Эффективность применения глюкокортикоидов в лечении COVID-19 остается неясной. Цель исследования заключалась в выявлении связи между приемом системных глюкокортикоидов при лечении COVID-19 и снижением летальности и случаев искусственной вентиляции. Данное неэкспериментальное исследование охватило 1806 пациентов, госпитализированных с COVID-19; 140 из них принимали глюкокортикоиды в течение 48 часов после поступления в больницу. Связи между ранним использованием глюкокортикоидов и летальностью или случаями искусственной вентиляции обнаружено не было. Однако, у пациентов с начальным уровнем С-реактивного белка (СРБ) ≥ 20 мг/дл была обнаружена связь между приемом глюкокортикоидов и значительным снижением риска летальности или искусственной вентиляции (отношение шансов, 0,23; 95 % ДИ, 0,08-0,70), тогда как у принимавших глюкокортикоиды пациентов с СРБ < 10 мг/дл была обнаружена связь с существенным увеличением риска летальности или искусственной вентиляции (ОШ, 2,64; 95 % ДИ, 1,39-5,03). Для того, чтобы выяснить, связан ли прием глюкокортикоидов у пациентов с высоким или низким СРБ с изменениями в летальности или искусственной вентиляции, необходимы проспективные рандомизированные клинические исследования.

Из 2998 обследованных пациентов 1806 соответствовали критериям включения, из них 140 (7,7 %) принимали глюкокортикоиды в течение 48 часов после поступления в больницу и 1666 никогда не получали глюкокортикоиды. Среди пациентов, которые оставались в больнице и были исключены, 169 из 962 (17,6 %) получали глюкокортикоиды. Терапевтическая и контрольная группы были схожи во всем, кроме того, что пациенты, принимавшие глюкокортикоиды, с большей вероятностью имели хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), астму, ревматоидный артрит или волчанку, или принимали глюкокортикоиды в течение года до госпитализации.

У 318 пациентов наступил первичный исход в виде смерти или искусственной вентиляции (ИВ), из них 270 умерли и 135 потребовалась искусственная вентиляция. В целом, не было обнаружено связи между ранним использованием глюкокортикоидов с внутрибольничной летальностью или ИВ в качестве комбинированного исхода или самостоятельных исходов в нескорректированной и скорректированной моделях. Однако, в подгруппах, выделенных на основе уровня СРБ (p=0,008) была обнаружена существенная разнородность терапевтического воздействия. Была обнаружена связь раннего приема глюкокортикоидов и начального уровня СРБ ≥ 20 мг/дл со значительным снижением риска летальности или ИВ в нескорректированном (ОШ, 0,23; 95 % ДИ, 0,08-0,70) и скорректированном (скорректированное ОШ, 0,20; 95 % ДИ, 0,06-0,67) анализах. Напротив, у принимавших глюкокортикоиды пациентов с уровнями CRP менее 10 мг/дл была обнаружена связь с существенным увеличением риска летальности или ИВ в нескорректированном (ОШ, 2,64; 95 % ДИ, 1,39-5,03) и скорректированном (скорректированное ОШ, 3,14; 95 % ДИ, 1,52-6,50) анализах.

Глюкокортикоиды в лечении ревматических заболеваний

Авторы: Е. А. Асеева , С. К. Соловьев

Глюкокортикоидные гормоны (ГК) триумфально вошли в арсенал противоревматических препаратов в 1949 году, когда Филипп Хенч (Hench P.) сообщил о выраженном клиническом эффекте «субстанции Е» при ревматоидном артрите (РА) [1]. В настоящее время глюкокортикоиды играют ключевую роль в терапии многих воспалительных ревматических заболеваний [2–7] и представляют собой наиболее часто используемый класс противовоспалительных препаратов с ростом частоты использования в последние годы, даже несмотря на появление новых методов лечения, таких как генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) [8–11]. По данным опроса, ГК назначаются от 14,6 до 90% пациентов с РА [10]. Практически всем пациентам с ревматической полимиалгией, гигантоклеточным артериитом, системными васкулитами и системной красной волчанкой (СКВ) в реальной клинической практике назначаются пероральные и инфузионные ГК.

Эффекты глюкокортикоидов, как полагают, опосредуются различными механизмами [12 — 17]. Классические геномные механизмы, приводящие к изменениям в экспрессии генов, являются наиболее важными при применении низких доз ГК [18]. Геномный механизм основан на трансмембранном связывании молекул ГК с неактивными цитозольными ГК рецепторами с последующей транслокацией активированного комплекса в клеточное ядро, что приводит к повышению синтеза некоторых регуляторных белков. Глюкокортикоид-цитозольная мономерные комплексы глюкокортикоидных рецепторов влияют на активность провоспалительных факторов транскрипции, такие как активатор протеина 1 и ядерного фактора-kB, что приводит к подавлению синтеза провоспалительных белков. Геномный механизм реализовывается в течение нескольких часов после введения низких и средних доз ГК [19, 20]. В очень высоких дозах ГК реализуется негеномный механизм, эффект которого наблюдается уже через несколько минут. Этот негеномный механизм опосредуется через цитозольные глюкокортикоидные рецепторы с помощью неспецифических взаимодействий с мембранами клеток и митохондрий [21].

Понятие «доза глюкокортикоидного препарата» достаточно относительное, однако существует общепринятая классификация, представленная в таблице 1.

Таблица 1. Дозы глюкокортикоидных препаратов (в пересчете на преднизолон)

Использование ГК (доза, длительность, метод введения) зависит от диагноза, показаний к глюкокортикоидной терапии, а также цели лечения. Терапевтические эффекты варьируются от купирования симптомов болезни, например, уменьшения боли при артрите, до модификации течения болезни — эффекты высоких и средних доз при ранней стадии ревматоидного артрита (РА). При системной красной волчанке (СКВ), системных васкулитах (СВ), полимиозите/дерматомиозите (ПМ/ДМ) средние, высокие, очень высокие дозы и пульс-терапия используются в качестве основной патогенетической терапии.

Выбор ГК препарата при ревматических заболеваниях

Основными ГК препаратами для перорального и внутривенного введения в лечении большинства ревматических заболеваний являются преднизолон (ПЗ) и метилпреднизолон (МП). Выбор препарата зависит от скорости развития, длительности действия терапевтического эффекта и выраженности побочных эффектов. Так, МП превосходит ПЗ по противовоспалительной активности при пероральном назначении, в высоких дозах оказывает выраженный иммуносупрессивный эффект (лимфопения, угнетение синтеза IgG, аутоантител), более селективно накапливается в очагах воспаления. При применении любых форм МП не происходит задержки натрия в организме, вследствие минимального влияния на ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники значительно реже, чем при назначении ПЗ развивается гипертония, гипергликемия, остеопороз, надпочечниковая недостаточность и поражение желудочно-кишечного тракта. В реальной клинической практике только МП рекомендован для проведения пульс-терапии. Применение ПЗ для этого вида терапии не только малоэффективно, но и ассоциировано с большим количеством побочных эффектов — развитием выраженного отечного синдрома, артериальной гипертензии и сахарного диабета. Таблетированные формы МП являются оптимальным выбором для длительной многомесячной и многолетней терапии СКВ, СВ, РА и других ревматических заболеваний.

Глюкокортикоиды в лечении некоторых ревматических заболеваний

Системная красная волчанка

ГК при СКВ являются основным методом терапии. Препаратом выбора в связи с более высокой эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов является метилпреднизолон (Methypred^®, Orion Corporation). В зависимости от степени активности болезни и органных поражений назначаются различные дозы МП. Так, при низкой активности (поражение кожи, суставов) МП назначается внутрь в дозах до 8 мг в день в комбинации с гидроксихлорокином — 200–400 мг в день, при резистентном течении артрита — метотрексат 8–12 мг в неделю. При средней активности (полиартрит, эритема, стоматит, полисерозит) доза МП может варьировать от 8–12 мг до 24–32 мг в день. При недостаточной эффективности назначается пульс-терапия и азатиоприн. У больных СКВ с высокой активностью, как правило, наблюдающейся при развитии волчаночного нефрита (без нарушения функции почек), поражении центральной/периферической нервной системы (нейропатия, мигренеподобные головные боли, когнитивные нарушения, депрессия и т. д.), пневмоните, плеврите, тромбоцитопении, анемии, обширным поражением кожи, язвенном стоматите, лечение начинают с применения пульс-терапии. Метипред внутрь назначается в дозах не менее 32 мг в день с возможной эскалацией дозы до 40 мг и более. При пневмоните, поражении почек и нервной системы назначаются цитостатики (циклофосфан, селлсепт, азатиоприн). При катастрофическом течении — волчаночным нефрите с нефротическим синдромом, развитии тромбоцитопении менее 100 000, судорогах, психозе (обусловленном волчаночным поражением ЦНС), поперечном миелите, геморрагическом пневмоните, язвенно-некротичеком васкулите рекомендуется комбинированное применение пульс-терапии ударными дозами циклофосфана (не менее 1 г ежемесячно), при недостаточном эффекте — ритуксимаб (1–2 г).

Ревматоидный артрит

ГК при РА не являются базисными препаратами для лечения этого заболевания, однако их назначение возможно в нескольких случаях [22, 23]. У пациентов с ранним, впервые выявленном РА, течение которого сопровождается высокой активностью (полиартрит, длительная утренняя скованность, высокий уровень СОЭ и СРБ), метипред назначается в дозах от 4 до 8 мг в день, одновременно назначается метотрексат от 10–15 до 20–25 мг в неделю. В данном случае ГК способствуют быстрому купированию клинической и лабораторной активности и осуществляют своеобразный «мост» вплоть до начала действия метотрексата.

При достижении стойкого снижения активности РА, доза ГК медленно снижается вплоть до полной отмены у пациентов с длительно сохраняющейся высокой активностью, невозможностью проведения терапии базисными препаратами (метотрексат, лефлюномид) из-за развития побочных эффектов или наличия противопоказаний, а также при отсутствии возможности применения ГИБП. Допускается применение метипреда от 4 до 12 мг в день, при необходимости внутрисуставное введение ГК.

Пульс-терапия может применяться у больных с очень выраженной клинической и лабораторной активностью с наличием системных проявлений РА: полинейропатия, язвенно-некротическое поражение кожи, лихорадка [24].

Полимиозит/дерматомиозит

ГК являются основным методом лечения ПМ/ДМ. В случаях острого начала при развитии прогрессирующей мышечной слабости, высоком уровне КФК, СОЭ, СРБ метипред назначается в дозах не менее 40 мг (10 таблеток) в день с эскалацией дозы до 60 мг и выше. Терапия высокими дозами ГК проводится длительно, не менее двух месяцев, при достижении стойкого улучшения доза снижается до минимальной поддерживающей (4–8 мг в день) и сохраняется в течение нескольких лет. Пульс-терапия показана пациентам с нарушением глотания и поражением дыхательной мускулатуры.

Ревматическая полимиалгия

При ревматической полимиалгии достаточно высокоэффективной является монотерапия ГК, ремиссия часто может быть достигнута при назначении преднизолона начиная с 15 мг или метипреда 12 мг в день [25]. Такая доза ГК применяется около двух месяцев с последующим медленным снижением. При отсутствии рецидивов через 3–5 месяцев ГК могут быть полностью отменены. У пациентов с гигантоклеточным артериитом (болезнь Хортона) начальная доза ГК должна составлять не менее 40–60 мг в день, при угрозе потери зрения проводится пульс-терапия [26].

Системные васкулиты

Базисными препаратами в лечении СВ являются цитостатики, среди которых наиболее эффективными считаются циклофосфамид и микофенолата мофетил (Селлсепт). ГК в качестве монотерапии назначают для индукции ремиссии при гигантоклеточном артериите и артериите Такаясу, а также при некротизирующих васкулитах в отсутствии признаков прогрессирования (синдром Чардж-Стросс без АНЦА). ГК с успехом применяются в терапии тяжелых форм геморрагического васкулита с поражением ЖКТ и почек. ГК в виде монотерапии не используют для лечения грануломатозного полиангиита, микроскопического полиангиита и узелкового полиартериита [27]. Также как и при других ревматических заболеваниях метилпреднизолон (метипред) остается препаратом выбора ГК терапии. В дебюте СВ или при обострении ГК назначаются в качестве подавляющей терапии в дозе не более 60 мг в день в течение 3–4 недель, при достижении стойкого улучшения доза снижается по 2–4 мг в 2 недели до поддерживающей (1–2 таблетки в день). Пульс-терапия применяется при остром начале и тяжелом течении и/или у больных с рефрактерностью к проводимой терапии. Помимо цитостатиков и ГК в лечении СВ с успехом применяется ритуксимаб, внутривенный иммуноглобулин, плазмаферез.

Побочные эффекты

Большинство побочных эффектов ГК терапии ассоциировано с высоким риском развития инфекций, остеопороза, сахарного диабета, катаракты, сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, артериальная гипертония, инсульт, тромбоз), поражения ЖКТ (язвенное поражение желудка, 12-перстной кишки, жировой гепатоз, колит), нарушением жирового обмена и когнитивными расстройствами. Многолетние когортные исследования продемонстрировали повышение риска развития побочных эффектов при длительном многомесячном или даже многолетнем приеме ГК в дозах более 7.5 мг в день в пересчете на преднизолон. С целью снижения риска развития побочных эффектов стратегия терапии должна быть направлена на минимизацию дозы ГК, применение средних, высоких и сверхвысоких доз только для подавления высокой активности в течение максимально короткого промежутка времени [28–37]. С целью профилактики побочных эффектов необходимо тщательное мониторирование больных (не менее 4–5 раз в год), всем пациентам, получающим ГК терапию, необходимо назначать препараты кальция, витамин Д, при развитии остеопороза — бисфосфонаты. В большинстве случаев необходимо применять комбинированную терапию: ГК + цитостатики + ГИБТ и другие методы лечения, способствующие уменьшению дозы ГК и достижения ремиссии.

В Клинико-диагностическом центре МЕДСИ на Белорусской в последние годы для лечения больных с системными аутоиммунными ревматическими заболеваниями с успехом применяется инновационный метод терапии: последовательное применение каскадной плазмафильтрации (удаление патогенных молекул — аутоантител, криоглобулинов, иммунных комплексов), пульс-терапии МП и ЦФ, Ритуксимаба и Белимумаба. Такой подход к лечению СКВ, болезни Шегрена и системных васкулитов способствует быстрому подавлению активности, длительной многомесячной ремиссии и значительному уменьшению дозы глюкокортикоидов вплоть до полной отмены.

Литература

Hench PS, Kendall EC, Slocumb CH, Polley HF. The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-hydroxy-11-dehydrocorticosterone; compound E) and of pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis. Mayo Clin Proc. 1949; 24:181–197.

Bertsias G, Ioannidis JP, Boletis J, et al. Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. Ann Rheum Dis. 2008;67:195–205. doi: 10.1136/ard. 2007. 070367.

Hatemi G, Silman A, Bang D, Bodaghi B, Chamberlain AM, Gul A, Houman MH, Kotter I, Olivieri I, Salvarani C, Sfikakis PP, Siva A, Stanford MR, Stübiger N, Yurdakul S, Yazici H. EULAR Expert Committee: EULAR recommendations for the management of Behcet disease. Ann Rheum Dis.2008; 67:1656–1662. doi: 10.1136/ard. 2007. 080432. [PubMed] [Cross Ref].

Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, et al. European Vasculitis Study Group. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2009;68:310–317. doi: 10.1136/ard. 2008. 088096. [PubMed] [Cross Ref].

Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC et al. European Vasculitis Study Group. EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 318–323. doi: 10.1136/ard.2008.088351.

Gorter SL, Bijlsma JW, Cutolo M, et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with glucocorticoids: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.2010; 69: 1010–1014. doi: 10.1136/ard.2009. 127332.

Luijten RK, Fritsch-Stork RD, Bijlsma JW, Derksen RH. The use of glucocorticoids in systemic lupus erythematosus. After 60 years still more an art than science. Autoimmun Rev. 2013; 12: 617–628. doi: 10.1016/j.autrev. 2012.12.001.

Thiele K, Buttgereit F, Huscher D, Zink A. Current use of glucocorticoids in patients with rheumatoid arthritis in Germany. Arthritis Rheum. 2005; 53: 740–747. doi: 10.1002/art.21467.

Buttgereit F, Seibel MJ, Bijlsma JW. Clinical Immunology: Principles and Practice. 3. Chapter 87. Amsterdam: Elsevier Health Sciences; 2008. Glucocorticoids.

Sokka T, Toloza S, Cutolo M, et al. Women, men, and rheumatoid arthritis: analyses of disease activity, disease characteristics, and treatments in the QUEST-RA study. Arthritis Res Ther. 2009; 11: R7.

Fardet L, Petersen I, Nazareth I. Prevalence of long-term oral glucocorticoid prescriptions in UK over the past 20 years. Rheumatology (Oxford) 2011; 50: 1982–1990. doi: 10.1093/rheumatology/ker017.

Buttgereit F, Wehling M, Burmester GR. A new hypothesis of modular glucocorticoid actions: steroid treatment of rheumatic diseases revisited. Arthritis Rheum. 1998; 41: 761–767. doi: 10.1002/1529–0131 (199805) 41: 5 < 761:AID-ART2 > 3.0. CO; 2-M. [PubMed] [Cross Ref].

Buttgereit F, Straub RH, Wehling M, Burmester GR. Glucocorticoids in the treatment of rheumatic diseases: an update on the mechanisms of action. Arthritis Rheum. 2004; 50: 3408–3417. doi: 10.1002/art.20583. [PubMed] [Cross Ref].

Croxtall JD, Choudhury Q, Flower RJ. Glucocorticoids act within minutes to inhibit recruitment of signalling factors to activated EGF receptors through a receptor-dependent, transcription-independent mechanism. Br J Pharmacol. 2000; 130: 289–298. doi: 10.1038/sj.bjp.0703272. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref].

Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids — new mechanisms for old drugs. N Engl J Med. 2005; 353: 1711–1723. doi: 10.1056/NEJMra050541. [PubMed] [Cross Ref].

Stahn C, Buttgereit F. Genomic and nongenomic effects of glucocorticoids. Nat Clin Pract Rheumatol.2008; 4: 525–533 [PubMed].

Coutinho AE, Chapman KE. The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent developments and mechanistic insights. Mol Cell Endocrinol. 2011; 335: 2–13. doi: 10.1016/j.mce.2010.04.005.

Buttgereit F, da Silva JA, Boers M, et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis. 2002; 61: 718–722. doi: 10.1136/ard.61.8.718.

Stahn C, Buttgereit F. Genomic and nongenomic effects of glucocorticoids. Nat Clin Pract Rheumatol.2008; 4: 525–533.

Buttgereit F, Burmester GR, Straub RH, Seibel MJ, Zhou H. Exogenous and endogenous glucocorticoids in rheumatic diseases. Arthritis Rheum. 2011; 63: 1–9.

Buttgereit F, da Silva JA, Boers M, Burmester GR, Cutolo M, Jacobs J, Kirwan J, Kohler L, Van Riel P, Vischer T, Bijlsma JW. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis. 2002; 61: 718–722. doi: 10.1136/ard.61.8.718.

Criswell LA, Saag KG, Sems KM, Welch V, Shea B, Wells G, Suarez-Almazor ME. Moderate-term, low-dose corticosteroids for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2000; 2: CD001158.

Gotzsche PC, Johansen HK. Short-termlow-dose corticosteroids vs placebo and nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2004; 3: CD000189.

Weusten BL, Jacobs JW, Bijlsma JW. Corticosteroid pulse therapy in active rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 1993; 23: 183–192. doi: 10.1016/S0049-0172 (05) 80039–3.

Hernandez-Rodriguez J, Cid MC, Lopez-Soto A, Espigol-Frigole G, Bosch X. Treatment of polymyalgia rheumatica: a systematic review. Arch Intern Med. 2009; 169: 1839–1850. doi: 10.1001/archinternmed. 2009. 352.

Gonzalez-Gay MA, Martinez-Dubois C, Agudo M, Pompei O, et al. Giant cell arteritis: epidemiology, diagnosis, and management. Curr Rheumatol Rep. 2010 Dec; 12 (6): 436–42.

Ревматология. Национальное руководство. 2008, ГЭОТАР-Медиа. Москва.

Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E, Hein G, Demary W, Dreher R, Zink A, Buttgereit F. Dose-related patterns of glucocorticoid-induced side effects. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 1119–1124. doi: 10.1136/ard.2008.092163.

Hoes JN, Jacobs JW, Boers M, et al. EULAR evidence-based recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2007; 66: 1560–1567. doi: 10.1136/ard.2007.072157.

Van der Goes MC, Jacobs JW, Boers M, Andrews T, Blom-Bakkers MA, Buttgereit F, Caeyers N, Cutolo M, Da Silva JA, Guillevin L, Kirwan JR, Rovensky J, Severijns G, Webber S, Westhovens R, Bijlsma JW. Monitoring adverse events of low-dose glucocorticoid therapy: EULAR recommendations for clinical trials and daily practice. Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1913–1919. doi: 10.1136/ard. 2009. 124958.

Duru N, van der Goes MC, Jacobs JW, Andrews T, Boers M, Buttgereit F, Caeyers N, Cutolo M, Halliday S, Da Silva JA, Kirwan JR, Ray D, Rovensky J, Severijns G, Westhovens R, Bijlsma JW. EULAR evidence-based and consensus-based recommendations on the management of medium to high-dose glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 1905–1913. doi: 10.1136/annrheumdis — 2013–203249.

Van der Goes MC, Jacobs JW, Jurgens MS, et al. Are changes in bone mineral density different between groups of early rheumatoid arthritis patients treated according to a tight control strategy with or without prednisone if osteoporosis prophylaxis is applied? Osteoporos Int. 2013; 24: 1429–1436. doi: 10.1007/s00198-012-2073-z.

Den Uyl D, van Raalte DH, Nurmohamed MT,et al. Metabolic effects of high-dose prednisolone treatment in early rheumatoid arthritis: balance between diabetogenic effects and inflammation reduction. Arthritis Rheum. 2012; 64: 639–646. doi: 10.1002/art.33378.

Garcia Rodriguez LA, Hernandez-Diaz S. The risk of upper gastrointestinal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combinations of these agents. Arthritis Res. 2001; 3: 98–101. doi: 10.1186/ar146.

Peters MJ, Symmons DP, McCarey D, et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis.2010; 69: 325–331. doi: 10.1136/ard.2009.113696.

Dixon WG, Abrahamowicz M, Beauchamp ME, Ray DW, Bernatsky S, Suissa S, Sylvestre MP. Immediate and delayed impact of oral glucocorticoid therapy on risk of serious infection in older patients with rheumatoid arthritis: a nested case-control analysis. Ann Rheum Dis. 2012; 71: 1128–1133. doi: 10.1136/annrheumdis — 2011–200702.

Crowson CS, Hoganson DD, Fitz-Gibbon PD, Matteson EL. Development and validation of a risk score for serious infection in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2012; 64: 2847–2855. doi: 10.1002/art.34530.

Материалы являются авторскими, перепечатка разрешена только с письменного согласия редакции.

Пульс-Терапия стероидными гормонами больных с Коронавирусной пневмонией (COVID-19), системным воспалением и риском венозных тромбозов и тромбоэмболий (исследование ПУТНИК) | Мареев

Новая коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2 и получившая название COVID-19,  11 марта 2020 года была объявлена Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) пандемией. Тяжелые формы течения этого заболевания сопровождаются развитием вирусной пневмонии с тотальным поражением мелких сосудов легких, бронхиол и альвеол. В патогенезе COVID-19 существенную роль играет прогрессирующее системное воспаление, сопровождающееся лимфопенией и нейтрофилезом. Патологическая гиперреактивность иммунной системы, выражающаяся в неконтролируемой активации цитокинами иммунных клеток в очаге воспаления и высвобождении последними новой порции цитокинов и хемокинов, получила название «цитокиновый шторм». У пациентов с COVID-19 отмечаются высокие уровни интерлейкинов (ИЛ) (ИЛ-1‑β, ИЛ-1RA, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-17), макрофагального воспалительного белка, фактора роста эндотелия сосудов, фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и других провоспалительных хемокинов, цитокинов и сигнальных белков. «Цитокиновый шторм» увеличивает риск развития острого респираторного дистресс-синдрома и может приводить к полиорганной недостаточности [1].
Глюкокортикостероиды (ГКС) являются одними из самых популярных противовоспалительных агентов, с длительной историей использования. В настоящее время ВОЗ не рекомендует рутинное использование кортикостероидов у пациентов для лечения вирусной пневмонии или острого респираторного дистресс-синдрома, если только пациенты не имеют других заболеваний, таких как астма, обострение хронической обструктивной болезни легких или септический шок [2]. Во временных рекомендациях Министерства здравоохранения Российской Федерации (МЗ РФ) есть упоминание о возможности применения ГКС в малых дозах (метилпреднизолон 1 мг / кг / сут., внутривенно) в качестве упреждающей противовоспалительной терапии. При этом пульс-терапия ГКС не входит в список рекомендованных Министерством здравоохранения подходов к лечению COVID-19. (Временные методические рекомендации профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID 19) 7 версия) [3].
Тем не менее именно эти лекарства часто применяются при лечении воспаления и «цитокинового шторма», вызванного вирусом SARS-CoV-2, в том числе и по причине наибольшей доступности. В систематическом обзоре 41 исследования по лечению COVID-19 чаще всего (в 25 протоколах) использовалась глюкокортикоидная терапия по разным схемам и в разных дозах [4]. К сожалению, ГКС обладают довольно большим количеством побочных эффектов. Среди основных средне- и долгосрочных нежелательных эффектов этой группы препаратов – увеличение резистентности к инсулину [5–7], увеличение сердечно-сосудистого риска и риска бактериальных инфекций [8]. Нарушения обмена глюкозы и увеличение риска суперинфекций может быть корригировано в условиях стационарного лечения пациентов с коронавирусной пневмонией. Наиболее опасным выглядит повышение риска тромботических и тромбоэмболических осложнений, которые и так характерны для COVID-19 и могут приводить к полиорганным поражениям, и ухудшать прогноз. В целом ряде исследований было показано, что COVID-19 может сопровождаться гиперкоагуляцией, с торможением фибринолиза, что приводит к микротромбозам в сосудах легких, почек, сердца и повышенному риску венозных тромбоэмболий (ВТЭ), включая тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) и артериальных, вплоть до развития инсульта [9, 10]. Кроме того, независимым фактором, определяющим плохой прогноз больных с COVID-19, является повышенный уровень D-димера, продукта распада фибрина, используемого в качестве маркера повышенного риска тромбообразования [10, 11]. По мере накопления знаний и лучшего понимания патогенеза болезни все большее распространение получает антикоагулянтная терапия [11]. Нельзя исключить, что терапия ГКС может снизить эффективность профилактической терапии низкомолекулярными гепаринами (НМГ) из‑за повышения риска тромбообразования.
Изучение эффективности (возможное подавление воспаления и «цитокинового шторма») и безопасности (возможное прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений и тромбозов) глюкокортикоидной терапии у пациентов с COVID-19 представляет научный интерес и обладает практическим значением.
Мы провели ретроспективное когортное сравнительное исследование 34 пациентов с тяжелым течением коронавирусной пневмонии, требовавших противовоспалительного лечения. Целью работы была оценка клинической эффективности и безопасности пульс-терапии высокими дозами ГКС в течение трехдневного курса с продлением поддерживающими дозами до одной недели больных с COVID-19.

Материалы и методы
В исследование было включено 34 пациента, находящихся на стационарном лечении в Московском Научно-Образовательном центре МГУ имени М. В. Ломоносова (МНОЦ МГУ) с доказанным диагнозом коронавирусной пневмонии. Диагноз во всех случаях был подтвержден определением наличия РНК вируса SARS-CoV-2 по полимеразной цепной реакции и типичными изменениями в легких по данным компьютерной томографии (КТ). Исходно была назначена стандартная терапия гидроксихлорохином с азитромицином, позже с добавлением бромгексина и спиронолактона. Кроме этого, с первого дня госпитализации всем пациентам проводилась антикоагулянтная терапия НМГ (согласно массе тела), причем при повышении величины D-димера ≥5 мкг / мл, пациенты переводились на лечебные дозы НМГ. При необходимости корригировалась антибактериальная терапия, и больные обеих групп принимали в среднем 1,4 антибиотика. Никаких различий во вспомогательной терапии, как и в назначении препаратов для лечения сопутствующей патологии, между группами не было.
У пациентов, которые затем вошли в активную группу, (17 пациентов) течение болезни с высокой лихорадкой, снижением сатурации кислорода в крови, увеличением С-реактивного белка (СРБ) и отсутствием положительной динамики по данным КТ потребовало экстренного проведения противовоспалительной терапии. При отсутствии антиинтерлейкиновых препаратов лечащими врачами было принято решение о проведении пациентам пульс-терапии высокими дозами ГКС: метилпреднизолоном по 1000 мг внутривенно в течение 3 дней с переводом на дексаметазона по 4 мг дважды в день в течение 3–7 дней. Одному пациенту дополнительно вводился тоцилизумаб 400 мг. Пятеро больных после окончания гормонотерапии получали колхицин в дозе 0,5 мг / сут. В качестве контрольной группы были отобраны 17 больных, сходных по основным характеристикам, проходивших в это же время лечение в клинике МНОЦ МГУ, по тем же протоколам, но не получавших пульс-терапии ГКС. Одному пациенту вводился тоцилизумаб 400 мг. Лишь шестеро из них находились на терапии колхицином 1 мг первый день, затем 0,5 мг / сут. Другой специфической противовоспалительной терапии в обеих группах не проводилось. Длительность наблюдения в обеих группах составила 10 дней. В группе терапии ГКС – 10 дней с момента начала терапии, в группе контроля – 10 дней с момента включения в наблюдение.
Анализ данных в группах терапии ГКС и контроля проводился с дважды заслепленными конечными точками: на этапе выборки данных и на этапе статистической обработки, что полностью исключает субъективный фактор влияния на результаты.
Исходная характеристика обследованных пациентов представлена в таблице 1.
В группе пульс-терапии ГКС медиана возраста составила 59 лет, 15 из 17 (88,2 %) пациентов были мужчины с медианой индекса массы тела 29,9 кг / м2. В группе контроля медиана возраста была выше – 68 лет, также в большинстве случаев эту группу составили мужчины (58,5 %) с индексом массы тела 27,8 кг / м2, но все эти различия были статистически не значимы. Группы не различались по количеству и частоте сопутствующих заболеваний (сердечно-сосудистых, с преобладанием артериальной гипертонии, сахарного диабета, хронической обструктивной болезни легких и онкологических).
Больные в группе пульс-терапии ГКС по сравнению с группой контроля имели статистически значимо более сильную лихорадку (разница по медиане + 0,9⁰ С), более выраженную, но статистически не значимо, одышку (медиана частоты дыхательных движений (ЧДД) 24 против 19 в минуту), связанную с более низкой сатурацией кислорода (медианы 85 % против 94 % на воздухе и 92 % против 96 % при вентиляции кислородом). В активной группе все пациенты находились на кислородной поддержке против 53 % в группе контроля (р=0,002) и они чаще были в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), хотя по двум последним показателям значимых различий между группами не было. По исходному уровню систолического артериального давления (САД) группы статистически значимо не различались, а тахикардия имела место в более тяжелой группе пациентов, получивших пульстерапию ГКС.
По биохимическим исследованиям обе группы имели показатели, характерные для тяжелой коронавирусной пневмонии, и по большинству показателей не различались. Суммарный показатель выраженности воспаления (С-реактивный белок, СРБ) был повышен в 19 раз в группе контроля и в 27 раз в группе активной терапии (р=0,048). Троекратно был повышен уровень D-димера, что, вкупе с увеличением фибриногена, отражало повышенную наклонность к тромбообразованию на фоне воспалительного процесса (р=0,125). В обеих группах отмечались лимфопения и увеличение количества нейтрофилов, выходящее за пределы нормальных значений лишь в активной группе. Соотношение числа нейтрофилов к лимфоцитам (индекс Н / Л) составило 4,06 в контрольной группе и 6,05 в группе активного лечения (р=0,125). Количество тромбоцитов, уровни глюкозы, креатинина и расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) были в пределах нормальных величин и не различались по группам.
По данным КТ все 34 пациента имели признаки двусторонней вирусной пневмонии, характерные для COVID-19. Медиана поражения по стадиям, рекомендованным МЗ РФ и Департаментом здравоохранения Москвы [3], составила 2,0 для группы контроля и 3,0 для группы активной терапии, причем 58,8 % пациентов активной группы имели 3–4 стадии поражения легких, в то время как в группе контроля таких пациентов не было. По данным компьютерного анализа (MultiVox, ФФМ МГУ) суммарный объем поражения легких («матовые стекла», «булыжная мостовая» и участки консолидации и фиброза) составил 25,6 % в группе контроля и 53,2 % в активной группе (р<0,001).
Компьютерная томография легких и органов грудной клетки выполнялась на 32‑рядном компьютерном томографе Somatom Scope (Siemens, Германия). Исследования выполнялись с толщиной среза 1 мм.
При первом исследовании использовался стандартный протокол КТ с напряжением тока на трубке 120 кВ и автоматическим модулированием силы тока на трубке в диапазоне 200–400 мА, при повторных КТ применяли протокол низкодозной КТ с уменьшенными параметрами напряжения тока на трубке (100 или 110 кВ) и автоматической модуляцией тока на трубке в диапазоне 40–120 мА. При стандартном протоколе средняя лучевая нагрузка составляла 3,9±0,4 мЗв, при низкодозном – 0,9±0,2 мЗв. Исследования КТ выполнялись при поступлении и выписке пациента, в период госпитализации их повторяли по мере клинической необходимости, но не реже, чем один раз в 5 дней.
Все полученные изображения в формате DICOM хранились в радиологической информационной сети (PACS / RIS) МНОЦ МГУ. Для обработки и анализа КТ использовались рабочие станции Syngo.via (Siemens).
При обработке и описании данных КТ использовалась полуколичественная шкала оценки объема зон инфильтрации и консолидации легких, рекомендованная Временными методическими рекомендациями МЗ РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) версий 6 и 7 (КТ – КТ4).
Для точного количественного анализа динамики объе­ма вызванных COVID-19 изменений паренхимы легких во всех случаях использовался отечественный программный комплекс «Гамма Мультивокс» со специальным приложением для анализа поражения легких при COVID-19, созданным лабораторией медицинских компьютерных систем НИИЯФ им. Д. В. Скобельцына МГУ имени М. В. Ломоносова и факультетом фундаментальной медицины (ФФМ) МГУ им. М. В. Ломоносова (https://multivox.ru). С помощью данной программы для всех серий КТ у каждого пациента, включенного в исследование, выполнялись автоматическая цветная кодировка и подсчет объемов зон «матового стекла» и консолидации на КТ изображениях, оценивался их объем в кубических сантиметрах и процент по отношению к объему легкого. Учитывалась сумма любых матовых стекол и зон консолидации. Программа генерировала таблицы с измеренными значениями, при выполнении исследований в динамике происходило добавление новых данных в таблицу. Исследование уровня биохимических показателей крови (СРБ, креатинин, мочевина, глюкоза) было выполнено на автоматическом биохимическом анализаторе AU480 Beckman Coulter, Германия; общий анализ крови (5 diff) на гематологическом анализаторе XN 2000 Sysmex Corporation, Япония; исследование уровня показателей гемостаза (фибриноген, D-димер) на автоматическом анализаторе гемостаза STA-Compact Diagnostica Stago SAS, Франция.
Для объективизации тяжести клинического состояния и адекватной оценки эффектов проводимой терапии мы использовали две шкалы. Во-первых, шкалу NEWS-2 (Reproduced from: Royal College of Physicians. National Early Warning Score (NEWS) 2: Standardizing the assessment of cute-illness severity in the NHS. Updated report of a working party. London: RCP, 2017), модернизированную для пациентов с COVID-19 [12]. Кроме того, нашу оригинальную шкалу оценки клинического состояния больных с коронавирусной инфекцией (ШОКС-COVID).
Шкала NEWS-2 была создана для оценки тяжести больных с острыми респираторными синдромами, создавалась и много лет широко использовалась для оценки риска клинического ухудшения, своевременного и компетентного принятия решения о месте лечения, необходимости интенсификации лечения. Шкала валидирована на многих популяциях пациентов. И в отношении COVID-19 шкала выполняла задачу быстрой оценки риска клинического ухудшения и сортировки больных. За основу взяты классические клинические проявления – ЧДД, сатурация кислорода, необходимость вентиляции, состояние сознания, температура тела, а также частота сердечных сокращений (ЧСС) и САД. Поэтому она недостаточно учитывает особенности пациентов с COVID-19. Китайские исследовали дополнили эту шкалу параметром возраста, добавив максимальное количество баллов (3) за возраст старше 65 лет [12]. Это отражало ранние представления о течении COVID-19 во время вспышки эпидемии в г. Ухань. Сегодня понятно, что далеко не только возраст, а и сопутствующие заболевания утяжеляют прогноз пациентов, и максимальный риск проявляется в подгруппе лиц старше 80 лет, где он в 6 раз выше, чем в 65 лет [13].
По модифицированной шкале NEWS-2 низкому риску плохого прогноза соответствует 0 баллов, среднему – 1–4 балла, высокому – 5–6 баллов и очень высокому – 7 баллов и больше. В нашем исследовании пациенты группы контроля имели медиану по шкале NEWS-2 5 баллов, что соответствует высокому риску, а в группе активной терапии 11 баллов, что соответствует очень высокому риску.
Учитывая, что оценка состояния пациентов с COVID-19 зависит от нескольких ключевых показателей и не только степени одышки, сатурации крови кислородом и необходимости вентиляции. Эти показатели в большей степени характеризуют тяжесть поражения легких и дыхательную недостаточность. Состояние сознания напрямую коррелирует с попаданием пациента в ОРИТ и особенно, от нахождения на ИВЛ. Одним из ключевых показателей можно считать степень реального поражения легочной ткани по данным КТ, что далеко не всегда коррелирует с клиническими проявлениями нехватки воздуха, а также степень выраженности воспалительного процесса, главными маркерами которого являются выраженность лихорадки и величина СРБ. Кроме того, одним из основных прогностических маркеров неблагоприятного течения болезни может служить риск тромботических и тромбоэмболических осложнений, дополняющих поражение легочной ткани, определяемый величиной D-димера. Исходя из удачного опыта создания подобной интегральной шкалы Шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) для пациентов с хронической сердечной недостаточностью (Беленков Ю. Н. и Мареев В. Ю., 2000), мы попытались создать собственную оригинальную шкалу определения клинического состояния пациентов с COVID-19, учитывающую основные маркеры тяжести болезни – ШОКС COVID, представленную в таблице 2.
Больные, имеющие от 0 до 3 баллов, относятся к низкому риску, 4–6 – среднему риску, 7–10 – серьезному риску, т. е. выше среднего, 11–14 – баллов к высокому риску и, наконец, пациенты с 15 баллами и выше имеют крайне высокий риск неблагоприятного течения болезни, быстрого прогрессирования поражения легких, полиорганной недостаточности и крайне трудно поддаются терапии. Шкала создавалась на основании теоретических предположений, а не на данных анализа какой‑либо когорты, так же, как и определение категорий риска, и пока не валидирована.
Медиана баллов по шкале ШОКС-COVID составила 7,0 для пациентов контрольной группы, что соответствует риску выше среднего и 12,0 для больных, которым проводилась пульс-терапия ГКС, что определяет высокий риск. Как видно, по шкале NEWS-2 больные обеих групп оцениваются как гораздо более тяжелые, чем по ШОКС-COVID, хотя разделение на высокий и очень высокий риск всегда вопрос во многом философский.
Выявленные различия в клинической тяжести течения болезни в основном и определили решение к проведению более активной противовоспалительной терапии ГКС в активной группе.
В качестве первичной точки исследования использовалось изменение баллов по шкале ШОКС-COVID.
В качестве вторичных конечных точек были использованы: динамика клинического показателя баллов по шкале [NEWS-2 и сатурация крови кислородом (SpO2), изменение уровней СРБ и D-димера в крови, оценка процента поражения легких на КТ по Мультивокс.

Статистическая обработка результатов
Описание количественных данных представлено в виде медианы и интерквантильного размаха (медиана и 25 %;75 %). Качественные данные представлены в виде абсолютных и относительных величин. Значимость различий между группами по качественным признакам оценивалась на основании критерия χ2, а также двустороннего точного теста Фишера. Сравнение количественных признаков между группами было проведено с использованием критерия Манна–Уитни.
Для сравнения динамики параметров внутри каждой из групп использовался критерий Уилкоксона для связных выборок для количественных признаков и критерий Мак–Немара для качественных данных.
Для оценки корреляции в связи с непараметрическим распределением исследуемых показателей проводилось логарифмическое преобразование данных и последующий расчет коэффициента корреляции Пирсона.
Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался ˃0,05.
Статистический анализ проведен в программе R студия с использованием языка программирования R.

Результаты исследования
Динамика баллов по ШОКС-COVID, в качестве первичной точки исследования, представлена на рисунке 1.
В группе контроля медиана баллов по ШОКС-COVID статистически незначимо возросла с 7,00 [6,00; 9,00] до 9,00 [5,50; 10,0] баллов (p=0,148), оставаясь при этом в той же категории риска – выше среднего, в то время как в группе пульс-терапии ГКС снизилась с 13,0 [11,0; 15,0] до 10,0 [7,0; 13,0] баллов (р=0,01). Дельты в процессе лечения также статистически значимо различались + 1,00 [–2,25; 3,00] балл в группе контроля и –4,00 [–5,00; –2,00] балла в группе пульс-терапии ГКС (р=0,011).
На рисунке 2 показана динамика клинического состояния больных в процессе лечения по шкале NEWS-2.
В группе контроля количество баллов незначительно снизилось с 5,00 [4,00; 5,50] до 3,00 [3,00; 6,50] (р=0,97), в то время как в группе активной терапии снижение было статистически значимым с 11,0 [6,00; 12,0] до 6,00 [3,75; 9,25] баллов (р=0,026). Две группы статистически значимо различались и по степени снижения баллов по клинической шкале NEWS-2 от –1,00 [–2,00; 2,50] балла в контрольной группе до –3,50 [–4,50; –0,75] в группе пульс-терапии ГКС (р=0,043).
Максимальная разница в изменении самочувствия пациентов была отмечена за счет изменения сатурации крови кислородом и снижения одышки (рис. 3).
В контрольной группе этот показатель не изменился и составил 94,0 [93,5; 96,0] % исходно, и 94,0 [89,5; 97,0] % после лечения (р=0,51). В группе пульс-терапии сатурация кислорода статистически значимо возрастала с 85,0 [80,0; 89,0] % до 93,0 [91,5; 95,0] % (р=0,025). Динамика этого показателя, естественно, была более значимой при терапии ГКС: +8,00 [2,25; 13,0] % против +1,00 [–6,00; 4,00] % в контрольной группе (р=0,008).
Остальные изменения клинических показателей представлены в таблице 3.
Как видно из таблицы, у больных в группе пульс-терапии ГКС отмечалось статистически значимое снижение температуры тела до нормальных величин, снижение ЧДД на 5 в 1 минуту и ЧСС на 13 уд. / мин. Количество больных в ОРИТ снизилось с 12 до 8, при этом один пациент был переведен с ИВЛ на неинвазивную вентиляцию легких, увеличилось и число пациентов, находящихся в ясном сознании с 8 до 11. В группе контроля никаких существенных изменений не произошло, что лишний раз характеризует коронавирусную пневмонию как очень упорное заболевание, плохо поддающееся лечению на стадии развившегося обширного воспалительного процесса в легких на фоне острого воспаления.
На рисунке 4 представлены данные компьютерной обработки КТ легких с определением общего процента поражения легких на момент включения и на 10 день наблюдения. Учитывалась сумма любых матовых стекол и зон консолидации.
Как видно, в группе контроля, несмотря на проводимое лечение, общий объем поражения легких не только не уменьшился, но и статистически значимо возрастал с 25,6 [12,6; 34,7] % до 44,9 [23,3; 52,2] % (р=0,0026). Принимая во внимание отсутствие изменений в сатурации кислорода и одышки, не исключено, что при большем проценте поражения не вентилируемые участки легких (зоны консолидации) могли переходить в частично вентилируемые («матовые стекла»). Анализ по стадиям, используемым по рекомендациям МЗ РФ показал отсутствие серьезной динамики в цифрах: медиана 2,00 [1,00; 2,00] исходно и 2,00 [2,00; 3,00] в конце наблюдения, хотя статистически есть разница в пользу увеличения (р=0.0147).
В группе терапии ГКС процент поражения легких по данным компьютерного анализа не изменился: исходно – 53,2 [37,3; 65,1] %, после гормонотерапии – 53,9 [41,3; 68,4] % (р=0,67). Не изменилась и стадия поражения легких – медиана 3,00 [2,00; 3,00] до и после пульс-терапии ГКС (р=0,82). Здесь мы тоже можем предположить, что значимое снижение одышки, нарастание сатурации крови кислородом, снижение уровня кислородной поддержки было связано с качественными, а не количественными характеристиками поражения легочной ткани. В любом случае в группе пульс-терапии ГКС медиана изменений процента поражения легких на КТ составила лишь +0,75 [–10,95; 13,9] %, в то время как в контроле +17,6 [0,10; 23,6] % и различия немного не достигали статистической значимости (р=0,062).
В качестве иллюстрации приводим клиническое наблюдение (рис. 5).
На рисунке 5.01 представлены данные больного И., 44 лет, поступившего в МНОЦ МГУ 22.04.2020 (второй день работы клиники c COVID-19), с умеренным поражением легких – 38,4 %, из них минимальная выраженность в виде «матовых стекол» (светло-желтая окраска) – 17,1 %, серьезная – в виде плотных «матовых стекол» (коричневая окраска – 21,3 %) и консолидации (красная окраска – 1,5 %). Субфебрильная лихорадка в течение трех дней 37,6°С, отсутствие выраженной одышки ЧДД 18 в мин, сатурация кислорода при дыхании 94 %, уровень СРБ 38,6 мг / дл и D – димера 0,89 мкг / мл на фоне терапии имидазолилэтанамидом пентандиовой кислоты, гидроксихлорохином и азитромицином, назначенных амбулаторно до поступления больного в стационар. Состояние было расценено как относительно удовлетворительное. Лечение азитромицином было продолжено. Вместо гидроксихлорохина были назначены бромгексин 8 мг х 4 раза в день, спиронолактон 50 мг х 2 раз в день и эноксапарин натрия 40 мг х 2 раза в день. Терапия, подобная той, что проводилась в группе контроля.
До 28.04.2020 состояние больного постепенно ухудшалось, были сменены антибиотики и увеличена доза эноксапарина натрия до 80 мг х 2 раза. Но 29.04 состояние критически ухудшилось.
На рисунке 5.02 представлены данные КТ от 29.04.20. Как видно, поражение легких увеличилось до 68,6 % из них только 6,6 % – «матовые стекла», 21,1 % – плотные «матовые стекла» и консолидация – 40,9 % (серьезная выраженность поражения – 62 %). У больного лихорадка 38,5ᵒС, ЧДД 26 в 1 мин, ЧСС 120 уд / мин, сатурация кислорода 78 %, СРБ 425 мг / дл, D-димер 1,33 мкг / мл. Уровень нейтрофилов был повышен до 7,55х109 / л, и отмечалась выраженная лимфопения 0,47х109 / л, индекс Н / Л составлял 16,06. Пациент был переведен в ОРИТ и на ИВЛ. Учитывая выраженность процесса, острое воспаление и отсутствие препаратов, влияющих на интерлейкины, было принято решение о проведении пульс-терапии метилпреднизолоном по 1000 мг в течение 3 дней с переводом на дексаметазон по 8 мг дважды в день в течение еще 5 дней. Затем пациент был переведен на колхицин по 1 мг первый день и 0,5 мг последующие дни до выписки.
В результате уровень СРБ снизился в 4 раза, фибриноген с 11,07 до 7,2 г / л, насыщение крови кислородом возросло с 78 % до 94 %, ЧДД снизилась до 20, а ЧСС до 92 уд. / мин. D-димер незначительно возрос до 1,63 мг / мл. Увеличился нейтрофилез до 17,2х109 / л, и число лимфоцитов до 1,39х109 / л. Индекс Н / Л уменьшился до 12,4. На фоне отчетливого противовоспалительного действия к 10 дню после начала пульс-терапии ГКС объем поражения легких значительно уменьшился (рисунок 5.03). Умеренное поражение в виде «матовых стекол» составило лишь 12,3 % и такой же объем составляла зона консолидации. Общий объем непораженной легочной ткани возрос до 75,4 %. Больной был экстубирован на 6 день после пульс-терапии ГКС, переведен из ОРИТ на 10 день и на 14 день был выписан из стационара с рекомендациями приема колхицина 0,5 мг в сутки и ривароксабана 10 мг / сут. Запланирован контроль на 45‑й день.
В таблице 4 представлены изменения лабораторных показателей в группах гормонотерапии и контроля.
Наибольший интерес представляла динамика динамика СРБ, как наиболее популярного маркера выраженности воспалительного процесса. Он снизился статистически значимо в группе терапии ГКС (р=0,009) и незначимо в группе контроля. Медиана снижения была вдвое больше в активной группе – 85,57 [–155,3; –2,36] мг / дл против 41,03 [–65,0; 24,3] мг / дл в группе контроля, но различия оказались статистически не значимыми (р=0,109). Тем не менее исходно уровень СРБ был на 39 мг / дл выше в группе терапии ГКС, а после лечения, наоборот, на 15 мг / дл выше в группе контроля. СРБ существенно (более чем на 10 %) снизился у 13 (76,5 %) пациентов в группе терапии ГКС и у 6 (35,3 %) в группе контроля.
При оценке динамики D-димера отмечено его статистически значимое повышение в группе терапии ГКС (р=0,044) и отсутствие изменений в группе контроля (р=0,31). Медиана повышения в активной группе составила 0,66 [–0,11; 9,16] мкг / мл (на 47 % от исходного), в то время как в группе контроля – 0,01 [–0,64; 0,47] мкг / мл (р=0,040). Увеличение уровня D-димера более чем на 10 % отмечено у 12 (70,6 %) пациентов в группе терапии ГКС. У двух произошла ТЭЛА и еще у двух развился венозный тромбоз конечностей (всего 4 / 17 = 23,5 %). В этих случаях уровень D-димера повышался до 12,8 и 20,0 мкг / мл при ТЭЛА до 13,5 и 12,5 мкг / мл при венозных тромбозах. В группе контроля значимых повышений уровня D-димера и тромботических осложнений выявлено не было.
Изменения фибриногена в обеих группах были минимальными.
Лимфопения имела место исходно в обеих группах, больше среди больных, которым проводилось лечение ГКС, и значимо не изменилась к концу наблюдения ни в одной из групп. Количество нейтрофилов не менялось и даже имело тенденцию к снижению в группе контроля. В активной группе существенно увеличился нейтрофилез на 73 % (р<0,0001), что характерно для лечения ГКС.
Важный показатель индекс Н / Л, отражающий выраженность хронического воспаления, в группе активного лечения увеличился на 153 % (р=0,006) и незначимо снизился в контрольной группе. Медиана изменений в группе терапии ГКС составила +6,12 [0,336; –16,5], против –0,315 [ –1,73; 5,17] в группе контроля (р=0,038).
Из остальных показателей заслуживает внимания значимое увеличение числа тромбоцитов в обеих группах больных, что позитивно на фоне агрессивной терапии антикоагулянтами.
Изменения уровня глюкозы носили разнонаправленный характер – незначимое повышение в группе терапии ГКС (р=0,222) и значимое снижение в группе контроля (р=0,032). Медиана изменений составила –1,02 [–1,63; –0,55] ммоль / л в группе контроля и +0,02 [–1,13; +3,15] ммоль / л в группе лечения ГКС, но различия не достигли статистической значимости (p=0,06). Однако в группе терапии ГКС у 7 / 17 (41,2 %) больных было повышение уровня глюкозы больше 9 ммоль / л, что потребовало назначения / усиления сахароснижающей терапии, при том, что в контрольной группе таких пациентов не было.
Статистически значимого изменения функции почек, уровня креатинина и СКФ по медианам не выявлено ни в одной из групп.
Среднее время, проведенное пациентами на лечении в стационаре, составило 18,0 [16,0; 20,5] дней в группе контроля и 26,0 [22,0; 31,5] дней в группе терапии ГКС (р=0,001).
В качестве клинического примера приводим данные больного А., 62 лет. с COVID-19 и 68,2 % поражения легких по данным КТ (рис. 6).
У пациента длительно наблюдалась, уровень СРБ достигал 122 мг / дл, D-димер 1,33 мкг / мл, сатурация кислорода 89 % без кислородной поддержки. Обращала на себя внимание выраженная лимфопения 0,34х109 / л, нейтрофилез 6,26х109 / л и крайне высокий индекс Н / Л – 18,4, как маркер выраженного воспаления и риска ВТЭ. Больной был переведен в ОРИТ на неинвазивную ИВЛ. Было принято решение о проведении пульс-терапии высокими дозами ГКС. Через 5 дней состояние улучшилось, температура тела нормализовалась, СРБ снизился до 46 мг / дл, сатурация кислорода возросла до 95 %, процент поражения легочной ткани уменьшился до 38,2 %, и пациент был переведен в отделение. Хотя оставалась лимфопения 0,37х109 / л, индекс Н / Л увеличился до 20,6 и D-димер возрос до 2,74 мкг / мл. На следующий день состояние резко ухудшилось, крайне усилилась одышка, появились боли в грудной клетке, D-димер увеличился до 13,52 мкг / мл. На КТ-ангиограммах – ТЭЛА, несмотря на постоянную терапию НМГ в лечебной дозе. Доза НМГ была еще увеличена и добавлен дипиридамол. Впоследствии все осложнения удалось купировать, и больной был выписан в удовлетворительном состоянии на 27 день.

Обсуждение
COVID-19 проходит различные стадии, каждая из которых требует своих лечебных подходов. На стадии развившейся вирусной пневмонии, протекающей с поражением альвеол, проблема усугубляется прогрессированием системного воспаления и вовлечением в процесс не только легочной паренхимы, но и бронхиол, мелких сосудов и повышенным тромбообразованием. В этих случаях гиперреактивность иммунной системы сопровождается чрезмерной активацией цитокинов, дальнейшей активацией макрофагов и эпителиальных клеток и постоянным увеличением выброса цитокинов и хемокинов, что получило название «цитокинового шторма» [14, 15]. Именно лечению такого рода пациентов с COVID-19 посвящено настоящее исследование. Рекомендации ВОЗ и МЗ РФ предполагают использование в таких случаях «упреждающей противовоспалительной терапии» для купирования «цитокинового шторма» и преодоления критического воспаления [2, 3]. Учитывая лидирующую роль провоспалительных ИЛ, в качестве противовоспалительных препаратов рекомендуются ингибитор ИЛ-6 тоцилизумаб [16], ингибитор ИЛ-1β канакинумаб [17] ингибитор ИЛ-17 секукинумаб [18], ингибитор янус киназ JAK-1 и JAK-2 руксолитиниб [19].
Даже при возможной высокой эффективности этих препаратов, кстати, требующих проверки в клинических исследованиях, их доступность и стоимость оставляют желать лучшего.
Применение самых популярных на протяжении последних 50 лет противовоспалительных препаратов – ГКС при COVID-19 не рекомендовано ВОЗ, и лишь в версии 7 рекомендаций МЗ РФ указано возможное использование ГКС в малых дозах до 1 мг / кг / день. Мета – анализ исследований по применению стероидов при коронавирусных пневмониях, включая COVID-19, продемонстрировал отсутствие положительного влияния на прогноз и замедление элиминации вируса [20, 21]. Однако пульс-терапия высокими дозами ГКС при раннем начале терапии атипичной пневмонии показывала замедление прогрессирования болезни, лучшее разрешение изменения в легких при невысоком риске побочных эффектов [22, 23]. Ограничениями к применению ГКС является их способность усиливать протромботическе факторы, особенно при иммунном воспалении, что имеет место при COVID-19 с «цитокиновым штромом» [24]. Существуют исследования, связывающие риск развития ВТЭ при терапии стероидными гормонами с дозами препаратов, причем максимальное повышение риска отмечено при дозах от 1000 до 2000 мг / сут. [25]. И главная опасность в том, что риск тромбозов и тромбоэмболий при терапии ГКС может проявляться непосредственно после начала лечения [26].
Исходя из неясностей и недостаточной изученности этого вопроса, целью нашего исследования стало изучение баланса эффективности и безопасности пульс-терапии ГКС (1000 мг метилпреднизолона в течение 3 дней внутривенно с переводом на дексаметазон мг в течение 3–5 дней) в лечении пациентов с тяжелой коронавирусной пневмонией в сравнении с группой пациентов, не получающих противовоспалительной терапии. Анализ обследованных пациентов продемонстрировал признаки системного воспаления с экстремальным повышением СРБ в 19 раз в контрольной и в 27 раз в группе терапии ГКС (маркер «цитокинового шторма»). Одновременно в активной группе регистрировались лихорадка, лимфопения (0,66х109 / л), нейтрофилез (5,02х109 / л) и повышение индекса Н / Л до 6,05), троекратное повышение D-димера, одышка (ЧДД 26 в 1 мин) при низкой сатурации кислорода (85 %), тахикардия (ЧСС 97 уд. / мин). Суммарный балл клинического состояния NEWS-2, включающий, кроме клинических проявлений болезни, нахождение пациентов в ОРИТ (70,6 %) и на ИВЛ (35,3 %), и спутанность сознания, составил 11, притом, что показатель больше 7 баллов соответствует очень высокому риску. Процент поражения легких был более 50 %, что соответствовало 3 стадии по рекомендациям МЗ РФ. По суммарной шкале ШОКС-COVID, включающей, кроме клинических показателей, уровни СРБ и D-димера и процент поражения легких, то есть анализирующей факторы, определяющие прогноз, пациенты в группе пульс-терапии ГКС набрали 13 баллов, что соответствует высокому риску неблагоприятного прогноза. Пациенты в группе контроля имели менее тяжелое течение болезни по большинству изученных параметров. Это, с одной стороны, затрудняло сравнение результатов в группах, но, с другой, позволяло надеяться на более благоприятное течение болезни.
Проведенное исследование подтвердило возможную эффективность пульс-терапии ГКС в лечении COVID-19 пневмонии с «цитокиновым штормом». Статистически значимо и более существенно, чем в группе контроля, снизился балл ШОКС-COVID (первичная конечная точка исследования). Было достигнуто значительное улучшение клинического состояния ( – 8 баллов по шкале NEWS-2, +9 % сатурации кислорода, нормализация температуры тела, достоверное уменьшение потребности в кислородной поддержке). Подобное улучшение происходило на фоне троекратного снижения уровня СРБ, что характеризовало быстрый противовоспалительный эффект высоких доз ГКС. В итоге процент поражения легких не изменялся в сравнении с группой контроля, где происходило прогрессирование пневмонии и значимое увеличение процента поражения легких. На клиническом примере можно видеть прогрессирование поражения легких при отсутствии противовоспалительной терапии в первом периоде лечения (рис. 5.01, 5.02) и разрешение процесса после пульс-терапии ГКС во втором периоде наблюдения (рис. 5.02, 5.03). В известной степени это яркая иллюстрация сравнительного влияния контроля (без противовоспалительной терапии, первый период) и пульс-терапии ГКС (второй период) на примере одного и того же пациента. Это был один из первых тяжелых больных с COVID-19 в нашей клинике, и этот пример научил нас правилу: течение COVID-19 пневмонии крайне упорное, и при повышении маркеров воспаления пневмония не может быть успешно излечена без противовоспалительных препаратов. Полученные результаты показали, что пульс-терапия ГКС может прерывать «цитокиновый шторм». Однако результаты исследований с COVID-19 не подтвердили улучшения прогноза, скорее наоборот [27, 28]. Это и привело к рекомендациям использования антицитокиновых препаратов, а не ГКС, которые, к тому же могут замедлять элиминацию вируса при лечении COVID-19 [29, 30].
Второй задачей исследования была оценка безопасности пульс-терапии высокими дозами ГКС больных с COVID-19. В целом мы не выявили негативного влияния на кардиологические показатели, включая повышение АД. Повышения уровня глюкозы в среднем по группе терапии ГКС также не зарегистрировано, хотя в группе контроля этот показатель статистически значимо снизился. При индивидуальном анализе у 6 / 17 (35,3 %) больных обнаружено повышение уровня глюкозы больше 9 ммоль / л, что потребовало назначения / усиления сахароснижающей терапии. Наиболее проблемной представлялась динамика D-димера. В группе контроля этот показатель не менялся, а при терапии ГКС статистически значимо увеличивался (медиана до 1,98 мкг / мл). В предыдущих исследованиях было продемонстрировано, что при увеличении D-димера выше 2,0 мкг / мл риск ВТЭ у больных с COVID-19 повышается в 51 раз [31]. Были исследования, где даже повышение D-димера выше 1,0 мкг / мл достоверно в 18 раз увеличивало риск тромбозов [32]. В нашем исследовании у 4 больных были зафиксированы венозные тромбозы (2 ТЭЛА), совпадавшие с повышением D-димера выше 10 мкг / мл. Учитывая, что тромботические осложнения при COVID-19 связывают с аутоиммунным воспалением, мы проанализировали возможные взаимосвязи. Как хорошо известно, ГКС могут вызывать лейкоцитоз и нейтрофилез [33]. В нашем исследовании количество нейтрофилов при лечении ГКС увеличилось на 73 % (р<0,0001), при отсутствии изменений в группе контроля. При сохраняющейся лимфопении индекс Н / Л статистически значимо увеличился в 2,5 раза, при отсутствии изменений в группе контроля. Величина индекса Н / Л отражает активацию хронического воспаления [34, 35], аутоиммунного воспаления эндотелия [36] и характеризует неблагоприятное течение COVID-19 [37, 38]. Поэтому мы провели анализ корреляционной связи между изменениями индекса Н / Л и D-димера в процессе лечения (рис. 7).
Как видно из рисунка 7, была выявлена прямая статистически значимая ассоциация между повышением индекса D-димера и индекса Н / Л по группе в целом (r=0,47, p=0,005) и в группе лечения ГКС (r=0,49, p=0,04), и она отсутствовала в группе контроля. Это особенно важно, так как индекс Н / Л является не только маркером воспаления, но и предиктором ВТЭ и ТЭЛА [39, 40]. Исследование 180 больных с COVID-19 продемонстрировало тесную статистически значимую связь между величиной индекса Н / Л и степенью поражения легких по данным КТ [41]. Таким образом, применение ГКС, несмотря на быстрое снижение СРБ и острого воспаления, и улучшение клинического состояния больных с COVID-19, провоцирует рост нейтрофилеза, индекса Н / Л, что приводит к статистически значимому повышению риска тромбозов и ТЭ, показателем чего является достоверный рост D-димера. Использование индекса Н / Л может предсказывать как тяжесть течения COVID-19 [42], так и неблагоприятный прогноз [43]. При максимальном повышения индекса Н / Л (4,85–88,09) риск смерти больных с коронавирусной пневмонией увеличивается в 15 раз [44], а эффективность ГКС при высоком уровне Н / Л снижается [45]. Поэтому при выборе пульс-терапии высокими дозами ГКС в качестве противовоспалительного ответа на «цитокиновый шторм» у больных с COVID-19 необходимо учитывать уровни индекса Н / Л и D-димера и обязательно рассмотреть усиление антикоагулянтной терапии.
Кроме того, при повышении индекса Н / Л и хронического воспаления, восстановление воздушности легких может затягиваться [41, 46], что может удлинять сроки лечения. Пациенты активной группы провели в стационаре на 8 дней дольше (хотя частично это может объясняться и более тяжелым течением болезни). Для ускорения процесса выздоровления в нашей клинике принята тактика назначения после терапии ГКС курса ингибитора инфламмасом противовоспалительного средства колхицина (что иллюстрируется и нашим клиническим наблюдением), клиническая эффективность которого в настоящее время исследуется (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04403243).

Ограничения исследования
Небольшое количество больных. Отсутствие рандомизации и несбалансированность групп по исходной тяжести, ретроспективный характер исследования.

1. Sun X, Wang T, Cai D, Hu Z, Chen J, Liao H et al. Cytokine storm intervention in the early stages of COVID-19 pneumonia. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2020;53:38–42. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2020.04.002

2. World Health Organization. Clinical management of COVID-19. WHO Reference Number: WHO/2019-nCoV/clinical/2020.5. 2020. [Internet] 2020. Available at: https://www.who.int/publications-detail-redirect/clinical-management-of-covid-19

3. Министерство здравоохранения РФ. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 7 (03.06.2020). Москва. Доступно на: https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_%D0%9CR_COVID-19_v7.pdf

4. Tobaiqy M, Qashqary M, Al-Dahery S, Mujallad A, Hershan AA, Kamal MA et al. Therapeutic management of patients with COVID-19: a systematic review. Infection Prevention in Practice. 2020;100061. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.infpip.2020.100061

5. Darmon P, Dadoun F, Boullu-Ciocca S, Grino M, Alessi M-C, Dutour A. Insulin resistance induced by hydrocortisone is increased in patients with abdominal obesity. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 2006;291(5):E995–1002. DOI: 10.1152/ajpendo.00654.2005

6. Zarković M, Beleslin B, Ćirić J, Penezić Z, Stojković M, Trbojević B et al. Glucocorticoid effect on insulin sensitivity: A time frame. Journal of Endocrinological Investigation. 2008;31(3):238–42. DOI: 10.1007/BF03345596

7. Clore J, Thurby-Hay L. Glucocorticoid-Induced Hyperglycemia. Endocrine Practice. 2009;15(5):469–74. DOI: 10.4158/EP08331.RAR

8. Shono A, Mori S, Nakamura K, Yatomi A, Takada H, Tanaka H et al. Glucocorticoid-sensitive Paroxysmal Atrial Fibrillation, Sick Sinus Syndrome, and Mitral Regurgitation in a Patient with Malignant Rheumatoid Vasculitis. Internal Medicine (Tokyo, Japan). 2019;58(21):3093–8. DOI: 10.2169/internalmedicine.3090-19

9. Wright FL, Vogler TO, Moore EE, Moore HB, Wohlauer MV, Urban S et al. Fibrinolysis Shutdown Correlates to Thromboembolic Events in Severe COVID-19 Infection. Journal of the American College of Surgeons. 2020;S1072-7515(20)30400-2. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2020.05.007

10. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18(4):844–7. DOI: 10.1111/jth.14768

11. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID‐19. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18(5):1023–6. DOI: 10.1111/jth.14810

12. Liao X, Wang B, Kang Y. Novel coronavirus infection during the 2019–2020 epidemic: preparing intensive care units – the experience in Sichuan Province, China. Intensive Care Medicine. 2020;46(2):357–60. DOI: 10.1007/s00134-020-05954-2

13. The OpenSAFELY Collaborative, Williamson E, Walker AJ, Bhaskaran KJ, Bacon S, Bates C et al. OpenSAFELY: factors associated with COVID-19-related hospital death in the linked electronic health records of 17 million adult NHS patients. Epidemiology. Av. at: http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2020.05.06.20092999. DOI: 10.1101/2020.05.06.20092999. 2020.

14. Schett G, Sticherling M, Neurath MF. COVID-19: risk for cytokine targeting in chronic inflammatory diseases? Nature Reviews Immunology. 2020;20(5):271–2. DOI: 10.1038/s41577-020-0312-7

15. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet. 2020;395(10229):1033–4. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0

16. Xu X, Han M, Li T, Sun W, Wang D, Fu B et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2020;117(20):10970–5. DOI: 10.1073/pnas.2005615117

17. Ucciferri C, Auricchio A, Di Nicola M, Potere N, Abbate A, Cipollone F et al. Canakinumab in a subgroup of patients with COVID-19. The Lancet Rheumatology. 2020; [Av. at: https://www.researchgate.net/publication/341920485_Canakinumab_in_a_subgroup_of_patients_with_COVID-19]. DOI: 10.1016/S2665-9913(20)30167-3

18. Wan MT, Shin DB, Winthrop KL, Gelfand JM. The risk of respiratory tract infections and symptoms in psoriasis patients treated with IL-17-pathway inhibiting biologics: A meta-estimate of pivotal trials relevant to decision-making during the COVID-19 pandemic. Journal of the American Academy of Dermatology. 2020;S0190962220308665. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.jaad.2020.05.035

19. Cao Y, Wei J, Zou L, Jiang T, Wang G, Chen L et al. Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A multicenter, single-blind, randomized controlled trial. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2020;S0091674920307387. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.05.019

20. Li H, Chen C, Hu F, Wang J, Zhao Q, Gale RP et al. Impact of corticosteroid therapy on outcomes of persons with SARS-CoV-2, SARSCoV, or MERS-CoV infection: a systematic review and meta-analysis. Leukemia. 2020;34(6):1503– 11. DOI: 10.1038/s41375-020-0848-3

21. Zha L, Li S, Pan L, Tefsen B, Li Y, French N et al. Corticosteroid treatment of patients with coronavirus disease 2019 (COVID‐19). Medical Journal of Australia. 2020;212(9):416–20. DOI: 10.5694/mja2.50577

22. Zhao Z. Description and clinical treatment of an early outbreak of severe acute respiratory syndrome (SARS) in Guangzhou, PR China. Journal of Medical Microbiology. 2003;52(8):715–20. DOI: 10.1099/jmm.0.05320-0

23. Ho JC, Ooi GC, Mok TY, Chan JW, Hung I, Lam B et al. High–Dose Pulse Versus Nonpulse Corticosteroid Regimens in Severe Acute Respiratory Syndrome. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;168(12):1449–56. DOI: 10.1164/rccm.200306-766OC

24. Majoor CJ, Sneeboer MMS, de Kievit A, Meijers JCM, van der Poll T, Lutter R et al. The influence of corticosteroids on hemostasis in healthy subjects. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2016;14(4):716–23. DOI: 10.1111/jth.13265

25. Johannesdottir SA, Horváth-Puhó E, Dekkers OM, Cannegieter SC, Jørgensen JOL, Ehrenstein V et al. Use of Glucocorticoids and Risk of Venous Thromboembolism: A Nationwide Population-Based CaseControl Study. JAMA Internal Medicine. 2013;173(9):743. DOI: 10.1001/jamainternmed.2013.122

26. Stuijver DJF, Majoor CJ, van Zaane B, Souverein PC, de Boer A, Dekkers OM et al. Use of Oral Glucocorticoids and the Risk of Pulmonary Embolism. Chest. 2013;143(5):1337–42. DOI: 10.1378/chest.12-1446

27. Ye Z, Wang Y, Colunga-Lozano LE, Prasad M, Tangamornsuksan W, Rochwerg B et al. Efficacy and safety of corticosteroids in COVID-19 based on evidence for COVID-19, other coronavirus infections, influenza, community-acquired pneumonia and acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis. Canadian Medical Association Journal. 2020;cmaj.200645. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1503/cmaj.200645

28. Yang Z, Liu J, Zhou Y, Zhao X, Zhao Q, Liu J. The effect of corticosteroid treatment on patients with coronavirus infection: a systematic review and meta-analysis. Journal of Infection. 2020;81(1):e13–20. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.03.062

29. Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: A clinical–therapeutic staging proposal. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 2020;39(5):405–7. DOI: 10.1016/j.healun.2020.03.012

30. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. The Lancet. 2020;395(10223):473–5. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30317-2

31. Zhang L, Yan X, Fan Q, Liu H, Liu X, Liu Z et al. D‐dimer levels on admission to predict in‐hospital mortality in patients with Covid‐19. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18(6):1324–9. DOI: 10.1111/jth.14859

32. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet. 2020;395(10229):1054–62. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3

33. Ronchetti S, Ricci E, Migliorati G, Gentili M, Riccardi C. How Glucocorticoids Affect the Neutrophil Life. International Journal of Molecular Sciences. 2018;19(12):4090. DOI: 10.3390/ijms19124090

34. Imtiaz F, Shafique K, Mirza S, Ayoob Z, Vart P, Rao S. Neutrophil lymphocyte ratio as a measure of systemic inflammation in prevalent chronic diseases in Asian population. International Archives of Medicine. 2012;5(1):2. DOI: 10.1186/1755-7682-5-2

35. Lorente D, Mateo J, Templeton AJ, Zafeiriou Z, Bianchini D, Ferraldeschi R et al. Baseline neutrophil–lymphocyte ratio (NLR) is associated with survival and response to treatment with second-line chemotherapy for advanced prostate cancer independent of baseline steroid use. Annals of Oncology. 2015;26(4):750–5. DOI: 10.1093/annonc/mdu587

36. Djaballah-Ider F, Touil-Boukoffa C. Effect of combined colchicinecorticosteroid treatment on neutrophil/lymphocyte ratio: a predictive marker in Behçet disease activity. Inflammopharmacology. 2020; [Epub ahead of print]. DOI: 10.1007/s10787-020-00701-x

37. Liu J, Liu Y, Xiang P, Pu L, Xiong H, Li C et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts critical illness patients with 2019 coronavirus disease in the early stage. Journal of Translational Medicine. 2020;18(1):206. DOI: 10.1186/s12967-020-02374-0

38. Yang A-P, Liu J, Tao W, Li H. The diagnostic and predictive role of NLR, d-NLR and PLR in COVID-19 patients. International Immunopharmacology. 2020;84:106504. DOI: 10.1016/j.intimp.2020.106504

39. Karataş MB, İpek G, Onuk T, Güngör B, Durmuş G, Çanga Y et al. Assessment of Prognostic Value of Neutrophil to Lymphocyte Ratio and Platelet to Lymphocyte Ratio in Patients with Pulmonary Embolism. Acta Cardiologica Sinica. 2016;32(3):313–20. DOI: 10.6515/acs20151013a

40. Kayrak M, Erdoğan Hİ, Solak Y, Akıllı H, Gül EE, Yıldırım O et al. Prognostic Value of Neutrophil to Lymphocyte Ratio in Patients with Acute Pulmonary Embolism: A Restrospective Study. Heart, Lung and Circulation. 2014;23(1):56–62. DOI: 10.1016/j.hlc.2013.06.004

41. Zhang Y, Wu W, Du M, Luo W, Hou W, Shi Y et al. Neutrophil-toLymphocyte Ratio may Replace Chest Computed Tomography to Reflect the Degree of Lung Injury in Patients with Corona Virus Disease 2019 (COVID-19). Av. at: https://www.researchsquare.com/article/rs-23201/v1. DOI: 10.21203/rs.3.rs-23201/v1. 2020.

42. Zhu Z, Cai T, Fan L, Lou K, Hua X, Huang Z et al. Clinical value of immune-inflammatory parameters to assess the severity of coronavirus disease 2019. International Journal of Infectious Diseases. 2020;95:332–9. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.04.041

43. Lagunas-Rangel FA. Neutrophil-to-lymphocyte ratio and lymphocyte-to-C- reactive protein ratio in patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A meta-analysis. Journal of Medical Virology. 2020; [Epub ahead of print]. DOI: 10.1002/jmv.25819

44. Liu Y, Du X, Chen J, Jin Y, Peng L, Wang HHX et al. Neutrophil- tolymphocyte ratio as an independent risk factor for mortality in hospitalized patients with COVID-19. Journal of Infection. 2020;81(1):e6–12. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.04.002

45. Mehra N, Sharp A, Lorente D, Dolling D, Sumanasuriya S, Johnson B et al. Neutrophil to Lymphocyte Ratio in Castration-Resistant Prostate Cancer Patients Treated with Daily Oral Corticosteroids. Clinical Genitourinary Cancer. 2017;15(6):678-684.e1. DOI: 10.1016/j.clgc.2017.05.012

46. Cataudella E, Giraffa CM, Di Marca S, Pulvirenti A, Alaimo S, Pisano M et al. Neutrophil-To-Lymphocyte Ratio: An Emerging Marker Predicting Prognosis in Elderly Adults with Community-Acquired Pneumonia. Journal of the American Geriatrics Society. 2017;65(8):1796–801. DOI: 10.1111/jgs.14894

Глюкокортикоиды снижают риск смерти и потребность в ИВЛ у пациентов с COVID-19 и высоким уровнем С-реактивного белка

До настоящего времени у специалистов нет четкой позиции относительно применения глюкокортикостероидов (ГКС) в лечении пациентов с COVID-19. Опыт ведения пациентов с другими вирусными пневмониями (на фоне гриппа, например) показывает, что введение глюкокортикоидов может увеличивать смертность и потребность в ИВЛ, замедлять клиренс вирусных частиц, увеличивать риск вторичных инфекций. С другой стороны, недавно был опубликован ретроспективный анализ серии пациентов с COVID-19 и ОРДС, продемонстрировавший снижение смертности в случае применения глюкокортикоидов. Предварительные результаты исследования RECOVERY показали снижение смертности у пациентов с COVID-19, рандомизированных к применению дексаметазона (пока доступен только препринт соответствующей статьи https://www.medrxiv.org/).

Keller и соавт. опубликовали результаты наблюдательного исследования, в рамках которого оценивалось влияние ГКС, назначенных в первые 48 часов, на потребность в ИВЛ и смертность у госпитализированных пациентов с COVID-19. В исследование было включено 1806 пациентов, 140 из которых были назначены ГКС. Пациенты на ГКС и без них были схожи по основным характеристикам за исключением таких параметров, как наличие сопутствующей патологии, требующей назначения ГКС (астма, системные воспалительные заболевания). В общей когорте раннее назначение ГКС не ассоциировалось с увеличением частоты развития первичной конечной точки (потребность в ИВЛ + госпитальная смертность). При анализе в подгруппах гетерогенность по частоте развития конечной точки была выявлена только для пациентов с разными значениями С-реактивного белка (СРБ). Так, для пациентов с высокими значениями СРБ (более 20 мг/дл) назначение ГКС приводило к существенному снижению смертности и потребности в ИВЛ (ОШ 0.23; 95% ДИ 0.08-0.70, в рамках многофакторного анализа с учетом клинических параметров — 0.20; 95% ДИ 0.06-0.67). Напротив, у пациентов с низким значением СРБ (менее 10 мг/дл) смертность и потребность в ИВЛ были существенно выше (ОШ 2.64; 95% ДИ 1.39-5.03, при многофакторном анализе — ОШ 3.14; 95% ДИ 1.52-6.50).

Результаты данного исследования позволяют четко отобрать пациентов с COVID-19, которые могут иметь преимущества от назначения доступных и дешевых ГКС. Безусловно, тип исследования (ретроспективное наблюдательное) не исключает вероятности ошибочного результата, что требует проведения соответствующих проспективных рандомизированных исследований.

По материалам:

Marla J Keller, et al. Effect of Systemic Glucocorticoids on Mortality or Mechanical Ventilation in Patients With COVID-19. J. Hosp. Med 2020;8;489-493. Published Online First July 22, 2020. doi:10.12788/jhm.3497

https://www.journalofhospitalmedicine.com/

Текст: Шахматова О.О.

Профилактика и лечение системных побочных эффектов глюкокортикоидов

Скелетно-мышечный

Остеопороз

Потеря костной массы является одним из наиболее распространенных и изнурительных побочных эффектов, связанных с длительной терапией высокими дозами глюкокортикоидов [1]. Глюкокортикоиды уменьшают образование костной ткани и увеличивают резорбцию костной ткани [2–6]. Потеря костной массы, связанная с терапией глюкокортикоидами, наиболее выражена в первые несколько месяцев после начала лечения. Исследование показало, что пациенты, получавшие терапию высокими дозами глюкокортикоидов (в среднем = 21 мг / день преднизона), потеряли в среднем 27% плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника в течение первого года лечения [7].После этого скорость потери костной массы значительно замедляется [4, 8–9], а плотность костной ткани может увеличиваться после прекращения приема глюкокортикоидов [10]. Потеря костной массы, вызванная глюкокортикоидами, зависит от дозы, и пациенты, принимающие более высокие дозы, имеют значительно повышенный риск потери костной массы по сравнению с пациентами, принимающими глюкокортикоиды в более низких дозах [7, 10–12].

Профилактика и лечение потери костной массы, вызванной глюкокортикоидами, включает снижение дозы глюкокортикоидов, добавок кальция и витамина D, а также фармакологическую терапию для предотвращения дальнейшей потери костной массы или увеличения плотности костной ткани [13].Продолжительность терапии глюкокортикоидами и доза глюкокортикоидов должны быть как можно меньшими, поскольку даже заместительная терапия низкими дозами глюкокортикоидов может снизить минеральную плотность костной ткани [14]. Рекомендуется альтернативная терапия другими лекарствами. Опубликованные данные о терапии глюкокортикоидами через день позволяют предположить, что эта терапия также может вызывать остеопороз [15–16]. Краткосрочная пульс-терапия высокими дозами глюкокортикоидов предпочтительнее постоянной терапии пероральными глюкокортикоидами [17]. Общие принципы всех людей, получающих глюкокортикоидную терапию, включают отказ от курения и чрезмерного употребления алкоголя, упражнения с отягощением и принятие надлежащих мер предосторожности для предотвращения падений.Для предотвращения или лечения потери костной массы было предложено несколько методов лечения, которые будут рассмотрены здесь.

Кальций и витамин D

Добавки кальция рекомендуются всем пациентам, принимающим глюкокортикоиды, потому что глюкокортикоиды уменьшают всасывание кальция в кишечнике и увеличивают выведение кальция почками. Специальный комитет Американского колледжа ревматологии по остеопорозу предлагает, чтобы люди, получающие глюкокортикоиды, поддерживали потребление кальция от 1000 до 1500 мг / день и витамина D на уровне 800 МЕ / день с помощью диеты или добавок [18].В исследовании оценивалось влияние кальция и витамина D на плотность костей у пациентов с ревматоидным артритом и связь между этим эффектом и применением низких доз глюкокортикоидов [12]. В общей сложности 96 пациентов с ревматоидным артритом, 65 из которых получали преднизон в средней дозе 5,6 мг / день, были случайным образом распределены на группы карбоната кальция (1000 мг / день) и витамина D3 (500 МЕ / день) или плацебо, после чего наблюдались На 2 года. Пациенты, получавшие терапию преднизоном и получавшие плацебо, потеряли кость в поясничном отделе позвоночника и вертела со скоростью 2.0 и 0,9 процента в год, соответственно, тогда как пациенты, получавшие терапию преднизоном, которым давали кальций и витамин D3, увеличивали костную массу в поясничном отделе позвоночника и вертела со скоростью 0,72 и 0,85 процента в год соответственно. У пациентов, получавших терапию преднизоном, плотность костной ткани шейки бедра не увеличивалась при приеме кальция и витамина D3. Кальций и витамин D3 не улучшали плотность костей ни на одном участке у пациентов, не получавших преднизон. Кальция и витамин D обычно недостаточно для предотвращения потери костной массы у пациентов, принимающих высокие дозы глюкокортикоидов.

Активные метаболиты витамина D

Данных о роли активных метаболитов витамина D, таких как кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин D), в предотвращении потери костной массы и переломов, вызванной глюкокортикоидами, недостаточно. Комбинация кальцитриола и кальция защищает от потери костной ткани позвоночника больше, чем один кальций, у пациентов, получающих глюкокортикоиды [4, 19]. Активные метаболиты витамина D связаны с повышенным риском гиперкальциемии и гиперкальциурии у пациентов с уже увеличенной скоростью экскреции кальция с мочой [20] и в значительной степени заменены другими более безопасными и более эффективными доступными методами лечения [19, 21].

Бисфосфонаты

Бисфосфонаты представляют собой класс препаратов, которые успешно используются для профилактики и лечения потери костной массы, вызванной глюкокортикоидами. Считается, что большинство эффектов этих препаратов обусловлено их способностью предотвращать резорбцию костной ткани остеокластами [22]. Алендронат и ризедронат являются наиболее часто используемыми бисфосфонатами при остеопорозе.

В исследовании 477 пациентов, принимавших глюкокортикоиды, в возрасте от 17 до 83 лет, которым случайным образом назначали одну из двух доз алендроната или плацебо, плотность костей в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 2.1 и 2,9 процента в течение 48 недель, соответственно, в группах, получавших 5 и 10 мг алендроната в день (P <0,001), в то время как снизилось на 0,4 процента в группе плацебо [23]. Плотность костной ткани шейки бедра, вертела и всего тела также значительно увеличилась в группе алендроната. Также было пропорционально меньше новых переломов позвонков в группе алендроната, чем в группе плацебо (2,3% против 3,7%). В двухлетнем рандомизированном исследовании, сравнивающем еженедельный прием (70 мг) и ежедневный прием алендроната (10 мг) у женщин в постменопаузе, режим приема один раз в неделю терапевтически так же эффективен, как и ежедневное дозирование [24].Однако прием алендроната один раз в неделю более удобен для пациентов и может улучшить их приверженность к терапии.

Эффективность ризедроната у пациентов, получающих глюкокортикоиды, была продемонстрирована в 2 однолетних рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании с участием 224 пациентов, получавших глюкокортикоиды, плотность костей поясничного отдела позвоночника существенно не изменилась в группах, получавших ризедронат (2,5 или 5 мг), и снизилась на 2,8 процента в группе плацебо [8]. В другом исследовании с участием 290 пациентов, получавших высокие дозы глюкокортикоидов (≥ 7.5 мг / день преднизона или его эквивалента в течение шести или более месяцев), минеральная плотность поясничного отдела позвоночника, шейки бедренной кости и вертельной кости увеличилась на 2,9, 1,8 и 2,4 процента, соответственно, в группе ризедроната (5 мг), оставаясь неизменной в группе ризедроната. группа плацебо [9]. В более позднем исследовании наблюдалось снижение частоты переломов позвонков на 70% в группе ризедроната.

Ибандронат представляет собой новый высокоэффективный бисфосфонат, и было показано, что ибандронат (2 мг) каждые три месяца является эффективным и хорошо переносимым для профилактики и лечения остеопороза, вызванного глюкокортикоидами [25–26].

Другие бисфосфонаты, используемые для профилактики и лечения остеопороза, вызванного глюкокортикоидами, включают памидронат, золедроновую кислоту, этидронат и клодронат. Была продемонстрирована эффективность памидроната перорально и внутривенно в профилактике остеопороза, вызванного глюкокортикоидами [27–28]. Памидронат для перорального применения недоступен в США, а внутривенные инфузии очень дороги. Внутривенное введение бисфосфонатов может быть связано с гриппоподобными симптомами и гипокальциемией. Гриппоподобные симптомы можно предотвратить с помощью ацетаминофена.Гипокальциемия чаще возникает у пациентов с дефицитом витамина D, и ее можно предотвратить с помощью добавок кальция и витамина D. Внутривенное введение бисфосфонатов является разумным вариантом для некоторых пациентов, которые не переносят пероральные бисфосфонаты. Золедроновая кислота является одним из других бисфосфонатов для внутривенного введения, которые в настоящее время продаются в США. Этидронат в значительной степени заменен более сильнодействующими алендронатом и ризедронатом. Клодронат, новый препарат, используемый для подавления остеокластической активности, увеличивает плотность костей у пациентов с астмой, получающих постоянные пероральные и ингаляционные глюкокортикоиды [29].Клодронат недоступен в США. Для получения дополнительной информации о дозах и приеме бисфосфонатов, пожалуйста, обратитесь к.

Таблица 1

Бисфосфонаты: Дозирование, введение

Бисфосфонаты или активные метаболиты витамина D?

Бисфосфонаты обычно предпочтительнее активных метаболитов витамина D.В 18-месячном испытании с участием 201 пациента с ревматическими заболеваниями, которым случайным образом назначали альфакальцидол или алендронат, алендронат был более эффективным в предотвращении потери костной массы, вызванной глюкокортикоидами, чем альфакальцидол. Через 18 месяцев абсолютная разница в плотности костной ткани между группами составила 4,0% [21].

В другом исследовании 38 пациентов с гломерулярным заболеванием, получавших высокие дозы глюкокортикоидов, были рандомизированы на три группы: только ризедронат, только альфакальцидол и комбинация обоих агентов.Ризедронат (2,5 мг / день) был более эффективен, чем альфакальцидиол, в предотвращении потери костной массы в поясничном отделе позвоночника, а комбинированная терапия была лучше, чем монотерапия ризедронатом, особенно у пациентов, получавших импульсные стероиды [30]. Кроме того, в другом исследовании 114 пациентов с хроническим заболеванием почек (клиренс креатинина ≥30 мл / мин / 1,73 м ² ) ризедронат (2,5 мг в день) был более эффективен, чем альфакальцидиол, в отношении поясничного отдела позвоночника. Комбинация ризедроната и альфакальцидиола была аналогична монотерапии ризедронатом для предотвращения или обращения вспять потери костной массы [31].

В рандомизированном исследовании с участием 104 пациентов с установленным остеопорозом, вызванным глюкокортикоидами, трехмесячный внутривенный прием ибандроната (2 мг) был более эффективен, чем ежедневный пероральный прием альфакальцидиола (1 мг) в улучшении позвоночника, шейки бедра и плотности пяточной кости после двух и двух месяцев лечения. три года [25–26].

Заместительная гормональная терапия

Глюкокортикоидная терапия снижает уровень половых гормонов в сыворотке крови из-за их воздействия на гипоталамо-гипофизарную ось [32]. В ретроспективном исследовании 15 женщин в постменопаузе или аменорее, принимавших глюкокортикоиды, плотность костной ткани значительно увеличилась у женщин, получавших эстроген, и снизилась у женщин, которые не получали эстроген [33].Однако, учитывая неблагоприятный профиль риска и пользы, длительная заместительная гормональная терапия больше не рекомендуется в качестве терапии первой линии для профилактики постменопаузального остеопороза. Специальный комитет Американского колледжа ревматологии по остеопорозу предлагает, чтобы женщины в пременопаузе, принимающие глюкокортикоиды с нарушениями менструального цикла, получали оральные контрацептивы при отсутствии противопоказаний [18]. Однако нет никаких доказательств в поддержку терапии эстрогенами у женщин в пременопаузе с нормальным менструальным циклом.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании андрогенов на 51 мужчине на глюкокортикоидах плотность костей поясничного отдела позвоночника и мышечная масса значительно увеличились у мужчин, получавших тестостерон [34]. Тестостерон можно рассматривать для профилактики остеопороза у мужчин, принимающих высокие дозы стероидов, которые становятся гипогонадными.

Гормон паращитовидной железы

Гормон паращитовидной железы способствует как образованию, так и резорбции костей; однако периодическое введение способствует формированию кости больше, чем резорбции.В недавнем 18-месячном рандомизированном контролируемом исследовании терипаратид (20 мкг подкожно в день) сравнивали с алендронатом (10 мг перорально в день) у 428 женщин и мужчин с остеопорозом, которые получали глюкокортикоиды не менее 3 месяцев (5 мг или более эквивалент преднизона ежедневно). Оба метода лечения значительно увеличили плотность костей поясничного отдела позвоночника, что явилось основным результатом исследования. Однако минеральная плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника увеличивалась больше у пациентов, получавших терипаратид, чем у пациентов, получавших алендронат (7.2 +/- 0,7% против 3,4 +/- 0,7%, P <0,001) [35].

Кальцитонин

Кальцитонин снижает потерю костной массы за счет прямого уменьшения резорбции остеокластов. Он также уменьшает боль у пациентов с болезненными переломами. В двухлетнем проспективном исследовании с участием 44 стероид-зависимых астматиков пациенты случайным образом получали назальный спрей с кальцитонином лосося (200 МЕ через день) или только кальцием [36]. Плотность костной ткани в группе кальцитонина увеличилась на 2,7% в первый год, в то время как в группе, получавшей только кальций, она снизилась на 2.8%. Кальцитонин поддерживал костную массу на стабильном уровне в течение второго года, в то время как потеря костной массы продолжалась в группе, принимавшей только кальций. Однако отсутствие эффективности кальцитонина в отношении частоты переломов позвоночника или невертебральных переломов не позволяет рекомендовать его в качестве терапии первой линии для профилактики или лечения остеопороза, вызванного глюкокортикоидами. Кальцитонин можно назначать пациентам, которые не переносят пероральные или внутривенные бисфосфонаты, или когда бисфосфонаты противопоказаны. Из-за его способности уменьшать боль в костях, кальцитонин также можно назначать пациентам, перенесшим острый перелом.

Тиазидные диуретики и ограничение натрия в пище

Глюкокортикоиды вызывают гиперкальциурию. Тиазиды и ограничение натрия в рационе снижают выведение кальция с мочой и могут благоприятно влиять на гомеостаз кальция у пациентов, получающих глюкокортикоиды. Исследование, посвященное изучению влияния тиазидных диуретиков и ограничения натрия в пище на метаболизм кальция у пациентов, принимающих глюкокортикоиды, показало, что этот режим может оказывать положительное влияние на баланс кальция у пациентов, получающих глюкокортикоиды, за счет уменьшения фракционной экскреции кальция и увеличения абсорбции кальция в кишечнике [37]. .Однако их влияние на плотность костной ткани неясно. Мета-анализ, пытающийся исследовать эту неопределенность, показал, что нынешние пользователи тиазидов имеют снижение риска остеопоротических переломов на 20% и что длительное использование тиазидов может также снизить риск остеопоротических переломов на 20%, но краткосрочное применение не было показано. для защиты от остеопоротических переломов [38]. У пациентов со значительной гиперкальциурией или гипертензией можно рассмотреть возможность ограничения тиазидов и натрия.

Рекомендации Американского колледжа ревматологов по профилактике остеопороза, вызванного глюкокортикоидами [18]

• Кандидаты на терапию:

  • Пациенты, начинающие курс глюкокортикоидов (эквивалент преднизона 5 мг / день или выше) с планами лечения более трех месяцев

  • Пациенты, длительно принимающие глюкокортикоиды (эквивалент преднизона 5 мг / день или выше)

• Рекомендации:

  • Измените факторы риска, связанные с образом жизни (отказ от курения и чрезмерного употребления алкоголя, упражнения с отягощением).

  • Начните прием добавок кальция (от 1000 до 1500 мг / день) и витамина D (800 МЕ / день).

  • Назначьте бисфосфонаты (используйте с осторожностью у женщин в пременопаузе из-за недостаточности данных о потенциальном вреде для плода у женщин, которые забеременели, получая в настоящее время или недавно получавшие бисфосфонаты).

  • Замените половые гормоны гонад при их дефиците.

  • Считайте кальцитонин препаратом второго ряда, если бисфосфонаты противопоказаны или непереносимы.

  • У пациентов, длительно принимающих глюкокортикоиды (эквивалент преднизона 5 мг / день или выше), измерьте минеральную плотность костной ткани (МПК) в поясничном отделе позвоночника и / или бедра в начале терапии глюкокортикоидами. Если Т-показатель ниже -1, назначают бисфосфонат или кальцитонин. Повторяйте денситометрию костей каждый год, пока продолжается терапия глюкокортикоидами.

Миопатия

Использование глюкокортикоидов может вызвать миопатию за счет прямого катаболического воздействия на скелетные мышцы через активацию рецептора глюкокортикоидов [39–40].Было показано, что блокада глюкокортикоидного рецептора предотвращает миопатию у крыс [39]. Субъекты с миопатией, вызванной глюкокортикоидами, обычно проявляют слабость проксимальных мышц и атрофию как верхних, так и нижних конечностей. Начало симптомов обычно подострое и длится несколько недель или месяцев. Более высокие дозы глюкокортикоидов связаны с более ранним началом симптомов [41]. Диагноз миопатии, вызванной глюкокортикоидами, является исключением. Симптомы улучшаются в течение трех-четырех недель после снижения дозы глюкокортикоидов и исчезают после отмены глюкокортикоидов [42].Также было продемонстрировано, что умеренные упражнения уменьшают мышечную атрофию, вызванную глюкокортикоидами [43].

Миопатия в критических состояниях, наиболее распространенная форма миопатии, полученной в отделениях интенсивной терапии (ОИТ), частично связана с внутривенным введением глюкокортикоидов. По-видимому, вовлечено взаимодействие между глюкокортикоидами и нервно-мышечными блокаторами, которые широко используются в отделениях интенсивной терапии. Возникновение и тяжесть миопатии коррелируют с дозой глюкокортикоидов [44–47]. Наиболее частые симптомы критической миопатии включают вялый квадрипарез и трудность отлучения от ИВЛ [45–46].Начало симптомов обычно острое и длится несколько дней. Миопатия в критических состояниях связана с повышенной смертностью, длительной зависимостью от искусственной вентиляции легких и длительным пребыванием в ОИТ. Лечение миопатии в критическом состоянии включает прекращение приема глюкокортикоидов или уменьшение их количества и агрессивное лечение сопутствующих соматических заболеваний. Симптомы обычно улучшаются в течение недель или месяцев; однако тяжелая некротическая миопатия может никогда не вылечиться [48].

Аваскулярный некроз

Глюкокортикоиды — частая причина аваскулярного некроза, особенно головки бедренной кости.Общая частота аваскулярного некроза, вызванного глюкокортикоидами, низкая. Механизм, с помощью которого глюкокортикоиды вызывают аваскулярный некроз, полностью не изучен. Исследование показало, что глюкокортикоиды вызывают повреждение венозных эндотелиальных клеток, что приводит к застою, повышению внутрикостного давления, снижению артериальной перфузии и, наконец, к инфаркту кости [49]. Прямое токсическое действие на костные клетки и усиление апоптоза остеоцитов также могут способствовать индуцированному глюкокортикоидами аваскулярному некрозу [50].

Частота аваскулярного некроза увеличивается с увеличением дозировки глюкокортикоидов и продолжительности приема. Однако низкие дозы и кратковременная терапия также могут вызвать аваскулярный некроз. В одном проспективном исследовании средняя суточная доза преднизона в самый высокий месяц терапии была выше 40 мг / день у 93% и выше 20 мг / день у всех пациентов с аваскулярным некрозом [51]. Другое исследование, посвященное взаимосвязи между терапией глюкокортикоидами и возникновением аваскулярного некроза у пациентов с системной красной волчанкой (i) us (SLE), показало, что начальная доза может быть более важной, чем общая доза или продолжительность терапии [52].Дозу глюкокортикоидов в начальный период терапии у 17 пациентов с СКВ, у которых развился аваскулярный некроз, сравнивали с таковой у 25 пациентов контрольной группы. Дозировка глюкокортикоидов, используемых в первые один, три и шесть месяцев терапии, была значительно выше у пациентов с аваскулярным некрозом, чем у пациентов контрольной группы. Не было обнаружено, что продолжительность терапии коррелирует с аваскулярным некрозом. Общая доза глюкокортикоидов была практически одинаковой в обеих группах.

Алкоголь, антифосфолипидные антитела, СКВ, серповидно-клеточная гемоглобинопатия, трансплантация почек, подагра, ВИЧ-инфекция, состояния гиперкоагуляции и травмы также связаны с повышенным риском аваскулярного некроза.

Субъекты с аваскулярным некрозом обычно проявляют боль в пораженном суставе и в основном на поздних стадиях течения заболевания.

Первоначальные физические данные в значительной степени неспецифичны и могут включать болезненность вокруг пораженной кости и ограничение диапазона движений. Физические данные зависят от местоположения пораженной кости. Пациенты с прогрессирующим аваскулярным некрозом бедра могут иметь хромоту [53]. У небольшой части пациентов с аваскулярным некрозом симптомы могут протекать бессимптомно.

Обычные рентгенограммы, сканирование костей и магнитно-резонансная томография (МРТ) являются полезными средствами диагностики аваскулярного некроза. МРТ намного более чувствительна, чем обычные рентгенограммы и сканирование костей.

Первоначальное лечение включает постельный режим или частичную нагрузку. Для облегчения боли также можно использовать нестероидные или другие анальгетики. Если консервативное лечение не помогает, можно использовать дополнительные терапевтические методы, которые включают декомпрессию сердечника, замену сустава и остеотомию.

Поскольку ранняя диагностика аваскулярного некроза и соответствующее вмешательство могут предотвратить или отсрочить прогрессирование заболевания и необходимость замены сустава, высокий индекс подозрения необходим, особенно для субъектов с факторами риска, включая применение высоких доз глюкокортикоидов. Рекомендуется обследовать пациентов на предмет боли в суставах и уменьшения диапазона движений при каждом посещении, а также инструктировать их сообщать об этих результатах.

Эндокринные и метаболические

Липиды сыворотки

Липиды сыворотки могут увеличиваться во время терапии глюкокортикоидами.Механизм этой гиперлипидемии подробно не известен. Одно исследование пришло к выводу, что гиперлипидемия у пациентов, принимающих глюкокортикоиды, может быть частично вызвана вызванным глюкокортикоидами снижением высвобождения АКТГ [54]. В этом исследовании введение АКТГ в течение трех недель девяти пациентам с заболеванием почек, получавшим гиперлипидемические глюкокортикоиды, привело к снижению сывороточных концентраций триглицеридов, общего холестерина и холестерина ЛПНП на 20-50% и увеличению холестерина ЛПВП на 10-25%.

Однако результаты некоторых проспективных исследований показали, что глюкокортикоиды могут не оказывать неблагоприятного воздействия на липиды сыворотки крови.В одном исследовании, например, терапия преднизоном (20 мг / день с постепенным снижением до 5 мг / день в течение трех месяцев) не оказывала значительного неблагоприятного воздействия на липиды сыворотки после поправки на другие факторы риска [55]. Другое исследование, посвященное взаимосвязи между употреблением глюкокортикоидов и липидным профилем, с использованием данных 15004 участников Третьего национального исследования здоровья и питания, предполагает, что терапия глюкокортикоидами может быть связана с благоприятным липидным профилем у пациентов в возрасте 60 лет и старше [56]. .Было отмечено, что стероидная терапия была связана с более высоким уровнем холестерина ЛПВП в сыворотке и более низким отношением общего холестерина к холестерину ЛПВП в возрасте 60 лет и старше (многомерная разница 9 мг / дл [95% ДИ 3,9, 14,1] и — 0,6 мг / дл [95% ДИ -0,9, -0,3] соответственно).

Глюкоза сыворотки

Глюкокортикоиды снижают утилизацию глюкозы и увеличивают производство глюкозы в печени, что приводит к гипергликемии. Хотя гипергликемия является известным побочным эффектом глюкокортикоидов, развитие явного диабета у ранее здоровых пациентов встречается редко [57].Гипергликемия обостряется у пациентов с ранее существовавшим диабетом или непереносимостью глюкозы при приеме глюкокортикоидов, и степень обострения пропорциональна ранее существовавшему статусу толерантности к глюкозе.

В исследовании случай-контроль, в котором количественно оценивался риск развития гипергликемии, требующей гипогликемической терапии после перорального приема глюкокортикоидов, расчетный относительный риск у пациентов, принимавших глюкокортикоиды, составлял 2,23 (95% ДИ, 1,92–2,59) по сравнению с лицами, не принимавшими глюкокортикоиды [58]. Риск увеличивается пропорционально с увеличением дозы глюкокортикоидов.Синдром диабета, возникающий после терапии глюкокортикоидами, может быть улучшен за счет снижения дозировки глюкокортикоидов и может быть купирован путем прекращения лечения глюкокортикоидами в течение многих месяцев [59].

Сердечно-сосудистые

Использование пероральных глюкокортикоидов связано с неблагоприятными системными эффектами; включая гипертонию, гипергликемию и ожирение, которые могут увеличить риск ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. В популяционном исследовании случай-контроль 50 656 пациентов с ишемической болезнью сердца, ишемическим инсультом, транзиторной ишемической атакой или сердечной недостаточностью были сопоставлены с равным числом контрольных пациентов по полу, возрасту, общей практике, основному заболеванию и календарному времени [60 ].Обнаружена значимая связь между текущим применением глюкокортикоидов и повышенным риском сердечной недостаточности (скорректированное отношение OR 2,66, 95% ДИ 2,46–2,87) и меньшим повышенным риском ишемической болезни сердца (OR 1,20, 95% ДИ 1,11–1,29), но не ишемический инсульт или преходящая ишемическая атака. Ассоциация была сильнее для текущего по сравнению с недавним или прошлым использованием. Среди нынешних пользователей связь была сильнее при более высоких дозах, хотя зависимость доза-реакция не была постоянной.

Подобные результаты были отмечены в другом популяционном исследовании, в котором изучалась связь между терапией глюкокортикоидами и увеличением частоты последующих сердечно-сосудистых заболеваний [61].После корректировки известных ковариант частота сердечно-сосудистых событий была значительно выше у пациентов, получавших высокие дозы глюкокортикоидов, по сравнению с пациентами, не принимавшими глюкокортикоиды (абсолютная разница в риске 6,9 событий на 1000 человеко-лет [ДИ от 6,0 до 7,7]; скорректированный относительный риск сердечно-сосудистых событий в пациенты, которым были назначены высокие дозы глюкокортикоидов 2,56 [ДИ от 2,18 до 2,99]). Однако, поскольку данные, использованные в этом исследовании, были наблюдательными, извлеченными из компьютеризированной базы данных, остаточные искажающие данные (например,г. курение) — это потенциальная проблема, которую нельзя исключить.

Пульсовая терапия глюкокортикоидами используется в дерматологии для лечения тяжелых воспалительных заболеваний. Время от времени поступали сообщения о серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событиях, включая внезапную смерть. В обзоре литературы, посвященном серьезным побочным эффектам пульсовой терапии глюкокортикоидами, было отмечено, что эти явления были редкими и в основном регистрировались у пациентов с основным заболеванием почек или сердца [62]. Считается, что эти острые сердечно-сосудистые осложнения являются результатом сдвига электролитов во время быстрой инфузии.Кроме того, было неясно, были ли эти побочные эффекты вызваны терапией глюкокортикоидами или основным состоянием. Таким образом, непрерывный мониторинг сердца показан пациентам с серьезным заболеванием сердца или почек, но четкие рекомендации для других пациентов не могут быть сделаны без проспективного исследования. Чтобы свести к минимуму риск острых сердечно-сосудистых осложнений, рекомендуется длительное время инфузии (2–3 часа) [63].

Центральная нервная система

Поведенческие и когнитивные изменения

При приеме глюкокортикоидов было отмечено множество побочных психиатрических эффектов, таких как изменение настроения, дефицит памяти или даже психоз.Перед началом приема глюкокортикоидов необходимо собрать подробный медицинский анамнез, поскольку глюкокортикоиды могут также усугубить ранее существовавшие психические расстройства.

В проспективном исследовании у 50 офтальмологических пациентов, получавших высокие дозы глюкокортикоидов, оценивалась их психопатология до и после терапии [64]. Около 30% пациентов испытали гипоманию, а около 10% из них — депрессию. Эти симптомы появлялись в среднем через неделю после начала терапии.Литий успешно используется как для профилактики, так и для лечения аффективных расстройств, связанных с преднизоном [65]. Сообщается, что семейный анамнез депрессии или алкоголизма является факторами риска развития аффективных расстройств у пациентов, принимающих глюкокортикоиды [66].

Ежедневная терапия разделенными дозами нарушает нормальную суточную выработку кортизола и может вызывать нарушения сна, такие как бессонница и неприятные сны [67]. Бессонница, связанная с глюкокортикоидами, может быть уменьшена введением глюкокортикоидов в виде разовой утренней дозы или регулярным ночным приемом седативно-снотворных средств или препаратов с побочными седативными эффектами.

В исследовании, посвященном изучению влияния лечения глюкокортикоидами на память, тесты гиппокампальной явной памяти были выполнены у 25 пациентов с системным заболеванием без поражения ЦНС, принимавших преднизон в дозах от 5 до 40 мг в день в течение по крайней мере одного года, и 25 соответствующих контрольных пациентов [ 68]. Пациенты, получавшие глюкокортикоиды, показали худшие результаты, чем контрольная группа, по точным тестам памяти. Множественный регрессионный анализ показал, что пожилые пациенты более склонны к нарушению памяти при менее длительном лечении.Нарушения памяти начались примерно через три месяца после начала лечения.

Сообщалось о психозах при дозах 20 мг / день в течение длительного периода [69]. У 90% пациентов симптомы обратимы при снижении дозы глюкокортикоидов; 10% нуждаются в лечении антипсихотическими препаратами. Сообщается, что карбонат лития эффективен в профилактике психозов, связанных с глюкокортикоидами. Проспективное когортное исследование пациентов с системной красной волчанкой показало, что низкие уровни альбумина в сыворотке являются предиктором психоза, вызванного глюкокортикоидами [70].

Желудочно-кишечный

Использование системных глюкокортикоидов связано с желудочно-кишечными побочными эффектами, включая гастрит, язвенную болезнь и желудочно-кишечное кровотечение. Хотя было показано, что глюкокортикоиды увеличивают риск пептических язв и желудочно-кишечных кровотечений, этот эффект может частично объясняться одновременным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов [71–73]. Синергетическое увеличение частоты язвенной болезни, связанное с комбинированным применением глюкокортикоидов и НПВП, предполагает, что врачи должны проявлять осторожность при назначении этой комбинации лекарств.Также следует учитывать дополнительные факторы риска, включая пожилой возраст и предшествующие желудочно-кишечные события в анамнезе.

Острый панкреатит — еще одно осложнение со стороны желудочно-кишечного тракта, которое наблюдалось у потребителей глюкокортикоидов [74]. Однако недавнее исследование показало, что использование глюкокортикоидов не является этиологическим фактором, вызывающим острый панкреатит [75].

Системный кортикостероид | DermNet NZ

Автор: д-р Аманда Окли, дерматолог, Гамильтон, Новая Зеландия, 1997 г.Обновлено в феврале 2016 г.

Что такое системный кортикостероид?

Кортикостероид, принимаемый внутрь или вводимый внутримышечно, часто называют системным стероидом. Системные стероиды представляют собой синтетические производные природного стероида кортизола, вырабатываемого надпочечниками, и обладают сильным противовоспалительным действием.

Системные (кортикостероиды) также называют глюкокортикоидами или кортизонами. Они включают:

• Преднизон
• Преднизолон
• Метилпреднизолон
• Беклометазон
• Бетаметазон
• Дексаметазон
• Гидрокортизон
• Триамцинолон.

Преднизон и преднизолон эквивалентны и являются наиболее часто назначаемыми пероральными кортикостероидами при воспалительных заболеваниях кожи. Пероральный преднизон — это наиболее часто назначаемый системный стероид в Новой Зеландии.

Флюдрокортизон является преимущественно минералокортикоидом, и его противовоспалительное действие минимально.

Для чего преднизон используется в дерматологии?

Преднизон используется от нескольких дней (кратковременно) до неопределенно (длительно) при самых разных состояниях кожи, включая:

Системных стероидов лучше избегать у пациентов с псориазом.

Как работает системный стероид?

Системные стероиды действуют так же, как натуральный кортизол. Натуральный кортизол оказывает важное влияние на организм, включая регулирование:

• метаболизма белков, углеводов, липидов и нуклеиновых кислот
• Воспаление и иммунный ответ
• Распределение и выведение воды и растворенных веществ
• Секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом.

Чем отличаются системные стероиды?

Системные стероиды различаются по дозе, активности минералокортикоидов, периоду полувыведения (продолжительности действия) и тому, насколько эффективно они подавляют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (HPA) ось (подавление приводит к снижению выработки естественного кортизола).

* Сравнение системных кортикостероидов — Формуляр здоровья прибрежных районов Ванкувера. По состоянию на 12 июля 2014 г.

Какая обычная доза преднизона?

Обычно сначала назначают более высокую дозу преднизона, например 40–60 мг в день, чтобы контролировать состояние кожи. Через 2–4 недели дозу уменьшают.

Преднизон лучше всего принимать в виде однократной дозы утром, поскольку считается, что он снижает вызванное стероидами подавление гипофизарно-надпочечниковой системы по сравнению с вечерним приемом.

Поддерживающая доза должна быть как можно более низкой, чтобы свести к минимуму побочные эффекты.

Доза стероидов обычно характеризуется как:

• Низкая доза, например <10 мг / день преднизона
• Средняя доза, например 10–20 мг / день преднизона
• Высокая доза, например> 20 мг / день преднизона, иногда более 100 мг / день

Лечение продолжительностью менее одного месяца считается краткосрочным лечением. Кортикостероиды в течение нескольких дней или недель относительно безопасны, если их назначают при остром дерматите.Лечение, продолжающееся более 3 месяцев, считается долгосрочным и приводит к большинству нежелательных побочных эффектов.

Каковы побочные эффекты и риски краткосрочного системного стероида?

Побочные эффекты редко бывают серьезными, если системный стероид прописан в течение одного месяца или меньше. Могут возникнуть следующие проблемы, особенно при приеме более высоких доз:

• Нарушение сна
• Повышенный аппетит
• Прибавка в весе
• Повышение уровня сахара в крови после приема пищи
• Психологические эффекты, включая повышение или понижение энергии.

Редкие и потенциально серьезные побочные эффекты короткого курса кортикостероидов включают:

• Тяжелая инфекция
• Мания, психоз, делирий, депрессия с суицидальными намерениями
• Сердечная недостаточность
• Язвенная болезнь
• Сахарный диабет
• Аваскулярный некроз бедра.

Риск серьезных побочных эффектов увеличивается с увеличением дозы.

См. Страницу DermNet о профилактических процедурах для дерматологических пациентов с помощью системных кортикостероидов.

Каковы побочные эффекты и риски длительного применения системных стероидов?

Почти каждый человек, принимающий системные стероиды более месяца, страдает некоторыми побочными эффектами, в зависимости от суточной дозы и того, как долго они принимали препарат. Основные проблемы — инфекции, гипертония, диабет, остеопороз, аваскулярный некроз, миопатия, катаракта и глаукома. Список, который следует ниже, является неполным.

Кожные побочные эффекты

Кожные побочные эффекты долгосрочных системных стероидов могут включать:

Побочные эффекты системных стероидов

Воздействие на жировые отложения

• Перераспределение жировых отложений: лунное лицо, буйволиный горб, туловищное ожирение
• Увеличение веса: повышение аппетита и приема пищи

Воздействие на глаз

• Глаукома
• Задняя субкапсулярная катаракта; дети более восприимчивы, чем взрослые
• Отек и экзофтальм век
• Центральная серозная хориоретинопатия

Заболевания сосудов

• Гипертония
• Ишемическая болезнь сердца
• Инсульт и транзиторная ишемическая атака (ТИА)

Действие системных стероидов на атеросклеротическое заболевание сосудов может быть связано со сложными метаболическими изменениями, в том числе:

• Гиперлипидемия
• Периферическая инсулинорезистентность и гиперинсулинемия.

Желудочно-кишечный тракт

• Диспепсия, гастрит, язвенная болезнь и перфорация кишечника, особенно у пациентов, также принимающих нестероидные противовоспалительные препараты
• Острый панкреатит
• Печень жирная
• Баланс жидкости
• Задержка натрия и жидкости вызывает отек ног и увеличение веса
• Потеря калия вызывает общую слабость

Репродуктивная система

• Нерегулярные менструации
• Гирсутизм
• Пониженная фертильность у мужчин (гипогонадизм) и женщин
• Возможная задержка роста плода у женщин, принимающих длительные курсы стероидов во время беременности
• Грудное вскармливание, как правило, можно продолжить, но следует наблюдать за младенцем на предмет подавления функции надпочечников, если мать принимает преднизолон> 40 мг в день

Опорно-двигательный аппарат

• Перелом кости
• Остеопороз
• Остеонекроз, особенно бедра
• Миопатия плеч и бедер
• Разрыв сухожилия
• Ограничение роста у детей

Остеопороз особенно часто встречается у курильщиков, женщин в постменопаузе, пожилых людей, людей с недостаточным весом или неподвижности, а также у пациентов с диабетом или проблемами с легкими.Остеопороз может привести к переломам позвоночника, ребер или тазобедренного сустава с минимальной травмой. Это происходит после первого года у 10–20% пациентов, получавших более 7,5 мг преднизона в день. Подсчитано, что до 50% пациентов, длительно принимающих преднизон, разовьются переломы костей. Переломы позвонков чаще встречаются у пациентов, принимающих стероиды, даже у пациентов с нормальной плотностью костей.

Нервная система

• Психологические эффекты: изменение настроения, повышение энергии, возбуждение, эйфория, возбуждение
• Реже: гипомания, психоз, делирий, потеря памяти, депрессия, тревога, изменение личности
• Бессонница и нарушение сна
• Шаткость и тремор
• Головные боли

Метаболические эффекты

Иммунный ответ

• Повышенное количество нейтрофилов и общее количество лейкоцитов обычно на преднизоне
• Нарушение врожденного и приобретенного иммунитета
• Повышенная восприимчивость к туберкулезу
• Обострение кори, ветряной оспы
• Пониженная эффективность и повышенный риск вакцин

Живые вакцины, такие как полиомиелит или MMR (корь, эпидемический паротит, краснуха), не следует вводить пациентам, принимающим преднизон ≥ 20 мг в день.Безопасно и рекомендуется делать другие плановые прививки, например, ежегодную вакцинацию против гриппа.

Риски во время интеркуррентного заболевания или хирургического вмешательства

Значительное интеркуррентное заболевание, травма или хирургическая процедура требуют временного увеличения дозы кортикостероидов или, если оно уже прекращено, временного возобновления лечения кортикостероидами на срок до двенадцати месяцев после прекращения приема стероидов .

Пациентам, которые принимали преднизон ≥10 мг в день в течение 3 месяцев после операции, требующей общего наркоза, рекомендуется сообщить об этом своему анестезиологу, чтобы можно было добавить интраоперационный внутривенный гидрокортизон.

Эффекты снижения дозы системных стероидов

Нет необходимости в постепенном изменении дозы, если курс преднизона длился менее одной-двух недель. После более длительных курсов стероид следует отменять медленно, чтобы избежать острой надпочечниковой недостаточности, особенно если лекарство принималось в течение нескольких месяцев или дольше.

Побочные эффекты от снижения преднизона могут включать:

• Лихорадка
• Гипотония
• Усталость
• Головные боли
• Боли в мышцах и суставах
• Похудание
• Депрессия
• Ринит
• Конъюнктивит
• Болезненные зудящие узелки на коже.

Подавление оси гипопофиз-гипофиз-надпочечники (HPA) может сохраняться в течение месяцев или лет после прекращения приема стероидов.

Мониторинг во время лечения стероидами

Регулярный мониторинг во время лечения системными стероидами может включать:

• Артериальное давление
• Масса тела
• Сахар в крови

Пациентам, принимающим преднизон, следует рекомендовать избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов и солодки.

Профилактика остеопороза

Сканирование плотности костной ткани следует учитывать пациентам, которые прошли или должны пройти обследование 7.5 мг или более преднизона каждый день в течение трех месяцев или дольше. Исходный риск перелома можно оценить по T-баллам.

Текущие рекомендации:

• Бисфосфонатная терапия (алендронат, этидронат, золедроновая кислота) для пациентов с T-оценкой бедренной кости <-2,5. Это снижает риск перелома вдвое.
• Отказ от курения
• Сбалансированная диета, направленная на поддержание здоровой массы тела
• Минимальное количество алкоголя
• Обычные упражнения с отягощением
• Рассмотрите риск падения и его снижение

Кальций, витамин D и эстроген больше не рекомендуются для профилактики остеопороза, поскольку побочные эффекты перевешивают пользу.

Другой взгляд на кортикостероиды

1. Факты о лекарствах и сравнения. Сент-Луис: Факты и сравнения, 1997: 122–23 ….

2. Макэвой Г.К., Литвак К., Уэлш, Огайо, ред. Информация о препаратах AHFS. Бетесда, штат Мэриленд: Американское общество фармацевтов систем здравоохранения, 1996: 2216–24.

3. Грегерман Р.И. Метаболические и эндокринные проблемы. В: Баркер Л.Р., изд. Принципы амбулаторной медицины. Балтимор: Уильямс и Уилкинс, 1991: 986–9.

4. Американский колледж ревматологии.Рекомендации Целевой группы по остеопорозу. Рекомендации по профилактике и лечению остеопороза, вызванного глюкокортикоидами. Революционный артрит . 1996; 39: 1791–801.

5. Конц Д.С., Кларк CL. Безопасное прекращение терапии хроническими глюкокортикоидами. Ам Фам Врач . 1997; 55: 521–5.

6. Скольник Н. Круп. J Fam Pract . 1993; 37: 165–70.

7. Боуг Р, Гилмор ББ.Инфекционный круп: критический обзор. Otolaryngol Head Neck Surg . 1986; 95: 40–6.

8. Иден А.Н., Кауфман А, Ю. Р. Кортикостероид и круп. Контролируемое двойное слепое исследование. JAMA . 1967. 200 (5): 403–4.

9. Кейри SW, Олмстед Е.М., О’Коннор, GT. Стероидное лечение ларинготрахеита: метаанализ данных рандомизированных исследований. Педиатрия . 1989; 83: 683–93.

10.Эндрюс Дж. С., ДеАнджелис CD. Педиатрия. JAMA . 1995; 273: 1708–10.

11. Классен Т.П., Фельдман М.Е., Уоттерс Л.К., Сатклифф Т, Роу ПК. Распыленный буденозид для детей с легким и умеренным крупом. N Engl J Med . 1994; 331: 285–9.

12. Husby S, Агертофт Л, Мортенсен С., Педерсон С. Лечение крупа распыленными стероидами, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Арка Дис Детский . 1993; 68: 352–5.

13. Cruz MN, Стюарт Дж., Розенберг Н. Использование декса-метазона в амбулаторных условиях острого ларинготрахеита. Педиатрия . 1995; 96: 220–3.

14. Ковас Я.А. Диагностика, лечение и профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у ВИЧ-инфицированных. В: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. СПИД: этиология, диагностика, лечение и профилактика. Филадельфия: Липпинкотт, 1993; 6: 1–13.

15. Ганьон С, Boota AM, Фиши М.А., и другие. Кортикостероиды в качестве дополнительной терапии тяжелой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, при синдроме приобретенного иммунодефицита. N Engl J Med . 1990; 323: 1444–50.

16. Группа экспертов NIH-UC по кортикостероидам в качестве дополнительной терапии пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. Консенсусное заявление об использовании кортикостероидов в качестве дополнительной терапии пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, при синдроме приобретенного иммунодефицита. N Engl J Med . 1990; 323: 1500–4.

17. Caumes E, Рудье С, Rogeaux O, и другие. Влияние кортикостероидов на частоту возникновения побочных кожных реакций на триметоприм-сульфаметоксазол во время лечения пневмонии, вызванной СПИДом, вызванной Pneumocystis carinii. Clin Infect Dis . 1994; 18: 319–22.

18. Bozzette SA, Sattler FR, Чиу Дж, и другие. Контролируемое испытание раннего дополнительного лечения кортикостероидами пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, при синдроме приобретенного иммунодефицита. N Engl J Med . 1990; 323: 1451–7.

19. Bozzette SA, Morton SC. Повторно рассматривать использование дополнительных кортикостероидов при пневмоцистной пневмонии? [От редакции]. J Синдр иммунодефицита Acquir . 1995; 8: 345–7.

20. Танбридж WM, Эверд округ Колумбия, Зал R, и другие. Спектр заболеваний щитовидной железы в сообществе: исследование Whickham. Clin Endocrinol [Oxf] . 1977; 7: 481–93.

21.Кляйн I, Беккер Д.В., Леви Г.С. Лечение гипертиреоза. Энн Интерн Мед. . 1994; 121: 281–8.

22. Певица П.А., Купер ДС, Леви Э.Г., Ладенсон П.В. Рекомендации по лечению пациентов с гипертиреозом и гипотиреозом. Комитет по стандартам ухода. Американская тироидная ассоциация. JAMA . 1995; 273: 808–12.

23. Lancfield ML Хирургический пациент с заболеванием щитовидной железы В: Goldmann DR, Brown FH, Guarnieri DM, eds Периоперационная медицина: медицинское обслуживание хирургического пациента 2-е изд.Нью-Йорк: Макгроу-Хилл, 1994: 251–259.

24. Барталена Л, Маркоччи С, Богацци Ф, Паникуччи М, Лепри А, Пинчера А. Использование кортикостероидов для предотвращения прогрессирования офтальмопатии Грейвса после радиойодтерапии по поводу гипертиреоза. N Engl J Med . 1989; 321: 1349–52.

25. Франклин Дж.А. Лечение гипертиреоза. N Engl J Med . 1994; 330: 1731–8.

26. Tietgens ST, Leinung MC.Тиреоидный шторм. Мед Клин Север Ам . 1995. 79: 169–84.

27. Бурман К.Д. Гипертиреоз. В: Беккер К.Л., изд. Принципы и практика эндокринологии и обмена веществ. Филадельфия, Липпинкотт, 1990: 345–6.

28. Бенуа Р.С., Беккер Д.В., Херли-младший. Тиреоидный шторм. Curr Ther Endocrinol Metab . 1994; 5: 75–7.

29. Тэннок I, Gospodarowicz M, Микин В, Панцарелла Т. Лечение метастатического рака предстательной железы низкими дозами преднизона: оценка боли и качества жизни как прагматические показатели ответа. Дж. Клин Онкол . 1989; 7: 590–7.

30. Bruera E, Рока Э, Cedaro L, Карраро С, Чакон Р. Действие перорального метилпреднизолона у больных раком в терминальной стадии: проспективное рандомизированное двойное слепое исследование. Центр лечения рака . 1985; 69: 751–4.

31. Хэнкс Г.В., Труман Т, Twycross RG. Кортикостероиды в терминальной стадии рака: перспективный анализ современной практики. Postgrad Med J .1983; 59: 702–6.

32. Попела Т, Луччи Р, Гионго Ф. Метилпреднизолон в качестве паллиативной терапии у женщин в терминальной стадии рака. Группа исследования женского претерминального рака метилпреднизолона. Eur J Cancer Clin Oncol . 1989; 25: 1823–9.

33. Ольстад О.А., Скьельбред П. Сравнение анальгетического эффекта кортикостероида и парацетамола у пациентов с болью после оральной хирургии. Br J Clin Pharmacol .1986; 22: 437–42.

34. Гересема Л, Бейкер К. Использование кортикостероидов в челюстно-лицевой хирургии. J Oral Maxillofac Surg . 1992; 50: 270–7.

35. Лыцкая Б.А. Постгерпетическая невралгия и ферментативная кортикостероидная терапия. Эффективность и безопасность. Инт Дж Дерматол . 1990; 29: 523–7.

36. Уитли Р.Дж., Вайс Х, Гнанн Дж. и другие. Эффективность терапии опоясывающего герпеса стероидами и ацикловиром у пожилых людей. Антивирусный Рес . 1995; 26: A303.

37. Шмадер К.Е., Студенский С. Полезны ли современные методы лечения для предотвращения постгерпетической невралгии? Критический анализ литературы. J Gen Intern Med . 1989; 4: 83–9.

38. Врона С.А., Tankanow RM. Кортикостероиды в лечении алкогольного гепатита. Ам Дж. Хосп Фарм . 1994; 51: 347–53.

39. Портер HP, Саймон Ф.Р., Папа CE II, Volwiler W, Fenster LF.Кортикостероидная терапия при тяжелом алкогольном гепатите. Двойное слепое испытание лекарств. N Engl J Med . 1971; 284: 1350–5.

40. Campra JL, Хэмлин Э.М. Младший, Киршбаум Р.Ж., Оливер М. Преднизонотерапия острого алкогольного гепатита. Отчет контролируемого исследования. Энн Интерн Мед. . 1973; 79: 625–31.

41. Carithers RL Jr, Херлонг ВЧ, Диль А.М., Шоу Э.В., Расчески B, Фэллон HJ, и другие.Метилпреднизолон у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом: рандомизированное многоцентровое исследование. Энн Интерн Мед. . 1989; 110: 685–90.

42. Рамонд М.Дж., Пойнард Т, Рюфф Б, Матурин П, Теодор С, Чапут JC, и другие. Рандомизированное исследование преднизолона у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом. N Engl J Med . 1992; 326: 507–12.

43. Imperiale TF, Маккалоу AJ.Уменьшают ли кортикостероиды смертность от алкогольного гепатита? Метаанализ рандомизированных исследований. Энн Интерн Мед. . 1990; 113: 299–307.

44. Кристенсен Э., Глууд К. Глюкокортикостероиды неэффективны при алкогольном гепатите: метаанализ с поправкой на искажающие переменные. Кишка . 1995; 37: 113–8.

45. Джафари Х.С., Mcracken GH. Дексаметазоновая терапия при бактериальном менингите. Педиатр Энн .1994; 23: 83–6.

46. Тункель АР, Виспелвей Б, Scheld WM. Бактериальный менингит: последние достижения в патофизиологии и лечении. Энн Интерн Мед. . 1990; 112: 610–23.

47. Quagliarello V, Scheld WM. Бактериальный менингит: патогенез, патофизиология и прогресс. N Engl J Med . 1992; 327: 864–72.

48. Odio CM, Fainjezicht I, Париж М, Нассар М, Балтодано А, Роджерс Дж, и другие.Благоприятные эффекты раннего введения дексаметазона младенцам и детям с бактериальным менингитом. Н Английский язык J Med . 1991; 324: 1525–31.

49. Гейман Б.Дж., Смит А.Л. Дексаметазон и бактериальный менингит. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Вест Дж. Мед. . 1992; 157: 27–31.

50. Jacqz-Aigrain E, Гийонно М. [Роль кортикоидов при гнойном менингите у детей: анализ литературы] [на французском]. Арх Педиатр . 1997. 4 (1): 52–60.

51. Шаад УБ, Губы U, Gnehm HE, Блумберг А, Хайнцер I, Веджвуд Дж. Дексаметазоновая терапия бактериального менингита у детей. Швейцарская группа по изучению менингита. Ланцет . 1993; 342: 457–61.

52. Американская академия педиатрии. Комитет по инфекционным болезням 1994 Красная книга: отчет Комитета по инфекционным болезням. Деревня Элк-Гроув, штат Иллинойс: Академия, 1994: 558–559.

53. Клейман М.Б., Вайнберг Г.А., Рейнольдс Дж. К., Аллен С.Д. Менингит, вызванный бета-лактам-резистентным Streptococcus pneumoniae: необходимость ранней повторной люмбальной пункции. Pediatr Infect Dis J . 1993; 12: 782–4.

54. Лауритсен А, Оберг Б. Дополнительная кортикостероидная терапия при бактериальном менингите. Scand J Infect Dis . 1995; 27: 431–4.

55. Кумарвелу С, Прасад К, Хосла А, Бехари М, Ahuja GK.Рандомизированное контролируемое исследование дексаметазона при туберкулезном менингите. Клубень Легкого Дис . 1994. 75 (3): 203–7.

56. Schoeman JF, Ван Зил Л.Е., Лаубшер Я., Дональд ПР. Влияние кортикостероидов на внутричерепное давление, результаты компьютерной томографии и клинические исходы у детей раннего возраста с туберкулезным менингитом. Педиатрия . 1997; 99: 226–31.

57. Факты о лекарствах и сравнения. Сент-Луис: Факты и сравнения, 1997: 122b.

Кортикостероиды

Что такое кортикостероиды?

Кортикостероиды — это искусственные препараты, которые очень похожи на кортизол, гормон, вырабатываемый вашими надпочечниками естественным путем. Кортикостероиды часто называют сокращенным термином «стероиды». Кортикостероиды отличаются от стероидных соединений, связанных с мужскими гормонами, которыми злоупотребляют некоторые спортсмены.

Какие бывают стероиды?

Некоторые кортикостероидные препараты включают кортизон, преднизон и метилпреднизолон.Преднизон — это наиболее часто используемый тип стероидов для лечения некоторых ревматологических заболеваний (например, ревматоидного артрита или волчанки).

Как назначают стероиды?

Стероидные препараты доступны в нескольких формах, которые различаются по тому, насколько легко они растворяются или как долго остаются в организме.

Стероиды можно давать локально, в том месте, где существует проблема, или системно, то есть по всей «системе» или телу.

Примеры местного лечения стероидами включают инъекции в суставы, глазные капли, ушные капли и кремы для кожи.Системное лечение стероидами включает пероральные препараты (принимаемые внутрь) или лекарства, которые вводятся непосредственно в вену (внутривенно или внутривенно) или в мышцу (внутримышечно). Системные стероиды циркулируют с кровотоком к различным участкам тела.

По возможности вместо системных стероидов назначают местное лечение стероидами, чтобы снизить риск побочных эффектов.

Как работают стероиды?

Стероиды уменьшают воспаление и снижают активность иммунной системы.Воспаление — это процесс, при котором лейкоциты и химические вещества в организме могут защитить от инфекции и посторонних веществ, таких как бактерии и вирусы. Однако при некоторых заболеваниях защитная система организма (иммунная система) не функционирует должным образом. Это может привести к тому, что воспаление подействует на ткани тела и вызовет повреждения. Признаки воспаления включают:

• Покраснение.
• Тепло.
• Отек.
• Боль.

Стероиды уменьшают выработку химикатов, вызывающих воспаление.Это помогает снизить повреждение тканей до минимума. Стероиды также снижают активность иммунной системы, влияя на работу лейкоцитов.

Когда назначают стероиды?

Стероиды используются для лечения многих состояний, при которых защитная система организма не работает должным образом и вызывает повреждение тканей. Стероиды могут быть основным средством лечения некоторых заболеваний. При других состояниях стероиды можно использовать с осторожностью или когда другие меры не принесли успеха.

Стероиды используются для лечения некоторых ревматологических воспалительных состояний, таких как:

Чем полезны стероиды?

Когда воспаление угрожает повреждением важнейших органов тела, стероиды могут спасти органы и во многих случаях спасти жизнь.Например, стероиды могут предотвратить ухудшение воспаления почек, которое может привести к почечной недостаточности у людей, страдающих волчанкой или васкулитом. Для этих пациентов стероидная терапия может устранить необходимость диализа или трансплантации почек.

Низкие дозы стероидов могут значительно облегчить боль и скованность у людей с ревматоидным артритом. Кратковременное употребление более высоких доз стероидов может помочь человеку вылечиться от тяжелой вспышки артрита.

Как мой врач решит, подходят ли стероиды для лечения?

Решение о назначении стероидов всегда принимается в индивидуальном порядке.Ваш лечащий врач примет во внимание ваш возраст, физическую активность и другие лекарства, которые вы принимаете. Ваш врач также убедится, что вы понимаете потенциальные преимущества и риски стероидов, прежде чем вы начнете их принимать.

Потенциальные преимущества и риски стероидов зависят от:

• Характер и степень тяжести заболевания, подлежащего лечению.
• Наличие или отсутствие других альтернатив лечения.
• Наличие или отсутствие других серьезных проблем со здоровьем.

Каковы возможные побочные эффекты стероидов?

Вероятность побочных эффектов зависит от дозы, типа стероида и продолжительности лечения. Некоторые побочные эффекты более серьезны, чем другие. Общие побочные эффекты системных стероидов включают:

Эти побочные эффекты являются наиболее распространенными побочными эффектами. Все возможные побочные эффекты не включены. Всегда обращайтесь к врачу, если у вас есть вопросы о вашей личной ситуации.

У всех есть побочные эффекты?

Побочные эффекты разовьются не у всех пациентов.Частота возникновения побочных эффектов зависит от человека.

Если прием стероидов непродолжительный (от нескольких дней до нескольких недель), возможно, что ни один из перечисленных побочных эффектов не возникнет. Перечисленные здесь побочные эффекты обычно не возникают при периодических инъекциях стероидов при артрите, тендините или бурсите. Однако, если использование стероидов связано с высокими дозами и является продолжительным (от нескольких месяцев до нескольких лет), может произойти увеличение количества побочных эффектов. Длительное применение высоких доз стероидов оправдано только при тяжелых заболеваниях, представляющих серьезный риск для пациента.

Как можно свести к минимуму побочные эффекты стероидов?

Чтобы свести к минимуму побочные эффекты стероидов, медицинские работники следуют нескольким рекомендациям:

• Используйте стероиды только при необходимости.
• Внимательно наблюдайте за пациентом, чтобы обнаружить ранние признаки серьезных побочных эффектов.
• Если возможно, при местных проблемах используйте местные стероиды.
• Используйте наименьшую дозу, необходимую для борьбы с болезнью.
• Уменьшайте дозу постепенно, пока болезнь остается под контролем.
• Часто контролируйте артериальное давление и уровень сахара в крови и при необходимости лечите.
• Следите за плотностью костей и назначайте лекарства и добавки, чтобы помочь здоровью костей.

Существуют и другие способы предотвращения определенных побочных эффектов, и их необходимо обсудить индивидуально с вашим лечащим врачом.

распространенных инфекций у пациентов, которым назначены системные глюкокортикоиды в системе первичной медико-санитарной помощи: популяционное когортное исследование

Аннотация

Фон

Мало что известно об относительном риске обычных бактериальных, вирусных, грибковых и паразитарных инфекций в общей популяции лиц, подвергающихся воздействию системных глюкокортикоидов, или о влиянии продолжительности воздействия глюкокортикоидов и предрасполагающих факторах на этот риск.

Методы и выводы

Отношения рисков различных распространенных инфекций были оценены у 275 072 взрослых, которым назначались глюкокортикоиды перорально в течение ≥15 дней (женщины: 57,8%, средний возраст: 63 [межквартильный интервал 48–73] лет) по сравнению с теми, кому глюкокортикоиды не назначались. Для каждой инфекции были рассчитаны коэффициенты заболеваемости для пяти длительностей воздействия (от 15–30 дней до> 12 месяцев) и оценены факторы риска. Данные были взяты из базы данных первичной медико-санитарной помощи The Health Improvement Network (THIN).По сравнению с пациентами с таким же основным заболеванием, но не подвергавшимися воздействию глюкокортикоидов, скорректированные отношения рисков для инфекций со значительно более высоким риском в популяции, подвергшейся воздействию глюкокортикоидов, варьировались от 2,01 (95% ДИ 1,83–2,19; p < 0,001) для кожных целлюлит до 5,84 (95% ДИ 5,61–6,08; p < 0,001) для инфекции нижних дыхательных путей (НИПТ). Не было разницы в риске чесотки, дерматофитии и ветряной оспы. Относительное увеличение риска было стабильным на протяжении всего периода воздействия, за исключением LRTI и местного кандидоза, для которых он был намного выше в течение первых недель воздействия.Риск инфицирования увеличивался с возрастом и был выше у пациентов с диабетом, у тех, кому назначались более высокие дозы глюкокортикоидов, и у пациентов с более низким уровнем альбумина в плазме. Большинство ассоциаций также зависели от основного заболевания. Анализ чувствительности, проведенный на всех пациентах, за исключением больных астмой или хронической обструктивной болезнью легких, дал аналогичные результаты. Другой анализ чувствительности, оценивающий влияние потенциальных неизмеримых факторов, влияющих на результат, таких как тяжесть заболевания или сопутствующее назначение химиотерапии, показал, что маловероятно, что поправка на эти потенциальные искажающие факторы радикально изменила бы результаты.Ограничения нашего исследования включают использование электронных медицинских карт, что могло привести к некоторой неправильной классификации инфекционных исходов; возможная предвзятость в отчетности, поскольку врачи общей практики могут быть более склонны регистрировать инфекцию у лиц, подвергшихся воздействию глюкокортикоидов; и небольшое количество событий для некоторых исходов, таких как чесотка или ветряная оспа, что могло привести к ограниченной статистической мощности.

Выводы

Относительный риск ИДП и местного кандидоза очень высок в течение первых недель воздействия глюкокортикоидов.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, является ли низкий уровень альбумина фактором риска инфицирования сам по себе (например, из-за того, что он связан с более высокой фракцией свободных глюкокортикоидов) или он отражает другие основные причины общего истощения.

Резюме редакции

Фон

На протяжении всей жизни наша иммунная система защищает нас от атак болезнетворных организмов. Когда вирус, бактерия, грибок или паразит попадает в организм человека, иммунная система обнаруживает захватчика и запускает ответ, который убивает или нейтрализует его.Обычно иммунная система отлично различает чужеродных захватчиков и собственные клетки и ткани организма, но иногда она идет наперекосяк и начинает атаковать «себя», что приводит к развитию аутоиммунного заболевания, такого как ревматоидный артрит (при котором иммунная система атакует суставы) или красная волчанка (при которой иммунная система атакует многочисленные ткани и органы). Дисфункция иммунной системы также связана с хроническими воспалительными состояниями. Воспаление тканей (боль, жар, покраснение и отек) является частью нормального иммунного ответа, но неконтролируемое воспаление лежит в основе сепсиса (системного воспалительного состояния, которое иногда развивается после локализованной инфекции) и таких состояний легких, как астма и хроническая обструктивная болезнь легких.

Почему было проведено это исследование?

Воспалительные и аутоиммунные заболевания часто лечат глюкокортикоидами — препаратами с иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами. В любой момент более 1% населения США и Великобритании получают системную терапию глюкокортикоидами (терапию всего тела, часто назначаемую в виде таблеток) для лечения аутоиммунного или воспалительного состояния или для лечения рака или предотвращения отторжения органа после трансплантации. Но, хотя преднизолон, дексаметазон и другие глюкокортикоиды являются эффективными средствами лечения этих состояний, длительное применение пероральных глюкокортикоидов связано с серьезными побочными эффектами, включая повышенный риск инфицирования.В нескольких исследованиях изучали общий риск инфицирования в конкретных группах населения, получающих глюкокортикоиды, но мало что известно о риске отдельных распространенных инфекций среди людей в общей популяции, принимающих глюкокортикоиды. Здесь исследователи проводят популяционное когортное исследование — обсервационное исследование, в котором сравниваются конкретные результаты в группах (когортах) людей из общей популяции с различными исходными характеристиками — чтобы узнать больше о распространенных инфекциях у пациентов, которым назначены системные глюкокортикоиды в первичной медико-санитарной помощи.

Что сделали и обнаружили исследователи?

Используя базу данных первичной медико-санитарной помощи The Health Improvement Network (THIN), исследователи выявили 275072 взрослых, которым назначались пероральные глюкокортикоиды в Великобритании в период с 2000 по 2012 год, случайная выборка людей, которым глюкокортикоиды не назначались, но с диагнозом того же основного заболевания, что и лица, подвергшиеся воздействию. , и случаи заражения в обеих когортах. По сравнению с группой, не подвергавшейся воздействию глюкокортикоидов, у группы, получавшей глюкокортикоиды, был повышенный риск трех бактериальных инфекций (сепсиса, инфекции нижних дыхательных путей [LRTI] и кожного целлюлита), одной вирусной инфекции (опоясывающий лишай) и одной грибковой инфекции (местный кандидоз. ), но нет повышенного риска заражения вирусом ветряной оспы, дерматофитии (грибковая инфекция) или чесотки (паразитарная инфекция).Повышенный риск был самым высоким для ИДП — риск ИДП был почти в шесть раз выше в группе, получавшей глюкокортикоиды, чем в группе, не подвергавшейся воздействию. Относительное увеличение риска инфицирования было одинаковым независимо от продолжительности терапии глюкокортикоидами, за исключением случаев LRTI и местного кандидоза, для которых он был выше в первые несколько недель лечения. Риск инфицирования увеличивается с возрастом и был выше у людей с диабетом, у людей, получавших высокие дозы глюкокортикоидов, и у людей с низким уровнем альбумина в крови.Наконец, риск различных инфекций зависел от заболевания, для которого были прописаны глюкокортикоиды.

Что означают эти результаты?

Эти данные показывают, что риск нескольких (но не всех) распространенных бактериальных, вирусных и грибковых инфекций был выше среди людей, которым назначались глюкокортикоиды для ряда основных заболеваний, чем среди людей, соответствующих возрасту, полу и основному заболеванию, которым не были назначены. глюкокортикоиды. Примечательно, что относительный риск ИДП и местного кандидоза был особенно высоким в течение первых недель воздействия глюкокортикоидов.Некоторые аспекты дизайна исследования могут повлиять на точность этих результатов. Например, использование медицинских записей могло привести к некоторой неправильной классификации инфекционных исходов. Однако перед назначением этих препаратов следует учитывать высокий риск ИДПТ у пациентов, которым назначены системные глюкокортикоиды, особенно у пациентов с астмой или хронической обструктивной болезнью легких. Обнаружение связи между низким уровнем альбумина в крови и повышенным риском инфицирования требует дальнейшего изучения, чтобы определить, является ли низкий уровень альбумина прямым фактором риска инфекции или маркером других основных причин истощения, которые увеличивают риск инфекции, но может стоит подумать о мониторинге уровня альбумина до и во время лечения глюкокортикоидами.

Образец цитирования: Fardet L, Petersen I, Nazareth I (2016) Общие инфекции у пациентов, которым назначены системные глюкокортикоиды в первичной помощи: популяционное когортное исследование. PLoS Med 13 (5): e1002024. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002024

Академический редактор: Ричард Леман, Оксфордский университет, ВЕЛИКОБРИТАНИЯ

Поступила: 13 июля 2015 г .; Принято к печати: 13 апреля 2016 г .; Опубликовано: 24 мая 2016 г.

Авторские права: © 2016 Fardet et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Данные, использованные в этом исследовании, были получены по лицензии THIN. Для получения дополнительной информации о доступе к базе данных свяжитесь с IMS Health (контактные данные можно найти на http://www.csdmruk.imshealth.com/index.html).Списки кодов, использованные в этом исследовании, представлены в виде файла вспомогательной информации: Таблица S1.

Финансирование: Авторы не получали специального финансирования на эту работу.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Сокращения: ХОБЛ, хроническое обструктивное заболевание легких; IQR, межквартильный размах; LRTI, инфекции нижних дыхательных путей; ИЛИ, отношение шансов; РКИ, рандомизированное контролируемое исследование; RR, относительный риск; ТОНКИЙ, Сеть по улучшению здоровья

Введение

Более 1% населения в США и Великобритании получают системную терапию глюкокортикоидами, и эта цифра увеличилась более чем на 30% за последние 20 лет [1,2].Многие пациенты подвергаются воздействию глюкокортикоидов в течение многих недель или месяцев в первичном звене [1,2], особенно при респираторных (например, астма), ревматических (например, гигантоклеточный артериит, ревматоидный артрит) или неопластических состояниях [1]. Несмотря на то, что эффективность глюкокортикоидов в лечении этих состояний неоспорима, они могут быть связаны с серьезными побочными эффектами. Инфекции — это известные осложнения системного воздействия глюкокортикоидов даже у тех, кто подвергался воздействию всего несколько дней или недель [3].Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), опубликованных более 25 лет назад, показал, что общий риск инфекций был на 50–60% выше в популяции, подвергшейся воздействию глюкокортикоидов, по сравнению с группой, получавшей плацебо [3]. Повышение риска намного выше для оппортунистических инфекций (например, туберкулеза, листериоза, инвазивных грибковых инфекций) и в определенных популяциях (например, аллогенная трансплантация костного мозга, трансплантация твердых органов) [4–10]. Удивительно, но очень мало исследований было сосредоточено на риске различных распространенных инфекционных состояний в общей популяции пациентов, принимающих глюкокортикоиды, и неясно, существует ли дифференциальный риск в отношении бактериальных, вирусных, грибковых и паразитарных инфекций.Более того, поскольку предыдущие исследования проводились в отдельных группах населения и использовались разные методы, трудно оценить влияние основного заболевания на риск заражения. Кроме того, имеются ограниченные доказательства относительно предрасполагающих факторов, которые могут способствовать повышенному риску инфицирования людей.

В этом исследовании мы стремились (1) оценить относительные риски различных распространенных бактериальных, вирусных, паразитарных и грибковых инфекций у людей, которым назначены системные глюкокортикоиды в первичной медико-санитарной помощи, (2) сравнить эти относительные риски между различной продолжительностью воздействия глюкокортикоидов, и (3) определить клинические и биологические факторы, связанные с риском инфекционных событий у лиц, которым назначены системные глюкокортикоиды.

Методы

Все методы были определены заранее, если не указано иное.

Этика

Схема Health Improvement Network (THIN) для получения данных о пациентах и ​​предоставления их исследователям в анонимной форме была одобрена Национальным комитетом по этике исследований Юго-Восточного многоцентрового центра здравоохранения в 2002 году. Настоящее исследование было одобрено Руководящим комитетом THIN Университетского колледжа Лондона. комитетом и комитетом по научному обзору THIN (номер 14–072).

Источник данных: Сеть улучшения здоровья

Примерно 98% населения Великобритании зарегистрировано у терапевта. THIN — это база данных анонимных электронных медицинских записей общей практики Великобритании. Участвующие врачи общей практики систематически и перспективно извлекают и вводят клиническую информацию о пациентах, включая демографические данные, диагнозы и рецепты, так что база данных обеспечивает продольную медицинскую карту для каждого пациента.THIN является репрезентативным для населения Великобритании, и сравнения с внешней статистикой и другими независимыми исследованиями показали, что как клиническая диагностическая информация, так и информация о назначениях хорошо записана и точна [11,12]. Данные вводятся в обычную общую врачебную практику и, следовательно, отражают «реальную» клиническую помощь. Назначение лекарств хорошо записано с точки зрения рецептов врача общей практики, поскольку компьютеризированная запись, сделанная врачом, также используется для выдачи рецепта пациенту.На сегодняшний день THIN включает данные почти 600 врачей общей практики и более 12 миллионов человек. Для этого исследования мы использовали данные с 1 января 2000 г. по 31 декабря 2012 г. из всех общих практик, которые внесли вклад в базу данных за этот период. Данные, использованные для этого исследования, были получены по лицензии THIN. Для получения дополнительной информации о доступе к базе данных обращайтесь в IMS Health (контактные данные можно найти на http://www.csdmruk.imshealth.com/index.html).

Идентификация рецептов на глюкокортикоиды

В THIN каждый рецепт на лекарство записывается в виде кода со ссылкой на соответствующую главу Британского национального фармакологического справочника [13].Мы выбрали все синтетические глюкокортикоиды, назначаемые перорально, включая преднизолон, преднизон, дексаметазон, триамцинолон, бетаметазон, метилпреднизолон и дефлазакорт. В случае нескольких последовательных назначений мы считали, что рецепты были частью одного курса терапии, если предыдущий рецепт был выписан менее чем на 1 месяц раньше, чтобы учесть стойкость действия глюкокортикоидов на иммунитет в течение следующих дней. прекращение употребления глюкокортикоидов.Начало курса было определено как день первого назначения. Окончанием курса считался последний день действия последнего рецепта. Эти даты были получены на основе двух переменных, доступных в базе данных: общего количества прописанных таблеток и количества таблеток, которые необходимо принимать в день. Базовая суточная доза рассчитывалась на основании первого рецепта глюкокортикоидов. Он был получен из количества таблеток, прописанных в день, умноженного на дозировку каждой таблетки, рассчитанную в эквиваленте преднизона.

Выявление инфекционных событий

Все диагнозы и симптомы регистрируются в THIN с использованием системы классификации Read [14]. Эта классификация использовалась для создания медицинских списков, которые позволили нам идентифицировать случаи трех бактериальных (например, сепсиса, инфекции нижних дыхательных путей [LRTI], кожного целлюлита), двух вирусных (например, опоясывающего герпеса, ветряной оспы) и одного паразитарного (например, чесотка) и две грибковые (например, местный кандидоз, дерматофитоз) инфекции, зарегистрированные в базе данных (списки кодов доступны в таблице S1).Эти инфекции были выбраны потому, что они охватывают набор бактериальных / вирусных / грибковых / паразитарных и местных / системных инфекций, часто диагностируемых в учреждениях первичной медико-санитарной помощи. Первоначально мы планировали включить инфекционный колит на основании предыдущей работы, предполагающей связь между инфекционным колитом и воздействием глюкокортикоидов, но исследовательская работа показала, что эта инфекция плохо регистрировалась в первичной медико-санитарной помощи. Чтобы гарантировать, что мы идентифицировали истинные индексные случаи, мы предпочли быть конкретными, а не чувствительными при выборе кодов, относящихся к инфекциям.Мы ограничили свой выбор теми инфекциями, для которых был точный код. Следовательно, для сепсиса мы ограничили коды бактериальной септицемией. Например, те, которые касались «сепсиса простого герпеса» или «кандидозной септицемии», были исключены. Аналогичным образом, коды, выбранные для бактериальных ИДП, были специфичными для бактериальных агентов, и такие коды, как «вирусная пневмония» или «ревматическая пневмония», или коды значений, такие как «инфекция грудной клетки» или «бронхит», были исключены. Наконец, коды, выбранные для кожного целлюлита, снова были специфичными для диагноза, а неточные коды, такие как «бактериальные инфекции кожи» или «неуточненный фасциит», были исключены (см. Таблицу S1).В случаях наличия нескольких записей одного и того же типа (например, рецидивирующего опоясывающего лишая или нескольких записей об эпизоде ​​хронического местного кандидоза или дерматофитоза) в течение периода воздействия глюкокортикоидов (для облученных лиц) или периода риска (для лиц, не подвергавшихся воздействию; см. ниже) использовалась дата первой записи. Наконец, все пациенты с инфекцией, зарегистрированной в течение первых 15 дней после начала приема глюкокортикоидов, были исключены из анализа, поскольку симптомы, связанные с диагностированной инфекцией, могли быть причиной назначения глюкокортикоидов, а не инфекция, являющаяся следствием воздействия глюкокортикоидов ( я.е., протопатическая предвзятость). Мы сделали то же самое для не подвергавшихся воздействию групп населения и, таким образом, исключили из анализа всех пациентов с инфекционным событием, зарегистрированным в течение 15 дней после случайно выбранной «индексной даты».

Группа, подверженная воздействию глюкокортикоидов

Мы идентифицировали всех взрослых, которым был назначен хотя бы один курс перорального глюкокортикоида в течение не менее 15 дней. Поскольку вероятность повторного назначения глюкокортикоидов тем, у кого в прошлом была тяжелая инфекция во время лечения глюкокортикоидами, велика, мы решили включить только людей, впервые получивших глюкокортикоиды.Поскольку события, записанные в течение первых 6 месяцев после регистрации, с большей вероятностью представляют ретроспективную запись прошлой истории, а не новый эпизод проблемы, мы выбрали только людей, которые начали прием глюкокортикоидов по крайней мере через 6 месяцев после регистрации, чтобы гарантировать захват людей. с инцидентами, а не с распространенными рецептами. Медицинский диагноз, зарегистрированный на дату начала приема глюкокортикоидов, использовался в качестве показания для назначения глюкокортикоидов. Если в этот день не было зарегистрировано никакого медицинского диагноза, мы искали семь соответствующих состояний (т.д., астма, хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ], ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, ревматическая полимиалгия / гигантоклеточный артериит, заболевание соединительной ткани [красная волчанка, дерматомиозит, полимиозит, системный склероз или недифференцированный рак и заболевание соединительной ткани] внесены в записи за 1 год до или после этого назначения. Для пациентов с двумя (или более) из этих состояний (например, ХОБЛ и рак), записанными в медицинской карте, мы принимали во внимание состояние, зарегистрированное наиболее близко к тому моменту, когда был выписан рецепт на глюкокортикоиды.

Неявные группы

Были определены две группы сравнения. Первая представляла собой случайную выборку людей, которым не назначались глюкокортикоиды (необлученная популяция # 1), а вторая — случайная выборка людей, которым не назначались глюкокортикоиды, но с диагнозом того же основного заболевания, представляющего интерес, что и подвергшиеся воздействию пациенты (необлученная популяция №2). Люди, подвергавшиеся воздействию глюкокортикоидов при любой продолжительности воздействия в любое время после регистрации в THIN, были исключены из контрольной популяции.Мы отобрали до трех человек, не подвергавшихся воздействию, из каждой группы, не подвергавшейся воздействию (без и с одним и тем же основным заболеванием, представляющим интерес) для каждого человека, подвергшегося воздействию. При выборе групп, не подвергавшихся воздействию глюкокортикоидов, мы стратифицировали образцы по полу и возрасту (в пределах 10-летних возрастных групп), чтобы гарантировать, что распределение этих групп было таким же, как и в группе, подвергшейся воздействию глюкокортикоидов. Для каждого не подвергавшегося воздействию человека случайным образом выбранная «индексная дата» была определена как минимум через 6 месяцев после их регистрации. Эта «индексная дата» была определена как начало периода риска.Конец периода риска также определялся случайным образом, по крайней мере, через 15 дней после «даты индексации», так что период риска для не подвергавшихся воздействию людей был аналогичен периоду воздействия для подвергшихся воздействию людей.

Биологические данные

Мы провели поиск в медицинской карте всех пациентов, подвергшихся воздействию глюкокортикоидов, включенных в исследование, чтобы извлечь данные, касающиеся количества лимфоцитов и уровня альбумина, измеренных до регистрации инфекционного события (или до случайно определенной даты во время воздействия для тех, у кого не было никаких зарегистрированных инфекций, представляющих интерес).После исследовательской работы мы решили включить в анализ биологические данные, записанные за период от 3 месяцев до 1 дня до этих дат. В случае нескольких доступных подсчетов лимфоцитов и уровней альбумина в течение интересующего периода, средние значения были рассчитаны и использованы в анализах.

Статистический анализ

Для каждого участника время последующего наблюдения (т. Е. Период воздействия или период риска) было начислено от 15 дней после даты начала приема глюкокортикоидов (в популяции, подвергшейся воздействию) или даты индекса (в популяции, не подвергавшейся воздействию), до даты инфекционный исход, окончание периода риска, дата ухода из практики, дата смерти или конец периода исследования, в зависимости от того, что произошло раньше.Во-первых, мы сравнили группы, подвергшиеся воздействию группы, не подвергавшейся воздействию, для оценки соотношения рисков инфекций, связанных с назначением глюкокортикоидов, с использованием моделей пропорциональных рисков Кокса, скорректированных с учетом возраста, пола, использования другого иммунодепрессанта (например, метотрексата, азатиоприна, циклоспорина или микофенолата мофетила). ; кодируется как бинарная переменная: «0», если не использовался другой иммунодепрессант в течение периода воздействия / риска и «1», если хотя бы один рецепт какого-либо иммунодепрессанта в течение этого периода времени), история болезни диабета и, для сравнения со второй необлученной группой — основное заболевание.Во-вторых, для каждого первого эпизода инфекции рассчитывались стандартизованные коэффициенты заболеваемости в течение пяти периодов воздействия (т. Е. 15–30 дней, 1–3 месяца, 4–6 месяцев, 7–12 месяцев,> 12 месяцев), чтобы оценить, существует ли дифференцированный риск в зависимости от продолжительности воздействия. Наконец, факторы риска инфекций у тех, кто подвергался воздействию системных глюкокортикоидов, оценивались с использованием моделей пропорциональных рисков Кокса, сравнивая те, у которых есть инфекционный исход во время воздействия глюкокортикоидов, с теми, у кого нет.

Далее мы провели три типа анализа чувствительности. В первом анализе чувствительности мы исключили из анализа всех пациентов с астмой или ХОБЛ, чтобы гарантировать, что колебания относительного риска в зависимости от продолжительности воздействия не связаны с высокой долей людей с этими двумя состояниями в исследуемой популяции. Во втором анализе чувствительности мы оценивали факторы риска инфекции у лиц, подвергшихся воздействию глюкокортикоидов, после исключения всех инфекций, зарегистрированных в течение 1 месяца после начала приема глюкокортикоидов, а не 15 дней.В третьем анализе чувствительности, поскольку мы обнаружили, что основное состояние может быть сильно связано с риском некоторых инфекционных исходов (например, астма / ХОБЛ с НИПТ, рак с септицемией), мы попытались оценить влияние некоторых неизмеримых искажающих факторов, таких как как тяжесть заболевания, которое лечат, или другие сопутствующие рецепты, такие как химиотерапия, по этим результатам с использованием метода исключения Schneeweiss [15]. Допущение пропорциональных рисков для моделей Кокса было проверено графически с использованием остатков Шенфельда.В модели не было включено никаких условий взаимодействия. Непрерывные переменные представлены в виде медианы (межквартильный размах [IQR]). Категориальные переменные представлены в виде пропорций. Характеристики групп сравнивали с использованием критерия Chi ² для сравнения пропорций и критерия суммы рангов Вилкоксона для сравнения медиан. Все статистические тесты были двусторонними. Статистически значимым считалось значение p <0,05. Все анализы были выполнены с использованием Stata версии 11.2, за исключением подхода исключения Schneeweiss, который был выполнен в Excel, как описано Себастьяном Schneeweiss [15,16].

Результаты

Исследуемые группы

В общей сложности 275 072 взрослым были прописаны по крайней мере один курс пероральных глюкокортикоидов продолжительностью ≥15 дней в течение периода исследования (женщины: 57,8%, средний возраст: 63 года [IQR 48–73] года). 167 626 (60,9%) из них (женщины: 57,8%, средний возраст: 65 [IQR 50–75] лет) глюкокортикоиды были прописаны от одного из семи представляющих интерес заболеваний, т.е.е., астма, ХОБЛ, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, ревматическая полимиалгия / гигантоклеточный артериит, рак или заболевание соединительной ткани (рис. 1). Характеристики как подвергшихся, так и не подвергавшихся воздействию групп населения представлены в таблице 1. Те, кому прописали глюкокортикоиды, с большей вероятностью имели в анамнезе диабет и гораздо чаще подвергались воздействию других иммунодепрессантов, чем те, кому не прописывались глюкокортикоиды (таблица 1).

Риск заражения

Количество представляющих интерес инфекционных исходов представлено в таблице 2.Наиболее часто регистрируемым инфекционным событием как в облученных, так и в необлученных популяциях была ИДП (4,3% всех пациентов, подвергшихся воздействию глюкокортикоидов по сравнению с 0,7% у пациентов, не подвергавшихся воздействию), а наименее часто регистрировались ветряная оспа и чесотка (менее 0,1% в обоих случаях). облученные и необлученные лица). Скорректированные отношения рисков представлены на рис. 2. Риск каждой инфекции был повышен в общей популяции лиц, подвергшихся воздействию глюкокортикоидов, по сравнению с лицами, не подвергавшимися воздействию глюкокортикоидов (рис. 2), со скорректированными отношениями рисков в диапазоне от 1.22 (95% ДИ 1,08–1,37; p = 0,001) для дерматофитоза до 5,42 (95% ДИ 5,23–5,61; p < 0,001) для LRTI. Когда люди, которым назначены системные глюкокортикоиды для лечения одного из семи представляющих интерес заболеваний, сравнивались с пациентами с тем же основным заболеванием, но не подвергавшимися воздействию глюкокортикоидов (рис. 3), мы по-прежнему наблюдали значительный эффект для LRTI и местного кандидоза (скорректированный коэффициент риска 5,84 [95% ДИ 5,61–6,08] и 5,75 [95% ДИ 5,28–6,26] соответственно; p < 0,001).Для других инфекций повышенный риск был ниже, примерно в 2 раза, и не было различий в риске чесотки ( p = 0,25), дерматофитии ( p = 0,97) и ветряной оспы ( p = 0,20). ).

Рис. 2. Риск инфекции в группе, получавшей глюкокортикоиды, по сравнению с группой, не подвергавшейся воздействию глюкокортикоидов.

* Модели с поправкой на пол, возраст, диабет и использование других иммунодепрессантов. ** p -Значение <0,001 для всех инфекций, кроме дерматофитоза, p = 0.001.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002024.g002

Рис. 3. Риск инфекции у пациентов, подвергшихся воздействию глюкокортикоидов, с одним из семи представляющих интерес заболеваний, по сравнению с пациентами с теми же основными заболеваниями, но не подвергавшимися воздействию глюкокортикоидов. .

* Модели скорректированы с учетом пола, возраста, диабета, использования других иммунодепрессантов и основного заболевания. ** p -Значение <0,001 для всех инфекций, кроме чесотки, p = 0,25; ветряная оспа, р = 0.20; и дерматофитии, р = 0,97.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002024.g003

Относительное увеличение риска с продолжительностью воздействия

При сравнении тех, кто подвергался воздействию глюкокортикоидов, с теми, кто имел те же основные состояния, но не подвергался воздействию глюкокортикоидов, мы обнаружили, что относительный риск первого эпизода каждой инфекции варьировался в зависимости от типа инфекции (рис. 4). Относительное увеличение риска было довольно стабильным в течение продолжительности воздействия опоясывающего герпеса, сепсиса и кожного целлюлита.Для НИОТ и местного кандидоза риск был наивысшим в течение первых недель воздействия, а затем заметно снизился.

Клинические факторы риска инфицирования лиц, подвергшихся воздействию глюкокортикоидов

Чтобы оценить факторы, связанные с риском инфицирования в популяции, подвергшейся воздействию глюкокортикоидов, пациентов с инфекционным исходом во время воздействия глюкокортикоидов сравнивали с теми, у кого не было зарегистрировано инфекционного исхода во время воздействия глюкокортикоидов. Мы обнаружили, что риск инфицирования увеличивается с возрастом и выше у пациентов с диабетом и у тех, кому назначают более высокие дозы глюкокортикоидов (таблица 3).Основное состояние также было тесно связано с инфекционным исходом. Например, люди с астмой или ХОБЛ были подвержены более высокому риску ИДП, а больные раком — более высокому риску сепсиса или местного кандидоза. В целом, пациенты с ревматической полимиалгией / гигантоклеточным артериитом имели более низкий относительный риск инфицирования, чем пациенты с другим основным заболеванием. Интересно отметить, что риск инфекционного заболевания не увеличивался при одновременном назначении другого иммунодепрессанта, за исключением опоясывающего герпеса.

Факторы биологического риска инфицирования лиц, подвергшихся воздействию глюкокортикоидов

Количество лимфоцитов и уровень альбумина были доступны до инфекционного события (или случайно выбранной даты для тех, у кого не было инфекционного исхода) у 34 401 (12,5%) из 275 072 лиц, подвергшихся воздействию глюкокортикоидов. Эти пациенты были старше, чаще страдали ревматической полимиалгией / гигантоклеточным артериитом или раком и получали более высокие дозы глюкокортикоидов, чем пациенты, у которых не было подсчета лимфоцитов и уровня альбумина (таблица S2).При анализе данных, полученных в этой популяции, мы обнаружили, что риск всех инфекций, кроме опоясывающего герпеса, снижался по мере увеличения уровня альбумина. С другой стороны, риск инфекции не был связан с количеством лимфоцитов, за исключением умеренного снижения риска кожного целлюлита у пациентов с более высоким количеством лимфоцитов (Таблица 4).

Анализ чувствительности

Чтобы гарантировать, что колебания относительного риска в зависимости от продолжительности воздействия, наблюдаемые для ИДП и местного кандидоза (рис. 4), не связаны с высокой распространенностью людей с астмой и ХОБЛ в нашей исследуемой популяции (поскольку они могут подвергаться более высокому риску LRTI и молочница из-за их основного заболевания и использования ими ингаляционных глюкокортикоидов), мы провели отдельный анализ для всех пациентов, за исключением пациентов с астмой или ХОБЛ (S1, рис.).Мы обнаружили, что относительные риски по продолжительности воздействия были аналогичны таковым для населения в целом.

Мы также оценили факторы риска инфицирования у лиц, подвергшихся воздействию глюкокортикоидов, после исключения всех инфекций, зарегистрированных в течение 1 месяца после начала приема глюкокортикоидов, а не 15 дней. И снова результаты были аналогичными (таблица S3).

Наконец, мы попытались оценить влияние потенциальных факторов, влияющих на риск некоторых инфекционных исходов. Например, мы предположили, что высокий наблюдаемый риск ИДПТ у пациентов с астмой или ХОБЛ может быть связан с тяжестью основного заболевания (тяжесть связана как с риском ИДП, так и с риском назначения глюкокортикоидов, и, следовательно, с риском назначения глюкокортикоидов). неизмеренный конфаундер).Предполагая, что от 40% до 60% людей с астмой / ХОБЛ имели более тяжелое состояние, которое увеличивало риск ИДП независимо от воздействия глюкокортикоидов (что соответствует искажающей распространенности в общей популяции исследования примерно от 20% до 30%), Schneeweiss Анализ метода исключения показал, что тяжесть астмы / ХОБЛ должна быть очень сильно связана как с воздействием глюкокортикоидов, так и с ИДП, чтобы полностью объяснить наблюдаемый результат (S2 Рис).

Поскольку мы обнаружили, что риск сепсиса очень сильно связан с основным заболеванием — раком, мы также оценили влияние назначения сопутствующей химиотерапии у больных раком (что может быть связано с риском сепсиса и назначения глюкокортикоидов) на риск сепсиса.Поскольку было трудно найти оценки доли онкологических больных, которым была назначена химиотерапия, мы провели анализ, предполагая, что 25%, 50% и 75% людей с раком прошли химиотерапию (что соответствует смешанной распространенности в общей популяции исследования примерно 5%, 10% и 15% соответственно). Анализ показал, что химиотерапия должна быть тесно связана с воздействием глюкокортикоидов и сепсисом, чтобы полностью объяснить наблюдаемые результаты (S3, рис.).

Обсуждение

В этом популяционном когортном исследовании мы обнаружили, что риск некоторых бактериальных, вирусных и грибковых инфекций был в 2-6 раз выше у людей, которым прописали пероральные глюкокортикоиды, чем у людей того же возраста, пола и возраста. Основное заболевание.Мы не продемонстрировали увеличения риска ветряной оспы, дерматофитии или чесотки в популяции, получавшей глюкокортикоиды, после поправки на основное состояние. Относительный риск заражения во многом зависел от типа инфекции. Относительное увеличение риска инфекций нижних дыхательных путей и местного кандидоза было самым высоким в течение первых недель воздействия и затем заметно снизилось. Риск инфицирования возрастал с возрастом и был выше у пациентов с диабетом, у тех, кому назначали более высокие дозы глюкокортикоидов, и у пациентов с более низким уровнем альбумина в плазме.Это также заметно зависело от основного заболевания.

Во многих исследованиях сообщалось о влиянии системного воздействия глюкокортикоидов на возникновение конкретных микобактериальных, грибковых или паразитарных оппортунистических инфекций в определенных группах населения, принимающих глюкокортикоиды [4–6,9,10]. Другие исследования были сосредоточены на риске более распространенных инфекций (в основном бактериальных) в определенных группах населения. В исследовании Дюрана и Томаса скорректированные коэффициенты частоты ИДП, инфекции верхних мочевых путей и сепсиса были равны 1.48 (95% ДИ 1,34–1,65), 1,27 (95% ДИ 1,10–1,46) и 1,63 (95% ДИ 0,78–3,40), соответственно, у 1664 пациентов, получавших системные глюкокортикоиды по поводу гигантоклеточного артериита, по сравнению с 8 078 подобранными контрольными пациентами [17]. В исследовании пациентов с системной красной волчанкой значительно увеличился риск послеоперационной пневмонии (отношение шансов [OR] 3,59 [95% ДИ 2,44–5,30]) и сепсиса (OR 4,23 [95% ДИ 2,92–6,13]). у тех, кто ранее принимал системные глюкокортикоиды [7]. Неясно, повышают ли системные глюкокортикоиды риск несерьезных инфекций у пациентов с ревматоидным артритом.В большом исследовании случай-контроль с участием более 16000 пациентов с ревматоидным артритом, опубликованном в 2011 году, риск несерьезных инфекций был выше у тех, кто принимал системные глюкокортикоиды (скорректированный относительный риск [ОР] 1,10 [95% ДИ 1,04–1,16] для тех, кто подвергались воздействию 5–10 мг / день и 1,85 [95% ДИ 1,68–2,05] для тех, кто подвергался воздействию ≥20 мг / день), чем в группе, не подвергавшейся воздействию [18]. С другой стороны, метаанализ РКИ, опубликованный в том же году, не показал увеличения риска несерьезных инфекций (ОР 1,05 [95% ДИ 0.89–1.24], когда были проанализированы рандомизированные контролируемые исследования, в которых сообщалось преимущественно об этих событиях) [19]. Напротив, риск обычных серьезных инфекций (например, бактериальной пневмонии, опоясывающего герпеса и инфекций кожи или мягких тканей) у этих пациентов повышается [19,20]. У пациентов с воспалительным заболеванием кишечника риск серьезных распространенных бактериальных инфекций увеличивался в четыре раза у тех, кто подвергался воздействию системных глюкокортикоидов (скорректированный ОР 4,0 [95% ДИ 2,5–6,6]) [4]. Что касается вирусных инфекций, глюкокортикоиды увеличивают риск вирусной реактивации (например,g., вирус гепатита В и опоясывающий герпес) [21,22]. Пока неясно, являются ли вирусные инфекции более частыми или тяжелыми у лиц, подвергшихся воздействию глюкокортикоидов [23–27]. Имеются многочисленные сообщения о случаях тяжелой чесотки (т. Е. Норвежской) или дерматофитоза (т. Е. Инфекции глубоких дерматофитов) после воздействия глюкокортикоидов [28–32]. Однако никогда не было продемонстрировано повышение риска общих проявлений этих инфекций у людей, подвергшихся воздействию глюкокортикоидов.

Что касается наших результатов, мы обнаружили, что риск местного кандидоза был намного выше, чем риск бактериальных, вирусных или паразитарных инфекций, за исключением LRTI.Существует множество биологических эффектов, вызванных глюкокортикоидами, которые приводят к повышенной восприимчивости к грибковым инфекциям [8]. К ним относятся прямое или косвенное воздействие на лимфоциты, нейтрофилы или эозинофилы, а также прямое воздействие на рост, морфогенез и вирулентность кандиды [8,33,34]. Мы также обнаружили, что риск ИДП был намного выше, чем риск других бактериальных инфекций, таких как сепсис или кожный целлюлит. Значительно повышенный риск пневмонии или рецидива пневмонии ранее был продемонстрирован при применении ингаляционных глюкокортикоидов у пациентов с астмой или ХОБЛ [35–37].Мы также обнаружили, что риск заражения был связан с основным заболеванием. В целом, пациенты с ревматической полимиалгией / гигантоклеточным артериитом имели более низкий риск. Этот результат не может быть легко объяснен, но он согласуется с предыдущими исследованиями, демонстрирующими низкий риск бактериальной или вирусной инфекции у этих пациентов [17,38]. Наконец, мы обнаружили, что для НИОТ и местного кандидоза относительное увеличение риска было самым высоким в течение первых недель воздействия, а затем заметно снизилось.Связан ли относительный риск инфекции, вызванной системными глюкокортикоидами, с суточной дозой лечения или с продолжительностью лечения, все еще неизвестно и обсуждается. Метаанализ показал, что риск был выше в первые дни / недели терапии, чем при более длительном воздействии [3]. В большом исследовании Dixon et al. [39], риск серьезной инфекции был выше у пациентов, получавших в течение 1 месяца до 30 мг / день эквивалента преднизолона (скорректированный OR 1,84 [95% ДИ 1,58–4,00]), чем у пациентов, подвергавшихся воздействию в течение 6 месяцев до 5 мг / день. (скорректированное ИЛИ 1.46 [95% ДИ 1,31–1,65]).

Биологически низкий уровень альбумина был тесно связан с риском заражения. Низкий уровень альбумина может косвенно (т. Е. Быть маркером синдрома недоедания-воспаления) или напрямую (т. Е. Как этиологический фактор) быть ответственным за более высокий риск инфицирования. Например, низкий уровень альбумина связан с более высокой фракцией свободных глюкокортикоидов, то есть биологически релевантной фракцией лекарственного средства, взаимодействующей с рецептором глюкокортикоидов [40].Корреляция между увеличением свободной фракции препарата из-за низкой концентрации альбумина и побочными эффектами глюкокортикоидов ранее была доказана во время терапии преднизоном [41].

У нашего исследования есть несколько сильных сторон. Мы использовали большую популяционную выборку пациентов обоего пола во всех возрастных группах взрослых и со многими основными заболеваниями и сопутствующими заболеваниями. Это позволило нам сравнить влияние системных глюкокортикоидов на различные бактериальные, вирусные, грибковые и паразитарные инфекции, используя один и тот же метод оценки.Более того, исследуемая популяция — это неотобранная популяция пациентов, подвергшихся воздействию системных глюкокортикоидов в рамках первичной медико-санитарной помощи; Насколько нам известно, подобное исследование ранее не проводилось.

Однако у нашего исследования есть и некоторые ограничения. Во-первых, использование анонимных электронных медицинских карт и использование диагностических кодов могло привести к некоторой неправильной классификации инфекционных исходов. Однако мы решили изучить инфекции, наблюдаемые в настоящее время в системе первичной медико-санитарной помощи. Во-вторых, возможна предвзятость в отчетности, поскольку врачи общей практики могут быть более склонны регистрировать инфекцию у лиц, подвергшихся воздействию глюкокортикоидов.Однако наблюдались очень разные относительные риски для изученных инфекций, и мы полагаем, что маловероятно, что врачи общей практики будут более систематически регистрировать местный кандидоз, чем опоясывающий герпес или сепсис, при назначении глюкокортикоидов. Кроме того, такое смещение маловероятно при тяжелых событиях, таких как сепсис. В-третьих, мы решили изучить только те события, для которых был записан точный диагностический код. Например, для LRTI мы не включали события, зарегистрированные как «инфекции грудной клетки», и мы включали только бактериальные кожные инфекции, которые были зарегистрированы как «кожный целлюлит» или «рожа», а не те, о которых сообщалось как «бактериальная инфекция кожи или мягких тканей».Таким образом, процентное соотношение результатов, представляющих интерес, как указано в Таблице 2, вероятно, будет намного ниже, чем то, что произошло на самом деле. По этой причине мы решили не оценивать уровни заболеваемости интересующими инфекциями в исследуемой популяции, поскольку они занижали истинные уровни заболеваемости. В-четвертых, мы не наблюдали увеличения риска чесотки или ветряной оспы у пациентов, подвергшихся воздействию глюкокортикоидов, но количество записей этих событий было небольшим, и поэтому статистическая мощность была ограничена.В-пятых, данных о приверженности к терапии глюкокортикоидами не было. Мы обнаружили, что у тех, кто подвергался воздействию других иммунодепрессантов в дополнение к глюкокортикоидам, вероятность развития инфекций ниже (за исключением опоясывающего герпеса), но это открытие не исключает возможности того, что у тех, чьи состояния хорошо контролируются другими иммунодепрессантами, может быть меньше придерживаются глюкокортикоидов, которые воспринимаются пациентами как опасный препарат [42]. В-шестых, даже несмотря на то, что мы попытались оценить влияние наиболее очевидных потенциальных неизмеримых факторов, влияющих на факторы (тяжесть заболевания для пациентов с астмой / ХОБЛ и использование сопутствующей химиотерапии для пациентов с раком), вполне вероятно, что некоторые другие факторы, влияющие на факторы, не были учтены анализы.Мы не можем сказать, могла бы поправка на эти неизмеримые искажающие факторы радикально изменить результаты. В-седьмых, относительное снижение риска ИДП и местного кандидоза в течение продолжительности воздействия можно объяснить, по крайней мере частично, тем фактом, что у пациентов с наибольшим риском могло развиться инфекционное состояние в течение первых недель или месяцев приема глюкокортикоидов. воздействие, которое могло привести к раннему прекращению приема глюкокортикоидов. Следовательно, те, кто все еще подвергается воздействию глюкокортикоидов по прошествии многих месяцев, могут быть пациентами с низким риском ИДП или местного кандидоза.Точно так же можно предположить, что существуют некоторые клинические факторы, которые влияют на решение врачей общей практики назначать больше или меньше времени на глюкокортикоиды (например, тяжесть основного заболевания, общее состояние здоровья пациента). Если эти факторы связаны с риском заражения, они могут вносить свой вклад в модели зависимых от времени рисков, которые наблюдались в нашем исследовании. Однако, если бы они были важными соучредителями, мы полагаем, что для всех оцениваемых результатов наблюдались бы одни и те же закономерности, зависящие от времени.В-восьмых, хотя продолжительность рецепта можно легко определить для краткосрочного воздействия глюкокортикоидов, некоторые могут возразить, что продолжительность может быть менее точной для долгосрочного воздействия. Однако даже для долгосрочных рецептов возобновление лечения обычно производится каждые 1–3 мес., Что позволило нам достаточно точно оценить, когда лечение закончилось, с запасом неопределенности не более нескольких дней. Наконец, некоторые виды лечения, такие как химиотерапия или использование биологических препаратов, прописанных в больнице, не были учтены в анализах, поскольку они не назначаются в первичной медико-санитарной помощи и, следовательно, не регистрируются в THIN.

Наши оценки имеют несколько практических последствий. Во-первых, пациенты, которым назначены системные глюкокортикоиды, имеют очень высокий риск ИДП. Это следует учитывать при назначении системных глюкокортикоидов, особенно пациентам с астмой или ХОБЛ [43], а также при принятии решения, каким пациентам может потребоваться более интенсивное наблюдение и иммунизация [44]. Кроме того, обследование кожи и слизистых, вероятно, рекомендуется пациентам, подвергавшимся системной терапии глюкокортикоидами более нескольких дней, чтобы выявить (и лечить) как кандидоз, так и микоз стоп (как фактор риска кожного целлюлита).Наконец, гипоальбуминемия, по-видимому, является таким же важным биологическим фактором, как диабет, в повышении риска инфекций у пациентов, подвергшихся воздействию глюкокортикоидов. Хотя у этих пациентов часто контролируют гликемию натощак, скрининг на уровень альбумина в настоящее время не рекомендуется на исходном уровне и во время воздействия глюкокортикоидов [45].

Вспомогательная информация

S2 Рис. Тяжесть астмы / ХОБЛ как потенциальный искажающий фактор.

Как указано Schneeweiss [15], каждая линия делит область на две части.Верхняя правая область представляет все комбинации параметров OR _ec (связь между категорией употребления наркотиков и искажающим фактором) и RR _cd (связь между искажающим фактором и исходом заболевания), которые могут создать искажение из-за неизмеримого фактора, достаточно сильного, чтобы переместить точечную оценку. от кажущегося относительного риска (здесь 5,84) до нуля (т. е. RR = 1) или даже ниже, т. е. чтобы связь исчезла. И наоборот, область в нижнем левом углу представляет все комбинации параметров, которые не смогли бы переместить очевидный относительный риск к нулю.Здесь мы предположили, что распространенность искажающего фактора ( P _c ) в исследуемой популяции составляет 0,20, 0,25 и 0,30.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002024.s002

(TIF)

S3 Рис. Сопутствующее назначение химиотерапии больным раком как потенциальное препятствие.

В этом примере очевидный относительный риск равен 2,12, и мы провели анализ, предполагая, что распространенность искажающего фактора ( P _c ) в общей популяции исследования была равна 0.05, 0,10 и 0,15.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002024.s003

(TIF)

Благодарности

Мы сердечно благодарим Кормака Саммона за его помощь в анализе подхода Schneeweiss с исключением.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: LF IP IN. Проведены эксперименты: LF IP IN. Проанализированы данные: LF. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты анализа: LF IP. Написал первый черновик рукописи: LF.Участвовал в написании рукописи: ЛФ ИП ВО. Согласен с результатами и выводами рукописи: LF IP IN. Все авторы прочитали и подтверждают, что они соответствуют критериям авторства ICMJE.

Ссылки

1. 1. Fardet L, Petersen I, Nazareth I. Распространенность долгосрочных пероральных рецептов глюкокортикоидов в Великобритании за последние 20 лет. Ревматология (Оксфорд). 2011; 50: 1982–1990.
2. 2. Overman RA, Yeh J-Y, Deal CL. Распространенность перорального использования глюкокортикоидов в Соединенных Штатах: общая популяционная перспектива.Arthritis Care Res. 2013; 65: 294–298.
3. 3. Застрял А.Е., Мистер СЕ, Фрей Ф.Дж. Риск инфекционных осложнений у пациентов, принимающих глюкокортикостероиды. Rev Infect Dis. 1989; 11: 954–963. pmid: 26

4. 4. Brassard P, Bitton A, Suissa A, Sinyavskaya L, Patenaude V, Suissa S. Пероральные кортикостероиды и риск серьезных инфекций у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника пожилого возраста. Am J Gastroenterol. 2014; 109: 1795–1802. pmid: 25267328
5. 5.Чанг Ю.С., Лю СиДжей, Оу С.М., Ху Ю.В., Чен Т.Дж., Ли Х.Т. и др. Туберкулезная инфекция при первичном синдроме Шегрена: общенациональное популяционное исследование. Clin Rheumatol. 2014; 33: 377–383. pmid: 24170112
6. 6. Фернандес-Сабе Н., Сервера С., Лопес-Медрано Ф., Ллано М., Саес Э., Лен О. и др. Факторы риска, клинические особенности и исходы листериоза у реципиентов трансплантатов солидных органов: согласованное исследование случай-контроль. Clin Infect Dis. 2009; 49: 1153–1159. pmid: 19751149
7. 7.Lin JA, Liao CC, Lee YJ, Wu CH, Huang WQ, Chen TL. Неблагоприятные исходы после обширного хирургического вмешательства у пациентов с системной красной волчанкой: общенациональное популяционное исследование. Ann Rheum Dis. 2014; 73: 1646–1651. pmid: 23740232
8. 8. Лионакис М.С., Контояннис Д.П. Глюкокортикоиды и инвазивные грибковые инфекции. Ланцет. 2003; 362: 1828–1838. pmid: 14654323
9. 9. O’Donnell MR, Schmidt GM, Tegtmeier BR, Faucett C, Fahey JL, Ito J, et al. Прогнозирование системной грибковой инфекции у реципиентов аллогенного костного мозга: влияние профилактики амфотерицином у пациентов из группы высокого риска.J Clin Oncol. 1994; 12: 827–834. pmid: 8151325
10. 10. Пелег А.Ю., Хусейн С., Куреши З.А., Сильвейра Ф.П., Саруми М., Шатт К.А. и др. Факторы риска, клинические характеристики и исход инфекции Nocardia у реципиентов трансплантата органов: исследование случай-контроль. Clin Infect Dis. 2007. 44: 1307–1314. pmid: 17443467
11. 11. Блэк Б.Т., Томпсон М., Даттани Х., Бурк А. Обобщение базы данных сети улучшения здоровья (THIN): демографические данные, распространенность хронических заболеваний и уровни смертности.Сообщите Prim Care. 2011; 19: 251–255. pmid: 22828580
12. 12. Льюис Дж.Д., Шиннар Р., Билкер В.Б., Ван Х, Стром Б.Л. Проверочные исследования базы данных The Health Improvement Network (THIN) для фармакоэпидемиологических исследований. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007; 16: 393–401. pmid: 17066486
13. 13. Лекарства Британский национальный формуляр. 2016 г. [цитировано 1 апреля 2016 г.]. Лондон: Фармацевтическая пресса.
14. 14. Чизолм Дж. Клиническая классификация Рида.BMJ. 1990; 300: 1092. pmid: 2344534
15. 15. Schneeweiss S. Анализ чувствительности и внешняя корректировка для неизмеренных искажающих факторов в эпидемиологических исследованиях терапевтических баз данных. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006; 15: 291–303. pmid: 16447304
16. 16. Отдел фарамакоэпидемиологии и фармакоэкономики. Анализ чувствительности смешения: 20 апреля 2008 г. Бостон: Бригам и женская больница. 2008 20 апреля [цитировано 16 ноября 2015 года]. Доступно: http: //www.drugepi.org / dope-downloads / # Sensitivity% 20Analysis.
17. 17. Дюран М, Томас С.Л. Частота инфекций у пациентов с гигантоклеточным артериитом: когортное исследование. Arthritis Care Res. 2012; 64: 581–588.
18. 18. Durand M, Dixon WG, Kezouh A, Bernatsky S, Suissa S. Влияние системной глюкокортикоидной терапии на риск несерьезной инфекции у пожилых пациентов с ревматоидным артритом: вложенное исследование случай-контроль. Ann Rheum Dis. 2011; 70: 956–960. pmid: 21285116
19. 19.Dixon WG, Suissa S, Hudson M. Связь между системной терапией глюкокортикоидами и риском инфекции у пациентов с ревматоидным артритом: систематический обзор и метаанализы. Arthritis Res Ther. 2011; 13: R139. pmid: 21884589
20. 20. Widdifield J, Bernatsky S, Paterson JM, Gunraj N, Thorne JC, Pope J и др. Серьезные инфекции в когорте населения из 86 039 пожилых людей с ревматоидным артритом. Arthritis Care Res. 2013; 65: 353–361.
21. 21.Vento S, Cainelli F, Longhi MS. Реактивация репликации вирусов гепатита В и С после иммуносупрессивной терапии: нерешенный вопрос. Ланцет Онкол. 2002; 3: 333–340. pmid: 12107020
22. 22. Смиттен А.Л., Чой Х.К., Хохберг М.К., Суисса С., Саймон Т.А., Теста М.А. и др. Риск опоясывающего герпеса у пациентов с ревматоидным артритом в США и Великобритании. Ревматоидный артрит. 2007; 57: 1431–1438. pmid: 18050184
23. 23. Блюменталс В.А., Аррегладо А., Напалков П., Туви С.Ревматоидный артрит и частота гриппа и осложнений, связанных с гриппом: ретроспективное когортное исследование. BMC Musculoskelet Disord. 2012; 13: 158. pmid: 22925480
24. 24. Wu UI, Wang JT, Ho YC, Pan SC, Chen YC, Chang SC. Факторы, связанные с развитием осложнений гриппа у взрослых: трехлетний проспективный анализ. J Formos Med Assoc. 2012; 111: 364–369. pmid: 22817813
25. 25. Майлз П., Нгуен-Ван-Там Дж.С., Семпл М.Г., Бретт С.Дж., Баннистер Б., Рид Р.С. и др.Различия между астматиками и неастматиками, госпитализированными с инфекцией гриппа А. Eur Respir J. 2013; 41: 824–831. pmid: 223
26. 26. Hill G, Chauvenet AR, Lovato J, McLean TW. Недавняя стероидная терапия увеличивает тяжесть инфекций ветряной оспы у детей с острым лимфобластным лейкозом. Педиатрия. 2005; 116: e525–9. pmid: 16199681
27. 27. Доуэлл С.Ф., Брези Дж.С. Тяжелая форма ветряной оспы, связанная с приемом стероидов. Педиатрия. 1993. 92: 223–228. pmid: 8337020
28. 28.Джейкобс PH. Гранулема Майокки (из-за терапии стероидами и окклюзии). Кутис. 1986; 38: 23. pmid: 3731863
29. 29. Ли FQ, Lv S, Xia JX. Гранулема Майокки после терапии местными кортикостероидами. Case Rep Dermatol Med. 2014: 507176. pmid: 25405039
30. 30. Jaramillo-Ayerbe F, Berrío-Muñoz J. Ивермектин для лечения норвежской чесотки с коркой, вызванной применением местных стероидов. Arch Dermatol. 1998. 134: 143–145. pmid: 9487205
31. 31. Липиц Р., Тур Э., Бреннер С., Краковски А.Норвежская чесотка после терапии местными кортикостероидами. Isr J Med Sci. 1981; 17: 1165–1168. pmid: 7327916
32. 32. Тимпатанапонг П., Тасанапрадит П., Индулак С., Сундаравей П. Норвежская чесотка у пациента с острой СКВ, получавшего высокие дозы кортикостероидов. J Med Assoc Thai. 1974; 57: 514–516. pmid: 4443662
33. 33. Чен СК-А, Льюис Р.Э., Контояннис Д.П. Прямые эффекты не противогрибковых агентов, используемых в химиотерапии рака и трансплантации органов, на развитие и вирулентность видов Candida и Aspergillus.Вирулентность. 2011; 2: 280–295. pmid: 21701255
34. 34. Ghannoum MA, Elteen KA. Эффект роста Candida spp. в присутствии различных глюкокортикоидов на адгезию к клеткам буккального эпителия человека. Микопатология. 1987. 98: 171–178. pmid: 3587341
35. 35. Drummond MB, Dasenbrook EC, Pitz MW, Murphy DJ, Fan E. Ингаляционные кортикостероиды у пациентов со стабильной хронической обструктивной болезнью легких: систематический обзор и метаанализ. ДЖАМА. 2008; 300: 2407–2416.pmid: 1
    91
36. 36. Eurich DT, Lee C, Marrie TJ, Majumdar SR. Ингаляционные кортикостероиды и риск рецидива пневмонии: популяционное исследование методом «случай-контроль». Clin Infect Dis. 2013; 57: 1138–1144. pmid: 23872948
37. 37. Маккивер Т., Харрисон Т.В., Хаббард Р., Шоу Д. Вдыхаемые кортикостероиды и риск пневмонии у людей с астмой: исследование случай-контроль. Грудь. 2013; 144: 1788–1794. pmid: 239
38. 38. Шефер В.С., Кермани Т.А., Кроусон С.С., Хундер Г.Г., Габриэль С.Е., Иттерберг С.Р. и др.Заболеваемость опоясывающим герпесом у пациентов с гигантоклеточным артериитом: популяционное когортное исследование. Ревматология (Оксфорд). 2010; 49: 2104–2108.
39. 39. Dixon WG, Abrahamowicz M, Beauchamp ME, Ray DW, Bernatsky S, Suissa S, et al. Немедленное и отсроченное влияние пероральной глюкокортикоидной терапии на риск серьезной инфекции у пожилых пациентов с ревматоидным артритом: вложенный анализ случай-контроль. Ann Rheum Dis. 2012; 71: 1128–1133. pmid: 22241902
40. 40. Czock D, Keller F, Rasche FM, Häussler U.Фармакокинетика и фармакодинамика глюкокортикоидов, применяемых системно. Клин Фармакокинет. 2005; 44: 61–98. pmid: 15634032
41. 41. Льюис Г.П., Юско В.Дж., Грейвс Л., Берк К.В. Побочные эффекты преднизона и уровни сывороточного белка. Совместное исследование. Ланцет. 1971; 2: 778–780. pmid: 4106604
42. 42. Каллен Г, Келли Э, Мюррей Ф. Осведомленность пациентов о побочных реакциях на текущие лекарства. Br J Clin Pharmacol. 2006. 62: 232–236. pmid: 16842399
43. 43.Национальный институт здравоохранения и передового опыта. Хроническая обструктивная болезнь легких у лиц старше 16 лет: диагностика и лечение. Рекомендации NICE [CG101]. 2010 июнь [цитировано 1 мая 2015 года]. Доступно: https://www.nice.org.uk/guidance/cg101/.
44. 44. Фардет Л., Петерсен И., Назарет И. Мониторинг пациентов, получающих долгосрочную терапию глюкокортикоидами: популяционное когортное исследование. Медицина (Балтимор). 2015; 94: e647.
45. 45. Дуру Н., ван дер Гус М.С., Джейкобс Дж. В., Эндрюс Т., Берс М., Буттгерайт Ф. и др.Рекомендации EULAR, основанные на фактических данных и консенсусе, по ведению терапии средними и высокими дозами глюкокортикоидов при ревматических заболеваниях. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 1905–1913. pmid: 23873876

Практическое руководство по мониторингу и лечению осложнений системной кортикостероидной терапии | Аллергия, астма и клиническая иммунология

CAS PubMed Google Scholar