Кератинизация кожи: Кератин и кератинизация, этапы процесса, причины нарушения.

Содержание

Кератин и кератинизация, этапы процесса, причины нарушения.

Кератин — семейство фибриллярных белков, обладающих механической прочностью, которая среди материалов биологического происхождения уступает лишь хитину в составе которого есть самые маленькие аминокислоты – глицин и аланин, обладающие хорошей проникающей способностью.

Кератинизация – это процесс отмирания и ороговения клеток в эпидермальном слое кожи. Кератин и жиры, которые выталкиваются на поверхность кожи в роговой слой, придают ей прочность, эластичность и способность защититься от внешней агрессивной среды, механических и химических повреждений.

 

Рассмотрим цикл кератизации кожи поэтапно.

На первом этапе в базальном слое эпидермиса происходит рождение клеток. По мере старения, клетки эпидермиса переходят в верхние слои, происходит постепенное исчезновение их функциональных элементов (ядра и органелл), и заполнение всего пространства клетки, ограниченного мембраной, кератином.

Слой эпидермиса, в который переходят кератиноциты после базального, называется шиповатый из-за увеличения количества структурных элементов, связывающих клетки друг с другом. Для удержания кератиноцитов между собой, гранулами, образовавшимися в клетках, в межклеточное пространство выделяется особый межклеточный «цемент». При переходе ороговевающих клеток в зернистый слой, в них окончательно гибнут ядро и органеллы, а мембрана утолщается. В зернистом слое кератин теряет водорастворимость и уплотняется из-за присутствия в этом слое специфического белка филагрина. В роговом, последнем слое эпидермиса клетки приобретают плоскую форму и плотно прилегают друг к другу. Филагрин распадается на аминокислоты, выполнив свои функции, что очень важно для поддержания поверхностного тургора кожи, ее естественной увлажненности и защиты от свободных радикалов, которые образуются под воздействием УФ излучения.

Таким образом, кератинизация – это последовательный, послойный процесс в эпидермисе, протекающий с образованием веществ, защищающих кожу от воздействия неблагоприятных внешних факторов.

 

С возрастом, при условии плохой наследственности, приема определенных препаратов, наличия хронических болезней, или негативного воздействия внешней среды — может быть нарушен процесс кератинизиции кожи. Например, может увеличиться выработка кожного сала, который забивает поры. В таких условиях будет меняться кислотность кожи — pH, что в свою очередь, может повышать риск появления на поверхности кожи бактерий и  различных заболеваний (кератозы, дерматозы, ихтиозы). Кожа может стать сухой, шелушиться и давать неприяные ощущения, например зуд. Это происходит за счет склейки кератиноцитов — клеток, которые вырабатывают кератин. В данном случае области кожи даже могут давать трещины и болеть, что еще больше повышает риск появления инфекций.

 

Из-за разного вида провоцирующих факторов могут образовываться кератомы — доброкачественные образования. Оно чаще всего появляется при уплотнении и при последующей керанитизации рогового слоя эпидермиса. Её можно увидеть чаще всего у людей старше сорока лет. Её пик приходится на возраст 50-65 лет. 

Обращение в клинику по обследованию таких новообразований будет правильным решением. Для определения опасности кератомы врачу придется провести гистологическое исследование, которое чаще всего представляет операцию по её удалению.

 

Для избежания вышеописанных нарушений цикла кератизации кожи кроме соблюдения правил здорового образа жизни, избегания приема препаратов, правильного питания и гигиены — существует также специализированная косметика для устранения проблем с кератинизацией на лице и теле. В зависимости от проблемы — могут применяться как увлажняющие кремы, так и средства для отшелушивания. В состав почти всех косметических препаратов, направленных на борьбу с негативными последствиями нарушения кератинизации кожи, входит гликолевая кислота. Перед использованием таких средств необходимо обязательно проконсультироваться с врачом.

По вопросам обучения: Людмила; +79219015105; электронная почта: [email protected]
Консультация по препаратам: Оксана, +79119952960; электронная почта: [email protected]
Будем рады видеть Вас по адресу: Ординарная улица, 21, Санкт-Петербург. 

Источники: https://cosmetology-info.ru/, https://mene-moy.ru/, https://purelove.me/

 

 

Процессы кератинизации и косметика для ее нормализации

Эта статья о косметике поможет вам узнать максимум информации о том, что же такое кератин, как его используют в косметике, какой эффект он оказывает, и какие средства на его основе можно купить в наши дни.

Что такое кератин?

Кератин  — это фибриллярные белки, которые являются механической защитой и основной составляющей волос и ногтей. Кератин по прочности уступает разве что только хитину, который есть у ракообразных животных.

Аминокислотный состав. Как и любой другой белок-кератин имеет в своем составе аминокислоты. Отличительной чертой составляющих данного белка является то, что в него входят 2 самые маленькие аминокислоты – глицин и аланин. Именно за счет них кератин обладает максимальным воздействием на определенные участки тела человека. Мельчайшая структура помогает проникать данному белку в самое основание структуры волоса, за счет чего происходит бережное влияние и восстановление.

Процесс кератинизации — производство кожей кератина и жиров, который выталкивается на поверхность кожи в роговой слой. Именно за счет выделения кератина на поверхность кожа становится прочной, эластичной и становится способной защитить от воздействия на нее. Именно кератин в роговом слое защищает наши клетки, находящиеся под ней. Своего рода броня и защита от агрессивной среды (механических повреждений, химических). Можно сказать что процесс кератинизации — это и есть процесс образования рогового слоя.

Нарушение процессов кератинизации

В силу старения, наследственного фактора, приема некоторых лекарств, болезней, особенностей возраста (например переходный возраст) или негативного воздействия внешней среды — в процессе кератинизации могут возникать сбои. Например, может усилиться выработка кожного сала. В этом случае избыток сала забивает поры, меняется кислотность кожи — pH. Изменение pH может повышать риск появления на поверхности кожи бактерий и болезней. Поэтому из-за сбоя выделения сального секрета усиливается риск появления акне, угревой сыпи, заболеваний (кератозы, дерматозы, ихтиозы).

В случае если вырабатывается больше кератина — на коже могут проявляться шелушение и зуд. Кератиноциты — клетки вырабатывающие кератин начинают склеиваться. На поверхности кожи начинают появляться заметные белые чешуйки, как будто сходит кожа. Процесс может проявиться почти на любом участке тела или лица. Далее проявляются сухость кожи, зуд, неприятные ощущения. Области даже могут давать трещины и болеть. Повышается риск появления инфекций.

Косметика Mene Moy для нормализации кератинизации

Кроме общих рекомендаций по ведению здорового образа жизни, отмене потенциально приводящих к проблемам лекарств, питанию и гигиене — существует также специализированная косметика. Для устранения проблем с кератинизацией на лице и теле в линейке Мин энд Мой есть серия препаратов. Почти все они на основе гликолевой кислоты. В зависимости от проблемы — могут применяться как увлажняющие кремы, так и средства для отшелушивания. Внимание! Перед использованием средств — проконсультируйтесь с врачом, косметологом или нашим специалистом!.

В косметика Mene Moy 6 косметических средств, которые нормализуют процессы кератинизации:

  1. Stand by cream — увлажняет и питает кожу, создает пленку препятствующую потере воды. Усиливает метаболизм. Гликолевая кислота активизирует деление базальных кератиноцитов, ускоряя обновление эпидермального слоя, утолщает и уплотняет дерму и эпидермис, повышая влагоудерживающие и защитные свойства кожи. Дополнительно крем осветляет пигментные пятна, укрепляет стенки сосудов.
  2. Revitalizing gel 15% glycolic acid — гель регулирует процессы кератинизации, выработку кожного сала, оказывает противовоспалительное, увлажняющее, антиоксидантное действие. Помогает активнее обновить клетки кожи, улучшить их работу. Дополнительно осветляет кожу от пиггментации.
  3. Glycolic acid gel 30% — средство для использования только салоне с профессиональным косметологом. Нормализует процессы кератинизации и секреции сальных желез. Подходит для лечения фолликулярного гиперкератоза, себорейного кератоза. Снимает воспаление, отшелушивает роговой слой, активизирует работу клеток.
  4. Glycolic acid masque 10% — легкая пилинг маска для лица. При регулярном применении нормализуются процессы кератинизации, восстанавливается нормальный гидролипидный баланс кожи, уменьшается трансэпидермальная потеря воды, повышается уровень увлажненности кожи, восстанавливаются ее защитные функции.
  5. Acne and oily gel 8% glycolic acid — гель для жирной и склонной к себорее нормализует процессы кератинизации,  препятствует закупорке протоков  сальных желез, уменьшая их метаболическую активность. Снимает воспаления, борется с бактериями на коже, увлажняет клетки.

Все о коже — Информация для пациентов

Анатомия и физиология кожи

Кожа – наш самый большой орган, составляющий 15% от общей массы тела. Она выполняет множество функций, прежде всего защищает организм от воздействия внешних факторов физической, химической и биологической природы, от потери воды, участвует в терморегуляции. Последние научные данные подтверждают, что кожа не только обладает собственной иммунной системой, но и сама является периферическим иммунном органом.

Структура кожи

Кожа состоит из 3 слоев: эпидермиса, дермы и подкожной жировой клетчатки (ПЖК) (рис. 1). Эпидермис – самый тонкий из них, представляет собой многослойный ороговевающий эпителий. Дерма – средний слой кожи. Главным образом состоит из фибрилл структурного белка коллагена. ПЖК содержит жировые клетки – адипоциты. Толщина этих слоев может значительно варьировать в зависимости от анатомического места расположения.

Рис.1. Структура кожи

Эпидермис

Рис. 2. Эпидермис

Эпидермис – постоянно слущивающийся эпителиальный слой кожи, в котором представлены в основном из 2 типа клеток – кератиноциты и дендритные клетки. В небольшом количестве в эпидермисе присутствуют меланоциты, клетки Лангерганса, клетки Меркеля, внутриэпидермальные Т-лимфоциты. Структурно эпидермис разделяется на 5 слоев: базальный, шиповатый, зернистый, блестящий и роговой, различающиеся положением и степенью дифференцировки кератиноцитов, основной клеточной популяции эпидермиса (рис. 2).

Кератинизация. По мере дифференцировки кератиноцитов и продвижения от базального слоя до рогового происходит их кератинизация (ороговевание) – процесс, начинающийся с фазы синтеза кератина кератиноцитами и заканчивающийся их клеточной деградацией. Кератин служит строительным блоком для промежуточных филаментов. Пучки из этих филаментов, достигая цитоплазматический мембраны, формируют десмосомы, необходимые для образования прочных контактов между соседними клетками. Далее, по мере процесса эпителиальной дифференцировки, клетки эпидермиса вступают в фазу деградации. Ядра и цитоплазматические органеллы разрушаются и исчезают, обмен веществ прекращается, и наступаетапоптозклетки, когда она полностью кератинизируется (превращается в роговую чешуйку).

Базальный слой эпидермиса состоит из одного ряда митотически активных кератиноцитов, которые делятся в среднем каждые 24 часа и дают начало новым клеткам новым клеткам вышележащих эпидермальных слоев. Они активируются только в особых случаях, например при возникновении раны. Далее новая клетка, кератиноцит, выталкивается в шиповатый слой, в котором она проводит до 2 недель, постепенно приближаясь к гранулярному слою. Движение клетки до рогового слоя занимает еще 14 дней. Таким образом, время жизни кератиноцита составляет около 28 дней.

Надо заметить, что не все клетки базального слоя делятся с такой скоростью, как кератиноциты. Эпидермальные стволовые клетки в нормальных условиях образуют долгоживущую популяцию с медленным циклом пролиферации.

Шиповатый слой эпидермиса состоит из 5-10 слоев кератиноцитов, различающихся формой, структурой и внутриклеточным содержимым, что определяется положением клетки. Так, ближе к базальному слою, клетки имеют полиэдрическую форму и круглое ядро, но по мере приближения клеток к гранулярному слою они становятся крупнее, приобретают более плоскую форму, в них появляются ламеллярные гранулы, в избытке содержащие различные гидролитические ферменты. Клетки интенсивно синтезируют кератиновые нити, которые, собираясь в промежуточные филаменты, остаются не связанными со стороны ядра, но участвуют в образовании множественных десмосом со стороны мембраны, формируя связи с соседними клетками. Присутствие большого количества десмосом придает этому слою колючий вид, за что он и получил название «шиповатый».

Зернистый слой эпидермиса составляют еще живые кератиноциты, отличающиеся своей уплощенной формой и большим количеством кератогиалиновых гранул. Последние отвечают за синтез и модификацию белков, участвующих в кератинизации. Гранулярный слой является самым кератогенным слоем эпидермиса. Кроме кератогиалиновых гранул кератиноциты этого слоя содержат в большом количестве лизосомальные гранулы. Их ферменты расщепляют клеточные органеллы в процессе перехода кератиноцита в фазу терминальной дифференцировки и последующего апоптоза. Толщина гранулярного слоя может варьировать, ее величина, пропорциональная толщине вышележащего рогового слоя, максимальна в коже ладоней и подошв стоп.

Блестящий слой эпидермиса (назван так за особый блеск при просмотре препаратов кожи на световом микроскопе) тонкий, состоит из плоских кератиноцитов, в которых полностью разрушены ядра и органеллы. Клетки наполнены элейдином – промежуточной формой кератина. Хорошо развит лишь на некоторых участках тела – на ладонях и подошвах.

Роговой слой эпидермиса представлен корнеоцитами (мертвыми, терминально-дифференцированными кератиноцитами) с высоким содержанием белка. Клетки окружены водонепроницаемым липидным матриксом, компоненты которого содержат соединения, необходимые для отшелушивания рогового слоя (рис. 3). Физические и биохимические свойства клеток в роговом слое различаются в зависимости от положения клетки внутри слоя, направляя процесс отшелушивания наружу. Например, клетки в средних слоях рогового слоя обладают более сильными водосвязывающими свойствами за счет высокой концентрации свободных аминокислот в их цитоплазме.

Рис. 3. Схематичное изображение рогового слоя с нижележащим зернистым слоем эпидермиса.

Регуляция пролиферации и дифференцировки кератиноцитов эпидермиса. Являясь непрерывно обновляющейся тканью, эпидермис содержит относительно постоянное число клеток и регулирует все взаимодействия и контакты между ними: адгезию между кератиноцитами, взаимодействие между кератиноцитами и мигрирующими клетками, адгезию с базальной мембраной и подлежащей дермой, процесс терминальной дифференцировки в корнеоциты. Основной механизм регуляции гомеостаза в эпидермисе поддерживается рядом сигнальных молекул – гормонами, факторами роста и цитокинами. Кроме этого, эпидермальный морфогенез и дифференцировка частично регулируются подлежащей дермой, которая играет критическую роль в поддержании постнатальной структуры и функции кожи.

Дерма

Дерма представляет собой сложноорганизованную рыхлую соединительную ткань, состоящую из отдельных волокон, клеток, сети сосудов и нервных окончаний, а также эпидермальных выростов, окружающих волосяные фолликулы и сальные железы. Клеточные элементы дермы представлены фибробластами, макрофагами и тучными клетками. Лимфоциты, лейкоциты и другие клетки способны мигрировать в дерму в ответ на различные стимулы.

Дерма, составляя основной объем кожи, выполняет преимущественно трофическую и опорную функции, обеспечивая коже такие механические свойства, как пластичность, эластичность и прочность, необходимые ей для защиты внутренних органов тела от механических повреждений. Также дерма удерживает воду, участвует в терморегуляции и содержит механорецепторы. И, наконец, ее взаимодействие с эпидермисом поддерживает нормальное функционирование этих слоев кожи.

В дерме нет такого направленного и структурированного процесса клеточной дифференцировки, как в эпидермисе, тем не менее в ней также прослеживается четкая структурная организация элементов в зависимости от глубины их залегания. И клетки, и внеклеточный матрикс дермы также подвергаются постоянному обновлению и ремоделированию.

Внеклеточный матрикс (ВКМ) дермы, или межклеточное вещество, в состав которого входят различные белки (главным образом коллаген, эластин), гликозаминогликаны, самым известным из которых является гиалуроновая кислота, и протеогликаны (фибронектин, ламинин, декорин, версикан, фибриллин). Все эти вещества секретируются фибробластами дермы. ВКМ представляет собой не беспорядочное скопление всех компонентов, а сложноорганизованную сеть, состав и архитектоника которой определяют такие биомеханические свойства кожи, как жесткость, растяжимость и упругость. К белкам ВКМ прикрепляются кератиноциты эпидермиса, которые тесно состыкованы друг с другом. Именно они и формируют плотный защитный слой кожи. Структура ВКМ также способна оказывать регулирующее влияние на погруженные в него клетки. Регуляция может быть как прямой, так и косвенной. В первом случае белки и гликозаминогликаны ВКМ непосредственно взаимодействуют с рецепторами клеток и инициируют в них специфические пути передачи сигнала. Косвенная регуляция осуществляется посредством действия цитокинов и ростовых факторов, удерживаемых в ячейках сети ВКМ и высвобождаемых в определенный момент для взаимодействия с рецепторами клеток. Структурная сеть ВКМ подвергается ремоделированию ферментами из семейства матриксных металлопротеиназ (ММР). В частности, ММР-1 и ММР-13 инициируют деградацию коллагенов I и III типов. Плотность сети ВКМ дермы неравномерна – в папиллярном слое она более рыхлая, в ретикулярном — значительно плотнее как за счет более близкого расположения волокон структурных белков, так и за счет увеличения диаметра этих волокон.

Коллаген – один из главных компонентов ВКМ дермы. Синтезируется фибробластами. Процесс его биосинтеза сложный и многоступенчатый, в результате которого фибробласт секретирует в экстрацеллюлярное пространство проколлаген, состоящий из трех полипептидных α-цепей, свернутых в одну тройную спираль. Затем мономеры проколлагена ферментивным путем собираются в протяженные фибриллярные структуры различного типа. Всего в коже не менее 15 типов коллагена, в дерме больше всего I, III и V типов этого белка: 88, 10 и 2% соответственно. Коллаген IV типа локализуется в зоне базальной мембраны, а коллаген VII типа, секретируемый кератиноцитами, играет роль адаптерного белка для закрепления фибрилл ВКМ на базальной мембране (рис. 4). Волокна структурных коллагенов I, III и V типов служат каркасом, к которому присоединяются другие белки ВКМ, в частности коллагены XII и XIV типов. Считается, что эти минорные коллагены, а также небольшие протеогликаны (декорин, фибромодулин и люмикан) регулируют формирование структурных коллагеновых волокон, их диаметр и плотность образуемой сети. Взаимодействие олигомерных и полимерных комплексов коллагена с другими белками, полисахаридами ВКМ, разнообразными факторами роста и цитокинами приводит к образованию особой сети, обладающей определенной биологической активностью, стабильностью и биофизическими характеристиками, важными для нормального функционирования кожи. В папиллярном слое дермы волокна коллагена располагаются рыхло и более свободно, тогда как ее ретикулярный слой содержит более крупные тяжи коллагеновых волокон.

Рис. 4. Схематичное представление слоев кожи и распределения коллагенов разных типов.

Коллаген постоянно обновляется, деградируя под действием протеолитических ферментов коллагеназ и замещаясь вновь синтезированными волокнами. Этот белок составляет 70% сухого веса кожи. Именно коллагеновые волокна «держат удар» при механическом воздействии на нее.

Эластин формирует еще одну сеть волокон в дерме, наделяя кожу такими качествами, как упругость и эластичность. По сравнению с коллагеном эластиновые волокна менее жесткие, они скручиваются вокруг коллагеновых волокон. Именно с эластиновыми волокнами связываются такие белки, как фибулины и фибриллины, с которыми, в свою очередь, связывается латентный TGF-β-связывающий белок (LTBP). Диссоциация этого комплекса приводит к высвобождению и к активации TGF-β, самого мощного из всех факторов роста. Он контролирует экспрессию, отложение и распределение коллагенов и других матриксных белков кожи. Таким образом, интактная сеть из волокон эластина служит депо для TGF-β.

Гиалуроновая кислота (ГК) представляет собой линейный полисахарид, состоящий из повторяющихся димеров D-глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина. Количество димеров в полимере варьирует, что приводит к образованию молекул ГК разного молекулярного веса и длины — 1х105-107 Да (2-25 мкм), оказывающих, соответственно, различный биологический эффект.

ГК — высокогидрофильное вещество, влияющее на движение и распределение воды в матриксе дермы. Благодаря этому ее свойству наша кожа в норме и в молодости обладает высоким тургором и сопротивляемостью механическому давлению.

ГК с легкостью образует вторичные водородные связи и внутри одной молекулы, и между соседними молекулами. В первом случае они обеспечивают формирование относительно жестких спиральных структур. Во втором – происходит ассоциация с другими молекулами ГК и неспецифическое взаимодействие с клеточными мембранами, что приводит к образованию сети из полимеров полисахаридов с включенными в нее фибробластами. На длинную молекулу ГК, как на нить, «усаживаются» более короткие молекулы протеогликанов (версикана, люмикана, декорина и др.), формируя агрегаты огромных размеров. Протяженные во всех направлениях, они создают каркас, внося вклад в стабилизацию белковой сети ВКМ и фиксируя фибробласты в определенном окружении матрикса. В совокупности все эти свойства ГК наделяют матрикс определенными химическими характеристиками – вязкостью, плотностью «ячеек» и стабильностью. Однако сеть ВКМ является динамической структурой, зависящей от состояния организма. Например, в условиях воспаления агрегаты ГК с протеогликанами диссоциируют, а образование новых агрегатов между вновь синтезированными молекулами ГК (обновляющимися каждые 3 дня) и протеогликанами блокируется. Это приводит к изменению пространственной структуры матрикса: увеличивается размер его ячеек, меняется распределение всех волокон, структура становится более рыхлой, клетки меняют свою форму и функциональную активность. Все это сказывается на состоянии кожи, приводя к снижению ее тонуса.

Помимо регуляции водного баланса и стабилизации ВКМ, ГК выполняет важную регуляторную роль в поддержании эпидермального и дермального гомеостаза. ГК активно регулирует динамические процессы в эпидермисе, включая пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов, окислительный стресс и воспалительный ответ, поддержание эпидермального барьера и заживление раны. В дерме ГК также регулирует активность фибробластов и синтез коллагена. Ремоделируя матрикс, ГК управляет функционированием клеток в матриксе, влияя на их доступность для различных факторов роста и изменяя их функциональную активности. От действия ГК зависит миграция клеток и иммунный ответ в ткани. Таким образом, изменения в распределении, организации, молекулярном весе и метаболизме ГК имеют значимые физиологические последствия.

Фибробласты представляют собой основной тип клеточных элементов дермы. Именно эти клетки отвечают за продукцию ГК, коллагена, эластина, фибронектина и многих других белков межклеточного матрикса, необходимых для формирования соединительной ткани. Фибробласты в различных слоях дермы различаются и морфологически, и функционально. От глубины их залегания в дерме зависит не только количество синтезируемого ими коллагена, но и соотношение типов этого коллагена, например I и III типов, а также синтез коллагеназы: фибробласты более глубоких слоев дермы производят меньшее ее количество. Вообще, фибробласты – очень пластичные клетки, способные менять свои функции и физиологический ответ и даже дифференцироваться в другой тип клеток в зависимости от полученного стимула. В роли последнего могут выступать и сигнальные молекулы, синтезированные соседними клетками, и перестройка окружающего ВКМ.

Подкожно-жировая клетчатка

Подкожно-жировая клетчатка, или гиподерма, — самый нижний слой кожи, располагается под дермой. Состоит из жировых долек, разделенных между собой соединительнотканными септами, содержащими коллаген и пронизанными крупными сосудами. Главными клетками жировых долек являются адипоциты, количество которых варьирует в различных областях тела. В настоящее время ПЖК рассматривают не только как энергетическое депо, но и как эндокринный орган, адипоциты которого участвуют в выработке ряда гормонов (лептина, адипонектина, резистина), цитокинов и медиаторов, оказывающих влияние на метаболизм, чувствительность к инсулину, функциональную активность репродуктивной и иммунной систем.

кератинизация — это… Что такое кератинизация?

кератинизация
кератинизация

сущ., кол-во синонимов: 1


Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013.

.

  • кераталгия
  • копивший деньги

Смотреть что такое «кератинизация» в других словарях:

  • кератинизация — (keratinisatio; греч. keras, keratos, рог) см. Ороговение …   Большой медицинский словарь

  • Кератинизация (Keratinit.Auon), Ороговение (Cornification) — процесс ороговения ткани в результате отложения внутри входящих в ее состав клеток кератина. Данный процесс наблюдается в эпидермисе кожи, а также в таких структурах организма, как волосы, ногти и т.д.: в ходе его клетки становятся более плоскими …   Медицинские термины

  • КЕРАТИНИЗАЦИЯ, ОРОГОВЕНИЕ — (cornification) процесс ороговения ткани в результате отложения внутри входящих в ее состав клеток кератина. Данный процесс наблюдается в эпидермисе кожи, а также в таких структурах организма, как волосы, ногти и т.д.: в ходе его клетки… …   Толковый словарь по медицине

  • Витаминная недостаточность — Витаминная недостаточность, гиповитаминоз, патологическое состояние, обусловленное недостаточностью витаминов в организме животного. Отсутствие витаминов в организме называется авитаминозом и встречается крайне редко. В. н. может быть вызвана… …   Энциклопедия «Животные в доме»

  • ороговение — (keratosis; син.: кератинизация, роговое превращение) процесс образования в тканях рогового вещества, состоящего из кератина, кератогиалина и жирных кислот …   Большой медицинский словарь

  • ортокератинизация — (orthokeratinisatio; орто + кератинизация; син. ортокератоз) естественное ороговение клеток эпидермиса …   Большой медицинский словарь

  • Дошко́льный во́зраст — период развития ребенка от 3 до 6 7 лет. В эти годы происходят дальнейшее физическое развитие и совершенствование интеллектуальных возможностей ребенка. Рост и масса тела. Рост детей в Д. в. увеличивается неравномерно вначале до 4 6 см в год, а… …   Медицинская энциклопедия

  • Ороговение — I Ороговение образование рогового вещества в эпидермисе см. Кожа. II Ороговение (keratosis; син.: кератинизация, роговое превращение) процесс образования в тканях рогового вещества, состоящего из кератина, кератогиалина и жирных кислот.… …   Медицинская энциклопедия

  • Ортокератиниза́ция — (orthokeratinisatio; Орто + Кератинизация; син. ортокератоз) естественное ороговение клеток эпидермиса …   Медицинская энциклопедия

  • Ороговение (Comification) — см. Кератинизация. Источник: Медицинский словарь …   Медицинские термины

Регенерация кожи – процесс ее естественного восстановления.

Как улучшить состояние кожи лица

Чтобы улучшить состояние кожи, можно использовать разные способы и стимулирующие средства, например, кремы комплексного воздействия, маски восстанавливающие кожу лица и пилинги. Как мы выяснили заранее, с возрастом снижается скорость обновления кожи.

В результате эпидермис становится всё тоньше, а роговой слой, напротив, утолщается. Изменяются и барьерные функции кожи – липидный слой истончается, теперь повреждения становятся более заметными. Итогом этого становится нарастающая сухость и стянутость кожи, шелушение, появление мелких морщинок, ухудшение цвета лица. Поэтому одним из методов улучшения внешнего вида увядающей кожи является стимуляция деления клеток эпидермиса и отшелушивание клеток рогового слоя. Для того чтобы ускорить регенерацию кожи, улучшить цвет лица и разгладить кожу следуетобратить внимание на профессиональные продукты в гамме средств по уходу за кожей Lancome, а именно на 2х этапный ночной пилинг Visionnaire Crescendo. Он состоит из 2х формул, которые используются последовательно. Фаза 1 (фруктовые кислоты и экстракт оболочки Киноа – 5%) мягко отшелушивает ороговевшие клетки, выравнивает и освежает цвет лица и подготавливает кожу к применению Фазы 2. Фаза 2 (гликолевая и салициловая кислоты – 10%) оказывают более интенсивное отшелушивающее действие, заметно обновляя кожу и сужая поры.Для мягкого обновления и многофункционального воздействия, а также после лета, подойдет ночной двухфазный пилинг-коцентрат для преображения кожи Absolue Precious Cells Rose Drop. Благодаря уникальной двухфазной формуле (золотая фаза 30% — аргановое масло, масло белого подсолнечника; розовая фаза 70% — зародышевые клетки розы Lancome, эфирное масло Дамасской розы, экстракт розы Сентифолия, гликолевая кислота 3,5%)

кожа становится мягкой и шелковистой, приобретает здоровый, ровный цвет и сияние, тонкие линии и морщинки разглаживаются.

В борьбе со старением ученые Lancome работают над сохранением условий для функционирования стволовых клеток, чтобы повысить их регенерирующую способность, которая с возрастом уменьшается. В результате исследователям удалось выявить активные молекулы, доказав эффективность их способности регенерировать кератиноциты в лабораторных условиях на образцах реконструированной кожи. На основе этой разработки была создана гамма Absolue Precious Cells    

Сочетание полезных свойств растительных компонентов, полученных из лучших сортов роз с самым высоким регенерирующимпотенциалом и результативность последних разработок в области высоких технологий позволяют средствам из линии Absolue Precious Cells восстановить кожу лица в кратчайшие сроки. Эфирное масло Дамасской розы глубоко проникает в кожу, запускает процессы обновления клеток, нейтрализует действие свободных радикалов, препятствует процессу окисления, защищает кожуот старения, разглаживает. Мощная антивозрастная молекула Pro-Xylane™ возвращает объем, плотность и тонус кожи. Растительные масла пассифлоры, кукурузы, каритэ, абрикоса и рисовых отрубей питают кожу, восстанавливают защитный барьер, препятствуют обезвоживанию, обеспечивают комфорт. Экстракт льна и протеины сои стимулируют выработку коллагена, Витамин С нейтрализует действие свободных радикалов. В результате процессы клеточного обновления и биологические функции клеток коживосстанавливаются, кожаприобретает тонус, сияние и выглядит моложе.

Если кожа тусклая и обезвоженная, можно использовать стимулирующие средства в виде восстанавливающих масок. В состав масок обязательно должны входить антиоксиданты и витамины, предотвращающие разрушение клеточной оболочки и усиливающие выработку коллагена и эластина.

Восстанавливающая ночная маска Absolue Precious Cells  поможет привести в идеальное состояние поврежденную кожу после загара и стрессов. Маска восстанавливает защитный барьер кожи(масло каритэ, зародышей кукурузы и эфирное масло Дамасской розы), укрепляет кожу (ProXylane™, протеины сои, аденозин), способствует обновлению кожи (каприлоил-салициловая кислота) и эффективно борется с проблемой обезвоженности за неделю, а утром сразу после применения, кожа выглядит отдохнувшей, свежей, обретает тонус и сияние молодости.

На сегодняшний день многие косметические салоны предлагают целый ряд восстанавливающих омолаживающих процедур: фотоомоложение, мезотерапия, различные виды пилингов и скрабов, биоревитализация, ультразвуковой лифтинг, ботокс-программы. Но если правильно ухаживать за кожей, можно привести в идеальное состояние кожу в домашних условиях и отсрочить поход в косметический салон или обойтись без него.

44. Процесс кератинизации и его регуляция. Представления о колончатой организации эпидермиса

процесс ороговевания начинается в базальных кератиноцитах с синтеза цитокератинов – нерастворимых даже в сильных растворителях белков, входящих в состав тонофибрилл. В клетках из цитокератинов образуются тонофибриллы. Этот процесс продолжается в шиповатом слое где синтезируются филагрины. Синтез филагриновусиливается в клетках зернистого слоя где синтезируется лорикрин и кератолинин. В конечном итоге от клеток остаются оболочки, а внутри содержаться мощные агрегаты и пучки тонофибрилл. Столбчатая организация эпидермиса являнтся наиболее экономичной структуройи достаточно эффективно защищает эпидермис от высыхания, температуры и т.д. в состав колонки входят 6-12 ороговевших клеток и 8-12 базальных клетокроговые чешуйки имеют гексогональное расположение. Они вместе с кератиноцитами лишены десмосом. Их уплощенные поверхности гладкие . периферические базальные кератиноциты имеют базальные цитоплазматические выросты.

45. Строение дермы и гиподермы. Регионарные различия в строении кожи. Тонкая и толстая кожа, морфофункциональные особенности.

Дерма – соединительнотканная часть кожи (сетчатый и сосочковый слой). Сосочковый( РВНСТ, содержит фибробласты, фиброциты, макрофаги, тканевые базофилы, капиллярные петли) ф-ия сосочкового слоя – соединение с эпидермисом, трофическая, защитная. Сетчатый слой(плотная волокнистая неоформленная соединительная ткань, распологаются самые толстые коллагеновые волокна, формируют вязь. В зависимости от архитектоники выделяют 3 типа вязи: 1. Пластообразный(кожа конечностей).2. Ромбовидный(грудь, подошва, колено, ладони). Ф-ия сетчатого – опорно-механическая. Гиподерма: (образована жировой тканью, формирует жировые дольки, разделенные РВНСТ. Ф-ия: 1. Депо воды.2. терморег 3. Запасательная

Толстая кожа (хорошо развит блестящий и зернистый слой, есть гребешки, бороздки, хорошо виден папиллярной узор. Это используется широко в криминалистике). Тонка кожа(эпидермис содержит меньшее к-во слоев, роговой слой истончен, блестящий отсутствует. Нету гребешков ит.д)

46. Строение производных кожи: желез, волос, ногтей.

Волосы(постоянный рост за счет деление клеток волосяной луковицы, они бывают длинные, щетинистые, пушковые). Строение: выделяют стержень и корень волос. В области контакта с кожей формир. Воронка. Стержень: корковое и мозговое в-во, кутикула. Кутикула(ороговевшие, лишенные пигмента клеток. В кубических клетках кутикулы образуется твердый кератин и клетки превращаются в роговые чешуйки. Кутикула обеспечивает эластичность. Корковое в-во: основное в-во волосасостоит из нескольких слоев. В области луковицы образовано кубическими клетками с ядром . при орговевании клетки в верхних отделх корня превращаются в роговые чешуйки, содержащие твердый кератин. Мозговое в-во: занимает центр волоса. Построено из полиморфных малодифф. Клеток. На уровне протоков сальных желез клетки мозгового в-ва заменяются мягким кератином. Снаружи корень волоса окружен волосяным мешком.

Ногти: ногтевая пластинка состоит из тела и корня. Тело-видимая часть. Корень – скрытая часть. Ногт. Пластинка имеет снаружи гладкую поверхность, внутри, бороздки и гребешки. Лежит на ногтевом ложе эпидермис ногтевого ложа продолжается в матрицу ногтя. Здесь же меланоциты, клетки Меркеля и Лангерганса

Гиперкератоз: причины, лечение и профилактика

Гиперкератоз — это утолщение рогового слоя эпидермиса. Данное заболевание не является самостоятельным. Интенсивное деление клеток происходит при эритродермиях, лишаях, ихтиозе. В основе нарушения — аномальное количество кератина. Это белок, который защищает клетки эпидермиса от повреждений. Лечение гиперкератоза зависит от причины заболевания. Как восстановить кожный покров и предотвратить утолщение рогового слоя? Об этом читайте далее.

Причины заболевания

Ороговение кожи — адаптационный физиологический процесс, при котором осуществляется укрепление эпидермальной устойчивости. Типичные проявления «рефлекторной» реакции возникают при частых прогулках босиком (на стопах) или при напряженном ручном труде (на ладонях). В результате защитного эффекта кожа меняет свою структуру, становится грубой, обезвоженной, на ней появляются трещины.

Причины гиперкератоза могут быть двух видов:

  • экзогенные. Утолщение рогового слоя эпидермиса происходит в результате интенсивного и продолжительного давления на покров. К этому приводит неудобная обувь, тесная, грубая одежда. Утолщение эпидермиса в этих случаях происходит на теле;
  • эндогенные. Гиперкератоз возникает из-за системных заболеваний и хронических патологий. Одна из наиболее распространенных причин — сахарный диабет. Нарушение обменных процессов способствует изменению чувствительности, появлению сухости, проблемам с питанием покрова. Нарушения могут проявляться на теле или лице.

Наследственный фактор также может быть причиной гиперкератоза. К изменениям регенерационных процессов приводят: нарушение кровообращения, дефицит витаминов, жесткая вода, несоблюдение правил личной гигиены и низкие температуры, воздействующие на кожный покров.

Виды и симптомы

Гиперкератоз проявляется по-разному в зависимости от его вида. Различают несколько форм заболевания. Фолликулярный кератоз может быть самостоятельным симптомом или следствием дерматологического заболевания. Он представляет собой закупорку протока фолликула кожными чешуйками. Это происходит из-за нарушений в отслоении верхних слоев и интенсивного ороговения.

В основе диссеминированной и лентикулярной формы лежит генетический дефект. Данные виды заболевания возникают из-за интенсивного синтеза кератина. Диссеминированный гиперкератоз сопровождается образованием полиморфных элементов (короткие, изолированно расположенные волосы). Лентикулярный вид характеризуется появлением папул. Он поражает туловище (руки, ноги, стопы) и ушные раковины. Папулы могут иметь коричневый, желтый, розовый цвет. Данная форма болезни имеет преимущественно хронический характер.

Подошвенный гиперкератоз — косметический дефект, который поражает стопы. Данная форма может достигать нескольких сантиметров. Сухая дерма склонна к образованию трещин, которые могут доставлять неприятные ощущения и кровоточить. Повреждение слоя приводит к инфицированию. Нарушение регуляции синтеза кератина на стопах вызывают неудобная обувь, избыточная масса тела, врожденные и приобретенные патологии опорно-двигательного аппарата.

Диагностика и лечение

Гиперкератоз лица или тела требует консультации разных специалистов. Диагноз ставится на основании визуального осмотра, сбора анамнеза, изучения истории сопутствующих заболеваний. Дополнительно могут быть назначены:

  • общий и биохимический анализ крови;
  • УЗИ;
  • эндоскопия;
  • рентгенография;
  • допплерография.

Для постановки диагноза требуется консультация не только дерматолога. В некоторых случаях пациенту необходимо посетить эндокринолога и других специалистов.

Способ лечения подбирается с учетом вида и причины заболевания. При фолликулярном гиперкератозе противопоказано использование жестких скрабов и пемзы. Лечение направлено на регуляцию функций внутренних органов. Назначаются смягчающие мази. Используются препараты для местной обработки, содержащие в составе молочные и фруктовые кислоты. Такие средства обеспечивают эффект лифтинга, эффективно отшелушивают ороговевший слой кожи и нормализуют регенерацию клеток. Быстрее достичь положительного результата поможет витаминотерапия.

При лентикулярном и диссеминированном гиперкератозе назначаются мази с глюкокортикостероидами и ретиноидами. Дополнительно проводится курс химических пилингов, программ, направленных на увлажнение и смягчение кожного покрова.

При подошвенной форме заболевания необходимо устранить его первоначальную причину. Чтобы устранить гиперкератоз, следует снизить нагрузку и давление на стопы, подобрать удобную обувь. При появлении трещин нужно использовать мази и растворы ретинола для обработки пораженных участков.

Профилактика заболевания

Зная, что такое гиперкератоз и какие факторы способствуют его развитию, можно минимизировать вероятность появления. Важно носить удобную обувь и одежду, которая не доставляет дискомфорта, поддерживать тело в форме и заниматься спортом. Сбалансированное питание, продукты, богатые витаминами, способствуют нормализации обменных процессов, что также является профилактикой гиперкератоза.

Следите за состоянием кожи, особенно склонной к раздражению и акне. Дерма нуждается в тщательном очищении и регулярном удалении ороговевшего слоя клеток. Для этого используются скрабы и пилинги. Рекомендуется обратиться к косметологу, чтобы подобрать средства, направленные на очищение, питание и увлажнение покрова, подходящие для вашего типа кожи.

Кератинизация — обзор | ScienceDirect Topics

Кератинизация

Кератинизация относится к цитоплазматическим событиям, которые происходят в цитоплазме эпидермальных кератиноцитов во время их терминальной дифференцировки. Он включает образование полипептидов кератина и их полимеризацию в кератиновые промежуточные филаменты (тонофиламенты). Подсчитано, что каждая кератиновая промежуточная нить содержит 20 000–30 000 полипептидов кератина. Идентифицировано более 30 различных кератинов — более 20 эпителиальных кератинов и 10 кератинов волос. 4,5 Эпителиальные кератины делятся по молекулярной массе и изоэлектрическим точкам на два типа — кератины типа I, которые являются кислыми и имеют более низкий молекулярный вес, и кератины типа II, которые являются нейтрально-основными. Кератины типа I далее подразделяются численно от K10 до K20, а кератины типа II — от K1 до K9. Как правило, эпителиальные кератины экспрессируются в определенных парах по одному от каждого типа. 4 Например, в базальном слое кератины — это K5 и K14, а в надбазальных слоях — K1 и K10.K15 не имеет определенного партнера типа II. 6 Иногда встречаются дополнительные к паре кератины. Например, K6, K16 и K17 обнаруживаются в эпителии ногтевого ложа. Новый кератин, обозначенный как K6irs, был локализован во внутренней корневой оболочке волосяного фолликула. 7

Кератины обладают высокой тканевой специфичностью. Первичное расположение каждого из типов кератина показано в Таблице 9.1 , которая основана на работе Ирвина и Маклина, 8 и более поздней работе Чу и Вайсса. 9 Мутации кератина могут вызывать синдромы хрупкости эпителия, такие как простой буллезный эпидермолиз, в дополнение к некоторым ихтиозам и кератодермии. 8 Различные нарушения кератина и соответствующие им мутации кератина перечислены в таблице 9.2 .

Кератиновые промежуточные филаменты собираются в пучки (тонофиламенты), которые касаются ядерной мембраны и проходят через цитоплазму, чтобы косвенно соединяться с соседними клетками через десмосомальные бляшки. 4,10

Гранулы кератогиалина, которые придают идентифицирующие свойства зернистому слою, являются результатом накопления вновь синтезированных белков. Один из них — это профильгрин . Он подвергается дефосфорилированию с образованием филаггрина , богатого гистидином белка, который действует как матричный клей и способствует агрегации нитей в еще более крупные пучки. Филаггрин быстро агрегирует кератиновый цитоскелет, вызывая коллапс зернистых клеток в уплощенные безъядерные чешуйки. 11 Трихогиалин, обнаруженный в основном во внутренних клетках оболочки корня, иногда коэкспрессируется с филаггрином. 12 Кератиновые нити стабилизированы дисульфидными сшивками, которые делают эту внутрицитоплазматическую структурную сетку очень нерастворимой. Второй полипептид, лорикрин , локализован в кератогиалиновых гранулах. Он способствует формированию стабильного внутрицитоплазматического нерастворимого барьера, известного как клеточная оболочка (ороговевшая оболочка) — см. Ниже.

Гранулированный слой также содержит небольшие, богатые липидами ламелированные гранулы (диаметром 100–500 нм), известные как тела Odland или гранулы мембранного покрытия . Они секретируются в межклеточное пространство в этой области. Их богатая липидами природа способствует созданию барьера проницаемости (см. Ниже). 13

Оболочка клеток (ороговевшая оболочка) образуется непосредственно под клеточной мембраной. Он имеет ширину 7–15 нм и состоит из сшитых белков.В формировании клеточной оболочки участвуют несколько белков, включая лорикрин, инволюкрин, кератолинин и небольшие белки, богатые пролином. 4,14 Полимеризация и сшивание этих белков требует действия кальций-зависимых эпидермальных трансглютаминаз, три из которых были идентифицированы в коже. Белок теплового шока hsp27, по-видимому, играет роль в сборке ороговевшей клеточной оболочки. 15

Кератиноциты в роговом слое (корнеоциты) мертвы.В конечном итоге они подвергаются десквамации — упорядоченному процессу, при котором отдельные корнеоциты отделяются от своих соседей на поверхности кожи и уносятся прочь. 16 Это происходит отчасти потому, что десмосомы разрушаются (предположительно протеазами) во время прохождения через роговой слой. 17 Одним из таких ферментов является химотриптический фермент рогового слоя, сериновая протеаза, которая вызывает протеолиз десмосом в роговом слое. При ихтиозах он снижен, но не отсутствует. 18 Однако процесс десквамации (дисгезии) более сложен, чем простая десмосомная дегенерация. 19 Известно, что сложные эфиры холестерина являются важными компонентами клеточной адгезии. Например, при Х-сцепленном ихтиозе происходит накопление сульфата холестерина, связанное с дефицитом арилсульфатазы, что приводит к уменьшению шелушения и накопления кератина. Считается, что сульфат холестерина ингибирует протеазы, участвующие в десквамации. 20 Липиды также играют роль в барьере проницаемости кожи, функции, которая находится в области гранулированного слоя. 21,22 Липиды, секретируемые тельцами Одланда (см. Выше), являются важным компонентом барьера проницаемости. В дополнение к уже описанным структурам существует липидная пленка на поверхности кожи, образованная секретируемым кожным салом, смешанным с липидами ороговевающего эпителия. 23 Способствует барьерной функции.

Выяснены хромосомные локализации различных генов, кодирующих различные полипептиды, участвующие в кератинизации: кератины типа I на хромосоме 17, тип II на хромосоме 12, трансглутаминазы на хромосоме 14 и профилаггрин, трихогиалин, лорикрин, инволюкрин и малый богатые пролином белки на хромосоме 1q21. 4 Поскольку этот последний генный комплекс контролирует структурные белки ороговения, для этой области был предложен термин «комплекс эпидермальной дифференцировки». 14 Экспрессия этих генов контролируется белками, называемыми факторами транскрипции. 24,25

Аномальный процесс, если он известен, для каждого из нарушений кератинизации показан в Таблице 9.3 . Это основано на публикации Hohl. 26

Кератинизация и ее нарушения

Резюме

Кератины представляют собой разнообразную группу структурных белков, которые образуют сеть промежуточных филаментов, отвечающих за поддержание структурной целостности кератиноцитов.У людей существует около 30 семейств кератинов, разделенных на две группы, а именно кислотные и основные кератины, которые расположены попарно. Они экспрессируются в виде высокоспецифичного паттерна, связанного с эпителиальным типом и стадией клеточной дифференцировки. Всего существует 54 функциональных гена, кодирующих эти семейства кератинов. Экспрессия специфических генов кератина регулируется дифференцировкой эпителиальных клеток в многослойном плоском эпителии. Мутации в большинстве этих генов теперь связаны со специфическими нарушениями хрупкости тканей, которые могут проявляться как на коже, так и на слизистых оболочках в зависимости от характера экспрессии.Кератины и связанные с кератином белки полезны в качестве маркеров дифференцировки, поскольку их экспрессия является как региональной, так и дифференцированной. Антитела к кератину считаются важными маркерами дифференцировки тканей и поэтому являются неотъемлемой частью диагностики патологии. В настоящем обзоре обсуждается структура кератина, различные типы кератина и их распределение, а также нарушения, связанные с кератинизацией, с особым акцентом на заболеваниях ротовой полости.Также упоминается краткое замечание о клиническом значении кератина.

Ключевые слова: Кератинизация, Кератины, Распространение, Нарушения кератинизации, Кератиновые антитела и для поддержания гомеостаза.1 Эпителий полости рта подразделяется на три типа в зависимости от их морфологии и специфического характера дифференциации: ороговевший многослойный плоский эпителий (жевательная слизистая оболочка, распределенная на твердом небе и деснах), некератинизированный многослойный плоский эпителий (слизистая оболочка щеки, слизистая оболочка губ ) и специализированной слизистой (дорсальная поверхность языка).2 Важным аспектом многослойного плоского эпителия является то, что клетки проходят программу терминальной дифференцировки, которая приводит к образованию механически устойчивой и упрочненной поверхности, состоящей из ороговевших клеток, заполненных кератиновыми филаментами и лишенных ядер и цитоплазматических органелл. В этих чешуях клеточная мембрана заменена белковой ороговевшей оболочкой, которая ковалентно сшита с кератиновыми нитями, обеспечивая очень нерастворимую, но гибкую структуру, которая защищает нижележащие эпителиальные клетки.1

Кератинизация, также называемая ороговением, представляет собой процесс цитодифференцировки, которому кератиноциты подвергаются при переходе от их постпробного состояния (stratum basale) к окончательно дифференцированной, твердой клетке, заполненной белком, составляющей структурно и функционально отличный кератинсодержащий поверхностный слой. таких как роговой слой. 3 Большая часть эукариотической клетки состоит из цитоскелета, который состоит из трех компонентов, классифицируемых на основе их диаметра и физико-химических свойств на микрофиламенты, промежуточные филаменты и микротрубочки.Микрофиламенты — это самые маленькие филаменты цитоскелета диаметром 7 нм, в то время как микротрубочки — самые большие нитевидные структуры диаметром около 20 нм.4

Промежуточные филаменты, которые служат каркасом для цитоскелета, химически очень стабильны, длинные и неразветвленные нити, которые собираются в пучки различного диаметра от 7 до 12 нм. Кератины, образующие промежуточные филаменты, экспрессируются исключительно в эпителиальных клетках независимо от происхождения этих клеток из зародышевого листка.4 Среди различных семейств и подсемейств белков промежуточных филаментов кератин является важным типом из-за его высокого молекулярного разнообразия. Кератины играют важную функциональную роль в целостности и механической стабильности как отдельных эпителиальных клеток, так и через межклеточные контакты эпителиальных тканей.5 Существует около 30 семейств кератиновых белков, разделенных на две группы: кислотные и основные, которые являются расположены попарно. Кератины и некоторые связанные с кератином белки полезны в качестве маркеров дифференцировки, поскольку их экспрессия является специфичной как для региона, так и для дифференцировки.

Исторически важные открытия в отношении кератина были сделаны в 1970-х годах. Одним из них было открытие спонтанной самосборки и полимеризации кератиновых нитей из денатурированных растворимых кератиновых белков с помощью диализа in vitro.6 Впоследствии с использованием различных методов были открыты различные типы кератина. Достижения в лабораторной диагностике также помогли облегчить идентификацию и определение характеристик кератина. В настоящее время различные типы кератина и связанных с ними белков служат важными маркерами дифференцировки, что помогает в диагностике различных патологических состояний.Кератиновые белки распределяются по различным слоям эпителия равномерно, что указывает на заболевание. Кроме того, различные нарушения связаны с дефектами кератина и связанных с ними белков, которые могут проявляться в коже или полости рта, или в обоих случаях.

Кератин

Кератины определяются как белки, образующие промежуточные волокна со специфическими физико-химическими свойствами, вырабатываемые в любом эпителии позвоночных.4 Они представляют собой мультигенное семейство белков, составляющих 85% общего клеточного белка в ороговевших клетках эпидермиса1 и кодируемых семейством примерно 30 белков.7

Структура кератина

Каждый кератин характеризуется цепочкой аминокислот в качестве первичной структуры, которая варьируется по количеству и последовательности аминокислот, а также по полярности, заряду и размеру. Аминокислотная последовательность кератина влияет на свойства и функцию кератиновой нити.8 Кроме того, положение конкретной аминокислоты в аминокислотной цепи может влиять на всю архитектуру молекулы кератина.9 Первичная аминокислотная последовательность — это немного длиннее, чем у зрелого кератина, что указывает на посттрансляционную модификацию кератина до образования кератиновых волокон.10 Посттрансляционные модификации, такие как образование дисульфидных связей, фосфорилирование, гликозилирование, дезаминирование или межцепочечные и внутрицепочечные пептидные связи, могут влиять на конформацию молекулы и образование кератиновых филаментов.4

Кератиновые филаменты имеют трехчастную вторичную структуру, состоящую из N-концевого головного домена, центрального α-спирального стержневого домена и С-концевого концевого домена, и все белки способны самостоятельно собираться в филаменты. 11 Каждый из этих доменов делится на субдомены.Головной домен состоит из субдоменов V1 и h2. Центральный домен α-спирального стержня состоит из субдоменов 1A, 1B, 2A и 2B, соединенных линкерами L1, L12 и L2. Хвостовой домен состоит из субдоменов h3 и V2.12. Домены и субдомены определяются аминокислотной последовательностью кератина и выполняют различные функции в сборке кератиновых нитей и в связывании кератинов и кератиновых нитей с клеткой. адгезионных комплексов или сигнальных молекул.13 Третичная структура кератинов представляет собой гетеродимер, который образован стержневыми доменами одного кислотного и одного основного кератина в параллельной ориентации.14 Кератины характеризуются способностью образовывать филаменты со сложной четвертичной структурой, включая образование тетрамера, октамера и филаментов единичной длины.4

α-спиральный стержневой домен имеет решающее значение для сборки промежуточных белков филаментов в филаменты. и содержит всю информацию, необходимую для сборки, в то время как варианты концевых доменов играют вспомогательную роль в сборке филаментов и взаимодействии с другими белками и клеточными структурами.1

Различные типы кератинов различаются по различным характеристикам, таким как физико-химические свойства или в соответствии с клетками. и ткани, которые производят определенный кератин.Кератины в целом делятся на 4:

  1. Первичные кератины — это те кератины, которые всегда синтезируются эпителиальными клетками на регулярной основе, например, K8 / 18 в простом эпителии, K5 / 14 в многослойном эпителии.

  2. Вторичные кератины — это те типы кератинов, которые продуцируются эпителиальными клетками в дополнение к первичным кератинам или вместо них, например, K7 / 19 в простом эпителии, K15 и K6 / 16 в многослойном эпителии.

Во время дифференцировки эпидермиса низкомолекулярные кератины 5/14 базального слоя заменяются высокомолекулярными кератинами 1 / 10,11, которые могут использоваться в качестве маркера кератинизации.

К другим типам кератина относятся:
  1. На основании распределения

    • Мягкий кератин: находится в эпидермисе кожи в виде уплощенных чешуек без ядер, которые постоянно отслаиваются. Число дисульфидных звеньев меньше, что допускает некоторое растяжение, но возвращается в нормальное состояние после ослабления напряжения.

    • Твердый кератин: в основном они находятся в ногтях, коре волоса, кутикуле волос; кератиновый тип, наблюдаемый на этих участках, имеет очень небольшую гибкость из-за наличия множества поперечных связей дисульфида цистеина.Они отличаются от эпителиальных кератинов значительно более высоким содержанием серы в их неспиральных головных и хвостовых доменах, что в основном отвечает за высокую степень нитевидного поперечного сшивания связанными с кератином белками.5

  2. На основании X -дифракционная картина

    • Альфа: Рентгеновская дифракционная картина этого типа напоминает α-спираль с шагом 5,1 Å. Α-спираль правая и имеет 3,6 остатка на оборот. Водородная связь происходит внутри одной полипептидной цепи.

    • Бета: На рентгенограмме этого типа периодические повторы составляли 3,5 и 7 ангстрем. Спираль правая, в среднем 6 остатков. Водородная связь возникает между соседними полипептидными цепями.

    • Кератины перьев

    • Аморфные кератины

  3. На основе аминокислотной последовательности кератины классифицируются на тип I и тип II

    • Семья типа I включает кератины с номерами 9-20, которые состоят из кислые белки с молекулярной массой 40-56 кДа и pI-4.9-5.4.

    • Семейство типа II включает кератины с номерами 1-8, которые состоят из основных белков с молекулярной массой 52-67 кДа и pI- 6,5-8,5

  4. На основе молекулярной массы2

    • Низкая кератины с молекулярной массой: включают кератины с молекулярной массой 40 кДа. Эти кератины в основном распределены в железистом и простом эпителии.

    • Кератины с промежуточной молекулярной массой: включают кератины с промежуточной молекулярной массой от 40 кДа до 57 кДа, обнаруженные в многослойном эпителии.

    • Кератины с высокой молекулярной массой: включают кератины с молекулярной массой 57 кДа и присутствуют в ороговевшем многослойном эпителии.

Функции кератинов

  • Кератины фундаментально влияют на архитектуру и митотическую активность эпителиальных клеток. 15

  • Кератины и связанные с ними нити обеспечивают основу для эпителиальных клеток и тканей, чтобы выдерживать механические нагрузки, поддерживать их структурную целостность, обеспечивать механическую устойчивость, защищать от изменений гидростатического давления и устанавливать полярность клеток.16

  • Кератины и его нити участвуют в передаче сигналов, клеточном транспорте, компартментализации и дифференцировке клеток. 17

  • Кератиновые нити также влияют на метаболические процессы в клетках, регулируя синтез белка и рост клеток. 18

  • Кератины может также участвовать в транспорте мембраносвязанных везикул в цитоплазме эпителиальных клеток.

    Распределение кератина в эпителии полости рта (Воспроизведено из Presland and Dale 2000).1

Обычно кератины с низким молекулярным весом экспрессируются в железистом и простом эпителии, кератины со средней молекулярной массой экспрессируются в многослойном эпителии, а кератины с высокой молекулярной массой экспрессируются в ороговевшем многослойном эпителии. K8 / 18 — это первичный кератин, а K7 — вторичный кератин простого эпителия.19 Показана экспрессия основных белков в различных слоях эпителия, десны и дорсальной части языка.

Таблица 1

Распределение основных кератинов.

Keratin / 16 ладонный и подошвенный эпидермис 902 49 передняя часть
Распределение кератина в эпителии
K5 / 14 Базальный клеточный слой как ороговевшего, так и некератинизированного многослойного эпителия
K1 / 10 Слой остистых клеток ороговевшей слизистой оболочки
K4 / 13 Промежуточный слой некератинизированного эпителия
K19 Базальный слой неороговевшего эпителия
Экспрессия кератина в десне
K5 / 14 Базальный клеточный слой
K19 Базальный клеточный слой соединительного эпителия, 18254

Край десны 13, 16, 19
Поверхностные слои соединительного эпителия
K4, 13, 16 Поверхностный слой десневого края
K1 / 10, K6 / 16 и K2p Поверхностные слои наружного эпителия десны
Распределение кератина в дорсальной части язык (Дейл и др., 1990). 20
Кератин, похожий на волосы Задняя часть нитевидного сосочка
K4 / 13 Межпапиллярная область
K4 / 134 и K1 / 10

Распределение кератина в эпителии десен (Репродукция из Presland and Dale 2000) .1

Некоторые основные кератины являются второстепенными составляющими цитоскелета, которые экспрессируются в супрабазальных клетках различных многослойных мягко ороговевших эпителий.K76 вырабатывается в верхних слоях многослойного эпителия твердого неба и десен.21 K78 вырабатывается в клетках эпителиального покрова человеческого языка, тогда как K80 вырабатывается в надбазальных клетках эпителия человеческого языка22. Клетки Меркеля, которые функционируют как рецепторы прикосновения, экспрессируют K8 / 18, K19 и K20. K19 — самый маленький кератин, так как у него отсутствует типичный хвостовой домен. K26 специфичен исключительно для зачатка вкусовых рецепторов в развивающейся слизистой оболочке рта.23 K24 иногда экспрессируется в эпителии языка.Было обнаружено, что миоэпителиальные клетки экспрессируют K17.24

Схематическое изображение различных белков, связанных с кератином (Воспроизведено из Учебника гистологии, Росс и Паулина, 5, , издание ) 25

Белки, связанные с кератиновыми филаментами (KFAP), не являются нитчатыми. , структурные белки, которые продуцируются в кератиноцитах гранулированного слоя многослойного ороговевшего и ороговевшего эпителия и хранятся в гранулах кератогиалина.26 KFAP, также известные как белки, связанные с промежуточными филаментами, состоят из филаггрина, трикоиалина, десмосомальных белков и белков ороговевшей клеточной оболочки ( лорикрин, инволюкрин и небольшие белки, богатые пролином).20 Два типа KFAP можно выделить в зависимости от структур, в которые они вносят свой вклад; KFAP, такие как лорикрин и инволюкрин, которые хранятся в подмножестве кератогиалиновых гранул, образуют оболочку ороговевших клеток субцитолеммы и KFAP, которые хранятся в другом подмножестве кератогиалиновых гранул, которые объединяются с кератиновыми филаментами, чтобы сформировать комплекс филаментной матрицы, стабилизирующий ороговевший цитоскелет. keratinocytes.27

Филаггрин представляет собой катионный белок, который способствует плотной упаковке кератина в ороговевшем слое клеток.Они синтезируются в слое гранулированных клеток в виде большой молекулы-предшественника (профилаггрина), хранятся в гранулах кератогиалина и превращаются в филаггрин при переходе гранулярных клеток в полностью дифференцированные ороговевшие клетки.20 Они способствуют образованию дисульфидной связи между полипептидными цепями кератина. Они также могут играть роль в поддержании осмолярности и гибкости эпидермиса. 28 Экспрессия филаггрина усиливается в условиях гиперкератинизации и, таким образом, служит полезными маркерами для отличия некератинизированного эпителия от ороговевшего.

Трикоиалин экспрессируется в ороговевших нитевидных сосочках языка, ногтевом матриксе, эпидермисе крайней плоти новорожденных и в изолированных клетках нормального взрослого эпидермиса.29 Это одноцепочечный α-спиральный стержень, который связывает промежуточные филаменты кератина посредством ионных взаимодействий. Они функционируют как межклеточный цемент, а также как перекрестно связывающие белки. Он может играть роль в секвестре кальция и, таким образом, регулировать активность кальций-зависимых ферментов.1 Десмосомные белки связывают эпителиальные клетки друг с другом.Они помогают прикрепить цитоскелет промежуточных волокон кератина к поверхности клетки. Они включают интегральные белки (десмоглеин и десмоколлин), цитоплазматические адаптерные белки (десмоплакин и плакоглобин) и белки, ассоциированные с бляшками (плакофилин, энвоплакин и периплакин).

Белки ороговевшей клеточной оболочки представляют собой сшитую оболочку из белка толщиной 15 нм, нанесенную на внутреннюю поверхность плазматической мембраны кератиноцитов. Они экспрессируются в надбазальном слое и действуют как барьерная функция многослойного ороговевшего эпителия.Наиболее распространенными белками клеточной оболочки являются лорикрин, инволюкрин и небольшие белки, богатые пролином. Лорикрин экспрессируется в зернистых клетках эпителия и других ороговевших эпителий, таких как десна и твердое небо. Он в основном состоит из глицина, серина и цистеина. Инволукрин экспрессируется в дифференцирующихся кератиноцитах и ​​состоит из коротких полипептидных повторов, богатых глицином, лизином и глутамином. Малые богатые пролином белки играют решающую роль в эпителии, который должен быть гибким.1

Молекулярное понимание кератиновых промежуточных филаментов

Кератины кодируются генами, имеющими сходную нуклеотидную последовательность.Ген, кодирующий конкретный кератин, обозначается KRT, за которым следует номер, обозначающий конкретный кератин.30 У человека кератины кодируются в 54 генах, и эти гены сгруппированы в 2 хромосомах. Гены кислого кератина типа I сгруппированы на хромосоме 17, а основные гены типа II сгруппированы на хромосоме 12. Все последовательности содержат ТАТА-бокс (сайт связывания РНК-полимеразы II) примерно на 30 п.н. выше кодона инициатора транслятора ATG. Консенсусная последовательность последовательности AA (Pu) CCAAA обнаруживается почти во всех кератинах, и эта последовательность предположительно важна для тканеспецифической экспрессии, поскольку она служит сайтом связывания для конкретного фактора в многослойном эпителии.1

Факторы, регулирующие дифференцировку

Различные факторы, регулирующие дифференцировку эпителия, включают роль прилегающей мезенхимальной ткани, компоненты внеклеточного матрикса, факторы роста, такие как фактор роста эпидермиса, трансформирующий фактор роста альфа и бета, ретиноиды и кальций. Роль ретиноидов в дифференцировке эпителия изображена в.

Таблица 2

Влияние ретиноидов на различные кератиновые белки.

K16ly вниз, K179
Белок Эффекты
K1 / 10 Пониженная экспрессия
K13 / 19 Повышенная экспрессия
K4, K5, K14 Не влияет
Филаггрин Пониженная экспрессия
Корнифицированная клеточная оболочка Подавленная
Десмосомы
Десмосомы
широкие 9353 9353 9353 9359 ряд нарушений возникает в результате мутации в гене, кодирующем различные белки кератина.Эти нарушения включают поражения кожи и слизистой оболочки в зависимости от распределения кератина, а некоторые нарушения могут проявляться как на коже, так и в полости рта. Заболевания, поражающие кожу, представлены в.

Таблица 3

Нарушения кератинизации кожи.

simplex -эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия 9025 ).
Также возможна связь между Профилаггрином и ихтиозом обыкновенным. Усеченная мутация в любом участке профилаггрина приводит к потере пептидов филаггрина, что приводит к вульгарному ихтиозу и атопическому дерматиту.35
Нарушения Дефект Наследование Клинические признаки Гистопатологические особенности
Дефект в форме спиральных стержней α-спирали K5 / K14 Аутосомно-доминантный Волдыри на руках и ногах, которые заживают без рубцов.Прогноз хороший. Интраэпителиальная щель
Эпидермолитический ихтиоз K1 / K10 Аутосомно-доминантный Присутствует при рождении с генерализованной эритемой, волдырями, эрозиями и шелушением кожи. Позже могут развиться гиперкератотические участки с бородавчатыми чешуйками.31 Формирование внутриэпидермальных булл. Увеличенная толщина зернистого клеточного слоя. Увеличение митотических фигур. Прозрачные пространства разного размера вокруг ядра в верхнем шиповидном слое и granulosum с нечеткими границами клеток.32
Pachyonychia congenita K6 / 16, K17 Аутосомно-доминантный Свободные края ногтей приподняты из-за накопления кератинового материала в ногтевых ложах, что приводит к защемлению трубчатой ​​формы. Выраженный гиперкератоз ладонной и подошвенной поверхности. Образование болезненных волдырей на подошвах ног после нескольких минут ходьбы в теплую погоду. 33 Гиперкератоз ногтевого ложа. Внутриклеточный отек и вакуолизация stratum malphigii.
Эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия K9 Аутосомно-доминантная Аномальное утолщение ладоней и подошв в первые несколько месяцев жизни. Хорошо разграниченное, симметричное утолщение ладоней и подошв, часто с грязной змейкой, выглядящей как нижележащий эпидермолиз 34
Дефекты вне области α-спирального стержня
N-конец K1 в области, которая, как известно, связывается с десмоплакином Аутосомно-доминантная Присутствует с младенчества, характеризуется хорошо разграниченной симметричной, часто восковой кератодермией, охватывающей все ладони и подошвы.
Буллезный эпидермолиз с пятнистой пигментацией Неспиральный головной домен K5 Генерализованные или акральные пузыри и небольшие гипер- и гипопигментированные пятна, образующие сетчатый узор. Связан с утолщенными дистрофическими ногтями. Повышенное количество меланосом в базальных кератиноцитах, дермальных макрофагах и шванновских клетках
Нарушения белков, связанных с кератином
Аутосомно-доминантный Развивается через несколько месяцев после рождения. Кожа показывает генерализованное шелушение с преобладанием на разгибательной поверхности конечностей.32 Симптомы исчезают летом и усиливаются зимой.31 Наблюдаются зуд, ладонная и подошвенная гиперлинейность, атопический дерматит и волосяной кератоз.36 Умеренная степень гиперкератоза с тонким или отсутствующим слоем зернистых клеток. Гиперкератоз распространяется на волосяные фолликулы, в результате чего образуются большие кератотические фолликулярные пробки. 32 Характерные перинуклеарные ореолы, образующиеся в результате втягивания кератиновых промежуточных нитей. 37
Ламеллярный ихтиоз Гофрированная клеточная оболочка.
Отсутствие трансглутаминазы, необходимой для образования ороговевшей клеточной оболочки. Большинство дефектов находится в трансглутаминазе-1.
Чешуя клинически грубая, крупная и в большинстве случаев темно-коричневая, пластинчатая или пластинчатая.Обычно поражаются сгибательные поверхности ладоней и подошв. неспецифический. Заметно утолщенный роговой слой без участков паракератоза.
Пемфигус Десмосомы Поражает как кожу, так и слизистые оболочки. Поражения кожи проявляются локализованным или генерализованным поражением кожи головы, лица, подмышек, паха и точек давления. Заполненные жидкостью пузыри на невоспаленной коже. Образует обширную оголенную территорию. Могут наблюдаться дистрофии ногтей, острая паронихия и подногтевая гематома.P. Vegetans обычно поражает сгибатели. Везикулы и пузыри разрываются с образованием гипертрофических гранулирующих эрозий, которые легко кровоточат. Поражения развиваются в вегетативные массы, которые позже становятся сухими, гиперкератотическими и трещиноватыми.38 Межклеточный отек с потерей прикрепления. Формирование интраэпителиальной щели. Один ряд базальных ячеек, расположенных в виде надгробия. Акантолиз слоя остистых клеток с наличием отдельных клеток, называемых клетками Тцанка.
Псориаз Повышенная активность Т-клеток Начало во втором и третьем десятилетии жизни и сохраняется в течение многих лет с периодами ремиссий и обострений.Поражения улучшаются летом и ухудшаются зимой. Симметричное распределение поражений на коже черепа, локтях и коленях. Хорошо разграниченные эритематозные бляшки с серебристой чешуей на поверхности. 39 Поверхностный эпителий демонстрирует выраженную продукцию паракератина и удлиненные эпителиальные гребни. Периваскулярная хроническая воспалительная клеточная инфильтрация. Сбор нейтрофилов в слое паракератина.
Болезнь Дарье Ген, кодирующий внутриклеточный кальциевый насос (ген ATP2A2) Аутосомно-доминантный Эритематозные, часто зудящие папулы на коже туловища и волосистой части головы, которые развиваются в течение первого или второго десятилетия жизни.Накопление кератина приводит к грубой текстуре и неприятному запаху из-за бактериального разложения. Центральная кератиновая пробка, покрывающая эпителий с надбазилярной щелью. Эпителиальные гребни кажутся узкими, длинными и имеют форму пробирки.
В эпителии видны два типа дискератотических клеток, а именно тельца (круглые тела) и зерна (потому что они напоминают зерна злаков).
Врожденный дискератоз Дискерин (Х-связанный), TINF2 и TERT (аутосомно-доминантный) Х-связанный, иногда аутосомно-доминантный Характеризуется триадой дистрофии ногтей с отказом ногтевой пластины белое утолщение слизистой оболочки рта и обширные участки сетчатой ​​пигментации кожи.На слизистой оболочке языка и щек сначала образуются пузыри, за которыми следуют эрозии, а в конечном итоге — лейкоплакические поражения. Гиперкератоз с атрофией эпителия. По мере прогрессирования поражений развивается дисплазия эпителия, пока не разовьется явная плоскоклеточная карцинома.

Заболевания кератинизации с преобладающими / ассоциированными поражениями полости рта

WhiteSponge Nevus

Белый губчатый невус, также называемый болезнью Кэннона или семейной белой складчатой ​​дисплазией, был впервые описан Кэнноном в 1935 году.Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному признаку и характеризуется доброкачественными лейкокератотическими поражениями с ранним началом с периодами ремиссий и обострений.40 Оно возникает из-за мутации гена, кодирующего K4 / 13, который экспрессируется в слое остистых клеток некератинизированная слизистая ротовой полости. Поражения появляются в раннем детстве в виде симметричных утолщенных, белых гофрированных или бархатистых диффузных бляшек, поражающих слизистую оболочку щеки с двух сторон. Другие участки включают вентральную часть языка, слизистую губ, мягкое небо и дно рта.Гистопатология демонстрирует выраженный гиперкератоз с выраженным акантозом и очищением цитоплазмы в слое остистых клеток. Иногда отмечается эозинофильная конденсация в перинуклеарной области клеток поверхностных слоев эпителия. Поражение протекает медленно и имеет хороший прогноз. 39

Pachyonychia Congenita (PC) (толстые ногти по-гречески от рождения)

Это редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутацией в гене, кодирующем K6 / 16 и K17. это обычно поражает ногти и ладонно-подошвенную кожу, а часто и слизистую рта, язык, гортань, зубы и волосы.Этот термин был впервые описан Ядассоном и Левандовски в 1906 году.41 Существует два основных подтипа, называемых ПК-1 (тип Ядассона-Левандовски) и ПК-2 (тип Джексона-Лоулера). В настоящее время новая генотипическая классификация классифицирует врожденную пахионихию как PC-K6a, PC-K6b, PC-K16 и PC-K17, что соответствует мутации в соответствующем гене.42 Оральные проявления чаще встречаются у типа PC-1 и проявляются в виде утолщенного белого цвета. бляшки, охватывающие латеральные края и спинную поверхность языка.На языке появляется утолщение от белого до желтого цвета, которое может имитировать кандидоз полости рта, белый губчатый невус или волосатый язык. 41 При PC-2 сообщалось о неонатальных зубах, хотя у этих людей нет белых поражений в полости рта. Охриплость голоса и одышка могут возникать из-за поражения слизистой оболочки гортани. Гистопатология показывает выраженный гиперкератоз и акантоз с перинуклеарным очищением эпителиальных клеток.39

Врожденный дискератоз (DC)

DC — редкое Х-сцепленное заболевание, впервые описанное Зинссером в 1906 году и позднее подробно описанное Энгменом и Коулом. синдромом Коула-Энгмена или синдромом Цинссера-Коула-Энгмена.43 Заболевание иногда передается по наследству как аутосомно-доминантное заболевание. Гены, которые претерпевают мутации, включают дискерин (X-сцепленный), TINF2 и TERT (аутосомно-доминантный) .44 DC встречается в основном у мужчин в возрасте от 5 до 12 лет и вызывается мутацией в гене DKC1, что нарушает нормальное поддержание здоровья. теломеразы.39 Это может быть фатальным состоянием, при котором у большинства пациентов развивается апластическая анемия, а иногда может происходить злокачественная трансформация кератотического белого пятна. 43 Поражение характеризуется триадой дистрофии ногтей с неспособностью ногтей формировать ноготь. пластинка, белое утолщение слизистой оболочки рта и обширные участки сетчатой ​​пигментации кожи.32 Как твердые, так и мягкие ткани полости рта поражены постоянным током. На слизистой оболочке языка и щек сначала образуются пузыри, за которыми следуют эрозии, а в конечном итоге — лейкоплакические поражения. Тяжелая деструкция пародонта может произойти из-за аномалий в структурах, происходящих из эктодермы, и снижения реакции хозяина, вызванной нейтропенией.45 Биопсия поражений полости рта показывает гиперкератоз с атрофией эпителия. По мере прогрессирования поражений развивается дисплазия эпителия, пока не разовьется явная плоскоклеточная карцинома.Прогноз непредсказуем, и требуется достаточное наблюдение.

Наследственный доброкачественный интраэпителиальный дискератоз

Также известен как синдром Виткопа-фон Саллмана; это состояние — редкое аутосомно-доминантное заболевание, которое часто поражает слизистую оболочку полости рта и конъюнктивы. О поражении впервые сообщили в 1959 году фон Саллманн и Патон. Заболевание преимущественно развивается в раннем детстве и проявляется в виде толстых белых гофрированных бляшек на слизистой оболочке рта и губ.Иногда может происходить наложение кандидозной инфекции. Гистопатологические особенности включают заметную продукцию паракератина в дополнение к выраженному акантозу. Своеобразный дискератотический процесс распространяется по всему верхнему слою остистых клеток эпителия полости рта, создавая видимость клетки внутри клетки. 46

Болезнь Дарье (фолликулярный кератоз)

Это заболевание представляет собой преимущественно поражение кожи с незначительными поражениями полости рта. Поражения кожи могут сначала проявляться в виде желто-коричневых папул, обычно на лбу, волосистой части головы, спине и груди.Вовлечение руки очень распространено, и поражения включают точечный кератоз, ладонные ямки и гемморагические пятна. Поражения ротовой полости бессимптомны и состоят из множества нормальных цветных или белых папул с плоскими вершинами, которые, если их множество, приводят к появлению булыжника, в первую очередь поражающему твердое небо и слизистую оболочку альвеол. Бородавчатая дискератодермия — это необычное одиночное поражение кожи или слизистой оболочки полости рта, которое имеет гистопатологическое сходство с болезнью Дарье и, следовательно, называется изолированной болезнью Дарье.Обычно они проявляются в виде одиночных бессимптомных папул розового или белого цвета с пуповиной на ороговевшей слизистой оболочке, особенно твердого неба и альвеолярных гребней. При некоторых поражениях отмечается бородавчатая или шероховатая поверхность.

Пемфигус

Это группа опасных для жизни аутоиммунных кожно-слизистых заболеваний, которая упоминается среди группы нарушений ороговения, прежде всего из-за дефектов в связанном с кератином белке, десмосомах. Белки, связанные с десмосомами, а именно десмоглеин 1 и 3, поражаются в этом состоянии, когда аутоантитела направлены против этих белков.Среди различных типов пузырчатка обыкновенная и вегетарианская обычно наблюдаются в полости рта. P. vulgaris проявляется в виде болезненных язв на слизистой оболочке щек, неба, десен или тыльной стороны языка, которые со временем распространяются. Поражения покрыты шелушением и имеют неровные края. P. Vegetans проявляется в виде гипертрофических гранулирующих эрозий, которые превращаются в вегетативные массы, которые позже становятся сухими, гиперкератотическими и трещиноватыми. Лечение в основном включает введение кортикостероидов (как местных, так и системных) вместе с другими иммунодепрессантами и поддерживающей терапией.47 49

Кератинизирующие поражения полости рта

Помимо поражений, возникающих в основном из-за дефекта ороговения, существуют определенные поражения, которые гистопатологически демонстрируют гиперкератоз независимо от этиологического фактора. Такие поражения в совокупности называются ороговевшими поражениями полости рта и включают реактивные поражения (фрикционный кератоз, кератоз, вызванный бездымным табаком, никотиновый стоматит, волосатый язык, волосатая лейкоплакия), иммуно-опосредованные поражения (красный плоский лишай, дискоидная красная волчанка, трансплантат). против болезни хозяина), предопухолевые и неопластические заболевания (актинический хейлоз, лейкоплакия, пролиферативная веррукозная лейкоплакия, бородавчатая карцинома, плоскоклеточный рак) и инфекции (плоскоклеточная папиллома, бородавчатая обыкновенная, condyloma accuminatum).

Клиническая значимость

Паттерны экспрессии кератина характерны для различных стадий дифференцировки клеточного эпителия от эмбриона до взрослого и программы внутреннего созревания во время развития. Эпителиальные опухоли, включая метастазы, наиболее широко сохраняют кератиновые структуры своего нормального происхождения; таким образом, определение кератиновых структур опухолей широко используется для типирования клеток и опухолей. Таким образом, кератины превратились в один из наиболее эффективных маркеров эпителиальной дифференцировки и опухолевых клеток в клеточной биологии, эмбриологии и хирургической патологии.Специфические антитела против нескольких кератинов обычно используются для иммуногистохимического типирования карциномы при диагностике опухолей.

Кератины могут использоваться в качестве маркеров дифференциации нормального эпителия полости рта. K8 / 18 служат маркерами для простой эпителиальной дифференцировки, K1 / 10 являются маркерами ороговевшего эпителия, K4 / 13 можно использовать в качестве маркеров некератинизированного эпителия. K6 / 16 считаются гиперпролиферативными маркерами, которые экспрессируются в участках с высоким оборотом эпидермальных кератиноцитов и при патологических гиперпролиферативных состояниях, поражающих кожу.50

В целом, K8 / 18 сильно окрашивает большинство аденокарцином, гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточной карциномы и нейроэндокринной карциномы. Другим клиническим применением является мониторинг фрагментов этих кератинов в сыворотке в качестве серологических онкомаркеров для мониторинга раковой нагрузки, прогрессирования рака и ответа на терапию.5 Обнаружение растворимых фрагментов K19 в сыворотке, высвобождаемых клетками карциномы с помощью CYFRA 21- 1 нашел широкое клиническое применение в качестве маркера для мониторинга лечения и оценки ответа на терапию.51 K20 является мощным иммуногистохимическим маркером опухолевой патологии, поскольку его специфический спектр экспрессии по существу сохраняется в соответствующей первичной и метастатической карциноме.52 Положительность K20 наблюдается в большинстве случаев аденокарциномы желудка, переходно-клеточной карциномы и карциномы из клеток Меркеля53. быть постоянным маркером карциномы из клеток Меркеля.

K6 и 16 обычно сильно экспрессируются при плоскоклеточной карциноме различных локализаций. K6, 16 и 17 являются индуцируемым кератином при стрессе, травме и воспалении, и поэтому повышенная экспрессия наблюдается при плоскоклеточной карциноме.Повышенная экспрессия K17, которая обычно отсутствует в нормальном эпителии, может быть связана с неоэкспрессией во время туморогенеза. 54 Уникальной особенностью K17 является его индуцируемость после повреждения кожи. После K6 / 16, K17 включается в регенерирующих и мигрирующих эпидермальных кератиноцитах при заживлении ран.55

В полости рта наблюдается повышенная экспрессия K1 / 10, K4 / 13 в высокодифференцированных плоскоклеточных карциномах полости рта. Менее хорошо дифференцированная плоскоклеточная карцинома полости рта не экспрессирует ни одну из этих пар кератина в сколько-нибудь значительной степени, но экспрессирует K19.Плоскоклеточная карцинома ротовой полости с умеренной и слабой степенью выраженности может экспрессировать K8, а иногда и K7 и 18. Экспрессия K8 и K18 при плоскоклеточной карциноме полости рта считается независимым прогностическим маркером и указывает на снижение общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования.56 Также K5 и K6 считаются полезными маркерами плоскоклеточной карциномы в гистологически неопределенных, плохо дифференцированных или метастатических случаях опухоли.54 Плоскоклеточные карциномы чрезвычайно положительны в отношении CK14, что является отличительной особенностью, позволяющей дифференцировать их от мукоэпидермоидной карциномы высокой степени злокачественности, где CK 14 является только фокально положительным.Мукоэпидермоидная карцинома также экспрессирует CK7, 8 и 19 и отрицательна на CK10. В областях плоскоклеточной метаплазии, наблюдаемой как при плоскоклеточной карциноме, так и при мукоэпидермоидной карциноме, SCC положителен на CK10, а MEC — на CK13. 57. CK10 обычно отсутствует в этих опухолях, что свидетельствует о том, что истинное ороговение является редкостью при мукоэпидермоидной карциноме. Также обнаружено, что CK13 полезен для дифференциации мукоэпидермоидной карциномы от других опухолей слюнных желез.58 Постоянные экспрессии K13 и K19 могут служить полезным маркером одонтогенного эпителия в целом.Было обнаружено, что 59 баллов K19 отражают гистологическую дифференциацию, а также предсказывают клинический исход. Комбинирование иммуноокрашивания K19 с обычным окрашиванием H & E может быть полезным для облегчения и обеспечения более точного определения степени дисплазии эпителия полости рта60. сеть нитей, ответственная за поддержание структурной целостности кератиноцитов.У людей существует около 30 семейств кератинов, разделенных на две группы, а именно кислотные и основные кератины, которые расположены попарно. Они экспрессируются в виде высокоспецифичного паттерна, связанного с эпителиальным типом и стадией клеточной дифференцировки. Всего существует 54 функциональных гена, кодирующих эти семейства кератинов. Экспрессия специфических генов кератина регулируется дифференцировкой эпителиальных клеток в многослойном плоском эпителии. Мутации в большинстве этих генов теперь связаны со специфическими нарушениями хрупкости тканей, которые могут проявляться как на коже, так и на слизистых оболочках в зависимости от характера экспрессии.Кератины и связанные с кератином белки полезны в качестве маркеров дифференцировки, поскольку их экспрессия является как региональной, так и дифференцированной. Антитела к кератину считаются важными маркерами дифференцировки тканей и поэтому являются неотъемлемой частью диагностики патологии. В настоящем обзоре обсуждается структура кератина, различные типы кератина и их распределение, а также нарушения, связанные с кератинизацией, с особым акцентом на заболеваниях ротовой полости.Также упоминается краткое замечание о клиническом значении кератина.

Ключевые слова: Кератинизация, Кератины, Распространение, Нарушения кератинизации, Кератиновые антитела и для поддержания гомеостаза.1 Эпителий полости рта подразделяется на три типа в зависимости от их морфологии и специфического характера дифференциации: ороговевший многослойный плоский эпителий (жевательная слизистая оболочка, распределенная на твердом небе и деснах), некератинизированный многослойный плоский эпителий (слизистая оболочка щеки, слизистая оболочка губ ) и специализированной слизистой (дорсальная поверхность языка).2 Важным аспектом многослойного плоского эпителия является то, что клетки проходят программу терминальной дифференцировки, которая приводит к образованию механически устойчивой и упрочненной поверхности, состоящей из ороговевших клеток, заполненных кератиновыми филаментами и лишенных ядер и цитоплазматических органелл. В этих чешуях клеточная мембрана заменена белковой ороговевшей оболочкой, которая ковалентно сшита с кератиновыми нитями, обеспечивая очень нерастворимую, но гибкую структуру, которая защищает нижележащие эпителиальные клетки.1

Кератинизация, также называемая ороговением, представляет собой процесс цитодифференцировки, которому кератиноциты подвергаются при переходе от их постпробного состояния (stratum basale) к окончательно дифференцированной, твердой клетке, заполненной белком, составляющей структурно и функционально отличный кератинсодержащий поверхностный слой. таких как роговой слой. 3 Большая часть эукариотической клетки состоит из цитоскелета, который состоит из трех компонентов, классифицируемых на основе их диаметра и физико-химических свойств на микрофиламенты, промежуточные филаменты и микротрубочки.Микрофиламенты — это самые маленькие филаменты цитоскелета диаметром 7 нм, в то время как микротрубочки — самые большие нитевидные структуры диаметром около 20 нм.4

Промежуточные филаменты, которые служат каркасом для цитоскелета, химически очень стабильны, длинные и неразветвленные нити, которые собираются в пучки различного диаметра от 7 до 12 нм. Кератины, образующие промежуточные филаменты, экспрессируются исключительно в эпителиальных клетках независимо от происхождения этих клеток из зародышевого листка.4 Среди различных семейств и подсемейств белков промежуточных филаментов кератин является важным типом из-за его высокого молекулярного разнообразия. Кератины играют важную функциональную роль в целостности и механической стабильности как отдельных эпителиальных клеток, так и через межклеточные контакты эпителиальных тканей.5 Существует около 30 семейств кератиновых белков, разделенных на две группы: кислотные и основные, которые являются расположены попарно. Кератины и некоторые связанные с кератином белки полезны в качестве маркеров дифференцировки, поскольку их экспрессия является специфичной как для региона, так и для дифференцировки.

Исторически важные открытия в отношении кератина были сделаны в 1970-х годах. Одним из них было открытие спонтанной самосборки и полимеризации кератиновых нитей из денатурированных растворимых кератиновых белков с помощью диализа in vitro.6 Впоследствии с использованием различных методов были открыты различные типы кератина. Достижения в лабораторной диагностике также помогли облегчить идентификацию и определение характеристик кератина. В настоящее время различные типы кератина и связанных с ними белков служат важными маркерами дифференцировки, что помогает в диагностике различных патологических состояний.Кератиновые белки распределяются по различным слоям эпителия равномерно, что указывает на заболевание. Кроме того, различные нарушения связаны с дефектами кератина и связанных с ними белков, которые могут проявляться в коже или полости рта, или в обоих случаях.

Кератин

Кератины определяются как белки, образующие промежуточные волокна со специфическими физико-химическими свойствами, вырабатываемые в любом эпителии позвоночных.4 Они представляют собой мультигенное семейство белков, составляющих 85% общего клеточного белка в ороговевших клетках эпидермиса1 и кодируемых семейством примерно 30 белков.7

Структура кератина

Каждый кератин характеризуется цепочкой аминокислот в качестве первичной структуры, которая варьируется по количеству и последовательности аминокислот, а также по полярности, заряду и размеру. Аминокислотная последовательность кератина влияет на свойства и функцию кератиновой нити.8 Кроме того, положение конкретной аминокислоты в аминокислотной цепи может влиять на всю архитектуру молекулы кератина.9 Первичная аминокислотная последовательность — это немного длиннее, чем у зрелого кератина, что указывает на посттрансляционную модификацию кератина до образования кератиновых волокон.10 Посттрансляционные модификации, такие как образование дисульфидных связей, фосфорилирование, гликозилирование, дезаминирование или межцепочечные и внутрицепочечные пептидные связи, могут влиять на конформацию молекулы и образование кератиновых филаментов.4

Кератиновые филаменты имеют трехчастную вторичную структуру, состоящую из N-концевого головного домена, центрального α-спирального стержневого домена и С-концевого концевого домена, и все белки способны самостоятельно собираться в филаменты. 11 Каждый из этих доменов делится на субдомены.Головной домен состоит из субдоменов V1 и h2. Центральный домен α-спирального стержня состоит из субдоменов 1A, 1B, 2A и 2B, соединенных линкерами L1, L12 и L2. Хвостовой домен состоит из субдоменов h3 и V2.12. Домены и субдомены определяются аминокислотной последовательностью кератина и выполняют различные функции в сборке кератиновых нитей и в связывании кератинов и кератиновых нитей с клеткой. адгезионных комплексов или сигнальных молекул.13 Третичная структура кератинов представляет собой гетеродимер, который образован стержневыми доменами одного кислотного и одного основного кератина в параллельной ориентации.14 Кератины характеризуются способностью образовывать филаменты со сложной четвертичной структурой, включая образование тетрамера, октамера и филаментов единичной длины.4

α-спиральный стержневой домен имеет решающее значение для сборки промежуточных белков филаментов в филаменты. и содержит всю информацию, необходимую для сборки, в то время как варианты концевых доменов играют вспомогательную роль в сборке филаментов и взаимодействии с другими белками и клеточными структурами.1

Различные типы кератинов различаются по различным характеристикам, таким как физико-химические свойства или в соответствии с клетками. и ткани, которые производят определенный кератин.Кератины в целом делятся на 4:

  1. Первичные кератины — это те кератины, которые всегда синтезируются эпителиальными клетками на регулярной основе, например, K8 / 18 в простом эпителии, K5 / 14 в многослойном эпителии.

  2. Вторичные кератины — это те типы кератинов, которые продуцируются эпителиальными клетками в дополнение к первичным кератинам или вместо них, например, K7 / 19 в простом эпителии, K15 и K6 / 16 в многослойном эпителии.

Во время дифференцировки эпидермиса низкомолекулярные кератины 5/14 базального слоя заменяются высокомолекулярными кератинами 1 / 10,11, которые могут использоваться в качестве маркера кератинизации.

К другим типам кератина относятся:
  1. На основании распределения

    • Мягкий кератин: находится в эпидермисе кожи в виде уплощенных чешуек без ядер, которые постоянно отслаиваются. Число дисульфидных звеньев меньше, что допускает некоторое растяжение, но возвращается в нормальное состояние после ослабления напряжения.

    • Твердый кератин: в основном они находятся в ногтях, коре волоса, кутикуле волос; кератиновый тип, наблюдаемый на этих участках, имеет очень небольшую гибкость из-за наличия множества поперечных связей дисульфида цистеина.Они отличаются от эпителиальных кератинов значительно более высоким содержанием серы в их неспиральных головных и хвостовых доменах, что в основном отвечает за высокую степень нитевидного поперечного сшивания связанными с кератином белками.5

  2. На основании X -дифракционная картина

    • Альфа: Рентгеновская дифракционная картина этого типа напоминает α-спираль с шагом 5,1 Å. Α-спираль правая и имеет 3,6 остатка на оборот. Водородная связь происходит внутри одной полипептидной цепи.

    • Бета: На рентгенограмме этого типа периодические повторы составляли 3,5 и 7 ангстрем. Спираль правая, в среднем 6 остатков. Водородная связь возникает между соседними полипептидными цепями.

    • Кератины перьев

    • Аморфные кератины

  3. На основе аминокислотной последовательности кератины классифицируются на тип I и тип II

    • Семья типа I включает кератины с номерами 9-20, которые состоят из кислые белки с молекулярной массой 40-56 кДа и pI-4.9-5.4.

    • Семейство типа II включает кератины с номерами 1-8, которые состоят из основных белков с молекулярной массой 52-67 кДа и pI- 6,5-8,5

  4. На основе молекулярной массы2

    • Низкая кератины с молекулярной массой: включают кератины с молекулярной массой 40 кДа. Эти кератины в основном распределены в железистом и простом эпителии.

    • Кератины с промежуточной молекулярной массой: включают кератины с промежуточной молекулярной массой от 40 кДа до 57 кДа, обнаруженные в многослойном эпителии.

    • Кератины с высокой молекулярной массой: включают кератины с молекулярной массой 57 кДа и присутствуют в ороговевшем многослойном эпителии.

Функции кератинов

  • Кератины фундаментально влияют на архитектуру и митотическую активность эпителиальных клеток. 15

  • Кератины и связанные с ними нити обеспечивают основу для эпителиальных клеток и тканей, чтобы выдерживать механические нагрузки, поддерживать их структурную целостность, обеспечивать механическую устойчивость, защищать от изменений гидростатического давления и устанавливать полярность клеток.16

  • Кератины и его нити участвуют в передаче сигналов, клеточном транспорте, компартментализации и дифференцировке клеток. 17

  • Кератиновые нити также влияют на метаболические процессы в клетках, регулируя синтез белка и рост клеток. 18

  • Кератины может также участвовать в транспорте мембраносвязанных везикул в цитоплазме эпителиальных клеток.

    Распределение кератина в эпителии полости рта (Воспроизведено из Presland and Dale 2000).1

Обычно кератины с низким молекулярным весом экспрессируются в железистом и простом эпителии, кератины со средней молекулярной массой экспрессируются в многослойном эпителии, а кератины с высокой молекулярной массой экспрессируются в ороговевшем многослойном эпителии. K8 / 18 — это первичный кератин, а K7 — вторичный кератин простого эпителия.19 Показана экспрессия основных белков в различных слоях эпителия, десны и дорсальной части языка.

Таблица 1

Распределение основных кератинов.

Keratin / 16 ладонный и подошвенный эпидермис 902 49 передняя часть
Распределение кератина в эпителии
K5 / 14 Базальный клеточный слой как ороговевшего, так и некератинизированного многослойного эпителия
K1 / 10 Слой остистых клеток ороговевшей слизистой оболочки
K4 / 13 Промежуточный слой некератинизированного эпителия
K19 Базальный слой неороговевшего эпителия
Экспрессия кератина в десне
K5 / 14 Базальный клеточный слой
K19 Базальный клеточный слой соединительного эпителия, 18254

Край десны 13, 16, 19
Поверхностные слои соединительного эпителия
K4, 13, 16 Поверхностный слой десневого края
K1 / 10, K6 / 16 и K2p Поверхностные слои наружного эпителия десны
Распределение кератина в дорсальной части язык (Дейл и др., 1990). 20
Кератин, похожий на волосы Задняя часть нитевидного сосочка
K4 / 13 Межпапиллярная область
K4 / 134 и K1 / 10

Распределение кератина в эпителии десен (Репродукция из Presland and Dale 2000) .1

Некоторые основные кератины являются второстепенными составляющими цитоскелета, которые экспрессируются в супрабазальных клетках различных многослойных мягко ороговевших эпителий.K76 вырабатывается в верхних слоях многослойного эпителия твердого неба и десен.21 K78 вырабатывается в клетках эпителиального покрова человеческого языка, тогда как K80 вырабатывается в надбазальных клетках эпителия человеческого языка22. Клетки Меркеля, которые функционируют как рецепторы прикосновения, экспрессируют K8 / 18, K19 и K20. K19 — самый маленький кератин, так как у него отсутствует типичный хвостовой домен. K26 специфичен исключительно для зачатка вкусовых рецепторов в развивающейся слизистой оболочке рта.23 K24 иногда экспрессируется в эпителии языка.Было обнаружено, что миоэпителиальные клетки экспрессируют K17.24

Схематическое изображение различных белков, связанных с кератином (Воспроизведено из Учебника гистологии, Росс и Паулина, 5, , издание ) 25

Белки, связанные с кератиновыми филаментами (KFAP), не являются нитчатыми. , структурные белки, которые продуцируются в кератиноцитах гранулированного слоя многослойного ороговевшего и ороговевшего эпителия и хранятся в гранулах кератогиалина.26 KFAP, также известные как белки, связанные с промежуточными филаментами, состоят из филаггрина, трикоиалина, десмосомальных белков и белков ороговевшей клеточной оболочки ( лорикрин, инволюкрин и небольшие белки, богатые пролином).20 Два типа KFAP можно выделить в зависимости от структур, в которые они вносят свой вклад; KFAP, такие как лорикрин и инволюкрин, которые хранятся в подмножестве кератогиалиновых гранул, образуют оболочку ороговевших клеток субцитолеммы и KFAP, которые хранятся в другом подмножестве кератогиалиновых гранул, которые объединяются с кератиновыми филаментами, чтобы сформировать комплекс филаментной матрицы, стабилизирующий ороговевший цитоскелет. keratinocytes.27

Филаггрин представляет собой катионный белок, который способствует плотной упаковке кератина в ороговевшем слое клеток.Они синтезируются в слое гранулированных клеток в виде большой молекулы-предшественника (профилаггрина), хранятся в гранулах кератогиалина и превращаются в филаггрин при переходе гранулярных клеток в полностью дифференцированные ороговевшие клетки.20 Они способствуют образованию дисульфидной связи между полипептидными цепями кератина. Они также могут играть роль в поддержании осмолярности и гибкости эпидермиса. 28 Экспрессия филаггрина усиливается в условиях гиперкератинизации и, таким образом, служит полезными маркерами для отличия некератинизированного эпителия от ороговевшего.

Трикоиалин экспрессируется в ороговевших нитевидных сосочках языка, ногтевом матриксе, эпидермисе крайней плоти новорожденных и в изолированных клетках нормального взрослого эпидермиса.29 Это одноцепочечный α-спиральный стержень, который связывает промежуточные филаменты кератина посредством ионных взаимодействий. Они функционируют как межклеточный цемент, а также как перекрестно связывающие белки. Он может играть роль в секвестре кальция и, таким образом, регулировать активность кальций-зависимых ферментов.1 Десмосомные белки связывают эпителиальные клетки друг с другом.Они помогают прикрепить цитоскелет промежуточных волокон кератина к поверхности клетки. Они включают интегральные белки (десмоглеин и десмоколлин), цитоплазматические адаптерные белки (десмоплакин и плакоглобин) и белки, ассоциированные с бляшками (плакофилин, энвоплакин и периплакин).

Белки ороговевшей клеточной оболочки представляют собой сшитую оболочку из белка толщиной 15 нм, нанесенную на внутреннюю поверхность плазматической мембраны кератиноцитов. Они экспрессируются в надбазальном слое и действуют как барьерная функция многослойного ороговевшего эпителия.Наиболее распространенными белками клеточной оболочки являются лорикрин, инволюкрин и небольшие белки, богатые пролином. Лорикрин экспрессируется в зернистых клетках эпителия и других ороговевших эпителий, таких как десна и твердое небо. Он в основном состоит из глицина, серина и цистеина. Инволукрин экспрессируется в дифференцирующихся кератиноцитах и ​​состоит из коротких полипептидных повторов, богатых глицином, лизином и глутамином. Малые богатые пролином белки играют решающую роль в эпителии, который должен быть гибким.1

Молекулярное понимание кератиновых промежуточных филаментов

Кератины кодируются генами, имеющими сходную нуклеотидную последовательность.Ген, кодирующий конкретный кератин, обозначается KRT, за которым следует номер, обозначающий конкретный кератин.30 У человека кератины кодируются в 54 генах, и эти гены сгруппированы в 2 хромосомах. Гены кислого кератина типа I сгруппированы на хромосоме 17, а основные гены типа II сгруппированы на хромосоме 12. Все последовательности содержат ТАТА-бокс (сайт связывания РНК-полимеразы II) примерно на 30 п.н. выше кодона инициатора транслятора ATG. Консенсусная последовательность последовательности AA (Pu) CCAAA обнаруживается почти во всех кератинах, и эта последовательность предположительно важна для тканеспецифической экспрессии, поскольку она служит сайтом связывания для конкретного фактора в многослойном эпителии.1

Факторы, регулирующие дифференцировку

Различные факторы, регулирующие дифференцировку эпителия, включают роль прилегающей мезенхимальной ткани, компоненты внеклеточного матрикса, факторы роста, такие как фактор роста эпидермиса, трансформирующий фактор роста альфа и бета, ретиноиды и кальций. Роль ретиноидов в дифференцировке эпителия изображена в.

Таблица 2

Влияние ретиноидов на различные кератиновые белки.

K16ly вниз, K179
Белок Эффекты
K1 / 10 Пониженная экспрессия
K13 / 19 Повышенная экспрессия
K4, K5, K14 Не влияет
Филаггрин Пониженная экспрессия
Корнифицированная клеточная оболочка Подавленная
Десмосомы
Десмосомы
широкие 9353 9353 9353 9359 ряд нарушений возникает в результате мутации в гене, кодирующем различные белки кератина.Эти нарушения включают поражения кожи и слизистой оболочки в зависимости от распределения кератина, а некоторые нарушения могут проявляться как на коже, так и в полости рта. Заболевания, поражающие кожу, представлены в.

Таблица 3

Нарушения кератинизации кожи.

simplex -эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия 9025 ).
Также возможна связь между Профилаггрином и ихтиозом обыкновенным. Усеченная мутация в любом участке профилаггрина приводит к потере пептидов филаггрина, что приводит к вульгарному ихтиозу и атопическому дерматиту.35
Нарушения Дефект Наследование Клинические признаки Гистопатологические особенности
Дефект в форме спиральных стержней α-спирали K5 / K14 Аутосомно-доминантный Волдыри на руках и ногах, которые заживают без рубцов.Прогноз хороший. Интраэпителиальная щель
Эпидермолитический ихтиоз K1 / K10 Аутосомно-доминантный Присутствует при рождении с генерализованной эритемой, волдырями, эрозиями и шелушением кожи. Позже могут развиться гиперкератотические участки с бородавчатыми чешуйками.31 Формирование внутриэпидермальных булл. Увеличенная толщина зернистого клеточного слоя. Увеличение митотических фигур. Прозрачные пространства разного размера вокруг ядра в верхнем шиповидном слое и granulosum с нечеткими границами клеток.32
Pachyonychia congenita K6 / 16, K17 Аутосомно-доминантный Свободные края ногтей приподняты из-за накопления кератинового материала в ногтевых ложах, что приводит к защемлению трубчатой ​​формы. Выраженный гиперкератоз ладонной и подошвенной поверхности. Образование болезненных волдырей на подошвах ног после нескольких минут ходьбы в теплую погоду. 33 Гиперкератоз ногтевого ложа. Внутриклеточный отек и вакуолизация stratum malphigii.
Эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия K9 Аутосомно-доминантная Аномальное утолщение ладоней и подошв в первые несколько месяцев жизни. Хорошо разграниченное, симметричное утолщение ладоней и подошв, часто с грязной змейкой, выглядящей как нижележащий эпидермолиз 34
Дефекты вне области α-спирального стержня
N-конец K1 в области, которая, как известно, связывается с десмоплакином Аутосомно-доминантная Присутствует с младенчества, характеризуется хорошо разграниченной симметричной, часто восковой кератодермией, охватывающей все ладони и подошвы.
Буллезный эпидермолиз с пятнистой пигментацией Неспиральный головной домен K5 Генерализованные или акральные пузыри и небольшие гипер- и гипопигментированные пятна, образующие сетчатый узор. Связан с утолщенными дистрофическими ногтями. Повышенное количество меланосом в базальных кератиноцитах, дермальных макрофагах и шванновских клетках
Нарушения белков, связанных с кератином
Аутосомно-доминантный Развивается через несколько месяцев после рождения. Кожа показывает генерализованное шелушение с преобладанием на разгибательной поверхности конечностей.32 Симптомы исчезают летом и усиливаются зимой.31 Наблюдаются зуд, ладонная и подошвенная гиперлинейность, атопический дерматит и волосяной кератоз.36 Умеренная степень гиперкератоза с тонким или отсутствующим слоем зернистых клеток. Гиперкератоз распространяется на волосяные фолликулы, в результате чего образуются большие кератотические фолликулярные пробки. 32 Характерные перинуклеарные ореолы, образующиеся в результате втягивания кератиновых промежуточных нитей. 37
Ламеллярный ихтиоз Гофрированная клеточная оболочка.
Отсутствие трансглутаминазы, необходимой для образования ороговевшей клеточной оболочки. Большинство дефектов находится в трансглутаминазе-1.
Чешуя клинически грубая, крупная и в большинстве случаев темно-коричневая, пластинчатая или пластинчатая.Обычно поражаются сгибательные поверхности ладоней и подошв. неспецифический. Заметно утолщенный роговой слой без участков паракератоза.
Пемфигус Десмосомы Поражает как кожу, так и слизистые оболочки. Поражения кожи проявляются локализованным или генерализованным поражением кожи головы, лица, подмышек, паха и точек давления. Заполненные жидкостью пузыри на невоспаленной коже. Образует обширную оголенную территорию. Могут наблюдаться дистрофии ногтей, острая паронихия и подногтевая гематома.P. Vegetans обычно поражает сгибатели. Везикулы и пузыри разрываются с образованием гипертрофических гранулирующих эрозий, которые легко кровоточат. Поражения развиваются в вегетативные массы, которые позже становятся сухими, гиперкератотическими и трещиноватыми.38 Межклеточный отек с потерей прикрепления. Формирование интраэпителиальной щели. Один ряд базальных ячеек, расположенных в виде надгробия. Акантолиз слоя остистых клеток с наличием отдельных клеток, называемых клетками Тцанка.
Псориаз Повышенная активность Т-клеток Начало во втором и третьем десятилетии жизни и сохраняется в течение многих лет с периодами ремиссий и обострений.Поражения улучшаются летом и ухудшаются зимой. Симметричное распределение поражений на коже черепа, локтях и коленях. Хорошо разграниченные эритематозные бляшки с серебристой чешуей на поверхности. 39 Поверхностный эпителий демонстрирует выраженную продукцию паракератина и удлиненные эпителиальные гребни. Периваскулярная хроническая воспалительная клеточная инфильтрация. Сбор нейтрофилов в слое паракератина.
Болезнь Дарье Ген, кодирующий внутриклеточный кальциевый насос (ген ATP2A2) Аутосомно-доминантный Эритематозные, часто зудящие папулы на коже туловища и волосистой части головы, которые развиваются в течение первого или второго десятилетия жизни.Накопление кератина приводит к грубой текстуре и неприятному запаху из-за бактериального разложения. Центральная кератиновая пробка, покрывающая эпителий с надбазилярной щелью. Эпителиальные гребни кажутся узкими, длинными и имеют форму пробирки.
В эпителии видны два типа дискератотических клеток, а именно тельца (круглые тела) и зерна (потому что они напоминают зерна злаков).
Врожденный дискератоз Дискерин (Х-связанный), TINF2 и TERT (аутосомно-доминантный) Х-связанный, иногда аутосомно-доминантный Характеризуется триадой дистрофии ногтей с отказом ногтевой пластины белое утолщение слизистой оболочки рта и обширные участки сетчатой ​​пигментации кожи.На слизистой оболочке языка и щек сначала образуются пузыри, за которыми следуют эрозии, а в конечном итоге — лейкоплакические поражения. Гиперкератоз с атрофией эпителия. По мере прогрессирования поражений развивается дисплазия эпителия, пока не разовьется явная плоскоклеточная карцинома.

Заболевания кератинизации с преобладающими / ассоциированными поражениями полости рта

WhiteSponge Nevus

Белый губчатый невус, также называемый болезнью Кэннона или семейной белой складчатой ​​дисплазией, был впервые описан Кэнноном в 1935 году.Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному признаку и характеризуется доброкачественными лейкокератотическими поражениями с ранним началом с периодами ремиссий и обострений.40 Оно возникает из-за мутации гена, кодирующего K4 / 13, который экспрессируется в слое остистых клеток некератинизированная слизистая ротовой полости. Поражения появляются в раннем детстве в виде симметричных утолщенных, белых гофрированных или бархатистых диффузных бляшек, поражающих слизистую оболочку щеки с двух сторон. Другие участки включают вентральную часть языка, слизистую губ, мягкое небо и дно рта.Гистопатология демонстрирует выраженный гиперкератоз с выраженным акантозом и очищением цитоплазмы в слое остистых клеток. Иногда отмечается эозинофильная конденсация в перинуклеарной области клеток поверхностных слоев эпителия. Поражение протекает медленно и имеет хороший прогноз. 39

Pachyonychia Congenita (PC) (толстые ногти по-гречески от рождения)

Это редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутацией в гене, кодирующем K6 / 16 и K17. это обычно поражает ногти и ладонно-подошвенную кожу, а часто и слизистую рта, язык, гортань, зубы и волосы.Этот термин был впервые описан Ядассоном и Левандовски в 1906 году.41 Существует два основных подтипа, называемых ПК-1 (тип Ядассона-Левандовски) и ПК-2 (тип Джексона-Лоулера). В настоящее время новая генотипическая классификация классифицирует врожденную пахионихию как PC-K6a, PC-K6b, PC-K16 и PC-K17, что соответствует мутации в соответствующем гене.42 Оральные проявления чаще встречаются у типа PC-1 и проявляются в виде утолщенного белого цвета. бляшки, охватывающие латеральные края и спинную поверхность языка.На языке появляется утолщение от белого до желтого цвета, которое может имитировать кандидоз полости рта, белый губчатый невус или волосатый язык. 41 При PC-2 сообщалось о неонатальных зубах, хотя у этих людей нет белых поражений в полости рта. Охриплость голоса и одышка могут возникать из-за поражения слизистой оболочки гортани. Гистопатология показывает выраженный гиперкератоз и акантоз с перинуклеарным очищением эпителиальных клеток.39

Врожденный дискератоз (DC)

DC — редкое Х-сцепленное заболевание, впервые описанное Зинссером в 1906 году и позднее подробно описанное Энгменом и Коулом. синдромом Коула-Энгмена или синдромом Цинссера-Коула-Энгмена.43 Заболевание иногда передается по наследству как аутосомно-доминантное заболевание. Гены, которые претерпевают мутации, включают дискерин (X-сцепленный), TINF2 и TERT (аутосомно-доминантный) .44 DC встречается в основном у мужчин в возрасте от 5 до 12 лет и вызывается мутацией в гене DKC1, что нарушает нормальное поддержание здоровья. теломеразы.39 Это может быть фатальным состоянием, при котором у большинства пациентов развивается апластическая анемия, а иногда может происходить злокачественная трансформация кератотического белого пятна. 43 Поражение характеризуется триадой дистрофии ногтей с неспособностью ногтей формировать ноготь. пластинка, белое утолщение слизистой оболочки рта и обширные участки сетчатой ​​пигментации кожи.32 Как твердые, так и мягкие ткани полости рта поражены постоянным током. На слизистой оболочке языка и щек сначала образуются пузыри, за которыми следуют эрозии, а в конечном итоге — лейкоплакические поражения. Тяжелая деструкция пародонта может произойти из-за аномалий в структурах, происходящих из эктодермы, и снижения реакции хозяина, вызванной нейтропенией.45 Биопсия поражений полости рта показывает гиперкератоз с атрофией эпителия. По мере прогрессирования поражений развивается дисплазия эпителия, пока не разовьется явная плоскоклеточная карцинома.Прогноз непредсказуем, и требуется достаточное наблюдение.

Наследственный доброкачественный интраэпителиальный дискератоз

Также известен как синдром Виткопа-фон Саллмана; это состояние — редкое аутосомно-доминантное заболевание, которое часто поражает слизистую оболочку полости рта и конъюнктивы. О поражении впервые сообщили в 1959 году фон Саллманн и Патон. Заболевание преимущественно развивается в раннем детстве и проявляется в виде толстых белых гофрированных бляшек на слизистой оболочке рта и губ.Иногда может происходить наложение кандидозной инфекции. Гистопатологические особенности включают заметную продукцию паракератина в дополнение к выраженному акантозу. Своеобразный дискератотический процесс распространяется по всему верхнему слою остистых клеток эпителия полости рта, создавая видимость клетки внутри клетки. 46

Болезнь Дарье (фолликулярный кератоз)

Это заболевание представляет собой преимущественно поражение кожи с незначительными поражениями полости рта. Поражения кожи могут сначала проявляться в виде желто-коричневых папул, обычно на лбу, волосистой части головы, спине и груди.Вовлечение руки очень распространено, и поражения включают точечный кератоз, ладонные ямки и гемморагические пятна. Поражения ротовой полости бессимптомны и состоят из множества нормальных цветных или белых папул с плоскими вершинами, которые, если их множество, приводят к появлению булыжника, в первую очередь поражающему твердое небо и слизистую оболочку альвеол. Бородавчатая дискератодермия — это необычное одиночное поражение кожи или слизистой оболочки полости рта, которое имеет гистопатологическое сходство с болезнью Дарье и, следовательно, называется изолированной болезнью Дарье.Обычно они проявляются в виде одиночных бессимптомных папул розового или белого цвета с пуповиной на ороговевшей слизистой оболочке, особенно твердого неба и альвеолярных гребней. При некоторых поражениях отмечается бородавчатая или шероховатая поверхность.

Пемфигус

Это группа опасных для жизни аутоиммунных кожно-слизистых заболеваний, которая упоминается среди группы нарушений ороговения, прежде всего из-за дефектов в связанном с кератином белке, десмосомах. Белки, связанные с десмосомами, а именно десмоглеин 1 и 3, поражаются в этом состоянии, когда аутоантитела направлены против этих белков.Среди различных типов пузырчатка обыкновенная и вегетарианская обычно наблюдаются в полости рта. P. vulgaris проявляется в виде болезненных язв на слизистой оболочке щек, неба, десен или тыльной стороны языка, которые со временем распространяются. Поражения покрыты шелушением и имеют неровные края. P. Vegetans проявляется в виде гипертрофических гранулирующих эрозий, которые превращаются в вегетативные массы, которые позже становятся сухими, гиперкератотическими и трещиноватыми. Лечение в основном включает введение кортикостероидов (как местных, так и системных) вместе с другими иммунодепрессантами и поддерживающей терапией.47 49

Кератинизирующие поражения полости рта

Помимо поражений, возникающих в основном из-за дефекта ороговения, существуют определенные поражения, которые гистопатологически демонстрируют гиперкератоз независимо от этиологического фактора. Такие поражения в совокупности называются ороговевшими поражениями полости рта и включают реактивные поражения (фрикционный кератоз, кератоз, вызванный бездымным табаком, никотиновый стоматит, волосатый язык, волосатая лейкоплакия), иммуно-опосредованные поражения (красный плоский лишай, дискоидная красная волчанка, трансплантат). против болезни хозяина), предопухолевые и неопластические заболевания (актинический хейлоз, лейкоплакия, пролиферативная веррукозная лейкоплакия, бородавчатая карцинома, плоскоклеточный рак) и инфекции (плоскоклеточная папиллома, бородавчатая обыкновенная, condyloma accuminatum).

Клиническая значимость

Паттерны экспрессии кератина характерны для различных стадий дифференцировки клеточного эпителия от эмбриона до взрослого и программы внутреннего созревания во время развития. Эпителиальные опухоли, включая метастазы, наиболее широко сохраняют кератиновые структуры своего нормального происхождения; таким образом, определение кератиновых структур опухолей широко используется для типирования клеток и опухолей. Таким образом, кератины превратились в один из наиболее эффективных маркеров эпителиальной дифференцировки и опухолевых клеток в клеточной биологии, эмбриологии и хирургической патологии.Специфические антитела против нескольких кератинов обычно используются для иммуногистохимического типирования карциномы при диагностике опухолей.

Кератины могут использоваться в качестве маркеров дифференциации нормального эпителия полости рта. K8 / 18 служат маркерами для простой эпителиальной дифференцировки, K1 / 10 являются маркерами ороговевшего эпителия, K4 / 13 можно использовать в качестве маркеров некератинизированного эпителия. K6 / 16 считаются гиперпролиферативными маркерами, которые экспрессируются в участках с высоким оборотом эпидермальных кератиноцитов и при патологических гиперпролиферативных состояниях, поражающих кожу.50

В целом, K8 / 18 сильно окрашивает большинство аденокарцином, гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточной карциномы и нейроэндокринной карциномы. Другим клиническим применением является мониторинг фрагментов этих кератинов в сыворотке в качестве серологических онкомаркеров для мониторинга раковой нагрузки, прогрессирования рака и ответа на терапию.5 Обнаружение растворимых фрагментов K19 в сыворотке, высвобождаемых клетками карциномы с помощью CYFRA 21- 1 нашел широкое клиническое применение в качестве маркера для мониторинга лечения и оценки ответа на терапию.51 K20 является мощным иммуногистохимическим маркером опухолевой патологии, поскольку его специфический спектр экспрессии по существу сохраняется в соответствующей первичной и метастатической карциноме.52 Положительность K20 наблюдается в большинстве случаев аденокарциномы желудка, переходно-клеточной карциномы и карциномы из клеток Меркеля53. быть постоянным маркером карциномы из клеток Меркеля.

K6 и 16 обычно сильно экспрессируются при плоскоклеточной карциноме различных локализаций. K6, 16 и 17 являются индуцируемым кератином при стрессе, травме и воспалении, и поэтому повышенная экспрессия наблюдается при плоскоклеточной карциноме.Повышенная экспрессия K17, которая обычно отсутствует в нормальном эпителии, может быть связана с неоэкспрессией во время туморогенеза. 54 Уникальной особенностью K17 является его индуцируемость после повреждения кожи. После K6 / 16, K17 включается в регенерирующих и мигрирующих эпидермальных кератиноцитах при заживлении ран.55

В полости рта наблюдается повышенная экспрессия K1 / 10, K4 / 13 в высокодифференцированных плоскоклеточных карциномах полости рта. Менее хорошо дифференцированная плоскоклеточная карцинома полости рта не экспрессирует ни одну из этих пар кератина в сколько-нибудь значительной степени, но экспрессирует K19.Плоскоклеточная карцинома ротовой полости с умеренной и слабой степенью выраженности может экспрессировать K8, а иногда и K7 и 18. Экспрессия K8 и K18 при плоскоклеточной карциноме полости рта считается независимым прогностическим маркером и указывает на снижение общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования.56 Также K5 и K6 считаются полезными маркерами плоскоклеточной карциномы в гистологически неопределенных, плохо дифференцированных или метастатических случаях опухоли.54 Плоскоклеточные карциномы чрезвычайно положительны в отношении CK14, что является отличительной особенностью, позволяющей дифференцировать их от мукоэпидермоидной карциномы высокой степени злокачественности, где CK 14 является только фокально положительным.Мукоэпидермоидная карцинома также экспрессирует CK7, 8 и 19 и отрицательна на CK10. В областях плоскоклеточной метаплазии, наблюдаемой как при плоскоклеточной карциноме, так и при мукоэпидермоидной карциноме, SCC положителен на CK10, а MEC — на CK13. 57. CK10 обычно отсутствует в этих опухолях, что свидетельствует о том, что истинное ороговение является редкостью при мукоэпидермоидной карциноме. Также обнаружено, что CK13 полезен для дифференциации мукоэпидермоидной карциномы от других опухолей слюнных желез.58 Постоянные экспрессии K13 и K19 могут служить полезным маркером одонтогенного эпителия в целом.Было обнаружено, что 59 баллов K19 отражают гистологическую дифференциацию, а также предсказывают клинический исход. Комбинирование иммуноокрашивания K19 с обычным окрашиванием H & E может быть полезным для облегчения и обеспечения более точного определения степени дисплазии эпителия полости рта60. сеть нитей, ответственная за поддержание структурной целостности кератиноцитов.У людей существует около 30 семейств кератинов, разделенных на две группы, а именно кислотные и основные кератины, которые расположены попарно. Они экспрессируются в виде высокоспецифичного паттерна, связанного с эпителиальным типом и стадией клеточной дифференцировки. Всего существует 54 функциональных гена, кодирующих эти семейства кератинов. Экспрессия специфических генов кератина регулируется дифференцировкой эпителиальных клеток в многослойном плоском эпителии. Мутации в большинстве этих генов теперь связаны со специфическими нарушениями хрупкости тканей, которые могут проявляться как на коже, так и на слизистых оболочках в зависимости от характера экспрессии.Кератины и связанные с кератином белки полезны в качестве маркеров дифференцировки, поскольку их экспрессия является как региональной, так и дифференцированной. Антитела к кератину считаются важными маркерами дифференцировки тканей и поэтому являются неотъемлемой частью диагностики патологии. В настоящем обзоре обсуждается структура кератина, различные типы кератина и их распределение, а также нарушения, связанные с кератинизацией, с особым акцентом на заболеваниях ротовой полости.Также упоминается краткое замечание о клиническом значении кератина.

Ключевые слова: Кератинизация, Кератины, Распространение, Нарушения кератинизации, Кератиновые антитела и для поддержания гомеостаза.1 Эпителий полости рта подразделяется на три типа в зависимости от их морфологии и специфического характера дифференциации: ороговевший многослойный плоский эпителий (жевательная слизистая оболочка, распределенная на твердом небе и деснах), некератинизированный многослойный плоский эпителий (слизистая оболочка щеки, слизистая оболочка губ ) и специализированной слизистой (дорсальная поверхность языка).2 Важным аспектом многослойного плоского эпителия является то, что клетки проходят программу терминальной дифференцировки, которая приводит к образованию механически устойчивой и упрочненной поверхности, состоящей из ороговевших клеток, заполненных кератиновыми филаментами и лишенных ядер и цитоплазматических органелл. В этих чешуях клеточная мембрана заменена белковой ороговевшей оболочкой, которая ковалентно сшита с кератиновыми нитями, обеспечивая очень нерастворимую, но гибкую структуру, которая защищает нижележащие эпителиальные клетки.1

Кератинизация, также называемая ороговением, представляет собой процесс цитодифференцировки, которому кератиноциты подвергаются при переходе от их постпробного состояния (stratum basale) к окончательно дифференцированной, твердой клетке, заполненной белком, составляющей структурно и функционально отличный кератинсодержащий поверхностный слой. таких как роговой слой. 3 Большая часть эукариотической клетки состоит из цитоскелета, который состоит из трех компонентов, классифицируемых на основе их диаметра и физико-химических свойств на микрофиламенты, промежуточные филаменты и микротрубочки.Микрофиламенты — это самые маленькие филаменты цитоскелета диаметром 7 нм, в то время как микротрубочки — самые большие нитевидные структуры диаметром около 20 нм.4

Промежуточные филаменты, которые служат каркасом для цитоскелета, химически очень стабильны, длинные и неразветвленные нити, которые собираются в пучки различного диаметра от 7 до 12 нм. Кератины, образующие промежуточные филаменты, экспрессируются исключительно в эпителиальных клетках независимо от происхождения этих клеток из зародышевого листка.4 Среди различных семейств и подсемейств белков промежуточных филаментов кератин является важным типом из-за его высокого молекулярного разнообразия. Кератины играют важную функциональную роль в целостности и механической стабильности как отдельных эпителиальных клеток, так и через межклеточные контакты эпителиальных тканей.5 Существует около 30 семейств кератиновых белков, разделенных на две группы: кислотные и основные, которые являются расположены попарно. Кератины и некоторые связанные с кератином белки полезны в качестве маркеров дифференцировки, поскольку их экспрессия является специфичной как для региона, так и для дифференцировки.

Исторически важные открытия в отношении кератина были сделаны в 1970-х годах. Одним из них было открытие спонтанной самосборки и полимеризации кератиновых нитей из денатурированных растворимых кератиновых белков с помощью диализа in vitro.6 Впоследствии с использованием различных методов были открыты различные типы кератина. Достижения в лабораторной диагностике также помогли облегчить идентификацию и определение характеристик кератина. В настоящее время различные типы кератина и связанных с ними белков служат важными маркерами дифференцировки, что помогает в диагностике различных патологических состояний.Кератиновые белки распределяются по различным слоям эпителия равномерно, что указывает на заболевание. Кроме того, различные нарушения связаны с дефектами кератина и связанных с ними белков, которые могут проявляться в коже или полости рта, или в обоих случаях.

Кератин

Кератины определяются как белки, образующие промежуточные волокна со специфическими физико-химическими свойствами, вырабатываемые в любом эпителии позвоночных.4 Они представляют собой мультигенное семейство белков, составляющих 85% общего клеточного белка в ороговевших клетках эпидермиса1 и кодируемых семейством примерно 30 белков.7

Структура кератина

Каждый кератин характеризуется цепочкой аминокислот в качестве первичной структуры, которая варьируется по количеству и последовательности аминокислот, а также по полярности, заряду и размеру. Аминокислотная последовательность кератина влияет на свойства и функцию кератиновой нити.8 Кроме того, положение конкретной аминокислоты в аминокислотной цепи может влиять на всю архитектуру молекулы кератина.9 Первичная аминокислотная последовательность — это немного длиннее, чем у зрелого кератина, что указывает на посттрансляционную модификацию кератина до образования кератиновых волокон.10 Посттрансляционные модификации, такие как образование дисульфидных связей, фосфорилирование, гликозилирование, дезаминирование или межцепочечные и внутрицепочечные пептидные связи, могут влиять на конформацию молекулы и образование кератиновых филаментов.4

Кератиновые филаменты имеют трехчастную вторичную структуру, состоящую из N-концевого головного домена, центрального α-спирального стержневого домена и С-концевого концевого домена, и все белки способны самостоятельно собираться в филаменты. 11 Каждый из этих доменов делится на субдомены.Головной домен состоит из субдоменов V1 и h2. Центральный домен α-спирального стержня состоит из субдоменов 1A, 1B, 2A и 2B, соединенных линкерами L1, L12 и L2. Хвостовой домен состоит из субдоменов h3 и V2.12. Домены и субдомены определяются аминокислотной последовательностью кератина и выполняют различные функции в сборке кератиновых нитей и в связывании кератинов и кератиновых нитей с клеткой. адгезионных комплексов или сигнальных молекул.13 Третичная структура кератинов представляет собой гетеродимер, который образован стержневыми доменами одного кислотного и одного основного кератина в параллельной ориентации.14 Кератины характеризуются способностью образовывать филаменты со сложной четвертичной структурой, включая образование тетрамера, октамера и филаментов единичной длины.4

α-спиральный стержневой домен имеет решающее значение для сборки промежуточных белков филаментов в филаменты. и содержит всю информацию, необходимую для сборки, в то время как варианты концевых доменов играют вспомогательную роль в сборке филаментов и взаимодействии с другими белками и клеточными структурами.1

Различные типы кератинов различаются по различным характеристикам, таким как физико-химические свойства или в соответствии с клетками. и ткани, которые производят определенный кератин.Кератины в целом делятся на 4:

  1. Первичные кератины — это те кератины, которые всегда синтезируются эпителиальными клетками на регулярной основе, например, K8 / 18 в простом эпителии, K5 / 14 в многослойном эпителии.

  2. Вторичные кератины — это те типы кератинов, которые продуцируются эпителиальными клетками в дополнение к первичным кератинам или вместо них, например, K7 / 19 в простом эпителии, K15 и K6 / 16 в многослойном эпителии.

Во время дифференцировки эпидермиса низкомолекулярные кератины 5/14 базального слоя заменяются высокомолекулярными кератинами 1 / 10,11, которые могут использоваться в качестве маркера кератинизации.

К другим типам кератина относятся:
  1. На основании распределения

    • Мягкий кератин: находится в эпидермисе кожи в виде уплощенных чешуек без ядер, которые постоянно отслаиваются. Число дисульфидных звеньев меньше, что допускает некоторое растяжение, но возвращается в нормальное состояние после ослабления напряжения.

    • Твердый кератин: в основном они находятся в ногтях, коре волоса, кутикуле волос; кератиновый тип, наблюдаемый на этих участках, имеет очень небольшую гибкость из-за наличия множества поперечных связей дисульфида цистеина.Они отличаются от эпителиальных кератинов значительно более высоким содержанием серы в их неспиральных головных и хвостовых доменах, что в основном отвечает за высокую степень нитевидного поперечного сшивания связанными с кератином белками.5

  2. На основании X -дифракционная картина

    • Альфа: Рентгеновская дифракционная картина этого типа напоминает α-спираль с шагом 5,1 Å. Α-спираль правая и имеет 3,6 остатка на оборот. Водородная связь происходит внутри одной полипептидной цепи.

    • Бета: На рентгенограмме этого типа периодические повторы составляли 3,5 и 7 ангстрем. Спираль правая, в среднем 6 остатков. Водородная связь возникает между соседними полипептидными цепями.

    • Кератины перьев

    • Аморфные кератины

  3. На основе аминокислотной последовательности кератины классифицируются на тип I и тип II

    • Семья типа I включает кератины с номерами 9-20, которые состоят из кислые белки с молекулярной массой 40-56 кДа и pI-4.9-5.4.

    • Семейство типа II включает кератины с номерами 1-8, которые состоят из основных белков с молекулярной массой 52-67 кДа и pI- 6,5-8,5

  4. На основе молекулярной массы2

    • Низкая кератины с молекулярной массой: включают кератины с молекулярной массой 40 кДа. Эти кератины в основном распределены в железистом и простом эпителии.

    • Кератины с промежуточной молекулярной массой: включают кератины с промежуточной молекулярной массой от 40 кДа до 57 кДа, обнаруженные в многослойном эпителии.

    • Кератины с высокой молекулярной массой: включают кератины с молекулярной массой 57 кДа и присутствуют в ороговевшем многослойном эпителии.

Функции кератинов

  • Кератины фундаментально влияют на архитектуру и митотическую активность эпителиальных клеток. 15

  • Кератины и связанные с ними нити обеспечивают основу для эпителиальных клеток и тканей, чтобы выдерживать механические нагрузки, поддерживать их структурную целостность, обеспечивать механическую устойчивость, защищать от изменений гидростатического давления и устанавливать полярность клеток.16

  • Кератины и его нити участвуют в передаче сигналов, клеточном транспорте, компартментализации и дифференцировке клеток. 17

  • Кератиновые нити также влияют на метаболические процессы в клетках, регулируя синтез белка и рост клеток. 18

  • Кератины может также участвовать в транспорте мембраносвязанных везикул в цитоплазме эпителиальных клеток.

    Распределение кератина в эпителии полости рта (Воспроизведено из Presland and Dale 2000).1

Обычно кератины с низким молекулярным весом экспрессируются в железистом и простом эпителии, кератины со средней молекулярной массой экспрессируются в многослойном эпителии, а кератины с высокой молекулярной массой экспрессируются в ороговевшем многослойном эпителии. K8 / 18 — это первичный кератин, а K7 — вторичный кератин простого эпителия.19 Показана экспрессия основных белков в различных слоях эпителия, десны и дорсальной части языка.

Таблица 1

Распределение основных кератинов.

Keratin / 16 ладонный и подошвенный эпидермис 902 49 передняя часть
Распределение кератина в эпителии
K5 / 14 Базальный клеточный слой как ороговевшего, так и некератинизированного многослойного эпителия
K1 / 10 Слой остистых клеток ороговевшей слизистой оболочки
K4 / 13 Промежуточный слой некератинизированного эпителия
K19 Базальный слой неороговевшего эпителия
Экспрессия кератина в десне
K5 / 14 Базальный клеточный слой
K19 Базальный клеточный слой соединительного эпителия, 18254

Край десны 13, 16, 19
Поверхностные слои соединительного эпителия
K4, 13, 16 Поверхностный слой десневого края
K1 / 10, K6 / 16 и K2p Поверхностные слои наружного эпителия десны
Распределение кератина в дорсальной части язык (Дейл и др., 1990). 20
Кератин, похожий на волосы Задняя часть нитевидного сосочка
K4 / 13 Межпапиллярная область
K4 / 134 и K1 / 10

Распределение кератина в эпителии десен (Репродукция из Presland and Dale 2000) .1

Некоторые основные кератины являются второстепенными составляющими цитоскелета, которые экспрессируются в супрабазальных клетках различных многослойных мягко ороговевших эпителий.K76 вырабатывается в верхних слоях многослойного эпителия твердого неба и десен.21 K78 вырабатывается в клетках эпителиального покрова человеческого языка, тогда как K80 вырабатывается в надбазальных клетках эпителия человеческого языка22. Клетки Меркеля, которые функционируют как рецепторы прикосновения, экспрессируют K8 / 18, K19 и K20. K19 — самый маленький кератин, так как у него отсутствует типичный хвостовой домен. K26 специфичен исключительно для зачатка вкусовых рецепторов в развивающейся слизистой оболочке рта.23 K24 иногда экспрессируется в эпителии языка.Было обнаружено, что миоэпителиальные клетки экспрессируют K17.24

Схематическое изображение различных белков, связанных с кератином (Воспроизведено из Учебника гистологии, Росс и Паулина, 5, , издание ) 25

Белки, связанные с кератиновыми филаментами (KFAP), не являются нитчатыми. , структурные белки, которые продуцируются в кератиноцитах гранулированного слоя многослойного ороговевшего и ороговевшего эпителия и хранятся в гранулах кератогиалина.26 KFAP, также известные как белки, связанные с промежуточными филаментами, состоят из филаггрина, трикоиалина, десмосомальных белков и белков ороговевшей клеточной оболочки ( лорикрин, инволюкрин и небольшие белки, богатые пролином).20 Два типа KFAP можно выделить в зависимости от структур, в которые они вносят свой вклад; KFAP, такие как лорикрин и инволюкрин, которые хранятся в подмножестве кератогиалиновых гранул, образуют оболочку ороговевших клеток субцитолеммы и KFAP, которые хранятся в другом подмножестве кератогиалиновых гранул, которые объединяются с кератиновыми филаментами, чтобы сформировать комплекс филаментной матрицы, стабилизирующий ороговевший цитоскелет. keratinocytes.27

Филаггрин представляет собой катионный белок, который способствует плотной упаковке кератина в ороговевшем слое клеток.Они синтезируются в слое гранулированных клеток в виде большой молекулы-предшественника (профилаггрина), хранятся в гранулах кератогиалина и превращаются в филаггрин при переходе гранулярных клеток в полностью дифференцированные ороговевшие клетки.20 Они способствуют образованию дисульфидной связи между полипептидными цепями кератина. Они также могут играть роль в поддержании осмолярности и гибкости эпидермиса. 28 Экспрессия филаггрина усиливается в условиях гиперкератинизации и, таким образом, служит полезными маркерами для отличия некератинизированного эпителия от ороговевшего.

Трикоиалин экспрессируется в ороговевших нитевидных сосочках языка, ногтевом матриксе, эпидермисе крайней плоти новорожденных и в изолированных клетках нормального взрослого эпидермиса.29 Это одноцепочечный α-спиральный стержень, который связывает промежуточные филаменты кератина посредством ионных взаимодействий. Они функционируют как межклеточный цемент, а также как перекрестно связывающие белки. Он может играть роль в секвестре кальция и, таким образом, регулировать активность кальций-зависимых ферментов.1 Десмосомные белки связывают эпителиальные клетки друг с другом.Они помогают прикрепить цитоскелет промежуточных волокон кератина к поверхности клетки. Они включают интегральные белки (десмоглеин и десмоколлин), цитоплазматические адаптерные белки (десмоплакин и плакоглобин) и белки, ассоциированные с бляшками (плакофилин, энвоплакин и периплакин).

Белки ороговевшей клеточной оболочки представляют собой сшитую оболочку из белка толщиной 15 нм, нанесенную на внутреннюю поверхность плазматической мембраны кератиноцитов. Они экспрессируются в надбазальном слое и действуют как барьерная функция многослойного ороговевшего эпителия.Наиболее распространенными белками клеточной оболочки являются лорикрин, инволюкрин и небольшие белки, богатые пролином. Лорикрин экспрессируется в зернистых клетках эпителия и других ороговевших эпителий, таких как десна и твердое небо. Он в основном состоит из глицина, серина и цистеина. Инволукрин экспрессируется в дифференцирующихся кератиноцитах и ​​состоит из коротких полипептидных повторов, богатых глицином, лизином и глутамином. Малые богатые пролином белки играют решающую роль в эпителии, который должен быть гибким.1

Молекулярное понимание кератиновых промежуточных филаментов

Кератины кодируются генами, имеющими сходную нуклеотидную последовательность.Ген, кодирующий конкретный кератин, обозначается KRT, за которым следует номер, обозначающий конкретный кератин.30 У человека кератины кодируются в 54 генах, и эти гены сгруппированы в 2 хромосомах. Гены кислого кератина типа I сгруппированы на хромосоме 17, а основные гены типа II сгруппированы на хромосоме 12. Все последовательности содержат ТАТА-бокс (сайт связывания РНК-полимеразы II) примерно на 30 п.н. выше кодона инициатора транслятора ATG. Консенсусная последовательность последовательности AA (Pu) CCAAA обнаруживается почти во всех кератинах, и эта последовательность предположительно важна для тканеспецифической экспрессии, поскольку она служит сайтом связывания для конкретного фактора в многослойном эпителии.1

Факторы, регулирующие дифференцировку

Различные факторы, регулирующие дифференцировку эпителия, включают роль прилегающей мезенхимальной ткани, компоненты внеклеточного матрикса, факторы роста, такие как фактор роста эпидермиса, трансформирующий фактор роста альфа и бета, ретиноиды и кальций. Роль ретиноидов в дифференцировке эпителия изображена в.

Таблица 2

Влияние ретиноидов на различные кератиновые белки.

K16ly вниз, K179
Белок Эффекты
K1 / 10 Пониженная экспрессия
K13 / 19 Повышенная экспрессия
K4, K5, K14 Не влияет
Филаггрин Пониженная экспрессия
Корнифицированная клеточная оболочка Подавленная
Десмосомы
Десмосомы
широкие 9353 9353 9353 9359 ряд нарушений возникает в результате мутации в гене, кодирующем различные белки кератина.Эти нарушения включают поражения кожи и слизистой оболочки в зависимости от распределения кератина, а некоторые нарушения могут проявляться как на коже, так и в полости рта. Заболевания, поражающие кожу, представлены в.

Таблица 3

Нарушения кератинизации кожи.

simplex -эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия 9025 ).
Также возможна связь между Профилаггрином и ихтиозом обыкновенным. Усеченная мутация в любом участке профилаггрина приводит к потере пептидов филаггрина, что приводит к вульгарному ихтиозу и атопическому дерматиту.35
Нарушения Дефект Наследование Клинические признаки Гистопатологические особенности
Дефект в форме спиральных стержней α-спирали K5 / K14 Аутосомно-доминантный Волдыри на руках и ногах, которые заживают без рубцов.Прогноз хороший. Интраэпителиальная щель
Эпидермолитический ихтиоз K1 / K10 Аутосомно-доминантный Присутствует при рождении с генерализованной эритемой, волдырями, эрозиями и шелушением кожи. Позже могут развиться гиперкератотические участки с бородавчатыми чешуйками.31 Формирование внутриэпидермальных булл. Увеличенная толщина зернистого клеточного слоя. Увеличение митотических фигур. Прозрачные пространства разного размера вокруг ядра в верхнем шиповидном слое и granulosum с нечеткими границами клеток.32
Pachyonychia congenita K6 / 16, K17 Аутосомно-доминантный Свободные края ногтей приподняты из-за накопления кератинового материала в ногтевых ложах, что приводит к защемлению трубчатой ​​формы. Выраженный гиперкератоз ладонной и подошвенной поверхности. Образование болезненных волдырей на подошвах ног после нескольких минут ходьбы в теплую погоду. 33 Гиперкератоз ногтевого ложа. Внутриклеточный отек и вакуолизация stratum malphigii.
Эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия K9 Аутосомно-доминантная Аномальное утолщение ладоней и подошв в первые несколько месяцев жизни. Хорошо разграниченное, симметричное утолщение ладоней и подошв, часто с грязной змейкой, выглядящей как нижележащий эпидермолиз 34
Дефекты вне области α-спирального стержня
N-конец K1 в области, которая, как известно, связывается с десмоплакином Аутосомно-доминантная Присутствует с младенчества, характеризуется хорошо разграниченной симметричной, часто восковой кератодермией, охватывающей все ладони и подошвы.
Буллезный эпидермолиз с пятнистой пигментацией Неспиральный головной домен K5 Генерализованные или акральные пузыри и небольшие гипер- и гипопигментированные пятна, образующие сетчатый узор. Связан с утолщенными дистрофическими ногтями. Повышенное количество меланосом в базальных кератиноцитах, дермальных макрофагах и шванновских клетках
Нарушения белков, связанных с кератином
Аутосомно-доминантный Развивается через несколько месяцев после рождения. Кожа показывает генерализованное шелушение с преобладанием на разгибательной поверхности конечностей.32 Симптомы исчезают летом и усиливаются зимой.31 Наблюдаются зуд, ладонная и подошвенная гиперлинейность, атопический дерматит и волосяной кератоз.36 Умеренная степень гиперкератоза с тонким или отсутствующим слоем зернистых клеток. Гиперкератоз распространяется на волосяные фолликулы, в результате чего образуются большие кератотические фолликулярные пробки. 32 Характерные перинуклеарные ореолы, образующиеся в результате втягивания кератиновых промежуточных нитей. 37
Ламеллярный ихтиоз Гофрированная клеточная оболочка.
Отсутствие трансглутаминазы, необходимой для образования ороговевшей клеточной оболочки. Большинство дефектов находится в трансглутаминазе-1.
Чешуя клинически грубая, крупная и в большинстве случаев темно-коричневая, пластинчатая или пластинчатая.Обычно поражаются сгибательные поверхности ладоней и подошв. неспецифический. Заметно утолщенный роговой слой без участков паракератоза.
Пемфигус Десмосомы Поражает как кожу, так и слизистые оболочки. Поражения кожи проявляются локализованным или генерализованным поражением кожи головы, лица, подмышек, паха и точек давления. Заполненные жидкостью пузыри на невоспаленной коже. Образует обширную оголенную территорию. Могут наблюдаться дистрофии ногтей, острая паронихия и подногтевая гематома.P. Vegetans обычно поражает сгибатели. Везикулы и пузыри разрываются с образованием гипертрофических гранулирующих эрозий, которые легко кровоточат. Поражения развиваются в вегетативные массы, которые позже становятся сухими, гиперкератотическими и трещиноватыми.38 Межклеточный отек с потерей прикрепления. Формирование интраэпителиальной щели. Один ряд базальных ячеек, расположенных в виде надгробия. Акантолиз слоя остистых клеток с наличием отдельных клеток, называемых клетками Тцанка.
Псориаз Повышенная активность Т-клеток Начало во втором и третьем десятилетии жизни и сохраняется в течение многих лет с периодами ремиссий и обострений.Поражения улучшаются летом и ухудшаются зимой. Симметричное распределение поражений на коже черепа, локтях и коленях. Хорошо разграниченные эритематозные бляшки с серебристой чешуей на поверхности. 39 Поверхностный эпителий демонстрирует выраженную продукцию паракератина и удлиненные эпителиальные гребни. Периваскулярная хроническая воспалительная клеточная инфильтрация. Сбор нейтрофилов в слое паракератина.
Болезнь Дарье Ген, кодирующий внутриклеточный кальциевый насос (ген ATP2A2) Аутосомно-доминантный Эритематозные, часто зудящие папулы на коже туловища и волосистой части головы, которые развиваются в течение первого или второго десятилетия жизни.Накопление кератина приводит к грубой текстуре и неприятному запаху из-за бактериального разложения. Центральная кератиновая пробка, покрывающая эпителий с надбазилярной щелью. Эпителиальные гребни кажутся узкими, длинными и имеют форму пробирки.
В эпителии видны два типа дискератотических клеток, а именно тельца (круглые тела) и зерна (потому что они напоминают зерна злаков).
Врожденный дискератоз Дискерин (Х-связанный), TINF2 и TERT (аутосомно-доминантный) Х-связанный, иногда аутосомно-доминантный Характеризуется триадой дистрофии ногтей с отказом ногтевой пластины белое утолщение слизистой оболочки рта и обширные участки сетчатой ​​пигментации кожи.На слизистой оболочке языка и щек сначала образуются пузыри, за которыми следуют эрозии, а в конечном итоге — лейкоплакические поражения. Гиперкератоз с атрофией эпителия. По мере прогрессирования поражений развивается дисплазия эпителия, пока не разовьется явная плоскоклеточная карцинома.

Заболевания кератинизации с преобладающими / ассоциированными поражениями полости рта

WhiteSponge Nevus

Белый губчатый невус, также называемый болезнью Кэннона или семейной белой складчатой ​​дисплазией, был впервые описан Кэнноном в 1935 году.Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному признаку и характеризуется доброкачественными лейкокератотическими поражениями с ранним началом с периодами ремиссий и обострений.40 Оно возникает из-за мутации гена, кодирующего K4 / 13, который экспрессируется в слое остистых клеток некератинизированная слизистая ротовой полости. Поражения появляются в раннем детстве в виде симметричных утолщенных, белых гофрированных или бархатистых диффузных бляшек, поражающих слизистую оболочку щеки с двух сторон. Другие участки включают вентральную часть языка, слизистую губ, мягкое небо и дно рта.Гистопатология демонстрирует выраженный гиперкератоз с выраженным акантозом и очищением цитоплазмы в слое остистых клеток. Иногда отмечается эозинофильная конденсация в перинуклеарной области клеток поверхностных слоев эпителия. Поражение протекает медленно и имеет хороший прогноз. 39

Pachyonychia Congenita (PC) (толстые ногти по-гречески от рождения)

Это редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутацией в гене, кодирующем K6 / 16 и K17. это обычно поражает ногти и ладонно-подошвенную кожу, а часто и слизистую рта, язык, гортань, зубы и волосы.Этот термин был впервые описан Ядассоном и Левандовски в 1906 году.41 Существует два основных подтипа, называемых ПК-1 (тип Ядассона-Левандовски) и ПК-2 (тип Джексона-Лоулера). В настоящее время новая генотипическая классификация классифицирует врожденную пахионихию как PC-K6a, PC-K6b, PC-K16 и PC-K17, что соответствует мутации в соответствующем гене.42 Оральные проявления чаще встречаются у типа PC-1 и проявляются в виде утолщенного белого цвета. бляшки, охватывающие латеральные края и спинную поверхность языка.На языке появляется утолщение от белого до желтого цвета, которое может имитировать кандидоз полости рта, белый губчатый невус или волосатый язык. 41 При PC-2 сообщалось о неонатальных зубах, хотя у этих людей нет белых поражений в полости рта. Охриплость голоса и одышка могут возникать из-за поражения слизистой оболочки гортани. Гистопатология показывает выраженный гиперкератоз и акантоз с перинуклеарным очищением эпителиальных клеток.39

Врожденный дискератоз (DC)

DC — редкое Х-сцепленное заболевание, впервые описанное Зинссером в 1906 году и позднее подробно описанное Энгменом и Коулом. синдромом Коула-Энгмена или синдромом Цинссера-Коула-Энгмена.43 Заболевание иногда передается по наследству как аутосомно-доминантное заболевание. Гены, которые претерпевают мутации, включают дискерин (X-сцепленный), TINF2 и TERT (аутосомно-доминантный) .44 DC встречается в основном у мужчин в возрасте от 5 до 12 лет и вызывается мутацией в гене DKC1, что нарушает нормальное поддержание здоровья. теломеразы.39 Это может быть фатальным состоянием, при котором у большинства пациентов развивается апластическая анемия, а иногда может происходить злокачественная трансформация кератотического белого пятна. 43 Поражение характеризуется триадой дистрофии ногтей с неспособностью ногтей формировать ноготь. пластинка, белое утолщение слизистой оболочки рта и обширные участки сетчатой ​​пигментации кожи.32 Как твердые, так и мягкие ткани полости рта поражены постоянным током. На слизистой оболочке языка и щек сначала образуются пузыри, за которыми следуют эрозии, а в конечном итоге — лейкоплакические поражения. Тяжелая деструкция пародонта может произойти из-за аномалий в структурах, происходящих из эктодермы, и снижения реакции хозяина, вызванной нейтропенией.45 Биопсия поражений полости рта показывает гиперкератоз с атрофией эпителия. По мере прогрессирования поражений развивается дисплазия эпителия, пока не разовьется явная плоскоклеточная карцинома.Прогноз непредсказуем, и требуется достаточное наблюдение.

Наследственный доброкачественный интраэпителиальный дискератоз

Также известен как синдром Виткопа-фон Саллмана; это состояние — редкое аутосомно-доминантное заболевание, которое часто поражает слизистую оболочку полости рта и конъюнктивы. О поражении впервые сообщили в 1959 году фон Саллманн и Патон. Заболевание преимущественно развивается в раннем детстве и проявляется в виде толстых белых гофрированных бляшек на слизистой оболочке рта и губ.Иногда может происходить наложение кандидозной инфекции. Гистопатологические особенности включают заметную продукцию паракератина в дополнение к выраженному акантозу. Своеобразный дискератотический процесс распространяется по всему верхнему слою остистых клеток эпителия полости рта, создавая видимость клетки внутри клетки. 46

Болезнь Дарье (фолликулярный кератоз)

Это заболевание представляет собой преимущественно поражение кожи с незначительными поражениями полости рта. Поражения кожи могут сначала проявляться в виде желто-коричневых папул, обычно на лбу, волосистой части головы, спине и груди.Вовлечение руки очень распространено, и поражения включают точечный кератоз, ладонные ямки и гемморагические пятна. Поражения ротовой полости бессимптомны и состоят из множества нормальных цветных или белых папул с плоскими вершинами, которые, если их множество, приводят к появлению булыжника, в первую очередь поражающему твердое небо и слизистую оболочку альвеол. Бородавчатая дискератодермия — это необычное одиночное поражение кожи или слизистой оболочки полости рта, которое имеет гистопатологическое сходство с болезнью Дарье и, следовательно, называется изолированной болезнью Дарье.Обычно они проявляются в виде одиночных бессимптомных папул розового или белого цвета с пуповиной на ороговевшей слизистой оболочке, особенно твердого неба и альвеолярных гребней. При некоторых поражениях отмечается бородавчатая или шероховатая поверхность.

Пемфигус

Это группа опасных для жизни аутоиммунных кожно-слизистых заболеваний, которая упоминается среди группы нарушений ороговения, прежде всего из-за дефектов в связанном с кератином белке, десмосомах. Белки, связанные с десмосомами, а именно десмоглеин 1 и 3, поражаются в этом состоянии, когда аутоантитела направлены против этих белков.Среди различных типов пузырчатка обыкновенная и вегетарианская обычно наблюдаются в полости рта. P. vulgaris проявляется в виде болезненных язв на слизистой оболочке щек, неба, десен или тыльной стороны языка, которые со временем распространяются. Поражения покрыты шелушением и имеют неровные края. P. Vegetans проявляется в виде гипертрофических гранулирующих эрозий, которые превращаются в вегетативные массы, которые позже становятся сухими, гиперкератотическими и трещиноватыми. Лечение в основном включает введение кортикостероидов (как местных, так и системных) вместе с другими иммунодепрессантами и поддерживающей терапией.47 49

Кератинизирующие поражения полости рта

Помимо поражений, возникающих в основном из-за дефекта ороговения, существуют определенные поражения, которые гистопатологически демонстрируют гиперкератоз независимо от этиологического фактора. Такие поражения в совокупности называются ороговевшими поражениями полости рта и включают реактивные поражения (фрикционный кератоз, кератоз, вызванный бездымным табаком, никотиновый стоматит, волосатый язык, волосатая лейкоплакия), иммуно-опосредованные поражения (красный плоский лишай, дискоидная красная волчанка, трансплантат). против болезни хозяина), предопухолевые и неопластические заболевания (актинический хейлоз, лейкоплакия, пролиферативная веррукозная лейкоплакия, бородавчатая карцинома, плоскоклеточный рак) и инфекции (плоскоклеточная папиллома, бородавчатая обыкновенная, condyloma accuminatum).

Клиническая значимость

Паттерны экспрессии кератина характерны для различных стадий дифференцировки клеточного эпителия от эмбриона до взрослого и программы внутреннего созревания во время развития. Эпителиальные опухоли, включая метастазы, наиболее широко сохраняют кератиновые структуры своего нормального происхождения; таким образом, определение кератиновых структур опухолей широко используется для типирования клеток и опухолей. Таким образом, кератины превратились в один из наиболее эффективных маркеров эпителиальной дифференцировки и опухолевых клеток в клеточной биологии, эмбриологии и хирургической патологии.Специфические антитела против нескольких кератинов обычно используются для иммуногистохимического типирования карциномы при диагностике опухолей.

Кератины могут использоваться в качестве маркеров дифференциации нормального эпителия полости рта. K8 / 18 служат маркерами для простой эпителиальной дифференцировки, K1 / 10 являются маркерами ороговевшего эпителия, K4 / 13 можно использовать в качестве маркеров некератинизированного эпителия. K6 / 16 считаются гиперпролиферативными маркерами, которые экспрессируются в участках с высоким оборотом эпидермальных кератиноцитов и при патологических гиперпролиферативных состояниях, поражающих кожу.50

В целом, K8 / 18 сильно окрашивает большинство аденокарцином, гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточной карциномы и нейроэндокринной карциномы. Другим клиническим применением является мониторинг фрагментов этих кератинов в сыворотке в качестве серологических онкомаркеров для мониторинга раковой нагрузки, прогрессирования рака и ответа на терапию.5 Обнаружение растворимых фрагментов K19 в сыворотке, высвобождаемых клетками карциномы с помощью CYFRA 21- 1 нашел широкое клиническое применение в качестве маркера для мониторинга лечения и оценки ответа на терапию.51 K20 является мощным иммуногистохимическим маркером опухолевой патологии, поскольку его специфический спектр экспрессии по существу сохраняется в соответствующей первичной и метастатической карциноме.52 Положительность K20 наблюдается в большинстве случаев аденокарциномы желудка, переходно-клеточной карциномы и карциномы из клеток Меркеля53. быть постоянным маркером карциномы из клеток Меркеля.

K6 и 16 обычно сильно экспрессируются при плоскоклеточной карциноме различных локализаций. K6, 16 и 17 являются индуцируемым кератином при стрессе, травме и воспалении, и поэтому повышенная экспрессия наблюдается при плоскоклеточной карциноме.Повышенная экспрессия K17, которая обычно отсутствует в нормальном эпителии, может быть связана с неоэкспрессией во время туморогенеза. 54 Уникальной особенностью K17 является его индуцируемость после повреждения кожи. После K6 / 16, K17 включается в регенерирующих и мигрирующих эпидермальных кератиноцитах при заживлении ран.55

В полости рта наблюдается повышенная экспрессия K1 / 10, K4 / 13 в высокодифференцированных плоскоклеточных карциномах полости рта. Менее хорошо дифференцированная плоскоклеточная карцинома полости рта не экспрессирует ни одну из этих пар кератина в сколько-нибудь значительной степени, но экспрессирует K19.Плоскоклеточная карцинома ротовой полости с умеренной и слабой степенью выраженности может экспрессировать K8, а иногда и K7 и 18. Экспрессия K8 и K18 при плоскоклеточной карциноме полости рта считается независимым прогностическим маркером и указывает на снижение общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования.56 Также K5 и K6 считаются полезными маркерами плоскоклеточной карциномы в гистологически неопределенных, плохо дифференцированных или метастатических случаях опухоли.54 Плоскоклеточные карциномы чрезвычайно положительны в отношении CK14, что является отличительной особенностью, позволяющей дифференцировать их от мукоэпидермоидной карциномы высокой степени злокачественности, где CK 14 является только фокально положительным.Мукоэпидермоидная карцинома также экспрессирует CK7, 8 и 19 и отрицательна на CK10. В областях плоскоклеточной метаплазии, наблюдаемой как при плоскоклеточной карциноме, так и при мукоэпидермоидной карциноме, SCC положителен на CK10, а MEC — на CK13. 57. CK10 обычно отсутствует в этих опухолях, что свидетельствует о том, что истинное ороговение является редкостью при мукоэпидермоидной карциноме. Также обнаружено, что CK13 полезен для дифференциации мукоэпидермоидной карциномы от других опухолей слюнных желез.58 Постоянные экспрессии K13 и K19 могут служить полезным маркером одонтогенного эпителия в целом.Было обнаружено, что 59 баллов K19 отражают гистологическую дифференциацию, а также предсказывают клинический исход. Комбинирование иммуноокрашивания K19 с обычным окрашиванием H&E может быть полезным для облегчения и обеспечения более точного определения степени дисплазии эпителия полости рта. 60

Кожа, волосы и ногти (для родителей)

Что делает кожа?

Кожа, наш самый большой орган, выполняет множество функций. Это:

  • защищает сеть мышц, костей, нервов, кровеносных сосудов и всего остального внутри нашего тела
  • образует барьер, предотвращающий попадание вредных веществ и микробов в организм
  • защищает ткани тела от травм
  • помогает контролировать температуру тела за счет потоотделения, когда нам жарко, и путем сохранения тепла в теле, когда нам холодно

Без нервных клеток в коже люди не могли бы чувствовать тепло, холод или другие ощущения.

Каждый квадратный дюйм кожи содержит тысячи клеток и сотни потовых желез, сальных желез, нервных окончаний и кровеносных сосудов.

Какие части кожи?

Кожа имеет три слоя: эпидермис , (ep-ih-DUR-mis), dermis, (DUR-mis) и подкожный слой , (sub-kyoo-TAY-nee-us), , ткань .

Эпидермис — это верхний слой кожи. Этот прочный защитный внешний слой в одних областях тонкий, в других — толстый.Эпидермис состоит из слоев клеток, которые постоянно отслаиваются и обновляются. В этих слоях есть три особых типа ячеек:

  • Меланоциты (meh-LAH-nuh-sites) производят меланин , пигмент, придающий коже ее цвет. У всех людей примерно одинаковое количество меланоцитов; чем больше вырабатывается меланина, тем темнее кожа. Воздействие солнечного света увеличивает выработку меланина, из-за чего люди загорают или покрываются веснушками.
  • Кератиноциты (ker-uh-TIH-no-sites) производят кератин , тип белка, который является основным компонентом волос, кожи и ногтей.Кератин во внешнем слое кожи помогает создать защитный барьер.
  • Langerhans (LAHNG-ur-hanz) Клетки помогают защитить организм от инфекции.

Поскольку клетки эпидермиса полностью заменяются примерно каждые 28 дней, порезы и царапины заживают быстро.

Под эпидермисом находится дерма. Здесь находятся наши кровеносные сосуды, нервные окончания, потовые железы и волосяные фолликулы. Дерма питает эпидермис. Два типа волокон дермы — коллаген и эластин — помогают коже растягиваться и оставаться упругой.

Дерма также содержит сальных желез человека (sih-BAY-shiss) желез . Эти железы вырабатывают масло кожного сала (SEE-bum), которое смягчает кожу и делает ее водонепроницаемой.

Нижний слой кожи подкожный (sub-kyuh-TAY-nee-iss) ткань . Изготовлен из

соединительная ткань, кровеносные сосуды и клетки, накапливающие жир. Этот слой помогает защитить тело от ударов и других травм и помогает удерживать тепло.

Для чего нужны волосы?

Волосы на нашей голове не просто красивы. Он согревает нас, сохраняя тепло.

Волосы в носу, ушах и вокруг глаз защищают эти чувствительные участки от пыли и других мелких частиц. Брови и ресницы защищают глаза, уменьшая количество света и частиц, которые попадают в них.

Тонкие волосы, покрывающие тело, согревают и защищают кожу.

Какие части волос?

Человеческий волос состоит из:

  • стержень волоса , часть, которая выступает из поверхности кожи
  • корень , мягкая утолщенная луковица у основания волоса
  • фолликул (FAHL-ih-kul), мешкообразная ямка в коже, из которой растут волосы

Внизу фолликула находится сосочек (пух-ПИЛЛ-э-э), где и происходит рост волос.Сосочек содержит артерию, питающую корень волоса. По мере того, как клетки размножаются и вырабатывают кератин, укрепляющий структуру, они продвигаются вверх по фолликулу и через поверхность кожи в виде стержня волос.

Каждый волос состоит из трех слоев:

  1. мозговое вещество (meh-DULL-uh) в центре, мягкое
  2. кора головного мозга , которая окружает продолговатый мозг и является основной частью волос
  3. кутикула (KYOO-tuh-kull) твердый внешний слой, защищающий стержень

Волосы растут за счет образования новых клеток у основания корня.Эти клетки размножаются, образуя тканевый стержень в коже. Палочки клеток движутся вверх через кожу, поскольку под ними формируются новые клетки. По мере продвижения вверх они лишаются питания и начинают вырабатывать твердый белок, называемый кератином. Этот процесс называется кератинизацией (ker-uh-tuh-nuh-ZAY-shun). Когда это происходит, волосковые клетки умирают. Мертвые клетки и кератин образуют стержень волоса.

Волосы растут по всему человеческому телу, кроме ладоней, подошв и губ.Волосы летом растут быстрее, чем зимой, и медленнее ночью, чем днем.

Для чего нужны гвозди?

Ногти защищают чувствительные кончики пальцев рук и ног. Нам не нужны ногти, чтобы выжить, но они поддерживают кончики пальцев рук и ног, защищают их от травм и помогают нам поднимать мелкие предметы. Без них нам было бы трудно почесать зуд или развязать узел.

Ногти могут быть индикатором общего состояния здоровья человека, и болезнь часто влияет на их рост.

Какие части ногтей?

Ногти растут из глубоких складок на коже пальцев рук и ног. По мере того, как клетки эпидермиса под корнем ногтя перемещаются к поверхности кожи, их количество увеличивается. Ближайшие к корню ногтя становятся плоскими и плотно прижимаются друг к другу. Каждая клетка становится тонкой пластинкой; эти пластины складываются слоями, образуя ноготь.

Как и волосы, ногти образуются путем ороговения. Когда ногтевые клетки накапливаются, ноготь выдвигается вперед.

Кожа под ногтем — это матрица .Большая часть ногтя, ногтевая пластина , выглядит розовой из-за сети крошечных кровеносных сосудов в подлежащей дерме. Беловатый участок в форме полумесяца у основания ногтя — это лунула (ЛУН-ю-лух).

Ногти на пальцах рук растут быстрее, чем на ногах. Как и волосы, ногти летом растут быстрее, чем зимой. Оторванный гвоздь вырастет снова, если матрица не будет сильно повреждена.

Кератинизация: обзор | Косметика и туалетные принадлежности

Примечание редактора: кератинизация является важным аспектом здоровья и внешнего вида кожи, поэтому в последние годы разработчики сырья разработали ингредиенты, чтобы влиять на лежащие в ее основе механизмы.Ниже приводится отрывок из книги Physiology of the Skin, Third Edition , в которой исследуется процесс кератинизации.

Процесс ороговения кожи человека необходим для образования на теле неживого защитного покрытия, напоминающего оболочку. По мере того, как кератиноциты мигрируют к внешнему слою кожи, то есть к роговому слою (SC), они претерпевают множество изменений, пока, наконец, оставшаяся белковая оболочка не сможет сформировать кожный барьер. Полный процесс обновления миграции из базального клеточного слоя в SC занимает около 28 дней.Чтобы лучше понять этот процесс, сначала важно проанализировать вовлеченные сущности.

Роговой слой: Волокнистые белки и липиды составляют корнеоциты рогового слоя. Каждый корнеоцит развивается как отдельная клетка, интегрированная в роговой слой. На лице и тыльной стороне рук роговой слой имеет толщину менее 20 микрон. На рисунке 1 показаны размеры рогового слоя в сравнении с другими слоями кожи.

Формирование этих корнеоцитов — сложный процесс, и на каждом этапе требуется один или несколько ферментов.Хотя многие детали известны, полный процесс не известен; таким образом, детали были уменьшены, чтобы представить как можно более ясную картину образования простого корнеоцита.

Базальные клетки: Базальные клетки образуют нижний или самый внутренний слой эпидермиса. Эти клетки прикреплены к волокнам дермы, называемым lamina densa, с помощью структур, называемых гемидесмосомами, от греческих слов desmos, означающих «полоса»; сома означает «тело»; и hemi означает «половина».Гемидесмосомы состоят из плотного налета на плазматической мембране, который содержит молекулы интегрина, которые проходят в плотную пластинку и прикрепляются к волокнам фибронектина. Внутри клетки молекулы интегрина прикреплены к цитоскелатным промежуточным филаментам.

Интегрины — это специализированные рецепторы внеклеточного матрикса в клеточной мембране. Эти гликопротеины связываются с внеклеточными адгезивными белками, такими как фибронектин в дерме (см. , рис. 2, ). Промежуточные филаменты — это межклеточные белки, которые связываются с волокнистыми компонентами клетки и цитоскелета и связываются с гемидесмосомной бляшкой.Наконец, ламинин представляет собой адгезивный белок, который прикрепляет клеточную поверхность к базальной пластинке, часто через интегрины.

Шаги в обновлении кожи

Шаг 1, Формирование колючего слоя: В процессе обновления кожи сначала базальная клетка должна разрушить прикрепление к дерме, округлить, подвергнуться митотическому делению ядра и разделиться на две новые клетки. В то время как материнская клетка способна делиться много раз, дочерняя клетка запрограммирована на то, чтобы стать корнеоцитом и умереть — i.е., он не может получать или отправлять сообщения нижним клеткам эпидермиса. После образования дочерняя клетка прикрепляется к базовой клетке структурой, подобной гемидесмосоме, известной как десмосома, поскольку она соединяется с двумя клетками через тонкие, похожие на усы выступы в клетки.

Шаг 2, Дифференциация в корнеоцит: Затем дочерняя клетка отделяется от базальной клетки и становится частично дифференцированной клеткой, которая не может вернуться в базальную клетку.Серьезные изменения произошли в ядре дочери, которое было запрограммировано на то, чтобы стать корнеоцитом. Базальная клетка выталкивает дочернюю клетку в эпидермис, чтобы сформировать второй слой кожи, известный как шиповидный слой или колючий слой.

Эти шипы — настоящие проекции волокнистых белков в десомосомах — структурах, соединяющих клетки эпидермиса. Колючие клетки связаны друг с другом десмосомами вверху, по бокам и внизу, которые соединяют их не только с базальными клетками, но и с соседними клетками; как уже отмечалось, десмосомы похожи на гемидесмосомы, за исключением того, что они соединяют клетки с другими клетками, а не с lamina densa или базальной мембраной.

Полный набор органелл, таких как ядро, аппарат Гогли и митохондрии, остается в колючей клетке, хотя каждая из них начинает претерпевать изменения. Гранулы, покрывающие мембрану, и ламеллярные тела начинают формироваться, и их можно увидеть в цитоплазме. Большая активность ферментов создает липиды и белки, в то время как другие ферменты начинают разрушать внутреннюю часть клетки, готовясь к следующему этапу.

Шаг 3. Гранулированный слой: Гранулированный слой, также известный как stratum granulosum, представляет собой слой, в котором быстро происходят заметные изменения керантиноцитов.В частности, клетки уплощены, хотя все еще жизнеспособны, и в верхней части цитоплазмы клеток наблюдаются ламеллярные тельца. Эти пластинчатые тела содержат стопки уплощенных липидных пузырьков. Поскольку клетка медленно разбирается и формируются новые структуры, происходят драматические изменения.

Шаг 4, stratum lucidum: Резкий переход зернистых клеток в слой stratum lucidum заканчивается на последних стадиях дифференцировки и приводит к ороговению клеток.Просветленный слой часто трудно увидеть в световой микроскоп, так как клетки становятся еще более плоскими и довольно тонкими. Протеазы и нуклеазы разрушают клеточные органеллы, оставляя только кератиновые нити во внутриклеточном матриксе, которые состоят из разрушенных гранул кератогиалина.

Гранулы мембранного покрытия сливаются с клеточной мембраной и высвобождают свое содержимое в межклеточные пространства, образуя межклеточные липиды, которые организованы в многослойный домен.Эти липиды включают холестерин, церамиды и жирные кислоты. Заключительный этап — добавление белковой оболочки, называемой инволюкрином, к клеточной мембране, которая образует ороговевшую клетку и придает ей большую прочность.

Шаг 5, образование корнеоцитов: Наконец, последняя стадия — это формирование корнеоцита. Как уже отмечалось, внешняя оболочка состоит из белка инволюкрина, и именно под этой оболочкой образуется липидная оболочка, называемая липидной оболочкой корнеоцитов; под этим слоем находятся белки кератинового матрикса (см. , рис. 3, ).

Заключение

Кератинизация — важный аспект здоровья и внешнего вида кожи. Чтобы лучше понять этот процесс, прочтите Физиология кожи, Третье издание .

Заявление об ограничении ответственности:

Указанный выше платный контент был создан и размещен от имени Спонсора. Предоставляемый контент создается исключительно Спонсором или его аффилированными лицами, и спонсор несет ответственность за точность, полноту и достоверность всей включенной информации. Косметика и туалетные принадлежности принимает меры к тому, чтобы вы не путали спонсируемый контент с контентом, созданным Косметика и туалетные принадлежности и регулируемым ее редакционной политикой.

Границы | Аутовоспалительные заболевания кератинизации (AiKDs): распространение заболеваний должно быть включено

Воспаление, вызванное гиперактивацией врожденного иммунитета из-за генетических факторов, иногда приводит к воспалительным заболеваниям ороговения кожи. Такие воспалительные заболевания кератинизации с генетическими аутовоспалительными патомеханизмами получили название «аутовоспалительные заболевания ороговения» (AiKDs) (1).AiKD также включают нарушения с комбинированными патологическими механизмами аутоиммунитета и ауто-воспаления. AiKD обладают первичными генетическими причинными особенностями, связанными с аутовоспалением, главным образом в эпидермисе и поверхностной дерме. Аутовоспаление в этих областях приводит к гиперкератозу кожи, что приводит к другим кожным воспалительным симптомам AiKD (1, 2). Клинические фенотипы AiKD варьируются, и каждое заболевание имеет уникальные характерные проявления, хотя общими клиническими признаками являются гиперкератотические поражения с воспалением (таблица 1).У большинства пациентов с AiKD наблюдаются рецидивирующие и стойкие кожные поражения.

Таблица 1 . Воспалительные заболевания кератинизации, классифицируемые на сегодняшний день как AiKD [приняты и изменены из Akiyama et al. (1, 2)].

Изначально AiKD включали генерализованный пустулезный псориаз (GPP), красный пилярный лишай (PRP) и семейный кератоз хронический лихеноид (KLC) (1, 2). Остается спорным вопрос о том, следует ли рассматривать GPP как AiKD. Сообщалось, что многие пациенты с GPP, континуальным акродерматитом или герпетиформным импетиго имеют мутаций IL36RN (3–9).GPP показывает массивную инфильтрацию нейтрофилов, приводящую к пустулезу и иногда к эрозии кожи. Уровень гиперкератоза варьируется в зависимости от сроков, поражений и случаев. Однако считается, что дифференцировка и пролиферация кератиноцитов часто затрагиваются в эпидермисе поражения GPP, и GPP считается заболеванием, при котором затрагивается кератинизация, хотя в некоторых случаях гиперкератоз не проявляется. В этом контексте ГПП целесообразно рассматривать как кератинизирующее заболевание.У некоторых пациентов с GPP были выявлены редкие мутации как IL36RN , так и CARD14 (8). Это наблюдение показывает, что GPP не вызывается моногенными факторами CARD14 или IL36RN , но что эти два гена являются довольно сильными факторами риска для начала GPP. Вместе с сильными ассоциациями HLA-класса II с GPP, GPP, по-видимому, является полигенным заболеванием с сильными эффектами от мутаций IL36RN . Результаты на мышиной модели также подтверждают эту точку зрения: Il36rn -null мышей никогда не проявляют болезнь спонтанно, но им нужен имиквимод в качестве потенциального триггера для проявления GPP-подобных фенотипов (10).Мутации IL36RN иногда обнаруживаются у пациентов с GPP с псориазом, хотя пациенты GPP без псориаза, по-видимому, имеют мутаций IL36RN чаще (4, 9). Кроме того, Аракава и др. (11) сообщили, что индуцированные уровни IL36RN ниже у пациентов с GPP с мутациями IL36RN и без них, и предложили «недостаточность IL36RN » при GPP. Соответственно, пациентов с GPP можно успешно лечить блокадой сигнала IL36 независимо от того, присутствуют ли мутации IL36RN (12).В целом, похоже, что у большинства пациентов с GPP наблюдается гиперактивация передачи сигналов IL36. С другой стороны, доказательства аутоиммунитета при GPP достаточно убедительны (13). Антиген-специфическая активация CD4 + Т-клеток была обнаружена для некоторых аллелей HLA-класса II (11). Фактически, лечение, направленное на Т-клетки, эффективно против GPP. Однако в нашем первоначальном определении AiKD мы определили концепцию AiKD как охватывающую заболевания со смешанными патомеханизмами ауто-воспаления и аутоиммунитета (1).В случае GPP важную роль играет аутоиммунитет, хотя важен и аутоиммунитет. Таким образом, считается, что GPP включен в AiKD.

Кроме того, как путь CARD14 , так и путь IL36RN связаны не только с GPP, но и с вульгарным псориазом. Считается, что GPP и вульгарный псориаз относятся к одному и тому же заболеванию в спектре. Действительно, мутации CARD14 и связаны как с вульгарным псориазом, так и с GPP, причем наибольшая активность CARD14 вызывает GPP (14, 15).Полногеномные исследования ассоциаций псориаза показывают, что CARD14 является геном риска псориаза (16), а это означает, что CARD14-опосредованный путь может работать у пациентов с псориазом без мутаций CARD14 . С другой стороны, антиген-специфическая активация Т-клеток CD8 + происходит как при вульгарном псориазе, так и при GPP (11). Вместе с идентифицированными аутоантигенами, которые активируют CD8 + Т-клетки при псориазе (17, 18), эта активация CD8 + Т-клеток может представлять собой общий путь псориаза, который также наблюдается при GPP.Таким образом, вульгарный псориаз также имеет как аутовоспалительный, так и аутоиммунный патогенез, поэтому он вполне может быть включен в AiKD, потому что согласно его первоначальному определению, AiKD включают заболевания со смешанными патомеханизмами ауто-воспаления и аутоиммунитета (1).

Большинство пациентов PRP типа V имеют мутаций CARD14 (19) и классифицируются как имеющие AiKD, а небольшое количество случаев PRP других типов имеет вариантов CARD14 и также включены в AiKD. Craiglow et al.(20) предложили термин «CARD14-ассоциированная папулосквамозная сыпь» для обозначения пациентов с псориазом и пациентов с PRP типа V, несущих мутаций CARD14 , и они предположили, что пациенты с псориазом / PRP типа V с мутациями CARD14 имеют характерные черты раннего начала, преобладающие кожные симптомы лица и хороший ответ на лечение устекинумабом. Такие пациенты с псориазом / PRP типа V с мутациями CARD14 считаются типичными случаями AiKD. Кроме того, некоторые случаи пустулезного псориаза могут быть связаны с мутациями в AP1S3 , кодирующем адаптер-родственный белковый комплекс 1, сигма-3 субъединицу (AP1S3) (21).Молекула AP1S3 участвует в образовании аутофагосом, особенно в кератиноцитах. Считается, что потеря функции AP1S3 приводит к нарушению аутофагии и аномальному накоплению p62. Известно, что p62 опосредует активацию NFκB. Таким образом, считается, что накопление p62 приводит к гиперактивации NFκB, повышающей регуляции передачи сигналов IL-1 и сверхэкспрессии IL-36 (21). В этом контексте пустулезный псориаз, связанный с AP1S3, включая случаи с GPP, континуальным акродерматитом и ладонно-подошвенным пустулезом, признается AikD.

Недавно было предложено включить гнойный гидраденит (HS), особенно семейные случаи, в AiKD. Мутации в генах комплекса γ-секретазы были идентифицированы у пациентов и семей с HS (22). У пациентов с HS, несущих мутации в NCSTN, PSENEN и PSEN1 , кодирующих комплекс γ-секретазы, наблюдается гиперкератотический эпителий волосяного фолликула в инфундибулярной области, что приводит к окклюзии волосяных фолликулов. Такая окклюзия считается неотъемлемой частью патогенетического механизма HS (22).Забивание эпидермиса кератиновыми материалами также является отличительной особенностью кожных поражений PRP, типичного AiKD (19). Кроме того, сообщалось, что уровни TNF, каспазы-1, IL-1 и IL-17 в тканях высоки в пораженной коже пациентов с HS (23, 24). Было бы разумно предположить, что HS, по крайней мере HS с мутациями гена γ-секретазы, является клиническим субъектом, включенным в AiKD, поскольку считается, что первичной стадией патогенеза HS является гиперкератоз фолликулярного эпителия в инфундибулярной области из-за аберрантная активация врожденного иммунитета.Действительно, иногда HS выявляется у пациентов с аутовоспалительными заболеваниями, включая гангренозную пиодермию и гнойный стерильный артрит, как аутовоспалительные синдромы, такие как гангренозная пиодермия, акне и гнойный артрит (PAPA), гангренозная пиодермия, акне и синдром HS (PASH) и Majeed. синдром (25–29). HS и эти аутовоспалительные синдромы с HS могут иметь общие патогенные механизмы гиперактивированного врожденного иммунитета, что приводит к усиленной выработке цитокинов семейства IL-1 и нейтрофильной инфильтрации в коже (26, 27).При рассмотрении патогенеза HS имеет смысл признать HS как AiKD, инициированный гиперактивацией врожденного иммунитета в эпителии фолликулярного воронки. Гетерозиготные мутации в одном из трех генов ( NCSTN, PSENEN и PSEN1 ), кодирующих комплекс γ-секретазы, описаны в HS (22). γ-секретаза — это мембраносвязанный комплекс аспартил-протеазы, который участвует во внутримембранном протеолизе различных мембранных белков, включая Notch (28).Notch является мембранным рецептором, и связывание лигандов с внеклеточной частью Notch запускает расщепление внутриклеточной части Notch γ-секретазой, при этом расщепленный внутриклеточный домен Notch перемещается в ядро ​​и регулирует экспрессию различных генов (29). . В коже дифференцировка и пролиферация эпидермальных клеток, а также дифференцировка и поддержание эпителия волосяных фолликулов и сальных желез регулируются с помощью передачи сигналов Notch (22). Таким образом, снижение активности фермента комплекса γ-секретазы из-за мутаций в NCSTN, PSENEN и PSEN1 , как считается, подавляет передачу сигналов Notch, что приводит к аберрантной дифференцировке и пролиферации эпидермиса и эпителия волосяного фолликула при HS.Было обнаружено, что нарушение функции γ-секретазы приводит к аномальной дифференцировке эпителия в волосяных фолликулах за счет подавления сигналов Notch в исследованиях с использованием модельных мышей (22).

Порокератоз включает различные гиперкератотические поражения, состоящие из одного или нескольких атрофических пятен или бляшек, разделенных гиперкератотическими гребнями. Вертикальные столбики паракератозных клеток, называемые «корноидными пластинками», представляют собой гистологические находки, характерные для порокератоза (30). Порокератоз, очевидно, является заболеванием ороговения, а также рассматривается как воспалительное заболевание кожи (30).Фактически, значительное воспаление наблюдается при эруптивном зудящем папулезном порокератозе, а кожные воспалительные заболевания, включая локализованный кожный амилоидоз, являются осложнениями случаев порокератоза (30). Мы предложили классифицировать порокератоз как AiKD. В 2012 г. мутации в MVK , одном из генов мевалонатного пути, были обнаружены как причина диссеминированного поверхностного актинического порокератоза (31). К настоящему времени четыре гена мевалонатного пути ( MVK, MVD, PMVK и FDPS ) были идентифицированы как возбудители порокератоза (30).Известно, что мевалонатный путь продуцирует предшественники изопреноидов (30). Изопреноиды являются предшественниками различных важных молекул, таких как гем А, холестерин и изопренилированные белки (30). Изопренилированные белки, включая RAS и ламин B, регулируют рост и дифференцировку клеток (30). Было продемонстрировано, что дефицит геранилгеранилпирофосфата, нестеринового изопреноида в продуктах мевалонатного пути, вызывает активацию инфламмасом через аномальную функцию Rac1 (32).Мы предполагаем, что нарушения в мевалонатном пути могут привести к аномальному росту и дифференцировке эпидермальных кератиноцитов и ауто-воспалению в очагах порокератоза. В этом контексте порокератоз может быть AiKD, а иногда и наследственным (30). Действительно, один из генов мевалонатного пути, вызывающего порокератоз, MVK , также является причиной гипериммуноглобулинемии D и синдрома периодической лихорадки, установленного аутовоспалительного синдрома (33). Двуаллельные мутации в MVK вызывают более тяжелое системное заболевание, гипериммуноглобулинемию D и синдром периодической лихорадки, а гетерозиготные мутации в MVK приводят к порокератозу (31).

Пациенты с порокератозом с мутациями в генах, вызывающих мевалонатный путь, имеют эти мутации как гетерозиготные мутации зародышевой линии. При поражении кожи порокератозом экспрессия мутантных аллелей выше, чем аллелей дикого типа, и преобладающая экспрессия мутантных аллелей считается триггером для образования порокератозных поражений (30). В качестве причинного механизма преимущественной экспрессии мутантных аллелей и потери функции аллелей дикого типа при порокератотических поражениях в большинстве случаев предполагается неявный эпигенетический процесс, не зависящий от метилирования ДНК (30), и, кроме того, геномная рекомбинация, которая приводит к гомозиготности мутантных аллелей и в других случаях (30).Также сообщалось об аберрантном редактировании РНК в пораженной ткани в одном случае порокератоза (30).

Что касается лечения AiKD, основанного на аутовоспалительных патогенных механизмах, упомянутых выше, терапевтические стратегии, нацеленные на молекулы, работающие в аутовоспалительных каскадах патомеханизмов при AiKD, такие как цитокины, их рецепторы и сигнальные молекулы, как ожидается, принесут многообещающие инновационные методы лечения различных заболеваний, включая в AiKDs. Действительно, различные методы лечения патогенных механизмов достаточно эффективны для ряда AiKD.

Успешное лечение адсорбционным аферезом гранулоцитов и моноцитов (34), анакинра (антагонист рецептора IL-1) (35), канакинумаб (моноклональное антитело против IL-1β) (36), инфликсимаб (моноклональный анти-человеческий TNF- α-антитело) (37), адалимумаб (моноклональное антитело против TNF-α) (38), устекинумаб (моноклональное антитело против человеческого IL-12 / IL-23 p40) (39), секукинумаб (анти-IL- 17 моноклональное антитело) (40) и иксекизумаб (моноклональное антитело против IL-17A) (41) были описаны для GPP как AiKD.Устекинумаб также достаточно эффективен против PRP с мутациями CARD14 (42). Что касается лечения AiKD, вызванного мутациями NLRP1 , анакинра, антагонист рецептора IL-1, была эффективна в случаях ауто-воспаления, ассоциированного с NLRP1 , с артритом и дискератозом (43). Что касается лечения HS, рекомендованы адалимумаб, инфликсимаб, анакинра и устекинумаб (23).

Концепция AiKD открыла новую эру воспалительных нарушений кератинизации.Мы предполагаем, что в ближайшем будущем растущее число воспалительных заболеваний кератинизации может быть признано как AiKD, наряду с передовыми знаниями о новых патомеханизмах, действующих при воспалительных нарушениях кератинизации. Признание врожденных причинных / предрасполагающих проблем и точная оценка их роли в этиологии болезни с точки зрения AiKD обещают привнести инновации, которые позволят обеспечить более точные, целенаправленные, причинные методы лечения различных AiKD.

Авторские взносы

Автор подтверждает, что является единственным соавтором этой работы, и одобрил ее к публикации.

Финансирование

MA была поддержана финансированием из Программы перспективных исследований и разработок для медицинских инноваций (AMED-CREST) ​​19gm02h0105 Японского агентства медицинских исследований и разработок (AMED), грантом на научные исследования (B) 18H02832 от Японское общество содействия науке (JSPS) при гранте Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии (гранты на исследования в области здравоохранения и труда; исследования трудноизлечимых заболеваний: h39-029) и Мемориального фонда Уэхара.

Конфликт интересов

Автор заявляет, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

2. Акияма М., Такеичи Т., МакГрат Дж. А., Сугиура К. Аутовоспалительные заболевания кератинизации: новая концепция, охватывающая различные воспалительные нарушения кератинизации кожи. J Dermatol Sci. (2018) 90: 105–11. DOI: 10.1016 / j.jdermsci.2018.01.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Марракчи С., Гиг П., Реншоу Б.Р., Пуэль А., Пей XY, Фрайтаг С. и др. Дефицит антагонистов рецепторов интерлейкина-36 и генерализованный пустулезный псориаз. N Engl J Med. (2011) 365: 620–8. DOI: 10.1056 / NEJMoa1013068

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Сугиура К., Такемото А., Ямагути М., Такахаши Х., Шода Ю., Мицума Т. и др.Большинство случаев генерализованного пустулезного псориаза без вульгарного псориаза вызвано дефицитом антагониста рецептора интерлейкина-36. J Invest Dermatol. (2013) 133: 2514–21. DOI: 10.1038 / jid.2013.230

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Сетта-Каффетзи Н., Наварини А.А., Патель В.М., Пуллабхатла В., Пинк А.Е., Чун С.Е. и др. Редкие патогенные варианты в IL36RN лежат в основе спектра пустулезных фенотипов, связанных с псориазом. J Invest Dermatol. (2013) 133: 1366–9. DOI: 10.1038 / jid.2012.490

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Аббас О., Итани С., Гон С., Кибби А.Г., Фидави Г., Фарук М. и др. Континуальный акродерматит Галлопо — это клинический фенотип DITRA: свидетельство того, что это вариант пустулезного псориаза. Дерматология . (2013) 226: 28–31. DOI: 10.1159 / 000346572

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Сугиура К., Оисо Н., Иинума С., Мацуда Х., Минами-Хори М., Исида-Ямамото А. и др. IL36RN мутации лежат в основе герпетиформного импетиго. J Invest Dermatol. (2014) 134: 2472–4. DOI: 10.1038 / jid.2014.177

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Mössner R, Wilsmann-Theis D, Oji V, Gkogkolou P, Löhr S, Schulz P, et al. Генетическая основа для большинства пациентов с гнойничковыми кожными заболеваниями остается неуловимой. Br J Dermatol. (2018) 178: 740–8. DOI: 10.1111 / bjd.15867

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9.Twelves S, Mostafa A, Dand N, Burri E, Farkas K, Wilson R и др. Клинические и генетические различия между подтипами пустулезного псориаза. J Allergy Clin Immunol. (2019) 143: 1021–6. DOI: 10.1016 / j.jaci.2018.06.038

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Шибата А., Сугиура К., Фурута Ю., Мукумото Ю., Каминума О., Акияма М. Антагонист толл-подобного рецептора 4 TAK-242 подавляет аутовоспалительные симптомы при DITRA. J Аутоиммунный . (2017) 80: 28–38.DOI: 10.1016 / j.jaut.2017.01.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Аракава А., Воллмер С., Бесген П., Галински А., Саммер Б., Каваками Ю. и др. Беспрепятственная активность IL-36 способствует клональным CD4 + Т-клеточным ответам с выработкой IL-17A при генерализованном пустулезном псориазе. Дж Инвест Дерматол . (2018) 138: 1338–47. DOI: 10.1016 / j.jid.2017.12.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12.Бачелез Х., Чун С.Е., Марракчи С., Бёрден А.Д., Цай Т.Ф., Морита А. и др. Ингибирование пути интерлейкина-36 для лечения генерализованного пустулезного псориаза. N Engl J Med . (2019) 380: 981–3. DOI: 10.1056 / NEJMc1811317

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Navarini AA, Smith CH, Barker JN, Capon F. Ответ на письмо «Генерализованный пустулезный псориаз с ранним началом является типичным представителем аутовоспалительных заболеваний ороговения». J Allergy Clin Immunol .(2019) 143: 810–1. DOI: 10.1016 / j.jaci.2018.11.010

CrossRef Полный текст

15. Джордан СТ, Цао Л., Роберсон Э.Д., Дуан С., Хелмс КА, Наир Р.П. и др. Редкие и распространенные варианты в CARD14, кодирующем эпидермальный регулятор NF-κB, при псориазе. Ам Дж Хам Генет . (2012) 90: 796–808. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2012.03.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Tsoi LC, Spain SL, Knight J, Ellinghaus E, Stuart PE, Capon F, et al.Идентификация 15 новых локусов восприимчивости к псориазу подчеркивает роль врожденного иммунитета. Nat Genet. (2012) 44: 1341–8. DOI: 10,1038 / нг. 2467

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Ланде Р., Ботти Е., Джандус С., Дойчинович Д., Фанелли Г., Конрад С. и др. Антимикробный пептид LL37 является аутоантигеном Т-клеток при псориазе. Нац Коммуна . (2014) 5: 5621. DOI: 10.1038 / ncomms6621

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

18.Аракава А., Сиверт К., Стор Дж, Бесген П., Ким С.М., Рюль Г. и др. Антиген меланоцитов вызывает аутоиммунитет при псориазе человека. J Exp Med. (2015) 212: 2203–12. DOI: 10.1084 / jem.20151093

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Такеичи Т., Сугиура К., Номура Т., Сакамото Т., Огава И., Оисо Н. и др. Pityriasis rubra pilaris типа V как аутовоспалительное заболевание, вызванное мутациями CARD14. JAMA Dermatol. (2017) 153: 66–70. DOI: 10.1001 / jamadermatol.2016.3601

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Крейглоу Б.Г., Бойден Л.М., Ху Р., Виртанен М., Су Дж., Родригес Г. и др. Папулосквамозная сыпь, ассоциированная с CARD14: спектр, включающий особенности псориаза и красного пилярного отрубевидного лишая. J Am Acad Dermatol. (2018) 79: 487–94. DOI: 10.1016 / j.jaad.2018.02.034

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Махил С.К., Твелвс С., Фаркаш К., Сетта-Каффетзи Н., Бёрден А.Д., Гач Дж. Э. и др.Мутации AP1S3 вызывают аутовоспаление кожи, нарушая аутофагию кератиноцитов и повышая выработку IL-36. J Invest Dermatol. (2016) 136: 2251–9. DOI: 10.1016 / j.jid.2016.06.618

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Пинк А.Е., Симпсон М.А., Десаи Н., Трембат Р.С., Баркер Дж. Мутации γ-секретазы при гнойном гидрадените: новые взгляды на патогенез заболевания. J Invest Dermatol. (2013) 133: 601–7. DOI: 10.1038 / jid.2012,372

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Моран Б., Суини С.М., Хьюз Р., Малара А., Кирти С., Тобин А.М. и др. Гнойный гидраденит характеризуется нарушением регуляции оси клеток Th27: Treg, которое корректируется анти-TNF терапией. J Invest Dermatol. (2017) 137: 2389–95. DOI: 10.1016 / j.jid.2017.05.033

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Гаспарич Дж., Тейт Риис П., Джемек Г.Б.Распознавание синдромного гнойного гидраденита: обзор литературы. J Eur Acad Dermatol Venereol. (2017) 31: 1809–16. DOI: 10.1111 / jdv.14464

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Винкель С., Томсен С.Ф. Аутовоспалительные синдромы, связанные с гнойным гидраденитом и / или акне. Int J Dermatol. (2017) 56: 811–8. DOI: 10.1111 / ijd.13603

CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Ли Т., Вен Х, Брайтон С., Дас П., Смитсон Л.А., Фаук А. и др.Рецептор эпидермального фактора роста и пути notch участвуют в подавляющей опухоль функции γ-секретазы. J Biol Chem. (2007) 282: 32264–73. DOI: 10.1074 / jbc.M703649200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Освальд Ф., Тойбер Б., Добнер Т., Буртил С., Костезка Ю., Адлер Г. и др. p300 действует как коактиватор транскрипции Notch-1 млекопитающих. Mol Cell Biol. (2001) 21: 7761–74. DOI: 10.1128 / MCB.21.22.7761-7774.2001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31.Zhang SQ, Jiang T, Li M, Zhang X, Ren YQ, Wei SC и др. Секвенирование экзома выявляет мутации MVK при диссеминированном поверхностном актиническом порокератозе. Nat Genet. (2012) 44: 1156–60. DOI: 10,1038 / нг.2409

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Ван дер Бург Р., Тер Хаар Н.М., Бос М.Л., Френкель Дж. Дефицит мевалонаткиназы, метаболическое аутовоспалительное заболевание. Clin Immunol. (2013) 147: 197–206. DOI: 10.1016 / j.clim.2012.09.011

CrossRef Полный текст | Google Scholar

33.Хаутен С.М., Куис В., Дюран М., де Конинг Т.Дж., ван Ройен-Керкхоф А., Ромейн Г.Дж. и др. Мутации в MVK, кодирующем мевалонаткиназу, вызывают гипериммуноглобулинемию D и синдром периодической лихорадки. Nat Genet. (1999) 22: 175–7. DOI: 10.1038 / 9691

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Сугиура К., Харуна К., Суга Ю., Акияма М. Генерализованный пустулезный псориаз, вызванный дефицитом антагониста рецептора интерлейкина-36, успешно лечится с помощью адсорбционного афереза ​​гранулоцитов и моноцитов. J Eur Acad Dermatol Venereol. (2014) 28: 1835–6. DOI: 10.1111 / jdv.12383

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Hüffmeier U, Wätzold M, Mohr J, Schön MP, Mössner R. Успешная терапия анакинрой у пациента с генерализованным пустулезным псориазом, несущим мутаций IL36RN . Br J Dermatol. (2014) 170: 202–4. DOI: 10.1111 / bjd.12548

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36.Gómez-García F, Sanz-Cabanillas JL, Viguera-Guerra I, Isla-Tejera B, Nieto AV, Ruano J. Обзорный обзор использования препаратов, нацеленных на путь интерлейкина 1 в DIRA и DITRA. Дерматол Тер . (2018) 8: 539–56. DOI: 10.1007 / s13555-018-0269-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Сугиура К., Эндо К., Акасака Т., Акияма М. Успешное лечение инфликсимабом случаев сиблинга с генерализованным пустулезным псориазом, вызванным дефицитом антагониста рецептора интерлейкина-36. J Eur Acad Dermatol Venereol. (2015) 29: 2054–6. DOI: 10.1111 / jdv.12590

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Hospach T, Glowatzki F, Blankenburg F, Conzelmann D, Stirnkorb C, Müllerschön CS, et al. Обзорный обзор биологического лечения дефицита антагониста рецептора интерлейкина-36 (DITRA) у детей и подростков. Pediatr Rheumatol Online J . (2019) 17:37. DOI: 10.1186 / s12969-019-0338-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39.Аракава А., Ружичка Т., Принц Дж. Терапевтическая эффективность блокады интерлейкина 12 / интерлейкина 23 при генерализованном пустулезном псориазе независимо от статуса мутации IL36RN. JAMA Dermatol. (2016) 152: 825–8. DOI: 10.1001 / jamadermatol.2016.0751

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Cordoro KM, Ucmak D, Hitraya-Low M, Rosenblum MD, Liao W. Ответ на ингибирование интерлейкина (IL) -17 у подростка с тяжелыми проявлениями дефицита антагониста рецептора IL-36 (DITRA). JAMA Dermatol. (2017) 153: 106–8. DOI: 10.1001 / jamadermatol.2016.3490

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Нагата М., Камата М., Фукая С., Хаяси К., Фукуясу А., Танака Т. и др. Практический опыт в одном центре с 10 случаями генерализованного пустулезного псориаза, успешно пролеченных иксекизумабом. J Am Acad Dermatol. (2019) 82: 758–61. DOI: 10.1016 / j.jaad.2019.09.040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42.Эйтан О, Сариг О, Спречер Э, ван Стинсель МА. Клинический ответ на устекинумаб при семейном отрубевидном лишае, вызванном новой мутацией в CARD14. Br J Dermatol. (2014) 171: 420–2. DOI: 10.1111 / bjd.12952

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Грандеманж С., Санчес Э., Луи-Плансе П., Тран Мау-Тем Ф., Бессис Д., Кубес С. и др. Новый аутовоспалительный и аутоиммунный синдром, связанный с мутациями NLRP1: NAIAD ( NLRP1-, ассоциированное с аутоиммунным воспалением с артритом и дискератозом). Ann Rheum Dis. (2017) 76: 1191–8. DOI: 10.1136 / annrheumdis-2016-210021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *