Бруцеллез — Симптомы, диагностика и лечение

Бруцеллез является одним из наиболее распространенных в мире зоонозов, особенно в бедных сельских районах. Большинство случаев в Северной Европе и Северной Америке приобретаются за границей и/или от потребления непастеризованного молока либо молочных продуктов.

Редко смертелен, но рецидив может произойти с изнурительными и экономически пагубными последствиями. Он считается биотеррористическим агентом, легко распространяется аэрозолем и представляет собой значительную опасность для микробиологических лабораторий.

Может влиять на любую систему органов и, следовательно, представлен различными способами, особенно в виде продолжительной лихорадки неизвестного происхождения, с соответствующими ревматическими особенностями.

Комбинированная антибактериальная терапия является основой лечения и должна использоваться в течение длительного времени для предотвращения рецидива симптомов. Существуют некоторые разногласия относительно оптимального режима лечения.

Зоонозная болезнь, которая может поражать различные органы, ткани и системы.[1]Madkour MM. Madkour’s brucellosis. 2nd ed. New York, NY: Springer-Verlag; 2001. У людей она вызвана видами Brucella, включая B melitensis, B abortus, B suis и B canis (и реже — B pinnipediae, B cetaceae и B inopinata BO1), которые являются плеоморфными грамотрицательными бактериями, передаваемыми людям от животных. Болезнь имеет тенденцию к рецидиву и редко может стать хронической, хотя определение и классификация хронического бруцеллеза остаются спорными.[2]Pappas G, Akritidis N, Bosilkovski M, et al. Brucellosis. N Engl J Med. 2005 Jun 2;352(22):2325-36.. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15930423?tool=bestpractice.com [3]Hasanjani Roushan MR, Moherez M, Smailnejad Gangi S, et al. Epidemiological features and clinical manifestations in 469 adult patients with brucellosis in Babol, Northern Iran. Epidemiol Infect. 2004 Dec;132(6):1109-14. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15635968?tool=bestpractice.com Виды Бруцеллы считаются биотеррористическими агентами класса B из-за легкости развития инфекции при вдыхании организмов.

BMJ talk medicine podcast: Brucellosis, with Drs Nick Beeching and Alessandro Gerada

Публикации в СМИ

Бруцеллёз — зоонозное инфекционное заболевание, склонное к хронизации, протекающее с преимущественным поражением опорно-двигательного аппарата, ССС, нервной и половой систем, а также с признаками выраженной сенсибилизации организма.

Этиология. Возбудители — грамотрицательные бактерии рода Brucella: Brucella melitensis, Brucella abortus, Brucella suis и Brucella canis; характерны морфологическая изменчивость и способность трансформироваться в L-формы, в течение многих лет персистирующие в организме человека.

Эпидемиология. Резервуар и источник инфекции — различные домашние животные (овцы, козы, коровы, свиньи, реже собаки). Человек — вторичный хозяин. Бактерии передаются от животного к животным и человеку через контакт с заражёнными фекалиями, мочой, молоком и мясом; также зарегистрированы единичные случаи заражения при иммунизации живыми вакцинами. Каждый из патогенных для человека видов бруцелл избирательно инфицирует строго определённых животных;

Brucella abortus чаще вызывает бруцеллёз у крупного рогатого скота (болезнь Банга), Brucella melitensis — у коз и овец (иногда кур), Brucella suis — у свиней. В большинстве регионов заболеваемость бруцеллёзом носит профессиональный характер. Возбудитель внедряется в организм человека через повреждённую кожу, слизистую оболочку дыхательных путей, ЖКТ и конъюнктиву. Контактный путь заражения более характерен для овечьего и свиного бруцеллёза. В странах, где пастеризация молочных продуктов не носит массовый характер, бруцеллёз более распространён: например, в Испании ежегодно регистрируют около 100 000 случаев бруцеллёза. Большинство из них вызвано употреблением в пищу заражённого молока и сыра.

Патогенез. Из первоначальных ворот инфекции бруцеллы диссеминируют по лимфатическим путям и депонируются в лимфатических узлах. В первые 5–10 сут бактерии размножаются в макрофагах регионарных лимфатических узлов (миндалины, заглоточные, подчелюстные, язычные, шейные узлы и лимфоидная ткань илеоцекального отдела кишечника). Морфологически отмечают диффузную пролиферацию и гиперплазию элементов ретикулоэндотелиальной системы. К 20-м суткам начинается процесс формирования гранулём, представленных крупными эпителиоидными клетками. Из разрушенных макрофагов бруцеллы попадают в кровоток, что приводит к инфицированию печени, селезёнки, почек, костного мозга, эндокарда (не исключено, что возбудитель может сразу захватываться фагоцитами крови в месте внедрения и гематогенно диссеминировать). В поражённых органах отмечают очаги некроза, окружённые инфильтратами. Для бруцеллёза характерна выраженная аллергическая перестройка организма, играющая большую роль в формировании вторичных очагов инфекции. После перенесённого заболевания формируется нестойкая невосприимчивость; реинфекция возможна через 3–5 лет.

Клиническая картина. Инкубационный период при остром бруцеллёзе — 3 нед, при первично-латентной форме — от нескольких месяцев до нескольких лет.

• Первично-латентная форма бруцеллёза клинически не проявляется, но при ослаблении защитных реакций организма может трансформироваться в остросептическую или в первично-хроническую форму.

• Остросептическая форма проявляется лихорадкой (температура тела 39–40 °С и выше) при отсутствии признаков общей интоксикации и хорошем самочувствии больных; продолжительность лихорадки — 3–4 нед и более. Характерны развитие генерализованной лимфаденопатии, увеличение печени и селезёнки. Отмечают лейкопению. Характерный признак — отсутствие очаговых изменений (метастазов).

• Клинические проявления первично-хронической и вторично-хронической форм одинаковы (при первой в анамнезе отсутствует остросептическая форма). Их отличает наличие синдрома общей интоксикации и метастазов •• Генерализованная лимфаденопатия, увеличение печени и селезёнки •• Метастазы чаще проявляются поражением опорно-двигательной, нервной и половой систем ••• Поражение опорно-двигательной системы: полиартриты (чаще поражаются коленные, локтевые, плечевые и тазобедренные суставы, реже суставы кистей и стоп) и сакроилеиты (что имеет диагностическое значение, т.к. редко бывают другой этиологии). Для сакроилеитов характерны симптом Нахласа (боль в области поражённого крестцово-подвздошного сочленения при сгибании ноги в коленном суставе) и симптом Хенслена (появление боли в области поражённого сочленения при приведении ноги к животу) ••• Поражения нервной системы: невриты, полиневриты, радикулиты; редко наблюдают миелиты, энцефалиты и менингиты ••• Поражения половой системы: у мужчин часто развиваются орхиты и эпидидимиты; у женщин возникают спонтанные аборты, возможно развитие бесплодия •• Поражения глаз (ириты, хориоретиниты, кератиты, атрофия зрительного нерва) •• При аэрогенном заражении часто развиваются вялотекущие пневмонии •• Хронический бруцеллёз заканчивается переходом во вторично-латентную форму, способную неоднократно рецидивировать.

Методы исследования • Анализ крови: тромбоцитопения, гранулоцитопения, лимфоцитоз, в 30–60% случаев — нарушения функциональных проб печени • Выделение возбудителя возможно только в специальных лабораториях. Для получения достоверных результатов наблюдают за ростом культуры не менее 3–4 нед (с периодическим пересевом). При остром бруцеллёзе посев крови положителен в 70% случаев, костного мозга — в 90% • Серологические исследования. У привитых против бруцеллёза длительное время регистрируют положительные результаты как серологических реакций, так и аллергических проб. Для диагностики используют реакцию агглютинации (реакция Райта), агглютинацию на стекле (реакция Хеддельсона), реже РСК, РНГА и др. Повышение титров АТ в реакции агглютинации до 1:160 и выше, а также увеличение титров АТ в 4 раза и более в парных сыворотках должно насторожить лечащего врача. Разработаны методы ИФА, позволяющие быстрее выявлять АТ и Аг возбудителя в различных субстратах • Аллергическая кожная проба (проба Бюрне), особенно при отрицательных результатах бактериологических и серологических исследований; обычно положительна у 70–85% пациентов к концу 1-го месяца заболевания. В качестве Аг применяют бруцеллин (мелитин, абортин) — протеиновый экстракт культуры бруцелл. Пробу также применяют при проведении эпидемиологических обследований; положительна после вакцинации. У пациентов проба Бюрне становится положительной в конце 1- и на 2-й неделе болезни. Отрицательные результаты пробы позволяют исключить бруцеллёз (кроме ВИЧ-инфицированных, у которых исчезают все реакции ГЗТ).

Лечение • Комбинированная антибиотикотерапия (один из препаратов, хорошо проникающий через клеточную мембрану). Применяют одно из следующих сочетаний •• Рифампицин по 600–900 мг/сут внутрь и доксициклин по 200 мг/сут не менее 6 нед (или несколько месяцев при осложнённом течении заболевания). При рецидиве лечение повторяют •• Доксициклин по 100 мг внутрь 2 р/сут (или тетрациклин по 500 мг внутрь 4 р/сут) в течение 3–6 нед и стрептомицин по 1 г в/м 1–2 р/сут в течение 2 нед. Это сочетание эффективнее предыдущего, особенно при спондилите, но токсичнее •• Ко-тримоксазол и рифампицин по 15 мг/кг внутрь в 2–3 приёма. Применяют у детей до 8 лет •• Офлоксацин по 200–300 мг 2 р/сут и рифампицин • ГК, например преднизолон по 20 мг внутрь 3 р/сут в течение 5–7 дней, назначают одновременно с антибиотиками при возникновении реакции Херксхаймера, тяжёлом течении заболевания, развитии панцитопении.

Осложнения • Местная гнойная инфекция костей и суставов (в 20–85% случаев): артриты (возможно аутоиммунной природы), бурсит, тендосиновит, остеомиелит, сакроилеит, позвоночные или парапозвоночные абсцессы • Эндокардит (регистрируют редко, может быть причиной летального исхода) • Тромбофлебит • Гепатит • Холецистит.

Течение и прогноз. Летальность при нелеченом бруцеллёзе — менее 2%. При адекватном лечении обычно наступает полное выздоровление. При остром неосложнённом бруцеллёзе клинические симптомы исчезают через 2–3 нед, однако лечение следует продолжать в течение 6 нед и более. Рецидив заболевания возникает в 5% случаев.

Синонимы • Банга болезнь • Брюса болезнь • Лихорадка гибралтарская • Лихорадка мальтийская • Лихорадка средиземноморская • Лихорадка ундулирующая • Мелитококкоз • Мелитококция

МКБ-10 • A23 Бруцеллез

Хронический бруцеллез: функциональные особенности периферической нервной системы и регионарной гемодинамики, оптимизация терапии

1. Абусуева, А. Г. Клинико-патогенетическая оценка различных методов лечения больных бруцеллезом: Автореф. дис. канд. мед. наук / А.Г. Абусуева; Нальчик, 1998. — 22 с.

2. Азнабаев, М.Т. Применение инстенона в комплексной терапии больных с атрофией зрительного нерва, вызванной черепно-мозговой травмой / М.Т. Азнабаев, В.А. Чаликов, А. Загидуллина. // Вестн. офтальмол. -2003.- 119(6).-С.12-16.

3. Акимов, Г. А. Топическая д иагностика заболеваний и травм нервной системы. Избранные лекции / Г. А. Акимов. Л., — 1989. — 223 с.

4. Актовегин и инстенон в неврологической практике / А.В. Густов, В.И. Шмырев, А.А. Смирнов и др. Н.Новг. -2002. — 68с.

5. Асланян, Р.Г. Современный нозоареал бруцеллеза. Распространение бруцеллеза в странах Европы / Р.Г. Асланян, Е.Б. Челядинова // Микробиология. — 1970. — №3. — С.37.

6. Аутоиммунные процессы у больных с различными формами хронического бруцеллеза/ О.Н. Мололкина, А.А. Шульдяков, Е.П. Ляпина и др.//Успехи современного естествознания.-2006.-№2.-С.60.

7. Ахмедов, Д.Р. Зоонозы: Актуальные вопросы в клинике / Д.Р. Ахмедов // Зоонозы: Актуальные проблемы в клинике и эксперименте: сб. науч. тр. VI Республиканской научно-практической конференции -Махачкала. 2000. -С.3-17.

8. Ахмедов, Д.Р. Лечение больных бруцеллезом / Д.Р. Ахмедов, К.А. Шамов // Метод. рекомендации.-М. 1995. — С-25.

9. Ахмедова, М.Д. ЭхоКГ контроль эффективности терапии больных бруцеллезом с поражением сердечно-сосудистой системы / М.Д.Ахмедова, С.А. Магомедова, Г.З. Залимханова // Материалы VI Российского съезда врачей-инфекционистов.-СПб.,ВМедА.-2003.-С.19.

10. Бадалян, Л.О. Клиническая электронейромиография / Л.О. Бадалян, И.А. Скворцов М., Медицина.-1986.-368 с.

11. Байкушев, С.Т. Стимуляционная электромиография и электроиейрография в клинике нервных болезней / С.Т. Байкушев, З.Х. Манович, В.П. Новикова. М., Медицина, -1974. — 144 с.

12. Беклемишев Н.Д. Аллергия к микробам в клинике и эксперименте / Н.Д Беклемишев, Г.С. Суходоева. М., 1979. — 312 с.

13. Беклемишев, Н.Д. Иммунопатология и иммунорегуляция при инфекциях, инвазиях и аллергиях / Н.Д. Беклимеишев.-М. : Медицина., 1986.-256 с.

14. Беклемишев, Н.Д. Сложность клинической интерпритации иммунологических тестов / Н.Д. Беклемишев // Микробиология.- 1987. № 2. — С.86-93.

15. Беклемишев, Н.Д. Хронический и латентный бруцеллез / Н.Д Беклемишев. Алма-Ата: Наука, — 1968. — 376 с.

16. Белозеров, Е.С. Органопатология при бруцеллезе / Е.С. Белозеров Е.С., Е.И. Змушко // Зоонозы: Актуальные проблемы в клинике и эксперименте: сб. науч. тр. VI Республиканской научно-практической конференции. Махачкала. — 2000.- С.131-137.

17. Белозеров, Е.С. Бруцеллез / Е.С. Белозеров.-JI.: Медицина, 1985.- 184 с.

18. Белозеров, Е.С. Некоторые показатели клеточно-опосредованного иммунитета у больных бруцеллезом, привитых и положительно реагирующих на бруцеллин / Е.С. Белозеров, Л.А. Муковозова, К.Б. Садыков // Микробиология. 1980. — № 10. — с. 84-87.

19. Бельцев, С.Д. Клинико-иммунологическая характеристика острого бруцеллеза коровьевого типа на фоне специфической сенсибилизации / С.Д. Бельцев // Природно-очаговые болезни человека.

20. Республ. сб. науч. работ. Омск. — 1985. — С. 145-150.

21. Бруцеллез в Омской области/А.Д. Сафонов, В.Ф. Камышева, Ю.Д. Михайлов и др. // Зоонозы: Актуальные проблемы в клинике и эксперименте: Сб. научн. тр. VI Республ. научн.-практ. конф. Махачкала, 2000.-С.43-46.

22. Бруцеллез в РФ в 2001-2005 годах: Информационный бюллетень.-Москва,2007.-12с.

23. Бруцеллы и бруцеллез. Микробиология, иммунология, биотехнология / под ред. В.В. Сочнева. Н.Новгород: Нижегородская гос. с.-х. академия.-1998.-246 с.

24. Брыжахин, Г.Г. Клинико-физиологическая характеристика поражения нервной системы при бруцеллезе: Автореф. дис. докт. мед. наук/ Г.Г Брыжахин.-Семипалатинск, 1992.- 41с.

25. Бугембаева, М.Д. Роль иммунных комплексов в поражении сердечно-сосудистой системы при бруцеллезе: Автореф. дис. канд. мед. наук /М.Д. Бугембаева; Л.-1988.-14 с.

26. Вершилова, П.А. Бруцеллез / П.А. Вершилова, А.А. Голубева, Е.И. Кайтмазова. -М.: Медицина, 1972. -436 с.

27. Вершилова, П.А. Основные научные достижения и задачи по проблеме бруцеллеза: Методологические аспекты програмно-целевого планирования научных исследований в области инфекционной патологии / П.А. Вершилова// М.- 1981. — С. 93-100.

28. Вершилова, П.А., Патогенез и иммунология бруцеллеза / П.А. Вершилова, М.И. Чернышева, Э.Н. Киязиева. М.: Медицина, — 1974.- 272 с.

29. Виничук, С.М. Инстенон в терапии цереброваскулярных заболеваний / С.М. Виничук. // Инстенон в терапии заболеваний нервной системы: сб. научн.ст.- Киев, -1998.- С.6-36.

30. Возженникова, Г.В. Клинико-иммунологическая хара1стеристика побочных реакций медикаментозной терапии при бруцеллезе: Автореф. дисс. канд. мед. наук/Г.В. Возженникова.-Ленинград, 1988.-23 с.

31. Врублевский, О.П. Инстенон в лечении вертебрально-базиллярной недостаточности / О.П. Врублевский, С.А. Румянцева, И.Е. Гридчик. // Клиническая фармакология и терапия. 1993. -№2, С48-50.

32. Габдуллина, Д.Н. Система комплемента и циркулирующие иммунные комплексы у больных бруцеллезом: Автореф. дис. канд. мед. наук. / Д.Н. Габдуллина; Алма-Ата.- 1990. -166 С.

33. Ганиев, М.М. Эпидемиологический надзор за бруцеллезом и его профилактика среди работников мясокомбинатов Республики Узбекистан / М.М. Ганиев, А.С. Неъматов // Пробл. особо опас. инфекций. -2001.-№2.-С.146-148.

34. Гехт, Б.М. Теоретическая и клиническая электромиография / Б.М. Гехт. Л., Наука, 1990. — 229 с.

35. Гладилина, Е.Г. Показатели цитокинового профиля у больных различными формами хронического бруцеллеза / Е.Г. Гладилина, А.А. Шульдяков, Е.П. Ляпина // Успехи современного естествознания.- № 1-С.54.

36. Гладилина, Е.Г. Процессы свободнорадикального окисления при хроническом бруцеллезе / Е.Г. Гладилина, А.А. Шульдяков, О.Н. Мололкина // Успехи современного естествознании.-№1.-С. 1 .-С. 54-55.

38. Гриленко, П.А. Бруцеллез сельскохозяйственных животных / П.А. Гриленко. Л.: Колос,- 1976. — 312 с.

39. Гринштейн, А.Б. Компьютерная реоэнцефалография в неврологии / А.Б. Гринпггейн, Н.А. Шнайдер. 2002. — 198с.

40. Дамулин, ИЛЗ. Использование инстенона и энцефабола в неврологической практике /И.В. Дамулин. М., — РКИ — 2005.-32с.

41. Даниялбекова, З.М. Кггинико-патогенетическая оценка состояния антиоксидантной и иммунной систем у больных бруцеллезом: Автореф. дисс.канд. мед. наук/З.М. Даниялбекова.-Нальчик, 2000.-23 с.

42. Деонтовская, С.В. Бруцеллез в Саратовской области: клинико-эпидемиологические аспекты, совершенствования лабораторной диагностики: Автореф. дис. канд.мед.наук / С.В. Деонтовская; Саратов.-2000.- 24 с.

43. Джалилов, К.Д. Содержание иммуноглобулинов класса G, М, А при бруцеллезе / К.Д. Джалилов, Ф.Ю. Гариб, Т.А. Ниязова // Современные аспекты профилактики зоонозных инфекций: сб. ст. Ставрополь.- 1991.- С. 90-91.

44.ин, Г.М.

46. Курманова, К.Б. Курманова // Мат. VI Росс, съезда врачей-инфекционистов.-СПб.ВМедА, 2003.-С.129.

47. Желудков, М.М. Характеристика специфических антител и иммунологических реакций к перекрестно-реагирующим антигенам (Yer.enterocolitica 0-9) при бруцеллезе у людей: Автореф. дис. канд. мед. наук / М.М. Желудков; М -1983. 159 с.

48. Жукова, Л.И. Динамика некоторых иммунологических показателей при бруцеллезе на фоне проводимой терапии / Л.И. Жукова, Е.Н. Колос. // Здравоохр. Казахстана. -1989.-№8.-С.34-36.

49. Жуманбаева, К.А. Возрастные особенности течения бруцеллеза: Автореф. дис. докт. мед. наук / К.А. Жуманбаева; М.- 1989. 41 с.

50. Загоскина, Т.Ю. Теоретические и прикладные аспекты конструирования твердофазных иммунохимических тест-систем для диагностики бруцеллеза: Автореф. дис. докт. мед. наукЛГ.Ю. Загоскина.-Владивосток, 2004.-49 с.

51. Захаров, В.В. Использование инстенона при дисциркуляторной энцефалопатии / В.В. Захаров, И.В. Дамулин, Н.А. Орышич // Невролог, журн. 1999.- Т.4.- №6.- С.39-45.

52. Игнатенко, А.В. Инстенон в лечении острых нарушений мозгового кровообращения / А.В. Игнатенко, А.Б. Данилов //Журн. неврологии и психиатрии. -1997. -Т.97.- N4. -С. 44-47.

53. Изучение L-форм бруцелл, их ревертантов и исходных культур / А.К. Сулейманов, И.Ф. Таран, Б.П. Цыбин, А.А. Крылова и др. // Микробиология.- 1981.- №6.-С.39-43.

54. Ильинский, Ю.А. Инфекционная антигенемия и циркулирующие иммунные комплексы при хроническом бруцеллезе / Ю.А. Ильинский, Е.А. Арбулиева, Е.А, Драновская // Советская медицина.-1985. № 9. — С. 18-22.

55. Инстенон. Опыт клинического применения / Под ред. проф. А.А. Скоромца. СПб.- 1999.- 189с.

56. Калиновский, А.И. Бруцеллез в Сибири и на Дальнем Востоке /

57. А.И. Калиновский, Л.П. Репина, Т.И. Инокентьева // Мед. паразитология и паразитарные болезни,-1995.-№4.-С.42-45.

58. Касаткина, И.А. Патогенез поражений суставов при бруцеллезе / И.А. Касаткина, Н.Д. Беклемишев. Алма-Ата: Наука, 1976. — 232 с.

59. Касторная, М.Н. Бруцеллез. Лабораторная диагностика (обз. лит.)/ М.Н. Касторная, Е.Н. Афанасьев, И.С. Тюменцева; Ставроп. н.-и. противочум. ин-т.-Ставрополь, 2000.-47 с.-Деп. во ВИНИТИ, №2287-В00.

60. Кичиева, Б.Н. Клинико-патогенетическое значение факторов гуморального и клеточного иммунитета при хроническом бруцеллезе: Автореф. дис. канд. мед. наук. / Б.Н. Кичиева; М.- 1984.- 22 с.

61. Клиническая ревматология: Руководство для практических врачей / Под ред. В.И. Мазурова.-СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2001.416 с.

62. Команцев, В.Н. Методические основы клинической электронейромиографии: Руководство для врачей / В.Н. Команцев, В.А. Заболотных. СПб, 2001.-142 с.

63. Корзенко, В.Н. Бруцеллез человека /В.Н. Корзенко. Минск: Беларусь, 1980.-110 с.

64. Крупаткин, А.И. Клиническая нейроангиофизиология конечностей (периваскулярная иннервация и нервная трофика) / А.И. Крупаткин. -М.: Научный мир, 2003.- 328 с.

65. Курманова, К.Б. О функциональном состоянии сердца у больных острым и подострым бруцеллезом / К.Б. Курманова, Н.Н. Кучина // Клиническая медицина.- 1990.-№ З-С.78-81.

66. Курманова, К.Б. Опыт применения реаферона в комплексном лечении больных бруцеллезом / К.Б. Курманова, В.П. Салтыкова // Тер. Архив.-1989.-№2.-С. 119-120.

67. Курманова, К.Б. Совершенствование методов лечения больных бруцеллезом: Автореф. дис. докт. мед. наук / К.Б. Курманова; М.- 1990. 38с.

68. Кутманова, А.З. Клинико-иммунологическая и морфологическая характеристика патологии почек при бруцеллезе / А.З. Кутманова, В.Е. Те, P.P. Калиев, Г.А. Мурзалиева // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.-тУП,№1 .-2000.-С.63-65.

69. Лечение больных бруцеллезом: Метод. рекомендации/Сост.: Д.Р. Ахмедов, К.А. Шамов и др.-М., 1995.-25 с.

70. Лечение различных клинических форм бруцеллеза/ М.С. Сыздыков, Ю.А. Ильинский, Н.Д. Никифоров и др.//Актуальные вопросы профилактики бруцеллеза и организации мед. помощи больным: Тез. докл. всес. науч. конф.—Новосибирск, 1989.-С. 216-217.

71. Лобзин, Ю.В. Руководство по инфекционным болезням / Ю.В. Лобзин.- СПб, -2000.-С. 103-112.

72. Лобко, B.C. Сравнительная клинико-физиологическая характеристика люмбалгических синдромов у больных хроническим бруцеллезом и поястничным остеохондрозом: Автореф. дис. канд. мед. наук/ B.C. Лобко.-Семипалатинск, 1993.-25 с.

73. Лучшев, В.И. Бруцеллез / В.И. Лучшев // РМЖ.-2004.-С. 42-46.

74. Ляпина, Е.П. Бруцеллез. Современные подходы к терапии: Пособие для врачей; Сост.: Е.П. Ляпина, В.Ф. Спирин, А.А. Шульдяков и др./Под ред. А.А. Шульдякова, М.Г. Романцова. Саратов-СПб., 2006.-28 с.

75. Ляпина, Е.П. Хронический бруцеллез: системное воспаление и эндотоксикоз, совершенствование терапии и эпидемиологического надзора: Автореф. дис. докг. мед. наук / Е.П. Ляпина. — М., 2008. 40с.

76. Ляпина, Е.П. Эпидемиологические особенности профессионального бруцеллеза в Саратовской области / Е.П. Ляпина, А.А. Шульдяков, Л.А. Варшамов // Медицина труда и Промышленная экология.-2003.-№11.-С.26-28.

77. Маеда, X. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке /X. Маеда, Т. Акаике // Биохимия—1998.—Т. 63, вып. 7.-С. 1007-1019.

78. Малецкая, О.В. Влияние иммуномоделирующих препаратов на эффективность этиотропной терапии при экспетиментальном хроническом бруцеллезе / О.В. Малецкая // Иммунология.-2003.-24,№3.-С.182-184.

79. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский; 15-е изд., перераб., испр. и доп. — М., -2005. 1200с.:ил.

80. Микинс, Д.Л. Иммунологические аспекты инфекционных заболеваний / Д.Л. Микинс, Н.В. Кристоу. М.- 1982. — С. 56-75.

81. Мирзаева, М.А. Актуальные вопросы эпидемиологии, диагностики и профилактики бруцеллеза: Автореф. дис. докт. мед. наук / М.А. Мирзаева; М.- 1992. 45 с.

82. Михайлова, И.М. Реоэнцефалографические показатели адаптивных реакций на нервно-психическую нагрузку в норме и при сосудистой патологии мозга/ И.М. Михайлова // Физиология человека-1986-т.12 -№1.-С. 125-132.

83. Мололкина, О.Н. Клинико-иммунологические параллели у больных хроническим бруцеллезом на фоне комплексного лечения с использованием циклоферона: Автореф. дис. канд. мед. наук / О.Н. Мололкина. — Саратов, 2006. — 25с.

84. Москаленко, Ю.Е. Реоэнцефалография: биофизические основы, информативность, границы применения / Ю.Е. Москаленко, Г.Б. Вайнштейн //Физиология человека-1983-Т.9, -№5. -С.707-722.

85. Муковозова, Л.А. Влияние левамизола на некоторые показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных хроническим бруцеллезом / Л.А. Муковозова//ЖМЭИ.-1988.-№10.-С.45-49.

86. Муковозова, Л.А. Клинико-иммунологическая и иммуномодулирующая терапия бруцеллеза: Автореф.дис. докт. мед. наук / Л.А. Муковозова; М.- 1989. 41 с.

87. Нагоев, Б.С. Состояние показателей естественного неспецифического иммунитета у больных хроническим бруцеллезом. Зоонозные болезни человека / Б.С. Нагоев.-Нальчик.- 1980.- С. 25-27.

88. Насонова, В. А. Рациональная фармакотерапия ревматологических заболеваний / В.А. Насонова, E.JI. Насонова. М.: Иттера, — 2003. -507 с.

89. Неврология /Под ред. М. Самуэльса. Пер. с англ. -М., Практика, 1997.-640 с.

90. Новикова, Е.Я. Роль факторов внешней среды в развитии ревматоидного артрита. Системные васкулиты. Системная красная волчанка. Критерии диагностики и активности / Е.Я. Новикова: Материалы симпозиума.-Ярославль,1994-С.107-108.

91. О заболеваемости бруцеллезом в Саратовской области/В.Н. Селин, М.Н. Ляпин, Е.Г. Маркина и др.; Росс. н.-и. противочумн. ин-т «Микроб» Саратов, 1990.-34 с. -Деп. во ВИНИИТИ, №3299 — В90.

92. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2004 году: Государственный доклад.-М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2005.-269 с.

93. Островский, Н.Н. Бруцеллез. Руководство по зоонозам / Н.Н. Островский, Ю.Ф. Щербак.- Л.: Медицина, 1983. -С.140-149.

94. Островский, Н.Н. Бруцеллез/Н.Н. Островский, Ю.Ф. Щербак//В кн. Руководство по инфекционным болезням/Под ред. В.И. Покровского, К.М. Лобана.-2-е изд., перераб. и доп.-М.:Медицина, 1986.-С. 135-148.

95. Островский, Н.Н. Исходы острого бруцеллеза после лечения рифампицином / Н.Н. Островский, В.П. Тимина, Е.В. Петрова. -Орджоникидзе, 1983.- С.11-13.

96. Оценка иммунного статуса и дифференцированная иммунокоррекция при бруцеллезе: Методические рекомендации/Г.М. Курманова, А.К. Дусейнова, К.Б. Курманова, Н.Х. Спиричева.- Алмааты, 2002.-30 с.

97. Персон, Р.С. Теоретические основы трактовки электромиограммы. Обзор./ Р.С. Персон // Физиология человека-1987.-Т. 13-№4.-С.659-673.

98. Повышение эффективности антибиотикотерапии больных бруцеллезом путем коррекции нарушений иммунитета витамином А/ К.Б. Курманова, Р.Ж. Инзанова, С.Ш. Сахишева и др.//Антибиотики и химиотерапия.-1990.-№7.-С.35-38.

99. Подопригора, Н.И. Иммунные нарушения в формировании хронического бруцеллеза (вопросы диагностики и реабилитации) / Н.И. Подопригова // Вирусы и вирусные заболевания: Республ. междуведомств, сб. Киев.- 1984. — вып. 12. — С.63-66.

100. Показатели интерфероногенеза у больных с различными формами хронического бруцеллеза / О.Н. Мололкина, А.А. Шульдяков, Е.П. Ляпина и др.//Успехи современного естествознания.-2006.-№2.-С.60.

101. Покровский, В.И. Иммунореабилитирующее действие тимогексина при лечении больных хроническим бруцеллезом / В.И. Покровский, А.К. Сулейманов, В.В. Лебедев //Терапевтический архив. -1992. № 11.-С.22-26.

102. Покровский, В.И. Инфекционные болезни и эпидемиология / В.И. Покровский, С.Г. Пак.- М: ГЭОТАР-Мед. 2004.-816 с.:ил.-2-е изд. испр. С 549-559.

103. Полякова, А.Г. Динамика регионарного кровотока сосудов нижних конечностей у больных с дистрофической патологией тазобедренныхсуставов /А.Г. Полякова // Вестник Нижегородского ун-та им. Н.И. Лобачевского. Сер. Биология, вып.1(7), 2004.-С. 181-187.

104. Профилактика и лабораторная диагностика бруцеллеза людей. ГГСВ РФ: Методические указания от 30.01.2003 N МУ 3.1.7.1189-03.

105. Рагоза, Н.И. О классификации клинических форм бруцеллеза / Н.И. Рагоза // Клиническая медицина.- 1952 №2.-С. 10-14.

106. Ратникова, Л.И. Новые аспекты фармакокоррекции иммуносупрессий инфекционного и неинфекционного генеза: Автореф. дис. докт. мед. наук / Л.И. Ратникова; М., 1989. -45 с.

107. Рахимбаева, Р.А. Количественная характеристика отдельных популяций лимфоцитов в периферической крови больных бруцеллезом / Р.А. Рахимбаева, М.И. Чернышева, В.Н. Никифоров // Советская медицина. -1981.-№5. -С. 57-62.

108. Ременцова, М.М. Бруцеллез у детей и меры его профилактики. Методические рекомендации / М.М. Ременцева.- Алма-Ата, 1981.-123 с.

109. Ременцова, М.М. Иммуногенные свойства гликопептида бруцелл / М.М. Ременцева, Н.Г. Шин, В.Н. Студенцова // Современные проблемы зоонозных инфекций.- М.,1981. С.214-215.

110. Реография в клинической практике (Справочное пособие) / СПб.,- НПФ «РиД Центр», 1993.-59 с.

111. Ронкин, М.А. Реография в клинической практике / М.А Ронкин, Л.Б. Иванов. — М.,научно-мед. фирма МБН, 1997. — 403 с.

112. Руднев, Г.П. Бруцеллез / Г.П. Руднев // Антропозоонозы. М.: Медицина, 1970.- С.58-132.

113. Руднев, Г. П. Бруцеллез. Клиника, диагностика и лечение / Г.П.

114. Руднев. М.: Медгиз, 1955.-260 с.

115. Румянцева, С.А. К вопросу о механизмах действия препаратов актовегин и инстенон при энцефалопатиях / С.А. Румянцева. Инстенон: Новые аспекты применения в клинической практике: сб. научн. ст. — М., -1995.- С. 14-29.

116. Ряплова, И.В. Современные эпидемиологические особенности бруцеллеза в Оренбургской области/ И.В. Ряплова//Здоровье населения и среда обитания. 2007. — № 9. — С. 39-43.

117. Ряплова, И.В. Современные особенности эпидемического процесса бруцеллеза : автореф. дис. канд. мед. наук / И.В. Ряплова.- Пермь : Изд-во ОГАУ, 2008. 19 с.

118. Ряплова, И.В. Эпидемиологическая характеристика вспышек бруцеллеза в Оренбургской области за 1990 2006 гг./ И.В. Ряплова, М.В. Скачков// Здоровье населения и среда обитания. — 2007. — № 11. — С. 37 — 39.

119. Садыков, К.В. Иммунологические аспекты патогенеза, диагностики и прогнозирования при бруцеллезе Melitensis: Автореф. дис. докт. мед. наук. М, 1991.-30 с.

120. Садыков, К.В. Состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета при и у положительнореагирующих в реакции Бюрне: Автореф. дис. канд.мед. наук / К.В. Садыков. Семипалатинск, 1982. — 18 с.

121. Скоромец, А. А. Топическая диагностика заболеваний нервной системы. Руководство для врачей./ А.А. Скоромец, Т.А Скоромец. 3-е изд. -СПб., — Политехника, 2000. — 399 с.

122. Смагина, А.Н. Клинико-диагностическое значение показателей качества жизни и параметров психофункционального статуса при хроническом бруцеллезе, оптимизация комплексной терапии: Автореф. дис. канд. мед. наук / А.Н. Смагина. Саратов, 2007. — 25 с.

123. Смагина, А.Н. Параметры качества жизни у больных хроническим бруцеллезом на фоне терапии циклофероном / А.Н. Смагина, А.А. Шульдяков // Успехи современного естествознания. 2007. — №4. — С.92.

124. Совершенствование диагностики хронического бруцеллеза: Информационное письмо / Сост.: А.А. Шульдяков, Е.П. Ляпина, Е.Г. Гладилина, А.Н. Смагина. — Саратов, 2006. — 6 с.

125. Соколова, О.Г. Актовегин и инстенон в терапии сосудистых заболеваний головного мозга / О.Г. Соколова // Нижегород. мед. журнал.-1997.-№2, -С.112-113.

126. Соловьева, Ф.А. Биологические свойства эндотоксинов грамотрицательных бактерий / Ф.А. Соловьева, Ю.С. Оводов // Успехи современной биологии.- 1980.- Т.90. вып.1(4).-С.62-79.

127. Сулейманов, А.К. Клинико-иммунологические аспекты патогенеза, лечения, иммунореабилитации больных бруцеллезом: Автореф. дис. докт. мед наук / А.К. Сулейманов. М., 1992. -48 с.

128. Сулейманов, А.К. Показатели гуморального иммунитета при хроническом бруцеллезе / А.К. Сулейманов, М.М. Желудков, М.И. Чернышева // Патогенез, иммунология, клиника и диагностика инфекционных болезней: сб. науч. тр. М., 1992.-С. 77-81.

129. Сулейманов, А.К. Функциональная активность нейтрофилов периферической крови у больных хроническим бруцеллезом / А.К. Сулейманов, Н.Д. Ющук, В.Н. Никулин // Микробиология. 1993. — № 4. С. 12-14.

130. Таран, И.Ф. Бруцеллез / И.Ф. Таран, В.И. Покровский. М.: Медицина, 1993.-т2.-С. 170-182.

131. Таран, И.Ф. Бруцеллез: Микробиология, иммунология, эпидемиология, профилактика/И.Ф. Таран, Г.Й. Лямкин. -Ставрополь, 1996.173 с.

132. Таран, И.Ф. Влияние иммуномодуляторов на развитие инфекционного и вакцинального процессов, а также на эффективность 1 лечебных препаратов при бруцеллезе / И.Ф. Таран, Н.М. Швецова, В.М. Сафронова//Микробиология. 1993.-№6. -С. 88-89.

133. Таран, И.Ф. Изучение L-форм бруцелл, их ревертантов и исходных культур / И.Ф. Таран, Б.П. Цыбин, А.А. Крылова, Т.А. Аболина //Журнал микроб., 1981, №6, С.39-43.

134. Тихонов, Н.Г. Экспериментальное изучение эффективности липосомальных форм антибиотиков при лечении бруцеллеза / Н.Г. Тихонов, К.А. Ротов, А.И. Перепелкин // Проблемы ООИ.-1999.-С. 114-118.

135. Токмакова, А.Ю. Диабетическая дистальная полинейропатия: патогенез, диагностика, принципы терапии / А.Ю. Токмакова // Полинейропатия — комплексная проблема современной медицины: Материалы конференции. М.,2000.-С. 20-32.

136. Хаев, А.Е. Поражение мочеполовой системы при бруцеллезе и применение малых доз лечебной вакцины / А.Е. Хаев, Б.И. Отараева // Патология органов мочеполовой системы: сб. науч. тр. Нальчик, 1981. — С. 144-145.

137. Хаитов, P.M. Бруцеллез / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Клиническая медицина. — 1996. — Т.74. №8. — С.7-12.

138. Царфис, П.Г. Иммунокоррекция у больных хроническим бруцеллезом на санаторно-курортном этапе лечения / П.Г. Царфис, Г.Г. Решетова // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры.-1990.-№ 1 .-С.З 2-3 5.

139. Цыбин, Б.П. Иммунологическая реактивность при зараженииживотных L-формами бруцелл / Б.П. Цыбин, И.Ф. Таран. // Реактивность и аллергия в клинике внутренних болезней Ставрополь, 1981.- С. 103-104.

140. Черкасский, B.JI. Эпидемиологическая ситуация по зоонозам в России / B.JT. Черкасский, А.А. Иванов. // Эпидемиология и инфекционные болезни.- М.- 1996.-№ 2.-С. 12-13.

141. Шамов, Ю.А. К изучению некоторых показателей иммунологической реактивности больных хроническим бруцеллезом при вакцинотерапии / Ю.А. Шамов, Б.Н. Кичиева, Н.Б. Мусаева // Зоонозные болезни человека. Нальчик, 1980. — С. 23-25.

142. Шахнович, А.Р. Диагностика нарушений мозгового кровообращения / А.Р. Шахнович, В.А Шахнович. М., 1996. — 445 с.

143. Шин, Н. Г.Выделение различных фракций из клеток бруцелл / Н.Г. Шин, В.М. Нифантьев В. М // Материалы 3-го объединенного съезда гигиенистов, эпидемиологов, микробиологов и инфекционистов.- Казахстан, 1980.-Т.З. -С. 76-77.

144. Шмунк, С.Н. Роль иммунных комплексов в генезе поражения сосудов при бруцеллезной инфекции / С.Н. Шмунк, М.Д. Бугембаева // Тез. докл. VTH Всесоюзного съезда патоморфологов.-Тбилиси, 1989.-С. 136-137.

145. Шульдяков, А.А. Клинико-иммунологическая эффективность

146. Щербак, Ю.Ф. Бруцеллез ЯО.Ф. Щербак. М.: Медицина, 1967.-152с.

147. Эпидемиологические особенности профессионального бруцеллеза в Саратовской области / Е.П. Ляпина, А.А. Шульдяков, Л.А. Варшамов, А.А. Решетников. // Медицина труда и промышленная экология.-2003.-№11.-С.26-28.

148. Эффективность комплексной терапии дисциркуляторной энцефалопатии с использованием препарата «Инстенон форте» / С.В. Котов,

149. B.Я. Неретин, Е.В. Исакова и др. // Вестн. практической неврологии. — 1999. -№5, С.97-101.

150. Ющук, Н.Д. Лекции по инфекционным болезням / Н.Д. Ющук, Ю.Я. Венгеров. М.: ВУНМЦ, 1999. -Т.1, 2-е изд, перераб. и доп.-454с,1. C.322-338с.

151. Якубов, Х.К. Значение препарата иммуномодулирующего механизма действия в терапии хронических форм бруцеллеза / Х.К. Якубов, И.А. Касымов, Т.Д. Закирова // Тез. докл. съезда врачей инфекционистов в г. Суздале. М., 1992. — С.236-237.

152. Яруллин, Х.Х. Клиническая реоэнцефалография / Х.Х. Яруллин. — М., Медицина. 1983. — 270с.

153. Acocella, G. Comparison of thee different reginens in the treatment of acute brucelloses: a multicenter miltinational study / G. Acocella, A. Bertrand, Y. Beytout. // Journal of Antimicrobial chemotherapy. — 1989.- v.23.- № 3,- P. 433439.

154. Akbulut, H. Determination of intracellular cytokines produced by Thl and Th3 cells using flow cytometry in patients with brucellosis / H. Akbulut, S. Kilic, V.Bulut // FEMS Immunol Med Microbiol.- 2005.-№ 8.-P.253.

155. Akdeniz, H. Central nervous system brucellosis: presentation, diagnosis and treatment / H. Akdeniz, H. Irmak // J Infect. -1998.- №5.-P. 297-301.

156. A1 Dahouk, S. Laboratory-based diagnosis of brucellosis a review of the literature. Part II: serological tests for brucellosis / S. A1 Dahouk, H. Tomaso // Clin Lab. -2003 .-№49. -P.577.

157. Altuntas, F. Severe thrombotic microangiopathy associated with brucellosis: successful treatment with plasmapheresis / F. Altuntas, B. Eser В // Clin Appl Thromb Hemost. -2005.- №1.-P. 105.

158. Ariza, J. Characteristic coetaneous lesions in patients with Brucellosis / J. Ariza, O. Serviette, R. Pallares // Arch. Dermatol. 1989.- v.125.- №3.-P.380.384.

159. Avdikou, I. Epidemiology of human brucellosis in a defined area of Northwestern Greece Maipa / I. Avdikou, V. Alamanos // Epidemiol Infect. -2005.- №10.-P.10

160. Axonal degeneration affects muscle density in older men and women / F. Lauretani, S. Bandinelli, B. Bartali, A.D. Iorio et al.// Neurobiol Aging. -2006., 27(8).-P.l 145-1154.

161. Bandara, A. Carboxyl-terminal protease regulates Brucella suis morphology in culture and persistence in macrophages and mice // A. Bandara, N. Sriranganathan, G. Schurig // J Bacterid. -2005.- №8.- P.67-75.

162. Bayindir, Y. Comparison of five antimicrobial regimens for the treatment of brucellar spondylitis: a prospective, randomized study / Y. Bayindir, E. Sonmez // Chemother. -2003.- №10.-P.71.

163. Bertram, A. Traitment antibiotigue de la brucellose / A. Bertram, O. Jongnet // J.semaine des Hopitaux. 1982.- v. 58.- № 5.-P. 281-283.

164. Bosilkovski, M. Hip arthritis in brucellosis: a study of 33 cases in the Republic of Macedonia (FYROM ) / M. Bosilkovski, L. Krteva // J Clin Pract. -2004.-№11.- P.3-7.

165. Bosilkovski, M. Osteoarticular involvement in brucellosis: study of 196 cases in the Republic of Macedonia / M. Bosilkovski, L. Krteva // J Clin Pract.-2004.-№ 12 .-P.27-33.

166. Brateseu, A. Bindind of brom the genus Brucella to human to human В lymphocytes / A. Brateseu, E. Mayer, M. Jeodorescu // Jnf. Jmm. -1981.-v.31.-№2.-P.816-821.

167. Bravo, M. Polymorphisms of the interferon gamma and interleukin 10 genes in human brucellosis / M. Bravo, J. Colmenero // Eur J Immunogenet. -2003 .-№ 12.-P.433.

168. Bravo, M. Variation in the NRAMP1 gene does not affect susceptibility or protection in human brucellosis / M. Bravo, J. Colmenero // Microbes Infect. -2005/-№9.-P. 21

169. Brucella endocarditis complicated with a mycotic aneurysm of the superior mesenteric arteiy: a case report / A.R. Erbay, H. Turhan, M. Dogan et al. //J Cardiol. -2004.-№2.-P.317-319.

170. Brucella spondylitis and sacroiliitis in the general population in Mumbai / Y. Gokhale, A. Ambardekar, A.Bhasin et al. // J Assoc Physicians India. -2003.-№6.-P.659-666.

171. Brucellar orchiepididymitis / J. Alapont Alacreu, L.Gomez Lopez, F. Delgado et al. // Actas Urol Esp. -2004.-№l 1-12.-P.4-6.

172. Bucher, A. Chronic neurobrucellosis due t «Brucella melltensls / A. Bucher, P. Gaustad, E. Pape // ScandJ.Infect.Dis.-1990.- V.22.-P.223 -226.

173. Campos, M. Role of Toll-like receptor 4 in induction of cell-mediated immunity and resistance to Brucella abortus infection in mice / M. Campos, G. Rosinha // Infect Immun. -2004.-№1.-P.176-186.

174. Celik, I. In vitro susceptibility of clinical isolates of Brucella melitensis to fucidic acid / I. Celik, M. Cihangiroglu M // J Infect Chemother. -2005.- №4.-P. 101-103.

175. Celli, J Brucella evades macrophage killing via VirB-dependent sustained interactions with the endoplasmic reticulum / J. Celli, C.de Chastellier // J Exp Med. -2003.- №8.-P.545-56.

176. Cesur, S. A case of epididymo-orchitis and paravertebral abscess due to brucellosis / S. Cesur, A. Ciftci, T. Sozen//J Infect.- 2003.- №5.-P.251-253.

177. Changes in the intracranial rheoencephalogram at lower limit of cerebral blood flow autoregulation / T. Locker, S. Goodacre, F. Sampson et al. // Physiol Meas. -2005. 26(2).-P.l-17.

178. Cherwonogrodzky, J.W. Brucella antigens old doqmas, new con cepts / J.W. Cherwonogrodzky // Rev. Latinoam. Microbiol.- 1993/-V.35/- № 3/-P. 339344.

179. Completion of the genome sequence of Brucella abortus and comparison to the highly similar genomes of Brucella melitensis and Brucella suis / S.M. Hailing, B.D. Peterson-Burch, В J. Bricker // J Bacterid. -2005.-№4.-P. 1526.

180. Correlation between animal and human brucellosis in Italy during the period 1997-2002 / F. De Massis, A. Di Girolamo, A. Petrini et al. // Clin Microbiol Infect. -2005/- №8.-P.632-636.

181. Differential requirements for VirB 1 and VirB2 during Brucella abortus infection / A.B. Hartigh, Y.H. Sun, D. Sondervan// Infect Immun. -2004.-№9.-P. 143-149.

182. Donald, Kaye Бруцеллез/Donald Kaye, Robert G. Petersdorf //Внутренние болезни. книга З.-М.: Медицина.-1993.-С. 359-363.

183. Dornand, J. Impairment of intramacrophagic Brucella suis multiplication by human natural killer cells through a contact-dependent mechanism / J. Dornand, V. Lafont, J. Oliaro // Infect Immun. -2004.- №4. P.303-311.

184. Dubrau, G. Tsolation of tree Brucella abortus cell wall antigens protective in murine experimental brucellosis / G. Dubrau, G. Bezarol // Ann. Rech. -1980.-№4.-P.367-373.

185. Effect of bacterial extracts on the immunologic profile in chronic relapsing brucellosis patients / P. Boura, P. Skendros, J. Kountouras, E. Zacharioudaki et al. // J Immunopathol Pharmacol. -1999.-№5.-103-111.

186. Efficacy of oral levofloxacin and dirithromycin alone and in combination with rifampicin in the treatment of experimental murine Brucella abortus infectionlnt / B. Arda, M. Tuncel, T. Yaimazhan et al. //J Antimicrob Agents.- 2004.-№2.-P.204-207.

187. Elberg, S.S. Ammunity to Brucella infection / S.S. Elberg // Medicine. 1973.- V. 52.- № 4.-P. 339-356.

188. Electroneurography index based on nerve conduction study data: method and findings in control subjects / P. Tacconi, D. Manca, G.Tambufmi, P.

189. Ferrigno et al.// Muscle Nerve. -2004.-Jan; 29(1).- P.89-96.

190. Farrel, I. The treatment of brucelloses / I. Farrel, L. Robertson // J. Antimicrob. chemother. -1980.- V 6. P. 695-697.

191. Fenkci, V. Ovarian abscess due to Brucella melitensis / V. Fenkci, S. Cevrioglu, M. Yilmazer // Scand J Infect Dis. -2003.-№35.-P. 762-763.

192. Funk, N.D. Indirect enzyme-linked immunosorbent assay for detection of Brucella melitensis-specific antibodies in goat milk / N.D. Funk, L.B. Tabatabai // J Clin Microbiol. -2005.- №2.-P.721-725.

193. Galdiero, E. Humoral and cellular immunities to Brucella among population of North Campania Country / E. Galdiero, R. Galdiero // Infez Med. -2000.-№8.-P.222-226.

194. Gassin, M. Diagnostic serologlque de la brucellose humaine / M. Gassin, A. Courtleu // Feulle Biol.- 1978.- v. 19.-P. 441 444.

195. Gencer, S. Spontaneous bacterial peritonitis caused by Brucella melitensis / S. Gencer, S. Ozer // Scand J Infect Dis. -2003.-№35.-P.341-343.

196. Generation of the Brucella melitensis ORFeome version 1.1. / A. Dricot, J. Rual, P. Lamesch et al. // Genome Res. -2004.-№10.-P. 22-26.

197. Godfroid, J. From the discovery of the Malta fever’s agent to the discovery of a marine mammal reservoir, brucellosis has continuously been a re-emerging zoonosis / J. Godfroid, A. Cloeckaert, J. Liautard // Vet Res. -2005.- №5-6.-P.313-326.

198. Goktepe, A.S. Neurobrucellosis and a demonstration of its involvement in spinal roots via magnetic resonance imaging. /A.S. Goktepe, R. Alaca, H. Mohur, U. Coskun // Spinal Cord. -2003.- №10.-P.574-576.

199. Goolean, P. Treatement de la brucellose humane. Treatment de la brucellose par la par la rifampicine / P. Goolean, G. Fuchs G, J. Guillerin // Sem.

200. Hop. Paris.-1984.-№l.-P.5-9.

201. Gross, A. Impairment of Brucella growth in human macrophagic cells that produce nitric oxide / A. Gross, S. Bertholet, J.Mauel, J. Dornand // Microb Pathog. -2004.- Ж2.-Р.75-82.

202. Hermida Lazcano, I. Mixed cryoglobulinemia with renal failure, cutaneous vasculitis and peritonitis due to Brucella melitensis /1. Hermida Lazcano,L.S. Mendez, J.S. Santos // J Infect. -2005.- №6.-P.10.

203. Immune thrombocytopenic purpura associated with Brucella and Toxoplasma infections / E. Gurkan, F. Baslamisli, B. Guvenc et al. // J Hematol. -2003.- № 9.-P.52-54.

204. Irmak, H. Use of the Brucella IgM and IgG flow assays in the serodiagnosis of human brucellosis in an area endemic for brucellosis / H. Irmak, T. Buzgan, O. Evirgen // J Trop Med Hyg. -2004.-№6.-P.688-694.

205. Isaev, A.N. Regulation of the mitogen-activated protein kinases by Brucella spp. expressing a smooth and rough phenotype: relationship to pathogen invasiveness / A.N. Isaev, E.I. Omarieva, G. I. Liamkin // Infect Immun. -2005.-№5.-P. 178-183.

206. Jimenez de Bagues, M.P. Different responses of macrophages to smooth and rough Brucella spp.: relationship to virulence / M.P. Jimenez de Bagues, A. Terraza, A. Gross // Infect Immun. -2004.-№4.-P.429-433.

207. Kadanali, A. Tc-99m polyclonal human immunoglobulin scintigraphy in brucellosis / A. Kadanali, E. Varoglu, M. Kerek // Clin Microbiol Infect. -2005.-№6.-P.480-485.

208. Kalaycioglu, S. Brucella endocarditis with repeated mitral valve replacement / S. Kalaycioglu, Y. Imren, D. Erer // J Card Surg. -2005.-№3-4.-P. 189-192.

209. Karabay, O. Hepatitis В carriage and Brucella seroprevalence in urban and rural areas of Bolu province of Turkey: a prospective epidemiologic study / O. Karabay, E. Serin, A. Tamer // Turk J Gastroenterol. -2004. -№3.-P.l 1-13.

210. Karabulut, A.B. Effect of the treatment of brucellosis on leukocyte superoxide dismutase activity and plasma nitric oxide level / A.B. Karabulut, E. Sonmez, Y. Bayindir// ClinBiochem. -2005.- №3.-P. 130-132.

211. Karakukcu, M. Pancytopenia, a rare hematologic manifestation of brucellosis in children / M. Karakukcu, T. Patiroglu // J Pediatr Hematol Oncol. -2004.-№12.-P.803-806.

212. Karapinar, B. Unusual presentation of brucellosis in a child: acute blindness / B. Karapinar, D. Yilmaz, F. Vardar // Acta Paediatr. -2005.- №3.-P.378-380.

213. Kaygusuz, Т.О. Investigation of hearing loss in patients with acute brucellosis by standard and high-frequency audiometry / Т.О. Kaygusuz, I. Kaygusuz, S.S. Kilic // Clin Microbiol Infect. -2005.- №7.-P.559-563.

214. Kim, S. Interferon-gamma.promotes abortion due to Brucella infection in pregnant BMC / S. Kim, D. Lee // Microbiol. -2005.- №5 -P.22.

215. Kinikli, S. In vitro nonspecific mitogenic response of T-cell subsets in acute and chronic brucellosis / S. Kinikli, N. Turkcapar, M. Kucukay // Diagn Microbiol Infect Dis. -2005.- №7.-P.229-233.

216. Kizilkilic, O. Successful medical treatment of intracranial abscess caused by Brucella spp / O. Kizilkilic, T. Turunc, T. Yildirim // J Infect. -2005.-№7.-P.77-80.

217. Kochar, D.K. Pulmonary manifestations in brucellosis: a report on seven cases from Bikaner (north-west India) / D.K. Kochar, B.V. Sharma, S. Gupta // J Assoc Physicians India. -2003.- №l.-P.33-36.

218. Koussa, S. Neurobrucellosis: clinical features and therapeutic responses in 15 patients / S. Koussa, A. Tohme, E. Ghayad // Rev Neurol (Paris). -2003.- №12.- P.l 148-1155.

219. Krishnan, C. Recurrent transverse myelitis following neurobrucellosis: immunologic features and beneficial response to immunosuppression / C. Krishnan, A. Kaplin, J. Graber // J Neurovirol. -2005.- №11 .-P.225-231.

220. Kyebambe, P.S. Acute brucella meningomyeloencephalospondylosis in a teenage male / P.S. Kyebambe // Afr Health Sci. -2005.- №3.-P.69-72.

221. Lapaque, N. Brucella lipopolysaccharide acts as a virulence factor / N. Lapaque, I. Moriyon, E. Moreno // Curr Opin Microbiol. -2005,- №2. -P.60-66.

222. Lavigne, J.P. Identification of a new virulence factor, BvfA, in Brucella suis / J.P. Lavigne, G. Patey, F.J. Sangari // Infect Immun. -2005.- №9.-P.524-529.

223. Lipoproteins, not lipopolysaccharide, are the key mediators of the proinflammatory response elicited by heat-killed Brucella abortus / G.H. Giambartolomei, A. Zwerdling, J.Cassataro // J Immunol.-2004/-№10.-P.635-642.

224. Lopez, G. Use of Brucella canis antigen for detection of ovine serum antibodies against Brucella ovis.l. / G. Lopez, S. Ayala, G. Escobar // Vet Microbiol. -2005.- №2.-P.181-187.

225. Lopez-Merino, A. Susceptibility of Mexican brucella isolates to moxifloxacin, ciprofloxacin and other antimicrobials used in the treatment of human brucellosis / A. Lopez-Merino, A. Contreras-Rodriguez // Scand J Infect Dis. -2004.-№36.-P.636-638.

226. Lucero, N.E. Fluorescence polarization assay for diagnosis of human brucellosis / N.F. Lucero, G.I. Escobar, S.M. Ayala // J Med. Microbiol. -2003.-№10.-P.883-887.

227. Lucero, N.E. Diagnosis of human brucellosis caused by Brucella canis. / N.F. Lucero, G.I. Escobar, S.M. Ayala // J Med Microbiol. -2005.-№5.-P.457-461.

228. Manterola, L. The lipopolysaccharide of Brucella abortus BvrS/BvrR mutants contains lipid A modifications and has higher affinity for bactericidal cationic peptides / L. Manterola, I. Moriyon, E. Moreno // J Bacteriol. -2005.-№8.-P.5631-5639.

229. Maurin, M. Brucellosis at the dawn of the 21st century / M. Maurin // Med Mai Infect. -2005.-№l.-P.6-16.

230. Mayer, E.R. Binding of bacteria brom the genus Brucella to Blymphocytes / E.R. Mayer, M. Teodorescu, A. Brateseu // Adv. Immunol. 1981 .-V.31.-P. 124-167.

231. Mazokopakis, E. Acute brucellosis presenting with erythema nodosum / E. Mazokopakis, E. Christias, D. Kofteridis // Eur J Epidemiol. -2003.-№18.-P.913-915.

232. McGiven, J.A. Validation of FPA and cELISA for the detection of antibodies to Brucella abortus in cattle sera and comparison to SAT, CFT, and iELISA / J A. McGiven, J.D. Tucker, L.L. Perrett // J Immunol Methods. -2003.-Ж7.-Р.171-178.

233. Moreno, E. Biological activities of Brucella abortus lypopolysaccharides / E. Moreno, D. Berman, L. Bootteher // Infect. S. Immun.-1981 .-№31 .-P.362-370.

234. Munoz-Montesino, C. Intraspleen delivery of a DNA vaccine coding for superoxide dismutase (SOD) of Brucella abortus induces SOD-specific CD4+ and CD8+ T cells / C. Munoz-Montesino, E. Andrews, R. Rivers // Infect Immun. -2004.-JNM.-P.2081-2087.

235. Namiduru, M. Guillain-Barre syndrome associated with acute Neurobrucellosis / M. Namiduru, I. Karaoglan, M. Yilmaz // Int. J. Clin. Pract. -2003.-№12.-P.919-920.

236. Neurobrucellosis: clinical and neuroimaging correlation / M. Al-Sous, S.Bohlega, M. Al-Kawi et al. // J Neuroradiol.- 2004.-№5. -P.395-401.

237. Ocon, P. Phagocytic cell function in active brucellosis / P.Ocon, J.M. Reguera, P. Morata//Infect. Immun.-1994. -v.62.- № 3.-P.910 914.

238. Oliaro, J. Vgamma9Vdelta2 T cells use a combination of mechanisms to limit the spread of the pathogenic bacteria Brucella / J. Oliaro, S. Dudal // J Leukoc Biol. -2005.-№5.-p.652-660.

239. Onder, C. Etiological role of brucellosis in autoimmune hepatitis / C. Onder, T. Bengur, A. Kirci // World J Gastroenterol. -2005.-№4.-P.2200-2202.

240. Orozco, G. Inducible nitric oxide synthase promoter polymorphism in human brucellosis / G. Orozco, E. Sanchez, M. Lopez-Nevot // Microbes Infect. -2003 .-№ 11 .-P. 1165-1169.

241. Ozden, M. A case of brucella spondylodiscitis with extended, multiple-level involvement. South Med / M. Ozden,K. Demirdag, A. Kalkan //J. Infect. Immun.- 2005.-№2.-P.229-31.

242. Ozisik, H.I. Isolated intracranial hypertension: a rare presentation of Neurobrucellosis / H. Ozisik, Y. Ersoy, M. Refik Tevfik // Infect. -2004.- №7.-P.861-863.

243. Ozkokeli, M. Treatment of Brucella endocarditis: our surgical experience with 6 patients / M. Ozkokeli, Y. Sensoz, I. Kayacioglu // Heart Surg Forum. -2005.-№8.-P. 262-265.

244. Ozsoyler, I. Brucella endocarditis: the importance of surgical timing after medical treatment (five cases) /I. Ozsoyler, L.Yilik, S. Bozok // Prog Cardiovasc Dis. -2005.-№l -2.-P.226-229.

245. Palanduz, A. Brucellar arthritis of knee in a child / A. Palanduz, L. Telhan, Y. Yildirmak // Paediatr Child Health. -2005.- №l-2.-P.76-77.

246. Pappas, G. Immune thrombocytopenia attributed to brucellosis and other mechanisms of Brucella-induced thrombocytopenia /G. Pappas, M. Kitsanou, L. Christou // J Hematol. -2004.- №3.-P.139-141.

247. Philippot, L. Denitrification in pathogenic bacteria: for better or worst? / L. Philippot // Trends Microbiol. -2005.- №5.-P. 191-192.

248. Pulmonary involvement in brucellosis / C.A. Hatipoglu, G. Bilgin , N. Tulek et al. // J Infect. -2005.- №8.-P.l 16-119.

249. Rajkhowa, S. Seroprevalence of brucellosis in mithuns (Bos frontalis) in India / S. Rajkhowa, H. Rahman, C. Rajkhowa // Prev Vet Med. -2005.- №6.-P.145-151.

250. Refik, M. Cytokine profile and nitric oxide levels in sera from patients with brucellosis / M. Refik, N. Mehmet, R. Durmaz // J Med Biol Res. -2004.-№11.-P.l 659-1663.

251. Refik Mas, M. Brucella: a rare causative agent of spontaneous bacterial peritonitis / M. Refik Mas, A.Isik, H. Doruk // Indian J Gastroenterol.-2003.-№9.-P. 190.

252. Reguera, J.M. Brucella endocarditis: clinical, diagnostic, and therapeutic approach / J.M. Reguera, A. Alarcon, F. Miralles // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. -2003.-№l 1.-P.647-650.

253. Richens, J. Genital manifestations of tropical diseases. Sex Transm / J. Richens//Infect. -2004.-№2.-P. 12-17.

254. Riley, L.K. Ingestion and intracellular survival of Brucella abortus in human and polymorpho-nuclear leukocytes / L.K. Riley, D.S. Robertson // Inf. finm. 1984.- v.46- P.224-230.

255. Romero Otero, J. Bilateral brucellosic psoas abscess: one case is related and literature review / j. Romero Otero, V. Martinez Silva // Actas Urol Esp. -2005.- №8. P.704-707.

256. Roset, M.S. Molecular cloning and characterization of cgt, the Brucella abortus cyclic beta-l,2-glucan transporter gene, and its role in virulence / M.S. Roset,A. E. Ciocchini, R.A. Ugalde // Infect Immun. -2004.- №4.-P.2263-2271.

257. Roux, J. Treatment of brusellosis / J. Roux // Who (Brae). -1980. V. 367.-N141.-P. 4250

258. Ruiz Carazo, E. Hepatosplenic brucelloma: clinical presentation and imaging features in six cases / E. Ruiz Carazo, F. Munoz Parra, M. Jimenez Villares // Abdom Imaging. -2005.- №5-6.-P.291-296.

259. Saegerman, C. Evaluation of three serum i-ELISAs using monoclonal antibodies and protein G as peroxidase conjugate for the diagnosis of bovine brucellosis / C. Saegerman, L.De Waele, D. Gilson // Vet Microbiol. 2004.- №5.-P.91-105.

260. Selimoglu, M.A. Autoimmune hepatitis triggered by Brucella infection or doxycycline or both / M.A. Selimoglu, V. Ertekin // J Clin Pract.2003.- №9.-P.639-641.

261. Seroepidemiological and microbiological study of brucellosis in Kuwait / T. Dimitrov, D. Panigrahi, M. Emara et al. W Med Princ Pract. -2004.-№7-8.-P. 215-219.

262. Sevinc, A. Thrombocytopenia in brucellosis: case report and literature review / A.Sevinc, N. Buyukberber, C. Camci // J Natl Med Assoc. 2005.- №2.-P.290-293.

263. Singh, M. Pneumonic presentation of brucellosis / M. Singh, L. Salaria, L. Kumar // Indian J Pediatr. -2005.-№l.-P.65-66.

264. Soloaga, R. Bacteremia by Brucella canis. Isolation with the Bact-Alert system / R. Soloaga, A. Salinas, M. Poterallo // Rev Argent Microbiol.2004.-№4-6.-P. 1-4.

265. SPECT monitoring of improved cerebral blood flow during long-term treatment of elderly patients with nootropic drugs / 1С. Dormehl, B. Jordaan, D.Oliver, S Croft //Clinical Nuclear Medicine.- 1999.- Jan.- V.24. -P.29-34.

266. Spontaneous bacterial peritonitis due to Brucella infection / S. Gursoy, M. Baskol, O. Ozbakir et al. // J Turk Gastroenterol. -2003.-№6.- P.145-147.

267. Spinal epidural abscess caused by brucellosis. Two case reports. / O. Ates, S. Cayli, A. Kocak et al. //Neurol. Med. Chir.- 2005.-№l.-P.66-70.

268. Stroganoff, A.A. Brucellosis in man: (clinical aspects, diagnosis, treatment) / A. A. Stroganoff // Zoonoses control: Collect of Leach aids for Intern, training course: Moscow. Centre Intern. Prejects GKNT. — 1982. -v.П.- P.82-87.

269. Stuart, F. A. Comparison of tetracycline and rifampicine based reqimes in the treatment of experimental brucellosis / F.A. Stuart //. Inf. 1982. -V.5.-P. 27-34.

270. Tabatabai, L.B. Izolation and characterisation of toxic fraction bran Brucella abortus / L.B. Tabatabai, B.L. Doyos, A.E. Ritchie // Infec. and Immun.-1979.- №2. P.668-679.

271. Taylor, S.H. Commentary of Brucellosis / S.H. Taylor // J. Family Practice. -I990.-Vol.28.-P.407-411.

272. Tittarelli, M. The use of homologous antigen in the serological diagnosis of brucellosis caused by Brucella melitensis / M. Tittarelli, A. Giovannini, A. Conte // J Vet Med В Infect Dis Vet Public Health. -2005.- №3.-P.75-81.

273. The value of electroneurography in recognition of peripheral ischaemic polyneuropathy in patients suffering from critical leg ischaemia / Z. Markiel, Z. Kazibutowska, A. Liska, P. Nowakowski.// Wiad Lek. -2001., 54(9-10).—P.516-521.

274. Thrombocytopenia cases due to acute brucellosis / S. Cesur, F. Albayrak, D. Ozdemir et al. // Mikrobiyol Bui. -2003., №1.-P.71-73.

275. Turgut, M. Brucellar spondylodiscitis in the lumbar region / M. Turgut, O. Sendur, M. Gurel // Neurol Med Chir (Tokyo). -2003.-№4 -P.210-212.

276. Vajramani, G.V. Neurobrucellosis presenting as an intra-medullary spinal cord abscess / G.V. Vajramani, M.B. Nagmoti, C.S. Patil // Ann Clin Microbiol Antimicrob. -2005.- №9.-P. 4-14.

277. Watarai, M. Cellular prion protein promotes Brucella infection into macrophages / M. Watarai, S. Kim, J. Erdenebaatar // J Exp Med. -2003.- №7.-P.5-17.

278. Winkler, R. Effect of hexobendine and pentoxifylline on the viscosity of erythrocyte suspension / R. Winkler, M. Moser // Wien Klin Wochenschr.- 1983-Mar; -95(6):209.- P.13.

279. Woods, J. J. Linear and non-linear surface EMG/force relationships in human muscles / J. J. Woods, B.Bigland-Ritchie. //Amer. J. Phys. Med.- 1983.- V. 62.- № 6. -P. 287.

280. Yalaz, M. Thrombocytopenic purpura as only manifestation of brucellosis in a child / M. Yalaz, M. Arslan, Z. Kurugol // Turk J Pediatr. -2004.-Ж7.-Р.265-267.

281. Yavuz, T. A case of mitral stenosis complicated with seronegative Brucella endocarditis / T. Yavuz, M. Ozaydin, V. Ulusan // Jpn Heart J. -2004.-№3.-P.353-358.

282. Yildiz, F. Evaluation of brucella tube agglutination test in patients with brucellosis, patients with bacterial infections other than brucellosis and healthy subjects / F. Yildiz, E. Tanyel, C. Hatipoglu// Mikrobiyol Bui. -2005.-№4.-P.211-7.

283. Yilmaz, M.B. Persisting fever in a patient with brucella endocarditis: occult splenic abscess / M.B. Yilmaz, H.L. Kisacik, S. Korkmaz // Heart. -2003.-№7.-P.20.

284. Yorgancigil, H. Neglected case of osteoarticular Brucella infection of the knee Croat / H. Yorgancigil, G. Yayli, O. Oyar // Med J. -2003.-№12.-P. 761-763.

Профилактика бруцеллеза | ГБУЗ Инфекционная больница №4, г. Армавир

Бруцеллёз

Бруцеллёз — это инфекционная болезнь, при которой в течении длительного времени поражаются : сердечнососудистая система, нервная система и костно-суставный аппарат. Переносчиком инфекции является бактерия рода бруцелла, которая достаточно устойчива к воздействиям окружающей среды. Переносит замораживание и низкие температуры. Данная бактерия сохраняется в воде до 5 мес, в молоке до 45 дней, в в замороженном мясе — 5 мес, в почве — 3 мес. Перед употреблением, молоко необходимо обязательно пастеризовать и кипятить, в данном случае бактерия погибает. Домашние животные являются основными переносчиками бруцеллеза. Возбудители бруцеллеза передаются через мясо больных животных и молоко. Человек заражается данными бактериями, употребляя животные продукты, а также через слизистые оболочки пищеварительного и дыхательного трактов, через ссадины и царапины. Ни в коем случае, нельзя употреблять продукты зараженных животных, сырое молоко, непрожаренное мясо. Заразиться бруцеллезом также возможно при прямом контакте с животными, обработке их кожи и шерсти. Особую осторожность необходимо соблюдать при уходе за больными животными

Симптомы 

Инкубационный период бруцеллеза составляет примерно от 6 до 30 дней, при этом в зависимости от интенсивности клинических симптомов выделяют острую, подострую и хроническую форму инфекции.

Острый бруцеллез начинается внезапно, появляется недомогание, разбитость, подавленность, снижение работоспособности, боли в мышцах, суставах и все признаки общей интоксикации. При осмотре можно обнаружить увеличение печени, селезенки и лимфатических узлов, часто присоединяется геморрагический синдром в виде повышенной кровоточивости и кровоподтеков.

Подострая  форма болезни возникает через 3 месяца от момента инфицирования  бруцеллами, помимо явлений интоксикации выявляются очаговые поражения, к примеру, артриты, невриты, плекситы, нарастает сенсибилизация организма.

Хронический вариант заболевания характеризуется дальнейшей перестройкой многих органов и систем, при этом явления интоксикации отступают на задний план. Течение этой формы длительное с частыми обострениями и рецидивами при формировании необратимых дефектов двигательного аппарата, внутренних органов и нервной системы.

Диагностика

Диагноз бруцеллеза выставляется с учетом эпидемиологического анамнеза работникам ферм, мясокомбинатов и ветеринарных клиник при наличии типичных клинических данных и лабораторной картины. Дифференциальный диагноз болезни проводится с малярией, сепсисом, брюшным тифом, ревматическим поражением суставов. 

Лечение бруцеллеза заключается в назначении антибактериальной и физиотерапии в сочетании с гормональной поддержкой и лечебной физкультурой. Основным профилактическим мероприятием является вакцинация лиц, занятых в обслуживании сельскохозяйственных животных.

Профилактика бруцеллеза

Данное инфекционное заболевание передается человеку от больного животного. Профилактика бруцеллеза — это выявление и изоляция заболевших животных при первом подозрении на инфекцию. Убой животных осуществляется на специально оборудованных площадках с соблюдением необходимых санитарных условий. Животным постоянно делают прививки для предупреждения заболевания. Для того, чтобы болезнь не распространялась, помещения где находились животные тщательно обеззараживают дезинфицирующими средствами. Для того, чтобы обеззаразить шкуру животного, ее необходимо засолить на 2 месяца; шерсть — обработать бромистым метилом.

Для предотвращения возможности заражения данным заболеванием: молочные продукты изготавливают из заранее термически стерилизованного молока, а мясо проваривают в течении 3 часов. Люди, находящиеся в прямом контакте с животными, то есть работники мясокомбинатов, кожевенных предприятий, должны использовать спецодежду и защитные средства, обрабатываемые раствором лизола или хлорамина. В защитные средства входят: комбинезон, резиновые сапоги, респиратор, перчатки, халат. Ни в коем случае, на такую работу не допускаются беременные женщины и подростки. Работающим же на предприятиях для предупреждения заболевания ежегодно делают прививки.

По материалам статьи «Бруцеллез». 

симптомы, диагностика, лечение животных, профилактика болезни

Бруцеллез относят к наиболее опасным инфекционным заболеваниям хронического характера как для животных, так и для человека. Больше всего ему подвержены коровы и овцы. Хозяйства и предприятия, где зафиксирована вспышка данного заболевания, подлежат закрытию на карантин.

Что вызывает бруцеллез у животных

Возбудитель — грамотрицательные бактерии Brucella. Их насчитывается 6 видов, однако принципиальных отличий между ними нет. Все они устойчивы к низким температурам — способны сохраняться в замороженном состоянии более года. В кипятке моментально погибают.

Бактерии могут обитать в почве, воде, кормах, навозе, откуда попадают в пищеварительный тракт животных и оседают на слизистых. Заражение происходит и через дыхательные пути, слизистые. Возможно даже поражение кожи при контакте с инфицированным навозом, мочой. Носителями выступают кровососущие насекомые, грызуны и дикие животные.

Наиболее частым источником заражения становятся коровы с бруцеллезом. Бактерии попадают во внешнюю среду при родах вместе с водами, плодом, последом, а затем — с мочой, молоком. Зачастую бруцеллез начинается с использования в корме КРС обрата от зараженного животного, который не подвергли дезинфекции.

Как развивается бруцеллез коров, овец

После попадания в организм бактерии размножаются в лимфоузлах и распространяются по внутренним органам. Этот период длится 3–5 недель. Затем болезнь может перейти в хроническую форму без ярких симптомов. Особь длительное время может быть носителем бруцелл.

Провоцирующим фактором чаще всего становится беременность самки — в этот период бактерии особенно активно размножаются в полости матки. Однако воспаление охватывает не только мочеполовую систему, но и суставы, кожные покровы. Так, для быков характерны артриты, абсцессы.

Симптомы

Явное проявление бруцеллеза — аборты во второй половине беременности (у коров — на 5–8 месяце, у овец — на 4–5-м). Причина в проникновении бруцелл в матку, что сопровождается воспалительным процессом, пролиферативными и дегенеративно-некротическими изменениями и приводит к гибели и изгнанию плода. Часто наблюдается задержание последа, что становится причиной эндометритов, яловости, маститов.

Диагностика

• Серологическое исследование.
• Бактериологическое исследование плода.
• Аллергические пробы.

Возможно ли лечение бруцеллеза

В санитарных (СП 3.1.085-96) и ветеринарных (ВП 13.3.1302-96) правилах Россельхознадзора однозначно сказано, что поголовье в зараженном бруцеллезом хозяйстве подлежит полной ликвидации. Таким образом, болезнь не лечится, и все меры должны быть направлены на недопущение распространения бруцеллеза.

Профилактические мероприятия осуществляют в строгом соответствии с ВП 13.3.1302-96 и СП 3.1.085-96. Ниже указаны основные из них:

• При покупке животных их помещают в 30-дневный карантин и исследуют на бруцеллез.
• Необходимо соблюдать чистоту, проводить дезинфекцию, дезинсекцию, дератизацию.
• Все поголовье обследуют на бруцеллез 1–2 раза в год.

Какое дезинфицирующее средство использовать

Компания NITA-FARM разработала и выпускает дезинфицирующее средство, доказавшее эффективность в профилактике бруцеллеза.

Высококонцентрированный дезинфектант «Фулгард», в основе которого глутаровый альдегид, ЧАС. Эффективен против всех бактерий, а также спорообразующих грибов, плесени, патогенов I–IV групп устойчивости. Не обладает разрушающим воздействием на окружающие предметы, оборудование. Подходит для обработки орошением, распылением, протиранием, погружением, нанесением пены.

Для заказа обращайтесь к дистрибьюторам NITA-FARM, для консультаций звоните: 8 (800) 700 02 20.

Анализ выявления антител IgG к бруцелле (anti-Brucella IgG) в медицинкой лаборатории \»Оптимум\» г. Сочи.

Анализ определения антител IgG к бруцелле (anti-Brucella IgG)

Серологическое исследование антител IgG к бруцелле определяет наличие в организме бактерий рода Brucella. Иммуноглобулины класса G вырабатываются к антигенам, расположенным на поверхности микроорганизмов. Положительный результат позволяет поставить пациенту диагноз «бруцеллёз».

Подготовка к исследованию:

• Исследование проводится утром, натощак
• С последнего приема пищи должно пройти не менее 8 часов
• Исключить прием алкоголя не менее чем за 24 часа до взятия биоматериала
• Не рекомендуется сдавать кровь на серологию после флюорографии, рентгена, физиотерапевтических процедур

Тип биоматериала: венозная кровь

Синонимы (rus): АТ IgG к бруцелле, иммуноглобулин G  к бруцелле, антитела класса G к бруцелле

Синонимы (eng): Аnti-Brucella IgG

Методы исследования: иммуноферментный анализ

Сроки выполнения: 5-7 дней

Общая информация о бруцеллёзе и его выявлении

Бактерии рода Brucella вызывают развитие бруцеллёз. Люди заражаются от больных коров, коз, овец, которые являются основным источником и природным резервуаром инфекции. Заражение происходит при употреблении в пищу недостаточно термически обработанного мяса или молочных продуктов. Инкубационный период длится около трех недель. Заболевание может иметь острое, подострое или хроническое течение. Поражаются суставы, сердце, нервная, пищеварительная и другие системы организма.

Для диагностики бруцеллёза используют культуральный, бактериологический методы и серологические реакции. К последним относится определение иммуноглобулинов G в сыворотке крови больного человека.

Показания для проведения анализа

Анализ назначают при подозрении на острый или хронический бруцеллёз. Антитела IgG появляются в крови не ранее 2-3 недель с начала заболевания. Болезнь не имеет характерной клинической картины, однако заподозрить её позволяют такие симптомы:

• боли в суставах перемежающегося характера — они очень сильные и обычно затрагивают нижние конечности;
• длительное повышение температуры тела или её резкие скачки;
• повышенная потливость;
• общая слабость и быстрая утомляемость.

Определение IgG позволяет подтвердить диагноз бруцеллёза. Также его назначают с целью дифференциальной диагностики бруцеллёза и полиартритов другой этиологии. Исследование более информативно вместе с определением IgM.

Интерпретация результатов анализа

Полученные результаты анализа показывают титр антител к бруцелле. Возможны такие варианты:

1. Отрицательный результат (R < 0,8) свидетельствует об отсутствии инфицированности. Однако может быть, что анализ был проведён слишком рано, а антитела ещё не успели выработаться.
2. Сомнительный результат (0,8 <= R < 1,1) – исследование нужно повторить ещё раз спустя некоторое время. Повышение титра антител при повторном анализе свидетельствует о наличии возбудителя в организме.
3. Положительный результат (R >= 1,1) говорит о наличии острой или хронической формы инфекции (для уточнения необходимо провести определения иммуноглобулинов других классов).

   Однако высокий титр IgG не всегда говорит о наличии бруцеллёза. Он может свидетельствовать о перенесённой острой инфекции или вакцинации. В таком случае уровень иммуноглобулинов не отображает активности процесса.

Новости

Бруцеллез – хроническое инфекционное заболевание домашних и диких животных, передающееся человеку. Проявляется у животных абортами, задержанием последа, эндометритами и расстройством воспроизводительных способностей.

Возбудитель болезни – микроб Brucella. Их устойчивость к физическим и химическим факторам невысока. При 60° С они погибают за полчаса, при 70° С – за 5-10 минут, при 90° С и выше – моментально.
К бруцеллезу восприимчива большая часть домашних и диких животных. У коров бруцеллы могут сохраняться до 7-9 лет, у овец до 2-3 лет, периодически выделяясь с молоком.
Продукты и сырье животного, инфицированные бруцеллами, предметы ухода, корма, подстилка, вода, почва, одежда людей – все это пути передачи возбудителя. Молодняк животных заражается бруцеллезом в основном через корма, контакты с больными животными, половым путем.
Болезнь в хозяйстве может возникать после ввода в стадо «чужих» животных; при несоблюдении правил карантина; если вместе выпасаются здоровые и больные животные. Бруцеллез может быть занесен собаками, грызунами. Инкубационный период длится 2-4 недели, если среди восприимчивого поголовья нет беременных животных, заболевание протекает бессимптомно (латентно), распознать болезнь у таких животных можно лишь с помощью исследования крови или аллергического метода исследования.
У беременных животных всех видов бруцеллез проявляется абортом во второй половине беременности, у коров это может происходить на 5-8 месяце, у коз и овец – на 3-5 месяце беременности. Свиноматки могут абортировать как в первой, так и во второй половине супоросности, собаки – на 40-50 день. У КРС и овец повторные аборты наблюдаются редко, у свиней же они могут быть многократными.
Аборты, как правило, сопровождаются задержанием последа и развитием слизисто-гнойного, а позже гнойно-фиброзного эндометрита (воспаления матки), мастита.
Если процесс протекает тяжело, у животных поднимается температура, снижаются масса тела, удои. Поражение половых путей влечет за собой нарушение воспроизводительной функции, что порой приводит к бесплодию.
Определяется болезнь комплексно, учитываются результаты аллергического, лабораторного и клинических исследований. В случае аборта обязательно проводят лабораторные исследования материала. Полное выздоровление при бруцеллезе – явление редкое. Иммунитет при данной болезни относительный, т.е. переболевшее животное рискует заболеть вновь. Больные животные обязательно подлежат убою.
В комплексе профилактических мер особое значение имеет вакцинация. У телят, например, привитых в возрасте от 4 до 9 месяцев, формируется иммунитет продолжительностью до 5 лет. Вакцинация, проведенная своевременно и на всем поголовье, защитит и животных и их хозяев, особенно если последние также пройдут вакцинацию.
Заболевание человека происходит в основном через пищеварительный тракт посредством употребления зараженных продуктов, особенно через некипяченое молоко, брынзу. Заражение возможно через поврежденные кожные покровы у лиц, ухаживающих за животными, ветеринарных работников, оказывающих различные виды помощи, не пользующихся при этом специальной защитной одеждой. Болезнь продолжается длительное время, причем светлые промежутки сменяются рецидивами. Различают острый и хронический бруцеллез, при вовремя начатом лечении прогноз для жизни благоприятен, но могут наблюдаться стойкие остаточные явления.
Основным мероприятием по борьбе с бруцеллезом является ветнадзор за животными и просветительская работа. Задачей медработников является выявление и лечение больных, органы здравоохранения контролируют проведение противобруцеллезных мероприятий по охране труда рабочих и обработкой пищевых продуктов.

Вера Севастьянова, ветеринарный врач, научный сотрудник ФГБНУ НИИ АПХ Хакасии

Бруцеллез

Последняя редакция: декабрь 2017 г.

Что такое бруцеллез?

Бруцеллез — это бактериальное заболевание, вызываемое бактериями Brucella . Brucella обычно поражает животных, но может передаваться людям. Виды животных, наиболее часто заражаемые бруцеллезом, включают овец, крупный рогатый скот, коз, свиней, верблюдов и собак. У людей он может вызывать среди прочего симптомы лихорадки, головной боли и усталости. Бруцеллез у людей не очень распространен в Соединенных Штатах: ежегодно регистрируется менее 150 случаев.

Кто болеет бруцеллезом?

Каждый может заразиться бруцеллезом при контакте с бактериями Brucella . Люди заражаются при контакте с животными или продуктами животного происхождения, зараженными этими бактериями. Заболевание чаще встречается у людей, которые могут иметь дело с инфицированными животными, включая рабочих бойни, работников мясопереработки, ветеринаров и людей, которые пьют непастеризованное (сырое) молоко или едят непастеризованные сыры, особенно те, которые производятся в регионах с высоким уровнем риска.Регионы высокого риска включают Средиземноморский бассейн, Южную и Центральную Америку, Восточную Европу, Азию, Африку и Ближний Восток. В Соединенных Штатах бруцеллез также может возникать у людей, которые охотятся, обрабатывают или контактируют с дикими (одичавшими) свиньями или которые подвергаются воздействию бактерий в лаборатории. Очень редко заражение людей происходит в результате потребления сырого (непастеризованного) молока коров в США, вакцинированных штаммом RB51.

Как распространяется бруцеллез?

Наиболее распространенный путь заражения бруцеллезом — употребление в пищу или питье непастеризованных (сырых) молочных продуктов (молока и сыра), поскольку животные передают бактерии с молоком.Люди также могут заразиться при вдыхании бактерий или попадании бактерий в организм через кожные раны или слизистые оболочки. Выделения (кровь, жидкость и другие выделения) крупного рогатого скота, коз, свиней и собак, которые прерывают плод, когда у них есть инфекция, могут передавать бруцеллез животным. Маловероятно, что бруцеллез передается от человека к человеку. Однако инфицированные матери передали инфекцию своим младенцам через грудное молоко.

Какие симптомы бруцеллеза и когда они появляются?

Начальные симптомы бруцеллеза включают нерегулярную лихорадку различной продолжительности, головную боль, слабость, обильное потоотделение, озноб, потерю веса и общую боль.Бруцеллез также может вызывать длительные или хронические симптомы, такие как периодические лихорадки, боли в суставах, отек яичек, сердечные инфекции, нарушение нервной системы, депрессия и усталость. Смерть от бруцеллеза бывает редко.

Симптомы обычно появляются в течение 2–4 недель после заражения, но могут появиться в любое время между 5 днями и 6 месяцами после контакта.

Как диагностируется бруцеллез?

Бруцеллез диагностируется в лаборатории с помощью анализов крови или других тканей тела, которые указывают на инфекцию бактериями.

Как лечить бруцеллез?

Бруцеллез лечится антибиотиками. Обычно для лечения рекомендуется комбинация рифампицина и доксициклина. Ранняя диагностика, ведущая к быстрому лечению, важна для предотвращения хронической инфекции.

Делает ли перенесенное бруцеллезом иммунитет человека?

Маловероятно, что человек заразится повторно. Однако при неправильном лечении болезнь может длиться более года.

Что можно сделать, чтобы предотвратить распространение бруцеллеза?

Использование пастеризованного молока и сыров и предотвращение контактов с инфицированным крупным рогатым скотом, овцами, козами и свиньями снизит риск заражения.Кроме того, те, кто участвует в забое и разделке домашнего скота и других животных, должны носить резиновые перчатки при контакте с кровью и кишками животных.

Я ветеринар, и недавно я подвергся воздействию штамма вакцины для животных RB51, когда я вакцинировал крупный рогатый скот. Что мне нужно сделать?

B. abortus RB51 — это штамм Brucella , разработанный специально для вакцинации крупного рогатого скота против бруцеллеза. Случайное воздействие RB51 на человека, хотя и нечасто, привело к развитию симптомов, характерных для бруцеллеза.Облучения включают укол иглой, брызги из глаз и ран, а также контакт с инфицированным материалом. Другие вакцины, такие как B. abortus S19 для крупного рогатого скота и B. melitensis Rev-1 для овец и коз, также могут вызывать инфекцию у людей. Если вы подверглись воздействию какой-либо из этих вакцин, вам следует обратиться к врачу и позвонить в местный отдел здравоохранения. В зависимости от характера воздействия может быть рекомендована постконтактная профилактика антибиотиками. Хотя это крайне редко, заражение человека также может происходить в результате употребления сырого (непастеризованного) молока от вакцинированных коров.Инфекция RB51 может быть диагностирована только при посеве крови.

Каков риск для беременных?

Беременным женщинам, подвергшимся воздействию Brucella , следует проконсультироваться со своим акушером / врачом для оценки. Своевременная диагностика и лечение бруцеллеза у беременных может предотвратить осложнения, включая выкидыш.

Каковы признаки и симптомы хронического бруцеллеза?

Автор

Николас Джон Беннетт, MBBCh, PhD, FAAP, MA (Cantab) Доцент педиатрии, содиректор отдела управления противомикробными препаратами, медицинский директор, Отделение детских инфекционных заболеваний и иммунологии Детского медицинского центра Коннектикута

Николас Джон Беннетт, MBBCh, PhD, FAAP, MA (Cantab) является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американская академия педиатрии

Раскрытие информации: получил исследовательский грант от: Cubist
Полученный доход в размере не менее чем 250 долларов от: Horizon Pharmaceuticals, Shire
Юридические консультации по вопросам Medico: Разн.

Соавтор (ы)

Мишель В. Лисгарис, доктор медицины Доцент медицины, Медицинский факультет Университета Кейс Вестерн Резерв

Мишель В. Лисгарис, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей, Американской медицинской ассоциации, Американского общества инфекционных болезней , Общество эпидемиологии здравоохранения Америки

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Роберт Салата, доктор медицины, FACP, FIDSA STERIS Заведующий кафедрой передового опыта в медицине, профессор и председатель медицинского факультета Медицинского факультета Университета Кейс Вестерн Резерв; Главный врач, главный врач по инфекционным заболеваниям, Университетские больницы Медицинский центр Кливленда

Роберт Салата, доктор медицины, FACP, FIDSA является членом следующих медицинских обществ: Американской ассоциации иммунологов, Американской федерации медицинских исследований, Американской медицинской Ассоциация, Центральное общество клинических и трансляционных исследований, Американское общество инфекционных заболеваний, Медицинская ассоциация штата Огайо, Общество эпидемиологии здравоохранения Америки

Раскрытие: Ничего не разглашать.

Главный редактор

Майкл Стюарт Бронз, доктор медицины Дэвид Росс Бойд Профессор и председатель медицинского факультета Стюарта Г. Вольфа, заведующий кафедрой внутренней медицины медицинского факультета Научного центра здравоохранения Университета Оклахомы; Магистр Американского колледжа врачей; Научный сотрудник Американского общества инфекционных болезней; Член Королевского колледжа врачей, Лондон

Майкл Стюарт Бронз, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американский колледж врачей, Американская медицинская ассоциация, Ассоциация профессоров медицины, Общество инфекционных болезней Америки, Медицинская ассоциация штата Оклахома, Южное общество клинических исследований

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Дополнительные участники

Вафа Аль-Насир, MBBS Консультант по инфекционным заболеваниям, Управление здравоохранения Национальной гвардии, Саудовская Аравия

Вафа Аль-Насир, MBBS является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей, Общества инфекционистов Америки

Раскрытие информации : Нечего раскрывать.

Благодарности

Валид Абухаммур, доктор медицины, FAAP Профессор педиатрии Медицинского колледжа Мичиганского государственного университета; Директор педиатрического инфекционного отделения педиатрического отделения Hurley Medical Center

Валид Абухаммур, доктор медицинских наук, FAAP является членом следующих медицинских обществ: Американской медицинской ассоциации, Американского общества инфекционистов и Общества педиатрических инфекционных болезней

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Джеффри Д. Бэнд, доктор медицины Профессор медицины, Школа медицины Уильяма Бомонта Оклендского университета; Директор отдела инфекционных болезней и международной медицины, корпоративный эпидемиолог, больница Уильяма Бомонта; Клинический профессор медицины, Медицинский факультет Государственного университета Уэйна

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Николас Джон Беннетт, MB, BCh, PhD Научный сотрудник педиатрических инфекционных болезней, педиатрический факультет, Медицинский университет штата Нью-Йорк, штат Нью-Йорк,

Николас Джон Беннет, MB, BCh, PhD является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha и Американской академии педиатрии

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Ицхак Брук, доктор медицины, магистр наук Профессор кафедры педиатрии Медицинской школы Джорджтаунского университета

Ицхак Брук, доктор медицинских наук, магистр наук является членом следующих медицинских обществ: Американской ассоциации развития науки, Американского колледжа врачей-Американского общества внутренней медицины, Американской федерации клинических исследований, Американской медицинской ассоциации, Американского общества микробиологии, Общество инфекционных заболеваний вооруженных сил, Ассоциация военных хирургов США, Американское общество инфекционных заболеваний, Международное принимающее общество с ослабленным иммунитетом, Международное общество инфекционных заболеваний, Медицинское общество округа Колумбия, Нью-Йоркская академия наук, Общество детских инфекционных болезней, Общество по развитию ушей, носа и горла у детей, Общество экспериментальной биологии и медицины, Общество педиатрических исследований, Южная медицинская ассоциация и Общество хирургических инфекций

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Роберт Дж. Дарлинг, доктор медицины, FACEP Адъюнкт-клинический доцент военной и неотложной медицины, Медицинский университет военной службы, Медицинская школа Эдварда Хеберта; Заместитель директора Центра медицины катастроф и гуманитарной помощи

Роберт Дж. Дарлинг, доктор медицины, FACEP является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей скорой помощи, Американской медицинской ассоциации, Американской ассоциации телемедицины и Ассоциации военных хирургов США

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Joseph Domachowske, MD Профессор педиатрии, микробиологии и иммунологии, кафедра педиатрии, отделение инфекционных болезней, Медицинский университет штата Нью-Йорк, штат Нью-Йорк,

Джозеф Домачовске, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американская академия педиатрии, Американское общество микробиологов, Американское общество инфекционных болезней, Общество педиатрических инфекционных болезней и Phi Beta Kappa

.

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Рональд А. Гринфилд, доктор медицины Профессор кафедры внутренней медицины Медицинского колледжа Университета Оклахомы

Рональд А. Гринфилд, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей, Американской федерации медицинских исследований, Американского общества микробиологии, Центрального общества клинических исследований, Американского общества инфекционных болезней, Американского общества медицинской микологии, Фи Бета Каппа, Южное общество клинических исследований и Юго-западная ассоциация клинической микробиологии

Раскрытие информации: Pfizer Honoraria Выступление и обучение; Gilead Honoraria Выступление и обучение; Орто Макнил Гонорария Выступление и преподавание; Abbott Honoraria Выступление и преподавание; Астеллас Хонорария Выступление и обучение; Кубистская Гонорария Выступление и преподавание; Лесная фармацевтика Выступление и обучение

Джеральд Э. Мэлони-младший, DO, FAAEM Старший преподаватель, Отделение неотложной медицины, Медицинский факультет Университета Кейс Вестерн Резерв; Директор медицинской токсикологии отделения неотложной медицины; Заместитель медицинского директора, MetroLifeFlight, Медицинский центр MetroHealth, Кливленд, Огайо

Джеральд Э. Мэлони-младший, доктор медицинских наук, FAAEM является членом следующих медицинских обществ: Американской академии клинической токсикологии, Американской академии неотложной медицины, Американского колледжа врачей неотложной помощи, Американского колледжа медицинской токсикологии, Американского колледжа остеопатических врачей неотложной помощи, США. Остеопатическая ассоциация и Общество академической неотложной медицины

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Джерри Л. Мазерхед, доктор медицины Консультант по медицинской готовности, Группа медицинской готовности и реагирования, Мемориальный институт Баттелла; Советник Технического консультативного комитета, Группа стратегического здравоохранения по управлению чрезвычайными ситуациями, Управление здравоохранения ветеранов; Адъюнкт-профессор кафедры военной и неотложной медицины Университета медицинских наук военнослужащих

Джерри Л. Мазерхед, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей скорой помощи и Национальной ассоциации врачей скорой помощи

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Khaled Nashar, MD Инструктор по клинической внутренней медицине, Отделение госпиталистической медицины, Отделение общей внутренней медицины, Медицинский факультет, Медицинский центр Университета Питтсбурга

Халед Нашар, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей, Американской медицинской ассоциации и Американского общества гипертонии

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Роберт Стэнли Раст-младший, доктор медицины, магистр медицины Томас Уоррелл-младший, профессор эпилептологии и неврологии, содиректор клиники детской неврологии и эпилепсии FE Dreifuss, директор детской неврологии Медицинской школы Университета Вирджинии; Избранный председатель секции детской неврологии Американской академии неврологии

Роберт Стэнли Раст младший, доктор медицины, магистр медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неврологии, Американского общества эпилепсии, Американского общества головной боли, Американской неврологической ассоциации, Общества детской неврологии, Международной ассоциации детской неврологии и Общества педиатрических исследований

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Марк Р. Шлейс, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского педиатрического общества, Американского общества инфекционных болезней, Общества педиатрических инфекционных болезней и Общества педиатрических исследований

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Аашит К. Шах, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неврологии, Американского общества клинической нейрофизиологии, Американского общества эпилепсии и Американской неврологической ассоциации

.

Раскрытие информации: UCB pharma Оплата за консультацию Выступление и обучение

Russell W. Steele, MD Руководитель отделения детских инфекционных болезней Детского оздоровительного центра Ochsner; Клинический профессор кафедры педиатрии медицинского факультета Тулейнского университета

Рассел Стил, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии педиатрии, Американской ассоциации иммунологов, Американского педиатрического общества, Американского общества микробиологов, Американского общества инфекционных заболеваний, Медицинского общества штата Луизиана, Общества педиатрических инфекционных болезней, Общество педиатрических исследований и Южная медицинская ассоциация

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Франсиско Талавера, фармацевт, доктор философии Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Medscape Salary Employment

Флориан П. Томас, MD, MA, PhD, Drmed Директор Регионального центра передового опыта по РС, Медицинский центр по делам ветеранов Сент-Луиса; Директор Центра рассеянного склероза Национального общества рассеянного склероза; Директор Центра передового опыта Ассоциации невропатологов, профессор кафедры неврологии и психиатрии, доцент Института молекулярной вирусологии Медицинского факультета Университета Сент-Луиса

Флориан П. Томас, доктор медицины, магистр медицины, доктор философии, Drmed является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неврологии, Американской неврологической ассоциации, Американского общества параплегии, Консорциума центров рассеянного склероза, Национального общества рассеянного склероза и Sigma Xi

.

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Мэри Л. Виндл, PharmD Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Эректильная дисфункция у пациентов с хроническим бруцеллезом

1.

Паппас Г., Пападимитриу П., Акритидис Н., Кристу Л., Цианос Э.В. Новая глобальная карта бруцеллеза человека. Lancet Infect Dis. 2006; 6: 91–99.

Артикул PubMed Google ученый

2.

Хусейн А.А., Сайед А.С., Эль-Феки Массачусетс. Сероэпидемиологическое исследование бруцеллеза человека в провинции Асьют. Egypt J Immunol. 2005; 12: 49–56.

PubMed Google ученый

3.

Паппас Г., Акритидис Н., Босилковски М., Цианос Э. Бруцеллез. N Engl J Med. 2005; 352: 2325–36.

CAS Статья PubMed Google ученый

4.

Наварро-Мартинес А., Солера Дж., Корредойра Дж., Беато Дж. Л., Мартинес-Альфаро Е., Атьенсар М. и др.Эпидидиморхит, вызванный Brucella mellitensis: ретроспективное исследование 59 пациентов. Clin Infect Dis. 2001; 33: 2017–22.

Артикул PubMed Google ученый

5.

Шамлул Р., Ганем Х. Эректильная дисфункция. Ланцет. 2013; 381: 153–65.

CAS Статья Google ученый

6.

Национальные институты здравоохранения. Заявление конференции по развитию консенсуса.Импотенция. 7-9 декабря 1992 г. Int J Impot Res. 1993; 5: 181–284.

Google ученый

7.

Николози А., Glasser DB, Kim SC, Marumo K, Laumann EO. Группа следователей GSSAB. Сексуальное поведение, дисфункции и модели обращения за помощью у взрослых в возрасте 40-80 лет городского населения азиатских стран. BJU Int. 2005; 95: 609–14.

Артикул PubMed Google ученый

8.

Chung SD, Chen YK, Lin HC, Lin HC. Повышенный риск инсульта среди мужчин с эректильной дисфункцией: общенациональное популяционное исследование. J Sex Med. 2011; 8: 240–6.

Артикул PubMed Google ученый

9.

Cheng JY, Ng EM. Индекс массы тела, физическая активность и эректильная дисфункция: U-образная зависимость от популяционного исследования. Int J Obes (Лондон). 2007. 31: 1571–8.

CAS Статья Google ученый

10.

Dong JY, Zhang YH, Qin LQ. Эректильная дисфункция и риск сердечно-сосудистых заболеваний: метаанализ проспективных когортных исследований. J Am Coll Cardiol. 2011; 58: 1378–85.

Артикул PubMed Google ученый

11.

Ариза Дж., Пеллисер Т., Палларес Р., Фоз А., Гудиол Ф. Профиль специфических антител при бруцеллезе человека. Clin Infect Dis. 1992; 14: 131–40.

CAS Статья PubMed Google ученый

12.

Castaño MJ, Solera J. Хронический бруцеллез и сохранение ДНК Brucella melitensis. J Clin Microbiol. 2009; 47: 2084–9.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

13.

Rosen RC, Cappelleri JC, Smith MD, Lipsky J, Peña BM. Разработка и оценка сокращенной версии Международного индекса эректильной функции (IIEF-5) из 5 пунктов в качестве диагностического инструмента для эректильной дисфункции. Int J Impot Res.1999; 11: 319–26.

CAS Статья Google ученый

14.

Шамлул Р., Ганем Х., Абу-Зейд А. Действительность арабской версии перечня сексуального здоровья мужчин среди египтян. Int J Impot Res. 2004; 16: 452–5.

CAS Статья PubMed Google ученый

15.

Сааде С., Юноси З.М., Ремер Э.М., Грамлих Т., Онг Дж. П., Херли М. и др. Польза радиологической визуализации при неалкогольной жировой болезни печени.Гастроэнтерология. 2002; 123: 745–50.

Артикул PubMed Google ученый

16.

Ким В., Розен М.А., Лангер Дж. Э., Баннер М.П., ​​Сигельман Э.С., Рамчандани П. Корреляция МРТ-изображений в США при патологических состояниях мошонки. Рентгенография. 2007. 27: 1239–53.

Артикул Google ученый

17.

Американская диабетическая ассоциация. Диагностика и классификация сахарного диабета.Уход за диабетом. 2014; 37: S81–90.

Артикул Google ученый

18.

Группа экспертов по обнаружению, оценке и лечению повышенного холестерина в крови у взрослых. Краткое изложение третьего отчета группы экспертов Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP) по выявлению, оценке и лечению высокого холестерина в крови у взрослых (Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001; 285: 2486–97.

Article Google ученый

19.

Фаул Ф, Эрдфельдер Э., Ланг А.Г., Бюхнер А. G * Power 3: гибкая программа статистического анализа мощности для социальных, поведенческих и биомедицинских наук. Методы Behav Res. 2007; 39: 175–91.

Артикул Google ученый

20.

Кассур Б., Дзюбек З. Андрологические исследования и сексуальная потенция при хроническом бруцеллезе человека. Инфекционное заболевание . 1980; 8: 94–97.

CAS Статья PubMed Google ученый

21.

О’Коннор Д.Б., Ли Д.М., Корона Дж., Форти Дж., Таджар А., О’Нил Т.В. и др. Взаимосвязь между половыми гормонами и сексуальной функцией у европейских мужчин среднего и старшего возраста. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: E1577–1587.

Артикул CAS PubMed Google ученый

22.

Саад Ф., Ясин А., Хайдер А., Дорос Дж., Гурен Л. Пожилые мужчины старше 65 лет с поздним началом гипогонадизма получают столько же пользы от лечения тестостероном, как и молодые мужчины.Корейский Дж. Урол. 2015; 56: 310–7.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

23.

Zhang XH, Filippi S, Morelli A, Vignozzi L, Luconi M, Donati S, et al. Тестостерон восстанавливает вызванную диабетом эректильную дисфункцию и чувствительность к силденафилу в двух различных моделях химического диабета на животных. J Sex Med. 2006; 3: 253–64.

CAS Статья PubMed Google ученый

24.

Мемиш З.А., Венкатеш С. Бруцеллар эпидидимоорхит в Саудовской Аравии: ретроспективное исследование 26 случаев и обзор литературы. BJU Int. 2001; 88: 72–6.

CAS Статья PubMed Google ученый

25.

Нильссон С., Обрант К.О., Перссон П.С. Изменения паренхимы яичка, вызванные острым неспецифическим эпидидимитом. Fertil Steril. 1968; 19: 748–57.

CAS Статья PubMed Google ученый

26.

Бэкон К.Г., Ху Ф.Б., Джованнуччи Э., Глассер ДБ, Миттлман М.А., Римм Е.Б. Связь типа и продолжительности диабета с эректильной дисфункцией в большой когорте мужчин. Уход за диабетом. 2002; 25: 1458–63.

Артикул PubMed Google ученый

27.

Огбера О.А., Сонни С., Олуфеми Ф., Уэйл А. Гипогонадизм и субнормальные уровни общего тестостерона у мужчин с сахарным диабетом 2 типа. J Coll Врачи Surg Pak. 2011; 21: 517–21.

PubMed Google ученый

28.

Pop-Busui R, Hotaling J, Braffett BH, Cleary PA, Dunn RL, Martin CL, et al. Сердечно-сосудистая вегетативная нейропатия, эректильная дисфункция и симптомы нижних мочевыводящих путей у мужчин с диабетом 1 типа: данные DCCT / EDIC. J Urol. 2015; 193: 2045–51.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

29.

Ho CH, Jaw FS, Wu CC, Chen KC, Wang CY, Hsieh JT, et al. Распространенность и факторы риска дефицита тестостерона у впервые диагностированных и ранее известных мужчин с диабетом 2 типа.J Sex Med. 2015; 12: 389–97.

CAS Статья PubMed Google ученый

30.

Бербер И., Эркурт М.А., Йеткин Ф. и др. Редкое заболевание в дифференциальной диагностике острого панкреатита: острый бруцеллез. Intern Med. 2014; 53: 2401–4.

Артикул PubMed Google ученый

31.

Suvak B, Dulger AC, Karadas S, Gonullu H, Bayram Y, Gonullu E, et al.Острый панкреатит, связанный с бруцеллезом: редкое осложнение универсального заболевания. J Int Med Res. 2016; 44: 131–5.

CAS Статья PubMed Google ученый

32.

Коломбо Дж., Арора Р., ДеПейс Н.Л., Виник А.И. Прогрессирование вегетативной дисфункции при хронических заболеваниях. В: Colombo J, Arora R, DePace NL, Vinik AI, (ред.). Клиническая вегетативная дисфункция. Швейцария: Springer, International Publishing; 2015. с. 139–50.

Google ученый

33.

Кэмерон NE, Коттер Массачусетс. Эректильная дисфункция и сахарный диабет: механистические соображения из исследований на экспериментальных моделях. Curr Diabetes Rev.2007; 3: 149–58.

CAS Статья PubMed Google ученый

34.

Грацке С., Стронг Т.Д., Гебска М.А., Чемпион ХК, Стиф К.Г., Бернетт А.Л. и др. Активированная киназа RhoA / Rho нарушает эректильную функцию после повреждения кавернозного нерва у крыс. J Urol. 2010. 184: 2197–204.

CAS Статья PubMed Google ученый

35.

Ханнан Дж. Л., Альберсен М., Кутлу О., Грацке С., Штиф К. Г., Бернетт А. Л. и др. Ингибирование Rho-киназы улучшает эректильную функцию, увеличивает передачу сигналов оксида азота и снижает апоптоз полового члена в модели повреждения кавернозного нерва на крысах. J Urol. 2013; 189: 1155–61.

CAS Статья PubMed Google ученый

36.

Conti P, Shaik-Dasthagirisaeb Y. Атеросклероз: хроническое воспалительное заболевание, опосредованное тучными клетками. Cent Eur J Immunol.2015; 40: 380–6.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

37.

Goksu C, Deveer M, Sivrioglu AK, Goksu P, Cucen B, Parlak S, et al. Периферический атеросклероз у пациентов с артериальной эректильной дисфункцией. Int J Impot Res. 2014; 26: 55–60.

CAS Статья PubMed Google ученый

Границы | Установление хронической инфекции: стратегия скрытности Бруселлы

Введение

Виды Brucella являются возбудителем бруцеллеза, одного из основных бактериальных зоонозов. Brucella — это грамотрицательные, неспорообразующие, неподвижные, факультативные анаэробы и внутриклеточные по своей природе, которые в основном влияют на репродуктивный тракт и вызывают аборты и бесплодие у естественного хозяина (D’Anastasio et al., 2011). В соответствии со специфичностью хозяина существует 10 видов Brucella : B. melitensis (естественные хозяева: коза и овца), B. abortus (естественный хозяин: крупный рогатый скот), B. suis (естественный хозяин: свинья). , B. canis (естественный хозяин: собаки), B.ovis (естественный хозяин: овца), B. neotomae (естественный хозяин: пустынные мыши), B. cetacea (естественный хозяин: китообразные), B. pinnipedia (естественный хозяин: тюлень), B. microti (естественный хозяин: полевки) и B. inopinata (естественный хозяин: неизвестен; Whatmore et al., 2007). Однако среди признанных видов Brucella наиболее патогенными для человека являются B. melitensis, B. abortus, B. suis и B. canis . Кроме того, Brucella представляют проблемы общественного здравоохранения в странах с низким уровнем дохода (Atluri et al., 2011; Мартиросян и др., 2011). Люди могут заразиться различными путями, такими как прямой контакт с больными животными или употребление продуктов зараженных животных Brucella . Инфекция Brucella у человека рассматривается как лихорадочное заболевание, которое может перерасти в длительное заболевание с появлением тяжелых осложнений (de Figueiredo et al., 2015).

При бруцеллезе человека и животных персистенция наблюдается в тканях системы мононуклеарных фагоцитов, включая костный мозг, лимфатические узлы, печень и селезенку.Кроме того, как у человека, так и у животного-хозяина Brucella может встречаться в костях и суставах, а также в мужских репродуктивных органах, а также в плаценте и плодах женщин (Atluri et al., 2011; Martirosyan et al., 2011). Если бруцеллез не лечить должным образом, он перерастает в хроническую инфекцию, которая приводит к серьезным проблемам со здоровьем, приводящим к значительной заболеваемости и экономическим потерям в эндемичных регионах (на Ближнем Востоке, в Северной, Центральной и Южной Америке, Северной Африке, странах Средиземноморья и странах Кавказ и Центральная Азия; Godfroid et al., 2011). Бруцеллез — одно из наиболее часто встречающихся зоонозных заболеваний, которым ежегодно заражается около 500 000 новых случаев (Durward et al., 2012). Несмотря на то, что для борьбы с бруцеллезом животных используются некоторые коммерческие вакцины, безопасных и эффективных вакцин для людей или беременных животных нет. Как правило, возникновение бруцеллеза у человека напрямую связано с естественными хозяевами и не передается от человека к человеку, за исключением двух зарегистрированных случаев (Pappas et al., 2006).

Из-за определенных осложнений, таких как экономические проблемы, этические аспекты и практические проблемы, трудно изучать бруцеллез у естественных хозяев, как следствие, модель на мышах широко используется для изучения взаимосвязи механизма иммунного ответа с бруцеллезом. Течение мышиного бруцеллеза зависит от бактерий (штамм, вирулентность, доза и способ инокуляции) и определенных параметров хозяина, включая породу, генетический фон, возраст, пол и физиологический статус (Grillo et al., 2012).Инфекция Brucella делится на три этапа: на первом этапе патоген вторгается в хозяина в течение 2 дней после заражения, на втором этапе патоген реплицируется в различных органах ретикуло-эндотелиальной и репродуктивной систем от 2 дней до 3 недель, что известно как острая фаза инфекции, тогда как на 3-й стадии патоген проявляет различия в патологии различных тканей и длится от 6 месяцев до 1 года и более, известная как хроническая фаза (Martirosyan et al., 2011; Grillo et al., 2012). Во время хронической фазы количество бактерий достигает максимального уровня в селезенке и печени (от 7 до 12 недель), после чего следует снижающаяся хроническая фаза, во время которой количество бактерий уменьшается и Brucella e выводятся из селезенки и печени (Martirosyan et al. др., 2011; Мартиросян, Горвель, 2013). В этом обзоре мы в основном суммируем стратегии и механизмы, используемые Brucella для уклонения от иммунного ответа хозяина, а также влияние этих модуляций на патогенез бруцеллеза.

Brucella Патогенез

После интернализации, Brucella сталкиваются с суровыми условиями окружающей среды. Патоген вырабатывает различные стратегии, включая уклонение и сопротивление внутриклеточным защитным механизмам хозяина для своей адаптации, которая предсказывается определенными структурными компонентами или наличием факторов вирулентности. Патогенез бруцеллеза в основном зависит от макрофагов, дендритных клеток и трофобластов плаценты для его выживания и репликации (Copin et al., 2012).

Существует множество внутриклеточных защитных механизмов хозяина, среди которых — деградация в лизосомных компартментах. Brucella контролируют внутриклеточный транспорт своих вакуолей, названных Brucella -содержащей вакуоль (BCV), чтобы избежать этой деградации (Celli et al., 2003). Слияние BCVs с мембранными элементами, такими как эндоплазматический ретикулум (ER), в конечном итоге способствует созданию безопасной репликативной ниши. Интернализация гладкой бруцеллы Brucella облегчается в клетках макрофагов за счет прикрепления липидного рафта к плазматической мембране.EEA-1 и Rab5 являются маркерами раннего пути эндоцитоза, связанного с липидным рафтом, содержащим вакуоль. Для созревания вакуоли эти внешние липидные рафты с высоким содержанием холестерина превращаются в β-1,2-глюканы b, производные Brucella e (von Bargen et al., 2012). Созревание происходит с течением времени, и ранние маркеры, присутствующие на BCV, смещаются на Rab7 и LAMP-1 впоследствии с взаимодействием с поздними эндосомными компартментами (Figure 1). BCV взаимодействуют с поздними эндосомами / лизосомами, которые контролируют закисление вакуолей и транскрипцию различных факторов Brucella (например: vir B), но приводят к ингибированию вакуолярного прикрепления протеолитического фермента катепсина D (Boschiroli et al., 2002). Система секреции типа IV (T4SS) Brucella , кодирующая оперон virB, который, как считается, участвует в секреции нескольких предполагаемых бактериальных факторов и поддерживает созревание BCV, в конечном итоге контролирует внутриклеточный и скрытый образ жизни патогена (Roux et al., 2007 ; Dohmer et al., 2014). Кроме того, другие ключевые игроки, которые участвуют во внутриклеточной жизни Brucella , включают двухкомпонентную регуляторную систему BvrS / BvrR, циклический b-глюкан, LuxR-подобный регулятор транскрипции VjbR и липополисахарид Brucella (LPS) ( Sola-Landa et al., 1998; Ареллано-Рейносо и др., 2005; Weeks et al., 2010). Недавние исследования выявили некоторые новые участники, такие как структура, подобная жгутикам, подобный переносчику белок BacA и фосфатидилхолин, необходимые для внутриклеточного выживания в клетках-хозяевах (Roop et al., 2009). Помимо Brucella T4SS, трансмембранный белок CD98hc признан важным для внутриклеточной пролиферации и модулирует различные сигнальные пути (Keriel et al., 2015).

Рисунок 1.Модель Brucella инвазии и внутриклеточного переноса внутри клеток макрофагов . Smooth Brucella и липидные рафты взаимодействуют на плазматической мембране. β-1,2-глюканы, полученные из Brucella , помогают в преобразовании доменов, богатых липидами внешней вакуоли, что приводит к слиянию с лизосомами для репликации бактерий. Это взаимодействие в конечном итоге активирует белки T4SS. Белки T4SS в цитозоле клетки-хозяина способствуют взаимодействию с эндоплазматическим ретикулумом, который превращается в репликативную вакуоль.Превращению eBCV в rBCV способствует Yip1A-зависимая активация IRE1α и приводит к образованию больших вакуолей, которые зависят от ATG9 и WIPI. Образование aBCVs зависит от белков инициации аутофагии, ULK1, ATG14L и BECLIN1, которые завершают внутриклеточный цикл и, наконец, посредством литических и нелитических механизмов патоген высвобождается из клетки. Хотя роль грубого белка внешней мембраны Brucella была подтверждена, их интернализация и внутриклеточный транспорт неясны, но они участвуют в лизосомной деградации.

Кальретикулин является антигеном ретикулума эндоплазмы, который также способствует репликации в строгих rBCV (репликативная вакуоль, содержащая Brucella, ). Белки аутофагии играют важную роль в производстве (аутофагические Brucella -содержащие вакуоли aBCV), а патоген, наблюдаемый в aBCVs, содержит LAMP1 на более поздней стадии после заражения (48–72 ч). Наконец, посредством литических и нелитических механизмов патоген высвобождается из клетки (Boschiroli et al., 2002).Однако, когда Brucella достигает ER, не только обеспечивает безопасную нишу, но также защищает патоген от сильного бактерицидного действия фагоцитарных клеток. Новое понимание биологии патогенеза бруцеллеза проливает свет на то, что Brucella использует систему контроля клеточного цикла для выживания во внутриклеточной среде хозяина, аналогичную Caulobacter crescentus. Brucella блокируется на стадии роста G1, и возобновленная репликация начинается снова после достижения внутриклеточных компартментов (De Bolle et al., 2015). Соответственно, Brucella хорошо приспособлена к тому, чтобы выдерживать как физиологические, так и метаболические стрессы, которые необходимы для ее вирулентности (Kohler et al., 2003).

Brucella Модуляция врожденного иммунного ответа

Как эффективный патоген, Brucella разработала хорошо организованные стратегии, которые позволяют ему развиваться и мешать распознаванию врожденного иммунитета, что в конечном итоге благоприятствует окружающей среде для генерации адаптивного иммунного ответа (Diacovich and Gorvel, 2010).Первая линия защиты от бруцеллеза включает фагоцитоз клетками (нейтрофилами, макрофагами и дендритными клетками (DC) и естественными киллерами (NK) -клетками), различную секрецию, такую ​​как цитокины и хемокины, распознавание молекул, типичных для молекулярных паттернов, связанных с патогенами микробов. (PAMP) рецепторами распознавания образов (PRR) и активацией системы комплемента (Diacovich and Gorvel, 2010).

Нейтрофилы являются одними из наиболее важных короткоживущих фагоцитарных клеток в врожденном иммунном ответе против микробных патогенов.Однако при бруцеллезе эти клетки не стимулируются для эффективной дегрануляции. Несмотря на то, что этот патоген не реплицируется в этих клетках, он может выжить на начальной стадии инфекции (Riley and Robertson, 1984) и сопротивляться убийству (Barquero-Calvo et al., 2007). Brucella имеет различные защитные механизмы устойчивости к противомикробным препаратам против гипогалогенида, фосфолипазы A2, кателицидина, лизоцима и дефензинов, таких как реактивные промежуточные соединения кислорода (ROI) и реактивные промежуточные соединения азота (RNI), которые в конечном итоге помогают этому патогену во время транспортировки к лимфоидным тканям с помощью нейтрофилов (Nathan и Шайло, 2000).

Способность хозяина идентифицировать Brucella как грамотрицательные бактерии через TLR2, TLR4 и TLR5 снижена (Iwasaki and Medzhitov, 2004). Следовательно, Brucella избегает генерации специфической реакции хозяина, отображая неправильный «штрих-код», такой как инфильтрация нейтрофилов в месте инфекции. Brucella обладают способностью выживать in vivo , которая не увеличивается под действием НАДФН-оксидазы и нейтрофилов (даже если она может от них уклоняться; Barquero-Calvo et al., 2015).

Помимо нейтрофилов, активированные NK-клетки также убивают инфицированные мишени и действуют как первая линия защиты против Brucella (Fernandes et al., 1995). Brucella активирует NK-клетки, индуцируя антигенпрезентирующие клетки для высвобождения IL-2, а NK-клетки превращаются в клетки-киллеры посредством активации IL-2, секреции IFN-γ и продукции IFN-γ, который играет важную роль в развитии Th2 — или Tc1-подобный ответ (Gao et al., 2011).

Макрофаги и дендритные клетки считаются ключевыми элементами врожденного иммунного ответа против внутриклеточных бактерий, таких как Brucella .В течение первых нескольких часов после проникновения 80-90% патогенов убиваются макрофагами и DC, в то время как некоторые из них достигают репликативной ниши как выжившие патогены (Watarai et al., 2002). Brucella использует липидные рафты для проникновения как в мышиные макрофаги, так и в человеческие моноциты, в то время как он использует рецепторы PI3-киназы и TLR4 для проникновения в DC (Pei et al., 2008).

Врожденная иммунная система распознает патогены в различных тканях, чему способствуют PRR, которые включают toll-подобные рецепторы (TLR; Iwasaki and Medzhitov, 2004), Nod-подобные рецепторы (NLRs; Franchi et al., 2008), RIG-подобных рецепторов (RLR) и комплемента (Snyderman et al., 1968). Обнаруживая эти рецепторы, клетки-хозяева дифференцируют бактерии от вируса, распознавая PAMP (Hoebe et al., 2004). У бактерий есть некоторые отличительные продукты, такие как липополисахариды, флагеллин, липотейхоевые кислоты и липопротеины, которые распознаются рецепторами TLR2, TLR4, TLR6, TLR1 и TLR5 (Iwasaki and Medzhitov, 2004). Взаимодействие с поверхностными углеводами бактерий (ЛПС грамотрицательных бактерий) помогает в активации альтернативного пути комплемента.

Brucella продуцирует липид А, который играет важную роль в механизме уклонения иммунной системы через TLR4. По сравнению с другими энтеробактериальными ЛПС (C ₁₂ –C ₁₆ ), патоген содержит более длинный остаток жирной кислоты (C ₂₈ ) и из-за этой модификации в структуре ЛПС, которая снижает его эндотоксические свойства за счет уменьшения действия агониста TLR4 ( Lapaque et al., 2009). У мутантов B. abortus неудача добавления липида A с ацильной цепью C ₂₈ , следовательно, приводит к тяжелому воспалительному состоянию, чем у родительского штамма дикого типа, и способствует снижению инфекционности у мышей BALB / c, а также в макрофагах ( Родитель и др., 2007). Помимо уклонения от TLR4, Brucella продуцирует флагеллин, который играет роль в восприятии уклонения с помощью TLR5, не имеющего специфического домена агониста TLR5 (Andersen-Nissen et al., 2005).

Brucella использует другие стратегии уклонения путем подавления передачи сигналов врожденного иммунитета, кроме продуцирования PAMP со сниженной агонистической активностью TLR, через белок, содержащий домен TIR, обозначенный как Btp1 в B. abortus и TcpB в B. melitensis . Однако подробный механизм этого белка все еще не полностью понят, но данные свидетельствуют о том, что за связывание с адаптерным белком, содержащим домен TIR (TIRAP), он конкурирует с геном 88 ответа миелоидной дифференцировки (MyD88), который в конечном итоге способствует убиквитинизации и деградации Mal и ингибирует передачу сигналов как TLR4, так и TLR2 (Рисунок 2; Snyder et al., 2014). Созревание дендритных клеток и продукция провоспалительных цитокинов, таких как IL-12 и TNF-α, после инвазии и интернализации Brucella снижается из-за этого ингибирования TLR (Salcedo et al., 2008). Во время ранней стадии инфекции Btp1 / TcpB, по-видимому, играет важную роль в иммунной ускользающей активности, так что в месте инокуляции у иммунодефицитных мышей IRF1 отсутствует системное распространение мутантом B. melitensis tcpB . Ослабленный фенотип мутантов tcpB для иммунокомпетентных мышей предполагает, что Brucella обладает способностью уклоняться от врожденного иммунитета с помощью нескольких стратегий (Radhakrishnan et al., 2009).

Рисунок 2. Стратегии Brucella для уклонения от врожденного и адаптивного иммунитета . Brucella Предполагается, что Btp1 / TcpB действует в цитозоле хозяина, где он мешает сигнальному пути TLR и облегчает убиквитинирование и деградацию Mal, что, в свою очередь, ингибирует пути TLR2 и TLR4, что приводит к ингибированию секреции NF-κB и активации лимфоцитов. С другой стороны, отсек загрузки антигена, состоящий из молекул Br-LPS и MHC класса II, способен взаимодействовать с функциональным микродоменом, что приводит к активации лимфоцитов и ингибированию презентации OVA CD4 + Т-клеткам.Прямые стрелки указывают пути врожденного иммунитета, а пунктирные стрелки относятся к путям адаптивного иммунитета.

Как скрытый захватчик, Brucella LPS также играет ключевую роль в снижении отложения компонента комплемента C3 (Barquero-Calvo et al., 2007). C3 ковалентно связывается с гидроксильными остатками, присутствующими на поверхности бактерий. Многие патогены, такие как Salmonella Typhimurium , имеют свободные гидроксильные остатки в своем O-полисахариде, который способствует связыванию с C3, в то время как B.abortus имеет линейный гомополимер 1,2-связанных 4,6-дидезокси-4-формамидо-альфа-d-маннопиранозиловых остатков в своем O-полисахариде (Caroff et al., 1984). Образование провоспалительных продуктов комплемента, таких как C3a и C5a, предотвращается за счет связывания C3 с O-антигеном Brucella . Различные исследования показали, что О-антиген играет важную роль в облегчении невоспалительного ответа через микродомены липидного рафта и рецептор-скавенджер макрофагов класса А (SR-A; Kim et al., 2004). Эти исследования предполагают, что ключевыми стратегиями, используемыми Brucella для модуляции механизма врожденного иммунитета, являются ингибирование TLR, системы комплемента и участие фагоцитарных клеток.Однако для более полного понимания возникновения хронической инфекции потребуются дальнейшие исследования созревания DC in vivo и вклада вновь идентифицированного белка в врожденный иммунный ответ, а также их влияние на адаптивный иммунный ответ.

Brucella Впечатляющие механизмы уклонения от адаптивного иммунного ответа

Хотя врожденный иммунитет эффективно контролирует репликацию Brucella в острой фазе инфекции, хорошо организованный адаптивный иммунный ответ также важен для хронической стадии (Baldwin and Goenka, 2006).Более того, Brucella разработала несколько стратегий для подавления защитных механизмов хозяина и, следовательно, подтверждения установления хронической инфекции (Monack et al., 2004).

Для инициации и контроля адаптивных иммунных ответов важную роль играют некоторые клетки, такие как DC (Kapsenberg, 2003). С другой стороны, внутриклеточные патогены установили несколько механизмов, чтобы бросить вызов функции DC, что в конечном итоге облегчает проникновение патогена в хозяина. Brucella разработала несколько стратегий, которые подтверждают ее переход от врожденной иммунной системы к адаптивной иммунной системе для уклонения от иммунной системы хозяина. Некоторые недавние данные подтвердили эффективную пролиферацию этого патогена внутри DCs как in vitro, (Archambaud et al., 2010), так и in vivo (Salcedo et al., 2008). Помимо пролиферации, препятствие созреванию ДК B. abortus 2308 и B. suis 1330 также сообщалось в исследованиях in vitro (Billard et al., 2007; Salcedo et al., 2008). Кроме того, предыдущие исследования показали, что экспрессия MHC класса II, CD80 и CD86 была снижена в DC, инфицированных Brucella . Некомпетентная презентация антигена наивным Т-клеткам и ингибирование созревания приводит к ингибированию секреции провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α полосы IL-12 (Billard et al., 2007). В длительном иммунитете, индуцированном вакциной, важную роль играют адаптивные иммунные ответы, связанные с памятью. Для клиренса Brucella необходимы IFN-γ-опосредованные иммунные ответы типа I (Goenka et al., 2011). Brucella модулирует экспрессию MHC-I и MHC-II, вызванную IFN-γ, механизм, который зависит от регуляции цитокинов (Gentilini et al., 2015), что приводит к ингибированию молекул MHC-I и MHC-II (Barrionuevo et al. др., 2008, 2013).

При бруцеллезе механизмы адаптивного иммунного ответа делятся на три основных этапа: на первом этапе он подавляет внутриклеточную выживаемость Brucella , IFN-γ, продуцируемый CD4 +, CD8 + и Т-клетками, который запускает бактерицидную функцию в макрофагах.Во-вторых, инфицированные макрофаги погибают, что приводит к цитотоксичности CD8 + и Т-клетками. В-третьих, в эндоцитарных компартментах происходит опсонизация Brucella с помощью IgG2a и IgG3 для усиления фагоцитоза (Goenka et al., 2011; Martirosyan et al., 2011). Кроме того, IL-12, IFN-γ и TNF-α являются ключевыми цитокинами при бруцеллезе, инициируя врожденный и адаптивный иммунный ответ и давая направление иммуно-ассоциированным клеткам (Martirosyan et al., 2011; Durward et al., 2012). Кроме того, Brucella LPS также успешно усиливает ответ цитокинов Th2-типа, таких как IL-10 и IFN-γ (Kianmehr et al., 2015), в то время как 5-липоксигеназа подавляет проявление иммунного ответа Th-1, особенно IL-12, при инфекции Brucella в макрофагах (Fahel et al., 2015).

Brucella обладает уникальным свойством выживать в организме хозяина, что приводит к возникновению хронической инфекции. Следовательно, при бруцеллезе по существу необходимы сильные события иммунной регуляции. При хроническом бруцеллезе иммуносупрессивное состояние устанавливается с одновременным увеличением количества CD4 +, CD25 + Т-клеток в селезенке, что в конечном итоге играет важную роль в регуляции эффекторных Т-лимфоцитов (Pasquali et al., 2010). Эти мышиные CD4 + или CD25 + Т-клетки способствуют элиминации Brucella из инфицированных путем истощения антител (Pasquali et al., 2010). Для сравнения МНС класса II и мутантные мыши с дефицитом CD4 + Ab более способны элиминировать Brucella , чем мыши дикого типа. Уменьшение набора Møs и DCs вызывает снижение активации CD8 + T-лимфоцитов, что приводит к иммуносупрессии (Hort et al., 2003) и недостаточному клиренсу Brucella из селезенки, лимфатических узлов и печени (Rolan and Tsolis, 2007).

В дополнение к этому, Brucella препятствуют установлению защитного иммунного ответа Th2, избегая секреции IL-12 и предотвращая стимулирующее действие Т-клеток на инфицированные DC (Salcedo et al., 2008). В результате способность ДК к созреванию снижается и характеризуется сниженной экспрессией МНС класса II, что указывает на необходимость костимулирующих молекул на внешней поверхности клетки для презентации экзогенных белковых антигенов конкретным Т-клеткам (Billard et al., 2007; Salcedo et al., 2008). Зрелые DC обладают уникальными толерогенными свойствами, и Brucella ингибирует полную активацию DC, используя это свойство для подрыва иммунных ответов. Есть определенные доказательства, которые предполагают, что инициация толерантности не ограничивается неразвитыми DCs, однако полностью зрелые DCs способны индуцировать толерантность, что в конечном итоге приводит к установлению долгосрочной хронической инфекции (Lutz and Schuler, 2002). Более того, контакт незрелых DC с CD4 + наивными Т-клетками может индуцировать регуляторное Т-клеточное действие Treg и предотвращать Th2-ответ TGF-β-зависимым образом, эта частота ранее регистрировалась во время хронического бруцеллеза человека (Elfaki and Al-Hokail, 2009 ).Кроме того, инфицированные макрофаги Brucella активируют DC для представления антигена, который стимулирует иммунный ответ хозяина (Billard et al., 2007). Неэффективный контакт CD4 + Т-клеток с незрелыми ДК приводит к неспособности доставки лицензионных сигналов, необходимых для стимуляции цитотоксических Т-клеток CD8 +. Снижение уровня IL-10 указывает на улучшение механизма устойчивости организма к бруцеллезу (Smith et al., 2004). Эти данные свидетельствуют о том, что Brucella препятствует презентации антигена и играет важную роль во взаимодействии между врожденными и адаптивными иммунными механизмами.

Brucella LPS имеет некононические структурные различия, которые играют важную роль в его скрытном поведении, которое, в свою очередь, помогает в инициации адаптивного иммунного ответа и презентации антигена Т-клеткам (Conde-Alvarez et al., 2012). ЛПС образует кластеры макродоменов после рециклинга из компартментов, которые являются специализированными сайтами для загрузки и процессинга антигена, на поверхность клеток макрофагов. Эти кластеры макродоменов состоят из Brucella, LPS, молекул MHC класса II и липидных рафтов.Молекулы MHC класса II образуют комплексы, которые способствуют инициации иммунного ответа (Lapaque et al., 2006). Действительно, очищенный ЛПС Brucella способен ингибировать презентацию перитонеальными макрофагами антигенных пептидов овальбумина и лизоцима куриного яйца специфическим Т-клеточным гибридомам в присутствии MHC класса II (Forestier et al., 2000). На плазматической мембране перитонеальных макрофагов фрагменты Br-LPS секвестрируются с молекулами MHC класса II, где их биогенез происходит в лизосомах.Сходным образом в B-лимфоцитах эти фрагменты Br-LPS также агрегируются в компартментах MHC класса II (Рис. 2; Forestier et al., 1999). Пролиферация В-клеток инициируется секрецией фактора вирулентности Brucella prpA, который взаимодействует с макрофагами и высвобождает несколько растворимых факторов, необходимых для установления хронической инфекции (Spera et al., 2006, 2013). В дополнение к этому, Brucella изменяет уровень цитокинов IFN-γ, TNF-α, IL-10 и TGFβ1 на ранних стадиях бруцеллеза в зависимости от prpA (Spera et al., 2014). Недавние исследования проясняют роль Btp1 / TcpB, Br-LPS и PrpA как важных иммуномодулирующих молекул, способных взаимодействовать с иммунными механизмами хозяина. Кроме того, они обладают способностью подавлять секрецию IFN-γ и увеличивать секрецию IL-10, что влияет на иммунный ответ Th2 (Wang et al., 2012).

Эффекторные молекулы Brucella способны контролировать сигнальный путь TLR, который участвует в созревании ДК, оказывая значительное влияние на активацию Т-лимфоцитов и презентацию антигена. Brucella Белок TIR 1 (Btp1) демонстрирует сходство последовательностей с семейством доменов рецепторов Toll / IL-1 (TIR). Различные исследования изучали роль Btp1 в созревании DC из-за важности TIR домена в передаче сигналов TLR (Kenny and O’Neill, 2008; Atluri et al., 2011). Btp1 ингибирует как продукцию провоспалительных цитокинов, так и созревание DC, что ведет к ингибированию передачи сигналов TLR2 и TLR4 (Salcedo et al., 2008; Atluri et al., 2011). Люмазинсинтаза Brucella также вызывает отрицательный эффект, блокируя комплекс TLR4-MD2 (Rossi et al., 2015). Btp1 / TcpB связывают адаптер TIRAP на клеточной мембране и блокируют активацию NF-κB (Radhakrishnan and Splitter, 2010). Следовательно, Brucella ингибирует путь передачи сигналов TLR, снижая функцию инфицированных DC. Недавно было продемонстрировано, что Btp1 ассоциирует с микротрубочками хозяина, чтобы защитить их от деполимеризации, что является дополнительной функцией этого белка (Radhakrishnan et al., 2011). Кроме того, было показано, что этот белок вызывает ингибирование гибели CD8 + Т-клеток клеток-мишеней Brucella и представляет собой стратегию адаптивного уклонения от иммунитета (Durward et al., 2012). Таким образом, эти находки новых эффекторных белков, которые способны взаимодействовать с сигнальным путем TLR, подтверждают представление о том, что Brucella использует несколько стратегий, чтобы уклоняться от адаптивной иммунной системы хозяина для установления хронической инфекции (Gorvel, 2008).

Избирательное нарушение пути аутофагии

Аутофагия, «самопоедание», способствует нескольким клеточным и гомеостатическим механизмам организма путем захвата цитозольных компонентов, поврежденных органелл, таких как митохондрии, белковые агрегаты (Kraft and Martens, 2012), и внутриклеточных бактерий (цитозольных или вакуолярных) в специализированные двухмембранные вакуоли, называемые аутофагосомами (Yang, Klionsky, 2010).Несмотря на то, что аутофагия изначально обнаруживается при переработке питательных веществ в ответ на голодание, некоторые другие функции клеточного и окислительного стресса хорошо распознаются в индукции пути аутофагии и также способствуют врожденному иммунному ответу (Levine et al., 2011) благодаря антибактериальной активности.

Внутриклеточные патогены используют разные стратегии для вовлечения в аутофагический путь хозяина, которые включают повреждение мембраны, сокрытие, чтобы избежать распознавания механизмом аутофагии и развитие репликативных ниш (Bestebroer et al., 2013).

Для развития репликации Brucella (rBCV) слияние эндоплазматического ретикулума с эндоцитарным компартментом происходит Sar1- и Rab2-зависимым образом. В макрофагах и эпителиоидных клетках на ранних стадиях бруцеллеза rBCV превращаются в специализированный компартмент свойств, известный как аутофагический BCV (aBCV). Недавние данные подтверждают теорию о том, что белки, связанные с аутофагией, играют ключевую роль в биогенезе rBCV и способствуют завершению внутриклеточного жизненного цикла, Brucella разрушает пути переноса через мембрану клетки-хозяина (Starr et al., 2008, 2012).

Однако преобразование rBCV в aBCV зависит от белков инициации аутофагии, например BECLIN1, PI3K, ULK1 и Atg14L, но независимо от белков удлинения аутофагии, таких как Atg5, Atg7, LC3B, Atg4B и Atg16L1, которые необходимы для отмены образования аутофагосом (Star и др., 2012). Механизм до сих пор четко не объяснен, другие исследования предполагают, что ULK1 и Beclin 1 необходимы для неканонических путей, но не зависят от LC3 и Atg7, а также от рекрутирования Atg5 (Collins et al., 2009; Нишида и др., 2009). Более того, образование aBCV зависит от небольшой GTPase Rab9, которая не требуется в клетках HeLa (Starr et al., 2012). Созревание аутофагосом начинается в эндоцитарном компартменте, когда BECLIN1 и PI3K образуют комплекс, но истощение ATG14L ведет к снижению образования aBCV, которое начинается с комплекса BECLIN1, локализованного в эндоплазматическом ретикулуме. Недавние исследования подтверждают, что неканонический путь аутофагии играет ключевую роль во взаимодействии хозяин-патоген и имеет общие вышестоящие регуляторы с каноническим путем аутофагии (Starr et al., 2012). Механизм выхода полезен для высвобождения патогенов и распространения от клетки к клетке, при этом белки Atg играют значительную роль в этом процессе (Duran et al., 2010; Manjithaya and Subramani, 2011).

Есть некоторые новые идеи о роли развернутого белкового ответа (UPR) и аутофагии в репликации Brucella и биогенезе rBCV (de Jong et al., 2013; Celli and Tsolis, 2015), таких как активация IRE1α в макрофагах и Клетки HeLa от B. abortus (Taguchi et al., 2015), а ATF6, PERK и IRE1α — в случае инфекции B. melitensis (Smith et al., 2013). Активация путей UPR с помощью Brucella также поддерживает идею о том, что IRE1α важен для бактериальной репликации (Qin et al., 2008). Yip1A является белком-хозяином, который приводит к фосфорилированию IRE1α при бруцеллезе и связыванию с COPII для локализации в сайтах существования эндоплазматического ретикулума. Кроме того, Yip1A и IRE1α необходимы для репликации Brucella и биогенеза rBCV (Taguchi et al., 2015). Существует повышенная регуляция Sar1 и COPII с помощью Yip1A-зависимой активации IRE1α, что приводит к образованию больших вакуолей, которые зависят от ATG9 и WIPI (Taguchi et al., 2015). Эти находки проясняют роль IRE1α в бруцеллезе и способствуют образованию вакуолей аутофагического происхождения, которые превращают эндосомальную brucella -содержащую вакуоль (eBCV) в rBCV (Рисунок 1; Wang et al., 2014).

Также наблюдается, что активация UPR в макрофагах, инфицированных Brucella , посредством TcpB способствует сворачиванию белка, который влияет на внутриклеточный рост Brucella (Smith et al., 2013). В дополнение к этому некоторые эффекторы, такие как BspC, BspK, BspH и BspG, также могут усиливать стресс эндоплазматического ретикулума за счет экоптической экспрессии в клетках HeLa (Myeni et al., 2013). Эти результаты показывают, что инициация белков аутофагии важна для превращения rBCV в aBCV, тогда как Yip1A также необходим для репликации Brucella и биогенеза rBCV. Следовательно, это важная стратегия, используемая Brucella для борьбы с иммунным ответом хозяина, для чего необходимы дальнейшие исследования для изучения участия аутофагии в патогенезе Brucella , а также во врожденных и адаптивных иммунных механизмах.

Ингибирование апоптоза

Апоптоз — это чрезвычайно хорошо регулируемый способ запрограммированной гибели клеток, которому обычно способствует инициация каспаз и отличный защитный ответ хозяина против внутриклеточных бактерий. Однако ингибирование апоптоза является другой стратегией Brucella для сохранения внутриклеточной ниши для его репликации. Brucella ингибирует механизм апоптоза в инфицированных макрофагах с индукцией химических стимулов (Gross et al., 2000). Более того, при инфекции B. melitensis происходит подавление регуляции генов, участвующих в пути апоптоза в митохондриях (He et al., 2006). Наблюдается значительное увеличение активности Nedd4 во время бруцеллеза определенным кальций-зависимым образом. Brucella -инфицированные макрофаги, обработанные Nedd4, снижают эту активность, что, в свою очередь, останавливает деградацию кальпаина 2 и приводит к апоптозу макрофагов (Cui et al., 2014). Каспаза-2 участвует в регуляции многих генов и путей, которые вызывают гибель макрофагов, что является важным признаком апоптоза и пироптоза (Bronner et al., 2013). Более того, повышающая регуляция A20 ведет к ингибированию NF-κB, который ограничивает зависимую от каспазы-8 гибель макрофагальных клеток и способствует внутриклеточному росту бактерий (Wei et al., 2015).

Другая важная стратегия, которая используется, включает взаимодействие Brucella -макрофага для повышения вирулентности путем ингибирования гибели клеток макрофага. После инвазии гладкой бруцеллы Brucella в макрофаги для репликации патоген автоматически превращается в грубые мутанты, что может привести к цитотоксичности макрофагов, что способствует выходу и распространению бактерий (Pei et al., 2014). B. abortus 2308 грубые мутанты, у которых отсутствует поверхностный LPS, продемонстрировали неспособность ингибировать апоптоз (Pei et al., 2006), потому что это зависит от T4SS и связано с эффектом LPS, ингибирующим передачу сигналов TLR (Pei et al. , 2008).

Липопротеин Brucella увеличивает апоптоз Т-клеток, который зависит от секреции TNF-α, проливая свет на механизмы, которые Brucella использует для прямого ингибирования ответов Т-клеток, участвующих в адаптивном иммунном уклонении (Рисунок 3; Velasquez et al., 2012). Кроме того, нейтрофилы и моноциты, инфицированные Brucella , имеют очевидную активацию различных молекул адгезии, таких как CD106 и CD54, что приводит к ингибированию апоптоза при бруцеллезе (Scian et al., 2013). В целом это доказательство указывает на то, что ингибирование апоптоза представляет собой стратегию Brucella для внутриклеточной репликации, которая, в свою очередь, способствует уклонению от иммунного ответа.

Рисунок 3. Обзор стелс-стратегий Brucella .Путь передачи сигналов TLR участвует в распознавании Brucella , который опосредует секрецию TNF-α и IL-12 DC и Møs на начальных стадиях инфекции, которые способствуют внутриклеточному выживанию и репликации. Brucella продуцирует белок Btp1 / TcpB, который ингибирует сигнальный путь TLR2 / 4, в то время как флагеллин ингибирует TLR5. Brucella LPS O-антиген связывается с C3, предотвращая активацию каскада комплемента. Brucella ингибирует активацию NK-клеток и дегрануляцию нейтрофилов, препятствуя врожденному иммунному ответу хозяина.Btp1 / TcpB, продуцируемый этими бактериями, ингибирует созревание дендритных клеток, а Brucella, LPS ингибирует презентацию антигена, связанные вместе, в конечном итоге, мешают врожденному и адаптивному иммунитету хозяина, способствующему хронической инфекции. Липопротеин Brucella увеличивает апоптоз Т-клеток, который зависит от секреции TNF-α, которая напрямую ингибирует ответ Т-клеток. Кроме того, Brucella ингибирует апоптоз макрофагов и слияние аутофаголизосом, которые являются одними из ключевых скрытых стратегий этого патогена.Конечным следствием вмешательства в этот механизм являются клинические проявления бруцеллеза человека и естественных хозяев.

Предполагаемая роль малой некодирующей РНК в отношении

Brucella Стратегия скрытности

MicroRNAs являются частью небольших некодирующих РНК, участвующих в регуляции экспрессии генов и в клеточных механизмах, апоптозе и передаче сигналов (He and Hannon, 2004; Djuranovic et al., 2012; Leung and Sharp, 2013). Несмотря на то, что мы все еще находимся на начальных этапах понимания роли miRNA и того, как они развиваются и регулируют иммунные механизмы, недавние данные показали, что miRNA играют ключевую роль в иммунитете, такую ​​как miR-181a и miR-223, в установлении и поддержании иммунные клетки (Chen et al., 2004; Matsushima et al., 2011), miR-146 регулируют передачу сигналов TLR и цитокиновый ответ при врожденном иммунитете (Tili et al., 2007). Более того, они участвуют в презентации антигенов, связанных с адаптивным иммунитетом, таких как miR-155 (Schulte et al., 2013) и miR-181a, в передаче сигналов Т-клеточного рецептора (Iliopoulos et al., 2010).

Brucella адаптируется к различным условиям окружающей среды и использует несколько стратегий, чтобы избежать защиты клетки-хозяина. Казалось бы, мРНК Brucella может играть важную роль в ответах бактерий на стресс.Белок Hfq опосредует большинство взаимодействий мРНК-мРНК, которые необходимы для вирулентности и контроля бактериального стрессового ответа при взаимодействиях патоген-хозяин (Papenfort and Vogel, 2010; Hanna et al., 2013), а также в стресс-ответе Brucella (Robertson и Руп, 1999). Недавние открытия также подтверждают участие hfq в ассоциированной с патогенностью инвазии и пролиферации внутри клетки-хозяина, как показано на мутанте B.melitensis hfq (Cui et al., 2013).

Casewell et al.сообщили, что мРНК B. abortus , abcR1 и abcR2 играют важную роль в патогенности и при хронической инфекции, что приводит к значительному снижению внутриклеточной выживаемости в мышиной модели, а также в макрофагах (Caswell et al., 2012). Регуляторы транскрипции, такие как код gntR для miRNA, необходимы для вирулентности Brucella . Однако их ингибированная экспрессия в макрофагах привела к снижению внутриклеточной выживаемости Brucella , указывая на то, что miRNAs необходимы для адаптации к стрессовым условиям и в конечном итоге вызывают модуляцию внутриклеточной выживаемости Brucella (Wang et al., 2015).

Ингибирует экспрессию мРНК синтаксина с помощью малых интерферирующих РНК, модулирующих начальный фагоцитоз и внутриклеточную выживаемость Brucella (Castaneda-Ramirez et al., 2015). Мы изучили экспрессию miRNA в клетках, инфицированных B. melitensis , и обнаружили несколько miRNA, такие как miR-92a, miR-93, let-7b, miR-1981 и miR-181b, которые экспрессируются по-разному по сравнению с ложно инфицированными клетками. и предполагалось, что эти miRNA могут участвовать в механизмах иммунного ответа, аутофагии и апоптозе (Zheng et al., 2012). Эти отчеты проливают свет на важность малых некодирующих РНК для иммунитета, но потребуются дальнейшие исследования, чтобы более полно понять участие и механизм miRNAs в модуляции иммунного ответа хозяина, а также основанные на miRNA стратегии, используемые Brucella для иммунитета. уклонение.

Резюме и перспективы

Хотя при бруцеллезе люди заражаются случайным хозяином, ежегодно регистрируется около 500 000 новых случаев, но при этом не существует удобного для пациента лечения или эффективных вакцин для людей.Кроме того, Brucella spp. показывает преднамеренное высвобождение путем прямого выброса, что представляет опасность для здоровья населения. Brucella обладает замечательными стратегиями, позволяющими избежать иммунного ответа хозяина и способствуя возникновению хронических инфекций. Однако для выживания клетки-хозяева разработали сложные иммунные механизмы для поражения и борьбы с патогенами, а также для поддержания баланса между устойчивостью хозяина и вирулентностью Brucella . Во время внутриклеточной репликации Brucella проявляет типичный тканевой тропизм для лимфоретикулярной и репродуктивной систем, который помогает уклоняться от врожденного и адаптивного иммунного механизма хозяина для установления клинических проявлений заболевания и патогенеза.На ранней стадии инфекции у человека наблюдаются такие симптомы, как утомляемость, гипертермия, анорексия, миалгия и потоотделение. Однако во время хронической стадии бруцеллеза персистирование происходит в тканях системы мононуклеарных фагоцитов, включая костный мозг, лимфатические узлы, печень и селезенку. Точно так же он также сохраняется в мужских репродуктивных органах, плаценте и плодах. На раннем этапе инфекционного патогенеза, Brucella модулирует механизм иммунного ответа хозяина, чтобы быстро перемещаться через иммунный барьер слизистой оболочки и подвергаться эндоцитозу макрофагами слизистой оболочки и ДК.Скрытные бруцеллы используют различные стратегии для установления и поддержания хронической инфекции путем слияния BCV, зависимых от секреторной системы типа IV, с лизосомами, чтобы избежать внутриклеточного разрушения. Brucella инфицирует клетку-хозяин и защищает себя, ограничивая PRR, включая систему комплемента и пути передачи сигналов TLR. Brucella LPS демонстрирует некононические структурные различия, которые ингибируют презентацию антигена Т-клеткам и ослабляют врожденные и адаптивные иммунные механизмы.Более того, Brucella LPS ингибирует активацию DC, чтобы подорвать иммунный ответ и установить защитный иммунный ответ Th2, секретируя IL-12 и предотвращая стимулирующее действие Т-клеток. Brucella модулирует экспрессию MHC-I и MHC-II, вызванную IFN-γ, которая зависит от регуляции цитокинов. Кроме того, Brucella использует несколько стратегий, таких как маскировка, чтобы избежать распознавания механизмом аутофагии и развития репликативных ниш. Кроме того, ингибирование апоптоза является другой стратегией Brucella для уклонения от иммунного ответа для установления хронической инфекции.

После того, как Brucella адаптировалась к среде внутри макрофагов, она расширяет внутриклеточную репликацию для достижения других систем, предпочтительно нацеленных на клетки и ткани, такие как скелетные ткани, мужские гениталии, плацентарные трофобласты, ретикулоэндотелиальная система и эндотелий. Недавно идентифицированный белок UPR и Btp1 / TcpB также важны для уклонения от врожденного иммунитета на ранних стадиях инфекции. Недавние данные свидетельствуют о том, что Yip1A и IRE1α необходимы для репликации Brucella и биогенеза rBCV, что в конечном итоге поддерживает приобретение питательных веществ и распространение патогенов от клетки к клетке.Несмотря на то, что были идентифицированы многочисленные стратегии, используемые Brucella для уклонения от иммунного ответа, есть много вопросов, на которые необходимо ответить в отношении других «скрытых» механизмов. Какой механизм участвует в ингибировании апоптоза с помощью Brucella в инфицированных клетках-хозяевах, еще предстоит выяснить? Как miRNA вмешиваются в механизмы врожденного и адаптивного иммунного ответа? Как miRNAs вызывают модуляцию внутриклеточного выживания Brucella ? Какова роль miRNA в механизме аутофагии и апоптоза, будет открытым вопросом в ближайшие несколько лет.Глубокое понимание «скрытых» стратегий, используемых этим патогеном, поможет сосредоточить внимание на патогенности бактерий и разработке новых эффективных терапевтических подходов к лечению бруцеллеза в будущем.

Авторские взносы

WA и ZL разработали исследование и написали рукопись. KZ помогли подготовить цифры. ZL критически отредактировал рукопись на предмет соответствия интеллектуальному содержанию. Все авторы прочитали и одобрили рукопись.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Эта работа была поддержана Национальной программой фундаментальных исследований Китая (программа 973) (2010CB530200) и Специальным фондом агро-научных исследований в общественных интересах (201303042) ZL. Мы благодарим доктора Лесли Гарри Адамса, Техасский университет A&M, Соединенные Штаты Америки, за обсуждение и предложения.

Список литературы

Андерсен-Ниссен, Э., Смит, К. Д., Строуб, К. Л., Барретт, С. Л. Р., Куксон, Б. Т., Логан, С. М. и др. (2005).Уклонение от Toll-подобного рецептора 5 жгутиковыми бактериями. Proc. Natl. Акад. Sci. США 102, 9247–9252. DOI: 10.1073 / pnas.0502040102

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Archambaud, C., Salcedo, S.P, Lelouard, H., Devilard, E., de Bovis, B., Van Rooijen, N., et al. (2010). Противопоставление роли макрофагов и дендритных клеток в контроле начальной легочной инфекции Brucella . Eur. J. Immun. 40, 3458–3471. DOI: 10.1002 / eji.201040497

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Арельяно-Рейносо, Б., Лапак, Н., Сальседо, С., Брионес, Г., Чоккини, А. Э., Угальде, Р. и др. (2005). Циклический бета-1,2-глюкан представляет собой фактор вирулентности Brucella , необходимый для внутриклеточного выживания. Нат. Иммунол. 6, 618–625. DOI: 10.1038 / ni1202

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Атлури, В. Л., Ксавьер, М. Н., де Йонг, М. Ф., ден Хартиг, А.Б., Цолис Р. М. (2011). Взаимодействие патогенных для человека видов Brucella с их хозяевами. Annu. Rev. Microbiol. 65, 523–541. DOI: 10.1146 / annurev-micro-0

-102905

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Болдуин, К. Л., и Гоенка, Р. (2006). Иммунные ответы хозяина на внутриклеточные бактерии Brucella : инструктируют ли бактерии хозяину, способствуя развитию хронической инфекции? Crit. Rev. Immunol. 26, 407–442. DOI: 10.1615 / CritRevImmunol.v26.i5.30

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Barquero-Calvo, E., Chaves-Olarte, E., Weiss, D. S., Guzman-Verri, C., Chacon-Diaz, C., Rucavado, A., et al. (2007). Brucella abortus использует скрытную стратегию, чтобы избежать активации врожденной иммунной системы в начале инфекции. PLoS ONE 2: 631. DOI: 10.1371 / journal.pone.0000631

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Barquero-Calvo, E., Мора-Картин, Р., Арсе-Горвель, В., де Диего, Дж. Л., Чакон-Диас, К., Чавес-Оларте, Э. и др. (2015). Brucella abortus вызывает преждевременную смерть нейтрофилов человека под действием своего липополисахарида. PLoS Pathog. 11: e1004853. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004853

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баррионуево, П., Кассатаро, Дж., Дельпино, М. В., Звердлинг, А., Паскевич, К. А., Самартино, К. Г. и др. (2008). Brucella abortus подавляет экспрессию класса II главного комплекса гистосовместимости и процессинг антигена посредством секреции интерлейкина-6 через toll-подобный рецептор 2. Infect. Иммун. 76, 250–262. DOI: 10.1128 / IAI.00949-07

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баррионуево, П., Дельпино, М. В., Познер, Р. Г., Веласкес, Л. Н., Кассатаро, Дж., И Джамбартоломей, Г. Х. (2013). Brucella abortus индуцирует внутриклеточное удержание молекул MHC-I в макрофагах человека, подавляя ответы цитотоксических CD8 (+) Т-клеток. Cell. Microbiol. 15, 487–502. DOI: 10.1111 / cmi.12058

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бестеброер, Дж., Вьковски, П., Маут, М., и Реджиори, Ф. (2013). Скрытые за аутофагией: нетрадиционные роли белков ATG. Трафик 14, 1029–1041. DOI: 10.1111 / tra.12091

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Биллард, Э., Дорнанд, Дж., И Гросс, А. (2007). Brucella suis предотвращает созревание дендритных клеток человека и презентацию антигена за счет регуляции секреции фактора некроза опухоли альфа. Заражение. Иммун. 75, 4980–4989. DOI: 10.1128 / IAI.00637-07

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Boschiroli, M. L., Ouahrani-Bettache, S., Foulongne, V., Michaux-Charachon, S., Bourg, G., Allardet-Servent, A., et al. (2002). Оперон virB Brucella suis индуцируется внутриклеточно в макрофагах. Proc. Natl. Акад. Sci. США 99, 1544–1549. DOI: 10.1073 / pnas.032514299

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Броннер, Д.Н., О’Риордан, М. Х., Хе, Ю. (2013). Каспаза-2 опосредует индуцированную Brucella abortus RB51 гибель гибридных клеток, обладающих признаками апоптоза и пироптоза. Фронт. Клетка. Заразить. Microbiol. 3:83. DOI: 10.3389 / fcimb.2013.00083

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Карофф М., Бандл Д. Р., Перри М. Б., Червоногродски Дж. У. и Дункан Дж. Р. (1984). Антигенный липополисахарид S-типа Brucella abortus 1119-3. Заражение.Иммун. 46, 384–388.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Кастанеда-Рамирес, А., Гонсалес-Родригес, Д., Эрнандес-Пинеда, Дж. А., и Вердуго-Родригес, А. (2015). Блокирование экспрессии синтаксина 4 препятствует начальному фагоцитозу Brucella melitensis в макрофагах. Банка. J. Vet. Res. 79, 39–45.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Caswell, C.C., Gaines, J.M., Ciborowski, P., Smith, D., Borchers, C.H., Roux, C.M. и др. (2012). Идентификация двух малых регуляторных РНК, связанных с вирулентностью у Brucella abortus 2308. Mol. Microbiol. 85, 345–360. DOI: 10.1111 / j.1365-2958.2012.08117.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Челли, Дж., Де Шастелье, К., Франкини, Д. М., Писарро-Серда, Дж., Морено, Э., и Горвель, Дж. П. (2003). Brucella уклоняется от уничтожения макрофагов за счет VirB-зависимых устойчивых взаимодействий с эндоплазматическим ретикулумом. J. Exp. Med. 198, 545–556. DOI: 10.1084 / jem.20030088

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Челли Дж. И Цолис Р. М. (2015). Бактерии, эндоплазматический ретикулум и развернувшийся белковый ответ: друзья или враги? Нат. Rev. Microbiol. 13, 71–82. DOI: 10.1038 / nrmicro3393

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Коллинз, К. А., Де Мазьер, А., ван Дейк, С., Карлссон, Ф., Клумперман, Дж., и Браун, Э. Дж. (2009). Atg5-независимая секвестрация убиквитинированных микобактерий. PLoS Pathog. 5: e1000430. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1000430

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Конде-Альварес, Р., Арсе-Горвель, В., Ириарте, М., Манчек-Кебер, М., Баркеро-Кальво, Э., Паласиос-Чавес, Л. и др. (2012). Липополисахаридное ядро ​​ Brucella abortus действует как щит против распознавания врожденного иммунитета. PLoS Pathog. 8: e1002675. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1002675

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Копин Р., Витри М. А., Мамбрес Д. Х., Машеларт А., Де Трез К., Вандервинден Дж. М. и др. (2012). Микроскопический анализ in situ показывает местный врожденный иммунный ответ, развившийся около инфицированных brucella клеток у устойчивых и восприимчивых мышей. PLoS Pathog. 8: e1002575. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1002575

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Куй, Г.M., Wei, P., Zhao, Y. X., Guan, Z. H., Yang, L., Sun, W. C., et al. (2014). Инфекция Brucella подавляет апоптоз макрофагов посредством Nedd4-зависимой деградации кальпаина2. Вет. Microb. 174, 195–205. DOI: 10.1016 / j.vetmic.2014.08.033

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цуй, М., Ван, Т., Сюй, Дж., Кэ, Ю., Ду, X., Юань, X., и др. (2013). Влияние Hfq на глобальную экспрессию генов и внутриклеточную выживаемость у Brucella melitensis . PLoS ONE 8: e71933. DOI: 10.1371 / journal.pone.0071933

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Д’Анастасио, Р., Станишиа, Т., Милия, М. Л., Манзоли, Л., и Капассо, Л. (2011). Происхождение, эволюция и палеоэпидемиология бруцеллеза. Epidemiol. Заразить. 139, 149–156. DOI: 10.1017 / S095026881000097X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Де Болле, X., Кроссон, S., Matroule, J. Y., и Letesson, J.J. (2015). Brucella abortus Клеточный цикл и инфекция скоординированы. Trends Microbiol. 23, 812–821. DOI: 10.1016 / j.tim.2015.09.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

де Фигейредо, П., Фихт, Т. А., Райс-Фихт, А., Россетти, К. А., и Адамс, Л. Г. (2015). Патогенез и иммунобиология бруцеллеза обзор взаимодействий Brucella -хозяин. Am. J. Path. 185, 1505–1517. DOI: 10.1016 / j.ajpath.2015.03.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

de Jong, M. F., Starr, T., Winter, M. G., den Hartigh, A. B., Child, R., Knodler, L. A., et al. (2013). Чувство секреции бактерий IV типа через развернутый белковый ответ. MBio 4, e00418 – e00412. DOI: 10.1128 / mbio.00418-12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джуранович, С., Нахви, А., и Грин, Р. (2012). miRNA-опосредованное подавление гена путем репрессии трансляции с последующим деаденилированием и распадом мРНК. Наука 336, 237–240. DOI: 10.1126 / science.1215691

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Доомер, П. Х., Вальгуарнера, Э., Цибенер, К., и Угальде, Дж. Э. (2014). Идентификация субстрата секреции типа IV Brucella abortus , который участвует на ранних стадиях внутриклеточного выживания. Cell. Microbiol. 16, 396–410. DOI: 10.1111 / cmi.12224

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Duran, J.М., Анджард К., Стефан К., Лумис В. Ф. и Малхотра В. (2010). Нетрадиционная секреция Acb1 опосредуется аутофагосомами. J. Cell Biol. 188, 527–536. DOI: 10.1083 / jcb.200

4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дурвард М., Радхакришнан Г., Хармс Дж., Барейсс К., Маньяни Д. и Сплиттер Г. А. (2012). Активное уклонение от гибели, опосредованной CTL, и низкокачественные отвечающие CD8 + Т-клетки способствуют сохранению бруцеллеза. PLoS ONE 7: e34925. DOI: 10.1371 / journal.pone.0034925

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эльфаки, М. Г., и Аль-Хокайль, А. А. (2009). Производство трансформирующего фактора роста бета коррелирует со снижением функции лимфоцитов у людей с хроническим бруцеллезом. Microbes Infect. 11, 1089–1096. DOI: 10.1016 / j.micinf.2009.08.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фахел, Дж. С., де Соуза, М.Б., Гомес, М. Т., Корсетти, П. П., Карвалью, Н. Б., Мариньо, Ф. А. и др. (2015). 5-липоксигеназа отрицательно регулирует ответ Th2 во время инфекции Brucella abortus у мышей. Заражение. Иммун. 83, 1210–1216. DOI: 10.1128 / IAI.02592-14

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фернандес Д. М., Бенсон Р. и Болдуин К. Л. (1995). Отсутствие роли естественных клеток-киллеров в раннем контроле инфекций Brucella abortus 2308 у мышей. Заражение. Иммун. 63, 4029–4033.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Forestier, C., Deleuil, F., Lapaque, N., Moreno, E., and Gorvel, J.P. (2000). Липополисахарид Brucella abortus в перитонеальных макрофагах мышей действует как понижающий регулятор активации Т-клеток. J. Immunol. 165, 5202–5210. DOI: 10.4049 / jimmunol.165.9.5202

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Форестье, К., Морено, Э., Писарро-Серда, Дж., И Горвел, Дж. П. (1999). Накопление в лизосомах и рециркуляция липополисахаридов на клеточной поверхности макрофагов мышей, исследование in vitro, и , in vivo, . J. Immunol. 162, 6784–6791.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Франчи Л., Парк Дж. Х., Шоу М. Х., Марина-Гарсия Н., Чен Г., Ким Ю. Г. и др. (2008). Внутриклеточные NOD-подобные рецепторы при врожденном иммунитете, инфекциях и болезнях. Cell. Microbiol. 10, 1–8. DOI: 10.1111 / j.1462-5822.2007.01059.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гао, Н., Дженнингс, П., Го, Ю. и Юань, Д. (2011). Регуляторная роль естественных киллеров (NK) в ответах антител на Brucella abortus . Врожденный иммунитет. 17, 152–163. DOI: 10.1177 / 17534257526

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джентилини, М. В., Веласкес, Л. Н., Баррионуево, П., Арриола Бенитес, П.К., Джамбартоломей, Г. Х., и Дельпино, М. В. (2015). Стероиды надпочечников модулируют иммунный ответ во время инфекции Brucella abortus посредством механизма, который зависит от регуляции продукции цитокинов. Заражение. Иммун. 83, 1973–1982. DOI: 10.1128 / IAI.03090-14

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Годфроид, Дж., Шольц, Х. К., Барбье, Т., Николас, К., Ваттиау, П., Фретин, Д. и др. (2011). Бруцеллез на стыке животных / экосистем / человека в начале 21 века. Пред. Вет. Med. 102, 118–131. DOI: 10.1016 / j.prevetmed.2011.04.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гоенка Р., Родитель М. А., Эльзер П. Х. и Болдуин К. Л. (2011). Мыши с дефицитом В-клеток демонстрируют заметно повышенную устойчивость к внутриклеточной бактерии Brucella abortus . J. Infect. Дис. 203, 1136–1146. DOI: 10.1093 / infdis / jiq171

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Грилло, М.Дж., Бласко, Дж. М., Горвел, Дж. П., Морион, И., и Морено, Э. (2012). Что мы узнали о бруцеллезе на мышиной модели? Вет. Res. 43, 1244–1250. DOI: 10.1186 / 1297-9716-43-29

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гросс А., Терраза А., Уахрани-Беттаче С., Лиотар Дж. П. и Дорнанд Дж. (2000). Инфекция Brucella suis in vitro предотвращает запрограммированную гибель моноцитарных клеток человека. Заражение. Иммун. 68, 342–351.DOI: 10.1128 / IAI.68.1.342-351.2000

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ханна, Н., Уахрани-Беттаче, С., Дрейк, К. Л., Адамс, Л. Г., Колер, С., и Оккиалини, А. (2013). Глобальный Rsh-зависимый транскрипционный профиль Brucella suis во время строгого ответа разрушает адаптацию к питательному голоданию и перекрестно взаимодействует с другими ответами на стресс. BMC Genomics 14: 459. DOI: 10.1186 / 1471-2164-14-459

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Он, Ю.Q., Reichow, S., Ramamoorthy, S., Ding, X.C., Lathigra, R., Craig, J.C., et al. (2006). Brucella melitensis запускает зависимую от времени модуляцию апоптоза и подавление экспрессии ассоциированных с митохондриями генов в макрофагах мыши. Заражение. Иммун. 74, 5035–5046. DOI: 10.1128 / IAI.01998-05

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hort, G.M., Weisenburger, J., Borsdorf, B., Peters, C., Banai, M., Hahn, H., et al. (2003).Разрушение периартериолярных лимфатических оболочек селезенки, связанное с гиперчувствительностью замедленного типа, совпадает с временной потерей продукции IFN-гамма и нарушением эрадикации бактерий у мышей, инфицированных Brucella abortus . Microbes Infect. 5, 95–106. DOI: 10.1016 / S1286-4579 (02) 00076-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Илиопулос Д., Йегер С. А., Хирш Х. А., Булик М. Л. и Струль К. (2010). Активация STAT3 miR-21 и miR-181b-1 через PTEN и CYLD является частью эпигенетического переключателя, связывающего воспаление с раком. Мол. Cell 39, 493–506. DOI: 10.1016 / j.molcel.2010.07.023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кериэл, А., Ботелла, Э., Эстрах, С., Браганьоло, Г., Вергунст, А.С., Ферал, К.С., и др. (2015). Brucella Внутриклеточная жизнь зависит от тяжелой цепи трансмембранного белка CD98. J. Infect. Дис. 211, 1769–1778. DOI: 10.1093 / infdis / jiu673

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Kianmehr, Z., Сулейманджахи, Х., Ардестани, С. К., Фотухи, Ф., и Абдоли, А. (2015). Влияние липополисахарида Brucella abortus в качестве адъюванта на иммуногенность вакцины L1VLP против ВПЧ-16 у мышей. Med. Microbiol. Иммунол. 204, 205–213. DOI: 10.1007 / s00430-014-0356-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким С., Ватараи М., Судзуки Х., Макино С., Кодама Т. и Сирахата Т. (2004). Микродомены липидного рафта опосредуют инфекцию Brucella abortus , зависящую от рецепторов скавенджера класса А. Microb. Патог. 37, 11–19. DOI: 10.1016 / j.micpath.2004.04.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Колер С., Мишо-Шарашон С., Порт Ф., Рамуз М. и Лиотар Дж. П. (2003). Какова природа репликативной ниши скрытого жука Brucella ? Trend Microbiol. 11, 215–219. DOI: 10.1016 / S0966-842X (03) 00078-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

Лапак, Н., Мюллер, А., Алексопулу, Л., Ховард, Дж. К., и Горвел, Дж. П. (2009). Brucella abortus индуцирует экспрессию Irgm3 и Irga6 через IFN типа I по MyD88-зависимому пути без необходимости в TLR2, TLR4, TLR5 и TLR9. Microb. Патогенез 47, 299–304. DOI: 10.1016 / j.micpath.2009.09.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lapaque, N., Takeuchi, O., Corrales, F., Akira, S., Moriyon, I., Howard, J.C., et al. (2006). Дифференциальная индукция TNF-альфа и IGTP, IIGP структурно разнообразными классическими и неклассическими липополисахаридами. Cell. Microbiol. 8, 401–413. DOI: 10.1111 / j.1462-5822.2005.00629.x ​​

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Леунг А. К., Шарп П. А. (2013). Количественная оценка белков Argonaute внутри и вне GW / P-телец: влияние на активность микроРНК. Adv. Exp. Med. Биол. 768, 165–182. DOI: 10.1007 / 978-1-4614-5107-5_10

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лутц, М. Б., и Шулер, Г. (2002).Незрелые, полузрелые и полностью зрелые дендритные клетки: какие сигналы вызывают толерантность или иммунитет? Trends Immunol. 23, 445–449. DOI: 10.1016 / S1471-4906 (02) 02281-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мартиросян А., Морено Э., Горвель Дж. П. (2011). Эволюционная стратегия скрытого внутриклеточного патогена Brucella . Immunol. Ред. 240, 211–234. DOI: 10.1111 / j.1600-065X.2010.00982.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мацусима, К., Isomoto, H., Inoue, N., Nakayama, T., Hayashi, T., Nakayama, M., et al. (2011). Сигнатуры микроРНК в слизистой оболочке желудка, инфицированной Helicobacter pylori. Внутр. J. Cancer 128, 361–370. DOI: 10.1002 / ijc.25348

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Монак Д. М., Мюллер А. и Фалькоу С. (2004). Стойкие бактериальные инфекции: взаимодействие патогена и иммунной системы хозяина. Нат. Rev. Microbiol. 2, 747–765. DOI: 10.1038 / nrmicro955

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Миени, С., Child, R., Ng, T. W., Kupko, J. J. III, Wehrly, T. D., Porcella, S. F., et al. (2013). Brucella модулирует секреторный транспорт посредством нескольких эффекторных белков секреции IV типа. PLoS Pathog. 9: e1003556. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1003556

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Натан К. и Шайло М. У. (2000). Реактивные кислород и азотные промежуточные соединения во взаимоотношениях между млекопитающими-хозяевами и микробными патогенами. Proc.Natl. Акад. Sci. США 97, 8841–8848. DOI: 10.1073 / pnas.97.16.8841

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нисида Ю., Аракава С., Фудзитани К., Ямагути Х., Мизута Т., Канасеки Т. и др. (2009). Открытие Atg5 / Atg7-независимой альтернативной макроаутофагии. Nature 461, 654 – U699. DOI: 10.1038 / nature08455

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Паппас, Г., Пападимитриу, П., Акритидис, Н., Кристу, Л., и Цианос, Э. В. (2006). Новая глобальная карта бруцеллеза человека. Lancet Infect. Дис. 6, 91–99. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (06) 70382-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Родитель, М. А., Гоенка, Р., Мерфи, Э., Левье, К., Каррейро, Н., Голдинг, Б. и др. (2007). Brucella abortus мутант bacA индуцирует больше провоспалительных цитокинов, чем родительский штамм дикого типа. Microbes Infect. 9, 55–62. DOI: 10.1016 / j.micinf.2006.10.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Паскуали П., Торнтон А. М., Вендетти С., Пистойя К., Петруччи П., Тарантино М. и др. (2010). Регуляторные CD4 + CD25 + Т-клетки ограничивают эффекторные Т-клетки и способствуют прогрессированию бруцеллеза у мышей BALB / c. Microbes Infect. 12, 3–10. DOI: 10.1016 / j.micinf.2009.09.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пей, Дж., Каль-МакДонах, М., и Фихт, Т.А. (2014). Brucella диссоциация необходима для выхода макрофагов и распространения бактерий. Фронт. Cell Infect Microbiol. 4:23. DOI: 10.3389 / fcimb.2014.00023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пей, Дж., Терс, Дж. Э. и Фихт, Т. А. (2008). Доказательства того, что Brucella abortus OPS диктует захват и ограничивает активацию NF-kappaB в мышиных макрофагах. Microbes Infect. 10, 582–590.DOI: 10.1016 / j.micinf.2008.01.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пей, Дж., Терс, Дж. Э., Ву, К., и Фихт, Т. А. (2006). Brucella abortus грубые мутанты вызывают онкоз макрофагов, который требует синтеза бактериального белка и прямого взаимодействия с макрофагом. Заражение. Иммун. 74, 2667–2675. DOI: 10.1128 / IAI.74.5.2667-2675.2006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цинь, Q.М., Пей, Дж., Анкона, В., Шоу, Б. Д., Фихт, Т. А., и де Фигейредо, П. (2008). Скрининг RNAi факторов хозяина, связанных с эндоплазматическим ретикулумом, показывает роль IRE1 alpha в поддержке репликации Brucella . PLoS Pathog 4: e1000110. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1000110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Радхакришнан, Г. К., Хармс, Дж. С., и Сплиттер, Г. А. (2011). Модуляция динамики микротрубочек с помощью белка домена TIR внутриклеточного патогена Brucella melitensis . Biochem. J. 439, 79–83. DOI: 10.1042 / BJ20110577

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Радхакришнан, Г. К., Сплиттер, Г. А. (2010). Биохимический и функциональный анализ TIR-домена, содержащего белок из Brucella melitensis . Biochem. Биофиз. Res. Commun. 397, 59–63. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2010.05.056

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Радхакришнан, Г. К., Ю. К., Хармс, Дж. С., и Сплиттер, Г. А. (2009). Brucella Белок, содержащий домен TIR, имитирует свойства белка адаптера toll-подобного рецептора TIRAP. J. Biol. Chem. 284, 9892–9898. DOI: 10.1074 / jbc.M805458200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Райли, Л. К., и Робертсон, Д. К. (1984). Проглатывание и внутриклеточная выживаемость Brucella abortus в полиморфно-ядерных лейкоцитах человека и крупного рогатого скота. Заражение. Иммун. 46, 224–230.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Робертсон, Г. Т., и Руп, Р. М. младший (1999). Белок фактора I (HF-I) Brucella abortus способствует устойчивости к стрессу во время стационарной фазы и является основным детерминантом вирулентности у мышей. Мол. Microbiol. 34, 690–700. DOI: 10.1046 / j.1365-2958.1999.01629.x ​​

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ролан, Х. Г., и Цолис, Р. М. (2007).У мышей, лишенных компонентов адаптивного иммунитета, наблюдается повышенная колонизация мутантным вирусом Brucella abortus virB. Заражение. Иммун. 75, 2965–2973. DOI: 10.1128 / IAI.01896-06

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Руп Р. М. II., Гейнс Дж. М., Андерсон Э. С., Касуэлл К. С. и Мартин Д. В. (2009). Выживание наиболее приспособленных: как штаммы Brucella адаптируются к своей внутриклеточной нише в организме хозяина. Med. Microbiol. Иммунол. 198, 221–238. DOI: 10.1007 / s00430-009-0123-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Росси А. Х., Фариас А., Фернандес Дж. Э., Бономи Х. Р., Гольдбаум Ф. А. и Бергер П. М. (2015). Brucella spp. люмазинсинтаза индуцирует TLR4-опосредованный защитный ответ против меланомы B16 у мышей. PLoS ONE 10: e0126827. DOI: 10.1371 / journal.pone.0126827

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Roux, C.М., Ролан, Х. Г., Сантос, Р. Л., Береманд, П. Д., Томас, Т. Л., Адамс, Л. Г. и др. (2007). Brucella требует наличия функциональной системы секреции IV типа, чтобы вызывать врожденные иммунные ответы у мышей. Cell. Microbiol. 9, 1851–1869. DOI: 10.1111 / j.1462-5822.2007.00922.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сальседо, С. П., Марчезини, М. И., Лелуард, Х., Фужье, Э., Джолли, Г., Балор, С. и др. (2008). Brucella Контроль созревания дендритных клеток зависит от TIR-содержащего белка btp1. PLoS Pathog 4: e40021. DOI: 10.1371 / journal.ppat.0040021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шульте, Л. Н., Вестерманн, А. Дж., И Фогель, Дж. (2013). Дифференциальная активация и функциональная специализация miR-146 и miR-155 в восприятии врожденного иммунитета. Nucleic Acids Res. 41, 542–553. DOI: 10.1093 / nar / gks1030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Scian, R., Barrionuevo, P., Rodriguez, A.М., Арриола Бенитес, П. К., Гарсия Самартино, К., Фоссати, К. А. и др. (2013). Инвазия Brucella abortus в синовиоциты подавляет апоптоз и индуцирует резорбцию кости за счет экспрессии RANKL. Заражение. Иммун. 81, 1940–1951. DOI: 10.1128 / IAI.01366-12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Смит, К. М., Уилсон, Н. С., Уэйтман, Дж., Вилладангос, Дж. А., Карбон, Ф. Р., Хит, В. Р. и др. (2004). Познавать CD4 (+) T-клеточное лицензирование дендритных клеток в CD8 (+) T-клеточном иммунитете. Нат. Иммунол. 5, 1143–1148. DOI: 10.1038 / ni1129

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Смит, Дж. А., Хан, М., Маньяни, Д. Д., Хармс, Дж. С., Дурвард, М., Радхакришнан, Г. К. и др. (2013). Brucella вызывает ответ развернутого белка через TcpB, который поддерживает внутриклеточную репликацию в макрофагах. PLoS Pathog 9: e1003785. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1003785

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Снайдер, Г.A., Deredge, D., Waldhuber, A., Fresquez, T., Wilkins, D. Z., Smith, P. T., et al. (2014). Кристаллические структуры доменов рецептора toll / интерлейкина-1 (TIR) ​​из белка TcpB Brucella и адаптера хозяина TIRAP обнаруживают механизмы молекулярной мимикрии. J. Biol. Chem. 289, 669–679. DOI: 10.1074 / jbc.M113.523407

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Снайдерман Р., Гевурц Х. и Мергенхаген С. Э. (1968). Взаимодействие системы комплемента с эндотоксическим липополисахаридом.Генерация фактора хемотаксии полиморфноядерных лейкоцитов. J. Exp. Med. 128, 259–275. DOI: 10.1084 / jem.128.2.259

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сола-Ланда, А., Писарро-Серда, Дж., Грилло, М. Дж., Морено, Э., Морион, И., Бласко, Дж. М. и др. (1998). Двухкомпонентная регуляторная система, играющая решающую роль в патогенах растений и эндосимбионтах, присутствует в Brucella abortus и контролирует клеточную инвазию и вирулентность. Мол. Microbiol. 29, 125–138. DOI: 10.1046 / j.1365-2958.1998.00913.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Спера, Дж. М., Комерси, Д. Дж., И Угальде, Дж. Э. (2014). Brucella изменяет иммунный ответ prpA-зависимым образом. Microb. Патогенез 67–68, 8–13. DOI: 10.1016 / j.micpath.2014.01.003

CrossRef Полный текст

Спера, Дж. М., Херрманн, К. К., Розет, М. С., Комерси, Д. Дж., И Угальде, Дж.Э. (2013). Фактор вирулентности Brucella воздействует на макрофаги, вызывая пролиферацию В-клеток. J. Biol. Chem. 288, 20208–20216. DOI: 10.1074 / jbc.M113.453282

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

Спера, Дж. М., Угальде, Дж. Э., Муччи, Дж., Комерси, Д. Дж., И Угальде, Р. А. (2006). Митоген В-лимфоцитов представляет собой фактор вирулентности Brucella abortus, необходимый для стойкой инфекции. Proc. Nat. Акад. Sci. США 103, 16514–16519.DOI: 10.1073 / pnas.0603362103

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Старр Т., Чайлд Р., Верли Т. Д., Хансен Б., Хванг С., Лопес-Отин К. и др. (2012). Избирательное нарушение комплексов аутофагии способствует завершению внутриклеточного цикла Brucella . Клеточный микроб-хозяин 11, 33–45. DOI: 10.1016 / j.chom.2011.12.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Старр, Т., Нг, Т. В., Верли, Т.Д., Кнодлер, Л.А., и Челли, Дж. (2008). Brucella внутриклеточная репликация требует доставки через поздний эндосомный / лизосомный компартмент. Трафик 9, 678–694. DOI: 10.1111 / j.1600-0854.2008.00718.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тагучи, Ю., Имаока, К., Катаока, М., Уда, А., Накацу, Д., Хории-Окадзаки, С., и др. (2015). Yip1A, новый фактор-хозяин для активации пути IRE1 развернутого белкового ответа во время инфекции Brucella . PLoS Pathog. 11: e1004747. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004747

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тили, Э., Мишайл, Дж. Дж., Чимино, А., Костинян, С., Думитру, К. Д., Адэр, Б. и др. (2007). Модуляция уровней miR-155 и miR-125b после стимуляции липополисахаридом / TNF-альфа и их возможная роль в регуляции ответа на эндотоксиновый шок. J. Immunol. 179, 5082–5089. DOI: 10.4049 / jimmunol.179.8.5082

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Веласкес, Л.Н., Дельпино, М. В., Ибанез, А. Е., Кориа, Л. М., Миралья, М. К., Скиан, Р. и др. (2012). Brucella abortus индуцирует апоптоз Т-лимфоцитов человека. Microbes Infect. 14, 639–650. DOI: 10.1016 / j.micinf.2012.02.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

фон Барген, К., Горвель, Дж. П., и Сальседо, С. П. (2012). Внутренние дела: исследование внутриклеточного образа жизни Brucella . Fems Microb. Ред. 36, 533–562.DOI: 10.1111 / j.1574-6976.2012.00334.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван, Дж., Тан, Д. Ю., Цай, Ю. Ю., Райниш, К. М., Вальц, Т., и Ферро-Новик, С. (2014). Необходимость в везикулах COPII, происходящих из ER, в инициации фагофоров. Аутофагия 10, 708–709. DOI: 10.4161 / auto.28103

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang, Y., Ke, Y., Xu, J., Wang, L., Wang, T., Liang, H., et al. (2015). Идентификация новой малой некодирующей РНК, модулирующей внутриклеточное выживание Brucella melitensis . Фронт. Microbiol. 6: 164. DOI: 10.3389 / fmicb.2015.00164

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван, Ю. Ф., Чен, З. Л., Цю, Ю. Ф., Ке, Ю. Х., Сюй, Дж., Юань, X. Т. и др. (2012). Идентификация белков вирулентности Brucella abortus , которые модулируют иммунный ответ хозяина (том 7, стр. 29552, 2012). Биоинженерия 3, 303–305. DOI: 10.4161 / bioe.21005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ватараи, М., Макино, С., Фудзи, Ю., Окамото, К., и Сирахата, Т. (2002). Модуляция индуцированного Brucella макропиноцитоза липидными рафтами опосредует внутриклеточную репликацию. Cell. Microbiol. 4, 341–355. DOI: 10.1046 / j.1462-5822.2002.00195.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уикс, Дж. Н., Галиндо, К. Л., Дрейк, К. Л., Адамс, Г. Л., Гарнер, Х. Р. и Фихт, Т. А. (2010). Brucella melitensis Реглоны VjbR и C12-HSL: вклад сигнальной молекулы N-додеканоил-гомосерин-лактон и гомолога LuxR VjbR в экспрессию гена. BMC Microbiol. 10: 167. DOI: 10.1186 / 1471-2180-10-167

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wei, P., Cui, G., Lu, Q., Yang, L., Guan, Z., Sun, W., et al. (2015). A20 способствует внутриклеточному росту Brucella посредством ингибирования гибели и активации макрофагальных клеток. Вет. Microbiol. 175, 50–57. DOI: 10.1016 / j.vetmic.2014.11.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уатмор, А.М., Перретт Л. Л., Макмиллан А. П. (2007). Характеристика генетического разнообразия Brucella с помощью мультилокусного секвенирования. BMC Microbiol. 7:34. DOI: 10.1186 / 1471-2180-7-34

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Янг З. Ф., Клионский Д. Дж. (2010). Аутофагия млекопитающих: основной молекулярный механизм и регуляция сигналов. Curr. Opin. Cell Biol. 22, 124–131. DOI: 10.1016 / j.ceb.2009.11.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжэн, К., Chen, D. S., Wu, Y.Q., Xu, X.J., Zhang, H., Chen, C. F., et al. (2012). Профиль экспрессии микроРНК в клетках RAW264.7 в ответ на инфекцию Brucella melitensis . Внутр. J. Biol. Sci. 8, 1013–1022. DOI: 10.7150 / ijbs.3836

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бруцеллез — Симптомы, диагностика и лечение

Бруцеллез — один из самых распространенных зоонозов в мире, особенно в бедных сельских районах. Большинство случаев заболевания в Северной Европе и Северной Америке происходит за границей и / или в результате употребления непастеризованного молока или молочных продуктов.

Редко со смертельным исходом, но может произойти рецидив с изнурительными и экономически разрушительными последствиями. Он считается агентом биотерроризма, легко распространяется аэрозолем и представляет значительную опасность в микробиологических лабораториях.

Может поражать любую систему органов и поэтому проявляется различными способами, особенно в виде продолжительной лихорадки неизвестного происхождения с сопутствующими ревматическими признаками.

Комбинированная антибактериальная терапия является основой лечения и должна использоваться в течение продолжительных периодов времени, чтобы предотвратить рецидив симптомов.Существуют разногласия по поводу оптимальной схемы лечения.

Зоонозное заболевание, которое может поражать различные органы, ткани и системы. [1] Мадкур М.М. Бруцеллез Мадкура. 2-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Спрингер-Верлаг; 2001. У человека это вызывается видами Brucella , включая B melitensis , B abortus , B suis и B canis (и реже B pinnipediae , B cetaceae и . B inopinata BO1 ), которые являются плеоморфными грамотрицательными бактериями, передающимися человеку из резервуаров животных.Заболевание имеет тенденцию к рецидиву и редко может стать хроническим, хотя определение и классификация хронического бруцеллеза остается спорным. [2] Pappas G, Akritidis N, Bosilkovski M, et al. Бруцеллез. N Engl J Med. 2 июня 2005 г .; 352 (22): 2325-36. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15930423?tool=bestpractice.com [3] Хасанджани Рушан М.Р., Мохерез М., Смаилнеджад Ганги С.М. и др. Эпидемиологические особенности и клинические проявления у 469 взрослых пациентов с бруцеллезом в Баболе, Северный Иран.Epidemiol Infect. 2004 декабрь; 132 (6): 1109-14. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15635968?tool=bestpractice.com Виды Brucella считаются биотеррористическими агентами класса B из-за легкости заражения при вдыхании организмов.

Подкаст BMJ talk о медицине: бруцеллез, с докторами Ником Бичингом и Алессандро Герадой

Паттерны экспрессии микроРНК CD8 + Т-клеток при остром и хроническом бруцеллезе

Цитирование: Budak F, Bal SH, Tezcan G, Guvenc F, Akalin EH, Goral G, et al.(2016) Паттерны экспрессии микроРНК CD8 + Т-клеток при остром и хроническом бруцеллезе. PLoS ONE 11 (11): e0165138. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0165138

Редактор: Рой Мартин Руп II, Медицинская школа Броди Университета Восточной Каролины, США

Поступила: 10 августа 2016 г .; Одобрена: 6 октября 2016 г .; Опубликован: 8 ноября 2016 г.

Авторские права: © 2016 Budak et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все файлы данных массива микроРНК доступны из базы данных GEO (инвентарный номер GSE87537).

Финансирование: Работа поддержана грантом Университета Улудаг, Бурса, Турция (номер гранта UAP (T) ‐2011/15).

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Бруцеллез — это зоонозное бактериальное заболевание, вызываемое бактериями рода Brucella , которые способны вызывать длительные инфекции у своих хозяев [1, 2]. Он остается эндемическим заболеванием во многих развивающихся странах, вызывая значительный экономический ущерб и создавая риски для здоровья населения. Бактерии бруцеллеза — это факультативные внутриклеточные грамотрицательные бактерии, которые имеют 0.6–1,5 мкм длиной, не образуют спор и не вызывают инфекции в макрофагах [3]. По специфичности хозяина насчитывается 10 видов Brucella : B . melitensis (козы и овцы), B . abortus (крупный рогатый скот), B . suis (свиньи), B . canis (собаки), B . овис (овца), Б . neotomae (пустынные мыши), B . китообразных (китообразных), B . ластоногие (тюлень), B . microti (полевки) и B . inopinata (неизвестно) [4]. Однако среди признанных видов Brucella B . melitensis , B . abortus , B . suis , B . canis и совсем недавно Brucella pinnipedialis и Brucella ceti были связаны с болезнями человека [5]. Б . melitensis является причиной большинства случаев бруцеллеза у людей в Турции [6]. Люди могут заразиться бактериями различными путями, включая прямой контакт с больными животными или употребление в пищу зараженных продуктов животного происхождения Brucella . Бруцеллез человека — это заболевание, представленное либо как генерализованное лихорадочное заболевание, не влияющее на системы органов, либо как очаговое заболевание, когда поражается один или несколько органов [7]. Костно-суставной бруцеллез является наиболее частой очаговой формой, с частотой 19–69% от общего числа больных бруцеллезом [8, 9].При остром бруцеллезе наблюдаются такие симптомы, как лихорадка, утомляемость, потеря аппетита, головная боль, боль в спине, потеря веса, миалгия и артралгия [10]. Острая фаза бруцеллеза следует за уничтожением бактерий иммунной системой. Неспособность вылечить инфекцию бруцеллеза в острой форме приводит к переходу в хроническую форму, определяемую легкой лихорадкой, потоотделением, потерей веса и локализованными инфекциями, которые напоминают синдром хронической усталости. Хроническая инфекция выявляется примерно у 10–30% пациентов, несмотря на раннюю диагностику и лечение [11, 12].Диагноз хронического заболевания в основном основывается на клинических симптомах и результатах, а также на наличии высоких титров IgG, определенных серологическими тестами [13]. Однако серологические тесты поддерживают низкую специфичность, когда речь идет о диагностике бруцеллеза, поскольку титры IgG могут оставаться положительными в течение многих лет после успешного исчезновения симптомов [11, 14]. Эти факты говорят о том, что для обеспечения эффективных и точных схем лечения необходимы хорошие маркеры для клинического прогнозирования, диагностики и последующего наблюдения за бруцеллезом.Кроме того, механизмы, приводящие к хроническому заболеванию, полностью не установлены. Таким образом, понимание механизмов уклонения от иммунных ответов хозяина предоставит ценную информацию о патогенезе бруцеллеза и прольет свет на разработку новых стратегий лечения для лечения бруцеллеза и предотвращения перехода в хроническую форму болезни.

MicroRNA (miRNA) представляет собой небольшой набор РНК с приблизительной длиной около 22 нуклеотидов. miRNA формирует около 1–4% РНК в геноме человека.Они нацелены на информационную РНК определенным образом для выполнения важных регуляторных функций. Одна миРНК может регулировать около 200 функций информационной РНК. Он становится активным, разрушая целевые информационные РНК или подавляя его трансляцию, в зависимости от степени специфичности последовательности между миРНК и мРНК [15, 16]. miRNAs принимают участие во многих функциональных процессах и заболеваниях, таких как регуляция гемопоэза, клеточная пролиферация, дифференцировка клеток, органогенез, апоптоз, развитие рака, развитие инфекции и сердечные заболевания [17–23].

Активированные CD8 + CTL вносят вклад в защитный иммунитет против Brucella за счет цитотоксичности, опосредованной Fas или перфорином, и секреции IFN-γ [24–26]. На модели бруцеллеза мышей было обнаружено, что CTL увеличиваются во время хронической стадии инфекции [27]. Подобным образом клинические исследования на людях также продемонстрировали увеличение количества CTL в периферической крови пациентов с хроническим / рецидивирующим бруцеллезом [28–30].

Цели нашего исследования заключались в изучении изменений экспрессии miRNA CD8 + Т-клеток, которые играют важную роль в устранении и установлении хронического характера инфекций Brucella.Чтобы выяснить, какие из miRNAs, которые влияют на переход в хроническое состояние, были исследованы изменения экспрессии miRNA, участвующих в иммунных ответах CD8 + T-клеток, у пациентов с острыми и хроническими инфекциями бруцеллеза, а также у здоровых контрольных групп.

Материалы и методы

Заявление об этике

Этот протокол исследования был одобрен Комитетом по этике медицинского факультета Университета Улудага (номер разрешения: 2010-6 / 2). Все участники дали письменное информированное согласие на включение.

Включение участников

Семь пациентов с острыми (3 женщины, 4 мужчины) и 8 хроническими (6 женщин, всего 2 мужчины) случаями бруцеллеза с поражением костей и суставов, обратившихся в отделение клинической бактериологии и инфекционных заболеваний медицинского факультета Университета Улудаг и / или пациенты которые уже наблюдались вместе с 8 здоровыми людьми из контрольной группы (4 женщины, 4 мужчины), были включены в исследование. Случаи были классифицированы в зависимости от времени появления симптомов как острые (0–2 месяца) и хронические (> 12 месяцев) [31, 32].Диагноз бруцеллеза ставился при наличии одного или нескольких конституциональных симптомов, таких как лихорадка, потоотделение, усталость и титр стандартного теста на агглютинацию пробирки ≥1 / 160 [33]. Пациенты получали доксицилин 100 мг перорально два раза в день и рифампицин 600-900 мг перорально в течение 45 дней [34].

Сортировка клеток с активацией флуоресценции (FACS) CD8 + Т-клеток и выделение РНК

Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) были выделены из образцов крови объемом 20 мл, полученных от пациентов в острой, хронической и здоровой контрольной группах, методом центрифугирования в градиенте интенсивности с фиколлом (Biochrom, Германия).Фракцию PBMC цельной крови пациента окрашивали с использованием антител CD4-FITC, CD8 PE, CD3 PerCP (Beckton Dickinson (BD), Biosciences, США), чтобы отличить CD8 + Т-клетки для FACS. Антитела были предоставлены BD Biosciences, Inc. (США) и использовались при минимальной насыщающей концентрации, определенной титрованием перед экспериментом. PBMC окрашивали комбинацией антител в течение 20 минут при комнатной температуре, дважды промывали и ресуспендировали в PBS с добавлением 1% FCS. CD8 + Т-клетки сортировали на FACSAria (сортировщик клеток BD Biosciences, США) и хранили при 4 ° C на протяжении всей сортировки.Для живых PBMC селекция была основана на профилях прямого и бокового рассеяния с последующим гейтированием на основе CD3 + для идентификации Т-лимфоцитов. CD3 + -положительную популяцию подразделяли по экспрессии CD8 / CD4 и использовали для идентификации CD8 + (CD4–, CD8 +) Т-клеток. Чистоту определяли для CD8 + Т-клеток, выделенных с помощью FACS для CD8 + Т-клеток (чистота 99,8%). Отсортированные клетки немедленно центрифугировали и осадок ресуспендировали в TriPure Isolation Reagent (Roche, Германия) при -80 ° C до использования. miRNeasy Kit (Qiagen, Германия) использовали в соответствии с протоколом производителя для выделения тотальной РНК из выделенных CD8 + Т-клеток.Измерения концентраций и чистоты проводили с помощью Nanodrop (Thermo Scientific, США). Качество РНК определяли на приборе Agilent Bioanalyzer (Agilent, UK) с использованием набора Agilent RNA 6000 Nano Kit.

микроматричный анализ miRNA

микроРНК из образцов РНК были помечены флуоресцентным красителем Cy3 при трансформации их в кДНК с использованием набора для мечения 100 нг РНК Agilent miRNA labeling Kit (Agilent, Великобритания) и Spike Kit (Agilent, Великобритания) и Agilent microRNA Hybridization Kit (Agilent, UK), которые использовались для гибридизации. в микроматрицу miRNA человека, выпуск 19.0, 8x60K (v19) слайды микрочипов (Agilent, Великобритания) и сканированные с помощью сканера Nimblegen MS200. Полученные файлы изображений TIFF были обработаны с помощью программного обеспечения Agilent Feature Extraction для извлечения необработанных данных и получения отчетов о контроле качества. Данные образцов, прошедших параметры контроля качества, были подвергнуты квантильной нормализации и проанализированы с использованием программного обеспечения GeneSpring GX (Agilent, UK) 13.0, после чего микроРНК со значениями P <0,05 и значениями Fold change> 2 и <-2 были определены как статистически значимый.

валидация miRNA с анализом qRT-PCR

Для проверки экспрессии миРНК для синтеза кДНК использовали универсальный набор для синтеза кДНК (Exiqon, Дания). Ген домашнего хозяйства ( SNORD48) и контроль кДНК контролировали с помощью праймеров. Из результатов Snord48 и спайка кДНК те, которые находятся между Ct 15–29, были обработаны в LightCycler 480 II (Roche, Германия) с использованием наборов праймеров для микроРНК LNA ^™ (Exiqon, Дания) и ExiLENT SYBR ^® Green Master Mix. набор для указанных миРНК.Метод Δ / Δ Ct был использован для проведения относительной количественной оценки полученных результатов. С помощью этого метода значения Ct miРНК были нормализованы с помощью генов домашнего хозяйства snord48 и U6 (это значение обозначается как Δ Ct), после чего группы сравнивались между собой, и полученный результат давал Δ / Δ Ct. Если это значение больше 2, результат регулирования был определен как целевой положительный рост экспрессии, а если он меньше -2, целевой результат был определен как результат, контролируемый данными микроматрицы.

Анализ пути KEGG генов-мишеней

Анализ обогащения пути был выполнен для понимания биологической активности и функциональной классификации предсказанных мишеней miRNA. Обогащение пути KEGG (Киотская энциклопедия генов и геномов) [35] (http://www.genome.jp/kegg/pathway.html) использовали для выяснения количества предсказанных генов-мишеней miRNA. WebGestalt (WEB-инструментарий GEneSeTAnaLysis Toolkit) [36] (http://bioinfo.vanderbilt.edu/webgestalt/) веб-инструмент анализа обогащения и KEGG [35] (http: // www.genome.jp/kegg/pathway.html) пути обогащения использовали для выяснения путей предсказанных генов-мишеней miRNA.

Результаты

В то время как у 7 из 15 пациентов (3 женщины, 4 мужчины) был диагностирован острый бруцеллез, у 8 пациентов (6 женщин, 2 мужчины) был диагностирован хронический бруцеллез. Средний возраст постановки диагноза острого бруцеллеза 52,14 ± 10,40 и хронического бруцеллеза 45,00 ± 11,48. Кроме того, средний возраст 8 здоровых добровольцев (4 женщины, 4 мужчины) составлял 39 лет.(-Avg. (Delta (Ct)) значения оценивали между A. Acute-Control, B. Acute-Chronic C. Пациенты с хроническим контролем зависят от анализа микроматрицы miRNA (p <0,05, отсечка = 2).

график вулкана демонстрирует дифференциальную экспрессию проиллюстрированных miRNA; светлые точки представляют miRNA, экспрессия которых не была достигнута, темные точки слева указывают на miRNA со значительно подавленной экспрессией, а точки в темноте справа указывают на miRNA со значительно повышенной экспрессией. .

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0165138.g001

Сорок две miRNA были изменены во всех случаях бруцеллеза по сравнению с контрольной группой. Однако экспрессия этих miRNA не показала существенной разницы между хронической и острой группами (Таблица 1).

По сравнению с острыми случаями, уровни экспрессии 2 miRNA были значительно изменены в хронических случаях. Экспрессия этих микроРНК была сходной для острых случаев и контрольной группы (таблица 2).

Кроме того, в острых случаях значительно изменялись уровни экспрессии 5 miRNA. Экспрессия этих генов была сходной для хронических больных и контрольной группы (таблица 3).

Прогнозируемые целевые пути miRNA

Чтобы понять роль иммунологических и генетических факторов, участвующих в переходе бруцеллеза в хроническую инфекцию, прогнозирование целевого пути miR-126-5p и miR-4753-3p выполнялось в соответствии с аннотациями функций KEGG.

Один из иммунологически эффективных путей снижения miRNA (miR-126-5p) генов-мишеней показан на рис. 2.

Другие уменьшенные miRNA (miR-4753-3p), нацеленные на гены иммунологически эффективных путей, показаны на рис. 3.

miRNA (miR-126-5p и miR-4753-3p), которые подавляются в хронической группе, считались обычными. Результаты показали, что около 8841 предсказанных генов были аннотированы, причем гены в основном активны в сигнальном пути MAPK, взаимодействиях цитокин-цитокиновый рецептор, эндоцитозе, регуляции актинового цитоскелета, фокальной адгезии, пути передачи сигналов кальция, пути передачи сигналов хемокинов и пути передачи сигналов Wnt на рис. .Предполагаемое количество генов-мишеней представлено на рис. 5.

2999 генов (33,9%) взаимно регулируются miR-126-5p и miR-4753-3p.

Согласно аннотациям функций KEGG, эти общие гены играют роль во множестве сигнальных путей, таких как регуляция актинового цитоскелета, фокальная адгезия, путь передачи сигналов Wnt, путь передачи сигналов кальция, эндоцитоз, путь передачи сигналов рецептора Т-клеток и путь передачи сигналов JAK-STAT.

Обсуждение и заключение

Brucella — это внутриклеточный паразит мирового значения, который вызывает серьезные проблемы со здоровьем у животных и людей.В некоторых случаях первоначальная инфекция приводит к хроническому и реактивирующемуся бруцеллезу, вызывает значительную заболеваемость и ложится значительным экономическим бременем на системы здравоохранения. Наше понимание механизмов перехода от острой инфекции к хроническому бруцеллезу остается неполным. В этот сложный процесс могут быть вовлечены несколько факторов хозяина. Существенная роль опосредованной CD8 + Т-клетками цитотоксичности в борьбе с бруцеллезом хорошо известна. Мыши с нокаутом β2-микроглобулина, которые не могут вызвать функциональный CD8 + Т-клеточный ответ, значительно обострили бруцеллез [26].Исследования с использованием in vivo истощения субпопуляций Т-клеток показали, что CD8 + Т-клетки являются основным ответчиком на ДНК-вакцины, кодирующие B . melitensis и B . ovis белок внешней мембраны [37]. Кроме того, истощение CD8 + Т-клеток in vivo приводит к более высокой бактериальной нагрузке в B . abortus -инфицированных мышей BALB / c [38]. Durward-Diioila et al. показали, что хроническая инфекция мышей B . melitensis приводит к истощению CD8 + Т-клеток, что проявляется в экспрессии запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) и гена активации лимфоцитов 3 (LAG-3), а также в отсутствии продукции IFN-γ [39].Это указывает на важность цитотоксических CD8 + Т-клеток в защитном иммунном ответе против инфекций Brucella.

Здесь мы сосредоточили внимание на miRNAs, которые играют ключевую роль в фундаментальных клеточных процессах. Профиль экспрессии этих miRNA показал высокую вариабельность между людьми и не зависел от их возраста, пола или клинического фенотипа. В этом исследовании мы исследовали паттерны экспрессии нескольких miRNA в CD8 + T-клетках хронических, острых случаев и контрольной группы, чтобы установить профиль посттранскрипционной регуляции экспрессии генов и иммунологические основы, участвующие в течении хронической болезни.

Хотя не было исследований, посвященных изучению профилей miRNA при бруцеллезе, существует немного исследований, изучающих различия в уровнях экспрессии miRNA между острыми и хроническими вирусными инфекциями у людей. Большинство этих исследований сосредоточено на циркулирующих miRNAs при острой и хронической формах гепатита или острой и хронической фазах гепатита C [40–42]. В нашем недавнем исследовании мы показали, что снижение экспрессии miR-139-3p, miR-6069 и miR-494 и индуцированная экспрессия miR-1238-3p в значительной степени связаны с хроническим бруцеллезом [43].

В этом исследовании все пациенты получали одинаковую схему лечения антибиотиками, включая доксициклин и рифампицин. В двух исследованиях было продемонстрировано, что рифампицин может изменять экспрессию miRNA в культурах гепатоцитов человека [44, 45]. Помимо этих исследований, нет доступных исследований, которые демонстрируют роль антибиотиков в отношении изменений экспрессии miRNA в других клетках in vitro или in vivo . Поэтому в данном исследовании этот вопрос не рассматривался, поскольку для всех пациентов использовалась одна и та же схема приема антибиотиков.

Обсуждаемые здесь данные открывают первый подробный снимок уровней экспрессии miRNA в PBMCs пациентов с бруцеллезом. Единственное исследование, посвященное экспрессии miRNA, связанной с инфекциями Brucella , было опубликовано Zheng et al., В которых изучались профили экспрессии miRNA в клетках RAW264.7 в ответ на инфекцию Brucella melitensis . Они сообщили о 344 уникальных miRNA, которые коэкспрессировались в двух библиотеках (mock- и Brucella -infected RAW264.7 клеток), в которых дифференциально экспрессировались 57 миРНК. Восемь дифференциально экспрессируемых miRNA с высоким содержанием были подвергнуты дальнейшему анализу. Анализ обогащения GO предполагает, что предполагаемые гены-мишени этих дифференциально экспрессируемых miRNA участвуют в апоптозе, аутофагии и иммунном ответе. В частности, всего 25 генов-мишеней участвуют в регуляции апоптоза и аутофагии, указывая тем самым, что эти miRNAs могут играть важную регуляторную роль во взаимодействиях Brucella -хозяин [46].В нашем предыдущем исследовании более 2000 miRNA были проверены в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с острым или хроническим бруцеллезом, и мы определили, что, хотя уровень экспрессии miR-1238-3p был повышен, miR-494, miR-6069 и miR- 139-3p были уменьшены в хронической группе по сравнению с группой острой инфекции [43]. В данном исследовании оценивалась регуляторная роль 2000 miRNA в CD8 + T-клетках человека. Мы определили 42 miRNA, участвующие в инфекции Brucella, и 2 miRNA, которые были однозначно экспрессированы при хроническом бруцеллезе, и 5 miRNA, однозначно экспрессируемых при остром бруцеллезе.Ни одна из оцениваемых miRNA не регулировалась по-разному при хроническом и остром бруцеллезе.

Аналогично экспрессируемые миРНК при хроническом и остром бруцеллезе

Сорок две miRNAs обнаруживают сходные тенденции экспрессии как в группах с хроническими, так и с острыми инфекциями по сравнению с контрольной группой, что указывает на то, что как хронические, так и острые инфекции бруцеллеза могут иметь, по крайней мере частично, сходные регуляторные механизмы. Согласно нашим данным, в то время как экспрессия пяти miRNA (miR-369-5p, miR-586, miR-520f-3p, miR-4307 и 505-3p) была снижена, экспрессия 37 miRNA увеличилась как в хроническая и активная группа по сравнению с контрольной группой.

Среди miRNA функция пятнадцати miRNA с подавлением регуляции (miR-1587, miR-4505, miR-1915-3p, miR-4466, miR-3162-5p, miR-4484, miR-5001-5p, miR-3940- 5p, miR-4687-3p, miR-6068, miR-548ao-3p, miR-4687-5p, miR-1273g-3p, miR-877-3p, miR-4312) и функции двух miRNA, которые были активированы ( miR-520f-3p, miR-4307) остаются неизвестными.

Действительно, некоторые miRNA, которые ранее были связаны с канцерогенезом различных органов и тканей, такие как miR-2861 [47, 48], miR-4530 [49], miR-638 [50], miR-371b-5p [51] ], miR-1225-5p [52, 53], miR-296-5p [54, 55], miR-4787-5p [56], miR-4281 [57], miR-4455 [58], miR-197 -3p [59], miR-369-5p [60, 61] и miR-505-3p [62], которые в нашем анализе были изменены при бруцеллезе.

Одной из 37 miRNA, экспрессия которых повышается при бруцеллезе, является miR-4516. Экспрессия miR-4516 была в 4,35 раза и 3,74 раза в группах хронической и острой инфекции соответственно по сравнению с контрольной группой. Chowdhari et al. показали, что сверхэкспрессия hsa-miR-4516 подавляет белки STAT3, p-STAT3, CDK6 и UBE2N, которые постоянно активируются при псориазе и индуцируют апоптоз в клетках HaCaT [63]. STAT3 опосредует экспрессию множества генов в ответ на клеточные стимулы и, таким образом, играет ключевую роль во многих клеточных процессах, таких как рост клеток и апоптоз [64].Исследование, проведенное Yu et al. показали, что STAT3 регулирует пролиферацию и выживаемость CD8 + Т-клеток и усиливает эффекторные ответы [65]. CDK6 важен для контроля фазового перехода G1 в S [66]. Высокая экспрессия активного CDK6 в цитоплазме клеток памяти CD8 способствует быстрому делению клеток [67]. Модификация белков убиквитином является важным клеточным механизмом для нацеливания на аномальные или короткоживущие белки для деградации. Убиквитинирование включает по крайней мере три класса ферментов: ферменты, активирующие убиквитин, или E1, ферменты, конъюгирующие с убиквитином, или E2, и лигазы убиквитин-протеин, или E3. UBE2N Ген кодирует член семейства E2 убиквитин-конъюгированных ферментов [68]. Таким образом, мы предполагаем, что miR-4516 может включать эффекторные ответы CD8 + Т-клеток у этих пациентов за счет снижения экспрессии STAT3, CDK6 и UBE2N.

Др. Набором активируемых miRNA как при хроническом, так и при остром бруцеллезе являются miR-2861 и miR-3960. Ли и др. показали, что miR-2861 играет положительную регуляторную роль в дифференцировке остеобластов, воздействуя на гистондеацетилазу 5, усилитель деградации Runx2 [69].Впоследствии Ху и др. идентифицировали miR-3960, которая играет регуляторную роль в дифференцировке остеобластов посредством регуляторной петли обратной связи с miR-2861. Они сообщили, что miR-3960 и miR-2861, транскрибируемые вместе из одного и того же полицистрона miRNA, обе участвуют в дифференцировке остеобластов посредством новой регулирующей петли обратной связи Runx2 / miR-3960 / miR-2861 [70]. Xia et al. показали, что Runx2 / miR-3960 / miR-2861 петля положительной обратной связи играет важную роль в остеогенной трансдифференцировке гладкомышечных клеток сосудов [71].Наши результаты показали, что miR-2861 и miR-3960 имеют повышенную экспрессию как в хронической, так и в активной группе по сравнению с контрольной группой. Поскольку все пациенты, участвовавшие в этом исследовании, были классифицированы как пациенты с костно-суставным бруцеллезом, наши результаты подтверждают предыдущие знания об измененной функции miR-2861 и miR-3960.

Все больше данных указывает на то, что многие miRNA, которые, как мы определили, значительно активированы как при хроническом, так и при остром бруцеллезе, также связаны с другими инфекционными заболеваниями.Исследование Xun et al. показывают, что уровень экспрессии miR-4530 [72] и miR-296-5p наиболее дифференцированно повышается при инфекциях энтеровирусом 71 (EV71) [73]. Кроме того, Zheng et al. показали, что miR-296-5p подавляет репликацию EV71, нацеливаясь на вирусный геном [73]. В исследовании Tan et al. идентифицированный miR-574-5p в сыворотке крови обеспечил высокую диагностическую точность хронического гепатита B с постоянно нормальной аланинаминотрансферазой [74]. Asahchop et al. показали, что miR-4516, которая представляет собой miRNA, происходящую из плазмы, дифференциально экспрессируется у пациентов с ВИЧ / СПИДом с ВИЧ-ассоциированным нейрокогнитивным расстройством [75].Имеются ограниченные исследования, касающиеся miR-3665, одной из повышенных miRNA у пациентов с хроническим и острым бруцеллезом. Исследование Das et al. исследовали, влияет ли инфекция Mycobacterium tuberculosis на миРНК макрофагов [76]. Макрофаги THP-1 инфицированы вирулентными (h47Rv) и авирулентными (h47Ra) штаммами M . tuberculosis были проанализированы на предмет изменений экспрессии miRNAs с использованием микроматрицы miRNA. Это выявило, что один из девяти генов miRNA (miR-3665) дифференциально экспрессировался между клетками THP-1, инфицированными M . tuberculosis h47Rv и M . штаммов туберкулеза h47Ra [76]. Кроме того, уровень miR3665 был повышен как в острой, так и в хронической группе, по сравнению с контрольной группой в нашем исследовании. Эта miRNA, вероятно, играет важную роль в патогенезе внутриклеточной инфекции.

Специфически измененные миРНК при хроническом бруцеллезе

Описание прогностических факторов, связанных с хроническим течением бруцеллезной инфекции, имеет важное значение для внесения вклада в последующее лечение и улучшения протоколов альтернативной терапии для этих пациентов, страдающих бруцеллезными инфекциями.В текущем исследовании было определено, что 2 miRNA (miR-126-5p и miR-4753-5p) демонстрируют значительное кратное изменение внутри хронической группы по сравнению как с группой с острой инфекцией, так и с контрольной группой. Обе миРНК были подавлены в группе хронической инфекции по сравнению с группой острой инфекции.

Одна из микроРНК с пониженной регуляцией, miR-126-5p, как было доказано в предыдущих исследованиях, участвует в канцерогенезе и развитии различных типов рака [77–82].

MiR-126-5p представляет собой интронную миРНК, идентифицированную как опухолевый супрессор во многих опухолях.Wu et al. идентифицированный miR-126-5p был значительно подавлен в стромальных клетках гигантоклеточной опухоли и влиял на дифференцировку остеокластов (OC) и резорбцию кости путем подавления экспрессии MMP-13 на посттранскрипционном уровне и образования остеолиза в GCT за счет отрицательной регуляции паратироидного гормона- родственный белок (PTHrP) [83, 84]. Choi et al. оценили роль активированных субпопуляций лимфоцитов в остеокластогенезе и определили, что CD8 + Т-клетки значительно подавляют дифференцировку остеокластов посредством прямого взаимодействия [85].В настоящем исследовании экспрессия miR-126-5p была снижена в CD8 + Т-клетках. Таким образом, оценка данных показывает, что снижение экспрессии miR-126-5p в CD8 + Т-клетках может играть важную физиологическую роль в дифференцировке остеокластов и формировании остеолиза. Костно-суставной бруцеллез — наиболее частое проявление заболевания у людей, поражающее до 85% пациентов. Три наиболее распространенных формы поражения костно-суставного аппарата — это сакроилит, спондилит и периферический артрит.Потеря кости — серьезное осложнение локальной бактериальной инфекции костей или прилегающих тканей. В другом исследовании B . abortus может прямо или косвенно нарушать функцию остеобластов, способствуя деструкции костей и суставов, наблюдаемой у пациентов с костно-суставными осложнениями бруцеллеза [86]. В нашем исследовании все наши случаи состояли из пациентов с бруцеллезом с поражением костей и суставов.

Согласно анализу путей KEGG, miR-126-5p был связан с сигнальным путем MAPK, взаимодействием цитокин-цитокиновый рецептор, регуляцией актинового цитоскелета, сигнальным путем wnt, эндоцитозом, сигнальным путем кальция, сигнальным путем хемокинов, процессингом белка в эндоплазматическом ретикулуме, Сигнальный путь JAK-STAT, убиквитин-опосредованный протеолиз и сигнальный путь Т-клеточного рецептора в путях хронического бруцеллеза у пациентов с хроническим бруцеллезом.

Другой миРНК с пониженной регуляцией при хроническом бруцеллезе была miR-4753-5p, и только одно исследование представлено в прессе относительно ее функции. В этом исследовании, связанном с расстройствами аутистического спектра (РАС), оценивали, будет ли область мозга, связанная с основными социальными нарушениями при РАС, верхняя височная борозда (STS), свидетельствовать о большей дисрегуляции транскрипции миРНК, чем соседние, но функционально разные первичные слуховая кора (PAC). Одна из обеих зрелых miRNAs (miR-4753-5p) дифференциально экспрессировалась в ASD по сравнению с контролем в STS [87].Текущее исследование однозначно продемонстрировало роль измененной экспрессии miR-4753-5p в регуляции хронического бруцеллеза.

Согласно анализу путей KEGG, miR-4753-5p был связан с сигнальным путем MAPK, эндоцитозом, регуляцией актинового цитоскелета, сигнальным путем кальция, фокальной адгезией, взаимодействием цитокин-цитокиновый рецептор, сигнальным путем wnt, сигнальными путями хемокинов, процессингом белка в эндоплазматический ретикулум, фагосомы и убиквитин-опосредованный протеолиз.

Таким образом, анализ путей KEGG для miR-126-5p и miR-4753-5p показал, что пути, связанные с этими miRNAs при бруцеллезе, имеют наиболее биологическое значение, связанное с преобразованием хронического заболевания, включая сигнальный путь MAPK, взаимодействие цитокин-цитокиновый рецептор. , эндоцитоз, регуляция актинового цитоскелета, фокальная адгезия и пути передачи сигналов Wnt.Очаговая адгезия, эндоцитоз и регуляция пути актинового цитоскелета очень важны для внутриклеточного бактериального клиренса. Ингибирование внутриклеточной репликации бактерий связано с их контролем над эндоцитозом и событиями слияния мембран между эндосомами и фагосомами, содержащими Brucella. Каскад MAPK является одним из самых древних и эволюционно консервативных сигнальных путей и участвует во всех аспектах иммунных ответов у млекопитающих-хозяев. Этот сигнальный каскад активируется различными PAMP, которые играют важную роль в фагоцитозе бактерий и ремоделировании актинового цитоскелета [88, 89].Цитокины являются ключевыми межклеточными регуляторами и мобилизаторами клеток, участвующих в врожденной, а также адаптивной воспалительной защите хозяина, росте, дифференцировке, гибели клеток, ангиогенезе, а также процессах развития и репарации, направленных на восстановление гомеостаза. Одним из эффективных путей передачи сигналов при секреции цитокинов является путь взаимодействия цитокин-цитокиновый рецептор. Четко продемонстрирована Th2-природа адаптивного иммунитета при бруцеллезе. Иммунный ответ Th2 против Brucella приводит к секреции IFN-γ антиген-специфическими Т-лимфоцитами.Одним из основных продуцентов IFN-γ являются CD8 + Т-лимфоциты [90]. Кроме того, было продемонстрировано, что хроническая инфекция Brucella приводит к истощению Т-лимфоцитов CD8, что проявляется в экспрессии запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) и гена активации лимфоцитов 3 (LAG-3), а также в отсутствии продукции IFN-γ. [39]. Таким образом, пути передачи сигналов JAK-STAT и Т-клеточного рецептора, которые регулируются взаимодействием miR-126-5p и цитокин-цитокиновый рецептор, на которое нацелены как miR-126-5p, так и miR-4753-5p, могут быть связаны с истощением Т-лимфоцитов CD8. .

В нашем исследовании все наши случаи состояли из пациентов с бруцеллезом с поражением костей и суставов. Одним из эффективных сигнальных путей в развитии костей и суставов был сигнальный путь Wnt. Передача сигналов Wnt была показана как важный регуляторный путь в остеогенной дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток. Индукция сигнального пути Wnt способствует формированию кости, в то время как инактивация пути приводит к остеопеническим состояниям [91].

В заключение отметим, что определение прогностических факторов хронизации необходимо для последующего лечения и улучшения протоколов альтернативной терапии при бруцеллезной инфекции.В настоящем исследовании мы однозначно определили, что снижение экспрессии miR-126-5p и miR-4753-5p в значительной степени связано с хроническим бруцеллезом в CD8 + Т-клетках человека. Предполагаемые гены-мишени этих miRNA участвуют в сигнальном пути MAPK, взаимодействиях цитокин-цитокиновый рецептор, эндоцитозе, регуляции актинового цитоскелета, фокальной адгезии и сигнальном пути Wnt, что указывает на их потенциальную роль в хроническом бруцеллезе и прогрессировании. Дальнейшие исследования и проверки необходимы для оценки потенциальных генов-мишеней этих miRNA, и их связь с двумя miRNA, обсуждаемыми в этом исследовании, могут быть регуляторными miRNA новых генов-кандидатов на биомаркеры, указывающими на прогрессирование до хронического течения бруцеллеза в CD8 + T-клетках.

Анализ клинических проявлений острого и хронического бруцеллеза i

Введение

Бруцеллез — распространенное зоонозное инфекционное заболевание, вызываемое Brucella , ^1–3 , которое может вызывать инфекцию у людей и различных животных. ⁴ Его клинические проявления включают лихорадку, повышенное потоотделение, недомогание и артралгию, а также увеличение печени, селезенки и лимфатических узлов. Иммунная система человека может быть затронута бруцеллезом и вызывать острые, подострые и хронические клинические проявления. ⁵ В некоторых случаях острый бруцеллез проявлялся лихорадкой, усталостью, ознобом и потоотделением. Кроме того, сообщалось, что сакроилеит и полиартрит были более частыми осложнениями в острых случаях, а спондилит в основном возникал у пациентов с подострым и хроническим заболеванием. ^5,6 Ежегодно во всем мире выявляется около 500 000 новых случаев бруцеллеза. ^7,8

Системное заболевание со сложными и разнообразными клиническими проявлениями. ⁹ Brucella — это небольшая грамотрицательная бактерия, паразитирующая внутри клетки, с высокой способностью к инвазии и широким путем заражения. По форме он либо сферический, либо короткий и стержневидный. Brucella имеет сложные взаимодействия с иммунной системой хозяина после проникновения, такие как убийство профессиональными фагоцитами. Он не дает иммунной системе убивать бактерии, тем самым облегчая их выживание и размножение в клетках-хозяевах. ¹⁰ В последние годы национальная эпидемия бруцеллеза из года в год растет. ¹¹ Кроме того, зона распространения расширилась с зараженных на незараженные районы, а также с сельских районов на городские. Распространенность бруцеллеза в Китае первоначально была сосредоточена на северо-востоке и во Внутренней Монголии. Харбин, важный промышленный город на северо-востоке Китая, расположен в непосредственной близости от эндемичных районов Brucella на севере Китая. Харбин является одним из районов эпидемии с сегодняшним днем. ¹² Заболевание передается человеку в основном при контакте с инфицированными животными, которые являются основным источником инфекции.Наиболее распространенными переносчиками инфекции являются овцы, за которыми следуют коровы и свиньи. Путь заражения патогенными бактериями проходит в основном через пищеварительный тракт и может передаваться через слизистую оболочку кожи и через дыхательные пути. Однако передача от человека человеку редка. ¹³ Из-за сложных и разнообразных клинических проявлений заболевания часто возникают неправильные диагнозы и неправильный диагноз, что приводит к серьезным травмам здоровья пациента. Для дальнейшего углубления понимания этого заболевания были ретроспективно проанализированы и обобщены клинические данные 144 пациентов с бруцеллезом, поступивших в нашу больницу.

Материалы и методы

Объекты исследования

В период с 1 января 2020 г. по 31 сентября 2020 г. в инфекционное отделение Главной больницы Управления мелиорации сельского хозяйства провинции Хэйлунцзян поступило 144 пациента с бруцеллезом. Эти пациенты были включены в настоящее исследование. Критерии включения были следующими: (1) пациенты с полными клиническими данными; (2) пациенты с положительным результатом серологического теста на бруцеллез; (3) пациенты с результатом теста агглютинации в пробирке ≥1: 100 ++; и (4) пациенты с положительным результатом теста на пластинке с бенгальской розой (RBPT). ¹⁴ Диагнозы были поставлены в соответствии с отраслевым стандартом здравоохранения Китайской Народной Республики WS269-2007 «Диагностические критерии бруцеллеза».

Методы

В общей сложности 144 пациента с бруцеллезом прошли клиническую стадию в соответствии с WS269-2007 «Диагностические критерии бруцеллеза» на основе данных сбора анамнеза пациентов.

Общие характеристики пациентов, включая возраст, пол, род занятий, эпидемиологический анамнез и клинические проявления, сравнивались между группой острой фазы и группой хронической фазы.Согласно диагностическим критериям бруцеллеза (WS269-2019) — отраслевому стандарту здравоохранения Китайской Народной Республики: течение болезни в течение 6 месяцев относится к острым и хроническим более 6 месяцев.

Серологические тесты: Диагноз бруцеллеза был основан на RBPT и стандартном тесте на агглютинацию пробирки (SAT), которые описаны ранее. ¹⁴ Титр 1: ≥100 ++ считался положительным. Пороговый титр диагностики Brucella составляет более 1/160.Аналогичным образом хроническая Brucella определяется как более 1 года. Антигены, использованные в вышеупомянутых тестах, были приготовлены в Институте инфекционных заболеваний Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний.

Выделение и идентификация патогенов: образцы крови были взяты у пациентов в период с января 2020 года по сентябрь 2020 года. Для выделения и идентификации бактерий использовались обычные биологические методы. ¹⁵

Статистический пакет для социальных наук 16.0 была принята для анализа данных, а тест × ² был использован для оценки счетных данных. Тест суммы рангов Вилкоксона использовался для сравнения возраста между группами острой и хронической фаз. P Значение <0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Сравнение общих характеристик между двумя группами пациентов

Число 144 пациентов показало наличие антител против антигена Brucella с помощью RBPT и SAT.Общая характеристика пациентов в группе острой фазы была следующей: в группу вошли 86 пациентов (64 мужчины и 22 женщины) в возрасте от 4 до 65 лет, средний возраст 35,5 лет. Среди этих пациентов было 47 фермеров, 23 пастуха, 7 ветеринаров, 5 обычных граждан и 4 ребенка. Возраст между двумя группами не имел значительных различий ( P = 0,216). Длительность заболевания составляла 1–5 месяцев при средней продолжительности 3 месяца. До начала заболевания 61 пациент (70.93%) контактировали с инфицированными овцами и 14 пациентов (16,28%) — с инфицированными коровами. У 6 пациентов тип контактного животного не был установлен. Остальные 5 пациентов были обычными гражданами, 3 из 5 в анамнезе употребляли сырое молоко, а 2 из 5 ели баранину.

Общие характеристики пациентов в группе хронической фазы были следующими: в группу вошли 58 пациентов (44 мужчины и 14 женщин) в возрасте 18–76 лет, средний возраст 39,5 лет. Среди этих пациентов было 37 фермеров, 13 пастухов и молочников, 6 горожан и 2 ветеринара.Длительность заболевания составляла 6–24 месяца, средняя продолжительность — 8 месяцев. До начала заболевания 38 пациентов (65,52%) контактировали с больной коровой и 12 пациентов (20,69%) контактировали с больной овцой. У 4 пациентов тип контактного животного был неясным, а у остальных 4 пациентов в анамнезе употребляли говядину или баранину.

При общем сравнении характеристик между двумя группами соотношение мужчин и женщин составляло 3–4: 1; не было статистически значимой разницы в соотношении мужчин и женщин между двумя группами.Что касается начала заболевания, пациенты в группе острой фазы имели относительно более низкий возраст, чем пациенты в группе хронической фазы; в группу острой фазы входили даже педиатрические пациенты (таблица 1).

Таблица 1 Сравнение возраста между острыми и хроническими группами

Сравнение типов контактных организмов между двумя группами

Brucella melitensis (т. Е. Пациенты контактировали только с инфицированной овцой до начала заболевания) была обнаружена как контактный организм у 61 пациента (70.93%) в группе острой фазы и у 12 пациентов (20,69%) в группе хронической фазы; разница между двумя группами была статистически значимой (р <0,01). Более того, Brucella abortus (т.е. пациенты контактировали только с инфицированной коровой до начала заболевания) был обнаружен как контактный организм у 14 пациентов (16,28%) в группе острой фазы и у 38 пациентов (65,52%) в группе острой фазы. группа хронической фазы; разница между двумя группами была статистически значимой (p <0.01) (таблица 2). Отношение шансов для взаимосвязи между видами и острым / хроническим проявлением было 13,80.

Таблица 2 Сравнение биологических типов контактной инфекции между острой и хронической стадиями

Сравнение основных клинических характеристик между двумя группами

Сравнивали клинические проявления заболевания в двух группах. Соответствующая распространенность лихорадки, чрезмерного потоотделения, спленомегалии и увеличения лимфатических узлов была выше в группе острой фазы, чем в группе хронической фазы (p <0.01). Распространенность отека яичек и боли была выше в группе острой фазы, чем в группе хронической фазы (p <0,05), в то время как распространенность боли в суставах и мышцах была выше в группе хронической фазы, чем в группе острой фазы (p < 0,01). Не было различий в распространенности слабости и увеличения печени между двумя группами (p> 0,05) (таблица 3).

Таблица 3 Сравнение основных клинических проявлений между острой фазой и хронической фазой

Обсуждение

Распространенность бруцеллеза среди мужчин выше, чем среди женщин, из-за профессионального фактора. ¹⁶ При сравнении общих характеристик между группой острой фазы и группой хронической фазы, соотношение мужчин и женщин составляло примерно 3-4: 1 в обеих группах, без существенной разницы между двумя группами. Уровень инфицирования был выше среди молодых людей, из которых в основном состоит рабочая сила и которые часто контактируют с инфицированными животными, чем в других возрастных группах ( P > 0,5). Основным занятием пациентов было сельское хозяйство: 47 (54,65%) в группе острой фазы и 37 (63.79%) случаев в группе хронической фазы. Обе группы пациентов состояли из граждан, которые в основном были инфицированы в результате употребления некарантинной говядины и баранины. ¹⁷ Кроме того, контакт с овцами и коровами, зараженными Brucella , их выделениями и шкурами, а также с детьми, играющими с ягнятами или сосущими зараженные тесты, может привести к началу заболевания. Поскольку зима в Северном Китае холодная, ягнята часто рождаются в домах, что дает детям возможность заразиться при тесном контакте.В группе острой фазы 4 педиатрических пациента были инфицированы при игре с ягнятами.

Род Brucella состоит из 10 признанных видов: Brucella melitensis, Brucella abortus, Brucella suis, Brucella ovis, Brucella canis, Brucella ovis, Brucella neotomae, Brucella ceti, Brucella pinnipediae, Brucella microoptiata 000. Из них Brucella melitensis, Brucella abortus и Brucella suis являются наиболее заразными для человека. ¹⁸ Большинство эпидемий и вспышек бруцеллеза в Китае вызвано инфекцией Brucella melitensis . ¹⁹ Большинство клинических случаев вызвано Brucella melitensis типа 3, за ним следует Brucella melitensis типа 1, а наименьшее количество случаев вызвано Brucella melitensis типа 2. ^20–22 Клинические проявления после Brucella заражение разными штаммами незначительно различается. В настоящем исследовании пациенты в группе острой фазы были преимущественно (70.93%) инфицированы при контакте с овцами, при средней продолжительности заболевания 3 месяца. Напротив, пациенты в группе хронической фазы были инфицированы в основном (65,52%) в результате контакта с коровами, при средней продолжительности заболевания 8 месяцев. Было обнаружено, что пациенты в группе острой фазы, которые в основном подвергались воздействию Brucella melitensis, могли иметь начало острого заболевания и короткую продолжительность заболевания, в то время как пациенты в группе хронической фазы, которые в основном подвергались воздействию Brucella abortus, может иметь медленное начало болезни и относительно длительную продолжительность болезни.

Brucella Патогенез сложен. ²³ Когда большое количество патогенных бактерий преодолевает лимфатический барьер и попадает в кровоток, у них развивается бактериемия. ²⁴ В течение болезни происходит генерализованное разрастание ретикулоэндотелиальной системы, ведущее к неврологическим, гематологическим, мочеполовым, иммунным и двигательным повреждениям. Поэтому клинические проявления также сложны и разнообразны. Общие признаки и симптомы включают волновую лихорадку или релаксационную лихорадку, чрезмерное потоотделение, усталость и артралгию, а также увеличение лимфатических узлов печени и селезенки.При сравнении клинических проявлений между группой острой фазы и группой хронической фазы распространенность лихорадки, чрезмерного потоотделения, спленомегалии и увеличения лимфатических узлов была значительно выше в группе острой фазы, чем в группе хронической фазы (p <0,01), и распространенность отека яичек и боли была значительно выше в группе острой фазы, чем в группе хронической фазы (p <0,05). Однако соответствующая распространенность боли в суставах и мышцах была значительно выше в группе хронической фазы, чем в группе острой фазы (p <0.01), и не было значительных различий в распространенности утомляемости и увеличения печени между двумя группами (p> 0,05).

Из-за сложного характера проявлений болезни многие симптомы неспецифичны. Кроме того, клиницисты еще недостаточно осведомлены об этом заболевании, а врачи часто не могут поставить своевременный и точный диагноз; таким образом, часто имеют место неправильный диагноз и пропущенный диагноз. Например, острая фаза бруцеллеза часто ошибочно диагностируется как инфекция верхних дыхательных путей, ревматическая лихорадка, туберкулез, брюшной тиф, паратиф, менингит, орхит, туберкулез яичек, тогда как хроническая фаза бруцеллеза часто ошибочно диагностируется как ревматизм, ревматоидный артрит и ревматоидный артрит. туберкулез суставов, спондилит.Поэтому особенно важно углубить понимание клинических особенностей острого и хронического бруцеллеза.

Заключение

Особенно важно углубить понимание клинических особенностей острого и хронического бруцеллеза. В этом исследовании изучалась сложность двух типов клинического бруцеллеза, острой и хронической фазы, инфицированных овец и крупного рогатого скота, соответственно. Клинические проявления могут быть сложными и разнообразными.

Утверждение этических норм и согласие на участие

Это исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией. Это исследование было проведено с одобрения этического комитета больницы общего профиля клинической лаборатории Бюро мелиорации провинции Хэйлунцзян. Письменное информированное согласие было получено от всех участников.

Раскрытие

Все авторы внесли значительный вклад в рукопись и заявляют, что работа является оригинальной и не была представлена ​​или опубликована где-либо еще.Ни у одного из авторов нет финансовой информации или конфликта интересов в этой работе.

Список литературы

1. Ахмед В., Чжэн К., Лю Ц.Ф. Установление хронической инфекции: скрытная стратегия Бруцеллы. Микробиол фронтальных клеточных инфекций . 2016; 6:30. PMID: 27014640; PMCID: PMC47

. DOI: 10.3389 / fcimb.2016.00030

2. Атлури В.Л., Ксавье М.Н., де Йонг М.Ф., ден Хартиг А.Б., Цолис Р.М. Взаимодействие патогенных для человека видов Brucella с их хозяевами. Анну Рев Микробиол .2011; 65 (1): 523–541. PMID: 21939378. DOI: 10.1146 / annurev-micro-0

-102905

3. Miranda RT, Gimeno AE, Rodriguez TF, de Arriba JJ, Olmo DG, Solera J. Острый холецистит, вызванный Brucella melitensis: отчет о болезни и обзор. J Заразить . 2001. 42 (1): 77–78. PMID: 11243761. doi: 10.1053 / jinf.2000.0757

4. Аль-Ани Ф.К., Эль-Кадери С., Хайлат Н.К., Раззик Р., Аль-Дарраджи А.М. Бруцеллез человека и животных в Иордании с 1996 по 1998 год: исследование. Rev Sci Tech . 2004. 23 (3): 831–840.PMID: 15861878. doi: 10.20506 / rst.23.3.1528

5. Гейик М.Ф., Гур А., Нас К. и др. Поражение опорно-двигательного аппарата бруцеллезом в разных возрастных группах: исследование 195 случаев. Swiss Med Wkly . 2002. 132 (7–8): 98–105.

6. Хасанджани Рушан М.Р., Эбрахимпур С., Мулана З. Различные клинические проявления бруцеллеза. Джундишапур Дж. Микробиол . 2016; 9 (4): e33765. PMID: 27284398; PMCID: PMC4897599. DOI: 10.5812 / jjm.33765

7. Паппас Г., Пападимитриу П., Акритидис Н., Кристу Л., Цианос Э.В.Новая глобальная карта бруцеллеза человека. Ланцет Infect Dis . 2006; 6 (2): 91–99. PMID: 16439329. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (06) 70382-6

8. Галинская Е.М., Загурски Ю. Бруцеллез в организме человека — этиология, диагностика, клинические формы. Энн Агрик Энвирон Мед . 2013. 20 (2): 233–238.

9. Ян В.Д., Ян Ф. Для исследования эпидемиологии бруцеллеза, клинических и лабораторных особенностей. Дж. Клин Мед Лит . 2015; 57 (3): 465.

10. Челли Дж., Де Шастелье С., Франкини Д. М., Писарро-Серда Дж., Морено Е., Горвель Дж. П.Brucella уклоняется от уничтожения макрофагов за счет VirB-зависимых устойчивых взаимодействий с эндоплазматическим ретикулумом. J Exp Med . 2003. 198 (4): 545–556. DOI: 10.1084 / jem.20030088

11. Ван Д.Л., Ли Ю. Обзор и размышления о стратегиях профилактики и борьбы с бруцеллезом. Chin J Endemiol . 2015; 34 (5): 313–314. Китайский язык.

12. Чжун З., Ю С., Ван Х и др. Бруцеллез человека в Китайской Народной Республике в 2005–2010 гг. Int J Заразить Dis . 2013; 17 (5): e289 – e92.DOI: 10.1016 / j.ijid.2012.12.030

13. Shen DX. Клиническая характеристика и лабораторное определение бруцеллезной инфекции. Чин Дж. Лаборатория Мед . 2012; 35 (1): 8.

14. Альтон Г. Г., Джонс Л. М., Ангус Р. Д., Вергер Дж. М.. Методы для лаборатории Brucella . Париж: Национальный институт агрономических исследований; 1988.

15. Xiao DLGS, Wang DL, Wang JQ, et al. Руководство по борьбе с бруцеллезом . Пекин: Пекинское народное медицинское издательство; 2008: 17–29.

16. Аррибас Дж. Л., Наварро Дж. Ф., Эрнандес М. Дж. И др. La brucelosis enun hospital terciario. Estudio epidemiológico retrospectivo de 166 casos [Бруцеллез в специализированной больнице. Ретроспективное эпидемиологическое исследование 166 случаев. Enferm Infecc Microbiol Clin . 1989. 7 (3): 126–130. Испанский. PMID: 24.

17. Machavarapu M, Poonati R, Mallepaddi PC, et al. Эндемический бруцеллез в индийских популяциях животных и человека: проблема на миллиард долларов. J Curr Trends Biotechnol Pharm .2019; 13: 112–123.

18. Донг С.Б., Цзян Х., Ван Л.П. Прогресс в исследованиях и практике эпиднадзора за бруцеллезом в Китае. Chin J Epidemiol . 2019; 40 (7): 870–874.

19. Li FX. Бруцеллез практический . Харбин: Heilongjiang Science and Technology Press; 2010: 86–87.

20. Лю З.Г., Ван М., Ли YX, Лю Р.Х. Методы идентификации Brucella melitensis. Chin J Endemiol . 2017; 36 (9): 653–656.

21. Tian GZ, Cui BY, Piao DR, et al.Мультилокусный анализ тандемных повторов с переменным числом штаммов китайской бруцеллы, выделенных с 1953 по 2013 год. Infect Dis Poverty . 2017; 6 (1): 89. DOI: 10.1186 / s40249-017-0296-0

22. Лю З.Г., Ван М., Лю Р.Х., Шан XJ, Цуй Б. Характеристики генотипирования HOOF штаммов Brucella melitensis, выделенных в Уланкабе Автономного района Внутренняя Монголия. Chin J Epidemiol . 2017; 38 (7): 954–958. Китайский язык.

23. Tupik JD, Coutermarsh-Ott SL, Benton AH, et al. ASC-опосредованное воспаление и пироптоз ослабляют патогенез Brucella abortus после распознавания гДНК. Патогены . 2020; 9 (12): 1008. PMID: 33266295; PMCID: PMC7760712. DOI: 10.3390 / pathogens

08

24. Баннэтин Р.М., Джексон М.К., Мемиш З. Быстрая диагностика бактериемии Brucella с использованием системы BACTEC 9240. Дж. Клин Микробиол . 1997. 35 (10): 2673–2674. PMID: 9316932; PMCID: PMC230035. DOI: 10.1128 / JCM.35.10.2673-2674.1997

.