Механизмы гибели клеток: Биологический факультет МГУ имени М.В.Ломоносова

Содержание

МАТЕРИАЛЫ КОНГРЕССОВ И КОНФЕРЕНЦИЙ: IX РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

IX РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ВАРИАНТЫ ПРОГРАММИРОВАННОЙ ГИБЕЛИ КЛЕТОК

Г.Е. Онищенко
МГУ им. М.В.Ломоносова, Москва

В настоящее время различают две основные формы клеточной гибели: некроз и программированную гибель (Kerr et al., 1972). Некроз можно описать как неспецифическое набухание клетки и ее мембранных органелл, которое завершается нарушением их целостности. В результате разрывов в плазматической мембране содержимое клетки оказывается во внеклеточном пространстве. Если некроз происходит в организме многоклеточного животного, развивается воспалительный процесс. Принципиальным отличием программированной гибели клеток является то, что в процессе смерти плазматическая мембрана клетки, как правило, сохраняет свою целостность, и остатки клеток могут быть поглощены макрофагами или соседними клетками. Это означает, что в случае программированной гибели клеток отсутствует генерализованный ответ организма в виде воспалительной реакции.

Программированная гибель клеток привлекает к себе внимание многочисленных исследователей уже более тридцати лет, прежде всего, по двум причинам. Во-первых, как оказалось, она играет важную роль в морфогенетических процессах и в регуляции численности клеток на протяжении всего онтогенетического развития многоклеточного организма. Во-вторых, обнаружено, что возникновение многих тяжелых заболеваний связано с такими нарушениями программы клеточной гибели, при которых клетки либо перестают погибать, и тогда возможно возникновение опухолей, либо гибель захватывает избыточное число клеток, что в свою очередь приводит к патологической дегенерации тканей и органов.

В последние годы в составе программированной клеточной гибели (ПКГ) выделяют несколько типов: апоптоз, аутофагическую гибель и программированный некроз (Ogier Denis, Codagno, 2003; Edinger, Thompson, 2004). В свою очередь, апоптоз может быть подразделен на апоптоз одноядерных клеток и митотическую катастрофу. Последняя при этом подразделяется на апоптоз собственно в митозе и апоптоз полиплоидных клеток, образовавшихся в результате патологического митоза.

Апоптоз. Программа апоптотической гибели состоит из следующих основных этапов: 1) индукция, или запуск программы апоптоза; 2) активация проапоптотических белков; 3) каскад каспаз, расщепляющих белки-мишени; 4) разрушение внутриклеточных органелл или их перестройка; 5) фрагментация клетки на апоптотические тельца; 6) подготовка клетки и ее фрагментов к фагоцитозу макрофагами или соседними клетками.

В запуске апоптоза участвуют различные органеллы (Nigg, 2002; Chen, Wang, 2002; Edinger,Thompson, 2004), но, прежде всего это плазматическая мембрана и митохондрии (Bras et al., 2005).

Индукция апоптоза и активация проапоптотических белков ведет к активации каспаз (цистеиновых протеаз) (Thornberry, Lazebnik, 1998; Chen, Wang, 2002). Различают инициаторные (8, 2, 10, 9) и эффекторные каспазы (3, 7, 6), т.е. каспазы функционируют как протеолитические каскады. Итогом работы эффекторных каспаз является разрушение множества белков, которые могут участвовать в поддержании гомеостаза и в репарации компонентов клетки, белков–регуляторов клеточного цикла, структурных белков и т.д. В результате действия эффекторных каспаз и активированных ими других ферментов (эндонуклеаз, гельзолина и т.д.) разрушаются такие компоненты клетки как внутриядерная ламина, нарушается целостность ДНК, происходит специфическая компактизация хроматина, наблюдается распад элементов цитоскелета, митохондрий, аппарата Гольджи, эндоплазматичекого ретикулума и т.д. Помимо каспазного в последние годы различают некаспазный механизм апоптотической гибели (Wang at al., 2002), при котором происходит выход из митохондрий и миграция в ядро флавопротеина AIF и эндонуклеазы G, вызывающих распад ядерной ДНК на крупные фрагменты. Наблюдаемые при данном механизме конденсация хроматина и экспозиция фосфатидилсерина во внешнем монослое плазматической мембраны соответствуют признакам апоптоза.

Морфологические преобразования в процессе апоптоза выражаются в разной степени распада внутриклеточных компонентов. Конечными этапами апоптоза является уплотнение цитоплазмы, фрагментация ядер и самих клеток с образованием апоптотических телец, в которых могут быть фрагменты ядер, элементы аппарата Гольджи, митохондрии и т.д. Апоптотические клетки и тельца экспонируют на поверхности сигнальные и адгезивные молекулы, которые узнаются соседними клетками или макрофагами и способствуют фагоцитозу (Moreira. Barcinski, 2004). К таким молекулам относятся фосфатидилсерин, лизофосфолипиды, витронектин, тромбоспондин и др. Процессу фагоцитоза способствует также инактивация на поверхности умирающих клеток молекул типа CD31, необходимых для распознавания не подлежащих поглощению жизнеспособных клеток.

Митотическая катастрофа. Понятие «митотической катастрофа» было введено для обозначения гибели клеток, в которых проявлялись признаки патологии митоза. В последние годы дискутируется вопрос о том, что следует называть митотической катастрофой. Согласно одним представлениям, митотическая катастрофа — это реализация апоптотической программы собственно в процессе митоза (Castedo et al., 2004). При этом сегрегация хромосом отсутствует, и клетка блокируется в одной из фаз митоза. Как правило, блок происходит в так называемом К-митозе (колхицино-подобном митозе), когда в митотической клетке нарушены организация веретена и выстраивание хромосом в виде метафазной пластинки. Далее происходит активация каспаз и последующие деструктивные события по типу апоптотических. Митохондриальный путь активации программы апоптоза считают преобладающим при гибели клеток собственно в митозе. Завершается апоптоз образованием апоптотических телец и их фагоцитозом. Вторым подтипом митотической катастрофы является гибель клеток, перешедших после аномального митоза в следующую G1-фазу без нормальной сегрегации хромосом и образования дочерних клеток (Roninson et al., 2001), т.е. постмитотическая гибель полиплоидных клеток. При общей эуплоидности полиплоидной клетки ее отдельные ядра являются в основном анеуплоидными. Данный подтип митотической катастрофы может быть назван апоптозом клетки, прошедшей полиплоидизирующий митоз.

Причиной митотической катастрофы считают нарушение процессов контроля в клетках, в которых могли произойти повреждения ДНК или нарушения сборки веретена (Castedo et al., 2004). Ключевым моментом в блокировании клеточного цикла и в индукции в этих клетках апоптоза является экспрессия р53, который служит фактором транскрипции для р21 – ингибитора G1–фазы клеточного цикла и для ряда проапоптотических белков.

Митотическая катастрофа принципиально отличается от апоптоза одноядерных клеток и аутофагической гибели тем, что нарушение ее программы может существенно повлиять на хромосомный состав клеток. Если в тетраплоидной клетке, возникшей в результате нарушения сегрегации хромосом, неактивны механизмы, ведущие к апоптозу или действующие в пункте проверки G1–фазы, то такая клетка может пройти очередной клеточный цикл и митоз. Как известно, деление полиплоидных клеток часто сопровождается многополюсностью веретена, в результате чего после сегрегации хромосом могут возникать анеуплоидные клетки. Анеуплоидия может вести в свою очередь к отсутствию пунктов контроля пролиферации и нарушению механизмов гибели клеток. Клоны потомков таких клеток могут служить основой для трансформации клеток и роста опухолей (Castedo et al., 2004). Недавно появились данные о том, что изменение хромосомного состава диплоидных клеток действительно может влиять на их способность вступать в апоптоз. Обнаружено, что если сестринские клетки, образовавшиеся в результате многополюсного митоза и являющиеся анеуплоидными, подвергнуть апоптотическому воздействию, погибает лишь часть таких клеток. Другие же сестринские клетки остаются жизнеспособными (Александрова, Онищенко, 2004). Пока остается неясным, как долго эти клетки продолжают жить. Но такие жизнеспособные анеуплоидные клетки можно, безусловно, рассматривать в качестве одного из этапов озлокачествления опухолей. Таким образом, преодоление именно митотического пункта проверки без нормализации состояния клетки (например, формирование многополюсного, а не биполярного веретена, образование микроядер) может быть источником клонов клеток, генетический состав которых, а значит, и их свойства, резко отличаются от исходных родительских клеток.

Аутофагическая гибель. В качестве второго типа программированной гибели клеток в настоящее время выделяют гибель клеток, при которой в клетки запускается программа аутофагии (Ogier Denis, Codagno, 2003; Edinger, Thompson, 2004; Gozuacik, Kimchi, 2004; Levine, Klionsky, 2004). Аутофагия – это деградация органелл и цитоплазматического материала, которая происходит при участии внутриклеточных мембранных структур. При аутофагии de novo формируются специализированные структуры – аутофагосомы. Это двухмембранные образования, внутри которых помещается клеточный материал (органелла или часть цитозоля), подлежащий разрушению. При слиянии аутофагосом с лизосомами образуются аутофаголизосомы, где и происходит расщепление подлежащих уничтожению компонентов клетки. Стимулами к запуску процессов аутофагии в клетках многоклеточных животных являются: 1) отсутствие факторов роста или нехватка питательных веществ; 2) наличие в цитоплазме поврежденных органелл, например, митохондрий, пероксисом и т.д.; 3) в клеточных культурах возникновение монослоя и существование контактного торможения. При нехватке питательных соединений клетка начинает утилизировать часть своих цитозольных белков и органелл с помощью аутофагии. В результате при расщеплении этих компонентов в лизосомах или вакуолях в клетке поддерживается необходимый уровень тех соединений, которые нужны ей для жизнедеятельности. При образовании аутофагосом экспрессируются белки Apg, Aut, Cvt, функциональная роль которых в настоящее время активно изучается.

При аутофагической гибели деятельность аутофагосом и лизосом ведет к тому, что в клетке перевариваются практически все мембранные органеллы. Активированные нуклеазы фрагментируют ДНК ядра, но не на олигонуклеосомные фрагменты, как это происходит при апоптозе. Аутофагический тип гибели называют также лизосомной клеточной смертью. Аутофагическая гибель отличается следующими признаками: 1) частичная конденсация хроматина; 2) иногда пикноз ядра; 3) отсутствие фрагментации ядра и клетки на поздних стадиях гибели; 4) отсутствие деградации ДНК до нуклеосомного уровня; 5) увеличение числа аутофагосом и аутофаголизосом; 6) увеличение лизосомной активности; 7) увеличение протяженности аппарата Гольджи и иногда расширение цистерн эндоплазматического ретикулума; 8) длительная сохранность микротрубочек и промежуточных филаментов; 9) иногда возрастание проницаемости митохондрий; 10) отсутствие активации каспаз. В конечном итоге остается клеточный дебрис – остаток клетки, окруженный плазматической мембраной, который фагоцитируется макрофагами.

Программированный некроз. Длительное время некроз рассматривали лишь как вариант неспецифической гибели клетки. Фактической причиной гибели при некрозе считают резкое падение содержания АТФ в клетках до такого уровня, который не совместим с жизнью (Fiers et al., 1999; Edinger, Thompson, 2004). «Энергетическая катастрофа» может быть вызвана, например, токсинами или физическими повреждениями. Морфологическими признаками некроза является набухание клеток и их мембранных органелл, неспецифическая компактизация хроматина, вакуолизация цитоплазмы, нарушение целостности плазматической мембраны и выход содержимого клеток во внеклеточное пространство. В итоге в многоклеточном организме в области некроза развивается воспалительная реакция.

Понятие «программированный некроз» сформировалось на основании данных о том, что существует сигнальный путь инициации некроза в ответ на связывание рецепторами таких молекул как TNF, на фоне подавления апоптоза (Fiers et al., 1999). Индуцировать программу некроза можно, если активировать программу апоптоза связыванием таких лигандов как Fas, TRAIL или вызывая гиперэкспрессию проапоптотического белка Bax, и в тоже время либо ингибируя активность каспаз, либо вызывая гиперэкспрессию антиапоптотических белков. Программированный некроз в свою очередь может быть подавлен, если на клетки воздействовать антиоксидантами либо подавить активность протеинкиназы RIP (Holler et al., 2000). Интересно, что протеинкиназа RIP является одной из мишеней действия каспаз. Это означает, что инициация и осуществление апоптоза активно подавляют развитие некроза в клетках. То же относится и к PARP. Существуют данные о том, что высокий уровень активности PARP, например, при повреждениях ДНК ведет к резкому снижению уровня NAD как в ядре, так и в цитоплазме. Результатом этого является подавление гликолиза. В том случае, когда клетки обеспечиваются АТФ в значительной степени за счет гликолиза, подавление гликолиза может приводить к резкому снижению содержания АТФ, что заканчивается некрозом клетки. При апоптозе PARP является мишенью действия широкого набора эффекторных каспаз. Таким образом, механизм апоптоза направлен, в том числе, и на подавление ферментов, активность которых может приводить к запуску некроза. (Edinger, Thompson, 2004). Физиологическое значение такого противоборства между апоптозом и программированным некрозом проявляется на двух системах. На клетках, инфицированных вирусом vaccinia virus, программированный некроз может быть не только вариантом гибели в условиях подавления апоптоза, но и выполнять функцию усиления иммунных реакций в ответ на инфицирование микроорганизмами. Отрицательная связь между апоптозом и программированным некрозом прослеживается и при повреждении ДНК, вызванном химическими агентами или ионизирующим излучением. В неопухолевых клетках в этих случаях включаются пункты проверки, действующие во всех фазах интерфазы клеточного цикла и предотвращающие вступление в митоз клеток с нарушенным геномом (Rieder, Khodjakov, 1997). В случае нарушения механизмов репарации клетки погибают путем апоптоза. Однако, как оказалось, если в таких клетках с поврежденной ДНК нарушены механизмы осуществления апоптоза, что является достаточно распространенным в трансформированных клетках, клетки погибают путем программированного некроза. Физиологическое значение некроза в такой ситуации имеет двоякий смысл. С одной стороны программированная гибель клеток путем некроза в отсутствие апоптоза все же снижает риск передачи дочерним клеткам мутаций (Edinger, Thompson, 2004). С другой стороны, распад клеток при некрозе может способствовать активации иммунного ответа многоклеточного организма.

Если проанализировать, в каких фазах клеточного цикла возможен тот или иной вариант гибели клеток, то складывается следующая картина. В отличие от апоптоза, который может запускаться в разных фазах клеточного цикла, в том числе и собственно в митозе в форме митотической катастрофы, аутофагическая гибель развивается преимущественно в непролиферирующих клетках (G0-фаза и терминальная дифференцировка). Однако если в пролиферирующих клетках подавлены механизмы апоптоза, например, инактивированы каспазы, то гибель пролиферирующих клеток осуществляется по механизму программированного некроза.

В условиях многоклеточного организма программа гибели поврежденных или закончивших свой жизненный цикл клеток может определяться следующими факторами: 1) типом и уровнем дифференцировки; 2) положением в клеточном цикле; 3) набором присутствующих в микроокружении цитокинов; 4) состоянием энергетической системы. В зависимости от программы гибели последствия могут быть различными. При аутофагической гибели или апоптозе покоящихся и терминально дифференцированных клеток их остатки удаляются макрофагами. То же происходит при апоптоза пролиферирующих интерфазных клеток. Включение программы митотической катастрофы может вести не только к гибели делящихся клеток, но и к такому явлению как цитогенетическая катастрофа (Castedo et al., 2004), которая сопровождается появлением клонов анеуплоидных клеток. Эти клетки могут ускользать от апоптоза; увеличивается риск появления клонов клеток с нарушениями контроля пролиферации и гибели, т.е. опухолевых клеток. Составляющей механизма программы некроза является энергетическая катастрофа, ведущая к разрушению клеток и, как следствие, к воспалительной реакции, масштабы которой могут определяться как числом некротизированных клеток, так и антигенными свойствами соединений, оказавшихся во внеклеточном пространстве. Следует отметить, что при определенных условиях процесс реализации одной программы гибели на каких-то этапах может сменяться другой, например, начавшаяся аутофагия может сменяться апоптозом, а апоптоз завершиться постапоптотическим некрозом. Возникло представление о существовании общей сети, связывающей разные события в клеточной цикле по типу интерактивной (Tyers, 2004). Очевидно, аналогичная общая сеть сопрягает такие процессы как дифференцировка, пролиферация и программированная гибель. Поиск ключевых узлов этой системы связи является наиболее привлекательным направлением исследований. Чем подробнее будут изучены пункты переключения одних программ на другие, тем эффективнее будет выбор стратегии химиотерапии опухолей. При этом важным моментом такой стратегии является не только уничтожение опухолевых клеток, но и предотвращение возможных отдаленных последствий используемой программы клеточной гибели.

Работа поддержана грантом РФФИ 05-04-49248

Список литературы:

1. Александрова Е., Онищенко Г.Е., 2004, Доклады РАН, 399:507-509.

2. Bras M., Queenan B., Susiin S.A. 2005, Biochemistry 70:231-239.

3. Castedo M., Perfettini J.Z., Roumier T., Andreau K., Medema R., Kroemer G. 2004, Oncogene, 23:2825-2837.

4. Chen M. and Wang J., 2002, Apoptosis, 7:313-319.

5. Edinger A.Z. and Thompson C., 2004, Curr. Opin. Cell Biol., 16:663-669.

6. Fiers W., Beyaert R., Declercq W., Vandenabeele P., 1999, Oncogene, 18:7719-7730.

7. Gozuacik D and Kimchi A., Oncogene 2004, 23:2891-2906.

8. Kerr J. F. R., Wyllie A.H., Curruie A.R., 1972. Br. J. Cancer, 26:239-257.

9. Levine B. and Klionsky D.J., 2004, Dev. Cell, 6:463-477.

10. Moreira M.E. and Barcinski M.A., 2004, An Acad. Bras. Cienc., 76:93-115.

11. Nigg E.A., 2002, Nature Rev. 2: 1-11.

12. Ogier Denis .E. and Codogno P., 2003, Biochem. Biophys Acta, 1603:113-128.

13. Rieder C.D. and Khodjakov A., 1997, Progr. Cell Cycle Res., 3: 301-312.

14. Roninson I. B., Broude E.V., Chang B.D., 2001, Drug Res. Updates, 4:303-313.

15. Thornberry N.A., Lazebnik Y., Science 1998, 281:1312-1316.

16. Tyer M., 2004, Curr Opin Cell Biol., 16:602-613.

17. Wang X., Yang C., Chai J., Shi, Xue D., 2002, Science, 298:1587-1592.

Биологи изучили пути гибели клеток с поврежденной ДНК

Обеспечение стабильности генома необходимо для нормальной жизнедеятельности клетки. Нарушить эту стабильность могут ошибки при репликации (удвоении) ДНК, а также разнообразные внешние факторы: ультрафиолетовое излучение, химикаты и прочее. Сама структура наследственного материала при этом изменяется – это называется генотоксическим стрессом. Он чреват развитием рака и других опасных заболеваний.

Существуют особые клеточные механизмы, направленные на восстановление исходного состояния ДНК. Однако в случае накопления чрезмерно большого числа генетических повреждений, которые по тем или иным причинам не удалось ликвидировать, активируется запрограммированный процесс гибели таких клеток. Это совершенно необходимая мера, позволяющая устранить дефектный наследственный материал. Среди различных сценариев, вызванных повреждением ДНК, наиболее изучен апоптоз. В этом случае клетка распадается на апоптотические тельца, которые поглощают либо ее соседи, либо «профессиональные едоки» макрофаги. В результате содержимое клетки не разливается в окружающие ткани, и его агрессивные компоненты не вызывают разрушения клеток и воспалительной реакции.

В последние годы ученые описали различные неапоптотические способы гибели, например патологический некроз. При этом клетка постепенно набухает, а ее мембрана разрушается. В ходе этого процесса повреждается и окружение. Регулируемый некроз называется некроптозом. К ряду наиболее известных неапоптотических механизмов относится также аутофагия – переваривание нефункциональных или дефектных компонентов. Она может как убивать клетку, так и в определенных ситуациях делать ее устойчивой к различным воздействиям.

«В этом исследовании молодые сотрудники лаборатории Евгения Прохорова, Александра Егоршина и Гелина Копеина показали, что неапоптотические формы гибели клеток также активируются после генотоксического стресса. Наряду с сопровождающими их адаптивными реакциями они могут играть решающую роль в противоопухолевой терапии», – рассказывает руководитель проекта Борис Животовский, профессор, заведующий лабораторией исследования механизмов апоптоза факультета фундаментальной медицины МГУ имени М. В. Ломоносова.


Фото: авторы статьи (справа налево): Александра Егоршина, Борис Животовский и Гелина Копеина. Источник: Алексей Замараев

Ученые провели объемную работу, в ходе которой проанализировали множество различных способов гибели клеток с поврежденной ДНК. Авторы собрали наиболее актуальную информацию о разных вариантах уничтожения дефектных клеток в своей статье. Особое внимание исследователи уделили имеющимся данным по неапоптотическим способам гибели клеток, потому что ранее считалось, что основной путь убийства клетки – это апоптоз. В связи с этим изучение неапоптотических механизмов не было популярным направлением, хотя именно открытия в этой области могут создать предпосылки для появления новых методов лечения опухолей.

Сотрудники лаборатории выдвинули гипотезу о том, что именно комбинирование различных вариантов гибели клеток будет иметь наибольший эффект при терапии различных заболеваний. В таком случае подавление одного механизма подтолкнет клетку к активации другого, более «подходящего», который будет зависеть от конкретного случая. Так, например, клетки аденокарциномы легких характеризуются высоким уровнем аутофагии и устойчивостью к химиотерапевтическим препаратам. Подавление же аутофагии делает данный тип опухоли более чувствительным к лечению.

«Модулирование стресс-адаптивных реакций и неапоптотических механизмов гибели клеток дает, в частности, возможность значительно повысить эффективность лечения онкологических заболеваний и минимизировать побочные эффекты химио- или лучевой терапии», – утверждает профессор Борис Животовский. Таким образом, развитие научного знания, касающегося этих процессов, позволит разработать самые безопасные и эффективные подходы к лечению тяжелых заболеваний.


Биохимики РУДН нашли фермент, останавливающий гибель клеток

Биохимики РУДН обнаружили, что с помощью фермента EndoG можно регулировать апоптоз – программируемую гибель клеток. Открытие поможет лучше понять механизм защиты клеток и тканей от повреждений. Результаты исследования были опубликованы в журнале Biochimie.

Дефектные клетки организма – например, зараженные вирусом или поврежденные механически – уничтожаются с помощью апоптоза – регулируемой клеточной гибели. Так происходит постоянное обновление клеток – ежедневно в организме здорового человека апоптозом уничтожаются до 70 миллиардов клеток. Нарушение процесса – слишком быстрый или слишком медленный апоптоз – приводит к онкологическим, аутоиммунным, нейродегенеративным и другим заболеваниям.

В программируемой гибели участвуют множество белков, в т.ч. апоптические эндонуклеазы. Биохимики РУДН показали, что одна из апоптических эндонуклеаз – EndoG – может останавливать процесс гибели клеток, если он вышел из-под контроля. Оказалось, что повышение количества и активности EndoG приводит к уменьшению количества другой эндонуклеазы – DNase I и замедляет процесс апоптоза на его ранней стадии. Ранее считалось, что эти два фермента действуют «сообща», то есть уничтожают ДНК дефектной клетки вместе. Биохимики РУДН впервые продемонстрировали, что на самом деле EndoG и DNase I «соперничают» друг с другом.

«Фермент EndoG выступает своего рода защитным механизмом против DNase I и против разрушения ДНК. В таком случае механизм гибели клеток получается очень интересным: разрушающий ДНК фермент EndoG, оказывается, может останавливать апоптоз, если он зашел “слишком далеко или протекает слишком быстро”», – рассказал Дмитрий Жданов, один из авторов исследования, кандидат биологических наук, доцент кафедры биохимии имени академика Березова РУДН.

Для экспериментальных исследований биохимики РУДН использовали кровь 50 человек в возрасте от 18 до 25 лет без диагностированных заболеваний. Ученые индуцировали увеличенный синтез EndoG в Т-лимцофитах доноров, а затем с помощью поражающего ДНК вещества блеомицина биохимики запустили апоптоз и измерили уровень EndoG и DNase I. Оказалось, что переизбыток EndoG снижает уровень DNase I и таким образом замедляется весь процесс апоптоза.

«Мы впервые показали отрицательную связь между EndoG и DNase I. Вероятно это явление позволяет более тонко регулировать ответ клетки на любое повреждение, а активация EndoG может стать защитным механизмом против нежелательной клеточной гибели», – добавил доцент кафедры биохимии имени академика Березова РУДН Дмитрий Жданов.

В исследовании приняли участие ученые из НИИ Биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича и НИМЦ онкологии им. Н.Н. Блохина (Россия).

Апоптоз роль в развитии сахарного диабета типа | Мохорт

В последние десятилетия внимание биологов и врачей разных специальностей привлекает явление апоптоза — генетически запрограммированного процесса гибели и утилизации прекоммитирован ных клеток при участии биохимических реакций, находящихся под контролем целостного организма [6|. Этот процесс запускается в результате взаимодействия регуляторных систем организма и(или) непосредственного контакта с биологически активными веществами, прямо или косвенно влияющими на функциональное состояние клеток [2]. Очевидно, что апоптоз имеет огромное значение для процессов, обеспечивающих физиологическое обновление тканей в организме, и для патологических процессов, в частности аутоиммунных, сопровождающихся гибелью клеток. В настоящее время имеется достаточно оснований утверждать, что инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) возникает как следствие гибели Р-клеток (БК) в результате цитотоксического воздействия иммунологических агентов и(или) некоторых химических веществ [1 ], протекающего с участием апоптоза.

Согласно классификации ВОЗ, под термином ИЗСД подразумевают иммунозависимую деструкцию БК в результате процесса, который может инициироваться вирусами, тропными к БК (вирусин дуцированный подтип ИЗСД, или подтип А), или обусловливаться аутоиммунной реакцией классического типа (аутоиммунный ИЗСД, или подтип Б) [5]. Причины варьирования сроков манифестации и прогрессирования ИЗСД по степени выраженности и временным параметрам у отдельных субъектов к настоящему моменту изучены недостаточно.

Так, аутоантитела к БК могут определяться в сыворотке крови в среднем за 5 лет до проявления клинической картины диабета [12]. С другой стороны, присутствие в организме специфических тканевых аутоантител не всегда приводит к клиническим проявлениям соответствующей патологии [51]. Для объяснения этого феномена предложен ряд концепций, в том числе гипотеза, учитывающая влияние нейротрофических факторов [8].

Таким образом, изучение роли апоптоза при формировании и развитии ИЗСД позволит существенно дополнить уже имеющиеся представления о генезе этой патологии и определить новые пути для ее профилактики и лечения.

Как правило, апоптоз тесно связан с классической формой клеточной гибели — некрозом. Между этими двумя формами клеточной гибели существует немало общего — не случайно апоптоз в начале его изучения был назван «сморщенным некрозом» [42].

Сравнительный анализ элиминации клеток при апоптозе и некрозе

Показатель

Некроз

Апоптоз

Начальные проявления

Лизис цитоплазматических структур

Активация эндонуклеаз

Механизмы регуляции

Токсины, физические факторы

Генетические, нейроэндокринные, трофические стимулы

Обратимость процесса

Не блокируется

Может блокироваться актиномицином D, блокаторами Са-каналов

Наличие воспалительного процесса

Есть

Может отсутствовать

Изменения в ядре

Пикноз ядра, диффузная деградация ДНК

Четкая очерченность конденсированного хроматина, межнуклеосомальные «правильные» разрывы ДНК до фрагментов 50—300 kbb

Изменения цитоплазматических

Быстрая деградация мембранных фосфоли-

Долго сохраняется целостность мембран, син-

мембран и цитоплазмы

пидов, синтез амфипатических липидов, повреждение цитоскелета, разрушение лизосом и лизис органелл

тез специфических белков, иногда происходит синтез белков теплового шока, фрагментация цитоплазмы

Однако в дальнейшем были установлены принципиальные различия в механизмах, опосредующих эти процессы.

Базовым моментом некроза является повреждение цитоплазматической мембраны. В основе же апоптоза лежит активация эндонуклеаз, приводящая к фрагментации генетического материала [3]. Наиболее типичные различия биохимических и морфологических характеристик апоптоза и некроза суммированы в таблице [3, 20, 49].

К настоящему времени у большинства исследователей сложилось представление о взаимосвязи этих форм клеточной гибели и возможности дополнения ими друг друга [9]. На основании накопленных данных можно полагать, что апоптоз — это естественный, генетически предетерминированный и закономерный результат реализации рецепторопос редованных механизмов самоуничтожения клетки. Некроз же — результат реализации дезинтеграционных клеточных процессов, возникающий под влиянием экстремальных факторов. При некрозе не успевают (либо не могут) включиться не только адаптивные механизмы, которые смогли бы обеспечить репарацию элементов клетки, но и часть механизмов, которые в других условиях привели бы клетку к гибели путем апоптоза. По-видимому, основным морфологическим отличием апоптоза от некроза можно считать сохранение на начальных этапах структурной целостности биологических мембран [9].

Для того, чтобы клетка прошла путь от запуска специфической генетической программы и фрагментации ДНК до образования и утилизации апоп тозных тел, неоходима активация каскада генов, в число которых входят и некоторые онкогены (c-fos, c-myc и др.) [2]. Установлено, что существуют различные механизмы активации апоптоза, контролируемые разными группами генов. Так, ген р53 способствует фиксации клеток в G1/S-контрольной точке клеточного цикла и инициирует их вступление на путь апоптоза в случае повреждения ДНК ионизирующей радиацией [37]. По мнению ряда авторов, этот ген также является определяющим в отношении химио-и радиочувствительности лимфоидных клеток [68]. В то же время на примере клеток опухоли прямой кишки человека показано существование альтернативного — р53-независи мого радиоиндуцированного апоптоза 118].

При анализе роли апоптоза в генезе ИЗСД особое значение может иметь идентификация потенциальных регуляторов этого процесса, действующих на уровне БК. Кратко суммируя накопленную в литературе информацию, действующие при апоптозе факторы можно разделить на 2 группы [4, 63].

  1. Вещества и воздействия, которые в большнстве случаев активизируют программу запуска апоптоза:
  • фактор некроза опухолей а, fas-лиганд, трансформирующий фактор роста р, интерлейкины (ИЛ) 1 и 10, глюкокортикоиды, интерфероны, глутамин, дофамин, оксиданты, свободные радикалы, антиметаболиты;
  • устранение ростовых факторов, нарушение контакта клетки с матриксом, радиационное воздействие;
  • большинство вирусов;
  • цитотоксические лимфоциты.
  1. Другую группу представляют вещества и воздействия, которые преимущественно ингибируют запуск апоптоза:
  • ростовые факторы (инсулиноподобные, фибробластов и др.), соединения цинка и меди, андрогены и эстрогены, ИЛ-3 и ИЛ-4, протеин р35, ингибиторы протеаз, индукторы опухолевого роста, ингибиторы кальпаина.

Проявление апоптоза в организме можно условно отнести к 3 основным категориям. Цель «физиологического» апоптоза — поддержание нормального функционального состояния и обновление всех тканей и органов, например элиминация клеток промежуточных органных закладок в процессе эмбрионального развития высших позвоночных [И], а также обновление клеток в интактных тканях взрослых особей [48]. При этом поддержание адекватного объема клеточной массы осуществляется за счет циклической продукции факторов роста, стимулирующих митоз, и «факторов смерти», индуцирующих элиминацию клеток. Это чрезвычайно важно для поддержании гомеостаза иммунной системы. Именно посредством апоптоза элиминируются аутоиммунные и утратившие значение гетероим мунные клоны лимфоцитов [10, 30]. Примером «нефизиологического апоптоза может служить гибель клеток в процессе патологической атрофии при гиперплазии [31, 66]. Сюда также относят так называемый «альтруистический суицид» клеток, подвергшихся неблагоприятным экзогенным воздействиям (воздействие радиации, вирусов и др.) [9]. Так, установлено, что апоптоз играет очень важную роль в элиминации опухолевых клеток и усиливается в последних под воздействием некоторых противоопухолевых препаратов [61 ]. Промежуточное положение между двумя выше перечисленными проявлениями программируемой клеточной гибели занимает апоптоз, индуцированный сублетальными дозами агентов, которые в более высоких концентрациях и (или) экспозициях могут вызывать некроз клеток [29].

На основе приведенных выше данных можно предположить, что наибольшее значение в развитии ИЗСД может иметь нарушение регуляции процессов апоптоза, связанных с сохранением аугоре активных клонов лимфоцитов, тропных к БК и способных «ускользать» от апоптоза, а также с действием панкреатотропных вирусов и диабетогенов в сублетальных дозах.

Из гуморальных факторов, принимающих участие в регуляции численности клеточных популяций в органах и тканях, важное место принадлежит гормонам и цитокинам. При удалении эндокринных желез часто возникает массовая гибель клеток ткани-мишени путем апоптоза (классический пример — гибель простатического эпителия после кастрации) [14]. С другой стороны, апоптоз может стимулироваться избытком гормонов.2+-зависимыми эндонуклеазами [62]. Кроме того, под действием ГК снижается продукция ИЛ-2, а искусственная нормализация его уровня блокирует ГК-обусловленный апоптоз иммунокомпетентных клеток [22].

Важную роль в процессе апоптоза играют цитокины — секреторные белки, выполняющие функцию медиаторов межклеточных сигналов и основных регуляторов активности иммунной системы. В отличие от гормонов цитокины оказывают влияние на клеточную активность на пара и аутокринном уровне. Как правило, цитокины продуцируются клетками в ответ на повреждающее воздействие химических и физических факторов, вирусов, метаболические нарушения. При этом могут стимулироваться пролиферация, хемоаттракция, дифференцировка или апоптоз [40]. В разных клеточных популяциях одни и те же цитокины могут давать противоположный эффект. Так, ИЛ-l индуцирует апоптоз в хондройцитах [ 16] и БК [41]. По отношению к таким клеткам, как гепатоциты, фолликулярные эпителиоциты, этот цитокин выступает как фактор выживания (блокатор апоптоза) [48]. Более того, один и тот же цитокин может в разных ситуациях противоположным образом воздействовать на одну и ту же клеточную систему. Так, ИЛ-2 выступает в роли так называемого двойственного регулятора, контролируя как выживаемость, так и программируемую гибель натуральных киллеров [13]. В отношении других иммунокомпетентных клеток (Т и В-лимфоцитов, гибридомных Т-клеток) ИЛ 2 в основном выступает биологическим стимулятором |17].

В ряде исследований было показано, что апоптоз может играть важную роль в развитии аутоиммунной патологии. Нарушение Fas-опосредованного Т-клеточного апоптоза в тимусе приводит к сохранению аутореактивных клонов лимфоцитов, которые в нормальных условиях должны элиминироваться [45]. Это является несомненной предпосылкой для развития аутоиммунных патологических процессов. При этом действие факторов, вызывающих апоптоз, приводит к тому, что даже низкий уровень антигенов на фоне сенсибилизированной иммунной системы вызывает массовую гибель антигенпрезентирующих клеток и как следствие манифестирование клинических проявлений аутоиммунного заболевания 110].

Вполне вероятно, что подобное явление имеет место при развитии ИЗСД подтипа А, однако данные, полученные на разных экспериментальных моделях, в настоящее время нельзя трактовать однозначно [38].

Известно, что апоптоз играет важную роль в генезе эндокринных аутоиммунных заболеваний. Так, при аутоиммунном тиреоидите отмечается резкое изменение уровня экспрессии Fas (АРО-1) на поверхности лимфоцитов [7].

Основой ИЗСД подтипа Б являются деструктивные изменения в БК поджелудочной железы в результате нарушения иммунологической толерантности к собственным антигенам БК. При этом развивается макрофагальная инфильтрация островковой ткани, сопровождающаяся дальнейшим процессингом антигенов БК и развитием иммунного ответа с вовлечением Т и В-лимфоцитов и образованием специфических антител и медиаторов иммунного ответа, в том числе цитокинов, непосредственно вызывающих повреждение БК [32]. Учитывая изложенные факты, можно с известной степенью уверенности утверждать, что апоптоз — один из основных путей деструкции БК [34]. Однако уже сейчас имеются данные о том, что индукция и регуляция апоптоза в животных моделях ИЗСД могут существенно отличаться от моделей, использующих человеческие БК (38]. Так, согласно данным некоторых авторов, никотинамид, эффективно протек тирующий крысиные БК от апоптоза [52], может защищать человеческие БК от некроза, вызываемого свободными радикалами, но не от цитоки ниндуцированного апоптоза [38].

Непосредственное «контактное» воздействие иммунокомпетентных клеток на клетки-мишени (в том числе БК), приводящее к разрушению последних, носит название клеточной цитотоксичности. Имеется 2 основных пути реализации клеточной цитотоксичности — перфорин и Fas-зависимый механизмы. Недавно было выяснено, что в ряде случаев подобная деструкция сопровождается развитием апоптоза [55]. Специфической особенностью развития апоптоза в этом случае является не типичное для этого процесса первичное повреждение мембраны клеток-мишеней с проникновением в них белков-гранзимов. Полагают, что именно последние включают механизм программированной клеточной гибели [65]. Если CD8+ клетки реализуют свою цитотоксичность, задействуя оба механизма, то нормальные киллеры используют исключительно перфоринзависимый путь, при этом CD4+ клетки активируют Fas-зависимые механизмы и для них имеет место рестрикция по 2-му классу HLA [57].

Учитывая, что возникновение процесса апоптоза было обусловлено ходом эволюции многоклеточных организмов, представляется вполне закономерным, что в реализации его механизма задействованы гены, участвующие в регуляции развития и смерти БК как на этапе эмбрионального развития поджелудочной железы, так и во взрослом организме. К настоящему времени установлено противоположное действие на жизнедеятельность БК двух транскрипционных факторов — PDX-1 и С/ЕВР-р. Если PDX-1 известен как фактор нормального развития и дифференцировки эмбрионального панкреатического эпителия, то С/ЕВР участвует в ингибировании транскрипции гена инсулина и в реакциях клеточного стресса и апоптоза БК-популяции. Установлено, что хроническая гипергликемия (у частично панкреатэктомированных животных) подавляет экспрессию PDX-1 и увеличивает продукцию С/ЕВР-фактора, что приводит к подавлению репарационного потенциала и стимулирует апоптоз БК [25].

Роль иммунных факторов в индукции апоптоза БК наиболее хорошо изучена на примере действия на них ИЛ-1 [52]. В этом случае в передаче сигнала задействована протеинкиназа, ассоциированная с первым типом ИЛ-1-рецептора. Она в свою очередь активирует 2 важнейших внутриклеточных мессенджера — сфингомиелиназу и низкомолекулярный G-протеин. Это ведет к активации митоге нактивированных протеинкиназ (МАП), в свою очередь активирующих ядерные транскрипционные факторы API и ATF2, которые участвуют в контроле апоптоза.

Кроме того, активация с помощью МАП других ядерных факторов, таких как NFkB, приводит к активации ферментов синтеза оксида азота-11, непосредственно вовлеченного в процессы нарушения митохондриального окисления глюкозы и АТФ-синтеза, истощения NAD’ и повреждения ДНК. Важнейшими вторичными мессенджерами в данном процессе выступают ERK-МАП и церамид. Первый запускает традиционный путь активации апоптоза с участием c-fos-гена, второй принимает участие в с jun-зависимой активации транскрипционного фактора API.

По данным исследований in vitro показано, что чувствительность БК человека определенно ниже чувствительности БК животных [64], что необходимо учитывать при аппроксимации данных с модельных систем на организм человека. В экспериментальных исследованиях установлено, что многие диабетогенные агенты в определенных условиях могут запускать программированную клеточную гибель БК.

Так, стрептозотоцин индуцирует апоптоз в островковых БК в дозах, вызывающих аутоиммунный диабет у мышей (40 мг/кг, пятикратно, через день). При этом отмечаются 2 пика резкого увеличения числа апоптозных БК. Первый соответствует достижению максимального уровня гликемии на 5-е сутки, второй — максимуму лимфоцитарной инфильтрации на 11-е сутки после воздействия [53]. Доказано, что начало апоптоза как при применении стрептозотоцина, так и в случае спонтанного диабета у NOD/LT-мышей сопровождается предшествующей лимфоцитарной инфильтрацией островков [54]. Сочетание веществ, участвующих в развити ИЗСД, таких как ИЛ-1 и фактор некроза опухолей а, существенно увеличивало индукцию апоптоза в БК [27, 28].

Нельзя не отметить повреждающее воздействие ГК на БК, которые, как уже было упомянуто, могут индуцировать апоптоз во многих типах клеток [2]. При исследовании воздействия на БК высоких концентраций глюкозы апоптоз наблюдался при использовании концентраций порядка 10 мМ, а в его индукции было доказано участие свободных радикалов. В концентрации 20 мМ глюкоза вызывает уже не апоптоз, а некроз БК [29]. По-видимому, важную роль в индукции апоптоза может играть дефицит микроэлементов. Так, актуальны наблюдения, свидетельствующие о развитии апоптоза БК при дефиците в организме меди [43]. Для нормального функционирования БК также необходимы соединения Zn2+, антиапоптогенный эффект которых уже доказан для нейтрофилов [58].

Установлена апоптогенная активность полипептида амидина, откладывающегося в островках некоторых больных сахарным диабетом [50J.

Несмотря на то что экзогенные факторы играют важную роль в запуске апоптоза, сам процесс находится под постоянным генетическим контролем |61]. Так, в экспериментах с нагрузкой ИЛ установлен антиапоптогенный эффект bcl-2-гена [39], в то время как ген Ьах способствует в тех же условиях развитию апоптоза |44|. Полагают, что ген Ьах является основным р53-регуляторным геном и что его активация (например, радиационным воздействием) не только сопряжена с экспрессией р53, но и делает клетки «профессионально» апоптозными [611.

По-видимому, апоптоз при ИЗСД может иметь бивалентную природу. Так, если в отношении самих БК развитие апоптоза сопряжено с прогрессированием заболевания, то в отношении иммунореактивных к БК клонов лимфоцитов апоптоз желателен и может замедлить развитие деструкции БК. Однако зачастую цитотоксичный клон лимфоцитов приобретает устойчивость к апоптозу, что подтверждается исследованиями с использованием дексаметазона [59] и циклофосфамида [24]. При использовании с целью замедления темпов апоптоза этих особенностей прогрессирования ИЗСД представляется актуальной разработка принципиально новых терапевтических подходов, основанных на нормализации процессов апоптоза в иммунной системе.

Установлено, что а-клетки островков Лангерганса в большинстве случаев несут на своей поверхности Fas-лиганд, что делает островковую ткань у NOD-мышей своеобразной привилегированной зоной, подобной в этом отношении яичникам и роговице [211. Установлено, что для случаев, в которых гистологически определяется выраженное окружение БК островка а-клетками (так называемое «полное а-клеточное окружение»), характерны значительно меньшие проявления инсулита, чем для случаев, когда а-клеточное окружение «неполное», и наблюдаются деструкция и уменьшение количества БК [60]. а-Клетки препятствуют проникновению и действию в островках Fas-иммунокомпетентных клеток, вызывая их элиминацию за счет презентации лиганда для формирования комплекса

Участие микроокружения БК в процессе апоптоза.

Р — БК; а — а-клетки; Лф — лимфоциты; «треугольник» — Бач-лиганд; «флажок» — Fas-рецептор.

а — неполное а-клеточное окружение; 6 — экспрессии Fas-рецептора на БК при действии ИЛ-1; в — полное а-клеточное окружение.Fas/APO-1-антиген—лиганд с последующим запуском апоптоза. С другой стороны, экспрессия на БК Fas-антигена может играть роль промотора ИЗСД. Это в ряде случаев связано с тем, что некоторые гуморальные факторы, такие как ИЛ-1, стимулируют экспрессию CD95 (Fas-антиген) на БК (21 ] (см. рисунок). По-видимому, взаимодействие Fas/APO-1 антиген—лиганд является не единственной эффекторной системой, участвующей в деструкции БК. Клеточная гибель может быть также опосредована перфоринами или механизмами, опосредованными фактором некроза опухолей а [15]. Как было показано на моделях с мышами, 2 последних механизма чаше проявляют себя в случае мутации генов Ipr и gid, приводящих к снижению экспрессии как Fas-антигена, так и Fas-лиганда [23].

Роль иммунной системы в апоптоззависимой гибели БК у мышей подтверждена в ходе недавно проведенной серии экспериментов [46]. Установлено, что у NOD-мышей, генетически предрасположенных к ИЗСД, лимфоциты CD4+ и CD8+ при блокировании влияния на них ИЛ-2 проявляют повышенную устойчивость к апоптозу. При этом СО4+-клстки (хелперы) оказались более устойчивыми к апоптозу, чем СО8+-популяция лимфоцитов, включающая супрессорные клетки, что нарушает нормальный баланс хелперы/супрессоры и тем самым способствует поддержанию иммунной агрессии. Аутоиммунные Т-лимфоциты NOD-мышей экспрессируют в 1,5—2 раза более высокие уровни Bcl-х, что также способствует их защите от апоптоза и является предпосылкой к постоянной персистенции иммуноагрессивных клонов.

Косвенной поддержкой версии о значительной роли Fas-опосредованного апоптоза в БК являются данные о повышении эффективности трансплантации БК с помощью экспрессирующих Fas-лиганд (что было достигнуто генно-инженерными методами) миобластов [26]. Это улучшало выживаемость БК в организме реципиента в первые дни, прошедшие с момента трансплантации, однако не предупреждало гибели БК в более поздние сроки |47]. В некоторых случаях БК сами экспрессируют Fas-л и ганд на своей поверхности, что закономерно уменьшает вероятность развития ИЗСД [21, 33].

Кроме прямого участия в повреждении БК и развитии ИЗСД, апоптоз играет определенную роль в развитии осложнений сахарного диабета. Программируемая клеточная гибель сопровождает и острые, и хронические патологические процессы, развивающиеся при ИЗСД в почках. Сахарный диабет и особенно недостаточный контроль гликемии нарушают метаболизм в клетках эпителия почечных канальцев, тем самым способствуя их апоптозу [56]. Аналогичное явление наблюдается в клетках сосудов и нервов сетчатки глаза [35]. Иные явления имеют место в развитии раневого процесса при сахарном диабете. В этой ситуации метаболические изменения вызывают несвоевременное наступление апоптоза, нарушая соотношение фаз раневого воспалительного процесса и в конечном итоге препятствуя заживлению [19]. Во всех трех приведенных примерах антиапоптогенный эффект давали экзогенно вводимые ростовые факторы (инсулиноподобный фактор роста, фактор роста нервов и др.), которые стабилизируют пролиферативно-метаболические взаимоотношения в клетке [56, 67). В настоящий момент ведутся интенсивные исследования влияния ростовых факторов непосредственно на выживаемость популяции БК. При этом установлено, что апоптозпро текторная активность таких ростовых факторов, как IGF и TGF, при влиянии цитокинов не связана с Fas-опосредованным путем программируемой клеточной гибели [36].

Исходя из вышеуказанного, можно сделать вывод о том, что апоптоз является важнейшим процессом, регулирующим стабильность тканевого гомеостаза организма в целом и в генезе ИЗСД в частности. От того, насколько результативны будут исследования по предупреждению и блокаде апоптоза в популяции БК, во многом зависит эффективность профилактики и лечения ИЗСД. В то же время следует учитывать, что апоптоз является механизмом, тесно связанным со многими внутриклеточными процессами, особенно такими, как пролиферация и дифференцировка. Это позволяет предположить необходимость комплексной оценки эффективности использования веществ и воздействий, обладающих антиапоптогенной активностью. Выяснение конкретных механизмов и эффекторных веществ, принимающих участие в развитии и предупреждении апоптоза при ИЗСД, позволит надеяться на то, что будут найдены новые пути терапии и профилактики данной патологии. Одним из перспективных направлений такого рода исследований может служить изучение динамики экспрессии Fas/APO-1-антигенов и лигандов как в клетках-мишенях, так и в клетках-эффекторах в зависимости от стадии ИЗСД, особенностей его индукции, течения и эффективности проводимой терапии. По видимому, принципиально важным шагом может послужить разработка методов «нормализации» апоптоза в аутоиммунных клонах лимфоцитов.

1. Балаболкин М. И. Сахарный диабет. — М., 1994.

2. Бережков Н. В. // Арх. анат. — 1990. — № 12. — С. 68—76.

3. Волянский Ю. Л., Колотова Т. Ю., Васильев Н. В. // Успехи современ. биол. — 1994. — Т. 114. — С. 679—692.

4. Иванюшина В. А. // Молекул, биол. — 1991. — Т. 25, вып. 7 С. 869-881.

5. Клиническая эндокринология: Руководство для врачей / Под ред. Н. Т. Старковой. — М., 1991.

6. Лушников Е. Ф., Загребин В. М. // Арх. пат. — 1987. — № 2. С. 84-89.

7. Мельнов С. Б., Савицкий В. П., Дударенко О. И. // Иммунология. — 1998. — № 2. — С. 14—17.

8. Мохорт Т. В., Горанов В. А., Грищенко К. Н. и др. // Международ. обзор, мед. техника. — 1997. — № 3. — С. 8—14.

9. Программированная клеточная гибель / Под ред. В. С. Новикова. — СПб., 1996.

10. Робинсон М. В., Труфакин В. А. // Успехи соврем, биол. — Т. 111, вып. 2. С. 246.

11. Уманский С. Р. // Молекул, биол. — 1996. — Вып. 3. — С. 486.

12. Хаитов Р. М., Дедов И. И., Брочкова С. В. и др. // Пробл. эндокринол. — 1992. — № 2. — С. 8—12.

13. Armant М., Delespesse G., Sarfati М. // Immunology. — 1995. — Vol. 85. N 2. Р. 331-337.

14. Atwood С. S., Ikeda M., Fonderhaar В. К. // Biochem. biophys. Res. Commun. 1995. Vol. 27, N 2. P. 860-867.

15. Benoist C., Mathis D. // Cell. 1997. Vol. 4. N 89 (1). — P. 1-3.

16. Blanco F. G., Pechs IL L., Schwarz H., Lotz M. // Amer. J. Pathol. 1995. Vol. 146, N 1. P. 75-85.

17. Boise L. H., Minn A. J., June С. H. et al. // Proc. nat. Acad. Sci. USA. 1995. Vol. 92, N 12. P. 5491-5495.

18. Bracey T. S., Miller J. C, Preece A. et al. // Oncogene. — Vol. 10, N 12. P. 2391-2396.

19. Brown D. L., Kao W. W., Greenhalgh D. G. et al. // Surgery. — 1997. Vol. 121, N 4. P. 372-380.

20. Buja L. M.. Eigenbrodt M. L., Eigenbrodt E. H. // Arch. Pathol. Lab. Med. 1993. Vol. 117, N 12. P. 1208— 1214.

21. Chervonsky A. V., Wang Y, Wong F. S. et al. // Cell. — 1997. — Vol. 4, N 89 (1). P. 17-24.

22. Cohen J. J. // Semin. Immunol. — 1992. — Vol. 4, N 6. — P. 35-43.

23. Cohen P. L., Eisemberg R. A. // Annu. Rev. Immunol. — 1991. — Vol. 9. P. 243-269.

24. Colucci F, Cilio С. M., Lejon K. et al. // J. Autoimmun. —Vol. 9, N 2. P. 271-276.

25. Corbett J., Serup P., Bonner Weir S., Neilsen J. H. // Diabetologia. 1997. Vol. 40. P. B27-B32.

26. Davalli A. M., Scaglia L., Zangen D. H. et al. // Diabetes. —Vol. 45, N 9. P. 1161-1167.

27. Delaney C. A., Eizirik D. L. // Braz. J. Med. Biol. Res. —Vol. 29, N 5. P. 569-579.

28. Delaney C. A., Tyrberg B., Bouwens L. et al. // FEBS Lett. — 1996. Vol. 394, N 3. P. 300-306.

29. Donini D., Zambito A. M., Perrella G. et al. // Biochcm. biophys. Res. Commun. — 1996. — Vol. 15. — P. 412—417.

30. Duke R. C., Cohen J. J. // Lymphokin. Res. — 1986. — Vol. 5. P. 289-299.

31. English H. F, Kuprianov N., Isaacs J. T. // Prostate. — 1989. — Vol. 15. P. 233-250.

32. FoulisA. K. //}. Pathol. 1987. Vol. 152. P. 141.

33. Giordano C., De-Maria R., Stassi G. et al. // Diabetologia. —Vol. 38, N 12. P. 1449-1454.

34. Giordano C., Stassi G., Todaro M. et al. // Ibid. — N 8. — P. 953-959.

35. Hammes H. P., Federoff H. J., Brownlee M. // Mol. Med. — 1995. Vol. 1. N 5. P. 527-534.

36. Harrison M., Green I. C. // EASD Annual Meeting, 34-th: Abstracts. — Barcelona, 1998. — P. A602.

37. Haupt Y, Rowan S., Shaulian E. et al. // Genes Dev. — 1995. — Vol. 9, N 17. P. 2173-2180.

38. Hoorens A., Pipeleers D. // Diabetologia. — 1999. — Vol. 42. —

39. P. 55-59. .

40. Iwahashi H., Hanafusa T. // Ibid. 1996. Vol. 39, N 5. — P. 530-536.

41. Ji L., Zhang G., Uematsu S. et al. // FEBS Lett. — 1995. — Vol. 358. N 4. P. 211-214.

42. Kaneto H., Fujii J., Seo H. G. et al. // Diabetes. — 1995. — Vol. 44, N 7. P. 733-738.

43. Kerr J. F. R., Wyllie A. H., Currie A. R. // Brit. J. Cancer. — 1972. Vol. 26, N 4. P. 239-257.

44. Kishimoto S., Iwamoto S., Masutani S. et al. // Exp. Toxicol. Pathol. 1994. Vol. 45, N 8. P. 489-495.

45. Krajewski S., Krajewska M., Shabaik A. et al. // Amer. J. Pathol. 1994. Vol. 145, N 6. P. 1323-1336.

46. Krammer P. N.. Behrmann I., Daniel P. et al. // Curr. Opin. Immunol. 1994. Vol. 6, N 2. P. 279-289.

47. Lamhamedi-Cherradi S. E., Luan J. J., Eloy L. et al. // Diabetologia. 1998. Vol. 41. P. 178-184.

48. Lau H. T„ Yu M., Fontana A. et al. // Science. — 1996. — Vol. 273. P. 109-112.

49. Leist M., Gantner F., Bohlinger 1. et al. // Amer. J. Pathol. —Vol. 146, N 5. P. 1220-1234.

50. Lockshin R. A., Zaceri Z. Programmed Cell death and Apoptosis. Apoptosis: the Molecular Basis of Cell Death. — New York. 1991.

51. Lorenzo A., Razzaboni B., Weir G. C, Yankner B. A. // Nature. —Vol. 368. N 6473. P. 756-760.

52. McDevitt H. O. // J. Immunoendocr. — 1995. — Vol. 15. — P. 55-62.

53. Mandrup-Poulsen T. // Diabetologia. — 1996. — Vol. 39. — P. 1005-1029.

54. O’Brien B. A., Harmon В. И, Cameron D. P. et al. // J. Pathol. —Vol. 178, N 2. P. 176-181.

55. O’Brien B. A.. Hannon В. V.. Cameron D. P. et al. // Diabetes. —Vol. 46, N 5. P. 750-757.

56. Ogasavara J., Suda T., Nagata S. // J. exp. Med. — 1995. — Vol. 181, N 2. P. 485-491.

57. Ortiz A., Ziyadeh F. N.. Neilson E. G. // J. invest. Med. —Vol. 45, N 2. P. 50-56.

58. Ostenstad B.. Sioud M., Schlichting E. ct al. // Scand. J. Immunol. 1995. Vol. 41, N 1. P. 42-48.

59. Payne С. M., Glasser L., Tischler M. E. et al. // Microsc. Res. Tech. 1994. Vol. 28, N 4. P. 327-344.

60. Penha G. C., Leijon K., Persson L., Holmberg D. // Genomics. —Vol. 28, N 3. P. 398-404.

61. Signore A., Annovazzi A., Frocaccini E. et al. // Diabetologia. —Vol. 40. P. 1476-1479.

62. Symonds H., Krall L., Remington L. et al. // Cell. — 1994. — Vol. 78, N 4. P. 703-711.

63. Szondy Z. I/ Biochem. J. 1994. Vol. 304. P. 877-885.

64. Thompson С. B. // Science. — 1995. — Vol. 267. — P. 1456— 1462.

65. Welsh N., Margulis B., Borg L. A. et al. // Mol. Med. — 1995. — Vol. I, N 7. P. 806-820.

66. Williams M. S., Henkart P. A. // J. Immunol. — 1994. — Vol. 153, N 9. P. 4247-4255.

67. Wyllie A. N., Kerr J. F., Currie A. R. // J. Pathol. — 1973. — Vol. II I. P. 255.

68. Zhang W„ Ghetti B., Lee W. H. // Brain Res. 1997. Vol. 98, N 2. P. 164-176.

69. Zhen W., Denault С. M.. Loviscek K. et al. // Mutat. Res. — 1995. Vol. 346, N 2. P. 85-92.


Старение и клеточная смерть: эволюционный, генетический и механистический аспекты: О программе

Преподаватели

Недоспасов
Сергей Артурович

Доктор биологических наук, профессор, академик РАН, заведующий лабораторией молекулярных механизмов иммунитета ИМБ РАН, руководитель направления «Иммунология и биомедицина» Научного центра генетики и наук о жизни Университета «Сириус»

Шилов
Евгений Сергеевич

Старший преподаватель кафедры иммунологии биологического факультета Московского государственного университета имени М.В.Ломоносова, кандидат биологических наук. Область научных интересов — молекулярная иммунология, генетика животных, эволюция

Лаврик
Инна Николаевна

Профессор Университета имени Отто фон Герике (Магдебург, Германия), заведующий лабораторией системной биологии программируемой клеточной гибели Института цитологии и генетики Сибирского отделения Российской Академии Наук, доктор биологических наук, область научных интересов — системная биология, регуляция апоптоза, каспазы, рецепторы смерти

Демидов
Олег Николаевич

Руководитель группы в Университете Бургундии и Институте здоровья и медицинских исследований INSERM (Франция), старший научный сотрудник Института цитологии РАН (Санкт-Петербург), доктор медицинских наук, область научных интересов: повреждения ДНК, онкосупрессоры, клеточное старение

Буданов
Андрей Владимирович

Assistant Professor, Trinity College (Дублин, Ирландия), старший научный сотрудник Института биоорганической химии им. Шемякина и Овчинникова, Российской Академии Наук, доктор биологических наук, область научных интересов — старение, р53, аутофагия

Высоких
Михаил Юрьевич

Заведующий лабораторией молекулярных механизмов старения Научно-исследовательского института физико-химической биологии имени А.Н.Белозерского МГУ, кандидат биологических наук, область научных интересов — старение клеток, митохондрии

Поташникова
Дарья Марковна

Научный сотрудник кафедры клеточной биологии и гистологии МГУ имени М.В.Ломоносова, кандидат биологических наук, область научных интересов — проточная цитометрия, В-клеточные лимфомы

Петухов
Алексей Вячеславович

Младший научный сотрудник Института гематологии Национального медицинского исследовательского центра имени В.А.Алмазова Минздрава России, область научных интересов: канцерогенез и механизмы белок-белковых взаимодействий, иммунотерапия

Репортаж об истории и буднях Лаборатории исследования механизмов апоптоза

Какие круги рецензирования проходят научные статьи, как пятнадцать лет изучения зародыша сосны позволили узнать новое о механизмах рака, почему в Россию не хотели продавать лабораторное оборудование, легко ли работать в Лаборатории исследования механизмов апоптоза и какие приборы там больше всего любят, читайте в репортаже «Газеты.Ru».

На сайте факультета фундаментальной медицины МГУ она сокращенно называется ЛИМА, хотя ее темы никак не связаны со столицей Перу. Лаборатория исследования механизмов апоптоза работает по двум основным направлениям. Первое – изучение самого апоптоза, одного из типов программируемой клеточной гибели (или, как любят писать журналисты, клеточного «самоубийства»). Но типов гибели клеток существует более 10, и между ними есть взаимодействия и переключатели. Это похоже на перевод стрелок на железной дороге: если подавить один путь, можно толкнуть клетку на другой. Поэтому второе направление – изучение того, каким образом разные типы гибели взаимодействуют друг с другом и как это можно использовать, чтобы убить устойчивую к гибели раковую клетку. «Газета.Ru» приглашает читателей отправиться в путешествие по лаборатории, узнать о ее истории, послушать байки сотрудников и, возможно, понять, найдете ли вы там работу своей мечты.

Радость жизни и приключения научных статей

Борис Животовский – доктор биологических наук, руководитель Лаборатории исследования механизмов апоптоза и профессор Каролинского института в Швеции на одной из конференций, – принимает нас в своем кабинете в десять утра. На девять у ученого была назначена другая встреча, а мы застали его за отправлением статьи в международный научный журнал. Эта статья станет шестидесятой с момента открытия лаборатории. 57 уже опубликованы, а еще две лежат на рецензировании: одна в узкотематическом, но очень уважаемом журнале Autophagy и вторая – в довольно известном научном журнале широкого профиля Scientific Reports, принадлежащем издательской группе Nature Publishing Group.

Ученый листает большой вордовский файл, где перечислены все достижения сотрудников. Кроме тех 57-ми статей в международных научных журналах 11 опубликованы на русском языке. Руководитель признается, что старается изменить мышление молодых сотрудников: когда-то они радовались каждой появившейся статье, а теперь сами просят подождать с публикацией, чтобы наработать побольше результатов и напечатать их на страницах журнала с более высоким импакт-фактором.

«Мы живем в России и, естественно, не против публиковаться на русском – подчеркивает Борис Давидович. – Проблема в том, что у самого уважаемого журнала на русском языке в области наук о жизни, Acta Naturae, импакт-фактор всего 1,7. Редакция делает много для поднятия его авторитета, но все требует времени. Необходимо также отметить, что РНФ, недавно созданный, очень важный и уважаемый Фонд поддержки науки, приветствует публикации грантодержателей в высокорейтинговых журналах».

close

100%

Гавриил Григоров, кафедра фотожурналистики и технологий СМИ журфака МГУ

На вопрос, не грустят ли молодые сотрудники, глядя, как другие быстро защищаются, опубликовав побольше статей в журналах с не очень высоким рейтингом, и радуются жизни, Борис Давидович хмурится: «Такая радость жизни – это в другом месте, если можно». Судя по всему, его план работает. Гелина Копеина, ведущий научный сотрудник и кандидат биологических наук, зашедшая распечатать какие-то документы, отвечает так: «Стратегии побыстрее и больше опубликоваться, может быть, где-то работают, но мы хотим донести свои результаты до максимального количества людей, представив их в престижных журналах. В этом нет никакой дискриминации – все наши русскоязычные коллеги читают международные научные журналы».

Человек, ответственный за статью, составляет план параллельно с руководителем. Потом они вместе читают, правят и приходят к общему решению. Но на этом этапе приключения научной статьи далеко не заканчиваются. Как-то раз Животовский с коллегами написал статью и отправил в научный журнал вопрос, будет ли редакции интересна такая тема. Редактор согласилась. На статью пришло три положительные рецензии, содержащие примерно по десять вопросов (по словам Животовского, ситуация вполне нормальная). Ответить на большинство из них не составляло труда, однако один вопрос оказался настолько интересным, что для ответа на него потребовалось дополнительное исследование. В свете полученных данных вся статья зазвучала по-новому, и ее переписали. Рецензенты оценили этот вариант значительно выше, чем предыдущий, и рекомендовали опубликовать его. Но редактор пришла в замешательство и написала, что журнал публикует только теоретические работы. Животовский ответил, что это не его «вина» – эксперимент был проведен, чтобы ответить на вопрос рецензента. Редактор подумала и предложила опубликовать статью, но сократить ее, так как обьем превышал допустимую норму журнала. Aвторы статьи не смогли найти в ней лишнего, и Борис Животовский решил предоставить редактору полную свободу в сокращении. Подумав еще и посоветовавшись с редколлегией, она поняла, что урезать там нечего. В итоге статья в 17 журнальных страниц с экспериментальной частью вышла в очень престижном теоретическом журнале.

«Самое интересное, что после этой статьи мы начали три абсолютно новых проекта, – рассказывает Животовский. – Мы изучали основные регуляторы апоптоза – белки под названием каспазы. Для того, чтобы стать активными, они должны пройти через несколько химических реакций. Но к тому же все белки в клетке, после того, как они синтезировались, подвергаются определенным модификациям: к ним присоединяются какие-то группы, например, азотные или фосфорные, или убирается что-то, в общем, так называемые посттрансляционные модификации. И мы решили выяснить, как эти модификации менялись в процессе эволюции и насколько они важны для функционирования каспаз. Мы работаем на клетках человека, но задумались: а где эти белки на эволюционной лестнице появились и где начали работать? Какой тип клеточной гибели появился первым и на каком эволюционном этапе? И еще один проект у нас только в «загашнике» лежит – если здесь все получится, сделаем и его». Делиться деталями задуманных проектов ученый не стал: слишком конкурентная среда.

Мегагрант: «до» и «после»

В файле с достижениями лаборатории – не только научные статьи. Есть там и главы в книгах, выступления и стендовые доклады на 75 конференциях, десятки премий и побед в конкурсах молодых сотрудников, 2 защитившихся аспиранта каждый год, лекционные курсы для студентов МГУ, коллег со всей страны, студентов Первого МГМУ им. Сеченова и даже школьников в «Сириусе» – видно, что жизнь в лаборатории кипит. Глядя на такую разнообразную и плодотворную деятельность, удивительно вспоминать, что начинать в 2010 году, после получения мегагранта, пришлось практически с нуля. И это был не просто переезд ученого из одной лаборатории в другую, а участие в возрождении целого научного направления в стране.

А началась эта история очень давно. «В СССР проблемой клеточной гибели занималось несколько лабораторий (наша в Ленинграде, лаборатория в Пущино, в Обнинске при Институте медицинской радиологии и в Институте биофизики в Москве», – рассказал Борис Животовский. Сам термин «апоптоз», по его словам, появился в 1972 году, а в 1980 году в «Энциклопедии науки» написали первую статью об этом процессе. Автор (по совместительству – автор первой научной публикации про апоптоз) закончил тем, что предложил желающим заняться этой проблемой обращаться за консультацией в базовые лаборатории, занимающиеся разными аспектами клеточной гибели – морфологией, биохимией. Таких лабораторий в мире было мало, по биохимии в то время существовало всего три, одной из которых и была лаборатория в Ленинграде.

«После Чернобыля, в восемьдесят седьмом году, мы получили Государственную премию СССР за разработку механизмов радиационно-индуцированной клеточной гибели и их использование для выяснения патогенеза лучевой болезни. Я тогда был самым молодым, единственным кандидатом наук в этой команде, – вспоминает Борис Животовский. – Но после распада СССР все исследования по разным причинам прекратились».

Сейчас в России работающих на хорошем уровне по тематике гибели клеток лабораторий немного – две в Новосибирске, две – в Институте биоорганической химии РАН, одна – в Пущино, одна в Санкт Петербурге. Учитывая, что в патогенезе многих заболеваний решающую роль играют нарушения программы гибели клеток, это действительно мало. Недавно очень хорошую работу опубликовали сотрудники кафедры гистологии биофака МГУ под руководством проф. Онищенко. Борис Животовский и его коллеги с большим удовольствием написали им поздравление. Интерес к теме снова начал расти – когда ученый читал первый курс лекций о клеточной гибели, на него приезжали более 100 участников из разных городов России – даже из Ростова-на-Дону.

Но мегагрант не вечный, и когда он закончился, началась, как говорит Животовский, «жизнь обычная». Но благодаря тому, что сотрудники сплотились, не сдались и не ушли, постепенно стали выигрывать новые гранты поменьше, и лаборатория продолжила жить. С годами люди менялись, в итоге из самого первого состава никого не осталось – кто-то заканчивал, с кем-то расставались. «Я всегда говорю сотрудникам: вариант получать деньги и немножко работать меня не устраивает. Надо хорошо работать, и за это уже получать зарплату (Заработать!)», – подчеркивает руководитель. Недавно появились молодежные гранты от РНФ, один из которых в прошлом году получила сотрудница лаборатории Гелина Копеина. А буквально на днях стало известно, что аспирантка Полина Максимчик выиграла «Мой первый грант» в РФФИ.
Борис Давидович считает, что смена сотрудников и даже поколений в лаборатории необходимы. Новые люди приносят свежий взгляд. Да, им требуется время на освоение методов, но скорость выполнения проекта от этого не страдает.

Восхищенная молодежь и нобелевский лауреат

В Санкт-Петербурге в октябре пройдет 26-я ежегодная Европейская конференция по апоптозу. Она проводится под эгидой European Cell Death Organization (Европейской организацией клеточной гибели). Это самая старая и одна из самых престижных конференций в данной области знаний. Борис Животовский принимал участие в организации 24-х из них, лично организовывал две в Стокгольме, и теперь ему вместе с сотрудницей ЛИМА Инной Лаврик и профессором Института Цитологии Санкт-Петербурга Николаем Барлевым доверили провести очередную конференцию, первую в России. Среди приглашенных докладчиков – создатель двух первых зарегистрированных FDA препаратов на основе клеточной гибели. Еще один докладчик – Лауреат премии трех профильных журналов (Cell Death and Differentiation, Cell Death and Disease и Cell Death and Discovery), который специализируется не только на выяснении роли гибели клеток в регуляции воспаления, но и принимает участие в разработке новых противоопухолевых препаратов.

Ученый волнуется: несмотря на столь именитых докладчиков, участники конференции могут не доехать – и вовсе не из-за своих политических взглядов. «На днях было объявлено, что виза для россиян в некоторых стран (и, соответственно, для граждан этих стран в Россию) подорожала, и теперь будет стоить 80 евро, – сетует биолог. – Для молодых ученых это довольно большая сумма». Когда конференция проводилась в странах шенгенской зоны, проблем у участников из европейских стран не возникало. С другой стороны, организаторы очень надеются на активное участие российских ученых, которым в этом году виза не нужна. Шанс услышать сразу столько известных специалистов в России выпадает не так часто. Сам Животовский всегда старается отправить на конференцию кого-то из молодых сотрудников: «Мы в лаборатории специально деньги каждый год откладываем, чтобы хотя бы кто-то один съездил. Приезжают совершенно восхищенные».

Опыт организации подобных конференций у ученого немаленький. В 1999 году Борис Животовский был избран генеральным секретарем организации (об ассоциации этой должности с СССР он не преминул пошутить в своей вступительной речи), которым он пробыл девять лет. Потом пять лет он был президентом организации, а сейчас является членом бюро.

В 2016 году ученый организовывал Нобелевскую конференцию, посвященную клеточной гибели. «Нобелевский комитет по физиологии или медицине каждый год проводит 1-2 конференции, – рассказывает Борис Животовский. – И вы понимаете, какая конкуренция? Бывает, что тематику выбирают раз в 10-20 лет». Однако апоптозу повезло: с начала века прошло уже три конференции по клеточной гибели: конференции 2001 и 2016 года предшествовали вручению Нобелевских премий по этой тематике (в 2002 – за изучение механизмов программируемой гибели, в 2016 – за аутофагию), а конференция 2010 года была приурочена к двухсотлетнему юбилею Каролинского института. Организовывал ее, как и две другие, Борис Животовский, а после конференции нобелевский лауреат 2002 года прислал ему письмо по электронной почте: «Dear Boris, as you might know, this conference wasn’t the first one, to which I attended. However, I must to admit, that it was the best one» («Дорогой Борис, как вы, наверное, знаете, эта конференция не была первой, в которой я участвовал. Однако, следует заметить, она была самой лучшей»).

Прогресс в этой области движется очень быстро, и доклады на нобелевских конференциях оказались очень показательными: «Если на первой конференции 100% докладов было о специфических механизмах гибели клеток, причем в основном апоптоза, то в 2010 году примерно половина докладов предполагали, как соотнести данные о механизмах различных типов гибели с патофизиологией ряда заболеваний. А в 2016 году процентов восемьдесят докладов заканчивались тем, что у авторов найдены мишени для воздействия или тестируется какой-то препарат», – комментирует ученый.

От зародыша сосны к метастазам

Но дорога от молекулярного механизма к лекарству далеко не всегда так пряма и очевидна. Бывает, что открытия приходят с самой неожиданной стороны. Около пятнадцати лет назад к Животовскому в Каролинский институт пришел сын его ленинградского коллеги, изучающий в Шведском университете сельскохозяйственных наук генетику сосны. Сосна для шведов – не просто дерево, а один из главных природных ресурсов и сырье для производства мебели.

«Приходит он и говорит, что в процессе развития сосны все клетки в эмбрионе умирают и лишь одна дает старт росту… Я ему – да это классический пример программируемой клеточной гибели! Одна клетка, которая остается, дает жизнь растению. Он спрашивает, можно ли проверить – отвечаю, нужно! Обсудили, как, – рассказывает Борис Животовский. –По результатам исследования написали статью и в список авторов включили меня, но я отказался, так как не являюсь специалистом в области физиологии растений. Но потом поддался на уговоры, согласившись с аргументом, что вклад в исследование был важным. Статью опубликовали в журнале с импакт-фактором около 15».

Затем посоветовал коллегам из сельскохозяйственного института изучить морфологию этого процесса. Оказалось, что картина заметно отличалась от апоптоза. На тот момент в научной среде велись дискуссии, может ли «клеточное самоубийство» у растений происходить также, как и у животных. Само слово «апоптоз» происходит от древнегреческого ἀπόπτωσις – «листопад». Однако в реальности, как выяснилось, у растений при опадении листьев чаще включается другой путь клеточной гибели – аутофагия.

Здесь уж Борис Животовский наотрез отказался ставить свою подпись к статье – он не занимается ни растениями, ни морфологией гибели их клеток. Статья была отправлена на рецензирование, но и тут настигла его: главный редактор журнала, не зная истории появления этой работы, предложил ему написать комментарий…

Следующий этап – изучение биохимии процесса. Здесь Борис Давидович снова помогал советами: «Они полтора года работали, обнаружили очень интересные вещи, и статья вышла в хорошем журнале – PNAS. Здесь уж я не сопротивлялся стать соавтором. А потом оказалось, что в процессе гибели клеток эмбриона большое значение имеет неизвестная протеазная активность, которую очень интересно изучить». В отличие от каспаз, которые участвуют в развитии апоптоза у животных, у растений есть семейство белков – метакаспазы. По названию понятно, что это ферменты, которые должны что-то разрезать, но никто не знал ни одного субстрата, который они могут расщепить. Исследовали, нашли субстрат, им оказалась тюдор-стафилококковая нуклеаза, или TSN. Рецензенты были очень положительно настроены, но прислали около 40 вопросов. Некоторые были очень интересными, например, что же с этим белком-субстратом происходит у млекопитающих, раз он у них тоже есть. Второй вопрос касался молекулярной биологии в растительной клетке – как регулируется процесс разрезания TSN. Ответа никто не знал.

«У нас не было опыта проведения экспериментов для ответа на один из вопросов. Необходимо было либо осваивать новый метод (а времени – в обрез), либо найти исследователей, работающих в данной области. Выяснили, что такая научная группа есть. Ее руководитель работает в Хельсинки и в США. Даже у него, имеющего большой опыт, работа заняла четыре месяца», – рассказывает Борис Животовский. В это время его лаборатория продолжала исследовать, что происходит с белком TSN в клетках человека. Было обнаружено, что в раковых клетках после воздействия химиопрепарата белок TSN тоже распадается. Но какой фермент может резать его? Поиск этого фермента Животовский поручил постдоку. Обнаружилось, что эту работу выполняет одна из каспаз – казпаза-3. В итоге статья об исследовании вышла в Nature Cell Biology.

Чтобы ответить на вопрос, для чего в раковых клетках TSN расщепляется, ученые подключили к исследованию биоинформатиков, биохимиков, клиницистов во главе с другим постдоком – выпускницей МГУ, и обнаружили, что как во всех исследованных культурах клеток, так и в клинических образцах, полученных от больных аденокарциномой легкого, уровень экспрессии данного белка увеличен.

«Кроме того, была установлена цепь событий, включающая взаимодействие по крайней мере трех белков, в том числе и TSN, отвечающая за устойчивость аденокарциномы легких к химиотерапии, – добавляет Борис Животовский. – Известно, что аденокарцинома легких имеет тенденцию к метастазированию. В этом процессе также принимает участие белок TSN. В настоящее время работы продолжаются». Так исследование зародыша сосны помогает раскрыть одну из загадок аденокарциномы легкого.

Работа и отдых

Но особенно много лаборатория занимается все-таки каспазами, в частности, каспазой-2. «Этот фермент запускает гибель клетки при повреждении ДНК, – поясняет занимающаяся проектом Гелина Копеина. – Однако у него, по-видимому, есть множество других функций, не связанных напрямую с апоптозом, и сейчас мы изучаем это не только на клетках выделенных линий человека, но и на животных. Это одно из направлений, в котором мы обнаружили несколько весьма интересных свойств работы данного фермента. Другое направление связано с изучением устойчивости опухолевых клеток к разным воздействиям. Мы изучаем работу белков, которые противодействуют апоптозу (антиапоптотических белков). Один из белков этого класса – MCL-1, и мы ищем, как химически подавить его активность в клетках. В таком случае способность клетки сопротивляться вызванному лекарствами апоптозу сильно снизится, будет проще убивать раковые клетки и обходить резистентность некоторых типов опухоли к онкологическим препаратам».

Гелина работает в Лаборатории исследования механизмов апоптоза уже почти шесть лет. Поначалу, признается Борис Животовский, брать ее не хотели: она пришла из патентного бюро и опыта экспериментальной работы было не много. Но, разговорившись с ней, стало понятно, что девушка очень хочет работать. Дали ей полгода испытательного срока, но уже через два месяца ее взяли в штат. Сейчас она – научный руководитель аспиранта и нескольких дипломников МГУ, а в прошлом году первый аспирант под ее руководством защитился.

На вопрос, много ли у них молодых сотрудников, руководитель смеется: «Вы лучше спросите, есть ли у нас немолодые, старых точно нет». Кроме Животовского и двух его коллег, докторов наук Инны Лаврик и Владимира Гогвадзе, большая часть лаборатории – молодые ученые, студенты и аспиранты. Но несмотря на то, что их руководитель проводит много времени в разъездах и часто работает за границей, сотрудникам в любой момент легко связаться, попросить совета и помощи.

close

100%

Гавриил Григоров, кафедра фотожурналистики и технологий СМИ журфака МГУ

«Проблема не в том, где ты сидишь, а в том, что и как ты делаешь», – утверждает Борис Животовский. Каждый день, из любой страны он проводит совещания по скайпу со своими сотрудниками, в течение дня общаясь с ними 4-5 раз. По пятницам в лаборатории проходят семинары.

«Что касается вопроса, сложно или легко работать – честно, мне легко. Я думаю, что многие коллеги скажут то же самое. Да, большие требования, да, большой объем работы – но это интереснее! Потому что, когда добиваешься результатов, и изначально разрозненные данные складываются в какую-то картину, ты можешь этой картиной объяснить какой-то процесс, происходящий в клетках, это сильно мотивирует и радует. Я могу получить письмо с результатами в час ночи от своих студентов и аспирантов. И я могу, поработав, в два ночи отправить им ответ», – рассказывает Гелина. И, спохватившись, добавляет: «Но, как на любой работе, есть у нас и отпуск, и выходные, если захочется отдохнуть».

Морской конек и другие всеобщие любимцы

Гелина Копеина ведет нас посмотреть на приборы. По дороге говорим о ее работе и общении со СМИ, и я вспоминаю, что мы уже сотрудничали с ней при написании пресс-релиза. «Ох уж эти релизы, – вздыхает она. – К сожалению, разные СМИ перепечатывают их друг у друга и меняют каждый раз смысл. Так, недавно мы опубликовали работу, в которой описали механизм гибели клеток, связанный с ограничением питания. Информация об этом была опубликована. Однако некоторое время спустя мы увидели, что про наше исследование одно из СМИ написало, что мы призываем не есть мясо… Про то, что нельзя есть мясо, никто не говорил ни слова».

Она показывает нам один из двух приборов, купленных по мегагранту – «Морской конек», или SeaHorse, на котором он и правда нарисован. В нем клетки растут на специальных подложках-картриджах, где их обрабатывают в определенных условиях. Маленькие форсунки добавляют вещества-ингибиторы (которые должны подавить работу какого-либо участка дыхательной цепи митохондрий, ключевого процесса в образовании универсального источника энергии в клетке, АТФ), а потом измеряются разные функции митохондрий. Все вычисления выполняет связанный с прибором компьютер, который выводит результат на экран. В то время такой прибор был в Каролинском институте, но в России не было ни одного. Через несколько месяцев после получения мегагранта Борис Животовский встретил главу выпускающей такие приборы фирмы на конференции в Сингапуре и сказал, что хочет приобрести его «Морского конька».

close

100%

Гавриил Григоров, кафедра фотожурналистики и технологий СМИ журфака МГУ

«Он удивился: мол, зачем тебе он нужен? У вас же, говорит, есть в Каролинском институте! Я объяснил, что хочу его в Москве. Сначала он продавать не хотел, – вспоминает Борис Животовский. – Я, говорит, слышал, что в Москву покупают приборы, а они не всегда используются. Более того, в России ни представительства у этой фирмы не было, ничего. Убедил директора, что прибор будет востребован. Его привезли, из Дании приехал инженер, который настроил его. А потом наш прибор стали использовать для демонстрации и продвижения в России. Взамен мы получали картриджи, в которых растут клетки».

Сегодня работать на нем под присмотром сотрудников лаборатории приходят ученые из других лабораторий и факультетов МГУ, и из Института неврологии, и из Института молекулярной генетики. А фирма-производитель благодаря такому рекламному «плацдарму» открыла свое представительство в Москве и теперь продает свои приборы в России.

Но любимый прибор Гелины – пузатый ChemiDoc, стоящий в углу. Он позволяет детектировать белки, узнавая, что с ними происходит после того, как исследователи включают апоптоз и воздействуют разными ингибиторами на клетки.

close

100%

Гавриил Григоров, кафедра фотожурналистики и технологий СМИ журфака МГУ

«Мы разрушаем клетку, достаем оттуда все белки, проводим определенную процедуру, позволяющую разделить эти белки, а дальше детектируем их на этом приборе», – рассказывает Гелина Копеина. – Именно он позволяет объяснить и понять смысл многих полученных данных».

close

100%

Гавриил Григоров, кафедра фотожурналистики и технологий СМИ журфака МГУ

«Здесь у нас клетки растут, а здесь хранятся в жидком азоте, – продолжает обходить «свои владения» Борис Животовский. – Я постепенно их из Швеции перевожу, чтобы у нас в Москве свой банк клеток был. Уже сейчас коллекция включает более 30 линий клеток». В клеточный бокс (помещение, где работают с клетками), конечно, нас не пускают: во-первых, там все должно быть абсолютно стерильно, во-вторых, происходящее можно увидеть через стекло. Вместо этого нам предлагают посмотреть на работу второго купленного по мегагранту прибора – конфокального микроскопа.

«Фотошоп для клеток» и фильм для Scientific Reports

«Это займет минут десять», – предупреждает светловолосая девушка с тихим, мягким голосом. Ее зовут Александра Егоршина, и она второй год проводит эксперименты и пишет здесь магистерский диплом. Конечно, мы соглашаемся подождать, и вот мы уже вместе слушаем приятный гул дорогого и внушительного микроскопа.

В такой модификации микроскоп появился здесь первым в России. Сейчас он один из трех в стране: такие же есть еще в Нижнем Новгороде и в Москве. Я намеренно не пишу «стоят»: Борис Давидович уже объяснил, что «эти приборы не для того, чтобы стояли, слишком дорого их обслуживать». На том же микроскопе под присмотром сотрудников лаборатории работают коллеги из других подразделений Факультета Фундаментальной Медицины МГУ. Некоторое время назад рецензент статьи, отправленной в Scientific Reports, попросил для подтверждения результата записать фильм с экспериментом, выполненным на этом микроскопе. Обучаться снимать видео сотрудникам пришлось бы несколько месяцев. Но в ЛИМА нашли выход: в другой лаборатории факультета оказался молодой сотрудник Петр Тюрин-Кузьмин, который мог снимать такие фильмы. Договорились с его руководителем, академиком Всеволодом Ткачуком, и Петр, поработав две недели, помог записать нужное видео. Его, естественно, включили в соавторы статьи, и теперь он приходит пользоваться оборудованием уже для собственных экспериментов.

Александра осторожно управляет работой микроскопа, который продолжает деловито гудеть, как большое животное (сходство дополняется отходящей от него назад черной трубой, которая немного напоминает хобот). «Это фотошоп для клеток?» – оживляется фотокорреспондент, видя, как магистрантка регулирует яркость картинки на экране компьютера. «Что-то вроде того», – смеется Александра.

close

100%

Гавриил Григоров, кафедра фотожурналистики и технологий СМИ журфака МГУ

Александра учится на втором курсе магистратуры биофака. По ее словам, работа в Лаборатории исследования механизмов апоптоза подходит не всем, и после написания дипломов некоторые отсеиваются. Но не только из-за жесткости отбора. Скорее, здесь смотрят на то, подходит ли студент лаборатории и лаборатория – студенту. «Не потому, что ты плохой, а потому, что так будет правильнее», – подчеркивает в таких случаях Борис Давидович. Даже эксперименты с человеческими клетками – не для каждого, ведь микроскопические подопечные живые и требуют постоянного внимания. Если забыть о них, то они погибнут, а нужно смотреть, что с ними будет дальше, как пойдет эксперимент. «Просто люди склонны к разной работе: кому-то больше нравится работать за компьютером», – поясняет Александра Егоршина. Но искренне заинтересованные студенты, готовые много работать на результат, всегда получают преимущество.

«Люди, которые приходят в лабораторию и добиваются успеха – они целеустремленные, быстро учатся, задают вопросы. Есть ребята, которые приходят, им что-то рассказываешь, вопросов нет, а потом они делают что-то неправильно. Надо задавать вопросы, и даже глупые, чтобы все понять», – советует магистрантка будущим студентам-дипломникам. Пожалуй, этот совет пригодился бы не только в этой лаборатории. А в этой новички обязательно еще будут.

«Лаборатория, основанная с нуля на средства мегагранта, уже много лет успешно самостоятельно работает, в ней растет и набирается опыта молодежь, которая продолжит историю лаборатории. Совершенно очевидно, что молодые люди, научившиеся работать здесь в России, смогут принести славу отечественной науке, а это и будет важным результатом хорошей идеи мегагрантов», – считает руководитель.

Уточнен механизм гибели раковых клеток

«В ходе работы мы показали, что химиотерапевтический препарат цисплатин запускает переход каспаз из цитоплазмы в ядро в клетках карциномы яичника, карциномы шейки матки и рака груди. При воздействии цисплатина на раковые клетки происходит массовое повреждение ДНК, что приводит к активации специальных ферментов — инициаторных каспаз-2, -8 и -9», – рассказал соавтор исследования Борис Животовский.

Вестерн-блот-анализ, измерение активности ферментов и флуоресцентная микроскопия помогли доказать, что во время программируемой гибели клетки сразу четыре вида каспаз (эффекторная каспаза-3 и инициаторные -2, -8 и -9) одновременно перемещаются в неразрушенное ядро и ускоряют его распад.

Видимо, описанный механизм нужен клетке для того, чтобы ускорить программируемую гибель. Содержимое ядер (ДНК, РНК, белки) при попадании в окружающие ткани может вызвать реакцию иммунитета, как на чужеродные объекты. Иммунный ответ, в свою очередь, может привести к воспалению ткани. Кроме того, «опасный» генетический материал, находящийся в ядре, может перенести информацию в другие клетки и ткани, поэтому для того, чтобы поддержать нормальную работу тканей, очень важно уничтожить ядро во время апоптоза «аккуратным» образом, в том числе с помощью каспаз. Этот процесс играет значимую роль не только в гибели клеток, которые были обработаны ДНК-повреждающими агентами, но и при стимуляции так называемых рецепторов смерти — рецепторов на клеточной мембране, запускающих апоптоз по сигналу снаружи.

«Обнаружение новых процессов в механизме программируемой гибели клеток расширяет горизонты знаний о действии химиотерапевтических препаратов на опухолевые клетки и позволяет увеличить эффективность существующего противоопухолевого лечения. Более того, обнаруженный механизм подчеркивает важность «аккуратного» распада ядра в условиях апоптоза, чтобы «вредное» содержимое ядра не попало в окружающие ткани», — пояснил ученый.

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Пресс-релизы о научных исследованиях, информацию о последних вышедших научных статьях и анонсы конференций, а также данные о выигранных грантах и премиях присылайте на адрес [email protected]

Молекулярный аппарат регулируемой гибели клеток

  • 1.

    Керр, Дж. Ф., Вилли, А. Х. и Карри, А. Р. Апоптоз: основной биологический феномен с широким спектром влияния на кинетику тканей. руб. J. Cancer 26 , 239–257 (1972).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 2.

    Сингх Р., Летаи А. и Сарозиек К. Регулирование апоптоза при здоровье и болезни: балансирующий акт белков семейства BCL-2. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 20 , 175–193 (2019).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 3.

    Хенгартнер М. О., Эллис Р. Э. и Хорвиц Х. Р. Ген ced-9 Caenorhabditis elegans защищает клетки от запрограммированной гибели клеток. Nature 356 , 494–499 (1992).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 4.

    Hengartner, M.O. & Horvitz, H.R. C. elegans, ген выживания клеток ced-9 кодирует функциональный гомолог протоонкогена bcl-2 млекопитающих. Cell 76 , 665–676 (1994).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 5.

    Юань, Дж. И Хорвиц, Х. Р. Ген клеточной смерти Caenorhabditis elegans ced-4 кодирует новый белок и экспрессируется в течение периода обширной запрограммированной гибели клеток. Девелопмент 116 , 309–320 (1992).

    CAS PubMed Google ученый

  • 6.

    Schulze-Osthoff, K., Ferrari, D., Los, M., Wesselborg, S. & Peter, M. E. Передача сигналов апоптоза рецепторами смерти. евро. J. Biochem. 254 , 439–459 (1998).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 7.

    Бредесен, Д.E., Mehlen, P. & Rabizadeh, S. Апоптоз и рецепторы зависимости: молекулярная основа клеточной зависимости. Physiol. Ред. 84 , 411–430 (2004).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 8.

    Чипук, Дж. Э., Бушье-Хейс, Л. и Грин, Д. Р. Проницаемость внешней мембраны митохондрий во время апоптоза: сценарий невиновного свидетеля. Cell Death Differ. 13 , 1396–1402 (2006).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 9.

    Czabotar, P.E., Lessene, G., Strasser, A. & Adams, J.M. Контроль апоптоза с помощью семейства белков BCL-2: значение для физиологии и терапии. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 15 , 49–63 (2014).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 10.

    Макилвейн, Д. Р., Berger, T. & Mak, T. W. Функции каспазы при гибели клеток и болезнях. Колд Спринг Харб. Перспектива. Биол . https://doi.org/10.1101/cshperspect.a026716 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 11.

    Галлуцци, Л., Лопес-Сото, А., Кумар, С. и Кремер, Г. Каспазы связывают передачу сигналов клеточной смерти с гомеостазом организма. Иммунитет 44 , 221–231 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 12.

    Линкерманн А., Стоквелл Б. Р., Краутвальд С. и Андерс Х. Дж. Регулируемая гибель и воспаление клеток: петля аутоамплификации вызывает органную недостаточность. Nat. Rev. Immunol. 14 , 759–767 (2014).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 13.

    Vanden Berghe, T., Linkermann, A., Jouan-Lanhouet, S., Walczak, H. & Vandenabeele, P. Регулируемый некроз: расширяющаяся сеть неапоптотических путей гибели клеток. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 15 , 135–147 (2014).

    CAS Статья Google ученый

  • 14.

    Швайхель, Дж. У. и Меркер, Х. Дж. Морфология различных типов клеточной смерти в пренатальных тканях. Тератология 7 , 253–266 (1973).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 15.

    Керр, Дж. Ф. Некроз усадки: особый способ гибели клеток. J. Pathol. 105 , 13–20 (1971).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 16.

    Кремер Г., Марино Г. и Левин Б. Аутофагия и интегрированная реакция на стресс. Мол. Ячейка 40 , 280–293 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 17.

    Liu, Y. et al. Аутоз — это регулируемая Na +, K + -АТФазой форма гибели клеток, вызванная пептидами, вызывающими аутофагию, голоданием и гипоксией-ишемией. Proc. Natl Acad. Sci. США 110 , 20364–20371 (2013).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 18.

    Nassour, J. et al. Аутофагическая гибель клеток ограничивает хромосомную нестабильность во время репликативного кризиса. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-019-0885-0 (2019).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 19.

    Weinlich, R., Oberst, A., Beere, H. M. & Green, D. R. Некроптоз в развитии, воспаление и болезнь. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 18 , 127–136 (2017).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 20.

    Kroemer, G. et al. Классификация клеточной смерти: рекомендации Номенклатурного комитета по клеточной смерти. Cell Death Differ. 12 , 1463–1467 (2005). Дополн. 2 .

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 21.

    Kroemer, G. et al. Классификация клеточной смерти: рекомендации Номенклатурного комитета по клеточной смерти 2009. Cell Death Differ. 16 , 3–11 (2009).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 22.

    Galluzzi, L. et al. Молекулярные определения подпрограмм клеточной смерти: рекомендации Номенклатурного комитета по клеточной смерти 2012. Cell Death Differ. 19 , 107–120 (2012).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 23.

    Galluzzi, L. et al. Существенные и вспомогательные аспекты клеточной смерти: рекомендации NCCD 2015. Cell Death Differ. 22 , 58–73 (2015).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 24.

    Galluzzi, L. et al. Молекулярные механизмы клеточной смерти: рекомендации Номенклатурного комитета по клеточной смерти 2018. Cell Death Differ. 25 , 486–541 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 25.

    Паспаракис, М. и Ванденабеле, П. Некроптоз и его роль в воспалении. Природа 517 , 311–320 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 26.

    Ray, C. A. и Pickup, D. J. Способ гибели клеток почек свиней, инфицированных вирусом коровьей оспы, регулируется экспрессией гена crmA. Вирусология 217 , 384–391 (1996).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 27.

    Ластер, С. М., Вуд, Дж. Г. и Гудинг, Л. Р. Фактор некроза опухоли может вызывать как апоптические, так и некротические формы лизиса клеток. J. Immunol. 141 , 2629–2634 (1988).

    CAS PubMed Google ученый

  • 28.

    Holler, N. et al. Fas запускает альтернативный, независимый от каспазы-8 путь гибели клеток с использованием киназы RIP в качестве эффекторной молекулы. Nat. Иммунол. 1 , 489–495 (2000).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 29.

    He, S., Liang, Y., Shao, F. и Wang, X. Толл-подобные рецепторы активируют запрограммированный некроз в макрофагах через рецептор-взаимодействующий путь, опосредованный киназой-3. Proc. Natl Acad. Sci. США 108 , 20054–20059 (2011).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 30.

    Аптон, Дж.W., Kaiser, W. J. & Mocarski, E. S. Комплексы DAI / ZBP1 / DLM-1 с RIP3 для опосредования вирус-индуцированного запрограммированного некроза, на который нацелен вирус цитомегаловируса мыши. Cell Host. Микроб. 11 , 290–297 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 31.

    Schock, S. N. et al. Индукция гибели некроптотических клеток за счет вирусной активации пути RIG-I или STING. Cell Death Differ. 24 , 615–625 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 32.

    Браулт, М., Олсен, Т.М., Мартинез, Дж., Стетсон, Д. Б. и Оберст, А. Внутриклеточное зондирование нуклеиновых кислот запускает некроптоз посредством синергетической передачи сигналов IFN I типа и TNF. J. Immunol. 200 , 2748–2756 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 33.

    Chen, D. et al. PUMA усиливает передачу сигналов некроптоза, активируя цитозольные датчики ДНК. Proc. Natl Acad. Sci. США 115 , 3930–3935 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 34.

    Wang, X., He, Z., Liu, H., Yousefi, S. & Simon, H.U. Некроптоз нейтрофилов запускается лигированием адгезионных молекул после прайминга GM-CSF. J. Immunol. 197 , 4090–4100 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 35.

    Vercammen, D. et al. Ингибирование каспаз увеличивает чувствительность клеток L929 к некрозу, опосредованному фактором некроза опухоли. J. Exp. Med. 187 , 1477–1485 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 36.

    Дегтерев А. и др. Химический ингибитор неапоптотической гибели клеток с терапевтическим потенциалом при ишемическом повреждении головного мозга. Nat. Chem. Биол. 1 , 112–119 (2005).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 37.

    Дегтерев А. и др. Идентификация киназы RIP1 как специфической клеточной мишени некростатинов. Nat. Chem. Биол. 4 , 313–321 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 38.

    Zhang, D. W. et al. RIP3, регулятор энергетического метаболизма, который переключает вызванную TNF гибель клеток с апоптоза на некроз. Наука 325 , 332–336 (2009).

    CAS Статья Google ученый

  • 39.

    He, S. et al. Взаимодействующая с рецептором протеинкиназа-3 определяет некротический ответ клеток на TNF-альфа. Cell 137 , 1100–1111 (2009).

    CAS Статья Google ученый

  • 40.

    Cho, Y. S. et al. Управляемая фосфорилированием сборка комплекса RIP1-RIP3 регулирует запрограммированный некроз и вызванное вирусом воспаление. Cell 137 , 1112–1123 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 41.

    Sun, L. et al. Белок, подобный домену киназы смешанного происхождения, опосредует передачу сигналов некроза ниже киназы RIP3. Cell 148 , 213–227 (2012).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 42.

    Zhao, J. et al. Смешанный киназный домен, подобный домену, является ключевым рецептором, взаимодействующим с белком 3 нижестоящим компонентом TNF-индуцированного некроза. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , 5322–5327 (2012).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 43.

    Mompean, M. et al. Структура ядра некросомы RIPK1-RIPK3, гетероамилоидного сигнального комплекса человека. Cell 173 , 1244–1253 e1210 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 44.

    Li, J. et al. Некросома RIP1 / RIP3 образует функциональный сигнальный комплекс амилоида, необходимый для запрограммированного некроза. Cell 150 , 339–350 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 45.

    Seo, J. et al. CHIP контролирует некроптоз посредством убиквитилирования и зависимой от лизосом деградации RIPK3. Nat. Cell Biol. 18 , 291–302 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 46.

    Xie, Y. et al. Ингибирование киназы Aurora A вызывает некроптоз карциномы поджелудочной железы. Гастроэнтерология 153 , 1429–1443 e1425 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 47.

    Chen, W. et al. Ppm1b отрицательно регулирует некроптоз за счет дефосфорилирования Rip3. Nat. Cell Biol. 17 , 434–444 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 48.

    Onizawa, M. et al. Фермент А20, модифицирующий убиквитин, ограничивает убиквитинирование киназы RIPK3 и защищает клетки от некроптоза. Nat. Иммунол. 16 , 618–627 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 49.

    Huang, Z. et al. Связывание RIP1 / RIP3 с HSV-1 ICP6 инициирует некроптоз, ограничивая размножение вируса у мышей. Cell Host. Микроб. 17 , 229–242 (2015).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 50.

    Thapa, R.J. et al. Интерферон-индуцированный RIP1 / RIP3-опосредованный некроз требует PKR и лицензируется FADD и каспазами. Proc. Natl Acad. Sci. США 110 , E3109 – E3118 (2013).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 51.

    Robinson, N. et al. Интерферон I типа вызывает некроптоз в макрофагах при инфицировании Salmonella enterica серовар Typhimurium. Nat. Иммунол. 13 , 954–962 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 52.

    Wang, H. et al. Белок, подобный домену киназы смешанного происхождения, MLKL вызывает разрушение некротической мембраны при фосфорилировании с помощью RIP3. Мол. Ячейка 54 , 133–146 (2014).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 53.

    Dondelinger, Y. et al. MLKL нарушает целостность плазматической мембраны, связываясь с фосфатидилинозитолфосфатами. Cell Rep 7 , 971–981 (2014).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 54.

    Hildebrand, J. M. et al. Активация псевдокиназы MLKL высвобождает домен пучка с четырьмя спиралями, чтобы вызвать локализацию мембраны и некроптотическую гибель клеток. Proc. Natl Acad. Sci. США 111 , 15072–15077 (2014).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 55.

    Мерфи, Дж. М. и др. Псевдокиназа MLKL опосредует некроптоз через механизм молекулярного переключения. Иммунитет 39 , 443–453 (2013).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 56.

    Chen, X. et al. Транслокация смешанного киназного домена-подобного белка к плазматической мембране приводит к некротической гибели клеток. Cell Res. 24 , 105–121 (2014).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 57.

    Zhao, X. M. et al. Hsp90 модулирует стабильность MLKL и необходим для некроптоза, индуцированного TNF. Cell Death Dis. 7 , e2089 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 58.

    Li, D. et al. Натуральный продукт конгенсин A — это неканонический ингибитор HSP90, который блокирует RIP3-зависимый некроптоз. Cell Chem Biol 23 , 257–266 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 59.

    Jacobsen, A. V. et al. Активность HSP90 необходима для олигомеризации MLKL, транслокации мембран и индукции некроптотической гибели клеток. Cell Death Dis. 7 , e2051 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 60.

    Bigenzahn, J. W. et al. Система индуцибельной ретровирусной экспрессии для тандемной аффинной очистки на основе протеомики, основанной на масс-спектрометрии, идентифицирует белок, подобный домену киназы смешанного происхождения (MLKL), в качестве клиента белка теплового шока 90 (HSP90). Мол. Клетка. Протеомика. 15 , 1139–1150 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 61.

    Dovey, C.M. et al. MLKL требует инозитолфосфатного кода для некроптоза. Мол. Ячейка 70 , 936–948 e937 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 62.

    Gong, Y. N. et al.ESCRT-III действует ниже MLKL, регулируя гибель некроптозных клеток и ее последствия. Cell 169 , 286–300 e216 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 63.

    Юн, С., Коваленко, А., Богданов, К. и Валлах, Д. Белок MLKL, опосредующий некроптоз, также регулирует эндосомный перенос и образование внеклеточных везикул. Иммунитет 47 , 51–65 e57 (2017).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 64.

    Vanden Berghe, T. et al. Некроптоз, некроз и вторичный некроз сходятся в сходных характеристиках распада клеток. Cell Death Differ. 17 , 922–930 (2010).

    CAS Статья Google ученый

  • 65.

    Ван, З., Цзян, Х., Чен, С., Ду, Ф. и Ван, X. Митохондриальная фосфатаза PGAM5 функционирует в точке схождения множественных путей некротической смерти. Cell 148 , 228–243 (2012).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 66.

    Zhang, Y. et al. Аутофосфорилирование RIP1 стимулируется митохондриальными ROS и важно для рекрутирования RIP3 в некросому. Nat. Commun. 8 , 14329 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 67.

    Yang, Z. et al. RIP3 нацелен на пируватдегидрогеназный комплекс для увеличения аэробного дыхания при некроптозе, индуцированном TNF. Nat. Cell Biol. 20 , 186–197 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 68.

    Remijsen, Q. et al. Истощение RIPK3 или MLKL блокирует TNF-управляемый некроптоз и переключается в сторону замедленного апоптоза, зависимого от киназы RIPK1. Cell Death Dis. 5 , e1004 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 69.

    Юн С., Богданов К., Коваленко А. и Валлах Д. Некроптозу предшествует ядерная транслокация сигнальных белков, которые его индуцируют. Cell Death Differ. 23 , 253–260 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 70.

    Вебер, К., Roelandt, R., Bruggeman, I., Estornes, Y. & Vandenabeele, P. Ядерные RIPK3 и MLKL способствуют образованию цитозольных некросом и некроптозу. Коммуна Биол 1 , 6 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 71.

    Ван Х., Юсефи С. и Саймон Х. У. Некроптоз и расстройства, связанные с нейтрофилами. Cell Death Dis. 9 , 111 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 72.

    Newton, K. et al. Активность протеинкиназы RIPK3 определяет, умирают ли клетки от некроптоза или апоптоза. Наука 343 , 1357–1360 (2014).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 73.

    Lawlor, K. E. et al. RIPK3 способствует гибели клеток и активации инфламмасом NLRP3 в отсутствие MLKL. Nat. Commun. 6 , 6282 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 74.

    Шань Б., Пан Х., Наджафов А. и Юань Дж. Некроптоз в развитии и болезни. Genes Dev. 32 , 327–340 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 75.

    Диллон, К. П., Таммерс, Б., Баран, К. и Грин, Д. Р. Контрольные точки развития, охраняемые регулируемым некрозом. Ячейка. Мол. Life Sci. 73 , 2125–2136 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 76.

    Галлуцци, Л., Кепп, О., Чан, Ф. К. и Кремер, Г. Некроптоз: механизмы и отношение к болезни. Annu. Преподобный Патол. 12 , 103–130 (2017).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 77.

    Vanden Berghe, T. et al. Пассажирские мутации затрудняют интерпретацию всех генетически модифицированных конгенных мышей. Иммунитет 43 , 200–209 (2015).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 78.

    Финк С.Л. и Куксон Б.Т. Апоптоз, пироптоз и некроз: механистическое описание мертвых и умирающих эукариотических клеток. Заражение. Иммун. 73 , 1907–1916 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 79.

    Бреннан М.А. и Куксон Б.Т. Salmonella вызывает гибель макрофагов из-за каспазо-1-зависимого некроза. Мол. Microbiol. 38 , 31–40 (2000).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 80.

    Hersh, D. et al. Salmonella invasin SipB вызывает апоптоз макрофагов путем связывания с каспазой-1. Proc. Natl Acad. Sci. США 96 , 2396–2401 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 81.

    Броз, П. и Диксит, В. М. Инфламмасомы: механизм сборки, регуляции и передачи сигналов. Nat. Rev. Immunol. 16 , 407–420 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 82.

    Chen, X. et al. Пироптоз вызывается неселективной порой gasdermin-D, и его морфология отличается от некроптоза, опосредованного MLKL-каналом. Cell Res. 26 , 1007–1020 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 83.

    Rathkey, J. K. et al. Химическое разрушение пироптозного порообразующего белка газдермин D подавляет гибель воспалительных клеток и сепсис. Sci. Иммунол . https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat2738 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 84.

    He, Y., Zeng, M. Y., Yang, D., Motro, B. & Nunez, G. NEK7 является важным медиатором активации NLRP3 после оттока калия. Природа 530 , 354–357 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 85.

    Fernandes-Alnemri, T. et al. Инфламмасома AIM2 имеет решающее значение для врожденного иммунитета к Francisella tularensis. Nat. Иммунол. 11 , 385–393 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 86.

    Rathinam, V.A. et al. Инфламмасома AIM2 необходима для защиты хозяина от цитозольных бактерий и ДНК-вирусов. Nat. Иммунол. 11 , 395–402 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 87.

    Kayagaki, N. et al. Активация неканонических инфламмасом нацелена на каспазу-11. Природа 479 , 117–121 (2011).

    CAS Статья Google ученый

  • 88.

    Shi, J. et al. Воспалительные каспазы — это рецепторы врожденного иммунитета для внутриклеточного ЛПС. Природа 514 , 187–192 (2014).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 89.

    Hagar, J. A., Powell, D. A., Aachoui, Y., Ernst, R. K. & Miao, E. A. Цитоплазматический LPS активирует каспазу-11: влияние на TLR4-независимый эндотоксический шок. Наука 341 , 1250–1253 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 90.

    Kayagaki, N. et al. Активация неканонических инфламмасом с помощью внутриклеточного LPS независимо от TLR4. Наука 341 , 1246–1249 (2013).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 91.

    Vanaja, S. K. et al. Везикулы наружной мембраны бактерий опосредуют цитозольную локализацию ЛПС и активацию каспазы-11. Cell 165 , 1106–1119 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 92.

    Deng, M. et al. Белок доставки эндотоксина HMGB1 опосредует зависимую от каспазы-11 летальность при сепсисе. Иммунитет 49 , 740–753 e747 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 93.

    Ратинам, В.A. et al. TRIF лицензирует каспазо-11-зависимую активацию инфламмасом NLRP3 грамотрицательными бактериями. Cell 150 , 606–619 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 94.

    Man, S. M. et al. IRGB10 высвобождает бактериальные лиганды для восприятия инфламмасомами AIM2 и Caspase-11-NLRP3. Cell 167 , 382–396 e317 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 95.

    Lu, B. et al. Новая роль PKR в активации инфламмасом и высвобождении HMGB1. Природа 488 , 670–674 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 96.

    Xie, M. et al. PKM2-зависимый гликолиз способствует активации инфламмасом NLRP3 и AIM2. Nat. Commun. 7 , 13280 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 97.

    Yang, L. et al. PKM2 регулирует эффект Варбурга и способствует высвобождению HMGB1 при сепсисе. Nat. Commun. 5 , 4436 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 98.

    Moon, J. S. et al. HK1-зависимый гликолиз, индуцированный mTORC1, регулирует активацию воспаления NLRP3. Cell Rep 12 , 102–115 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 99.

    Ding, J. et al. Пористая активность и структурное аутоингибирование семейства gasdermin. Природа 535 , 111–116 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 100.

    Liu, X. et al. Гастермин D, активированный инфламмасомами, вызывает пироптоз, образуя поры мембран. Природа 535 , 153–158 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 101.

    Kayagaki, N. et al. Каспаза-11 расщепляет газдермин D для неканонической передачи сигналов воспаления. Природа 526 , 666–671 (2015).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 102.

    Shi, J. et al. Расщепление GSDMD воспалительными каспазами определяет пироптотическую гибель клеток. Природа 526 , 660–665 (2015).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 103.

    He, W. T. et al. Гасдермин D является возбудителем пироптоза и необходим для секреции интерлейкина-1бета. Cell Res. 25 , 1285–1298 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 104.

    Lee, B. L. et al. Аутопротеолиз каспазы-11 имеет решающее значение для активации неканонических инфламмасом. J. Exp. Med. 215 , 2279–2288 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 105.

    Kang, R. et al. Перекисное окисление липидов приводит в действие газдермин D-опосредованный пироптоз при летальном полимикробном сепсисе. Cell Host. Микроб. 24 , 97–108 e104 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 106.

    Chen, R. et al. Метаболизм цАМФ контролирует активацию инфламмасом каспазы-11 и пироптоз при сепсисе. Sci. Adv . https://doi.org/10.1126/sciadv.1601167 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 107.

    Ruhl, S. et al. ESCRT-зависимая репарация мембраны негативно регулирует пироптоз после активации GSDMD. Наука 362 , 956–960 (2018).

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 108.

    Orning, P. et al. Патогенетическая блокада TAK1 запускает каспазо-8-зависимое расщепление гастермина D и гибель клеток. Наука 362 , 1064–1069 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 109.

    Sarhan, J. et al. Каспаза-8 индуцирует расщепление газдермина D, вызывая пироптоз во время инфекции Yersinia. Proc. Natl Acad. Sci. США 115 , E10888 – E10897 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 110.

    Wang, Y. et al. Химиотерапевтические препараты вызывают пироптоз за счет расщепления каспазой-3 гасдермина. Природа 547 , 99–103 (2017).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 111.

    Kambara, H. et al. Гасдермин D оказывает противовоспалительное действие, способствуя смерти нейтрофилов. Cell Rep 22 , 2924–2936 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 112.

    Sollberger, G. et al. Гасдермин D играет жизненно важную роль в образовании внеклеточных ловушек нейтрофилов. Sci. Иммунол . https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aar6689 (2018).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 113.

    Chen, K. W. et al. Неканоническая передача сигналов инфламмасом вызывает гассермин D-зависимые нейтрофильные внеклеточные ловушки. Sci. Иммунол . https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aar6676 (2018).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 114.

    Evavold, C. L. et al. Пористый белок газдермин D регулирует секрецию интерлейкина-1 живыми макрофагами. Иммунитет 48 , 35–44 e36 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 115.

    de Vasconcelos, NM, Van Opdenbosch, N., Van Gorp, H., Parthoens, E. & Lamkanfi, M. Одноклеточный анализ динамики пироптоза показывает консервативные GSDMD-опосредованные субклеточные события, которые предшествуют плазматической мембране. разрыв. Разница в смерти клеток . https://doi.org/10.1038/s41418-018-0106-7 (2018).

    Артикул CAS Google ученый

  • 116.

    Долма, С., Лессник, С. Л., Хан, В. К. и Стоквелл, Б. Р. Идентификация генотип-селективных противоопухолевых агентов с использованием синтетического летального химического скрининга в сконструированных человеческих опухолевых клетках. Раковая ячейка. 3 , 285–296 (2003).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 117.

    Dixon, S.J. et al. Ферроптоз: железозависимая форма неапоптотической гибели клеток. Cell 149 , 1060–1072 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 118.

    Friedmann Angeli, J. P. et al. Инактивация регулятора ферроптоза Gpx4 вызывает острую почечную недостаточность у мышей. Nat. Cell Biol. 16 , 1180–1191 (2014).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 119.

    Neitemeier, S.и другие. BID связывает ферроптоз с путями гибели митохондриальных клеток. Редокс Биол. 12 , 558–570 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 120.

    Hong, S.H. et al. Молекулярное взаимодействие между ферроптозом и апоптозом: новая роль ER-стресс-индуцированной р53-независимой экспрессии PUMA. Oncotarget 8 , 115164–115178 (2017).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 121.

    Yang, W. S. et al. Перекисное окисление полиненасыщенных жирных кислот липоксигеназами вызывает ферроптоз. Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , E4966 – E4975 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 122.

    Фен, Х. и Стоквелл, Б. Р. Неразгаданные загадки: как перекисное окисление липидов вызывает ферроптоз? PLoS Biol. 16 , e2006203 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 123.

    Хаяно, М., Янг, В. С., Корн, К. К., Пагано, Н. С. и Стоквелл, Б. Р. Потеря цистеинил-тРНК-синтетазы (CARS) индуцирует путь транссульфурации и ингибирует ферроптоз, вызванный депривацией цистина. Cell Death Differ. 23 , 270–278 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 124.

    Yang, W. S. et al. Регулирование гибели ферроптотических раковых клеток с помощью GPX4. Cell 156 , 317–331 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 125.

    Woo, J. H. et al. Выяснение сложного механизма действия с помощью анализа сетевых возмущений. Cell 162 , 441–451 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 126.

    Вейвер, М.и другие. Разработка низкомолекулярных зондов, которые избирательно убивают клетки, индуцированные экспрессией мутантного RAS. Bioorg. Med. Chem. Lett. 22 , 1822–1826 (2012).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 127.

    Цао, Дж. Й. и Диксон, С. Дж. Механизмы ферроптоза. Ячейка. Мол. Life Sci. 73 , 2195–2209 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 128.

    Гашлер, М. М. и др. FINO2 инициирует ферроптоз за счет инактивации GPX4 и окисления железа. Nat. Chem. Биол. 14 , 507–515 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 129.

    Hassannia, B. et al. Нано-нацеленная индукция двойных ферроптотических механизмов уничтожает нейробластому высокого риска. J. Clin. Инвестировать. 128 , 3341–3355 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 130.

    Li, Q. et al. Подавление нейронального ферроптоза защищает геморрагический мозг. JCI Insight 2 , e

    (2017).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 131.

    Yuan, H., Li, X., Zhang, X., Kang, R. & Tang, D. CISD1 ингибирует ферроптоз за счет защиты от перекисного окисления митохондриальных липидов. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 478 , 838–844 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 132.

    Ягода Н. и др. RAS-RAF-MEK-зависимая окислительная гибель клеток с участием потенциал-зависимых анионных каналов. Природа 447 , 864–868 (2007).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 133.

    Gao, M. et al. Роль митохондрий в ферроптозе. Мол. Ячейка 73 , 354–363 e353 (2019).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 134.

    Xie, Y. et al. Ферроптоз: процесс и функции. Cell Death Differ. 23 , 369–379 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 135.

    Seiler, A. et al. Глутатионпероксидаза 4 воспринимает и переводит окислительный стресс в зависимую от 12/15 липоксигеназ и опосредованную AIF гибель клеток. Cell Metab. 8 , 237–248 (2008).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 136.

    Ran, Q. et al. Эмбриональные фибробласты мышей Gpx4 +/-: новая модель для изучения роли перекисного окисления мембран в биологических процессах. Свободный Радич. Биол. Med. 35 , 1101–1109 (2003).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 137.

    Canli, O. et al. Глутатионпероксидаза 4 предотвращает некроптоз в предшественниках эритроидов мышей. Кровь 127 , 139–148 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 138.

    Yang, W. S. & Stockwell, B. R. Синтетический летальный скрининг выявляет соединения, активирующие железозависимую, неапоптотическую гибель клеток в онкогенных раковых клетках, несущих RAS. Chem. Биол. 15 , 234–245 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 139.

    Doll, S. et al. ACSL4 определяет чувствительность к ферроптозу, формируя липидный состав клеток. Nat. Chem. Биол. 13 , 91–98 (2017).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 140.

    Каган В.Э. и др. Окисленные арахидоновые и адреналиновые ПЭ направляют клетки к ферроптозу. Nat. Chem. Биол. 13 , 81–90 (2017).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 141.

    Юань, Х., Ли, X., Чжан, X., Кан, Р. и Тан, Д. Идентификация ACSL4 как биомаркера и фактора ферроптоза. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 478 , 1338–1343 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 142.

    Wenzel, S. E. et al. PEBP1 управляет ферроптозом, позволяя липоксигеназе генерировать сигналы смерти липидов. Cell 171 , 628–641 e626 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 143.

    Sun, X. et al. Активация пути p62-Keap1-NRF2 защищает от ферроптоза в клетках гепатоцеллюлярной карциномы. Гепатология 63 , 173–184 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 144.

    Sun, X. et al. HSPB1 как новый регулятор гибели ферроптозных раковых клеток. Онкоген 34 , 5617–5625 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 145.

    Zhu, S. et al. HSPA5 регулирует гибель ферроптотических клеток в раковых клетках. Cancer Res. 77 , 2064–2077 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 146.

    Гао, М., Monian, P., Quadri, N., Ramasamy, R. & Jiang, X. Глутаминолиз и трансферрин регулируют ферроптоз. Мол. Ячейка 59 , 298–308 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 147.

    Sun, X. et al. Металлотионеин-1G способствует устойчивости к сорафенибу за счет ингибирования ферроптоза. Гепатология 64 , 488–500 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 148.

    Chen, D. et al. NRF2 является основной мишенью ARF в p53-независимом подавлении опухоли. Мол. Ячейка 68 , 224–232 e224 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 149.

    Chang, L.C. et al. Гемоксигеназа-1 опосредует индуцированный BAY 11-7085 ферроптоз. Cancer Lett. 416 , 124–137 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 150.

    Квон, М. Ю., Парк, Э., Ли, С. Дж. И Чанг, С. В. Гемоксигеназа-1 ускоряет вызванную эрастином гибель ферроптотических клеток. Oncotarget 6 , 24393–24403 (2015).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 151.

    Jiang, L. et al. Ферроптоз как р53-опосредованная активность при подавлении опухоли. Природа 520 , 57–62 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 152.

    Zhang, Y. et al. BAP1 связывает метаболическую регуляцию ферроптоза с подавлением опухоли. Nat. Ячейка Биол . https://doi.org/10.1038/s41556-018-0178-0 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 153.

    Xie, Y. et al. Супрессор опухолей р53 ограничивает ферроптоз, блокируя активность DPP4. Cell Rep 20 , 1692–1704 (2017).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 154.

    Tarangelo, A. et al. p53 подавляет ферроптоз, вызванный метаболическим стрессом, в раковых клетках. Cell Rep 22 , 569–575 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 155.

    Канг Р., Кремер Г. и Танг Д. Белок-супрессор опухоли р53 и сеть ферроптоза. Свободный Радич. Биол. Med. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.05.074 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 156.

    Jennis, M. et al. Специфичный для Африки полиморфизм в гене TP53 нарушает функцию супрессора опухоли p53 в модели на мышах. Genes Dev. 30 , 918–930 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 157.

    Wu, Z. et al. Опосредованная шапероном аутофагия участвует в реализации ферроптоза. Proc. Natl Acad. Sci. США 116 , 2996–3005 (2019).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 158.

    Gao, M. et al. Ферроптоз — это процесс аутофагической гибели клеток. Cell Res. 26 , 1021–1032 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 159.

    Hou, W. et al. Аутофагия способствует ферроптозу за счет разложения ферритина. Аутофагия. 12 , 1425–1428 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 160.

    Song, X. et al. AMPK-опосредованное фосфорилирование BECN1 способствует ферроптозу за счет прямого блокирования активности системы Xc (-). Curr. Биол. 28 , 2388–2399 e2385 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 161.

    Zhou, B. et al. Ферроптоз — это тип гибели клеток, зависимой от аутофагии. сем. Рак Биол . pii: S1044-579X (19) 30006-9. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2019.03.002 (2019).

  • 162.

    Bai, Y. et al. Накопление липидов и липофагия регулируют ферроптоз. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 508 , 997–1003 (2019).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 163.

    Канг Р.& Тан, Д. Аутофагия и ферроптоз — какая связь? Curr Pathobiol Rep 5 , 153–159 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 164.

    Stockwell, B.R. et al. Ферроптоз: регулируемое звено клеточной смерти, связывающее метаболизм, окислительно-восстановительную биологию и болезнь. Cell 171 , 273–285 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 165.

    Тан С., Шуберт Д. и Махер П. Окситоз: новая форма запрограммированной гибели клеток. Curr. Верхний. Med. Chem. 1 , 497–506 (2001).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 166.

    Мерфи, Т. Х., Малуф, А. Т., Састре, А., Шнаар, Р. Л. и Койл, Дж. Т. Кальций-зависимая цитотоксичность глутамата в линии нейронных клеток. Brain Res. 444 , 325–332 (1988).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 167.

    Леверенц, Дж., Атес, Г., Метнер, А., Конрад, М. и Махер, П. Окситоз / ферроптоз — (ре-) новые роли в зависимой от окислительного стресса неапоптотической гибели клеток при заболеваниях центральной нервной системы. Фронт. Neurosci. 12 , 214 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 168.

    Дэвид К. К., Андраби С. А., Доусон Т. М. и Доусон В. Л. Партанатос, вестник смерти. Фронт. Biosci. (Landmark Ed) 14 , 1116–1128 (2009).

    CAS Статья Google ученый

  • 169.

    Delettre, C. et al. AIFsh, проапоптотическая изоформа нового фактора, индуцирующего апоптоз (AIF), с потенциальной патологической значимостью при раке человека. J. Biol. Chem. 281 , 6413–6427 (2006).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 170.

    Wang, H. et al. Фактор, индуцирующий апоптоз, заменяет каспазных исполнителей в вызванной NMDA эксайтотоксической гибели нейронов. J. Neurosci. 24 , 10963–10973 (2004).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 171.

    Nicholson, D. W. et al. Идентификация и ингибирование протеазы ICE / CED-3, необходимой для апоптоза млекопитающих. Nature 376 , 37–43 (1995).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 172.

    Tewari, M. et al. Yama / CPP32 beta, гомолог CED-3 у млекопитающих, представляет собой CrmA-ингибирующую протеазу, которая расщепляет полимеразу поли (АДФ-рибозы) субстрата гибели. Cell 81 , 801–809 (1995).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 173.

    Wang, R. et al. OGG1-инициированная эксцизионная репарация оснований обостряет партанатос, вызванный окислительным стрессом. Cell Death Dis. 9 , 628 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 174.

    Андраби, С. А., Доусон, Т. М. и Доусон, В. Л. Митохондриальный и ядерный перекрестный разговор в клеточной смерти: parthanatos. Ann. Акад. Sci. 1147 , 233–241 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 175.

    Susin, S.A. et al. Молекулярная характеристика фактора, индуцирующего апоптоз митохондрий. Nature 397 , 441–446 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 176.

    Yu, S. W. et al. Опосредование гибели клеток, зависимой от поли (АДФ-рибозы) полимеразы-1, фактором, индуцирующим апоптоз. Наука 297 , 259–263 (2002).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 177.

    Wang, Y. et al. Связывание поли (АДФ-рибозы) (PAR) с фактором, индуцирующим апоптоз, имеет решающее значение для гибели клеток, зависимой от PAR-полимеразы-1 (parthanatos). Sci. Сигнал. 4 , ra20 (2011).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 178.

    Машимо, М., Като, Дж. И Мосс, Дж. АДФ-рибозил-акцепторная гидролаза 3 регулирует деградацию поли (АДФ-рибозы) и гибель клеток во время окислительного стресса. Proc. Natl Acad. Sci. США 110 , 18964–18969 (2013).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 179.

    Andrabi, S.A. et al. Идуна защищает мозг от эксайтотоксичности глутамата и инсульта, препятствуя гибели клеток, вызванной поли (АДФ-рибозой) полимером. Nat. Med. 17 , 692–699 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 180.

    Wang, Y. et al. Нуклеаза, которая опосредует гибель клеток, вызванную повреждением ДНК и поли (АДФ-рибозой) полимеразой-1. Наука https://doi.org/10.1126/science.aad6872 (2016).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 181.

    Jang, K.H. et al. AIF-независимые партанаты в патогенезе сухой возрастной дегенерации желтого пятна. Cell Death Dis. 8 , e2526 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 182.

    Rodriguez-Vargas, J. M. et al. АФК-индуцированное повреждение ДНК и PARP-1 необходимы для оптимальной индукции аутофагии, вызванной голоданием. Cell Res. 22 , 1181–1198 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 183.

    Xu, X. et al. Роль активации PARP в индуцированном глутаматом некроптозе в клетках HT-22. Brain Res. 1343 , 206–212 (2010).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 184.

    Overholtzer, M. et al. Неапоптотический процесс гибели клеток, энтоз, который происходит в результате межклеточной инвазии. Cell 131 , 966–979 (2007).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 185.

    Hamann, J. C. et al. Энтоз вызван голоданием по глюкозе. Cell Rep 20 , 201–210 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 186.

    Durgan, J. et al. Митоз может вызвать клеточный каннибализм через энтоз. Elife https://doi.org/10.7554/eLife.27134 (2017).

  • 187.

    Брауэр, М., де Лей, Л., Фелткамп, К. А., Элема, Дж. И Йонгсма, А. П. Сывороточный «каннибализм» и самодеструкция в культурах мелкоклеточной карциномы легкого человека. Cancer Res. 44 , 2947–2951 (1984).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 188.

    Krajcovic, M. et al. Негенетический путь к анеуплоидии рака человека. Nat. Cell Biol. 13 , 324–330 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 189.

    Дурган Дж. И Флори О. Каннибализм раковых клеток: множественные триггеры энтоза. Биохим. Биофиз. Acta Mol. Cell Res. 1865 , 831–841 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 190.

    Martins, I. et al. Энтоз: появляющееся лицо запрограммированной смерти не-клеточно-автономного типа IV. Biomed J 40 , 133–140 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 191.

    Wang, M. et al. Нарушение образования гомотипических межклеточных структур в опухолевых клетках человека, лишенных экспрессии альфа-катенина. Sci. Отчет 5 , 12223 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 192.

    Сан, К., Цибас, Э. С., Хуанг, Х., Ходжсон, Л., Оверхольцер, М. Индукция энтоза путем экспрессии эпителиального кадгерина. Cell Res. 24 , 1288–1298 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 193.

    Соттиле, Ф., Ауликино, Ф., Тека, И. и Косма, М. П. Мезенхимальные стволовые клетки образуют различные функциональные гибриды in vitro посредством слияния клеток или энтоза. Sci.Отчет 6 , 36863 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 194.

    Wen, S., Shang, Z., Zhu, S., Chang, C. & Niu, Y. Рецептор андрогенов усиливает энтоз, неапоптотическую гибель клеток, посредством модуляции пути Rho / ROCK в клетки рака простаты. Простата 73 , 1306–1315 (2013).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 195.

    Sun, Q. et al. Конкуренция между клетками человека путем энтозиса. Cell Res. 24 , 1299–1310 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 196.

    Ван, Q. et al. Регуляция активации миозина во время образования межклеточного контакта с помощью антагонизма Par3-Lgl: энтоз без отрыва матрикса. Мол. Биол. Клетка. 23 , 2076–2091 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 197.

    Xia, P. et al. Aurora A управляет энтозом, регулируя динамическое взаимодействие MCAK-TIP150. J. Mol. Cell Biol. 6 , 240–254 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 198.

    Hinojosa, L. S., Holst, M., Baarlink, C. & Grosse, R. Транскрипция MRTF и эзрин-зависимый блеббинг плазматической мембраны необходимы для энтозной инвазии. J. Cell. Биол. 216 , 3087–3095 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 199.

    Li, Y., Sun, X. & Dey, S. K. Entosis позволяет своевременно устранить люминальный эпителиальный барьер для имплантации эмбриона. Cell Rep 11 , 358–365 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 200.

    Heckmann, B. L., Boada-Romero, E., Cunha, L. D., Magne, J. & Green, D. R. LC3-ассоциированный фагоцитоз и воспаление. J. Mol. Биол. 429 , 3561–3576 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 201.

    Brinkmann, V. et al. Внеклеточные ловушки нейтрофилов убивают бактерии. Наука 303 , 1532–1535 (2004).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 202.

    Аразна М., Пручняк М. П. и Демков У. Реактивные виды кислорода, гранулоциты и нетоз. Adv. Exp. Med. Биол. 836 , 1–7 (2015).

    PubMed Google ученый

  • 203.

    Каззаз, Н. М., Суле, Г. и Найт, Дж. С. Межклеточные взаимодействия как регуляторы НЕТоза. Фронт. Иммунол. 7 , 453 (2016).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 204.

    Remijsen, Q. et al. Умереть по причине: НЕТоз, механизмы, лежащие в основе способа гибели антимикробных клеток. Cell Death Differ. 18 , 581–588 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 205.

    Бранцк, Н. и Папаяннопулос, В. Молекулярные механизмы, регулирующие НЕТоз при инфекциях и болезнях. Семин. Immunopathol. 35 , 513–530 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 206.

    Albrengues, J. et al. Внеклеточные ловушки нейтрофилов, образующиеся во время воспаления, пробуждают спящие раковые клетки у мышей. Наука https://doi.org/10.1126/science.aao4227 (2018).

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 207.

    Скендрос П., Митроулис И.И Ритис, К. Аутофагия в нейтрофилах: от гранулопоэза до внеклеточных ловушек нейтрофилов. Фронт. Клетка. Dev. Биол. 6 , 109 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 208.

    Remijsen, Q. et al. Гибель нейтрофильных внеклеточных клеток-ловушек требует как аутофагии, так и образования супероксида. Cell Res. 21 , 290–304 (2011).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 209.

    Yipp, B.G. et al. Индуцированный инфекцией НЕТоз — это динамический процесс, включающий многозадачность нейтрофилов in vivo. Nat. Med. 18 , 1386–1393 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 210.

    Li, P. et al. PAD4 необходим для антибактериального врожденного иммунитета, опосредованного внеклеточными ловушками нейтрофилов. J. Exp. Med. 207 , 1853–1862 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 211.

    Hemmers, S., Teijaro, J. R., Arandjelovic, S. & Mowen, K. A. PAD4-опосредованное образование внеклеточной ловушки нейтрофилов не требуется для иммунитета против инфекции гриппа. PLoS ONE 6 , e22043 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 212.

    Mitroulis, I. et al. Образование внеклеточных ловушек нейтрофилов связано с ИЛ-1бета и передачей сигналов, связанных с аутофагией, при подагре. PLoS ONE 6 , e29318 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 213.

    Neubert, E. et al. Набухание хроматина приводит к высвобождению нейтрофилов из внеклеточной ловушки. Nat. Commun. 9 , 3767 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 214.

    Okubo, K. et al. Лактоферрин подавляет высвобождение внеклеточных ловушек нейтрофилов при воспалении. EBioMedicine 10 , 204–215 (2016).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 215.

    Aits, S. & Jaattela, M. Краткий обзор лизосомной гибели клеток. J. Cell. Sci. 126 , 1905–1912 (2013).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 216.

    Франко Дж., Помфи М. и Просбова Т. Апоптоз и гибель клеток (механизмы, фармакология и перспективы на будущее). Acta Medica (Градец. Кралове) 43 , 63–68 (2000).

    CAS Google ученый

  • 217.

    Кремер Г. и Яаттела М. Лизосомы и аутофагия в контроле гибели клеток. Nat. Rev. Cancer 5 , 886–897 (2005).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 218.

    Gao, H. et al. Ферроптоз — это процесс гибели лизосомных клеток. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 503 , 1550–1556 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 219.

    Репник У., Стока В., Тюрк В. и Тюрк Б. Лизосомы и лизосомальные катепсины в гибели клеток. Биохим. Биофиз. Acta 1824 , 22–33 (2012).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 220.

    Kreuzaler, P.A. et al. Stat3 контролирует опосредованную лизосомами гибель клеток in vivo. Nat. Cell Biol. 13 , 303–309 (2011).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 221.

    Wu, G. S., Saftig, P., Peters, C. & El-Deiry, W. S. Возможная роль катепсина D в p53-зависимом подавлении опухолей и химиочувствительности. Онкоген 16 , 2177–2183 (1998).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 222.

    Лю Н. и др. NF-kappaB защищает от лизосомального пути гибели клеток. EMBO J. 22 , 5313–5322 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 223.

    Colletti, G.A. et al. Потеря лизосомального ионного канала переходного канала рецепторного потенциала муколипина-1 (TRPML1) приводит к катепсин-B-зависимому апоптозу. J. Biol. Chem. 287 , 8082–8091 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 224.

    Терман А. и Курц Т. Лизосомное железо, хелатирование железа и гибель клеток. Антиоксид. Редокс. Сигнал. 18 , 888–898 (2013).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 225.

    Torii, S. et al. Существенная роль функциональных лизосом в ферроптозе раковых клеток. Biochem. J. 473 , 769–777 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 226.

    Платт, Ф. М., Боланд, Б. и ван дер Споул, А. С. Клеточная биология болезни: лизосомные нарушения накопления: клеточное влияние лизосомальной дисфункции. J. Cell. Биол. 199 , 723–734 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 227.

    Гомес-Синтес, Р., Ледесма, М. Д., Бойя, П. Механизмы гибели лизосомных клеток при старении. Aging Res. Ред. 32 , 150–168 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 228.

    Клионский Д. Дж. Аутофагия: от феноменологии к молекулярному пониманию менее чем за десять лет. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8 , 931–937 (2007).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 229.

    Левин Б. и Кремер Г. Биологические функции генов аутофагии: перспектива болезни. Cell 176 , 11–42 (2019).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 230.

    Дикич И. и Элазар З. Механизм и медицинские последствия аутофагии млекопитающих. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 19 , 349–364 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 231.

    Лю Ю. и Левин Б. Аутоз и гибель аутофагических клеток: темная сторона аутофагии. Cell Death Differ. 22 , 367–376 (2015).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 232.

    Бялик, С., Дасари, С. К. и Кимчи, А. Аутофагия-зависимая смерть клетки — где, как и почему клетка съедает себя до смерти. J. Cell. Sci. https://doi.org/10.1242/jcs.215152 (2018).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 233.

    Дентон Д. и Кумар С. Аутофагия-зависимая гибель клеток. Разница в смерти клеток . https://doi.org/10.1038/s41418-018-0252-y (2018).

    Артикул CAS Google ученый

  • 234.

    Криел, Дж. И Лоос, Б. Хорошее, плохое и аутофагосома: изучение оставшихся без ответа вопросов зависимой от аутофагии гибели клеток. Cell Death Differ. https://doi.org/10.1038/s41418-018-0267-4 (2019).

    Артикул Google ученый

  • 235.

    Gump, J. M. et al. Вариабельность аутофагии в клеточной популяции определяет судьбу клетки посредством избирательной деградации Fap-1. Nat. Cell Biol. 16 , 47–54 (2014).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 236.

    He, W. et al. JNK-опосредованный путь аутофагии, который запускает деградацию c-IAP и некроптоз для противоопухолевой химиотерапии. Онкоген 33 , 3004–3013 (2014).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 237.

    Sousa, L. et al. Влияние перегрузки железом на активность Na, K-АТФазы и липидный профиль мембраны эритроцитов человека. PLoS ONE 10 , e0132852 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 238.

    Song, X. et al. JTC801 вызывает рН-зависимую гибель, в частности, раковых клеток и замедляет рост опухолей у мышей. Гастроэнтерология 154 , 1480–1493 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 239.

    Чжэн, К. Дж., Ян, Л.L., Liu, J. & Zhong, L. JTC-801 оказывает антипролиферативное действие на клетки остеосаркомы человека, индуцируя апоптоз. J. Recept. Сигнал. Transduct. Res. 38 , 133–140 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 240.

    Почет, Дж. М., Латерир, П. Ф., Джадул, М. и Девуйст, О. Метаболический алкалоз в отделении интенсивной терапии. Acta Clin. Бельг. 56 , 2–9 (2001).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 241.

    Holze, C. et al. Оксеиптоз, индуцированный АФК каспазно-независимый путь гибели клеток, подобный апоптозу. Nat. Иммунол. 19 , 130–140 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 242.

    Saito, Y. et al. Переломный момент в апоптозе / некрозе, вызванном перекисью водорода. Бесплатно. Радич. Res. 40 , 619–630 (2006).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 243.

    Ingold, I. et al. Использование селена GPX4 необходимо для предотвращения ферроптоза, вызванного гидропероксидом. Cell 172 , 409–422 e421 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 244.

    Casares, N. et al. Каспазозависимая иммуногенность доксорубицин-индуцированной гибели опухолевых клеток. J. Exp. Med. 202 , 1691–1701 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 245.

    Грин Д. Р., Фергюсон Т., Зитвогель Л. и Кремер Г. Иммуногенная и толерогенная гибель клеток. Nat. Rev. Immunol. 9 , 353–363 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 246.

    Obeid, M. et al. Воздействие кальретикулина определяет иммуногенность гибели раковых клеток. Nat. Med. 13 , 54–61 (2007).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 247.

    Галлуцци, Л., Буке, А., Кепп, О., Зитвогель, Л., Кремер, Г. Иммуногенная клеточная смерть при раке и инфекционных заболеваниях. Nat. Rev. Immunol. 17 , 97–111 (2017).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 248.

    Tang, D., Kang, R., Coyne, C. B., Zeh, H. J. & Lotze, M. T. PAMP и DAMP: сигнальные нули, которые стимулируют аутофагию и иммунитет. Immunol. Ред. 249 , 158–175 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 249.

    Hou, W. et al. Странные аттракторы: DAMP и аутофагия связывают гибель опухолевых клеток и иммунитет. Cell Death Dis. 4 , e966 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 250.

    Yatim, N. et al. Передача сигналов RIPK1 и NF-kappaB в умирающих клетках определяет перекрестное праймирование CD8 (+) Т-клеток. Наука 350 , 328–334 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 251.

    Ан, Дж., Ся, Т., Рабаса Капоте, А., Бетанкур, Д. и Барбер, Г. Н. Внешняя фагоцит-зависимая передача сигналов STING определяет иммуногенность умирающих клеток. Раковая ячейка. 33 , 862–873 e865 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 252.

    Ma, Y. et al. Вклад продуцирующих ИЛ-17 гамма-дельта Т-клеток в эффективность противоопухолевой химиотерапии. J. Exp. Med. 208 , 491–503 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 253.

    Ren, J. et al. Ось передачи сигналов RIP3-RIP1-NF-kappaB незаменима для некроптозных клеток, чтобы вызвать перекрестное праймирование CD8 (+) Т-клеток. Ячейка. Мол. Иммунол. 14 , 639–642 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 254.

    Michaud, M. et al. Зависимые от аутофагии противоопухолевые иммунные ответы, индуцированные химиотерапевтическими агентами у мышей. Наука 334 , 1573–1577 (2011).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 255.

    Vacchelli, E. et al. Вызванный химиотерапией противоопухолевый иммунитет требует рецептора формилпептида 1. Science 350 , 972–978 (2015).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 256.

    Apetoh, L. et al. Вклад иммунной системы в противоопухолевую химиотерапию и лучевую терапию, зависимый от Toll-подобного рецептора 4. Nat. Med. 13 , 1050–1059 (2007).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 257.

    Yang, M. et al. TFAM — новый медиатор иммуногенной гибели раковых клеток. Онкоиммунология 7 , e1431086 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 258.

    Kang, R. et al. HMGB1 в здоровье и болезни. Мол. Аспекты. Med. 40 , 1–116 (2014).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 259.

    Kazama, H. et al. Для индукции иммунологической толерантности апоптозными клетками требуется каспазозависимое окисление белка box-1 из группы с высокой подвижностью. Иммунитет 29 , 21–32 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 260.

    Li, C. et al. PINK1 и PARK2 подавляют онкогенез поджелудочной железы посредством контроля митохондриального железо-опосредованного иммунометаболизма. Dev. Клетка. 46 , 441–455 e448 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 261.

    Ito, T. et al. Протеолитическое расщепление белка группы Box 1 с высокой подвижностью комплексами тромбин-тромбомодулин. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 28 , 1825–1830 (2008 г.).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 262.

    Yu, H. et al. Роль высокоподвижного белка группы Box 1 и деградации поли (АДФ-рибозы) полимеразы 1 в цитопатии, индуцированной Chlamydia trachomatis. Заражение. Иммун. 78 , 3288–3297 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 263.

    Yu, Y., Tang, D. & Kang, R. Биология HMGB1, опосредованная окислительным стрессом. Фронт. Physiol. 6 , 93 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 264.

    Фридман, Дж. С. и Лоу, С. В. Контроль апоптоза с помощью р53. Онкоген 22 , 9030–9040 (2003).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 265.

    Fujiki, K., Inamura, H., Sugaya, T. & Matsuoka, M. Блокада передачи сигналов ALK4 / 5 подавляет вызванную кадмием и эрастином гибель клеток эпителиальных клеток проксимальных канальцев почек посредством различных механизмов передачи сигналов. Cell Death Differ. https://doi.org/10.1038/s41418-019-0307-8 (2019).

  • 266.

    Song, X. et al. FANCD2 защищает костный мозг от повреждения ферроптозом. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 480 , 443–449 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 267.

    Alvarez, S. W. et al. NFS1 подвергается положительной селекции в опухолях легких и защищает клетки от ферроптоза. Природа 551 , 639–643 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 268.

    Brown, C. W., Amante, J. J., Goel, H. L. & Mercurio, A. M. Интегрин альфа6бета4 способствует устойчивости к ферроптозу. J. Cell. Биол. 216 , 4287–4297 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 269.

    Liu, T., Jiang, L., Tavana, O. & Gu, W. Деубиквитилаза OTUB1 опосредует ферроптоз посредством стабилизации SLC7A11. Cancer Res . https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-18-3037 (2019).

    PubMed Статья Google ученый

  • 270.

    Yoneda, T. et al. Активация каспазы-12, каспазы, резидентной эндопластического ретикулума (ER), посредством зависимого от рецептора фактора 2 фактора некроза опухоли механизма в ответ на стресс ER. J. Biol. Chem. 276 , 13935–13940 (2001).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 271.

    Kalai, M. et al. Регуляция экспрессии и процессинга каспазы-12. J. Cell. Биол. 162 , 457–467 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 272.

    Haberzettl, P.& Hill, B.G. Окисленные липиды активируют аутофагию JNK-зависимым образом, стимулируя стрессовую реакцию эндоплазматического ретикулума. Редокс Биол. 1 , 56–64 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 273.

    Barany, T. et al. Связанные с окислительным стрессом партанаты циркулирующих мононуклеарных лейкоцитов при сердечной недостаточности. Оксид. Med. Cell Longev. 2017 , 1249614 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 274.

    Палладино, Э. Н. Д., Катунга, Л. А., Колар, Г. Р., Форд, Д. А. 2-хлоржирные кислоты: липидные медиаторы образования внеклеточных ловушек нейтрофилов. J. Lipid Res. 59 , 1424–1432 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 275.

    Чжоу Р., Язди, А.С., Меню, П. и Чопп, Дж. Роль митохондрий в активации инфламмасом NLRP3. Природа 469 , 221–225 (2011).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 276.

    Силке Дж., Рикард Дж. А. и Герлик М. Различная роль киназ RIP в некроптозе и воспалении. Nat. Иммунол. 16 , 689–697 (2015).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 277.

    Polykratis, A. et al. Передний край: мыши, неактивные к киназе RIPK1, жизнеспособны и защищены от TNF-индуцированного некроптоза in vivo. J. Immunol. 193 , 1539–1543 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 278.

    Newton, K. et al. Дефицит RIPK3 или каталитически неактивный RIPK1 обеспечивает большую пользу, чем дефицит MLKL на мышиных моделях воспаления и повреждения тканей. Cell Death Differ. 23 , 1565–1576 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 279.

    Berger, S. B. et al. Передний край: активность киназы RIP1 необходима для нормального развития, но является ключевым регулятором воспаления у мышей с дефицитом SHARPIN. J. Immunol. 192 , 5476–5480 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 280.

    Кондилис В., Кумари С., Влантис К. и Паспаракис М. Взаимодействие передачи сигналов IKK, NF-kappaB и RIPK1 в регуляции гибели клеток, гомеостаза тканей и воспаления. Immunol. Ред. 277 , 113–127 (2017).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 281.

    Донделингер Ю., Дардинг М., Бертран М. Дж. И Вальчак Х. Полиубиквитинирование при некроптозе, опосредованном TNFR1. Ячейка.Мол. Life Sci. 73 , 2165–2176 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 282.

    Dondelinger, Y. et al. NF-kappaB-независимая роль IKKalpha / IKKbeta в предотвращении зависимой от киназы RIPK1 апоптотической и некроптотической гибели клеток во время передачи сигналов TNF. Мол. Cell 60 , 63–76 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 283.

    Menon, M. B. et al. p38 (MAPK) / MK2-зависимое фосфорилирование контролирует передачу цитотоксического сигнала RIPK1 при воспалении и инфекции. Nat. Cell Biol. 19 , 1248–1259 (2017).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 284.

    Dondelinger, Y. et al. MK2-фосфорилирование RIPK1 регулирует TNF-опосредованную гибель клеток. Nat. Cell Biol. 19 , 1237–1247 (2017).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 285.

    Jaco, I. et al. MK2 фосфорилирует RIPK1 для предотвращения гибели клеток, индуцированной TNF. Мол. Ячейка 66 , 698–710 e695 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 286.

    Geng, J. et al. Регуляция активации RIPK1 посредством TAK1-опосредованного фосфорилирования диктует апоптоз и некроптоз. Nat. Commun. 8 , 359 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 287.

    Xu, D. et al. TBK1 подавляет апоптоз и воспаление, вызванные RIPK1, во время развития и старения. Cell 174 , 1477–1491 e1419 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 288.

    Вегнер, К. В., Салех, Д., Дегтерев, А. Комплексные патологические роли RIPK1 и RIPK3: выход за рамки некроптоза. Trends Pharmacol. Sci. 38 , 202–225 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 289.

    Чой, Дж. Дж., Райх, С. Ф. 3-й и Писецкий, Д. С. Высвобождение ДНК из мертвых и умирающих линий лимфоцитов и моноцитов in vitro. Сканд. J. Immunol. 60 , 159–166 (2004).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 290.

    Чен, К., Сан, Л. и Чен, З. Дж. Регуляция и функция пути cGAS-STING при зондировании цитозольной ДНК. Nat. Иммунол. 17 , 1142–1149 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 291.

    Holm, C. K. et al. Вирус гриппа A нацелен на cGAS-независимый путь STING, который контролирует окруженные РНК вирусы. Nat. Commun. 7 , 10680 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 292.

    Коста Франко, М. М. и др. Brucella abortus запускает cGAS-независимый путь STING, чтобы вызвать защиту хозяина, которая включает гуанилат-связывающие белки и активацию инфламмасом. J. Immunol. 200 , 607–622 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 293.

    ДеФилиппис, В. Р., Альварадо, Д., Сали, Т., Ротенбург, С. и Фру, К. Цитомегаловирус человека индуцирует интерфероновый ответ через датчик ДНК ZBP1. J. Virol. 84 , 585–598 (2010).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 294.

    Zhang, Z. et al. Хеликаза DDX41 воспринимает внутриклеточную ДНК, опосредованную адаптером STING в дендритных клетках. Nat. Иммунол. 12 , 959–965 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 295.

    Kondo, T. et al. Датчик повреждения ДНК MRE11 распознает цитозольную двухцепочечную ДНК и индуцирует интерферон I типа, регулируя перенос STING. Proc. Natl Acad. Sci.США 110 , 2969–2974 (2013).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 296.

    Unterholzner, L. et al. IFI16 — это датчик врожденного иммунитета для внутриклеточной ДНК. Nat. Иммунол. 11 , 997–1004 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 297.

    Zeng, L. et al. ALK — терапевтическая мишень при летальном сепсисе. Sci. Пер. Med. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aan5689 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 298.

    Барбер, Г. Н. СТИНГ: инфекция, воспаление и рак. Nat. Rev. Immunol. 15 , 760–770 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 299.

    Ан, Дж., Сон, С., Оливейра, С. С. и Барбер, Г. Н. Стинг-зависимая передача сигналов лежит в основе воспалительного колита, контролируемого IL-10. Cell Rep 21 , 3873–3884 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 300.

    Ан, Дж., Гутман, Д., Сайджо, С. и Барбер, Г. Н. СИНГ проявляет самостоятельное ДНК-зависимое воспалительное заболевание. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , 19386–19391 (2012).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 301.

    Bakhoum, S. F. et al. Хромосомная нестабильность приводит к метастазированию через ответ цитозольной ДНК. Природа 553 , 467–472 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 302.

    Sliter, D. A. et al. Паркин и PINK1 смягчают воспаление, вызванное STING. Природа 561 , 258–262 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 303.

    Larkin, B. et al. Передний край: активация STING в Т-клетках вызывает ответы IFN I типа и гибель клеток. J. Immunol. 199 , 397–402 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 304.

    Gulen, M. F. et al. Сила сигнала определяет проапоптотические функции STING. Nat. Commun. 8 , 427 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 305.

    Gaidt, M. M. et al. Инфламмасома ДНК в миелоидных клетках человека инициируется программой гибели STING-клеток выше NLRP3. Cell 171 , 1110–1124 e1118 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 306.

    Cunha, L. D. et al. Связанный с LC3 фагоцитоз миелоидных клеток способствует развитию иммунной толерантности опухоли. Ячейка https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.061 (2018).

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 307.

    Ман, С. М., Карки, Р. и Каннеганти, Т. Д. Инфламмасома AIM2 при инфекции, раке и аутоиммунитете: роль в чувствительности ДНК, воспалении и врожденном иммунитете. евро. J. Immunol. 46 , 269–280 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 308.

    Wilson, J. E. et al. Независимая от инфламмасомы роль AIM2 в подавлении онкогенеза толстой кишки посредством ДНК-PK и Akt. Nat. Med. 21 , 906–913 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 309.

    Kuriakose, T. & Kanneganti, T. D. ZBP1: врожденный сенсор, регулирующий гибель и воспаление клеток. Trends Immunol. 39 , 123–134 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Существует всего четыре основных режима гибели клеток, хотя существует множество специальных вариантов, адаптированных к различным ситуациям | Cell & Bioscience

    В биомедицинской литературе описано множество способов гибели клеток [1,2,3], которых более чем достаточно, чтобы сбить с толку, вероятно, всех экспертов, посвятивших свою карьеру исследованию механизмов гибели клеток [4].Те, кто не полностью посвящает себя исследованиям клеточной смерти, должны быть сбиты с толку еще больше. Читателям этого эссе предлагается проверить себя и спросить, знакомы ли они или кто-либо из их знакомых со всеми перечисленными ниже 34 способами гибели клеток, собранными нами из литературы: случайная гибель клеток [2], регулируемая гибель клеток. [2], старение, некроз, регулируемый некроз [5, 6], гибель клеток типа I [2, 7, 8], гибель клеток типа II [2, 7, 8], гибель клеток типа III [2, 7, 8] ], каннибалистическая гибель клеток [9], запрограммированный некроз [10], апонекроз [11], нетоз [12], некроптоз [12, 13], апоптоз, митохондриальный апоптоз [14], внутренний апоптоз [15], внешний апоптоз [15] ], неапоптотическая гибель клеток [6], неапоптотическая регулируемая гибель клеток [16], митотическая катастрофа [17, 18], дегенерация [19, 20], партанатос [21], энтоз [9, 22], ороговение [ 23], метуоз [24], онкоз [25], параптоз [26], аноикис [27], пироптоз [28], ферроптоз [29], фагоптоз [30], каспазонезависимый апоптоз [31, 32], гибель клеток независимы от каспаз [33], и возбуждают отоксичность [34, 35].Помимо этих 34 способов гибели, должно быть много других менее часто используемых терминов, не перечисленных, о которых мы не знаем. Есть также много других типов гибели клеток, которые не принадлежат ни к одному из вышеупомянутых способов и не были широко изучены. Например, при сердцебиении клетки могут быть сожжены или уничтожены сильными кислотами или основаниями, а жевание винограда также мгновенно убивает клетки винограда во рту. Более того, некоторые клеточные активности, включая микропиноцитоз, макропиноцитоз [36], фагоцитоз, аутофагию и т. Д., часто рассматриваются как механизмы гибели клеток, хотя сами по себе они не являются гибелью клеток, но могут привести к гибели клеток, если активность достаточно серьезна и постоянна. В качестве хорошего примера, аутофагия разработана для повторного использования (и, таким образом, сохранения) ресурсов посредством клеточного каннибализма, то есть потребления собственных компонентов клетки, чтобы клетка могла выжить в такой ситуации, когда питательных веществ не хватает, и, когда клетка является раковой и быстрорастущие, чтобы строить новые клетки более экономично. Однако чрезмерное потребление клеточных компонентов приведет к гибели клеток.

    Хотя кажется, что у клеток есть много разных способов умирать, если мы сделаем шаг назад и посмотрим на смерть клеток более отстраненно, с точки зрения ткани или органа хозяина или животного-хозяина, мы не будем так сбиты с толку. Даже простой взгляд на клетку как таковой вызовет меньшее недоумение, чем пристальный взгляд на молекулярные детали. После долгих размышлений о взаимоотношениях между клеткой, которая вот-вот умирает, и тканью / органом-хозяином или животным-хозяином, которые не подчеркиваются в большинстве исследований, мы экстраполируем, что существует только четыре основных режима гибели клеток, включая два физиологических. я.е. старческая смерть (SD), то есть смерть от клеточного старения и апоптоза, а также двух патологических — некроза и стресс-индуцированной гибели клеток (SICD) [37]. Конечно, в этой классификации были исключены те, которые вызваны экстремальными физическими или химическими факторами, такими как вышеупомянутый «смертельный ожог», исследования которого могут не иметь большой клинической ценности (хотя исследования повреждений, вызванных более умеренными физическими и химическими факторами) действительно имеют значение). Помимо этих четырех, остальные перечисленные выше режимы гибели действительно существуют, но они представляют собой специальные варианты или комбинации некоторых из этих четырех основных в различных ситуациях.Появление такого количества специальных механизмов смерти в значительной степени объясняется тем, что клетки в существе эволюционно высокого уровня, с одной стороны, преданы ткани хозяина или существу, которое хочет, чтобы эти клетки умирали в своих высших интересах, но с другой стороны. Клетки умны и эгоистичны и изо всех сил стараются выжить во всех стрессовых ситуациях. Иными словами, взаимодействие между этими двумя конфликтующими или парадоксальными аспектами клеток животных приводит к большому разнообразию специальных механизмов выживания и механизмов гибели клеток.В этом эссе мы излагаем наши размышления по этим аспектам, чтобы бросить вызов нескольким основным представлениям, которые укоренились в исследованиях клеточной смерти и легли в их основу. Также кратко представлены способы репликации клеток, которые так часто связаны с гибелью клеток.

    Способы разрастания клеток в физиологических ситуациях

    У существа, находящегося на вершине эволюционного «древа жизни», одна важная особенность состоит в том, что каждый тип клеток имеет общее физиологическое число. Другая особенность заключается в том, что в большинстве органов и тканей клетки возникают и исчезают путем репликации и смерти, тогда как в некоторых других типах клеток, таких как нейроны и сердечные миоциты, клетки больше не способны к репликации после достижения животным определенного возраста.Существует два типа репликации клеток: прямая пролиферация и компенсаторная пролиферация [38,39,40,41]. У людей прямая пролиферация происходит во время роста тела до и во время полового созревания или возникает в некоторых особых ситуациях, например, при ожирении, когда требуется больше жировых клеток для хранения лишнего жира, или во время беременности, во время которой происходит пролиферация клеток в тканях матки и молочных желез. Компенсаторная пролиферация, обычно называемая «регенерацией», происходит, когда некоторые клетки достигли конца своей продолжительности жизни, т.е.е. когда клетки умирают от старения, что определяется здесь как SD, и, таким образом, ткани или орган-хозяин нуждаются в новых клетках, чтобы составить физиологическое количество клеток. По некоторым оценкам, в организме человека ежедневно умирает 60 миллиардов клеток [42], по другим оценкам, один миллион клеток умирает каждую секунду [43,44,45,46], что составляет 86,4 миллиарда клеток в день. Конечно, некоторые из этих многих смертей могут быть вызваны патологической причиной, такой как SICD, которая будет описана позже. Следовательно, человеческому организму нужно давать 60–86.4 миллиарда новых клеток в день, чтобы компенсировать потерю клеток.

    Способы гибели клеток в физиологических ситуациях

    У животных эволюционно высокого уровня физиологически существует только два основных способа гибели клеток, то есть апоптоз и SD. Термин «апоптоз» был дан Kerr et al. в 1972 г. [47], но этот тип гибели клеток был описан более полутора веков назад [8, 48], хотя описания разных исследователей-предков не совсем совпадали. У эволюционно высоких животных многие клетки больше не нужны во время или после определенных состояний развития или физиологических состояний, таких как во время индивидуализации пальцев у человеческого эмбриона, постпубертатная инволюция вилочковой железы, послеродовая инволюция матки, пост-лактация (пост-лактация). отъем) инволюция молочных желез и др., как некоторые из нас уже писали ранее [37, 49]. Апоптоз — это механизм, используемый животным для избавления от этих клеток, которые ему больше не нужны и, следовательно, являются избыточными. Животное требует, чтобы эти устаревшие клетки умерли с помощью заранее определенной процедуры или «программы», таким образом, этот режим смерти рассматривается как «запрограммированная гибель клеток».

    Отличительной чертой апоптоза является то, что гибель клеток является физиологической и не должна причинять никакого вреда ткани хозяина и, конечно, не всему организму.У животных это достигается за счет мобилизации макрофагов или других клеток, которые обладают фагоцитарной способностью, коллективно именуемой «клетки-мусорщики» [49, 50], поглощать умирающую или мертвую клетку до ее разложения на отходы, которые загрязняют среду ткани хозяина и высвобождают ее. иммуногенные материалы, вызывающие воспаление. Этот фагоцитоз происходит активно и требует связи между мусорщиками и клеткой, которая должна умереть, которую некоторые из нас называют «апоптозной клеткой» [49], посредством таких сигналов, как «найди меня» и «съешь меня» [50] и через другие сигналы от апоптотической клетки, чтобы способствовать выживанию мусорщиков [51] и миграции [52].Этот фагоцитоз апоптозных клеток как характерный признак апоптоза был впервые описан Kerr et al. [47], а также Швайхелем и Меркером [7], но в последнее время он, кажется, снова был изучен более подробно под эгидой «энтозиса» [9]. Отправка сигналов «найди меня» и «съешь меня» от апоптозированных клеток мусорщикам указывает на то, что апоптоз является суицидальным явлением. Более того, эти черты также означают, что апоптоз полностью развился только у тех животных, у которых есть не только макрофаги, обладающие огромной способностью к фагоцитозу, но также системы кровообращения и лимфатической циркуляции, которые позволяют макрофагам мигрировать из отдаленных мест в суицидные клетки.Однако рассмотрение апоптоза как «эволюционно развитого» также означает признание того, что более простые механизмы апоптоза уже должны были существовать у тех животных, которые находятся ниже на дереве жизни. Действительно, caenorhabditis elegans не имеет системы кровообращения и лимфатической циркуляции, но уже имеет механизм апоптоза, так как умирающие или уже мертвые клетки могут быть поглощены соседними с ними клетками [53]. Поскольку канцерогенез можно рассматривать как атавистический процесс, опухоль можно рассматривать как эволюционно более низкий организм, паразитирующий на пациенте-хозяине [37, 54, 55].Следовательно, раковые клетки в опухолевом комке живут «физиологически» в организме хозяина и могут иметь более простой механизм апоптоза, чем в клетках пациента. Тем не менее, сложная коммуникация и координация между хищником и его жертвой подразумевает, что полностью развитый апоптоз — это сильно запрограммированное событие, которое инициируется мотивацией тела животного уничтожить устаревшие клетки и прекращается при полном очищении трупа клетки внутри. поглотитель, с сохранением окружающей среды ткани хозяина как основное предварительное условие [37, 49, 50, 55].Например, после отлучения детенышей лактирующие эпителиальные клетки молочной железы больше не имеют ценности для матери и, следовательно, должны быть удалены из груди, но эта массовая гибель клеток не должна быть вредной для матери, то есть не должна вызывать воспаление и образование рубцов у матери. грудь. Любой способ гибели клеток без этой мотивации и очищения от трупа, но с враждебностью к ткани хозяина не является подлинным и полностью развитым апоптозом, который, к сожалению, редко упоминается как один из символов апоптоза в соответствующих публикациях.На самом деле, как уже неоднократно спорили некоторые из нас [37, 49, 50, 55], чистый апоптоз, возникающий в таких, как вышеупомянутые модели in vivo, не получил особого внимания, потому что большинство исследований апоптоза фактически посвящены SICD [37 ], что будет описано позже.

    У животного, такого как человек, все нормальные клетки без исключения проходят трехэтапную процедуру старения, то есть (1) пролиферацию на определенное количество циклов, (2) потерю репликационной способности и затем покой на некоторое время. определенный период времени, (3) а затем умирание и смерть.Это означает, что все нормальные клетки животных имеют продолжительность жизни, хотя продолжительность жизни разных типов клеток различна. Например, продолжительность жизни предположительно наивных Т-клеток (фенотип CD45RA +) и Т-клеток памяти (CD45RO +) у человека по расчетам составляет 3,5 года и 22 недели соответственно [56]. Некоторые типы клеток человека, такие как нейроны и сердечные миоциты, теряют способность к размножению в детстве, но затем имеют самую долгую продолжительность жизни, в основном доживая до самой смерти человека. Обычно это означает, что эти клетки обладают сильной способностью противостоять различным стрессовым воздействиям на протяжении десятилетий жизни человека.Частично из-за этого преимущества, то есть этой устойчивости, те клетки, которые утратили способность к репликации, не развивают опухоли (опухоли, происходящие из сердечных мышц и нейронов, возникли на эмбриональных стадиях и проявляются как детские болезни) [40, 41, 54, 55 , 57]. С другой стороны, некоторые другие типы клеток, такие как кератиноциты кожи и клетки слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, имеют относительно короткую продолжительность жизни, то есть быстро умирают, но в то же время они также обладают сильной способностью к регенерации, чтобы восполнить быстрые клетки. потеря, в совокупности проявляющаяся как высокая скорость обновления клеток [54, 58, 59].Фактически, у многих организмов, включая бактерии, медленно пролиферирующие клетки выживают лучше, чем их быстро пролиферирующие аналоги [54, 60]. Эта гипотетическая взаимная связь между продолжительностью жизни, с одной стороны, и способностью к регенерации и сопротивлением стрессу, с другой стороны, как показано на рис. 1, заслуживает более тщательного исследования.

    Рис. 1

    Гипотетическая взаимная связь между продолжительностью жизни, с одной стороны, и способностями к регенерации и сопротивлению стрессу, с другой.Способность иммортализованных клеток (например, раковых клеток или клеточных линий) к регенерации или сопротивлению сильно различается в зависимости от типов клеток, но они не должны подвергаться SD

    .

    Клеточное старение часто называют старением, значение которого, однако, часто неоднозначно в литературе, поскольку многие коллеги определяют его как «необратимую остановку роста» [61], что не обязательно означает, что клетка умрет. Чтобы избежать двусмысленности, мы называем смерть клеток от старения SD. Поскольку при апоптозе умирают именно те клетки, которые больше не используются, те типы клеток, которые утратили способность к регенерации, но имеют долгую продолжительность жизни, могут не погибнуть от апоптоза, потому что они, по сути, полезны или, вернее, незаменимы.Вместо этого, поскольку существо-хозяин хочет, чтобы эти очень полезные клетки жили и функционировали как можно дольше, они могут умереть от СД только в физиологической ситуации, помимо патологической смерти, о которой будет рассказано позже. Клетки, которые умирают от SD, также будут поглощены клетками-мусорщиками, как и апоптотические клетки, и, таким образом, не должны быть враждебными по отношению к ткани хозяина. Конечно, те апоптозные или стареющие клетки, которые находятся на поверхности тела (например, в коже) или рядом с полостью (например, в кишечном тракте), будут напрямую выпадать и, таким образом, не будут очищены.Эти клетки не будут здесь обсуждаться, так как предостережение уже было сделано ранее [50].

    Отсутствие апоптоза в клеточной культуре

    Как некоторые из нас неоднократно обращались ранее [37, 49, 50, 55], по ряду причин настоящий апоптоз, как определено выше, никогда не возникает в клеточных линиях, культивируемых в чашках Петри. Во-первых, все клеточные линии иммортализуются, создаваясь путем перепрограммирования программы гибели родительских клеток [57], тогда как исследование апоптоза проводится с целью определения исходной, неизменной программы смерти.На самом деле, по нашему мнению, все бессмертные клетки, включая все опухолевые клетки, не имеют программы смерти, потому что у них нет продолжительности жизни, согласно определению «бессмертия», и, следовательно, они не могут умереть в результате запрограммированной процедуры с самоубийством в качестве ее сущность. Даже если, как описано во многих публикациях, у бессмертных клеток все еще есть программа смерти, установленная путем перепрограммирования программы смерти нормальных клеток, исследования с использованием этих клеток с уже измененной программой смерти могут предоставить нам только уже измененные механизмы.Более того, различные клеточные линии, независимо от того, происходят ли они из спонтанных опухолей или созданы человеком в лаборатории с использованием таких, как вирусы, увековечиваются с помощью различных механизмов, как было обобщено ранее одним из нас [57]. Следовательно, разные клеточные линии будут иметь по-разному перепрограммированные программы смерти и, вероятно, предоставят нам разные механизмы или пути гибели клеток. Это одна из причин, почему было идентифицировано так много механизмов кончины, и, вероятно, многие другие ждут, когда мы их определим, хотя, по нашему мнению, большинство этих механизмов на самом деле являются специальными вариантами SICD, которые будут описаны позже.Во-вторых, настоящий апоптоз инициируется с двойной целью, то есть с удалением бесполезных и, следовательно, избыточных клеток при условии сохранения ткани хозяина в неповрежденном состоянии. Однако клеточные линии автономны и, следовательно, больше не подчиняются ткани хозяина и животному, и в чашке для культивирования у них нет причин беспокоиться о том, загрязнена ли их среда их клеточными осколками или нет. Короче говоря, у клеточных линий в чашках Петри нет мотивации сохранять окружающую среду нетронутой. В-третьих, большинство систем клеточных культур, используемых для исследований апоптоза, включают только одну единственную клеточную линию в чашке Петри, таким образом, отсутствуют клетки-поглотители и, в свою очередь, отсутствуют сложные коммуникации между различными типами клеток.Эти недостающие коммуникации включают в себя коммуникации между апоптоирующими клетками и мусорщиками посредством таких сигналов, как «найди меня» и «съешь меня», между апоптоирующими клетками и их здоровыми родственными клетками и даже клетками в отдаленных органах, чтобы «обсудить», какие и сколько клеток являются действительно избыточны и должны быть устранены, а также между клетками, не подвергающимися апоптозу, и мусорщиками посредством таких сигналов, как «не ешь меня», чтобы защитить полезных братьев и сестер от ошибочного предопределения мусорщиками [50]. В-четвертых, апоптоз состоит из двух параллельных процедур, одна происходит в суицидной клетке, а другая — в мусорщике [50].Средняя и поздняя части апоптоза происходят внутри мусорщика и включают его ферменты для избавления от добычи. Эти две процедуры, каждая в разных клетках, но параллельно друг другу, хорошо координируются посредством вышеупомянутых межклеточных коммуникаций даже до того, как суицидная клетка будет поглощена мусорщиком. В тех исследованиях, в которых использовалась только одна клеточная линия в качестве единственного игрока в чашке для культивирования, отсутствовала одна процедура, что делало невозможным координацию между ними. По этим и некоторым другим причинам, упомянутым ранее [50], даже если запрограммированная гибель клеток происходит in vitro, как описано во многих публикациях, она происходит в необычной ситуации, изучение которой может дать нам только необычные механизмы и пути, которые на самом деле не происходят в организме животного [50].По крайней мере, в нашем теле обычно нет ни одной бессмертной и автономной клетки, и поэтому механизмы, идентифицированные в клеточных линиях, не имеют отношения к нормальным людям, хотя мы должны помнить, что апоптоз развивается эволюционно и, следовательно, является механизмом. для нормального.

    Способы пролиферации клеток при патологических ситуациях

    При патологических ситуациях клетки животных могут пролиферировать без необходимости компенсации потери клеток, что приводит к гиперплазии, которая является патологической фразеологией существования дополнительных (избыточных) клеток, обычно с увеличением пораженного органа как сиквел.Например, некоторые химические вещества, такие как фенобарбитал [62, 63] или нитрат свинца [64], могут вызывать пролиферацию гепатоцитов, что приводит к увеличению печени [41]. Аберрантная экспрессия или мутация некоторых генов, обычно онкогенов, также может заставить пораженные клетки непосредственно реплицироваться [55]. Прямая пролиферация, происходящая в этих ситуациях, является патологическим событием, и, поскольку она приводит к избытку клеток, следует апоптоз как процедура восстановления для удаления избыточных клеток [40, 41]. По этой причине многие трансгенные мыши, экспрессирующие онкоген, стимулирующий пролиферацию, демонстрируют высокие скорости пролиферации, но низкую канцерогенную эффективность, потому что многие несущие мутации клетки были уничтожены апоптозом вскоре после того, как они были продуцированы [38, 40, 41, 65].Само собой разумеется, что доброкачественные или злокачественные опухолевые клетки также могут непрерывно пролиферировать, поскольку опухоль в учебниках патологии определяется как «неконтролируемый рост клеток» или «автономия в репликации».

    Способы гибели клеток при патологических ситуациях

    Сильный стресс может мгновенно убить клетки, и обычно это экзогенный стресс, такой как бактериальная инфекция или инфаркт, при котором блокируется кровоснабжение части органа. Гибель клеток в результате резкого стресса обычно происходит в большом количестве, происходит в течение короткого периода времени и не требует участия клеток-мусорщиков, в отличие от апоптоза и SD.Однако, когда трупы клеток разлагаются на куски и затем высвобождают иммуногенные компоненты, клетки-мусорщики будут мобилизованы, чтобы поглотить клеточные отходы как часть воспаления. Этот тип гибели клеток называется некрозом, и он веками подробно описывался в учебниках патологии. Некроз как патологическое событие начинается со многих необратимых изменений ядра, митохондрий и других органелл пораженных клеток. После этих клеточных изменений некротические клетки могут сливаться, делая очертания отдельных клеток нечеткими и вместе часто образуя фокус крупнозернистого, аморфного или гиалинового материала.Общие типы некротических поражений, которым необходимо обучать каждого студента-медика во всем мире, показаны на рис. 2.

    Рис. 2

    Несколько распространенных типов некроза в тканях человека. a Зона разжижающегося или литического некроза абсцесса легкого, которая богата воспалительными клетками. b Область коагуляционного некроза от инфаркта почки, показывающая, что все некротические клетки потеряли свои очертания и клеточную морфологию, но гистология почек все еще остается нетронутой.Обратите внимание, что в эту большую некротическую область проникает мало воспалительных клеток. c Зона казеозного некроза туберкулезного лимфатического узла, показывающая отсутствие массивной инфильтрации воспалительных клеток. d Область фибриноидного некроза сердца с ревматическим заболеванием, показывающая отсутствие обширной инфильтрации воспалительных клеток

    Иногда стресс, особенно связанный с клеткой как таковой, может быть недостаточно тяжелым, чтобы вызвать немедленную гибель клетки, но может привести к включению некоторого внутреннего суицидного механизма клетки.Этот режим прекращения работы ячейки называется SICD [37]. Например, во время физиологического обновления клеток, то есть когда клетки регенерируют, чтобы компенсировать те, которые умерли от старения, то есть SD, мутация ДНК может возникать как случайность в некоторых пролиферирующих клетках. Клетка сначала останавливает свою пролиферацию, обычно в фазе G1 или S клеточного цикла, чтобы восстановить ДНК. Однако иногда мутация непоправима; в этом случае клетка обычно включает программу гибели, чтобы совершить самоубийство, так что мутация не будет передана дочерним клеткам для передачи по наследству.Само собой разумеется, что фрагментация хромосом [66,67,68] или другие формы митотической катастрофы [17, 18] с гораздо большим повреждением генома, чем одиночные мутации, являются крайними примерами этого типа SICD, которые обычно обнаруживаются в раковых клетках. . Иногда клетки крови, выступающие в качестве пограничных борцов с микропатогенами, такими как бактерии и вирусы, заражаются бактериями или вирусами, но не могут их уничтожить. В этом случае клетки включат программу смерти, чтобы совершить самоубийство, так что они не будут переносить и, таким образом, распространять патогены на другие участки тела [54].Этот феномен «убей врага или убей себя», который часто можно увидеть в фильмах, происходит в нашем теле ежедневно. Подобно таким микропатогенным инфекциям, существует много других типов экзогенного стресса, которые являются серьезными, но все же недостаточными для мгновенного уничтожения клеток и, таким образом, вызывают эндогенный стресс, вызывающий SICD. Это обычно наблюдается у пациентов, получающих облучение или некоторые химиотерапевтические агенты, которые вызывают существенное повреждение ДНК не только в раковых, но и в некоторых нормальных клетках; поврежденная ДНК, в свою очередь, служит эндогенным стрессом, вызывающим SICD.Короче говоря, многие клетки этих животных, находящихся выше на дереве жизни, привязаны к телу животного и умрут из-за SICD, если такая жертва необходима для поддержания жизни животного в стрессовой ситуации, что является общей чертой. приобретены эволюционным путем у многих организмов, особенно в животном мире [37, 54, 55].

    Когда стресс вызывает гибель только небольшого количества клеток, клетки-мусорщики способны очистить их все от ткани или органа. Эта ситуация напоминает апоптоз и, таким образом, получила название «вызванной стрессом апоптозоподобной гибели клеток (SIaLCD)» [37].На самом деле, вполне возможно, что количество некротических клеток также невелико, поскольку иногда сильный стресс может затронуть только несколько клеток и не обязательно убить многие. Более того, некротические клетки могут быть очищены до того, как они распадутся на клеточные остатки, что делает некроз неотличимым от SIaLCD. Однако некроз по-прежнему является убийством, поскольку клетки погибают, но не умирают в результате внутренней суицидальной программы. Кроме того, это поглощение может быть результатом действия одних макрофагов и может не включать такие сигналы, как «найди меня» и «съешь меня» от умирающих клеток, что отличается от такового при апоптозе.Тот факт, что все многоклеточные животные стремятся минимизировать пагубное воздействие мертвых клеток на свое тело, делает макрофаги двойными при воспалении: с одной стороны, они являются одним из важных воспалительных компонентов. С другой стороны, они действуют, чтобы предотвратить возникновение воспаления, быстро поглощая умирающие или мертвые клетки, чтобы предотвратить разложение трупов клеток на клеточные осколки. Когда клетки, которые умирают от SICD, становятся избыточными и наводняют клетки-мусорщики, многие клеточные трупы разлагаются и высвобождают различные иммуногенные клеточные материалы, вызывая воспаление, сначала локально, а затем системно.Этот подтип SICD получил название «стресс-индуцированная некрозоподобная гибель клеток (SInLCD)» [37].

    Поскольку при некрозе и SICD погибают именно те полезные клетки, здоровые клетки регенерируют, чтобы компенсировать потерю клеток и залечить рану. Как при некрозе, так и при SInLCD, иногда гибель клеток является массивной и стойкой и выходит за рамки регенерационной способности, например, при хронической вирусной инфекции гепатита B, при которой вирусы не только постоянно убивают гепатоциты, но и препятствуют регенерации еще живых гепатоцитов.В этой ситуации клетки соединительной ткани, в основном фибробласты, будут способствовать заживлению ран, образуя рубец, который в печени, инфицированной вирусом гепатита B, проявляется как цирроз. Вообще говоря, регенерация и заживление ран следуют за SCIaLCD, SCInLCD и некрозом, но образование рубцов может следовать только за SInLCD и некрозом из-за огромной потери полезных клеток [37].

    Фактическое значение хорошо охарактеризованного пути каспаза-цитохром c

    Вышеописанный SICD хорошо охарактеризован, но, к несчастью, в большинстве соответствующих исследований ошибочно истолковывается как апоптоз.Действительно, путь гибели клеток каспаза-цитохром c был широко принят в качестве типичного пути апоптоза. Однако некоторые аспекты этого пути были проигнорированы: в своем физиологическом положении (внутренняя мембрана митохондрии) цитохром c (Cyt-c) участвует в производстве АТФ для питания клетки, таким образом поддерживая жизнь клетки и делая ее действительной. онкопротеин. Только когда проницаемость митохондрий изменяется, вызывая утечку Cyt-c из внутренней мембраны в цитоплазму, что является чисто патологическим (стрессовым) событием и, вероятно, вызвано формой стресса (например, химиотерапией), это вызывает клеточная гибель, и только после этого он действует как белок, подавляющий опухоль [69].Другими словами, путь каспаза-Cyt-c не только вызван стрессом, но также требует перемещения Cyt-c из его нормального клеточного местоположения в аномальное, где и только в котором он может связываться с другими белками, ведущими к смерти. вызвать гибель клеток [69]. Таким образом, это происходит только в патологической ситуации. Было показано мало, если таковые имеются, доказательства того, что (1) Cyt-c может вызывать смерть без какой-либо формы стресса, такой как состояние культивирования, при котором обычно доступно только 10% сыворотки, (2) утечка Cyt-c из внутренняя мембрана митохондрий также может быть физиологическим событием, и (3) в своем физиологическом положении (внутри внутренней мембраны митохондрии) Cyt-c также может вызывать гибель клеток.Фактически, помимо Cyt-c, существует множество белков, которые разделены на своего рода органеллы клетки, потому что они по-разному действуют в физиологических и патологических ситуациях; лизосомальные ферменты — еще один пример, так как ферменты переваривают клетку и убивают ее, как только они просочатся из лизосомы в цитоплазму. Следовательно, хорошо изученный путь гибели клеток каспаза-Cyt-c на самом деле является механизмом SICD, но не апоптоза, по нашему мнению [69]. Однако большая часть литературы верна в том, что это действительно «механизм лечения рака», который, по нашему мнению, является SICD, а не апоптозом.Конечно, остается возможность, что апоптоз предоставляет свой механизм SICD для решения различных патологических ситуаций, и мы просто не знаем этого, поскольку исследований истинного апоптоза очень недостаточно с такими вышеупомянутыми моделями in vivo, как инволюция молочной железы после отъема. железы и послеродовая инволюция матки [50]. Другими словами, в настоящее время неясно, заимствует ли SICD программу смерти у апоптоза или использует программу, отличную от программы апоптоза.

    Все мы знакомы с феноменом, согласно которому жизнь в стрессе приводит к более быстрому старению людей.Следовательно, стресс, даже когда он слишком мягкий, чтобы напрямую убивать клетки посредством некроза или SICD, может быть стимулом для клеточного старения, ведущего к SD, вероятно, частично за счет воздействия на длину теломер [70]. Мы с тревогой полагаем, что с увеличением степени стресса та же форма стресса для того же типа клетки сначала вызовет SD, а затем SIaLCD, а затем SInLCD и некроз, как показано на рис. 3.

    Рис. 3

    Взаимосвязь между разной степенью стресса и различными режимами гибели клеток.Очень легкий стресс может вызвать старение клеток, что приведет к более раннему SD пораженных клеток. Стресс также может ускорить апоптоз, хотя этому предположению все еще не хватает конкретных подтверждающих доказательств, так как немногие исследования in vivo сосредоточены на чистом апоптозе. Более сильный стресс может вызвать SIaLCD, а еще более сильный стресс может вызвать SInLCD с большим количеством мертвых клеток, превышающих способность очищения клеток-мусорщиков и распадающихся на клеточные осколки, чтобы вызвать воспаление. Сильный стресс напрямую убивает клетки посредством некроза

    Сходства и различия между апоптозом, некрозом, SICD и SD

    Апоптоз как самоубийство и некроз как убийство несовместимы друг с другом.SICD как еще один способ смерти находится между апоптозом и некрозом со многими сходствами и различиями между ними, как показано на рис. 4 и в таблице 1, часто вызывая путаницу или ошибочно принимаясь за апоптоз или некроз. Во-первых, SICD поражает полезные клетки и является патологическим событием, которое напоминает некроз, но резко контрастирует с апоптозом. Во-вторых, поскольку при SICD именно полезные клетки умирают, происходит регенерация клеток, заживление ран и, вероятно, также образование рубцов, что снова напоминает некроз, но контрастирует с апоптозом, который устраняет архаические клетки и, следовательно, не запускает регенерацию.Из-за необходимости регенерации и заживления ран SICD включает в себя сложные коммуникации между обреченными клетками и окружающими здоровыми клетками по таким важным вопросам, как количество клеток, которые необходимо регенерировать, когда и где должны появиться отчеканенные клетки, а также наличие фибробластов. нужно вмешаться, чтобы помочь залечить рану. Хотя некроз также сопровождается регенерацией, его смертоносный характер и, как следствие, быстрота гибели клеток могут не допускать такой сложной межклеточной коммуникации.Поскольку SICD представляет собой запрограммированную суицидальную процедуру, она напоминает апоптоз, побуждая клетки-мусорщики избавиться от трупа клетки посредством сложной связи между хищником и жертвой, чтобы согласовать время и место нападения. И апоптоз, и SICD могут включать связь между умирающими клетками и их здоровыми братьями и сестрами, но этому аспекту уделяется мало внимания и мало исследований. В-третьих, если в SICD число смертей чрезвычайно велико и превышает возможности очистки мусорщиками, т.е.е. В случае SInLCD воспаление развивается, как описано выше, которое напоминает некроз, но отличается от апоптоза. В-четвертых, апоптоз может происходить только in vivo, но SICD и некроз также могут возникать в культуре клеток. Фактически, большинство механизмов и путей, описанных в литературе для «апоптоза», связаны со стрессом любого рода, клеточными линиями любого типа и системами клеточных культур любого типа, и, следовательно, фактически относятся к SICD, как упоминалось выше. Повторюсь еще раз, SICD хорошо изучен, большая часть механизма (ов) хорошо проиллюстрирована на клеточных линиях в культуре, в то время как чистый апоптоз плохо изучен, а механизм (ы) в значительной степени неизвестен.

    Рис. 4

    Иллюстрация взаимосвязи между апоптозом, SD, SICD и некрозом. Апоптозу подвергаются здоровые, но бесполезные клетки, тогда как полезные, но поврежденные клетки умирают от SICD (sIaLCD или SInLCD) или некроза. Полезные клетки, здоровые или поврежденные, могут стареть и в конечном итоге погибнуть от SD, но подвергаются ли устаревшие клетки также SD — интригующий вопрос, который остается неясным, потому что эти клетки могут быть удалены намного более эффективно посредством апоптоза.Апоптотические клетки и клетки SIaLCD будут фагоцитированы, тогда как SInLCD и некротические клетки будут разлагаться на клеточные отходы, вызывающие воспаление. Более того, SInLCD напоминает некроз, который вызывает регенерацию и заживление ран, вероятно, в связи с образованием рубцов, но эти действия не следуют за SIalCD и апоптозом

    Таблица 1 Сходства и различия между апоптозом, SD, SICD и некрозом

    SD — это самоубийство полезных клеток, которое напоминает SICD, но отличается от апоптоза.Из-за четкой координации в живом теле количество смертей от SD не должно быть настолько высоким, чтобы перегрузить возможности мусорщиков. Следовательно, обычно SD не ассоциируется с воспалением, которое напоминает апоптоз и SIaLCD, но отличается от SInLCD и некроза. Для тех типов клеток, которые сохраняют способность к регенерации, регенерация следует за SD, поскольку именно полезные клетки умирают, делая SD похожим на SICD и некроз, но не похожим на апоптоз. Поскольку, как упоминалось выше, апоптоз, а также регенерация после SD, SICD и некроза, требуют разных спектров межклеточной коммуникации и взаимодействия, SD имеет сходства и различия с апоптозом, SICD и некрозом в этом аспекте.

    Множество способов гибели клеток и путей выживания в виде специальных вариантов

    По нашему мнению, из множества способов гибели клеток, описанных в литературе, некоторые представляют собой специальные варианты апоптоза или SD в различных физиологических ситуациях, в то время как большинство других — специальные варианты SICD в различных патологических ситуациях или в разных клеточных линиях, потому что SICD находится между апоптозом и некрозом. Например, ороговение — это апоптоз, происходящий в коже [23], тогда как SICD — лучший термин для обобщения таких способов смерти, как «регулируемый некроз», «некроптоз» и т. Д., которые проявляют как некротические, так и апоптотические признаки. Клетки часто умирают из-за SICD, потому что они всегда пытаются использовать все возможные средства, чтобы пережить определенный стресс, хотя в конечном итоге они все равно умирают, потому что их смерть связана с железной волей организма справиться с конкретным стрессом или потому, что они не могут противостоять стрессу. Благодаря этому свойству «использования всех доступных механизмов для выживания в конкретной ситуации» клетки сначала выживают, а затем умирают по-разному в разных конкретных ситуациях, создавая множество специальных путей выживания и тем временем оставляя нас со многими специальными моделями клеток. смерть.Например, пироптоз — это SICD макрофагов, в которых пирогены могут высвобождаться, вызывая гипертермию [28]. Такие выражения, как «каспазонезависимый апоптоз» и «клеточная смерть, независимая от каспаз», могут быть излишними, поскольку мы предполагаем, что настоящий апоптоз у животного действительно может не включать каспазы, происходящие из самой умирающей клетки, потому что макрофаги как профессиональные уничтожители клеток имеют профессиональные ферменты, в том числе каспазы, для избавления от добычи [50]. Хотя было проведено мало исследований для изучения механизмов аутентичного апоптоза in vivo, есть некоторые доказательства in vivo, подтверждающие это предположение: инволюция молочных желез мышей после отъема не показывает аберрантную активацию каспаз и их нижестоящего эффекторного белка PARP-1 [ 71] и все еще обычно встречается у мышей с нокаутом по каспазе-3 [72].Более того, апоптотическая смерть опухолевых клеток молочной железы у трансгенных мышей c-myc на самом деле связана со сниженной экспрессией Cyt-c [73]. Однако следует сделать оговорку, что эти многочисленные специальные варианты четырех основных режимов гибели клеток по-прежнему значимы и заслуживают изучения, поскольку они отражают гибель клеток, в основном SICD, при различных конкретных обстоятельствах, понимание которых является важной научной основой. для точной медицины или персонализированной медицины.

    Стресс может напрямую убивать клетки (некроз), может включать программу внутренней смерти клеток (SICD) и может вызывать гибель клеток, вызванную старением (SD), в зависимости от степени стресса и типа клеток, так как разные типы клеток выдерживают различные нагрузки.Например, в качестве нежелательного явления данная лучевая терапия или химиотерапия может напрямую убить некоторые нормальные клетки (некроз), но может вызвать только SICD или стимулировать SD некоторых других нормальных клеток, не оказывая при этом никакого эффекта на третий набор нормальных клеток, создавая неоднородность гибели клеток в данной ткани или органе. Собственно, неоднородность гибели клеток — обычное явление, когда ткань сталкивается с сильным стрессором [74]. Также возможно, что данный стресс вызывает гибель одной и той же клетки через комбинированные механизмы, включая SD, SICD и некроз.По нашему мнению, это не значит, что некроз также может быть запрограммированным событием, а потому, что SICD ошибочно истолковывается как некроз. Кроме того, апоптоз не может быть иммуногенным, как утверждается во многих исследованиях [2], а потому, что SICD ошибочно воспринимается как апоптоз.

    Остающиеся загадки

    Все животные, включая человека, были запрограммированы в их ядерном и, вероятно, также митохондриальном геноме, чтобы умереть в конечном итоге, и все клетки в животном умрут вместе с самим животным, если не раньше.До сих пор не существовало никакого способа увековечить животное и даже орган, но отдельные клетки можно легко перепрограммировать, чтобы они стали бессмертными, либо спонтанно, на что указывают доброкачественные или злокачественные опухолевые клетки, появляющиеся у людей, либо намеренно, как это часто делают исследователи рака. в лабораториях. Следовательно, программа клеточного SD — это не программа старения органа или животного. Связанный с этим вопрос, который все еще обсуждается, заключается в том, подвергаются ли прокариотические и одноклеточные эукариотические клетки старению, поскольку эти одноклеточные организмы, как правило, бактерии, поддерживают свой вид путем постоянного деления клеток [58, 75].Раковые клетки бессмертны и даже после смерти пациента могут постоянно выживать в виде клеточных линий, и в этой ситуации отдельные раковые клетки напоминают такие одноклеточные организмы, как бактерии, которые продолжают делиться, чтобы поддерживать себя. Еще предстоит выяснить, стареют ли раковые клетки и даже доброкачественные опухолевые клетки и, таким образом, тоже подвергаются SD, поскольку во многих исследованиях старение является еще одной номенклатурой клеточного старения и поскольку существует множество публикаций, описывающих старение раковых клеток [76].Сообщение о SD опухолевых клеток, спонтанных или вызванных реализацией, кажется, противоречит их бессмертной природе и, таким образом, кажется абсурдным, потому что в нем говорится, что «бессмертные все равно будут стареть и умирать от старения». С другой стороны, можно строго определить «старение» как «необратимую остановку роста» и отделить его от клеточного старения и гибели клеток. По нашей логике, стресс любого вида, такой как облучение или химиотерапия, не может вызвать или ускорить SD бессмертных клеток, таких как раковые клетки и различные клеточные линии, ни in vivo, ни in vitro, хотя он может убить эти клетки. через некроз или SICD.Иными словами, лекарство вызывает только SICD или некроз, но не SD, бессмертных раковых клеток.

    Мы также размышляем над тем, действительно ли апоптоз, SD и SICD являются запрограммированными событиями, как указано в этой и почти всех других соответствующих статьях. Программа — это заранее определенная процедура, которая, по нашему мнению, противоречит тому факту, что большинство клеток животных очень пластичны и могут легко адаптироваться к различным изменениям в их микросреде с целью выживания или лучшей жизни, как и мы. кто жаждет лучшей жизни и увеличения продолжительности жизни.Тот факт, что было идентифицировано так много специальных режимов запрограммированной гибели клеток, демонстрирует чрезвычайную гибкость программ гибели. Если программа может быть легко изменена, то есть может легко адаптироваться к каждому незначительному изменению в микросреде, на самом деле это не программа, которая предопределена заранее.

    Другой вопрос, над которым мы долгое время размышляли, заключается в том, кодируется ли апоптоз как чисто физиологическое событие, развившееся эволюционно, клеточной структурой, необратимые изменения которой ответственны за необратимость процедуры гибели клетки.Или апоптоз похож на старение и диабет 2 типа, которому, в отличие от большинства других биологических функций, не хватает структурной основы, как некоторые из нас спорили раньше [58]? Это связано с тем, что еще не идентифицирована такая клеточная структура, которая однозначно отвечает за подлинный апоптоз.

    Что нас больше всего сбивает с толку, так это представление о том, что некротические клетки разлагаются, высвобождая иммуногенные клеточные материалы, чтобы вызвать воспаление. Хотя это верно при литическом некрозе и, вероятно, на поздней стадии некоторых других типов некроза, рис.2 показывает очень поразительное явление, при котором иммунные клетки редко встречаются на больших участках с обычными типами некроза, даже когда все некротические клетки уже потеряли свои очертания и слились вместе. Эта черта кажется несовместимой с приведенным выше описанием воспаления как одного из следствий и отличительных черт некроза, но в нескольких статьях это несоответствие обсуждается.

    Границы | Различные типы гибели клеток и их влияние на диабетическую кардиомиопатию

    Введение

    Диабетическая кардиомиопатия (DCM) проявляется в клинических условиях как специфические нарушения структуры и функции миокарда у пациентов с диабетом без гипертонии или ишемической болезни сердца.DCM считается одним из наиболее частых осложнений диабета, повышающих риск сердечной недостаточности (Paolillo et al., 2019). Гипергликемия, инсулинорезистентность, жирные кислоты, окислительный стресс, воспаление, фиброз и гипертрофия миокарда, митохондриальная дисфункция, стресс эндоплазматического ретикулума и эндотелиальная дисфункция являются возможными молекулярными основами ДКМП (Wang et al., 2014; Cao et al., 2015; Chen et al., 2018; Li et al., 2018a). Активные формы кислорода (АФК), образующиеся в результате окисления жирных кислот или никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) оксидазы, вызывают гибель клеток или повреждение тканей (Parim et al., 2019). По сути, гибель клеток считается конечным путем кардиомиоцитов во время DCM. Экспериментальные модели DCM показывают, что метаболическая дисфункция, сердечные структурные или функциональные аномалии аналогичны патологии DCM человека. Стрептозотоцин (СТЗ) является наиболее распространенным агентом, вызывающим сахарный диабет 1 типа (СД1). Крысы с диабетом Цукера, мыши с дефицитом рецепторов лептина (db / db) и мыши с дефицитом лептина (ob / ob) являются полезными моделями для изучения СД 2 типа (СД2). В последнее время для диагностики ДКМП используются эхокардиография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (Adingupu et al., 2019; Parim et al., 2019; Tan et al., 2019). In vitro , DCM часто имитируется в клетках H9C2, полученных из эмбрионального сердца крысы, кардиомиоцитах новорожденных или сердечных фибробластах с высоким содержанием глюкозы (HG) или стимуляцией конечного продукта гликирования (AGE) (Sun et al., 2019a; Tang et al., 2019b; Wang et al., 2019a).

    Большое количество исследований показало несколько различных типов гибели кардиомиоцитов. Морфологически гибель клеток можно разделить на четыре различные формы. (1) Тип I или апоптоз, характеризующийся сокращением цитоплазмы, ядерным пикнозом, кариорексисом, фрагментацией ДНК и образованием пузырей на плазматической мембране и, в конечном итоге, образованием апоптотических телец.(2) Тип II, или аутофагия, демонстрирующий обширную цитоплазматическую вакуолизацию с образованием аутофагосом, фагоцитоз и последующую деградацию лизосом. (3) Тип III или некроз, проявляющийся отличительной морфологией, отличается от гибели клеток типа I и типа II. Его морфологические изменения включают разрыв органелл и плазматической мембраны, завершающийся удалением трупов клеток без явного фагоцитарного и лизосомного участия. (4) Тип IV или энтоз, демонстрирующий цитологические особенности «клетка в клетке», при которых победители клеток поглощают и убивают проигравших (Martins et al., 2017; Tang et al., 2019a) (рисунок 1). Биопсия показала, что апоптоз сердца с диабетом был в 85 раз выше, чем у сердца без диабета, что указывает на то, что кардиомиоциты при диабете чувствительны к гибели клеток (Cai and Kang, 2003). Чтобы понять подробный механизм гибели клеток в кардиомиоцитах, полезно предложить новые и идеальные стратегии для DCM.

    Рисунок 1 Классификация гибели клеток. Морфологически гибель клеток подразделяется на четыре различные формы: тип I или апоптоз, тип II или аутофагия, тип III или некроз и тип IV или энтоз.

    Механизмы и последствия гибели клеток в DCM

    Апоптоз в DCM

    Апоптоз также называют запрограммированной смертью клеток (PCD), которая является самой быстрой формой гибели клеток. Протеолитический каскад, индуцированный каспазами, является ключевой биохимической характеристикой апоптоза. Каспазы с неактивной формой профермента широко экспрессируются в кардиомиоцитах. Сразу после активации каскад протеаз инициируется другими прокаспазами в зависимости от их протеолитической активности. Этот протеолитический каскад усиливает апоптотические пути и в конечном итоге приводит к быстрой и необратимой гибели клеток (Huang et al., 2019). Существует два основных пути, включая внешний путь апоптоза и внутренний путь апоптоза, участвующих в механизмах апоптоза. Внешний путь апоптоза также известен как путь рецептора смерти, во время которого множественные лиганды смерти, такие как фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и Fas, связываются со своими гомологичными рецепторами, вызывая гибель клеток. Затем запускаются каспаза 8 и каспаза 9, чтобы впоследствии активировать каспазы палача (каспаза 3, каспаза 6 и каспаза 7) и, наконец, привести к апоптозу.Внутренний путь известен как митохондриальный путь. Во время внутреннего пути группа белков, называемая порой перехода комплексной проницаемости (CPTP), образует мегапор и покрывает внутреннюю и внешнюю мембраны митохондрий. Митохондриальные белки, такие как цитохром C (Cyto C), высокотемпературный белок A2 (HtrA2) / Omi и второй митохондриальный активатор каспаз / прямые ингибиторы апоптоз-связывающего белка с низким pI (Smac / Diablo), высвобождаются в цитозоль. Затем Cyto C объединяется с фактором-1, активирующим протеазу апоптоза (Apaf-1), с образованием комплекса, называемого «апоптосома», который служит платформой для расщепления и активации нижележащих каспаз (D’Arcy, 2019).Активация каспаз в конечном итоге приводит к разрушению клеток (рис. 2).

    Рисунок 2 Механизм апоптоза при DCM. В DCM задействованы как внешний, так и внутренний путь апоптоза. Внешний путь: длительная гипергликемия вызывает связывание TNF- α с рецептором TNF- α (TNFR), инициирует активацию каспазы 8 и последующую активацию каспазы 3 и, наконец, приводит к апоптозу кардиомиоцитов. Внутренний путь: Cyto C, высвобождаемый в цитозоль, объединяется с Apaf-1, образуя комплекс, служащий платформой для активации каспазы 9 и каспазы 3.Апоптоз вызывает потерю клеток кардиомиоцитов, что в конечном итоге способствует развитию DCM.

    Большое количество исследований продемонстрировало, что длительная гипергликемия у пациентов с диабетом вызывает апоптоз кардиомиоцитов (Joubert et al., 2019). Апоптоз кардиомиоцитов приводит к потере клеток, что снижает сократительную функцию сердца и, в конечном итоге, способствует ремоделированию сердца (Hu et al., 2017). Было доказано, что полисахариды астрагала (APS) защищают HG-индуцированный апоптоз клеток H9C2 за счет снижения высвобождения Cyto C и ингибирования активности каспаз.То есть APS обладает потенциальной способностью ослаблять DCM посредством подавления как внешних, так и внутренних путей апоптоза (Sun et al., 2017). В одном исследовании сообщалось, что никорандил снижает TdT-опосредованное мечение ник-концов DUTP (TUNEL) -положительных клеток, X (bax), ассоциированного с B-клеточной лимфомой-2 (bcl-2), а также экспрессию расщепленной каспазы 3, в то время как он увеличивает bcl- 2 экспрессия в сердце диабетических крыс. Более того, 5-HD, конкурентный антагонист никорандила, увеличивает апоптоз, но снижает фосфорилирование фосфатидилинозитол-3-киназы (P13K), протеинкиназы B (AKT), эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих. в кардиомиоцитах H9C2 при высокой стимуляции глюкозой.Эти данные продемонстрировали, что никорандил облегчает апоптоз кардиомиоцитов, вызванный гипергликемией (Wang et al., 2019c). Ли и др. обнаружили, что длинная ось некодирующих РНК h29 / MicroRNA-675 участвует в HG-индуцированном апоптозе кардиомиоцитов путем подавления потенциал-зависимого анионного канала 1 (VDAC1), который необходим для митохондриально-опосредованного апоптоза (Li et al., 2016). Недавние исследования также показали, что сверхэкспрессия miR-186-5p подавляет апоптоз в кардиомиоцитах, обработанных HG (Liu et al., 2019).Хронический и тяжелый стресс эндоплазматического ретикулума (ER) также приводит к апоптозу клеток. APS оказывал кардиозащитное действие на DCM путем ингибирования апоптоза кардиомиоцитов посредством подавления протеинкиназы РНК-подобной ER-киназы (PERK) и активации связанного с фактором транскрипции 6 (ATF6) пути стресса ER (Sun et al., 2019c). Матрин индуцировал подавление каспазы 3 и каспазы 9 вместе с повышающей регуляцией bcl-2 и p53. Кроме того, введение матрина ингибировало индуцированную трансформирующим фактором роста бета (TGF-β) активацию сигнального пути PERK, который участвовал в индуцированном стрессом ER апоптозе (Hou et al., 2019). Вместе эти события предполагают, что апоптоз способствует повреждению кардиомиоцитов во время DCM посредством множественных восходящих сигнальных путей. Таким образом, соединения или молекулы, ингибирующие апоптоз, могут служить потенциальными терапевтическими агентами для DCM.

    Аутофагия в DCM

    Аутофагия изначально описывается как процесс деградации, направленный на устранение поврежденных белков и дисфункциональных органелл. Аутофагия обычно вызывается недостатком питательных веществ, гипоксией, окислительным стрессом, генотоксическим стрессом или высоким уровнем глюкозы.Аутофагия начинается с образования аутофагосом, везикулы с двойной мембраной, поглощающей цитоплазматический материал (Meng et al., 2019). Аутофагия жестко регулируется белками, связанными с аутофагией (ATG), которые кодируются семейством высококонсервативных генов. В аутофагии участвуют множественные сигнальные пути, включая аденозин-5′-монофосфат (AMP) -активированную протеинкиназу (AMPK), mTOR, unc-51-подобную киназу 1 (ULK1), PI3K / AKT, GTPases, кальций и синтез белка (Ян et al., 2005; Li et al., 2017; Bootman et al., 2018; Ли и др., 2018b; Wang et al., 2019b).

    Реальная роль аутофагии в DCM весьма противоречива. Различные исследования продемонстрировали кардиозащитный эффект аутофагии в сердце диабетических животных (Bhattacharya et al., 2018). В исследовании, в котором изучалось влияние альдегиддегидрогеназы 2 (ALDh3) на вызванную диабетом дисфункцию миокарда, наблюдалось снижение отношения легкой цепи 3-II (LC3II) к LC3I, ассоциированного с микротрубочками белка 1, связанного с аутофагией 7 (ATG7 ), но с повышенным уровнем секвестосомы 1 (p62), что указывает на подавленную аутофагию при диабете.Сверхэкспрессия ALDh3 или его агонист Alda-1 улучшала аутофагию, обращая вспять диабет или вызванные высоким уровнем глюкозы дисфункции через AMPK и вилку O3a (FOXO3a) (Guo et al., 2015). Дефицит сиртуина3 (Sirt3) снижает уровень LC3 puncta, аутофагосомы и уровень LC3II на за счет усиления ацетилированного Foxo3A и ингибирования паркина, что указывает на то, что дефицит Sirt3 усугубляет диабетическую сердечную дисфункцию (Yu et al., 2017). Активация каннабиноидного рецептора 2 (CB2) вызывала кардиопротекторный эффект в DCM, а также в кардиомиоцитах при заражении HG за счет индукции аутофагии, опосредованной передачей сигналов AMPK-mTOR-p70S6K (Wu et al., 2018а). Удивительно, но другое исследование показало, что снижение аутофагии дает адаптивный ответ, ограничивающий диабетическое сердечное повреждение у мышей с диабетом 1 типа (Xu et al., 2013). Соответственно, диабетическая дисфункция митохондрий миокарда была связана с усилением аутофагии в миокарде диабетических крыс Goto-Kakizaki (Liu et al., 2014). Следовательно, определение того, является ли аутофагия адаптивной или дезадаптивной, имеет решающее значение для проведения эффективного терапевтического лечения DCM.

    Некроз в DCM

    Некротическая гибель клеток включает в себя большое разнообразие процессов гибели клеток.Некроз может возникать в случае обширного повреждения, такого как высокая температура и механическое напряжение, что приводит к разрушению целостности клетки (Marunouchi and Tanonaka, 2015). В этом случае некроз пассивен и не требует каких-либо специфических сигнальных путей. Другой тип некроза, называемый вторичным некрозом, возникает на поздней стадии апоптоза или аутофагии, когда мертвые клетки не могут быть удалены с помощью фагоцитоза. Вторичный некроз считается независимым от исходных сигнальных событий, таких как апоптоз или аутофагия (Wu et al., 2018б). Однако некроз также может быть результатом сигнального каскада. Ранние исследования показали, что диабет увеличивает некроз кардиомиоцитов в четыре раза (Frustaci et al., 2000).

    Некроптоз — это наиболее хорошо охарактеризованная форма запрограммированного некроза, проявляющая признаки как апоптоза, так и некроза (Tang et al., 2019a). Путь активации некроптоза после высокой стимуляции глюкозой опосредуется лигандом рецепторов смерти, таких как рецептор 1 фактора некроза опухоли (TNFR1) и рецепторы Fas.Связанные с повреждением молекулярные паттерны (DAMP), нуклеотид-связывающие и олигомеризационные домены (NOD) -подобные рецепторы (NLR) рипоптосомы и комплексы протеинкиназы R (PKR) также запускают некроптоз. TNFR1-опосредованный некроптоз — наиболее тщательно изученный путь активации некроптоза. После того, как TNF-α связывается с TNFR1, существуют три возможных дивергентных функции, включая выживание клеток, апоптоз или некроптоз через различных сигнальных комплексов. Комплекс I способствует выживанию, а Комплекс IIa — проапоптотическому.Образование комплекса IIb приводит к некроптозу (Galluzzi et al., 2018). Белок 3, взаимодействующий с рецептором (RIP3), считается важным регулятором некроптоза. RIP3 регулирует некроптоз зависимым от RIP1 образом при диабете. Будучи рекрутированным RIP1 после воздействия HG, RIP3 активируется путем автофосфорилирования, чтобы способствовать фосфорилированию киназного домена смешанного происхождения, подобного белку (MLKL). Затем MLKL олигомеризуется и перемещается к клеточной мембране, взаимодействует с липидами фосфатидилинозитола и кадиолипином, что приводит к проницаемости мембраны (Gupta et al., 2018). Кальмодулин-зависимая протеинкиназа II (CaMKII) представляет собой недавно обнаруженный субстрат RIP3, вызывающий некроптоз. CaMKII в изобилии присутствует в миокарде и инактивируется при нормальных условиях. Фосфорилирование CaMKII с помощью внутриклеточного Ca 2+ или RIP1 способствует некроптозу (Nomura et al., 2014). Между тем, HG также увеличивает ROS, чтобы активировать CaMKII путем окисления (Feng and Anderson, 2017). В целом, вышеупомянутые патологические изменения запускают открытие поры перехода митохондриальной проницаемости (mPTP), которая участвует в конечном пути некроптоза (Рисунок 3).Некоторые исследования показали, что нокдаун циклофилина D (CypD), белка, который увеличивает вероятность открытия mPTP, защищает от индуцированного RIP3 некроза кардиомиоцитов (Zhang et al., 2016). Повышающая регуляция RIP3 увеличивала экспрессию фосфоглицератмутазы 5 (PGAM5), усиливала фосфорилирование CypD и, наконец, приводила к открытию mPTP. Чрезмерное раскрытие mPTP также усиливает сигнал смерти и в конечном итоге приводит к некроптозу в эндотелиальных клетках (Zhou et al., 2018a).

    Рисунок 3 Механизм некроптоза при ДКМП.Будучи рекрутированным RIP1 после воздействия HG, RIP3 активируется путем автофосфорилирования, чтобы способствовать привлечению и активации смешанного киназного домена, подобного белку (MLKL). RIP3 также фосфорилирует CaMKII, чтобы вызвать открытие mPTP. Высокий уровень глюкозы также увеличивает ROS для активации CaMKII путем окисления и, наконец, запускает открытие mPTP, что является последним путем некроптоза во время DCM.

    Было обнаружено, что, когда клетки H9C2 подвергались воздействию высокой глюкозы, жизнеспособность клеток, активность мРНК ALDh3 или экспрессия белка были подавлены, в то время как уровни ROS, а также экспрессия RIP1, RIP3 и MLKL были увеличены.Некростаин-1 (Nec-1, специфический ингибитор некроптоза) или Alda-1 (активатор ALDh3) ослабляли индуцированное HG подавление регуляции ALDh3 и усиление RIP1, RIP3 и MLKL. В целом активация ALDh3 защищает от повреждения клеток H9C2, вызванного HG, частично за счет ингибирования некроптоза (Fang et al., 2018). Другое исследование показало, что HG заметно увеличивает экспрессию Toll-подобного рецептора 4 (TLR4), которая ослабляется NAC, поглотителем ROS. HG также значительно увеличивал экспрессию RIP3, которую улучшали TAK-242 (ингибитор TLR4) или Nec-1.Кроме того, NAC подавлял индуцированную HG повышающую регуляцию экспрессии RIP3. Что еще более важно, DZ (открыватель митохондриальных каналов K ATP ) и Pin (неселективный открыватель каналов K ATP ) снижали повышенные уровни TLR4 и RIP3, индуцированные HG. Взятые вместе, открытие каналов K ATP ингибировало некроптоз через путь ROS-TLR4 для защиты клеток H9C2 от повреждений, вызванных HG (Liang et al., 2017). Наше недавнее исследование показало, что избыточная экспрессия ингибитора 1 протеинфосфатазы 1 (I1PP1) облегчает нарушение альтернативного сплайсинга CaMKIIδ, подавляет избыточную продукцию ROS, ингибирует окисление CaMKII, подавляет некроптоз и, в конечном итоге, облегчает повреждение кардиомиоцитов, вызванное высоким уровнем глюкозы (Sun et al., 2019а).

    Пироптоз — еще одна новая форма запрограммированного некроза (Robinson et al., 2019). Он отвечает за клеточный лизис и внеклеточное высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 β (IL-1β) и интерлейкин-18 (IL-18) за счет стимуляции HG (Zeng et al., 2019). Есть два разных пути, включая канонический путь и неканонический путь при пироптозе. В каноническом пути цитоплазматические мультибелковые комплексы, называемые инфламмасомами, состоят из семейства рецепторов, подобных домену нуклеотид-связывающей олигомеризации (NOD) (NLR) (включая NLRP3, NLRP1, NLRC4, NLRP9 и NLRP6), пиринового и HIN-домена (PYHIN). ) семейства белков (отсутствуют в меланоме 2, AIM2) и пириновые белки.Определенные инфламмасомы распознаются патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMP) или DAMP для активации каспазы 1, что приводит к пироптозу (Lee et al., 2019). В неканоническом пути бактериальный липополисахарид (LPS) доставляется в цитозоль для активации каспазы 11. Активированная каспаза 11 непосредственно вызывает пироптоз. Расщепленная каспаза 11 также активирует газдермин-D (GSDMD) с образованием поры в мембране. Между тем, инфламмасома NLRP3 активируется N-концевым фрагментом GSDMD (GSDMD-N), чтобы запустить пироптоз через канонический путь (Zhao et al., 2019).

    Новые данные подтверждают, что пироптоз участвует в прогрессировании DCM. Jeyabal et al. обнаружили, что экспрессия NLRP3, каспазы 1 и ELAV-подобного РНК-связывающего белка 1 (ELAVL1, также называемого Hu-Antigen, HuR) увеличивалась как в диабетическом сердце человека, так и в желудочковых кардиомиоцитах человека, подвергшихся воздействию HG. Дальнейшие исследования идентифицировали HuR как прямую мишень miR-9. Трансфекция, имитирующая MiR-9, снижает экспрессию HuR, каспазы 1 и IL-1β, подавляя индуцированный HG пироптоз в кардиомиоцитах человека.Это исследование подчеркнуло, что нацеливание на miR-9 / HuR будет играть терапевтическую роль в гибели клеток во время DCM (Jeyabal et al., 2016). Недавно Wang et al. обнаружили, что в инфламмасоме меланомы 2 (AIM2) отсутствуют каспаза-1, IL-1β и GSDMD в миокарде при сахарном диабете. АФК также увеличивались в клетках H9C2 при стимуляции HG. AIM2-shRNA снижала экспрессию каспазы 1 и IL-1β, подавляла уровень GSDMD-N и ослабляла индуцированный HG пироптоз. Кроме того, уровень AIM2 значительно снижался, если ROS подавлялась.Это исследование показало, что ингибирование AIM2 полезно для ослабления диабетической кардиомиопатии через , облегчая пироптоз, связанный с GSDMD-N (Wang et al., 2019d) (Рисунок 4). Эти данные подтвердили отличительную роль пироптоза при DCM. Ингибирование сигнальных путей пироптоза означает возможность увеличения потенциальных терапевтических мишеней для лечения DCM.

    Рисунок 4 Механизм пироптоза при ДХМ. Высокий уровень глюкозы усиливает экспрессию NLRP3 и HuR, чтобы активировать IL-1 β или пироптоз, опосредованный каспазой 1 / GSDMD.Высокий уровень глюкозы также увеличивает продукцию ROS для увеличения экспрессии AIM2 и, в конечном итоге, опосредует пироптоз через путь каспазы 1 / GSDMD.

    Другие типы клеточной смерти в DCM

    Энтоз, кажется, фундаментально отличается от большинства типичных форм клеточной смерти из-за того, что для выполнения требуется поглощение клеток. Энтоз опосредуется клеточным поглощением через E-кадгерин, α -катенин, семейство Rho GTPases и rho-ассоциированную киназу (ROCK). Энтоз считается важным механизмом имплантации эмбриона (Li et al., 2015), который играет про- и противоопухолевую роль при раке. Однако до сих пор не было обнаружено данных о роли энтоза при сердечно-сосудистых заболеваниях, а возможные механизмы не были полностью определены.

    Ферроптоз — зависимая от железа и липотоксичности форма регулируемой гибели клеток (RCD). Он характеризуется небольшими митохондриями с уменьшенной кристой и конденсированной или разорванной внешней мембраной (Baba et al., 2018). Длинноцепочечный член семейства ацил-КоА-синтетазы 4 (ACSL4), лизофосфатидилхолинацилтрансфераза 3 (LPCAT3) и арахидонат липоксигеназа (ALOX) опосредуют окисление полиненасыщенных жирных кислот, что необходимо для токсичности липидов при ферроптозе Dix., 2015; Чу и др., 2019; Xiao et al., 2019). Повышающая регуляция ACSL4 является маркером ферроптоза (Doll et al., 2017). Снижение уровня антиоксидантного глутатиона или ингибирование глутатионпероксидазы неизбежно усиливает образование АФК под действием эрастина, активатора проницаемого для клеток ферроптоза (Yang et al., 2014). Сообщалось, что ферроптоз регулируется во время лекарственной терапии; неясно, участвует ли он в патологии ДКМП. Принимая во внимание образование ROS, способствующее ферроптозу, существует серьезная вероятность того, что ферроптоз участвует в DCM.

    Parthanatos — это поли-АДФ-рибоза (PAR) полимераза-1 (PARP-1) -зависимый тип гибели клеток, который активируется повреждением ДНК, вызванным окислительным стрессом (Wang et al., 2019e). При партанатозе не наблюдается ни образования апоптотических тел, ни фрагментации ДНК. Parthanatos не вызывает набухания клеток или лизосомной деградации. Истощение энергии и высвобождение фактора, индуцирующего апоптоз (AIF) из митохондрий, опосредованное PAR или кальпаином, возможно, являются основными механизмами партанатозов. Сообщается, что Партанатос участвует в сердечно-сосудистых заболеваниях, заболеваниях почек, диабете и нейродегенерации (Linkermann, 2016; Barany et al., 2017; Кам и др., 2018; Aizawa et al., 2019; Li et al., 2019d). Ингибитор PARP L-2286 предотвращал ремоделирование сердца, улучшал систолическую функцию и задерживал развитие сердечной недостаточности (Bartha et al., 2009). Таким образом, ингибирование PARP может иметь потенциальную способность ослаблять DCM.

    Нетотическая гибель клеток — это форма RCD, управляемая внеклеточными ловушками нейтрофилов (NET), которая регулируется производством АФК, опосредованным НАДФН-оксидазой, и цитруллинированием гистонов. Образование и высвобождение NET, или NETosis, зависит от продукции ROS, аутофагии, высвобождения гранулярных ферментов и транслокации из цитозоля в ядро.Цитруллинирование гистонов в конечном итоге приводит к истощению хроматина, разрушению ядерной мембраны и высвобождению хроматиновых волокон (Hemmers et al., 2011; Mitroulis et al., 2011; Tang et al., 2019a). Можно попытаться изучить механизмы NETosis, лежащие в основе DCM, тем самым обеспечивая новые терапевтические стратегии для DCM.

    Лизосомно-зависимая гибель клеток (LCD), также известная как гибель лизосомных клеток, представляет собой форму регулируемой гибели клеток, опосредованной внутрилизосомными компонентами или транслокацией железа в результате проницаемости лизосомальной мембраны (LMP) для усиления или инициации гибели клеток во время апоптоза, аутофагии. и ферроптоз (Wang et al., 2018). Хотя связь между ЖК-дисплеем и DCM легко установить, дальнейшие исследования по-прежнему необходимы.

    Алкалиптоз вызывается внутриклеточным ощелачиванием. Известно, что подавление ингибитора бета-субъединицы киназы каппа B ядерного фактора (IKBKB) и ядерного фактора κ B (NF- κ B) вызывает алкалиптоз (Song et al., 2018). Патологическое значение алкалиптоза при заболеваниях человека остается сложным, и в будущем необходимо выявить основные признаки алкалиптоза.

    Оксейптоз — это новый каспазно-независимый RCD, индуцированный ROS, который опосредуется через Kelch-подобный ECH-ассоциированный белок 1 (KEAP1) / PGAM5 / митохондриальный путь индуцирующего апоптоз фактора 1 (AIFM1) (Scaturro and Pichlmair, 2018). Поскольку накопление ROS связано с множеством физиологических и патологических процессов, весьма вероятно, что оксейптоз способствует развитию нескольких заболеваний, включая DCM.

    Различные типы клеточной смерти опосредуются отдельными, но перекрывающимися центральными путями.Одно исследование показало, что аутофагия подавляется, но апоптоз усиливается в диабетическом сердце (Xing et al., 2019). Повышенное соотношение bax / bcl-2, повышенный уровень расщепленной каспазы 3, усиленный NLRP3, расщепленная каспаза 1, IL-1β и расщепленная экспрессия GSDMD наряду с повышенной продукцией ROS были обнаружены в миокарде мышей db / db, что указывает на участие апоптоза. и пироптоз при DCM (Xue et al., 2019). В целом, несколько типов гибели клеток могут сосуществовать в возникновении и развитии DCM.Более того, апоптоз, некроз, некроптоз, пироптоз, аутофагия или ферроптоз могут действовать одновременно во время DCM. Ингибирование одного вида гибели клеток, возможно, может способствовать гибели других типов клеток и вызывать компенсацию, что в конечном итоге увеличивает сложность патогенеза DCM и затрудняет лечение DCM.

    Заключение и перспективы

    Современные терапевтические стратегии для DCM включают инсулин и секретирующие инсулин агенты, пероральные антигипергликемические препараты, β -блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, антагонисты кальциевых каналов и ингибиторы гидроксиметилглутазы.Однако вышеуказанные синтетические препараты обладают множеством побочных эффектов, включая желудочно-кишечные расстройства, гепатотоксичность, боль в животе, инфекции мочеполовых путей и т. Д. (Parim et al., 2019). Поскольку гибель клеток является детерминантой патологической судьбы в DCM, исполнители сигнальных путей клеточной смерти, очевидно, являются потенциальными терапевтическими мишенями для DCM. Многие лекарства или соединения используются в клинических испытаниях или проходят их. Возьмем несколько примеров: метформин, распространенный противодиабетический препарат, активирует AMPK и улучшает аутофагию через , ингибируя путь mTOR и облегчая пироптоз (Yang et al., 2019). Кроцин, каротиноид, извлеченный из шафрана, улучшает сердечную функцию у животных с диабетом, подавляя апоптоз и нормализуя аутофагию (Feidantsis et al., 2018). Протеиновая фосфатаза 2A (PP2A) — это центральная сердечная фосфатаза, которая регулирует функции различных миоцитов через молекулы-мишени. Окадаиновая кислота (ОА), ингибитор PP2A, подавляла апоптоз экспериментальной диабетической кардиомиопатии, связанной с сахарным диабетом (Guan et al., 2019). Эти исследования улучшат понимание гибели клеток при DCM и подготовят почву для новых методов лечения в будущем.Несколько лекарств или соединений, нацеленных на сигналы гибели клеток, использовались в клиниках или в экспериментах с DCM (таблица 1).

    Таблица 1 Лекарства или соединения против гибели клеток при диабетической кардиомиопатии.

    В целом гибель клеток — это конечный путь развития кардиомиоцитов во время ДКМП. Хотя регуляция восходящего сигнала, по-видимому, эффективно ослабляет гибель клеток, она может вызывать ряд неспецифических эффектов. Прямое воздействие на гибель клеток может быть более практичным, чем его сигнальный путь выше по течению.

    Вклад авторов

    YC исследовал документы и написал рукопись. YH, XL, IA и WZ отредактировали рукопись. GM разработал исследование и просмотрел рукопись. Все авторы одобрили окончательный вариант рукописи.

    Финансирование

    Работа финансировалась грантами (81770279, 81670243 и 81873470) Национального фонда естественных наук Китая, крупного проекта исследований естественных наук в высших учебных заведениях Цзянсу (18KJA310005), проекта Six Talent Peaks Project в Цзянсу. Провинция (2018-WSN-062), гранты Китайского фонда постдокторантуры (2017M610342 и 2019T120449), запланированный проект Цзянсу для фондов постдокторских исследований (1701050A), исследовательский и инновационный проект аспирантов провинции Цзянсу (KYCX18_2401), a Научно-технологический проект города Тайцан (TC2019KJFZ02) и Совместная инновационная программа НИОКР малых молекулярных соединений Наньтунского университета (NTU2016-1).

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Ссылки

    Adingupu, D. D., Gopel, S.O., Gronros, J., Behrendt, M., Sotak, M., Miliotis, T., et al. (2019). Ингибирование SGLT2 с помощью эмпаглифлозина улучшает коронарную микрососудистую функцию и сократительную способность сердца у мышей ob / ob (- / -) с предиабетом. Кардиоваск.Диабетол. 18, 16. doi: 10.1186 / s12933-019-0820-6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Баба Ю., Хига Дж. К., Шимада Б. К., Хориучи К. М., Сухара Т., Кобаяши М. и др. (2018). Защитные эффекты механистической мишени рапамицина против избытка железа и ферроптоза в кардиомиоцитах. г. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 314, H659 – H668. doi: 10.1152 / ajpheart.00452.2017

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Барани, Т., Simon, A., Szabo, G., Benko, R., Mezei, Z., Molnar, L., et al. (2017). Связанные с окислительным стрессом партанаты циркулирующих мононуклеарных лейкоцитов при сердечной недостаточности. Оксид. Med. Клетка. Longev. 2017, 1249614. doi: 10.1155 / 2017/1249614

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Bartha, E., Solti, I., Kereskai, L., Lantos, J., Plozer, E., Magyar, K., et al. (2009). Ингибирование PARP задерживает переход гипертонической кардиопатии в сердечную недостаточность у крыс со спонтанной гипертензией. Кардиоваск. Res. 83, 501–510. doi: 10.1093 / cvr / cvp144

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Bhattacharya, D., Mukhopadhyay, M., Bhattacharyya, M., Karmakar, P. (2018). Связана ли аутофагия с сахарным диабетом и его осложнениями? Обзор. EXCLI. J. 17, 709–720. doi: 10.17179 / excli2018-1353

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Bootman, M. D., Chehab, T., Bultynck, G., Parys, J.Б., Ритдорф К. (2018). Регулирование аутофагии с помощью сигналов кальция: есть ли у нас консенсус? Cell Calcium. 70, 32–46. doi: 10.1016 / j.ceca.2017.08.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Цао, Х., Чен, Т., Ши, Ю. (2015). Гликация человеческого сывороточного альбумина при диабете: влияние на структуру и функцию. Curr. Med. Chem. 22, 4–13. DOI: 10.2174 / 0

    73216661405738

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Chen, X.Ф., Ли, X. Л., Ян, М., Сун, Ю., Чжан, Ю. (2018). Остеопротекторные эффекты салидрозида у мышей, подвергшихся овариэктомии, и мышей с диабетом. евро. J. Pharmacol. 819, 281–288. doi: 10.1016 / j.ejphar.2017.12.025

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чу, Б., Кон, Н., Чен, Д., Ли, Т., Лю, Т., Цзян, Л. и др. (2019). ALOX12 необходим для опосредованного p53 подавления опухоли через отдельный путь ферроптоза. Nat. Cell Biol. 21, 579–591.doi: 10.1038 / s41556-019-0305-6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Dixon, S.J., Winter, G.E., Musavi, L.S., Lee, E.D., Snijder, B., Rebsamen, M., et al. (2015). Генетика гаплоидных клеток человека выявляет роль генов липидного метаболизма в неапоптотической гибели клеток. ACS Chem. Биол. 10, 1604–1609. doi: 10.1021 / acschembio.5b00245

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Долл, С., Пронет, Б., Тюрина, Ю.Ю., Panzilius, E., Kobayashi, S., Ingold, I., et al. (2017). ACSL4 определяет чувствительность к ферроптозу, формируя липидный состав клеток. Nat. Chem. Биол. 13, 91–98. doi: 10.1038 / nchembio.2239

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Fang, T., Cao, R., Wang, W., Ye, H., Shen, L., Li, Z., et al. (2018). Изменения некроптоза во время опосредованной ALDh3 защиты от вызванного высоким содержанием глюкозы повреждения сердечных клеток H9c2. Мол. Med. Rep. 18, 2807–2815.doi: 10.3892 / mmr.2018.9269

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фейданцис, К., Меллидис, К., Галату, Э., Синакос, З., Лазу, А. (2018). Лечение кроцином улучшает сердечную дисфункцию за счет нормализации аутофагии и ингибирования апоптоза при STZ-индуцированной диабетической кардиомиопатии. Nutr. Метаб. Кардиоваск. Дис. 28, 952–961. doi: 10.1016 / j.numecd.2018.06.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Feng, N., Андерсон, М. Э. (2017). CaMKII является узловым сигналом для множественных путей запрограммированной клеточной смерти в сердце. J. Mol. Клетка. Кардиол. 103, 102–109. doi: 10.1016 / j.yjmcc.2016.12.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Frustaci, A., Kajstura, J., Chimenti, C., Jakoniuk, I., Leri, A., Maseri, A., et al. (2000). Гибель клеток миокарда при диабете человека. Circ. Res. 87, 1123–1132. doi: 10.1161 / 01.RES.87.12.1123

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Galluzzi, L., Витале, И., Ааронсон, С.А., Абрамс, Дж. М., Адам, Д., Агостинис, П. и др. (2018). Молекулярные механизмы клеточной смерти: рекомендации номенклатурного комитета по клеточной смерти 2018. Cell Death Differ. 25, 486–541. DOI: 10.1038 / s41418-017-0012-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гуань, Ю., Чжоу, Л., Чжан, Ю., Тиан, Х., Ли, А., Хань, X. (2019). Влияние PP2A / Nrf2 на экспериментальную кардиомиопатию, связанную с сахарным диабетом, за счет регуляции аутофагии и апоптоза посредством ROS-зависимого пути. Ячейка. Сигнал. 62, 109339. doi: 10.1016 / j.cellsig.2019.06.004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Guo, Y., Yu, W., Sun, D., Wang, J., Li, C., Zhang, R., et al. (2015). Новый защитный механизм митохондриальной альдегиддегидрогеназы (ALDh3) при сердечной дисфункции, вызванной диабетом I типа: роль AMPK-регулируемой аутофагии. Биохим. Биофиз. Acta 1852, 319–331. doi: 10.1016 / j.bbadis.2014.05.017

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гупта, К., Фан, Н., Ван, К., Лю, Б. (2018). Некроптоз при сердечно-сосудистых заболеваниях — новая терапевтическая мишень. J. Mol. Клетка. Кардиол. 118, 26–35. doi: 10.1016 / j.yjmcc.2018.03.003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хеммерс, С., Тейджаро, Дж. Р., Аранджелович, С., Моуэн, К. А. (2011). PAD4-опосредованное образование внеклеточной ловушки нейтрофилов не требуется для иммунитета против инфекции гриппа. PloS One 6, e22043. DOI: 10,1371 / журнал.pone.0022043

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Hou, H., Zhang, Q., Dong, H., Ge, Z. (2019). Матрин улучшает диабетическую кардиомиопатию за счет TGF-бета-индуцированного протеинкиназного РНК-подобного пути передачи сигналов киназы эндоплазматического ретикулума. J. Cell. Biochem. 120, 13573–13582. doi: 10.1002 / jcb.28632

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ху, Х., Бай, Т., Сюй, З., Лю, К., Чжэн, Ю., Цай, Л. (2017). Патофизиологические основы диабетической кардиомиопатии. Компр. Physiol. 7, 693–711. doi: 10.1002 / cphy.c160021

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хуанг, М. Л., Чанг, С., Калиновски, Д. С., Бэ, Д. Х., Сахни, С., Ричардсон, Д. Р. (2019). Роль антиоксидантного ответа в митохондриальной дисфункции при дегенеративных заболеваниях: перекрестный разговор между антиоксидантной защитой, аутофагией и апоптозом. Оксид. Med. Клетка. Longev. 2019, 63

    . doi: 10.1155 / 2019/63

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Jeyabal, P., Тандавараян, Р. А., Джоладараши, Д., Суреш Бабу, С., Кришнамурти, С., Бхимарадж, А., и др. (2016). МикроРНК-9 ингибирует индуцированный гипергликемией пироптоз в кардиомиоцитах желудочков человека, воздействуя на ELAVL1. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 471, 423–429. doi: 10.1016 / j.bbrc.2016.02.065

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Joubert, M., Manrique, A., Cariou, B., Prieur, X. (2019). Кардиомиопатия, связанная с диабетом: сладкая история перегрузки глюкозой от эпидемиологии до клеточных путей. Diabetes Metab. 45, 238–247. doi: 10.1016 / j.diabet.2018.07.003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Kam, T. I., Mao, X., Park, H., Chou, S. C., Karuppagounder, S. S., Umanah, G. E., et al. (2018). Поли (АДФ-рибоза) вызывает патологическую нейродегенерацию альфа-синуклеина при болезни Паркинсона. Наука 362, eaat8407. doi: 10.1126 / science.aat8407

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли, К., До, Х. Т. Т., Хер, Дж., Ким, Ю., Со, Д., Ри, И. (2019). Инфламмасома как перспективная терапевтическая мишень для лечения рака. Life Sci. 231, 116593. doi: 10.1016 / j.lfs.2019.116593

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Li, Y., Sun, X., Dey, S.K (2015). Энтоз позволяет своевременно устранить люминальный эпителиальный барьер для имплантации эмбриона. Cell Rep. 11, 358–365. doi: 10.1016 / j.celrep.2015.03.035

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Li, X., Ван, Х., Яо, Б., Сюй, В., Чен, Дж., Чжоу, X. (2016). Ось lncRNA h29 / miR-675 регулирует апоптоз кардиомиоцитов, воздействуя на VDAC1 при диабетической кардиомиопатии. Sci. Rep. 6, 36340. doi: 10.1038 / srep36340

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Li, Z., Song, Y., Liu, L., Hou, N., An, X., Zhan, D., et al. (2017). miR-199a нарушает аутофагию и вызывает гипертрофию сердца за счет активации mTOR. Cell Death Differ. 24, 1205–1213. DOI: 10.1038 / cdd.2015.95

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Li, G.X., Jiao, X.H., Cheng, X.B. (2018a). Корреляция между мочевой кислотой в крови и частотой и прогрессированием нефропатии диабета 2 типа. евро. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 22, 506–511. doi: 10.26355 / eurrev_201801_14202

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Li, Y., Wang, Y., Zou, M., Chen, C., Chen, Y., Xue, R., et al. (2018b). AMPK притупляет хроническую сердечную недостаточность, подавляя аутофагию. Biosci. Rep. 38. BSR20170982 doi: 10.1042 / BSR20170982

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Li, H., Shi, Y., Wang, X., Li, P., Zhang, S., Wu, T., et al. (2019a). Пицеатаннол снимает воспаление и окислительный стресс посредством модуляции путей Nrf2 / HO-1 и NF-kappaB при диабетической кардиомиопатии. Chem. Биол. Взаимодействовать. 310, 108754. doi: 10.1016 / j.cbi.2019.108754

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Li, J., Yuan, Y.Q., Zhang, L., Zhang, H., Zhang, S.W., Zhang, Y., et al. (2019b). Экзогенный сероводород защищает от апоптоза и окислительного стресса, вызванного высоким уровнем глюкозы, путем ингибирования пути STAT3 / HIF-1alpha в кардиомиоцитах H9c2. Exp. Ther. Med. 18, 3948–3958. doi: 10.3892 / etm.2019.8036

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Li, X., Ke, X., Li, Z., Li, B. (2019c). Васпин предотвращает повреждение миокарда у крыс с моделью диабетической кардиомиопатии, усиливая аутофагию и подавляя воспаление. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 514, 1–8. doi: 10.1016 / j.bbrc.2019.04.110

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Li, Y., Yang, Y., Zhao, Y., Zhang, J., Liu, B., Jiao, S., et al. (2019d). Астрагалозид IV снижает апоптоз нейронов и партанатоз при ишемическом повреждении за счет сохранения митохондриальной гексокиназы-II. Свободный Радич. Биол. Med. 131, 251–263. DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2018.11.033

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Liang, W., Chen, J., Mo, L., Ke, X., Zhang, W., Zheng, D., et al. (2016). АТФ-чувствительные K (+) каналы вносят вклад в защитные эффекты экзогенного сероводорода против повреждений, вызванных высоким содержанием глюкозы в сердечных клетках H9c2. Внутр. J. Mol. Med. 37, 763–772. doi: 10.3892 / ijmm.2016.2467

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Liang, W., Chen, M., Zheng, D., Li, J., Song, M., Zhang, W., et al. (2017). Открытие АТФ-чувствительных K + каналов защищает сердечные клетки H9c2 от повреждений и воспалений, вызванных высоким содержанием глюкозы, путем ингибирования пути некроптоза ROS-TLR4. Ячейка. Physiol. Biochem. 41, 1020–1034. doi: 10.1159 / 000461391

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Lin, C., Zhang, M., Zhang, Y., Yang, K., Hu, J., Si, R., et al. (2017). Поверхностный пептид Helix B ослабляет диабетическую кардиомиопатию посредством AMPK-зависимой аутофагии. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 482, 665–671. doi: 10.1016 / j.bbrc.2016.11.091

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лю Дж., Тан, Ю., Фэн, З., Лю, Дж., Лю, Дж., Лонг, Дж. (2014). (-) — Эпигаллокатехин-3-галлат ослабляет митохондриальную дисфункцию миокарда и аутофагию у диабетических крыс Goto-Kakizaki. Свободный Радич. Res. 48, 898–906. doi: 10.3109 / 10715762.2014.

    5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лю, Ю., Чжэн, В., Пан, Ю., Ху, Дж. (2019). Низкая экспрессия miR-186-5p регулирует апоптоз клеток, воздействуя на toll-подобный рецептор 3 в кардиомиоцитах, индуцированных высоким содержанием глюкозы. J. Cell. Biochem. 120, 9532–9538. doi: 10.1002 / jcb.28229

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Martins, I., Raza, S.Q., Voisin, L., Dakhli, H., Law, F., De Jong, D., et al. (2017). Энтоз: появляющееся лицо запрограммированной смерти типа IV, не являющейся клеточной автономной. Биомед. J. 40, 133–140. doi: 10.1016 / j.bj.2017.05.001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Meng, T., Lin, S., Zhuang, H., Huang, H., He, Z., Hu, Y., et al. (2019). Недавний прогресс в изучении роли аутофагии при неврологических заболеваниях. Cell Stress 3, 141–161. doi: 10.15698 / cst2019.05.186

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Mitroulis, I., Kambas, K., Chrysanthopoulou, A., Skendros, P., Apostolidou, E., Kourtzelis, I., et al. (2011). Образование внеклеточных ловушек нейтрофилов связано с ИЛ-1бета и передачей сигналов, связанных с аутофагией, при подагре. PloS One 6, e29318.doi: 10.1371 / journal.pone.0029318

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Номура, М., Уэно, А., Сага, К., Фукудзава, М., Канеда, Ю. (2014). Накопление цитозольного кальция вызывает гибель некроптотических клеток нейробластомы человека. Cancer Res. 74, 1056–1066. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-1283

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Oh, J. E., Jun, J. H., Hwang, H. J., Shin, E. J., Oh, Y. J., Choi, Y. S. (2019).Дексмедетомидин восстанавливает аутофагию и сердечную дисфункцию у крыс с сахарным диабетом, вызванным стрептозотоцином. Acta Diabetol. 56, 105–114. doi: 10.1007 / s00592-018-1225-9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Паолилло, С., Марсико, Ф., Прастаро, М., Ренга, Ф., Эспозито, Л., Де Мартино, Ф. и др. (2019). Диабетическая кардиомиопатия: определение, диагностика и терапевтическое значение. Сердечная недостаточность. Clin. 15, 341–347. DOI: 10.1016 / j.hfc.2019.02.003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Парим Б., Сатибабу Уддандрао В. В., Сараванан Г. (2019). Диабетическая кардиомиопатия: молекулярные механизмы, вредные эффекты традиционного лечения и положительные эффекты естественной терапии. Сердечная недостаточность. Ред. 24, 279–299. doi: 10.1007 / s10741-018-9749-1

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ren, X. M., Zuo, G. F., Wu, W., Luo, J., Ye, P., Chen, S.L., et al. (2016). Аторвастатин облегчает экспериментальную диабетическую кардиомиопатию, регулируя сигнальную ось GSK-3beta-PP2Ac-NF-kappaB. PloS One 11, e0166740. doi: 10.1371 / journal.pone.0166740

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Робинсон, Н., Ганесан, Р., Хегедус, К., Ковач, К., Куфер, Т. А., Вираг, Л. (2019). Запрограммированная некротическая гибель клеток макрофагов: основное внимание уделяется пироптозу, некроптозу и партанатозу. Редокс Биол. 26, 101239.doi: 10.1016 / j.redox.2019.101239

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Song, X., Zhu, S., Xie, Y., Liu, J., Sun, L., Zeng, D., et al. (2018). JTC801 вызывает рН-зависимую гибель, в частности, раковых клеток и замедляет рост опухолей у мышей. Гастроэнтерология 154, 1480–1493. doi: 10.1053 / j.gastro.2017.12.004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Sun, S., Yang, S., Dai, M., Jia, X., Wang, Q., Zhang, Z., и другие. (2017). Влияние полисахаридов астрагала на ослабление диабетической кардиомиопатии за счет ингибирования внешних и внутренних путей апоптоза в клетках H9C2, стимулированных высоким содержанием глюкозы. BMC Дополнение. Альтерн. Med. 17, 310. doi: 10.1186 / s12906-017-1828-7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Sun, L., Chen, Y., Luo, H., Xu, M., Meng, G., Zhang, W. (2019a). Регулирование Ca (2 +) / кальмодулин-зависимой протеинкиназы II ингибитором 1 протеинфосфатазы 1 снижает некроптоз при повреждении кардиомиоцитов, вызванном высоким содержанием глюкозы. Biochem. Pharmacol. 163, 194–205. doi: 10.1016 / j.bcp.2019.02.022

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Sun, Q., Wu, X., Wang, H., Chen, W., Zhao, X., Yang, Y., et al. (2019b). Защитные эффекты полисахаридов астрагала на окислительный стресс в клетках H9C2, индуцированных высоким содержанием глюкозы или SOD2-Silence, на основе анализа массива ПЦР. Diabetes Metab. Syndr. Ожирение. 12, 2209–2220. doi: 10.2147 / DMSO.S228351

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Sun, S., Yang, S., An, N., Wang, G., Xu, Q., Liu, J., et al. (2019c). Полисахариды астрагала подавляют апоптоз кардиомиоцитов при диабетической кардиомиопатии посредством стрессового пути эндоплазматического ретикулума . J. Ethnopharmacol. 238, 111857. doi: 10.1016 / j.jep.2019.111857 ​​

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Tan, X., Hu, L., Shu, Z., Chen, L., Li, X., Du, M., et al. (2019). Роль CCR2 в развитии диабетической кардиомиопатии, леченной стрептозотоцином. Диабет 68, 2063–2073. doi: 10.2337 / db18-1231

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Тан, Д., Кан, Р., Берге, Т. В., Ванденабеле, П., Кремер, Г. (2019a). Молекулярный механизм регулируемой гибели клеток. Cell Res. 29, 347–364. doi: 10.1038 / s41422-019-0164-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Tang, S. G., Liu, X. Y., Wang, S. P., Wang, H. H., Jovanovic, A., Tan, W. (2019b). Триметазидин предотвращает диабетическую кардиомиопатию, подавляя окислительный стресс, вызванный Nox2 / TRPC3. J. Pharmacol. Sci. 139, 311–318. doi: 10.1016 / j.jphs.2019.01.016

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ван, Дж., Лю, Х., Ли, Н., Чжан, К., Чжан, Х. (2014). Защитный эффект фукоидана у крыс со стрептозотоцин-индуцированной диабетической нефропатией. Мар. Наркотики 12, 3292–3306. doi: 10.3390 / md12063292

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wang, J., Tang, Z., Zhang, Y., Qiu, C., Zhu, L., Чжао, Н. и др. (2019a). Матрин облегчает вызванные AGE сердечные дисфункции, уменьшая перегрузку кальцием через , снижая активность рианодинового рецептора 2. евро. J. Pharmacol. 842, 118–124. doi: 10.1016 / j.ejphar.2018.10.010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wang, L., Yuan, D., Zheng, J., Wu, X., Wang, J., Liu, X., et al. (2019b). Сапонин IVa Chikusetsu ослабляет индуцированный изопреналином фиброз миокарда у мышей посредством активации аутофагии, опосредованной передачей сигналов AMPK / mTOR / ULK1. Фитомедицина 58, 152764. doi: 10.1016 / j.phymed.2018.11.024

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wang, X., Pan, J., Liu, D., Zhang, M., Li, X., Tian, ​​J., et al. (2019c). Никорандил облегчает апоптоз при диабетической кардиомиопатии через путь PI3K / Akt. J. Cell. Мол. Med. 23, 5349–5359. doi: 10.1111 / jcmm.14413

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ван, X., Пан, Дж., Лю, Х., Чжан, М., Лю Д., Лу Л. и др. (2019d). Подавление гена AIM2 ослабляет диабетическую кардиомиопатию на модели крыс с диабетом 2 типа. Life Sci. 221, 249–258. doi: 10.1016 / j.lfs.2019.02.035

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wang, Z., Li, J., Wang, Y., Liu, Q. (2019f). Палбоциклиб улучшает сердечную дисфункцию при диабетической кардиомиопатии, регулируя фосфорилирование Rb. г. J. Transl. Res. 11, 3481–3489.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Wei, H., Qu, H., Wang, H., Ji, B., Ding, Y., Liu, D., et al. (2017). 1,25-Дигидроксивитамин-D3 предотвращает развитие диабетической кардиомиопатии у крыс с диабетом 1 типа за счет усиления аутофагии через , ингибируя путь бета-катенин / TCF4 / GSK-3beta / mTOR. J. Стероид. Biochem. Мол. Биол. 168, 71–90. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2017.02.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wu, B., Lin, J., Luo, J., Han, D., Fan, M., Guo, T., et al. (2017). Дигидромирицетин защищает от диабетической кардиомиопатии у мышей с диабетом, вызванным стрептозотоцином. Биомед. Res. Int. 2017, 3764370. doi: 10.1155 / 2017/3764370

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wu, A., Hu, P., Lin, J., Xia, W., Zhang, R. (2018a). Активация каннабиноидного рецептора 2 защищает от диабетической кардиомиопатии за счет индукции аутофагии. Фронт. Pharmacol. 9, 1292. doi: 10.3389 / fphar.2018.01292

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wu, M. Y., Yiang, G. T., Liao, W. T., Tsai, A.П., Ченг, Ю. Л., Ченг, П. В. и др. (2018b). Современные механистические концепции ишемии и реперфузионного повреждения. Cell Physiol. Biochem. 46, 1650–1667. doi: 10.1159 / 000489241

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Xiao, F. J., Zhang, D., Wu, Y., Jia, Q.H, Zhang, L., Li, Y. X., et al. (2019). miRNA-17-92 защищает эндотелиальные клетки от ферроптоза, индуцированного эрастином, посредством нацеливания на ось A20-ACSL4. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 515, 448–454.doi: 10.1016 / j.bbrc.2019.05.147

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Xing, R., Liu, D., Cheng, X., Tian, ​​X., Yan, C., Han, Y. (2019). MiR-207 подавляет аутофагию и способствует апоптозу кардиомиоцитов путем прямого воздействия на LAMP2 при диабетической кардиомиопатии 2 типа. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 520, 27–34. doi: 10.1016 / j.bbrc.2019.09.092

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Xu, X., Kobayashi, S., Chen, K., Timm, D., Volden, P., Huang, Y., et al. (2013). Уменьшение аутофагии ограничивает сердечное повреждение на мышиных моделях диабета 1 типа. J. Biol. Chem. 288, 18077–18092. doi: 10.1074 / jbc.M113.474650

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Xu, K., Liu, X. F., Ke, Z. Q., Yao, Q., Guo, S., Liu, C. (2018). Ресвератрол модулирует апоптоз и аутофагию, вызванные высоким содержанием глюкозы и пальмитата в сердечных клетках. Cell Physiol. Biochem. 46, 2031–2040.doi: 10.1159 / 000489442

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Xue, M., Li, T., Wang, Y., Chang, Y., Cheng, Y., Lu, Y., et al. (2019). Эмпаглифлозин предотвращает кардиомиопатию через путь sGC-cGMP-PKG у мышей с диабетом 2 типа. Clin. Sci. (Лондон) 133, 1705–1720. doi: 10.1042 / CS201

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Yang, W. S., SriRamaratnam, R., Welsch, M. E., Shimada, K., Skouta, R., Вишванатан, В. С. и др. (2014). Регулирование гибели ферроптотических раковых клеток с помощью GPX4. Ячейка 156, 317–331. doi: 10.1016 / j.cell.2013.12.010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Yang, F., Qin, Y., Wang, Y., Meng, S., Xian, H., Che, H., et al. (2019). Метформин ингибирует NLRP3 Inflammasome посредством AMPK / mTOR-зависимых эффектов при диабетической кардиомиопатии. Внутр. J. Biol. Sci. 15, 1010–1019. doi: 10.7150 / ijbs.29680

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Yao, Q., Ke, Z. Q., Guo, S., Yang, X. S., Zhang, F. X., Liu, X. F., et al. (2018). Куркумин защищает от диабетической кардиомиопатии, способствуя аутофагии и облегчая апоптоз. J. Mol. Клетка. Кардиол. 124, 26–34. doi: 10.1016 / j.yjmcc.2018.10.004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Yu, W., Gao, B., Li, N., Wang, J., Qiu, C., Zhang, G., et al. (2017). Дефицит Sirt3 усугубляет диабетическую сердечную дисфункцию: роль митофагии, опосредованной Foxo3A-Parkin. Биохим. Биофиз. Acta Mol. Основа. Дис. 1863, 1973–1983 гг. doi: 10.1016 / j.bbadis.2016.10.021

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhang, T., Zhang, Y., Cui, M., Jin, L., Wang, Y., Lv, F., et al. (2016). CaMKII представляет собой субстрат RIP3, опосредующий некроптоз миокарда, вызванный ишемией и окислительным стрессом. Nat. Med. 22, 175–182. DOI: 10,1038 / нм. 4017

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhang, B., Zhang, J., Zhang, C., Zhang, X., Ye, J., Kuang, S., et al. (2018). Нотогинсенозид R1 защищает от диабетической кардиомиопатии за счет активации рецептора эстрогена альфа и его последующей передачи сигналов. Фронт. Pharmacol. 9, 1227. doi: 10.3389 / fphar.2018.01227

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhou, H., Li, D., Zhu, P., Ma, Q., Toan, S., Wang, J., et al. (2018a). Ингибирующий эффект мелатонина на некроптоз посредством репрессии пути Ripk3-PGAM5-CypD-mPTP ослабляет ишемию-реперфузионное повреждение микрососудов сердца. J. Pineal. Res. 65, e12503. doi: 10.1111 / jpi.12503

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhou, Y., Wang, H., Man, F., Guo, Z., Xu, J., Yan, W., et al. (2018b). Ситаглиптин защищает сердечную функцию, снижая нитроксидативный стресс и способствуя аутофагии у крыс Zucker Diabetic Fatty (ZDF). Кардиоваск. Наркотики Ther. 32, 541–552. doi: 10.1007 / s10557-018-6831-9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zou, F., Wang, L., Liu, H., Wang, W., Hu, L., Xiong, X., et al. (2019a). Софокарпин подавляет воспаление, опосредованное NF-kappaB, как in vitro, так и in vivo, и подавляет диабетическую кардиомиопатию. Фронт. Pharmacol. 10, 1219. doi: 10.3389 / fphar.2019.01219

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zou, G., Zhong, W., Wu, F., Wang, X., Liu, L. (2019b). Каталпол ослабляет апоптоз кардиомиоцитов при диабетической кардиомиопатии через ось Neat1 / miR-140-5p / HDAC4. Biochimie 165, 90–99. doi: 10.1016 / j.biochi.2019.05.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    рекомендаций Номенклатурного комитета по клеточной смерти 2018

    1 Отделение радиационной онкологии, Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, США

    2 Онкологический центр Сандры и Эдварда Мейера, Нью-Йорк, Нью-Йорк США

    3 Париж Декарт / Университет Париж V, Париж, Франция

    4 Кафедра биологии, Римский университет «Тор Вергата», Рим, Италия

    5 Подразделение сотовых сетей и молекулярных терапевтических мишеней, Кафедра исследований, передовой диагностики и технологических инноваций, Национальный институт рака имени Регины Елены, Рим, Италия

    6 Департамент онкологических наук, Медицинская школа Икана на горе Синай, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США

    7 Департамент клеточной биологии , Юго-западный медицинский центр Техасского университета, Даллас, Техас, США

    8 Институт иммунологии, Кильский университет, Ки l, Германия

    9 Лаборатория исследования и терапии клеточной смерти (CDRT), Департамент клеточной и молекулярной медицины, KU Leuven, Leuven, Бельгия

    10 Департамент биохимии и молекулярной биологии, Онкологический центр Киммеля, Университет Томаса Джефферсона , Филадельфия, Пенсильвания, США

    11 Департамент биохимии, биофизики и общей патологии, Университет Кампании «Луиджи Ванвителли», Неаполь, Италия

    12 Отдел токсикологии Совета медицинских исследований (MRC), Университет Лестера, Лестер, Великобритания

    13 Биологические науки, Исследовательский институт Саннибрук, Торонто, Канада

    14 Кафедра биохимии, Университет Торонто, Торонто, Канада

    15 Кафедра медицинской биофизики, Университет Торонто, Торонто, Канада

    16 Биохимическая лаборатория, Дермопатический институт непорочного (IDI) IRCCS, Рим, Италия

    931 89 17 Кафедра молекулярной генетики, Научный институт Вейцмана, Реховот, Израиль

    18 Кафедра молекулярной, клеточной и онкологической биологии, Медицинская школа Массачусетского университета, Вустер, Массачусетс, США

    19 Институт цитологии, Россия Академия наук, Санкт-Петербург, Россия

    20 Центр передового опыта в области неврологии, Медицинский факультет Университета Луизианы, Новый Орлеан, Лос-Анджелес, США

    21 Кафедра экспериментальной медицины и хирургии, Римский университет «Тор Вергата» , Рим, Италия

    22 Центр исследования воспаления (IRC) VIB, Гент, Бельгия

    23 Кафедра биомедицинской молекулярной биологии, Гентский университет, Гент, Бельгия

    24 Центр молекулярной онкологии, Рак Бартса Институт, Лондонский университет королевы Марии, Лондон, Великобритания

    25 Биология клеточного стресса, Институт рака Розуэлла Парка tute, Buffalo, NY USA

    26 Отделение здоровья женщин и детей, Каролинский институт, Стокгольм, Швеция

    27 Отделение детской онкологии, Больница Каролинского университета, Стокгольм, Швеция

    28 Институт молекулярной медицины и клеточные исследования, Университет Альберта Людвига, Фрайбург, Германия

    29 Spemann Высшая школа биологии и медицины (SGBM), Медицинский факультет, Университет Альберта Людвига, Фрайбург, Германия

    30 Кафедра клеточной и молекулярной биологии, Центр биологических исследований (CIB), Испанский национальный исследовательский совет (CSIC), Мадрид, Испания

    31 INSERM U1180, Шатене Малабри, Франция

    32 University of Paris Sud / Paris Saclay, Орсе, Франция

    33 Департамент сравнительных биомедицинских наук, Королевский ветеринарный колледж, Лондонский университет, Лондон, Великобритания 9000 8

    34 Консорциум митохондриальных исследований Университетского колледжа Лондона, Лондон, Великобритания

    35 Департамент молекулярных биологических наук, NAWI Graz, Университет Граца, Грац, Австрия

    36 Отдел клеточного стресса и выживания, датский Исследовательский центр онкологического общества, Копенгаген, Дания

    37 Отделение детской гематологии и онкологии, Детская больница Бамбино Джезу, IRCCS, Рим, Италия

    38 Отделение патологии Медицинской школы Массачусетского университета, Вустер, Массачусетс, США

    39 Медицинский факультет, Отделение легочной медицины и реанимации, Медицинская школа Фейнберга Северо-Западного университета, Чикаго, Иллинойс, США

    40 Программа по онкологии и патогенезу человека, Мемориальный онкологический центр им. Слоана Кеттеринга, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США

    41 Лаборатория преобразования сигналов, Национальный институт гигиены окружающей среды Science, NIH, Research Triangle Park, NC USA

    42 Интегрированный онкологический центр Техниона (TICC), Медицинский факультет Рут и Брюс Раппапорт и научно-исследовательский институт, Технион-Израильский технологический институт, Хайфа, Израиль

    43 Отделение молекулярной и клинической медицины рака, Институт трансляционной медицины, Ливерпульский университет, Ливерпуль, Великобритания

    44 Институт генетики развития, Центр Гельмгольца в Мюнхене, Немецкий исследовательский центр гигиены окружающей среды (GmbH), Мюнхен, Германия

    45 Кафедра акушерства и гинекологии, Медицинский колледж Вейлла Корнелла, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США

    46 Институт медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл, Мельбурн, Виктория, Австралия

    47 Кафедра медицинской биологии Университета of Melbourne, Melbourne, Victoria, Australia

    48 Cancer Research UK и Medical Research C Советский институт радиационной онкологии, отделение онкологии, Оксфордский университет, исследовательское здание Old Road Campus, Оксфорд, Великобритания

    49 Программы нейрорегенерации и стволовых клеток, Институт клеточной инженерии, Медицинский факультет Университета Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

    50 Кафедра неврологии, Школа медицины Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

    51 Кафедра фармакологии и молекулярных наук, Медицинская школа Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

    52 Solomon H .Снайдера, Отделение неврологии, Медицинский факультет Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

    53 Отделение физиологии, Медицинский факультет Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

    54 Отделение медицинских, оральных и биотехнологических наук, CeSI-MetUniversity of Chieti-Pescara “G. d’Annunzio », Кьети, Италия

    55 Институт общей патологии Католического университета« Сакро Куоре », Рим, Италия

    56 Кафедра педиатрии и подростковой медицины, Медицинский центр Университета Ульма, Ульм, Германия

    57 Детский медицинский центр Исследовательский институт Юго-Западного медицинского центра Техасского университета, Даллас, Техас, США

    58 Департамент клеточной биологии и физиологии, Центр неврологии, Университет Северной Каролины, Чапел-Хилл, Северная Каролина, США

    59 Отделение гипертонии и нефрологии, Отделение системной медицины, Римский университет «Тор Вергата», Рим, Италия

    60 Отделение морфологии, хирургии и экспериментальной медицины, Университет Феррары, Феррара, Италия

    61 Отделение физиологии Химия, Genentech, Южный Сан-Франциско, Калифорния, США

    62 Биологический факультет Стэнфордского университета, Штат Нью-Йорк нфорд, Калифорния, США

    63 Исследовательский институт Бейлора Скотта и Уайта, Медицинский колледж Бейлора, Даллас, Техас, США

    64 Кафедра патологии, Школа медицины Нью-Йоркского университета, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США

    65 Онкологический центр Лауры и Исаака Перлмуттеров, Школа медицины Нью-Йоркского университета, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США

    66 Лаборатория трансляционной онкологии и экспериментальной терапии рака, Отделение гематологии / онкологии, Онкологический центр Фокса Чейза, Филадельфия, Пенсильвания, США

    67 Программа молекулярной терапии, Онкологический центр Фокса Чейза, Филадельфия, Пенсильвания, США

    68 Центр трансляционной медицины, Департамент фармакологии, Медицинская школа Льюиса Каца Медицинской школы Университета Темпл, Филадельфия, Пенсильвания, США

    69 Национальный институт инфекционных заболеваний IRCCS «Lazzaro Spallanzani», Рим, Италия

    70 Departme Институт биологических и экологических наук и технологий (DiSTeBA), Университет Саленто, Лечче, Италия

    71 Институт экспериментальных исследований рака в педиатрии, Университет Гете, Франкфурт, Франкфурт, Германия

    72 Немецкий консорциум рака (DKTK) ), Партнерский сайт, Франкфурт, Германия

    73 Немецкий центр исследования рака (DKFZ), Гейдельберг, Германия

    74 Межфакультетский институт биохимии Тюбингенского университета, Тюбинген, Германия

    75 INSERM Lipides U1231 “ Рак », Дижон, Франция

    76 Медицинский факультет Бургундского университета Франция Конте, Дижон, Франция

    77 Онкологический центр Жоржа Франсуа Леклерка, Дижон, Франция

    78 Кафедра биохимии, колледж Альберта of Medicine, Бронкс, Нью-Йорк, США

    79 Медицинский факультет, Мой колледж Альберта Эйнштейна dicine, Бронкс, Нью-Йорк, США

    80 Онкологический центр Альберта Эйнштейна, Медицинский колледж Альберта Эйнштейна, Бронкс, штат Нью-Йорк, США

    81 Семейный институт сердечно-сосудистых исследований Уилфа, Медицинский колледж Альберта Эйнштейна, Бронкс, Нью-Йорк, США

    82 Центр иммунологии Marseille-Luminy, Университет Экс Марсель, Марсель, Франция

    83 Онкологические исследования, Институт Битсона, Великобритания, Глазго, Великобритания

    84 Отдел иммунологии, Детская исследовательская больница Сент-Джуд, Мемфис, Теннесси, США

    85 Кафедра патологии и клеточной биологии, Колледж врачей и хирургов Колумбийского университета, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США

    86 Команда под названием «Ligue Contre le Cancer», Департамент функциональной геномики и рака, Институт генетики и молекулярной биологии. and Cellular Biology (IGBMC), Illkirch, France

    87 CNRS UMR 7104, Illkirch, France

    88 INSERM U964, Illkirch, Франция

    89 Страсбургский университет, Illkirch, Франция

    90 Отдел биологической регуляции, Институт Вейцмана, Реховот, Израиль

    91 Центр MitoCare, Отделение патологии, Анатомия Клеточная биология, Университет Томаса Джефферсона, Филадельфия, Пенсильвания, США

    92 Школа общественного здравоохранения Блумберга Университета Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

    93 Департамент клеточной биологии, Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс, США

    94 Институт молекулярных наук о жизни, Цюрихский университет, Цюрих, Швейцария

    95 Институт биомедицинской неврологии, медицинский факультет Чилийского университета, Сантьяго, Чили

    96 Центр геронауки, здоровья мозга и метаболизма, Сантьяго , Чили

    97 Программа клеточной и молекулярной биологии, Институт биомедицинских наук nces, Чилийский университет, Сантьяго, Чили

    98 Лаборатория клеточной сигнализации, Высшая школа фармацевтических наук, Токийский университет, Токио, Япония

    99 Отделение клеточной смерти и метаболизма, Центр аутофагии, переработки и Disease, Датский исследовательский центр онкологического общества, Копенгаген, Дания

    100 Отделение токсикологии, Институт экологической медицины, Каролинский институт, Стокгольм, Швеция

    101 III Медицинское отделение гематологии и онкологии, Технический университет Мюнхена, Мюнхен, Германия

    102 Команда 8 «Адаптация к стрессу и избавление от опухоли», CRCINA-INSERM U1232, Нант, Франция

    103 Нантский университет, Нант, Франция

    104 Университет Анжера, Анже, Франция

    105 Институт исследования рака в Западной Франции, Сен-Эрблен, Франция

    106 Отделение M микробиология, иммунология и молекулярная генетика, Научный центр здравоохранения Техасского университета, Сан-Антонио, Техас, США

    107 Лаборатория генной регуляции и передачи сигналов, Калифорнийский университет Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния, США

    108 Департамент Патология, Калифорнийский университет в Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния, США

    109 Кафедра фармакологии, Калифорнийский университет в Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния, США

    110 Онкологический центр Мура, Калифорнийский университет в Сан-Диего, Ла-Хойя , CA USA

    111 Институт фармакологии Бернского университета, Берн, Швейцария

    112 Медицинский факультет, Париж Юг / Парижский университет XI, Кремль-Бисетр, Франция

    113 Метаболомика и платформы клеточной биологии , Комплексный онкологический кампус Гюстава Русси, Вильжюиф, Франция

    114 Команда 11 под названием «Ligue Nationale contre le Cancer», Кор. Исследовательский центр Deuers, Париж, Франция

    115 INSERM U1138, Париж, Франция

    116 Pierre et Marie Curie / Paris VI University, Paris, France

    117 Департамент молекулярной генетики Научного института Вейцмана, Реховот, Израиль

    118 Департамент клеточной биологии, Медицинский колледж Альберта Эйнштейна, Бронкс, Нью-Йорк, США

    119 Центр исследования диабета Эйнштейн-Маунт-Синай, Медицинский колледж Альберта Эйнштейна, Бронкс, Нью-Йорк, США

    120 Департамент молекулярной, клеточной биологии и биологии развития, Мичиганский университет, Анн-Арбор, Мичиган, США

    121 Институт наук о жизни, Мичиганский университет, Анн-Арбор, Мичиган, США

    122 Центр биологии рака, Университет Южная Австралия и патология Южной Австралии, Аделаида, Южная Австралия, Австралия

    123 Исследовательский центр биологии кожи, Массачусетс Генеральный Больница и Гарвардская медицинская школа, Чарлстаун, Массачусетс, США

    124 Центр клеточной смерти, травм и регенерации, Департамент открытия лекарств и биомедицинских наук, Медицинский университет Южной Каролины, Чарльстон, Южная Каролина, США

    125 Центр клеточной Смерть, травмы и регенерация, Департамент биохимии и молекулярной биологии, Медицинский университет Южной Каролины, Чарлстон, Южная Каролина, США

    126 Центр исследований аутофагии, Юго-западный медицинский центр Техасского университета, Даллас, Техас, США

    127 Департамент внутренних болезней, Юго-западный медицинский центр Техасского университета, Даллас, Техас, США

    128 Медицинский институт Говарда Хьюза, Юго-западный медицинский центр Техасского университета, Даллас, Техас, США

    129 Отделение нефрологии, Университетская больница Карла Густава Каруса Дрезден, Дрезден, Германия

    130 Отделение молекулярной медицины, Научно-исследовательский институт Скриппса, Ла-Хойя, Калифорния, США

    131 Отдел неврологии, Исследовательский институт Скриппса, Ла-Хойя, Калифорния, США

    132 Центр перевода нейронауки, Исследовательский институт Скриппса, Ла-Хойя, Калифорния, США

    133 Биологический факультет, г.John’s University, Queens, NY USA

    134 Queens College of the City University of New York, Queens, NY USA

    135 Кафедра биохимии и молекулярной биологии медицинского факультета Института онкологии Астурийского университета (IUOPA) ), Университет Овьедо, Овьедо, Испания

    136 Медицинский институт Говарда Хьюза, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, США

    137 Мемориальный онкологический центр Слоуна Кеттеринга, Нью-Йорк, Нью-Йорк США

    138 Отдел отделения гастроэнтерологии, гепатологии и гепатобилиарной онкологии, Университетская клиника RWTH Ахен, Ахен, Германия

    139 Лаборатория трансляционной иммунологии, Клинический и исследовательский центр Humanitas, Роццано, Милан, Италия

    140 Humanitas Flow Cytometry Core and Humanitas Исследовательский центр, Роццано, Милан, Италия

    141 BioTechMed Graz, Грац, Австрия

    900 03 142 Национальный центр гендерной медицины, Итальянский национальный институт здоровья (ISS), Рим, Италия

    143 Лаборатория молекулярной биологии рака, Центр биологии рака VIB, Лёвен, Бельгия

    144 Лаборатория молекулярной биологии Биология рака, отделение онкологии, KU Leuven, Leuven, Бельгия

    145 Кафедры генетики, Тринити-колледж, Дублинский университет, Дублин 2, Ирландия

    146 Кафедра клеточной биологии, факультет наук, Женевский университет , Женева, Швейцария

    147 Лаборатория экспериментальной онкологии и радиобиологии (LEXOR), Центр экспериментальной молекулярной медицины (CEMM), Академический медицинский центр (AMC), Амстердамский университет, Амстердам, Нидерланды

    148 Геномика рака Center, Амстердам, Нидерланды

    149 Апоптоз, Лаборатория рака и развития, CRCL, Лион, Франция 900 08

    150 Команда с надписью «La Ligue contre le Cancer», Лион, Франция

    151 LabEx DEVweCAN, Лион, Франция

    152 INSERM U1052, Лион, Франция

    153 CNRS Франция

    154 Департамент трансляционных исследований и инноваций, Онкологический центр Леона Берара, Лион, Франция

    155 Рак молочной железы сейчас Исследовательский центр Тоби Робинса, Институт онкологических исследований, Мэри-Джин Митчелл Грин-билдинг, лаборатории Честера Битти , Лондон, Великобритания

    156 Департамент химических наук и технологий, Римский университет, Тор Вергата, Рим, Италия

    157 Департамент микробиологии и иммунологии Университета Северной Каролины, Чапел-Хилл, Северная Каролина, США

    158 Комплексный онкологический центр Линебергера, Университет Северной Каролины, Чапел-Хилл, Северная Каролина, США

    159 Центр желудочно-кишечного тракта B iology and Disease, Университет Северной Каролины, Чапел-Хилл, Северная Каролина, США

    160 Медицинский институт Говарда Хьюза, Медицинский центр детской больницы Цинциннати, Цинциннати, Огайо, США

    161 Отделение патологии, Университет Стоуни-Брук, Стоуни-Брук, NY USA

    162 Группа регулирования клеточной смерти, Программа Онкобелл, Институт биомедицинских исследований Беллвитге (IDIBELL), Оспиталет-де-Льобрегат, Барселона, Испания

    163 Лаборатория биохимии и иммунологии, World Premier International (WPI) Immunology Frontier Research Центр, Университет Осаки, Суита, Осака, Япония

    164 Отделение патологии, Медицинская школа Мичиганского университета, Анн-Арбор, Мичиган, США

    165 Комплексный онкологический центр, Медицинская школа Мичиганского университета, Анн-Арбор, Мичиган, США

    166 Департамент иммунологии Вашингтонского университета, Сиэтл, Вашингтон, США

    93 189 167 Центр врожденного иммунитета и иммунных заболеваний, Сиэтл, Вашингтон, США

    168 Отдел молекулярной клеточной биологии, Институт Вейцмана, Реховот, Израиль

    169 Программа клеточной биологии, Мемориальный онкологический центр им. Слоана Кеттеринга, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США

    170 Кафедра биохимии и молекулярной фармакологии, Школа медицины Нью-Йоркского университета, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США

    171 Медицинский институт Говарда Хьюза, Школа медицины Нью-Йоркского университета, Нью-Йорк, Нью-Йорк США

    172 Отделение онкологии мочеполовой системы Техасского университета, Онкологический центр Андерсона, Хьюстон, Техас, США

    173 Отделение онкологии и патологии, Каролинский институт, Стокгольм, Швеция

    174 Институт генетики, Центр Молекулярная медицина (CMMC), Кельнский университет, Кельн, Германия

    175 Кельнский кластер передового опыта по клеткам Улярная реакция на стресс при заболеваниях, связанных со старением (CECAD), Кельнский университет, Кельн, Германия

    176 Институт молекулярной биотехнологии Австрийской академии наук (IMBA), Campus Vienna BioCentre, Вена, Австрия

    177 REQUIMTE / LAQV, Лаборатория фармакогнозии, Химический факультет, Фармацевтический факультет, Университет Порту, Порту, Португалия

    178 Кафедра физиологии, Медицинская школа Йонг Лу Лин, Национальный университет Сингапура, Сингапур, Сингапур

    179 Высшая школа интегративных наук и инженерии NUS, Национальный университет Сингапура, Сингапур, Сингапур

    180 Онкологический институт Национального университета, Национальная университетская система здравоохранения (NUHS), Сингапур, Сингапур

    181 Отделение гематологии / онкологии , Медицинский факультет Медицинской школы Файнберга Северо-Западного университета, Чикаго, Иллинойс, США

    182 Кафедра биохимии и молекулярной генетики, Медицинская школа Фейнберга Северо-Западного университета, Чикаго, Иллинойс, США

    183 Центр LTTA, Университет Феррары, Феррара, Италия

    184 Госпиталь Марии Сесилии, GVM Care & Research , Фонд медицинских наук, Котинола, Италия

    185 Отделение физиологии Королевского колледжа хирургов в Ирландии, Дублин, Ирландия

    186 Отделение биохимии, Университет Ла Троб, Виктория, Австралия

    187 Лаборатория Иммунопатология, Институт биологии и экспериментальной медицины (IBYME), Национальный совет по научным и техническим исследованиям (CONICET), Буэнос-Айрес, Аргентина

    188 Кафедра биологической химии, Факультет точных и естественных наук, Университет Буэнос-Айреса, Буэнос Айрес, Аргентина

    189 Институт клеточной биологии и иммунологии, Unive rsity of Stuttgart, Штутгарт, Германия

    190 Штутгартский исследовательский центр системной биологии, Штутгарт, Германия

    191 Департамент биомедицинских наук, Падуанский университет, Падуя, Италия

    192 iMed.ULisboa), фармацевтический факультет Лиссабонского университета, Лиссабон, Португалия

    193 Кафедра медицинской генетики, Кембриджский институт медицинских исследований (CIMR), Кембриджский университет, Кембридж, Великобритания

    194 Кафедра микробиологии, Биоцентр , Вюрцбургский университет, Вюрцбург, Германия

    195 Отделение онкологических заболеваний, Медицинский факультет, Саутгемптонский университет, Саутгемптон, Великобритания

    196 Биологический факультет, Падуанский университет, Падуя, Италия

    197 Венецианский Институт молекулярной медицины, Падуя, Италия

    198 Национальный институт биологических наук, Пекин, Китай

    199 Ключевая лаборатория биологии стволовых клеток, Институт наук о здоровье Китайской академии наук, Шанхай, Китай

    200 Ключевая лаборатория стволовых клеток и медицинских биоматериалов Цзянсу, Институты трансляционной медицины, Сучжоу, U niversity, Сучжоу, Китай

    201 Первая дочерняя больница Университета Сучжоу, Институты трансляционной медицины, Университет Сучжоу, Сучжоу, Китай

    202 Отделение воспаления, Институт медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл, Мельбурн, Виктория , Австралия

    203 Отделение опухолевой иммунологии и иммунотерапии, Отдел исследований, расширенной диагностики и технологических инноваций, Национальный институт рака Регины Елены, Рим, Италия

    204 Отделение биологических наук Колумбийского университета, Нью-Йорк, Нью-Йорк США

    205 Химический факультет Колумбийского университета, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк США

    206 Департамент клеточной биологии и биологии развития, Консорциум митохондриальных исследований Университетского колледжа Лондона, Лондон, Великобритания

    207 Институт Фрэнсиса Крика, Лондон, Великобритания

    208 The Third Affiliated Hospi tal, Медицинский университет Гуанчжоу, Гуанчжоу, Гуандун, Китай

    209 Центр биологии DAMP, Медицинский университет Гуанчжоу, Гуанчжоу, Гуандун, Китай

    210 Ключевая лаборатория основных акушерских заболеваний провинции Гуандун, Медицинский университет Гуанчжоу, Гуанчжоу , Гуандун, Китай

    211 Ключевая лаборатория репродукции и генетики высших учебных заведений Гуандуна, Медицинский университет Гуанчжоу, Гуанчжоу, Гуандун, Китай

    212 Ключевая лаборатория модификации и деградации белков провинции Гуандун, Медицинский университет Гуанчжоу, Гуанчжоу, Гуандун, Китай

    213 Хирургический факультет Питтсбургского университета, Питтсбург, Пенсильвания, США

    214 Институт молекулярной биологии и биотехнологии, Фонд исследований и технологий — Медицинская школа Эллады, Университет Крита, Ираклион, Греция

    215 Департамент о f Фармакология, Университет Колорадо, Аврора, Колорадо, США

    216 Исследовательский центр, Международный институт рака в Осаке, Осака, Япония

    217 Отделение биохимии и молекулярной биологии, Институт «Йозеф Стефан», Любляна, Словения

    218 Факультет химии и химической технологии Люблянского университета, Любляна, Словения

    219 Институт интегративных исследований рака Коха, Массачусетский технологический институт, Кембридж, Массачусетс, США

    220 Департамент биологии Массачусетского технологического института , Кембридж, Массачусетс, США

    221 Отделение медицинской онкологии, Институт рака Дана-Фарбер и Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс, США

    222 Отдел иммунологии развития, Медицинский университет Инсбрука, Инсбрук, Австрия

    223 Кафедра патологии и иммунологии, Школа Вашингтонского университета медицины, СПб.Луис, Миссури, США

    224 Департамент биохимии ранних открытий, Genentech, Южный Сан-Франциско, Калифорния, США

    225 Группа генов, развития и болезней, Программа биологии раковых клеток, Испанский национальный центр исследований рака (CNIO), Мадрид , Испания

    226 Центр клеточной смерти, рака и воспаления, Институт рака UCL, Университетский колледж Лондона, Лондон, Великобритания

    227 Отделение биомолекулярных наук, Институт Вейцмана, Реховот, Израиль

    228 Институт медицинских наук Шанхайского института биологических наук Китайской академии наук, Шанхай, Китай

    229 Кафедра фармацевтической химии Калифорнийского университета, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния, США

    230 Школа клеточной и Молекулярная медицина, факультет биомедицинских наук, Бристольский университет, Бристоль, Великобритания

    231 I Междисциплинарный исследовательский центр биологии и химии Шанхайского института органической химии Китайской академии наук, Шанхай, Китай

    232 Департамент биологии Куинс-колледжа городского университета Нью-Йорка, Куинс, штат Нью-Йорк, США

    233 Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия

    234 Комплексный онкологический институт им. Гюстава Русси, Вильжюиф, Франция

    235 INSERM U1015, Вильжюиф, Франция

    236 Центр биотерапевтических исследований Рак (CICBT) 1428, Вильжюиф, Франция

    237 Biology Pole, Европейская больница Джорджа Помпиду, AP-HP, Париж, Франция

    Автор, отвечающий за переписку.

    Методы множественной гибели клеток и их ключевые особенности (Обзор)

    1. Введение

    Гибель клеток, выживание, пролиферация и дифференциация представляют собой фундаментальные процессы жизни. Смерть клетки играет ключевую роль в эмбриональном развитии, поддерживая гомеостаз организма и устранение поврежденных клеток. Клетка Первоначально смерть была разделена на три типа (1): смерть клеток I типа (апоптоз), тип Смерть клеток II (аутофагия) и смерть клеток III типа (некроз). В в последние годы появилось множество новых способов гибели клеток. идентифицированы и охарактеризованы в отношении их соответствующих стимулы, молекулярные механизмы и морфологии.Что-нибудь из этого модальности разделяют перекрывающиеся, но не идентичные сигнальные пути и не могут быть отнесены к категориям типа I-III. В 2018 г. Комитет по номенклатуре клеточной смерти перечислил множественную гибель клеток типов молекулярно-ориентированным образом (2). Тан и др. Также предоставили историческое происхождение предметов, используемых во время исследования гибели клеток разработка и краткое изложение молекулярных механизмов, участвующих в регулируемая гибель клеток (3). Однако иерархическая связь между гибелью разных клеток типы оставались расплывчатыми, а взаимодействие молекул привело к дальнейшим путаница.Таким образом, настоящая обзорная статья призвана дать более простая система классификации и ключевые особенности различных ячеек способы смерти абстрагируются.

    Сущности клеточной смерти можно разделить на запрограммированная или незапрограммированная смерть клеток на основе их сигнала зависимость (рис. 1). Запрограммированный клеточная смерть (PCD) управляется строго регулируемыми внутриклеточными пути передачи сигналов. Напротив, случайная гибель клеток называется не-PCD в результате неожиданного повреждения клеток. Данный морфологические характеристики и молекулярные механизмы, PCD может далее классифицируются на апоптотическую гибель клеток и неапоптотическую гибель клеток. смерть клетки.Апоптоз сохраняет целостность клеточной мембраны и возникает в каспазозависимым образом. Напротив, неапоптотическая гибель клеток чаще всего характеризуется разрывом мембраны и независимость от каспаз. Для простоты в настоящей обзорной статье фокусируется на ключевых особенностях различных способов гибели клеток и их методы оценки, обычно используемые в исследованиях (Таблица I), и отсылают читателя к специализированные недавние обзорные статьи, описывающие процессы каждого режим гибели клеток более подробно (4-15).

    Таблица I

    Модальности клеточной гибели, их особенности и общие методы обнаружения.

    Таблица I

    Модальности клеточной гибели, их особенности и общие методы обнаружения.

    Классификация Гибель клеток модальность Ключевые молекулы Ключевая морфология Обнаружение методы
    Без PCD Некроз Нет Набухание клеток; разрыв мембраны; потеря органелл Лактат определение активности дегидрогеназы; визуализация целостности мембраны потеря клеточно-непроницаемым ДНК-связывающим красителем
    PCD-апоптоз Апоптоз / аноикис DR и их лиганды, Bax, Bak, AIF, каспаза-8, каспаза-3, каспаза-9 Сокращение клеток; мембранный пузырек; потеря позиционной организации органелл в цитоплазма; Конденсация ДНК и хромосома обнаружение конденсата; TUNEL анализ; Анализ аннексина V; каспаза проба; Анализ расщепления PARP; применение ингибиторов апоптоза фрагментация; разрыв ядерной мембраны
    PCD-вакуоль представляющий Аутофагия UKL1, PI3KIII, АТГ, LC3 Большой внутриклеточный везикулы; мембранный пузырек; увеличенные органеллы; истощение цитоплазматические органеллы Оборот долгоживущие белки; Секвестрация ЛДГ; вестерн-блоттинг с специфические для аутофагии антитела
    Entosis RhoA, ROCKI / II, E-кадгерин, α-катенин, актомиозин, LC3, ATG Клетка в клетке формация Морфология наблюдение с помощью флуоресцентной визуализации и электронной микроскопии
    Метуоз Ras, Rac1, Arf6, LAMP1, Rab7 Накопление большие заполненные жидкостью одиночные мембранные вакуоли; набухание клеток; разрыв мембраны Морфология наблюдение с помощью электронной микроскопии
    Параптоз Неясно Накопление большие заполненные жидкостью одиночные мембранные вакуоли; дилатация ER или митохондрии Морфология наблюдение с помощью электронной микроскопии
    PCD-митохондриадзависимый Митоптоз Bax, Bak, TIMM8a (DDP), Drp1 Митохондрии исчезновение; разложение митохондриальной сети на маленькие сферические органеллы Морфология наблюдение с помощью флуоресцентной микроскопии и электронной микроскопии; вестерн-блоттинг с митоптоз-специфическими антителами
    Parthanatos PARP, AIF разрыв мембраны; проницаемость внешней мембраны митохондрий; хроматин конденсация; Крупномасштабная фрагментация ДНК Вестерн-блот анализ с использованием специфических антител к партанатосу; Митохондриальный обнаружение деполяризации с помощью флуоресцентного зонда
    PCD-железо зависимая Ферроптоз Система XC-, GPX4, Липид АФК Уменьшающий митохондрии с уменьшенными кристами, коллапсами и разрывами мембрана Нанесение ингибиторы ферроптоза; измерение перекисей липидов e.грамм. количественное определение малонового диальдегида и 4-гидроксиноненаля
    ПЦД-иммунитет реактивный Пироптоз NLR, ALR, каспаза-1, каспаза-11 Набухание клеток; разрыв мембраны; Конденсация и фрагментация ДНК Количественное определение цитоплазматический ЛДГ; визуализация потери целостности мембраны за счет флуоресцентная микроскопия; вестерн-блоттинг с специфические к пироптозу антитела
    НЕТоз NOX4, PAD4 Хроматин деконденсация; разрыв мембраны Морфология наблюдение с помощью флуоресцентной микроскопии; свободноклеточная ДНК и Обнаружение белкового комплекса, полученного из ДНК-нейтрофилов, с помощью флуоресцентного зонд и иммуноблот
    Другой тип Некроптоз DR, TLR, TCR, РИПК, МЛМК Набухание клеток; разрыв мембраны; потеря органелл; набухание митохондрий Визуализация потеря целостности мембраны; обнаружение митохондриальной деполяризации; применение специфических ингибиторов некроптоза; вестерн-блот анализ со специфическими антителами к некроптозу
    2.Непрограммированная гибель клеток
    Некроз непрограммируемый

    Непрограммируемый некроз стимулируется рядом внешние факторы, например, инфекция, токсины и физическая травма, которые приводят к морфологическим изменениям, таким как цитоплазматический отек [онкоз, предлетальная фаза, вызванная нарушением ионные насосы, такие как приток Ca + (16)], разрыв плазматической мембраны и последующая потеря внутриклеточных органелл без тяжелой конденсация хроматина, но беспорядочно деградировавшая ДНК (17) (рис.2). Непрограммированный некроз часто наблюдается при ишемии, травмы и, возможно, некоторые формы нейродегенерации. Это обычно рассматривается как пассивный процесс, не требующий синтез макромолекул novo, но с минимальной энергией (4).

    На основании морфологических особенностей некроза a ряд методов, включая активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) детекция и непроницаемый для клеток ДНК-связывающий краситель, обычно используются для подтверждения клеточной утечки и проницаемости мембраны (Таблица I).

    3. Запрограммированная апоптотическая гибель клеток
    Апоптоз

    Апоптоз включает серию строго контролируемых событий и характеризуется усыханием клеток, пузырчатостью мембран, потеря позиционной органеллы, конденсация и фрагментация ДНК (Рис. 2). Три сигнальные как известно, вызывают апоптотическую гибель клеток: внешние (рецепторы смерти), внутренний (митохондриальный) путь и путь перфорин / гранзим (рис. 3) (5).

    Рисунок 3

    Сводка процессов гибели клеток.10 методы гибели клеток (апоптоз, аутофагия, энтоз, метуоз, параптоз, митоптоз, партанатоз, ферроптоз, пироптоз и некроптоз). Аноикис использует идентичную сигнализацию пути апоптоза, помимо того, что он стимулируется неадекватные или несоответствующие взаимодействия клетка-матрица. Сотовый способы смерти (некроз и НЕТоз) без разъяснения Механизм не был включен. Серый цвет указывает на неработоспособность молекулы. Направление стрелки указывает на причинную связь.РИПК, рецептор-взаимодействующая протеинкиназа; MLKL, киназа смешанных линий домен-подобный белок; NLR, NOD-подобные рецепторы; MOMP, митохондриальный проницаемость внешней мембраны; LC3, связанный с микротрубочками белок легкой цепи 3; ROCK, Rho-связанная спиральная катушка, содержащая протеинкиназа; GPX4, глутатионпероксидаза 4; ROS, реактивный формы кислорода; Комплекс УКЛ, УКЛ1 в комплексе с FIP200, ATG13 и ATG101.

    Аноикис — это особый тип апоптоза, который в основном имеет те же пути, что и при апоптозе; тем не мение, запускается неадекватной или несоответствующей клеточной матрицей взаимодействия (18) (рис.3). Архитектурное состояние цитоскелет, как ожидается, вмешивается в функцию интегрин, фактор, способствующий выживанию (6). Однако связь между ячейкой изменение архитектуры и апоптоз остаются плохо идентифицированными. Это недавно было показано, что c-JUN Nh3-терминальная киназа (JNK) сигнализация необходима для эффективного anoikis через BAK / BAX-зависимый способ за счет увеличения BCL2-подобного 11 (BIM) экспрессия и фосфорилирование фактора модификации BCL-2 (BMF) (19).

    Методы оценки апоптоза получили широкое распространение. разработаны за последние годы (таблица Я).Терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза dUPT nick-end мечения (TUNEL) и анализ комет способны обнаруживать наличие фрагментированной ДНК. Аннексин V в сочетании с окрашивающий краситель, непроницаемый для клеток ДНК, используется для обнаружения наружных экспонированный фосфатидилсерин на клеточной мембране и клеточной целостности. В качестве альтернативы, некоторые анализы оценивают промежуточные модуляторы, например, анализ каспазы и поли-АДФ-рибозо-полимераза (PARP) анализ расщепления (20). Кроме того, специфические ингибиторы апоптоза, такие как панкаспаза ингибитор, zVAD-fmk, также может пролить свет на присутствие апоптоз.

    4. Запрограммированная неапоптотическая гибель клеток
    Смерть клеток, представляющих вакуоль Аутофагия

    Аутофагическая гибель клеток характеризуется появление крупных внутриклеточных пузырьков, плазматической мембраны пузыри, увеличенные органеллы и истощение цитоплазмы органеллы в отсутствие конденсации хроматина (21) (рис. 2). Примечательно, что он действует как рычаг в клеточном процессе. Аутофагия запускается при клеточном стрессе в качестве защитного отклик. Как только клеточный стресс станет необратимым, клетка будет быть преданным смерти также из-за чрезмерного уровня аутофагии.Существует три формы аутофагии: макроаутофагия (рис. 3), микроаутофагия и шаперон-опосредованная аутофагия (7). Макроаутофагический процесс хорошо задокументирован (22-24). (Рис. 3). В микроаутофагии цитоплазматические компоненты напрямую секвестрируются в лизосомы, в которых кислотные гидролазы дополнительно опосредуют деградацию. Опосредованная шапероном аутофагия избирательно воздействует на мотив KFERQ (Lys-Phe-Glu-Arg-Gln) -содержащие белки. Эти белки могут быть распознаются шаперонами, впоследствии попадают в лизосомы и в конечном итоге деградировал (25).Специфическая деградация митохондрий называется митофагия. Создана избирательная аутофагия чужеродных патогенов. как ксенофагия. Существуют также некоторые другие селективные формы аутофагии, такие как липофагия, агрефагия и лизофагия (26).

    Методы обнаружения в основном разработаны для макроаутофагия, включающая прямое измерение аутофагической активности (например, оборот долгоживущих белков и секвестрация ЛДГ) и непрямой анализ со специфическими антителами к аутофагии через анализ на основе вестерн-блоттинга, анализ на основе флуоресцентной микроскопии и анализ на основе проточной цитометрии (27) (Таблица I).

    Entosis. Энтоз (или каннибализм) — это характеризуется образованием клетки в клетке (рис. 2). После интернализации энтозные клетки остаются жизнеспособными в течение короткого периода времени. Этот процесс часто сопровождается деградацией, опосредованной лизосомами, и неапоптотическая гибель клеток, в то время как часть интернализованной клетки также могут высвобождаться или изгоняться от хозяина ячейка (28). Энтозис считается быть вызванным отслоением интегрина-внеклеточного матрикса (ЕСМ) (29). В отличие от фагоцитоза, поглощение энтозных клеток представляет собой процесс самоконтроля через RhoA и связанный с Rho белок, содержащий спиральную спираль киназы (РОК).Энтозная клетка и клетка-хозяин взаимодействуют с друг друга через соединение клеток E-кадгерина и α-катенина интерфейс. RhoA и ROCK в энтозных клетках приводят к специфическим накопление актина и миозинового комплекса (актомиозина) в клетке кора головного мозга напротив соединительного интерфейса, который генерирует несбалансированная сократительная сила, приводящая к образованию клетки в клетке. Однако энтоз наблюдается и в прикрепленном к матриксе эпителиальном слое. клетки. Ван и др. Предположили, что сверхактивация миозина или несбалансированная активация миозина из-за регуляторной полярности белки между контактирующими клетками действовали как движущая сила для энтоза в прикрепленных к матрице эпителиальных клетках (30).Поглощение сопровождается деградация, опосредованная лизосомами, которая отличается от аутофагической клетки смерть (31). Аутофагия белок, ассоциированный с микротрубочками белок легкой цепи 3 (LC3), не не участвуют в формировании аутофагосомы. Вместо этого LC3 направлен в одномембранную вакуоль в клетке-хозяине, в которой находится поглотил клетку за счет липидизации с помощью связанной с аутофагией белок (ATG) 5, ATG7 и Vps34, и способствует слиянию лизосом с последующей деградацией, опосредованной лизосомами (8) (рис.3).

    Тем не менее, пока нет специального анализа. для обнаружения энтоза, по крайней мере, в лучших наших знания. Наличие энтоза выводится из его типичного структура клетка в клетке, как обнаружено с помощью флуоресцентной визуализации и электронная микроскопия (32,33) (Таблица Я).

    Метуоз. Метуоз представляет собой разновидность гибель клеток, характеризующаяся наличием массивных скопление больших заполненных жидкостью одиночных мембранных вакуолей, образованных из макропиносом, который, в частности, сопровождается Ras гиперактивация и нарушение апоптоза.Что интересно, метуоз не связана с традиционной осью Ras-Raf-MEK-ERK или передача сигналов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) класса III (34). Последующая морфология напоминает некроз в виде набухания клеток и плазматической мембраны потеря целостности. При метуозе активированный Ras стимулирует микропиноцитоз через последующую активацию семейства Rac малая ГТФаза 1 (Rac1). По совпадению, снижение АДФ фактор рибозилирования 6-GTP (Arf6-GTP) препятствует макропинозому переработка (35). Ненормальный слияние возникающих макропинозом приводит к массивным цитоплазматическая вакуолизация.Вакуоли сформировались на ранних стадиях метуоза украшены поздними эндосомными маркерами [например, ассоциированный с лизосомами мембранный белок 1 (LAMP1) и Rab7] (9). Массивные вакуоли, которые не могут быть переработаны или объединены с лизосомами, в конечном итоге приведет к смерть клетки. Метуоз с его типичной морфологией часто оценивается с помощью электронной микроскопии в исследованиях (36-38) (Таблица I).

    Параптоз. Отличительной чертой параптоза является обширная цитоплазматическая вакуолизация, происходящая из расширенного эндоплазматический ретикулум (ЭР) или митохондрии (39) (рис.2). Сообщалось, что активация инсулиноподобных рецептор фактора роста 1 (IGF1R) и его последующая передача сигналов включение митоген-активированных протеинкиназ (MAPK) и JNK пути могут вызывать параптоз, несмотря на то, что IGF1R является обычно считается модулятором, способствующим выживанию (40). Ряд исследований указали на что параптоз связан с активными формами кислорода (АФК) генерация и накопление неправильно свернутых белков в ER, как а также перегрузка митохондрий Ca2 + (10,41-43), которые проявляют осмотическую силу для расширения просвета ER и митохондрии для вакуолизации.Несмотря на текущие доступные доказательств того, что молекулярные механизмы, лежащие в основе параптоза, не имеют еще полностью решен.

    Подобно энтозу и метуозу, нет специальный тест, доступный для обнаружения параптоза, по крайней мере в меру наших знаний. Это в основном определяется появление множественных однокомпонентных цитоплазматических вакуолей, как детектируется электронной микроскопией (44) (табл. Я).

    Митохондриально-зависимая гибель клеток Митоптоз

    В отличие от митофагии (аутофагическая деградация митохондрии), митоптоз, также известный как митохондриальное самоубийство, представляет собой процесс запрограммированного деления и слияния митохондрии с сопутствующим нарушением аденозина Поставка трифосфата (АТФ).Как следствие, митоптоз может быть связаны как с апоптозом (45), так и с аутофагией (46). Деградированные митохондрии либо становятся аутофагосомами или митоптотическими телами, которые вытесняются из сотовый. В этом смысле митоптоз сам по себе не является смертью клетки. путь, но путь митохондриальной смерти. Однако обширная фрагментация митохондрий из-за повышенного деления, наконец, приводит к к гибели клеток (47). Механически говоря, проницаемость внешней мембраны митохондрий (MOMP) индуцированный BAX / BAK запускает высвобождение митохондриальной белок межмембранного пространства, называемый транслоказой внутреннего митохондриальная мембрана 8a (TIMM8a / DDP).DDP впоследствии связывается с DRP1 в цитоплазме. Взаимодействие между DDP и DRP1 ведет рекрутированию DRP1 и удержанию в митохондриях, что вызывает деление митохондрий и, наконец, митоптоз (48). Тем не менее, процесс остается плохо изучен и описывается в основном морфологическим Особенности.

    Как способ митохондриального самоубийства визуализация фрагментированных митохондрий со специфическими митохондриями красители (например, MitoTracker Green®), используя флуоресцентная микроскопия и пристальное наблюдение с электронным микроскопия дает определенные ключи к разгадке наличия митоптоза (45).Более того, конкретные антитела против цитохрома с и TIMM8a / DDP также используется в исследованиях (48) (Таблица I).

    Parthanatos. Партанатос представляет собой митохондриально-связанная, но независимая от каспаз гибель клеток и характеризуется гиперактивацией PARP. PARP выступает посредником синтез поли (АДФ-рибозы) (PAR), который дополнительно перемещается из ядро к цитоплазме и связывается со специфическими митохондриальными белки с последующим высвобождением фактора, индуцирующего апоптоз (AIF). Бесплатно AIF перемещается из митохондрий в ядро.в ядра, AIF вызывает конденсацию хроматина и разрыв ДНК (49). По сравнению с апоптозом процесса, требуется неповрежденный PARP и его активация, а не Расщепление PARP. Более того, партанату нельзя подавить ингибиторов каспаз широкого спектра действия (50), что доказывает их независимость от каспасы. Parthanatos не предполагает образования апоптотических тела. Кроме того, фрагментация ДНК носит довольно крупномасштабный характер. чем мелкие и средние масштабы, которые обычно наблюдаются при апоптозе (11) (рис.2).

    Накопление

    PAR, активация PARP-1 и ядерный AIF практически используются как биомаркеры партанатов. Процесс может быть дополнительно подтверждено митохондриальной деполяризацией, как обнаружено с флуоресцентным окрашиванием зонда (Таблица I).

    Железозависимая гибель клеток Ферроптоз

    Ферроптоз обычно связан с нормальная морфология, с интактной клеточной мембраной без пузыри и ядро ​​нормального размера без конденсации хроматина, хотя с миниатюрными митохондриями с уменьшенными кристами и разрушенные и разорванные мембраны (51) (рис.2). Это инициируется отказом глутатион-зависимой антиоксидантная защита через дефекты системы XC- или глутатионпероксидаза 4 (GPX4) (12). Система XC- транспортирует внеклеточный цистин в клетка, которая затем превращается в цистеин для глутатиона (GSH) синтез. GPX4 может непосредственно катализировать реакцию между глутатион и гидропероксиды липидов для снижения клеточного уровня перекисного окисления липидов. Либо истощение GSH, либо ингибирование GPX4 приводит к накоплению гидропероксида липидов.Свободное железо взаимодействует с гидропероксидами липидов через Фентон. реакция и образует липидные АФК (рис. 3). Избыточное образование липидных АФК в конечном итоге приводит к клетке. смерть.

    Индукция ферроптоза может быть подтверждена применение ингибиторов ферроптоза (например, ферростатин-1 и липроксстатин-1) и путем измерения пероксидов липидов (например, количественное определение малонового диалигида и количественное определение 4-гидроксиноненаля) (Таблица I).

    Иммуно-реактивная гибель клеток Пироптоз

    Пироптоз — воспалительная форма запрограммированного гибель клеток, которая обычно происходит при распознавании внутриклеточные патогены в иммунных клетках.Датчики воспламенения [например, NOD-подобные рецепторы (NLR)] инфицированных макрофагов распознают компоненты флагеллина патогенных микроорганизмов и инициируют образование мультибелковые комплексные инфламмасомы, которые впоследствии активируют каспаза-1 (13) (рис.3). После активации каспаза-1 опосредует образование пор мембраны за счет расщепления gasdermin D, позволяющий разрыв клеточной мембраны (52). Процесс также сопровождается Конденсация и фрагментация ДНК (рис. 2). Кроме того, каспаза-11 может быть непосредственно активируется бактериальным липополисахаридом (ЛПС) и вызывает пироптоз (53).

    Пироптоз можно оценить с помощью количественное определение высвобожденного цитоплазматического ЛДГ, визуализация потеря целостности мембраны при флуоресцентной микроскопии, обнаружение интерлейкина (ИЛ) -1β, активации каспаз и расщепления гасдермина D методом вестерн-блоттинга (54) (Таблица I).

    Нейтрофильная клетка, связанная с внеклеточной ловушкой смерть (НЕТоз). НЕТоз, уникальная форма клеточной гибели, инициированы наличием патогенов или их компонентов и в основном происходит в иммунных клетках, особенно в нейтрофилах.На распознавание патогенов внутри нейтрофилов, клетки подвергаются модификация гистонов, деконденсация хроматина и нейтрофилы внеклеточная ловушка [NET, содержащая хроматин и антимикробный компоненты, включая миелопероксидазу, эластазу нейтрофилов, катепсин G, лизоцим и дефенсины (55)], что в конечном итоге приводит к к гибели клеток. Процесс ускоряется за счет образования супероксида. НАДФН-оксидазой 4 (NOX4), аутофагией и пептидиларгининдезиминазой 4 (PAD4) -зависимое цитруллинирование гистонов (56,57).Однако дальнейшие исследования Ожидается, что это даст четкое молекулярное объяснение.

    Окрашивание колокализованных нейтрофилов белки и внеклеточная ДНК, а также цитруллинированные гистоны используется для оценки НЕТоза. Более того, внеклеточная ДНК и Белковые комплексы, полученные из ДНК-нейтрофилов, могут быть обнаружены с помощью PicoGreen® и ELISA. И морфология, и клетка-добавка Компоненты НЕТоза могут быть обнаружены с помощью проточной цитометрии (58) (таблица Я).

    Другие типы Некроптоз

    Некроптоз, также известный как запрограммированный некроз, характеризуется активацией белка, взаимодействующего с рецептором киназы (RIPK) через несколько сигнальных путей (15).РИПК активируются при рекрутирование в макромолекулярные комплексы с различной клеточной поверхности рецепторы: рецепторы смерти (DR), Toll-подобные рецепторы (TLR) и рецептор Т-клеток (TCR) (рис. 3) (59,60). RIPK1 и RIPK3 функционируют как ключевые компоненты некросомы (61). RIPK3 дополнительно активирует киназу смешанного происхождения нижестоящей молекулы домен-подобный белок (MLKL) посредством фосфорилирования (62,63), что приводит к MLKL олигомеризация. Олигомеризованный MLKL вставляется в и проницаемость клеточной мембраны, что в конечном итоге дает начало клеточной смерть (64).Кроме того, RIP3-зависимый некроптоз также запускается цитозольной ДНК. сенсор, ДНК-зависимый активатор регулятора интерферона (DAI) факторы, следующие за вирусной инфекцией или наличием двухцепочечная вирусная ДНК (65). Некроптоз показывает некротическую морфологию с разрывом мембраны и потеря органелл (рис. 2).

    Некроптоз можно оценить по потере плазмы целостность мембраны за счет использования непроницаемых для клеток ДНК-связывающих красителей, высвобождение клеточного содержимого, в том числе ЛДГ, высокая подвижность белок группы 1 (HMGB1) и циклофилин A по данным вестерн-блоттинга анализ митохондриального потенциала флуоресцентными зондами и морфология с помощью электронной микроскопии.Использование некроптоза специфические ингибиторы, такие как некростатин-1 и измерительный ключ белки в этом пути представляют собой альтернативные стратегии (66) (Таблица Я).

    5. Последствия гибели клеток у человека болезни

    Нарушение регуляции процессов гибели клеток сильно имеет отношение к онкогенезу, а также к патогенезу ряд других заболеваний, таких как дегенеративные, сердечно-сосудистые и аутоиммунные заболевания. Связь между гибелью клеток и раком сложно.Сложность объясняется несколькими факторами: с одной стороны, существует более одного типа эндогенной гибели клеток. занимается раком. С другой стороны, некоторые типы гибели клеток имеют двойные и даже противоположные эффекты на онкогенез. Во-первых, апоптоз участвует в развитии рака. Раковые клетки могут избежать апоптоза путем: подавление или блокирование передачи сигналов апоптоза (67). Неожиданно апоптоз также может стимулировать образование опухолей, способствуя пролиферации клеток как компенсация потери клеток (68). Во-вторых, в опухолях обычно наблюдается некроз из-за гипоксии. микросреды (67).В-третьих, раковые клетки с дефектами апоптоза, как правило, используют аутофагию как механизм защиты выживания. Парадоксально, но заторможенная аутофагия также связаны с онкогенезом (69). В-четвертых, энтоз представляет собой опухоль. подавляющая активность при раке поджелудочной железы, в то время как она способствует прогрессирование опухоли в большинстве других ситуаций (70,71). Хотя другие типы гибели клеток гораздо менее эндогенно вовлечены в развитие рака, они в основном используется в качестве стратегии защиты организма от рака и дефекты их передачи сигналов играют важную роль в лекарственном сопротивление и клинические неудачи.

    Что касается нейродегенеративных заболеваний, то начальная фаза гибели клеток при ишемии представляет собой некротическую гибель клеток, в то время как замедленная гибель клеток носит апоптотический характер из-за того, что ишемическое ядро ​​имеет тенденцию быть некротическим, а область полутени апоптотический (72). Аутофагическая клетка смерть и партанатоз связаны с ишемией (11,73). При болезни Паркинсона апоптоз способствует потере черных нейронов из-за того, что почти каждый нейрон, содержащий тельца Леви (как патологический признак болезни Паркинсона) положителен на проапоптотический модулятор окрашивание (74).Другое исследование продемонстрировали, что некростатин-1, ингибитор некроптоза, уменьшение потери нейронов на модели болезни Паркинсона (75), указывая, что некроптоз также может играть роль в болезни Паркинсона. Там есть также доказательства, указывающие на роль апоптоза в болезни Хантингтона. болезнь. Однако его роль в болезни Альцгеймера остается невыясненной. дебаты (76).

    Режимы гибели клеток, такие как апоптоз, некроз и аутофагия в сердечных миоцитах часто влияют на различные сердечно-сосудистые заболевания, в том числе миокардиальные инфаркт, диабетическая кардиомиопатия, ишемические кардиомиоциты и застойная сердечная недостаточность (77-79).Кроме того, ферроптоз, пироптоз, а также партанатоз бывают также документально подтверждено, что способствует ишемии / реперфузионному повреждению (80). Другие типы гибели клеток изучены в гораздо меньшей степени по сравнению с сердечно-сосудистые заболевания. Точно так же апоптоз и вторичный некроз рассматриваются как основные способы гибели клеток при системных аутоиммунных заболеваниях. болезни. Последние данные показывают, что нетозис является причиной определенные иммунологические особенности при системной красной волчанке (81).

    6.Выводы и перспективы

    Режимы гибели клеток, представленные в настоящем обзоре статьи в основном отличаются стимулами, молекулами и морфологии. Помимо незапрограммированного некроза, другая клетка режимы смерти регулируются сигнально-зависимым образом, несмотря на факт, что ряд путей еще не полностью адресованный. Некоторые режимы гибели клеток интенсивно взаимодействуют с другие. Например, активация фактора некроза опухоли. рецептор (TNFR) может стимулировать как апоптоз, так и некроптоз; однако нарушенный апоптоз может сместить нисходящий путь к некроптоз (82) и наоборот (83).Некоторые процессы в клетке смерти связаны; например, возникновение митоптоза может проявляются как аутофагическая гибель клеток или апоптотическая гибель клеток. В в целом гибель клеток, подобная некрозу, связана с мембраной разрыв. Последующее высвобождение внутриклеточного воспалительного факторы могут вызвать воспаление, наблюдаемое при некрозе, некроптоз, НЕТоз и пироптоз. Напротив, апоптотические клетки не стимулируют воспаление, так как быстро устраняются фагоциты. Однако, если апоптотические клетки не обрабатываются должным образом, у них может развиться вторичный некроз.Эти взаимные связи указывают на то, что разные типы клеточной смерти не изолированы от каждого Другие. Молекулярные связи ждут, чтобы их раскрыли более подробно. Ожидается, что их влияние на различные заболевания будет раскрыто. в ближайшем будущем, поскольку текущие исследования режимов гибели клеток вовлеченные в заболевания, в основном ограничиваются более классическими клеточными категории смерти. Зеленый (84) также ответил на пять довольно интересных и вдохновляющих вопросов о баланс и контекст гибели клеток. На самом деле многое еще неизвестный.Примечательно, что в этой обзорной статье основное внимание уделяется особенности патологической гибели клеток и ограничивается животное царство. Однако также существует физиологическая гибель клеток. такие как ороговение (85) до форма терминации дифференциации и некоторые типы клеточной смерти также аналогично присутствует в царстве растений (например, апоптозоподобная клетка смерть) (86).

    Благодарности

    Не применимо.

    Финансирование

    Авторы благодарят Г.Ю. (Китайским советом по стипендиям) и ME (немецким Служба академических обменов, DAAD).

    Наличие данных и материалов

    Не применимо.

    Авторские взносы

    GY отвечал за разработку сбор информации о рукописи и гибели клеток. Я был отвечает за информационное представительство и построение фигуры. TE отвечал за первоначальную концепцию исследования и за редакция рукописи. Все авторы прочитали и одобрили окончательная рукопись.

    Одобрение этических норм и согласие на участвовать

    Не применимо.

    Согласие пациента на публикацию

    Не применимо.

    Конкурирующие интересы

    Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересы.

    Список литературы

    1

    Green DR и Llambi F: смерть клетки сигнализация. Cold Spring Harb Perspect Biol. 7: pii (a006080) 2015.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    2

    Галлуцци Л., Витале I, Ааронсон С.А., Абрамс JM, Адам Д., Агостинис П., Алнемри Э.С., Алтуччи Л., Амелио И., Эндрюс DW, et al: Молекулярные механизмы гибели клеток: Рекомендации Номенклатурный комитет по гибели клеток 2018.Смерть клетки отличается. 25: 486–541. 2018.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    3

    Тан Д, Кан Р, Берге ТВ, Ванденабеле П и Kroemer G: Молекулярный аппарат регулируемой гибели клеток. Cell Res. 29: 347–364. 2019.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    4

    Syntichaki P и Tavernarakis N: Death by некроз. Неуправляемая катастрофа, или за этим стоит порядок? хаос? EMBO Rep.3: 604–609. 2002.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    5

    Элмор С: Апоптоз: обзор запрограммированная гибель клеток. Toxicol Pathol. 35: 495–516. 2007.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    6

    Паоли П., Джаннони Э. и Кьяруги П.: Молекулярные пути Anoikis и его роль в прогрессировании рака. Biochim Biophys Acta. 1833: 3481–3498. 2013.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    7

    Раванан П., Срикумар И.Ф. и Талвар П.: Аутофагия.В центре внимания реакции клеток на стресс. Life Sci. 188: 53–67. 2017.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    8

    Кришна С. и Оверхольцер М. Механизмы и последствия энтозиса. Cell Mol Life Sci. 73: 2379–2386. 2016.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    9

    Мальтийский WA и Овермейер JH: Methuosis. Неапоптотическая гибель клеток, связанная с вакуолизацией компартменты макропиносомы и эндосомы.Am J Pathol. 184: 1630–1642. 2014.PubMed / NCBI Посмотреть статью: Google Scholar

    10

    Ли Ди, Ким Ай, Саха С и Чой К.С.: Параптоз в противораковом арсенале натуральных продуктов. Pharmacol Ther. 162: 120–133. 2016.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    11

    Фатокун А.А., Доусон В.Л. и Доусон TM: Партанатос: механизмы, связанные с митохондриями, и терапевтические возможности.Br J Pharmacol. 171: 2000–2016. 2014.PubMed / NCBI Посмотреть статью: Google Scholar

    12

    Ю Х, Го П, Се Икс, Ван И и Чен Г: Ферроптоз, новая форма гибели клеток, и его связь с опухолевые заболевания. J Cell Mol Med. 21: 648–657. 2017.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    13

    Бергсбакен Т., Финк С.Л. и Куксон Б.Т .: Пироптоз. Гибель и воспаление клеток-хозяев.Nat Rev Microbiol. 7: 99–109. 2009.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    14

    Neubert E, Meyer D, Rocca F, Günay G, Kwaczala-Tessmann A, Grandke J, Senger-Sander S, Geisler C, Egner A, Schön MP и др.: Набухание хроматина стимулирует нейтрофилы высвобождение внеклеточной ловушки. Nat Commun. 9 (3767) 2018.PubMed / NCBI Просмотреть статью: Google Scholar

    15

    Ванлангенаккер Н., Ванден Берге Т. и Ванденабеле П: Многие стимулы запускают некротический триггер, обзор.Смерть клетки отличается. 19: 75–86. 2012.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    16

    Вон SJ, Kim DY и Gwag BJ: сотовая связь и молекулярные пути ишемической гибели нейронов. J Biochem Mol Biol. 35: 67–86. 2002.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    17

    Weerasinghe P и Buja LM: Онкоз. An важный неапоптотический способ гибели клеток. Опыт Мол Патол. 93: 302–308.2012.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    18

    Фриш С.М. и Скреатон Р.А.: Аноикис механизмы. Curr Opin Cell Biol. 13: 555–562. 2001.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    19

    Гирниус Н. и Дэвис Р.Дж.: JNK продвигает аноикис эпителиальных клеток транскрипционным и посттрансляционным регуляция Bh4-only белков. Cell Rep. 21: 1910–1921. 2017.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    20

    Muganda PM (ред.): Методы апоптоза в токсикология.Humana Press, Нью-Йорк, Нью-Йорк, 2016.

    21

    Лю И и Левин Би: Аутоз и аутофагия смерть клетки: темная сторона аутофагии. Смерть клетки отличается. 22: 367–376. 2015.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    22

    Пахарес М., Хименес-Морено Н., Гарсия-Ягуэ БАЙ, Эсколл М., де Себальос М.Л., ван Левен Ф., Рабано А., Ямамото М., Rojo AI и Cuadrado A: Фактор транскрипции NFE2L2 / NRF2 является регулятор генов макроаутофагии.Аутофагия. 12: 1902–1916. 2016.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    23

    Мерсер, Калифорния, Калиаппан А и Деннис ПБ: А новый, связывающий белок Atg13 человека, Atg101, взаимодействует с ULK1 и необходим для макроаутофагии. Аутофагия. 5: 649–662. 2009.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    24

    Chen Y и Klionsky DJ: Регулирование аутофагия — вопросы без ответа.J Cell Sci. 124: 161–170. 2011.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    25

    Мидзусима Н: Краткая история аутофагии от клеточной биологии до физиологии и болезней. Nat Cell Biol. 20: 521–527. 2018.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    26

    Хансен М., Рубинштейн Д.К. и Уокер Д.В.: Аутофагия как фактор долголетия: идеи модели организмы. Nat Rev Mol Cell Biol.19: 579–593. 2018.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    27

    Orhon I и Reggiori F: анализы для мониторинга прогрессирование аутофагии в клеточных культурах. Ячейки. 6: pii (E20) 2017.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    28

    Белый E: Entosis: это клетка, которая ест клетку. Мир. Клетка. 131: 840–842. 2007.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    29

    Исикава Ф., Ушида К., Мори К. и Сибанума M: потеря закрепления в первую очередь вызывает неапоптотическую гибель клеток у линия эпителиальных клеток молочной железы человека с атипичной очаговой адгезией передача сигналов киназой.Cell Death Dis. 6 (e1619) 2015.PubMed / NCBI Просмотреть статью: Google Scholar

    30

    Ван Цюй, Лю Дж, Чжэн З, Чжу Х, Чу Х, Донг Z, Huang S и Du Q: регуляция активации миозина во время образование межклеточного контакта за счет антагонизма Par3-Lgl: Энтоз без матричная отслойка. Mol Biol Cell. 23: 2076–2091. 2012.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    31

    Гаранина А.С., Кисурина-Евгеньева О.П., Ерохина М.В., Смирнова Е.А., Фактор В.М., Онищенко Г.Е .: Последовательность Стадии энтоза в субстрат-зависимых культивируемых клетках человека.Наука Отчет 7 (12555) 2017 г., PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    32

    Sun Q и Overholtzer M: методы изучение энтозиса. Методы Мол биол. 1004: 59–66. 2013.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    33

    Хуан Х, Чен А, Ван Т, Ван М, Нин Х, He M, Hu Y, Yuan L, Li S, Wang Q и др.: Обнаружение ячейки в ячейке структуры в образцах опухолей человека с помощью тройного E-кадгерина / CD68 / CD45 окрашивание.Oncotarget. 6: 20278–20287. 2015.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    34

    Каул А., Овермейер Дж. Х. и Мальтийский Вашингтон: Активированный Ras вызывает цитоплазматическую вакуолизацию и не вызывает апоптоза. смерть в клетках глиобластомы через новые эффекторные пути. Клетка Сигнал. 19: 1034–1043. 2007.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    35

    Бханот Х., Янг А.М., Овермейер Дж. Х. и Мальтийский WA: индукция неапоптотической гибели клеток активированным Ras требует обратной регуляции Rac1 и Arf6.Mol Cancer Res. 8: 1358–1374. 2010.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    36

    Овермейер Дж. Х., Янг А. М., Бханот Х. и Мальтийский WA: связанная с халконом небольшая молекула, которая индуцирует метуоз, новая форма неапоптотической гибели клеток, в клетки глиобластомы. Молочный рак. 10 (69) 2011.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    37

    Trabbic CJ, Dietsch HM, Александр EM, Надь П.И., Робинсон М.В., Овермейер Дж. Х., Мальтийский штат Вашингтон и Эрхардт П. В.: Дифференциальная индукция цитоплазматической вакуолизации и метуоза новыми 2-индолилзамещенными пиридинилпропенонами.ACS Med Chem Lett. 5: 73–77. 2014.PubMed / NCBI Посмотреть статью: Google Scholar

    38

    Silva-Pavez E, Villar P, Trigo C, Caamaño E, Niechi I., Pérez P, Muñoz JP, Aguayo F, Burzio VA, Varas-Godoy M, и др.: Ингибирование CK2 сильмитасертибом способствует метуозу, подобному метуозу. гибель клеток, связанная с катастрофической массовой вакуолизацией клетки рака прямой кишки. Cell Death Dis. 10 (73) 2019.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    39

    Сперандио С., де Бель I и Бредесен ДЕ: Альтернативная, неапоптотическая форма запрограммированной гибели клеток.Proc Natl Acad Sci USA. 97: 14376–14381. 2000.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    40

    Сперандио С, Поксай К, де Бель I, Лафуэнте М.Дж., Лю Б., Насир Дж. И Бредесен Д.Е.: Параптоз: посредничество киназами MAP и ингибированием AIP-1 / Alix. Смерть клетки отличается. 11: 1066–1075. 2004.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    41

    Юн MJ, Ли А.Р., Чжон С.А., Ким Й.С., Ким Дж.Й., Квон Ю.Дж. и Чой К.С.: высвобождение Ca2 + из эндоплазматического ретикулума и его последующий приток в митохондрии запускают целастрол-индуцированный параптоз раковых клеток.Oncotarget. 5: 6816–6831. 2014.PubMed / NCBI Посмотреть статью: Google Scholar

    42

    Гандин В, Пеллей М, Тисато Ф, Порчиа М, Сантини С и Марцано С: новый комплекс меди вызывает параптоз в раковых клетках толстой кишки через активацию передачи сигналов стресса ER. J Cell Mol Med. 16: 142–151. 2012.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    43

    Гош К., Де С, Дас С., Мукерджи С. и Сенгупта Bandyopadhyay S: Витаферин индуцирует АФК-опосредованную параптоз в клеточных линиях рака груди человека MCF-7 и MDA-MB-231.PLoS One. 11 (e0168488) 2016.PubMed / NCBI Просмотреть статью: Google Scholar

    44

    Кессель Д: Апоптоз, параптоз и аутофагия: пути смерти и выживания, связанные с фотодинамическими терапия. Photochem Photobiol. 95: 119–125. 2019.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    45

    Лямзаев К.Г., Непряхина О.К., Сапрунова В.Б., Бакеева Л.Е., Плетюшкина О.Ю., Черняк Б.В., Скулачев В.П.: Роман. механизм устранения неисправных митохондрий (митоптоз).Формирование митоптотических телец и экструзия митохондриальный материал из клетки. Biochim Biophys Acta. 1777: 817–825. 2008.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    46

    Джангамредди JR и Лос MJ: Митоптоз, a новый механизм митохондриальной смерти, ведущий преимущественно к активация аутофагии. Hepat Mon. 12 (e6159) 2012.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    47

    Юли Р.Дж. и Карбовски М: митохондрии. деление при апоптозе.Nat Rev Mol Cell Biol. 6: 657–663. 2005.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    48

    Арно Д., Рисманчи Н., Гродет А., Робертс Р.Г., Зеебург Д.П., Эстакье Дж., Шенг М. и Блэкстоун К.: Bax / Bak-зависимое высвобождение DDP / TIMM8a способствует Drp1-опосредованному деление митохондрий и митоптоз во время запрограммированной гибели клеток. Curr Biol. 15: 2112–2118. 2005.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    49

    Дэвид К.К., Андраби С.А., Доусон ТМ и Доусон В.Л .: Партанатос, вестник смерти.Front Biosci (Landmark Ed). 14: 1116–1128. 2009 г., PubMed / NCBI View Статья: Google Scholar

    50

    Ю. С., Ван Х., Пойтрас М. Ф., Кумбс К., Бауэрс WJ, Federoff HJ, Poirier GG, Dawson TM и Dawson VL: Опосредование гибели клеток, зависимой от поли (АДФ-рибозы) полимеразы-1, посредством фактор, вызывающий апоптоз. Наука. 297: 259–263. 2002.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    51

    Латунде-Дада ГО: Ферроптоз.Роль перекисное окисление липидов, железо и ферритинофагия. Биохим Биофиз Акта Gen Subj. 1861: 1893–1900. 2017.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    52

    Лю Х, Чжан З., Жуань Дж, Пан И, Магупалли В.Г., Ву Х. и Либерман Дж.: Гастермин D, активированный инфламмасомами, вызывает пироптоз за счет образования пор мембраны. Природа. 535: 153–158. 2016.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    53

    Лейси Калифорния, Митчелл В.Дж., Даделахи А.С. и Skyberg JA: каспаза-1 и каспаза-11 опосредуют пироптоз, воспаление и борьба с инфекцией суставов бруцеллами.Заразить Иммун. 86: pii (e00361-18) 2018.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    54

    ден Хартиг А.Б. и Финк С.Л.: Пироптоз индукция и обнаружение. Curr Protoc Immunol: 20 июля 2018 г. (Epub впереди печати).

    55

    Бранцк Н. и Папаяннопулос В. Молекулярный механизмы, регулирующие НЕТоз при инфекции и болезни. Семин Immunopathol. 35: 513–530. 2013.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    56

    Ремийсен К., Ванден Берге Т., Вираван Э., Asselbergh B, Parthoens E, De Rycke R, Noppen S, Delforge M, Виллемс Дж. И Ванденабил П.: внеклеточная ловушка нейтрофилов. смерть требует как аутофагии, так и образования супероксида.Cell Res. 21: 290–304. 2011.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    57

    Ван И, Ли М., Стадлер С., Коррелл С., Ли П, Ван Д., Хаяма Р., Леонелли Л., Хан Х., Григорьев С.А. и др.: Histone гиперцитруллинирование опосредует деконденсацию хроматина и образование внеклеточной ловушки нейтрофилов. J Cell Biol. 184: 205–213. 2009.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    58

    Масуда С., Накадзава Д., Шида Х., Миёси А., Kusunoki Y, Tomaru U и Ishizu A: Маркеры NETosis: В поисках специфические, объективные и количественные маркеры.Clin Chim Acta. 459: 89–93. 2016.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    59

    Кайзер В.Дж., Шридхаран Х., Хуанг С., Мандал П., Аптон Дж. У., Гоф П. Дж., Сехон Калифорния, Маркиз Р. У., Бертин Дж. И Мокарски Э. С.: Опосредованный Toll-подобным рецептором 3 некроз через TRIF, RIP3 и MLKL. J Biol Chem. 288: 31268–31279. 2013.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    60

    Weinlich R, Oberst A, Beere HM и Грин ДР: Некроптоз в развитии, воспаление и болезнь.Нат Рев Mol Cell Biol. 18: 127–136. 2017.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    61

    Хэ С, Ван Л., Мяо Л., Ван Т., Ду Ф, Чжао Л. и Wang X: протеинкиназа-3, взаимодействующая с рецептором, определяет клеточно-некротический ответ на TNF-альфа. Клетка. 137: 1100–1111. 2009.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    62

    Сунь Л, Ван Х, Ван З, Хе С, Чен С, Ляо D, Wang L, Yan J, Liu W, Lei X и Wang X: киназа смешанного происхождения подобный домену белок опосредует передачу сигналов некроза ниже RIP3 киназа.Клетка. 148: 213–227. 2012.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    63

    Ван Х, Сун Л., Су Л., Ризо Дж., Лю Л., Ван LF, Wang FS и Wang X: белок, подобный домену киназы смешанного происхождения MLKL вызывает разрушение некротической мембраны при фосфорилировании RIP3. Mol Cell. 54: 133–146. 2014.PubMed / NCBI Посмотреть статью: Google Scholar

    64

    Цай З., Джиткау С., Чжао Дж., Цзян Х.С., Choksi S, Liu J, Ward Y, Wu LG и Liu ZG: плазменная мембрана транслокация тримеризованного белка MLKL необходима для TNF-индуцированный некроптоз.Nat Cell Biol. 16: 55–65. 2014.PubMed / NCBI Посмотреть статью: Google Scholar

    65

    Maelfait J, Ливерпуль L, Бриджмен А, Раган К.Б., Аптон Дж. В. и Ревинкель Дж.: Определение вирусных и эндогенных РНК ZBP1 / DAI вызывает некроптоз. EMBO J. 36: 2529–2543. 2017.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    66

    Ванден Берге Т., Гроотянс С., Гуссенс В., Донделингер Ю., Крыско Д.В., Такахаши Н. и Ванденабеле П.: Определение апоптотической и некротической гибели клеток in vitro и in vitro. естественным образом.Методы. 61: 117–129. 2013.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    67

    Мессмер М.Н., Снайдер А.Г. и Оберст А. Сравнение эффектов различных программ гибели клеток в опухоли прогрессирование и иммунотерапия. Смерть клетки отличается. 26: 115–129. 2019.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    68

    Лаби В и Эрлахер М: как гибель клеток формирует рак. Cell Death Dis.6 (e1675) 2015.PubMed / NCBI Просмотреть статью: Google Scholar

    69

    Мэтью Р., Каранца-Уодсворт V и Уайт E: Роль аутофагии в развитии рака. Нат Рев Рак. 7: 961–967. 2007.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    70

    Дурган Дж. И Флори О: Раковые клетки. каннибализм: возникает несколько триггеров энтозиса. Биохим Биофиз Acta Mol Cell Res. 1865: 831–841. 2018.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    71

    Ван Х, Ли И, Ли Дж, Ле Ли Чжу Х, Чен Х, Kong R, Wang G, Wang Y, Hu J и Sun B: феномен клетки в клетке и его связь с микроокружением опухоли и прогрессированием опухоли: Обзор.Front Cell Dev Biol. 7 (311) 2019.PubMed / NCBI Просмотреть статью: Google Scholar

    72

    Нитатори Т., Сато Н., Вагури С., Карасава Ю., Араки Х., Сибанай К., Коминами Э. и Учияма Y: нейроны с задержкой. смерть в слое пирамидных клеток CA1 гиппокампа песчанок Следующей преходящей ишемией является апоптоз. J Neurosci. 15: 1001–1011. 1995.PubMed / NCBI

    73

    Учияма Й, Койке М и Шибата М: Гибель аутофагических нейронов при ишемии / гипоксии головного мозга новорожденных.Аутофагия. 4: 404–408. 2008.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    74

    Лев Н., Меламед Э и Оффен Д. Апоптоз и болезнь Паркинсона. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 27: 245–250. 2003.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    75

    Iannielli A, Bido S, Folladori L, Segnali А, Канчелье С, Мареска А, Массимино Л., Рубио А, Морабито Дж., Капорали Л. и др.: Фармакологическое подавление некроптоза. защищает от дофаминергической гибели нейрональных клеток при болезни Паркинсона модели болезней.Cell Rep. 22: 2066–2079. 2018.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    76

    Chi H, Chang HY и Sang TK: нейронная клетка механизмы смерти при основных нейродегенеративных заболеваниях. Инт Дж Мол Sci. 19: pii (E3082) 2018.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    77

    Кларк М, Беннетт М и Литтлвуд Т: Сотовый смерть в сердечно-сосудистой системе. Сердце. 93: 659–664. 2007 г.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    78

    Ли Й. и Густафссон А.Б.: роль апоптоза при сердечно-сосудистых заболеваниях. Апоптоз. 14: 536–548. 2009.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    79

    Chiong M, Wang ZV, Pedrozo Z, Cao DJ, Тронкосо Р., Ибакаче М., Криолло А., Немченко А., Хилл Дж. А. и Лавандеро С: Гибель кардиомиоцитов: механизмы и трансляционный подразумеваемое.Cell Death Dis. 2 (e244) 2011.PubMed / NCBI Просмотреть статью: Google Scholar

    80

    Дель Ре Д.П., Амгалан Д., Линкерманн А., Лю К. и Китсис РН: фундаментальные механизмы регулируемой гибели клеток и последствия для болезней сердца. Physiol Rev. 99: 1765–1817. 2019.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    81

    Дарра Э. и Андраде Ф: Сети: Пропавшие без вести связь между гибелью клеток и системными аутоиммунными заболеваниями? Передний Иммунол.3 (428) 2013.PubMed / NCBI Просмотреть статью: Google Scholar

    82

    Ванден Берге Т., Кайзер В.Дж., Бертран М.Дж. и Vandenabeele P: молекулярные перекрестные помехи между апоптозом, некроптоз и сигнализация выживания. Mol Cell Oncol. 2 (e975093) 2015.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    83

    Али М. и Мокарски Е.С.: Протеасома ингибирование блокирует некроптоз за счет ослабления комплекса смерти агрегация.Cell Death Dis. 9 (346) 2018.PubMed / NCBI Просмотреть статью: Google Scholar

    84

    Зеленый DR: грядущее десятилетие гибели клеток исследование: Пять загадок. Клетка. 177: 1094–1107. 2019.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    85

    Экхарт Л., Липпенс С., Чахлер Э. и Declercq W: гибель клеток в результате ороговения. Biochim Biophys Acta. 1833: 3471–3480. 2013.PubMed / NCBI Просмотр статьи: Google Scholar

    86

    Эмануэле С, Оддо Э, Д’Аннео А, Нотаро А, Calvaruso G, Lauricella M и Giuliano M: пути к гибели клеток в царства животных и растений.От классического апоптоза к альтернативе способы умереть — обзор. Rend Lincei Sci Fis. 29: 397–409. 2018.

    Механизмы гибели клетки: апоптоз

    Смерть клетки может быть более сложным процессом, чем можно было изначально представить. Ячейки истекают разными способами по разным причинам. Они могут погибнуть либо во время развития, либо в результате стрессовых событий, таких как нарушение обмена веществ, патогенная инвазия или физиологическое повреждение тканей.

    Десятилетия исследований позволили детально охарактеризовать и классифицировать бесчисленные способы самоуничтожения клеток.Гибель клетки иногда может быть вызвана быстрым подавляющим внешним воздействием, как, например, в случае внезапного физиологического повреждения или случайной гибели клеток (ACD). В качестве альтернативы гибель клеток может происходить по специальным молекулярным путям, которые можно контролировать либо фармакологическими, либо генетическими средствами, и это называется регулируемой смертью клеток (RCD). Классически клеточная смерть подразделяется на три различных типа в зависимости от морфологических изменений, триггеров и участвующих биохимических путей.

    Апоптоз, или гибель клеток типа I, представляет собой жестко регулируемую форму запрограммированной гибели клеток (PCD), которая запускает самоуничтожение клеток без какого-либо внешнего воздействия. Это важная часть жизни, особенно для многоклеточных организмов, которые должны контролировать рост, развитие и обновление клеток для поддержания гомеостаза. Апоптоз имеет решающее значение для правильного эмбрионального развития, и классический пример этого процесса можно наблюдать, когда клетки между пальцами руки апоптозируют, чтобы разделить пальцы.

    Аутофагия, или гибель клеток типа II, также часто классифицируется как тип запрограммированной гибели клеток.

    Однако со временем стало ясно, что он может способствовать выживанию клеток, а также их гибели, в зависимости от обстоятельств. Аутофагия — это процесс, при котором клеточные органеллы и другое содержимое поглощаются лизосомами для удаления ненужных или дисфункциональных компонентов. Этот критический механизм позволяет систематически разрушать и перерабатывать ячеистые материалы.

    Некроз, или гибель клеток типа III, исторически считался процессом, который происходит случайно из-за экстремального внешнего физиологического стресса или ACD. Однако в последние годы исследователи пролили свет на конкретные регулируемые молекулярные механизмы, которые могут запускаться, когда клетка находится в состоянии стресса, а альтернативные методы гибели клеток недоступны. Некоторые из этих регулируемых путей некротической гибели клеток включают некроптоз, пироптоз, ферроптоз и НЕТоз. Я опишу некоторые из этих регулируемых путей некротической гибели клеток, включая некроптоз, пироптоз и ферроптоз, в следующих блогах этой серии, так что следите за обновлениями.

    Апоптоз

    Апоптоз — это строго контролируемый паттерн запрограммированной гибели клеток, характеризующийся отчетливыми морфологическими изменениями наряду с активацией специфических каспаз и путей митохондриального контроля. Это может быть вызвано внутренними или внешними путями. Внутренний путь может быть активирован клеточным стрессом, повреждением ДНК, сигналами развития или снятием факторов выживания. Внешний путь запускается через обнаружение внеклеточных сигналов смерти от других клеток.

    Апоптотическая клетка может быть идентифицирована по морфологическим характеристикам. Он выглядит сморщенным и демонстрирует характерно деформированную мембрану, известную как мембранный пузырек . Он также характеризуется конденсацией хроматина и фрагментацией ядра.

    Мембранные пузыри могут приводить к образованию небольших пузырьков, называемых апоптотическими тельцами , по краю умирающей клетки. Важно отметить, что клеточная мембрана остается неповрежденной во время апоптоза.Поскольку клеточная мембрана сохраняет целостность во время апоптоза, предотвращается высвобождение внутриклеточных цитокинов и пищеварительных ферментов во внеклеточное пространство, что ограничивает повреждение и воспаление соседних тканей. Однако липиды фосфатидилсерина внутри клеточной мембраны, которые обычно обращены к цитозолю, переворачиваются, оказываясь во внеклеточном пространстве. Их присутствие служит сигналом для фагоцитов удалить мертвую клетку. Благодаря своей способности связываться с липидами фосфатидилсерина на клеточной мембране, Аннексин V часто используется в качестве маркера раннего апоптоза в сочетании с реагентами, подтверждающими целостность клеточной мембраны, такими как йодид пропидия.

    Внутренний путь апоптоза включает множество консервативных сигнальных белков и зависит от целостности митохондрий. Этот процесс строго регулируется балансом между активностью белков семейства Bcl-2, который состоит из проапоптотических (Bax, Bak, Bad, Bid, Puma, Bim и Noxa) и антиапоптотических (Bcl-2 , Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1) факторов. Апоптоз запускается, когда проапоптотические члены семейства с доменом Bh4, такие как BAD, BID и BIM, активируются во время клеточного стресса через изменения в экспрессии или через посттрансляционные модификации.Затем проапоптотические белки, BAX и BAK, вызывают изменения проницаемости внешней митохондриальной мембраны (MOMP), что приводит к высвобождению цитохрома с из межмембранного пространства органеллы. Затем свободный цитохром с образует комплекс с Apaf-1, называемый апоптосомой , который активирует каспазу-9 и запускает каскад апоптотических событий.

    Члены антиапоптотического семейства, такие как BCL-2, BCL-xL и MCL-1, могут связываться с проапоптотическими белками и ингибировать их для предотвращения апоптоза. Эти белки часто активны в раковых клетках и поэтому являются привлекательными мишенями для разработки терапевтических средств против рака.Трансляционные исследования были сосредоточены на различных способах воздействия на эти протоонкогенные белки; одна стратегия заключалась в разработке соединений, имитирующих Bh4-содержащие проапоптотические белки, которые вызывают апоптоз, конкурируя с взаимодействием между про- и антиапоптотическими членами семейства.

    Как внутренний, так и внешний пути в конечном итоге зависят от протеазной активности конкретных членов семейства каспаз. Эти каспазы делятся на две основные категории. «Инициаторные» каспазы-2, -8, -9, -10 и -12 тесно связаны с вышестоящими проапоптотическими сигналами и действуют, расщепляя и активируя нижестоящие «исполнительные» каспазы-3, -6 и — 7, которые модифицируют белки, в конечном итоге ответственные за разборку клетки.Специфичные для расщепления антитела, нацеленные на эти каспазы или их субстраты, служат важными инструментами для определения гибели клеток. Например, такие мишени, как PARP и ламин A / C, расщепляются каспазами палача и являются полезными маркерами апоптоза. Кроме того, белки семейства ингибиторов апоптоза (IAP), которые включают XIAP, cIAP1, C-IAP2, NAIP, Livin и Survivin, блокируют активность различных каспаз для предотвращения апоптоза. Например, XIAP связывается с каспазами-3, -7 и -9, чтобы ингибировать их активность и предотвратить расщепление ключевых апоптотических белков.Экспрессия членов семейства IAP является индикатором повышенной выживаемости клеток.

    каспазы могут также активироваться внешним путем при активации внеклеточными лигандами, которые запускают рецепторы гибели на поверхности клетки. Рецепторы смерти состоят из членов семейства TNFR (TNFR1 / 2, Fas и DR3 / 4/5), а связанные с ними лиганды включают TNF-α, FasL, TRAIL, TWEAK. Связывание лиганда вызывает активацию рецептора, что приводит к образованию сигнального комплекса, индуцирующего смерть (DISC), который активирует прокаспазу.Члены комплекса включают адаптерные белки, FADD и TRADD 9, которые рекрутируют и активируют инициатор каспазу-8 и каспазу-исполнитель-3. Интересно, что путь рецептора смерти также может приводить к выживанию клеток через TNFR2-опосредованную передачу сигналов к NF-κB, которая индуцирует экспрессию генов, способствующих выживанию, Bcl-2 и FLIP.

    Узнайте больше в «Руководстве исследователя по механизмам клеточной смерти».

    Избранные обзоры: Dickens, LS, Powley, IR, Hughes, MA, et al.(2012) Exp. Cell Res. 318, 1269–1277. | Фавалоро Б., Аллокати Н., Грациано В. и др. (2012) Aging 4, 330–349. | Макилвейн, Д.Р., Бергер, Т. и Мак, Т.В. (2013) Cold Spring Harb. Перспектива. Биол. 5, а008656. | Шамас-Дин, А., Кале, Дж., Лебер Б. и др. (2013) Cold Spring Harb. Перспектива. Биол. 5, а008714.

    Смерть клеток — механизмы рака

    Гибель клеток происходит в результате апоптоза, аутофагии и некроптоза. Несоответствующий уровень гибели клеток, слишком низкий или слишком высокий, является решающим фактором рака.

    Апоптоз и аутофагия называются «запрограммированной гибелью клеток», а некроз — «незапрограммированной гибелью клеток». Некроптоз — это еще один тип гибели клеток, который проявляет морфологические признаки как апоптоза, так и некроза.

    Апоптоз

    Апоптоз остается наиболее хорошо изученным механизмом запрограммированной гибели клеток. Апоптоз — это регулируемый, зависимый от АТФ механизм гибели клеток, имеющий решающее значение для удаления избыточных и / или аберрантных клеток.Этот процесс в конечном итоге зависит от действий активированной формы протеазы каспазы-3.

    Апоптоз важен во время развития, органогенеза и старения и служит механизмом для поддержания клеточного гомеостаза в тканях.

    Раковые клетки могут преодолевать апоптоз с помощью различных механизмов: например, путем активации антиапоптотического пути (BCL2) или ингибирования проапоптотических белков с помощью генетических или эпигенетических механизмов.

    ИГХ-окрашивание рака груди с использованием антитела против BCL2 (AMAb).

    Аутофагия

    Аутофагия играет вспомогательную роль в удалении неправильно свернутых или агрегированных белков и поврежденных органелл и зависит от их лизосомного протеолиза.

    В нормальных тканях аутофагия способствует гомеостазу клеток. При раке нарушение регуляции аутофагии способствует защите клеток, подвергшихся злокачественной трансформации. В результате происходит устойчивое выживание и пролиферация опухолевых клеток, поддерживая рост, инвазию и метастазирование опухоли.

    Некроптоз

    Некроптоз — это независимый от каспаз «клеточный суицид» или «регулируемый» некроз.Это альтернативный способ регулируемой гибели клеток, имитирующий как апоптоз, так и некроз. Доказательства, основанные на модели на мышах, показывают, что нарушение регуляции некроптоза связано с патологическими состояниями, такими как рак 1 . Некроптоз в первую очередь регулируется белками RIPK1 и RIPK3, и он может запускать и усиливать противоопухолевый иммунитет при лечении рака.

    Механизмы рака

    Загрузите нашу техническую документацию, чтобы узнать о механизмах рака и маркерах белка, используемых в исследованиях рака.

    Скачать информационный документ

    Антитела, нацеленные на маркеры клеточной смерти

    Atlas Antibodies предлагают ряд первичных антител, нацеленных на маркеры клеточной смерти. Выбранные антитела перечислены ниже.

    ИГХ-окрашивание миндалин человека антителом против BCL2 (AMAb) показывает сильную положительную реакцию на клетки не зародышевого центра.

    Моноклональное антитело против BCL2 (AMAb

    )
    • Подтверждено для IHC, WB
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 100% / 94%

    Перейти к продукту

    Поликлональные антитела против BCL2 (HPA055295)

    • Подтверждено для ICC-IF
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 60% / 55%

    Перейти к продукту

    Поликлональные антитела против ANXA1 (HPA011272)

    • Подтверждено для IHC, WB, ICC-IF
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 92% / 89%

    Перейти к продукту

    Поликлональные антитела против ATG5 (HPA042973)

    • Подтверждено для IHC, WB, ICC-IF
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 96% / 94%

    Перейти к продукту

    Моноклональное антитело против ATG5 (AMAb

    )
    • Подтверждено для IHC, WB
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 96% / 94%

    Перейти к продукту

    Поликлональные антитела против BAD (HPA028185)

    • Подтверждено для IHC, WB, ICC-IF
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 59% / 57%

    Перейти к продукту

    Поликлональные антитела против BAX (HPA027878)

    • Подтверждено для IHC, WB
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 90% / 88%

    Перейти к продукту

    Моноклональное антитело против BAX (AMAb

  • )
    • Подтверждено для IHC, WB
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 79% / 79%

    Перейти к продукту

    Поликлональные антитела против BID (HPA000722)

    • Подтверждено для IHC, WB, ICC-IF
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 64% / 61%

    Перейти к продукту

    Поликлональные антитела против CASP8 (HPA005688)

    • Подтверждено для IHC, WB
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 55% / 52%

    Перейти к продукту

    Поликлональные антитела против CASP9 (HPA046488)

    • Сертифицировано для IHC
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 79% / 78%

    Перейти к продукту

    Поликлональные антитела против DIABLO (HPA001825), подтвержденные для идентичности последовательностей IHC, WB, ICC-IF мышь / крыса 88% / 88%

    • Подтверждено для IHC, WB, ICC-IF
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 88% / 88%

    Перейти к продукту

    Поликлональные антитела против FAS (HPA027444)

    • Подтверждено для IHC, WB, ICC-IF
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 52% / 48%

    Перейти к продукту

    Поликлональные антитела против MAP1LC3A (HPA052474)

    • Сертифицировано для IHC
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 97% / 97%

    Перейти к продукту

    Моноклональные антитела против mTOR (AMAb

  • )
    • Подтверждено для WB
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 100% / 96%

    Перейти к продукту

    Моноклональное антитело против p53 (AMAb

    )
    • Подтверждено для IHC, WB, ICC-IF
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 91% / 75%

    Перейти к продукту

    Поликлональные антитела против p53 (HPA051244)

    • Подтверждено для WB, ICC-IF
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 91% / 75%

    Перейти к продукту

    Моноклональное антитело против PARP1 (AMAb

    )

    • Подтверждено для IHC, WB, ICC-IF
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 95% / 94%

    Перейти к продукту

    Моноклональное антитело против PARP1 (AMAb

    )
    • Подтверждено для IHC, WB
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 95% / 94%

    Перейти к продукту

    Поликлональные антитела против PARP1 (HPA045168)

    • Подтверждено для IHC, WB, ICC-IF
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 95% / 94%

    Перейти к продукту

    Моноклональное антитело против PDCD1 (AMAb

    )

    • Подтверждено для IHC, WB
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 66% / 63%

    Перейти к продукту

    Моноклональное антитело против PIK3CA (AMAb

    )
    • Подтверждено для WB
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 96% / 96%

    Перейти к продукту

    Моноклональное антитело против PIK3CA (AMAb

    )
    • Сертифицировано для IHC
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 96% / 96%

    Перейти к продукту

    Моноклональное антитело против PIK3CB (AMAb

  • )
    • Сертифицировано для IHC
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 84% / 84%

    Перейти к продукту

    Поликлональные антитела против RIPK1 (HPA015257)

    • Подтверждено для IHC, WB, ICC-IF
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 67% / 63%

    Перейти к продукту

    Поликлональные антитела против RIPK2 (HPA015273)

    • Подтверждено для IHC, WB, ICC-IF
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 73% / 73%

    Перейти к продукту

    Поликлональные антитела против RIPK3 (HPA055087)

    • Подтверждено для IHC, WB
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 38% / 38%

    Перейти к продукту

    Поликлональные антитела против ULK1 (HPA063990)

    • Подтверждено для ICC-IF
    • Идентичность последовательности мышь / крыса 87% / 87%

    Перейти к продукту

    Номер ссылки

    1 Чой М.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *