокаду функции ГР вызывают производные фенотиазинового ряда аминазин и тизерцин [2, 4]. Они широко используются в клинической практике в качестве нейротропных и гипотензивных средств. Блокаду функции ГР вызывают ненасыщенные жирные кислоты, которые, взаимодействуя с локусом, расположенным вне специфического места связывания гормона ГР, вызывают конформационные изменения в рецепторной молекуле, лишая ее способности взаимодействия с глюкокортикоидами [62].

Аналогичный ингибирующий функцию ГР эффект обнаружен у нестероидных противовоспалительных препаратов пиразолонового и салицилового ряда. Так, анальгин и натрия салицилат дозозависимо ингибируют функцию ГР по неконкурентноми типу [7].

Кроме того, препараты пиразолонового (анальгин, амидопирин) и салицилового ряда (натрия салицилат) вызывают опосредованную блокаду ГР благодаря многократному повышению взаимодействия транскортинподобных рецепторов с глюкокортикоидами, снижая таким образом взаимодействие природных глюкокортикоидов с ГР [5, 7]. Следовательно, нестероидные противовоспалительные препараты оказывают двойное ингибирующее влияние на функцию ГР, прямое и опосредованное.

Интерес к изучению антиглюкокортикоидов резко возрос после того, как было установлено, что RU 486 (19-норстероид) связывается с высоким сродством с ГР яйцевода цыпленка [42] и является антагонистом синтеза овальбумина и кональбу- мина, индуцированного глюкокортикоидами [61]. Механизм антиглюкокортикоидного действия RU 486 обусловлен стабилизирующим действием RU 486 на гетероолигомерную форму ГР. При этом не происходит активации, димеризации и транслокации ГР в ядро. Но главное, RU 486 предотвращает взаимодействие ГР с гормончувствительным механизмом ЭГР ДНК [22]. Таким образом, подавление диссоциации шапероновых белков из гетероолигомерного рецепторного комплекса лекарственными препаратами является одним из важных механизмов ингибирования функции ГР. В отличие от RU 486 ингибирование функции ГР ненасыщенными жирными кислотами не сопровождается угнетением процесса диссоциации шапероновых белков из гетероолигомерного комплекса ГР [62].

Хотя идея использования антиглюкокортикоидов, реализующих свой эффект путем прямого или опосредованного ингибирования функции ГР, в качестве гипотензивных средств теоретически оформилась недавно, это не помешало тому, что производные фенотиазина аминазин и тизерцин, ингибирующие функцию ГР, уже давно нашли широкое применение в лечении артериальной гипертензии [8]. Недавно получены весьма убедительные данные о том, что классический гипотензивный препарат резерпин снижает уровень ГР [49] подобно аминазину и тизерцину. Это явилось важным подтверждением разрабатываемой концепции о ГР как мишени для фармакологического воздействия на внутриклеточный глюкокортикоидный эффект.

Аргументированным доказательством того, что снижение активности АПФ, а следовательно, и АД под влиянием ингибиторов функции ГР реализуется путем угнетения глюкокор- тикоид-рецепторной индукции АПФ, являются совместные исследования с А. А. Кладиевым, Н. Ю. Николаевой и К. А. Бабаян, в которых с использованием метода определения активности АПФ по субстрату фурилакрилоилфенилаланилглицилгли- цину [6] установлено, что тизерцин (3 мг/100 г) через 24 ч после внутрибрюшинного введения крысам линии Вистар достоверно снижал активность АПФ в сыворотке крови (контроль 204 ± 5 Ед/л, опыт 161 ± 8 Ед/л) и в цитозоле легких (контроль 5,95 ± 0,49 Ед на 1 мг белка, опыт 3,36 ± 0,53 Ед на 1 мг белка). Уровень активности ренина, определяемый с помощью радиоиммунного набора фирмы «Sorin» (Франция), через 24 ч после введения тизерцина резко повышался в плазме крови

(контроль 4,28 ± 0,45 нг/мл/ч, опыт 17,68 ± 0,94 нг/мл/ч; р < 0,05). Интересно, что дексаметазон (0,5 мг/100 г) через 24 ч после внутрибрюшинного введения крысам достоверно повышал активность АПФ в сыворотке крови и цитозоле легких.

Обнаруженное ингибирующее действие производных фенотиазина на активность АПФ и функцию ГР подтверждает концепцию о том, что блокада глюкокортикоидного эффекта на уровне ГР сопровождается снижением активности АПФ в ткани и сыворотке крови. Это, по-видимому, является основной причиной снижения АД при введении препаратов фенотиазинового ряда. Поскольку резерпин, подобно аминазину и тизерцину, ингибирует функцию ГР и снижает АД, то естественно полагать, что его гипотензивный эффект также реализуется через глюкокортикоид-рецепторное ингибирование АПФ. Так, резерпин (0,003 мг/100 г) через 4 ч после перорального введения крысам достоверно снижал активность АПФ в цитозоле легких (контроль 5,61 ± 0,20 Ед на 1 мг белка, опыт 4,80 ± 0,21 Ед на 1 мг белка).

До последнего времени гипотензивный эффект производных фенотиазина и резерпина связывался исключительно с ингибированием функции адренорецепторов сосудистой стенки [8]. Новые данные о влиянии этих препаратов на функцию ГР существенно расширяют представления о механизме действия производных фенотиазина и резерпина. Можно полагать, что гипотензивный эффект производных фенотиазина и резерпина является результатом комплексного воздействия на адренорецепторы и ГР клеток сосудистого эндотелия. Об этом свидетельствует тот факт, что биосинтез АПФ клетками сосудистого эндотелия усиливается не только глюкокортикоидами, но и цАМФ [21], концентрация которого повышается под влиянием катехоламинов. Однако эффект катехоламинов усиливается при пермиссивном действии глюкокортикоидов [9], что указывает на доминирующую роль глюкокортикоидов в реализации эффекта не только катехоламинов, но и ряда пептидных гормонов, осуществляющих свое метаболическое действие через аденилатциклазный механизм [11].

Механизм пермиссивного эффекта глюкокортикоидов на метаболическое действие катехоламинов в клетках гладких мышц обусловлен тем, что глюкокортикоиды более чем в 2 раза повышают синтез адренергических рецепторов de novo [25, 46, 55].

Нельзя не отметить, что хронизация стресс-реакции, характеризующаяся повышенным содержанием глюкокортикоидов в организме, является важнейшей причиной продолжительной индукции АПФ, прежде всего в клетках сосудистого эндотелия. Хотя о роли нервно-психического стресса в развитии артериальной гипертензии было известно давно, однако конкретные пути реализации нервно-психического стресса, центральным звеном которого являются глюкокортикоиды, в патогенезе артериальной гипертензии нашли свое отражение в глюкокортикоид-рецепторной индукции АПФ. В свете этого по-новому представляются пути профилактики и лечения нервно-психического стресса и хронизации соматического стресса и артериальной гипертензии.

На первый взгляд, представляется, что ИАПФ и антиглюкокортикоиды, ингибирующие функцию ГР, существенно не отличаются между собой по действию на АПФ. И те и другие снижают ферментную активность АПФ. Однако если ИАПФ прямо ингибируют активность фермента, то антиглюкокортикоиды ингибируют процесс биосинтеза АПФ. Различия в механизме снижения активности АПФ имеют принципиальное значение, так как обосновывают целесообразность сочетанного применения ИАПФ и антиглюкокортикоидов, ингибирующих функцию ГР, для более полной блокады активности АПФ. В клинической практике с этой целью уже используется резерпин в сочетании с ИАПФ при лечении артериальной гипертензии [1].

С патофизиологической точки зрения очевидно, что ИАПФ не устраняет основную причину, вызывающую гиперпродукцию АПФ в клетках сосудистого эндотелия — повышенную функцию ГР, индуцирующих биосинтез АПФ. Антиглюкокортикоиды (производные фенотиазина и резерпин) наряду с ингибированием глюкокортикоид-рецепторной индукции АПФ в клетках сосудистого эндотелия одновременно ингибируют глюкокортикоид-рецепторную индукцию специфических белков клеток сосудистого эндотелия с мол. массой 43 и 28 кД, принимающих участие в регуляции сосудистого тонуса [54, 56]. Кроме того, антагонисты глюкокортикоидных рецепторов (кортизол-21-месилат) дерепрессируют ингибированный глюкокортикоидами биосинтез вазодилататора простациклина в клетках сосудистого эндотелия [48]. Таким образом, антиглюкокортикоиды оказывают более адекватное влияние на механизмы прессорной реакции, чем ИАПФ.

Следует подчеркнуть, что глюкокортикоид-рсцепторный механизм регуляции сосудистого тонуса наконец-то можно рассматривать на уровне 2 важнейших регуляторных систем — гормональной и ренин-ангиотензиновой, что, естественно, расширяет возможности фармакологической регуляции сосудистого тонуса. Однако перспективы использования ГР как мишени для фармакологической регуляции внутриклеточного метаболизма при патологических состояниях не исчерпываются сердечно-сосудистой системой. Они неизмеримо шире, что и определяет настоятельную необходимость дальнейшего развития этого направления.

1. Арабидзе Г. Г., Новикова Л. С. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. — М., 1990.

2. Голиков П. ГГ, Бобкова А. С. // Фармакол. и токсикол. — 1982. — № 2. — С. 89-93.

3. Голиков П. П. Рецепторные механизмы глюкокортикоидного эффекта. — М., 1988.

4. Голиков П. П. // Бюл. экспер. биол. — 1989. — № 1. — С. 56-58.

5. Голиков П. П., Кладиев А. А., Николаева Н. Ю. // Вести. АМН СССР. — 1989. — № 7. — С. 20-28.

6. Голиков П. П., Николаева Н. Ю. // Пат. физиол. — 1993. — № 1. — С. 28-31.

7. Голиков П. П. // Биохимия. — 1994. — Т. 59, № 5. — С. 703-711.

8. Машковский М. Д. Лекарственные средства. — М., 1984. — Ч. 2. — С. 39-244.

9. Розен В. Б. Основы эндокринологии. — М., 1980.

10. Сыромятникова Н. В., Гончарова В. А., Котенко Т. А. Метаболическая активность легких. — М., 1987.

11. Хорст А. Молекулярные основы патогенеза болезней. — М., 1982.

12. Akner G., Wikstom A., Gustafsson J. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. — 1995. — Vol. 52, N 1. — P. 1-16.

13. Antakly T., Eisen H. // Endocrinology. — 1984. — Vol. 15. — P. 1984-1989.

14. Bailey A., LePage C., Milgrom E. // EM BO J. — 1986. — Vol. 5. — P. 3235-3241.

15. Bamberger С. M., Bamberger A. M., Schulte H. M. // ICE’96. — San Francisco, 1996. — P. 620.

16. Baulieu E. // J. Cell. Biochem. — 1987. — Vol. 35. — P. 161-174.

17. Beato M., Feigelson P. // J. biol. Chem. — 1972. — Vol. 247. — P. 7890-7896.

18. Beato M. // Cell. — 1989. — Vol. 56. — P. 335-344.

19. Boclwell J. E., Orti E. // J. biol. Chem. — 1991. — Vol. 266. — P. 7549-7553.

20. Carsted-Duke J., Gustafsson J. // Ibid. — 1988. — Vol. 263. — P. 6842-6849.

21. Cary D. B., Mendelsohn F. A. // Mol. Cell. Endocrinol. — 1987. — Vol. 53. — P. 103-109.

22. Chasserot-Golaz S., Beck G. // J. Steroid. Biochem. — 1984. — Vol. 21. — P. 585-591.

23. Chiu A. T., Me Call D. E., Price W. A. // J. Pharmacol, exp. Ther. — 1990. — Vol. 252. — P. 711-718.

24. Cidlowski J. A., Oakley R. H, Webster J. C. et al. // ICE’96. — San Francisco, 1996. — P. 616.

25. Collins S., Caron M. // J. biol. Chem. — 1988. — Vol. 263. — P. 9067-9070.

26. Dahlman-Wright K., Siltara-Reos H., Carlstedt-Duke J. // Ibid. — 1990. — Vol. 265. — P. 14030-14036.

27. Dausse J., Dural D. // Mol. Pharmacol. — 1977. — Vol. 13. — P. 948-955.

28. Evans R. M., Birnberg N. C., Rosenfeld M. G. // Proc. natl. Acad. Sci. USA. — 1982. — Vol. 79. — P. 7559-7663.

29. Evans R. M. // Science. — 1988. — Vol. 240. — P. 889-895.

30. Evans R. M., Hollenberg S. M. // Cell. — 1988. — Vol. 52. — P. 1-3.

31. Farman N., Oblin M. E. // Cell. Physiol. — 1991. — Vol. 29. — P. 260.

32. Feldherr С. M. // J. Cell. Biol. — 1984. — Vol. 99. — P. 2216-2222.

33. Fridland J., Selton C., Silverstein E. // Science. — 1977. — Vol. 197. — P. 64-67.

34. Fridland J., Silverstein E. // Cell. Mol. Biol. — 1983. — Vol. 29. — P. 85-91.

35. Fyhrquist F. // Scand. J. Urol. Nephrol. — 1984. — Suppl. 79. — P. 39-45.

36. Gase J. M.. Renoir J. M., Baulieu E. // J. Cell. Biol. — 1984. — Vol. 98. — P. 1173-1201.

37. Gastro M., Elliot S., Stratakis S. A. et al. // ICE’96. — San Francisco, 1996. — P. 616.

38. Giguere И, Hollenberg S. M. // Cell. — 1988. — Vol. 46. — P. 645-651.

39. Godowski P. J., Rusconi S., Yamamoto K. R. // Nature. — 1987. — Vol. 325. — P. 365-369.

40. Golikov P. P., Bobkova A. S., Kamernitzky A. V. // Endokrinol- ogie. — 1982. — Bd 80. — S. 18-22.

41. Grody W., Schrader W. T. // Endocrinol. Rev. — 1982. — Vol. 3. — P. 141-153.

42. Groyer A.. La Boue Y, Radanyi C. // Eur. J. Biochem. — 1984 Vol. 149. — P. 445-451.

43. Hoeck Ж, Croner B. // J. biol. Chem. — 1990. — Vol. 265. — P. 5403-5408.

44. Hollenberg S. M., Weinberger C. // Nature. — 1985. — Vol. 318. — p. 635-637.

45. Howard K. J., Holley S. J., Yamamoto K. R. // J. biol. Chem. — 1989- Vol. 265. — P. 11928-11933.

46. Jazayeri A., Meyer W. J. // Hypertension. — 1988. — Vol. 12. — P. 393-398.

47. Kifor I., Dzau V. J. // Circ. Res. — 1987. — Vol. 60. — P. 422-428.

48. Levis C. D., Campbell W. B., Johnson A. R. // Endocrinology. — 1984- Vol. 119. — P. 62-69.

49. Lowy M. T. // Neuroendocrinology. — 1990. — Vol. 51. — P. 190-196.

50. Mendelsohn F. A., Lloyd C. J. // J. clin. Invest. — 1982. — Vol. 70. — P. 684-692.

51. Miller J. I/ EMBO J. — 1985. — Vol. 4. — P. 1609-1614.

52. Moudgil V. K. // Biochim. biophys. Acta. — 1990. — Vol. 1055. — P. 243-249.

53. Nemato T, Mason G. // J. biol. Chem. — 1990. — Vol. 265. — P. 2269-2276.

54. Nichols N. R., Lloyd C. J. // Mol. Cell. Endocrinol. — 1983. — Vol. 32. — P. 245-254.

55. Norris J., Brown P. // Mol. Cell. Biochem. — 1987. — Vol. 74. — P. 21-27.

56. Partridge C. A., Gerritsen M. E. // Thromb. Res. — 1990. — Vol. 57. — P. 139-154.

57. Ptachne M. // Nature. — 1980. — Vol. 335. — P. 683-685.

58. Rakhit A., Hurley M. // J. clin. Pharmacol. — 1986. — Vol. 26. — P. 156-164.

59. Rexin M„ Busch W. // J. biol. Chem. — 1992. — Vol. 267. — P. 9619-9622.

60. Roewekamp W. G., Hofer E., Seceris С. E. // Eur. J. Biochem. — 1976. — Vol. 70. — P. 259-268.

61. Schweizer G., Cadepond-Vincent F., Baulieu E. // Biochemistry. — 1985. — Vol. 24. — P. 1742-1749.

62. Vallette G., Vanet A., Nunez E. // Endocrinology. — 1991. — Vol. 129. — P. 1363-1369.

63. Wikstroom A., Bakke O., Okret S. // Ibid. — 1987. — Vol. 120. — P. 1232-1237.

64. Zaret K. S., Yamamoto K. R. // Cell. — 1984. — Vol. 38. — P. 23-32.


Сопроводительная и симптоматическая терапия: Иммунотерапия

Иммунологический «ликбез»

Иммунологические показатели

Иммунная терапия и классификация иммуномодуляторов

Цитокины: интерлейкины и интерфероны

Колониестимулирующие факторы

Иммунорегуляторные пептиды

Экзогенные вещества бактериального происхождения

Экзогенные вещества растительного происхождения

Экзогенные вещества животного происхождения

Синтетические иммуномодуляторы

Список литературы


Иммуномодулирующие препараты в онкологии

Нарушение механизмов иммунной защиты организма ведет к возникновению инфекционных болезней, злокачественных опухолей, аллергии. Вероятность рака тем выше, чем больше пул пролиферирующих клеток, чем ниже активность иммунитета и функция макрофагов, чем ниже способность систем репарации ДНК [112]. Неразрывная связь между злокачественными опухолями и снижением иммунитета подтверждается высокой частотой неоплазий при врожденных и приобретенных иммунодефицитах, когда после использования иммуносупрессантов в 80 раз чаще развивается злокачественная опухоль. Иммунитет не предназначен для контроля количественного состава тканей, контролируя только качественный аспект постоянства организма. Количественные изменения накапливаются, приводя к качественным скачкам – нарушению контроля пролиферации [113]. Выход из строя тканевого гомеостаза способствует освобождению от контроля низкодифференцированных (трансформированных) клеток, дающих рост клонам опухоли.

Основную массу в структуре заболеваемости злокачественными опухолями составляют пожилые люди, что объясняется возрастным дисбалансом иммунитета [1,2]. В старости изменяется соотношение между синтезом белка и уровнем поляризации клеточных мембран, что создает предпосылки для нарушения регуляции деятельности генетического аппарата клетки, перерождения клетки [113].

Нередко распространенность опухолевого процесса коррелирует с тяжестью иммунологических нарушений. Так, при раке шейки матки нормальные иммунологические показатели при преинвазивной опухоли отмечаются у 90%, при I стадии рака – у 40%, II стадии – у 10%, при III стадии – 0 (65).

Злокачественная клетка обладает иммунологической толерантностью, способна менять структуру антигенов (антигенная модуляция), снижая специфичность действующих иммунных механизмов, может и вовсе утрачивать собственные, присущие этой опухоли поверхностные антигены [9]. Многие авторы констатируют иммунную несостоятельность организма при раке, понимая под этим не только недостаточный уровень иммунных реакций, но и способность опухолевой клетки «ускользать» от их повреждающего действия [113]. К моменту установления диагноза у онкологических больных уже имеются антитела к опухолевым клеткам, но опухолевая клетка вырабатывает несколько механизмов «ускользания» от надзора [8]. Опухоль непосредственно воздействует на иммунные клетки, например, с помощью секретируемых ею БАВ, и полностью изменяет роль макрофагов, вынуждая их вырабатывать факторы роста опухоли или подавляющие противоопухолевые реакции лимфоцитов простагландины [10,11].

Проводимое специальное лечение также имеет весьма негативное воздействие. Даже после хирургического вмешательства – основного метода, приводящего к излечению большинства злокачественных заболеваний, в первые 5 суток после операции продолжается снижение основных функций нейтрофилов и макрофагов [70].

В противоопухолевой лекарственной терапии повсеместно применяются препараты, подавляющие все виды иммунитета. Действие противоопухолевых лекарств связано с повреждением мембран и нарушением метаболизма клетки, не только опухолевой, но любой, в том числе и иммунной. На сегодняшнее время в большинство комбинаций входит мощный иммуносупрессант – циклофосфан. Чуть меньший иммуносупрессивный потенциал имеют метотрексат, винкристин, дактиномицин.

Частое осложнение химиотерапии – снижение уровня гранулоцитов, клеток осуществляющих неспецифическую резистентность организма [4]. В результате противоопухолевого лечения они становятся качественно неполноценными, так как утрачивают способность нормального фагоцитоза и хемотаксиса. Именно в этот период иммунодефицита так высока вероятность присоединения смертельно опасной инфекции, вызываемой условно-патогенными или оппортунистическими микробами. Инфекционные осложнения являются причиной гибели трети больных [66], раневые послеоперационные инфекции отмечаются у 31%, преобладают поверхностные нагноения у 60% и пневмонии у 39%-40% [67,69]. Антибиотики подавляют размножение возбудителя заболевания, но его элиминация осуществляется исключительно факторами иммунитета [5,6,7].

Кортикостероиды, включаемые в классические схемы химиотерапии (Cooper иначе CMFVp, пре- и постмедикация таксанов) и используемые в качестве реабилитационного средства, обладают выраженной антилимфоцитарной активностью. При их введении нет существенного цитотоксического действия на пролиферирующие миелоидные и эритроидные стволовые клетки костного мозга, но снижается содержание лимфоцитов в лимфатических узлах и селезенке и уменьшаются их размеры. Существует предположение, что иммунологические эффекты обусловлены способностью кортикостероидов модифицировать клеточные функции. Не исключено, что глюкокортикоиды влияют на клеточный цикл уже активированных, то есть подготовленных к иммунологическому ответу, лимфоидных клеток. Они подавляют хемотаксис и нарушают бактерицидную и фунгицидную активность моноцитов и нейтрофилов, сохраняя неизменной их способность к фагоцитозу. В недавнем прошлом, до появления колониестимулирующих факторов, глюкокортикоиды широко применялись при лекарственной лейкопении, создавая иллюзию стимуляции кроветворения тем, что способствовали нарушению краевого стояния нейтрофилов и выходу их в сосудистое русло. При этом не только не улучшали клиническую ситуацию в период явного количественного недостатка нейтрофилов, но и усугубляли ее функциональной неполноценностью. При продолжительном приеме препарата ослабляется уже развившаяся иммунная реакция, активизируется распад IgG – основного класса иммуноглобулинов-антител [3]. Наряду с подавлением продукции моноцитами ИЛ-1 уменьшается продукция ИЛ-2 и гамма-интерферона.

При проведении лучевой терапии регрессируют барьерные функции облучаемых тканей, существенно снижается количество иммунокомпетентных клеток, особенно при использовании режимов ускоренного фракционирования. При сочетании лекарственной и лучевой терапии повреждение тканей III-IV степени достигается у 36-67% пациентов, открывая дорогу как местному, так и системному инфицированию [102].

Более полувека существования иммунологии не привело к широкому или хотя бы достаточному использованию достижений последней в онкологии. Отсутствуют четкие показания к назначению иммунотерапии онкологическому больному, нет критериев оценки эффективности лечения, его продолжительности. Из нескольких десятков иммуномодуляторов в настоящее время в онкологии используются единицы. Возможно, это связано и с тем, что ошибочно определена роль иммунных средств как препаратов, предназначенных для уменьшения размеров злокачественной опухоли. Таких лекарств единицы – эндогенные цитокины: интерлейкины и интерфероны, и их противоопухолевый спектр весьма ограничен. Тогда как в качестве реабилитационного средства большинство иммуномодуляторов могут существенно улучшать качество жизни онкологических больных, оберегая от возможного присоединения интеркуррентных воспалительных и инфекционных заболеваний на фоне токсичной терапии, сокращая и облегчая восстановительный период после специфического лечения; в некоторых случаях помогают полноценно реализовать лечение без снижения доз и увеличения межкурсовых интервалов. Разработка стандартов иммунологического сопровождения базисной терапии является актуальной задачей.

Мещерякова Н.Г.

Тоцилизумаб и другие генно-инженерные биологические препараты / КонсультантПлюс

Тоцилизумаб и другие генно-инженерные биологические препараты

Также для лечения цитокинового шторма в настоящее время эмпирически применяются блокаторы ИЛ-6, ИЛ-1, IFN, JAK киназ.

Тоцилизумаб (моноклональные антитела к ИЛ-6 рецептору) эффективен при синдроме высвобождения цитокинов и синдроме, напоминающем COVID-19, при котором у многих пациентов развился ОРДС. У пациентов с COVID-19 на ранних стадиях ГФС рекомендуется назначение таргетной терапии человеческими моноклональными антителами к рецептору ИЛ-6 (тоцилизумабом) в комбинации с глюкокортикоидами, до развития тяжелого поражения легких с целью подавления цитокинового шторма и предотвращения развития полиорганной недостаточности. Блокаторы ИЛ-1 в высоких дозах продемонстрировали высокую эффективность у пациентов с COVID-19 и безопасность в отношении развития сепсиса при лечении цитокинового шторма. Эмапалумаб (анти-IFN) был одобрен FDA для лечения первичного ГФС и может быть эффективным при лечении вторичного ГФС. Возможно применение ингибиторов Janus kinase (JAK), однако их безопасность в условиях вирусной инфекции неизвестна, особенно в контексте возможной активации при приеме ингибиторов JAK-киназ герпесвирусной инфекции и тромботических осложнений, отмеченных в РКИ у взрослых.

Показаниями для назначения ингибиторов рецепторов ИЛ-6 или ИЛ-1 являются сочетание данных КТ органов грудной клетки (значительный объем поражения легочной паренхимы — более 50% (КТ3-4) с 2-мя и более признаками):

— снижение SpO2;

— СРБ > 60 мг/л или рост уровня СРБ в 3 раза на 8 — 14 дни заболевания;

— лихорадка > 38 °C в течение 5 дней;

— число лейкоцитов < 3,0 * 109/л;

— абсолютное число лимфоцитов < 1 * 109

— уровень ферритина крови > 500 нг/мл;

— уровень ИЛ-6 > 40 пк/мл.

Тоцилизумаб применяется в дозе 4 — 8 мг/кг внутривенно однократно. Тоцилизумаб в дозе 400 мг разводят в 100 мл 0,9% раствора NaCl, вводят внутривенно капельно в течение 60 минут.

У большинства пациентов с COVID-19-ассоциированным мультисистемным воспалительным синдромом уже на следующий день после инфузии ГК в сочетании или без тоцилизумаба купируется лихорадка и снижается уровень СРБ сыворотки крови. Уровень ферритина, АЛТ, АСТ, ЛДГ сыворотки крови снижается медленнее. Повышение уровня АЛТ, АСТ, ЛДГ сыворотки крови может наблюдаться при сочетанном применении ГК с тоцилизумабом или при монотерапии ГК.

Через неделю после начала терапии ГК в сочетании или без тоцилизумаба уровень СРБ сыворотки крови, как правило, нормализуется, уровень АЛТ, АСТ, ЛДГ, ферритина снижается, повышается число тромбоцитов, лейкоцитов крови, улучшаются показатели насыщения крови кислородом, улучшается дыхательная функция.

При неэффективности/недостаточном эффекте ингибитора рецептора ИЛ-6 в комбинации с ГК (сохранение лихорадки, отсутствие/незначительная положительная динамика лабораторных показателей) через 24 часа или реактивации вторичного ГФС возможной терапевтической опцией является применение ингибитора ИЛ-1 для снижения активности воспаления. Ингибитор рецепторов ИЛ-1 (канакинумаб) назначается в дозе 4 — 8 мг/кг внутривенно однократно). Решение о назначении препарата принимается коллегиально.

Открыть полный текст документа

Стресс и репродуктивная функция женщины

Парадоксальным кажется то, что, будучи эволюционно сформировавшимся приспособительным явлением, направленным на выживание вида в неблагоприятных условиях окружающей среды, стресс все больше ассоциируется с негативными последствиями для здоровья человека. На сегодня насчитывается около 1000 стресс-индуцированных заболеваний [1].

Дело в том, что человек как биологический вид эволюционирует намного медленнее, чем создаваемые им внешние условия. С изменением условий жизни и окружающей среды изменились структура и характер стресс-факторов: на смену сильным физическим стрессорам пришло обилие психических и эмоциональных низкой и средней интенсивности стресс-факторов, действующих практически непрерывно, наслаивающихся один на другой [2].

В то же время общий физиологический механизм стресс-реакции остался неизменным и заключается в активации ряда преимущественно неспецифических психических, физиологических, биохимических реакций организма, направленных на восстановление нарушенных каким-либо воздействием параметров гомеостаза. Стрессором, таким образом, можно считать любое воздействие, вызывающее сдвиги показателей гомеостаза (шокирующее известие, травма, воспалительный процесс, медикаментозное лечение). В условиях постоянного воздействия различных стрессоров адаптивные механизмы постоянно находятся в состоянии напряжения, что рано или поздно приводит к их истощению, а следовательно, проявлению обратной стороны феномена стресса — повреждающей. Таким образом, стресс в современных условиях превращается из адаптивного явления в звено патогенеза различных заболеваний [2, 5].

Совершенствование методов исследования и расширение знаний в области физиологии и биохимии позволили изучить феномен стресса на новом уровне. За последние десятилетия были раскрыты механизмы, путем которых стресс реализуется на молекулярно-клеточном уровне, что подтвердило его участие в патогенезе широкого спектра заболеваний.

Связь нарушений репродуктивной функции со стрессом была отмечена задолго до возникновения самого термина «стресс». Исследования последних десятилетий позволили проникнуть в суть физиологических механизмов нарушения репродуктивной функции при стрессе.

Современные представления о физиологии стресса

Кратко рассмотрим физиологические процессы, происходящие в организме при стрессе на органо-системном и клеточно-биохимическом уровнях.

В процессе развития адаптивного процесса реализуются две цепи явлений: во-первых, мобилизация функциональной системы, специфически ответственной за адаптацию к тому или иному фактору, и, во-вторых, неспецифическая, возникающая при действии любого сильного раздражителя, то есть стандартная активация стресс-рализующей системы.

Знание анатомо-физиологических особенностей стрессреализующей системы важно для понимания стрессиндуцированных нарушений репродуктивной функции женщины.

Неспецифическая стрессреализующая система состоит из центрального звена и двух периферических ветвей, которые осуществляют связь центрального звена со всем организмом. Центральное звено находится в головном мозге — в гипоталамусе и ядрах ствола мозга — и объединяет 3 группы нейронов: нейроны паравентрикулярного гипоталамуса, продуцирующие кортикотропин-рилизинг-гормон (КТРГ), КТРГ-нейроны в ядрах ствола мозга, нейроны, вырабатывающие вазопрессин и окситоцин, нейроны, продуцирующие норадреналин.

К периферическим ветвям стресс-системы классически относятся: гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС), симпатоадреналовая система (САС), парасимпатическая нервная система.

В ответ на воздействие стрессора первой активизируется САС. Являясь быстрореагирующей, САС обеспечивает кратковременные эффекты, затем по мере своей активации она подключает ГГНС, потенцирующую и дополняющую ее эффекты. В обеспечении и поддержании эффектов САС и ГГНС принимают участие и другие гормоны — соматотропный гормон (СТГ), тиреоидные гормоны Т3, Т4, паратгормон, вазопрессин, ренин-ангиотензиновая система. САС осуществляет эрготропную перестройку функций организма, что требует соответствующего энергетического обеспечения. Под действием сначала САС, а затем глюкокортикоидов, СТГ и тиреоидных гормонов происходят следующие изменения метаболических процессов: активация гликогенолиза, а затем глюконеогенеза, что обеспечивает гипергликемию; активация липолиза и увеличение количества свободных жирных кислот; снижение биосинтеза белка и увеличение распада белка, что приводит к увеличению пула аминокислот; увеличение концентрации в крови кальция за счет остеолиза; задержка в организме жидкости и натрия [3, 4, 6] (рис. 1).

Теперь рассмотрим, каким образом реализуются вышеописанные процессы стресс-реакции на клеточно-молекулярном уровне.

В ходе развития адаптивной реакции к определенным условиям существования в организме неизбежно имеет место ряд неспецифических процессов (рис. 2).

1. Мобилизация функции органов и тканей путем активации наиболее древнего сигнального механизма стимуляции клетки — увеличения концентрации в цитоплазме кальция, а также путем активации ключевых регуляторных ферментов — протеинкиназ. Инициация этого эффекта обеспечивается повышением содержания ионов кальция за счет деминерализации костей под действием стрессового выброса паратгормона. Протеинкиназы обеспечивают активацию функций клеток (увеличение выделения продукта секреторными клетками, сократимость мышечных клеток и т.д.), а также активируют кислородзависимый и бескислородный гликолитический синтез АТФ. Таким образом, активизируются функции клетки и органов в целом. При чрезмерной и/или затянувшейся стресс-реакции возрастающий избыток внутриклеточного кальция приводит к повреждению клетки, а система протеинкиназ истощается [4].

2. Активация липаз, фосфолипаз и увеличение свободнорадикального окисления липидов. Чрезмерное усиление липотропного эффекта стресс-реакции может приводить к повреждению биологических мембран, что играет ключевую роль в инактивации ионных каналов, рецепторов и ионных насосов. Это превращает адаптивный липотропный эффект в повреждающий. Кроме того, ПОЛ приводит к деструкции клеточных мембран тромбоцитов, эритроцитов и эндотелия, вследствие чего в кровоток не только попадают частицы мембран, обладающих тромбопластическими свойствами, но и происходит синтез эндоперекисей-индукторов ингибирования синтеза природного антиагреганта простациклина. Все это приводит к нарушению системы регуляции агрегатного состояния крови [4, 7].

3. Мобилизация энергетических и структурных ресурсов организма, которая выражается в увеличении в крови концентрации глюкозы, жирных кислот, нуклеидов, аминокислот, а также в мобилизации функции кровообращения и дыхания. Этот эффект приводит к доступности субстратов окисления, исходных продуктов биосинтеза и кислорода для органов, работа которых увеличена. В условиях затянувшейся интенсивной стресс-реакции, когда не происходит увеличения мощности системы энергообеспечения, интенсивная мобилизация ресурсов перестает быть адаптивным фактором и приводит к прогрессирующему истощению организма [3, 4].

4. Направленная передача энергетических и структурных ресурсов в функциональную систему, осуществляющую адаптивную реакцию. Это явление может приводить к ишемическим нарушениям функции и даже повреждениям других органов, не участвующих в данной адаптивной реакции [4].

5. Вслед за катаболической фазой стресс-реакции (пункт 3) реализуется значительно более длительная анаболическая фаза. Она проявляется генерализованной активацией синтеза нуклеиновых кислот и белков в различных органах, что обеспечивает восстановление структур, пострадавших в катаболической фазе, и является основой формирования структурных следов и развития устойчивого приспособления к различным факторам среды. Вместе с тем чрезмерная активация этого адаптивного эффекта может приводить к нерегулируемому клеточному росту. В частности, наряду со стрессорным иммунодефицитом это может играть роль в механизме онкогенного эффекта стресса [4, 6, 7].

В ситуации, когда организм в стремлении к адаптации исчерпал свои компенсаторные возможности, а потребность в них не уменьшается или растет, происходит переход из фазы компенсации в фазу декомпенсации. Состояние дистресса характеризуется нарушением передачи информации в организме вследствие инактивации ферментных систем, дефицита структурных белков и жиров, нарушением реологических свойств крови, нарушением микроциркуляции. Совокупность этих явлений приводит к повреждению и стойкому нарушению функций органов, в том числе отвечающих за интегративные процессы регуляции: органов центральной нервной системы и эндокринных желез. Организм перестает быть целостным структурно-функциональным комплексом, его внутренние интегративные связи нарушаются, что неизбежно сказывается на функциональных механизмах адаптации и снижает ее эффективность. Таким образом, возникает особое патогенетическое звено — феномен взаимного отягощения [3, 4].

Суммируя изложенное, можно сделать заключение: механизмы адаптации сложно между собой взаимосвязаны и носят двуликий характер ввиду способности переходить из защитных в повреждающие и становятся основой или составляющей частью развития патологического процесса. Этому переходу способствуют как количество стресс-факторов различной интенсивности и длительности (аллостатическая нагрузка), так и особенности организма, характеризующие его реактивность или предрасположенность к различным патологическим процессам. Таким образом, из общего звена адаптации стресс-реакция превращается в неспецифическое звено патогенеза различных заболеваний.

Особенности стресс-реакции в женском организме

Стресс-реакция в женском организме имеет свои особенности.

Согласно статистическим данным, у женщин стрессовые расстройства встречаются в три раза чаще, чем у мужчин [8].

Рядом исследований было установлено, что уровни эстрогенов определяют характер реакции на стресс и состояние психоэмоциональной сферы женщины, а значит, эти параметры могут изменяться в зависимости от возраста и фазы овариального цикла.

Эстрогены стимулирующе влияют на ГГНС [8]. Gallucci W.T. et al. определили, что при введении овечьего КТРГ у женщин максимальные значения концентрации АКТГ оказались намного выше, а увеличение уровня кортизола сохранялось дольше, чем у мужчин. В ходе недавно выполненного исследования здоровым молодым мужчинам наклеивали пластырь, содержащий эстрадиол или плацебо, и подвергали их воздействию психологического стресса (15-минутное публичное выступление без предварительной подготовки). По сравнению с контрольной группой в группе получавших эстрадиол отмечено более выраженное повышение уровня кортизола и АКТГ, а также норадреналина; последнее может быть обусловлено либо стимуляцией эстрадиолом нейронов, секретирующих КТРГ, либо прямым влиянием на синтез или метаболизм норадреналина [8].

Биологический смысл стимулирующего влияния эстрогенов на ГГНС можно объяснить следующим образом. При снижение уровня эстрадиола непосредственно перед овуляцией активизируются нейроны, секретирующие ГТРГ. Возможно, тот же механизм участвует в существенном повышении уровня ЛГ во время овуляции. Параллельно наблюдается отсроченная реакция центральной норадренергической системы на эстрогены, что еще в большей степени стимулирует нейроны, продуцирующие ГТРГ [8, 9].

Таким образом, реакция женского организма на стресс имеет свои характерные особенности, которые, как оказалось, ставят женщину на более высокую ступень риска развития различной патологии. Особенности физиологии женского организма должны учитываться как в эксперименте, так и в подходах к лечению.

Патофизиологические механизмы нарушения нейроэндокринной регуляции репродуктивной функции при стрессе

В настоящее время известно, что психологические стрессоры принадлежат к ряду наиболее мощных и распространенных природных стимулов, влияющих на все функции организма. Нейроэндокринная система первой реагирует на экзо- и эндогенные воздействия, она же обеспечивает регуляцию репродуктивной функции. Это объясняет высокую степень зависимости репродуктивной системы от психических факторов. Уровни половых гормонов, в свою очередь, в определенной мере определяют состояние психики и поведения.

Репродуктивная система не принимает непосредственного участия в адаптации к стрессу. Однако, занимая пассивную позицию, она временно снижает или приостанавливает свою функцию, уступая, таким образом, кровоток и энергию системам, обеспечивающим выживание в условиях стресса. Это эволюционно сформированный механизм — «не до размножения», когда есть нечего и самого скоро съедят. Но в современных условиях, когда психоэмоциональный стресс — часть повседневного существования, эта слепая приспособительная реакция приводит к формированию патологии, снижающей качество жизни и фертильность женщины. В фазе дистресса ткани репродуктивной системы, как и весь организм, подвергаются системным повреждающим процессам.

Лимбическая система, ответственная за формирование эмоций, объединяет в замкнутую нервную сеть миндалевидное тело, гиппокамп, неокортекс, средний мозг и гипоталамус. Следовательно, функция гипоталамуса неразрывно связана с активностью нейронов, входящих в лимбический круг, что свидетельствует об анатомической общности структур, ответственных как за эмоциональную сферу и стресс-реакцию, так и за репродуктивную функцию [5, 9].

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС), обеспечивающая развитие стресс-реакции, может существенно угнетать функцию женской репродуктивной системы на самых разных уровнях (рис. 3).

Нейроны гипоталамуса, секретирующие КТРГ, иннервируют расположенный здесь же, в гипоталамусе, центр регуляции половой системы, прямо подавляя его активность или действуя опосредованно, через проопиомеланокортиновые нейроны [1].

Половую функцию угнетают глюкокортикоиды, вырабатываемые в коре надпочечников и действующие на уровне гипоталамуса, гипофиза, половых желез, других органов и тканей. Кортизол подавляет секрецию ГТРГ в гипоталамусе, лютеинизирующего гормона (ЛГ) в гипофизе и эстрадиола (Е2) в яичниках [10].

Глюкокортикоиды нивелируют стимулирующее влияние эстрадиола на увеличение матки. Отчасти это можно объяснить снижением концентрации внутриклеточных эстрогеновых рецепторов, однако более вероятно, что основную роль здесь играет подавление фактора транскрипции c-fos/c-jun, опосредованное глюкокортикоидными рецепторами; этот транскрипционный фактор участвует в регуляции активности многих факторов роста, эстрогены оказывают на него как прямое, так и непрямое стимулирующее влияние [9].

Активация норадренергической системы голубого пятна (НАС/ГП) стимулирует репродуктивную систему, хотя влияние ГГНС часто оказывается более сильным [9].

При длительном хроническом стрессе происходит смещение расхода предшественников стероидных гормонов для синтеза глюкокортикоидов, что в итоге приводит к снижению синтеза яичниками половых гормонов, в частности к развитию недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла [11].

Взаимодействие системы, обеспечивающей реакцию организма на стресс, и репродуктивной системы у женщин

1. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система:

— кортикотропин-рилизинг-гормон подавляет секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона;

— β-эндорфин подавляет секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона;

— кортизол подавляет секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона;

— кортизол подавляет секрецию лютеинизирующего гормона;

— кортизол подавляет биосинтез эстрадиола и прогестерона;

— кортизол подавляет активность эстрадиола.

2. Норадренергическая система голубого пятна:

— норадреналин стимулирует секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона.

3. Репродуктивная система:

— эстрадиол стимулирует синтез кортикотропин-рилизинг-гормона;

— эстрадиол стимулирует секрецию кортизолсвязывающего глобулина;

— эстрадиол усиливает действие норадреналина.

В большей части случаев для стресса характерна функциональная гиперпролактинемия. Повышенное содержание пролактина также подавляет репродуктивную функцию на различных уровнях. В гипоталамусе под влиянием ПРЛ уменьшаются синтез и высвобождение ГТРГ, также снижается чувствительность гипоталамуса к эстрогенам. Нормализация импульсной секреции ГТРГ наблюдалась после лечения бромкриптином [12]. ПРЛ снижает чувствительность рецепторов ГТРГ в гипофизе. У некоторых женщин с гиперпролактинемией отмечено повышение дофаминергического ингибирующего влияния на ГТРГ. В яичниках ПРЛ тормозит гонадотропинзависимый синтез стероидов, снижает чувствительность яичников к экзогенным гонадотропинам, снижает секрецию прогестерона желтым телом, индуцирует ранний лютеолиз [12]. Таким образом, стрессиндуцированная гиперпролактинемия является одним из компонентов подавления репродуктивной функции.

Недавно открытый пептидный гормон лептин, вырабатываемый адипоцитами, взаимодействует с надпочечниковой и репродуктивной системами как прямо, так и косвенно; его содержание у женщин выше, чем у мужчин [13]. Считают, что лептин способствует ощущению сытости и активирует симпатическую нервную систему, выступая в роли афферентного звена центрального механизма, регулирующего жировой запас организма. Лептин снижает активность ГГНС, подавляя секрецию КТРГ в гипоталамусе и кортизола — в коре надпочечников, одновременно он стимулирует половую функцию, активируя ГТРГ-продуцирующие нейроны (рис. 4). Возможно, повышение уровня лептина определяет начало полового созревания, которое, как известно, связано по времени с накоплением и перераспределением жировой массы. Снижение уровня лептина может быть связано с приспособительной активацией ГГНС и угнетением половой функции при недоедании и нервно-психической анорексии. Некоторые эффекты лептина на уровне ЦНС реализуются за счет подавления нейропептида Y, который обладает выраженными орексогенными свойствами и в норме стимулирует КТРГ-продуцирующий нейрон, а также угнетает норадренергическую систему голубого пятна [9, 13].

Необходимо отметить, что обусловленные стрессом изменения функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы сохраняются длительно после окончания воздействия стресс-фактора. У приматов, подвергнутых короткому стрессу, циклы оставались овуляторными, однако было снижено содержание прогестерона на 51,6%, когда стрессовое воздействие начиналось с началом фолликулиновой фазы, и на 30,9% — с началом лютеиновой фазы. Также отмечалось снижение пикового подъема ЛГ. Следует обратить внимание на то, что описанные выше нарушения ОМЦ наблюдались на протяжении 3-4 циклов после окончания стрессового воздействия, что совпадает с персистенцией повышенного уровня кортизола [14].

Наиболее значимыми клиническими последствиями вышеописанных влияний хронического психоэмоционального стресса являются ановуляция и недостаточность лютеиновой фазы, лежащие в основе бесплодия и невынашивания беременности.

Прогестерон обеспечивает подготовку эндометрия к имплантации бластоцисты, процессу, который определяет успешное протекание беременности. Поскольку эффекты прогестерона в предимплантационной подготовке эндометрия и имплантации реализуются путем локальной иммунной перестройки, необходимо обратить внимание и на влияние стресса на функцию иммунной системы [15].

Иммунная система оказывается задействованной в стресс-реакции либо в качестве функциональной системы, осуществляющей специфический ответ в случае воспалительного процесса, или активируется вслед за нервной системой и участвует в неспецифической стресс-реакции. При дистрессе иммунная система, как и весь организм, подвергается воздействию повреждающих факторов [16].

Установлено, что хронический стресс приводит к продолжительному угнетению иммунного ответа вплоть до развития стойкого иммунодефицитного состояния [16]. Существует мнение о том, что иммуносупрессия в аварийной стадии стресса предупреждает развитие аутоагрессии. С другой стороны, существуют данные, подтверждающие участие стресса в формировании аутоиммунной патологии [17].

Стрессиндуцированные нарушения иммунитета могут оказывать негативный эффект на протекание гестационного процесса на ранних этапах в следующих направлениях:

— при иммунодефицитных состояниях значительное снижение количества одной из популяций иммунных клеток приводит к компенсаторному повышению их активности [18];

— децидуальный эндометрий характеризуется создавшимся под действием прогестерона уникальным набором иммунокомпетентных клеток, которые обеспечивают трофику и развитие бластоцисты. Нарушение количества или функции этих клеток может быть причиной самопроизвольного прерывания беременности [15];

— Стрессиндуцированный вторичный иммунодефицит повышает вероятность возникновения и длительного хронического течения инфекционно-воспалительных процессов, в том числе репродуктивных органов. В свою очередь, воспалительный процесс, являясь стресс-фактором, усугубляет иммуносупрессию [16]. Таким образом, наблюдаются типичный пример феномена взаимного отягощения и формирование порочного круга. Роль инфекционных заболеваний гениталий в нарушении репродуктивной функции является доказанным фактом;

— стресс является одним из этиологических факторов формирования аутоиммунной патологии, некоторые формы которой (антифосфолипидный синдром) лежат в основе привычного невынашивания беременности [17, 18].

Кроме того, к клиническим последствиям хронического стресса можно отнести усугубление синдрома предменструального напряжения, альгодисменорею [9], тяжелое течение климактерического периода [55]. У женщин с высоким уровнем стресса или находящихся в состоянии депрессии более выражены явления остеопороза при нормальном уровне эстрогенов, что объясняется повышенным уровнем глюкокортикоидов [19]. Крайней формой нарушения репродуктивной функции вследствие стресса является первичная и вторичная аменорея.

Таким образом, хронический стресс, представляющий собой распространенное явление в современном обществе, наряду с другими факторами оказывает существенное прямое и/или опосредованное влияние на развитие нарушений репродуктивной функции женщины. Этот факт указывает на необходимость уделять соответствующее внимание уровню стресса в процессе диагностики акушерско-гинекологической патологии, а также необходимость введения антистрессовой терапии и коррекции системных стрессиндуцированных нарушений в схемы лечения.

Влияние стресса, перенесенного матерью во время беременности, на здоровье потомства

Условия внутриутробного развития и раннего периода жизни во многом определяют здоровье человека на всю последующую жизнь. Многочисленными эпидемиологическими исследованиями подтверждена связь высокого уровня стресса при беременности с задержкой внутриутробного развития плода, преждевременными родами, рождением маловесных детей. При этом стресс влияет на сокращение срока гестации и вес при рождении независимо от «классических» факторов, осложняющих течение беременности (акушерской и соматической патологии). У детей, рожденных матерями с высоким уровнем стресса при беременности, достоверно чаще встречаются: заболевания сердечно-сосудистой системы, висцеральное ожирение, сахарный диабет, снижение когнитивных функций, психические расстройства во взрослой жизни [20].

Основной причиной нарушения развития плода является активация ГГНС и стойко повышенные уровни глюкокортикоидов [21].

Известно, что беременность является периодом физиологического гиперкортицизма. Физиологически повышенный уровень глюкокортикоидов при беременности обеспечивает повышенные метаболические потребности материнского организма путем стимуляции глюконеогенеза и липолиза. В то же время, обладая способностью проникать через гематоплацентарный барьер и являясь антагонистами СТГ, глюкокортикоиды могут ингибировать рост и развитие плода. В норме, однако, этого не происходит, так как плацентарный фермент 11β-гидроксистероид дегидрогеназа 2-го типа (11β-ГСД2) конвертирует 95% кортизола в биологически инертный кортизол. Таким образом, в норме между содержанием активных ГКК в крови матери и плода поддерживается соотношение 10 : 1. Но образование плацентой 11β-ГСД2 очень чувствительно к влияниям окружающей среды. В плацентах маловесных детей снижена экспрессия генов 11β-ГСД2 и ее активность [22].

Влияние повышенного уровня активных ГКК на плод перманентно изменяет экспрессию генов в печени, отвечающих за метаболизм глюкозы и жиров, что в будущем повышает вероятность метаболических нарушений (гиперлипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемия) [21].

Недавними исследованиями было установлено влияние повышенных уровней глюкокортикоидов на функциональные особенности нервной системы на протяжении всей последующей жизни человека. Воздействие повышенных уровней ГКК в пренатальном периоде приводит к угнетению пролиферации нейронов гиппокампа. Нарушение развития гиппокампа приводит к гиперактивности ГГНС. В исследованиях на животных было установлено, что хронический стресс в пренатальном периоде и малый вес при рождении сопровождаются стойким повышением базального и стрессиндуцированного уровней ГКК у взрослых особей [20]. Согласно исследованиям Southampton, у мужчин с малым весом при рождении наблюдался стабильно повышенный базальный уровень ГКК. Таким образом, условия существования плода в пренатальном периоде определяют его стрессоустойчивость в дальнейшей жизни. Кроме того, гиппокамп и префронтальная кора являются структурами критически важными для контроля эмоций и развития когнитивных функций [21].

Дети матерей с адреногенитальным синдромом слишком стеснительны и застенчивы. Для маловесных и детей с ЗВУР характерны нарушения внимания, способности к обучению, ориентации в пространстве [20]. Однако не следует рассматривать высокий уровень пренатального стресса или малый вес при рождении как приговор к нарушению психического и соматического здоровья. Благоприятные условия развития в раннем постнатальном периоде, обеспеченные материнской заботой, способны нивелировать негативные эффекты стресса, перенесенного в пренатальном периоде. К сожалению, факторы, являвшиеся причиной стресса во время беременности (неблагополучное социоэкономическое положение, химические зависимости, депрессия), как правило, продолжают существовать и после родов.

Значимым открытием в области репродуктивной биологии стал тканевой КТРГ. С помощью иммуногистохимических анализов и экстракционной хроматографии в очагах воспаления выявляется большое количество «иммунного» КТРГ, который структурно идентичен КТРГ, секретируемому в гипоталамусе. «Иммунный» КТРГ в больших количествах присутствует в очагах воспаления (например, при ревматоидном артрите, остеоартрите, тиреоидите Хашимото). Точные механизмы провоспалительного действия КТРГ пока не установлены, одним из таких механизмов считается дегрануляция тучных клеток. В очагах воспаления КТРГ выделяется не только клетками иммунной системы, но и окончаниями симпатических постганглионарных и первичных афферентных нервных волокон, отходящих от нейронов, тела которых расположены в ганглиях симпатической цепочки и задних корешков [9, 23].

Вскоре во многих периферических органах и тканях репродуктивной системы (яичники, эндометрий и плацента) был обнаружен «репродуктивный» КТРГ, по структуре аналогичный «иммунному» КТРГ. Основная физиологическая функция яичникового КТРГ — участие в процессах овуляции и лютеолиза, которые представляют собой примеры физиологического асептического воспаления. КТРГ эндометрия участвует в процессах физиологического асептического воспаления: имплантации бластоцисты путем индукции апоптоза активированных Т-лимфоцитов или менструации [23]. Функция эндометриального КТРГ модулируется половыми стероидами, в частности прогестероном. Многочисленные функции «репродуктивного» КТРГ представлены в табл. 1.

Подробней следует остановиться на функции плацентарного КРГ.

Плацентарный КТРГ (пКТРГ) вырабатывается наружным слоем трофобласта, хорионом, амнионом и децидуальной тканью; за синтез плацентарного и гипоталамического КТРГ отвечает один и тот же ген. Продукция пКТРГ растет по мере увеличения срока гестации. В норме пКТРГ участвует в развитии физиологического гиперкортицизма матери, обеспечении адекватного кровоснабжения плода (возможно, за счет активации NO-синтазы в стенке сосудов фетоплацентарной системы) [23]. К концу беременности пКТРГ осуществляет роль биологического таймера, определяющего время начала родовой деятельности: в высоких концентрациях пКТРГ оказывает стимулирующее воздействие на матку и шейку, потенцируя влияние на них эстрогенов (повышает экспрессию рецепторов окситоцина, секрецию простагландинов), оказывает прямое стимулирующее действие на образование в коре надпочечников гидроксиэпиандростендион-сульфата, фермента, конвертирующего прогестерон в эстрогены [20, 23, 24] (рис. 5).

Образование пКТРГ в плаценте усиливается под действием стрессовых факторов (глюкокортикоидов, катехоламинов, провоспалительных простагландинов, гипоксии). Несколько исследований показали положительную связь психоэмоционального состояния матери и уровней пКТРГ. Повышение уровня пКТРГ приводит к преждевременным родам, гипоперфузии плаценты за счет констрикции сосудов, задержке развития плода за счет гипоксии и стимуляции образования в его надпочечниках глюкокортикоидов.

Повышенные уровни пКТРГ могут наблюдаться уже на 15-й неделе беременности [25].

В пуповинной крови маловесных детей повышен уровень пКТРГ и кортизола [20, 24].

В настоящее время разработаны высокоактивные антагонисты рецепторов КТРГ, первые результаты применения этих новых лекарственных препаратов для предотвращения преждевременной родовой деятельности оказались многообещающими [9].

Материнский организм является окружающей средой, под влиянием факторов которой происходит реализация генотипа зиготы в фенотип сформировавшегося организма. Основными факторами, влияющими на экспрессию генов плода, являются гормоны, образующиеся в женском организме под действием внешних и внутренних стимулов. Психический стресс является распространенной причиной нарушения гомеостаза беременной женщины, приводящей к отдаленным негативным последствиям здоровья потомства, что должно учитываться не только в медицинском, но и социодемографическом контексте.

Bibliography

1. Лобода М.В., Бабов К.Д., Стеблюк В.В. Хвороби дезадаптації в практиці відновлювальної медицини. — Київ, 2004.

2. Акмаев И.Г., Волкова О.В.,Гриневич А.В. Эволюционные аспекты стрессорной реакции // Вестн. Рос. Академии наук. — 2002. — №6. — С. 104-115.

3. Пшеничникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2000. — №2, 3, 4. — 2002. — №1, 2, 3.

4. Никонов В.В. Стресс. Современный патофизиологический подход к лечению. — М., 2002. — 314 с.

5. Karel Pacаk, Miklоs Palkovits. Stressor Specificity of Central Neuroendocrine Responses: Implications for Stress-Related Disorders // Endocrine Reviews, 2001; 22 (4): 502-548.

6. Robert M., Sapolsky, L. Michael Romero and Allan U. Munck : How Do Glucocorticoids Influence Stress Responses? Integrating Permissive, Suppressive, Stimulatory and Preparative Actions . // Endocrine Reviews, 2000; 21 (1): 55-89.

7. Bruce S. McEwen: Protective and Damaging Effects of Stress Mediators // The new England Journal of Medicine Volume, 1998; 338: 171-179.

8. Gallucci W.T., Baum A., Laue L., Rabin D.S., Chrousos G.P., Gold P.W. et al.: Sex differences in sensitivity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis // Health Psychol, 1993; 12: 420-428.

9. George P. Chrousos M.D. David J. Torpy, M.B., B.S.; and Philip W. Gold. Interactions between the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis and the Female Reproductive System // Annals of Internal Medicine, 1998; 129: 3: 229-240.

10. Rivest S., Rivier C. The role of corticotropin-releasing factor and interleukin-1 in the regulation of neurons controlling reproductive functions // Endocr. Rev., 1995; 16: 177-99.

11. Wirth M.M, Meier E.A., Fredrickson B.L., Schultheiss O.C. Relationship between salivary cortisol and progesterone levels in humans // Biol. Psychol., 2006, Aug; 97-102.

12. Bauman R.A., Kant G.J. Chronic sustained stress increases levels of anterior pituitary prolactin mRNA // Pharmacol Biochem Behav, 2000; 67: 423-31.

13. Saad M.F., Damani S., Gingerich R.L., Riad-Gabriel M.G., Khan A., Boyadjian R. Sexual dimorphism in plasma leptin concentration // J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997; 82: 579-84.

14. Chen M.D., O’Byrne K.T., Chiappini S.E., Hotchkiss J., Knobil E. Hypoglycemic «stress» and gonadotropin-releasing hormone pulse generator activity in the rhesus monkey: role of the ovary // Neuroendocrinology, 1992; 56: 666-73.

15. Druckmann R., Druckmann M.A. Progesterone and immunology of pregnancy // J. Steroid Biochem Mol. Biol, 2005; 97(5): 389-96.

16. Sandi C., Castro-Alamancos M.A., Cambronero J.C., Bailon C., Guaza C., Borrel J. Interactions between the immune system and the neuroendocrine system. Implications of the hypothalamo-hypophyseal-adrenal axis // Arch Neurobiol, 1989; 52(6): 277-86.

17. Elenkov I.J., Chrouros G.P. Stress hormones, proinflammatory and antiinflammatory cytokines, and autoimmunity // Ann N.Y. Acad Sci, 2002; 966: 290-303.

18. King C., Ilic A., Koelsch K., Sarvetnick N. Homeostatic expansion of T cells during immune insufficiency generates autoimmunity // Cell, 2004; 117: 265-77.

19. Michelson D., Stratakis C., Hill L., Reynolds J., Galliven E., Chrousos G., M.D. Bone Mineral Density in Women with Depression // Biochem. Soc. Trans, 2000: 26: 26-31.

20. Riecher-Rossler A., Steiner M. Perinatal Stress, Mood and Anxiety Disorders. 2005; 199.

21. Seckl J.R., Nyirenda M.J., Walker B.R., Chapman K.E. Glucocorticoids and Fetal Programming, 1999: 27: 74-78.

22. McTernan C.L., Draper N., Nicholson M., Kibly M.D, Stewart P.M. Redused Placental 11 b -hydroxysteroid dehydrogenase type2 mRNA levels in Human pregnancies complicated by intrauterine growth restriction: An analysis of possible mechanisms // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86: 4979-4983.

23. Zoumakis E., Makrigiannakis A., Margioris A., Stournaras C. Corticotropine releasing hormone (CRG) in normal and pregnant uterus: physiological implications // Frontiers in Bioscience 1, el-8, 96: 11: 48-54.

24. Wadhwa P.D., Garite T.J., Porto M., Glyn L. Placental CRG, spontaneous preterm birth and fetel growth restriction: A prospective investigation // Am. J. Obstet. Gynecol., 2004: 191; 1063-1069.

25. Majzoub J.A., Karalis K.P. Placental corticotropine-releasing hormone: Function and regulation // Am. J. Obstet. Gynecol., 1999; 180: S. 242-246.

Глюкокортикоиды

www.biokhimija.ru

Тимин О.А. Лекции по биологической химии

291

Мишени и эффекты

Вжировой ткани стимулирует липолиз.

Внадпочечниках стимулирует образование белка и нуклеиновых кислот для роста их ткани, активирует синтез холестерола de novo и его образование из эфиров, синтез прегненолона.

Патология

Гипофункция

Не отмечено

Гиперфункция

Проявляется болезнью Иценко-Кушинга – симптомы гиперкортицизма (см ниже) и специфичные симптомы:

o активация липолиза,

o увеличение пигментации кожи из-за частичного меланоцитстимулирующего эффекта, благодаря чему появился термин «бронзовая болезнь».

Строение

Глюкокортикоиды являются производными холестерола – стероидные гормоны. Основным гормоном у человека является кортизол.

Синтез

Осуществляется в сетчатой и пучковой зонах коры надпочечников (схему синтеза кортизола см выше)

Регуляция синтеза и секреции

Активируют: АКТГ, обеспечивающий нарастание концентрации кортизола в утренние часы, к концу дня содержание кортизола снова снижается. Кроме этого, имеется нервная стимуляция секреции гормонов.

Уменьшают: кортизол по механизму обратной отрицательной связи.

Механизм действия

Цитозольный.

Мишени и эффекты

Мишенью является мышечная, лимфоидная, эпителиальная (слизистые оболочки и кожа), жировая и костная ткани, печень.

Белковый обмен

Значительно повышает катаболизм белков в мишеневых тканях. Однако в печени в целом стимулирует анаболизм белков.

Углеводный обмен

В целом вызывают повышение концентрации глюкозы крови:

o снижение проницаемости мембран для глюкозы в инсулинзависимых тканях.

o

o o

o o o o

o стимуляция глюконеогенеза посредством увеличения синтеза фосфоенолпируваткарбоксикиназы и синтеза аминотрансфераз, обеспечивающих использование углеродного скелета аминокислот,

o увеличение синтеза гликогена в печени за счет активации фосфатаз и дефосфорилирования гликогенсинтазы.

Жировой обмен

o стимуляция липолиза в жировой ткани благодаря увеличению синтеза ТАГ-липазы, что усиливает эффект АКТГ, СТГ, глюкагона, катехоламинов.

Водно-электролитный обмен

o слабый минералокортикоидный эффект на канальцы почек вызывает реабсорбцию натрия и потерю калия,

o потеря воды и излишняя задержка натрия в результате подавления секреции вазопрессина и увеличения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие

o увеличивает перемещение лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов в

лимфоидную ткань,

o повышение уровня лейкоцитов в крови за счет их выброса из костного мозга и тканей,

o подавление функций лейкоцитов и тканевых макрофагов через снижение синтеза эйкозаноидов посредством нарушения транскрипции ферментов фосфолипазы А2 и

циклооксигеназы.

Другие эффекты

Повышает чувствительность бронхов и сосудов к катехоламинам, что обеспечивает нормальное функционирование сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем.

Патология

 

Гипофункция

 

Первичная недостаточность – болезнь Аддисона проявляется:

o

гипогликемия,

o повышенная чувствительность к инсулину,

o анорексия и снижение веса,

o

слабость,

o

гипотензия,

o

гипонатриемия и гиперкалиемия,

o усиление пигментации кожи и слизистых (компенсаторное увеличение количества АКТГ, обладающего небольшим меланотропным действием).

Вторичная недостаточность возникает при дефиците АКТГ или снижении его эффекта на надпочечники – возникают все симптомы гипокортицизма, кроме пигментации.

Гиперфункция Первичная – болезнь Кушинга проявляется:

снижение толерантности к глюкозе – аномальная гипергликемия после сахарной нагрузки или после еды, гипергликемия из-за активации глюконеогенеза,

ожирение лица и туловища (связано с повышенным влиянием инсулина при гипергликемии на жировую ткань) – буйволиный горбик, фартучный (лягушачий) живот, лунообразное лицо, глюкозурия,

повышение катаболизма белков и повышение азота крови, остеопороз и усиление потерь кальция и фосфатов из костной ткани,

снижение роста и деления клеток: лейкопения, иммунодефициты, истончение кожи, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки,

o нарушение синтеза коллагена и гликозаминогликанов,

Анализ №AN65COR, Кортизол для собак и кошек: показатели, норма

Кортизол является основным стероидным гормоном, секретируемым корой надпочечников. Большая часть кортизола находится в крови в связанном состоянии с белками плазмы, и только 10% от общего уровня циркулирующего кортизола находятся в свободной, метаболически активной форме. Этот гормон влияет на метаболизм углеводов, белков и липидов, стимулирует глюконеогенез и вызывает периферическую инсулинорезистентность, подавляя транспорт глюкозы в клетки.

  1. Преаналитика
  2. Интерпретация результата
  3. Референсные значения

Кортизол также имеет противовоспалительный эффект отчасти в результате воздействия на лейкоциты в крови. Нейтропения, умеренный лимфоцитоз и эозинофилия являются характерными изменениями при недостаточности кортизола. Также понижению уровня кортизола могут сопутствовать нерегенеративная анемия и снижение гематокрита, которые возникают в результате отсутствия стимулирующего влияния стероидных гормонов на костный мозг. В противоположность этому избыток эндогенных или экзогенных глюкокортикоидов может вызвать лейкоцитоз у собак и кошек.

Лейкограмма («стрессовая лейкограмма») характеризуется нейтрофилией с преобладанием зрелых (сегментоядерных) форм, лимфопенией и эозинопенией. У собак возможно выявление моноцитоза, который, как правило, не обнаруживается у кошек.

Нейтрофилия со сдвигом вправо обусловлена несколькими факторами, такими как повышенное высвобождение нейтрофилов из костного мозга, перемещение нейтрофилов из маргинального пула в циркулирующее русло и замедление прохождения нейтрофилов из крови в ткани.

Лимфопения является результатом перераспределения циркулирующих лимфоцитов. К тому же высокие дозы глюкокортикоидов могут приводить к лизису лимфоцитов. Эозинопения вызвана ингибированием высвобождения эозинофилов из костного мозга и секвестрацией эозинофилов в тканях. У собак избыток глюкокортикоидов может спровоцировать тромбоцитоз.

Глюкокортикоиды участвуют в нормальном функционировании и поддержании целостности желудочно-кишечного тракта. Избыток глюкокортикоидов вызывает замедление роста и обновления клеток слизистой оболочки желудка и сокращение секреции слизи, что приводит к нарушению барьерной функции слизистой оболочки желудка. Терапия глюкокортикоидами может привести к возникновению желудочно-кишечных кровотечений, образованию язв и перфорации толстого кишечника.

Действие глюкокортикоидов на центральную нервную систему (ЦНС) заключается в поддержании адекватных концентраций глюкозы в крови, что необходимо для нормального функционирования мозга, поддержания мозгового кровотока и электролитного баланса в ЦНС. Глюкокортикоиды уменьшают образование спинномозговой жидкости, участвуют в регуляции возбуждения нейронов и, возможно, обладают нейропротекторным действием.

Кортизол и некоторые синтетические глюкокортикоиды обладают минералокортикоидной активностью. В зависимости от концентрации или дозы они вызывают задержку натрия и потерю калия через почки.

Глюкокортикоиды обладают положительным инотропным и хронотропным действием на сердце. Поскольку глюкокортикоиды повышают чувствительность рецепторов к катехоламинам, то тем самым они способствуют поддержанию нормального сосудистого тонуса. Глюкокортикоиды снижают проницаемость капилляров за счет ингибирования активности кининов и бактериальных эндотоксинов, а также за счет уменьшения количества гистамина, высвобождаемого базофилами. Длительное воздействие стресса может вызвать рефрактерный шок у особей с дефицитом глюкокортикоидов.

Избыток глюкокортикоидов может привести к развитию гипертензии путем активации различных механизмов, таких как повышение минералокортикоидной активности, активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), простациклина и калликреин-кининовой системы и др. Точные механизмы этих процессов у собак и кошек пока не установлены. Глюкокортикоиды способствуют увеличению числа и аффинности бета-2 рецепторов, тем самым способствуя бронходилатации.

Регуляция синтеза кортизола осуществляется через гипоталамо-гипофизарную системупо принципу отрицательной обратной связи. Кортизол выделяется в ответ на действие адренокортикотропного гормона (АКТГ), образующегося в передней доле гипофиза. Выработка АКТГ находится под контролем пептидного кортикотропин-рилизинг гормона гипоталамуса. Возрастание уровня кортизола в крови ингибирует в гипоталамусе секрецию кортикотропин-рилизинг гормона, в результате чего снижаются выработка и выделение АКТГ из гипофиза и секреция кортизола надпочечниками.

Повышение уровня кортизола в крови (как эндогенного, так и экзогенного) способствует чрезмерному отложению гликогена в печении (у собак) и росту активности печеночных ферментов. При длительном сохранении высокого уровня кортизола в крови, вызванного стрессом, у животных может возрастать активность щелочной фосфатазы. В результате пульсирующего характера выделения кортизола животные с гиперадренокортицизмом и гипоадренокортицизмом часто имеют уровни кортизола, которые не выходят за пределы референсных значений. Кроме того, базальный уровень кортизола может повышаться в результате стресса, вызванного транспортировкой, госпитализацией, врачебными манипуляциями или развитием тяжелых острых или хронических заболеваний.

Основным заболеванием клубочковой зоны коры надпочечников является гиперадренокортицизм, или болезнь Иценко-Кушинга. Это расстройство, как правило, является вторичным по отношению к развитию аденомы гипофиза, при которой отмечается избыточная секреция АКТГ.

Гиперадренокортицизм также может быть вызван опухолью коры надпочечников, которая автономно производит глюкокортикоиды, или ятрогенным путемв результате введения глюкокортикоидов. Независимо от причины, все клинические признаки и изменения лабораторных показателей при гиперадренокортицизме обусловлены повышением кортизола в сыворотке крови.

У собак, кошек и лошадей сетчатая зона коры надпочечников, синтезирующая глюкокортикоиды и половые гормоны, играет незначительную роль в развитии гиперадренокортицизма. У хорьков эта зона имеет большое значение, поскольку большинство клинических нарушений обусловлены увеличением уровня половых стероидов.

Первичный гипоадренокортицизм связан с двусторонними повреждением надпочечников и составляет большинство (более 95%) случаев гипоадренокортицизма у собак. Требуется потеря более 90% функции коры надпочечников, прежде чем разовьются клинические признаки глюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточности, поэтому клиническое проявление гипоадренокортицизма происходит только в случае двустороннего нарушения функции коры надпочечников.

Вторичный гипоадренокортицизм возникает в результате пониженной секреции АКТГ из гипофиза и является менее распространенной причиной недостаточности надпочечников. Снижение уровня АКТГ вызывает атрофию коры надпочечников (не затрагивающую сетчатую зону надпочечников) и нарушение секреции глюкокортикоидов, не влияющей на синтез минералокортикоидов.

Определение базальной концентрации кортизола в крови дает ограниченную информацию о функции коры надпочечников. Однако определение уровня кортизола полезно в ряде стимулирующих или подавляющих тестов, которые предоставляют более полную информацию о функции коры надпочечников в случаях предполагаемого развития гиперадренокортицизма или гипоадренокортицизма.

Преаналитика:

Перед проведением исследования животные должны находиться на голодной диете не менее 12 часов. Стабильность кортизола в сыворотке крови составляет пять дней при температуре хранения +2ºС…+8ºС, два месяца при температуре хранения -17ºС…-23ºС (при условии соблюдения преаналитических требований по взятию биоматериала на гормональные исследования).

Интерпретация:

Результаты исследования содержат информацию исключительно для врачей. Диагноз ставится на основании комплексной оценки различных показателей и дополнительных сведений.

Единицы измерения: нмоль/л.

Пересчет единиц изменения: мкг/дл х 27,6 (нмоль/л).

Референсные значения:

Собаки: 28-170,0 нмоль/л.
Кошки: 28-140,0 нмоль/л.

При подозрении на гиперадренокортицизм и для постановки окончательного диагноза требуется проведение функциональных тестов (АКТГ-стимулирующего или подавляющих тестов с дексаметазоном).

У собак с гиперадренокортицизмом базальный уровень кортизола зачастую находятся в пределах референсных значений. На уровень кортизола оказывает влияние стресс и сопутствующие заболевания, напрямую не связанные с заболеваниями гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

У собак при подозрении на развитие гипоадренокортицизма значение кортизола менее 28 нмоль/л будет подтверждать диагноз, если присутствуют клинические признаки заболевания. При этом значение кортизола более 140 нмоль/л исключает диагноз. При промежуточных значениях кортизола (от 28 нмоль/л до 140 нмоль/л) диагноз гипоадренокортицизм не является окончательным.

Повышение уровня:

  • Гиперадренокортицизм
  • Стресс
  • Тяжелые заболевания, не связанные непосредственно с патологией коры надпочечников
  • Прием лекарственных препаратов (преднизолона или других стероидных гормонов)
  • Повышение эстрогенов в крови (эструс)
  • Нарушение преаналитики

Понижение уровня:

  • Гипоадренокортицизм (в том числе ятрогенный)
  • Действие гестагенов
  • Нарушение преаналитики

ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРНО@ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЛЕВЫХ ОТДЕЛОВ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГЛЮКОКОРТИКОИДАМИ, НЕСТЕРОИДНЫМИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ И МЕТОТРЕКСАТОМ | Завалина

1. Васюк Ю.А. Возможности и ограничения эхокардиографического исследования в оценке ремоделирования левого желудочка при ХСН. Сердечная недостаточность 2003; 4(2): 107-110.

2. Васюк Ю.А., Козина А.А., Ющук Е.Н. Особенности систолической функции и ремоделирования левого желудочка у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. Сердечная недостаточность 2003; 4(2): 79-80.

3. Истомин А.В., Каракин А.А., Хрусталев О.А. Пульс-терапия метилпреднизолоном у больных ревматоидным артритом. Клиническая фармакология и терапия 2000; 9(1): 64-65.

4. Мазуров В.И., Якушева В.А., Баляева И.Б. Применение мелоксикама (мовалиса) у больных с ревматическими заболеваниями и сопутствующей ИБС. Клиническая медицина 2004; 12: 54-59.

5. Насонов Е.Л. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Харибдой. Клиническая фармакология и терапия 2003; 12(1): 64-69.

6. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов ЦОГ-2 в начале XXI века. Русский медицинский журнал 2003; 7: 375-378.

7. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН 2003; 7: 6-10.

8. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М.: М-Сити, 1996. 345 с.

9. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема. Терапевтический архив 2004; 5: 5-7.

10. Насонов Е.Л., Соловьев С.К. Применение метотрексата в ревматологии. М., 2002. 128 с.

11. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Ковалев В.Ю. Глюкокортикоиды в ревматологии. М., 1998. 160 с.

12. Цурко В.В., Преображенский Д.В., Обухова О.А. Взаимодействие нестероидных противовоспалительных препаратов с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных с ревматическими заболеваниями. Тер. архив 2003; 5: 64-70.

13. Шестаков В.А., Пажитнев Д.Е., Шестакова Н.В. Диагностика диастолической дисфункции сердца.//Диастолическая дисфункция миокарда: Сб. статей. М., 2001. 12-31.

14. Эрдес Ш., Демина А.Б., Фоломеева О.М. и др. Анализ летальных исходов при ревматических заболеваниях в Москве. Тер. архив 2003; 5: 78-82.

15. Devereux R.B., Savage D.D., Sachs I.I., et al. Relation of hemodynamic load to left ventricular hypertrophy and perfomance in hypertension. Am. J. Cardiol 1983; 51: 171-176.

16. Esler M. High blood pressure management: potential benefits of 11 agents. J. Hypertens 1998; 16(3): 19-24.

17. Sakomura Y., Nishikawa H., Kasanyki H., Nishikawa T. Myocardial involvement in rheumatic diseases. Nippon. Rinsho 2000; 58(1): 186-90.

18. Stork Th.K., Miller R.M., Riske G. Noninvasive measurement of left ventricular filling pressures by means of transmitral pulsed Doppler ultrasound. Am. J. Cardiol. 1989; 64: 655-660.

Использование, типы, побочные эффекты и риски

Глюкокортикоиды — это мощные лекарства, которые борются с воспалением и работают с вашей иммунной системой для лечения широкого спектра проблем со здоровьем.

Ваше тело вырабатывает собственные глюкокортикоиды. У этих гормонов много функций, таких как контроль того, как ваши клетки используют сахар и жир, и сдерживание воспаления . Иногда, однако, их недостаточно. Вот тогда-то и могут помочь рукотворные версии.

Как они работают

Воспаление — это реакция вашей иммунной системы на травму или инфекцию.Это заставляет ваше тело производить больше белых кровяных телец и химикатов, которые помогают вам выздоравливать. Однако иногда такая реакция бывает слишком сильной и даже может быть опасной. Например, астма — это воспаление дыхательных путей, которое мешает дышать.

Если у вас аутоиммунное заболевание, ваше тело по ошибке вызывает воспаление. Это означает, что ваша иммунная система атакует здоровые клетки и ткани, как если бы они были вирусами или бактериями.

Глюкокортикоиды не дают организму вырабатывать так много химических веществ, участвующих в воспалении.Они также могут снизить реакцию вашей иммунной системы, изменив способ работы белых кровяных телец.

Состояния, которые они лечат

Глюкокортикоиды лечат многие состояния, вызванные воспалением, например:

Врачи также прописывают глюкокортикоиды людям, которым сделана трансплантация органов. После процедуры ваша иммунная система видит в новом органе захватчика и атакует его. Лекарства, которые ослабляют вашу иммунную систему, такие как глюкокортикоиды, могут удерживать ваше тело от отторжения нового органа.

Типы глюкокортикоидов

Глюкокортикоид — это разновидность стероидов. Тип, который вам нужен, зависит от конкретного состояния вашего здоровья.

Среди наиболее распространенных из них:

Побочные эффекты

Как глюкокортикоиды влияют на вас, будет зависеть от конкретного препарата или дозы, которую вы принимаете. Например, если вы принимаете только один препарат время от времени при обострениях воспаления суставов, у вас может не возникнуть никаких побочных эффектов.

Общие проблемы включают:

Каковы риски?

Для большинства людей обычно безопасно принимать глюкокортикоиды в течение короткого времени.Но их использование в течение длительного времени может вызвать проблемы со здоровьем, в том числе:

Если вы заметили какие-либо изменения в своем самочувствии во время приема этих препаратов, обязательно сообщите об этом своему врачу.

Если вы беременны или кормите грудью, поговорите со своим врачом о рисках и преимуществах преднизона и других глюкокортикоидов. Эти лекарства могут представлять небольшой риск для вашего ребенка. Однако, если вы принимаете их из-за серьезной проблемы со здоровьем или опасного для жизни заболевания, продолжение лечения может перевесить вероятность того, что лекарства нанесут вред вашему ребенку.

Сообщите своему врачу, если у вас есть какие-либо из этих медицинских проблем, прежде чем вы начнете принимать глюкокортикоиды:

Физиология, глюкокортикоиды — StatPearls — NCBI Bookshelf

Введение

Глюкокортикоиды — это стероидные гормоны, вырабатываемые корой надпочечников (глюкокортикоиды). -коиды: глюкоза-кора-стероиды). Глюкокортикоиды играют ключевую роль в метаболизме глюкозы, белков и жиров в организме. Они происходят из предшественников стероидов и синтезируются в основном в фасцикулярной зоне коры надпочечников.Их медицинское значение проистекает из их противовоспалительной, противоаллергической и иммуносупрессивной роли в организме, и эта особая роль используется в лечебных целях. Следует помнить, что глюкокортикоиды — это не печально известные анаболические стероиды, которые используются спортсменами для наращивания мышечной массы. Вместо этого это катаболические стероиды, которые вызывают разрушение периферических мышц. Важнейшим глюкокортикоидом в организме является кортизол. Он высвобождается в суточных циркадных ритмах, причем самые высокие уровни высвобождаются примерно в 8 утра, а самые низкие — между полуночью и 4 утра.[1]

Cellular

Высвобождение кортизола находится под контролем системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA). Кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) высвобождается из гипоталамуса и стимулирует адренокортикотропный гормон (АКТГ). АКТГ действует путем связывания с рецептором, связанным с G-белком (два рецептора меланокортина — MC2R). Это связывание приводит к активации аденилатциклазы, продукции цАМФ и активации протеинкиназы A (PKA). PKA изменяет активность определенных факторов транскрипции посредством фосфорилирования.

Действие АКТГ включает активацию HMG CoA редуктазы (фермента, ограничивающего скорость синтеза холестерина), повышенное поглощение сложных эфиров LDL-C (которые либо накапливаются, либо превращаются в холестерин), активацию гормоночувствительной липазы (HSL) и наконец, ингибирование ацил-кофермента A (CoA): холестерин-ацилтрансферазы (ACAT). Вышеуказанные действия АКТГ увеличивают доступный пул холестерина для стероидогенеза. Первый этап пути стероидогенеза происходит в митохондриях; StAR (индуцированный АКТГ) перемещает холестерин на внутреннюю митохондриальную мембрану.Десмолаза, фермент CYP450, проявляет свое действие, катализируя разрыв боковой цепи холестерина. [2] [3]

Продукция глюкокортикоидов в фасцикулатной зоне включает холестерин-десмолазу, 17a-гидроксилазу, 21-гидроксилазу, 11β-гидроксилазу. Конечным продуктом этого пути является кортизон. Кортизон (неактивная форма кортизола) превращается гидроксистероиддегидрогеназой 1 типа в печени в свою активную форму кортизола. Кортизол высвобождается в крови в связке с кортизол-связывающим белком (CBP), который является белком глобулина.[4] Кортизол может связывать и активировать как рецепторы глюкокортикоидов, так и рецепторы альдостерона. 11β-гидроксистероид (тип II) дегидрогеназа, превращая кортизол в его инертную форму кортизона, предотвращает активацию кортизолом минералокортикоидных рецепторов. Однако при высоком уровне кортизола и насыщении 11β-HSD кортизол может активировать минералокортикоидные рецепторы. Обычно это результат лечения экзогенными глюкокортикоидами в сверхфизиологических дозах. [5]

При связывании с внутриклеточным цитоплазматическим рецептором глюкокортикоидов (GR) комплекс кортизол-GR перемещается внутрь ядра.Соединение действует на уровне ДНК, влияя на экспрессию множества генов и оказывая различное воздействие на различные клетки организма, такие как фибробласты, белые кровяные тельца и т. Д. [6]

Период полувыведения кортизола составляет 66 минут при нормальных условиях. Ферментативная система метаболизма кортизола находится в основном в печени. Метаболиты кортикостероидов выводятся с мочой — первичный метаболит кортизола тетрагидрокортизола. Небольшое количество свободного / несвязанного кортизола сыворотки не реабсорбируется в дистальных канальцах почек и выводится с мочой.Это небольшое количество кортизола имеет диагностическое значение.

Функция

Выделение глюкокортикоидов является пульсирующим в течение дня, достигая пика утром примерно в 8 часов утра. Глюкокортикоиды необходимы для нормального функционирования организма. Однако любая форма стресса (физический, психологический) является острым индуктором секреции кортизола. Из-за его роли в стрессе кортизол также называют гормоном стресса в организме. [7]

Метаболические функции

Кортизол влияет на метаболизм глюкозы, вызывая гипергликемию.Этот эффект связан не только с поддержанием нормального гомеостаза глюкозы, но и во время стресса глюкоза оказывается единственным субстратом, который обеспечивает энергией критически важные органы тела, такие как мозг и скелетные мышцы, во время стресса, такого как болезнь или упражнение. Гипергликемия вызывается увеличением синтеза ферментов, участвующих в гликогенолизе и глюконеогенезе. [8]

Кортизол стимулирует, активирует или индуцирует ферменты, участвующие в глюконеогенезе и гликогенолизе.Он противодействует действию инсулина и снижает клеточное поглощение глюкозы, чтобы увеличить доступность глюкозы для мозга, красных кровяных телец и скелетных мышц. Кортизол увеличивает глюконеогенез, индуцируя экспрессию гена фермента PEPCK. Этот шаг происходит в цитозоле; фруктозо-1,6-бисфосфат превращается во фруктозо-6-фосфат. Противодействуя действию инсулина, он снижает (а) синтез гликогена и (б) поглощение глюкозы переносчиками глюта-четырех. Глюкокортикоиды для дальнейшего увеличения глюконеогенетических субстратов создают катаболическое состояние в мышцах, вызывая разрушение периферических мышц и мобилизуя аминокислоты в направлении печени, которые будут использоваться в глюконеогенезе (образование глюкозы из аминокислот).

Кроме того, глюкокортикоиды активируют гормоночувствительную липазу (HSL) в жировой ткани, что приводит к увеличению доступности свободных жирных кислот для бета-окисления. Эти метаболические действия глюкокортикоидов объясняют многие эффекты экзогенных глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды приводят к снижению мышечной массы; кожа становится тоньше, хрупкой и легко образуется синяк. Глюкокортикоиды также вызывают гипергликемию и липодистрофию (перераспределение жира в задней части шеи — буйволиный горб, лицо — лицо луны — и уменьшение жировой ткани в конечностях).Механизм этого перераспределения жира неизвестен. [9]

Противовоспалительная и иммуносупрессивная функция

Глюкокортикоиды приводят к чистому увеличению количества лейкоцитов. Повышенное количество лейкоцитов представляет собой комбинацию уменьшения миграции нейтрофилов в тканях, ингибирования апоптоза нейтрофилов и ускорения созревания лейкоцитов в костном мозге и их высвобождения в кровоток. Что касается эозинофилов, глюкокортикоиды вызывают апоптоз и секвестрацию эозинофилов на периферии.Ингибирование передачи сигналов интерлейкина-2 (IL-2) (ингибирование пролиферации Т-клеток), нарушение высвобождения клеток из лимфоидных тканей, апоптоз Т-лимфоцитов, ингибирование NF-kB (снижение экспрессии генов цитокинов) и ингибирование дегрануляции тучных клеток эффекты глюкокортикоидов в лимфатической ткани. В условиях повышенного уровня глюкокортикоидов в крови макрофаги ретикулоэндотелиальной системы не могут распознавать и фагоцитировать антигены (даже опсонизированные антигены). Последствием этих эффектов является уменьшение размеров лимфоидной ткани (вилочковой железы, селезенки и лимфатических узлов.) [10]

Неврологические эффекты

Некоторые люди с гиперкортизолемией (получая экзогенные дозы глюкокортикоидов или страдающие синдромом Кушинга) могут иметь депрессию. Этот эффект гиперкортизолемии, возможный результат нейронального возбуждения, вызванного глюкокортикоидами, может играть роль в патогенезе большого депрессивного расстройства. Пациенты с гиперкортизолемией испытывают трудности с засыпанием, уменьшение латентности быстрого сна и медленный сон.Кроме того, у этих людей часто наблюдаются изменения в структуре электроэнцефалограммы. И наоборот, недостаточность кортизола связана с неспособностью выполнять задачи, требующие умственной концентрации [11].

Контроль обратной связи оси HPA регулирует уровни эндогенно продуцируемых глюкокортикоидов и предотвращает такие резкие эффекты в функциях организма. Такие пагубные эффекты имеют хроническое введение экзогенных глюкокортикоидов.

Механизм

Большинство эффектов глюкокортикоидов является результатом связывания кортизола с внутриклеточными рецепторами глюкокортикоидов (GR).Этот комплекс перемещается в ядре, изменяя экспрессию генов различными способами. Внутриклеточные рецепторы GR связаны со стабилизирующими белками, такими как Hsp-90, в их свободном от стероидов состоянии.

После связывания с глюкокортикоидом комплекс стероид-GR перемещается по направлению к ДНК и действует на элементы ДНК GRE (элемент ответа на глюкокортикоиды). Таким образом, комплекс индуцирует транскрипцию целевой последовательности ДНК (трансактивацию) или действует в сочетании с другими факторами транскрипции, воздействуя на другие части ДНК, трансактивируя или подавляя транскрипцию гена.Этот комплекс может также присоединяться к nGRE (элементы отрицательного ответа на глюкокортикоиды) для прямого подавления или репрессии транскрипции генов. [12]

Существует гипотеза, что глюкокортикоиды действуют на посттрансляционном уровне. Они стабилизируют или дестабилизируют определенные мРНК, чтобы дополнительно модулировать образование белка. [13]

Противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов проявляются через транспрессию, а метаболические эффекты через «трансактивацию». Около 20% всех генов находятся под контролем глюкокортикоидов.Трансактивация вызывает образование липокортина-1. Липокортин 1 снижает выработку фосфолипазы А2 (PLA2 участвует в образовании простагландинов и лейкотриенов), ингибирует ЦОГ-2 (посттранскрипционную активность), способствует отсоединению нейтрофилов от эндотелия и снижает миграцию нейтрофилов через эндотелий кровеносных сосудов. Эти события приводят к увеличению количества лейкоцитов.

Транспрессия или ингибирование гена снижает (а) продукцию ЦОГ-2, (б) индуцибельную БДУ и (в) большинство воспалительных цитокинов (от IL-1 до IL-6, IL-8, IL-10, IL-13). , GM-CSF, TNF-α, интерферон-γ).Другие эффекты глюкокортикоидов на метаболизм белков, жиров и глюкозы также осуществляются посредством того же механизма действия, то есть путем модуляции синтеза ферментов, который, в свою очередь, контролирует последующие события [14].

Сопутствующее тестирование

Некоторые моменты, которые следует помнить о тестировании на кортизол:

(a) Секреция кортизола имеет циркадный ритм.

(b) Концентрация кортизола увеличивается во время стресса.

(c) уровень белка, связывающего кортизол, повышается при гиперэстрогенных состояниях, таких как беременность, гипертиреоз, диабет и при некоторых гематологических нарушениях; они вызывают повышение уровня кортизола в сыворотке, что помогает поддерживать равновесие между связанным и несвязанным состоянием кортизола.CBG может снижаться при семейном дефиците CBG, гипотиреозе и состояниях дефицита белка, таких как тяжелое заболевание печени и нефротический синдром. Уровень кортизола также повышается препаратами, содержащими эстроген, синтетические глюкокортикоиды, такими как преднизон, беременность, и снижается препаратами, такими как андрогены и фенитоины. [15] [16] [17] [18] [19] [20]

Уровни кортизола можно определить путем измерения уровней кортизола в сыворотке / плазме, слюне или моче. Для успешного измерения уровня кортизола требуется 24-часовой сбор мочи.Нормальные значения колеблются от 2 до 6 мкг / 24 часа у женщин и от 3 до 10 мкг / 24 часа у мужчин. Кортизол в слюне находится в равновесии со свободным кортизолом и может использоваться у детей в качестве альтернативы измерению в сыворотке [21] [22].

Клиническая значимость

Глюкокортикоиды, как синтетические, так и натуральные, используются при различных заболеваниях.

  1. Эндокринологи применяют лечение надпочечниковой недостаточности и врожденной гиперплазии надпочечников.

  2. Фармакологические дозы глюкокортикоидов используются для лечения различных аллергических, иммунологических и воспалительных заболеваний.

Список литературы

1.
Заманян З., Дехгани М., Хашеми Х. Обзор изменений циркадных ритмов кортизола и мелатонина у охранников Ширазского университета медицинских наук. Int J Prev Med. 2013 июл; 4 (7): 825-30. [Бесплатная статья PMC: PMC3775223] [PubMed: 24049602]
2.
Малкоски С.П., Дорин Р.И. Комплексная регуляция глюкокортикоидов на функционально определяемом элементе отрицательного глюкокортикоидного ответа гена человеческого кортикотропин-рилизинг-гормона.Мол Эндокринол. 1999 Октябрь; 13 (10): 1629-44. [PubMed: 10517666]
3.
Спига Ф, Уокер Дж. Дж., Терри Дж. Р., Лайтман С. Л.. Ось-ритмы HPA. Compr Physiol. 2014 июл; 4 (3): 1273-98. [PubMed: 24944037]
4.
Хенли Д., Лайтман С., Каррелл Р. Кортизол и CBG — Доставка кортизола в нужное место в нужное время. Pharmacol Ther. 2016 Октябрь; 166: 128-35. [PubMed: 27411675]
5.
Dammann C, Stapelfeld C, Maser E. Экспрессия и активность активирующего кортизол фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 тканеспецифичны и видоспецифичны.Chem Biol Interact. 2019 25 апреля; 303: 57-61. [PubMed: 30796905]
6.
Миллер В.Л., Аухус Р.Дж. Молекулярная биология, биохимия и физиология стероидогенеза человека и его нарушений. Endocr Rev.2011, февраль; 32 (1): 81-151. [Бесплатная статья PMC: PMC3365799] [PubMed: 21051590]
7.
Рассел Г., Лайтман С. Реакция человека на стресс. Nat Rev Endocrinol. 2019 сентябрь; 15 (9): 525-534. [PubMed: 31249398]
8.
Exton JH. Регуляция глюконеогенеза глюкокортикоидами.Моногр Эндокринол. 1979; 12: 535-46. [PubMed: 386091]
9.
Nieman LK. Синдром Кушинга: обновленная информация о признаках, симптомах и биохимическом скрининге. Eur J Endocrinol. 2015 Октябрь; 173 (4): M33-8. [Бесплатная статья PMC: PMC4553096] [PubMed: 26156970]
10.
Коутиньо А.Е., Чепмен К.Э. Противовоспалительные и иммунодепрессивные эффекты глюкокортикоидов, последние разработки и механистические открытия. Mol Cell Endocrinol. 2011 15 марта; 335 (1): 2-13. [Бесплатная статья PMC: PMC3047790] [PubMed: 20398732]
11.
Дабан С., Виета Е., Макин П., Янг А.Х. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось и биполярное расстройство. Psychiatr Clin North Am. 2005 июн; 28 (2): 469-80. [PubMed: 15826743]
12.
Саклатвала Дж. Глюкокортикоиды: знаем ли мы, как они действуют? Arthritis Res. 2002; 4 (3): 146-50. [Бесплатная статья PMC: PMC128923] [PubMed: 12010562]
13.
Rhen T., Cidlowski JA. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов — новые механизмы для старых препаратов. N Engl J Med. 2005 20 октября; 353 (16): 1711-23.[PubMed: 16236742]
14.
Newton R, Holden NS. Разделение трансрепрессии и трансактивации: печальный развод для глюкокортикоидного рецептора? Mol Pharmacol. 2007 Октябрь; 72 (4): 799-809. [PubMed: 17622575]
15.
Торпи Д. Д., Бахманн А. В., Грайс Дж. Э., Фицджеральд С. П., Филлипс П. Дж., Уитворт Дж. А., Джексон Р. В.. Семейный дефицит кортикостероид-связывающего глобулина из-за новой нулевой мутации: связь с утомляемостью и относительной гипотензией. J Clin Endocrinol Metab.2001 август; 86 (8): 3692-700. [PubMed: 11502797]
16.
Hannibal KE, Bishop MD. Хронический стресс, дисфункция кортизола и боль: психонейроэндокринное обоснование управления стрессом при реабилитации боли. Phys Ther. 2014 декабрь; 94 (12): 1816-25. [Бесплатная статья PMC: PMC4263906] [PubMed: 25035267]
17.
Plechner AJ. Аномалии кортизола как причина повышенного эстрогена и дестабилизации иммунной системы: идеи для медицины человека с ветеринарной точки зрения. Мед-гипотезы.2004; 62 (4): 575-81. [PubMed: 15050110]
18.
Кара С., Учактюрк А., Айдин О.Ф., Айдын М. Неблагоприятное влияние фенитоина на замену глюкокортикоидов у ребенка с надпочечниковой недостаточностью. J Pediatr Endocrinol Metab. 2010 сентябрь; 23 (9): 963-6. [PubMed: 21175098]
19.
Гаффи А.Е., Вирт М.М., Хокс Р.М., Ян А.Л., Аберкромби Х.С. Уровни циркулирующего кортизола после введения экзогенного кортизола выше у женщин, использующих гормональные контрацептивы: данные двух предварительных исследований.Стресс. 2014 июл; 17 (4): 314-20. [Бесплатная статья PMC: PMC4273669] [PubMed: 24773147]
20.
Brownlee KK, Moore AW, Hackney AC. Связь между циркулирующим кортизолом и тестостероном: влияние физических упражнений. J Sports Sci Med. 2005 г., 01 марта; 4 (1): 76-83. [Бесплатная статья PMC: PMC3880087] [PubMed: 24431964]
21.
Индер В.Дж., Димески Г., Рассел А. Измерение кортизола в слюне в 2012 году — лабораторные методы и клинические показания. Клин Эндокринол (Oxf).2012 ноябрь; 77 (5): 645-51. [PubMed: 22812714]
22.
Larsson CA, Gullberg B, Råstam L, Lindblad U. Кортизол слюны различается в зависимости от возраста и пола и показывает обратную связь с WHR у шведских женщин: перекрестное исследование. BMC Endocr Disord. 2009 21 июня; 9:16. [Бесплатная статья PMC: PMC2711063] [PubMed: 19545400]

Физиология, глюкокортикоиды — StatPearls — NCBI Bookshelf

Введение

Глюкокортикоиды — это стероидные гормоны, вырабатываемые корой надпочечников (глюкокортикоиды: стероиды).Глюкокортикоиды играют ключевую роль в метаболизме глюкозы, белков и жиров в организме. Они происходят из предшественников стероидов и синтезируются в основном в фасцикулярной зоне коры надпочечников. Их медицинское значение проистекает из их противовоспалительной, противоаллергической и иммуносупрессивной роли в организме, и эта особая роль используется в лечебных целях. Следует помнить, что глюкокортикоиды — это не печально известные анаболические стероиды, которые используются спортсменами для наращивания мышечной массы.Вместо этого это катаболические стероиды, которые вызывают разрушение периферических мышц. Важнейшим глюкокортикоидом в организме является кортизол. Он высвобождается в суточных циркадных ритмах, причем самые высокие уровни высвобождаются примерно в 8 утра, а самые низкие — между полуночью и 4 утра. [1]

Клеточный

Высвобождение кортизола находится под контролем оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA). Кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) высвобождается из гипоталамуса и стимулирует адренокортикотропный гормон (АКТГ).АКТГ действует путем связывания с рецептором, связанным с G-белком (два рецептора меланокортина — MC2R). Это связывание приводит к активации аденилатциклазы, продукции цАМФ и активации протеинкиназы A (PKA). PKA изменяет активность определенных факторов транскрипции посредством фосфорилирования.

Действие АКТГ включает активацию HMG CoA редуктазы (фермента, ограничивающего скорость синтеза холестерина), повышенное поглощение сложных эфиров LDL-C (которые либо накапливаются, либо превращаются в холестерин), активацию гормоночувствительной липазы (HSL) и наконец, ингибирование ацил-кофермента A (CoA): холестерин-ацилтрансферазы (ACAT).Вышеуказанные действия АКТГ увеличивают доступный пул холестерина для стероидогенеза. Первый этап пути стероидогенеза происходит в митохондриях; StAR (индуцированный АКТГ) перемещает холестерин на внутреннюю митохондриальную мембрану. Десмолаза, фермент CYP450, проявляет свое действие, катализируя разрыв боковой цепи холестерина. [2] [3]

Продукция глюкокортикоидов в фасцикулатной зоне включает холестерин-десмолазу, 17a-гидроксилазу, 21-гидроксилазу, 11β-гидроксилазу. Конечным продуктом этого пути является кортизон.Кортизон (неактивная форма кортизола) превращается гидроксистероиддегидрогеназой 1 типа в печени в свою активную форму кортизола. Кортизол высвобождается в крови в связке с кортизол-связывающим белком (CBP), который является белком глобулина. [4] Кортизол может связывать и активировать как рецепторы глюкокортикоидов, так и рецепторы альдостерона. 11β-гидроксистероид (тип II) дегидрогеназа, превращая кортизол в его инертную форму кортизона, предотвращает активацию кортизолом минералокортикоидных рецепторов.Однако при высоком уровне кортизола и насыщении 11β-HSD кортизол может активировать минералокортикоидные рецепторы. Обычно это результат лечения экзогенными глюкокортикоидами в сверхфизиологических дозах. [5]

При связывании с внутриклеточным цитоплазматическим рецептором глюкокортикоидов (GR) комплекс кортизол-GR перемещается внутрь ядра. Соединение действует на уровне ДНК, влияя на экспрессию множества генов и оказывая различное воздействие на различные клетки организма, такие как фибробласты, белые кровяные тельца и т. Д.[6]

Период полувыведения кортизола составляет 66 минут при нормальных условиях. Ферментативная система метаболизма кортизола находится в основном в печени. Метаболиты кортикостероидов выводятся с мочой — первичный метаболит кортизола тетрагидрокортизола. Небольшое количество свободного / несвязанного кортизола сыворотки не реабсорбируется в дистальных канальцах почек и выводится с мочой. Это небольшое количество кортизола имеет диагностическое значение.

Функция

Выделение глюкокортикоидов является пульсирующим в течение дня, достигая пика утром примерно в 8 часов утра.Глюкокортикоиды необходимы для нормального функционирования организма. Однако любая форма стресса (физический, психологический) является острым индуктором секреции кортизола. Из-за его роли в стрессе кортизол также называют гормоном стресса в организме. [7]

Метаболические функции

Кортизол влияет на метаболизм глюкозы, вызывая гипергликемию. Этот эффект связан не только с поддержанием нормального гомеостаза глюкозы, но и во время стресса глюкоза оказывается единственным субстратом, который обеспечивает энергией критически важные органы тела, такие как мозг и скелетные мышцы, во время стресса, такого как болезнь или упражнение.Гипергликемия вызывается увеличением синтеза ферментов, участвующих в гликогенолизе и глюконеогенезе. [8]

Кортизол стимулирует, активирует или индуцирует ферменты, участвующие в глюконеогенезе и гликогенолизе. Он противодействует действию инсулина и снижает клеточное поглощение глюкозы, чтобы увеличить доступность глюкозы для мозга, красных кровяных телец и скелетных мышц. Кортизол увеличивает глюконеогенез, индуцируя экспрессию гена фермента PEPCK. Этот шаг происходит в цитозоле; фруктозо-1,6-бисфосфат превращается во фруктозо-6-фосфат.Противодействуя действию инсулина, он снижает (а) синтез гликогена и (б) поглощение глюкозы переносчиками глюта-четырех. Глюкокортикоиды для дальнейшего увеличения глюконеогенетических субстратов создают катаболическое состояние в мышцах, вызывая разрушение периферических мышц и мобилизуя аминокислоты в направлении печени, которые будут использоваться в глюконеогенезе (образование глюкозы из аминокислот).

Кроме того, глюкокортикоиды активируют гормоночувствительную липазу (HSL) в жировой ткани, что приводит к увеличению доступности свободных жирных кислот для бета-окисления.Эти метаболические действия глюкокортикоидов объясняют многие эффекты экзогенных глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды приводят к снижению мышечной массы; кожа становится тоньше, хрупкой и легко образуется синяк. Глюкокортикоиды также вызывают гипергликемию и липодистрофию (перераспределение жира в задней части шеи — буйволиный горб, лицо — лицо луны — и уменьшение жировой ткани в конечностях). Механизм этого перераспределения жира неизвестен. [9]

Противовоспалительная и иммуносупрессивная функция

Глюкокортикоиды приводят к чистому увеличению количества лейкоцитов.Повышенное количество лейкоцитов представляет собой комбинацию уменьшения миграции нейтрофилов в тканях, ингибирования апоптоза нейтрофилов и ускорения созревания лейкоцитов в костном мозге и их высвобождения в кровоток. Что касается эозинофилов, глюкокортикоиды вызывают апоптоз и секвестрацию эозинофилов на периферии. Ингибирование передачи сигналов интерлейкина-2 (IL-2) (ингибирование пролиферации Т-клеток), нарушение высвобождения клеток из лимфоидных тканей, апоптоз Т-лимфоцитов, ингибирование NF-kB (снижение экспрессии генов цитокинов) и ингибирование дегрануляции тучных клеток эффекты глюкокортикоидов в лимфатической ткани.В условиях повышенного уровня глюкокортикоидов в крови макрофаги ретикулоэндотелиальной системы не могут распознавать и фагоцитировать антигены (даже опсонизированные антигены). Последствием этих эффектов является уменьшение размеров лимфоидной ткани (вилочковой железы, селезенки и лимфатических узлов). [10]

Неврологические эффекты

Некоторые люди с гиперкортизолемией (получая экзогенные дозы глюкокортикоидов или страдающие синдромом Кушинга) могут иметь депрессию.Этот эффект гиперкортизолемии, возможный результат нейронального возбуждения, вызванного глюкокортикоидами, может играть роль в патогенезе большого депрессивного расстройства. Пациенты с гиперкортизолемией испытывают трудности с засыпанием, уменьшение латентности быстрого сна и медленный сон. Кроме того, у этих людей часто наблюдаются изменения в структуре электроэнцефалограммы. И наоборот, недостаточность кортизола связана с неспособностью выполнять задачи, требующие умственной концентрации.[11]

Управление с обратной связью по оси

HPA регулирует уровни эндогенно продуцируемых глюкокортикоидов и предотвращает такие резкие эффекты в функциях организма. Такие пагубные эффекты имеют хроническое введение экзогенных глюкокортикоидов.

Механизм

Большинство эффектов глюкокортикоидов является результатом связывания кортизола с внутриклеточными рецепторами глюкокортикоидов (GR). Этот комплекс перемещается в ядре, изменяя экспрессию генов различными способами. Внутриклеточные рецепторы GR связаны со стабилизирующими белками, такими как Hsp-90, в их свободном от стероидов состоянии.

После связывания с глюкокортикоидом комплекс стероид-GR перемещается по направлению к ДНК и действует на элементы ДНК GRE (элемент ответа на глюкокортикоиды). Таким образом, комплекс индуцирует транскрипцию целевой последовательности ДНК (трансактивацию) или действует в сочетании с другими факторами транскрипции, воздействуя на другие части ДНК, трансактивируя или подавляя транскрипцию гена. Этот комплекс может также присоединяться к nGRE (элементы отрицательного ответа на глюкокортикоиды) для прямого подавления или репрессии транскрипции гена.[12]

Существует гипотеза, что глюкокортикоиды действуют на посттрансляционном уровне. Они стабилизируют или дестабилизируют определенные мРНК, чтобы дополнительно модулировать образование белка. [13]

Противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов проявляются через транспрессию, а метаболические эффекты через «трансактивацию». Около 20% всех генов находятся под контролем глюкокортикоидов. Трансактивация вызывает образование липокортина-1. Липокортин 1 снижает выработку фосфолипазы А2 (PLA2 участвует в образовании простагландинов и лейкотриенов), ингибирует ЦОГ-2 (посттранскрипционную активность), способствует отсоединению нейтрофилов от эндотелия и снижает миграцию нейтрофилов через эндотелий кровеносных сосудов.Эти события приводят к увеличению количества лейкоцитов.

Транспрессия или ингибирование гена снижает (а) продукцию ЦОГ-2, (б) индуцибельную БДУ и (в) большинство воспалительных цитокинов (от IL-1 до IL-6, IL-8, IL-10, IL-13). , GM-CSF, TNF-α, интерферон-γ). Другие эффекты глюкокортикоидов на метаболизм белков, жиров и глюкозы также осуществляются посредством того же механизма действия, то есть путем модуляции синтеза ферментов, который, в свою очередь, контролирует последующие события [14].

Сопутствующее тестирование

Некоторые моменты, которые следует помнить о тестировании на кортизол:

(a) Секреция кортизола имеет циркадный ритм.

(b) Концентрация кортизола увеличивается во время стресса.

(c) уровень белка, связывающего кортизол, повышается при гиперэстрогенных состояниях, таких как беременность, гипертиреоз, диабет и при некоторых гематологических нарушениях; они вызывают повышение уровня кортизола в сыворотке, что помогает поддерживать равновесие между связанным и несвязанным состоянием кортизола. CBG может снижаться при семейном дефиците CBG, гипотиреозе и состояниях дефицита белка, таких как тяжелое заболевание печени и нефротический синдром.Уровень кортизола также повышается препаратами, содержащими эстроген, синтетические глюкокортикоиды, такими как преднизон, беременность, и снижается препаратами, такими как андрогены и фенитоины. [15] [16] [17] [18] [19] [20]

Уровни кортизола можно определить путем измерения уровней кортизола в сыворотке / плазме, слюне или моче. Для успешного измерения уровня кортизола требуется 24-часовой сбор мочи. Нормальные значения колеблются от 2 до 6 мкг / 24 часа у женщин и от 3 до 10 мкг / 24 часа у мужчин. Кортизол слюны находится в равновесии со свободным кортизолом и может использоваться у детей в качестве альтернативы измерению в сыворотке.[21] [22]

Клиническая значимость

Глюкокортикоиды, как синтетические, так и натуральные, используются при различных заболеваниях.

  1. Эндокринологи применяют лечение надпочечниковой недостаточности и врожденной гиперплазии надпочечников.

  2. Фармакологические дозы глюкокортикоидов используются для лечения различных аллергических, иммунологических и воспалительных заболеваний.

Источники

1.
Заманян З., Дехгани М., Хашеми Х.Наброски изменений циркадных ритмов кортизола и мелатонина у сотрудников службы безопасности Ширазского университета медицинских наук. Int J Prev Med. 2013 июл; 4 (7): 825-30. [Бесплатная статья PMC: PMC3775223] [PubMed: 24049602]
2.
Малкоски С.П., Дорин Р.И. Комплексная регуляция глюкокортикоидов на функционально определяемом элементе отрицательного глюкокортикоидного ответа гена человеческого кортикотропин-рилизинг-гормона. Мол Эндокринол. 1999 Октябрь; 13 (10): 1629-44. [PubMed: 10517666]
3.
Спига Ф, Уокер Дж. Дж., Терри Дж. Р., Лайтман С. Л..Ось-ритмы HPA. Compr Physiol. 2014 июл; 4 (3): 1273-98. [PubMed: 24944037]
4.
Хенли Д., Лайтман С., Каррелл Р. Кортизол и CBG — Доставка кортизола в нужное место в нужное время. Pharmacol Ther. 2016 Октябрь; 166: 128-35. [PubMed: 27411675]
5.
Dammann C, Stapelfeld C, Maser E. Экспрессия и активность активирующего кортизол фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 тканеспецифичны и видоспецифичны. Chem Biol Interact. 2019 25 апреля; 303: 57-61.[PubMed: 30796905]
6.
Миллер В.Л., Аухус Р.Дж. Молекулярная биология, биохимия и физиология стероидогенеза человека и его нарушений. Endocr Rev.2011, февраль; 32 (1): 81-151. [Бесплатная статья PMC: PMC3365799] [PubMed: 21051590]
7.
Рассел Г., Лайтман С. Реакция человека на стресс. Nat Rev Endocrinol. 2019 сентябрь; 15 (9): 525-534. [PubMed: 31249398]
8.
Exton JH. Регуляция глюконеогенеза глюкокортикоидами. Моногр Эндокринол.1979; 12: 535-46. [PubMed: 386091]
9.
Nieman LK. Синдром Кушинга: обновленная информация о признаках, симптомах и биохимическом скрининге. Eur J Endocrinol. 2015 Октябрь; 173 (4): M33-8. [Бесплатная статья PMC: PMC4553096] [PubMed: 26156970]
10.
Коутиньо А.Е., Чепмен К.Э. Противовоспалительные и иммунодепрессивные эффекты глюкокортикоидов, последние разработки и механистические открытия. Mol Cell Endocrinol. 2011 15 марта; 335 (1): 2-13. [Бесплатная статья PMC: PMC3047790] [PubMed: 20398732]
11.
Дабан С., Виета Е., Макин П., Янг А.Х. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось и биполярное расстройство. Psychiatr Clin North Am. 2005 июн; 28 (2): 469-80. [PubMed: 15826743]
12.
Саклатвала Дж. Глюкокортикоиды: знаем ли мы, как они действуют? Arthritis Res. 2002; 4 (3): 146-50. [Бесплатная статья PMC: PMC128923] [PubMed: 12010562]
13.
Rhen T., Cidlowski JA. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов — новые механизмы для старых препаратов. N Engl J Med. 2005 20 октября; 353 (16): 1711-23.[PubMed: 16236742]
14.
Newton R, Holden NS. Разделение трансрепрессии и трансактивации: печальный развод для глюкокортикоидного рецептора? Mol Pharmacol. 2007 Октябрь; 72 (4): 799-809. [PubMed: 17622575]
15.
Торпи Д. Д., Бахманн А. В., Грайс Дж. Э., Фицджеральд С. П., Филлипс П. Дж., Уитворт Дж. А., Джексон Р. В.. Семейный дефицит кортикостероид-связывающего глобулина из-за новой нулевой мутации: связь с утомляемостью и относительной гипотензией. J Clin Endocrinol Metab.2001 август; 86 (8): 3692-700. [PubMed: 11502797]
16.
Hannibal KE, Bishop MD. Хронический стресс, дисфункция кортизола и боль: психонейроэндокринное обоснование управления стрессом при реабилитации боли. Phys Ther. 2014 декабрь; 94 (12): 1816-25. [Бесплатная статья PMC: PMC4263906] [PubMed: 25035267]
17.
Plechner AJ. Аномалии кортизола как причина повышенного эстрогена и дестабилизации иммунной системы: идеи для медицины человека с ветеринарной точки зрения. Мед-гипотезы.2004; 62 (4): 575-81. [PubMed: 15050110]
18.
Кара С., Учактюрк А., Айдин О.Ф., Айдын М. Неблагоприятное влияние фенитоина на замену глюкокортикоидов у ребенка с надпочечниковой недостаточностью. J Pediatr Endocrinol Metab. 2010 сентябрь; 23 (9): 963-6. [PubMed: 21175098]
19.
Гаффи А.Е., Вирт М.М., Хокс Р.М., Ян А.Л., Аберкромби Х.С. Уровни циркулирующего кортизола после введения экзогенного кортизола выше у женщин, использующих гормональные контрацептивы: данные двух предварительных исследований.Стресс. 2014 июл; 17 (4): 314-20. [Бесплатная статья PMC: PMC4273669] [PubMed: 24773147]
20.
Brownlee KK, Moore AW, Hackney AC. Связь между циркулирующим кортизолом и тестостероном: влияние физических упражнений. J Sports Sci Med. 2005 г., 01 марта; 4 (1): 76-83. [Бесплатная статья PMC: PMC3880087] [PubMed: 24431964]
21.
Индер В.Дж., Димески Г., Рассел А. Измерение кортизола в слюне в 2012 году — лабораторные методы и клинические показания. Клин Эндокринол (Oxf).2012 ноябрь; 77 (5): 645-51. [PubMed: 22812714]
22.
Larsson CA, Gullberg B, Råstam L, Lindblad U. Кортизол слюны различается в зависимости от возраста и пола и показывает обратную связь с WHR у шведских женщин: перекрестное исследование. BMC Endocr Disord. 2009 21 июня; 9:16. [Бесплатная статья PMC: PMC2711063] [PubMed: 19545400]

Физиология, глюкокортикоиды — StatPearls — NCBI Bookshelf

Введение

Глюкокортикоиды — это стероидные гормоны, вырабатываемые корой надпочечников (глюкокортикоиды: стероиды).Глюкокортикоиды играют ключевую роль в метаболизме глюкозы, белков и жиров в организме. Они происходят из предшественников стероидов и синтезируются в основном в фасцикулярной зоне коры надпочечников. Их медицинское значение проистекает из их противовоспалительной, противоаллергической и иммуносупрессивной роли в организме, и эта особая роль используется в лечебных целях. Следует помнить, что глюкокортикоиды — это не печально известные анаболические стероиды, которые используются спортсменами для наращивания мышечной массы.Вместо этого это катаболические стероиды, которые вызывают разрушение периферических мышц. Важнейшим глюкокортикоидом в организме является кортизол. Он высвобождается в суточных циркадных ритмах, причем самые высокие уровни высвобождаются примерно в 8 утра, а самые низкие — между полуночью и 4 утра. [1]

Клеточный

Высвобождение кортизола находится под контролем оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA). Кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) высвобождается из гипоталамуса и стимулирует адренокортикотропный гормон (АКТГ).АКТГ действует путем связывания с рецептором, связанным с G-белком (два рецептора меланокортина — MC2R). Это связывание приводит к активации аденилатциклазы, продукции цАМФ и активации протеинкиназы A (PKA). PKA изменяет активность определенных факторов транскрипции посредством фосфорилирования.

Действие АКТГ включает активацию HMG CoA редуктазы (фермента, ограничивающего скорость синтеза холестерина), повышенное поглощение сложных эфиров LDL-C (которые либо накапливаются, либо превращаются в холестерин), активацию гормоночувствительной липазы (HSL) и наконец, ингибирование ацил-кофермента A (CoA): холестерин-ацилтрансферазы (ACAT).Вышеупомянутые действия АКТГ увеличивают доступный пул холестерина для стероидогенеза. Первый этап пути стероидогенеза происходит в митохондриях; StAR (индуцированный АКТГ) перемещает холестерин к внутренней митохондриальной мембране. Десмолаза, фермент CYP450, проявляет свое действие, катализируя разрыв боковой цепи холестерина. [2] [3]

Продукция глюкокортикоидов в фасцикулатной зоне включает холестерин-десмолазу, 17a-гидроксилазу, 21-гидроксилазу, 11β-гидроксилазу. Конечным продуктом этого пути является кортизон.Кортизон (неактивная форма кортизола) превращается гидроксистероиддегидрогеназой 1 типа в печени в свою активную форму кортизола. Кортизол высвобождается в крови в связке с кортизол-связывающим белком (CBP), который является белком глобулина. [4] Кортизол может связывать и активировать как рецепторы глюкокортикоидов, так и рецепторы альдостерона. 11β-гидроксистероид (тип II) дегидрогеназа, превращая кортизол в его инертную форму кортизона, предотвращает активацию кортизолом минералокортикоидных рецепторов.Однако при высоком уровне кортизола и насыщении 11β-HSD кортизол может активировать минералокортикоидные рецепторы. Обычно это результат лечения экзогенными глюкокортикоидами в сверхфизиологических дозах. [5]

При связывании с внутриклеточным цитоплазматическим рецептором глюкокортикоидов (GR) комплекс кортизол-GR перемещается внутрь ядра. Соединение действует на уровне ДНК, влияя на экспрессию множества генов и оказывая различное воздействие на различные клетки организма, такие как фибробласты, белые кровяные тельца и т. Д.[6]

Период полувыведения кортизола составляет 66 минут при нормальных условиях. Ферментативная система метаболизма кортизола находится в основном в печени. Метаболиты кортикостероидов выводятся с мочой — первичный метаболит кортизола тетрагидрокортизола. Небольшое количество свободного / несвязанного кортизола сыворотки не реабсорбируется в дистальных канальцах почек и выводится с мочой. Это небольшое количество кортизола имеет диагностическое значение.

Функция

Выделение глюкокортикоидов является пульсирующим в течение дня, достигая пика утром примерно в 8 часов утра.Глюкокортикоиды необходимы для нормального функционирования организма. Однако любая форма стресса (физический, психологический) является острым индуктором секреции кортизола. Из-за его роли в стрессе кортизол также называют гормоном стресса в организме. [7]

Метаболические функции

Кортизол влияет на метаболизм глюкозы, вызывая гипергликемию. Этот эффект связан не только с поддержанием нормального гомеостаза глюкозы, но и во время стресса глюкоза оказывается единственным субстратом, который обеспечивает энергией критически важные органы тела, такие как мозг и скелетные мышцы, во время стресса, такого как болезнь или упражнение.Гипергликемия вызывается увеличением синтеза ферментов, участвующих в гликогенолизе и глюконеогенезе. [8]

Кортизол стимулирует, активирует или индуцирует ферменты, участвующие в глюконеогенезе и гликогенолизе. Он противодействует действию инсулина и снижает клеточное поглощение глюкозы, чтобы увеличить доступность глюкозы для мозга, красных кровяных телец и скелетных мышц. Кортизол увеличивает глюконеогенез, индуцируя экспрессию гена фермента PEPCK. Этот шаг происходит в цитозоле; фруктозо-1,6-бисфосфат превращается во фруктозо-6-фосфат.Противодействуя действию инсулина, он снижает (а) синтез гликогена и (б) поглощение глюкозы переносчиками глюта-четырех. Глюкокортикоиды для дальнейшего увеличения глюконеогенетических субстратов создают катаболическое состояние в мышцах, вызывая разрушение периферических мышц и мобилизуя аминокислоты в направлении печени, которые будут использоваться в глюконеогенезе (образование глюкозы из аминокислот).

Кроме того, глюкокортикоиды активируют гормоночувствительную липазу (HSL) в жировой ткани, что приводит к увеличению доступности свободных жирных кислот для бета-окисления.Эти метаболические действия глюкокортикоидов объясняют многие эффекты экзогенных глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды приводят к снижению мышечной массы; кожа становится тоньше, хрупкой и легко образуется синяк. Глюкокортикоиды также вызывают гипергликемию и липодистрофию (перераспределение жира в задней части шеи — буйволиный горб, лицо — лицо луны — и уменьшение жировой ткани в конечностях). Механизм этого перераспределения жира неизвестен. [9]

Противовоспалительная и иммуносупрессивная функция

Глюкокортикоиды приводят к чистому увеличению количества лейкоцитов.Повышенное количество лейкоцитов представляет собой комбинацию уменьшения миграции нейтрофилов в тканях, ингибирования апоптоза нейтрофилов и ускорения созревания лейкоцитов в костном мозге и их высвобождения в кровоток. Что касается эозинофилов, глюкокортикоиды вызывают апоптоз и секвестрацию эозинофилов на периферии. Ингибирование передачи сигналов интерлейкина-2 (IL-2) (ингибирование пролиферации Т-клеток), нарушение высвобождения клеток из лимфоидных тканей, апоптоз Т-лимфоцитов, ингибирование NF-kB (снижение экспрессии генов цитокинов) и ингибирование дегрануляции тучных клеток эффекты глюкокортикоидов в лимфатической ткани.В условиях повышенного уровня глюкокортикоидов в крови макрофаги ретикулоэндотелиальной системы не могут распознавать и фагоцитировать антигены (даже опсонизированные антигены). Последствием этих эффектов является уменьшение размеров лимфоидной ткани (вилочковой железы, селезенки и лимфатических узлов). [10]

Неврологические эффекты

Некоторые люди с гиперкортизолемией (получая экзогенные дозы глюкокортикоидов или страдающие синдромом Кушинга) могут иметь депрессию.Этот эффект гиперкортизолемии, возможный результат нейронального возбуждения, вызванного глюкокортикоидами, может играть роль в патогенезе большого депрессивного расстройства. Пациенты с гиперкортизолемией испытывают трудности с засыпанием, уменьшение латентности быстрого сна и медленный сон. Кроме того, у этих людей часто наблюдаются изменения в структуре электроэнцефалограммы. И наоборот, недостаточность кортизола связана с неспособностью выполнять задачи, требующие умственной концентрации.[11]

Управление с обратной связью по оси

HPA регулирует уровни эндогенно продуцируемых глюкокортикоидов и предотвращает такие резкие эффекты в функциях организма. Такие пагубные эффекты имеют хроническое введение экзогенных глюкокортикоидов.

Механизм

Большинство эффектов глюкокортикоидов является результатом связывания кортизола с внутриклеточными рецепторами глюкокортикоидов (GR). Этот комплекс перемещается в ядре, изменяя экспрессию генов различными способами. Внутриклеточные рецепторы GR связаны со стабилизирующими белками, такими как Hsp-90, в их свободном от стероидов состоянии.

После связывания с глюкокортикоидом комплекс стероид-GR перемещается по направлению к ДНК и действует на элементы ДНК GRE (элемент ответа на глюкокортикоиды). Таким образом, комплекс индуцирует транскрипцию целевой последовательности ДНК (трансактивацию) или действует в сочетании с другими факторами транскрипции, воздействуя на другие части ДНК, трансактивируя или подавляя транскрипцию гена. Этот комплекс может также присоединяться к nGRE (элементы отрицательного ответа на глюкокортикоиды) для прямого подавления или репрессии транскрипции гена.[12]

Существует гипотеза, что глюкокортикоиды действуют на посттрансляционном уровне. Они стабилизируют или дестабилизируют определенные мРНК, чтобы дополнительно модулировать образование белка. [13]

Противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов проявляются через транспрессию, а метаболические эффекты через «трансактивацию». Около 20% всех генов находятся под контролем глюкокортикоидов. Трансактивация вызывает образование липокортина-1. Липокортин 1 снижает выработку фосфолипазы А2 (PLA2 участвует в образовании простагландинов и лейкотриенов), ингибирует ЦОГ-2 (посттранскрипционную активность), способствует отсоединению нейтрофилов от эндотелия и снижает миграцию нейтрофилов через эндотелий кровеносных сосудов.Эти события приводят к увеличению количества лейкоцитов.

Транспрессия или ингибирование гена снижает (а) продукцию ЦОГ-2, (б) индуцибельную БДУ и (в) большинство воспалительных цитокинов (от IL-1 до IL-6, IL-8, IL-10, IL-13). , GM-CSF, TNF-α, интерферон-γ). Другие эффекты глюкокортикоидов на метаболизм белков, жиров и глюкозы также осуществляются посредством того же механизма действия, то есть путем модуляции синтеза ферментов, который, в свою очередь, контролирует последующие события [14].

Сопутствующее тестирование

Некоторые моменты, которые следует помнить о тестировании на кортизол:

(a) Секреция кортизола имеет циркадный ритм.

(b) Концентрация кортизола увеличивается во время стресса.

(c) уровень белка, связывающего кортизол, повышается при гиперэстрогенных состояниях, таких как беременность, гипертиреоз, диабет и при некоторых гематологических нарушениях; они вызывают повышение уровня кортизола в сыворотке, что помогает поддерживать равновесие между связанным и несвязанным состоянием кортизола. CBG может снижаться при семейном дефиците CBG, гипотиреозе и состояниях дефицита белка, таких как тяжелое заболевание печени и нефротический синдром.Уровень кортизола также повышается препаратами, содержащими эстроген, синтетические глюкокортикоиды, такими как преднизон, беременность, и снижается препаратами, такими как андрогены и фенитоины. [15] [16] [17] [18] [19] [20]

Уровни кортизола можно определить путем измерения уровней кортизола в сыворотке / плазме, слюне или моче. Для успешного измерения уровня кортизола требуется 24-часовой сбор мочи. Нормальные значения колеблются от 2 до 6 мкг / 24 часа у женщин и от 3 до 10 мкг / 24 часа у мужчин. Кортизол слюны находится в равновесии со свободным кортизолом и может использоваться у детей в качестве альтернативы измерению в сыворотке.[21] [22]

Клиническая значимость

Глюкокортикоиды, как синтетические, так и натуральные, используются при различных заболеваниях.

  1. Эндокринологи применяют лечение надпочечниковой недостаточности и врожденной гиперплазии надпочечников.

  2. Фармакологические дозы глюкокортикоидов используются для лечения различных аллергических, иммунологических и воспалительных заболеваний.

Источники

1.
Заманян З., Дехгани М., Хашеми Х.Наброски изменений циркадных ритмов кортизола и мелатонина у сотрудников службы безопасности Ширазского университета медицинских наук. Int J Prev Med. 2013 июл; 4 (7): 825-30. [Бесплатная статья PMC: PMC3775223] [PubMed: 24049602]
2.
Малкоски С.П., Дорин Р.И. Комплексная регуляция глюкокортикоидов на функционально определяемом элементе отрицательного глюкокортикоидного ответа гена человеческого кортикотропин-рилизинг-гормона. Мол Эндокринол. 1999 Октябрь; 13 (10): 1629-44. [PubMed: 10517666]
3.
Спига Ф, Уокер Дж. Дж., Терри Дж. Р., Лайтман С. Л..Ось-ритмы HPA. Compr Physiol. 2014 июл; 4 (3): 1273-98. [PubMed: 24944037]
4.
Хенли Д., Лайтман С., Каррелл Р. Кортизол и CBG — Доставка кортизола в нужное место в нужное время. Pharmacol Ther. 2016 Октябрь; 166: 128-35. [PubMed: 27411675]
5.
Dammann C, Stapelfeld C, Maser E. Экспрессия и активность активирующего кортизол фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 тканеспецифичны и видоспецифичны. Chem Biol Interact. 2019 25 апреля; 303: 57-61.[PubMed: 30796905]
6.
Миллер В.Л., Аухус Р.Дж. Молекулярная биология, биохимия и физиология стероидогенеза человека и его нарушений. Endocr Rev.2011, февраль; 32 (1): 81-151. [Бесплатная статья PMC: PMC3365799] [PubMed: 21051590]
7.
Рассел Г., Лайтман С. Реакция человека на стресс. Nat Rev Endocrinol. 2019 сентябрь; 15 (9): 525-534. [PubMed: 31249398]
8.
Exton JH. Регуляция глюконеогенеза глюкокортикоидами. Моногр Эндокринол.1979; 12: 535-46. [PubMed: 386091]
9.
Nieman LK. Синдром Кушинга: обновленная информация о признаках, симптомах и биохимическом скрининге. Eur J Endocrinol. 2015 Октябрь; 173 (4): M33-8. [Бесплатная статья PMC: PMC4553096] [PubMed: 26156970]
10.
Коутиньо А.Е., Чепмен К.Э. Противовоспалительные и иммунодепрессивные эффекты глюкокортикоидов, последние разработки и механистические открытия. Mol Cell Endocrinol. 2011 15 марта; 335 (1): 2-13. [Бесплатная статья PMC: PMC3047790] [PubMed: 20398732]
11.
Дабан С., Виета Е., Макин П., Янг А.Х. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось и биполярное расстройство. Psychiatr Clin North Am. 2005 июн; 28 (2): 469-80. [PubMed: 15826743]
12.
Саклатвала Дж. Глюкокортикоиды: знаем ли мы, как они действуют? Arthritis Res. 2002; 4 (3): 146-50. [Бесплатная статья PMC: PMC128923] [PubMed: 12010562]
13.
Rhen T., Cidlowski JA. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов — новые механизмы для старых препаратов. N Engl J Med. 2005 20 октября; 353 (16): 1711-23.[PubMed: 16236742]
14.
Newton R, Holden NS. Разделение трансрепрессии и трансактивации: печальный развод для глюкокортикоидного рецептора? Mol Pharmacol. 2007 Октябрь; 72 (4): 799-809. [PubMed: 17622575]
15.
Торпи Д. Д., Бахманн А. В., Грайс Дж. Э., Фицджеральд С. П., Филлипс П. Дж., Уитворт Дж. А., Джексон Р. В.. Семейный дефицит кортикостероид-связывающего глобулина из-за новой нулевой мутации: связь с утомляемостью и относительной гипотензией. J Clin Endocrinol Metab.2001 август; 86 (8): 3692-700. [PubMed: 11502797]
16.
Hannibal KE, Bishop MD. Хронический стресс, дисфункция кортизола и боль: психонейроэндокринное обоснование управления стрессом при реабилитации боли. Phys Ther. 2014 декабрь; 94 (12): 1816-25. [Бесплатная статья PMC: PMC4263906] [PubMed: 25035267]
17.
Plechner AJ. Аномалии кортизола как причина повышенного эстрогена и дестабилизации иммунной системы: идеи для медицины человека с ветеринарной точки зрения. Мед-гипотезы.2004; 62 (4): 575-81. [PubMed: 15050110]
18.
Кара С., Учактюрк А., Айдин О.Ф., Айдын М. Неблагоприятное влияние фенитоина на замену глюкокортикоидов у ребенка с надпочечниковой недостаточностью. J Pediatr Endocrinol Metab. 2010 сентябрь; 23 (9): 963-6. [PubMed: 21175098]
19.
Гаффи А.Е., Вирт М.М., Хокс Р.М., Ян А.Л., Аберкромби Х.С. Уровни циркулирующего кортизола после введения экзогенного кортизола выше у женщин, использующих гормональные контрацептивы: данные двух предварительных исследований.Стресс. 2014 июл; 17 (4): 314-20. [Бесплатная статья PMC: PMC4273669] [PubMed: 24773147]
20.
Brownlee KK, Moore AW, Hackney AC. Связь между циркулирующим кортизолом и тестостероном: влияние физических упражнений. J Sports Sci Med. 2005 г., 01 марта; 4 (1): 76-83. [Бесплатная статья PMC: PMC3880087] [PubMed: 24431964]
21.
Индер В.Дж., Димески Г., Рассел А. Измерение кортизола в слюне в 2012 году — лабораторные методы и клинические показания. Клин Эндокринол (Oxf).2012 ноябрь; 77 (5): 645-51. [PubMed: 22812714]
22.
Larsson CA, Gullberg B, Råstam L, Lindblad U. Кортизол слюны различается в зависимости от возраста и пола и показывает обратную связь с WHR у шведских женщин: перекрестное исследование. BMC Endocr Disord. 2009 21 июня; 9:16. [Бесплатная статья PMC: PMC2711063] [PubMed: 19545400]

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды

В отличие от потери минералокортикоидов, неэффективность производства глюкокортикоидов не является острой опасной для жизни.Тем не менее, потеря или значительное уменьшение секреции глюкокортикоидов приводит к состоянию нарушенного метаболизма и неспособности справляться со стрессовыми факторами, которые, если их не лечить, являются фатальными.

Помимо их физиологического значения, глюкокортикоиды также являются одними из наиболее часто используемых лекарств и часто назначаются из-за их противовоспалительных и иммунодепрессивных свойств.

Кортизоловые и глюкокортикоидные рецепторы

Подавляющее большинство глюкокортикоидов у большинства млекопитающих связано с кортизолом , также известным как гидрокортизон.Кортикостерон, основной глюкокортикоид у грызунов, является еще одним глюкокортикоидом.

Кортизол связывается с рецептором глюкокортикоидов в цитоплазме, а комплекс гормон-рецептор затем перемещается в ядро, где он связывается со своим ответным элементом ДНК и модулирует транскрипцию большой батареи генов, что приводит к изменениям фенотипа клетки. Геномический анализ показывает, что 29% генов человека имеют элемент ответа на глюкокортикоиды, что объясняет огромное количество эффектов, которые глюкокортикоиды оказывают на физиологию.

Только около 10% циркулирующего кортизола свободно. Оставшаяся часть циркулирует связанными с белками плазмы, особенно с кортикостероидсвязывающим глобулином (транскортином). Это связывание с белками, вероятно, снижает скорость метаболического клиренса глюкокортикоидов и, поскольку связанный стероид не является биологически активным, имеет тенденцию действовать как буфер и притуплять дикие колебания концентрации кортизола.

Физиологические эффекты глюкокортикоидов

Кажется, не существует клеток, в которых отсутствуют рецепторы глюкокортикоидов, и, как следствие, эти стероидные гормоны оказывают огромное влияние на физиологические системы.При этом можно утверждать, что наиболее известные и изученные эффекты глюкокортикоидов связаны с метаболизмом углеводов и иммунной функцией.

Влияние на метаболизм

Название глюкокортикоид происходит из ранних наблюдений, что эти гормоны участвуют в метаболизме глюкозы. В голодном состоянии кортизол стимулирует несколько процессов, которые в совокупности служат для повышения и поддержания нормальной концентрации глюкозы в крови.Эти эффекты включают:

  • Стимуляция глюконеогенеза, особенно в печени: Этот путь приводит к синтезу глюкозы из негексозных субстратов, таких как аминокислоты и липиды, и особенно важен для плотоядных и некоторых травоядных. Повышение экспрессии ферментов, участвующих в глюконеогенезе, вероятно, является наиболее известной метаболической функцией глюкокортикоидов.
  • Мобилизация аминокислот из внепеченочных тканей: Они служат субстратами для глюконеогенеза.
  • Ингибирование поглощения глюкозы мышечной и жировой тканью: Механизм сохранения глюкозы.
  • Стимуляция распада жира в жировой ткани: Жирные кислоты, высвобождаемые при липолизе, используются для производства энергии в таких тканях, как мышцы, а высвободившийся глицерин обеспечивает еще один субстрат для глюконеогенеза.

Влияние на воспаление и иммунную функцию

Глюкокортикоиды обладают сильными противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами.Это особенно очевидно, когда они вводятся в фармакологических дозах, но также важно для нормального иммунного ответа. Как следствие, глюкокортикоиды широко используются в качестве лекарств для лечения воспалительных состояний, таких как артрит или дерматит, и в качестве дополнительной терапии для таких состояний, как аутоиммунные заболевания.

Ранние проявления недостаточности глюкокортикоидов, которые могут быть серьезными, включают чрезмерную секрецию ряда воспалительных цитокинов. Это отражает нормальную роль кортизола в подавлении цитокиновых ответов.

Другие эффекты глюкокортикоидов

Глюкокортикоиды оказывают множественное влияние на развитие плода. Важным примером является их роль в содействии созреванию легких и выработке сурфактанта, необходимого для внематочной функции легких. Мыши с гомозиготными нарушениями в гене рилизинг-гормона кортикотропина (см. Ниже) умирают при рождении из-за незрелости легких.

Известно, что несколько аспектов когнитивной функции стимулируют секрецию глюкокортикоидов и зависят от глюкокортикоидов.Страх является интересным примером этого. Стимулы, вызывающие страх, приводят к секреции глюкокортикоидов из надпочечников, и лечение фобических людей глюкокортикоидами перед стимулом, вызывающим страх, может притупить реакцию страха.

Избыточный уровень глюкокортикоидов в результате применения лекарственного средства или гиперадренокортицизма оказывает влияние на многие системы. Некоторые примеры включают ингибирование образования костей, подавление абсорбции кальция и замедленное заживление ран.Эти наблюдения предполагают множество менее драматических физиологических ролей глюкокортикоидов.

Контроль секреции кортизола

Кортизол и другие глюкокортикоиды секретируются в ответ на единственный стимулятор: адренокортикотропный гормон (АКТГ) из передней доли гипофиза. АКТГ сам секретируется под контролем гипоталамического пептида кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH). Таким образом, центральная нервная система является главой и главой глюкокортикоидных реакций, являясь прекрасным примером тесной интеграции между нервной и эндокринной системами.

Практически любой тип физического или психического стресса приводит к повышению концентрации кортизола в крови из-за повышенной секреции CRH в гипоталамусе. Этот факт иногда затрудняет оценку уровня глюкокортикоидов, особенно у животных. Наблюдение за подходом флеботомиста и, особенно, ограничение забора крови — это достаточный стресс, чтобы искусственно поднять уровень кортизола в несколько раз!

Секреция кортизола подавляется классическими петлями отрицательной обратной связи.Когда концентрация в крови превышает определенный порог, кортизол подавляет секрецию CRH гипоталамусом, что отключает секрецию АКТГ, что приводит к отключению секреции кортизола надпочечниками. Комбинация положительного и отрицательного контроля секреции CRH приводит к пульсирующей секреции кортизола. Обычно амплитуда и частота пульса самые высокие утром и самые низкие ночью.

АКТГ связывается с рецепторами плазматической мембраны клеток zona fasiculata и reticularis надпочечников.Взаимодействие гормонов с рецепторами активирует аденилциклазу, что приводит к повышенным внутриклеточным уровням циклического АМФ, что в конечном итоге приводит к активации ферментных систем, участвующих в биосинтезе кортизола из холестерина.

Болезненные состояния

Наиболее распространенным заболеванием, связанным с глюкокортикоидами, у человека и животных является гиперадренокортицизм или болезнь Кушинга . Избыточный уровень глюкокортикоидов наблюдается в двух ситуациях:

  • Чрезмерное эндогенное производство кортизола , которое может быть результатом первичного дефекта надпочечников (АКТГ-независимый) или чрезмерной секреции АКТГ (АКТГ-зависимый).
  • Введение глюкокортикоидов в лечебных целях. Это частый побочный эффект этих широко используемых препаратов.

Болезнь Кушинга широко влияет на обмен веществ и функции органов, что неудивительно, учитывая повсеместное распространение рецепторов глюкокортикоидов. Это заболевание сопровождается разнообразным набором клинических проявлений, включая гипертонию, явное ожирение, мышечное истощение, тонкую кожу и метаболические аберрации, такие как диабет.

Недостаточная выработка кортизола, часто сопровождающаяся дефицитом альдостерона, называется гипоадренокортицизмом или болезнью Аддисона . Чаще всего это заболевание возникает в результате инфекционного заболевания (например, туберкулеза у человека) или аутоиммунного разрушения коры надпочечников. Как и болезнь Кушинга, болезнь Аддисона сопровождается многочисленными и разнообразными клиническими признаками, включая сердечно-сосудистые заболевания, летаргию, диарею и слабость. Дефицит альдостерона может представлять серьезную угрозу для жизни из-за нарушений электролитного баланса и сердечной функции.

Обновлено в октябре 2019 г. Отправляйте комментарии по адресу [email protected]

Стресс: роль глюкокортикоидов

В ответ на сигналы из области мозга, называемой гипоталамусом, надпочечники выделяют глюкокортикоиды, гормоны, которые оказывают множество эффектов в ответ на стресс.

К ним относятся мобилизация энергии в кровоток из мест накопления в организме, повышение тонуса сердечно-сосудистой системы и задержка долгосрочных процессов в организме, которые не являются важными во время кризиса, таких как кормление, пищеварение, рост и размножение.Некоторые из действий глюкокортикоидов помогают опосредовать стрессовую реакцию, в то время как другие, более медленные действия противодействуют первичной реакции на стресс и помогают восстановить гомеостаз. В течение короткого времени адреналин мобилизует энергию и доставляет ее в мышцы для реакции организма. Однако глюкокортикоид кортизол способствует восполнению энергии и эффективному функционированию сердечно-сосудистой системы.

Глюкокортикоиды также влияют на потребление пищи во время цикла сна-бодрствования. Уровни кортизола, которые естественным образом меняются в течение 24 часов, достигают пика в организме в ранние утренние часы непосредственно перед пробуждением.Этот гормон помогает подавать сигнал пробуждения, стимулируя аппетит и повышая физическую активность. Этот эффект глюкокортикоидов может помочь объяснить такие расстройства, как смену часовых поясов, которая возникает, когда цикл свет-темнота изменяется из-за путешествий на большие расстояния, в результате чего биологические часы организма сбрасываются медленнее. Пока эти часы не будут сброшены, секреция кортизола и голод, а также сонливость и бодрствование происходят в неподходящее время дня в новом месте.

Острый стресс также улучшает память о ранее угрожающих ситуациях и событиях, повышает активность иммунной системы и помогает защитить организм от патогенов.Кортизол и адреналин способствуют перемещению иммунных клеток из кровотока и запасающих органов, таких как селезенка, в ткани, где они необходимы для защиты от инфекции.

Глюкокортикоиды не просто помогают организму реагировать на стресс. Они также помогают организму реагировать на изменение окружающей среды. В этих двух ролях глюкокортикоиды фактически необходимы для выживания.

Глюкокортикоиды: восстановление баланса при стрессе

Хотя мы часто ассоциируем термин «стресс» с тревогой, этот термин действительно охватывает любую проблему, которая может нарушить гомеостаз.Сюда входят факторы физического стресса, такие как инфекция или травма. Все физиологические потребности в ответ на эти разнообразные проблемы опосредуются — по крайней мере частично — глюкокортикоидным кортизолом.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ

Глюкокортикоиды — это стероидные гормоны холестерина, синтезируемые и секретируемые надпочечниками. Они обладают противовоспалительным действием во всех тканях и контролируют метаболизм в мышцах, жирах, печени и костях.Глюкокортикоиды также влияют на тонус сосудов, а в головном мозге влияют на настроение, поведение и циклы сна и бодрствования.

Избыток глюкокортикоидов (из-за патологии, такой как синдром Кушинга или назначенные синтетические глюкокортикоиды) может вызывать иммуносупрессию, атрофию мышц, центральное ожирение, гепатостеатоз, остеопороз, инсулинорезистентность, гипертензию, депрессию и бессонницу.

Следовательно, повышенный уровень глюкокортикоидов может быть вредным, и поэтому их производство находится под строгим контролем оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) (рис. 1).Активация гипоталамуса инициирует высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH), который, в свою очередь, дает сигнал передней доле гипофиза о высвобождении адренокортикотропина (ACTH). Затем это дает сигнал кортикальному слою надпочечников высвобождать глюкокортикоиды, которые могут действовать на периферические ткани.

Со временем повышенное количество циркулирующих глюкокортикоидов возвращается в гипоталамус и гипофиз, блокируя дальнейшее высвобождение CRH и ACTH соответственно, что ингибирует высвобождение глюкокортикоидов.Как следствие, глюкокортикоиды секретируются пульсирующе и демонстрируют суточный ритм, при котором уровень циркулирующих гормонов достигает пика в начале пробуждения.

ПОДДЕРЖАНИЕ БАЛАНСА

В контексте поддержания нормального гомеостаза суточный пик глюкокортикоидов очень важен. Переходный пик повышает сосудистый тонус и бдительность, мобилизует энергию и оказывает стимулирующее действие на иммунную систему. По сути, утренняя доза кортизола подготовит вас к решению потенциальных проблем в течение дня.

Стрессы, возникающие в течение дня, могут вызывать дополнительные импульсы глюкокортикоидов из надпочечников, которые вызывают устойчивый повышенный уровень глюкокортикоидов. Это вызывает тот же физиологический ответ, но с большей силой. Например, в контексте «борьбы или бегства» глюкокортикоиды повышают сосудистый тонус и бдительность, мобилизуют энергию (готовят вас к бегу) и заряжают иммунную систему (готовят вас к травмам). Эти подготовительные эффекты увеличивают вероятность преодоления стрессора и быстрого восстановления нормального гомеостаза.

Кажется парадоксальным, что мощный иммунодепрессивный гормон стимулирует иммунную систему, но облегчение активации иммунных клеток полезно. Это увеличивает способность иммунной системы обнаруживать патогены / травмы и соответствующим образом реагировать, а также способствует разрешению и восстановлению для восстановления баланса. Однако в контексте хронической инфекции или заболевания роль глюкокортикоидов меняется, чтобы предотвратить эскалацию и ограничить ущерб.

Глюкокортикоиды действуют непосредственно на клетки поврежденной ткани, блокируя выработку воспалительных сигналов (цитокинов, хемокинов), которые привлекают иммунные клетки.Они действуют непосредственно на иммунные клетки, подавляя их способность проникать в ткань, а в некоторых типах клеток вызывают их гибель. Глюкокортикоиды также способствуют активации иммунных клеток-скавенджеров, которые помогают удалять клеточный мусор, способствуют восстановлению и предотвращают длительное повреждение (например, фиброз). На клеточном уровне глюкокортикоиды способны контролировать метаболизм, воспаление, адгезию, миграцию и выживание клеточно-специфическим и контекстно-зависимым образом.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Глюкокортикоиды опосредуют свои клеточные эффекты через связывание и активацию рецептора глюкокортикоидов (GR), который экспрессируется почти в каждой ткани.Глюкокортикоиды проникают в клетку, связывают и активируют GR, который затем перемещается в ядро.

GR может связывать ДНК непосредственно с элементами специфического ответа на глюкокортикоиды (GRE), а затем привлекать коактиватор или корепрессор для увеличения или уменьшения экспрессии генов-мишеней. GR может также связываться с другими ДНК-связанными факторами транскрипции и модулировать их способность изменять экспрессию генов (рис. 2).

Конкретные гены, которыми GR может управлять, и, следовательно, клеточные процессы, которые могут регулировать глюкокортикоиды, в значительной степени определяются способностью GR связываться.Это добавляет дополнительный уровень контроля, поскольку доступность генов, экспрессия и активность факторов транскрипции зависят от клетки и динамически регулируются.

Например, специфические для печени факторы транскрипции, такие как HNF4 (ядерный фактор гепатоцитов 4), способствуют связыванию GR с (и регуляции) метаболических генов, тогда как специфические для макрофагов факторы транскрипции, такие как PU.1, привлекают GR к генам, важным для иммунитета.

Глюкокортикоидные ответы, таким образом, настраиваются с учетом контекста.Таким образом глюкокортикоиды могут контролировать метаболизм в печени, активацию макрофагов и способствовать гибели Т-клеток.

GR также рекрутируется провоспалительным фактором транскрипции NFκB (ядерный фактор-κB). В отличие от HNF4 и PU.1, NFκB экспрессируется в каждой клетке, но связывает ДНК только при активации в ответ на патоген или повреждение ткани. Следовательно, GR рекрутируется (и ингибирует) провоспалительные гены, только если NFκB активирован. Это объясняет, почему ГР (и глюкокортикоиды) являются мощным ингибитором воспаления только при необходимости: i.е. когда воспаление уже присутствует.

Таким образом, глюкокортикоиды

(через GR) идеально адаптированы для интеграции входящих сигналов от других путей, чтобы надлежащим образом реагировать на каждый конкретный вызов. Нам еще предстоит пройти долгий путь, чтобы полностью понять весь спектр действия глюкокортикоидов. Однако теперь у нас есть некоторое представление о том, как, добавляя несколько дополнительных точек контроля, глюкокортикоиды могут координировать различные клеточные эффекты для достижения общей цели: восстановления баланса после стресса.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *