история вопроса и современные тенденции.

Что такое глюкокортикоиды?

Глюкокортикоиды (ГС) (синоним: глюкокортикостероиды, ГКС) — это группа гормонов коры надпочечников. Главными представителями ГКС в организме человека являются кортизол и кортизон.

Применение глюкокортикоидов при беременности до сих пор является одним из наиболее дискуссионных вопросов акушерской практики. Пожалуй, ни с какими другими препаратами не было связано столько споров и диаметрально противоположных мнений.

Стероиды (или стероидные гормоны) — это гормоны, имеющие в своей структуре циклопентанпергидрофенантреновое ядро. Стероидные гормоны вырабатываются не только в надпочечниках, но и в яичниках (эстрадиол, прогестерон), яичках (тестостерон), плаценте (эстриол) (в скобках указаны только основные представители стероидных гормонов в каждом органе). Особенностью всех стероидных гормонов является их взаимное превращение. Многие такие превращения происходят в коже, подкожной жировой клетчатке и в мышечной ткани (периферическая конверсия). Поэтому жировая и мышечная ткани часто рассматриваются как дополнительная железа внутренней секреции.

Кроме глюкокортикоидов кора надпочечников синтезирует и другие виды стероидных гормонов. К ним относятся минералокортикоиды (главный представитель альдостерон) и половые гормоны (андрогены и эстрогены). Совокупность всех стероидных гормонов, вырабатываемых в коре надпочечников, называется кортикостероидами (от слова cortex — кора).

В данной статье речь пойдет в основном о глюкокортикостероидах.

Под ГКС часто понимаются не только естественные гормоны коры надпочечников, но и лекарственные препараты, являющие аналогами этих гормонов. К таким препаратам относятся преднизолон, дексаметазон и метипред.

Биологическая характеристика глюкокортикоидов

Основное биологическое действие ГКС заключается в поддержании постоянства внутренней среды организма (гомеостаза). Главном отличием глюкокортикоидов от остальных стероидных гормонов является выраженное влияние на промежуточный обмен (

совокупность биохимических процессов, при которых питательные вещества превращаются в структуры клетки). Из-за сходства химической структуры глюкокортикоидов и минералокортикоидов все глюкокортикоиды обладают дополнительным слабым минералокортикоидным действием, а все минералокортикоиды — слабым глюкокортикоидным действием. Поэтому деление стероидных гормонов надпочечников на глюко- и минералокортикоиды достаточно условно. К глюкокортикоидам относят гормоны, которые в первую очередь влияют на промежуточный обмен, а к минералокортикоидам — гормоны, в первую очередь влияющие на водно-солевой обмен.

В физиологических условиях ГКС обеспечивают адаптацию организма к стессу. Большая заслуга в изучении роли ГКС при стрессе принадлежит Гансу Селье, который доказал, что любое физическое и/или психическое напряжение и другие стрессорные сигналы (страх, опасность, испуг и т. д) приводят к усилению секреторной функции надпочечников. Поэтому ГКС играют первостепенную роль в регуляции равновесия между внешней и внутренней средой, обеспечивая жизненную устойчивость организма.

Физиологическое действие глюкокортикоидов на промежуточный обмен в основном носит анти-инсулиновый характер и включает в себя влияние на обмен белков, углеводов, жиров и нуклеиновых кислот.

Антиинсулиновый характер действия ГКС проявляется мобилизацией углеводов, основных источников энергии в организме. Но если в обычных условиях глюкоза образуется в основном из гликогена (животного крахмала), под действием ГКС для синтеза глюкозы (глюконеогенеза) начинают использоваться аминокислоты. Аминокислоты являются «кирпичиками» белка и главным источником биологически доступного азота в организме, необходимого и для синтеза нуклеиновых кислот. ГКС тормозят использование аминокислот для белкового синтеза и стимулируют расщепление белков в клетке. Одновременно блокируется захват аминокислот клеткой. Это и создает дополнительный резерв аминокислот, необходимый для глюконеогенеза. Расщепление аминокислот до глюкозы сопровождается повышением экскреции азота. Повышение концентрации аминокислот в крови еще более усиливает глюконеогенез в результате стимуляции секреции глюкагона.

Таким образом, главным «побочным действием» стресса на организм является торможение синтеза белков и нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) в организме, а, следовательно, — торможение роста и деления клеток. Наиболее чувствительными к такому действию оказываются растущие и делящиеся клетки, в частности, клетки плода и клетки иммунной системы.

Увеличивается запасы гликогена в печени и усиливается печеночный синтез глюкозы (глюконеогенез). Кроме того, глюкокортикоиды оказывают прямое действие на печень, усиливая синтез таких печеночных ферментов, как тирозин-аминотрансфераза и триптофан-пирролаза. Подавление внепеченочного синтеза белков и стимуляция печеночного синтеза ферментов отражает действие ГКС на обмен нуклеиновых кислот. ГКС подавляют синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) во всем организме, кроме печени, где усиливается синтез РНК.

Глюкокортикоиды необходимы для мобилизации жирных кислот, оказывая разрешающее и активирующее действие гормонов, мобилизирующих жиры (катехоламины и гипофизарные пептиды).

Действие ГКС на структурные белки и жировую ткань значительно варьирует в различных частях тела. Фармакологические дозы кортизола могут серьезно опустошить запасы белкового матрикса костей позвоночника, но в минимальной степени затронуть компактную костную ткань длинных костей. Периферическая жировая ткань может уменьшаться, а жировые отложения на животе и между лопаток могут увеличиваться («бизонов горб», «бизонов воротник»).

В фармакологических дозах кортизол подавляет клеточный иммунитет, однако выработка антител подавляется только при достаточно больших дозах ГКС. Противовоспалительное действие ГКС является основным показанием к назначению этих препаратов.

Кортизол оказывает выраженное действие на водный баланс организма, подавляя поступление воды внутрь клетки. ГКС подавляют секрецию антидиуретического гормона, что приводит к усилению клубочковой фильтрации в почках. Из-за слабых минералокортикоидных свойств ГКС влияют на реабсорбцию натрия в почечных канальцах.

ГКС оказывают влияние на психическую сферу, и эмоциональные расстройства характерны как для избытка, так и для недостатка кортизола в организме.

История открытия противовоспалительного действия ГКС и начало клинического применения глюкокортикоидных препаратов

Главная заслуга внедрения ГКС в клиническую практику принадлежит американским ученым: ревматологу Хенчу и биохимику Кенделлу, получившим за это в 1948 г. Нобелевскую премию. Однако путь от первых гипотез до клинического применения ГКС занял около четверти века. Интересно, что с самого начала гипотезы о наличии в организме некой противовоспалительной субстанции были связаны с беременностью.

В середине 20-х годов Hench обратил внимание на то, что при беременности происходит улучшение состояния больных ревматоидным артритом. Позднее им же было замечено, что при болезни Боткина тоже происходит улучшение суставных проявлений ревматоидного артрита. Постепенно у Хенча нарастало убеждение, что в организме имеется гипотетическая антиревматоидная субстанция X, которая уменьшает ревматоидные проявления во время беременности и при желтухе.

Поиск субстанции X активно проводился в течение 1930-х годов. Были испытаны экстракты из разных органов и тканей, но постепенно внимание Хенча целиком переключилось на гормоны.

В 1938 г. случайное знакомство Хенча с известным биохимиком Кенделлом (Kendall) переросло во многолетнее сотрудничество. С начала 1930-х годов Кенделл терпеливо и упорно занимался выделением и изучением кортикостероидных гормонов. В 1934 г. совместно с Mason и Meyers он выделил соединение E (кортизон), а в 1936 г. — соединение F (кортизол). Химическую структуру обоих веществ он определил в 1937 — 1938 гг.

Во время частых встреч Хенч и Кенделл обсуждали различные гипотезы и теории относительно природы субстанции X. Вначале их внимание было сосредоточено не на гормонах, а на лецитине, который они назначали больным с целью вызвать гиперлипидемию, потому что было известно, что гиперлипидемия характерна как для беременности, так и для желтухи.

Между тем стало известно, что командование германских военно-воздушных сил использовало полученные кортикостероиды для повышения боеспособности своих летчиков. Возможность использования кортикостероидов в качестве допинга в военных целях дало резкий толчок к изучению этих гормонов в США.

К 1941 г. выделение кортикостероидов из надпочечников телят было очень трудоемким процессом, однако это не помешало Инглу, одному из сотрудников Кенделла, начать испытания действия этих гормонов на животных. Было установлено их действие в виде усиления мышечной активности, повышения углеводного обмена и повышения физиологической устойчивости к физическим нагрузкам, холоду и токсическим веществам, как, например, к тифозной вакцине.

Хенч писал, что когда во время одной из встреч Кенделл рассказал ему о физиологическом действии кортикостероидов, он вспомнил о своих наблюдениях о благоприятном действии противотифозной вакцины на больных ревматоидным артритом. Он предположил, нет ли связи между двумя явлениями, и решил испытать кортизон в клинических условиях, если представится такая возможность. Но от намерения до его осуществления прошло целых 7 лет.

В 1944 г. в лаборатории фонда Мейо было изготовлено небольшое количество дегидрокортикостерона (соединение А по Кенделлу). В следующем году это соединение было получено в большем количестве и предоставлено для клинических целей фирмой Мерк. Но попытка лечения одного больного Аддисоновой болезнью не дала результата. Тогда внимание опять переключилось на кортизон (субстанция E по Кенделлу). Однако процесс получения его из желчи коров и быков был крайне неэкономичен, а технологический процесс — крайне сложен. Нужно было найти другие источники сырья и новые методы производства.

В 1947 г. объединенные усилия Мейо и Мерка позволили усовершенствовать экстракцию и синтез кортизона, а проблема недостатка желчи была преодолена использованием растительного сырья — восточноафриканского алоэ. Это дало возможность к маю 1948 г. начать производство сперва малых, а затем все увеличивающихся количеств кортизона.

В августе 1948 г. в клинику Хенча поступила 29-летняя больная, которая в течение 5 лет страдала ревматоидным артритом в тяжелой форме. Попытка лечения ее лактоферрином, вызывавшим желтуху, не дала результата. Тогда в начале сентября Хенч и Кенделл обратились в фирму Мерк с просьбой предоставить достаточное количество кортизона специально для этой больной.

Две незначительные, но важные «случайности» позволили Хенчу и Кенделлу добиться долгожданного успеха. По причинам, которые остались неизвестными, они решили назначать ежедневно по 100 мг кортизона. Эта доза была очень большой. Если бы они применили слишком малую дозу и не получили бы результата, открытие лечебного эффекта кортизона было бы отложено на несколько лет.

Другой незначительной «случайностью» был размер кристаллов. Если бы кристаллы, которые использовали исследователи, были бы большего размера, всасывание кортизона происходило бы медленнее и клинический эффект был бы не столь явным.

21 сентября 1948 г. была сделана первая инъекция. Эффект был поразительным. Резкое улучшение состояния пациентки и почти полное исчезновение всех функциональных нарушений произошли так быстро, что стали настоящей сенсацией. После сентября 1948 г. группа Хенча и Кенделла продолжала получать небольшие количества кортизона для клинических исследований. Целью авторов было более углубленное клиническое изучение нового средства и только после этого публикация о его открытии, которая планировалась не раньше 1950 — 1951 г.

Однако стоимость производства малых количеств кортизона была настолько высока, что фирма-производитель была вынуждена искать официальных подтверждений эффективности препарата. Возникли опасения, что информация о препарате просочится в прессу, и возникнет волна сенсационных публикаций о «чудодейственном препарате», исцеляющем артрит.

В таком положении Хенч и сотр. были вынуждены изменить свои первоначальные намерения и поторопиться с официальным сообщением об использовании кортизона.

В апреле 1949 г. они доложили результаты своих исследований на Международном конгрессе ревматологов. Доклад произвел сильное впечатление, и эта дата стала официальным началом применения кортизона. В 1949 г. Хенч и Кенделл за открытие лечебного эффекта кортизона получили Нобелевскую премию.

После этого возникла лавина публикаций о применении кортизона и его аналогов, и только за 8 лет (до 1957 г.) число публикаций на эту тему превысило 800.

После 1948 г. история кортизона превратилась в историю его производных и их приложении к лечению многих неэндокринных заболеваний. Сегодня ясно, что огромный успех кортикостероидной терапии связан с многогранным фармакодинамическим действием гормона, далеко выходящим за границы заместительной терапии. Это дало возможность расшифровать механизм многих заболеваний, патогенетическая близость которых даже не подозревалась. Кортикостероиды открыли новую главу в общей теории болезней и революционизировали многие понятия медицины. Все это объясняет ту психологическую атмосферу, которая породила как кортизоновую легенду, так и кортизоновый страх.

Хронический ревматоидный артрит — это тяжелое хроническое заболевание, которое до этого считалось неизлечимым. Поэтому первые сообщения об открытии нового лекарства родили бурю надежды и энтузиазма, переходящие в сверхнадежду и ожидание чудес. Многие врачи без достаточного изучения природы кортизона стали считать его лекарством вроде аспирина и анальгина и начали назначать его во все возрастающих дозах.

При таком злоупотреблении не замедлили появиться и нежелательные побочные действия кортизона, иногда даже катастрофические.

Определенную ответственность за это несла фармацевтическая промышленность. Создавая все новые и новые препараты, фармфирмы искусно рекламировали их силу и эффективность. Но между возможностями фармацевтической химии и клиникой имеются существенные различия. Так после 1950 г. практически каждые 2 года появлялись новые препараты кортикостероидов: в 1950 г. — гидрокортизон, в 1954 г. — преднизон и преднизолон, в 1955 г. — флуорогидрокортизон, в 1956 г. — триамсинолон, в 1958 г. — дексаметазон. Однако серьезная клиническая проверка каждого препарата должна была занимать не менее 3 — 4 лет. Ясно, что это несоответствие не могло не сказаться на здоровье больных.

Совершенно не удивительно, что первоначальная волна восторга и энтузиазма вскоре перешла в реактивный пессимизм, который получил название кортизонового ужаса, «horror cortisoni». Нужно было, чтобы прошло время, чтобы страсти успокоились, наступило взвешенное отношение к применению данных препаратов.

ГКС у беременных животных

Первые сообщения французских и англоязычных авторов о применении кортизона у беременных животных были очень настораживающими. Все указывало на неблагоприятные последствия для плода. Возникли опасения, что аналогичное неблагоприятное влияние ГКС могут оказывать и на человеческий плод.

Каковы факты?

Courrier и Collonge (1951) в опытах на кроликах ежедневно вводили по 25 мг кортизона с 10-го до 23-го дня беременности. Вводимая доза составляла на 10 мг на кг веса (обычная терапевтическая доза у человека оставляет от 1 до 3 мг на кг веса). Наблюдение за этими подопытными животными показало, что применение кортизона приводит к выкидышам, резорбции зародышей и значительному уменьшению размеров оставшихся в живых плодов.

De Costa и Abelman (1952) подтверждают эти наблюдения.

Fraser (1951) в опытах на мышах обнаружил, что они также являются очень чувствительными к внутриутробному действию ГКС. Он обнаружил следующие нарушения: внутриутробную смерть, нежизнеспособность плода и уродства — волчью пасть и заячью губу.

Крысы оказались более устойчивыми. По Courrier и сотр. (1951), М. Parrot и Т. Duplessis (1957) плоды могут развиваться до срока родов несмотря на ежедневное введение от 10 до 25 мг кортизона. Однако размеры детенышей были меньше нормы, рост их был замедлен, а смерть наступала рано (в 90% случаев — до 14-го дня после рождения).

Опыты Moscona и Karnofski (1960) с введением кортизона в алантоис крысиного эмбриона показали, что нарушения развития тем более выражены, чем меньше срок беременности и чем больше доза кортизона.

Таким образом, влияние ГКС на беременность в первых экспериментах на животных выражалось в следующем: внутриутробная смерть с резорбцией плода, выкидыши, значительное уменьшение размеров оставшихся в живых плодов, нежизнеспособность новорожденных, уродства и дефицит роста.

Аргументы авторов, опровергавших неблагоприятное действие ГКС на плод у человека

Все вышеприведенные данные указывали на то, что к применению этих препаратов при беременности нужно подходить с особой осторожностью. Если бы подобные данные о влиянии на плод животных были бы получены в отношении одного из современных препаратов в наше время, такой препарат вряд ли бы стал применяться во время беременности вообще. Однако следует помнить, что эра тератологии еще не наступила, талидомидовая и диэтилстилбестроловая катастрофы еще не случились, а искушение использовать данные средства во время беременности было слишком велико.

Поэтому очень скоро появились опровержения тератогенного и абортивного действия глюкокортикоидных гормонов в терапевтических дозах на человеческий плод. Желание многих исследований применить глюкокортикоиды во время беременности было связано со многими причинами.

Во-первых, это касалось больных с ревматическими заболеваниями. До эпохи кортизона многие из них не могли расчитывать на возможность беременности и родов из-за инвалидизирующих последствий основного заболевания. Теперь такая возможность появилась. Эти пациентки составили первую группу наблюдений о влиянии глюкокортикоидов на человеческий плод.

Во-вторых, именно на рубеже 1950-х и 1960-х годов родилась иммунология репродукции. В эти годы господствовала теория Медавара о физиологическом подавлении иммунного ответа матери на иммунологически чужеродный плод, и многие проблемы беременности связывались с чрезмерной активацией иммунной системы матери в отношении плода («аллергическая реакция матери на плод как причина невынашивания беременности»). При этом было логично предположить, что назначение иммуносуппрессивных препаратов позволит решить эту проблему. Именно в эти годы в Чехословакии были начаты опыты с пересадкой кожного лоскута мужа пациенткам с невынашиванием беременности. Кожный лоскут рассматривался тогда не как иммуноген, вызывающий иммунный ответ матери (современное, правильное представление), а как иммуносорбент, «оттягивающий» на себя «вредные» антитела (устаревшее, неверное представление).

В-третьих, именно в эти годы была раскрыта природа адрено-генитального синдрома, связанная с дефектом синтеза кортизола. При этом в организме накапливаются предшественники кортизола, превращающиеся в мужские гормоны (андрогены). Андрогены могут нарушать процесс овуляции, а во время беременности — оказывать вирилизирующее действие на плод женского пола. Заместительная терапия глюкокортикоидами в таких случаях позволяет разгрузить ось гипофиз — кора надпочечников и прекратить выработку избыточного количества андрогенов в организме женщины. Кроме того, был разработан недорогой тест для оценки общей андрогенной продукции женского организма, определение суточной экскреции 17-кетостероидов с мочой.

Все эти факторы стали причиной того, что кортикостероиды при беременности на рубеже 1950-х и 60-х годов стали употребляться все чаще и чаще. Количество наблюдений применения глюкокортикоидов при беременности стало настолько велико, что первоначальные опасения в отношении применения глюкокортикостероидов при беременности были отвергнуты. Сторонники безопасности применения глюкокортикоидов при беременности выдвинули следующие доводы:

1. Исключительная редкость описанных случаев нарушений развития плода при применении глюкокортикоидов не позволяет считать это результатом действия глюкокортикоидов, поскольку их частота ниже общепринятой цифры в 2%.
2. Сообщения не доказывают причинно-следственной связи между гормонами и повреждением плода.
3. В описанных случаях нарушений развития плода применение глюкокортикоидов было связано с наличием основного заболевания, поэтому глюкокортикоиды не могут считаться единственным и самостоятельным патологическим фактором.
4. Сообщения об уродствах плода относятся к единичным случаям, тогда как в тысячах наблюдений повреждающего действия на плод не отмечалось.

Применение ГКС при невынашивании беременности на Западе

Во второй половине 50-х годов появилась теория, что невынашивание беременности может быть связано с гиперандрогенией. Французские авторы того времени (Bret, Jayle, Gueguen, Nolot и др.) отмечали, что оволосение по мужскому типу, размер плечевого пояса больше поперечного размера таза и повышенная секреция 17-кетостероидов связаны с повышенным риском выкидышей малого срока.

Bret и сотр. первыми назначили ГКС таким больным. Лечение начиналось со 100 мг кортизона в день, затем дозу снижали каждые 10 дней на 25 мг, так что весь курс лечения продолжался 40 дней. Если за это время уровень 17-КС снижался, назначение ГКС прекращали, в противном случае ГКС назначали до конца беременности.

Вместо кортизона Gueguen и Nolot (1961 г.) предпочитали назначать преднизон и преднизолон в малых дозах (от 10 до 1 мг). Главным показанием к назначению ГКС было увеличение экскреции 17 КС более 13 мг в сутки. Начальная доза составляла 9 мг, а поддерживающая — от 2 до 4 мг. Кортикотерапия начиналась со второй или третьей гестационной недели и продолжалось до конца беременности. Авторы не обнаружили никаких отклонений у родившихся детей.

Убеждение авторов о безопасности данной терапии было настолько велико, что рекомендовалось начинать глюкокортикоидную терапию во всех случаях, когда невозможно установить этиологию угрожающего выкидыша, потому что «все равно нечего терять» (Gueguen).

Однако данный подход к лечению невынашивания беременности не привился на Западе. Varangot и Thobroutscky в 1965 г. опубликовали исследование, в котором показали, что при невынашивании беременности назначение ГКС не улучшает прогноза беременности. Наблюдения за пациентками, получавшими ГКС по медицинским показаниям (ревматоидный артрит и др. аутоиммунные заболевания) не выявили снижения риска невынашивания беременности.

Работы конца 1950-х — начала 1960 по применению ГКС при невынашивании беременности фактически не оказали влияния на тактику ведения данного состояния на Западе, на что указывает тот факт, что научная группа ВОЗ в 1972 г. назвала советский опыт по лечению невынашивания беременности с помощью ГКС «интересной новостью», заслуживающей специального внимания. Чем мы и займемся в следующем разделе.

В 1990-е годы интерес к применению ГКС при невынашивании беременности на какое-то время вновь вспыхнул на Западе в связи с открытием антифосфолипидного синдрома. Но оказалось, что ГКС могут слегка снизить уровень антифосфолипидных антител, но не могут предотвратить образование микротромбозов плаценты. Поэтому данный подход не получил распространения и в настоящее время практически не применяется.

В современных зарубежных руководствах гиперандрогения во время беременности вообще не упоминается в качестве причин невынашивания беременности, а упоминания о применении ГКС отечественными авторами с целью лечения привычного выкидыша воспринимаются зарубежными специалистами с недоумением.

В одном из следующих разделов мы рассмотрим современные подходы и показания к применению глюкокортикоидной терапии при беременности за рубежом.

Применение ГКС при невынашивании беременности в нашей стране

В 1960 г. в монографии по кортикотерапии, вышедшей в СССР, иронически замечалось, что увлечение кортикостероидами на Западе дошло до такой степени, что ГКС пытаются назначать даже при бесплодии. В то время это казалось слишком новым.

Однако примерно с 1966 г. положение резко изменилось. Вышедшие к тому времени работы по гинекологической эндокринологии привлекли внимание отечественных врачей к эндокринным причинам невынашивания беременности. Особенно интересными в этом отношении показались гиперандрогенные состояния. В это время в больших городах появилась возможность диагностики гиперандрогенных состояний с помощью анализа мочи на 17-КС (продукты превращения глюкокортикоидов и андрогенов, поступающие в мочу). Анализ проводился химическим способом и не требовал дорогостоящего оборудования и реактивов. Оказалось также, что назначение глюкокортикоидных препаратов (преднизолона и дексаметазона) вызывает снижение стимуляции коры надпочечников со стороны гипофиза, секреция 17-КС при этом снижается. Новаторские публикации французских авторов, о которых мы писали выше, были восприняты как руководство к действию. Применение ГКС с целью лечения невынашивания беременности началось в невиданных доселе ни в одной стране масштабах. Главным энтузиастом метода, похоже, был И. С. Розовский, но метод был поддержан всемогущим Л. С. Персианиновым и начал внедряться в повседневную акушерскую практику.

Еще одним центром развития глюкокортикоидной терапии при невынашивании беременности стала братская Болгария. Анализ публикаций показывает, что болгарские авторы даже обгоняли советских как по количеству, так (увы!) и по качеству исследований. Применение преднизолона, дексаметазона, а затем метипреда достигло таких масштабов, что в 1980 г. болгарские авторы поставили вопрос о том, что «беременность должна считаться показанием для назначения глюкокортикоидов» (вот так!).

Почему это случилось?

Широкое распространение кортикостероидной терапии для лечения невынашивания беременности в нашей стране связано с несколькими причинами.

Во-первых, простота и внешняя понятность действий (есть невынашивание беременности — смотри 17-КС, если они повышены — назначай ГКС).

Во-вторых, мнимая безвредность такого лечения. И на этом следует остановиться подробнее. Отечественные авторы, писавшие и продолжающие писать о безвредности ГКС во время беременности, опирались на надежные зарубежные исследования. Но здесь речь идет об одном недоразумении. Дело в том, что в 1970-е годы была показана эффективность глюкокортикоидной терапии в снижении заболеваемости и смертности недоношенных детей. Назначение ГКС беременной женщине однократно или коротким курсом при угрозе преждевременных родов вызывает значительное улучшение созревания легких плода и резко улучшает перинатальные показатели. О безопасности именно такой терапии идут споры на Западе, и именно такая терапия была признана относительно безопасной для плода. У нас же эти аргументы приводятся в защиту назначения гормонального препарата в течение всей беременности!

Еще одной областью применения ГКС за рубежом являются случаи беременности при аутоиммунных заболеваниях. В данном случае назначение ГКС является вынужденной мерой, когда приходится выбирать из двух зол меньшее. Без этих препаратов общее состояние больных может ухудшиться. Когда говорят о безопасности терапии ГКС при таких состояниях, в первую очередь имеют в виду отсутствие выявленного тератогенного (вызывающего уродства) действия данных препаратов в терапевтических дозах на плод человека. Но такие явные проявления глюкокортикоидной терапии, как тенденция к рождению детей с низкой массой тела, отмечается практически всеми западными авторами, пишущими на эту тему.

В-третьих, была разработана (в основном, болгарами) целая идеология, доказывающая, что назначение ГКС во время беременности является не только безопасным, но даже полезным для плода. Для этого в описании биологического и фармакологического действия ГКС на плод вместо объяснений и доказательств использовались эмоционально окрашенные выражения. Например, вместо описания влияния ГКС на белковый, углеводный и жировой обмен, болгарские авторы писали, что они положительно влияют на различные виды обмена и улучшают их. То, что ГКС помогают справиться со стрессом, с точки зрения этих авторов, указывает и на то, что ГКС улучшают также адаптационные возможности плода. При этом сторонники ГКС в упор не видят (или не хотят видеть?), что это фармакологический сигнал стресса, что он посылается плоду в течение всей беременности , а стрессовая ситуация создается искусственно.

Эти и другие причины объясняют, почему и через пять лет после появления серьезных обзорных публикаций об отрицательном влиянии ГКС на здоровье будущего ребенка, данные препараты продолжают широко назначаться при беременности в нашей стране.

А зачем?

Аргументы сторонников ГКС при невынашивании беременности сводятся к следующему:

ГКС снижают «вредные» мужские половые гормоны, чем предотвращают развитие выкидыша.

Попробуем разобраться, так ли это.

Повышают ли андрогены риск невынашивания беременности?

Здесь тоже произошла путаница понятий. Действительно, мягкие формы гиперадрогении сопровождаются повышением риска невынашивания беременности. Но причиной этого являются не сами по себе андрогены, а те состояния, которые сопровождаются повышением уровня андрогенов. Андрогены являются предшественниками эстрогенов в яичнике. Если превращение андрогенов в эстрогены (ароматизация) происходит неправильно, овуляция часто оказывается некачественной. Это сопровождается ухудшением созревания слизистой оболочки матки (эндометрия) в первой половине менструального цикла и ухудшением секреторной трансформации эндометрия (подготовки к принятию зародыша) во второй половине цикла. Слизистая оболочка матки, слабо чувствительная к прогестерону, не может в полной мере отреагировать на сигналы, посылаемые плодным яйцом, что приводит к повышению частоты сбоев во взаимодействии мать— плод, приводящих к выкидышу. При этом нужно лечить не анализ (уроверь андрогенов), а причину — нарушение овуляции. Именно так рекомендуют действовать современные авторы. Назначение ГКС после овуляции никак не влияет на риск развития выкидыша (см. также рекомендации Королевской коллегии акушеров и гинекологов по невынашиванию беременности на нашем сервере).

Что касается уровня андрогенов при беременности, то нужно обратить внимание на следующее. Существует целый ряд состояний, когда уровень андрогенов при беременности бывает резко повышен. Эти состояния сопровождаются риском вирилизации плода, но не риском невынашивания беременности. В большинстве случаев речь идет о наследственных дефектах ферментов, отвечающих за синтез кортизола в надпочечниках. Уровень андрогенов при таких состояниях бывает на порядок выше, чем при мягких формах гиперандрогении. Эти состояния встречаются достаточно редко, а пациенты с детства наблюдаются у общих эндокринологов. Именно в этих случаях назначение ГКС бывает оправдано (речь идет о классической заместительной терапии).

Важной особенностью гормональной регуляции беременности является появление новой железы внутренней секреции — плаценты. Плацента вырабатывает большие количества прогестинов и эстрогенов (в основном — эстриола). Однако синтез стероидных гормонов плаценты происходит не «с нуля», а за счет превращения гормонов-предшественников, к коим относятся и андрогенные предшественники кортизола из надпочечников. Поэтому с мягкими формами повышения андрогенов плацента прекрасно справляется сама. Лучше доверять природе, чем назначать химические препараты.

Несколько слов о 17-кетостероидах. К 17-кетостероидам относятся эфиры этиохоланолона и андростерона с глюкуроновой и серной кислотами. Это основной продукт превращения гормонально мало активных предшественников кортизола, прежде всего дегидроэпиандростерон-сульфата. В периферической ткани ДЭА-С может превращаться в активные формы андрогенов, но во время беременности он является одним из основных субстратов синтеза гормонов плаценты. Во время нормальной беременности почти всегда обнаруживается небольшое повышение экскреции 17-КС с мочой, что связано с особенностями гормональной регуляции этого периода. Определение экскреции 17-КС с мочой во время беременности с целью выявления показаний для назначения ГКС представляется устаревшим и научно не обоснованным. Мы не рекомендуем использование данного анализа в широкой практике. Данный анализ может быть полезен только в случае классических (но не «стертых») форм адрено-генитального синдрома, встречающихся довольно редко.

Почему они этого не делают?

В конце 1940-х — начале 1950-х годов произошла настоящая революция в фармакологии. Усовершенствование технологий и успехи биологии и медицины в понимании многих физиологических процессов на молекулярном уровне привели к тому, что ежегодно стали появляться сотни новых препаратов. И если до этого мало кто задумывался о возможном неблагоприятном действии лекарств на плод, с этих пор данная проблема заявила о себе очень грозно. В начале 60-х годов по Европе прокатилась эпидемия рождения детей с грубыми дефектами конечностей. Оказалось, что врожденные аномалии развития были связаны с приемом их матерями в ранние сроки беременности мягкого транквилизатора талидомида. Талидомид тестировался на беременных животных и не вызывал никаких аномалий развития у потомства. Талидомидный скандал заставил врачей задуматься о возможной опасности применения лекарств во время беременности и сделал их очень осторожными при назначении любых новых препаратов беременным женщинам. Это событие дало мощный толчок развитию новой науки, тератологии.

Оказалось, что фармакокинетика и фармакодинамика многих лекарственных препаратов во время беременности значительно отличается от того, что происходит вне беременности, а влияние лекарств на плод существенным образом отличается от влияния тех же препаратов на взрослый организм. Незрелость систем инактивации чужеродных соединений, хрупкость механизмов системо- и органогенеза могут быть причиной токсического и тератогенного действия вполне безобидных препаратов. Поэтому на Западе обычно не спешат внедрять новые методы лекарственной терапии во время беременности, предпочитая торопиться медленно.

Повышенная осторожность при назначении стероидных гормонов при беременности связана и с историей применения диэтилстилбестрола (ДЭС) во время беременности. Этот считавшийся не только безобидным, но и полезным препарат в течение нескольких десятилетий назначался пациенткам с угрозой прерывания беременности в качестве аналога эстрогенных гормонов. Впоследствии оказалось, что ДЭС вызывает развитие целого ряда заболеваний у потомства, включая редкие формы рака влагалища в подростковом возрасте.

Очень показательно, что Запад не купился на бравурные сообщения советских и болгарских авторов о безопасности массового назначения преднизолона и дексаметазона при невынашивании беременности. С 80-х годов появился целый ряд серьезных работ, доказывающих вначале неблагоприятное действие стресса у матери на развитие плода, а затем — влияние ГКС на плод, которое оказалось гораздо более комплексным и глубоким, чем влияние стресса, поскольку действие ГКС связано не только с чисто глюкокортикоидным действием, но и с дополнительным влиянием продуктов превращения глюкокортикоидов в организме, особенно выраженное на уровне центральной нервной системы плода. Этой теме посвящена особая публикация на нашем сервере.

Заключение

Данная работа не является еще одной попыткой дискуссии со сторонниками назначения ГКС при невынашивании беременности. После того, как было четко доказано неблагоприятное действие данных гормонов на плод,спорить стало не о чем. Это всего лишь попытка объяснить, почему мы опять оказались впереди планеты всей в проведении широкомасштабного эксперимента над будущими поколениями, расхлебывать результаты которого придется еще ни одно десятилетие.

Теги: беременность, глюкокортикоиды

Применение глюкокортикоидов во время беременности Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ПРИМЕНЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Мельниченко Г.А., Семичева Т.В., Фадеев В.В., Чеботникова Т.В.

ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий (дир. — академик РАН и РАМН И.И. Дедов)

Применение глюкокортикоидов во время беременности (кортикостероидов, глюкокортикостероидов — ГКС) до сих пор является одним из самых неоднозначных вопросов акушерской практики. Исторически назначение ГКС — компенсация надпочечниковой недостаточности. Однако многостороннее влияние ГКС на метаболизм стало основанием для поиска новых терапевтических возможностей глюкокортикоидов.

Историческая справка

В клинической практике экстракты коры надпочечников в виде подкожных инъекций были впервые с успехом применены в 1930 г. F.A. Hartman. В России в 40-х годах XX века экстракт коры надпочечников (кортин) рекомендован М.А. Шерешевским для лечения аддисоновой болезни (первичная хроническая надпочечниковая недостаточность, 1-ХНН) в виде ежедневных подкожных инъекций. Доза кортина зависела от выраженности клинической картины [1, 2].

Основной глюкокортикоид — кортизол (гидрокортизон), синтезируемый в коре надпочечников, был выделен из экстракта коры надпочечников в 1937 г. T. Reichstein. Кортизон был получен в 1946 г. из желчных кислот. В 1955 г. путем минимальной модификации стераново-го скелета был синтезирован преднизолон, а в дальнейшем — все известные препараты из группы ГКС. Глюкокортикоиды применялись исключительно для заместительной терапии при аддисоновой болезни (1-ХНН) вплоть до 1948 г, когда P.S. Hench описал эффективность кортизона-ацетата при ревматоидном артрите.

В 1936 г. A.C. Kendall из экстракта коры надпочечников были выделены минералокортикои-ды (кортикостерон и дегидрокортикостерон), а в 1937 г. M. von Steiger получен первый синтетический минералокортикоид дезоксикортикосте-рона ацетат (ДОКСА). ДОКСА обладает исключительно слабыми минералокортикоидными свойствами (его биологическая активность в 30 раз меньше, чем у альдостерона). Кристаллы ДОКСА вводятся подкожно. Помимо слабого эффекта, у ДОКСА имеется существенный

недостаток — при первом прохождении через печень он практически полностью метаболи-зируется. Низкая эффективность ДОКСА стала причиной поиска новых соединений с минерало-кортикоидной активностью, и в настоящее время ДОКСА полностью заменен 9а-фторкортизо-лом (кортинефф, флоринеф), который, помимо того что обладает значительно более мощными минералокортикоидными свойствами, эффективен при приеме внутрь [1-3].

Первые попытки оценить возможности глюкокортикоидов в репродуктивной сфере предприняты в 30—40-х годах ХХ века. Н.А. Юдаев обобщил данные литературы: «…во время беременности функцию коры надпочечников в некоторой степени берет на себя плацента. В плаценте обнаружены физиологически активные кортикостероиды, а также КРГ, стимулирующий синтез гормонов коры надпочечников» [4]. E. Winter (1935) и А.М. Агаронов (1940, Уфа) проводили экспериментальные исследования по оценке влияния надпочечников на репродуктивную функцию животных [5]. Первые сообщения о применении ГКС в акушерской практике (1946) описывают попытки лечения кортином рвоты у беременных (токсикозов беременных в первой половине беременности, клинические проявления которой идентичны клинической картине 1-ХНН, если ее манифестация наступила во время беременности) — в 40-е годы прошлого века лабораторная диагностика 1-ХНН представляла значительные трудности и лечение назначалось эмпирически [6].

Во второй половине 50-х годов появилась гипотеза, согласно которой невынашивание беременности может быть следствием гиперан-дрогении. Французские авторы полагали, что клинические признаки гиперандрогении (оволосение по мужскому типу) и повышенная секреция 17-кетостероидов (17-КС) ассоциированы с риском прерывания беременности на ранних сроках. Первое сообщение о назначении ГКС у беременных с клиническими проявлениями гиперандрогении и повышением секреции 17-КС сделал J. Bret в 1956 г. [7]. Автор назначал 100 мг кортизона в сутки с последующим снижением дозы каждые 10 дней на 25 мг, весь курс лечения продолжался 40 дней. Снижение уровня

17-КС было основанием для отмены ГКС, в противном случае прием ГКС продолжался до конца беременности. Практически в это же время В.П. Михедко (1958) проводились экспериментальные исследования на беременных животных с введением ДОКСА в период беременности и родов [6]. В 1962 г. французский автор J. Gueguen (последователь J. Bret) вместо кортизона рекомендовали низкие дозы преднизона или преднизолона со 2—3-й недели гестации до конца беременности [8]. У новорожденных детей не было никаких заметных отклонений; убежденность в безопасности терапии ГКС стала настолько велика, что J. Gueguen рекомендовал начинать терапию ГКС во всех случаях, при невозможности установить этиологию угрожающего прерывания беременности — «все равно терять нечего». Довольно быстро предложение сохранять беременность при помощи ГКС было отклонено: уже в 1965 г. J. Varangot и C. Tchobroutscky опубликовали результаты исследования, в котором показали, что при невынашивании беременности назначение ГКС не улучшает прогноза беременности [9]. Результаты наблюдения за пациентками, получавшими ГКС по медицинским показаниям (бронхиальная астма, ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания), также не свидетельствовали о снижении частоты невынашивания беременности [9]. Цикл всесторонних исследований фактически поставил точку в идее лечения невынашивания при помощи ГКС, и работы, выполненные в 50—60-е годы XX века, предлагавшие ГКС при невынашивании беременности, фактически не оказали влияния на врачебную тактику ведения беременных в Европе и США. В современных зарубежных руководствах гиперандрогения во время беременности вообще не упоминается в качестве причин невынашивания беременности.

До середины 60-х годов в СССР ГКС не рассматривались в качестве препаратов для сохранения беременности при угрозе ее прерывания [10, 11 ]. Отношение к ГКС изменилось с 1966 г., когда внимание специалистов привлекли эндокринные причины невынашивания беременности, в числе которых предполагалась гиперандрогения, и появилась возможность использования анализа мочи для определения 17-КС. Применение ГКС в повседневной акушерской практике с целью лечения невынашивания беременности началось в невиданных масштабах, что в 1972 г. послужило основанием следующего комментария научной группы ВОЗ, определившей советский опыт по лечению невынашивания беременности с помощью ГКС как «интересная новость». Идея применения терапии ГКС при невынашивании беременности неожиданно была поддержана в Болгарии. Болгарские ав-

торы даже опережали советских по количеству исследований и публикаций. Применение ГКС достигло таких масштабов, что в 1980 г. болгарские авторы предложили, что «беременность должна считаться показанием к назначению глюкокортикоидов».

В 90-е годы в связи с открытием антифосфо-липидного синдрома вновь появился интерес к применению ГкС при невынашивании беременности. Однако в процессе накопления информации стало ясно, что ГкС могут лишь слегка снизить уровень антифосфолипидных антител, но не позволяют предотвратить образование микротромбозов плаценты, т.е. не меняют ничего в перспективе. Поэтому данный подход не получил распространения и в настоящее время практически не применяется [12, 13].

Физиология кортикостероидов

Основным секреторным и трофическим стимулятором для пучковой и сетчатой зоны коры надпочечников является адренокортикотроп-ный гормон (АКТГ), секреция которого регулируется кортикотропин-рилизинг гормоном (КРГ). Регуляция системы гипоталамус—гипо-физ—надпочечники осуществляется согласно классическому принципу обратной связи. Суточная динамика концентрации кортизола в плазме крови определяется циркадным ритмом секреции АКТГ: максимальные уровни АКГТ и кортизола достигаются к 6 ч, минимальные — к 20—24 ч.

Глюкокортикоиды оказывают многостороннее действие на обмен веществ. ГКС способствуют развитию гипергликемии (активация глюконе-огенеза в печени и катаболизма белка) и, таким образом, являются контринсулярными гормонами. ГКС оказывают пермиссивный эффект, позволяя другим гормонам проявлять собственные метаболические эффекты. ГКС снижают потребление глюкозы жировой тканью и усиливают липолитическое действие катехоламинов и гормона роста. На белковый обмен ГКС оказывают анаболическое действие в печени, и катаболи-ческое — в других органах и тканях. Избыток ГКС приводит липолизу в области конечностей и липогенезу в области лица и туловища и перераспределению жировой ткани.

ГКС обеспечивают противовоспалительный, антидеструктивный и иммуномодулирующий эффекты. Способность ГКС подавлять воспалительную реакцию широко используется в клинической практике [1, 2].

Физиологическая роль минералокортикоидов

Основной функцией системы ренин—ангио-тензин—альдостерон является регуляция водно-

солевого обмена и поддержание артериального давления. В клубочковой зоне надпочечников под воздействием ангиотензина II синтезируется минералокортикоид альдостерон, основной точкой приложения для которого являются рецепторы, находящиеся в дистальных канальцах почек. Альдостерон способствует выделению К+, Н + , N44+ и усиливает реабсорбцию Ыа+ [1, 2].

Физиологическая роль андрогенов

Основными надпочечниковыми андрогенами (С19-стероидами) являются дегидроэпиан-дростерон (ДГЭА) и андростендион (А4). Перед секрецией 99% ДГЭА связывается с сульфатной группой и в виде сульфата поступает в кровь. ДГЭА обладает коротким периодом полувы-ведения, поэтому его концентрация отражает циркадный ритм секреции АКТГ. ДГЭА-С значительно более стабилен, и его содержание в периферической крови постоянно. Оба адреналовых андрогена обладают очень слабой андрогенной активностью, тестостерон превышает их активность соответственно в 10 и 20 раз. Специфический фактор, стимулирующий и регулирующий синтез ДГЭА в надпочечниках, до настоящего времени не найден. Содержание ДГЭА и ДГЭА-С увеличивается в период адре-нархе и пубертатного периода. Содержание ДГЭА существенно варьирует у разных людей, предполагая заинтересованность генетических факторов и позволяя назвать гормон индивидуальным маркером продолжительности жизни. На протяжении всей жизни продукция ДГЭА снижается на 2% ежегодно, и к 80 годам уровень ДГЭА составляет не более 10—20% от такового в молодом возрасте. Высокий уровень ДГЭА в пожилом возрасте ассоциирован с большей продолжительностью жизни: снижение уровня ДГЭА является предиктором скорой смерти. По мнению и.Б. Nestler (1995), низкий уровень ДГЭА может рассматриваться в качестве маркера ин-сулинорезистентности, а сам ДГЭА оказывает выраженный гиполипидемический и антиатеро-генный эффект [14]. Тестостерон и эстрогены в значимых количествах в надпочечниках не синтезируются [1, 2].

Беременность

Во время беременности происходят значительные физиологические изменения в эндокринной системе, позволяющие создать оптимальные условия для развития плода. Фактически происходит интеграция трех систем, обладающих способностью синтезировать гормоны: матери, плода и плаценты (см. рис. 1). В плаценте осуществляется синтез стероидных гормонов из предшественников, поступающих из крови матери и плода. В плацентарном ком-

плексе происходят десульфирование ДГЭА-С и его дальнейшая конверсия в андрогены (при помощи 3Ь-Нвй — в андростендион, 17Ь-Нвй

— в тестостерон) и ароматизация при помощи высокоактивной ароматазы (Р450агот) в эстрон и эстрадиол.

Под воздействием эстрогенов в печени двукратно увеличивается синтез кортизолсвязы-вающего глобулина и уменьшается клиренс кортизола, что к 26 нед гестации приводит к трехкратному повышению уровня общего кортизола плазмы крови. Увеличивается как синтез кортизола, так и количество свободного кортизола в плазме крови. Суточный ритм секреции кортизола во время гестации остается неизменным. Антиглюкокортикоидная активность прогестерона, секреция которого существенно возрастает в период гестации, предупреждает развитие стигм гиперкортизолизма.

Под воздействием эстрогенов увеличивается синтез ренина и ангиотензина II, приводя к 10-кратному увеличению продукции альдо-стерона уже к 20-й неделе беременности, которая сохраняется вплоть до родов. Несмотря на повышение уровня альдостерона, система ренин—ангиотензин—альдостерон функционирует адекватно, поддерживая стабильное артериальное давление и нормальное содержание электролитов.

В период гестации содержание биологически активных андрогенов (тестостерон и А4) снижено. Однако уровень общих фракций тестостерона и А4, которые фактически являются депо и не обладают активностью, увеличивается благодаря активному связыванию с гормоном, связывающим половые стероиды (ГСПС). Продукция адреналовых андрогенов (ДГЭА и ДГЭА-С) возрастает двукратно, однако во время гестации в плаценте усилена конверсия ДГЭА-С в эстрогены, и соотношение ДГЭА/ДГЭА-С в периферической крови существенно меняется в пользу первого.

Изменений в продукции и метаболизме катехоламинов и метанефринов не происходит [2].

Физиологическая роль кортизола в развитии плода

При физиологически протекающей беременности кортизол индуцирует созревание ферментных систем печени плода, включая ферменты гликогеногенеза и аминотрасферазы. Кортизол способен стимулировать созревание Ь-клеток поджелудочной железы, созревание эпителия тонкой кишки и активность щелочной фосфата-зы плода. Эндогенный кортизол или введение ГКС индуцирует дифференцировку альвеолярных клеток, синтез сурфактанта и его выделе-

Рис. 1 . Фетоплацентарный комплекс

ние в альвеолы, предупреждая развитие респираторного дистресс-синдрома новорожденных (РДС).

Повышение уровня кортизола в крови матери и плода и вторичное изменение продукции плацентарных стероидов и простагландинов (PgF2) рассматривается в качестве одного из факторов, инициирующих родовую деятельность. После рождения ребенка кортизол участвует в переводе организма с фетального на взрослый тип гемоглобина. В физиологических условиях глюкокортикоиды обеспечивают адаптацию к стрессу [2].

ГКС и эмбриональное программирование

Обсуждая применение гкС во время беременности, необходимо принимать во внимание, что применение препаратов во время беременности несет не только сиюминутные последствия для матери и плода (рождение детей с низкой массой тела и тератогенный эффект), но и долговременные (влияние на заболеваемость во взрослом возрасте). Основная задача обсуждения назначения гкС беременным — именно отдаленные последствия.

В настоящее время обсуждаются влияние на поведенческие нарушения, раннего развития гипертонической болезни и метаболических нарушений. Фактически гкС имитируют фармакологический сигнал стресса, при одномоментном или постоянном их назначении. Особое негативное значение имеет назначение синтетического глюкокортикоида дексаметазона, наиболее мощного и единственного из всей группы пре-

паратов, который не инактивируется ферментной системой плаценты и поступает в систему кровотока плода. Во всех случаях хронических заболеваний, при которых прием ГКС жизненно необходим и не может быть прекращен, применяемый до беременности де-ксаметазон заменяется натуральными ГКС (преднизолон, метилпреднизолон).

В эпидемиологических исследованиях, проведенных в Великобритании, получена ассоциация между низкой массой тела ребенка при рождении и значительным возрастанием риска развития патологии сердечно-сосудистой системы во взрослом возрасте (до 20% после 45 лет), сахарного диабета 2-го типа и дисли-пидемии. Согласно гипотезе Barker, неблагоприятное воздействие во время беременности приводит к задержке внутриутробного развития плода и запуску механизмов адаптации плода. При этом у плода возникают необратимые изменения, приводящие к развитию патологических состояний во взрослом возрасте [11].

Терапевтические возможности ГКС

Несмотря на почти 70-летний клинический

Показания к применению ГКС:

1. Надпочечниковая недостаточность и другие хронические заболевания, при которых прием ГКС жизненно необходим.

2. Классическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (адреноге-нитальный синдром).

3. Профилактика РДС новорожденных

опыт использования гкС, и в настоящее время действует правило: начинать терапию гкС нужно, имея очень веские основания. Беременность остается одним из главных ограничений к назначению или продолжению терапии глюкокор-тикоидами.

Надпочечниковая недостаточность

Надпочечниковая недостаточность (гипокор-тицизм, недостаточность коры надпочечников)

— клинический синдром, обусловленный недостаточной секрецией гормонов коры надпочечников. Надпочечниковую недостаточность подразделяют на первичную (вследствие деструкции самой коры надпочечников), вторичную (деструкции гипофиза) и третичную (вследствие нарушения секреции кРг).

Первичный гипокортицизм — редкое заболевание, встречающееся с частотой 40:1 000 000 населения. В структуре причин 1 -ХНН доминирует аутоиммунная деструкция коры надпочечников. В классическом варианте могут наблюдаться гиперпигментация, общая слабость, астения, артериальная гипотензия, диспепсия, похудание и изменения вкуса (пристрастие к соленой пище). Следует помнить, что ни один отдельно взятый симптом 1-ХНН не является специфичным. При удовлетворительном состоянии пациентки в качестве основного метода диагностики следует использовать определение суточной экскреции с мочой свободного кортизола. Низкий уровень экскреции свободного кортизола подтверждает диагноз. Информативность исследования содержания кортизола в плазме весьма ограничена, поскольку кортизол — гормон стресса и наиболее лабильный из всех гормональных маркеров, поэтому даже факт забора крови может исказить результат. Вспомогательное значение имеют также определение электролитов в крови и стимуляционные тесты.

Разрушение более 90% коры надпочечников, при котором манифестирует надпочечниковая недостаточность, необратимо, и пациентка нуждается в пожизненном назначении терапии препаратами кортикостероидов. Современная заместительная терапия 1-ХНН состоит из 2 компонентов — глюкокортикоидного и минера-локортикоидного, поэтому в клинической практике для достижения компенсации 1-ХНН используется комбинация препаратов [1, 3].

Врожденная дисфункция коры надпочечников

Распространенность и клиническая картина.

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДкН) — группа распространенных врожденных нарушений стероидогенеза, обусловленных дефицитом одного из 5 ферментов системы

(StAR, Р450с17, 3B-HSD, Р450с21 или Р450с11), участвующей в синтезе кортизола и минерало-кортикоидов. Дефект любого из 5 ферментов стероидогенеза заключается в частичной или полной потере активности, обусловленной многочисленными мутациями гена, которые кодируют данный фермент. ВДкН — заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Семейная агрегация данных нарушений встречается в 25—30% случаев ВДкН. Патогенетический смысл термина ВДкН заключается в избирательном угнетении выработки одних кортикостероидов при одновременном увеличении других.

Распространенность классических форм ВДкН, обусловленных дефицитом Р450с21, при скрининге составляет от 1:9 800 до 1:13 000 новорожденных детей европеоидной расы. Неклассическая форма значительно превалирует и обнаруживается приблизительно у 0,2% европейцев. Особенно высокая концентрация заболевания наблюдается в определенных этнических группах, например, среди евреев ашкенази (восточноевропейских происхождения) — 3,7%, среди испанцев — 1,9% [15, 16]. Для обозначения ВДкН в зарубежной литературе используется термин «congenital adrenal hyperplasia» (CAH, врожденная гиперплазия надпочечников). В российской литературе встречаются два термина — врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДкН) и адреногенитальный синдром (АгС).

Форму заболевания обусловливает степень недостаточности кортикостероидов. Тяжелая форма с одновременным дефектом в биосинтезе альдостерона (сольтеряющая) и форма с нормальным биосинтезом альдостерона (ви-рильная) относятся к классическим вариантам дефицита Р450с21. Сольтеряющая форма — результат тотальной потери активности фермента, при вирильном варианте имеется остаточная активность фермента, составляющая не более 2% от нормы. Соотношение частоты развития сольтеряющей формы и вирильной со-

Международные обозначения ферментов,

катализирующих соответствующие реакции

Р450sсc фермент отщепления боковой цепи (20,22-

десмолаза)

Р450с17 а 17Ш-гидроксилаза и С20-22-лиаза

M-HSD 3Ш-ГСД (ЭШ-гидроксистероиддегидрогеназа) и

А45-изомераза

Р450с21 21-гидроксилаза

Р450с21 1 Ш-гидроксилаза R450aldo

альдостеронсинтетаза

17b-HSD 1Ш-ГСД (1 Ш-гидроксистероиддегидрогеназа)

Р450arom ароматаза

Рис. 2 . Биосинтез стероидных гормонов

ставляет 3:1. Классические формы ВДКН (соль-теряющая, вирильная, и гипертоническая при дефиците Р450с11) выявляются в первые дни или месяцы жизни ребенка. При неклассической форме отмечается достаточная активность фермента (40—50% от нормы), и как результат

— легкий дефицит кортикостероидов, поэтому заболевание может оставаться бессимптомным или манифестировать в пубертатный период преимущественно в виде гирсутизма, реже

— олигоменореи или позже — в виде бесплодия. Поэтому при дифференциальной диагностике неклассической ВДКН основное внимание уделяют синдрому поликистозных яичников (СПКЯ), сроки которого нередко совпадают с манифестацией неклассической формы ВДКН [17].

Понимание всех форм ВДКН основано на знании процессов стероидогенеза, проходящих в коре надпочечников (рис. 2).

Наиболее распространенная причина ВДКН

— дефицит Р450с21 (21-гидроксилазы) — отмечается в 90% случаев, и только в 5% случаев выявляется дефицит Р450с11 (111х]-гидроксилазы). Дефект Р450с21 заключается в частичной или полной потере ферментативной активности, которая обусловлена многочисленными мутациями гена, кодирующего данный фермент.

Наиболее распространенный дефект (дефицит Р450с21 — 21-гидроксилазы) приводит к блоку трансформации 17 -оксипрогестерона (17-ОП) в 11 -дезоксикортизол и прогестерона в

дезоксикортикостерон, а также к недостаточному синтезу кортизола и альдостерона и накоплению продуктов, предшествующих ферментативному блоку: 17-ОП и прогестерона. Вследствие частичной или полной потери активности фермента Р450с21 кора надпочечников не в состоянии обеспечить эффективный синтез кортизола, и стимуляция его синтеза АКТГ приводит только к образованию и накоплению избытка предшественников кортизола. Синтез андрогенов не зависит от фермента Р450с21, поэтому избыток предшественников активно направляется по пути синтеза андрогенов. В результате дефицита фермента процессы синтеза адреналовых гормонов нарушаются уже в период внутриутробного развития плода. При полном отсутствии активности фермента вирилизация гениталий формируется внутриутробно. Гипотетически назначение гКС могло бы предупредить нарушение формирования гениталий у плодов женского пола с ВДКН, — основная проблема состоит в сложности пренатальной диагностики заболевания плода [15, 17-20].

В классическом варианте именно гиперсекреция адреналовых андрогенов приводит к внутриутробной маскулинизации и формированию половых органов девочек по интерсексуальному типу, а после рождения — к быстрому росту и псевдопубертату детей обоих полов. Сопутствующий дефицит минералокортикоида альдостерона может привести к гипонатриемии и гиперкалиемии, артериальной гипотензии, в то

время как недостаточность кортизола усугубляет ситуацию, снижая клубочковую фильтрацию. При неклассическом дефиците Р450с21 происходит достаточный синтез кортизола и альдо-стерона за счет небольшого перепроизводства предшественников стероидов, признаки надпочечниковой недостаточности отсутствуют. Наружные половые органы формируются без аномалий, по изосексуальному типу: при рождении девочки внешне не отличаются от здоровых.

Дефект фермента Р450с11 (11§-гидроксила-зы и Р450а№о) обусловливает формирование гипертонической формы ВДКН: результат нарушения синтеза преимущественно глюкокортико-идов и в меньшей мере минералокортикоидов. Накопление избытка 11 -дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона, обладающих высокой минералокортикоидной активностью, в значительной мере нивелирует дефицит Р450аМо. В клинической картине болезни, кроме вирилизации, с первых лет жизни отмечается артериальная гипертензия.

Высокое содержание андрогенов стимулирует быстрый постнатальный рост, раннее закрытие зон роста (периферическая конверсия андрогенов в эстрогены) а также оволосение лобка и подмышечных впадин (результат конверсии тестостерона в дигидротестостерон). Конечный рост больных в среднем меньше, чем в популяции, на 1,4 стандартного отклонения (Бй). Продолжительное воздействие андрогенов поддерживает вирилизацию половых органов (увеличение клитора), способствует ранней активации репродуктивной системы и является причиной раннего полового развития.

У девочек с любой формой дефицита Р450с21 в пубертатном периоде возможны репродуктивные нарушения, клиническим маркером которых являются олиго- и аменорея, гирсутизм и акне. Однако у более 50% больных с неклассической формой ВДКН (сохранная активность фермента достаточно высока) отсутствуют как клинические проявления, так и лабораторно подтвержденная гиперандрогения.

При неклассической форме ВДКН, при «мягких» формах недостаточности Р450с21 клиническая картина заболевания зачастую ограничивается легкими формами гирсутизма и олигоменореи, бесплодием или привычным невынашиванием беременности. Вирилизация наружных половых органов, как и клинические проявления недостаточности глюкокортикоидов и минералокортикоидов, обычно не наблюдаются, т.е. отсутствуют симптомы гипокортицизма. Картина неклассической ВДКН также включает ускоренный рост или увеличение костного возраста относительно паспортного, раннее за-

Клинические признаки неклассической формы ВДКН (вследствие дефицита Р450с21):

Гирсутизм — 50,5%

Олиго- или аменорея — 51,5%

Акне — 27,7%

Бесплодие — 21%

крытие зон роста и преждевременное пубархе

— инициация оволосения лобковой зоны и подмышечных впадин. Высокий рост обратившейся с подобными жалобами пациентки позволяет уверенно исключить даже неклассический вариант ВДКН. Гирсутизм — безусловно лидирующий симптом, имеющийся приблизительно у 50,5% женщин в симптомами; менее распространены олигоменорея (51,5%) и акне (27,7%) [20]. Бесплодие отмечается только у 21% женщин с неклассической формой ВДКН. Однако в клиниках, специализирующихся на лечении бесплодия, распространенность неклассической формы ВДКН (дефицит Р450с21) не превышает таковую среди населения.

Методы диагностики ВДКН. При рождении ребенка с интерексуальным строением наружных половых органов обязательным является определение кариотипа. У всех девочек кариотип 46/ХХ. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) у девочек определяется нормальное строение внутренних половых органов. Лабораторная диагностика направлена на выявление повышенного уровня 17-ОП, который служит маркером неэффективной деятельности фермента Р450с21. Ранняя диагностика ВДКН проводится при скрининге в родильных домах, и основана на определении многократно повышенного содержания 17-ОП в сухом пятне крови, взятой из пятки новорожденного. В России скрининг на ВДКН уже внедрен в практическое здравоохранение в 2006 г.

Гормональным маркером неклассической формы недостаточности Р450с21 служит 17-Оп. Для большинства случаев неклассической формы недостаточности Р450с21 характерен повышенный как базальный, так и стимулированный уровень 17-ОП. Довольно сложно определить диагностические уровни 17-ОП как базальные, так и стимулированные, позволяющие диагностировать неклассическую форму недостаточности Р450с21. Одна и та же лаборатория меняет значения нормы в зависимости от использованного метода определения 17-ОП. Это порождает очевидную неразбериху в определении диагностических критериев для постановки диагноза и приводит к гипердиагностике неклассической формы дефицита Р450с21 [15]. Единственным точным критерием диагностики

заболевания является наличие мутаций в гене CYP21. Стандартное определение базального уровня 17-ОП и его нормальное значение позволяют уверенно исключить ВДКН, однако недостаточно информативно для исключения «мягкой» ферментативной недостаточности при неклассической форме ВДКН: незначительное повышение уровня адреналовых андрогенов в том числе данного маркера — не редкость при СПКЯ.

При двукратном определении базального содержания 17-ОП в пределах «серой зоны» (от 6 до 15 нмоль/л или от 2 до 8 нг/мл) проводят тест с 1-24АКТГ (синактен, козитропин), который является наиболее информативным методом диагностики и «золотым стандартом» дифференциальной диагностики у пациентов с любой степенью недостаточности Р450с21 и других дефектов стероидогенеза.

Наиболее информативный метод диагностики недостаточности Р450с21 — 90% всех больных ВДКН «золотой стандарт» — тест с 1-24 АКТГ.

Вариация данного теста, т.е. модификация и адаптация в сложившихся в настоящее время в России условиях (отсутствие стандартной дозировки 0,125 мг 1-24АКТГ) может быть проведена проба с 1-24АКТГ (синактен-депо 1 мг) с определением уровня 17-ОП, кортизола, ДГЭА-С и тестостерона исходно и через 24 ч. Многократное повышение уровня 17-ОП с одновременным несинхронным ответом и слабым повышением уровня тестостерона и ДГЭАС свидетельствуют в пользу ВДКН.

К 17-кетостероидам (17-КС) относятся эфиры этиохоланолона и андростерона с глюкуро-новой и серной кислотами. 17-КС — основной продукт превращения малоактивных предшественников кортизола, прежде всего ДГЭА-С, который во время беременности является одним из основных субстратов синтеза стероидов в плаценте. Во время беременности почти всегда обнаруживается небольшое повышение экскреции 17-КС с мочой, что связано с особенностями гормональной регуляции этого периода. Определение экскреции 17-КС с мочой с целью выявления гиперандрогении и обоснования лечения ГКС представляется необоснованным.

Применявшийся в 70-е годы ХХ века тест экскреции 17-КС с мочой малоинформативен и не может быть критерием диагностики гиперандрогении любого происхождения, поэтому должен быть исключен из алгоритма обследования.

Поскольку единственным надежным критерием диагностики заболевания является наличие

мутаций в гене CYP21, целесообразно ориентироваться на гормональные показатели, полученные у детей с этими мутациями.

Проведенные нами исследования позволил выявить, что базальный уровень 17-ОП 20-90 нмоль/л подтверждался выявлением мутаций в гене CYP21. Поэтому в тех случаях, когда базальный уровень 17-Оп превышает 20 нмоль/л (определенный как минимум 2 раза), диагноз неклассической формы недостаточности Р450с21 может быть поставлен без проведения пробы с АКТГ. При базальном уровне 17-ОП в пределах от 9 до 20 нмоль/л показано проведение пробы с АКТГ. В случае повышения уровня 17-ОР при стимуляции более 60 нмоль/л можно предполагать диагноз неклассической формы недостаточности Р450с21. Все критерии приведены только для фолликулярной фазы менструального цикла. Поэтому у менструирующих девочек обследование проводится не позднее 5-6-го дня менструального цикла [17].

Окончательный диагноз может быть подтвержден только с помощью молекулярногенетического анализа и при выявлении мутаций в гене CYP21.

В настоящее время несомненным диагностическим критерием, позволяющим подтвердить диагноз, является наличие мутаций в гене СYР21, характерных для неклассических форм дефицита Р450с21. Генетические нарушения при неклассических формах заболевания характеризуются точечными мутациями в гене СYР21 с заменой одной аминокислоты (вал281лей, про30лей, про453сер). При этих мутациях ферментативная активность Р450с21 снижена на 50-40% от нормы (в отличие от полной потери активности фермента при сольтеряющей форме заболевания и 1-2% остаточной активности при простой вирильной форме заболевания). Неклассические варианты недостаточности Р450с21 принято считать гомозиготными состояниями, и в большинстве случаев одна и та же мутация поражает оба аллеля. Однако у многих пациентов имеется одна легкая мутация в одном аллеле и более тяжелая — в другом — так называемая гетерозиготная сочетанная (компаундная) мутация. Поскольку недостаточность Р450с21 является заболеванием, наследуемым по рецессивному типу, фенотип определяется менее поврежденным аллелем [15-17].

Предположение, что гетерозиготное носи-тельство мутаций гена CYP21 (кодирующего фермент Р450с21) — причина более высокого содержания андрогенов в периферической крови, не выдержало испытания практикой. Уже доказанное носительство проявляется лишь несущественным повышением уровней 17-ОП

после стимуляции надпочечников в ходе теста с 1-24АКТГ (синактен, козитропин). Таким образом, гетерозиготное носительство мутаций гена CYP21 ничем себя не проявляет, и превентивный поиск гетерозигот полностью лишен клинического смысла.

Методы молекулярной генетики, вошедшие в клиническую практику не так давно, уже имеют широкое клиническое применение: выявление известных мутаций гена CYP21 позволяет уточнить причину ВДКН, однако ничего не меняет в лечебных подходах.

Ультразвуковая оценка размеров и структуры ткани яичников позволяет выявлять отсутствие доминантного фолликула, что является подтверждением ановуляторного состояния. Следует отметить, что подобное заключение не может быть специфичным признаком, свидетельством наличия ВДКН. Гиперплазия надпочечников по данным УЗИ или компьютерной томографии нехарактерна для неклассической формы ВДКН.

Заместительная терапия при ВДКН

Длительная адекватная терапия у девочек с классическими вариантами недостаточности Р450с21 позволяет добиться и успешного завершения беременности (роды преимущественно путем кесарева сечения из-за аномалий развития наружных половых органов). Около 80% женщин с вирильной формой и 60% с сольтеря-ющей формой являются фертильными. Однако у 50% женщин с неклассической формой недостаточности Р450с21, не получающих заместительную терапию ГКС, репродуктивная функция не нарушена [15-17].

В лечении больных с неклассическими формами ВДКН, как и с классическими, используют препараты глюкокортикоидов. Основная цель терапии — подавление избыточной секреции АКТГ и как следствие — нормализация продукции андрогенов надпочечниками. Вся сложность состоит в том, чтобы быть уверенным в правильности диагноза. Учитывая большие трудности при диагностике неклассических форм ВДКН, начинать терапию глюкокортикоидами нужно, лишь имея веские основания.

Любое сомнение в диагнозе должно трактоваться в пользу отказа от назначения глюкортикоидов.

В тех случаях, когда диагноз не вызывает сомнений и есть данные молекулярно-генетического обследования, подтверждающие наличие заболевания, нужно помнить, что у многих пациенток конечный рост, менструальная функция и фертильность не нарушены.

Назначать терапию глюкокортикоида-ми следует только при наличии симптомов прогрессирующей гиперандрогении.

У детей в препубертатный период гиперанд-рогения — это прежде всего ускорение костного возраста, ухудшающего прогноз роста, а у девушек в пубертатный период — прогрессирующий гирсутизм, олигоменорея. Оптимальным препаратом для лечения неклассических форм ВДКН следует считать дексаметазон, так как именно он обладает максимальной АКТГ-подавляющей активностью. Препарат следует назначать 1 раз в сутки в вечернее время, что предполагает подавление максимальной секреции АКТГ в ранние утренние часы. Доза препарата обычно не превышает 0,025 мг (0,5 таблетки) в сутки. Детям с открытыми зонами роста предпочтительнее назначать препараты гидрокортизона (кортефф), так как дексаметазон подавляет рост. Дозу кортеффа для ребенка следует подбирать из расчета 15 мг на м2 поверхности тела в 2 приема: в 7.00 и в 22.00: 1/3 дозы назначают утром и 2/3 дозы — на ночь. Критерием адекватности терапии следует считать уровень 7-ОР, соответствующий верхней границе нормы. Заместительная терапия минералокортикоидами этим пациентам не требуется. Кроме того, нет необходимости повышать дозу глюкокортикои-дов при стрессах и интеркурентных заболеваниях [17]. При наступлении беременности дексаметазон должен быть заменен пред-низолоном или метипредом.

Неклассическая форма ВДКН и беременность

При обсуждении проблем снижения фертильности существуют две различных аспекта этой проблемы: «мягкая» гиперандрогения может помешать наступлению беременности (ановуля-ция), или же привести к потере наступившей беременности вследствие недостаточной подготовленности эндометрия. Обсуждение «мягкой» гиперандрогении возможно на примере СПКЯ или неклассической ВДКН.

При СПКЯ фертильность снижена, но бесплодны не более 15-20% больных. Это означает, что наступление беременности и ее благополучное вынашивание вполне возможно. В многоцентровом исследовании, проведенном в 14 странах в 2006 г., осуществлено наблюдение за 331 женщиной с неклассической формой ВДКН (диагноз подтвержден высоким базальным и стимулированным уровнем 17-ОП, наличием мутаций в гене CYP21). При анализе 203 исходов беременностей получены следующие данные: у 138 (68%) беременность наступила спонтанно до диагностики заболевания, причем только 3,6% женщин получали ГКС. Таким об-

Таблица. Исходы беременности у женщин с неклассической формой ВДКН [Moran C., 2006]

Показатель Получали до беременности ГКС Не получали до беременности ГКС

Число больных в группе 40 110

Роды доношенным живым плодом 75% 81,8%

Спонтанное прерывание беременности 15% 13,6%

разом, наступление беременности и рождение ребенка при неклассической ВДКН вполне возможно без заместительной терапии ГКС [20].

Более того, исходы беременности (роды живым доношенным плодом и спонтанное прерывание беременности на ранних сроках) не зависят от назначения ГКС (см. таблицу). Таким образом, предположение о возможной эффективности ГКС при «мягкой» гиперандрогении до и во время беременности с целью обеспечения нормального развития фолликула, овуляцию и имплантацию плодного яйца и последующего сохранения беременности стратегически не оправдано.

В Российской Федерации сформировалась иная серьезная проблема: акушеры-гинекологи ведут поиск гипотетического гиперандро-генного заболевания среди беременных. Данная проблема принимает масштабы негласного скрининга на ВДКН среди беременных. Скрининг — массовое обследование людей, не считающих себя больными, для выявления скрыто протекающих достаточно тяжелых заболеваний, диагностика которых на ранних стадиях позволяет предотвратить осложнения. Для массового обследования довольно большого количества людей необходим простой, высокоспецифичный, чувствительный и дешевый тест. Кроме того, должно быть разработано лечение выявляемого заболевания.

Следует отметить, что результаты крупного исследования, проведенного в Тюменской области (п = 11 260), показали не только бесперспективность поиска неклассической ВДКН среди беременных, но и бесполезность назначения ГКС: назначение ГКС не увеличивает шансы на сохранение беременности [21-25]. Ориентироваться на уровень ДГЭА-С во время беременности нецелесообразно: увеличение уровня ДГЭА-С в I триместре беременности является физиологичным и не может рассматриваться в качестве маркера гиперандрогении у беременных. Более того, только 28% ДГЭА-С и 88,5% 17-ОП соответствуют референсным интервалам, предла-

гаемым лабораториями для беременных, и у слишком большой доли практически здоровых беременных имеется повышение данных маркеров. Частота угрозы прерывания беременности у женщин, отказавшихся от ГКС, была такой же, что и в группе женщин, согласившихся принимать кортикостероиды. Очевидно, обсуждение целесообразности назначения ГКС может производиться только до наступления беременности (наличие ВДКН).

Профилактика респираторного дистресс-синдрома плода

Респираторный дистресс-синдром (РДС) является одной из основных причин заболеваемости и смертности недоношенных и новорожденных из группы высокого риска. Респираторный дистресс-синдром (РДС) новорожденных (синдром дыхательных расстройств) — неинфекционный патологический процесс (первичные ателектазы, болезнь гиалиновых мембран, отечно-геморрагический синдром), формирующийся в пренатальном и раннем неонатальном периодах развития ребенка и проявляющийся развитием дыхательной недостаточности непосредственно или в течение нескольких часов после родов. Тяжесть дыхательной недостаточности нарастает до постепенного начала выздоровления выживших детей. РДС является следствием незрелости сурфактанта. Частота развития РДС зависит от степени недоношенности и составляет в среднем 60% у детей, родившихся при сроке беременности менее 28 нед, 15-20%

— при сроке 32-36 над и 5% — при сроке 37 нед и более. При рациональном выхаживании таких детей летальность приближается к 10%. РДС новорожденных остается одной из главных причин развития дыхательной недостаточности и смертности у новорожденных.

В 1972 г. G. Liggins и R. Howie первые описали эффективное применение ГКС для ускорения созревания легочной ткани. В настоящее время принята концепция семидневного пика эффективности ГКС: оптимальное время для родов после применения кортикостероидной терапии

— период от 24 ч до 7 дней от начала лечения

[26]. При поддержке Национального института здоровья (National Institutes of Health) в 1994 г. принят консенсус о влиянии глюкокортикоидов на созревание плода и перинатальные исходы, в котором подчеркнуто, что введение ГКС уменьшает риск развития РДС, кровоизлияний в желудочки мозга и летальность у детей, рожденных на 24-34-й недели беременности. Польза от назначения ГКС при угрозе преждевременных родов перевешивает любые возможные риски

[27].

Поскольку после принятия консенсуса 1994 г. в практическом акушерстве началось широкое применение повторных курсов ГКС при угрозе преждевременных родов, в августе 2000 г. NIH проведен пересмотр консенсуса о профилактике РДС («Antenatal Corticosteroids Revisited: Repeat Courses»). В тексте консенсуса особо подчеркнуто отсутствие убедительных аргументов в пользу безопасности и эффективности повторных курсов ГКС при угрозе преждевременных родов, поэтому подобная тактика может быть использована только при проведении клинических исследований [28].

В 2001 г. J.E. Harding опубликовал мета-анализ 15 рандомизированных плацебоконтроли-руемых исследований, включивший более 1400 женщин с преждевременным разрывом околоплодных оболочек: при применении ГКС в 2 раза уменьшается риск развития РДС (ОШ 0,56 при 95% ДИ от 0,46 до 0,70) и внутрижелудочкового кровоизлияния (ОШ 0,47 при 95% ДИ от 0,31 до 0,70). Довольно весомое снижение неонатальной летальности на 1/3 не достигло статистической значимости (ОШ 0,68 при 95% ДИ от 0,43 до 1,07). ГКС не увеличивают риск развития инфекционных заболеваний ни у матери (ОШ 0,86 при 95% ДИ от 0,61 до 1,20), ни у новорожденного (ОШ 1,05 при 95% ДИ от 0,66 до 1,68). Давность разрыва околоплодных оболочек не влияет на эффективность введения ГКС. На основании представленных данных сделан вывод о том, что применение ГКС эффективно при преждевременном разрыве околоплодных оболочек. Значимых преимуществ при повторном антенатальном введении ГКС не отмечено [29]. По мере увеличения срока беременности потенциальная польза от проведения кортикостероидной терапии для предупреждения развития РДС уменьшается, а потенциальный риск — возрастает.

Данная работа не является еще одной попыткой дискуссии со сторонниками и противниками назначения ГКС при беременности. Надеемся, что наша публикация станет шагом на пути принятия взвешенного решения, которое позволит добиться наилучшего результата — рождения здорового ребенка и сохранения здоровья матери.

Литература

1. Дедов ИИ., Фадеев В.В., Мельниченко ГА. Недостаточность надпочечников. М: Знание 2002.

2. Williams Textbook of endocrinology 10th ed., R.H. Williams, P.R Larsen (ed) .SAUNDERS 2002.

3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М: Медицина 2000.

4. Юдаев Н.А. Стероидные гормоны коры надпочечников. Пробл эндок-ринол 1956; 3:95-111.

5. Агаронов А.М. Влияние тимуса и коры надпочечников на развитие матки. Протоколы опытов. Уфа 1940.

6. Михедко В.П. Влияние некоторых гормональных факторов на мышечную и сосудистую реакции матки: Дис. …д-ра мед. наук. Харьков 1959.

7. Bret J., Ghosn G. Glucocorticoid treatment during pregnancy. Obstet Gynec 1953; 52: 487-492.

8. Gueguen J. Influence of cortisone therapy administered to mothers during pregnancy on the condition of infants at birth. Presse Med 1962; 70: 24412443.

9. Varangot J., Tchobroutscky C. Corticotherapy and pregnancy. Nouv Rev Fr Hematol 1962; 2: 265-272.

10. Зайчинк Р.З., Лауцевичус Л.З. Кортикотерапия и беременность. Пробл эндокринол 1964; 2: 72-77.

11. Розовский И.С. Применение глюкокортикоидов в акушерско-гинекологической практике. Фельдш и акуш 1967; 12: 8-11.

12. Caruso A., De Carolis S., Di Simone N. Antiphospholipid antibodies in obstetrics: new complexities and sites of action. Human Reproduction Update. 1999; 5: 3: 267-276.

13. Макацария А.Д. и др. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. Научное издание. Под ред. А.Д. Макацария. М: РУССО 2001: 304.

14. Nestler J.E., Whitfield J.B., Williams T.Y. Genetics of Serum Dehydroepiandrosterone Sulfate and Its Relationship to Insulin in a Population-Based Cohort of Twin Subjects. J Clin Endocrinol Metab 1995; 87: 2: 682686.

15. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. Колорит студио 2002.

16. Azziz R., Hincapie L.C., Knochenhauer E.S. Screening for 21-hydroxylase deficient non-classic adrenal hyperplasia: a prospective study. Fertil Steril 1999; 72: 915-925.

17. Синдром поликистозных яичников. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М: МИА 2007.

18. Moran C., Azziz R., Weintrob N. Reproductive outcome of women with 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia. Clin Endocrinol Metab 2006;91: 9: 3451-3456. Epub 2006 Jul 5.

19. Moran C., Azziz R., Dewailly D. 21-hydroxylase deficient non classic adrenal hyperplasie is a progressive disorder a multicenter study. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: 1468-1474.

20. Van Hooff M.H., Voorhrst F.J. Plycystic ovaries in adolescents and relationship with menstrual cycle patterns, luteinizing hormone, androgens, and insulin. Fertil Steril 2000; 74: 49-58.

21. Храмова Е.Б. Эпидемиология, скрининг, диагностика врожденной дисфункции коры надпочечников в Западно-Сибирском регионе: Авто-реф. дис. .д-ра мед. наук. Тюмень 2007.

22. Суплотова Л.А., Храмова Е.Б., Южакова Н.Ю. Оптимизация методики гормональной диагностики гиперандрогении у беременных женщин. Пробл репрод 2005; 6: 82-85.

23. Суплотова Л.А., Храмова Е.Б., Макарова О.Б. Особенности динамики уровня дегидроэпиандростерона и 17-гидроксипрогестерона в крови у беременных женщин. Клин лаб диагн 2005; 10: 14.

24. Суплотова Л.А., Храмова Е.Б., Макарова О.Б. Скрининг беременных женщин на врожденную дисфункцию коры надпочечников: результаты и перспективы. Пробл эндокринол 2005; 6: 12-14.

25. Суплотова Л.А., Храмова Е.Б., Старкова О.Б. и др. Материалы IV Терапевтического форума. Тюмень 2005; 5: 71-72.

26. Liggins G.C., Howie R.N. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 1972; 50: 4: 515-525.

27. Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. NIH Consensus Development Panel on the Effect of Corticosteroids for Fetal Maturation on Perinatal Outcomes. JAMA 1995; 273: 5: 413-418.

28. Antenatal corticosteroids revisited: repeat courses. NIH Consens Statement 2000; 17: 2: 1-18.

29. Harding J.E., Pang J., Knight D.B., Liggins G.C. Do antenatal corticosteroids help in the setting of preterm rupture of membranes? Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 2: 131-139.

Поступила 29.02.2008

Восстановление фертильности у больных с неклассической формой врожденной гиперплазии коры надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы | Соболева

Аннотация

Обоснование. Изучению репродуктивной функции у женщин с неклассической формой врожденной гиперплазии коры надпочечников (НФ ВГКН) вследствие дефицита 21-гидроксилазы посвящено очень ограниченное число исследований. Без применения глюкокортикоидов часто наблюдается невынашивание беременности. Поэтому оценка фертильности при НФ ВГКН и изучение возможности коррекции нарушений репродуктивной функции крайне важны.

Цель исследования — оценить репродуктивную функцию у больных НФ ВГКН и выяснить возможность коррекции ее нарушений.

Материал и методы. В исследуемую группу вошли 60 пациенток с НФ ВГКН в возрасте от 18 до 33 лет. Диагноз НФ ВГКН устанавливали на основании либо утреннего уровня 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) в крови более 30 нмоль/л или стимулированного в ходе пробы с АКТГ >26 нмоль/л, либо наличий мутаций в гене 21-гидроксилазы (CYP21A2). В фолликулярную фазу цикла проводили УЗИ матки и яичников. Определяли уровни общего тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С), андростендиона, 17-ОНП, пролактина и прогестерона в крови.

Результаты. Нарушение менструального цикла выявили у 60% женщин, бесплодие — у 28%, гирсутизм — у 63%. До постановки диагноза НФ ВГКН у 34 женщин было бесплодие или невынашивание. У 17 (50%) женщин имели место выкидыши; в дальнейшем у 5 из них развилось вторичное бесплодие. У 2 пациенток после установления диагноза и терапии глюкокортикоидами беременность наступила самостоятельно и закончилась родами. Терапию глюкокортикоидами получали 58 женщин. Беременность наступила у 39 (67%) из них. Частота невынашивания у больных, получавших терапию глюкокортикоидами, была значимо меньше, чем у женщин без лечения (50% против 10,3%; р<0,001). Не выявлено разницы в частоте невынашивания между больными, получавшими или прекратившими терапию глюкокортикоидами во время беременности.

Заключение. Терапия глюкокортикоидами является высокоэффективным методом восстановления фертильности у больных НФ ВГКН. Применение глюкокортикоидов на этапе планирования беременности достоверно уменьшает частоту невынашивания. Отсутствие различий в исходах беременности между больными, получавшими и не получавшими терапию глюкокортикоидами во время беременности, может указывать на целесообразность отмены лечения после наступления беременности.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) — группа аутосомно-рецессивных наследственных болезней, обусловленных генетическими дефектами ферментов стероидогенеза. Наиболее часто (95%) ВГКН является следствием дефицита 21-гидроксилазы, кодируемой геном CYP21A2 [1]. Ген CYP21A2 и его нефункциональная копия CYP21A1P картированы в пределах комплекса генов, кодирующих белки гистосовместимости на хромосоме 6p21.3 [2]. К настоящему времени в действующем гене описано более 127 мутаций, приводящих к различным нарушениям активности фермента. Неклассическая форма (НФ) ВГКН развивается в случае снижения активности фермента до 30—50% от нормальной. Наиболее частой при НФ ВГКН является мутация V281L в экзоне 7 гена CYP21A2 [3, 4]. Другими часто встречающимися мутациями, характерными для НФ ВГКН, являются P30L, P453S и R339H. От ¹/₂ до ²/₃ больных НФ ВГКН являются компаунд-гетерозиготами [5, 6]. Вопросы диагностики и лечения НФ ВГКН до настоящего времени являются предметом постоянных дискуссий [7]. Это связано с отсутствием четких клинических проявлений заболевания, вариабельностью гормональной картины и нечеткостью критериев оценки данных молекулярно-генетического исследования. Основным признаком, позволяющим заподозрить наличие НФ ВГКН, являются симптомы андрогенизации или повышенный уровень андрогенов в крови [7]. Однако НФ ВГКН является достаточно редко встречающимся гиперандрогенным заболеванием по сравнению с синдромом поликистозных яичников (СПЯ). Различий в клинической картине этих двух заболеваний нет, что существенно затрудняет дифференциальную диагностику. Согласно рекомендациям Роттердамского консенсуса [8], диагноз СПЯ устанавливается после исключения НФ ВГКН. Следовательно, необходимы очень четкие критерии диагностики НФ ВГКН. В руководстве Эндокринной ассоциации по вопросам диагностики и лечения ВГКН (2010) [6] были представлены лабораторные критерии диагностики НФ ВГКН. Отмечалось, что изучению фертильности при НФ ВГКН посвящены лишь единичные работы [9—11]. Все рекомендации экспертов основывались на данных нескольких работ, опубликованных за все время изучения заболевания. Рекомендации по применению глюкокортикоидов носили расплывчатый характер; оставался неясным вопрос об их применении в терапии бесплодия или невынашивания у пациенток с НФ ВГКН. Отечественные авторы предлагают проводить лечение НФ ВГКН длительно, включая весь период беременности [12—14].

Цель исследования — оценить репродуктивную функцию у больных НФ ВГКН и выяснить возможность коррекции ее нарушений.

Материал и методы

Набор больных осуществлялся в период с 1997 по 2014 г. на базе ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург, Россия. Протокол исследования №54 был утвержден Этическим комитетом 13.11.97. Все женщины перед включением в исследование подписывали информированное согласие.

Определение уровня гормонов в крови проводилось в лаборатории эндокринологии ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта». Уровень прогестерона, тестостерона, глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) в крови определяли иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы «Алкор-Био» (Россия). Уровень андростендиона, свободного тестостерона, дигидротестостерона, 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) определяли иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы «DRG-Diagnostics» (Германия). УЗИ органов малого таза проводили на аппарате MedisonSA-8000 в фолликулярную фазу цикла.

Генетическое исследование выполнялось в лаборатории пренатальной диагностики наследственных заболеваний человека ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта». Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ) исследован спектр 10 наиболее частых мутаций в гене CYP21A. Делеция гена СУР21А2 (delА2) исследована методом ПЦР в реальном времени с использованием праймеров для амплификации аллелей гена и псевдогена [16]. Остальные мутации (P30L, I2splice, del8, I172N, кластер мутаций в экзоне 6, V281L, Q318X, R356W, P453S) идентифицировались методом двухступенчатой ПЦР с последующим ПДРФ-анализом [17, 18]. Полученные продукты анализировали в 7,5% полиакриламидном геле c окраской этидиумбромидом и визуализацией в ультрафиолетовом свете.

Пробу с синтетическим аналогом АКТГ продленного действия — тетракозактидом (синактен-депо, «Novartis Pharma», Швейцария) проводили на 5—8-й день менструального цикла. В 9 ч утра брали пробу крови для определения уровня 17-ОНП, после чего внутримышечно вводили 1 мл (1 мг) синактена-депо. Повторный забор крови для определения уровня 17-ОНП проводили в 18 ч. Оценку результатов пробы проводили согласно разработанным нами критериям [15]. Диагноз НФ ВГКН устанавливали при базальном уровне 17-ОНП >30 нмоль/л и/или стимулированного АКТГ уровня 17-ОНП >26 нмоль/л [15], а также на основании данных молекулярно-генетического исследования гена CYP21A2 [6].

Обработку результатов проводили методами параметрической и непараметрической статистики. Методы описательной (дескриптивная) статистики включали в себя оценку среднего арифметического (M), стандартного отклонения (SD) для признаков, имеющих непрерывное распределение; а также частоты встречаемости признаков с дискретными значениями. Для оценки межгрупповых различий признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли ранговый U-критерий Манна—Уитни, а при сравнении частотных величин — критерий Пирсона. Статистическая обработка материала выполнялась на персональном компьютере с использованием стандартного пакета прикладных программ (Statistica for Windows v. 7.0). Статистически значимыми считались различия при р<0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследуемую группу вошли 60 больных НФ ВГКН в возрасте 18—33 лет. Пациентки, включенные в исследование до 2000 г., получали терапию дексаметазоном в дозе 0,5—1 мг/сут в 2 приема. Остальные получали преднизолон в дозе 5—10 мг/сут в 2 приема. Контрольную группу составили 35 здоровых женщин репродуктивного возраста (средний возраст 25,5±0,3 года) с регулярным овуляторным менструальным циклом без симптомов андрогенизации. У больных исследуемой группы возраст наступления менархе находился в пределах 11—18 лет (в среднем в 13,2±0,1 года) и не отличался от такового в контрольной группе (р>0,1). Жалобы на нарушение менструального цикла предъявляли 36 (60%) больных. Нарушения цикла отмечались в среднем с 15,3±0,5 года. Олигоменорея была у 31 пациентки, вторичная аменорея — у 2, первичная аменорея — у 3. У 24 женщин сохранялся регулярный менструальный цикл, у 10 из них цикл был овуляторным. Акне были выявлены у 32 больных. Гирсутизм был диагностирован у 38 женщин. Избыток массы тела встречался относительно редко — у 11 больных. У 34 женщин причиной обращения было бесплодие или невынашивание. Невынашивание было у 17 женщин с последующим вторичным бесплодием у 5 из них. Первичное бесплодие отмечалось у 12 пациенток. Таким образом, частота бесплодия составила 28%. На этапе планирования беременности в связи с нарушением менструального цикла и симптомами андрогенизации обратились 26 женщин. При оценке гормональных показателей (табл. 1) у больных НФ ВГКН регистрировалось значительное повышение в крови уровней ДГЭА-С, 17-ОНП, тестостерона, андростендиона и дигидротестостерона, а также повышение индекса свободного андрогена (ИСА) по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе. Содержание 17-ОНП в крови колебалось от 1,5 до 179,3 нмоль/л (в среднем 13,2±2,0 нмоль/л). У 12 больных уровень 17-ОНП в крови превышал 30 нмоль/л. При стимуляционном тесте с АКТГ средний уровень 17-ОНП в крови составил 45,0±4,1 нмоль/л. У 9 женщин отмечался высокий уровень прогестерона в фолликулярную фазу цикла (13,7—55,7 нмоль/л) на фоне ановуляции.

Таблица 1. Гормональная характеристика больных с НФ ВГКН

Гормон	НФ ВГКН	Контроль	p
ДГЭА-С, мкмоль/л	9,6±0,6	4,4±0,4	<0,001
17-OHП-0, нмоль/л	13,2±2,0	3,4±0,3	<0,001
17-OHП-1, нмоль/л*	45,0±4,1	15,9±1,4	<0,001
Тестостерон, нмоль/л	3,0±0,3	1,4±0,1	<0,001
SHBG, нмоль/л	60,3±5,9	68,8±3,9	нд
ИСА, %	6,6±1,1	2,3±0,3	<0,001
Андростендион, нмоль/л	12,3±1,0	7,0±0,8	<0,001

Примечание. * — концентрация 17-ОНП в крови после стимуляции АКТГ.

При УЗИ поликистоз яичников (12 фолликулов в яичнике и более) был обнаружен у 12 (20%) больных, объем яичников более 10 см³ — у 4 из них.

Основные результаты исследования

После установления диагноза НФ ВГКН у 2 женщин до начала терапии глюкокортикоидами наступила беременность, закончившаяся родами, в связи с чем они были исключены из исследования. Терапию глюкокортикоидами получили 58 больных. Исследование гена CYP21A2 на наличие мутаций проводилось мужьям всех пациенток. Был выявлен только один гетерозиготный носитель с мутацией Q318X. Его жена оказалась компаунд-гетерозиготой V281L/V237E. Беременность на фоне применения глюкокортикоидов наступила у 39 (67%) женщин. Четырем из них на фоне терапии глюкокортикоидами было проведено ЭКО в связи с мужским или трубным фактором бесплодия. Одной больной была добавлена стимуляция овуляции кломифена цитратом из-за отсутствия овуляции на фоне терапии глюкокортикоидами. Родами закончились 35 (89,7%) беременностей. Из 34 больных с отягощенным гинекологическим анамнезом у 28 наступила беременность, которая закончилась родами у 26. У одной женщины родился мальчик с НФ ВГКН (V281L/Q318X), умерший от порока развития почек. Повторная беременность завершилась рождением здорового ребенка. Невынашивание в виде неразвивающейся беременности или самопроизвольного выкидыша имело место у 3 из 39 больных; одна беременность была внематочной. Причиной неразвивающейся беременности у одной больной была хромосомная патология плода. Таким образом, на фоне применения глюкокортикоидов частота невынашивания снизилась с 50 до 10,3%. При повторном назначении глюкокортикоидов у 2 женщин наступила беременность, закончившаяся родами. У всех 39 пациенток беременность наступила на фоне терапии глюкокортикоидами. Больных разделили на две группы (табл. 2). В 1-ю группу вошли 26 женщин, у которых терапия глюкокортикоидами продолжалась во время беременности. Лечение отменяли при сроке беременности 18—20 нед. Во 2-ю группу вошли 13 женщин, у которых терапия глюкокортикоидами была отменена сразу после наступления беременности. В 1-й группе самопроизвольный выкидыш на раннем сроке произошел у 2 женщин, у одной была внематочная беременность. Во 2-й группе только у одной женщины была зарегистрирована неразвивающаяся беременность (вследствие хромосомной патологии плода). Значимых различий в частоте невынашивания между двумя группами выявлено не было.

Таблица 2. Исход беременностей у больных НФ ВГКН в зависимости от времени отмены терапии глюкокортикоидами во время беременности

Показатель	1-я группа (n=13)			2-я группа (n=26)
	только ГК	ГК+ кломифен	ГК+ЭКО	только ГК	ГК+ ЭКО
Всего беременностей	9	1	3	25	1
Роды	8	1	3	22	1
Внематочная беременность	0	0	0	1	0
Выкидыши	1	0	0	2	0
	1 (10%)			3 (10,3%)

Примечание. 1-я группа — беременные с отменой глюкокортикоидов при диагностировании беременности; 2-я группа — беременные с отменой глюкокортикоидов на сроке 18—20 нед беременности; ГК — глюкокортикоиды.

Обсуждение

Состояние репродуктивной функции у больных НФ ВГКН до настоящего времени изучено недостаточно. Это связано с небольшой частотой данной патологии и сложностями ее дифференциальной диагностики. Известно, что у женщин с НФ ВГКН могут иметь место ановуляция и лютеиновая недостаточность, приводящие к бесплодию или невынашиванию беременности [7]. Частота бесплодия при НФ ВГКН, по данным нашего исследования, составила 28%, что совпадает с наблюдениями других авторов. В то же время достаточно часто у больных НФ ВГКН нарушения овуляции отсутствуют, о чем свидетельствуют самостоятельные беременности в анамнезе некоторых больных, а также наличие овуляторных циклов при обследовании. При этом невынашиванием закончились 51,4% беременностей. По данным литературы [9], частота невынашивания беременности у больных НФ ВГКН составляет 20—30%. Столь высокий процент невынашивания указывает на то, что наличие овуляторного цикла не является предиктором благополучного исхода беременности. У больных НФ ВГКН имеет место гиперсекреция надпочечниковых андрогенов, которые могут ингибировать активность гипофизарно-овариальной системы и фолликулогенез в яичниках (за счет угнетения ароматазной активности в клетках гранулезы), что и приводит к нарушению овуляции [21, 22]. Кроме того, персистенция высокого уровня прогестерона в крови может изменять частоту и амплитуду секреции ГнРГ и влиять на развитие эндометрия в фолликулярную фазу, приводя к нарушению имплантации [19, 20]. У 9 наших пациенток отмечался высокий уровень прогестерона в крови в фолликулярную фазу цикла. К настоящему времени эффективность глюкокортикоидов при лечении бесплодия и невынашивания у больных ВГКН изучалась лишь в единичных исследованиях [9—11]. Полученные нами данные о высокой частоте наступления беременности (67,2%) на фоне лечения глюкокортикоидами указывают на целесообразность применения такой терапии для восстановления фертильности у этих больных. В работах M. Bidet и соавт., а также S. Feldman [10, 11] были получены данные о снижении частоты невынашивания беременности у больных НФ ВГКН при применении глюкокортикоидов на этапе планирования беременности. В то же время, по данным C. Moran и соавт. [9], глюкокортикоиды не меняли частоты невынашивания. В нашем исследовании применение глюкокортикоидов на этапе планирования беременности привело к существенному снижению частоты невынашивания беременности с 50 до 10,3%. Известно, что гиперандрогенемия обусловливает недостаточность желтого тела, нарушает развитие эндометрия и имплантацию плодного яйца, что и ведет к невынашиванию беременности [23]. Применение глюкокортикоидов снижает секрецию андрогенов надпочечниками, улучшая исход беременности. Мы не обнаружили в литературе [6] четких рекомендаций по применению глюкокортикоидов у больных НФ ВГКН во время беременности. Имеются указания на необходимость взвешенного отношения к терапии НФ ВГКН во время беременности [6]. M. Bidet и соавт. [10] у всех больных НФ ВГКН во время беременности применяли гидрокортизон. Российские авторы считают, что применение глюкокортикооидов следует продолжать при наступлении беременности [6]. В работе C. Moran и соавт. [9] не показано различий в исходе беременности между 16 больными, получавшими терапию глюкокортикоидами во время беременности, и 49, оставленными без лечения. В нашем исследовании 26 больных получали терапию глюкокортикоидами во время беременности, а у 13 больных терапия была отменена после наступления беременности. Отсутствие различий в исходах беременности между обеими группами позволяет предположить, что применение глюкокортикоидов на этапе планирования беременности является необходимым для полноценного развития эндометрия и имплантации плодного яйца, снижая тем самым частоту невынашивания. В то же время подавление гиперандрогенемии во время беременности уже не оказывает существенного влияния на ее исход. Необходимо дальнейшее исследование данного вопроса.

Заключение

При НФ ВГКН нарушение репродуктивной функции не всегда связано с отсутствием овуляции. В представленном исследовании бесплодие имело место только у 28% пациенток. Однако 50% беременностей до применения глюкокортикоидов закончились невынашиванием. Патогенетическая терапия глюкокортикоидами способствовала восстановлению овуляторного цикла и наступлению беременности. При этом достоверно снизилась частота невынашивания беременности (с 50 до 10,3%). Полученные данные указывают на целесообразность применения глюкокортикоидов как для лечения бесплодия, так и для снижения частоты невынашивания беременности. Различия в исходах беременности между больными, получавшими или не получавшими глюкокортикоиды во время беременности отсутствовали. Это позволяет предположить, что пролонгирование терапии глюкокортикоидами во время беременности не обязательно, так как не улучшает исход беременности. Решение данного вопроса требует дальнейших исследований.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование проводилось по заданию работодателя — ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Соболева Е.Л., сбор и обработка материала — Соболева Е.Л., Осиновская Н.С., выполнение лабораторных исследований — Ткаченко Н.Н., Осиновская Н.С., анализ полученных данных, написание текста — Соболева Е.Л., Осиновская Н.С., редактирование текста — Баранов В.С., Тарасова М.А.

1. White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev. 2000;21(3):245-291. doi: 10.1210/edrv.21.3.0398

2. White PC, New MI, Dupont B. Structure of human steroid 21-hydroxylase genes. Proc Natl Acad Sci USA. 1986;83(14):5111-5115. doi: 10.1073/pnas.83.14.5111

3. Wedell A, Thilen A, Ritzen EM, et al. Mutational spectrum of the steroid 21-hydroxylase gene in Sweden: implications for genetic diagnosis and association with disease manifestation. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(5):1145-1152. doi: 10.1210/jcem.78.5.8175971

4. Krone N, Braun A, Roscher AA, et al. Predicting phenotype in steroid 21-hydroxylase deficiency? Comprehensive genotyping in 155 unrelated, well defined patients from southern Germany. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(3):1059-1065. doi: 10.1210/jcem.85.3.6441

5. Witchel SF, Azziz R. Nonclassic congenital adrenal hyperplasia. Int J Pediatr Endocrinol. 2010;2010:625105. doi: 10.1155/2010/625105

6. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(9):4133-4160. doi: 10.1210/jc.2009-2631

7. New MI. Extensive clinical experience: nonclassical 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(11): 4205-4214. doi: 10.1210/jc.2006-1645

8. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-47. doi: 10.1093/humrep/deh098

9. Moran C, Azziz R, Weintrob N, et al. Reproductive outcome of women with 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(9):3451-3456. doi: 10.1210/jc.2006-0062

10. Bidet M, Bellanné-Chantelot C, Galand-Portier M-B, et al. Fertility in women with nonclassical congenital adrenal yperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(3):1182-1190. doi: 10.1210/jc.2009-1383

11. Feldman S. Fertility in women with late-onset adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1992;74(3):635-639. doi: 10.1210/jc.74.3.635

12. Чагай Н.Б., Фадеев В.В. Сложности дифференциальной диагностики и терапии неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников у пациенток репродуктивного возраста. // Проблемы репродукции. — 2009. — № 3. — С. 93-98. [Chagai NB, Fadeyev VV. Slozhnosti differentsial’noi diagnostiki i terapii neklassicheskoi formy vrozhdennoi disfunktsii kory nadpochechnikov u patsientok reproduktivnogo vozrasta. Modern reproductive technologies. 2009;(3):93-98. (In Russ.)].

13. Терещенко И.В. Глюкокортикоидная терапия врожденной дисфункции коры надпочечников неклассической формы у женщин. // Акушерство и гинекология. — 2016. — № 4. — С. 101-106. [Tereshchenko TIV. Glucocorticoid therapy for nonclassic congenital adrenal hyperplasia in women. Akusherstvo i ginekologiia. 2016;(4):101-106. (In Russ.)]. doi: 10.18565/aig.2016.4.101-106

14. Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Молашенко Н.В., и др. Клинические рекомендации Российской Ассоциации эндокринологов по диагностике и лечебно-профилактическим мероприятиям при врожденной дисфункции коры надпочечников у пациентов во взрослом возрасте. //Consilium Medicum. — 2016. — Т.18. — № 4. — С.8-19. [Mel’nichenko GA, Troshina EA, Molashenko NV, et al. Russian Association of Endocrinologists clinical practice guidelinesfor diagnosis, treatment and preventive measures in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency patients in adulthood. Consilium Medicum. 2016;18(4):8-19. (In Russ.].

15. Соболева Е.Л. Дифференциальная диагностика и патогенетическая терапия врожденной гиперплазии коры надпочечников и синдрома поликистозных яичников: Дис. … д-ра мед. наук. — Санкт-Петербург. 2011. [Soboleva EL. Differentsial’naya diagnostika i patogeneticheskaya terapiya vrozhdennoi giperplazii kory nadpochechnikov i sindroma polikistoznykh yaichnikov [dissertation]. Saint-Petersburg. 2011. (In Russ.)]. Доступно по http://www.dissercat.com/content/differentsialnaya-diagnostika-i-patogeneticheskaya-terapiya-vrozhdennoi-giperplazii-kory-nad

16. Parajes S, Quinterio C, Dominguez F, Loidi L. A simple and robust quantitative PCR assay to determine CYP21A2 gene dose in the diagnosis of 21-hydroxylase deficiency. Clin Chem. 2007;53(9):1577-1584. doi: 10.1373/clinchem.2007.087361

17. Lee HH, Chao HT, Ng HT, Choo KB. Direct molecular diagnosis of CYP21 mutations in congenital adrenal hyperplasia. J Med Genet. 1996;33(5):371-375. doi: 10.1136/jmg.33.5.371

18. Barbat B, Bogyo A, Raux-Demay MC, et al. Screening of CYP21 gene mutations in 129 French patients affected by steroid 21-hydroxylase deficiency. Hum Mutat. 1995;5(2):126-130. doi: 10.1002/humu.1380050205

19. Avey R, Honour C. Genotype-phenotype analysis in late onset 21-hydroxylase deficiency in comparison to the classical forms. Clin Endocrinol. 1998;48(6):707-711. doi: 10.1046/j.1365-2265.1998.00402.x

20. Stikkelbroeck NM, Hermus AR, Braat DD, Otten BJ. Fertility in women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Obstet Gynecol Surv. 2003;58(4):275-284. doi: 10.1097/01.OGX.0000062966.93819.5B

21. Knobil E. The Neuroendocrine Control of the Menstrual Cycle. Recent Prog Horm Res. 1980;53-88. doi: 10.1016/b978-0-12-571136-4.50008-5

22. Jia XC, Kessel B, Welsh THJr, Hsueh AJ. Androgen inhibition of follicle-stimulating hormone-stimulated luteinizing hormone receptor formation in cultured rat granulosa cells. Endocrinology. 1985;117(1):13-22. doi: 10.1210/endo-117-1-13

23. Okon M. Serum androgen levels in women who have recurrent miscarriages and their correlation with markers of endometrial function. Fertil Steril. 1998;69(4):682-690. doi: 10.1016/s0015-0282(98)00007-7

Осторожно, глюкокортикоиды! | Игрокопилка

Глюкокортикоиды (ГС) (синоним: глюкокортикостероиды, ГКС) — это группа гормонов коры надпочечников. Главными представителями ГКС в организме человека являются кортизол и кортизон. Помимо глюкокортикостероидов кора надпочечников вырабатывает и другие виды стероидных гормонов. К ним относятся минералокортикоиды (главный представитель альдостерон) и половые гормоны (андрогены и эстрогены).

Под ГКС часто понимаются не только естественные гормоны коры надпочечников, но и лекарственные препараты, являющие аналогами этих гормонов. К таким препаратам относятся преднизолон, дексаметазон и метипред. Эти препараты применяют для лечения многих заболеваний в качестве самостоятельной или дополнительной терапии. Однако, только в странах бывшего Советского Союза и Болгарииих используют ГКС для лечения такого состояния, как невынашивание беременности.

В настоящей момент в России, и в частности в Москве, применение ГКС при беременности стало настолько рутинной процедурой, что одна из эндокринологических лабораторий объявила в Интернете печальный конкурс. Сотрудники лаборатории обещают подарить бутылку шампанского любой беременной москвичке старше 30 лет, наблюдающейся в районной ж/к, которая за весь срок беременности ни разу не слышала об этих препаратах. К сожалению, бутылка до сих пор осталась невостребованной, хотя конкурс объявлен более полугода назад!

Такое широкомасштабное применение сильнодействующих гормональных средств, должно быть основано на серьезных доказательствах безопасности подобной терапии. Однако о применении глюкокортикоидов такого сказать нельзя. Более того, каждая беременная женщина должна знать, что применение ГКС во время беременности неизбежно влечет за собой серьезные последствия!

Предлагаем Вашему вниманию материал по проблеме применения глюкокортикоидных гормонов во время беременности. Он подготовлен на основе статей к.м.н., гл. врача Центра иммунологии и репродукции И.И. Гузова, а также материалов сайта Центра Иммунологии и Репродукции : www.cir.msk.ru.

Основное биологическое действие ГКС заключается в поддержании постоянства внутренней среды организма (гомеостаза). В физиологических условиях ГКС обеспечивают адаптацию организма к стрессу. Любое физическое и/или психическое напряжение и другие стрессорные сигналы (страх, опасность, испуг и т.д.) приводят к усилению секреторной функции надпочечников и выработке вышеуказанных гормонов. Поэтому ГКС играют первостепенную роль в регуляции равновесия между внешней и внутренней средой, обеспечивая жизненную устойчивость организма.

Главным «побочным действием» стресса на организм является торможение синтеза белков и нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) в организме, а, следовательно, — торможение роста и деления клеток. Наиболее чувствительными к такому действию оказываются растущие и делящиеся клетки, в частности, клетки плода и клетки иммунной системы. ГКС оказывают влияние на жировой обмен, клеточный иммунитет, водный баланс организма. ГКС оказывают влияние на психическую сферу, и эмоциональные расстройства характерны как для избытка, так и для недостатка кортизола в организме.

На протяжении многих лет исследования, проводимые как на животных, так и на человеке, выявили зависимость поведения потомства от степени стрессового состояния матери и от воздействия глюкокортикоидов на плод в период внутриутробного развития. В частности, было показано, что для человеческого эмбриона воздействие стресса в период до 8 недель беременности приводит к его гибели.

Многие годы определяющим фактором в развитии неинфекционных заболеваний во взрослом возрасте считалось воздействие неблагоприятных условий жизни и наличие генетической предрасположенности. Позднее было выдвинуто предположение о том, что самая первая окружающая среда, матка, в период внутриутробного развития человека, может играть даже более значимую роль, чем каждый из вышеперечисленных факторов. Это привело к созданию концепции «программирования», состоящей в том, что изменения внутриутробной среды, возникающие в определенные, ограниченные по времени периоды, может иметь отдаленные долговременные последствия и запускать цепь событий, приводящую к развитию функциональных нарушений во взрослом возрасте.

При проведении подобных исследований были получены убедительные доказательства важной роли глюкокортикоидных гормонов в эмбриональном программировании системных заболеваний, развивающихся во взрослом возрасте. Например, назначение дексаметазона беременным овцам в течение всего лишь двух дней в конце первого месяца беременности (которая продолжается 5 месяцев) приводило к повышению кровяного давления у ягнят уже с 3-х месячного возраста.

Однако побочное действие глюкокортикоидов этим не ограничивалось. В проводимых исследованиях получено большое количество доказательств, свидетельствующих о том, что материнский стресс во время беременности или воздействие избытка глюкокортикоидов приводит к изменениям в структурах головного мозга плода. Например, у потомства крыс, подвергшихся воздействию дексаметазона на сроках 17-19 дней беременности, обнаруживались значительные нарушения гормонального обмена, происходящего между различными отделами головного мозга. Подобные нарушения выражались также и в изменении поведения (повышенная возбудимость), которые были вызваны более высоким уровнем кортикостерона плазмы при попадании в незнакомое окружение. Зеленые мартышки, получившие однократно дексаметазон во второй половине беременности, произвели на свет потомство, у которого после любого стресса кортизола всегда вырабатывалось больше, чем в контрольной группе. Кроме того у них было обнаружено уменьшение на 20-30% объема такой структуры головного мозга, как гиппокамп, которая отвечает за процессы памяти..

Таким образом было показано, что тонкая настройка гиппокамп-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может быть нарушена в результате действия механизма «программирования». В дальнейшем это приводит к более высокой, чем в норме, секреции глюкокортикоидов во взрослом возрасте. Длительное воздействие повышенного уровня глюкокортикоидов способствует развитию артериальной гипертензии и увеличивает риск развития сахарного диабета 2-го типа.

Именно поэтому отечественная схема лечения невынашивания беременности путем применения ГКС никогда не рассматривается в зарубежных исследованиях даже как возможная. Раз есть хоть малейший риск навредить здоровому плоду, такое лечение признается нецелесообразным и даже губительным.

Почему же наши врачи так упорно назначают беременным ГКС и что они таким образом собираются лечить? Это исторически сложившаяся практика, еще с советских времен, когда выделялись деньги на разработку «модной» темы.

В конце 60-х годов советские врачи занялись изучением эндокринных причин невынашивания беременности. Особенно интересными в этом отношении показались гиперандрогенные состояния, то есть состояния, при которых у женщины повышается выработка мужских половых гормонов — андрогенов. В это время в больших городах появилась возможность диагностики гиперандрогенных состояний с помощью анализа мочи на 17-КС (продукты превращения глюкокортикоидов и андрогенов, поступающие в мочу). Анализ проводился химическим способом и не требовал дорогостоящего оборудования и реактивов. Оказалось также, что назначение глюкокортикоидных препаратов (преднизолона и дексаметазона) вызывает снижение стимуляции коры надпочечников со стороны гипофиза, секреция 17-КС при этом снижается. Применение ГКС с целью лечения невынашивания беременности началось в невиданных доселе ни в одной стране масштабах и начало внедряться в повседневную акушерскую практику.

Этому способствовало несколько факторов. Во-первых, простота и внешняя понятность действий (есть невынашивание беременности — смотри 17-КС, если они повышены — назначай глюкокортикоиды, назначили лекарство — 17КС изменилось — результат достигнут!).

Во-вторых, мнимая безвредность такого лечения. И на этом следует остановиться подробнее. Отечественные авторы, писавшие и продолжающие писать о безвредности ГКС во время беременности, опирались на надежные зарубежные исследования. Однако ни в одном из тех исследований, на которые они ссылаются, не говорится о безопасности той терапии, которую они проводят! Речь идет о совсем другой терапии. Назначение ГКС беременной женщине однократно или коротким курсом при угрозе преждевременных родов вызывает значительное улучшение созревания легких плода и резко улучшает перинатальные показатели. О безопасности именно такой терапии идут споры на Западе, и именно такая терапия была признана допустимой и относительно безопасной для плода, по сравнению с риском умереть, и применяется она в том случае, когда преждевременные роды неизбежны! При этом все исследователи отмечают уменьшение массы и расстройства поведения у подобных детишек. У нас же эти аргументы приводятся в защиту назначения гормонального препарата в течение всей беременности!

Причем болгарские специалисты настолько уверены в этой безопасности, что в 1980 г. поставили вопрос о том, что «беременность должна считаться показанием для назначения глюкокортикоидов» (вот так!). Напротив, в современных зарубежных руководствах гиперандрогения во время беременности вообще не упоминается в качестве причин невынашивания беременности, а упоминания о применении ГКС отечественными авторами с целью лечения привычного выкидыша воспринимаются зарубежными специалистами с явным недоумением.

Почему же они не хотят «спасать» беременную женщину от избытка «плохих» мужских гормонов?

Дело в том, что гиперандрогенные состояния бывают мягкие (когда уровень андрогенов повышен незначительно) и сильные (так называемый классический адрено генитальный синдром — достаточно редкая патология). При сильных формах, прежде всего, страдает сама способность к зачатию, поэтому заместительная гормональная терапия назначается прежде всего для того, чтобы беременность стала возможной. Такие больные обычно вынуждены принимать гормоны всю свою жизнь. Если это прекратить на время беременности, то имеется сильный риск так называемой вирилизации плода, т.е. его изменения в мужскую сторону независимо от генетического пола. Для женщины, вынашивающей девочку, такая опасность весьма существенна. Однако и при этом серьезном нарушении положительный эффект от терапии ГКС получают в одном случае из восьми! Что же касается подавляющего большинства женщин, с мягкой формой андрогении, то она полностью компенсируется во время беременности за счет работы плаценты — нового эндокринного органа, поэтому никакой вирилизации здесь не происходит и лечить просто нечего! Во время нормальной беременности почти всегда обнаруживается небольшое повышение экскреции 17-КС с мочой, что связано с особенностями гормональной регуляции этого периода. Определение экскреции 17-КС с мочой во время беременности с целью выявления показаний для назначения ГКС представляется устаревшим и научно не обоснованным.

На частоту выкидышей терапия ГКС вообще никак не влияет, что было показано в нескольких зарубежных исследованиях еще в 1965 году. Именно поэтому это направление и перестали разрабатывать во всех цивилизованных странах, кроме тех, которые любят «изобретать велосипед» на пустом месте!

Даже кратковременное назначение глюкокортикоидов может на несколько десятилетий вперед «перепрограммировать» работу функциональных систем плода и оказать отрицательное воздействие на формирование поведения, контроль артериального давления и на регуляцию обмена веществ. Синтетический гормон «обманывает» организм плода, имитируя стрессовый сигнал со стороны организма матери, заставляя плод раньше времени форсировать мобилизацию резервов. В этом суть отрицательного действия этих препаратов. Это действие еще более усиливается в результате того, что современные «долгоиграющие» глюкокортикоиды (дексаметазон, метипред) не поддаются инактивирующему действию ферментных систем плаценты и оказывают продолжительное воздействие на весь организм. Оказывая иммуносупрессивное (то есть подавляющее иммунный отклик) действие, эти препараты ослабляют организм беременной женщины по отношению к вирусным инфекциям. При этом сторонники ГКС в упор не видят (или не хотят видеть?), что это фармакологический сигнал стресса, который посылается плоду в течение всей беременности, а стрессовая ситуация создается искусственно.

Что бы Вы сказали о женщине, которая добровольно согласилась вынашивать ребенка в условиях постоянного стресса? Например, сохранять беременность в больнице в Грозном во время штурма города или в Буденовске, во время всем известных событий. Наверное, ни один здравомыслящий человек не назовет такие условия безопасными для ребенка! Почему же тысячи женщин добровольно соглашаются подвергать своих детей аналогичному риску ради улучшения результата никому не нужных анализов?

Глюкокортикоидные гормоны должны применяться при беременности только тогда, когда польза от их применения значительно превышает возможный риск долговременных отрицательных последствий. И каждая беременная женщина должна знать, при каких диагнозах ей могут только предложить обсудить подобную терапию (назначать можно только с ее согласия, когда она предупреждена о возможном риске!). К таким показаниям относятся: преждевременные роды (не пресловутая «угроза», которую ставят всем повсеместно, а реальная ситуация рождения ребенка ранее 36 недель), активные аутоиммунные и ревматические заболевания, а также врожденная внутриутробная гиперплазия коры надпочечников у плода.

В заключение хотелось бы привести слова к.м.н., гл. врача Центра иммунологии и репродукции И.И. Гузова, заключающие его статью о вреде ГКС:
 

«Данная работа не является еще одной попыткой дискуссии со сторонниками назначения ГКС при невынашивании беременности. После того, как было четко доказано неблагоприятное действие данных гормонов на плод, спорить стало не о чем. Это всего лишь попытка объяснить, почему мы опять оказались впереди планеты всей в проведении широкомасштабного эксперимента над будущими поколениями, расхлебывать результаты которого придется еще ни одно десятилетие».

Материал подготовлен

на основе статей к.м.н., гл. врача Центра иммунологии и репродукции И.И. Гузова,

а также материалов сайта Центра Иммунологии и Репродукции

Статья Майорской М.Б.
Опубликована в бюллетене Центра «Рожана» №2-3(10) 2002 г

Глюкокортикоиды и беременность

Не хотелось бы начинать дневник сразу с такой вот минорной ноты, поэтому сначала мажорная — наши попытки увенчались успехом, у нас будет ребёнок!))) И даже как-то дожила, не истрепав себе и окружающим все нервы, до 15 недельки и результаты первого скрининга оказались хорошими. Но тут случилась засада — лицо обнесло прыщами на лбу и подбородке. Недолго думая, я вооружилась тюбиком мази Лоринден С, и намазала две крупных «неожиданности» на лбу и весь подбородок. Подумаешь, безобидная мазь, всегда помогала, и я же только чуть-чуть…Через пять минут уверенность в своих действиях испарилась, я полезла читать инструкцию (знаю, нормальные люди читают инструкции к лекарственным препаратам до их использования), чуть не поседела и извела полпачки влажных салфеток, чтобы вытереть эту гадость с лица:

Противопоказано применение препарата в I триместре беременности.
Контролируемых исследований возможного тератогенного действия при местном применении флуметазона и йодхлороксихинолина при беременности не проводилось, поэтому препарат можно назначать только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

еще:

В исследованиях, проведенных на животных, подтверждено, что глюкокортикостероиды оказывают тератогенное действие даже при применении внутрь небольших доз. Тератогенное действие подтверждено также при наружном применении мощных ГКС. Не проводилось контролируемых исследований достоверности тератогенного действия при наружном применении флуметазона пивалата в период беременности.Мазь Лоринден С можно применять у женщин в период беременности только кратковременно, на небольших участках кожи и только в случае, если польза превышает риск применения.

и еще:

Применение сильных и очень сильных гормональных мазей во время беременности может спровоцировать развитие плацентарной недостаточности, низкого веса при рождении и расщепление нёба у ребенка.

Перелопатила весь интернет по этой теме, перечитала кучу статей про исследования применения ГКС при беременности и вот что откопала:

1.Лечение кортикостероидами в антенатальном периоде должно предлагаться всем женщинам с угрозой преждевременных родов, так как при этом наблюдается значительное снижение частоты респираторного дистресс-синдрома, неонатальной смертности и кровоизлияния в желудочки головного мозга. Женщине необходимо объяснить, что один курс кортикостероидной терапии не связан с какими либо серьезными побочными эффектами для матери и ребенка.
При проведении долгосрочного последующего наблюдения (в течении 20 лет) за детьми, рожденными после проведения кортикостероидного лечения не выявилось нарушении нервной и когнитивных систем.

2.Использование местных кортикостероидов беременными женщинами при кожных заболеваниях вероятнее всего не оказывает неблагоприятного воздействия на эмбрион или состояние здоровья матери, согласно данным исследования, опубликованного 4 сентября в JAMA.
Однако, применение системных кортикостероидов, а также применение высоких доз кортикостероидов (≥ 300 г) во время беременности может увеличить риск рождения ребёнка с низкой массой тела, сообщают исследователи.

3.По мнению специалистов, использование слабых гормональных мазей или мазей средней силы во время беременности относительно безопасно и не повышает риск пороков развития у плода или нарушений течения беременности.
Тем не менее, применение сильных и очень сильных гормональных мазей во время беременности может спровоцировать развитие плацентарной недостаточности и низкого веса при рождении у ребенка.

4.Кортикостероиды используются при астме, аллергии, экземе, при лечении псориаза, при аутоиммунных заболеваниях и раке. Применение подобных препаратов в ходе исследования на животных показало связь с врожденными дефектами, и подобную же связь ученые подозревали в случае с людьми.
Датские исследователи проанализировали научные данные по 832636 родам, которые имели место в период между январем 1996 года и сентябрем 2008 года. Каждая пятая роженица использовала кортикостероиды один раз или больше в период от четырех недель до зачатия и до рождения ребенка.
Чаще всего использовались дерматологические (кожные) кортикостероиды (43,3%), глазные и ушные капли, а также спрей для носа (21,6%), ингалянты (14,3%) и пероральные препараты (4,2%).
Впоследствии ученые выявили 1232 случая развития расщепления неба у младенцев.
«Женщины, которые использовали любой кортикостероид во время первого триместра беременности, могут родить ребенка с дефектом с той же вероятностью, что и женщины, не использовавшие кортикостероид за тот же период», пояснили ученые.

Очень успокоил этот ресурс: ГКС и побочные эффекты. Подробно разжевано.

В общем надеюсь, что мои переживания беспочвенны, во-первых, конкретно моя мазь относится к классу гормонов с «умеренным действием», значит не так быстро и много вещества проникает в кровоток, во-вторых, я нанесла меньше половины суточной дозы и на участок менее 10% кожного покрова, в-третьих, исследования говорят о том, что необязательно есть взаимосвязь между использованием ГКС и патологиями ребенка и, в-четвертых, есть беременные женщины, с псориазом, например, которые систематически применяют эти мази. Не представляю себе( Сама по себе болезнь жуткая, так еще и мазаться такой гадостью.Я теперь и после беременности откажусь от подобных препаратов, столько побочных эффектов( И вообще, урок мне на будущее — внимательно относиться к своему здоровью и нести ответственность не только за себя, но и за будущего малыша.

Эндокринное (гормональное) бесплодие у женщин – лечение в Санкт-Петербурге. Цена в ЦПС Медика | Лечение бесплодия в Санкт-Петербурге. Цена в ЦПС Медика

Эндокринное, или гормональное бесплодие – довольно распространенная причина того, что женщина не может зачать ребенка. Именно этот фактор становится решающим в 40% всех случаев невозможности забеременеть.

Если поставлен такой диагноз, не спешите отчаиваться: лечение гормонального бесплодия у женщин может быть длительным, но процент его эффективности очень высок.

 

Рекомендуется не затягивать с решением вопроса, так как с возрастом в организме происходят изменения, и после 30 проблемы с зачатием могут только усугубиться. А если будет выявлено гормональное бесплодие, лечение в возрасте после 30 будет уже более сложным. При обращении в клинику врачами не только используется каждый шанс на здоровую беременность, но и медикаментозно создается благоприятная для этого ситуация.

Лечению гормонального бесплодия у женщинпредшествует тщательная диагностика. Для этого исследуется процесс овуляции, то есть регулярного (или нет) созревания яйцеклетки, которая зреет в яичниках и затем, в случае наступления беременности, оплодотворяется. Если яйцеклетка не созревает, такое состояние именуется ановуляцией. В этом случае имеет место гормональное бесплодие, лечение которого и назначает специалист после детального обследования пациентки.

Причины заболевания

Ановуляция может быть вызвана различными проблемами: поликистозом яичников, гиперпролактенимией, гипогонадизмом и другими заболеваниями. Истинную причину определят специалисты клиники после медицинского обследования.

О том, что у пациентки гормональное бесплодие, к лечению которого стоит приступить незамедлительно, могут свидетельствовать нарушения менструального цикла, а именно — отсутствие менструации долгий период времени на фоне низкой базальной температуры. Но это не 100%-ный показатель, так как яйцеклетка может не созревать и при регулярном цикле.

Косвенными симптомами являются: повышенная интенсивность волосяного покрова, болезненный предменструальный синдром, заметное снижение либидо, обильные кровотечения во время месячных. Чтобы поставить диагноз гормональное бесплодие, у женщин врач начинает обследование с мониторинга базальной температуры и проведения УЗИ-исследований в разные периоды цикла. Проводится УЗИ не только малого таза, но и щитовидной железы и надпочечников. Кроме того, необходима сдача развернутого анализа на гормоны: их много, и для каждого существуют свой оптимальный период для забора крови.

Какие гормоны формируют способность к зачатию и вынашиванию ребенка

Когда все эти показатели в норме, о гормональном бесплодии у женщин и его лечении речь не идет. При недостатке или избытке одной из составляющих общего фона требуется его коррекция.

Диагностику проводят как гинеколог, так и эндокринолог, в случае гормонального бесплодия лечение они также назначают общее, исходя из рекомендаций обоих специалистов. Минимальный период достижения результата, как правило, полгода, однако может потребоваться и гораздо больше времени.

В то же время статистика свидетельствует, что неспособность забеременеть, вызванная гормональным бесплодием, при лечении у женщин в большинстве случаев устранима. Важно обратиться к грамотному специалисту, который подберет правильную схему приема препаратов.

 

• ФСГ (фолликулостимулирующий гормон)
• ЛГ (лютеинизирующий). Имеет значение соотношение ФСГ и ЛГ в организме пациентки, которая обследуется на гормональное бесплодие: лечение во многом будет зависеть от этого показателя
• Пролактин
• Экстрадиол
• Прогестерон
• Тестостерон
• ДЭА-сульфат
• Гормоны щитовидной железы: Трийодтиронин свободный, Тироксин общий, и другие
• Также проверяются антитела к ТТГ

Стратегия борьбы с заболеваниями

Лечение гормонального бесплодия у женщинпроводится с помощью гормонов.

• Если причина ановуляции гипотериоз, то назначаетсяя терапия тиреоидными гормонами.

   

• Когда овуляция не наступает по причине пролактиномы, лечение гормонального бесплодия у женщин основывается на приеме каберголина. В случае, если гормонотерапия не дает ожидаемого результата, может понадобиться оперативное вмешательство.
• Андреногенитальный симптом как причина отсутствия овуляции устраняется при помощи глюкокортикостероидов.
• Компенсировать недостаточность желтого тела в яичниках, которая служит причиной невозможности забеременеть, поможет прогестерон.
• Некоторые факторы, повлекшие ановуляцию, требуют изменения образа жизни: системы питания (количества и набора продуктов), отказа от вредных привычек, активизации физической деятельности. Бывают случаи, когда достаточно изменить свою повседневную жизнь, чтобы забыть про гормональное бесплодие.

Гормональный фон — очень чувствительная и тонкая система, поэтому корректировать их соотношение в клинике будут с осторожностью, тщательно выверяя каждый шаг назначений. В любом случае все эти меры направлены на достижение восстановления овуляции. Но даже если ее функция восстановлена, прием препаратов нередко продлевают до наступления беременности и даже во время нее. И только при успешных родах можно сказать, что лечение гормонального бесплодия у женщины завершено.

Такая стимуляция, направленная на восстановление овуляции с помощью гормоносодержащих препаратов, может быть прямой и непрямой. Прямая подразумевает применение оральных контрацептивов. После их отмены образуется благоприятный фон гормонов, который стимулирует наступление овуляции и последующей беременности.

Непрямая заключается в назначении препарата (кломифена), который блокирует рецепторы одного из гормонов, что корректирует фон и дает возможность яйцеклетке созревать. Не все люди чувствительны к такого рода веществам, и если этот метод не действует, а при этом не дает результатов и прямая стимуляция, то в данной консервативной сфере лечение гормонального бесплодия у женщин исчерпывает свои возможности.

Но у пациентки остается высокий шанс забеременеть посредством экстрокорпорального оплодотворения (ЭКО). Многие считают, что именно гормональное бесплодие лечению поддается лучше всего. Однако этот процесс может так затянуться, что многие пациентки, разуверившись в терапии, предпочитают идти на ЭКО.

Профилактика и сопутствующие излечению обстоятельства

У вас гораздо меньше шансов столкнуться с гормональным бесплодием, если вы:

• Не сидите на жестких диетах;
• У вас нет большого лишнего веса;
• Нервная система не подвергается постоянным стрессам;
• У вас нет вредных привычек: курение, злоупотребление алкоголем, употребление наркотических и психотропных веществ;
• В анамнезе нет абортов;
• Не принимаете оральные контрацептивы или гормоносодержащие препараты без назначения врача.
• Не пользуетесь бесконтрольно методами нетрадиционной медицины или народными средствами вместо назначенного лечения гормонального бесплодия у женщин или в его дополнение.

Обращаясь в клинику, будьте уверены: вам обязательно помогут. Знайте, что вероятность излечения очень высока. Верьте, что уже в скором времени вы станете мамой. Позитивный настрой — необходимое условие выздоровления. 

---

ОБСЛЕДОВАНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ ПРОВОДИТСЯ НА НОВЕЙШЕМ
ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОМ ОБОРУДОВАНИИ

---

Наши преимущества:

• наши специалисты – кандидаты медицинских наук, врачи высшей категории,
  постоянные участники российских и зарубежных конгрессов и конференций с многолетним опытом работы;
• мы используем только рекомендации ВОЗ (Всемирная Организация Здравоохранения),
  современные научно доказанные подходы и методики;  
• мы обеспечиваем полную анонимность и соблюдение врачебной тайны;
• обследование и лечение проводится на новейшем высокотехнологичном оборудовании;
• наши пациенты полностью информированы о ходе лечебно-диагностических
  процессов;
• мы гарантируем индивидуальный подход к каждому пациенту и обеспечиваем ему комфорт.

В Минздраве рассказали о рисках для беременных при заражении коронавирусом — Общество

МОСКВА, 24 апреля. /ТАСС/. Министерство здравоохранения РФ в новых рекомендациях рассказало о том, какие препараты нельзя назначать беременным при коронавирусной инфекции, а также о рисках как для матерей, так и для будущих детей. Может ли женщина при этом передать вирус будущему ребенку, пока неизвестно. Документ опубликован на сайте ведомства. 

«Рекомбинантный интерферон бета-1b, противомалярийные препараты противопоказаны к применению во время беременности. Однако в качестве этиотропной терапии возможно назначение противовирусных препаратов с учетом их эффективности против нового коронавируса по жизненным показаниям», – говорится в документе.

Авторы рекомендаций отдельно указывают, что сейчас неизвестно, может ли женщина с подтвержденной коронавирусной инфекцией передать вирус ребенку во время беременности или родов, а также может ли вирус передаться во время кормления грудью. Согласно имеющейся сейчас статистике ребенок может заполучить коронавирус нового типа уже после рождения, в результате тесного контакта с больными.

Среди известных сейчас осложнений, которые встречаются у беременных с коронавирусной инфекцией – преждевременные роды (39%), задержка роста у плода (10%) и выкидыш (2%). Также в группе из 15 беременных с COVID-19 и пневмонией чаще стали применять кесарево сечение, отметили авторы рекомендаций.

Подозревать коронавирус нужно у ребенка, мать которого была инфицирована или у нее было подозрение на заражение, а также при контакте младенца в возрасте до 28 дней с людьми с подобным диагнозом. «Диагноз инфекции COVID-19 у новорожденного считается подтвержденным, если образцы из дыхательных путей, крови или стула, протестированные с помощью флуоресцентной полимеразной цепной реакции в реальном времени, являются положительными для нуклеиновой кислоты COVID-19», – говорится в рекомендациях.

О лечении

Отмечается, что беременным с коронавирусом противопоказано лечение противомалярийными препаратами, а также рекомбинантным интерфероном бета-1b. «Однако в качестве этиотропной терапии возможно назначение противовирусных препаратов с учетом их эффективности против нового коронавируса по жизненным показаниям. В остальных случаях следует учитывать их безопасность при беременности и в период грудного вскармливания», – говорится в документе.

При этом возможно назначение противовирусных препаратов с учетом их эффективности против коронавируса. «Назначение препаратов лопинавир+ритонавир возможно, в случае если предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода: 400 мг лопинавира + 100 мг ритонавира назначаются каждые 12 часов в течение 14 дней в таблетированной форме. В случае невозможности перорального приема эти препараты (400 мг лопинавира + 100 мг ритонавира) вводятся через назогастральный зонд в виде суспензии (5 мл) каждые 12 часов в течение 14 дней», — отмечается в рекомендациях.

Лечение нужно начинать как можно скорее. Противовирусные препараты беременным с тяжелым или прогрессирующим течением заболевания можно назначать и в более поздние сроки от начала заболевания.

Также в рекомендациях указано, что беременные могут получать лечение на дому при легком течении заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией, под контролем участкового терапевта и акушера-гинеколога. «Показаниями к госпитализации беременных с COVID-19 во всех случаях являются среднетяжелые и тяжелые формы заболевания. При легкой форме заболевания беременные могут получать лечение в домашних условиях под контролем участкового терапевта и акушера-гинеколога женской консультации при условии, что это возможно с логистической точки зрения и что мониторинг состояния женщины может быть обеспечен без ущерба для безопасности ее семьи», — говорится в тексте.

Отмечается, что беременные с предполагаемым, вероятным или подтвержденным случаем заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией, должны в первую очередь быть направлены в медицинские организации третьего уровня, оснащенные помещениями для эффективной изоляции и средствами индивидуальной защиты. «Лечение пациенток с предполагаемым или вероятным случаем заболевания COVID-19 должно проводиться в изолированной палате с одноместным размещением, а пациенток с подтвержденным случаем заболевания и в критическом состоянии необходимо размещать в изолированной палате с отрицательным давлением. Однако стоит отметить, что во многих учреждениях (отделениях) подобные помещения могут отсутствовать», — следует из текста.

Показание для прерывания беременности

Тяжелое течение заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией, и отсутствие эффекта от терапии может стать показанием для прерывания беременности на ранних сроках. «При легком течении COVID-19 до 12 недель гестации (беременности) в связи с недоказанным отрицательным влиянием на плод возможно пролонгирование беременности до доношенного срока. Основным показанием для прерывания беременности в ранние сроки является тяжесть состояния беременной на фоне отсутствия эффекта от проводимой терапии», — говорится в тексте.

Из рекомендаций Минздрава также следует, что в случае отказа женщины от прерывания беременности необходимо провести определенные анализы для выявления хромосомных аномалий плода. При этом процедура проводится только по желанию пациентки.

Существующими препаратами нельзя лечить новорожденных

Ни один из предлагаемых для лечения коронавирусной инфекции препаратов не может применяться для терапии новорожденных из-за наличия побочных эффектов. 

«Все предполагаемые и предлагаемые для терапии у взрослых и более старших детей специфические препараты в неонатальном периоде не применяются и имеют значительные побочные эффекты», — отмечается в документе.

Поскольку риски в данном случае превышают потенциальные преимущества «группа разработчиков настоящих рекомендаций не может рекомендовать ни одну из обсуждаемых фармакологических субстанций для специфической терапии COVID-19 <…> у новорожденных», подчеркивается в сообщении.

При подозрении на коронавирус даже при отсутствии симптомов все новорожденные должны находиться под наблюдением, считают разработчики рекомендаций.

Кроме того, также нет убедительных данных об эффективности применения внутривенных иммуноглобулинов, интерферона или терапии глюкокортикостероидами. Их необходимость при лечении решается в индивидуальном порядке.

Размещение матери и ребенка

Мать и новорожденный ребенок при подозрении на коронавирус у женщины должны быть размещены в отдельных помещениях до получения результатов теста, говорится в методических рекомендациях Минздрава.

«Мать и младенец должны быть временно разделены до получения результатов лабораторного теста (РНК-ПЦР) на коронавирус», — говорится в документе.

Если же тест положительный, то женщина и ребенок продолжают находиться отдельно друг от друга. В случае отрицательного результата новорожденный может быть вместе с матерью — при этом женщине необходимо использовать маску, а в помещении следует проводить дезинфекцию и проветривать его.

Партнерские роды запрещено проводить при подтвержденном заражении коронавирусом или подозрении на это у женщины. «Партнерские роды должны быть запрещены при вероятных/подтвержденных случаях COVID-19», — говорится в сообщении.

Женщинам, которые уже выздоравливают и не имеют показаний для экстренных родов, следует отложить запланированное кесарево сечение до получения отрицательного теста на коронавирус.

границ | Стероиды, Беременность и развитие плода

Введение

Чтобы поддержать беременность у млекопитающих, необходимо внести множество изменений в физиологию матери. Например, материнские иммунные ответы жестко регулируются для предотвращения воспалительных реакций и отторжения аллоантигенов, экспрессируемых в тканях плода (1, 2). Иммунная адаптация матери к беременности в основном модулируется эндокринными сигналами. Эти сигналы включают выраженный рост половых гормонов, таких как прогестерон и эстрадиол.Прогестерон необходим для установления и продолжения беременности (3). Прогестерон не только выполняет несколько иммуномодулирующих функций (4), но также поддерживает восприимчивость и покой матки (3, 5). В дополнение к половым стероидам, материнские глюкокортикоиды резко увеличиваются в течение беременности, чтобы удовлетворить растущие потребности в энергии (6). Глюкокортикоиды являются мощными активаторами GR, и эта активация оказывает плейотропное действие на иммунные клетки (7, 8). Однако молекулярные механизмы, лежащие в основе того, как глюкокортикоиды вносят вклад в иммунную адаптацию матери к беременности и взаимодействие между глюкокортикоидами и половыми гормонами, такими как прогестерон, остаются в значительной степени неясными.

Интересно, что хотя общепризнано, что прогестерон способствует развитию материнской иммунной толерантности к аллоантигенам, происходящим от концепта, рецепторы прогестерона не экспрессируются повсеместно на иммунных клетках (9). Эта загадка была пролита светом совсем недавно, когда было выявлено, что ключевые особенности индуцированной прогестероном иммунной адаптации матери к беременности опосредуются через рецептор глюкокортикоидов (9, 10). Таким образом, в настоящей обзорной рукописи мы стремимся пересмотреть текущие данные о синтезе и взаимодействии глюкокортикоидов и прогестерона во время беременности, их влиянии на иммунную систему и последствиях для поддержания беременности и развития плода.

Синтез, регуляция и рецепторы прогестерона и глюкокортикоидов во время беременности

Рецепторы прогестерона и глюкокортикоидов в иммунных клетках

И прогестерон, и глюкокортикоиды в значительной степени участвуют в регуляции иммунных ответов (4, 7, 11). Структурное сходство между глюкокортикоидами и прогестероном поднимает интригующую концепцию взаимных, взаимосвязанных, а также индивидуальных путей, вызываемых этими гормонами. Эта концепция становится актуальной в контексте беременности, когда нарушение равновесия между этими стероидами связано с измененными иммунными реакциями матери и патологическими исходами беременности (2, 7).

Геномные эффекты прогестерона и глюкокортикоидов опосредуются внутриклеточными рецепторами прогестерона и глюкокортикоидов (PR и GR), которые принадлежат к подсемейству надсемейства ядерных рецепторов (4, 7, 12). Связываясь с лигандами, PR и GR перемещаются в ядра клеток, где они взаимодействуют со специфическими участками ДНК, чтобы действовать как факторы транскрипции, которые модулируют экспрессию генов (7, 11, 12). Несмотря на высокую аминокислотную идентичность PR и GR (12), их аффинность связывания стероидов, паттерны экспрессии и гены-мишени заметно различаются, как показано в Таблице 1.

Таблица 1 . Сравнение общих характеристик рецепторов прогестерона и глюкокортикоидов.

Ген Nr3c1, кодирующий GR, экспрессируется в большинстве тканей организма и практически во всех клетках иммунной системы (31, 32). Глюкокортикоиды могут связывать GR с высокой аффинностью, вызывая геномные, но также негеномные пути в иммунных клетках (7, 33). Важно отметить, что беспорядочное связывание прогестерона с GR также наблюдалось в ряде случаев, особенно в моделях in vitro (9, 14).Благодаря альтернативному сплайсингу и альтернативным сайтам инициации трансляции описано множество изоформ GR (7, 13). Эти изоформы также присутствуют в иммунных клетках и связаны с разнообразной трансляционной активностью или связыванием с глюкокортикоидами (7, 34). Тем не менее, остается неизвестным, влияют ли изоформы GR во время беременности или имеют ли они дифференциальное сродство к прогестерону. Действительно, как подробно показано в Таблице 1, большинство прогестагенов имеют лишь очень ограниченное сродство к глюкокортикоидным рецепторам по сравнению с глюкокортикоидами (14–16, 34).

Ген Nr3c3 кодирует две изоформы PR, PRA и PRB (35). Обе изоформы PR обладают различной транскрипционной активностью и преимущественно обнаруживаются в молочной железе и в женских репродуктивных тканях, таких как яичник и матка (23, 35). В целом, наличие PR в иммунных клетках вызывает разногласия. Хотя прямое влияние прогестерона, например, на Т-клетки во время беременности, предлагалось давно (36–39), недавние результаты, основанные на подходах RT-qPCR, направленных на обнаружение PR на отдельных подмножествах иммунных клеток, не подтвердили экспрессию PR в e.g., Т- и NK-клетки (9, 20, 40, 41). Сообщалось о беспорядочном связывании PR глюкокортикоидами, хотя нет единого мнения относительно сообщаемых относительных аффинностей связывания по сравнению с прогестероном (14, 15).

Помимо PR, прогестерон может вызывать негеномные действия за счет связывания с мембранными рецепторами прогестина, связанными с G-белками (мембранные рецепторы прогестерона: mPR) и так называемыми мембранными компонентами рецепторов прогестерона (PGRMC) [обзор в (4)]. Среди них mPRalpha / PAQR7 и mPRbeta / PAQR8, а также PGRCM1 и 2 присутствуют в Т-клетках (20, 29), а mPRalpha экспрессируется в определенных фракциях циркулирующих Treg (42).Следовательно, эти пути могут объяснить некоторые эффекты прогестерона на иммунные клетки. Следует отметить, что информация о связывании глюкокортикоидов с mPR неоднозначна [(18), таблица 1), в то время как связывание глюкокортикоидов с PGRMC описано, хотя и с низким сродством (19).

Взятые вместе, близкое структурное сходство и ограниченная клетками экспрессия рецепторов, прогестерон и глюкокортикоиды могут действовать на иммунные клетки через негеномные пути, а также, вероятно, связываясь с GR, а не с PR.Из-за их высокого уровня во время беременности кажется вероятным, что и прогестерон, и глюкокортикоиды действуют на GR, вызывая иммунорегуляторные сигналы. Это будет зависеть от биодоступности стероидов, которая варьируется во время беременности в зависимости от их синтеза, количества белков-носителей, ограничивающих поступление свободных стероидов в ткани, а также от метаболизма или исключения этих стероидов из клеток-мишеней.

Биодоступность прогестерона и глюкокортикоидов во время беременности

Синтез стероидов, например, в случае прогестерона и глюкокортикоидов, заключается в превращении холестерина в качестве субстрата в результате ряда ферментативных реакций с образованием структурно взаимосвязанных продуктов.Этот процесс строго регулируется тканевой и клеточной экспрессией стероидогенных ферментов (43).

Например, после овуляции фолликулярные клетки яичников, которые поддерживают созревание ооцита, подвергаются так называемому процессу лютеинизации с образованием желтого тела. Во время лютеинизации значительно усиливается экспрессия генов и белков, которые опосредуют синтез прогестерона (44). У мышей и других млекопитающих на желтое тело в значительной степени приходится значительный синтез прогестерона de novo на протяжении всей беременности.Здесь концентрация прогестерона в крови увеличивается до середины или поздних сроков беременности, когда она постепенно начинает снижаться (45). Этот дефицит прогестерона считается предшествующим событием, запускающим роды у мышей (46). У людей плацента экспрессирует ферменты, участвующие в выработке прогестерона, и начинает стероидогенный синтез на 7–9 неделях беременности, после начального синтеза прогестерона яичниками (47). Уровень прогестерона постоянно повышается, пока не достигнет плато в последние недели беременности (48).Снижение прогестерона на поздних сроках беременности не происходит у людей, и было высказано предположение, что роды являются результатом функционального дефицита прогестерона, возникающего в миометрии и других тканях матки (4, 49). Здесь дифференциальная экспрессия изоформ рецепторов прогестерона может способствовать индуцированной прогестероном релаксации шейки матки во время родов (49), тем самым способствуя доставке плода человека (50, 51).

Хорошо известно, что глюкокортикоиды в основном вырабатываются в коре надпочечников, где они проявляют циркадные и ультрадианные ритмы (4).Уровень глюкокортикоидов у матери резко повышается во время беременности, например, на поздних сроках беременности у мышей концентрация глюкокортикоидов увеличивается примерно в 20 раз по сравнению с концентрацией в середине беременности (6). У людей кортизол, основной глюкокортикоид, также резко увеличивается во время беременности, достигая ~ 350 нг / мл сыворотки на 26 неделе беременности (52). После этого уровень кортизола остается относительно стабильным до родов, когда он сильно повышается (52). У женщин плацентой вырабатывается кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH), чтобы дополнительно стимулировать выработку глюкокортикоидов надпочечниками (53), что указывает на критическую важность синтеза глюкокортикоидов во время беременности.

Действие этих высоких уровней прогестерона и глюкокортикоидов ограничивается их связыванием с белками-носителями плазмы (54). Считается, что только «свободные» фракции прогестерона и глюкокортикоидов способны связывать рецепторы для выполнения биологических функций, например, после диффузии внутри клеток-мишеней (54). Глобулин, связывающий кортикостероиды (CBG), транспортирует около 75–80% глюкокортикоидов плазмы, тем самым критически ограничивая количество свободных глюкокортикоидов, доступных клеткам (55).Несмотря на выраженное повышение уровня CBG и связывающей способности на протяжении всей беременности (6), 5–6% общего кортизола остается свободным (56). Следовательно, абсолютная концентрация свободных глюкокортикоидов увеличивается во время беременности (56). Напротив, как фракция свободного прогестерона, так и его общая концентрация увеличиваются на протяжении всей беременности (57). Прогестерон только частично связывает CBG с сродством в четыре раза меньшим, чем глюкокортикоиды. Вместо этого примерно 80% прогестерона плазмы в первую очередь связывает альбумин (54).

Доступность стероидных гормонов может быть дополнительно снижена за счет их внутриклеточного метаболизма. Однако физиологическая экспрессия 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа, способной метаболизировать глюкокортикоиды в неактивные формы (6), в значительной степени незначительна в иммунных клетках человека или мыши (58), и потенциальная модуляция во время беременности до сих пор остается неизученной. Более того, было показано, что метаболизирующий прогестерон фермент 20α-гидроксистероиддегидрогеназа (Akr1c18) высоко экспрессируется в тимоцитах и ​​первоначально рассматривался как маркер для зрелых Т-клеток (59, 60).Однако данные, доступные на сегодняшний день, кажутся неоднозначными, поскольку Akr1c18 не указан при поиске в базе данных экспрессии генов для иммунных клеток (32). Следовательно, значение или роль экспрессии 20α-HSD или 11β-HSD в лимфоцитах и, возможно, также в миелоидных клетках, все еще неизвестны.

Более того, переносчики оттока Abcb1a и Abcc1, члены семейства трансмембранных переносчиков АТФ-связывающей кассеты (ABC), могут активно исключать внутриклеточные глюкокортикоиды, тем самым ограничивая их активность, например, в плаценте мыши (6).Abcb1a и Abcc1 (также известные как Mdr1 и Mrp1) по-разному экспрессируются в иммунных клетках, таких как Т-лимфоциты (61), и дефицит Abcb1a был связан с уменьшением генерации Tregs in vivo на моделях и in vitro на мышах (62). Примечательно, что прогестерон и другие прогестагены являются мощными ингибиторами функции Abcb1a (63), механизма, который может действовать синергетически с высокими уровнями глюкокортикоидов, дополнительно усиливая действие глюкокортикоидов во время беременности.

Взятые вместе существующие опубликованные данные об уровнях прогестерона и глюкокортикоидов, а также об их связывании с белками плазмы во время беременности человека, становится очевидным, что ранняя беременность состоит из периода высокого прогестерона и низкой доступности глюкокортикоидов.Напротив, уровень свободного прогестерона и глюкокортикоидов увеличивается на протяжении всей беременности и обнаруживается в сопоставимых диапазонах концентраций на поздних сроках беременности (48, 57). Следовательно, хотя большое количество доказательств подтверждает, что иммуномодуляция, управляемая стероидами, в основном зависит от прогестерона в начале беременности, есть соблазн предположить, что на более поздних стадиях глюкокортикоиды с высоким сродством к GR приобретают значение для поддержания материнской иммунной толерантности. В этом контексте регуляция биодоступности прогестерона и глюкокортикоидов посредством экспрессии специфических метаболизирующих ферментов и транспортеров исключения в иммунных клетках во время беременности остается неизвестной.

Модуляция стероидов внешними факторами

Доступность стероидных гормонов во время беременности, но также не связанных с воспроизводством, может сильно зависеть от внешних факторов. Одним из ключевых примеров является подверженность стрессу, обычно описываемому как сильное восприятие стресса. Хорошо известно, что стрессовые стимулы запускают активацию оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA), что приводит к секреции глюкокортикоидов надпочечниками (рис. 1).Хотя этот нейроэндокринный ответ постепенно ослабевает во время беременности (53), стрессовые стимулы все еще могут вызывать секрецию глюкокортикоидов у мышей и людей (6, 64). Одновременно стрессовые нагрузки снижают уровень прогестерона у млекопитающих во время беременности (65–68). Это может быть результатом нарушения стероидогенеза в яичниках, например, из-за плохой стимуляции лактогенами плаценты (68). Вызванные стрессом глюкокортикоиды могут напрямую влиять на синтез прогестерона, поскольку GR также экспрессируется в яичниках, где в зависимости от экспериментальных условий они, как было показано, стимулируют или ингибируют стероидогенез (69, 70).

Рисунок 1 . «Прегненолон украл» или как сильное восприятие стресса может привести к истощению прогестерона. Восприятие сильного стресса активирует ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники, что приводит к соответствующей секреции кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH), адренокортикотропного гормона (ACTH) и кортизола, основного глюкокортикоида у людей. Более того, стресс может повлиять на стероидогенез в периферических тканях. Под стероидогенезом понимается преобразование холестерина в стероидные гормоны посредством ряда этапов.Здесь промежуточный прегненолон является предшественником большинства стероидных гормонов, включая прогестерон и кортизол. При стрессе повышенный синтез кортизола может снизить («украсть») прегненолон, доступный для синтеза последующих гормонов, кроме кортизола. Этот гипотетический сценарий объясняет нарушение выработки прогестерона в ответ на стресс.

Более того, прогестерон и глюкокортикоиды имеют общие стероидогенные пути и предшественники, такие как прегненолон , полученный из холестерина, (рис. 1).Таким образом, была предложена гипотеза истощения запасов прогестерона в результате продукции глюкокортикоидов в ответ на восприятие высокого стресса (71). Эта гипотеза называется «похищением прегненолона» (71) и подтверждает, что повышенный синтез кортизола, вызванный стрессом, истощает («похищает») доступность прегненолона для синтеза последующих гормонов, отличных от кортизола, который впоследствии может также препятствуют синтезу прогестерона. Эта гипотеза требует подтверждения также в контексте беременности.Превращение холестерина в кортизол происходит в митохондриях стероидогенных тканей, лучше всего описанных для коры надпочечников, но также и для различных других тканей, включая первичные лимфоидные органы, кишечник, кожу и мозг (72, 73). Если синтез кортизола также может быть вызван, например, стрессом в таких тканях, как яичники и плацента, теоретически это может привести к снижению количества предшественников, доступных для выработки прогестерона во время беременности. Интересно, что в яичниках, основном месте синтеза прогестерона на ранних сроках беременности человека, уже был описан специфический ферментативный механизм выработки глюкокортикоидов (74), и еще предстоит подтвердить, действительно ли кража прегненолона препятствует синтезу прогестерона яичниками в ответ на стресс.

Иммунные пути, опосредованные прогестероном и глюкокортикоидами

Антигенное несоответствие между матерью и плодом не только переносится материнской иммунной системой, но также способствует росту плаценты и плода у мышей (75). Понимание механизмов, с помощью которых поддерживается материнская иммунная толерантность к антигенам плода, не только важно для понимания того, как обеспечивается выживание видов. Такое понимание также позволяет пролить свет на патогенез осложнений беременности.Коллапс материнской иммунной толерантности может проявляться в цитотоксических реакциях на стыке плода и матери и последующей потере плода (21, 76, 77) или нарушении развития плаценты и плода (68, 78).

На сегодняшний день имеется множество данных, которые подчеркивают, что высокие уровни прогестерона критически необходимы для переключения материнского иммунного ответа на толерантность [например, подробно обсуждается в (4)]. Прогестерон способствует формированию толерогенного профиля на подмножествах клеток врожденного иммунитета, таких как макрофаги и дендритные клетки, что важно для успешного ремоделирования ткани матки и поддержания беременности (1–3).Например, in vitro стимуляция прогестагенами индуцирует созревание макрофагов с профилем M2 (79) и предотвращает дифференцировку дендритных клеток в направлении зрелого фенотипа (80). Опосредованная прогестероном модуляция адаптивных иммунных ответов также была исследована на моделях in vivo и in vitro . Здесь прогестерон поддерживает расширение и подавляющую функцию Treg во время беременности, сдвиг в сторону противовоспалительного цитокинового профиля и подавление цитотоксичности Т-лимфоцитов CD8 ⁺ (20, 68, 81–83).

Несмотря на доступность фармакологических агонистов и антагонистов, специфичных для PR и GR (таблица 1), в экспериментальных вмешательствах во время беременности чаще всего использовался прогестерон в качестве агониста или антагониста RU486, оба из которых могут связывать PR и GR. Следовательно, эти подходы не позволяют дифференцировать индивидуальные эффекты прогестерона или глюкокортикоидов на отдельные подмножества иммунных клеток, что значительно ограничивает понимание индивидуальной роли гормонов или подмножеств клеток в поддержании беременности.Такое ограничение теперь можно легко преодолеть, используя мышей с целенаправленной делецией определенных рецепторов гормонов на различных подмножествах иммунных клеток. Фактически, недавние данные показали, что нацеленная делеция PR на дендритных клетках у мышей способствует нетерогенному зрелому фенотипу дендритных клеток, наряду с неспособностью генерировать CD4 ⁺ Treg и CD8 ⁺ CD122 ⁺ Treg. клетки и нарушение развития плаценты и плода (78). Также нацеленная делеция гена GR на Т-клетках у мышей указывает на то, что GR, а не PR является вышестоящим промотором экспансии Treg во время беременности. In vitro подходы дополнительно подтверждают, что GR опосредует экспансию Т-регуляторных клеток путем селективной индукции апоптоза в обычных Т-клетках (9, 10). Эти механизмы задействованы во время беременности, как и в модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита на мышах, делеция GR в Т-клетках предотвращала вызванное беременностью экспансию Т-регуляторных клеток, а также соответствующее смягчение аутоиммунитета (9).

В этом контексте функциональный анализ вклада передачи сигналов прогестерона через mPR и PGRMC в иммунную регуляцию во время беременности остается в значительной степени труднодостижимым.На сегодняшний день накопление данных in vitro и подчеркивает важность этих негеномных путей, например, для ответа Т-клеток (20, 29, 84).

Помимо прямого взаимодействия гормон-стероидных рецепторов, прогестерон может косвенно влиять на иммунные реакции. Экспрессия PR в матке и плаценте способствует локальной экспрессии иммуномодулирующих молекул, таких как прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF), галектин-1 (Gal-1) (41, 83) и гемоксигеназа 1 (Hmox1) (68). . Эти мощные иммуномодуляторы имеют решающее значение для установления и продолжения беременности, как показано на моделях мышей и беременностей у людей (41, 68, 83, 85, 86).Например, PIBF может усиливать синтез цитокинов Th3 и ослаблять цитотоксичность NK-клеток (41), тогда как Gal-1 индуцирует толерогенный фенотип в дендритных клетках, что приводит к экспансии Treg (81). В свою очередь, фермент Hmox1 поддерживает генерацию CD8 ⁺ CD122 ⁺ регуляторных Т-клеток, которые во время беременности способствуют васкуляризации плаценты и росту плода (68). Пути, участвующие в опосредованном прогестероном стимулировании поддержания беременности, также могут включать эпигенетическое подавление ключевых привлекающих Т-клетки воспалительных генов хемокинов в децидуальных стромальных клетках, что наблюдается у мышей при стимуляции прогестероном (87).Это эпигенетическое подавление генов хемокинов может впоследствии подавить накопление антифетальных эффекторных Т-клеток в децидуальной оболочке, тем самым снижая риск потери плода.

Некоторые из индуцированных прогестероном путей в матке также могут быть опосредованы GR. Фактически, хотя глюкокортикоиды кажутся незаменимыми на ранних сроках беременности (88), экспрессия GR в матке имеет решающее значение для обеспечения успешной беременности. Данные, полученные на трансгенных мышах, показывают, что целенаправленная делеция GR в матке приводит к недостаточной фертильности, чрезмерному воспалению и измененному рекрутированию иммунных клеток во время децидуализации (23).

В свете этих недавних наблюдений подчеркивается восходящая роль GR в индуцированной беременностью иммунной толерантности, в то время как появляются новые вопросы о роли прогестерона и глюкокортикоидных негеномных путей. Эти концепции бросают вызов предыдущим представлениям о процессах, происходящих во время беременности, и побуждают не только пересмотреть прежние данные, но и продвинуться в исследовании этих эндокринно-иммунных механизмов с этой новой точки зрения. Следует отметить, что на сегодняшний день доступен ряд технических инструментов для распознавания рецептор-специфических путей (таблица 2), которые обещают впечатляющий прогресс в исследованиях в этой области.

Таблица 2 . Важные технические инструменты, доступные для различения путей, специфичных для стероидных рецепторов.

Влияние прогестерона и глюкокортикоидов на исход беременности и иммунный ответ матери

Учитывая общие стероидогенные пути и транспорт прогестерона и глюкокортикоидов, а также их широко распространенное взаимодействие в иммунных клетках и репродуктивных тканях, есть соблазн предположить, что тесное равновесие между этими стероидами лежит в основе здоровой беременности и развития плода (рис. 2).Как обсуждается ниже, это равновесие может быть нарушено с последствиями для установления или продолжения беременности или затронуть развивающееся потомство (рис. 2). Следовательно, прогестерон и глюкокортикоиды выглядят привлекательными фармакологическими средствами лечения, например, которые могут восстановить материнскую иммунотолерантность, и их часто добавляют женщинам с риском осложнений беременности.

Рисунок 2 . Во время беременности может иметь место жесткий баланс между глюкокортикоидами и прогестероном.Равновесие между этими гормонами обеспечивает адекватные уровни для поддержания восприимчивости и покоя матки, а также толерогенный иммунный профиль, который в первую очередь способствует васкуляризации плаценты и здоровому росту плода. Напротив, нарушение равновесия прогестерона и / или глюкокортикоидов может не поддерживать беременность и лежать в основе измененного внутриутробного иммунного профиля, склонного к воспалению, что приводит к плацентарной недостаточности и плохому росту плода. Такое нарушение равновесия может иметь первостепенное значение у женщин, страдающих бесплодием или осложнениями беременности, такими как потеря беременности на ранних сроках, преждевременные роды и ЗВУР.Нарушение роста плода и измененное пренатальное воздействие глюкокортикоидов влияет на иммунный онтогенез плода, что может привести к программированию иммунного заболевания плода у потомства. ДК, дендритные клетки; M ϕ , макрофаги; APC, антигенпрезентирующие клетки; ЗВУР, ограничение внутриутробного развития.

Прогестерон, бесплодие и потеря беременности на ранних сроках

Во всем мире около 10% пар испытывают проблемы с фертильностью, при этом мужские и женские факторы почти в равной степени влияют на эти случаи.Интересно отметить, что общее бремя женского бесплодия оставалось одинаковым в течение последних двух десятилетий, несмотря на прогресс во вспомогательных репродуктивных технологиях (95). Помимо бесплодия, потеря беременности на ранних сроках, клинически определяемая как самопроизвольный выкидыш до 20-й недели беременности, встречается у 10–15% здоровых женщин (96). Большая часть самопроизвольных выкидышей происходит из-за неизвестной этиологии, в которой предполагается, что иммунная дезадаптация, например, в ответ на факторы окружающей среды (97), играет решающую роль.

Недостаток прогестерона и связанная с ним неспособность вызвать соответствующий иммунный ответ, благоприятствующий имплантации эмбриона, часто выдвигались для объяснения этих случаев. Однако на сегодняшний день высокая вариабельность секреции прогестерона и ограничение измерения глюкокортикоидов в повседневной клинической практике затрудняют диагностику дефицита прогестерона или дисбаланса глюкокортикоидов во время нормально прогрессирующей беременности, а также таких патологий, как бесплодие и самопроизвольный выкидыш (98, 99).Учитывая стремительный рост уровня стероидных гормонов во время беременности, эндокринные вмешательства часто используются в парах, страдающих бесплодием или невынашиванием беременности. Женщины с бесплодием, перорально получавшие прогестаген дидрогестерон, который демонстрирует высокое сродство к PR, имели более высокие показатели рождаемости по сравнению с лечением вагинальным микронизированным прогестероном (100). Однако потенциальная модуляция материнского иммунного ответа этими видами лечения не проверялась.

Подобно исследованию бесплодия, описанному выше, лечение дидрогестероном перорально также снижает риск у женщин с историей повторного невынашивания беременности, тогда как лечение вагинальным микронизированным прогестероном не снижает риск аборта (101).В этом исследовании уровни цитокинов были протестированы и значительно различались между женщинами с повторяющейся потерей беременности, которым были назначены разные группы лечения, что ограничивает анализ воздействия лечения на иммунные ответы. Для сравнения, отмена или блокировка прогестерона приводит к потере плода у млекопитающих (83, 102, 103), а антагонист PR и GR RU486 эффективно используется для прерывания беременности у человека (104, 105).

Очень желательно изучить механизмы, лежащие в основе защитных эффектов беременности, вызываемых пероральными прогестагенами.Учитывая, что вагинальное введение микронизированного прогестерона не улучшило успех имплантации у бесплодных пациенток и не привело к снижению частоты абортов, можно предположить, что пероральный способ применения увеличивает системные уровни прогестагена до степени, необходимой для инициирования защитного эффекта от беременности. на материнскую иммунную систему.

Дополнительные доказательства восходящей роли прогестерона в снижении риска патологий беременности получены из более поздних исследований по добавлению прогестагенов на ранних сроках беременности (3, 106, 107).Снижение прогестерона, например, из-за лютеиновой недостаточности или стресса, может влиять на толерантность матери к антигенам плода и приводить к потере плода (108, 109). Несмотря на обилие информации о взаимодействии между прогестероном и иммунным ответом, на сегодняшний день доступно очень мало информации о причинной связи между измененными уровнями гормонов, коллапсом материнской иммунной толерантности и последующей потерей беременности, которые должны быть рассмотрены в будущих исследованиях.

Благодаря своей мощной иммунной регуляторной способности глюкокортикоиды являются потенциальным терапевтическим средством у женщин, страдающих от повторной идиопатической неудачной имплантации эмбриона.Кортикоидная терапия становится важным лекарством для пациентов с историей повторных неудачных имплантаций (RIF) после ЭКО / ИКСИ, и по крайней мере часть пациентов реагирует на такое вмешательство (110). Действительно, новые данные, накопленные в небольшой группе пациентов с повышенным количеством NK-клеток в эндометрии, предполагают потенциальные положительные эффекты терапии кортикостероидами (111), поскольку внутриутробная перфузия дексаметазона снижает частоту NK-клеток и приводит к успешной беременности (112).Следует отметить, что безопасность введения глюкокортикоидов во время беременности еще полностью не выяснена (111, 113), и необходимо приложить согласованные усилия для выявления пациентов, которым может быть особенно полезна терапия кортикостероидами (114).

Преждевременные роды

Показатели недоношенности в настоящее время растут не только в развивающихся странах или странах с переходной экономикой, но и во всем мире (115). Как следствие, преждевременные роды являются основной причиной смерти новорожденных во всем мире и основным фактором ухудшения здоровья их потомства.Был достигнут прогресс в прогнозировании риска преждевременных родов, но его этиология все еще остается загадкой. В контексте преждевременных родов все больше признается важность материнской иммунной системы. Сроки родов инициируются сложными путями, которые включают активацию воспалительных сигналов (116). Экспериментальные данные предполагают, что коллапс материнской иммунной адаптации и преждевременная активация воспалительных путей вызывают преждевременные роды (117). Здесь еще предстоит продемонстрировать, следует ли повышающая регуляция воспалительных сигналов после функциональной отмены прогестерона.Фактически было продемонстрировано, что вагинальное применение прогестерона снижает риск преждевременных родов и улучшает перинатальные исходы при одноплодной беременности с короткой шейкой матки у людей, предполагая, что прогестерон обеспечивает покой матки в ткани шейки матки (115). Совсем недавно было продемонстрировано, что лечение прогестероном может быть стратегией для предотвращения преждевременных родов / родов и неблагоприятных неонатальных исходов путем ослабления провоспалительных реакций на границе раздела матери и плода и шейки матки, вызванных активацией Т-клеток (24).

Подобно PR, миометрий экспрессирует GR, хотя и на более низких уровнях (118), и некоторые противовоспалительные действия прогестерона в этой ткани, например, репрессия COX-2 или IL-1β, также может опосредоваться GR (23, 93). ). При доношенных родах активизируются глюкокортикоиды (52). Однако нет сообщений о положительном влиянии глюкокортикоидов на исходы у матери, например, у женщин, получавших дородовую стероидную терапию для созревания легких плода. В целом, потенциальное влияние материнских глюкокортикоидов на модуляцию преждевременных родов еще четко не установлено.

Ограничение внутриутробного развития

Ограничение внутриутробного развития (IUGR) относится к субоптимальному росту плода, состоянию, которое встречается в 3–10% беременностей (119). ЗВУР может быть результатом плацентарной недостаточности, например, из-за нарушения васкуляризации матки или плаценты. Прогестерон может способствовать васкуляризации матки и плаценты различными путями. Например, прогестерон активирует фактор роста плаценты, гомолог VEGF (PlGF) (120), который экспрессируется трофобластами и NK-клетками матки (121, 122).PlGF способствует цитокинезу NK и, как следствие, ремоделированию децидуальных спиральных артерий на ранних сроках беременности и разветвлению сосудов лабиринта на средних и поздних сроках беременности у мышей (122). Действительно, общепризнано, что NK-клетки матки (122) способствуют связанным с беременностью изменениям сосудов матки посредством путей, включая секрецию цитокинов, таких как IFN-γ и IL-17. IFN-γ влияет на сосудистую сеть матки и экспрессию стромальных генов, что приводит к нестабильности сосудов и способствует ремоделированию децидуальных артерий (123).Недавно было также высказано предположение, что прогестерон и эстрадиол запускают апоптоз нейтрофилов, которые переносят белки к Т-клеткам. Эти «индуцированные нейтрофилами Т» (niT) клетки активируют регуляторные маркеры и способствуют росту сосудов in vitro посредством экспрессии IL-17 и VEGF (124).

Более того, на мышиной модели стресса в середине беременности мы наблюдали, что снижение прогестерона было связано с эпигенетическими изменениями в плаценте, которые привели к снижению экспрессии гемоксигеназы-1 (Hmox-1) и ЗВУР.Эти изменения были вызваны увеличением цитотоксических CD8 ⁺ Т-клеток, продуцирующих воспалительные цитокины. Этому воспалительному всплеску не препятствовали CD8 ⁺ CD122 ⁺ Т-регуляторные клетки. Примечательно, что добавление прогестагенов уменьшало ЗВУР за счет восстановления экспрессии Hmox-1, а также подавления воспаления (68).

Интересно, что вызванное стрессом внутриутробное воспаление происходит в среде, богатой глюкокортикоидами (6, 68). Глюкокортикоиды могут влиять на экспрессию и рост плацентарных генов (6, 125), что имеет последствия для питания и газообмена с плодом.Предполагается, что эти эффекты вместе с потенциальным избыточным воздействием глюкокортикоидов на плод лежат в основе ограничения внутриутробного развития, то есть в случае ограничения материнского пищевого белка или стресса [обзор в (8)].

Вместе эти наблюдения предоставляют доказательства того, что функции прогестерона и глюкокортикоидов не взаимозаменяемы и что в матке требуется регулируемый баланс для стимулирования роста плода.

Пренатальное воздействие избытка глюкокортикоидов: фетальное программирование постнатального иммунитета

На поздних сроках беременности глюкокортикоиды необходимы для обеспечения структурного и функционального созревания органов у плода (126, 127).Однако пренатальное воздействие скачков глюкокортикоидов пагубно сказывается на росте плода и может иметь серьезные последствия для послеродовой физиологии (8). Избыток глюкокортикоидов у плода может быть вызван, например, приемом дородовых стероидов в случае риска преждевременных родов (128). Кроме того, предполагается, что антенатальное воздействие глюкокортикоидов лежит в основе ряда состояний, таких как материнское недоедание (129), стресс (6) и инфекция (130). У мышей пренатальный стресс и связанный с этим избыток глюкокортикоидов у плода приводили к задержке внутриутробного развития (ЗВУР), особенно у потомков женского пола (6).Эти наблюдения можно объяснить специфическими для пола стрессовыми реакциями плаценты, которые ограничивают передачу материнских глюкокортикоидов плоду. Действительно, плаценты от потомства женского пола не смогли активировать плацентарные защитные механизмы, такие как транспортеры 11β-HSD2 и ABC, в ответ на антенатальный стресс, тогда как эти защитные механизмы предотвращали избыток глюкокортикоидов у плодов мужского пола (6).

Растущее количество данных подчеркивает роль пренатального воздействия глюкокортикоидов в онтогенезе иммунитета потомства и нарушении постнатального иммунитета (131, 132).Эти эффекты могут быть многофакторными, включая косвенное и прямое воздействие на иммунную систему (8). Например, пренатальный стресс или избыток глюкокортикоидов могут привести к нарушениям в HPA [см., Например, в (133)]. В целом широко распространено мнение, что постнатальная гипоактивность HPA следует за пренатальным стрессовым воздействием (134). Также наблюдались метаболические нарушения у потомства, подвергшегося пренатальному стрессу или глюкокортикоидам, которые включают программирование фенотипа бережливого метаболизма (135).Как постнатальный HPA, так и метаболизм могут влиять на послеродовой иммунный ответ. Примечательно, что преждевременное воздействие глюкокортикоидов может также повлиять на развивающуюся иммунную систему плода [см. Обзор в (8)]. Например, дородовое лечение стероидами привело к появлению новорожденных с нарушенным иммунитетом (136), например, из-за плохого ответа нейтрофилов (137) и Т-клеток (138).

Заключительные замечания

Недавние данные, полученные на мышах, несущих делеции специфичных для клеток генов, подчеркивают, что пути, расположенные ниже GR в иммунных клетках, критически вовлечены в развитие иммунной толерантности во время беременности (9, 10).Поскольку до недавнего времени считалось, что эта толерантность в первую очередь модулируется передачей сигналов через внутриклеточный PR, эти новые наблюдения предлагают пересмотреть аспекты эндокринной иммунной регуляции во время беременности. На ранних сроках беременности такие GR-опосредованные пути, вероятно, вызваны высоким уровнем прогестерона. Однако глюкокортикоиды с высоким сродством к GR превосходят уровни прогестерона на средних и поздних стадиях беременности. Одновременно усиливается воспалительная нагрузка матери из-за кумулятивного воздействия антигенов, происходящих от концепта (139).Оказывает ли преобладание глюкокортикоидов главную иммуномодулирующую роль, остается неизвестным и требует эмпирического подтверждения. Взяв вместе обобщенные данные, возникает соблазн предвидеть близость смены парадигмы в отношении иммунно-эндокринных реакций во время беременности, например, связанных с сигнальными путями или потенциальными методами лечения для повышения иммунной толерантности во время беременности.

Следует отметить, что глюкокортикоиды и прогестерон, по-видимому, находятся в тесном равновесии во время беременности.Даже незначительные нарушения этого равновесия могут иметь серьезные последствия для прогрессирования беременности и развития плода (8, 68) (Рисунок 2). Однако подробная информация об их модуляции и потенциальных ассоциациях с воспалительными механизмами, имеющими место в контексте патологической беременности, остается в значительной степени неуловимой. По крайней мере частично, это связано с тем, что прогестерон и глюкокортикоиды обычно не оцениваются во время беременности. Такие оценки могли бы уточнить идентификацию женщин, которым может помочь эндокринная терапия для достижения или поддержки беременности и роста плода.

Наконец, тесное взаимодействие между путями, ведущими вниз по течению к прогестерону и глюкокортикоидам, может иметь терапевтическое значение. В клинической практике глюкокортикоиды широко используются для уменьшения воспаления при патологии. Тем не менее, из-за побочных эффектов их длительного использования, большое количество исследований было предпринято попыток найти активные соединения, которые могли бы заменить кортикостероиды, особенно в качестве хронической терапии. Можно предположить, что прогестерон может быть такой альтернативой.Например, смягчение течения рассеянного склероза у беременных с усилением активности заболевания в послеродовом периоде (140) предполагает иммуномодулирующую роль гормонов, индуцированных беременностью (9, 141). Однако недавнее клиническое испытание не смогло продемонстрировать влияние прогестагенов на предотвращение послеродовых рецидивов у женщин, страдающих рассеянным склерозом (141), что подразумевает ограниченную эффективность лечения, примененного в этом испытании. Следовательно, несмотря на его высокую клиническую значимость, эмпирические данные в поддержку использования прогестагенов в качестве замены глюкокортикоидов на сегодняшний день немногочисленны и требуют тщательного изучения.

Авторские взносы

Оба автора внесли значительный интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее к публикации.

Финансирование

Эта работа была поддержана Немецким исследовательским фондом через гранты PCA и MES (AR232 / 25-2, а также SO1413 / 1-2 и SO1413 / 3-1, соответственно).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

3. Гризингер Г., Турне Х., Маклон Н., Петралья Ф., Арк П., Блокил С. и др. Дидрогестерон: фармакологический профиль и механизм действия в качестве поддержки лютеиновой фазы при вспомогательной репродукции. Репродукция Биомед онлайн . (2019) 38: 249–59. DOI: 10.1016 / j.rbmo.2018.11.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Леде Н., Петитбарат М., Шеврие Л., Виту Д., Везмар К., Рахмати М. и др. Иммунный профиль матки может помочь женщинам с повторной необъяснимой неудачей имплантации эмбриона после оплодотворения in vitro . Ам Дж Репрод Иммунол . (2016) 75: 388–401. DOI: 10.1111 / aji.12483

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Вечорек А., Перани К.В., Никсон М., Констанция М., Сандовичи И., Зазара Д.Э. и др. Половая регуляция индуцированного стрессом выброса глюкокортикоидов плода плацентой мышей. Am J Physiol Endocrinol Metab . (2019) 317: E109–20. DOI: 10.1152 / ajpendo.00551.2018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7.Whirledge S, Cidlowski JA. Глюкокортикоиды и размножение: регулирование движения на пути к размножению. Trends Endocrinol Metab . (2017) 28: 399–415. DOI: 10.1016 / j.tem.2017.02.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Солано М.Э., Холмс М.К., Миттельштадт П.Р., Чапман К.Э., Толоса Э. Антенатальные эндогенные и экзогенные глюкокортикоиды и их влияние на иммунный онтогенез и долгосрочный иммунитет. Семин Иммунопатол . (2016) 38: 739–63.DOI: 10.1007 / s00281-016-0575-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Энглер Дж. Б., Курсав Н., Солано М. Е., Патас К., Верманн С., Хекманн Н. и др. Рецептор глюкокортикоидов в Т-клетках обеспечивает защиту от аутоиммунитета во время беременности. Proc Natl Acad Sci USA . (2017) 114: E181–90. DOI: 10.1073 / pnas.1617115114

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Хирвегер AM, Энглер JB, Friese MA, Reichardt HM, Lydon J, DeMayo F, et al.Прогестерон модулирует ответ Т-клеток посредством зависимых от рецепторов глюкокортикоидов путей. Am J Reprod Immunol. (2019) 81: e13084. DOI: 10.1111 / aji.13084

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Арк П., Солано М.Э., Валецки М., Мейнхардт А. Иммунные преимущества яичек и беременной матки: одинаковая разница? Молекулярный эндокринол . (2014) 382: 509–20. DOI: 10.1016 / j.mce.2013.09.022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12.Лауде В., Гронемейер Х. The Nuclear Receptor FactsBook . Лондон, Великобритания; Сан-Диего, Калифорния: Academic Press (2002).

Google Scholar

13. Либерман А.С., Будзиньски М.Л., Сокн С., Гоббини Р.П., Штайнингер А., Арцт Э. Регуляторные и механические действия глюкокортикоидов на Т и воспалительные клетки. Фронт эндокринол . (2018) 9: 235. DOI: 10.3389 / fendo.2018.00235

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Attardi BJ, Zeleznik A., Simhan H, Chiao JP, Mattison DR, Caritis SN, et al.Сравнение связывания рецепторов прогестерона и глюкокортикоидов и стимуляции экспрессии генов прогестероном, 17-альфа-гидроксипрогестерона капроатом и родственными прогестинами. Am J Obstet Gynecol . (2007) 197: 599.e1–7. DOI: 10.1016 / j.ajog.2007.05.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Иссар М., Сахасранаман С., Бухвальд П., Хоххаус Г. Различия в селективности глюкокортикоидов к рецепторам прогестерона при вдыхании глюкокортикоидов. Евро Респир J . (2006) 27: 511–6. DOI: 10.1183 / 0

36.06.00060005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Охасоо Т., Доре Дж. С., Гилберт Дж., Рейно Дж. П. Связывание стероидов с рецепторами прогестина и глюкокортикоидов анализировали с помощью анализа соответствия. Дж. Мед. Хим. . (1988) 31: 1160–9. DOI: 10.1021 / jm00401a015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Мейер К., Шмид Р., Скриба П.С., Велинг М.Очистка и частичное секвенирование высокоаффинных сайтов связывания прогестерона с мембран свиной печени. Eur J Biochem. (1996) 239: 726–31. DOI: 10.1111 / j.1432-1033.1996.0726u.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Thomas P, Pang Y, Dong J, Groenen P, Kelder J, de Vlieg J, et al. Характеристики связывания стероидов и G-белков у подтипов альфа-рецепторов кумжи и прогестиновых мембран человека и их эволюционное происхождение. Эндокринология .(2007) 148: 705–18. DOI: 10.1210 / en.2006-0974

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Марек С.Дж., Уоллес К., Дурвард Э., Корут М., Лил В., Лейпер Л.Дж. и др. Лиганды низкоаффинных сайтов связывания глюкокортикоидов как потенциальные антифиброгенные средства. Сравн. Hepatol . (2009) 8: 1. DOI: 10.1186 / 1476-5926-8-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Лиссауэр Д., Элдершоу С.А., Инман К.Ф., Кумарасами А., Мосс П.А., Килби М.Д.Прогестерон способствует толерантности матери и плода за счет снижения полифункциональности материнских Т-клеток человека и индукции специфического цитокинового профиля. евро J Immunol . (2015) 45: 2858–72. DOI: 10.1002 / eji.201445404

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Эрлебахер А., Венкато Д., Прайс К.А., Чжан Д., Глимчер Л.Х. Ограничения в презентации антигена серьезно ограничивают распознавание Т-лимфоцитами аллогенного плода. J Clin Исследования . (2007) 117: 1399–411.DOI: 10.1172 / JCI28214

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Dressing GE, Goldberg JE, Charles NJ, Schwertfeger KL, Lange CA. Экспрессия мембранных рецепторов прогестерона в тканях млекопитающих: обзор регуляции и физиологических последствий. Стероиды. (2011) 76: 11–7. DOI: 10.1016 / j.steroids.2010.09.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Whirledge SD, Oakley RH, Myers PH, Lydon JP, DeMayo F, Cidlowski JA.Рецепторы глюкокортикоидов в матке имеют решающее значение для фертильности мышей благодаря контролю имплантации и децидуализации эмбриона. Proc Natl Acad Sci USA . (2015) 112: 15166–71. DOI: 10.1073 / pnas.1508056112

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Arenas-Hernandez M, Romero R, Xu Y, Panaitescu B., Garcia-Flores V, Miller D, et al. Эффекторные и активированные Т-клетки вызывают преждевременные роды и роды, которые предотвращаются лечением прогестероном. J Immunol. (2019) 202: 2585–608. DOI: 10.4049 / jimmunol.1801350

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Фернандес М.С., Пьерон В., Михалович Д., Астле С., Торнтон С., Пелтокето Н. и др. Регулируемая экспрессия предполагаемых гомологов мембранных рецепторов прогестина в человеческом эндометрии и гестационных тканях. J Endocrinol. (2005) 187: 89–101. DOI: 10.1677 / joe.1.06242

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27.Scheschowitsch K, Leite JA, Assreuy J. Новые идеи в передаче сигналов глюкокортикоидного рецептора — больше, чем просто рецептор, связывающий лиганд. Фронт эндокринол . (2017) 8:16. DOI: 10.3389 / fendo.2017.00016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Mesiano S, Wang Y, Norwitz ER. Рецепторы прогестерона в беременной матке человека: ключ к определению времени родов? Reprod Sci. (2011) 18: 6–19. DOI: 10.1177 / 19337182922

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29.Dosiou C, Hamilton AE, Pang Y, Overgaard MT, Tulac S, Dong J, et al. Экспрессия мембранных рецепторов прогестерона на человеческих Т-лимфоцитах и ​​клетках Jurkat и активация G-белков прогестероном. J Endocrinol. (2008) 196: 67–77. DOI: 10.1677 / JOE-07-0317

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Кларк NC, Pru CA, Yee SP, Lydon JP, Peluso JJ, Pru JK. Условное удаление компонента 2 мембраны рецептора прогестерона вызывает преждевременное репродуктивное старение самок. Эндокринология. (2017) 158: 640–51. DOI: 10.1210 / en.2016-1701

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Лу К.Д., Радом-Айзик С., Хаддад Ф., Залдивар Ф., Крафт М., Купер Д.М. Экспрессия рецепторов глюкокортикоидов на циркулирующих лейкоцитах различается у здоровых взрослых мужчин и женщин. Дж. Клин. Переводчик. . (2017) 1: 108–14. DOI: 10.1017 / cts.2016.20

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Хенг Т.С., Художник М.В.Консорциум проекта иммунологического генома. Проект иммунологического генома: сети экспрессии генов в иммунных клетках. Нат Иммунол . (2008) 9: 1091–4. DOI: 10.1038 / ni1008-1091

CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Chien EJ, Hsu CH, Chang VH, Lin EP, Kuo TP, Chien CH, et al. В человеческих Т-клетках мифепристон противодействует глюкокортикоидным негеномным быстрым ответам с точки зрения активности Na (+) / H (+) — обмена 1, но не фосфорилирования эзрина / радиксина / моэзина. Стероиды .(2016) 111: 29–36. DOI: 10.1016 / j.steroids.2016.01.004

CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. фон Ланген Дж., Фрицемайер К. Х., Дикманн С., Хиллиш А. Молекулярные основы специфичности взаимодействия между глюкокортикоидным рецептором человека и его эндогенным стероидным лигандом кортизолом. ChemBioChem. (2005) 6: 1110–18. DOI: 10.1002 / cbic.200400361

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Скарпин К.М., Грэм Дж. Д., Мот, Пенсильвания, Кларк К.Л.Действие прогестерона в тканях человека: регуляция экспрессией изоформы рецептора прогестерона (PR), ядерное позиционирование и экспрессия корегулятора. Ядерный рецепторный сигнал . (2009) 7: e009. DOI: 10.1621 / nrs.07009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Чек JH, Секерес-Барто Дж., Назари П., Кац Y, Чек ML. Желтое тело не является предпосылкой для экспрессии индуцированного прогестероном фактора блокировки Т-лимфоцитами через неделю после имплантации. Дж. Ассистент Репрод Генет . (2001) 18: 603–7. DOI: 10.1023 / A: 1013113022336

CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Секерес-Барто Дж., Баракони А., Полгар Б., Пар G, Фауст З., Палкович Т. и др. Роль гамма / дельта Т-клеток в иммуномодуляции, опосредованной прогестероном, во время беременности: обзор. Ам Дж Репрод Иммунол . (1999) 42: 44–8. DOI: 10.1111 / j.1600-0897.1999.tb00464.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39.Блуа С.М., Иоахим Р., Кандил Дж., Маргни Р., Тометтен М., Клапп Б.Ф. и др. Истощение клеток CD8 + отменяет защитный эффект от беременности замещения прогестерона дидрогестероном у мышей за счет изменения профиля цитокинов Th2 / Th3. Дж Иммунол . (2004) 172: 5893–9. DOI: 10.4049 / jimmunol.172.10.5893

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Bamberger CM, Else T., Bamberger AM, Beil FU, Schulte HM. Диссоциативная глюкокортикоидная активность ацетата медроксипрогестерона в нормальных лимфоцитах человека. Дж. Клин Эндокринол Метаб . (1999) 84: 4055–61. DOI: 10.1210 / jc.84.11.4055

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Mulac-Jeričević B, Šućurović S, Gulic T., Szekeres-Bartho J. Участие рецептора прогестерона в экспрессии PIBF и Gal-1 в эндометрии мышей. Ам Дж Репрод Иммунол . (2019) 81: e13104. DOI: 10.1111 / aji.13104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Арейя А., Вале-Перейра С., Алвес В., Родригес-Сантос П., Сантос-Роса М., Моура П. и др.Может ли мембранный рецептор прогестерона α на Т-регуляторных клетках объяснить последующие роды человека? Дж Репрод Иммунол . (2016) 113: 22–6. DOI: 10.1016 / j.jri.2015.10.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Маккарти MM. Глава 17: Половая дифференциация мозга и поведения. В: Fink G, Pfaff DW, Levine JE, редакторы. Справочник по нейроэндокринологии . Academic Press (2012) doi: 10.1016 / B978-0-12-375097-6.10017-4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

44.LaVoie HA. Лютеиновый стероидогенез. В: Мейдан Р., редактор. Жизненный цикл желтого тела . Чам: Спрингер (2017). п. 37–56. DOI: 10.1007 / 978-3-319-43238-0_3

CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Piekorz RP, Gingras S, Hoffmeyer A, Ihle JN, Weinstein Y. Регулирование уровней прогестерона во время беременности и родов с помощью сигнального преобразователя и активатора транскрипции 5 и 20альфа-гидроксистероиддегидрогеназы. Мол Эндокринол . (2005) 19: 431–40.DOI: 10.1210 / me.2004-0302

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Штраус Дж. Ф. III. Синтез и метаболизм стероидных гормонов. В: Штраус Дж. Ф., Барбьери Р. Л., редакторы. Репродуктивная эндокринология Йена и Яффе: физиология, патофизиология и клиническое управление. Филадельфия: Сондерс Эльзевьер. 6-е изд. (2006). п. 79–104.

Google Scholar

48. Йоханссон Э.Д., Йонассон Л.Е. Уровни прогестерона в околоплодных водах и плазме женщин.I. Уровни при нормальной беременности. Acta Obstet Gynecol Scand. (1971) 50: 339–43. DOI: 10.3109 / 0001634710

35

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Лу Дж., Риз Дж., Чжоу Ю., Хирш Э. Прогестерон-индуцированная активация мембраносвязанных рецепторов прогестерона в мышиных макрофагальных клетках. Дж Эндокринол . (2015) 224: 183–94. DOI: 10.1530 / JOE-14-0470

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52.Карр Б.Р., Паркер С.Р. младший, Мэдден Дж. Д., Макдональд ПК, Портер Дж. Взаимосвязь адренокортикотропина и кортизола в плазме крови матери на протяжении всей беременности человека. Am J Obstet Gynecol. (1981) 139: 416–22. DOI: 10.1016 / 0002-9378 (81) -5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Дуглас А.Дж. Центральные норадренергические механизмы, лежащие в основе острой стрессовой реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы: адаптации во время беременности и кормления грудью. Напряжение .(2005) 8: 5–18. DOI: 10.1080 / 102538044380

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Фриц М.А., Сперофф Л. Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие . Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс (2012). DOI: 10.1210 / js.2016-1094

CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Кумста Р., Энтрингер С., Хеллхаммер Д.Х., Вуст С. Ответы кортизола и АКТГ на психосоциальный стресс модулируются уровнями глобулина, связывающего кортикостероиды. Психонейроэндокринология . (2007) 32: 1153–7. DOI: 10.1016 / j.psyneuen.2007.08.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Ненке М.А., Зенг А., Мейер Э. Дж., Льюис Дж. Г., Ранкин В., Джонстон Дж. И др. Дифференциальные эффекты эстрогена на кортикостероидсвязывающие формы глобулина позволяют предположить снижение расщепления во время беременности. J Endocr Soc. (2017) 1: 202–10.

PubMed Аннотация | Google Scholar

57. Batra S, Bengtsson LP, Grundsell H, Sjöberg NO.Уровни свободного и связанного с белками прогестерона в плазме на поздних сроках беременности. Дж. Клин Эндокринол Метаб . (1976) 42: 1041–7. DOI: 10.1210 / jcem-42-6-1041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Coutinho AE, Gray M, Brownstein DG, Salter DM, Sawatzky DA, Clay S, et al. Дефицит 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, но не типа 2, усугубляет острое воспаление и экспериментальный артрит у мышей. Эндокринология. (2012) 153: 234–40.DOI: 10.1210 / en.2011-1398

CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Hirabayashi K, Suzuki M, Takahashi M, Nishihara M. Экспрессия 20альфа-гидроксистероид дегидрогеназы яичников в тимусе крысы. Endocr J . (2001) 48: 557–63. DOI: 10.1507 / endocrj.48.557

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Ihle JN, Pepersack L, Rebar L. Регулирование дифференцировки Т-клеток: in vitro индукция 20 альфа-гидроксистероиддегидрогеназы в лимфоцитах селезенки от бестимусных мышей уникальным лимфокином. J Immunol. (1981) 126: 2184–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

61. Xu H, Medina S, Lauer FT, Douillet C, Liu KJ, Hudson LG и др. Транспортеры оттока регулируют индуцированную арсенитом генотоксичность в дважды отрицательных и дважды положительных Т-клетках. Toxicol Sci . (2017) 158: 127–39. DOI: 10.1093 / toxsci / kfx075

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Таннер С.М., Стейли Е.М., Лоренц Р.Г. Измененная генерация индуцированных регуляторных Т-клеток в FVB.mdr1a — / — мышиная модель колита. Иммунол слизистой оболочки . (2013) 6: 309–23. DOI: 10,1038 / миль.2012.73

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Fröhlich M, Albermann N, Sauer A, Walter-Sack I, Haefeli WE, Weiss J. In vitro и ex vivo доказательства модуляции активности P-гликопротеина прогестинами. Биохим Фармакол . (2004) 68: 2409–16. DOI: 10.1016 / j.bcp.2004.08.026

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64.Berghänel A, Heistermann M, Schülke O, Ostner J. Пренатальный стресс ускоряет рост потомства, чтобы компенсировать сокращение материнских инвестиций у млекопитающих. Proc Natl Acad Sci USA . (2017) 114: E10658–66. DOI: 10.1073 / pnas.1707152114

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Arck PC, Rücke M, Rose M, Szekeres-Bartho J, Douglas AJ, Pritsch M, et al. Факторы раннего риска выкидыша: проспективное когортное исследование беременных женщин. Репродукция Биомед онлайн .(2008) 17: 101–13. DOI: 10.1016 / S1472-6483 (10) 60300-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Крил С., Винни Дж. А. младший, Кристиансон Д. Глюкокортикоидные гормоны стресса и влияние риска хищничества на воспроизводство лосей. Proc Natl Acad Sci USA . (2009) 106: 12388–93. DOI: 10.1073 / pnas.0

5106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Димак-Штол К.А., Дэвис К.С., Греб Н.М., Стоунхилл А.С., Грин Л.К., Митчелл Дж. И др.Заболеваемость и биомаркеры беременности, самопроизвольного аборта и неонатальной потери при воздействии стрессора окружающей среды: последствия для подавления репродуктивной функции самок у совместно разводимых сурикатов. Physiol Behav. (2018) 193 (Pt A): 90–100. DOI: 10.1016 / j.physbeh.2017.11.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Солано М.Э., Коваль М.К., О’Рурк Г.Э., Хорст А.К., Модест К., Плёш Т. и др. Прогестерон и HMOX-1 способствуют росту плода за счет модуляции CD8 + Т-клеток. Дж. Клин Инвест . (2015) 125: 1726–38. DOI: 10.1172 / JCI68140

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Ченнинг С.П., Цай В., Сакс Д. Роль инсулина, тироксина и кортизола в лютеинизации клеток гранулезы свиней, выращенных в средах с определенным химическим составом. Биол Репрод . (1976) 15: 235–47. DOI: 10.1095 / biolreprod15.2.235

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Майкл А.Э., Пестер Л.А., Кертис П., Шоу Р.В., Эдвардс К.Р., Кук Б.А.Прямое ингибирование стероидогенеза яичников кортизолом и модулирующая роль 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы. Клин Эндокринол . (1993) 38: 641–4. DOI: 10.1111 / j.1365-2265.1993.tb02147.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Майхилл С., Робинсон С. Диагностика и лечение синдрома хронической усталости и миалгического энцефалита: это митохондрии, а не гипокондрии . Лондон: Книги Хаммерсмит (2017).

Google Scholar

73.Taves MD, Gomez-Sanchez CE, Soma KK. Экстраадреналовые глюкокортикоиды и минералокортикоиды: данные о местном синтезе, регуляции и функции. Am J Physiol Endocrinol Metab . (2011) 301: E11–24. DOI: 10.1152 / ajpendo.00100.2011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Амвег А.Н., Родригес Ф.М., Хубер Э., Марелли Б.Е., Гарейс Н.С., Белотти Е.М. и др. Обнаружение и активность 11-бета-гидроксилазы (CYP11B1) в яичнике крупного рогатого скота. Репродукция .(2017) 153: 433–41. DOI: 10.1530 / REP-16-0493

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Madeja Z, Yadi H, Apps R, Boulenouar S, Roper SJ, Gardner L, et al. Отцовская экспрессия MHC на трофобласте мыши влияет на васкуляризацию матки и рост плода. Proc Natl Acad Sci USA . (2011) 108: 4012–7. DOI: 10.1073 / pnas.1005342108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Першелле А.Л., Ясти С., Петров М.Г.Материнский CD4? и CD8? Толерантность Т-клеток к минорному антигену гистосовместимости плода у мышей, трансгенных по рецепторам Т-клеток. Биол Репрод . (2013) 89: 102. DOI: 10.1095 / биолрепрод.113.110445

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Ким К. Х., Чой Б. К., Ким Дж. Д., Ким Ю. Х., Ли С. К., Сух Дж. Х. и др. Передача сигналов 4–1BB нарушает толерантность материнских CD8 + Т-клеток, которые реагируют с аллоантигенами. PLOS ONE . (2012) 7: e45481. DOI: 10,1371 / журнал.pone.0045481

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Тиле К., Хирвегер А.М., Рикельме Джиа, Солано М.Э., Лайдон Дж. П., Арк П.С. Нарушение реакции дендритных клеток CD11c + на прогестерон влияет на образование регуляторных Т-клеток CD4 + и связано с ограничением внутриутробного роста у мышей. Фронт эндокринол. (2019) 10:96. DOI: 10.3389 / fendo.2019.00096

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79.Цай Ю.К., Цзэн Д.Т., Ван С.Й., Су М.Т., Хуанг Дж.Й., Го П.Л. Медроксипрогестерона ацетат приводит к дифференцировке макрофагов M2 по фенотипу децидуальных макрофагов. Mol Cell Endocrinol. (2017) 452: 74–83. DOI: 10.1016 / j.mce.2017.05.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Xiu F, Anipindi VC, Nguyen PV, Boudreau J, Liang H, Wan Y, et al. Высокие физиологические концентрации прогестерона обращают опосредованные эстрадиолом изменения дифференцировки и функций дендритных клеток костного мозга. PLOS ONE . (2016) 11: e0153304. DOI: 10.1371 / journal.pone.0153304

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Мао Г, Ван Дж, Кан Й, Тай П, Вэнь Дж, Цзоу Кью и др. Прогестерон увеличивает системные и местные пропорции в матке CD4 + CD25 + Treg-клеток во время промежуточной беременности у мышей. Эндокринология. (2010) 151: 5477–88. DOI: 10.1210 / en.2010-0426

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82.Шумахер А, Даувен Д, Зенклассен АС. Индукция местных регуляторных Т-клеток, управляемая прогестероном, не предотвращает гибель плода в модели CBA / J × DBA / 2J с предрасположенностью к аборту. Ам Дж Репрод Иммунол . (2017) 77: e12626. DOI: 10.1111 / aji.12626

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Блуа С.М., Иларреги Дж. М., Тометтен М., Гарсия М., Орсал А. С., Кордо-Руссо Р. и др. Ключевая роль галектина-1 в толерантности плода и матери. Нат Мед . (2007) 13: 1450–7.DOI: 10,1038 / нм1680

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Поликарпова А.В., Левина И.С., Сигай Н.В., Заварзин И.В., Морозов И.А., Рубцов П.М. и др. Иммуномодулирующие эффекты прогестерона и селективных лигандов мембранных рецепторов прогестерона. Стероиды. (2019) 145: 5–18. DOI: 10.1016 / j.steroids.2019.02.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Тирадо-Гонсалес И., Фрейтаг Н., Барриентос Г., Шайклы В., Нагаева О., Странд М. и др.Галектин-1 влияет на уклонение трофобластов от иммунной системы и выступает в качестве фактора прогноза исхода беременности. Mol Hum Reprod. (2013) 19: 43–53. DOI: 10,1093 / мольч / газ043

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Нэнси П., Таглиани Э., Тай С.С., Асп П., Леви Д.Е., Эрлебахер А. Подавление гена хемокина в децидуальных стромальных клетках ограничивает доступ Т-клеток к интерфейсу матери и плода. Наука. (2012) 336: 1317–21. DOI: 10.1126 / наука.1220030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Montano MM, Wang MH, vom Saal FS. Половые различия в уровне кортикостерона в плазме у плодов мышей опосредуются дифференциальным плацентарным транспортом от матери и устраняются адреналэктомией матери или стрессом. Дж Репрод Фертиль . (1993) 99: 283–90. DOI: 10.1530 / jrf.0.09

CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Рённер Т.Л., Бродич П., Дусетт С., Турек-Этьен Т., Мюллер-Виейра Ю., Сонневельд Е. и др.Селективность и эффективность ретропрогестерона дидрогестерона in vitro . Стероиды. (2011) 76: 607–15. DOI: 10.1016 / j.steroids.2011.02.043

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Като М., Хагивара Ю., Ода Т., Имамура-Такай М., Аоно Х., Накамура М. Благоприятные фармакологические эффекты селективного агониста рецепторов глюкокортикоидов при внешних заболеваниях глаз. J Ocul Pharmacol Ther. (2011) 27: 353–60. DOI: 10.1089 / jop.2010.0177

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Лео Дж. К., Го С., Вун Коннектикут, Aw SE, Лин В. К.. Перекрестное взаимодействие глюкокортикоидов и минералокортикоидов с рецептором прогестерона для индукции очаговой адгезии и торможения роста в клетках рака молочной железы. Эндокринология. (2004) 145: 1314–21. DOI: 10.1210 / en.2003-0732

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Джадав С.П., Пармар Д.М. Улипристала ацетат, модулятор рецепторов прогестерона для экстренной контрацепции. J Pharmacol Pharmacother. (2012) 3: 109–11. DOI: 10.4103 / 0976-500X.95504

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Лей К., Чен Л., Георгиу Э.С., Сооранна С.Р., Ханджани С., Бросенс ​​Дж. Дж. И др. Прогестерон действует через ядерный глюкокортикоидный рецептор, подавляя IL-1β-индуцированную экспрессию COX-2 в человеческих клетках миометрия. PLoS One. (2012) 7: e50167. DOI: 10.1371 / journal.pone.0050167

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94.Аго Й, Арикава С., Ята М., Яно К., Абэ М., Такума К. и др. Подобные антидепрессантам эффекты антагониста глюкокортикоидных рецепторов RU-43044 связаны с изменениями префронтального дофамина на мышиных моделях депрессии. Нейрофармакология . (2008) 55: 1355–63. DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2008.08.026

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Mascarenhas MN, Flaxman SR, Boerma T, Vanderpoel S, Stevens GA. Национальные, региональные и глобальные тенденции распространенности бесплодия с 1990 г .: систематический анализ 277 обследований состояния здоровья. ПЛоС Мед . (2012) 9: e1001356. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1001356

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97. Ford HB, Schust DJ. Рецидивирующая потеря беременности: этиология, диагностика и терапия. Rev Obstet Gynecol. (2009) 2: 76–83.

PubMed Аннотация | Google Scholar

99. Паломба С., Фалбо А., Чиосси Дж., Мускогиури Дж., Форначиари Е., Орио Ф. и др. Липидный профиль у беременных женщин без ожирения с синдромом поликистозных яичников: проспективное контролируемое клиническое исследование. Стероиды . (2014) 88: 36–43. DOI: 10.1016 / j.steroids.2014.06.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Tournaye H, Sukhikh GT, Kahler E, Griesinger G. Рандомизированное контролируемое исследование фазы III, сравнивающее эффективность, безопасность и переносимость перорального дидрогестерона и микронизированного вагинального прогестерона для лютеиновой поддержки при оплодотворении in vitro . Hum Reprod. (2017) 32: 1019–27. DOI: 10.1093 / humrep / dex023

CrossRef Полный текст | Google Scholar

101.Кумар А., Бегум Н., Прасад С., Аггарвал С., Шарма С. Пероральное лечение дидрогестероном на ранних сроках беременности для предотвращения повторного невынашивания беременности и его роль в модуляции выработки цитокинов: двойное слепое, рандомизированное, параллельное, плацебо-контролируемое исследование. Fertil Steril. (2014) 102: 1357–63.e3. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2014.07.1251

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

102. Ян Б., Чжоу Х. Дж., Хэ Ц. Дж., Фанг Р. Я. Прерывание беременности на ранних сроках у мышей, крыс и хомяков с помощью DL111-IT и RU486. Контрацепция. (2000) 62: 211–6. DOI: 10.1016 / S0010-7824 (00) 00160-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Наутиал Дж., Кумар П.Г., Лалорая М. Мифепристон (Ru486) противодействует подавлению регуляции хемотаксического белка-3 моноцитов на ранних сроках беременности мышей, выявляя иммуномодулирующие эффекты при аборте, вызванном Ru486. Am J Reprod Immunol. (2004) 52: 8–18. DOI: 10.1111 / j.1600-0897.2004.00176.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104.Уорден С., Генкин И., Хум С., Данн С. Результаты раннего проведения абортов с применением мифепристона и буккального мизопростола до 63 дней беременности в канадских клинических условиях. J Obstet Gynaecol Can. (2019) 41: 647–52. DOI: 10.1016 / j.jogc.2018.05.030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Хсиа Дж. К., Лор П. А., Тейлор Дж., Крейнин Мэриленд. Медикаментозный аборт мифепристоном и вагинальным мизопростолом между 64 и 70 днями беременности. Противозачаточные средства .(2019) 100 (3): 178–81. DOI: 10.1016 / j.contraception.2019.05.006

CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Хаас DM, Hathaway TJ, Ramsey PS. Прогестоген для профилактики выкидыша у женщин с повторным невынашиванием неясной этиологии. Кокрановская база данных Syst Rev. (2018) 10: CD003511. DOI: 10.1002 / 14651858.CD003511.pub4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Friebe A, Douglas AJ, Solano E, Blois SM, Hagen E, Klapp BF и др.Нейтрализация LPS или блокировка передачи сигналов TLR4 предотвращает вызванную стрессом потерю плода при беременности у мышей. Дж Мол Меди . (2011) 89: 689–99. DOI: 10.1007 / s00109-011-0743-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Прадос М.Б., Солано М.Э., Фрибе А., Блуа С., Арк П., Миранда С. Стресс увеличивает экспрессию VCAM-1 на фето-материнском интерфейсе в модели мышей, склонной к абортам. Репрод Иммунол. (2011) 89: 207–11. DOI: 10.1016 / j.jri.2011.01.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

110. Леде Н., Прат-Элленберг Л., Петитбарат М., Шеврие Л., Саймон С., Ирани Е.Е. и др. Влияние преднизона на пациентов с повторными неудачными имплантациями эмбрионов: полезно или вредно? J Reprod Immunol. (2018) 127: 11–5. DOI: 10.1016 / j.jri.2018.03.003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. Krigstein M, Sacks G. Преднизолон при повторной неудачной имплантации, связанной с высоким уровнем естественных клеток-киллеров. J Obstet Gynaecol. (2012) 32: 518–9. DOI: 10.3109 / 01443615.2012.693988

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Zhang T, Huang C, Du Y, Lian R, Mo M, Zeng Y, Mor G. Успешное лечение с внутриматочной доставкой дексаметазона при повторной неудачной имплантации. Am J Reprod Immunol. (2017) 78: e12766. DOI: 10.1111 / aji.12766

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113. Motteram C, Vollenhoven B, Hope N, Osianlis T, Rombauts LJ.Показатели живорождений после комбинированной адъювантной терапии в циклах ЭКО-ИКСИ: исследование случай-контроль. Репродукция Биомед. (2015) 30: 340–8. DOI: 10.1016 / j.rbmo.2014.12.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114. Робертсон С.А., Джин М., Ю.Д., Молденхауэр Л.М., Дэвис М.Дж., Халл М.Л. и др. Кортикостероидная терапия при вспомогательной репродукции — подавление иммунитета — ложная предпосылка. Hum Reprod. (2016) 31: 2164–73. DOI: 10.1093 / humrep / dew186

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115.Ромеро Р., Конде-Агудело А., Да Фонсека Е., О’Брайен Дж. М., Цетингоз Е., Кризи Г. В. и др. Вагинальный прогестерон для предотвращения преждевременных родов и неблагоприятных перинатальных исходов при одноплодной беременности с короткой шейкой матки: метаанализ индивидуальных данных пациентов. Am J Obstet Gynecol. (2018) 218: 161–80. DOI: 10.1016 / j.ajog.2017.11.576

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

116. Конде-Агудело А., Ромеро Р. Вагинальный прогестерон для предотвращения преждевременных родов у беременных с сонографической короткой шейкой матки: клинические последствия и последствия для общественного здравоохранения. Am J Obstet Gynecol. (2016) 214: 235–42. DOI: 10.1016 / j.ajog.2015.09.102

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

118. Георгиу Э.С., Лей К., Лай П.Ф., Юлия А., Герберт Б.Р., Кастелланос М. и др. Изучение действия прогестерона на эксплантаты миометрия человека. Mol Hum Reprod. (2016) 22: 877–89. DOI: 10,1093 / мольхр / gaw037

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Ромо А., Карселлер Р., Тобахас Дж.Задержка внутриутробного развития (ЗВУР): эпидемиология и этиология. Pediatr Endocrinol Rev. (2009) 6 (Приложение 3): 332–6.

PubMed Аннотация | Google Scholar

120. Русли Д.К., Сумапраджа К., Раджуддин Р., Хасбаллах К. Повышение уровня PlGF (фактора роста плаценты) после введения дидрогестерона во время беременности. В: 6-й Конгресс Азиатско-Тихоокеанской инициативы по воспроизводству (Aspire 2016) . Джакарта. DOI: 10.18502 / kme.v1i1.530

CrossRef Полный текст | Google Scholar

121.Breier G, Albrecht U, Sterrer S, Risau W. Экспрессия фактора роста эндотелия сосудов во время эмбрионального ангиогенеза и дифференцировки эндотелиальных клеток. Разработка . (1992) 114: 521–32.

PubMed Аннотация | Google Scholar

122. Ретсеп М.Т., Фелкер А.М., Кей В.Р., Толуссо Л., Хофманн А.П., Крой Б.А. Естественные клетки-киллеры матки: контролеры построения сосудистой сети в ранней децидуальной оболочке. Репродукция. (2015) 149: R91–102. DOI: 10.1530 / REP-14-0271

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

123.Ашкар А.А., Ди Санто Дж. П., Крой Б.А. Гамма-интерферон способствует инициации модификации сосудов матки, децидуальной целостности и созреванию естественных клеток-киллеров матки во время нормальной беременности мышей. J Exp Med. (2000) 192: 259–70. DOI: 10.1084 / jem.192.2.259

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

124. Надкарни С., Смит Дж., Сферруцци-Перри А. Н., Ледвозыв А., Кишор М., Хаас Р. и др. эутрофилы индуцируют проангиогенные Т-клетки с регуляторным фенотипом во время беременности. Proc Natl Acad Sci USA . (2016) 2016: 11944. DOI: 10.1073 / pnas.1611944114

CrossRef Полный текст | Google Scholar

125. Хаттер С., Хепп П., Хофманн С., Кун С., Месснер Дж., Андергассен Ю. и др. Глюкокортикоидные рецепторы α и β модулируют пол, в частности, в плаценте человека с ограничением внутриутробного развития (IUGR). Arch Gynecol Obstet. (2019) 300: 323–35. DOI: 10.1007 / s00404-019-05189-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126.Venihaki M, Carrigan A, Dikkes P, Majzoub JA. Циркадный подъем материнского глюкокортикоида предотвращает легочную дисплазию у плодов мышей с надпочечниковой недостаточностью. Proc Natl Acad Sci USA . (2000) 97: 7336–41. DOI: 10.1073 / pnas.97.13.7336

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

127. Krude H, Grüters A. Последствия мутаций проопиомеланокортина (POMC) у людей: синдром дефицита POMC. Trends Endocrinol Metab. (2000) 11: 15–22.DOI: 10.1016 / S1043-2760 (99) 00213-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

128. Diepenbruck I, Much CC, Krumbholz A, Kolster M, Thieme R, Thieme D, et al. Влияние пренатального лечения стероидами на развивающуюся иммунную систему. Дж Мол Меди . (2013) 91: 1293–302. DOI: 10.1007 / s00109-013-1069-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

129. Коттрелл Е.С., Холмс М.С., Ливингстон, Делавэр, Кеньон С.Дж., Секл Дж. Р.. Согласование пищевых и глюкокортикоидных гипотез программирования плода. FASEB J. (2012) 26: 1866–74. DOI: 10.1096 / fj.12-203489

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

131. Чанг Х.Й., Сух Д.И., Ян С.И., Кан М.Дж., Ли С.И., Ли Э. и др. Пренатальный материнский дистресс влияет на атопический дерматит у потомства, опосредованный окислительным стрессом. J Allergy Clin Immunol. (2016). 138: 468–475.e5. DOI: 10.1016 / j.jaci.2016.01.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

132. Хенриксен Р. Э., Туен Ф.Качество брака и стресс во время беременности предсказывают риск инфекционных заболеваний у потомства: норвежское когортное исследование матери и ребенка. PLOS ONE . (2015) 10: e0137304. DOI: 10.1371 / journal.pone.0137304

CrossRef Полный текст | Google Scholar

134. Иегуда Р., Энгель С.М., Бранд С.Р., Секл Дж., Маркус С.М., Берковиц Г. Трансгенерационные эффекты посттравматического стрессового расстройства у младенцев матерей, подвергшихся нападениям Всемирного торгового центра во время беременности. Дж. Клин Эндокринол Метаб .(2005) 90: 4115–8. DOI: 10.1210 / jc.2005-0550

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

136. Робертс Д., Далзил С. Антенатальные кортикостероиды для ускорения созревания легких плода для женщин с риском преждевременных родов. Кокрановская база данных Syst Rev . (2006) 3: CD004454. DOI: 10.1002 / 14651858.CD004454.pub2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

137. Барак М., Коэн А., Гершковиц С. Изменения общего количества лейкоцитов и нейтрофилов, связанные с антенатальным введением бетаметазона у недоношенных детей. Акта Педиатр . (1992) 81: 760–3. DOI: 10.1111 / j.1651-2227.1992.tb12098.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

138. Чабра С., Коттрилл С., Райенс М.К., Кросс Р., Липке Д., Брюс М. Подмножества лимфоцитов в пуповинной крови недоношенных детей: влияние антенатальных стероидов. Биол Новорожденный . (1998) 74: 200–7. DOI: 10.1159 / 000014025

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

139. Робертсон С.А., Кэр А.С., Молденхауэр Л.М.Регуляторные Т-клетки при имплантации эмбриона и иммунный ответ на беременность. J Clin Invest. (2018) 128: 4224–35. DOI: 10.1172 / JCI122182

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

140. Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM, Cortinovis-Tourniaire P, Moreau T. Частота рецидивов рассеянного склероза, связанных с беременностью. N Engl J Med . (1998) 339: 285–91. DOI: 10.1056 / NEJM1998073033

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

141.Vukusic S, Ionescu I, El-Etr M, Schumacher M, Baulieu EE, Cornu C и др. Профилактика послеродовых рецидивов прогестином и эстрадиолом в группе исследования рассеянного склероза. Профилактика послеродовых рецидивов с помощью прогестина и эстрадиола в исследовании рассеянного склероза (POPART’MUS): обоснование, цели и состояние прогресса. J Neurol Sci. (2009) 286: 114–8. DOI: 10.1016 / j.jns.2009.08.056

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Долгосрочное влияние пренатального воздействия синтетических глюкокортикоидов на функциональные мозговые корреляты когнитивного мониторинга в подростковом возрасте

1.

Meyer, J. S. Ранняя адреналэктомия стимулирует последующий рост и развитие мозга крысы. Exp Neurol 82 , 432–446 (1983).

CAS Статья PubMed Google ученый

2.

Adhya, D. et al. . Понимание роли стероидов в типичном и атипичном развитии мозга: преимущества использования подхода «мозг в блюде». J Нейроэндокринол 30 (e12547), 1–16 (2018).

Google ученый

3.

Басс, К. и др. . Материнский кортизол во время беременности и последующие объемы миндалины и гиппокампа ребенка и аффективные проблемы. Proc Natl Acad Sci USA 109 , 1312–1319 (2012).

Артикул Google ученый

4.

Дэвис, Э. П., Хед, К., Басс, К. и Сандман, К. А. Пренатальные материнские концентрации кортизола позволяют прогнозировать развитие нервной системы в среднем детстве. Психонейроэндокринол. 75 , 56–63 (2017).

CAS Статья Google ученый

5.

Лупиен, С. Дж., МакИвен, Б. С., Гуннар, М. Р. и Хейм, К. Влияние стресса на мозг, поведение и познание на протяжении всей жизни. Nat Rev Neurosci 10 , 434–445 (2009).

CAS Статья PubMed Google ученый

6.

Александр, Н. и др. . Влияние антенатального воздействия синтетических глюкокортикоидов на реактивность эндокринного стресса у доношенных детей. J Clin Endocrinol Metab 97 , 3538–3544 (2012).

CAS Статья PubMed Google ученый

7.

Дэвис, Э. П. и Сандман, К. А. Пренатальные психобиологические предикторы риска тревоги у детей младшего возраста. Психонейроэндокринол 37 , 1224–33 (2012).

Артикул Google ученый

8.

Wyrwoll, C. S. и Holmes, M. C. Пренатальное избыточное воздействие глюкокортикоидов и аффективные расстройства у взрослых: роль серотонинергических и катехоламиновых путей. Нейроэндокринол 95 , 47–55 (2012).

CAS Статья Google ученый

9.

Бонанно, К. и Вапнер, Р. Дж. Антенатальные кортикостероиды в лечении преждевременных родов: вернулись ли мы к тому, с чего начали? Obstet Gynecol Clin North Am. 39 , 47–63 (2012).

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

10.

ACOG. Мнение комитета. Антенатальная кортикостероидная терапия для созревания плода. Obstet Gynecol 117 , 422–424 (2011).

11.

Leviton, L.C., et al. Методы, поощряющие использование антенатальной кортикостероидной терапии для созревания плода: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA 281 , 46-52.

12.

Kajantie, E. et al. . Биоактивность циркулирующих глюкокортикоидов у недоношенных новорожденных после антенатального лечения бетаметазоном. J Clin Endocrinol Metab 89 , 3999–4003 (2004).

CAS Статья PubMed Google ученый

13.

Cerqueira, J. J., Taipa, R., Uylings, H. B. M., Almeida, O. F. X. & Sousa, N. Специфическая конфигурация дендритной дегенерации в пирамидных нейронах медиальной префронтальной коры, вызванная различными режимами кортикостероидов. Cereb Cortex 17 , 1998–2000 (2007).

Артикул PubMed Google ученый

14.

Уно, Х. и др. . Повреждение мозга, вызванное пренатальным воздействием дексаметазона у плодов макак-реезус. I. Hoppcampus. Dev Brain Res 53 , 157–167 (1990).

CAS Статья Google ученый

15.

Shoener, J.A., Baig, R. & Page, K. C. Пренатальное воздействие дексаметазона изменяет активность гиппокампа на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у взрослых самцов крыс. Am J Regul Integr Comp Physiol 290 , R1366–1373 (2006).

CAS Статья Google ученый

16.

Халифе Н. и др. . Пренатальное лечение глюкокортикоидами, а затем и психическое здоровье детей и подростков. PLOS ONE 8 (e81394), 1–11 (2013).

Google ученый

17.

Моди, Н. и др. . Влияние повторной антенатальной терапии глюкокортикоидами на развивающийся мозг. Pediatr Res 50 , 581–585 (2001).

CAS Статья PubMed Google ученый

18.

Дэвис, Э. П., Сандман, К. А., Басс, К., Винг, Д. А. и Хед, К. Воздействие глюкокортикоидов на плод связано с развитием мозга в предподростковом возрасте. Биологическая психиатрия 74 , 647–655 (2013).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

19.

Гедд, Дж. Н. и Рапопорт, Дж. Л. Структурная МРТ детского исследования мозга: чему мы научились и куда мы идем? Нейрон 67 , 728–734 (2010).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

20.

Риддеринхоф, К. Р., Ульспергер, М., Кроун, Э. А. и Ньивенхейс, С. Роль медиальной лобной коры головного мозга в когнитивном контроле. Наука 306 , 443–447 (2004).

ADS CAS Статья PubMed Google ученый

21.

Ботвиник М. М., Коэн Дж. Д. и Картер К. С. Мониторинг конфликтов и передняя поясная извилина коры головного мозга: обновленная информация. Trends Cogn Sci 8 , 539–546 (2004).

Артикул PubMed Google ученый

22.

Бравер Т., Пакстон Дж. Л., Локк, Х. С. и Барч Д. М. Гибкие нейронные механизмы когнитивного контроля в префронтальной коре головного мозга человека. PNAS 106 , 7351–7356 (2009).

ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

23.

Hämmerer, D., Li., S.-C., Мюллер, В. и Линденбергер, У. Обработка конфликтов ответа на протяжении всей жизни: оценка роли мониторинга конфликта, использования реплик, ожидания ответа и подавления ответа. Neuropsychologia 48 , 3305–16 (2010).

Артикул PubMed Google ученый

24.

Александр, Н. и др. . Влияние антенатальной глюкокортикоидной терапии и риск преждевременных родов на интеллект доношенных детей. J Clin Endocrinol Metab 101 , 581–589 (2016).

CAS Статья PubMed Google ученый

25.

Дэвис, Э. П., Ваффарн, Ф. и Сандман, С. А. Пренатальное лечение глюкокортикоидами повышает чувствительность реакции оси HPA на стресс у доношенных новорожденных. Dev Psychobiol 53 , 175–83 (2011).

CAS Статья PubMed Google ученый

26.

Перлман, Дж. М. Нейроповеденческие дефициты у недоношенных выпускников отделений интенсивной терапии — потенциальные медицинские и неонатальные факторы риска окружающей среды. Педиатрия 108 , 1339–48 (2001).

CAS Статья PubMed Google ученый

27.

Йонкман, Л. М., Снидт, Ф. Л. Ф. и Кемнер, К. Локализация источника Nogo-N2: исследование развития. Clin Neurophysiol 118 , 1069–77 (2007).

CAS Статья PubMed Google ученый

28.

Ladouceur, C. D., Dahl, R. E. и Carter, C. S. Развитие мониторинга действий в подростковом возрасте до зрелого возраста: ERP и локализация источника. Dev Sci 10 , 874–91 (2007).

Артикул PubMed Google ученый

29.

Кейси, Б. М., Макинтайр, Д. Д. и Левено, К.J. Сохраняющееся значение шкалы APGAR для оценки новорожденных. N Engl J Med 344 , 467–471 (2001).

CAS Статья PubMed Google ученый

30.

Маршалл, В. А. и Таннер, Дж. М. Вариации в характере пубертатных изменений у мальчиков. Arch. Dis Child 45 , 13–23 (1970).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

31.

Маршалл, У. А. и Таннер, Дж. М. Вариации паттернов пубертатных изменений у девочек. Arch. Дис Чайлд 44 , 291–303 (1969).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

32.

Li, S.-C. и др. . Преобразования во взаимосвязях интеллектуальных когнитивных процессов на протяжении жизни. Psychol Sci 15 , 155–163 (2004).

Артикул PubMed Google ученый

33.

Буш, Г. и Шин, Л. М. Задача интерференции с несколькими источниками: задача фМРТ, которая надежно активирует цингуло-лобно-теменную когнитивную сеть / сеть внимания. Nat Protocol 1 , 308–313 (2006).

Артикул Google ученый

34.

Macdonald, S. W. S. et al. . Возрастное увеличение поведенческой изменчивости: связь с потерей дофаминовых рецепторов D1. J Neurosci 32 , 8186–8191 (2012).

CAS Статья PubMed Google ученый

35.

Ансуорт, Н., Редик, Т.С., Лейки, К. Э. и Янг, Д. Л. Потеря постоянного внимания и их связь с исполнительным контролем и плавными способностями: исследование индивидуальных различий. Разведка 38 , 111-122.

36.

Brazzelli, M. et al. . У пациентов с болезнью Альцгеймера с течением времени наблюдается снижение чувствительности при выполнении задачи тонической активности. J Clin Exp Neuropsychol 16 , 851–860 (2017).

Артикул Google ученый

37.

Fleck, D. E., Shear, P. K. & Strakowski, S. M. Переоценка способности устойчивого внимания при височной эпилепсии. Arch Clin Neuropsychol 17 , 399–405 (2002).

Артикул PubMed Google ученый

38.

van den Bergh, B.Р. Х. и др. . Дефицит СДВГ, измеренный у мальчиков-подростков с непрерывным выполнением заданий, связан с дородовым материнским беспокойством. Pediatr Res 59 , 78–82 (2006).

ADS Статья PubMed Google ученый

39.

Veer, I. M. et al. . Помимо острого социального стресса: повышенная функциональная связь между миндалевидным телом и срединными структурами коры. NeuroImage 57 , 1534–3541 (2011).

Артикул PubMed Google ученый

40.

Марон-Кац, А., Вайсвасер, С., Лин, Т., Хендлер, Т. и Шамир, Р. Широкомасштабная перспектива вызванных стрессом изменений в сети состояния покоя. Научные отчеты 6 , 1–11 (2016).

Артикул Google ученый

41.

Nam, K. W. et al. . Изменения в развитии толщины коры у недоношенных людей: последствия для когнитивных функций высокого порядка. NeuroImage 115 , 64–75 (2015).

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

42.

Парваз М.А. и др. . Мультимодальные свидетельства регионального среднего объема серого вещества, лежащего в основе мониторинга конфликтов. NeuroImage: Клинический 5 , 10–18 (2014).

Артикул Google ученый

43.

Юнг Й. и Коэн Дж. Д. Влияние когнитивных нарушений на мониторинг конфликтов. Psychol Sci 17 , 164–171 (2006).

Артикул PubMed Google ученый

44.

Hämmerer, D., Müller, V. & Li, S.-C. Мониторинг успеваемости на протяжении всей жизни: постконфликтное регулирование у детей все еще формируется, а мониторинг поставленных задач у пожилых людей снижается. Neurosci and Biobehav Rev 46 , 105–23 (2014).

Артикул Google ученый

45.

Начев, П., Рис, Г., Партон, А. и Кеннард, К. Воля и конфликт в медиальной лобной коре головного мозга человека. Curr Biol 15 , 122–128 (2009).

Артикул Google ученый

46.

Рашворт, М. Ф. С., Уолтон, М. Э., Кеннерли, С. В. и Баннерман, Д. М. Наборы действий и решения в медиальной лобной кости. Тенденции в Cogn Sci 8 , 410–417 (2004).

CAS Статья Google ученый

47.

Сток, А. К., Попеску, Ф., Нойхаус, А. Х. и Кристиан, Б. Предсказание одного субъекта поведения ингибирования реакции с помощью связанных с событием потенциалов. J Нейрофизиол 115 , 1252–1262 (2015).

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

48.

Эгнер Т. и Хирш Дж. Нейронные корреляты и функциональная интеграция когнитивного контроля в задаче Струпа. NeuroImage 24 , 539–547 (2005).

Артикул PubMed Google ученый

49.

Грин, Дж. Д., Нистром, Л. Э., Энгелл, А. Д., Дарли, Дж. М. и Коэн, Дж. Д. Нейронные основы когнитивного конфликта и контроля в моральном суждении. Нейрон 44 , 389–400 (2004).

CAS Статья PubMed Google ученый

50.

Дэвис, Э. П. и др. . Влияние пренатального воздействия кортикостероидов на регуляцию физиологии стресса у здоровых недоношенных детей. Психонейроэндокринол . 29 , 1028-1036.

51.

Schäffer, L. et al. . Антенатальное введение бетаметазона изменяет физиологию стресса у здоровых новорожденных. Obsetet Gynaecol. 113 , 1082–88 (2009).

Артикул Google ученый

52.

Коребриц К., и др. . Антенатальное введение глюкокортикоидов увеличивает уровень кортикотропин-рилизинг-гормона в плазме матери. Br J Obstet Gynaecol. 105 , 556–561 (1998).

CAS Статья PubMed Google ученый

53.

Оже, К.Дж. И Оже, А. П. Постоянный и пластический эпигенез в нейроэндокринных системах. Передний нейроэндокринол 34 , 190–197 (2013).

CAS Статья PubMed Google ученый

54.

Константиноф, А., Моисиадис, В. Г. и Мэтьюз, С. Г. Программирование путей стресса: взгляд на разные поколения. J Стероид Biochem Mol Biol 160 , 175–180 (2016).

CAS Статья PubMed Google ученый

55.

Вонг, А. П. Я. и др. . Межрегиональные вариации в экспрессии генов и возрастное истончение коркового слоя в мозге подростка. Cereb Cortex Feb 25 , 1–10 (2017).

Google ученый

56.

Киршбаум, К., Пирке, К. М. и Хеллхаммер, Д. Х. «Трирский социальный стресс-тест» — инструмент для исследования психобиологических реакций на стресс в лабораторных условиях. Neuropsychobiol 28 , 76–81 (1993).

CAS Статья Google ученый

57.

Delorme, A. & Makeig, S. EEGLAB: набор инструментов с открытым исходным кодом для анализа динамики ЭЭГ в одном исследовании, включая анализ независимых компонентов. J Neurosci Methods 134 , 9–21 (2004).

Артикул PubMed Google ученый

58.

Oostenveld, R., Fries, P., Maris, E. & Schoffelen, J.E. FieldTrip: программное обеспечение с открытым исходным кодом для расширенного анализа МЭГ, ЭЭГ и инвазивных электрофизиологических данных. Computational Intelligence and Neuroscienc e 2011, Article ID156869 , 1–9 (2011).

59.

Паскуаль-Марки, Р. Д. Стандартизированная электромагнитная томография головного мозга низкого разрешения (sLORETA): технические детали. Методы и результаты экспериментальной и клинической фармакологии 24 (Дополнение D), 5–12 (2002).

Google ученый

60.

Тадель, Ф., Байе, С., Мошер, Дж. К., Пантазис, Д. и Лихи, Р. М. Мозговой штурм: удобное приложение для анализа МЭГ / ЭЭГ. Computational Intelligence and Neuroscienc e, 2011 Artilce ID879716 , 1–13 (2011).

61.

He, B., Wang, Y. & Wu., D. Оценка кортикальных потенциалов с помощью ЭЭГ скальпа в реалистичной модели неоднородной головы. Транзакции IEEE по биомедицинской инженерии 46 , 1264–1268 (1999).

CAS Статья PubMed Google ученый

62.

Грамфорт А., Пападопуло Т., Оливи Э. и Клерк М. Вычисление прямого поля с помощью OpenMEEG. Computational Intelligence and Neuroscience, 2011 ArticleID

3 , 1–13 (2011).

Подавление материнского рецептора глюкокортикоидов в печени важно для нормального развития плода у мышей.

1.

Окли, Р. Х. и Сидловски, Дж. А. Процессинг в клетке гена и белка рецептора глюкокортикоидов: новые механизмы для создания тканеспецифического действия глюкокортикоидов. J. Biol. Chem. 286 , 3177–3184 (2011).

CAS Статья Google ученый

2.

Arnaldi, G. et al. Патофизиология дислипидемии при синдроме Кушинга. Нейроэндокринология 92 , 86–90 (2010).

CAS Статья Google ученый

3.

Lemke, U. et al. Рецептор глюкокортикоидов контролирует дислипидемию печени через Hes1. Cell Metab. 8 , 212–223 (2008).

CAS Статья Google ученый

4.

Macfarlane, D. P. et al. Влияние острой глюкокортикоидной блокады на метаболическую дисфункцию у пациентов с диабетом 2 типа с ожирением печени и без него. Am. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 307 , G760 – G768 (2014).

CAS Статья Google ученый

5.

Patel, R. et al. LXRbeta необходим при гипергликемии, вызванной глюкокортикоидами, и гепатостеатозе у мышей. J. Clin. Инвестировать. 121 , 431–441 (2011).

CAS Статья Google ученый

6.

Sun, X. et al. Повышенный уровень кортикостерона в плазме способствует развитию алкогольной жировой дистрофии печени у мышей. Am. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 305 , G849 – G861 (2013).

CAS Статья Google ученый

7.

Milona, ​​A. et al. Повышенные концентрации желчных кислот в печени во время беременности у мышей связаны со снижением функции рецептора фарнезоида X. Гепатология 52 , 1341–1349 (2010).

CAS Статья Google ученый

8.

Dai, G. et al. Ответ роста печени матери на беременность у мышей. Exp. Биол. Med. (Мэйвуд). 236 , 1322–1332 (2011).

CAS Статья Google ученый

9.

Gielchinsky, Y. et al. Беременность восстанавливает регенеративную способность старой печени за счет активации переключателя гиперплазии / гипертрофии, контролируемого mTORC1. Genes Dev. 24 , 543–548 (2010).

CAS Статья Google ученый

10.

Milona, ​​A. et al. Нормальные механизмы индуцированного беременностью роста печени не поддерживаются у мышей, лишенных датчика желчной кислоты Fxr. Am. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 298 , G151 – G158 (2010).

CAS Статья Google ученый

11.

Wadhwa, P.D., Buss, C., Entringer, S. & Swanson, J.M. Происхождение здоровья и болезней: краткая история подхода и текущее внимание к эпигенетическим механизмам. Семин. Репрод. Med. 27 , 358–368 (2009).

CAS Статья Google ученый

12.

Коттрелл, Э. С. и Секл, Дж. Р. Пренатальный стресс, глюкокортикоиды и программирование болезней взрослых. Фронт. Behav. Neurosci. 3 , 19 (2009).

Артикул Google ученый

13.

Дель Джудис, М. Программирование плода материнским стрессом: взгляд на конфликт с точки зрения перспективы. Психонейроэндокринология 37 , 1614–1629 (2012).

Артикул Google ученый

14.

Гудман, С. Х. и Готлиб, И. Х. Риск психопатологии у детей матерей с депрессией: модель развития для понимания механизмов передачи. Psychol. Ред. 106 , 458–490 (1999).

CAS Статья Google ученый

15.

Ким, Д. Р., Бейл, Т. Л. и Эпперсон, К. Н. Пренатальное программирование психических заболеваний: современное понимание взаимосвязей и механизмов. Curr. Департамент психиатрии 17 , 5 (2015).

Артикул Google ученый

16.

Mulder, E. J. et al. Пренатальный стресс матери: влияние на беременность и (будущего) ребенка. Early Hum. Dev. 70 , 3–14 (2002).

CAS Статья Google ученый

17.

Робинсон, Р., Лахти-Пулккинен, М., Хейнонен, К., Рейнольдс, Р. М. и Райкконен, К. Фетальное программирование нейропсихиатрических расстройств при депрессии материнской беременности: систематический мини-обзор. Pediatr. Res . https://doi.org/10.1038/s41390-018-0173-y (2018).

Артикул PubMed Google ученый

18.

Davis, E. F. et al. Преэклампсия и сердечно-сосудистое здоровье потомства: механистические выводы из экспериментальных исследований. Clin. Sci. (Лондон) 123 , 53–72 (2012).

Артикул Google ученый

19.

Feng, Y. et al. Факторы образа жизни матери во время беременности и врожденные пороки сердца у детей: обзор современных данных. Ital. J. Pediatr. 40 , 85 (2014).

Артикул Google ученый

20.

Plana-Ripoll, O. et al.Пренатальное воздействие материнского стресса после тяжелой утраты и сердечно-сосудистых заболеваний: общенациональное популяционное когортное исследование с участием братьев и сестер. Eur. J. Prev. Кардиол. 23 , 1018–1028 (2016).

Артикул Google ученый

21.

Qanitha, A. et al. Состояния, связанные с беременностью, и преждевременная ишемическая болезнь сердца у взрослых потомков. Heart Asia 9 , 90–95 (2017).

Артикул Google ученый

22.

Balasubramanian, P. et al. Дифференциальные эффекты пренатального стресса на метаболическое программирование у крыс с ожирением, вызванных диетой, и у устойчивых к питанию крыс. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 309 , E582 – E588 (2015).

CAS Статья Google ученый

23.

Barker, D. J. et al. Сахарный диабет 2 типа (инсулинозависимый), артериальная гипертензия и гиперлипидемия (синдром X): связь с замедлением роста плода. Diabetologia 36 , 62–67 (1993).

CAS Статья Google ученый

24.

де Гусмао Коррейя, М. Л., Вольпато, А. М., Агила, М. Б. и Мандарим-де-Ласерда, С. А. Истоки здоровья и болезни в процессе развития: экспериментальные и человеческие данные о программировании метаболического синдрома у плода. J. Hum. Гипертензии. 26 , 405–419 (2012).

Артикул Google ученый

25.

Desai, M. et al. Программирование печеночных инсулино-чувствительных ферментов у потомства крыс-самок, получавших диету с ограничением белка. Am. J. Physiol. 272 , G1083 – G1090 (1997).

CAS PubMed Google ученый

26.

Ринаудо П. и Ван Э. Программирование плода и метаболический синдром. Annu. Rev. Physiol. 74 , 107–130 (2012).

CAS Статья Google ученый

27.

Шеперд, П. Р., Кроутер, Н. Дж., Десаи, М., Хейлз, К. Н. и Озанн, С. Е. Измененные свойства адипоцитов в потомстве крыс, страдающих недостаточным питанием белком. руб. J. Nutr. 78 , 121–129 (1997).

CAS Статья Google ученый

28.

Zhang, J. et al. Диета с высоким содержанием ненасыщенных жиров, высоким содержанием белка и низким содержанием углеводов во время беременности и кормления грудью модулирует метаболизм липидов в печени у взрослых женских особей. Am. J. Physiol. Regul. Интегр. Комп. Physiol. 288 , R112 – R118 (2005).

CAS Статья Google ученый

29.

De Blasio, M. J. et al. Воздействие дексаметазона или кортизола на мать на ранних сроках беременности по-разному изменяет секрецию инсулина и гомеостаз глюкозы у взрослых самцов потомства овец. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 293 , E75 – E82 (2007).

Артикул Google ученый

30.

Слоткин, Т. А., Барнс, Г. А., МакКук, Э. С. и Зейдлер, Ф. Дж. Программирование развития переносчиков серотонина в стволе мозга с помощью пренатальных глюкокортикоидов. Мозг. Res. Dev. Brain Res. 93 , 155–161 (1996).

CAS Статья Google ученый

31.

Pechnick, R. N. et al. Воздействие кортикостерона на развитие: изменения в поведении и дифференциальные эффекты на экспрессию фактора ингибирования лейкемии (LIF) и гена рилизинг-гормона кортикотропина (CRH) у мышей. Psychopharmacol. (Berl.) 185 , 76–83 (2006).

CAS Статья Google ученый

32.

Фоуден, А. Л., Валенсуэла, О. А., Воган, О. Р., Джеллиман, Дж. К. и Форхед, А. Дж. Программирование глюкокортикоидов внутриутробного развития. Domest. Anim. Эндокринол. 56 , S121 – S132 (2016).

CAS Статья Google ученый

33.

Моисиадис В. Г. и Мэтьюз С. Г. Глюкокортикоиды и программирование плода, часть 1: Результаты. Nat. Rev. Endocrinol. 10 , 391–402 (2014).

CAS Статья Google ученый

34.

Holmes, M.C. et al. Мать или плод? Нулевые мыши по 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназе 2 типа являются доказательством прямого программирования поведения плода эндогенными глюкокортикоидами. J. Neurosci. 26 , 3840–3844 (2006).

CAS Статья Google ученый

35.

Gong, H. et al. Глюкокортикоиды противодействуют эстрогенам за счет активации эстроген-сульфотрансферазы, опосредованной глюкокортикоидными рецепторами. Cancer Res. 68 , 7386–7393 (2008).

CAS Статья Google ученый

36.

Рен, Т., Гриссом, С., Афшари, К. и Сидловски, Дж. А. Дексаметазон блокирует быстрые биологические эффекты 17-бета-эстрадиола в матке крысы, не нарушая его глобальные геномные действия. Faseb. J. 17 , 1849–1870 (2003).

CAS Статья Google ученый

37.

West, D. C. et al. Коактивация GR и ER изменяет экспрессию генов дифференцировки и ассоциируется с улучшенным исходом рака молочной железы ER +. Мол. Cancer Res. 14 , 707–719 (2016).

CAS Статья Google ученый

38.

Whirledge, S. & Cidlowski, J. A. Антагонизм эстрадиола глюкокортикоид-индуцированной экспрессии GILZ в эпителиальных клетках матки человека и матке мышей. Эндокринология 154 , 499–510 (2013).

CAS Статья Google ученый

39.

Whirledge, S., Xu, X. & Cidlowski, J. A. Глобальный анализ экспрессии генов в эпителиальных клетках матки человека определяет новые мишени для антагонизма глюкокортикоидов и эстрадиола. Biol. Репрод. 89 , 66 (2013).

Артикул Google ученый

40.

Vahrenkamp, ​​J. M. et al. Клинические и геномные перекрестные помехи между рецептором глюкокортикоидов и рецептором эстрогена альфа при раке эндометрия. Cell Rep. 22 , 2995–3005 (2018).

CAS Статья Google ученый

41.

Куинн, М. А., Сюй, X., Ronfani, M. & Cidlowski, J. A. Дефицит эстрогена способствует стеатозу печени через механизм, зависимый от глюкокортикоидных рецепторов у мышей. Cell Rep. 22 , 2690–2701 (2018).

CAS Статья Google ученый

42.

Ramamoorthy, S. & Cidlowski, J. A. Изучение молекулярных механизмов действия рецепторов глюкокортикоидов от чувствительности к сопротивлению. Endocr. Dev. 24 , 41–56 (2013).

CAS Статья Google ученый

43.

He, B., Cruz-Topete, D., Oakley, R.H., Xiao, X. & Cidlowski, J. A. Человеческий глюкокортикоидный рецептор бета регулирует глюконеогенез и воспаление в печени мыши. Мол. Клетка. Биол. 36 , 714–730 (2015).

Артикул Google ученый

44.

Тегетхофф, М., Грин, Н., Олсен, Дж., Мейер, А.H. & Meinlschmidt, G. Психосоциальный стресс матери во время беременности и вес плаценты: данные национального когортного исследования. PLoS ONE 5 , e14478 (2010).

CAS Статья Google ученый

45.

Велберг, Л. А., Тривикраман, К. В. и Плоцкий, П. М. Хронический материнский стресс подавляет способность повышать активность плацентарной 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа. J. Endocrinol. 186 , R7 – R12 (2005 г.).

CAS Статья Google ученый

46.

Whirledge, S. & Cidlowski, J. A. Глюкокортикоиды и размножение: регулирование движения на пути к размножению. Trends Endocrinol. Метаб. 28 , 399–415 (2017).

CAS Статья Google ученый

47.

Wyrwoll, C. S., Holmes, M. C. & Seckl, J.Р. 11бета-гидроксистероид дегидрогеназы и мозг: от нуля до героя, десятилетие прогресса. Фронт. Нейроэндокринол. 32 , 265–286 (2011).

CAS Статья Google ученый

48.

Wyrwoll, C. S., Seckl, J. R. & Holmes, M. C. Измененная плацентарная функция мышей с нокаутом по 11бета-гидроксистероиддегидрогеназе 2. Эндокринология 150 , 1287–1293 (2009).

CAS Статья Google ученый

49.

Zhang, D. et al. Воздействие глюкокортикоидов на ранней стадии плацентации вызывает у крыс преэклампсию, препятствуя развитию трофобластов. Gen. Comp. Эндокринол. 225 , 61–70 (2016).

CAS Статья Google ученый

50.

Braun, T. et al. Раннее лечение дексаметазоном вызывает апоптоз плаценты у овец. Репродукция. Sci. 22 , 47–59 (2015).

CAS Статья Google ученый

51.

Fowden, A. L. & Forhead, A. J. Глюкокортикоиды как регуляторные сигналы во время внутриутробного развития. Exp. Physiol. 100 , 1477–1487 (2015).

CAS Статья Google ученый

52.

Vaughan, O.R. et al. Кортикостерон изменяет распределение глюкозы в организме матери и плода и передачу сигналов инсулина у беременных мышей. J. Physiol. 593 , 1307–1321 (2015).

CAS Статья Google ученый

53.

Ozmen, A. et al. Воздействие глюкокортикоидов изменяло экспрессию ангиогенного фактора через путь Akt / mTOR в плаценте крысы. Ann. Анат. 198 , 34–40 (2015).

Артикул Google ученый

54.

Miner, J. J. et al. Инфекция вируса Зика во время беременности у мышей вызывает повреждение плаценты и гибель плода. Cell 165 , 1081–1091 (2016).

CAS Статья Google ученый

55.

Холмс, М. К., Яу, Дж. Л., Котелевцев, Ю., Маллинс, Дж. Дж. И Секл, Дж. Р. 11 Бета-гидроксистероиддегидрогеназы в головном мозге: два фермента, две роли. Ann. Акад. Sci. 1007 , 357–366 (2003).

CAS Статья Google ученый

56.

Эдвардс, П. Д. и Бунстра, Р. Глюкокортикоиды и КБГ во время беременности у млекопитающих: разнообразие, характер и функции. Gen. Comp. Эндокринол. 259 , 122–130 (2018).

CAS Статья Google ученый

57.

Оттоссон, У. Б., Нильссон, Б., Содергард, Р. и фон Шульц, Б. Влияние прогестерона, прогестагенов и даназола на специфическое связывание кортизола в плазме человека. Fertil. Стерил. 43 , 856–860 (1985).

CAS Статья Google ученый

58.

Whirledge, S. D. et al. Рецепторы глюкокортикоидов в матке имеют решающее значение для фертильности мышей благодаря контролю имплантации и децидуализации эмбриона. Proc. Natl Acad. Sci. США 112 , 15166–15171 (2015).

CAS Статья Google ученый

59.

Цукамото И. и Коджо С. Влияние глюкокортикоидов на регенерацию печени после частичной гепатэктомии у крысы. Кишечник 30 , 387–390 (1989).

CAS Статья Google ученый

60.

Lu, Y. et al. Глюкокортикоиды способствуют холестазу печени у мышей, ингибируя транскрипционную активность рецептора фарнезоида X. Гастроэнтерология 143 , 1630–1640 e1638 (2012).

CAS Статья Google ученый

61.

Rose, A. J. et al. Молекулярный контроль системного гомеостаза желчных кислот глюкокортикоидным рецептором печени. Cell. Метаб. 14 , 123–130 (2011).

CAS Статья Google ученый

62.

Pauwels, S. et al. Прием доноров метильных групп матери и глобальное (гидрокси) метилирование ДНК до и во время беременности. Питательные вещества 8 , 474 (2016).

Артикул Google ученый

63.

Enquobahrie, D. A. et al. Метилирование ДНК материнской крови на ранних сроках беременности при повторных беременностях и изменение статуса гестационного сахарного диабета — пилотное исследование. Репродукция. Sci. 22 , 904–910 (2015).

CAS Статья Google ученый

64.

Varvarigou, A. A. Ограничение внутриутробного развития как потенциальный фактор риска возникновения заболевания в зрелом возрасте. J. Pediatr. Эндокринол. Метаб. 23 , 215–224 (2010).

CAS Статья Google ученый

65.

Сяо, Х., Ли, Дж.& Samulski, R.J. Производство рекомбинантных аденоассоциированных вирусных векторов с высоким титром в отсутствие вспомогательного аденовируса. J. Virol. 72 , 2224–2232 (1998).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

66.

Ayuso, E. et al. Высокая чистота вектора AAV приводит к не зависящему от серотипа и ткани повышению эффективности трансдукции. Gene Ther. 17 , 503–510 (2010).

CAS Статья Google ученый

67.

Quinn, M. A. & Cidlowski, J. A. Передача сигналов эндогенного печеночного рецептора глюкокортикоидов координирует предвзятую по полу экспрессию воспалительных генов. Faseb. J . https://doi.org/10.1096/fj.15-278309 (2015).

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

Использование глюкокортикоидов во время беременности и риск синдрома дефицита внимания / гиперактивности у потомства: общенациональное датское когортное исследование

Сильные и слабые стороны этого исследования

• практически полное (≈ 95%) наблюдение.

• Мы провели анализ братьев и сестер, который позволил нам скорректировать семейные факторы, такие как генетические и социально-экономические факторы.

• Мы были ограничены отсутствием у нас данных о фактическом использовании глюкокортикоидов матерями, поскольку мы использовали погашение рецептов в качестве заместителя для этой информации. Это могло привести к неправильной классификации статуса воздействия.

• Расстройство дефицита внимания / гиперактивности диагностируется на основании критериев, оценивающих, например, импульсивность, невнимательность и гиперактивность.Оценка такого поведения может быть предметом индивидуального суждения врачей.

Введение

Глюкокортикоиды (ГК) — это противовоспалительные агенты, обычно используемые с 1950-х годов для лечения астмы, ревматических заболеваний и других аутоиммунных заболеваний.1 ГК (в основном кортизол) также эндогенно синтезируется в организме человека. Кроме того, оказывая влияние на воспалительную систему, кортизол играет важную роль в поддержании сердечно-сосудистого и метаболического гомеостаза, особенно во время физиологического или психологического стресса.Следовательно, кортизол также известен как гормон стресса2. Экзогенные ГК, используемые в схемах лечения (как системных, так и местных), всасываются в кровоток. Таким образом, экзогенные ГК могут влиять на человеческие системы так же, как эндогенный кортизол.3 Известно, что

ГК (как экзогенные, так и эндогенные) проникают через плацентарный барьер и, таким образом, могут влиять на развитие плода4. Исследования показали, что пренатальное воздействие ГК может вызывать изменения в поведении и повышать уровень тревожности у потомства.5–8 Предлагаемое объяснение — «программирование плода», концепция, которая описывает физиологическую адаптацию плода к характеристикам внутриутробной среды.9 Предполагается, что эта среда оказывает долгосрочное воздействие на здоровье ребенка.10

Внимание -Дефицит / расстройство гиперактивности (СДВГ) — распространенное расстройство нервного развития, характеризующееся импульсивностью, невнимательностью и гиперактивностью. Распространенность СДВГ у детей растет, и в настоящее время распространенность во всем мире оценивается примерно в 5%.11 Важным фактором риска СДВГ является наследственность. 12 Другие предлагаемые факторы риска включают преждевременные роды и пренатальное воздействие курения или алкоголя.13–16 Однако знания о причинных механизмах, лежащих в основе развития СДВГ, все еще нуждаются в дополнительных исследованиях. Имеется мало данных о риске СДВГ после пренатального воздействия ГК. Однако в одном исследовании сообщалось о связи между материнским стрессом во время беременности и повышенным риском СДВГ у потомства, возможно, из-за связанного со стрессом повышения уровня кортизола во время беременности.17 Немногочисленные исследования женщин, подвергшихся воздействию ГК из-за приближающихся преждевременных родов, обнаружили повышенный риск неблагоприятных нервно-психических исходов (например, СДВГ) у их потомства. Однако преждевременные роды сами по себе увеличивают риск СДВГ и других неблагоприятных исходов у детей.18 19

Некоторые воспалительные заболевания, леченные ГК, также являются факторами риска неблагоприятных исходов родов. Например, ВЗК увеличивает риск мертворождения, задержки роста и преждевременных родов, и этот риск увеличивается, если заболевание лечится плохо.20 Таким образом, прекращение лечения ГК во время беременности невозможно для женщин с большинством хронических воспалительных заболеваний. Это подчеркивает необходимость лучшего понимания потенциальных неблагоприятных исходов для нервного развития после пренатального воздействия ГК.

Таким образом, мы провели когортное исследование использования ГК во время беременности и риска развития СДВГ у потомства.

Методы

Условия

Мы провели это когортное исследование в Дании, где ежегодно проживает 5,6 миллиона человек и около 65 000 новорожденных.Датская система здравоохранения предоставляет медицинские услуги, поддерживаемые налогами, для всех жителей, гарантируя бесплатный доступ к первичной и вторичной помощи. Уникальный центральный личный регистрационный номер (номер записи актов гражданского состояния) присваивается всем резидентам Дании при рождении в Системе регистрации актов гражданского состояния (CRS) .21 Он используется в реестрах для регистрации использования медицинских услуг, что позволяет осуществлять постоянное наблюдение за населением и дает возможность точной и точной регистрации. однозначная связь информации между соответствующими реестрами на индивидуальном уровне.

Популяция и дизайн исследования

Мы использовали Датский медицинский регистр рождений22, чтобы идентифицировать когорту всех одиноких детей, родившихся живыми в Дании с 1 января 1996 года по 31 декабря 2009 года (рисунок 1 и рисунок 2). Датский медицинский регистр рождений содержит компьютеризированные записи обо всех родах в Дании с 1973 года. Каждая запись включает регистрационный номер матери, отца и новорожденного, а также несколько переменных, описывающих роды, новорожденного и мать.Данные собирают акушерки или врачи, наблюдающие за родами. Братья и сестры, рожденные от одной матери, были идентифицированы с помощью CRS. Таким образом, было возможно идентифицировать когорту сравнения братьев и сестер, которая была очень подходящей для оптимизации корректировки для важных потенциальных связанных с семьей и генетических факторов. Мы также создали общую популяционную когорту, чтобы можно было проводить сравнения с детьми, не подвергавшимися воздействию, никогда не употреблявшими лекарство.

Рисунок 1

Дети, зарегистрированные в Датском медицинском регистре рождений (1996–2009 годы).

Рисунок 2

Матери, зарегистрированные в Датском медицинском регистре рождений (1996–2009 годы).

Использование ГК для матери

Пренатальное воздействие ГК было определено как погашение материнским рецептом хотя бы одного системного ГК и / или двух погашенных рецептов для местного ГК или двух погашенных рецептов на ингаляционные ГК за 30 дней до или в любой другой день. время при беременности. Рецепты были идентифицированы через Датский национальный реестр рецептов23. С января 1994 года в этом реестре фиксировалась информация обо всех выписанных рецептах в Дании, включая регистрационный номер пациента, код классификации лекарств (система классификации ВОЗ по анатомо-терапевтическим химическим веществам) и дата выдачи.Большинство местных и все ингаляционные и системные ГК, а также все лекарства от СДВГ доступны в Дании только по рецепту. Беременность определялась с первого дня последней менструации в соответствии с определением, используемым Датским медицинским регистром рождений. Воздействие в первом триместре было определено как возврат лекарства по рецепту матери в течение периода за 30 дней до начала беременности и до 12 недель после начала беременности; Воздействие во втором и третьем триместрах было определено как возврат по рецепту в течение оставшейся части беременности.24 Если мать использовала более одного рецепта во время беременности, для определения времени первого контакта использовалась дата первого выкупа системных ГК или дата второго выкупа местных / ингаляционных ГК. Мы определили бывших женщин, употреблявших ГК, как женщин, которые приобрели рецепт на один системный ГК и / или на два местных или ингаляционных ГК не позднее чем за 30 дней до беременности. Никогда не принимали женщин, которые никогда не покупали рецепт на ГК с 1994 года и до рождения.25

Расстройство дефицита внимания / гиперактивности

СДВГ у потомства определялось как диагноз СДВГ, поставленный врачом или выкупивший рецепт от СДВГ. медикамент.Мы использовали Датский психиатрический регистр26 и Датский национальный регистр пациентов (DNPR) 27 для выявления детей в исследуемой популяции, у которых был стационарный или амбулаторный больничный диагноз СДВГ. Датский психиатрический регистр содержит компьютеризированные данные обо всех госпитализациях в психиатрические больницы с 1969 года и об амбулаторных контактах с 1995 года. DNPR отслеживает все госпитализации в датских государственных больницах с 1977 года, а также посещения амбулаторных клиник и отделений неотложной помощи во всех государственных больницах с 1995 года.Данные, зарегистрированные в DNPR и Датском психиатрическом реестре, включают регистрационный номер пациента, даты госпитализации и выписки или даты амбулаторного посещения, а также до 20 диагнозов при выписке для каждого контакта, классифицированных в соответствии с Восьмой редакцией Международной классификации болезней до 1994 г. и 10-я редакция после этого. Диагностикой и лечением СДВГ также занимаются психиатры в частной практике. Эти пациенты не зарегистрированы в Датском психиатрическом реестре или DNPR.Поэтому, чтобы обеспечить полноту, мы определили СДВГ либо как диагноз СДВГ, либо как возврат рецепта на лекарства от СДВГ. Информация о погашении рецептов была получена из Датского национального реестра рецептов.

Ковариаты

Мы получили информацию о нескольких факторах риска СДВГ у потомства. Сюда входила информация из Датского психиатрического реестра о психиатрических диагнозах матери и отца в любое время до беременности, информация из DNPR и Датского национального реестра рецептов о материнском диабете и инфекционных заболеваниях во время беременности, а также информация из датского медицинского реестра рождений о возрасте матери в возрасте рождение, пол ребенка и курение матери во время беременности.Поскольку индекс массы тела матери был доступен только с 2004 г., а семейное положение не было полностью зарегистрировано после 2006 г., индекс массы тела и семейное положение были включены в качестве ковариатов только в отдельные субанализы. Поскольку распространенность как употребления ГК, так и СДВГ увеличилась в период с 1996 по 2014 год, мы также сделали поправку на календарный год рождения. Мы также получили информацию из Датского медицинского регистра рождений о следующих характеристиках новорожденных: гестационный возраст при рождении, вес при рождении, способ родоразрешения, порядок родов и 5-минутный балл по шкале Апгар.Характеристики новорожденного были исследованы как возможные промежуточные звенья на пути от пренатального воздействия ГК до развития СДВГ и поэтому исследованы только в описательных целях и не включены в регрессионный анализ.

Статистический анализ

Все статистические анализы были выполнены с использованием SAS (V.9.4). Исследование было одобрено Датским агентством по защите данных (запись № 2011-41-6465). Коды, используемые для определения переменных исследования, приведены в дополнительных онлайн-приложениях 1 и 2.

За детьми наблюдали с даты рождения до даты диагноза СДВГ, возврата рецепта на лекарство от СДВГ, эмиграции, смерти или окончания наблюдения 31 декабря 2014 г., в зависимости от того, что наступит раньше.

Когорта для сравнения общей популяции

Мы вычислили кумулятивную заболеваемость СДВГ в возрасте 10 лет у детей, подвергшихся пренатальному воздействию ГК, у детей бывших матерей и детей, никогда не употреблявших ГК. Затем мы сравнили детей, подвергавшихся пренатальному воздействию ГК, и детей бывших пользователей материнской линии с детьми, не подвергавшимися воздействию, никогда не употреблявшими ГК.Используя регрессию пропорциональных рисков Кокса, мы вычислили грубые и скорректированные HR (aHR) с 95% доверительным интервалом в качестве меры относительного риска. Предположение о пропорциональных опасностях было проверено графически.

Мы провели субанализы: сначала мы разделили ГК на местные / ингаляционные или системные. Во-вторых, мы разделили системное воздействие на один активированный рецепт или два или более погашенных рецепта.

Когорта сравнения братьев и сестер

Для контроля таких связанных с семьей факторов, как генетика и социально-экономический статус, мы провели анализ сопоставления братьев и сестер.28 Мы использовали стратифицированную регрессию Кокса с отдельным слоем для каждой семьи, идентифицированной по личному регистрационному номеру матери. В этом анализе каждая семья имеет свою собственную базовую функцию оценки, отражающую общие генетические и социальные факторы семьи. Модель стратифицированной регрессии Кокса является расширением парной биномиальной модели с учетом различий во времени наблюдения. Следовательно, только братья и сестры, не согласующиеся с воздействием и СДВГ, внесли информацию в оценки. Мы сделали поправку на календарный год рождения, пол ребенка, очередность рождения, статус курящей матери и инфекционные заболевания матери во время беременности.

В общем популяционном анализе, а также в модели братьев и сестер, мы учли кластеризацию наблюдений при вычислении ДИ, поскольку некоторые дети были рождены одной и той же матерью.

Результаты

Мы идентифицировали 875 996 синглтонов, родившихся живыми в период с 1996 по 2009 год, из которых 42 099 (4,8%) подвергались внутриутробному воздействию ГК, 177 165 (20,2%) родились от бывших женщин, употреблявших ГК, и 656 732 (75,0%) %) были рождены от пользователей по материнской линии никогда. В таблице 1 представлено распределение воздействия по триместру и форме введения ГК.

Таблица 1

Распределение 42 099 пренатально облученных детей в зависимости от времени воздействия и типа введения

При анализе братьев и сестер мы выявили 608 643 ребенка, рожденных 269 987 матерями. Из них 44 660 не соответствовали условиям воздействия (20 162 пренатально подверглись воздействию). Только 2246 детей внесли информативный вклад в оценки.

Исходы родов

Распределение по полу было одинаковым для детей, подвергшихся пренатальному облучению, и детей, не подвергавшихся воздействию. Дети, подвергавшиеся пренатальному воздействию ГК, и дети, не подвергавшиеся воздействию ГК, никогда не принимавшие ГК, имели одинаковую распространенность низкой массы тела при рождении (3.0% против 2,9%), низкий 5-минутный балл по шкале Апгар (1,3% против 1,3%) и такая же распространенность преждевременных родов (4,7% против 4,8%). Кесарево сечение выполнялось чаще у матерей пренатально облученных детей по сравнению с детьми, не подвергавшимися воздействию, никогда не использовавшими его (21,2% против 16,7%) (таблица 2).

Таблица 2

Характеристики 875 996 одноплодных родов в Дании в 1996–2009 гг., В соответствии с использованием глюкокортикоидов матерью во время беременности

Характеристики матери и отца

Возраст на момент родов был выше среди матерей, принимавших ГК, чем среди тех, кто никогда не принимал глюкокортикоиды.По сравнению с теми, кто никогда не употреблял ГК, матери, употреблявшие ГК, чаще имели предыдущий диагноз психического заболевания (9,4% против 6,6%), воспалительного заболевания кишечника (2,7% против 0,3%), астмы (15,9% против 0,7%) и др. аутоиммунные заболевания (4,5% против 1,4%) и диабет 1 и 2 типа (1,7% против 1,0%). Не было различий в предшествующем психиатрическом заболевании отцов (таблица 3).

Таблица 3

Исходные характеристики матери и отца из 875 996 одноплодных рождений в Дании в 1996–2009 гг., В соответствии с использованием материнскими глюкокортикоидами (ГК) во время беременности

Оценки риска

Кумулятивная частота СДВГ в возрасте 10 лет составила 2.65% (ДИ 2,56–2,74%) у детей, подвергшихся пренатальному воздействию, 2,65% (95% ДИ 2,56–2,74%) у детей бывших потребителей и 2,03% (95% ДИ от 2,00% до 2,07%) у детей, никогда не подвергавшихся воздействию пользователей. Когда мы сравнивали детей, подвергшихся пренатальному воздействию, и детей, не подвергавшихся воздействию, которые никогда не употребляли наркотики, мы наблюдали повышенный риск СДВГ у детей, подвергшихся воздействию (aHR = 1,43 (95% ДИ от 1,24 до 1,65) для системных ГК и aHR = 1,23 (95% ДИ от 1,15 до 1,31). ) для местных / ингаляционных ГК.) Мы не наблюдали существенного изменения HR в зависимости от дозы или времени воздействия.Не подвергавшиеся воздействию дети, рожденные от бывших пользователей ГК, имели повышенный риск СДВГ (aHR = 1,25 (95% ДИ 1,20–1,29)) (таблица 4). При включении ИМТ и семейного положения в субанализы оценки существенно не изменились. AHR в анализе братьев и сестер составлял 1,03 (95% ДИ 0,87–1,20) (таблица 5).

Таблица 4

Грубые и скорректированные HR (aHR) и 95% доверительные интервалы для синдрома дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ), сравнивающие пренатально облученных детей и не подвергавшихся воздействию детей, рожденных от бывших потребителей матери, с неэкспонированными детьми, рожденными от матери, никогда не употреблявшей

Таблица 5

Общий и скорректированный HR (aHR) и 95% CI для синдрома дефицита внимания / гиперактивности (ADHD) у детей, подвергшихся пренатальному воздействию глюкокортикоидов, по сравнению с их братьями и сестрами, не подвергавшимися воздействию глюкокортикоидов. между пренатальным воздействием ГК и СДВГ.Однако родственный дизайн не поддерживает причинно-следственную связь. Это наблюдение убедительно указывает на наличие неизмеряемого искажения при сравнении с общей популяционной когортой. Кроме того, это подчеркивается в общей когорте сравнения населения: дети, не подвергавшиеся облучению, рожденные от бывших пользователей ГК, имели повышенный риск СДВГ.

Предыдущие исследования, изучающие связь между стрессом во время беременности и развитием СДВГ у потомства, показали, что эндогенные ГК играют роль в развитии СДВГ, а в некоторых исследованиях сообщалось о связи между пренатальным воздействием ГК и развитием СДВГ.18 19 Однако у детей был ряд сопутствующих заболеваний, связанных с преждевременными родами, и поэтому их нельзя сравнивать с нашей когортой.

Сильные стороны нашего исследования заключаются в его большой выборке с длительным и практически полным (≈95%) последующим наблюдением и использованием популяционных регистров. Таким образом, ошибки отбора были практически устранены. Кроме того, родственный дизайн позволил нам скорректировать общие факторы, мешающие братьям и сестрам. Это могут быть факторы, связанные с семьей, такие как генетические и социально-экономические факторы, поскольку считается, что братья и сестры растут в одной среде и имеют общий генетический фон.Генетические факторы могут быть потенциально сильным препятствием в общей когорте сравнения популяций, поскольку связи между аутоиммунными и психическими расстройствами действительно существуют.29 Тем не менее, родственный дизайн также имеет ограничения. Во-первых, анализ уменьшает размер исследуемой популяции, поскольку только пары братьев и сестер, несогласные как по воздействию, так и по исходу, являются информативными и вносят вклад в оценку эффекта. Эти роды могут представлять собой избранную часть населения. Более того, этот анализ имеет более низкую статистическую мощность, чем традиционный дизайн когортного исследования.Во-вторых, что касается необщих искажающих факторов, пары братьев и сестер, не согласующиеся с воздействием, вероятно, будут больше отличаться друг от друга, чем два случайно выбранных человека из одной и той же популяции с одинаковыми уровнями воздействия. Это потенциально может усилить эффект неразделенных искажающих факторов. В-третьих, неправильная классификация приведет к ослаблению оценок.30 Тем не менее, наши выводы об отсутствии связи в одноуровневом дизайне подтверждаются результатами нашего предыдущего анализа пользователей, основанного на общей когорте сравнения населения.Кроме того, мы обнаружили немного более высокий HR для системного воздействия ГК в высоких дозах, чем для системного воздействия низких доз ГК, когда сравнивали детей, подвергшихся пренатальному воздействию, и детей, не подвергавшихся воздействию, в нашей общей когорте сравнения населения. Более высокий ЧСС, обнаруженный в категории высоких доз, может быть объяснен смешанной серьезностью основного заболевания, что подтверждает наш вывод.

Мы были ограничены отсутствием данных о фактическом использовании ГК матерями, так как мы использовали погашение рецептов в качестве заместителя для этой информации.Это могло привести к неправильной классификации статуса воздействия. Что касается детей, отнесенных к категории пренатально облученных, мы не можем быть уверены, что женщины, выписавшие рецепт за 30 дней до или во время беременности, действительно использовали ГК во время беременности. Кроме того, ГК, погашенные до беременности, можно было сохранить, а затем использовать во время беременности. Кроме того, Датский национальный реестр рецептов регистрирует информацию только с 1994 года, и некоторые женщины, отнесенные к категории никогда не употреблявших, возможно, использовали ГХ до этого года.Неправильная классификация воздействия приведет к смещению наших результатов в сторону отсутствия связи.31

В то время как большинство детей с СДВГ диагностируются в амбулаторных клиниках государственных больниц, некоторые диагностируются частными психиатрами и, следовательно, не включены в DNPR. Однако использование данных о рецептах позволило нам включить большинство случаев СДВГ, не диагностированных в государственных амбулаторных клиниках. Тем не менее, пациенты с СДВГ, диагностированные частными психиатрами, но не прописанные по назначению, будут неправильно классифицированы. Также необходимо отметить, что основным лекарством, используемым для лечения СДВГ, является метилфенидат, у которого есть только одно редкое показание (нарколепсия).Следовательно, неправильная классификация СДВГ будет недифференциальной и приведет к смещению наших результатов в сторону отсутствия ассоциации.

В заключение, причина СДВГ многогранна и может включать факторы риска, общие для СДВГ и показания для лечения ГК, а также факторы окружающей среды и генетические факторы. Основываясь на нашем дизайне братьев и сестер, пренатальное воздействие ГК не является фактором риска развития СДВГ.

Благодарности

Мы благодарим всех участников этого исследования.

Изменения материнской оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники во время беременности и в послеродовом периоде: влияние на исходы для матери и плода — FullText — Neuroendocrinology 2013, Vol.98, № 2

Аннотация

Предполагается, что чрезмерное воздействие глюкокортикоидов на развивающийся плод является одним из ключевых механизмов, связывающих развитие в раннем возрасте с заболеваниями в более позднем возрасте. Ось материнского гипоталамуса-гипофиза-надпочечников (HPA) претерпевает драматические изменения во время беременности и в послеродовом периоде. Хотя уровень кортизола повышается в три раза к третьему триместру, плод частично защищен от высокого уровня кортизола благодаря активности фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа (HSD11B2).Активность материнской оси HPA и активность HSD11B2 могут быть изменены материнским стрессом и заболеванием, что способствует большему переносу глюкокортикоидов от матери к плоду. Здесь мы рассматриваем новые данные исследований на людях, связывающие нарушение регуляции материнской оси HPA с исходами как у матери, так и у ее потомства. Для потомства большее воздействие глюкокортикоидов связано с более низкой массой тела при рождении и более коротким сроком беременности при родах. Кроме того, данные подтверждают более долгосрочные последствия для потомства, включая восстановление оси HPA и предрасположенность к проблемам развития нервной системы и кардиометаболическим заболеваниям.Для матери изменения оси HPA, особенно в послеродовом периоде, могут повысить уязвимость к расстройствам настроения. Дальнейшее понимание изменений оси HPA во время беременности и влияния этих изменений может в конечном итоге позволить раннее выявить тех, кто подвергается наибольшему риску заболевания в будущем.

© 2013 S. Karger AG, Базель

---

Введение

Появляется все больше эпидемиологических данных, подтверждающих гипотезу о том, что уязвимость взрослых к болезням «запрограммирована» в жизни плода и, следовательно, формируется внутриутробной средой, как первоначально постулировалось в гипотезе Баркера [1,2,3,4,5 , 6,7].Считается, что чрезмерное воздействие на развивающийся плод избыточного количества глюкокортикоидов является одним из ключевых механизмов, лежащих в основе программирования болезни в раннем возрасте [8,9]. Предполагается, что нарушение регуляции материнской оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) определяет подверженность плода стрессовым гормонам, влияющим на развитие и исходы родов, а также программирование оси HPA плода, тем самым определяя реакцию на стресс и восприимчивость к физическим и психическим заболеваниям в более позднем возрасте. жизнь. Эта гипотеза подтверждается исследованиями на животных, показывающими, что чрезмерное воздействие глюкокортикоидов у матери приводит к неблагоприятным исходам у потомства, включая метаболические нарушения и поведенческие / тревожные фенотипы [10,11,12,13,14,15,16,17,18,19].У людей чрезмерное воздействие глюкокортикоидов у плода было связано с развитием кардиометаболических заболеваний [20,21], и растет интерес к роли стресса и избытка глюкокортикоидов в развитии нервной системы потомства и последующей уязвимости к психическим заболеваниям [22,23,24,25 , 26,27,28,29,30,31,32,33,34]. Это важно, поскольку проблемы развития нервной системы в детском возрасте и расстройства психического здоровья являются серьезными проблемами общественного здравоохранения, поэтому понимание происхождения этих расстройств может в конечном итоге помочь в разработке профилактических стратегий.В этом мини-обзоре мы изучаем новые данные исследований на людях, связывающие изменения материнской оси HPA во время беременности и в послеродовом периоде с исходами для матери и плода, с особым акцентом на потенциальную роль 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа (HSD11B2).

Материнская ось HPA

Ось HPA опосредует стрессовую реакцию глюкокортикоидов. Кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) высвобождается из паравентрикулярного ядра в гипоталамусе в ответ на стрессоры и стимулирует высвобождение гормона адренокортикотропина (АКТГ) из гипофиза.В свою очередь, АКТГ стимулирует кору надпочечников выделять кортизол в кровоток. Кортизол взаимодействует с глюкокортикоидными и минералокортикоидными рецепторами в гипофизе и гипоталамусе, регулируя собственную секрецию. Во время беременности регуляция материнской оси HPA претерпевает драматические изменения (рис. 1). Уровень циркулирующего кортизола заметно повышается примерно до трехкратного уровня у небеременных к третьему триместру [35]. Это повышение уровня кортизола частично связано со стимуляцией эстрогеном кортикостероид-связывающего глобулина с повышением уровня свободного (или биодоступного) кортизола [36,37].Кроме того, плацента выделяет большое количество CRH в кровоток матери во втором и третьем триместрах беременности [38,39,40]. Плацентарный CRH стимулирует материнский гипофиз, тем самым повышая уровень АКТГ и, следовательно, кортизола. В свою очередь, материнский кортизол стимулирует плацентарный синтез CRH, создавая положительный импульс прямой связи с результирующим более высоким уровнем кортизола [41,42]. Несмотря на повышенный уровень кортизола в крови, суточная секреция кортизола сохраняется на протяжении всей беременности [43].Однако по мере прогрессирования беременности повышенный уровень циркулирующего кортизола подавляет выработку КРГ гипоталамусом, и, таким образом, реакция оси HPA как на физиологический, так и на психологический стресс снижается на поздних сроках беременности [44,45,46].

Рис.1

Ось HPA при беременности. Секреция кортизола надпочечниками регулируется центральной отрицательной обратной связью. Во время беременности плацентарная КРГ стимулирует как материнский гипофиз, так и надпочечники, что приводит к увеличению выработки кортизола.Повышение уровня кортизола также может стимулировать дальнейшее производство КРГ плацентой. Прохождение кортизола через плаценту частично ингибируется плацентарным HSD2. Избыточное воздействие глюкокортикоидов имеет неблагоприятные последствия для развивающегося плода.

Плод защищен от высоких уровней материнских глюкокортикоидов действием плацентарного фермента HSD11B2. Этот фермент превращает активные глюкокортикоиды (кортизол) в неактивные глюкокортикоиды (кортизон), таким образом защищая плод от чрезмерного воздействия глюкокортикоидов [47,48,49].Хотя значительная часть кортизола (80-90%) метаболизируется плацентой во время беременности, избыток кортизола может достигать плода [50], а «барьер» может быть ослаблен тревожностью матери [51,52,53,54, 55], инфекции [56] и воспаления [57], что способствует увеличению передачи глюкокортикоидов от матери к плоду. Поскольку уровень кортизола у матери намного выше, чем у плода, даже незначительные изменения плацентарного HSD11B2 могут значительно повлиять на воздействие глюкокортикоидов на плод. Во время беременности у человека, когда сложно измерить активность HSD11B2 или воздействие глюкокортикоидов на плод, измерения кортизола в околоплодных водах (который в основном происходит из плода) часто используются в качестве косвенного показателя воздействия глюкокортикоидов на плод.Концентрации кортизола у матери и кортизола в амниотической жидкости положительно коррелируют [54,58,59].

В послеродовом периоде уровень кортизола в плазме крови матери падает, и функция оси HPA постепенно возвращается к состоянию до беременности. После рождения плаценты уровень CRH в плаценте резко падает. Ось HPA относительно гипореактивна с отсутствием подавления кортизола на дексаметазон в течение 3 недель после родов [60] и динамических тестов, показывающих восстановление секреции CRH через 12 недель после родов [61].Уровни АКТГ также временно падают сразу после родов, снова повышаясь через 3-4 дня после родов [62]. Уровень кортизола остается нормальным в послеродовой период из-за повышенного уровня кортикостероид-связывающего глобулина и гипертрофии надпочечников, которая произошла во время беременности.

Факторы, влияющие на активность оси HPA во время беременности

Продольные исследования с повторными измерениями кортизола показывают, что индивидуальная вариабельность уровней кортизола относительно стабильна на протяжении всей беременности [63,64].Итак, каковы же пути, ведущие к индивидуальным вариациям в активности оси HPA во время беременности? Это в основном изучается в контексте материнского «стресса» из-за документально подтвержденной связи между множеством различных факторов стресса, начиная от хронических тревожных / депрессивных симптомов и заканчивая острыми стрессовыми факторами, такими как тяжелая утрата или воздействие стихийных бедствий, и более неблагоприятными акушерскими исходами, включая сокращение по сроку беременности, преждевременным родам и низкой массе тела при рождении (обзор Talge et al. [65]).Хотя многие из этих исследований не включали измерения материнского кортизола, было высказано предположение, что нарушение регуляции оси HPA может лежать в основе этих ассоциаций. Однако несколько исследований показывают, что уровни стресса и тревоги, оцениваемые с помощью анкеты, не обязательно коррелируют с уровнем кортизола у матери [64,66]. Это может быть связано с ограничениями подходов, используемых для оценки стресса и концентраций кортизола [67], поскольку существует более высокая корреляция для амбулаторной оценки материнского стресса и концентраций кортизола, чем отдельные оценки, проводимые в исследовательской лаборатории [43].Действительно, есть некоторые свидетельства того, что положительные жизненные события снижают уровень кортизола во время беременности [68]. Напротив, предшествующий серьезный стресс (жестокое обращение с детьми) в анамнезе увеличивает пробуждающую реакцию кортизола во время беременности [69], в то время как опыт хронических стрессовых жизненных событий на ранних сроках беременности снижает пиковые уровни кортизола в слюне утром [70], что позволяет предположить, что разные стрессоры имеют разные эффекты. на откликах оси HPA. Определенные обстоятельства могут повысить уязвимость женщины, что подтверждается недавним исследованием среди беременных женщин мексиканского происхождения в США, показывающим связь между повышенной « аккультуризацией », определяемой как члены одной культурной группы, адаптирующиеся к верованиям и нормам другой культурной группы, и более плоской дневной наклон секреции кортизола на поздних сроках беременности, последний опосредует связь между повышенной аккультурацией и более низкой массой тела при рождении [71].Низкий социально-экономический статус также связан с измененными уровнями мРНК в плаценте генов, важных для метаболизма и действия глюкокортикоидов [72], а высокая материнская тревожность связана со снижением плацентарного HSD11B2 [51] и более высоким уровнем кортизола в околоплодных водах [54,59] ]. Эти исследования показывают, что даже если уровни циркулирующего материнского кортизола не изменяются в связи с материнскими стрессорами, такие стрессоры все равно могут приводить к усилению передачи глюкокортикоидов плоду через плаценту.

Менее изучен вопрос о том, изменяется ли функция материнской оси HPA в связи с патофизиологическими изменениями, связанными с беременностью. Имеются некоторые свидетельства изменений уровня кортизола [73] и измененной экспрессии плацентарного HSD11B2 [74] в связи с преэклампсией, хотя неясно, являются ли эти изменения причиной или следствием заболевания. Не изучалось, изменяется ли ось HPA в ответ на гестационную гипертензию, диабет или ожирение, хотя диетические манипуляции в исследованиях на животных могут изменить реакцию матери на стресс [75,76], а особые диетические добавки с метилдонорным холином в третьем триместре меняют профили метилирования генов в тканях плода и в генах, регулирующих метаболизм глюкокортикоидов плода [77].Вышеупомянутые факторы предполагают, что некоторые плоды будут более восприимчивы к изменениям материнской оси HPA, чем другие, но есть также свидетельства того, что плод может сам реагировать на неблагоприятные условия, например, передачу сигналов плаценте об увеличении выработки плацентарной CRH, что позволяет большая мобилизация материнской глюкозы при повышении метаболических потребностей плода [78]. Необходима дальнейшая работа, чтобы понять взаимосвязь между плодом, плацентой и матерью и то, как это регулирует воздействие глюкокортикоидов на плод.

Материнская ось HPA и результаты потомства

В моделях на животных, начиная от исследований на грызунах и заканчивая нечеловеческими приматами, лечение матери глюкокортикоидами и манипуляции, которые увеличивают количество эндогенных глюкокортикоидов или снижают активность HSD11B2, снижают массу при рождении потомства [79,80,81]. В некоторых исследованиях на людях использование экзогенных глюкокортикоидов, вводимых женщинам при угрозе преждевременных родов, также снижает массу тела при рождении [82,83]. Это справедливо не для всех исследований, что может отражать важность выбора времени приема стероидов [84].В настоящее время существует ряд исследований, показывающих, что высокий уровень эндогенного кортизола у беременных женщин, измеренный в крови, слюне, моче или околоплодных водах, отрицательно влияет на массу тела ребенка при рождении (таблица 1). Результаты зависят от времени сбора образцов, срока беременности при оценке и от того, измеряется ли общий кортизол или свободный (биодоступный) кортизол. Аналогичным образом, измерения кортизола и CRH в крови, слюне, околоплодных водах и волосах были связаны с изменением продолжительности беременности (таблица 2).Изменения уровня кортизола незначительны, но имеют большое влияние на результат; например, повышение уровня кортизола на 2,6% при пробуждении было связано с сокращением срока беременности на 1 неделю [43]. Эти данные свидетельствуют о том, что высокий уровень кортизола у матери может преодолеть защитный барьер HSD11B2 и пройти через плаценту, замедляя рост плода и изменяя срок беременности. В поддержку этой концепции обсервационные исследования показывают, что у женщин, которые потребляют большое количество лакрицы, содержащей глицирризин, ингибитор HSD11B2, во время беременности, продолжительность беременности короче [95].Точно так же более низкая плацентарная активность HSD11B2 коррелирует с более низкой массой тела при рождении [96,97], а младенцы, гомозиготные по вредным мутациям гена HSD11B2, имеют меньшую массу тела при рождении, в среднем на 1,2 кг меньше, чем их гетерозиготные братья и сестры [98]. Вместе эти исследования показывают, что повышенное воздействие кортизола является критическим фактором, регулирующим рост и беременность.

Таблица 1

Ось HPA матери и рост плода

Таблица 2

Ось HPA матери и гестация при родах

Помимо замедления роста плода, чрезмерное воздействие глюкокортикоидов изменяет заданное значение оси HPA потомства.Уровни кортизола у матери и плода / новорожденного коррелированы [50,99], а уровни кортизола у матери связаны с реактивностью оси HPA новорожденного, как продемонстрировано в недавнем исследовании, показывающем корреляцию между более высокими уровнями кортизола у матери в середине и на поздних сроках беременности и повышенным ответом кортизола у беременных. новорожденный к стрессу от укола в пятку [100]. Изменения в активности оси HPA у потомства, связанные с передозировкой глюкокортикоидов в утробе матери, могут сохраняться и во взрослой жизни, поскольку низкая масса тела при рождении связана с более высокими уровнями кортизола натощак [101,102,103] и с активацией оси HPA [104,105].Аналогичным образом, повышенная реактивность кортизола была продемонстрирована у доношенных детей от 6 до 11 лет, получавших пренатальное лечение глюкокортикоидами [82].

Последующие исследования младенцев, получавших антенатальные глюкокортикоиды в утробе матери, предполагают повышенный риск неблагоприятных исходов для нервного развития. Хотя данные трудно интерпретировать, поскольку дети часто рождаются преждевременно, исследования показали связь между антенатальным воздействием глюкокортикоидов и уменьшением окружности головы при рождении и увеличением отвлекаемости и невнимательности у детей-подростков [106].Есть также некоторые свидетельства того, что эндогенная материнская активность оси HPA влияет на развитие нервной системы плода. Например, плоды матерей с более высоким уровнем CRH показали меньшее привыкание частоты сердечных сокращений плода к повторной виброакустической стимуляции по сравнению с плодами матерей с низким уровнем CRH [22]. Считается, что это открытие указывает на нарушение развития нервной системы, поскольку привыкание к ЧСС плода, как известно, коррелирует с более поздним развитием ребенка в возрасте 18 месяцев и 3 лет [107]. В литературе существует противоречие, связывающее материнский кортизол с темпераментом и эмоциональной реактивностью потомства.Исследования показали, что более высокие уровни кортизола у матери связаны с темпераментом потомства, только измерения кортизола в третьем триместре связаны с эмоциональной реактивностью младенца [20] или умственным и двигательным развитием [108], в то время как другие не сообщили об отсутствии связи между измерениями уровня кортизола у матери, кортизолом в околоплодных водах и эти исходы [59,109].

Более высокие уровни амниотического кортизола также были связаны с более низкими когнитивными оценками у младенца в возрасте 17 месяцев [110].Регулирование воздействия кортизола посредством активности HSD11B2 представляется критически важным, поскольку у потомков женщин, потреблявших большое количество лакрицы, значительно нарушалось когнитивное и поведенческое развитие [111, 112]. В недавнем исследовании была предпринята попытка проанализировать механизмы, лежащие в основе измененного развития нервной системы младенца, показавшая, что более высокие уровни кортизола у матери, измеренные на более ранней, но не более поздней стадии беременности, были связаны с большим объемом правой миндалины, измеренным с помощью МРТ у девочек в возрасте 7 лет [113].Миндалевидное тело важно для обработки эмоциональной памяти и регулирует различные эмоции, включая страх, депрессию и тревогу. Более высокие уровни кортизола у матери на ранних сроках беременности были связаны с более эмоциональными проблемами у девочек, и эта связь частично опосредована объемом миндалины. Интересно, что проспективное исследование детей в возрасте от 6 до 9 лет также показало, что тревожность при беременности на 16 неделе, но не на более поздних сроках беременности, была связана с измененной структурой мозга, обнаруженной с помощью МРТ [114].

Воздействие экзогенных глюкокортикоидов в утробе матери связано с неблагоприятными метаболическими исходами, включая повышение артериального давления в возрасте 14 лет [21] и более высокие уровни инсулина в возрасте 30 лет [115]. Повышенное воздействие эндогенных глюкокортикоидов, оцененное на основе измерений кортизола и кортизона пуповинной крови, также связано с повышением артериального давления в возрасте 3 лет [116]. Уровни материнского кортизола во время беременности также связаны с изменениями в составе тела потомства в возрасте 5 лет, причем более высокий материнский кортизол независимо связан с более высоким индексом жировой массы у девочек и более низким индексом жировой массы у мальчиков, что предполагает гендерные различия в уязвимости потомства [117].

В целом, эти результаты подтверждают гипотезу о том, что чрезмерное воздействие глюкокортикоидов увеличивает риск развития как психических, так и физических заболеваний в более позднем возрасте. Важно отметить, что время избыточного воздействия глюкокортикоидов, по-видимому, является ключевым для определения результата, что позволяет предположить, что существуют критические окна развития, в течение которых различные органы и системы плода уязвимы для глюкокортикоидов. Например, считается, что кортизол на ранних сроках беременности может запускать «плацентарные часы», предопределяя всплеск CRH и, следовательно, время родов с очень ранних сроков беременности [118].Любое оскорбление на ранних сроках беременности может нарушить эту чрезвычайно чувствительную систему. Другие исследования показали разные окна восприимчивости. Например, более высокий уровень кортизола у матери на поздних сроках беременности, но не на ранних сроках беременности, был связан с более высоким физическим и нервно-мышечным созреванием новорожденных и умственным развитием по шкале Бейли через 12 месяцев [63,119], что соответствует быстрому развитию нервная система, которая возникает между 28 и 32 неделями. Другое возможное объяснение заключается в том, что, хотя уровни циркулирующего кортизола, АКТГ и плацентарного CRH повышаются по мере прогрессирования беременности, чувствительность оси HPA притупляется, и это может защитить мать и плод от воздействия стресса на поздних стадиях беременности.

Материнские последствия стресса и измененной активности оси HPA во время беременности

Изменения активности оси HPA матери влияют на время родов, но есть ли какие-либо долгосрочные последствия нарушения регуляции оси HPA во время беременности для женщин? Наблюдение за тем, что женщины, у которых во время беременности развивается физическое заболевание, такое как преэклампсия, в последующем подвержены риску гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний [120], предполагает, что беременность сама по себе является физиологическим стрессором, а неблагоприятная метаболическая реакция на беременность предсказывает более позднюю восприимчивость к заболеванию.Точно так же наблюдение за женщинами, подвергавшимися сильному стрессу во время беременности, показывает, что эти женщины подвергаются повышенному риску неблагоприятного психического здоровья [121]. В небеременном состоянии активация оси HPA увеличивает риск метаболических и психических заболеваний [8,122,123,124,126,127,128,129,130]. Предварительные данные о том, что измененная реакция HPA на беременность может повлиять на психическое здоровье матери в более позднем возрасте, получены из небольшого исследования, показывающего, что повышенная реакция кортизола на стандартизованный психосоциальный стресс-тест во время здоровой беременности предсказывает симптомы послеродовой депрессии [131].Кроме того, более высокие уровни CRH в середине беременности связаны с усилением послеродовых депрессивных симптомов [132]. Кроме того, нарушение регуляции нормального восстановления оси HPA в послеродовом периоде было связано с расстройствами настроения, возникающими в этот период времени. Например, сообщалось, что у женщин, у которых развивается послеродовой «блюз», более высокий уровень кортизола в послеродовом периоде [133, 134], более высокий уровень АКТГ, более сильное падение уровня CRH [62] и слабая реакция на тестирование CRH [61]. В другом исследовании пациенты с послеродовыми мыслями о причинении вреда младенцу имели более высокий уровень АКТГ в ближайшем послеродовом периоде по сравнению с женщинами без этих навязчивых мыслей [135].

Выводы

Проблемы измерения динамической и изменяющейся оси HPA во время беременности ограничили перевод многочисленных исследований на животных, связывающих чрезмерное воздействие глюкокортикоидов с более поздними заболеваниями, в исследования на людях. Тем не менее, накапливаются данные, свидетельствующие об изменениях в оси материнского HPA, ведущих к снижению веса при рождении и сроке беременности, а также к долгосрочным неблагоприятным последствиям для здоровья потомства. В настоящее время мы не знаем, будут ли полезны вмешательства во время беременности для модуляции активности оси HPA, хотя есть некоторые свидетельства того, что использование простых инструкций по снижению стресса может снизить уровень стресса, воспринимаемого матерью, а также уровень кортизола по утрам [136].Ранний послеродовой период также может иметь решающее значение, поскольку в исследованиях на животных послеродовой уход также влияет на функцию оси HPA у потомства. Усиление материнской заботы было связано с повышенной чувствительностью оси к отрицательной обратной связи, уменьшением CRH и снижением реакции на стресс, что, как следствие, снижает поведение страха у потомства [137,138]. Перекрестные исследования на крысах с высоким и низким уровнем материнской заботы могут полностью изменить фенотип потомства [139]. Эти элегантные исследования предполагают, что послеродовое вмешательство может позволить изменить некоторые запрограммированные изменения.Следовательно, раннее выявление и профилактические меры могут иметь огромное влияние на нервное развитие детей и психическое здоровье взрослых.

Учитывая трудности в оценке оси HPA во время беременности, внимание обращается на использование плаценты для определения биомаркеров будущего заболевания. Одним из таких биомаркеров являются эпигенетические маркеры, то есть изменения в экспрессии генов, такие как метилирование ДНК, модификация гистонов и упаковка хроматина, которые не связаны с изменениями в последовательности ДНК. В настоящее время у людей есть предварительные доказательства того, что уровни метилирования генов, участвующих в путях глюкокортикоидов, изменяются окружающей средой в раннем периоде жизни.Метилирование промотора HSD11B2 связано со снижением транскрипции [140], и недавнее исследование показало, что повышенное метилирование ДНК промотора HSD11B2 в плаценте ассоциируется с более низкой массой тела при рождении и с измененным поведением новорожденного с ухудшением качества движений ребенка, маркером неблагоприятные нейроповеденческие исходы [141]. Хотя эти данные являются предварительными, они позволяют предположить, что при рождении можно выявить тех, кто больше всего подвержен риску заболевания в будущем.

Благодарность

Мы выражаем признательность за поддержку British Heart Foundation и Tommy’s.

Список литературы

1. Баркер Д.Д.: Ишемическая болезнь сердца у плода. Acta Paediatr Suppl 1997; 422: 78-82.
2. Баркер Д. П. и др.: Отношение небольшой окружности головы и худобы при рождении к смерти от сердечно-сосудистых заболеваний во взрослой жизни.BMJ 1993; 306: 422-426.
3. Law CM, et al: Худощавость при рождении и непереносимость глюкозы у 7-летних детей. Диабет Мед 1995; 12: 24-29.
4. Хейлз С.Н. и др.: Рост плода и младенца и нарушение толерантности к глюкозе в возрасте 64 лет.BMJ 1991; 303: 1019-1022.
5. Roseboom TJ и др.: Ишемическая болезнь сердца после дородового воздействия голландского голода, 1944-1945 гг. Сердце 2000; 84: 595-598.
6. Равелли ACJ и др.: Толерантность к глюкозе у взрослых после дородового воздействия голода.Ланцет 1998; 351: 173-177.
7. Станнер С.А. и др.: Является ли недоедание в утробе матери причиной диабета и ишемической болезни сердца во взрослом возрасте? Результаты перекрестного исследования блокады Ленинграда. BMJ 1997; 315: 1342-1349.
8. Рейнольдс Р.М.: Избыток глюкокортикоидов и причины развития болезни: два десятилетия проверки гипотезы — победитель премии Курта Рихтера 2012 года.Психонейроэндокринология 2013; 38: 1-11.
9. Секл Дж. Р.: Пренатальные глюкокортикоиды и долгосрочное программирование. Eur J Endocrinol 2004; 151 (приложение 3): U49-U62.
10. Nyirenda MJ и др.: Воздействие глюкокортикоидов на поздних сроках беременности постоянно программирует фосфоенолпируваткарбоксикиназу в печени крыс и экспрессию глюкокортикоидных рецепторов и вызывает непереносимость глюкозы у взрослых потомков.Дж. Клин Инвест 1998; 101: 2174-2181.
11. Мосс Т.Дж. и др.: Эффекты программирования у овец пренатального ограничения роста и воздействия глюкокортикоидов. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001; 281: R960-R970.
12. McArthur S и др.: Перинатальное лечение глюкокортикоидами нарушает гипоталамо-лактотрофную ось у взрослых самок, но не самцов крыс.Эндокринология 2006; 147: 1904-1915.
13. Додич М. и др.: Программирование эффектов короткого пренатального воздействия дексаметазона на овец. Гипертония 2002; 40: 729-734.
14. Додич М. и др.: Раннее внутриутробное воздействие избытка глюкокортикоидов приводит к появлению гипертонической болезни у овец.Clin Sci (Лондон) 1998; 94: 149-155.
15. Ортис Л.А. и др.: Пренатальный дексаметазон программирует гипертонию и почечную недостаточность у крыс. Гипертония 2003; 41: 328-334.
16. Де Блазио М.Дж. и др.: Воздействие дексаметазона или кортизола на мать на ранних сроках беременности по-разному изменяет секрецию инсулина и гомеостаз глюкозы у взрослых самцов потомства овец.Am J Physiol 2007; 293: 75-82.
17. Kleinhaus K и др.: Влияние чрезмерной стимуляции рецепторов глюкокортикоидов на ранних сроках беременности на психомоторное и социальное поведение крыс. Дев Психобиол 2010; 52: 121-132.
18. Оливейра М. и др.: Вызвание гиперанксивного состояния антенатальным дексаметазоном: случай для менее вредных природных кортикостероидов.Биол Психиатрия 2006; 59: 844-852.
19. Хаузер Дж и др.: Влияние пренатального лечения дексаметазоном на физический рост, гипофизарно-надпочечниковые гормоны и выполнение двигательных, мотивационных и когнитивных задач у молодых и подростков обыкновенных мартышек. Эндокринология 2008; 149: 6343-6355.
20. Келли Б.А. и др.: Антенатальное воздействие глюкокортикоидов и долгосрочные изменения функции аорты и метаболизма глюкозы. Педиатрия 2012; 129: 1282-1290.
21. Дойл Л.В. и др.: Антенатальная кортикостероидная терапия и артериальное давление в 14 лет у недоношенных детей.Clin Sci 2000; 98: 137-142.
22. Sandman CA и др.: Материнский кортикотропин-рилизинг-гормон и привыкание у плода человека. Дев Психобиол 1999; 34: 163-173.
23. De Weerth C, van Hees Y, Buitelaar JK: Пренатальный уровень материнского кортизола и поведение ребенка в течение первых 5 месяцев.Early Hum Dev 2003; 74: 139-151.
24. Rotmensch C и др.: Влияние антенатального введения стероидов на реакцию плода на виброакустическую стимуляцию. Acta Obstet Gynecol Scand 1999; 78: 847-851.
25. Huttunen MO, et al: Пренатальная потеря отца и психические расстройства.Arch Gen Psychiatry 1978; 35: 429-431.
26. Имамура Й. и др.: Распространенность шизофрении в течение всей жизни среди лиц, подвергшихся пренатальному облучению от атомной бомбы в Нагасаки. Acta Psychiatr Scand 1999; 100: 344-349.
27. Идзумото Y и др.: Шизофрения и эпидемии гриппа 1957 года в Японии.Биол Психиатрия 1999; 46: 119-124.
28. Кинни Д.К. и др.: Повышенный относительный риск шизофрении и пренатального воздействия сильного торнадо. Schizophr Res 1999; 13: 45-46.
29. Кунуги Х., Нанко С., Такей Н., Сайто К., Хаяси Н., Казамацури Х. Шизофрения после внутриутробного воздействия эпидемии гриппа 1957 года в Японии.Am J Psychiatry 1995; 152: 450-452.
30. Ерагани В.К. и др.: Частота патологической супрессии дексаметазона при шизофрении: обзор и сравнение метаанализа с частотой в нормальном контроле. Can J Psychiatry 1990; 35: 128-132.
31. Koenig JI, et al: Глюкокортикоидные гормоны и раннее развитие мозга при шизофрении.Нейропсихофармакология 2002; 27: 309-318.
32. Клементс А.Д. и др.: Частота синдрома дефицита внимания с гиперактивностью у детей, матери которых испытали экстремальный психологический стресс. Ga Educ Res 1992; 91: 1-14.
33. Ван Ос Дж и др.: Пренатальное воздействие материнского стресса и последующей шизофрении: вторжение в Нидерланды в мае 1940 года.Br J Psychiatry 1998; 172: 324-326.
34. MacArthur BA и др.: Успеваемость в школе и когнитивное развитие 6-летних детей, матери которых антенатально лечили бетаметазоном. Педиатрия 1982; 70: 99-105.
35. Jung C и др.: Продольное исследование уровня кортизола в плазме и моче при беременности и в послеродовом периоде.J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1533-1540.
36. Куреши А.С. и др.: Влияние способа введения эстрогена на сывороточные уровни кортизол-связывающего глобулина и общего кортизола. Clin Endocrinol 2007; 66: 632-635.
37. Демей-Понсарт Э и др.: CBG в сыворотке, свободный и общий кортизол и циркадные закономерности функции надпочечников при нормальной беременности.Дж. Стероид Биохим 1982; 16: 165-169.
38. Hillhouse EW, et al: Идентификация рецептора кортикотропин-рилизинг-гормона миометрия человека, сродство которого увеличивается во время беременности. J Clin Endocrinol Metabol 1993; 76: 736-741.
39. Рейс FM и др.: Предполагаемая роль плацентарного фактора высвобождения кортикотропина в механизме родов у человека.J Soc Gynecol Invest 1999; 6: 109-118.
40. Petraglia F и др.: Белок, связывающий рилизинг-фактор кортикотропина, вырабатывается плацентой человека и внутриматочными тканями. J. Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 919-924.
41. Робинсон Б.Г. и др.: Глюкокортикоид стимулирует экспрессию гена кортикотропин-рилизинг-гормона в плаценте человека.Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 5244-5248.
42. Масторакос Г, Илиас I: Оси гипоталамуса, гипофиза и надпочечников матери и плода во время беременности и в послеродовом периоде. Энн NY Acad Sci 2003; 997: 136-149.
43. Энтрингер С. и др.: Экологическая мгновенная оценка профиля материнского кортизола в течение многодневного периода позволяет прогнозировать продолжительность беременности человека.Psychosom Med 2011; 73: 469-474.
44. De Weerth C, Buitelaar JK: Реактивность физиологического стресса при беременности человека — обзор. Neurosci Biobehav Rev 2005; 29: 295-312.
45. Каммерер М. и др.: Беременные женщины становятся нечувствительными к переохлаждению.BMC Беременность и роды 2002; 2: 8.
46. Wadhwa PD и др.: Плацентарный CRH модулирует функцию материнского гипофиза надпочечников при беременности человека. Ann NY Acad Sci 1997; 814: 276-281.
47. Бенедиктссон Р. и др.: Плацентарная 11β-гидроксистероид дегидрогеназа: ключевой регулятор воздействия глюкокортикоидов на плод.Clin Endocrinol 1997; 46: 161-166.
48. Мерфи Б.П. и др.: Превращение материнского кортизола в кортизон во время плацентарной передачи плоду человека. Ам Дж. Обстет Гинекол 1974; 118: 538-541.
49. Лопес-Бернал А. и др .: Активность 11-гидроксистероиддегидрогеназы (EC1.1.1.146) в плаценте и децидуальной оболочке человека. Дж. Стероид Биохим 1980; 13: 1081-1087.
50. Gitau R, Fisk NM, Glover V: Ответы фетального и материнского кортикотропин-рилизинг-гормона человека на острый стресс. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004; 89: F29-F32.
51. О’Доннелл К.Дж. и др.: Материнская пренатальная тревога и подавление плацентарного 11β-HSD2.Психонейроэндокринология 2012; 37: 818-826.
52. Велберг Л.А. и др.: Хронический материнский стресс подавляет способность повышать активность плацентарной 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа. Дж. Эндокринол 2005; 186: R7-R12.
53. Mairesse J и др.: Материнский стресс изменяет эндокринную функцию фетоплацентарной единицы у крыс.Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 292: 1526-1533.
54. Гловер В. и др.: Связь между материнским кортизолом и кортизолом в околоплодных водах смягчается материнской тревогой. Психонейроэндокринология 2009; 34: 430-435.
55. Ponder KL и др.: Материнская депрессия и тревога связаны с измененной экспрессией генов в плаценте человека без модификации с помощью антидепрессантов: последствия для программирования плода.Дев Психобиол 2011; 53: 711-723.
56. Джонстон Дж. Ф. и др.: Влияние хориоамнионита и бетаметазона на 11β-гидроксистероиддегидрогеназу 1 и 2 типов и рецептор глюкокортикоидов в плаценте недоношенного человека. Исследование J Soc Gynecol 2005; 12: 238-245.
57. Косинцева И. и др.: Провоспалительные цитокины подавляют активность плацентарной 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа через Ca ²⁺ и пути цАМФ.Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E282-E288.
58. Саркар П. и др.: Онтогенез воздействия на плод материнского кортизола с использованием околоплодных вод в середине триместра в качестве биомаркера. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66: 636-640.
59. Байбазарова Е. и др.: Влияние пренатального материнского стресса, уровня кортизола в плазме крови матери и кортизола в околоплодных водах на исходы родов и темперамент ребенка в возрасте 3 месяцев.Психонейроэндокринология 2013; 38: 907-915.
60. Owens PC и др.: Постнатальное исчезновение связанной с беременностью пониженной чувствительности кортизола плазмы к ингибированию обратной связи. Life Sci 1987; 41: 1745-1750.
61. Магиаку М.А. и др.: Подавление гипоталамического кортикотропин-рилизинг-гормона в послеродовом периоде: последствия для увеличения психиатрических проявлений в это время.J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1912-1917.
62. O’Keane V и др.: Изменения в оси материнского гипоталамуса-гипофиза-надпочечников в раннем послеродовом периоде могут быть связаны с послеродовой «хандрой». Дж. Нейроэндокринол 2011; 23: 1149-1155.
63. Дэвис Е.П., Сандман Калифорния: Время пренатального воздействия материнского кортизола и психосоциального стресса связано с когнитивным развитием ребенка.Чайлд Дев 2010; 81: 131-148.
64. Voegtline KM и др.: Сопутствующие уровни кортизола в материнской слюне не связаны с психологическими мерами, о которых сообщают сами пациенты, у беременных из группы низкого риска. Arch Womens Ment Health 2013; 16: 101-108.
65. Талге Н.М., Нил С., Гловер В.: Антенатальный материнский стресс и долгосрочное влияние на развитие нервной системы ребенка: как и почему? Журнал детской психологии психиатрии 2007; 48: 245-261.
66. Харвилл Э. У. и др.: Анкеты стресса и биомаркеры стресса во время беременности. J Womens Health (Larchmt) 2009; 18: 1425-1433.
67. Wadhwa PD, et al: Вклад материнского стресса в преждевременные роды: проблемы и соображения.Clin Perinatol 2011; 38: 351-384.
68. Плюсс М. и др.: Положительные жизненные события предсказывают уровень кортизола в слюне у беременных. Психонейроэндокринология 2012; 37: 1336-1340.
69. Бублиц М. Х., Страуд Л. Р.: Сексуальное насилие в детстве связано с реакцией пробуждения кортизола во время беременности: предварительные результаты.Психонейроэндокринология 2012; 37: 1425-1430.
70. Obel C и др.: Стресс и кортизол слюны во время беременности. Психонейроэндокринология 2005; 30: 647-656.
71. Д’Анна-Эрнандес К.Л. и др.: Аккультурация, материнский кортизол и исходы родов у женщин мексиканского происхождения.Psychosom Med 2012; 74: 296-304.
72. Райкконен К. и др.: Более низкое социально-экономическое положение матери увеличивает чувствительность и перенос глюкокортикоидов через плаценту. Eur J Psychotraumatol 2012; 3 (приложение 1): 19554.
73. Вианна П. и др.: Дистрессивные состояния во время беременности могут привести к преэклампсии из-за повышения уровня кортизола и изменения чувствительности лимфоцитов к глюкокортикоидам.Med Hypotheses 2011; 77: 188-191.
74. Schoof E, et al: Снижение экспрессии генов 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 и 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы в плаценте человека пациентов с преэклампсией. J. Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1313-1317.
75. Langley-Evans SC и др.: Потребление белка во время беременности, плацентарный метаболизм глюкокортикоидов и программирование гипертонии у крыс.Плацента 1996; 17: 169-172.
76. Гарднер Д.С., Джексон А.А., Лэнгли-Эванс С.К .: Поддержание у крыс гипертонии, вызванной питанием матери, зависит от глюкокортикоидов. Гипертония 1997; 30: 1525-1530.
77. Цзян X и др.: Потребление холина матерью изменяет эпигенетическое состояние генов, регулирующих кортизол плода, у людей.FASEB J 2012; 26: 3563-3574.
78. Herrmann TS и др.: Длительные периоды без приема пищи во время беременности повышают риск повышения концентрации материнского кортикотропин-рилизинг-гормона. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: 403-412.
79. Reinisch JM и др.: Пренатальное воздействие преднизона на людей и животных замедляет внутриутробный рост.Наука 1978; 202: 436-438.
80. Novy MJ, Walsh SW: Лечение дексаметазоном и эстрадиолом у беременных макак-резус: влияние на продолжительность беременности, гормоны материнской плазмы и рост плода. Am J Obstet Gynecol 1983; 145: 920-930.
81. Mosier HD Jr и др.: Непропорциональный рост органов и массы тела после лечения плода крысы глюкокортикоидами.Дев Pharmacol Ther 1982; 4: 89-105.
82. Александр Н. и др.: Влияние антенатального воздействия синтетических глюкокортикоидов на реактивность эндокринного стресса у доношенных детей. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 3538-3544.
83. Блум С.Л. и др.: Антенатальный прием дексаметазона и снижение массы тела при рождении.Obstet Gynecol 2001; 97: 485-490.
84. Робертс Д., Далзил С. Антенатальные кортикостероиды для ускорения созревания легких плода у женщин с риском преждевременных родов. Кокрановская база данных Syst Rev 2006; 3: CD004454.
85. Диего М.А. и др.: Психологический стресс матери, пренатальный кортизол и вес плода.Psychosom Med 2006; 68: 747-753.
86. Ли Дж и др.: Уровень кортизола в сыворотке крови матери на поздних сроках беременности обратно пропорционален росту мозга плода. Neurosci Biobehav Rev 2012; 36: 1085-1092.
87. Goedhart G и др.: Материнский кортизол и масса тела ребенка при рождении: результаты большого проспективного когортного исследования.Психонейроэндокринология 2010; 35: 644-652.
88. Болтен М.И. и др.: Уровни кортизола во время беременности как психобиологический предиктор веса при рождении. Arch Womens Ment Health 2011; 14: 33-41.
89. Хомпес Т. и др.: Влияние материнского кортизола и эмоционального состояния во время беременности на внутриутробный рост плода.Педиатр Res 2012; 72: 305-315.
90. Hobel CJ, Arora CP, Korst LM: Кортикотропин-рилизинг-гормон и CRH-связывающий белок. Различия между пациентами группы риска преждевременных родов и гипертонии. Энн NY Acad Sci 1999; 897: 54-65.
91. Манкузо Р.А. и др.: Материнское пренатальное беспокойство и кортикотропин-рилизинг-гормон, связанный со сроками родов.Psychosom Med 2004; 66: 762-769.
92. Sandman CA и др.: Повышенный уровень кортизола у матери на ранних сроках беременности предсказывает уровни плацентарного гормона, высвобождающего кортикотропин, в третьем триместре: запускает плацентарные часы. Пептиды 2006; 27: 1457-1463.
93. Buss C и др.: Пробуждение материнского кортизола при беременности у человека связано с продолжительностью беременности.Am J Obstet Gynecol 2009; 201: 398.e1-e8.
94. Крамер М.С. и др.: Пути стресса к самопроизвольным преждевременным родам: роль стрессоров, психологический стресс и гормоны стресса. Am J Epidemiol 2009; 169: 1319-1326.
95. Strandberg TE и др.: Преждевременные роды и употребление солодки во время беременности.Am J Epidemiol 2002; 156: 803-805.
96. McTernan CL и др.: Снижение уровней мРНК 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа в плаценте при беременности у человека, осложненной задержкой внутриутробного развития: анализ возможных механизмов. J. Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4979-4983.
97. Kajantie E, et al: Плацентарная 11β-гидроксистероид дегидрогеназа-2 и фетальный кортизол / кортизон-челнок у маленьких недоношенных детей. J. Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 493-500.
98. Дэйв-Шарма С. и др.: Исследование генотипа и фенотипа у 14 пациентов с очевидным избытком минералокортикоидов.J. Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2244-2254.
99. Смит А.К. и др.: Предикторы неонатальной активности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники при родах. Clin Endocrinol (Oxf) 2011; 75: 90-95.
100. Дэвис Е.П. и др.: Пренатальный стресс матери регулирует детский стресс.Журнал детской психологии психиатрии 2011; 52: 119-129.
101. Филлипс Д.И. и др.: Повышенная концентрация кортизола в плазме: связь между низкой массой тела при рождении и синдромом инсулинорезистентности? J. Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 757-760.
102. Филлипс Д.И. и др.: Низкая масса тела при рождении прогнозирует повышение концентрации кортизола в плазме у взрослых из 3 популяций.Гипертония 2000; 35: 1301-1306.
103. Van Montfoort N и др.: Может ли кортизол объяснить связь между массой тела при рождении и сердечно-сосудистыми заболеваниями в более позднем возрасте? Метаанализ. Eur J Endocrinol 2005; 153: 811-817.
104. Рейнольдс Р.М. и др.: Измененный контроль секреции кортизола у взрослых мужчин с низкой массой тела при рождении и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.J. Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 245-250.
105. Рейнольдс Р.М. и др.: Есть ли гендерные различия в ассоциациях веса при рождении и активности оси гипоталамуса-гипофиза-надпочечников у взрослых? Eur J Endocrinol 2005; 152: 249-253.
106. French NP, et al: Повторные антенатальные кортикостероиды: размер при рождении и последующее развитие.Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 114-121.
107. Остин М.П., ​​лидер Л.Р., Рейли Н.: Пренатальный стресс, ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники, а также нейроповедение плода и младенца. Ранний Hum Dev 2005; 81: 917-926.
108. Huizink AC и др.: Стресс во время беременности связан с исходом развития в младенчестве.J Детская психическая психиатрия 2003; 44: 810-818.
109. Гуттелинг Б.М. и др.: Влияние пренатального стресса на темперамент и проблемное поведение 27-месячных малышей. Европейская детская подростковая психиатрия 2005; 14: 41-51.
110. Бергман К. и др.: Материнский пренатальный кортизол и когнитивное развитие младенца: умеренность привязанностью младенца к матери.Биол Психиатрия 2010; 67: 1026-1032.
111. Райкконен К. и др.: Материнское потребление солодки и пагубные когнитивные и психиатрические последствия у детей. Am J Epidemiol 2009; 170: 1137-1146.
112. Райкконен К. и др.: Пренатальное употребление солодки матерью изменяет функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у детей.Психонейроэндокринология 2010; 35: 1587-1593.
113. Buss C и др.: Материнский кортизол в течение беременности и последующие объемы миндалевидного тела и гиппокампа ребенка, а также аффективные проблемы. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109: E1312-E1319.
114. Buss C и др.: Высокая тревожность во время беременности в середине беременности связана со снижением плотности серого вещества у детей в возрасте от 6 до 9 лет.Психонейроэндокринология 2010; 35: 141-153.
115. Dalziel SR и др.: Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний после дородового воздействия бетаметазона: 30-летнее наблюдение в рандомизированном контролируемом исследовании. Ланцет 2005; 365: 1856-1862.
116. Huh SY, et al: Связь между глюкокортикоидами пуповины и артериальным давлением в возрасте 3 лет.BMC Med 2008; 6:25.
117. Ван Дейк А.Е. и др.: Связь материнской нагрузки на рабочем месте и уровней кортизола на ранних сроках беременности с составом тела на более поздних сроках у 5-летнего ребенка: исследование ABCD. Early Hum Dev 2012; 88: 351-356.
118. Майзуб Дж. А. и др.: Центральная теория преждевременных и срочных родов: предполагаемая роль кортикотропин-рилизинг-гормона.Ам Дж. Обстет Гинеколь 1999; 180: S232-S241.
119. Ellman LM и др.: Время воздействия на плод гормонов стресса: влияние на физическое и нервно-мышечное созревание новорожденного. Дев Психобиол 2008; 50: 232-241.
120. Melchiorre K и др.: Преэклампсия связана со стойкими послеродовыми сердечно-сосудистыми нарушениями.Гипертония 2011; 58: 709-715.
121. Харвилл Э. У. и др.: Совместное воздействие урагана Катрина и урагана Густав на психическое здоровье матерей с маленькими детьми. J Psychiatr Ment Health Nurs 2011; 18: 288-296.
122. Альбус М., Аккенхейл М., Энгель Р. Р., Мюллер Ф: Ситуативная реактивность вегетативных функций у больных шизофренией.Psychiatry Res 1982; 6: 361-370.
123. Gallagher P, Watson S, Smith MS, Young AH, Ferrier N: Соотношения кортизола и дегидроэпиандростерона в плазме при шизофрении и биполярном расстройстве. Schizphr Res 2007; 90: 258-265.
124. Гил-Ад I, Дикерман З., Амдурский С., Ларон З .: Суточный ритм β-эндорфина в плазме, кортизола и гормона роста у шизофреников по сравнению с контрольными субъектами.Психофармакология 1986; 88: 496-499.
125. Мьюисс М.Л., Рейтсма Дж.Б., де Фрис Г.Дж., Жерсонс BPR, Олфф М.: Кортизол и посттравматическое стрессовое расстройство у взрослых: систематический обзор и метаанализ. Br J Psychiatry 2007; 191: 387-392.
126. Muck-Seler D, Pivac N, Jakovljevic M, Brzovic Z: Тест на подавление серотонина тромбоцитов, кортизола плазмы и дексаметазона у больных шизофренией.Биол Психиатрия 1999; 45: 1433-1439.
127. Muck-Seler D, Pivac N, Mustapic M, Crncevic Z, Jakovljevic M, Sagud M: Серотонин тромбоцитов, пролактин и кортизол в плазме у здоровых, депрессивных женщин и женщин с шизофренией. Psychiatry Res 2004; 127: 217-226.
128. Йилмаз Н., Херкен Х., Чичек Х.К., Челик А., Юрекли М., Акьол О: Повышенные уровни оксида азота, кортизола и адреномедуллина у пациентов с хронической шизофренией.Med Princ Pract 2007; 16: 137-141.
129. Shirayama Y, Hashimoto K, Suzuki Y, Higuchi T: Корреляция уровней нейростероидов в плазме с тяжестью негативных симптомов у пациентов мужского пола с шизофренией. Schizphr Res 2002; 58: 69-74.
130. Рейнольдс Р.М., Страчан М.В., Браун А., Фаукс Ф.Г., Ли А.Дж. и др.: Повышенный уровень кортизола в плазме натощак связан с ишемической болезнью сердца и ее факторами риска у людей с диабетом 2 типа: Эдинбургское исследование диабета 2 типа.J. Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 1602-1608.
131. Nierop A и др.: Связаны ли вызванные стрессом изменения кортизола во время беременности с симптомами послеродовой депрессии? Psychosom Med 2006; 68: 931-937.
132. Йим И.С. и др.: Риск послеродовых депрессивных симптомов с повышенным уровнем кортикотропин-рилизинг-гормона при беременности человека.Arch Gen Psychiatry 2009; 66: 162-169.
133. Окано Т., Номура Дж .: Эндокринное исследование материнской хандры. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1992; 16: 921-932.
134. Ehlert U, et al: Послеродовая хандра: кортизол слюны и психологические факторы.J. Psychosom Res 1990; 34: 319-325.
135. Лабад Дж и др.: Повышенный уровень гормона адренокортикотропина по утрам у женщин с послеродовыми мыслями о причинении вреда младенцу. Психонейроэндокринология 2011; 36: 924-928.
136. Уризар Г.Г.-младший и др.: Влияние инструкций по снижению стресса на уровень стресса и кортизола во время беременности.Биол Психол 2004; 67: 275-282.
137. Лю Д. и др.: Материнская помощь, глюкокортикоидные рецепторы гиппокампа и ответы гипоталамуса, гипофиза и надпочечников на стресс. Science 1997; 277: 1659-1662.
138. Калджи К. и др.: Забота о матери в младенчестве регулирует развитие нервных систем, опосредующих выражение страха у крыс.Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 5335-5340.
139. Фрэнсис Д. и др.: Негеномная передача материнского поведения и реакции на стресс у крыс от поколения к поколению. Наука 1999; 286: 1155-1158.
140. Алихани-Купай Р. и др.: Эпигенетическая регуляция экспрессии 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа.Дж. Клин Инвест 2004; 114: 1146-1157.
141. Марсит CJ и др.: Метилирование плацентарной 11β-гидроксистероиддегидрогеназы связано с ростом новорожденного и является показателем нейроповеденческого исхода. PLoS One 2012; 7: e33794.

---

Автор Контакты

Ребекка Рейнольдс

Отделение эндокринологии, Университет / Центр сердечно-сосудистых исследований BHF

Медицинский исследовательский институт Королевы, 47 Little France Crescent

Эдинбург Eh26 4TJ (Великобритания)

E-Mail [email protected]

---

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Получено: 16 января 2013 г.
Принято: 19 июля 2013 г.
Опубликовано онлайн: 19 сентября 2013 г.
Дата выпуска: октябрь 2013 г.

Количество страниц для печати: 10
Количество рисунков: 1
Количество столов: 2

ISSN: 0028-3835 (печатный)
eISSN: 1423-0194 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/NEN

---

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или какой-либо системой хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Использование преднизона во время беременности | Drugs.com

Преднизон также известен как: Deltasone, Liquid Pred, Meticorten, Orasone, Prednicen-M, Prednicot, Rayos, Sterapred, Sterapred DS

.

Преднизолон: предупреждения о беременности

Этот препарат следует использовать во время беременности только в том случае, если польза превышает потенциальный риск для плода

AU Категория беременности TGA: A
Категория беременности FDA США: C
Категория беременности FDA США: D (таблетки с отсроченным высвобождением)

Комментарии :
-Наблюдайте за признаками и симптомами гипоадренализма у младенцев, подвергшихся воздействию этого препарата в утробе матери.
-Женщины, которые забеременели при использовании этого препарата, должны быть проинформированы о потенциальных рисках для плода.
— Кратковременное применение кортикостероидов до родов для профилактики респираторного дистресс-синдрома не представляет опасности для плода или новорожденного ребенка.

Тератогенность, в том числе повышенная частота волчьей пасти, наблюдалась в исследованиях на животных. Ряд когортных и случай-контролируемых исследований на людях предполагает, что использование кортикостероидов матерью в первом триместре несколько повышает риск заячьей губы с волчьей пастью или без нее (увеличился с 1 из 1000 до 3–5 из 1000 младенцев).У животных и людей после длительного лечения было зарегистрировано снижение веса плаценты и веса при рождении. Существует возможность подавления коры надпочечников у новорожденного при длительном применении у матери; однако краткосрочное применение кортикостероидов до родов для профилактики респираторного дистресс-синдрома не представляет опасности для плода или новорожденного. Сообщалось об отеке легких у матери с подавлением сокращений матки и перегрузкой жидкостью. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин нет.

Использование преднизолона (активного метаболита) в высоких дозах в течение длительного периода времени (30 мг / день в течение минимум 4 недель) вызвало обратимые нарушения сперматогенеза, которые сохранялись в течение нескольких месяцев после прекращения приема.

AU TGA, категория беременности A: препараты, которые принимало большое количество беременных женщин и женщин детородного возраста, при этом не наблюдалось доказанного увеличения частоты пороков развития или других прямых или косвенных вредных воздействий на плод.

US FDA категория беременности C: исследования репродукции животных показали неблагоприятное воздействие на плод, и нет адекватных и хорошо контролируемых исследований на людях, но потенциальные преимущества могут оправдывать использование препарата беременными женщинами, несмотря на потенциальные риски.

US FDA категория беременности D: есть положительные доказательства риска для плода у человека, основанные на данных о побочных реакциях, полученных в результате исследований или маркетинговых исследований, или исследований на людях, но потенциальные преимущества могут служить основанием для использования препарата у беременных женщин, несмотря на потенциальные риски.

См. Ссылки

Предупреждения при грудном вскармливании с преднизоном

Количество глюкокортикоидов, выделяемых в грудное молоко, низкое, общая суточная доза для новорожденных составляет до 0,23% от суточной дозы для матери. Для доз до 10 мг / день количество лекарства, которое младенец получает с грудным молоком, не определяется; однако соотношение молоко / плазма увеличивается с дозами выше 10 мг / день (например, 25% сывороточной концентрации обнаруживается в грудном молоке, когда доза составляет 80 мг / день). Если это лекарство необходимо, следует назначать самую низкую дозу, поскольку высокие дозы кортикостероидов в течение длительного времени могут вызвать проблемы с ростом и развитием ребенка и помешать выработке эндогенных кортикостероидов.Иногда высокие дозы могут вызвать временную потерю молока.

Этот препарат следует использовать только в том случае, если это явно необходимо.

Из организма в материнском молоке: Да

Комментарии:
-Если это лекарство необходимо, следует назначить самую низкую дозу; теоретически, если необходимы высокие дозы для матери, доза, которую получает младенец, может быть минимизирована путем отказа от грудного вскармливания в течение 4 часов после приема дозы и использования преднизолона вместо преднизона.

См. Ссылки

Ссылки для информации о беременности

1. «Информация о продукте.PredniSONE (predniSONE). «Watson Pharmaceuticals, Parsippany, NJ.
2. Cerner Multum, Inc.» Краткое изложение характеристик продукта для Великобритании. «O 0
3. » Информация о продукте. Rayos (predniSONE). «Horizon Pharma USA Inc, Northbrook, IL.
4. Cerner Multum, Inc.» Информация о продукте для Австралии. «O 0
5. » Информация о продукте. Дельтасон (преднизон). «Pharmacia and Upjohn, Kalamazoo, MI.

Ссылки для информации о грудном вскармливании

1. » Информация о продукте.Deltasone (преднизон). «Pharmacia and Upjohn, Kalamazoo, MI.
2. » Информация о продукте. Rayos (predniSONE). «Horizon Pharma USA Inc, Northbrook, IL.
3. Cerner Multum, Inc.» Информация о продукте для Австралии. «O 0
4. Национальная медицинская библиотека США» Toxnet. Сеть токсикологических данных. Доступно по адресу: URL: http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/htmlgen?LACT. «([Цитируется в 2013 г. -]):
5. Cerner Multum, Inc.» Краткое изложение характеристик продукта для Великобритании. «O 0
6. » Информация о продукте.PredniSONE (predniSONE). «Watson Pharmaceuticals, Parsippany, NJ.

Дополнительная информация

Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, отображаемая на этой странице, применима к вашим личным обстоятельствам.

Заявление об отказе от ответственности за медицинское обслуживание

Использование кортикостероидов у беременных с COVID-19

Abdul Magala Ssekandi, ¹ Quraish Sserwanja, ² Emmanuel Olal, ³ Joseph Kawuki, ⁴ Mohammed Bashir Adam ²

^{1 Gift Life Клиника ухода, Лира, Уганда; 2 Программный департамент, GOAL Global, Хартум, Судан; 3 Медицинский центр Йотком, Китгум, Уганда; 4 Центр исследования поведения в отношении здоровья, Школа общественного здравоохранения и первичной медико-санитарной помощи Жокей-клуба, Китайский университет Гонконга, Гонконг}

Для корреспонденции: Абдул Магала Ссеканди
Gift Life Care Clinic Lira, Уганда
Тел. + 256784612652
Электронная почта [ email protected]

Резюме: Беременные женщины испытывают изменения в иммунной системе, чтобы приспособиться к растущему плоду и выдержать его, эти изменения также повышают их восприимчивость к вирусным инфекциям, таким как SARS-COV-2.COVID-19 во время беременности увеличивает вероятность госпитализации и реанимации по сравнению с небеременными женщинами. Раннее назначение низких доз кортикостероидов пациентам с острым респираторным дистресс-синдромом может снизить общую смертность среди таких пациентов. Однако во время беременности длительное использование кортикостероидов, которые легко проникают через плаценту, таких как дексаметазон, может негативно повлиять как на мать, так и на плод. Таким образом, необходимы доказательства выбора, времени и продолжительности использования кортикостероидов среди беременных женщин с COVID-19.Эта статья призвана предоставить доказательства использования кортикостероидов у беременных женщин с COVID-19. Исследование RECOVERY показало, что низкие дозы дексаметазона (6 миллиграммов) снижают смертность до одной трети среди пациентов с COVID-19 на ИВЛ и на одну пятую среди тех, кто получал дополнительный кислород. Беременные женщины в этом исследовании получали преднизолон перорально или гидрокортизон внутривенно. Основываясь на результатах исследования RECOVERY, Королевский колледж акушеров и гинекологов (RCOG) рекомендует беременным женщинам с COVID-19 от умеренной до тяжелой степени перорально принимать преднизолон или гидрокортизон внутривенно.Однако в настоящее время Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) прямо не указывает, какой кортикостероид использовать среди беременных женщин с COVID-19 от умеренной до тяжелой степени. Отметим также, что в Африке нет опубликованных статей о применении кортикостероидов беременными женщинами с тяжелой формой COVID-19.

Фон

Во всем мире системы здравоохранения сильно пострадали от случаев COVID-19 с тех пор, как 11 марта 2020 года Всемирная организация здравоохранения объявила его глобальной пандемией. ^1,2 С более чем 100 миллионами случаев Covid-19 и 2.4 миллиона смертей во всем мире, данные о влиянии COVID-19 на беременность по-прежнему скудны. ^3,4 Однако имеющиеся данные проясняют, что на разных стадиях беременности может быть или не быть разного характера прогрессирования заболевания. ⁵ Известно, что изменения материнского иммунитета (иммуномодуляция), необходимые для адаптации к растущему плоду и его переносимости, предрасполагают беременных женщин к гневу вирусных инфекций. ⁴ Беременность усугубляет заболеваемость COVID-19, причем эффект усиливается по мере приближения срока беременности. ^4,6,7 Беременность увеличивает вероятность госпитализации и реанимации. ^6,8 Однако нет разницы в риске смерти от COVID-19 между беременными и небеременными женщинами. ⁴

До сих пор нет достоверных данных о заболеваемости, передаче и последствиях COVID-19 среди беременных женщин и их плодов. ⁴ Тем не менее, несколько исследований пролили свет на то, как болезнь влияет на эту уязвимую группу населения.Например, при госпитализации по поводу COVID-19 беременные женщины, как и их небеременные коллеги, могут иметь сопутствующие заболевания, например астму, гипертонию, диабет 2 типа, ожирение и аутоиммунные заболевания. ^7,8 Ранние предварительные отчеты показали, что риск заражения был более очевиден по мере приближения срока беременности и сохраняется до сих пор. ^4,9 Такие исследования также показали, что многие беременные женщины заразились COVID-19 в течение третьего триместра, и у большинства из них были продромальные симптомы. ^4,9 Однако по мере развития пандемии все больше женщин заболевают COVID-19 уже в первом триместре. Большинство беременных женщин с COVID-19 протекает бессимптомно: у многих других есть легкие симптомы, от кашля, миалгии, головной боли до лихорадки, потери вкуса или обоняния. ^4,10−12 Больничный анализ в Великобритании показал, что беременные женщины с COVID-19 на сроке беременности 20 недель и дольше в пять раз чаще попадают в отделения интенсивной терапии, чем женщины с гестационным возрастом менее 20 недель. ⁹ Во всех исследованиях только у нескольких беременных с COVID-19 развилось тяжелое заболевание, требующее кислородной поддержки или искусственной вентиляции легких. ^4,10−12 В целом факторы риска COVID-19 среди беременных женщин отражают таковые для населения в целом. ^4,10−12

COVID-19 при беременности увеличивает риск преждевременных родов в три раза. ⁹ Большинство преждевременных родов являются ятрогенными, в основном по показаниям матери. ⁴ Заболевание связано с учащением случаев кесарева сечения. ^5,9,10 Доказательств того, что COVID-19 во время беременности может быть связан с увеличением частоты выкидышей, недостаточно. ⁹ Проспективное исследование, проведенное в центре третичного лечения в Турции, показало, что у двенадцати из 533 беременных с COVID-19 были выкидыши. Несколько новорожденных заразились COVID-19 в послеродовой период. Однако свидетельств вертикальной передачи нет. ^4,5,9 В настоящее время врачи не наблюдают увеличения числа мертворожденных или неонатальных смертей среди беременных с COVID-19. ⁹ Также не существует доказательств того, что заболевание вызывает задержку роста плода. ⁹

Ятрогенный или нет, наблюдение, что COVID-19 связан с преждевременными родами, подразумевает, что таким женщинам назначают антенатальные кортикостероиды для ускорения созревания легких плода. ¹³ Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) и RCOG рекомендуют всем беременным женщинам с риском неминуемых преждевременных родов назначать дородовые кортикостероиды, чтобы снизить риск респираторных осложнений у новорожденных. ¹³ Цель этой статьи — предоставить доказательства использования кортикостероидов беременными женщинами с COVID-19. Мы провели поиск литературы по ключевым базам данных, которые включали; Ученый Google, Web of Science и PubMed использовали такие поисковые запросы, как «COVID-19 во время беременности», «антенатальные кортикостероиды», «острый респираторный дистресс-синдром» и «кортикостероиды». Кроме того, мы также использовали базы данных с открытым исходным кодом Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Затем мы извлекли и использовали статьи, относящиеся к теме.

Почему кортикостероиды?

Смерть среди пациентов с COVID-19 в основном связана с приступом острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). ¹⁴ После прямого или косвенного повреждения легких три клинических признака определяют ОРДС. ^14,15 Это учащенное дыхание (тахипноэ), аномально низкая концентрация кислорода в крови (респираторная гипоксемия) и диффузные легочные инфильтраты (помутнения на рентгенограммах грудной клетки. ^14,15 Во время тяжелой формы COVID-19, дыхательная система вызывает аномально вязкий иммунный ответ через ряд провоспалительных медиаторов и цитокинов — ряд событий, которые врачи описали как цитокиновый шторм. ¹⁶ Это завершается патологическим состоянием, известным как вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. ¹⁶

Обычно в клинической практике женщины с риском неизбежных преждевременных родов получают короткий курс дексаметазона или бетаметазона для ускорения созревания легких плода. ^17,18 Аналогичным образом, при тяжелом состоянии COVID-19 такие пациенты должны получать кортикостероиды, оказывающие наименьшее влияние на растущий плод. Кортикостероиды улучшают воспалительную реакцию, снижая концентрацию циркулирующих провоспалительных медиаторов, таких как фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-1 и интерлейкин-6. ¹⁹ Они контролируют воспаление, вызывая иммуносупрессию; как таковые, они играют роль в ведении пациентов, страдающих ОРДС. ^19,20 Результаты ОРДС улучшаются при длительной терапии кортикостероидами. Низкие дозы кортикостероидов при раннем назначении пациентам с ОРДС могут снизить общую смертность среди таких пациентов. ^19,20

Поскольку беременные женщины с COVID-19 имеют повышенный риск госпитализации и реанимации, у них может развиться ОРДС, и когда это произойдет, врачи должны использовать кортикостероид, который оказывает наименьшее влияние как на мать, так и на ее плод.

Какие кортикостероиды?

Исследование RECOVERY показало, что низкие дозы дексаметазона (6 миллиграммов) снижают смертность до одной трети среди пациентов с COVID-19 на ИВЛ и на одну пятую среди тех, кто получает дополнительный кислород. ²¹ Однако он не показал никакой пользы среди пациентов с COVID-19 с легкой формой заболевания. ²¹ Беременные женщины в этом исследовании получали преднизолон перорально или внутривенно гидрокортизон. ²¹ RCOG рекомендует беременным женщинам с COVID-19 от умеренной до тяжелой степени перорально принимать преднизолон или гидрокортизон внутривенно. ⁹ Но Саад и др. Рекомендуют таким пациентам вместо этого получать метилпреднизолон, потому что он доказал свою эффективность при остром повреждении легких и проникает через плацентарный барьер в незначительных концентрациях. ²² Однако в Африке к югу от Сахары метилпреднизолон остается более дорогим лекарством по сравнению с преднизолоном или гидрокортизоном.

Исследование RECOVERY демонстрирует, что дексаметазон в низких дозах полезен для пациентов с COVID-19 от умеренной до тяжелой. ²¹ Villar et al. Также отмечают, что раннее введение дексаметазона пациентам с установленным ОРДС снижает продолжительность их пребывания на ИВЛ. ²³ Но беременные женщины с такой же степенью тяжести заболевания не могут получать дексаметазон в течение длительного периода из-за прогнозируемого вредного воздействия на растущий плод. ²¹

Основываясь на исследовании RECOVERY, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) настоятельно рекомендует пациентам с тяжелой формой COVID-19 пероральный дексаметазон или внутривенный гидрокортизон. ²⁴ Кроме того, ВОЗ рекомендует использовать антенатальные кортикостероиды беременным женщинам с высоким риском преждевременных родов, но не указывает явно, какие кортикостероиды должны получать такие женщины с COVID-19 от умеренной до тяжелой степени. ²⁴

В 2017 году Общество реанимации и Европейское общество интенсивной терапии рекомендовало врачам внутривенно вводить метилпреднизолон пациентам с установленным острым респираторным дистресс-синдромом. ²⁵ Метилпреднизолон усиливает разрешение ОРДС. ^20,25 Он улучшает широкий спектр клинических исходов и снижает больничную смертность и использование медицинских услуг. ²⁰

Во время беременности длительное использование кортикостероидов, которые легко проникают через плацентарный барьер, таких как дексаметазон, может негативно повлиять как на мать, так и на плод. ²⁶ Для женщин такое воздействие включает повышенный риск эндометрита и хориоамнионита у пациентов с преждевременным разрывом плодных оболочек; повышенная концентрация аминокислот; и гипергликемия. ²⁶ Повторяющееся использование кортикостероидов может уменьшить тело плода и дыхательные движения; может привести к задержке внутриутробного развития, низкой массе тела при рождении, гипогликемии плода и увеличению частоты раннего неонатального сепсиса. ²⁶ В этом отношении недопустимо, чтобы беременные женщины с ОРДС средней и тяжелой степени получали дексаметазон в течение длительного периода.

Мерфи и др. Подчеркивают, что плацента с помощью особого фермента метаболизирует несколько кортикостероидов. К ним относятся беклометазон; преднизолон; дексаметазон; бетаметазон. ²⁷ Однако он не метаболизирует будесонид и флутиказон. Однако плацента метаболизирует больше преднизолона и бетаметазона, чем беклометазон и дексаметазон. ²⁷ Это означает, что плацента помогает защитить плод от побочных эффектов кортикостероидов посредством этого обширного метаболизма до неактивных продуктов. ²⁷ При этом наблюдении преднизолон становится жизнеспособным вариантом.

Vichyanond et al. Сообщили, что метилпреднизолон достигает более высоких концентраций в легких, чем преднизолон. ²⁸ Это так, потому что метилпреднизолон значительно распределяется по объему, дольше остается в тканях легких и хорошо растворяется в липидах. ²⁸ Метилпреднизолон проникает в ткани легких в большей степени по сравнению с преднизолоном. ²⁸ В организме есть молекулы-переносчики, такие как альбумин, которые переносят лекарства из одной точки в другую.Метилпреднизолон проявляет низкое сродство при связывании с альбумином, но при этом обладает очень высокой способностью. ²⁸ Напротив, молекула белка (транскортин) переносит преднизолон по всему телу. ^28,29 Преднизолон имеет очень высокое сродство, но связывается с ним с меньшей способностью. ²⁹ Это означает, что метилпреднизолон быстрее достигает легких, чем преднизолон. Плацента метаболизирует метилпреднизолон, а также преднизолон. ²⁷ Это означает, что оба кортикостероида, вероятно, попадут к плоду в одинаковых концентрациях. ²⁷ Препарат, который широко распределяется в тканях легких с ограниченным переносом через плаценту, становится идеальным средством для лечения беременных женщин с COVID-19 от умеренной до тяжелой степени. Когда такие женщины подвергаются риску неминуемых преждевременных родов, им следует пройти короткий курс дексаметазона или бетаметазона, а затем, если на то пошло, метилпреднизолон. ²²

Пробелы в текущих доказательствах и рекомендациях

На сегодняшний день существует несколько исследований, посвященных применению кортикостероидов конкретно у беременных женщин с COVID-19.Это означает, что врачи по-прежнему будут экстраполировать данные, чтобы сформулировать практические рекомендации для этой уязвимой группы населения. Имеются ограниченные данные о тяжести COVID-19 в зависимости от срока беременности или триместров. В будущих исследованиях необходимо провести дополнительную стратификацию риска среди женщин.

Более того, по состоянию на февраль 2021 года никакие данные, представленные в этой статье, явно не поступают с африканского континента, который имеет самое высокое бремя материнской смертности и заболеваемости. ³⁰ Поэтому мы рекомендуем уделять больше внимания распространению COVID-19 во время беременности среди африканского населения.Мы также рекомендуем провести больше испытаний для оценки преимуществ использования кортикостероидов среди беременных женщин с тяжелой формой COVID-19. Одного исследования RECOVERY недостаточно, чтобы вывести практические рекомендации по всему миру. Мы также рекомендуем правительствам стран с низким и средним уровнем доходов, например Уганды, обеспечить доступность и доступность кортикостероидов, особенно тех, которые оказались полезными для этой уязвимой группы населения.

Выводы

Приведенные выше данные свидетельствуют в пользу использования метилпреднизолона, чем преднизолона, среди беременных женщин с тяжелой формой COVID-19.Когда преждевременные роды неизбежны, такой пациент может получить короткий курс дексаметазона для ускорения созревания легких плода. Затем она продолжает получать метилпреднизолон в течение периода, предусмотренного национальными рекомендациями по COVID-19. Мы прямо отмечаем, что RCOG рекомендует преднизолон или гидрокортизон беременным женщинам с тяжелой формой COVID-19. Эти два препарата не только дешевле в большинстве стран с ограниченными ресурсами, но и легко доступны.

Благодарности

Мы благодарим такие организации, как RCOG, за данные из открытых источников, которые частично использовались для этого исследования.

Авторские взносы

Все авторы внесли существенный вклад в концепцию и дизайн, сбор данных или анализ и интерпретацию данных; принимал участие в написании статьи или ее критическом пересмотре на предмет важности интеллектуального содержания; согласился представить в текущий журнал; дал окончательное одобрение версии, которая будет опубликована; и соглашаемся нести ответственность за все аспекты работы.

Раскрытие информации

Все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

1. Ссерванджа К., Кавуки Дж., Ким Дж. Х. Рост жестокого обращения с детьми в Уганде на фоне пандемии COVID-19. J Детский педиатр . н / д (н / д). DOI: 10.1111 / jpc.15289

2. Biadgilign S, et al. COVID-19 в Эфиопии: текущая ситуация, упущенные возможности и риск сбоев в системе здравоохранения. Пан Афр Мед J . 2020; 35 (2): 66. DOI: 10.11604 / pamj.supp.2020.35.2.23906

3. Мировомер. COVID-19 Пандемия коронавируса. Доступно по адресу: https: // www.worldometres.info/coronavirus/. По состоянию на 5 марта 2021 г.

4. Найт М., Банч К., Вусден Н. и др. Характеристики и исходы госпитализированных беременных с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 в Великобритании: национальное популяционное когортное исследование. BMJ (Издание клинических исследований) . 2020; 369: m2107. DOI: 10.1136 / bmj.m2107

5. Barbero P, Mugüerza L, Herraiz I, et al. SARS-CoV-2 при беременности: характеристики и исходы госпитализированных и не госпитализированных женщин из-за COVID-19. J Медпомощь для плода и новорожденного . 2020: 1–7. DOI: 10.1080 / 14767058.2020.1793320.

6. Tug N, Yassa M. Беременность увеличивает заболеваемость COVID-19, и этот эффект становится более заметным по мере наступления беременности. 2020; 17 (3): 149–154. DOI: 10.4274 / tjod.galenos.2020.38924

7. Локкен Э.М., Хюбнер Э.М., Тейлор Г.Г. и др. Тяжесть заболевания, исходы беременности и материнская смертность среди беременных с инфекцией SARS-CoV-2 в штате Вашингтон. Am J Obstet Gynecol .2021. doi: 10.1016 / j.ajog.2020.12.1221

8. DeBolt CA, Bianco A, Limaye MA, et al. У беременных женщин с тяжелым или критическим заболеванием, вызванным коронавирусом 2019 г., наблюдается повышенная заболеваемость по сравнению с небеременными подобранными контрольными женщинами. Am J Obstet Gynecol . 2020. doi: 10.1016 / j.ajog.2020.11.022

9. Королевский колледж акушеров и гинекологов. Коронавирусная инфекция при беременности. Доступно по адресу: https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/2020-09-21-coronavirus-lit-search.pdf. По состоянию на 5 марта 2021 г.

10. Сахин Д., Танакан А., Эрол С.А. и др. Обновленный опыт третичного центра по борьбе с пандемией на 533 беременных женщинах с инфекцией COVID-19: проспективное когортное исследование из Турции. Int J Gynecol Obstetrics . 2021. 152 (3): 328–334. DOI: 10.1002 / ijgo.13460

11. Ян З., Ван М., Чжу З., Лю Ю. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и беременность: систематический обзор. J Медпомощь для плода и новорожденного . 2020; 1–4. DOI: 10.1080 / 14767058.2020.1759541

12. Kasraeian M, Zare M, Vafaei H, et al. COVID-19 пневмония и беременность; систематический обзор и метаанализ. J Медпомощь для плода и новорожденного . 2020; 1-8. DOI: 10.1080 / 14767058.2020.1763952

13. Saccone G, Berghella V. Антенатальные кортикостероиды для созревания доношенных или недоношенных плодов: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. BMJ (Издание клинических исследований) . 2016; 355: i5044. DOI: 10.1136 / bmj.i5044

14.Гуань В-Дж, Зи Н, Ху Й и др. Клиническая характеристика коронавирусной болезни 2019 в Китае. N Engl J Med . 2020; 382 (18): 1708–1720. DOI: 10.1056 / NEJMoa2002032

15. Томпсон Б.Т., Чемберс Р.С., Лю К.Д. Острый респираторный дистресс-синдром. N Engl J Med . 2017; 377 (6): 562–572. DOI: 10.1056 / NEJMra1608077

16. Мехта П., Маколи Д.Ф., Браун М., Санчес Э., Таттерсолл Р.С., Мэнсон Дж. Дж. COVID-19: рассмотрите синдромы цитокинового шторма и иммуносупрессию. Ланцет .2020; 395 (10229): 1033–1034. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30628-0

17. Робертс Д., Браун Дж., Медли Н., Далзил С.Р. Антенатальные кортикостероиды для ускорения созревания легких плода у женщин с риском преждевременных родов. Кокрановская база данных Syst Rev . 2017; 3 (3): Cd004454. DOI: 10.1002 / 14651858.CD004454.pub3

18. Американский колледж акушеров и гинекологов. Антенатальная кортикостероидная терапия для созревания плода. Доступно по адресу: https://www.acog.org/clinical/clinical-guidance/committee-opinion/articles/2017/08/antenatal-corticosteroid-therapy-for-fetal-maturation.По состоянию на 5 марта 2021 г.

19. Ламонтань Ф., Брауэр Р., Мид М. Терапия кортикостероидами при остром респираторном дистресс-синдроме. CMAJ . 2013. 185 (3): 216–221. DOI: 10.1503 / cmaj.120582

20. Meduri GU, Bridges L, Shih MC, Marik PE, Siemieniuk RAC, Kocak M. Длительное лечение глюкокортикоидами связано с улучшением результатов ОРДС: анализ данных отдельных пациентов из четырех рандомизированных исследований и мета-анализ уровня исследования обновленная литература. Intensive Care Med .2016; 42 (5): 829–840. DOI: 10.1007 / s00134-015-4095-4

21. Оксфордский университет. Пробное восстановление. https://www.recoverytrial.net/. По состоянию на 5 марта 2021 г.

22. Саад А.Ф., Чаппелл Л., Сааде Г.Р., Пачеко Л.Д. Кортикостероиды в ведении беременных с коронавирусной болезнью (COVID-19). Акушерский гинекол . 2020; 136 (4): 823–826. DOI: 10.1097 / aog.0000000000004103

23. Вильяр Дж., Феррандо С., Мартинес Д. и др. Лечение дексаметазоном синдрома острого респираторного дистресс-синдрома: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет Респир Мед . 2020; 8 (3): 267–276. DOI: 10,1016 / с2213-2600 (19) 30417-5

24. Всемирная организация здравоохранения. Кортикостероиды при COVID-19. Доступно по адресу: https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1299344/retrieve. По состоянию на 5 марта 2021 г.

25. Аннан Д., Пасторез С.М., Арльт В. и др. Критическая недостаточность кортикостероидов, связанная с заболеванием (CIRCI): повествовательный обзор многопрофильной целевой группы Общества реаниматологии (SCCM) и Европейского общества интенсивной терапии (ESICM). Intensive Care Med . 2017; 43 (12): 1781–1792. DOI: 10.1007 / s00134-017-4914-x

26. Мариотти В., Маркони А.М., Парди Г. Нежелательные эффекты стероидов во время беременности. J Медпомощь для плода и новорожденного . 2004; 16 (Дополнение 2): 5–7. DOI: 10.1080 / 14767050410001727099

27. Мерфи В.Е., Фитток Р.Дж., Заржицки П.К., Делаханти М.М., Смит Р., Клифтон В.Л. Метаболизм синтетических стероидов через плаценту человека. Плацента . 2007. 28 (1): 39–46. DOI: 10.1016 / j.placenta.2005.12.010

28. Вичьянонд П., Ирвин К.Г., Ларсен Г.Л., Сефлер С.Дж., Хилл М.Р. Проникновение кортикостероидов в легкие: доказательства разницы между метилпреднизолоном и преднизолоном. J Allergy Clin Immunol . 1989. 84 (6 Pt 1): 867–873. DOI: 10.1016 / 0091-6749 (89)

-3

29. Greos LS, Vichyanond P, Bloedow DC, et al. Метилпреднизолон достигает более высоких концентраций в легких, чем преднизолон. Фармакокинетический анализ. Am Rev Respir Dis .