Местные анестетики классификация фармакология: Карта сайта

Содержание

Механизмы действия и виды анестетиков


Анестетики разделяют на: 

  1. Местные
  2. Общие:
    а) ингаляционные - летучие жидкости и газы
    б) неингаляционные (внутривенные)


Таблица 1


1. Местные анестетики

Местные анестетики обратимо снижают возбудимость чувствительных нервных окончаний и блокируют проведение афферентных импульсов в нервных стволах в зоне непосредственного применения, используются для устранения боли.

Первый препарат этой группы — кокаин, был выделен в 1860 г. Альбертом Ньюманом из листьев южноамериканского кустарника Erythroxylon coca. Ньюман, как многие химики прошлого, попробовал новое вещество на вкус и отметил онемение языка. Профессор Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга Василий Константинович Анреп в 1879г. подтвердил способность кокаина вызывать анестезию. В экспериментах на лягушках он обнаружил, что кокаин влияет «парализующим образом» на окончания чувствительных нервов. В. К. Анреп исследовал действие кокаина на себе: инъекция кокаина в дозе 1 — 5 мг под кожу сопровождалась полной анестезией — укол булавкой, прижигание тлеющей спичкой не вызывали боли. Аналогичный эффект наблюдался при закапывании раствора кокаина в глаз и нанесении его на слизистую оболочку языка.

Местные анестетики классифицируют на сложные эфиры (анестезин, дикаин, новокаин) и замещенные амиды (лидокаин, тримекаин, бупивакаин). Местные анестетики — сложные эфиры подвергаются гидролизу псевдохолинэстеразой крови и действуют в течение 30 — 60 мин. Их эффект пролонгируют антихолинэстеразные средства (прозерин). Продукт гидролиза — n-амино-бензойная кислота ослабляет бактериостатическое влияние сульфаниламидов. Замещенные амиды кислот инактивируются монооксигеназной системой печени в течение 2 — 3 ч. Бупивакин вызывает местную анестезию продолжительностью 3 — 6 ч, после ее прекращения длительно сохраняется анальгетический эффект.

С точки зрения практического применения анестетики подразделяют на следующие группы:

  1. Средства, применяемые для поверхностной (терминальной) анестезии: Кокаин, Дикаин, Анестезин, Пиромекаин
  2. Средства, применяемые преимущественно для инфильтрационной и проводниковой анестезии: Новокаин, Бупивакаин
  3. Средства, применяемые для всех видов анестезии: Лидокаин, Тримекаин

Механизм действия

Местные анестетики представляют собой третичные азотистые основания. Они состоят из гидрофильной и липофильной частей, соединенных эфирной или амидной связями. Механизм действия определяет липофильная часть, имеющая ароматическую структуру. Для нанесения на слизистые оболочки и кожу и парентерального введения применяют водные растворы хлористоводородных солей местных анестетиков. В слабощелочной среде тканей (рН=7,4) соли гидролизуются с освобождением оснований. Основания местных анестетиков растворяются в липидах мембран нервных окончаний и стволов, проникают к внутренней поверхности мембраны, где превращаются в ионизированную катионную форму.

Рисунок 1 | Механизм действия местных анестетиков

Рецепторы для местных анестетиков локализованы в S6-сегменте IV домена внутриклеточной части натриевых каналов. Связываясь с рецепторами, катионы местных анестетиков пролонгируют инактивированное состояние натриевых каналов, что задерживает развитие следующего потенциала действия. Местные анестетики не взаимодействуют с закрытыми каналами в период потенциала покоя. Таким образом, в зоне нанесения местных анестетиков не развиваются потенциалы действия, что сопровождается блоком проведения нервных импульсов. Избирательное влияние местных анестетиков на чувствительные афферентные нервы обусловлено генерацией в них длительных (более 5 мс) потенциалов действия с высокой частотой.

В первую очередь местные анестетики блокируют безмиелиновые С и миелиновые Аδ и Аβ волокна (афферентные пути, проводящие болевые и температурные раздражения; вегетативные нервы). На волокна, окруженные миелиновой оболочкой, местные анестетики действуют в области перехватов Ранвье. Толстые миелиновые волокна (афферентные пути, проводящие тактильные раздражения; двигательные нервы) слабее реагируют на местные анестетики. Кроме того, устойчивость двигательных нервов к анестезии обусловлена низкочастотными короткими (менее 5 мс) потенциалами действия. В очаге воспаления в условиях ацидоза нарушаются диссоциация хлористоводородных солей местных анестетиков и образование их свободных липидорастворимых оснований, поэтому обезболивающее влияние утрачивается. Например, местная анестезия может оказаться неэффективной при удалении зуба в случае тяжелого периодонтита.

2. Общие анестетики

2.1. Ингаляционные анестетики

2.1.1 Летучие жидкости

Теории механизма действия общих анестетиков

Эффекты ингаляционных анестетиков не могут быть объяснены одним молекулярным механизмом. Скорее всего многокомпонентное действие каждого анестетика реализуется через множество мишеней. Тем не менее, эти эффекты сходятся на ограниченном числе изменений, лежащих в основе физиологических эффектов. На данный момент существуют липидная и белковая теории анестезии, но ни одна из них пока не описывает последовательность событий, происходящих от взаимодействия молекулы анестетика и ее мишеней до физиологических эффектов.

Рисунок 2 | Ингаляционные анестетики

Активность ингаляционных анестетиков оценивают по минимальной альвеолярной концентрации (МАК). Доза, создающая 1 МАК, предотвращает у половины пациентов движения в ответ на хирургическое вмешательство. Сила общих анестетиков коррелирует с их растворимостью в жирах, что говорит о важности взаимодействия с гидрофильными мишенями. В частности, обнаружение связи между силой анестетика и его липофильностью (правило Мейер-Овертона) дало начало липидной теории механизма действия анестетиков. Липидная теория анестезии утверждает, что анестетики растворяются в двойном липидном слое биологических мембран и вызывают анестезию, достигая критической концентрации в мембране.

Наиболее усложненные версии липидной теории требуют, чтобы молекулы анестетиков вызывали пертурбацию (изменение свойств) мембраны.

Рисунок 3 | Правило Мейер-Овертона

Рисунок 4 |  В 20 веке было показано, что сила общих анестетиков коррелируют с их способностью ингибировать активность растворимого фермента люциферазы, который физиологически не является мишенью анестетиков, но служит в качестве безлипидной модели белковой молекулы для связывания анестетика.

Современные факты позволяют утверждать, что белки в большей степени, чем липиды, являются молекулярными мишенями для действия анестетиков. Взаимодействие анестетиков с гидрофобными участками белков также объясняет правило Мейер-Овертона. Прямое взаимодействие молекул анестетиков с белками позволяет объяснить исключения из этого правила, так как любые участки связи с белком определяются как размером и формой молекулы, так и растворимостью. Многочисленные физические методы (рентгенодифракция, ЯМР-спектроскопия) подтверждают, что общие анестетики действуют путем непосредственного связывания с амфифильными полостями белковых молекул, а размер связанного участка объясняет эффект «обрубания» свойства (более длинные спирты теряют свойства анестетика).

Механизм действия

Таким образом, общие анестетики изменяют физико-химические свойства липидов мембран нейронов и нарушают взаимодействие липидов с белками ионных каналов. При этом уменьшается транспорт в нейроны ионов натрия, сохраняется выход менее гидратированных ионов калия, в 1,5 раза возрастает проницаемость хлорных каналов, управляемых ГАМК-А рецепторами. Итогом этих эффектов становится гиперполяризация с усилением процессов торможения. Общие анестетики подавляют вход в нейроны ионов кальция, блокируя Н-холинорецепторы и NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты; снижают подвижность Са

2+ в мембране, поэтому препятствуют кальций-зависимому выделению возбуждающих нейромедиаторов. Наиболее чувствительны к действию общих анестетиков полисинаптические системы ЦНС — кора больших полушарий (1013 – 1014 синапсов), таламус, ретикулярная формация, спинной мозг. К наркозу устойчивы дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.

Летучие ингаляционные анестетики:

  • постсинаптически усиливают тормозящую передачу путем потенциирования лиганд-управляемых ионных каналов, активируемых ГАМК и глицином;
  • экстрасинаптиески путем усиления ГАМК-рецепторов и ионных токов утечки;
  • пресинаптически за счет повышения базального высвобождения ГАМК.

Ингаляционные анестетики подавляют возбуждающую синаптическую передачу путем снижения высвобождения глутамата и постсинаптически путем ингибирования ионотропных глутаматных рецепторов. Парализующий эффект местных анестетиков включает действие на спинной мозг, в то время как седация/наркоз и амнезия включают супраспинальные механизмы памяти, сна и сознания.

2.1.2. Газовый наркоз

В анестезиологии широко применяют ингаляционный газовый анестетик азота закись (N2O). В конце 1980-х гг. в зарубежную анестезиологическую практику вошел инертный газ ксенон.

Азота закись представляет собой бесцветный газ характерного запаха, хранится в металлических баллонах под давлением 50 атм в жидком состоянии, не горит, но поддерживает горение. Ее смеси с анестетиками группы летучих жидкостей в определенных концентрациях взрывоопасны. В субнаркотических концентрациях (20 — 30 %) азота закись вызывает эйфорию (веселящий газ) и сильную анальгезию. В концентрации 20 % обеспечивает обезболивание в такой же степени, как 15 мг морфина. Закись азота на ГАМК-А рецепторы не влияет. Используется только в комбинациях, так как МАК составляет 104 %.

Инертный газ ксенон считают лучшей альтернативой азота закиси, так как он обладает более выраженным наркозным действием, индифферентностью и экологической безопасностью. Способность ксенона вызвать наркоз была открыта в связи с практикой глубоководных погружений и развитием гипербарической физиологии. Ксенон бесцветен, не горит и не обладает запахом, при соприкосновении со слизистой оболочкой рта создает на языке ощущение горьковатого металлического вкуса. Отличается низкой вязкостью и высокой растворимостью в липидах, выводится легкими в неизмененном виде. Разработана технология ксенонсберегающей анестезии с включением минимального потока и системы рециклинга для повторного многократного использования газа. Такая технология успешно решает важную в практическом отношении проблему дефицита и дороговизны ксенона. В механизме наркозного эффекта ксенона имеют значение блокада циторецепторов возбуждающих нейромедиаторов — Н-холинорецепторов, NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты, а также активация рецепторов тормозящего нейромедиатора глицина. При взаимодействии с циторецепторами ксенон выступает как протонсвязывающий кластер и образует комплексы с катионами НСО

+, NH2+, HNCH+. Ксенон проявляет свойства антиоксиданта и иммуностимулятора, снижает выделение гидрокортизона и адреналина из надпочечников.

2.2. Неингаляционные (внутривенные) наркозные средства подразделяют на три группы:

Препараты короткого действия (3 — 5 мин)

  • пропанидин (эпонтол, сомбревин)
  • пропофол (диприван, рекофол)


Препараты средней продолжительности действия (20 — 30 мин)

  • кетамин (калипсол, кеталар, кетанест)
  • мидазолам (дормикум, флормидал)
  • гексенал (гексобарбитал-натрий)
  • тиопентал-натрий (пентотал) 


Препараты длительного действия (0,5 — 2 ч)

  • натрия оксибутират

Рисунок 5 | Общие анестетики для внутривенного введения

Механизм действия

Наиболее широко используемым внутривенный анестетиком является пропофол. Его механизм действия связан с увеличение хлорной проводимости ГАМК рецепторов.

Метогекситал по скорости наступления и выхода из наркоза близок к пропофолу.

Барбитураты использовались для анестезии до введения в практику пропофола. Тиопентал вызывает быстрое наступление и быстрый выход из наркоза при разовом введении, но он быстро накапливается при повторном или пролонгированном введении и таким образом замедляет выход из анестезии. Барбитураты являются лигандами барбитуратных рецепторов. В малых дозах они аллостерически усиливают действие ГАМК на ГАМК А-рецепторы . При этом удлиняется открытое состояние хлорных каналов, возрастает вход в нейроны анионов хлора, развиваются гиперполяризация и торможение. В больших дозах барбитураты прямо повышают хлорную проницаемость мембран нейронов. Кроме того, они тормозят высвобождение возбуждающих медиаторов ЦНС — ацетилхолина и глутаминовой кислоты, блокируют АМРА-рецепторы (квисквалатные рецепторы ) глутаминовой кислоты. Барбитураты обладают церебропротективными свойствами и могут быть использованы с такой целью.

Бензодиазепины используются в основном как анксиолитики и для седации с сохранением сознания.Все бензодиазепиновые рецепторы аллостерически усиливают кооперацию ГАМК с ГАМК А-рецепторами, что сопровождается повышением хлорной проводимости нейронов, развитием гиперполяризации и торможения. Реакция с бензодиазепиновыми рецепторами происходит только в присутствии ГАМК. Ремимазолам - самый молодой бензодиазепин, имеет очень короткое время действия из-за быстрой нейтрализации эстеразами плазмы.

Кетамин химически является производным фенциклидина. Синаптические механизмы действия кетамина многообразны. Он является неконкурентным антагонистом возбуждающих медиаторов головного мозга глутаминовой и аспарагиновой кислот в отношении NMDA-рецепторов. Эти рецепторы активируют натриевые, калиевые и кальциевые каналы мембран нейронов. При блокаде рецепторов нарушается деполяризация. Кроме того, кетамин стимулирует освобождение энкефалинов и β-эндорфина; тормозит нейрональный захват серотонина и норадреналина. Последний эффект проявляется тахикардией, ростом АД и внутричерепного давления. Кетамин расширяет бронхи. При выходе из кетаминового наркоза возможны бред, галлюцинации, двигательное возбуждение (эти нежелательные явления предупреждают введением дроперидола или транквилизаторов).Важным терапевтическим эффектом кетамина является нейропротективный. Как известно, в первые минуты гипоксии мозга происходит выброс возбуждающих медиаторов — глутаминовой и аспарагиновой кислот. Последующая активация NMDA-рецепторов, увеличивая во внутриклеточной среде концентрацию ионов натрия и кальция и осмотическое давление, вызывает набухание и гибель нейронов. Кетамин как антагонист NMDA-рецепторов устраняет перегрузку нейронов ионами и связанный с этим неврологический дефицит.

Самым новым внутривенным анестетиком является дексмедетомидин. Это высокоселективный агонист а2-адренорецепторов с седативными, симпатолитическими, снотворными и анальгетическими эффектами. Его основное действие - в качестве агониста на а2 рецепторы в голубом пятне.

Источники:

  1. Теории механизма действия - https://en.wikipedia.org/wiki/Theories_of_general_anaesthetic_action и http://www.esus.ru/php/content.php?id=744
  2. Венгеровский А.И., Лекции по фармакологии для врачей и провизоров 2007 
  3. Харкевич, Фармакология изд. 10
  4. Miller’s anesthesia / [edited by] Ronald D. Miller ; associate editors, Neal H. Cohen, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher, Jeanine P. Wiener-Kronish, William L. Young. — Eighth edition. 2015

Информация для студентов 3 курса специальностей "Лечебное дело" и "Педиатрия"! :: Петрозаводский государственный университет

К занятию №4 по дисциплине «Фармакология» (25.09 - 01.10.2017) необходимо подготовить тему №4 "Лекарственные средства, влияющие на афферентную нервную систему".

На занятие принести

  1. По 1 экземпляру каждой формы рецептурных бланков (всего 5 шт. ) (незаполненные). Рецептурные бланки можно скачать с сайта кафедры.
  2. Тетрадь с выписанными в тетрадь рецептами, классификацией и таблицей.

Вопросы для повторения

  1. Строение периферической нервной системы. Афферентные и эфферентные волокна соматической нервной системы.
  2. Возникновение и развитие потенциала действия на мембране нейрона.

Вопросы для подготовки:

  1. Классификация лекарственных средств, влияющих на афферентную иннервацию.
  2. Лекарственные средства, угнетающие афферентную нервную систему. Местные анестетики, вяжущие, обволакивающие, адсорбирующие средства.
  3. Местноанестезирующие средства: определение понятия «местная анестезия», виды анестезии, история создания препаратов, требования, предъявляемые к анестетикам. Строение молекулы местного анестетика, зависимость фармакологических свойств от химического строения. Местные анестетики: тетракаин, бензокаин, прокаин, тримекаин, лидокаин, бупивакаин, артикаин, мепивакаин, прилокаин, ропивакаин, левобупивакаин. Комбинация анестетиков между собой (Эмла). Местные анестетики, используемые в офтальмологии: оксибупрокаин, проксиметакаин. Комбинированные препараты, содержащие в своем составе местные анестетики: «Белластезин», Меновазин, «Анестезол», Альмагель А, «Септолете плюс», «Олазоль», «Релиф Адванс», «Стопангин».

Классификация препаратов по химическому строению, активности и применению. Фармакодинамика и фармакокинетика, нежелательные побочные эффекты, особенности местных анестетиков. Применение с сосудосуживающими средствами (эпинефрин, фенилэфрин, норэпинефрин, фелипрессин). Составные части анестезирующего раствора для инъекций. Показания к применению. Особенности применения местных анестетиков у детей, пожилых людей, в акушерской практике, офтальмологии.

  1. Вяжущие средства. Определение, классификация, фармакодинамика, показания к применению, особенности препаратов. Комбинированные препараты. Фармакологическое действие вяжущих средств, в зависимости от концентрации и расположения в ряду Шмидеберга.
  2. Обволакивающие средства. Определение, классификация, фармакодинамика, показания к применению.
  3. Адсорбирующие средства. Определение, классификация, фармакодинамика, показания к применению.
  4. Лекарственные средства, возбуждающие афферентную нервную систему: отхаркивающие средства рефлекторного действия, слабительные и желчегонные средства рефлекторного действия, горечи (см. в разделе частной фармакологии), раздражающие средства.

Раздражающие средства органического происхождения (препараты, содержащие эфирные масла, яды пчел и змей, алкалоиды) и синтетического происхождения (раствор аммиака 10% (капли нашатырно-анисовые, линимент аммиачный), спирт этиловый, нонивамид, линимент метилсалицилата). Комбинированные препараты: Механизм действия. Местное, рефлекторное и нейрогуморальное действие препаратов данной группы. Показания к применению. Особенности препаратов.

ЛИТЕРАТУРА ДЛЯ ПОДГОТОВКИ:

  1. Лекарственные средства, влияющие на афферентную иннервацию / Сост. И. А. Виноградова, Т. А. Лотош, В. Д. Юнаш, Д. В. Варганова, А. С. Лесонен // учебное пособие для обучающихся по направлениям подготовки «Лечебное дело», «Педиатрия», «Фармация». − Петрозаводск: Изд-во ПетрГУ, 2017. – 32 с. (пособие размещено на портале WebCT в курсе "Фармакология" (см. https://edu.petrsu.ru/object/7201 ) в разделе "Учебно-методические материалы для студентов)
  2. Машковский, М. Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М. Д. Машковский, науч. ред.: С. Д. Южаков. – Изд. 15-е, перераб., испр. и доп. – Москва: Новая Волна, 2008. – 1206 с.
  3. Харкевич, Д. А. Фармакология: учебник / Д. А. Харкевич. – 10-е изд., испр. и доп. – Москва: ГЭОТАР–Медиа, 2010. – С.82–95.

Выписать к занятию в тетрадь следующие препараты, с указанием фармакологической группы лекарственного средства и заболевания, при котором это лекарственное средство может быть назначено, формы рецептурного бланка, на котором необходимо выписать препарат (см. Государственный реестр лекарственных средств):

  1. Раствор прокаина для инфильтрационной анестезии.
  2. Раствор артикаина при экстракции зуба в стоматологии.
  3. Раствор бупивакаина для спинальной анестезии.
  4. Раствор лидокаина для проводниковой анестезии.
  5. Таблетки висмута трикалия дицитрата при гастралгиях.

Уметь выписать на память: прокаин (амп.), лидокаин (амп.), уголь активированный (таб).

Составить в тетради классификацию местноанестезирующих средств по химическому строению, применению, степени активности.

Заполнить таблицу в тетради:

Применение местных анестетиков

Виды анестезии

Препараты

Концентрация растворов (%)

Средние объемы растворов (мл) для конкретного вида анестезии

 

 

 

 

 

 Кафедра фармакологии, организации и экономики фармации

Местные анестетики. Классификация по химической структуре.

Местные анестетики. Классификация по химической структуре. Механизм анестезирующего действия. Применение препаратов для разных видов анестезии. Факторы, пролонгирующие анестезирующий эффект. Сравнительная характеристика препаратов с новокаином. Причины идиосинкразии к новокаину.

Классификация химическая

1.     Сложные эфиры ароматических кислот:

Пр. Бензойной к-ты

Кокаин

Пр. Парааминобензойной к-ты

Новокаин

Дикаин

Внимание!

Если вам нужна помощь в написании работы, то рекомендуем обратиться к профессионалам. Более 70 000 авторов готовы помочь вам прямо сейчас. Бесплатные корректировки и доработки. Узнайте стоимость своей работы.

Анестезин

2.     Замещенные амиды кислот:

Пр. Кселидина: 

Лидокаин

Тримекаин

Пр. Пиперидина:

Пиромекаин

Бупивакаин

Пр. Бензофурана:  

Бензофурокаин

Пр. Тиофенолов: 

Артикаин=ультракаин

Анестезирующие средства (местные анестетики)

Средства, применяемые для поверхностной анестезии

§     Кокаин

§     Дикаин

§     Анестезин

§     Пиромекаин

Средства, применяемые примущественно для инфильтрацонной и проводниковой анестезии

§     Новакаин

§     Тримекаин

Средства, применяемые для всех видов анестезии

§     Лидокаин

Местные анестетики — вещества, которые способны временно, обратимо блокировать чувствительные рецепторы. В первую очередь блокируются болевые рецепторы, а затем температурные, тактильные.

Кроме того, местные анестетики нарушают проведение возбуждения по нервным волокнам. Прежде всего, нарушается проведение по чувствительным нервным волокнам; однако в более высоких концентрациях местные анестетики способны блокировать и двигательные волокна.

Механизм действия местных анестетиков обусловлен блокадой Na+-каналов в мембранах нервных окончаний и волокон. В связи с блокадой Na+-каналов нарушаются процессы деполяризации мембраны нервных окончаний и волокон, возникновение и распространение потенциалов действия.

Местные анестетики — слабые основания. Неионизированная (непротонированная) часть молекул вещества проникает внутрь нервных волокон, где образуется ионизированная форма анестетика, которая воздействует на цитоплазматическую (внутриклеточную) часть Na+-каналов. В кислой среде местные анестетики значительно ионизируются и не проникают в нервные волокна. Поэтому в кислой среде, в частности, при воспалении тканей действие местных анестетиков ослабляется.

При резорбтивном действии местных анестетиков может проявиться их влияние на ЦНС. В этом случае местные анестетики могут вызывать беспокойство, тремор, судороги (угнетение тормозных нейронов), а в более высоких дозах оказывать угнетающее влияние на дыхательный и сосудодвигательный центры.

Местные анестетики угнетают сократимость миокарда, расширяют кровеносные сосуды (прямое действие, связанное с блокадой Na+-каналов, а также угнетающее влияние на симпатическую иннервацию), снижают артериальное давление. Исключение составляет кокаин, который усиливает и учащает сокращения сердца, суживает сосуды, повышает артериальное давление.

Наиболее ценным свойством местных анестетиков является их способность блокировать болевые рецепторы и чувствительные нервные волокна. В связи с этим их используют для местного обезболивания (местной анестезии), в частности, при хирургических операциях.

Виды анестезии.

Терминальная анестезия. 

Плохо растворимые вещества (анестезин) применяются в качестве присыпок, мазей (при лечении ожогов, ран и др.), легко растворимые – в виде растворов и аэрозолей.

Инфильтрационная анестезия.

Обеспечивается путем прямого воздействия на окончания нервных волокон анестетика, которым инфильтрируют подкожную жировую клетчатку. Чаще всего используют 0,25 – 0,5% растворы новокаина и лидокаина. Для пролонгации эффекта их смешивают с адреналином в концентрации 1:200 000 до 1:250 000.

Проводниковая (регионарная) анестезия.

 Препарат вводят в околоневральное пространство, чтобы вызвать прекращение проводимости импульса. При этом происходит утрата чувствительности иннервируемой области.

Эпидуральная (перидуральная) анестезия.

Является разновидностью проводниковой анестезии, при этом анестетик вводят в пространство между наружным и внутренним листками твердой оболочки спинного мозга. Анестетик воздействует на передние и задние корешки спинного мозга, включая иннервацию нижней половины туловища.

Спиномозговая анестезия.

Разновидность проводниковой анестезии – препарат вводят в субарахноидальное пространство.  Чаще других при этом виде анестезии используют новокаин и лидокаин. При выполнении анестезии блокируются симпатический отдел нервной системы, что приводит к расширению артериол, снижению венозного тонуса. Сердечный выброс и АД снижаются. При спиномозговой анестезии лидокаином вызывается и миорелаксационный эффект, поэтому эти средства нельзя применять при операциях в областях расположенных выше диафрагмы.

Кроме того, местные анестетики используются путем внутривенного введения  для купирования  болевого синдрома при злокачественных новообразованиях, при остром панкреатите и в других случаях.


Поверхностная анестезия (терминальная анестезия) — в основном анестезия слизистых оболочек (глаз, носа, носоглотки и т.д.). При нанесении анестетика на слизистую оболочку она утрачивает чувствительность, так как анестетик блокирует чувствительные нервные окончания (терминали) в слизистой оболочке.

Поверхностная анестезия используется в глазной практике (например, при удалении инородных тел из роговицы), в оториноларингологии (при операциях на слизистой оболочке носа, носоглотки), а также при интубации, введении бронхоскопов, эзофагоскопов и др.

При нанесении анестетиков на слизистые оболочки возможно частичное всасывание веществ и проявление резорбтивного токсического действия. Для уменьшения всасывания анестетиков к их растворам добавляют сосудосуживающие вещества, например, адреналин.

Предупреждение всасывания анестетиков не только уменьшает их токсичность, но и удлиняет их действие.

Проводниковая анестезия (регионарная анестезия). Если раствор местного анестетика ввести в ткань, окружающую нерв, который содержит чувствительные волокна, то в месте введения анестетика происходит блокада чувствительных нервных волокон. В связи с этим вся область, иннервируемая данным нервом, утрачивает чувствительность. Такой вид местного обезболивания носит название проводниковой анестезии (блокада нервных проводников).

Так как при этом виде анестезии местный анестетик вводится в ткани и частично попадает в общий кровоток, возможно его резорбтивное действие. Поэтому для проводниковой анестезии нельзя использовать токсичные анестетики (например, тетракаин). Для уменьшения всасывания и удлинения действия местных анестетиков к их растворам добавляют сосудосуживающие вещества (адреналин и др.). Проводниковая анестезия используется для проведения хирургических операций на конечностях, в зубоврачебной практике и т.д.

Разновидностью проводниковой анестезии является эпидуральная (перидуральная) анестезия. Раствор анестетика вводят в эпидуральное пространство (между твердой оболочкой спинного мозга и внутренней поверхностью спинномозгового канала). При этом происходит блокада корешков спинномозговых нервов. Эпидуральную анестезию используют при операциях на нижних конечностях, органах малого таза. В частности, эпидуральную анестезию используют при кесаревом сечении.

Субарахноидальная анестезия (спинальная анестезия, спинномозговая анестезия). Раствор анестетика вводят в субарахноидальное пространство (в спинномозговую жидкость) на уровне поясничного отдела спинного мозга. При этом происходит блокада чувствительных волокон, поступающих в пояснично-крестцовый отдел спинного мозга, и развивается анестезия нижних конечностей и нижней половины туловища, включая внутренние органы. Субарахноидальная анестезия используется обычно при операциях на органах малого таза и нижних конечностях. Из-за блокады симпатических волокон при субарахноидальной анестезии может снижаться артериальное давление; для предупреждения артериальной гипотензии вводят эфедрин.

Инфильтрационная анестезия. Раствор местного анестетика невысокой концентрации (0,25-0,5%), но в больших количествах (200-500 мл) под давлением вводят в ткани (кожа, подкожная клетчатка, мышцы, ткани внутренних органов). Происходит «пропитывание» (инфильтрирование) тканей раствором анестетика. При этом блокируются чувствительные нервные окончания и чувствительные нервные волокна, которые находятся в зоне действия анестетика.

Инфильтрационную анестезию используют при многих хирургических операциях, в том числе при операциях на внутренних органах. Так же, как и для проводниковой анестезии, для инфильтрационной анестезии нельзя применять токсичные анестетики, так как они могут попадать в общий кровоток и оказывать резорбтивное . токсическое действие.

Растворяют анестетики для инфильтрационной анестезии обычно в гипотоническом (0,6%) или изотоническом (0,9%) растворе натрия хлорида. Для уменьшения всасывания анестетиков и удлинения их действия к их растворам обычно добавляют адреналин.

Разумеется, для проводниковой, эпидуральной, субарахноидальной и инфильтрационной анестезии используют только стерильные растворы анестетиков.


Факторы, пролонгирующие анестезирующий эффект.

Механизм блокирующего действия определяется анестезиоформной или фармакоформной группой. Эта группа, которая определяет фармакологическую активность соединений. Химическая структура имеет три основных фрагмента:

1.        Ароматическое кольцо.

2.        Промежуточную цепь.

3.        Аминогруппу.

Ароматическая группа обладает липофильностыо и  отвечает за:

42)   силу и избирательность местно-анетсезирующегно действия;

43)   липоидотропность;

44)   взаимодействие с мембранами.

Ароматическую группу называют анестезийоформной группой, поскольку именно она проникает через клеточную мембрану нервного волокна и определяет наличие местноанестезирующего эффекта веществ.

Промежуточная группа отвечает за:

1) стойкость; 2) продолжительность действия местного анестетика (чем меньше радикалов, тем длительнее действие местного анестетика).

Эфирные связи крайне нестабильны и все эфирные анестетики легко гидролизуются и в растворе, и во время инъекции, и в плазме. Так как этот процесс протекает достаточно быстро, эфирные анестетики отличаются низкой токсичностью, но и слабым кратковременным эффектом. В отличие от амидных анестетиков, которые гораздо более стабильны.

Аминогруппа отвечает за гидрофильность (растворимость в воде) местного анестетика:

Вазоконстрикторы: адреналин, мезатон, норадреналин, левонорнефрин, вазопрессин, фелипресин.

Положительные свойства вазоконстрикторов: снижают токсичность действия анестетика, способствуют его депонированию, пролонгируют действие анестетика, меньшее кол-во препарата применяется, минимальное кровотечение в месте анестезии, снижает аллергизацию.

Отрицательные свойства вазоконстрикторов: уменьшение питания тканей, возможность вторичного кровотечения, повышение артериального давления, тахикардия, аритмии, вызывают бронхоспазм, могут вызвать аллергическую реакцию.

Сравнительная характеристика препаратов с новокаином.

       Сульфаниламиды тоже производные ПАБК, т.е. конкурируют с новокаином.

В очаге воспаления кислая среда – новокаин не диссоциирует.   

Препарат

Активность при анестезии

Токсичность

терминальная анест.

(кокаин-1)

Инфильтраци-онная анест.

(новокаин-1)

проводниковая анест.

(новокаин-1)

Новокаин

0, 1

1

1

1

Кокаин

1

3, 5

1, 9

5

Дикаин

10

10—15

10—15

20

Тримекаин

0, 4

3

2, 3—3, 5

1, 3—1, 4

Ксикаин (лидокаин)

0, 5

2—4

2—3

1, 5—2

препараты

терминальная

инфильт

проводник

спиномозг

анестезин

++++

Новокаин

++++

++++

++++

Дикаин

++++

Лидокаин

++++

++++

++++

++++

Ропивакаин

Бупивакаин

++++

++++

++++

Ультракаин

++++

Увеличение длительности действия при применении адреналина в комбинации с местным анестетиком связанно, с сужением сосудов и увеличением времени всасывания.

Токсичность анестетиков

•          ЦНС

–         кокаинизм

–         судороги

•          Периферическая нервная система (нейротоксичность)

–         остаточные токсические эффекты на ткань нерва (хлорпрокаин)

•          Сердечно-сосудистая нервная система

•          коллапс (наиболее токсичен бупивакаин)

•          Кровь

–                     метгемоглобинемия

•          Аллергические реакции

–         особенно опасен новокаин

Причины идиосинкразии к новокаину

Идиосинкразия – это генетически обусловленное, своеобразное реагирование на определенное лекарство при первом приеме. Причиной идиосинкразии является недостаточное количество или низкая активность ферментов.

Хотя новокаин несравненно более безопасен, чем кокаин, однако и при анестезии новокаином могут наблюдаться токсические явления. Обычно это бывает связано с повышенной индивидуальной чувствительностью к новокаину (идиосинкразия).

Токсическое действие новокаина характеризуется явлениями возбуждения центральной нервной системы, переходящими в параличи, и напоминает токсические эффекты кокаина.

При повышенной чувствительности к новокаину указанные явления могут возникнуть и при обычных дозах препарата. Редко встречающаяся идиосинкразия к новокаину обусловливает дерматит, шелушение кожи, крапивницу при попадании его на кожу.


Поможем написать любую работу на аналогичную тему

Получить выполненную работу или консультацию специалиста по вашему учебному проекту

Узнать стоимость

Фармакология и фармакокинетика современных местных анестетиков и адъювантов при регионарном обезболивании у детей Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

© Коллектив авторов, 2015

УДК 615.212.03:617=089.5=031.83=053.2

Фармакология и фармакокинетика современных местных анестетиков и адъювантов при регионарном обезболивании у детей

В. Л. Айзенберг1, Г. Э. Ульрих2, Л. Е. Цыпин1, Д. В. Заболотский2

1ГБОУ «ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова» МЗ РФ, 117997, г. Москва; 2ГБОУ «ВПО Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета» МЗ РФ, 194100, г. Санкт-Петербург

Pharmacology and Pharmacokinetics of modern local anesthetics and adjuvants

for regional analgesia in children

V. L. Ayzenberg1, G. E. Ulrikh3, L. E. Tsypin1, D. V. Zabolotskiy2

1The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, 117997, Moscow; 2Saint Petersburg State Pediatric Mecdical University of MHC RF, 194100, Saint Petersburg

В предлагаемой лекции освещаются вопросы фармакологии и фармакодинамики местных анестетиков и адъювантов, применяемых для регионарного обезболивания у детей. Ключевые слова: фармакодинамика местных анестетиков, фармакокинетика местных анестетиков, регионарная анальгезия в педиатрии.

Для цитирования: Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2015; 9 (3): 37-44

The lecture discusses the question of pharmacodynamics and pharmacokinetics of local anesthetics and adjuvants applied for regional analgesia in pediatrics. Keywords: pharmacodynamics of local anesthetics, pharmacokinetics of local anesthetics, regional analgesia in pediatrics.

Citation: Regionarnaya anesteziya i lechenie ostroy boli. 2015; 9 (3): 37-44 (In Russ.)

После открытия местноанестезирующего действия кокаина под местным или регионарным обезболиванием понимается специфическое воздействие на нервные волокна местного анестетика (МА), приводящее к обратимому ингибированию проведения импульса в результате блокады натриевых каналов. Нарушение проведения нервного импульса происходит из-за депрессии скорости деполяризации мембраны, что вызывает невозможность достижения порогового потенциала. Регионарное обезболивание предполагает локальное применение препарата в определенном объеме и концентрации при минимальном системном воздействии МА. Такой подход связан с наличием у МА способности существенно влиять на состояние ЦНС, сердечно-сосудистую и другие системы организма при выходе концентрации препарата в плазме крови за безопасные пределы.

Для корреспонденции:

Ульрих Глеб Эдуардович, e-mail: [email protected] Correspondence to:

Gleb Ulrikh, e-mail: [email protected]

Молекула МА состоит из ароматического кольца (липофильной группы) и аминогруппы (гидрофильной группы), которые соединены между собой углеродной цепочкой эфирной или амидной структуры. МА являются алифатическими соединениями, в которых сочетаются липофильные свойства, необходимые для прохождения через фосфолипид-ные мембраны, и гидрофильные свойства для ионизации и блокады натриевых каналов. В зависимости от промежуточной углеродной цепочки МА подразделяют на эфиры (прокаин, хлорпрокаин, тетракоин и др.) и амиды (лидокаин, дибукаин, бу-пивакаин, прилокаин, ропивакаин и др.).

Местные анестетики эфирного типа относительно нестабильны в растворе, подвергаются быстрому гидролитическому разрушению в тканях псевдохолинэстеразой. Через достаточно короткий промежуток времени они теряют свою эффективность. Их водорастворимые метаболиты выделяются из организма с мочой. Одним из продуктов распада эфирных МА является параами-нобензоат, с которым связывают возникновение

аллергических реакций. МА эфирной группы практически не применяются для регионарных блокад в связи с малой мощностью, коротким действием и высокой частотой аллергических реакций по сравнению с препаратами амидной группы.

Для выполнения методов РА мы отдаем предпочтение амидной группе местных анестетиков, а именно лидокаину, бупивакаину и ропивакаину (левобупивакаин на момент написания этого материала в нашей стране зарегистрирован не был). В дальнейшем будут в основном рассматриваться только эти МА.

Местные анестетики амидной структуры гидро-лизируются ферментами печени, а их метаболиты также выводятся почками.

Для того чтобы четко представлять механизм действия МА, необходимо вспомнить физиологию биоэлектрических явлений в нервной ткани.

Между наружной поверхностью клетки и ее протоплазмой в состоянии покоя существует разность потенциалов -70 мВ. Эту разность потенциалов принято считать мембранным потенциалом покоя, который поддерживается активным транспортом и пассивной диффузией ионов через натрий-калиевые каналы (трансмембранные белки, образующие в мембране поры). Натриево-калиевый насос перекачивает ионы калия в клетку, а ионы натрия — из клетки, что приводит к созданию трансмембранного градиента — разницы концентраций ионов внутри клетки и во внеклеточной среде. Это способствует пассивной диффузии калия из клетки, а натрия — в клетку. В покое мембрана нервного волокна примерно в 25 раз более проницаема для ионов калия, чем натрия, поэтому в клетке отмечается относительный избыток анионов, что и определяет отрицательный заряд мембранного потенциала покоя.

Если нервное волокно подвергнуть раздражению, то возникает колебание мембранного потенциала в сторону повышения до -55 мВ. Это является пороговым значением для полной деполяризации. Происходит открытие натриевых каналов и поступление ионов натрия внутрь клетки с дальнейшим повышением мембранного потенциала до +35 мВ и формированием потенциала действия. Повышение проницаемости мембраны для ионов натрия продолжается в нервных волокнах лишь очень короткое время. Затем в клетке возникают восстановительные процессы, приводящие к тому, что проницаемость мембраны для ионов натрия вновь понижается, а проницаемость для ионов калия возрастает. Это ведет к реполя-ризации мембраны.

Механизм действия МА до конца не известен. Считается, что во время раздражения нервного

волокна МА конкурирует с ионами кальция за размещение в натриевом канале и нарушает проницаемость клеточной мембраны для натрия, что приводит к нарушению распространения возбуждения по нерву [1].

Временной интервал между контактом с нервом и началом действия зависит от способности молекул МА растворяться в жирах и соотношения его неионизированной (липофильной) и ионизированной (гидрофильной) фракции. Известно, что через эпиневрий и клеточную мембрану нейрона проникают неионизированные основания. В цитоплазме клеток часть молекул ионизируется, и ионизированные катионы блокируют открытие натриевых каналов. Разные МА при одинаковом рН среды, в которую они попадают, характеризуются разным соотношением ионизированной и неионизи-рованной форм препарата. Существует понятие рКа МА — это величина, равная показателю рН при условии, что удельный вес ионизированной и неионизированной форм препарата одинаковый. Чем ближе значение рКа к физиологическому значению рН, тем выше концентрация неионизи-рованной фракции, проникающей через мембрану нейрона, тем быстрее начинает действовать МА. Процентное содержание неионизированных форм препарата при его введении в ткани с рН 7,4 обратно пропорционально рКа этого вещества. У лидока-ина значение рКа равно 7,9. При введении данного препарата в ткани с рН 7,4 неионизированная форма препарата будет составлять 35%, что обеспечивает быстрое начало блокады. У бупивакаина рКа 8,1, в тканях с нормальным рН неионизированных форм будет 15%, и блокада развивается медленнее (табл. 1). Если в тканях рН внеклеточной жидкости сдвинута в кислую сторону, что может наблюдаться при воспалении, то МА в ней значительно больше диссоциирован, и количество неионизиро-ванных молекул, способных проникать через клеточные мембраны, становится меньше. Это является одним из объяснений снижения эффекта МА при их использовании в очаге воспаления.

На скорость развития эффекта местного анестетика влияет и растворимость в жирах. Чем она больше, тем быстрее МА проникает через мембрану.

Продолжительность анальгетического действия МА зависит от степени их связывания с белками. Чем выше сродство (аффинитет) и прочнее связь этих химических соединений, тем дольше будет блокирован рецептор в натриевом канале, тем дольше будет блокирована передача нервных импульсов.

Сроки наступления, глубина и продолжительность эффекта зависят от препарата и его дозы.

Объем раствора МА (например, при центральных блокадах) влияет на величину зоны обезболивания.

Местные анестетики весьма редко вызывают побочные реакции при правильном техническом выполнении РА и соблюдении рекомендованных доз.

Выбирая местный анестетик, необходимо учитывать, что сила бупивакаина в 4 раза больше, чем лидокаина, а токсичность — выше в 7,3 раза. В табл. 2 представлены относительная сила действия и токсичность МА (за единицу принята сила действия и токсичность новокаина) [3].

Безопасность препарата оценивается в условных единицах, рассчитанных по отношению силы действия к токсичности. Безопасность для лидо-каина составляет 3,6 ед., а для бупивакаина — 2 ед. Из приведенных данных очевидно, что лидокаин безопаснее бупивакаина, но продолжительность интра- и послеоперационного обезболивания зачастую делает бупивакаин препаратом выбора.

Системные эффекты МА обусловлены общей дозой введенного препарата и скоростью абсорбции в кровь. Пик абсорбции зависит от васкуля-ризации места проведения блокады и фармакологических свойств самого препарата.

Приводим степень абсорбции в порядке убывания для различных локализаций введения МА: трахеальная ингаляция > межреберная блокада > эпидуральная блокада > блокада плечевого сплетения > спинномозговая аналгезия > блокада дис-тальных отделов периферических нервов > подкожное введение.

Пик уровня МА в крови прямо пропорционален общей дозе введенного препарата, независимо от места введения, объема введенного раствора или его концентрации. Чем меньше скорость инъекции, тем ниже пиковая концентрация местного анестетика в крови.

Для уменьшения токсичности, снижения скорости абсорбции, увеличения силы и длительности блокады к МА может быть добавлен вазо-констриктор. Одно из наиболее часто используемых сосудосуживающих средств — адреналин (или эпинефрин), концентрация которого в растворах местного анестетика составляет 1: 200000 (5 мкг/мл). Однако при случайной инъекции местного анестетика в эпиневральное пространство адреналин усугубляет повреждение нервного волокна, вероятно за счет сужения сосудов, питающих нервный ствол. Мы отдаем предпочтение растворам МА, не содержащим вазоконстрикторов, а если хирургическое вмешательство превышает по временному интервалу действие «чистых» локальных анестетиков, то у детей следует применять катетеризационную методику, позволяющую использовать МА пролонгированно.

Добавление адреналина к 0,5-0,75% раствору бупивакаина не приводит к существенному увеличению длительности эпидуральной анальгезии. Также использование лидокаина и бупивакаина с адреналином не увеличивает продолжительность субарахноидального блока. В литературе, касающейся взрослой практики, можно встретить рекомендации для самостоятельного приготовления местноанестезирующих растворов с вазоконстрик-торами. Специалистам, использующим локальные анестетики с сосудосуживающими средствами, необходимо употреблять официнальные растворы; особенно это касается педиатрии. Это обстоятельство избавит от возможных осложнений, связанных с качеством приготовленного раствора, и нареканий со стороны страховых компаний.

При обезболивании во время вмешательства и, особенно, при послеоперационной анальгезии не всегда есть необходимость в подавлении

Таблица 1. Фармакологические свойства местных анестетиков

(по Ф. М. Ферранте, Б. Т. Р. Вейд, 1998 [2])

Препарат рКа Доля связывания с белками, % Начало действия Длительность действия

Лидокаин 7,9 64 Быстрое Средняя

Прилокаин 7,9 55 Быстрое Средняя

Бупивакаин 8,1 96 Среднее Длительная

Ропивакаин 8,2 94 Среднее Длительная

Таблица 2. Сила действия и токсичность местных анестетиков

(по А. Ю. Пащуку, 1987 [3])

Препарат Сила действия Токсичность

Новокаин 1 1

Лидокаин 4 1,1

Бупивакаин 16 8

Таблица 3. Классификация нервных волокон

Вид Подвид волокон Миелиновая оболочка Диаметр, мкм Скорость проведения, м/с Функция

а + + + + 12-22 60-120 Двигательная, проприоцептивная

А b + + + 6-12 45-60 Двигательная, проприоцептивная

У + + 3-6 30-45 Мышечный тонус

d + 1-5 5-25 Боль, температура, тактильная

Автономная

В + 1-5 3-15 функция, эфферентная импульсация

С sC dyc - 0,3-1,3 0,3-1,5 0,7-2,3 0,5-2 Автономная функция, боль, термоповреждение

двигательной активности (моторный блок) или релаксации мышц в области операционной раны, достаточно блокировать болевые и проприоцептив-ные импульсы. В связи с этим необходимо знать классификацию и характеристику нервных волокон, сведения о которых приведены в табл. 3.

Подбирая анестетик и его концентрацию для того или иного вида блокады, можно достичь анальгезии и блокады симпатических волокон, мало влияя на другие функции нервных стволов. В зависимости от оперированной области и поставленных задач можно выбрать нужный препарат в соответствующей концентрации. Рекомендуемые дозы и объемы, а также концентрация анестетика представлены при описании техники блокад.

Особенности применения местных анестетиков у детей

Значительная часть вводимых амидных анестетиков связывается с белками и широко распространяется за пределы сосудистого русла. Объем внеклеточной жидкости на единицу массы тела у новорожденного и грудного ребенка в два раза выше, чем у взрослого, а значит и объем распределения у грудных детей существенно больше.

Распространение местного анестетика зависит от распределения и элиминации, а окончательное время полураспада анестетика прямопропорцио-нально объему распределения и обратно пропорционально общему клиренсу.

Концентрация свободной фракции анестетика в крови зависит от фракции, связанной с белками, и от объема распределения. У новорожденных и грудных детей концентрация свободной фракции выше, чем у взрослых. Также существенно различается концентрация анестетика в венозной и артериальной крови, что свидетельствует о высокой

степени экстракции амидных анестетиков легкими. Но это мало защищает пациентов от токсической реакции при передозировке в связи с быстрым насыщением крови местным анестетиком.

Скорость появления МА в системном кровотоке связана с рядом особенностей детей по сравнению со взрослыми: количеством и размером капилляров в месте введения; более выраженным локальным кровотоком; высоким коэффициентом кровь/ткань.

После системного всасывания местные анестетики перераспределяются между различными жидкостями и тканями тела, прогрессивно выводятся печенью; незначительное количество МА у новорожденных выводится в неизмененной форме с мочой и желудочным соком. Амидные МА связываются с альбумином плазмы, а также с а1-гликопро-теином (оросомукоид), основным связывающим белком крови [4]. В возрасте до 9 месяцев концентрация а1-гликопротеина и альбумина в плазме низкая; в результате возрастает относительная концентрация несвязанных форм всех амино-амидных местных анестетиков, что может привести к системной токсичности МА.

Группа эфирных МА гидролизируется в организме холинэстеразой плазмы, активность которой снижена у детей первого года жизни. Это замедляет скорость метаболизма МА [5].

Амидные МА метаболизируются в печени и связываются плазменными белками. Большинство микросомальных ферментных почечных систем присутствуют при рождении, но активность их значительно снижена на первом году жизни [6]. G. W. Mihaly и R. G. Moore отмечают, что гидроксилирование мепивака-ина и ксилокаина у детей снижено, а также может снижаться еще более значительно при сопутствующих патологических состояниях, таких

как дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность. Специфическая токсичность — окисление гемоглобина в метгемоглобин — может возникать при метаболизме прилокаина. Метаболизм прилокаина завершается выделением оксидан-тов, ведущим к развитию метгемоглобинемии. Новорожденные и дети младшего возраста имеют пониженный уровень метгемоглобинредукта-зы, поэтому они более чувствительны к развитию метгемоглобинемии.

Обобщая вышеперечисленные мнения, следует отметить, что фармакология МА у взрослых и детей в целом одинакова, но существуют различия, связанные с незрелостью ферментных систем, объемом распределения и связыванием местных анестетиков с белками. Меньшие содержание жира (15% от массы тела) и скелетная масса (25% от массы тела), большие по отношению к массе тела печень и мозг, более высокий сердечный выброс и регионарный кровоток также отличают детей от взрослых [7]. Низкое связывание с белками плазмы у маленьких пациентов ведет к пропорциональному возрастанию свободного препарата в крови, объем распределения у детей значительно больше, что приводит к более низкой пиковой концентрации, чем у взрослых. Сохраняется предостережение в отношении применения МА у новорожденных: доза должна быть снижена на 30% по сравнению с применяемой в более старшем возрасте. Однако это не относится к спинальной блокаде. Относительно большее количество ЦСЖ у новорожденных и детей раннего возраста требует применения большего количества МА.

Для 0,5% раствора бупивакаина у детей до 2 мес доза может достигать 0,8 мг /кг, у дошкольников — 0,4-0,6мг/кг и 0,3мг/кг у более старших детей.

Аккумуляция МА у детей выше, особенно при повторяющихся инъекциях. Максимальная скорость продленного введения бупивакаина при регионарных блокадах не должна превышать 0,25 мг/кг в час.

В зависимости от вида вмешательства и длительности операции местный анестетик подбирается для каждого конкретного случая индивидуально. При операциях длительностью менее 2 ч интра-операционное обезболивание в любой зоне может быть обеспечено лидокаином. Однако применение более длительно действующих МА при однократном введении обеспечит пролонгированное обезболивание в послеоперационном периоде.

Для проведения периферических блокад при травматичных манипуляциях на конечностях (открытые репозиции, пластика сосудистонерв-ных пучков), длительность которых составляет

2 ч и более, когда требуются глубокая релаксация и длительное послеоперационное обезболивание, предпочтение следует отдавать бупивакаину, ро-пивакаину или левобупивакаину. Не всегда перед операцией хирурги могут точно определить ее длительность. Это способствует частому использованию МА длительного действия и при хирургических манипуляциях длительностью до 2 ч.

Рекомендуемая верхняя граница дозы МА для проведения периферических блокад и эпи-дуральной блокады для лидокаина составляет 5 мг / кг; для бупивакаина, ропивакаина и левобупивакаина — 2 мг/кг.

По данным литературы, все расчеты по использованию местных анестетиков при РА основаны на объемах препаратов в разной концентрации [3, 8]. Эти рекомендации облегчают работу анестезиолога с взрослыми, но в педиатрической практике такая тактика недопустима, так как требуется точный расчет вводимого препарата, исходя из фактической массы тела ребенка. В методических рекомендациях Н. Шастина «Местная анестезия у детей в амбулаторной травматологической практике» приведена расчетная формула максимального объема анестетика для каждого конкретного больного:

Объем = Максимально допустимый объем местного анестетика для взрослого: 80 (масса тела взрослого) х Масса тела ребенка [9].

Производя расчет по данной формуле, мы получили дозировки препарата в мг/кг, подобные тем, которые используем в своей работе для выполнения периферических блоков. По мнению В. А. Гуселя и И. В. Марковой (1989), нельзя использовать формулы пересчета доз лекарственных средств для детей, исходя из доз для взрослых [10]. Исключением, на наш взгляд, считается формула Кларка, в которой введен дозис-фактор на конкретный возраст ребенка.

Использование электронейростимулятора при проведении блокад нервных сплетений и крупных нервов обеспечивает достаточно точную доставку препарата в заинтересованную зону, что позволяет отказаться от ориентации на объем вводимого МА. Еще большего снижения объема препарата для периферической блокады можно достичь применением ультразвука с целью визуализации его распространения. Более важным при работе с детьми является расчет общего количества МА в мг/кг массы тела пациента, который можно применять при реализации конкретной блокады.

Анестезирующее действие МА зависит от диаметра и степени миелинизации нервного волокна. Волокна большого диаметра, сильно миелинизированные, требуют более высоких

концентраций анестетика, чем тонкие и немиели-низированные. У детей диаметр нервного волокна меньше, как и степень миелинизации посравне-нию с взрослыми, поэтому блокада развивается раньше и применьшей концентрации анестетика. Диффузионный барьер волокон типа «С» у детей выражен слабее. Это приводит к более широкому распространению анестезии.

Подбирая анестетик и его концентрацию для того или иного вида блокады, можно достичь анальгезии и блокады симпатических волокон, мало влияя на другие функции нервных стволов. В зависимости от оперируемой области и поставленных задач можно выбрать препарат соответствующей концентрации. Рекомендуемые объемы и концентрация анестетиков представлены при описании техники блокад.

При болюсном введении препарата для периферических блокад или эпидуральной блокады желательно использовать 1,5-2% раствор лидокаина, 0,5% раствор бупивакаина или 0,5-0,75% раствор ропивакаина. Исключение составляют дети с массой тела до 20-25 кг, у которых одновременно проводят блокаду нескольких нервов (например, бедренного, седалищного, запиратель-ного и кожного). Тогда объема МА в предлагаемых концентрациях будет недостаточно. В такой ситуации следует уменьшить концентрацию, применяя 1% лидокаин, 0,25% бупивакаин или ропи-вакаин, тем самым увеличивая вводимый объем препарата при сохранении общей безопасной дозы. Мощность блокады оказывается идентичной блокадам препаратами более высокой концентрации у старших детей благодаря описанным ранее анатомическим особенностям структуры нерва и оболочек у маленьких детей. С учетом толщины поперечного сечения блокируемых нервов и их анатомического расположения 50% полученного объема МА требуется для блокады наиболее крупного образования — седалищного нерва, а оставшийся раствор поровну распределяют между запирательным, бедренным и кожным нервами. При операциях ниже коленного сустава, когда требуется блокада только бедренного и седалищного нервов, 2/3 объема анестетика расходуется на седалищный нерв. При операциях на верхней конечности, когда блокада плечевого сплетения осуществляется межлестничным, надключичным, подключичным или аксиллярным доступом, рассчитанного в мг/кг объема 2% раствора лидокаина, 0,5% раствора бупивакаина или ропивакаина вполне достаточно.

При блокаде некрупных нервов применяют небольшие объемы МА.

Наиболее часто из амидной группы используют лидокаин, бупивакаин, ропивакаин или левобупи-вакаин. Ропивакаин обладает более высокой местной вазоконстрикторной активностью и медленнее, чем бупивакаин, абсорбируется из тканей, создавая более низкую пиковую концентрацию в плазме после центральных и периферических блокад у детей [11]. При сравнении бупивакаина с ропи-вакаином и левобупивакаином первый вызывает более мощный моторный блок и более длительную анальгезию [12].

Обезболивание кожи в месте предстоящей пункции — важная задача в детской анестезиологии. Одна из наиболее эффективных форм обезболивания участка кожного покрова — применение эвтектической (легкосплавной) водно-масляной эмульсии — крема ЭСМА* (эвтектическая смесь местных анестетиков), включающей лидокаин и прилокаин в соотношении 1: 1. При нанесении на кожу крема ЭСМА болевая чувствительность блокируется раньше температурной и тактильной.

Ранжирование начала анальгезии по времени в зависимости от локализации: спина > лоб > щека > локтевая ямка > тыл кисти. На кисти толщина эпидермиса самая большая, что и обусловливает медленное начало действия в этой области. Ранжирование скорости снижения анестезии: лоб > щека > спина > кисть > локтевая ямка — отражает степень васкуляризации. Крем ЭСМА наносят на кожу в местах предполагаемой пункции за час до проведения болезненной манипуляции. Экспозиция крема ЭСМА в течение 60 мин обезболивает дерму на глубину 3-5 мм, что позволяет безболезненно производить пункцию и катетеризацию периферических сосудов, осуществлять доступ для блокады поверхностно расположенных нервных стволов, выполнять люмбальную пункцию, удалять лазером родимые пятна, пересаживать кожные лоскуты и др.

У детей в возрасте от 3 до 12 мес крем ЭСМА вызывает низкие плазменные концентрации как лидокаина, так и прилокаина. Таким образом, крем ЭСМА безопасен для использования у детей, если наносится в дозе максимум 2 г на область 16 см2 на период до 4 ч. Несмотря на предостережения об опасности развития метгемогло-бинемии, крем ЭСМА может применяться в качестве безопасной альтернативы «лимонной корочки» лидокаином у детей до 3 месяцев для локального обезболивания кожи в месте пункции [3].

* Авторы используют аббревиатуру ЭСМА. Однако в русскоязычной специализированной литературе обычно применяется аббревиатура ЭМЛА, являющаяся калькой англоязычного термина EMLA (Eutectic Mixture of Local Anesthetics). - Прим. гл.редактора.

Адъюванты местных анестетиков

Местные анестетики, как и любые другие применяемые в медицинской практике препараты, не лишены недостатков. Используя те или иные добавки, можно попытаться повлиять на часть из них. Но, предваряя далеко не полный перечень препаратов, влияющих на работу местных анестетиков, следует отметить, что методика совместного использования может быть не сертифицирована или не одобрена национальным фармакологическим комитетом. Соответственно, несмотря на представленный в литературе положительный эффект от применения адъюванта, оно может стать причиной конфликта со страховыми компаниями и юристами. В связи с вышесказанным предостерегаем от применения таких средств без разрешения этического комитета и письменного согласия пациента на «несертифици-рованное» применение лекарственного средства, особенно если в этом нет острой необходимости.

Цели применения адъювантов при реализации регионарных блокад:

1) ускорение начала блокады;

2) увеличение длительности блокады;

3) снижение токсичности местных анестетиков;

4) улучшение качества обезболивания.

Смещение pH может ускорить наступление блокады. Однако прибавление 1 мл 8,4% натрия бикарбоната к 10 мл лидокаина будет ускорять наступление блокады чуть больше, чем на 1 мин. Не зафиксировано клинически значимого ускорения начала действия бупивакаина при добавлении к нему бикарбоната.

Добавление к раствору МА вазоконстриктора уменьшает скорость абсорбции из места введения, что может увеличивать время и мощность блокады и снижать скорость нарастания концентрации препарата в плазме крови. Добавление адреналина в соотношении 1: 200000 увеличивает длительность блокады при комбинации с низко растворимыми в жирах местными анестетиками (лидокаин, мепивакаин) и не влияет на длительность блокады препаратов с высокой жирорастворимостью (бу-пивакаин, ропивакаин). Вазоконстрикция может быть основной причиной, по которой адреналин увеличивал аналгезию при периферических блокадах. Использование адреналина может уменьшать риск системной токсичности, особенно для блокад, требующих высокой дозы МА. Однако экспериментально доказано, что добавление вазоконстриктора может ухудшать кровообращение в нерве и увеличивать риск местного токсического влияния МА на нервную ткань.

Клофелин продлевает моторную и сенсорную блокаду и улучшает продолжительность обезболивания при периферических блокадах в комбинации

с МА, но при использовании у взрослых выявлена большая частота сопутствующих артериальной ги-потензии, брадикардии и седации. Существует незначительное преимущество комбинации опиоидов и местного анестетика при периферических блокадах по сравнению с их системным применением.

Из наркотических анальгетиков в России в эпи-дуральное пространство разрешено вводить только морфин и промедол (приказ МЗ России № 8 от 09.07.1998 г.). Доза морфина гидрохлорида — 50 мкг/кг массы тела (но не более 2 мг в сутки для взрослых пациентов) в 2-4 мл изотонического раствора натрия хлорида. Обезболивание развивается через 15-20 мин и достигает максимума через 1 час, продолжительность обезболивания 20 ч и более. Необходимо помнить о возможности развития апноэ в течение 24 ч от момента последнего введения морфина. Для эпидурального введения промедол в дозе 10-20 мкг/кг массы тела разводят в 2-4 мл изотонического раствора натрия хлорида. Обезболивание развивается через 15-20 мин и достигает максимума через 40 мин, продолжительность обезболивания 8 ч и более.

Литература

1. Бунятян А. А., Мизикова В. М. и др. Рациональная фармако-анестезиология: руководство для практикующих врачей. М.: Литтерра; 2006. 800 с.

2. Ферранте Ф. М., Вейд Б. Т. Р. Послеоперационная боль. М.; 1998. 21 с.

3. Пащук А. Ю. Региональное обезболивание. М.; 1987. 160 с.

4. Tucker G. T., Mather L. E. Pharmacokinetics of local anaesthetic agents. Br. J. Anaesth. suppl. 1975; 47: 213-224.

5. Zsigimond E. K., Downs J. R. Plasma cholinesterase activity in newborns and infants. J. Can. Anaesth. Soc. 1971; 18: 278-285.

6. Eather K. F. Regional anaesthesia for infants and children. J. Anaesth. Clin. 1975; 13: 19-48.

7. Morselli P. L., Borsi L. Clinical pharmacocinetiks in newborns and infants. Age related differences and therapeutic implications. J. Clin. Pharmacokinet. 1980; 5: 485-527.

8. Кузин М. И., Харнас Ц. Ш. Местное обезболивание. М.; 1993. 223 с.

9. Шастин Н. Местная анестезия у детей в амбулаторной травматологической практике. М.; 1996. 67 с.

10. Гусель В. А., Маркова И. В. Справочник педиатра по клинической фармакологии. Л.; 1989. 318 с.

11. Mazoit J. X., Dalens B. J. Ropivacaine in infants and children. Curr. Opin. Anaesthesiol. 2003;16 (3): 305-307.

12. Locatelli B., Ingelmo P., Sonzogni V. et al. Randomized, double-blind, phase III, controlled trial comparing levobupivacaine 0,25 %, ropivacaine 0,25 % and bupivacaine 0,25 % by the caudal route in children. Br. J. Anaesth. 2005; 94: 366-371.

13. Lehr V. T., Taddio A. Topical anesthesia in neonates: clinical practices and practical considerations. Semin Perinatol. 2007; 31 (5): 323-329.

14. Ражев С. В., Степаненко С. М., Сидоров В. А. Лекарственные препараты в детской анестезиологии и интенсивной терапии. М.; 1997. 52-57 с.

15. Ражев С. В., Степаненко С. М., Лешкевич А. И. и др. Этюды регионарной анестезии у детей. М.; 2001. 192 с.

16. Loder R. E. A local anaesthetic solution with longer action. Lancet. 1960; 13(2): 346-347.

17. Mihaly G. W., Moore R. G., Thomas J. et al. The pharmacokinetics and metabolism of the anilide local anaesthetics in neonates. I. Lignocaine. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1978; 17 (13 (2)): 143152.

18. Wood M. Plasma drug binding: implications for anesthesiologists. J. Anesth. Analg. 1986; 65: 786-804.

19. Yaster M., Maxwell L. G. Pediatric regional anaesthesia. J. Anaesth. 1989; 70: 324-328.

References

1. Bunyatyan A. A., Mizikova V. M., eds. Rationalpharmacoanes-thesiology: Manual for practicing physicians. Moscow: Litterra; 2006. (In Russian).

2. Ferrante F. M., Vade B. T. R. Postoperative pain. Moscow; 1998. (In Russian).

3. Pashchuk A. Yu. Regional Analgesia. Moscow; 1987. (In Russian) M.; 1987. 160 c.

4. Tucker G. T., Mather L. E. Pharmacokinetics of local anaesthetic agents. Br. J. Anaesth. suppl. 1975; 47: 213-24.

5. Zsigimond E. K., Downs J. R. Plasma cholinesterase activity in newborns and infants. J. Can. Anaesth. Soc. 1971; 18: 278-85.

6. Eather K. F. Regional anaesthesia for infants and children. J. Anaesth. Clin. 1975; 13: 19-48.

7. Morselli P. L., Borsi L. Clinical pharmacocinetiks in newborns and infants. Age related differences and therapeutic implications. J. Clin. Pharmacokinet. 1980; 5: 485-527.

8. Kuzin M. I., Kharnas Ts. Sh. Local analgesia. Moscow; 1993. (In Russian) M.; 1993. 223 c.

9. Shastin N. Local anesthesia in children in outpatient traumatologic practice. Moscow; 1996. (In Russian).

10. Gusel' V. A., Markova I. V. Handbook on clinical pharmacology for pediatrician. Leningrad; 1989. (In Russian).

11. Mazoit J. X., Dalens B. J. Ropivacaine in infants and children. Curr. Opin. Anaesthesiol. 2003;16 (3): 305-307.

12. Locatelli B., Ingelmo P., Sonzogni V. et al. Randomized, double-blind, phase III, controlled trial comparing levobupivacaine

0.25 %, ropivacaine 0,25 % and bupivacaine 0,25 % by the caudal route in children. Br. J. Anaesth. 2005; 94: 366-371.

13. Lehr V. T., Taddio A. Topical anesthesia in neonates: clinical practices and practical considerations. Semin Perinatol. 2007; 31 (5): 323-329.

14. Rashev S. V., Stepanenko S. M., Sidorov V. A. Medication in pediatric anesthesiology and intensive therapy. Moscow; 1997: 52-57. (In Russian).

15. Rashev S. V., Stepanenko S. M., Leshkevich A. I. et al. Etudes on regional anesthesia in children. Moscow; 2001. (In Russian)

16. Loder R. E. A local anaesthetic solution with longer action. Lancet. 1960; 13(2): 346-347.

17. Mihaly G. W., Moore R. G., Thomas J. et al. The pharmacokinet-ics and metabolism of the anilide local anaesthetics in neonates.

1. Lignocaine. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1978; 17 (13 (2)): 143-52.

18. Wood M. Plasma drug binding: implications for anesthesiologists. J. Anesth. Analg. 1986; 65: 786-804.

19. Yaster M., Maxwell L. G. Pediatric regional anaesthesia. J. Anaesth. 1989; 70: 324-328.

Список экзаменационных вопросов - Кафедра фармакологии ПСПбГМУ им. Павлова

  1. Основные понятия общей фармакологии. Фармакокинетика и фармакодинамика.  Теория рецепторов. Виды действия. Эффект повторного и совместного введения лекарственных  средств.
  2. Местные анестетики. Классификация. Виды анестезии. Сравнительная характеристика по активности и   токсичности. Обоснование выбора препаратов для разных видов анестезии. Побочные  эффекты.
  3. Местные анестетики. Классификация. Связь между химической структурой и действием.  Механизм анестезирующего эффекта.
  4.  Вяжущие, адсорбирующие, мягчительные и раздражающие средства. Классификация. Механизм действия. Применение.
  5. Холиномиметические средства (М - холиномиметики и Н - холиномиметики ). Классификация. Механизм   действия. Влияние на различные органы и физиологические системы. Применение.  Побочные эффекты.
  6. Антихолинэстеразные средства. Классификация. Механизм действия. Фармакологические  эффекты. Применение. Отравление ФОС: клиника и лечение.
  7. Холинолитические средства. Классификация. М - холинолитики. Периферические и    центральные эффекты. Применение. Побочные эффекты. Признаки отравления.  Лечение отравлений.
  8. Ганглиоблокаторы и миорелаксанты.  Классификация. Механизм действия. Сравнительная характеристика отдельных групп препаратов. Применение.  Побочные эффекты.
  9. Симпато- и адреномиметики. Классификация. Механизм действия. Центральное и периферическое действие. Применение. Побочные эффекты.
  10. Симпато- и адренолитические средства. Классификация. Механизм действия и фармакологические  эффекты симпатолитиков, альфа - адренолитиков. Применение. Побочные эффекты.
  11. Симпато- и адренолитические средства. Классификация. Бета – адреноблокаторы. Основные эффекты, механизм действия. Применение. Побочные эффекты.
  12. Антигистаминные средства (Н1 и Н2-гистаминоблокаторы). Классификация. Фармакологические эффекты. Применение.
  13. Средства для ингаляционного наркоза. Классификация. Механизм действия и стадии наркоза. Сравнительная характеристика отдельных препаратов. Осложнения в разные периоды наркоза и их связь с особенностями местного и резорбтивного действия. Меры профилактики.
  14. Средства для неингаляционного наркоза. Классификация.  Механизм действия и особенности отдельных препаратов. Применение. Фармакологические принципы комбинированного наркоза.
  15. Снотворные средства. Классификация. Механизм действия. Особенности применения  отдельных групп препаратов.
  16.  Нейролептики. Классификация. Механизм действия. Влияние на различные функции центральной нервной системы. Применение. Побочные эффекты.
  17.  Психостимуляторы. Классификация. Механизм действия. Показания к применению.  Побочные эффекты. Ноотропные средства. Фармакологическое действие. Применение.
  18. Транквилизаторы. Классификация. Механизм действия производных бензодиазепинов, сравнительная характеристика отдельных препаратов. Применение. Побочные эффекты.
  19. Антидепрессанты. Классификация. Механизмы действия. Показания к применению.  Побочные эффекты.
  20. Опиоидные анальгетики. Классификация. Механизм действия. Морфин: центральные и периферические эффекты. Наркомания: биологические и социальные аспекты.
  21. Синтетические и полусинтетические опиоидные анальгетики. Механизм действия.  Сравнительная характеристика. Применение. Антагонисты. Применение.
  22. Нестероидные противовоспалительные средства. Классификация. Механизмы  противовоспалительного, болеутоляющего, жаропонижающего действия. Сравнительная характеристика. Применение. Побочные эффекты.
  23. Препараты для лечения бронхообструктивных состояний. Классификация. Механизм действия отдельных препаратов. Применение. Побочные эффекты.
  24. Противокашлевые и отхаркивающие средства. Классификация. Механизм действия и особенности применения отдельных препаратов. Побочные эффекты.
  25. Средства, применяемые при повышении секреторной функции желез желудка. Классификация. Особенности действия отдельных групп. Применение. Побочные эффекты.
  26. Средства заместительной терапии при ферментной недостаточности желудка и поджелудочной   железы. Средства стимулирующие образование и выделение желчи.
  27. Средства для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Классификация. Гастропротективные средства. Механизм действия. Применение. Средства, применяемые для эрадикации Helicobacter pylori.
  28. Средства, влияющие на моторную функцию желудочно - кишечного тракта (слабительные, прокинетики, антипаретические средства, антидиарейные и спазмолитические средства ). Фармакологическая характеристика слабительных средств. Применение.
  29.  Сердечные гликозиды. Классификация. Признаки передозировки и лечение отравления.
  30.  Сердечные гликозиды. Классификация. Химическое строение. Основные проявления терапевтического действия и механизмы, лежащие в их основе. Влияние на кровообращение.
  31.  Противоаритмические средства. Классификация. Фармакологическая характеристика  препаратов, блокирующих натриевые каналы. Применение. Побочные эффекты.
  32.  Противоаритмические препараты. Классификация. Механизм действия препаратов II, III и IV классов. Применение.
  33.  Антигипертензивные средства. Классификация. Механизм действия и фармакологическая характеристика симпатолитиков и бета - адренолитиков. Применение. Побочные эффекты.
  34.  Антигипертензивные средства. Классификация. Механизм действия центральных  гипотензивных препаратов. Применение. Побочные эффекты.
  35.  Антигипертензивные средства. Классификация. Механизм действия и фармакологическая  характеристика альфа - адренолитиков и периферических вазодилятаторов. Применение. Побочные эффекты.
  36. Антигипертензивные средства. Классификация. Механизм действия и характеристика  блокаторов АПФ и ангиотензиновых рецепторов. Применение. Побочные эффекты.
  37.  Антигипотензивные средства.  Классификация. Особенности применения отдельных препаратов.
  38. Средства для купирования гипертонических кризов. Особенности действия и применения отдельных препаратов.
  39. Антиангинальные средства. Классификация. Механизм действия органических нитратов. Сравнительная характеристика отдельных препаратов. Побочные эффекты.
  40. Антиангинальные средства. Классификация. Механизм действия и особенности применения бета – адренолитиков и блокаторов кальциевых каналов . Побочные эффекты.
  41.  Гиполипидемические средства. Механизм действия, применение и побочные эффекты отдельных групп препаратов.
  42.  Средства для купирования приступов стенокардии. Механизм действия и особенности применения отдельных препаратов.
  43. Средства, регулирующие мозговое кровообращение. Классификация. Механизм действия. Применение.
  44.  Кровоостанавливающие средства системного действия. Ингибиторы фибринолиза.  Фармакологическая характеристика. Применение.
  45. Антикоагулянты прямого действия и фибринолитические средства. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты. Фармакологические антагонисты.
  46.  Антикоагулянты непрямого действия и антитромбоцитарные средства. Классификация. Механизм действия. Применение.
  47. Средства для лечения анемий. Препараты. Применение.
  48.  Средства, влияющие на фосфорно - кальциевый обмен. Классификация. Фармакологическая характеристика группы бифосфонатов. Применение. Побочные эффекты.
  49.  Мочегонные средства. Классификация. Фармакологическая характеристика ингибиторов карбоангидразы, осмотических и калийсберегающих диуретиков. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.
  50.  Мочегонные средства. Классификация. Механизм действия петлевых, тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Применение. Побочные эффекты.
  51.  Препараты гормонов щитовидной и паращитовидной желез. Влияние на обмен веществ. Применение.
  52. Антитиреоидные средства. Классификация. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.
  53. Препараты инсулина. Классификация. Влияние на обмен  веществ. Сравнительная характеристика отдельных препаратов. Применение.
  54. Синтетические антидиабетические средства. Классификация.Механизмы, особенности применения и  побочные эффекты отдельных групп препаратов.
  55. Препараты минералкортикоидных гормонов. Влияние на водно - солевой обмен. Применение. Антагонисты альдостерона. Применение.
  56. Препараты глюкокортикоидных гормонов. Классификация. Механизм противовоспалительного, иммунодепрессивного и антиаллергического действия. Применение. Побочные эффекты.
  57. Препараты мужских и женских  половых гормонов. Классификация. Применение.
  58. Препараты витамина Д и его метаболитов. Механизм действия. Сравнительная характеристика. Применение. Побочные эффекты. Препараты кальция и фосфора.  Применение.
  59. Препараты жирорастворимых витаминов. Применение.
  60.  Препараты водорастворимых витаминов. Применение.
  61.  Органические антисептики. Механизм действия. Применение отдельных препаратов.
  62. Пенициллины. История изучения (А. Флеминг, З.А. Ермольева). Механизм действия.   Спектр противомикробного действия. Побочные эффекты.
  63. Биосинтетические и полусинтетические пенициллины. Сравнительная характеристика  препаратов. Применение и побочные эффекты.
  64. Цефалоспорины. Классификация. Механизм и спектр действия. Применение. Побочные  эффекты.
  65. Макролиды и азалиды. Классификация. Механизм и спектр действия. Применение. Побочные эффекты
  66. Антибиотики группы аминогликозидов. Классификация. Спектр и механизм действия  препаратов. Особенности применения. Побочные эффекты.
  67. Антибиотики группы левомицетина. Спектр действия. Применение. Побочные эффекты.
  68. Тетрациклины. Классификация.  Механизм и спектр действия. Побочные эффекты и применение.
  69. Фторхинолоны. Классификация. Сравнительная характеристика различных поколений. Применение. Побочные эффекты.
  70. Сульфаниламидные препараты. Классификация. Механизм и спектр противомикробного  действия. Побочные эффекты и их предупреждение. Применение.
  71.  Антибактериальные средства (производные хинолона, нитрофурана   оксихинолина и хиноксалина ). Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.
  72. Противотуберкулезные средства. Классификация. Побочные эффекты.
  73. Противогрибковые средства. Классификация. Побочные эффекты. Применение.
  74. Противоамебные, противолямблиозные, противоспирохетозные, противотрихомонадные  средства. Применение

Педиатрический - Казанский ГМУ

Календарно - тематический план лекций по фармакологии

для студентов 3 курса педиатрического факультета 

на 6 семестр 2020 -2021 уч. г.

 

 

№№

 

Наименование тем лекций (6 семестр) - 18 часов

Дата

1 поток

2 поток

1.

    Средства, применяемые при ишемической болезни сердца.

    Средства, применяемые при нарушении мозгового    

    кровообращения.

    Антиатеросклеротическте средства

10.02.21

12.02.21

2

    Антигипертензивные средства.

    Гипертензивные средства.

    Венотропные средства.

24.02.21

19.02.21

3

Диуретики.

Средства, влияющие на тонус и сократительную      активность миометрия.

10.03.21

26.02.21

4

Средства, влияющие на кроветворение и свертывающую

систему крови.

 

24.03.21

5.03.21

5

Средства, влияющие на функции органов пищеварения

 

7.04.21

12.03.21

6

Антибиотики.

 

14.04.21

19.03.21

7

Сульфаниламидные препараты.

Синтетические противомикробные средства разного

химического строения.

Противотуберкулезные, противосифилитические  средства.

21.04.21

26.03.21

8

Препараты гормонов, их синтетические заменители и

антагонисты.

 

28.04.21

2.04.21

9

Побочное действие лекарств.

Лечение лекарственных отравлений.

 

5.05.21

9.04.21

 

 

 

 

 

 

 

 


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Тематический план практических занятий по фармакологии

для студентов 3 курса педиатрического факультета на 6 семестр 2020-2021 уч. г.

 

 

 

Наименование тем практических занятий (17 занятий – 51 час)

Объем в акад. час

1

Кардиотонические средства. Противоаритмические средства.

3

2

Средства, применяемые при ишемической болезни сердца.

Средства, применяемые при нарушении мозгового кровообращения.

Антиатеросклеротические средства.

3

3

Антигипертензивные средства.

Гипертензивные средства.

Венотропные  средства

3

4

Диуретики.

Средства, влияющие на тонус и сократительную активность миометрия.

3

5

Средства, влияющие на кроветворение и свертывающую систему крови.

3

6

Средства, влияющие на функции органов пищеварения.

3

7

Модуль № 4 «Средства, влияющие на функции исполнительных органов».

3

8

Антисептические и дезинфицирующие средства. Антибиотики.

3

9

Антибиотики (продолжение).

3

10

Сульфаниламидные препараты.

Синтетические противомикробные средства разного химического строения.

 Противотуберкулезные, противосифилитические средства.

3

11

Противопротозойные, противогрибковые средства. Противовирусные средства.

Противоглистные средства

3

12

Модуль № 5 «Противомикробные  средства».

3

13

Противоопухолевые средства.

Средства, влияющие на иммунные процессы. Антигистаминные препараты.

3

14

Препараты гормонов, их синтетические заменители и антагонисты. 

3

15

Препараты гормонов, их синтетические заменители и антагонисты(продолжение)

3

16

Побочное действие лекарств. Лечение лекарственных отравлений.

3

17

Итоговый тестовый зачет.

3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рейтинговая оценка знаний студентов педиатрического факультета на практических занятиях,  при проведении контрольных занятий, заключительного тестирования и экзамена по фармакологии в 2019/2010 уч. гг.

Успеваемость студентов по дисциплине «Фармакология» оценивается по рейтинговой системе оценки знаний согласно СМК Положения о текущем контроле успеваемости и промежуточной аттестации обучающихся (приказ ректора ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России №78 от 11 января 2019 года).

По учебному плану аудиторная нагрузка по дисциплине «Фармакология» для студентов педиатрического факультета составляет 140 ч (лекции – 38 ч; практические занятия – 102 ч). Продолжительность курса – 2 семестра на 3 курсе – 5, 6 семестры. По завершении изучения дисциплины проводится экзамен.

 Итоговый рейтинг дисциплины рассчитывается в баллах (70,1-100,0) при помощи специальной компьютерной программы и является суммой четырех составляющих (лекции, практических занятий, контрольные работы, итоговый тест, средняя оценка текущей успеваемости, промежуточная аттестация (экзамен)).  В компьютерную программу расчета итогового рейтинга заносятся количество аудиторных часов пропущенных студентом лекций и практических занятий, а также количество часов отработанных пропущенных лекций и практических занятий.   

При пропуске студентом более 50% объема аудиторных часов согласно учебного плана дисциплина не аттестуется, и студент изучает дисциплину заново в полном объеме.      

                                   

1. Аттестация всех модулей. В компьютерную программу вводятся итоговые результаты всех модулей (контрольных работ). Вся дисциплина «Фармакология» делится на  модули, которые по семестрам распределяются следующим образом:

5 семестр:

1. Рецептура. Общая фармакология

2. Лекарственные средства, влияющие на периферическую нервную систему

3. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему

 6 семестр:

4. Лекарственные средства, влияющие на функции исполнительных органов

5. Противомикробные и противопаразитарные средства

 

По окончании каждого модуля проводится контрольное испытание с выставлением оценки в баллах. Контрольное испытание по модулю сдается до получения положительной оценки (70-100 баллов). 

2. По окончании изучения всей дисциплины проводится компьютерное тестирование по всем разделам фармакологии. Результат этого тестирования также вводится в компьютерную программу расчета итогового рейтинга.

3. Текущие оценки на практических занятиях.  Рассчитывается среднее арифметическое значение всех текущих оценок на практических занятиях, которые были выставлены в соответствии со шкалой: «неудовлетворительно» - 6 баллов; «удовлетворительно» - 7 баллов; «хорошо» - 8 баллов; «отлично» - 9 баллов; «превосходно» -10 баллов.  

В компьютерную программу расчета итогового рейтинга вводится среднее арифметическое значение текущих оценок на практических занятиях за 5 и 6 семестр отдельно.

4Регламент проведения экзамена и критерии оценивания ответов на экзамене

Положительная оценка на экзамене выставляется в интервале 70-100 баллов. При неявке студента на экзамен балл не выставляется, и рейтинг не подсчитывается. 

 

Экзамен проводится в письменной и устной форме. Для ответа на вопросы экзаменационного билета студенту выдается «Экзаменационный лист ответа по фармакологии», в котором предусмотрены места для ответа на каждый из частей билета. 

Билет состоит из 3 частей, суммарная максимальная оценка которых составляет 100 баллов. 

В первой части требуется совместить наименования 15 препаратов с их определенной фармакологической характеристикой. Каждый правильный ответ оценивается в 1 балл, за неправильный ответ балл не ставится. Максимальное количество баллов за эту часть билета – 15 баллов. 

 Во второй части билета требуется выписать пять рецептов на указанные препараты. Каждый рецепт оценивается в 0-5 балла в соответствие со следующей шкалой: 5 баллов – рецепт точно и правильно выписан, 4 балла – в оформлении рецепта имеется одна ошибка, 3 балла – в оформлении рецепта имеются две ошибки, 2 балла – в оформлении рецепта имеются три ошибки, 1 балл – в оформлении рецепта имеются более трёх ошибок, 0 баллов – рецепт не выписан. Максимальное количество баллов за эту часть билета – 25 баллов.

Третья часть экзаменационного билета состоит из 4 вопросов, включающих проверку знаний студента по всем разделам фармакологии. Студент должен написать тезисы ответа по каждому из вопросов билета, а затем в устной форме максимально полно и точно изложить экзаменатору. За ответ на каждый вопрос студент может получить:  

15 баллов – если студент полностью раскрыл содержание материала в объеме, предусмотренном программой, учебником и лекционным материалом, изложил материал грамотным языком в определенной логической последовательности, точно используя фармакологическую терминологию, отвечал самостоятельно без наводящих вопросов. Имеются написанные студентов тезисы по каждому вопросу. Возможны одна-две неточности при освещении второстепенных вопросов, которые студент легко исправил по замечанию экзаменатора;

14-13 баллов – если студент дает ответ, удовлетворяющий тем же требованиям, что и для отметки 15 баллов, но допускает 1-2 негрубые ошибки или неточности, которые сам же исправляет;

12-10 баллов – если студент показывает знание и понимание основных положений данной темы, но излагает материал неполно и непоследовательно и допускает неточности в определении понятий; не умеет достаточно глубоко и доказательно обосновать свои суждения;

9-5 баллов – если имеются общие представления по теме вопроса с непоследовательным изложением материала, имеются затруднения или допущены ошибки в определении понятий, исправленные после наводящих вопросов экзаменатора, однако продемонстрированные знания достаточны для освоения компетенций;

4-0 баллов – в том случае, если не раскрыто основное содержание вопроса, обнаружено незнание или непонимание студентом большей или наиболее важной части учебного материала, допущены ошибки в определении понятий, которые не исправлены после нескольких наводящих вопросов экзаменатора.

Максимальное количество баллов за эту часть билета – 60 баллов.

 Итоговый рейтинг дисциплины подсчитывается после сдачи экзамена и объявляется студентам в день сдачи экзамена. Рейтинг дисциплины вносится в зачетную книжку наряду с оценкой в соответствии с традиционной шкалой оценивая результатов промежуточной аттестации: «отлично» - 90-100 баллов, «хорошо» - 80-89 баллов, «удовлетворительно»- 70-79 баллов, «неудовлетворительно» -   0-69 баллов. 

Пересдача экзамена по фармакологии в рамках «Рейтинговой системы оценки знаний студентов» с целью повышения оценки проводится только с разрешения проректора по образовательной деятельности КГМУ.

 

 Экзаменационные вопросы по фармакологии для студентов  3 курса 

 

педиатрического факультета 

1. Принципы классификации лекарственных препаратов. Источники справочной информации о 

лекарственных средствах. 

2. Дозирование лекарств. Классификация доз. Терапевтическая широта.  

3. Понятие о фармакодинамике и фармакокинетике лекарственных веществ. Этапы 

фармакокинетики лекарств.  

4. Основные механизмы всасывания лекарственных веществ. Примеры. Биодоступность лекарств. 

5. Факторы, влияющие на распределение лекарственных веществ в организме. Примеры. 

6. Метаболизм лекарств в организме. Реакции метаболизма 1-й и 2-й фазы. Примеры. 

7. Выведение лекарственных веществ из организма. Элиминация лекарств, факторы влияющие на 

неё. Период полужизни лекарств. 

8. Пути введения лекарственных препаратов в организм.  Примеры. 

9. Местное и резорбтивное действие лекарственных препаратов. Примеры.  

10. Тонизирующиее, возбуждающее, седативное и угнетающее действие лекарств. Примеры. 

11. Избирательное, преимущественное, общеклеточное действие лекарств. Примеры. 

12. Обратимое и необратимое действие лекарств. Примеры. 

13. Прямое, косвенное и рефлекторное действие лекарств. Примеры. 

14. Виды лекарственной терапии. Примеры. 

15. Механизмы действия лекарственных препаратов. Роль рецепторов в опосредовании эффектов 

лекарств. Примеры. Понятие о лигандах, агонистах и антагонистах рецепторов. Примеры. 

16. Нерецепторные механизмы действия лекарственных препаратов. Примеры. 

17. Синергизм как вариант взаимодействия лекарств друг с другом. Виды синергизма. Примеры. 

Клиническое значение. 

18. Антагонизм как вариант взаимодействия лекарственных препаратов друг с другом. Примеры. 

Использование антагонизма лекарств в клинической практике.  

19. Явления, возникающие при повторном применении одного и того же лекарства. Привыкание, 

пристрастие и кумуляция. Примеры. Клиническое значение.  

20. Зависимость действия лекарственных веществ от возраста и иных индивидуальных 

особенностей и состояний организма. Примеры. 

21. Несовместимость лекарственных веществ: фармацевтическая и фармакологическая. Примеры. 

22. Источники лекарственных препаратов. Примеры. Этапы создания и внедрения новых 

лекарственных средств. 

23. Побочное действие лекарственных веществ. Варианты. Примеры.  

24. Холиномиметические средства. Классификация. М-холиномиметики. Действие на различные 

органы и ткани. Показания к применению. Отравления мускарином: причины, симптомы, 

лечение.  

25. Антихолинэстеразные препараты. Механизм действия. Основные фармакологические эффекты. 

Показания к применению. Побочное и токсическое действие антихолинэстеразных средств. 

Лечение отравлений. Фосфорорганические соединения, синтезированные в Казани.  

26. Н-холиномиметики. Фармакологические эффекты. Показания к применению. Токсическое 

действие никотина.  

27. М - холиноблокирующие средства. Источники получения. Механизм действия. Влияние на 

органы, имеющие холинергическую иннервацию, а также на центральную нервную систему. 

Характеристика отдельных препаратов и их практическое применение. Влияние М-

холиноблокаторов на глаз, использование этих эффектов в глазной практике. Причины и 

симптомы отравления М-холиноблокаторами. Меры помощи. 

28. Ганглиоблокаторы. Фармакологические эффекты. Показания к применению. Возможные 

осложнения и меры их профилактики. 

 

29. Миорелаксанты. Классификация. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты. 

Взаимодействие миорелаксантов с антихолинэстеразными препаратами. 

30. Адреномиметики. Классификация. Механизмы действия. Сравнительная характеристика 

эпинефрина, норэпинефрина, изопреналина и фенилэфрина (спектр действия препаратов на 

адренорецепторы, особенности фармакологических эффектов, показаний и противопоказаний к 

применению). 

31.  Эфедрин. Особенности механизма действия, основные фармакологические эффекты, показания 

и противопоказания к применению. 

32. Адреноблокаторы. Классификация. Фармакологические эффекты основных представителей. 

Особенности применения. Побочные эффекты. 

33. Симпатолитики.  Механизм действия. Основные фармакологические свойства, применение и 

побочные эффекты. 

34. Местные анестетики. Классификация. Механизм действия. Сравнительная оценка препаратов и 

их применение для разных видов анестезии. Токсические эффекты местноанестезирующих 

веществ и меры их предупреждения. 

35. Средства для наркоза. Классификация. Последовательность действия на центральную нервную 

систему и стадии эфирного наркоза. Сравнительная характеристика средств для ингаляционного 

наркоза. Побочные эффекты и меры помощи. Средства для неингаляционного наркоза. 

Классификация. Механизмы действия. Фармакологические особенности отдельных препаратов. 

Побочные эффекты. Понятие о комбинированном и потенцированном наркозе. 

36. Этиловый спирт. Влияние на центральную нервную систему. Применение резорбтивного, 

противомикробного и раздражающего действия спирта этилового в медицинской практике. 

Острое отравление этиловым спиртом и его лечение. Алкоголизм, его социальные аспекты. 

Принципы лечения алкоголизма. Механизм действия тетурама и его использование при лечении 

алкоголизма. 

37. Снотворные средства. Классификация. Механизмы действия. Побочные эффекты снотворных 

средств. Возможность развития лекарственной зависимости. Острое отравление снотворными 

препаратами, принципы его лечения. 

38. Противоэпилептические средства. Механизмы действия противоэпилептических средств. 

Сравнительная оценка эффективности отдельных препаратов при разных формах эпилепсии. 

Средства для купирования эпилептического статуса. Побочные эффекты противоэпилептических средств. 

39. Противопаркинсонические средства. Основные принципы фармакологической коррекции 

проявлений болезни Паркинсона. Классификация и механизм действия противопаркинсонических средств. Сравнительная характеристика отдельных препаратов. Основные побочные эффекты. 

40. Наркотические анальгетики. Классификация. Морфин. Механизм болеутоляющего действия. 

Фармакологические эффекты, обусловленные влиянием на центральную нервную систему и 

деятельность внутренних органов. Показания к применению. Побочные эффекты и 

противопоказания. Привыкание, лекарственная зависимость. Острое отравление морфином, 

принципы лечения.   

41. Сравнительная фармакологическая характеристика омнопона, кодеина, фентанила и 

тримеперидина. Особенности их применения. Острое и хроническое отравление опиоидными 

анальгетиками, принципы его лечения. Специфические антагонисты опиоидных анальгетиков. 

Наркомания: социальное значение, меры профилактики и лечения. 

42. Ненаркотические анальгетики. Классификация. Механизм действия. Фармакологические 

эффекты, показания и противопоказания к применению. Побочное действие. Ненаркотические 

анальгетики – селективные ингибиторы ЦОГ-2. Особенности действия. Показания к 

применению. Противопоказания. Основные побочные эффекты.  

43. Нейролептики. Классификация. Механизм действия, центральные и периферические 

фармакологические эффекты.Сравнительная характеристика отдельных препаратов. 

Применение в медицинской практике. Побочные эффекты, их фармакологическая коррекция. 

Сущность понятия «нейролептаналгезия». 

44. Транквилизаторы. Классификация. Механизмы действия. Сравнительная характеристика 

отдельных препаратов. Показания к применению. Побочные эффекты. Привыкание, 

лекарственная зависимость. 

45. Психостимуляторы. Классификация. Механизм действия, центральные и периферические 

эффекты кофеина. Влияние кофеина на сердечно-сосудистую систему. Показания к 

применению. Побочные эффекты. Особенности дозирования. Возможность развития 

лекарственной зависимости.  

46. Антидепрессанты. Классификация. Механизмы антидепрессивного действия и сравнительная 

оценка отдельных препаратов. Показания к применению. Побочные эффекты.  

47. Ноотропные средства. Влияние на высшую нервную деятельность. Особенности действия 

препаратов и показания к применению. 

48. Бронхолитические средства. Классификация. Механизмы действия, особенности 

фармакологических эффектов отдельных представителей. Характерные побочные эффекты. 

49. Противокашлевые средства. Классификация. Механизмы действия. Характеристика отдельных 

представителей. Показания и противопоказания к применению. 

50. Отхаркивающие средства. Классификация. Механизмы действия. Показания к применению. 

Побочные эффекты. Муколитики. Особенности действия. 

51. Кардиотонические средства. Классификация. Сердечные гликозиды. Растения, содержащие 

сердечные гликозиды. Фармакокинетика сердечных гликозидов. Механизм действия сердечных 

гликозидов. Препараты. Побочные эффекты. Показания к применению.  

52. Сравнительная характеристика основных кардиотонических средств: дигитоксина, дигоксина и 

коргликона. Проблема эффективности и безопасности применения сердечных гликозидов. 

Интоксикация сердечными гликозидами, её лечение и профилактика. 

53. Антиангинальные средства. Классификация. Механизм действия нитроглицерина. Препараты 

нитроглицерина пролонгированного действия, особенности их фармакокинетики. Показания к 

применению органических нитратов. Побочные эффекты.  

54. Антиангинальные средства, не относящиеся к группе органических нитратов и нитритов. 

Механизмы действия. Характеристика фармакологических эффектов отдельных представителей. 

Побочные эффекты.  

55. Гиполипидемические средства. Классификация.Принципы терапии атеросклероза. Фармакологические эффекты отдельных представителей. Побочное действие. 

56. Противоаритмические средства. Классификация. Механизм действия. Препараты. Показания к 

применению. Побочные эффекты. Средства, применяемые при блокадах проводящей системы 

сердца. 

57. Средства лечения артериальной гипотензии. Классификация. Механизмы действия. 

Фармакологические эффекты. Показания к применению. Побочные эффекты. 

58. Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Классификация. Механизмы 

действия. Особенности действия отдельных препаратов. Показания к применению.   

59. Антигипертензивные средства миотропного действия. Классификация. Механизмы действия. 

Сравнительная характеристика препаратов. Показания к их применению. Побочные эффекты. 

Комбинированное применение антигипертензивных средств. 

60. Нейротропные антигипертензивные лекарственные препараты. Классификация по механизму 

действия. Особенности фармакологических эффектов отдельных представителей, характерные 

побочные эффекты. Механизм действия клонидина Характерные побочные эффекты. 

61. Мочегонные средства. Классификация. Механизмы действия мочегонных средств. Их 

сравнительная характеристика. Показания к применению. Побочные эффекты, их профилактика и устранение. Спиронолактон, его механизм действия, особенности фармакологических эффектов, применение. Механизм действия и применение осмотических диуретиков. 

62. Маточные средства. Классификация. Механизм действия и основные фармакологические свойства. Применение. Побочные эффекты. Механизм действия окситоцина. Показания к применению. Фармакологические свойства препаратов простагландинов. Применение. Побочные эффекты. 

63. Средства, влияющие на кроветворение. Классификация. Препараты, влияющие на лейкопоэз. 

Механизм действия. Показания к применению. Средства, влияющие на эритропоэз. Классификация. Средства, применяемые для лечения гипохромных анемий. Средства, применяемые для лечения гиперхромных анемий. Механизм действия. Показания к применению. Побочные эффекты. 

64. Средства, способствующие свертыванию крови. Классификация. Гемостатические и 

антигеморрагические средства. Механизм действия викасола. Применение. 

65. Антикоагулянты. Классификация. Механизм действия. Применение. Осложнения. Антагонисты 

антикоагулянтов, их механизм действия и применение.  

66. Средства, влияющие на процесс фибринолиза. Классификация. Механизм действия. Показания 

к применению. Побочные эффекты. 

67. Средства, угнетающие агрегацию тромбоцитов. Классификация. Механизмы действия различных препаратов. Применение антиагрегантов. Побочные эффекты. 

68. Препараты, влияющие на аппетит. Классификация. Характеристика отдельных представителей. 

Показания к применению.  

69. Антацидные и антисекреторные средства. Механизмы действия, характеристики основных групп и их представителей. Показания к применению. Возможные побочные эффекты. 

70. Ферментные препараты и ингибиторы ферментов. Классификация. Сравнительная характеристика отдельных препаратов. Показания к применению. Побочное действие. 

71. Слабительные средства. Классификация. Преимущественная локализация, механизм действия и 

сравнительная характеристика отдельных препаратов. Показания к применению отдельных групп препаратов. Антидиарейные препараты. Локализация действия, действующие начала и механизм действия. Препараты и применение. Побочные эффекты. 

72. Желчегонные средства. Классификация. Механизм действия средств, усиливающих образование 

желчи. Показания к применению отдельных препаратов. Побочные эффекты. Принцип действия 

средств, способствующих выделению желчи. Применение. Побочные эффекты.   

73. Витаминные препараты. Классификация. Витамины С, Р, РР. Основные фармакологические 

эффекты. Показания к применению. Побочные эффекты. Витамины В1, В2, В6. Основные 

фармакологические эффекты. Показания к применению отдельных препаратов. Побочные 

эффекты и меры их предупреждения. 

74. Препараты жирорастворимых витаминов. Механизмы действия. Основные фармакологические 

эффекты. Показания к применению. Побочные эффекты. Интоксикация витаминными препаратами.  

75. Препараты гормонов гипофиза. Классификация. Основные фармакологические свойства и 

применение тропных гормонов передней доли гипофиза. Побочные эффекты. Препараты гормонов задней доли гипофиза. Механизмы действия и основные фармакологические свойства 

отдельных препаратов. Практическое использование. Побочные эффекты.  

76. Препараты гормонов щитовидной железы и антитиреоидные средства. Механизм действия и 

влияние на обмен веществ препаратов гормонов щитовидной железы. Применение. Побочные 

эффекты. Антитиреоидные средства. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты. 

77. Противодиабетические средства. Классификация. Инсулин. Механизм действия.  Сравнительная 

оценка препаратов инсулина. Дозирование инсулина, индивидуальный подбор доз и схем их 

применения. Гипогликемические и гипергликемические состояния как осложнения лечения 

диабета. Пероральные гипогликемические средства. Классификация. Механизмы действия. 

Препараты. Побочные эффекты. 

78. Препараты гормонов коры надпочечников. Классификация. Глюкокортикоиды. Механизм 

действия. Основные фармакологические эффекты. Сравнительная характеристика отдельных 

препаратов. Показания к применению. Побочные эффекты. Противопоказания. 

79. Препараты женских половых гормонов и их синтетические аналоги. Механизм действия. 

Показания к применению. Побочные эффекты. Гормональные противозачаточные средства. 

Классификация. Механизм их контрацептивного действия. Применение. Побочные эффекты. 

Антагонисты женских половых гормонов. 

80. Препараты мужских половых гормонов и их синтетические аналоги. Механизм действия. 

Основные фармакологические свойства. Показания к применению. Побочные эффекты. 

Антагонисты мужских половых гормонов. 

81. Иммунотропные средства. Классификация. Возможные механизмы действия. Показания к 

применению. Осложнения. 

82. Противоаллергические средства. Классификация. Механизмы действия. Сравнительная оценка 

отдельных препаратов. Применение. Побочные эффекты. 

83. Антисептические и дезинфицирующие средства. Классификация. Механизмы действия. 

Особенности фармакологических эффектов отдельных представителей. Показания к применению. 

84. Антибиотики группы пенициллина. Классификация. Механизм антимикробного действия. 

Биосинтетические пенициллины, спектр действия. Особенности действия и применение отдельных 

препаратов полусинтетических пенициллинов. Спектр и механизм антибактериального действия. Показания к применению. Побочные эффекты. 

85. Цефалоспорины. Классификация. Спектр и механизм действия. Характерные побочные эффекты. Показания к применению. 

86. Антибиотики–карбапенемы и монобактамы. Спектры и механизмы их антимикробного 

действия. Применение. Побочные эффекты.   

87. Антибиотики группы аминогликозидов. Спектр и механизм антимикробного действия. 

Особенности действия отдельных препаратов. Показания к применению. Побочные эффекты.  

88. Антибиотики–макролиды. Механизм и спектр действия. Азалиды, их особенности. Показания к 

применению. Побочные эффекты. 

89. Антибиотики–тетрациклины  и хлорамфеникол. Спектр и механизм антимикробного действия. 

Характерные особенности действия отдельных препаратов. Показания к применению. Побочные 

эффекты. 

90. Сульфаниламидные препараты. Классификация. Фармакокинетика сульфаниламидов. Характер, 

механизм и спектр антибактериального действия. Комбинированные сульфаниламидные 

препараты.  Побочные эффекты, их предупреждение и лечение.  

91. Производные нитрофурана и оксихинолина. Спектры и механизмы антибактериального 

действия. Показания к применению. Побочные эффекты. 

92. Хинолоны и фторхинолоны. Представители. Механизмы действия. Показания к применению. 

Характерные побочные эффекты. 

93. Противоглистные средства. Классификация. Механизмы действия. Основные принципы 

применения. Сравнительная характеристика отдельных препаратов. Побочные эффекты. 

94. Противогрибковые средства. Классификация. Механизмы действия. Противогрибковые 

антибиотики. Показания к применению.  

95. Противомалярийные средства. Классификация. Механизм действия. Направленность действия 

препаратов на различные формы малярийного плазмодия. Сравнительная характеристика 

отдельных препаратов, их токсичность и побочные эффекты.  

96. Противовирусные средства. Классификация. Механизмы действия. Показания к применению. 

Побочные эффекты. 

97. Средства лечения сифилиса и гонореи. Особенности механизма действия и эффектов отдельных 

препаратов. Побочные эффекты.   

98. Противотуберкулезные средства. Классификация. Спектр и механизмы антибактериального 

действия. Особенности применения противотуберкулёзных средств. Побочные эффекты. 

Медицинские и социальные аспекты противотуберкулёзной терапии. 

99.  Противоопухолевые средства. Классификация. Механизмы действия. Характерные побочные 

эффекты отдельных представителей. 

100.  Основные принципы терапии острых отравлений лекарственными веществами. Антидоты. Примеры. 

 

Образец экзаменационного билета 

Билет ХХ

I. Совместите наименования лекарственных препаратов с их фармакологической характеристикой (каждый правильный ответ оценивается в 1 балл, максимальное количество баллов за все задания этого раздела – 15):

1. Амиодарон               A. Альфа, бета-адреномиметик

2. Амитриптилин         B. Антиаритмическое средство

3. Атропин                    C. Средство лечения гипертиреоза

4. Амоксициллин        D. Антибиотик широкого спектра действия

5. Варфарин                 E. Витамин, средство для профилактики рахита

6. Галотан                     F. Кардиотоническое средство

7. Диклофенак            G. Миорелаксант

8. Дигоксин                  H. Местный анестетик

9. Омепразол              I. М-холиноблокатор

10.Прокаин                  J. Антипсихотическое средство

11. Эргокальциферол  K. Антисекреторное противоязвенное средство

12. Суксаметоний       L. Непрямой антикоагулянт

13. Тиамазол               M. Средство для ингаляционного наркоза

14. Хлорпромазин     N. Антидепрессант

15. Эпинефрин           O. Нестероидное противовоспалительное средство

II. Выпишите в рецептах препараты (каждое задание оценивается в 0-5 баллов, максимальное количество баллов за все рецепты – 25):

1) Азитромицин 2) Амиодарон 3) Амоксициллин 4) Ацикловир  5) Атропин

III. Напишите тезисы и подготовьтесь к устному ответу на следующие вопросы (каждый ответ оценивается в 0-15 баллов, максимальное количество баллов за все задания этого раздела – 60):

1. Холиномиметические средства. Классификация. М-холиномиметики. Действие на различные органы и ткани. Показания к применению. Отравления мускарином: причины, симптомы, лечение.

2. Бронхолитические средства. Классификация. Механизмы действия, особенности фармакологических эффектов отдельных представителей.Характерные побочные эффекты. 

3. Противомалярийные средства. Классификация. Механизм действия. Направленность действия препаратов на различные формы малярийного плазмодия. Побочные эффекты. 

4. Понятие о фармакодинамике и фармакокинетике лекарственных веществ. Этапы фармакокинетики лекарств.

 

ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЙ ЛИСТ ОТВЕТА ПО ФАРМАКОЛОГИИ № ______ 

 

I. Впишите букву правильного ответа в соответствующую клетку:  

 

10 

11 

12 

13 

14 

15 

 

 

Набрано баллов _______ 

 

 

II. Выпишите рецепты:  

 

Rp.: 

 

 

 

 

 

 

Rp.: 

 

 

 

 

 

 

Rp.: 

 

 

 

 

 

 

Rp.: 

 

 

 

 

 

 

Rp.: 

 

 

 

 

 

 

Rp.: 

 

 

 

 

 

 

 

Набрано баллов за выписывание рецептов ________ 

 

Тезисы ответов на вопросы начинайте писать на обороте этого листа. 

 

 

 

 

 

 

 

 

Набрано баллов за ответы на вопросы________ 

 

 

Итоговая сумма баллов за экзамен _____________  

 

С итоговой суммой баллов за экзамен ознакомлен: __________________________ 

 

(подпись студента) 

 

Порядок апеляции экзаменационной оценки

        Студент имеет право подать руководителю деканата (института) письменную апелляцию о нарушении, по его мнению, установленной процедуры проведения экзамена и (или) несогласии с результатами экзамена. Апелляция подается студентом лично не позднее следующего рабочего дня после объявления результатов экзамена.

     Для рассмотрения апелляции по представлению руководителя деканата (института) распоряжением проректора по образовательной деятельности создается апелляционная комиссия в количестве не менее чем 3 преподавателей, из числа которых назначаются председатель и секретарь. В состав апелляционной комиссии не может быть включен преподаватель, проводивший экзамен.

      Апелляция не позднее 3 рабочих дней со дня ее подачи рассматривается на заседании апелляционной комиссии, на которое приглашается студент, подавший апелляцию. Неявка студента не препятствует проведению заседания.

       Решение апелляционной комиссии доводится до сведения студента, подавшего апелляцию, в течение 3 рабочих дней со дня заседания апелляционной комиссии. Факт ознакомления студента, подавшего апелляцию, с решением апелляционной комиссии удостоверяется подписью студента.

      При рассмотрении апелляции о нарушении процедуры проведения экзамена апелляционная комиссия принимает одно из следующих решений:

- об отклонении апелляции, если изложенные в ней сведения о нарушениях процедуры проведения экзамена не подтвердились и (или) не повлияли на результат экзамена;

- об удовлетворении апелляции, если изложенные в ней сведения о допущенных нарушениях процедуры проведения экзамена подтвердились и повлияли на результат экзамена. В случае удовлетворения апелляции результат экзамена подлежит аннулированию. Студенту предоставляется возможность пройти экзамен в сроки, установленные приказом ректора для проведения промежуточной аттестации (в т.ч. в составе другой академической группы) или для ликвидации академической задолженности. Повторное проведение экзамена осуществляется в присутствии одного из членов апелляционной комиссии.

        При рассмотрении апелляции о несогласии с результатами экзамена апелляционная комиссия выносит одно из следующих решений:

- об отклонении апелляции и сохранении результата экзамена;

- об удовлетворении апелляции и выставлении иного результата экзамена. В этом случае ранее выставленный результат экзамена аннулируется и выставляется новый.

Решение апелляционной комиссии является окончательным и пересмотру не подлежит. Апелляция на повторное проведение экзамена не принимается.

 

Календарно - тематический план лекций по фармакологии

для студентов 3 курса педиатрического факультета  на 6 семестр 2019 -2020 уч. г.

 

№№

 

Наименование тем лекций (6 семестр) - 18 часов

Объем в акад. час

Дата

1 поток

2 поток

1.

Средства, применяемые при ишемической болезни сердца.    Средства, применяемые при нарушении мозгового     кровообращения.    Антиатеросклеротическте средства

2

5.02.2020

7.02.2020

2

    Антигипертензивные средства.    Гипертензивные средства.    Венотропные средства.

2

19.02.2020

14.02.2020

3

Диуретики.Средства, влияющие на тонус и сократительную      активность миометрия.

2

4.03.2020

21.02.2020

4

Средства, влияющие на кроветворение и свертывающую систему крови.

2

18.03.2020

28.02.2020

5

Средства, влияющие на функции органов пищеварения

2

1.04.2020

6.03.2020

6

Антибиотики.

2

8.04.2020

13.03.2020

7

Сульфаниламидные препараты.Синтетические противомикробные средства разного химического строения. Противотуберкулезные, противосифилитические  средства.

2

15.04.2020

20.03.2020

8

Препараты гормонов, их синтетические заменители и антагонисты.

2

22.04.2020

27.03.2020

9

Побочное действие лекарств.Лечение лекарственных отравлений.

2

6.05.2020

3.04.2020

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Тематический план практических занятий по фармакологии

для студентов 3 курса педиатрического факультета на 6 семестр 2019-2020 уч. г.

 

 

 

Наименование тем практических занятий (17 занятий – 51 час)

Объем в акад. час

1

Кардиотонические средства. Противоаритмические средства.

3

2

Средства, применяемые при ишемической болезни сердца.

Средства, применяемые при нарушении мозгового кровообращения.

Антиатеросклеротические средства.

3

3

Антигипертензивные средства.

Гипертензивные средства.

Венотропные  средства

3

4

Диуретики.

Средства, влияющие на тонус и сократительную активность миометрия.

3

5

Средства, влияющие на кроветворение и свертывающую систему крови.

3

6

Средства, влияющие на функции органов пищеварения.

3

7

Модуль № 4 «Средства, влияющие на функции исполнительных органов».

3

8

Антисептические и дезинфицирующие средства. Антибиотики.

3

9

Антибиотики (продолжение).

3

10

Сульфаниламидные препараты.

Синтетические противомикробные средства разного химического строения.

 Противотуберкулезные, противосифилитические средства.

3

11

Противопротозойные, противогрибковые средства. Противовирусные средства.

Противоглистные средства

3

12

Модуль № 5 «Противомикробные  средства».

3

13

Противоопухолевые средства.

Средства, влияющие на иммунные процессы. Антигистаминные препараты.

3

14

Препараты гормонов, их синтетические заменители и антагонисты. 

3

15

Препараты гормонов, их синтетические заменители и антагонисты(продолжение)

3

16

Побочное действие лекарств. Лечение лекарственных отравлений.

3

17

Итоговый тестовый зачет.

3

 

 

Календарно - тематический план лекций по фармакологии

для студентов 3 курса педиатрического факультета  на 2019 -2020 уч. г.

 

№№

 

Наименование тем лекций (5 семестр) - 20 часов

Объем в акад. час

Дата

1 поток

2 поток

1

Введение в фармакологию.

Фармакокинетика

2

2.09.19

12.09.19

2

Фармакодинамика

 

2

16.09.19

26.09.19

3

Холиномиметические средства.  Холиноблокаторы.

 

2

30.09.19

10.10.19

4

Адреномиметики. Симпатомиметики.

Адреноблокаторы. Симпатолитики.

2

14.10.19

24.10.19

5

Снотворные средства. Противоэпилептические средства.

Противопаркинсонические средства.

 

2

28.10.19

7.11.19

6

Анальгетики центрального действия.

Ненаркотические анальгетики.

Нестероидные противовоспалительные средства.

2

11.11.19

21.11.19

7

Антипсихотические средства. Анксиолитики. Седативные 

средства. Средства для лечения маний.

2

25.11.19

5.12.19

8

Антидепрессанты. Психостимуляторы. Ноотропы. Аналептики.

 

2

9.12.19

6.12.19

(Толстого 6, 2 этаж)

9

Средства, влияющие на функции органов дыхания.

 

2

16.12.19

19.12.19

10

 

Кардиотонические средства. Противоаритмические средства.

2

23.12.19

9.01.20

 

Тематический план практических занятий по фармакологии

для студентов 3 курса педиатрического факультета на 5 семестр 2019-2020 уч. г.

 

 

№№

 

Наименование тем практических занятий (17 занятий - 51 час)

Объем в акад. час

1

Введение в фармакологию.

Общая рецептура.  Жидкие лекарственные средства.

3

2

Твердые лекарственные формы.

Мягкие лекарственные формы

3

3

Фармакокинетика.

3

4

Фармакодинамика.

3

5

Модуль №1 «Рецептура. Общая фармакология»

3

6

Холиномиметические средства.

3

7

Холиноблокаторы.

3

8

Адреномиметики.

Симпатомиметики.

3

9

Адреноблокаторы.

Симпатолитики.

3

10

Модуль №2  «Средства, влияющие на эфферентную иннервацию».

3

11

Средства, влияющие на афферентную иннервацию.

Средства для наркоза.

Этанол.

3

12

Снотворные средства.

Противоэпилептические средства.

Противопаркинсонические средства.

3

13

Анальгетики центрального действия.

Ненаркотические анальгетики.

Нестероидные противовоспалительные средства.

3

14

Антипсихотические средства.  Анксиолитики. Седативные средства. 

Средства для лечения маний.

3

15

Антидепрессивные средства. Психостимуляторы.

Ноотропы. Аналептики.

3

16

Модуль №3 «Средства, влияющие на ЦНС»

3

17

Средства, влияющие на функции органов дыхания

3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Тематические планы лекций и практических занятий на 6 семестр 2019/20 уч.года

Алгоритм выбора местноанестезирующего препарата для пациентов различных групп риска

Научные руководители: асс., к.м.н. Петрова А.П., асс. Венатовская Н.В.

Актуальность. Актуальность данной работы обусловлена тем, что при отсутствии сбора анамнеза перед введением местной анестезии возможны побочные реакции у пациента, что может привести к осложнениям вплоть до летального исхода.

Цель: определить методику подбора местноанестезирующего препарата  у пациентов, относящихся к различным группам риска.

Задачи:

1.      Изучить классификацию местных анестетиков и их фармакологические свойства

2.      Правильно подобрать местный анестетик на основе анамнеза и аллерготеста у пациентов, относящихся к различным группам риска

Материалы и методы. Был проведен анализ научных статей на русском и английском языках, библиотечных источников, кандидатских диссертаций по теме алгоритм выбора местноанестезирующего препарата  для пациентов с группой риска.

Результаты и обсуждение. Верно подобранное анестезиологическое руководство уменьшает риск возникновения угрожающих жизни неотложных состояний на амбулаторном стоматологическом приеме. Повышение качества, эффективности и безопасности стоматологической помощи неразрывно связано не только с дальнейшим совершенствованием мануальных навыков, но и с формированием у врачей-стоматологов профессиональной компетентности [1].

Классификация местных анестетиков и механизм действия.

В зависимости от промежуточной цепи МА делятся на эфиры и амиды. Первая группа местных анестетиков (группа эфиров) включает сложные эфиры бензойной кислоты (кокаин, Бенкаин), сложные эфиры парааминобензойной кислоты (прокаин, бутамбен), сложные эфиры аминобензойной и бензойнойкислот (тетракаин). Эфирные МА абсолютно нестабильны в растворах и в организме стремительно гидролизуются  псевдохолинэстеразой и некоторыми другими эстеразами. Один из продуктов гидролиза – парааминобензойная кислота, способна порождать аллергические реакции. Период полувыведения в плазме у этих веществ весьма небольшой, по этой причине их разделение в тканях недостаточно исследовано.

Ко второй группе МА (группа амидов) относят амиды гетероциклической и ароматической кислот, амиды ароматических аминов – анилиды (лидокаин, бупивакаин, мепивакаин, ропивакаин и др.). Амидные МА сравнительно стабильны в растворе и медленно гидролизуются микросомальными ферментами печени. Скорость метаболизма различных препаратов крайне вариабельна: прилокаин – самый быстрый метаболизируемый препарат, бупивакаин – самый медленный. Незначительное число веществ выводится в не модифицированном виде почками. Существенная часть МА уже после введения действует в системный кровоток. Количество всосавшегося препарата и его пиковая концентрация в плазме зависят от дозы и присутствия в растворе вазоконстриктора (особенно при проводниковой и инфильтрационной анестезии). Одна и та же доза МА связана с различным риском токсического воздействия и зависит от методики анестезии, уровня васкуляризации тканей и взаимодействия с липидами тканей. Анестетики стремительно всасываются через слизистые оболочки. Связывание МА с белками плазмы оказывает большое влияние на фармакокинетику и фармакодинамику. Анестетики группы эфиров соединяются с белками плазмы несущественно (< 5–10%). Наоборот, анестетики группы амидов активно соединяются с белками, уровень связывания колеблется от 55 вплоть до 95%. Связывание с белками оказывает большое влияние на проникновение МА через плацентарный барьер. Уже после всасывания анестетика с области внедрения его концентрация в плазме находится в зависимости от скорости распределения в тканях и элиминации. Период полувыведения МА группы эфиров сравнительно короток (около 10 минут) из-за стремительного гидролиза под действием псевдохолинэстеразы. Наоборот, конечный период полувыведения анестетиков группы амидов колеблется от 100 минут у лидокаина до 200 минут у бупивакаина [2].

 Местные анестетики, блокируя чувствительные нервные окончания и (или) проводники, уменьшают либо полностью устраняют поток импульсов с места болезненных вмешательств в центральную нервную систему, снимая боль без выключения сознания, а также контакт больного с доктором.

К местным анестетикам предъявляют ряд требований: они должны обладать отличной диффузной способности, значительную местноанестезирующую активность, избирательность и обратимость действия на нервные окончания и волокна, большую широту действия, быстрое наступление и достаточную длительность эффекта, низкую системную токсичность, иметь оптимальное соотношение сила действия / токсичность, не раздражать и не повреждать ткани в месте применения, выдерживать стерилизацию, быть стабильными в растворе.

С целью подбора результативного и безопасного препарата врач-стоматолог обязан знать основные местные анестетики, особенности их химической структуры, физико-химических свойств, фармакокинетики, механизма действия и фармакодинамики, принимать во внимание вероятность присутствия в местноанестезирующем растворе вазоконстриктора, других вспомогательных компонентов (стабилизаторов, консервантов и др.), уметь выбрать и осуществить адекватное клинико­фармакологически обоснованное анестезиологическое пособие с учетом предполагаемого вмешательства, возраста, соматического и психоэмоционального состояния пациента, наличия побочных эффектов на местноанестезирующие средства в анамнезе.

В своем исследовании Daubländer Mainz провела анализ анкет в Германии, что показало препараты артикаина с эпинефрином (адреналином) в концентрации 1:100000 больше вызывали симпатомиметические эффекты, нежели препараты с наиболее невысоким  (1:200000) содержанием вазоконстриктора. Сравнительные исследования эффективности и безопасности местноанестезирующих растворов, содержащих различные концентрации вазоконстрикторов, показали, что для стоматологической практики в большинстве случаев добавление эпинефрина (катехоламина) в концентрации 1:100000 не имеет клинически значимых преимуществ перед препаратами, содержащими эпинефрин (адреналин) в концентрации 1:200000 [11]. В то же время увеличение концентрации вазоконстриктора в местноанестезирующем растворе существенно увеличивает риск появление местных и системных нежелательных реакций. Для местных анестетиков группы сложных эфиров (прокаин), а кроме того анестетика группы амидов артикаина фактором риска является недостаток холинэстеразы в плазме крови.

Принципы подбора местного анестетика в группах риска

Для местных анестетиков группы амидов — ранний детский возраст, тяжелые нарушения функции печени и почек, сердечная недостаточность, бронхиальная астма.

Все растворы местных анестетиков, содержащие вазоконстрикторы, необходимо с предосторожностью назначать больным с тяжелыми сердечно-сосудистыми (декомпенсированная сердечная недостаточность, пароксизмальная тахикардия, артериальная гипертензия, нарушение коронарного и мозгового кровообращения и др.) и эндокринными заболеваниями (тиреотоксикоз, сахарный диабет), глаукомой, высокой тревожностью и кроме того принимающим неселективные ß-адреноблокаторы и трициклические антидепрессанты [5].

У пациентов с сердечно-сосудистой патологией прослеживается большой ответ вегетативной нервной системы на любое психоэмоциональное напряжение, по этой причине они в особенности остро реагируют не только на вмешательство в полости рта, но даже на время ожидание лечения.

При подборе местноанестезирующих препаратов для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями необходимо принимать во внимание то, что для них может представлять угроза не только МА, но и присутствие вазоконстриктора в местноанестезирующем растворе. У подобных больных необходимо принимать во внимание вероятность увеличения кардиодепрессивного эффекта при сочетании местных анестетиков ß-адреноблокаторами, симпатолитиками и противоаритмическими препаратами. Высокие дозы МА подавляют автоматизм сердечной мышцы, удлиняют промежуток спонтанной деполяризации, проявляют подавляющее влияние на сократимость сердца в степени пропорциональной их анестезирующей активности, подавляют проводимость вплоть до AV-блокады. Увеличение секреции эндогенного адреналина, равно как итог стрессовой реакции на предстоящее стоматологическое вмешательство и боль, а кроме того применение эпинефрина в составе местноанестезирующих растворов у данной группы больных может привести к острой декомпенсации сердечной деятельности, увеличение артериального давления, тахикардии, аритмии, возникновению загрудинных болей и иным осложнениям в том числе и в отсутствии выполнении каких-либо вмешательств и использования местноанестезирующих препаратов, что говорит о необходимости очень внимательного отношения к подбору им анестезиологического пособия. Так как побудительное воздействие адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему у больных со сниженными ее резервами, стенокардией либо инфарктом миокарда в анамнезе способен побуждать формирование серьезных побочных эффектов, для них рационально подбирать препараты артикаина, имеющую высокую активность, которые дают возможность уменьшить концентрацию эпинефрина  вплоть до 1:400 000, либо применять местноанестезирующие вещества без сосудосуживающего компонента. При оказании стоматологической помощи больным, страдающим ишемической заболеванием сердца, необходимо принимать во внимание то, что адреномиметики  уменьшают активность нитратов, а неселективные ß-адреноблокаторы (пропранолол) увеличивают прессорный эффект эпинефрина. При сочетании местноанестезирующих растворов, включающих эпинефрин, с сердечными гликозидами, трициклическими антидепрессантами (амитриптилин) увеличивается угроза появления аритмий. У больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями зачастую прослеживается понижение в организме компенсаторно-приспособительных механизмов, что может воздействовать на скорость метаболизма и экскрецию МА, в связи, с чем им рекомендуется выбирать препараты, обладающие невысокую токсичность и стремительно метаболизирующиеся в организме [6].

При сахарном диабете может развиваться у больных во время приема такого осложнения, как кома, которая может быть не только гипергликемической, но и гипогликемической.  Рекомендовано принимать этих пациентов с утра через 1–2 часа после еды и как правило применяемых гипогликемических препаратов. Так как катехоламин увеличивает содержание глюкозы в крови, рекомендуется для больных с сахарным диабетом применять местноанестезирующие растворы в отсутствии вазоконстриктора. Введение (в области неба) растворов, содержащих большую концентрацию вазоконстриктора (1:100 000), способен спровоцировать у пациентов сахарным диабетом асептический некроз тканей.

У больных с тиреотоксикозом отмечается увеличенный тонус симпатической нервной системы: высокая эмоциональность, нервозность, эмоциональная лабильность, гипергидроз, дрожание рук, учащение сердцебиение, зоб, высокая восприимчивость к адреналину. Данные признаки имеют все шансы возрасти присутствие повышение секреции адреналина из-за страха и боли во время зуболечебного вмешательства, а кроме того уже после внедрения местноанестезирующих веществ, содержащих эпинефрин, в связи с чем рационально с целью данной категории больных применять местные анестетики в отсутствии вазоконстриктора.

Нарушение функции печени оказывает большое влияние на биотрансформацию местных анестетиков группы амидов. Артикаин обладает не только амидную, но и дополнительную эфирную связь, по этой причине его обмен веществ совершается не только лишь в печени, но и эстеразами тканей и крови. Это делает артикаин препаратом выбора у больных с патологией функции печени.

При нарушении функции почек возможно нарушение выведение местных анестетиков и их активных метаболитов, это в свою очередь увеличивает токсичность препарата. Данным больным рекомендовано применять слаботоксичные вещества, в ходе биотрансформации которых возникают неактивные метаболиты.

Пациенты с аллергическими заболеваниями – это особая группа лиц. С целью постановления проблемы об использовании местных анестетиков у данных пациентов особенно значим развернутый аллергологический и фармакологический анамнез. Нужны данные о сопутствующих болезнях и их базисной терапии. Необходимо учитывать переносимость, как самого местного анестетика, так и содержащихся в растворе вазоконстриктора, консерванта и стабилизатора. У больных с непереносимостью сульфаниламидов не рекомендуется применять эфирные местные анестетики. Пациентам бронхиальной астмой опасно применять местные анестетики, имеющие стабилизаторы (сульфиты натрия и калия), из-за угрозы формирования бронхоспазма. Данные о предыдущих реакциях на лекарственные средства других групп могут помочь исключить формирования перекрестных аллергических реакций. Преимущественне (с учетом анамнеза) назначать местные анестетики группы амидов в отсутствие содержания стабилизаторов и консервантов. Таким пациентам особенно рискованно превышать дозу! Больной обязан обладать «Паспорт больного аллергическим заболеванием».

У беременных имеется угроза выкидыша, в особенности в протяжение первых 3-х месяцев беременности, обусловленная стрессом в период стоматологического приема (страх, боль) и внедрением местноанестезирующих растворов с значительными дозами эпинефрина (адреналина). Вещества, проходящие через плаценту, имеют все шансы причинить ущерб плоду. При применении местноанестезирующих растворов, содержащих вазоконстриктор, необходимо принимать во внимание, что эпинефрин (катехоламин) проходит через плацентарный барьер. В период беременности рекомендовано применять более безопасные артикаинсодержащие МА, меньше проникающие через плацентарный барьер, с содержанием в них эпинефрина (катехоламина) в концентрации 1:200 000 и ниже.

У представительниц слабого пола в период лактации имеется угроза поступления лекарственных препаратов (местных анестетиков и вазоконстриктора) младенцу с молоком матери. Таким пациентам необходимо использовать препараты с содержанием в них эпинефрина в концентрации 1:200000 и ниже, а так же препараты, не содержащие вазоконстриктор (Мепивакаин).

У пожилых пациентов понижаются компенсаторно-приспособительные механизмы в организме, и зачастую отмечаются сопутствующие болезни, в связи с чем имеет важное значение медикаментозная подготовка. Больным данной категории рекомендовано применять вещества без вазоконстриктора или с минимальной концентрацией последних. Данные анестетики должны обладать низкой токсичностью и стремительно метаболизироваться в организме, а кроме того необходимо уменьшать дозу анестетика у больных в возрасте 70 лет на одну треть, в возрасте 80 лет — в 2 раза [12].

Для детей местная анестезия содержащий вазоконстриктор показана старше 4 лет, необходимо подобрать препарат, который позволил бы сделать вмешательство безболезненным, но кроме того чтобы анестезия не была слишком продолжительной после завершения лечения, иначе ребенок часто повреждает слизистую оболочку губ, щек, языка. Скорость всасывания, биотрансформации и выведения медикаментов коррелирует у ребенка с возрастом и массой тела, что необходимо принимать во внимание при выборе дозы препарата у данной группы больных. Вес и физиологические особенности детей регулярно изменяются, что необходимо принимать во внимание с целью уменьшения риска появления побочных реакций и передозировки.

Дозировка.

Артикаин 4% с вазоконстриктором. Максимальная доза 5 мг/кг, в 1 карпуле 1.8 мл. Мепивакаин 3% без вазоконстриктора. Максимальная доза 4.4 мг/кг, в 1 карпуле 1.8 мл

Таким образом, из-за сниженной массы тела угроза передозировки и формирования токсических реакций у ребенка выше, а сниженная способность лекарственных препаратов соединяться с белками крови, несовершенство барьерных механизмов, высокая проницаемость гематоэнцефалического барьера уменьшают прогнозтруемость фармакодинамических особенностей лекарственной терапии, кроме того не следует использовть местные анестетики с значительным содержанием вазоконстриктора.

Выводы:

1.      Препараты группы амидов обладают меньшим токсическим действием в отличии от сложных эфиров. В результате анестетики амидной группы являются препаратами выбора в настоящее время.

2.      Относительно безопасным местным анестетиком является мепивакаин, который не содержит вазоконстриктор и его можно применять пациентам всех групп риска. Также для пожилых пациентов, пациентов с нарушением функции печени и почек, беременных и женщин в период лактации, детей после 4 лет возможно применение артикаина с содержанием эпинефрина 1:400000.

Основы фармакологии местных анестетиков

Anesth Prog. 2006 Fall; 53 (3): 98–109.

Дэниел Э. Беккер

* Профессор смежных медицинских наук, Общественный колледж Синклера, и заместитель директора по образованию, Госпиталь Майами Вэлли, Дейтон, Огайо

Kenneth L Reed

Частная практика, ограниченная анестезией для стоматологии, Аризона, и клинический доцент стоматологической школы Орегонского университета здравоохранения и наук, Портленд, Орегон, и клинический доцент кафедры челюстно-лицевой хирургии, секция анестезии и медицины, Школа стоматологии, Университет Южной Калифорнии, Лос-Анджелес, Калифорния

* Профессор смежных медицинских наук, Общественный колледж Синклера, и заместитель директора по образованию, Госпиталь Майами Вэлли, Дейтон, Огайо

Частная практика, ограниченная анестезией для стоматологии, Аризона, и клинический адъюнкт-профессор Школы стоматологии Орегонского университета здравоохранения и наук, Портленд, Орегон, и клинический адъюнкт-профессор кафедры челюстно-лицевой хирургии, Секция анестезии и медицины, Школа стоматологии, Университет Южной Калифорнии, Лос-Анджелес, Калифорния

Адресная переписка Дэниелу Э.Becker, DDS, 444 West 3rd Street, Dayton, OH 45402.

Получено 22 января 2006 г .; Принято 22 января 2006 г.

Copyright © 2006 Американское стоматологическое общество анестезиологов. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Невозможно оказать эффективную стоматологическую помощь без применения местных анестетиков. Этот класс препаратов имеет впечатляющую историю безопасности и эффективности, но все местные анестетики могут вызвать значительную токсичность при неосторожном использовании.Целью этого обзора является информирование практикующего врача по вопросам, касающимся базовой фармакологии и клинического применения местных анестетиков.

Ключевые слова: Фармакология местных анестетиков

ОБЩИЕ СВОЙСТВА МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Местные анестетики прерывают нервную проводимость, подавляя приток ионов натрия. В большинстве случаев это следует за их диффузией через нервную мембрану в аксоплазму, где они попадают в натриевые каналы и не позволяют им перейти в активное или «открытое» состояние.Молекула местного анестетика состоит из 3 компонентов: (а) липофильное ароматическое кольцо, (б) промежуточная сложноэфирная или амидная цепь и (в) концевой амин. Каждый из них вносит свой вклад в молекулу ().

Состав местного анестетика. Все местные анестетики состоят из 3 основных компонентов, каждый из которых обладает определенным свойством.

Ароматическое кольцо улучшает растворимость соединения в липидах, которая может быть дополнительно улучшена алифатическими заменами в местах, обозначенных (R).Повышенная растворимость липидов увеличивает диффузию через нервные оболочки, а также через нервные мембраны отдельных аксонов, составляющих нервный ствол. Это свойство коррелирует с активностью , потому что большая часть введенной дозы может попасть в нейроны. Поскольку бупивакаин более растворим в липидах, чем лидокаин, он более эффективен и готовится в концентрации 0,5% (5 мг / мл), а не в концентрации 2% (20 мг / мл).

Конечный амин может существовать в третичной форме (3 связи), которая является жирорастворимой, или в виде четвертичной формы (4 связи), которая имеет положительный заряд и делает молекулу водорастворимой.Как объяснялось выше, ароматическое кольцо определяет фактическую степень растворимости липидов, но терминальный амин действует как «переключатель включения-выключения», позволяя местному анестетику существовать либо в липидорастворимой, либо в водорастворимой конформации. Каждая из третичных и четвертичных форм играет ключевую роль в последовательности событий, ведущих к блокаде проводимости.

Чтобы основа местного анестетика оставалась стабильной в растворе, ее формулируют в виде гидрохлоридной соли. Таким образом, молекулы существуют в четвертичном водорастворимом состоянии во время инъекции.Однако эта форма не проникает в нейрон. Таким образом, время начала местной анестезии зависит от пропорции молекул, которые превращаются в третичную липидорастворимую структуру при воздействии физиологического pH (7,4). Константа ионизации (pKa) анестетика предсказывает долю молекул, находящихся в каждом из этих состояний. По определению, pKa молекулы представляет собой pH, при котором 50% молекул существуют в жирорастворимой третичной форме и 50% в четвертичной, водорастворимой форме.PKa всех местных анестетиков составляет> 7,4 (физиологический pH), и, следовательно, большая часть молекул существует в четвертичной водорастворимой форме при введении в ткань, имеющую нормальный pH 7,4. Кроме того, кислая среда, связанная с воспаленными тканями, еще больше способствует четвертичной водорастворимой конфигурации. По-видимому, этим объясняются трудности при попытке обезболить воспаленные или инфицированные ткани; меньше молекул существует в виде третичных жирорастворимых форм, которые могут проникать через нервы.В этих ситуациях бупивакаин (pKa 8,1) будет наименее эффективным, а мепивакаин (pKa 7,6), скорее всего, обеспечит эффективную анестезию ().

Местноанестезирующее действие. Введенный местный анестетик находится в равновесии в виде четвертичной соли (BH + ) и третичного основания (B). Доля каждого из них определяется pKa анестетика и pH ткани. Жирорастворимые вещества (B) необходимы для проникновения как в эпиневрий, так и в нейрональную мембрану.Как только молекула достигает аксоплазмы нейрона, амин получает ион водорода, и эта ионизированная четвертичная форма (BH + ) отвечает за фактическую блокаду натриевого канала. Предположительно, он связывается внутри натриевого канала около внутренней поверхности нейрональной мембраны.

Промежуточная цепь или связь обеспечивает удобную основу для классификации, а также определяет характер биотрансформации. Сложные эфиры гидролизуются эстеразами плазмы, а амиды биотрансформируются в печени.Сложные эфиры больше не упаковываются в стоматологические картриджи и используются нечасто, за исключением бензокаина, который содержится в некоторых местных анестетиках.

Как и другие препараты, местные анестетики различаются по своей способности связываться с белками плазмы. Циркулируя в кровотоке, они связываются с альфа-1-кислотным гликопротеином (кислые препараты более вероятно связываются с альбумином). Это свойство связывания белков коррелирует с их сродством к белку в натриевых каналах и предсказывает продолжительность нервной блокады.Бупивакаин имеет самый высокий процент связывания с белками и является местным анестетиком самого длительного действия, доступным в стоматологических картриджах. Клиническая эффективность местных анестетиков коррелирует с 4 основными характеристиками или свойствами, которые суммированы в.

Таблица 1

Характеристики и клинические корреляты

СИСТЕМНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ

Местные анестетики подавляют центральную нервную систему в зависимости от дозы (см.). Низкие сывороточные концентрации используются в клинических условиях для подавления сердечных аритмий и статусных судорог, но более высокие концентрации вызывают судорожную активность.Судорожные припадки являются основным опасным для жизни последствием передозировки местного анестетика. Предположительно, это происходит из-за избирательного угнетения центральных тормозных путей, что позволяет возбуждающим трактам работать безумно. Признаки токсичности лидокаина могут проявляться при концентрациях> 5 мкг / мл, но для судорожных припадков обычно требуются концентрации> 8 мкг / мл.

Системное влияние лидокаина.

Помимо нервной блокады, периферическое действие большинства местных анестетиков включает в себя вазодилатацию различной степени, что способствует развитию гипотонии, наблюдаемой после приема больших доз.Важно, чтобы местные анестетики считались депрессантами центральной нервной системы, и они усиливали любое угнетение дыхания, связанное с седативными средствами и опиоидами. Кроме того, сывороточные концентрации, необходимые для возникновения судорог, ниже, если присутствует гиперкарбия (повышенный уровень углекислого газа). Это тот случай, когда угнетение дыхания вызывается одновременным приемом седативных средств и опиоидов. Goodson and Moore –1 задокументировали катастрофические последствия взаимодействия этого лекарственного средства у педиатрических пациентов, получавших предоперационную седацию вместе с чрезмерными дозами местных анестетиков.

Прежде чем мы обратимся к переменным, которые влияют на системные концентрации в сыворотке, пожалуйста, рассмотрите следующее предложение для расчета доз. Процентные растворы отражают граммы растворенного вещества (лекарственного средства), растворенного в 100 мл растворителя. 3% раствор мепивакаина содержит 3 г мепивакаина, растворенных в каждых 100 мл растворителя. Переводить это количество в миллиграммы на миллилитр или миллиграммы на картридж - утомительно. Для удобства воспользуйтесь следующими советами. Прежде всего, считайте, что картриджи с анестетиком содержат 2 мл, а не 1.8 мл. Эта ошибка приведет к завышению дозы и, следовательно, является безопасной практикой. Для данного процентного решения переместите десятичную запятую на 1 вправо; полученное число будет отражать миллиграммы на миллилитр. Например, 3,0% мепивакаин составляет 30 мг / мл. Стоматологический картридж содержит 2 мл и, следовательно, содержит ~ 60 мг мепивакаина. Бупивакаин 0,5% содержит 5 мг / мл и, следовательно, ~ 10 мг на картридж. После инъекции 2½ картриджей с 2% лидокаином удобно считать это ~ 5 мл при 20 мг / мл или 100 мг всего.

В 1972 году Скотт и др. 2 опубликовали исследование из серии клинических исследований, оценивающих переменные, которые определяют последующие концентрации местных анестетиков в сыворотке. Было обнаружено, что концентрация в сыворотке крови варьируется в зависимости от пути введения анестетика. При использовании лидокаина в дозе 400 мг самые высокие уровни в сыворотке наблюдались при последующей инфильтрации слизистой оболочки влагалища, а самые низкие - при подкожной инфильтрации брюшной полости. Однако в каждом случае пиковый уровень в сыворотке крови наблюдался через 20–30 минут после инъекции только лидокаина.Независимо от способа введения пиковые уровни были снижены, а скорость абсорбции замедлена за счет добавления вазопрессоров, таких как адреналин, к раствору местного анестетика. Разумно предположить, что системные концентрации после инъекции в подслизистую оболочку в полости рта будут приближаться к концентрациям после инъекции в слизистую оболочку влагалища из-за аналогичной васкулярности.

Концентрации в сыворотке после 3 способов введения.

Дополнительные переменные также были рассмотрены в ходе этих знаковых исследований.Как и ожидалось, доза и скорость инъекции напрямую связаны с конечной системной концентрацией в сыворотке. Концентрация раствора (например, 2% против 3%) не имеет значения; системная концентрация зависит от общей дозы (например, 20 мл 3% или 30 мл 2% каждая составляет 600 мг и дает такую ​​же концентрацию в сыворотке). При использовании лидокаина или других анестетиков в концентрациях> 2% необходимо учитывать введенную дозу (миллиграммы), а не объем (миллилитры или картриджи).

Вопреки общепринятому мнению, возраст или вес пациента не позволяют предсказать системную концентрацию в сыворотке после доз, рассчитанных как мг / год, возраст или мг / кг.При ведении педиатрических пациентов максимальные дозы обычно выражаются в мг / кг, и это следует соблюдать в качестве меры предосторожности. Однако это не имеет большого значения для взрослых, и следует следовать рекомендациям, выраженным в максимальной дозе в миллиграммах, независимо от веса и возраста. Очевидно, это максимальное количество не должно превышаться при расчете доз для больших детей.

При рассмотрении токсичности любого класса наркотиков следует помнить о метаболитах, а также о исходном лекарстве.Местные анестетики - не исключение. Лидокаин биотрансформируется в печени в моноэтилглицинексилидид и глицинексилидид. Эти метаболиты обладают значительной активностью и участвуют в случаях токсичности лидокаина после повторных доз и непрерывных внутривенных инфузий.

Метаболит прилокаина, 0 -толуидин, может окислять железо в гемоглобине от двухвалентного (Fe 2+ ) до трехвалентного (Fe 3+ ). Измененные таким образом гемы не связывают кислород, а нормальные гемы на той же самой молекуле гемоглобина с трудом выделяют свой кислород.Эта форма гемоглобина называется метгемоглобином, и когда таким образом изменяется> 1% общего гемоглобина, состояние называется метгемоглобинемией. Пациенты выглядят синюшными и становятся симптоматичными, когда доля метгемоглобина превышает 10-15%. 3 Состояние редко опасно для жизни и реагирует на внутривенное введение метиленового синего, который восстанавливает геммы до нормального состояния. Маловероятно, что метгемоглобинемия, связанная с прилокаином, возникнет после приема рекомендуемых доз. Редко можно встретить пациента с наследственной метгемоглобинемией, что противопоказано к применению прилокаина.

АЛЛЕРГИЯ НА МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ

Пациенты часто заявляют, что у них аллергия на местные анестетики. Однако при тщательном расспросе обычно выясняется, что то, что они испытали, было либо обмороком, связанным с инъекцией, либо учащенным сердцебиением, связанным с адреналином, который либо содержится в растворе, либо высвобождается эндогенно. В научной литературе появлялись сообщения об аллергических реакциях на местные анестетики, хотя и редко, но ни один из них не подтвердил реакцию гиперчувствительности, опосредованную IgE.Тем не менее, у пациентов иногда наблюдались симптомы, соответствующие аллергической реакции на амидные местные анестетики. 4 , 5 В некоторых случаях причиной этих эпизодов были консерванты (метилпарабен) или антиоксиданты (бисульфиты), содержащиеся в растворе. 6 Метилпарабен включен в многодозовые флаконы для предотвращения роста микробов. Его больше нет во флаконах с одной дозой или стоматологических картриджах. Метабисульфиты предотвращают окисление вазопрессоров и входят только в стоматологические картриджи, содержащие адреналин или левонордефрин.Чтобы прояснить несколько заблуждений относительно аллергических реакций, следует краткий обзор их патогенеза, представленный Адкинсоном. 7

Чтобы лекарства были иммуногенными, они должны иметь большую молекулярную массу и обладать множественными валентностями, чтобы их могли распознать иммунные клетки. Крупные белки, такие как инсулин, удовлетворяют этим требованиям и хорошо зарекомендовали себя как иммуногенные. Большинство других молекул слишком малы и должны соединяться с другими молекулами, которые действуют как носители, и в этом случае лекарство описывается как гаптен.Этот комплекс носителя и гаптена может вызывать и вызывать аллергическую реакцию (). Часто метаболит лекарства является реальной молекулой, которая функционирует как гаптен. Это верно для бета-лактамных и сульфаниламидных антибиотиков. В случае сульфонамидов фенильное кольцо, содержащее аминное замещение, представляет собой фрагмент, участвующий в образовании иммуногенного комплекса (). Этот фрагмент является общим для других производных парааминобензойной кислоты (ПАБК), таких как метилпарабен и некоторых, но не всех, сложноэфирных местных анестетиков.В этих случаях может существовать возможность перекрестной аллергенности среди подобных соединений из-за общей составляющей (например, сульфаниламидных антибиотиков, метилпарабена и сложных эфиров ПАБК).

Носитель + гаптен = иммуноген.

Бессмысленно называть «сложные эфиры» более аллергенными, чем амидные местные анестетики. Сложный эфир представляет собой просто химическую связь и не придает соединению иммуногенности. Скорее всего, виноват молекулярный компонент, соединенный этой связью. Это заблуждение привело к тому, что некоторые агенты были ошибочно названы «перекрестно аллергенными» с сульфаниламидами.Артикаин классифицируется как амидный местный анестетик из-за связи между его жирорастворимым кольцом и концевым амином. Его тиофеновое кольцо содержит атом серы, который не обладает иммуногенными свойствами, и боковую цепь сложного эфира, которая делает соединение неактивным после гидролиза. Однако артикаин не высвобождает метаболит, напоминающий ПАБК, и не вызывает опасений относительно иммуногенности. Напротив, прокаин является представителем сложных эфиров, полученных из PABA, и гидролиз высвобождает фрагмент, который является потенциально иммуногенным ().

Сложные эфирные связи новокаина и артикаина.

Последнее заблуждение относится к сульфитам. Их включают в растворы местных анестетиков, содержащих вазопрессоры, чтобы предотвратить их окисление. Это неорганические соединения (-SO 3 ), которые участвуют в аллергических реакциях, но они не имеют никакого отношения к иммуногенности, приписываемой соединениям, родственным PABA. Эти агенты также используются в качестве антиоксидантов в свежих фруктах и ​​овощах, чтобы сохранить их цвет и внешний вид.Пациенты, заявляющие об аллергии на такие продукты, могут испытывать перекрестные реакции с растворами местных анестетиков, содержащих вазопрессоры.

Лекарственные реакции с клиническими проявлениями, указывающими на иммунологические механизмы, но заведомо лишенными иммунной основы, обычно считаются «псевдоаллергическими» реакциями. Такие реакции являются идиосинкразическими по механизму, и их следует отличать от истинной аллергии. Когда эти реакции имитируют более тяжелые IgE-независимые синдромы, их описывают как «анафилактоидные», а не как анафилактические.Анафилактоидные реакции включают тот же конечный общий путь, что и настоящая аллергия, но механизм высвобождения вазоактивных медиаторов не является иммуноопосредованным.

Если пациент описывает реакцию, которая клинически согласуется с аллергией, стоматолог должен избегать использования вызывающего раздражение агента до тех пор, пока он не будет оценен аллергологом. В случае, если до получения медицинского разрешения требуется обезболивающее, самым разумным выбором будет либо мепивакаин, либо прилокаин без вазопрессоров.Согласно общепринятому мнению, если местные анестетики действительно вызывают аллергию, сложные эфиры ПАБК будут способны к перекрестной реакции, но это маловероятно среди амидных местных анестетиков. Кроме того, избегая растворов, содержащих вазопрессоры, можно избежать бисульфитов, которые входят в состав антиоксидантов. Возможна чувствительность к бисульфитам, особенно у пациентов с астмой или атопией. Эти принципы являются основой блок-схемы, представленной в. Ни в коем случае нельзя отказывать пациенту в пользе местной анестезии из-за ошибочных предположений относительно аллергии.

Ведение пациентов с аллергией на местные анестетики. Исключите частые реакции, ошибочно принимаемые за аллергию (например, обмороки и тахикардию). Затем установите, что характер их реакции хотя бы напоминал реакцию гиперчувствительности (например, сыпь, кожный зуд, крапивница, одышка). Если препарат известен, выберите другой амид, не содержащий вазопрессоров, чтобы не было бисульфитов. В противном случае обратитесь к аллергологу, сообщив при необходимости эту цифру. По материалам deShazo RD, Kemp SF. JAMA. 1997; 278: 1903.

СРАВНЕНИЯ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Кокаин был первым местным анестетиком, открытым в 1860 году. Он уникален среди местных анестетиков, потому что, помимо блокирования проведения импульса по аксонам, он ингибирует обратный захват нейротрансмиттеров адренергическими окончаниями нейронов. Периферически это приводит к накоплению норадреналина в симпатических синапсах, что приводит к сужению сосудов и стимуляции сердца. В основном, накопление норадреналина приводит к генерализованной стимуляции центральной нервной системы.Однако в центральной нервной системе обнаруживаются дополнительные адренергические нейротрансмиттеры, и их обратный захват также подавляется. В частности, подавление кокаином обратного захвата дофамина выражено и отвечает за его эйфорический эффект и возможность злоупотребления. По всем этим причинам, а также из-за того, что он не обладает большей анестезирующей эффективностью, кокаин мало используется в медицине, за исключением местного применения во время некоторых офтальмологических процедур и процедур. Из-за возможности дополнительных симпатомиметических эффектов следует избегать применения адреналина при назначении местных анестетиков пациентам, подозреваемым в недавнем употреблении кокаина.

Прокаин (новокаин) был представлен в 1905 году и стал первым местным анестетиком, получившим широкое распространение в США. Однако его популярность снизилась после появления лидокаина в 1948 году. Сегодня лидокаин является наиболее широко используемым средством, но все местные анестетики имеют сопоставимую эффективность. Они различаются по эффективности и нескольким фармакокинетическим параметрам, которые объясняют различия в начале и продолжительности анестезии. При выборе конкретного агента необходимо учитывать продолжительность запланированной процедуры и проблемы, связанные с концентрацией вазопрессоров.Для длительных процедур логичным выбором является бупивакаин, но, согласно исследованиям, в которых сравнивались различные анестетики, он считается одним из наиболее болезненных агентов во время инъекции. 8–10 Одна из стратегий - обеспечить первые 60–90 минут анестезии менее раздражающим агентом (лидокаином или прилокаином), а затем повторно ввести в анестезированные ткани бупивакаин для обеспечения обезболивания в послеоперационном периоде. Такая стратегия наиболее эффективна после нервных блокад; следует ожидать более короткую продолжительность после инфильтрации мягких тканей.См. Продолжительность и максимальные дозы.

Таблица 2

Местные анестетики в картриджах 11

Несмотря на отдельные заявления о превосходстве артикаина (септокаина, ультракаина), двойные слепые исследования подтвердили, что эффективность сравнима с лидокаином. 12 , 13 Тем не менее, артикаин имеет определенные особенности, которые делают его привлекательным выбором для отдельных случаев. В отличие от других анестетиков, имеющих бензол в качестве ароматического кольца, артикаин имеет тиофеновое кольцо, которое обеспечивает большую липидорастворимость, чем лидокаин.Это свойство должно было позволить более низкую концентрацию, но на самом деле это был 4% раствор. Заявления об успешной анестезии после инфильтрации нижней челюсти, вероятно, связаны с высокой растворимостью липидов и большим количеством молекул на миллилитр введенного препарата по сравнению с лидокаином. На сегодняшний день не было опубликованных исследований, сравнивающих артикаин с 4% растворами лидокаина при инфильтрации нижней челюсти. Кроме того, такие концентрации лидокаина представляют неприемлемый риск системной токсичности, и эта проблема вводит еще одно привлекательное свойство артикаина, а именно характер клиренса.

Хотя артикаин классифицируется как амид из-за связи его промежуточной цепи, тиофеновое кольцо также содержит боковую цепь сложного эфира. Эта цепь гидролизуется эстеразами плазмы, что делает молекулу неактивной. В результате период полувыведения артикаина составляет всего 20 минут по сравнению с ~ 90 минутами для лидокаина и других амидов, требующих очистки печени. По этой причине артикаин представляет меньший риск системной токсичности при равных дозах (например, 1 картридж 4% артикаина против 2 картриджей 2% лидокаина).Предположительно, этот принцип также обеспечит большую безопасность при длительных приемах, когда необходимо вводить дополнительные дозы анестетика. Следует уточнить, что артикаин на молекулярном уровне классифицируется как амид, а не сложный эфир ПАБК, и не вызывает никаких опасений по поводу перекрестной аллергии на производные ПАБК.

Преимущества артикаина несколько смягчаются сообщениями о парестезии после его использования при блокаде нижних альвеол. Haas and Lennon 14 сообщили о повышении частоты парестезий в Канаде после введения артикаина в середине 1980-х годов.Только в 1993 г. было зарегистрировано 14 случаев парестезии, и все они были связаны с применением артикаина или прилокаина (см.). Хотя общая частота парестезии низка, нельзя сбрасывать со счетов повышенный риск, который, по-видимому, связан с более высокими концентрациями местных анестетиков при использовании для блокады нервов.

Таблица 3

Заболеваемость парестезией в Канаде в 1993 году 14

В рамках процесса утверждения нового лекарственного препарата в США определенные данные должны быть представлены в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.Когда артикаин подавался на утверждение, следующие данные были частью процесса подачи заявки и согласуются с данными Хааса и Леннона. 14 Полный текст документа можно найти, выполнив поиск на веб-сайте Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в поисках Статистического обзора заявки № 20-971. Глядя на исследование № 96001.02US на странице 12 документа, оно гласит: «И снова группа, принимавшая артикаин, имеет значительно более высокий риск парестезии (10 из 569, vs.1 из 284 в группе лидокаина) ». Таким образом, похоже, что при использовании 4% растворов местных анестетиков возникает беспокойство по поводу парестезии. Как и в случае со всеми лекарствами, каждый практикующий врач должен провести анализ «риск-польза» перед применением лекарства. Только в том случае, если польза от использования артикаина превышает риск для этого практикующего врача, его следует рассматривать для использования. Было бы разумно ограничить использование этих агентов для проникновения и зарезервировать их использование в нервных блоках на случай неудачных попыток с другими агентами.

МАКСИМАЛЬНЫЕ ДОЗЫ ДЛЯ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Последний вопрос, который необходимо рассмотреть, - это максимальное количество анестетика, которое можно использовать для данного пациента. Согласно данным, первоначально представленным Скоттом и соавторами, 2 лидокаин, вводимый подслизистым путем, вызывает системные концентрации в сыворотке крови значительно ниже токсичных уровней. Это примерно количество, содержащееся в 10 картриджах с анестетиком, и это количество принято считать пределом для одного стоматологического приема. Резюме этих и других исследований, касающихся дополнительных местных анестетиков, являются основой для максимальных рекомендуемых доз, перечисленных в.Но текущая информация не затрагивает вопросы, касающиеся длительных стоматологических процедур, которые могут значительно продлиться дольше, чем анестезия, проводимая обычными средствами. В таких случаях решения относительно дополнительных доз должны основываться на эмпирическом суждении.

Период полувыведения из сыворотки (T 1/2 ) различных местных анестетиков составляет от 90 минут для обычных агентов, таких как лидокаин, до почти 300 минут для таких агентов, как бупивакаин. Это снижение начинается после достижения максимальной концентрации и уменьшается примерно через 20–30 минут с применением одних только анестетиков.(Время достижения максимальной концентрации при сочетании с вазопрессорами не задокументировано, но добавление дополнительных 10–15 минут было бы разумной оценкой.) Как только пиковая концентрация будет достигнута, дополнительные дозы будут поглощены, поскольку исходные дозы уменьшаются. Это опасное время, потому что невозможно точно предсказать концентрацию в сыворотке в любой период. Кроме того, индивидуальные значения пациентов не могут быть абсолютно известны из-за колоколообразной формы распределения ответов пациентов, что делает эти теоретические расчеты еще более проблематичными.Однако, учитывая тот факт, что растворы, содержащие вазопрессоры, всасываются медленно и их пиковые концентрации снижаются, кажется разумным предположить, что дозы, не превышающие одной четвертой максимальной допустимой дозы, указанной в таблице, можно вводить в течение каждого последующего часа лечения. Это предположение предполагает, что у пациента адекватная перфузия и функция печени, и он не получает лекарств, замедляющих печеночный клиренс. Однако во время длительных процедур следует провести анестезию и завершить лечение в одной области, прежде чем проводить анестезию в другой.Следуя этому принципу, редко бывает необходимо превышать максимальные рекомендуемые пределы. При использовании комбинации агентов рекомендации по максимальным дозам следует рассматривать как дополнительные. Например, если была введена половина максимальной дозы лидокаина, было бы безопасно вводить до половины максимальной дозы мепивакаина.

ВАЗОПРЕССОРЫ

Вазопрессоры в сочетании с местными анестетиками обеспечивают локальный гемостаз в операционном поле и задерживают их всасывание.Задержка всасывания местных анестетиков не только снижает риск системной токсичности, но и увеличивает продолжительность анестезии. Адреналин является наиболее распространенным агентом, используемым для этой цели, несмотря на то, что он проявляет значительную сердечную стимуляцию из-за его агонистического действия бета-1 в дополнение к его желаемой сосудосуживающей активности (агонистическое действие альфа-1).

Несмотря на популярность адреналина 1: 100 000, его концентрации> 1: 200 000 (5 мкг / мл) не дают никаких преимуществ с точки зрения продления анестезии или снижения концентрации местной анестезии в сыворотке крови.Более высокие концентрации не обеспечивают лучшего начала или продолжительности блокады нижнего альвеолярного нерва 15 , 16 и не снижают концентрации местного анестетика в сыворотке. 2 Однако более высокие концентрации (например, 1: 100 000 [10 мкг / мл] и 1: 50 000 [20 мкг / мл]) могут обеспечить лучший гемостаз в области хирургического вмешательства, когда это влияние желательно.

Чтобы правильно решить вопросы безопасности вазопрессоров, нужно прежде всего понять принципы расчета доз.Растворы, выраженные в виде соотношений, представляют собой граммы растворенного вещества (лекарственного средства), растворенного в миллилитрах растворителя. Адреналин в концентрации 1: 100 000 содержит 1 г адреналина, растворенного в 100 000 мл растворителя. Преобразование этого количества в миллиграммы или микрограммы на миллилитр занимает много времени. Эта концентрация чаще всего встречается в растворах местных анестетиков и лучше всего запоминается как 10 мкг / мл. Если принять ранее высказанное предположение о том, что картриджи содержат 2 мл, из этого следует, что картридж местного анестетика в сочетании с адреналином 1: 100 000 содержит ~ 20 мкг адреналина.Просто удвойте это количество при использовании растворов, содержащих адреналин 1: 50 000, и уменьшите вдвое те, которые содержат адреналин в концентрации 1: 200 000.

Продолжаются дискуссии о вредном влиянии вазопрессоров на пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Клинические испытания однозначно подтвердили, что даже небольшие дозы адреналина в растворах местных анестетиков влияют на сердечно-сосудистую функцию (см.). Dionne et al. 17 изучали влияние 3 картриджей 2% лидокаина с адреналином 1: 100 000 (~ 60 мкг или точно 54 мкг адреналина).Подслизистая инъекция этой дозы увеличивала сердечный выброс, частоту сердечных сокращений и ударный объем. Периферическое сопротивление снизилось, а среднее артериальное давление практически не изменилось. Этот результат согласуется с данными об инфузиях адреналина 10 мкг / мин, представленными в стандартных текстах. 18 Вопрос, который мы должны решить, заключается в том, представляют ли эти влияния значительный риск для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Предполагаемые стандарты и руководства продолжают предлагаться, но на самом деле все они анекдотичны.В конечном итоге для принятия решения стоматолог должен вынести здравое клиническое суждение, основанное на тщательном анализе каждого рассматриваемого пациента. Если показана консультация с врачом пациента, обсудите ожидаемый диапазон доз в микрограммах, а не в концентрациях или картриджах. Например, если планируется 2–4 картриджа с местным анестетиком, объясните, что вы будете использовать 40–80 мкг адреналина, инфильтрованного под слизистую оболочку, а не 2–4 картриджа с адреналином 1: 100 000. Врач не знаком с дозой, выраженной в картриджах или концентрациях.Для справки: обычная доза адреналина при аллергических реакциях составляет 0,3 мг или 300 мкг.

Сердечно-сосудистые влияния адреналина. Пациенты получили подслизистую инфильтрацию 3 картриджей (5,4 мл) 2% лидокаина и 2% лидокаина с адреналином 1: 100 000. Изменения сердечно-сосудистых параметров регистрировались как процентное изменение. Частота сердечных сокращений (ЧСС), ударный объем (УО) и сердечный выброс (СО) определяют систолическое артериальное давление. Периферическое сопротивление (PR) определяет диастолическое артериальное давление.Среднее артериальное давление (САД) рассчитывается как (САД + 2 × ДАД) / 3. По материалам Dionne et al. 17

Левонордефрин (НеоКобефрин) - вазопрессор в сочетании с 2% растворами мепивакаина в США. Он больше похож на норадреналин, чем на адреналин, и не обладает активностью в отношении рецепторов бета 2 . Адреналин увеличивает частоту сердечных сокращений и систолическое давление, но снижает диастолическое давление. Напротив, системное введение норадреналина увеличивает систолическое, диастолическое и среднее артериальное давление, что вызывает рефлекторное замедление сердечного ритма. 18 (Это проиллюстрировано и объяснено в.) Левонордефрин был предложен в качестве альтернативы местным анестетикам, содержащим адреналин, при лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями сердца, поскольку он не увеличивает частоту сердечных сокращений. Однако защитники не принимают во внимание его нежелательное влияние на артериальное давление. Концентрация левонордефрина 1: 20 000, обнаруженная в мепивакаине, считается эквивалентной стандартной концентрации адреналина 1: 100 000 с точки зрения активности альфа-рецепторов (сужение сосудов).После инфильтрации они обладают эквивалентной эффективностью для сужения подслизистых сосудов, и их влияние на местное кровотечение и абсорбцию анестетика одинаково.

Сердечно-сосудистые влияния норадреналина (и левонордефрина) по сравнению с адреналином. 18 A. Оба препарата стимулируют рецепторы бета 1 в сердечной мышце, что увеличивает сократимость миокарда. Это приводит к повышению систолического давления. Б. Оба препарата стимулируют альфа-рецепторы сосудов, что приводит к их сужению.Подслизистые сосуды содержат только альфа-рецепторы, поэтому оба препарата вызывают локальное сужение сосудов при подслизистом введении. Но подслизистые сосуды здесь не показаны; они не влияют на диастолическое давление. Системные артерии влияют на диастолическое давление и содержат рецепторы бета 2 , которые расширяют сосуды, и их гораздо больше, чем рецепторов альфа. Норэпинефрин не имеет сродства к рецепторам бета 2 и сужает системные артерии за счет активации альфа-рецепторов, хотя их меньше.Это увеличивает диастолическое давление. Адреналин, который имеет бета 2 , а также активность альфа-рецепторов, вызывает расширение сосудов и снижение диастолического давления. C. Оба препарата стимулируют рецепторы бета--1 в сино-предсердном узле, что увеличивает частоту сердечных сокращений. Но этот потенциальный эффект от норэпинефрина перекрывается рефлексом, который объясняется следующим образом. Обратите внимание, что адреналин не влияет на среднее артериальное давление; систолическое давление увеличивается, но диастолическое уменьшается и сводит на нет какое-либо влияние на среднее артериальное давление.Норэпинефрин увеличивает систолическое, диастолическое и среднее артериальное давление. Повышение среднего артериального давления стимулирует барорецепторы в каротидном синусе, которые вызывают вагусное замедление сердечного ритма.

Заблуждения относительно неблагоприятных взаимодействий между вазопрессорами и антидепрессантами сохраняются, несмотря на литературу, которая развеивает эту озабоченность. Большинство из этих опасений связано с фармакокинетическими взаимодействиями, обусловленными клиренсом катехоламинов. Хотя нейрональное поглощение является основным методом прекращения действия эндогенных адренергических нейротрансмиттеров, биотрансформация в печени является основным путем прекращения приема адренергических препаратов, вводимых экзогенно. 18 Большинство некатехоламинов метаболизируются в печени моноаминоксидазой, но те, которые имеют структуру катехоламинов, в первую очередь инактивируются катехол-о-метилтрансферазой. Адреналин и левонордефрин являются катехоламинами и метаболизируются в основном катехол-о-метилтрансферазой, а не моноаминоксидазой или нейрональным захватом. 18 , 19 Пациентам, получавшим ингибиторы моноаминоксидазы, ничто не мешает избавиться от любого из этих вазопрессоров. 11 Новые антидепрессанты (например, флуоксетин [прозак]) избирательно подавляют обратный захват серотонина и также не вызывают беспокойства. Хотя они не противопоказаны полностью, вазопрессоры, тем не менее, следует применять с осторожностью у пациентов, получающих трициклические антидепрессанты. Этот конкретный класс антидепрессантов обладает способностью вызывать сердечную аритмию, которая может быть усилена аналогичной тенденцией, присущей всем симпатомиметическим агентам. У этих пациентов следует постоянно контролировать жизненные показатели, если используется более 1 или 2 картриджей, содержащих какой-либо вазопрессор.

Пациенты, принимающие неселективные бета-блокаторы, имеют повышенную чувствительность к системным эффектам вазопрессоров. 20 Бета-блокаторы используются из-за их способности блокировать симпатические влияния на сердечные бета-рецепторы 1 . К сожалению, старые агенты неселективны и также блокируют рецепторы бета 2 на системных артериях. Это компенсирует тенденцию адреналина к расширению и вместо этого увеличивает системное сосудистое сопротивление. Артериальное давление резко повышается и сопровождается рефлекторным замедлением сердечного ритма.Механизм этого взаимодействия подробно описан в и. В медицинской литературе было опубликовано множество сообщений об инсульте и остановке сердца, предупреждающих об этом потенциальном взаимодействии. 21 , 22 Сообщалось о гипертонических реакциях после низких доз адреналина и левонордефрина. 23 Существенно, что это взаимодействие не будет происходить у пациентов, получающих селективные бета- 1 антагонисты, потому что при обычных дозах они имеют небольшое сродство к сосудистым бета-рецепторам 2 или совсем не имеют его.Тем не менее, следует проявлять осторожность, поскольку предполагаемая селективность в отношении рецепторов бета--1 не может быть абсолютной, особенно у пациентов, принимающих лекарства в высоких дозах. Ниже приведены 2 рекомендации, которые следует учитывать при использовании вазопрессоров у пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы:

  • По возможности избегайте использования вазопрессоров.

  • Если будет использоваться вазопрессор, запишите артериальное давление и частоту сердечных сокращений, а затем действуйте следующим образом: (а) после инъекции каждого картриджа сделайте паузу в 5 минут и повторно оцените жизненно важные функции перед введением любого дополнительного местного анестетика; или (b) инфильтрируют всю область, подлежащую лечению, с помощью картриджа, чтобы обеспечить сужение местных сосудов, затем повторно вводят в область местный анестетик, не содержащий вазопрессора.

Механизм взаимодействия адреналина и бета-адреноблокаторов. Сердечно-сосудистые влияния адреналина опосредуются рецепторами альфа, бета-1 и бета-2 и изменяются у пациентов, принимающих неселективные бета-блокаторы. На этих графиках различаются типичные сердечно-сосудистые реакции после тестовой дозы адреналина от 10 до 20 мкг у нормального пациента по сравнению с пациентом с бета-блокировкой (см. Дополнительные пояснения). Обратите внимание, что ключевой механизм включает влияние адреналина на системное сосудистое сопротивление и последующее диастолическое артериальное давление (ДАД).

Таблица 4

Механизм взаимодействия адреналина и неселективных бета-блокаторов (см. Иллюстрацию)

Наконец, следует уделить внимание максимально допустимым дозам вазопрессоров. Выражать ограничения в виде назначений нецелесообразно; Время лечения может составлять от 30 минут до 3-4 часов. Влияние данной дозы адреналина на пациентов сильно различается. Пиковые уровни адреналина в сыворотке после подслизистой инъекции обычно достигаются в течение 5 минут и быстро снижаются из-за инактивации катехол-о-метилтрансферазой.Как правило, гемодинамическое влияние адреналина наблюдается в течение нескольких минут после инъекции и полностью исчезает через 20 минут. Доза 40 мкг (примерно 2 картриджа, содержащих адреналин 1: 100 000) является наиболее консервативным и часто упоминаемым ограничением дозы адреналина у пациентов со значительными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Следует уточнить, что это руководство более точно отражает 30-минутные периоды времени, а не встречи. Более разумное предложение должно основываться на оценке пациента, а не на максимальной дозе.Если по какой-либо причине медицинский статус пациента вызывает сомнение, повторно оцените показатели жизненно важных функций в течение 5 минут после введения каждого картриджа. Если состояние пациента стабильно, могут быть введены дополнительные дозы с последующей аналогичной переоценкой.

ВОПРОСЫ ДЛЯ ПРОДОЛЖЕНИЯ ОБРАЗОВАНИЯ

  1. Beckercaine - недавно выпущенный местный анестетик, классифицируемый как сложный эфир и смешанный с адреналином 1: 200 000. Он имеет вдвое большую растворимость в липидах, чем лидокаин, и другие данные являются следующими, с соответствующими данными для лидокаина в скобках: pKa = 7.5 (7,9) Связывание с белками 92% (65%). В отношении этого нового чудо-лекарства все следующее является правильным, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ:

    1. Вероятно, это 1% раствор.

    2. Начинается быстрее, чем лидокаин.

    3. Метаболизируется в плазме.

    4. Он имеет более короткую продолжительность действия, чем лидокаин.

  2. Что из следующего отражает точные дозы, содержащиеся в 5 мл (~ 2,5 картриджа) 4% прилокаина с 1: 200 000 адреналина?

    1. Прилокаин 20 мг; адреналин 50 мкг.

    2. Прилокаин 200 мг; адреналин 25 мкг.

    3. Прилокаин 20 мг; адреналин 25 мкг.

    4. Прилокаин 200 мг; адреналин 10 мкг.

  3. Гипертензивные события, связанные с взаимодействием лекарств, произошли после введения местных анестетиков, содержащих адреналин, у пациентов, получавших лекарственные препараты каким из следующего?

    1. Неселективные бета-блокаторы.

    2. Антидепрессанты MAOI.

    3. Антидепрессанты СИОЗС.

    4. a и b верны.

    5. a, b и c верны.

  4. Максимальная рекомендуемая доза составляет 500 мг для лидокаина с адреналином и 400 мг для мепивакаина. Анестезию получить сложно, и вы ввели 6 картриджей с 2% лидокаином с адреналином, чтобы удалить 4 третьих моляра. Два участка остаются чувствительными, и вы выбираете повторную инъекцию 3% мепивакаина, чтобы избежать большего количества адреналина.Какое из следующего количества картриджей будет максимальным количеством, которое вы можете безопасно использовать? (Предположим, 2 мл на картридж.)

    1. 1

    2. 3

    3. 5

    4. 7

ССЫЛКИ

  • Goodson JM, Moore PA. Опасные для жизни реакции после педодонтической седации: оценка взаимодействия наркотиков, местных анестетиков и противорвотных препаратов. J Am Dent Assoc. 1983; 107: 239–245.[PubMed] [Google Scholar]
  • Скотт Д. Б., Джебсон П. Дж. Р., Брейд Д. П. и др. Факторы, влияющие на уровни лигнокаина и прилокаина в плазме. Br J Anaesth. 1972; 44: 1040–1049. [PubMed] [Google Scholar]
  • Прчал Дж. Т., Грегг X. Гемоглобинопатии: метгемоблобинемии, полицитемии и нестабильные гемоглобины. В: Гольдман Л., Аузиелло Д., редакторы. Сесил Учебник медицины. 22-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: WB Saunders Co; 2004. [Google Scholar]
  • Gall H, Kaufmann R, Kalveram CM. Побочные реакции на местные анестетики: проанализировано 197 случаев.J Allergy Clin Immunol. 1996; 97: 933–937. [PubMed] [Google Scholar]
  • Беркун Ю., Бен-Цви А., Леви Ю., Галили Д., Шалит М. Оценка побочных реакций на местные анестетики: опыт с 236 пациентами. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003. 91: 342–345. [PubMed] [Google Scholar]
  • Шац М. Побочные реакции на местные анестетики. Immunol Allergy Clin North Am. 1992; 12: 585–609. [Google Scholar]
  • Адкинсон Н.Ф., мл. Лекарственная аллергия. В: Адкинсон Н. Ф. младший, Юнгингер Дж. В., Бусс В. В., редакторы.Аллергия Миддлтона: принципы и практика. 6-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Мосби Инк; 2003. et al, eds. [Google Scholar]
  • Моррис Р., Маккей В., Мушлин П. Сравнение боли, связанной с внутрикожной и подкожной инфильтрацией с помощью различных растворов местных анестетиков. Anesth Analg. 1987; 66: 1180–1182. [PubMed] [Google Scholar]
  • Вал М.Дж., Овертон Д., Хауэлл Дж., Сигель Э., Шмитт М.М., Малдун М. Боль при инъекции простого прилокаина по сравнению с лидокаином с эпинефрином. Проспективное двойное слепое исследование.J Am Dent Assoc. 2001; 132: 1396–1401. [PubMed] [Google Scholar]
  • Валь М.Дж., Шмитт М.М., Овертон Д.А., Гордон М.К. Боль при инъекции бупивакаина с адреналином по сравнению с простым прилокаином. J Am Dent Assoc. 2002; 133: 1652–1656. [PubMed] [Google Scholar]
  • Yagiela JA. Местные анестетики. В: Dionne RA, Phero JP, Becker DE, редакторы. Управление болью и тревогой в стоматологическом кабинете. Сент-Луис, Миссури: WB Saunders / Elsevier Science; 2002. [Google Scholar]
  • Маламед С.Ф., Ганьон С., Леблан Д.Эффективность артикаина: новый амидный местный анестетик. J Am Dent Assoc. 2000. 131: 635–642. [PubMed] [Google Scholar]
  • Mikesell P, Nusstein J, Reader A, Beck M, Weaver J. Сравнение артикаина и лидокаина при блокаде нижних альвеолярных нервов. Дж. Эндод. 2005; 31: 265–270. [PubMed] [Google Scholar]
  • Хаас Д.А., Леннон Д. 21-летнее ретроспективное исследование сообщений о парестезии после местного анестетика. J Can Dent Assoc. 1995; 61: 319–330. [PubMed] [Google Scholar]
  • Дагер Ф. Б., Яред Г. М., Махту П.Оценка 2% -ного лидокаина с различными концентрациями адреналина для блокады нижнего альвеолярного нерва. Дж. Эндод. 1997; 23: 178–180. [PubMed] [Google Scholar]
  • Тофоли Г. Р., Рамачато Дж. К., де Оливейра ПК. Сравнение эффективности 4% артикаина в сочетании с адреналином 1: 100 000 или 1: 200 000 при блокаде нижнего альвеолярного нерва. Anesth Prog. 2003. 50: 164–168. и другие. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Дионн Р.А., Гольдштейн Д.С., Вирдзек PR. Влияние премедикации диазепамом и местного анестетика, содержащего адреналин, на сердечно-сосудистую систему и реакцию катехоламинов на оральную хирургию.Anesth Analg. 1984. 63: 640–646. [PubMed] [Google Scholar]
  • Хоффман BB. Катехоламины, симпатомиметические препараты и антагонисты адренергических рецепторов. В: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG, редакторы. Гудман и Гилман «Фармакологические основы терапии». 10-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Макгроу-Хилл; 2001. [Google Scholar]
  • Lawson NW, Meyer DJ. Физиология и фармакология вегетативной нервной системы. В: Бараш П.Г., Каллен Б.Ф., Стултинг Р.К., редакторы. Клиническая анестезия. 3-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: JB Lippincott Co; 1997 г.[Google Scholar]
  • Becker DE. Клинические последствия вегетативной фармакологии. J Oral Maxillofac Surg. 1992; 50: 734–740. [PubMed] [Google Scholar]
  • Foster CA, Aston SJ. Взаимодействие пропранолола и адреналина: потенциальная катастрофа. Plast Reconstr Surg. 1983; 72: 74–78. [PubMed] [Google Scholar]
  • Gandy W. Тяжелое взаимодействие адреналина и пропранолола. Ann Emerg Med. 1989; 18: 98–99. [PubMed] [Google Scholar]
  • Mito RS, Yagiela JA. Гипертоническая реакция на левонордефрин у пациента, получающего пропранолол: отчет о случае.J Am Dent Assoc. 1988. 116: 55–57. [PubMed] [Google Scholar]

Клиническая фармакология местных анестетиков

Джон Баттерворт IV

ВВЕДЕНИЕ

Местная и региональная анестезия и анальгезия, по-видимому, переживают период возрождения, о чем свидетельствует посещаемость специализированных встреч и значительное увеличение исследовательской активности, о чем свидетельствует растущее количество научных публикаций. В отличие от общей анестезии, в которой молекулярный механизм остается предметом спекуляций, участок, в котором местные анестетики (LA) связываются с образованием нервных блоков, был клонирован и видоизменен.В этой главе основное внимание уделяется механизмам анестезии и токсичности, особенно потому, что знание этих механизмов поможет клиницисту проводить более безопасную и эффективную регионарную анестезию.

ПРЕДЫСТОРИЯ И ИСТОРИЯ

Инки считали коку подарком сына бога солнца и ограничивали ее использование «высшими слоями общества». Они признали и использовали лечебные свойства кокаина задолго до того, как это соединение было завезено в Европу для того, чтобы его свойства были «открыты».Инки иногда лечили стойкие головные боли с помощью трепанации, а иногда для облегчения этой процедуры использовали коку. Местную анестезию выполняли, заставляя оператора жевать листья коки и прикладывать мацерированную мякоть к коже и краям раны, протыкая кость ножом туми. К XVI веку, разрушив общество инков, конкистадоры начали платить рабочим кокаиновой пастой.

Рабочие обычно скатывали листья кокаина в шарики (называемые кокадами), связанные вместе гуано или кукурузным крахмалом.Эти кокады высвобождают кокаин в форме свободного основания в результате щелочности гуано и практики жевания кокад с золой или известью (такие щелочные соединения повышают pH, отдавая предпочтение форме свободного основания кокаина над положительно заряженной гидрохлоридной солью) . Эта практика, вероятно, знаменует рождение кокаина «свободного происхождения» и является историческим предшественником кокаина «рок» или «крэк», которым так часто злоупотребляют в западных обществах. Кокаин был доставлен в Вену исследователем / врачом по имени Шерцер.В 1860 году в Вене химик Альберт Ниманн выделил и кристаллизовал чистый гидрохлорид кокаина. Компания Merck распределяла партии этого агента среди врачей для исследовательских целей. Зигмунд Фрейд был самым выдающимся из этих экспериментаторов кокаина. Фрейд рассмотрел свою экспериментальную работу в монографии, посвященной кокаину, Über Coca. Фрейд и Карл Коллер (стажер-офтальмолог) принимали кокаин внутрь и заметили, что это лекарство делает их языки нечувствительными. Коллер и Джозеф Гартнер начали серию экспериментов с использованием кокаина для местной анестезии конъюнктивы.

Рождение местной и регионарной анестезии датируется 1884 годом, когда Коллер и Гартнер сообщили об успехе в создании местной кокаиновой анестезии глаза у лягушки, кролика, собаки и человека. Использование местной анестезии быстро распространилось по всему миру. Американский хирург Уильям Холстед из больницы Рузвельта в Нью-Йорке сообщил об использовании кокаина для блокады нижнечелюстного нерва в 1884 году и блокады плечевого сплетения менее чем через год. Эти блоки были выполнены путем хирургического обнажения нервов с последующей инъекцией их под прямым наблюдением.Леонард Корнинг вводил кокаин в позвоночник собак, что, вероятно, было первой эпидуральной анестезией в 1885 году. Кокаиновая анестезия позвоночника была впервые осуществлена ​​в 1898 году Августом Биром. Кокаиновая спинальная анестезия использовалась для лечения боли при раке в 1898 году. Каудальная эпидуральная анестезия была введена в 1902 году Сикардом и Кателином. Bier описал внутривенную регионарную анестезию в 1909 году. В 1911 году Hirschel сообщил о первых трех чрескожных анестезиях плечевого сплетения. Фидель Пейдж сообщил об использовании эпидуральной анестезии при абдоминальной хирургии в 1921 году.Вскоре кокаин был включен во многие другие продукты, включая оригинальный состав Coca-Cola, разработанный Пембертоном в 1886 году. Винные тоники и другие «патентованные» лекарства того времени обычно содержали кокаин (, рис. 1, ). Эта практика прекратилась, когда кокаин стал регулироваться предшественником Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в начале 1900-х годов.

РИСУНОК 1. Примеры продуктов, которые содержали кокаин до того, как он стал контролируемым веществом.Вина, обогащенные кокаином, были особенно популярны как «тонизирующие средства». (Используется с разрешения Исследовательского отдела наркологии Университета Буффало.)

МЕДИЦИНСКАЯ ХИМИЯ

Кокаин и все другие LA содержат ароматическое кольцо и амин на противоположных концах молекулы, разделенных углеводородной цепью, а также сложноэфирной или амидной связью ( Рисунок 2 ). Кокаин, архетипический сложный эфир, является единственным ЛК, встречающимся в природе. Прокаин, первый синтетический эфир ЛА, был введен Эйнхорном в 1904 году.Появление в 1948 году лидокаина амидного LA произвело революционные изменения. Лидокаин быстро стал использоваться для всех форм регионарной анестезии. Впоследствии появились и другие амидные ЛА на основе структуры лидокаина (прилокаин, этидокаин). Была представлена ​​родственная серия амидных LA на основе 2 ’, 6’-пипеколоксилидида (мепивакаин, бупивакаин, ропивакаин и левобупивакаин). Ропивакаин и левобупивакаин являются единственными коммерчески доступными одноэнантиомерными (однооптическими изомерами) ЛК. Оба являются S (-) - энантиомерами, что позволяет избежать повышенной сердечной токсичности, связанной с рацемическими смесями и R (+) - изомерами (это обсуждается в следующем разделе).Все остальные LA либо существуют в виде рацематов, либо не имеют асимметричных атомов углерода.

РИСУНОК 2. Структуры широко используемых местных анестетиков.

NYSORA Tips

  • Все LA содержат ароматическое кольцо и амин на противоположных концах молекулы, разделенных углеводородной цепью, а также сложноэфирной или амидной связью.

БИОФИЗИКА НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ, ЗАЩИЩЕННЫХ НАПРЯЖЕНИЕМ И МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ

Исследования механизмов действия LA на периферические нервы - это исследования взаимодействий между LA и потенциал-зависимыми Na-каналами, поскольку Na-каналы содержат сайт связывания LA.Каналы Na представляют собой интегральные мембранные белки, которые инициируют и распространяют потенциалы действия в аксонах, дендритах и ​​мышечной ткани; инициировать и поддерживать колебания мембранного потенциала в специализированных клетках сердца и мозга; формировать и фильтровать синаптические входы. Na-каналы имеют общие структурные особенности с другими аналогичными потенциалзависимыми ионными каналами, которые существуют в виде тетрамеров, каждый из которых имеет шесть трансмембранных спиральных сегментов (например, потенциал-управляемые Ca- и K-каналы). Каналы Na содержат одну большую α-субъединицу и одну или две меньшие β-субъединицы, в зависимости от вида и ткани происхождения.Α-субъединица, сайт ионной проводимости и связывания LA, имеет четыре гомологичных домена, каждый с шестью α-спиральными сегментами, охватывающими мембрану (, рис. 3, ). Внешняя поверхность α-субъединицы сильно гликозилирована, что служит для правильной ориентации канала внутри плазматической мембраны (, рис. 4, ). У беспозвоночных есть только один или два гена α-субъединицы Na-канала, и нормальная физиологическая роль этих каналов неясна (животные выживают, когда каналов нет).

РИСУНОК 3. «Мультипликационная» структура субъединиц Na-канала. Обратите внимание, что α-субъединица имеет четыре домена, каждый из которых содержит шесть трансмембранных сегментов. (Воспроизведено с разрешения Plummer NW, Meisler MH: Эволюция и разнообразие генов натриевых каналов млекопитающих. Genomics. 1999 Apr 15; 57 (2): 323-331.)

РИСУНОК 4. Рисунок Na-канала в плазматической мембране. Обратите внимание, что все три субъединицы сильно гликозилированы на внеклеточной стороне (см. «Волнистые» линии).В отличие от местных анестетиков, обратите внимание, что и токсины скорпиона (ScTX), и тетродотоксин (TTX) имеют сайты связывания на внешней поверхности канала. Отметим также, что цитоплазматическая сторона канала фосфорилируется. (Воспроизведено с разрешения Catterall WA: Клеточная и молекулярная биология потенциалзависимых натриевых каналов. Physiol Rev. 1992 Oct; 72 (4 Suppl): S15-S48.)

ТАБЛИЦА 1.

Напряжение управляемых натриевых каналов - нейральные изоформы.
Na v 1.1 Na v 1,2 Na v 1,3 Na v 1,6 Na v 1,7 Na v 1,8 Na v 1,9
Хромосома 2 2 2 12 2 3 3
Где идентифицировано CNS, DRG CNS Повышенная регуляция ЦНС, после травмы DRG (большой и маленький), CNS, Ranvier DRG (большой и маленький) DRG (маленький) DRG (маленький) DRG малый)
Инактивация Быстро Быстро Быстро Быстро Быстро Медленно Медленно
TTX Чувствительный Чувствительный Чувствительный Чувствительный Чувствительный Нечувствительный Нечувствительный
ЦНС = центральная нервная система; DRG = гамглион дорсального корня; ТТХ = тетродотоксин.
Источник: Адаптировано с разрешения Новакович С.Д., Эглен Р.М., Хантер Дж. К.: Регуляция распределения Na + -каналов в нервной системе. Trends Neurosci. 2001 августа; 24 (8): 473-478.

У людей, напротив, есть девять активных генов α-субъединицы Na-канала на четырех хромосомах с клеточно-специфической экспрессией и локализацией генных продуктов.10 Ген Na v 1.4 (по соглашению генетики называют потенциал-управляемый Na-канал изоформы как Na v 1.x) поставляют каналы в скелетные мышцы, а Na v 1.Ген 5 поставляет каналы в сердечную мышцу, оставляя семь изоформ Na v в нервной ткани (, таблица 1, ). Определенные гены вносят специфические формы Na-каналов в каждый из немиелинизированных аксонов, узлов Ранвье в моторных аксонах и ноцицепторов ганглиев небольших дорсальных корешков. В то время как все α-субъединицы Na-канала будут связывать LA сходным образом, их сродство к связыванию нейротоксинов варьируется. Мутации α- и β-субъединиц Na-канала приводят к мышечным, сердечным и нервным заболеваниям. Например, унаследованные мутации в Na v 1.5 были связаны с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, синдромом Бругуды и другими заболеваниями проводящей системы. Было показано, что определенные изоформы Na v пролиферируют на животных моделях хронической боли. Существование конкретных продуктов α-субъединицы гена Na v предлагает заманчивую возможность того, что когда-нибудь могут быть разработаны ингибиторы для каждой конкретной формы α-субъединицы Na v . Такие разработки, которые уже ведутся для некоторых изоформ Nav, могут произвести революцию в лечении хронической боли.Блокирование импульсов в нервном волокне требует, чтобы нерв определенной длины стал невосприимчивым (чтобы предотвратить «перепрыгивание» импульса через заблокированный сегмент). Таким образом, по мере увеличения концентрации LA его необходимо применять вдоль более короткого отрезка нерва, чтобы предотвратить проведение импульса, как показано на , рис. 5, . Как нормальная проводимость, так и то, как LA ингибируют проводимость, различаются между миелинизированными и немиелинизированными нервными волокнами. Проводимость в миелинизированных волокнах происходит скачкообразно от одного узла Ранвье к другому, этот процесс называется скачкообразной проводимостью.Для блокирования импульсов в миелинизированных нервных волокнах, как правило, необходимо, чтобы ЛП подавляли каналы в трех последовательных узлах Ранвье ( Рисунок 6, ). Немиелинизированные волокна, лишенные скачкообразного механизма, проводят гораздо медленнее, чем миелинизированные волокна. Немиелинизированные волокна относительно устойчивы к LA, несмотря на их меньший диаметр, из-за рассеивания каналов Na по их плазматическим мембранам. Эти различия между нервными волокнами возникают во время развития, когда Na-каналы начинают группироваться в узлах Ранвье в миелинизированных аксонах.Узловая кластеризация каналов, необходимая для высокоскоростной передачи сигнала, инициируется шванновскими клетками в периферической нервной системе и олигодендроцитами в центральной нервной системе (ЦНС). Каналы Na могут существовать по крайней мере в трех нативных конформациях: «покоящаяся», «открытая» и «инактивированная», впервые описанные Hodgkin и Huxley. Во время потенциала действия нейрональные Na-каналы на короткое время открываются, позволяя внеклеточным ионам Na течь в клетку, деполяризуя плазматическую мембрану. Спустя всего несколько миллисекунд Na-каналы деактивируются (после чего ток Na прекращается).Каналы Na возвращаются в состояние покоя с реполяризацией мембраны. Процесс перехода каналов от проводящей формы к непроводящей, называется стробированием. Считается, что стробирование возникает в результате движений диполей в ответ на изменения потенциала. Процесс, в котором работают каналы с регулируемым напряжением, вероятно, включает в себя перемещение лопастных датчиков напряжения по внешнему периметру канала (, рис. 7, ). Скорость процессов гейтирования различается между формами α-субъединицы Na и : скелетные мышцы и нервные формы воротятся быстрее, чем сердечные формы.

РИСУНОК 5. Обратите внимание, что концентрация местного анестетика, необходимая для создания нервной блокады, снижается по мере увеличения длины нерва, на который воздействует местный анестетик. (Воспроизведено с разрешения Raymond SA, Steffensen SC, Gugino LD, et al: Роль длины нерва, подвергнутого воздействию местных анестетиков, в блокирующем действии. Anesth Analg. 1989 May; 68 (5): 563-570.) РИСУНОК 6. Электронная микрофотография узла Ранвье. Каналы Na имеют иммунную метку и выглядят как плотные гранулы внутри четырех стрелок.Паранодальная область обозначается «pn», а астроцит обозначается «as». (Воспроизведено с разрешения Black JA, Friedman B., Waxman SG, et al: Иммуно-структурная локализация натриевых каналов в узлах Ранвье и перинодальных астроцитах в зрительном нерве крысы. Proc R Soc Lond B Biol Sci. 1989 Oct 23; 238 (1290): 39-51.) РИСУНОК 7. В традиционной модели стробирования напряжения чувствительная к напряжению часть канала скользит «внутрь и наружу» мембраны. Более поздние исследования дифракции рентгеновских лучей К-канала предполагают, что более подходящим механизмом является механизм лопаточных структур, скользящих по диагонали через плазматическую мембрану.(Воспроизведено с разрешения Arhem P: Измерение напряжения в ионных каналах: разгадка тайны 50-летней давности? Lancet. 10 апреля 2004; 363 (9416): 1221-1223.)

Анестезия возникает, когда LA связывают Na-каналы и ингибируют Проницаемость для Na, лежащая в основе потенциалов действия. Наше понимание механизмов LA было уточнено несколькими ключевыми наблюдениями. Тейлор подтвердил, что МА избирательно подавляют Na-каналы в нервах. Strichartz впервые наблюдал зависимый от использования блок с LA, показывая важность открытия канала для связывания LA.Зависимость от использования (или частоты) описывает, как ингибирование LA токов Na увеличивается с повторяющейся деполяризацией («использование»). Повторяющиеся последовательности деполяризаций увеличивают вероятность того, что LA столкнется с Na-каналом, который открыт или инактивирован, причем обе формы имеют большее сродство к LA, чем каналы покоя ( Рисунок 8, ). Таким образом, мембранный потенциал влияет как на конформацию Na-каналов, так и на сродство Na-каналов к LA. Зависимый от использования блок, по-видимому, важен для функционирования LA в качестве антиаритмических средств и может также лежать в основе эффективности снижения концентрации LA при купировании боли.Наконец, используя сайт-направленный мутагенез, Ragsdale и Wang локализовали связывание LA со специфическими аминокислотами в D4S6 Na v 1,2 и Na v 1,4. Некоторые оптические изомеры LA обладают большей очевидной безопасностью, чем их противоположный энантиомер. Например, при фиксации под напряжением изомер R (+) - бупивакаина более эффективно ингибирует сердечные токи натрия, чем изомер S (-) - бупивакаина (левобупивакаина) (рис. 9). Многие другие химические вещества также связывают и ингибируют Na-каналы, включая общие анестетики, ингибиторы вещества P, α2-адренергические агонисты, трициклические антидепрессанты и нервные токсины.Нервные токсины в настоящее время проходят испытания на животных и людях в качестве возможных заменителей LA.

РИСУНОК 8. Зависимый от использования блок токов Na в волокнах Пуркинье. В контрольных условиях каждая последовательность импульсов приводит к одинаковому отслеживанию тока. В присутствии местного анестетика QX222 первый импульс имеет почти такую ​​же амплитуду, что и в контрольных условиях. Каждый последующий импульс становится меньше (уменьшенный пик INa), отражая накапливающийся блок каналов Na, до тех пор, пока не будет достигнут надир.(Воспроизведено с разрешения Hanck DA, Makielski JC, Sheets MF: Кинетические эффекты четвертичной лидокаиновой блокады сердечных натриевых каналов: исследование стробирующего тока. J Gen Physiol. 1994 Jan; 103 (1): 19-43.) РИСУНОК 9 Пониженная эффективность S (-) бупивакаина по сравнению с R (+) - бупивакаином при подавлении сердечных токов натрия при ограничении напряжения. После стандартной «кондиционирующей» деполяризации различной длины S (-) изомер вызывает меньшее снижение I / Imax, чем R (+) изомер. (Воспроизведено с разрешения Валенсуэлы С., Снайдерса Д. Д., Беннета П. Б. и др.: Стереоселективная блокада сердечных натриевых каналов бупивакаином в миоцитах желудочков морских свинок.Тираж. 1995, 15 ноября; 92 (10): 3014-3024.)

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

В клинической практике LA обычно описывают по их силе действия, продолжительности действия, скорости начала и тенденции к дифференциальной блокаде сенсорных нервов. Эти свойства не сортируются независимо.

Сила и длительность

Нервоблокирующая способность LA увеличивается с увеличением молекулярной массы и повышением растворимости липидов. Более крупные и липофильные LA легче проникают через нервные мембраны и связывают Na-каналы с большей аффинностью.Например, этидокаин и бупивакаин обладают большей липидной растворимостью и активностью, чем лидокаин и мепивакаин, с которыми они тесно связаны химически.

NYSORA Tips

  • Нервно-блокирующая способность LA увеличивается с увеличением молекулярной массы и повышением растворимости липидов.

Более жирорастворимые LA относительно нерастворимы в воде, сильно связываются с белками в крови, менее легко удаляются кровотоком из нервных мембран и медленнее «вымываются» из изолированных нервов in vitro.Таким образом, повышенная растворимость липидов связана с повышенным связыванием белков в крови, повышенной эффективностью и большей продолжительностью действия. Степень и продолжительность анестезии могут быть коррелированы с содержанием LA нервов в экспериментах на животных. У животных блоки большей глубины и большей продолжительности возникают из меньших объемов более концентрированной LA по сравнению с большими объемами менее концентрированной LA.

Скорость начала

Во многих учебниках и обзорных статьях утверждается, что начало анестезии изолированных нервов замедляется с увеличением липидной растворимости LA и увеличением pKa (, таблица 2, ).При любом pH процент молекул LA, присутствующих в незаряженной форме, которые в значительной степени ответственны за проницаемость мембраны, уменьшается с увеличением pKa. Однако из двух LA с наиболее быстрым началом этидокаин хорошо растворим в липидах, а хлорпрокаин имеет pKa больше, чем это других ЛА. Наконец, скорость возникновения LA связана со скоростью диффузии в воде, которая снижается с увеличением молекулярной массы.

ТАБЛИЦА 2.

Характеристики местного анестетика, которые имеют тенденцию сортироваться вместе.

Физико-химический

  • Повышение растворимости липидов
  • Повышенное связывание с белками

Фармакологический и токсикологический

  • Повышение потенции
  • Увеличение времени начала действия
  • Увеличение продолжительности действия
  • Повышение тенденции к тяжелой системной токсичности
  • Как правило, все сортируются вместе

Дифференциальная блокада сенсорного нерва

Регионарная анестезия и обезболивание будут преобразованы с помощью LA, который избирательно подавляет передачу боли, оставляя при этом другие функции нетронутыми.Однако сенсорная анестезия, достаточная для разреза кожи, обычно не может быть получена без двигательных нарушений. Как впервые было продемонстрировано Гассером и Эрлангером в 1929 году, все LA блокируют волокна меньшего (диаметра) диаметра при более низких концентрациях, чем требуется для блокирования более крупных волокон того же типа. В целом немиелинизированные волокна устойчивы к LA по сравнению с более крупными миелинизированными волокнами A-δ. Бупивакаин и ропивакаин относительно избирательны для сенсорных волокон. Бупивакаин вызывает более быстрое начало сенсорного блока, чем моторный, тогда как близкородственный химический мепивакаин не демонстрирует дифференциального начала во время блокады срединного нерва (рис. 10).Истинная дифференциальная анестезия станет возможной, когда станут доступны селективные антагонисты Nav изоформы. Было обнаружено, что некоторые изоформы Nav преобладают в ганглиях задних корешков, и (как отмечалось ранее) относительные популяции различных изоформ Nav могут изменяться в ответ на различные состояния боли.

РИСУНОК 10. Дифференциальное начало блокады срединного нерва с 0,3% бупивакаином (bup), но не с 1% мепивакаином (mep). Обратите внимание, что сложный потенциал двигательного действия (CMAP) подавляется в меньшей степени, чем потенциал действия сенсорного нерва (SNAP) во время начала блокады бупивакаина у этих нормальных добровольцев.В установившемся режиме (20 мин) CMAP и SNAP сравнительно подавлены. С другой стороны, мепивакаин вызывал более быстрое ингибирование как CMAP, так и SNAP, и не было дифференциального начала блока. (Воспроизведено с разрешения Баттерворта Дж., Рири Д.Г., Томпсона Р.Б. и др.: Дифференциальное начало блокады срединного нерва: рандомизированное двойное слепое сравнение мепивакаина и бупивакаина у здоровых добровольцев. Br J Anaesth. Октябрь 1998 г .; 81 (4): 515-521.)

Другие факторы, влияющие на местную анестезию

Многие факторы влияют на способность данного LA производить адекватную регионарную анестезию, включая дозу, место введения, добавки, температуру и беременность.По мере увеличения дозы LA вероятность успеха и продолжительность анестезии увеличиваются, в то время как задержка начала и тенденция к дифференциальной блокаде уменьшаются. Как правило, самое быстрое начало и кратчайшая продолжительность анестезии происходят при спинномозговых или подкожных инъекциях; при блокаде сплетения достигается более медленное начало и большая продолжительность.

NYSORA Tips

  • Эффективность данного LA зависит от дозы, места введения, добавок, температуры и изменений нервной восприимчивости, наблюдаемых во время беременности.

Адреналин часто добавляют к растворам LA, чтобы вызвать сужение сосудов и служить маркером для внутрисосудистых инъекций. Адреналин и другие α1-агонисты увеличивают продолжительность LA в значительной степени за счет продления и увеличения внутринейральных концентраций LA. Кровоток снижается лишь на короткое время, и блокада будет сохраняться еще долго после того, как α1-адренергический эффект на кровоток исчезнет. Другие популярные добавки LA включают клонидин, NaHCO3, опиоиды, дексаметазон и гиалуронидазу.Незаряженные местные анестетики обладают большей очевидной эффективностью при щелочном pH, где повышенная доля молекул LA не заряжена, чем при более кислом pH (, рис. 11, ). Незаряженные основания LA диффундируют через нервные оболочки и мембраны быстрее, чем заряженные LA, ускоряя начало анестезии. Некоторые клинические исследования показали, что добавление бикарбоната натрия оказывает непостоянное действие во время клинической блокады нервов; однако не все исследования продемонстрировали более быстрое начало анестезии. Можно было ожидать, что наибольший эффект бикарбоната будет наблюдаться при добавлении к растворам LA, в которые производитель добавил адреналин.Такие растворы более кислые, чем «простые» (не содержащие адреналина) растворы LA, что увеличивает срок хранения. Бикарбонат сокращает продолжительность действия лидокаина у животных. Любопытно, что как только LA получают доступ к цитоплазматической стороне Na-канала, ионы H + усиливают зависимый от использования блок. Заметное продление местной анестезии может быть достигнуто путем включения МА в липосомы, как это было сделано с бупивакаином в некоторых препаратах.

РИСУНОК 11. Эффективность новокаина по ингибированию потенциалов действия соединения в изолированных седалищных нервах лягушки резко возрастает при pH 9.2 по сравнению с pH 7,4. (Воспроизведено с разрешения Butterworth JF, Lief PA, Strichartz GR: pH-зависимая местная анестезирующая активность диэтиламиноэтанола, метаболита прокаина. Анестезиология. 1988 Apr; 68 (4): 501-506.)

NYSORA Tips

  • Беременность увеличивает нервную восприимчивость к МА.

Беременные женщины и беременные животные демонстрируют повышенную нервную чувствительность к МА. Кроме того, распространение нейроаксиальной анестезии во время беременности, вероятно, увеличивается из-за уменьшения объема спинномозговой жидкости в грудопоясничном отделе.

КОНЦЕНТРАЦИЯ КРОВИ И ФАРМАКОКИНЕТИКА

Пиковые концентрации LA варьируются в зависимости от места инъекции (, фиг. 12, ). При одинаковой дозе LA межреберная блокада постоянно дает более высокие пиковые концентрации LA, чем эпидуральная блокада или блокада сплетения. Как недавно обсуждалось другими, не имеет смысла говорить о «максимальных» дозах МА, за исключением случаев, когда речь идет о конкретной процедуре блокады нерва, поскольку пиковые уровни в крови широко варьируются в зависимости от места блокады. В крови все LA частично связаны с белками, в первую очередь с гликопротеином α1-кислоты и, во вторую очередь, с альбумином.

Сродство к α1-кислотному гликопротеину коррелирует с гидрофобностью LA и уменьшается с протонированием (кислотностью). На степень связывания с белком влияет концентрация гликопротеина α1-кислоты. Как связывание с белками, так и их концентрация снижаются во время беременности. Во время более длительной инфузии LA и комбинаций LA-опиоидов, концентрации LA-связывающих белков постепенно увеличиваются. Имеется значительный захват LA легкими при первом прохождении, и исследования на животных предполагают, что пациенты с шунтированием сердца справа налево могут быть ожидается проявление токсичности LA после введения меньших внутривенных болюсных доз.

РИСУНОК 12. Пиковые концентрации местных анестетиков в крови после различных форм регионарной анестезии. Обратите внимание, что межреберная блокада постоянно приводит к наибольшей концентрации местного анестетика в крови, блокада сплетения приводит к наименьшей концентрации местного анестетика в крови, и что эпидуральные / каудальные методы находятся между ними. (Воспроизведено с разрешения Covino BG, Vassallo HG: Local Anesthetics: Mechanisms of Action and Clinical Use. Grune & Stratton; 1976.)

NYSORA Tips

  • Рекомендации по максимальным дозам МА, обычно встречающиеся в учебниках по фармакологии, не очень полезны в практике клинической регионарной анестезии.
  • Концентрации LA в сыворотке зависят от техники инъекции, места инъекции и добавления добавок к LA.
  • Любая рекомендация по максимальной безопасной дозе LA может быть действительна только в отношении конкретной процедуры блокады нерва.

Сложные эфиры подвергаются быстрому гидролизу в крови, катализируемому неспецифическими эстеразами.Прокаин и бензокаин метаболизируются до парааминобензойной кислоты (ПАБК), являющейся причиной анафилаксии этих агентов. Более высокие дозы бензокаина, обычно для местной анестезии при эндоскопии, могут привести к опасным для жизни уровням метгемоглобинемии. Амиды метаболизируются в печени. Лидокаин подвергается окислительному N-децилированию (цитохромами CYP 1A2 и CYP 3A4 до ксилидида моноэтилглицина и ксилидида глицина). Бупивакаин, ропивакаин, мепивакаин и этидокаин также подвергаются N-деалкилированию и гидроксилированию.Прилокаин гидролизуется до о-толуидина, агента, вызывающего метгемоглобинемию. Можно ожидать, что дозы прилокаина, составляющие всего 400 мг, у здоровых взрослых, будут вызывать концентрацию метгемоглобинемии, достаточно высокую, чтобы вызвать клинический цианоз. Клиренс амида LA сильно зависит от кровотока в печени, экстракции из печени и функции ферментов; следовательно, клиренс амидного LA снижается из-за факторов, снижающих кровоток в печени, таких как блокаторы β-адренорецепторов или h3-рецепторов, а также из-за сердечной или печеночной недостаточности.Распределение амидных МА изменяется во время беременности из-за увеличения сердечного выброса, кровотока в печени и клиренса, а также из-за ранее упомянутого снижения связывания с белками. Почечная недостаточность имеет тенденцию к увеличению объема распределения амидных МА и к увеличению накопления побочных продуктов метаболизма сложноэфирных и амидных МА. Теоретически дефицит холинэстеразы и ингибиторы холинэстеразы должны увеличивать риск системной токсичности сложных эфирных МА; однако подтверждающих клинических отчетов нет.Некоторые препараты подавляют различные цитохромы, ответственные за метаболизм ЛП; однако важность ингибиторов цитохрома варьируется в зависимости от конкретных видов ЛА. β-адреноблокаторы и блокаторы h3-рецепторов ингибируют CYP 2D6, что может способствовать снижению метаболизма амидной LA. Итраконазол не влияет на кровоток в печени, но ингибирует элиминацию CYP 3A4 и бупивакаина на 20-25%. Ропивакаин гидроксилируется CYP 1A2 и метаболизируется в 2 ', 6'-пипеколоксилидид с помощью CYP 3A4. Ингибирование флувоксамином CYP 1A2 снижает клиренс ропива-каина на 70%.С другой стороны, одновременный прием с сильными ингибиторами CYP 3A4 (кетоконазолом, итраконазолом) оказывает лишь небольшое влияние на клиренс ропивакаина.

ПРЯМЫЕ ТОКСИЧЕСКИЕ ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Это распространенное, но ошибочное предположение, что все действия LA, включая токсические побочные эффекты, возникают из-за взаимодействия с потенциалозависимыми Na-каналами. Существует множество доказательств того, что LA будут связываться со многими другими мишенями, помимо Na-каналов, включая потенциал-зависимые K- и Ca-каналы, KATP-каналы, ферменты, рецепторы N-метил-D-аспартата, β-адренергические рецепторы, модуляцию, опосредованную G-белком. К- и Са-каналов и никотиновые рецепторы ацетилхолина.Связывание LA с одним или всеми другими сайтами может лежать в основе продукции LA для спинномозговой или эпидуральной анальгезии и может способствовать токсическим побочным эффектам.

Побочные эффекты центральной нервной системы

Токсичность местного анестетика для ЦНС возникает из-за избирательного блокирования ингибирования возбуждающих путей в ЦНС, вызывая стереотипную последовательность признаков и симптомов по мере постепенного увеличения концентрации LA в крови (, таблица 3, ). При повышенных дозах ЛА могут возникать судороги в миндалине.При дальнейшем дозировании LA возбуждение ЦНС прогрессирует до угнетения ЦНС и, в конечном итоге, остановки дыхания. Более сильные (при нервной блокаде) МА вызывают судороги при более низких концентрациях в крови и более низких дозах, чем менее сильнодействующие МА. В исследованиях на животных метаболический и респираторный ацидоз снизили судорожную дозу лидокаина.

ТАБЛИЦА 3.

Развитие признаков и симптомов токсичности по мере постепенного увеличения дозы (или концентрации) местного анестетика.
  • Головокружение
  • Тиннитус
  • Зловещие чувства
  • Циркуморальное онемение
  • Болтливость
  • Тремор
  • Миоклонические судороги
  • Судороги
  • Кома
  • Сердечно-сосудистый коллапс

Сердечно-сосудистая токсичность

В лабораторных экспериментах большинство LA не будут вызывать сердечно-сосудистую (CV) токсичность, пока концентрация в крови не превысит в три раза больше, чем необходимо для возникновения судорог; однако имеются клинические сообщения об одновременном воздействии бупивакаина на ЦНС и сердечно-сосудистую систему (, таблица 4, ).У собак супраконвульсивные дозы бупивакаина чаще вызывают аритмию, чем супраконвульсивные дозы ропивакаина и лидокаина. МА вызывают сердечно-сосудистые признаки возбуждения ЦНС (учащение пульса, артериального давления и сердечного выброса) в более низких концентрациях, чем те, которые связаны с сердечной депрессией. Гипокапния снижает вызванные ропивакаином изменения в сегментах ST и сократимости левого желудочка.

NYSORA Tips

  • В лабораторных экспериментах большинство LA не будут вызывать сердечно-сосудистую токсичность, пока концентрация в крови не превысит в три раза больше, чем необходимо для возникновения припадков.

ТАБЛИЦА 4.

Судорожная доза в сравнении со смертельной дозой местных анестетиков у собак.
Лидокаин Бупивакаин Тетракаин
Доза, вызывающая судороги у всех животных (мг / кг) 22 5 4
Летальность от дозы для всех животных (мг / кг) 76 20 27

Местные анестетики связывают и блокируют Na-каналы сердца (Na v 1.5 изоформа). Бупивакаин связывается с Na-каналами сердца сильнее и дольше, чем лидокаин. Как отмечалось ранее, некоторые оптические изомеры R (+) связывают сердечные Na-каналы сильнее, чем оптические изомеры S (-). Эти лабораторные наблюдения привели к клинической разработке левобупивакаина и ропивакаина. Местные анестетики подавляют проводимость в сердце с тем же порядком мощности, что и при блокаде нерва. Местные анестетики вызывают дозозависимую депрессию миокарда, возможно, из-за вмешательства в механизмы передачи сигналов Ca в сердечной мышце.Эти анестетики связывают и ингибируют сердечные потенциал-зависимые Са- и К-каналы в концентрациях, превышающих те, при которых связывание с Na-каналами является максимальным. LA связывают β-адренорецепторы и ингибируют стимулируемое адреналином образование циклического аденозинмонофосфата (AMP). У крыс сердечная токсичность находится в следующем порядке: бупивакаин> левобупивакаин> ропивакаин. У собак лидокаин был наименее активным, а бупивакаин и левобупивакаин были более эффективными, чем ропивакаин, в отношении подавления функции левого желудочка, по оценке эхокардиографии (, таблица 5, ).У собак и запрограммированная электрическая стимуляция, и реанимация адреналином вызывали больше аритмий после приема бупивакаина и левобупивакаина, чем после введения лидокаина или ропивакаина. Механизм возникновения сердечно-сосудистой токсичности может зависеть от того, какой LA был введен. Когда МА вводили до крайней степени гипотонии, собак, получавших лидокаин, можно было реанимировать, но требовалось продолжение инфузии адреналина для противодействия депрессии миокарда, вызванной LA. И наоборот, многие собаки, получавшие бупивакаин или левобупивакаин до крайней степени гипотензии, не могли быть реанимированы.После приема бупивакаина, левобупивакаина или ропивакаина собаки, которым можно было провести дефибрилляцию, часто не нуждались в дополнительной терапии. Точно так же у свиней, сравнивая лидокаин с бупивакаином, соотношение активности угнетения миокарда было 1: 4, тогда как оно было 1:16 для аритмогенеза. LA вызывают расширение гладкой мускулатуры сосудов в клинических концентрациях. Кокаин - единственный LA, который постоянно вызывает местное сужение сосудов.

Аллергические реакции

NYSORA Tips

  • Истинные иммунологические реакции на LA возникают редко.
  • Истинная анафилаксия чаще встречается у сложноэфирных LA, которые метаболизируются непосредственно до PABA, чем у других LA.
  • Случайные внутривенные инъекции МА иногда ошибочно принимают за аллергическую реакцию.
  • Некоторые пациенты могут реагировать на консерванты, такие как метилпарабен, входящие в состав МА.

Истинные иммунологические реакции на МА встречаются редко. Случайные внутривенные инъекции МА иногда ошибочно принимают за аллергическую реакцию. Истинная анафилаксия чаще встречается у сложноэфирных ЛА, которые метаболизируются непосредственно в ПАБК, чем в другие ЛА.Некоторые пациенты могут реагировать на консерванты, такие как метилпарабен, входящие в состав МА. Несколько исследований показали, что пациенты, направляемые для оценки явной аллергии на LA, даже после появления признаков или симптомов анафилаксии, почти никогда не демонстрируют истинной аллергии на введенный LA. С другой стороны, кожная проба на ЛА имеет отличную прогностическую ценность. Другими словами, 97% пациентов, которые не ответили на кожные пробы с ЛП, также не будут иметь аллергической реакции на ЛП в клинических условиях.

ТАБЛИЦА 5.

Влияние местных анестетиков на показатели функции миокарда, измеренные у собак.
Местный анестетик LVEDP (EC 50 для 125% основания) (мкг / мл) dP / dt max (EC 50 для 65% основания) (мкг / мл) % полной шкалы (EC 50 для 65% основания) (мкг / мл)
Бупивакаин 2,2 (1,2–4,4) 2.3 (1,7–3,1) 2,1 (1,47–3,08)
Левобупивакаин 1,7 (0,9–3,1) 2,4 (1,9–3,1) 1,3 (0,9–1,8)
Ропивакаин 4,0 (2,1–7,5) a / sup> 4,0 (3,1–5,2) b 3,0 (2,1–4,2) a / sup>
Лидокаин 6,8 (3,0–15,4) c 8,0 (5,7–11,0) d 5,5 (3,5–8,7) d

Нейротоксическое действие

В течение 1980-х годов 2-хлорпрокаин (в то время готовившийся с метабисульфитом натрия при относительно кислом pH) иногда вызывал синдром конского хвоста после случайной интратекальной инъекции большой дозы во время попытки эпидурального введения.Остается неясным, является ли «токсин» 2-хлорпрокаином или метабисульфитом натрия: в настоящее время 2-хлорпрокаин тестируется в качестве заменителя лидокаина при спинномозговой анестезии человека, и ряд публикаций предполагает, что он может быть безопасным и эффективным. В то же время другие исследователи связывают нейротоксические реакции у животных с большими дозами 2-хлорпрокаина, а не с метабисульфитом. Также существуют разногласия по поводу преходящих неврологических симптомов и стойких крестцовых дефицитов после спинальной анестезии лидокаином.Отчеты и споры убедили многих врачей отказаться от спинальной анестезии лидокаином. В отличие от других растворов спинномозговой LA, 5% лидокаина навсегда нарушает проводимость при нанесении на изолированные нервы или изолированные нейроны. Это может быть результатом индуцированного лидокаином увеличения внутриклеточного кальция и, по-видимому, не связано с блокадой Na-каналов. Хотя «доказать безопасность» невозможно, многочисленные исследования показывают, что хлоропрокаин или мепивакаин можно заменить лидокаином при кратковременной спинномозговой анестезии.

Лечение токсичности местных анестетиков

Лечение побочных реакций на ЛА зависит от их степени тяжести. Незначительным реакциям можно дать закончиться самопроизвольно. При припадках, вызванных LA, следует поддерживать проходимость дыхательных путей и обеспечивать кислородом. Приступы могут быть купированы внутривенным введением мидазолама (0,05–0,10 мг / кг) или пропофола (0,5–1,5 мг / кг) или паралитической дозы сукцинилхолина (0,5–1 мг / кг) с последующей вентиляцией мешком и маска (или интубация трахеи).Депрессия сердечно-сосудистых заболеваний ЛА, проявляющаяся умеренной гипотонией, может лечиться инфузией внутривенных жидкостей и вазопрессоров (фенилэфрин 0,5–5 мкг / кг / мин, норадреналин 0,02–0,2 мкг / кг / мин или вазопрессин 40 мкг внутривенно). При миокардиальной недостаточности может потребоваться адреналин (1–5 мкг / кг внутривенно). Когда токсичность прогрессирует до остановки сердца, рекомендации по лечению токсичности ЛА, разработанные Американским обществом региональной анестезии и медицины боли (ASRA), являются разумными и, безусловно, предпочтительнее хаотических схем реанимации, выявленных в национальном исследовании до публикации руководство.Имеет смысл заменить лидокаин амиодароном и, основываясь на экспериментах на нескольких животных, первоначально использовать меньшие, возрастающие дозы адреналина, а не болюсы по 1 мг. Эксперименты на животных и клинические отчеты демонстрируют замечательную способность липидной инфузии к реанимации после остановки сердца, вызванной бупивакаином (, рисунок 13, ). Учитывая почти нетоксичный статус липидной инфузии, невозможно привести убедительный аргумент в пользу отказа от этой терапии пациенту, нуждающемуся в реанимация от интоксикации ЛА.Если бупивакаин не реагирует на сердечную токсичность, следует рассмотреть возможность искусственного кровообращения. Похоже, что угроза тяжелой системной токсичности местных анестетиков может снижаться, будь то более эффективное лечение или изменение техники. Меньшинство будет утверждать, что риск был завышен с самого начала, по крайней мере, в опытных руках. Многие практикующие врачи считают, что ультразвуковое наблюдение во время блокады периферических нервов привело к более безопасным методам лечения и меньшему риску. Хотя эта точка зрения остается спорным, есть исследования, которые поддерживают эту веру.

РИСУНОК 13. A: Анестезированной крысе вводят бупивакаин в дозе 15 мг / кг, как указано. Артериальное кровяное давление быстро снижается до остановки сердца. Проводится сердечно-легочная реанимация (СЛР), но при прекращении СЛР артериального давления не наблюдается. B: проводится тот же эксперимент, но вводится болюс липида; обратите внимание, что артериальное давление никогда не снижается (несмотря на то, что используется та же доза бупивакаина), и что не наступает остановка сердца. (Воспроизведено с разрешения Weinberg G: Современные концепции реанимации пациентов с токсическим действием на сердце при местной анестезии.Reg Anesth Pain Med. 2002 ноябрь-декабрь; 27 (6): 568-575.)

РЕЗЮМЕ

После более чем столетнего использования в западной медицине ЛА остаются важными инструментами для врачей двадцать первого века. Блокада периферических нервов почти наверняка является результатом ингибирования ЛП потенциалзависимых Na-каналов в мембранах нейронов. Механизмы спинальной и эпидуральной анестезии до сих пор не определены. Подходящая и безопасная доза МА зависит от конкретной процедуры блокады нерва. Механизмы, с помощью которых разные LA вызывают сердечно-сосудистую токсичность, вероятно, различаются: более сильные агенты (например, бупивакаин) могут вызывать аритмию через действие Na-канала, тогда как менее сильные агенты (например, лидокаин) могут вызывать депрессию миокарда другими путями.Опасения по поводу системной токсичности ЛА уменьшились с появлением более безопасных ЛА, более безопасных методов регионарной анестезии и улучшенных методов лечения. Возобновляются усилия по созданию клинически применимых местных анестетиков с отсроченным высвобождением, чтобы продлить срок действия доступных в настоящее время LA.

ССЫЛКИ

  • Вандам Л.Д.: Некоторые аспекты истории местной анестезии. В Strichartz GR (ed): Местные анестетики: Справочник по экспериментальной фармакологии. Springer-Verlag, 1987, стр. 1–19.
  • Калатаюд Дж, Гонсалес А: История развития и эволюции местной анестезии со времен листьев коки. Анестезиология 2003; 98: 1503–1508.
  • Strichartz GR: Местные анестетики: Справочник по экспериментальной фармакологии. Springer-Verlag, 1987.
  • de Jong RH: Местные анестетики. Годовая книга Мосби, 1994.
  • Ключи TE: История хирургической анестезии. Деревянная библиотека, Музей анестезиологии, 1996.
  • Баттерворт Дж. Ф. IV, Стрихарц Г. Р.: Молекулярные механизмы местной анестезии: обзор.Анестезиология 1990; 72: 711–734.
  • Tetzlaff J: Клиническая фармакология местных анестетиков. Баттерворт-Хайнеманн, 2000.
  • Ахерн Калифорния, Пайандех Дж., Босманс Ф., Чанда Б. Путеводитель автостопщика по галактике с регулируемым напряжением натриевого канала. J Gen Physiol. 2016; 147: 1–24.
  • de Lera Ruiz M, Kraus RL. Натриевые каналы, управляемые напряжением: структура, функции, фармакология и клинические показания. J Med Chem. 2015; 58: 7093–7118.
  • Lopreato GF, Lu Y, Southwell A, et al: Эволюция и дивергенция генов натриевых каналов у позвоночных.Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 7588–7592.
  • Савио-Галмиберти Э. Голлоб М.Х., Дарбар Д.: Натриевые каналы, управляемые напряжением: биофизика, фармакология и родственные каннелопатии. Front Pharmacol 2012; 3: 1–19
  • Чен-Идзу Ю., Шоу Р.М., Питт Г.С. и др. Функция Na + -канала, регуляция, структура, торговля и секвестрация. J Physiol. 2015; 593: 1347–1360
  • Хилле Б. Ионные каналы возбудимых мембран, 3-е изд. Синауэр, 2001.
  • Jiang Y, Lee A, Chen J, et al: Рентгеновская структура зависимого от напряжения K + канала.Nature 2003; 423: 33–41.
  • Фрейтес JA, Тобиас DJ. Измерение напряжения в мембранах: от макроскопических токов к молекулярным движениям. J Membr Biol. 2015; 248: 419–430.
  • Тейлор RE. Влияние прокаина на электрические свойства мембраны аксона кальмара. Am J Physiol 1959; 196: 1070–1078.
  • Strichartz GR. Подавление натриевых токов в миелинизированном нерве четвертичными производными лидокаина. J Gen Physiol. 1973; 62: 37–57.
  • Рэгсдейл Д.С., Макфи Дж. К., Шойер Т. и др.: Молекулярные детерминанты зависимой от состояния блокировки Na + -каналов местными анестетиками.Наука 1994; 265: 1724–1728.
  • Wang GK, Quan C, Wang S: Обычный рецептор местного анестетика для бензокаина и этидокаина в потенциал-управляемых Na + каналах mu1. Арка Пфлюгерса 1998; 435: 293–302.
  • Sudoh Y, Cahoon EE, Gerner P, et al: Трициклические антидепрессанты как местные анестетики длительного действия. Боль 2003; 103: 49–55.
  • Кохан Д.С., Лу Н.Т., Гокгол-Клайн А.С. и др.: Местные анестезирующие свойства и токсичность гомологов сакситонина для блокады седалищного нерва крысы in vivo.Рег Анест Пейн Мед 2000; 25: 52–59.
  • Баттерворт Дж. Ф. IV, Стрихарц Г. Р.: Альфа-2-адренергические агонисты клонидин и гуанфацин производят тонический и фазический блок проводимости в волокнах седалищного нерва крысы. Анест Аналг 1993; 76: 295–301.
  • Санчес В., Артур Г. Р., Стрихарц Г. Р.: Основные свойства местных анестетиков. I. Зависимость ионизации лидокаина и октанола: распределение буфера от растворителя и температуры. Анест Аналг 1987; 66: 159–165.
  • Стрихарц Г.Р., Санчес В., Артур Г.Р. и др.: Основные свойства местных анестетиков. II. Измеренный октанол: коэффициенты распределения буфера и значения pKa клинически используемых лекарств. Анест Аналг 1990; 71: 158–170.
  • Popitz-Bergez FA, Leeson S, Strichartz GR, et al: Связь между функциональным дефицитом и интраневральным местным анестетиком во время блокады периферического нерва. Исследование седалищного нерва крысы. Анестезиология 1995; 83: 583–592.
  • Sinnott CJ, Cogswell LP III, Johnson A, et al: О механизме, с помощью которого адреналин потенцирует блокаду периферических нервов лидокаином.Анестезиология 2003; 98: 181–188.
  • Nakamura T, Popitz-Bergez F, Birknes J, et al: Критическая роль концентрации для лидокаиновой блокады периферического нерва in vivo: исследования функции и поглощения лекарств у крыс. Анестезиология 2003; 99: 1189–1197.
  • Brouneus F, Karami K, Beronius P, et al: Свойства диффузионного транспорта некоторых местных анестетиков, применимых для ионтофоретических составов лекарств. Int J Pharm 2001; 218: 57–62.
  • Гиссен А.Дж., Ковино Б.Г., Грегус Дж .: Различная чувствительность нервных волокон млекопитающих к местным анестетикам.Анестезиология 1980; 53: 467–474.
  • Раймонд С.А., Гиссен А.Дж.: Механизмы дифференциальной блокады нерва. В Strichartz GR (ed): Справочник по экспериментальной фармакологии: местные анестетики. Springer-Verlag, 1987, стр. 95–164.
  • Баттерворт Дж., Рири Д.Г., Томпсон Р.Б. и др.: Дифференциальное начало блокады срединного нерва: рандомизированное двойное слепое сравнение мепивакаина и бупивакаина у здоровых добровольцев. Br J Anaesth 1998; 81: 515–521.
  • Новакович С.Д., Эглен Р.М., Хантер Дж. К.: Регуляция распределения каналов Na + в нервной системе.Trends Neurosci 2001; 24: 473–478.
  • Covino BG, Vasallo HG: Местные анестетики. Grune & Stratton, 1976.
  • Кохан Д.С., Лу Н.Т., Кэрнс Б.Е. и др.: Влияние адренергических агонистов и антагонистов на блокаду нервов, индуцированную тетродотоксином. Рег Анест Пейн Мед 2001; 26: 239–245.
  • Баттерворт JF IV, Lief PA, Strichartz GR: pH-зависимая местная анестезирующая активность диэтиламиноэтанола, метаболита прокаина. Анестезиология 1988; 68: 501–506.
  • Fagraeus L, Urban BJ, Bromage PR: Распространение эпидуральной анальгезии на ранних сроках беременности. Анестезиология 1983; 58: 184–187.
  • Баттерворт JF IV, Walker FO, Lysak SZ: Беременность увеличивает восприимчивость срединного нерва к лидокаину. Анестезиология 1990; 72: 962–965.
  • Popitz-Bergez FA, Leeson S, Thalhammer JG, et al: Интранеральное поглощение лидокаина по сравнению с анальгетическими различиями между беременными и небеременными крысами. Рег Анест 1997; 22: 363–371.
  • Скотт Д. Б., Джебсон П. Дж., Брейд Д. П. и др.: Факторы, влияющие на уровни лигнокаина и прилокаина в плазме. Бр. Дж. Анаэст 1972; 44: 1040–1049.
  • Rosenberg PH, Veering BTh, Urmey WF: Максимальные рекомендуемые дозы местных анестетиков: многофакторная концепция. Reg Anesth Pain Med 2004; 29: 564–575.
  • Taheri S, Cogswell LP III, Gent A и др.: Гидрофобные и ионные факторы в связывании местных анестетиков с основным вариантом гликопротеина альфа1-кислоты человека.J Pharmacol Exp Ther 2003; 304: 71–80.
  • Fragneto RY, Bader AM, Rosinia F и др.: Измерения связывания лидокаина с белками на протяжении всей беременности. Анест Аналг 1994; 79: 295–297.
  • Thomas JM, Schug SA: Последние достижения в фармакокинетике местных анестетиков. Энантиомеры амидов пролонгированного действия и непрерывные инфузии. Clin Pharmacokinet 1999; 36: 67–83.
  • Rothstein P, Arthur GR, Feldman HS, et al: Бупивакаин для блокады межреберных нервов у детей: концентрации в крови и фармакокинетика.Анест Аналг 1986; 65: 625–632.
  • Bokesch PM, Castaneda AR, Ziemer G, et al: Влияние сердечного шунта справа налево на фармакокинетику лидокаина. Анестезиология 1987; 67: 739–744.
  • Palkama VJ, Neuvonen PJ, Olkkola KT: Влияние итраконазола на фармакокинетику энантиомеров бупивакаина у здоровых добровольцев. Br J Anaesth 1999; 83: 659–661.
  • Oda Y, Furuichi K, Tanaka K, et al: Метаболизм нового местного анестетика, ропивакаина, цитохромом P450 печени человека.Анестезиология 1995; 82: 214–220.
  • Ekstrom G, Gunnarsson UB: Ропивакаин, новый местный анестетик амидного типа, метаболизируется цитохромами P450 1A и 3A в микросомах печени человека. Drug Metab Dispos 1996; 24: 955–961.
  • Хирота К., Браун Т., Аппаду Б.Л. и др.: Взаимодействуют ли местные анестетики с сайтами связывания дигидропиридина на каналах Ca2 + L-типа нейронов? Br J Anaesth 1997; 78: 185–188.
  • Olschewski A, Olschewski H, Brau ME и др.: Влияние бупивакаина на АТФ-зависимые калиевые каналы в кардиомиоцитах крыс.Бр. Дж. Анаэст 1999; 82: 435–438.
  • Sugimoto M, Uchida I, Fukami S, et al: Зависимые от альфа- и гамма-субъединиц эффекты местных анестетиков на рекомбинантные рецепторы ГАМК (A). Eur J Pharmacol 2000; 401: 329–337.
  • Englesson S, Grevsten S: Влияние кислотно-щелочных изменений на токсичность местных анестетиков для центральной нервной системы. II. Acta Anaesthesiol Scand 1974; 18: 88–103.
  • Фельдман Х.С., Артур Г.Р., Ковино Б.Г.: Сравнительная системная токсичность судорожных и супраконвульсантных доз ропивакаина, бупивакаина и лидокаина для внутривенного введения в сознании собаки.Анест Анальг 1989; 69: 794–801.
  • Porter JM, Markos F, Snow HM и др.: Влияние респираторных и метаболических изменений pH и гипоксии на кардиотоксичность, вызванную ропивакаином, у собак. Br J Anaesth 2000; 84: 92–94.
  • Чернов Д.М.: Кинетический анализ фазового ингибирования нейрональных натриевых токов лидокаином и бупивакаином. Biophys J 1990; 58: 53–68.
  • Feldman HS, Covino BM, Sage DJ: Прямые хронотропные и инотропные эффекты местных анестетиков в изолированном предсердии морской свинки.Рег Анест 1982; 7: 149–156.
  • Reiz S, Nath S: Кардиотоксичность местных анестетиков. Br J Anaesth 1986; 58: 736–746.
  • МакКаслин П.П., Баттерворт Дж .: Бупивакаин подавляет колебания [Ca (2 +)] (i) в кардиомиоцитах новорожденных крыс с повышенным внеклеточным K + и отменяется повышением внеклеточного Mg (2+). Анест Аналг 2000; 91: 82–88.
  • Баттерворт JF IV, Brownlow RC, Leith JP и др.: Бупивакаин подавляет продукцию циклического-3 ', 5'-аденозинмонофосфата.Возможный фактор, способствующий сердечно-сосудистой токсичности. Анестезиология 1993; 79: 88–95.
  • Баттерворт Дж., Джеймс Р.Л., Граймс Дж.: Взаимосвязи между структурой и сродством и стереоспецифичность нескольких серий гомологичных местных анестетиков для бета2-адренорецептора. Анест Аналг 1997; 85: 336–342.
  • Ohmura S, Kawada M, Ohta T. и др.: Системная токсичность и реанимация у крыс, которым вводили бупивакаин, левобупивакаин или ропивакаин. Анест Аналг 2001; 93: 743–748.
  • Дони П., Девинд В., Вандерик Б. и др.: Сравнительная токсичность ропивакаина и бупивакаина в равных дозах для крыс. Anesth Analg 2000; 91: 1489–1492.
  • Chang DH, Ladd LA, Copeland S, et al: Прямые сердечные эффекты интракоронарного бупивакаина, левобупивакаина и ропивакаина у овец. Br J Pharmacol 2001; 132: 649–658.
  • Groban L, Deal DD, Vernon JC и др.: Желудочковые аритмии с запрограммированной электрической стимуляцией или без нее после дополнительной передозировки лидокаином, бупивакаином, левобупивакаином и ропивакаином.Анест Аналг 2000; 91: 1103–1111.
  • Groban L, Deal DD, Vernon JC и др.: Реанимация сердца после дополнительной передозировки лидокаином, бупивакаином, левобупивакаином и ропивакаином у собак под наркозом. Анест Аналг 2001; 92: 37–43.
  • Groban L, Deal DD, Vernon JC, et al: Предсказывает ли стереоселективность или структура местного анестетика депрессию миокарда у анестезированных собак? Рег Анест Пейн Мед 2002; 27: 460–468.
  • Нат С., Хаггмарк С., Йоханссон Г. и др.: Дифференциальная депрессантная и электрофизиологическая кардиотоксичность местных анестетиков: экспериментальное исследование с особым упором на лидокаин и бупивакаин.Анест Аналг 1986; 65: 1263–1270.
  • Карпентер Р.Л., Копач Д.К., Макки Д.К.: Точность измерений капиллярного потока с помощью лазерного допплера для прогнозирования кровопотери из разрезов кожи у свиней. Анест Аналг 1989; 68: 308–311.
  • deShazo RD, Nelson HS: Подход к пациенту с гиперчувствительностью к местным анестетикам в анамнезе: опыт с 90 пациентами. J Allergy Clin Immunol 1979; 63: 387–394.
  • Беркун Ю., Бен-Цви А., Леви Ю. и др.: Оценка побочных реакций на местные анестетики: опыт с 236 пациентами.Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 91: 342–345.
  • Гиссен А.Дж., Датта С., Ламберт Д.: Споры о хлорпрокаине. I. Гипотеза, объясняющая невральные осложнения эпидуральной анестезии хлоропрокаином. Рег Анест 1984; 9: 124–134.
  • Гиссен А.Дж., Датта С., Ламберт Д.: Споры о хлорпрокаине. II. Является ли хлоропрокаин нейротоксичным? Рег Анест 1984; 9: 135–145.
  • Винни А. П., Надер А. М.: Пророчество Сантаяны сбылось. Reg Anesth Pain Med 2001; 26: 558–564.
  • Kouri ME, Kopacz DJ: Спинальный 2-хлорпрокаин: сравнение с лидокаином у добровольцев. Анест Аналг 2004; 98: 75–80.
  • Танигучи М., Боллен А.В., Драснер К.: Бисульфит натрия: козел отпущения за нейротоксичность хлорпрокаина? Анестезиология 2004; 100: 85–91.
  • Ламберт Л.А., Ламберт Д.Х., Стрихарц Г.Р.: Необратимая блокада проведения в изолированном нерве из-за высоких концентраций местных анестетиков. Анестезиология 1994; 80: 1082–1093.
  • Gold MS, Reichling DB, Hampl KF, et al: Токсичность лидокаина в первичных афферентных нейронах крысы.J. Pharmacol Exp Ther 1998; 285: 413–421.
  • Neal JM, Bernards CM, Butterworth JF 4th, et al. Практические рекомендации ASRA по поводу системной токсичности местных анестетиков. Reg Anesth Pain Med. 2010; 35: 152–61
  • .
  • Коркоран В., Баттерворт Дж., Веллер Р.С. и др. Сердечная токсичность, вызванная местными анестетиками: обзор современных практик среди отделений академической анестезиологии. Anesth Analg. 2006; 103: 1322–6
  • .
  • Эль-Бохдадли К., Чин К.Дж.Системная токсичность местных анестетиков: непрерывное профессиональное развитие. Может J Anaesth. 2016; 63: 330–349
  • .
  • Krismer AC, Hogan QH, Wenzel V, et al: Эффективность адреналина или вазопрессина для реанимации во время эпидуральной анестезии. Анест Аналг 2001; 93: 734–742.
  • Mayr VD, Raedler C, Wenzel V, et al: Сравнение адреналина и вазопрессина в модели остановки сердца у свиней после быстрой внутривенной инъекции бупивакаина. Анест Аналг 2004; 98: 1426–1431.
  • Weinberg GL, VadeBoncouer T, Ramaraju GA и др.: Предварительная обработка или реанимация липидной инфузией изменяет дозозависимую реакцию на индуцированную бупивакаином асистолию у крыс. Анестезиология 1998; 88: 1071–1075.
  • Вайнберг Г., Риппер Р., Файнштейн Д.Л. и др.: Инфузия липидной эмульсии спасает собак от сердечной токсичности, вызванной бупивакаином. Рег Анест Пейн Мед 2003; 28: 198–202.
  • Fettiplace MR, Weinberg G. Прошлое, настоящее и будущее липидной реанимационной терапии.JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2015; 39 (1 доп.): 72С-83С.
  • Soltesz EG, van Pelt F, Byrne JG: Неотложное сердечно-легочное шунтирование при кардиотоксичности бупивакаина. J Cardiothorac Vasc Anesth 2003; 17: 357–358.
  • Vasques F., Behr AU, Weinberg G, et al. Обзор случаев системной токсичности местных анестетиков с момента публикации рекомендаций Американского общества региональной анестезии: кого это может касаться. Reg Anesth Pain Med. 2015; 40: 698–705.
  • Лю С.С., Ортолан С., Сандовал М.В., Каррен Дж., Филдс К.Г., Мемтсудис С.Г., ЯДо Дж.Т.Остановка сердца и судороги, вызванные системной токсичностью местных анестетиков после блокады периферических нервов: стоит ли по-прежнему бояться жнеца? Reg Anesth Pain Med. 2016; 4: 5–21.
  • Barrington MJ, Kluger R. Ультразвуковой контроль снижает риск системной токсичности местных анестетиков после блокады периферических нервов. Reg Anesth Pain Med. 2013; 38: 289–299.
  • Нил Дж. М., Брулл Р., Хорн Дж. Л. и др. Второе американское общество региональной анестезии и медицины боли. Доказательная медицинская оценка региональной анестезии под ультразвуковым контролем: краткое изложение.Reg Anesth Pain Med. 2016; 41: 181–194
  • .

404 - NetCE

Мы сообщаем о зачете непрерывного образования следующим лицам:

Специалисты в области здравоохранения Флориды: NetCE сообщает о зачетных единицах пройденного курса почасово в CE Broker для большинства медицинских профессий. Дату завершения, сообщенную CE Broker, можно увидеть на вашем сертификат (ы) об окончании.Мы всегда ведем учет всех действий, выполненных вами с NetCE. Ты можно связаться с CE Broker по телефону 1-877-434-6323.

Совет медсестер Джорджии: NetCE сообщает о зачетных единицах пройденного курса почасово CE Broker для медсестер Джорджии. Дата завершения, сообщенная CE Broker, может быть указана в вашем сертификате (ах). завершения.Мы всегда ведем учет всех действий, выполненных вами с NetCE. Вы можете связаться с Брокер CE по телефону 1-877-434-6323.

Совет администраторов домов престарелых штата Джорджия: NetCE сообщает о зачетных единицах пройденного курса почасово CE Broker для администраторов дома престарелых Джорджии. Дату завершения, сообщенную CE Broker, можно увидеть на ваш сертификат (ы) об окончании.Мы всегда ведем учет всех действий, выполненных вами с NetCE. Вы можете связаться с CE Broker по телефону 1-877-434-6323.

Совет по медсестринскому делу округа Колумбия: NetCE сообщает о зачетных единицах пройденного курса почасово в CE Broker для медсестер округа Колумбия. Дату завершения, сообщенную CE Broker, можно увидеть на вашем сертификат (ы) об окончании.Мы всегда ведем учет всех действий, выполненных вами с NetCE. Ты можно связаться с CE Broker по телефону 1-877-434-6323.

Совет медсестер Арканзаса: NetCE сообщает о зачетных единицах пройденного курса почасово CE Broker для медсестер из Арканзаса. Дата завершения, сообщенная CE Broker, может быть указана в вашем сертификате (ах). завершения.Мы всегда ведем учет всех действий, выполненных вами с NetCE. Вы можете связаться с Брокер CE по телефону 1-877-434-6323.

Совет по медсестринскому делу штата Нью-Мексико: NetCE сообщает о зачетных единицах пройденного курса почасово CE Broker для медсестер из Нью-Мексико. Дату завершения, сообщенную CE Broker, можно увидеть на вашем сертификат (ы) об окончании.Мы всегда ведем учет всех действий, выполненных вами с NetCE. Ты можно связаться с CE Broker по телефону 1-877-434-6323.

Медицинский совет Нью-Мексико: NetCE сообщает о зачетных единицах пройденного курса почасово CE Broker для врачей из Нью-Мексико. Дату завершения, сообщенную CE Broker, можно увидеть на вашем сертификат (ы) об окончании.Мы всегда ведем учет всех действий, выполненных вами с NetCE. Ты можно связаться с CE Broker по телефону 1-877-434-6323.

Медицинский совет штата Огайо: NetCE сообщает о зачетных единицах пройденного курса почасово в CE Broker для врачей из Огайо. Дата завершения, сообщенная CE Broker, может быть указана в вашем сертификате (ах). завершения.Мы всегда ведем учет всех действий, выполненных вами с NetCE. Вы можете связаться с Брокер CE по телефону 1-877-434-6323.

Совет медсестер Южной Каролины: NetCE сообщает о зачетных единицах пройденного курса почасово CE Broker для медсестер из Южной Каролины. Дату завершения, сообщенную CE Broker, можно увидеть на вашем сертификат (ы) об окончании.Мы всегда ведем учет всех действий, выполненных вами с NetCE. Вы можете связаться с CE Broker по телефону 1-877-434-6323.

Совет медицинских экспертов штата Теннесси и Совет по остеопатическим исследованиям штата Теннесси: NetCE сообщает о зачетных единицах пройденного курса почасово в CE Broker для врачей из Теннесси и врачей-остеопатов. Дата завершения, сообщенная CE Broker, может быть просмотренным в вашем сертификате (ах) об окончании.Мы всегда ведем учет всех выполненных вами действий. с NetCE. Вы можете связаться с CE Broker по телефону 1-877-434-6323.

Западная Вирджиния RN / APRN Правление: NetCE сообщает о зачетных единицах пройденного курса почасово CE Broker для RN ​​и APRN Западной Вирджинии. Дату завершения, сообщенную CE Broker, можно увидеть на вашем сертификат (ы) об окончании.Мы всегда ведем учет всех действий, выполненных вами с NetCE. Ты можно связаться с CE Broker по телефону 1-877-434-6323.

Комиссия медицинских экспертов Луизианы: NetCE сообщает о зачетных единицах пройденного курса почасово в CE Broker для врачей из Луизианы. Дату завершения, сообщенную CE Broker, можно увидеть на вашем сертификат (ы) об окончании.Мы всегда ведем учет всех действий, выполненных вами с NetCE. Вы можете связаться с CE Broker по телефону 1-877-434-6323.

Стоматологический совет Луизианы: NetCE сообщает о зачетных единицах пройденного курса почасово в CE Broker по стоматологическим профессиям Луизианы. Дату завершения, сообщенную CE Broker, можно увидеть на вашем сертификат (ы) об окончании.Мы всегда ведем учет всех действий, выполненных вами с NetCE. Ты можно связаться с CE Broker по телефону 1-877-434-6323.

Медицинский совет штата Миссисипи: NetCE сообщает о зачетных единицах пройденного курса почасово в CE Broker для врачей и помощников врача из Миссисипи. Дата завершения сообщается CE Broker можно увидеть в вашем сертификате (ах) об окончании.Мы всегда ведем учет всех ваших действий укомплектован NetCE. Вы можете связаться с CE Broker по телефону 1-877-434-6323.

Совет медсестер Алабамы: NetCE сообщает о зачетных единицах пройденного курса почасово к Совету медсестер Алабамы. Сообщенную дату завершения можно увидеть в вашем сертификате (ах) об окончании. Мы всегда ведем учет всех действий, выполненных вами с NetCE.Вы можете связаться с Правлением штата Алабама. медсестер по телефону 1-800-656-5318.

Специалисты в области здравоохранения Пенсильвании: NetCE сообщает о зачетных единицах продолжающегося обучения по курсу Выявление жестокого обращения с детьми и сообщение о нем: трехчасовое требование штата Пенсильвания в течение 24 часов в Государственный департамент, который передает информацию о завершении вашей комиссии. Дата завершения сообщенный может быть просмотрен в вашем сертификате (ах) об окончании.Этот курс выполняет как двухчасовое продление, требование и требование начальной лицензии на 3 часа для большинства специалистов в области здравоохранения. Пожалуйста, позвольте 14 до 28 дней для вашей Правления на обработку завершения. Вы можете отслеживать статус своей лицензии в Интернете по адресу www.pals.pa.gov/#/page/default .

Американский совет по внутренней медицине (ABIM): NetCE сообщает ABIM о зачетных единицах непрерывного медицинского образования (CME).Сообщенную дату завершения можно просмотреть в вашем сертификате (ах) об окончании. Участники получат баллы MOC, эквивалентные сумме кредитов CME. заявлен на деятельность. Провайдер мероприятий CME несет ответственность за заполнение участников. информация для ACCME с целью предоставления кредита ABIM MOC. Завершение этого курса составляет разрешение поделиться данными о завершении с ACCME. Вы должны указать свой номер ABIM и дату рождения на страницу лицензии вашего профиля для получения кредита.Вы можете проверить статус своей сертификации на странице www.abim.org .

Американский совет анестезиологии (ABA): NetCE сообщает ABA о зачетных единицах непрерывного медицинского образования (CME). Сообщенную дату завершения можно просмотреть в вашем сертификате (ах) об окончании. Участники получат баллы MOC, эквивалентные сумме кредитов CME. заявлен за деятельность в обновленном Сопровождении сертификации Американского совета анестезиологов (ABA) в программе анестезиологии (MOCA) ®, известной как MOCA 2.0®. Вы должны указать свой номер ABA и дату рождения на Страница лицензии вашего профиля для получения кредита.

Американский совет педиатрии (ABP): NetCE сообщает ABP о зачетных единицах непрерывного медицинского образования (CME). Сообщенную дату завершения можно просмотреть в вашем сертификате (ах) об окончании. Участники получат баллы MOC, эквивалентные сумме кредитов CME. заявлен на участие в программе поддержки сертификации (MOC) Американского совета педиатрии.Провайдер мероприятий CME несет ответственность за предоставление информации о завершении участников в ACCME для цель предоставления кредита ABP MOC. Вы должны указать свой номер ABP и дату рождения на странице лицензии ваш профиль для получения кредита.

Национальная ассоциация фармацевтов (NABP): NetCE сообщит о вашем кредите в Национальную ассоциацию фармацевтических советов (NABP) при условии, что вы добавите ваш идентификатор электронного профиля NABP и дату рождения в вашей учетной записи.Если вы решите отказаться от ввода этой информации, вы соглашаетесь не возлагать на NetCE ответственность за предоставление отчетности по вашему кредиту. Для получения дополнительной информации о преимуществах чтобы зарегистрироваться для получения идентификатора электронного профиля NABP, перейдите по ссылке https://nabp.pharmacy/cpe-monitor-service .

Нью-Йорк: NetCE не сообщать о зачетных единицах непрерывного образования для специалистов здравоохранения Нью-Йорка, завершивших инфекционный контроль, или Жестокое обращение с детьми, хотя оба наших курса одобрены государством.

Для лицензиатов, завершивших наш курс по обращению с детьми в Нью-Йорке, по завершении вы получите Сертификат Окончание Департамента образования Нью-Йорка. Пожалуйста, заполните Часть A: Информация о стажере и вернитесь на NetCE по почте, факсу или электронной почте. После получения NetCE заполнит часть B формы и вернет ее вам. Затем вы должны отправить заполненную форму в Департамент образования штата Нью-Йорк (адрес указан в форме).

1.7: Местные анестетики - Medicine LibreTexts

  1. Последнее обновление
  2. Сохранить как PDF
  1. Механизм действия
  2. Молекулярные механизмы
  3. Ссылки

Навыки для развития

  • Для описания механизмов местной анестезии, а также некоторых соответствующих клинических фармакологий местных анестетиков.

Местная анестезия - это избирательное онемение определенной ограниченной области тела с помощью контролируемой обратимой процедуры. Для этих процедур обычно используются препараты, называемые местными анестетиками (LA), хотя прямое давление, охлаждение или даже нагревание также вызывают онемение. Общая стратегия заключается в подавлении распространения или генерации импульсов в нервах из определенной анатомической области.

Знание структуры местных анестетиков необходимо для понимания механизма их действия, эффективности и фармакокинетики.Общий состав местного анестетика:

Цель этой лекции - описать механизмы местной анестезии, а также некоторые важные клинические фармакологии местных анестетиков. (Общественное достояние; Пользователь: Edgar181)

Структуры и свойства лекарственных средств, используемых в клинической практике, перечислены в таблице 1 вместе с одним экспериментальным производным, QX-314.

Ароматическая группа иногда содержит пара-аминогруппу (-NH 2 ) у R3 (прокаин) и дополнительные алкильные группы, присоединенные к этому амино (тетракаин), или у R 1 , R 2 (лидокаин и другие амиды).

Амидные или сложноэфирные связи соединяют ароматический фрагмент с третичным (3 ° -) амином, который может иметь присоединенные к нему алкильные группы длиной от -CH 3 до -C 4 H 9 . Абсолютная эффективность LA увеличивается с увеличением длины заместителей алкила как на ароматических, так и на 3 ° -аминовых группах. Физико-химический анализ показывает монотонное увеличение абсолютной активности с увеличением гидрофобности для всех соединений. Поскольку механизмы действия сложны (см. Ниже), точные отношения между структурой, pKa и мембранным распределением все еще не известны.

Механизм действия

LA блокируют нервные импульсы, препятствуя увеличению проницаемости для натрия (PNa), которое поддерживает деполяризующую фазу потенциалов действия. Детали механизма зависят от используемой молекулы LA.

  1. Активные вещества: (3 °) -аминные местные анестетики (pKa = 7,8-10) существуют в виде равновесных смесей протонированного катиона и нейтрального основания при физиологическом pH.

    Реакции ионизации при нейтральном pH довольно быстры (-10 -3 сек).

    Доказательства для ответа на эти вопросы получены от:

    Заключение: Как нейтральные, так и протонированные формы LA могут ингибировать Na-каналы и блокировать импульсы. В целом, однако, протонированная форма оказывается более сильнодействующей.

    1. Какая форма блока LA блокирует P Na ?
    2. Где он действует: внутри или снаружи клетки или на мембране?
    3. Производные четвертичного (4 o ) -амина (постоянные катионы, например,g., QX-314, которые не проникают через мембрану, блокируют натриевые каналы (P Na ), но только при нанесении в цитоплазму.
    4. Наблюдаемая эффективность блокирования импульсов бензокаина и производных лидокаина, где -ОН заменяет -NR 2 (обе постоянно нейтральные молекулы). Эти препараты действуют одинаково как при наружном, так и при цитоплазматическом применении.

Молекулярные механизмы

  1. Блок натриевого тока (I Na ) или импульсов на 4 o -аминовых LA увеличивается в степени с повторяющимся открытием натриевых каналов («зависимый от использования» блок) (Рисунок 2).Блок, зависящий от использования, отменяется при прекращении стимуляции.
  2. При использовании бензокаина (и некоторых спиртов) и анестетиков 3 o -аминов при щелочном pH блокада нерва в покое выявляет больше «инактивированных» натриевых каналов (рис. 3), но блокировка, зависящая от применения, очень слабая. 3o-аминные LA демонстрируют гораздо более зависимый от использования блок при нейтральном или слабокислом pH, чем при щелочном pH (внешнем). Внутренний pH оказывает на удивление мало влияния.
  3. Ингибирование ионного тока Na + бензокаином сопровождается пропорциональным уменьшением «стробирующего тока», движения заряда, которое является прямым результатом конформационных изменений каналов Na во время активации (рис. 4).

    Сам по себе натриевый канал является рецептором для местных анестетиков. Преднамеренная мутация части внутренней области поры канала изменяет фармакологию различных местных анестетиков в зависимости от состояния покоя и использования. Кроме того, в нормальных каналах мембранный потенциал изменяет конформации каналов, которые, в свою очередь, обладают разным анестезиологическим сродством. В совокупности это называется «гипотезой модулированного рецептора» (рис. 5). Кроме того, существует нерецепторное действие местных анестетиков, которое может происходить из-за нарушения нормальной мембранной структуры.

  4. Ионы кальция могут противодействовать блокирующему действию некоторых местных анестетиков, но это, вероятно, опосредовано изменениями в структуре каналов и не обязательно свидетельствует о прямой стерической конкуренции между Ca 2 + и связыванием LA.
  5. Было также показано, что
  6. LA ингибируют K + каналы, Ca 2 + каналов и никотиновую проводимость, активируемую ацетилхолином, рецептор вещества P и даже модуляцию G-белка определенных каналов.Эти альтернативные действия могут способствовать спинальной (интратекальной) анестезии и некоторым аспектам токсичности.
  7. Способы введения и фармакокинетика
    1. A. Инъекция - малая, для блокирования небольших участков через периферический нерв; major (включает iv), чтобы заблокировать целые конечности через периферический нерв.

      Клинически местные анестетики обычно вводятся в виде растворов 0,25-1% (вес: объем), что эквивалентно 10-40 мМ, где 1 / 40-1 / 100 этих концентраций обеспечивают 50% абсолютную блокировку импульсов в изолированном, обнаженный нерв.Интересно, что менее 10% введенной дозы лекарственного средства фактически достигает нервов, обеспечивая полный функциональный блок.

    2. Инфильтрация - обычно на коже или других поверхностных поверхностях, например кожа головы, слизистая рта.
    3. Местно - поверхностное нанесение на кожу, трахею (перед интубацией) для уменьшения раздражения и рвотного рефлекса.
    4. Центральные инъекции - в спинной мозг:
      1. эпидуральная анестезия - блокирует корни, но ЛА также проникает в спинной мозг, спинномозговую жидкость.
      2. интратекально - «спинальный»:
        1. мощный блок многих дерматомов
        2. Препарат
        3. часто растворяют в гипо- или гипербарическом растворе для контроля распространения.
        4. также можно отрегулировать положение пациента для управления анатомическим распределением блока.
    5. Удаление - LA удаляются из места инъекции путем местного поглощения тканями и местного кровообращения.
        Удаление
      1. кровообращением часто снижается при совместной инъекции адреналина, но это не верно для всех LA во всех местах.
      2. возникающих осложнений:
        1. Адреналин сам по себе может иметь подсознательное блокирующее действие.
        2. Адреналин обычно упакован с антиоксидантом и имеет кислый pH. Антиоксидант может быть нейротоксичным, а низкий уровень pH снижает проникающую способность ЛК, а значит, менее эффективен.
    6. Метаболизм - небольшое количество неповрежденного LA выводится из организма.

      1. Сложные эфиры - гидролизуются холинэстеразами тканей и сыворотки крови (неспецифические).

      2. Амиды - окисленные многофункциональной оксидазной системой печеночного ЭПР.

  8. Дифференциальная блокада волокон: Ранние статьи и большинство текстов по фармакологии сообщают, что более мелкие нервные волокна блокируются «раньше» волокон большего диаметра лекарственными средствами LA. «До» почти наверняка означает более ранний период развития блока, но когда достигается устойчивый (абсолютный) блок, одиночные импульсы в более крупных волокнах часто подавляются сильнее, чем в более мелких (рис. 6).

    Маловероятно, что абсолютный дифференциальный блок, за исключением полного, когда-либо будет достигнут в этих «клинических» условиях. «Во время блокады нерва, содержащего многие типы волокон, мы наблюдаем потерю функциональной активности в постоянной последовательности: боль, температура, прикосновение, проприоцепция, тонус скелетных мышц и произвольное напряжение. Поскольку как сенсорные, так и моторные функции зависят от частот последовательности импульсов, модуляция частоты АД, а не абсолютная потеря импульсов, может соответствовать функциональному дефициту, наблюдаемому клинически.

    Ощущения от более проксимальных областей блокируются раньше и восстанавливаются позже, чем от более дистальных сегментов. Это отражает диффузию анестетика через соматотопически организованный периферический нерв.

Список литературы

  1. Ричи Дж. М. и Грин Н. М.. Глава 15. Местные анестетики. В кн .: Фармакологические основы терапии, 8-е изд. Макмиллан, Нью-Йорк, стр. 311-331. Краткое, но подробное изложение механизмов ЛП, сделанное одним из пионеров (JMR).
  2. Bromage P. (1978) Эпидуральная анестезия, Сондерс, Филадельфия, Пенсильвания. Научный трактат от основ нейрофизиологии и анатомии до клинических осложнений.
    Главы 2–4 особенно важны для этих лекций.
  3. Dripps, RD, Eckenhoff JE и Vandam LD (1983) Введение в анестезию. Принципы безопасной практики. Сондерс, Филадельфия, Пенсильвания. Лучшее вводное пособие по анестезиологии, эта книга прочно помещает фундаментальные науки в контекст клинической практики.Обратите внимание на главу 17; прочтите главы 18-20 для получения дополнительной клинической информации.
  4. Баттерворт, Дж. Ф. и Стрихарц Г. (1990) Молекулярные механизмы местной анестезии: Обзор. Анестезиология 72: 711-734. Состояние знаний на 1989 год с излишней детализацией.

Местные анестетики - передовые методы и местная анестезия | Модуль 1: Расширенный контроль боли и седация

.

Расширенные методы и местная анестезия

Местные анестетики

Местные анестетики действуют, изменяя потенциал покоя нерва, изменяя пороговый потенциал, при котором нерв срабатывает, снижая скорость деполяризации и продлевая фазу реполяризации.Местные анестетики связываются с рецепторами натриевого канала, вытесняя кальций. Блокируя натриевые каналы, они уменьшают натриевую проводимость, тем самым снижая скорость деполяризации. Если натрий не может течь, нерв не сработает, и пороговый потенциал не будет достигнут, что приведет к блокированию проводимости.

См. Механизм действия в «Обзоре местных анестетиков».

Существует два разных типа местных анестетиков, определяемых химическими связями между группами.

Лекарства со сложноэфирными связями включают такие препараты, как прокаин, хлоропрокаин и тетракаин. Они легко гидролизуются псевдохолинэстеразой, и пациенты могут проявлять аллергию на сложные эфиры, но на самом деле аллергия на ПАБК, который является метаболитом сложного эфира. Те с амидными связями, которые более популярны и широко используются из-за проблем с аллергией, включают прилокаин, артикаин, мепивикаин, лидокаин, бупивакаин, этидокаин.

Совет

Легкий способ запомнить, какие местные анестетики являются амидами, - это помнить, что все амидные агенты имеют в своих названиях «Я», помимо «Я» в окончании «каин».

Местные анестетики, как правило, представляют собой основные соединения с pKa от 7,6 до 8,9 и плохо растворяются в воде. (См. «Клиническая фармакология» в обзоре местных анестетиков *). Они объединяются с кислотами с образованием солей и распределяются в виде соли соляной кислоты, растворенной либо в физиологическом растворе, либо в воде; поэтому внеклеточный pH имеет решающее значение для действия местного анестетика.

Как и все агенты, местные анестетики могут диссоциировать на основание и кислоту, и по мере падения pH больше анестетика будет существовать в катионной форме.Катионная форма не является гидрофобной и поэтому не будет легко диффундировать через клеточную мембрану; это составляет химическое обоснование того, почему инъекции в инфицированную область не обеспечивают превосходного уровня местной анестезии. Действие на нервную мембрану, конечно, зависит от pKa и pH внеклеточной жидкости, и внутриклеточная жидкость при инфекции стабильна. Внеклеточный pH, скорее, нестабилен в зоне инфекции. Изменяется внеклеточный pH.

Клинические предостережения:

  • Амиды метаболизируются в печени. Пациенты со значительным заболеванием печени или застойной сердечной недостаточностью с плохим кровотоком в печени будут иметь проблемы с метаболизмом амидов и других агентов.
  • У пациентов, которым вводили прилокаин, может развиться метгемоглобинемия.
  • Лидокаин используется в качестве лекарственного средства ACLS для пациентов с желудочковой дизритмией. Однако высокий уровень лидокаина снижает сократительную способность и сердечный выброс, а также может привести к коллапсу кровообращения.Системное воздействие на центральную нервную систему включает угнетение ЦНС, судороги и обезболивание.
  • Кроме того, один из метаболитов лидокаина может вызывать некоторое седативное действие. Эти метаболиты выводятся через почки.
Вазоконстрикторы в местных анестетиках

Многие из этих агентов содержат вазоконстрикторы, которые компенсируют сосудорасширяющие свойства, присущие местному анестетику.Имейте в виду, что вазоконстрикторы имеют три разных типа адронергических рецепторов:

Адреналин, вазоконстриктор в местных анестетиках, действует на рецепторы a½, 1 и 2, вызывая сужение сосудов, стимуляцию сердца и расширение бронхов. Обычно адреналин 1/1000 используется в экстренной ситуации либо внутримышечно, либо подкожно.

Дозы могут варьироваться в зависимости от пациента:

  • ASA I или II: 0.2 мг на прием
  • ASA III или IV: 04 мг на прием

Например, пациенту с астмой, у которого нет небулайзера с альбутуролом, в экстренной ситуации можно ввести 0,3 или 0,4 СС адреналина 1/1000 подкожно в качестве бронхорасширяющего средства. При остановке сердца обычно используется разведение 1/10 000.

Вазоконстрикторы следует применять с осторожностью или вообще не применять пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, пациентам, недавно перенесшим M.I. или инсульт, или пациенты, недавно перенесшие коронарное шунтирование. Пациенты с дизритмией или нестабильной стенокардией также не подходят для приема сосудосуживающих средств. В операционной пациентам, которым вводят галогенированный ингаляционный агент, такой как галотан, не следует вводить экзогенный адреналин локально, поскольку он может предрасполагать пациента к желудочковой дисритмии. Пациенты, принимающие неспецифические бета-адреноблокаторы, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, также не должны получать вазоконстрикторы в их местных анестетиках.Другим сосудосуживающим средством, которое используется помимо адреналина, является левонордефрин или неокобефрин. Его эффективность как вазопрессора составляет 15% от эффективности адреналина.

Общие местные анестетики

Лидокаин имеет период полураспада анестетика около 1,6 часа. К его преимуществам можно отнести очень быстрое начало.

  • pKa = 7,9
  • Максимальная рекомендуемая доза: 4,4 мг / кг; 300 мг за визит.

Мепивикаин выпускается в виде 3% карбокаина.Он также имеет очень быстрое начало и рекомендованная дозировка аналогична лидокаину; Однако карбаин не содержит сосудосуживающих средств.

Прилокаин обычно доступен в виде 4% и может содержать или не содержать 1/200 000 адреналина. Прилокаин может вызывать метебоглобинемию, особенно у предрасположенных пациентов при приеме высоких доз. Также считается, что он менее токсичен, чем лидокаин, и подходит для длительной анестезии.

Артикаин следует применять с осторожностью у пациентов с метгемоглобинемией.Пациентам, страдающим аллергией на препараты серы, нельзя принимать артикаин, он также противопоказан пациентам с ASA III и IV.

Бупивикаин или маркаин - это средство длительного действия. Максимальная рекомендуемая доза составляет 1,3 мг / кг, а начало действия - 6-10 минут, что дольше, чем у лидокаина.

Этидокаин - еще одно местное средство длительного действия, действие которого начинается через 3 минуты.

Послеоперационное обезболивание

Послеоперационное обезболивание

Боль в третьем моляре, безусловно, служила моделью боли в течение многих-многих лет, и метод, который лучше всего работает для контроля боли, включает три основных компонента:

  1. использование местного анестетика длительного действия
  2. введение I.В. стероид для минимизации отеков и воспалений
  3. регулярный прием нестероидных противовоспалительных препаратов.

Все эти действия минимизируют потребность в послеоперационных опиодах, и это очень хорошо работает у пациентов с ASA I и II.

Следует беспокоиться о взаимодействии лекарств / лекарственных средств:

  • Сложноэфирные агенты взаимодействуют с сульфаниламидами.
  • Действует с неселективными бета-адреноблокаторами.Если пациент принимает неселективный бета-блокатор (1, 2), введение сосудосуживающего средства будет действовать исключительно на сайт a1, вызывая сужение сосудов
  • Эпинефрин нельзя применять пациентам, принимающим трициклические антидепрессанты или ингибиторы МАО. Пациентам, которые принимают новые СИОЗС, такие как прозак, может быть назначен адреналин.

Местная анестезия | DermNet NZ

Авторы: Филиппа Дикисон, кандидат наук, Северная клиническая школа, Сиднейский университет, Сидней, Новый Южный Уэльс, Австралия; и Саксон Д. Смит, клинический доцент отделения дерматологии Королевской больницы Северного побережья, Сидней, Новый Южный Уэльс, Австралия.Главный редактор DermNet NZ: адъюнкт A / профессор Аманда Окли, дерматолог, Гамильтон, Новая Зеландия. Копия отредактирована Марией МакГиверн / Гасом Митчеллом. Июль 2018.


Что такое местные анестетики?

«Местная анестезия» означает обратимую потерю чувствительности в определенной области тела. Эта потеря чувствительности достигается путем местного применения или инъекции агентов, которые блокируют натриевые каналы, которые облегчают нервные импульсы в ткани.

  • Использование «регионарной анестезии» или «нервной блокады» относится к случаям, когда местные анестетики вводятся рядом с более крупными нервами, что приводит к анестезии больших участков, снабжаемых этим нервом.
  • «Тумесцентная анестезия» проводится путем введения большого количества жидкости, содержащей разбавленный местный анестетик и адреналин (адреналин). Он используется для липосакции и других пластических, косметических и дерматологических хирургических процедур, затрагивающих большие участки кожи.

Местная анестезия используется во многих дерматологических процедурах, хирургических операциях и стоматологических процедурах. Цель состоит в том, чтобы минимизировать боль, чтобы процедуры можно было проводить с максимальной эффективностью и комфортом.

Местные анестетики

Какие существуют виды местных анестетиков?

Местные анестетики делятся на два разных класса в зависимости от их структуры: анестетики на основе парааминобензойной кислоты (ПАБК), известные как сложные эфиры, и анестетики, не содержащие ПАБК, называются амидными местными анестетиками [1].

Сложные местные анестетики включают:

  • бензокаин
  • Хлоропрокаин
  • Кокаин
  • прокаин
  • Пропаракаин
  • Тетракаин
  • Эмилокаин
  • Оксибупрокаин.

Амидные местные анестетики включают:

  • Артикаин
  • Бупивакаин
  • Дибукаин
  • Этидокаин
  • Левобупивакаин
  • Лидокаин (также известный как лигнокаин)
  • Мепивакаин
  • Прилокаин
  • Ропивакаин
  • Самеридин
  • Тоникаин
  • Цинчокаин.

Лигнокаин (лидокаин)

Местные анестетики на основе эфиров и амидов доступны в различных формах, включая мази, пластыри и инъекции.

Лигнокаин (лидокаин) является наиболее часто используемым анестетиком в хирургических условиях. Он эффективен, действует быстро и относительно не токсичен и не чувствителен. Он доступен во многих различных формах, включая местные аппликации (например, крем EMLA® и пластыри) и растворы для инъекций. Его часто комбинируют с адреналином (адреналином) для увеличения продолжительности анестезии, уменьшения связанного кровотечения и увеличения интенсивности нервной блокады за счет снижения системной абсорбции.

Какая максимальная доза лигнокаина?

Максимальная доза лигнокаина варьируется в зависимости от площади и кровоснабжения анестезируемой кожи, а также состояния пациента. Если используются лигнокаин и адреналин, можно использовать более высокую дозу.

При кожной инфильтрации максимальная доза без адреналина составляет 3 мг / кг [2].

Каковы побочные эффекты или осложнения при использовании местного анестетика?

Местные анестетики хорошо переносятся и при правильном применении имеют минимальные побочные эффекты.Местные побочные эффекты включают временное покалывание, жжение и синяки после инъекции.

Более серьезные побочные эффекты связаны с инфузией или инъекцией высоких доз местных анестетиков. Риск системной токсичности местных анестетиков варьирует и зависит от таких факторов пациента, как возраст, дисфункция органов-мишеней и область анестезии [3]. В большинстве случаев системная токсичность местных анестетиков возникает после случайной внутривенной инъекции.

Симптомы и признаки системной токсичности местных анестетиков подразделяются на центральную нервную систему (ЦНС) и сердечную токсичность [3].Начальные симптомы со стороны ЦНС являются результатом возбуждения и могут включать:

  • Тиннитус
  • Онемение периоральной полости
  • Металлический вкус
  • Изменение психического статуса
  • Подергивание мышц
  • Изъятия.

Со временем по мере развития токсичности наступает угнетение ЦНС.

Признаки сердечной деятельности могут возникать независимо от признаков ЦНС или в дополнение к ним. Сердечные признаки могут включать:

  • Тахикардию
  • Гипертония
  • Брадикардия
  • Гипотония.

По мере того, как токсичность становится более серьезной, сердечные симптомы могут прогрессировать до аритмий (сердцебиения) и асистолии (остановки сердца).

Возможна ли аллергия на местные анестетики?

Местные анестетики на основе сложного эфира являются известными сенсибилизаторами и поэтому вызывают аллергические реакции [1,4]. Перекрестная реактивность местных анестетиков на основе сложных эфиров также является обычным явлением (см. Нашу страницу «Аллергия на бензокаин»). Гиперчувствительность к амидным местным анестетикам встречается гораздо реже, а перекрестная реактивность непредсказуема.

Повышенная чувствительность к местным анестетикам почти всегда является реакцией гиперчувствительности замедленного типа (см. Нашу страницу «Объяснение аллергии»). Это требует предварительной сенсибилизации. При повторном контакте с аллергеном у пациентов разовьется локальная эритема и отек в области, подвергшейся воздействию местного анестетика.

Повышенная чувствительность к местным анестетикам, вводимым в слизистую оболочку рта, может проявляться диффузным отеком лица, который может проявляться как крапивница. Реакции гиперчувствительности, опосредованные иммуноглобулином Е (например, анафилаксия), очень редки.

Как диагностируется аллергия на местные анестетики?

Диагностика аллергии на местные анестетики затруднена, поскольку встречается редко. Также может произойти реакция на консерванты в растворе [4,5]. Патч-тестирование может использоваться для выявления причины гиперчувствительности замедленного типа, а также наличия перекрестной реактивности [4].

Как лечится аллергия на местные анестетики?

Лучшее лечение аллергии на местные анестетики - это избегать использования идентифицированного аллергена пациентом и его врачами (и любых аллергенов, демонстрирующих перекрестную реактивность).

% PDF-1.4 % 650 0 объект > endobj xref 650 102 0000000044 00000 н. 0000003378 00000 н. 0000003580 00000 н. 0000003640 00000 н. 0000003860 00000 н. 0000003948 00000 н. 0000003984 00000 н. 0000005967 00000 н. 0000006067 00000 н. 0000006150 00000 н. 0000007332 00000 н. 0000007551 00000 н. 0000022960 00000 п. 0000023154 00000 п. 0000024353 00000 п. 0000024640 00000 п. 0000024855 00000 п. 0000057253 00000 п.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *