Гриппол полиоксидоний: Гриппол® — Вакцины против гриппа — официальный сайт производителя.

Содержание

Гриппол® — Вакцины против гриппа — официальный сайт производителя.

Гриппол® Плюс

Гриппол® Плюс — трехвалентная вакцина для профилактики гриппа, содержит антигены двух вирусов типа А и одного — типа В. В ее состав помимо антигенов включен Полиоксидоний®. Он играет роль адъюванта, то есть вещества, которое стимулирует иммунный ответ на антигены при введении вакцины, и тем самым способствует повышению ее эффективности. Добавление Полиоксидония® позволяет уменьшить количество антигенов в вакцине при сохранении эффективности и повысить профиль безопасности.

Гриппол® плюс не содержит консервантов и антибиотиков, что уменьшает риск развития местных реакций на вакцинацию. Благодаря этим свойствам Гриппол® плюс показан для проведения профилактических прививок всем категориям граждан, в том числе детям старше 6 месяцев, беременным, лицам с хроническими заболеваниями, пожилым людям, страдающим аллергическими заболеваниями и иммунодефицитными состояниями.

Антигенный состав вакцины Гриппол® плюс ежегодно обновляется в соответствии с рекомендациями ВОЗ и прогнозами об актуальности циркуляции тех или иных штаммов вируса гриппа.

Гриппол® Квадривалент

Гриппол® Квадривалент — четырехвалентная вакцина, защищает от двух штаммов вирусов типа A и вируса гриппа B двух линий (Виктория и Ямагата). В сравнении с трехвалентными вакцинами добавление 4-го штамма в Гриппол® Квадривалент обеспечивает более широкую защиту от вируса гриппа В обеих линий. Эффективность иммунизации от гриппа вакциной Гриппол® Квадривалент обусловлена содержанием Полиоксидония® в качестве адъюванта. Защищая от большего числа штаммов вируса гриппа, вакцина обладает высоким профилем безопасности за счет сниженного содержания антигенов, что подтверждено клиническими испытаниями, проведенными по мировым стандартам.

Гриппол® Квадривалент выпускается в шприцах для одноразового индивидуального применения, и рекомендована лицам от 6 до 60 лет с высокой степенью риска заражения гриппом. Это работники лечебно-профилактических учреждений, сотрудники системы образования, сферы по охране общественного порядка, военнослужащие, работники социального обслуживания и быта, общепита, торговли, рабочие и ИТР предприятий всех отраслей промышленности.

В вакцине отсутствуют консерванты и антибиотики.

Роспотребнадзор обвиняют в сокрытии фактов о вакцине «Гриппол» :: Общество :: РБК

Накануне в Москве прошла пресс-конференция на тему «Грипп и «Гриппол»: мифы и реальность». Пресс-конференция не обошлась без скандала.

Представители общества защиты прав пациентов «За здоровье и безопасность» обвинили чиновников из Роспотребнадзора в сокрытии достоверной информации как о качестве самой вакцины, так и о количестве официально зарегистрированных случаев аллергической реакции на препарат.

Ситуация усугубилась тем, что главный санитарный врач РФ Геннадий Онищенко отсутствовал на пресс-конференции, несмотря на обещания организаторов, и это немало задело общественников и врачей, у которых накопилось к нему множество вопросов. Вместо Г.Онищенко на вопросы отвечали первый заместитель генерального директора компании «Петровакс Фарм», разработчик вакцины «Гриппол» Н.Пучкова, заместитель директора ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА МЗ РФ Н.Ильина и заведующий лабораторией стандартизации Государственного НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов имени Л.А.Тарасевича Н.Озерецковский.

Известно, что второй год подряд кампания по вакцинации населения сопровождается тревожными сообщениями о том, что после прививки десятки человек, в основном детей, оказываются в больнице. Так, например, в минувшем году «Гриппол» был запрещен к применению в ряде регионов страны в связи с тем, что сразу 70 школьников Ставрополья были госпитализированы после вакцинации этим препаратом. Тем не менее, и в этом году «Гриппол» был массово закуплен для вакцинации в рамках проекта «Здоровье». Почти сразу же после начала прививочной кампании в больнице оказалось 15 школьников из Екатеринбурга, а еще несколько десятков человек получили различные осложнения. Аналогичные случаи были отмечены во многих регионах страны.

Н.Ильина отметила на пресс-конференции, что чаще всего причиной нежелательных реакций или осложнений является неграмотное проведение вакцинации, а не сама вакцина, хотя еще год назад, после госпитализации ставропольских школьников, Н.Озерецковский сам заявлял, что причиной резкого ухудшения самочувствия детей стала противогриппозная вакцина «Гриппол».

Несмотря на то, что случаи аллергических реакций получили широкую огласку в прессе, участники пресс-конференции ни словом не обмолвились о том, что по официальной версии послужило причиной прошлогодней вспышки аллергических реакций на «Гриппол». По данным Н.Озерецковского, за все время вакцинации этого сезона (а иммунизировано в этом году было 25 миллионов человек) официально зарегистрировано только два случая аллергических реакций на вакцину — в Республике Марий-Эл и в Красноярском крае.

Срочные меры Эксперты доказали положительную роль адъюванта «Полиоксидония» в антивирусной вакцине : Деловой климат: Экономика: Lenta.ru

Сегодня, в период пандемии коронавируса, вопрос иммунопрофилактики выходит в мировом медицинском сообществе на первый план. И ВОЗ, и Минздрав, не исключающие вторую волну осенью, обращают особое внимание на сезонную вакцинацию от гриппа как одну из мер профилактики и укрепления общего иммунитета. И, естественно, параллельно возникает другой вопрос – чем эффективнее и безопаснее прививаться? Какую вакцину выбрать и как в них разобраться?

Профессор, руководитель лаборатории вакцинопрофилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний НИИ вакцин и сывороток имени Мечникова Михаил Костинов подтвердил превосходство иммуноадъювантных вакцин против гриппа над безадъювантными. Исследование было опубликовано в международном журнале Frontiers in Immunology-Vaccines and Molecular Therapeutics.

В последние годы вопрос о степени эффективности адъювантных и безадъювантных вакцин продолжает оставаться дискуссионным. Мнения приводятся разные, но результаты научных исследований профессора Костинова и его коллег показывают преимущества адъювантной вакцины. Так, вакцина против гриппа «Гриппол плюс» с адъювантом азоксимера бромидом (Полиоксидоний) продемонстрировала наиболее выраженную способность активировать клеточный ответ.

Фото: Максим Богодвид / РИА Новости

В исследовании отмечается, что использование адъюванта позволяет повысить иммуногенность вакцин. Положительный эффект достигается за счет воздействия на иммунные клетки. Неотъемлемой составляющей иммунных процессов являются цитокины (специальные белковые молекулы, посредством которых передаются сигналы от одних клеток к другим). Они создают определенное микроокружение для клеток, контролируя их активность.

Коллектив ученых под руководством профессора Михаила Костинова много лет занимается изучением эффективности вакцин в разных группах населения — у пожилых, беременных, лиц с первичными иммунодефицитами. Влияние вакцин на цитокиновый профиль изучался впервые. В исследование были включены женщины от 18 до 40 лет.

Все исследуемые вакцины иммуноадъювантная (Гриппол плюс), субъединичная (Инфлювак) и сплит-вакцина (Ваксигрип) против гриппа, вызывали активацию клеточного иммунного ответа. При этом эффект иммуноадъювантной вакцины был максимальным.

Костинов с коллегами в своей статье обращают внимание на то, что применение адъювантной вакцины в рамках врачебной практики уже много лет доказывает ее безопасность. «В России, наряду с ведущими мировыми странами, есть собственная адъювантная платформа, которая более 20 лет используется в производстве противогриппозных вакцин группы Гриппол», — рассказывает профессор. Анализ результатов клинических испытаний с участием адъювантной вакцины с азоксимера бромидом демонстрирует высокий профиль безопасности», — подчеркивает Костинов.

Включение в вакцины адъювантов является одним из основных направлений совершенствования вакцин. Адъюванты, как показывают исследования, способствуют решению нескольких важных задач.

Во-первых, применение адъювантов при вакцинации позволяет обеспечить выраженный иммунный ответ и увеличить продолжительность защитного эффекта от вакцины. Кроме того, иммунопрофилактика адъюватными вакцинами против гриппа повышает защиту от других респираторных вирусов за счет активации клеточного иммунитета и клеток памяти.

Во-вторых, адъюванты дают возможность обеспечить антиген-сберегающую стратегию в производстве вакцин, что глобально значимо в условиях пандемии. При таком подходе можно произвести больше доз из доступного количества антигенов и провакцинировать большее число людей.

При вакцинации в организм человека, как правило, вводится небольшое количество чужеродных частиц. Это могут быть ослабленные или убитые микроорганизмы или их частицы. Активированные чужеродными частицами клетки начинают синтезировать цитокины. В свою очередь, цитокины представляют собой низкомолекулярные белки, которые вырабатываются преимущественно эффекторными клетками крови и являются универсальными регуляторами, контролирующими важнейшие процессы клеточного гомеостаза. В настоящее время открыто более 100 цитокинов. Все они в совокупности образуют цитокиновую сеть, которая является одной из важнейших регуляторных систем организма наравне с нервной, кроветворной, эндокринной и другими системами.

Международные организации ВОЗ, Европейское медицинское агентство призывают использовать адъюванты в вакцинах в случаях, когда нужно обеспечить массовую вакцинацию в короткий промежуток времени, то есть при пандемии.

Грипп Статьи

« Назад

Из многообразия респираторных вирусов, вирус гриппа является лидером по масштабу вызываемых вспышек и по ущербу, который он наносит здоровью человека и экономике страны.

Грипп и гриппоподобные болезни составляют 90% всей инфекционной заболеваемости в Санкт-Петербурге и в Красносельском районе в частности.

Отличают три типа вируса гриппа А, В и С. Наибольшую опасен вирус гриппа типа А, он вызывает заболевание среди людей, млекопитающих и птиц, а вирусы типов В и С — только у человека.

Грипп опасен высокой вероятностью осложнений, особенно у детей, пожилых людей, людей со сниженным иммунитетом, а так же быстротой и массовостью распространения. Наиболее частым осложнением гриппа является дыхательная недостаточность и пневмония. Также могут развиваться вторичные бактериальные инфекции: синусит, бронхит или отит. На фоне перенесенного гриппа обостряются хронические заболевания: бронхиальная астма, заболевание почек, неврологические заболевания и другие.

Прививка – это наиболее эффективный способ уберечь себя от заболевания гриппом. Профилактическая эффективность вакцинации составляет 90%.

Иммунизация против гриппа включена в Национальный Календарь прививок с 2006 года и проводится бесплатно.

Обязательной вакцинации против гриппа подлежат:
  • пожилые люди в возрасте старше 60 лет;
  • лица, страдающие хроническими заболеваниями (хронический бронхит, эмфизема, бронхиальная астма, бронхоэктатическая болезнь врожденные пороки сердца, хроническая сердечная недостаточность, цирроз, хронические гепатиты, хроническая почечная недостаточность, трансплантация почки, сахарный диабет I типа, сахарный диабет II типа, иммуносупрессия, вызванная текущим заболеванием или проводимым лечением, лица, получающие химиотерапию, аспления (отсутствие селезенки), ВИЧ-инфекция, лица, получающие лечение системными стероидами более чем один месяц и др.,).
  • часто болеющие взрослые и дети;
  • школьники, студенты и курсанты;
  • медицинские работники;
  • другие категории лиц, постоянно находящиеся в общественных местах — работники учебных заведений, сферы обслуживания, торговли, транспорта, военнослужащие.

Вакцинация против гриппа проводится ежегодно. Оптимальное время для введения вакцины – начало осень (сентябрь-октябрь), до начала возможного подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ. Иммунитет после введения вакцины формируется через, приблизительно, 14 дней и сохраняется в течение всего сезона. Иммунитет формируется в результате встречи клеток крови с частичками вируса гриппа, входящих в состав вакцины, следовательно, прививка не может вызвать заболевание.

Следует помнить:
  • прививка против гриппа защищает только от гриппа и не защищает от других ОРВИ; прививка не исключает других профилактических мероприятий и не снижает частоту заболеваемости другими ОРВИ у конкретного человека;
  • прививка НЕ может способствовать более частым простудам в последующем и снижению иммунитета;
  • вакцинированный человек НЕ заразен для окружающих.

В СПб ГБУЗ «Городская поликлиника №91» используется вакцина Гриппол и Гриппол плюс. Гриппол относится к сплит-вакцинам, т.е. состоит из очищенных поверхностных антигенов вируса гриппа типа А (h2N1, h4N2), типа В и внутренних белков; в отличие от других вакцин, содержит дополнительно полиоксидоний – вещество, усиливающее иммунный ответ на вакцинацию (так называемый адъювант).

Гриппол плюс относится к субъединичным вакцинам– содержит только очищенные поверхностные антигены вируса типа А и В. Гриппол плюс – усовершенствованный аналог вакцины Гриппол. Препарат содержит высокоочищенные антигены вирусов гриппа производства Solvay Biologicals B.V. (Нидерланды) и полиоксидоний. Кроме того, вакцина не содержит консервантов.  

Противопоказаниями для вакцинации является:
  • непереносимость куриного белка и/или консервантов, используемых при производстве вакцин;
  • острый период заболевания или обострение хронических заболеваний, вакцинироваться можно через 3-4 недели после стихания острого процесса;
  • наличие других осложнений в ответ на предыдущие введения вакцин.  

Вакцинироваться можно во всех поликлиниках объединения, в прививочных кабинетах или по месту работы силами выездных прививочных бригад. Прививочные кабинеты СПб ГБУЗ «Городская поликлиника №91» работают ежедневно по графику (кроме субботы и воскресенья). 

Врач эпидемиолог
Валиева Е.М.

Комментарии

Комментариев пока нет

Вакцины против гриппа

       

В силу изменчивости вирусов типа А и В в соответствии с рекомендацией ВОЗ состав вакцин ежегодно обновляется. И именно из-за изменчивости вируса вакцинацию следует проводить ежегодно.

Для специфической профилактики гриппа используются

инактивированные (не содержащие живых вирусов) и живые вакцины (содержащие ослабленные вирусы). Последние в настоящее время практически не используются. Инактивированные вакцины обладают значительно меньшей peaктогенностью (способностью вызывать осложнения). На сегодняшний момент создано несколько типов таких вакцин:

Цельноклеточные или сплит-вакцины (split — расщеплять) — содержит все белки вируса (поверхностные, внутренние)

Субъединичные — содержат только поверхностные белки вируса

Вирусомальные — инактивированный виросомальный комлекс с поверхностными антигенами вируса.

Живые вакцины способны вызывать постпрививочные осложнения и поэтому имеют широкий перечень противопоказаний, которые резко ограничивают их применение. Единственное их преимущество — хорошая способность формировать иммунитет к гриппу.

Сплит-вакцины и субъединичные вакцины за счет того, что содержат не весь вирус, а только его основные элементы, являются на сегодня самыми безопасными и особенно хорошо подходят для защиты детой первого года жизни, а также для детей, страдающих иммунной недостаточностью, применяются для беременных женщин и кормящих мам.

Гриппол (Россия) – субъединичная вакцина (содержит полиоксидоний в качестве иммуномодулятора) для детей с 6-ти месяцев и взрослых. Для детей от 6-ти месяцев до 3-х лет двукратная вакцинация с интервалом 4 недели. С 3-х лет – ежегодно однократная вакцинация.

Гриппол плюс (Россия) — субъединичная вакцина (содержит полиоксидоний в качестве иммуномодулятора) для детей с 6-ти месяцев и взрослых. Для детей от 6-ти месяцев до 3-х лет двукратная вакцинация с интервалом 4 недели. С 3-х лет – ежегодно однократная вакцинация.

Ваксигрип (Франция) – сплит –вакцина для детей от 6-ти месяцев и взрослых. Детям младше 9 лет, впервые вакцинированным от гриппа, показано двукратное введение вакцины с интервалом 4 недели. Вакцинация ежегодная.

Инфлювак (Нидерланды) – субъединичная вакцина для детей от 6-ти месяцев и взрослых. Детям, впервые вакцинированным от гриппа показано двукратное введение вакцины с интервалом 4 недели. Вакцинация ежегодная.

Ультрикс (Россия) – сплит-вакцина для детей с 6-ти лет и взрослых. Вакцинация ежегодная.

Инфлексал V (Швейцария) – субъединичная вирусомальная вакцина для детей от 6-ти месяцев и взрослых. Детям, впервые вакцинированным от гриппа, показано двукратное введение вакцины с интервалом 4 недели. Вакцинация ежегодная.

Грипп 


Грипп — чрезвычайно заразное острое вирусное заболевание, проявляющееся симптомами интоксикации, лихорадкой и поражением верхних дыхательных путей.

Возбудители — вирусы трех серотипов А, В и С. Серотипы А и В являются наиболее опасными, так как их генетический материал постоянно мутирует, что обусловливает появление новых опасных штаммов, к которым иммунитета у населения нет. Воздушно-капельный путь передачи, высокая контагиозность вируса приводит к быстрому заражению огромного количества людей.

Заболевание характеризует острое начало, резкие головные и мышечные боли, повышение температуры тела, озноб, а через несколько дней появление сухого кашля и насморка. Особенно тяжело грипп протекает у детей раннего возраста и пожилых людей. Особая группа — люди, имеющие серьезную патологию, так как грипп часто обусловливает обострение хронических процессов и высокую летальность.

Грипп, к сожалению, влияет на все жизненно-важные системы человеческого организма, именно поэтому это одно из самых непредсказуемых заболеваний.

Осложнения гриппа делят на 2 группы:

1 непосредственно связанные с течением гриппа: геморрагический отек легких, менингиты, менингоэнцефалиты, инфекционно-токсический шок.

2.связанные с присоединением вторичной инфекции: пневмонии, отиты, синуситы, гломерулонефрит, гнойные менингиты и менингоэнцефалиты, септические состояния.

И, как правило, присоединением осложнений обусловлено большинство летальных исходов гриппа.

В числе смертности от гриппа максимальная показатель (35%) отмечается среди детей в возрасте до 2 лет, причем этот показатель превышает смертность среди здоровых взрослых в десятки раз. Это связано с тем, что у таких маленьких детей подчас полностью отсутствует иммунитет против гриппа, поскольку в возрасте 2 лет ребенок мог ни разу не переболеть этой инфекцией.

Так же в силу наличия хронической патологии, сниженного иммунитета грипп крайне опасен пожилым людям старше 65 лет, пациентам домов престарелых, пациентам, у которых одновременно имеются заболевания сердца, легких и сахарный диабет.

Наиболее эффективной мерой профилактикой гриппа признана вакцинация.

Схема вакцинации против гриппа

Ежегодная вакцинация в осенний период.

Вакцины против гриппа в России

В этом году выбор вакцин от российских фармкомпаний довольно широкий, есть инактивированные и одна живая, тривалентные и квадривалентные, субъединичные и расщепленные, с адъювантом и без него. Есть и несколько импортных. Перечень компонентов каждой вакцины, названия фирм-производителей, а также информацию о клинических испытаниях (когда она есть) можно посмотреть в государственном реестре лекарственных средств.


Российские вакцины с адъювантами

Гриппол плюс


По составу похожая на недавно снятый с производства «Гриппол» тривалентная инактивированная полимер-субъединичная вакцина производства ООО «НПО Петровакс Фарм». Ну как «производства» — там смешивают антигены Abbott Biologicals B.V., добавляют адъювант полиоксидоний и фасуют по дозам. По сути «Гриппол плюс» отличается от «Гриппола» только производителем антигенов: для «Гриппола» их производил «Микроген», а для «Гриппол плюс» закупают у Abbott.

Вакцина представляет собой антигены (гемагглютинин и нейраминидазу) из очищенных вирусов гриппа типов А h4N2, h2N1 и В, выращенных на куриных эмбрионах. Иммуноадъювант полиоксидоний — N-оксидированное производное поли-1,4-этиленпиперазина (Полиоксидоний, МНН — азоксимера бромид). Содержание в одной дозе вакцины гемагглютинина каждого из штаммов — 5 мкг. Антигенный состав, как и в других вакцинах, изменяется ежегодно в соответствии с рекомендациями ВОЗ: используются «актуальные» штаммы указанных групп вирусов (см. рекомендации для сезона 2019–2020 в северном полушарии).

Важно отметить, что в одной дозе вакцины содержится в три раза меньше антигенов, чем рекомендует Всемирная организация здравоохранения. В руководстве ВОЗ по изготовлению вакцин для профилактики гриппа говорится, что в составе вакцины должна быть не менее 15 микрограммов гемагглютинина каждого из штаммов. («Гриппол» содержал по 5 мкг гемагглютинина вирусов гриппа А и 11 мкг — вируса гриппа В.)

К сожалению, не удалось найти внятной информации о клинических испытаниях вакцины и/или полиоксидония, соответствующих требованиям Европейского медицинского агентства ICH guideline S6, на которые ссылается ГОСТ Р 56701-2015 «Лекарственные средства для медицинского применения. Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств».

Тем не менее, по данным госреестра, клинические испытания полиоксидония все же проводились. Завершены три, в которых приняли участие 40, 192 и 150 человек, еще одно испытание с участием 210 человек пока не завершилось. Клинических испытаний «Гриппол плюс» было всего три, с участием детей и людей старшего возраста, количество участников — от 140 до 750 человек.

Гриппол Квадривалент


Четырехвалентная инактивированная субъединичная адъювантная новинка от ООО «НПО Петровакс Фарм». Добавили еще один антиген вируса гриппа В — теперь вакцина содержит антигены двух подтипов вируса гриппа А и двух линий вируса гриппа В. Антигены производит Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт вакцин и сывороток и предприятие по производству бактерийных препаратов Федерального медико-биологического агентства (ФГУП СПбНИИВС ФМБА). Дозировки антигенов в три раза меньше рекомендованных ВОЗ, и снова в составе полиоксидоний. На сайте госреестра есть информация о трех клинических испытаниях вакцины, одно из которых завершено в 2017 году (участвовало 490 детей в возрасте 6-17 лет), а два проводятся в этом году; в одном участвуют 750 детей 3–5 лет, в другом 394 человека старше 60.

Совигрипп


Тривалентная инактивированная субъединичная вакцина, производить которую могут и «Микроген», и «НПО Петровакс Фарм», и ФГУП СПбНИИВС ФМБА. На предприятиях поддерживается полный цикл производства (от антигенов до готовой вакцины). Дозы антигенов для подтипов вируса гриппа А также в три раза меньше, для гриппа В доза близка к рекомендованной — 11 мкг. А вот адъювант другой — сополимер 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона (совидон). Про совидон в составе вакцины есть пара русскоязычных статей, и это всё; чем примечателен и полезен он сам, неизвестно. И снова нет отчетов о результатах клинических испытаний, которых, по данным госреестра, было всего три.

Российские вакцины без адъювантов

Флю-М


Эту тривалентную инактивированную расщепленную (сплит) вакцину готовят в ФГУП СПбНИИВС ФМБА. Антигены для вакцины делают сами, и их количество в каждой дозе соответствует рекомендациям ВОЗ — по 15 мкг. И даже есть публикация о результатах клинических испытаний по ГОСТу, правда, группы маловаты, а испытаний всего два.

Ультрикс


Тривалентная инактивированная расщепленная вакцина производства ООО «ФОРТ». На предприятии осуществляется полный цикл производства, однако антигены для вакцины также могут быть произведены ФГУП СПбНИИВС ФМБА. Дозы антигенов соответствуют рекомендованным ВОЗ. В этом случае, если верить Нацимбио (эта холдинговая компания — поставщик вакцин для реализации Национального календаря профилактических прививок), проведены клинические исследования с участием свыше 10 тысяч добровольцев, в которых доказана эффективность и безопасность вакцины. В госреестре есть записи о трех клинических испытаниях вакцины с участием 300, 201 и 380 человек.

Ультрикс Квадри


Вакцина четырехвалентная инактивированная расщепленная включает антигены двух подтипов вируса гриппа А и двух линий вируса гриппа в количестве соответствующем рекомендациям ВОЗ. И антигены, и саму вакцину производит ООО «ФОРТ». К сожалению, в госреестре информация о клинических исследованиях отсутствует.

Российские живые вакцины

Ультравак


Вакцина производства компании «Микроген» содержит реассортантный вирус гриппа подтипов А/Н1N1/ и А/Н3N2/, реассортантный вирус гриппа типа В. В отличие от других препаратов, водится не инъекционно, а интраназально. В государственном реестре лекарственных средств записи о завершенных или проходящих сейчас клинических испытаниях отсутствуют.

Вакцины зарубежных производителей

Ваксигрип


Тривалентная инактивированная сплит-вакцина производства Sanofi Pasteur (Франция). Выпускается с 1968 года, используется дольше, чем любая другая вакцина против гриппа. Ежегодная продажа более 1,8 миллиарда доз в 120 странах, делает эту вакцину одной из наиболее широко используемых. Масштабные клинические   испытания и доказанная эффективность.

Четырехвалентный вариант вакцины, VaxigripTetra, на территории России недоступен.

Инфлювак


Тривалентная субъединичная инактивированная вакцина производства Abbott Biologicals B.V. Используется для профилактики гриппа с 80-х годов прошлого столетия во многих странах мира, в том числе и в России.

Четырехвалентный вариант Influvac Tetra в Россию не поставляется.

Российские ученые представили новое исследование о вакцинах против гриппа — Газета.Ru

В медицинской среде активно обсуждается вероятность второй волны пандемии, эксперты не исключают возможность подъема заболеваемости COVID-19 осенью. Именно поэтому медики обращают внимание на значимость профилактики острых респираторных вирусных инфекций и вакцинации против сезонного гриппа.

В последнее время все чаще ведутся дискуссии о том, какие вакцины против гриппа эффективнее и безопаснее — адъювантные или безадъювантные? Высказываются разные мнения, в том числе о том, что адъювантная вакцина против гриппа, которая содержит сниженное количество антигенов, формирует более слабую защиту. Так ли это?

В июне в международном журнале «Frontiers in Immunology-Vaccines and Molecular Therapeutics» были опубликованы результаты научной работы, в которой сравнивались российские и зарубежные вакцины против гриппа, в том числе с использованием адьюванта. Исследование представила группа ученых под руководством профессора, доктора медицинских наук, российского врача аллерголога-иммунолога, специалиста по вакцинопрофилактике Михаила Костинова.

Результаты исследований, представленные в статье, показывают, что российская вакцина с адъювантом и меньшим количеством антигена (5 мкг) не только ничуть не уступает зарубежным вакцинам, которые содержат стандартное количество антигенов (15 мкг), а даже, наоборот, демонстрируют большую эффективность. Почему?

В своей научной работе ученые оценили влияние противогриппозных вакцин с адьювантом азоксимера бромид (Полиоксидоний) и без него на способность лимфоцитов к формированию иммунного ответа.
Эффективность в отношении формирования защитных антител вакцины «Гриппол плюс» с уменьшенной в три раза дозой антигенов оказалась аналогична вакцинам с большими дозами антигена. Достигалось это за счет компонента вакцины — адъюванта.

Все исследуемые вакцины вызывали увеличение содержания активных белковых молекул, отвечающих за клеточный иммунитет. При этом активность иммуноадъювантной вакцины была максимальной, субъединичной — минимальной, а сплит-вакцина заняла промежуточное положение. Это значит, что иммуноадъювантная вакцина превзошла другие по эффективности в отношении активации клеточного иммунитета. Более того, вакцина показала лучшую переносимость за счет сниженного содержания антигенов и включения адъюванта с высоким профилем безопасности.

Что такое адъюванты и почему их используют в вакцинах?

Адъюванты – вещества, которое добавляют к вакцинным антигенам для усиления иммунного ответа. При помощи этого компонента можно сократить количество основного действующего вещества вакцины, а если в организм вводится меньше антигенов, значит повышается безопасность прививки. Включение в вакцины адъювантов — одно из основных направлений совершенствований вакцин, рекомендованных ВОЗ. Их применение позволяет при вакцинации обеспечить выраженный иммунный ответ и увеличить продолжительность защитного эффекта, усилить иммунный ответ у слабо отвечающих пациентов, например, пожилых людей, лиц с ослабленным иммунитетом, обеспечить антиген-сберегающую стратегию в производстве вакцин, т.е. произвести больше доз вакцин из доступного количества антигенов, а значит быстрее развернуть производство и провакцинировать больше людей за короткий срок, что особенно важно в условиях эпидемии.

Целый ряд международных организаций (ВОЗ, Европейское медицинское агентство) призывают проводить исследования адъювантов в вакцинах, в том числе в случаях, когда нужно обеспечить массовую вакцинацию за максимально короткий промежуток времени, т.е. при пандемии.

Низкодозированная вакцина против гриппа Grippol Quadrivalent с адъювантом Полиоксидоний вызывает гуморальный иммунный ответ, опосредованный T-хелпером-2, и увеличивает активность NK-клеток

Вакцина против гриппа Grippol® Quadrivalent (GQ) — это новая вакцина, содержащая адъювант Полиоксидоний® и рекомбинантные гемагглютинины из 4 штаммов вируса гриппа в количестве 5-6 мкг каждого гемагглютинина на дозу для человека. Эти дозы антигенов примерно в 3 раза меньше стандартной дозы, рекомендованной ВОЗ.Мы стремились охарактеризовать иммунный ответ на вакцину GQ и определить вклад адъюванта в этот ответ. Мышей BALB / c вакцинировали GQ или не содержащими адъюванта смесями антигенов (AG). Затем определяли ответ антител, количество Т-клеток памяти в селезенке и функциональные свойства спленоцитов. Было показано, что вакцина GQ индуцирует антитела ко всем 4 гемагглютининам гриппа. Вакцинация GQ вызвала сильное увеличение индуцированной AG пролиферации и продукции цитокинов Th3 ex vivo.Эти эффекты были равны эффекту, достигаемому стандартной дозой антигенов. Вакцинация также вызвала накопление CD4 + больших лимфоцитов с фенотипом центральных и эффекторных Т-клеток памяти в селезенке. Вакцина GQ усиливала цитолитическую активность естественных киллеров (NK), тогда как смесь AG без адъюванта в пониженных и стандартных дозах не влияла на активность NK. Мы не обнаружили заметного ответа Т-клеток Th2 и CD8 + на вакцинацию. In vitro вакцина GQ стимулировала созревание дендритных клеток (ДК) человека, происходящих из моноцитов, повышая экспрессию молекул HLA-DR, CD80, CD83, CD86 и ICOSL.Полиоксидоний без АГ также индуцировал экспрессию ICOSL, который играет важную роль в Т-зависимом гуморальном иммунном ответе. Таким образом, вакцина против гриппа с низкой дозой GQ с полиоксидониевым адъювантом является иммуногенной, индуцирует Th3-поляризованный Т-клеточный ответ и созревание Т-клеток памяти CD4 + , активирует выработку антител к гемагглютининам гриппа и увеличивает активность NK. клетки.

Ключевые слова: Адъювант; Азоксимера бромид; Цитокины; Иммунитет; Вакцина против гриппа; Полиоксидоний.

Эффективность и безопасность полиоксидония, назального и сублингвального спрея, 6 мг / мл у детей от 1 до 12 лет с ОРИ — Просмотр полного текста

Медицинский центр «Медицинские технологии»
Санкт-Петербург, Ленинградская область, Российская Федерация, 192148
Медицинский центр «Лаборатория MedAestheticCentre»
Санкт-Петербург, Ленинградская область, Российская Федерация, 192177
Медицинский центр «Куратор»
Санкт-Петербург, Ленинградская область, Российская Федерация, 196240
Детская городская больница No.22
Санкт-Петербург, Ленинградская область, Российская Федерация, 196657
Медицинский центр «Королева Медицина»
Наро-Фоминск, Московская область, Российская Федерация, 143300
Городская детская клиническая поликлиника №5
Пермь, Пермский край, Россия, 614066
Детская городская поликлиника №4 города Ростова-на-Дону
Ростов-на-Дону, Ростовская область, Российская Федерация, 344065
Ярославский государственный медицинский университет
Ярославль, Ярославская область, Российская Федерация, 150000
Областная детская клиническая больница
Ярославль, Ярославская область, Российская Федерация, 150042
Научно-клинический центр оториноларингологии Федерального медико-биологического агентства
Москва, Российская Федерация, 123182
ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России
Санкт-Петербург, Россия, 197376

Границы | Полиоксидоний® активирует ответ цитотоксических лимфоцитов посредством созревания дендритных клеток: клинические эффекты при раке молочной железы

Введение

Иммунотерапия теперь рассматривается как новый рубеж в лечении рака, добившись нескольких впечатляющих успехов (1).В некоторых случаях иммунотерапия рака требует, чтобы иммунные ответы были нацелены на определенные антигены, и обычно отсутствует эффективная стимуляция иммунной системы. В этом смысле адъюванты, агенты, которые модифицируют действие других агентов, усиливают иммунный ответ и широко используются при вакцинации (2), тем самым сводя к минимуму необходимую дозу антигена. Несмотря на их длительное использование, сегодня лицензированы лишь несколько адъювантов для создания адаптивного иммунного ответа на вакцины, а их использование в лечении рака редко (3).

Полиоксидоний (ПО) — физиологически активное соединение из нового класса гетероциклических алифатических полиаминов, вызывающих клинический интерес (4). По химическому составу ПО представляет собой сополимер N-окисленного 1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил) -1,4-этиленпиперазиния бромида, который растворим в воде, биоразлагаем и имеет молекулярную массу 60–100 кДа (5). . ПО одобрено в России как вакцинный адъювант, стимулирующий выработку антител (http://petrovax.com/medication/catalog/polyoxydonium/).Цепи сополимера расщепляются и легко высвобождаются из организма (5), что объясняет его низкую почечную токсичность и хороший профиль безопасности, как продемонстрировано в обширном постмаркетинговом исследовании, проведенном в Словакии (6). Соответственно, ПО в комплексе с антигенами в коммерческой противогриппозной вакцине также продемонстрировало высокую безопасность согласно анализу около 50 миллионов реципиентов (5).

PO связывается с моноцитами и нейтрофилами периферической крови человека и, в меньшей степени, с лимфоцитами (7). Он используется в качестве иммунного адъюванта, особенно для вакцин, и в качестве иммуномодулятора для лечения острых и хронических бактериальных, вирусных или грибковых инфекционных заболеваний (4).ПО обладает несколькими иммуногенными свойствами. Во-первых, он стимулирует выработку ИЛ-6 (7). Во-вторых, увеличивает бактерицидную активность лейкоцитов (8). В-третьих, ПО индуцирует продукцию H 2 O 2 и увеличивает способность нейтрофилов и макрофагов улавливать и обрабатывать различные инфекционные агенты, включая бактерии, например стафилококки, примерно на 40–60% (7, 8). Это может объяснить способность ПО повышать сопротивляемость инфекциям.

Влияние PO на лимфоцитарный компартмент менее известно, хотя его иммуномодулирующие функции могут частично включать улучшенную презентацию антигена, приводящую к эффективному производству антител (4).Сначала ПО была ковалентно конъюгирована с антигенными компонентами противогриппозной вакцины: гемагглютинином и нейраминидазой (5). Данные около 50 миллионов реципиентов показали, что вакцина безопасна и эффективна (5). Во-вторых, PO оценивали с помощью трехвалентной живой ослабленной вакцины против кори, эпидемического паротита и краснухи (9). Здоровым детям не требовалось ПО для выработки высоких уровней специфических антител. Напротив, детям с аномальным количеством Т-лимфоцитов может быть полезно использование ПО (9).

Из-за превосходного профиля клинической безопасности ПО, мы решили испытать его у пациентов с раком груди до операции.Мы наблюдали положительный клинический результат у 30% пациентов, который коррелировал с повышенной инфильтрацией опухоли CD4 + Т-клетками. Результаты побудили нас исследовать эффекты PO in vitro для идентификации клеток-мишеней на трех различных иммунных линиях, играющих важную роль в иммунном надзоре за опухолью, а именно на дендритных клетках (DC), T-клетках и NK-клетках (10). Однако мы обнаружили, что некоторые иммуномодулирующие свойства ПО различались у разных доноров. Следовательно, существует реальная потребность в лучшем понимании иммунных эффектов ПО для поддержки новых клинических разработок.

Пациенты, материалы и методы

Соединения

ПО предоставлено НПО Петровакс (Москва, Россия). Рекомбинантный человеческий (rh) IL-15, полученный от Miltenyi, и rhIL-2 от PeproTech. Рекомбинантные человеческие GM-CSF и rhIL-4 были получены от R&D systems и LPS от Sigma. Все остальные продукты описаны ниже.

Больные раком молочной железы

PO разрешен в России и других странах в качестве иммунного адъюванта. Больные лечились в хирургическом отделении больницы Н.Национальный онкологический научный центр им. Н. Блохина в Москве в соответствии с международно признанными руководящими принципами и положениями, используемыми местным этическим комитетом. Патологи морфологически подтвердили наличие рака путем окрашивания гематоксилин-эозином перед лечением ПО. Двадцать пациентов с гистологически подтвержденной аденокарциномой молочной железы без метастазов получали неоадъювантную пероральную дозу 12 мг внутримышечно на 1, 2, 3, 5 и 7 дни. Стадия определялась с использованием классификации TNM (11).Таблица 1 описывает стадии пациентов; согласно этой классификации, T описывает размер исходной (первичной) опухоли и поражает ли она близлежащие ткани, N описывает пораженные соседние (региональные) лимфатические узлы, а M описывает отдаленные метастазы. Мы также проанализировали Her2 / neu, рецепторы эстрогена и прогестерона, а также Ki-67 в качестве индекса пролиферации. Пациенты перенесли последующую операцию на 8-й день. Образцы до и после операции сравнивали в соответствии с системой оценки патоморфоза, которая определяет патологические изменения, наблюдаемые между образцами, выполненными до и после конкретной терапии, как описано ранее (12, 13).Вкратце, степень 1 патоморфоза соответствует легкой модификации, степени 2 и 3 соответствуют уменьшению инфильтрата опухолевых клеток от низкого до умеренного, а степень 4 указывает на полное исчезновение инфильтрата опухолевых клеток. Мы также изучили подмножества лейкоцитов, инфильтрирующих опухоль, и, кроме того, мы проанализировали изменения лимфоцитов в крови и аспиратах костного мозга в день 0 и день 8 у девяти пациентов. Суспензии клеток анализировали на CD4 / CD3 / CD25 / CD45 и CD8 / CD3 / CD56 / CD45 с использованием проточной цитометрии и программы FCS3 (Becton Dickinson, Bioline BD Biosciences, St.Петербург Россия).

Таблица 1 . Клиническая характеристика 20 больных раком молочной железы, получавших перорально.

Образцы здоровых доноров

Данные были получены от трех индивидуальных доноров «Etablissement Français du Sang» ( EFS ). Мы подготовили по три биологических образца из каждой лейкоцитной пленки для каждого из следующих экспериментов: концентрация PO и тип клеток. В этой работе были использованы отделения пуповинной крови (UCB) и опыт проф.Джон Де Вос, заведующий коллекцией Центра биологических ресурсов университетской больницы Монпелье — http: //www.chu-montpellier.fr/en/platforms (идентификатор BIOBANQUES — BB-0033-00031).

In vitro Размножение / дифференциация / созревание дендритных клеток (DC)

После очистки фиколла PBMC помещали в среду RPMI 1640 с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 100 Ед / мл пенициллина, 0,1 мг / мл стрептомицина и 1% глутамина (RP10), и через 2 часа не прилипшие клетки были удаленный.Прилипшие клетки использовали в качестве исходной популяции и культивировали в среде RP10 с добавлением rhGM-CSF (100 нг / мл) и rhIL-4 (25 нг / мл) в течение 7 дней.

PO растворяли в воде и добавляли к клеткам, растущим в среде RP10, в нескольких конечных концентрациях (1, 10 или 100 мкг / мл). ПО добавляли с 0 по 7 день (незрелые DC, iDC D0). Мы добавили 1 мл свежей среды RP10 с добавлением GM-CSF и IL-4 на 2 день. На 5 день некоторые iDC (iDC D5) обрабатывали различными концентрациями PO (1, 10 и 100 мкг / мл) до изучить его влияние на созревание iDC.В качестве положительного контроля мы использовали LPS (50 нг / мл) для индукции созревания DC (mDC), а также исследовали влияние PO на LPS-индуцированное созревание. Эксперименты были выполнены в трех экземплярах, и результаты выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Экспрессию молекул клеточной поверхности анализировали через 7 дней культивирования. Окрашивание клеток проводили с использованием флуоресцентно-конъюгированных моноклональных антител. Антитела PE-Cy ™ 5-конъюгированные против CD1a (клон HI149), BV421-конъюгированные против CD83 (клон HB15e), BV605-конъюгированные анти-CD80 (клон L307.4), BV650-конъюгированные анти-CD14 (клон M5E2), BV711-конъюгированные анти-CD40 (клон 5C3), PE-Cy ™ 7-конъюгированные анти-CD86 (клон 2331), Alexa Fluor ® , 647-конъюгированные анти CCR1 (клон 53504 ) и Fc-Block были получены от BD Biosciences. Конъюгированные с APC-Alexa Fluor ® 750 антитела против HLA-DR (клон Immu-357) были приобретены у Beckman Coulter. Человеческое антитело, конъюгированное с флуоресцеином CCR7 (клон 150503), было приобретено у R&D Systems, а антитело к CD1c, конъюгированное с фикоэритрином (РЕ) (клон AD5-8E7), было приобретено у Miltenyi Biotech.Образцы собирали на BD-LSR Fortessa (Becton Dickinson), и все данные анализировали с помощью программного обеспечения FlowJo (Tree Star, Ashland, OR, США). iDC идентифицировали по экспрессии CD1a и CD1c и потере экспрессии CD14, а созревание DC контролировали по экспрессии CD40, CD80, CD83 и CD86 в клетках HLA-DR +.

In vitro Экспансия / активация Т-клеток

Клетки обрабатывали ПО на протяжении всего протокола размножения / активации. Использовали несколько концентраций: PO 1, 10, 100 и 500 мкг / мл.После фиколла мы использовали набор для позитивной селекции EasySep ™ CD3 (StemCell Technologies) в соответствии с протоколом производителя. Очищенные клетки CD3 + ресуспендировали в RPMI-Glutamax, 10% FBS. Клетки активировали человеческим Т-активатором CD3 / CD28 Dynabeads (Life Technologies) в соответствии с протоколом производителя. На 5 день мы проанализировали пролиферацию Т-клеток и различные маркеры Т-клеток. Некоторые образцы обрабатывали PMA (50 нг / мл) / иономицином (1 мкг / мл). Внутриклеточное окрашивание выполняли путем добавления BD GolgiPlug, ингибитора транспорта белков, содержащего брефельдин A (BD Biosciences).

Экспрессию молекул клеточной поверхности анализировали через 7 дней культивирования. Окрашивание клеток проводили с использованием флуоресцентных конъюгированных мышиных моноклональных антител. V500-конъюгированные анти-CD4 (клон L200), PerCP-Cy5.5-конъюгированные анти-CD25 (клон MA251), V450-конъюгированные анти-Foxp3 (клон 259D / C7), PE-конъюгированные анти-CD127 (клон HIL7RM21), PE-Cy7- конъюгированные антитела против IFN-g (клон B27) и конъюгированные с PerCP-Cy5.5 антитела против IL-17a были получены от BD Biosciences. PB-конъюгированные анти-CD4 (клон 13B8.2) и АРС-конъюгированные антитела к CD8 (клон B9.11) были приобретены у Beckman Coulter. Окрашенные образцы анализировали на проточном цитометре Gallios (Beckman Coulter) с использованием программного обеспечения Kaluza. Эксперимент проводили в трех экземплярах, и результаты выражали как среднее значение ± стандартная ошибка среднего.

Экспансия и активация NK-клеток человека

Это было выполнено, как описано ранее (14). Вкратце, единицы крови были истощены по Т-клеткам с использованием набора для позитивной селекции EasySep TM CD3 (STEMCELL Technologies).Клетки культивировали в течение 20 дней с γ-облученными клетками PLH при соотношении NK-клетки: дополнительные клетки 1: 1 в присутствии IL-2 (100 Ед / мл) и IL-15 (5 нг / мл). Клетки PLH добавляли каждые 4 дня, а свежие цитокины — через день. Мы не добавляли ЛЖВ в течение последних 4 дней, и в конце процесса чистота NK-клеток (CD56 + / CD3 ) всегда была выше 90% без оставшихся живых клеток ЛЖ.

Для фенотипического анализа клетки окрашивали 7AAD (Beckman Coulter) для идентификации жизнеспособных клеток и антител против поверхностных маркеров.FITC-конъюгированные анти-CD25 (клон B1.49.9), анти-CD45RO (клон UCHL1), PE-конъюгированные анти-CD69 (клон TP1.55.3), анти-CD62L (клон DREG56), анти-CD19 (клон J3-119), анти-CD3 ( клон UCHT1), ECD-конъюгированный анти-CD19 (клон J3-119), конъюгированный с PacificBlue анти-CD16 (клон 3G8), анти-CD57 (клон NC1), APC-AlexaFluor750-конъюгированный анти-CD45 (клон J33), анти-CD45RA (клон 2h5LDh21LDB9 ), Анти-CD45, конъюгированный с KromeOrange (клон J33), и анти-CD16 (клон3G8) были получены от Beckman Coulter. FITC-конъюгированные анти-CD158b (клон CH-L), PE-конъюгированные анти-CD158a (клон HP-3E4) и V450-конъюгированные анти-CD107a (клон h5A3) были предоставлены BD Biosciences.APC-конъюгированные анти-CD56 (клон REA196), анти-CD3 (клон AC146) и Vioblue-конъюгированные анти-CD158e (клон DX9) были приобретены у Miltenyi. Конъюгированные с PECy7 анти-CD56 (клон HCD56) были получены от BioLegend. 1 × 10 5 -3 × 10 5 клеток инкубировали в течение 20–30 мин при 4 ° C с различными антителами в PBS, содержащем 2,5% FBS. Затем клетки промывали и суспендировали в 200–250 мкл той же среды. Окрашенные образцы анализировали на проточном цитометре Gallios (Beckman Coulter) с использованием программного обеспечения Kaluza.Жизнеспособные лимфоциты регистрировали с использованием окрашивания FSC / SSC и 7AAD. В-клетки (CD19 + ), Т-клетки (CD3 + CD56 ) и NK-клетки (CD56 + CD3 ) были выделены с использованием антител к CD19, CD3 и CD56 соответственно.

Цитотоксичность, опосредованная NK-клетками

Это было выполнено, как описано ранее (14, 15). NK-клетки метили 3 мкМ красителя CellTracker ™ Violet BMQC (Life Technologies) и инкубировали в течение ночи с клетками-мишенями при различных соотношениях E: T.Впоследствии транслокация фосфатидилсерина (PS) и повреждение мембраны были проанализированы в популяции клеток-мишеней с отрицательной флуоресценцией с помощью проточной цитометрии с использованием аннексина V-FITC (Immunostep) и 7AAD (BD Biosciences) или йодида пропидия (PI), как описано ранее (16, 17). Мы считаем все клетки, положительные по аннексину-V и / или PI (или 7-ADD), мертвыми (или умирающими).

Анализ дегрануляции NK

Это было сделано, как описано ранее (15). Вкратце, 50 × 10 3 клеток-мишеней на лунку помещали в RPMI, 10% FBS, IL-2 100 Ед / мл с монензином (BD Biosciences) в 96-луночный планшет с V-образным дном.NK и клетки-мишени инкубировали в течение ночи при 37 ° C в 5% CO 2 и подсчитывали живые клетки, используя цитометр Muse (Millipore) с набором для подсчета и жизнеспособности (Millipore). В качестве контроля NK-клетки инкубировали без клеток-мишеней. CD107a + NK-клетки анализировали на проточном цитометре Gallios (Beckman Coulter) с использованием 7AAD, CD45RO-FITC, CD19-PE, CD56-PECy7, CD3-APC, CD45RA-APCAlexaFluor750, CD16-KromeOrange и CD107a-HV500 (BD107a-HV500). Биологические науки). Результаты были проанализированы с помощью программы Kaluza.

Статистический анализ

Экспериментальные значения были обработаны и статистический анализ выполнен с использованием программного обеспечения GraphPad Prism (v6.0). Все статистические данные представлены как * p <0,05; ** p <0,01; *** p <0,001 и **** p <0,0001. Средние значения выражаются как среднее плюс или минус стандартная ошибка среднего (SEM).

Результаты были получены от трех индивидуальных доноров «Etablissement français du sang» ( EFS ).Мы подготовили по три биологических образца из каждой лейкоцитной пленки для каждого из следующих экспериментов: концентрация PO и тип клеток.

Результаты

Эффекты перорального введения у пациентов с раком молочной железы

Мы выбрали когорту из 20 пациенток со средним возрастом 53,5 года (диапазон 32–78). Первая биопсия в день O показала, что у них были разные оценки TNM и что у большинства была инфильтративная протоковая карцинома (Таблица 1). Мы лечили пациентов внутримышечно перорально в течение 1 недели и получили вторую биопсию на 8-й день.Среди пациентов шесть продемонстрировали патологические изменения после операции по сравнению с результатами до операции (таблица 2). Пациенты, ответившие на лечение, имели различные показатели TNM, рецепторы эстрогена и прогестерона, окрашивание Her2 / neu и индексы пролиферации (таблица 2). Один пациент имел особенно агрессивный тройной отрицательный фенотип, т.е. отрицательный по рецепторам эстрогена, прогестерона и фактора роста эпидермиса 2 человека (HER2), и имел высокий индекс пролиферации, измеренный по высокому коэффициенту пролиферации на основе Ki-67. окрашивание (рисунок 1).Получила пероральную терапию в течение 1 недели, перенесла радикальную мастэктомию левой груди с сохранением грудных мышц. В послеоперационном материале мы наблюдали патоморфоз 4 степени (рис. 2А, Б). Это соответствует полному исчезновению инфильтрата опухолевых клеток, что означает полный патологический ответ. Мы также наблюдали воспалительный инфильтрат в ложу опухоли (рис. 2С), который состоял из клеток как клеточного, так и гуморального иммунитета с почти эквивалентным соотношением Т- и В-клеток (рис. 2С).Макрофаги состояли из отдельных гистиоцитов, сгруппированных в гранулемы, и демонстрировали появление гигантской клеточной реакции (рис. 2С). Наконец, около 15–20% инфильтрирующих клеток были гранулоцитами, в основном нейтрофилами (данные не показаны). Таким образом, изменения, выявленные после лечения ПО у этого пациента, соответствовали активному хроническому воспалению с образованием гранулемы.

Таблица 2 . Клиническая характеристика пациентов с патоморфозом после лечения ПО (вверх), а также рецепторный статус и индекс пролиферации их опухолей (вниз).

Рисунок 1 . Гистологические паттерны при диагностике 32-летнего пациента с тройным негативом, достигшего полного патологического ответа после лечения ПО. (A) Морфологические признаки при окрашивании гематоксилин-эозином (H-e) (x50) показали инфильтрат протоковой опухоли. (B) Иммуногистохимическое окрашивание показало тройную отрицательность в отношении рецептора прогестерона (PR), рецептора эстрогена (ER) и рецептора роста эстрогена 2 человека (HER2) с высоким индексом Ki-67.

Рисунок 2 . Гистологические картины после введения полиоксидония (ПО) 32-летнему пациенту с тройным негативом, достигшим полного патологического ответа после лечения. (A) Морфологические аспекты, с наличием гранулемы, воспалительного инфильтрата и фиброза ткани, без инфильтрата опухолевых клеток (H-e; x20). (B) Иммуногистохимическое исследование с использованием антител к панцитокератину (AE1 / AE3) с последующим окрашиванием гематоксилином по Майеру.Положительный результат был ограничен только протоками молочной железы без инфильтрата опухолевых клеток, что соответствовало полному патологическому ответу. (C) Иммунный инфильтрат наблюдался в срезах биопсии с иммуногистохимическим окрашиванием послеоперационного материала. Наблюдались Т-лимфоциты (CD3, CD4, CD8-положительные клетки), B-лимфоциты (CD20-положительные клетки) и макрофаги (CD68-положительные клетки).

Кроме того, незначительные изменения (степень 1) наблюдались у трех пациентов, а уменьшение инфильтрата опухоли (степень 2) было обнаружено у двух пациентов.Мы также получили суспензии клеток и изучили субпопуляции лейкоцитов, инфильтрирующих опухоль. Мы обнаружили значительную разницу в популяции CD4 + на инфильтрате опухолевых клеток между шестью пациентами с патологическими изменениями и пациентами без патологических изменений, соответственно, 50,91 ± 2,05% против 40,89 ± 2,26% ( P = 0,006). Кроме того, соотношение CD8 / CD4 составляло 0,79 ± 0,09 против 1,17 ± 0,13 ( P = 0,03). Мы также проанализировали субпопуляции CD4 и CD8 в крови и аспиратах костного мозга девяти наших пациентов на день 0 и на 8 день после лечения перорально и не обнаружили каких-либо значимых различий (данные не показаны).

Эффекты ПО в Т-клетках

Предыдущие результаты, касающиеся рекрутирования Т-клеток, побудили нас исследовать прямое влияние ПО на Т-клетки. Мы стимулировали очищенные Т-клетки от трех здоровых доноров (HD) антителами к CD3 / CD28. Этот протокол индуцировал эффективную активацию, что измерялось по подавлению CD127 и положительной регуляции CD25 (дополнительная фигура 1A) и подавлению CD45RA (данные не показаны). Чтобы частично имитировать относительно длительное лечение PO у пациентов с раком груди, мы стимулировали Т-клетки и лечили их различными концентрациями PO.Количество Т-клеток статистически увеличилось к 5-му дню при 100 и 500 мкг / мл (рис. 3). Напротив, PO не изменяет ни процент клеток CD4 + , экспрессирующих CD127, CD25 и CD45, ни уровень их экспрессии (дополнительный рисунок 2). Точно так же ПО не влияло на активацию CD8 + , за исключением того, что снижение уровней CD25 было вызвано более высокими дозами ПО (дополнительная фигура 3). Рестимуляция Т-клеток на 5-й день с помощью PMA / иономицина индуцировала продукцию IFNγ в обоих компартментах Т-клеток. На этот ответ не повлиял РО (дополнительный рисунок 3).Таким образом, in vitro хроническое лечение PO не оказывало токсического действия и, фактически, увеличивало пролиферацию Т-клеток без отрицательного воздействия на какой-либо из протестированных маркеров активации.

Рисунок 3 . ПО увеличивает пролиферацию Т-клеток. Очищенные Т-клетки от трех отдельных здоровых доноров активировали костимуляцией против CD3 / CD28 в трех повторностях. Указанные концентрации ПО добавляли в день 0. Количество клеток определяли количественно. Среднее количество контрольных необработанных клеток было стандартизировано до 1, чтобы уменьшить вариабельность между донорами.Графики представляют собой средние значения ± SEM; ** p <0,01, *** p <0,001; Тест ANOVA использовали для сравнения с необработанными клетками.

Влияние ПО на дендритные клетки (ДК)

ДК являются ключевыми регуляторами иммунных ответов, способными примировать наивные покоящиеся Т-клетки и инициировать первичные Т-клеточные ответы. Следовательно, влияние ПО на Т-клетки у пациентов с раком груди может быть опосредовано модуляцией постоянного тока. Мы обрабатывали адгезивные клетки PBMC колониестимулирующим фактором гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF) и интерлейкином-4 (IL-4) в течение 5 дней для генерации незрелых DC (iDC) и способствовали их созреванию (mDC) еще на 2 дня. инкубация с липополисахаридом (ЛПС).Мы проанализировали влияние ПО на генерацию и созревание постоянного тока с использованием трех протоколов. Во-первых, мы добавили несколько концентраций PO с 0 по 7 день. Это указывает на способность PO влиять на образование / распространение iDC. Во-вторых, мы лечили нДК перорально на 5-й день (D5). Это позволило нам контролировать способность ПО индуцировать созревание iDC per se , таким образом указывая, способствует ли ПО формированию гуморального и / или клеточно-опосредованного иммунного ответа. В-третьих, мы созрели iDC с LPS, одновременно обрабатывая клетки несколькими концентрациями PO.Это исследует способность ПО влиять на созревание ЛПС-индуцированного ДК. iDC были идентифицированы по экспрессии CD1a и CD1c и потере экспрессии CD14. Созревание DC контролировали по экспрессии костимулирующих молекул CD40, CD80, CD83 и CD86 в клетках HLA-DR +. Процент нДК, которые экспрессировали костимулирующие молекулы CD80, CD86, CD40 и CD83, был относительно низким и значительно увеличивался в LPS-индуцированных мДК (дополнительный рисунок 4).

PO не влиял на жизнеспособность iDC и mDC и увеличивал образование iDC и mDC при добавлении 100 мкг / мл в день 0 (рис. 4).Напротив, при добавлении на 5-й день в дозах 1 и 10 мкг / мл он немного снизил жизнеспособность DC (для HD3) и, следовательно, окончательный подсчет (рис. 4). Мы наблюдали вариабельность между донорами, но ПО неизменно хорошо переносилось с точки зрения жизнеспособности и размножения DC (дополнительный рисунок 5). Взятые вместе, эти результаты показали, что ПО может улучшить распространение mDC. Следовательно, в участках воспаления, где происходит созревание DC, PO может способствовать продукции mDC.

Рисунок 4 .Влияние PO на жизнеспособность и расширение DC. Количество клеток (справа) и их жизнеспособность (слева), полученные на 7 день от трех отдельных здоровых доноров. Различные концентрации PO (1, 10 и 100 мкг / мл) добавляли либо в день 0 (iDCs D0), либо в день 5 (iDCs D5). Созревание DC (mDC) индуцировали добавлением LPS (50 нг / мл) в отсутствие или в присутствии различных концентраций PO. Из-за изменчивости между донорами мы нормализовали расширение, присвоив разложению iDC значение 1 и скорректировав другие значения до этого числа.Графики представляют собой средние значения ± SEM; * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001; U Манна-Уитни использовали для сравнения с необработанными клетками.

Затем мы выполнили фенотипический анализ на D7, чтобы оценить уровень экспрессии HLA-класса II и костимулирующих молекул CD40, CD80, CD83 и CD86 (дополнительный рисунок 4). Экспрессия этих поверхностных маркеров увеличивается во время созревания DC и может свидетельствовать об иммуногенных свойствах PO.ПО не влияло на экспрессию любого из этих маркеров во время генерации iDC с точки зрения процента положительных клеток (фиг. 5A) или уровней экспрессии (фиг. 5B). Добавление 10 мкг / мл перорально на 5-й день увеличивало процент нДК, экспрессирующих некоторые костимулирующие молекулы, у двух из трех доноров (рис. 5А). Более того, такая же концентрация PO увеличивала уровни экспрессии некоторых костимулирующих молекул у этих пациентов (рис. 5B). Это показывает, что ПО обладает иммуногенными свойствами.ПО не изменяет индуцированную LPS экспрессию костимулирующих молекул (дополнительные рисунки 4, 6). Фактически, увеличение, вызванное LPS, уже было очень высоким, что позволяет предположить, что PO не может увеличивать его дальше.

Рисунок 5 . Влияние ПО на процент DC, экспрессирующих маркеры созревания DC. iDC были индуцированы, как описано в подписи к фиг. 4. (A) Процент DC, экспрессирующих различные маркеры. (B) Анализировали уровни экспрессии (MFI) маркеров созревания DC.Графики представляют собой средние значения ± стандартная ошибка среднего для каждого отдельного здорового донора с биологическими экспериментами, выполненными в трех биологических повторностях. * p <0,05, ** p <0,01; U-критерий Манна-Уитни использовали для сравнения с необработанными клетками.

Наконец, для проверки созревания ДК, индуцированного ПО, обработанные ПО ДК совместно культивировали с Т-клетками, меченными CFSE, для оценки их способности индуцировать пролиферацию аллогенных CD4 и CD8 Т-клеток. Мы использовали незрелые и зрелые DC в качестве контроля.Во-первых, важно отметить, что пролиферация как CD4, так и CD8 Т-клеток индуцировалась во всех условиях, испытанных в трех независимых биологических экспериментах для двух отдельных доноров.

Повышенное количество пролиферирующих Т-клеток наблюдалось после инкубации с мДК у обоих доноров. Инкубация с iDC, обработанными PO, увеличивала пролиферацию аллогенных CD4 и CD8 Т-клеток по сравнению с контрольными iDC (рис. 6). Хотя эти результаты различались у разных доноров, они продемонстрировали хорошую иммуногенность ДК, обработанных ПО, и их способность индуцировать пролиферацию CD4 и CD8 Т-клеток.

Рисунок 6 . PO увеличивает потенциал iDC для стимуляции реакции смешанных лимфоцитов (MLR). iDC, обработанные в D5 различными концентрациями PO (0, 1, 10, 100 мкг / мл) или mDC, как описано в подписи к рисунку 4, использовали для стимуляции CFSE-меченных аллогенных Т-клеток на DC: T- соотношение ячеек 1:40. (A) Пролиферацию Т-клеток анализировали на 5 день. Все условия тестировали, по крайней мере, в трех повторностях. На рисунке представлены репрезентативные точечные графики (вверху) и гистограммы, изображающие пролиферацию аллогенных клеток CD4 + , меченных CFSE, и клеток CD8 + , меченных CFSE (внизу). (B) Процент высоко пролиферирующих клеток CD4 (вверху) и CD8 (внизу). * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,0005; Mann-Whitney U использовали для сравнения с необработанными клетками.

В заключение, ПО не влияет на дифференцировку ДК, но может способствовать их созреванию и экспрессии костимулирующих молекул, что приводит к хорошей иммуногенности ДК, отражаемой пролиферацией Т-клеток.Однако существует вариабельность, предполагающая, что эффекты перорального введения могут зависеть от иммунного статуса пациента / донора.

Эффекты ПО в NK-клетках

NK-клетки являются частью врожденной иммунной системы и обладают естественной цитотоксичностью. NK-клетки преимущественно нацелены на клетки, лишенные MHC-I, включая трансформированные или инфицированные вирусом клетки, которые подавляют экспрессию MHC-I, чтобы избежать распознавания CTL. Следовательно, гипотеза «отсутствующего« я »» предполагает, что NK-клетки отличают клетки-мишени от других здоровых «собственных» клеток на основе экспрессии MHC-I.Однако теперь ясно, что активация NK-клеток зависит от сложного процесса передачи сигналов, опосредованного активирующими и ингибирующими рецепторами. Результат зависит от силы различных активирующих и тормозящих сигналов. Ингибирующие рецепторы в основном распознают молекулы MHC-I (HLA у людей), а активирующие рецепторы могут распознавать стрессовые лиганды в клетках-мишенях. Следовательно, NK-клетки также устраняют «стрессовые» клетки, даже если они экспрессируют нормальные уровни MHC-I.

Поскольку NK-клетки обеспечивают противораковую защиту (18, 19), мы проанализировали влияние PO на активацию и рост NK-клеток.Клетки PBMC, истощенные по CD3 + , инкубировали при различных концентрациях PO, и количество клеток анализировали на 7, 14 и 21 день. Мы наблюдали снижение количества только при концентрациях 500 мкг / мл, но эффект не отличался статистически при любая концентрация (дополнительный рисунок 7). Фактически, необработанные данные были очень разнородными из-за различий в исходном количестве NK-клеток в мешках с кровью и реакции на протокол активации / расширения. Это было ожидаемо, учитывая различный процент NK-клеток у здоровых людей (примерно 5–20%) и ответы NK-клеток на различные стимулы (14).Чтобы решить эту проблему, мы рассчитали среднее количество клеток для каждого донора и получили нормализованное значение. Мы использовали это для нормализации значений в клетках, обработанных PO. Это показало, что ПО при 500 мкг / мл снижает пролиферацию NK-клеток (фигура 7). Напротив, более низкие концентрации не оказали никакого эффекта. Следовательно, ПО не влияет на жизнеспособность и пролиферацию NK-клеток при концентрациях ниже 100 мкг / мл и до 21 дня стимуляции, что позволяет предположить, что эти концентрации не должны отрицательно влиять на жизнеспособность и пролиферацию NK-клеток у пациентов.В этом контексте следует отметить, что периферические NK-клетки имеют короткую продолжительность жизни, в среднем 1 неделю (20), поэтому маловероятно, что большинство NK-клеток будут контактировать с PO в течение более длительных периодов.

Рисунок 7 . Высокая концентрация PO снижает пролиферацию NK-клеток. NK-клетки от трех отдельных здоровых доноров были активированы костимуляцией клетками-мишенями и низкими дозами цитокинов в течение различных периодов времени. В день 0 добавляли различные концентрации PO и определяли количество клеток.Средние контрольные значения были стандартизированы до 1, чтобы уменьшить вариабельность между донорами. Графики представляют собой средние значения ± SEM; * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001; Тест ANOVA использовали для сравнения с необработанными клетками.

Затем мы исследовали влияние ПО на три хорошо известных маркера активации NK-клеток, CD69, CD25 и рецептор трансферрина CD71, на 21 день после активации (дополнительная фигура 8A). CD71 активируется в клетках с высоким метаболизмом.CD25 — это рецептор IL-2 с высоким сродством. CD69 является маркером NK ранней активации. Все эти маркеры были увеличены после активации NK-клеток, и их экспрессия была выше в NK с высокой противораковой активностью (21, 22). Ни одна из концентраций PO не влияла на процент NK-клеток, экспрессирующих CD69 и CD71, или на их уровни экспрессии, измеренные по интенсивности MFI. Мы наблюдали тенденцию к увеличению процента CD25-положительных клеток и более высоких уровней CD25 при PO 10 мкг / мл. Однако обычно ПО не изменяет экспрессию этих маркеров активации.

Во время созревания NK-клеток клетки CD56 bright превращаются в клетки CD56 dim CD62L + CD57 , которые продуцируют перфорин, сохраняя при этом высокую продукцию IFN-γ в ответ на цитокины (23, 24). CD56 dim CD62L Клетки CD57 + затем демонстрируют низкий ответ на цитокины и более высокую цитотоксическую способность и считаются полностью зрелыми NK-клетками (23, 25). In vitro стимулы на период до 20 дней не индуцируют CD57 (14).PO при 10–100 мкг / мл продемонстрировал тенденцию к снижению экспрессии обоих маркеров (дополнительная фигура 8B). Наконец, полностью зрелые цитотоксические NK-клетки экспрессируют ингибирующие иммуноглобулиноподобные рецепторы киллерных клеток (KIR) и CD16 (26). Дополнительная фигура 8B показывает тенденцию к увеличению экспрессии KIR и отсутствие изменений CD16 в клетках, обработанных PO (до 100 мкМ).

Цитотоксическая функция NK-клеток опосредуется активацией рецепторов, например, NKG2D, который распознает стрессовые лиганды в клетках-мишенях.Их взаимодействие вызывает естественную цитотоксичность. Кроме того, NK-клетки распознают домены Fc в мишенях, опсонизированных мАт, с помощью FcγRIIIa (CD16a). Включение вызывает антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC). ПО в дозах ниже 500 мкМ не влияло на экспрессию этих основных рецепторов (дополнительная фигура 8B).

CD45 — это белок тирозинфосфатаза, который специфически экспрессируется в лейкоцитах (27). Самая большая изоформа, CD45RA, экспрессируется на «наивных» Т-клетках. Активированные Т-лимфоциты и Т-лимфоциты памяти экспрессируют самую короткую изоформу CD45, CD45RO, в которой отсутствуют экзоны RA, RB и RC.Эта кратчайшая изоформа способствует активации Т-клеток. Экспрессия изоформ CD45 придает NK-клеткам различные функциональные свойства (22). NK-клетки, коэкспрессирующие длинные (CD45RA) вместе с короткими (CD45RO) изоформами, проявляют более высокую противоопухолевую активность у больных гематологическим раком (21). После стимуляции in vitro CD45RA + представляют собой клетки в состоянии покоя, CD45RO + активированы, CD45RARO проявляют более высокую цитотоксичность, а CD45RAdim представляют собой клетки в процессе активации. ПО не оказало существенного влияния на эти -генерированные in vitro популяции (дополнительная фигура 9), хотя наблюдалась тенденция к снижению экспрессии CD45RA и к увеличению CD45RO, что могло отражать повышенную цитолитическую активность (22).

Затем мы проанализировали влияние ПО на цитотоксическую функцию, опосредованную NK-клетками, исследуя естественную цитотоксичность и дегрануляцию. Мы использовали два соотношения эффектор: цель (E: T) 1: 1 и 1: 3. Поскольку более 50% NK-клеток экспрессируют KIR, мы использовали в качестве мишеней первичные клетки, экспрессирующие молекулы MHC-I, которые могут ингибировать KIR-экспрессирующие NK-клетки. Анализ исходных данных не показал изменений ни в одном из этих параметров (дополнительный рисунок 10). Фактически, между донорами была большая неоднородность.Следовательно, мы использовали подход, аналогичный показанному на рисунке 7, измеряя среднюю цитотоксичность в контрольных клетках для каждого донора и получая соответствующие нормализованные значения. Мы использовали их для расчета нормализованных значений для клеток, обработанных PO. Мы не обнаружили каких-либо значительных изменений цитотоксичности (рис. 8). Когда мы анализировали дегрануляцию, мы наблюдали тенденцию к усилению ответа при РО 10 мкМ при обоих соотношениях E: T. В заключение, ПО не влияет на цитотоксичность, хотя может способствовать дегрануляции NK.

Рисунок 8 .ПО не влияет на цитолитическую функцию NK-клеток. NK-клетки от трех отдельных здоровых доноров были активированы костимуляцией клетками-мишенями и низкими дозами цитокинов в течение 21 дня. Различные концентрации PO были добавлены в день 0. Верхние графики представляют токсичность против опухолевых клеток от пациента с В-клеточной лимфомой при двух различных соотношениях эффектор: мишень (E: T). Нижние графики представляют процент клеток CD107 + . Средние контрольные значения были стандартизированы до 1, чтобы уменьшить вариабельность между донорами.Графики представляют собой средние значения ± SEM; Тест ANOVA использовали для сравнения с необработанными клетками.

Обсуждение

Стимуляция противоопухолевой активности иммунной системы становится основным клиническим подходом. Последние достижения в онкологии позволяют предположить, что использование клинических молекул, стимулирующих иммунную систему против инфекционных заболеваний различного происхождения, является альтернативой традиционной химиотерапии (1, 4). Посторонние природные полиэлектролиты (белки, полисахариды, нуклеиновые кислоты) и их структурные аналоги (полипептиды, полинуклеотиды) обладают антигенными свойствами и могут служить иммуностимуляторами (5).Синтетические полиэлектролиты (SPE) обладают тем преимуществом, что не являются иммуногенными, а N-оксидные группы PO снижают присущую полиаминам токсичность. Это было проверено во многих клинических условиях (5, 6). Следовательно, PO является явным кандидатом для тестирования в терапии рака. Это была наша первая цель, и результаты обнадеживают: 6 из 20 пациентов ответили на лечение, в основном путем набора клеток CD4 + в место опухоли. Однако важно понимать механизм действия новых лекарств, а влияние ПО на лимфоциты в основном неизвестно.Мы провели исследовательское исследование, чтобы попытаться определить молекулярную основу его клинического эффекта.

Хотя ПО предпочтительно связывается с миелоидными клетками, он также связывается с лимфоцитами, хотя и с более низким сродством (7). Поэтому мы изучили эффекты PO in vitro в трех подмножествах иммунных клеток, участвующих в противоопухолевых иммунных ответах (10). Поскольку фармакология ПО в основном была неизвестна, мы использовали несколько концентраций. Более того, поскольку мы не знали, в каких функциях может быть задействован PO, мы исследовали его активность в нескольких контекстах, т.е.е. активация, созревание и пролиферация для каждого анализируемого типа клеток, то есть NK, T и DC.

Хотя мы проанализировали только три HD, мы выявили, что ПО является иммуногенным и наблюдали большую вариабельность: один давал относительно сильный ответ, один — умеренный, а третий в основном не отвечал. Это напоминало наши наблюдения у пациентов с раком груди, у ~ 30% респондентов. Следовательно, хотя цель этого исследования не состояла в том, чтобы выявить процент пациентов, которые отвечают на лечение перорально, мы полагаем, что наши результаты показывают, что эффект перорального введения зависит от пациента / донора.Этот относительно низкий процент пациентов, ответивших на лечение, встречается в большинстве видов иммунотерапии (28) и не исключает его использования, в основном из-за его низкой токсичности. Новые препараты обычно не работают в клиниках из-за низкого эффекта и / или высокой токсичности (29). Процент пациентов, «ответивших» на лечение, сильно варьируется. Это более примечательно в иммунотерапии, потому что клетка-мишень может модулировать или модулироваться другими или окружающей средой (28). Например, антитела, блокирующие взаимодействие PD-1 / PD-L1, считаются одним из самых больших достижений в лечении рака за последние 20 лет.Однако эта терапия улучшает прогноз только у 50% пациентов с опухолями с лучшим ответом. Для опухолей с низким уровнем ответа процент уменьшается ниже 5%, даже если пациенты экспрессируют PD-L1 (28). Независимо от механизма действия и прямого воздействия ПО на лимфоциты, примечательно то, что этот препарат практически не токсичен для этих клеток при концентрациях до 100 мкг / мл или даже 500 мкг / мл для Т-клеток. Это наблюдалось даже при лечении лимфоцитов в течение нескольких недель. Более того, он не влияет на активацию лимфоцитов in vitro .Следовательно, наши результаты in vitro и in vivo предполагают, что ПО является безопасным продуктом.

Наши результаты показывают, что ПО не оказывает «большого» воздействия на типы клеток и механизмы, которые мы исследовали. Обычно это наблюдается, когда адъюванты используются отдельно (30), и хотя эффекты ПО незначительны, они когерентны. Например, мы наблюдали эффективную активацию нескольких маркеров активации DC при определенных концентрациях PO (Рисунок 5), что коррелировало с лучшей активацией аллогенных Т-клеток (Рисунок 6).Следовательно, DC явно активируются лучшими иммуногенными концентрациями PO. Во-вторых, мы наблюдали, что ПО значительно увеличивало экспансию Т-клеток in vitro при двух более высоких концентрациях, тогда как рост другой линии лимфоцитов, то есть NK, не затрагивался или не снижался. Примечательно, что это коррелировало с привлечением CD4 + Т-клеток к месту опухоли у пациентов с раком груди.

Эффекты ПО не зависели от дозы. Это заставило нас использовать несколько концентраций в нескольких условиях, чтобы выявить те условия, которые демонстрируют иммуногенность.Фактически, отсутствие дозозависимого эффекта не является чем-то необычным для иммунной системы, где чрезмерно сильная иммунная активация может привести к ингибированию клеток. В лимфоцитах двухфазные ответы основаны на фосфатазе CD45, которая дефосфорилирует ингибирующие остатки Src-киназ и приводит к размножению и активации лимфоцитов. Однако сильная активация CD45 приводит к дефосфорилированию активирующих остатков Src-киназ, что ингибирует активацию Т-клеток (31). Следовательно, чрезмерно сильные активирующие сигналы могут эффективно приводить к нарушению активации лимфоцитов.Кроме того, наивные и активированные лимфоциты экспрессируют разные изоформы CD45, которые обладают разной активностью (22, 32). Следовательно, активированные и наивные лимфоциты по-разному реагируют на одни и те же стимулы.

Следовательно, мишени для клеток PO, которые мы здесь раскрыли, могут объяснить переменную реакцию на этот полиамин. Таким образом, несмотря на то, что ПО показало свою клиническую ценность в нескольких ситуациях, будущая работа должна четко установить, каким больным раком может быть полезно лечение ПО для улучшения его клинического применения.

Это первое исследование, демонстрирующее как клиническую, так и биологическую активность ПО в области иммунотерапии рака. В этом контексте очень интересно, что две пациентки, которые лучше ответили на ПО, полный патологический ответ и частичный ответ, страдали тройным отрицательным раком груди. Этот тип имеет плохой прогноз (33), и использование PO может улучшить его.

Заявление о доступности данных

Все наборы данных, созданные для этого исследования, включены в статью / дополнительные материалы.

Заявление об этике

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены Н.Н. Российский онкологический научный центр им. Блохина в Москве. Пациенты / участники предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании.

Авторские взносы

CA, MC, PL-P, D-NV, YE, ED-L и Z-YL проводят эксперименты in vitro . PL-P, JH, J-FR и MVi разрабатывают эксперименты in vitro и написали рукопись. FS, OC, MVa, IV, YV и NT выполняют клиническую часть, включая сбор образцов и анализ образцов ex vivo от пациентов с раком молочной железы.

Финансирование

Работа частично поддержана контрактом между НПО Петровакс (Москва, Россия) и общественной структурой INSERM France. НПО «Петровакс» не принимало участия в разработке, сборе, анализе, интерпретации данных исследования, написании этой статьи или принятии решения о ее публикации для публикации. Эта работа также была поддержана программой PRT-K 2018 (MVi; 2018-021) и Canceropole GSO Emergence (MVi; 2018/2019).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.02693/full#supplementary-material

Список литературы

1. Крюгер С., Ильмер М., Кобольд С., Кадилья Б.Л., Эндрес С., Орманнс С. и др. Достижения в иммунотерапии рака 2019 — последние тенденции. J Exp Clin Cancer Res. (2019) 38: 268. DOI: 10.1186 / s13046-019-1266-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3.Bowen WS, Svrivastava AK, Batra L, Barsoumian H, Shirwan H. Текущие проблемы разработки адъюванта противораковой вакцины. Exp Rev Vaccines. (2018) 17: 207–15. DOI: 10.1080 / 14760584.2018.1434000

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Пауэлл Б.С., Андрианов А.К., Fusco PC. Адъюванты полиионных вакцин: еще один взгляд на соли алюминия и полиэлектролиты. Clin Exp Vaccine Res. (2015) 4: 23–45. DOI: 10.7774 / cevr.2015.4.1.23

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5.Кабанов В.А. От синтетических полиэлектролитов до полимерных субъединичных вакцин. Pure Appl Chem. (2004) 76: 1659–77. DOI: 10.1351 / pac200476091659

CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Пружинец П., Чирун Н., Свейката А. Профиль безопасности полиоксидония в повседневной практике: результаты поставторизационного исследования безопасности в Словакии. Иммунотерапия. (2018) 10: 131–7. DOI: 10.2217 / imt-2017-0116

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7.Дьяконова В.А., Дамбаева С.В., Пинегин Б.В., Хаитов Р.М. Изучение взаимодействия иммуномодулятора полиоксидония с клетками иммунной системы человека. Int Immunopharmacol. (2004) 4: 1615–23. DOI: 10.1016 / j.intimp.2004.07.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Дамбаева С.В., Мазуров Д.В., Голубева Н.М., Дьяконова В.А., Пинегин Б.В., Хаитов Р.М. Влияние полиоксидония на фагоцитарную активность лейкоцитов периферической крови человека. Russ J Immunol. (2003) 8: 53–60.

PubMed Аннотация | Google Scholar

9. Топтыгина А., Семикина Е., Алиошкин В. Влияние иммунопотенциатора полиоксидония на цитокиновый профиль и продукцию антител у детей, вакцинированных Приориксом. Arch Physiol Biochem. (2012) 118: 197–203. DOI: 10.3109 / 13813455.2012.659669

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Фессенден ТБ, Дуонг Э., Шпрангер С. Командные усилия: естественные клетки-киллеры на первом этапе эстафетной гонки против опухолевого иммунитета. J Иммунный рак. (2018) 6:67. DOI: 10.1186 / s40425-018-0380-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Webber C, Gospodarowicz M, Sobin LH, Wittekind C, Greene FL, Mason MD, et al. Улучшение классификации TNM: результаты 10-летнего непрерывного обзора литературы. Int J Cancer. (2014) 135: 371–8. DOI: 10.1002 / ijc.28683

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Ермилова В.Д., Копосова Т.Л., Муравьева Н.И., Кузьмина ЗВ.[Степень выраженности терапевтического патоморфоза и характер изменения рецепторов эстрогена и прогестерона после лучевой и химиотерапии рака груди]. Вопр Онкол. (1985) 31: 69–73.

PubMed Аннотация | Google Scholar

13. Семенова Н.А., Дыдыкина И.Ю., Дедерер Л.Ю., Тихомиров А.Г., Горбунова В.А., Лактионова К.П. и др. Использование 1H-ЯМР-спектроскопии для прогнозирования эффективности неоадъювантной химиотерапии рака груди. Bull Exp Biol Med. (2000) 130: 701–4. DOI: 10.1007 / BF02682110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Санчес-Мартинес Д., Альенде-Вега Н., Ореккиони С., Таларико Г., Корнильон А., Во Д. Н. и др. Расширение аллогенных NK-клеток с эффективной антителозависимой клеточной цитотоксичностью в отношении множественных опухолевых клеток. Theranostic. (2018) 8: 3856–69. DOI: 10.7150 / thno.25149

CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Во Д. Н., Алексия К., Альенде-Вега Н., Моршхаузер Ф., Уот Р., Менар С. и др.Активация NK-клеток и восстановление субпопуляций NK-клеток у пациентов с лимфомой после лечения обинутузумабом и леналидомидом. Онкоиммунология. (2018) 7: e1409322. DOI: 10.1080 / 2162402X.2017.1409322

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Aguilo JI, Garaude J, Pardo J, Villalba M, Anel A. Протеинкиназа C-тета необходима для активации NK-клеток и in vivo для контроля прогрессирования опухоли. J Immunol. (2009) 182: 1972–81.DOI: 10.4049 / jimmunol.0801820

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Санчес-Мартинес Д., Азачета Г., Мунтаселл А., Агило Н., Нуньес Д., Гальвез Е. М. и др. Человеческие NK-клетки, активированные лимфобластоидными клетками EBV, преодолевают антиапоптотические механизмы лекарственной устойчивости гематологических раковых клеток. Онкоиммунология. (2015) 4: e991613. DOI: 10.4161 / 2162402X.2014.991613

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18.Villalba M, Rathore MG, Lopez-Royuela N, Krzywinska E, Garaude J, Allende-Vega N. От метаболизма опухолевых клеток до иммунного ускользания от опухоли. Int J Biochem Cell Biol. (2013) 45: 106–13. DOI: 10.1016 / j.biocel.2012.04.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Анель А., Агило Дж. И., Каталонский Е., Гарауд Дж., Ратор М. Г., Пардо Дж. И др. Протеинкиназа С-тета (PKC-тета) в функции естественных клеток-киллеров и противоопухолевом иммунитете. Front Immunol. (2012) 3: 187.DOI: 10.3389 / fimmu.2012.00187

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Krzywinska E, Allende-Vega N, Cornillon A, Vo DN, Cayrefourcq L, Panabieres C, et al. Идентификация противоопухолевых клеток, несущих антигены естественных киллеров (NK), у пациентов с гематологическим раком. EBioMedicine. (2015) 2: 1364–76. DOI: 10.1016 / j.ebiom.2015.08.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Krzywinska E, Cornillon A, Allende-Vega N, Vo DN, Rene C, Lu ZY, et al.Профиль изоформы CD45 идентифицирует подмножества естественных киллеров (NK) с различной активностью. PLoS ONE. (2016) 11: e0150434. DOI: 10.1371 / journal.pone.0150434

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Bryceson YT, Chiang SC, Darmanin S, Fauriat C, Schlums H, Theorell J, et al. Молекулярные механизмы активации естественных клеток-киллеров. J Врожденный иммунитет. (2011) 3: 216–26. DOI: 10.1159 / 000325265

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Juelke K, Killig M, Luetke-Eversloh M, Parente E, Gruen J, Morandi B и др. Экспрессия CD62L идентифицирует уникальное подмножество полифункциональных NK-клеток CD56dim. Кровь. (2010) 116: 1299–307. DOI: 10.1182 / кровь-2009-11-253286

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Lopez-Verges S, Milush JM, Pandey S, York VA, Arakawa-Hoyt J, Pircher H, et al. CD57 определяет функционально отличную популяцию зрелых NK-клеток в субнаборе NK-клеток человека CD56 dim CD16 + . Кровь. (2010) 116: 3865–74. DOI: 10.1182 / кровь-2010-04-282301

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Каплан Р., Морс Б., Хюбнер К., Кроче С., Хоук Р., Равера М. и др. Клонирование трех тирозинфосфатаз человека выявило мультигенное семейство рецептор-связанных протеин-тирозинфосфатаз, экспрессируемых в головном мозге. Proc Natl Acad Sci USA. (1990) 87: 7000–4. DOI: 10.1073 / pnas.87.18.7000

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29.Fogel DB. Факторы, связанные с неудачными клиническими испытаниями, и возможности повышения вероятности успеха: обзор. Contemp Clin Trials Commun. (2018) 11: 156–64. DOI: 10.1016 / j.conctc.2018.08.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Mustelin T, Vang T, Bottini N. Белковые тирозинфосфатазы и иммунный ответ. Nat Rev Immunol. (2005) 5: 43–57. DOI: 10.1038 / nri1530

CrossRef Полный текст | Google Scholar

33.Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, André F, Tordai A, Mejia JA и др. Ответ на неоадъювантную терапию и долгосрочное выживание у пациентов с тройным отрицательным раком молочной железы. J Clin Oncol. (2008) 26: 1275–81. DOI: 10.1200 / JCO.2007.14.4147

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Полиоксидоний

— инструкция, режим дозирования, состав и формы выпуска на официальном сайте

Настоящим в соответствии с Федеральным законом № 152-ФЗ «О персональных данных» от 27.07.2006, свободно, по собственному желанию и безоговорочно выражаю свое безоговорочное согласие на обработку моих персональных данных Общество с ограниченной ответственностью НПО «Петровакс Фарм» , зарегистрированная в соответствии с законодательством России по адресу:

Россия, 142143, Московская область, Подольский район, с.Покров, ул. Сосновая, д. 1 (далее текст — Оператор).

Персональные данные — любая информация, относящаяся к идентифицированному или определенному на основании физического лица.

Я дал согласие на обработку следующих персональных данных:

— ФИО;
— Электронная почта;
— Телефон;
— IP-адрес.

Согласие предоставляется Оператору на выполнение следующих действий с моими персональными данными с использованием средств автоматизации и / или без использования таких средств: сбор, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), использование, обезличивание и внедрение любых иных действий, предусмотренных действующим законодательством России, как в ручном, так и в автоматическом режиме.

Настоящее согласие дается Оператору на обработку моих персональных данных в следующих целях: — предоставление мне информации о продуктах Оператора;
— подготовка и отправка ответов на мои запросы;
— отправка на мой адрес информации, в том числе рекламной, о событиях / товарах / услугах / работах Оператора.

Настоящее согласие действительно до момента его отзыва путем отправки уведомления на электронный адрес [email protected]В случае отзыва мной согласия на обработку персональных данных Оператор вправе продолжить обработку персональных данных без моего согласия при наличии оснований, указанных в пунктах 2-11 части 1 статьи 6, части 2 статьи 10 и части 2. статья 11 Федерального закона № 152-ФЗ «О персональных данных» от 26.06.2006 г.

.

Низкодозная вакцина против гриппа Grippol Quadrivalent с адъювантом Полиоксидоний индуцирует гуморальный иммунный ответ, опосредованный T-хелпером-2, и увеличивает активность NK-клеток

[10] Alexia C, Cren M, Louis-Plence P, Vo DN, El Ahmadi Y, Dufourcq -Lopez E, et al.

Полиоксидоний

Ò

активирует ответ цитотоксических лимфоцитов посредством созревания дендритных

клеток: клинические эффекты при раке молочной железы. Фронт Иммунол 2019; 10: 2693.

https://doi.org/10.3389/ f mmu.2019.02693.

[11] Топтыгина А., Семикина Е., Алиошкин В. Влияние иммунопотенциатора

Полиоксидоний на профиль цитокинов и продукцию антител у детей

, вакцинированных Приориксом. Arch Physiol Biochem 2012; 118: 197–203.https: //

doi.org/10.3109/13813455.2012.659669.

[12] Руководство по лабораторной диагностике и вирусологическому надзору за гриппом,

ВОЗ, 2011 г. http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241548090_

eng.pdf? Ua = 1.

[13] Оу Х, Яо Х, Яо В., Ву Н, Ву Х, Хан С. и др. Анализ иммуногенности

и биоактивности вакцины против гриппа A / H7N9, смешанной с адъювантом MF59

, у мышей BALB / c. Вакцина 2016; 34 (20): 2362–70.https://doi.org/

10.1016 / j.vaccine.2016.03.037.

[14] Лучиани М.Ф., Брюне Дж.Ф., Денизот Ф., Голштейн П. Клетки мастоцитомы P815, классические мишени

для цитотоксических Т-лимфоцитов, обладают естественной цитотоксичностью. Ann Inst

Pasteur Immunol 1987; 138 (1): 37–43. https://doi.org/10.1016/s0769-2625

(87) 80094-6.

[15] Чжоу Х, Лю Б., Ю Икс, Чжа Х, Чжан Х, Ван Х и др. Повышение иммунного ответа

на ДНК-вакцину на основе новой многокомпонентной супрамолекулярной сборки.

Биоматериалы 2007; 28 (31): 4684–92. https://doi.org/10.1016/j.

биоматериалы. 2007.07.002.

[16] Кристилло А.Д., Ван С., Каски М.С., Унангст Т., Хокер Л., Хе Л. и др. Доклиническая оценка

клеточных иммунных ответов, вызванных вакциной против ВИЧ-1 с поливалентной ДНК /

, бустер-белковой. Вирусология 2006; 346 (1): 151–68. https://doi.org/

10.1016 / j.virol.2005.10.038.

[17] Саллусто Ф, Лениг Д., Форстер Р., Липп М., Ланзавеккья А.Два подмножества лимфоцитов памяти T

с различными потенциалами самонаведения и эффекторными функциями. Природа

1999; 401 (6754): 708–12. https://doi.org/10.1038/44385.

[18] Опата М.М., Стивенс Р. Раннее решение: дифференциация эффекторных и эффекторных Т-клеток памяти

при хронической инфекции. Curr Immunol Rev 2013; 9: 190–206.

https://doi.org/10.2174/1573395509666131126231209.

[19] Rosenblum MD, Way SS, Abbas AK. Регуляторная Т-клеточная память. Nat Rev

Immunol 2016; 16 (2): 90–101.https://doi.org/10.1038/nri.2015.1.

[20] Sallusto F, Lanzavecchia A. Эффективная презентация растворимого антигена культивируемыми дендритными клетками человека

поддерживается стимулирующим фактором колонии гранулоцитов / макрофагов

плюс интерлейкином 4 и подавляется фактором некроза опухоли альфа

. J Exp Med 1994; 179: 1109–18. https://doi.org/

10.1084 / jem.179.4.1109.

[21] Талаев В.Ю., Талаева М.В., Воронина Е.В., Бабайкина О.Н. Миграция дендритных клеток человека

in vitro, индуцированная вакцинами, стимулирующими гуморальный и клеточный иммунитет

.Современные технологии в медицине 2016; 8

(3): 91–9. https://doi.org/10.17691/stm2016.8.3.10.

[22] Treanor JJ, Wilkinson BE, Masseoud F, Hu-Primmer J, Battaglia R, O’Brien D,

et al. Безопасность и иммуногенность рекомбинантной гемагглютининовой вакцины против гриппа

H5 у людей. Вакцина 2001; 19: 1732–7. https://doi.org/10.1016/

s0264-410x (00) 00395-9.

[23] Николсон К.Г., коллега А.Е., Подда А. и др. Безопасность и антигенность вакцины против гриппа A / duck / Singapore / 97 (H5N3)

без адъюванта

и с адъювантом MF59: рандомизированное испытание двух потенциальных вакцин против H5N1

во Франции.Ланцет 2001; 357: 1937–43. https://doi.org/10.1016/S0140-6736

(00) 05066-2.

[24] Treanor JJ, Campbell JD, Zangwill KM, Rowe T., Wolff M. Безопасность и

иммуногенность инактивированной вакцины против гриппа A (H5N1) субвириона. N

Engl J Med 2006; 354: 1343–51. https://doi.org/10.1056/NEJMoa055778.

[25] Атмар Р.Л., Кейтель В.А., Патель С.М., Кац Дж.М., Ше Д., Эль Сахли Х. и др. Безопасность и иммуногенность

неадъювантных и MF59-адъювантных вакцин против гриппа A / H9N2

.Clin Infect Dis: Off Publ Infect Dis Soc Am

2006; 43: 1135–42. https://doi.org/10.1086/508174.

[26] Хеме Н., Энгельманн Х., Кунцель В., Ноймайер Э., Сангер Р. Готовность к пандемии

: уроки, извлеченные из вакцин-кандидатов против h3N2 и H9N2. Med

Microbiol Immunol (Berl) 2002; 191: 203–8. https://doi.org/10.1007/s00430-

002-0147-9.

[27] Bresson JL, Perronne C, Launay O, Gerdil C., Saville M, Wood J, et al. Безопасность

и иммуногенность инактивированного сплит-вириона гриппа A / Vietnam / 1194/

Вакцина 2004 (H5N1): рандомизированное испытание фазы I.Ланцет 2006; 367: 1657–64.

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(06)68656-X.

[28] Бернштейн Д.И., Эдвардс К.М., Деккер С.Л., Белше Р., Талбот Г.К., Грэхем И.Л. и др.

Влияние адъювантов на безопасность и иммуногенность вакцины против гриппа птиц

Вакцина против H5N1 для взрослых. J Infect Dis 2008; 197: 667–75. https://doi.org/10.1086/

527489.

[29] Барас Б., Ститтелаар К.Дж., Саймон Дж. Х., Тулен Р. Дж., Моссман С. П., Пистур Ф. Х. и др.

Перекрестная защита против летального заражения H5N1 у хорьков с помощью адъювантной вакцины против гриппа

.PLoS ONE 2008; 3 :. https://doi.org/10.1371/

journal.pone.0001401e1401.

[30] Маллиган М.Дж., Бернштейн Д.И., Винокур П., Рупп Р., Андерсон Е., Руфаэль Н. и др.

Серологические ответы на вакцину против птичьего гриппа A / H7N9, смешанную в точке-

использования с адъювантом MF59: рандомизированное клиническое испытание. JAMA

2014; 312: 1409–19. https://doi.org/10.1001/jama.2014.12854.

[31] Банжофф А., Хэртель С., Праус М. Пассивный надзор за побочными эффектами вакцины против h2N1v с адъювантом

и MF59 во время массовых пандемических вакцинаций.

Вакцины для человека 2011; 7: 539–48. https://doi.org/10.4161/hv.7.5.14821.

[32] Подда А. Адъювантные вакцины против гриппа с новыми адъювантами: опыт

с вакциной с адъювантом MF59. Vaccine 2001; 19: 2673–80. https: // doi.

org / 10.1016 / s0264-410x (00) 00499-0.

[33] Гор Э.Р., Гауэр Дж., Курали Э., Суи Дж. Л., Байнум Дж., Эннулат Д. и др. Первичный ответ антитела

на гемоцианин блюдца улитки у крыс как модель для оценки иммунотоксичности

.Токсикология 2004; 197: 23–35. https://doi.org/10.1016/

j.tox.2003.12.003.

[34] Плитник LM, Herzyk DJ. Т-зависимый ответ антител на гемоцианин моллюска

у грызунов. В: Дитерт Р.Р., редактор. Тестирование иммунотоксичности:

методы и протоколы, методы молекулярной биологии, т. 598, 2010; 159–

72. (1) doi: 10.1007 / 978-1-60761-401-2_11.

[35] Каваи Р., Ито С., Аида Т., Хаттори Х., Кимура Т., Фурукава Т. и др. Оценка

первичных и вторичных ответов на Т-клеточно-зависимый антиген, гемоцианин моллюска

у крыс.Immunotoxicol 2013; 10 (1): 40–8. https://doi.org/

10.3109 / 1547691X.2012.6

.

[36] Диллон П.М., Олсон В.К., Чарковски А., Петрони Г.Р., Смолкин М., Грош В.В. и др. Пептидная вакцина-помощник для меланомы

увеличивает продукцию цитокинов Th2 на

лейкоцитов в периферической крови и иммунизированных лимфатических узлах. J Immun Ther

Рак 2014; 2:23. https://doi.org/10.1186/2051-1426-2-23.

[37] Гарсия-Пиньер А., Хильдесхайм А., Додд Л., Кемп Т. Дж., Уильямс М., Харро С. и др.

Профили цитокинов и хемокинов после вакцинации вирусоподобными частицами L1 вируса папилломы

человека

типа 16. Clin Vaccine Immunol

2007; 14 (8): 984–9. https://doi.org/10.1128/CVI.00090-07.

[38] Skibinski DAG, Jones LA, Zhu YO, Xue LW, Au B, Lee B, Naim ANM, Lee A,

Kaliaperumal N, Low JGH, Lee LS, Poidinger M, Saudan P, Bachmann M, Ooi EE,

Hanson BJ, Novotny-Diermayr V, Matter A, Fairhurst A, Hibberd ML, Connolly

John E.Индукция человеческих Т-клеточных и цитокиновых ответов после вакцинации

новой гриппозной вакциной. Научный журнал 2018; 8 (1): 18007. https: //

doi.org/10.1038/s41598-018-36703-7.

[39] Мосманн Т.Р., Коффман Р.Л. Два типа клона Т-хелперных Т-клеток мыши:

значение для иммунной регуляции. Immunol Today 1987; 8: 223–7. https: //

doi.org/10.1016/0167-5699(87)

-X.

[40] Мацумото Р., Мацумото М., Мита С., Хитоши Ю., Андо М., Араки С., Ямагути Н.,

Томинага А., Такацу К.Интерлейкин-5 вызывает созревание, но не переключение класса

поверхностных IgA-положительных B-клеток в IgA-секретирующие клетки.

Иммунология 1989; 66: 32–8. PMCID: PMC1385116.

[41] Макинтайр ТМ, Кери М.Р., Снаппер СМ. Новая модель in vitro для быстрого переключения класса IgA

. J Immunol 1995; 154: 3156–61. PMID: 7897205.

[42] Сонода Э., Мацумото Р., Хитоши Ю. и др. Трансформирующий фактор роста b индуцирует продукцию

IgA и действует аддитивно с интерлейкином 5 для продукции IgA.J Exp

Med 1989; 170: 1415–20. https://doi.org/10.1084/jem.170.4.1415.

[43] Мизогучи С., Уэхара С., Акира С., Такацу К. IL-5 индуцирует переключение изотипа IgG1.

рекомбинация в CD38-активированных sIgD-позитивных В-лимфоцитах мыши. J

Immunol 1999; 162: 2812–9. PMID: 10072528.

[44] Бертолини Дж. Н., Сандерсон С. Дж., Бенсон Э. М.. Человеческий интерлейкин-5 индуцирует

стафилококковых В-клеток человека, активированных штаммом A Cowan 1, к секреции IgM. Eur

J Immunol 1993; 23: 398-402.https://doi.org/10.1002/eji.1830230215.

[45] Очоа М.Т., Телес Р., Хаас Б.Э., Заги Д., Ли Х., Сарно Е.Н., Реа Т.Х., Модлин Р.Л., Ли Д.Дж.

Роль интерлейкина-5 в повышении уровня иммуноглобулина М на участке

болезни в лепре Иммунология 2010; 131 (3): 405–14. Doi: 10.1111 / j.1365-

2567.2010.03314.x

[46] Томас П.Г., Китинг Р., Hulse-Post DJ, Доэрти ПК. Клеточно-опосредованная защита

гриппа. Emerg Infect Dis 2006; 12: 48–54.https://doi.org/

10.3201 / eid1201.051237.

[47] Аннунциато Ф., Романьани С. Гетерогенность эффекторных CD4 + Т-клеток человека.

Arthrit Res Therapy 2009; 11 (6): 257–65. https://doi.org/10.1186/ar2843.

[48] Алькантара-Эрнандес М., Лейлек Р., Вагар Л., Энглеман Э. Г., Келер Т., Маринкович

MPr, Дэвис Марк М., Нолан Г. П., Идояга Дж. Высокомерное генотипическое картирование

дендритных клеток человека выявляет межиндивидуальные вариация и ткань

специализация.Иммунитет 2017; 47 (6): 1037–50. https://doi.org/10.1016/j.

Immuni.2017.11.001.

[49] Паттарини Л., Тришо С., Богиаци С., Грандклаудон М., Меллер С., Кейлиан З. и др.

TSLP-активированные дендритные клетки индуцируют дифференцировку Т-фолликулярных хелперных клеток человека

через OX40-лиганд. J. Exp. Med. 2017; 214 (5): 1529–46.

https://doi.org/10.1084/jem.20150402.

[50] Акиба Х., Такеда К., Кодзима Й., Усуи Й., Харада Н., Ямазаки Т. и др. Роль

ICOS в поддержании CXCR5 + фолликулярных В-хелперных Т-клеток in vivo.J Immunol

2005; 175: 2340–8. https://doi.org/10.4049/jimmunol.175.4.2340.

[51] Чой Ю.С., Кагеяма Р., Это Д., Эскобар Т.С., Джонстон Р.Дж., Монтичелли Л. и др. Рецептор ICOS

инструктирует Т-фолликулярную клетку-помощник по сравнению с дифференцировкой эффекторной клетки посредством индукции

репрессора транскрипции Bcl6. Иммунитет 2011; 34: 932–46.

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2011.03.023.

[52] Брайтфельд Д., Ол Л., Креммер Э., Элварт Дж., Саллусто Ф., Липп М. и др.Фолликулярные B

хелперные Т-клетки экспрессируют хемокиновый рецептор 5 CXC, локализуются в фолликулах В-клеток, а

поддерживают продукцию иммуноглобулинов. J Exp Med 2000; 192: 1545–52. https: //

doi.org/10.1084/jem.192.11.1545.

[53] Экспрессия хемокинового рецептора 5 Schaerli P. CXC определяет фолликулярные хоминг-клетки T

с функцией B-хелперов. J Exp Med 2000; 192: 1553–62. https://doi.org/

10.1084 / jem.192.11.1553.

[54] Ма С.С., Диник Е.К., Баттен М., Танье С.Г.Происхождение, функция и регуляция

Т-фолликулярных хелперных клеток. J Exp Med 2012; 209 (7): 1241–53. https://doi.org/

10.1084 / jem.20120994.

[55] Гримбахер Б., Хутлофф А., Шлезер М., Глокер Э, Варнац К., Дрегер Р., Эйбель Х.,

Фишер Б., Шеффер А.А., Маги Х.В., Крочек Р.А., Петер Х.Х. Гомозиготная потеря

ICOS связана с общим вариабельным иммунодефицитом у взрослых. Nat

Immunol 2003; 4 (3): 261–8. https://doi.org/10.1038/ni902.

[56] Гао Сяолин, Чжао Лэй, Ван Шухэ, Ян Цзе, Ян Си. Повышенная экспрессия индуцибельного лиганда

костимулятора (ICOS-L) на дендритных клетках в интерлейкине-10

6654 V. Talayev et al. / Vaccine 38 (2020) 6645–6655

Четырехвалентная инактивированная субъединичная адъювантная противогриппозная вакцина — Petrovax Pharm

Нам нужна от вас некоторая информация, прежде чем вы начнете использовать платформу. Эта информация позволит нам лучше понять, как используется AdisInsight.Он не требует или не заменяет отдельные учетные записи для входа, которые многие из вас используют для сохранения результатов поиска и создания предупреждений по электронной почте. Защита вашей личной информации важна. Вот почему AdisInsight собирает минимальный объем информации, необходимый для включения функций, отчетов об использовании и связи с вами, чтобы сообщить информацию об AdisInsight. Для получения дополнительной информации о том, как мы защищаем и обрабатываем вашу личную информацию, пожалуйста, обратитесь к нашему политика конфиденциальности.

Пожалуйста, введите ваш официальный адрес электронной почты Адрес электронной почты Страна Выберите CountryAfghanistanAlbaniaAlgeriaAmerican SamoaAndorraAngolaAnguillaAntarcticaAntigua и BarbudaArgentinaArmeniaArubaAustraliaAustriaAzerbaijanBahamasBahrainBangladeshBarbadosBelarusBelgiumBelizeBeninBermudaBhutanBoliviaBonaire, Синт-Эстатиус и SabaBosnia и HerzegovinaBotswanaBouvet IslandBrazilBritish Индийский океан TerritoryBrunei DarussalamBulgariaBurkina FasoBurundiCambodiaCameroonCanadaCape VerdeCayman IslandsCentral африканских RepublicChadChileChinaChristmas IslandCocos (Килинг) IslandsColombiaComorosCongoCongo, Демократическая Республика theCook IslandsCosta RicaCote D’IvoireCroatiaCubaCuraçaoCyprusCzech RepublicDenmarkDjiboutiDominicaDominican RepublicEcuadorEgyptEl SalvadorEquatorial GuineaEritreaEstoniaEthiopiaFalkland (Мальвинские) острова Фарерские IslandsFijiFinlandFranceFrench GuianaFrench PolynesiaFrench Южные территорииГабонГамбияГрузияГерманияГанаГибралтарГрецияГренландияГренадаГваделупаГуамГватемалаГернсиГвинеяГвинея-БисауГайанаГайтиHeard Island and Mcdonald I slandsHoly Престол (Ватикан) HondurasHong KongHungaryIcelandIndiaIndonesiaIran, Исламская Республика ofIraqIrelandIsle из ManIsraelItalyJamaicaJapanJerseyJordanKazakhstanKenyaKiribatiKorea, Корейская Народно-Демократическая Республика ofKorea, Республика ofKosovoKuwaitKyrgyzstanLao Народная Демократическая RepublicLatviaLebanonLesothoLiberiaLibyan Арабская JamahiriyaLiechtensteinLithuaniaLuxembourgMacaoMacedonia, бывшая югославская Республика ofMadagascarMalawiMalaysiaMaldivesMaliMaltaMarshall IslandsMartiniqueMauritaniaMauritiusMayotteMexicoMicronesia, Федеративные Штаты ofMoldova, Республика ofMonacoMongoliaMontenegroMontserratMoroccoMozambiqueMyanmarNamibiaNauruNepalNetherlandsNew CaledoniaNew ZealandNicaraguaNigerNigeriaNiueNorfolk IslandNorthern Mariana IslandsNorwayOmanPakistanPalauPalestinian край, OccupiedPanamaPapua Новая ГвинеяПарагвайПеруФилиппиныПиткэрнПольшаПортугалияПуэрто-РикоКатарВоссоединениеРумынияРоссийская ФедерацияРуандаСент-БартелемиСент-ХеленаСент-Китс и НевисСент-ЛюсияСент-Мартен (Френк) ч часть) Сен-Пьер и MiquelonSaint Винсент и GrenadinesSamoaSan MarinoSao Томе и PrincipeSaudi ArabiaSenegalSerbiaSeychellesSierra LeoneSingaporeSint Маартен (Голландская часть) SlovakiaSloveniaSolomon IslandsSomaliaSouth AfricaSouth Джорджия и Южные Сандвичевы IslandsSouth SudanSpainSri LankaSudanSurinameSvalbard и Ян MayenSwazilandSwedenSwitzerlandSyrian Arab RepublicTaiwanTajikistanTanzania, Объединенная Республика ofThailandTimor-LesteTogoTokelauTongaTrinidad и TobagoTunisiaTurkeyTurkmenistanTurks и Кайкос IslandsTuvaluUgandaUkraineUnited Араб ЭмиратыВеликобританияМалые отдаленные острова СШАСоединенные Штаты АмерикиУругвайУзбекистанВануатуВенесуэлаВьетнамВиргинские острова, Британские Виргинские острова, СШАСан-Уоллис и Футуна, Западная Сахара, Йемен, Замбия, Зимбабве, Аландские острова. Промышленность Выберите отрасльБиотехнологииКонсалтингГосударствоИнженерия / ПроизводствоФинансы / ИнвестицииГосударственный институт или агентствоHMO / КлиникаБольница (общественная) Больница (другое) Больница (университетская или преподавательская) Юридические СМИ / Издательское делоМедицинская школаНеправительственная организацияДом для престарелых / Помощь в проживанииФармацевтика / Частный институт врача Кабинет врача (индивидуальная группа) Частный исследовательский кабинет Название работы Выберите должность доцент / лекторБизнес-консультантРазвитие бизнеса, лицензирование или передача технологийБизнес / финансовый аналитик или конкурентная разведкаКлинические вопросы / операции по клиническим испытаниямИнженерГлава академического отдела / факультетаДиректор лаборатории / руководитель библиотеки / специалист по информационным технологиям Библиотекарь / Библиотекарь метаданных / Библиотекарь по открытым наукам / Библиотека данных по исследованиям Директор / руководитель библиотекиПрофессиональный врач / врачДругиеФармацевтический надзор, нормативные вопросы или качествоPhD СтудентПрезидент / генеральный директор / владелец компанииОсновной исследовательМенеджер по закупкамПрофессор Управление НИОКР, научный сотрудникПродажи и маркетинг

Вакцины против гриппа

Первая российская вакцина против гриппа появилась в конце 1930-х годов.Это была живая аттенуированная противогриппозная вакцина производства Анатолия Смородинцева. Позже стали доступны живые адаптированные к холоду и реассортантные вакцины. В 1970-х годах была разработана технология производства цельноклеточных и сплит-инактивированных вакцин. В начале 1990-х годов была представлена ​​полимерно-субъединичная вакцина. Сегодня большинство штаммов вакцин являются генно-инженерными, то есть «сконструированными» из 8 плазмид РНК, кодирующих геном гриппа.

Отечественные вакцины в настоящее время представлены Грипполом, полимер-субъединичной вакциной против гриппа с иммуномодулирующим полиоксидонием, и Ультриксом.Существует несколько зарубежных инактивированных сплит-вакцин и субъединичных вакцин, одобренных для использования в России: Vaxigripe (Франция), Begrivac (Германия), Fluarix (Германия и Бельгия), все они представляют собой сплит-вакцины; субъединичные вакцины Influvac (Нидерланды) и Agrippal (Италия) и виросомные субъединичные вакцины против гриппа Inflexal V (Швейцария).

В России бесплатные массовые вакцинации проводятся в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок, установленным Минздравом. Календарь определяет график вакцинации по типу заболевания, возрастным группам и профессии / деятельности.Вакцинация против гриппа проводится ежегодно для детей старше 6 месяцев, взрослых старше 60 лет, учащихся 1–11 классов, студентов колледжей и университетов, работников здравоохранения, транспорта и социальных работников.

Список разрешенных и используемых в настоящее время в России противогриппозных вакцин
Тип Имя Страна производства
Производство

Субъединичная инактивированная вакцина

Grippol,
Grippol plus

Россия

Ультрикс

Россия

Инфлювак

Нидерланды

Агриппал S1

Германия

Вакцина, инактивированная виросомальной субъединицей

Инфлексал В

Швейцария

Сплит-инактивированная вакцина

Ваксигрип

Франция
Fluarix Германия
Бегривац Германия
Флуваксин Китай

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *