Иммунитет у беременных: Как повысить иммунитет беременной | Энциклопедия Барьер

Содержание

Как повысить иммунитет беременной | Энциклопедия Барьер

Во время вынашивания ребенка защитные свойства женского организма снижаются. Ухудшение здоровья будущей мамы может негативно влиять на малыша, поэтому женщине следует особенно тщательно подходить к вопросу, как поднять иммунитет беременной. В этот период, особенно на фоне пандемии коронавируса, очень важно следить за своим состоянием, заниматься профилактикой заболеваний и поддерживать иммунную систему на высоте. В таком случае и беременность будет протекать без осложнений.

Причины снижения иммунитета у беременных

Иммуносупрессия (угнетение иммунитета) во время беременности – это нормальный процесс, который предупреждает отторжение эмбриона. Женский организм воспринимает плод как чужеродное тело, поэтому если иммунные функции мамочки не снижаются, высокая вероятность, что беременность прервется сама собой. С другой стороны, иммунитет может ухудшаться в силу сторонних причин, которые делают женщину уязвимой к инфекциям. К ним относятся:

  • неправильное питание;
  • нарушение гормонального фона;
  • стрессы, тревожные состояния;
  • низкая физическая активность;
  • плохая экология;
  • недостаток минералов и витаминов;
  • неправильный режим сна;
  • плохая работа органов ЖКТ.

На фоне этих причин крайне важно позаботиться о поддержке иммунитета беременным, чтобы получить дополнительные силы для вынашивания ребенка и предупредить развитие различных заболеваний.

Признаки ухудшения иммунитета

При снижении защитных функций женщина испытывает общее недомогание, которое связано с гормональной перестройкой организма. Токсикоз хоть и вызывает некоторую тревогу, но является естественным состоянием, которое сопровождает процессы вынашивания. Другое дело, если у женщины иммунитет сильно снижается, что сопровождается следующими симптомами:

  • головные боли;
  • бледность, сухость кожи;
  • головокружение;
  • повышенная потливость;
  • подверженность простудам;
  • бессонница;
  • расслаивание ногтей;
  • ломкость волос;
  • кровоточивость десен.

Все эти признаки указывают на то, что женщине стоит задуматься об улучшении работы своей иммунной системы.

Беременность и коронавирус

Как показывает статистика, за весь период пандемии коронавируса не было зафиксировано ни одного случая смерти беременной. Однако это вовсе не означает, что женщинам можно забыть про меры предосторожности. Как и другие люди, они подвержены заражению, причем вирусная инфекция является дополнительным риском для малыша. Иммунитет беременных к коронавирусу до конца не изучен, а заболевание может обернуться самопроизвольным выкидышем, замершей беременностью, преждевременными родами. Поэтому будущим мамочкам необходимо соблюдать стандартную профилактику:

  • избегать контактов с заболевшими;
  • часто мыть руки, выполнять их обработку дезинфекторами;
  • свести к минимуму походы по магазинам и салонам красоты;
  • рационально питаться;
  • носить маску при посещении мест большого скопления людей.

Как поднять иммунитет у беременных

При беременности рекомендуется максимально ограничить прием лекарственных средств, поэтому в повышении защитных свойств женского организма могут помочь только общие способы укрепления здоровья.

Здоровое питание

Примерно на 70 % иммунитет зависит от правильной работы кишечника. По этой причине женщине очень важно поддерживать здоровый и питательный рацион, который содержит большое количество фруктов и овощей. При беременности лучше отказаться от консервации, жареной, жирной, копченой пищи. Предпочтение стоит отдавать нежирным сортам мяса, кисломолочной продукции, орехам, сыру, хлебу грубого помола. Питаться стоит чаще, но небольшими порциями, чтобы избежать чрезмерного повышения веса.

Витамины

Рассматривая, как повысить иммунитет беременной женщине, не стоит забывать про витамины. Помимо полезных веществ, которые входят в продукты питания, будущим мамам нужно употреблять витаминные комплексы для беременных, содержащие необходимые минералы, макро- и микроэлементы. Особенно важными при вынашивании ребенка являются фолиевая кислота, йод, цинк, железо, кальций, магний, витамины Е, С, группы В. О том, какие именно витамины принимать при беременности, расскажет лечащий врач.

Свежий воздух и физические нагрузки

Чтобы улучшить здоровье, женщине следует активно двигаться и чаще бывать на свежем воздухе. Будущим мамочкам рекомендуется регулярно выходить на прогулки в скверы или парки, а при возможности – выезжать за город на природу. Однако не стоит излишне усердствовать с физическими нагрузками. Чтобы поддерживать мышцы в тонусе, достаточно зарядки по утрам. Кроме того, существуют различные упражнения при беременности, которые не только повышают иммунитет, но и помогают будущей маме подготовиться к родам.

Питьевая вода

При беременности женщинам советуют потреблять больше жидкости. Но помните, что обычная водопроводная вода содержит много вредных примесей, поэтому перед приемом ее следует тщательно очищать. Помогут в этом фильтры «Актив Сила иммунитета» от производителя БАРЬЕР, которые специально разработаны для повышения защитных свойств организма. Системы фильтрации выполняют следующие функции:

  • удаляют из воды хлористые соединения и другие вредные вещества;
  • обогащают воду магнием и цинком;
  • убирают посторонние привкусы и запахи;
  • предупреждают образование накипи в чайниках.

Обогащение воды магнием помогает женщинам легче справляться со стрессами и нервозностью, поддерживает иммунную систему, улучшает работу легких и сердца. Цинк повышает способность иммунных клеток препятствовать угрозам извне, нормализует гормональный фон, снижает риски развития аллергических реакций и простудных заболеваний. Благодаря этому фильтры БАРЬЕР обеспечивают эффективное укрепление иммунитета беременным и позволяют легче переносить недомогания, связанные с вынашиванием малыша.

Беременность и иммунитет / «Доктор тревел»

июнь 2009 год.

Нона Овсепян, врач гинеколог-эндокринолог Независимой лаборатории ИНВИТРО.

Ожидание малыша приносит только радость, если будущая мама заранее позаботится о своём здоровье и укрепит иммунитет. С наступлением беременности даже у здоровой женщины снижаются защитные силы организма. Иммунные механизмы включаются с момента зарождения жизни. От матери будущий ребенок получает пассивный иммунитет и одновременно развивает собственный. В то же время будущая мама поддерживает собственный иммунный потенциал, не отторгая при этом плаценту и плод. Между матерью и плодом формируется биологический барьер, функцию которого выполняет плацента. Через плаценту к малышу переходят материнские антитела (Ig G)- они защищают плод, а затем и ребенка, от инфекционных заболеваний, которые перенесла мать.

Выделяют 2 критических периода, во время которых у будущей мамы происходит резкое снижение иммунитета. Первый — в 6-8 недель беременности, в этот период организм матери только приспосабливается к новому состоянию. Иммунная система начинает работать за двоих и не справляется с увеличившейся нагрузкой. Именно поэтому на ранних сроках беременности 80% будущих мам переносят легкие простудные заболевания. Второй критический период — 20-28 недель беременности. Между 20 и 28 неделями, когда у малыша формируется собственная система органов, мамы часто сталкиваются с проблемой анемии (снижение уровня железа). Из-за недостатка кислорода, поступающего в организм вместе с железом (при анемии), подавляется в первую очередь развитие иммунной системы. У анемичных мам, как правило, рождаются слабые и восприимчивые к различным инфекциям детишки.

Иммунодефицитное состояние, возникающее во время беременности, предрасполагает к бактериальной и вирусной инфекции. Среди заболеваний, приводящих к инфицированию плода, наиболее опасными являются урогенитальные инфекции и так называемые ТОРЧ-инфекции (токсоплазмоз, краснуха, герпес, цитомегаловирус). Обострение этих инфекций или первичное инфицирование во время беременности чревато осложнениями как для матери, так и для будущего ребенка. Кроме того, на фоне снижения защитных сил организма будущая мама больше подвержена простудным вирусным заболеваниям (ОРВИ, ОРЗ).

Лучше всего пройти обследование на все вышеперечисленные инфекции еще до наступления беременности. Но если беременность наступила незапланированно, нужно оперативно сделать анализы и при необходимости совместить процесс лечения с вынашиванием ребенка.

Все вышеперечисленные исследования можно выполнить в любом из медицинских офисов лаборатории ИНВИТРО в Москве и регионах. Кроме того, у нас вы можете получить бесплатную консультацию специалиста. С результатами анализов необходимо обратиться к своему лечащему врачу.

почему при беременности снижается и как его поддержать?

9 месяцевЗдоровье

На первый взгляд снижение иммунитета у беременной женщины кажется не очень справедливым. Ведь ей в этот период как никогда нужно постараться устоять перед различными инфекциями и не заразиться, ведь любая болезнь может сказаться на течении беременности и развитии плода. Понятно, что защитить себя и своего крошечного малыша в животике можно, только имея крепкий иммунитет, а он, наоборот, падает с наступлением зачатия. Почему происходит такая «несправедливость»?

Елена Трифонова
Врач акушер-
гинеколог,
г. Москва

Иммунная система – одна из наиболее сложных систем организма, основная функция которой – защита человека от различных заболеваний. Иммунитет – это способность организма сопротивляться инфекциям и внедрению чужеродных организмов, особым образом реагировать на проникновение в него каких-либо веществ. Носители «чужого», с которыми иммунная система постоянно сталкивается, – это, прежде всего, микроорганизмы, паразиты, иногда и собственные измененные клетки. Кроме них, иммунитет способен устранять злокачественные новообразования и отторгать трансплантаты чужеродных тканей (пересаженные ткани и органы). Ключевая функция иммунитета – умение отличать «свое» от «чужого».

На самом деле таким образом природа заботится о полноценном развитии будущего малыша.

Всем известно, что эмбрион человека получает от отца 50 % генетической информации, т.е. плод – наполовину чужеродный организм, и по идее должен вызывать на себя мощную атаку со стороны иммунной системы мамы. Однако этого не происходит. И даже наоборот – для зародыша создаются самые что ни на есть благоприятные условия за счет изменения реакций иммунитета. Происходит значительное снижение способности организма беременной женщины реагировать выработкой антител на внедрение оплодотворенной яйцеклетки и развитие плода, однако мама и малыш не остаются совсем без защиты. Одновременно с этим организм беременной женщины вполне способен защитить себя и плод от инфекций. В чем же тут секрет? Все очень просто: это становится возможным, поскольку за эти звенья иммунитета отвечают различные клетки организма. Во время беременности происходит тонкая перестройка работы иммунной системы. Одно звено иммунитета – клетки, уничтожающие все чужое, – подавляется, за счет этого не происходит отторжения наполовину чужеродного эмбриона. Зато другое звено – клетки, которые вырабатывают белки-антитела, напротив, работает достаточно активно и участвует в борьбе с инфекционными агентами. Антитела (иначе говоря, иммуноглобулины) из маминой крови активно транспортируются через плаценту к плоду и обеспечивают защиту обоих организмов от бактериальных и вирусных инфекций. Такой тип работы иммунной системы будущей мамы во время беременности позволяет очень эффективно справляться с большинством микробных угроз.

Однако врачи выделяют два критических периода, во время которых может отмечаться некоторое ослабление защитных сил организма и будущие мамы наиболее подвержены различным респираторным заболеваниям.

• Первый – 6–8 недель беременности. В этот период организм женщины только приспосабливается к новому состоянию. В кровь начинают выделяться различные биологически активные вещества, вырабатываемые хорионом – предшественником плаценты. Они и угнетают иммунитет. Именно поэтому на ранних сроках беременности более 80 % будущих мам переносят легкие простудные заболевания.

• Второй критический период – 20–28 недель беременности. В этот период, когда у малыша уже заложены все системы и органы, они начинают активно расти.

Здоровье и иммунитет во время беременности

В целом во время беременности, особенно в первом триместре, иммунитет будущей мамы снижается, чтобы ее организм не отторгал плод. Подобное изменение происходит и на 22 – 28-й неделе — это связывают с тем, что будущему малышу требуется больше питательных веществ, и в результате мама начинает испытывать их недостаток.

Однако иммунная система, которая в период ожидания ребенка состоит из женского организма, плаценты и плода, настолько сложно организована, что ученые не имеют точного объяснения тому, что многие заболевания при беременности могут проходить. При этом будущие мамы действительно становятся более уязвимыми для простуд. Вот почему стоит позаботиться о защите своего организма во время беременности, а переживать и тревожиться об иммунитете не нужно: спустя 3 месяца после родов он вернется в норму.

Как укрепить иммунитет во время беременности? Для этого нужно позаботиться о достаточном количестве сна, здоровом режиме дня, сбалансированном питании и отсутствии стрессов. Подробнее об устройстве иммунитета и правилах его укрепления мы рассказываем здесь.

Любая беременность связана с недомоганиями. Среди них нормальными являются:

  • эмоциональная неустойчивость, тревожность, раздражительность, апатия;
  • периоды умеренной слабости и вялости, легкое головокружение;
  • изменение пищевых предпочтений, сильный аппетит с эпизодами тошноты, которую могут вызвать запахи;
  • увеличение веса и размеров тела, смещение центра тяжести и изменившееся ощущение самой себя;
  • потливость, сонливость, повышенная утомляемость;
  • кровоточащие десны — во время беременности они становятся ослабленными и легко воспаляются;
  • молочница, которая при беременности возникает из-за изменения гормонального статуса и требует лечения;
  • изжога — из-за гормонального сдвига расслабляется клапан входа в желудок, и желудочный сок попадает в пищевод;
  • прерывистый сон и необходимость часто ходить в туалет.

Чувство голода, особенно на ранних сроках, может портить настроение будущей маме. Беременным рекомендуется всегда иметь при себе бутылку воды и легкий перекус, например фруктовые детские пюре и творожки «Агуша». Они содержат полезные минеральные вещества, пищевые волокна, белок и кальций.

Все вышеперечисленные симптомы, хотя и могут вызывать тревогу, относятся к естественным состояниям, сопровождающим процесс вынашивания ребенка на физическом уровне. Меняется физиология, химия и динамика тела, и будущая мама может принять эти изменения за симптомы того, что что-то идет не так.

В период ожидания ребенка женщине нужно прислушиваться к себе и своему самочувствию, но стоит сохранять спокойствие. Настоящие признаки проблемной беременности пропустить трудно — это кровотечение, обмороки и неудовлетворительные результаты анализов крови и мочи, выраженная головная боль, повышение артериального давления, повторяющаяся рвота, отеки, боли внизу живота (чаще тянущего характера). Появление указанных симптомов — повод для немедленного обращения к врачу.

Во время беременности в некоторых случаях развиваются депрессивные и психотические расстройства. Они могут явиться реакцией на страх изменений или на семейную, экономическую, социальную ситуацию, в которой находится будущая мама. Эти случаи довольно редки — по наблюдениям врачей, беременность благотворно влияет на психическое состояние женщины, если раньше у нее были какие-либо жалобы на настроение. В случае обострения нужно обратиться к психиатру и психотерапевту.

Температура в пределах от 37° до 37,4° совсем не обязательно является признаком простудного или инфекционного заболевания. При отсутствии насморка, кашля, болей в горле, ломоты в теле особых поводов для беспокойства нет. Указанная температура вполне естественна на ранних сроках беременности. Причиной такого состояния может быть:

  • усиленная выработка прогестерона — гормона, который оказывает влияние на процессы терморегуляции;
  • снижение иммунитета;
  • ускорение обмена веществ.

Так что если в целом вы чувствуете себя хорошо, можете не переживать. Через несколько недель организм приспособится к происходящим в нем изменениям, и температурные показатели постепенно нормализуются.

Мы подробно рассказываем о здоровом рационе в период ожидания ребенка здесь. От того, что ест беременная женщина, во многом зависит ее самочувствие и здоровье малыша на много лет вперед.Первый триместр

  • Добавьте в рацион большое количество овощей и фруктов.
  • Нужно отдавать предпочтение более здоровым способам приготовления пищи: готовить на пару, постепенно переставать есть жареное, слишком соленое и острое.
  • Покупайте продукты в «проверенных» местах.
  • Откажитесь от соусов, полуфабрикатов и консервов, содержащих всевозможные химические добавки.
  • Если будущая мама страдает от токсикозов, то ей стоит поменять режим питания. Теперь лучше есть чаще, но маленькими порциями.

Отличным подспорьем в этот период станет детское питание: кашки, творожки, йогурты, соки и фруктовые пюре. Детское питание — разумный выбор при беременности, ведь оно проходит серьезную проверку, прежде чем поступить на полки в магазины. При его производстве используются исключительно натуральные ингредиенты. Продукция, предназначенная для питания малышей, не содержит вредных консервантов, ГМО, искусственных красителей, а значит, отлично подходит и маме!

Второй триместр

  • Ребенок активно растет. Маме нужно есть рыбу, нежирные сорта мяса, запеченную, тушеную, приготовленную на пару пищу, много клетчатки.
  • В этот период повышается потребность организма будущей мамы в микро- и макроэлементах, которые крайне важны для нормального развития ребенка: железо, магний, цинк, селен, кальций, калий, — поэтому важно употреблять пищу, богатую ими.
  • Зачастую у женщин понижается уровень гемоглобина, который можно повысить, употребляя в пищу красное мясо, курицу, рыбу, сухофрукты, зелень, овощи и фрукты (в особенности цитрусовые).
  • Добавьте в рацион кальций, например детские творожки с разными вкусами. Их можно использовать и при приготовлении пищи.
  • Нужно употреблять больше жидкости, до 2 – 2,5 литров в день. Маме можно порекомендовать воду для детского питания, детский сок без сахара, который хорошо утолит жажду, а также натуральные компоты и морсы.

Третий триместр

В этот период случаются проблемы с пищеварением. Чтобы оно было комфортным, нужно правильно сочетать продукты: лучше есть небольшими порциями, но чаще. Это позволит избежать изжоги, несварения, метеоризма.

Как показывает статистика, беременные мамы чаще всего болеют ОРВИ, или простудой. Но хотя в большинстве случаев это не грозит осложнениями плоду, для самой женщины болезнь протекает намного тяжелее.

К сожалению, грипп — это далеко не единственная опасность, которая грозит будущим мамам. Сейчас стоит особенно ответственно отнестись к своему здоровью и пересмотреть многие привычки, касающиеся гигиены. Вот лишь несколько моментов, на которые необходимо обратить внимание.

1. Обязательно вымойте руки или очистите их дезинфицирующими салфетками, если вы:

1.1. потрогали свежее мясо, яйца или немытые фрукты;

1.2. прикасались к животным (особенно к кошкам), убирали их туалет;

1.3. посетили общественное место, подержались за поручни в метро;

1.4. заходили в общественный туалет;

1.5. играли со своими или чужими детьми;

1.6. снимали или надевали обувь, прикасались к земле, занимались садоводством;

1.7. меняли подгузники детям.

2. Откажитесь от опасной еды, по возможности питайтесь дома, а не в кафе и ни в коем случае не употребляйте следующие продукты в сыром виде:

2.1. свежее непастеризованное молоко, сливки;

2.2. сырое мясо, рыбу, яйца;

2.3. свежие, непастеризованные сыры, сыры с плесенью, домашний творог и т. п.

3. Постарайтесь, если это возможно, не посещать без нужды места, где толпится много народа и где могут быть люди, болеющие простудой:

3.1. выберите женскую консультацию поближе к дому — ни один самый знаменитый врач не стоит того, чтобы постоянно проделывать ради него путь через весь город, да еще и в час пик;

3.2. если есть возможность, попросите кого-то из близких отводить старших детей в садик или школу и забирать их оттуда, пока их братик или сестренка живет внутри вас; при необходимости посетить детскую поликлинику обратитесь за помощью к людям из вашего ближайшего окружения — к няне, бабушке, мужу, даже к подруге;

3.3. старайтесь ограничить путешествия на самолете и поездах — в замкнутом пространстве риск подхватить простуду возрастает.

4. Вовремя сдавайте анализы. В период ожидания малыша можно заразиться инфекциями и «бытовым путем». Вот какие правила важно соблюдать, чтобы этого избежать:

4.1. старайтесь не садиться на унитаз в общественных местах;

4.2. ежедневно обрабатывайте дезинфицирующим средством сантехнику у себя в доме;

4.3. старайтесь долго не находиться во влажном купальнике или просто в тугом синтетическом нижнем белье.

5. Советуем вам завести дома свои чашку и тарелку и пользоваться только ими. Также не стоит пить напитки из одной посуды с кем-то другим. 

6. Если в силу разных обстоятельств вам нужно подолгу находиться в помещении с большим количеством людей, особенно когда вы знаете, что среди них есть человек с простудой, лучше принять такие меры:

6.1. надевайте санитарную маску;

6.2. используйте аромалампу с маслами цитруса и кедра, это помогает обеззаразить воздух в помещении;

6.3. проветривайте комнату как можно чаще, откажитесь от кондиционера;

6.4. ежедневно проводите влажную уборку.

7. Ваш иммунитет помогает вам защитить организм от инфекций каждый день. Но во время беременности особенно важно ограждать себя от стрессов, правильно питаться, отдыхать и заниматься приятным для вас видом физической активности. Все это даст поддержку вашему иммунитету.

Важно также разобраться в том, нужно ли делать во время беременности прививку от гриппа. Тут мнения врачей расходятся. Кто-то считает, что это необходимо, а другие полагают, что это не так. Вам предстоит принять самостоятельное решение после консультации с вашим акушером-гинекологом.

Как бы ни старалась будущая мама уберечься от вирусов и переохлаждения, простуда все же может случиться.

Ее важно лечить, ведь это заболевание при беременности потенциально опасно для малыша на любом сроке: например, высокая температура мамы может замедлить передачу кислорода и питательных веществ через плаценту.

Чтобы этого не случилось, нужно обратиться к врачу. Не стоит волноваться: в период ожидания ребенка доктор сможет прописать вам безопасные лекарства. Помните, что самолечение чревато неприятными последствиями, поскольку большинство лекарственных препаратов беременным противопоказано. Только специалист сможет подобрать такую схему лечения, которая поможет вам быстро поправиться и не нанесет вреда малышу.

Помимо выполнения рекомендаций врача, во время простуды необходимо придерживаться нескольких основных правил.

  • Соблюдайте постельный режим. Переносить на ногах ОРВИ нельзя. Лежите, отдыхайте, отсыпайтесь.
  • Почаще проветривайте комнату, в которой находитесь.
  • Позаботьтесь о том, чтобы вам было тепло. Наденьте шерстяные носки и укройтесь пледом или одеялом. Только не забудьте, что парить ноги во время беременности запрещено.
  • Много пейте: горячий (но не обжигающий) чай с медом и лимоном, клюквенный морс, компот из сухофруктов.

Среди симптомов простуды кашель для женщин в положении является одним из наиболее опасных. Долгие его приступы грозят повышением тонуса матки и возникновением спазмов. Они, в свою очередь, нарушают кровоснабжение плода, а следствием этого могут быть различные осложнения — например, патологии в эндокринной системе ребенка.

Потому этот симптом обязательно нужно лечить. Обратитесь к врачу: какие-либо таблетки или сиропы от кашля можно принимать только с разрешения специалиста.

Вот безопасные способы уменьшить кашель при беременности:

  • пейте теплое молоко с натуральным пастеризованным медом и сливочным маслом;
  • при сухом кашле можно попробовать настой мать-и-мачехи или медуницы;
  • чтобы лучше отходила мокрота, рекомендуют делать ингаляции на основе лечебных трав;
  • согревающие компрессы на грудь также бывают достаточно эффективны;
  • полощите горло раствором соли, соды или других средств, рекомендованных доктором.

Даже если будущая мама никогда не замечала у себя проявлений герпеса, ей нужно знать о том, что это за вирус и как он может отразиться на здоровье малыша. Появление герпеса во время беременности не всегда представляет опасность. Он бывает двух типов: генитальный (локализуется в области половых органов) и оральный (появляется на лице). Второй вариант не так опасен.

А вот генитальный герпес — более серьезное заболевание, которое может навредить жизни ребенка в случае, если мама получила его во время беременности или если он находится в фазе обострения в момент родов. 

Его последствиями могут стать:

  • замершая беременность;
  • самопроизвольный аборт;
  • преждевременные роды.

Опасно также заражение ребенка вирусом во время родов — это может привести к угрозе для здоровья и жизни малыша. Это касается и орального герпеса.

Однако женщины, у которых был обнаружен вирус генитального герпеса еще до зачатия, не передают его ребенку, так как малыш временно получает материнские антитела к нему. Есть статистика, по которой около 25 – 30 % беременных женщин имеют этот вирус и соответствующие антитела, однако лишь 0,1 % малышей были заражены им во время родов.

В любом случае всем нужно помнить о том, что, если у человека, контактирующего с малышом, есть «простуда» на губе, ему следует быть очень осторожным и не допускать контакта вируса с кожей малыша.

Чтобы защитить ребенка, маме с вирусом генитального герпеса нужно:

  • не волноваться — в большинстве случаев малыш будет в безопасности;
  • сообщить об этом акушеру во время беременности;
  • рассказать доктору, если она ощущает боль, у нее наблюдаются высыпания или другие признаки обострения герпеса во время беременности и особенно накануне родов;
  • при обострении (а также если женщина получила этот вирус во время беременности и особенно в последнем триместре) доктор порекомендует кесарево сечение. В любом случае нужно обсудить план родов, чтобы убедиться в том, что не возникнет ситуаций, во время которых малыш может получить контакт с вирусом;
  • после родов нужно следить за малышом и консультироваться с врачом, чтобы убедиться, что ребенок здоров;
  • что касается приема антивирусных средств против герпеса, то многие врачи это практикуют, особенно в период приближения даты родов, однако нет установленных данных, позволяющих утверждать, что такая терапия полностью безопасна для будущего малыша.

Если у вас нет герпеса:

  • убедитесь в том, что вы и ваш партнер действительно не являетесь носителями вируса. Герпес может никак не проявлять себя — сдайте кровь на анализ;
  • используйте презервативы, а в последнем триместре лучше воздержаться от секса, если ваш партнер является носителем вируса;
  • воздержитесь от орального секса, если у партнера «простуда» на губе.

По статистике, от 50 до 70 % будущих мам сталкивается с болями в спине. Причин их возникновения несколько: растущий вес ребенка смещает центр тяжести в теле мамы, и одновременно с этим гормон релаксин расслабляет связки. Но хотя неприятные ощущения в пояснице, среднем отделе позвоночника, в области шеи и плечевого пояса — норма при беременности, это отнюдь не означает, что нельзя сделать так, чтобы названные симптомы проявлялись менее остро. Как этого добиться?

Проблемы со спиной могут проявлять себя совершенно по-разному: некоторые мамы ощущают постоянную тяжесть и дискомфорт в области позвоночника, другие жалуются на резкие и внезапные боли. Если вы занимались спортом до наступления беременности и если у вас не было хронических проблем со спиной, вероятность того, что вам удастся избежать этих симптомов в грядущие девять месяцев, намного выше. Но и в этом случае следующие советы наверняка не будут для вас лишними.

1. Следите за осанкой. Старайтесь держать спину прямой и по возможности разминаться в течение дня.

2. Не забывайте про упражнения (если нет врачебных противопоказаний). Зарядка для беременных, плавание, ходьба — все это поможет не только укрепить мышцы спины, но и предотвратить появление избыточного веса, который во многом провоцирует боли в этой проблемной области.

3. Избегайте стрессов. Переживания и волнения во время беременности так или иначе знакомы почти каждой женщине. Очень часто стресс отзывается спазмами и дополнительным напряжением в области спины. Наверняка у вас есть свой собственный способ борьбы с таким состоянием: для кого-то это прослушивание любимой музыки, медитация или молитва, для кого-то — разговор с подругой или же с профессиональным психологом. Боли в спине — это напоминание о том, что ваш внутренний мир сейчас требует такой же заботы, как и тело.

4. Сделайте массаж. Обсудите с доктором, наблюдающим вашу беременность, возможность массажных процедур. Если нет противопоказаний, это может оказаться очень эффективным способом борьбы с болью в спине. Конечно, для нас не всегда доступны услуги профессионального массажиста, но в этом случае можно воспользоваться массажером или же попросить кого-то из близких аккуратно растереть вам поясницу.

5. Купите бандаж. Решение о том, нужен ли вам этот специальный пояс, принимает врач. Бандаж позволяет более равномерно распределить нагрузку на пояснице и бедрах. Кроме того, он поможет предотвратить появление растяжек, так как снижает чрезмерное натяжение кожи на животе.

6. Устройтесь поудобнее. Если вам приходится часто и подолгу сидеть, не стесняйтесь устроить себе уютное «гнездышко» — в вашем положении это совершенно естественно. Подложите подушку под спину, чтобы обеспечить себе дополнительную опору. Вытяните ноги на табуретку или сядьте по-турецки.

7. Спите на боку. Когда вы лежите на спине, вес ребенка целиком приходится на внутренние органы, мышцы спины и на позвоночник. Используйте подушку для того, чтобы подложить ее под поясницу, бедра или плечи, тем самым как бы «подперев» свое тело сзади.

8. Купите удобную обувь. В период беременности высокие каблуки и слишком узкая колодка способны провоцировать проблемы с суставами, вызывать боль в мышцах и деформацию стопы. Так что удобные, ортопедические ботинки — это тоже своего рода лекарство для вашей спины.

При возникновении любых неприятных симптомов их следует обязательно обсудить с вашим врачом-гинекологом. И хотя в большинстве случаев это вовсе не повод для беспокойства, иногда — особенно если боль резкая или ритмичная — стоит подстраховаться и немедленно связаться со специалистом.

В период беременности с этой проблемой рано или поздно сталкиваются все будущие мамы. Кто-то замечает, что с трудом влезает в привычную обувь, кто-то ощущает тяжесть в руках и ногах или обнаруживает припухлости на лице…

Гормональные изменения во время беременности приводят к тому, что уже в первом триместре в тканях начинает активно накапливаться жидкость. Все очень просто: для того, чтобы малыш рос и развивался, требуется много воды. Это первый элемент в жизни маленького организма: в водной среде плод будет находиться до самых родов, с жидкостью он получает все нужные для роста вещества и избавляется от токсинов. Да и организм мамы создает себе «резерв» на будущее: ведь роды сопряжены с потерей крови, а в то же время телу нужно перестроиться и наладить грудное вскармливание — для всего этого требуется запас жидкости.

Давление на вены, вызванное увеличением матки, также может стать причиной отечности в руках и ногах. Уже во втором триместре вы можете заметить, что по утрам или вечерам возникает чувство онемения в конечностях, на коже появляется «сосудистая сеточка», а щиколотки и запястья заметно увеличиваются в объеме. Это совершенно естественный эффект: с одной стороны, возросло количество крови, с другой — циркуляция ее затруднена из-за давления плода.

Появление отеков обязательно нужно обсудить с врачом-гинекологом, наблюдающим вашу беременность. Если задержка жидкости сопровождается головной или мышечной болью, проблемами со зрением (нечеткость, искажение), если у вас появилась одышка и затруднения с дыханием — позвоните врачу немедленно. Еще один повод для беспокойства — несимметричное развитие отека (когда, например, сильно опухает только одна нога). Все это может говорить о более серьезных проблемах со здоровьем.

Если ни одного из перечисленных симптомов у вас нет, если вы регулярно сдаете анализы и они не показывают отклонений от нормы, нет причин переживать. Во-первых, все неприятности, связанные с задержкой жидкости, совсем скоро останутся позади: большинство женщин избавляется от этой проблемы через несколько дней после родов. Во-вторых, за время беременности у вас есть все шансы в совершенстве освоить искусство борьбы с отечностью.

 Для этого вам нужно:

1. Соблюдать здоровую диету. Отечность может быть связана с тем, что плоду недостает определенных питательных веществ, и плацента подает сигнал об этом, задерживая жидкость в тканях. Сейчас особенно важно следовать основным рекомендациям по питанию для беременных. Не забывайте, что хотя в период ожидания малыша и не стоит злоупотреблять солью, но ни в коем случае нельзя от нее отказываться совсем — она играет важную роль в обмене веществ;

2. Пить много воды. Как ни странно, именно недостаток воды нередко провоцирует ее задержку. Под рукой у вас постоянно должен быть стакан или бутылка со столовой негазированной водой или натуральными соком — как напоминание о том, что вам с малышом это сейчас особенно необходимо;

3. Следить за состоянием ног. Если вы ведете сидячий образ жизни, если продолжаете работать в офисе, обязательно заведите привычку делать перерывы для разминки ног (пройдитесь, повращайте ступнями или несколько раз перекатитесь с носка на пятку и обратно). Следите за своей позой: по возможности ставьте ноги выше уровня пола, не кладите одну на другую. Если ноги продолжают отекать, обсудите с доктором необходимость покупки компрессионных чулок;

4. Двигайтесь. Пусть в вашем ежедневном распорядке хотя бы полчаса будет отведено на движение. Это может быть неторопливая прогулка, плавание, гимнастика для беременных и даже банальная уборка. Помимо всего прочего, движение — это еще и отличный способ справиться с тревогами;

5. Массаж. Лимфодренажный массаж отлично помогает справиться с отеками. Можно выполнять ежедневный самостоятельный массаж жесткой мочалкой во время утреннего душа. Круговыми движениями массируйте руки и ноги, двигаясь от ладоней и ступней к туловищу, затем разотрите тело махровым полотенцем и снова помассируйте кожу, уже с питательным кремом или маслом;

6. Подберите удобную обувь. Конечно, ортопедические сандалии и мягкие ботинки на каучуковой подошве не всегда красивы, но ношение узкой неудобной обуви нередко провоцирует застой жидкости, а кроме того, это может обернуться проблемами с суставами и развитием «шпор».

Пусть ваша беременность пройдет легко!

Наша статья на канале Яндекс Дзен

Иммунитет беременных реагирует на пол ребенка

У женщин, беременных дочерьми, иммунная система острее реагирует на инфекции.

От женщин можно услышать, что во время беременности они чувствуют, кто у них внутри, мальчик или девочка. Это не выдумки: в некоторых медицинских исследованиях удалось показать, что известные и не очень приятные симптомы, сопутствующие беременности, могут быть сильнее или слабее в зависимости от пола будущего ребенка.

(Фото: TawnyNina / pixabay.com.)

Но в чем конкретная причина таких отличий? Аманда Митчелл (Amanda M. Mitchell) и ее коллеги из Университета штата Огайо предположили, что все дело в иммунитете. Плохое самочувствие часто начинается с воспаления, и вот исследователи решили проверить, как на протяжении беременности меняется воспалительный фон у восьмидесяти женщин.

Иммунитет управляет воспалением с помощью сигнальных белков цитокинов, и если в организме появляется, например, бактериальная инфекция, иммунные клетки выделяют много цитокинов, чтобы скоординировать атаку против патогена. С другой стороны, если иммунитет «перегрет», если он на пустом месте, без каких-то серьёзных причин поддерживает тлеющую воспалительную реакцию, то это можно узнать по фоновому уровню тех же самых цитокинов.

В статье в Brain, Behavior, and Immunity говорится, что фоновый уровень воспалительных цитокинов в крови беременных от пола ребенка не зависел. Но все менялось при появлении бактерий: у женщин, беременных девочками, иммунные клетки реагировали на инфекцию сильнее, генерируя больше воспалительных молекулярных сигналов. Бактерии в наш организм проникают постоянно, и иммунитет их атаки успешно отражает, не давая развиться полноценной инфекционной болезни.

Однако иммунный ответ должен быть соразмерен угрозе, и вот именно из-за чрезмерного усердия иммунитета беременные могут сильнее уставать, сильнее страдать от разных болей, кроме того, у них могут обостряться симптомы хронических заболеваний, вроде астмы, связанных с повышенной иммунной активностью. Наконец, не стоит забывать, что агрессивная иммунная система матери способна навредить самому ребенку.

Почему иммунитет становится таким активным «в присутствии девочек», пока не вполне ясно; возможно, виной тому специфические изменения в гормональном фоне, которые происходят именно при вынашивании ребенка женского пола. Но, как бы то ни было, и самим беременным, и врачам, у которых они наблюдаются, необходимо учитывать такие особенности поведения иммунной системы и своевременно предпринимать какие-то иммуноуспокаивающие меры.

Иммунитет и беременность Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 618.2:612.017.1

Т. Л. СМИРНОВА, ЕВ. ПОРТНОВА, В.Е. СЕРГЕЕВА ИММУНИТЕТ И БЕРЕМЕННОСТЬ

Ключевые слова: хорионический гонадотропин, плацентарный лактоген. матка, плацента.

В процессе развития беременности между организмом матери и плода формируются сложные иммунологические взаимоотношения. Толерантность обеспечивается рядом факторов.

При беременности происходит повышение лимфоцитов. Иммунодепрессивными свойствами обладают хорионический гонадотропин, плацентарный лактоген. Подавлению реакций иммунитета материнского организма способствуют а-фетопротеин — белок, продуцируемый эмбриональными клетками печени; некоторые белки плаценты (а2-гликопротеин, трофобла-стический pi -гликопротеид.

Беременность приводит к активации симпатоадреналовой системы, сопровождающейся количественной и качественной перестройкой биоаминного обеспечения структур матки.

T.L. SMIRNOVA, E.V. PORTNOVA, V.E. SERGEEVA IMMUNITY AND PREGNANCY Key words: chorionic gonadotropin, placental lactogen, uterus, placenta.

During pregnancy progress complex immunological relations are formed between maternal organism and a fetus. Tolerance is provided by a number of factors. The rate of lymphocytes is increasing during pregnancy. Chorionic gonadotropin and placental lactogen possess immunodepressive characteristics. а-fetoprotein-protein produced by embryonic hepatic cells; some placental proteins: а2-glycoprotein, trophoblastic pi-glycoproteid add to the depression of maternal immunity. Pregnancy leads to activation of adrenal symptom system accompanied by qualitative ant quantitative rearrangement of biometabolic stabilization of uterus structures.

Состояние во время беременности иммунной системы матери и плода является важнейшей проблемой современного акушерства. Эмбрион и плод человека получают от отца 50% генетической информации, которая чужеродна для организма матери. Другая половина генетической информации плода является общей для него и матери. Плод рассматривается как генетически «полусовместимым трансплантатом» по отношению к организму беременной женщины [5].

В процессе развития беременности между организмом матери и плода возникают и формируются сложные иммунологические взаимоотношения, основанные на принципе прямой и обратной связи. Эти взаимоотношения обеспечивают правильное, гармоничное развитие плода и препятствуют отторжению плода как своеобразного аллотрансплантата.

Актуальность исследований иммунологических основ акушерской патологии обусловлена тем, что причиной большинства осложнений беременности является системное повреждение эндотелия сосудов микроциркуляторного русла. В настоящей публикации мы систематизировали сведения о формировании и функционировании иммунной системы матери и внутриутробного плода.

Антигенная активность плода формируется и развивается постепенно [1]. Самым ранним иммунным барьером является блестящая оболочка, которая образует защитный слой вокруг яйцеклетки и в дальнейшем сохраняется от момента оплодотворения почти до стадии имплантации. Установлено, что блестящая оболочка непроницаема для иммунных клеток, вследствие чего антитела матери, которые могли бы образоваться в оплодотворенной яйце-

клетке и эмбрионе на ранних стадиях развития, не могут пройти через этот барьер. В дальнейшем иммунная защита эмбриона и плода начинает осуществляться другими сложными механизмами, обусловленными изменениями в материнском организме и плаценте.

Антигены трофобласта возникают приблизительно на 5-й неделе внутриутробного развития, а антигены плода — на 12-й неделе. Именно с этого периода начинается и прогрессирует функционирование иммунной реакции плода. Вопросы реакции материнского организма на прогрессирующую иммунологическую реакцию, механизмы защиты плода от иммунной агрессии изучены до настоящего времени недостаточно.

Важнейшим фактором защиты плода является иммунологическая толерантность материнского организма к антигенам плода отцовского происхождения, обусловленная различными механизмами.О через плаценту к плоду. Не претерпевает выраженных изменений во время беременности и такая важнейшая составляющая часть иммунной системы, как система комплемента. Следовательно, организм беременной не только адекватно отвечает на антигенную стимуляцию плода, но и вырабатывает антитела, связывающие антигены отцовского происхождения.

При анализе иммунограммы обнаружено, что во время беременности соотношение Т-, В-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессоров существенно не меняется, хотя абсолютное количество этих клеток подвержено определенным колебаниям. Повышение количества лимфоцитов, характерное при беременности, не имеет существенного значения в процессах иммуномодуляции. Следовательно, при физиологической беременности характерна известная иммунологическая толерантность материнского организма к антигенам плода отцовского происхождения. Эта толерантность обеспечивается рядом факторов. Большую роль играют гормоны и специфические белки плаценты.

Большое внимание уделяется изучению влияния гормонов беременности на иммунитет. Выраженным иммунодепрессивными свойствами обладает хорионический гонадотропин, который продуцируется трофобластом с самых ранних стадий беременности. Аналогичными свойствами обладает плацентарный лактоген. Наряду с этими гормонами известную роль в процессах иммуносупрессии играют также глюкокортикоиды, прогестерон и эстрогены, которые в возрастающем количестве вырабатываются плацентой на протяжении беременности. Кроме гормонов, подавлению реакций иммунитета материнского организма способствуют а-фетопротеин — белок, продуцируемый эмбриональными клетками печени, а также некоторые белки плаценты зоны беременности (а2-гликопротеин и трофобластический р1-гликопротеид). Эти белки плаценты в совокупности с хорионическим гонадотропином и плацентарным лактогеном создают как бы зону биологической защиты фетоплацен-

тарного комплекса от действия клеточных и гуморальных компонентов иммунной системы матери.

Ассоциированный с беременностью а2-гликопротеин, синтезируемый клетками печени, лимфоцитами и моноцитами, имеет выраженные иммуно-депрессивные свойства. Известно, что белок способен блокировать рецепторы главного комплекса гистосовместимости. Биосинтез а2-гликопротеина увеличивается при беременности в 2-3 раза. Усиленный биосинтез его на ранних стадиях беременности, когда идет закладка трофобласта и иммуноре-гуляторные факторы плаценты еще не синтезируются, препятствует атаке трофобласта и эмбриона соответствующими клетками и антителами иммунной системы матери. Максимальная концентрация этого белка при неосложненном течении гестационного процесса варьирует от 0,05 до 5 г/л и коррелирует с динамикой концентрации эстрогенов в плазме крови. При гестозе характерно низкое содержание а2-гликопротеина в сыворотке крови. Отмечено, что снижение концентрации белка пропорционально тяжести преэк-лампсии. Так, при тяжелой преэклампсии концентрация а2-гликопротеина снижается вдвое. При внутриутробной гибели плода концентрация а2-глико-протеина резко снижается, что можно использовать в качестве прогностического критерия.

Значительная часть идиопатических спонтанных абортов может быть связана с иммунологической несовместимостью матери и плода. Доказана важная роль прогестерона в формировании адекватного иммунного ответа c ранних сроков беременности.

В присутствии прогестерона лимфоциты беременной женщины высвобождают протеин, названный прогестерон-индуцированным блокирующим фактором, который усиливает иммуномодулирующее и антиабортивное действие прогестерона. Иммунологическое распознавание беременности и последующая активация материнской иммунной системы ведут к активации прогестероновых рецепторов плацентарных лимфоцитов и клеток CD8+. При достаточном уровне прогестерона эти клетки синтезируют прогестерон-индуцированный блокирующий фактор. Данный фактор изменяет профиль секреции цитокинов активированными лимфоцитами, сдвигая баланс в сторону преобладания Т-супрессоров. Заместительная терапия прогестероном ликвидирует угрозу невынашивания за счет индукции иммунного ответа децидуальных Т-супрессоров. Восполнение прогестерона устраняет абортивное действие стресса за счет снижения синтеза №1 цитокинов по CD-8 зависимому пути.

Беременность приводит к активации симпатоадреналовой системы, сопровождающейся количественной и качественной перестройкой биоаминного обеспечения структур матки [4]. С помощью люминесцентно-гистохимических методов обнаружено, что в начальном периоде беременности (фаза развертывания иммунного конфликта) повышается содержание моноаминов в клеточных структурах эндометрия с одновременным увеличением количества люминесцирующих макрофагов, лимфоцитов и тучных клеток в базальном слое эндометрия, увеличением степени выявления адренергической иннерва-

ции миометрия и эластических волокон стенок сосудов. На среднем сроке беременности (фаза подавленного иммунного ответа) определяется дальнейший рост количества иммунорегуляторных клеток: макрофагов, лимфоцитов, тучных и пигментсодержащих клеток в базальном слое эндометрия. Во II триместре беременности отсутствует люминесценция эластических волокон, снижается плотность адренергической иннервации миометрия в зоне плацен-тации. Предродовый период (фаза напряженного иммунного конфликта) характеризуется уменьшением содержания катехоламинов и серотонина в клеточных структурах эндометрия, увеличением процента дегранулирующих форм тучных клеток, вытеснением медиаторов их адренергических нервных волокон, выраженной аргентаффинной реакцией миоцитов и клеток базального слоя эндометрия. Моноаминная перестройка обусловлена антигенным влиянием плода.

С помощью люминесцентно-гистохимических методов изучено состояние центральных и периферических лимфоидных органов при беременности. Исследованиями Д.С. Гордон с соавт. [2] обнаружено, что иммуноком-петентные субкапсулярные люминесцирующие гранулярные клетки тимуса визуализируются в I и III триместрах, премедуллярные люминесцирующие гранулярные макрофаги обнаруживаются во II триместре. В III триместре беременности выявлены глубокие корковые люминесцирующие гранулярные клетки. Субкапсулярные люминесцирующие гранулярные клетки экспрессируют Ы-антиген в I и III триместрах беременности.

В период беременности и лактации уменьшается масса вилочковой жле-зы за счет коркового вещества, возникает умеренное увеличение числа ШИК-положительных клеток, уменьшается количество флуоресцирующих нервов.

Большую роль в иммунной защите плода играет плацента [6, 7]. Наличие трофобластического, а затем и плацентарного барьеров, разделяющих организмы матери и плода, обусловливает выраженные защитные функции. Установлено, что трофобласт резистентен к иммунному отторжению. Кроме того, трофобласт со всех сторон окружен слоем аморфного фибриноидного вещества, состоящего из мукополисахаридов. Это слой надежно защищает плод от иммунологической агрессии организма матери. Известная роль в подавлении иммунных реакций в плаценте принадлежит также Т- и В-лимфоцитам, макрофагам, гранулоцитам и ряду других клеточных элементов, обнаруживаемых в тканях плаценты.

В первые недели беременности популяция лимфоцитов децидуальной оболочки представлена CD56+NK-клетками (80%), Т-лимфоцитами (CD3+ (10%) и CD14+макрофагами (10%). Эти клетки накапливаются в большом количестве в месте имплантации. Они обеспечивают модулирование иммунного ответа матери по отношению к плаценте в направлении цитотоксическо-го хелперного ответа I типа или стимулирующего рост хелперного ответа II типа.

Основной популяцией лимфоцитов децидуальной оболочки являются NK-клетки с фенотипом CD56+CD16″CD3″. Они имеют вид больших грану-

лярных лимфоцитов. В отличие от CD56+ периферической крови децидуальные CD56+ не имеют рецептора к фрагменту иммуноглобулинов III типа (CD16), а также значимых количеств Бс-рецепторов I (CD64) и II (CD32) типов. В отличие от CD56+ клеток периферической крови почти все CD56+ клетки децидуальной оболочки экспрессируют на поверхности молекулы 1-интегрина (CD49а, УЬЛ-1), характерные для активированных лимфоцитов.

Считается, что значительное повышение экспрессии цитокинов Т-хелперов может явиться причиной репродуктивных потерь. Следствием этого является недостаточная инвазия и повреждение трофобласта с ранних сроков беременности. У беременных группы высокого риска по невынашиванию беременности наблюдаются повышенная экспрессия интерлейкина !Ь-12 и низкая экспрессия прогестерон-индуцированного блокирующего фактора и !Ь-10. Циркулирующие моноциты «запрограммированы» синтезировать Т-хелперный цитокин !Ь-12 при физиологической беременности. Однако феномен иммунной супрессии при беременности не является абсолютным.

У женщин с хроническими эндотелиотропными вирусными инфекциями (вирус простого герпеса I и II типов, персистирующая цитомегаловирусная инфекция, гепатит С, опоясывающий лишай, вирус Эпштейна-Барра, энтеро-вирусные инфекции) уже в I триместре беременности выявлено снижение абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов (СD3+), Т-лимфо-цитов-хелперов (СD4+) и секретируемых ими цитокинов !Ь-4, !Ь-10 и увеличение абсолютного и относительного количества CD8+-цитотоксических лимфоцитов и секретируемых цитокинов !Ь-2, IL-6, ТОТ-а.-6 соответствует 4,837±2,818 пг/мл, при норме 1,1-4,1 пг/мл, уровень TNF-a — 8,358±2,514 пг/мл при норме 0,1-8,1 пг/мл. Избыточное количество провоспалительных цитокинов вызывает развитие эндотелиопатии и активацию системы комплемента, что является начальным звеном в патогенезе синтеза антифосфолипидных антител и молекул адгезии с последующим развитием тромбофилии и плацентарной недостаточности [3].

Во время беременности и раннего послеродового периода субпопуляции Т-клеток периферической крови меняются [9]. С начала беременности и в течение всего срока беременности абсолютное количество Т-клеток (CD3) и их основных разновидностей (CD 4 и CD8) уменьшается. В послеродовом периоде количество Т-клеток в крови повышается. Эти изменения отражают общую иммуносупрессию в организме матери во время беременности.

Однако говорить о беременности как об иммунодефицитном состоянии вряд ли можно, так как, несмотря на состояние иммуносупрессии, у беременной сохранен динамический антигенспецифический иммунный ответ Т-лим-фоцитов. Большое число пролиферирующих клонов Т-лимфоцитов в крови

беременной женщины четко определяется уже на 9-10-й неделе. Эти изменения достигают максимума во II триместре беременности. После 30 недель беременности все пролиферировавшие клоны исчезают. Во время беременности происходит сенсибилизация цитотоксических Т-лимфоцитов матери к унаследованным от отца антигенам тканевой совместимости.

Нормальные гематологические показатели при беременности

Показатель Исследуемый контингент

небеременные женщины беременные женщины (триместр беременности)

I II III

Гемоглобин, г/л 139 131 120 112

(115-160) (112-165) (108-144) (110-140)

Гематокрит:

Артериальная кровь 0,35 0,33 0,36 0,34

Венозная кровь 0,40 0,36 0,33 0,32

Эритроциты, х1012/л 4,2-5,4 4,2-5,4 3,5-4,8 3,7-5,0

Лейкоциты, 109/л 7,4 10,2 10,5 10,4

Нейтрофилы, % 55 66 69 69,6

Базофилы, % 0,5 0,2 0,2 0,1

Эозинофилы, % 2,0 1,7 1,5 1,5

Лимфоциты, % 38,0 27,9 25,2 25,3

Моноциты, % 4,0 3,9 4,0 4,5

СОЭ, мм/ч 22 24 45 52

Во время беременности в матке содержится большое количество макрофагов, располагающихся в эндометрии и миометрии. Их количество регулируется гормонами яичников, макрофаги содержат рецепторы к эстрогенам. В процессе имплантации макрофаги перераспределяются в зоне взаимодействия трофобласта и эндометрия, причем одними из факторов хемотаксиса являются цитокины — КСФ-1, ГМ-КСФ, ФНО, интерлейкин-6. Интересно, что лимфоциты периферической крови не способны к продукции ГМ-КСФ. С помощью иммуногистохимических методов выявлена экспрессия рецепторсвязы-вающего ракового антигена-1 (ЯСЛ81), СБ3, СБ56, СБ69, СБ25 в децидуальной оболочке [10]. Нашими исследованиями с применением иммуноги-стохимических методов установлено, что при плацентарной недостаточности увеличивается количество СБ68-позитивных макрофагов в децидуальной оболочке [8].

Таким образом, иммунологические взаимоотношения системы мать-пла-цента-плод являются физиологическим процессом, направленным на создание и обеспечение необходимых условий для нормального развития плода. Нарушение этого процесса приводит к развитию осложнений беременности: невынашиванию, гестозу, иммуноконфликтной беременности.

Литература

1. Васильева З. Ф. Иммунологические основы акушерской патологии / З. Ф. Васильева, В.Н. Шабалин М.: Медицина, 1984. 191 с.

2. Гордон Д.С. Идентификация люминесцирующих гранулярных клеток тимуса с дендритными макрофагами / Д.С. Гордон, В.Е. Сергеева, Т.Л. Петрова (Смирнова) и др. // Бюл.

эксп. биол. и мед. 2001. Т.123. С. 118-120.

3. Долгушина Н.В. Иммунологические аспекты развития плацентарной недостаточности и невынашивания беременности у пациенток с хроническими вирусными инфекциями / Н.В. Долгушина // Акушерство и гинекология. 2008. № 4. С. 16-19.

4. Креймерман Г.М. Люминесцентно-гистохимический анализ моноаминного обеспечения матки при беременности и иммунологическом конфликте: авт. дис….канд. мед. наук / Г.М. Креймерман Ташкент, 1988. 18 с.

5. Савельева Г.М. Плацентарная недостаточность / Г.М. Савельева, М.В. Федорова, П.А. Клименко, Л.Г. Сичинава. М.: Медицина, 1991. 276 с.

6. Серов В.Н. Гестоз — болезнь адаптации / В.Н. Серов, Н.М. Пасман и др. Новосибирск, 2001. 120 с.

7. Сидорова И.С. Молекулярные маркеры в оценке степени тяжести гестоза / И.С. Сидорова, В.П. Чехонин, О.И. Гурина и др. // Акушерство и гинекология. 2008. № 4. С. 6-11.

8. Смирнова Т.Л. Морфология плаценты при плацентарной недостаточности / Т.Л. Смирнова, Т.А. Алексеева, В.Е. Сергеева // Материалы общероссийской научной конференции «Актуальные вопросы науки и образования» и весенней Сессии РАЕ. Москва, 2009 г. // Успехи современного естествознания. 2009. № 7. С. 62-63.

9. Соколов Д.И. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови беременных женщин с гестозом / Д.И. Соколов, А.В. Селютин, М.В. Лесничия и др. // Журнал акушерства и женских болезней. 2007. Т. LVI, вып. 4. С. 17-23.

10. Wicherek L. RCAS1 decidual immunoreactivity in servere pre-eclampsia: Immune cell pre-cence and activity / L . Wicherek, P. Basta, J. Sikora at al.// Amer. J. Period. Immunol. 2007. V. 68, №4. P. 358-366.

СМИРНОВА ТАТЬЯНА ЛЬВОВНА — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии, Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары ([email protected] mail.ru).

SMIRNOVA TATJANA LVOVNA — candidate of medical sciences, associative professor of obstetrics and gynaecology department, Chuvash State University, Russia, Cheboksary.

ПОРТНОВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА — ассистент кафедры акушерства и гинекологии, Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары ([email protected]).

PORTNOVA ELENA VLADIMIROVNA — assistant of Obstetrics and Gynaecology Department, Chuvash State University, Russia, Cheboksary.

СЕРГЕЕВА ВАЛЕНТИНА ЕФРЕМОВНА — доктор биологических наук, профессор кафедры медицинской биологии, Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары ([email protected]).

SERGEEVA VALENTINA EFREMOVNA — doctor of biological sciences, Professor of Medical Biology Department, Chuvash State University, Russia, Cheboksary.

Причина бесплодия — иммунитет — Вспомогательные репродуктивные технологии — Отделения

Причина бесплодия — иммунитет

Статья была опубликована в журнале 9 месяцев №12 2004г.

Автор: Божедомов Владимир Александрович, Доктор медицинских наук, профессор, врач уролог-андролог высшей квалификационной категории.

Иммунной системе в обеспечении нормального репродуктивного процесса принадлежит важная роль. Нарушения в ее работе становятся причиной различных заболеваний: бесплодия, привычного выкидыша, патологии развития плода.

Функция иммунной системы — основные сведения.

Существование сложных многоклеточных организмов, в том числе человека, невозможно без нормальной работы иммунной системы. Иммунная система защищает от микроорганизмов, охотно паразитирующих внутри нашего тела, и собственных клеток, которые перестали выполнять свои функции и стали бесконтрольно размножаться. Такие клетки называют раковыми. Чтобы обеспечить эти задачи существуют специальные иммунокомпетентные клетки. Их делят на несколько классов: нейтрофильные гранулоциты, эозинофилы, макрофаги, Т-, В-, НК-лимфоциты и др. Они способны распознавать «чужаков» и убивать их. В борьбе с инфекциями участвуют так же иммуноглобулины (антитела). Они образуются после контакта иммунных клеток с микроорганизмом-паразитом и являются строго специфичными. Против каждого типа возбудителя образуются «свои» антитела, причем обычно нескольких видов.  Они связываются с поверхностью проникших в организм паразитов, препятствуют их прикреплению к нашим клеткам и способствуют их быстрому уничтожению клетками-фагоцитами (пожирателями).

Чтобы уничтожить «чужих» иммунные клетки должны уметь отличать их от «своих». В основе такого распознавания лежат различия в структуре антигенов1 клеток. Наиболее важным для такого распознавания являются антигены т.н. главного комплекса гистосовместимости, которые у человека названы лейкоцитарными или HLA. Каждый человек имеет уникальный набор HLA–антигенов. Все типы клеток организма, которые имеются у младенца на момент рождения, считаются «своими», иммунные клетки на них в норме не реагируют. Все, что отличается – чужим. «Чужими» являются проникшие в организм бактерии и глисты, «чужими» становятся и свои клетки, если в них проник вирус или бактерия с внутриклеточным циклом развития (например, хламидия), или произошла их злокачестванная трансформация. «Чужими» для мужчин иногда оказываются их собственные сперматозоиды, для женщин – сперматозоиды, проникшие в половые пути, и даже развивающийся внутри материнского организма плод. Почему так происходит?

Иммунологический контроль репродуктивной функции
Не все клетки организма доступны иммунным клеткам, циркулирующим в крови. Некоторые отделены специальными барьерами, например нейроны головного мозга – гемато-энцефалическим, клетки сперматогенеза в яичках – гемато-тестикулярным. Это связано с тем, что в процессе развития у некоторых клеток появляются белковые структуры (антигены), отсутствовавшие на момент рождения и в первые дни жизни. Например, сперматозоиды появляются у мальчиков в 11-13 лет и содержат элементы, необходимые для оплодотворения и ранее не контактировавшие с иммунными клетками. Поэтому на них может развиться иммунный ответ. Чтобы этого избежать, сперматозоиды развиваются в специальных трубочках – сперматогенных канальцах, — стенки которых пропускают кислород, гормоны, питательные вещества, но не позволяют  контактировать с циркулирующими в крови иммунными клетками. На развивающихся сперматогенных клетках и зрелых сперматозоидах отсутствуют антигены HLA-комплекса. Кроме того, специальные клетки яичка вырабатывают особое вещество – Fas — которое вызывает быструю смерть (апоптоз)2 лимфоцитов, проникших в паренхиму яичка. В обеспечении иммуносупрессии[3] участвуют и клетки яичка, продуцирующие мужской половой гормон тестостерон – известно, что андрогены, как и другие стероидные гормоны, способны ослаблять иммунный ответ.

Иммунная система регулирует и течение физиологической беременности.

Беременность на первый взгляд напоминает в иммунологическом плане ситуацию, возникающую при трансплантации, поскольку плод содержит как антигены матери, так и «чужие» антигены отца. Известно, что после пересадки (трансплантации) одному человеку органов другого развивается иммунологический ответ против донорского органа. В основе конфликта – несовпадение HLA-антигенов донора и реципиента (получателя органа). Чтобы сохранить функцию трансплантата приходится пожизненно применять препараты, подавляющие иммунитет. Однако наблюдения и многочисленные эксперименты показывают, что иммунологическое распознавание чужеродного плода при физиологической беременности, в отличие от трансплантации органа, обычно не приводит к его отторжению.

В чем причины иммунологической привилегированности плода?
Во-первых, эмбрион и образующийся после внедрения в матку трофобласт[4] не имеет на своей поверхности высокоиммуногенных антигенов HLA. Кроме того, поверхность зародыша покрыта специальным слоем из сиаломуцина, защищающим от иммунного распознавания. Во-вторых, в организме женщины происходят сложные перестройки, в результате которых иммунная система вырабатывает меньше тех клеток, которые способны убивать «чужие» клетки, в т.ч. клетки плода, и  вырабатывает больше антител. Многие из этих антител не только не повреждают развивающийся зародыш, но даже являются «блокирующими или защитными факторами», предотвращающими распознавание клетками-киллерами  тканей плода.

Особый интерес вызывает иммунокоррегирующая функция плаценты. Многоядерный слой плаценты традиционно считают своеобразным «щитом» для плода. Одной из особенностей трофобласта является то, что клетки его наружной части на ранних сроках беременности не имеют на своей поверхности HLA-антигенов, а внутренний слой содержит нетрадиционный HLA-G. Предполагают, что данная форм HLA выполняет функцию «универсальной карты идентичности», позволяя клетке плода быть распознанной как не чужеродная, и избежать атаки специальных НК-лимфоцитов, которые убивают клетки, лишенные HLA. Кроме того, большие гранулярные лимфоциты в присутствии HLA-G продуцируют существенно меньшее количество различных провоспалительных цитокинов[5] (ФНО-a, ИФН-g и др.). Одновременно трофобласт секретирует b-2-микроглобулин, человеческий плацентарный белок-14, лактоген, а печень плода – a-фетопротеин, так же угнетающие пролиферативную активность Т-клеток. Как и клетки яичка, клетки плаценты продуцируют Fas, приводящий к локальной гибели лейкоцитов. Большие гранулярные лимфоциты материнской части трофобласта вырабатывают трансформирующий фактор роста-b, подавляющий активацию и пролиферацию цитотоксических клеток. Эти и ряд других механизмов обеспечивают подавление иммунологической реактивности материнского организма по отношению к развивающемуся плоду. Система антибактериального иммунитета, наоборот, активируется: увеличивается количество клеток-пожирателей (гранулоцитов и моноцитов) в периферической крови матери, наблюдаются признаки их активации. Это обеспечивает надежную защиту от микроорганизмов-паразитов в условиях снижения активности специфического клеточного иммунитета.

Важную роль выполняют стероидные гормоны. Более полувека назад описано увеличение содержания в крови беременных женщин надпочечникового гормона кортизола, который способствует переключению клеточного цитотоксического иммунитета, способного уничтожать клетки плода, на гуморальный, при котором вырабатываются антитела. Повышение содержания гормона желтого тела прогестерона так же не только подготавливает матку к прикреплению зародыша, но и создает необходимую для этого иммуносупрессию, в частности, препятствуя синтезу простогландинов[6].

Иммунопатология созревания половых клеток, оплодотворения и беременности
Несмотря на надежную защиту развивающихся половых клеток иногда возникают ситуации, когда они подвергаются иммунной атаке. У мужчин наиболее частой причиной этого являются острые и тупые травмы яичек, сопровождающиеся разрывом семенных канальцев и капилляров. При этом антигены попадают в кровь и вызывают иммунный ответ. Если травма была сильной, аутоиммунный воспалительный процесс в яичке – орхит, — обычно захватывает весь орган и заканчивается его соединительно-тканным перерождением. Если повреждение было субклиническим, то за счет естественных регенераторных процессов целостность гемато-тестикулярного барьера восстанавливается и сперматогенез продолжается. Но специфические антиспермальные антитела (АСАТ), которые начали образовываться после травмы, продолжают циркулировать в сперме и крови и нарушают функцию мужских половых клеток. При этом объектом иммунной атаки оказываются все сперматозоиды, образовавшиеся как в травмированном, так и в здоровом яичке. В присутствии АСАТ снижается подвижность, происходит их агглютинация, оказывается практически невозможным прохождение через цервикальный канал в матку, нарушается акросомальная реакция[7], без чего невозможно оплодотворение яйцеклетки даже «в пробирке». Такая ситуация получила название «аутоиммунное мужское бесплодие». По различным данным, от 5 до 40% мужчин из бесплодных пар имеют АСАТ; по результатам наших исследований более чем у 20% мужчин причиной бесплодия являются аутоиммунные реакции против сперматозоидов. При этом нами было показано, что некоторые врожденные особенности строения половых органов, например варикоцеле[8], в несколько раз повышают риск развития иммунного бесплодия и орхита после субклинической травмы мошонки.

Другой причиной развития антиспермального иммунитета являются урогенитальные инфекции. Принято считать, что одним из механизмов образования АСАТ на фоне инфекций является способность многих бактериальных, вирусных и грибковых организмов прикрепляться к мембране сперматозоидов и вызывать перекрестные реакции. Среди наиболее значимых следует назвать хламидии, микоплазмы, вирусы герпеса и папилломавируса. При диагностике вирусных инфекций прогностически наиболее важным является обнаружение возбудителя непосредственно в сперматозоидах, в меньшей степени — в мазке и специфических антител в крови.

Следует подчеркнуть, что не все антитела, вырабатывающиеся против антигенов сперматозоидов, представляют угрозу для их функции. Из более чем 40 антигенов сперматозоидов и семенной плазмы лишь для нескольких установлена связь с нарушением оплодотворяющей способности. Имеет значение, какие классы АСАТ имеются в сперме. Показано, что сперматозоиды утрачивают подвижность, когда АСАТ имеются на их хвостах, проникновение сперматозоидов в цервикальную слизь (ЦС) нарушено в присутствии АСАТ класса IgА, а степень нарушения оплодотворения яйцеклетки «в пробирке» пропорциональна проценту сперматозоидов, головки которых покрыты IgG. Поэтому остро стоит вопрос об адекватности результатов различных методов определения АСАТ в прогнозе фертильности.

АСАТ в цервикальной слизи у женщин встречаются в несколько раз чаще (30-40%), чем у мужчин. Имеются некоторые количества АСАТ и у фертильных женщин. Возможно, они участвуют в устранении неполноценных сперматозоидов. Когда АСАТ у женщин становится слишком много, они мешают оплодотворению. В половине случаев выработка у женщины собственных АСАТ является реакцией на попадание в половые пути спермы партнера, содержащей антитела, что делает сперму более иммуногенной. Кроме присутствия мужских АСАТ, антитела против сперматозоидов могут вырабатываться у женщин под действием различных факторов, например, при наличии урогенитальных инфекций, таких как грибы, хламидии или др., при увеличенном содержании лейкоцитов в сперме мужчин с неспецифическим бактериальным простатитом, при  повышенном количестве сперматозоидов в сперме  и т.д. Но в случае наличия АСАТ в сперме у постоянного партнера, особенно класса IgA, антиспермальные антитела в ЦС у женщин вырабатываются практически всегда, и это резко ухудшает прогноз на беременность.

Клиническим проявлением действия женских АСАТ является неспособность сперматозоидов проникать в ЦС. Это можно обнаружить при специальных лабораторных тестах, оценивающих взаимодействие сперматозоидов с ЦС.

Имеются многочисленные данные о снижении успеха программы ЭКО и ПЭ[9] когда АСАТ имеются не только в ЦС, но и в сыворотке крови женщин. При этом показано, что нарушение взаимодействия гамет в присутствии АСАТ зависит не столько от количества АСАТ (что важно в процессе проникновения через ЦС), сколько от разнообразия антител, взаимодействующих со специфическим антигеном (-ми). По некоторым данным АСАТ у женщин могут также оказывать вредное влияние на раннее развитие эмбриона, имплантацию и течение беременности. Статистически значимую корреляция между присутствием АСАТ IgG и хронологией привычного выкидыша показали многие исследователи. Была высказана точка зрения, что повышение чувствительности к антигенам сперматозоидов может активировать материнскую иммунную систему против отцовских антигенов, представленных на эмбрионе.

К активации иммунопатологических процессов, повышенному синтезу провоспалительных цитокинов может приводить длительное присутствие в матке условно-патогенных микроорганизмов и вирусов. Это служит препятствием для создания в предимплантационный период локальной иммуносупрессии, которая необходима для формирования защитного барьера. Поэтому инфекцию рассматривают как один из основных факторов развития привычного выкидыша: у женщин, страдающих невынашиванием, диагноз хронического воспаления эндометрия имеет место в 60-75% случаев.

Антифосфолипидный синдром (АФС) так же является одной из причин привычного выкидыша. Фосфолипиды являются важной составляющей всех биологических мембран, поэтому появление антифосфолипидных антител может расстроить функцию клеток, стать причиной развития воспалительной реакции, вызвать нарушения свертывания крови, следствием чего являются недостаточность кровообращения в плаценте, тромбозы кровеносных сосудов, инфаркты в плаценте. АФС обнаруживают у 27-31% женщин с привычным выкидышем. Полагают, что у женщин с АФС образование тромбов в плаценте обусловливает потерю плода в основном после 10 нед беременности. Частота АФС повышается на 15% с каждым следующим выкидышем. Таким образом, АФС является не только причиной, но и осложнением привычного невынашивания беременности.

Предметом обсуждения являются аутоантитела к гормонам. Наиболее изученным является гормон ХГЧ[10]. Отечественными гинекологами показано. что у женщин с высоким уровнем антител к ХГЧ отмечается раннее (3-8 нед беременности) развитие хронической формы ДВС[11], что по-видимому, является одной из основных причин внутриутробной гибели эмбриона и плода.

Повышенные титры антител против ДНК обнаруживают у 22% женщин с привычным невынашиванием беременности и у 50% женщин с бесплодием. Аутоантитела к ДНК могут вызывать воспалительные изменения в плаценте и запускать реакцию отторжения плода. Обнаружение повышенного титра анти-ДНК-антител требует проведения полного скрининга по другим аутоантителам, поскольку это может быть связано с наличием других сопутствующих аутоиммунных заболеваний. Умеренно повышенные уровни анти-ДНК-антител в большинстве случаев не вызывают клинических проявлений вне беременности, и привычный выкидыш может быть единственным клиническим проявлением аутоиммунного процесса в организме.

Проявлением иммунологического конфликта матери и плода является гемолитическая болезнь плода. Она возникает, когда на эритроцитах плода имеется специфический антиген, полученный от отца и называемый резус-фактором, а у матери такой белок отсутствует (резус-отрицательная кровь). В результате у женщины могут начать вырабатываться антитела против эритроцитов плода, которые приводят к разрушению его эритроцитов. Поскольку в норме плод достаточно эффективно изолирован от иммунных клеток матери, такая реакция обычно развивается уже перед самыми родами или в момент родов, и плод не успевает пострадать. Опасность эти антитела будут представлять уже следующему резус-положительному плоду.

Еще одним иммунологическим осложнением является тромбоцитопения – повреждение под действием материнских антител тромбоцитов плода. Обычно при этом снижены вес плода, содержание в крови лейкоцитов и лимфоцитов. Установлено, что в 3 из 4 случаев это сопровождается наличием антител против отцовских HLA-антигенов плода.

Все описанные синдромы являются отражением гипериммунных состояний. Но последние годы появились данные, что причиной патологии беременности может явиться и отсутствие иммунологического распознавания матерью плода. Было показано, что женщины, близкие с мужем по HLA-антигенам, например родственники, страдают привычным выкидышем. Исследования HLA антигенов матери и плода при невынашивании беременности показали, что совпадающие с матерью по НLА антигенам II класса плоды отторгаются чаще всего. Оказалось, что развитие «терпимости» иммунной системы матери к плоду при беременности является разновидностью активного иммунного ответа, предполагающего на начальном этапе распознавание и активную переработку чужеродных антигенов. Сочетание уникальных качеств трофобласта с уникальными условиями иммунного микроокружения, в дальнейшем приводит к тому, что распознавание беременности организмом матери в норме включает не реакцию отторжения, а реакцию наибольшего иммунологического благоприятствования.

Бесплодный брак и неразвивающаяся беременность: что нужно сделать?
Диагностика иммунологических нарушений репродуктивной функции должна быть комплексной, к специалистам андрологу и гинекологу должны обращаться обязательно оба супруга. Обследование должно опираться на подробный анализ истории болезни, данные объективного осмотра и результаты современных лабораторных исследований. Лечение иммунологических нарушений репродуктивной функции должны проводить врачи, имеющие специализацию по иммунологии и достаточный опыт ведения таких больных.

 Мужчинам: первым и обязательным этапом обследования является комплексное исследование спермы. Обнаружение АСАТ любым из лабораторных методов (MAR-тест, IBT-тест, ИФА/ELISA и др.) позволяет установить существование аутоиммунных реакций против сперматозоидов. Если АСАТ покрыты более 50% подвижных сперматозоидов ставится диагноз «мужское иммунное бесплодие». Дальнейшее обследование будет направлено на уточнение классов АСАТ, количества антител в сыворотке крови и на каждом сперматозоиде, прочности их связи с клетками, выраженности воспалительных реакций, существовании гормональных нарушений, сопутствующих нарушениях функции сперматозоидов (акросомальная реакция), степени нарушения проникновения в ЦС и т.д. Поскольку нередко причиной развития антиспермального иммунитета являются урогенитальные инфекции обязательно обследование на хламидии, микоплазмы, герпес и другие возбудители. При этом нужно помнить, что выявляемость этих микроорганизмов у мужчин даже при использовании современных методов диагностики, таких как ПЦР12, далеко не 100%.

Лечение мужского иммунного бесплодия базируется на данных об установленных причинах формирования данного состояния и может включать оперативные вмешательства, направленные на устранение непроходимости семявыносящего тракта и нарушений кровообращения, назначение различных гормональных и негормональных лекарственных препаратов, применения методов отмывки спермы для удаления антител с поверхности сперматозоидов с сохранением их функции. В данной области у нас имеется большой собственный опыт, отраженный в более чем в 10-и оригинальных Патентах на изобретения и 2-х Учебных пособиях для врачей. Нужно быть готовым к тому, что лечение может быть длительным. При отсутствии эффекта лечения в течение года может быть рекомендовано ЭКО и ПЭ с применением интроцитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ).

Женщинам: к развитию иммунологических нарушений так же часто приводят хронические воспалительные заболевания и генитальные инфекции, нередкой находкой является эндометриоз.

Для обнаружения АСАТ у женщин применяются пост-коитальный тест (ПКТ) и тест взаимодействия сперматозоидов с ЦС «на стекле» (проба Курцрока-Мюллера), непосредственное определение АСАТ методом непрямого MAR-теста, проточной цитофлуорометрии и др.

Привычный выкидыш, определяемый как 2 и более клинически обнаруженных потерь беременности на сроке до 20 недель, требует кариотипирования13 трофобраста: в основе 60-70% ранних самопроизвольных выкидышей лежит элиминация генетически неполноценного эмбриона; полезно так же определение динамики b-ХГЧ и прогестерона.

При обследовании пациенток с невынашиванием беременности в обязательном порядке должно проводиться исследование крови на аутоантитела. Как минимум должно проводиться определение антител к фосфолипидам, к ДНК и к факторам щитовидной железы. Важно отметить, что при привычном невынашивании беременности дополнительных симптомов аутоиммунных заболеваний может и не быть, а повышение уровня аутоантител в среднем бывает меньше, чем при манифестном течении аутоиммунных заболеваний.

Важное диагностическое значение для диагностики иммунных форм невынашивания беременности имеет определение генотипа супругов по HLA-антигенам II класса. Желательно проведение фенотипирования по HLA-DR и -DQ антигенам. В современных условиях такое типирование проводится методом ДНК-диагностики. Для оценки степени распознавания аллоантигенов отцовского происхождения используется смешанная культура лимфоцитов (СКЛ).

Методы лечебных воздействий при иммунологических нарушениях репродуктивной функции у женщин зависят от характера нарушений, степени нарушений и общего состояния пациентки. Обычно лечения включает три этапа:

·     общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний;

·     подготовка к беременности;

·     лечение во время беременности.

Обнаружение АСАТ в цервикальной слизи требует регулярного применения презервативов для исключения попадания спермы в половые пути и уточнения причин иммунных реакций против сперматозоидов: АСАТ у мужа, инфекции, гормональные нарушения и др. Лечение включает меры специфического и неспецифического характера, в качестве дополнительного способа лечения может быть рекомендована внутриматочная инсеминация отмытой спермой мужа. При обнаружении значимых количеств АСАТ в сыворотке крови лечение может потребовать продолжительно периода, инсеминации и ЭКО до нормализации количества АСАТ не рекомендуются.

Общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний направлено на устранение иммунодефицитного состояния, выявленного при обследовании пациентки, лечение воспалительных заболеваний половых органов и генитальных инфекций, устранение дисбактериоза кишечника и влагалища, проведение общеукрепляющего лечения и психологической реабилитации. При этом нужно иметь в виду, что в настоящее время несмотря на довольно значительное количество препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами, их применение у беременных резко ограничено. По-прежнему активно применяется иммуноцитотерапия – введение беременной лимфоцитов мужа или донора. В развитие этого метода большой вклад внесли отечественные ученые В.И.Говалло и В.М.Сидельникова. Метод может успешно применяться как при избыточных реакциях иммунной системы матери против плода, так и при совпадении генотипа супругов по HLA.

Наиболее успешным лечение невынашивания беременности бывает тогда, когда иммунологическая подготовка к беременности начинается как минимум за месяц до прекращения предохранения. Конкретные лечебные мероприятия определяет врач-гинеколог. Независимо от исходных нарушений, после наступления беременности большое значение имеет периодическое исследование показателей гемостаза и анализа крови на аутоантитела с проведением адекватной коррекции в случае обнаружения отклонений.

Собственный опыт и данные научной литературы свидетельствуют, что бесплодие и осложнения беременности, связанные с нарушением регулирующей функции иммунной системы, в настоящее время в большинстве случаев излечимы.

границ | Восприимчивость к COVID-19 во время беременности, родов и послеродового периода: иммунная система, вертикальная передача и кормление грудью

Введение

Заболевание, вызванное новым коронавирусом (COVID-19), в настоящее время является самой серьезной проблемой общественного здравоохранения, с которой столкнулся мир (1). Согласно недавнему отчету Всемирной организации здравоохранения, до 13 августа 2020 года было зарегистрировано 20 439 814 случаев COVID-19 и 744 385 смертей (2).

SARS-Cov-2 может инфицировать новорожденных, детей, молодых людей, беременных женщин и пожилых людей (3).Этот вирус более заразен, чем коронавирус, вызывающий тяжелый респираторный дистресс-синдром (SARS), который заразил ~ 8000 человек и привел к 800 смертельным случаям. Сочетание неадекватного иммунного ответа и высокой инфекционности может способствовать широкому распространению SARS-CoV-2. Заражение происходит в основном через капли и аэрозоли, распространяемые в окружающей среде инфицированными людьми (1) (Рисунок 1).

Рисунок 1 . Механизм передачи SARS-CoV-2 по воздуху. Зараженные дети, взрослые и пожилые люди распространяют вирусные частицы при чихании или кашле.Достигнув слизистой оболочки верхних дыхательных путей или альвеол, вирусные частицы SARS-CoV-2 связываются со специфическими рецепторами на поверхности клетки и запускают процесс проникновения в клетки и последующей репликации вируса.

Попадая в контакт с телом, SARS-CoV-2 связывается с рецептором клеточной поверхности, проникает в эндосомы и в конечном итоге сливает вирусные и лизосомные мембраны. В зрелых вирусах белок-спайк присутствует в виде тримера с тремя головками, связывающими рецептор S1, расположенными на вершине стержня слияния мембран S2.Как и SARS-CoV, SARS-CoV-2 распознает ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) в качестве своего рецептора (4).

Во время беременности материнская иммунная система сталкивается с некоторыми проблемами, включая установление и поддержание толерантности к плоду, а также сохранение способности бороться с вирусами и бактериями, поэтому здоровая беременность зависит от иммунной адаптации. Фактически, иммунная система матери адаптируется и изменяется с ростом и развитием плода на разных этапах беременности, от провоспалительного состояния (благоприятного для имплантации эмбриона и плацентации) в первом триместре до противовоспалительного. состояние (полезно для роста плода) во втором триместре.В третьем триместре он достигает второго провоспалительного состояния (при подготовке к родам) (3, 5).

Иммунная система беременной женщины хорошо подготовлена ​​к защите от вторжения патогенов таким образом, что врожденные иммунные клетки, такие как NK-клетки и моноциты, сильнее реагируют на вирусные нагрузки. С другой стороны, некоторые адаптивные иммунные реакции негативно регулируются во время беременности. Кроме того, высокие уровни эстрогена и прогестерона вызывают набухание верхней части дыхательных путей, что, в дополнение к ограниченному расширению легких в последнем триместре беременности, делает беременную женщину более восприимчивой к респираторным патогенам, таким как SARS-CoV- 2 (3, 5) (рисунок 2).

Рисунок 2 . Физиологические изменения дыхательной системы во время беременности, которые делают ее более уязвимой для инфекций. Высокий уровень эстрогена и прогестерона приводит к отеку верхних дыхательных путей, а также повышает риск инфекций. При расширении матки диафрагма смещается кверху, затрудняя расширение легких и, следовательно, снижая респираторный резерв.

Предыдущие отчеты показали, что инфекция SARS во время беременности может привести к преждевременным родам, задержке внутриутробного развития и самопроизвольному аборту.Однако убедительных доказательств вертикальной передачи SARS-Cov-2 до сих пор нет. Следовательно, похоже, что эти осложнения вызваны прямым воздействием этого вируса на матерей. Хотя текущие данные о передаче нового коронавируса во время беременности и кормления грудью ограничены, нельзя исключать потенциальный риск вертикальной передачи (3, 6, 7).

В этом обзоре обсуждаются основные изменения в иммунной системе, происходящие во время беременности, которые могут повысить восприимчивость к инфекции SARS-Cov-2, а также возможные механизмы, участвующие в передаче вируса плоду путем вертикальной передачи. и во время грудного вскармливания.

SARS-COV-2: механизмы клеточной инфекции и иммунного ответа

Коронавирусы заражают клетки-хозяева посредством опосредованного белками слияния на их поверхности (спайковый белок — S). Хотя это необычно, белок-спайк может быть активирован фуринами, которые являются протеазами с высоким уровнем экспрессии (8). Геномы коронавирусов развиваются за счет приобретения или потери генов. Такие гены обладают высокой пластичностью, а это означает, что чем длиннее геном, тем выше вероятность адаптивной мутации, что создает большое разнообразие для изменения белка-шипа и адаптации к другим клеточным рецепторам (9).

Подковоносы работают как естественные хозяева и являются резервуаром для SARS-CoV (10). Поскольку первый шаг в цикле репликации вируса опосредуется белком S, он предлагает несколько потенциальных терапевтических целей. Белок S использует фермент, превращающий ангиотензин-2 (ACE2), и сиаловые кислоты, связанные с ганглиозидами на поверхности клетки, для проникновения в клетку (11). Следовательно, проникновение в клетки коронавирусов требует активации протеина S клеточными протеазами, что влияет на расщепление протеина S, тем самым обеспечивая слияние вирусной и клеточной мембран.Рецептор SARS-S участвует с ACE2 в качестве входного рецептора (12) и высвобождает клеточную сериновую протеазу TMPRSS2 для активации белка S (13, 14) (рис. 3).

Рис. 3. (A) Вирус SARS-CoV-2 представляет собой белок-шип (S) на своей поверхности, выраженный в виде шипа, который связывается с ангиотензин-превращающим ферментом 2 (ACE2), присутствующим на поверхности клетки, особенно в легких, почках, сердце, сосудах и жировой ткани. (B) Трансмембранная сериновая протеаза 2 (TMPRSS2) расщепляет белок S в единицах S1 и S2, позволяя вирусу связываться с ACE2. (C) Вирусная частица окружена клеточной мембраной, образующей эндосому, которая после протеолитического действия структурных компонентов вируса высвобождает вирусную РНК в цитоплазму инфицированной клетки.

Несмотря на то, что SARS-S и SARS-2-S имеют 76% идентичности аминокислот, ни одно исследование не показало, как SARS-2-S или SARS-S используют ACE2 и TMPRSS2 для прикрепления к клетке-мишени (15, 16). В этом контексте трансмембранная сериновая протеаза TMPRSS2 активирует пиковый белок коронавируса (17).Поскольку другие коронавирусы используют ACE2 в качестве клеточного рецептора, похоже, что факторы хозяина, отличные от ACE2, могут способствовать высокоэффективной зоонозной передаче SARS-CoV-2 от человека к человеку (18, 19). Кроме того, было доказано более низкая экспрессия цитокинов и хемокинов у мышей с дефицитом TMPRSS2 по сравнению с мышами, у которых была активность TMPRSS2 после заражения коронавирусом. Репликация вируса, вероятно, является одной из основных причин высоких уровней воспалительных хемокинов, наблюдаемых у мышей, хотя участие TMPRSS2 в воспалительных реакциях также оценивалось.Таким образом, активация белков коронавируса S протеазами клеток-мишеней необходима для проникновения вируса в клетки и включает расщепление белка S по сайтам S1 / S2 и S2. Сайт расщепления S1 / S2 SARS-2-S содержит несколько остатков аргинина, что указывает на высокую активность расщепления (20).

Физиологический иммунный ответ против SARS-CoV-2 обычно инициируется на клеточном уровне после репликации вируса. Обнаружение клеток опосредуется семейством внутриклеточных рецепторов, которые обнаруживают аберрантные структуры РНК, которые обычно образуются во время репликации вируса.Первоначально происходит задействование клеточной противовирусной защиты, опосредованное индукцией транскрипции интерферонов I и III типа (IFN-I и IFN-III), за которым следует субрегуляция IFN-стимулированных генов (ISG). Противовирусный ответ также включает привлечение и координацию определенных подгрупп лейкоцитов, в основном за счет секреции хемокинов (21). Иммунные ответы играют важную роль в определении прогрессирования инфекции SARS-CoV-2, поскольку поврежденные клетки легких вызывают местный иммунный ответ, который задействует макрофаги и моноциты для ответа на инфекцию (22) (рис. 4).

Рисунок 4 . Связывание клеток, интериоризация и клеточный ответ на SARS-CoV-2. (A) Через их связывание с ангиотензин-2-превращающим ферментом (ACE2) на поверхности клетки (B) вирус проникает внутрь клеток и (C) после ферментативного действия эндосом высвобождает свой генетический материал. (РНК) для производства структурных компонентов новых вирусных частиц. (D) Внутриклеточные рецепторы обнаруживают репликацию вирусной РНК и опосредуют хемотаксис лейкоцитов и продукцию интерферона (E) (IFN-I и II).

Перемещение NK-клеток, макрофагов и плазматических дендритных клеток (pDC) в легкие было связано с повышенным уровнем цитокинов и хемокинов. Фактически, нарушение регуляции иммунных ответов обычно происходит у серьезно пораженных пациентов, что включает чрезмерную секрецию воспалительных цитокинов и дисбаланс в пропорции наивных хелперных Т-клеток, Т-хелперов памяти и регуляторных Т-клеток. SARS-CoV-2 может вызывать нарушение регуляции иммунных ответов у восприимчивых людей, что демонстрируется уменьшением количества лимфоцитов, особенно Т-лимфоцитов, увеличением количества лейкоцитов и соотношением нейтрофилов-лимфоцитов, а также другим дисбалансом в популяции иммунных клеток.Кроме того, у пациентов с тяжелым поражением наблюдается значительное увеличение доли наивных Т-хелперов, а также уменьшение Т-хелперов памяти и регуляторных Т-клеток (23, 24) (рис. 5).

Рисунок 5 . Диаграмма иммунного ответа на инфекцию SARS-CoV-2. Эта инфекция вызывает снижение количества Т-клеток и увеличение количества лейкоцитов и соотношения нейтрофилов и лимфоцитов. Кроме того, он увеличивает выброс цитокинов, что приводит к состоянию, известному как «Цитокиновый шторм», которое может привести к отеку легких, тяжелой гипоксии, дыхательной недостаточности и, наконец, полиорганной недостаточности.

Недавнее исследование с участием китайских пациентов с SARS-CoV-2 показало высокие концентрации в плазме IL-1B, IL-1RA, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, основного FGF, GCSF, GMCSF, IFN. -γ, IFN-γ (IP) -10-индуцированный белок, хемотаксический белок 1 моноцитов (MCP1), MIP1A, MIP1B и TNF-α. Авторы сообщили о значительном перепроизводстве IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP-10, MCP1, MIP1A и TNF-α. Нарушение регуляции уровней цитокинов было продемонстрировано почти у всех пациентов, но сообщалось о явных различиях в уровнях различных цитокинов между серьезно пораженными пациентами и пациентами с умеренными или легкими симптомами (20).Эти массивные вспышки цитокинов приводят к тяжелому иммунопатологическому состоянию, известному как «цитокиновый шторм», которое может привести к ряду патологических последствий, включая обширный отек легких, острый респираторный дистресс-синдром и полиорганную недостаточность (24, 25).

Тяжелые и летальные случаи SARS-CoV и MERS-CoV проявляются большим накоплением нейтрофилов и моноцитов-макрофагов в легких. Фактически, это был основной механизм повреждения легких при обеих вирусных инфекциях.Было высказано предположение, что при инфекциях SARS-CoV и MERS-CoV задержка ответа IFN типа I ставит под угрозу контроль репликации вируса. Это, в свою очередь, привело бы к увеличению притока нейтрофилов и моноцитов-макрофагов (26). Повышенное накопление и постоянная активация этих клеток может вызвать повреждение легких с клиническими проявлениями, включая пневмонию и тяжелый респираторный дистресс-синдром (27).

Как и многие другие патогены, SARS-CoV-2 развивает механизмы, которые помогают уклоняться от иммунной системы хозяина.Одним из этих механизмов является постоянная активация инфламмасомы NLRP3 (домены NACHT, LRR и PYD, содержащие белок 3), которая является компонентом врожденной иммунной системы, которая индуцирует активность каспазы-1 и провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин. (IL) -1β и секреция IL-18 в макрофагах (28).

Недавние отчеты показали, что лимфопения часто встречается у большинства пациентов с COVID-19, которым требовалась госпитализация, что могло быть связано с миграцией Т-клеток в легкие (27).Такие клинические данные были подтверждены рентгенограммами грудной клетки и компьютерной томографией легких (29, 30). Эта миграция лимфоцитов, сопровождаемая макрофагами, вызывает интерстициальное повреждение, которое ухудшает газообмен и, следовательно, ставит под угрозу оксигенацию. Вот почему гипоксемия и одышка являются двумя основными преобладающими характеристиками пациентов, инфицированных COVID-19. Следовательно, развитие респираторного дистресс-синдрома, наблюдаемое у этих пациентов, может быть отражением этих клинических состояний (30).

Легкие пациентов, инфицированных COVID-19, обладают характеристиками, соответствующими неспецифической воспалительной реакции, такой как интенсивная инфильтрация и отек (29, 30). Другие характеристики, обнаруженные у этих пациентов, включают утолщение и повреждение альвеолярных перегородок, сильную десквамацию альвеолярных эпителиальных клеток и инфильтрацию альвеолярного пространства. Этот интенсивный воспалительный процесс в конечном итоге приводит к некрозу, инфильтрации и гиперплазии (31, 32).

Беременность, иммунология и восприимчивость к SARS-COV-2

Децидуальная оболочка человека во время беременности включает большое количество иммунных клеток, преимущественно макрофагов, естественных киллеров (NK) и регуляторных Т-клеток (Treg).В течение первого триместра беременности макрофаги и естественные клетки-киллеры (NK) накапливаются вокруг трофобластических клеток, что приводит к защитному эффекту, предотвращающему выкидыш у аллогенного плода (33, 34). Иммунная система матери защищает мать от агрессоров со стороны окружающей среды и предотвращает повреждение плода. С другой стороны, плод активирует иммунный ответ, который изменяет реакцию беременной женщины на окружающую среду, что делает иммунный ответ во время беременности уникальным.Следовательно, эта конкретная иммунная система должна характеризоваться модулированным иммунным состоянием, а не подавленным (33).

При беременности прогестерон обладает иммуномодулирующими свойствами, которые, помимо того, что не позволяют матери распознавать плод как антиген, могут влиять на развитие аутоиммунных заболеваний с улучшением таких состояний, как ревматоидный артрит. Во время беременности наблюдается увеличение количества противовоспалительных молекул, таких как антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-RA) и рецептор фактора некроза опухоли-α (TNF-R), тогда как снижение уровня IL-1b и фактора некроза опухоли-α. (TNF-α) наблюдаются (35).В плаценте человека трофобласт экспрессирует рецепторы распознавания образов (PRR), которые действуют как сенсоры для обнаружения внешних агрессоров. Через них трофобласт способен распознавать бактерии и вирусы, а затем секретировать цитокины и интерфероны. Интерфероны — это мощные противовирусные белки, которые также обладают важными иммуномодулирующими функциями (34, 36). Кроме того, активный транспорт антител класса IgG, продуцируемых материнским гуморальным иммунитетом, происходит через плаценту после 16 недель беременности, что приводит к повышению иммунитета плода против микроорганизмов (34).

Иммунитет претерпевает некоторые изменения во время беременности, что позволяет избежать обострения иммунологического ответа против аллогенного плода, но поддерживает адекватный иммунный ответ против вторжения микроорганизмов (3). Aghaeepour et al. описали, как «иммунные часы» происходят во время беременности за счет прогрессивного увеличения высвобождения CD25 + FoxP3 + Treg-клеток, наивных CD4 + и CD8 + Т-клеток и Т-клеток памяти, а также γδ Т-клеток (37). Учитывая, что беременные женщины находятся в провоспалительном состоянии в первом и третьем триместре, цитокиновый шторм, вызванный SARS-CoV-2, может привести к более тяжелому воспалительному состоянию у этих женщин.Кроме того, возникновение воспаления у матери в результате вирусных инфекций во время беременности может повлиять на различные аспекты мозга плода и может привести к широкому спектру нейрональных дисфункций и поведенческих фенотипов (7) (Рисунок 6).

Рисунок 6 . Диаграмма иммунологических осложнений, которые могут ухудшить прогноз инфекции SARS-CoV-2 у беременных. В дополнение к «цитокиновой буре», вызванной SARS-CoV-2, наблюдается естественное увеличение провоспалительных медиаторов, таких как CD25 + FoxP3 + Treg-клетки, наивные CD4 + и CD8 + T-клетки памяти в течение первого и третьего периода. триместр беременности, известный как «Иммунные часы».Эти два аспекта вместе приводят к более тяжелому провоспалительному состоянию, которое может усугубить инфекцию SARS-CoV-2, особенно в первом и третьем триместрах беременности.

Однако изменения уровней эстрогена и прогестерона с первого триместра беременности вызывают респираторные, сердечно-сосудистые и иммунные изменения, которые делают беременных женщин более восприимчивыми к инфекции SARS-Cov-2, в дополнение к повышенному риску развития тяжелого острого респираторного синдрома ( ОРВИ).Воздействие прогестерона на слизистую носа облегчает адгезию вируса и препятствует его выведению. Более того, увеличение потребления кислорода из-за закупорки сосудов и снижение функциональной остаточной емкости легких способствуют увеличению риска тяжелых респираторных симптомов у инфицированных беременных женщин (38).

Такие изменения уровня эстрогена и прогестерона в первом триместре вызывают обратимую дегенерацию тимуса с уменьшением CD4 + и CD8 + Т-клеток.Кроме того, активность этих клеток значительно снижается, что способствует большей восприимчивости к инфекциям во время беременности (38). Другой фактор риска связан с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), с которым вирус связывается перед заражением клетки и активируется во время беременности. В результате более высокой экспрессии ACE2 беременные женщины могут подвергаться повышенному риску осложнений от инфекции SARS-CoV-2 (39). Предыдущие исследования сообщили об увеличении этих рецепторов в почках беременных женщин, что может способствовать эффективному регулированию артериального давления во время беременности.Однако он может способствовать связыванию вируса и, следовательно, облегчить его проникновение в клетки хозяина (38) (рис. 7).

Рисунок 7 . Инфекция SARS-CoV-2 во время беременности: в первом триместре беременности уровень ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) повышается, достигая пика во втором триместре и достигая плато в третьем семестре. Этот фермент облегчает связывание вируса с клетками. С другой стороны, из-за присутствия отцовских антигенов, чужеродных для организма матери, иммунитет модулируется за счет снижения уровней CD4 + T и CD8 + T-лимфоцитов в первом триместре, постепенно увеличиваясь во втором и третьем триместрах.

SARS-COV-2 при беременности, родах и его вертикальная передача

Несмотря на низкие показатели заболеваемости и смертности от инфекции SARS-CoV-2 у детей и женщин репродуктивного возраста, эти группы могут непропорционально сильно пострадать от коллапса служб здравоохранения, особенно в развивающихся странах, с возможностью увеличения распространенности материнской смертности до 38,6% в худшем случае вследствие этой пандемии (40). Исследование с участием 978 случаев заражения SARS-Cov-2 беременных и женщин в послеродовом периоде в Бразилии показало, что 207 (21.2%) поступили в реанимацию, из них 124 умерли. Авторы указали, что высокая смертность от COVID-19 в этой стране может быть объяснена низким качеством дородовой помощи, недостаточными ресурсами для лечения критических пациентов в чрезвычайных ситуациях и барьерами, созданными пандемией для доступа к населению. система здравоохранения (41). Недавний отчет показал, что материнская смертность в Бразилии была намного выше, чем в Иране, Мексике, Великобритании, Франции и США, где во время беременности и послеродового периода было зарегистрировано 7, 5, 1 и 16 случаев смерти от Covid-19. соответственно (42).

Физиологические последствия инфекции SARS-CoV-2 во время беременности, особенно для сердечно-сосудистой и дыхательной систем, являются результатом высокого уровня эстрогена и прогестерона, а также иммунологического подавления и увеличения объема крови, частоты сердечных сокращений, потребления кислорода и объем матки. Верхние дыхательные пути имеют тенденцию к набуханию, а расширение легких ограничивается по мере прогрессирования беременности, что может повысить восприимчивость к респираторным инфекциям, и, следовательно, в случае респираторной вирусной инфекции во время беременности возникает большая потребность в интенсивной терапии и искусственной вентиляции легких ( 43).Данные, опубликованные Центром по контролю за заболеваниями (CDC), показали, что 31% из 8207 беременных женщин с инфекцией SARS-CoV-2 нуждались в госпитализации, и с поправкой на возраст, расу и сопутствующие заболевания беременные женщины имели значительно более высокий риск, чем другие госпитализированные женщины. в отделение интенсивной терапии, нуждающееся в ИВЛ. Однако уровень смертности (0,2%) среди беременных женщин в возрасте от 15 до 44 лет был идентичен таковому у небеременных женщин (44) (Рисунок 8).

Рисунок 8 .Риск госпитализации и необходимость искусственной вентиляции легких у женщин детородного возраста с SARS-CoV-2. Принимая во внимание всех женщин детородного возраста (беременных и небеременных) с положительным результатом ОТ-ПЦР (полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией) на вирус, беременные женщины подвергаются большему риску госпитализации и необходимости искусственной вентиляции легких. Однако уровень смертности одинаков как в беременных, так и в небеременных группах.

В целях предотвращения высокой материнской и неонатальной заболеваемости и смертности Международная федерация гинекологии и акушерства (FIGO) опубликовала рекомендации по четырем основным аспектам ухода за беременными и послеродовыми женщинами, инфицированными SARS-CoV-2: амбулаторное пренатальное наблюдение. уход, уход в центрах акушерского скрининга, родовой и послеродовой уход, роды и неонатальный уход.Однако до пандемии доступ к специализированным услугам по охране здоровья матери и ребенка во многих странах уже был нестабильным, что ухудшилось с увеличением спроса на койки для интенсивной терапии из-за COVID-19 (41, 45).

Несмотря на повышенный риск осложнений из-за иммунологического статуса и физиологических изменений во время беременности, а также рекомендации IFGO, данные семи систематических обзоров (46–52) о COVID-19 у беременных женщин указывают на то, что распространенность тяжелого респираторного дистресс-синдрома составляет не отличается от того, что обнаружено у инфицированного населения, и что смертность во время беременности и родов одинаково низка.Эти обзоры включали 637, 538, 385, 324, 136, 92 и 51 беременную женщину, инфицированную SARS-CoV-2. Все эти исследования показали, что наиболее распространенными признаками и симптомами были лихорадка и кашель, у меньшинства был тяжелый респираторный дистресс-синдром и требовалась интенсивная терапия, а также искусственная вентиляция легких. Распространенность кесарева сечения варьировала от 69,4 до 84,7% в исследованиях, при этом наиболее частым материнским осложнением были преждевременные роды и 1,6% материнской смертности, как сообщалось в исследовании, проведенном с наибольшим количеством беременных женщин, в то время как другие сообщили ни одной или только одна смерть.Turan et al. (51) пришли к выводу, что возраст матери, ожирение, сахарный диабет, а также повышенный уровень D-димера и интерлейкина-6 являются прогностическими факторами неблагоприятных исходов беременности у лиц с COVID-19.

Эти результаты аналогичны результатам проспективного популяционного исследования, в котором участвовали 194 роддома в Соединенном Королевстве с 427 инфицированными беременными женщинами, в которых только 10% нуждались в искусственной вентиляции легких, а пять (1%) умерли от Covid-19 (53). . Другое исследование, проведенное в Нью-Йорке, показало, что среди 70 беременных женщин, вирусная РНК которых была обнаружена с помощью ОТ-ПЦР, у 55 (78%) не было симптомов.Наиболее частыми жалобами среди женщин с симптомами были кашель и лихорадка, только у трех из них была гипоксия, при этом ни одна из них не требовала искусственной вентиляции легких, и только одна была госпитализирована в отделение интенсивной терапии без каких-либо смертей (54).

SARS-CoV-2 можно идентифицировать с помощью ОТ-ПЦР и серологических тестов по мазкам из верхних дыхательных путей и крови беременных и новорожденных. Дифференциация вертикальной передачи вируса от заражения в неонатальном периоде имеет первостепенное значение, но данные в литературе по-прежнему противоречивы в отношении возникновения внутриутробной инфекции (55).

ОТ-ПЦР является наиболее часто используемым методом диагностики COVID-19 у беременных и новорожденных, как показывают несколько систематических обзоров, в которых изучалась вертикальная передача этого вируса (46–49, 51, 52). Взятие мазков проводилось у новорожденных в первый и второй дни жизни, и полимеразная цепная реакция была положительной на SARS-CoV-2 только через 1, 4, 5 и 8 дней соответственно, при этом авторы пришли к выводу, что существует необходимость для дополнительных исследований, которые могут доказать, есть ли вертикальная передача вируса.Однако в другом систематическом обзоре авторы выявили, что из 936 новорожденных, рожденных от матерей, инфицированных COVID-19, 27 имели вирусную РНК-положительную реакцию на SARS-CoV-2 (мазок из носоглотки) и что тестирование вирусной РНК SARS-CoV-2 в пуповинной крови новорожденных. был положительным в 2,9% (1/34), 7,7% (2/26) образцах плаценты и 9,7% (3/31) фекальных / ректальных мазках, что свидетельствует о наличии свидетельств вертикальной передачи SARS-CoV-2, когда заражение происходит в третьем триместре беременности (56).

Аналогичным образом, в систематическом обзоре было изучено 50 исследований с участием в общей сложности 606 новорожденных с целью оценки доказательств вертикальной передачи SARS-CoV-2 (57).Авторы отмечают, что только 20 новорожденных представили явные доказательства вирусной инфекции (17), где вирус был обнаружен в 8 плацентах, в 3 образцах грудного молока и 1 в околоплодных водах. Несмотря на эти данные, указывающие на возможность передачи вируса во время беременности, они пришли к выводу, что необходимо провести дальнейшие исследования путем анализа вируса в большем количестве плаценты, молока и околоплодных вод.

Algarroba et al. сообщили о случае тяжелого респираторного дистресс-синдрома у беременной женщины на сроке 28 недель, при котором удалось обнаружить SARS-CoV-2 в синцитиотрофобласте плаценты.Однако определение ПЦР в околоплодных водах или плаценте еще не исследовано. Кроме того, мазки, взятые у новорожденного на второй и третий день жизни, не показали наличия вируса (58). Facchetti et al. проанализировали послеродовую плаценту и новорожденных, у которых была обнаружена положительная пневмония ПЦР и SARS-CoV-2 вскоре после рождения, и обнаружили повышенную экспрессию вирусных белков S и N в ткани плаценты. Таким образом, авторы утверждают, что предоставили некоторые доказательства передачи SARS-CoV-2 от матери к плоду (59).Аналогичным образом Fenizia et al. проанализировали с помощью мазков из носоглотки и влагалища наличие вирусной РНК с помощью ПЦР у 31 инфицированной беременной женщины и у их новорожденных. Кроме того, они исследовали специфические антитела против SARS-CoV-2 и экспрессию генов, участвующих в воспалительных реакциях в плаценте, грудном молоке, околоплодных водах, а также в плазме крови матери и пуповины. Авторы обнаружили вирусный геном и антитела против SARS-CoV-2 в образцах пуповинной крови и грудного молока, что, по-видимому, подтверждает гипотезу о вертикальной передаче SARS-CoV-2 in utero (60).

Sisman et al. сообщили о случае вагинальных родов, произошедших на 34 неделе беременности у беременной женщины с положительным реагентом ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2. Они заявляют, что новорожденный был немедленно отделен от матери после родов и был помещен в отделение интенсивной терапии новорожденных. Мазки из носоглотки были собраны через 24 и 48 часов жизни, в которых результаты были положительными на инфекцию SARS-CoV-2, а у новорожденных наблюдались лихорадка, тахипноэ и 78% -ное сатурация кислорода в комнатном воздухе на второй день после рождения.Авторы провели иммуногистохимическое исследование для обнаружения вируса в плаценте. Затем они исследовали ткань плаценты с помощью электронной микроскопии и обнаружили вирусный нуклеокапсидный белок и вирусоподобные частицы в клетках синцитиотрофобласта. Однако авторы не проводили ПЦР в грудном молоке, околоплодных водах и пуповинной крови (61).

Vivanti et al. утверждают, что доказали передачу SARS-CoV-2 через плаценту новорожденному, у которого была черепно-мозговая травма, аналогичная травме инфицированных взрослых пациентов.Вирус был передан от матери, инфицированной во время последнего триместра беременности. В этом случае плацентарная инфекция была подтверждена иммуногистохимическим анализом и ОТ-ПЦР. Вирусные гены E и S были обнаружены в околоплодных водах, собранных во время операции кесарева сечения. Кроме того, вирусная РНК была обнаружена с помощью ОТ-ПЦР в крови и жидкости бронхоальвеолярного лаважа новорожденного (62) (рис. 9).

Рисунок 9 . Вертикальная передача SARS-CoV-2. Передача вируса от инфицированной матери к плоду была подтверждена методом ОТ-ПЦР (полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией), который выявил высокую вирусную нагрузку в плаценте.Присутствие вирусных генов, ответственных за трансляцию структурных белков E и S, также было обнаружено в образцах околоплодных вод, собранных во время операций кесарева сечения у инфицированных матерей.

В недавнем исследовании, проведенном в Нью-Йорке, мазки были собраны в первые 24 часа жизни у 71 новорожденного от инфицированной беременной женщины, у которых вирус SARS-CoV-2 не был обнаружен с помощью ОТ-ПЦР. Патология плаценты была выполнена у 28 инфицированных и 99 неинфицированных рожениц, при этом у женщин с Covid-19 в плаценте больше присутствовали тромбы и меконий (54).С другой стороны, популяционное исследование с участием 427 беременных женщин с Covid-19, проведенное Knight et al. обнаружил положительный результат ОТ-ПЦР у 12 (5%) из 265 новорожденных, при этом у шести из них выявлялись в первые 12 часов жизни (53).

Обзорное исследование, проведенное Lamouroux et al. сообщили о диагнозе неонатальной инфекции у 4 из 71 новорожденного в первые 48 часов жизни. Авторы указали, что в 2 случаях результаты ПЦР были отрицательными на шестой день жизни, что является неожиданным для случаев врожденного инфицирования каким-либо патогеном.SARS-CoV-2 был обнаружен с помощью ПЦР в пуповинной крови, околоплодных водах, плаценте, влагалище и грудном молоке в 12, 10, 5 и 3 образцах соответственно (55).

В другом обзоре (63) мазки были собраны у 179 новорожденных от беременных женщин, инфицированных в третьем триместре беременности, при этом SARS-CoV-2 был обнаружен только у шести. Кроме того, вирус был исследован в 37 образцах околоплодных вод и 48 образцах пуповинной крови от этих рожениц, и все они оказались отрицательными. Таким образом, авторы пришли к выводу, что необходимы дополнительные доказательства, чтобы доказать, существует ли риск врожденной инфекции COVID-19.

Наконец, идеальный срок беременности и способ родов должны определяться условиями матери, которые могут усугубляться инфекцией и жизнеспособностью плода. Беременные женщины, которые были инфицированы в первом триместре, должны дождаться развития родов в срок. Для тех, кто инфицирован в третьем триместре и находится в фазе выздоровления, откладывание родов до полного выздоровления матери представляется лучшим выбором. Ранние роды с помощью кесарева сечения показаны только беременным женщинам с тяжелым респираторным дистресс-синдромом, в то время как среди тех, у кого развились легкие симптомы без ущерба для жизнеспособности плода, вагинальные роды безопасны и рекомендуются.Передачи SARS-CoV-2 от человека к человеку в родильном зале через медицинскую бригаду следует избегать с помощью защитных мер как для пациента, так и для персонала (64).

SARS-COV-2 в послеродовом периоде

В ближайшем послеродовом периоде рекомендуется минимальное расстояние двух метров от колыбели до постели матери, инфицированной SARS-CoV-2. Также рекомендуется изоляция с помощью экрана или шторы и использование масок как рожениц, так и компаньоном. Однако систематическое обзорное исследование с участием 666 новорожденных не показало высоких показателей послеродовой инфекции SARS-CoV-2 после родов через естественные родовые пути, грудного вскармливания и взаимодействия матери и ребенка (65) (рис. 10).

Рисунок 10 . Послеродовой уход. Если мать находится в хорошем состоянии и не требует интенсивной терапии, рекомендуется, чтобы новорожденный оставался в соответствующей люльке на расстоянии 2 метров от матери. Послеродовая женщина должна всегда оставаться в защитной маске с адекватным индексом фильтрации и соблюдать строгие правила гигиены рук. Присутствие сопровождающего также допускается, соблюдая строгость гигиены рук с использованием 70% спирта и используя соответствующую маску.

Обнаружение SARS-CoV-2 в пуповинной крови с помощью ОТ-ПЦР не было доказано как лучшая цель для обнаружения вирусов как при вагинальных родах, так и при кесаревом сечении. Таким образом, не сообщается о повышенном риске вертикальной передачи инфекции при пережатии пуповины между 1 и 3 минутами после рождения (64).

Грудное вскармливание пациентам, инфицированным SARS-CoV-2, не противопоказано, если у них есть желание кормить грудью и стабильные клинические условия. До и во время кормления грудью необходимо учитывать такие факторы, как тяжесть симптомов, гигиена груди, использование маски и респираторная гигиена.Исследование, проведенное немецкими учеными, оценило с помощью ОТ-ПЦР наличие вируса в образцах молока от 2 инфицированных женщин. В четырех образцах, взятых у одной из матерей, тесты были отрицательными на SARS-CoV-2, тогда как в молоке, взятом у другой матери, вирусная РНК была обнаружена в течение 4 дней подряд. Однако авторы утверждают, что необходимо провести дополнительные исследования, чтобы определить, может ли вирус передаваться во время грудного вскармливания (45, 66) (Рисунок 11).

Рисунок 11 .Послеродовой уход. Грудное вскармливание рекомендуется при соответствующих условиях инфицированной матери, которые включают адекватную процедуру грудного вскармливания, использование маски с соответствующей фильтрацией, чистку груди и сосков и общий уход, который сводит к минимуму заражение новорожденного. Доение также можно проводить, желательно с помощью соответствующего отсасывающего насоса, после предварительной гигиены груди и с последующим надлежащим хранением. Присутствие секреторных IgA в грудном молоке представляет собой важную пассивную защиту, передаваемую от матери новорожденному при грудном вскармливании.

Hand and Noble заявляют, что противовоспалительные и противоинфекционные факторы, присутствующие в грудном молоке, становятся особенно важными для смягчения инфекционных состояний, как показано в недавнем отчете, который обнаружил сильный иммунный ответ на sIgA-антитела SARS-CoV-2 в грудном молоке от 12 из 15 матерей (80%) ранее инфицированы COVID-19 (67).

Матери, инфицированные SARS-CoV-2, обычно протекают бессимптомно или имеют легкие симптомы. В проспективном исследовании участвовало 70 беременных, у которых при поступлении к родам была проведена реактивная ПЦР, из них 12 (13%) имели осложнения в послеродовом периоде, 3 из которых были госпитализированы в отделение интенсивной терапии через 7 дней после родов из-за гипоксии и тахипноэ с признаками гипоксии. мультифокальная пневмония и потребность в кислороде через носовую канюлю (54).

Одно из первых ретроспективных исследований, проведенных в Китае, показало, что в период с декабря 2019 года по февраль 2020 года девять детей в возрасте до 1 года дали положительный результат на SARS-CoV-2. Страновые данные только что сообщили о более чем 31000 подтвержденных случаях Covid-19 за тот же период, и это исследование показало, что по крайней мере один член в семье каждого ребенка был инфицирован. Кроме того, у большинства детей наблюдалась лихорадка и легкие респираторные симптомы, хотя в этой популяции, безусловно, присутствовало больше недиагностированных случаев, поскольку в исследование были включены только госпитализированные дети (68).

Проспективное исследование, также проведенное в Китае с участием 33 новорожденных от матерей с диагнозом Covid-19, показало, что только 3 из них были положительными по ПЦР на SARS-CoV-2, двое родились на 40 неделе беременности путем кесарева сечения, которое было показано из-за внутриутробного развития плода. дистресс и тяжесть материнской пневмонии. После взятия мазков из носа и прямой кишки у обоих новорожденных на второй день после рождения была подтверждена инфекция, у них наблюдались лихорадка, летаргия и рентгенологические признаки пневмонии. Третий ребенок родился путем кесарева сечения на 31 неделе после острого дистресс-синдрома плода, и его пришлось реанимировать.Наконец, последняя представила состояние, указывающее на неонатальный сепсис с положительным посевом крови на Enterobacter и пневмонию на рентгенограмме грудной клетки (69).

В другом проспективном исследовании авторы сравнили мертворождения, массу тела при рождении, оценку по шкале Апгар и количество госпитализаций в отделение интенсивной терапии новорожденных среди новорожденных от инфицированных ( n = 69) и неинфицированных ( n = 599) женщин. Результаты не показали существенной разницы между этими группами: только 1 мертворождение на 37 неделе гестации от инфицированной матери с декомпенсированным диабетом (54).В Нью-Йорке обсервационное исследование, проведенное в 3 больницах, выявило 120 новорожденных, рожденных от 116 матерей, инфицированных SARS-CoV-2. Все новорожденные были протестированы через 24 часа жизни, и ни один из них не дал положительных результатов. Восемьдесят два новорожденных завершили наблюдение на 5–7-й день жизни. Всем матерям разрешили кормить грудью, и 79 из 82 новорожденных повторили ПЦР-тест на 5–7-й день жизни с отрицательными результатами у всех. Через 14 дней жизни 72 новорожденных (88%) были протестированы, и ни один из них не дал положительных результатов. Ни у одного из новорожденных не было симптомов COVID-19 (70).

В обзоре литературы изучались клинические характеристики 25 новорожденных с положительной ОТ-ПЦР в первые 28 дней жизни. Новорожденные имели средний гестационный возраст 37 недель и 4 дня и средний вес при рождении 3041 грамм. Наиболее частыми признаками и симптомами были лихорадка, рвота и кашель, летальных исходов не было, а средняя продолжительность пребывания в больнице составляла 15 дней, от 5 до 40 дней (71) (рис. 12).

Рисунок 12 . Наиболее частые симптомы у новорожденных, инфицированных SARS-CoV-2, возникают в результате репликации вируса в клетках дыхательных путей.Лихорадка возникает в результате иммунного ответа на присутствие вируса, а рвота возникает из-за кашля в результате инфекционного процесса в дыхательных путях.

Обсуждение

В этом обзоре было обнаружено, что повышенный риск атипичной пневмонии у беременных, инфицированных новым коронавирусом, можно объяснить физиологическими изменениями в дыхательной системе и особенностями иммунного ответа у этой конкретной популяции. Исследования, проведенные в двух странах с наибольшим количеством случаев COVID-19, Бразилии и США, показали более высокую материнскую смертность в первой стране и более высокий риск госпитализации в отделения интенсивной терапии во второй (41, 44).

Однако систематические обзоры (46–52), в которых оценивали беременных женщин с COVID-19 в разных странах, сообщили, что большинство из них были инфицированы в последних двух триместрах гестации, при этом наблюдалась бессимптомная форма заболевания или легкие симптомы, такие как лихорадка и кашель, с материнской смертностью выше 1,5% только в одном исследовании (51). Этот факт, вероятно, объясняется средним возрастом инфицированных беременных женщин, который не соответствует возрастной группе, наиболее подверженной тяжелой форме COVID-19.Обзорное исследование эпидемиологии COVID-19 указывает на то, что у большинства инфицированных наблюдаются легкие симптомы гриппа, и только от 2 до 5% случаев развиваются до атипичной пневмонии (72).

Исследования, включенные в настоящий обзор, показали более высокую распространенность кесарева сечения и недоношенности среди беременных женщин, инфицированных SARS-CoV-2, что, по-видимому, связано с изменениями плацентарного кровообращения, вызванными этим вирусом, что приводит к острым или хроническим заболеваниям плода. дистресс и гипоксия плода. Исследования, в которых проводился гистопатологический анализ плаценты беременных с этим заболеванием, продемонстрировали большее присутствие тромбов, ворсинчатого отека, воспалительных инфильтратов, плохой перфузии на лице плода и мекония в ткани плаценты, которые связаны с нарушением оксигенации плода ( 54, 73).

Вертикальная передача SARS-Cov-2 должна быть подтверждена исследованиями с большим количеством инфицированных беременных женщин и большим количеством молекулярных тестов, проводимых на плаценте, околоплодных водах, пуповинной крови и новорожденных. В этом обзоре в большинстве исследований (46–49, 51–53) вирус был обнаружен путем проведения ОТ-ПЦР-анализа плацентарной ткани, пуповинной крови и амниотической полости. Однако нельзя исключать возможность передачи SARS-Cov-2 во время беременности и родов, поскольку недавний систематический обзор, включающий пятьдесят исследований, показал, что вирус был обнаружен у новорожденных, а также в плаценте и околоплодных водах инфицированных матерей (57 ).

Аналогичным образом, только в одном исследовании (64) до сих пор было обнаружено присутствие вируса в грудном молоке. Обзор, в который вошли восемь исследований, в которых анализировалось присутствие РНК SARS-CoV-2 в грудном молоке 24 беременных женщин, инфицированных этим вирусом в третьем триместре беременности, показал, что ни один образец грудного молока не был положительным на SARS-CoV-2 ( 74). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует женщинам с подозреваемыми или подтвержденными случаями COVID-19 кормить грудью, основываясь на идее, что через грудное молоко младенцы будут получать антитела и противоинфекционные факторы, которые помогают защитить новорожденных от заражения (75).Таким образом, можно сделать вывод о том, что для беременных женщин с Covid-19 нет ограничений в отношении грудного вскармливания при соблюдении рекомендаций по мытью рук и использованию масок.

Кроме того, исследования, оцениваемые в данном обзоре, показали, что распространенность преждевременных родов и кесарева сечения была высокой среди беременных женщин с Covid-19, у большинства из которых была бессимптомная или легкая форма заболевания, с низкой смертностью и в нескольких случаях инфицированные новорожденные вскоре после родов.У инфицированных новорожденных смертность была столь же низкой, с легкой формой лихорадки и кашля, с низким уровнем госпитализации. В большинстве исследований, представленных в этом обзоре, участвовали беременные женщины, у которых был диагностирован диагноз в последних двух триместрах беременности, что, по-видимому, предотвращает связь инфекции с более высоким риском выкидыша. Более того, исследования с участием новорожденных имели очень короткий период наблюдения, что затрудняло оценку воздействия вируса на здоровье детей в первый год жизни. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы доказать вертикальную передачу и убедиться, что вирус не присутствует в плаценте, околоплодных водах, пуповинной крови и грудном молоке.

Авторские взносы

AV написал темы SARS-Cov-2 во время беременности, родов и его вертикальную передачу и SARS-Cov-2 в послеродовом периоде. AF написал тему SARS-Cov-2: механизмы клеточной инфекции и иммунного ответа и отвечал за организацию ссылок и цитат. FG написала тему «Беременность, иммунология и предрасположенность к SARS-Cov-2». FP был ответственным за дизайн всех фигур в этой рукописи. EdA отвечала за перевод рукописи на английский язык и за редактирование всей рукописи.RC написал тему SARS-Cov-2 при беременности, родах и его вертикальной передаче, отвечал за концепцию этой работы, а также помогал в написании реферата, введения и дискуссионных разделов. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

1. Лай СС, Ши Т.П., Ко WC, Тан Х.Дж., Сюэ ПР. Тяжелый острый респираторный синдром — коронавирус 2 (SARS-CoV-2) и коронавирусная болезнь-2019 (COVID-19): эпидемия и проблемы. Int J Antimicrob Agents. (2020) 55: 1–9. DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2020.105924

CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Лю Х., Ван Л.Л., Чжао С.Дж., Квак-Ким Дж., Мор Дж., Ляо А.Х. Почему беременные женщины подвержены COVID-19? Иммунологическая точка зрения. J Reprod Immunol. (2020) 139: 1–5. DOI: 10.1016 / j.jri.2020.103122

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Шан Дж., Ван И, Ло Ц., Йе Г, Гэн К., Ауэрбах А. и др. Механизмы входа в клетки SARS-CoV-2. Proc Natl Acad Sci USA. (2020) 117: 11727–34. DOI: 10.1073 / pnas.2003138117

CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Карими-Зарчи М., Няматзаде Х., Дастгейб С.А., Аббаси Х., Мирджалили С.Р., Бехфороуз А. и др.Вертикальная передача коронавирусной болезни 19 (COVID-19) от инфицированных беременных матерей новорожденным: обзор. Fetal Pediatr Pathol. (2020) 39: 246–50. DOI: 10.1080 / 15513815.2020.1747120

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Милле Дж. К., Уиттакер Г. Р.. Проникновение в клетки-хозяева коронавируса ближневосточного респираторного синдрома после двухэтапной фурин-опосредованной активации спайкового белка. Proc Natl Acad Sci USA. (2014) 111: 15214–9. DOI: 10.1073 / пнас.1407087111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. ВОЗ. Сводка вероятных случаев атипичной пневмонии с началом заболевания с 1 ноября 2002 г. по 31 июля 2003 г. . ВОЗ (2015).

Google Scholar

11. Фантини Дж., Ди Скала К., Чахинян Х., Яхи Н. Исследования структурного и молекулярного моделирования раскрывают новый механизм действия хлорохина и гидроксихлорохина против инфекции SARS-CoV-2. Int J Antimicrob Agents. (2020) 55: 105960. DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2020.105960

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Ли В., Мур М.Дж., Васльева Н., Суй Дж., Вонг С.К., Берн М.А. и др. Ангиотензин-превращающий фермент 2 является функциональным рецептором коронавируса SARS. Природа. (2003) 426: 450–4. DOI: 10.1038 / nature02145

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Мацуяма С., Нагата Н., Сирато К., Кавасе М., Такеда М., Тагучи Ф.Эффективная активация спайк-белка коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома трансмембранной протеазой TMPRSS2. J Virol. (2010) 84: 12658–64. DOI: 10.1128 / JVI.01542-10

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Шулла А., Хилд-Сарджент Т., Субраманья Г., Чжао Дж., Перлман С., Галлахер Т. Трансмембранная сериновая протеаза связана с рецептором коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома и активирует проникновение вируса. J Virol. (2011) 85: 873–82. DOI: 10.1128 / JVI.02062-10

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Чан Дж.Ф.У., Кок К.Х., Чжу З., Чу Х., То ККВ, Юань С. и др. Геномная характеристика нового патогенного для человека коронавируса 2019 года, выделенного от пациента с атипичной пневмонией после посещения Ухани. Emerg Microbes Infect. (2020) 9: 221–36. DOI: 10.1080 / 22221751.2020.1719902

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16.Ван И, Шан Дж, Грэм Р., Барик Р.С., Ли Ф. Распознавание рецепторов новым коронавирусом из Ухани: анализ, основанный на десятилетних структурных исследованиях коронавируса SARS. J Virol. (2020) 94: e00127–20. DOI: 10.1128 / JVI.00127-20

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Ивата-Йошикава Н., Окамура Т., Симидзу Ю., Хасегава Х., Такеда М., Нагата Н. tmprss2 способствует распространению вируса и иммунопатологии в дыхательных путях мышей после заражения коронавирусом. J Virol. (2019) 93: e01815–18. DOI: 10.1128 / JVI.01815-18

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Чен Х, Хоу Дж, Цзян Х, Ма С., Мэн М, Ван Б. и др. Ответ CD8 + Т-клеток памяти на коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) у выздоровевших пациентов с SARS и здоровых людей. J Immunol. (2005) 175: 591–8. DOI: 10.4049 / jimmunol.175.1.591

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19.Хуанг Ц., Ван И, Ли Х, Рен Л, Чжао Дж, Ху И и др. Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 г., в Ухане, Китай. Ланцет. (2020) 395: 497–506. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30183-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Menachery VD, Dinnon KH, Yount BL, McAnarney ET, Gralinski LE, Hale A, et al. Лечение трипсином открывает барьер для заражения коронавирусом зоонозных летучих мышей. J Virol. (2020) 94: e01774–19. DOI: 10.1128 / JVI.01774-19

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Бланко-Мело Д., Нильссон-Пайант Б.Э., Лю В.С., Уль С., Хоугланд Д., Мёллер Р. и др. Несбалансированная реакция хозяина на SARS-CoV-2 способствует развитию COVID-19. Cell. (2020) 181: 1036–45.e9. DOI: 10.1016 / j.cell.2020.04.026

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Tay MZ, Poh CM, Rénia L., MacAry PA, Ng LFP. Триединство COVID-19: иммунитет, воспаление и вмешательство. Nat Rev Immunol. (2020) 20: 363–74. DOI: 10.1038 / s41577-020-0311-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Ван Д., Ли Р., Ван Дж., Цзян К., Гао С., Ян Дж. И др. Анализ корреляции между тяжестью заболевания и клиническими и биохимическими характеристиками 143 случаев COVID-19 в Ухане, Китай: описательное исследование. BMC Infect Dis. (2020) 20: 1–9. DOI: 10.1186 / s12879-020-05242-w

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Цинь Ц., Чжоу Л., Ху З., Чжан С., Ян С., Тао И и др. Нарушение регуляции иммунного ответа у пациентов с коронавирусом 2019 (COVID-19) в Ухане, Китай. Clin Infect Dis. (2020) 71: 762–8. DOI: 10.1093 / cid / ciaa248

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Чаннаппанавар Р., Перлман С. Патогенные коронавирусные инфекции человека: причины и последствия цитокинового шторма и иммунопатология. Semin Immunopathol. (2017) 39: 529–39. DOI: 10.1007 / s00281-017-0629-х

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Ли Г, Фан И, Лай И, Хан Т, Ли З, Чжоу П и др. Коронавирусные инфекции и иммунные реакции. J Med Virol. (2020) 92: 424–32. DOI: 10.1002 / jmv.25685

CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Го Й-Р, Цао Кью-Д, Хун Зи-С, Тан Й-И, Чен С.-Д, Джин Х-Дж и др. Происхождение, передача и клинические методы лечения вспышки коронавирусного заболевания 2019 (COVID-19) — обновленная информация о статусе. Mil Med Res. (2020) 7:11. DOI: 10.1186 / s40779-020-00240-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Сиу К.Л., Юен К.С., Кастано-Родригес К., Йе З-В, Йунг М.-Л, Фунг С.-Й и др. Тяжелый острый респираторный синдром Белок ORF3a коронавируса активирует инфламмасому NLRP3, способствуя TRAF3-зависимому убиквитинированию ASC. FASEB J. (2019) 33: 8865–77. DOI: 10.1096 / fj.201802418R

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29.Харкорт Дж., Тамин А., Лу Икс, Камили С., Сакхивел С.К., Мюррей Дж. И др. Коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома от пациента с коронавирусной болезнью, США. Emerg Infect Dis. (2020) 26: 1266–73. DOI: 10.3201 / eid2606.200516

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Бай Х. Х., Се Б., Сюн З., Хэлси К., Чой Дж. У., Тран ТМЛ и др. Работа радиологов по дифференциации COVID-19 от вирусной пневмонии, не связанной с COVID-19, при КТ грудной клетки. Радиология. (2020) 296: E46 – E54. DOI: 10.1148 / radiol.2020200823

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Zhang H, Zhou P, Wei Y, Yue H, Wang Y, Hu M и др. Гистопатологические изменения и иммуноокрашивание SARS – CoV-2 в легких пациента с COVID-19. Ann Intern Med. (2020) 172: 629–32. DOI: 10.7326 / M20-0533

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Xiong Y, Liu Y, Cao L, Wang D, Guo M, Jiang A, et al.Транскриптомные характеристики жидкости бронхоальвеолярного лаважа и мононуклеарных клеток периферической крови у пациентов с COVID-19. Emerg Microbes Infect. (2020) 9: 761–70. DOI: 10.1080 / 22221751.2020.1747363

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Андер С.Е., Diamond MS, Coyne CB. Иммунные ответы на интерфейсе матери и плода. Sci Immunol. (2019) 4: 1–11 DOI: 10.1126 / sciimmunol.aat6114

CrossRef Полный текст | Google Scholar

37.Агаипур Н., Ганио Е.А., Макилвейн Д., Цай А.С., Тингл М., Ван Гассен С. и др. Иммунные часы человеческой беременности. Sci Immunol. (2017) 2: 1–12. DOI: 10.1126 / sciimmunol.aan2946

CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Чжао X, Цзян Y, Zhao Y, Xi H, Liu C, Qu F и др. Анализ восприимчивости к COVID-19 во время беременности и рекомендации по скринингу потенциальных лекарств. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. (2020) 39: 1209–20. DOI: 10.1007 / s10096-020-03897-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39.Наранг К., Эннинга Э.Л., Гунаратне МДСК, Ибирогба Э.Р., Трад АТА, Эльрефаеи А. и др. Инфекция SARS-CoV-2 и COVID-19 во время беременности: многопрофильный обзор. Mayo Clin Proc. (2020) 95: 1750–65. DOI: 10.1016 / j.mayocp.2020.05.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Робертон Т., Картер Э.Д., Чоу В.Б., Стегмюллер А.Р., Джексон Б.Д., Там Й и др. Ранние оценки косвенного воздействия пандемии COVID-19 на материнскую и детскую смертность в странах с низким и средним доходом: модельное исследование. Lancet Glob Heal. (2020) 8: 1–8. DOI: 10.1016 / S2214-109X (20) 30229-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Takemoto MLS, Menezes MO, Andreucci CB, Nakamura-Pereira M, Amorim MMR, Katz L, et al. Трагедия COVID-19 в Бразилии: 124 материнских смерти и их подсчет. Int J Gynecol Obstet. (2020) 151: 154–6. DOI: 10.1002 / ijgo.13300

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Накамура-Перейра М., Андреуччи С.Б., де Оливейра Менезеш М., Нобель Р., Такемото MLS.Материнская смертность из-за COVID-19 во всем мире: краткий обзор. Int J Gynecol Obstet. (2020) 151: 148–50. DOI: 10.1002 / ijgo.13328

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Монтелеоне, PAA, Накано М., Лазар В., Гомеш А.П., Де Мартин Х., Бонетти Т.С. Обзор исходных данных о беременности во время вспышки COVID-19: значение для вспомогательного репродуктивного лечения. JBRA Assist Reprod . (2020) 24: 219–25. DOI: 10.5935 / 1518-0557.20200030

CrossRef Полный текст | Google Scholar

44.Эллингтон С., Стрид П., Тонг В. Т., Вудворт К., Галанг Р. Р., Замбрано Л. Д. и др. Характеристики женщин репродуктивного возраста с лабораторно подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 в зависимости от статуса беременности — США, 22 января — 7 июня 2020 г. Morb Mortal Wkly Rep. (2020) 69: 769–75. DOI: 10.15585 / mmwr.mm6925a1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Пун Л.С., Ян Х., Капур А., Меламед Н., Дао Б., Дивакар Х. и др. Глобальное временное руководство по коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) во время беременности и в послеродовой период от FIGO и ее партнеров: информация для медицинских работников. Int J Gynecol Obstet. (2020) 149: 273–86. DOI: 10.1002 / ijgo.13156

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Эльшафи Ф., Магди Р., Хинди Н., Эльшебини М., Фарраг Н., Махди С. и др. Систематический обзор COVID-19 во время беременности и родов. Int J Gynecol Obstet. (2020) 150: 47–52. DOI: 10.1002 / ijgo.13182

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Делла Гатта А.Н., Риццо Р., Пилу Г., Симонацци Г.Коронавирусная болезнь 2019 во время беременности: систематический обзор зарегистрированных случаев. Am J Obstet Gynecol. (2020) 223: 36–41. DOI: 10.1016 / j.ajog.2020.04.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Хуан Дж., Гиль М.М., Ронг З., Чжан Й., Ян Х., Пун Л.С. Влияние коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) на исходы матери, перинатального и неонатального возраста: систематический обзор. Ультразвуковой акушерский гинекол. (2020) 56: 15–27. DOI: 10.1002 / uog.22088

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49.Смит В., Сео Д., Варти Р., Пейн О., Салих М., Чин К. Л. и др. Материнские и неонатальные исходы, связанные с инфекцией COVID-19: систематический обзор. PLoS ONE. (2020) 15: 1–3. DOI: 10.1371 / journal.pone.0234187

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Матар Р., Алрахмани Л., Монзер Н., Дебиан Л.Г., Бербари Е., Фарес Дж. И др. Клиническая картина и исходы у беременных с COVID-19: систематический обзор и метаанализ. Clin Infect Dis .(2020) 72: 521–33. DOI: 10.1093 / cid / ciaa828

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Туран О., Хаким А., Дашрат П., Джеслин В.Дж., Райт А., Абдул Кадир Р. Клинические характеристики, прогностические факторы, а также исходы инфекции SARS-CoV-2 у матери и новорожденного среди госпитализированных беременных женщин: систематический обзор. Int J Gynecol Obstet. (2020) 151: 7–16. DOI: 10.1002 / ijgo.13329

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52.Huntley BJF, Huntley ES, Di Mascio D, Chen T, Berghella V, Chauhan SP. Показатели материнской и перинатальной смертности и вертикальной передачи при беременности, осложненной тяжелым острым респираторным синдромом, инфицированным коронавирусом 2 (SARS-Co-V-2). Obstet Gynecol. (2020) 136: 303–12. DOI: 10.1097 / AOG.0000000000004010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Найт М., Банч К., Вусден Н., Моррис Э., Симпсон Н., Гейл С. и др. Характеристики и исходы беременных женщин, госпитализированных в больницу с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 в Великобритании: национальное популяционное когортное исследование. BMJ. (2020) 369: 1–7. DOI: 10.1101 / 2020.05.08.20089268

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Прабху М., Чагино К., Мэтьюз К.С., Фридлендер Р.Л., Глинн С.М., Кубьяк Дж.М. и др. Беременность и послеродовые исходы в популяции, прошедшей всеобщее тестирование на SARS-CoV-2 в Нью-Йорке: проспективное когортное исследование. BJOG Int J Obstet Gynaecol. (2020) 127: 1–9. DOI: 10.1111 / 1471-0528.16403

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55.Ламуру А., Атти-Битах Т., Мартинович Дж., Леруес-Вилле М., Вилле Ю. Доказательства в пользу и против вертикальной передачи коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2. Am J Obstet Gynecol. (2020) 223: 91.e1–4. DOI: 10.1016 / j.ajog.2020.04.039

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Котляр А., Гречухина О., Чен А., Попхадзе С., Гримшоу А., Тал О. и др. Вертикальная передача COVID-19: систематический обзор и метаанализ. Am J Obstet Gynecol. (2020) 224: 35–53. DOI: 10.1016 / j.ajog.2020.07.049

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Альгарроба Г.Н., Рекавек П., Ваганян С.А., Хуллар П., Палая Т., Пельтье М.Р. и др. Визуализация проникновения коронавируса 2 в плаценту человека тяжелого острого респираторного синдрома с помощью электронной микроскопии. Am J Obstet Gynecol. (2020) 223: 275–8. DOI: 10.1016 / j.ajog.2020.05.023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59.Факкетти Ф, Бугатти М, Дрера Э, Триподо С, Сартори Э, Кансила В. и др. Вертикальная передача SARS-CoV2 с неблагоприятным воздействием на новорожденного, выявленная с помощью комплексных иммуногистохимических исследований, электронной микроскопии и молекулярного анализа плаценты. EBioMedicine. (2020) 59: 1–8. DOI: 10.1016 / j.ebiom.2020.102951

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Fenizia C, Biasin M, Cetin I, Vergani P, Mileto D, Spinillo A и др. Анализ вертикальной передачи SARS-CoV-2 во время беременности. Nat Commun. (2020) 11: 1–10. DOI: 10.1038 / s41467-020-18933-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Сисман Дж., Джалил М.А., Морено В., Раджарам В., Коллинз Р.Р.Дж., Савани Р.К. и др. Внутриутробная передача инфекции Sars-Cov-2 у недоношенного ребенка. Pediatr Infect Dis J. (2020) 39: 265–7. DOI: 10.1097 / INF.0000000000002815

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Виванти А.Дж., Ваулоуп-Феллоус С., Превот С., Зупан В., Суффи С., До Цао Дж. И др.Трансплацентарная передача инфекции SARS-CoV-2. Nat Commun. (2020) 11: 1–7. DOI: 10.1038 / s41467-020-17436-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Эглофф С., Ваулоуп-Феллус С., Пиконе О., Мандельброт Л., Рокес П. Доказательства и возможные механизмы редкой передачи SARS-CoV-2 от матери к плоду. J Clin Virol. (2020) 128: 1–8. DOI: 10.1016 / j.jcv.2020.104447

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64.Трапани Джуниор А., Ванхони Л. Р., Сильвейра СК, Марколин А. С.. Protocolo de cuidados no parto, no puerpério e no abortamento durante a pandemia de Covid-19. Rev Bras Ginecol Obs. (2020) 42: 349–55. DOI: 10.1055 / с-0040-1713587

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Уокер К.Ф., О’Донохью К., Грейс Н., Дорлинг Дж., Комо Дж. Л., Ли В. и др. Передача SARS-COV-2 новорожденному от матери и возможные пути такой передачи: систематический обзор и критический анализ. BJOG Int J Obstet Gynaecol. (2020) 127: 1324–36. DOI: 10.1111 / 1471-0528.16362

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Groß R, Conzelmann C, Müller JA, Stenger S, Steinhart K, Kirchhoff F, et al. Обнаружение SARS-CoV-2 в грудном молоке человека. Ланцет. (2020) 395: 1757–8. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31181-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Hand IL, Noble L. Covid-19 и грудное вскармливание: каков риск? J Perinatol. (2020) 40: 1459–61. DOI: 10.1038 / s41372-020-0738-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Вэй М, Юань Дж, Лю И, Фу Т, Ю Х, Чжан Зи Дж. Новая коронавирусная инфекция у госпитализированных младенцев в возрасте до 1 года в Китае. JAMA. (2020) 323: 1313–4. DOI: 10.1001 / jama.2020.2131

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Цзэн Л., Ся С, Юань В., Ян К., Сяо Ф, Шао Дж и др. Ранняя неонатальная инфекция SARS-CoV-2 у 33 новорожденных, рожденных от матерей с COVID-19 в Ухане, Китай. JAMA Pediatr. (2020) 174: 722–5. DOI: 10.1001 / jamapediatrics.2020.0878

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Сальваторе С.М., Хан Дж. Ю., Акер К. П., Тивари П., Джин Дж., Брандлер М. и др. Ведение новорожденных и результаты во время пандемии COVID-19: когортное исследование с наблюдениями. Ланцет для детей и подростков. (2020) 4: 721–7. DOI: 10.1016 / S2352-4642 (20) 30235-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71.Де Бернардо Дж., Джордано М., Золло Дж., Кьятто Ф., Сордино Д., Де Сантис Р. и др. Клиническое течение новорожденных, инфицированных SARS-CoV-2. J Perinatol. (2020) 40: 1462–9. DOI: 10.1038 / s41372-020-0715-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Carvalho ARVS, Cezarotti Filho ML, de Azevedo PCP, Filho RNS, Barbosa FT, Rocha TJM, et al. Эпидемиология, диагностика, лечение и перспективы развития SARS-COV-2: обзорная статья. Rev Assoc Med Bras. (2020) 66: 370. DOI: 10.1590 / 1806-9282.66.3.370

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Мартинс-Филью ПР, Сантос В.С., Сантос ХП. Кормить грудью или не кормить грудью? Отсутствие данных о наличии SARS-CoV-2 в грудном молоке беременных женщин с COVID-19. Rev Panam Salud Pública. (2020) 44: 1. DOI: 10.26633 / RPSP.2020.59

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Перейра А., Крус-Мельгуисо С., Адриен М., Фуэнтес Л., Марин Е., Форти А. и др.Кормящие матери с инфекцией COVID-19: серия случаев. Int Breastfeed J. (2020) 15:69. DOI: 10.1186 / s13006-020-00314-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Изменения иммунной системы во время беременности точно рассчитаны | Центр новостей

Используя передовую технику статистического моделирования, впервые представленную в этом исследовании, ученые затем подробно описали, как иммунная система изменяется на протяжении всей беременности.

«Этот алгоритм сообщает нам, как определенные типы иммунных клеток переживают беременность», — сказал Годильер.

Вместо того, чтобы сгруппировать образцы крови женщин по триместрам для анализа, их модель рассматривала гестационный возраст как непрерывную переменную, что позволяло исследователям учитывать точное время во время беременности, когда был взят каждый образец. Математическая модель также включала знания из существующей научной литературы о том, как иммунные клетки ведут себя у небеременных людей, чтобы помочь определить, какие результаты наиболее вероятно будут важными. Модель улучшила понимание иммунной системы во многом, так как программное обеспечение для карт, которое знает, какие улицы являются односторонними, дает более удобные направления движения.«Если существует несколько моделей, которые статистически эквивалентны, нас интересует модель, которая наиболее соответствует нашим существующим знаниям в области иммунологии», — сказал Агаипур.

Надежды найти «золотую середину»

Исследование подтвердило известные иммунные особенности беременности. Например, ученые обнаружили, что естественные клетки-киллеры и нейтрофилы усиливают действие во время беременности. Исследователи также обнаружили несколько ранее недооцененных особенностей того, как изменяется иммунная система, например, открытие того, что активность сигнального пути STAT5 в Т-клетках CD4 + прогрессивно возрастает на протяжении всей беременности по точному графику, в конечном итоге достигая уровней намного выше, чем у небеременных. частные лица.Путь STAT5 участвует в помощи дифференцировке другой группы иммунных клеток, регуляторных Т-клеток. Интересно, что предыдущие исследования на животных показали, что регуляторные Т-клетки важны для поддержания беременности.

Следующим шагом будет проведение аналогичных исследований с использованием образцов крови женщин, родивших преждевременно, чтобы увидеть, где их траектории иммунной функции отличаются от нормальных.

«Мы особенно заинтересованы в более точном понимании того, что происходит на очень ранних и очень поздних сроках беременности», — сказал Годилье.«Мы хотели бы увидеть, действительно ли есть переключатель, который мы можем поймать, золотую середину, где отклонение от нормы будет максимальным при патологии».

Удивительно, что существуют иммунологические часы беременности.

«Иммунная система не действует изолированно, и сейчас мы очень заинтересованы в профилировании ее взаимодействия с другими аспектами биологии матерей, такими как их генетика, метаболизм и микробные сообщества организма, чтобы создать целостные биологические часы. беременность », — добавил Агаипур.

Работа является примером того, как Стэнфордская медицина уделяет особое внимание точному здоровью, цель которого — предвидеть и предотвращать заболевания у здоровых, а также точно диагностировать и лечить болезни у больных.

Другими авторами исследования из Стэнфорда являются научный сотрудник по фундаментальным наукам о жизни Эдвард Ганио; докторанты Дэвид Макилвейн, доктор философии, и Мохаммад Гамени, доктор философии; исследователь наук о жизни Эми Цай; медсестры-исследователи Марта Тингл и Робин Окада; Дьяни Годильер, доктор медицинских наук, доцент кафедры хирургии; научный сотрудник Квентин Бака, доктор медицинских наук; координатор клинических исследований Лесли Макнил; Дэвид Фурман, доктор философии, адъюнкт-профессор Стэнфордского института иммунитета, трансплантации и инфекций; Рональд Вонг, доктор философии, старший научный сотрудник; Вирджиния Винн, доктор медицины, доцент кафедры акушерства и гинекологии; Морис Друзин, доктор медицинских наук, профессор акушерства и гинекологии; Ясер Эль-Сайед, доктор медицинских наук, профессор акушерства и гинекологии; Сесель Куинтанс, административный директор Исследовательского центра недоношенных детей March of Dimes в Стэнфорде; Рональд Гиббс, доктор медицины, клинический профессор акушерства и гинекологии; Гэри Дармштадт, доктор медицины, профессор неонатальной педиатрии и педиатрии развития; Гэри Шоу, доктор медицинских наук, профессор педиатрии; Дэвид Стивенсон, доктор медицины, профессор педиатрии и директор Стэнфордского центра March of Dimes; Роберт Тибширани, доктор философии, профессор биомедицинских данных и статистики; Гарри Нолан, доктор философии, профессор микробиологии и иммунологии; Дэвид Льюис, доктор медицины, профессор педиатрии; и Мартин Ангст, доктор медицины, профессор анестезиологии, периоперационной медицины и медицины боли.Брис Годильер, Винн, Эль-Сайед, Шоу, Стивенсон, Тибширани, Нолан и Льюис являются членами Стэнфордского научно-исследовательского института здоровья детей. Ученые из Гентского университета в Бельгии также внесли свой вклад в эту работу.

Исследование было поддержано Исследовательским центром недоношенности March of Dimes в Стэнфорде, Фондом Билла и Мелинды Гейтс, Фондом исследований рака яичников, Канадскими институтами исследований в области здравоохранения, Международным обществом по развитию цитометрии, Национальными институтами здоровья ( гранты 1K23GM111657, 5R01AI10012104, U19AI057229 и 1U19AI100627), Стэнфордский научно-исследовательский институт здоровья детей, Мэри Л.Johnson Research Fund, Christopher Hess Research Fund и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.

Nolan имеет патент на технологию массовой цитометрии, производимую Fluidigm. Он также владеет акциями Fluidigm.

Стэнфордское отделение анестезиологии, периоперационной медицины и медицины боли также поддержало эту работу.

Иммунная система при беременности: уникальная сложность

Реферат

Плацентарный иммунный ответ и его тропизм к определенным вирусам и патогенам влияют на исход восприимчивости беременной женщины к определенным инфекционным заболеваниям и их тяжесть.Обобщение беременности как состояния подавления иммунитета или повышенного риска вводит в заблуждение и не позволяет определить адекватные рекомендации по лечению беременных женщин во время пандемий. Необходимо оценить взаимодействие каждого конкретного патогена с фетальным / плацентарным отделением и его реакции, чтобы разработать адекватную профилактику или терапию. Сложность иммунологии беременности и внимание, которое в течение многих лет уделялось концепции иммунологии беременности как трансплантации органов, усложнили эту область и задержали разработку новых руководств с клиническими последствиями, которые могли бы помочь ответить на эти и другие соответствующие вопросы. .Наша задача как ученых и клиницистов, заинтересованных в области репродуктивной иммунологии, состоит в том, чтобы оценить многие из «классических концепций», чтобы определить новые подходы для лучшего понимания иммунологии беременности, которые принесут пользу матери и плоду в различных клинических сценариях.

Ключевые слова: Цитокины, воспаление, макрофаги, плацента, беременность, TLR

Введение

Вирусные или бактериальные пандемии угрожают населению в целом; однако есть особые группы населения, такие как дети и беременные женщины, которые могут подвергаться более высокому риску и более восприимчивы к инфекционным заболеваниям или более серьезно пострадать от них.Беременные женщины считаются особой группой населения из-за их особой восприимчивости к некоторым инфекционным заболеваниям из-за уникального «иммунологического» состояния, вызванного беременностью. Таким образом, беременность создает множество проблем для принятия решений о том, как подойти, предотвратить и лечить инфекционные заболевания. К наиболее сложным вопросам относятся следующие: (1) являются ли беременные женщины более восприимчивыми к угрозам инфекционных заболеваний? (2) как вирусная инфекция влияет на плод и исход беременности? (3) являются ли профилактика и лечение подходящими и полезными для беременные женщины?

Сложность иммунологии беременности и внимание, которое в течение многих лет уделялось концепции иммунологии беременности как трансплантации органов, усложнили эту область и задержали разработку новых руководств с клиническими последствиями, которые могли бы помочь ответить на эти и другие соответствующие вопросы.

Наша задача как ученых и клиницистов, заинтересованных в области репродуктивной иммунологии, состоит в том, чтобы оценить многие из «классических концепций», чтобы определить новые подходы для лучшего понимания иммунологии беременности, которые принесут пользу матери и плоду в различных клинических сценариях.

Более подвержены ли беременные женщины угрозам инфекционных заболеваний?

Представление о том, что беременность связана с подавлением иммунитета, породило миф о беременности как о состоянии иммунологической слабости и, следовательно, повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям.Чтобы обсудить этот вопрос, мы сначала рассмотрим некоторые фундаментальные концепции, связанные с иммунной системой и беременностью.

Основным свойством иммунной системы является защита хозяина от патогенов. Эта функция зависит от способности врожденной иммунной системы координировать миграцию клеток для наблюдения, а также распознавать вторгающиеся микроорганизмы и реагировать на них. Во время нормальной беременности децидуальная оболочка человека содержит большое количество иммунных клеток, таких как макрофаги, естественные киллеры (NK) и регуляторные Т-клетки (Treg). 1 3 Семьдесят процентов децидуальных лейкоцитов составляют NK-клетки, 20-25% — макрофаги и 1,7% — дендритные клетки. 2 , 4 , 5 В адаптивной иммунной системе В-клетки отсутствуют, но Т-лимфоциты составляют около 3–10% децидуальных иммунных клеток. 6 В течение первого триместра NK-клетки, дендритные клетки и макрофаги проникают в децидуальную оболочку и накапливаются вокруг вторгающихся клеток трофобласта. 7 , 8 Удаление макрофагов, NK-клеток или дендритных клеток (DC) имеет вредные эффекты. 9 14 Изящные исследования показали, что в отсутствие NK-клеток клетки трофобласта не могут достигать сосудов эндометрия, что приводит к прерыванию беременности. 12 Эти исследования показывают, что клетки uNK имеют решающее значение для инвазии трофобластов в матку. Точно так же истощение DC предотвращает имплантацию бластоцисты и образование децидуальной оболочки. 15 Действительно, это исследование предполагает, что uDC необходимы для децидуального образования и могут влиять на ангиогенный ответ, ингибируя созревание кровеносных сосудов. 15

Совсем недавно Collins et al. демонстрируют, что ассоциация uDC с ответами Т-клеток на «аллотрансплантат» плода резко контрастирует с их важной ролью в отторжении трансплантата органа. 16 Эти данные дополнительно подтверждают идею о том, что иммунное взаимодействие плода и матери более сложное, чем сравнение с трансплантатом трансплантата.

Следовательно, присутствие иммунных клеток в месте имплантации связано не с реакцией на «чужеродный» плод, а с целью облегчения и защиты беременности. Таким образом, иммунная система в месте имплантации не подавляется, напротив, она активна, функциональна и тщательно контролируется.

Подавлен ли системный иммунитет матери? Хотя мы можем найти многочисленные исследования, описывающие факторы, вызывающие подавление иммунитета (включая прогестерон, определяемый как естественный иммуносупрессор), медицинские и эволюционные аспекты противоречат концепции подавления иммунитета.Беременность представляет собой наиболее важный период для сохранения вида, поэтому крайне важно укрепить все средства защиты матери и потомства. Иммунная система — одна из важнейших систем, защищающих мать от окружающей среды и предотвращающих повреждение плода. Именно во время беременности материнская иммунная система характеризуется усиленной сетью распознавания, коммуникации, торговли и восстановления; он способен в случае необходимости поднять тревогу для поддержания благополучия матери и плода.С другой стороны, плод, который, без всякого сомнения, обеспечивает развивающуюся активную иммунную систему, которая изменяет реакцию матери на окружающую среду, обеспечивая уникальность иммунной системы во время беременности. Поэтому уместно называть беременность уникальным иммунным состоянием, которое модулируется, но не подавляется.

Это уникальное поведение объясняет, почему беременные женщины по-разному реагируют на присутствие микроорганизмов или их продуктов. Таким образом, беременность не должна означать большую восприимчивость к инфекционным заболеваниям, вместо этого происходит модуляция иммунной системы, которая приводит к дифференцированным ответам, зависящим не только от микроорганизмов, но и от стадии беременности.

Парадигма аллотрансплантата: трансплантация против имплантации

Более 50 лет назад сэр Питер Медавар предложил парадигму того, почему плод как полуаллотрансплантат не отвергается материнской иммунной системой 17 , 18 и наличие материнской иммунной системы в месте имплантации было использовано в качестве доказательства в поддержку этого. 19 В результате исследователи исследовали механизмы, с помощью которых плод может избежать материнского иммунного надзора, и были предложены различные гипотезы. 20 Наблюдение Медавара было основано на предположении, что плацента представляет собой аллотрансплантат, экспрессирующий отцовские белки, и, следовательно, при нормальных иммунологических условиях должна быть отвергнута. Однако, поскольку наши знания о биологии плаценты значительно расширились за последние 50 лет, мы можем понять, что плацента — это больше, чем трансплантированный орган. Основываясь на данных, обсуждаемых здесь и в других местах, мы предполагаем, что, хотя может существовать активный механизм, предотвращающий материнский иммунный ответ против отцовских антигенов, трофобласт и материнская иммунная система эволюционировали и установили статус сотрудничества, помогая друг другу в достижении успеха. беременности. 21 , 22 Эта совместная работа включает в себя множество задач, некоторые из которых мы только начинаем раскрывать.

Мы предлагаем новую парадигму с точки зрения иммунологического ответа матери на микроорганизмы, который будет определяться присутствием и ответами плода / плаценты и зависеть от них. Другими словами, иммунология беременности является результатом комбинации сигналов и ответов, исходящих от материнской иммунной системы и фетоплацентарной иммунной системы.Сигналы, исходящие из плаценты, будут влиять на поведение материнской иммунной системы при наличии потенциально опасных сигналов ().

Интегральный взгляд на иммунную систему во время беременности. а) Старая модель рассматривает материнскую иммунную систему как главную роль в реакции плода и микроорганизмов. Реакции плода (плода и плаценты) считаются ограниченными. б) Новая интеграционная модель, в которой интегрированы фетоплацентарный иммунный ответ и материнская иммунная система.(подробности см. в тексте).

Cytokine Shift

Определение беременности как «Th-2» или противовоспалительного состояния было воспринято с энтузиазмом, и многочисленные исследования пытались доказать и поддержать эту гипотезу. Эта теория постулирует, что беременность является противовоспалительным условием 23 25 и изменение типа производимых цитокинов может привести к аборту или осложнениям беременности. Хотя многие исследования подтвердили эту гипотезу, такое же количество исследований опровергло это мнение. 19 Причина этих противоречивых результатов может быть связана с чрезмерным упрощением разрозненных наблюдений, сделанных во время беременности. В вышеупомянутых исследованиях беременность оценивалась как единичное событие, тогда как на самом деле у нее есть три отдельные иммунологические фазы, которые характеризуются различными биологическими процессами и могут быть символизированы тем, как беременная женщина себя чувствует. 22 , 26

Имплантация, плацентация и первый и в начале второго триместра беременности напоминают «открытую рану», которая требует сильного воспалительного ответа.Во время этой первой стадии бластоциста должна прорваться через эпителиальную выстилку матки, чтобы имплантировать, повредить ткань эндометрия, чтобы вторгнуться; с последующей заменой трофобластом эндотелия и гладкой мускулатуры материнских кровеносных сосудов для обеспечения адекватного кровоснабжения плаценты и плода. 27 Все эти действия создают настоящее «поле битвы» вторжения клеток, умирающих клеток и восстанавливающихся клеток. Воспалительная среда необходима для адекватного восстановления эпителия матки и удаления клеточного мусора.Между тем, самочувствие матери ухудшается клинически: она чувствует себя больной, потому что все ее тело изо всех сил пытается приспособиться к присутствию плода (помимо гормональных изменений и других факторов, эта воспалительная реакция является причиной «утреннего недомогания». ). Таким образом, первый триместр беременности — провоспалительная фаза. 28

Вторая иммунологическая фаза беременности во многих отношениях является оптимальным временем для матери. Это период быстрого роста и развития плода.Мать, плацента и плод являются симбиотическими, и преобладающим иммунологическим признаком является индукция противовоспалительного состояния. Женщина больше не страдает тошнотой и лихорадкой, как на первом этапе, отчасти потому, что иммунный ответ больше не является преобладающим эндокринным признаком.

Наконец, во время последней иммунологической фазы беременности плод завершил свое развитие; все органы функциональны и подготовлены к внешнему миру. Теперь матери нужно родить ребенка; это достигается за счет возобновления воспаления.Роды характеризуются притоком иммунных клеток в миометрий, что способствует возобновлению воспалительного процесса. 29 , 30 Эта провоспалительная среда способствует сокращению матки, изгнанию ребенка и отторжению плаценты. В заключение, беременность — это провоспалительное и противовоспалительное состояние, в зависимости от стадии беременности. 31 , 32

Эти различия в цитокинах могут также отражать чувствительность к инфекционным заболеваниям.Беременные женщины в эндемичных по малярии регионах более восприимчивы к заражению малярией в течение первой половины беременности, и этот риск постепенно снижается во второй половине. 33 Лихорадка Ласса, вызванная инфекцией аренавирусом, показала более высокий уровень летальности у беременных женщин, особенно в третьем триместре. 34 Однако это не правило и даже может быть исключением; в целом беременные женщины устойчивы к вирусным инфекциям, включая ВИЧ.

Таким образом, возникает очевидный вопрос: почему беременные женщины более восприимчивы к некоторым вирусам или некоторым специфическим микроорганизмам, чем небеременные женщины? Влияет ли наличие плаценты на чувствительность к конкретным инфекциям?

Активная защита трофобласта от вирусной инфекции

Трофобласт, клеточная единица плаценты, не только распознает микроорганизмы и инициирует иммунный ответ, как описано ранее, он также может продуцировать антимикробные пептиды и, следовательно, активно защищать себя против болезнетворных микроорганизмов.Исследования продемонстрировали экспрессию антимикробных бета-дефенсинов 1 и 3 человека клетками трофобласта. 35 , 36 Ингибитор секреторной лейкоцитарной протеазы (SLPI), который является мощным ингибитором ВИЧ-инфекции 37 и индуктором бактериального лизиса, 38 также был обнаружен в клетках трофобласта. 35 Экспрессия TLR-3, TLR-7, TLR-8 и TLR-9 клетками трофобласта может объяснить, как плацента регулирует экспрессию этих антимикробных факторов.Стимуляция клеток трофобласта первого триместра через TLR-3 с помощью Poly (I: C) способствует продукции и секреции SLPI и IFN-β, двух важных противовирусных факторов. Эти факторы обеспечивают первую линию защиты от вирусных инфекций и могут активировать множественные внутриклеточные пути. 39 Продукция IFN-β и SLPI клетками трофобласта в ответ на вирусную инфекцию на границе раздела матери и плода может представлять потенциальный механизм, с помощью которого плацента предотвращает передачу вирусной инфекции (например,грамм. ВИЧ) к плоду во время беременности. Эти данные предполагают, что плацента представляет собой активный иммунологический орган (врожденная иммунная система), способный распознавать патогены и реагировать на них. Однако это также указывает на то, что плацента подвержена инфекциям от микроорганизмов, которые в ее отсутствие (небеременные) никогда бы не произошли.

Как вирусная инфекция влияет на плод и исход беременности

Беременные женщины подвергаются воздействию многих инфекционных агентов, которые потенциально опасны не только для матери, но и для плода.Оценка риска была сосредоточена на том, имеет ли место виремия от матери или передача инфекции плода. Вирусные инфекции, которые могут достичь плода через плаценту, могут оказать пагубное влияние на беременность. Хорошо известно, что в таких случаях инфекция приводит к гибели эмбриона и плода, вызывает выкидыш или вызывает серьезные врожденные аномалии. 40 Однако даже при отсутствии передачи через плаценту плод может пострадать от реакции матери на инфекцию.

Эпидемиологические исследования продемонстрировали связь между вирусными инфекциями и преждевременными родами, а также врожденными аномалиями центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы плода. 41 43 Хотя некоторые вирусные инфекции во время беременности могут протекать бессимптомно, примерно половина всех преждевременных родов связана с гистологическими признаками воспаления плаценты, называемого острым хориоамнионитом (ACA) 44 или хроническим хориоамнионитом.Несмотря на высокую заболеваемость ВСА, доказуемая инфекция наблюдается только у части плодов. Большинство вирусных инфекций, поражающих мать, не вызывают врожденной инфекции плода, что позволяет предположить, что плацента может играть важную роль в качестве мощного иммунорегуляторного интерфейса, защищающего плод от системной инфекции. 21 , 44

Недавние наблюдения показывают, что плацента функционирует как регулятор обмена веществ между плодом и матерью, а не как барьер. 32 Клетки плода и матери движутся в двух направлениях; 45 , 46 аналогично, некоторые вирусы и бактерии могут достигать плода через плацентарный проход с неблагоприятными последствиями. Хотя вирусные инфекции являются обычным явлением во время беременности, трансплацентарный ход и инфицирование плода, по-видимому, являются скорее исключением, чем правилом.

Доказательств того, что вирусные инфекции приводят к преждевременным родам, мало; тем не менее, есть несколько областей разногласий и открытых вопросов.Например, какие эффекты оказывают субклинические вирусные инфекции децидуальной оболочки и / или плаценты на ранних сроках беременности в ответ на другие микроорганизмы, такие как бактерии? и как влияет субклиническая вирусная инфекция плаценты на плод?

Исследования в нашей лаборатории показывают, что тип ответа, инициированного в плаценте, может определять иммунологический ответ матери и, следовательно, исход беременности. Плацентарная инфекция, которая может вызывать выработку воспалительных цитокинов, таких как TNFα, INFγ, IL-12 и высокие уровни IL-6, активирует материнскую иммунную систему и приводит к повреждению плаценты и аборту или преждевременным родам. 47 С другой стороны, вирусная инфекция плаценты, которая вызывает умеренный воспалительный ответ, не прерывает беременность, но может активировать иммунную систему не только матери, но и плода. Эта активация может иметь несколько последствий: (1) повышать чувствительность матери к другим микроорганизмам и, следовательно, увеличивать очевидный риск инфицирования беременных женщин; (2) способствовать воспалительной реакции у плода, даже если вирус не передается.

Поэтому очень важно учитывать, что во время беременности реагирует не только материнская иммунная система, но и фетальный / плацентарный блок. В прошлом мы рассматривали плаценту и плод как неактивные иммунологические органы, которые зависят только от действия материнской иммунной системы. Наши данные говорят об обратном. Плацента и плод представляют собой дополнительный иммунологический орган, который влияет на общий ответ матери на микробные инфекции.Это актуально для принятия решений, связанных с лечением и профилактикой во время пандемий.

Мать – Плацента – Плод: комплексный ответ на инфекцию

Синдром воспалительной реакции плода (FIRS) — это состояние, при котором, несмотря на отсутствие культивируемых микроорганизмов, новорожденные с плацентарными инфекциями имеют очень высокие уровни циркулирующих воспалительных цитокинов, таких как IL -1, ИЛ-6, ИЛ-8 и TNF-α. 48 50 Исследования в нашей лаборатории с использованием модели животных показали, что вирусная инфекция плаценты вызывает воспалительную реакцию плода, аналогичную той, которая наблюдается при FIRS, даже если вирус не может достичь плода. 51 Было показано, что в случае FIRS человека эти цитокины влияют на ЦНС и систему кровообращения. 50 , 52 Интересно, что мы обнаружили морфологические аномалии плода у животных, включая вентрикуломегалию и кровоизлияния, которые могут быть вызваны провоспалительными цитокинами плода, такими как Il-1, TNFα, MCP-1, MIP1-β. и INF-γ. Помимо морфологического воздействия на мозг плода, наличие FIRS увеличивает будущий риск аутизма, шизофрении, нейросенсорных нарушений и психозов, индуцированных в неонатальном периоде. 53 55 Более того, есть доказательства того, что иммунный ответ плода может предрасполагать к заболеваниям в зрелом возрасте. 49 В связи с этим мы предполагаем, что воспалительная реакция плаценты, которая изменяет баланс цитокинов у плода, может повлиять на нормальное развитие иммунной системы плода, что приведет к аномальным ответам в детстве или в более позднем возрасте (). Одним из примеров этого является дифференциальная реакция детей на вакцинацию или развитие аллергии.Антенатальные инфекции могут иметь значительное влияние на последующие реакции на вакцины. Мы можем наблюдать этот тип исхода при других состояниях, связанных с плацентарной инфекцией, таких как малярия. Несколько исследований показывают, что выжившие младенцы с плацентарной малярией могут страдать от неблагоприятных последствий для развития нервной системы и могут иметь аномальные реакции на более позднюю паразитарную инфекцию. 56 Во всех этих случаях паразит не достиг плаценты, но воспалительный процесс в плаценте повлиял на нормальное развитие плода. 57

Роль плаценты как модулятора реакций плода и матери. Воспаление плаценты имеет двунаправленный эффект: активирует иммунную систему матери, а также плода, создавая воспалительную среду. FIRS, синдром воспалительной реакции плода.

Иммунная система во время беременности: уникальная сложность

Abstract

Плацентарный иммунный ответ и его тропизм к конкретным вирусам и патогенам влияют на исход восприимчивости беременной женщины к определенным инфекционным заболеваниям и их тяжесть.Обобщение беременности как состояния подавления иммунитета или повышенного риска вводит в заблуждение и не позволяет определить адекватные рекомендации по лечению беременных женщин во время пандемий. Необходимо оценить взаимодействие каждого конкретного патогена с фетальным / плацентарным отделением и его реакции, чтобы разработать адекватную профилактику или терапию. Сложность иммунологии беременности и внимание, которое в течение многих лет уделялось концепции иммунологии беременности как трансплантации органов, усложнили эту область и задержали разработку новых руководств с клиническими последствиями, которые могли бы помочь ответить на эти и другие соответствующие вопросы. .Наша задача как ученых и клиницистов, заинтересованных в области репродуктивной иммунологии, состоит в том, чтобы оценить многие из «классических концепций», чтобы определить новые подходы для лучшего понимания иммунологии беременности, которые принесут пользу матери и плоду в различных клинических сценариях.

Ключевые слова: Цитокины, воспаление, макрофаги, плацента, беременность, TLR

Введение

Вирусные или бактериальные пандемии угрожают населению в целом; однако есть особые группы населения, такие как дети и беременные женщины, которые могут подвергаться более высокому риску и более восприимчивы к инфекционным заболеваниям или более серьезно пострадать от них.Беременные женщины считаются особой группой населения из-за их особой восприимчивости к некоторым инфекционным заболеваниям из-за уникального «иммунологического» состояния, вызванного беременностью. Таким образом, беременность создает множество проблем для принятия решений о том, как подойти, предотвратить и лечить инфекционные заболевания. К наиболее сложным вопросам относятся следующие: (1) являются ли беременные женщины более восприимчивыми к угрозам инфекционных заболеваний? (2) как вирусная инфекция влияет на плод и исход беременности? (3) являются ли профилактика и лечение подходящими и полезными для беременные женщины?

Сложность иммунологии беременности и внимание, которое в течение многих лет уделялось концепции иммунологии беременности как трансплантации органов, усложнили эту область и задержали разработку новых руководств с клиническими последствиями, которые могли бы помочь ответить на эти и другие соответствующие вопросы.

Наша задача как ученых и клиницистов, заинтересованных в области репродуктивной иммунологии, состоит в том, чтобы оценить многие из «классических концепций», чтобы определить новые подходы для лучшего понимания иммунологии беременности, которые принесут пользу матери и плоду в различных клинических сценариях.

Более подвержены ли беременные женщины угрозам инфекционных заболеваний?

Представление о том, что беременность связана с подавлением иммунитета, породило миф о беременности как о состоянии иммунологической слабости и, следовательно, повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям.Чтобы обсудить этот вопрос, мы сначала рассмотрим некоторые фундаментальные концепции, связанные с иммунной системой и беременностью.

Основным свойством иммунной системы является защита хозяина от патогенов. Эта функция зависит от способности врожденной иммунной системы координировать миграцию клеток для наблюдения, а также распознавать вторгающиеся микроорганизмы и реагировать на них. Во время нормальной беременности децидуальная оболочка человека содержит большое количество иммунных клеток, таких как макрофаги, естественные киллеры (NK) и регуляторные Т-клетки (Treg). 1 3 Семьдесят процентов децидуальных лейкоцитов составляют NK-клетки, 20-25% — макрофаги и 1,7% — дендритные клетки. 2 , 4 , 5 В адаптивной иммунной системе В-клетки отсутствуют, но Т-лимфоциты составляют около 3–10% децидуальных иммунных клеток. 6 В течение первого триместра NK-клетки, дендритные клетки и макрофаги проникают в децидуальную оболочку и накапливаются вокруг вторгающихся клеток трофобласта. 7 , 8 Удаление макрофагов, NK-клеток или дендритных клеток (DC) имеет вредные эффекты. 9 14 Изящные исследования показали, что в отсутствие NK-клеток клетки трофобласта не могут достигать сосудов эндометрия, что приводит к прерыванию беременности. 12 Эти исследования показывают, что клетки uNK имеют решающее значение для инвазии трофобластов в матку. Точно так же истощение DC предотвращает имплантацию бластоцисты и образование децидуальной оболочки. 15 Действительно, это исследование предполагает, что uDC необходимы для децидуального образования и могут влиять на ангиогенный ответ, ингибируя созревание кровеносных сосудов. 15

Совсем недавно Collins et al. демонстрируют, что ассоциация uDC с ответами Т-клеток на «аллотрансплантат» плода резко контрастирует с их важной ролью в отторжении трансплантата органа. 16 Эти данные дополнительно подтверждают идею о том, что иммунное взаимодействие плода и матери более сложное, чем сравнение с трансплантатом трансплантата.

Следовательно, присутствие иммунных клеток в месте имплантации связано не с реакцией на «чужеродный» плод, а с целью облегчения и защиты беременности. Таким образом, иммунная система в месте имплантации не подавляется, напротив, она активна, функциональна и тщательно контролируется.

Подавлен ли системный иммунитет матери? Хотя мы можем найти многочисленные исследования, описывающие факторы, вызывающие подавление иммунитета (включая прогестерон, определяемый как естественный иммуносупрессор), медицинские и эволюционные аспекты противоречат концепции подавления иммунитета.Беременность представляет собой наиболее важный период для сохранения вида, поэтому крайне важно укрепить все средства защиты матери и потомства. Иммунная система — одна из важнейших систем, защищающих мать от окружающей среды и предотвращающих повреждение плода. Именно во время беременности материнская иммунная система характеризуется усиленной сетью распознавания, коммуникации, торговли и восстановления; он способен в случае необходимости поднять тревогу для поддержания благополучия матери и плода.С другой стороны, плод, который, без всякого сомнения, обеспечивает развивающуюся активную иммунную систему, которая изменяет реакцию матери на окружающую среду, обеспечивая уникальность иммунной системы во время беременности. Поэтому уместно называть беременность уникальным иммунным состоянием, которое модулируется, но не подавляется.

Это уникальное поведение объясняет, почему беременные женщины по-разному реагируют на присутствие микроорганизмов или их продуктов. Таким образом, беременность не должна означать большую восприимчивость к инфекционным заболеваниям, вместо этого происходит модуляция иммунной системы, которая приводит к дифференцированным ответам, зависящим не только от микроорганизмов, но и от стадии беременности.

Парадигма аллотрансплантата: трансплантация против имплантации

Более 50 лет назад сэр Питер Медавар предложил парадигму того, почему плод как полуаллотрансплантат не отвергается материнской иммунной системой 17 , 18 и наличие материнской иммунной системы в месте имплантации было использовано в качестве доказательства в поддержку этого. 19 В результате исследователи исследовали механизмы, с помощью которых плод может избежать материнского иммунного надзора, и были предложены различные гипотезы. 20 Наблюдение Медавара было основано на предположении, что плацента представляет собой аллотрансплантат, экспрессирующий отцовские белки, и, следовательно, при нормальных иммунологических условиях должна быть отвергнута. Однако, поскольку наши знания о биологии плаценты значительно расширились за последние 50 лет, мы можем понять, что плацента — это больше, чем трансплантированный орган. Основываясь на данных, обсуждаемых здесь и в других местах, мы предполагаем, что, хотя может существовать активный механизм, предотвращающий материнский иммунный ответ против отцовских антигенов, трофобласт и материнская иммунная система эволюционировали и установили статус сотрудничества, помогая друг другу в достижении успеха. беременности. 21 , 22 Эта совместная работа включает в себя множество задач, некоторые из которых мы только начинаем раскрывать.

Мы предлагаем новую парадигму с точки зрения иммунологического ответа матери на микроорганизмы, который будет определяться присутствием и ответами плода / плаценты и зависеть от них. Другими словами, иммунология беременности является результатом комбинации сигналов и ответов, исходящих от материнской иммунной системы и фетоплацентарной иммунной системы.Сигналы, исходящие из плаценты, будут влиять на поведение материнской иммунной системы при наличии потенциально опасных сигналов ().

Интегральный взгляд на иммунную систему во время беременности. а) Старая модель рассматривает материнскую иммунную систему как главную роль в реакции плода и микроорганизмов. Реакции плода (плода и плаценты) считаются ограниченными. б) Новая интеграционная модель, в которой интегрированы фетоплацентарный иммунный ответ и материнская иммунная система.(подробности см. в тексте).

Cytokine Shift

Определение беременности как «Th-2» или противовоспалительного состояния было воспринято с энтузиазмом, и многочисленные исследования пытались доказать и поддержать эту гипотезу. Эта теория постулирует, что беременность является противовоспалительным условием 23 25 и изменение типа производимых цитокинов может привести к аборту или осложнениям беременности. Хотя многие исследования подтвердили эту гипотезу, такое же количество исследований опровергло это мнение. 19 Причина этих противоречивых результатов может быть связана с чрезмерным упрощением разрозненных наблюдений, сделанных во время беременности. В вышеупомянутых исследованиях беременность оценивалась как единичное событие, тогда как на самом деле у нее есть три отдельные иммунологические фазы, которые характеризуются различными биологическими процессами и могут быть символизированы тем, как беременная женщина себя чувствует. 22 , 26

Имплантация, плацентация и первый и в начале второго триместра беременности напоминают «открытую рану», которая требует сильного воспалительного ответа.Во время этой первой стадии бластоциста должна прорваться через эпителиальную выстилку матки, чтобы имплантировать, повредить ткань эндометрия, чтобы вторгнуться; с последующей заменой трофобластом эндотелия и гладкой мускулатуры материнских кровеносных сосудов для обеспечения адекватного кровоснабжения плаценты и плода. 27 Все эти действия создают настоящее «поле битвы» вторжения клеток, умирающих клеток и восстанавливающихся клеток. Воспалительная среда необходима для адекватного восстановления эпителия матки и удаления клеточного мусора.Между тем, самочувствие матери ухудшается клинически: она чувствует себя больной, потому что все ее тело изо всех сил пытается приспособиться к присутствию плода (помимо гормональных изменений и других факторов, эта воспалительная реакция является причиной «утреннего недомогания». ). Таким образом, первый триместр беременности — провоспалительная фаза. 28

Вторая иммунологическая фаза беременности во многих отношениях является оптимальным временем для матери. Это период быстрого роста и развития плода.Мать, плацента и плод являются симбиотическими, и преобладающим иммунологическим признаком является индукция противовоспалительного состояния. Женщина больше не страдает тошнотой и лихорадкой, как на первом этапе, отчасти потому, что иммунный ответ больше не является преобладающим эндокринным признаком.

Наконец, во время последней иммунологической фазы беременности плод завершил свое развитие; все органы функциональны и подготовлены к внешнему миру. Теперь матери нужно родить ребенка; это достигается за счет возобновления воспаления.Роды характеризуются притоком иммунных клеток в миометрий, что способствует возобновлению воспалительного процесса. 29 , 30 Эта провоспалительная среда способствует сокращению матки, изгнанию ребенка и отторжению плаценты. В заключение, беременность — это провоспалительное и противовоспалительное состояние, в зависимости от стадии беременности. 31 , 32

Эти различия в цитокинах могут также отражать чувствительность к инфекционным заболеваниям.Беременные женщины в эндемичных по малярии регионах более восприимчивы к заражению малярией в течение первой половины беременности, и этот риск постепенно снижается во второй половине. 33 Лихорадка Ласса, вызванная инфекцией аренавирусом, показала более высокий уровень летальности у беременных женщин, особенно в третьем триместре. 34 Однако это не правило и даже может быть исключением; в целом беременные женщины устойчивы к вирусным инфекциям, включая ВИЧ.

Таким образом, возникает очевидный вопрос: почему беременные женщины более восприимчивы к некоторым вирусам или некоторым специфическим микроорганизмам, чем небеременные женщины? Влияет ли наличие плаценты на чувствительность к конкретным инфекциям?

Активная защита трофобласта от вирусной инфекции

Трофобласт, клеточная единица плаценты, не только распознает микроорганизмы и инициирует иммунный ответ, как описано ранее, он также может продуцировать антимикробные пептиды и, следовательно, активно защищать себя против болезнетворных микроорганизмов.Исследования продемонстрировали экспрессию антимикробных бета-дефенсинов 1 и 3 человека клетками трофобласта. 35 , 36 Ингибитор секреторной лейкоцитарной протеазы (SLPI), который является мощным ингибитором ВИЧ-инфекции 37 и индуктором бактериального лизиса, 38 также был обнаружен в клетках трофобласта. 35 Экспрессия TLR-3, TLR-7, TLR-8 и TLR-9 клетками трофобласта может объяснить, как плацента регулирует экспрессию этих антимикробных факторов.Стимуляция клеток трофобласта первого триместра через TLR-3 с помощью Poly (I: C) способствует продукции и секреции SLPI и IFN-β, двух важных противовирусных факторов. Эти факторы обеспечивают первую линию защиты от вирусных инфекций и могут активировать множественные внутриклеточные пути. 39 Продукция IFN-β и SLPI клетками трофобласта в ответ на вирусную инфекцию на границе раздела матери и плода может представлять потенциальный механизм, с помощью которого плацента предотвращает передачу вирусной инфекции (например,грамм. ВИЧ) к плоду во время беременности. Эти данные предполагают, что плацента представляет собой активный иммунологический орган (врожденная иммунная система), способный распознавать патогены и реагировать на них. Однако это также указывает на то, что плацента подвержена инфекциям от микроорганизмов, которые в ее отсутствие (небеременные) никогда бы не произошли.

Как вирусная инфекция влияет на плод и исход беременности

Беременные женщины подвергаются воздействию многих инфекционных агентов, которые потенциально опасны не только для матери, но и для плода.Оценка риска была сосредоточена на том, имеет ли место виремия от матери или передача инфекции плода. Вирусные инфекции, которые могут достичь плода через плаценту, могут оказать пагубное влияние на беременность. Хорошо известно, что в таких случаях инфекция приводит к гибели эмбриона и плода, вызывает выкидыш или вызывает серьезные врожденные аномалии. 40 Однако даже при отсутствии передачи через плаценту плод может пострадать от реакции матери на инфекцию.

Эпидемиологические исследования продемонстрировали связь между вирусными инфекциями и преждевременными родами, а также врожденными аномалиями центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы плода. 41 43 Хотя некоторые вирусные инфекции во время беременности могут протекать бессимптомно, примерно половина всех преждевременных родов связана с гистологическими признаками воспаления плаценты, называемого острым хориоамнионитом (ACA) 44 или хроническим хориоамнионитом.Несмотря на высокую заболеваемость ВСА, доказуемая инфекция наблюдается только у части плодов. Большинство вирусных инфекций, поражающих мать, не вызывают врожденной инфекции плода, что позволяет предположить, что плацента может играть важную роль в качестве мощного иммунорегуляторного интерфейса, защищающего плод от системной инфекции. 21 , 44

Недавние наблюдения показывают, что плацента функционирует как регулятор обмена веществ между плодом и матерью, а не как барьер. 32 Клетки плода и матери движутся в двух направлениях; 45 , 46 аналогично, некоторые вирусы и бактерии могут достигать плода через плацентарный проход с неблагоприятными последствиями. Хотя вирусные инфекции являются обычным явлением во время беременности, трансплацентарный ход и инфицирование плода, по-видимому, являются скорее исключением, чем правилом.

Доказательств того, что вирусные инфекции приводят к преждевременным родам, мало; тем не менее, есть несколько областей разногласий и открытых вопросов.Например, какие эффекты оказывают субклинические вирусные инфекции децидуальной оболочки и / или плаценты на ранних сроках беременности в ответ на другие микроорганизмы, такие как бактерии? и как влияет субклиническая вирусная инфекция плаценты на плод?

Исследования в нашей лаборатории показывают, что тип ответа, инициированного в плаценте, может определять иммунологический ответ матери и, следовательно, исход беременности. Плацентарная инфекция, которая может вызывать выработку воспалительных цитокинов, таких как TNFα, INFγ, IL-12 и высокие уровни IL-6, активирует материнскую иммунную систему и приводит к повреждению плаценты и аборту или преждевременным родам. 47 С другой стороны, вирусная инфекция плаценты, которая вызывает умеренный воспалительный ответ, не прерывает беременность, но может активировать иммунную систему не только матери, но и плода. Эта активация может иметь несколько последствий: (1) повышать чувствительность матери к другим микроорганизмам и, следовательно, увеличивать очевидный риск инфицирования беременных женщин; (2) способствовать воспалительной реакции у плода, даже если вирус не передается.

Поэтому очень важно учитывать, что во время беременности реагирует не только материнская иммунная система, но и фетальный / плацентарный блок. В прошлом мы рассматривали плаценту и плод как неактивные иммунологические органы, которые зависят только от действия материнской иммунной системы. Наши данные говорят об обратном. Плацента и плод представляют собой дополнительный иммунологический орган, который влияет на общий ответ матери на микробные инфекции.Это актуально для принятия решений, связанных с лечением и профилактикой во время пандемий.

Мать – Плацента – Плод: комплексный ответ на инфекцию

Синдром воспалительной реакции плода (FIRS) — это состояние, при котором, несмотря на отсутствие культивируемых микроорганизмов, новорожденные с плацентарными инфекциями имеют очень высокие уровни циркулирующих воспалительных цитокинов, таких как IL -1, ИЛ-6, ИЛ-8 и TNF-α. 48 50 Исследования в нашей лаборатории с использованием модели животных показали, что вирусная инфекция плаценты вызывает воспалительную реакцию плода, аналогичную той, которая наблюдается при FIRS, даже если вирус не может достичь плода. 51 Было показано, что в случае FIRS человека эти цитокины влияют на ЦНС и систему кровообращения. 50 , 52 Интересно, что мы обнаружили морфологические аномалии плода у животных, включая вентрикуломегалию и кровоизлияния, которые могут быть вызваны провоспалительными цитокинами плода, такими как Il-1, TNFα, MCP-1, MIP1-β. и INF-γ. Помимо морфологического воздействия на мозг плода, наличие FIRS увеличивает будущий риск аутизма, шизофрении, нейросенсорных нарушений и психозов, индуцированных в неонатальном периоде. 53 55 Более того, есть доказательства того, что иммунный ответ плода может предрасполагать к заболеваниям в зрелом возрасте. 49 В связи с этим мы предполагаем, что воспалительная реакция плаценты, которая изменяет баланс цитокинов у плода, может повлиять на нормальное развитие иммунной системы плода, что приведет к аномальным ответам в детстве или в более позднем возрасте (). Одним из примеров этого является дифференциальная реакция детей на вакцинацию или развитие аллергии.Антенатальные инфекции могут иметь значительное влияние на последующие реакции на вакцины. Мы можем наблюдать этот тип исхода при других состояниях, связанных с плацентарной инфекцией, таких как малярия. Несколько исследований показывают, что выжившие младенцы с плацентарной малярией могут страдать от неблагоприятных последствий для развития нервной системы и могут иметь аномальные реакции на более позднюю паразитарную инфекцию. 56 Во всех этих случаях паразит не достиг плаценты, но воспалительный процесс в плаценте повлиял на нормальное развитие плода. 57

Роль плаценты как модулятора реакций плода и матери. Воспаление плаценты имеет двунаправленный эффект: активирует иммунную систему матери, а также плода, создавая воспалительную среду. FIRS, синдром воспалительной реакции плода.

Почему беременные женщины восприимчивы к COVID-19? Иммунологическая точка зрения

J Reprod Immunol. 2020 июн; 139: 103122.

, a, 1 , a, 1 , a, 1 , b, c, ** , d, ** * и a, *

Hong Liu

a Институт репродуктивного здоровья, Центр репродуктивной медицины, Медицинский колледж Тунцзи, Университет науки и технологий Хуачжун, Ухань, Китай

Li-Ling Wang

a Институт репродуктивного здоровья, Центр репродуктивной медицины, Медицинский колледж Тунцзи, Университет науки и технологий Хуачжун, Ухань, Китайская Народная Республика

Си-Цзя Чжао

a Институт репродуктивного здоровья, Центр репродуктивной медицины, Медицинский колледж Тунцзи, Университет науки и технологий Хуачжун, Ухань, КНР

Джоан Квак-Ким

b Репродуктивная медицина и иммунология, акушерство и гинекология, Департамент клинических наук ences, Чикагская медицинская школа, Медицинский и научный университет Розалинд Франклин, Вернон Хиллс, Иллинойс, США

c Микробиология и иммунология, Департамент фундаментальных и гуманитарных наук, Чикагская медицинская школа, Университет медицины и науки Розалинд Франклин, штат Нью-Йорк.Чикаго, Иллинойс, США

Гил Мор

d Центр человеческого роста и развития CS Mott, Департамент акушерства и гинекологии, Государственный университет Уэйна, Детройт, США

Ai-Hua Liao

a Institute of Reproductive Здоровье, Центр репродуктивной медицины, Медицинский колледж Тунцзи, Университет науки и технологий Хуачжун, Ухань, Китайская Народная Республика

a Институт репродуктивного здоровья, Центр репродуктивной медицины, Медицинский колледж Тунцзи, Университет науки и технологий Хуачжун, Ухань, PR Китай

b Репродуктивная медицина и иммунология, акушерство и гинекология, Департамент клинических наук, Чикагская медицинская школа, Медицинский и научный университет Розалинд Франклин, Вернон Хиллз, Иллинойс, США

c Микробиология и иммунология, Департамент Фундаментальные и гуманитарные науки, Чикагская медицинская школа, Медицинский и научный университет Розалинды Франклин, Н.Чикаго, Иллинойс, США

d CS Mott Центр роста и развития человека, Департамент акушерства и гинекологии, Государственный университет Уэйна, Детройт, США

Автор для корреспонденции: Институт репродуктивного здоровья, Центр репродуктивной медицины, Медицинский колледж Тунцзи, Университет науки и технологий Хуачжун, № 13 Hangkong Rd, Ухань, 430030, Китайская Народная Республика. [email protected]_auhia ⁎⁎ Автор для корреспонденции: Репродуктивная медицина и иммунология, Отделение акушерства и гинекологии, Медицинская школа Чикаго, Медицинский и научный университет Розалинд Франклин, Вернон-Хиллз, Иллинойс, США[email protected]

1 Эти авторы внесли одинаковый вклад.

Поступило 21.02.2020 г .; Пересмотрено 12 марта 2020 г .; Принято 2020 16 марта

Copyright © 2020 Elsevier B.V. Все права защищены.

С января 2020 года компания Elsevier создала ресурсный центр COVID-19 с бесплатной информацией на английском и китайском языках о новом коронавирусе COVID-19. Ресурсный центр COVID-19 размещен на сайте публичных новостей и информации компании Elsevier Connect. Elsevier настоящим разрешает сделать все свои исследования, связанные с COVID-19, которые доступны в ресурсном центре COVID-19, включая этот исследовательский контент, немедленно в PubMed Central и других финансируемых государством репозиториях, таких как база данных COVID ВОЗ с правами на неограниченное исследование, повторное использование и анализ в любой форме и любыми средствами с указанием первоисточника.Эти разрешения предоставляются Elsevier бесплатно до тех пор, пока ресурсный центр COVID-19 остается активным.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Новое коронавирусное заболевание 2019 года (COVID-19) было впервые обнаружено в декабре 2019 года и стало эпидемией в Ухане, провинция Хубэй, Китай. COVID-19 быстро распространяется в Китае и по всему миру. Известно, что вирус, вызывающий COVID-19, SARS-CoV-2, генетически подобен коронавирусу тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV), но отличается от него.Клиническое проявление COVID-19 может характеризоваться легкой инфекцией верхних дыхательных путей, инфекцией нижних дыхательных путей, сопровождающейся не опасной для жизни пневмонией, и опасной для жизни пневмонией с острым респираторным дистресс-синдромом. Поражает все возрастные группы, от новорожденных до старших. В частности, беременные женщины могут быть более восприимчивы к COVID-19, поскольку беременные в целом уязвимы к респираторным инфекциям. У беременных женщин с COVID-19 нет доказательств вертикальной передачи вируса, но отмечается повышенная распространенность преждевременных родов.COVID-19 может изменять иммунные реакции на границе раздела матери и плода и влиять на самочувствие матери и ребенка. В этом обзоре мы сосредоточились на причине, по которой беременные женщины более восприимчивы к COVID-19, и на возможных осложнениях у матери и плода с иммунологической точки зрения.

Ключевые слова: COVID-19, Беременность, Плацента, Интерфейс матери и плода, Иммунитет

1. Введение

С декабря 2019 года вспышка новой коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19) в Китае привлекла большое внимание вокруг света.По состоянию на 16 февраля 2020 г. в континентальном Китае подтверждено в общей сложности 70 548 случаев ( , https://www.bloomberg.com/graphics/2020-wuhan-novel-coronavirus-outbreak/), из которых 58 182 случая зарегистрированы в провинции Хубэй и 41 152 случая в Ухане ( Национальная комиссия здравоохранения Китайской Народной Республики, 16 февраля 2020 г., ). 12 февраля 2020 года количество новых подтвержденных случаев в провинции Хубэй увеличилось на 14 840, что в основном связано с изменением диагностических критериев. В соответствии с «Руководством по диагностике и лечению инфекции COVID-19 (пятое издание)», выпущенным Национальной комиссией здравоохранения Китайской Народной Республики ( Национальная комиссия здравоохранения Китайской Народной Республики, 8 февраля 2020 г., ) Провинция Хубэй расширила диагностические критерии, включая впервые клинически диагностированные случаи (те, у которых есть изображения пневмонии на компьютерной томографии), в дополнение к предполагаемым и подтвержденным случаям.Пересмотр направлен на содействие ранней диагностике и лечению COVID-19. Однако это также добавило путаницы в отношении эпидемиологии COVID-19.

Подтвержденные случаи в Китае по провинциям.

COVID-19 вызван тяжелым острым респираторным синдромом, коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), новым типом коронавируса с оболочкой РНК, который может передаваться от человека к человеку воздушно-капельным путем и вызывать эпидемии в Ухане. столица провинции Хубэй. Основной особенностью COVID-19 является легкая инфекция верхних дыхательных путей с лихорадкой, кашлем и типичными изменениями в рентгенологических исследованиях; Инфекция нижних дыхательных путей с неопасной для жизни пневмонией и опасная для жизни пневмония с острым респираторным дистресс-синдромом ( Heymann et al., 2020 ; Guan et al., 2020 ). Генетический анализ 103 геномов SARS-CoV-2 показал, что существует два основных типа (обозначенных L и S), которые хорошо определяются двумя разными однонуклеотидными полиморфизмами. Было обнаружено, что тип S является предковой версией, однако тип L (~ 70%) более агрессивен и распространяется быстрее, чем тип S (~ 30%) ( Tang et al., 2020, ). Аминокислотные последовательности SARS-CoV-2 на 68% сходны с таковыми SARS-CoV, на который подавляется реакция вирусной инфекции IFN типа I, и поэтому вирусы быстро реплицируются и вызывают чрезмерный воспалительный ответ ( Prompetchara et al., 2020 ). Более того, наблюдалось значительное несоответствие числа серьезных случаев и смертей между районами в провинции Хубэй и остальным миром, что, возможно, можно объяснить антителозависимым усилением (ADE) SARS-CoV-2 из-за предшествующего воздействия аналогичных антигенных веществ. эпитопы с другими коронавирусами. ADE может вызвать стойкое воспаление, лимфопению и цитокиновый шторм, и одно или все из которых произошли в зарегистрированных тяжелых случаях и смертельных исходах ( Tetro, 2020 ). Хотя SARS-CoV-2 имеет некоторое сходство с другими коронавирусами, такими как SARS-CoV и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома, SARS-CoV-2 более заразен среди групп населения, чем другие вирусы, что привело к инфицированию более 60000 человек во всем мире в течение 2 лет. месяцев ( Lu et al., 2020 ). Что еще более важно, не существует эффективного целевого лечения вируса, а стойкая инфекция может включать стадии как скрытой, так и продуктивной инфекции клеток-хозяев ( Boldogh et al., 1996, ). Таким образом, инфекция COVID-19 представляет собой серьезный вызов для иммунной системы.

2. Клинические исходы беременных с COVID-19

Болезнь COVID-19 в целом восприимчива ко всем возрастным группам, включая новорожденных и пожилых людей. Однако влияние COVID-19 на беременных женщин недостаточно изучено и привлекает к себе большое внимание ( Favre et al., 2020 ; Qiao et al., 2020 ) относительно материнской заболеваемости, смертности и перинатальных исходов. В опубликованных в настоящее время двух статьях анализируются клинические характеристики матерей (всего 18 случаев) с новой коронавирусной пневмонией (НКП) в третьем триместре (от 31 до 40 недель беременности) и их младенцев ( Zhu et al., 2020 ; Chen et al., 2020 ). В общей сложности восемнадцать беременных женщин, инфицированных НКП (средний возраст: 30 лет), имели один или два общих клинических симптома, таких как лихорадка, кашель, холецистит, боль в горле и диарея.Масса тела при рождении (BW) новорожденных от этих матерей варьировалась от 1520 г до 3820 г, а младенцы-близнецы имели самый низкий BW ( Zhu et al., 2020 ; Chen et al., 2020 ). Оценка по шкале Апгар за одну минуту составляла 7–10, а по шкале Апгар за 5 минут — от 8 до 10 ( Zhu et al., 2020 ; Chen et al., 2020 ). От появления клинических симптомов до родов потребовалось 1–7 дней ( Chen et al., 2020, ). 10 из 18 беременных женщин, поступивших на срок до 37 недель беременности, родили преждевременно, что может свидетельствовать о повышенном риске преждевременных родов у беременных с НКП.Однако у этих женщин также проявлялись другие акушерские осложнения, такие как преэклампсия, преждевременный разрыв мембраны, нерегулярные сокращения и мертворождение в анамнезе, что указывало на раннее вмешательство в беременность. Были ли эти осложнения причинно связаны с COVID-19 и, в свою очередь, привели к преждевременным родам, требует дальнейшего изучения. Частота малых для гестационного возраста составила 22–25%. Если учесть, что начало НКП до госпитализации составляло всего 3 дня, ограничение внутриутробного развития с большей вероятностью считалось симптомом, связанным с преэклампсией ( Chen et al., 2020 ). Для изучения влияния инфекции COVID-19 на плод необходимо серийное наблюдение за беременными с НКП на ранних сроках беременности.

Ранние симптомы инфицированных новорожденных включали одышку, учащенное сердцебиение, рвоту, стоны и диффузную сыпь по всему телу. В дальнейшем проявились тромбоцитопения с нарушением функции печени, желудочно-кишечное кровотечение и рефрактерный шок. Примечательно, что один из инфицированных новорожденных умер от учащенного сердцебиения, рефрактерного шока, желудочного кровотечения, полиорганной недостаточности и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, мать которого перенесла вагинальное кровотечение в третьем триместре ( Zhu et al., 2020 ). У всех новорожденных был отрицательный результат на SARS-CoV-2 ( Zhu et al., 2020 ; Chen et al., 2020 ). Вирусные исследования околоплодных вод, пуповинной крови и грудного молока у инфицированной матери (n = 6) также были отрицательными на SARS-CoV-2 ( Chen et al., 2020 ). В обоих исследованиях существующие данные не подтверждают передачу инфекции от матери ребенку ( Zhu et al., 2020 ; Chen et al., 2020 ). Актуальная информация из отчета о совместном расследовании COVID-19 Китая и ВОЗ показала, что 8% беременных женщин с COVID-19 были тяжелыми случаями.Среди 147 беременных женщин (64 диагностированных, 82 подозреваемых и 1 бессимптомная), обследованных в Китае с 16 по 24 февраля 2020 года ( Национальная комиссия здравоохранения, 2020 ), у 1% были тяжелые случаи COVID-19. Хотя до сих пор неизвестно о заболеваемости и смертности беременных с COVID-19, текущие исследования показали, что беременные женщины могут быть особенно уязвимы к инфекции COVID-19 ( Zhu et al., 2020 ; Chen et al. др., 2020 ).

3. Роль материнского иммунного ответа на COVID-19

Беременность — уникальное иммунологическое состояние. Иммунная система матери сталкивается с серьезными проблемами: установление и поддержание толерантности к аллогенному плоду при сохранении способности к защите от микробных проблем. Успешная беременность зависит от тонко настроенной иммунной адаптации как в системном, так и в местном масштабе. Вместо того, чтобы поддерживать иммунную супрессию, иммунологические состояния матери активно адаптируются и меняются с ростом и развитием плода на разных стадиях гестации: от провоспалительного состояния (благоприятного для имплантации эмбриона и плацентации) в первом триместре до противовоспалительного состояния. (полезно для роста плода) во втором триместре и, наконец, достигает второго провоспалительного состояния (подготовка к началу родов) в третьем триместре ( Mor et al., 2017 ). Недавно Aghaeepour и его коллеги ( Aghaeepour et al., 2017 ) предложили точное время иммунологических событий в периферической крови, которые произошли во время доношенной беременности, названных «иммунными часами». Они обнаружили, что беременность индуцировала устойчивое и прогрессивное усиление эндогенной передачи сигналов STAT5ab во множестве субпопуляций Т-клеток, включая CD25 + FoxP3 + Treg-клетки, наивные CD4 + и CD8 + Т-клетки и γδ. Т-клетки.Иммунная система матери хорошо подготовлена ​​к защите от проникновения чужеродных патогенов. Врожденные иммунные клетки, такие как NK-клетки и моноциты, сильнее реагируют на вирусные нагрузки, в то время как некоторые адаптивные иммунные ответы подавляются во время беременности, например снижение количества Т- и В-клеток ( Aghaeepour et al., 2017 ). Кроме того, во время беременности верхние дыхательные пути имеют тенденцию раздуваться из-за высокого уровня эстрогена и прогестерона, а ограниченное расширение легких делает беременную женщину восприимчивой к респираторным патогенам.

Имеется достаточно доказательств того, что системные вирусные инфекции матери также могут влиять на беременность ( Racicot et al., 2017 ). Предыдущие исследования показали, что инфекция SARS во время беременности может привести к высокому уровню самопроизвольных абортов, преждевременных родов и задержки внутриутробного развития ( Wong et al., 2004 ). Однако нет никаких доказательств вертикальной передачи инфекции SARS от матери ребенку ( Wong et al., 2004, ). Следовательно, эти осложнения беременности могут быть вызваны прямым воздействием вирусов на матери.Хотя текущие данные ограничены, мы не можем игнорировать потенциальный риск инфицирования беременных женщин и плода. Недавняя литература указывает, что в тяжелых случаях инфекция COVID-19 связана с цитокиновым штормом, который характеризуется повышенными концентрациями в плазме интерлейкинов 2 (IL-2), IL-7, IL-10, гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора, интерферон-γ-индуцируемый белок 10, хемоаттрактантный белок 1 моноцитов, воспалительный белок макрофагов 1 альфа и фактор некроза опухоли α (TNF-α) ( Huang et al., 2020 ), что может быть вызвано ADE ( Tetro, 2020 ). Основываясь на знании того, что беременные женщины в первом и третьем триместре находятся в провоспалительном состоянии, цитокиновый шторм, вызванный SARS-CoV-2, может вызвать более тяжелое воспалительное состояние у этих женщин. Более того, воспаление у матери в результате вирусной инфекции во время беременности может повлиять на несколько аспектов развития мозга плода и может привести к широкому спектру нейрональных дисфункций и поведенческих фенотипов, которые распознаются позже в постнатальном периоде жизни ( Mor et al., 2017 ).

Хотя текущие наблюдения не позволяют обнаружить обнаруживаемую инфекцию COVID-19 у плода, мы должны уделять больше внимания ее потенциальным рискам для плода. Исследование Choi и его коллег ( Choi et al., 2016 ) показало, что активация материнского иммунитета увеличивает уровень материнского IL-17a, что вызывает фенотип, подобный спектру аутизма, и аномалии развития мозга у потомков. Другие исследования также показали корреляцию между неблагоприятными исходами беременности и концентрацией системных цитокинов, включая TNF-α, IFN-γ и IL-10, у женщин с малярией ( Fried et al., 2017 ). Аномально повышенные уровни TNF-α в материнской периферической крови могут быть токсичными для раннего развития эмбриона, вызывать преждевременные роды в моделях приматов, отличных от человека, и опосредовать гибель плода в мышиных моделях LPS и поли (I: C) — индуцированной резорбции плода ( Йоки и Ивасаки, 2018 ). Более того, наиболее частым симптомом в начале инфекции COVID-19 была лихорадка, которая могла быть связана с повышенным синдромом дефицита внимания / гиперактивности у потомства ( Werenberg Dreier et al., 2016 ).

4. Как вести себя беременным с COVID-19

Одна новостная сеть сообщила, что беременная женщина с COVID-19 на сроке 28 недель гестации была вылечена и выписана из больницы в Ухане, Китай ( Gong, 2020 ). Этим женщинам следует своевременно вмешиваться с индивидуальным подходом в соответствии с тяжестью заболевания и сроком беременности (триместр беременности). В частности, больше внимания следует уделять беременным женщинам с COVID-19 в первом и втором триместре.Несмотря на то, что нет надежных доказательств, подтверждающих возможность вертикальной передачи COVID-19 от матери к ребенку, существующие исследования показывают, что даже если вирус не достигает плода, материнская инфекция и воспаление, возникшие в ответ на вирусную инфекцию. инфекция может повлиять на развивающийся плод ( Mor et al., 2017 ).

Раннее выявление и вмешательство COVID-19 может уменьшить потенциальные акушерские осложнения, такие как прерывание беременности, ограничение внутриутробного развития и преждевременные роды, и может быть полезным для улучшения исходов беременности.Антивирусная терапия COVID-19, такая как лопинавир и ритонавир, должна определяться путем взвешивания рисков и преимуществ. Лечение можно начинать, когда потенциальные преимущества перевешивают потенциальные риски для плода. Даже после того, как вирусная инфекция находится под контролем, следует тщательно контролировать внутриутробное развитие плода, поскольку данные о ранних сроках беременности отсутствуют, а воспаление плаценты может сохраняться в течение длительного времени. Беременные женщины с COVID-19 должны находиться под тщательным наблюдением на протяжении всей беременности и в послеродовой период, так как они прошли антивирусную лекарственную терапию и подверглись радиационному облучению в результате КТ-исследований.

5. Заключение

Поскольку SARS-CoV-2 является новым вирусом, коллективный иммунитет отсутствует, что делает восприимчивыми все популяции. Беременные женщины более восприимчивы к респираторным возбудителям; следовательно, они могут быть более восприимчивы к инфекции COVID-19, чем население в целом. Более того, из-за характерных иммунных ответов во время беременности и потенциальных рисков цитокинового шторма, вызванного инфекцией COVID-19, беременные женщины с COVID-19 могут столкнуться с серьезной заболеваемостью и даже смертностью.Хотя существующие данные не подтверждают внутриутробную вертикальную передачу, материнская инфекция и воспаление, возникшие в ответ на COVID-19, могут повлиять на развивающийся плод и даже послеродовую жизнь. В связи с продолжающейся пандемией COVID-19 необходимо прилагать больше усилий для защиты как матери, так и плода. Необходимы дальнейшие исследования для изучения беременных женщин с COVID-19 в первом и втором триместре и последующего наблюдения за исходами беременности и послеродовым развитием плода.

Соавторы

Лю Х., Ван Л.Л. и Чжао С.Дж.: черновик рукописи, интерпретация и пересмотр данных. Джоан К.К., Мор Джи и Ляо А.Х .: концепция, дизайн, редакция текста и окончательное утверждение.

Заявление о конкурирующих интересах

Мы заявляем об отсутствии конкурирующих интересов авторов.

Благодарности

Этот обзор был поддержан Национальной программой ключевых исследований и разработок Китая (2018YFC1003900; 2018YFC1003904).

Иммунный ответ может представлять больший риск для беременных, чем вирус COVID

По неясным причинам беременные женщины, инфицированные вирусом, вызывающим COVID-19, с большей вероятностью будут иметь преждевременные роды, преэклампсию и другие неонатальные проблемы, чем неинфицированные женщины.

Группа ученых из Йельского университета решила выяснить, может ли вирус поражать плацентарную ткань инфицированных будущих матерей. Их анализ показал, что, хотя доказательства наличия вируса в плаценте редки, плацента у инфицированных матерей, как правило, демонстрирует гораздо более высокий уровень активности иммунной системы, чем у неинфицированных беременных женщин, сообщают они 22 апреля в журнале Med.

«Хорошая новость заключается в том, что плацента обеспечивает надежную защиту от инфекции, которая находится далеко в легких или носовой ткани», — сказал Шелли Фархадян, доцент кафедры внутренней медицины (инфекционные болезни) и неврологии Йельского университета и соавтор. .«С другой стороны, высокий уровень активности иммунной системы может привести к другим пагубным последствиям для беременности».

Команда под руководством Фархадиана и Акико Ивасаки, профессора иммунобиологии Йельского университета Вальдемара фон Зедтвица, проанализировала кровь и плацентарную ткань у 39 инфицированных матерей, а также у беременных женщин без COVID на разных сроках беременности. Хотя они обнаружили доказательства вируса только в двух образцах плацентарной ткани, они обнаружили рецепторы ACE2, которые вирус SARS-CoV-2 использует для проникновения в клетки, в плаценте большинства женщин в первом триместре беременности.Эти рецепторы в значительной степени исчезли у здоровых женщин на более поздних сроках беременности.

«Очень важно внимательно следить за будущими матерями, которые заразятся на ранних сроках беременности», — сказал Фархадян.

Активность иммунной системы в плаценте во время таких инфекций, как COVID-19, широко не изучалась, и неизвестно, будут ли другие типы инфекций вести себя так же, как SARS-CoV-2, сказала она.

Элис Лу-Каллиган — ведущий автор исследования, которое в основном финансировалось Национальными институтами здравоохранения и Фондом Emergent Ventures в Центре Меркатус в Университете Джорджа Мейсона.

Натуральная защита от COVID при беременности

Leggi в итальянском стиле

Изменения в иммунной системе могут защитить беременных от цитокинового шторма, вызванного COVID-19. Викторветкович / E + / Getty Images

Исследование беременных женщин с инфекциями SARS-CoV-2, но с легкими симптомами COVID-19 или без них, показало, что иммунологические изменения противодействуют воспалению, связанному с этим заболеванием.

Наихудшие последствия COVID-19 обычно являются результатом реакции иммунной системы организма, которая чрезмерно продуцирует иммунорегулирующую белковую молекулу, называемую цитокинами.Этот «цитокиновый шторм» приводит к воспалению, которое может вызвать обширное повреждение тканей, органную недостаточность и смерть.

Исследователи из Италии, США и Австралии изучили уровни 62 цитокинов в плазме крови 14 беременных женщин, инфицированных SARS-CoV-2, а также 28 неинфицированных беременных женщин и 15 женщин того же возраста, которые были инфицированы. не беременна. Они также контролировали уровни ключевых клеток иммунной системы.

«Беременные женщины с SARS-CoV-2 способны контролировать воспаление за счет выработки противовоспалительных молекул, которые уравновешивают провоспалительные», — говорит главный исследователь Андреа Коссарицца из Университета Модены и школы Реджио Эмилии. Медицина.

Он объясняет, что даже при повышенных уровнях нейтрофильных клеток, которые указывают на воспалительную реакцию, у субъектов был нормальный уровень молекулы интерлейкина-6, который является основным цитокином, который считается ответственным за воспаление.

«Если беременность наступает у здоровых женщин, у которых нет основных провоспалительных факторов риска, таких как ожирение или гипертония, реакция на SARS-CoV-2 хорошо контролируется», — добавляет Коссарицца.

Он объясняет это естественными изменениями в иммунной системе во время беременности, которые защищают развивающийся плод от иммунной атаки.

Команда продолжит следить за женщинами в исследовании и добавлять других. Они также надеются раскрыть детали молекулярных механизмов, лежащих в основе защитных эффектов. Это может привести к пониманию, которое может помочь в лечении беременных женщин, которые действительно испытывают проблемы из-за COVID-19.

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *