Классификация нпвс по селективности: Связь между селективностью НПВП и их эффективностью. Перспективы длительного лечения

Содержание

Выбор нестероидных противовоспалительных препаратов у больных ревматологического профиля с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями | #07/16

Современную клиническую практику трудно представить без нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов (НПВП), сочетающих в себе противовоспалительный, анальгезирующий и жаропонижающий эффекты. Этот класс препаратов широко используется при различных ревматологических заболеваниях (РЗ), которые имеют высокую распространенность в Российской Федерации, — ими страдают более 16 млн человек. В структуре РЗ лидирующую позицию занимает остеоартрит (ОА) (более 4 млн человек), далее следуют ревматоидный артрит (РА) (около 280 тысяч больных), остеопороз (более 150 тысяч больных) и спондилопатии (около 90 тысяч больных) [1, 2].

Большая распространенность различных РЗ во всех возрастных группах, в том числе у лиц пожилого и старческого возраста, тенденция к прогрессированию и хронизации течения, ранняя инвалидизация больных, негативное влияние заболеваний на качество жизни пациентов делают РЗ серьезной медико-социальной проблемой, требующей особого внимания со стороны практикующих врачей [3].

Коморбидность в ревматологии

Особенностью течения РЗ в старших возрастных группах является частое наличие различных коморбидных заболеваний и состояний, которые оказывают дополнительное негативное влияние на течение заболевания, на качество жизни, на прогноз и, что не менее важно, зачастую затрудняют проведение эффективной и безопасной фармакотерапии. Последнее напрямую связано с часто встречающейся у этих больных необоснованной полипрагмазией, потенциально опасными межлекарственными взаимодействиями и, как следствие, высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР).

У больных старшего возраста наиболее частым коморбидным фоном при РЗ, прежде всего при остеоартрите, являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), такие как артериальная гипертензия (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС), а также ожирение и сахарный диабет 2-го типа (СД 2-го типа) [4]. Так, при ОА ожирение встречается в 2,25 раза чаще, а ИБС в 1,73 раза чаще, чем у больных без ОА [5]. У больных с РА часто встречаются АГ, дислипидемия, переломы костей различной локализации, ИБС и СД 2-го типа [6].

Следует отметить, что и АГ, и дислипидемия, и ожирение, часто встречающиеся у больных с различными РЗ, по сути являются компонентами метаболического синдрома (МС) — совокупности факторов риска ССЗ и СД 2-го типа, имеющих общие патогененетические механизмы, в основе которых лежат инсулинорезистентность и гиперинсулинемия [7]. Клинические проявления МС чрезвычайно многообразны, и к ним относятся, помимо вышеперечисленных, также жировая дистрофия печени, нарушения пуринового обмена, синдром поликистозных яичников, заболевания периферических сосудов, цереброваскулярные заболевания, эректильная дисфункция и хронические заболевания почек [8].

Высокая распространенность МС среди пациентов с РЗ по сравнению с общей популяцией объясняется общностью патогенеза отдельных компонентов МС и РЗ. Так, доказано, что жировая ткань способна вырабатывать огромное количество биологически активных веществ — адипокинов, оказывающих влияние напрямую или через различные нейроэндокринные механизмы на различные процессы в организме человека. В частности, изучение таких адипокинов, как лептин, адипонектин, висфатин и резистин, показало их роль в патогенезе как сердечно-сосудистых (СС), так и ревматологических заболеваний [9].

Общая характеристика НПВП

НПВП — большая гетерогенная группа лекарственных средств (ЛС), обладающих обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами.

В настоящее время в клинической практике известно более 20 различных представителей этой группы, имеющих различия по химической структуре, особенностям механизма действия, показаниям к применению и переносимости.

Механизм действия всех НПВП основывается на ингибировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ), и тем самым нарушается образование синтеза простагландинов, которые являются важными физиологическими и патологическими медиаторами. Простагландины принимают участие в таких процессах, как боль, воспаление, гипертермия, онкогенез, остеопороз, регуляция работы почек и т. д. Из арахидоновой кислоты с участием ЦОГ образуется простагландин H2, который является предшественником таких простагландинов, как тромбоксан (TxA2), простациклин (PGI2), D2, E2 и F2 (рис. 1).

Известно две основные изоформы ЦОГ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Выделение в экспериментальных условиях третьей изоформы ЦОГ-3 как варианта ЦОГ-1 остается дискутабельным [12, 13]. Первая изоформа ЦОГ-1 синтезируется постоянно и работает по универсальному механизму, т. е. независимо от того, в каком органе или ткани идет синтез. Синтез второй изоформы ЦОГ-2 стимулируется различными факторами воспаления (липополисахариды, интерлейкины, ФНО-α) в различных клетках организма человека, таких как эндотелий, остеокласты, синовиоциты, моноциты и макрофаги [10].

Основные фармакодинамические свойства НПВП — это противовоспалительный, жаропонижающий и обезболивающие эффекты, обеспечиваются посредством ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [14, 15]. И именно ингибированием ЦОГ-1 и ЦОГ-2 обусловлены основные нежелательные реакции на фоне применения НПВП. Простагландины PGE2 и PGI2, которые синтезируются с участием ЦОГ-1 в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), являются цитопротекторами слизистой оболочки за счет снижения секреции париетальными клетками желудка соляной кислоты, улучшения кровотока и стимуляции выработки слизи. Кроме того, с участием ЦОГ-1 происходит синтез тромбоксана TxA2 в тромбоцитах, обладающего вазоконстриктивными и проагрегантными свойствами. НПВП, блокируя синтез ЦОГ-1, могут приводить к повреждению слизистой оболочки желудка и кишечника и нарушению агрегации тромбоцитов. Таким образом, НПВП увеличивают риск развития таких серьезных желудочно-кишечных заболеваний, как воспаление, кровотечение и пенетрация желудка или кишечника. Риск развития таких осложнений выше у людей пожилого возраста и не зависит от длительности применения ЛС [16].

НПВП принято разделять на три группы (табл. 1):

  • традиционные — неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2;
  • селективные ингибиторы ЦОГ-2, которые в меньшей степени оказывают влияние на ЦОГ-1;
  • высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2, практически не действующие на ЦОГ-1.

Селективность НПВП в отношении изоформ ЦОГ принято оценивать по отношению степени ингибирования ЦОГ-1 к ЦОГ-2 (коэффициент селективности). Селективными ингибиторами ЦОГ-2 являются те НПВП, у которых данный коэффициент более 5, высокоселективными ингибиторами — если данный коэффициент более 50. НПВП, которые имеют высокую селективность в отношении ЦОГ-2, получили название коксибов (от англ. сyclo-oxygenase, сокращенный вариант COX).

В настоящее время на рынке лекарственных средств по статистике продаж самыми популярными из НПВП являются препараты первых двух групп — ибупрофен, кеторолак, диклофенак, нимесулид, мелоксикам, кетопрофен, индометацин [17].

Несмотря на значимость фармакологических эффектов НПВП и их широкое применение в клинической практике, следует помнить о потенциальном риске развития НЛР, в том числе и серьезных, таких как желудочно-кишечные кровотечения, острый инфаркт миокарда, острая почечная недостаточность и др. Чаще всего встречающиеся НЛР при приеме НПВП развиваются со стороны ЖКТ — 10–50%, со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) — до 5%, мочевыделительной системы — до 5% и др. [18].

Кардиоваскулярные осложнения при приеме НПВП

Учитывая высокую распространенность коморбидности сердечно-сосудистых и ревматических заболеваний, особую актуальность имеют вопросы кардиоваскулярной токсичности НПВП, а также безопасности сопутствующей фармакотерапии. Следует вспомнить, что первоначально разработка селективных ингибиторов ЦОГ-2 была направлена на преодоление ограничений применения НПВП из-за риска развития нежелательных реакций со стороны ЖКТ, однако внедрение в клиническую практику коксибов столкнулось с другой проблемой безопасности при длительном применении — увеличением риска сердечно-сосудистых тромботических осложнений, инфаркта миокарда и инсульта [19].

В основе повышения риска тромботических осложнений на фоне селективных ингибиторов ЦОГ-2 лежит нарушение баланса между тромбоксаном и простациклином, регулирующими эндотелиальную функцию и агрегацию тромбоцитов. Селективные коксибы за счет избирательной блокады ЦОГ-2 нарушают баланс между уровнем тромбоксана и простациклина, что является основой для развития тромботических осложнений, однако результаты последующих клинических наблюдений показали, что и на фоне применения неселективных НПВП также повышается риск сердечно-сосудистых осложнений [20, 21].

Возрос интерес к влиянию НПВП на ССС после изъятия с рынка высокоселективного ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба в связи с увеличением риска фатальных СС-событий. Встал вопрос о безопасности других НПВП, как традиционных, так и селективных ингибиторов ЦОГ-2.

Многолетний опыт применения различных НПВП во всем мире показал, что они оказывают неблагоприятное влияние на артериальное давление (АД), повышают риск развития тромботических осложнений и фибрилляции предсердий (ФП).

Современные международные рекомендации, основанные на результатах долгосрочных клинических исследований, ограничивают применение и коксибов, и неселективных НПВП у больных ИБС, инсультом или наличием высокого риска развития ИБС [22, 23].

Адекватный контроль АД один из важнейших факторов, влияющих на прогноз ССЗ. Было доказано, что НПВП способствуют повышению АД и снижают эффективность антигипертензивной терапии [24].

Другой нежелательной реакцией на фоне длительного применения НПВП является нарушение почечной функции, поскольку обе изоформы ЦОГ играют значимую роль в регуляции работы почек. Простагландины регулируют тонус сосудов, поддерживают нормальный кровоток, что является необходимым для поддержания нормальной функции почек. В настоящее время известно, что ингибирование ЦОГ-1 приводит к снижению клубочковой фильтрации, а ингибирование ЦОГ-2 замедляет реабсорбцию натрия у здоровых добровольцев и у людей пожилого возраста. Все это приводит к НПВП-индуцированному электролитному дисбалансу, который встречается почти у четверти больных, в сочетании со снижением уровня сосудорасширяющего простациклина приводит к увеличению АД и, следовательно, увеличивает риск осложнений со стороны ССС. Снижением уровня простациклина, участвующего в регуляции ренин-ангионтензин-альдестероновой системы, объясняется и развитие гиперкалиемии [25, 45].

По данным метаанализа селективные ингибиторы ЦОГ-2 увеличивают риск развития почечной недостаточности и аритмии [26].

Еще один механизм действия НПВП на ССС был продемонстрирован в экспериментальных исследованиях: ингибирование сосудистой ЦОГ-2 НПВП приводило к более низкому содержанию PG М-I (основного метаболита простациклина) в моче и ассоциировалось с повышением риска гипертонии и тромбозов. Именно дисбаланс между TxA2 и простагландинами с антитромботической активностью приводит к увеличению риска тромботических осложнений. К тому же снижение уровня простагландинов, участвующих в активации NO-синтетазы, и как следствие снижение биосинтеза оксида азота также способствуют дестабилизации АД.

Также одним из механизмов повышения АД может быть повышение периферического сопротивления, вследствие НПВП-ассоциированного склерозирования артерий [27].

Влияние НПВП на кальций-активируемые калиевые каналы также может способствовать развитию кардиоваскулярных осложнений [28].

Многочисленные исследования указывают на повышенный риск развития ФП, связанный с применением НПВП [29]. Механизм развития данного феномена до конца не изучен. Отмечено, что риск развития ФП выше у пациентов, принимающих НПВП более одного года [30].

И хотя все вышеописанные механизмы воздействия на ССС характерны для всех НПВП, независимо от ЦОГ-селективности, есть некоторые препараты, которые проявляют большую токсичность, чем другие. По наблюдениям, среди популярных НПВП диклофенак демонстрирует самый высокий риск развития осложнений со стороны ССС [31]. Однако считается, что низкие терапевтические дозы НПВП безопасны для назначения больным, не имеющим в анамнезе серьезных заболеваний почек и ССС. Более того, низкие дозы некоторых НПВП, таких как ибупрофен и напроксен, обладают антитромботической активностью. В свою очередь, высокие дозы НПВП, за исключением напроксена, ассоциируются с риском развития острого инфаркта миокарда.

По имеющимся на сегодняшний день данным наиболее безопасными НПВП являются амтолметин гуацил, напроксен и целекоксиб [32, 33, 46].

Особый интерес среди них представляет неселективный ингибитор ЦОГ — амтолметин гуацил, имеющий сопоставимую с другими НПВП эффективность, при этом не имеющий серьезных побочных эффектов со стороны ССС и ЖКТ [33–36]. На нашем фармацевтическом рынке он представлен препаратом Найзилат. Найзилат обладает всеми характерными для НПВП свойствами: противовоспалительное, жаропонижающее, обезболивающее, а также хорошим профилем безопасности, принципиально отличающим его от других НПВП. Главное отличие состоит в том, что препарат обладает защитным действием на слизистую ЖКТ, и реализуется оно за счет стимуляции рецепторов капсакаина и последующего высвобождения оксида азота.

По данным ряда клинических исследований и проведенного на их основе метаанализа амтолметин гуацила не уступает другим НПВП (диклофенак, пироксикам, напроксен, индометацин, ибупрофен и др.), однако по эффективности превосходит их по параметрам безопасности и профилю переносимости. Так, при приеме амтолметин гуацила ниже частота развития НЛР, особенно со стороны ЖКТ (подтверждено при эндоскопических исследованиях) [37], нет значимого влияния на уровень АД [38]. Чрезвычайно важным представляется и тот факт, что, в отличие от селективных ЦОГ-2 НПВП, которые не влияют на агрегацию тромбоцитов [39], амтолметин гуацила обладает сравнимой с действием АСК антитромбоцитарной активностью [40]. Благодаря наличию этого фармакологического эффекта препарат может являться препаратом выбора для пациентов.

Наличие антитромбоцитарной активности и уникальный механизм защиты желудка, а также хорошая переносимость при длительных курсах терапии позволяют рассматривать амтолметин гуацила в качестве препарата выбора из группы НПВП у больных ревматологического профиля с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, с наличием факторов сердечно-сосудистого риска и другой соматической патологией (в частности, желудочно-кишечного тракта).

Фармакогенетические аспекты выбора НПВП

Главным принципом рациональной фармакотерапии является максимальная ее эффективность в сочетании с безопасностью. Эти параметры зависят от множества факторов, среди которых большое значение имеет функциональное состояние печени. Особенно важно это в отношении тех ЛС, которые метаболизируются в печени с участием целого ряда различных ферментов биотрансформации. Большое количество ЛС метаболизируются через систему цитохрома Р450, в том числе и НПВП. Генетические особенности пациентов также имеют важное значение в первую очередь для лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит с участием изоферментов цитохрома Р450, различными аллельными вариантами которых и объясняется разнообразие фармакологических ответов у разных пациентов [41]. Знание генетических особенностей организма позволит практикующему врачу индивидуализировать фармакотерапию и персонализированно подходить к выбору ЛС и режима дозирования у каждого конкретного пациента, обеспечивая максимально эффективную и безопасную фармакотерапию. Такой подход позволит снизить частоту развития НЛР на лекарства, что напрямую связано с показателями приверженности пациентов к лечению. Для разных групп ЛС существуют свои гены-кандидаты, полиморфизмы в которых определяют фармакологический ответ и, следовательно, эффективность и безопасность фармакотерапии. Гены-кандидаты могут определять фармакокинетику (ферменты биотрансформации, транспортеры) и фармакодинамику (рецепторы, ферменты, ионные каналы, липопротеины, белки клеточного цикла, сигнальные белки, факторы свертывания) ЛС [41].

Для оценки эффективности и безопасности НПВП наиболее клинически значимо изучение гена-кандидата CYP2C9 [42].

Большинство НПВП являются субстратами CYP2C9, т. е. они метаболизируются с участием данного изофермента, и многие препараты, влияющие на активность CYP2C9 (индукторы или ингибиторы), могут менять фармакологический ответ на НПВП (рис. 2).

Имеет значение также полиморфизм гена CYP2C9. Так, у пациентов с аллельными вариантами CYP2C9*2 и CYP2C9*3 отмечаются более высокие значения максимальной концентрации НПВП в крови и увеличение периода полувыведения по сравнению с носителями CYP2C9*1/1 и, как следствие, выше риск развития НЛР [43] (рис. 3).

Наличие поражений печени различной этиологии, в том числе имеющих место у больных с МС, также может нарушать процессы трансформации лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит в печени, изменять активность изоферментов цитохрома Р450 и, как следствие, изменять фармакологический ответ на НПВП [44], т. е. у больных с МС выше риск развития НЛР или низкой эффективности терапии.

Межлекарственные взаимодействия НПВП

Еще один важный аспект фармакотерапии — это анализ межлекарственных взаимодействий НПВП с другими классами ЛС, также широко используемых у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Из антигипертензивных препаратов НПВП взаимодействуют практически со всеми, кроме антагонистов кальция (табл. 2).

Гиполипидемические препараты (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы или статины, секвестранты желчных кислот, эзетимиб, фибраты, никотиновая кислота, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты) не взаимодействуют с НПВП.

Из препаратов, используемых для лечения ишемической болезни сердца, клиническую значимость могут иметь межлекарственные взаимодействия с антитромботическими препаратами (клопидогрелом, АСК) (табл. 3).

При ФП и других видах аритмий могут быть назначены антиаритмики различных классов, а также антикоагулянты, такие как варфарин и новые оральные антикоагулянты (НОАК). Потенциально возможные результаты взаимодействия НПВП с данными ЛС представлены в табл. 4.

Сахарный диабет 2-го типа — одно из самых серьезных проявлений метаболического синдрома, требующих обязательной и постоянной фармакотерапии. Из всех сахароснижающих препаратов неблагоприятные лекарственные взаимодействия возможны только с производными сульфонилмочевины (усиление гипогликемического эффекта) (табл. 5).

Заключение

Таким образом, широкое распространение в клинической практике коморбидных состояний и заболеваний, среди которых большую распространенность имеют ревматические заболевания и метаболический синдром, определяют необходимость выбора оптимальной фармакотерапии. В вопросах рационального выбора НПВП у ревматологических больных с коморбидными заболеваниями остается еще много нерешенных вопросов.

Наличие антитромбоцитарной активности и уникальный механизм защиты желудка, а также хорошая переносимость при длительных курсах терапии позволяют рассматривать амтолметин гуацила в качестве препарата выбора из группы НПВП у больных ревматологического профиля с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, с наличием факторов сердечно-сосудистого риска и другой соматической патологией (в частности, желудочно-кишечного тракта).

Перспективным также представляется поиск новых подходов к прогнозированию и профилактике возможных НЛР при применении различных НПВП в зависимости от функциональных показателей печеночного метаболизма.

Литература

  1. Балабанова Р. М., Эрдес Ш. Ф. Распространенность ревматических заболеваний в России в 2012–2013 гг. // Научно-практическая ревматология. 2015; 53 (2): 120–124.
  2. Каратеев А. Е., Насонов Е. Л., Яхно Н. Н. и др. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике» // Современная ревматология. 2015.
  3. Насонова В. А., Фоломеева О. М., Эрдес Ш. Ф. Ревматические заболевания в Российской Федерации в начале XXI века глазами статистики // Терапевтический архив. 2009; (6): 5–10.
  4. Rosemann T., Laux G., Szecsenyi J. Osteoarthritis: quality of life, comorbidities, medication and health service utilization assessed in a large sample of primary care patients // J Orthop Surg Res. 2007, Jun 30; 2: 12.
  5. Kadam U. T., Jordan K., Croft P. R. Clinical comorbidity in patients with osteoarthritis: a case-control study of general practice consulters in England and Wales // Ann Rheum Dis. 2004 Apr; 63 (4): 408–414.
  6. Панафидина Т. А., Кондратьева Л. В., Герасимова Е. В. и др. Коморбидность при ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. 2014; 52 (3): 283–289.
  7. Reaven G. M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance inhuman disease // Diabetes. 1988; 37: 1595–1607.
  8. Lam D. W., LeRoith D. Metabolic Syndrome. [Updated 2015 May 19]. In: De Groot L. J., Beck-Peccoz P., Chrousos G. et al., editors. Endotext.
  9. Abella V., Scotece M., Conde J. et al. Adipokines, metabolic syndrome and rheumatic diseases // Journal of Immunology Research. 2014; 2014: 14.
  10. Rao P., Knaus E. E. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): Cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond // J. Pharm. & Pharm. Sci. 2008, 11, 81s–110s.
  11. Herndon C. M., Hutchison R. W., Berdine H. J. et al. Management of Chronic Nonmalignant Pain with Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Joint Opinion Statement of the Ambulatory Care, Cardiology, and Pain and Palliative Care Practice and Research Networks of the American College of Clinical Pharmacy // Pharmacotherapy. 2008; 28 (6): 788–805.
  12. Simmons D. L. Variants of cyclooxygenase-1 and their roles in medicine // Thromb Res. 2003, Jun 15; 110 (5–6): 265–268.
  13. Chandrasekharan N. V., Hu Dai, Lamar Turepu Roos K., Nathan K. Evanson, Joshua Tomsik, Terry S. Elton, Daniel L. Simmons. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression PNAS published September 19, 2002, 10.1073/pnas.162468699.
  14. Zidar N., Odar K., Glavac D., Jerse M., Zupanc T., Stajer D. Cyclooxygenase in normal human tissues — is COX-1 really a constitutive isoform, and COX-2 an inducible isoform? // J Cell Mol Med. 2009 Sep; 13 (9 B): 3753–3763.
  15. Khan K. N., Stanfield K. M., Dannenberg A., Seshan S. V., Baergen R. N., Baron D. A. et al. Cyclooxygenase-2 expression in the developing human kidney // Pediatr Develop Pathol. 2001, Sep-Oct; 4 (5): 461–466.
  16. Henry D., Lim L. L.-Y., Rodriguez L. G. et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual NSAIDs: results of a collaborative meta-analysis // BrMed J. 1996: 312: 1563–1566.
  17. Барскова В. Г. Что нам дает изучение статистики продаж нестероидных противовоспалительных препаратов в Российской Федерации? // Современная ревматология. 2011, № 3, с. 68–72.
  18. Harirforoosh S., Asghar W., Jamali F. Adverse Effects of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: An Update of Gastrointestinal, Cardiovascular and Renal Complications // J Pharm Pharm Sci. 2013; 16 (5): 821–847.
  19. Solomon S. D., Wittes J., Finn P. V. et al. For the Cross Trial Safety Assessment Group. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials: the cross trial safety analysis // Circulation. 2008; 117 (16): 2104–2113.
  20. Gislason G. H., Jacobsen S., Rasmussenet J. N. et al. Risk of death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction // Circulation. 2006; 113: 2906–2913.
  21. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase. A systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase // JAMA. 2006; 296: 1633–1644.
  22. Herndon C. M., Hutchison R. W., Berdine H. J. et al. Management of Chronic Nonmalignant Pain with Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Joint Opinion Statement of the Ambulatory Care, Cardiology, and Pain and Palliative Care Practice and Research Networks of the American College of Clinical Pharmacy // Pharmacotherapy. 2008; 28 (6): 788–805.
  23. Antman E. M., Bennett J. S., Daughertyet А. et al. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association // Circulation. 2007, 115, 1634–1642.
  24. Forman J. P., Rimm E. B., Curhan G. C. Frequency of analgesic use and risk of hypertension among men // Arch Intern Med. 2007, Feb 26; 167 (4): 394–399.
  25. Stichtenoth D. O., Frolich J. C. COX-2 and the kidneys // Curr Pharm Des. 2000; 6 (17): 1737–53.
  26. Zhang J., Ding E. L., Song Y. Adverse Effects of Cyclooxygenase 2 Inhibitors on Renal and Arrhythmia Events Meta-analysis of Randomized Trials // JAMA. 2006; 296 (13): 1619–1632.
  27. Yu Z., Crichton I., Tang S. Y., Hui Y., Ricciotti E., Levin M. D. et al. Disruption of the 5-lipoxygenase pathway attenuates atherogenesis consequent to COX-2 deletion in mice // Proc Natl Acad Sci USA. 2012, Apr 24; 109 (17): 6727–6732.
  28. Brueggemann L. I., Mackie A. R., Cribbs L. L., Byron K. L. Novel Actions of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs on Vascular Ion Channels: Accounting for Cardiovascular Side Effects and Identifying New Therapeutic Applications Mol Cell Pharmacol. 2010; 2 (1): 15–19.
  29. Schmidt M., Christiansen C. F., Mehnert F., Rothman K. J., Sorensen H. T. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and risk of atrial fibrillation or flutter: population based case-control study // Brit Med J. 2011; 343: d3450.
  30. De Caterina R., Ruigomez A., Rodriguez L. A. Long-term use of anti-inflammatory drugs and risk of atrial fibrillation // Arch Intern Med. 2010 Sep 13; 170 (16): 1450–1455.
  31. Fosbol E. L., Gislason G. H., Jacobsen S., Folke F., Hansen M. L., Schramm T. K. et al. Risk of myocardial infarction and death associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) among healthy individuals: a nationwide cohort study // Clin Pharmacol Ther. 2009 Feb; 85 (2): 190–197.
  32. Fosbol E. L., Folke F., Jacobsen S., Rasmussen J. N., Sorensen R., Schramm T. K. et al. Cause-specific cardiovascular risk associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs among healthy individuals. Circulation Cardiovascular quality and outcomes. 2010 Jul; 3 (4): 395–405.
  33. Пахомова И. Г. Новые возможности в минимизации риска НПВП-индуцированных гастропатий // Рус. мед. журн. 2014; 10: 772–776.
  34. Пасечников В. Д. Механизмы защиты слизистой оболочки желудка и NO-высвобождающие нестероидные противовоспалительные препараты // Consilium Medicum. 2013; 9: 76–80.
  35. Якоб О. В. Есть ли возможность снизить риск развития НПВП-гастропатии // Фарматека. 2013; 6: 16–21.
  36. Тавелла А., Урсини Дж. Клиническое исследование противовоспалительной ак-тивности и переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта Амтолметина гуацила (нового НПВП) по сравнению с диклофенаком у пациентов пожилого возраста с патологиями костно-суставной системы // Рус. мед. журн. 2013; 32.
  37. Marcolongo R., Frediani B., Biasi G. et al. Metanalysis of the tolerability of amtolmetin-guacyl, a new, efficacious, non-steroidal anti-inflammatory drug, compared with traditional NSAIDs // Clin Drug Invest. 1999; 17: 89–96.
  38. Гайдукова И. З., Ребров А. П., Хондкарян Э. В., Апаркина А. В. Эффективность и кардиоваскулярная безопасность амтолметин гуацила в лечении больных анкилозирующим спондилитом (болезнь Бехтерева): окончательные результаты исследования КОРОНА // Фарматека. 2016, № 7, с. 53–58.
  39. Wilner K. D., Rushing M., Walden C. et al. Celecoxib does not affect the antiplatelet activity of aspirin in healthy volunteers // J Clin Pharmacol. 2002; 42: 1027–1030.
  40. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri C. M. Anti-inflammatory and antiplatelet effect of Amtolmetin Guacyl, a new gastroprotective non-steroidal anti-inflammatory drug // Arzneim Forsch Drug Res. 2001; 51: 737–742.
  41. Сычев Д. А., Кукес В. Г. и соавт. Клиническая фармакогенетика. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004.
  42. Сычев Д. А. и др. Фармакогенетика в ревматологии: перспективы индивидуализации фармакотерапии // Научно-практ. ревматология. 2005. № 5. С. 59–63.
  43. Carmen Marti´nez, Gerardo Blanco, Jose´ M. Ladero and etc. Genetic predisposition to acute gastrointestinal bleeding after NSAIDs use // Br J Pharmacol. 2004, Jan; 141 (2): 205–208.
  44. Merrell M. D., Cherrington N. J. Drug metabolism alterations in nonalcoholic fatty liver disease // Drug Metab Rev. 2011, August; 43 (3): 317–334.
  45. Brater D. C. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on renal function: focus on cyclooxygenase-2-selective inhibition // Am J Med. 1999; 107 (6 A): 65 S-70 S.
  46. Khan M., Fraser A. Cox-2 inhibitors and the risk of cardiovascular thrombotic events // Ir Med J. 2012, Apr; 105 (4): 119–121.

Т. Е. Морозова1, доктор медицинских наук, профессор
Д. Г. Шмарова
С. М. Рыкова,
кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: [email protected]

Медицинский портал для врачей и студентов

DoctorSPB.ru - информационно-справочный портал о медицине

DoctorSPB.ru - информационно-справочный портал о медицине, здоровье и красоте. Методы лечения ВИЧ,СПИД и гепатита,обзор фармакологических препаратов.Диагностика венерических заболеваний. На сайте размещены учебные медицинские фильмы,медицинские книги и методические пособия, рефераты и историй болезней для студентов и практикующих врачей. Задачей медицинской генетики является выявление и профилактика наследственных болезней. Генетика человека изучает явления наследственности и изменчивости в популяциях людей, особенности наследования нормальных и патологических признаков, зависимость заболевания от генетической предрасположенности и факторов среды.
Читать полностью...
Для диагностики острого инфаркта миокарда довольно широко использовалось определение в крови концентрации миоглобина. Специфичным лабораторным тестом острого инфаркта миокарда является определение МВ-фракции КФК. Любые кардиохирургические вмешательства, включая коронароангиографию, катетеризацию полостей сердца и электроимпульсную терапию, как правило, сопровождаются кратковременным подъемом активности МВ-фракции КФК.
Читать полностью...
Болезни печени сопровождаются рядом лабораторных синдромов. При анализе результатов биохимического исследования у больных с заболеваниями печени целесообразно выделять четыре лабораторных синдрома, каждый из которых в известной степени соответствует определенным морфологическим и функциональным изменениям в органе: цитолитический синдром, мезенхимально-воспалительный синдром, холестатический синдром (синдом холестаза), синдром малой печеночно-клеточной недостаточности. Обычно в каждом конкретном случае заболевания имеет место сочетание нескольких биохимических синдромов.
Читать полностью...
В настоящее время продолжается интенсивный поиск новых препаратов, обладающих анксиолитическим действием и вместе с тем более безопасных и эффективных, чем существующие лекарственные средства. Транквилизаторы – это особая группа психотропных средств, которые уменьшают или устраняют страх, тревогу, беспокойство, раздражительность, эмоциональную напряженность, выраженность эмоциональной насыщенности переживаний, то есть оказывают антиневротическое действие.
Читать полностью...
Боль в животе практически во всех случаях достаточно серьезное явление, к которому нельзя относиться безразлично. При заболеваниях желудка боли беспокоят в верхней половине живота. Боль обуславливается повышением секреторной и моторной функции. К болевым синдромам относится «гиперсекреторный невроз», описанный Райхманом. для него характерна повторная рвота с большим количеством кислого содержимого в сочетании с резкой болью. Чаще приступы возникают натощак и ночью, могут сопровождаться развитием гипохлоремической тетании, напоминают картину гипергатросуккореи, характерную для пилородуоденальной локализации язвенной болезни.
Читать полностью...
Внутривенное введение сверхвысоких, ударных доз глюкокортикостероидных гормонов, или пульс-терапия, получило наибольшее распространение в медицине критических состояний – септический шок, астматический статус, острый инфаркт миокарда с развитием синдрома Дресслера, отек Квинке, отек мозга, синдром Лайела, рассеянный склероз и др. Стандартным считается применение пульс-терапии для профилактики и купирования криза отторжения трансплантата. Именно успешное применение пульс-терапии у больных с кризом отторжения, в основе которого лежит целый ряд иммунных нарушений, послужило основой для использования пульс-терапии у больных с аутоиммунными ревматическими заболеваниями.
Читать полностью...
Основным элементом дегенерации межпозвонкового диска является уменьшение количества протеингликанов. Происходит фрагментация аггреканов, потеря глюкозаминогликанов, что приводит к падению осмотического давления и, как следствие, дегидратации диска. Однако даже в дегенерированных дисках клетки сохраняют способность к продуцированию нормальных аггреканов. Одной из основных причин дегенерации межпозвонкового диска является нарушение адекватного питания его клеточных элементов. In vitro было показано, что клетки межпозвонкового диска достаточно чувствительны к дефициту кислорода, глюкозы и изменению pH.
Читать полностью...
Дисбиозы – это микроэкологические нарушения, которые выражаются в нарушениях состава и функций нормальной микрофлоры. Состояние здоровья человека во многом определяется его микрофлорой. Именно поэтому современные стоматологи уделяют такое внимание проблеме дисбиоза и дисбактериоза полости рта. В полости рта и глотке человека встречается более 300 видов микробов.
Читать полностью...
Это лечение больных сифилисом с установленным и подтвержденным диагнозом. Арсенал применяемых противосифилитических препаратов включает: (1) антибиотики, которые в свою очередь подразделяются на антибиотики выбора и антибиотики резерва, а также (2) препараты висмута и йода, которые применяют значительно реже. Поскольку лечение сифилиса проводится почти исключительно антибиотиками, то до начала терапии необходимо собрать аллергологический анамнез в отношении их переносимости, а перед первыми инъекциями назначить антигистаминные средства.
Читать полностью...
Снижение массы тела не является самостоятельным диагнозом – этот симптом лишь свидетельствует о происходящем в организме патологическом процессе. Вместе с массой тела человек теряет и компенсаторные возможности, становясь уязвимым к любым неблагоприятным воздействиям окружающей среды. Поэтому любой случай похудения заслуживает адекватного внимания и лечения.
Читать полностью...
777 Original умеет соревноваться с другими клубами, и отлично справляется с ролью лучшего.
Читать полностью...
Массажный стол – это основное оборудование специалиста, который выполняет лечебно-оздоровительные манипуляции. При его правильном выборе гарантируется максимальная комфортность пациентов и удобство работы мастера.
Читать полностью...

Фармакология нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)

Самарский государственный
медицинский университет
К Л И Н И Ч Е С К АЯ
ФАРМАКОЛОГИЯ
НЕСТЕРОИДНЫХ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
ПРЕПАРАТОВ
(НПВП)
Азовскова Татьяна Александровна
Доцент кафедры профзаболеваний и клинической фармакологии
им. з.д.н. РФ профессора Владислава Васильевича Косарева
Самара - 2020
АНАЛЬГЕТИКИ
- лекарственные средства, основным эффектом
которых является анальгезия, наступающая в
результате резорбтивного действия, не
сопровождающаяся в терапевтических дозах
выключением сознания и выраженным
нарушением двигательных функций.

3. Лечение болевого синдрома

В зависимости предполагаемого типа и
интенсивности болевого синдрома применяют
различные подходы к его устранению.
Наиболее оптимальным является метод
комплексной фармакотерапии, основанный на
применении
ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ И ЦЕНТРАЛЬНЫХ
АНАЛЬГЕТИКОВ различной силы действия в
сочетании с адьювантными лекарственными
средствами (КОАНАЛЬГЕТИКАМИ)
Средством первого выбора для снятия
болевого синдрома являются нестероидные
противовоспалительные препараты
Наиболее частая причина назначения
НПВП - болевой синдром
В мире ежегодно выписывают 60 млн. рецептов
НПВП
В Европе НПВП назначают 82% врачей общей
практики и 84% ревматологов
Классификация НПВП
Производные салициловой кислоты (аспирин)
Производные индолуксусной кислоты (индометацин, сулиндак,
этодолак)
Производные арилуксусной кислоты (диклофенак натрия,
диклофенак калия, фентиазак)
Производные пропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен,
кетопрофен)
Производные антраниловой кислоты (мефенамовая кислота,
меклофенамовая кислота)
Производные гетероарилуксусной кислоты (толметин)
Пиразолоновые производные (азапропазон, клофезон)
Оксикамы (пироксикам, теноксикам, мелоксикам)
Коксибы (целекоксиб, рофекоксиб, лумеракоксиб)

6. Классификация НПВП

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВП
определяющий их эффективность и
токсичность, − подавление активности
циклооксигеназы (ЦОГ) − основного
фермента, регулирующего превращение
арахидоновой кислоты в простагландины
(ПГ), простациклин (ПГI2) и тромбоксан
(ТхА2).

7. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВП

Первый изофермент - ЦОГ-1
контролирует выработку
физиологических ПГ, регулирующих
целостность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта, функцию
тромбоцитов и почечный кровоток

8. Первый изофермент - ЦОГ-1

Второй изофермент - ЦОГ-2
участвует в синтезе ПГ при воспалении
Причем, СОХ-2 в нормальных условиях
отсутствует, а образуется под действием
некоторых тканевых факторов,
инициирующих воспалительную
реакцию (цитокины и другие).

9. Второй изофермент - ЦОГ-2

Классификация НПВС
по селективности в отношении ЦОГ
Выраженная селективность в
отношении ЦОГ-1
Умеренная селективность в
отношении ЦОГ-1
Аспирин
Индометацин
Кетопрофен
Пироксикам
Сулиндак
Диклофенак
Напроксен и др.
Равноценное ингибирование ЦОГ-1 и ЛОРНОКСИКАМ
ЦОГ-2
Умеренная селективность в
отношении ЦОГ-2
Мелоксикам
Нимесулид
Выраженная селективность в
отношении ЦОГ-2
Целекоксиб
Эторикоксиб

10. Классификация НПВС по селективности в отношении ЦОГ

Общие свойства НПВП
Положительные
противовоспалительный
жаропонижающий
анальгетический
Отрицательные
поражение ЖКТ
нарушение функции
почек
и печени
подавление агрегации
тромбоцитов
повышение давления,
периферические отеки
Эти эффекты связаны с блокадой ферментов
Циклооксигеназ
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Все НПВС хорошо всасываются в желудочнокишечном тракте.
Практически полностью связываются с
альбуминами плазмы, вытесняя при этом
некоторые другие ЛС, а у новорожденных билирубин, что может привести к развитию
билирубиновой энцефалопатии.
Наиболее опасны в этом отношении
салицилаты и фенилбутазон.
Большинство НПВС хорошо проникают в
синовиальную жидкость суставов.
Метаболизируются НПВС в печени,
выделяются через почки

12. ФАРМАКОКИНЕТИКА

• Большинство НПВС - короткоживущие
соединения (Т1/2 до 4 часов)
• Длительноживущие НПВС
(Т1/2 12 часов и более) Пироксикам, Мелоксикам, Фенилбутазон
(у больных с заболеваниями почек кумулируют повышается риск токсического действия)
ПОКАЗАНИЯ
Ревматические заболевания
При больших коллагенозах (системная красная
волчанка, склеродермия и другие) НПВС часто
малоэффективны
Неревматические заболевания опорнодвигательного аппарата
Неврологические заболевания
Почечная, печеночная колика
Болевой синдром различной этиологии, в том
числе, головная и зубная боль, послеоперационные
боли.
Лихорадка (как правило, при температуре тела
выше 38,5°С)
Профилактика артериальных тромбозов
Дисменорея

14. ПОКАЗАНИЯ

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Эрозивно-язвенные поражения желудочнокишечного тракта, особенно в стадии обострения
Выраженные нарушения функции печени и
почек
Цитопении
Индивидуальная непереносимость
Беременность
С осторожностью при бронхиальной астме
Для больных гипертензией или сердечной
недостаточностью следует выбирать те НПВС,
которые в наименьшей степени влияют на
почечный кровоток.
У лиц пожилого возраста необходимо стремиться
к назначению минимальных эффективных доз и
коротких курсов НПВС.

15. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
ГАСТРОТОКСИЧНОСТЬ
у 30-40% больных, получающих НПВС,
отмечаются диспептические
расстройства,
у 10-20% - эрозии и язвы желудка,
у 2-5% - кровотечения и перфорации
(обусловлены ингибированием
изофермента СОХ-1).

16. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ
- Путем блокады синтеза ПГ и простациклина в
почках НПВС вызывают сужение сосудов и
ухудшение почечного кровотока.
- Действуют непосредственно на паренхиму
почек (индометацин и фенилбутазон).
ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ
Могут отмечаться изменения активности
трансаминаз и других ферментов
(диклофенак).
В тяжелых случаях - желтуха, гепатит
(нимесулид).

17. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

КОАГУЛОПАТИЯ
НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и
оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за
счет торможения образования протромбина в
печени. В результате могут развиваться
кровотечения, чаще из желудочно-кишечного
тракта.
ГЕМАТОТОКСИЧНОСТЬ
Наиболее характерна для пиразолидинов и
пиразолонов. Самые грозные осложнения при их
применении - апластическая анемия и
агранулоцитоз.

18. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
(аллергия)
Бронхоспазм
ПРОЛОНГАЦИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И
РОДОВ
Угнетение синтеза ПгЕ2 и ПгF2 ведет к
торможению сокращений маточной
мускулатуры и слабости родовой
деятельности

19. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

ТОКСИЧЕСКОЕ
ДЕЙСТВИЕ НА ЦНС
Прямое
токсическое
действие
(судороги,
снижение слуха), особенно Ацетилсалициловая
кислота (смертельная доза - более 500 мг/кг
одномоментно), Индометацин.
Печеночная энцефалопатия (синдром Рея)
особенно - Ацетилсалициловая кислота
(у детей до 5 лет в суточной дозе более 150 мг/кг)
КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ
(ССС)

20. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

МЕРЫ КОНТРОЛЯ
ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ
Вид исследования
Каждые
2-3 недели
Клинический анализ
крови
+
Клинический анализ
мочи
+
Каждые
1-3 месяца
Анализ кала на
скрытую кровь
+
Клиренс креатинина
+
Функциональные
пробы печени
+

21. МЕРЫ КОНТРОЛЯ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ

НПВС усиливают :
• Противовоспалительное действие кортикостероидов,
препаратов золота, хинолонов
• Обезболивающее действие наркотиков
• Сахароснижающих средств
• Непрямых антикоагулянтов
НПВС повышают токсичность:
• Алкоголя
• Антибиотиков - аминогликозидов
• Сердечных гликозидов
”Летальная комбинация” - Индометацин + Триамтерен
НПВС ослабляют эффекты:
• Гипотензивных средств (задержка солей и воды)
ОСОБЕННОСТИ
ПРИМЕНЕНИЯ
ОТДЕЛЬНЫХ НПВП

23. ОСОБЕННОСТИ

Ацетилсалициловая кислота
Очень часто аспирин используется как
анальгетик, антипиретик и антиагрегант.
Установлено, что при длительном
систематическом (многолетнем) приеме в
малых дозах (325 мг/сут) аспирин
снижает частоту развития
колоректального рака (у больных с
отягощенным семейным анамнезом).

24. Ацетилсалициловая кислота

Особенности побочных эффектов:
Высокая гастротоксичность.
Особая нозологическая форма - синдром
Фернан-Видаля
Синдром Рея

25. Ацетилсалициловая кислота

Индометацин
Особенно эффективен при анкилозирующем
спондилите и остром приступе подагры.
Широко используется при ревматоидном
артрите и активном ревматизме, для
фармакологического закрытия открытого
артериального протока.
Частые побочные эффекты
(нейротоксичность), отрицательно влияет на
метаболизм хряща, может вызвать психические
нарушения.
Ибупрофен (Нурофен)
По силе противовоспалительного действия уступает
многим другим препаратам I группы. Анальгезирующее
и жаропонижающее действия преобладают над
противовоспалительной активностью.
Получены данные об эффективности длительного
применения ибупрофена в высоких дозах - 20-30 мг/кг
(максимально 1600 мг) 2 раза в день в течение 4 лет - у
больных муковисцидозом.
Более безопасен из неселективных препаратов.
Нежелателен при церебро-васкулярной патологии).
Дозирование: 200-400мг 2-4 раза в сутки; препарат длительного
действия 1 раз в день.

27. Ибупрофен (Нурофен)

Лорноксикам
(Ксефокам, Ксефокам Рапид)
Равноценная ингибиция ЦОГ 1 и ЦОГ 2
С выраженным анальгетическим эффектом.
Форма выпуска: таблетки по 4,8мг, флаконы
по 8мг.
Дозирование: 4-8мг 2 раза в сутки, в/м или в/в
по 8-16мг.
Мелоксикам (мовалис, артрозан)
Применяется в клинической практике с 1995 г
Хорошо изучен
Рекомендован для лечения остеоартроза, остеохондроза,
ревматоидного артрита и болезни Бехтерева
Минимальная гепатотоксичность
Отсутствует негативное влияние на суставной
хрящ
Ампулы 15 мг/1,5 мл №3 для внутримышечного
применения
Таблетки 15 мг и 7,5 мг №20 и №10
Суппозитории 15 мг №6 (с 2007 г.)

29. Мелоксикам (мовалис, артрозан)

Нимесулид
Не зарегистрирован в США, Канаде, Японии
• Серьезные гепато - и кардиоваскулярные
осложнения
• Влияние на психомоторные реакции и
зрение
• Не рекомендуется для лечения хронических
болей (показания: острая боль, первичная
дисменорея)
Целекоксиб (целебрекс)
Показания: симптоматическое лечение
болевого и воспалительного
симптомокомплекса .
Применяется с 18 лет.
Форма выпуска – только капсулы по 100 и 200
мг.
Период полувыведения 8-12 часов, т.е.
принимается 2 раза в сутки 200-400 мг.
Парацетамол (ацетаменофен)
В первую очередь рекомендуется при наличии
противопоказаний к аспирину и другим НПВС:
у больных бронхиальной астмой, у лиц с
язвенным анамнезом, у детей с вирусными
инфекциями.
В первую очередь рекомендуется при наличии
противопоказаний к аспирину и другим НПВС:
у больных бронхиальной астмой, у лиц с
язвенным анамнезом, у детей с вирусными
инфекциями.

Global-Vet - Главная

МИССИЯ GLOBALVET GROUP: Мы создаем индивидуальные решения для людей, вовлеченных в повседневную заботу о здоровье животных, обеспечивая широким ассортиментом современных качественных продуктов и знаний. Делаем жизнь питомца и его владельца здоровой и счастливой!

Компания была основана в 2003 году, как оптовая компания, осуществляющая поставки ветеринарных препаратов для ветклиник и аптек города Москвы и городам России. В 2004 году была открыта компания «АВК», осуществляющая сопровождение регистрации лекарственных средств, организации профильных образовательных мероприятий для ветеринарных врачей, дизайн и производство рекламы. Вскоре Компания стала осуществлять поставки по всей территории Российской Федерации. В 2007 году открывается первый филиал в городе Санкт-Петербург, затем с 2008 по 2010 филиалы в городах Белгород (2008), Краснодар (2009), Новосибирск (2009) и подразделение в Республике Казахстан. В 2008 году был заключен первый контракт с одним из крупнейших европейских производителей лекарственных средств в Великобритании, запущено контрактное производство, зарегистрирована собственная торговая марка Globalvet. На данный момент в портфеле компании более 15 эксклюзивных контрактов с производителями Российских, Европейских и Азиатских стран и поставляет на локальный рынок не только эксклюзивные продукты, но и более 150 наименований под брендом Globalvet. Параллельно Компания выходит на новый для нее сегмент — это предприятия агропромышленного комплекса. 2010 год считается годом образования холдинга Globalvet Group. В 2013 новое направление деятельности компании по работе с сегментом предприятия промышленной переработки продуктов питания, в связи с чем произошло развитие товарной категории моющие и дезинфицирующие средства. В период с 2014 по 2019 годы были открыты еще несколько филиалов в городах: Воронеж (2014 г.), Ростов-на-Дону (2015 г.), Самара (2017 г.), Екатеринбург (2017г.), Красноярск (2018 г.), Владивосток (2019 г.). В 2016 году было принято решение об организации специализированной розницы, и был открыт зоомагазин в г. Краснодар, затем в городах Воронеж и Ростов-на-Дону, и интернет-магазин с точкой доступа в городах Санкт-Петербург, Новосибирск, Краснодар, Воронеж, Ростов-на-Дону. На сегодняшний день группа компаний представлена в более 30 городах Российской Федерации и Республики Казахстан в виде подразделений и территориальных представителей компании и является одним из лидеров в области поставок товаров, связанных со здоровьем животных и безопасностью продуктов животного происхождения.

ООО «ГЛОБАЛ-ВЕТ» — управляющее звено Globalvet group® и первая российская компания, импортирующая под собственной зарегистрированной торговой маркой Globalvet® препараты производства европейских и российских лидеров фармацевтической и химической  отраслей. За последние восемь лет ООО «Глобал-Вет» было введено на российский рынок несколько сотен продуктов. Ежегодно ассортимент компании расширяется. 

ТОРГОВЫЕ МАРКИ КОМПАНИИ ПРЕДСТАВЛЕНЫ НАПРАВЛЕНИЯМИ:
•   GLOBALVET VET PRODUCTS® (антибактериальные, нестероидные противовоспалительные, противомаститные, противопаразитарные препараты пр-ва Великобритании, Бельгии), кормовые добавки для птиц и кроликов пр-ва Франции).
•   GLOBALVET PET PRODUCTS® (средства ухода за животными пр-ва Дании).
•   GLOBALVET CLEAN PRODUCTS® (санитарные препараты пр-ва России и Франции).
•   GLOBALVET CARE PRODUCTS® (ветеринарные гели пр-ва России).
•   ANIMAL-ID® (средства электронной идентификации пр-ва Испании).

Продукция Globalvet на сегодняшний день успешно применяется в животноводческих и птицеводческих холдингах, крупнейших ветеринарных клиниках для мелких домашних животных во всех регионах России и Казахстана. Кроме собственных торговых марок Globalvet group в своем ассортименте эксклюзивно представляет продукцию производителей: Kela, Vetoquinol, Novadan, Fish Corp 2000, FBK.

 

В СОСТАВЕ GLOBALVET GROUP® РАБОТАЮТ ТОРГОВЫЕ ПОДРАЗДЕЛЕНИЯ:
ООО «Торговая Группа Глобал-Вет» и ООО «Глобал-Клин». Торговые подразделения представляют в своём ассортименте не только продукцию Globalvet®, но и полный ассортимент продукции для мелких домашних и сельскохозяйственных животных, являются дистрибьютором таких крупнейших производителей, как MSD Animal Health, Elanco, Zoetis, Orion pharma.

Склады группы компаний находятся в Москве, Санкт-Петербурге, Белгороде, Воронеже, Самаре, Краснодаре, Ростове-на-Дону, Новосибирске, Екатеринбурге, Красноярске, Владивостоке и в г. Алма-Ата.

Большая часть сотрудников, занимающихся продажами и закупками в компании имеют ветеринарное образование.

Автопарк компании на сегодняшний день насчитывает более 80 автомобилей.

Консалтинговое подразделение Globalvet group® — компания AGROVETCONSULTING (ООО «АВК»), выполняет работы по регистрации ветеринарных препаратов «под ключ», организации ветеринарных семинаров, рекламной поддержке продаж, маркетинговой аналитике.

GLOBALVET GROUP® работает без посредников в области регистрации, внешнеэкономической деятельности, маркетинга и рекламы. В стоимость продукции от Globalvet не заложены «лишние» расходы на посреднические услуги,  что помогает обеспечить оптимальную стоимость продукции, качество которой может служить эталоном в области ветеринарной фармацевтики.

Мы помогаем повысить экономическую эффективность деятельности организаций, работающих в области бизнеса продукции для мелких  домашних и сельскохозяйственных животных.

Противовоспалительная терапия при хронических заболеваниях верхних отделов ЖКТ

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – наиболее широко используемые средства в лечебной практике. Частота их применения увеличивается с возрастом пациентов. НПВП, по разным данным, получают от 20 до 40% лиц пожилого возраста, причем 6% из них – более 9 месяцев в году или постоянно [1, 2].

Спектр нарушений, при которых используются НПВП, чрезвычайно широк. Наряду с ревматическими заболеваниями (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, подагра), он включает боли различного генеза (невралгии, миалгии, головную и зубную боль, боль при первичной дисменорее), а также ишемическую болезнь сердца. НПВП, в том числе ацетилсалициловая кислота, в настоящее время активно применяются для облегчения боли, уменьшения воспаления и снижения температуры тела [3]. Основные показания к применению НПВП, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 1985), приведены в табл. 1.

Большое значение имеет прием в кардиологических дозах ацетилсалициловой кислоты, относящейся к группе неселективных НПВП. Низкие дозы используются обычно для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний [4].

Пациенты часто занимаются самолечением, выбирают препарат исходя из собственного опыта, советов знакомых или членов семьи, рекомендаций фармацевтов. Подобные действия нередко приводят к неправильному подбору терапии, высокому риску развития побочных и нежелательных явлений, осложнению течения заболеваний.

Как показывает зарубежная практика, пациенты самостоятельно применяют НПВП преимущественно для купирования приступов соматической и головной боли.

Чаще НПВП используют пожилые больные. Опрос лиц старше 65 лет показал, что 70% из них применяют данный вид терапии как минимум один раз в неделю, а 34% пациентов из общего числа принимающих НПВП – ежедневно.

Проблема заключается в том, что НПВП оказывают повреждающее воздействие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Обычно поражается слизистая оболочка желудка и двенадцатиперстной кишки. Для обозначения данной патологии используется термин «НПВП-гастропатия», или «лекарственно индуцированное поражение желудка» (рис. 1, 2).

Как показали результаты исследования, проведенного T.M. McDonald и соавт. в 1997 г. (участвовало 126 тыс. больных, период наблюдения составил 3 года), НПВП увеличивают риск тяжелого поражения желудка и двенадцатиперстной кишки в 3,9 раза, а кровотечения и перфорации – в 8 раз [5].

У больных разных групп была выявлена различная частота развития побочных эффектов. Факторами риска развития НПВП-гастропатии являются пожилой возраст, женский пол, язвенный анамнез, заболевания печени, сердечная и почечная недостаточность, злоупотребление алкоголем, прием лекарственных препаратов. Однако влияние и вклад каждого из факторов в развитие гастропатии различен (табл. 2) [6].

Действие НПВП основано на ингибировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ), представленного в виде изоформ ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Необходимый противовоспалительный эффект достигается за счет угнетения активности ЦОГ-2. Однако одновременное блокирование активности ЦОГ-1 приводит, с одной стороны, к снижению синтеза простагландинов и простациклина в слизистой оболочке желудка, а с другой – к уменьшению агрегации тромбоцитов за счет снижения синтеза тромбоксана. Функция простагландинов по отношению к гастродуоденальной слизистой оболочке является протективной. Соответственно снижаются защитные свойства слизистой и повышается риск кровотечения, связанный со снижением агрегации тромбоцитов. Именно эти процессы и признаны ведущими в развитии НПВП-гастропатии [7, 8].

НПВП оказывают на слизистую оболочку желудка как местное, так и системное воздействие. Пероральное применение препаратов в виде таблеток, не покрытых кишечнорастворимой оболочкой, приводит к более быстрому развитию поражения слизистых. Применение парентеральных или ректальных форм НПВП также сопровождается деструктивным действием на желудочно-кишечный тракт, но в более отдаленные сроки [9].

Пациентам свойственно стереотипное отношение к заболеваниям. Так, по результатам опросов, многие больные считают, что заболевание развивается под воздействием только одного повреждающего фактора – например, НПВП-гастропатия возникает исключительно вследствие медикаментозного воздействия. Между тем этиология заболеваний многофакторна. Не исключено одновременное воздействие нескольких факторов (стресс, нарушение режима питания, наличие рефлюкса и др.).

Результаты исследований последних лет однозначно не свидетельствуют о влиянии инфекции, вызванной Helicobacter pylori, на развитие НПВП-гастропатии. Поскольку частота инфицирования в популяции высока, трудно выделить группу пациентов, принимающих НПВП и являющихся негативными к хеликобактеру. После отмены препаратов клинические симптомы и изменения в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки обычно купируются, если они не ассоциированы с хеликобактерной инфекцией. Результаты ряда исследований демонстрируют результативность эрадикационной терапии у таких больных [10, 11].

Одна из особенностей клинической картины НПВП-гастропатии – бессимптомное течение. В ряде случаев возникают симптомы диспепсии, появляются тошнота, чувство тяжести и переполненности в эпигастрии, боли в верхней части живота и другие симптомы, типичные для поражения данного отдела ЖКТ [12].

Морфологической особенностью является обширное точечное поражение слизистой оболочки, расположение дефектов преимущественно в области желудка. С клинической точки зрения выделяют 3 основных вида повреждения слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки: точечные кровоизлияния различной интенсивности, эрозии и язвы. Частота указанных поражений различна.

Диспепсические проявления диагностируются в 20–30% случаев, язва желудка – в 5–8%, язва двенадцатиперстной кишки – в 3–5%, осложнения язвенной болезни (кровотечение, перфорация) – в 1–1,5% случаев. На фоне продолжающегося приема НПВП гастродуоденальные изъязвления в 40% случаев осложняются кровотечением (рис. 3) [13].

Пациентам, длительно принимающим НПВП или планирующим длительный прием, следует провести эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) до начала терапии и после ее окончания. Обследование необходимо проводить всем больным с высоким риском развития осложнений после приема данных препаратов, то есть с клиническими симптомами гастропатии, особенно при наличии эпигастральных болей, изжоги, тошноты, рвоты, анорексии и анемии [14, 15].

Таким образом, в программу стандартного обследования должны входить эндоскопические методы диагностики состояния слизистой верхних отделов ЖКТ, а также общий и биохимический анализы крови, исключающие наличие анемии и других дефицитных состояний.

В клинической практике имеет место иная ситуация. Пациент не информирует доктора о том, что принимает противовоспалительные препараты. Обычно больной приходит к врачу с проблемой либо для проведения обследования, сообщая доктору факты, по мнению пациента, имеющие отношение к заболеванию. По результатам медицинских социологических исследований, больные считают, что на состояние желудка влияют в основном антибактериальные и гормональные препараты, поэтому обычно не сообщают о приеме каких-либо других медикаментов врачу без дополнительных уточняющих вопросов.

При наличии диспепсических жалоб необходимо проведение дифференциальной диагностики. Если врач подробно собирает анамнез и уточняет перечень принимаемых на данный момент лекарственных препаратов, возникает предположение о роли лекарств в развитии поражения слизистой оболочки верхних отделов пищеварительной системы.

Возможна и другая ситуация, когда пациент уже прошел диагностические процедуры, в том числе эндоскопию. Заключение ЭГДС, в котором отмечены дефекты слизистой оболочки определенного отдела ЖКТ, позволяет предположить, что выявленные изменения индуцированы противовоспалительными препаратами. Здесь требуется обязательный сбор подробного лекарственного анамнеза и анализ прочих факторов (рис. 4).

Независимо от причины, вызвавшей поражения слизистой оболочки пищевода, желудка или двенадцатиперстной кишки, необходимо проведение противоязвенной терапии и определение дальнейшей тактики лечения.

Лечение НПВП-гастропатии – сложная задача, поскольку большинству больных не удается отменить прием НПВП из-за высокого риска обострения основного заболевания, по поводу которого пациент их получает.

По сути, поражение верхних отделов ЖКТ у больных, вынужденных продолжать прием НПВП, становится формой язвенной болезни. В подобной ситуации рецидивирующий характер НПВП-гастропатии определяет необходимость профилактики данной патологии в течение всего периода приема НПВП независимо от его длительности [16].

Решение о проведении профилактических мероприятий у больных следует принимать исходя из наличия названных выше факторов риска. При терапии НПВП важно тщательно выбирать препарат (табл. 3).

Принимать НПВП рекомендуется только после приема пищи. В период приема противовоспалительных средств пациент не должен употреблять алкоголь, резко повышающий частоту осложнений. Риск развития поражений желудка увеличивается также у курящих и лиц с язвенной болезнью в анамнезе.

У пациентов, принимающих несколько медикаментозных препаратов одновременно, врач должен оценивать возможность лекарственного взаимодействия и потенциального усиления ульцерогенного действия НПВП. Риск развития желудочно-кишечного кровотечения резко возрастает при одновременном приеме противовоспалительных препаратов и антикоагулянтов и/или глюкокортикостероидов. К другим средствам, повышающим риск развития НПВП-гастропатии, относятся хлорид калия, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретики, гормоны щитовидной железы [17, 18].

Тактика ведения больных, у которых диагностируются гастродуоденальные осложнения или имеются факторы риска НПВП-гастропатии, включает два взаимосвязанных подхода: оптимизацию применения НПВП и противоязвенную терапию [19].

При появлении любых гастроэнтерологоческих побочных эффектов необходимо решить вопрос о целесообразности дальнейшего приема НПВП. В ряде случаев усиление этиотропной и патогенетической терапии основного заболевания позволяет ускорить достижение ремиссии и избежать назначения противовоспалительных препаратов. При приеме кардиологических дозировок ацетилсалициловой кислоты возможен перевод пациентов на терапию клопидогрелом с иным механизмом антиагрегантного действия. Если полностью отказаться от приема НПВП невозможно, надо максимально уменьшить дозу и проводить лечение под эндоскопическим контролем [20, 21].

Эффективным способом снижения риска поражения слизистых оболочек верхних отделов ЖКТ является использование НПВП с наименьшими побочными эффектами (ибупрофен, диклофенак), а также препаратов, обладающих более высокой селективностью в отношении ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид).

С целью уменьшения частоты развития опасных осложнений был разработан новый класс НПВП – селективные ингибиторы ЦОГ-2. К ним относятся семейство коксибов (целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб), мелоксикам, нимесулид и др. (табл. 4). В ходе крупных исследований, таких как MELISSA (Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment – Крупномасштабное международное исследование безопасности мелоксикама), CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study – Долгосрочное исследование безопасности целекоксиба при артрите), VIGOR, TARGET (Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial – Исследование терапии артрита и желудочно-кишечных осложнений), было подтверждено, что на фоне приема этих препаратов тяжелые осложнения (желудочно-кишечное кровотечение и перфорации язв) возникают значительно реже, чем при использовании традиционных неселективных НПВП. Однако считать их полностью безопасными нельзя [22].

Одним из методов профилактики НПВП-гастропатии является переход на использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 для лечения основного заболевания у пациентов с высоким риском. Например, терапию артропатий различного генеза и болевого синдрома можно начинать с применения современных ингибиторов ЦОГ-2 [23].

Противоязвенная терапия признана стандартом лечения НПВП-гастропатии при выявлении повреждений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. Установлено, что подавление кислотной продукции приводит к рубцеванию язв и эпителизации эрозий желудка даже у больных, продолжающих принимать НПВП.

Сегодня существует множество препаратов, снижающих секреторную активность. Наиболее эффективны при лечении гастродуоденальных язв и эрозий ингибиторы протонной помпы (ИПП) (уровень доказательности А). Проведен целый ряд международных клинических исследований по применению ИПП для профилактики развития лекарственных поражений желудка (NASA-1 2005, SPACE-1 2005, PLUTO 2006, VENUS 2006, NASA-2 2007, SPACE-2 2007, ASTERIX 2008 и др.). Общее число участников указанных исследований превышает 4600.

Согласно заключению международной группы экспертов, основой эффективности ИПП при повреждениях гастродуоденальной слизистой оболочки под действием НПВП является выраженное подавление желудочной секреции. То есть чем мощнее заблокирована секреция желудка, тем выше профилактический и лечебный эффект антисекреторного средства.

Для профилактики и лечения НПВП-гастропатии традиционно используют препараты ИПП в различных дозировках, которые являются самыми мощными блокаторами желудочной секреции. Они угнетают выработку желудочной секреции соляной кислоты до 100%. Известно, что пантопразол (Контролок®) – единственный из всех ИПП препарат, вызывающий не временную, а необратимую блокаду протонной помпы. Кислотность восстанавливается за счет синтеза новых протонных помп. Благодаря высокой биодоступности начиная с первого приема пантопразол быстро подавляет секрецию соляной кислоты. Например, в течение первых 3 суток лечения препаратом Контролок® (40 мг) отмечено более быстрое проявление действия и более выраженное снижение желудочной кислотной секреции по сравнению с омепразолом (20 мг) [24, 25].

Рекомендовано использовать современные ИПП в поддерживающей дозе 20–40 мг для длительной профилактики и 40–80 мг – для лечения НПВП-гастропатии.

Интересны результаты исследования D.N. Juurlink и соавт. (2009), показавшие, что у пациентов, получавших клопидогрел после острого инфаркта миокарда, сопутствующая терапия ИПП, за исключением терапии пантопразолом, сопровождалась уменьшением положительных эффектов клопидогрела и повышенным до 40% риском повторного инфаркта. В других исследованиях было установлено, что прием пантопразола не влияет на эффективность клопидогрела [26, 27].

За счет минимального среди всех препаратов данной группы лекарственного взаимодействия пантопразол (Контролок®) можно использовать совместно с НПВП, такими как диклофенак, пироксикам, напроксен, без риска нежелательного влияния на их метаболизм [28, 29].

Многие больные наряду с антисекреторными принимают и другие лекарственные средства. Наиболее существенными последствиями многокомпонентной терапии являются повышение риска развития побочных реакций и взаимодействие принимаемых препаратов.

При приеме двух препаратов потенциальный риск их взаимодействия составляет 6%, а при приеме пяти – 50%. Для предотвращения этих неблагоприятных последствий (независимо от количества одновременно принимаемых лекарств) предпочтительно принимать препарат, потенциально слабо взаимодействующий с другими медикаментами [30].

По сравнению с другими ИПП пантопразол благодаря специфичности I и II фаз биотрансформации в меньшей степени влияет на систему цитохрома Р-450. В частности, он угнетает систему цитохрома Р-450 меньше, чем омепразол или лансопразол [31– 33].

Пантопразол (Контролок®) длительно подавляет образование соляной кислоты (до 45 ч), что позволяет добиться снижения ее секреции в течение суток. Это обусловлено тем, что пантопразол связывается с цистеином (Цис) 822, погруженным в транспортный участок протонной помпы. Связывание именно с этой аминокислотой определяет самое длительное действие пантопразола по сравнению с другими ИПП. Это очень важно, поскольку восстановление продукции кислоты полностью зависит от самообновления белков протонной помпы (табл. 5) [34–37].

Пантопразол (Контролок®) – препарат, наиболее эффективный по механизму блокирования протонной помпы и имеющий минимальное лекарственное взаимодействие среди других препаратов этой группы. Его целесообразно включать в схемы профилактики и комплексную терапию НПВП-гастропатии.

Клинико-фармакологическая характеристика НПВС

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) занимают лидирующие позиции по объёмам потребления в мире, что объясняется, в первую очередь, высокой эффективностью при болевом синдроме воспалительного происхождения.

 

Уникальность НПВС как класса лекарственных средств обусловлена сочетанием противовоспалительного, обезболивающего, жаропонижающего и антитромботического действия. При болях умеренной и высокой интенсивности анальгетическое действие НПВС сильнее, чем у простых анальгетиков (парацетамола), а у некоторых препаратов по силе сравнимо с опиатами.

 

Из-за большого количества представленных на рынке НПВС перед терапевтом и неврологом довольно часто встаёт вопрос рационального выбора конкретного препарата при состояниях, сопровождающихся болевым синдромом, в особенности при патологии суставов и костно-мышечного аппарата в целом.

 

Выбор препарата должен осуществляться с учётом риска осложнений фармакотерапии и делаться в пользу средств с наиболее благоприятной переносимостью.

 

Классификация и механизм действия НПВС

 

Существует несколько классификаций НПВС, наиболее сложной из которых является классификация по химической структуре, отражающая разнородность в строении молекулы разных НПВС.

В клинической практике принципиальное значение имеет деление НПВС по селективности воздействия на циклооксигеназу (ЦОГ), которая катализирует один из этапов синтеза простагландинов и тем самым отвечает за развитие воспалительной реакции.

Подавление ЦОГ приводит к усилению утилизации арахидоновой кислоты по липоксигеназному пути, т. е. к повышенному образованию лейкотриенов, которые сужают сосуды и ограничивают экссудацию.

 

В организме человека присутствует два подвида (изофермента) ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

 

ЦОГ-1 присутствует практически во всех органах и является тем изоферментом, который работает не только в условиях воспаления, но и в отсутствие такового, и обеспечивает нормальные физиологические процессы (синтез защитной слизи желудка, некоторые этапы кроветворения, фильтрации и реабсорбции в почках). В условиях патологии ЦОГ-1 участвует в развитии воспаления.

 

ЦОГ-2 в высоких концентрациях обнаруживается в головном мозге, костях, органах женской половой системы, почках; её синтез сильно активируется в условиях воспаления. Считается, что именно ЦОГ-2 принимает участие в синтезе провоспалительных простагландинов, потенциирующих активность медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина), раздражающих болевые рецепторы в очаге воспаления, участвующих в управлении активностью центра тепловой регуляции, способствующих клеточной пролиферации, мутагенезу и деструкции.

 

Высокая активность ЦОГ-2 обнаружена в эпителиальных раковых клетках и атеросклеротических бляшках, где фермент соответственно тормозит естественные процессы апоптоза и способствует атерогенезу.

 

Угнетение ЦОГ-1 и ЦОГ-2 под воздействием неселективных НПВС способствует развитию побочных эффектов, связанных с угнетением физиологической роли ЦОГ, прежде всего, к гастропатиям (эрозиям и язвам желудка), что особенно актуально в случае необходимости регулярного и длительного приёма НПВС (как правило, при ревматических заболеваниях). Именно поэтому были разработаны селективные ингибиторы ЦОГ-2 – нимесулид, целекоксиб и другие, что позволило значительно снизить риск подобных осложнений.

 

Итак, подавление активности ЦОГ дает противовоспалительный, анальгетический и жаропонижающий эффект. Антиагрегантное действие объясняется способностью НПВС угнетать ЦОГ-1 в тромбоцитах, нарушая образование тромбоксана А2. В качестве антиагреганта в медицинской практике используется только ацетилсалициловая кислота.

 

У некоторых ингибиторов ЦОГ-2 (нимесулида, мелоксикама, целекоксиба) в клинических исследованиях выявлено противоопухолевое действие в отношении полипозных образований толстой кишки, некоторый антиатеросклеротический эффект, а также благоприятное терапевтическое воздействие при болезни Альцгеймера, однако приведенные свойства требуют дальнейшего изучения.

 

Фармакокинетика НПВС

 

Подавляющее большинство НПВС являются слабыми органическими кислотами, поэтому всасываются в кислой среде желудка. В таблице 3 приводятся фармакокинетические параметры наиболее популярных НПВС.

Большинство НПВС имеют малый объём распределения и период полувыведения, однако продолжительность эффекта не всегда зависит от этих параметров, поскольку ключевое значение имеет способность проникать и накапливаться в очаге воспаления.

 

Короткий период полувыведения снижает риск медикаментозных осложнений. Скорость наступления эффекта в целом зависит от тропности тех или иных препаратов к органам и тканям.

 

Области применения НПВС

 

Благодаря уникальному сочетанию фармакологических эффектов НПВС нашли широкое применение в медицине, основные показания к назначению обобщены в табл. 4.

Неблагоприятные побочные реакции

 

В связи со значительной популярностью НПВС в клинической практике, а также из-за высокого уровня самолечения этой группой препаратов клиницисту необходимо помнить о наиболее частых осложнениях терапии НПВС.

 

К наиболее распространённым побочным реакциям относится повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (эрозии, язвы), которое наступает в результате угнетения синтеза защитной слизи. В связи с этим возрастает риск повреждения слизистой оболочки пищеварительными соками, прежде всего желудочным.

 

НПВС могут приводить к развитию так называемых «немых» язв, т. е. язв, протекающих без типичного болевого синдрома из- за наличия у препаратов анальгетической активности. Такие язвы после длительного бессимптомного существования могут манифестировать желудочно- кишечным кровотечением.

 

Риск развития «немых» язв велик у больных пожилого возраста, поэтому в этой группе пациентов при длительном приеме НПВС необходим регулярный эндоскопический контроль.

 

Следующим осложнением является «аспириновая астма» (синдром Видаля) – сочетание приступов удушья с крапивницей, ринитом и полипозом слизистой оболочки носа. Поскольку ЦОГ под воздействием НПВС угнетается, арахидоновая кислота утилизируется по пути образования лейкотриенов, которые и вызывают подобное осложнение.

 

Следует отметить, что многие НПВС (чаще всего неселективные ингибиторы ЦОГ) способны вызывать частичную бронхоконстрикцию или бронхоспазм, поэтому пациентам с бронхиальной астмой или бронхоспазмом на НПВС в анамнезе эти препараты назначают с большой осторожностью или не используют их вообще.

 

Неселективные НПВС блокируют ЦОГ-1 в почках, что ведёт к нарушению фильтрации и реабсорбции, провоцирует задержку воды, электролитов в организме и провоцирует отёки. Задержка жидкости опасна у больных с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью, поэтому при применении НПВС им необходим более тщательный контроль гемодинамических показателей, а иногда и коррекция доз кардиологических лекарственных средств. Некоторые НПВС (например, диклофенак) обладают выраженной нефротоксичностью.

 

Геморрагический синдром чаще всего наблюдается при использовании ацетилсалициловой кислоты, поскольку препарат необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов и обладает антикоагулянтными свойствами. Тем не менее нужно помнить, что при совместном назначении НПВС и антитромботических средств риск кровотечений повышается.

 

Гепатотоксические реакции (от незначительного повышения уровня печёночных ферментов до более тяжёлых форм) могут наблюдаться при применении препаратов, метаболизирующихся в печени. Факторами риска являются злоупотребление алкоголем, наличие болезней печени и параллельный приём гепатотоксичных лекарств.

 

Тяжёлым осложнением является синдром Рейе, который представляет собой острую токсическую энцефалопатию с отёком головного мозга и жировую дегенерацию внутренних органов, прежде всего печени. При этом явления воспалительного заболевания головного мозга отсутствуют.

 

Побочная реакция встречается при назначении ацетилсалициловой кислоты на фоне вирусной инфекции (грипп, ветряная оспа, корь). Симптоматика может развиться в любом возрасте, но в подавляющем большинстве случаев страдают дети до 15 лет. Заболевание может остановиться на начальной стадии, но чаще всего отягощается до прекоматозного или коматозного состояния.

 

Число случаев синдрома Рейе в развитых странах очень мало в связи с запретом на назначение ацетилсалициловой кислоты детям с лихорадкой, вызванной гриппом.

 

НПВС способны снижать фертильность и оказывать негативное влияние на плод, поэтому их применение у беременных женщин и женщин, планирующих беременность, нежелательно.

 

Заключение

 

НПВС обладают уникальным сочетанием противовоспалительного, анальгетического, жаропонижающего и антитромботического действия, что позволяет контролировать течение многих заболеваний.

 

Успех фармакотерапии во многом зависит от знания особенностей действия отдельных НПВС, которое обеспечивает индивидуальный подход при подборе препарата конкретному больному. К этим особенностям прежде всего относится степень проникновения в ткани, на которые необходимо воздействовать фармакологически, а также профиль переносимости, учёт которого важен для профилактики развития осложнений терапии, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта при длительном лечении.

 

Н.В. Стуров, В.И. Кузнецов

2011 г.

Возможности применения Ибупрофена (Ибуфена® Ультра) в практике семейного врача

Возможности применения Ибупрофена (Ибуфена® Ультра) в практике семейного врача

УДК 616-009.7-08-031.81:614.254.3

 Е.Б. Ужегова

Казахский национальный медицинский университет им. С.Д.Асфендиярова, г. Алматы

Факультет последипломного образования, г.Алматы

Возможности применения Ибупрофена (Ибуфена® Ультра) в практике семейного врача

В  статье описываются механизм действия, классификация, показания к назначению нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).  Особенности применения ибупрофена в практике семейного врача. Профиль его анальгетической эффективности и безопасности.

Ключевые слова: боль, лечение

Семейный врач в своей практической деятельности часто применяет нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), которые за счет уникальной комбинации фармакологических свойств: противовоспалительных, жаропонижающих и антитромботических,— помимо ревматологии, применяются практически во всех областях медицины. НПВС часто используются для купирования болевого синдрома различного происхождения. Эти препараты представляют собой патогенетическое средство лечения острой и хронической боли, связанной с тканевым повреждением и воспалением.

Глобальное исследование состояния здоровья, проведенное в 54 странах  с участием 27 000 респондентов, показало, что головные боли, простуда, кашель являются самой частой причиной обращения за медицинской помощью к терапевтам.

Рисунок 1.

Ведущие жалобы пациентов при обращении за врачебной помощью (1).

По данным независимого исследовательского центра DSM Group анализ фармацевтического рынка в 2012 г. показал, что болеутоляющие средства  оказались одними из самых популярных групп фармацевтических препаратов (1).

Около 30 млн человек в мире регулярно принимают НПВС. По прогнозам количество людей, принимающих НПВС, будет возрастать по мере старения населения и увеличения распространенности поражений опорно-двигательного аппарата и других патологических состояний, требующих лечения НПВС. В Европе НПВС назначают 82% врачей общей практики и 84% ревматологов поликлиники, в стационаре их применяют у 20% больных (2).

Показания к назначению НПВС

Основными показаниями к назначению НПВС являются воспалительные процессы различного генеза: ревматические и неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата  (ревматическая лихорадка, ревматоидный и подагрический артриты, болезнь Бехтерева, остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма). Кроме того, показаниями для назначения НПВС являются болевые синдромы при невралгии, радикулите, ишиасе, люмбаго, почечной и печеночной колике, а также головная, зубная, послеоперационная боль и дисменорея. НПВС могут применяться при лихорадке и профилактике артериальных тромбозов.

Механизм действия НПВС

Главным и общим элементом механизма действия НПВС является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы). Установлено, что существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент – ЦОГ-1 (СОХ-1 – англ.) – контролирует выработку простагландинов, регулирующий целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент – ЦОГ-2 – участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1.

Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы (Drugs Therapy Perspectives, 2000, с дополнениями) (3)

 

Профиль эффективности ибупрофена

Одним из наиболее известных представителей класса НПВС является ибупрофен, который успешно применяется в клинической практике более 30 лет и более 10 лет в безрецептурной форме. Это связано с тем, что в повседневной практике врач часто сталкивается с болевыми синдромами у своих пациентов. Потребность в назначении эффективных обезболивающих препаратов  постоянно растет. Согласно классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы ибупрофен обладает умеренной селективностью в отношении ЦОГ-1, а по фармакологической классификации относится к классу нестероидных противовоспалительных препаратов, является производ­ным пропионовой кислоты. Его основные эффекты (жаропонижающий и противовоспалительный) опосредованы ингибированием активности циклооксигеназы и, соответственно, синтеза простагландинов - медиаторов боли, воспаления и температурной реакции.

Эффективность ибупрофена при различных состояниях была доказана во многих исследованиях. Анальгетическая эффективность ибупрофена доказана в исследованиях при зубной боли (4-5), при боли в горле (4), при мышечно-скелетной боли (4-5). Эффективность ибупрофена в терапии головной боли как у взрослых, так и у детей и подростков доказана во многих плацебо-контролируемых клинических исследованиях, а также нескольких мета­анализах. Европейская федерация неврологических обществ (European Federation of Neurological Societies, EFNS) и ВОЗ рекомендуют ибупрофен как препарат первого ряда для терапии приступа мигрени легкой и средней тяжести (класс рекомендаций А) (6-12).

            Влияние ибупрофена и парацетамола на выраженность болевого и суставного синдромов при остеоартрозе изучалось в многоцентровом рандомизированном исследование IPSO (Ibuprofen, Paracetamol Study in Osteoarthritis), проведенном в 2004 г. с участием 222 пациентов, страдающим остеоартрозом (ОА) тазобедренного (30% пациентов) или коленного (70%) сустава. В исследовании оценивалось влияние ибупрофена (400–1200 мг/сут) и парацетамола (1000–3000 мг/сут) на выраженность болевого и суставного синдромов. Результаты исследования продемонстрировали более значительное уменьшение боли в группе ибупрофена по сравнению с парацетамолом. Авторы исследования сделали вывод, что ибупрофен при однократном (400 мг) или многократном (до 1200 мг) приеме обладает лучшим соотношением «эффективность/безопасность», чем парацетамол (13). Более выраженная эффективность НПВС, в том числе ибупрофена, по сравнению с парацетамолом у больных ОА была описана в Кокрановском обзоре (14). Учитывая способность НПВС купировать боли в опорно-двигательном аппарате, прием НПВС показан всем больным как симптоматическое лечение в период усиления болей при ревматоидном артрите и остеоартрозе (15-16).

Кроме описания эффективности ибупрофена при вышеописанных состояниях, в двойных слепых исследованиях получены данные об эффективности длительного применения ибупрофена в высоких дозах – 20-30 мг/кг (максимально 1600 мг) 2 раза в день в течение 4 лет – у больных муковисцидозом. Отмечено замедление прогрессирования легочной деструкции без серьезных нежелательных реакций (17).

Профиль безопасности терапии ибупрофеном

Наряду с эффективностью лекарственные препараты должны иметь хороший профиль безопасности. При применении НПВС могут возникнуть побочные эффекты такие как: поражения органов ЖКТ, бронхоконстрикция, поражения почек, поражения печени, поражения кожи и слизистых, нарушения функций ЦНС, поражения системы крови.

Одним из частых осложнений, которые развиваются на фоне приема НПВС, является желудочно-кишечное кровотечение. Установленными факторами риска развития НПВС-обусловленных гастродуоденальных перфораций, язв и кровотечений являются: 

·         возраст старше 60 лет;

·         тяжесть основного заболевания;

·         наличие язв, перфораций, кровотечений в анамнезе;

·         противоязвенная терапия в анамнезе;

·         НПВС-гастропатии в анамнезе;

·         высокие дозировки НПВС;

·         одновременный прием глюкокортикоидов;

·         одновременный прием антикоагулянтов;

·         одновременный прием двух НПВС (в том числе и аспирина).

Частота желудочно-кишечных кровотечений при применении НПВС зависит как от селективности препарата в отношении ЦОГ, так и от дозировки и длительности использования. При проведении метаанализа обсервационных эпидемиологических исследований за 2000-2008 гг. по выявлению влияния НПВС на риск кровотечений из верхних отделов ЖКТ установлено, что наименьшая частота ЖК-кровотечений была отмечена в группе коксибов (соотношение рисков (ОР) 1,88; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,96–3,71). Среди неселективных НПВС лучшие результаты были получены у ибупрофена (ОР 2,69; 95% ДИ 2,17–3,33). Наибольший риск наблюдался у кеторолака (ОР 14,54; 95% ДИ 5,87–36,04) и пироксикама (ОР 9,94; 95% ДИ 5,99–16,50) (18). Результаты мета-анализа наблюдений за длительный период продолжительностью 21 год, свидетельствуют о меньшем относительном риске развития желудочно-кишечных кровотечений при использовании ибупрофена по сравнению с диклофенаком, мелоксикамом, нимесулидом, кетопрофеном, напроксеном, индометацином (19). В таблице 2 представлены результаты метаанализа и значения относительного риска развития ЖКТ-кровотечения при использовании различных НПВС.

Таблица 2

Относительный риск развития ЖКТ-кровотечения при использовании различных НПВС (мета-анализ 28 популяционных исследований за период 1980-2011г).

По данным других метаанализов (20-21) ибупрофен также характеризовался наиболее низким риском возникновения ЖК-кровотечения по сравнению с диклофенаком, напроксеном, индометацином, пироксикамом и кетопрофеном.

При использовании ибупрофена в обезболивающих дозах и соответствующей длительности лечения у больных риск развития осложнений со стороны пищеварительной системы был не выше, чем при назначении парацетамола, и это при том, что острая токсичность при намеренной или случайной передозировке ибупрофена намного ниже, чем у парацетамола (22-23). Низкая токсичность ибупрофена обусловлена быстрым метаболизмом и отсутствием образования активных метаболитов препарата, что выгодно отличает его от парацетамола.

В исследование (PAIN study - Paracetamol, Aspirin, Ibuprofen New tolerability study), проводившееся во Франции 1108 врачами общей практики, за период с сентября 1997 по март 1998 г. было включено 8677 взрослых пациентов (мужчины и женщины, в возрасте от 18 до 75 лет). Пациенты были рандомизированны на 3 группы: 2900 пациентов составили группу аспирина, 2886 - ибупрофена и 2888 - парацетамола (3 пациента получали лечение неизвестным препаратом, поэтому они были исключены из исследования). Пациенты получали препараты в анальгетических дозировках: аспирин и парацетамол - до 3 г в день, ибупрофен - до 1,2 г в день. Продолжительность терапии составила 7 дней.

Результаты исследования свидетельствуют об одинаковой переносимости ибупрофена и парацетамола, причем оба препарата переносились лучше, чем ацетилсалициловая кислота. Кроме того, прием ибупрофена был связан с меньшим количеством побочных эффектов со стороны пищеварительной системы по сравнению с парацетамолом.

Таблица 3

Частота побочных эффектов при приеме ибупрофена, парацетамола и аспирина (исследование Pain).

Таблица 4

Процент побочных эффектов при приеме ибупрофена, парацетамола и аспирина (исследование Pain).

При применении ибупрофена у детей и у взрослых в низких дозах (800–1200 мг в сутки) частота побочных эффектов сопоставима с таковой у парацетамола. Достоинством препарата ибупрофен является хорошая переносимость, редкое развитие нежелательных реакций. Из всех НПВС ибупрофен имеет один из лучших желудочно-кишечных профилей безопасности. Препарат ибупрофен в дозах до 1200 мг/сут. даже при длительном применении вызывает минимальные повреждения слизистой оболочки ЖКТ и считается «золотым стандартом» по безопасности  использования. Поэтому в низких дозах (800 – 1200 мг в сутки) одобрен для безрецептурного применения.

В Казахстане ибупрофен (Ибуфен® Ультра - производитель «Медана Фарма» АО, Польша) в капсулах по 200 мг широко применяется в различных областях медицины для купирования боли и воспаления.   

Фармакокинетика и фармакодинамика Ибуфена® Ультра

Период достижения максимальной концентрации в плазме крови при приеме натощак – 45 минут, при приеме после еды – 1,5-2,5 часа; в синовиальной жидкости – 2-3 часа, где создаются большие концентрации, чем в плазме крови. Быстро метаболизируется и выводится из организма. Период полувыведения 1,8-2,5 часа, поэтому анальгетический и жаропонижающий эффекты поддерживаются до 8 часов.

Ибуфен® Ультра выпускается в виде мягких желатиновых капсул, в которых препарат содержится в жидком виде. Такая форма выпуска имеет ряд преимуществ перед таблетками.

Во-первых: современное оборудование обеспечивает высокую точность заполнения капсул лекарственным веществом.

Во-вторых: такая форма выпуска обеспечивает высокую биодоступность ибупрофена, так как капсула распадается в ЖКТ быстрее, чем драже и таблетки, а ее жидкое содержимое быстрее и легче абсорбируется в организме человека.

В-третьих: оболочка защищает действующее вещество от света, воздуха и влаги, а так же исключает неприятный вкус и запах лекарства при приеме.

Ибуфен® Ультра оказывает обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Препарат показан при повышении температура тела и болевом синдроме различного происхождения. Применяется внутрь по 1-2 капсулы каждые 4-6 часов. Максимальная суточная доза 6 капсул (1200 мг ибупрофена).

Заключение

Таким образом, применение ибупрофена при болевых синдромах показало его эффективность и хорошую переносимость не только как средства для купирования болевых эпизодов, но и для курсового лечения. Многолетний опыт успешного применения ибупрофена в широкой клинической практике более чем в 80 странах мира в качестве безрецептурного препарата служит наглядным примером высокого профиля его эффективности и безопасности (24).

Список литературы

1. Фармацевтический рынок России. Май 2012 г. DSMGroup. Доступно на:http://www.dsm.ru/content/file/cpravka_may_2012.pdf.

2. Топчий Н. В., Топорков А. С. Оптимизация применения нестероидных противовоспалительных препаратов в общемедицинской практике // РМЖ. 2011; 19 (2): 27–32.

3. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Нестероидные противовоспалительные средства //Методическое пособие. Смоленск. Смоленская государственная медицинская академия. 2000, - 54 с.

4. Derry C., Derry S., Moore R. A., McQuay H. J. Single dose oral ibuprofen for acute postoperative pain in adults // Cochrane Database Syst Rev. 2009, Jul 8; (3): CD001548. Review. PubMed PMID: 19588326.

5. Hersh E. V., Kane W. T., O’Neil M. G., Kenna G. A., Katz N. P., Golubic S., Moore P. A. Prescribing recommendations for the treatment of acute pain in dentistry // Compend Contin Educ Dent. 2011, Apr; 32 (3): 22, 24–30; quiz 31–2. PubMed PMID: 21560740.

6. Aids for management of common headache disorders in primary care 2007 www.who.int/entity/mental_health/neurology/who_ehf_aids_headache.pdf.  

7. Evers S., Afra J., Frese A., Goadsby P. J., Linde M., May A., Sandor P. S. European Federation of Neurological Societies. EFNS guideline on the drug treatment of migraine — revised report of an EFNS task force // Eur J Neurol. 2009, Sep; 16 (9): 968–981. PubMed PMID: 19708964.

8. Rabbie R., Derry S., Moore R. A., McQuay H. J. Ibuprofen with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults // Cochrane Database Syst Rev. 2010, Oct 6; (10): CD008039. Review. PubMed PMID: 20927770.

9. Verhagen A. P. et al. Treatment of tension type headache: paracetamol and NSAIDs work: a systematic review // Ned Tijdschr Geneeskd. 2010; 154: A1924. Review. Dutch. PubMed PMID: 20699021.

10. Suthisisang C., Poolsup N., Kittikulsuth W., Pudchakan P., Wiwatpanich P. Efficacy of low-dose ibuprofen in acute migraine treatment: systematic review and meta-analysis // Ann Pharmacother. 2007, Nov; 41 (11): 1782–91. Epub 2007 Sep 18. Review. PubMed PMID: 17878396.

11. Silver S., Gano D., Gerretsen P. Acute treatment of paediatric migraine: a meta-analysis of efficacy // J Paediatr Child Health. 2008, Jan; 44 (1–2): 3–9. Epub 2007, Sep 14. Review. PubMed PMID: 17854415.

12. Damen L. et al. Symptomatic treatment of migraine in children: a systematic review of medication trials // Pediatrics. 2005, Aug; 116 (2): e295–302. Review. PubMed PMID: 16061583.

13. Boureau F., Schneid H., Zeghari N., Wall R., Bourgeois P. The IPSO study: ibuprofen, paracetamol study in osteoarthritis. A randomised comparative clinical study comparing the efficacy and safety of ibuprofen and paracetamol analgesic treatment of osteoarthritis of the knee or hip // Ann Rheum Dis. 2004 Sep; 63 (9): 1028–34. PubMed PMID: 15308513; PubMed Central PMCID: PMC1755112.

14. Towheed T. E., Maxwell L., Judd M. G., Catton M., Hochberg M. C., Wells G. Acetaminophen for osteoarthritis // Cochrane Database Syst Rev. 2006, Jan 25; (1): CD004257. Review. PubMed PMID: 16437479.

15. Ревматология. Клинические рекомендации / Под ред. Е. Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 288 с.

16. Zhang W. et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis: report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) // Ann Rheum Dis. 2007, Mar; 66 (3): 377–388. Epub 2006 Oct 17. PubMed PMID: 17046965; PubMed Central PMCID: PMC1856004

17. Konstan M.W., Byard PJ., Hoppel C.L., Davis P.B. Effect of high dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis // N. Engl. J. Med., 1995, 332: 848-854

18. Masso Gonzalez E. L. et al. Variability among nonsteroidal antiinflammatory drugs in risk of upper gastrointestinal bleeding // Arthritis Rheum. 2010 Jun; 62 (6): 1592–1601. PubMed PMID: 20178131.

19. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project) // Drug Saf.- 2012.- V.35(12).- P. 1127 – 1146.

20. Lewis S. C. et al. Dose-response relationships between individual nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NANSAIDs) and serious upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis based on individual patient data // Br J Clin Pharmacol. 2002, Sep; 54 (3): 320–326. PubMed PMID: 12236853; PubMed Central PMCID: PMC1874428.

21. Richy F. et al. Time dependent risk of gastrointestinal complications induced by non-steroidal anti-inflammatory drug use: a consensus statement using a meta-analytic approach // Ann Rheum Dis. 2004, Jul; 63 (7): 759–766. Review. PubMed PMID: 15194568; PubMed Central PMCID: PMC1755051.

22. Moore N., Noblet C., Breemeersch C. A review of the safety of Ibuprofen at the analgesic-antipyretic dose // Therapie. — 1996. — 51(4). — 458-63.

23. Bjarnason I. Ibuprofen and gastrointestinal safety: a dose-duration-dependent phenomenon // J R Soc Med. 2007; 100 Suppl 48: 11–14.

24.  Rainsford K. D. Fifty years since the discovery of ibuprofen // Inflammopharmacology. 2011, Dec; 19 (6): 293–297. PubMed PMID: 22120888.

Түйіндеме

Е.Б.Ужегова

С.Ж. Асфендияров атындағы Қазақ Ұлттық Медицина Университеті, Алматы қаласы

Дипломнан кейінгі білім беру факультеті

Отбасылық дәрігер іс тәжірибесінде Ибупрофенді (Ибуфена® Ультра) қолдану мүмкіндігі.

Мақалада стероидтік емес қабынуға қарсы дәрілердің әсер ету механизмі, жіктелуі, және қолдануға көрсетімдер баяндалады. Отбасылық дәрігер іс тәжірибесінде Ибупрофенді қолдану ерекшеліктері. Оның ауырсынуды басатын тиімділігі мен қауіпсіздік мінездемелері.

Негізгі сөздер: ауырсыну, емдеу

Summary

E.B. Uzhegova

S.D.Asfendiyarov Kazakh National Medical University, Almaty city.

Faculty of Postgraduate Studies.

Possibilities of using Ibuprofen (Ibufen® Ultra) in the practice of family doctor.

The article describes mechanism of action, classification and indications to prescribing the non-steroidal anti-inflammatory agents. Peculiarities of using Ibuprofen in the practice of family doctor. Profile of its analgesic efficiency and safety.

Key words:  pain, treatment.


Сравнительный филогенетический анализ аквапоринов дает представление о расширении и эволюции семейства генов у растений и об их роли в засухоустойчивых и восприимчивых сортах нута.

Вода жизненно важна для производства растений, а абиотические стрессы, такие как засоление и засуха, вызывают значительные потери во всем мире [1] . Движение воды через клеточные мембраны необходимо для всех форм транспортировки воды, включая осморегуляцию, разрастание отдельных клеток и транспортировку на большие расстояния [2].Водопроницаемость как в вакуолярных, так и в плазматических мембранах может быть увеличена с помощью класса белков водных каналов, известных как аквапорины (AQP). Растительные AQP участвуют в открытии и закрытии клеточных ворот [3], которые играют важную роль в физиологии водного баланса и эффективности использования воды [[4], [5], [6], [7], [8] ], [9]]. Кроме того, AQP также переносят аммиак, глицерин и незаряженные малые ионы [10]. Он также поддерживает гомеостаз за счет транспирации листом [11], что приводит к устойчивости к абиотическому стрессу [[12], [13], [14]].

Семейство аквапоринов было впервые обнаружено в эритроците человека CHIP28 как AQP1 [15]. Позже аналогичный белок был идентифицирован в E. coli , названном акваглицеропорином (GLP-F) [16]. AQP - это хорошо известное семейство белков, которые широко идентифицированы и охарактеризованы у многих организмов, включая простейших, растений и млекопитающих [16,17]. У человека имеется 13 AQP [17], в то время как у растений количество AQP больше, чем у млекопитающих , т.е. 38 в Arabidopsis thaliana, 47 в Solanum lycopersicum, 35 в Physcomitrella patens, 70 в Gossypium hirsutum , 41 в Zea mays, 33 в Oryza sativa , 54 в Populus trichocarpa и 66 в Glycine max [11, [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]].

AQP встроены в клеточную мембрану и так называемые основные внутренние белки (MIP) [27]. MIPs - это суперсемейство, а MIPs аквапоринов подразделяются на 14 подсемейств [28,29]. Однако у растений, включая водоросли, мхи, ликофиты, двудольные и однодольные, существует только восемь подсемейств , т.е. внутренних белков плазматической мембраны (PIP), NOD26-подобных внутренних белков (NIP), внутренних белков тонопластов (TIP), небольших основных внутренних белков. белки (SIP), неохарактеризованные внутренние белки (XIP), GlpF-подобные внутренние белки (GIP), гибридные внутренние белки (HIP) и большие внутренние белки (LIP) [18, [29], [30], [31]].GIP и HIP обнаруживаются только у прокариот и некоторых низших растений [23,30]. Важные структурные особенности AQPs состоят из шести трансмембранных доменов (TM1-TM6), пяти петель (A – E), локализованных либо внутри, либо вне цитозольных областей белков [16]. Сигнатура последовательностей 1-го и 4-го TM имеет идентичный паттерн (EXXXT), а петли A и D содержат мотивы Asp-Pro-Ala (NPA), которые образуют центральную пору для транспортировки [12,32,33]. Эти мотивы NPA свернуты в виде наполовину охватывающих мембран спиралей, которые создают дипольное движение и останавливают проникновение протона (H + ) в клетку [34].Более того, идентифицированы другие важные области, которые имеют решающее значение для функции AQP, например, фильтры селективности ароматический / аргинин (ar / R), которые состоят из остатков, обнаруженных во второй спирали (h3), пятой спирали (H5) и двух остатках. в петле E (LE1, LE2). Фильтры селективности ar / R действуют как исключение по размеру для белков, малых молекул и воды [12,32,33]. Точно так же остатки положений Фрогера важны для различения акваглицеропоринов от AQP. Есть пять позиций Froger (P1 – P5) e.грамм. ароматических остатков в P1, кислотных остатков в P2, основных остатков в P3 и неароматических остатков в P4 и P5 [35]. Кроме того, существует девять положений, определяющих специфичность (SDP), идентифицированных в AQP [36]. Все эти мотивы, фрагменты и положения играют важную роль в выборе молекулы через клеточную мембрану. Таким образом, существует потребность в идентификации остатков и их функций для лучшего понимания критериев выбора.

Настоящее исследование включает сравнительный эволюционный анализ AQP среди 24 видов растений, включая водоросли, мхи, ликофиты, однодольные и двудольные.Кроме того, исследование также включает глубокую эволюционную взаимосвязь аквапоринов нута (CaAQP) с другими двудольными ( Arabidopsis , соя, нут и фасоль) и однодольными (кукуруза). Также были проведены другие биоинформатические анализы (тканеспецифический профиль экспрессии, субклеточная локализация и анализ промоторов) CaAQP. Кроме того, для оценки роли CaAQP в засухоустойчивых и восприимчивых сортах нута также был проведен полуколичественный анализ полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР).Настоящее исследование является первым шагом к пониманию молекулярного ответа CaAQP на стресс, вызванный засухой. Ожидается, что понимание CaAQP поможет в разъяснении важности AQP для других коммерчески важных культур , например. пшеница, рис и кукуруза и т. Д.

RCSB PDB - 2QYK: Кристаллическая структура PDE4A10 в комплексе с ингибитором NPV

Селективные ингибиторы PDE4 (фосфодиэстеразы-4) привлекли большое внимание как потенциальные терапевтические средства для лечения обеих депрессий. и основные воспалительные заболевания, но их практическое применение затруднено из-за побочных эффектов.Возможная причина побочных эффектов заключается в том, что нынешние селективные ингибиторы PDE4 аналогичным образом ингибируют изоформы из всех четырех подсемейств PDE4 ...

Селективные ингибиторы PDE4 (фосфодиэстеразы-4) привлекли большое внимание как потенциальные терапевтические средства для лечения как депрессии, так и основные воспалительные заболевания, но их практическое применение затруднено из-за побочных эффектов. Возможная причина побочных эффектов заключается в том, что нынешние селективные ингибиторы PDE4 аналогичным образом ингибируют изоформы из всех четырех подсемейств PDE4.Разработке селективных ингибиторов подсемейства PDE4 препятствует недостаток структурной информации. В настоящем исследовании мы исправляем это, предоставляя кристаллические структуры каталитических доменов PDE4A, PDE4B и PDE4D в комплексе с ингибитором PDE4 NVP {4- [8- (3-нитрофенил) - [1,7] нафтиридин-6 -ил] бензойная кислота}, а также несвязанная структура PDE4C. NVP в одинаковой конформации связывается с глубоким карманом субстрата цАМФ и взаимодействует с одними и теми же остатками в каждом случае. Однако подробное структурное сравнение выявляет значительные конформационные различия.Хотя активные центры PDE4B и PDE4D в основном сопоставимы, PDE4A показывает значительные смещения остатков рядом с инвариантным остатком глутамина, который имеет решающее значение для связывания субстрата и ингибитора. PDE4C, по-видимому, более удален от других подсемейств PDE4, при этом некоторые ключевые остатки неупорядочены. Наш анализ обеспечивает первую структурную основу для разработки селективных ингибиторов подсемейства PDE4.


Организационная принадлежность : & nbsp

Отделение биохимии и биофизики и комплексный онкологический центр Линбергера, Университет Северной Каролины, Чапел-Хилл, Северная Каролина 27599-7260, США.


Скрыть полное резюме

Понимание избирательности колледжа | CollegeData

Распространяйте знания. Поделиться:

Если верить новостям, поступить в колледж труднее, чем когда-либо. Будьте уверены, вы должны относиться к этим историям с несколькими крупицами соли.

Выборка колледжей - это мера того, насколько сложно студентам поступить. Большая часть беспокойства о «поступлении» исходит от студентов, которые поступают в несколько колледжей, которые принимают мало студентов.

Выборочный колледж - это просто колледж, в который не принимаются все

Избирательность измеряется процентом зачисленных студентов. Чем ниже процент, тем более избирательная школа. По сути, большинство колледжей в некоторой степени избирательны. Небольшая группа школ с высокой степенью отбора принимает менее трети абитуриентов.

Большинство колледжей принимают большинство абитуриентов

Ваши шансы на учебу в подавляющем большинстве колледжей могут быть весьма многообещающими.Большинство колледжей принимают более половины поступающих. Согласно отчету Национальной ассоциации консультирования при поступлении в колледж за 2017 год, средний показатель приема для всех четырехлетних колледжей в США составляет около 66 процентов (или две трети абитуриентов).

Заголовки посвящены небольшому количеству высокоселективных колледжей

Из примерно 2000 аккредитованных четырехлетних колледжей, представленных в CollegeData, только около 50 обычно принимают менее 30 процентов поступающих.Если вы настроены на один из этих колледжей, неплохо было бы включить несколько хорошо изученных резервных школ в свой список колледжей. Вы вполне можете посещать одно из них.

Колледжи могут быть избирательными другими способами

Избирательность не всегда зависит от скорости приема. Иногда это зависит от других факторов.

  • Если ваши оценки и результаты тестов ниже средней квалификации принятых учащихся, вам будет труднее попасть в эту школу.
  • Поступление в государственный колледж за пределами штата может снизить ваши шансы. Такие колледжи отдают предпочтение резидентам штата, а иногда и абитуриентам из соседних государств.

Поступление в отобранные колледжи не должно привести к трагедии

Возможно, вы захотите попытать счастья в некоторых колледжах с высокой степенью отбора. Но вы должны быть полностью готовы к тому, чтобы получать письма, которые начинаются со слов: «Сожалеем, что сообщаем вам ...». Если вы также подаете заявление в избранные колледжи, в которые вы подходите, вы, скорее всего, получите больше, чем несколько писем. которые начинаются: "Поздравляю!"

Abstract

medrxivMEDRXIVmedRxivmedRxivCold Spring Harbor Laboratory Press 10.1101 / 2020.04.15.20066811medrxiv; 2020.04.15.20066811v2medrxiv; 2020.04.15.200668112020.04.15.200668112020.04.15.200668112020.04.15.200668111.2ЭпидемиологияОценка уровня заражения COVID-19: анатомия проблемы вывода * Автор, отвечающий за переписку электронная почта: [email protected] http://orcid.org/0000-0001-7260-7686 MankiCharles F.1 * http: //orcid.org/0000-0002-0870-6951MolinariFrancesca21Факультет экономики и Института политических исследований Северо-Западного университета экономики, Корнельский университет2020184202035202018420203520202020.15.04.20066811154202029420200352020 © 2020, Автор: Cold Spring Harbor Laboratory2020

Этот предварительный отпечаток доступен по лицензии Creative Commons (Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International), CC BY-NC-ND 4.0, как описано на http: // creativecommons .org / licenses / by-nc-nd / 4.0 /

Abstract

Вследствие отсутствия данных о тестах на инфекцию и несовершенной точности тестов, зарегистрированные показатели кумулятивного заражения населения вирусом SARS CoV-2 ниже фактических. инфекции.Следовательно, зарегистрированные показатели тяжелого заболевания, обусловленного инфекцией, выше, чем фактические. Пониманию временной траектории пандемии COVID-19 мешает отсутствие достоверных и информативных границ для показателей инфицирования. В этой статье объясняется логическая проблема ограничения этих показателей и приводятся иллюстративные выводы с использованием данных из Иллинойса, Нью-Йорка и Италии. Мы объединяем данные с предположениями о степени инфицирования непроверенной популяции и о точности тестов, которые кажутся заслуживающими доверия в текущем контексте.Мы обнаружили, что уровень заражения может быть значительно выше, чем сообщалось. Мы также обнаружили, что уровень смертности от инфекций в Иллинойсе, Нью-Йорке и Италии значительно ниже, чем сообщалось.

has-ранее-versionyes Заявление о конкурирующем интересе

Авторы заявили об отсутствии конкурирующего интереса.

Отчет о финансировании

Никакого внешнего финансирования в поддержку этой работы получено не было.

Заявления автора

Все соответствующие этические нормы были соблюдены; были получены все необходимые разрешения IRB и / или комитета по этике, а подробная информация об IRB / надзорном органе включена в рукопись.

Да

Получено все необходимое согласие пациента / участника, а соответствующие институциональные формы заархивированы.

Да

Я понимаю, что все клинические испытания и любые другие проспективные интервенционные исследования должны быть зарегистрированы в одобренном ICMJE реестре, таком как ClinicalTrials.gov. Я подтверждаю, что любое такое исследование, указанное в рукописи, было зарегистрировано и предоставлен идентификатор регистрации исследования (примечание: при публикации проспективного исследования, зарегистрированного ретроспективно, просьба предоставить заявление в поле идентификатора исследования, объясняющее, почему исследование не было зарегистрировано заранее) .

Да

Я выполнил все соответствующие инструкции по составлению отчетов об исследованиях и загрузил соответствующие контрольные списки отчетов по исследованиям сети EQUATOR и другие соответствующие материалы в качестве дополнительных файлов, если применимо.

Да

1.Введение

Хорошо известно, что точному описанию временного пути пандемии коронавируса препятствовала серьезная проблема отсутствия данных. Подтвержденные случаи обычно измеряются по количеству положительных результатов среди лиц, прошедших тестирование на инфекцию.Данные о заражении отсутствуют для лиц, не прошедших тестирование. Также хорошо известно, что люди, прошедшие тестирование, значительно отличаются от тех, кто не прошел тестирование. Критерии, используемые для определения того, кто имеет право на тестирование, обычно требуют демонстрации симптомов, связанных с наличием инфекции или тесным контактом с инфицированными людьми. Это дает веские основания полагать, что некоторая часть непроверенных лиц являются бессимптомными или предсимптомными носителями заболевания COVID-19.Если предположить, что это верно, фактический совокупный уровень заражения был выше, чем зарегистрированный уровень.

Возможно, менее ценится тот факт, что имеющиеся данные о подтвержденных случаях являются несовершенными, поскольку распространенные тесты мазков из носа на наличие инфекции не являются полностью точными. Важно отличать мазки из носа от серологических тестов. Тесты мазков из носа используются для обнаружения присутствия живого вируса в организме человека, сигнализирующего об активной инфекции. Серологические тесты используются для определения наличия антител, которые иммунная система вырабатывает после начала инфекции.Наличие антител сигнализирует о том, что человек был инфицирован в какой-то момент в прошлом, и показывает, что впоследствии организм произвел обнаруживаемые антитела.

Есть основания полагать, что точность мазков из носа сильно асимметрична. Различные источники предполагают, что положительная прогностическая ценность (вероятность того, что при условии положительного результата теста человек действительно инфицирован) используемых тестов близка к единице. Тем не менее, похоже, что прогностический коэффициент отрицательного результата (вероятность того, что при условии отрицательного результата тестирования человек действительно не инфицирован) может быть существенно меньше единицы.Предполагая эту асимметрию, фактический уровень инфицирования снова был выше, чем зарегистрированный уровень.

Сочетание проблем, связанных с отсутствием данных и несовершенной точностью тестов, позволяет сделать вывод о том, что зарегистрированные кумулятивные показатели инфекций ниже фактических. Зарегистрированные уровни инфицирования использовались в качестве знаменателя для расчета показателей тяжелого заболевания, обусловленного инфекцией, измеренного по показателям госпитализации, лечения в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) и смерти. Если предположить, что числители показателей тяжелого заболевания, обусловленного инфекцией, были точно измерены, то зарегистрированные показатели тяжелого заболевания, обусловленного инфекцией, выше, чем фактические показатели.

3 марта 2020 года Генеральный директор Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) заявил: 1 «Во всем мире около 3,4% зарегистрированных случаев COVID-19 умерли». Заманчиво интерпретировать число 3,4% как фактический коэффициент летальности (CFR). Однако, если смертельные случаи были зарегистрированы точно и если фактический уровень инфицирования был выше, чем зарегистрированный уровень, статистические данные ВОЗ следует интерпретировать как верхнюю границу фактического CFR на эту дату. Признавая это, исследователи рекомендовали случайное тестирование популяций в качестве потенциального будущего метода решения проблемы отсутствующих данных. 2

В отсутствие случайного тестирования различные исследователи предлагали точечные оценки и прогнозы уровней инфекции и тяжелых заболеваний, полученные различными способами. Работа, выполняемая отдельными группами эпидемиологов из группы реагирования на COVID-19 Имперского колледжа и Института показателей и оценки здоровья Вашингтонского университета, привлекла значительное внимание общественности. 3 Доступные оценки и прогнозы различаются допущениями, которые они используют для получения конкретных значений.Предположения существенно различаются, как и опубликованные результаты. На сегодняшний день ни одно конкретное предположение или итоговая оценка не были сочтены достаточно достоверными, чтобы достичь консенсуса среди исследователей.

Мы считаем ошибочным сообщать точечные оценки, полученные на основе недостаточно обоснованных предположений. Мы думаем, что более информативным будет определение диапазона уровней инфицирования и тяжелых заболеваний, подразумеваемых на основе достоверного спектра предположений. В некоторых дисциплинах исследования такого типа называют анализом чувствительности.Обычной практикой было получение точечных оценок при альтернативных сильных допущениях. Проблема с анализом чувствительности, который обычно практикуется, заключается в том, что во многих приложениях ни одно из сильных предположений не претендует на реализм.

Вместо того, чтобы выполнять традиционный анализ чувствительности, в данной статье проводится эконометрическое исследование частичной идентификации. Изучение анализа частичной идентификации снимает акцент на точечной оценке, полученной при сильных допущениях.Вместо этого он начинается с изложения относительно слабых допущений, которые должны быть весьма убедительными в рассматриваемом прикладном контексте. Такие слабые допущения обычно предполагают многозначные оценки, а не точечные оценки. Усиление исходных слабых предположений сокращает размер подразумеваемой оценки набора. Формальная методологическая проблема состоит в том, чтобы определить установленную оценку, которая логически получается, когда доступные данные объединяются с заданными предположениями. См. Manski (1995, 2003, 2007) для ознакомления с экспозицией монографий на различных технических уровнях.Обзорные статьи см. В Tamer (2010) и Molinari (2020).

Рассматривая оценку совокупного уровня заражения коронавирусом, мы объединяем имеющиеся данные с достоверными предположениями, чтобы ограничить уровень заражения. Мы объясняем логику проблемы идентификации и определяем идентифицирующую силу некоторых достоверных предположений. Затем мы приводим иллюстративные оценки набора.

Мы анализируем данные из Иллинойса, Нью-Йорка и Италии за период с 16 марта по 24 апреля 2020 г. Мы налагаем слабые предположения о монотонности в отношении уровня инфицирования в непроверенной подгруппе населения, чтобы сделать достоверные выводы об уровне инфицирования населения. .Мы обнаружили, что совокупный уровень заражения по состоянию на 24 апреля 2020 г. для Иллинойса, Нью-Йорка и Италии, соответственно, ограничен интервалами [0,004, 0,525], [0,017, 0,618] и [0,006, 0,471]. Далее анализируя коэффициент летальности, мы обнаруживаем, что по состоянию на 24 апреля он может быть ограничен для Иллинойса, Нью-Йорка и Италии соответственно в интервалах [0, 0,033], [0,001, 0,049] и [0,001, 0,077]. Верхние границы существенно ниже, чем показатели смертности среди подтвержденных инфицированных лиц, которые, соответственно, равнялись 0.045, 0,059 и 0,134 24 апреля.

Анализ этого документа может быть адаптирован для привязки статистики, относящейся к совокупному уровню инфицирования в популяции, но отличной от нее. Одной из таких статистических данных, которая может представлять интерес для общественного здравоохранения, является ежедневная частота новых инфекций. Другой - это доля населения, которая в настоящее время болеет.

Мы сосредотачиваемся на кумулятивном уровне заражения и в дальнейшем называем его без квалификатора «кумулятивный». Знание этой статистики необходимо для прогнозирования уровня коллективного иммунитета, которого популяция достигнет к определенной дате.Также необходимо рассчитать вероятность тяжелого заболевания, обусловленного инфекцией, включая риски госпитализации, лечения в отделении интенсивной терапии и смерти. Знание этих вероятностей жизненно важно как для оценки личного риска, так и для политики общественного здравоохранения.

2. Методы

Сначала мы решаем основную проблему ограничения скорости заражения на указанную дату. Анализ сначала рассматривает проблему абстрактно, а затем выводит оценки при определенных достоверных предположениях.Далее мы покажем, как ограничение частоты инфицирования дает ограничение на частоту тяжелых заболеваний, обусловленных инфицированием. Затем мы расширяем анализ, чтобы ограничить показатели в зависимости от наблюдаемых характеристик пациентов. Знание всех этих показателей важно для информирования политики общественного здравоохранения.

2.1 Ограничение уровня инфицирования населения

Рассмотрим конкретную популяцию людей, которые были живы на момент начала пандемии. Это может быть, например, население города, штата или страны.Пусть цель состоит в том, чтобы определить долю населения, инфицированного вирусом SARS-CoV-2 к указанной дате d. Синонимом это доля населения, у которой заболевание COVID-19 развилось к дате d.

Настоящий анализ предполагает, что у человека может быть не более одного эпизода заболевания. Если человек инфицирован, он либо приобретает иммунитет после выздоровления, либо умирает. Предположение о том, что иммунитет достигается после выздоровления, по крайней мере, на некоторый период времени, согласуется с современными знаниями о болезни.Мы также предполагаем, что численность популяции стабильна в течение интересующего периода времени. Таким образом, мы абстрагируемся от того факта, что с течением времени смертность от болезней и других причин сокращает размер населения, рождаемость увеличивает размер, а миграция может уменьшать или увеличивать размер в сети.

Пусть C d = 1, если человек был инфицирован коронавирусом до даты d, и C d = 0 в противном случае. Цель состоит в том, чтобы определить P (C d = 1), вероятность того, что член популяции был инфицирован к дате d.Эквивалентно, P (C d = 1) - это уровень инфицирования или доля людей, у которых возникло начало заболевания. Наш анализ проблемы вывода на основе P (C d = 1) является простым расширением идей, которые регулярно использовались в литературе по частичной идентификации, начиная с изучения вывода с отсутствующими данными о результатах (Manski, 1989).

P (C d = 1) не наблюдается напрямую. Однако системы эпиднадзора за населением ежедневно предоставляют данные о двух величинах, связанных с P (C d = 1).Это частота тестирования на инфекцию и количество положительных результатов среди протестированных. Для упрощения анализа мы предполагаем, что человек проходит тестирование не более одного раза к дате d. Это предположение может быть не совсем точным по причинам, которые будут объяснены позже. В разделе 2.2 мы обсуждаем последствия его возможной неудачи для нашего анализа.

Пусть T d = 1, если человек прошел тестирование до даты d, и T d = 0 в противном случае. Пусть R d = 1, если человек получил положительный результат теста к дате d, и R d = 0 в противном случае.Обратите внимание, что T d = 0 ➪ R d = 0 и R d = 1 ➪ T d = 1. По закону полной вероятности степень заражения может быть записана следующим образом: где

Теперь рассмотрим количество компонентов, которые вместе определяют уровень заражения. Если предположить, что отчет о тестировании точен, ежедневное наблюдение выявляет частоту тестирования и процент положительных результатов среди протестированных. Таким образом, величины P (T d = 0), P (T d = 1), P (R d = 0 | T d = 1) и P (R d = 1 | T d = 1) наблюдаются непосредственно.Остальные количества не поддаются непосредственному наблюдению.

Величины P (C d = 1 | R d = 1) и P (C d = 1 | T d = 1, R d = 0) определяются точностью тестирование. Первый - это положительная прогностическая ценность (PPV), а второй - единица минус отрицательная прогностическая ценность (NPV). Мы отмечаем, что медицинские исследователи и клиницисты часто измеряют точность теста по-разному, исходя из чувствительности и специфичности теста. Чувствительность и специфичность тестов на COVID-19 на тестируемой подгруппе составляют P (R d = 1 | T d = 1, C d = 1) и P (R d = 0 | T d = 1, C d = 0) соответственно.Чувствительность и специфичность связаны с PPV и NPV через теорему Байеса, для применения которой обычно требуется знание P (C d = 1 | T d = 1), уровня инфицирования в тестируемой подгруппе. Исключением из этого обобщения является то, что PPV равно единице, если специфичность равна единице, когда чувствительность положительна и P (C d = 1 | T d = 1)> 0. 4

Медицинские эксперты считают, что PPV из распространенных тестов на COVID-19 близко к одному, но этот NPV может быть значительно меньше единицы.Мы получили эту информацию частично из личного общения со специалистом по инфекционным заболеваниям в Северо-западной Мемориальной больнице, а частично из публичной литературы. Например, USA Today сообщает следующее: 5

«Дуэйн Брейнинг, исполнительный директор Northwell Labs в Нью-Гайд-парке, Нью-Йорк, сказал, что тест чрезвычайно точен и может обнаруживать даже низкие уровни вируса. По его словам, ложноположительные результаты крайне маловероятны, хотя ложноотрицательные результаты могут быть результатом некачественных мазков или если инструмент заблокирован слизью.Эти факторы могли сыграть роль в ряде изначально сообщенных ложноотрицательных результатов. Пациентам, у которых симптомы не исчезают после отрицательного результата теста, рекомендуется пройти повторное обследование ».

Таким образом, мы считаем правдоподобным предположить, что P (C d = 1 | R d = 1) = 1. Можно показать, что это эквивалентно предположению, что специфичность теста P (R d = 0 | T d = 1, C d = 0) = 1. Последнее предложение цитаты Брейнинга частично объясняет, почему предположение, что люди проверяются не более одного раза, может быть не совсем точным.Другая причина заключается в том, что госпитализированные пациенты проходят тестирование для подтверждения выздоровления перед выпиской из больницы. Тем не менее, мы сохраняем это предположение для простоты.

В настоящее время не существует твердой основы для определения точного NPV распространенных тестов назального мазка, но может быть основание для определения достоверного предела. Медицинские эксперты считают, что частота ложноотрицательных результатов тестов составляет не менее 0,3. Однако неясно, имеют ли они в виду один минус NPV или один минус чувствительность теста. 6 Возможно, можно счесть возможным экстраполировать опыт тестирования на грипп на тестирование на covid-19. Например, Peci et al. (2014) изучают эффективность экспресс-диагностики гриппа. Они нашли PPV 0,995 и NPV 0,853.

Неясно, было ли NPV постоянным в течение короткого периода времени, который мы изучаем, или, наоборот, оно менялось по мере того, как методы тестирования и субпопуляция тестируемых лиц менялись с течением времени. 7 NPV также может изменяться в течение более длительных периодов, если вирус значительно мутирует.Иллюстративные результаты, о которых мы сообщаем позже, предполагают, что NPV находится в диапазоне [0,6, 0,9], что означает, что P (C d = 1 | T d = 1, R d = 0) ∊ [0,1, 0,4 ]. 8

Осталось рассмотреть P (C d = 1 | T d = 0), скорость заражения среди не прошедших тестирование. Эта величина была предметом многочисленных дискуссий, при этом выражалась значительная неопределенность в отношении ее значения. Возможно, значение меняется со временем, поскольку критерии для тестирования людей развиваются, а тестирование становится все более распространенным.Иллюстративные результаты, о которых мы сообщаем позже, численно показывают, как выводы, которые можно сделать о P (C d = 1), зависят от имеющихся знаний о P (C d = 1 | T d = 0).

Чтобы завершить логический вывод границы P (C d = 1), пусть [L d0 , U d0 ] и [L d10 , U d10 ] обозначают достоверные нижний и верхний границы на P (C d = 1 | T d = 0) и P (C d = 1 | T d = 1, R d = 0) соответственно.Теперь объедините эти границы с предположением, что P (C d = 1 | R d = 1) = 1, и с эмпирическими знаниями о частоте тестирования и частоте положительных результатов тестирования. Тогда уравнения (1) - (4) подразумевают эту границу скорости заражения популяции:

Ширина границы (5) составляет

Проверка (6) показывает, что неопределенность в отношении точности теста и скорости заражения в непроверенной подгруппе -популяция, измеренная с помощью U d10 - L d10 и U d0 - L d0 , объединяются линейно, чтобы получить неопределенность в отношении уровня инфицирования населения.Доли P (T d = 1) и P (T d = 0) популяции, которая прошла и не была протестирована линейно, определяют относительные вклады двух источников неопределенности.

2.2.Использование допущений о монотонности для определения уровня заражения непроверенных лиц

По состоянию на апрель 2020 года доля населения, прошедшего тестирование, в большинстве мест очень мала. Например, доля, протестированная к 24 апреля 2020 года, составляла около 0,015 в Иллинойсе, 0,04 в Нью-Йорке и 0.027 в Италии; подробности об источниках данных см. в разделе 3. Следовательно, в настоящее время основной проблемой является неопределенность в отношении уровня инфицирования в непроверенных подгруппах населения. Теперь рассмотрим проблему получения надежной оценки этой величины.

Наихудший случай с точки зрения неопределенности произойдет, если общество не будет располагать достоверной информацией о значении P (C d = 1 | T d = 0), поэтому U d0 - L d0 = 1. Тогда граница частоты заражения популяции будет иметь ширину не меньше P (T d = 0), даже если точность теста известна точно.В трех местах и ​​на указанную выше дату ширина границ уровня инфицирования населения превышает (0,985, 0,960, 0,973). Таким образом, имеющиеся данные по количеству положительных тестов у тестируемых практически ничего не говорят об уровне инфицирования населения. Более того, для существенного сужения границы может потребоваться значительное увеличение скорости тестирования.

Наилучший возможный случай имел бы место при случайном тестировании достаточно большой выборки людей, чтобы статистическая неточность не вызывала особого беспокойства.Тогда P (C d = 1) = P (C d = 1 | T d = 1) и неопределенность возникает только из-за неполного знания NPV тестирования. Закон полной вероятности, поддерживаемое предположение, что положительные результаты теста всегда точны, и указанные границы [L d10 , U d10 ] на P (C d = 1 | T d = 1, R d = 0) yield

Эта граница имеет ширину (U d10 - L d10 ) P (R d = 0 | T d = 1).

Мы оцениваем текущую ситуацию как промежуточную между наихудшим и наилучшим сценариями. Пока что у нас выборочное, а не случайное тестирование. С другой стороны, у нас есть информация о природе избирательности, поэтому было бы слишком пессимистично рассматривать общество как ничего не знающее об инфекции в непроверенной подгруппе населения. Два предположения о монотонности весьма правдоподобны в текущем контексте.

Монотонность тестирования

Существующие критерии тестирования людей на заражение коронавирусом обычно требуют, чтобы человек демонстрировал симптомы инфекции или находился в тесном контакте с кем-то, у кого был положительный результат теста.Эти критерии убедительно свидетельствуют о том, что на каждую дату d уровень инфицирования среди протестированных лиц выше, чем среди непроверенных. Это приводит к предположению о монотонности тестирования

.Заметим, что если бы тестирование на инфекцию было случайным, а не определялось текущими критериями, можно было бы применить гораздо более сильное предположение, а именно P (C d = 1 | T d = 0) = P (C d = 1 | T d = 1). Однако тестирование явно не было случайным.Следовательно, мы только налагаем предположение (8).

В исследованиях частичной идентификации часто используются предположения о монотонности, подобные (8), начиная с Manski and Pepper (2000). Объединение (8) с верхней границей P (C d = 1 | T d = 1) в (7) дает эту верхнюю границу для P (C d = 1 | T d = 0) .

Связь (9) представляет интерес с методической точки зрения, поскольку U d0 теперь является функцией U d10 , а не отдельной величиной.Таким образом, повышается важность обеспечения информативной верхней границы P (C d = 1 | T d = 1, R d = 0). В частности, (9) подразумевает, что U d0 ≥ U d10 , какой бы ни была частота положительных результатов теста P (R d = 1 | T d = 1).

Предположение о монотонности не влияет на нижнюю границу L d0 , которая равна нулю при отсутствии другой информации. Следовательно, вставка L d0 = 0 и (9) в границу (5) на P (C d = 1) дает

Ширина границы (10) составляет

В данном контексте, где P (T d = 1) очень мала, ширина границы приблизительно равна сумме скорости P (R d = 1 | T d = 1) положительных результатов теста плюс произведение скорости P ( R d = 0 | T d = 1) отрицательных результатов теста и верхняя граница P (C d = 1 | T d = 1, R d = 0).

Bound (10) предполагает, что человек проходит тестирование не более одного раза к дате d. Если некоторые люди проходят тестирование несколько раз, публично сообщаемые данные подсчета для «общего числа протестированных» завышают P (T d = 1). В этом случае граница слишком мала. Чтобы увидеть это, перепишите выражение (10) как 9

. Обратите внимание, что если событие T d = 1 иногда происходит из-за того, что один и тот же человек проверяется несколько раз, нижняя граница слишком высока, а верхняя граница слишком высока. низкий.

Временная монотонность

Вторая форма монотонности имеет место скорее логически, чем на основании предположений.В нашем анализе до сих пор учитывалась степень заражения только к определенной дате. Человек, заразившийся на раннем сроке, обязательно инфицирован на более позднем сроке. Следовательно, для двух дат d и d ’мы имеем условие временной монотонности

Неравенство (12) делает дату монотонной инструментальной переменной, как это определено в Manski and Pepper (2000). Предложение 1 этой статьи показывает, что, учитывая набор зависящих от даты нижних и верхних границ уровня заражения для различных дат, условие (12) подразумевает, что P (C d = 1) должно быть больше или равно максимум зависящих от даты нижних границ для всех d '≤ d.Кроме того, P (C d = 1) должно быть меньше или равно минимуму зависящих от даты верхних границ для всех d ’≥ d. 10 Применение этого результата к зависящим от даты границам (10) дает следующий результат:

Связь (13) обязательно является подмножеством границы (10). Нижняя граница в (13) равна нижней границе в (10), если нижняя граница в (10) во все даты d ’ d всегда больше или равна верхней границе в d. Если это не так, верхняя граница для (13) меньше, чем в (10). Таким образом, условие временной монотонности может иметь или не иметь идентифицирующую силу, в зависимости от данных тестирования. Мы обнаружили, что это немного улучшает нижние границы с использованием данных, которые мы используем.

2.3. Определение доли бессимптомных инфекций

В настоящее время нам неизвестны другие предположения или логические условия, которые пользуются доверием, сравнимым с вышеупомянутыми предположениями о монотонности, и которые имеют идентифицирующую силу.Тем не менее, возможно, кто-то может чувствовать себя комфортно, опираясь на предположения, достоверность которых основана на ограниченных доказательствах или суждениях уважаемых медицинских и эпидемиологических экспертов. Мы приводим здесь пример, чтобы проиллюстрировать, как это может быть сделано, и исследуемую идентифицирующую способность. Мы не поддерживаем сделанные здесь конкретные предположения.

Рассмотрите разделение эпизодов COVID-19 на те, при которых у пациента наблюдаются и не проявляются заметные симптомы. Доктор Энтони Фаучи, директор Национального института аллергии и инфекционных заболеваний, сказал, что доля случаев, когда пациент инфицирован, но не проявляет никаких симптомов, составляет «где-то между 25 и 50 процентами».Фаучи продолжил: «И поверьте мне, это оценка. У меня пока нет никаких научных данных ». 11

Если предположить, что это верно, то граница Фаучи имеет идентифицирующую силу в сочетании с дополнительным предположением. Пусть A d = 1 или S d = 1, если у человека к дате d. Соответственно был бессимптомный или симптоматический случай COVID-19. В противном случае пусть каждая величина равна нулю. Эти две категории болезней исключают друг друга, поэтому C d = A d + S d .Следовательно,

Фаучи налагает предположение

Объединение (14) и (15) дает

Значение P (S d = 1) неизвестно. Однако существующие критерии тестирования требуют наличия симптомов или тесного контакта с человеком, о котором известно, что он инфицирован. Предположим, что все люди, допущенные к тестированию, соответствуют первому критерию. Тогда уровень заражения с симптомами больше или равен доле населения, которое и протестировано, и инфицировано.Предположим, как и ранее, что все положительные результаты тестирования точны и что доля неточных отрицательных результатов тестирования находится в пределах [L d10 , U d10 ]. Тогда известно, что доля протестированных и инфицированных, как минимум, равна P (R d = 1) + L d10 P (T d = 1, R d = 0). Комбинируя эту нижнюю границу P (S d = 1) со знанием того, что α ≥ 0,25, (16) дает нижнюю границу уровня инфицирования населения:

Эта нижняя граница равна (0.75) -1 раз больше, чем в (10), таким образом улучшая его. Если кто-то сочтет оценку (17) достоверной, окончательная нижняя граница P (C d = 1) будет максимальной из нижней границы в (17) по датам d ’≤ d, как в (13).

Значительное увеличение нижней границы (17) происходит, если вместо того, чтобы полагаться на суждение доктора Фаучи, приводятся ограниченные, но наводящие на размышления данные о доле бессимптомных инфекций. Sutton et al. (2020) сообщают о результатах всеобщего тестирования 215 беременных женщин, которые были госпитализированы для родов в одну из больниц Нью-Йорка в конце марта - начале апреля 2020 года.При поступлении женщин обследовали на наличие симптомов и обследовали. Было обнаружено, что 29 из 33 пациентов с положительным результатом теста (87,9%) не имели симптомов Covid-19. Если кто-то сочтет правдоподобным предположить, что этот результат 12 для конкретной больницы и конкретной подгруппы сохраняется в целом, тогда α = 0,879, и нижняя граница в (17) увеличивается до

Мы также считаем примечательным, что скорость подтвержденных случаев в стационаре 33/215 = 0,153. Благодаря универсальному тестированию этот вывод не страдает от огромной проблемы с отсутствием данных, которая мешает статистике по инфекциям.Однако он может недооценить истинный уровень заражения из-за неточности теста. Значение для вывода о доле бессимптомных инфекций неясно.

Нижняя граница, промежуточная между (17) и (17 '), получается, если приводить доказательства из недавнего исследования данных, собранных в небольшом итальянском городке Во, где 85,9% постоянного населения (всего 2812 человек) ) были протестированы на наличие инфекции SARS-CoV-2 в мазках из носа на ранних стадиях пандемии (23 февраля г., г.), а затем 71.5% (всего 2343 человека) прошли повторное тестирование после четырнадцати дней изоляции. Lavezzo et al. (2020) сообщают, что 43,2% подтвержденных инфекций, выявленных в ходе двух опросов, протекали бессимптомно. Использование этих данных дает

. 2.4. Граничные уровни тяжелых заболеваний, обусловленных инфекцией

Системы надзора могут сообщать о нескольких уровнях тяжелых заболеваний (V), включая госпитализацию (H), использование интенсивной терапии (U) и смерть (D). 13 Настоящее обсуждение считает эти отчеты точными.Таким образом, можно эмпирически знать скорости P (V d = 1) для V ∊ {H, U, D}.

Системы надзора не сообщают о показателях тяжелых заболеваний, обусловленных инфекцией. Они имеют вид

. Числитель P (V d = 1, C d = 1) может логически отличаться от заявленной скорости P (V d = 1). Это может произойти в отношении H и U, если некоторым людям, госпитализированным по поводу COVID-19, поставлен неверный диагноз. Это может произойти для D, если некоторые сообщенные причины смерти неточны.Для простоты здесь мы предполагаем, что таких ошибок не бывает. Однако мы предупреждаем, что это предположение может быть нереалистичным. 14

При отсутствии ошибок в отчетах V d = 1 ➪ C d = 1. Следовательно,

Учитывая (19), оценка, полученная для P (C d = 1), немедленно дает оценка для P (V d = 1 | C d = 1). Нижняя (верхняя) граница P (V d = 1 | C d = 1) достигается, когда P (C d = 1) принимает верхнюю (нижнюю) границу.

При интерпретации показателей тяжелого заболевания, обусловленного инфицированием, следует иметь в виду, что тяжелые случаи COVID-19 могут не быть очевидными на дату заражения. Многие пациенты начинают с легких симптомов или их отсутствия, а тяжелые случаи развиваются через неделю или две недели после заражения. Следовательно, показатель тяжелого заболевания, рассчитанный на указанную дату, может занижать показатель возможного тяжелого заболевания.

2.5. Базовые ставки, обусловленные личными характеристиками

Приведенные выше выводы справедливы, однако один определяет интересующую совокупность.Применение ограничения на частоту инфицирования возможно, если у человека есть эмпирические знания о частоте тестирования и частоте положительных результатов тестирования для соответствующей популяции. Применение ограничения на частоту тяжелого заболевания, обусловленного инфекцией, возможно, если кто-то дополнительно знает уровень тяжелого заболевания в соответствующей популяции.

Есть как клинические, так и общественные причины, по которым желательно знать P (C d = 1 | X) и P (V d = 1 | X, C d = 1) для лиц с указанными личные характеристики X.Например, считалось важным знать эти показатели в зависимости от демографических характеристик X = (возраст, пол, раса). Каким бы ни был X, граница P (C d = 1 | X) является этой специфичной для X версией (5):

При вычислении границы следует учитывать достоверные специфичные для X границы для P ( C d = 1 | X, T d = 0) и P (C d = 1 | X, T d = 1, R d = 0). Если наложить ограничение монотонности на X, как в разделе 2.2 оценка в (10) обновляется аналогично тому, как это было сделано в (14) для оценки в (5). Граница P (V d = 1 | X, C d = 1) вычислима, если наблюдение дополнительно сообщает P (V d = 1 | X).

3. Данные

Мы анализируем данные из двух штатов США, Иллинойса и Нью-Йорка, а также из Италии. Нашими основными источниками данных являются Департамент общественного здравоохранения Иллинойса (2020 г.), Департамент здравоохранения штата Нью-Йорк (2020 г.) и Итальянская организация Protezione Civile (2020 г.). Данные содержат совокупный подсчет количества выполненных тестов и количества людей с положительными результатами тестов за каждый день, а также количество смертей, начиная с 24 февраля для Италии, 10 марта для Иллинойса и 2 марта для Нью-Йорка 15 16 Наш анализ начинается с первого дня, после которого во всех штатах Иллинойс, Нью-Йорк и Италия было по крайней мере сто подтвержденных случаев, то есть 16 марта, и продолжается до 24 апреля.Для Иллинойса и Нью-Йорка мы получаем данные о численности населения, используя данные Бюро переписи населения (2019) по состоянию на 1 июля 2019 г. Для Италии численность населения взята из Istituto Nazionale di Statistica (2019) по состоянию на 1 января 2019 г. Наши оценки величин в оценке (10) получаются как простые оценки частоты. Например, P (T d = 1) вычисляется как количество выполненных тестов d, деленное на размер генеральной совокупности.

4.Результаты

Таблица 1 содержит в столбцах 2-7 публично опубликованные значения P (T d = 1) и P (R d = 1 | T d = 1) для Иллинойса, Нью-Йорка. , и Италия.По ряду причин мы предостерегаем от сравнения этих количеств по штатам и странам. Критерии тестирования и точность тестов могут отличаться в зависимости от места и со временем меняться. Более того, эпидемии начались в разные даты в разных местах.

medrxiv; 2020.04.15.20066811v2 / TBL1T1tbl1 Таблица 1: Вероятность прохождения теста, получения положительного результата теста в случае тестирования и смерти

Таблица показывает, что с 16 марта по 24 апреля 2020 года доля протестированных лиц увеличилась от 0 до 0.015 в Иллинойсе, от 0,001 до 0,04 в Нью-Йорке и от 0,002 до 0,027 в Италии. За тот же период доля положительных результатов тестов изменялась (немонотонно) от 0,092 до 0,209 с пиком 0,214 в Иллинойсе; от 0,134 до 0,363 с пиковым значением 0,409 в Нью-Йорке; и от 0,203 до 0,118 в Италии с пиком 0,233. Доля умерших увеличилась с 0 до 0,00014 в Иллинойсе, с 0 до 0,00083 в Нью-Йорке и с 0,0004 до 0,00043 в Италии.

В таблице 2 приведены границы (13) для Иллинойса, Нью-Йорка и Италии при предположениях монотонности, представленных в разделе 2.2. Условие временной монотонности отражается в том факте, что для каждого штата и страны как нижняя, так и верхняя границы P (C d = 1) слабо увеличиваются со временем. Ширина границ изменялась (немонотонно) от 0,455 до 0,521 для Иллинойса с пиком 0,523; 0,48–0,601 для Нью-Йорка с пиком 0,613; и оставался на уровне 0,47 для Италии на протяжении всего периода.

medrxiv; 2020.04.15.20066811v2 / TBL2T2tbl2 Таблица 2: Границы уровня заражения при тестировании и предположения о временной монотонности

Существенная ширина границ отражает ранее обсуждавшийся факт, что доля протестированных лиц была очень мала на протяжении всего периода .Тем не менее, границы имеют существенное информационное содержание по сравнению с чрезвычайно широкими границами, которые были бы сохранены, если бы общество не располагало достоверной информацией о степени инфицирования среди непроверенных лиц. 24 апреля 2020 г. границы уровней заражения в Иллинойсе, Нью-Йорке и Италии соответственно составляют [0,004, 0,525], [0,017, 0,618] и [0,006, 0,471].

Далее мы приводим информацию о частоте бессимптомных инфекций, как описано в Разделе 2.3. Эта информация не снижает верхнюю границу вероятности заражения, но повышает нижнюю границу.Согласно экспертному мнению доктора Фаучи, нижние границы увеличиваются в (0,75) -1 раз. Рассматривая снова 24 апреля 2020 г., обновленные границы составляют [0,006, 0,525], [0,023, 0,618] и [0,007, 0,471]. Используя данные из города Во в Италии, нижние границы увеличиваются на (0,568) -1 . Эти обновленные границы: [0,008, 0,525], [0,03, 0,618] и [0,01, 0,471]. Используя данные из больницы в Нью-Йорке, нижние границы увеличиваются на (0,121) -1 . Эти обновленные границы: [0.036, 0,525], [0,141, 0,618] и [0,046, 0,471].

В таблице 3 представлена ​​вероятность смерти инфицированных людей (коэффициент летальности) при предположениях о монотонности показателей инфицирования, представленных в разделе 2.2. Сосредоточившись на 24 апреля 2020 года, мы видим, что границы составляют [0, 0,033] для Иллинойса, [0,001, 0,049] для Нью-Йорка и [0,001, 0,077] для Италии. Примечательно, что верхние границы летальности существенно ниже, чем уровень смертности среди подтвержденных инфицированных лиц, который, соответственно, составлял 0.045, 0,059 и 0,134 24 апреля.

medrxiv; 2020.04.15.20066811v2 / TBL3T3tbl3 Таблица 3: Границы вероятности смерти, обусловленной инфекцией, в соответствии с предположениями о тестировании и временной монотонности

Если привести информацию о скорости при бессимптомных инфекциях, как обсуждалось в Разделе 2.3, эти верхние границы существенно сужаются. Используя экспертное мнение доктора Фаучи, верхние границы умножаются на коэффициент 0,75. Рассматривая снова 24 апреля 2020 г., обновленные границы равны [0, 0.025], [0,001, 0,037] и [0,001, 0,058]. Используя данные из города В в Италии, верхняя граница умножается на 0,568. Обновленные границы: [0, 0,019], [0,001, 0,028] и [0,001, 0,044]. Используя данные из больницы в Нью-Йорке, верхний предел умножается на 0,121. Эти обновленные границы: [0, 0,004], [0,001, 0,006] и [0,001, 0,009].

5. Обсуждение

В этой статье использовались стандартные методы анализа частичной идентификации для изучения двух ключевых аспектов неопределенности, которая помешала попыткам узнать совокупный уровень заражения COVID-19 и частоту тяжелых заболеваний, обусловленных инфекцией.Мы количественно оценили последствия неопределенности в отношении уровня инфицирования среди лиц, не прошедших тестирование, и в отношении NPV используемых тестов. Простой анализ раздела 2 показывает, как имеющиеся данные и поддерживаемые предположения объединяются для определения логических выводов. Мы использовали допущения о монотонности, которые имеют большое доверие в текущем контексте. Мы также использовали наводящую на размышления информацию о частоте бессимптомных инфекций, чтобы проиллюстрировать, как можно привести в действие дальнейшие предположения, имеющие менее прочную основу, если они окажутся правдоподобными.

Мы использовали данные для двух американских штатов и для Италии, чтобы проиллюстрировать применение анализа. Учитывая, что протестированная доля населения была очень низкой, едва ли можно сделать какие-либо выводы о уровне инфицирования населения, не делая предположений, ограничивающих уровень инфицирования в непроверенной подгруппе населения. Предположение о монотонности ограничивает уровень инфицирования населения пределами, которые имеют ширину около 0,5 в текущем контексте COVID-19.

Естественно, можно предпочесть рамки меньшей ширины.Учитывая доступные данные, этого логически возможно достичь только в том случае, если кто-то наложит более сильные предположения со значительной идентифицирующей силой. Мы не сообщали о более узких границах, потому что мы не сразу видим надежную основу для добавления предположений, которые их оправдали бы. Читатели, которые считают, что они могут мотивировать более сильные предположения, могут адаптировать наш анализ, чтобы определить их значение.

Среди возможностей сужения границ, которые мы планируем исследовать, часто предлагалось узнать о распространенности и серьезности COVID-19 в одном месте, наблюдая за опытом населения в других местах.Например, было высказано предположение, что Соединенные Штаты могут извлечь уроки из опыта Китая, Южной Кореи и Италии. В этих местах эпидемия началась раньше, и с ней боролись по-разному. Использование данных из разных мест само по себе бесполезно. Может быть полезно, если данные будут объединены с допущениями, которые сделают возможным достоверную экстраполяцию по местам. При таких допущениях в под-литературе частичной идентификации по границам пересечений показано, как формально действовать, чтобы ужесточить умозаключения.См. Manski (2020) и Molinari (2020).

Мы также планируем изучить возможность применения предположений о динамике эпидемии, которые использовались в эпидемиологическом моделировании и которые могут иметь некоторую достоверность. Например, ограничение формы, обычно поддерживаемое в эпидемиологических моделях, состоит в том, что функция, описывающая изменение во временном ряду скорости новой инфекции, является однопиковой. Точно так же это предположение предполагает, что кумулятивный уровень инфицирования имеет S-образную форму. Это и другие ограничения формы могут иметь идентифицирующую силу.

Чтобы упростить представление, мы намеренно абстрагировались от других потенциальных источников неопределенности, которые могут еще больше усугубить проблему вывода. Мы предположили, что люди, выздоравливающие от болезни COVID-19, приобретают иммунитет и, следовательно, не могут заразиться заново. Мы предположили, что людей проверяют не более одного раза. Мы предположили, что больницы правильно ставят диагноз пациентам и что в публичных записях правильно кодируются причины смерти. Мы предупреждаем, что эти предположения могут быть не совсем точными, как обсуждалось ранее в документе.Анализ частичной идентификации, выполненный в Разделе 2, может быть расширен для включения этих и других дополнительных неопределенностей.

В отступление от общепринятой практики прикладного эконометрического анализа мы не называем эмпирические результаты в разделе 4 «оценками» и не предоставляем меры статистической точности. Вместо этого мы рассматриваем государства и нации как единицы интереса, а не как результат некоторого процесса выборки. Измерение статистической точности требует указания процесса выборки, который генерирует доступные данные.Тем не менее, мы не уверены, какой тип процесса выборки целесообразно использовать в этой работе.

Данные, которые мы использовали, являются точным подсчетом совокупности проведенных тестов и их результатов в каждом месте, а не наблюдениями за выборками, взятыми в этих местах. Чтобы выполнить статистический вывод, нужно было бы рассматривать совокупность каждого местоположения как реализацию выборки случайного процесса, определенного на суперпопуляции альтернативных размеров и составов совокупности. См. Manski and Pepper (2018) для более подробного обсуждения этого вопроса в другом прикладном контексте.

Темы для будущих исследований включают заключение о доле населения, которая в настоящее время болеет, и ежедневном уровне новых инфекций. Трудность изучения первого состоит в том, что продолжительность заболевания, по-видимому, весьма неоднородна и недостаточно изучена. Последний, в принципе, может быть ограничен, если ограничить кумулятивную частоту инфицирования, поскольку скорость новой инфекции является производной от кумулятивной скорости инфицирования. Похоже, что получение информативных оценок этой производной требует более строгих предположений, чем те, которые мы рассмотрели.

6. Заключение

В то время как границы, о которых мы сообщаем, можно сузить, наложив более строгие предположения, более удовлетворительный способ повысить осведомленность о степени заражения - это получить более точные данные. Широко признано, что случайное тестирование популяций внесет огромный вклад. Случайные выборки не обязательно должны быть огромными, чтобы быть информативными, но они должны быть достаточно большими, чтобы статистическая неточность была не более чем скромной проблемой при интерпретации результатов. Также важно получить твердое представление об отрицательной прогностической ценности используемых тестов.Мы призываем к прогрессу в обоих направлениях.

Доступность данных

Данные общедоступны. Файл Excel предоставляется по ссылке на личной странице автора.

http://faculty.wcas.northwestern.edu/~cfm754/covid-19_data.xlsx

Благодарности

Мы благодарим Ичжоу Куанга за умелую помощь в исследованиях. Мы благодарим Могенса Фосгерау, Михаэля Гмайнера, Валентина Литвина, Джона Пеппера, Йорга Стоя, Эли Тамера и анонимного рецензента за полезные комментарии. Мы благодарны за возможность представить эту работу на виртуальном семинаре 13 апреля 2020 г. в Институте политических исследований Северо-Западного университета.

Источники Бюро переписи населения 2019. Общие данные о населении штата: 2010–2019 гг., Https://www.census.gov/data/datasets/time-series/demo/popest/2010s-state-total.html, по состоянию на 4 апреля 2020 г., COVID Tracking Project2020. https://covidtracking.com/, данные загружены 25 апреля 2020 г., Министерство здравоохранения Иллинойса (2020 г.). Статистика Covid 19, https://www.dph.illinois.gov/covid19/covid19-statistics, доступ к веб-сайту и извлечение данных 25 апреля 2020 г., Национальный институт статистики (2019). Численность постоянного населения на 1 января 2019 г., https: // www.istat.it/en/, по состоянию на 4 апреля 2020 г. Lavezzo, E., Franchin, E., Ciavarella, C., Cuomo-Dannenburg, G., и Barzon, L., Del Vecchio, C., Rossi, Л., Манганелли, Р., Лореджиан, А., Наварин, Н., Абате, Д., Скиро, М., Мерильяно, С., Деканале, Э., Вануццо, М.С., Салуццо, Ф., Онелия, Ф. ., Пациенти, М., Паризи, С., Карретта, Г., Донато, Д., Флор, Л., Коккио, С., Маси, Г., Спердути, А., Каттарино, Л., Сальвадор, Р. ., Гейторп, КАМ, Браззейл, АР, Топпо, С.Тревисан, М., Бальдо, В., Доннелли, Калифорния, Фергюсон, Н.М., Доригатти, Я и Кришанти, А.2020. Подавление вспышки COVID-19 в муниципалитете Во, Италия. MedRxiv, DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.17.20053157Manski, C.F.1989. Анатомия проблемы отбора. Журнал людских ресурсов, 24, 343–360. Мански, C.F.1995. Проблемы идентификации в социальных науках, Издательство Гарвардского университета, Мански, К.Ф., 2003. Частичная идентификация распределений вероятностей, Springer-Verlag.Manski, C.F.2007. Идентификация для предсказания и принятия решения. Издательство Гарвардского университета.Мански, C.F.2020. К достоверному метаанализу, ориентированному на пациента. Эпидемиология, 31, 345–352. Мански, К.Ф. и Дж. В. Пеппер. 2000. Монотонные инструментальные переменные: с приложением к возвращению в школу. Econometrica, 68, 997–1010. Manki, C.F. и Дж. В. Пеппер. 2018. Как законы о праве на исполнение влияют на уровень преступности? Преодоление неоднозначности с использованием предположений об ограниченных вариациях. Обзор экономики и статистики, 100, 232–244. Молинари, Ф.2020. Микроэконометрика с частичной идентификацией. Справочник по эконометрике, том 7A, готовится к печати.Департамент здравоохранения штата Нью-Йорк (2020 г.). Тестирование на COVID-19 в штате Нью-Йорк, https://health.data.ny.gov/Health/New-York-State-Statewide-COVID-19-Testing/xdss-u53e, данные загружены 25 апреля 2020 г. , А., А. Винтер, Э. Кинг, Дж. Блер и Дж. Б. Губбей. 2014. Проведение экспресс-диагностики гриппа в условиях вспышки. Журнал клинической микробиологии, 52, 4309–4317.Tamer, E.2010. Частичная идентификация в эконометрике. Ежегодный обзор экономики, 2, 167–195. Protezione Civile2020.Emergenza Coronavirus: la risposta nazionale, https://github.com/pcm-dpc/COVID-19, данные загружены 25 апреля 2020 г., Саттон Д., К. Фукс, М. Алтон и Д. Гоффман. 2020. Универсальный скрининг на SARS-CoV-2 у рожениц. Медицинский журнал Новой Англии, DOI: 10.1056 / NEJMc2009316.1

https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing- on-covid-19 --- 3-march-2020

2

См., например, https://www.statnews.com/2020/03/17/a-fiasco-in-the-making-as-the -coronavirus-pandemic-take-hold-we-are-Making-solutions-without-надежные-данные /

3

См. https: // www.imperial.ac.uk/mrc-global-infectious-disease-analysis/covid-19/ и http://www.healthdata.org/ соответственно.

4

Учитывая, что тестирование необходимо для положительного результата теста, теорема Байеса связывает PPV с чувствительностью и специфичностью следующим образом: где

Если специфичность равна единице, это эквивалентно P (R d = 1 | T d = 1, C d = 0) = 0. Следовательно, P (C d = 1 | R d = 1) = 1, когда P (C d = 1 | T d = 1)> 0 и P (R d = 1 | T d = 1, C d = 1)> 0 .

5

https://www.usatoday.com/story/news/nation/2020/03/16/coronavirus-what-expect-when-you-get-tested-covid-19/5061120002/

6

См. например, https://www.livescience.com/covid19-coronavirus-tests-false-negatives.html.

7

Невозможность теста определить, что человек был инфицирован, может произойти по нескольким причинам. В текущем контексте, когда право на тестирование требует, чтобы человек проявлял симптомы или был в недавнем тесном контакте с подтвержденным случаем, мы ожидаем, что несовершенное проведение тестов является основной причиной неточности результатов.В условиях широко распространенного права на тестирование неточность также возникает, если человек проходит тестирование после выздоровления от COVID-19. Тогда мазок из носа покажет отсутствие вируса и даст отрицательный результат, не учитывая тот факт, что человек был инфицирован ранее.

8

Вместо того, чтобы прямо предполагать ограничение NPV, медицинский исследователь или клиницист мог бы предположить ограничение на чувствительность. Можно показать, что ограничение чувствительности в сочетании с предположением, что специфичность равна единице, подразумевает ограничение NPV.

9

Чтобы получить верхнюю границу, используйте закон полной вероятности, чтобы написать

Затем объедините верхнюю границу в выражении (7) с оценкой в ​​выражении (9).

10

Предложение 1 Мански и Пеппер (2000) показывает, что эта оценка точна. То есть это самая жесткая граница, которую можно достичь с помощью доступной информации. Молинари (2020, раздел 2.1) показывает, что получить точные границы для функций скорости заражения, которые меняются со временем, - более сложный вопрос.

11

См. Https: // www.nytimes.com/2020/04/07/science/coronavirus-un surety-scientific-trust.html?action=click&module=Well&pgtype=Homepage§ion=Health

12

Помимо женщин, беременность обычно наступает в ограниченном возрасте. , и у нас нет информации о том, влияют ли возраст и пол систематически на наличие симптомов, обусловленных инфекцией.

13

Госпитализация включает прием в ОИТ.

14

См. Https://www.washingtonpost.com/investigations/coronavirus-death-toll-americans-are-almost- surely-dying-of-covid-19-but-being-left-out-of-the- официальный счет / 2020/04/05 / 71d67982-747e-11ea-87da-77a8136c1a6d_story.html

15

Во всех регионах человек классифицируется как имеющий подтвержденный случай заболевания по дате d, если человек получил положительный результат теста к этой дате. Нью-Йоркская документация тестирования указывает на то, что отрицательные результаты подразделяются на отрицательные и неубедительные. Эта подклассификация не включена в документацию для Иллинойса и Италии. Получение результатов анализов может занять несколько дней или дольше. Мы не уверены, как агентства классифицируют людей, пока результаты еще не получены.Наш анализ интерпретирует представленные данные о подтвержденных случаях, чтобы исключить случаи, когда результаты тестов еще не получены.

В то время как статистика кумулятивных подтвержденных случаев учитывает количество людей с положительными результатами тестов на сегодняшний день, статистика кумулятивных тестов учитывает количество выполненных тестов. В нью-йоркской документации говорится:

«Подсчет тестов отражает количество выполненных на отдельном человеке каждый день. Человек может сдать несколько образцов за один день, они будут считаться один раз, т.е.е., если два образца взяты у человека одновременно и затем оценены, результат оценки этих двух образцов для диагностики индивидуума засчитывается как один тест одного человека, даже если образцы могут быть протестированы отдельно. . И наоборот, если человек проходит тестирование более одного дня, данные покажут два теста человека, по одному на каждую дату, когда человек был протестирован ».

Таким образом, в той степени, в которой люди проходят повторное тестирование в разные дни, совокупное количество тестов завышает совокупное количество людей, прошедших тестирование.

16

Нашим источником данных о смертях в Нью-Йорке является проект отслеживания COVID (2020)

Что означает избирательность при приеме в колледж? | Блог

Показатели приема говорят больше о процессе поступления в колледж, чем о качестве школы.

Попадание в школу с высоким уровнем отбора может быть похоже на победу в лотерее. Шансы не так уж велики, но они уже много лет движутся в сторону «пораженной молнией» территории. Поскольку показатели приема в Гарвард, Колумбия и Стэнфорд падают ниже пяти процентов, стоит задуматься о том, что они говорят нам о школе.Мы не будем много спорить.

Показатели приемки как ключевой фактор ранжирования

До прошлого года показатели приема были ключевым фактором в известных рейтингах колледжей U.S. News и World Report. Редакторы регулярно отстаивали свою методологию как простое предложение и спрос.

Мы все привыкли к мысли, что цена, скажем, первого издания романа Хелен Макиннес определяется тем, сколько людей хотят одного (слишком мало) и сколько существует в мире (недостаточно).

Ну, процент приема в Колумбийский университет определяется тем, сколько человек хотят получить (42 569) и сколько мест (2190).Если цена является хорошим показателем ценности, то почему показатели приема не могут служить хорошим показателем «ценности» образования в Колумбии?

Заявки на поступление в колледж не в долларах

Когда я предлагаю цену на раритет, я трачу деньги, которые можно было бы потратить на еду, аренду или другие редкие книги. Каждый доллар представляет собой равную долю моего труда здесь, в Admissionado. Но когда абитуриент нажимает кнопку «отправить» в еще одном общем приложении, чего им это стоит?

Регистрационный взнос, который ничто по сравнению с обучением или потенциальным доходом, который дает диплом о высшем образовании, и парочка выдающихся дополнительных эссе, которые становится легче и легче писать, чем больше у вас будет практики.Если учесть тесты, стенограммы и т. Д., Усилия, необходимые для приложения № 1, легко в три или четыре раза больше, чем усилия, необходимые для приложения № 10.

Если акцепт был в случае денег.

Первый доллар, который вы предложили на Above Suspicion, стоит вам один доллар, второй - 80 центов… и так далее, пока десятый доллар не будет стоить вам всего десять центов! Это похоже на рецепт массового завышения цен и мошенничества при поступлении в колледж.

В то время как количество выпускников старших классов средней школы и количество мест в университетах медленно меняются, количество заявок («долларов») резко выросло с момента появления Common App.Эта тенденция больше всего ответственна за избирательность в элитных школах.

Но что, если бы мы скорректировали рост общего числа заявок и такие факторы, как принятие школами Common App или нет? Разве сравнение показателей приема по-прежнему не будет значимым показателем? Возможно, но только в том случае, если каждая заявка представляет собой эквивалентную сумму искреннего «спроса» на образование в рамках Лиги плюща (плюс).

Метафора лотереи для поступления в колледж

Здесь метафора лотереи кажется особенно подходящей.Большинство людей покупают лотерейный билет, зная, что они не выиграют ... но билет дешевый, выплата ОГРОМНАЯ, и приятно знать, что теоретически вы можете сорвать джекпот.

Мы утверждаем, что очень похожая психология работает при приеме в элитные колледжи. Сколько из 32 804 заявлений Принстона были «лотерейными билетами», не требующими больших усилий, купленными людьми, которые знали, что у них очень мало шансов попасть, но рискнули при поступлении, потому что подать заявку онлайн проще и требует меньше написания, чем это сообщение в блоге?

Принимая во внимание стремительный рост соискателей в Принстоне с момента появления онлайн-заявок, кажется вероятным, что «люди, которые не подали бы заявку, если бы это было непросто», составляют огромную часть сегодняшнего пула.

Что на самом деле говорит нам избирательность?

В основном это показатель признания названия школы среди старшеклассников Америки. Узнаваемость имени, конечно же, реальный и важный фактор при выборе вуза. Полезно иметь престижное имя в своем резюме, и связи, которые связаны с этим, могут открыть важные двери в начале карьеры выпускника.

Но если мы хотим учитывать распознавание имени при составлении списка целевых школ, использование избирательности в качестве прокси неэффективно, потому что вам на самом деле все равно, о каком университете слышали ваши коллеги-абитуриенты.Вместо этого изучите школы, которые имеют лучшую репутацию в вашей целевой области или отрасли, и выясните, откуда люди, принимающие решения о приеме на работу, закончили обучение.

Если после окончания учебы вы захотите работать в сфере консалтинга или личных финансов, то вы обнаружите, что ваш список очень похож на список самых избирательных университетов страны. Но для большинства других областей ваш список, скорее всего, будет включать несколько неожиданных университетов, которые не столь избирательны. Подача заявки на участие в этих специализированных программах предоставит вам больше возможностей и поставит вас в гораздо менее стрессовое положение, чем тупица, полагающаяся на избирательность в качестве единственного арбитра бренда школы.

====

*** Продукты и услуги Admissionado! ***

А теперь читайте и умейте:

Это поможет вам начать. Остались вопросы? Протяни руку, и давай болтаем.

Наше единственное требование - не отдавать предпочтение теплому молоку холодному. Всем остальным, добро пожаловать на 100%.

Получите бесплатную консультацию здесь!

Эл. Почта: andriana @ admissionado.com
Молодые люди: WhatsApp или Wechat (@JonFrankHBS)
Старшие: Facebook, Twitter, LinkedIn
Старшие: 866-409-4753

Candelaria Mining Corp.Новости

Candelaria Mining объявляет о вступлении в проект Pea Gold

Результаты предварительной экономической оценки проекта Пинос («PEA») указывают на 7-летний срок эксплуатации рудника («LOM») с прогнозируемым объемом добычи унций золотого эквивалента («GEO») в размере 89 000 с IRR после вычета налогов в размере 25%.

13 сентября 2018 г., Ванкувер, Британская Колумбия - Candelaria Mining Corp. (TSXV: CAND, OTC PINK: CDELF) (« Компания ») рада предоставить следующую информацию о золотом проекте компании Pinos, расположенном в 140 километров к востоку от столицы Сакатекас в штате Сакатекас, Мексика.Проект представляет собой районный масштаб, состоящий из двадцати девяти смежных горнодобывающих предприятий и охватывающий 3 816 гектаров, с легким доступом к инфраструктуре, рабочей силе и расходным материалам.

Все данные, относящиеся к валюте, приведены в долларах США.

Pinos Project PEA Highlights с использованием золота 1250 долларов за унцию и серебра 17 долларов США за унцию

  • Чистая приведенная стоимость до налогообложения («ЧПС») в размере 19 миллионов долларов с использованием ставки дисконтирования 5%.
  • ЧПС после налогообложения в размере 12 миллионов долларов с использованием 5% ставки дисконтирования.
  • После уплаты налогов Внутренняя норма прибыли (IRR) составляет 25%.
  • Низкий начальный капитал в размере 13,5 млн долларов США и капитал LOM в размере 23 млн долларов США
  • Проект имеет дополнительный потенциал роста; PEA использует только жилу Cinco Estrellas, в то время как на участке существует несколько других целей.
  • Получены все необходимые разрешения для начала строительства.
Результаты Pinos PEA 1
LOM (лет) 7
Показанный GEO восстановлен (000) 2 88.9
Прямые денежные затраты на GEO $ 666
Капитальные затраты: (в миллионах) Первоначальные

Поддержание

$ 13,5

9,2

ЧПС после уплаты налогов

при ставке дисконтирования 5% (в миллионах) 3

$ 12.2
Внутренняя норма прибыли после уплаты налогов (IRR) 3 25%
1 Технический отчет по ПЭА, включающий работы DENM Engineering, Jose A. Olmedo и Candelaria Mining, должен быть подан в течение 45 дней после этого выпуска.

2 Производство унций в золотом эквиваленте было рассчитано с пересчетом 73,5: 1 с использованием 1250 долларов США за унцию и

долларов США за унцию.

17 долларов за унцию серебра

3 Расчеты NPV и IRR основаны на ожиданиях после уплаты налогов с долгосрочной ценой на золото в 1250 долларов и ценой на серебро в 17 долларов.

ПЭА носит предварительный характер, и нет уверенности в том, что ПЭА будет реализована.

Производственные характеристики

  • Общий предложенный переработанный объем 790 800 тонн включает Измеренные и Расчетные ресурсы 261 500 тонн со средним содержанием 3,0 грамма на тонну («г / т») золота и 59,1 г / т серебра и 529 300 тонн Предполагаемых ресурсов со средним содержанием 3,6 г / т золота и 47.7 г / т серебра, содержащее 85 000 унций золота и 1,3 миллиона унций серебра.
  • Всего предполагалось производство 75 400 унций золота и 995 400 унций серебра из Указанных и Предполагаемых ресурсов.
  • Среднее годовое производство 12 700 унций золотого эквивалента в течение первых семи лет жизни рудника.
  • Оценка пропускной способности в среднем составляет 200 тонн в сутки («т / д») на 1 год, 300 т / д в течение 2 и 3 лет и 400 т / д в последующий период.
Производственная статистика:
Срок службы (лет) 7
Всего переработано тонн (000) 791
Общее среднее содержание золота (г / т) 3,34
Общее среднее содержание серебра (г / т) 51
Общее среднее извлечение золота 90%
Общее среднее извлечение серебра 80%
Извлечено унций золота (000) 75
Извлечено унций серебра (000) 995
Среднегодовая добыча GEO (1-7 лет) 12 700

Предлагаемая потенциальная добыча по плану бортового содержания 2.2 г / т золота.

Смоделированные операционные затраты
200 т / д 300 т / д 400 т / д
Стоимость за тонну минерализованного материала 82,36 долл. США 79,87 долл. США 77 долларов.37
Горное дело 39,57 39,48 39,39
Обработка 30,77 29,52 28,26
Техническое обслуживание 2,02 1,87 1,72
G&A 10,00 9,00 8.00
Общие средние прямые денежные затраты на GEO $ 666

Смоделированные капитальные затраты (в миллионах)
Разработка шахт $ 5.9
Процесс $ 5,7
Инфраструктура 1,2 $
Общий капитал 12 долларов.8
Оборотный капитал, собственные и косвенные расходы $ 0,7
Итого первоначальный капитал $ 13,5
Устойчивый капитал 9,2 долл. США
Общий срок эксплуатации рудника 22,7

Чувствительность проекта указывает на то, что проект наиболее чувствителен к цене на золото, за ней следуют операционные расходы и менее чувствителен к изменениям капитальных затрат.

Таблица чувствительности Pinos

Кертис Тернер, президент и генеральный директор Candelaria Mining заявил:

«Я рад объявить результаты Pinos PEA. PEA показывает, что Pinos - это большой небольшой проект с возможностью роста. Нас воодушевляет не только PEA, но и потенциал разведки на участке. Проект полностью разрешен. Мы уже закупили большую часть перерабатывающих мощностей. Таким образом, мы ограничили значительную часть рисков, связанных с запуском большинства проектов на стадии ПЭА.Развитие объекта, как указано в PEA, позволит нам начать проект с низкими капитальными затратами, который будет генерировать денежные потоки и позволит нам расширить операции, провести дальнейшие геологоразведочные работы и продолжить продвижение других проектов в нашем портфеле ».

Национальный инструмент 43-101 («NI 43-101») Предварительный отчет об экономической оценке

Этот ПЭА основан на оценке минеральных ресурсов Канады NI 43-101 и экономическом анализе, подготовленном Хосе А.Олмедо с металлургическими работами, критериями проектирования технологического процесса и подробностями технологического процесса, подготовленными DENM Engineering Ltd. и представленными в техническом отчете National Instrument 43-101, который будет подан в течение 45 дней с даты публикации этого пресс-релиза.

Сводная информация о минеральных ресурсах проекта Пинос по состоянию на 13 сентября 2018 г.

Класс ресурса Тонны материала Золото эквивалентного качества
(г / т) 1,2,3,4
Сорт золота (г / т) 4 Сорт серебра (г / т) 4 Содержит унций золота Содержит унций серебра
Измерено (дампы) 85 847 2.7 1,6 82,9 4 444 228 892
Указано 175 697 4,3 3,6 47,4 20 586 267 745
Измерение и указание 261 544 3,8 3.0 59,1 25029 496 637
Предполагаемый 529 267 4,2 3,6 47,7 60 671 811,082

1 г / т означает граммы на тонну

2 Ресурс на основе 2.Бортовое содержание

в золотом эквиваленте 2 г / т

3 Уровень золотого эквивалента для концептуального карьера основан на соотношении унций золотого эквивалента 73,5: 1 (1250 долларов за унцию золота и 17 долларов за унцию серебра).

4 Содержание рудника разбавлено с использованием коэффициента разбавления рудника 10%

Примечания к таблице минеральных ресурсов:

  1. Минеральные ресурсы не являются запасами полезных ископаемых и не продемонстрировали экономической целесообразности.
  2. Предполагаемые минеральные ресурсы имеют высокую степень неопределенности в отношении их существования и большую неопределенность в отношении их экономической и юридической осуществимости.
  3. Минеральные ресурсы указаны с разводнением 10%.
  4. Ресурсы, рассчитанные с использованием отсечения в 2,2 г / т золота на основе цены золота 1250 долларов США за унцию, цены серебра 17 долларов США за унцию, себестоимости добычи 39,57 долларов США за тонну («/ т») добытого материала, технологических и общих и административных затрат. затраты составляют 42,80 долл. США / тонну (при скорости переработки 200 т / сутки) с извлечением золота 90% и извлечения серебра 80%.
  5. Удельный вес: 2,69 г / см 3
  6. Тонны, содержание и содержание металла могут отличаться из-за округления.

Указанные минеральные ресурсы были подготовлены в соответствии с классификациями CIM Канадских стандартов раскрытия информации о минеральных ресурсах NI 43-101.

Путь вперед:

В рамках проекта Пинос Канделария находится в процессе получения финансирования и будет рассматривать все аспекты проекта, чтобы принять решение о строительстве на основе получения благоприятных условий финансирования, а также продвигать инженерные и проектные планы, чтобы быть готовыми начать разработку проект.

Техническая информация

Минеральные ресурсы, упомянутые в данном документе, не являются запасами полезных ископаемых и не продемонстрировали экономической целесообразности. Оценки минеральных ресурсов не учитывают добычу, селективность и потери при добыче, но включают коэффициент разбавления 10%. Оценка минеральных ресурсов включает предполагаемые минеральные ресурсы, которые обычно считаются слишком спекулятивными с геологической точки зрения, чтобы к ним можно было применить экономические соображения, которые позволили бы отнести их к категории минеральных запасов.Также нет уверенности в том, что они предполагали

минеральных ресурсов будут преобразованы в измеренные и указанные категории путем дальнейшего бурения или в запасы полезных ископаемых, если будут учтены экономические соображения.

Компания предупреждает, что ПЭА носит предварительный характер и полагается на оценки минеральных ресурсов, к которым применимы изложенные выше соображения. Нет уверенности в том, что ЧАЗ будет реализован или что какие-либо ресурсы когда-либо будут переведены в резервы.

Г-н Хосе Антонио Ольмедо, инж. Геол. Магистр. Независимый консультант, расположенный в Мехико, Мексика, который является «Независимым квалифицированным лицом» в соответствии с определением NI 43-101 и ведущим лицом, ответственным за заполнение ресурса Pinos, ознакомился с данным пресс-релизом в части, касающейся проекта Pinos.

Г-н Дэвид Салари, P.Eng. компании DENM Engineering Ltd., расположенной в Оквилле, Онтарио, Канада, которая является «Независимым квалифицированным лицом» согласно определению NI 43-101 и ведущим лицом, ответственным за анализ металлургических работ для ресурса Pinos, рассмотрела этот пресс-релиз в части, касающейся Проект Пинос и курировал металлургические и восстановительные методы и инфраструктуру.

ОТ ИМЕНИ ПРАВЛЕНИЯ,

Кертис Тернер
Главный исполнительный директор

Связи с инвесторами
Электронная почта: [адрес электронной почты защищен]
Телефон: 604-349-5992

Обеспечение качества и контроль качества (ОК / КК)

Подготовка и анализ образцов из проекта Pinos компании Candelaria выполняются со строгим соблюдением протокола обеспечения / контроля качества (QA / QC). За хранение образцов отвечает компания ALS Minerals от проекта до объекта подготовки ALS Minerals в Сакатекасе, Сакатекас, Мексика.Образцы для контроля качества (QC) вставляются в поток образцов каждые 20 образцов. Образцы для контроля качества включают стандарты и бланки. Сертификаты анализа проб, сверлильные стержни, разрезанные пополам, образцы стружки и бракованные изделия сохраняются для будущих проверок и контроля.

О компании Candelaria Mining

Candelaria Mining - канадская компания по разработке и разведке месторождений золота с портфелем весьма перспективных проектов в Мексике, одной из лучших горнодобывающих юрисдикций мира.Проект Кабалло Бланко, на 100% принадлежащий компании Candelaria, включает выявленные ресурсы NI 43-101 в размере 521000 унций золота и 2170000 унций серебра (31 220 000 тонн с содержанием золота 0,52 г / т и серебра 2,16 г / т) и предполагаемых ресурсов 95 000 унций золота и 590 000 унций серебра (8 630 000 тонн с содержанием золота 0,34 г / т и серебра 2,14 г / т). Существует возможность увеличить эти оценочные ресурсы за счет продолжения бурения и разведки. Для получения дополнительной информации об оценке ресурсов посетите веб-сайт компании www.candelariamining.com.

Предостережение относительно заявлений прогнозного характера

Этот пресс-релиз содержит определенные «прогнозные заявления» и «прогнозную информацию» в соответствии с применимыми канадскими законами о ценных бумагах, касающимися бизнеса, операций и финансовых показателей и состояния Candelaria Mining Corp. («Candelaria» или «Candelaria Mining»). Заявления прогнозного характера и прогнозная информация включают, помимо прочего, заявления относительно оценки минеральных ресурсов на проектах по добыче полезных ископаемых в Канделарии; ; проведение подсчета запасов полезных ископаемых; сроки и объем предполагаемой будущей добычи; экономика производства; успех геологоразведочных работ; оценка добычи и срока службы рудников на различных месторождениях Канделарии; будущая цена золота и серебра; синергизм и финансовый эффект от завершенных приобретений; преимущества потенциала развития свойств Канделарии и колебаний обменного курса валют.За исключением заявлений об исторических фактах, относящихся к Канделарии, определенная информация, содержащаяся в настоящем документе, представляет собой заявления прогнозного характера. Заявления о перспективах часто характеризуются такими словами, как «планировать», «ожидать», «проект», «намереваться», «полагать», «предполагать», «оценивать» и другими подобными словами или утверждениями о том, что определенные события или условия «Может» или «будет» произойти. Заявления о перспективах основаны на мнениях и оценках руководства на дату, когда были сделаны заявления, и основаны на ряде предположений и подвержены различным рискам и неопределенностям, а также другим факторам, которые могут привести к различию фактических событий или результатов. существенно от тех, которые прогнозируются в прогнозных заявлениях.Многие из этих предположений основаны на факторах и событиях, которые не контролируются Candelaria, и нет никакой гарантии, что они окажутся верными.

Факторы, которые могут привести к тому, что фактические результаты будут существенно отличаться от результатов, ожидаемых в таких прогнозных заявлениях, включают вариации в сортах металлов, изменения в рыночных условиях, вариации в нормах возмещения, риски, связанные с международными операциями, колебания цен на металлы и обменных курсов валют, изменения в параметрах проекта, возможность превышения проектных затрат или непредвиденных затрат и расходов, трудовых споров и других рисков горнодобывающей промышленности, сбоя в работе заводов, оборудования или процессов в соответствии с ожиданиями.

Эти факторы обсуждаются более подробно в последнем отчете «Обсуждение и анализ менеджмента» компании Candelaria, опубликованном на SEDAR, где также содержатся дополнительные общие предположения в связи с этими заявлениями. Канделария предупреждает, что приведенный выше список важных факторов не является исчерпывающим. Инвесторы и другие лица, которые основываются на прогнозных заявлениях, должны тщательно учитывать вышеуказанные факторы, а также неопределенности, которые они представляют, и связанный с ними риск. Канделария считает, что ожидания, отраженные в этих прогнозных заявлениях, являются разумными, но нельзя гарантировать, что эти ожидания окажутся верными, и на такие прогнозные заявления, включенные в этот пресс-релиз, не следует чрезмерно полагаться.Эти заявления действительны только на момент публикации данного пресс-релиза. Candelaria не берет на себя никаких обязательств по обновлению прогнозных заявлений, если обстоятельства или оценки или мнения руководства должны измениться, за исключением случаев, предусмотренных применимым законодательством о ценных бумагах.

Хотя Candelaria попыталась определить важные факторы, которые могут привести к тому, что фактические действия, события или результаты будут существенно отличаться от описанных в прогнозных заявлениях, могут быть и другие факторы, которые приводят к тому, что действия, события или результаты не могут быть ожидаемыми, оцененными или запланированными. .Заявления, касающиеся оценок минеральных ресурсов, также могут рассматриваться как прогнозные в той степени, в которой они включают оценки минерализации, которая может возникнуть в случае разработки объекта.

Vermelho никель и сульфат кобальта для рынка электромобилей

Группа владеет 100% никель-кобальтового проекта Vermelho. Vermelho - это высококачественный масштабируемый ресурс, расположенный в горнодобывающем районе Карахас в штате Пара на северо-востоке Бразилии.В этом районе хорошо развита инфраструктура, включая дороги, железные дороги и гидроэлектростанции, что является результатом устойчивой горнодобывающей деятельности в Карахасе.

Vermelho был впервые разработан Vale (ранее CVRD) с целью стать их основным никель-кобальтовым производством. По проекту была проведена обширная работа на этапах определения объема работ (предварительная экономическая оценка или ПЭА), PFS и технико-экономического обоснования (FS). Это включало программы бурения и питтинга на общую сумму 152 000 м, серийные и полномасштабные пилотные испытания, а также подробные инженерные исследования.Впоследствии проект был принят на основе технико-экономического обоснования, и Vale сообщила о положительном решении по разработке в 2005 году. Впоследствии реализация проекта была приостановлена ​​после покупки компанией Vale канадской никелевой компании Inco в конце 2005 года.

В декабре 2017 года Horizonte достигла соглашения с Vale SA о приобретении 100% доли в проекте передового никель-кобальта. Это приобретение превратило Horizonte в многопрофильную компанию с двумя крупными проектами, расположенными в устоявшемся горнодобывающем районе.Ресурсы кобальта дали Horizonte доступ к дополнительному потоку товаров в свете растущего рынка аккумуляторных батарей и электромобилей.

В конце 2019 года компания

Horizonte выпустила предварительное технико-экономическое обоснование (PFS), в котором рассматривается меньший операционный сценарий с более низкими капитальными затратами. Исследование подтвердило, что Vermelho является проектом Уровня 1 с большим запасом полезных ископаемых, длительным сроком службы рудника и дешевым источником сульфата никеля для аккумуляторной промышленности. Эта PFS была предпринята для соответствия выбранному масштабу и стратегии, намеченной Horizonte, а также для использования преимуществ последних достижений в технологии обработки.

PFS Vermelho включает в себя запланированную операцию по добыче никелевого латерита открытым способом, охватывающую несколько различных карьеров. Гидрометаллургический процесс включает обогатительную фабрику, на которой руда подвергается облагораживанию перед подачей на централизованную установку кислотного выщелачивания под высоким давлением (HPAL) и очистительную установку, на которой производятся сульфаты. В рамках проекта будут добыты 141,3 млн. Тонн (Мт) вероятных запасов полезных ископаемых для производства 924тыс.т никеля, содержащегося в сульфате никеля, 36тыс.т кобальта, содержащегося в сульфате кобальта, и 4тыс.48 млн тонн товарного побочного продукта, кизерита (форма удобрения) в течение первоначально прогнозируемого срока службы в 38 лет. Ожидается, что при полной производственной мощности в рамках проекта будет производиться в среднем 25 000 тонн никеля и 1 250 тонн кобальта в год с использованием процесса кислотного выщелачивания под высоким давлением.

Первоначальный 38-летний срок службы рудника по проекту PFS будет генерировать свободные денежные потоки после налогообложения в размере 7,3 млрд долларов США, возвращая IRR более 26% при первоначальных капитальных затратах в размере 652 млн долларов США и денежных затратах C1 в размере 8,029 долларов США за тонну никеля в течение периода. срок службы рудника и денежные затраты по категории C1 в размере 7 286 долларов США за 1-10 годы (с учетом согласованной цены на никель в размере 16 400 долларов США за тонну).

Месторождения никеля Вермельо состоят из двух холмов, названных V1 и V2 (в честь Вермельо 1 и Вермельо 2), выровненных по направлению северо-восток-юго-запад и перекрывающих тела ультраосновных отложений. Третье ультраосновное тело, названное V3, также расположенное в том же направлении, находится на равнине к юго-западу от V2. Ультрабазитовые тела имеют обширную историю тропического выветривания, которое привело к образованию толстого профиля из обогащенного никелем латеритного сапролита в V1 и V2

.

Площадь Вермельо исследовалась на различных этапах компанией Companhia Vale do Rio Doce (Вале) с 1974 по 2004 г., в ходе которых было задействовано около 152 000 м комбинированного бурения и питтинга.Плотность сети бурения была существенно увеличена в 2002–2004 годах, и большая часть ресурсов была переведена в категорию «Измеренные», как это определено в стандартах JORC (2004) и CIM Definition Standards (2014). В Австралии на экспериментальной установке были проведены металлургические исследования, посвященные методу обработки HPAL. PFS был подготовлен в 2003 году, а технико-экономическое обоснование (ТЭО) было завершено в августе 2004 года компанией GRD-Minproc (2005). Это исследование подтвердило положительные экономические результаты, полученные в предыдущих исследованиях, и показало, что производственная мощность составляет 46 000 тонн в год (т / год) металлического никеля и 2 500 т / год металлического кобальта.Проект получил разрешение на строительство в 2005 году, позже в том же году Vale решила приостановить реализацию проекта после того, как она приобрела канадского производителя никеля Inco.

Минеральные ресурсы

Snowden Mining and Industry Consultants (Snowden) были наняты Horizonte для добычи полезных ископаемых и горнодобывающих участков PFS для проекта.

Минеральные ресурсы, представленные для месторождений Проекта, были подготовлены независимым квалифицированным лицом, как определено в NI 43-101.В рамках лицензии на добычу полезных ископаемых при бортовом содержании 0,7% Ni в общей сложности 140,8 млн т при содержании 1,05% никеля и 0,05% Co определены как измеренные минеральные ресурсы и всего 5,0 млн т при содержании 0,99. % Ni и 0,06% Co определяется как Указанные минеральные ресурсы. Это дает общий тоннаж в 145,7 млн ​​тонн при содержании 1,05% Ni и 0,05% Co для измеренных и предполагаемых минеральных ресурсов. Еще 3,1 млн т при содержании 0,96% Ni и 0,04% Co определены как Предполагаемые минеральные ресурсы с бортовым содержанием 0.7% Ni

Минеральные ресурсы приведены в Таблице 1.

Банкноты

  1. Минеральные ресурсы не являются минеральными запасами и не продемонстрировали экономической целесообразности. Все цифры округлены, чтобы отразить относительную точность оценки, и были использованы для получения промежуточных, итоговых и средневзвешенных значений. Такие вычисления по своей сути включают некоторую степень округления и, следовательно, вносят погрешность. Там, где они происходят, Сноуден не считает их существенными.
  2. Минеральные ресурсы указаны с учетом запасов полезных ископаемых.
  3. Стандарт отчетности, принятый для отчетности по оценке минеральных ресурсов, использует терминологию, определения и руководящие принципы, приведенные в Стандартах CIM по минеральным ресурсам и минеральным запасам (май 2014 г.) в соответствии с требованиями NI 43-101.
  4. Минеральные ресурсы представлены на 100% основе для всех территорий Проекта.
  5. Сноуден завершил инспекцию месторождения г-ном Энди Россом FAusIMM, соответствующим «независимым квалифицированным лицом», как этот термин определен в NI 43-101.
  6. тыс. Тонн = тысяча тонн (метрическая).

Запасы полезных ископаемых

Минеральных Запасов были подготовлены для Проекта в рамках PFS с использованием Стандартов определения CIM (2014).

В соответствии со Стандартами определения минеральных ресурсов и минеральных запасов CIM (принятыми и измененными), минеральные запасы классифицируются как «вероятные» или «доказанные» минеральные запасы и основаны на выявленных и измеренных минеральных ресурсах только в сочетании с «оценкой». Руководства по передовой практике по минеральным ресурсам и минеральным запасам », как это предусмотрено CIM.Минеральные запасы не оценивались с использованием Предполагаемых минеральных ресурсов.

Все экономические измеренные и предполагаемые ресурсы в рамках проекта карьера были классифицированы как вероятные запасы. Сводная информация о минеральных запасах представлена ​​в таблице 15-1.

Запасы полезных ископаемых открытым способом на октябрь 2018 г.

Банкноты

  1. Бортовое содержание варьируется от блока к блоку в зависимости от его исходной геохимии. Ориентировочно отсечение составляет примерно 0.5% Ni
  2. Разбавление было смоделировано как часть повторной блокировки, примененные потери руды составляют 2%.
  3. В период с марта 2017 года по сентябрь 2019 года г-н Энтони Финч П.Энг. MAusIMM (CP Min.), Соответствующее «независимое квалифицированное лицо», как этот термин определен в NI 43-101.

ДОБЫЧА

Добычу на месторождении Вермельо планируется вести обычными карьерными и экскаваторными методами. Дробить потребуется примерно половину месторождения.Отходы вскрыши будут вскрыты на уступах 4 м, а руда на уступах 2 м для дополнительной селективности.

Бурение с контролем содержаний с обратной циркуляцией (RC) будет завершено с шагом 12,5 м x 12,5 м для определения границы типа отходы / руда / руда перед началом горных работ.

Отходы будут храниться на свалках рядом с карьерами. Руда будет транспортироваться на склад шахты (ROM) рядом с обогатительной фабрикой или на склады с низким содержанием для последующей обработки

Из-за обильных дождей в сезон дождей добыча полезных ископаемых (включая перевалку запасов) будет сокращена в период с октября по март (что является стандартной практикой в ​​регионе).Предполагалось, что парк тяжелых самосвалов Scania G500 8x4 22 м3 будет использоваться как часть парка, а грубые отходы обогащения будут использоваться в качестве защитной пленки, чтобы уменьшить проблемы с проходимостью.

Производственный график рудника предусматривал скорость переработки 1 млн т / год сырья HPAL в течение первых трех лет с удвоением мощности впоследствии до 2 млн т / год. Чтобы облегчить это, требуется подача ROM в количестве приблизительно от 2,25 до 4,5 млн т / год, а также мощность производства кислоты от 350 до 700 тыс. Т / год.

Годовая скорость добычи начинается с 8 млн т / год и достигает пика на уровне 12 млн т / год между 5 и 11 годами добычи.

Рудник поставляет в контур HPAL руду с более высоким содержанием на ранних этапах эксплуатации, достигая 2% Ni и 0,1% Co в первые четыре года добычи. Содержание в питании HPAL (после обогащения) составляет более 1,5% Ni и 0,08% Co в течение большей части первых 17 лет производства и снижается по сравнению с оставшимся LOM, поскольку корм поступает из больших запасов с более низким содержанием, которые были разработаны в первые годы и истощаются в более поздние годы.

Процесс, выбранный для проекта, представляет собой производство сульфатов никеля и кобальта путем кислотного выщелачивания под высоким давлением (HPAL), смешанного сульфидного осадка (MSP), окислительного выщелачивания под давлением (POX), экстракции растворителем кобальта (CoSX) и кристаллизации. Перед процессом HPAL свободный кремнезем удаляется из руды посредством обогащения, которое включает дробление, очистку и промывку, разделение просеиванием и гидроциклонами.

Завод будет построен в два этапа, с начальной производительностью 1 млн т в год (Мт / год) автоклавного сырья, затем, после трех лет производства, будет построена вторая технологическая линия, эффективно удваивающая скорость подачи автоклава до 2 млн. Т. / а.Завод на Этапе 1 и инфраструктура проекта будут построены в течение 31 месяца, а на этапе 2 будут фактически дублированы мощности этапа 1, завершенные после третьего года производства.

Технологическая установка была спроектирована для переработки 4,34 млн т / год руды ROM с содержанием 1,07% никеля. Из этого общего количества сырья 2,34 млн т / год выбрасывается как грубые низкосортные кремнистые отходы обогатительной фабрики. Обогащенный 2 Мт / год продукта с 1,85% Ni подается на перерабатывающий завод HPAL в качестве улучшенного сырья (1 Мт / год на линию).Общий контур рафинирования обрабатывает MSP, полученный из каждой линии, через POX, CoSX и кристаллизацию. Цикл дробления был спроектирован для обеспечения 75% готовности, а все технологические установки, расположенные ниже по потоку, были рассчитаны на 85%. Предлагаемая технологическая установка была спроектирована для извлечения 94,4% и 94,9% никеля и кобальта из сырья HPAL при расходе кислоты 347 кг / т. Продукты из сульфата никеля и кобальта имеют высокую чистоту и подходят для продажи непосредственно на рынке аккумуляторов.

Предыдущий владелец, Vale, провел обширные металлургические испытания и разработку технологического процесса в рамках Проекта на этапах определения объема работ, предварительной оценки и технико-экономического обоснования, включая программы бурения и питтинга общей протяженностью 152 000 м, испытания партии изменчивости, полномасштабные пилотные испытания и подробные инженерные исследования.Пятилетняя исчерпывающая программа металлургических испытаний и экспериментальной установки продемонстрировала возможность высокой степени обогащения добытой руды с использованием простых процессов обогащения. Полученное сырье обеспечило 96% -ную среднюю экстракцию никеля и кобальта при выщелачивании по технологии HPAL.

Дополнительные испытания были выполнены текущим владельцем проекта, HZM, в течение 2018 и 2019 годов. Эти испытания на отобранных образцах из Vermelho подтвердили возможность производства высококачественных сульфатных продуктов с использованием процесса HPAL.

Более 6000 проб общим объемом более 160 тонн, использованных для пилотирования PFS и Окончательного технико-экономического обоснования (FFS), были керном большого диаметра и были репрезентативными (географически, по глубине, типу руды и литологии). Кроме того, 10% образцов (1 м из каждых 10 м) использовались для тестирования изменчивости, поэтому пилотирование и изменчивость были связаны.

Каждый этап процесса описан ниже:

  • Обогащение
    Процесс обогащения улучшает содержание никелевой руды ROM путем удаления свободного кремнезема с получением исходного концентрата HPAL.Есть две линии обогащения, каждая из которых включает:

    • Измельчение в зубчато-валковых дробилках
    • Очистка и промывка для выделения никельсодержащей мелочи
    • Сепарация крупнозернистых кремнистых отходов просеиванием
    • Истирание мелкозернистого материала
    • Разделение истертой мелочи с помощью гидроциклонов и высокопроизводительных высокочастотных грохотов.

    Результатом общего процесса обогащения является отделение мелкозернистого лимонита и никельсодержащих глин от более крупных бесплодных кремнеземных отходов с размером зерна более 0.15 мм. Отходы грубого кремнезема отправляются на склад отходов, а концентрат поступает на перерабатывающий завод.

  • HPAL
    Выщелачивание никеля и кобальта осуществляется с помощью двух линий HPAL, каждая из которых состоит из емкости для подачи суспензии, емкостей прямого и высокого давления для нагревателя, автоклава, трех ступеней мгновенного охлаждения, соответствующих насосов, трубопроводов, реагентов и инженерных сетей.

  • Нейтрализация суспензии и фильтрация остатков
    Как и в случае с HPAL, существует две последовательности нейтрализации и предварительного восстановления.Каждая линия состоит из четырех резервуаров нейтрализации, двух резервуаров предварительного восстановления, большого расширительного резервуара фильтрации остатков выщелачивания и связанных с ними насосов, трубопроводов, дозатора реагентов и инженерных сетей

  • MSP (смешанные сульфатные осадки)
    Что касается участков выше по течению, участок MSP разделен на два участка. Каждая линия MSP состоит из трех реакторных емкостей с мешалкой, емкости для сброса мгновенного испарения, компрессора для рекуперации мгновенного испарения, сгустителя, резервуара для подачи фильтра, напорного фильтра, резервуара для перелива, полировочного фильтра, резервуаров для фильтрата и обратной промывки, резервуара для рециркуляции, скруббера отходящего газа, связанных насосов, трубопроводов. и коммунальные услуги.

    Отфильтрованный PLS содержит растворимые сульфаты никеля и кобальта, а также некоторые другие катионы пустых металлов (цинк, магний, марганец и второстепенное железо, алюминий и кальций и т. Д.). Раствор перекачивают в ряд сосудов реактора осаждения, где никель и кобальт осаждают путем прямого барботирования газообразного сероводорода. Прямой впрыск пара низкого давления используется для нагрева и рециркуляции расширительного бака, а перекачка используется для возврата различных потоков от нефтепереработки и скруббера в корпуса реактора.

    Смешанный сульфид неблагородных металлов (сульфид никеля и сульфид кобальта) выходит из сосудов реактора под давлением через сосуд мгновенного испарения и затем сгущается. Пары мгновенного испарения повторно сжимаются и вводятся обратно в сосуды реактора для максимального использования сероводорода. Большой объем рециркуляции твердых веществ в нижнем продукте сгустителя используется в качестве затравки и способствует росту частиц в сосудах реактора.

  • POX (Окисление под давлением)
    В отличие от предшествующих процессов, зона POX состоит из одной линии, которая обрабатывает всю полученную смешанную сульфидную смесь (т.е.е. от обоих поездов MSP). Смешанный никель-кобальтовый сульфидный осадок на фильтре повторно измельчают с деминерализованной водой в резервуаре для повторного целлюлозы в каждой линии, затем перекачивают в единственный уравнительный резервуар MSP, а затем в питающий резервуар автоклава. Смешанная сульфидная суспензия перекачивается поршневым диафрагменным насосом в пятикамерный горизонтальный автоклав

    .

    Кислород барботируется по длине емкости для полного окисления сульфидов до сульфата и растворения никеля и кобальта. Суспензия отбирается из первого или второго отсека и охлаждается мгновенно для отвода тепла, выделяемого в процессе окисления сульфидов, перед тем, как рециркулировать обратно в питающий резервуар автоклава

  • Удаление примесей
    Назначение зоны удаления примесей - регулировать pH PLS из разряда POX и осаждать оставшиеся следовые количества меди, железа, алюминия и хрома из раствора.Что касается зоны POX, схема удаления примесей состоит из единой цепи. Контур удаления примесей включает шесть реакторных резервуаров, за которыми следуют осветлитель, резервуар для перелива, полировочный фильтр и резервуар для обратной промывки, а также насосы, рециркуляционные и опережающие насосы нижнего продукта осветлителя, резервуар подачи фильтра и напорный фильтр. Осадок на фильтре для удаления примесей рециркулируется обратно на выпуск HPAL (зона нейтрализации) для выщелачивания любых соосажденных никеля и кобальта.

  • CoSX (экстракция растворителем кобальта)
    В соответствии с областями удаления POX и примесей, область CoSX состоит из единой цепи.Очищенный PLS из полирующего фильтра для удаления примесей закачивается в контур CoSX, который состоит из этапов экстракции, очистки, последовательного удаления кобальта и цинка и предварительной загрузки никеля. В схеме используется стандартный промышленный экстрагент Cyanex 272 с низким содержанием ароматических соединений и разбавителем с высокой температурой вспышки для извлечения кобальта, оставляя никель в рафинате

    .
  • Кристаллизация сульфатов никеля и кобальта
    Очищенный ленточный раствор, содержащий кобальт, при pH 3 содержит 80 г / л кобальта в виде сульфата плюс только приблизительно 300 ppm свободного h3SO4.Щелок выпаривают в кристаллизаторе с перегородкой и одной отсасывающей трубой, работающем под вакуумом при абсолютном давлении приблизительно 50 мбар и температуре ниже 40 ° C. Вакуум создается за счет пароструйной терморекомпрессии пара (TVR). Часть паров верхнего погона повторно сжимается движущимся паром. Это повторно нагревает пары и позволяет им действовать как теплоноситель в теплообменнике кристаллизатора, тем самым снижая чистую потребность в паре. Оставшиеся технологические пары повторно сжимаются с помощью небольшого вакуумного бустерного насоса, чтобы поднять давление и температуру и дать возможность парам конденсироваться с помощью охлаждающей воды в пластинчатом конденсаторе без необходимости использования охлажденной воды.

    Кристаллизатор включает колено с принудительной циркуляцией, которое втягивает щелок почти с поверхности раздела пар-жидкость с помощью насоса с осевым потоком с низким напором и высоким потоком. Рециркулирующий щелок нагревается в кожухотрубном теплообменнике до температуры чуть ниже температуры кипения только при гидростатическом давлении. Нагретый щелок возвращается в емкость-кристаллизатор, где он мигает. Сульфат кобальта кристаллизуется в виде гептагидрата: CoSO4 • 7h3O, который является стабильной фазой при рабочих температуре и давлении.Осажденная суспензия перекачивается в толкающую центрифугу, при этом часть центрата отбирается для смешанного осаждения гидроксидов никеля и кобальта, а остаток возвращается в кристаллизатор. Сульфат кобальта центрифугируется и сушится перед расфасовкой в ​​мешки для хранения и распределения продукта.

  • Нейтрализация кислотного щелока
    Зона нейтрализации кислотного щелока нейтрализует сточные воды завода и перерабатывает их в качестве технологической воды. Имеются две линии нейтрализации кислого щелока, соответствующие зоне выше по потоку MSP.Бесплодный щелок из зоны MSP является основным входом в зону нейтрализации кислотного щелока, но второстепенные потоки, такие как щелок отпарной очистки цинка, отвод из скруббера POX и отвод из скруббера водородного электролизера, также поступают в зону нейтрализации кислотного щелока. Зона состоит из двух резервуаров нейтрализации с мешалкой, воздуходувки и ресивера, сгустителя, резервуара перелива, пруда технологической воды и связанных насосов, трубопроводов, реагентов и инженерных сетей.

  • Кристаллизация кизерита
    Чтобы избежать накопления сульфата магния в оборотной технологической воде, часть технологической воды направляется в зону кристаллизации кизерита.Как и в зоне нейтрализации кислого щелока, есть две линии кристаллизации кизерита. Отработанный пар из зоны HPAL используется в кристаллизаторе кизерита.

    Исходный раствор сначала концентрируется в преконцентраторе с падающей пленкой, который работает с помощью установок механической повторной компрессии пара (MVR). Преконцентратор работает близко к пределу растворимости перед подачей в кристаллизатор. Кристаллизатор представляет собой устройство с принудительной циркуляцией, в котором раствор концентрируется одновременно с образованием кристаллов.Кристаллизатор работает по принципу TVR (т.е. пар сжимается с помощью эжектора обратно в нагреватель). Избыточное количество пара конденсируется в поверхностном конденсаторе.

    Суспензия кристаллов из емкости для кристаллизации перекачивается в загуститель, а загустевшая суспензия направляется в центрифугу для разделения твердой и жидкой фаз. Затем отделенные кристаллы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем до окончательного высыхания. Отходящий газ осушителя очищается с помощью циклонов и скруббера. Маточный раствор из загустителя и центрифуги собирается в резервуар для маточного раствора, и большая его часть возвращается в процесс кристаллизации.

  • Завод серной кислоты

Двойные технологические линии кислотных заводов производительностью 1 200 т / сутки были включены в проект завода. Это согласуется с двумя линиями HPAL и соответствующей перерабатывающей установки. Были выбраны установки для сжигания серы, двойной абсорбции и производства кислоты, оснащенные системой рекуперации тепла HEROS ™. Стоимость выгодно отличается от конструкции с водяным охлаждением, а дополнительный пар низкого давления и дополнительная мощность, производимая по сравнению с традиционными конструкциями кислотных установок, способствует обеспечению теплового баланса технологической установки и требованиям к пару в зоне кристаллизации кизерита.

Технологическая схема HPAL для проекта Vermelho Nickel

Базовая финансовая модель PFS была разработана с использованием фиксированной цены на никель в размере 16 400 долларов США за тонну никеля, которая взята из рыночной консенсусной цены, распределенной CIBC. Был подготовлен еще один случай; долгосрочный прогноз стимулирования производства Wood Mackenzie на уровне 19 800 долларов США за тонну никеля. Эти дополнительные прогнозы цен представляют собой сценарий роста.

PFS демонстрирует устойчивую экономику для 38-летнего рудника, производящего более 30 000 тонн никеля в год.Для расчета NPV использовалась ставка дисконтирования 8%.

Экономика проекта (после налогообложения)

1 Среднее значение за первые 37 лет обработки

Оценка капитальных затрат

Первоначальные капитальные затраты на Vermelho

оцениваются в 652 миллиона долларов США.

Оценка капитальных затрат была построена на уровне Ассоциации по развитию затрат (класс 4 AACE), который обеспечивает диапазон точности от -25% до + 20% от окончательной стоимости проекта (без учета непредвиденных обстоятельств) с базовой датой июнь. 2019.Все суммы указаны в долларах США.

Vermelho C1 Стоимость

Первоначальный 38-летний срок службы рудника по проекту PFS генерирует свободные денежные потоки после налогообложения в размере 7,3 миллиарда долларов США, возвращая IRR более 26% при первоначальных капитальных затратах в размере 652 миллионов долларов США (с учетом согласованной цены на никель в размере 16 400 долларов США за тонну) и денежных средств C1 себестоимость 8 029 долларов за тонну никеля в течение срока службы рудника, 7 286 долларов США за тонну в 1-10 годы

Проект уровня 1: низкая стоимость и высокое качество
Vermelho находится в нижнем квартиле для никелевых латеритных проектов по глобальным денежным затратам C1 (Brooke Hunt), 7 286 долларов США денежных затрат C1 в 1-10 годы

Операционные расходы

Смета затрат на добычу и эксплуатацию (эксплуатационные затраты) была рассчитана для операции по производству 14 749 т никеля в год и представлена ​​в виде годовой суммы и долларов США за тонну никеля в таблице ниже, рассчитанной как среднее значение по LOM.

Проект расположен в городе Канаан-дос-Карахас, основанном в 1994 году, в штате Пара, к северу от Бразилии. Регион Карахас может похвастаться одними из самых богатых запасов и концентраций железной руды в мире.

Горнодобывающая промышленность и связанные с ней отрасли в муниципалитете Канаан-дос-Карахас играют жизненно важную роль в социально-экономической структуре региона, при этом муниципалитет обеспечивает значительный доход на душу населения, второй по величине в штате Пара.

Предварительное технико-экономическое обоснование проекта Vermelho определяет ключевые экологические и социальные аспекты проекта.Vale завершила важные экологические исследования для продвижения этапов лицензирования проекта. HZM будет использовать исследования и исходные данные, собранные предыдущими владельцами, для информирования и ускорения новых исследований воздействия на окружающую среду.

К концу 2016 г. компании Vale были выданы следующие разрешения на добычу полезных ископаемых и охрану окружающей среды:

  • Выпущены исследования EIA / RIMA (Исследование воздействия на окружающую среду (EIS) и Отчет о воздействии на окружающую среду (EIR))
  • Получение предварительной лицензии (LP)
  • Выдан план экологического контроля
  • Заявление на установку лицензии (LI)
  • Утвержден окончательный отчет о разведке
  • План горных работ (Plano de Aproveitamento Economico - PAE) утвержден.

Несмотря на то, что предлагается новый путь получения экологических разрешений, ранее выданные разрешения для Vermelho демонстрируют очень положительные сигналы для HZM. HZM будет использовать исследования и исходные данные, собранные предыдущими владельцами, для информирования и ускорения новых исследований воздействия на окружающую среду. Поскольку HZM возобновит лицензирование Vermelho, компания будет обновлять исследования и проводить новые исследования, чтобы точно охарактеризовать текущую физическую среду, биологическую среду и социальные условия.

Компания ожидает, что она проведет обновленное исследование воздействия на окружающую среду для Vermelho в течение 2020 года, что, как ожидается, приведет к присуждению новой предварительной лицензии (LP) для проекта вскоре после этого.

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *