Левосимендан механизм действия: Левосимендан-Натив инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Levosimendan-Nativ Концентрат для приготовления раствора для инфузий (47417)

Содержание

Левосимендан-Натив инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Levosimendan-Nativ Концентрат для приготовления раствора для инфузий (47417)

С особой осторожностью применять при острой сердечной недостаточности, обусловленной внекардиальными причинами; при тяжелой декомпенсированной сердечной недостаточности после хирургической операции; тяжелой сердечной недостаточности у пациентов, ожидающих трансплантацию.

С осторожностью следует применять у пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени, легкой или умеренной печеночной недостаточностью, сопутствующей анемией, фибрилляцией предсердий, у пациентов с существующей ишемией миокарда, удлинением интервала QT различного генеза или при одновременном назначении лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (только под тщательным контролем ЭКГ).

Данные о безопасности и эффективности применения левосимендана отсутствуют при следующих заболеваниях: гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тяжелая недостаточность митрального клапана, разрыв, перфорация миокарда, гемотампонада сердца, инфаркт правого желудочка и потенциально угрожающая жизни аритмия длительностью 3 и более месяцев.

Во время лечения следует постоянно мониторировать ЭКГ, АД, ЧСС и диурез. Кроме того, необходимо следить за динамикой симптомов сердечной недостаточности, для этого рекомендуются инвазивные методы контроля гемодинамики.

Неинвазивный мониторинг рекомендуется после окончания инфузии как минимум в течение 3 дней или до стабилизации гемодинамики. У пациентов с легкой или умеренной степенью почечной или печеночной недостаточности мониторинг рекомендуется проводить как минимум в течение 5 дней.

У пациентов с нарушениями функции печени и почек может привести к повышению концентрации метаболитов, в результате возможно более интенсивное и длительное действие на ЧСС.

Перед началом применения левосимендана следует скорректировать гипокалиемию, гиповолемию. В период лечения следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Если наблюдаются резкие колебания АД или ЧСС, то следует уменьшить скорость введения или отменить инфузию.

У пациентов с тяжелыми нарушениями деятельности сердца левосимендан следует применять под постоянным контролем сердечного выброса и давления наполнения. 3 МАИ 2015

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 2015 г. 005569025

005569025

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научный Центр сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева»

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

академик РАН Бокерия Лео Антонович

доктор мед. наук,

профессор Лобачева Галина Васильевна

Официальные оппоненты:

Лепилин Михаил Григорьевич — доктор медицинских наук, профессор Федерального Государственного бюджетного учреждения «Российский кардиологический научно-производственный комплекс», руководитель лаборатории анестезиологии и защиты миокарда.

Никифоров Юрий Владимирович — доктор медицинских наук, профессор Государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница №15 имени О.М. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы», заместитель главного врача по анестезиологии-реанимации.г-

Ученый секретарь Диссертационного совета:

доктор медицинских наук Газизова Динара Шавкатовна

Актуальность темы.

Совсем недавно больные, длительно страдающие тяжелой сердечной недостаточностью, считались практически неоперабельными из-за высокой летальности в раннем послеоперационном периоде, обусловленной развитием синдрома низкого сердечного выброса, кардиогенным шоком, тяжелой бивентрикулярной недостаточностью. Особую актуальность проблема приобрела с развитием техники сердечно-сосудистой хирургии. По мере совершенствования операционного процесса, разработки новых, более сложных операций на сердце, закономерно «утяжелился» контингент больных, кандидатов на операцию с искусственным кровообращением.

Развитие послеоперационной сердечной недостаточности после операций на открытом сердце, по данным различных авторов колеблется от 3,6 до 15,4%. Пятикратная разница объясняется тяжестью различных групп больных.

Анализ летальности, представленный Ассоциацией торакальных хирургов после кардиохирургических операций у больных разных возрастных групп показал, что наибольшие риски несут операции у больных с поражением митрального клапана в сочетании с ИБС и поражением аортального клапана Так совокупные данные показали, что если при изолированном АКШ летальность с возрастом увеличивается с 1,1% до 7,2%, при изолированном протезировании митрального клапана от 3,4% до 16,2%, то при сочетании операций на аортальном и митральном клапанах от 2,2% до 20,0%.

На тот факт, что при поражение митрального клапана значительно повышается риск развития сердечной недостаточности,

указывают многие авторы. Появление новых групп препаратов, направленных на лечение сердечной недостаточности всегда вызывает повышенный интерес врачей, особенно врачей интенсивной терапии. Так в сентябре 2000 года в Швеции, впервые был одобрен для клинического применения новый препарат левосимендан. а в настоящее время он зарегистрирован более чем в 50 странах мира. В России левосимендан начали применять с 2004 г.

Левосимендан («Симдакс», ORIONFARMA, Финляндия) -представитель нового класса препаратов, кальциевых сенситизаторов, он обладает двойным механизмом действия. Механизм действия этого негликозидного инотропного средства заключается в повышении чувствительности сократительных белков кардиомиоцитов к кальцию и тем самым повышается сократительная способность миокарда. Так же левосимендан способен открывать АТФ-зависимые калиевые каналы в гладких мышцах сосудистой стенки и это другой, не менее важный механизм его действия.

Важно отметить, что при рекомендованной дозировке препарата образуется один активный метаболит (OR-1896) со сходным с левосименданом гемодинамическим действием; этот эффект длится до 7-9 дней после 24 часовой инфузии левосимендана.

В экспериментах in vitro обнаружена способность левосимендана и OR-1896 высокоселективно блокировать фосфодиэстеразу III, что в результате не приводит к увеличению потребности миокарда в кислороде.

Фармакокинетика левосимендана линейна: быстрое распределение и быстрая элиминация, Т щ — около 1 часа, клиренс у больных с СИ — 2,6-3,8 мл/мин/кг. Устойчивая концентрация при внутривенной инфузии достигается за 4 ч или менее, и за 2 ч в случае применения предварительных насыщающих дозах. Левосимендан метаболизируется практически полностью, незначительные остатки неизмененного вещества выводятся из организма преимущественно с мочой; основные метаболиты не активны и не оказывают действия на организм.

Побочные эффекты, развивающиеся при применении левосимендана (артериальная гипотензия, тахикардия), носят дозазависимый характер и объясняются гиповолемией и дефицитом калия.

Цель исследования.

Целью исследования является оценка эффективности применения сенситизатора кальция в комплексной терапии синдрома низкого сердечного выброса, обусловленного бивентрикулярной недостаточностью у больных, оперированных по поводу поражения митрального клапана.

Задачи исследования.

1. Определить показания к включению сенситизатора кальция в комплексную терапию СНСВ.

2. Оценить возможность повторного применения сенситизатора кальция в ближайшем послеоперационном периоде у больных после вмешательства на митральном клапане.

3. Провести сравнительный анализ 2 групп пациентов; получавших левосимендан в комплексной терапии СНСВ и пациентов с традиционной интенсивной терапией СНСВ.

4. Провести сравнительный анализ летальности у пациентов, получавших левосимендан в комплексной терапии СНСВ и пациентов с традиционной интенсивной терапией СНСВ.

Научная новизна исследования.

Впервые левосимендан был использован для лечения больных с СНСВ, обусловленного бивентрикулярной недостаточностью после кардиохирургических вмешательств. В данном исследовании оценивались эффективность и безопасность применения этого негликозидного инотропного препарата с эффектом вазодилататора в комплексном лечении острой сердечной недостаточности после протезирования митрального клапана. Оценивали влияние левосимендана по данным эхокардиографии, на основные гемодинамические показатели, клинико-функциональное состояние больных, используемые дозы катехоламинов и длительность их применения, а также время ИВЛ, пребывание пациента в ОРИТ и летальность. В обследуемых группах была определена эффективность терапии в зависимости от используемых препаратов.

Практическая значимость.

Показан опыт применения левосимендана в комплексном лечении больных с СНСВ, обусловленного бивентрикулярной недостаточностью после протезирования митрального клапана. Проведен подробный анализ эффективности препарата с учетом эхокардиграфических данных, гемодинамических, клинических и функциональных показателей. В результате анализа, полученных данных доказана эффективность кальциевого сенситизатора левосимендана в комплексной терапии лечения СНСВ в раннем послеоперационном периоде после кардиохирургических

вмешательств, так как препарат способствует улучшению систолической функции сердца. При этом отмечалось ранее снижение доз кардиотонических препаратов, сокращалось время проводимой ИВЛ и пребывания больного в ОРИТ, снизилась летальность. Подтверждено положительное действие Симдакса при повторном применение у больных со сниженной фракцией выброса в раннем послеоперационном периоде. Исходя из вышеизложенного, можно рекомендовать левосимендан для лечения больных с СНСВ после кардиохирургических вмешательств. В работе определены критерии, которыми следует руководствоваться при определении показаний к использованию левосимендана у больных с СНСВ после кардиохирургических вмешательств.

Положения, выпоснмые на защиту.

• Использование кальциевого сенситизатора левосимендана в комплексном лечении больных с СНСВ, обусловленного бивентрикулярной сердечной недостаточностю после кардиохирургических операции, благотворно влияет на систолическую функцию сердца и показатели гемодинамики, а также уменьшает дозы кардиотонической терапии, сокращает время ИВЛ и пребывания в ОРИТ, снижает летальность..

•Применение левосимендана в комплексе с традиционной терапией оказывает более мощное и более длительное инотропное действие.

• Вазодилатирующий эффект левосимендана более выражен по сравнению с его инотропным действием.

•Левосимендан как инотропный препарат с двойным механизмом действия на сегодняшний день является наиболее

безопасным и эффективным препаратом. Таким образом, левосимендаи из всех негликозидных инотронных препаратов, для лечения СНСВ, можно рассматривать как препарат выбора.

•В исследовании доказано, что применение левосимендана позволит перейти от терапии отчаяния к оптимальной, эффективной и безопасной комплексной терапии СНСВ.

Реализапия результатов работы.

Результаты диссертационного исследования внедрены в клиническую практику ФГБНУ «НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» и могут быть использованы в других кардиохирургических центрах.

Предлагаемая работа является частью целевой исследовательской программы «Современные подходы к лечению критических состояний после кардиохирургических операций» (№ государственной регистрации 01200906162).

Публикации результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 3 статьи в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Апробация работы.

Опубликована оригинальная статья в журнале «Клиническая физиология кровообращения» (2013, №2, стр. 20-26) под названием: «Применение левосимендана после открытых операций на сердце, осложнившихся синдромом низкого сердечного выброса».

Материалы и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях: Ученого Совета НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН в 2008-2010 гг.; ХШ-Х1У ежегодных сессиях НЦ ССХ РАМН, Москва, 2008-2010 гг.; Х1У-ХУН Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов, 2008-2010 гг. Регулярно результаты исследований докладывались и обсуждались на рабочих

конференциях отделения реанимации и интенсивной терапии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН в 2008-2011 гг.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 116 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. В диссертации представлены 38 таблиц. Список литературы представлен 114 источниками (21 отечественных и 93 зарубежных).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал н методы За период с 2008 по 2011 г. в НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева были выполнены 5962 операции в условиях исскуственного кровообращения и фармако-холодовой кардиоплегии. В настоящее проспективное рандомизированное контролируемое исследование из иих отобрали 80 пациентов с митральным пороком в возрасте от 18 до 76 лет, средний возраст составляет 55,7±6,4 года, мужчин было 38 (47,5%), женщин — 42 (52,5%). Этим больным были выполнены следующие оперативные вмешательства: протезирование митрального клапана (ПМК) или многокомпонентная реконструкция митрального клапана в сочетании с пластикой трикуспидалыюго клапана, радиочастотная модификация операции «Лабиринт» и другие операции, осложнившиеся в раннем послеоперационном периоде синдромом низкого сердечного выброса.

Критериями включения пациентов в исследование явились систолическая дисфункция левого желудочка с фракцией выброса левого желудочка ниже 35%, сердечный индекс ниже 2,4 л/(мин-м2), давление заклинивания в легочной артерии более 18

мм.рт.ст. и центральное венозное давление более 15 мм.рт.ст в послеоперационном периоде.

Все пациенты были разделены на 2 группы. Основная группа -41пациент, где дополнительно к традиционной терапии (допамин, добутамин, адреналин, норадреналин) подключили однократную и/или повторную 24-часовую инфузию левосимендана (группа левосимендана). Контрольную группу составили 39 пациентов, которым проводили только традиционную терапию.

Сопоставимость рассмотриваемых групп была очевидна, поскольку у больных обеих групп до и после операции показатели ЭхоКГ, а также показатели центральной гемодинамики, дозы кардиотонических препаратов и почасовой диурез существенно не отличались (табл. 1).

Табл.1

Общая характеристика пациентов в исследуемых группах.

Параметры Группа левосимендана (п=41) Контрольная группа (п=39) Р

Средний возраст (лет) 55,3±6,2 56,5±7,4 0,873

Средний ФК СН по ЫУНА 3,1±0,2 3,2±0,3 0,782

ФВ ЛЖ до операции(%) 52,3±3,6 50,7±3,1 0,608

Время операции (мин) 355,0±61,3 376,5±58,1 0,434

Время ИК (мин) 140,1±32,6 136,1±37,2 0,699

Время пережатия аорты (мин) 77,6± 15,3 76,1±178,2 0,785

ФВ ЛЖ после операции в ОРИТ(%) 29,8±2,3 31,0±2,7 0,736

КСО ЛЖ после операции в ОРИТ(мл) 101,9±б.З 101,5±5,9 0,968

КСР ЛЖ после операции(см) 4,04±0,28 4,02±0,32 0,963

СИ после операции в ОРИТ (л/(минм2)) 2,2±0,4 2,3±0,5 0,782

УИ после операции в ОРИТ (мл/м2) 19,5±1,8 19,7±1,4 0,794

ЦВД после операции в ОРИТ(мм.рт.ст.) 15,3±0,7 15,9±0,6 0,829

ДЗЛА после операции в ОРИТ(мм.рт.ст.) 18,2±1,3 19,1±1,2 0,866

ДЛА после операции в ОРИТ(мм.рт.ст.) 29,3±1,1 28,3±1,2 0,627

Диурез после операции в ОРИТ (мл/ч) 32,3±6,3 29,6±5,4 0,702

Кроме кардиотонической терапии, всем пациентам в 1-е сутки после операции проводилась внутриаортальная баллонная контрапульсация ( ВАБК).

Методы исследования

Инвазивный мониторинг центральной гемодинамики проводили при помощи катетера Свана-Ганса. Каждые 3 часа с момента поступления, а также при необходимости, на протяжении 6 суток измеряли: центральное венозное давление (ЦВД), давление заклинивание в легочной артерии (ДЗЛА), давление в легочной артерии (ДЛА), сердечный индекс (СИ), ударный индекс (УИ), индекс ударной работы левого желудочка (ИУРЛЖ), индекс ударной работы правого желудочка (ИУРПЖ), индекс общего периферического сосудистого сопротивления (ИОПСС), индекс сопротивления легочных сосудов (ИСЛС). Получаемые показатели отображались на многоканальном мониторе «Intelli Vue MP 40» (Philips, Германия), «HP Model 54S» (США). Кроме того регистрировали частоту сердечных сокращений (ЧСС) с одномоментным отображением на экране одного стандартного отведения ЭКГ и артериальное давление (АД), измеряемое прямым методом.

В случаях, когда установка катетера Свана-Ганса была невозможной по какой-либо причине (противопоказания, технические затруднения), эффективность проводимой терапии оценивалась по остальным показателям мониторинга, включая темп диуреза.

Эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование проводилось на аппаратах «HDI-5000 SonoCT» (Philips, США), «Sonos-2500»

il

(Hewlet Packard, США). Исследования выполнялись исходно (до операции), во время операции и после операции (4 раза в сутки, а также во время инфузии левосимендана и при ухудшении состояния больного). При необходимости проводилась чреспищеводная ЭхоКГ на аппарате «ACUSON CV 70» (Siemens, США).

В нашем исследовании введение левосимендана осуществлялось в течение первых 2 часов после поступления в ОРИТ в дозе 0,1мкг/кг/мин. При снижении систолического артериального давления ниже 100 мм.рт.ст. дозу препарата уменьшали до 0,05 мкг/кг/мин. При отсутствии положительной динамики показателей гемодинамики и ФВ JDK дозу препарата увеличивали до 0,2 мкг/кг/мин. Общее время инфузии колебалось от 18 до 29 часов. Каждому пациенту было введено 12,5 мг левосимендана.

Все данные, полученные в ходе исследований, были сгруппированы и обработаны на компьютере с использованием программы Microsoft Excel и пакета статистических программ «Statistica-7». Рассчитывали средние арифметические величины (М), ошибки средних (т). При нормальном распределении для оценки достоверности различий использовали t-критерий Стьюдента, в противном случае применяли непараметрические методы Манна-Уитни и Вилкоксона. Для проверки гипотезы о независимости переменной строки и переменной столбца в таблицах сопряженности (2><2), (3×2) использовали критерий, а также точный критерий Фишера. Достоверными считали различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В этой части работы проводится сравнение эффективности применения левосимендана в комплексной терапии лечения низкого сердечного выброса, обусловленного бивентрикулярной сердечной недостаточностью после кардиохирургических вмешательств с терапией без применения левосимендана.

Следует учесть, что инфузию левосимендана налаживали в течение первых 2 ч после поступления в ОРИТ и соответственно начало ипфузип данного препарата совпадало со временем начала наблюдения.

Проводимая терапия в обеих группах оказывала положительное действие на гемодинамику по данным ЭхоКГ: на размеры (КДР, КСР), объемные показатели (КДО, КСО) и ФВ ЛЖ. Однако в обеих группах только изменение значений ФВ ЛЖ и КСР, КСО оказалось достоверным в период наблюдения.

У пациентов 1-й группы уже через 6 ч после начала инфузии левосимендана ФВ ЛЖ достоверно повышалась от послеоперациошюй величины с 29,8±2,3 до 34,1±1,6%. Во 2-й (контрольной) группе достоверное повышение ФВ ЛЖ наблюдалось на 2-е сутки пребывания в ОРИТ (с 31,0±2,7 до 35,3±1,2%). В последующем, прирост ФВ ЛЖ происходил постепенно, однако во 2-й группе медленнее, чем в 1-й. Значения КСО и КСР в 1-й группе достоверно уменьшились в послеоперационном периоде уже во время инфузии левосимендана (92,6±5,4 мл против 101,9±6,3 мл и 3,71±0,17 см против 4,04±0,28 см соответственно). Во 2-й группе эти показатели достоверно уменьшились только на 2-е и 3-й сутки (93,0±4,9 мл против 101,5±5,9 мл и 3,42±0,23 см против 4,02±0,32 см соответственно).

При сравнении межгрупповых различий через 6 ч после поступления в ОРИТ в 1-й группе ФВ ЛЖ и КСО достоверно отличались (34,1±1,6% против 30,2±1,8% и 92,6±5,4 мл против 101,3±5,2 мл соответственно) и эти различия сохранялись в течение всего периода наблюдения (табл. 2). На б-е сутки в раннем послеоперационном периоде в 1-й группе повышение значений ФВ ЛЖ достигло 44,8±1,5%, а во 2-й контрольной группе — 40,1±2,1% 0*0,05).

Табл. 2

Динамика изменений показателей ЭхоКГ в исследуемых группах в послеоперационном периоде

Время прибывания в ОРИТ Группа КДР, см КСР, см КДО, мл КСО, мл ФВЛЖ, %

30 мин 1-я 5,61±0,46 4,04±0,28 145,2±8,8 101,9±6,3 29,8±2,3

2-я 5,70±0,42 4,02±0,32 147,1±7,9 101,5±5,9 31,0±2,7

6ч 1-я 5,25±0,35 3,85±0,31 140,4±7,1 92,6±5,4* 34,1±1,6*

2-я 5,67±0,43 3,98±0,36 144,8±7,3 101,3±5,2 30,2±1,8

12 ч 1-я 5,31±0,41 3,71±0,17 141,2±б,5 91,8±3,7* 35,1±0,9*

2-я 5,62±0,43 3,98±0,37 145,4±7,5 99,9±5,3 31,3±1,5

24 ч 1-я 5,22±0,38 3,31±0,18* 132,6±б,1 83,5±3,6** 37,0±1,3**

2-я 5,32±0,38 3,85±0,36 140,3±5,9 94,7±4,8 32,5±1,6

2 суг 1-я 5,33±0,41 3,20±0,17* 135,7±8,3 77,3±3,2** 43,1±2,2**

2-я 5,42±0,45 3,73±0,33 143,8±б,5 93,0±4,9 35,3±1,2

3 сут 1-я 5,38±0,36 ЗДЗ±0,15 129,3±8,2 74,3 ±4,1** 42,5±1,6*

2-я 5,3 37 3,42±0,23 135,2±5,3 84,6±4,3 38,4±2,1

4 сут 1-я 5,45±0,43 3,09±0,20* 134,2±7,7 72,7±4,3** 45,8±2,1**

2-я 5,32±0,43 3,51±0,25 137,4±6,7 86,0±4,6 36,7±1,2

5 сут 1-я 5,42±0,38 3,18±0,17 133,0±8,2 74,6±3,8** 43,9±2,5*

2-я 5,25±0,41 3,34±0,22 131,3±7,1 81,5±5,0 37,9±1,9

6 сут 1-я 5,38±0,41 3,12±0,16 129,5±7,3 71,5±3,1* 44,8±1,5*

2-я 5,33±0,39 3,31±0,24 132,8±7,7 79,5±4,2 40,1±2,1

Достоверность различий между 1-й и 2-й группой: *~р<0,05; **-р<0,01.

Такие показатели гемодинамики, как АДсР и ЧСС, в обеих группах во время наблюдения существенно не изменялись. При сопоставлении межгрупповых данных максимальные различия (р<0,05) показателя ЧСС отмечены на этапе 12 ч в ОРИТ (123,1±5,4 против 107,3±5,3 в минуту).

Через 6 ч после начала инфузии левосимендана в 1-й группе достоверно повышались СИ (с 2,2±0,4 до 2,5±0,5 л/(мин-м2)), УИ (с 19,5±1,8 до 23,3±1,7 мл/м2), ИУРЛЖ (с 20,5±1,2 до 22,4±0,8 г-м/м2), ИУРПЖ (с 3,1±0,6 до 4,5±0,4 гм/м2) по сравнению с первоначальными показателями после операции. В отличие от 1-й группы во 2-й группе достоверное повышение показателей УИ (с 19,7±1,4 до 26,5±1,1 мл/м2), ИУРЛЖ (с 21,4±1,8 до 23,2±1,5 г-м/м2), ИУРПЖ (с 3,3±0,9 до 4,5±0,6 г-м/м2) происходило на вторые сутки после поступления в ОРИТ. Из табл. 3 видно, что через 12 ч в 1-й группе, где использовался левосимендан, отмечались достоверно лучшие, чем во 2-й группе, значения СИ и УИ (2,8±0,6 л/(мин-м2) против 2,4±0,5 л/(мин-м2) и 23,1±1,6 мл/м2 против 20,6±1,1 мл/м2 соответственно, />=0,039). Через 48 ч те же различия отмечены для ИУРЛЖ (25,9±1,2 г-м/м2 против 23,2±1,5 г-м/м2) и ИУРПЖ (6,0±0,4 г-м/м2 против 4.5±0,6 г-м/м2). Достоверность этих различий сохранилась до конца 6-х суток.

Применение левосимендана у больных обусловливает быстрое развитие вазодилатирующего эффекта, о чем свидетельствует достоверное снижение через 6 ч инфузии в ОРИТ таких параметров, как ЦВД (11,9±0,6 мм.рт.ст. против 15,3±0,7 мм.рт.ст.), ДЗЛА

(14,1±1,2 мм.рт.ст. против 18,2±1,3 мм.рт.ст.), ДЛА (24,5±0,8 мм.рт.ст. против 29,3±1,1 мм.рт.ст.), ИОПСС (1703±140,9 дин-с/(см5-м2) против 2352±136,2 дин-с/(см5-м2)), ИСЛС (214,5±44,9 дин-с/(см5-м2) против 33б,2±68,9 дин-с/(см5-м2)). Во 2-й контрольной группе существенное снижение (р<0,05) параметров ЦВД (12,1±0,8 мм.рт.ст. против 15,5±0,6 мм.рт.ст.), ДЗЛА (13,9±1,2 мм.рт.ст. против 18,5±1,2 мм.рт.ст.), ДЛА (23,2±1,2 мм.рт.ст. против 28,3±1,2 мм.рт.ст.), ИОПСС (1762±115,9 дин-с/(см5-м2) против 2301±143,6 дин с/(см5-м2)), ИСЛС (214,7±36,2 дин-с/(см5-м2) против 343,6±71,6 дин-с/(см5-м2)) отмечалось лишь на 2-е сутки в ОРИТ.

Благодаря образованию активного метоболита OR-1896, положительные эффекты левосимендана сохранялись и после инфузии в течение первых 4 суток, что сопровождалось заметными изменениями гемодинамики в период набюдения.

Табл. 3

Динамика изменении показателей системной и центральной гемодинамики в сравниваемых группах в послеоперационном периоде.__

Параметр Группа После поступления в ОРИТ

30 мин 6ч 12 ч 24-1 2 сут 3 сут 4 сут 5 сут 6 сут

АДср, мм.рт.ст. 1-я 76,2X6,4 68,7±5,6 65,6X5,4 77,3X4,3 80,6×5,2 81,3X5,2 84,1×6,1 88,4×5,3 92,3X6,1

2-я 74,8X7,2 77,1 ±6,8 75,6×8,1 73,5X6,4 77,3×5,7 80,2×6,1 85,1×6,4 90,3X7,6 91,6X8,4

ЧСС в минуту 1-я 115,2±4,7 108,4X6,7 123,1×5,4* 102,8X9,6 96,5X7,5 92,8×7,9 95,5X9,7 91,9×8,6 93,6×10,4

2-я 118,2X3,6 113,6X4,3 107,3±5,3 104,6X5,1 95,3X8,9 93,7X7,6 96,4X10,2 92,6X8,9 95,4X9,6

ЦВД, мм.рт.ст. 1-я 15,3×0,7 11,9×0,6* 11,7×0,7* 11,7X0,6* 10,1×0,6* 10,3X0,5* 10,6X0,7 10,9X0,8 10,2X0,7

2-я 15,9X0,6 14,9×0,8 14,2×0,9 13,9X0,9 12,1X0,8 11,1X0,7 11,5X0,8 11,8X0,9 11,3X0,8

ДЗЛА, мм.рт.ст. 1-я 18,2X1,3 14,1×1,2** 12,8±0,8** 11,9X1,3** 12,1×0,9* 11,8×0,7* 12,2×0,9 11,1X1,2 12,0×0,9

2-я 19,1×1,2 17,5×0,9 16,8X1,0 16,1X1,3 13,9×1,2 13,5×1,3 13,2×1,1 12,4X1,3 13,1X0,8

ДЛЛ.Р-мм.рт.ст. 1-я 29,3×1,1 24,5X0,8* 23,2X0,7* 22,6X0,6* 20,3×0,9* 21,2X0,7* 20,4×0,8 20,3X0,6 18,6X0,9

2-я 28,3±1,2 27,9X0,9 27,2X1,1 26,8X0,9 23,2×1,2 24,4X0,9 23,3X0,9 22,8×0,8 21,2X0,8

СИ, л/(минм2) 1-я 2,2×0,4 2,5±0,5 2,8X0,6* 2,7X0,7* 2,8X0,4* 2,9X0,6 2,8×0,5* 2,7X0,7* 2,8X0,4

2-я 2,3X0,5 2,3X0,6 2,4X0,5 2,4X0,8 2,5X0,7 2,6X0,4 2,5X0,7 2,5X0,6 2,4X0,5

УИ, мл/м2 1-я 19,5×1,8 23,3×1,7 23,1X1,6* 24,5×0,9* 29,5X0,8* 31,3X0,7* 29,5×1,2** 29,8×0,9* 30,2X1,3*

2-я 19,7±1,4 19,7×1,5 20,6X1,1 23,2X0,6 26,5X1,1 28,0X0,9 25,9×1,1 27,2×0,7 25,4×0,9

ИУРЛЖ, г-м/м2 1-я 20,5±1,2 22,4×0,8 22,8X0,7 22,6X0,9 25,9X1,2* 25,1X1,3* 27,8±1,2** 26,8×1,3* 26,1×1,1*

2-я 21,4X1,8 22,2X2,0 21,2X2,2 21,6х],9 23,2X1,5 23,5X1,4 23,4X1,4 23,0X1,2 24,6X1,3

ИУРПЖ, г-м/м2 1-я 3,1×0,6 4,5X0,4 4,7×0,6 4,6X0,5 6,0X0,4* 5,3X0,6* 6,3X0,7** 5,9X0,5** 5,8X0,6*

2-я 3,3±0,9 3,9×1,2 3,5X1,1 3,7×0,8 4,5X0,6 4,8X0,7 4,7X0,6 4,6X0,5 5,1×0,6

ИОПСС, ДШ1-С/(СМ5-М2) 1-я 2352Х 136,2 1703± 140,9* 1594Х 186,3** 1715Х 161,4* 1682Х 150,7 1592Х 132,8* 1512Х 119,6 1499Х 124,3 1463Х 117.1

2-я 230IX 143,6 2231х 150,1 2088Х 144,8 2114х 132,2 1762Х 115,9 1825Х 107,6 1633Х 129,3 1615Х 156,1 1588Х 112,0

ИСЛС, дин-с/(см -м2) 1-я 336,2х 68,9 214,5Х 44,9* 195,7± 30,2** 190,3х 42,1** 143,6± 34,8** 129,2х 37,5** 137,4х 26,1 112,3± 19,6* 120,8Х 18,9*

2-я 343,бх 71,6 352,4± 62,6 321,5± 54,3 297,1х 50,7 214,7± 36,2 204,5х 40,1 168,5± 30,4 199,4 А-27,8 172.4Х 23,5 |

Достоверность различий между 1-й и 2-й группой: *-р<0,05; ** -р<0,01.

Темп диуреза в 1-й группе уже через 12 ч достоверно превышал этот показатель во 2-й группе, достигнув к 6-м суткам 124,3±9,2 мл/ч против 105,4±8,5 мл/ч в контрольный (р=0,041).

При оценке изменения доз кардиотонических препаратов в исследуемых группах были выявлены следующие результаты. В 1-й группе смогли достоверно снизить дозу допамина с 9,2±0,9 до 7,2±0,5 мкг/кг/мин, добутамина с 7,б±0,9 до 5,6±0,4 мкг/кг/мин, адреналина с 125,6±12,4 до 93,4±6,1нг/кг/мин, норадреналина с 95,2±6,9 до 71,6±5,4 нг/кг/мин через 6 ч инфузии левосимендана. В контрольной группе (без применения левосимендана) снижение доз препаратов можно было добиться только на 2 сутки после операции. Дозу адреналина удалось снизить с 129,2±11,3 до 96,3±7,1 нг/кг/мин, допамина — с 9,4±1,2 до 7,3±0,6 мкг/кг/мин, добутамина — с 7,8±1,0 до 6,1±0,6 мкг/кг/мин, норадреналина — с 92,3±8,4 до 71,7±6,2 нг/кг/мин (р<0,05).

В связи с улучшением сердечной деятельности через 6 ч после операции в 1-й группе на фоне использования левосимендана были достоверно меньшими по сравнению с контрольной группой дозы адреналина (93,4±6,1 нг/кг/мин против 127,4±11,5 нг/кг/мин,), добутамина (5,6±0,4 мкг/кг/мин против 8,3±1,2 мкг/кг/мин), допамина (7,2±0,5 мкг/кг/мин против 9,1±1,2 мкг/кг/мин) и норадреналина (71,6±5,4 нг/кг/мин против 98,5±9,3 нг/кг/мин). При этом в 1-й группе наблюдалось более быстрое и снижение доз катехоламинов статистически значимые различия между группами сохранялись до конца наблюдения (табл. 4).

Табл. 4

Динамика изменений доз кардиотопических препаратов в исследуемых группах после операции

Препарат Группа После поступления в ОРИТ

30 мин 6ч 12 ч 24 ч 2 сут 3 сут 4 сут 5 сут 6 сут

Адреналин, нг/кг/мин 1-я 125,6± 12.4 93,4± 6,1* 88,1± 8,2** 82,5± 6,3** 71,6± 5,7** 57,1± 6,4** 38,2± 8,1** 24,3± 5,3** 15,6± 4,1**

2-я 129,2± 11,3 127,4± 11,5 135,1± 12,4 115,4± 11,6 96,3± 7,1 82,5± 10,2 73,4± 9,1 54,3± 7,4 39,6-Ь 6,5

Допамин, мкг/кг/мин 1-я 9,2± 0,9 7,2± 0,5* 7,3± 0,4* 5,6± 0,6* 5,7± 0,3* 5,1± 0,4* 4,2± 0,5* 3,5± 0,2** 2,8± 0,3**

2-я 9,4± 1,2 9,1± 1,2 8,5± 0,8 8,8± 0,7 7,3± 0,6 7,3± 0,8 6,5± 0,9 6,7± 0,6 5,2± 0,5

Добутамин, мкг/кг/мин 1-я 7,6± 0,9 5,6± 0,4* 5,4± 0,6** 4,7± 0,6** 4,2± 0,5** 3,7± 0,3** 3,6± 0,3** 2,9± 0,4** 2,1± 0,3*

2-я 7,8± 1,0 8,3± 1,2 8,9± 1,3 7,7± 0,9 6,1± 0,6 5,4± 0,7 5,7± 0,5 4,2± 0,6 3,7± 0,7

Норадреналин, нг/кг/мин 1-я 95,2± 6,9 71,6± 5,4** 72,5± 5,3** 63,8± 6,1** 65,7± 5,6** 36,3± 4,2** 17,1± 3,1** 00** 00

2-я 92,3± 8,4 98,5± 9,3 101,4± 11,2 95,6± 8,2 71,7± 6,2 62,3± 6,4 38,7± 5,1 18,4± 2,5 00

Достоверность различий между 1-й и 2-й группой: *-/хО,05; **-/7<0,01.

Весьма интересными явились результаты исследования динамики лактата крови. Показатель лактата крови, многими авторами трактуется как признаки тканевой гипоксии. Очевидно, что развитие ишемии органов и систем, значительно повышает риск развития осложнений. Суммарный анализ динамики лактата показал, что на фоне введения левосимендана происходит более быстрое его снижение в крови. При исходном содержании лактата 4,5+1,4, через 22 часа содержание уменьшилось до 2,5+1,0. После окончания инфузии симдакса содержание лактата продолжало снижаться с 1,8+0,4, через 3 часа, до 1,4+0,8, через 24 часа. Таким образом, после окончания введения левосимендана, перфузия тканей продолжала улучшаться.

Провели также сравнительный анализ больных обеих групп по срокам пребывания в ОРИТ, длительности нахождения на ИВЛ,

применению экстракорпоральных методов детоксикации и по летальности.

Табл. 5

Длительность ИВЛ, пребывания в ОРИТ и послеоперационные осложнении в исследуемых группах__

Показатель 1-я группа («=41) 2-я группа («=39) Р

Длительность ИВЛ, сут 4,8±0,6 5,9±0,3 0,467

<4, п (%) 12 (29,3%) 8 (20,5%) 0,365

4-6, п (%) 24 (58,5%) 22 (56,4%) 0,848

> 6, и (%) 5 (12,2%) 9(23,1%) 0,202

Длительность пребывания в ОРИТ, сут 5,1±0,7 6,1±0,4 0,479

< 4, и (%) 12 (29,3%) 8 (20,5%) 0,365

4-6, и (%) 22 (53,7%) 20 (51,3%) 0,832

>6, п (%) 7 (17,0%) 11 (28,2%) 0,235

Послеоперационные осложнения

Смертность, п (%) 3 (7,3%) 7 (18,0%) 0,072

Экстракорпоральная детоксикация (гемодиализ), п (%) 3 (7,3%) 8 (20,5%) 0,039

Повторное применение левосимендана, п (%) 4 „

Как следует из табл. 5, пациентов, находящихся на ИВЛ менее 4 сут, от 4 до 6 сут, в 1-й группе было больше по сравнению со 2-й группой, но без статистически значимых различий. Время нахождения на ИВЛ в среднем в 1-й группе составило 4,8±0,6 сут, во 2-й группе 5,9±0,3 сут (р=0,467).

Примерно такие же результаты получены при анализе длительности пребывания больных в ОРИТ. Время пребывания в ОРИТ в среднем составило в группе левосимендана 5,1±0,7 сут, а в контрольной группе 6,1±0,4 сут (р=0,479).

Летальных исходов оказалось больше во 2-й группе, чем в 1-й группе, (18,0% и 7,3% соответственно), однако в связи с малочисленностью выборки выявлена только тенденция к уменьшению числа летальных исходов (р=0,072).

Следует отметить, что потребность в почечно-заместителыюй терапии была достоверно меньше в группе левосимендана (и=3 (7,3%) против п=8 (20,5%), р=0,039) (табл. 5).

Длительность применения ВАБК в среднем в группе левосимендана составила 3,5±0,2 сут, а в контрольной группе -5,0±0,3 сут (р=0,043).

В 4 (9,7%) случаях из 41 пациента потребовалось повторное введение препарата из-за критического снижения ФВ ЛЖ (менее 18-20%) в послеоперационном периоде. Интервал между введениями препарата в среднем составил 3,2±0,5 сут. Из этих 4 случаев в 1 на 5-е сутки наступил летальный исход.

Как видно, по результатам проведенных нами исследований, применение левосимендана у больных с послеоперационной бивентрикулярной недостаточностью после кардиохирургических вмешательств, приводил к более раннему улучшению основных параметров сократимости миокарда ЛЖ, показателей центральной и системной гемодинамики, снижению доз кардиотонических препаратов. А также, уменьшало количество летальных исходов, сокращало (статистически недостоверно) время нахождения пациентов на ИВЛ и пребывания в ОРИТ.

ВЫВОДЫ

1. Применение левосимендана целесообразно в комплексном лечении больных с низким сердечным выбросом, обусловленным бивентрикулярной недостаточностью в раннем послеоперационном

периоде. Лечение необходимо начинать как можно раньше, при первых признаках СНСВ по окончании основного этапа в операционной. Левосимендан хорошо сочетается со всеми препаратами, применяемыми при лечении СН.

2. При необходимости возможно повторное применение левосимендана в послеоперационном периоде у кардиохирургических больных с СН, что оказывает положительный гемодинамический эффект: значительно возрастает СИ, УИ, ФВ ЛЖ, снижается ДЛА, ЦВД, ДЗЛА и ИОПСС, возрастает почасовой диурез.

3. При применении левосимендана в послеоперационном периоде потребность в применении ВАБК уменьшилась в 1,4 раза, КА и их дозировка снизилась в 1,7 раза, летальность снизилась в 2,3 раза. Продолжительность пребывание больных в ОРИТ сократилась в 1,2 раза, чем в контрольной группе.

4. Применение левосимендана в послеоперационном периоде позволяет уменьшить время нахождения на ИВЛ, время пребывания в ОРИТ, способствует снижению частоты применение методов вспомогательного кровообращение и госпитальной летальности. Летальность в контрольной группе составляет 18,0%, а в группе левосимендана 7,3% (р=0,072).

5. Применение левосимендана для улучшения сердечной деятельности способствует снижению доз кардиотоников уже через 6 часов после начала его применения. Доказано что повторное применение левосимендана при более низком ФВ ЛЖ привело к благоприятному эффекту.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показанием для применения левосимендана следует считать следующие критерии: ФВ ЛЖ ниже 30-35%, ДЗЛА свыше 18 мм.рт.ст. СИ ниже 2,4 л/мин/м2, УИ ниже 20 мл/м2 и ЦВД свыше 15 мм.рт.ст., при кардиотонической терапии допамином и/или добутамином свыше 10 мкг/кг/мин и/или адреналином свыше 100 нг/кг/мин.

2. При назначении левосимендана необходимо учитывать его вазодилятирующее действие на малый и большой круг кровообращения, требует осторожности при назначении пациентам со сниженным периферическим сосудистым сопротивлением.

3. Левосимендан при ОСН необходимо вводить без нагрузочной дозы, что позволяет избежать гемодинамически значимого снижения периферического сосудистого сопротивления и артериального давления.

4. В случае клинической картины, обусловленной низкой ФВ, высокой ДЗЛА и ЦВД, из всех широко используемых негликозидных инотропных препаратов левосимендан необходимо рассматривать как препарат выбора. Исключением являются случаи выраженной гипотонии (систолическое А/Д ниже 85 мм.рт.ст.). Левосимендан на сегодняшний день является наиболее эффективным и безопасным инопропным препаратом с двойным механизмом действия.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

По теме диссертации опубликовано четыре статьи в отечественной печати. Основные материалы диссертации достаточно полно представлены в следующих из них:

1. Бокерия Л.А. Роль сенситизатора кальция при острой сердечной недостаточности после кардиохирургических операций

(обзор литературы) // Бокерия JI.A., Абдугаппаров Б.А. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН.-2013. -Том 14.-№ 1.-С. 5-11.

2. Бокерия JI.A. Применение левосимендана после открытых операций на сердце, осложнившихся синдромом низкого сердечного выброса / Бокерия JI.A., Лобачева Г.В., Абдугаппаров Б.А., Никитин Е.С., Харысин A.B., Рыбка М.М., Алымбеккызы 3. // Клиническая физиология кровообращения. — 2013. — № 2. — С. 20-26.

3. Лобачева Г.В. Случаи успешного лечения сердечной недостаточности после кардиохирургических вмешательств / Лобачева Г.В., Абдугаппаров Б.А., Абасов Ф.Х. // Анестезиология и реаниматология. -2013. -№ 5. — С. 56-57.

Подписано в печать:

23.04.2015

Заказ № 10739 Тираж — 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Опыт применения оптимального кардиотоника при острой сердечной недостаточности

Острая сердечная недостаточность (ОСН) — это быстрое развитие и нарастание симптомов, характерных для нарушения насосной функции сердца. К данному состоянию могут привести нарушения систолической или диастолической функции миокарда, нарушения сердечного ритма, изменение преднагрузки и постнагрузки. Нарушения работы сердца при ОСН могут носить угрожающий жизни характер и требуют проведения экстренных мероприятий.

Наиболее частой причиной развития ОСН является резкое снижение сократительной способности миокарда левого желудочка. Острая ишемия миокарда левого желудочка, массивный некротический очаг при инфаркте миокарда, воспалительные и токсические воздействия могут вести к выраженной депрессии сократительной функции миокарда и проявляться развернутой симптоматикой ОСН. Ключевыми методами коррекции ОСН являются: респираторная поддержка, влияние на сосудистый тонус и инотропные средства.

Применение инотропных средств является важнейшим компонентом стабилизации больного с обострением сердечной недостаточности. В то же время применение большинства инотропных препаратов (катехоламины, препараты наперстянки, блокаторы фосфодиэстеразы) вызывает усиление работы сердца, повышение энергетических затрат при работе сердца, повышение потребности в кислороде и некроз кардиомиоцитов. Показанием для применения инотропных средств является наличие периферической гипоперфузии, рефрактерности к диуретической терапии и терапии вазодилататорами в оптимальных дозах. Применение инотропных средств носит потенциально опасный характер, так как при использовании большинства этих средств повышается потребность миокарда в кислороде, а также кальциевая нагрузка. Цель терапии инотропными средствами — это улучшение гемодинамических параметров, и они могут быть клинически полезными именно в этом качестве. Благотворное действие на гемодинамику, тем не менее, сопровождается повышением риска аритмии, ишемии миокарда, а в ряде случаев — и длительной дисфункции миокарда вследствие избыточной стимуляции миокарда. Соотношение риска и пользы различаются в зависимости от применения какого-либо конкретного препарата.

В последние годы в лечении ОСН все более прочное место занимает негликозидный кардиотоник с вазодилатирующими свойствами — левосимендан. Левосимендан имеет два основных механизма действия. Первый, считающийся основным механизмом, — это сенситизация Ca++-контрактильных протеинов, определяющих положительное инотропное действие. Второй — это активация мышечных АТФ-зависимых K+-каналов в гладкой мускулатуре, что приводит к умеренной вазодилатации. Время полувыведения левосимендана составляет около часа, однако его активные метаболиты появляются через 24 часа от начала введения, и их концентрация сохраняется приблизительно 80–100 часов после начала введения препарата, что объясняет длительную гемодинамическую эффективность суточной инфузии левосимендана. Применение левосимендана не ассоциировано с увеличением частоты злокачественных аритмий в сравнении с добутамином, и его преимущество перед добутамином по влиянию на общую смертность было доказано в многоцентровых рандомизированных исследованиях LIDO, RUSSLAN и CASINO. Снижение побочных эффектов, свойственных инотропным агентам, достигается отсутствием кальциевой перегрузки при применении левосимендана. Левосимендан вызывает улучшение сократительной способности миокарда без повышения концентрации кальция внутри клетки, отличается отсутствием влияния на частоту образования актин-миозиновых связей и потребление миокардом АТФ. Дополнительный механизм положительного действия левосимендана — это способность открывать АТФ-зависимые калиевые каналы в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, что приводит к периферической вазодилатации.

Эффективность применения левосимендана при сердечной недостаточности как при обострении хронической сердечной недостаточности, так и при ОСН, возникшей в результате развития острого инфаркта миокарда (ОИМ), доказана в многоцентровых исследованиях PREVIVE II, SURVIVE.

С целью купирования острой сердечной недостаточности в комплексе неотложной терапии использовалось введение левосимендана. Использовался стандартный протокол введения препарата, предложенный фирмой-изготовителем, тестированный в множестве многоцентровых исследований. Для простоты расчета дозы вводимого препарата разработана таблица расчета дозирования вводимого болюса и скорости инфузии препарата (табл. 1).

Расчет скорости введения препарата производится при разведении в 250 мл 5% глюкозы. Всем больным введение левосимендана ограничивалось одной дозой препарата (один флакон — 12,5 мг), а не временным фактором.

Подбор пациентов для проведения инфузии левосимендана проводился по стандартным критериям:

1. Наличие острой сердечной недостаточности как впервые возникшей, так и хронической в стадии обострения.

2. Рефрактерность к проводимой терапии внутривенным введением нитратов, диуретиков, дигоксина (при показаниях).

Всего в комплекс лечения ОСН включили левосимендан у 11 больных. У 6 пациентов ОСН развилась на фоне ишемической болезни сердца, перенесенного инфаркта миокарда, из них один пациент имел постоянную форму фибрилляции предсердий. У 3 больных ОСН развилась на фоне ОИМ и была впервые возникшей. У одного пациента диагностировано декомпенсированное гипертензивное сердце, у одного — дилатационная кардиомиопатия.

Регистрация центральной гемодинамики показала снижение систолического давления правого желудочка и давления заклинивания в легочной артерии, соответственно при эхокардиографическом исследовании отмечалось уменьшение регургитации на трикуспидальном клапане (рис. 1).

Увеличение сократительной функции миокарда отмечалось у 63,6 % пациентов в первые сутки после введения препарата. Демонстрация улучшения сократительной функции миокарда после введения левосимендана представлена на рис. 2.

В течение 3–4 суток после инфузии левосимендана происходит стабилизация состояния больного, сопровождающаяся увеличением диуреза без увеличения доз диуретиков. У 54,5 % больных диуретики в течение 3 суток после введения левосимендана не вводились при адекватном диурезе. В то же время происходила клиническая стабилизация состояния пациентов. Достоверное уменьшение симптомов одышки как в покое, так и при физической нагрузке. Отмечалось урежение частоты сердечного ритма на 15–25 % от исходного. Больные переведены из отделения интенсивной терапии в плановые отделения в течение 1–3 дней (в среднем 1,82 дня).

Выводы

При применении левосимендана в комплексе терапии ОСН не отмечалось серьезных осложнений и побочных эффектов. Использование левосимендана в комплексе с вазодилататорами и диуретиками повышает эффективность терапии ОСН и ведет к быстрому (в течение 1–3 суток) купированию проявлений обострения сердечной недостаточности и возможности лечения в плановом отделении стационара. Введение левосимендана благоприятно влияет как на центральную, так и на внутрисердечную гемодинамику.

Bibliography

1. Lilleberg J., Sundberg S., Hayha M. et al. Haemodynamic dose-efficacy of levosimendan in healthy volunteers // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1994. — 47 (3). — 267-74.

2. Lilleberg J., Sundberg S. Nieminen M.S. Dose-range study of a new calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular dysfunction // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1995. — 26, Suppl. 1. — 63-9

3. Nieminen M.S., Moiseyev V.S., Andrejevs N. et al. Randomized study on safety and effectiveness of levosimendan in patients with left ventricular failure after an acute myocardial infarction (RUSSLAN Trial) [abstract no 3404] // Circulation. — 1999. — 100 (18, Suppl. I). — 1-646.

4. Nieminen M.S., Akkila J., Hasenfuss G. Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. — 2000. — 3. — 1903-12.

5. Figgitt D.P., Gillies P.S., Goa K.L. Levosimendan // Drugs. — 2001. — 61 (5). — 613-27.

6. Nieminen M.S. Levosimendan: a viewpoint // Drugs. — 2001. — 61 (5). — 628-9.

7. Mills R.M., Hobbs R.E. Drug treatment of patients with decompensated heart failure // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2001. — 1 (2). — 119-25.

8. Follath F., Cleland J.G., Just H., et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial // Lancet. — 2002. — 360. — 196-202.

9. McBride B.F.,White C.M. Levosimendan: Implications for Clinicians // J. Clin. Pharmacol. —2003. — 43 (10). — 1071-1081.

10. Stevenson L.W., Clinical Use of Inotropic Therapy for Heart Failure: Looking Backward or Forward?: Part II: Chronic Inotropic Therapy // Circulation. — 2003. — 108 (4). — 492-497.

11. Kivikko M., Lehtonen L., Colucci W.S. and on Behalf of the Study Investigators. Sustained Hemodynamic Effects of Intravenous Levosimendan // Circulation. — 2003. — 107 (1). — 81-86.

12. Kumar S. Dobutamine Kills Good Hearts! Levosimendan May Not // The Internet Journal of Cardiology. — 2003. — Vol. 2, № 1.

13. Benlolo S., Lefoll C., Katchatouryan V., Payen D., Mebazaa A. Successful Use of Levosimendan in a Patient with Peripartum Cardiomyopathy // Anesth. Analg. — 2004. — 98 (3). — 822-824.

14. Mebazaa A., Cohen-Solal A., Kleber F. et al. Study design of a mortality trial with intravenous levosimendan (the SURVIVE study) in patients with acutely decompensated heart failure // Crit. Care. — 2004. — 8, Suppl. 1. — P. 87.

15. Zairis M.N., Apostolatos C., Anastasiadis P. et al. The Effect of a Calcium Sensitizer or an Inotrope or None in Chronic Low Output Decompensated Heart Failure: Results From the Calcium Sensitizer or Inotrope or None in Low Output Heart Failure Study (CASINO) // Program and abstracts from the American College of Cardiology Annual Scientific Sessions 2004; March 7–10, 2004; New Orleans, Louisiana. — Abstract 835-6.

16. Cleland J.G., Ghosh J., Freemantle N. еt al. Clinical trials update and cumulative meta-analyses from the American College of Cardiology: WATCH, SCD-HeFT, DINAMIT, CASINO, INSPIRE, STRATUS-US, RIO-Lipids and cardiac resynchronisation therapy in heart failure // Eur. J. Heart Fail. — 2004. — 6 (4). — 501-8.

17. Coletta A.P., Cleland J.G., Freemantle N., Clark A.L. Clinical trials update from the European Society of Cardiology Heart Failure meeting: SHAPE, BRING-UP 2 VAS, COLA II, FOSIDIAL, BETACAR, CASINO and meta-analysis of cardiac resynchronisation therapy // Eur. J. Heart Fail. — 2004. — 6 (5). — 673-6.

18. Packer M. REVIVE II: Multicenter placebo-controlled trial of levosimendan on clinical status in acutely decompensated heart failure // Program and abstracts from the American Heart Association Scientific Sessions 2005; November 13–16, 2005; Dallas, Texas. Late Breaking Clinical Trials II.

19. Dernellis J., Panaretou M. Effects of Levosimendan on Restrictive Left Ventricular Filling in Severe Heart Failure: A Combined Hemodynamic and Doppler Echocardiographic Study // Chest. — 2005. — 128 (4). — 2633-2639.

20. Earl G.L., Fitzpatrick J.T. Levosimendan: A Novel Inotropic Agent for Treatment of Acute, Decompensated Heart Failure // Ann. Pharmacother. — 2005. — 39 (11). — 1888-1896.

21. Garcia-Gonzalez M.J., Dominguez-Rodriguez A., Ferrer-Hita J.J. Utility of Levosimendan, a New Calcium Sensitizing Agent, in the Treatment of Cardiogenic Shock Due to Myocardial Stunning in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction: A Series of Cases // J. Clin. Pharmacol. — 2005. — 45 (6). — 704-708.

22. Gheorghiade M. and Zannad F. Modern management of acute heart failure syndromes // Eur. Heart J. Suppl. — 2005. — 7, Suppl. B. — B3-B7.

23. Endorsed by the European Society of Intensive Care, Authors/Task Force Members, M.S. Nieminen, M. Bohm, M.R. Cowie, H. Drexler, G.S. Filippatos, G. Jondeau, Y. Hasin, J. Lopez-Sendon, A. Mebazaa, M. Metra, A. Rhodes, K. Swedberg, ESC Committee for Practice Guidelines, S.G. Priori, M.A.A. Garcia, J.-J. Blanc, A. Budaj, M.R. Cowie, V. Dean, J. Deckers, E.F. Burgos, J. Lekakis, B. Lindahl, G. Mazzotta, J. Morais, A. Oto, O.A. Smiseth, Document Reviewers, M.A.A. Garcia, K. Dickstein, A. Albuquerque, P. Conthe, M. Crespo-Leiro, R. Ferrari, F. Follath, A. Gavazzi, U. Janssens, M. Komajda, J. Morais, R. Moreno, M. Singer, S. Singh, M. Tendera and K. Thygesen. Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure: The Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. — 2005. — 26 (4). — 384-416.

24. Tachibana H., Cheng H.-J., Ukai T. еt al. Levosimendan improves LV systolic and diastolic performance at rest and during exercise after heart failure // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2005. — 288 (2). — H914-H922.

25. Tokuda Y., Grant P.W., Wolfenden H.D., Manganas C.W. еt al. Levosimendan for patients with impaired left ventricular function undergoing cardiac surgery // Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery. — 2006. — 5 (3). — 322-326.

26. Egan J.R., Clarke A.J.B., Williams S. еt al. Levosimendan for Low Cardiac Output: A Pediatric Experience // J. Intensive Care Med. — 2006. — 21 (3). — 183-187.

27. Cleland J.G.F., Freemantle N., Coletta A.P., Clark A.L. Clinical trials update from the American Heart Association: REPAIR-AMI, ASTAMI, JELIS, MEGA, REVIVE-II, SURVIVE, and PROACTIVE // Eur. J. Heart Fail. — 2006. — 8. — 105-10.

28. Mebazaa А., Barraud D., Welschbillig S. Randomized Clinical Trials with Levosimendan // The American Journal of Cardiology. — 2005. — Vol. 96, Issue 6. — P. 74-79A.

28. Mebazaa A., Nieminen M.S., Packer M. et al. Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure. The SURVIVE randomized trial // JAMA. — 2007. — 297. — 1883-1891. 

Противоишемические и кардиопротекторные эффекты левосимендана

А.А. Еременко1, М.М. Рыбка2

1ФГБУ «Российский научный центр хирургии им. академика Б.В. Петровского» МЗ РФ

2ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» МЗ РФ

Для корреспонденции: Рыбка Михаил Михайлович — к.м.н., зав. отделением анестезиологии НЦССХ им. А.Н. Бакулева; e-mail: [email protected]

Для цитирования: Еременко А.А., Рыбка М.М. Противоишемические и кардиопротекторные эффекты левосимендана. Вестник интенсивной терапии. 2016;4:27–33.


Левосимендан представляет собой сенситизатор кальция, который был разработан для внутривенного использования у стационарных пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью (СН). Эффективность и хорошая переносимость препарата были доказаны в широкомасштабных исследованиях. В обзоре приведены экспериментальные и клинические данные о препарате, рассмотрены основные механизмы действия и эффекты левосимендана, отдельно изложены рекомендации по применению левосимендана у кардиохирургических пациентов.

Ключевые слова: левосимендан, органопротекция, сердечная недостаточность

Поступила: 23.11.2016


Литература

  1. Haikala H., Linden I.B. Mechanisms of action of calcium-sensitizing drugs. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995; 26(Suppl 1): S10-S19. doi: 10.1097/00005344-199500001-00003.
  2. Kaheinen P., Pollesello P., Levijoki J.H., Haikala H. Levosimendan increases diastolic coronary flow in isolated guinea-pig heart by opening ATP-sensitive potassium channels. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001; 37(4): 367–374. doi: 1097/00005344-200104000-00003.
  3. Pollesello P., Papp Z. The cardioprotective effects of levosimendan: preclinical and clinical evidence. Cardiovasc. Pharmacol. 2007; 50(3): 257–263. doi: 10.1097/FJC.0B013E3180986230.
  4. Kopustinskiene D.M., Pollesello P., Saris N.E. Potassium-specific effects of levosimendan on heart mitochondria. Biochem. Pharmacol. 2004; 68(5): 807–812. doi: 1016/J.BCP.2004.05.018.
  5. Kersten J.R., Montgomery M.W., Pagel P.S., Warltier D.C. Levosimendan, a new positive inotropic drug, decreases myocardial infarct size via activation of K(ATP) channels. Anesth. Analg. 2000; 90(1): 5–11. doi: 1097/00000539-200001000-00003.
  6. Parissis J.T., Adamopoulos S., Antoniades C. et al. Effects of levosimendan on circulating pro-inflammatory cytokines and soluble apoptosis mediators in patients with decompensated advanced heart failure. J. Cardiol. 2004; 93(10): 1309–1312. doi: 10.1016/J.AMJCARD.2004.01.073.
  7. Ozturk T., Gok S., Nese N. Levosimendan attenuates reperfusion injury in an isolated perfused rat heart model. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2010; 24(4): 624–628. doi: 1053/J.JVCA.2009.08.003.
  8. Follath F., Cleland J.G., Just H. et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomiseddouble-blind trial. Lancet. 2002; 360(9328): 196–202. doi: 1016/S0140-6736(02)09455-2.
  9. Slawsky M.T., Colucci W.S., Gottlieb S.S. et al. Acute hemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with severe heart failure. Study Investigators. Circulation. 2000; 102(18): 2222–2227. doi: 1161/01.CIR.102.18.2222.
  10. Ukkonen H., Saraste M., Akkila J. et al. Myocardial efficiency during levosimendan infusion in congestive heart failure. Clin. Pharmacol. Ther. 2000; 68(5): 522–531. doi: 1067/MCP.2000.110972.
  11. Mebazaa A., Nieminen M.S., Packer M. et al. Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure: the SURVIVE Randomized Trial. JAMA. 2007; 297(17): 1883–1891. doi: 1001/JAMA.297.17.1883.
  12. Lilleberg J., Laine M., Palkama T. et al. Duration of the haemodynamic action of a 24-h infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. J. Heart Fail. 2007; 9(1): 75–82. doi: 10.1016/J.EJHEART.2006.04.012.
  13. Sonntag S., Sundberg S., Lehtonen L.A., Kleber F.X. The calcium sensitizer levosimendan improves the function of stunned myocardium after percutaneous transluminal coronary angioplasty in acute myocardial ischemia. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43(12): 2177–2182. doi: 1016/J.JACC.2004.02.052.
  14. Givertz M.M., Andreou C., Conrad C.H., Colucci W.S. Direct myocardial effects of levosimendan in humans with left ventricular dysfunction: alteration of force-frequency and relaxation-frequency relationships. Circulation. 2007; 115(10): 1218–1224. doi: 1161/CIRCULATIONAHA.106.668640.
  15. Moiseyev V.S., Poder P., Andrejevs N. et al. Safety and efficacy of a novel calciumsensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN). Eur. Heart J. 2002; 23(18): 1422–1432. doi: 10.1053/EUHJ.2001.3158.
  16. McCully J.D., Levitsky S. Mitochondrial ATP-sensitive potassium channels in surgical cardioprotection. Arch. Biochem. Biophys. 2003; 420(2): 237–245. doi: 1016/J.ABB.2003.06.003.
  17. Du Toit E.F., Genis A., Opie L.H. et al. A role for the RISK pathway and K(ATP) channels in pre- and post-conditioning induced by levosimendan in the isolated guinea-pig heart. Br. J. Pharmacol. 2008; 154(1): 41–50. doi: 1038/BJP.2008.52.
  18. Papp J.G., Pollesello P., Varoo A.F., Vegh A.S. Effect of levosimendan and milrinone on regional myocardial ischemia/reperfusion — induced arrhythmias in dogs. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2006; 11(2): 129–135. doi: 10.1177/1074248406289286.
  19. Metzsch C., Liao Q., Steen S., Algotsson Levosimendan cardioprotection reduces the metabolic response during temporary regional coronary occlusion in an open chest pig model. Acta Anaesthesiol. Scand. 2007; 51(1): 86–93. doi: 10.1111/J.1399-6576.2006.01162.X.
  20. Das D.K., Maulik N. Mitochondrial function in cardiomyocytes: target for cardioprotection. Curr. Opin. Anaesthesiol. 2005; 18(1): 77–82. doi: 1097/00001503-200502000-00012.
  21. Zingman L.V., Alekseev A.E., Hodgson-Zingman D.M., Terzic A. ATP-sensitive potassium channels: metabolic sensing and cardioprotection. J. Appl. Physiol. (1985). 2007; 103(5): 1888–1893. doi: 1152/JAPPLPHYSIOL.00747.2007.
  22. Alkan M., Celik A., Bilge M. et al. The effect of levosimendan on post myocardial ischaemia reperfusion lung damage in rats in which experimental diabetes was induced. J. Surg. Res. 2015; 193(2): 920–925. doi: 1016/J.JSS.2014.08.038.
  23. Zager R.A., Johnson A.C., Lund S. et al. Levosimendan protects against experimental endotoxemic acute renal failure. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2006; 290(6): 1453–1462. doi: 1152/AJPRENAL.00485.2005.
  24. Torraco A., Carrozzo R., Piemonte F. et al. Effects of levosimendan on mitochondrial function in patients with septic shock: a randomized trial. Biochimie. 2014; 102: 166–173. doi: 1016/J.BIOCHI.2014.03.006.
  25. Roehl A.B., Zoremba N., Kipp N. et al. The effects of levosimendan on brain metabolism during initial recovery from global transient ischaemia/hypoxia. BMC Neurol. 2012; 12: 81. doi: 10.1186/1471-2377-12-81.
  26. Goetzenich A., Hatam N., Preuss S. et al. The role of hypoxia-inducible factor-1α and vascular endothelial growth factor in late-phase preconditioning with xenon, isoflurane and levosimendan in rat cardiomyocytes. Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. 2013; 18(3): 321–328. doi: 1093/ICVTS/IVT450.
  27. Downey J.M., Cohen M.V. Why do we still not have cardioprotective drugs? Circ. J. 2009; 73(7): 1171–1177. doi: 10.1253/CIRCJ.CJ-09-0338.
  28. Orriach Guerrero J.L., Ramirez Fernandez A., Iglesias P. et al. Preoperative levosimendan. A new way for organoprotection. Curr. Pharm. Des. 2014; 20(34): 5476–5483. doi: 2174/1381612820666140325121452.
  29. Levijoki J., Pollesello P., Kaheinen P., Haikala H. Improved survival with simendan after experimental myocardial infarction in rats. J. Pharmacol. 2001; 419(2–3): 243–248. doi: 10.1016/S0014-2999(01)00997-9.
  30. Hein M., Roehl A.B., Baumert J.H. et al. Anti-ischemic effects of inotropic agents in experimental right ventricular infarction. Acta Anaesthesiol. Scand. 2009; 53(7): 941–948. doi: 1111/J.1399-6576.2009.01994.X.
  31. Krychtiuk K.A., Watzke L., Kaun C. et al. Levosimendan exerts anti-inflammatory effects on cardiac myocytes and endothelial cells in vitro. Thromb. Haemost. 2014; 113(2): 350–362. doi: 1160/Th24-06-0549.
  32. Pataricza J., Ambrus N., Pollesello P. et al. Inhibition of thrombin-induced platelet aggregation by levosimendan is modified by small changes in albumin concentration in vitro. Exp. Clin. Cardiol. 2013; 18(1): 1–4.
  33. Camici P.G., Prasad S.K., Rimoldi O.E. Stunning, hibernation, and assessment of myocardial viability. Circulation. 2008; 117(1): 103–114. doi: 1161/CIRCULATIONAHA.107.702993.
  34. Wu X., Wu J., Yan X., Zhang Y. Enhancement of myocardial function and reduction of injury with levosimendan after percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction: a pilot study. Cardiology. 2014; 128(2): 202–208. doi: 1159/000360933.
  35. Husebye T., Eritsland J., Muller C. et al. Levosimendan in acute heart failure following primary percutaneous coronary intervention-treated acute ST-elevation myocardial infarction. Results from the LEAF trial: a randomized, placebo-controlled study. J. Heart Fail. 2013; 15(5): 565–572. doi: 10.1093/EURJHF/HFS215.
  36. Eriksson H.I., Jalonen J.R., Heikkinen L.O. et al. Levosimendan facilitates weaning from cardiopulmonary bypass in patients undergoing coronary artery bypass grafting with impaired left ventricular function. Ann. Thorac. Surg. 2009; 87(2): 448–454. doi: 1016/J.ATHORACSUR.2008.10.029.
  37. Tritapepe L., De Santis V., Vitale D. et al. Levosimendan pre-treatment improves outcomes in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. J. Anaesth. 2009; 102(2): 198–204. doi: 10.1093/BJA/AEN367.
  38. Lahtinen P., Pitkanen O., Polonen P. et al. Levosimendan reduces heart failure after cardiac surgery: a prospective, randomized, placebo-controlled trial. Crit. Care Med. 2011; 39(10): 2263–2270. doi: 1097/CCM.0B013E3182227B97.
  39. Lomivorotov V.V., Boboshko V.A., Efremov S.M. et al. Levosimendan versus an intra-aortic balloon pump in high-risk cardiac patients. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2012; 26(4): 596–603. doi: 1053/J.JVCA.2011.09.006.
  40. Abacilar A.F., Dogan O.F. Levosimendan use decreases atrial fibrillation in patients after coronary artery bypass grafting: a pilot study. Heart Surg. Forum. 2013; 16(5): E287– doi: 10.1532/HSF98.2013190.
  41. Maharaj R., Metaxa V. Levosimendan and mortality after coronary revascularisation: a meta-analysis of randomised controlled trials. Crit. Care. 2011; 15(3): R140. doi: 1186/CC10263.
  42. Harrison R.W., Hasselblad V., Mehta R.H. et al. Effect of levosimendan on survival and adverse events after cardiac surgery: a meta-analysis. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2013; 27(6): 1224–1232. doi: 10.1053/J.JVCA.2013.03.027.
  43. Toller W., Algotsson L., Guarracino F. et al. Perioperative use of levosimendan: best practice in operative settings. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2013; 27(2): 361–366. doi: 1053/J.JVCA.2012.04.007.
  44. Guarracino F., Cariello C., Danella A. et al. Effect of levosimendan on ventriculo-arterial coupling in patients with ischemic cardiomyopathy. Acta Anaesthesiol. Scand. 2007; 51: 1217–1224. doi: 1111/J.1399–6576.2007.01428.X.
  45. De Luca L., Sardella G., Proietti P. et al. Effects of levosimendan on left ventricular diastolic function after primary angioplasty for acute anterior myocardial infarction: a Doppler echocardiographic study. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2006; 19: 172–177. doi: 1016/J.ECHO.2005.08.016.
  46. Qiao L, Xu C, Li X, et al. Heart calcium sensitizer on morbidity and mortality of high-risk surgical patients with MODS: systematic review and meta-analysis. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8: 17712–17720. PMCID: PMC4694261.
  47. Avalos R, MartinezSanz R, Jimenez JJ, et al. Levosimendan preconditioning in patients undergoing elective cardiac surgery with poor ejection fraction. preliminary results. Cardiothorac. Surg. 2015; 10(Suppl 1): A310. doi: 10.1186/1749-8090-10-S1-A310.

Страница статьи : Анестезиология и реаниматология

Papp Z. et al. Levosimendan: Molecular mechanisms and clinical implications. Consensus of experts on the mechanisms of action of levosimendan. Int. J. Cardiol. 2012; 159: 82-7.

Papp J.G., Pollesello P., Varró A.F., Végh A.S. Effect of levosimendan and milrinone on regional myocardial ischemia/ reperfusion-induced arrhythmias in dogs. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2006; 11 (2): 1-6.

Erdei N., Papp Z., Pollesello P. et al. The levosimendan metabolite OR-1896 elicits vasodilation by activating the K(ATP) and BK(Ca) channels in rat isolated arterioles. Br. J. Pharmacol. 2006; 148: 696-702.

Pataricza J., Krassoi I., Hohn J. et al. Functional role of potassium channels in the vasodilating mechanism of levosimendan in porcine isolated coronary artery. Cardiovasc. Drugs Ther. 2003; 17: 115-2l.

Granfeldt A., Lefer D.J., Vinten-Johansen J. Protective ischaemia in patients: preconditioning and postconditioning. Cardiovasc. Res. 2009; 83: 234-46.

Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation. 1986; 74: 1124-36.

Przyklenk K., Bauer B., Ovize M., Kloner R.A., Whittaker P. Regional ischemic ‘preconditioning’ protects remote virgin myocardium from subsequent sustained coronary occlusion. Circulation. 1993; 87: 893-9.

Kerendi F., Kin H., Halkos M.E., Jiang R., Zatta A.J., Zhao Z.Q. et al. Remote postconditioning. Brief renal ischemia and reperfusion applied before coronary artery reperfusion reduces myocardial infarct size via endogenous activation of adenosine receptors. Basic Res. Cardiol. 2005; 100: 404-12.

McCully J.D., Levitsky S. Mitochondrial ATP-sensitive potassium channels in surgical cardioprotection. Arch. Biochem. Biophys. 2003; 420: 237-45.

du Toit E.F. et al. A role for the RISK pathway and K-ATP channels in preand post-conditioning induced by levosimendan in the isolated guinea pig heart. Br. J. Pharmacol. 2008; 154: 41-50.

Das D.K., Maulik N. Mitochondrial function in cardiomyocytes: target for cardioprotection. Curr. Opin. Anaesthesiol. 2005; 18: 77-82.

Zingman L.V., Alekseev A.E., Hodgson-Zingman D.M., Terzic A. ATP-sensitive potassium channels: metabolic sensing and cardioprotection. J. Appl. Physiol. 2007; 103: 1888-93.

Ibrahim M.A., Abdel-Gaber S.A., Amin E.F., Ibrahim S.A., Mohammed R.K., Abdelrahman A.M. Molecular mechanisms contributing to the protective effect of levosimendan in liver ischemia-reperfusion injury. Eur. J. Pharmacol. 2014; 741: 64-73.

Alkan M., Çelik A., Bilge M. et al. The effect of levosimendan on post myocardial ischaemia reperfusion lung damage in rats in which experimental diabetes was induced. J. Surg. Res. 2015; 193 (2): 920-5.

Roehl A.B., Hein M., Loetscher Ph.D. et al. Neuroprotective properties of levosimendan in an in vitro model of traumatic brain injury. BMC Neurol. 2010; 10: 97.

Zager R.A., Johnson A.C., Lund S., Hanson S.Y., Abrass C.K. Levosimendan protects against experimental endotoxemic acute renal failure. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006; 290: 1453-62.

Torraco A., Carrozzo R., Piemonte F. Effects of levosimendan on mitochondrial function in patients with septic shock: A randomized trial Q10. Biochimie. 2014; 102: 166-73.

Roehl A.B., Zoremba N., Kipp M. The effects of levosimendan on brain metabolism during initial recovery from global transient ischaemia/hypoxia. BMC Neurol. 2012; 12: 81.

Goetzenich A., Hatam N., Preuss S. et al. The role of hypoxia-inducible factor-1α and vascular endothelial growth factor in late-phase preconditioning with xenon, isoflurane and levosimendan in rat cardiomyocytes. Interactive CardioVasc. Thorac. Surg. 2014; 18 (3): 321-8.

Downey J.M., Cohen M.V. Why do we still not have cardioprotective drugs? Circ. J. 2009; 73: 1171-7.

Guerrero Orriach Jose L., Ramirez Fernandez A., Iglesias P., Galan M., Florez A., Escalona J.J. et al. Preoperative levosimendan. A new way for organoprotection. Curr. Pharm. Design. 2014; 20 (34): 5476-83.

Krychtiuk K.A., Watzke L., Kaun Ch., Buchberger E. et al. Levosimendan exerts anti-inflammatory effects on cardiac myocytes and endothelial cells in vitro. Thromb. and Haemost. 2015; 113 (1): 350-62.

Pataricza J., Ambrus N., Pollesello P. et al. Inhibition of thrombin-induced platelet aggregation by levosimendan is modified by cmall changes in albumin concentration in vitro. Exp. Clin. Cardiol. 2013; 1-4.

Moiseev V.S., Põder P., Andrejens N., Ruda M.Y., Golikov A.P., Lazebnik L.B. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN) Eur. Heart J. 2002; 23: 1422-32.

Follth F. et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamin in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomized double-blind trial. Lancet. 2002; 360: 196-202.

Mebazaa A. et al. Levosimendan vs dobutamin for patients with acute decompensated heart failure: the SURVIVE Randomized Trial. J.A.M.A. 2007; 297: 1883-91.

Packer M. REVIVE II: Multicenter placebo-controlled trial of levosimendan on clinical status in acutely decompensated heart failure. Revive II Trial Investigators. Circulation. 2005; 112: 3363.

Сердечные гликозиды и инотропные препараты / КонсультантПлюс

Ремоделирование правого желудочка со снижением его систолической функции при ЛАГ является одним из важнейших механизмов развития и прогрессирования сердечной недостаточности.

— Дигоксин (код АТХ — c01aa05) у больных с ЛАГ и предсердными тахиаритмиями рекомендован только для контроля за частотой ритма [1 — 3, 12 — 17, 69].

Класс убедительности рекомендаций IIb (Уровень доказательности C).

— В случаях декомпенсации заболевания у больных ЛГ рекомендовано использование инотропных препаратов (Допамин Левосимендан) [1 — 3, 12 — 17, 69, 70].

Класс убедительности рекомендаций IIb (Уровень доказательности C)

Комментарии: Добутамин (код АТХ — C01CA07) оказывает положительное инотропное действие, умеренно увеличивает ЧСС, увеличивает ударный и минутный объемы сердца, снижает легочное сосудистое сопротивление. Системное давление при этом существенно не изменяется. Препарат вызывает уменьшение давления наполнения желудочков сердца. Увеличивает коронарный кровоток и способствует улучшению снабжения миокарда кислородом. Препарат рекомендуется вводить в дозах 1 — 15 мкг/кг/мин. При применении в дозах >= 7.5 мкг/кг/мин начинает проявляться большинство побочных явлений (особенно тахикардия).

Левосимендан (код АТХ — c01cx08) повышает чувствительность сократительных белков к Ca2+ путем связывания с тропонином C миокарда в кальциево-зависимой фазе, увеличивает силу сердечных сокращений, не влияет на расслабление желудочков. У больных с ЛГ и ХСН положительный инотропный и вазодилятирующий эффект приводит к увеличению силы сердечных сокращений и снижению как пред-, так и постнагрузки, не влияя при этом на диастолическую функцию. Эти положительные эффекты достигаются без значительного увеличения потребления миокардом кислорода. Препарат значительно снижает содержание эндотелина-1 у больных с ХСН. Приводит к дозозависимому увеличению минутного кровотока, а также к дозозависимому снижению давления в легочно-капиллярной сети, среднего АД и периферического сопротивления. У больных с ЛГ, осложненной острой сердечной недостаточностью, или при декомпенсации ХСН рекомендовано болюсное внутривенном введение левосимендана в дозе 0,05 — 0,1 мкг\кг в минуту в течение 24 — 48 часов под контролем показателей гемодинамики. Гемодинамические эффекты сохраняются как минимум на протяжении 24 ч и могут наблюдаться вплоть до 9 дней после прекращения 6-часовой инфузии.

Открыть полный текст документа

Вазопрессоры и кардиотоники в анестезиологии. Классификация и клиническое применение.

АДРЕНАЛИН (эпинефрин)

Адреналин —  вазопрессор, адреномиметик и симпатомиметик (α-, β).

Активирует аденилатциклазу на внутренней поверхности клеточной мембраны, повышает внутриклеточную конценнтрацию цАМФ и Ca2+.

При внутривенной скорости введения меньше 0,01 мкг/кг/мин адреналин может снижать артериальное давление за счет расслабления скелетной мускулатуры. При скорости введения 0,04–0,1 мкг/кг/мин увеличивает силу сердечных сокращений и ударный объем крови, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление. При скорости введения выше 0,2 мкг/кг/мин суживает сосуды, поуушает артериальное давление и общее периферическое сосудистое сопротивление. Дозы  выше 0,3 мкг/кг/мин снижают почечный кровоток, кровоснабжение внутренних органов, тонус  и моторику желудочно-кишечного тракта.

Показания к применению адреналина

Острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок, аллергические реакции  (крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок), бронхиальная астма (купирование приступа), бронхоспасзм во время наркоза, асистолия, артериальная гипотенезия (в том числе шок, травма, бактериемия, почечная и сердечная недостаточность, передозировка лекарственных средств).

Противопоказания к применению адреналина

Гиперчувствительность, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, феохромоцитома, артериальная гипертензия, тахиаритмии, ИБС, фибрилляция желудочков, беременность.

Побочные эффекты адреналина

Тахикардия, брадикардия, повышение артериального давления, аритмия, тремор, психоневротические расстройства, тошнота, рвота, бронхоспазм, гипокалиемия, кожная сыпь.

Дозы и способ введения адреналина

Начальная доза адреналина 20–100 мкг внутривенно медленно, при необходимости — непрерывная инфузия 0,01–0,3 мкг/кг/мин. При остановке сердца вводят 0,5–1 мг внутривенно болюсно.

Приготовление раствора для внутривенной инфузии: 4 мг адреналина развести до 50 мл 0,9% NaCl. В таблице указана скорость в мл/час.

КАЛЬКУЛЯТОР РАСЧЕТА АДРЕНАЛИНА
ВЕС, кг ДОЗА АДРЕНАЛИНА, мкг/кг/мин
0,02 0,05 0,1 0,15 0,2
50 0,8 1,9 3,8 5,6 7,5
60 0,9 2,3 4,5 6,8 9,0
70 1,1 2,6 5,3 7,9 10,5
80 1,2 3,0 6,0 9,0 12,0
90 1,4 3,4 6,8 10,1 13,5
10 1,5 3,8 7,5 11,3 15,0
110 1,7 4,1 8,3 12,4 16,5
120 1,8 4,5 9,0 13,5 18,0

Использование левосимендана при острой и поздней сердечной недостаточности: краткий обзор

Введение

Сердечная недостаточность — хроническое клиническое заболевание, которое может возникать в результате нарушений перикарда, миокарда, эндокарда, сердечных клапанов или определенных метаболических нарушений. Обычно это связано с рядом функциональных и структурных аномалий левого желудочка, которые могут варьироваться от пациентов с нормальными размерами левого желудочка и сохраненной фракцией выброса (обычно сообщается как ≥50%) до пациентов со значительно расширенной полостью левого желудочка, снижением наполнения желудочков. и / или сниженная фракция выброса (обычно <40%). 1,2 Пациенты обычно имеют ограниченную переносимость физической нагрузки, задержку жидкости, заложенность легких и / или внутренних органов и зависимые отеки. 1

Целевая группа Американского колледжа кардиологов и Американской кардиологической ассоциации классифицировала прогрессирование синдрома сердечной недостаточности на четыре стадии. Бессимптомные пациенты с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, но без каких-либо структурных заболеваний сердца, определяются как стадия A. Стадия B определяется как пациенты без симптомов сердечной недостаточности, но у которых развилось структурное заболевание сердца.При сердечной недостаточности появление явных симптомов сердечной недостаточности при наличии структурного заболевания сердца определяется как стадия C.Тех пациентов, состояние которых, к сожалению, продолжает ухудшаться и которые остаются невосприимчивыми к назначенной в соответствии с рекомендациями медикаментозной терапии, называют тяжелой сердечной недостаточностью — стадией D. Функциональная классификация (I – IV) Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), с другой стороны, используется для описания тяжести симптомов от пациентов класса I, у которых нет ограничений по физической активности, до пациентов класса IV, у которых есть сердце. -симптомы отказа в состоянии покоя и ухудшение качества жизни. 1–3

Хотя существует четко определенная взаимосвязь между выживаемостью и тяжестью симптомов, существует умеренная корреляция между функцией левого желудочка и тяжестью симптомов. 4 Таким образом, пациенты с незначительными симптомами могут по-прежнему испытывать ухудшение клинического статуса, что требует частых госпитализаций и даже смерти. 4–6

Следовательно, термин «развитая сердечная недостаточность» используется для дифференциации пациентов с тяжелыми симптомами, рецидивирующей декомпенсацией и выраженной тяжелой сердечной дисфункцией. 7 При тяжелой сердечной недостаточности пациенты становятся непереносимыми к целенаправленной медикаментозной терапии, которая включает диуретики, β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, ингибиторы ангиотензиновых рецепторов-неприлизина, антагонисты минералокортикоидных рецепторов и ивабрадин. 2 Хотя использование катехоламинергических инотропов было описано для улучшения функционального класса по NYHA, а также оказало благоприятное влияние на гемодинамику у пациентов с клинически низким выбросом, оно не продемонстрировало влияния на выживаемость. 8 Необходимо рассмотреть возможность дополнительных вмешательств. Пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью в конечном итоге попадают в три разных сценария. Эти пути включают окончательное вмешательство через трансплантацию сердца, хирургическую имплантацию вспомогательного устройства для левого желудочка (как средство перехода к трансплантации сердца, целевую терапию или мост к решению) или путь паллиативной помощи. Основные цели вмешательства включают стабилизацию гемодинамики и сохранение связанного со здоровьем качества жизни.Важной целью паллиативных мер является предотвращение госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, обеспечение комфорта пациента и снижение уровня смертности. 9–11

Быстрое появление декомпенсированных симптомов и / или признаков сердечной недостаточности определяется как острая сердечная недостаточность. Это может проявляться как новый недиагностированный синдром или как декомпенсация хронической сердечной недостаточности. Острая сердечная недостаточность может проявляться без известных провоцирующих факторов, быть непосредственно следствием первичной сердечной дисфункции, такой как миокард, эндокард и аномалии сердечного клапана, или сочетания причин, таких как несоблюдение диеты, несоблюдение лекарств, аритмия, инфекция. , или метаболические нарушения. 2

Выдержки из руководств, основанных на фактических данных, обеспечивают структуру, в рамках которой потенциальная роль левосимендана может быть использована при лечении острой и прогрессирующей сердечной недостаточности. 12 Левосимендан является сенсибилизатором кальция и открывателем калиевых каналов, который был предложен в качестве более безопасного положительного инотропного средства с периферическими вазодилататорными свойствами по сравнению с традиционными средствами при острой и запущенной сердечной недостаточности. Было проведено несколько метаанализов, описывающих гемодинамические свойства левосимендана при сердечной недостаточности, которые включают дозозависимое увеличение сердечного выброса и ударного объема со снижением давления заклинивания легочных капилляров, среднего давления в правом предсердии и давления в легочной артерии. 13,14 Эти важные изменения гемодинамических профилей пациентов потенциально позволяют разрешить симптомы острой декомпенсированной сердечной недостаточности 15 и снизить вероятность госпитализации. 16 Было также заявлено, что это единственный инотроп, связанный с улучшением выживаемости, что добавляет уникальности этому лекарству среди других инотропных агентов. 17, 18 В этом специализированном обзоре рассматривается использование левосимендана при острой и поздней сердечной недостаточности.

Левосиманден: механизм действия

Левосимендан — инотропный препарат, который имеет три основных механизма действия: положительная инотропия, вазодилатация и сердечная цитопротекция. 15 Первым основным механизмом действия левосимендана является его взаимодействие с сердечным тропонином С, которое формирует основу его Ca2 + -сенсибилизирующего механизма. 19 Связывание препарата с тропонином C увеличивает чувствительность волокон тропонина C к свободному от ионов кальцию, что, в свою очередь, помогает продлить молекулярное взаимодействие между тропонином C и тропонином I, тем самым увеличивая сократимость сердца без увеличения количества свободного от ионов кальция. 20 Это отличительная особенность левосимендана по сравнению со всеми другими инотропными агентами, которые увеличивают концентрацию свободного ионного кальция в кардиомиоцитах, подвергая их воздействию летальных концентраций ионного кальция. Повышенный уровень внутриклеточного ионного кальция связан с ремоделированием сердца, аритмией и увеличением потребления кислорода. 12,21,22 Левосимендан не влияет на релаксацию левого желудочка, даже несмотря на его прямое воздействие на увеличение сократительной способности миокарда и ускорение наполнения желудочков. 23

Второй механизм действия левосимендана — его сосудорасширяющие свойства. 24 Препарат способен открывать АТФ-зависимые калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, что приводит к расширению артерий коронарного, периферического и легочного кровообращения, вызывая расширение вен воротной и подкожной системы, тем самым вызывая сокращение правого желудочка. предварительная нагрузка и постнагрузка. 24– 27 Третий механизм действия препарата — его цитопротекторные свойства.Экспериментальные исследования показали, что способность левосимендана открывать сердечные митохондриальные АТФ-чувствительные каналы K + может снижать выработку свободных радикалов в клетках. 15 Это, в свою очередь, обеспечивает защиту клетки от стрессовых условий и снижает разрушение клеток и стимуляцию выработки маркеров воспалительной реакции. 28 Кардиопротекция при острой и хронической сердечной недостаточности за счет уменьшения воспаления миокарда, ремоделирования, ишемического реперфузионного повреждения и апоптоза миоцитов также была признана при использовании левосимендана и / или его активного метаболита OR1896. 29–32 Этот эффект наблюдался не только в клетках миокарда, но и в клетках мозга. 33

Фармакокинетика

Левосимендан отличается своей фармакокинетикой. Во время метаболизма левосимендана небольшая часть препарата (5%) превращается через путь восстановления-ацетилирования в толстом кишечнике в метаболит OR1855, а затем в активный метаболит OR1896 в печени. 34 Metabolite OR1896 имеет сравнимые гемодинамические и фармакологические эффекты с левосименданом, но, в отличие от исходного препарата, период полувыведения значительно увеличен примерно до 80 часов с 1 часа, что дополнительно обеспечивает его сердечно-сосудистые терапевтические эффекты в течение нескольких дней, даже после прекращения приема. 24-часовой инфузии исходного препарата. 35 Также важно отметить, что фармакокинетика левосимендана остается постоянной у пациентов с нарушением функции печени и почек. 12,36

Администрация

Инфузия часто начинается с дозы 0,1 мг / кг / мин и титруется до 0,2 мг / кг / мин до тех пор, пока систолическое артериальное давление остается стабильным после первых 2–3 часов. Рекомендуемый интервал инфузии при острой сердечной недостаточности — 24 часа. Первоначальный болюс левосимендана обычно не назначается, чтобы предотвратить риск гипотонии у пациентов с систолическим артериальным давлением <100 мм рт. Ст. Или диастолическим артериальным давлением <60 мм рт. 2

Гемодинамические эффекты

Использование левосимендана приводит к дозозависимому увеличению сердечного выброса, ударного объема и снижению среднего давления в легочной артерии, давления заклинивания легочных капилляров и системного сосудистого сопротивления. 14 Увеличение сердечного выброса, вызванное инфузией этого препарата, аналогично эффекту, достигаемому сравнимой дозой добутамина, но снижение давления в правом предсердии и давления заклинивания легочных капилляров лучше. 2,37

Побочные эффекты

Левосимендан хорошо переносится пациентами с острой левожелудочковой сердечной недостаточностью. 27 Сообщается о распространенных побочных эффектах: гипотонии, головной боли и головокружении, вторичных по отношению к сосудорасширяющим свойствам. 15 Увеличение частоты фибрилляции предсердий также было связано с инфузией левосимендана по сравнению с добутамином и плацебо. 27,38

Левосимендан при острой сердечной недостаточности

Левосимендан обеспечивает стойкое облегчение симптомов у пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью. 39 В исследовании REVIVE II (n = 600) пациенты с декомпенсированной сердечной недостаточностью, средней фракцией выброса левого желудочка ≤23% и одышкой в ​​покое, которые принимали внутривенные диуретики, были рандомизированы двойным слепым методом для лечения внутривенным введением диуретиков. левосимендан (болюс 6–12 мкг / кг с последующей инфузией 0,1–0,2 мкг / кг / мин в течение 24 часов) в дополнение к стандартной терапии (n = 299) или плацебо (n = 301). Первичная конечная точка изменения клинического течения через 5 дней показала большее улучшение (на 33%) в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо.Кроме того, в группе левосимендана пациентов, нуждающихся в неотложной терапии, было меньше (15% против 26%), как и в случае обострения одышки или тахипноэ (7% против 12%) и отсутствия реакции (6% против 10%). Продолжительность госпитализации была короче в группе левосимендана (7,0 дней против 8,9 дней, P = 0,006). Побочные эффекты в этом клиническом исследовании показали, что артериальная гипотензия и фибрилляция предсердий чаще возникали в группе левосимендана. 40

В исследовании RUSSLAN (n = 504) пациенты, перенесшие острый инфаркт миокарда в течение 5 дней с признаками левожелудочковой недостаточности на рентгенограмме грудной клетки и нуждающиеся в клинической инотропной терапии, были рандомизированы в группы плацебо или одной из четырех доз. левосимендана: ударная доза 6 мкг / кг + 0.Инфузия 1 мкг / кг / мин, нагрузочная доза 12 мкг / кг + инфузия 0,2 мкг / кг / мин, ударная доза 24 мкг / кг + инфузия 0,2 мкг / кг / мин или нагрузочная доза 24 мкг / кг + 0,4 мкг / кг / мин настой. Хотя инвазивный гемодинамический мониторинг не проводился, тем пациентам, которые имели стойкую гипотензию или продолжающуюся декомпенсированную сердечную недостаточность во время инфузии левосимендана, разрешалось внутривенное введение дофамина. Сообщалось о более низкой частоте смерти или обострения сердечной недостаточности через 24 часа при инфузии левосимендана по сравнению с плацебо (4% против 8.8%, P = 0,04). Через 14 и 180 дней более низкая смертность также была связана с инфузией левосимендана по сравнению с плацебо (11,7% против 19,6%, P = 0,03 и 22,6% против 31,4%, P = 0,05, соответственно). Было обнаружено, что самая высокая доза левосимендана была связана с увеличением случаев гипотензии или сердечной ишемии (19% с нагрузочной дозой 24 мкг / кг + инфузия 0,4 мкг / кг / мин против 10,8% с плацебо, P = 0,05). . 41

В исследовании SURVIVE (n = 1327) сравнивали эффекты левосимендана (вводимого со скоростью 0.1–0,2 мкг / кг / мин в течение 24 часов) в отношении добутамина в отношении смертности пациентов с тяжелой систолической сердечной недостаточностью. Хотя не было продемонстрировано значительной разницы в первичной конечной точке 180-дневной смертности между левосименданом и добутамином, выживаемость в группе левосимендана была значительно выше в подгруппе пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе (1171 пациент, 88,2% от общего числа пациентов). исследуемая популяция), с 19 меньшим количеством смертей до 31 дня ( P = 0,05). 42

Имеющиеся данные об использовании левосимендана у пациентов с рефрактерным кардиогенным шоком, перенесших периферическую вено-артериальную экстракорпоральную мембранную оксигенацию (VA-ECMO), остаются ограниченными.В ретроспективном одноцентровом исследовании (n = 150), в котором 38 пациентов с подобранной предрасположенностью оценивались в группе левосимендана (непрерывная инфузия в дозе 0,2 мкг / кг / мин в течение 24 часов) и 65 в группе нелевосимендана, левосимендан был вводили через 3,2 ± 2,8 дня после катетеризации VA-ECMO. У пациентов, получавших левосимендан, фракция выброса левого желудочка увеличилась с 21,5% ± 9,1% до 30,7% ± 13,5% ( P <0,0001). Из 150 пациентов 103 были отлучены от VA-ECMO (68,7%): 42 (82,4%) ) в группе левосимендана по сравнению с 61 (61.6%) в группе нелевосимендана ( P = 0,01). Кривые выживаемости Каплана-Мейера показали, что выживаемость через 30 дней составила 78,4% в группе левосимендана и 49,5% в группе нелевосимендана ( P = 0,02), но после анализа сопоставления оценок склонности разница в 30-дневной смертности между две группы не были значимыми (HR 0,55, 95% ДИ 0,27–1,10; P = 0,09). 43 Кроме того, с учетом цитопротекторного действия левосимендана на функцию эндотелия, 15,27,44 в наблюдательном исследовании сообщалось, что левосимендан приводил к значительному улучшению функции эндотелия и сердечного индекса у пациентов с кардиогенным шоком с низким выбросом на VA-ECMO. . 45

Левосимендан и сердечная недостаточность на поздних стадиях

Имеются данные о клиническом преимуществе выживаемости и сокращении госпитализаций при периодическом применении левосимендана, а также о продолжающемся улучшении симптомов или паллиативном лечении у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью. 3,46 Это еще больше стимулировало движение к серии более крупных рандомизированных испытаний. Исследование LevoRep было проспективным, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, многоцентровым, параллельным групповым исследованием импульсных инфузий левосимендана у 120 амбулаторных пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (фракция выброса ≤35%, класс III – IV по NYHA).Левосимендан (0,2 мкг / кг / мин) или плацебо вводили в течение 6 часов с 2-недельными интервалами в течение 6-недельного периода лечения в дополнение к стандартной терапии. Контрольные визиты были запланированы через 2 и 18 недель после периода лечения. Первичным результатом была доля пациентов с улучшением на ≥20% в тесте с 6-минутной ходьбой и увеличением на ≥15% баллов по опроснику по кардиомиопатии Канзас-Сити в конце 24-недельного периода исследования. Первичная конечная точка была достигнута у 19% пациентов, получавших левосимендан, и у 15.8% из тех, кто получал плацебо (OR 1,25, 95% ДИ 0,44–3,59; P = 0,81). Эти результаты показали, что пульсирующие инфузии левосимендана не улучшали функциональные возможности или качество жизни значительно по сравнению с плацебо у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью. Импульсные инфузии левосимендана были связаны со снижением систолического артериального давления по сравнению с плацебо. В целом частота побочных эффектов была низкой (<3%) в обеих группах в отношении тахикардии, впервые возникшей фибрилляции предсердий и неустойчивой желудочковой тахикардии. 47

Исследование LION-HEART было многоцентровым двойным слепым рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием с параллельными группами, в котором изучалась эффективность и безопасность внутривенного введения периодических доз левосимендана амбулаторным пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью. В общей сложности 69 пациентов были рандомизированы в соотношении 2: 1 к лечению левосименданом (n = 48) или плацебо (n = 21) путем 6-часовой внутривенной инфузии (0,2 мкг / кг / мин без болюса) каждые 2 недели в течение 12 дней. недели. Первичной конечной точкой было изменение сывороточных концентраций N-концевого натрийуретического пептида мозга (NT-proBNP) по сравнению с исходным уровнем.Площадь под кривой (пг · день / мл) уровней NT-proBNP у пациентов, получавших левосимендан, была значительно ниже, чем в группе плацебо (344 × 10 3 [95% CCI 283 × 10 3 -404 × 10 3 ] по сравнению с 535 × 10 3 [95% ДИ 443 × 10 3 −626 × 10 3 ], P = 0,003). Вторичные конечные точки включали безопасность, клинические события и качество жизни, связанное со здоровьем. В группе левосимендана частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности снизилась (HR 0.25, 95% ДИ 0,11–0,56; P = 0,001) и реже испытывали клинически значимое снижение качества жизни, связанного со здоровьем, с течением времени ( P = 0,022). Что касается побочных эффектов, группа левосимендана нуждалась в снижении дозы из-за гипотензии (систолическое артериальное давление <80 мм рт. Ст.; Левосимендан 15%, плацебо 9%), но это различие не достигло статистической значимости. 48

Исследование LAICA также было многоцентровым проспективным рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием в параллельных группах, в котором оценивалась эффективность и безопасность длительной периодической инфузии левосимендана.В общей сложности 97 пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, по крайней мере, один раз поступившие в больницу по поводу острой декомпенсации или обострения сердечной недостаточности в течение 6 месяцев, были рандомизированы (левосимендан 70 и плацебо 27) для получения 24-часовых инфузий каждые 30 дней в дополнение к оптимальному. стандартная терапия сердечной недостаточности. Первичной конечной точкой была частота госпитализаций по поводу острой декомпенсированной сердечной недостаточности у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью.

Вторичными конечными точками были совокупная частота госпитализаций по поводу острой декомпенсированной сердечной недостаточности и / или смертности через 30 дней и через 3, 6 и 12 месяцев.Исследование не продемонстрировало статистической значимости для первичной конечной точки, но результаты подтвердили левосимендан с точки зрения меньшего количества госпитализаций по поводу острой декомпенсированной сердечной недостаточности и с точки зрения более низких показателей смертности (левосимендан 6,6%; плацебо 22,2%; [ P = 0,0439 по лог-ранговому тесту). 3, 49 Эти три основных рандомизированных клинических исследования в совокупности демонстрируют снижение уровней NT-pro-BNP и тенденции к снижению повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, а также связанной с сердечной недостаточностью смертности в результате прерывистой инфузии левосимендана при тяжелой сердечной недостаточности. . 47,50

Левосимендан и почечная перфузия

Существует хорошо известная связь между нарушением функции почек и ухудшением прогноза при острой декомпенсированной сердечной недостаточности. Важно отметить, что повышение центрального венозного давления может снизить скорость клубочковой фильтрации, поскольку почки представляют собой инкапсулированные органы, и повышение их давления может вызвать повреждение органов-мишеней. Повышение сердечного выброса, снижение центрального венозного давления и поддержание перфузионного давления почек являются важными целями. 12,50 Левосимендан активно рассматривался в нескольких исследованиях на предмет его влияния на функцию почек при сердечной недостаточности. Исследование LIDO показало, что по сравнению с добутамином инфузия левосимендана была связана со значительным снижением сывороточного креатинина (0,011 мг / дл, P = 0,03) в краткосрочной перспективе. 51 Аналогичные выводы были сделаны в отношении добутамина Yilmaz et al. 52 Однако Lannemyr et al провели одноцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, в котором участвовали 33 пациента с хронической сердечной недостаточностью (фракция выброса левого желудочка <40%) и нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации <80 мл / мин / 1.73 m 2 ) были рандомизированы для приема левосимендана (ударная доза 12 мкг / кг + 0,1 мкг / кг / мин) или добутамина (7,5 мкг / кг в минуту) в режиме 1: 1 в течение 75 минут. В исследовании измеряли системную гемодинамику каждого пациента с помощью катетера в легочной артерии, почечный плазменный поток и фракцию фильтрации путем экстракции почками хрома ЭДТА с использованием катетера в почечную вену. Результаты показали, что, хотя в обеих группах наблюдалось аналогичное увеличение почечного кровотока, скорость клубочковой фильтрации увеличилась на 22% в группе левосимендана, но осталась неизменной в группе добутамина ( P = 0.012). 53 Zemljic et al опубликовали результаты длительного воздействия левосимендана на функцию почек у пациентов, ожидающих трансплантации. Результаты показали, что через 3 месяца после инфузии наблюдалось снижение сывороточного креатинина и увеличение клиренса креатинина в группе левосимендана, но не в контроле (разница в уровне креатинина сыворотки 1,60 ± 0,26 мг / дл в группе левосимендана по сравнению с 1,90 ± 0,14 мг / дл в контроле, P = 0,005) и клиренс креатинина (53,6 ± 8.6 мл / мин в группе левосимендана против 44,0 ± 3,3 мл / мин в контроле, P = 0,005). 54 Можно сделать вывод, что левосимендан, судя по этим данным, показан для краткосрочного лечения кардиоренального синдрома при острой декомпенсированной сердечной недостаточности.

Левосимендан и легочная гипертензия

Легочная гипертензия (ЛГ) определяется как повышение среднего легочного артериального давления ≥25 мм рт. Всемирная организация здравоохранения классифицировала ЛГ на пять клинических групп: легочная артериальная гипертензия (группа 1), ЛГ из-за болезни левого сердца (группа 2), ЛГ из-за болезней легких и / или гипоксемии (группа 3), ЛГ из-за хронической тромбоэмболии. (группа 4) и ЛГ с неясными и / или многофакторными механизмами (группа 5). 55

Левосимендан был предложен для лечения ЛГ и правожелудочковой недостаточности, учитывая его фармакодинамический профиль снижения как ЛСС, так и давления заклинивания легочных капилляров. 27 Jiang et al опубликовали результаты проспективного открытого исследования 45 госпитализированных пациентов с легочной артериальной гипертензией, получавших левосимендан. Левосимендан улучшил 7 из 13 пациентов с ЛГ с функциональным классом IV по ВОЗ на один класс ( P = 0,008), показатель одышки Борга, тест с 6-минутной ходьбой, биохимические маркеры ( P <0.001), а также эхокардиографические параметры функции ПЖ. 56 Подобные результаты были опубликованы Martynuik et al. В проспективном исследовании с участием девяти пациентов с легочной артериальной гипертензией III и IV функционального класса и тяжелой правожелудочковой недостаточностью. Инфузия левосимендана в течение 24 часов привела к значительному снижению систолического давления в легочной артерии. , среднее давление в легочной артерии, среднее давление в правом предсердии, сопротивление легочных сосудов и уровни NT-proBNP при повышении толерантности к физической нагрузке.Через 12 недель после отмены левосимендана гемодинамические параметры оставались улучшенными, как и функциональный класс. 57

ЛГ, связанная с болезнью левых отделов сердца, означает наиболее распространенный тип ЛГ. Учитывая способность левосимендана снижать легочное артериальное давление и улучшать функцию правого желудочка и клинические симптомы, он может показаться многообещающим при лечении ЛГ, вызванной заболеванием левого сердца. 27 Poelzl et al исследовали 18 пациентов с острой сердечной недостаточностью (фракция выброса левого желудочка ≤30%), сердечный индекс ≤2.5 л / мин / м 2 , давление в правом предсердии ≥10 мм рт. Ст., Давление заклинивания легочных капилляров ≥15 мм рт. снижение среднего давления в легочной артерии и сопротивления легочных сосудов не было значительным. 58 В исследовании Yilmaz et al. 40 пациентов с острой декомпенсированной систолической сердечной недостаточностью и дисфункцией правого желудочка были рандомизированы в группы, принимавшие левосимендан или добутамин.Обе группы лечения продемонстрировали улучшение фракции выброса правого желудочка и снижение систолического легочного артериального давления. Интересно, что группа левосимендана показала улучшение как креатинина сыворотки, так и суточного диуреза по сравнению с группой добутамина. 59 Mishra et al опубликовали рандомизированное клиническое исследование, в котором сравнивали эффекты левосимендана и милринона у пациентов с ЛГ и дисфункцией левого желудочка, перенесших замену клапана. Было обнаружено, что левосимендан аналогичен милринону в улучшении бивентрикулярной функции, снижении среднего легочного артериального давления и легочного сосудистого сопротивления, однако левосимендан приводит к увеличению частоты сердечных сокращений и сердечного индекса, снижению системного индекса сосудистого сопротивления и увеличению потребности в норэпинефрине. 60

Заключение

Опубликованные данные показали потенциальные преимущества левосимендана при лечении острой декомпенсированной сердечной недостаточности и прогрессирующей сердечной недостаточности, когда стандартные медицинские методы лечения угрожают гемодинамике и перфузии органов и не могут облегчить клинические симптомы. Испытания периодических инфузий левосимендана LION-HEART и LAICA продемонстрировали несколько клинических преимуществ, таких как улучшение сердечных биомаркеров, улучшение симптомов, качество жизни, частота повторных госпитализаций и снижение смертности, связанной с сердечной недостаточностью.Левосимендан отличается от других катехоламинергических инотропов тремя механизмами действия: положительной инотропией, расширением сосудов и кардиозащитой. Кроме того, его фармакокинетика позволяет увеличить продолжительность действия метаболита OR1896, что позволяет оказывать дальнейшее терапевтическое воздействие на сердечно-сосудистую систему в течение нескольких дней, даже после отмены исходного лекарственного средства. Данные, подтверждающие использование левосимендана, показывают, что препарат обычно хорошо переносится и имеет обнадеживающие перспективы в лечении острой и поздней сердечной недостаточности.

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Список литературы

1. Янси К.В., Джессап М., Бозкурт Б. и др. Руководство ACCF / AHA по лечению сердечной недостаточности. Тираж . 2013; 128 (16). DOI: 10.1161 / CIR.0b013e31829e8776

2. Пониковски П., Вурс А.А., Анкер С.Д. и др. Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности. Eur J Heart Fail . 2016; 18 (8): 891–975.DOI: 10.1002 / ejhf.592

3. Феделе Ф., Кивикко М., Чёпе С. и др. Повторное лечение левосименданом в лечении тяжелой сердечной недостаточности. Eur Hear J Suppl . 2018. doi: 10.1093 / eurheartj / suy040

4. McMurray JJV. Систолическая сердечная недостаточность. N Engl J Med . 2010. 362 (3): 228–238. DOI: 10.1056 / NEJMcp0

2

5. Чен Дж., Норманд С.Л.Т., Ван Й., Крумхольц Х.М. Национальные и региональные тенденции в госпитализации и смертности от сердечной недостаточности среди получателей медицинских услуг, 1998-2008 гг. Джама . 2011. 306 (15): 1669–1678. DOI: 10.1001 / jama.2011.1474

6. Редфилд MM, Якобсен SJ, Бернетт JC, Махони DW, Бейли KR, Rodeheffer RJ. Бремя систолической и диастолической желудочковой дисфункции в обществе: оценка масштабов эпидемии сердечной недостаточности. ЯМА . 2003. 289 (2): 194–202. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12517230. Доступ 21 февраля 2019 г.

7. Метра М., Пониковски П., Дикштейн К. и др. Продвинутая хроническая сердечная недостаточность: заявление группы по изучению поздней сердечной недостаточности Ассоциации сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов. Eur J Heart Fail . 2007. 9 (6–7): 684–694. DOI: 10.1016 / j.ejheart.2007.04.003

8. Низамик Т., Мурад М.Х., Аллен Л.А. и др. Амбулаторные инфузии инотропов при запущенной сердечной недостаточности. JACC Hear Fail . 2018; 6 (9): 757–767. DOI: 10.1016 / j.jchf.2018.03.019

9. Соломон С.Д., Добсон Дж., Покок С. и др. Влияние нефатальной госпитализации по поводу сердечной недостаточности на последующую смертность пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Тираж . 2007. 116 (13): 1482–1487.DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.107.696906

10. Сетогучи С., Стивенсон Л. В., Шнейвайс С. Повторные госпитализации позволяют прогнозировать смертность среди местного населения с сердечной недостаточностью. Am Heart J . 2007. 154 (2): 260–266. DOI: 10.1016 / j.ahj.2007.01.041

11. Ниеминен М.С., Альтенбергер Дж., Бен-Гал Т. и др. Многократное использование левосимендана для лечения хронической сердечной недостаточности на поздней стадии: клинические данные, практические соображения и перспективы: консенсус группы экспертов. Инт Дж. Кардиол . 2014. 174 (2): 360–367. DOI: 10.1016 / j.ijcard.2014.04.111

12. Хуседзинович И., Хуседзинович С., Миланович Р. Левосимендан при острой сердечной недостаточности. Signa Vitae — A J Intensive Care Emerg Med . 2017. doi: 10.22514 / sv31.022008.3

13. Гарсиа-Гонсалес М.Дж., Хорхе-Перес П., Хименес-Соса А., Асеа А.Б., Лакальсада Алмейда Дж. Б., Феррер Хита Дж. Левосимендан улучшает гемодинамический статус у тяжелобольных пациентов с тяжелым стенозом аорты и дисфункцией левого желудочка: интервенционное исследование. Кардиоваск Тер . 2015; 33 (4): 193–199. DOI: 10.1111 / 1755-5922.12132

14. Nieminen MS, Akkila J, Hasenfuss G, et al. Гемодинамические и нейрогуморальные эффекты сердечной недостаточности от непрерывной инфузии левосимендана у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Кардиол J Am Coll . 36; 2000. DOI: 10.1016 / S0735-1097 (00) 00961-X

15. Де Херт С.Г., Викстрём Б.Г., Мейер С. и др. Левосимендан: молекулярные механизмы и клинические последствия. Инт Дж. Кардиол . 2011 г.DOI: 10.1016 / j.ijcard.2011.07.022

16. Jia Z, Guo M, Zhang Y-Q, Liang H-Q, Zhang L-Y, Song Y. Эффективность внутривенного левосимендана у пациентов с сердечной недостаточностью, осложненной острым инфарктом миокарда. Кардиология . 2014; 128 (2): 195–201. DOI: 10.1159 / 000357864

17. Поллеселло П., Париссис Дж., Кивикко М., Харджола В.П. Метаанализ левосимендана: есть ли закономерность во влиянии на смертность? Инт Дж. Кардиол . 2016; 209: 77–83. DOI: 10.1016 / j.ijcard.2016.02.014

18. Беллетти А., Кастро М.Л., Сильветти С. и др. Влияние инотропов и вазопрессоров на смертность: метаанализ рандомизированных клинических исследований. Бр. Дж. Анаэст . 2015; 115 (5): 656–675. DOI: 10.1093 / bja / aev284

19. Сорса Т., Поллеселло П., Розевеар П.Р., Дракенберг Т., Килпеляйнен И. Стереоселективное связывание левосимендана с сердечным тропонином С вызывает Ca 2+ -сенсибилизацию. Eur J Pharmacol . 2004. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2003.12.006

20.Сорса Т., Хейккинен С., Эбботт МБ и др. Связывание левосимендана, сенсибилизатора кальция, с сердечным тропонином C. J Biol Chem . 2001. 276 (12): 9337–9343. DOI: 10.1074 / jbc.M007484200

21. Муштак С., Андреини Д., Фарина С. и др. Левосимендан улучшает физическую работоспособность у пациентов с хронической сердечной недостаточностью на поздней стадии. ESC Hear Fail . 2015. doi: 10.1002 / ehf2.12047

22. Nieminen MS, Fonseca C, Brito D, Wikström G. Потенциал инодилататора левосимендана в поддержании качества жизни при тяжелой сердечной недостаточности. Eur Hear Journal, Suppl . 2017. doi: 10.1093 / eurheartj / sux003

23. Пагель П.С., Харкин С.П., Хеттрик Д.А., Варлтье округ Колумбия. Левосимендан (OR-1259), сенсибилизатор миофиламентов к кальцию, усиливает сократимость миокарда, но не изменяет изоволюмическое расслабление у находящихся в сознании и под наркозом собак. Анестезиология . 1994. 81 (4): 974–987. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7943849. По состоянию на 26 мая 2019 г.

24. Gruhn N, Nielsen-Kudsk JE, Theilgaard S, Bang L, Olesen SP, Aldershvile J.Коронарный сосудорасширяющий эффект левосимендана, нового иодилататора с кальций-сенсибилизирующими свойствами. J Cardiovasc Pharmacol . 1998. 31 (5): 741–749. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9593074. По состоянию на 20 февраля 2019 г.

25. Erdei N, Papp Z, Pollesello P, Edes I, Bagi Z. Метаболит левосимендана OR-1896 вызывает вазодилатацию путем активации каналов K (ATP) и BK (Ca) в изолированных артериолах крыс. Br J Pharmacol . 2006. 148 (5): 696–702. DOI: 10,1038 / sj.bjp.0706781

26. Höhn J, Pataricza J, Petri A, et al. Левосимендан взаимодействует с блокаторами калиевых каналов в подкожных венах человека. Basic Clin Pharmacol Toxicol . 2004. 94 (6): 271–273. DOI: 10.1111 / j.1742-7843.2004.pto940603.x

27. Хансен М.С., Андерсен А., Нильсен-Кудск Ю.Е. Левосимендан при легочной гипертензии и правожелудочковой недостаточности. Pulm Circ . 2018. doi: 10.1177/20458940187

28. Керстен Дж. Р., Монтгомери М. В., Пагель П. С., Варлтье, округ Колумбия.Левосимендан, новый положительный инотропный препарат, уменьшает размер инфаркта миокарда за счет активации K (АТФ) каналов. Анест Анальг . 2000. 90 (1): 5–11. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10624967. По состоянию на 20 февраля 2019 г.

29. Майтин М, Колуччи В.С. Кардиопротекция: новая парадигма в лечении синдромов острой сердечной недостаточности. Ам Дж. Кардиол . 2005; 96 (6A): 26G – 31G. DOI: 10.1016 / j.amjcard.2005.07.018

30. Louhelainen M, Vahtola E, Kaheinen P, et al.Влияние левосимендана на ремоделирование сердца и апоптоз кардиомиоцитов у гипертонических крыс Dahl / Rapp. Br J Pharmacol . 2007. 150 (7): 851–861. DOI: 10.1038 / sj.bjp.0707157

31. Гроссини Э., Каимми П.П., Платини Ф. и др. Модуляция запрограммированных форм клеточной гибели интракоронарным левосименданом при регионарной ишемии миокарда у анестезированных свиней. Кардиоваск Лекарства Ther . 2010. 24 (1): 5–15. DOI: 10.1007 / s10557-010-6217-0

32. Каимми П.П., Молинари С., Уберти Ф. и др.Интракоронарный левосимендан предотвращает ишемические повреждения миокарда и активирует передачу сигналов выживания через АТФ-чувствительный калиевый канал и оксид азота. Eur J Cardiothorac Surg . 2011; 39 (4): e59 – e67. DOI: 10.1016 / j.ejcts.2010.11.044

33. Onichimowski D, Nosek K, Goraj R, et al. Использование левосимендана при лечении вазоспазма сосудов головного мозга: исследование конкретного случая. Лекарство Des Devel Ther . 2018. doi: 10.2147 / DDDT.S158237

34. Sandell EP, Hayha M, Antila S, et al.Фармакокинетика левосимендана у здоровых добровольцев и пациентов с застойной сердечной недостаточностью. J Cardiovasc Pharmacol . 1995; 26 (Дополнение 1): S57 – S62. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/82. По состоянию на 20 февраля 2019 г. doi: 10.1097 / 00005344-199506261-00008

35. Кивикко М., Антила С., Эха Дж., Лехтонен Л., Пентикяйнен П.Дж. Фармакокинетика левосимендана и его метаболитов во время и после 24-часовой непрерывной инфузии у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью. Int J Clin Pharmacol Ther .2002. 40 (10): 465–471. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12395979. По состоянию на 20 февраля 2019 г.

36. Puttonen J, Kantele S, Ruck A, et al. Фармакокинетика внутривенного левосимендана и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью. J Clin Pharmacol . 2008. 48 (4): 445–454. DOI: 10.1177 / 00

007313390

37. Исихара С., Гаят Э, Сато Н. и др. Сходная гемодинамическая декомпрессия с вазодилататорами и инотропами: систематический обзор, метаанализ и мета-регресс 35 исследований по острой сердечной недостаточности. Клин Рес Кардиол . 2016; 105 (12): 971–980. DOI: 10.1007 / s00392-016-1009-6

38. Bouchez S, Fedele F, Giannakoulas G, et al. Левосимендан при острой и запущенной сердечной недостаточности: экспертный взгляд на дозировку и терапевтическое применение. Кардиоваск Лекарства Ther . 2018. DOI: 10.1007 / s10557-018-6838-2

39. Пакер М., Колуччи В., Фишер Л. и др. Влияние левосимендана на краткосрочное клиническое течение пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью. JACC Hear Fail .2013; 1 (2): 103–111. DOI: 10.1016 / j.jchf.2012.12.004

40. de Lissovoy G, Fraeman K, Teerlink JR, et al. Затраты на лечение острой сердечной недостаточности в больницах: экономический анализ исследования REVIVE II. евро J Heal Econ . 2010. 11 (2): 185–193. DOI: 10.1007 / s10198-009-0165-2

41. Моисеев В.С., Пыдер П., Андреев Н. и др. Безопасность и эффективность нового сенсибилизатора кальция, левосимендана, у пациентов с левожелудочковой недостаточностью из-за острого инфаркта миокарда. Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование (RUSSLAN). Eur Heart J . 2002; 23 (18): 1422–1432. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12208222. По состоянию на 22 февраля 2019 г. doi: 10.1053 / euhj.2001.3158

42. Mebazaa A, Nieminen MS, Packer M, et al. Левосимендан против добутамина у пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью. ЯМА . 2007; 297 (17): 1883. DOI: 10.1001 / jama.297.17.1883

43. Аллоу Н., Аллин Дж., Буше Б. и др. Влияние левосимендана на отлучение от периферической веноартериальной экстракорпоральной мембранной оксигенации в отделении интенсивной терапии. Анн Интенсивная терапия . 2019. DOI: 10.1186 / s13613-019-0503-1

44. Фармакис Д., Альварес Дж., Бен Г. Т. и др. Левосимендан помимо инотропии и острой сердечной недостаточности: доказательства плейотропного воздействия на сердце и другие органы: документ с изложением позиции экспертной группы. Инт Дж. Кардиол . 2016; 222: 303–312. DOI: 10.1016 / j.ijcard.2016.07.202

45. Сангалли Ф., Авалли Л., Ларатта М. и др. Влияние левосимендана на функцию эндотелия и гемодинамику при отлучении от вено-артериальной экстракорпоральной системы жизнеобеспечения. J Cardiothorac Vasc Anesth . 2016; 30 (6): 1449–1453. DOI: 10.1053 / j.jvca.2016.03.139

46. Креспо-Лейро М.Г., Метра М., Лунд Л.Х. и др. Сердечная недостаточность на поздних стадиях: заявление о позиции Ассоциации сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов. Eur J Heart Fail . 2018. doi: 10.1002 / ejhf.1236

47. Альтенбергер Дж., Париссис Дж. Т., Костард-Джекл А. и др. Исследование эффективности и безопасности импульсных инфузий левосимендана у амбулаторных пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (LevoRep): многоцентровое рандомизированное исследование. Eur J Heart Fail . 2014. 16 (8): 898–906. DOI: 10.1002 / ejhf.118

48. Комин-Колет Дж., Манито Н., Сеговия-Куберо Дж. И др. Эффективность и безопасность периодического внутривенного амбулаторного введения левосимендана пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью: многоцентровое рандомизированное исследование LION-HEART. Eur J Heart Fail . 2018. doi: 10.1002 / ejhf.1145

49. Гарсия-Гонсалес М.Дж., де Мора-Мартин М., Лопес-Фернандес С. и др. Обоснование и дизайн рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования для изучения эффективности, безопасности и долгосрочных эффектов периодического повторного введения левосимендана у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью: исследование LAICA. Кардиоваск Лекарства Ther . 2013. 27 (6): 573–579. DOI: 10.1007 / s10557-013-6476-7

50. Giannakoulas G, Harjola V-P, Oliva F, et al. Левосимендан при острой и запущенной сердечной недостаточности: экспертный взгляд на дозировку и терапевтическое применение. Кардиоваск Лекарства Ther . 2018. DOI: 10.1007 / s10557-018-6838-2

51. Follath F, Cleland JGF, Just H, et al. Эффективность и безопасность левосимендана внутривенно по сравнению с добутамином при тяжелой сердечной недостаточности с низким выбросом (исследование LIDO): рандомизированное двойное слепое исследование. Lancet (Лондон, Англия) . 2002. 360 (9328): 196–202. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12133653. По состоянию на 22 февраля 2019 г.

52. Йылмаз М.Б., Ялта К., Йонтарь Ц. и др. Левосимендан улучшает функцию почек у пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью: сравнение с добутамином. Кардиоваск Лекарства Ther . 2007. 21 (6): 431–435. DOI: 10.1007 / s10557-007-6066-7

53. Lannemyr L, Ricksten SE, Rundqvist B, et al. Дифференциальные эффекты левосимендана и добутамина на скорость клубочковой фильтрации у пациентов с сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью: рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование. Дж. Эм Харт Асс . 2018; 7:16. DOI: 10.1161 / JAHA.117.008455

54. Землич Г., Бунк М., Язданбахш А.П., Вртовец Б. Левосимендан улучшает функцию почек у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, ожидающих трансплантации сердца. J Card Fail . 2007. 13 (6): 417–421. DOI: 10.1016 / j.cardfail.2007.03.005

55. Galiè N, Humbert M, Vachiery J-L, et al. Рекомендации ESC / ERS по диагностике и лечению легочной гипертензии. Eur Heart J .2015; 37 (1): 67–119. DOI: 10.1093 / eurheartj / ehv317

56. Jiang R, Zhao Q-H, Wu W-H, et al. Эффективность и безопасность сенсибилизатора кальция, левосимендана, у пациентов с правожелудочковой недостаточностью из-за легочной гипертензии. Clin Respir J . 2018; 12 (4): 1518–1525. DOI: 10.1111 / crj.12699

57. Мартынюк Т.В., Архипова О.А., Кобаль Е.А., Данилов Н.М., Чазова И.Е. Возможности применения левосимендана у пациентов с идиопатической легочной гипертензией. Тер Арх . 2012. 84 (9): 83–88.Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23091860. По состоянию на 22 февраля 2019 г.

58. Poelzl G, Zwick RH, Grander W, et al. Безопасность и эффективность левосимендана у пациентов с преобладающей правожелудочковой недостаточностью. Герц . 2008. 33 (5): 368–373. DOI: 10.1007 / s00059-008-3051-2

59. Йилмаз М.Б., Йонтар С., Эрдем А. и др. Сравнительные эффекты левосимендана и добутамина на функцию правого желудочка у пациентов с бивентрикулярной сердечной недостаточностью. Сосуды сердца .2009. 24 (1): 16–21. DOI: 10.1007 / s00380-008-1077-2

60. Мишра А., Кумар Б., Датта В., Арья В.К., Мишра А.К. Сравнительный эффект левосимендана и милринона у кардиохирургических больных с легочной гипертензией и дисфункцией левого желудочка. J Cardiothorac Vasc Anesth . 2016; 30 (3): 639–646. DOI: 10.1053 / j.jvca.2016.01.015

Левосимендан — обзор | Темы ScienceDirect

Левосимендан

Левосимендан, инодилататор, был обнаружен 20 лет назад при поиске молекул, которые увеличивают чувствительность сократительного аппарата к кальцию, увеличивая силу сокращения без увеличения потребления кислорода.Левосимендан способен увеличивать связывание кальция с сердечным тропонином С, миофибриллярным рецепторным белком, который активирует взаимодействие актин-миозин, что приводит к инотропии. Кальций-зависимое связывание с тропонином C слабее, когда уровень внутриклеточного кальция низкий во время диастолы; инотропия достигается без нарушения релаксации желудочков или повышения потребности в кислороде. Вазодилатация достигается за счет открытия сарколеммальных аденозинтрифосфатных калиевых каналов в гладкомышечных клетках [34,35].Левосимендан также способен ингибировать PDE3, но не в терапевтических дозах.

Левосимендан вводится внутривенно, он на 98% связан с белками и полностью метаболизируется в печени и не влияет на почечную или умеренную печеночную недостаточность. В то время как период полувыведения левосимендана составляет 1-2 часа, наиболее активным метаболитом является OR-1896, который проявляет аналогичные сердечно-сосудистые эффекты — 75-80 часов. Хотя гемодинамические эффекты этого метаболита могут сохраняться в течение 7–9 дней, менее ясно, в какой степени более плейотропные кардиопротекторные, противовоспалительные и антиапоптотические эффекты, связанные с левосименданом, также присутствуют у OR-1896 [36,37].Аналогичный фармакокинетический профиль наблюдался у 13 детей с врожденными пороками сердца, когда болюс левосимендана 12 мкг / кг в течение 10 минут с последующей инфузией 0,2 мкг / кг / мин в течение 24 часов [38]. Гемодинамические эффекты левосимендана не ослабляются при использовании бета-адренергической блокады, и о переносимости не сообщалось [39,40].

В клинической практике левосимендан продемонстрировал способность увеличивать ударный объем и сердечный выброс при одновременном снижении сопротивления легочных сосудов, заклинивания легочных капилляров, УВО и уровней натрийуретического пептида, что может уменьшить симптомы сердечной недостаточности.Два рандомизированных контролируемых исследования ранней фазы III предполагают снижение смертности у взрослых с декомпенсированной сердечной недостаточностью, получавших левосимендан [41,42]. Это преимущество не было продемонстрировано в двух последующих крупных исследованиях, в которых подчеркивалось, что гипотония чаще встречается при приеме левосимендана, чем плацебо, с увеличением частоты тахиаритмии по сравнению с плацебо или добутамином [43,44]. В недавнем крупном метаанализе были рассмотрены рандомизированные контролируемые исследования влияния левосимендана на смертность и госпитализацию среди взрослого медицинского и хирургического населения.Это включало 45 исследований с участием 5480 пациентов и пришло к выводу, что левосимендан может снизить смертность в кардиологических и кардиохирургических условиях. Данные 17 исследований свидетельствуют о том, что левосимендан был связан с сокращением продолжительности пребывания в стационаре [45]. Хотя левосимендан широко доступен в Европе, он не получил одобрения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и, хотя дальнейшие крупномасштабные испытания левосимендана при сердечной недостаточности у взрослых маловероятны, интерес среди взрослого хирургического населения сохраняется.

В детской модели искусственного кровообращения Stocker et al. сообщают, что и милринон, и левосимендан вызывают аналогичные незаконные улучшения постнагрузки и желудочко-сосудистого взаимодействия, но левосимендан оказывает большее влияние на сократимость [46]. Сообщалось о нескольких сериях случаев и четырех рандомизированных контрольных испытаниях, свидетельствующих о хорошей переносимости левосимендана, независимо от того, используется ли он у детей с сердечной недостаточностью или у пациентов, перенесших кардиохирургические операции, при наличии лишь преходящей гипотензии и тахикардии в начале инфузии.В двойном слепом исследовании милринона 36 пациентов в возрасте до 5 лет продемонстрировали сходную гемодинамику левосимендана в ранней послеоперационной фазе [32]. Рандомизированное контрольное исследование 40 младенцев смешанной хирургической сложности, но без паллиативной терапии с одним желудочком, левосимендан оказалось безопасным с несущественной тенденцией к увеличению сердечного выброса с течением времени, оцененной с помощью чреспищеводного допплера, без существенных различий в других гемодинамических конечных точках [31]. Еще 63 новорожденных, перенесших операцию более высокой сложности (RACHS 3 и 4), продемонстрировали улучшение метаболических параметров и значительно более низкие показатели инотропности при лечении левосименданом по сравнению с традиционной терапией [47].В другом исследовании фазы 1 с участием 20 новорожденных, получавших милринон или левосимендан после кардиохирургического вмешательства, помимо предоставления фармакокинетических данных о милриноне, левосимендане и его метаболитах OR 1855 и OR-1896, мониторинг физиологических показателей выявил милринон (n = 9) — лечили новорожденных с более низким pH, более высоким уровнем сахара в крови, лактатом и инотропом в ранней послеоперационной фазе [33]. Хотя левосимендан, по-видимому, не уступает стандартной терапии в педиатрических исследованиях на сегодняшний день, требуются значимые конечные точки, в том числе лучшая оценка профиля побочных эффектов левосимендана, доказательства преимущества в отношении смертности или заболеваемости и экономической эффективности, прежде чем левосимендан может быть уверенно принят в клиническую практику. педиатрическое население.

Левосимендан — обзор | Темы ScienceDirect

Левосимендан

Левосимендан, инодилататор, был обнаружен 20 лет назад при поиске молекул, которые увеличивают чувствительность сократительного аппарата к кальцию, увеличивая силу сокращения без увеличения потребления кислорода. Левосимендан способен увеличивать связывание кальция с сердечным тропонином С, миофибриллярным рецепторным белком, который активирует взаимодействие актин-миозин, что приводит к инотропии.Кальций-зависимое связывание с тропонином C слабее, когда уровень внутриклеточного кальция низкий во время диастолы; инотропия достигается без нарушения релаксации желудочков или повышения потребности в кислороде. Вазодилатация достигается за счет открытия сарколеммальных аденозинтрифосфатных калиевых каналов в гладкомышечных клетках [34,35]. Левосимендан также способен ингибировать PDE3, но не в терапевтических дозах.

Левосимендан вводится внутривенно, он на 98% связан с белками и полностью метаболизируется в печени и не влияет на почечную или умеренную печеночную недостаточность.В то время как период полувыведения левосимендана составляет 1-2 часа, наиболее активным метаболитом является OR-1896, который проявляет аналогичные сердечно-сосудистые эффекты — 75-80 часов. Хотя гемодинамические эффекты этого метаболита могут сохраняться в течение 7–9 дней, менее ясно, в какой степени более плейотропные кардиопротекторные, противовоспалительные и антиапоптотические эффекты, связанные с левосименданом, также присутствуют у OR-1896 [36,37]. Сходный фармакокинетический профиль наблюдался у 13 детей с врожденным пороком сердца, когда болюс левосимендана 12 мкг / кг в течение 10 минут с последующей инфузией 0.2 мкг / кг / мин в течение 24 ч [38]. Гемодинамические эффекты левосимендана не ослабляются при использовании бета-адренергической блокады, и о переносимости не сообщалось [39,40].

В клинической практике левосимендан продемонстрировал способность увеличивать ударный объем и сердечный выброс при одновременном снижении сопротивления легочных сосудов, заклинивания легочных капилляров, УВО и уровней натрийуретического пептида, что может уменьшить симптомы сердечной недостаточности. Два рандомизированных контролируемых исследования ранней фазы III предполагают снижение смертности у взрослых с декомпенсированной сердечной недостаточностью, получавших левосимендан [41,42].Это преимущество не было продемонстрировано в двух последующих крупных исследованиях, в которых подчеркивалось, что гипотония чаще встречается при приеме левосимендана, чем плацебо, с увеличением частоты тахиаритмии по сравнению с плацебо или добутамином [43,44]. В недавнем крупном метаанализе были рассмотрены рандомизированные контролируемые исследования влияния левосимендана на смертность и госпитализацию среди взрослого медицинского и хирургического населения. Это включало 45 исследований с участием 5480 пациентов и пришло к выводу, что левосимендан может снизить смертность в кардиологических и кардиохирургических условиях. Данные 17 исследований свидетельствуют о том, что левосимендан был связан с сокращением продолжительности пребывания в стационаре [45].Хотя левосимендан широко доступен в Европе, он не получил одобрения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и, хотя дальнейшие крупномасштабные испытания левосимендана при сердечной недостаточности у взрослых маловероятны, интерес среди взрослого хирургического населения сохраняется.

В детской модели искусственного кровообращения Stocker et al. сообщают, что и милринон, и левосимендан вызывают аналогичные незаконные улучшения постнагрузки и желудочко-сосудистого взаимодействия, но левосимендан оказывает большее влияние на сократимость [46].Сообщалось о нескольких сериях случаев и четырех рандомизированных контрольных испытаниях, свидетельствующих о хорошей переносимости левосимендана, независимо от того, используется ли он у детей с сердечной недостаточностью или у пациентов, перенесших кардиохирургические операции, при наличии лишь преходящей гипотензии и тахикардии в начале инфузии. В двойном слепом исследовании милринона 36 пациентов в возрасте до 5 лет продемонстрировали сходную гемодинамику левосимендана в ранней послеоперационной фазе [32]. Рандомизированное контрольное исследование 40 младенцев смешанной хирургической сложности, но без паллиативной терапии с одним желудочком, левосимендан оказалось безопасным с несущественной тенденцией к увеличению сердечного выброса с течением времени, оцененной с помощью чреспищеводного допплера, без существенных различий в других гемодинамических конечных точках [31].Еще 63 новорожденных, перенесших операцию более высокой сложности (RACHS 3 и 4), продемонстрировали улучшение метаболических параметров и значительно более низкие показатели инотропности при лечении левосименданом по сравнению с традиционной терапией [47]. В другом исследовании фазы 1 с участием 20 новорожденных, получавших милринон или левосимендан после кардиохирургического вмешательства, помимо предоставления фармакокинетических данных о милриноне, левосимендане и его метаболитах OR 1855 и OR-1896, мониторинг физиологических показателей выявил милринон (n = 9) — лечили новорожденных с более низким pH, более высоким уровнем сахара в крови, лактатом и инотропом в ранней послеоперационной фазе [33].Хотя левосимендан, по-видимому, не уступает стандартной терапии в педиатрических исследованиях на сегодняшний день, требуются значимые конечные точки, в том числе лучшая оценка профиля побочных эффектов левосимендана, доказательства преимущества в отношении смертности или заболеваемости и экономической эффективности, прежде чем левосимендан может быть уверенно принят в клиническую практику. педиатрическое население.

Мультиорганное лекарственное действие левосимендана при критических заболеваниях

Кардиотонические препараты, в основном, включают дигиталис, катехоламины, ингибиторы фосфодиэстеразы и сенсибилизаторы кальция, которые были последовательно обнаружены и применялись в клинической практике.Однако в этой области доступно только несколько новых препаратов, и выбор очень ограничен. Ингибиторы наперстянки, катехоламинов и фосфодиэстеразы увеличивают сократимость миокарда за счет увеличения внутриклеточных концентраций циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и Ca 2+ , и это увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция увеличивает потребление кислорода миокардом и вызывает аритмию. По этим причинам фокус исследований положительных инотропных агентов сместился с мобилизации кальция на сенсибилизацию кальция.Внутриклеточные сенсибилизаторы кальция являются более эффективными и безопасными лекарствами, поскольку они не увеличивают внутриклеточную концентрацию ионов кальция. Однако только три сенсибилизатора кальция были полностью разработаны и использовались за последние три десятилетия. Один из этих препаратов, левосимендан, имеет несколько молекулярных мишеней и проявляет свои фармакологические эффекты не только за счет увеличения сократимости миокарда, но и за счет улучшения функции дыхательных мышц и защиты печени и почек, и он полезен для пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком.Недавно было сообщено о более чем 60 рандомизированных контролируемых клинических испытаниях левосимендана; однако эти клинические испытания иногда приводили к другим результатам. В данной статье рассматривается прогресс в исследованиях применения левосимендана при критических заболеваниях за последние годы.

1. Введение

Предварительные фармакологические исследования левосимендана и его метаболитов показали, что левосимендан оказывает внутриклеточное сенсибилизирующее действие на кальций. Кроме того, его активация чувствительных к аденозинтрифосфату (АТФ) калиевых каналов на мембранах гладких мышц сосудов вызывает глубокое расширение сосудов.Кроме того, его активация митохондриальных АТФ-чувствительных калиевых каналов оказывает кардиозащитный эффект и вызывает селективное ингибирование фосфодиэстеразы. Эти данные предполагают, что сердечно-сосудистые эффекты левосимендана основаны не только на взаимодействии лекарственного средства с рецептором, но также на его уникальных и полезных функциях, таких как энергетический метаболизм, антиоксидантный стресс и нейрогормональная функция, которые контрастируют с другими типами положительных инотропных препаратов. сосудистые препараты. Другие исследования показали, что левосимендан усиливает функцию дыхательной мускулатуры, улучшает функцию печени и почек и субарахноидальное кровоизлияние, а также изменяет прогноз пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком (рис. 1).


1.1. Левосимендан: механизм действия

Левосимендан является сенсибилизатором кальция и проявляет свой инотропный эффект за счет связывания с насыщенным Ca ++ тропонином C тонкой нити миокарда. Это действие приводит к стабилизации Са-связанной конформации тропонина, тем самым продлевая взаимодействие актин-миозин без изменения поперечного мостика [1]. Хотя левосимендан ингибирует фосфодиэстеразу III, его инотропный эффект, по-видимому, почти полностью зависит от его кальций-сенсибилизирующих свойств [2].Следовательно, по сравнению с другими инотропными агентами левосимендан не увеличивает приток кальция в клетку, и это может объяснить, почему левосимендан действительно может улучшать диастолическую функцию и не увеличивает потребление кислорода миокардом [3]. Поскольку левосимендан может увеличивать снабжение миокарда кислородом за счет коронарной вазодилатации, его рекомендуется применять пациентам с острой сердечной недостаточностью и острым коронарным синдромом [4–6]. Левосимендан вызывает расширение сосудов за счет воздействия на каналы K + в высоких концентрациях в плазме [7].Левосимендан также вызывает расширение сосудов в других органах, включая миокард, легкие [8], печень и почки. В результате перфузия органов улучшается, несмотря на небольшое снижение артериального давления у некоторых пациентов. Клинические последствия улучшения тканевой перфузии, связанного с левосименданом, следует оценивать с учетом одновременного улучшения сердечного выброса. Помимо инотропного и сосудорасширяющего действия левосимендан обладает рядом других важных эффектов, включая увеличение сократительной способности диафрагмы [9, 10], противовоспалительный эффект [11–13] и антиапоптотический эффект [14, 15], а также влияет на функцию тромбоцитов. [16–18].Кроме того, левосимендан стимулировал экспрессию iNOS и продукцию оксида азота (NO) [19, 20]. Но эти механизмы не ясны и требуют дальнейшего изучения.

1.2. Левосимендан и сердечная недостаточность

Мы выявили четыре заслуживающих внимания рандомизированных контролируемых исследования острой декомпенсированной сердечной недостаточности. Эти испытания в основном охватывали пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда. В исследовании тяжелой сердечной недостаточности с низким выбросом (исследование LIDO) сравнивали пациентов с сердечной недостаточностью с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 35%, получавших лечение левосименданом, с пациентами, получавшими лечение добутамином.Результаты исследования LIDO показали, что левосимендан имеет значительное преимущество в стабилизации гемодинамики и 180-дневной смертности пациентов [21]. При оценке безопасности и эффективности левосимендана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью, осложняющей острый инфаркт миокарда (исследование RUSSLAN), непрерывное внутривенное введение низких доз левосимендана пациентам с сердечной недостаточностью после острого инфаркта миокарда не вызывало побочных реакций, таких как гипотония и ишемия миокарда и значительно снизила 14-дневную и 180-дневную смертность по сравнению с пациентами в группе плацебо [22].В исследовании SURVIVE (левосимендан в сравнении с добутамином у пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью) сравнивались ответы пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью на лечение левосименданом и добутамином; результаты не показали значительной разницы в 180-дневной смертности между двумя группами. Лечение левосименданом значительно снизило уровни натрийуретического пептида головного мозга (BNP) у пациентов через 24 часа и продолжило этот положительный эффект в течение пяти дней. Не было обнаружено значительных различий в смертности от всех причин, продолжительности жизни, частоте выписок и одышке через 31 день после лечения.У пациентов в группе лечения добутамином значительно увеличилась частота возникновения острой сердечной недостаточности, тогда как у пациентов в группе лечения левосименданом была более высокая частота побочных реакций, таких как фибрилляция предсердий, гипокалиемия и головная боль. Тем не менее, последующий углубленный анализ финской подгруппы пациентов показал значительную разницу в смертности между лечением левосименданом и добутамином. Финские пациенты, получавшие лечение левосименданом, чаще использовали бета-адреноблокаторы, и более высокая доля пациентов с острым инфарктом миокарда была по сравнению с финскими пациентами, получавшими лечение добутамином [23].В исследовании

REVIVE (влияние левосимендана на краткосрочное клиническое течение пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью) сравнивались терапевтические реакции пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью после лечения левосименданом с таковыми в группе плацебо, и результаты показали, что лечение левосименданом значительно снизил уровень BNP у пациентов через 6, 24 и 5 дней после лечения. Кроме того, значительно снизилась частота клинического ухудшения состояния пациентов, получавших лечение левосименданом.Вкратце, хотя в группе левосимендана было больше побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, чем в группе плацебо, левосимендан быстро и постоянно облегчал клинические симптомы [24].

В этих четырех крупных рандомизированных контролируемых испытаниях левосимендана участвовали различные испытуемые, показатели наблюдения и конечные точки исследования, и основное внимание уделялось различным интерпретациям результатов [25]. Однако в целом установлено, что левосимендан улучшает гемодинамику и смертность пациентов в большей степени, чем добутамин.Левосимендан также улучшает гемодинамику у пациентов по сравнению с группой плацебо (таблица 1).


Исследование Пациенты, отвечающие критериям Контроль Результат

LIDO 0,3 Низкая сердечная недостаточность, CO <0,2 PCWP> 15 мм рт.плацебо Смертность через 14 дней и 180 дней
SURVIVE Острая декомпенсированная сердечная недостаточность (EF <0,30) Левосимендан по сравнению с добутамином Смертность через 180 дней или влияние на любые вторичные клинические исходы Острая декомпенсированная сердечная недостаточность (EF <0,35) Левосимендан по сравнению с плацебо Симптоматические преимущества
REVIVE II Острая декомпенсированная сердечная недостаточность (EF <0.35) Левосимендан по сравнению с плацебо BNP снизился в группе левосимендана

Важно отметить, что среди четырех клинических испытаний исследование RUSSLAN было сосредоточено на лечении острого инфаркта миокарда после сердечной недостаточности. . С тех пор несколько исследований левосимендана, применяемого при остром коронарном синдроме, были сосредоточены на оценке его безопасности и эффективности у пациентов с острым коронарным синдромом, сопровождающимся острой сердечной недостаточностью и даже кардиогенным шоком [22, 26].На основании этих исследований были выработаны следующие общие рекомендации: (1) пациенты получают пользу от лечения левосименданом, которое увеличивает сократимость миокарда, стабилизирует гемодинамику, улучшает перфузию органов-мишеней и снижает частоту повторных госпитализаций; (2) по сравнению с другими вазоконстрикторами левосимендан имеет более низкую частоту побочных реакций, таких как гипотензия, головная боль, фибрилляция предсердий, гипокалиемия и тахикардия; (3) применение левосимендана зависит от тяжести сердечной недостаточности, среднего артериального давления, частоты сердечных сокращений и размера инфаркта; и (4) левосимендан можно использовать в сочетании с другими вазоконстрикторами при непрерывном мониторинге электрокардиограммы (ЭКГ).

1.3. Левосимендан и функция дыхательных мышц

Механическая вентиляция легких — важный метод жизнеобеспечения пациентов с тяжелыми заболеваниями. Примерно 40% пациентов в отделениях интенсивной терапии получают ИВЛ, и примерно 25% пациентов сталкиваются с трудностями при отлучении от ИВЛ [27]. Диафрагма, самая важная дыхательная мышца, отвечает за 60–80% дыхательной работы. Дисфункция диафрагмы, вызванная сепсисом, может привести к длительной ИВЛ и увеличению количества осложнений и смертности у пациентов.Дисфункция диафрагмы, вызванная сепсисом, была горячей темой в современной медицине интенсивной терапии и слепым пятном в клиническом лечении. Активное лечение основного заболевания не может легко улучшить его клинические исходы в краткосрочной перспективе, а другие методы, такие как регулировка параметров аппарата ИВЛ или последовательное использование инвазивной и неинвазивной терапии, не являются идеальными [28]. Подходящими методами лечения могут быть стимулирование регенерации диафрагмальных клеток и уменьшение апоптоза [29].

Диафрагма — это особая скелетная мышца, которая легко утомляется.Если тело находится в состоянии стресса, а диафрагма имеет длительное пассивное сокращение, метаболизм диафрагмы будет высоким, и она будет подвергаться сильному стрессу. Таким образом, диафрагма будет склонна к увеличению экспрессии гидролизованной протеазы, структурному повреждению мышечных волокон и атрофии неиспользования [30, 31]. В течение трех дней после ИВЛ в мышце диафрагмы происходит атрофия неиспользуемых диафрагмальных волокон, экспрессия каспаз 1, 3, 4, 8 и 11 увеличивается из-за воспаления, имеют место апоптоз и пироптоз [27, 32, 33].

Одно исследование van Hees et al. показали, что внутривенная инъекция левосимендана усиливает сокращение диафрагмальных мышечных волокон за счет увеличения внутриклеточной чувствительности к кальцию, что теоретически обосновывает необходимость лечения сенсибилизаторами кальция у пациентов с дисфункцией дыхательных мышц, сопровождающейся хронической обструктивной болезнью легких [9].

Исследование Schellekens et al. показали, что левосимендан не влияет на воспаление диафрагмы, вызванное механической вентиляцией легких и эндотоксемией, на модели мышей [34].Последующее исследование Doorduin et al. Сравнение внутриклеточной венозной инъекции левосимендана с плацебо у здоровых людей показало, что левосимендан значительно увеличивает потенциал действия и сократимость мышц диафрагмальных нервов [10]. В исследовании Sterba et al. Внутривенная инъекция левосимендана способствует отмене искусственной вентиляции легких у пациентов с низким сердечным выбросом за счет увеличения ФВЛЖ и индекса оксигенации; однако он не улучшает другие показатели, такие как сила дыхательной мускулатуры или функция почек [35].В рандомизированном двойном слепом исследовании, проведенном Gordon et al., Среднее время, проведенное на аппарате ИВЛ у взрослых пациентов с тяжелым сепсисом и лечением левосименданом, было на два дня больше, чем в контрольной группе, без статистически значимой разницы [36]. Исследование проблем отмены ИВЛ, в котором сравнивалась разница между лечением левосименданом и добутамином у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, показало большее снижение давления легочного клина в группе лечения левосименданом [37].В целом, несколько исследований оценивали влияние левосимендана на функцию дыхательных мышц. Необходимо провести более фундаментальные и клинические эксперименты, чтобы выяснить, может ли левосимендан помочь пациентам преодолеть проблемы, связанные с отказом от ИВЛ.

1,4. Левосимендан и функции печени и почек

Исследования влияния левосимендана на функции печени и почек по-прежнему очень немногочисленны. Существующие отчеты показали, что левосимендан может оказывать защитное действие на функции печени и почек, и этот эффект может быть связан с препаратом, который действует непосредственно на печень и почки и вряд ли будет связан с улучшением сердечной функции.Исследование Oktar et al. на крысиной модели печеночной недостаточности, вызванной острой сердечной недостаточностью, показало, что левосимендан предотвращает ишемически-реперфузионное повреждение печени (IRI) у крыс с помощью гистологических исследований и специфической иммуногистохимии [38]. Исследования Onody et al. и Grossini et al. показали, что левосимендан предотвращает печеночный IRI у крыс после эмболизации воротной вены, и специфический механизм может быть связан с митохондриальными АТФ-чувствительными калиевыми каналами. Таким образом, предварительное лечение левосименданом у пациентов с частичной резекцией печени может оказывать определенное защитное действие на печень [39, 40].Исследование Brunner et al. также показали, что левосимендан снижает апоптоз в гепатоцитах человека после ишемического реперфузионного повреждения [41].

Острая и хроническая сердечная недостаточность в сочетании с почечной недостаточностью, также известные как кардиоренальные синдромы 1 и 2 типа соответственно, очень распространены в клинической практике. Общие методы лечения этих синдромов включают использование диуретиков для уменьшения преднагрузки сердца, положительных инотропных средств для увеличения сократимости миокарда и заместительной почечной терапии.Fedele et al. Считается, что левосимендан может иметь потенциальную пользу для пациентов с острыми сердечными и почечными синдромами, сопровождающимися артериальной гипотензией. Однако его конкретный механизм все еще требует дальнейшего изучения для подтверждения [42]. Европейская кардиологическая ассоциация рекомендует использовать левосимендан у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или сердечной недостаточностью, сопровождающейся почечной недостаточностью, для улучшения почечных исходов за счет расширения почечных кровеносных сосудов и увеличения перфузии почечной крови, а также для улучшения прогноза пациентов [43, 44].Однако ни в одном из двух рандомизированных контролируемых исследований REVIVE I и II не сообщалось о значительном влиянии левосимендана на функцию почек [24]. Несколько исследований на животных показали, что левосимендан улучшает сердечную функцию, а также снижает давление в почечных артериях, в конечном итоге увеличивая почечный кровоток [45–47]. Некоторые исследования показали, что левосимендан улучшает функцию почек у пациентов с застойной сердечной недостаточностью [48], особенно у пациентов с сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса, что может быть связано с избирательным расширением почечных артерий и вен и повышенной перфузией почек [49].Левосимендан также увеличивает почечный кровоток и улучшает скорость клубочковой фильтрации у пациентов после кардиохирургических вмешательств [50–52]. Ограниченные исследования влияния левосимендана на септический шок показали, что левосимендан увеличивает клиренс креатинина в плазме [53]. Исследование левосимендана для профилактики острой органной дисфункции при сепсисе (LeoPARDS) показало, что частота новых острых событий почек, новая потребность в заместительной почечной терапии и стойкая почечная недостаточность (острая почечная недостаточность 2 или 3 стадии) на 28-й день и Продолжительность заместительной почечной терапии существенно не различалась между группой левосимендана и контрольной группой.Продолжительность заместительной почечной терапии в группе левосимендана была на два дня короче, чем в контрольной группе, хотя разница не была статистически значимой [36].

1.5. Левосимендан и тяжелый сепсис и септический шок

Все чаще признается, что сепсис вызывает повреждение органов из-за микробной инвазии в организм, что приводит к системной воспалительной дисфункции и иммунному ответу. Все больше исследований показывают, что легкие, почки, сердце и скелетные мышцы могут быть повреждены сепсисом.Использование левосимендана при тяжелом сепсисе и септическом шоке — горячая тема для исследований у пациентов с тяжелыми заболеваниями. Доступно более 10 рандомизированных контролируемых испытаний этого типа, большинство из которых имеют положительные результаты [54–61], а одно испытание показало нейтральные результаты [36]. Исследование, проведенное Гордоном и соавт. В 2016 г. in The New England Journal of Medicine , с наибольшим на сегодняшний день числом протестированных субъектов, продемонстрировал, что левосимендан значительно снижает смертность пациентов по сравнению с нормальным контролем.Хотя это исследование дало несколько нейтральные результаты, исследователи все еще возлагают большие надежды на левосимендан при лечении сепсиса. В предыдущем исследовании левосимендан не улучшал функцию жизненно важных органов по сравнению со стандартным контролем и требовал большей дозы норадреналина для поддержания среднего артериального давления и приводил к более высокой частоте суправентрикулярной тахикардии. Однако это исследование имеет некоторые значительные несоответствия данных и недостатки дизайна [62]. Например, частота включения пациентов с сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда в это исследование низка.Второй важный недостаток данного исследования — отсутствие контрольной группы; единственное сравнение проводилось между стандартной группой и той же группой, получавшей левосимендан.

Сравнение некоторых недавних метаанализов показало небольшую разницу между выбранными рандомизированными контролируемыми исследованиями. Однако их выводы совершенно разные. В 2015 году метаанализ семи крупных рандомизированных контролируемых исследований, проведенный Zangrillo et al. показали, что у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком, получавших лечение левосименданом, смертность была значительно ниже, чем у пациентов, принимавших добутамин [63].Однако последующие метаанализы показали отрицательные результаты. Например, Bhattacharjee et al. отобрали семь рандомизированных контролируемых испытаний и пришли к выводу, что лечение левосименданом не имело положительных эффектов по сравнению с лечением добутамином [64]. В 2018 году метаанализ 10 недавних рандомизированных контролируемых исследований, проведенный Chang et al. показали, что группа левосимендана не показала положительных результатов по сравнению с группой добутамина или контрольной группой. Последовательный анализ общего количества случаев (TSA) показал, что количество вовлеченных случаев было слишком маленьким для получения надежных результатов (Рисунок 2) [65].В этих рандомизированных контролируемых испытаниях использовались различные критерии включения в популяцию, концентрации лекарств для лечения, схемы лечения для контроля и конечные точки исследования. В результате однородность этих метаанализов была невысокой. Следовательно, отсутствие согласованности в результатах этих различных метаанализов является разумным.


1,6. Левосимендан и кардиогенный шок

Кардиогенный шок осложняет примерно 5% инфарктов миокарда с высокой госпитальной летальностью, приближающейся к 27–51% [66–70].При кардиогенном шоке, осложняющем инфаркт миокарда, ранняя реваскуляризация закупоренного сосуда путем чрескожного коронарного вмешательства является стратегией первой линии. Поддерживающий подход заключается в оказании механической поддержки, такой как внутриаортальный баллонный насос (IABP), вспомогательное устройство для желудочков (VAD) и экстракорпоральная мембранная оксигенация (ECMO). Мы часто выбираем добутамин в качестве инотропного средства для поддержки кардиогенного шока. Поскольку левосимендан может вызывать гипотензию у некоторых пациентов при продолжительной инъекции, есть некоторые опасения по поводу использования левосимендана у пациентов с кардиогенным шоком.Недавние исследования использования левосимендана при кардиогенном шоке показали, что левосимендан связан с улучшением гемодинамики и сердечной функции, но без значительного улучшения выживаемости [71].

Ретроспективное когортное исследование пациентов, госпитализированных в отделения интенсивной терапии и перенесших веноартериальную (ВА) ЭКМО, было проведено во французской университетской больнице с 2010 по 2017 год; результаты показали, что левосимендан может оказывать положительное влияние на прекращение приема ВА-ЭКМО у пациентов в ОИТ [61].И это может снизить потребность в высоких дозах инотропов в другом исследовании [72]. На сегодняшний день больше нет данных о терапии левосименданом острого вирусного миокардита [73, 74] и послеродовой кардиомиопатии [75, 76] у людей.

2. Заключение и перспективы на будущее

На сегодняшний день зарегистрировано более 60 клинических испытаний левосимендана, в том числе более десяти тысяч пациентов. Однако результаты этих испытаний были противоречивыми, что создает большую путаницу для врачей, пытающихся выбрать положительные инотропные агенты для пациентов с острой и хронической сердечной недостаточностью или серьезно инфицированных пациентов с оглушением миокарда.Несмотря на разработку этого лекарства и завершенные клинические испытания в этой области, точная роль левосимендана в функции дыхательных мышц, печени и почек, а также в нейроэндокринном аспекте все еще остается неясной (таблица 2). В этой обзорной статье обобщаются результаты основных исследований левосимендана и делается вывод о том, что левосимендан может значительно улучшить клинические симптомы сердечной недостаточности у пациентов. Однако этот вывод не подтвердился ни в одном крупном рандомизированном контролируемом исследовании [77].Благоприятные эффекты левосимендана, описанные выше, обычно проявляются в течение 24 часов и включают значительное снижение уровней NT-BNP в течение пяти дней после лечения, улучшение результатов ультразвукового исследования сердца и инвазивной гемодинамики, а также улучшение гемодинамики без увеличения потребления кислорода миокардом у пациентов. Эти эффекты могут длиться примерно одну неделю и не зависят от бета-адреноблокаторов и других сердечно-сосудистых препаратов, используемых пациентами. Хотя некоторые недавние крупные рандомизированные контролируемые исследования, т.е.е., REVIVE, SURVIVE и LeoPARDS дали нейтральные результаты, после лечения левосименданом побочные эффекты больше не наблюдаются, несмотря на такие побочные реакции, как доброкачественная аритмия и контролируемая гипотензия. Следовательно, необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые испытания для подтверждения роли левосимендана. Эти ограниченные исследования показали защитный эффект левосимендана в отношении функции печени и почек у определенных групп населения, но лежащий в основе механизм еще предстоит проверить.Учитывая вариации влияния левосимендана на функцию диафрагмальных мышц и других респираторных мышц в базовых и клинических исследованиях, необходимы дальнейшие исследования для определения конкретного механизма и взаимосвязи с блокадой определенных клеточных сигнальных путей для уменьшения количества пироптозных диафрагмальных мышечных клеток. .

заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Вклад авторов

J. P and Y.-Q. L отвечал за поиск литературы и за первый черновик этой статьи. Ж.-Й. Z отвечал за полировку языка. Ю.-М. Y отвечал за рисование фигуры. Y.-Q. L участвовал в дальнейшем редактировании рукописи. Все авторы внесли свой вклад в подготовку этой рукописи, прочитали и утвердили окончательную рукопись.

Благодарности

Эта работа была поддержана грантом Проекта Департамента образования провинции Чжэцзян (Y201635870).

Как левосимендан работает при БАС и биомаркеры заболеваний среди данных Ориона по БАС / БДН

Исследователи из Orion Corporation представили новые данные о механизме действия левосимендана и потенциальных биомаркерах прогрессирования бокового амиотрофического склероза (БАС).

Данные были недавно представлены в виде четырех плакатов на 30-м -м Международном симпозиуме по БАС / БДН, проходившем 4–6 декабря в Перте, Австралия.

Левосимендан, небольшая молекула, которая действует за счет повышения чувствительности к кальцию как в сердечных, так и в скелетных мышечных волокнах, была первоначально разработана компанией Orion для лечения острой сердечной недостаточности.Продаваемый под торговой маркой Simdax, он одобрен почти в 60 странах — но не в США — в качестве внутривенного (вводимого в кровоток) лекарства по этому показанию.

Поскольку левосимендан также может улучшать активность клеток скелетных мышц, например, тех, которые отвечают за контроль дыхания, Orion оценивает потенциал перорального левосимендана в сохранении функции легких и отсрочке необходимости поддержки вентиляции легких у пациентов с БАС.

На плакате «Механизм действия сердечно-сосудистого препарата левосимендан при лечении бокового амиотрофического склероза» (аннотация TST-43, стр. 244) исследователи проанализировали опубликованные данные о механизмах действия терапии, чтобы определить те, которые имеют отношение к БАС.

Данные доклинических и клинических исследований показали, что левосимендан улучшает способность мышц легких сокращаться, а также кровообращение в головном мозге, снижая при этом стресс эндоплазматического ретикулума, гибель клеток и повреждение митохондрий. Также было показано, что он обладает антиоксидантным и противовоспалительным действием.

Эндоплазматический ретикулум участвует в производстве, сворачивании, модификации и транспортировке белков, в то время как митохондрии являются электростанциями клеток, снабжая их жизненной энергией.

Было высказано предположение или показано, что все эти процессы связаны с развитием БАС, подчеркивая, что помимо своего основного воздействия на функцию скелетных мышц, левосимендан может также действовать на другие механизмы, лежащие в основе заболевания.

«Хотя прямое действие левосимендана на скелетные мышцы, несомненно, является основным эффектом, представляющим интерес в отношении БАС, ряд других… эффектов препарата поднимают некоторые интригующие возможности в контексте этого заболевания», — пишут исследователи.«Эти эффекты должны быть подтверждены в моделях, более актуальных для ALS».

Исследование, представленное на плакате «Анализ биомаркеров в клиническом исследовании LEVALS фазы 2 перорального приема левосимендана» (аннотация BIO-11, стр. 212), было сфокусировано на идентификации биомаркеров прогрессирования БАС посредством анализа данных исследования LEVALS и Объединенного исследования. Ресурсная база данных клинических испытаний БАС с открытым доступом (PRO-ACT).

Предыдущее исследование фазы 2 LEVALS (NCT02487407) включало 66 пациентов с БАС, которым случайным образом назначали левосимендан или плацебо ежедневно в течение трех двухнедельных периодов, разделенных периодом без лечения (19–23 дня).После завершения третьего периода лечения пациенты продолжили или начали лечение в течение шести месяцев в рамках открытого расширенного исследования.

Чтобы определить потенциальные биомаркеры прогрессирования заболевания, исследователи проанализировали лабораторные данные пациентов, а также оценки функциональной рейтинговой шкалы БАС (ALSFRS-R) и показатели медленной жизненной емкости (SVC) во время испытания и дополнительного исследования LEVALS.

ALSFRS-R — это проверенный показатель функционального снижения, в то время как SVC измеряет максимальный объем воздуха, который можно медленно вдыхать или выдыхать в данном положении, и используется для оценки функции легких.

Результаты показали, что уровни мышечного биомаркера (креатинина) значительно снизились со временем у пациентов с БАС, что согласуется со снижением мышечной функции.

Уровни другого мышечного маркера (креатинкиназа), связанного с энергией фермента и индикатора повреждения тканей (лактатдегидрогеназа) и белков, связанных с функцией печени (щелочная фосфатаза, альбумин и гамма-глутамилтрансфераза), также были в значительной степени связаны с ALSFRS- Оценки R и / или SVC.

Когда исследователи сравнили эти данные с данными соответствующей группы «плацебо» из базы данных PRO-ACT, они обнаружили, что у пациентов, получавших левосимендан, наблюдались тенденции к улучшению по некоторым из этих маркеров.

Эти данные позволяют предположить, что некоторые из них могут быть потенциальными биомаркерами прогрессирования БАС и ответа на лечение.

«Такие стандартные маркеры могут иметь дополнительную ценность при ведении пациентов с БАС и в будущих клинических испытаниях», — пишут исследователи.

Компания представила два других плаката с обновленными данными об исследовании REFALS Phase 3 (NCT03505021) — включая характеристики всей исследуемой популяции при включении — и фармакокинетике левосимендана (поглощение, распределение и выведение в организме) у людей с БАС.

REFALS, полностью зарегистрированный с июля 2019 года, оценивает эффективность перорального левосимендана в сохранении функции легких и общей функциональности почти у 500 пациентов с БАС. Участники получали левосимендан (1-2 мг) или плацебо ежедневно в течение 48 недель.

Те, кто завершит исследование REFALS, будут иметь возможность продолжить или начать лечение левосименданом в расширенном исследовании REFALS-ES (NCT03948178), которое позволит оценить долгосрочную безопасность и эффективность терапии у этих пациентов.

Левосимендан: что мы узнали на данный момент?

  • 1.

    Raasmaja ATA, Haikala H, Nissinen E, Lindén IB, Pohto P. Биохимические свойства OR-1259 — положительного инотропного и сосудорасширяющего соединения с антиаритмическим действием. Adv Exp Med Biol. 1992; 1 (311): 423.

    Google Scholar

  • 2.

    Hasenfuss GPB, Kretschmann B, Holubarsch C, Alpert NR, Just H. Влияние сенсибилизаторов кальция на внутриклеточную обработку кальция и энергетику миокарда.J Cardiovasc Pharmacol. 1995; 26: s45–51.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 3.

    Ukkonen HSM, Akkila J, et al. Эффективность миокарда при сенсибилизации кальция левосименданом: неинвазивное исследование с использованием позитронно-эмиссионной томографии и эхокардиографии у здоровых добровольцев. Clin Pharmacol Ther. 1997. 61: 596–607.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 4.

    Hasenfuss GPB, Castell M, Kretschmann B, Maier LS, Just H. Влияние нового инотропного агента левосимендана на изометрическое напряжение и цикличность кальция в миокарде человека с недостаточностью. Тираж. 1998; 20: 2141–7.

    Google Scholar

  • 5.

    Sundberg SAS, Scheinin H, et al. Интегрированная фармакокинетика и фармакодинамика нового сенсибилизатора кальция левосимендана, оцененные по систолическим временным интервалам. Int J Clin Pharmacol Ther.1998. 36: 629–35.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 6.

    Sundberg SLL. Гемодинамические взаимодействия между новым сенсибилизатором кальция левосименданом и изосорбид-5-мононитратом у здоровых людей. Eur J Clin Pharmacol. 2000; 55: 793–9.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 7.

    Brixius KRS, Schwinger RH. Благоприятные эффекты Ca2 + -сенсибилизатора левосимендана на миокард человека.Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 282: h231–7.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 8.

    Nieminen MSAJ, Hasenfuss G, et al. Гемодинамические и нейрогуморальные эффекты непрерывной инфузии левосимендана у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 1903–12.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 9.

    Slawsky MTCW, Gottlieb SS, et al.Острые гемодинамические и клинические эффекты левосимендана у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью. Тираж. 2000; 102: 2222–7.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 10.

    Follath F, Cleland JG, Just H, Papp JG, Scholz H, Peuhkurinen K, et al. Эффективность и безопасность левосимендана внутривенно по сравнению с добутамином при тяжелой сердечной недостаточности с низким выбросом (исследование LIDO): рандомизированное двойное слепое исследование. Ланцет. 2002. 360 (9328): 196–202.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 11.

    Моисеев В.С., Подер П., Андреев Н., Руда М.Ю., Голиков А.П., Лазебник Л.Б. и др. Безопасность и эффективность нового сенсибилизатора кальция, левосимендана, у пациентов с левожелудочковой недостаточностью из-за острого инфаркта миокарда. Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование (RUSSLAN). Eur Heart J. 2002; 23 (18): 1422–32.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 12.

    Coletta AP, Cleland JG, Freemantle N, Clark AL. Обновленная информация о клинических испытаниях с собрания Европейского общества кардиологов по сердечной недостаточности: SHAPE, BRING-UP 2 VAS, COLA II, FOSIDIAL, BETACAR, CASINO и метаанализ сердечной ресинхронизирующей терапии. Eur J Heart Fail. 2004. 6 (5): 673–6.

    PubMed Google Scholar

  • 13.

    Sonntag S, Sundberg S, Lehtonen LA, Kleber FX. Сенсибилизатор кальция левосимендан улучшает функцию оглушенного миокарда после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики при острой ишемии миокарда.J Am Coll Cardiol. 2004. 43 (12): 2177–82.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 14.

    Mebazaa A, Nieminen MS, Packer M, Cohen-Solal A, Kleber FX, Pocock SJ, et al. Левосимендан и добутамин у пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью: рандомизированное исследование SURVIVE. ДЖАМА. 2007. 297 (17): 1883–91.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 15.

    Cleland JG, Freemantle N, Coletta AP, Clark AL.Обновленная информация о клинических испытаниях Американской кардиологической ассоциации: REPAIR-AMI, ASTAMI, JELIS, MEGA, REVIVE-II, SURVIVE и PROACTIVE. Eur J Heart Fail. 2006. 8 (1): 105–10.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 16.

    Папп З., Эдес И., Фрувальд С., Де Херт С.Г., Салменпера М., Леппикангас Х. и др. Левосимендан: молекулярные механизмы и клинические последствия: консенсус экспертов относительно механизмов действия левосимендана. Int J Cardiol.2012. 159 (2): 82–7.

    PubMed Google Scholar

  • 17.

    Gong BLZ, Yat Wong PC. Лечение левосименданом сердечной недостаточности: систематический обзор и метаанализ. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2015; 6: 1415–25.

    Google Scholar

  • 18.

    Fuhrmann JTSA, Schulze MR, Wunderlich C, Schoen SP, Rauwolf T, Weinbrenner C, et al. Левосимендан превосходит эноксимон при рефрактерном кардиогенном шоке, осложняющем острый инфаркт миокарда.Crit Care Med. 2008. 26: 2257–66.

    Google Scholar

  • 19.

    Кристоф А., Прондзинский Р., Русс М., Януш М., Шлитт А., Лемм Х и др. Раннее и стойкое улучшение гемодинамики при применении левосимендана по сравнению с внутриаортальной баллонной контрпульсацией (IABP) при кардиогенном шоке, осложняющем острый инфаркт миокарда. Острый уход за картой. 2008. 10 (1): 49–57.

    PubMed Google Scholar

  • 20.

    Гарсия-Гонсалес М.Дж., де Мора-Мартин М., Лопес-Фернандес С., Лопес-Диас Дж., Мартинес-Селлес М., Ромеро-Гарсия Дж. И др. Обоснование и дизайн рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования для изучения эффективности, безопасности и долгосрочных эффектов периодического повторного введения левосимендана у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью: исследование LAICA. Кардиоваск наркотики Ther. 2013. 27 (6): 573–9.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 21.

    Альтенбергер Дж., Париссис Дж. Т., Костард-Джекл А., Винтер А., Эбнер С., Каравидас А. и др. Исследование эффективности и безопасности импульсных инфузий левосимендана у амбулаторных пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (LevoRep): многоцентровое рандомизированное исследование. Eur J Heart Fail. 2014. 16 (8): 898–906.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 22.

    • Комин-Колет Дж., Манито Н., Сеговия-Куберо Дж., Дельгадо Дж., Гарсия Пинилья Дж. М., Альменар Л. и др. Эффективность и безопасность периодического внутривенного амбулаторного введения левосимендана пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью: многоцентровое рандомизированное исследование LION-HEART.Eur J Heart Fail. 2018; 20 (7): 1128–36 Левосимендан улучшил качество жизни и снизил количество госпитализаций амбулаторных пациентов с развитой систолической функцией сердца.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 23.

    Олива Ф., Комин-Колет Дж., Феделе Ф., Фрувальд Ф., Густавссон Ф., Кивикко М. и др. Повторное лечение левосименданом в лечении тяжелой сердечной недостаточности. Eur Heart J Suppl. 2018; 20 (Приложение I): I11–20.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 24.

    Mehta RH, Bruckman D, Das S, Tsai T., Russman P, Karavite D, et al. Влияние увеличения индекса массы левого желудочка на результаты госпитализации у пациентов, перенесших операцию на аортальном клапане. J Thorac Cardiovasc Surg. 2001. 122 (5): 919–28.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 25.

    Полонен П., Руоконен Э., Хиппелайнен М., Пойхонен М., Такала Дж.Проспективное рандомизированное исследование целевой гемодинамической терапии у кардиохирургических пациентов. Anesth Analg. 2000. 90 (5): 1052–9.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 26.

    Леппикангас Х.К., Систо Т., Мааранен П., Виртанен М., Лехто П., Карлссон С. и др. Предоперационная инфузия левосимендана при комбинированной хирургии аортального клапана и коронарного шунтирования. Br J Anaesth. 2011; 106: 298–304.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 27.

    Greco T, Calabro MG, Covello RD, Greco M, Pasin L, Morelli A и др. Байесовский сетевой метаанализ влияния нераспространяющих средств на смертность. Br J Anaesth. 2015; 114 (5): 746–56.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 28.

    • Ландони Г., Ломиворотов В.В., Альваро Г., Лобреглио Р., Пизано А., Гуаррачино Ф. и др. Левосимендан для гемодинамической поддержки после кардиохирургических вмешательств. N Engl J Med. 2017; 376 (21): 2021–31 В смешанной популяции кардиохирургических пациентов, нуждающихся в вазоактивной поддержке, добавление низких доз левосимендана не привело к снижению 30-дневной смертности по сравнению с плацебо.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 29.

    • Мета Р.Х., Леймбергер Д.Д., ван Дипен С., Меза Дж., Ван А., Янкович Р. и др. Левосимендан у пациентов с дисфункцией левого желудочка, перенесших кардиохирургические вмешательства. N Engl J Med. 2017; 376 (21): 2032–42 У пациентов с низкой предоперационной фракцией выброса, перенесших кардиохирургическое вмешательство с искусственным кровообращением, профилактическое введение левосимендана не привело к улучшению комбинированного исхода — смерти, заместительной почечной терапии. периоперационный инфаркт миокарда или использование механической поддержки кровообращения.Наблюдалось снижение частоты синдрома низкого сердечного выброса или использования инотропов в течение 24 часов или позже.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 30.

    •• Sanfilippo F, Knight JB, Scolletta S, Santonocito C, Pastore F, Lorini FL. Левосимендан для пациентов с сильно сниженной систолической функцией левого желудочка и / или синдромом низкого сердечного выброса, перенесших кардиохирургические операции: систематический обзор и метаанализ.Crit Care. et al, 2017; 21 (1): 252 В этом систематическом обзоре и метаанализе использование левосимендана, по-видимому, снижает смертность у пациентов с предоперационной сильно сниженной фракцией выброса, не влияя при этом на общую смертность. Это также снижает потребность в заместительной почечной терапии после кардиохирургических операций с высоким риском.

  • 31.

    Levin R, Degrange M, Del Mazo C, Tanus E, Porcile R. Предоперационный левосимендан снижает смертность и развитие низкого сердечного выброса у пациентов из группы высокого риска с тяжелой дисфункцией левого желудочка, перенесших аортокоронарное шунтирование с помощью сердечно-легочного обход.Exp Clin Cardiol. 2012. 17 (3): 125–30.

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 32.

    Шах Б., Шарма П., Брамбхатт А., Шах Р., Ратод Б., Шастри Н. и др. Изучение левосимендана при аортокоронарном шунтировании без помпы у пациентов с дисфункцией ЛЖ: двойное слепое рандомизированное исследование. Indian J Pharm. 2014; 46 (1): 29–34.

    CAS Google Scholar

  • 33.

    Tritapepe L, De Santis V, Vitale D, Guarracino F, Pellegrini F, Pietropaoli P и др. Предварительное лечение левосименданом улучшает результаты у пациентов, перенесших операцию по аортокоронарному шунтированию. Br J Anaesth. 2009. 102 (2): 198–204.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 34.

    Zangrillo A, Biondi-Zoccai G, Mizzi A, Bruno G, Bignami E, Gerli C, et al. Левосимендан снижает выброс сердечного тропонина после кардиохирургических операций: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.J Cardiothorac Vasc Anesth. 2009. 23 (4): 474–8.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 35.

    Chen QH, Zheng RQ, Lin H, Shao J, Yu JQ, Wang HL. Влияние левосимендана на прогноз у взрослых пациентов, перенесших кардиохирургические операции: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Crit Care. 2017; 21 (1): 253.

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 36.

    Mehta RH, Van Diepen S, Meza J, Bokesch P, Leimberger JD, Tourt-Uhlig S, et al.Левосимендан у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка, перенесших кардиохирургическое вмешательство при искусственном кровообращении: обоснование и дизайн исследования левосимендана у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка, перенесших кардиохирургическое вмешательство, требующее искусственного кровообращения (LEVO-CTS). Am Heart J. 2016; 182: 62–71.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 37.

    Зангрилло А., Альваро Дж., Пизано А., Гуаррачино Ф., Лобреглио Р., Брадич Н. и др.Рандомизированное контролируемое исследование левосимендана для снижения смертности у кардиохирургических пациентов с высоким риском (CHEETAH): обоснование и дизайн. Am Heart J. 2016; 177: 66–73.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 38.

    •• Guarracino FHM, Cholley B, Bettex D, Bouchez S, Lomivorotov VV, Rajek A, et al. Использование левосимендана в кардиохирургии: обновленная информация после испытаний LEVO-CTS, CHEETAH и LICORN в свете клинической практики. J Cardiovasc Pharmacol.2018; 71: 1–9 В этом экспертном заключении рассматривается использование левосимендана в кардиохирургии в свете недавних РКИ. Авторы делают вывод о патофизиологической вероятности преимущества левосимендана, несмотря на нейтральные результаты недавних рандомизированных исследований.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 39.

    •• Ландони Г., Ломиворотов В., Сильветти С., Нигро Нето С., Пизано А., Альваро Г. и др. Нехирургические стратегии снижения смертности у пациентов, перенесших кардиохирургические операции: обновленный процесс консенсуса.J Cardiothorac Vasc Anesth. 2018; 32 (1): 225–35 Левосимендан был признан одним из десяти вмешательств, значительно снижающих смертность при кардиохирургии.

    PubMed Google Scholar

  • 40.

    Де Витт Б.Дж., Ибрагим И.Н., Байер Э., Филдс А.М., Ричардс Т.А., Банистер Р.Э. и др. Анализ ответов на левосимендан в легочном сосудистом русле кошки. Anesth Analg. 2002; 94 (6): 1427–33 содержание.

    PubMed Google Scholar

  • 41.

    Kerbaul F, Rondelet B, Demester JP, Fesler P, Huez S, Naeije R и др. Эффекты левосимендана по сравнению с добутамином на правожелудочковую недостаточность, вызванную повышением давления. Crit Care Med. 2006. 34 (11): 2814–9.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 42.

    Missant CRS, Segers P, Wouters PF. Левосимендан улучшает правожелудочковую связь в модели дисфункции правого желудочка у свиней. Crit Care Med. 2007; 35: 707–15.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 43.

    Schwarte LASI, Thomas K, Schober P, Picker O. Влияние левосимендана и глибенкламида на циркуляторные и метаболические переменные в модели острой гипоксии у собак. Intensive Care Med. 2011; 37: 701–10.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 44.

    Чавушоглу Ю., Беязтас А., Бердане А., Ата Н. Левосимендан не эффективен для снижения легочного давления у пациентов с идиопатической легочной артериальной гипертензией: сообщение о двух случаях.J Cardiovasc Med (Хагерстаун). 2009. 10 (6): 503–7.

    Google Scholar

  • 45.

    Kleber FX, Bollmann T, Borst MM, Costard-Jackle A, Ewert R, Kivikko M, et al. Повторяющееся внутривенное введение левосимендана улучшает легочную гемодинамику у пациентов с легочной гипертензией: результаты пилотного исследования. J Clin Pharmacol. 2009. 49 (1): 109–15.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 46.

    Мартынюк ТВАО, Кобаль Е.А., Данилов Н.М., Чазова И.Е. Возможности применения левосимендана у пациентов с идиопатической легочной гипертензией. Тер Арх. 2012; 84: 83–8.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 47.

    Розенкранц С., Гиббс Дж. С., Вахтер Р., Де Марко Т., Вонк-Нордеграаф А., Вашьери Дж. Л.. Левожелудочковая сердечная недостаточность и легочная гипертензия. Eur Heart J. 2016; 37 (12): 942–54.

    PubMed Google Scholar

  • 48.

    • Цзян RZQ, Wu WH, Zhang R, Yuan P, Gong SG, He J, et al. Эффективность и безопасность сенсибилизатора кальция, левосимендана, у пациентов с правожелудочковой недостаточностью из-за легочной гипертензии. Clin Respir J. 2018; 12: 1518–25 У пациентов с легочной гипертензией левосимендан значительно улучшил правожелудочковую недостаточность.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 49.

    Slawsky MT, Colucci WS, Gottlieb SS, Greenberg BH, Haeusslein E, Hare J, et al.Острые гемодинамические и клинические эффекты левосимендана у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью. Исследователи исследования. Тираж. 2000. 102 (18): 2222–7.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 50.

    Parissis JT, Paraskevaidis I., Bistola V, Farmakis D, Panou F, Kourea K, et al. Влияние левосимендана на функцию правого желудочка у пациентов с сердечной недостаточностью на поздних стадиях. Am J Cardiol. 2006. 98 (11): 1489–92.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 51.

    Russ MA, Prondzinsky R, Carter JM, Schlitt A, Ebelt H, Schmidt H, et al. Функция правого желудочка при инфаркте миокарда, осложненном кардиогенным шоком: улучшение при применении левосимендана. Crit Care Med. 2009. 37 (12): 3017–23.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 52.

    Алибаз-Онер ФГО, Онер Э., Юрдакул С., Эргуней М. Влияние левосимендана на функции правого желудочка с использованием новых индексов тканевого допплера у пациентов с ишемической левожелудочковой недостаточностью.Kardiol Pol. 2013; 71: 1036–41.

    PubMed Google Scholar

  • 53.

    Morelli A, Teboul JL, Maggiore SM, Vieillard-Baron A, Rocco M, Conti G, et al. Влияние левосимендана на постнагрузку правого желудочка у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом: пилотное исследование. Crit Care Med. 2006. 34 (9): 2287–93.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 54.

    Пауэлл Б.П., Саймс Д.Левосимендан при острой тромбоэмболии легочной артерии. Анаэст Интенсивная терапия. 2007. 35 (5): 771–2.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 55.

    Pitsiou GPA, Bagalas V, Boutou AK, Stanopoulos I. Ингаляционный илопрост плюс левосимендан для декомпенсации правожелудочковой недостаточности из-за хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. Анаэст Интенсивная терапия. 2013; 41: 554–6.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 56.

    Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M и др. Третье международное согласованное определение сепсиса и септического шока (Sepsis-3). ДЖАМА. 2016; 315 (8): 801–10.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 57.

    Vieillard-Baron A. Септическая кардиомиопатия. Энн интенсивной терапии. 2011; 1 (1): 6. https://doi.org/10.1186/2110-5820-1-6.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 58.

    Бисли С.Дж., Вебер Дж., Сардж Т., Никраван С., Гриссом С.К., Ланспа М.Дж. и др. Септическая кардиомиопатия. Crit Care Med. 2018; 46 (4): 625–34.

    Google Scholar

  • 59.

    Морелли А., Донати А., Эртмер С., Реберг С., Ланге М., Ореккиони А. и др. Левосимендан для реанимации микроциркуляции у пациентов с септическим шоком: рандомизированное контролируемое исследование. Crit Care. 2010; 14 (6): R232.

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 60.

    • Хайджей З., Меддеб Б., Селлами В., Лаббене И., Морелли А., Ферджани М. Влияние левосимендана на клеточные метаболические изменения у пациентов с септическим шоком: рандомизированное контролируемое пилотное исследование. Шок. 2017; 48 (3): 307–12 В этом пилотном исследовании левосимендан, по-видимому, улучшает клеточные метаболические изменения у пациентов с септическим шоком.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 61.

    Lannemyr L, Ricksten SE, Rundqvist B, Andersson B., Bartfay SE, Ljungman C, et al.Дифференциальные эффекты левосимендана и добутамина на скорость клубочковой фильтрации у пациентов с сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью: рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование. J Am Heart Assoc. 2018 августа; 7 (16): e008455. https://doi.org/10.1161/JAHA.117.008455.

  • 62.

    Zangrillo A, Putzu A, Monaco F, Oriani A, Frau G, De Luca M, et al. Левосимендан снижает смертность у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком: метаанализ рандомизированных исследований. J Crit Care. 2015; 30 (5): 908–13.

    CAS Google Scholar

  • 63.

    Орм Р.М., Перкинс Г.Д., Маколи Д.Ф., Лю К.Д., Мейсон А.Дж., Морелли А. и др. Исследование эффективности и механизма оценки левосимендана для профилактики острой органной дисфункции при сепсисе (LeoPARDS): протокол рандомизированного контролируемого исследования. Испытания. 2014; 15: 199.

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 64.

    •• Herpain ABS, Girardis M, Guarracino F, Knotzer J, Levy B., Liebregts T, et al.Использование левосимендана в отделениях интенсивной терапии: экспертный доклад. J Cardiovasc Pharmacol. 2019; 73: 3–14 В этом обзоре рассматривается текущее использование левосимендана и его новые применения.

    CAS Google Scholar

  • 65.

    Van Hees HW, Dekhuijzen PN, Heunks LM. Левосимендан усиливает выработку силы мышцами диафрагмы у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Am J Respir Crit Care Med. 2009. 179 (1): 41–7.

    PubMed Google Scholar

  • 66.

    Ван Хис Х.В., Андраде Акуна Дж., Линклс М., Дехуйзен П.Н., Хюнкс Л.М. Левосимендан улучшает чувствительность к кальцию мышечных волокон диафрагмы на модели сердечной недостаточности на крысах. Br J Pharmacol. 2011. 162 (3): 566–73.

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 67.

    Doorduin J, Sinderby CA, Beck J, Stegeman DF, van Hees HW, van der Hoeven JG, et al.Сенсибилизатор кальция левосимендан улучшает функцию диафрагмы человека. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185 (1): 90–5.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 68.

    Уанес-Бесбес Л., Уанес I, Дахрауи Ф., Димасси С., Мебазаа А., Аброуг Ф. Отлучение от груди пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: пилотное исследование, сравнивающее начальные гемодинамические эффекты левосимендана и добутамина. J Crit Care. 2011; 26 (1): 15–21.

    PubMed Google Scholar

  • 69.

    Affronti A dBI, Carino D, Ragni T. Левосимендан может улучшить исходы отлучения у пациентов с веноартериальной ЭКМО. ASAIO J. 2013; 59: 554–7.

    PubMed Google Scholar

  • 70.

    • Distelmaier K, Roth C, Schrutka L, Binder C, Steinlechner B, Heinz G, et al. Благоприятное влияние левосимендана на выживаемость у пациентов, перенесших экстракорпоральную мембранную оксигенацию после сердечно-сосудистых операций. Br J Anaesth. 2016; 117 (1): 52–8 Левосимендан, по-видимому, улучшает отлучение от груди и улучшает выживаемость у пациентов с веноартериальной ЭКМО после кардиохирургических операций.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 71.

    • Сангалли Ф., Авалли Л., Ларатта М., Формика Ф., Маггиони Э., Карузо Р. и др. Влияние левосимендана на функцию эндотелия и гемодинамику при отлучении от вено-артериальной экстракорпоральной системы жизнеобеспечения. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2016; 30 (6): 1449–53 Инфузия левосимендана перед исследованием отлучения от веноартериальной ЭКМО улучшила гемодинамику и функцию эндотелия.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 72.

    Konczalla J, Wanderer S, Mrosek J, Gueresir E, Schuss P, Platz J, et al. Левосимендан — новый терапевтический подход к предотвращению замедленного спазма сосудов головного мозга после субарахноидального кровоизлияния? Acta Neurochir. 2016; 158 (11): 2075–83.

    PubMed Google Scholar

  • 73.

    Osthaus WA, Boethig D, Winterhalter M, Huber D, Goerler H, Sasse M, et al.Первый опыт интраоперационного применения Левосимендана в детской кардиохирургии. Eur J Pediatr. 2009. 168 (6): 735–40.

    PubMed Google Scholar

  • 74.

    Момени М., Рубай Дж., Матта А., Реннотт М. Т., Вейкеманс Ф., Понселе А. Дж. И др. Левосимендан в хирургии врожденных пороков сердца: рандомизированное двойное слепое клиническое исследование. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2011; 25 (3): 419–24.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 75.

    «Риерсон Л.М., Александр П.М., Батт В.В., Шенн Ф.А., Пенни Диджей, Шекердемян Л.С. Ротационная инотропная терапия в педиатрической популяции с декомпенсированной сердечной недостаточностью. Pediatr Crit Care Med. 2011; 12 (1): 57–60.

    Google Scholar

  • 76.

    Суоминен П.К. Одноцентровый опыт применения левосимендана у детей, перенесших кардиохирургические вмешательства, и у детей с декомпенсированной сердечной недостаточностью. BMC Anesthesiol. 2011; 11:18.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 77.

    Lechner E, Hofer A, Leitner-Peneder G, Freynschlag R, Mair R, Weinzettel R, et al. Левосимендан по сравнению с милриноном у новорожденных и младенцев после корректирующей операции на открытом сердце: пилотное исследование. Pediatr Crit Care Med. 2012. 13 (5): 542–8.

    PubMed Google Scholar

  • 78.

    Папофф П., Кареста Е., Версаччи П., Пинто Р., Моретти С., Мидулла Ф. Благоприятные эффекты левосимендана у младенцев с сепсис-ассоциированной сердечной дисфункцией: сообщение о 2 случаях.Педиатр Emerg Care. 2012. 28 (10): 1062–5.

    PubMed Google Scholar

  • 79.

    Ricci Z, Garisto C, Favia I, Vitale V, Di Chiara L, Cogo PE. Инфузия левосимендана новорожденным после корректирующих операций по поводу врожденного порока сердца: рандомизированное контролируемое исследование. Intensive Care Med. 2012. 38 (7): 1198–204.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 80.

    Ebade AAKM, Mohamed AK.Левосимендан превосходит добутамин в качестве инодилататора при лечении легочной гипертензии у детей, перенесших кардиохирургию. Дж. Анест. 2013; 27: 334–9.

    PubMed Google Scholar

  • 81.

    DA Tosoni A, Mohseni-Bod H. Использование левосимендана у онкологических детей с тяжелой острой сердечной дисфункцией: серия случаев и обзор литературы. Кардиол Янг. 2014; 24: 524–7.

    PubMed Google Scholar

  • 82.

    Silvetti S, Silvani P, Azzolini ML, Dossi R, Landoni G, Zangrillo A. Систематический обзор левосимендана у педиатрических пациентов. Curr Vasc Pharmacol. 2015; 13 (1): 128–33.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 83.

    Pelliccia F, Kaski JC, Crea F, Camici PG. Патофизиология синдрома Такоцубо. Тираж. 2017 г. 13 июня; 135 (24): 2426–41. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.027121.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 84.

    • Дистельмайер К., Рот С., Шрутка Л., Биндер С., Штейнлехнер Б., Хайнц Г. и др. Благоприятное влияние левосимендана на выживаемость у пациентов, перенесших экстракорпоральную мембранную оксигенацию после сердечно-сосудистых операций. Br J Anaesth. 2016; 117 (1): 52–8 Левосимендан, по-видимому, улучшает отлучение от груди и улучшает выживаемость у пациентов с веноартериальной ЭКМО после кардиохирургических операций.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 85.

    Templin C, Ghadri JR, Diekmann J, Napp LC, Bataiosu DR, Jaguszewski M, et al. Клинические особенности и исходы такоцубо (стрессовой) кардиомиопатии. N Engl J Med. 2015 3 сентября; 373 (10): 929–38. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1406761.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 86.

    •• Jelena-Rima G, et al. Документ консенсуса международных экспертов по синдрому Такоцубо (часть ii): диагностическое обследование, исход и лечение.Eur Heart J. 2018; 39 (22): 2047–62. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy077 Этот международный экспертный консенсус рассматривает патофизиологию, диагностику и лечение синдрома Такоцубо. Левосимендан рекомендуется при отказе помпы, связанной с Такоцубо.

    Артикул Google Scholar

  • 87.

    Санторо Ф., Иева Р., Ферраретти А., Иенко В., Карпаньяно Дж., Лодиспото М. и др. Безопасность и возможность применения левосимендана при кардиомиопатии такоцубо: серия случаев.Cardiovasc Ther. 2013 декабрь; 31 (6): e133–7. https://doi.org/10.1111/1755-5922.12047.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • Левосимендан | Tenax Therapeutics

    Фон
    • Левосимендан — это новый препарат, первоначально разработанный компанией Orion Pharma для внутривенного введения для лечения госпитализированных пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью (ОДН). Левосимендан одобрен и продается более чем в 60 странах, и на сегодняшний день его использовали для лечения более чем 1.5 миллионов пациентов по всему миру.

    Механизм действия

    • Левосимендан является первым в классе сенсибилизатором кальция / активатором К-АТФ . Терапевтические эффекты левосимендана опосредуются:
      • увеличивает сократимость сердца за счет сенсибилизации тропонина С кальцием, что приводит к положительному инотропному эффекту, который не связан со значительным увеличением потребности в кислороде (1).
      • открытие калиевых каналов в гладких мышцах сосудов, что приводит к сосудорасширяющему эффекту в системном и легочном сосудистом русле (1).
      • открытие митохондриальных калиевых каналов в кардиомиоцитах, что приводит к кардиопротективному эффекту (1)

    Фокус клинической разработки — PH-HFpEF

    • Классификация легочной гипертензии (ЛГ) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) включает ЛГ, возникшую в результате левосторонней сердечной недостаточности (СН), в Группу II (легочная венозная гипертензия). Легочная гипертензия часто встречается у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).Хроническое повышение левостороннего давления наполнения у пациентов с HFpEF приводит к увеличению легочного венозного давления и увеличению легочного сосудистого сопротивления (PVR) и, в конечном итоге, к повышению давления в легочной артерии. Группа II по классификации ВОЗ гемодинамически определяется как повышение среднего давления в легочной артерии (PAP)> 25 мм рт. Пациенты с диагнозом легочная гипертензия и сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (PH-HFpEF) представляют собой наиболее частую форму PH во II группе.

    Неудовлетворенная потребность

    • По оценкам, более чем у 50% пациентов с HFpEF в США развивается сопутствующая легочная гипертензия или PH-HFpEF (2,3,4,5). По некоторым оценкам, население США превышает 1,5 миллиона пациентов с PH-HFpEF.
    • Пациенты с PH-HFpEF имеют серьезные ограничения в переносимости физической нагрузки, и со временем у них развивается правожелудочковая недостаточность, которая связана с очень плохими исходами, включая повышенную смертность.(6)
    • Не существует одобренных методов лечения PH-HFpEF. Несколько одобренных терапий легочными вазодилататорами для пациентов группы I (ЛАГ) были исследованы на предмет лечения PH-HFpEF, но ни один из них не оказался эффективным. Учитывая высокую распространенность, плохие результаты и отсутствие эффективных методов лечения этого состояния, PH-HFpEF представляет собой состояние высокой неудовлетворенной медицинской необходимости.

    Научное обоснование левосимендана в составе PH-HFpEF

    • Мы полагаем, что левосимендан может обеспечить несколько преимуществ для пациентов с PH-HFpEF, в том числе:
    • Пациенты с PH-HFpEF имеют повышенное давление заклинивания легочных капилляров, которое еще больше усиливается во время физических упражнений.Клинические данные показали, что левосимендан последовательно снижает давление легочного клина у пациентов с повышенным давлением легочного клина в покое и во время физических упражнений.
    • Многие пациенты с PH-HFpEF страдают правожелудочковой недостаточностью. Было показано, что левосимендан улучшает функцию желудочков у пациентов с правожелудочковой недостаточностью и, следовательно, может обеспечить важные преимущества для пациентов с PH-HFpEF с правожелудочковой недостаточностью.
    • Исследование HELP ( H эмодинамика E оценка L эвосимендана в P H-HFpEF) было рандомизированным клиническим испытанием фазы 2, которое предоставило первые доказательства из любого клинического исследования, что левосимендан может улучшить сердечно-сосудистую гемодинамику. и толерантность к физической нагрузке у пациентов с PH-HFpEF.(7,8) Эти открытия HELP Study обеспечивают основу для продолжающейся разработки Tenax левосимендана для лечения пациентов с PH-HFpEF.

    1. Папп, Золтан и др. «Левосимендан: молекулярные механизмы и клинические последствия: консенсус экспертов относительно механизмов действия левосимендана». Международный кардиологический журнал 159.2 (2012): 82-87.
    2. Лай, Йен-Чун, Лунфэй Ван и Марк Т. Гладвин. «Понимание легочно-сосудистых осложнений сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. Журнал физиологии 597.4 (2019): 1143-1156.
    3. Thenappan, Thenappan, et al. «Клиническая характеристика легочной гипертензии у пациентов с сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса». Обращение: сердечная недостаточность (2011): CIRCHEARTFAILURE-110
    4. Guazzi, Marco, et al. «Легочная гипертензия при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса». Тираж (2011 г.): CIRCULATIONAHA-110.
    5. Диксон, Дебра Д., Амар Триведи и Санджив Дж.Шах. «Комбинированная пост- и прекапиллярная легочная гипертензия при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса». Отзывы о сердечной недостаточности 3 (2016): 285-297
    6. Мохаммед С.Ф., Роджер В.Л., Абу Эззеддин О.Ф., Редфилд М.

      Добавить комментарий

      Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

      Copyright © 2008 - 2021

    Острая декомпенсированная сердечная недостаточность (ОДН) Рекомендовано / показано
    ОДГФ, осложняющее острый инфаркт миокарда
    Септический шок Можно рассматривать
    Кардиогенный шок
    Легочная гипертензия и дисфункция правого желудочка
    Операция на сердце
    Отлучение от груди 905 -индуцированная дисфункция диафрагмы
    Отлучение от экстракорпоральной мембранной оксигенации
    Кардиоренальный синдром
    Хирургия печени
    Субарахноидальное кровоизлияние