Как лечить хронический эндометрит: Хронический эндометрит — что это и как лечить, основные симптомы

Содержание

Хронический эндометрит — что это и как лечить, основные симптомы

Акция! Скидка 20% на первичный прием врача для новых пациентов клиники по промокоду «ПЕРВЫЙ20».

Хронический эндометрит – это воспаление во внутренней части слизистой маточной оболочки, которое может приводить к нарушению менструальной функции и быть причиной бесплодия или невынашивания беременности. Основными симптомами этого заболевания являются нарушение менструального цикла, болезненные и обильные менструации, периодические ноющие или тянущие боли внизу живота.

Предрасполагающими факторами к его развитию являются:

  • Длительное ношение внутриматочных спиралей,
  • Прерывание беременности, диагностические выскабливания полости матки,
  • Воспаление яичников
  • Гинекологические операции
  • Биопсии эндометрия

К лечению хронического эндометрита следует подходить комплексно, применяют иммуномодулирующие средства, противомикробные, физиотерапевтическое и общеукрепляющее лечение. Опытные врачи нашего центра при проведении лечения используют восстановление иммунитета, комплекс физиотерапевтических и общих процедур, направленных на укрепление защитных сил организма.

Откладывать лечение эндометрит недопустимо. С развитием болезни будут усиливаться болевые ощущения. Постепенно женщине придется отказаться от интимной близости из-за дискомфорта. Обычно это становится причиной ухудшения отношений с партнером и последующего развития депрессивных состояний.

У женщин, страдающих эндометритом, возникают сложности с зачатием, развиваются спаечные процессы и множественные патологии органов малого таза. Неприятные симптомы не пройдут самостоятельно.

Со временем они будут только усиливаться, значительно снижая качество жизни.

Не стоит терпеть дискомфорт и рисковать собственным здоровьем. Современные технологии позволяют лечить заболевание на ранних стадиях и сдерживать его развитие в запущенных случаях. Приходите на прием в клинику, и наши специалисты подберут индивидуальную схему лечения. Мы используем комплексный подход, позволяющий добиваться отличных результатов.

Эндометриоз и его лечение

Эндометриоз – достаточно распространенное заболевание, которое характеризуется разрастанием ткани эндометрия за пределы его нормального физиологического расположения. Эндометрий подвержен циклическим гормональным изменениям, которые проявляются в виде менструальных кровотечений. Поэтому островки ткани, располагающиеся в пределах другого органа, точно так же начинают отслаиваться, вызывая воспаление, болезненность, увеличение органа в объеме.

Эндометриоз шейки матки встречается достаточно редко и обычно протекает бессимптомно, в то время как поражение других органов может быть причиной тазовых болей, нарушения менструального цикла, образования кист и других симптомов.

При лечении эндометриоза в медицинском центре «Кутузовский» врач тщательно собирает анамнез, проводит все необходимые анализы и исследования, после чего назначает комплексную схему лечения.

В нашей клинике вы можете получить профессиональную консультацию гинеколога, а также пройти комплексное обследование для женщин.

Кутузовский лечебно-диагностический центр оснащен современным оборудованием. Это позволяет с высокой точностью определить особенности течения болезни и подобрать оптимальный вариант лечения. Обращаясь в нашу клинику, вы попадаете в руки внимательных и квалифицированных гинекологов. Наши специалисты используют весь свой опыт, накопленный десятилетиями, для исцеления пациентов.

Лечиться в ЛДЦ Кутузовский не только эффективно и безопасно, но и очень удобно. Забудьте об очередях и многодневном ожидании записи. Проконсультироваться у наших специалистов или пройти обследование вы можете в удобное для себя время. Прием и все манипуляции проводятся в комфортных для пациенток условиях. Приходите на консультацию к нашим врачам, чтобы избавиться от проблем женской репродуктивной системы и вернуться к полноценной здоровой жизни.

 


 

Содержание данной статьи проверено и подтверждено на соответствие медицинским стандартам врачом-акушер-гинекологом Паневой Светланой Александровной.


Публикацию проверил:

Лечение хронического эндометрита перед эко

А.А. ФЕОКТИСТОВ, к.м.н., врач-репродуктолог отделения ЭКО клиники «Мать и Дитя»

Немного о физиологии

Эндометрий — (лат. endometrium) — внутренняя слизистая оболочка тела матки, выстилающая полость матки. Клетки, из которых состоит эндометрий гормонально зависимые, и изменяются в зависимости от фазы менструального цикла. Сам эндометрий состоит из двух слоев – первого функционального, состоящего из клеток, которые меняются в течение цикла и отторгаются с каждой менструацией. Второй слой – базальный – постоянный, это «скамейка запасных». Этот слой содержит клетки, которые идут на смену друг друга, формируя затем функциональный слой. Функции эндометрия заключаются в создании условий, оптимальных для эмбриона в матке. Во время беременности в эндометрии возрастает число желёз и кровеносных сосудов. Определение понятия Эндометрит — воспаление слизистой оболочки матки. Именно к ней должен прикрепиться эмбрион после переноса. Но пострадавшая в результате воспаления слизистая может быть просто невосприимчивой к попыткам зародыша. Основной причиной развития эндометрита является воспалительные заболевания. В норме полость матки стерильна, т.е. в ней полностью отсутствуют микроорганизмы. Однако если во влагалище развивается воспалительный процесс, вызываемый чаще всего инфекциями, передаваемыми половым путем, то эти микроорганизмы могут попасть в полость матки, а затем в маточные трубы и брюшную полость и вызвать воспалительный процесс. Воспаление – это универсальная защитная реакция организма. Его результатам является активация иммунной системы, которая направлена на подавление и уничтожение микроба. Однако в тканях, чаще всего после воспаления формируется плотная соединительная ткань, которая приводит к нарушению кровоснабжения тканей. Одним из самых неприятных моментов является тот факт, что воспалительный процесс может переходить из острой стадии в хроническую. Причиной этого может быть неадекватное лечение, бесконтрольное использование антибиотиков, несоблюдение предписаний врача и т.д. Клиническая картина К сожалению, хронический эндометрит чаще всего себя никак не проявляет. Подозревать наличие эндометрита можно у женщин, перенесших воспаление придатков и предъявляющих жалобы на бесплодие или самопроизвольные выкидыша на малых сроках беременности. Чаще всего, инфекция переходит в хроническое – «спящее» состояние. И может обостряться из-за неблагоприятных факторов внешней среды или общего здоровья, при развитии иммунодефицитного состояние, в том числе при проведении программы ЭКО и наступившей после него беременности. Выявление заболевания возможно при помощи УЗИ — слизистая оболочка матки изменена, местами утолщена, а в полости видно наличие жидкости. Кроме того, проводят гистероскопию – исследование полости матки, на которой изменения слизистой видны воочию. Однако подтвердить или опровергнуть наличие хронического эндометрита можно только, проведя гистологическое исследование.

Почему не происходит имплантация?

Дело в том, что при хроническом воспалении в базальном слое эндометрия находятся клетки, которые вырабатывают биологически активные вещества, препятствующие имплантации. Иногда бывает, что беременность наступает, но прерывается на очень раннем сроке, вследствие обострения воспалительного процесса.

Как лечить хронический эндометрит?

Для лечения воспаления применяют антибиотики. Конечно, терапию проводят комплексно, с использованием иммуностимулирующих препаратов, физиотерапии. В курсе лечения также нередко также проводят и коррекцию менструального цикла, поскольку эндометрит может приводить к недостаточности лютеиновой фазы. Если после проведенного лечения не остается последствий в виде рубчиков на слизистой матки, то шансы на зачатие значительно повышаются. После проведенного лечения женщина может беременеть примерно через 2-4 цикла. При этом необходимо продолжать поддержку нормального состояния организма, естественной флоры влагалища, иммунного статуса женщины. Эту поддержку желательно проводить в первые 3 месяца беременности. При проведении ЭКО хронический эндометрит проявляется в отсутствии беременности после пересадки эмбрионов высокого класса: им просто не к чему прикрепиться, измененная слизистая отторгает их. Поэтому в обязательном порядке проводятся исследования по выявлению эндометрита и лечению заболевания. Это повышает шансы на успех программы ЭКО.

Хронический эндометрит — Клиника женского здоровья

Хроническое воспаление внутреннего слоя матки (эндометрия), которое может быть вызвано различными бактериями или вирусами. Хронический эндометрит относят к категории недостаточно изученных патологических состояний эндометрия. Это обусловлено отсутствием надежных клинических признаков заболевания и сложностью лабораторного подтверждения диагноза.

Распространенность Хронический эндометрит  по данным литературы  варьирует от 0,2 до 66% (в среднем 14%).  Хронический эндометрит выявляется у 20-40% женщин с бесплодием и приблизительно у 30%  — с неудачами переноса эмбрионов в программе ЭКО.

ПРИЧИНЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ

Причиной  Хронический эндометрит является проникновение в полость матки в большинстве случаев условно-патогенных, реже — абсолютно  патогенных микроорганизмов. В нормальных физиологических условиях  защита от  них осуществляется иммунной системой, а также ежемесячным менструациями.  Однако эти механизмы не всегда оказывается достаточным для удаления патогенной флоры.

Факторами риска  хронического эндометрита  являются:

  • раннее начало половой жизни,
  • урогенитальная инфекция,
  • длительное использование внутриматочной контрацепции,
  • инвазивные вмешательства в полости матки (гистероскопия, диагностические выскабливания и т.д.).

Так, в условиях сниженного иммунного статуса развивается  хронизация инфекционного процесса.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Клинические симптомы хронического эндометрита неспецифичны и характерны для многих заболеваний органов малого таза. Хронический эндометрит может манифестировать различными типами аномальных маточных кровотечений в сочетании с незначительными болями в нижних отделах живота, но может протекать бессимптомно, являясь причиной  бесплодия, привычного невынашивания беременности, неудачных попыток переносов эмбрионов в полость матки в программе ЭКО.

ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА

Диагностика Хронический эндометрит требует  морфологического исследования образцов эндометрия, полученных путем проведения пайпель-биопсии эндометрия в фазу пролиферации (7-10 день цикла).  Кроме этого проводится    микробиологическое исследование, направленное на выявление возбудителя, что является основанием для назначения адекватной этиотропной терапии.

МЕТОДЫ  ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА

Лечение хронического эндометрита индивидуально, включает  назначение противомикробных  и противовоспалительных средств, физиопроцедур.

Хронический эндометрит у КРС — симптомы, диагностика и лечение

При эндометрите под воздействием патогенной микрофлоры (чаще стафилококка) у коров воспаляется слизистая матки, что приводит к патологическим изменениям в эндометрии. В хронической форме заболевание может привести к некрозу тканей, бесплодию и выбраковке животного, что негативно сказывается на экономике животноводческой компании или хозяйства.

Как развивается эндометрит у животных

Распространение инфекции в тканях матки может быть вызвано:

•   послеабортным, послеродовым заражением;

•   общей инфекционной болезнью;

•    инфицированием при диагностике животного;

•    нарушением гигиены доения, содержания.

Симптомы хронического эндометрита


Хронический эндометрит у коров может протекать бессимптомно (латентно), что осложняет диагностику и лечение. Также симптомы в виде бесплодия, нарушения циклов, дисфункции яичников, незавершенной овуляции могут носить временный характер.

В зависимости от течения болезни и ее проявлений различают следующие виды:

•   Хронический катаральный эндометрит. Характеризуется выделениями из половых путей мутного экссудата, содержащего хлопья. При течке его объем заметно возрастает. Реакция выделений слабокислая (рН 5,5–6). Слизистая влагалища, шейка матки отекают, возможны кровоизлияния. В ряде случаев единственным признаком может служить увеличение объема слизистых выделений при течке.

•    Хронический гнойный эндометрит. Ткани эндометрия дегенерируют, процесс сопровождается обильным выделением гноя из половых органов. Выделения носят постоянный характер, объем возрастает, когда корова лежит. Слизистая влагалища воспаленная, отечная, на стенках и влагалищном дне скапливается гной. Стенки матки имеют уплотнения, сам орган нередко бывает поражен полипами.

•    Хронический катарально-гнойный эндометрит. Для этого вида болезни характерен постоянный экссудат, состоящий из слизи и гноя различной консистенции. Ткани эндометрия претерпевают значительные изменения. Слизистая матки гиперемирована, стенки имеют утолщения. Возможно развитие фолликулярных кист, сопровождающееся нимфоманией, анафродизией.

При любой форме болезни общее состояние коровы и половой цикл могут быть в норме. Однако во многих случаях присутствуют признаки интоксикации, нарушения цикла.

Лечение хронического эндометрита у коров

Лечение заболевания включает целый ряд терапевтических мер. Компания NITA-FARM разработала комплексную схему лечения эндометрита, включающую применение препаратов собственного производства, на практике доказавших высокую эффективность.

При хроническом эндометрите рекомендуется, например, использование препарата Митрек. Он активно уничтожает все бактерии, которые вызывают поражение эндометрия. Лечение занимает всего лишь 1 сутки, а уже на следующий день молоко можно использовать, так как в системный кровоток лекарство практически не поступает.

Действующим веществом является цефалоспориновый антибиотик цефапирин. NITA-FARM выпускает лекарство в форме суспензии для однократной для однократного внутриматочного введения. Для удобства препарат поставляется в шприцах, в комплекте — катетер для удобного и простого введения, а также одноразовые перчатки.

Митрек вводится по показаниям, начиная с 14 дней после отёла. При скрытой форме болезни — спустя 6–24 часа после осеменения. Митрек вводят в полость матки после ректальной фиксации Шейки матки (ректоцервикальный способ). Максимальная активность препарата наступает уже спустя 1–2 часа. Из организма он выводится с мочой.

В запущенных случаях может понадобиться повторное введение спустя 1–2 недели.

Лечение эндометрита в СПб в клинике «Аванта». Цены, симптомы, описание.

Эндометрит — заболевание, с которым современная женщина сталкивается довольно часто. Возникать оно может после родов, сложных абортов, лечения бесплодия, выкидышей и других возможных гинекологических манипуляций. Данное заболевание, как острая, так и хроническая форма, на сегодняшний день лечатся довольно успешно.

Эндометрит — это воспалительное заболевание слизистой оболочки матки, которое возникает из-за инфицирования маточных тканей различными патогенными микроорганизмами, бактериями и вирусами. Выделяют две формы эндометрита — острый и хронический эндометрит:

  • Острый эндометрит развивается стремительно в течение 2-3 дней после гинекологического вмешательства и сопровождается повышением температуры, болями в животе и общей слабостью;
  • Хронический же эндометрит часто протекает бессимптомно для женщины, иногда наблюдаются сбой менструального цикла, боли внизу живота, гнойные выделения. Результатом данного заболевания может стать атрофия эндометрия и образованием кист.

Каким образом происходит диагностика эндометрита у женщин в медицинском центре «Аванта»?

При проявлении любых симптомов стоит обратиться к гинекологу за профилактическим обследованием. Диагностика эндометрита — это довольно быстрая процедура, которая не заставит вас тратить много своего времени. Врач проведет ряд исследований: осмотр матки, мазки на микрофлору, анализ крови и возможно УЗИ матки. Данной информации будет достаточно, чтобы дать заключение о наличии или отсутствии эндометрита.

Диагностика хронического эндометрита ничем не отличается.

Необходимо ли лечение эндометрита перед ЭКО?

Лечение эндометрита перед ЭКО — важная процедура, как и лечение любого другого заболевания, которое может оказать малейшее влияние на результат.

Хронический эндометрит — одна из причин бесплодия, которая все чаще диагностируется у женщин репродуктивного возраста. Наиболее эффективный способ зачать при эндометрите — это экстракорпоральное оплодотворение, т.к. эндометрит чаще всего не влияет на деятельность яичников, и вполне возможно получить здоровую яйцеклетку. Однако, врачи советуют провести поддерживающие лечение хронического эндометрита перед ЭКО, которое повысит шансы на успешность процедуры.

В нашем медицинском центре Вы можете пройти качественное лечение эндометрита у женщин. 

Лечение эндометрита — Медицинский центр Семья

Эндометрит – заболевание воспалительной природы, поражающее внутреннюю оболочку матки. Если вовремя не приступить к лечению этой болезни, то риск развития серьезных осложнений повышается в разы. Возможно распространение воспаления на все остальные слои матки, которое способно перейти и на маточные трубы, а также органы малого таза. Последствия могут быть самыми неприятными и даже опасными. Возможно развитие спаечных процессов не только в органах репродуктивной системы, но и кишечника. Также хронический эндометрит нередко является причиной внематочной беременности или бесплодия.

 

Симптомы эндометрита

Выделяют две формы эндометрита: острый и хронический. Для них характерны определенные причины возникновения, особенности протекания и симптоматики:

  • Острый эндометрит развивается относительно быстро – примерно через 3-4 дня после хирургического вмешательства или аборта. Женщина отмечает боли внизу живота, выделения из влагалища, которые нередко являются гнойными. Часто наблюдается повышение температуры, сопровождаемое ознобом, учащением сердцебиения, сухостью кожи, слабостью, головными болями. Также может беспокоить метеоризм, задержка стула, вздутие живота. В случае отсутствия своевременного или квалифицированного лечения заболевание становится хроническим или провоцирует очень серьезные осложнения.
  • Хронический эндометрит хоть и не вызывает такой ярко выраженной симптоматики, как острый, он может стать более опасным для репродуктивного здоровья женщины. Заподозрить болезнь можно по нарушенному менструальному циклу, проявляющемуся обильными или скудными кровотечениями. Между менструациями возможны гнойные или кровянистые выделения, боли внизу живота ноющего характера. Они обычно усиливаются во время полового акта.

Из-за того, что эндометрий меняется, могут сформироваться полипы или кисты. В некоторых случаях воспалительный процесс настолько интенсивный, что способен проникнуть в глубокие слои матки, в том числе, мышечный. Если это происходит, то тогда речь идет об миоэндометрите.

 

Что может спровоцировать эндометрит

Основная причина воспалительного заболевания заключается в размножении бактерий, вирусов или грибков в мочеполовой системе. Спровоцировать это могут различные факторы:

  • образование раны во внутреннем слое матки после отделения от ее поверхности плаценты;
  • кесарево сечение;
  • скопление обильного количества крови в матки из-за ее слабого сокращения после родов;
  • отказ от лактации;
  • большие потери крови во время родов;
  • снижение иммунных сил во время беременности.

Иногда заболевание возникает из-за длительного использования внутриматочной спирали, применения гормональных контрацептивов.

 

Диагностика заболевания

Обследование состоит из опроса, анализа анамнеза, общего и гинекологического осмотра с применением зеркал и бимануального исследования. Пациентка обязательно проходит УЗИ матки и гистероскопию. Важную роль играют лабораторные методы, заключающиеся в проведении бактериологического посева влагалищных выделений и микроскопии мазка, взятого при гинекологическом обследовании.

 

Лечение и профилактика эндометрита

Стратегия лечения эндометрита подбирается для каждой пациентки в индивидуальном порядке после полного анализа ее анамнеза, формы заболевания, результатов обследования и прочих нюансов. Чаще всего используются антибактериальные медикаменты, терапия дезинтоксикационная, противовоспалительная, утеротоническая, инфузионная. Возможно применение и физиотерапевтических методов.

Чтобы по возможности предотвратить развитие эндометрита, профилактические меры предпринимаются при планировании беременности, ведении беременности (своевременная постановка будущей матери на учет, регулярные посещения акушера-гинеколога, выполнение рекомендаций врача), правильном ведении родов и выполнении необходимых действий в период восстановления после родовой деятельности.

В медицинском центре «Семья» опытные и внимательные акушеры-гинекологи проводят эффективную профилактику и лечение болезней репродуктивной системы. К каждой пациентке практикуется индивидуальный подход, заключающийся во внимательном отношении и заботе, применении наиболее подходящих методик лечения. Мы делаем все для того, чтобы вы и ваша семья были счастливы, оказывая помощь в преодолении проблем со здоровьем.

 

причины, симптомы и методы лечения заболевания — Клиника ISIDA Киев, Украина

Содержание

Женщины, которые приходят на прием к гинекологу с проблемой бесплодия и выкидышей, часто слышат диагноз «эндометрит».

Эндометрит подразделяются на две категории:

  • острый — симптоматическая
  • хронический — бессимптомное (тихий).

Что такое эндометрит матки

Эндометрит — это инфекционное воспаление слизистой оболочки матки (эндометрия) грибковой, вирусной или бактериальной этиологии.

Не путайте эндометрит с термином «эндометриоз» — это схожие названия двух гинекологических заболеваний с различными причинами, симптомами и методами лечения. Эндометрий выстилает полость матки с внутренней стороны. Эндометрит возникает вследствие восходящей гинекологической инфекции, которая попадает в полость репродуктивного органа и поселяется на слизистой оболочке.

Хронический эндометрит

Хронический эндометрит является состоянием, которое включает нарушение мирного сосуществования между микроорганизмами и иммунной системой хозяина в эндометрии. Стойкое воспаление слизистой оболочки эндометрия, которую чаще всего вызвано Enterococcus faecalis, Enterobacteriaceae, Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Gardnerella vaginalis, Mycoplasma spp. и Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrohoe, Mycobacterium tuberculosis.

Обычно протекает бессимптомно или имеет неспецифические симптомы, такие как:

  • аномальные маточные кровотечения
  • тазовые боли
  • лейкорея (избыточные выделения из половых органов)

Факторы риска

  • Непрерывное использование ВМК — за счет длительного накопления ESPCs даже после их удаления из полости матки
  • Множественные аборты, оперативное родоразрешение, послеродовое инструментальное вмешательство
  • Длительные менструации, атипичные маточные кровотечения
  • Обструкция фаллопиевых труб
  • Бактериальный вагиноз, туберкулез
  • Эндометриоз, гиперплазия эндометрия, субмукозные миомы

Диагностика

  • Гистероскопия и визуальная оценка признаков воспалительного процесса
  • Гистологическое исследование во время гистероскоии или аспирационной биопсии эндометрия с использованием иммуногистологических маркеров (CD138), которые увеличивают точность и достоверность диагностики
  • Методы идентификации возбудителя
  • Количественная ПЦР в реальном времени IS-pro технология
  • Секвенирование субъединицы 16 S p-РНК, секвенирования полного генома

Методы лечения эндометрита

Основу лечения эндометрита составляют антибиотики широкого спектра действия. Курс лечения занимает от 14 до 30 дней. В организме человека пероральные антибиотики практически не поддаются лечению всех случаев хронического эндометрита, что занимает 10%.

Согласно статистическим данным, именно хронический эндометрит характерен для женщин с невынашиванием беременности и с бесплодием (от 50% до 70%).

Острый эндометрит

Острая форма болезни возникает при проникновении инфекционного агента в полость матки. Если местный иммунитет через определенные клинические состояния не может дать ответ, слизистая воспаляется.

Острая форма проявляется:

  • характерными болями;
  • резким повышением температуры;
  • ненормальными кровотечениями из половых органов;
  • сильными выделениями слизистого и гнойного характера.

Именно эти характеристики отличают острый процесс от более пассивного хронического. Острый процесс может переходить в хроническую форму, при условии плохого или недостаточного лечения.

Причины возникновения острого эндометрита

К причинам относят:

  • половые контакты во время менструации;
  • общие инфекционные болезни;
  • переносе гинекологические болезни: сальпингит, оофорит правостороннее или левостороннее;
  • несоблюдение правил гигиены наружных половых органов;
  • травмирования матки и шейки матки;
  • внутриматочная спираль.

Факторы риска, которые могут спровоцировать развитие эндометрита. К ним относят:

  • Молодой возраст (до 25 лет). Частая смена сексуальных партнеров.
  • Пренебрежение презервативами.
  • Спринцевание, подмывание душем снизу вверх. Таким образом вымывается микрофлора и формируется дисбактериоз.

Симптомы и признаки

Симптомы и признаки эндометрита зависят от протекания процесса, иммунных возможностей организма, наличия или отсутствия беременности и других факторов.

Симптомы:

  1. Боль: сильный или незначительный, внизу живота, где локализуются органы малого таза. Может носить постоянный или временный характер.
  2. Увеличение выделений: слизистые, слизисто-гнойные или гнойные, в зависимости от процесса, его стадии, причины развития болезни.
  3. Температура тела. Очень высокая на поздних этапах послеродового и острого эндометрита.

Острый процесс развивается через 4 дня после оперативных инвазий, родовой деятельности или аборта. Прежде всего поднимается температура, начинаются боли внизу живота, гнойные выделения. Если за две недели не было ни одной попытки адекватного лечения, наступают осложнения, или процесс хронизации.

Диагностика

  • Микроскопия выделений
  • Бактериологическое исследование с половых органов
  • ПЦЛ диагностика урогенитальных инфекций
  • Общий анализ крови
  • Кровь на сифилис
  • Ультразвуковая диагностика органов малого таза

Лечение

Лечение острого эндометрита нацелено на элиминацию этиологического фактора воспаления. Для этого используют антибиотики, противогрибковые, противовирусные и антипротозойные препараты и инфузионная тераия. Высокую эффективность имеет этиотропное лечение, основанное на результатах бактериологического исследования и антибиотикограмы.

Профилактические мероприятия

Профилактика — это лучшее лечение эндометрита, сохранит ваше здоровье и способность вынашивать ребенка во время беременности. Рекомендации очень простые:

  • Используйте презервативы во время сексуального контакта.
  • Проходите профилактические осмотры для выявления возможной инфекции, даже без наличия симптомов.
  • Не занимайтесь спринцеванием, а не подмывайтесь душем снизу вверх.
  • Следите за своей гигиеной.
  • Исключите случайные половые контакты.
  • При первых неприятных симптомах гинекологического характера сразу обращайтесь к врачу.
  • Перед проведением диагностических манипуляций сдавайте анализы на определение микрофлоры, это поможет вовремя найти и исключить возможность инфекции.
  • После родов сдавайте анализы и посещайте своего гинеколога для контроля возможного развития воспаления.

Хронический эндометрит и бесплодие

Clin Exp Reprod Med. 2016 Dec; 43 (4): 185–192.

, 1 , 2 , 2 и 2

Hyun Jong Park

1 Отделение акушерства и гинекологии, Центр репродуктивной медицины медицинского центра CHA Gumi, Университет CHA, Гуми, Корея.

You Shin Kim

2 Отделение акушерства и гинекологии, Центр репродуктивной медицины медицинского центра CHA Gangnam, Университет CHA, Сеул, Корея.

Tae Ki Yoon

2 Отделение акушерства и гинекологии, Центр репродуктивной медицины медицинского центра CHA Gangnam, Университет CHA, Сеул, Корея.

Ву Сик Ли

2 Отделение акушерства и гинекологии, Центр репродуктивной медицины Медицинского центра ЧА Каннам, Университет ЧА, Сеул, Корея.

1 Отделение акушерства и гинекологии, Центр репродуктивной медицины медицинского центра CHA Gumi, Университет CHA, Гуми, Корея.

2 Отделение акушерства и гинекологии, Центр репродуктивной медицины медицинского центра CHA Gangnam, Университет CHA, Сеул, Корея.

Автор, ответственный за переписку: Woo Sik Lee. Отделение акушерства и гинекологии, Центр репродуктивной медицины медицинского центра CHA Gangnam, Университет CHA, 566 Nonhyeon-ro, Gangnam-gu, Seoul 06135, Korea. Тел .: + 82-2-3468-2840, Факс: + 82-2-3468-2610, [email protected]

Поступила в редакцию 19 мая 2016 г .; Пересмотрено 9 июня 2016 г .; Принято 30 июня 2016 г.

Авторские права © 2016. Корейское общество репродуктивной медицины Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http: // creativecommons.org / licenses / by-nc / 3.0 /), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы. Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Хронический эндометрит (ХЭ) — это состояние, при котором нарушается мирное сосуществование микроорганизмов и иммунной системы хозяина в эндометрии. В большинстве случаев КЭ не вызывает заметных признаков или легких симптомов, а уровень распространенности КЭ составляет примерно 10%.Гинекологи и патологи часто не уделяют большого внимания КЭ из-за длительных микроскопических исследований, необходимых для диагностики КЭ, его легких клинических проявлений и доброкачественного характера заболевания. Тем не менее, связь между КЭ и состояниями, связанными с бесплодием, такими как повторная неудачная имплантация и повторяющийся выкидыш, недавно стала предметом исследования. В этом исследовании мы рассмотрели литературу о патофизиологии CE и о том, как она может быть связана с бесплодием, а также литературу по диагностике и лечению CE.Кроме того, мы обсуждаем значение гистероскопических процедур в диагностике и лечении CE.

Ключевые слова: Хронический эндометрит, эндометрий, оплодотворение in vitro , гистероскопия, повторная неудачная имплантация

Введение

Хронический эндометрит (CE) обычно протекает бессимптомно или имеет неопределенные симптомы, такие как аномальное маточное кровотечение, тазовая боль и т. Д. лейкорея [1]. Исследование показало, что распространенность ХЭ составляет приблизительно от 10% до 11% на основании биопсии пациентов, перенесших гистерэктомию из-за доброкачественных гинекологических состояний [2,3].Гинекологи и патологи часто не уделяют большого внимания КЭ из-за длительных микроскопических исследований, необходимых для диагностики КЭ, его легких клинических проявлений и доброкачественного характера заболевания [4,5]. Тем не менее, возможная связь CE с бесплодием и / или перинатальными осложнениями недавно стала предметом постоянных исследований [6].

Фактически, Romero et al. [7] сообщили, что 15% бесплодных женщин, прошедших циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) , имели КЭ, а частота распространенности КЭ достигала 42% у пациентов с рецидивирующей неудачей имплантации (РИФ).Zolghadri et al. [8] также сообщили о результатах КЭ при гистероскопии у 57,8% женщин, у которых в анамнезе было три или более повторных невынашивания беременности (RPL). Согласно недавнему проспективному исследованию пациентов с RIF или RPL, уровень распространенности CE в группе RIF составлял 14% (шесть из 43) и 27% в группе RPL (14 из 51) [9]. Учитывая эти результаты, КЭ может быть гинекологическим заболеванием, которое нельзя игнорировать в контексте вспомогательного репродуктивного лечения (ВРТ). В этом исследовании мы рассмотрели литературу о взаимосвязи между CE и состояниями, связанными с бесплодием, такими как RPL, RIF и другими репродуктивными исходами, которые были опубликованы на PubMed по состоянию на январь 2016 года.

Диагностика CE

Обычно CE диагностируется с помощью биопсии эндометрия, а наличие плазматических клеток в строме эндометрия является общепринятым гистологическим диагностическим критерием CE [2,10]. Однако точность гистологического диагноза может быть снижена из-за таких состояний, как инфильтрация мононуклеарных воспалительных клеток, пролиферация стромальных клеток, появление плазмоцитоидов стромальных клеток или выраженная предецидуальная реакция в позднем секреторном эндометрии (EM).Следовательно, частота ошибочного диагноза может быть выше идеальной [1,11,12,13]. Кроме того, гистологическое обнаружение CE требует много времени и трудностей.

Окрашивание гематоксилином и эозином (H&E) у женщин с бесплодием и пациентов с повторными самопроизвольными выкидышами в анамнезе имело низкий диагностический показатель (<10%) [10,14]. Недавно для подтверждения присутствия плазматических клеток внутри EM был введен иммуногистохимический (ИГХ) краситель, способный обнаруживать поверхностные антигены, специфичные к плазматическим клеткам CD38 и CD138 [15].У женщин с RPL в анамнезе IHC-окрашивание на CD138 показало значительно более высокую чувствительность для диагностики CE, со значениями до 56%, по сравнению с 13% -ной чувствительностью для окрашивания H&E [16]. Кроме того, дополнительное ИГХ окрашивание на CD138 в образцах тканей, окрашенных гематоксилином и эозином, увеличивало диагностическое соответствие между патологами [11].

Диагностические трудности, связанные с CE, а также относительно низкая клиническая эффективность патологических диагнозов CE были рассмотрены как проблемы.Фактически было обнаружено, что эндометрит плазматических клеток не коррелирует с бактериальной колонизацией EM или клиническими проявлениями воспалительного заболевания органов малого таза (PID) [17,18]. В реальных случаях эндометрит плазматических клеток был гистологически диагностирован у 39% женщин, перенесших биопсию эндометрия, но у 82% женщин были положительные результаты в микробных культурах образцов биопсии ЭМ. Haggerty et al. [19] сообщили, что гистологический эндометрит не показал связи с репродуктивной болезнью в рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ) антибиотиков у пациентов с клиническими симптомами ВЗОМТ.Эти данные свидетельствуют о том, что гистологический диагноз CE не может определить, какие пациенты могут получить пользу от дальнейшего лечения антибиотиками с точки зрения исходов, связанных с фертильностью.

Гидравлическая гистероскопия — еще один мощный инструмент для диагностики КЭ [20,21]. Диагностические данные КЭ при жидкостной гистероскопии включают микрополипы, отек стромы и очаговую или диффузную гиперемию (). Гистероскопическая оценка воспалительного заболевания эндометрия показала гораздо большую чувствительность к обнаружению CE, чем посевы эндометрия [22].Даже по сравнению с гистологическим диагнозом CE жидкостная гистероскопия показала очень высокую диагностическую точность (93,4%) [20,21,23]. Расхождения между результатами гистероскопии и гистологическими наблюдениями могут быть связаны с множеством ограничений, связанных с гистологической диагностикой CE [13].

Гистероскопическая находка хронического эндометрита. Очаговая гиперемированная область позволила диагностировать хронический эндометрит у женщины с историей повторной неудачной имплантации (фото любезно предоставлено HJ Park, MD).

Нормальный ЭМ паттерн, наблюдаемый при гистероскопии, был относительно точным предиктором успешной беременности после АРТ [22]. В ретроспективном исследовании с участием пациенток с необъяснимой ППБ, пациенты, у которых гистероскопические данные нормализовались после лечения антибиотиками для CE, независимо от результатов посева эндометрия, показали значительно более высокую частоту успешной беременности, чем пациенты, у которых нормализация не наблюдалась [24]. . Учитывая связь между результатами гистероскопической КЭ и плохими репродуктивными исходами, трудности, связанные с патологической диагностикой КЭ, а также несоответствие между патологическими и гистероскопическими данными, гистероскопическую оценку полости эндометрия следует рассматривать в качестве регулярного теста в клинической практике при оценке. пациентов с РИФ или РПЛ [24,25].

Патофизиология CE

1. Хозяин и микроорганизмы

Обычно полость матки считается стерильной, но на самом деле микроорганизмы были обнаружены в полости эндометрия небеременных женщин [26,27,28,29 ].

Было высказано предположение, что микроорганизмы, восходящие из нижних отделов половых путей, могут колонизировать полость матки; однако ожидается, что механизмы хозяина ограничат размножение и инвазию бактерий [26,27,28,29,30]. Эти механизмы включают слизистую пробку шейки матки [31,32,33,34], эпителий эндометрия и его иммуноклеточные компоненты (нейтрофилы, макрофаги и естественные клетки-киллеры), а также элементы врожденной иммунной системы, включая природные антимикробные пептиды, присутствующие в EM [32,35,36,37].Было показано, что соответствующий и сбалансированный острый воспалительный процесс играет важную роль в искоренении микробных инвазий [38].

Микроорганизмы образуют биопленки (т.е. матрицы полимерных соединений) как стратегии против иммунных механизмов хозяина, а также против природных и синтетических антибиотиков [39,40]. Фактически, хронические инфекции, такие как клапанный эндокардит, средний отит, хронический бактериальный простатит и пародонтит, были связаны с наличием бактериальных биопленок, которые способствуют субклинической колонизации полости матки [41,42,43,44,45,46 , 47].

Взаимодействие между инфекционными агентами и средой эндометрия является серьезной проблемой при лечении бесплодия, выкидыша и преждевременных родов [48]. В септических условиях микроорганизмы — только часть проблемы; сепсис также включает проблемы с воспалительным контролем и / или противовоспалительным ответом хозяина [49]. При исследовании механизмов, участвующих в преждевременных родах, было обнаружено, что микроорганизмы, присутствующие на поверхности эндометрия, не вызывают провоспалительную реакцию и поддерживают мирное сосуществование с хозяином в течение нормальных беременностей [40,50,51,52 , 53,54].Однако, если хозяин (мать, эмбрион / плод или оба) узнал о микроорганизмах через рецепторы распознавания образов и инициировал провоспалительную реакцию, мирное сосуществование стало невозможным. Изменения в паттернах вирулентности, такие как высвобождение планктонных бактерий из биопленок, также вызывают изменение баланса между микроорганизмами и хозяином, что приводит к преждевременным родам, вызванным воспалением.

2. Нормальная беременность и другая справочная информация

Медиаторы воспаления в EM, включая лейкоциты, иммуноглобулины и цитокины, как было обнаружено, играют очень важную роль в регуляции иммунного ответа и роста трофобластов при имплантации [7].Было обнаружено, что ЭМ физиологически колонизируется плейотрофной популяцией иммунокомпетентных клеток [55]. Эти иммунокомпетентные клетки контролировали местную защиту и модулировали реакцию хозяина на эмбрион, в конечном итоге помогая при имплантации эмбриона и поддержании беременности. Успешная имплантация эмбриона и поддержание беременности были результатом тонкого баланса между эмбрионом и ЭМ, отражающим преобладание профиля цитокинов Th3 по сравнению с профилем цитокинов Th2 в ЭМ.Следовательно, любые условия, нарушающие этот баланс, могут повредить восприимчивость эндометрия.

Было обнаружено, что различные иммунокомпетентные клетки EM секретируют хемокины, привлекая естественные киллеры (NK) и макрофаги из циркулирующей периферической крови к EM [56,57,58,59]. Кроме того, трофобласты способствуют продукции провоспалительных цитокинов привлеченными моноцитами и макрофагами, которые играют важную роль в имплантации и формировании плаценты [58].

Увеличение количества NK-клеток в периферической крови привело к изменению баланса цитокинов в пользу пути Th2 [55,60].Это, вероятно, окажет негативное влияние на инвазию и имплантацию трофобластов, следовательно, увеличивая вероятность потери беременности на ранних сроках.

3. Хронический эндометрит

При КЭ рецептивность эндометрия снижается за счет иных механизмов, кроме увеличения процента NK-клеток. Фактически, секреторная ЭМ пациентов с ХЭ показала значительно более низкий процент CD56 + CD16- и ярких CD16- клеток CD56, чем у пациентов без ХЭ (47.8% против 30,1% и 79,5% против 67,3%, p <0,01) [60]. Секреторная EM группы CE показала значительно более высокий процент клеток CD3 +, чем секреторная EM пациентов без CE (25% против 10,5%, p <0,01). Кроме того, в образцах микрополипоидных ЭМ пациентов с ХЭ низкая плотность NK-клеток эндометрия способствовала выживанию остаточных клеток эндометрия, что, возможно, приводило к развитию полипов слизистой оболочки [61]. Kitaya и Yasuo [2] сообщили, что уровни лимфоцитов B-клеток были повышены в EM пациентов с CE, а также наблюдали аномальную экспрессию паракринных медиаторов, таких как молекулы адгезии и хемокины.Фактически, менструальные выделения женщин с CE показали повышенные уровни провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин (IL) -6, IL-1β и фактор некроза опухоли α, по сравнению с женщинами без CE; Утверждалось, что эти результаты отражают дисбаланс цитокинов Th2 / Th3 на уровне EM [62].

Инфекция — основа СЕ. Cicinelli et al. [21] проанализировали 438 случаев ХЭ с гистероскопическим диагнозом и сообщили, что в 73,1% случаев выявлено ≥1 положительного патогена. Большинство инфекций эндометрия были обычными бактериальными инфекциями (58%), включая грамотрицательные бактерии, и Ureaplasma urealyticum была обнаружена в 10% случаев.Хламидиоз обнаружен в 2,7% случаев. Колонизация ЭМ грамотрицательными бактериями может снизить частоту имплантации эмбрионов, одновременно увеличивая частоту выкидышей. Эндотоксины грамотрицательных бактерий могут вызывать более преобладающий ответ Th2 в децидуальной оболочке, чтобы стимулировать выработку провоспалительных цитокинов, тем самым создавая паракринную среду эндометрия, которая может вызвать повреждение эмбриона, неудачную имплантацию или самопроизвольный аборт [62,63] . Туберкулез женских половых органов может вызвать КЭ и бесплодие.Это необычно для развитых стран и связано с такими предрасполагающими факторами, как бедность, плохое состояние здоровья и подавление иммунитета [64]. Кроме того, это вторичная форма туберкулеза, в основном возникающая из-за туберкулеза легких, поэтому редкие случаи солитарного туберкулезного эндометрита могли иметь место из-за распространения туберкулеза женских половых органов на соседние внутренние органы [65]. Мы исключили туберкулезный эндометрит из обсуждения этой статьи.

В EM с CE ген IGFBP1 был активирован, тогда как гены, такие как IGF1 , IL-11 и CCL4 были подавлены [66]. IGF1 опосредовал эффект эстрогена на пролиферацию эндометрия, тогда как IGF2 опосредовал эффект прогестерона во время секреторной фазы, облегчая имплантацию и инвазию эмбрионов [59,67,68]. IGFBP1 секретировался стромальными клетками эндометрия в процессе децидуализации, оказывая негативное влияние на процесс имплантации эмбриона и противодействуя эффекту IGF2 . Повышенная экспрессия гена IGFBP1 и снижение экспрессии гена IGF1 в EM с CE привели к неблагоприятным условиям для имплантации и развития эмбриона.

IL-11 — цитокин с противовоспалительными свойствами. Его продукция была наибольшей во время децидуализации [69,70]. Несоответствующая передача сигналов IL-11 привела к нарушению регуляции в отношении инвазии трофобластов [56,71,72]; следовательно, подавление IL-11 в EM с CE в окне имплантации было сильно связано с бесплодием.

На ранней стадии беременности было обнаружено, что трофобласты рекрутируют NK-клетки и макрофаги в EM через хемокины, такие как CCL4 , и стимулируют их продуцирование провоспалительных цитокинов [56,57,58,59].Снижение активности CCL4 из-за CE может привести к неудаче имплантации или аномальному формированию плаценты.

Таким образом, хроническое воспаление эндометрия может изменять продукцию цитокинов эндометрием, нарушать функцию эндометрия [73], приводить к формированию аномальных паттернов лимфоцитов в субпопуляциях ЭМ и вызывать измененную секрецию паракринных факторов, что в конечном итоге может снизить восприимчивость. эмбрионов в ЭМ [60,66]. Фактически, отсроченная дифференцировка EM в средней секреторной фазе (внефазовая морфология) наблюдалась в случаях CE [74].Пролиферативный фенотип EM был обнаружен в случаях CE даже во время секреторной фазы из-за увеличения рецепторов эстрогена и связанного с пролиферацией клеток ядерного маркера Ki-67 экспрессии [75,76].

Лечение CE

Доксициклин, антибиотик широкого спектра действия, эффективный против организмов, от обычных бактерий до микоплазмы, часто используется для лечения CE [77]. Было обнаружено, что лечение антибиотиками относительно эффективно при ХЭ. Johnston-MacAnanny et al.[78] показали, что 70% случаев ХЭ, продемонстрированных при ЭМ-биопсии, излечивались схемой приема 100 мг доксициклина два раза в день в течение 14 дней. Kitaya et al. [79] также сообщили, что уровень гистологического клиренса CD138 + плазматических клеток на EM у пациентов с РИФ с CE достигал 96% при использовании вышеуказанного режима только с доксициклином. Показатель гистопатологического излечения ХЭ при использовании комбинации офлоксацина (400 мг два раза в день в течение 14 дней) и метронидазола (500 мг два раза в день в течение 14 дней) составил 73% [14].

Лечение антибиотиками может ослабить эффект CE на бесплодие.В ретроспективном анализе пациентов с необъяснимыми результатами RPL и CE при диагностической гистероскопии Cicinelli et al. [24] сообщили, что частота клинической беременности в группе, гистероскопические данные которой нормализовались через 1 год после лечения антибиотиками, была значительно выше, чем в ненормализованной группе (74,8% [88 из 118] против 24,4% [22 из 90]). . Проспективное исследование McQueen et al. [14] показали, что частота живорождений на одну беременность у пациенток с РПЛ с ХЭ значительно увеличилась до 56% после лечения антибиотиками по сравнению с 7% до лечения.

Исследования были проведены на пациентах с РИФ с КЭ, перенесших циклов экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона (ЭКО-ЭТ) in vitro. Согласно ретроспективному исследованию Yang et al. [25], частота имплантации (18,6% [18 из 97] против 4,9% [3 из 61]) и частота продолжающихся беременностей (29,3% [12 из 41] против 7,4% [2/27]) при ЭКО. Циклы -ET значительно увеличились после лечения антибиотиками по сравнению с результатами до лечения. Cicinelli et al. [22] провели ретроспективное исследование пациентов с РИФ, перенесших новые циклы ЭКО-ЭТ, и обнаружили, что частота клинических беременностей и частота живорождений в группе с нормальными гистероскопическими данными после лечения антибиотиками были значительно выше, чем в группе с устойчивыми результатами КЭ. (65% vs.33% и 60,8% против 13,3% соответственно). Приведенные выше результаты предполагают, что CE играет значительную роль в бесплодии.

В этой статье мы обсудили значение диагностической гистероскопии в лечении CE. В некоторых исследованиях было высказано предположение, что царапание или травма эндометрия, связанные с диагностической гистероскопией, могут увеличить частоту имплантации и частоту клинической беременности у женщин с предыдущими неудачными попытками ЭКО-ЭТ [80,81,82,83,84,85]. Гипотетическая биологическая основа этого предложения следующая [86].Во-первых, местная травма в ЭМ может увеличить частоту имплантации, что приведет к децидуализации. Во-вторых, цитокины и гормон роста, секретируемые в процессе восстановления после искусственного повреждения ЭМ, могут иметь хорошее влияние на имплантацию эмбриона. В-третьих, искусственное повреждение ЭМ может задержать более раннее созревание ЭМ, связанное с гиперстимуляцией яичников в следующем цикле ЭКО-ЭТ.

В этой статье мы хотели бы предложить дополнительную гипотезу относительно CE.Гистероскопия может быть мощным инструментом для физического удаления бактериальных биопленок в ЭМ, которые вносят вклад в патофизиологию КЭ. Наконец, поскольку латентный КЭ у пациентов с РИФ может улучшиться после гистероскопии, репродуктивные результаты в последующих циклах ЭКО-ЭТ также могут улучшиться. В настоящее время ограниченные данные подтверждают это предложение. Недавние метаанализы [87,88], касающиеся гистероскопии или искусственных повреждений эндометрия при ВРТ, сообщили о значительном улучшении клинической частоты наступления беременности. Однако эта возможность еще не подтверждена хорошо спланированными рандомизированными контролируемыми исследованиями, поэтому это предложение пока должно оставаться гипотетическим.

Выводы

До сих пор КЭ считалась незначительной в гинекологической клинической практике. Однако это было связано с плохими репродуктивными результатами в контексте АРТ. В случаях CE нарушается мирное сосуществование иммунитета хозяина и микроорганизмов, изменяется распределение лимфоцитов, участвующих в имплантации эмбрионов, и, в конечном итоге, рецептивность ЭМ снижается из-за неадекватной секреции различных цитокинов. Недавние клинические исследования у пациенток с RPL или RIF показали, что лечение антибиотиками ХЭ может существенно изменить исходы будущих беременностей [14,22,24,25].В нашей обзорной статье сделана попытка оценить преимущества гистероскопических процедур в диагностике и лечении латентной ХЭ в качестве дополнения к существующим теориям. Однако из-за отсутствия высококачественных доказательств в опубликованной литературе такие предложения должны оставаться гипотетическими. Следовательно, следует провести хорошо спланированные проспективные исследования или РКИ, чтобы прояснить возможные корреляции между КЭ и плохими репродуктивными результатами, а также эффективностью вмешательств на эндометрии.

Сноски

Конфликт интересов: О потенциальном конфликте интересов, относящемся к этой статье, не сообщалось.

Ссылки

1. Гринвуд С.М., Моран Дж. Дж. Хронический эндометрит: морфологические и клинические наблюдения. Obstet Gynecol. 1981; 58: 176–184. [PubMed] [Google Scholar] 2. Китайя К., Ясуо Т. Иммуногистохимическая и клинико-патологическая характеристика хронического эндометрита. Am J Reprod Immunol. 2011; 66: 410–415. [PubMed] [Google Scholar] 3. Полиссени Ф., Бамбирра Э.А., Камаргос А.Ф. Выявление хронического эндометрита с помощью диагностической гистероскопии у бессимптомных пациенток с бесплодием. Gynecol Obstet Invest.2003. 55: 205–210. [PubMed] [Google Scholar] 4. Bayer-Garner IB, Korourian S. Клетки плазмы при хроническом эндометрите легко идентифицируются при окрашивании синдеканом-1. Мод Pathol. 2001; 14: 877–879. [PubMed] [Google Scholar] 5. Йорукоглу К., Куюцуглу Ф. Хронический неспецифический эндометрит. Gen Diagn Pathol. 1998. 143: 287–290. [PubMed] [Google Scholar] 6. Китая К., Мацубаяси Х., Ямагути К., Нишияма Р., Такая Й., Исикава Т. и др. Хронический эндометрит: потенциальная причина бесплодия, акушерских и неонатальных осложнений.Am J Reprod Immunol. 2016; 75: 13–22. [PubMed] [Google Scholar] 7. Ромеро Р., Эспиноза Дж., Мазор М. Может ли инфекция / воспаление эндометрия объяснить неудачу имплантации, самопроизвольный аборт и преждевременные роды после экстракорпорального оплодотворения? Fertil Steril. 2004. 82: 799–804. [PubMed] [Google Scholar] 8. Zolghadri J, Momtahan M, Aminian K, Ghaffarpasand F, Tavana Z. Значение гистероскопии в диагностике хронического эндометрита у пациентов с необъяснимым повторным самопроизвольным абортом. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2011; 155: 217–220. [PubMed] [Google Scholar] 9. Bouet PE, El Hachem H, Monceau E, Gariepy G, Kadoch IJ, Sylvestre C. Хронический эндометрит у женщин с повторяющейся потерей беременности и рецидивирующей неудачей имплантации: распространенность и роль офисной гистероскопии и иммуногистохимии в диагностике. Fertil Steril. 2016; 105: 106–110. [PubMed] [Google Scholar] 10. Kasius JC, Fatemi HM, Bourgain C, Sie-Go DM, Eijkemans RJ, Fauser BC, et al. Влияние хронического эндометрита на репродуктивный исход. Fertil Steril.2011; 96: 1451–1456. [PubMed] [Google Scholar] 11. Kasius JC, Broekmans FJ, Sie-Go DM, Bourgain C, Eijkemans MJ, Fauser BC, et al. Надежность гистологического диагноза эндометрита в бессимптомных случаях ЭКО: многоцентровое исследование с наблюдателем. Hum Reprod. 2012; 27: 153–158. [PubMed] [Google Scholar] 12. Crum CP, Egawa K, Fenoglio CM, Richart RM. Хронический эндометрит: роль иммуногистохимии в обнаружении плазматических клеток. Am J Obstet Gynecol. 1983; 147: 812–815. [PubMed] [Google Scholar] 13.Adegboyega PA, Pei Y, McLarty J. Связь между эозинофилами и хроническим эндометритом. Hum Pathol. 2010; 41: 33–37. [PubMed] [Google Scholar] 14. Маккуин ДБ, Бернарди Л.А., Стивенсон Мэриленд. Хронический эндометрит у женщин с повторной потерей беременности на ранних сроках и / или гибелью плода. Fertil Steril. 2014; 101: 1026–1030. [PubMed] [Google Scholar] 15. Байер-Гарнер И.Б., Никелл Дж. А., Коруриан С. Регулярная иммуногистохимия синдекана-1 помогает в диагностике хронического эндометрита. Arch Pathol Lab Med. 2004. 128: 1000–1003.[PubMed] [Google Scholar] 16. McQueen DB, Perfetto CO, Hazard FK, Lathi RB. Исходы беременности у женщин с хроническим эндометритом и повторным невынашиванием беременности. Fertil Steril. 2015; 104: 927–931. [PubMed] [Google Scholar] 17. Эндрюс В.В., Гольденберг Р.Л., Хаут Дж.С., Кливер С.П., Коннер М., Гёпферт А.Р. Микробная колонизация эндометрия и эндометрит плазматических клеток после спонтанных или показанных преждевременных родов по сравнению с доношенными. Am J Obstet Gynecol. 2005; 193: 739–745. [PubMed] [Google Scholar] 18. Корн А.П., Хессол Н., Падиан Н., Болан Г., Музнай Д., Донеган Е. и др.Обычно используемые диагностические критерии воспалительных заболеваний органов малого таза плохо чувствительны к плазматическому эндометриту. Sex Transm Dis. 1995; 22: 335–341. [PubMed] [Google Scholar] 19. Haggerty CL, Ness RB, Amortegui A, Hendrix SL, Hillier SL, Holley RL и др. Эндометрит не позволяет прогнозировать ухудшение репродуктивной функции после воспалительного заболевания органов малого таза. Am J Obstet Gynecol. 2003. 188: 141–148. [PubMed] [Google Scholar] 20. Cicinelli E, Resta L, Nicoletti R, Zappimbulso V, Tartagni M, Saliani N. Микрополипы эндометрия при жидкостной гистероскопии предполагают наличие хронического эндометрита.Hum Reprod. 2005. 20: 1386–1389. [PubMed] [Google Scholar] 21. Чичинелли Э., Де Циглер Д., Николетти Р., Колафильо Дж., Салиани Н., Реста Л. и др. Хронический эндометрит: корреляция между гистероскопическими, гистологическими и бактериологическими данными в проспективном исследовании с 2190 последовательными офисными гистероскопиями. Fertil Steril. 2008. 89: 677–684. [PubMed] [Google Scholar] 22. Чичинелли Э., Маттео М., Тинелли Р., Лепера А., Альфонсо Р., Индраколо Ю. и др. Распространенность хронического эндометрита при повторной необъяснимой неудаче имплантации и успешность ЭКО после антибактериальной терапии.Hum Reprod. 2015; 30: 323–330. [PubMed] [Google Scholar] 23. Cicinelli E, Tinelli R, Lepera A, Pinto V, Fucci M, Resta L. Соответствие гистероскопических и гистологических результатов у женщин с хроническим эндометритом. Acta Obstet Gynecol Scand. 2010. 89: 1061–1065. [PubMed] [Google Scholar] 24. Чичинелли Э., Маттео М., Тинелли Р., Пинто В., Мариначчо М., Индраколо У. и др. Хронический эндометрит, вызванный обычными бактериями, часто встречается у женщин с повторным выкидышем, что подтверждается улучшением исхода беременности после лечения антибиотиками.Reprod Sci. 2014; 21: 640–647. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Ян Р., Ду Икс, Ван И, Сун Икс, Ян И, Цяо Дж. Гистероскопия и гистологическая диагностика и значение лечения хронического эндометрита у пациентов с рецидивирующей неудачей имплантации. Arch Gynecol Obstet. 2014. 289: 1363–1369. [PubMed] [Google Scholar] 26. Нельсон Л.Х., Николс С.Б. Эффективность пробоотборника клеток Isaacs для культур эндометрия. J Reprod Med. 1986; 31: 473–477. [PubMed] [Google Scholar] 27. Ансбахер Р., Бойсон В.А., Моррис Дж.А.Бесплодие полости матки. Am J Obstet Gynecol. 1967. 99: 394–396. [PubMed] [Google Scholar] 28. Каулинг П., Маккой Д.Р., Маршалл Р.Дж., Падфилд С.Дж., Ривз Д.С. Бактериальная колонизация небеременной матки: исследование образцов абдоминальной гистерэктомии в пременопаузе. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1992; 11: 204–205. [PubMed] [Google Scholar] 29. Мёллер Б.Р., Кристиансен Ф.В., Торсен П., Фрост Л., Могенсен СК. Бесплодие полости матки. Acta Obstet Gynecol Scand. 1995; 74: 216–219. [PubMed] [Google Scholar] 30.Симхан Х.Н., Каритис С.Н., Крон М.А., Хиллиер С.Л. Повышенный рН влагалища и нейтрофилы сильно связаны с ранними самопроизвольными преждевременными родами. Am J Obstet Gynecol. 2003. 189: 1150–1154. [PubMed] [Google Scholar] 31. Цукерман Х., Кахана А, Кармель С. Антибактериальная активность цервикальной слизи человека. Gynecol Invest. 1975. 6: 265–271. [PubMed] [Google Scholar] 32. Свинарич Д.М., Вольф Н.А., Гомес Р., Гоник Б., Ромеро Р. Обнаружение человеческого дефенсина 5 в репродуктивных тканях. Am J Obstet Gynecol. 1997; 176: 470–475. [PubMed] [Google Scholar] 33.Hein M, Helmig RB, Schonheyder HC, Ganz T., Uldbjerg N. Исследование in vitro антибактериальных свойств слизистой цервикальной пробки во время беременности. Am J Obstet Gynecol. 2001; 185: 586–592. [PubMed] [Google Scholar] 34. Hein M, Valore EV, Helmig RB, Uldbjerg N, Ganz T. Антимикробные факторы в слизистой пробке шейки матки. Am J Obstet Gynecol. 2002. 187: 137–144. [PubMed] [Google Scholar] 35. Quayle AJ, Porter EM, Nussbaum AA, Wang YM, Brabec C, Yip KP, et al. Экспрессия генов, иммунолокализация и секреция человеческого дефенсина-5 в женских репродуктивных трактах человека.Am J Pathol. 1998; 152: 1247–1258. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Кинг А.Э., Флеминг, округ Колумбия, Кричли ХО, Келли Р.У. Дифференциальная экспрессия природных противомикробных препаратов, бета-дефенсинов 3 и 4, в эндометрии человека. J Reprod Immunol. 2003; 59: 1–16. [PubMed] [Google Scholar] 38. Профет М. Менструация как защита от патогенов, переносимых спермой. Q Rev Biol. 1993. 68: 335–386. [PubMed] [Google Scholar] 39. Донлан РМ. Роль биопленок в устойчивости к противомикробным препаратам. ASAIO J. 2000; 46: S47 – S52.[PubMed] [Google Scholar] 40. Донлан Р.М., Костертон Дж. У. Биопленки: механизмы выживания клинически значимых микроорганизмов. Clin Microbiol Rev.2002; 15: 167–193. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Костертон В., Вих Р., Шертлифф М., Пасмор М., Пост С., Эрлих Г. Применение науки о биопленках для изучения и контроля хронических бактериальных инфекций. J Clin Invest. 2003; 112: 1466–1477. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Степанович С., Йованович М., Лавадинович Л., Стошович Б., Пелемис М.Эндокардит Enterococcus durans у пациента с транспозицией магистральных сосудов. J Med Microbiol. 2004. 53: 259–261. [PubMed] [Google Scholar] 43. Ферги Н., Бейстон Р., Пирсон Дж. П., Бирчелл Дж. П. Является ли отит с выпотом биопленочной инфекцией? Clin Otolaryngol Allied Sci. 2004; 29: 38–46. [PubMed] [Google Scholar] 44. Сообщение JC. Прямые доказательства наличия бактериальных биопленок при среднем отите. Ларингоскоп. 2001; 111: 2083–2094. [PubMed] [Google Scholar] 46. Ламонт Р.Дж., Эль-Сабэни А., Парк И., Кук Г.С., Костертон Дж. В., Демут ДР.Роль белка SspB Streptococcus gordonii в развитии биопленок Porphyromonas gingivalis на стрептококковых субстратах. Микробиология. 2002; 148: 1627–1636. [PubMed] [Google Scholar] 47. Haffajee AD, Arguello EI, Ximenez-Fyvie LA, Socransky SS. Контроль образования биопленки зубного налета. Инт Дент Дж. 2003; 53 (Дополнение 3): 191–199. [PubMed] [Google Scholar] 48. Eckert LO, Moore DE, Patton DL, Agnew KJ, Eschenbach DA. Связь вагинальных бактерий и воспаления с зачатием и преждевременной потерей беременности после экстракорпорального оплодотворения.Заражение Dis Obstet Gynecol. 2003; 11: 11–17. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Гочкис Р.С., Карл И.Е. Патофизиология и лечение сепсиса. N Engl J Med. 2003. 348: 138–150. [PubMed] [Google Scholar] 50. Бартон Г.М., Меджитов Р. Сигнальные пути толл-подобных рецепторов. Наука. 2003; 300: 1524–1525. [PubMed] [Google Scholar] 51. Меджитов Р., Джейнвей С., мл. Врожденное иммунное распознавание: механизмы и пути. Immunol Rev.2000; 173: 89–97. [PubMed] [Google Scholar] 52. Фазели А., Брюс С., Анумба Д.О.Характеристика Toll-подобных рецепторов в женском репродуктивном тракте человека. Hum Reprod. 2005. 20: 1372–1378. [PubMed] [Google Scholar] 53. Kim YM, Romero R, Chaiworapongsa T., Kim GJ, Kim MR, Kuivaniemi H, et al. Toll-подобные рецепторы-2 и -4 в хориоамниотических мембранах при самопроизвольных родах и при преждевременных родах, которые связаны с хориоамнионитом. Am J Obstet Gynecol. 2004; 191: 1346–1355. [PubMed] [Google Scholar] 54. Абрахамс В.М., Боле-Альдо П., Ким Ю.М., Страшевски-Чавес С.Л., Чайворапонгса Т., Ромеро Р. и др.Дивергентные ответы трофобластов на бактериальные продукты, опосредованные TLR. J Immunol. 2004. 173: 4286–4296. [PubMed] [Google Scholar] 55. Jin LP, Fan DX, Zhang T, Guo PF, Li DJ. Повышение костимулирующего сигнала связано со смещением Th2 на границе раздела матери и плода при выкидышах у человека. Am J Reprod Immunol. 2011; 66: 270–278. [PubMed] [Google Scholar] 56. Guzeloglu-Kayisli O, Kayisli UA, Taylor HS. Роль факторов роста и цитокинов при имплантации: эндокринные и паракринные взаимодействия.Semin Reprod Med. 2009; 27: 62–79. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Kitaya K, Nakayama T, Okubo T., Kuroboshi H, Fushiki S, Honjo H. Экспрессия макрофагального воспалительного белка-1beta в эндометрии человека: его роль в рекрутировании эндометрием естественных клеток-киллеров. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 1809–1814. [PubMed] [Google Scholar] 58. Джонс Р.Л., Ханнан Н.Дж., Кайту’у Т.Дж., Чжан Дж., Саламонсен Л.А. Идентификация хемокинов, важных для рекрутирования лейкоцитов в эндометрий человека во время имплантации эмбриона и менструации.J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89: 6155–6167. [PubMed] [Google Scholar] 59. Фаулер DJ, Николайдес KH, Миелл JP. Белок-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-1): многофункциональная роль в женском репродуктивном тракте человека. Обновление Hum Reprod. 2000; 6: 495–504. [PubMed] [Google Scholar] 60. Маттео М., Чичинелли Э., Греко П., Массенцио Ф., Балдини Д., Фалагарио Т. и др. Аномальная структура субпопуляций лимфоцитов в эндометрии бесплодных женщин с хроническим эндометритом. Am J Reprod Immunol.2009. 61: 322–329. [PubMed] [Google Scholar] 61. Балмер Дж. Н., Уильямс П. Дж., Лэш Г. Е.. Иммунные клетки в плацентарном ложе. Int J Dev Biol. 2010; 54: 281–294. [PubMed] [Google Scholar] 62. Торторелла С., Пьяццолла Дж., Маттео М., Пинто В., Тинелли Р., Сабба С. и др. Интерлейкин-6, интерлейкин-1β и фактор некроза опухоли α в менструальных выделениях как биомаркеры хронического эндометрита. Fertil Steril. 2014; 101: 242–247. [PubMed] [Google Scholar] 63. Kamiyama S, Teruya Y, Nohara M, Kanazawa K. Бактериальный эндотоксин в эндометрии и его клиническое значение для репродукции.Fertil Steril. 2004; 82: 805. [PubMed] [Google Scholar] 64. Шахзад С. Исследование распространенности туберкулеза женских половых путей и его связи с женским бесплодием: обсервационно-аналитическое исследование. Иран J Reprod Med. 2012; 10: 581–588. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 65. Улусой А.Н., Карабичак И., Дикле К., Кефели М., Тосун М., Четинкая М. и др. Туберкулез брюшины у пациенток в пременопаузе с повышенным уровнем СА 125 в сыворотке крови. Arch Gynecol Obstet. 2010. 282: 639–642. [PubMed] [Google Scholar] 66.Ди Пьетро С., Чичинелли Э., Гульельмино М.Р., Рагуза М., Фарина М., Палумбо М.А. и др. Измененная регуляция транскрипции цитокинов, факторов роста и апоптотических белков в эндометрии бесплодных женщин с хроническим эндометритом. Am J Reprod Immunol. 2013; 69: 509–517. [PubMed] [Google Scholar] 67. Fazleabas AT, Kim JJ, Strakova Z. Имплантация: эмбриональные сигналы и модуляция среды матки. Обзор. Плацента. 2004; 25 (Дополнение A): S26 – S31. [PubMed] [Google Scholar] 68. Лати РБ, Хесс А.П., Тулац С., Наяк Н.Р., Конти М., Джудице Л.С.Дозозависимая инсулиновая регуляция белка-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста, в стромальных клетках эндометрия человека опосредуется различными сигнальными путями. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 1599–1606. [PubMed] [Google Scholar] 69. Димитриадис Э., Белый CA, Джонс Р.Л., Саламонсен Л.А. Цитокины, хемокины и факторы роста эндометрия, связанные с имплантацией. Обновление Hum Reprod. 2005; 11: 613–630. [PubMed] [Google Scholar] 70. фон Ранго Ю., Алфер Дж., Керчанска С., Кемп Б., Мюллер-Ньюен Г., Генрих П.С. и др.Экспрессия интерлейкина-11: его значение при эутопической и эктопической имплантации человека. Мол Хум Репрод. 2004. 10: 783–792. [PubMed] [Google Scholar] 71. Dimitriadis E, Robb L, Liu YX, Enders AC, Martin H, Stoikos C и др. Иммунолокализация IL-11 и IL-11Ralpha в местах имплантации приматов подтверждает роль IL-11 в плацентации и развитии плода. Репрод Биол Эндокринол. 2003; 1:34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 72. Fest S, Aldo PB, Abrahams VM, Visintin I, Alvero A, Chen R, et al.Взаимодействия трофобластов и макрофагов: регуляторная сеть для защиты беременности. Am J Reprod Immunol. 2007; 57: 55–66. [PubMed] [Google Scholar] 73. Maybin JA, Critchley HO, Jabbour HN. Воспалительные пути при нарушениях эндометрия. Mol Cell Endocrinol. 2011; 335: 42–51. [PubMed] [Google Scholar] 74. Китайя К., Ясуо Т. Аберрантная экспрессия селектина E, CXCL1 и CXCL13 при хроническом эндометрите. Мод Pathol. 2010; 23: 1136–1146. [PubMed] [Google Scholar] 75. Пикац Х., Бекманн Р., Флейдж Б., Дуэ В., Гердес Дж., Стейн Х.Стероидные рецепторы и пролиферативная активность в неопухолевом и неопластическом эндометрии. Арка Вирхова Патол Анат Гистопатол. 1990; 417: 163–171. [PubMed] [Google Scholar] 76. Мишра К., Вадхва Н., Гулерия К., Агарвал С. Статус экспрессии ER, PR и Ki-67 при гранулематозном и хроническом неспецифическом эндометрите. J Obstet Gynaecol Res. 2008. 34: 371–378. [PubMed] [Google Scholar] 77. Ness RB, Soper DE, Holley RL, Peipert J, Randall H, Sweet RL и др. Эффективность стратегий стационарного и амбулаторного лечения женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза: результаты рандомизированного исследования оценки воспалительных заболеваний органов малого таза и клинического состояния (PEACH).Am J Obstet Gynecol. 2002; 186: 929–937. [PubMed] [Google Scholar] 78. Джонстон-Макананни Е.Б., Хартнетт Дж., Энгманн Л.Л., Нулсен Дж.С., Сандерс М.М., Бенадива, Калифорния. Хронический эндометрит часто встречается у женщин с повторяющейся неудачей имплантации после экстракорпорального оплодотворения. Fertil Steril. 2010; 93: 437–441. [PubMed] [Google Scholar] 79. Китайя К., Тада Ю., Тагучи С., Фунабики М., Хаяси Т., Накамура Ю. Локальные инфильтраты мононуклеарных клеток у бесплодных пациентов с макрополипами эндометрия по сравнению с микрополипами. Hum Reprod.2012; 27: 3474–3480. [PubMed] [Google Scholar] 80. Бараш А., Декель Н., Филдуст С., Сегал И., Шехтман Э., Гранот И. Локальное повреждение эндометрия удваивает частоту успешных беременностей у пациенток, перенесших экстракорпоральное оплодотворение. Fertil Steril. 2003. 79: 1317–1322. [PubMed] [Google Scholar] 81. Демирол А., Гурган Т. Эффект лечения внутриутробных патологий с помощью офисной гистероскопии у пациентов с рецидивирующей неудачей ЭКО. Репродукция Биомед онлайн. 2004. 8: 590–594. [PubMed] [Google Scholar] 82.Макракис Э., Пантос К. Результаты гистероскопии у женщин с неудачной имплантацией после экстракорпорального оплодотворения: результаты и влияние на показатели последующих беременностей. Curr Opin Obstet Gynecol. 2010. 22: 339–343. [PubMed] [Google Scholar] 83. Гибриль А., Эль-Адави Н., Элджинди Э., Аль-Инани Х., Аллакани Н., Турне Х. Расчесывание эндометрия у женщин с предыдущей неудачей ЭКО, проходящих лечение ЭКО. Гинекол Эндокринол. 2015; 31: 313–316. [PubMed] [Google Scholar] 84. Альмог Б., Шалом-Пас Э, Дюфорт Д., Туланди Т.Содействие имплантации путем местного повреждения эндометрия. Fertil Steril. 2010; 94: 2026–2029. [PubMed] [Google Scholar] 85. Bosteels J, Weyers S, Puttemans P, Panayotidis C, Van Herendael B, Gomel V и др. Эффективность гистероскопии в улучшении показателей наступления беременности у женщин с субфертильной функцией без других гинекологических симптомов: систематический обзор. Обновление Hum Reprod. 2010; 16: 1–11. [PubMed] [Google Scholar] 86. Саймон К., Беллвер Дж. Царапины под «Царапающим случаем»: систематические обзоры и метаанализы, черный ход для доказательной медицины.Hum Reprod. 2014; 29: 1618–1621. [PubMed] [Google Scholar] 87. Ди Спиецио Сардо А., Ди Карло С., Миноцци С., Спинелли М., Пистотти В., Альвигги С. и др. Эффективность гистероскопии в улучшении репродуктивных исходов бесплодных пар: систематический обзор и метаанализ. Обновление Hum Reprod. 2016; 22: 479–496. [PubMed] [Google Scholar] 88. Ленсен С.Ф., Мандерс М., Настри CO, Гибриль А., Мартинс В.П., Темплер Г.Е. и др. Повреждение эндометрия во время беременности после полового акта или внутриматочной инсеминации. Кокрановская база данных Syst Rev.2016; (6): CD011424. [PubMed] [Google Scholar]

Хронический эндометрит и бесплодие

Clin Exp Reprod Med. 2016 Dec; 43 (4): 185–192.

, 1 , 2 , 2 и 2

Hyun Jong Park

1 Отделение акушерства и гинекологии, Центр репродуктивной медицины медицинского центра CHA Gumi, Университет CHA, Гуми, Корея.

You Shin Kim

2 Отделение акушерства и гинекологии, Центр репродуктивной медицины медицинского центра CHA Gangnam, Университет CHA, Сеул, Корея.

Tae Ki Yoon

2 Отделение акушерства и гинекологии, Центр репродуктивной медицины медицинского центра CHA Gangnam, Университет CHA, Сеул, Корея.

Ву Сик Ли

2 Отделение акушерства и гинекологии, Центр репродуктивной медицины Медицинского центра ЧА Каннам, Университет ЧА, Сеул, Корея.

1 Отделение акушерства и гинекологии, Центр репродуктивной медицины медицинского центра CHA Gumi, Университет CHA, Гуми, Корея.

2 Отделение акушерства и гинекологии, Центр репродуктивной медицины медицинского центра CHA Gangnam, Университет CHA, Сеул, Корея.

Автор, ответственный за переписку: Woo Sik Lee. Отделение акушерства и гинекологии, Центр репродуктивной медицины медицинского центра CHA Gangnam, Университет CHA, 566 Nonhyeon-ro, Gangnam-gu, Seoul 06135, Korea. Тел .: + 82-2-3468-2840, Факс: + 82-2-3468-2610, [email protected]

Поступила в редакцию 19 мая 2016 г .; Пересмотрено 9 июня 2016 г .; Принято 30 июня 2016 г.

Авторские права © 2016. Корейское общество репродуктивной медицины Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http: // creativecommons.org / licenses / by-nc / 3.0 /), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы. Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Хронический эндометрит (ХЭ) — это состояние, при котором нарушается мирное сосуществование микроорганизмов и иммунной системы хозяина в эндометрии. В большинстве случаев КЭ не вызывает заметных признаков или легких симптомов, а уровень распространенности КЭ составляет примерно 10%.Гинекологи и патологи часто не уделяют большого внимания КЭ из-за длительных микроскопических исследований, необходимых для диагностики КЭ, его легких клинических проявлений и доброкачественного характера заболевания. Тем не менее, связь между КЭ и состояниями, связанными с бесплодием, такими как повторная неудачная имплантация и повторяющийся выкидыш, недавно стала предметом исследования. В этом исследовании мы рассмотрели литературу о патофизиологии CE и о том, как она может быть связана с бесплодием, а также литературу по диагностике и лечению CE.Кроме того, мы обсуждаем значение гистероскопических процедур в диагностике и лечении CE.

Ключевые слова: Хронический эндометрит, эндометрий, оплодотворение in vitro , гистероскопия, повторная неудачная имплантация

Введение

Хронический эндометрит (CE) обычно протекает бессимптомно или имеет неопределенные симптомы, такие как аномальное маточное кровотечение, тазовая боль и т. Д. лейкорея [1]. Исследование показало, что распространенность ХЭ составляет приблизительно от 10% до 11% на основании биопсии пациентов, перенесших гистерэктомию из-за доброкачественных гинекологических состояний [2,3].Гинекологи и патологи часто не уделяют большого внимания КЭ из-за длительных микроскопических исследований, необходимых для диагностики КЭ, его легких клинических проявлений и доброкачественного характера заболевания [4,5]. Тем не менее, возможная связь CE с бесплодием и / или перинатальными осложнениями недавно стала предметом постоянных исследований [6].

Фактически, Romero et al. [7] сообщили, что 15% бесплодных женщин, прошедших циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) , имели КЭ, а частота распространенности КЭ достигала 42% у пациентов с рецидивирующей неудачей имплантации (РИФ).Zolghadri et al. [8] также сообщили о результатах КЭ при гистероскопии у 57,8% женщин, у которых в анамнезе было три или более повторных невынашивания беременности (RPL). Согласно недавнему проспективному исследованию пациентов с RIF или RPL, уровень распространенности CE в группе RIF составлял 14% (шесть из 43) и 27% в группе RPL (14 из 51) [9]. Учитывая эти результаты, КЭ может быть гинекологическим заболеванием, которое нельзя игнорировать в контексте вспомогательного репродуктивного лечения (ВРТ). В этом исследовании мы рассмотрели литературу о взаимосвязи между CE и состояниями, связанными с бесплодием, такими как RPL, RIF и другими репродуктивными исходами, которые были опубликованы на PubMed по состоянию на январь 2016 года.

Диагностика CE

Обычно CE диагностируется с помощью биопсии эндометрия, а наличие плазматических клеток в строме эндометрия является общепринятым гистологическим диагностическим критерием CE [2,10]. Однако точность гистологического диагноза может быть снижена из-за таких состояний, как инфильтрация мононуклеарных воспалительных клеток, пролиферация стромальных клеток, появление плазмоцитоидов стромальных клеток или выраженная предецидуальная реакция в позднем секреторном эндометрии (EM).Следовательно, частота ошибочного диагноза может быть выше идеальной [1,11,12,13]. Кроме того, гистологическое обнаружение CE требует много времени и трудностей.

Окрашивание гематоксилином и эозином (H&E) у женщин с бесплодием и пациентов с повторными самопроизвольными выкидышами в анамнезе имело низкий диагностический показатель (<10%) [10,14]. Недавно для подтверждения присутствия плазматических клеток внутри EM был введен иммуногистохимический (ИГХ) краситель, способный обнаруживать поверхностные антигены, специфичные к плазматическим клеткам CD38 и CD138 [15].У женщин с RPL в анамнезе IHC-окрашивание на CD138 показало значительно более высокую чувствительность для диагностики CE, со значениями до 56%, по сравнению с 13% -ной чувствительностью для окрашивания H&E [16]. Кроме того, дополнительное ИГХ окрашивание на CD138 в образцах тканей, окрашенных гематоксилином и эозином, увеличивало диагностическое соответствие между патологами [11].

Диагностические трудности, связанные с CE, а также относительно низкая клиническая эффективность патологических диагнозов CE были рассмотрены как проблемы.Фактически было обнаружено, что эндометрит плазматических клеток не коррелирует с бактериальной колонизацией EM или клиническими проявлениями воспалительного заболевания органов малого таза (PID) [17,18]. В реальных случаях эндометрит плазматических клеток был гистологически диагностирован у 39% женщин, перенесших биопсию эндометрия, но у 82% женщин были положительные результаты в микробных культурах образцов биопсии ЭМ. Haggerty et al. [19] сообщили, что гистологический эндометрит не показал связи с репродуктивной болезнью в рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ) антибиотиков у пациентов с клиническими симптомами ВЗОМТ.Эти данные свидетельствуют о том, что гистологический диагноз CE не может определить, какие пациенты могут получить пользу от дальнейшего лечения антибиотиками с точки зрения исходов, связанных с фертильностью.

Гидравлическая гистероскопия — еще один мощный инструмент для диагностики КЭ [20,21]. Диагностические данные КЭ при жидкостной гистероскопии включают микрополипы, отек стромы и очаговую или диффузную гиперемию (). Гистероскопическая оценка воспалительного заболевания эндометрия показала гораздо большую чувствительность к обнаружению CE, чем посевы эндометрия [22].Даже по сравнению с гистологическим диагнозом CE жидкостная гистероскопия показала очень высокую диагностическую точность (93,4%) [20,21,23]. Расхождения между результатами гистероскопии и гистологическими наблюдениями могут быть связаны с множеством ограничений, связанных с гистологической диагностикой CE [13].

Гистероскопическая находка хронического эндометрита. Очаговая гиперемированная область позволила диагностировать хронический эндометрит у женщины с историей повторной неудачной имплантации (фото любезно предоставлено HJ Park, MD).

Нормальный ЭМ паттерн, наблюдаемый при гистероскопии, был относительно точным предиктором успешной беременности после АРТ [22]. В ретроспективном исследовании с участием пациенток с необъяснимой ППБ, пациенты, у которых гистероскопические данные нормализовались после лечения антибиотиками для CE, независимо от результатов посева эндометрия, показали значительно более высокую частоту успешной беременности, чем пациенты, у которых нормализация не наблюдалась [24]. . Учитывая связь между результатами гистероскопической КЭ и плохими репродуктивными исходами, трудности, связанные с патологической диагностикой КЭ, а также несоответствие между патологическими и гистероскопическими данными, гистероскопическую оценку полости эндометрия следует рассматривать в качестве регулярного теста в клинической практике при оценке. пациентов с РИФ или РПЛ [24,25].

Патофизиология CE

1. Хозяин и микроорганизмы

Обычно полость матки считается стерильной, но на самом деле микроорганизмы были обнаружены в полости эндометрия небеременных женщин [26,27,28,29 ].

Было высказано предположение, что микроорганизмы, восходящие из нижних отделов половых путей, могут колонизировать полость матки; однако ожидается, что механизмы хозяина ограничат размножение и инвазию бактерий [26,27,28,29,30]. Эти механизмы включают слизистую пробку шейки матки [31,32,33,34], эпителий эндометрия и его иммуноклеточные компоненты (нейтрофилы, макрофаги и естественные клетки-киллеры), а также элементы врожденной иммунной системы, включая природные антимикробные пептиды, присутствующие в EM [32,35,36,37].Было показано, что соответствующий и сбалансированный острый воспалительный процесс играет важную роль в искоренении микробных инвазий [38].

Микроорганизмы образуют биопленки (т.е. матрицы полимерных соединений) как стратегии против иммунных механизмов хозяина, а также против природных и синтетических антибиотиков [39,40]. Фактически, хронические инфекции, такие как клапанный эндокардит, средний отит, хронический бактериальный простатит и пародонтит, были связаны с наличием бактериальных биопленок, которые способствуют субклинической колонизации полости матки [41,42,43,44,45,46 , 47].

Взаимодействие между инфекционными агентами и средой эндометрия является серьезной проблемой при лечении бесплодия, выкидыша и преждевременных родов [48]. В септических условиях микроорганизмы — только часть проблемы; сепсис также включает проблемы с воспалительным контролем и / или противовоспалительным ответом хозяина [49]. При исследовании механизмов, участвующих в преждевременных родах, было обнаружено, что микроорганизмы, присутствующие на поверхности эндометрия, не вызывают провоспалительную реакцию и поддерживают мирное сосуществование с хозяином в течение нормальных беременностей [40,50,51,52 , 53,54].Однако, если хозяин (мать, эмбрион / плод или оба) узнал о микроорганизмах через рецепторы распознавания образов и инициировал провоспалительную реакцию, мирное сосуществование стало невозможным. Изменения в паттернах вирулентности, такие как высвобождение планктонных бактерий из биопленок, также вызывают изменение баланса между микроорганизмами и хозяином, что приводит к преждевременным родам, вызванным воспалением.

2. Нормальная беременность и другая справочная информация

Медиаторы воспаления в EM, включая лейкоциты, иммуноглобулины и цитокины, как было обнаружено, играют очень важную роль в регуляции иммунного ответа и роста трофобластов при имплантации [7].Было обнаружено, что ЭМ физиологически колонизируется плейотрофной популяцией иммунокомпетентных клеток [55]. Эти иммунокомпетентные клетки контролировали местную защиту и модулировали реакцию хозяина на эмбрион, в конечном итоге помогая при имплантации эмбриона и поддержании беременности. Успешная имплантация эмбриона и поддержание беременности были результатом тонкого баланса между эмбрионом и ЭМ, отражающим преобладание профиля цитокинов Th3 по сравнению с профилем цитокинов Th2 в ЭМ.Следовательно, любые условия, нарушающие этот баланс, могут повредить восприимчивость эндометрия.

Было обнаружено, что различные иммунокомпетентные клетки EM секретируют хемокины, привлекая естественные киллеры (NK) и макрофаги из циркулирующей периферической крови к EM [56,57,58,59]. Кроме того, трофобласты способствуют продукции провоспалительных цитокинов привлеченными моноцитами и макрофагами, которые играют важную роль в имплантации и формировании плаценты [58].

Увеличение количества NK-клеток в периферической крови привело к изменению баланса цитокинов в пользу пути Th2 [55,60].Это, вероятно, окажет негативное влияние на инвазию и имплантацию трофобластов, следовательно, увеличивая вероятность потери беременности на ранних сроках.

3. Хронический эндометрит

При КЭ рецептивность эндометрия снижается за счет иных механизмов, кроме увеличения процента NK-клеток. Фактически, секреторная ЭМ пациентов с ХЭ показала значительно более низкий процент CD56 + CD16- и ярких CD16- клеток CD56, чем у пациентов без ХЭ (47.8% против 30,1% и 79,5% против 67,3%, p <0,01) [60]. Секреторная EM группы CE показала значительно более высокий процент клеток CD3 +, чем секреторная EM пациентов без CE (25% против 10,5%, p <0,01). Кроме того, в образцах микрополипоидных ЭМ пациентов с ХЭ низкая плотность NK-клеток эндометрия способствовала выживанию остаточных клеток эндометрия, что, возможно, приводило к развитию полипов слизистой оболочки [61]. Kitaya и Yasuo [2] сообщили, что уровни лимфоцитов B-клеток были повышены в EM пациентов с CE, а также наблюдали аномальную экспрессию паракринных медиаторов, таких как молекулы адгезии и хемокины.Фактически, менструальные выделения женщин с CE показали повышенные уровни провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин (IL) -6, IL-1β и фактор некроза опухоли α, по сравнению с женщинами без CE; Утверждалось, что эти результаты отражают дисбаланс цитокинов Th2 / Th3 на уровне EM [62].

Инфекция — основа СЕ. Cicinelli et al. [21] проанализировали 438 случаев ХЭ с гистероскопическим диагнозом и сообщили, что в 73,1% случаев выявлено ≥1 положительного патогена. Большинство инфекций эндометрия были обычными бактериальными инфекциями (58%), включая грамотрицательные бактерии, и Ureaplasma urealyticum была обнаружена в 10% случаев.Хламидиоз обнаружен в 2,7% случаев. Колонизация ЭМ грамотрицательными бактериями может снизить частоту имплантации эмбрионов, одновременно увеличивая частоту выкидышей. Эндотоксины грамотрицательных бактерий могут вызывать более преобладающий ответ Th2 в децидуальной оболочке, чтобы стимулировать выработку провоспалительных цитокинов, тем самым создавая паракринную среду эндометрия, которая может вызвать повреждение эмбриона, неудачную имплантацию или самопроизвольный аборт [62,63] . Туберкулез женских половых органов может вызвать КЭ и бесплодие.Это необычно для развитых стран и связано с такими предрасполагающими факторами, как бедность, плохое состояние здоровья и подавление иммунитета [64]. Кроме того, это вторичная форма туберкулеза, в основном возникающая из-за туберкулеза легких, поэтому редкие случаи солитарного туберкулезного эндометрита могли иметь место из-за распространения туберкулеза женских половых органов на соседние внутренние органы [65]. Мы исключили туберкулезный эндометрит из обсуждения этой статьи.

В EM с CE ген IGFBP1 был активирован, тогда как гены, такие как IGF1 , IL-11 и CCL4 были подавлены [66]. IGF1 опосредовал эффект эстрогена на пролиферацию эндометрия, тогда как IGF2 опосредовал эффект прогестерона во время секреторной фазы, облегчая имплантацию и инвазию эмбрионов [59,67,68]. IGFBP1 секретировался стромальными клетками эндометрия в процессе децидуализации, оказывая негативное влияние на процесс имплантации эмбриона и противодействуя эффекту IGF2 . Повышенная экспрессия гена IGFBP1 и снижение экспрессии гена IGF1 в EM с CE привели к неблагоприятным условиям для имплантации и развития эмбриона.

IL-11 — цитокин с противовоспалительными свойствами. Его продукция была наибольшей во время децидуализации [69,70]. Несоответствующая передача сигналов IL-11 привела к нарушению регуляции в отношении инвазии трофобластов [56,71,72]; следовательно, подавление IL-11 в EM с CE в окне имплантации было сильно связано с бесплодием.

На ранней стадии беременности было обнаружено, что трофобласты рекрутируют NK-клетки и макрофаги в EM через хемокины, такие как CCL4 , и стимулируют их продуцирование провоспалительных цитокинов [56,57,58,59].Снижение активности CCL4 из-за CE может привести к неудаче имплантации или аномальному формированию плаценты.

Таким образом, хроническое воспаление эндометрия может изменять продукцию цитокинов эндометрием, нарушать функцию эндометрия [73], приводить к формированию аномальных паттернов лимфоцитов в субпопуляциях ЭМ и вызывать измененную секрецию паракринных факторов, что в конечном итоге может снизить восприимчивость. эмбрионов в ЭМ [60,66]. Фактически, отсроченная дифференцировка EM в средней секреторной фазе (внефазовая морфология) наблюдалась в случаях CE [74].Пролиферативный фенотип EM был обнаружен в случаях CE даже во время секреторной фазы из-за увеличения рецепторов эстрогена и связанного с пролиферацией клеток ядерного маркера Ki-67 экспрессии [75,76].

Лечение CE

Доксициклин, антибиотик широкого спектра действия, эффективный против организмов, от обычных бактерий до микоплазмы, часто используется для лечения CE [77]. Было обнаружено, что лечение антибиотиками относительно эффективно при ХЭ. Johnston-MacAnanny et al.[78] показали, что 70% случаев ХЭ, продемонстрированных при ЭМ-биопсии, излечивались схемой приема 100 мг доксициклина два раза в день в течение 14 дней. Kitaya et al. [79] также сообщили, что уровень гистологического клиренса CD138 + плазматических клеток на EM у пациентов с РИФ с CE достигал 96% при использовании вышеуказанного режима только с доксициклином. Показатель гистопатологического излечения ХЭ при использовании комбинации офлоксацина (400 мг два раза в день в течение 14 дней) и метронидазола (500 мг два раза в день в течение 14 дней) составил 73% [14].

Лечение антибиотиками может ослабить эффект CE на бесплодие.В ретроспективном анализе пациентов с необъяснимыми результатами RPL и CE при диагностической гистероскопии Cicinelli et al. [24] сообщили, что частота клинической беременности в группе, гистероскопические данные которой нормализовались через 1 год после лечения антибиотиками, была значительно выше, чем в ненормализованной группе (74,8% [88 из 118] против 24,4% [22 из 90]). . Проспективное исследование McQueen et al. [14] показали, что частота живорождений на одну беременность у пациенток с РПЛ с ХЭ значительно увеличилась до 56% после лечения антибиотиками по сравнению с 7% до лечения.

Исследования были проведены на пациентах с РИФ с КЭ, перенесших циклов экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона (ЭКО-ЭТ) in vitro. Согласно ретроспективному исследованию Yang et al. [25], частота имплантации (18,6% [18 из 97] против 4,9% [3 из 61]) и частота продолжающихся беременностей (29,3% [12 из 41] против 7,4% [2/27]) при ЭКО. Циклы -ET значительно увеличились после лечения антибиотиками по сравнению с результатами до лечения. Cicinelli et al. [22] провели ретроспективное исследование пациентов с РИФ, перенесших новые циклы ЭКО-ЭТ, и обнаружили, что частота клинических беременностей и частота живорождений в группе с нормальными гистероскопическими данными после лечения антибиотиками были значительно выше, чем в группе с устойчивыми результатами КЭ. (65% vs.33% и 60,8% против 13,3% соответственно). Приведенные выше результаты предполагают, что CE играет значительную роль в бесплодии.

В этой статье мы обсудили значение диагностической гистероскопии в лечении CE. В некоторых исследованиях было высказано предположение, что царапание или травма эндометрия, связанные с диагностической гистероскопией, могут увеличить частоту имплантации и частоту клинической беременности у женщин с предыдущими неудачными попытками ЭКО-ЭТ [80,81,82,83,84,85]. Гипотетическая биологическая основа этого предложения следующая [86].Во-первых, местная травма в ЭМ может увеличить частоту имплантации, что приведет к децидуализации. Во-вторых, цитокины и гормон роста, секретируемые в процессе восстановления после искусственного повреждения ЭМ, могут иметь хорошее влияние на имплантацию эмбриона. В-третьих, искусственное повреждение ЭМ может задержать более раннее созревание ЭМ, связанное с гиперстимуляцией яичников в следующем цикле ЭКО-ЭТ.

В этой статье мы хотели бы предложить дополнительную гипотезу относительно CE.Гистероскопия может быть мощным инструментом для физического удаления бактериальных биопленок в ЭМ, которые вносят вклад в патофизиологию КЭ. Наконец, поскольку латентный КЭ у пациентов с РИФ может улучшиться после гистероскопии, репродуктивные результаты в последующих циклах ЭКО-ЭТ также могут улучшиться. В настоящее время ограниченные данные подтверждают это предложение. Недавние метаанализы [87,88], касающиеся гистероскопии или искусственных повреждений эндометрия при ВРТ, сообщили о значительном улучшении клинической частоты наступления беременности. Однако эта возможность еще не подтверждена хорошо спланированными рандомизированными контролируемыми исследованиями, поэтому это предложение пока должно оставаться гипотетическим.

Выводы

До сих пор КЭ считалась незначительной в гинекологической клинической практике. Однако это было связано с плохими репродуктивными результатами в контексте АРТ. В случаях CE нарушается мирное сосуществование иммунитета хозяина и микроорганизмов, изменяется распределение лимфоцитов, участвующих в имплантации эмбрионов, и, в конечном итоге, рецептивность ЭМ снижается из-за неадекватной секреции различных цитокинов. Недавние клинические исследования у пациенток с RPL или RIF показали, что лечение антибиотиками ХЭ может существенно изменить исходы будущих беременностей [14,22,24,25].В нашей обзорной статье сделана попытка оценить преимущества гистероскопических процедур в диагностике и лечении латентной ХЭ в качестве дополнения к существующим теориям. Однако из-за отсутствия высококачественных доказательств в опубликованной литературе такие предложения должны оставаться гипотетическими. Следовательно, следует провести хорошо спланированные проспективные исследования или РКИ, чтобы прояснить возможные корреляции между КЭ и плохими репродуктивными результатами, а также эффективностью вмешательств на эндометрии.

Сноски

Конфликт интересов: О потенциальном конфликте интересов, относящемся к этой статье, не сообщалось.

Ссылки

1. Гринвуд С.М., Моран Дж. Дж. Хронический эндометрит: морфологические и клинические наблюдения. Obstet Gynecol. 1981; 58: 176–184. [PubMed] [Google Scholar] 2. Китайя К., Ясуо Т. Иммуногистохимическая и клинико-патологическая характеристика хронического эндометрита. Am J Reprod Immunol. 2011; 66: 410–415. [PubMed] [Google Scholar] 3. Полиссени Ф., Бамбирра Э.А., Камаргос А.Ф. Выявление хронического эндометрита с помощью диагностической гистероскопии у бессимптомных пациенток с бесплодием. Gynecol Obstet Invest.2003. 55: 205–210. [PubMed] [Google Scholar] 4. Bayer-Garner IB, Korourian S. Клетки плазмы при хроническом эндометрите легко идентифицируются при окрашивании синдеканом-1. Мод Pathol. 2001; 14: 877–879. [PubMed] [Google Scholar] 5. Йорукоглу К., Куюцуглу Ф. Хронический неспецифический эндометрит. Gen Diagn Pathol. 1998. 143: 287–290. [PubMed] [Google Scholar] 6. Китая К., Мацубаяси Х., Ямагути К., Нишияма Р., Такая Й., Исикава Т. и др. Хронический эндометрит: потенциальная причина бесплодия, акушерских и неонатальных осложнений.Am J Reprod Immunol. 2016; 75: 13–22. [PubMed] [Google Scholar] 7. Ромеро Р., Эспиноза Дж., Мазор М. Может ли инфекция / воспаление эндометрия объяснить неудачу имплантации, самопроизвольный аборт и преждевременные роды после экстракорпорального оплодотворения? Fertil Steril. 2004. 82: 799–804. [PubMed] [Google Scholar] 8. Zolghadri J, Momtahan M, Aminian K, Ghaffarpasand F, Tavana Z. Значение гистероскопии в диагностике хронического эндометрита у пациентов с необъяснимым повторным самопроизвольным абортом. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2011; 155: 217–220. [PubMed] [Google Scholar] 9. Bouet PE, El Hachem H, Monceau E, Gariepy G, Kadoch IJ, Sylvestre C. Хронический эндометрит у женщин с повторяющейся потерей беременности и рецидивирующей неудачей имплантации: распространенность и роль офисной гистероскопии и иммуногистохимии в диагностике. Fertil Steril. 2016; 105: 106–110. [PubMed] [Google Scholar] 10. Kasius JC, Fatemi HM, Bourgain C, Sie-Go DM, Eijkemans RJ, Fauser BC, et al. Влияние хронического эндометрита на репродуктивный исход. Fertil Steril.2011; 96: 1451–1456. [PubMed] [Google Scholar] 11. Kasius JC, Broekmans FJ, Sie-Go DM, Bourgain C, Eijkemans MJ, Fauser BC, et al. Надежность гистологического диагноза эндометрита в бессимптомных случаях ЭКО: многоцентровое исследование с наблюдателем. Hum Reprod. 2012; 27: 153–158. [PubMed] [Google Scholar] 12. Crum CP, Egawa K, Fenoglio CM, Richart RM. Хронический эндометрит: роль иммуногистохимии в обнаружении плазматических клеток. Am J Obstet Gynecol. 1983; 147: 812–815. [PubMed] [Google Scholar] 13.Adegboyega PA, Pei Y, McLarty J. Связь между эозинофилами и хроническим эндометритом. Hum Pathol. 2010; 41: 33–37. [PubMed] [Google Scholar] 14. Маккуин ДБ, Бернарди Л.А., Стивенсон Мэриленд. Хронический эндометрит у женщин с повторной потерей беременности на ранних сроках и / или гибелью плода. Fertil Steril. 2014; 101: 1026–1030. [PubMed] [Google Scholar] 15. Байер-Гарнер И.Б., Никелл Дж. А., Коруриан С. Регулярная иммуногистохимия синдекана-1 помогает в диагностике хронического эндометрита. Arch Pathol Lab Med. 2004. 128: 1000–1003.[PubMed] [Google Scholar] 16. McQueen DB, Perfetto CO, Hazard FK, Lathi RB. Исходы беременности у женщин с хроническим эндометритом и повторным невынашиванием беременности. Fertil Steril. 2015; 104: 927–931. [PubMed] [Google Scholar] 17. Эндрюс В.В., Гольденберг Р.Л., Хаут Дж.С., Кливер С.П., Коннер М., Гёпферт А.Р. Микробная колонизация эндометрия и эндометрит плазматических клеток после спонтанных или показанных преждевременных родов по сравнению с доношенными. Am J Obstet Gynecol. 2005; 193: 739–745. [PubMed] [Google Scholar] 18. Корн А.П., Хессол Н., Падиан Н., Болан Г., Музнай Д., Донеган Е. и др.Обычно используемые диагностические критерии воспалительных заболеваний органов малого таза плохо чувствительны к плазматическому эндометриту. Sex Transm Dis. 1995; 22: 335–341. [PubMed] [Google Scholar] 19. Haggerty CL, Ness RB, Amortegui A, Hendrix SL, Hillier SL, Holley RL и др. Эндометрит не позволяет прогнозировать ухудшение репродуктивной функции после воспалительного заболевания органов малого таза. Am J Obstet Gynecol. 2003. 188: 141–148. [PubMed] [Google Scholar] 20. Cicinelli E, Resta L, Nicoletti R, Zappimbulso V, Tartagni M, Saliani N. Микрополипы эндометрия при жидкостной гистероскопии предполагают наличие хронического эндометрита.Hum Reprod. 2005. 20: 1386–1389. [PubMed] [Google Scholar] 21. Чичинелли Э., Де Циглер Д., Николетти Р., Колафильо Дж., Салиани Н., Реста Л. и др. Хронический эндометрит: корреляция между гистероскопическими, гистологическими и бактериологическими данными в проспективном исследовании с 2190 последовательными офисными гистероскопиями. Fertil Steril. 2008. 89: 677–684. [PubMed] [Google Scholar] 22. Чичинелли Э., Маттео М., Тинелли Р., Лепера А., Альфонсо Р., Индраколо Ю. и др. Распространенность хронического эндометрита при повторной необъяснимой неудаче имплантации и успешность ЭКО после антибактериальной терапии.Hum Reprod. 2015; 30: 323–330. [PubMed] [Google Scholar] 23. Cicinelli E, Tinelli R, Lepera A, Pinto V, Fucci M, Resta L. Соответствие гистероскопических и гистологических результатов у женщин с хроническим эндометритом. Acta Obstet Gynecol Scand. 2010. 89: 1061–1065. [PubMed] [Google Scholar] 24. Чичинелли Э., Маттео М., Тинелли Р., Пинто В., Мариначчо М., Индраколо У. и др. Хронический эндометрит, вызванный обычными бактериями, часто встречается у женщин с повторным выкидышем, что подтверждается улучшением исхода беременности после лечения антибиотиками.Reprod Sci. 2014; 21: 640–647. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Ян Р., Ду Икс, Ван И, Сун Икс, Ян И, Цяо Дж. Гистероскопия и гистологическая диагностика и значение лечения хронического эндометрита у пациентов с рецидивирующей неудачей имплантации. Arch Gynecol Obstet. 2014. 289: 1363–1369. [PubMed] [Google Scholar] 26. Нельсон Л.Х., Николс С.Б. Эффективность пробоотборника клеток Isaacs для культур эндометрия. J Reprod Med. 1986; 31: 473–477. [PubMed] [Google Scholar] 27. Ансбахер Р., Бойсон В.А., Моррис Дж.А.Бесплодие полости матки. Am J Obstet Gynecol. 1967. 99: 394–396. [PubMed] [Google Scholar] 28. Каулинг П., Маккой Д.Р., Маршалл Р.Дж., Падфилд С.Дж., Ривз Д.С. Бактериальная колонизация небеременной матки: исследование образцов абдоминальной гистерэктомии в пременопаузе. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1992; 11: 204–205. [PubMed] [Google Scholar] 29. Мёллер Б.Р., Кристиансен Ф.В., Торсен П., Фрост Л., Могенсен СК. Бесплодие полости матки. Acta Obstet Gynecol Scand. 1995; 74: 216–219. [PubMed] [Google Scholar] 30.Симхан Х.Н., Каритис С.Н., Крон М.А., Хиллиер С.Л. Повышенный рН влагалища и нейтрофилы сильно связаны с ранними самопроизвольными преждевременными родами. Am J Obstet Gynecol. 2003. 189: 1150–1154. [PubMed] [Google Scholar] 31. Цукерман Х., Кахана А, Кармель С. Антибактериальная активность цервикальной слизи человека. Gynecol Invest. 1975. 6: 265–271. [PubMed] [Google Scholar] 32. Свинарич Д.М., Вольф Н.А., Гомес Р., Гоник Б., Ромеро Р. Обнаружение человеческого дефенсина 5 в репродуктивных тканях. Am J Obstet Gynecol. 1997; 176: 470–475. [PubMed] [Google Scholar] 33.Hein M, Helmig RB, Schonheyder HC, Ganz T., Uldbjerg N. Исследование in vitro антибактериальных свойств слизистой цервикальной пробки во время беременности. Am J Obstet Gynecol. 2001; 185: 586–592. [PubMed] [Google Scholar] 34. Hein M, Valore EV, Helmig RB, Uldbjerg N, Ganz T. Антимикробные факторы в слизистой пробке шейки матки. Am J Obstet Gynecol. 2002. 187: 137–144. [PubMed] [Google Scholar] 35. Quayle AJ, Porter EM, Nussbaum AA, Wang YM, Brabec C, Yip KP, et al. Экспрессия генов, иммунолокализация и секреция человеческого дефенсина-5 в женских репродуктивных трактах человека.Am J Pathol. 1998; 152: 1247–1258. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Кинг А.Э., Флеминг, округ Колумбия, Кричли ХО, Келли Р.У. Дифференциальная экспрессия природных противомикробных препаратов, бета-дефенсинов 3 и 4, в эндометрии человека. J Reprod Immunol. 2003; 59: 1–16. [PubMed] [Google Scholar] 38. Профет М. Менструация как защита от патогенов, переносимых спермой. Q Rev Biol. 1993. 68: 335–386. [PubMed] [Google Scholar] 39. Донлан РМ. Роль биопленок в устойчивости к противомикробным препаратам. ASAIO J. 2000; 46: S47 – S52.[PubMed] [Google Scholar] 40. Донлан Р.М., Костертон Дж. У. Биопленки: механизмы выживания клинически значимых микроорганизмов. Clin Microbiol Rev.2002; 15: 167–193. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Костертон В., Вих Р., Шертлифф М., Пасмор М., Пост С., Эрлих Г. Применение науки о биопленках для изучения и контроля хронических бактериальных инфекций. J Clin Invest. 2003; 112: 1466–1477. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Степанович С., Йованович М., Лавадинович Л., Стошович Б., Пелемис М.Эндокардит Enterococcus durans у пациента с транспозицией магистральных сосудов. J Med Microbiol. 2004. 53: 259–261. [PubMed] [Google Scholar] 43. Ферги Н., Бейстон Р., Пирсон Дж. П., Бирчелл Дж. П. Является ли отит с выпотом биопленочной инфекцией? Clin Otolaryngol Allied Sci. 2004; 29: 38–46. [PubMed] [Google Scholar] 44. Сообщение JC. Прямые доказательства наличия бактериальных биопленок при среднем отите. Ларингоскоп. 2001; 111: 2083–2094. [PubMed] [Google Scholar] 46. Ламонт Р.Дж., Эль-Сабэни А., Парк И., Кук Г.С., Костертон Дж. В., Демут ДР.Роль белка SspB Streptococcus gordonii в развитии биопленок Porphyromonas gingivalis на стрептококковых субстратах. Микробиология. 2002; 148: 1627–1636. [PubMed] [Google Scholar] 47. Haffajee AD, Arguello EI, Ximenez-Fyvie LA, Socransky SS. Контроль образования биопленки зубного налета. Инт Дент Дж. 2003; 53 (Дополнение 3): 191–199. [PubMed] [Google Scholar] 48. Eckert LO, Moore DE, Patton DL, Agnew KJ, Eschenbach DA. Связь вагинальных бактерий и воспаления с зачатием и преждевременной потерей беременности после экстракорпорального оплодотворения.Заражение Dis Obstet Gynecol. 2003; 11: 11–17. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Гочкис Р.С., Карл И.Е. Патофизиология и лечение сепсиса. N Engl J Med. 2003. 348: 138–150. [PubMed] [Google Scholar] 50. Бартон Г.М., Меджитов Р. Сигнальные пути толл-подобных рецепторов. Наука. 2003; 300: 1524–1525. [PubMed] [Google Scholar] 51. Меджитов Р., Джейнвей С., мл. Врожденное иммунное распознавание: механизмы и пути. Immunol Rev.2000; 173: 89–97. [PubMed] [Google Scholar] 52. Фазели А., Брюс С., Анумба Д.О.Характеристика Toll-подобных рецепторов в женском репродуктивном тракте человека. Hum Reprod. 2005. 20: 1372–1378. [PubMed] [Google Scholar] 53. Kim YM, Romero R, Chaiworapongsa T., Kim GJ, Kim MR, Kuivaniemi H, et al. Toll-подобные рецепторы-2 и -4 в хориоамниотических мембранах при самопроизвольных родах и при преждевременных родах, которые связаны с хориоамнионитом. Am J Obstet Gynecol. 2004; 191: 1346–1355. [PubMed] [Google Scholar] 54. Абрахамс В.М., Боле-Альдо П., Ким Ю.М., Страшевски-Чавес С.Л., Чайворапонгса Т., Ромеро Р. и др.Дивергентные ответы трофобластов на бактериальные продукты, опосредованные TLR. J Immunol. 2004. 173: 4286–4296. [PubMed] [Google Scholar] 55. Jin LP, Fan DX, Zhang T, Guo PF, Li DJ. Повышение костимулирующего сигнала связано со смещением Th2 на границе раздела матери и плода при выкидышах у человека. Am J Reprod Immunol. 2011; 66: 270–278. [PubMed] [Google Scholar] 56. Guzeloglu-Kayisli O, Kayisli UA, Taylor HS. Роль факторов роста и цитокинов при имплантации: эндокринные и паракринные взаимодействия.Semin Reprod Med. 2009; 27: 62–79. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Kitaya K, Nakayama T, Okubo T., Kuroboshi H, Fushiki S, Honjo H. Экспрессия макрофагального воспалительного белка-1beta в эндометрии человека: его роль в рекрутировании эндометрием естественных клеток-киллеров. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 1809–1814. [PubMed] [Google Scholar] 58. Джонс Р.Л., Ханнан Н.Дж., Кайту’у Т.Дж., Чжан Дж., Саламонсен Л.А. Идентификация хемокинов, важных для рекрутирования лейкоцитов в эндометрий человека во время имплантации эмбриона и менструации.J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89: 6155–6167. [PubMed] [Google Scholar] 59. Фаулер DJ, Николайдес KH, Миелл JP. Белок-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-1): многофункциональная роль в женском репродуктивном тракте человека. Обновление Hum Reprod. 2000; 6: 495–504. [PubMed] [Google Scholar] 60. Маттео М., Чичинелли Э., Греко П., Массенцио Ф., Балдини Д., Фалагарио Т. и др. Аномальная структура субпопуляций лимфоцитов в эндометрии бесплодных женщин с хроническим эндометритом. Am J Reprod Immunol.2009. 61: 322–329. [PubMed] [Google Scholar] 61. Балмер Дж. Н., Уильямс П. Дж., Лэш Г. Е.. Иммунные клетки в плацентарном ложе. Int J Dev Biol. 2010; 54: 281–294. [PubMed] [Google Scholar] 62. Торторелла С., Пьяццолла Дж., Маттео М., Пинто В., Тинелли Р., Сабба С. и др. Интерлейкин-6, интерлейкин-1β и фактор некроза опухоли α в менструальных выделениях как биомаркеры хронического эндометрита. Fertil Steril. 2014; 101: 242–247. [PubMed] [Google Scholar] 63. Kamiyama S, Teruya Y, Nohara M, Kanazawa K. Бактериальный эндотоксин в эндометрии и его клиническое значение для репродукции.Fertil Steril. 2004; 82: 805. [PubMed] [Google Scholar] 64. Шахзад С. Исследование распространенности туберкулеза женских половых путей и его связи с женским бесплодием: обсервационно-аналитическое исследование. Иран J Reprod Med. 2012; 10: 581–588. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 65. Улусой А.Н., Карабичак И., Дикле К., Кефели М., Тосун М., Четинкая М. и др. Туберкулез брюшины у пациенток в пременопаузе с повышенным уровнем СА 125 в сыворотке крови. Arch Gynecol Obstet. 2010. 282: 639–642. [PubMed] [Google Scholar] 66.Ди Пьетро С., Чичинелли Э., Гульельмино М.Р., Рагуза М., Фарина М., Палумбо М.А. и др. Измененная регуляция транскрипции цитокинов, факторов роста и апоптотических белков в эндометрии бесплодных женщин с хроническим эндометритом. Am J Reprod Immunol. 2013; 69: 509–517. [PubMed] [Google Scholar] 67. Fazleabas AT, Kim JJ, Strakova Z. Имплантация: эмбриональные сигналы и модуляция среды матки. Обзор. Плацента. 2004; 25 (Дополнение A): S26 – S31. [PubMed] [Google Scholar] 68. Лати РБ, Хесс А.П., Тулац С., Наяк Н.Р., Конти М., Джудице Л.С.Дозозависимая инсулиновая регуляция белка-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста, в стромальных клетках эндометрия человека опосредуется различными сигнальными путями. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 1599–1606. [PubMed] [Google Scholar] 69. Димитриадис Э., Белый CA, Джонс Р.Л., Саламонсен Л.А. Цитокины, хемокины и факторы роста эндометрия, связанные с имплантацией. Обновление Hum Reprod. 2005; 11: 613–630. [PubMed] [Google Scholar] 70. фон Ранго Ю., Алфер Дж., Керчанска С., Кемп Б., Мюллер-Ньюен Г., Генрих П.С. и др.Экспрессия интерлейкина-11: его значение при эутопической и эктопической имплантации человека. Мол Хум Репрод. 2004. 10: 783–792. [PubMed] [Google Scholar] 71. Dimitriadis E, Robb L, Liu YX, Enders AC, Martin H, Stoikos C и др. Иммунолокализация IL-11 и IL-11Ralpha в местах имплантации приматов подтверждает роль IL-11 в плацентации и развитии плода. Репрод Биол Эндокринол. 2003; 1:34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 72. Fest S, Aldo PB, Abrahams VM, Visintin I, Alvero A, Chen R, et al.Взаимодействия трофобластов и макрофагов: регуляторная сеть для защиты беременности. Am J Reprod Immunol. 2007; 57: 55–66. [PubMed] [Google Scholar] 73. Maybin JA, Critchley HO, Jabbour HN. Воспалительные пути при нарушениях эндометрия. Mol Cell Endocrinol. 2011; 335: 42–51. [PubMed] [Google Scholar] 74. Китайя К., Ясуо Т. Аберрантная экспрессия селектина E, CXCL1 и CXCL13 при хроническом эндометрите. Мод Pathol. 2010; 23: 1136–1146. [PubMed] [Google Scholar] 75. Пикац Х., Бекманн Р., Флейдж Б., Дуэ В., Гердес Дж., Стейн Х.Стероидные рецепторы и пролиферативная активность в неопухолевом и неопластическом эндометрии. Арка Вирхова Патол Анат Гистопатол. 1990; 417: 163–171. [PubMed] [Google Scholar] 76. Мишра К., Вадхва Н., Гулерия К., Агарвал С. Статус экспрессии ER, PR и Ki-67 при гранулематозном и хроническом неспецифическом эндометрите. J Obstet Gynaecol Res. 2008. 34: 371–378. [PubMed] [Google Scholar] 77. Ness RB, Soper DE, Holley RL, Peipert J, Randall H, Sweet RL и др. Эффективность стратегий стационарного и амбулаторного лечения женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза: результаты рандомизированного исследования оценки воспалительных заболеваний органов малого таза и клинического состояния (PEACH).Am J Obstet Gynecol. 2002; 186: 929–937. [PubMed] [Google Scholar] 78. Джонстон-Макананни Е.Б., Хартнетт Дж., Энгманн Л.Л., Нулсен Дж.С., Сандерс М.М., Бенадива, Калифорния. Хронический эндометрит часто встречается у женщин с повторяющейся неудачей имплантации после экстракорпорального оплодотворения. Fertil Steril. 2010; 93: 437–441. [PubMed] [Google Scholar] 79. Китайя К., Тада Ю., Тагучи С., Фунабики М., Хаяси Т., Накамура Ю. Локальные инфильтраты мононуклеарных клеток у бесплодных пациентов с макрополипами эндометрия по сравнению с микрополипами. Hum Reprod.2012; 27: 3474–3480. [PubMed] [Google Scholar] 80. Бараш А., Декель Н., Филдуст С., Сегал И., Шехтман Э., Гранот И. Локальное повреждение эндометрия удваивает частоту успешных беременностей у пациенток, перенесших экстракорпоральное оплодотворение. Fertil Steril. 2003. 79: 1317–1322. [PubMed] [Google Scholar] 81. Демирол А., Гурган Т. Эффект лечения внутриутробных патологий с помощью офисной гистероскопии у пациентов с рецидивирующей неудачей ЭКО. Репродукция Биомед онлайн. 2004. 8: 590–594. [PubMed] [Google Scholar] 82.Макракис Э., Пантос К. Результаты гистероскопии у женщин с неудачной имплантацией после экстракорпорального оплодотворения: результаты и влияние на показатели последующих беременностей. Curr Opin Obstet Gynecol. 2010. 22: 339–343. [PubMed] [Google Scholar] 83. Гибриль А., Эль-Адави Н., Элджинди Э., Аль-Инани Х., Аллакани Н., Турне Х. Расчесывание эндометрия у женщин с предыдущей неудачей ЭКО, проходящих лечение ЭКО. Гинекол Эндокринол. 2015; 31: 313–316. [PubMed] [Google Scholar] 84. Альмог Б., Шалом-Пас Э, Дюфорт Д., Туланди Т.Содействие имплантации путем местного повреждения эндометрия. Fertil Steril. 2010; 94: 2026–2029. [PubMed] [Google Scholar] 85. Bosteels J, Weyers S, Puttemans P, Panayotidis C, Van Herendael B, Gomel V и др. Эффективность гистероскопии в улучшении показателей наступления беременности у женщин с субфертильной функцией без других гинекологических симптомов: систематический обзор. Обновление Hum Reprod. 2010; 16: 1–11. [PubMed] [Google Scholar] 86. Саймон К., Беллвер Дж. Царапины под «Царапающим случаем»: систематические обзоры и метаанализы, черный ход для доказательной медицины.Hum Reprod. 2014; 29: 1618–1621. [PubMed] [Google Scholar] 87. Ди Спиецио Сардо А., Ди Карло С., Миноцци С., Спинелли М., Пистотти В., Альвигги С. и др. Эффективность гистероскопии в улучшении репродуктивных исходов бесплодных пар: систематический обзор и метаанализ. Обновление Hum Reprod. 2016; 22: 479–496. [PubMed] [Google Scholar] 88. Ленсен С.Ф., Мандерс М., Настри CO, Гибриль А., Мартинс В.П., Темплер Г.Е. и др. Повреждение эндометрия во время беременности после полового акта или внутриматочной инсеминации. Кокрановская база данных Syst Rev.2016; (6): CD011424. [PubMed] [Google Scholar]

Хронический эндометрит и бесплодие

Clin Exp Reprod Med. 2016 Dec; 43 (4): 185–192.

, 1 , 2 , 2 и 2

Hyun Jong Park

1 Отделение акушерства и гинекологии, Центр репродуктивной медицины медицинского центра CHA Gumi, Университет CHA, Гуми, Корея.

You Shin Kim

2 Отделение акушерства и гинекологии, Центр репродуктивной медицины медицинского центра CHA Gangnam, Университет CHA, Сеул, Корея.

Tae Ki Yoon

2 Отделение акушерства и гинекологии, Центр репродуктивной медицины медицинского центра CHA Gangnam, Университет CHA, Сеул, Корея.

Ву Сик Ли

2 Отделение акушерства и гинекологии, Центр репродуктивной медицины Медицинского центра ЧА Каннам, Университет ЧА, Сеул, Корея.

1 Отделение акушерства и гинекологии, Центр репродуктивной медицины медицинского центра CHA Gumi, Университет CHA, Гуми, Корея.

2 Отделение акушерства и гинекологии, Центр репродуктивной медицины медицинского центра CHA Gangnam, Университет CHA, Сеул, Корея.

Автор, ответственный за переписку: Woo Sik Lee. Отделение акушерства и гинекологии, Центр репродуктивной медицины медицинского центра CHA Gangnam, Университет CHA, 566 Nonhyeon-ro, Gangnam-gu, Seoul 06135, Korea. Тел .: + 82-2-3468-2840, Факс: + 82-2-3468-2610, [email protected]

Поступила в редакцию 19 мая 2016 г .; Пересмотрено 9 июня 2016 г .; Принято 30 июня 2016 г.

Авторские права © 2016. Корейское общество репродуктивной медицины Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http: // creativecommons.org / licenses / by-nc / 3.0 /), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы. Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Хронический эндометрит (ХЭ) — это состояние, при котором нарушается мирное сосуществование микроорганизмов и иммунной системы хозяина в эндометрии. В большинстве случаев КЭ не вызывает заметных признаков или легких симптомов, а уровень распространенности КЭ составляет примерно 10%.Гинекологи и патологи часто не уделяют большого внимания КЭ из-за длительных микроскопических исследований, необходимых для диагностики КЭ, его легких клинических проявлений и доброкачественного характера заболевания. Тем не менее, связь между КЭ и состояниями, связанными с бесплодием, такими как повторная неудачная имплантация и повторяющийся выкидыш, недавно стала предметом исследования. В этом исследовании мы рассмотрели литературу о патофизиологии CE и о том, как она может быть связана с бесплодием, а также литературу по диагностике и лечению CE.Кроме того, мы обсуждаем значение гистероскопических процедур в диагностике и лечении CE.

Ключевые слова: Хронический эндометрит, эндометрий, оплодотворение in vitro , гистероскопия, повторная неудачная имплантация

Введение

Хронический эндометрит (CE) обычно протекает бессимптомно или имеет неопределенные симптомы, такие как аномальное маточное кровотечение, тазовая боль и т. Д. лейкорея [1]. Исследование показало, что распространенность ХЭ составляет приблизительно от 10% до 11% на основании биопсии пациентов, перенесших гистерэктомию из-за доброкачественных гинекологических состояний [2,3].Гинекологи и патологи часто не уделяют большого внимания КЭ из-за длительных микроскопических исследований, необходимых для диагностики КЭ, его легких клинических проявлений и доброкачественного характера заболевания [4,5]. Тем не менее, возможная связь CE с бесплодием и / или перинатальными осложнениями недавно стала предметом постоянных исследований [6].

Фактически, Romero et al. [7] сообщили, что 15% бесплодных женщин, прошедших циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) , имели КЭ, а частота распространенности КЭ достигала 42% у пациентов с рецидивирующей неудачей имплантации (РИФ).Zolghadri et al. [8] также сообщили о результатах КЭ при гистероскопии у 57,8% женщин, у которых в анамнезе было три или более повторных невынашивания беременности (RPL). Согласно недавнему проспективному исследованию пациентов с RIF или RPL, уровень распространенности CE в группе RIF составлял 14% (шесть из 43) и 27% в группе RPL (14 из 51) [9]. Учитывая эти результаты, КЭ может быть гинекологическим заболеванием, которое нельзя игнорировать в контексте вспомогательного репродуктивного лечения (ВРТ). В этом исследовании мы рассмотрели литературу о взаимосвязи между CE и состояниями, связанными с бесплодием, такими как RPL, RIF и другими репродуктивными исходами, которые были опубликованы на PubMed по состоянию на январь 2016 года.

Диагностика CE

Обычно CE диагностируется с помощью биопсии эндометрия, а наличие плазматических клеток в строме эндометрия является общепринятым гистологическим диагностическим критерием CE [2,10]. Однако точность гистологического диагноза может быть снижена из-за таких состояний, как инфильтрация мононуклеарных воспалительных клеток, пролиферация стромальных клеток, появление плазмоцитоидов стромальных клеток или выраженная предецидуальная реакция в позднем секреторном эндометрии (EM).Следовательно, частота ошибочного диагноза может быть выше идеальной [1,11,12,13]. Кроме того, гистологическое обнаружение CE требует много времени и трудностей.

Окрашивание гематоксилином и эозином (H&E) у женщин с бесплодием и пациентов с повторными самопроизвольными выкидышами в анамнезе имело низкий диагностический показатель (<10%) [10,14]. Недавно для подтверждения присутствия плазматических клеток внутри EM был введен иммуногистохимический (ИГХ) краситель, способный обнаруживать поверхностные антигены, специфичные к плазматическим клеткам CD38 и CD138 [15].У женщин с RPL в анамнезе IHC-окрашивание на CD138 показало значительно более высокую чувствительность для диагностики CE, со значениями до 56%, по сравнению с 13% -ной чувствительностью для окрашивания H&E [16]. Кроме того, дополнительное ИГХ окрашивание на CD138 в образцах тканей, окрашенных гематоксилином и эозином, увеличивало диагностическое соответствие между патологами [11].

Диагностические трудности, связанные с CE, а также относительно низкая клиническая эффективность патологических диагнозов CE были рассмотрены как проблемы.Фактически было обнаружено, что эндометрит плазматических клеток не коррелирует с бактериальной колонизацией EM или клиническими проявлениями воспалительного заболевания органов малого таза (PID) [17,18]. В реальных случаях эндометрит плазматических клеток был гистологически диагностирован у 39% женщин, перенесших биопсию эндометрия, но у 82% женщин были положительные результаты в микробных культурах образцов биопсии ЭМ. Haggerty et al. [19] сообщили, что гистологический эндометрит не показал связи с репродуктивной болезнью в рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ) антибиотиков у пациентов с клиническими симптомами ВЗОМТ.Эти данные свидетельствуют о том, что гистологический диагноз CE не может определить, какие пациенты могут получить пользу от дальнейшего лечения антибиотиками с точки зрения исходов, связанных с фертильностью.

Гидравлическая гистероскопия — еще один мощный инструмент для диагностики КЭ [20,21]. Диагностические данные КЭ при жидкостной гистероскопии включают микрополипы, отек стромы и очаговую или диффузную гиперемию (). Гистероскопическая оценка воспалительного заболевания эндометрия показала гораздо большую чувствительность к обнаружению CE, чем посевы эндометрия [22].Даже по сравнению с гистологическим диагнозом CE жидкостная гистероскопия показала очень высокую диагностическую точность (93,4%) [20,21,23]. Расхождения между результатами гистероскопии и гистологическими наблюдениями могут быть связаны с множеством ограничений, связанных с гистологической диагностикой CE [13].

Гистероскопическая находка хронического эндометрита. Очаговая гиперемированная область позволила диагностировать хронический эндометрит у женщины с историей повторной неудачной имплантации (фото любезно предоставлено HJ Park, MD).

Нормальный ЭМ паттерн, наблюдаемый при гистероскопии, был относительно точным предиктором успешной беременности после АРТ [22]. В ретроспективном исследовании с участием пациенток с необъяснимой ППБ, пациенты, у которых гистероскопические данные нормализовались после лечения антибиотиками для CE, независимо от результатов посева эндометрия, показали значительно более высокую частоту успешной беременности, чем пациенты, у которых нормализация не наблюдалась [24]. . Учитывая связь между результатами гистероскопической КЭ и плохими репродуктивными исходами, трудности, связанные с патологической диагностикой КЭ, а также несоответствие между патологическими и гистероскопическими данными, гистероскопическую оценку полости эндометрия следует рассматривать в качестве регулярного теста в клинической практике при оценке. пациентов с РИФ или РПЛ [24,25].

Патофизиология CE

1. Хозяин и микроорганизмы

Обычно полость матки считается стерильной, но на самом деле микроорганизмы были обнаружены в полости эндометрия небеременных женщин [26,27,28,29 ].

Было высказано предположение, что микроорганизмы, восходящие из нижних отделов половых путей, могут колонизировать полость матки; однако ожидается, что механизмы хозяина ограничат размножение и инвазию бактерий [26,27,28,29,30]. Эти механизмы включают слизистую пробку шейки матки [31,32,33,34], эпителий эндометрия и его иммуноклеточные компоненты (нейтрофилы, макрофаги и естественные клетки-киллеры), а также элементы врожденной иммунной системы, включая природные антимикробные пептиды, присутствующие в EM [32,35,36,37].Было показано, что соответствующий и сбалансированный острый воспалительный процесс играет важную роль в искоренении микробных инвазий [38].

Микроорганизмы образуют биопленки (т.е. матрицы полимерных соединений) как стратегии против иммунных механизмов хозяина, а также против природных и синтетических антибиотиков [39,40]. Фактически, хронические инфекции, такие как клапанный эндокардит, средний отит, хронический бактериальный простатит и пародонтит, были связаны с наличием бактериальных биопленок, которые способствуют субклинической колонизации полости матки [41,42,43,44,45,46 , 47].

Взаимодействие между инфекционными агентами и средой эндометрия является серьезной проблемой при лечении бесплодия, выкидыша и преждевременных родов [48]. В септических условиях микроорганизмы — только часть проблемы; сепсис также включает проблемы с воспалительным контролем и / или противовоспалительным ответом хозяина [49]. При исследовании механизмов, участвующих в преждевременных родах, было обнаружено, что микроорганизмы, присутствующие на поверхности эндометрия, не вызывают провоспалительную реакцию и поддерживают мирное сосуществование с хозяином в течение нормальных беременностей [40,50,51,52 , 53,54].Однако, если хозяин (мать, эмбрион / плод или оба) узнал о микроорганизмах через рецепторы распознавания образов и инициировал провоспалительную реакцию, мирное сосуществование стало невозможным. Изменения в паттернах вирулентности, такие как высвобождение планктонных бактерий из биопленок, также вызывают изменение баланса между микроорганизмами и хозяином, что приводит к преждевременным родам, вызванным воспалением.

2. Нормальная беременность и другая справочная информация

Медиаторы воспаления в EM, включая лейкоциты, иммуноглобулины и цитокины, как было обнаружено, играют очень важную роль в регуляции иммунного ответа и роста трофобластов при имплантации [7].Было обнаружено, что ЭМ физиологически колонизируется плейотрофной популяцией иммунокомпетентных клеток [55]. Эти иммунокомпетентные клетки контролировали местную защиту и модулировали реакцию хозяина на эмбрион, в конечном итоге помогая при имплантации эмбриона и поддержании беременности. Успешная имплантация эмбриона и поддержание беременности были результатом тонкого баланса между эмбрионом и ЭМ, отражающим преобладание профиля цитокинов Th3 по сравнению с профилем цитокинов Th2 в ЭМ.Следовательно, любые условия, нарушающие этот баланс, могут повредить восприимчивость эндометрия.

Было обнаружено, что различные иммунокомпетентные клетки EM секретируют хемокины, привлекая естественные киллеры (NK) и макрофаги из циркулирующей периферической крови к EM [56,57,58,59]. Кроме того, трофобласты способствуют продукции провоспалительных цитокинов привлеченными моноцитами и макрофагами, которые играют важную роль в имплантации и формировании плаценты [58].

Увеличение количества NK-клеток в периферической крови привело к изменению баланса цитокинов в пользу пути Th2 [55,60].Это, вероятно, окажет негативное влияние на инвазию и имплантацию трофобластов, следовательно, увеличивая вероятность потери беременности на ранних сроках.

3. Хронический эндометрит

При КЭ рецептивность эндометрия снижается за счет иных механизмов, кроме увеличения процента NK-клеток. Фактически, секреторная ЭМ пациентов с ХЭ показала значительно более низкий процент CD56 + CD16- и ярких CD16- клеток CD56, чем у пациентов без ХЭ (47.8% против 30,1% и 79,5% против 67,3%, p <0,01) [60]. Секреторная EM группы CE показала значительно более высокий процент клеток CD3 +, чем секреторная EM пациентов без CE (25% против 10,5%, p <0,01). Кроме того, в образцах микрополипоидных ЭМ пациентов с ХЭ низкая плотность NK-клеток эндометрия способствовала выживанию остаточных клеток эндометрия, что, возможно, приводило к развитию полипов слизистой оболочки [61]. Kitaya и Yasuo [2] сообщили, что уровни лимфоцитов B-клеток были повышены в EM пациентов с CE, а также наблюдали аномальную экспрессию паракринных медиаторов, таких как молекулы адгезии и хемокины.Фактически, менструальные выделения женщин с CE показали повышенные уровни провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин (IL) -6, IL-1β и фактор некроза опухоли α, по сравнению с женщинами без CE; Утверждалось, что эти результаты отражают дисбаланс цитокинов Th2 / Th3 на уровне EM [62].

Инфекция — основа СЕ. Cicinelli et al. [21] проанализировали 438 случаев ХЭ с гистероскопическим диагнозом и сообщили, что в 73,1% случаев выявлено ≥1 положительного патогена. Большинство инфекций эндометрия были обычными бактериальными инфекциями (58%), включая грамотрицательные бактерии, и Ureaplasma urealyticum была обнаружена в 10% случаев.Хламидиоз обнаружен в 2,7% случаев. Колонизация ЭМ грамотрицательными бактериями может снизить частоту имплантации эмбрионов, одновременно увеличивая частоту выкидышей. Эндотоксины грамотрицательных бактерий могут вызывать более преобладающий ответ Th2 в децидуальной оболочке, чтобы стимулировать выработку провоспалительных цитокинов, тем самым создавая паракринную среду эндометрия, которая может вызвать повреждение эмбриона, неудачную имплантацию или самопроизвольный аборт [62,63] . Туберкулез женских половых органов может вызвать КЭ и бесплодие.Это необычно для развитых стран и связано с такими предрасполагающими факторами, как бедность, плохое состояние здоровья и подавление иммунитета [64]. Кроме того, это вторичная форма туберкулеза, в основном возникающая из-за туберкулеза легких, поэтому редкие случаи солитарного туберкулезного эндометрита могли иметь место из-за распространения туберкулеза женских половых органов на соседние внутренние органы [65]. Мы исключили туберкулезный эндометрит из обсуждения этой статьи.

В EM с CE ген IGFBP1 был активирован, тогда как гены, такие как IGF1 , IL-11 и CCL4 были подавлены [66]. IGF1 опосредовал эффект эстрогена на пролиферацию эндометрия, тогда как IGF2 опосредовал эффект прогестерона во время секреторной фазы, облегчая имплантацию и инвазию эмбрионов [59,67,68]. IGFBP1 секретировался стромальными клетками эндометрия в процессе децидуализации, оказывая негативное влияние на процесс имплантации эмбриона и противодействуя эффекту IGF2 . Повышенная экспрессия гена IGFBP1 и снижение экспрессии гена IGF1 в EM с CE привели к неблагоприятным условиям для имплантации и развития эмбриона.

IL-11 — цитокин с противовоспалительными свойствами. Его продукция была наибольшей во время децидуализации [69,70]. Несоответствующая передача сигналов IL-11 привела к нарушению регуляции в отношении инвазии трофобластов [56,71,72]; следовательно, подавление IL-11 в EM с CE в окне имплантации было сильно связано с бесплодием.

На ранней стадии беременности было обнаружено, что трофобласты рекрутируют NK-клетки и макрофаги в EM через хемокины, такие как CCL4 , и стимулируют их продуцирование провоспалительных цитокинов [56,57,58,59].Снижение активности CCL4 из-за CE может привести к неудаче имплантации или аномальному формированию плаценты.

Таким образом, хроническое воспаление эндометрия может изменять продукцию цитокинов эндометрием, нарушать функцию эндометрия [73], приводить к формированию аномальных паттернов лимфоцитов в субпопуляциях ЭМ и вызывать измененную секрецию паракринных факторов, что в конечном итоге может снизить восприимчивость. эмбрионов в ЭМ [60,66]. Фактически, отсроченная дифференцировка EM в средней секреторной фазе (внефазовая морфология) наблюдалась в случаях CE [74].Пролиферативный фенотип EM был обнаружен в случаях CE даже во время секреторной фазы из-за увеличения рецепторов эстрогена и связанного с пролиферацией клеток ядерного маркера Ki-67 экспрессии [75,76].

Лечение CE

Доксициклин, антибиотик широкого спектра действия, эффективный против организмов, от обычных бактерий до микоплазмы, часто используется для лечения CE [77]. Было обнаружено, что лечение антибиотиками относительно эффективно при ХЭ. Johnston-MacAnanny et al.[78] показали, что 70% случаев ХЭ, продемонстрированных при ЭМ-биопсии, излечивались схемой приема 100 мг доксициклина два раза в день в течение 14 дней. Kitaya et al. [79] также сообщили, что уровень гистологического клиренса CD138 + плазматических клеток на EM у пациентов с РИФ с CE достигал 96% при использовании вышеуказанного режима только с доксициклином. Показатель гистопатологического излечения ХЭ при использовании комбинации офлоксацина (400 мг два раза в день в течение 14 дней) и метронидазола (500 мг два раза в день в течение 14 дней) составил 73% [14].

Лечение антибиотиками может ослабить эффект CE на бесплодие.В ретроспективном анализе пациентов с необъяснимыми результатами RPL и CE при диагностической гистероскопии Cicinelli et al. [24] сообщили, что частота клинической беременности в группе, гистероскопические данные которой нормализовались через 1 год после лечения антибиотиками, была значительно выше, чем в ненормализованной группе (74,8% [88 из 118] против 24,4% [22 из 90]). . Проспективное исследование McQueen et al. [14] показали, что частота живорождений на одну беременность у пациенток с РПЛ с ХЭ значительно увеличилась до 56% после лечения антибиотиками по сравнению с 7% до лечения.

Исследования были проведены на пациентах с РИФ с КЭ, перенесших циклов экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона (ЭКО-ЭТ) in vitro. Согласно ретроспективному исследованию Yang et al. [25], частота имплантации (18,6% [18 из 97] против 4,9% [3 из 61]) и частота продолжающихся беременностей (29,3% [12 из 41] против 7,4% [2/27]) при ЭКО. Циклы -ET значительно увеличились после лечения антибиотиками по сравнению с результатами до лечения. Cicinelli et al. [22] провели ретроспективное исследование пациентов с РИФ, перенесших новые циклы ЭКО-ЭТ, и обнаружили, что частота клинических беременностей и частота живорождений в группе с нормальными гистероскопическими данными после лечения антибиотиками были значительно выше, чем в группе с устойчивыми результатами КЭ. (65% vs.33% и 60,8% против 13,3% соответственно). Приведенные выше результаты предполагают, что CE играет значительную роль в бесплодии.

В этой статье мы обсудили значение диагностической гистероскопии в лечении CE. В некоторых исследованиях было высказано предположение, что царапание или травма эндометрия, связанные с диагностической гистероскопией, могут увеличить частоту имплантации и частоту клинической беременности у женщин с предыдущими неудачными попытками ЭКО-ЭТ [80,81,82,83,84,85]. Гипотетическая биологическая основа этого предложения следующая [86].Во-первых, местная травма в ЭМ может увеличить частоту имплантации, что приведет к децидуализации. Во-вторых, цитокины и гормон роста, секретируемые в процессе восстановления после искусственного повреждения ЭМ, могут иметь хорошее влияние на имплантацию эмбриона. В-третьих, искусственное повреждение ЭМ может задержать более раннее созревание ЭМ, связанное с гиперстимуляцией яичников в следующем цикле ЭКО-ЭТ.

В этой статье мы хотели бы предложить дополнительную гипотезу относительно CE.Гистероскопия может быть мощным инструментом для физического удаления бактериальных биопленок в ЭМ, которые вносят вклад в патофизиологию КЭ. Наконец, поскольку латентный КЭ у пациентов с РИФ может улучшиться после гистероскопии, репродуктивные результаты в последующих циклах ЭКО-ЭТ также могут улучшиться. В настоящее время ограниченные данные подтверждают это предложение. Недавние метаанализы [87,88], касающиеся гистероскопии или искусственных повреждений эндометрия при ВРТ, сообщили о значительном улучшении клинической частоты наступления беременности. Однако эта возможность еще не подтверждена хорошо спланированными рандомизированными контролируемыми исследованиями, поэтому это предложение пока должно оставаться гипотетическим.

Выводы

До сих пор КЭ считалась незначительной в гинекологической клинической практике. Однако это было связано с плохими репродуктивными результатами в контексте АРТ. В случаях CE нарушается мирное сосуществование иммунитета хозяина и микроорганизмов, изменяется распределение лимфоцитов, участвующих в имплантации эмбрионов, и, в конечном итоге, рецептивность ЭМ снижается из-за неадекватной секреции различных цитокинов. Недавние клинические исследования у пациенток с RPL или RIF показали, что лечение антибиотиками ХЭ может существенно изменить исходы будущих беременностей [14,22,24,25].В нашей обзорной статье сделана попытка оценить преимущества гистероскопических процедур в диагностике и лечении латентной ХЭ в качестве дополнения к существующим теориям. Однако из-за отсутствия высококачественных доказательств в опубликованной литературе такие предложения должны оставаться гипотетическими. Следовательно, следует провести хорошо спланированные проспективные исследования или РКИ, чтобы прояснить возможные корреляции между КЭ и плохими репродуктивными результатами, а также эффективностью вмешательств на эндометрии.

Сноски

Конфликт интересов: О потенциальном конфликте интересов, относящемся к этой статье, не сообщалось.

Ссылки

1. Гринвуд С.М., Моран Дж. Дж. Хронический эндометрит: морфологические и клинические наблюдения. Obstet Gynecol. 1981; 58: 176–184. [PubMed] [Google Scholar] 2. Китайя К., Ясуо Т. Иммуногистохимическая и клинико-патологическая характеристика хронического эндометрита. Am J Reprod Immunol. 2011; 66: 410–415. [PubMed] [Google Scholar] 3. Полиссени Ф., Бамбирра Э.А., Камаргос А.Ф. Выявление хронического эндометрита с помощью диагностической гистероскопии у бессимптомных пациенток с бесплодием. Gynecol Obstet Invest.2003. 55: 205–210. [PubMed] [Google Scholar] 4. Bayer-Garner IB, Korourian S. Клетки плазмы при хроническом эндометрите легко идентифицируются при окрашивании синдеканом-1. Мод Pathol. 2001; 14: 877–879. [PubMed] [Google Scholar] 5. Йорукоглу К., Куюцуглу Ф. Хронический неспецифический эндометрит. Gen Diagn Pathol. 1998. 143: 287–290. [PubMed] [Google Scholar] 6. Китая К., Мацубаяси Х., Ямагути К., Нишияма Р., Такая Й., Исикава Т. и др. Хронический эндометрит: потенциальная причина бесплодия, акушерских и неонатальных осложнений.Am J Reprod Immunol. 2016; 75: 13–22. [PubMed] [Google Scholar] 7. Ромеро Р., Эспиноза Дж., Мазор М. Может ли инфекция / воспаление эндометрия объяснить неудачу имплантации, самопроизвольный аборт и преждевременные роды после экстракорпорального оплодотворения? Fertil Steril. 2004. 82: 799–804. [PubMed] [Google Scholar] 8. Zolghadri J, Momtahan M, Aminian K, Ghaffarpasand F, Tavana Z. Значение гистероскопии в диагностике хронического эндометрита у пациентов с необъяснимым повторным самопроизвольным абортом. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2011; 155: 217–220. [PubMed] [Google Scholar] 9. Bouet PE, El Hachem H, Monceau E, Gariepy G, Kadoch IJ, Sylvestre C. Хронический эндометрит у женщин с повторяющейся потерей беременности и рецидивирующей неудачей имплантации: распространенность и роль офисной гистероскопии и иммуногистохимии в диагностике. Fertil Steril. 2016; 105: 106–110. [PubMed] [Google Scholar] 10. Kasius JC, Fatemi HM, Bourgain C, Sie-Go DM, Eijkemans RJ, Fauser BC, et al. Влияние хронического эндометрита на репродуктивный исход. Fertil Steril.2011; 96: 1451–1456. [PubMed] [Google Scholar] 11. Kasius JC, Broekmans FJ, Sie-Go DM, Bourgain C, Eijkemans MJ, Fauser BC, et al. Надежность гистологического диагноза эндометрита в бессимптомных случаях ЭКО: многоцентровое исследование с наблюдателем. Hum Reprod. 2012; 27: 153–158. [PubMed] [Google Scholar] 12. Crum CP, Egawa K, Fenoglio CM, Richart RM. Хронический эндометрит: роль иммуногистохимии в обнаружении плазматических клеток. Am J Obstet Gynecol. 1983; 147: 812–815. [PubMed] [Google Scholar] 13.Adegboyega PA, Pei Y, McLarty J. Связь между эозинофилами и хроническим эндометритом. Hum Pathol. 2010; 41: 33–37. [PubMed] [Google Scholar] 14. Маккуин ДБ, Бернарди Л.А., Стивенсон Мэриленд. Хронический эндометрит у женщин с повторной потерей беременности на ранних сроках и / или гибелью плода. Fertil Steril. 2014; 101: 1026–1030. [PubMed] [Google Scholar] 15. Байер-Гарнер И.Б., Никелл Дж. А., Коруриан С. Регулярная иммуногистохимия синдекана-1 помогает в диагностике хронического эндометрита. Arch Pathol Lab Med. 2004. 128: 1000–1003.[PubMed] [Google Scholar] 16. McQueen DB, Perfetto CO, Hazard FK, Lathi RB. Исходы беременности у женщин с хроническим эндометритом и повторным невынашиванием беременности. Fertil Steril. 2015; 104: 927–931. [PubMed] [Google Scholar] 17. Эндрюс В.В., Гольденберг Р.Л., Хаут Дж.С., Кливер С.П., Коннер М., Гёпферт А.Р. Микробная колонизация эндометрия и эндометрит плазматических клеток после спонтанных или показанных преждевременных родов по сравнению с доношенными. Am J Obstet Gynecol. 2005; 193: 739–745. [PubMed] [Google Scholar] 18. Корн А.П., Хессол Н., Падиан Н., Болан Г., Музнай Д., Донеган Е. и др.Обычно используемые диагностические критерии воспалительных заболеваний органов малого таза плохо чувствительны к плазматическому эндометриту. Sex Transm Dis. 1995; 22: 335–341. [PubMed] [Google Scholar] 19. Haggerty CL, Ness RB, Amortegui A, Hendrix SL, Hillier SL, Holley RL и др. Эндометрит не позволяет прогнозировать ухудшение репродуктивной функции после воспалительного заболевания органов малого таза. Am J Obstet Gynecol. 2003. 188: 141–148. [PubMed] [Google Scholar] 20. Cicinelli E, Resta L, Nicoletti R, Zappimbulso V, Tartagni M, Saliani N. Микрополипы эндометрия при жидкостной гистероскопии предполагают наличие хронического эндометрита.Hum Reprod. 2005. 20: 1386–1389. [PubMed] [Google Scholar] 21. Чичинелли Э., Де Циглер Д., Николетти Р., Колафильо Дж., Салиани Н., Реста Л. и др. Хронический эндометрит: корреляция между гистероскопическими, гистологическими и бактериологическими данными в проспективном исследовании с 2190 последовательными офисными гистероскопиями. Fertil Steril. 2008. 89: 677–684. [PubMed] [Google Scholar] 22. Чичинелли Э., Маттео М., Тинелли Р., Лепера А., Альфонсо Р., Индраколо Ю. и др. Распространенность хронического эндометрита при повторной необъяснимой неудаче имплантации и успешность ЭКО после антибактериальной терапии.Hum Reprod. 2015; 30: 323–330. [PubMed] [Google Scholar] 23. Cicinelli E, Tinelli R, Lepera A, Pinto V, Fucci M, Resta L. Соответствие гистероскопических и гистологических результатов у женщин с хроническим эндометритом. Acta Obstet Gynecol Scand. 2010. 89: 1061–1065. [PubMed] [Google Scholar] 24. Чичинелли Э., Маттео М., Тинелли Р., Пинто В., Мариначчо М., Индраколо У. и др. Хронический эндометрит, вызванный обычными бактериями, часто встречается у женщин с повторным выкидышем, что подтверждается улучшением исхода беременности после лечения антибиотиками.Reprod Sci. 2014; 21: 640–647. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Ян Р., Ду Икс, Ван И, Сун Икс, Ян И, Цяо Дж. Гистероскопия и гистологическая диагностика и значение лечения хронического эндометрита у пациентов с рецидивирующей неудачей имплантации. Arch Gynecol Obstet. 2014. 289: 1363–1369. [PubMed] [Google Scholar] 26. Нельсон Л.Х., Николс С.Б. Эффективность пробоотборника клеток Isaacs для культур эндометрия. J Reprod Med. 1986; 31: 473–477. [PubMed] [Google Scholar] 27. Ансбахер Р., Бойсон В.А., Моррис Дж.А.Бесплодие полости матки. Am J Obstet Gynecol. 1967. 99: 394–396. [PubMed] [Google Scholar] 28. Каулинг П., Маккой Д.Р., Маршалл Р.Дж., Падфилд С.Дж., Ривз Д.С. Бактериальная колонизация небеременной матки: исследование образцов абдоминальной гистерэктомии в пременопаузе. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1992; 11: 204–205. [PubMed] [Google Scholar] 29. Мёллер Б.Р., Кристиансен Ф.В., Торсен П., Фрост Л., Могенсен СК. Бесплодие полости матки. Acta Obstet Gynecol Scand. 1995; 74: 216–219. [PubMed] [Google Scholar] 30.Симхан Х.Н., Каритис С.Н., Крон М.А., Хиллиер С.Л. Повышенный рН влагалища и нейтрофилы сильно связаны с ранними самопроизвольными преждевременными родами. Am J Obstet Gynecol. 2003. 189: 1150–1154. [PubMed] [Google Scholar] 31. Цукерман Х., Кахана А, Кармель С. Антибактериальная активность цервикальной слизи человека. Gynecol Invest. 1975. 6: 265–271. [PubMed] [Google Scholar] 32. Свинарич Д.М., Вольф Н.А., Гомес Р., Гоник Б., Ромеро Р. Обнаружение человеческого дефенсина 5 в репродуктивных тканях. Am J Obstet Gynecol. 1997; 176: 470–475. [PubMed] [Google Scholar] 33.Hein M, Helmig RB, Schonheyder HC, Ganz T., Uldbjerg N. Исследование in vitro антибактериальных свойств слизистой цервикальной пробки во время беременности. Am J Obstet Gynecol. 2001; 185: 586–592. [PubMed] [Google Scholar] 34. Hein M, Valore EV, Helmig RB, Uldbjerg N, Ganz T. Антимикробные факторы в слизистой пробке шейки матки. Am J Obstet Gynecol. 2002. 187: 137–144. [PubMed] [Google Scholar] 35. Quayle AJ, Porter EM, Nussbaum AA, Wang YM, Brabec C, Yip KP, et al. Экспрессия генов, иммунолокализация и секреция человеческого дефенсина-5 в женских репродуктивных трактах человека.Am J Pathol. 1998; 152: 1247–1258. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Кинг А.Э., Флеминг, округ Колумбия, Кричли ХО, Келли Р.У. Дифференциальная экспрессия природных противомикробных препаратов, бета-дефенсинов 3 и 4, в эндометрии человека. J Reprod Immunol. 2003; 59: 1–16. [PubMed] [Google Scholar] 38. Профет М. Менструация как защита от патогенов, переносимых спермой. Q Rev Biol. 1993. 68: 335–386. [PubMed] [Google Scholar] 39. Донлан РМ. Роль биопленок в устойчивости к противомикробным препаратам. ASAIO J. 2000; 46: S47 – S52.[PubMed] [Google Scholar] 40. Донлан Р.М., Костертон Дж. У. Биопленки: механизмы выживания клинически значимых микроорганизмов. Clin Microbiol Rev.2002; 15: 167–193. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Костертон В., Вих Р., Шертлифф М., Пасмор М., Пост С., Эрлих Г. Применение науки о биопленках для изучения и контроля хронических бактериальных инфекций. J Clin Invest. 2003; 112: 1466–1477. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Степанович С., Йованович М., Лавадинович Л., Стошович Б., Пелемис М.Эндокардит Enterococcus durans у пациента с транспозицией магистральных сосудов. J Med Microbiol. 2004. 53: 259–261. [PubMed] [Google Scholar] 43. Ферги Н., Бейстон Р., Пирсон Дж. П., Бирчелл Дж. П. Является ли отит с выпотом биопленочной инфекцией? Clin Otolaryngol Allied Sci. 2004; 29: 38–46. [PubMed] [Google Scholar] 44. Сообщение JC. Прямые доказательства наличия бактериальных биопленок при среднем отите. Ларингоскоп. 2001; 111: 2083–2094. [PubMed] [Google Scholar] 46. Ламонт Р.Дж., Эль-Сабэни А., Парк И., Кук Г.С., Костертон Дж. В., Демут ДР.Роль белка SspB Streptococcus gordonii в развитии биопленок Porphyromonas gingivalis на стрептококковых субстратах. Микробиология. 2002; 148: 1627–1636. [PubMed] [Google Scholar] 47. Haffajee AD, Arguello EI, Ximenez-Fyvie LA, Socransky SS. Контроль образования биопленки зубного налета. Инт Дент Дж. 2003; 53 (Дополнение 3): 191–199. [PubMed] [Google Scholar] 48. Eckert LO, Moore DE, Patton DL, Agnew KJ, Eschenbach DA. Связь вагинальных бактерий и воспаления с зачатием и преждевременной потерей беременности после экстракорпорального оплодотворения.Заражение Dis Obstet Gynecol. 2003; 11: 11–17. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Гочкис Р.С., Карл И.Е. Патофизиология и лечение сепсиса. N Engl J Med. 2003. 348: 138–150. [PubMed] [Google Scholar] 50. Бартон Г.М., Меджитов Р. Сигнальные пути толл-подобных рецепторов. Наука. 2003; 300: 1524–1525. [PubMed] [Google Scholar] 51. Меджитов Р., Джейнвей С., мл. Врожденное иммунное распознавание: механизмы и пути. Immunol Rev.2000; 173: 89–97. [PubMed] [Google Scholar] 52. Фазели А., Брюс С., Анумба Д.О.Характеристика Toll-подобных рецепторов в женском репродуктивном тракте человека. Hum Reprod. 2005. 20: 1372–1378. [PubMed] [Google Scholar] 53. Kim YM, Romero R, Chaiworapongsa T., Kim GJ, Kim MR, Kuivaniemi H, et al. Toll-подобные рецепторы-2 и -4 в хориоамниотических мембранах при самопроизвольных родах и при преждевременных родах, которые связаны с хориоамнионитом. Am J Obstet Gynecol. 2004; 191: 1346–1355. [PubMed] [Google Scholar] 54. Абрахамс В.М., Боле-Альдо П., Ким Ю.М., Страшевски-Чавес С.Л., Чайворапонгса Т., Ромеро Р. и др.Дивергентные ответы трофобластов на бактериальные продукты, опосредованные TLR. J Immunol. 2004. 173: 4286–4296. [PubMed] [Google Scholar] 55. Jin LP, Fan DX, Zhang T, Guo PF, Li DJ. Повышение костимулирующего сигнала связано со смещением Th2 на границе раздела матери и плода при выкидышах у человека. Am J Reprod Immunol. 2011; 66: 270–278. [PubMed] [Google Scholar] 56. Guzeloglu-Kayisli O, Kayisli UA, Taylor HS. Роль факторов роста и цитокинов при имплантации: эндокринные и паракринные взаимодействия.Semin Reprod Med. 2009; 27: 62–79. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Kitaya K, Nakayama T, Okubo T., Kuroboshi H, Fushiki S, Honjo H. Экспрессия макрофагального воспалительного белка-1beta в эндометрии человека: его роль в рекрутировании эндометрием естественных клеток-киллеров. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 1809–1814. [PubMed] [Google Scholar] 58. Джонс Р.Л., Ханнан Н.Дж., Кайту’у Т.Дж., Чжан Дж., Саламонсен Л.А. Идентификация хемокинов, важных для рекрутирования лейкоцитов в эндометрий человека во время имплантации эмбриона и менструации.J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89: 6155–6167. [PubMed] [Google Scholar] 59. Фаулер DJ, Николайдес KH, Миелл JP. Белок-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-1): многофункциональная роль в женском репродуктивном тракте человека. Обновление Hum Reprod. 2000; 6: 495–504. [PubMed] [Google Scholar] 60. Маттео М., Чичинелли Э., Греко П., Массенцио Ф., Балдини Д., Фалагарио Т. и др. Аномальная структура субпопуляций лимфоцитов в эндометрии бесплодных женщин с хроническим эндометритом. Am J Reprod Immunol.2009. 61: 322–329. [PubMed] [Google Scholar] 61. Балмер Дж. Н., Уильямс П. Дж., Лэш Г. Е.. Иммунные клетки в плацентарном ложе. Int J Dev Biol. 2010; 54: 281–294. [PubMed] [Google Scholar] 62. Торторелла С., Пьяццолла Дж., Маттео М., Пинто В., Тинелли Р., Сабба С. и др. Интерлейкин-6, интерлейкин-1β и фактор некроза опухоли α в менструальных выделениях как биомаркеры хронического эндометрита. Fertil Steril. 2014; 101: 242–247. [PubMed] [Google Scholar] 63. Kamiyama S, Teruya Y, Nohara M, Kanazawa K. Бактериальный эндотоксин в эндометрии и его клиническое значение для репродукции.Fertil Steril. 2004; 82: 805. [PubMed] [Google Scholar] 64. Шахзад С. Исследование распространенности туберкулеза женских половых путей и его связи с женским бесплодием: обсервационно-аналитическое исследование. Иран J Reprod Med. 2012; 10: 581–588. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 65. Улусой А.Н., Карабичак И., Дикле К., Кефели М., Тосун М., Четинкая М. и др. Туберкулез брюшины у пациенток в пременопаузе с повышенным уровнем СА 125 в сыворотке крови. Arch Gynecol Obstet. 2010. 282: 639–642. [PubMed] [Google Scholar] 66.Ди Пьетро С., Чичинелли Э., Гульельмино М.Р., Рагуза М., Фарина М., Палумбо М.А. и др. Измененная регуляция транскрипции цитокинов, факторов роста и апоптотических белков в эндометрии бесплодных женщин с хроническим эндометритом. Am J Reprod Immunol. 2013; 69: 509–517. [PubMed] [Google Scholar] 67. Fazleabas AT, Kim JJ, Strakova Z. Имплантация: эмбриональные сигналы и модуляция среды матки. Обзор. Плацента. 2004; 25 (Дополнение A): S26 – S31. [PubMed] [Google Scholar] 68. Лати РБ, Хесс А.П., Тулац С., Наяк Н.Р., Конти М., Джудице Л.С.Дозозависимая инсулиновая регуляция белка-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста, в стромальных клетках эндометрия человека опосредуется различными сигнальными путями. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 1599–1606. [PubMed] [Google Scholar] 69. Димитриадис Э., Белый CA, Джонс Р.Л., Саламонсен Л.А. Цитокины, хемокины и факторы роста эндометрия, связанные с имплантацией. Обновление Hum Reprod. 2005; 11: 613–630. [PubMed] [Google Scholar] 70. фон Ранго Ю., Алфер Дж., Керчанска С., Кемп Б., Мюллер-Ньюен Г., Генрих П.С. и др.Экспрессия интерлейкина-11: его значение при эутопической и эктопической имплантации человека. Мол Хум Репрод. 2004. 10: 783–792. [PubMed] [Google Scholar] 71. Dimitriadis E, Robb L, Liu YX, Enders AC, Martin H, Stoikos C и др. Иммунолокализация IL-11 и IL-11Ralpha в местах имплантации приматов подтверждает роль IL-11 в плацентации и развитии плода. Репрод Биол Эндокринол. 2003; 1:34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 72. Fest S, Aldo PB, Abrahams VM, Visintin I, Alvero A, Chen R, et al.Взаимодействия трофобластов и макрофагов: регуляторная сеть для защиты беременности. Am J Reprod Immunol. 2007; 57: 55–66. [PubMed] [Google Scholar] 73. Maybin JA, Critchley HO, Jabbour HN. Воспалительные пути при нарушениях эндометрия. Mol Cell Endocrinol. 2011; 335: 42–51. [PubMed] [Google Scholar] 74. Китайя К., Ясуо Т. Аберрантная экспрессия селектина E, CXCL1 и CXCL13 при хроническом эндометрите. Мод Pathol. 2010; 23: 1136–1146. [PubMed] [Google Scholar] 75. Пикац Х., Бекманн Р., Флейдж Б., Дуэ В., Гердес Дж., Стейн Х.Стероидные рецепторы и пролиферативная активность в неопухолевом и неопластическом эндометрии. Арка Вирхова Патол Анат Гистопатол. 1990; 417: 163–171. [PubMed] [Google Scholar] 76. Мишра К., Вадхва Н., Гулерия К., Агарвал С. Статус экспрессии ER, PR и Ki-67 при гранулематозном и хроническом неспецифическом эндометрите. J Obstet Gynaecol Res. 2008. 34: 371–378. [PubMed] [Google Scholar] 77. Ness RB, Soper DE, Holley RL, Peipert J, Randall H, Sweet RL и др. Эффективность стратегий стационарного и амбулаторного лечения женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза: результаты рандомизированного исследования оценки воспалительных заболеваний органов малого таза и клинического состояния (PEACH).Am J Obstet Gynecol. 2002; 186: 929–937. [PubMed] [Google Scholar] 78. Джонстон-Макананни Е.Б., Хартнетт Дж., Энгманн Л.Л., Нулсен Дж.С., Сандерс М.М., Бенадива, Калифорния. Хронический эндометрит часто встречается у женщин с повторяющейся неудачей имплантации после экстракорпорального оплодотворения. Fertil Steril. 2010; 93: 437–441. [PubMed] [Google Scholar] 79. Китайя К., Тада Ю., Тагучи С., Фунабики М., Хаяси Т., Накамура Ю. Локальные инфильтраты мононуклеарных клеток у бесплодных пациентов с макрополипами эндометрия по сравнению с микрополипами. Hum Reprod.2012; 27: 3474–3480. [PubMed] [Google Scholar] 80. Бараш А., Декель Н., Филдуст С., Сегал И., Шехтман Э., Гранот И. Локальное повреждение эндометрия удваивает частоту успешных беременностей у пациенток, перенесших экстракорпоральное оплодотворение. Fertil Steril. 2003. 79: 1317–1322. [PubMed] [Google Scholar] 81. Демирол А., Гурган Т. Эффект лечения внутриутробных патологий с помощью офисной гистероскопии у пациентов с рецидивирующей неудачей ЭКО. Репродукция Биомед онлайн. 2004. 8: 590–594. [PubMed] [Google Scholar] 82.Макракис Э., Пантос К. Результаты гистероскопии у женщин с неудачной имплантацией после экстракорпорального оплодотворения: результаты и влияние на показатели последующих беременностей. Curr Opin Obstet Gynecol. 2010. 22: 339–343. [PubMed] [Google Scholar] 83. Гибриль А., Эль-Адави Н., Элджинди Э., Аль-Инани Х., Аллакани Н., Турне Х. Расчесывание эндометрия у женщин с предыдущей неудачей ЭКО, проходящих лечение ЭКО. Гинекол Эндокринол. 2015; 31: 313–316. [PubMed] [Google Scholar] 84. Альмог Б., Шалом-Пас Э, Дюфорт Д., Туланди Т.Содействие имплантации путем местного повреждения эндометрия. Fertil Steril. 2010; 94: 2026–2029. [PubMed] [Google Scholar] 85. Bosteels J, Weyers S, Puttemans P, Panayotidis C, Van Herendael B, Gomel V и др. Эффективность гистероскопии в улучшении показателей наступления беременности у женщин с субфертильной функцией без других гинекологических симптомов: систематический обзор. Обновление Hum Reprod. 2010; 16: 1–11. [PubMed] [Google Scholar] 86. Саймон К., Беллвер Дж. Царапины под «Царапающим случаем»: систематические обзоры и метаанализы, черный ход для доказательной медицины.Hum Reprod. 2014; 29: 1618–1621. [PubMed] [Google Scholar] 87. Ди Спиецио Сардо А., Ди Карло С., Миноцци С., Спинелли М., Пистотти В., Альвигги С. и др. Эффективность гистероскопии в улучшении репродуктивных исходов бесплодных пар: систематический обзор и метаанализ. Обновление Hum Reprod. 2016; 22: 479–496. [PubMed] [Google Scholar] 88. Ленсен С.Ф., Мандерс М., Настри CO, Гибриль А., Мартинс В.П., Темплер Г.Е. и др. Повреждение эндометрия во время беременности после полового акта или внутриматочной инсеминации. Кокрановская база данных Syst Rev.2016; (6): CD011424. [PubMed] [Google Scholar]

Эффективное лечение хронического эндометрита с помощью нового метода внутриматочной инфузии антибиотиков: серия клинических случаев

BMC Womens Health. 2018; 18: 197.

, 1 , 2, 3 , 4 , 2 , 5 , 2 , 1 , 1 , 1 , , и 1

Константинос Сфакианудис

1 Центр репродукции человека, Genesis Athens Clinic, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

Мара Симопулу

2 Департамент физиологии, Национальная и медицинская школа Каподистрийский университет Афин, 75, Микрас Азиас, 11527 Афины, Греция

3 Отделение вспомогательного зачатия, 2-е отделение акушерства и гинекологии, Больница Аретейон, Медицинская школа, Национальный и Каподистрийский университет Афин, Афины, Греция

Йоргос Никас

4 Athens Innovative Microscopy, 36, Skra, 16673 Voula, Афины, Греция

Anna Rapani

2 Кафедра физиологии, Медицинская школа, Национальная и Каподистрийский университет Афин, 75, Микрас Азиас, 11527 Афины, Греция

Николаос Ницос

5 Микробиолого-биохимическое отделение клиники Genesis Athens, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

Катерина Пьерули

2 Кафедра физиологии, Медицинская школа, Афинский национальный университет им. Каподистрии, 75, Микрас Азиас, 11527 Афины, Греция

Афанасиос Папас

1 Центр репродукции человека, клиника Генезис Афины, 14-16, Папаниколи 15232, Афины , Греция

Агни Панту

1 Центр репродукции человека, Genesis Athens Clinic, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

Кристина Маркомичали

1 Центр репродукции человека, Genesis Athens Clinic, 14- 16, Papanikoli 15232, Афины, Греция

Michael Koutsilieris

2 Кафедра физиологии, Медицинская школа, Национальная и Каподистрийский университет Афин, 75, Микрас Азиас, 11527 Афины, Греция

Константинос Пантос

1 Центр репродукции человека, Genesis Athens Clinic, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

1 Центр человеческих ресурсов Репродукция, Genesis Athens Clinic, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

2 Кафедра физиологии, Медицинский факультет Афинского национального и Каподистрийского университета, 75, Микрас Азиас, 11527 Афины, Греция

3 Ассистированная Отделение зачатия, 2-е отделение акушерства и гинекологии, больница Aretaieion, медицинская школа, Афинский национальный университет Каподистрии, Афины, Греция

4 Афинская инновационная микроскопия, 36, Skra, 16673 Вула, Афины Греция

5 Microbiology -Биохимическое отделение клиники Genesis Athens, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

Автор для переписки.

Поступило 11.09.2018 г .; Принято 21 ноября 2018 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что вы должным образом укажете автора (авторов) и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажете, были ли внесены изменения. Отказ от лицензии Creative Commons Public Domain Dedication (http: // creativecommons.org / publicdomain / zero / 1.0 /) применяется к данным, представленным в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

Abstract

Предпосылки

Ранняя диагностика и эффективное лечение хронического эндометрита (ХЭ) у пациентов, обращающихся за лечением бесплодия, — это два компонента, которые каждый практикующий желает решить. Что касается восстановления эндометрия, лечение антибиотиками, по-видимому, дает хорошие результаты. Однако относительно повышения показателей успешности экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) литературные данные неубедительны, и консенсус по оптимальному лечению еще не достигнут.Эта рукопись представляет собой уникальный источник в литературе — первый отчет об эффективном использовании внутриматочной инфузии антибиотиков для лечения CE и содействия решению проблемы бесплодия, связанного с этим.

Описание клинического случая

В этой серии случаев мы представляем 3 пациентов, сообщающих о многочисленных предыдущих неудачных попытках ЭКО, сопровождавшихся диагностированным CE, которые не лечились должным образом в прошлом. После первоначальной оценки в нашей клинике и проверки результатов КЭ был назначен режим перорального приема антибиотиков в зависимости от обнаруженного инфекционного агента.Повторная оценка показала, что микробиологическая среда в эндометрии немного улучшилась, но воспаление сохраняется. Пациентам было предложено внутриматочное введение антибиотиков в качестве альтернативы. Все наши пациентки забеременели вскоре после внутриутробного лечения: одна пациентка сообщила о рождении близнецов, а две пациентки сообщили о продолжающейся беременности.

Выводы

Значение этой серии случаев вносит вклад в медицинские знания и распространяется как на эффективное лечение СЕ, так и на последующее лечение связанного с ним бесплодия.Текущее направление лечения ХЭ с помощью пероральных схем приема антибиотиков подчеркивает необходимость изучения новых возможностей и призывает к более широким исследованиям клинических последствий их использования. Этот новый подход позволил осуществить естественное зачатие у пациентов с установленной рецидивирующей неудачей имплантации (RIF), подвергшихся многочисленным тщетным попыткам ЭКО. Клинический эффект с точки зрения практикующего врача значителен, что позволяет использовать альтернативный курс лечения, который заслуживает дальнейшего изучения.

Ключевые слова: Хронический эндометрит, Антибиотик, Внутриматочная инфузия, Естественное зачатие

Предпосылки

Хронический эндометрит (ХЭ) — серьезное заболевание, встречающееся в 12–46% случаев бесплодия [1]. Воспаление эндометрия является основным признаком этого состояния, которое сопровождается повышенным процентным содержанием плазматических клеток наряду с некоторыми инфекционными агентами, связанными с симптоматикой заболевания [2].Идея о том, что СЕ и бесплодие имеют тесную связь, до недавнего времени не рассматривалась как область интересов.

Сложный характер диагностики и лечения делает CE трудоемким вопросом. Метод, в первую очередь применяемый для диагностики, — это гистологическое исследование биопсии эндометрия, которое в настоящее время считается золотым стандартом диагностического инструмента в руках практикующих врачей [3]. Однако из-за наличия воспалительных клеток в эндометрии в нормальных условиях диагностика CE затруднена.Использование жидкостной гистероскопии может помочь в дальнейшем обнаружении микропипов, отека стромы и очаговой или диффузной гиперемии [4]. Связь CE с присутствием эозинофилов в эндометрии наряду с использованием антитела CD138 для плазматических клеток открыла перспективу более эффективного диагноза [5]. Установленные критерии диагностики необходимы для установления оптимального диагноза и своевременного и успешного лечения.

В частности, во время процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) предполагается, что КЭ будет встречаться примерно у 42% женщин с рецидивирующей неудачей имплантации (РИФ) [6].Восприимчивость эндометрия — фактор, оказывающий огромное влияние на цикл ЭКО — подвергается опасности из-за аномального микроокружения эндометрия, характеризующего CE [7]. Пациенты, сообщающие о хроническом эндометрите, сопровождающемся RIF, показывают низкие показатели успеха в циклах ЭКО. Тонкая патология CE делает диагностику сложной задачей [3], особенно у пациентов с ЭКО, для которых время имеет значение. В конечном итоге практикующие врачи выбирают несколько диагностических подходов, чтобы обеспечить точную интерпретацию симптомов.

Лечение CE зависит от назначения различных антибиотиков в зависимости от типа обнаруженного микроба. Лечение антибиотиками в основном осуществляется перорально, а после лечения проводится повторное обследование эндометрия. Следует подчеркнуть, что помимо различий в типах включенных антибиотиков, существуют также значительные расхождения в дозировке каждого антибиотика и различных схемах, предлагаемых каждой практикой. Ожидалось, что после режима антибиотиков восприимчивость эндометрия улучшится.Однако в литературе, склоняющейся к консенсусу о том, что пероральное введение антибиотиков не улучшает исход ЭКО, не было заявлено никакой существенной корреляции между подходом к лечению антибиотиками и положительными результатами ЭКО [8, 9].

Иммунные ответы, проявляющиеся при КЭ, редко перерастают в систематическое воспаление [10], поэтому наша группа экспертов задала вопрос: «Зачем тогда применять протокол систематической терапии антибиотиками?» Настоящим мы представляем группу пациентов с CE, получавших внутриматочную инфузию режима антибиотиков в соответствии со стандартной неудачной схемой пероральных антибиотиков.Цель этой работы состоит в том, чтобы представить практикующим врачам альтернативный новый подход, основанный, главным образом, на внутриматочной инфузии антибиотиков для этих пациентов, и он находит силу за счет объединения существующих вариантов в более надежный, надежный и более эффективный способ успешного ведения КЭ.

История болезни

Все пациенты были направлены в нашу клинику с многочисленными неудачными попытками ЭКО в прошлом и диагнозом CE. Расследование проводилось на базе РИФ для всех.У всех пациентов установлена ​​проходимость маточных труб. Анализ спермы партнеров классифицировал пациентов как фактор немужского происхождения. Наконец, гормональный профиль фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и антимюллерова гормона (АМГ) предоставил необходимые критерии для определения возможности естественного зачатия. В частности, уровни ФСГ для трех пациентов были зарегистрированы соответственно следующим образом: Пациент 1: 5,12 мМЕ / мл, Пациент 2: 3,1 мМЕ / мл, Пациент 3: 5,81 мМЕ / мл. Кроме того, уровни AMH были зарегистрированы следующим образом: Пациент 1: 18 нг / мл, Пациент 2: 26 нг / мл, Пациент 3: 20 нг / мл.Общий статус здоровой фертильности, который был сделан для всех, действительно был подорван присутствием CE, поскольку гистологическое исследование биопсии эндометрия и микробиологический анализ подтвердили наличие эндометрита. Это было далее изображено на рис. В следующем разделе рассказывается о ведении этих пациентов, подход одинаков для всех трех. Предоставляется исчерпывающая информация о протоколах, применяемых при ведении КЭ для диагностики, лечения и лечения бесплодия.

— микрофотография поверхности эндометрия SEM пациента с КЭ. Обратите внимание на наличие толстого слоя слизи (справа), содержащего мусор и эритроциты. b Деталь рис. 1а. Слизь и многочисленные бактерии налипают на микроворсинки и реснички эпителиальных клеток эндометрия

Диагностическая гистероскопия

Всем нашим пациенткам выполнялась диагностическая гистероскопия на фолликулярной фазе менструального цикла с использованием мини-телескопа с линзами 3 мм OD. 1058 угол поля зрения при 3.Однопоточный диагностический тубус OD 5 мм. Физиологический раствор использовался для расширения полости матки, в то время как использовался источник света мощностью 300 Вт с ксеноновой лампой, цифровая камера и 21-дюймовый цветной видеоэкран. Был проведен панорамный вид полости и тщательная оценка слизистой оболочки эндометрия. Диагноз эндометрит ставился во всех случаях с учетом наличия полиповидного эндометрия, микрополипов, отека стромы и диффузной гиперемии.

Биопсия эндометрия

Биопсия эндометрия с использованием кюретки Новака 3 мм, соединенной со шприцем на 20 мл, была проведена для анализа инфекционных агентов.Чтобы свести к минимуму риск заражения, после установки вагинального зеркала и очистки наружного устья матки раствором йода канюля Новака была введена под визуальным контролем в полость матки, стараясь избегать любого контакта со стенками влагалища. Образцы эндометрия разбавляли 2 мл физиологического раствора и делили на две аликвоты для гистологического и микробиологического анализов.

Гистологический анализ

Для фиксации образцов эндометрия использовали нейтральный формалин и парафин.Для окрашивания микрошлифов использовали гематоксилин и эозин. Присутствие повышенной плотности стромы, поверхностного отека стромы и плеоморфного воспаления стромы были основными данными, свидетельствующими о наличии CE.

Микробиологический анализ

Образцы эндометрия окрашивали по Граму и затем помещали в агаровую среду, 5% -ную овечью кровь на основе колумбийского агара, шоколадный агар, маннитоловый солевой агар и агар Мак Конки (Bio Merieux, Рим, Италия). Перед оценкой образцы инкубировали в течение 48 часов на воздухе или 5% CO 2 .Для идентификации бактерий использовали опубликованные критерии (Dade International Inc., Милан, Италия). Анализ выявил Mycoplasma разновидностей и Ureaplasma urealyticum агентов, которые описываются как наиболее частый этиологический фактор в литературе.

Режим перорального приема антибиотиков

На основании выявленных инфекционных агентов и результатов антибиотикограммы было назначено соответствующее лечение антибиотиками. В соответствии с руководящими принципами и распорядком клинической практики, установленными нашей клиникой, в схему лечения входил доксициклин.Этот пероральный антибиотик был прописан на 21 день.

Повторная оценка и лечение внутриматочной инфузией антибиотиков

После традиционного лечения CE с использованием перорального введения антибиотиков, гистологическая и микробиологическая повторная оценка показала частичное улучшение состояния в отношении тяжести CE. Тем не менее, это указывало на неудачу в серьезном рассмотрении CE, поскольку результаты переоценки в целом были довольно обескураживающими. Во всех трех случаях после перорального приема антибиотиков состояние среды эндометрия было описано как слегка улучшенное, но сохраняющееся, поскольку гистологические и микробиологические данные указывали на сохранение воспаления и инфекционных агентов у всех трех пациентов.Оценка с помощью сканирующего электронного микроскопа (СЭМ) выявила улучшенное, но сохраняющееся состояние (рис.).

a Поверхность эндометрия после перорального лечения CE. Обратите внимание на наличие нитчатой ​​слизи (внизу) и скопления эритроцитов (вверху в середине). b Деталь рис. 2а. Фибринозный материал с эритроцитами (в центре), которые, возможно, появляются в результате диапедеза, и изолированные бактерии (в центре и внизу справа) видны на эпителии

В целях обеспечения более эффективного подхода к лечению стойкого характера CE пациенты были предложили вариант внутриматочной инфузии антибиотика.Все пациенты дали письменное информированное согласие до начала лечения внутриматочной инфузией антибиотиков. Совет по этике клиники Genesis Athens одобрил протокол исследования в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Подробная информация о разработке стратегии относительно терапевтического протокола приводится ниже. В соответствии с инструкциями по применению ципроксина, изложенными в дополнительном сертификате защиты антибиотика, рекомендуется, чтобы лечение антибиотиками у пациентов с воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ) составляло 10 дней лечения.Исходя из этого, наше лечение аналогичным образом включало 10 дней лечения соответственно. Тем не менее, лечение внутриматочной инфузией нельзя было проводить в течение 10 дней лечения подряд. Каждую внутриматочную инфузию проводили каждые 3 дня по той причине, что жидкость из предыдущей инфузии все еще присутствовала в полости при наблюдении на второй день после введения, наблюдение, которое исчезло на третий день. Таким образом, цикл лечения был установлен на период в один месяц, включая 10 инфузий в течение этого периода времени.Что касается объема, используемого для внутриматочной инфузии, каждая инфузия включала 3-4 мл, объем, который соответствует максимальной вместимости полости. Что касается применяемого режима антибиотиков, наш протокол включал раствор для внутривенной инфузии ципрофлоксацина в концентрации 200 мг / 100 мл. Инфузия антибиотика выполнялась с использованием мягкого катетера для замещения эмбриона диаметром 23 см.

После лечения пациенты были направлены на повторное обследование во время последующей фолликулярной фазы менструального цикла с биопсией эндометрия, для гистологического и микробиологического исследования, как описано ранее.Переоценка предоставила обнадеживающие доказательства того, что внутриматочная инфузия антибиотиков не только хорошо переносилась пациентами без каких-либо побочных или непредвиденных событий, но также способствовала значительному уменьшению признаков эндометрита. Это было далее изображено на рис. Для установления эффективности лечения и описания хорошей физиологии и состояния эндометрия пациенткам было предложено продолжить беременность путем естественного зачатия. У всех 3 пациентов произошло естественное зачатие.Пациент 1 сообщил о самопроизвольном зачатии через 4 месяца после внутриматочной инфузии. Пациент 2 зачат естественным образом через 2 месяца, а пациент 3 — через 6 месяцев после лечения. Пациент 1 в возрасте 35 лет поступил с анамнезом 6 предыдущих неудачных попыток ЭКО и 7 лет бесплодия. Пациент 2 в возрасте 38 лет обратился с 3 предыдущими неудачными попытками ЭКО и 5-летним бесплодием. Пациент 3 в возрасте 33 лет имел 4 неудачных попытки ЭКО и 4 года бесплодия. Обе пациентки 1 и 3 сообщают о продолжающейся беременности без осложнений на сроках 19 и 20 недель соответственно.У пациентки 2 естественное зачатие после внутриутробного лечения КЭ привело к рождению близнецов на 37-й неделе беременности. Их вес составлял 2660 г и 2680 г с отличными оценками по шкале APGAR.

a Поверхность эндометрия после внутриматочного лечения КЭ. Поверхность кажется чистой, с многочисленными шипами. b Деталь рис. 3а. Обратите внимание на наличие полностью развитых пиноподов и небольшого скопления слизи (внизу слева).

Причина направления для всех пациентов была сосредоточена на RIF и CE.Тяжесть РИФ, описанная неудачными попытками ЭКО, варьировала от 3 до 6 циклов безуспешного лечения ЭКО, а годы бесплодия — от 4 до 7. Все пациенты в возрасте 33–38 лет проходили идентичный протокол лечения, включая пероральный прием антибиотиков с последующим лечением. первая оценка и последующая внутриматочная инфузия на основании безуспешного лечения с последующей заключительной оценкой, подтверждающей эффективное лечение. Стоит отметить, что возраст и отягощенный репродуктивный анамнез были единственными отличительными элементами в этой серии случаев.

Все гистероскопии выполняла KS. SEM-анализы были выполнены в Центре инновационной микроскопии в Афинах (AIM), а соответствующие SEM-изображения были разработаны и предоставлены YN. Все микробиологические анализы были выполнены NN, а все внутриматочные инфузии антибиотиков выполнялись KS.

Обсуждение и выводы

Неудовлетворительные результаты и многочисленные отчеты о непоследовательности лечения КЭ четко указывают на то, что нынешним вариантам не хватает желаемой эффективности, необходимой для успешного лечения этого сложного состояния, которое расширяется и влияет на статус фертильности.Поиск оптимального лечения CE все еще продолжается на различных уровнях: от введения до силы режима антибиотиков, продолжительности лечения и времени, а также метода оценки эффективности. Практики могут столкнуться с путаницей относительно оптимального подхода, поскольку текущие данные противоречат друг другу. Добавление в уравнение бесплодия и неудач ЭКО добавляет еще один уровень сложности и подчеркивает необходимость эффективного лечения, обеспечивающего своевременное определение оптимальных результатов. Элемент времени следует рассматривать и исследовать отдельно, поскольку пациенты, решающие проблемы бесплодия, лучше всего справляются с лечением в сроки, чувствительные к временным рамкам.В дополнение к этому, пациенты с CE, получающие лечение от бесплодия, могут столкнуться с дополнительной основной этиологией бесплодия, осложняющей лечение и приводящей к поздней диагностике.

Невозможно своевременно поставить правильный диагноз, CE может стать основным фактором, приводящим к чрезмерному использованию ЭКО для уважаемого процента пациентов, стремящихся к зачатию. Постоянные неудачные попытки ЭКО, связанные с КЭ, могут привести к разочарованию, стрессу, психологической и финансовой неопределенности и, как следствие, к более высокому риску осложнений для пациентов [11, 12].В большинстве случаев это чрезмерное использование в конечном итоге не приведет к желаемому результату зачатия, поскольку основной механизм бесплодия остается либо невыявленным, либо не леченным. Предполагается, что влияние хронического эндометрита на проблемы бесплодия включает возможное влияние микробов на восприимчивость эндометрия [13]. Точнее говоря, субпопуляции лимфоцитов и общая аномальная микросреда могут препятствовать восприимчивости эндометрия [7], что впоследствии может отражаться как неспособность эмбриона к имплантации во многих случаях.Механизм этого не может быть полностью расшифрован. Однако предполагается, что присутствие микробов в полости матки является пусковым механизмом иммунных ответов. Эти ответы являются результатом вышеупомянутой аномальной микросреды для рекрутирования циркулирующих В-клеток, наряду с повышенными уровнями многочисленных факторов, связанных с воспалением [14]. Более того, результаты предполагают, что патологический эндометрий, пораженный CE, не реагирует на яичниковые стероиды, которые обычно используются для того, чтобы сделать эндометрий восприимчивым [14].

Было высказано предположение, что у крупного рогатого скота случаи бактериального заражения матки напрямую связаны с ухудшением результатов, таких как нарушение целостности эпителия, в сочетании с притоком нейтрофилов и секрецией хемокинов и цитокинов, создавая картину стойкого воспалительный ответ [15]. Впоследствии эндокринная дисфункция возникает в эндометрии, предположительно нарушая имплантацию эмбриона [16]. Кроме того, документально подтверждено, что у эмбрионов крупного рогатого скота присутствует пониженное количество клеток трофоктодермы, когда развитие происходит в условиях воспаления [17].

Исследования на животных и отчеты о внутриматочной инфузии антибиотиков с интересными результатами послужили основой для нашего подхода [18]. Литературные исследования привели к многочисленным исследованиям, сообщающим о несоответствиях. Уже высказывается предположение, что внутриматочная инфузия на животных моделях может быть полезной [19], хотя она также сопровождалась отрицательными результатами [20]. У людей пероральные антибиотики якобы неэффективны для лечения всех случаев CE, что составляет 10% неэффективности [21].Вместо этого была введена местная доставка антибиотиков как метод повышения эффективности. Однако в различных областях медицины использование антибиотиков на местном уровне может сопровождаться колебаниями в отношении точки зрения практикующих врачей. Основная дилемма, касающаяся местного применения, связана с тем фактом, что после местной инфузии и в случае развития последующей бактериальной резистентности выполнение систематической инфузии может оказаться бесполезным [22]. Напротив, также утверждается, что местная инфузия может быть связана с низким уровнем систематической абсорбции наряду со смягчением побочных эффектов, что обогащает ее портфель [23].Проведение местной инфузии антибиотиков нашим пациентам было клинической идеей, основанной на данных литературы, подтверждающих, что доставка местных антибиотиков потенциально может заменить применение систематических антибиотиков [24]. Это позволяет применять схемы высоких концентраций антибиотиков локально, избегая риска системной токсичности. Кроме того, резистентные бактерии, которые могут развиваться в ответ на регулярные концентрации антибиотиков, на самом деле могут управляться с использованием чрезвычайно высоких концентраций, вводимых местно [24].Оба преимущества, связанные с локализованным администрированием, как описано выше, адекватно послужили основой этого нового подхода.

Что касается основного механизма, проясняющего роль внутриматочных антибиотиков, исследование на животных на молочных коровах предполагает проявление различных событий. Присутствие болезнетворных микроорганизмов в полости матки снижается, признаки воспаления устраняются, местная иммунная защита усиливается, что приводит к восстановлению эндометрия [25].Мы могли бы гипотетически экстраполировать, что вышеупомянутое обоснование может быть распространено на людей.

Неудача первого перорального режима антибиотиков была очевидна последующими микробиологическими и гистологическими исследованиями, которые подтвердили несколько улучшенный, но, тем не менее, сохраняющийся CE. SEM дополнительно подтвердил, что до настоящего времени CE лечили в незначительной степени. У трех наших пациентов было заметное психологическое расстройство и ограниченные временные рамки для лечения после их многочисленных предыдущих неудачных попыток с учетом их возраста.Тем не менее, эти пациенты настаивали на лечении бесплодия, что побудило нашу команду специалистов изучить альтернативные способы лечения, чтобы обойти проблему эффективного лечения и получения положительного результата. Локализованное введение антибиотиков в виде внутриматочной инфузии оказалось допустимым вариантом на основании опубликованных данных, описанных выше. Авторы не могут утверждать, что этот новый подход был подкреплен только обнадеживающими данными относительно безопасности, поскольку соответствующие исследования на животных, сообщающие об эффективности и безопасности, могут рассматриваться как противоречивые [19, 20].Поэтому авторы приняли обоснованное решение и решили основать эту новую линию лечения для этой серии случаев, опираясь на адекватные опубликованные данные моделей животных, представляющие внутриматочное введение антибиотиков как эффективный и безопасный вариант. В дополнение к этому, важно подчеркнуть, что практикующие врачи решили, что ведение этих пациентов в отношении лечения CE вышло на плато. Такое признание подпитывает дальнейшие бесполезные попытки ЭКО с риском чрезмерного использования ЭКО и всего, что это влечет за собой, или приведет к исследованию возможности начать суррогатную программу, направленную на лечение скомпрометированного невосприимчивого эндометрия.

Перед тем, как договориться о дальнейшем лечении, были тщательно обсуждены возможные проблемы безопасности. Риск продвижения устойчивых штаммов в качестве основной выявленной проблемы безопасности был согласован как имеющий равный вес, если не связанный с пониженным риском по сравнению с альтернативным вариантом применения подхода с повторением протокола перорального лечения 3 раза [26 ]. На этом этапе, что касается следующего шага, был рассмотрен выбор антибиотического агента.Риск спаек, с которыми можно столкнуться, был снижен, поскольку выбранная схема антибиотиков не ассоциировалась с такими осложнениями по сравнению с другими. Что касается оценки сомнительного варианта прогноза повторных попыток ЭКО для пациентов с РИФ или суррогатного материнства, практикующие врачи чувствовали, что внедрение нового подхода, признающего неизвестную территорию, может предложить больше.

Наши результаты показали, что этот новый подход значительно улучшил общую среду эндометрия наших пациентов — феномен, который перорально вводимые антибиотики не удалось реализовать в рамках первой линии лечения.Это распространилось на возможность естественного зачатия у всех пациентов после многих лет бесплодия и тщетных попыток ЭКО. Однако возникает множество вопросов, которые наше исследование не призвано прояснить. Требуются рандомизированные контролируемые испытания, чтобы определить продолжительность улучшенного эффекта и установить ли он постоянное состояние, а также дать представление о периодичности, объеме и подходящей схеме антибиотиков. Кроме того, не следует упускать из виду опасности, связанные с созданием критериев устойчивости к антибиотикам, особенно в случаях неадекватного, но многократного лечения хронического CE.Местное лечение антибиотиками — обычная медицинская практика, которая дает хорошие результаты. Кроме того, можно экстраполировать, что в этом случае местное введение может способствовать снижению обсуждаемых рисков по сравнению с пероральным лечением. Предоставление доказательств того, что преимущества перевешивают риски, может способствовать созданию этой новой линии лечения.

Точная настройка текущих методов лечения и оценка новых подходов, применяемых на моделях животных, может предоставить новые возможности, заслуживающие исследования.Наша цель — безопасная и эффективная практика. Следовательно, крайне важно, чтобы надлежащее изучение возможных сценариев лечения, представляющихся как многообещающие, подверглось тщательной оценке, обеспечивающей обоснованность наряду с легитимностью практики, одобренной научным сообществом.

Эта серия случаев не может претендовать на предоставление достаточных доказательств для заключения о применении внутриматочной инфузии антибиотика, а скорее подчеркивает необходимость изменения клинической практики в отношении лечения КЭ в контексте связанного с этим бесплодия.Дальнейшая проверка наших результатов на более крупных когортах пациентов могла бы закрепить этот терапевтический подход как полезный и, возможно, предпочтительный подход к лечению пациентов с CE и внести дополнительный вклад в медицинские знания. Это может быть усилено, особенно в тех случаях, когда традиционные схемы приема антибиотиков приводят к длительным и бесполезным попыткам неэффективного лечения СЕ, что ставит под угрозу репродуктивные возможности пациентов.

Благодарности

Нет.

Финансирование

Это исследование не получало какого-либо специального гранта от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом или некоммерческом секторе.

Доступность данных и материалов

Набор данных, представленный в текущем отчете о серии случаев, может быть предоставлен по обоснованному запросу.

Аббревиатуры

FS Хронический эндометрит
AIM Центр инновационной микроскопии в Афинах
AMH Антимюллеров гормон
CE Фолдометрит
ЭКО Экстракорпоральное оплодотворение
LH Лютеинизирующий гормон
PID Воспалительное заболевание органов малого таза
RIF
Вклад авторов

К.С. и М.С. задумали тему и определились с изученными аспектами.AR, KP1, AP1, AP2 и CM внесли свой вклад в составление рукописи. ΥΝ проведено гистологическое исследование. Н.Н. провела микробиологическое обследование. К.С. проводила внутриматочные инфузии. MS, MK и KP2 отредактировали рукопись. Все авторы одобрили окончательный проект в представленном виде и соглашаются нести ответственность за все аспекты работы, чтобы вопросы, связанные с точностью или целостностью любой части работы, были надлежащим образом исследованы и решены.

Примечания

Утверждение этики и согласие на участие

Утверждение этики для проведения и представления этого исследования серии случаев было предоставлено Советом по этике клиники Genesis Athens (номер ссылки 179 / 3-7-2018) в соответствии с Хельсинкской декларацией .Пациенты предоставили письменное согласие на включение их данных в отчет о серии случаев.

Согласие на публикацию

Письменное согласие на публикацию было предоставлено пациентами, включенными в этот отчет о серии случаев.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и ​​принадлежностях организаций.

Сноски

Константинос Сфакианудис и Мара Симопулу считаются совместными первыми авторами

Майкл Кутсильерис и Константинос Пантос считаются совместными последними авторами

Информация об авторе

Константинос Сфакианудис, электронная почта: [email protected]

Мара Симопулу, телефон: +302107462592, электронная почта: [email protected]

Йоргос Никас, электронная почта: [email protected]

Анна Рапани, электронная почта: [email protected]

Николаос Ницос, электронная почта: [email protected]

Катерина Пьерули, электронная почта: [email protected]

Афанасиос Паппас, электронная почта: [email protected]

Агни Панту, электронная почта: [email protected]

Кристина Маркомичали, электронная почта: [email protected]

Майкл Кутсильерис, электронная почта: [email protected]

Константинос Пантос, электронная почта: [email protected]

Ссылки

1. Такебаяси А., Кимура Ф., Киши Й., Исида М., Такахаши А., Яманака А., Такахаши К., Сугинами Х., Мураками Т.Связь между эндометриозом и хроническим эндометритом. PLoS One. 2014; 9 (2): e88354. DOI: 10.1371 / journal.pone.0088354. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. McQueen DB, Perfetto CO, Hazard FK, Lathi RB. Исходы беременности у женщин с хроническим эндометритом и повторным невынашиванием беременности. Fertil Steril. 2015; 104 (4): 927–931. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2015.06.044. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Касиус Дж., Брокманс Ф., Си-Го Д., Бургейн С., Эйкеманс М., Фаузер Б., Деврой П., Фатеми Х.Надежность гистологического диагноза эндометрита в бессимптомных случаях ЭКО: многоцентровое исследование с наблюдателем. Hum Reprod. 2011. 27 (1): 153–158. DOI: 10,1093 / humrep / der341. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, Pinto V, Marinaccio M, Indraccolo U, De Ziegler D, Resta L. Хронический эндометрит, вызванный обычными бактериями, преобладает у женщин с повторным выкидышем, что подтверждается улучшением исхода беременности после лечения антибиотиками. Reprod Sci. 2014. 21 (5): 640–647.DOI: 10.1177 / 193371

08817. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Ромеро Р., Эспиноза Дж., Мазор М. Может ли инфекция / воспаление эндометрия объяснить неудачу имплантации, самопроизвольный аборт и преждевременные роды после экстракорпорального оплодотворения? Fertil Steril. 2004. 82 (4): 799–804. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2004.05.076. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Маттео М., Чичинелли Е., Греко П., Массенцио Ф., Балдини Д., Фалагарио Т., Розенберг П., Кастеллана Л., Спеккиа Г., Лизо А. Аномальный образец субпопуляций лимфоцитов в эндометрии у бесплодных женщин с хроническим эндометритом.Am J Reprod Immunol. 2009. 61 (5): 322–329. DOI: 10.1111 / j.1600-0897.2009.00698.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Ламоника Р., Хартнетт Дж., Энгманн Л., Сандерс М., Майер Д., Бенадива С. P-389: иммуногистохимия подтверждает наличие хронического эндометрита у пациентов с рецидивирующей неудачей имплантации. Fertil Steril. 2006; 86 (3): S280. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2006.07.746. [CrossRef] [Google Scholar] 9. Джонстон-Макананни Е.Б., Хартнетт Дж., Энгманн Л.Л., Нулсен Дж.С., Сандерс М.М., Бенадива, Калифорния. Хронический эндометрит часто встречается у женщин с повторяющейся неудачей имплантации после экстракорпорального оплодотворения.Fertil Steril. 2010. 93 (2): 437–441. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2008.12.131. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Кушнир В.А., Солоуки С., Сариг-Мет Т., Вега М.Г., Альбертини Д.Ф., Дармон С.К., Делигдиш Л., Барад Д.Х., Глейхер Н. Системное воспаление и аутоиммунитет у женщин с хроническим эндометритом. Am J Reprod Immunol. 2016; 75 (6): 672–677. DOI: 10.1111 / aji.12508. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Слэйд П., Эмери Дж., Либерман Б. Проспективное продольное исследование эмоций и взаимоотношений при лечении экстракорпорального оплодотворения.Hum Reprod (Оксфорд, Англия) 1997; 12 (1): 183–190. DOI: 10.1093 / humrep / 12.1.183. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Верхаак С., Сминк Дж., Ван Миннен А., Кремер Дж., Крааймаат Ф. Продольное проспективное исследование эмоциональной адаптации до, во время и после последовательных циклов лечения бесплодия. Hum Reprod. 2005. 20 (8): 2253–2260. DOI: 10,1093 / humrep / dei015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Wold ASD, Pham N, Arici A. Анатомические факторы при повторном невынашивании беременности. В: Семинары по репродуктивной медицине: 2006: авторское право © 2006, Thieme medical publishers, Inc., 333 седьмая авеню, Нью-Йорк, NY 10001, США; 2006: 025–032.

14. Китай Котаро, Такеучи Такуми, Мизута Шимпей, Мацубаяси Хидехико, Исикава Томомото. Эндометрит: новое время, новые концепции. Фертильность и бесплодие. 2018; 110 (3): 344–350. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2018.04.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Шелдон И., Д. Ноукс, А. Рикрофт, Д. Пфайфер, Д. Добсон Х. Влияние бактериального заражения матки после родов на выбор доминирующего фолликула яичников, а также рост и функцию фолликулов у крупного рогатого скота.Репродукция. 2002. 123 (6): 837–845. DOI: 10.1530 / rep.0.1230837. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Шелдон И., Прайс С., Кронин Дж., Гилберт Р., Гэдсби Дж. Механизмы бесплодия, связанные с клиническим и субклиническим эндометритом у высокопродуктивного молочного скота. Reprod Domest Anim. 2009; 44: 1–9. DOI: 10.1111 / j.1439-0531.2009.01465.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Хилл Дж., Гилберт Р. Снижение качества бычьих эмбрионов, культивируемых в среде, обусловленное воздействием воспаленного эндометрия.Aust Vet J. 2008; 86 (8): 312–316. DOI: 10.1111 / j.1751-0813.2008.00326.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Дени-Робишо Дж., Дубук Дж. Рандомизированное клиническое испытание внутриматочной инфузии цефапирина у дойных коров для лечения гнойных выделений из влагалища и цитологического эндометрита. J Dairy Sci. 2015. 98 (10): 6856–6864. DOI: 10.3168 / jds.2014-9129. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Брик Т.А., Шуенеманн GM, Бас С., Дэниэлс Дж.Б., Пинто К., Рингс Д.М., Раджала-Шульц П.Дж. Влияние внутриматочной декстрозы или антибиотикотерапии на репродуктивную функцию лактирующих дойных коров с диагнозом клинического эндометрита.J Dairy Sci. 2012; 95 (4): 1894–1905. DOI: 10.3168 / jds.2011-4892. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Machado V, Oikonomou G, Ganda E, Stephens L, Milhomem M, Freitas G, Zinicola M, Pearson J, Wieland M, Guard C. Влияние внутриматочной инфузии декстрозы на клиническую скорость излечения эндометрита и репродуктивную способность молочных коров. J Dairy Sci. 2015; 98 (6): 3849–3858. DOI: 10.3168 / jds.2014-9046. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Френч Л. Профилактика и лечение послеродового эндометрита.Curr Women’s Health Rep., 2003; 3 (4): 274–279. [PubMed] [Google Scholar] 22. Гельметти С. Местные антибиотики в дерматологии. Dermatol Ther. 2008. 21 (3): 187–195. DOI: 10.1111 / j.1529-8019.2008.00190.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Ha KR, Psaltis AJ, Butcher AR, Wormald PJ, Tan LW. Активность мупироцина in vitro на клинических изолятах Staphylococcus aureus и его потенциальные последствия при хроническом риносинусите. Ларингоскоп. 2008. 118 (3): 535–540. DOI: 10.1097 / MLG.0b013e31815bf2e3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24.Hanssen AD. Местные средства доставки антибиотиков при лечении скелетно-мышечной инфекции. Clin Orthop Relat Res. 2005; 437: 91–96. DOI: 10.1097 / 01.blo.0000175713.30506.77. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Lefebvre RC, Stock AE. Терапевтическая эффективность антибиотиков и простагландина F2α у послеродовых молочных коров с клиническим эндометритом: оценка, основанная на доказательствах. Ветеринарная клиника Food Anim Pract. 2012. 28 (1): 79–96. DOI: 10.1016 / j.cvfa.2012.01.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Смит А.Д., Тиллинг К., Нельсон С.М., Лоулор Д.А.Коэффициент живорождения, связанный с повторением циклов лечения экстракорпоральным оплодотворением. Джама. 2015. 314 (24): 2654–2662. DOI: 10.1001 / jama.2015.17296. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Эффективное лечение хронического эндометрита с помощью нового подхода внутриматочной инфузии антибиотиков: серия случаев

BMC Womens Health. 2018; 18: 197.

, 1 , 2, 3 , 4 , 2 , 5 , 2 , 1 , 1 , 1 , , и 1

Константинос Сфакианудис

1 Центр репродукции человека, Genesis Athens Clinic, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

Мара Симопулу

2 Департамент физиологии, Национальная и медицинская школа Каподистрийский университет Афин, 75, Микрас Азиас, 11527 Афины, Греция

3 Отделение вспомогательного зачатия, 2-е отделение акушерства и гинекологии, Больница Аретейон, Медицинская школа, Национальный и Каподистрийский университет Афин, Афины, Греция

Йоргос Никас

4 Athens Innovative Microscopy, 36, Skra, 16673 Voula, Афины, Греция

Anna Rapani

2 Кафедра физиологии, Медицинская школа, Национальная и Каподистрийский университет Афин, 75, Микрас Азиас, 11527 Афины, Греция

Николаос Ницос

5 Микробиолого-биохимическое отделение клиники Genesis Athens, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

Катерина Пьерули

2 Кафедра физиологии, Медицинская школа, Афинский национальный университет им. Каподистрии, 75, Микрас Азиас, 11527 Афины, Греция

Афанасиос Папас

1 Центр репродукции человека, клиника Генезис Афины, 14-16, Папаниколи 15232, Афины , Греция

Агни Панту

1 Центр репродукции человека, Genesis Athens Clinic, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

Кристина Маркомичали

1 Центр репродукции человека, Genesis Athens Clinic, 14- 16, Papanikoli 15232, Афины, Греция

Michael Koutsilieris

2 Кафедра физиологии, Медицинская школа, Национальная и Каподистрийский университет Афин, 75, Микрас Азиас, 11527 Афины, Греция

Константинос Пантос

1 Центр репродукции человека, Genesis Athens Clinic, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

1 Центр человеческих ресурсов Репродукция, Genesis Athens Clinic, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

2 Кафедра физиологии, Медицинский факультет Афинского национального и Каподистрийского университета, 75, Микрас Азиас, 11527 Афины, Греция

3 Ассистированная Отделение зачатия, 2-е отделение акушерства и гинекологии, больница Aretaieion, медицинская школа, Афинский национальный университет Каподистрии, Афины, Греция

4 Афинская инновационная микроскопия, 36, Skra, 16673 Вула, Афины Греция

5 Microbiology -Биохимическое отделение клиники Genesis Athens, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

Автор для переписки.

Поступило 11.09.2018 г .; Принято 21 ноября 2018 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что вы должным образом укажете автора (авторов) и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажете, были ли внесены изменения. Отказ от лицензии Creative Commons Public Domain Dedication (http: // creativecommons.org / publicdomain / zero / 1.0 /) применяется к данным, представленным в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

Abstract

Предпосылки

Ранняя диагностика и эффективное лечение хронического эндометрита (ХЭ) у пациентов, обращающихся за лечением бесплодия, — это два компонента, которые каждый практикующий желает решить. Что касается восстановления эндометрия, лечение антибиотиками, по-видимому, дает хорошие результаты. Однако относительно повышения показателей успешности экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) литературные данные неубедительны, и консенсус по оптимальному лечению еще не достигнут.Эта рукопись представляет собой уникальный источник в литературе — первый отчет об эффективном использовании внутриматочной инфузии антибиотиков для лечения CE и содействия решению проблемы бесплодия, связанного с этим.

Описание клинического случая

В этой серии случаев мы представляем 3 пациентов, сообщающих о многочисленных предыдущих неудачных попытках ЭКО, сопровождавшихся диагностированным CE, которые не лечились должным образом в прошлом. После первоначальной оценки в нашей клинике и проверки результатов КЭ был назначен режим перорального приема антибиотиков в зависимости от обнаруженного инфекционного агента.Повторная оценка показала, что микробиологическая среда в эндометрии немного улучшилась, но воспаление сохраняется. Пациентам было предложено внутриматочное введение антибиотиков в качестве альтернативы. Все наши пациентки забеременели вскоре после внутриутробного лечения: одна пациентка сообщила о рождении близнецов, а две пациентки сообщили о продолжающейся беременности.

Выводы

Значение этой серии случаев вносит вклад в медицинские знания и распространяется как на эффективное лечение СЕ, так и на последующее лечение связанного с ним бесплодия.Текущее направление лечения ХЭ с помощью пероральных схем приема антибиотиков подчеркивает необходимость изучения новых возможностей и призывает к более широким исследованиям клинических последствий их использования. Этот новый подход позволил осуществить естественное зачатие у пациентов с установленной рецидивирующей неудачей имплантации (RIF), подвергшихся многочисленным тщетным попыткам ЭКО. Клинический эффект с точки зрения практикующего врача значителен, что позволяет использовать альтернативный курс лечения, который заслуживает дальнейшего изучения.

Ключевые слова: Хронический эндометрит, Антибиотик, Внутриматочная инфузия, Естественное зачатие

Предпосылки

Хронический эндометрит (ХЭ) — серьезное заболевание, встречающееся в 12–46% случаев бесплодия [1]. Воспаление эндометрия является основным признаком этого состояния, которое сопровождается повышенным процентным содержанием плазматических клеток наряду с некоторыми инфекционными агентами, связанными с симптоматикой заболевания [2].Идея о том, что СЕ и бесплодие имеют тесную связь, до недавнего времени не рассматривалась как область интересов.

Сложный характер диагностики и лечения делает CE трудоемким вопросом. Метод, в первую очередь применяемый для диагностики, — это гистологическое исследование биопсии эндометрия, которое в настоящее время считается золотым стандартом диагностического инструмента в руках практикующих врачей [3]. Однако из-за наличия воспалительных клеток в эндометрии в нормальных условиях диагностика CE затруднена.Использование жидкостной гистероскопии может помочь в дальнейшем обнаружении микропипов, отека стромы и очаговой или диффузной гиперемии [4]. Связь CE с присутствием эозинофилов в эндометрии наряду с использованием антитела CD138 для плазматических клеток открыла перспективу более эффективного диагноза [5]. Установленные критерии диагностики необходимы для установления оптимального диагноза и своевременного и успешного лечения.

В частности, во время процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) предполагается, что КЭ будет встречаться примерно у 42% женщин с рецидивирующей неудачей имплантации (РИФ) [6].Восприимчивость эндометрия — фактор, оказывающий огромное влияние на цикл ЭКО — подвергается опасности из-за аномального микроокружения эндометрия, характеризующего CE [7]. Пациенты, сообщающие о хроническом эндометрите, сопровождающемся RIF, показывают низкие показатели успеха в циклах ЭКО. Тонкая патология CE делает диагностику сложной задачей [3], особенно у пациентов с ЭКО, для которых время имеет значение. В конечном итоге практикующие врачи выбирают несколько диагностических подходов, чтобы обеспечить точную интерпретацию симптомов.

Лечение CE зависит от назначения различных антибиотиков в зависимости от типа обнаруженного микроба. Лечение антибиотиками в основном осуществляется перорально, а после лечения проводится повторное обследование эндометрия. Следует подчеркнуть, что помимо различий в типах включенных антибиотиков, существуют также значительные расхождения в дозировке каждого антибиотика и различных схемах, предлагаемых каждой практикой. Ожидалось, что после режима антибиотиков восприимчивость эндометрия улучшится.Однако в литературе, склоняющейся к консенсусу о том, что пероральное введение антибиотиков не улучшает исход ЭКО, не было заявлено никакой существенной корреляции между подходом к лечению антибиотиками и положительными результатами ЭКО [8, 9].

Иммунные ответы, проявляющиеся при КЭ, редко перерастают в систематическое воспаление [10], поэтому наша группа экспертов задала вопрос: «Зачем тогда применять протокол систематической терапии антибиотиками?» Настоящим мы представляем группу пациентов с CE, получавших внутриматочную инфузию режима антибиотиков в соответствии со стандартной неудачной схемой пероральных антибиотиков.Цель этой работы состоит в том, чтобы представить практикующим врачам альтернативный новый подход, основанный, главным образом, на внутриматочной инфузии антибиотиков для этих пациентов, и он находит силу за счет объединения существующих вариантов в более надежный, надежный и более эффективный способ успешного ведения КЭ.

История болезни

Все пациенты были направлены в нашу клинику с многочисленными неудачными попытками ЭКО в прошлом и диагнозом CE. Расследование проводилось на базе РИФ для всех.У всех пациентов установлена ​​проходимость маточных труб. Анализ спермы партнеров классифицировал пациентов как фактор немужского происхождения. Наконец, гормональный профиль фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и антимюллерова гормона (АМГ) предоставил необходимые критерии для определения возможности естественного зачатия. В частности, уровни ФСГ для трех пациентов были зарегистрированы соответственно следующим образом: Пациент 1: 5,12 мМЕ / мл, Пациент 2: 3,1 мМЕ / мл, Пациент 3: 5,81 мМЕ / мл. Кроме того, уровни AMH были зарегистрированы следующим образом: Пациент 1: 18 нг / мл, Пациент 2: 26 нг / мл, Пациент 3: 20 нг / мл.Общий статус здоровой фертильности, который был сделан для всех, действительно был подорван присутствием CE, поскольку гистологическое исследование биопсии эндометрия и микробиологический анализ подтвердили наличие эндометрита. Это было далее изображено на рис. В следующем разделе рассказывается о ведении этих пациентов, подход одинаков для всех трех. Предоставляется исчерпывающая информация о протоколах, применяемых при ведении КЭ для диагностики, лечения и лечения бесплодия.

— микрофотография поверхности эндометрия SEM пациента с КЭ. Обратите внимание на наличие толстого слоя слизи (справа), содержащего мусор и эритроциты. b Деталь рис. 1а. Слизь и многочисленные бактерии налипают на микроворсинки и реснички эпителиальных клеток эндометрия

Диагностическая гистероскопия

Всем нашим пациенткам выполнялась диагностическая гистероскопия на фолликулярной фазе менструального цикла с использованием мини-телескопа с линзами 3 мм OD. 1058 угол поля зрения при 3.Однопоточный диагностический тубус OD 5 мм. Физиологический раствор использовался для расширения полости матки, в то время как использовался источник света мощностью 300 Вт с ксеноновой лампой, цифровая камера и 21-дюймовый цветной видеоэкран. Был проведен панорамный вид полости и тщательная оценка слизистой оболочки эндометрия. Диагноз эндометрит ставился во всех случаях с учетом наличия полиповидного эндометрия, микрополипов, отека стромы и диффузной гиперемии.

Биопсия эндометрия

Биопсия эндометрия с использованием кюретки Новака 3 мм, соединенной со шприцем на 20 мл, была проведена для анализа инфекционных агентов.Чтобы свести к минимуму риск заражения, после установки вагинального зеркала и очистки наружного устья матки раствором йода канюля Новака была введена под визуальным контролем в полость матки, стараясь избегать любого контакта со стенками влагалища. Образцы эндометрия разбавляли 2 мл физиологического раствора и делили на две аликвоты для гистологического и микробиологического анализов.

Гистологический анализ

Для фиксации образцов эндометрия использовали нейтральный формалин и парафин.Для окрашивания микрошлифов использовали гематоксилин и эозин. Присутствие повышенной плотности стромы, поверхностного отека стромы и плеоморфного воспаления стромы были основными данными, свидетельствующими о наличии CE.

Микробиологический анализ

Образцы эндометрия окрашивали по Граму и затем помещали в агаровую среду, 5% -ную овечью кровь на основе колумбийского агара, шоколадный агар, маннитоловый солевой агар и агар Мак Конки (Bio Merieux, Рим, Италия). Перед оценкой образцы инкубировали в течение 48 часов на воздухе или 5% CO 2 .Для идентификации бактерий использовали опубликованные критерии (Dade International Inc., Милан, Италия). Анализ выявил Mycoplasma разновидностей и Ureaplasma urealyticum агентов, которые описываются как наиболее частый этиологический фактор в литературе.

Режим перорального приема антибиотиков

На основании выявленных инфекционных агентов и результатов антибиотикограммы было назначено соответствующее лечение антибиотиками. В соответствии с руководящими принципами и распорядком клинической практики, установленными нашей клиникой, в схему лечения входил доксициклин.Этот пероральный антибиотик был прописан на 21 день.

Повторная оценка и лечение внутриматочной инфузией антибиотиков

После традиционного лечения CE с использованием перорального введения антибиотиков, гистологическая и микробиологическая повторная оценка показала частичное улучшение состояния в отношении тяжести CE. Тем не менее, это указывало на неудачу в серьезном рассмотрении CE, поскольку результаты переоценки в целом были довольно обескураживающими. Во всех трех случаях после перорального приема антибиотиков состояние среды эндометрия было описано как слегка улучшенное, но сохраняющееся, поскольку гистологические и микробиологические данные указывали на сохранение воспаления и инфекционных агентов у всех трех пациентов.Оценка с помощью сканирующего электронного микроскопа (СЭМ) выявила улучшенное, но сохраняющееся состояние (рис.).

a Поверхность эндометрия после перорального лечения CE. Обратите внимание на наличие нитчатой ​​слизи (внизу) и скопления эритроцитов (вверху в середине). b Деталь рис. 2а. Фибринозный материал с эритроцитами (в центре), которые, возможно, появляются в результате диапедеза, и изолированные бактерии (в центре и внизу справа) видны на эпителии

В целях обеспечения более эффективного подхода к лечению стойкого характера CE пациенты были предложили вариант внутриматочной инфузии антибиотика.Все пациенты дали письменное информированное согласие до начала лечения внутриматочной инфузией антибиотиков. Совет по этике клиники Genesis Athens одобрил протокол исследования в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Подробная информация о разработке стратегии относительно терапевтического протокола приводится ниже. В соответствии с инструкциями по применению ципроксина, изложенными в дополнительном сертификате защиты антибиотика, рекомендуется, чтобы лечение антибиотиками у пациентов с воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ) составляло 10 дней лечения.Исходя из этого, наше лечение аналогичным образом включало 10 дней лечения соответственно. Тем не менее, лечение внутриматочной инфузией нельзя было проводить в течение 10 дней лечения подряд. Каждую внутриматочную инфузию проводили каждые 3 дня по той причине, что жидкость из предыдущей инфузии все еще присутствовала в полости при наблюдении на второй день после введения, наблюдение, которое исчезло на третий день. Таким образом, цикл лечения был установлен на период в один месяц, включая 10 инфузий в течение этого периода времени.Что касается объема, используемого для внутриматочной инфузии, каждая инфузия включала 3-4 мл, объем, который соответствует максимальной вместимости полости. Что касается применяемого режима антибиотиков, наш протокол включал раствор для внутривенной инфузии ципрофлоксацина в концентрации 200 мг / 100 мл. Инфузия антибиотика выполнялась с использованием мягкого катетера для замещения эмбриона диаметром 23 см.

После лечения пациенты были направлены на повторное обследование во время последующей фолликулярной фазы менструального цикла с биопсией эндометрия, для гистологического и микробиологического исследования, как описано ранее.Переоценка предоставила обнадеживающие доказательства того, что внутриматочная инфузия антибиотиков не только хорошо переносилась пациентами без каких-либо побочных или непредвиденных событий, но также способствовала значительному уменьшению признаков эндометрита. Это было далее изображено на рис. Для установления эффективности лечения и описания хорошей физиологии и состояния эндометрия пациенткам было предложено продолжить беременность путем естественного зачатия. У всех 3 пациентов произошло естественное зачатие.Пациент 1 сообщил о самопроизвольном зачатии через 4 месяца после внутриматочной инфузии. Пациент 2 зачат естественным образом через 2 месяца, а пациент 3 — через 6 месяцев после лечения. Пациент 1 в возрасте 35 лет поступил с анамнезом 6 предыдущих неудачных попыток ЭКО и 7 лет бесплодия. Пациент 2 в возрасте 38 лет обратился с 3 предыдущими неудачными попытками ЭКО и 5-летним бесплодием. Пациент 3 в возрасте 33 лет имел 4 неудачных попытки ЭКО и 4 года бесплодия. Обе пациентки 1 и 3 сообщают о продолжающейся беременности без осложнений на сроках 19 и 20 недель соответственно.У пациентки 2 естественное зачатие после внутриутробного лечения КЭ привело к рождению близнецов на 37-й неделе беременности. Их вес составлял 2660 г и 2680 г с отличными оценками по шкале APGAR.

a Поверхность эндометрия после внутриматочного лечения КЭ. Поверхность кажется чистой, с многочисленными шипами. b Деталь рис. 3а. Обратите внимание на наличие полностью развитых пиноподов и небольшого скопления слизи (внизу слева).

Причина направления для всех пациентов была сосредоточена на RIF и CE.Тяжесть РИФ, описанная неудачными попытками ЭКО, варьировала от 3 до 6 циклов безуспешного лечения ЭКО, а годы бесплодия — от 4 до 7. Все пациенты в возрасте 33–38 лет проходили идентичный протокол лечения, включая пероральный прием антибиотиков с последующим лечением. первая оценка и последующая внутриматочная инфузия на основании безуспешного лечения с последующей заключительной оценкой, подтверждающей эффективное лечение. Стоит отметить, что возраст и отягощенный репродуктивный анамнез были единственными отличительными элементами в этой серии случаев.

Все гистероскопии выполняла KS. SEM-анализы были выполнены в Центре инновационной микроскопии в Афинах (AIM), а соответствующие SEM-изображения были разработаны и предоставлены YN. Все микробиологические анализы были выполнены NN, а все внутриматочные инфузии антибиотиков выполнялись KS.

Обсуждение и выводы

Неудовлетворительные результаты и многочисленные отчеты о непоследовательности лечения КЭ четко указывают на то, что нынешним вариантам не хватает желаемой эффективности, необходимой для успешного лечения этого сложного состояния, которое расширяется и влияет на статус фертильности.Поиск оптимального лечения CE все еще продолжается на различных уровнях: от введения до силы режима антибиотиков, продолжительности лечения и времени, а также метода оценки эффективности. Практики могут столкнуться с путаницей относительно оптимального подхода, поскольку текущие данные противоречат друг другу. Добавление в уравнение бесплодия и неудач ЭКО добавляет еще один уровень сложности и подчеркивает необходимость эффективного лечения, обеспечивающего своевременное определение оптимальных результатов. Элемент времени следует рассматривать и исследовать отдельно, поскольку пациенты, решающие проблемы бесплодия, лучше всего справляются с лечением в сроки, чувствительные к временным рамкам.В дополнение к этому, пациенты с CE, получающие лечение от бесплодия, могут столкнуться с дополнительной основной этиологией бесплодия, осложняющей лечение и приводящей к поздней диагностике.

Невозможно своевременно поставить правильный диагноз, CE может стать основным фактором, приводящим к чрезмерному использованию ЭКО для уважаемого процента пациентов, стремящихся к зачатию. Постоянные неудачные попытки ЭКО, связанные с КЭ, могут привести к разочарованию, стрессу, психологической и финансовой неопределенности и, как следствие, к более высокому риску осложнений для пациентов [11, 12].В большинстве случаев это чрезмерное использование в конечном итоге не приведет к желаемому результату зачатия, поскольку основной механизм бесплодия остается либо невыявленным, либо не леченным. Предполагается, что влияние хронического эндометрита на проблемы бесплодия включает возможное влияние микробов на восприимчивость эндометрия [13]. Точнее говоря, субпопуляции лимфоцитов и общая аномальная микросреда могут препятствовать восприимчивости эндометрия [7], что впоследствии может отражаться как неспособность эмбриона к имплантации во многих случаях.Механизм этого не может быть полностью расшифрован. Однако предполагается, что присутствие микробов в полости матки является пусковым механизмом иммунных ответов. Эти ответы являются результатом вышеупомянутой аномальной микросреды для рекрутирования циркулирующих В-клеток, наряду с повышенными уровнями многочисленных факторов, связанных с воспалением [14]. Более того, результаты предполагают, что патологический эндометрий, пораженный CE, не реагирует на яичниковые стероиды, которые обычно используются для того, чтобы сделать эндометрий восприимчивым [14].

Было высказано предположение, что у крупного рогатого скота случаи бактериального заражения матки напрямую связаны с ухудшением результатов, таких как нарушение целостности эпителия, в сочетании с притоком нейтрофилов и секрецией хемокинов и цитокинов, создавая картину стойкого воспалительный ответ [15]. Впоследствии эндокринная дисфункция возникает в эндометрии, предположительно нарушая имплантацию эмбриона [16]. Кроме того, документально подтверждено, что у эмбрионов крупного рогатого скота присутствует пониженное количество клеток трофоктодермы, когда развитие происходит в условиях воспаления [17].

Исследования на животных и отчеты о внутриматочной инфузии антибиотиков с интересными результатами послужили основой для нашего подхода [18]. Литературные исследования привели к многочисленным исследованиям, сообщающим о несоответствиях. Уже высказывается предположение, что внутриматочная инфузия на животных моделях может быть полезной [19], хотя она также сопровождалась отрицательными результатами [20]. У людей пероральные антибиотики якобы неэффективны для лечения всех случаев CE, что составляет 10% неэффективности [21].Вместо этого была введена местная доставка антибиотиков как метод повышения эффективности. Однако в различных областях медицины использование антибиотиков на местном уровне может сопровождаться колебаниями в отношении точки зрения практикующих врачей. Основная дилемма, касающаяся местного применения, связана с тем фактом, что после местной инфузии и в случае развития последующей бактериальной резистентности выполнение систематической инфузии может оказаться бесполезным [22]. Напротив, также утверждается, что местная инфузия может быть связана с низким уровнем систематической абсорбции наряду со смягчением побочных эффектов, что обогащает ее портфель [23].Проведение местной инфузии антибиотиков нашим пациентам было клинической идеей, основанной на данных литературы, подтверждающих, что доставка местных антибиотиков потенциально может заменить применение систематических антибиотиков [24]. Это позволяет применять схемы высоких концентраций антибиотиков локально, избегая риска системной токсичности. Кроме того, резистентные бактерии, которые могут развиваться в ответ на регулярные концентрации антибиотиков, на самом деле могут управляться с использованием чрезвычайно высоких концентраций, вводимых местно [24].Оба преимущества, связанные с локализованным администрированием, как описано выше, адекватно послужили основой этого нового подхода.

Что касается основного механизма, проясняющего роль внутриматочных антибиотиков, исследование на животных на молочных коровах предполагает проявление различных событий. Присутствие болезнетворных микроорганизмов в полости матки снижается, признаки воспаления устраняются, местная иммунная защита усиливается, что приводит к восстановлению эндометрия [25].Мы могли бы гипотетически экстраполировать, что вышеупомянутое обоснование может быть распространено на людей.

Неудача первого перорального режима антибиотиков была очевидна последующими микробиологическими и гистологическими исследованиями, которые подтвердили несколько улучшенный, но, тем не менее, сохраняющийся CE. SEM дополнительно подтвердил, что до настоящего времени CE лечили в незначительной степени. У трех наших пациентов было заметное психологическое расстройство и ограниченные временные рамки для лечения после их многочисленных предыдущих неудачных попыток с учетом их возраста.Тем не менее, эти пациенты настаивали на лечении бесплодия, что побудило нашу команду специалистов изучить альтернативные способы лечения, чтобы обойти проблему эффективного лечения и получения положительного результата. Локализованное введение антибиотиков в виде внутриматочной инфузии оказалось допустимым вариантом на основании опубликованных данных, описанных выше. Авторы не могут утверждать, что этот новый подход был подкреплен только обнадеживающими данными относительно безопасности, поскольку соответствующие исследования на животных, сообщающие об эффективности и безопасности, могут рассматриваться как противоречивые [19, 20].Поэтому авторы приняли обоснованное решение и решили основать эту новую линию лечения для этой серии случаев, опираясь на адекватные опубликованные данные моделей животных, представляющие внутриматочное введение антибиотиков как эффективный и безопасный вариант. В дополнение к этому, важно подчеркнуть, что практикующие врачи решили, что ведение этих пациентов в отношении лечения CE вышло на плато. Такое признание подпитывает дальнейшие бесполезные попытки ЭКО с риском чрезмерного использования ЭКО и всего, что это влечет за собой, или приведет к исследованию возможности начать суррогатную программу, направленную на лечение скомпрометированного невосприимчивого эндометрия.

Перед тем, как договориться о дальнейшем лечении, были тщательно обсуждены возможные проблемы безопасности. Риск продвижения устойчивых штаммов в качестве основной выявленной проблемы безопасности был согласован как имеющий равный вес, если не связанный с пониженным риском по сравнению с альтернативным вариантом применения подхода с повторением протокола перорального лечения 3 раза [26 ]. На этом этапе, что касается следующего шага, был рассмотрен выбор антибиотического агента.Риск спаек, с которыми можно столкнуться, был снижен, поскольку выбранная схема антибиотиков не ассоциировалась с такими осложнениями по сравнению с другими. Что касается оценки сомнительного варианта прогноза повторных попыток ЭКО для пациентов с РИФ или суррогатного материнства, практикующие врачи чувствовали, что внедрение нового подхода, признающего неизвестную территорию, может предложить больше.

Наши результаты показали, что этот новый подход значительно улучшил общую среду эндометрия наших пациентов — феномен, который перорально вводимые антибиотики не удалось реализовать в рамках первой линии лечения.Это распространилось на возможность естественного зачатия у всех пациентов после многих лет бесплодия и тщетных попыток ЭКО. Однако возникает множество вопросов, которые наше исследование не призвано прояснить. Требуются рандомизированные контролируемые испытания, чтобы определить продолжительность улучшенного эффекта и установить ли он постоянное состояние, а также дать представление о периодичности, объеме и подходящей схеме антибиотиков. Кроме того, не следует упускать из виду опасности, связанные с созданием критериев устойчивости к антибиотикам, особенно в случаях неадекватного, но многократного лечения хронического CE.Местное лечение антибиотиками — обычная медицинская практика, которая дает хорошие результаты. Кроме того, можно экстраполировать, что в этом случае местное введение может способствовать снижению обсуждаемых рисков по сравнению с пероральным лечением. Предоставление доказательств того, что преимущества перевешивают риски, может способствовать созданию этой новой линии лечения.

Точная настройка текущих методов лечения и оценка новых подходов, применяемых на моделях животных, может предоставить новые возможности, заслуживающие исследования.Наша цель — безопасная и эффективная практика. Следовательно, крайне важно, чтобы надлежащее изучение возможных сценариев лечения, представляющихся как многообещающие, подверглось тщательной оценке, обеспечивающей обоснованность наряду с легитимностью практики, одобренной научным сообществом.

Эта серия случаев не может претендовать на предоставление достаточных доказательств для заключения о применении внутриматочной инфузии антибиотика, а скорее подчеркивает необходимость изменения клинической практики в отношении лечения КЭ в контексте связанного с этим бесплодия.Дальнейшая проверка наших результатов на более крупных когортах пациентов могла бы закрепить этот терапевтический подход как полезный и, возможно, предпочтительный подход к лечению пациентов с CE и внести дополнительный вклад в медицинские знания. Это может быть усилено, особенно в тех случаях, когда традиционные схемы приема антибиотиков приводят к длительным и бесполезным попыткам неэффективного лечения СЕ, что ставит под угрозу репродуктивные возможности пациентов.

Благодарности

Нет.

Финансирование

Это исследование не получало какого-либо специального гранта от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом или некоммерческом секторе.

Доступность данных и материалов

Набор данных, представленный в текущем отчете о серии случаев, может быть предоставлен по обоснованному запросу.

Аббревиатуры

FS Хронический эндометрит
AIM Центр инновационной микроскопии в Афинах
AMH Антимюллеров гормон
CE Фолдометрит
ЭКО Экстракорпоральное оплодотворение
LH Лютеинизирующий гормон
PID Воспалительное заболевание органов малого таза
RIF
Вклад авторов

К.С. и М.С. задумали тему и определились с изученными аспектами.AR, KP1, AP1, AP2 и CM внесли свой вклад в составление рукописи. ΥΝ проведено гистологическое исследование. Н.Н. провела микробиологическое обследование. К.С. проводила внутриматочные инфузии. MS, MK и KP2 отредактировали рукопись. Все авторы одобрили окончательный проект в представленном виде и соглашаются нести ответственность за все аспекты работы, чтобы вопросы, связанные с точностью или целостностью любой части работы, были надлежащим образом исследованы и решены.

Примечания

Утверждение этики и согласие на участие

Утверждение этики для проведения и представления этого исследования серии случаев было предоставлено Советом по этике клиники Genesis Athens (номер ссылки 179 / 3-7-2018) в соответствии с Хельсинкской декларацией .Пациенты предоставили письменное согласие на включение их данных в отчет о серии случаев.

Согласие на публикацию

Письменное согласие на публикацию было предоставлено пациентами, включенными в этот отчет о серии случаев.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и ​​принадлежностях организаций.

Сноски

Константинос Сфакианудис и Мара Симопулу считаются совместными первыми авторами

Майкл Кутсильерис и Константинос Пантос считаются совместными последними авторами

Информация об авторе

Константинос Сфакианудис, электронная почта: [email protected]

Мара Симопулу, телефон: +302107462592, электронная почта: [email protected]

Йоргос Никас, электронная почта: [email protected]

Анна Рапани, электронная почта: [email protected]

Николаос Ницос, электронная почта: [email protected]

Катерина Пьерули, электронная почта: [email protected]

Афанасиос Паппас, электронная почта: [email protected]

Агни Панту, электронная почта: [email protected]

Кристина Маркомичали, электронная почта: [email protected]

Майкл Кутсильерис, электронная почта: [email protected]

Константинос Пантос, электронная почта: [email protected]

Ссылки

1. Такебаяси А., Кимура Ф., Киши Й., Исида М., Такахаши А., Яманака А., Такахаши К., Сугинами Х., Мураками Т.Связь между эндометриозом и хроническим эндометритом. PLoS One. 2014; 9 (2): e88354. DOI: 10.1371 / journal.pone.0088354. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. McQueen DB, Perfetto CO, Hazard FK, Lathi RB. Исходы беременности у женщин с хроническим эндометритом и повторным невынашиванием беременности. Fertil Steril. 2015; 104 (4): 927–931. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2015.06.044. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Касиус Дж., Брокманс Ф., Си-Го Д., Бургейн С., Эйкеманс М., Фаузер Б., Деврой П., Фатеми Х.Надежность гистологического диагноза эндометрита в бессимптомных случаях ЭКО: многоцентровое исследование с наблюдателем. Hum Reprod. 2011. 27 (1): 153–158. DOI: 10,1093 / humrep / der341. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, Pinto V, Marinaccio M, Indraccolo U, De Ziegler D, Resta L. Хронический эндометрит, вызванный обычными бактериями, преобладает у женщин с повторным выкидышем, что подтверждается улучшением исхода беременности после лечения антибиотиками. Reprod Sci. 2014. 21 (5): 640–647.DOI: 10.1177 / 193371

08817. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Ромеро Р., Эспиноза Дж., Мазор М. Может ли инфекция / воспаление эндометрия объяснить неудачу имплантации, самопроизвольный аборт и преждевременные роды после экстракорпорального оплодотворения? Fertil Steril. 2004. 82 (4): 799–804. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2004.05.076. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Маттео М., Чичинелли Е., Греко П., Массенцио Ф., Балдини Д., Фалагарио Т., Розенберг П., Кастеллана Л., Спеккиа Г., Лизо А. Аномальный образец субпопуляций лимфоцитов в эндометрии у бесплодных женщин с хроническим эндометритом.Am J Reprod Immunol. 2009. 61 (5): 322–329. DOI: 10.1111 / j.1600-0897.2009.00698.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Ламоника Р., Хартнетт Дж., Энгманн Л., Сандерс М., Майер Д., Бенадива С. P-389: иммуногистохимия подтверждает наличие хронического эндометрита у пациентов с рецидивирующей неудачей имплантации. Fertil Steril. 2006; 86 (3): S280. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2006.07.746. [CrossRef] [Google Scholar] 9. Джонстон-Макананни Е.Б., Хартнетт Дж., Энгманн Л.Л., Нулсен Дж.С., Сандерс М.М., Бенадива, Калифорния. Хронический эндометрит часто встречается у женщин с повторяющейся неудачей имплантации после экстракорпорального оплодотворения.Fertil Steril. 2010. 93 (2): 437–441. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2008.12.131. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Кушнир В.А., Солоуки С., Сариг-Мет Т., Вега М.Г., Альбертини Д.Ф., Дармон С.К., Делигдиш Л., Барад Д.Х., Глейхер Н. Системное воспаление и аутоиммунитет у женщин с хроническим эндометритом. Am J Reprod Immunol. 2016; 75 (6): 672–677. DOI: 10.1111 / aji.12508. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Слэйд П., Эмери Дж., Либерман Б. Проспективное продольное исследование эмоций и взаимоотношений при лечении экстракорпорального оплодотворения.Hum Reprod (Оксфорд, Англия) 1997; 12 (1): 183–190. DOI: 10.1093 / humrep / 12.1.183. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Верхаак С., Сминк Дж., Ван Миннен А., Кремер Дж., Крааймаат Ф. Продольное проспективное исследование эмоциональной адаптации до, во время и после последовательных циклов лечения бесплодия. Hum Reprod. 2005. 20 (8): 2253–2260. DOI: 10,1093 / humrep / dei015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Wold ASD, Pham N, Arici A. Анатомические факторы при повторном невынашивании беременности. В: Семинары по репродуктивной медицине: 2006: авторское право © 2006, Thieme medical publishers, Inc., 333 седьмая авеню, Нью-Йорк, NY 10001, США; 2006: 025–032.

14. Китай Котаро, Такеучи Такуми, Мизута Шимпей, Мацубаяси Хидехико, Исикава Томомото. Эндометрит: новое время, новые концепции. Фертильность и бесплодие. 2018; 110 (3): 344–350. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2018.04.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Шелдон И., Д. Ноукс, А. Рикрофт, Д. Пфайфер, Д. Добсон Х. Влияние бактериального заражения матки после родов на выбор доминирующего фолликула яичников, а также рост и функцию фолликулов у крупного рогатого скота.Репродукция. 2002. 123 (6): 837–845. DOI: 10.1530 / rep.0.1230837. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Шелдон И., Прайс С., Кронин Дж., Гилберт Р., Гэдсби Дж. Механизмы бесплодия, связанные с клиническим и субклиническим эндометритом у высокопродуктивного молочного скота. Reprod Domest Anim. 2009; 44: 1–9. DOI: 10.1111 / j.1439-0531.2009.01465.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Хилл Дж., Гилберт Р. Снижение качества бычьих эмбрионов, культивируемых в среде, обусловленное воздействием воспаленного эндометрия.Aust Vet J. 2008; 86 (8): 312–316. DOI: 10.1111 / j.1751-0813.2008.00326.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Дени-Робишо Дж., Дубук Дж. Рандомизированное клиническое испытание внутриматочной инфузии цефапирина у дойных коров для лечения гнойных выделений из влагалища и цитологического эндометрита. J Dairy Sci. 2015. 98 (10): 6856–6864. DOI: 10.3168 / jds.2014-9129. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Брик Т.А., Шуенеманн GM, Бас С., Дэниэлс Дж.Б., Пинто К., Рингс Д.М., Раджала-Шульц П.Дж. Влияние внутриматочной декстрозы или антибиотикотерапии на репродуктивную функцию лактирующих дойных коров с диагнозом клинического эндометрита.J Dairy Sci. 2012; 95 (4): 1894–1905. DOI: 10.3168 / jds.2011-4892. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Machado V, Oikonomou G, Ganda E, Stephens L, Milhomem M, Freitas G, Zinicola M, Pearson J, Wieland M, Guard C. Влияние внутриматочной инфузии декстрозы на клиническую скорость излечения эндометрита и репродуктивную способность молочных коров. J Dairy Sci. 2015; 98 (6): 3849–3858. DOI: 10.3168 / jds.2014-9046. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Френч Л. Профилактика и лечение послеродового эндометрита.Curr Women’s Health Rep., 2003; 3 (4): 274–279. [PubMed] [Google Scholar] 22. Гельметти С. Местные антибиотики в дерматологии. Dermatol Ther. 2008. 21 (3): 187–195. DOI: 10.1111 / j.1529-8019.2008.00190.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Ha KR, Psaltis AJ, Butcher AR, Wormald PJ, Tan LW. Активность мупироцина in vitro на клинических изолятах Staphylococcus aureus и его потенциальные последствия при хроническом риносинусите. Ларингоскоп. 2008. 118 (3): 535–540. DOI: 10.1097 / MLG.0b013e31815bf2e3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24.Hanssen AD. Местные средства доставки антибиотиков при лечении скелетно-мышечной инфекции. Clin Orthop Relat Res. 2005; 437: 91–96. DOI: 10.1097 / 01.blo.0000175713.30506.77. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Lefebvre RC, Stock AE. Терапевтическая эффективность антибиотиков и простагландина F2α у послеродовых молочных коров с клиническим эндометритом: оценка, основанная на доказательствах. Ветеринарная клиника Food Anim Pract. 2012. 28 (1): 79–96. DOI: 10.1016 / j.cvfa.2012.01.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Смит А.Д., Тиллинг К., Нельсон С.М., Лоулор Д.А.Коэффициент живорождения, связанный с повторением циклов лечения экстракорпоральным оплодотворением. Джама. 2015. 314 (24): 2654–2662. DOI: 10.1001 / jama.2015.17296. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Эффективное лечение хронического эндометрита с помощью нового подхода внутриматочной инфузии антибиотиков: серия случаев

BMC Womens Health. 2018; 18: 197.

, 1 , 2, 3 , 4 , 2 , 5 , 2 , 1 , 1 , 1 , , и 1

Константинос Сфакианудис

1 Центр репродукции человека, Genesis Athens Clinic, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

Мара Симопулу

2 Департамент физиологии, Национальная и медицинская школа Каподистрийский университет Афин, 75, Микрас Азиас, 11527 Афины, Греция

3 Отделение вспомогательного зачатия, 2-е отделение акушерства и гинекологии, Больница Аретейон, Медицинская школа, Национальный и Каподистрийский университет Афин, Афины, Греция

Йоргос Никас

4 Athens Innovative Microscopy, 36, Skra, 16673 Voula, Афины, Греция

Anna Rapani

2 Кафедра физиологии, Медицинская школа, Национальная и Каподистрийский университет Афин, 75, Микрас Азиас, 11527 Афины, Греция

Николаос Ницос

5 Микробиолого-биохимическое отделение клиники Genesis Athens, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

Катерина Пьерули

2 Кафедра физиологии, Медицинская школа, Афинский национальный университет им. Каподистрии, 75, Микрас Азиас, 11527 Афины, Греция

Афанасиос Папас

1 Центр репродукции человека, клиника Генезис Афины, 14-16, Папаниколи 15232, Афины , Греция

Агни Панту

1 Центр репродукции человека, Genesis Athens Clinic, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

Кристина Маркомичали

1 Центр репродукции человека, Genesis Athens Clinic, 14- 16, Papanikoli 15232, Афины, Греция

Michael Koutsilieris

2 Кафедра физиологии, Медицинская школа, Национальная и Каподистрийский университет Афин, 75, Микрас Азиас, 11527 Афины, Греция

Константинос Пантос

1 Центр репродукции человека, Genesis Athens Clinic, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

1 Центр человеческих ресурсов Репродукция, Genesis Athens Clinic, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

2 Кафедра физиологии, Медицинский факультет Афинского национального и Каподистрийского университета, 75, Микрас Азиас, 11527 Афины, Греция

3 Ассистированная Отделение зачатия, 2-е отделение акушерства и гинекологии, больница Aretaieion, медицинская школа, Афинский национальный университет Каподистрии, Афины, Греция

4 Афинская инновационная микроскопия, 36, Skra, 16673 Вула, Афины Греция

5 Microbiology -Биохимическое отделение клиники Genesis Athens, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

Автор для переписки.

Поступило 11.09.2018 г .; Принято 21 ноября 2018 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что вы должным образом укажете автора (авторов) и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажете, были ли внесены изменения. Отказ от лицензии Creative Commons Public Domain Dedication (http: // creativecommons.org / publicdomain / zero / 1.0 /) применяется к данным, представленным в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

Abstract

Предпосылки

Ранняя диагностика и эффективное лечение хронического эндометрита (ХЭ) у пациентов, обращающихся за лечением бесплодия, — это два компонента, которые каждый практикующий желает решить. Что касается восстановления эндометрия, лечение антибиотиками, по-видимому, дает хорошие результаты. Однако относительно повышения показателей успешности экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) литературные данные неубедительны, и консенсус по оптимальному лечению еще не достигнут.Эта рукопись представляет собой уникальный источник в литературе — первый отчет об эффективном использовании внутриматочной инфузии антибиотиков для лечения CE и содействия решению проблемы бесплодия, связанного с этим.

Описание клинического случая

В этой серии случаев мы представляем 3 пациентов, сообщающих о многочисленных предыдущих неудачных попытках ЭКО, сопровождавшихся диагностированным CE, которые не лечились должным образом в прошлом. После первоначальной оценки в нашей клинике и проверки результатов КЭ был назначен режим перорального приема антибиотиков в зависимости от обнаруженного инфекционного агента.Повторная оценка показала, что микробиологическая среда в эндометрии немного улучшилась, но воспаление сохраняется. Пациентам было предложено внутриматочное введение антибиотиков в качестве альтернативы. Все наши пациентки забеременели вскоре после внутриутробного лечения: одна пациентка сообщила о рождении близнецов, а две пациентки сообщили о продолжающейся беременности.

Выводы

Значение этой серии случаев вносит вклад в медицинские знания и распространяется как на эффективное лечение СЕ, так и на последующее лечение связанного с ним бесплодия.Текущее направление лечения ХЭ с помощью пероральных схем приема антибиотиков подчеркивает необходимость изучения новых возможностей и призывает к более широким исследованиям клинических последствий их использования. Этот новый подход позволил осуществить естественное зачатие у пациентов с установленной рецидивирующей неудачей имплантации (RIF), подвергшихся многочисленным тщетным попыткам ЭКО. Клинический эффект с точки зрения практикующего врача значителен, что позволяет использовать альтернативный курс лечения, который заслуживает дальнейшего изучения.

Ключевые слова: Хронический эндометрит, Антибиотик, Внутриматочная инфузия, Естественное зачатие

Предпосылки

Хронический эндометрит (ХЭ) — серьезное заболевание, встречающееся в 12–46% случаев бесплодия [1]. Воспаление эндометрия является основным признаком этого состояния, которое сопровождается повышенным процентным содержанием плазматических клеток наряду с некоторыми инфекционными агентами, связанными с симптоматикой заболевания [2].Идея о том, что СЕ и бесплодие имеют тесную связь, до недавнего времени не рассматривалась как область интересов.

Сложный характер диагностики и лечения делает CE трудоемким вопросом. Метод, в первую очередь применяемый для диагностики, — это гистологическое исследование биопсии эндометрия, которое в настоящее время считается золотым стандартом диагностического инструмента в руках практикующих врачей [3]. Однако из-за наличия воспалительных клеток в эндометрии в нормальных условиях диагностика CE затруднена.Использование жидкостной гистероскопии может помочь в дальнейшем обнаружении микропипов, отека стромы и очаговой или диффузной гиперемии [4]. Связь CE с присутствием эозинофилов в эндометрии наряду с использованием антитела CD138 для плазматических клеток открыла перспективу более эффективного диагноза [5]. Установленные критерии диагностики необходимы для установления оптимального диагноза и своевременного и успешного лечения.

В частности, во время процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) предполагается, что КЭ будет встречаться примерно у 42% женщин с рецидивирующей неудачей имплантации (РИФ) [6].Восприимчивость эндометрия — фактор, оказывающий огромное влияние на цикл ЭКО — подвергается опасности из-за аномального микроокружения эндометрия, характеризующего CE [7]. Пациенты, сообщающие о хроническом эндометрите, сопровождающемся RIF, показывают низкие показатели успеха в циклах ЭКО. Тонкая патология CE делает диагностику сложной задачей [3], особенно у пациентов с ЭКО, для которых время имеет значение. В конечном итоге практикующие врачи выбирают несколько диагностических подходов, чтобы обеспечить точную интерпретацию симптомов.

Лечение CE зависит от назначения различных антибиотиков в зависимости от типа обнаруженного микроба. Лечение антибиотиками в основном осуществляется перорально, а после лечения проводится повторное обследование эндометрия. Следует подчеркнуть, что помимо различий в типах включенных антибиотиков, существуют также значительные расхождения в дозировке каждого антибиотика и различных схемах, предлагаемых каждой практикой. Ожидалось, что после режима антибиотиков восприимчивость эндометрия улучшится.Однако в литературе, склоняющейся к консенсусу о том, что пероральное введение антибиотиков не улучшает исход ЭКО, не было заявлено никакой существенной корреляции между подходом к лечению антибиотиками и положительными результатами ЭКО [8, 9].

Иммунные ответы, проявляющиеся при КЭ, редко перерастают в систематическое воспаление [10], поэтому наша группа экспертов задала вопрос: «Зачем тогда применять протокол систематической терапии антибиотиками?» Настоящим мы представляем группу пациентов с CE, получавших внутриматочную инфузию режима антибиотиков в соответствии со стандартной неудачной схемой пероральных антибиотиков.Цель этой работы состоит в том, чтобы представить практикующим врачам альтернативный новый подход, основанный, главным образом, на внутриматочной инфузии антибиотиков для этих пациентов, и он находит силу за счет объединения существующих вариантов в более надежный, надежный и более эффективный способ успешного ведения КЭ.

История болезни

Все пациенты были направлены в нашу клинику с многочисленными неудачными попытками ЭКО в прошлом и диагнозом CE. Расследование проводилось на базе РИФ для всех.У всех пациентов установлена ​​проходимость маточных труб. Анализ спермы партнеров классифицировал пациентов как фактор немужского происхождения. Наконец, гормональный профиль фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и антимюллерова гормона (АМГ) предоставил необходимые критерии для определения возможности естественного зачатия. В частности, уровни ФСГ для трех пациентов были зарегистрированы соответственно следующим образом: Пациент 1: 5,12 мМЕ / мл, Пациент 2: 3,1 мМЕ / мл, Пациент 3: 5,81 мМЕ / мл. Кроме того, уровни AMH были зарегистрированы следующим образом: Пациент 1: 18 нг / мл, Пациент 2: 26 нг / мл, Пациент 3: 20 нг / мл.Общий статус здоровой фертильности, который был сделан для всех, действительно был подорван присутствием CE, поскольку гистологическое исследование биопсии эндометрия и микробиологический анализ подтвердили наличие эндометрита. Это было далее изображено на рис. В следующем разделе рассказывается о ведении этих пациентов, подход одинаков для всех трех. Предоставляется исчерпывающая информация о протоколах, применяемых при ведении КЭ для диагностики, лечения и лечения бесплодия.

— микрофотография поверхности эндометрия SEM пациента с КЭ. Обратите внимание на наличие толстого слоя слизи (справа), содержащего мусор и эритроциты. b Деталь рис. 1а. Слизь и многочисленные бактерии налипают на микроворсинки и реснички эпителиальных клеток эндометрия

Диагностическая гистероскопия

Всем нашим пациенткам выполнялась диагностическая гистероскопия на фолликулярной фазе менструального цикла с использованием мини-телескопа с линзами 3 мм OD. 1058 угол поля зрения при 3.Однопоточный диагностический тубус OD 5 мм. Физиологический раствор использовался для расширения полости матки, в то время как использовался источник света мощностью 300 Вт с ксеноновой лампой, цифровая камера и 21-дюймовый цветной видеоэкран. Был проведен панорамный вид полости и тщательная оценка слизистой оболочки эндометрия. Диагноз эндометрит ставился во всех случаях с учетом наличия полиповидного эндометрия, микрополипов, отека стромы и диффузной гиперемии.

Биопсия эндометрия

Биопсия эндометрия с использованием кюретки Новака 3 мм, соединенной со шприцем на 20 мл, была проведена для анализа инфекционных агентов.Чтобы свести к минимуму риск заражения, после установки вагинального зеркала и очистки наружного устья матки раствором йода канюля Новака была введена под визуальным контролем в полость матки, стараясь избегать любого контакта со стенками влагалища. Образцы эндометрия разбавляли 2 мл физиологического раствора и делили на две аликвоты для гистологического и микробиологического анализов.

Гистологический анализ

Для фиксации образцов эндометрия использовали нейтральный формалин и парафин.Для окрашивания микрошлифов использовали гематоксилин и эозин. Присутствие повышенной плотности стромы, поверхностного отека стромы и плеоморфного воспаления стромы были основными данными, свидетельствующими о наличии CE.

Микробиологический анализ

Образцы эндометрия окрашивали по Граму и затем помещали в агаровую среду, 5% -ную овечью кровь на основе колумбийского агара, шоколадный агар, маннитоловый солевой агар и агар Мак Конки (Bio Merieux, Рим, Италия). Перед оценкой образцы инкубировали в течение 48 часов на воздухе или 5% CO 2 .Для идентификации бактерий использовали опубликованные критерии (Dade International Inc., Милан, Италия). Анализ выявил Mycoplasma разновидностей и Ureaplasma urealyticum агентов, которые описываются как наиболее частый этиологический фактор в литературе.

Режим перорального приема антибиотиков

На основании выявленных инфекционных агентов и результатов антибиотикограммы было назначено соответствующее лечение антибиотиками. В соответствии с руководящими принципами и распорядком клинической практики, установленными нашей клиникой, в схему лечения входил доксициклин.Этот пероральный антибиотик был прописан на 21 день.

Повторная оценка и лечение внутриматочной инфузией антибиотиков

После традиционного лечения CE с использованием перорального введения антибиотиков, гистологическая и микробиологическая повторная оценка показала частичное улучшение состояния в отношении тяжести CE. Тем не менее, это указывало на неудачу в серьезном рассмотрении CE, поскольку результаты переоценки в целом были довольно обескураживающими. Во всех трех случаях после перорального приема антибиотиков состояние среды эндометрия было описано как слегка улучшенное, но сохраняющееся, поскольку гистологические и микробиологические данные указывали на сохранение воспаления и инфекционных агентов у всех трех пациентов.Оценка с помощью сканирующего электронного микроскопа (СЭМ) выявила улучшенное, но сохраняющееся состояние (рис.).

a Поверхность эндометрия после перорального лечения CE. Обратите внимание на наличие нитчатой ​​слизи (внизу) и скопления эритроцитов (вверху в середине). b Деталь рис. 2а. Фибринозный материал с эритроцитами (в центре), которые, возможно, появляются в результате диапедеза, и изолированные бактерии (в центре и внизу справа) видны на эпителии

В целях обеспечения более эффективного подхода к лечению стойкого характера CE пациенты были предложили вариант внутриматочной инфузии антибиотика.Все пациенты дали письменное информированное согласие до начала лечения внутриматочной инфузией антибиотиков. Совет по этике клиники Genesis Athens одобрил протокол исследования в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Подробная информация о разработке стратегии относительно терапевтического протокола приводится ниже. В соответствии с инструкциями по применению ципроксина, изложенными в дополнительном сертификате защиты антибиотика, рекомендуется, чтобы лечение антибиотиками у пациентов с воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ) составляло 10 дней лечения.Исходя из этого, наше лечение аналогичным образом включало 10 дней лечения соответственно. Тем не менее, лечение внутриматочной инфузией нельзя было проводить в течение 10 дней лечения подряд. Каждую внутриматочную инфузию проводили каждые 3 дня по той причине, что жидкость из предыдущей инфузии все еще присутствовала в полости при наблюдении на второй день после введения, наблюдение, которое исчезло на третий день. Таким образом, цикл лечения был установлен на период в один месяц, включая 10 инфузий в течение этого периода времени.Что касается объема, используемого для внутриматочной инфузии, каждая инфузия включала 3-4 мл, объем, который соответствует максимальной вместимости полости. Что касается применяемого режима антибиотиков, наш протокол включал раствор для внутривенной инфузии ципрофлоксацина в концентрации 200 мг / 100 мл. Инфузия антибиотика выполнялась с использованием мягкого катетера для замещения эмбриона диаметром 23 см.

После лечения пациенты были направлены на повторное обследование во время последующей фолликулярной фазы менструального цикла с биопсией эндометрия, для гистологического и микробиологического исследования, как описано ранее.Переоценка предоставила обнадеживающие доказательства того, что внутриматочная инфузия антибиотиков не только хорошо переносилась пациентами без каких-либо побочных или непредвиденных событий, но также способствовала значительному уменьшению признаков эндометрита. Это было далее изображено на рис. Для установления эффективности лечения и описания хорошей физиологии и состояния эндометрия пациенткам было предложено продолжить беременность путем естественного зачатия. У всех 3 пациентов произошло естественное зачатие.Пациент 1 сообщил о самопроизвольном зачатии через 4 месяца после внутриматочной инфузии. Пациент 2 зачат естественным образом через 2 месяца, а пациент 3 — через 6 месяцев после лечения. Пациент 1 в возрасте 35 лет поступил с анамнезом 6 предыдущих неудачных попыток ЭКО и 7 лет бесплодия. Пациент 2 в возрасте 38 лет обратился с 3 предыдущими неудачными попытками ЭКО и 5-летним бесплодием. Пациент 3 в возрасте 33 лет имел 4 неудачных попытки ЭКО и 4 года бесплодия. Обе пациентки 1 и 3 сообщают о продолжающейся беременности без осложнений на сроках 19 и 20 недель соответственно.У пациентки 2 естественное зачатие после внутриутробного лечения КЭ привело к рождению близнецов на 37-й неделе беременности. Их вес составлял 2660 г и 2680 г с отличными оценками по шкале APGAR.

a Поверхность эндометрия после внутриматочного лечения КЭ. Поверхность кажется чистой, с многочисленными шипами. b Деталь рис. 3а. Обратите внимание на наличие полностью развитых пиноподов и небольшого скопления слизи (внизу слева).

Причина направления для всех пациентов была сосредоточена на RIF и CE.Тяжесть РИФ, описанная неудачными попытками ЭКО, варьировала от 3 до 6 циклов безуспешного лечения ЭКО, а годы бесплодия — от 4 до 7. Все пациенты в возрасте 33–38 лет проходили идентичный протокол лечения, включая пероральный прием антибиотиков с последующим лечением. первая оценка и последующая внутриматочная инфузия на основании безуспешного лечения с последующей заключительной оценкой, подтверждающей эффективное лечение. Стоит отметить, что возраст и отягощенный репродуктивный анамнез были единственными отличительными элементами в этой серии случаев.

Все гистероскопии выполняла KS. SEM-анализы были выполнены в Центре инновационной микроскопии в Афинах (AIM), а соответствующие SEM-изображения были разработаны и предоставлены YN. Все микробиологические анализы были выполнены NN, а все внутриматочные инфузии антибиотиков выполнялись KS.

Обсуждение и выводы

Неудовлетворительные результаты и многочисленные отчеты о непоследовательности лечения КЭ четко указывают на то, что нынешним вариантам не хватает желаемой эффективности, необходимой для успешного лечения этого сложного состояния, которое расширяется и влияет на статус фертильности.Поиск оптимального лечения CE все еще продолжается на различных уровнях: от введения до силы режима антибиотиков, продолжительности лечения и времени, а также метода оценки эффективности. Практики могут столкнуться с путаницей относительно оптимального подхода, поскольку текущие данные противоречат друг другу. Добавление в уравнение бесплодия и неудач ЭКО добавляет еще один уровень сложности и подчеркивает необходимость эффективного лечения, обеспечивающего своевременное определение оптимальных результатов. Элемент времени следует рассматривать и исследовать отдельно, поскольку пациенты, решающие проблемы бесплодия, лучше всего справляются с лечением в сроки, чувствительные к временным рамкам.В дополнение к этому, пациенты с CE, получающие лечение от бесплодия, могут столкнуться с дополнительной основной этиологией бесплодия, осложняющей лечение и приводящей к поздней диагностике.

Невозможно своевременно поставить правильный диагноз, CE может стать основным фактором, приводящим к чрезмерному использованию ЭКО для уважаемого процента пациентов, стремящихся к зачатию. Постоянные неудачные попытки ЭКО, связанные с КЭ, могут привести к разочарованию, стрессу, психологической и финансовой неопределенности и, как следствие, к более высокому риску осложнений для пациентов [11, 12].В большинстве случаев это чрезмерное использование в конечном итоге не приведет к желаемому результату зачатия, поскольку основной механизм бесплодия остается либо невыявленным, либо не леченным. Предполагается, что влияние хронического эндометрита на проблемы бесплодия включает возможное влияние микробов на восприимчивость эндометрия [13]. Точнее говоря, субпопуляции лимфоцитов и общая аномальная микросреда могут препятствовать восприимчивости эндометрия [7], что впоследствии может отражаться как неспособность эмбриона к имплантации во многих случаях.Механизм этого не может быть полностью расшифрован. Однако предполагается, что присутствие микробов в полости матки является пусковым механизмом иммунных ответов. Эти ответы являются результатом вышеупомянутой аномальной микросреды для рекрутирования циркулирующих В-клеток, наряду с повышенными уровнями многочисленных факторов, связанных с воспалением [14]. Более того, результаты предполагают, что патологический эндометрий, пораженный CE, не реагирует на яичниковые стероиды, которые обычно используются для того, чтобы сделать эндометрий восприимчивым [14].

Было высказано предположение, что у крупного рогатого скота случаи бактериального заражения матки напрямую связаны с ухудшением результатов, таких как нарушение целостности эпителия, в сочетании с притоком нейтрофилов и секрецией хемокинов и цитокинов, создавая картину стойкого воспалительный ответ [15]. Впоследствии эндокринная дисфункция возникает в эндометрии, предположительно нарушая имплантацию эмбриона [16]. Кроме того, документально подтверждено, что у эмбрионов крупного рогатого скота присутствует пониженное количество клеток трофоктодермы, когда развитие происходит в условиях воспаления [17].

Исследования на животных и отчеты о внутриматочной инфузии антибиотиков с интересными результатами послужили основой для нашего подхода [18]. Литературные исследования привели к многочисленным исследованиям, сообщающим о несоответствиях. Уже высказывается предположение, что внутриматочная инфузия на животных моделях может быть полезной [19], хотя она также сопровождалась отрицательными результатами [20]. У людей пероральные антибиотики якобы неэффективны для лечения всех случаев CE, что составляет 10% неэффективности [21].Вместо этого была введена местная доставка антибиотиков как метод повышения эффективности. Однако в различных областях медицины использование антибиотиков на местном уровне может сопровождаться колебаниями в отношении точки зрения практикующих врачей. Основная дилемма, касающаяся местного применения, связана с тем фактом, что после местной инфузии и в случае развития последующей бактериальной резистентности выполнение систематической инфузии может оказаться бесполезным [22]. Напротив, также утверждается, что местная инфузия может быть связана с низким уровнем систематической абсорбции наряду со смягчением побочных эффектов, что обогащает ее портфель [23].Проведение местной инфузии антибиотиков нашим пациентам было клинической идеей, основанной на данных литературы, подтверждающих, что доставка местных антибиотиков потенциально может заменить применение систематических антибиотиков [24]. Это позволяет применять схемы высоких концентраций антибиотиков локально, избегая риска системной токсичности. Кроме того, резистентные бактерии, которые могут развиваться в ответ на регулярные концентрации антибиотиков, на самом деле могут управляться с использованием чрезвычайно высоких концентраций, вводимых местно [24].Оба преимущества, связанные с локализованным администрированием, как описано выше, адекватно послужили основой этого нового подхода.

Что касается основного механизма, проясняющего роль внутриматочных антибиотиков, исследование на животных на молочных коровах предполагает проявление различных событий. Присутствие болезнетворных микроорганизмов в полости матки снижается, признаки воспаления устраняются, местная иммунная защита усиливается, что приводит к восстановлению эндометрия [25].Мы могли бы гипотетически экстраполировать, что вышеупомянутое обоснование может быть распространено на людей.

Неудача первого перорального режима антибиотиков была очевидна последующими микробиологическими и гистологическими исследованиями, которые подтвердили несколько улучшенный, но, тем не менее, сохраняющийся CE. SEM дополнительно подтвердил, что до настоящего времени CE лечили в незначительной степени. У трех наших пациентов было заметное психологическое расстройство и ограниченные временные рамки для лечения после их многочисленных предыдущих неудачных попыток с учетом их возраста.Тем не менее, эти пациенты настаивали на лечении бесплодия, что побудило нашу команду специалистов изучить альтернативные способы лечения, чтобы обойти проблему эффективного лечения и получения положительного результата. Локализованное введение антибиотиков в виде внутриматочной инфузии оказалось допустимым вариантом на основании опубликованных данных, описанных выше. Авторы не могут утверждать, что этот новый подход был подкреплен только обнадеживающими данными относительно безопасности, поскольку соответствующие исследования на животных, сообщающие об эффективности и безопасности, могут рассматриваться как противоречивые [19, 20].Поэтому авторы приняли обоснованное решение и решили основать эту новую линию лечения для этой серии случаев, опираясь на адекватные опубликованные данные моделей животных, представляющие внутриматочное введение антибиотиков как эффективный и безопасный вариант. В дополнение к этому, важно подчеркнуть, что практикующие врачи решили, что ведение этих пациентов в отношении лечения CE вышло на плато. Такое признание подпитывает дальнейшие бесполезные попытки ЭКО с риском чрезмерного использования ЭКО и всего, что это влечет за собой, или приведет к исследованию возможности начать суррогатную программу, направленную на лечение скомпрометированного невосприимчивого эндометрия.

Перед тем, как договориться о дальнейшем лечении, были тщательно обсуждены возможные проблемы безопасности. Риск продвижения устойчивых штаммов в качестве основной выявленной проблемы безопасности был согласован как имеющий равный вес, если не связанный с пониженным риском по сравнению с альтернативным вариантом применения подхода с повторением протокола перорального лечения 3 раза [26 ]. На этом этапе, что касается следующего шага, был рассмотрен выбор антибиотического агента.Риск спаек, с которыми можно столкнуться, был снижен, поскольку выбранная схема антибиотиков не ассоциировалась с такими осложнениями по сравнению с другими. Что касается оценки сомнительного варианта прогноза повторных попыток ЭКО для пациентов с РИФ или суррогатного материнства, практикующие врачи чувствовали, что внедрение нового подхода, признающего неизвестную территорию, может предложить больше.

Наши результаты показали, что этот новый подход значительно улучшил общую среду эндометрия наших пациентов — феномен, который перорально вводимые антибиотики не удалось реализовать в рамках первой линии лечения.Это распространилось на возможность естественного зачатия у всех пациентов после многих лет бесплодия и тщетных попыток ЭКО. Однако возникает множество вопросов, которые наше исследование не призвано прояснить. Требуются рандомизированные контролируемые испытания, чтобы определить продолжительность улучшенного эффекта и установить ли он постоянное состояние, а также дать представление о периодичности, объеме и подходящей схеме антибиотиков. Кроме того, не следует упускать из виду опасности, связанные с созданием критериев устойчивости к антибиотикам, особенно в случаях неадекватного, но многократного лечения хронического CE.Местное лечение антибиотиками — обычная медицинская практика, которая дает хорошие результаты. Кроме того, можно экстраполировать, что в этом случае местное введение может способствовать снижению обсуждаемых рисков по сравнению с пероральным лечением. Предоставление доказательств того, что преимущества перевешивают риски, может способствовать созданию этой новой линии лечения.

Точная настройка текущих методов лечения и оценка новых подходов, применяемых на моделях животных, может предоставить новые возможности, заслуживающие исследования.Наша цель — безопасная и эффективная практика. Следовательно, крайне важно, чтобы надлежащее изучение возможных сценариев лечения, представляющихся как многообещающие, подверглось тщательной оценке, обеспечивающей обоснованность наряду с легитимностью практики, одобренной научным сообществом.

Эта серия случаев не может претендовать на предоставление достаточных доказательств для заключения о применении внутриматочной инфузии антибиотика, а скорее подчеркивает необходимость изменения клинической практики в отношении лечения КЭ в контексте связанного с этим бесплодия.Дальнейшая проверка наших результатов на более крупных когортах пациентов могла бы закрепить этот терапевтический подход как полезный и, возможно, предпочтительный подход к лечению пациентов с CE и внести дополнительный вклад в медицинские знания. Это может быть усилено, особенно в тех случаях, когда традиционные схемы приема антибиотиков приводят к длительным и бесполезным попыткам неэффективного лечения СЕ, что ставит под угрозу репродуктивные возможности пациентов.

Благодарности

Нет.

Финансирование

Это исследование не получало какого-либо специального гранта от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом или некоммерческом секторе.

Доступность данных и материалов

Набор данных, представленный в текущем отчете о серии случаев, может быть предоставлен по обоснованному запросу.

Аббревиатуры

FS Хронический эндометрит
AIM Центр инновационной микроскопии в Афинах
AMH Антимюллеров гормон
CE Фолдометрит
ЭКО Экстракорпоральное оплодотворение
LH Лютеинизирующий гормон
PID Воспалительное заболевание органов малого таза
RIF
Вклад авторов

К.С. и М.С. задумали тему и определились с изученными аспектами.AR, KP1, AP1, AP2 и CM внесли свой вклад в составление рукописи. ΥΝ проведено гистологическое исследование. Н.Н. провела микробиологическое обследование. К.С. проводила внутриматочные инфузии. MS, MK и KP2 отредактировали рукопись. Все авторы одобрили окончательный проект в представленном виде и соглашаются нести ответственность за все аспекты работы, чтобы вопросы, связанные с точностью или целостностью любой части работы, были надлежащим образом исследованы и решены.

Примечания

Утверждение этики и согласие на участие

Утверждение этики для проведения и представления этого исследования серии случаев было предоставлено Советом по этике клиники Genesis Athens (номер ссылки 179 / 3-7-2018) в соответствии с Хельсинкской декларацией .Пациенты предоставили письменное согласие на включение их данных в отчет о серии случаев.

Согласие на публикацию

Письменное согласие на публикацию было предоставлено пациентами, включенными в этот отчет о серии случаев.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и ​​принадлежностях организаций.

Сноски

Константинос Сфакианудис и Мара Симопулу считаются совместными первыми авторами

Майкл Кутсильерис и Константинос Пантос считаются совместными последними авторами

Информация об авторе

Константинос Сфакианудис, электронная почта: [email protected]

Мара Симопулу, телефон: +302107462592, электронная почта: [email protected]

Йоргос Никас, электронная почта: [email protected]

Анна Рапани, электронная почта: [email protected]

Николаос Ницос, электронная почта: [email protected]

Катерина Пьерули, электронная почта: [email protected]

Афанасиос Паппас, электронная почта: [email protected]

Агни Панту, электронная почта: [email protected]

Кристина Маркомичали, электронная почта: [email protected]

Майкл Кутсильерис, электронная почта: [email protected]

Константинос Пантос, электронная почта: [email protected]

Ссылки

1. Такебаяси А., Кимура Ф., Киши Й., Исида М., Такахаши А., Яманака А., Такахаши К., Сугинами Х., Мураками Т.Связь между эндометриозом и хроническим эндометритом. PLoS One. 2014; 9 (2): e88354. DOI: 10.1371 / journal.pone.0088354. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. McQueen DB, Perfetto CO, Hazard FK, Lathi RB. Исходы беременности у женщин с хроническим эндометритом и повторным невынашиванием беременности. Fertil Steril. 2015; 104 (4): 927–931. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2015.06.044. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Касиус Дж., Брокманс Ф., Си-Го Д., Бургейн С., Эйкеманс М., Фаузер Б., Деврой П., Фатеми Х.Надежность гистологического диагноза эндометрита в бессимптомных случаях ЭКО: многоцентровое исследование с наблюдателем. Hum Reprod. 2011. 27 (1): 153–158. DOI: 10,1093 / humrep / der341. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, Pinto V, Marinaccio M, Indraccolo U, De Ziegler D, Resta L. Хронический эндометрит, вызванный обычными бактериями, преобладает у женщин с повторным выкидышем, что подтверждается улучшением исхода беременности после лечения антибиотиками. Reprod Sci. 2014. 21 (5): 640–647.DOI: 10.1177 / 193371

08817. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Ромеро Р., Эспиноза Дж., Мазор М. Может ли инфекция / воспаление эндометрия объяснить неудачу имплантации, самопроизвольный аборт и преждевременные роды после экстракорпорального оплодотворения? Fertil Steril. 2004. 82 (4): 799–804. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2004.05.076. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Маттео М., Чичинелли Е., Греко П., Массенцио Ф., Балдини Д., Фалагарио Т., Розенберг П., Кастеллана Л., Спеккиа Г., Лизо А. Аномальный образец субпопуляций лимфоцитов в эндометрии у бесплодных женщин с хроническим эндометритом.Am J Reprod Immunol. 2009. 61 (5): 322–329. DOI: 10.1111 / j.1600-0897.2009.00698.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Ламоника Р., Хартнетт Дж., Энгманн Л., Сандерс М., Майер Д., Бенадива С. P-389: иммуногистохимия подтверждает наличие хронического эндометрита у пациентов с рецидивирующей неудачей имплантации. Fertil Steril. 2006; 86 (3): S280. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2006.07.746. [CrossRef] [Google Scholar] 9. Джонстон-Макананни Е.Б., Хартнетт Дж., Энгманн Л.Л., Нулсен Дж.С., Сандерс М.М., Бенадива, Калифорния. Хронический эндометрит часто встречается у женщин с повторяющейся неудачей имплантации после экстракорпорального оплодотворения.Fertil Steril. 2010. 93 (2): 437–441. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2008.12.131. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Кушнир В.А., Солоуки С., Сариг-Мет Т., Вега М.Г., Альбертини Д.Ф., Дармон С.К., Делигдиш Л., Барад Д.Х., Глейхер Н. Системное воспаление и аутоиммунитет у женщин с хроническим эндометритом. Am J Reprod Immunol. 2016; 75 (6): 672–677. DOI: 10.1111 / aji.12508. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Слэйд П., Эмери Дж., Либерман Б. Проспективное продольное исследование эмоций и взаимоотношений при лечении экстракорпорального оплодотворения.Hum Reprod (Оксфорд, Англия) 1997; 12 (1): 183–190. DOI: 10.1093 / humrep / 12.1.183. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Верхаак С., Сминк Дж., Ван Миннен А., Кремер Дж., Крааймаат Ф. Продольное проспективное исследование эмоциональной адаптации до, во время и после последовательных циклов лечения бесплодия. Hum Reprod. 2005. 20 (8): 2253–2260. DOI: 10,1093 / humrep / dei015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Wold ASD, Pham N, Arici A. Анатомические факторы при повторном невынашивании беременности. В: Семинары по репродуктивной медицине: 2006: авторское право © 2006, Thieme medical publishers, Inc., 333 седьмая авеню, Нью-Йорк, NY 10001, США; 2006: 025–032.

14. Китай Котаро, Такеучи Такуми, Мизута Шимпей, Мацубаяси Хидехико, Исикава Томомото. Эндометрит: новое время, новые концепции. Фертильность и бесплодие. 2018; 110 (3): 344–350. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2018.04.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Шелдон И., Д. Ноукс, А. Рикрофт, Д. Пфайфер, Д. Добсон Х. Влияние бактериального заражения матки после родов на выбор доминирующего фолликула яичников, а также рост и функцию фолликулов у крупного рогатого скота.Репродукция. 2002. 123 (6): 837–845. DOI: 10.1530 / rep.0.1230837. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Шелдон И., Прайс С., Кронин Дж., Гилберт Р., Гэдсби Дж. Механизмы бесплодия, связанные с клиническим и субклиническим эндометритом у высокопродуктивного молочного скота. Reprod Domest Anim. 2009; 44: 1–9. DOI: 10.1111 / j.1439-0531.2009.01465.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Хилл Дж., Гилберт Р. Снижение качества бычьих эмбрионов, культивируемых в среде, обусловленное воздействием воспаленного эндометрия.Aust Vet J. 2008; 86 (8): 312–316. DOI: 10.1111 / j.1751-0813.2008.00326.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Дени-Робишо Дж., Дубук Дж. Рандомизированное клиническое испытание внутриматочной инфузии цефапирина у дойных коров для лечения гнойных выделений из влагалища и цитологического эндометрита. J Dairy Sci. 2015. 98 (10): 6856–6864. DOI: 10.3168 / jds.2014-9129. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Брик Т.А., Шуенеманн GM, Бас С., Дэниэлс Дж.Б., Пинто К., Рингс Д.М., Раджала-Шульц П.Дж. Влияние внутриматочной декстрозы или антибиотикотерапии на репродуктивную функцию лактирующих дойных коров с диагнозом клинического эндометрита.J Dairy Sci. 2012; 95 (4): 1894–1905. DOI: 10.3168 / jds.2011-4892. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Machado V, Oikonomou G, Ganda E, Stephens L, Milhomem M, Freitas G, Zinicola M, Pearson J, Wieland M, Guard C. Влияние внутриматочной инфузии декстрозы на клиническую скорость излечения эндометрита и репродуктивную способность молочных коров. J Dairy Sci. 2015; 98 (6): 3849–3858. DOI: 10.3168 / jds.2014-9046. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Френч Л. Профилактика и лечение послеродового эндометрита.Curr Women’s Health Rep., 2003; 3 (4): 274–279. [PubMed] [Google Scholar] 22. Гельметти С. Местные антибиотики в дерматологии. Dermatol Ther. 2008. 21 (3): 187–195. DOI: 10.1111 / j.1529-8019.2008.00190.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Ha KR, Psaltis AJ, Butcher AR, Wormald PJ, Tan LW. Активность мупироцина in vitro на клинических изолятах Staphylococcus aureus и его потенциальные последствия при хроническом риносинусите. Ларингоскоп. 2008. 118 (3): 535–540. DOI: 10.1097 / MLG.0b013e31815bf2e3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24.Hanssen AD. Местные средства доставки антибиотиков при лечении скелетно-мышечной инфекции. Clin Orthop Relat Res. 2005; 437: 91–96. DOI: 10.1097 / 01.blo.0000175713.30506.77. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Lefebvre RC, Stock AE. Терапевтическая эффективность антибиотиков и простагландина F2α у послеродовых молочных коров с клиническим эндометритом: оценка, основанная на доказательствах. Ветеринарная клиника Food Anim Pract. 2012. 28 (1): 79–96. DOI: 10.1016 / j.cvfa.2012.01.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Смит А.Д., Тиллинг К., Нельсон С.М., Лоулор Д.А.Коэффициент живорождения, связанный с повторением циклов лечения экстракорпоральным оплодотворением. Джама. 2015. 314 (24): 2654–2662. DOI: 10.1001 / jama.2015.17296. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Эффективное лечение хронического эндометрита с помощью нового подхода внутриматочной инфузии антибиотиков: серия случаев

BMC Womens Health. 2018; 18: 197.

, 1 , 2, 3 , 4 , 2 , 5 , 2 , 1 , 1 , 1 , , и 1

Константинос Сфакианудис

1 Центр репродукции человека, Genesis Athens Clinic, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

Мара Симопулу

2 Департамент физиологии, Национальная и медицинская школа Каподистрийский университет Афин, 75, Микрас Азиас, 11527 Афины, Греция

3 Отделение вспомогательного зачатия, 2-е отделение акушерства и гинекологии, Больница Аретейон, Медицинская школа, Национальный и Каподистрийский университет Афин, Афины, Греция

Йоргос Никас

4 Athens Innovative Microscopy, 36, Skra, 16673 Voula, Афины, Греция

Anna Rapani

2 Кафедра физиологии, Медицинская школа, Национальная и Каподистрийский университет Афин, 75, Микрас Азиас, 11527 Афины, Греция

Николаос Ницос

5 Микробиолого-биохимическое отделение клиники Genesis Athens, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

Катерина Пьерули

2 Кафедра физиологии, Медицинская школа, Афинский национальный университет им. Каподистрии, 75, Микрас Азиас, 11527 Афины, Греция

Афанасиос Папас

1 Центр репродукции человека, клиника Генезис Афины, 14-16, Папаниколи 15232, Афины , Греция

Агни Панту

1 Центр репродукции человека, Genesis Athens Clinic, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

Кристина Маркомичали

1 Центр репродукции человека, Genesis Athens Clinic, 14- 16, Papanikoli 15232, Афины, Греция

Michael Koutsilieris

2 Кафедра физиологии, Медицинская школа, Национальная и Каподистрийский университет Афин, 75, Микрас Азиас, 11527 Афины, Греция

Константинос Пантос

1 Центр репродукции человека, Genesis Athens Clinic, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

1 Центр человеческих ресурсов Репродукция, Genesis Athens Clinic, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

2 Кафедра физиологии, Медицинский факультет Афинского национального и Каподистрийского университета, 75, Микрас Азиас, 11527 Афины, Греция

3 Ассистированная Отделение зачатия, 2-е отделение акушерства и гинекологии, больница Aretaieion, медицинская школа, Афинский национальный университет Каподистрии, Афины, Греция

4 Афинская инновационная микроскопия, 36, Skra, 16673 Вула, Афины Греция

5 Microbiology -Биохимическое отделение клиники Genesis Athens, 14-16, Папаниколи 15232, Афины, Греция

Автор для переписки.

Поступило 11.09.2018 г .; Принято 21 ноября 2018 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что вы должным образом укажете автора (авторов) и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажете, были ли внесены изменения. Отказ от лицензии Creative Commons Public Domain Dedication (http: // creativecommons.org / publicdomain / zero / 1.0 /) применяется к данным, представленным в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

Abstract

Предпосылки

Ранняя диагностика и эффективное лечение хронического эндометрита (ХЭ) у пациентов, обращающихся за лечением бесплодия, — это два компонента, которые каждый практикующий желает решить. Что касается восстановления эндометрия, лечение антибиотиками, по-видимому, дает хорошие результаты. Однако относительно повышения показателей успешности экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) литературные данные неубедительны, и консенсус по оптимальному лечению еще не достигнут.Эта рукопись представляет собой уникальный источник в литературе — первый отчет об эффективном использовании внутриматочной инфузии антибиотиков для лечения CE и содействия решению проблемы бесплодия, связанного с этим.

Описание клинического случая

В этой серии случаев мы представляем 3 пациентов, сообщающих о многочисленных предыдущих неудачных попытках ЭКО, сопровождавшихся диагностированным CE, которые не лечились должным образом в прошлом. После первоначальной оценки в нашей клинике и проверки результатов КЭ был назначен режим перорального приема антибиотиков в зависимости от обнаруженного инфекционного агента.Повторная оценка показала, что микробиологическая среда в эндометрии немного улучшилась, но воспаление сохраняется. Пациентам было предложено внутриматочное введение антибиотиков в качестве альтернативы. Все наши пациентки забеременели вскоре после внутриутробного лечения: одна пациентка сообщила о рождении близнецов, а две пациентки сообщили о продолжающейся беременности.

Выводы

Значение этой серии случаев вносит вклад в медицинские знания и распространяется как на эффективное лечение СЕ, так и на последующее лечение связанного с ним бесплодия.Текущее направление лечения ХЭ с помощью пероральных схем приема антибиотиков подчеркивает необходимость изучения новых возможностей и призывает к более широким исследованиям клинических последствий их использования. Этот новый подход позволил осуществить естественное зачатие у пациентов с установленной рецидивирующей неудачей имплантации (RIF), подвергшихся многочисленным тщетным попыткам ЭКО. Клинический эффект с точки зрения практикующего врача значителен, что позволяет использовать альтернативный курс лечения, который заслуживает дальнейшего изучения.

Ключевые слова: Хронический эндометрит, Антибиотик, Внутриматочная инфузия, Естественное зачатие

Предпосылки

Хронический эндометрит (ХЭ) — серьезное заболевание, встречающееся в 12–46% случаев бесплодия [1]. Воспаление эндометрия является основным признаком этого состояния, которое сопровождается повышенным процентным содержанием плазматических клеток наряду с некоторыми инфекционными агентами, связанными с симптоматикой заболевания [2].Идея о том, что СЕ и бесплодие имеют тесную связь, до недавнего времени не рассматривалась как область интересов.

Сложный характер диагностики и лечения делает CE трудоемким вопросом. Метод, в первую очередь применяемый для диагностики, — это гистологическое исследование биопсии эндометрия, которое в настоящее время считается золотым стандартом диагностического инструмента в руках практикующих врачей [3]. Однако из-за наличия воспалительных клеток в эндометрии в нормальных условиях диагностика CE затруднена.Использование жидкостной гистероскопии может помочь в дальнейшем обнаружении микропипов, отека стромы и очаговой или диффузной гиперемии [4]. Связь CE с присутствием эозинофилов в эндометрии наряду с использованием антитела CD138 для плазматических клеток открыла перспективу более эффективного диагноза [5]. Установленные критерии диагностики необходимы для установления оптимального диагноза и своевременного и успешного лечения.

В частности, во время процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) предполагается, что КЭ будет встречаться примерно у 42% женщин с рецидивирующей неудачей имплантации (РИФ) [6].Восприимчивость эндометрия — фактор, оказывающий огромное влияние на цикл ЭКО — подвергается опасности из-за аномального микроокружения эндометрия, характеризующего CE [7]. Пациенты, сообщающие о хроническом эндометрите, сопровождающемся RIF, показывают низкие показатели успеха в циклах ЭКО. Тонкая патология CE делает диагностику сложной задачей [3], особенно у пациентов с ЭКО, для которых время имеет значение. В конечном итоге практикующие врачи выбирают несколько диагностических подходов, чтобы обеспечить точную интерпретацию симптомов.

Лечение CE зависит от назначения различных антибиотиков в зависимости от типа обнаруженного микроба. Лечение антибиотиками в основном осуществляется перорально, а после лечения проводится повторное обследование эндометрия. Следует подчеркнуть, что помимо различий в типах включенных антибиотиков, существуют также значительные расхождения в дозировке каждого антибиотика и различных схемах, предлагаемых каждой практикой. Ожидалось, что после режима антибиотиков восприимчивость эндометрия улучшится.Однако в литературе, склоняющейся к консенсусу о том, что пероральное введение антибиотиков не улучшает исход ЭКО, не было заявлено никакой существенной корреляции между подходом к лечению антибиотиками и положительными результатами ЭКО [8, 9].

Иммунные ответы, проявляющиеся при КЭ, редко перерастают в систематическое воспаление [10], поэтому наша группа экспертов задала вопрос: «Зачем тогда применять протокол систематической терапии антибиотиками?» Настоящим мы представляем группу пациентов с CE, получавших внутриматочную инфузию режима антибиотиков в соответствии со стандартной неудачной схемой пероральных антибиотиков.Цель этой работы состоит в том, чтобы представить практикующим врачам альтернативный новый подход, основанный, главным образом, на внутриматочной инфузии антибиотиков для этих пациентов, и он находит силу за счет объединения существующих вариантов в более надежный, надежный и более эффективный способ успешного ведения КЭ.

История болезни

Все пациенты были направлены в нашу клинику с многочисленными неудачными попытками ЭКО в прошлом и диагнозом CE. Расследование проводилось на базе РИФ для всех.У всех пациентов установлена ​​проходимость маточных труб. Анализ спермы партнеров классифицировал пациентов как фактор немужского происхождения. Наконец, гормональный профиль фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и антимюллерова гормона (АМГ) предоставил необходимые критерии для определения возможности естественного зачатия. В частности, уровни ФСГ для трех пациентов были зарегистрированы соответственно следующим образом: Пациент 1: 5,12 мМЕ / мл, Пациент 2: 3,1 мМЕ / мл, Пациент 3: 5,81 мМЕ / мл. Кроме того, уровни AMH были зарегистрированы следующим образом: Пациент 1: 18 нг / мл, Пациент 2: 26 нг / мл, Пациент 3: 20 нг / мл.Общий статус здоровой фертильности, который был сделан для всех, действительно был подорван присутствием CE, поскольку гистологическое исследование биопсии эндометрия и микробиологический анализ подтвердили наличие эндометрита. Это было далее изображено на рис. В следующем разделе рассказывается о ведении этих пациентов, подход одинаков для всех трех. Предоставляется исчерпывающая информация о протоколах, применяемых при ведении КЭ для диагностики, лечения и лечения бесплодия.

— микрофотография поверхности эндометрия SEM пациента с КЭ. Обратите внимание на наличие толстого слоя слизи (справа), содержащего мусор и эритроциты. b Деталь рис. 1а. Слизь и многочисленные бактерии налипают на микроворсинки и реснички эпителиальных клеток эндометрия

Диагностическая гистероскопия

Всем нашим пациенткам выполнялась диагностическая гистероскопия на фолликулярной фазе менструального цикла с использованием мини-телескопа с линзами 3 мм OD. 1058 угол поля зрения при 3.Однопоточный диагностический тубус OD 5 мм. Физиологический раствор использовался для расширения полости матки, в то время как использовался источник света мощностью 300 Вт с ксеноновой лампой, цифровая камера и 21-дюймовый цветной видеоэкран. Был проведен панорамный вид полости и тщательная оценка слизистой оболочки эндометрия. Диагноз эндометрит ставился во всех случаях с учетом наличия полиповидного эндометрия, микрополипов, отека стромы и диффузной гиперемии.

Биопсия эндометрия

Биопсия эндометрия с использованием кюретки Новака 3 мм, соединенной со шприцем на 20 мл, была проведена для анализа инфекционных агентов.Чтобы свести к минимуму риск заражения, после установки вагинального зеркала и очистки наружного устья матки раствором йода канюля Новака была введена под визуальным контролем в полость матки, стараясь избегать любого контакта со стенками влагалища. Образцы эндометрия разбавляли 2 мл физиологического раствора и делили на две аликвоты для гистологического и микробиологического анализов.

Гистологический анализ

Для фиксации образцов эндометрия использовали нейтральный формалин и парафин.Для окрашивания микрошлифов использовали гематоксилин и эозин. Присутствие повышенной плотности стромы, поверхностного отека стромы и плеоморфного воспаления стромы были основными данными, свидетельствующими о наличии CE.

Микробиологический анализ

Образцы эндометрия окрашивали по Граму и затем помещали в агаровую среду, 5% -ную овечью кровь на основе колумбийского агара, шоколадный агар, маннитоловый солевой агар и агар Мак Конки (Bio Merieux, Рим, Италия). Перед оценкой образцы инкубировали в течение 48 часов на воздухе или 5% CO 2 .Для идентификации бактерий использовали опубликованные критерии (Dade International Inc., Милан, Италия). Анализ выявил Mycoplasma разновидностей и Ureaplasma urealyticum агентов, которые описываются как наиболее частый этиологический фактор в литературе.

Режим перорального приема антибиотиков

На основании выявленных инфекционных агентов и результатов антибиотикограммы было назначено соответствующее лечение антибиотиками. В соответствии с руководящими принципами и распорядком клинической практики, установленными нашей клиникой, в схему лечения входил доксициклин.Этот пероральный антибиотик был прописан на 21 день.

Повторная оценка и лечение внутриматочной инфузией антибиотиков

После традиционного лечения CE с использованием перорального введения антибиотиков, гистологическая и микробиологическая повторная оценка показала частичное улучшение состояния в отношении тяжести CE. Тем не менее, это указывало на неудачу в серьезном рассмотрении CE, поскольку результаты переоценки в целом были довольно обескураживающими. Во всех трех случаях после перорального приема антибиотиков состояние среды эндометрия было описано как слегка улучшенное, но сохраняющееся, поскольку гистологические и микробиологические данные указывали на сохранение воспаления и инфекционных агентов у всех трех пациентов.Оценка с помощью сканирующего электронного микроскопа (СЭМ) выявила улучшенное, но сохраняющееся состояние (рис.).

a Поверхность эндометрия после перорального лечения CE. Обратите внимание на наличие нитчатой ​​слизи (внизу) и скопления эритроцитов (вверху в середине). b Деталь рис. 2а. Фибринозный материал с эритроцитами (в центре), которые, возможно, появляются в результате диапедеза, и изолированные бактерии (в центре и внизу справа) видны на эпителии

В целях обеспечения более эффективного подхода к лечению стойкого характера CE пациенты были предложили вариант внутриматочной инфузии антибиотика.Все пациенты дали письменное информированное согласие до начала лечения внутриматочной инфузией антибиотиков. Совет по этике клиники Genesis Athens одобрил протокол исследования в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Подробная информация о разработке стратегии относительно терапевтического протокола приводится ниже. В соответствии с инструкциями по применению ципроксина, изложенными в дополнительном сертификате защиты антибиотика, рекомендуется, чтобы лечение антибиотиками у пациентов с воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ) составляло 10 дней лечения.Исходя из этого, наше лечение аналогичным образом включало 10 дней лечения соответственно. Тем не менее, лечение внутриматочной инфузией нельзя было проводить в течение 10 дней лечения подряд. Каждую внутриматочную инфузию проводили каждые 3 дня по той причине, что жидкость из предыдущей инфузии все еще присутствовала в полости при наблюдении на второй день после введения, наблюдение, которое исчезло на третий день. Таким образом, цикл лечения был установлен на период в один месяц, включая 10 инфузий в течение этого периода времени.Что касается объема, используемого для внутриматочной инфузии, каждая инфузия включала 3-4 мл, объем, который соответствует максимальной вместимости полости. Что касается применяемого режима антибиотиков, наш протокол включал раствор для внутривенной инфузии ципрофлоксацина в концентрации 200 мг / 100 мл. Инфузия антибиотика выполнялась с использованием мягкого катетера для замещения эмбриона диаметром 23 см.

После лечения пациенты были направлены на повторное обследование во время последующей фолликулярной фазы менструального цикла с биопсией эндометрия, для гистологического и микробиологического исследования, как описано ранее.Переоценка предоставила обнадеживающие доказательства того, что внутриматочная инфузия антибиотиков не только хорошо переносилась пациентами без каких-либо побочных или непредвиденных событий, но также способствовала значительному уменьшению признаков эндометрита. Это было далее изображено на рис. Для установления эффективности лечения и описания хорошей физиологии и состояния эндометрия пациенткам было предложено продолжить беременность путем естественного зачатия. У всех 3 пациентов произошло естественное зачатие.Пациент 1 сообщил о самопроизвольном зачатии через 4 месяца после внутриматочной инфузии. Пациент 2 зачат естественным образом через 2 месяца, а пациент 3 — через 6 месяцев после лечения. Пациент 1 в возрасте 35 лет поступил с анамнезом 6 предыдущих неудачных попыток ЭКО и 7 лет бесплодия. Пациент 2 в возрасте 38 лет обратился с 3 предыдущими неудачными попытками ЭКО и 5-летним бесплодием. Пациент 3 в возрасте 33 лет имел 4 неудачных попытки ЭКО и 4 года бесплодия. Обе пациентки 1 и 3 сообщают о продолжающейся беременности без осложнений на сроках 19 и 20 недель соответственно.У пациентки 2 естественное зачатие после внутриутробного лечения КЭ привело к рождению близнецов на 37-й неделе беременности. Их вес составлял 2660 г и 2680 г с отличными оценками по шкале APGAR.

a Поверхность эндометрия после внутриматочного лечения КЭ. Поверхность кажется чистой, с многочисленными шипами. b Деталь рис. 3а. Обратите внимание на наличие полностью развитых пиноподов и небольшого скопления слизи (внизу слева).

Причина направления для всех пациентов была сосредоточена на RIF и CE.Тяжесть РИФ, описанная неудачными попытками ЭКО, варьировала от 3 до 6 циклов безуспешного лечения ЭКО, а годы бесплодия — от 4 до 7. Все пациенты в возрасте 33–38 лет проходили идентичный протокол лечения, включая пероральный прием антибиотиков с последующим лечением. первая оценка и последующая внутриматочная инфузия на основании безуспешного лечения с последующей заключительной оценкой, подтверждающей эффективное лечение. Стоит отметить, что возраст и отягощенный репродуктивный анамнез были единственными отличительными элементами в этой серии случаев.

Все гистероскопии выполняла KS. SEM-анализы были выполнены в Центре инновационной микроскопии в Афинах (AIM), а соответствующие SEM-изображения были разработаны и предоставлены YN. Все микробиологические анализы были выполнены NN, а все внутриматочные инфузии антибиотиков выполнялись KS.

Обсуждение и выводы

Неудовлетворительные результаты и многочисленные отчеты о непоследовательности лечения КЭ четко указывают на то, что нынешним вариантам не хватает желаемой эффективности, необходимой для успешного лечения этого сложного состояния, которое расширяется и влияет на статус фертильности.Поиск оптимального лечения CE все еще продолжается на различных уровнях: от введения до силы режима антибиотиков, продолжительности лечения и времени, а также метода оценки эффективности. Практики могут столкнуться с путаницей относительно оптимального подхода, поскольку текущие данные противоречат друг другу. Добавление в уравнение бесплодия и неудач ЭКО добавляет еще один уровень сложности и подчеркивает необходимость эффективного лечения, обеспечивающего своевременное определение оптимальных результатов. Элемент времени следует рассматривать и исследовать отдельно, поскольку пациенты, решающие проблемы бесплодия, лучше всего справляются с лечением в сроки, чувствительные к временным рамкам.В дополнение к этому, пациенты с CE, получающие лечение от бесплодия, могут столкнуться с дополнительной основной этиологией бесплодия, осложняющей лечение и приводящей к поздней диагностике.

Невозможно своевременно поставить правильный диагноз, CE может стать основным фактором, приводящим к чрезмерному использованию ЭКО для уважаемого процента пациентов, стремящихся к зачатию. Постоянные неудачные попытки ЭКО, связанные с КЭ, могут привести к разочарованию, стрессу, психологической и финансовой неопределенности и, как следствие, к более высокому риску осложнений для пациентов [11, 12].В большинстве случаев это чрезмерное использование в конечном итоге не приведет к желаемому результату зачатия, поскольку основной механизм бесплодия остается либо невыявленным, либо не леченным. Предполагается, что влияние хронического эндометрита на проблемы бесплодия включает возможное влияние микробов на восприимчивость эндометрия [13]. Точнее говоря, субпопуляции лимфоцитов и общая аномальная микросреда могут препятствовать восприимчивости эндометрия [7], что впоследствии может отражаться как неспособность эмбриона к имплантации во многих случаях.Механизм этого не может быть полностью расшифрован. Однако предполагается, что присутствие микробов в полости матки является пусковым механизмом иммунных ответов. Эти ответы являются результатом вышеупомянутой аномальной микросреды для рекрутирования циркулирующих В-клеток, наряду с повышенными уровнями многочисленных факторов, связанных с воспалением [14]. Более того, результаты предполагают, что патологический эндометрий, пораженный CE, не реагирует на яичниковые стероиды, которые обычно используются для того, чтобы сделать эндометрий восприимчивым [14].

Было высказано предположение, что у крупного рогатого скота случаи бактериального заражения матки напрямую связаны с ухудшением результатов, таких как нарушение целостности эпителия, в сочетании с притоком нейтрофилов и секрецией хемокинов и цитокинов, создавая картину стойкого воспалительный ответ [15]. Впоследствии эндокринная дисфункция возникает в эндометрии, предположительно нарушая имплантацию эмбриона [16]. Кроме того, документально подтверждено, что у эмбрионов крупного рогатого скота присутствует пониженное количество клеток трофоктодермы, когда развитие происходит в условиях воспаления [17].

Исследования на животных и отчеты о внутриматочной инфузии антибиотиков с интересными результатами послужили основой для нашего подхода [18]. Литературные исследования привели к многочисленным исследованиям, сообщающим о несоответствиях. Уже высказывается предположение, что внутриматочная инфузия на животных моделях может быть полезной [19], хотя она также сопровождалась отрицательными результатами [20]. У людей пероральные антибиотики якобы неэффективны для лечения всех случаев CE, что составляет 10% неэффективности [21].Вместо этого была введена местная доставка антибиотиков как метод повышения эффективности. Однако в различных областях медицины использование антибиотиков на местном уровне может сопровождаться колебаниями в отношении точки зрения практикующих врачей. Основная дилемма, касающаяся местного применения, связана с тем фактом, что после местной инфузии и в случае развития последующей бактериальной резистентности выполнение систематической инфузии может оказаться бесполезным [22]. Напротив, также утверждается, что местная инфузия может быть связана с низким уровнем систематической абсорбции наряду со смягчением побочных эффектов, что обогащает ее портфель [23].Проведение местной инфузии антибиотиков нашим пациентам было клинической идеей, основанной на данных литературы, подтверждающих, что доставка местных антибиотиков потенциально может заменить применение систематических антибиотиков [24]. Это позволяет применять схемы высоких концентраций антибиотиков локально, избегая риска системной токсичности. Кроме того, резистентные бактерии, которые могут развиваться в ответ на регулярные концентрации антибиотиков, на самом деле могут управляться с использованием чрезвычайно высоких концентраций, вводимых местно [24].Оба преимущества, связанные с локализованным администрированием, как описано выше, адекватно послужили основой этого нового подхода.

Что касается основного механизма, проясняющего роль внутриматочных антибиотиков, исследование на животных на молочных коровах предполагает проявление различных событий. Присутствие болезнетворных микроорганизмов в полости матки снижается, признаки воспаления устраняются, местная иммунная защита усиливается, что приводит к восстановлению эндометрия [25].Мы могли бы гипотетически экстраполировать, что вышеупомянутое обоснование может быть распространено на людей.

Неудача первого перорального режима антибиотиков была очевидна последующими микробиологическими и гистологическими исследованиями, которые подтвердили несколько улучшенный, но, тем не менее, сохраняющийся CE. SEM дополнительно подтвердил, что до настоящего времени CE лечили в незначительной степени. У трех наших пациентов было заметное психологическое расстройство и ограниченные временные рамки для лечения после их многочисленных предыдущих неудачных попыток с учетом их возраста.Тем не менее, эти пациенты настаивали на лечении бесплодия, что побудило нашу команду специалистов изучить альтернативные способы лечения, чтобы обойти проблему эффективного лечения и получения положительного результата. Локализованное введение антибиотиков в виде внутриматочной инфузии оказалось допустимым вариантом на основании опубликованных данных, описанных выше. Авторы не могут утверждать, что этот новый подход был подкреплен только обнадеживающими данными относительно безопасности, поскольку соответствующие исследования на животных, сообщающие об эффективности и безопасности, могут рассматриваться как противоречивые [19, 20].Поэтому авторы приняли обоснованное решение и решили основать эту новую линию лечения для этой серии случаев, опираясь на адекватные опубликованные данные моделей животных, представляющие внутриматочное введение антибиотиков как эффективный и безопасный вариант. В дополнение к этому, важно подчеркнуть, что практикующие врачи решили, что ведение этих пациентов в отношении лечения CE вышло на плато. Такое признание подпитывает дальнейшие бесполезные попытки ЭКО с риском чрезмерного использования ЭКО и всего, что это влечет за собой, или приведет к исследованию возможности начать суррогатную программу, направленную на лечение скомпрометированного невосприимчивого эндометрия.

Перед тем, как договориться о дальнейшем лечении, были тщательно обсуждены возможные проблемы безопасности. Риск продвижения устойчивых штаммов в качестве основной выявленной проблемы безопасности был согласован как имеющий равный вес, если не связанный с пониженным риском по сравнению с альтернативным вариантом применения подхода с повторением протокола перорального лечения 3 раза [26 ]. На этом этапе, что касается следующего шага, был рассмотрен выбор антибиотического агента.Риск спаек, с которыми можно столкнуться, был снижен, поскольку выбранная схема антибиотиков не ассоциировалась с такими осложнениями по сравнению с другими. Что касается оценки сомнительного варианта прогноза повторных попыток ЭКО для пациентов с РИФ или суррогатного материнства, практикующие врачи чувствовали, что внедрение нового подхода, признающего неизвестную территорию, может предложить больше.

Наши результаты показали, что этот новый подход значительно улучшил общую среду эндометрия наших пациентов — феномен, который перорально вводимые антибиотики не удалось реализовать в рамках первой линии лечения.Это распространилось на возможность естественного зачатия у всех пациентов после многих лет бесплодия и тщетных попыток ЭКО. Однако возникает множество вопросов, которые наше исследование не призвано прояснить. Требуются рандомизированные контролируемые испытания, чтобы определить продолжительность улучшенного эффекта и установить ли он постоянное состояние, а также дать представление о периодичности, объеме и подходящей схеме антибиотиков. Кроме того, не следует упускать из виду опасности, связанные с созданием критериев устойчивости к антибиотикам, особенно в случаях неадекватного, но многократного лечения хронического CE.Местное лечение антибиотиками — обычная медицинская практика, которая дает хорошие результаты. Кроме того, можно экстраполировать, что в этом случае местное введение может способствовать снижению обсуждаемых рисков по сравнению с пероральным лечением. Предоставление доказательств того, что преимущества перевешивают риски, может способствовать созданию этой новой линии лечения.

Точная настройка текущих методов лечения и оценка новых подходов, применяемых на моделях животных, может предоставить новые возможности, заслуживающие исследования.Наша цель — безопасная и эффективная практика. Следовательно, крайне важно, чтобы надлежащее изучение возможных сценариев лечения, представляющихся как многообещающие, подверглось тщательной оценке, обеспечивающей обоснованность наряду с легитимностью практики, одобренной научным сообществом.

Эта серия случаев не может претендовать на предоставление достаточных доказательств для заключения о применении внутриматочной инфузии антибиотика, а скорее подчеркивает необходимость изменения клинической практики в отношении лечения КЭ в контексте связанного с этим бесплодия.Дальнейшая проверка наших результатов на более крупных когортах пациентов могла бы закрепить этот терапевтический подход как полезный и, возможно, предпочтительный подход к лечению пациентов с CE и внести дополнительный вклад в медицинские знания. Это может быть усилено, особенно в тех случаях, когда традиционные схемы приема антибиотиков приводят к длительным и бесполезным попыткам неэффективного лечения СЕ, что ставит под угрозу репродуктивные возможности пациентов.

Благодарности

Нет.

Финансирование

Это исследование не получало какого-либо специального гранта от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом или некоммерческом секторе.

Доступность данных и материалов

Набор данных, представленный в текущем отчете о серии случаев, может быть предоставлен по обоснованному запросу.

Аббревиатуры

FS Хронический эндометрит
AIM Центр инновационной микроскопии в Афинах
AMH Антимюллеров гормон
CE Фолдометрит
ЭКО Экстракорпоральное оплодотворение
LH Лютеинизирующий гормон
PID Воспалительное заболевание органов малого таза
RIF
Вклад авторов

К.С. и М.С. задумали тему и определились с изученными аспектами.AR, KP1, AP1, AP2 и CM внесли свой вклад в составление рукописи. ΥΝ проведено гистологическое исследование. Н.Н. провела микробиологическое обследование. К.С. проводила внутриматочные инфузии. MS, MK и KP2 отредактировали рукопись. Все авторы одобрили окончательный проект в представленном виде и соглашаются нести ответственность за все аспекты работы, чтобы вопросы, связанные с точностью или целостностью любой части работы, были надлежащим образом исследованы и решены.

Примечания

Утверждение этики и согласие на участие

Утверждение этики для проведения и представления этого исследования серии случаев было предоставлено Советом по этике клиники Genesis Athens (номер ссылки 179 / 3-7-2018) в соответствии с Хельсинкской декларацией .Пациенты предоставили письменное согласие на включение их данных в отчет о серии случаев.

Согласие на публикацию

Письменное согласие на публикацию было предоставлено пациентами, включенными в этот отчет о серии случаев.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и ​​принадлежностях организаций.

Сноски

Константинос Сфакианудис и Мара Симопулу считаются совместными первыми авторами

Майкл Кутсильерис и Константинос Пантос считаются совместными последними авторами

Информация об авторе

Константинос Сфакианудис, электронная почта: [email protected]

Мара Симопулу, телефон: +302107462592, электронная почта: [email protected]

Йоргос Никас, электронная почта: [email protected]

Анна Рапани, электронная почта: [email protected]

Николаос Ницос, электронная почта: [email protected]

Катерина Пьерули, электронная почта: [email protected]

Афанасиос Паппас, электронная почта: [email protected]

Агни Панту, электронная почта: [email protected]

Кристина Маркомичали, электронная почта: [email protected]

Майкл Кутсильерис, электронная почта: [email protected]

Константинос Пантос, электронная почта: [email protected]

Ссылки

1. Такебаяси А., Кимура Ф., Киши Й., Исида М., Такахаши А., Яманака А., Такахаши К., Сугинами Х., Мураками Т.Связь между эндометриозом и хроническим эндометритом. PLoS One. 2014; 9 (2): e88354. DOI: 10.1371 / journal.pone.0088354. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. McQueen DB, Perfetto CO, Hazard FK, Lathi RB. Исходы беременности у женщин с хроническим эндометритом и повторным невынашиванием беременности. Fertil Steril. 2015; 104 (4): 927–931. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2015.06.044. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Касиус Дж., Брокманс Ф., Си-Го Д., Бургейн С., Эйкеманс М., Фаузер Б., Деврой П., Фатеми Х.Надежность гистологического диагноза эндометрита в бессимптомных случаях ЭКО: многоцентровое исследование с наблюдателем. Hum Reprod. 2011. 27 (1): 153–158. DOI: 10,1093 / humrep / der341. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, Pinto V, Marinaccio M, Indraccolo U, De Ziegler D, Resta L. Хронический эндометрит, вызванный обычными бактериями, преобладает у женщин с повторным выкидышем, что подтверждается улучшением исхода беременности после лечения антибиотиками. Reprod Sci. 2014. 21 (5): 640–647.DOI: 10.1177 / 193371

08817. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Ромеро Р., Эспиноза Дж., Мазор М. Может ли инфекция / воспаление эндометрия объяснить неудачу имплантации, самопроизвольный аборт и преждевременные роды после экстракорпорального оплодотворения? Fertil Steril. 2004. 82 (4): 799–804. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2004.05.076. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Маттео М., Чичинелли Е., Греко П., Массенцио Ф., Балдини Д., Фалагарио Т., Розенберг П., Кастеллана Л., Спеккиа Г., Лизо А. Аномальный образец субпопуляций лимфоцитов в эндометрии у бесплодных женщин с хроническим эндометритом.Am J Reprod Immunol. 2009. 61 (5): 322–329. DOI: 10.1111 / j.1600-0897.2009.00698.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Ламоника Р., Хартнетт Дж., Энгманн Л., Сандерс М., Майер Д., Бенадива С. P-389: иммуногистохимия подтверждает наличие хронического эндометрита у пациентов с рецидивирующей неудачей имплантации. Fertil Steril. 2006; 86 (3): S280. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2006.07.746. [CrossRef] [Google Scholar] 9. Джонстон-Макананни Е.Б., Хартнетт Дж., Энгманн Л.Л., Нулсен Дж.С., Сандерс М.М., Бенадива, Калифорния. Хронический эндометрит часто встречается у женщин с повторяющейся неудачей имплантации после экстракорпорального оплодотворения.Fertil Steril. 2010. 93 (2): 437–441. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2008.12.131. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Кушнир В.А., Солоуки С., Сариг-Мет Т., Вега М.Г., Альбертини Д.Ф., Дармон С.К., Делигдиш Л., Барад Д.Х., Глейхер Н. Системное воспаление и аутоиммунитет у женщин с хроническим эндометритом. Am J Reprod Immunol. 2016; 75 (6): 672–677. DOI: 10.1111 / aji.12508. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Слэйд П., Эмери Дж., Либерман Б. Проспективное продольное исследование эмоций и взаимоотношений при лечении экстракорпорального оплодотворения.Hum Reprod (Оксфорд, Англия) 1997; 12 (1): 183–190. DOI: 10.1093 / humrep / 12.1.183. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Верхаак С., Сминк Дж., Ван Миннен А., Кремер Дж., Крааймаат Ф. Продольное проспективное исследование эмоциональной адаптации до, во время и после последовательных циклов лечения бесплодия. Hum Reprod. 2005. 20 (8): 2253–2260. DOI: 10,1093 / humrep / dei015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Wold ASD, Pham N, Arici A. Анатомические факторы при повторном невынашивании беременности. В: Семинары по репродуктивной медицине: 2006: авторское право © 2006, Thieme medical publishers, Inc., 333 седьмая авеню, Нью-Йорк, NY 10001, США; 2006: 025–032.

14. Китай Котаро, Такеучи Такуми, Мизута Шимпей, Мацубаяси Хидехико, Исикава Томомото. Эндометрит: новое время, новые концепции. Фертильность и бесплодие. 2018; 110 (3): 344–350. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2018.04.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Шелдон И., Д. Ноукс, А. Рикрофт, Д. Пфайфер, Д. Добсон Х. Влияние бактериального заражения матки после родов на выбор доминирующего фолликула яичников, а также рост и функцию фолликулов у крупного рогатого скота.Репродукция. 2002. 123 (6): 837–845. DOI: 10.1530 / rep.0.1230837. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Шелдон И., Прайс С., Кронин Дж., Гилберт Р., Гэдсби Дж. Механизмы бесплодия, связанные с клиническим и субклиническим эндометритом у высокопродуктивного молочного скота. Reprod Domest Anim. 2009; 44: 1–9. DOI: 10.1111 / j.1439-0531.2009.01465.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Хилл Дж., Гилберт Р. Снижение качества бычьих эмбрионов, культивируемых в среде, обусловленное воздействием воспаленного эндометрия.Aust Vet J. 2008; 86 (8): 312–316. DOI: 10.1111 / j.1751-0813.2008.00326.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Дени-Робишо Дж., Дубук Дж. Рандомизированное клиническое испытание внутриматочной инфузии цефапирина у дойных коров для лечения гнойных выделений из влагалища и цитологического эндометрита. J Dairy Sci. 2015. 98 (10): 6856–6864. DOI: 10.3168 / jds.2014-9129. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Брик Т.А., Шуенеманн GM, Бас С., Дэниэлс Дж.Б., Пинто К., Рингс Д.М., Раджала-Шульц П.Дж. Влияние внутриматочной декстрозы или антибиотикотерапии на репродуктивную функцию лактирующих дойных коров с диагнозом клинического эндометрита.J Dairy Sci. 2012; 95 (4): 1894–1905. DOI: 10.3168 / jds.2011-4892. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Machado V, Oikonomou G, Ganda E, Stephens L, Milhomem M, Freitas G, Zinicola M, Pearson J, Wieland M, Guard C. Влияние внутриматочной инфузии декстрозы на клиническую скорость излечения эндометрита и репродуктивную способность молочных коров. J Dairy Sci. 2015; 98 (6): 3849–3858. DOI: 10.3168 / jds.2014-9046. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Френч Л. Профилактика и лечение послеродового эндометрита.Curr Women’s Health Rep., 2003; 3 (4): 274–279. [PubMed] [Google Scholar] 22. Гельметти С. Местные антибиотики в дерматологии. Dermatol Ther. 2008. 21 (3): 187–195. DOI: 10.1111 / j.1529-8019.2008.00190.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Ha KR, Psaltis AJ, Butcher AR, Wormald PJ, Tan LW. Активность мупироцина in vitro на клинических изолятах Staphylococcus aureus и его потенциальные последствия при хроническом риносинусите. Ларингоскоп. 2008. 118 (3): 535–540. DOI: 10.1097 / MLG.0b013e31815bf2e3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24.Hanssen AD. Местные средства доставки антибиотиков при лечении скелетно-мышечной инфекции. Clin Orthop Relat Res. 2005; 437: 91–96. DOI: 10.1097 / 01.blo.0000175713.30506.77. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Lefebvre RC, Stock AE. Терапевтическая эффективность антибиотиков и простагландина F2α у послеродовых молочных коров с клиническим эндометритом: оценка, основанная на доказательствах. Ветеринарная клиника Food Anim Pract. 2012. 28 (1): 79–96.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Copyright © 2008 - 2023