На фоне температуры судороги: Судороги у ребенка | Судороги при температуре у ребенка

Содержание

Судороги у ребенка | Судороги при температуре у ребенка

Фебрильные судороги у детей: причины, осложнения, методы лечения

Судороги у ребенка – причины возникновения

Высокая температура (более 38° C) у детей младше 5 лет может привести к серьезным осложнениям. Одним из них являются фебрильные судороги – характеризуются спазмами мышц, могут привести к временной потере сознания.

Судорожный синдром – индивидуальная особенность центральной нервной системы с повышенным порогом чувствительности. Возникает в возрасте от полугода до пяти лет, зачастую связана с наследственной предрасположенностью. Часто проявляются судороги у ребенка при температуре выше 38° C. Если предрасполагающие факторы отсутствуют, при повышении температуры судорожное состояние не наблюдается.

Судороги при температуре у ребенка – основные разновидности

Причины возникновения фебрильных судорог полностью не установлены. Они могут быть спровоцированы острыми вирусными инфекциями, простудой, перегреванием, прорезыванием зубов. Одним из ключевых факторов является недостаточная сформированность детской нервной системы.

Судороги при температуре у ребенка бывают следующие:

  1. Тонические – происходит длительное сокращение больших мышц. Наблюдается запрокидывание головы назад, судороги в ногах у ребенка, подергивание и выпрямление конечностей. Мышцы постоянно сокращаются, отсутствует период расслабления.
  2. Клонические – кратковременное сокращение, чередующееся с расслаблением мышц. Как выглядят судороги у детей при высокой температуре – руки, ноги согнуты, тело выгнуто.
  3. Тонико-клонические – проявляются оба типа.

Стоит обратить особое внимание на следующие симптомы: образование пены изо рта, обильное слюноотделение, частые неконтролируемые мочеиспускание и стул.

Особо опасны судороги во сне у ребенка. Из-за блокирования дыхательных путей может остановиться дыхание. Иногда спазмы сопровождаются рвотой, возникает угроза, что малыш может захлебнуться.

Как определить судороги у ребенка при температуре и как их лечить

Когда возникают судороги у ребенка – без температуры или сопровождающиеся жаром – родителям важно сохранять спокойствие. Главное вызвать скорую, а до ее приезда оказать первую помощь. Помните: судорожное состояние в среднем продолжается не дольше получаса, остановить припадок невозможно.

До приезда врача необходимо выполнить следующие действия:

  • снимите тесную одежду, расстегните воротничок;
  • положите ребенка на ровную поверхность левым боком, поверните голову в сторону, зафиксируйте;
  • обеспечьте доступ свежего воздуха, проветрите комнату;
  • во избежание прикусывания языка, между зубами разместите плотный валик из носового платка;
  • следите за дыханием – если малыш перестает дышать, мышцы напряжены, дождитесь остановки судороги и сделайте искусственное дыхание;
  • во время припадка не пытайтесь поить, давать лекарственные препараты, после – разрешаются жаропонижающие средства;
  • до приезда скорой не оставляйте малыша одного.

Что делать при судорогах у ребенка – консультируйтесь у невролога МОЦ Фортис

Чтобы узнать, почему у ребенка судороги – обратитесь за консультацией к неврологу. Фебрильный тип может свидетельствовать о нарушениях центральной нервной системы, прежде всего, таких серьезных заболеваниях: опухоли, эпилепсия. Для их своевременного выявления запишитесь на консультацию детского невролога медицинского оздоровительного центра Fortis. С целью постановки диагноза врач направит на обследование, назначит оптимальное лечение. Оформляйте запись для консультации, заполнив форму онлайн-записи или позвонив по контактным телефонам. Предварительно ознакомьтесь с графиком приема медицинских специалистов. Уточнить информацию по интересующим вопросам удобно, написав сообщение через форму обратной связи.

Наш адрес: город Харьков, проспект Независимости, 10 (2 этаж), станция метро Университет. Приходите с понедельника по пятницу – 8.00-21.00, субботу – 8.00-18.00. Будем рады помочь!

Будьте здоровы!

Фебрильные судороги | Медицинский центр

Медицинский центр

8(495)741-10-01

м. Алексеевская, Проспект Мира, 102, стр. 23
м. Павелецкая, 3-й Монетчиковский переулок, д. 16, стр. 1

ежедневно
08:00 — 20:00

Педиатр Анастасия Турчинская о фебрильных судорогах.

Фебрильные судороги возникают на фоне температуры, без признаков внутричерепной инфекции или других причин. Однократные или повторяющиеся эпизоды судорог встречаются у 2-4% детей в возрасте от 3 месяцев до 6 лет. Редко во время однократного повышения температуры бывает более одного судорожного припадка. Чаще такие судороги возникают на ранних сроках заболевания, протекающего с

лихорадкой.

Эпизоду судорог часто предшествует плач ребенка, за которым следует потеря сознания и напряжение мышц. Во время такого напряжения может наблюдаться непроизвольное мочеиспускание или дефекация и задержка дыхания. Далее появляются повторяющиеся ритмические подёргивания, а затем расслабление и чаще всего сон. Обычно приступ судорог длится не дольше 6 минут. Лишь у 8% детей судороги длятся более 15 минут.

Звучит это страшно, но следует помнить, что:

  • Фебрильные судороги не вызывают поражения мозга, и вероятность развития эпилепсии очень мала (менее 2-5%).
  • Имеется, однако, риск последующих фебрильных судорог во время этого или последующих заболеваний с повышением температуры.


При возникновении судороги:

  • оставайтесь спокойными, положите ребенка на бок или на живот лицом вниз
  • не пытайтесь просунуть что-либо между зубами ребенка
  • обеспечьте приток чистого прохладного воздуха и наблюдайте за ребенком
  • во время приступа не стоит снижать температуру
  • если судорога не прекращается через 10 минут, ребенка следует доставить в ближайшее медучреждение.
  • при первом эпизоде фебрильных судорог у ребенка вызовите скорую помощь. После завершения приступа покажите ребенка педиатру.


Исследования выявили в качестве одного из факторов
возникновения судорог резкое изменение температуры (1,5 °C в час и быстрее), причем как повышение, так и понижение.
Таким образом, применяя жаропонижающее, можно спровоцировать фебрильный пароксизм даже с большей вероятностью, чем не применяя их.

Записаться на приём

Ниже указаны приёмные дни и часы специалиста. После того, как вы оставите заявку, мы свяжемся с вами для уточнения записи.

Все права защищены. ООО «АКУШЕРСТВО»
Москва, № ЛО-77-01-016464 от 7 августа 2018 г.
Учредитель — Чак Арина Александровна
Юридический адрес —
129626, г. Москва, Мира пр-кт, д.102, стр.23

«Фебрильные судороги» – Яндекс.Кью

Фебрильными судорогами называют судороги, возникающие у детей при повышенной температуре тела. Это специфическое детское расстройство, наблюдающееся в возрасте приблизительно от 6 месяцев до 5 лет. Частота встречаемости фебрильных судорог (ФС) достигает 5%, то есть у каждого двадцатого ребенка в первые 5 лет жизни высокая температура может вызвать судорожный приступ. Кроме того, примерно у трети детей с ФС приступы возникают больше одного раза. Часто можно проследить наследственную предрасположенность к фебрильным судорогам в детстве они могли быть у кого-то из родственников пациента. 

Как выглядят фебрильные судороги

ФС бывают 2-х видов: простые и сложные (или, по другой терминологии, типичные и атипичные). 

  • Простые фебрильные судороги — это судороги, вовлекающие все тело (т.н. генерализованые) с потерей сознания, длящиеся обычно менее 5-ти минут и не повторяющиеся в течение 24 часов. 
  • Сложные фебрильные судороги могут длиться дольше (15 минут и более), могут быть фокальными, т.е. преобладать в какой-то части тела, или повториться несколько раз в течение суток. Такие судороги требуют особенно пристального наблюдения, т.к. их легче спутать с другими, более тяжелыми состояниями. 

Первая помощь при фебрильных судорогах

Помощь при ФС в домашних условиях включает в себя 2 момента

  1. предупреждение попадания в дыхательные пути пищи, слюны, рвотных масс, 
  2. предотвращение травм  во время судорожного приступа. 

Для этого нужно положить ребенка на ровную устойчивую поверхность вдали от травмоопасных (острых, тяжелых) предметов. Положение тела — т.н. спасательная позиция (recovery position) — лежа на боку с лицом, обращенным вниз. Таким образом исключается возможность попадания жидкостей в дыхательные пути. Больше ничего самостоятельно делать не нужно. 

До приезда врача нужно постараться запомнить продолжительность приступа и его внешние проявления, эти сведения могут помочь определиться с дальнейшей помощью. Обратить внимание нужно на наличие сознания (реагирует ли ребенок на что-то), позу, открыты или закрыты глаза, положение головы, глаз, конечностей. Врач может попросить очевидцев приступа показать на себе позу и движения ребенка. 

Чего нельзя делать при приступе фебрильных судорог

Во время приступа категорически нельзя вводить в рот любые предметы и доставать язык. Несмотря на распространенный миф, проглотить язык невозможно, а манипуляции во рту могут привести к травмам челюстей, зубов и языка. Более того, обломки введенного в рот предмета или сломанные зубы могут попасть в дыхательные пути, от этого ребенок может погибнуть. 

Не нужно стараться с силой удерживать ребенка, т.к. это никак не влияет на ход приступа и бесполезно для пациента. Не нужно пытаться делать при судорогах искусственное дыхание. До полного восстановления сознания нельзя давать ребенку пить воду или лекарства — они могут попасть в дыхательные пути. 
Почти всегда приступ заканчивается самостоятельно в течение нескольких секунд или минут. 

Это эпилепсия?


Нет, фебрильные судороги — это не эпилепсия. Лечить ребенка с фебрильными судорогами антиэпилептическими препаратами не нужно, так как эти лекарства не влияют на риск возникновения повторных судорог, как фебрильных, так и афебрильных (т.е. не сочетающихся с повышенной температурой). Колоть ребенку противосудорожные лекарства после приступа тоже нет смысла. 

Сложные случаи

Очень важно помнить, что сочетание судорог с высокой температурой тела может встречаться при крайне опасных болезнях — т.н. нейроинфекциях (менингиты, энцефалиты). Не эпилепсия, а нейроинфекции должны быть заподозрены в первую очередь еще до поступления ребенка в больницу. К счастью, такие серьезные болезни встречаются намного реже, чем обычные фебрильные судороги, и диагностика в большинстве случаев не вызывает особых затруднений. В случае сомнений врач в больнице может выполнить т.н. люмбальную пункцию и взять небольшое количество спинномозговой жидкости через прокол в поясничной области. Бояться этой процедуры не нужно, это золотой стандарт диагностики инфекций нервной системы, и при фебрильных судорогах может использоваться в сомнительных случаях, особенно у детей до 1 года. 

Что делать дальше?
В дальнейшем при любых заболеваниях с повышенной температурой снижать ее нужно точно так же, как у детей без фебрильных судорог, ориентируясь на самочувствие ребенка. Допустимо применение свечей с жаропонижающими препаратами и обтирания прохладной водой). Проведены исследования, показавшие, что раннее применение жаропонижающих не уменьшает риск повторного возникновения ФС. Другими словами, даже перестраховка в виде приема, например, парацетамола при малейшем повышении температуры не предотвратит появление судорог.  В абсолютном большинстве случаев у детей, перенесших фебрильные судороги, не бывает в дальнейшем эпилепсии. 

Какое обследование сделать?
При типичной клинической картине ФС никакие дополнительные обследования (томограммы,  ЭЭГ ) обычно не требуются, так как никаких специфических изменений при фебрильных судорогах не бывает. В случае сомнений для исключения инфекций врач назначит люмбальную пункцию, при подозрении на эпилепсию — ЭЭГ. Если сомнений нет, то может не назначить ничего, это нормально и бояться такого подхода не нужно. 
При подготовке материала использованы руководства Nelson Textbook of Pediatrics, Child Neurology (J.Menkes), UpToDate
Задать вопрос доктору Ноговицыну можно в этом разделе

Фебрильные судороги у детей — МЦ Здоровье Ярославль

Это ответная реакция организма на повышение температуры тела более 38, чаще всего бывают у детей до 3 лет, но по некоторым источникам и до 5ти лет. Это состояние может провоцировать такое заболевание как — эпилепсия.

Склонность к таким судорожным синдромам передается по наследству, чаще всего страдают мальчики, в 4 раза чаще девочек. 85% всех судорог это случаи фебрильных судорог. Почему они возникают? В организме накапливаются продукты перекисного окисления липидов, нарушается микроциркуляция. Гипертермия вызывает в мозге отек, как защитная реакция. У детей центр, который контролирует температуру тела только формируется, процессы возбуждения начинают преобладать над процессами торможения, при незрелой детской нервной системе , плюс нарушении микроциркуляции, из-за отека , возникают пароксизмальные очаги возбудения, которые как раз и дают судорожный синдром. Терморегуляция у детей несовершенна и не может удерживать температуру тела в допустимом диапазоне, что и является причиной лихорадок. Опасней всего белая лихорадка, когда ручки и ножки у ребенка холодные , озноб. При белой лихорадке происходит спазм периферических сосудов, что приводит к централизации кровообращения и ухудшения теплоотдачи.

Вторая причина — вирусная природа заболевания. Например, вирус герпеса 6ого типа может вызывать судорожный синдром на фоне температуры (причина розеол и герпетических ангин), вирус гриппа, дизентерии, краснухи.

Повышает риск ФС так же пониженое содержание железа в крови и цинка.

Виды фебрильных судорог:

Тонические — напряжение всего тела. Голова запрокидывается, глазные яблоки закатываются, руки согнуты, ноги выпрямлены, сменяющиеся ритмичными подрагиваниями, постепенно стихающими.

Атонические — мгновенное расслабление всего тела, возможно недержание кала и мочи.

Локальные — подергивание какой то части тела, закатывание глаз.

Есть также 2 типа ФС.

Простые — длительность их не более 15 мин и они не повторяются в течении 24ч.

Сложные — есть повторные эпизоды в течении 24ч.

Отдельный вид ФС это — Лихорадочный эпистатус. Это серия ФС , без перерыва . длительность его не менее 30мин, говорит о серьезных неврологических нарушения, требующих немедленного медицинского вмешательства.

Даже при единственном эпизоде ФС ребенок должен быть обследован.

Первый шаг это сбор анамнеза — родители должны ответить на вопросы как ранее ребенок переносил подъемы температуры, есть ли в семье случаи ФС, как проходил график иммунизации, были ли какие то осложнения, как и сколько по времени были ФС, был ли недавно курс антибиотикотерапии.

Второе — общеклинические исследования (анализ крови, мочи), по показаниям проводится более глубокое обследование на тип инфекции, глюкозу крови. При подозрении на менингит проводится люмбальная пункция(взятие на анализ спиномозговой жидкости)

Третье — инструментальные обследования. Для детей у которых родничок еще не закрылся проводится УЗИ головного мозга с доплером.

При сложных судорогах или рецедивирующем течении, а особенно при фебрильном эпистатусе проводится ЭЭГ (электроэнцефалография).

Нейрвизуализация или по простому КТ и МРТ делается по строгим показаниям.

Нередко от родителей поступает вопрос : как то можно предотвратить развитие ФС, как к ним подготовиться?

Ответ на этот вопрос можно сформулировать так: есть целый ряд препаратов противоэпилептические, барбитураты, транквилизаторов, которые, при постоянном приеме могут снижать риск возникновения судорог, но это тяжелые препараты и их потенциальный вред перевешивает пользу, поэтому прием этих препаратов исключается. Бывают ситуации, когда неврологом может быть назначен препарат из группы транквилизаторов, но это уже зависит от анамнеза и результатов обследований.

Стоит отметить, что прием жаропонижающих препаратов может улучшить общее самочувствие ребенка, но это не является профилактикой ФС.

Ниже Вы можете посмотреть меры первой помощи при ФС, обязательно голова должна быть повернута на бок, для исключения запрокидывания языка и туловище так же следует повернуть на бок, это может предотвратить самотравматизацию.

Если У Вас остались вопросы, то Вы можете задать их нашим специалистам.

Посмотреть наш врачебный штат и отзывы о врачах Вы можете на нашем сайте www.594205.ru, так же на сайте Вы можете записаться на прием или по телефону (4852)682-605, (4852)594-205, +7(930)114-26-05. Мы ждем Вас по адресу: г. Ярославль, Парижская коммуна, 8а.

Если заметили ошибку, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter

причины, симптомы и лечение в статье невролога Кельн О. Л.

Дата публикации 2 апреля 2020Обновлено 26 апреля 2021

Определение болезни. Причины заболевания

Фебрильные приступы — это доброкачественные состояния, при которых из-за высокой температуры тела (38 °C и выше) в головном мозге меняется электрическая активность нейронов, что приводит к судорогам.

Раньше использовался термин «фебрильные судороги». Однако со временем его заменили на «фебрильные приступы», так как понятие «приступы» значительно шире и не все приступы проявляются именно судорогами [1].

 

Фебрильные приступы не связаны с инфекционными поражениями центральной нервной системы (менингитом, энцефалитом и пр.). Это одно из состояний с эпилептическими приступами, которые не требуют постановки диагноза эпилепсии.

Такие приступы обычно возникают у детей младенческого, раннего и дошкольного возраста: от 6 месяцев жизни до 5 лет, в некоторых источниках указан возраст до 6 лет [9]. В действительности фебрильные судороги могут развиваться в возрасте от 1 месяца жизни до 8 лет. Внешне клиническая картина выглядит тяжёлой: ребёнок теряет сознание, у него наблюдаются тонические (в виде напряжения) и/или клонические (в виде подёргиваний) двигательные феномены. Несмотря на это, в целом такое состояние имеет благоприятный прогноз.

Судороги на фоне фебрильной лихорадки у детей возникают достаточно часто: примерно у одного ребёнка из 30 в возрасте до 6 лет. А повторный приступ в среднем случается у одного из трёх детей [13]. Количество приступов увеличивается в ноябре-январе и июне-августе, это связано с наибольшим распространением респираторных и желудочно-кишечных инфекций соответственно [8].

Истинные фебрильные приступы следует отличать от фебрильно-провоцируемых приступов, отмечающихся при некоторых формах эпилепсии [14]. В нашей стране фебрильные судороги находятся в компетенции врачей-неврологов, но в большинстве других стран мира подобные состояния входят в спектр деятельности педиатров [7].

В США и странах Европы средняя распространённость фебрильных приступов среди детей на данный момент составляет 2-4 % [13][20]. В России в последние годы не проводилось подобных эпидемиологических исследований, однако нет никаких оснований полагать, что частота встречаемости данной патологии в РФ чем-то отличается от среднеевропейской.

Причины возникновения

Фебрильные приступы — мультифакториальное состояние, т. е. их развитию может способствовать множество факторов. Как правило, для их возникновения характерно сочетание генетической предрасположенности и инфекционного агента, вызывающего лихорадку [7]. Фебрильные приступы связаны со снижением порога судорожной готовности и склонностью организма к возникновению высокой температуры в ответ на инфекцию [22].

Генетическая предрасположенность подразумевается в связи с распространённостью семейных случаев развития фебрильных приступов. Однако точный тип наследования пока не установлен [2]. Обнаружено несколько генов, мутации которых могут способствовать развитию фебрильных судорог, но в клинической практике эти мутации не выявляют в связи с их благоприятным прогнозом [7].

Генетическая предрасположенность к фебрильным приступам зависит от возраста. До достижения 5-6 месяцев судороги редки, у 85 % детей они случаются до четырёх лет, в среднем в возрасте 17-23 месяцев. При развитии фебрильных приступов у детей до 6 месяцев важно исключать нейроинфекцию во избежание диагностических ошибок.

Причиной возникновения фебрильных приступов является лихорадка — повышение температуры до 38 °C и выше. Нужно заметить, что высокую температуру можно выявить только после окончания приступа [3][5].

Повышенная температура может быть спровоцирована любым инфекционным заболеванием. До 30 % случаев возникновения приступов у детей первого года жизни наблюдаются на фоне инфекций, вызванных человеческим вирусом герпеса 6 типа. При этом есть большая вероятность, что вирус попадёт в кровоток и разнесётся по всему организму  [7].

Достаточно часто повышение температуры до фебрильных значений не связано с инфекционным процессом. Среди неинфекционных причин — прорезывание зубов, действие лекарственных препаратов или токсичных веществ, заболевания эндокринного, психогенного, рефлекторного или центрального генеза [16].

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Симптомы фебрильных судорог

Как правило, судороги случаются в самом начале подъёма температуры, и в 25-42 % случаев они оказываются первым симптомом заболевания [22]. Но иногда фебрильные приступы развиваются в течение суток после начала лихорадки.

Чаще всего приступы характеризуются подёргиваниями и/или мышечным напряжением с обеих сторон.

 

Длятся судороги недолго. Особенностью является фаза атонии (снижения мышечного тонуса), которая может наблюдаться в начале моторного приступа. Родители обычно описывают начало фебрильного приступа как постепенное «заваливание», обмякание с потерей сознания (по типу обморока). При этом ребёнок расслаблен, не реагирует на происходящее вокруг. Затем отмечается присоединение клонических подёргиваний или версивного компонента (поворота головы и/или туловища). Рвота во время приступа не возникает.

Значительно реже наблюдаются другие типы приступов, например, тонические (в виде напряжения) возникают в 13 % случаев. Как правило, такие приступы непродолжительны. Их длительность зависит от того, типичные они или атипичные. Атонические приступы встречаются лишь в 3 % случаев [16].

Фебрильные судороги продолжительностью 30 минут и более называются фебрильным статусом. От фебрильных приступов они отличаются только своей длительностью.

Патогенез фебрильных судорог

Из-за генетической предрасположенности незрелая мембрана нейронов коры головного мозга оказывается особенно чувствительной к патологическому воздействию высокой температуры, что приводит к нарушению структуры и функциональных свойств нейронов [16]. Фебрильные судороги возникают в результате этих нарушений.

На данный момент нет чёткого описания патогенеза фебрильных приступов. Однако есть интересные наблюдения, связанные с провоспалительными цитокинами. Цитокин интерлейкин-1 бета (IL-1β) в ответ на патогенные факторы вызывает в организме воспалительную реакцию с лихорадкой, а его природный антагонист (IL-1ra) подавляет эту реакцию путём блокирования IL-1β. В исследованиях было выявлено существенное повышение уровня IL-1β в гиппокампе (части лимбической системы головного мозга) и гипоталамусе, при этом уровень IL-1ra не изменился [21].

 

Согласно другой гипотезе генетическая предрасположенность к судорогам является следствием нарушения метаболизма катехоламинов (дофамина, норадреналина, адреналина) в центральной нервной системе.

Исследования показывают, что повышенное выведение катехоламинов в суточной моче у детей с фебрильными приступами является следствием эрготропного (симпато-адреналового) гипертонуса. В основе этого гипертонуса — нарушение высших надсегментарных вегетативных центров, и прежде всего структур лимбикоретикулярного комплекса. Такое нарушение может быть генетически обусловленным, а может возникнуть из-за перинатальной патологии [15].

Классификация и стадии развития фебрильных судорог

Простым (типичным) фебрильным приступом называется единственный эпизод (нет повторов в течение 24 часов) продолжительностью менее 10-15 минут. Характер такого приступа генерализованный, т. е. конечности и/или мимическая мускулатура вовлечены симметрично — обе стороны в равной степени. Родители часто описывают такой приступ как озноб [4]. Примерно у 2/3 всех детей, которые были госпитализированы в связи с фебрильными судорогами, диагностируют именно простой фебрильный приступ [3].

Сложным или атипичным называется фебрильный приступ, который длится более 15 минут и/или повторяется в течение 24 часов и/или носит фокальный компонент [9]. Под фокальным компонентом подразумевается одностороннее тоническое напряжение или клонические подергивания конечностей и лицевой мускулатуры с одной стороны [7].

Кроме простых и сложных приступов выделяют также фебрильный статус. Это эпилептические приступы на фоне повышенной температуры, которые продолжаются 30 минут и более [8].

По результатам наблюдений за госпитализированными пациентами, у 16 % детей приступ имеет фокальный характер, повторы судорог в течение суток отмечаются у 14 %, длительные приступы — у 9 % [3], фебрильный статус составляет 5 % всех фебрильных судорог.

Осложнения фебрильных судорог

Простые фебрильные приступы не влияют на развитие и поведение ребёнка [5]. Однако в редких случаях длительные судороги и фебрильный статус могут в дальнейшем привести к неврологическому дефициту [4]. Протекает он у всех по-разному. Обычно характеризуется недостаточной подвижностью конечностей, малоподвижностью всего тела, нарушениями в интеллектуальной, чувствительной и эмоциональной сферах. Между интеллектуальным развитием детей при фебрильных судорогах и общим числом перенесённых приступов существует прямая взаимосвязь. Нарушения интеллекта в большей степени присущи пациентам с атипичными и/или сложными фебрильными приступами [16][22] 

В целом рецидивы возникают с вероятностью 30-40 %, а в случае простого фебрильного приступа риск не превышает 10 % [3]. Только у 9 % детей бывает более трёх эпизодов [7].

Следствием длительных приступов может стать развитие фармакорезистентной височной эпилепсии, вторичной по отношению к мезиальному височному склерозу (характеризуется потерей нервных клеток и рубцеванием самой глубокой части височной доли). Возможность развития у пациента фокальных приступов височного происхождения при фебрильных судорогах обсуждается давно, поскольку причинно-следственная связь между этими заболеваниями не до конца изучена [16].

Диагностика фебрильных судорог

При возникновении фебрильных приступов врач должен осмотреть ребёнка, понять причины лихорадки и обозначить объём дальнейшего обследования [7]. Диагноз фебрильные приступы — исключительно клинический, т. е. устанавливается только на основании клинической картины: при наличии приступов на фоне высокой температуры тела.

На первичном этапе необходимо исключить нейроинфекцию и другие заболевания, которые могут начинаться с фебрильных судорог: синдром Драве, генерализованную эпилепсию с фебрильными судорогами плюс (ГЭФС+). Для этого важно расспросить очевидца приступа и провести полный соматический и неврологический осмотр ребёнка.

Во время осмотра важно оценить уровень сознания, для этого иногда требуется осмотреть ребёнка несколько раз, так как после приступа может сохраниться оглушённость и сонливость. Также необходимо оценить менингеальные симптомы (ригидность затылочных мышц, симптомы Кернига, Брудзинского).

Люмбальную пункцию назначают только при наличии менингеальных симптомов. Она подразумевает введение иглы в субарахноидальное пространство спинного мозга с целью получения спинномозговой жидкости. В других случаях при фебрильных судорогах пункцию не проводят [7].

 

Электроэнцефалография (ЭЭГ) не является обязательным исследованием [1][3][5][8][9]. Известно, что замедление биоэлектрической активности на ЭЭГ может сохраняться до 72 часов после фебрильного приступа [12]. Возможно, при сложных приступах прогностическое значение ЭЭГ выше, но на данный момент нет однозначных рекомендаций относительно необходимости её проведения [10].

Имеются данные о том, что у детей с фебрильными приступами наблюдается снижение уровня ферритина в крови [11]. Ферритин — это белок, который отражает запас железа в организме. Чтобы его выявить, необходимо сделать анализ крови на ферритин.

КТ или МРТ головного мозга не назначается пациентам с простыми и сложными судорогами. Исследования, которые проводились ранее, показывают, что данные методы практически не отражают изменений. Длительные и фокальные приступы (особенно повторные) могут вызывать отёк гиппокампа и развитие его склероза в дальнейшем, но в таких случаях приступы возникают без повышения температуры тела (развивается эпилепсия) [3]. Т. е. КТ или МРТ могут применяться, если речь идёт о дифференциальном диагнозе.

Дифференциальный диагноз фебрильных приступов.

В первую очередь при фебрильных приступах необходимо исключить нейроинфекцию. Для этого врач проверяет менингеальные знаки (ригидность затылочных мышц, симптомы Кернига и Брудзинского), при необходимости выполняет люмбальную пункцию и проводит нейровизуализацию (КТ или МРТ головного мозга).

С фебрильного приступа могут дебютировать некоторые формы эпилепсии: генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс, синдром Драве, синдром гемиконвульсивных приступов, гемиплегии и эпилепсии (ННЕ).

Однако чаще при этих заболеваниях приступы атипичны, и до развёртывания всей клиники (появления афебрильных приступов, неврологического дефицита) подобные диагнозы выставить нельзя [6].

Лечение фебрильных судорог

При выборе тактики лечения нужно учитывать два важных момента:

  • Первый — позитивный: общий риск трансформации фебрильных приступов в эпилепсию составляет не более 10 % [14].
  • Второй — негативный: при продолжительных фебрильных судорогах есть повышенная вероятность повторных приступов, развития эпилепсии и тяжёлого поражения головного мозга.

В большинстве случаев фебрильные приступы заканчиваются самостоятельно. При возникновении фебрильных судорог рекомендуется зафиксировать время начала эпизода и потом сообщить врачу о его продолжительности. Необходимо уложить ребёнка на бок, чтобы он не подавился слюной, расстегнуть одежду на шее и груди. В момент приступа ни в коем случае нельзя открывать рот насильно, вкладывать в рот ложку или другие предметы. Про этот метод слышали многие, но все современные врачи запрещают его применять, так как попытки разомкнуть челюсти могут привести к травмам зубов и языка. Применение каких-либо лекарств в виде таблеток или жидкостей противопоказано, так как ребёнок не может глотать во время приступа.

 

Короткие фебрильные приступы не требуют отдельного лечения. Лечить необходимо основное заболевание, вызвавшее подъём температуры тела [22]. При неосложнённых приступах и возможности адекватного наблюдения (присмотр родителей) госпитализация не обязательна. В случае сомнений ребёнка госпитализируют на 12 часов [12].

Неотложную помощь нужно оказывать пациентам с длительным фебрильным приступом и фебрильным статусом. В таких случаях пациента, как правило, госпитализируют.

При продолжительных или повторяющихся приступах медицинский работник должен обеспечить подачу кислорода. Кроме этого, внутривенно вводится диазепам в дозе 0,5 мг на 1 кг массы тела с максимальной скоростью 5 мг/мин. Этот препарат применяется для купирования приступа. Терапевтическая концентрация в головном мозге ребёнка достигается через 10 секунд введения. Если через 10 минут приступ не прекращается, диазепам вводят снова в той же дозировке [12].

В США и Европе существуют препараты бензодиазепинов, введение которых не требует специальной медицинской подготовки родителя или присутствия медицинского работника:

  • ректальный диазепам в виде суппозиториев помещается в прямую кишку;
  • буккальный раствор помещается в защёчную область;
  • интраназальный раствор мидозолама в виде капель закапывается в нос.

Однако в Российской Федерации такие формы не зарегистрированы [7].

Прогноз. Профилактика

Простые фебрильные судороги редко трансформируются в эпилепсию. Риск такого исхода составляет всего 1,0-1,5 % (в общей детской популяции — 0,5-1,0 %) [7]. Развитие эпилепсии при фебрильных судорогах возможно при наличии факторов риска:

Летальность при фебрильных судорогах крайне низкая — даже конкретные цифры привести невозможно [7]. Чтобы избежать негативных последствий, родители должны знать, куда следует обратиться в случае возникновения фебрильного приступа и как оказать первую помощь. Также важно помнить, что в большинстве случаев данное состояние имеет доброкачественное течение и проходит без каких-либо последствий [13]. 

Профилактика

Профилактическая терапия фебрильных приступов долгое время оставалась предметом дискуссий. В итоге сформировалось три основных стратегии:

  • длительный (постоянный) приём антиэпилептических препаратов (АЭП) — в течение 2-5 лет;
  • интермиттирующий (периодический) режим приёма АЭП;
  • отсутствие какой-либо медикаментозной профилактики приступов (за исключением приёма жаропонижающих препаратов) [16].

Хотя было показано, что применение противоэпилептических препаратов в качестве профилактики снижает частоту рецидивов примерно на одну треть, такой метод не рекомендуется. Американская академия практической педиатрии констатировала, что потенциальная токсичность противоэпилептических препаратов выше относительно небольшого риска, связанного с простыми фебрильными приступами [19]. По данным систематического обзора, проведённого международной некоммерческой организацией Кокрейн, ни постоянное, ни прерывистое лечение противоэпилептическими препаратами не должно применяться в качестве профилактики детям с фебрильными судорогами [13].

Хотя снижение высокой температуры до нормальных или субфебрильных значений (37,1-38,0 °C) не гарантирует предотвращения повторных судорог, необходимо нормализовать температуру тела у детей, ранее перенёсших фебрильные приступы [17]. Применение жаропонижающих средств считается более предпочтительным, чем использование физических методов охлаждения [16]. Поэтому детям с судорогами показано назначение препаратов, обладающих антипиретической активностью [18].

В то же время ни одно рандомизированное контролируемое исследование не показало уменьшения риска развития фебрильных приступов при целенаправленном снижении температуры. Жаропонижающие средства назначают в основном для облегчения общего состояния ребёнка, а не для профилактики фебрильных судорог [7][8].

Возможно, что длительный приём указанных препаратов показан очень небольшой группе пациентов со сложными приступами, приступами длительностью более 30 минут и при риске трансформации фебрильных судорог в эпилепсию [4].

Судороги, одышка, высокая температура, рвота у ребенка – когда вызывать скорую помощь

Когда требуется скорая помощь для ребенка

Многие родители умело справляются с недомоганием ребенка самостоятельно, некоторые обращаются к педиатру, но на следующий день или после улучшения самочувствия малыша. Но есть состояния, которые требуют оказания немедленной медицинской помощи. И если бригада не приехала в течение получаса, то родители должны самостоятельно, быстро и срочно добираться в медицинское учреждение.

Если у ребенка проблемы с пищеварением

Рвота у ребенка может свидетельствовать о массе сложных и опасных заболеваний, но паниковать не стоит. Сначала обратите внимание на характер рвоты – как часто случается, как при этом чувствует себя ребенок, нет ли примесей крови, обильной слизи в рвотных массах. Для такого оценивания состояния ребенка хватит и 15 минут, а уже потом нужно будет принимать решение по поводу вызова бригады Скорой помощи. Однократная рвота без повышения температуры тела и неизмененным состоянием ребенка не требует обращения к бригадам «неотложки». Во всех остальных случаях – немедленно вызывайте медиков! Рвота с примесью желчи (ребенок будет жаловаться, что ему горько во рту) и кровь в стуле у ребенка будут свидетельствовать о завороте кишок, рвота и острые боли в животе – об остром аппендиците, а все эти состояния требуют хирургического вмешательства.

Проблемы с пищеварением – частая проблема в детском возрасте, поэтому при небольшом поносе или однократной рвоте срочная медицинская помощь и не понадобится. А если у ребенка сильно болит живот, он плачет и находится в согнутом положении, это означает, что без бригады Скорой помощи не обойтись. Родители должны сразу же записать данные о том, была ли рвота, а если она неоднократная, то через какой промежуток повторяется, когда заболел живот и есть ли повышение температуры тела у малыша – эти данные помогут врачам адекватно оценить состояние пациента.

Обезвоживание – еще одна проблема, которая часто встречается у детей в возрасте до 3 лет. Причем такое состояние почти всегда возникает на фоне рвоты или повышенной температуры тела – достаточно не обеспечить малыша обильным питьем. Признаки обезвоживания у ребенка:

  • выраженная бледность кожи;
  • меньше 6 мокрых памперсов за день, моча концентрированная, оранжевая;
  • появляется запах ацетона;
  • язык ребенка и его слизистые становятся сухими;
  • западает «родничок» у детей в возрасте до 1 года;
  • у старших детей может проявляться головной болью.

К симптомам обезвоживания организма у ребенка относятся выраженная сонливость или путающееся сознание, причем остальные признаки могут и отсутствовать. Подобное состояние требует лечения в стационаре, но родители должны сделать все, чтобы не допустить наступления обезвоживания организма – например, во время болезни малыш должен много пить.

Более подробно о проблемах пищеварительной системы у детей, которые потребуют оказания срочной медицинской помощи, можно узнать на страницах нашего сайта Добробут.ком.

Если у ребенка судороги

Чаще всего судороги возникают на фоне повышенной температуры тела, и в таком случае судороги у ребенка будут классифицироваться как фебрильные. Но этот же синдром может возникнуть и на фоне менингита или любой другой инфекции, которая поразила нервную систему. Поэтому при появлении первых судорог у ребенка родители должны уложить ребенка на бок и немедленно вызвать бригаду Скорой помощи. Особое внимание стоит обратить на состояние перед судорожным приступом – у малыша может присутствовать неоправданная агрессия, но он же может быть максимально расслабленным и спящим: все эти нюансы желательно запомнить/записать и сообщить врачу.

Кстати, высокая температура может привести к затрудненному дыханию ребенка – так называемая одышка требует оказания квалифицированной медицинской помощи. У ребенка вокруг носа и верхней губы появляется синеватый треугольник, дыхание становится частым и громким – это повод обращения к специалистам. Нередко одышка появляется только в момент приема ребенком лежачего положения – это может свидетельствовать о развитии отека гортани.

Затрудненное дыхание у ребенка может появиться и при проглатывании инородного тела. В таком случае по ночам малыш будет сильно, часто кашлять, но это не принесет ему облегчения. Если подобное продолжается 2 дня подряд, то нужно вызывать бригаду Скорой помощи – в больнице малышу сделают рентген и выяснят причину проблем с дыханием.

Если ребенок задыхается, у него наблюдается неукротимая рвота более 5 раз, температура тела сильно повысилась, присутствуют судороги, то это является поводом обращения за медицинской помощью. Тянуть время и пытаться самостоятельно справиться с проблемой не стоит – утраченные минуты и часы могут привести к самому печальному итогу.

Связанные услуги:
Консультация педиатра

Про фебрильные судороги при высокой температуре — 39 ответов на Babyblog

Врачи не говорят, что сбивание температуры на процесс выздоровления не влияет, равно как и то, что человеческий организм обладает механизмом (еще не до конца объясненным), который не позволяет температуре преодолеть барьер в 41 градус. (ага, блин!!! У Кирилла поднялась до 41,1! Дальше не мерили —  была судорога)
Высокая температура не вызывает судороги. Их вызывает резкий подъем температуры. Многие родители боятся высокой температуры у своих детей, поскольку заметили, что ей сопутствуют приступы судорог. Они полагают, что судороги вызывает «слишком высокая» температура. Я хорошо понимаю таких родителей: ребенок в судорогах — зрелище невыносимое. Тем, кто такое наблюдал, возможно, будет трудно поверить, что, как правило, это состояние не бывает серьезным. Кроме того, оно относительно редкое — лишь у 4 процентов детей с высокой температурой наблюдаются судороги, и нет свидетельств того, что они оставляют серьезные последствия. Исследование 1706 детей, испытавших фебрильные судороги, не обнаружило случаев нарушения моторики и не зафиксировало смертельных исходов. Не существует также и убедительных доказательств того, что такие судороги повышают впоследствии риск эпилепсии.

Более того, меры по предотвращению фебрильных судорог — прием жаропонижающих препаратов и обтирание — почти всегда осуществляются слишком поздно и, следовательно, впустую: к моменту обнаружения высокой температуры у ребенка, чаще всего, судорожный порог уже пройден. Как я уже говорил, судороги зависят не от уровня температуры, а от скорости ее подъема до высокой отметки. Если температура резко поднялась, судороги либо уже произошли, либо опасность их миновала, то есть предотвратить их практически невозможно.

К фебрильным судорогам обычно склонны дети до пяти лет. Дети, испытывавшие такие судороги в этом возрасте, в последующем страдают ими редко.

Для предотвращения повторения судорог при высокой температуре многие врачи назначают детям долгосрочное лечение фенобарбиталом и другими противосудорожными препаратами. Если такие средства пропишут вашему ребенку, расспросите врача о риске, связанном с ними, и о том, к каким изменениям в поведении ребенка они ведут.

Вообще же, в вопросе долговременного лечения фебрильных судорог единогласия среди врачей нет. Лекарства, которые обычно используются в этом случае, вызывают поражение печени и даже, как показали опыты на животных, негативно воздействуют на мозг. Один из авторитетов в данном вопросе однажды заметил: «Иногда пациенту полезнее жить обычной жизнью между эпизодами судорог, нежели жить на лекарствах без судорог, но в постоянном состоянии сонливости и спутанности сознания…».

Меня учили прописывать детям с фебрильными судорогами (для предотвращения их повторения) фенобарбитал, нынешних студентов-медиков учат тому же. Сомнение в правильности назначения этого препарата у меня возникло тогда, когда я заметил, что при лечении им у некоторых пациентов судороги повторялись. Это, естественно, заставило задуматься: благодаря ли фенобарбиталу у остальных пациентов они прекратились? Мои подозрения усилились после жалоб некоторых матерей на то, что препарат перевозбуждает детей или затормаживает настолько, что, обычно активные и общительные, они внезапно превращаются в полузомби. Так как судороги эпизодичны и не оставляют длительных последствий, я перестал прописывать это лекарство своим маленьким пациентам.

Если испытывающему фебрильные судороги ребенку пропишут долговременное лечение, родителям придется решить, соглашаться на него или нет. Я понимаю, что открыто выражать сомнения в назначениях врача непросто. Знаю и то, что врач может отмахнуться от расспросов или не дать вразумительных ответов. Если так и случится, нет смысла затевать спор. Надо взять у доктора рецепт и, прежде чем покупать лекарство, попросить совета у другого врача.

Если у вашего ребенка начались связанные с температурой судороги, постарайтесь не паниковать. Конечно, советы давать куда проще, чем им следовать. Зрелище ребенка с судорогами действительно пугает. И все же: напомните себе, что судороги не угрожают жизни вашего малыша и не принесут необратимого вреда, и примите простые меры к тому, чтобы ребенок не пострадал во время приступа.

Первым делом поверните ребенка набок, чтобы он не захлебнулся слюной. Затем проследите, чтобы возле его головы не было твердых и острых предметов, которыми он может пораниться во время приступа. Убедившись, что дыханию малыша ничего не препятствует, поместите твердый, но не острый предмет между его зубами — например, чистую сложенную кожаную перчатку или бумажник (не палец!), чтобы он случайно не прикусил язык.  (судорога -это сокращение, тонус мышц, а язык — это мышца!! То есть язык не выпадем между зубов- прим. мое) После этого, для собственного успокоения, можете позвонить врачу и рассказать о том, что случилось.

По большей части судороги длятся несколько минут. Если они затянутся, спросите по телефону совета врача. Если после приступа судорог ребенок не уснет, давать ему еду и питье нельзя в течение часа. Из-за сильной сонливости он может подавиться.

Источник
Мендельсон Роберт С.
Глава из книги «Как вырастить ребенка здоровым вопреки врачам»

Фебрильные изъятия: обзор

Наркотики Контекст. 2018; 7: 212536.

, MBBS, FRCPC, FRCP (Великобритания и Ирель), FRCPCH, FAAP, 1 , MD, FAAP, FCCM, 2 и, MBBS, FRCPCH, FHKAM (Paed) 3

Александр КЦ Леунг

1 Кафедра педиатрии, Университет Калгари, Детская больница Альберты, Калгари, Альберта, Канада

Кам Лун Хон

2 Кафедра педиатрии Китайского университета Гонконга, Шатин, Гонконг

Theresa NH Leung

3 Кафедра педиатрии и подростковой медицины, Медицинский факультет Ли Ка Шинга, Гонконгский университет, Гонконг

1 Кафедра педиатрии, Университет Калгари, Детская больница Альберты, Калгари, Альберта, Канада

2 Кафедра педиатрии, Китайский университет Гонконга, Шатин, Гонконг

3 Кафедра педиатрии и подростковой медицины, Медицинский факультет Ли Ка Шинга, Гонконгский университет, Гонконг

Автор, ответственный за переписку.Для переписки: Александр К.С. Леунг, Университет Калгари, Детская больница Альберты, # 200, 233 — 16th Avenue NW, Калгари, Альберта, Канада T2M 0H5. [email protected]

Поступило 16.05.2018 г .; Пересмотрено 16 июня 2018 г .; Принято 19 июня 2018 г.

Copyright © 2018 Leung AKC, Hon KL, Leung TNH.

Опубликовано Drugs in Context в соответствии с лицензионным актом Creative Commons CC BY NC ND 4.0, который позволяет любому копировать, распространять и передавать статью при условии, что она правильно указана в порядке, указанном ниже.Запрещено коммерческое использование без разрешения.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Предпосылки

Лихорадочные припадки — наиболее частое неврологическое расстройство в детском возрасте. Врачи должны быть знакомы с правильной оценкой и лечением этого распространенного состояния.

Цель

Предоставить обновленную информацию о текущем понимании, оценке и лечении фебрильных припадков.

Методы

Был завершен поиск PubMed в Clinical Queries с использованием ключевых терминов «фебрильные судороги» и «фебрильные судороги».Стратегия поиска включала метаанализы, рандомизированные контролируемые испытания, клинические испытания, обсервационные исследования и обзоры.

Результаты

Лихорадочные припадки с пиком заболеваемости в возрасте от 12 до 18 месяцев, вероятно, являются результатом уязвимости развивающейся центральной нервной системы к воздействию лихорадки в сочетании с лежащей в основе генетической предрасположенностью и факторами окружающей среды. Большинство приступов лихорадки происходит в течение 24 часов после начала лихорадки.Лихорадочные припадки могут быть простыми или сложными. Клиническая оценка, основанная на различных проявлениях, должна определять диагностические исследования, которые обычно не нужны в большинстве случаев. Люмбальную пункцию следует рассмотреть у детей младше 12 месяцев или с подозрением на менингит. Дети со сложными фебрильными припадками подвержены риску последующей эпилепсии. Приблизительно у 30–40% детей с фебрильными судорогами рецидивы возникают в раннем детстве. Прогноз благоприятный, поскольку состояние обычно доброкачественное и проходит самостоятельно.Часто вмешательство для остановки припадка не требуется.

Заключение

Непрерывная профилактическая противоэпилептическая терапия для предотвращения повторных фебрильных судорог не рекомендуется. Периодическая противосудорожная терапия обычно не показана. Жаропонижающие средства не играют роли в предотвращении фебрильных судорог.

Ключевые слова: противосудорожные средства, жаропонижающие средства, эпилепсия, эпилептический синдром, связанный с фебрильной инфекцией, фебрильный эпилептический статус, менингит

Введение

Фебрильные припадки обычно определяются как припадки, возникающие у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет в сочетании с лихорадка выше 38 ° C (100.4 ° F), у которых нет доказательств внутричерепной причины (например, инфекция, травма головы и эпилепсия), другой поддающейся определению причины припадка (например, электролитный дисбаланс, гипогликемия, употребление наркотиков или отмена наркотиков) или в анамнезе фебрильные судороги.1–5 Лихорадочные судороги представляют собой серьезную проблему в педиатрической практике из-за их высокой частоты у маленьких детей и тенденции к рецидивам. В последние годы стало больше известно о возможных осложнениях фебрильных судорог и лечении этого состояния.Обновленные рекомендации по оценке и лечению фебрильных судорог были опубликованы Американской академией педиатрии (AAP) и Японским обществом детской неврологии в 2011 и 2015 годах соответственно.6,7 В этой статье представлены обновленные знания о фебрильных судорогах и судорогах. описывает подход к их оценке и управлению.

Поиск в PubMed был проведен в марте 2018 года с использованием клинических запросов с ключевыми терминами «фебрильные судороги» и «фебрильные судороги». Стратегия поиска включала метаанализы, рандомизированные контролируемые испытания, клинические испытания, обсервационные исследования и обзоры.

Эпидемиология

Лихорадочные судороги являются наиболее распространенным неврологическим расстройством в детской возрастной группе, поражающим 2–5% детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет в Соединенных Штатах и ​​Западной Европе с пиком заболеваемости между 12 и 18 месяцами. .5,7–12 Хотя фебрильные судороги наблюдаются у всех этнических групп, они чаще наблюдаются у азиатского населения (5–10% индийских детей и 6–9% японских детей) 13. 14% на гуамском языке14. Соотношение мужчин и женщин составляет примерно 1.6–1,8,10,11,15 Это состояние чаще встречается у детей, принадлежащих к более низкому социально-экономическому статусу, предположительно из-за недостаточного доступа к медицинской помощи.8 Сезонные и суточные колебания в возникновении фебрильных приступов наблюдались исследователями в США, Финляндия и Япония.16–19 В основном, большинство фебрильных судорог происходит в зимние месяцы и днем.16–19

Этиология и патогенез

Причина лихорадочных судорог многофакторна.Обычно считается, что фебрильные судороги являются результатом уязвимости развивающейся центральной нервной системы (ЦНС) к воздействию лихорадки в сочетании с лежащей в основе генетической предрасположенностью и факторами окружающей среды.11,20 Фебрильные судороги являются возрастной реакцией организма. незрелый мозг вызывает лихорадку.21 В процессе созревания повышается возбудимость нейронов, которая предрасполагает ребенка к фебрильным припадкам.21 Таким образом, фебрильные припадки возникают в основном у детей в возрасте до 3 лет, когда порог припадков низкий.21

Исследования семей и близнецов показывают, что генетические факторы играют важную роль. Примерно одна треть детей с фебрильными судорогами имеют положительный семейный анамнез22. Риск фебрильных судорог для ребенка составляет около 20% с больным братом или сестрой и около 33% с больными родителями2. и 14–20% у монозиготных близнецов и дизиготных близнецов, соответственно. Гены, которые могут увеличивать риск фебрильного припадка, были картированы в следующих локусах хромосом: 1q31, 2q23-34, 3p24.2-23, 3q26.2-26.33, 5q14-15, 5q34, 6q22-24, 8q13-21, 18p11.2, 19p13.3, 19q и 21q22.23,24 Было предложено несколько способов наследования, например аутосомно-доминантный тип наследования с пониженной пенетрантностью и полигенный или многофакторный тип наследования.2,25–38 Было показано, что высота температуры, а не скорость ее повышения, является наиболее значительным фактором риска для развитие первого фебрильного приступа.8,21,30,39–43 В целом, чем выше температура, тем выше вероятность фебрильного приступа.30,39 У детей с фебрильными судорогами судорожный порог ниже. Вирусная инфекция является причиной лихорадки примерно в 80% случаев фебрильных судорог.44 Младенческая розеола (exanthem subitum), грипп A и коронавирус человека HKU1 представляют наибольший риск фебрильных судорог (4,25,41,45). Вирус верхних дыхательных путей. инфекции тракта, фарингит, средний отит и гастроэнтерит Shigella являются другими важными причинами фебрильных судорог.39,45

Риск фебрильных судорог временно увеличивается в течение нескольких дней после введения некоторых вакцин, в частности комбинированной дифтерии– столбнячный анатоксин — цельноклеточная коклюшная вакцина, которая больше не используется в Северной Америке.46–48 Другие вакцины, вызывающие фебрильные приступы после вакцинации, включают комбинированную вакцину против дифтерии, столбняка, бесклеточного коклюша и инактивированного полиовируса — Haemophilus influenzae типа b (DTaP – IPV – Hib) вакцина и вакцина против кори – эпидемического паротита – краснухи. конъюгированная пневмококковая вакцина и некоторые составы инактивированных противогриппозных вакцин (например, Fluvax) .49–57 Как правило, абсолютный риск фебрильных судорог после вакцинации при применении этих вакцин невелик.47,58

Дети, рожденные недоношенными, подвержены фебрильным судорогам и послеродовому лечению с кортикостероидами еще больше увеличивает риски.59 Пренатальное воздействие никотина и / или алкоголя связано с несколько повышенным риском фебрильных судорог.25,60 Пренатальный или перинатальный стресс может иметь программные эффекты на развивающийся мозг, которые повышают возбудимость нейронов, что приводит к более низкому порогу судорожных припадков.61,62 Воздействие в жилых помещениях шум транспорта и загрязнение воздуха являются другими факторами риска.63

Железо необходимо для функционирования определенных нейротрансмиттеров, таких как моноаминоксидаза и альдегидоксидаза.64 Железодефицитная анемия может предрасполагать к фебрильным судорогам.44,64–70 Дефицит цинка является фактором риска фебрильных судорог.71–73 Несколько предварительных исследований показали, что дефицит витамина B12, фолиевой кислоты, селена, кальция и магния увеличивает риск лихорадочных судорог.71,73 , 74 К другим факторам риска относятся фебрильные судороги в анамнезе, лихорадочные судороги у родственников первой степени родства, задержка внутриутробного развития, пребывание в неонатальном отделении более 28 дней, задержка развития нервной системы и посещение детских садов8,15,25,75

Клинические проявления

В большинстве случаев фебрильные судороги возникают в первые сутки после лихорадки.30,45 Следует подозревать судороги, произошедшие ≥3 дней после начала лихорадки. Во время припадка у большинства детей температура ≥39 ° C.10 Лихорадочные припадки можно классифицировать как простые или сложные в зависимости от продолжительности, физических характеристик и характера рецидивов.45 Простые лихорадочные припадки составляют около 80 –85% всех фебрильных приступов.2,3,8 Потеря сознания во время приступа является постоянной особенностью.76 Также может возникать пена изо рта, затрудненное дыхание, бледность или цианоз.76

Обычно простой фебрильный приступ является генерализованным и связан с тонико-клоническими движениями конечностей и перекатыванием глазных яблок. Припадок обычно длится от нескольких секунд до максимум 15 минут (обычно менее 5 минут), за которым следует короткий постиктальный период сонливости и не повторяется в течение 24 часов.2–4,10 Часто возникают лицевые и дыхательные мышцы. вовлечены. 4 Также описаны атонические и тонизирующие заклинания. 4 Напротив, сложный фебрильный припадок обычно длится более 15 минут.Припадок обычно очаговый (движение ограничено одной стороной тела или одной конечностью). Это может повториться в течение того же дня. Приступ может иметь длительный период постиктальной сонливости или быть связан с постиктальным транзиторным гемипарезом (паралич Тодда) .2,3,10,77 Как правило, дети со сложными фебрильными припадками моложе и более склонны к задержке развития, чем дети с простыми приступами. фебрильные судороги. У большинства детей со сложными фебрильными судорогами это случается с первым приступом, но у детей с начальными простыми фебрильными приступами впоследствии могут возникать сложные фебрильные судороги.4

Эпилептический фебрильный статус, наиболее тяжелый тип сложных фебрильных припадков, относится к непрерывным или периодическим фебрильным припадкам без восстановления сознания в интериктальном состоянии более 30 минут.11,30,77 Следует отметить, что постоянно открывающиеся или Искривление глаза — это признак продолжающейся судорожной активности4. Дети с эпилептическим лихорадочным статусом более склонны к аномалиям гиппокампа, а также имеют повышенный риск последующего эпилептического фебрильного статуса.11

Клиническая оценка

Необходимо собрать подробный анамнез, чтобы выяснить причину лихорадки, связь начала лихорадки с приступом, характеристики лихорадки, включая пиковую температуру и продолжительность, семиологию приступа и продолжительность приступа. постиктальная сонливость.10 Анамнез также должен включать личный анамнез предшествующих припадков и информацию о том, был ли ребенок недавно вакцинирован, посещал ли детский сад или лечился противомикробными препаратами. Лихорадка часто встречается в детской возрастной группе и может возникать одновременно с более серьезной первопричиной судорог.Следовательно, необходимо узнать о статусе иммунизации, потенциальных контактах с инфекциями, приеме токсинов, травме ЦНС, этапах развития, предшествующих припадках, а также о фебрильных и афебрильных припадках в анамнезе у других членов семьи10.

Необходимо контролировать основные показатели жизнедеятельности. Необходимо провести тщательный медицинский осмотр, чтобы выяснить первопричину лихорадки. Эритематозная выпуклая барабанная перепонка, толстый красный глотка, увеличенные и эритематозные миндалины и экзантема могут указывать на источник лихорадки.Обследование должно выявить такие признаки менингита, как раздражительность, угнетение чувствительности, ригидность затылочной кости, выпуклый или напряженный родничок, а также симптомы Брудзинского или Кернига.10 Должно быть проведено формальное неврологическое обследование, включая уровень сознания, мышечный тонус и мощность, а также периферические рефлексы. Следует отметить любые очаговые аномалии. Необходимо провести обследование глазного дна на предмет повышенного внутричерепного давления. Следует поискать кожные стигматы, которые могут указывать на первопричину припадка.Одностороннее винное пятно на области тройничного нерва указывает на синдром Стерджа-Вебера; ангиофибромы лица, шагреневые пятна или пятна на коже, околоногтевые / ногтевые фибромы (опухоли Коэнена) и гипопигментированные пятна («пятна пепельного листа») наводят на мысль о туберозном склерозе; Пятна кофе с молоком, интертригинозные веснушки, гамартомы радужки (узелки Лиша) и кожные / подкожные узелки свидетельствуют о нейрофиброматозе. 2,3

Дифференциальный диагноз

Лихорадочные припадки следует дифференцировать от озноба (дрожи), лихорадочного делирия, дыхания -содержащие приступы, инфекция ЦНС, фебрильный миоклонус, генерализованная / генетическая эпилепсия с фебрильными припадками плюс (GEFS +), впервые возникший рефрактерный эпилептический статус (NORSE) и синдром эпилепсии, связанной с фебрильной инфекцией (FIRES).78

Озноб или дрожь определяется как ощущение холода и непроизвольного дрожания мышц, которое сохраняется в течение нескольких минут. В отличие от фебрильных припадков, здесь нет потери сознания и не вовлекаются лицевые или дыхательные мышцы.

Фебрильный делирий относится к острому и преходящему состоянию спутанности сознания с высокой температурой.76 Тонико-клонические движения конечностей и закатывание глазных яблок назад обычно отсутствуют.

Приступы задержки дыхания — это эпизоды кратковременного непроизвольного прекращения дыхания, которые возникают у детей в ответ на раздражители, такие как гнев, разочарование, боль или страх.Различают два типа приступов задержки дыхания — цианотический тип и бледный тип — в зависимости от цвета ребенка во время эпизода апноэ. Обычно ребенок плачет, потому что он расстроен, напуган или ранен. Затем ребенок задерживает дыхание, обычно не более чем на одну минуту. Потеря сознания может гарантировать, что период апноэ продлится. Спонтанное выздоровление — это правило. Отсутствие лихорадки, тонико-клонических движений конечностей и закатки глазных яблок отличает это состояние от лихорадочного припадка.

Дети с инфекциями ЦНС, такими как менингит и энцефалит, обычно проявляют лихорадку и судороги. Нарушение сознания, петехиальная сыпь, ригидность шеи, симптомы Кернига и Брудзинского, если они есть, дают ключ к диагнозу. У ребенка младше 12 месяцев дифференциация может быть затруднена, поскольку менингеальные признаки могут быть незаметными или отсутствовать.

Фебрильный миоклонус — доброкачественное заболевание, поражающее в основном детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет.79 У таких детей наблюдаются миоклонические судороги, в основном затрагивающие верхние конечности во время лихорадки.25 Миоклонические подергивания могут происходить нечасто или несколько раз в минуту и ​​могут длиться от 15 минут до нескольких часов.79,80

GEFS + — синдромальное аутосомно-доминантное заболевание, по крайней мере, с шестью фенотипами, определяемыми их генами-причинами (например, SCN1A , SCN2A , SCN1B и GABRG2 ). В отличие от фебрильных припадков в GEFS + припадки с лихорадкой продолжаются после 6 лет, а также возникают афебрильные припадки, которые могут быть миоклоническими, атоническими или абсансными.81–84

NORSE — это клиническая картина, но не конкретный диагноз, у пациента без активной эпилепсии или другого существующего соответствующего неврологического расстройства, с новым началом рефрактерного эпилептического статуса при отсутствии явного острого или активного структурного, метаболического нарушения. или токсическая причина.

FIRES рассматривается как подгруппа NORSE, при которой требуется лихорадочная инфекция в период от 24 часов до 2 недель до начала рефрактерного эпилептического статуса, с лихорадкой или без нее в начале эпилептического статуса, и без ограничений по возрасту пациент.85

Трудно отличить первый эпизод фебрильного приступа от приступа, вызванного эпилепсией, GEFS + и ПОЖАРАМИ у ребенка с лихорадкой. Диагноз эпилепсии, GEFS + и FIRES мог быть поставлен только с развитием клинической симптоматики и лабораторных исследований.

Диагностическая оценка

Анализы крови обычно не нужны, если анамнез и физикальное обследование типичны для фебрильных припадков 6,7,30,39,77,86 Полный анализ крови и анализы крови на глюкозу, электролиты, мочевину азот, креатинин, кальций, фосфор и магний обычно не помогают при оценке ребенка с фебрильными судорогами.30,77 Базовое лабораторное обследование должно быть индивидуальным, руководствуясь анамнезом и результатами физикального обследования.3,6,87 У детей, которые выглядят больными, следует учитывать полный анализ крови. У детей с бактериемией чаще возникают фебрильные судороги.88 Определение уровня глюкозы в сыворотке крови, электролитов, креатинина и азота мочевины следует учитывать, если в анамнезе имеется недостаточное потребление жидкости, рвота или диарея, или если есть физические признаки обезвоживания или обезвоживания. отек. Если причина повышения температуры не ясна, следует рассмотреть анализ мочи.Посев мочи будет в порядке, если общий анализ мочи ненормальный.

Люмбальная пункция не требуется большинству хорошо выглядящих детей, которые быстро вернулись к исходному нормальному состоянию после припадка.4 AAP настоятельно рекомендует клиницистам рассмотреть возможность поясничной пункции у детей младше 12 месяцев, у которых наблюдается лихорадка. судорог, особенно если иммунизационный статус против Hib и Streptococcus pneumoniae неизвестен или недостаточен.5 Другие исследователи предлагают рассмотреть возможность поясничной пункции у детей младше 12 месяцев, у которых наблюдается фебрильный приступ, независимо от их статуса иммунизации из-за отсутствие патологического неврологического признака у ребенка этого возраста.89 Люмбальную пункцию следует проводить детям с любыми симптомами или признаками менингита или эпилептического статуса с лихорадкой. Эту процедуру следует также рассмотреть у детей, у которых приступы возникают после второго дня лихорадки, у которых ранее была антимикробная терапия или которые «выглядят неправильно» 2, 3, 23. Если выполняется люмбальная пункция, рекомендуется одновременно выполните посев крови и определение уровня глюкозы в сыворотке.4 Плеоцитоз, низкий уровень глюкозы и высокий уровень белка в спинномозговой жидкости указывают на бактериальный менингит, что требует посева спинномозговой жидкости.

Не существует данных электроэнцефалограммы (ЭЭГ), специфичных для фебрильных приступов, и ЭЭГ имеют ограниченную ценность для прогнозирования рецидива фебрильного приступа.5,8,30,77 Рутинная ЭЭГ бесполезна и не рекомендуется при оценке состояния. неврологически здоровый ребенок с простым фебрильным припадком.6,7,30,77 ЭЭГ следует рассматривать у детей с длительными или сложными фебрильными припадками, с рецидивом, не связанным с лихорадкой, или у детей с рецидивирующими фебрильными припадками, у которых наблюдается развитие задержки или неврологический дефицит.4,45,90 Кокрановский систематический обзор 2017 г. не выявил рандомизированных контролируемых испытаний, опровергающих или поддерживающих использование ЭЭГ и ее определение времени после сложных фебрильных припадков.91

Рентгенограммы черепа бесполезны при оценке ребенка с фебрильными припадками. Нейровизуализационные исследования, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ) или компьютерная томография черепа (КТ), обычно не показаны детям с фебрильными судорогами.7,8,30 МРТ или КТ следует рассматривать у пациентов с признаками повышенного внутричерепного давления, очаговой неврологической аномалией. , подозрение на структурный дефект в головном мозге, аномально большие головы и тяжелые травмы головы.4,9,30

Осложнения

Лихорадочные припадки могут быть чрезвычайно пугающими и эмоционально травмирующими для родителей.92–94 Состояние может вызвать чрезмерное беспокойство и панику у родителей, которые могут думать, что их ребенок может умереть во время припадка и повреждение мозга неизбежно, если их ребенок собирается выжить.

Это тип приступа, который определяет риск будущей эпилепсии. У детей с простыми фебрильными припадками риск последующей эпилепсии несколько выше — около 1%, по сравнению с частотой в общей популяции около 0.5% .39,77 Риск будущей эпилепсии у детей со сложными фебрильными припадками составляет около 4–6%, в зависимости от количества сложных признаков 8,25,45,51,75,95 Другие факторы риска развития эпилепсия включает более короткую продолжительность лихорадки (<1 часа) до приступа, начало фебрильных судорог в возрасте до 1 года или после 3 лет, множественные эпизоды фебрильных судорог, лежащие в основе аномалии развития нервной системы, положительный семейный анамнез эпилепсия и эпилептиформные разряды на ЭЭГ.8,51,95–98 Как правило, количество фебрильных приступов не влияет на риск последующей эпилепсии.

Энцефалопатия редко является осложнением фебрильных припадков.99 Последние данные показывают, что миссенс-мутации в генах SCN1A и SCN2A могут предрасполагать детей к тяжелым фебрильным припадкам.100 Лихорадочные припадки, особенно если они рецидивирующие, тяжелые и продолжительные, может вызывать стойкие изменения нейронных цепей гиппокампа в балансе между возбуждающими и тормозными реакциями, а также мезиальный височный склероз, приводящий к эпилептогенезу после фебрильных припадков.1,99,101,102 Продолжительные фебрильные судороги также могут вызывать нарушение созревания белого вещества с последующей нейропластичностью и микроструктурной реорганизацией.103

Обычно считается, что дети с простыми фебрильными приступами не подвержены повышенному риску дальнейшего развития неврологического дефицита, и их интеллект и когнитивные функции не пострадали.5,104 Популяционное когортное исследование в Роттердаме показало, что не было никакой связи фебрильных припадков с риском поведенческих проблем или исполнительных функций.105 В отличие от единичных фебрильных судорог, повторяющиеся фебрильные судороги были значительно связаны с повышенным риском задержки развития словарного запаса (отношение шансов: 3,22; 95% ДИ: 1,3–7,94). В исследовании детей и подростков в Швеции с участием близнецов, родившихся с 1 июля 1992 г., родители 27 092 близнецов были опрошены с использованием проверенного диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM) -IV на основе интервью для ранних симптоматических синдромов, требующих клинических обследований нервного развития ( СУТЬ), в связи с девятым или двенадцатилетием близнецов.106 СУТЬ относится к расстройству аутистического спектра, трудностям в обучении, расстройству координации развития и синдрому дефицита внимания / гиперактивности. Авторы, однако, обнаружили, что уровень СУЩНОСТИ при фебрильных припадках и эпилепсии был значительно выше, чем в общей популяции без фебрильных припадков (все p <0,001). После корректировки на эпилепсию значимая связь между фебрильными припадками и расстройством координации развития, расстройством аутистического спектра и умственной отсталостью сохранилась.

Исследования взаимосвязи между фебрильными припадками и последующим развитием синдрома дефицита внимания / гиперактивности дали противоречивые результаты.3,10,30 Недавние исследования показали, что дети, особенно мальчики, с фебрильными припадками подвержены повышенному риску дефицита внимания / расстройство гиперактивности.107,108 Bertelsen et al. наблюдали популяционную когорту всех детей, родившихся в Дании с 1990 по 2007 год.107 Из общего числа обследованных 906 379 человек у 21 079 развилось синдром дефицита внимания / гиперактивности.У детей с фебрильными судорогами полностью скорректированное соотношение частоты случаев синдрома дефицита внимания / гиперактивности составило 1,28 (95% ДИ: 1,2–1,35). У лиц с фебрильными припадками и эпилепсией полностью скорректированное соотношение частоты случаев синдрома дефицита внимания / гиперактивности составило 3,22 (95% ДИ: 2,72–3,83). Есть надежда, что будущие хорошо спланированные крупномасштабные исследования предоставят нам больше информации о фебрильных припадках и последующем развитии синдрома дефицита внимания / гиперактивности.

Фебрильные судороги могут увеличить риск последующего синдрома Туретта.109 Использование Тайваньской национальной исследовательской базы данных по медицинскому страхованию, Tu et al. провели ретроспективный анализ 1586 пациентов с фебрильными судорогами.109 Авторы обнаружили, что общая частота синдрома Туретта была выше в когорте с фебрильными судорогами, чем в когорте без фебрильных судорог (28,5 против 13,9 на 10 000 человеко-лет; скорректированный риск соотношение: 1,91; 95% ДИ: 1,32–2,75). Факторами риска развития синдрома Туретта у пациентов с фебрильными судорогами были мужской пол, дети, живущие в сельской местности, и дети, родители которых занимали должности рабочих.Риск синдрома Туретта у пациентов с фебрильными судорогами увеличился с 0,89 до 16,0 (тест тенденции p <0,0001), когда частота визитов к врачу, связанных с фебрильными судорогами, увеличилась от одного-двух до более чем четырех раз. Скорректированный коэффициент риска для синдрома Туретта по отношению к медицинским визитам, связанным с фебрильными судорогами, составил 1,02 (95% ДИ: 1,02–1,03) на одно увеличение частоты.

В отличие от прежнего мнения об отсутствии связи между фебрильными припадками и внезапной необъяснимой смертью в детстве 1,5,39 недавние исследования показывают обратное.110–113 Дети с фебрильными судорогами, в основном со сложными фебрильными судорогами и эпилептическим фебрильным статусом, могут умереть внезапно и неожиданно, что напоминает внезапную неожиданную смерть взрослых при эпилепсии.112 В недавнем исследовании Stampe et al. общенациональных регистров Дании выявили 245 случаев внезапной сердечной смерти, 14 (5,7%) из них были госпитализированы с фебрильными судорогами.113 Исследование показало значительное двукратное увеличение частоты фебрильных судорог перед смертью у молодых внезапных сердечных приступов. случаев смерти по сравнению с контролем.Авторы предполагают, что фебрильные судороги могут потенциально способствовать модели стратификации риска внезапной сердечной смерти.

Дети с фебрильными судорогами имеют более высокий риск развития атопических заболеваний, таких как аллергический ринит и астма. 4,114,115 Сообщается о высокой распространенности стрессовой гипергликемии у детей с фебрильными судорогами.116 В редких случаях фебрильные судороги могут осложняться нейрогенным отеком легких.117

Прогноз

Прогноз благоприятный, поскольку состояние обычно доброкачественное и самоограничивается.11 Обычно дети перерастают это заболевание к 6 годам. Примерно у одной трети детей, у которых был фебрильный приступ, рецидив будет в раннем детстве, но менее 10% будут иметь ≥ трех рецидивов.9–12,30 Если рецидив будет повторяться, примерно 75% рецидивов будут происходят в течение 1 года, а 90% — в течение 2 лет.12,45 Факторы риска рецидивов фебрильных приступов включают возраст начала <15 месяцев, относительно более низкую температуру во время первого фебрильного приступа, более короткий интервал (менее 1 часа). ) между началом лихорадки и начальным припадком, фебрильными припадками и эпилепсией у родственников первой степени родства, посетителями дневного стационара, частыми лихорадочными заболеваниями, множественными фебрильными припадками во время одного и того же лихорадочного заболевания, первым сложным лихорадочным припадком и неврологическим развитием задерживать.9–15,25,39 Как правило, чем больше факторов риска, тем выше частота рецидивов. 8,39,45 У детей без любого из этих факторов риска вероятность рецидива составляет 4%, тогда как у детей со всеми факторами риска вероятность рецидива достигает 80 %.12 Большинство детей с простыми фебрильными припадками имеют нормальный рост и развитие.75

Ведение

Вмешательство для остановки припадка обычно не требуется, так как припадок обычно проходит к тому времени, когда ребенок рождается. оценивается врачом.С другой стороны, лечение следует начинать, если к моменту поступления ребенка в медицинское учреждение приступ все еще продолжается. В этом случае ребенка можно лечить внутривенным введением лоразепама (0,05–0,1 мг / кг) или диазепама (0,1–0,2 мг / кг), что очень эффективно для прекращения припадка2,11,23,39,96 Кокрановский систематический обзор 2018 года показал, что внутривенный лоразепам так же эффективен, как внутривенный диазепам, в купировании острых тонико-клонических судорог у детей (3 испытания; n = 414; соотношение рисков: 1.04; 95% ДИ: 0,94–1,16), и у обоих препаратов была сходная частота угнетения дыхания.118 В двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании 273 детей (в возрасте от 3 месяцев до 17 лет) с эпилептическим статусом пациенты были рандомизированы для получения либо 0,2 мг / кг диазепама (n = 140) или 0,1 мг / кг лоразепама (n = 133) .119 Прекращение эпилептического статуса на 10 минут без рецидива в течение 30 минут произошло у 101 из 140 (72,1%) в группе диазепама и 97 из 133 (72,9%) в группе лоразепама с абсолютной эффективностью 0.8% (95% ДИ: от –11,4 до 9,8). Когда внутривенный путь недоступен или недоступен, диазепам вводят ректально (0,5 мг / кг), буккально (0,5 мг / кг) или интраназально (0,2 мг / кг), а мидазолам вводят буккально (0,2 мг / кг) или интраназально (0,2 мг). / кг) являются безопасными и эффективными альтернативами.1 мг / кг) или диазепама (0,2 мг / кг) .121 Если судороги продолжаются через 5 минут, дозу лоразепама (0,1 мг / кг) или диазепама (0,2 мг / кг) можно повторить внутривенно121. продолжать в течение 10-15 минут, фосфенитоин в дозе 20 мг фенитоинового эквивалента / кг или фенобарбитал в дозе 20 мг / кг можно вводить внутривенно121. Если судороги сохраняются, можно вводить дополнительную дозу (5-10 мг фенитоинового эквивалента / кг) фосфенитоина можно вводить внутривенно через 10 минут после ударной дозы. Другой вариант — внутривенное введение фенобарбитала в дозе 20 мг / кг, вальпроевой кислоты в дозе 20–40 мг / кг или леветирацетама в дозе 20–60 мг / кг.121

Во время приступа следует контролировать такие жизненно важные показатели, как температура, частота сердечных сокращений, частота дыхания и артериальное давление.77 Дети, госпитализированные в больницу, должны контролироваться с помощью непрерывной пульсоксиметрии. Детям с гипоксией следует давать дополнительный кислород через носовые канюли, головной ящик, лицевую маску или устройство для доставки с высоким потоком для поддержания SaO 2 > 92%. Снятие лишней одежды и одеял может помочь снизить температуру. Если температура достаточно высока, чтобы вызвать дискомфорт у ребенка, можно назначить жаропонижающее.Достаточно сказать, что нормализация температуры тела не может предотвратить дальнейшие фебрильные судороги; использование жаропонижающих средств может сделать ребенка более комфортным2,3,30,77. Конечно, причину лихорадки следует лечить, когда это возможно.

Лихорадочные припадки могут вызывать у родителей беспокойство из-за их плохой осведомленности. Было показано, что тревогу родителей можно свести к минимуму с помощью образовательной программы вмешательства.3,39 Родители должны быть уверены в ее доброкачественном характере и благоприятном исходе, а также в редкой связи простых фебрильных припадков с эпилепсией.12,39 Они также должны быть уверены в доброкачественности состояния и в том, что лечение часто не требуется. В этом отношении может оказаться полезной организация эффективных образовательных программ для родителей о том, что им следует делать, если в дальнейшем фебрильные судороги возникают дома. 3,12,92,93 Рекомендуется, чтобы каждый родитель прошел курс общественной сердечно-легочной реанимации. Родителей следует научить помещать ребенка с фебрильными припадками в полупрозрачное положение, чтобы снизить риск аспирации.2

Большинство детей с фебрильными судорогами не нуждаются в госпитализации. Их можно выписать домой после того, как они вернутся к своему нормальному состоянию и будут признаны здоровыми после того, как будет проведено обучение родителей (см. Выше) .11 Следует рассмотреть возможность госпитализации тем, у кого есть подозрение на серьезную инфекцию, и тем, кто имеет длительную и / или длительную инфекцию. фокальные припадки, особенно если наблюдается отсроченное восстановление до исходного уровня или остаточные неврологические данные.11,76

Профилактика

Дети с фебрильными припадками подвержены риску рецидива и последующего развития эпилепсии.8,12,25,51,95 Кокрановский систематический обзор 2017 года показал, что ежедневный прием вальпроевой кислоты (10-15 мг / кг / день в разделенных дозах) или фенобарбитала (5-8 мг / кг / день для детей <2 лет) 3–5 мг / кг / день для детей старше 2 лет в разделенных дозах) эффективно предотвращает фебрильные судороги2,9,122. Побочные эффекты возникают у 30–40% детей, получающих хроническую противоэпилептическую терапию.11,122 Неблагоприятные побочные эффекты вальпроевой кислоты включают симптомы гриппа, головную боль, нервозность, бессонницу, алопецию, почечную токсичность, панкреатит, желудочно-кишечные расстройства, тромбоцитопению и смертельную гепатотоксичность.5,9,81 Неблагоприятные побочные эффекты фенобарбитала включают головокружение, потерю аппетита, тошноту, рвоту, преходящие нарушения сна, дневную сонливость, снижение памяти, потерю равновесия, раздражительность, нарушение когнитивных функций, агрессию, дефицит внимания и гиперактивность. Потенциальные побочные эффекты вальпроевой кислоты и фенобарбитала перевешивают их преимущества.5 Другие противосудорожные препараты, такие как фенитоин и карбамазепин, неэффективны для предотвращения повторных фебрильных припадков.5,96 Учитывая относительно доброкачественный характер большинства фебрильных припадков, большинство детей этого не делают. При рецидивах и значительных побочных эффектах, связанных с приемом противосудорожных препаратов, в настоящее время принято считать, что постоянная профилактика противосудорожными средствами не требуется детям с простыми или сложными фебрильными припадками.5,8,11,39 AAP не рекомендует непрерывную противоэпилептическую терапию фенобарбиталом или вальпроевой кислотой для предотвращения повторных фебрильных припадков.5 Кроме того, использование хронической противоэпилептической терапии не снижает риск эпилепсии. 5,11

Салехиомран и другие. провели простое слепое рандомизированное клиническое исследование детей с фебрильными судорогами для сравнения эффективности непрерывного перорального приема фенобарбитала и прерывистого перорального диазепама в профилактике рецидивов.123 Из 145 детей 74 ребенка (средний возраст 20 лет.59 ± 7,93 мес.) Получали фенобарбитал перорально по 3-5 мг / кг / сут в два приема в течение не менее одного года. Остальные 71 ребенок (средний возраст 22,61 ± 9,11 мес.) Получали диазепам перорально по 0,33 мг / кг 3 раза в день во время лихорадки в течение 2 дней. Частота рецидивов составила 17/74 (23%) в группе фенобарбитала и 11/71 (15,5%) в группе диазепама. Разница не была статистически значимой ( p = 0,296). Побочные эффекты были меньше при прерывистой терапии по сравнению с непрерывной терапией.

Диазепам при периодическом пероральном или ректальном введении в достаточных дозах (0,3–0,5 мг / кг, максимум 10 мг) в начале лихорадки показал свою эффективность в предотвращении рецидивов фебрильных судорог5,124. , некоторые судороги возникают до того, как будет замечена лихорадка, что делает прерывистое лечение диазепамом нецелесообразным.5,23 Побочные эффекты диазепамовой терапии включают летаргию, сонливость, тошноту, запор, сухость во рту, невнятную речь, атаксию, головокружение, головную боль, раздражительность, гипотонию и т. д. брадикардия и угнетение дыхания.5 Побочные эффекты могут маскировать развивающиеся признаки менингита. Как правило, побочные эффекты, связанные с периодическим применением диазепама для предотвращения фебрильных судорог, перевешивают потенциальные преимущества.5 Другие противоэпилептические препараты, которые использовались для периодической профилактики рецидивирующих фебрильных приступов, включают пероральный клобазам и леветирацетам.81,125,126 использование интермиттирующих противосудорожных средств для предотвращения фебрильных судорог обычно не показано.5 В ситуациях, когда родительская тревога высока, особенно у пациентов с множественными и / или длительными фебрильными припадками в анамнезе (особенно с эпилептическим лихорадочным статусом) и у пациентов с высоким риском рецидива, Может быть рассмотрена прерывистая терапия пероральным или ректальным диазепамом или назальным / буккальным мидазоламом в начале лихорадочного заболевания.2,3,5,6,11

И ацетаминофен (15 мг / кг / доза каждые 6 часов каждый час) и ибупрофен (5 мг / кг / доза каждые 8 ​​часов каждый час) являются эффективными жаропонижающими средствами у детей с лихорадкой и могут быть используется для облегчения дискомфорта у ребенка с лихорадкой.2,13,81 Однако контролируемые исследования жаропонижающих препаратов, принимаемых во время лихорадочного заболевания, не продемонстрировали профилактического эффекта в отношении рецидива лихорадочного припадка 5,12–14,39 Rosenbloom и другие. выполнили систематический обзор трех рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих эффективность жаропонижающих препаратов в снижении частоты рецидивов у детей в возрасте 6–72 месяцев с предшествующими фебрильными припадками в течение периода наблюдения 1-2 года.127 В качестве жаропонижающих средств использовались ацетаминофен (15 мг / кг), ибупрофен (5–10 мг / кг) и диклофенак (1,5 мг / кг). Авторы обнаружили, что 79 из 328 детей (22,7%) в группе лечения и 43 из 192 детей (24,4%) в группе плацебо имели рецидив фебрильных припадков во время последующего наблюдения, что не показало статистически значимой разницы (отношение шансов : 0,9; 95% ДИ: 0,57–1,43).

Аналогичным образом, нет никаких доказательств того, что физические методы снижения температуры (например, теплая обтирание, прямое обмахивание ребенка веером, охлаждающая комната и снятие одежды) могут быть полезны для предотвращения рецидива фебрильных судорог у детей с предшествующими фебрильными судорогами.6,7,14

Эффективная вакцинация детей помогает снизить заболеваемость и смертность от многих инфекционных заболеваний.52,128 Некоторые из этих болезней могут вызывать жар и фебрильные судороги. Таким образом, универсальные детские вакцинации необходимы, и их следует настоятельно рекомендовать для снижения риска фебрильных судорог в ближайшие годы. Профилактическое применение жаропонижающих средств перед вакцинацией не показано, поскольку не зарегистрировано статистически значимого снижения частоты фебрильных судорог.129 Кроме того, профилактическое использование жаропонижающих средств может снизить иммунный ответ на определенные вакцины.129

Заключение

Лихорадочные припадки являются наиболее распространенным типом припадков в детской возрастной группе, которым страдают от 2 до 5% детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. возраста. Большинство фебрильных судорог являются простыми, и только 15–20% составляют сложные фебрильные судороги. Простые фебрильные судороги обычно протекают доброкачественно, но дети со сложными фебрильными приступами подвержены риску эпилепсии в будущем. Примерно у одной трети детей с фебрильными судорогами в раннем детстве возникают рецидивы.Обычно дети перерастают это заболевание к 6 годам.

Сноски

Вклады: Профессор Александр К.С. Леунг является основным автором. Профессор Кам Лун Хон и доктор Тереза ​​Н.Х. Люнг — соавторы, которые внесли свой вклад и помогли в составлении этой рукописи.

Раскрытие информации и потенциальный конфликт интересов: Профессор Александр К.К. Леунг, профессор Кам Лун Хон и д-р Тереза ​​Н.Х. Леунг подтверждают, что в этой статье нет конфликта интересов.Форма Международного комитета редакторов медицинских журналов (ICMJE) о потенциальных конфликтах интересов для авторов доступна для загрузки по адресу http://www.drugsincontext.com/wp-content/uploads/2018/07/dic.212536-COI.pdf

Декларация о финансировании: Никаких средств не было выделено ни на этот обзор, ни на помощь в написании медицинских документов.

Авторские права:

Правильная атрибуция: Авторские права © 2018 Leung AKC, Hon KL, Leung TNH. https://doi.org/10.7573/dic.212536. Опубликовано Drugs in Context в соответствии с лицензионным соглашением Creative Commons CC BY NC ND 4.0.

URL статьи: https://www.drugsincontext.com/febrile-seizures-an-overview

Происхождение: приглашенных; внешняя экспертная оценка.

Наркотики в контексте опубликовано BioExcel Publishing Ltd. Зарегистрированный офис: Plaza Building, Lee High Road, Лондон, Англия, SE13 5PT.

Компания BioExcel Publishing Limited зарегистрирована в Англии под номером 10038393.НДС GB 252772009.

По всем запросам рукописей и материалов обращайтесь в редакцию [email protected]

Для получения всех разрешений, прав и перепечаток обращайтесь к Дэвиду Хьюзу [email protected] 971000 review 971 Автору: 15 июня 2018 г.

Список литературы

1. Чунгат М., Шорвон С. Смертность и заболеваемость фебрильными припадками. Nat Clin Pract Neurol. 2008. 4 (11): 610–621. DOI: 10.1038 / ncpneuro0922.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Люнг А.К., Робсон В.Л. Лихорадочные судороги. J Педиатр Здравоохранение. 2007. 21 (4): 250–255. [PubMed] [Google Scholar] 3. Leung AK. Лихорадочные судороги. В: Леунг А.К., редактор. Общие проблемы в амбулаторной педиатрии: конкретные клинические проблемы, том 1. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Nova Science Publishers, Inc .; 2011. С. 199–206. [Google Scholar] 4. Millichap JJ. Клинические особенности и оценка фебрильных судорог. В: Сообщение TW, редактор. Своевременно. Уолтем, Массачусетс: [Google Scholar] 5. Руководящий комитет по повышению качества и управлению, Подкомитет по фебрильным припадкам Американской академии педиатрии.Лихорадочные судороги: руководство по клинической практике по долгосрочному ведению ребенка с простыми фебрильными судорогами. Педиатрия. 2008. 121 (6): 1281–1286. DOI: 10.1542 / peds.2008-0939. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Нацумэ Дж., Хамано С.И., Иода К. и др. Новое руководство по ведению фебрильных судорог в Японии. Brain Dev. 2017; 39 (1): 2–9. DOI: 10.1016 / j.braindev.2016.06.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Подкомитет по фебрильным изъятиям; Американская академия педиатрии. Нейродиагностическая оценка ребенка с простым фебрильным припадком.Педиатрия. 2011; 127 (2): 389–394. DOI: 10.1542 / peds.2010-3318. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Канполат М., Пер Х., Гумус Х., Эльмали Ф., Кумандас С. Изучение распространенности фебрильных судорог в Кайсери, Турция: оценка факторов риска рецидива фебрильных судорог и развития эпилепсии. Захват. 2018; 55: 36–47. DOI: 10.1016 / j.seizure.2018.01.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Люнг А.К., Робсон В.Л. Лихорадочные судороги: насколько они опасны. Postgrad Med.1991. 89 (5): 217–218. 221–222, 224. [PubMed] [Google Scholar] 11. Millichap JJ. Лечение и прогноз фебрильных судорог. В: Сообщение TW, редактор. Своевременно. Уолтем, Массачусетс: [Google Scholar] 12. Патель Н., Рам Д., Свидерска Н., Мевасингх Л.Д., Ньютон Р.В., Оффринга М. Фебрильные припадки. BMJ. 2015; 351: h5240. DOI: 10.1136 / bmj.h5240. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Пол С.П., Сеймур М., Флауэр Д., Роджерс Э. Фебрильные судороги у детей. Nurs Child Молодые люди. 2015; 27 (5): 14–15. DOI: 10.7748 / ncyp.27.5.14.s16. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Миллар JS. Обследование и лечение ребенка с фебрильными припадками. Я семейный врач. 2006. 73 (10): 1761–1764. [PubMed] [Google Scholar] 16. Микконен К., Ухари М., Покка Т., Рантала Х. Суточные и сезонные фебрильные судороги. Pediatr Neurol. 2015; 52 (4): 424–427. DOI: 10.1016 / j.pediatrneurol.2015.01.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Огихара М., Сиракава С., Миядзима Т., Такекума К., Хошика А. Суточные колебания фебрильных судорог. Pediatr Neurol.2010. 42 (6): 409–412. DOI: 10.1016 / j.pediatrneurol.2010.02.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Шарафи Р., Хасанзаде Рад А., Аминзаде В. Циркадный ритм и сезонные колебания фебрильных припадков у детей. Иран Дж. Детский Neurol. 2017; 11 (3): 27–30. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Кинг Д., Кинг А. Вопрос 2: следует ли проверять детей с фебрильными припадками на дефицит железа? Arch Dis Child. 2014; 99 (10): 960–964. DOI: 10.1136 / archdischild-2014-306689. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21.Шарават И.К., Сингх Дж., Доуман Л., Сингх А. Оценка факторов риска, связанных с первым приступом фебрильного приступа. J Clin Diagn Res. 2016; 10 (5): SC10–13. DOI: 10.7860 / JCDR / 2016 / 18635.7853. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Veisani Y, Delpisheh A, Sayehmiri K. Семейный анамнез и рецидивы фебрильных припадков; систематический обзор и метаанализ. Иран Дж. Педиатр. 2013. 23 (4): 389–395. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Мукерджи А., Мукерджи А. Фебрильные судороги — обзор.J Indian Med Assoc. 2002. 100 (5): 317–319. 326. [PubMed] [Google Scholar] 24. Сагазаде А., Мастранджело М., Резаи Н. Генетический фон фебрильных припадков. Rev Neurosci. 2014. 25 (1): 129–161. DOI: 10.1515 / revneuro-2013-0053. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Камфилд П., Камфилд С. Лихорадочные припадки и генетическая эпилепсия с лихорадочными припадками плюс (GEFS +) эпилептическое расстройство. 2015; 17 (2): 124–133. DOI: 10.1684 / epd.2015.0737. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Бутилэ А.Т., Зазгыва А., Син А.И., Сабо Э.Р., Тилинка М.С.Полиморфизм гена GABRG2 C588T может быть прогностическим генетическим маркером фебрильных припадков и генерализованных рецидивирующих припадков: исследование случай-контроль в румынской педиатрической популяции. Arch Med Sci. 2018; 14 (1): 157–166. DOI: 10.5114 / aoms.2016.63739. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Хаериан Б.С., Баум Л., Кван П. и др. Вклад полиморфизма GABRG2 в риск эпилепсии и фебрильных припадков: многоцентровое когортное исследование и метаанализ. Mol Neurobiol. 2016; 53 (8): 5457–5467.DOI: 10.1007 / s12035-015-9457-у. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Boillot M, Morin-Brureau M, Picard F и др. Новые мутации GABRG2 вызывают семейные фебрильные судороги. Neurol Genet. 2015; 1 (4): e35. DOI: 10.1212 / NXG.0000000000000035. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Хунг К.Л., Лян Дж. С., Ван Дж. С., Чен Х. Дж., Линь Л. Дж., Лу Дж. Ф. Ассоциация нового варианта сплайсинга GABRG2 и однонуклеотидного полиморфизма PTGS2 / COX-2 с тайваньскими фебрильными припадками. Epilepsy Res. 2017; 129: 1–7.DOI: 10.1016 / j.eplepsyres.2016.11.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Тодд Э., Гурба К.Н., Ботцолакис Э.Дж., Станик А.К., Макдональд Р.Л. Биогенез рецептора GABAA нарушается мутацией, связанной с фебрильными припадками субъединицы γ2, GABRG2 (R177G) Neurobiol Dis. 2014; 69: 215–224. DOI: 10.1016 / j.nbd.2014.05.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Йе М., Ян Дж., Тиан С. и др. Различная роль Na 1,2 и Na 1,6 в регулировании возбудимости нейронов при фебрильной температуре и различных вкладов в лихорадочные судороги.Научный доклад 2018; 8 (1): 753. DOI: 10.1038 / s41598-017-17344-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Аль Моршеди С., Эльзаадани Х.Ф., Ибрагим Х.Э. и др. Полиморфизм антагонистов интерлейкина-1β и интерлейкина-1 рецепторов у детей Египта с фебрильными припадками: исследование случай-контроль. Медицина (Балтимор) 2017; 96 (11): e6370. DOI: 10.1097 / MD.0000000000006370. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Шахрохи А., Заре-Шахабади А., Солтани С. и др. Ассоциация однонуклеотидных полиморфизмов IL6 с фебрильными припадками.J Neurol Sci. 2014; 342 (1–2): 25–28. DOI: 10.1016 / j.jns.2014.04.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Шахрохи А., Заре-Шахабади А., Наими Бедный М. и др. Ассоциация однонуклеотидных полиморфизмов генов, кодирующих IL-2 и IFN-γ, с фебрильными припадками. Acta Med Iran. 2017; 55 (6): 354–359. [PubMed] [Google Scholar] 36. Солтани С., Заре-Шахабади А., Шахрохи А. и др. Ассоциация кластера генов интерлейкина-1 и полиморфизмов рецепторов интерлейкина-1 с фебрильными судорогами. J Child Neurol.2016; 31 (6): 673–677. DOI: 10.1177 / 0883073815610429. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Заре-шахабади А., Солтани С., Ашрафи М. Р. и др. Ассоциация однонуклеотидных полиморфизмов IL4 с фебрильными припадками. J Child Neurol. 2015; 30 (4): 423–428. DOI: 10.1177 / 0883073814551389. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Заре-Шахабади А., Ашрафи М.Р., Шахрохи А. и др. Однонуклеотидный полиморфизм гена TNF-A при фебрильных судорогах. J Neurol Sci. 2015; 356 (1–2): 153–156. DOI: 10.1016 / j.jns.2015.06.039. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Фетвейт А. Оценка фебрильных судорог у детей. Eur J Pediatr. 2008. 167 (1): 17–27. [PubMed] [Google Scholar] 40. Gontko-Romanowska K, aba Z, Panieński P, et al. Оценка факторов риска фебрильных судорог у детей. Neurol Neurochir Pol. 2017; 51 (6): 454–458. DOI: 10.1016 / j.pjnns.2017.07.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Милличэп Дж. Г., Милличэп Дж. Дж. Роль вирусных инфекций в этиологии фебрильных судорог. Pediatr Neurol.2006. 35 (3): 165–172. [PubMed] [Google Scholar] 42. Гупта С., Аггарвал А., Фариди М. М., Рай Г., Дас С., Котру М. Уровни ИЛ-6 в сыворотке у детей с фебрильными судорогами. Индийский педиатр. 2018; 2018 pii: S0974755

109. (Epub перед печатью) [PubMed] [Google Scholar] 43. Ким К., Квак Б.О., Квон А. и др. Анализ множественных цитокинов плазмы и повышенного уровня цитокинов IL-10 и IL-1Ra при фебрильных судорогах. J Нейровоспаление. 2017; 14 (1): 200. DOI: 10.1186 / s12974-017-0974-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44.Yousefichaijan P, Eghbali A, Rafeie M, Sharafkhah M, Zolfi M, Firouzifar M. Связь между железодефицитной анемией и простыми фебрильными судорогами у детей. J Pediatr Neurosci. 2014. 9 (2): 110–114. DOI: 10.4103 / 1817-1745.139276. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Паттерсон Дж. Л., Карапетиан С. А., Хагеман Дж. Р., Келли К. Р.. Лихорадочные судороги. Pediatr Ann. 2013. 42 (12): 249–254. DOI: 10.3928 / 00

1-20131122-09. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Бабл Ф.Е., Левена С., Браун Л.Побочные эффекты, связанные с вакцинацией. Педиатр Emerg Care. 2006. 22 (7): 514–519. викторина 520–522. [PubMed] [Google Scholar] 47. Даффи Дж., Вайнтрауб Э., Хамбидж С.Дж. и др. Datalink по безопасности вакцин. Риск фебрильных судорог после вакцинации у детей от 6 до 23 месяцев. Педиатрия. 2016; 138 (1) DOI: 10.1542 / peds.2016-0320. pii: e20160320. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Даффи Дж., Хэмбидж С.Дж., Джексон Л.А. и др. Datalink по безопасности вакцин. Риск фебрильных судорог после вакцинации у детей в возрасте от одного до пяти месяцев.Pediatr Neurol. 2017; 76: 72–78. DOI: 10.1016 / j.pediatrneurol.2017.08.005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Баккен И.Дж., Оберг К.М., Гадери С. и др. Лихорадочные судороги после вакцинации и инфицирования против гриппа A (h2N1) 2009 г .: исследование на основе общенационального реестра. BMC Infect Dis. 2015; 15: 506. DOI: 10.1186 / s12879-015-1263-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Каваи А.Т., Мартин Д., Куллдорф М. и др. Лихорадочные изъятия после трехвалентной инактивированной противогриппозной вакцины 2010–2011 гг.Педиатрия. 2015; 136 (4): e848–855. DOI: 10.1542 / peds.2015-0635. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Керстенецкий Л., Гидаль Б. Педиатрические изъятия и вакцины. J Am Pharm Assoc (2003) 2015; 55 (4): 457–458. 460. DOI: 10.1331 / JAPhA.2015.15522. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Ма С.Дж., Сюн Ю.К., Цзян Л.Н., Чен К. Риск фебрильного приступа после вакцинации против кори, паротита, краснухи и ветряной оспы: систематический обзор и метаанализ. Вакцина. 2015; 33 (31): 3636–3649. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.06.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54.Макартни К.К., Гиддинг Х.Ф., Тринь Л. и др. Сеть PAEDS (Активное усиленное наблюдение за заболеваниями в педиатрии). Лихорадочные судороги после вакцинации против кори и ветряной оспы у детей раннего возраста в Австралии. Вакцина. 2015; 33 (11): 1412–1417. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2014.10.071. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Макдональд С.Е., Довер, округ Колумбия, Симмондс К.А., Свенсон Л.В. Риск фебрильных судорог после первой дозы вакцины против кори, паротита, краснухи и ветряной оспы: популяционное когортное исследование. CMAJ. 2014. 186 (11): 824–829.DOI: 10.1503 / cmaj.140078. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Мотала Л., Эслик Г.Д. Распространенность недавней иммунизации у детей с фебрильными судорогами. Мир J Clin Pediatr. 2016; 5 (3): 301–305. DOI: 10.5409 / wjcp.v5.i3.301. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Фрэнсис Дж. Р., Ричмонд П., Робинс С. и др. Наблюдательное исследование фебрильных судорог: важность вирусной инфекции и иммунизации. BMC Pediatr. 2016; 16 (1): 202. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59.Ту Ю.Ф., Ван Л.В., Ван С.Т., Йе Т.Ф., Хуанг СС. Послеродовые стероиды и предрасположенность к фебрильным судорогам у недоношенных детей. Педиатрия. 2016; 137 (4) DOI: 10.1542 / peds.2015-3404. pii: e20153404. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Вестергаард М., Висборг К., Хенриксен ТБ, Секер Н.Дж., Остергард-младший, Олсен Дж. Пренатальное воздействие сигарет, алкоголя и кофе и риск фебрильных судорог. Педиатрия. 2005. 116 (5): 1089–1094. DOI: 10.1542 / peds.2004-2210. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Голипур П., Сабори Э., Газави А. и др.Пренатальный стресс усиливает фебрильные судороги и приводит к длительному повышению уровня кортизола в крови у детей в возрасте до 2 лет. Эпилепсия. 2017; 72: 22–27. DOI: 10.1016 / j.yebeh.2017.04.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Thébault-Dagher F, Herba CM, Séguin JR, et al. Возраст начала фебрильного приступа коррелирует с перинатальными эмоциональными симптомами матери. Epilepsy Res. 2017; 135: 95–101. DOI: 10.1016 / j.eplepsyres.2017.06.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Hjortebjerg D, Nybo Andersen AM, Ketzel M, Raaschou-Nielsen O, Sørensen M.Воздействие автомобильного шума и загрязнения воздуха и риск фебрильных судорог: когортное исследование. Scand J Work Environ Health. 2018; 2018 doi: 10.5271 / sjweh.3724. pii: 3724. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Азиз К.Т., Ахмед Н., Наги АГ. Железодефицитная анемия как фактор риска простых фебрильных судорог: исследование случай-контроль. Дж. Аюб Мед Колл Абботтабад. 2017; 29 (2): 316–319. [PubMed] [Google Scholar] 65. Хабибиан Н., Алипур А., Резаянзаде А. Связь между железодефицитной анемией и фебрильными судорогами у детей от 3 до 60 месяцев: систематический обзор и метаанализ.Iran J Med Sci. 2014. 39 (6): 496–505. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 66. Квак Б.О., Ким К., Ким С.Н., Ли Р. Связь между железодефицитной анемией и фебрильными судорогами у детей: систематический обзор и метаанализ. Захват. 2017; 52: 27–34. DOI: 10.1016 / j.seizure.2017.09.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Люнг А.К., Чан К.В. Железодефицитная анемия. Adv Pediatr. 2001. 48: 385–408. [PubMed] [Google Scholar] 68. Köksal AO, Özdemir O, Büyükkaragöz B, Karaömerlioglu M, Bulus AD. Связь между уровнем ферритина в плазме и простыми фебрильными судорогами у детей.J Pediatr Hematol Oncol. 2016; 38 (7): 512–516. DOI: 10,1097 / MPH.0000000000000646. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Папагеоргиу В., Варджами Э., Контопулос Э. и др. Связь между дефицитом железа и фебрильными судорогами. Eur J Paediatr Neurol. 2015; 19 (5): 591–596. DOI: 10.1016 / j.ejpn.2015.05.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Шариф М.Р., Хейрхах Д., Мадани М., Кашани Х.Х. Связь между дефицитом железа и фебрильными судорогами: исследование случай-контроль. Glob J Health Sci. 2015; 8 (2): 185–189.DOI: 10.5539 / gjhs.v8n2p185. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Намакин К., Зардаст М., Шарифзаде Г., Бидар Т., Заргарян С. Микроэлементы сыворотки при фебрильном припадке: исследование случай-контроль. Иран Дж. Детский Neurol. 2016; 10 (3): 57–60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 72. Насехи М.М., Сахаи Р., Мусазаде М., Алирамзани М. Сравнение уровней цинка в сыворотке крови среди детей с простыми фебрильными припадками и контрольной группой: систематический обзор. Иран Дж. Детский Neurol. 2015; 9 (1): 17–24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73.Saghazadeh A, Mahmoudi M, Meysamie A, Gharedaghi M, Zamponi GW, Rezaei N. Возможная роль микроэлементов при эпилепсии и фебрильных припадках: метаанализ. Nutr Rev.2015; 73 (11): 760–779. DOI: 10,1093 / нутрит / nuv026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Озкале Й., Эрол И., Киличарслан Б. и др. Уровни витамина B12, фолиевой кислоты и гомоцистеина в сыворотке крови у детей с фебрильными судорогами. Turk J Pediatr. 2015. 57 (4): 345–352. [PubMed] [Google Scholar] 76. Пол С.П., Киркхэм Э.Н., Рубчик Б. Распознавание и лечение фебрильных судорог у детей.Стенд Нурс. 2015; 29 (52): 36–43. DOI: 10.7748 / нс.29.52.36.e9927. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Каповилла Г., Мастранджело М., Ромео А., Виджевано Ф. Рекомендации по ведению «фебрильных припадков»: Специальная рабочая группа Комиссии по руководству по LICE. Эпилепсия. 2009; 50 (Приложение 1): 2–6. DOI: 10.1111 / j.1528-1167.2008.01963.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Hon KL, Leung AK, Torres AR. Синдром эпилепсии, связанный с лихорадочной инфекцией (FIRES): обзор методов лечения и недавние патенты. Недавние открытия Pat Endocr Metab Immune Drug Discov.2018 DOI: 10.2174 / 1872213X12666180508122450. (Epub перед печатью) [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Паппано Д., Осборн М. Фебрильный миоклонус. Педиатр Emerg Care. 2007. 23 (9): 649–650. [PubMed] [Google Scholar] 80. Миллер П.М., Срук Й., Ватемберг Н. Фебрильный миоклонус: доброкачественное состояние в младенчестве, о котором не сообщается, часто ошибочно принимают за фебрильные судороги. Педиатр Emerg Care. 2008. 24 (9): 618–620. DOI: 10.1097 / PEC.0b013e3181850c6f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Миттал Р. Последние достижения в области фебрильных судорог.Индийский J Pediatr. 2014. 81 (9): 909–916. DOI: 10.1007 / s12098-014-1532-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Шеффер И.Е., Беркович С.Ф. Генерализованная эпилепсия с фебрильными припадками плюс. Генетическое заболевание с гетерогенными клиническими фенотипами. Головной мозг. 1997. 120 (Pt 3): 479–490. [PubMed] [Google Scholar] 83. Уоллес Р.Х., Шеффер И.Е., Барнетт С. и др. Мутации альфа1-субъединицы нейронального натриевого канала при генерализованной эпилепсии с фебрильными припадками плюс. Am J Hum Genet. 2001. 68 (4): 859–865. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 84.Чжан Ю.Х., Берджесс Р., Мэлоун Дж. П. и др. Генетическая эпилепсия с фебрильными припадками плюс: улучшение спектра. Неврология. 2017; 89 (12): 1210–1219. DOI: 10.1212 / WNL.0000000000004384. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Хирш Л.Дж., Гаспар Н., ван Баален А. и др. Предлагаемые согласованные определения для впервые возникшего рефрактерного эпилептического статуса (NORSE), синдрома эпилепсии, связанной с фебрильной инфекцией (FIRES), и родственных состояний. Эпилепсия. 2018; 59 (4): 739–744. [PubMed] [Google Scholar] 86. Юсефайджан П., Дорре Ф., Аббасиан Л., Пакният АГ.Оценка распространенности отклонений лабораторных тестов у пациентов с простыми фебрильными приступами. J Pediatr Neurosci. 2015; 10 (2): 93–97. DOI: 10.4103 / 1817-1745.159180. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Teran CG, Medows M, Wong SH, Rodriguez L, Varghese R. Фебрильные припадки: текущая роль лабораторных исследований и источник лихорадки в диагностическом подходе. Педиатр Emerg Care. 2012. 28 (6): 493–497. DOI: 10.1097 / PEC.0b013e3182586f90. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88.Камидани С., Сёдзи К., Огава Е., Фунаки Т., Мишина Х., Мияири И. Высокий уровень фебрильных припадков у японских детей с оккультной бактериемией. Педиатр Emerg Care. 2017 г. DOI: 10.1097 / PEC.0000000000001274. (Epub перед печатью) [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Сон Й.Й., Ким Г.Х., Бён Дж.Х., Ын Ш., Ын Б.Л. Необходимость люмбальной пункции у детей младше 12 месяцев с простыми фебрильными судорогами. Педиатр Emerg Care. 2018; 34 (3): 212–215. [PubMed] [Google Scholar] 91. Шах ПБ, Джеймс С., Элаяраджа С.ЭЭГ для детей со сложными фебрильными припадками. Кокрановская база данных Syst Rev.2017; 10: CD009196. DOI: 10.1002 / 14651858.CD009196.pub4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Канемура Х., Сано Ф., Мизороги С., Тандо Т., Сугита К., Айхара М. Родительские мысли и действия в отношении первого фебрильного припадка у их ребенка. Pediatr Int. 2013; 55 (3): 315–319. DOI: 10.1111 / ped.12058. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Саджади М., Хосрави С. Материнский опыт по поводу фебрильных судорог у их детей: качественное исследование.Int J Community Based Nurs Midwifery. 2017; 5 (3): 284–291. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 94. Вестин Э., Сунд Левандер М. Опыт родителей, когда их дети страдали фебрильными припадками. J Pediatr Nurs. 2018; 38: 68–73. DOI: 10.1016 / j.pedn.2017.11.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96. Кимиа А.А., Бачур Р.Г., Торрес А., Харпер МБ. Фебрильные судороги: перспективы неотложной медицины. Curr Opin Pediatr. 2015; 27 (3): 292–297. DOI: 10,1097 / MOP.0000000000000220. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97.Ли Ш., Бён Дж. Х., Ким Г. Х., Ын Б. Л., Ын Ш. Эпилепсия у детей с фебрильными припадками в анамнезе. Корейский J Pediatr. 2016; 59 (2): 74–79. DOI: 10.3345 / kjp.2016.59.2.74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 98. Павлиду Э., Пантелиадис С. Факторы прогноза последующей эпилепсии у детей с фебрильными припадками. Эпилепсия. 2013. 54 (12): 2101–2107. DOI: 10.1111 / epi.12429. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 99. Скотт Р.С. Последствия фебрильных судорог в детском возрасте. Curr Opin Pediatr.2014. 26 (6): 662–667. DOI: 10,1097 / MOP.0000000000000153. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 100. Сайто М., Исии А., Ихара Й. и др. Миссенс-мутации в натриевых каналах SCN1A и SCN2A предрасполагают детей к энцефалопатии с тяжелыми фебрильными припадками. Epilepsy Res. 2015; 117: 1–6. DOI: 10.1016 / j.eplepsyres.2015.08.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101. Beker-Acay M, Köken R, Ünlü E, Kaçar E, Balçık Ç. Оценка угла заворачивания гиппокампа и неполной инверсии гиппокампа у педиатрических пациентов с эпилепсией и фебрильными припадками.Diagn Interv Radiol. 2017; 23 (4): 326–330. DOI: 10.5152 / dir.2017.160077. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Yu YH, Lee K, Sin DS, Park KH, Park DK, Kim DS. Измененная функциональная эффективность интернейрона гиппокампа во время эпилептогенеза после фебрильных судорог. Brain Res Bull. 2017; 131: 25–38. DOI: 10.1016 / j.brainresbull.2017.02.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103. Пухар С.С., Сеунарин К.К., Мартинос М.М. и др. Долговременная реорганизация тракта белого вещества после длительных фебрильных судорог.Эпилепсия. 2017; 58 (5): 772–780. DOI: 10.1111 / epi.13724. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Leaffer EB, Hinton VJ, Hesdorffer DC. Лонгитюдная оценка развития навыков у детей с первым фебрильным припадком. Эпилепсия. 2013. 28 (1): 83–87. DOI: 10.1016 / j.yebeh.2013.03.034. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 105. Visser AM, Jaddoe VW, Ghassabian A, et al. Лихорадочные припадки и поведенческие и когнитивные исходы у детей дошкольного возраста: исследование поколения R.Dev Med Child Neurol. 2012. 54 (11): 1006–1011. DOI: 10.1111 / j.1469-8749.2012.04405.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 106. Gillberg C, Lundström S, Fernell E, Nilsson G, Neville B. Фебрильные судороги и эпилепсия: связь с аутизмом и другими нарушениями психического развития в исследовании близнецов детей и подростков в Швеции. Pediatr Neurol. 2017; 74: 80–86.e2. DOI: 10.1016 / j.pediatrneurol.2017.05.027. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 107. Бертельсен Э. Н., Ларсен Дж. Т., Петерсен Л., Кристенсен Дж., Дальсгаард С.Детская эпилепсия, фебрильные судороги и последующий риск СДВГ. Педиатрия. 2016; 138 (2) DOI: 10.1542 / peds.2015-4654. pii: e20154654. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Салехи Б., Юсефхайджан П., Сафи Ариан С., Эбрахими С., Назири М. Сравнение взаимосвязи между синдромом дефицита внимания и гиперактивности у детей с простыми фебрильными припадками и без них, допущенных в Центральном Иране Арак. Иран Дж. Детский Neurol. 2016; 10 (4): 56–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 109. Ту YF, Lin CL, Lin CH, Huang CC, Sung FC, Kao CH.Лихорадочные судороги повышают риск синдрома Туретта. Захват. 2014. 23 (8): 651–656. DOI: 10.1016 / j.seizure.2014.05.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 110. Dlouhy BJ, Ciliberto MA, Cifra CL, et al. Неожиданная смерть ребенка со сложными фебрильными припадками — патофизиология похожа на внезапную неожиданную смерть при эпилепсии? Фронт Neurol. 2017; 8: 21. DOI: 10.3389 / fneur.2017.00021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Hesdorffer DC, Crandall LA, Friedman D, Devinsky O. Внезапная необъяснимая смерть в детстве: сравнение случаев с фебрильными приступами в анамнезе и без них.Эпилепсия. 2015. 56 (8): 1294–1300. DOI: 10.1111 / epi.13066. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112. Майерс К.А., Макферсон Р.Э., Клегг Р., Буххальтер Дж. Внезапная смерть после случая фебрильного припадка: церебральное подавление предшествует тяжелой брадикардии. Педиатрия. 2017; 140 (5) DOI: 10.1542 / peds.2016-2051. pii: e20162051. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 113. Стампе Н.К., Глиндж С., Джаббари Р. и др. Лихорадочные судороги перед внезапной сердечной смертью: общенациональное исследование в Дании. Europace. 2017 ноябрь 23; DOI: 10.1093 / europace / eux335.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 114. Лин WY, Muo CH, Ku YC, Sung FC, Kao CH. Повышенная связь между фебрильными судорогами и аллергическим ринитом у детей: общенациональное популяционное ретроспективное когортное исследование. Pediatr Neurol. 2014. 50 (4): 329–333. DOI: 10.1016 / j.pediatrneurol.2013.12.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 115. Лин WY, Muo CH, Ku YC, Sung FC, Kao CH. Риск последующей астмы у детей с фебрильными судорогами: общенациональное популяционное ретроспективное когортное исследование.Pediatr Neurol. 2014. 51 (6): 795–799. DOI: 10.1016 / j.pediatrneurol.2014.06.017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 116. Валерио Г., Францезе А., Карлин Э., Песиле П., Перини Р., Тенор А. Высокая распространенность стрессовой гипергликемии у детей с фебрильными судорогами и травматическими травмами. Acta Paediatr. 2001. 90 (6): 618–622. [PubMed] [Google Scholar] 117. Тасака К., Мацубара К., Хори М. и др. Нейрогенный отек легких в сочетании с фебрильными судорогами в раннем детстве — сообщение о двух случаях. IDCases. 2016; 6: 90–93.eCollection 2016. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 118. McTague A, Martland T, Appleton R. Медикаментозное лечение острых тонико-клонических судорог, включая судорожный эпилептический статус у детей. Кокрановская база данных Syst Rev.2018; 1: CD001905. DOI: 10.1002 / 14651858.CD001905.pub3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 119. Чемберлен Дж. М., Окада П., Холсти М. и др. Сеть прикладных исследований педиатрической неотложной помощи (PECARN) Лоразепам против диазепама при эпилептическом статусе у детей: рандомизированное клиническое испытание.ДЖАМА. 2014. 311 (16): 1652–1660. DOI: 10.1001 / jama.2014.2625. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 120. Сайнфельд С., Шиннар С., Сан С. и др. Исследовательская группа FEBSTAT. Неотложная помощь при эпилептическом фебрильном статусе: результаты исследования FEBSTAT. Эпилепсия. 2014; 55 (3): 388–395. DOI: 10.1111 / epi.12526. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 121. Вилфонг А. Ведение судорожного эпилептического статуса. В: Сообщение TW, редактор. Своевременно. Уолтем, Массачусетс: [Google Scholar] 122. Offringa M, Newton R, Cozijnsen MA, Nevitt SJ.Профилактическая медикаментозная терапия при фебрильных судорогах у детей. Кокрановская база данных Syst Rev.2017; 2: CD003031. DOI: 10.1002 / 14651858.CD003031.pub3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 123. Салехиомран М., Хосейни С.М., Габели Джибари А. Прерывистый диазепам по сравнению с постоянным фенобарбиталом для предотвращения рецидива фебрильных судорог: рандомизированное контролируемое исследование. Иран Дж. Детский Neurol. 2016; 10 (1): 21–24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 124. Павлиду Э., Цитириду М., Пантелиадис К.Эффективность периодической профилактики диазепамом при фебрильных судорогах: долгосрочное проспективное контролируемое исследование. J Child Neurol. 2006. 21 (12): 1036–1040. DOI: 10.1177 / 7010.2006.00221. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 125. Ху LY, Zou LP, Zhong JM и др. Частота рецидивов фебрильных припадков снижается при периодическом пероральном приеме леветирацетама. Энн Клин Перевод Нейрол. 2014; 1 (3): 171–179. DOI: 10.1002 / acn3.34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 126. Саттар С., Саха С.К., Парвин Ф. и др. Прерывистая профилактика рецидивирующих фебрильных судорог клобазамом по сравнению с диазепамом.Mymensingh Med J. 2014; 23 (4): 676–685. [PubMed] [Google Scholar] 127. Розенблум Э., Финкельштейн Ю., Адамс-Уэббер Т., Козер Э. Предупреждают ли жаропонижающие средства рецидив фебрильных припадков у детей? Систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований и метаанализ. Eur J Paediatr Neurol. 2013. 17 (6): 585–588. DOI: 10.1016 / j.ejpn.2013.04.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 128. Шеридан С.Л., Вэр Р.С., Гримвуд К., Ламберт С.Б. Лихорадочные припадки в эпоху ротавирусной вакцины. J Pediatric Infect Dis Soc.2016; 5 (2): 206–209. DOI: 10.1093 / jpids / piu097. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 129. Monfries N, Goldman RD. Профилактические жаропонижающие средства для предотвращения фебрильных судорог после вакцинации. Может Фам Врач. 2017; 63 (2): 128–130. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Фебрильные судороги: общие сведения, патофизиология, эпидемиология

  • Заявление о консенсусе. Лихорадочные припадки: долгосрочное ведение детей с лихорадочными припадками. Педиатрия . 1980 декабрь.66 (6): 1009-12. [Медлайн].

  • [Руководство] Руководство по эпидемиологическим исследованиям эпилепсии. Комиссия по эпидемиологии и прогнозу, Международная лига против эпилепсии. Эпилепсия . 1993 июль-август. 34 (4): 592-6. [Медлайн].

  • Мацуо М., Сасаки К., Ичимару Т., Наказато С., Хамасаки Ю. Повышенная продукция IL-1beta из лейкоцитов, стимулированных дцРНК, при фебрильных припадках. Педиатр Нейрол . 2006 августа 35 (2): 102-6. [Медлайн].

  • Гатти С., Веццани А., Бартфай Т. Механизмы лихорадки и фебрильных припадков: предполагаемая роль системы интерлейкина-1. Барам Т.З., Шиннар С. Лихорадочные припадки . Сан-Диего, Калифорния: Academic Press; 2002. 169-88.

  • Haspolat S, Mihci E, Coskun M, Gumuslu S, Ozben T, Yegin O. Интерлейкин-1бета, фактор некроза опухоли альфа и уровни нитритов при фебрильных судорогах. J Детский Neurol . 2002 17 октября (10): 749-51. [Медлайн].

  • [Руководство] Американская академия педиатрии.Временный комитет по повышению качества, Подкомитет по фебрильным изъятиям. Параметр практики: нейродиагностическая оценка ребенка с первым простым фебрильным припадком. Педиатрия . 1996 май. 97 (5): 769-72; обсуждение 773-5. [Медлайн].

  • Millichap JG, Millichap JJ. Роль вирусных инфекций в этиологии фебрильных судорог. Педиатр Нейрол . 2006 Сентябрь 35 (3): 165-72. [Медлайн].

  • Kwong KL, Lam SY, Que TL, Wong SN.Грипп А и фебрильные судороги в детстве. Педиатр Нейрол . 2006 декабрь 35 (6): 395-9. [Медлайн].

  • Audenaert D, Van Broeckhoven C, De Jonghe P. Гены и локусы, участвующие в фебрильных припадках и связанных с ними синдромах эпилепсии. Хум Мутат . 2006 май. 27 (5): 391-401. [Медлайн].

  • Ивасаки Н., Накаяма Дж., Хамано К., Мацуи А., Аринами Т. Молекулярная генетика фебрильных судорог. Эпилепсия . 2002. 43 Дополнение 9: 32-5.[Медлайн].

  • Hirose S, Mohney RP, Okada M, Kaneko S, Mitsudome A. Генетика фебрильных припадков и связанных с ними синдромов эпилепсии. Мозг Дев . 2003 25 августа (5): 304-12. [Медлайн].

  • Накаяма Дж., Аринами Т. Молекулярная генетика фебрильных судорог. Эпилепсия Res . 2006 г., август 70, Приложение 1: S190-8. [Медлайн].

  • Верити К.М., Батлер Н.Р., Голдинг Дж. Фебрильные судороги в национальной когорте, наблюдаемые с рождения.I — Распространенность и рецидив в первые пять лет жизни. Br Med J (Clin Res Ed) . 1985 4 мая. 290 (6478): 1307-10. [Медлайн].

  • Hauser WA. Распространенность и частота судорожных расстройств у детей. Эпилепсия . 1994. 35 Suppl 2: S1-6. [Медлайн].

  • Chung B, Wat LC, Wong V. Фебрильные судороги у детей южного Китая: частота и рецидивы. Педиатр Нейрол . 2006 Февраль 34 (2): 121-6.[Медлайн].

  • Vestergaard M, Pedersen MG, Ostergaard JR, Pedersen CB, Olsen J, Christensen J. Смерть у детей с фебрильными припадками: популяционное когортное исследование. Ланцет . 2008, 9 августа. 372 (9637): 457-63. [Медлайн].

  • Tsai JD, Mou CH, Chang HY, Li TC, Tsai HJ, Wei CC. Тенденция последующей эпилепсии у детей с рецидивирующими фебрильными припадками: ретроспективное когортное исследование. Изъятие . 2018 Октябрь 61: 164-169.[Медлайн].

  • Нельсон КБ, Элленберг Дж. Х. Предикторы эпилепсии у детей, перенесших фебрильные судороги. N Engl J Med . 1976, 4 ноября. 295 (19): 1029-33. [Медлайн].

  • Берг А.Т., Шиннар С. Неспровоцированные судороги у детей с фебрильными судорогами: краткосрочный исход. Неврология . 1996 г., 47 (2): 562-8. [Медлайн].

  • van Esch A, Steyerberg EW, van Duijn CM, Offringa M, Derksen-Lubsen G, van Steensel-Moll HA.Прогнозирование фебрильных судорог у братьев и сестер: практический подход. Eur J Педиатр . 1998 Апрель 157 (4): 340-4. [Медлайн].

  • Бетюн П., Гордон К., Дули Дж., Кэмфилд С., Кэмфилд П. У какого ребенка будет фебрильный припадок ?. Ам Дж. Дис Детский . 1993, январь, 147 (1): 35-9. [Медлайн].

  • Вестергаард М., Бассо О., Хенриксен ТБ, Остергард Дж. Р., Олсен Дж. Факторы риска фебрильных судорог. Эпидемиология . 2002 май.13 (3): 282-7. [Медлайн].

  • Offringa M, Bossuyt PM, Lubsen J, Ellenberg JH, Nelson KB, Knudsen FU. Факторы риска рецидива судорог у детей с фебрильными судорогами: объединенный анализ данных отдельных пациентов из пяти исследований. Дж. Педиатр . 1994, апрель, 124 (4): 574-84. [Медлайн].

  • Waruiru C, Appleton R. Фебрильные изъятия: обновленная информация. Арка Дис Детский . 2004 августа 89 (8): 751-6. [Медлайн].

  • Berg AT, Shinnar S, Darefsky AS, Holford TR, Shapiro ED, Salomon ME.Предикторы повторных фебрильных судорог. Проспективное когортное исследование. Арх Педиатр Адолеск Мед . 1997 Апрель 151 (4): 371-8. [Медлайн].

  • [Руководство] Комитет по инфекционным болезням. Заявление о политике — Профилактика ветряной оспы: обновление рекомендаций по применению четырехвалентной и моновалентной вакцины против ветряной оспы у детей. Педиатрия . 2011 Сентябрь 128 (3): 630-2. [Медлайн].

  • Macartney K, Gidding HF, Trinh L, Wang H, Dey A, Hull B и др.Оценка внедрения комбинированной вакцины против кори, паротита, краснухи и ветряной оспы в Австралии. Педиатр JAMA . 14 августа 2017 г. [Medline].

  • Sun Y, Christensen J, Hviid A, Li J, Vedsted P, Olsen J. Риск фебрильных судорог и эпилепсии после вакцинации дифтерией, столбняком, бесклеточным коклюшем, инактивированным полиовирусом и Haemophilus influenzae типа B. JAMA . 2012 22 февраля. 307 (8): 823-31. [Медлайн].

  • Рука L.Отсрочка вакцинации детей увеличивает риск изъятия вакцины. Medscape Medical News [сериал онлайн]. 19 мая 2014 г .; Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/825333. Доступ: 28 мая 2014 г.

  • Hambidge SJ, Newcomer SR, Narwaney KJ, Glanz JM, Daley MF, Xu S, et al. Своевременная вакцинация и судороги в раннем детстве по сравнению с отсрочкой. Педиатрия . 2014 июн.133 (6): e1492-9. [Медлайн].

  • Даффи Дж., Вайнтрауб Э., Хамбидж С. Дж. И др.Риск фебрильных судорог после вакцинации у детей в возрасте от 6 до 23 месяцев. Педиатрия . Опубликовано в Интернете: июнь 2016 г. [Полный текст].

  • Гарсия Дж. Риск лихорадочного приступа после введения нескольких вакцин низкий. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/864323. 06 июня 2016 г .; Дата обращения: 06 июня 2016 г.

  • Sales JW, Bulloch B, Hostetler MA. Разнообразие практики ведения сложных фебрильных судорог педиатрами и их коллегами. CJEM . 2011 Май. 13 (3): 145-9. [Медлайн].

  • Чемберлен Дж. М., Горман Р. Л. Скрытая бактериемия у детей с простыми фебрильными припадками. Ам Дж. Дис Детский . 1988 Октябрь 142 (10): 1073-6. [Медлайн].

  • Папагеоргиу В., Варджами Э., Контопулос Э., Кардарас П., Эконому М., Атанассиу-Матакса М. и др. Связь между дефицитом железа и фебрильными судорогами. Eur J Paediatr Neurol . 2015, 12 июня [Medline].

  • Тэн Д., Дайан П., Тайлер С., Хаузер В.А., Чан С., Лири Л.Риск внутричерепных патологических состояний, требующих экстренного вмешательства после первого эпизода сложного фебрильного приступа у детей. Педиатрия . 2006 Февраль 117 (2): 304-8. [Медлайн].

  • Кимиа А.А., Бен-Джозеф Э., Прабху С., Рудло Т., Капраро А., Сарко Д. Результат неотложной нейровизуализации среди детей с первым комплексным фебрильным приступом. Скорая помощь педиатру . 2012 апр. 28 (4): 316-21. [Медлайн].

  • Nordli DR Jr, Moshé SL, Shinnar S, Hesdorffer DC, Sogawa Y, Pellock JM, et al.Острые данные ЭЭГ у детей с эпилептическим лихорадочным статусом: результаты исследования FEBSTAT. Неврология . 2012 27 ноября. 79 (22): 2180-6. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Кимиа А.А., Капраро А.Дж., Хаммел Д., Джонстон П., Харпер МБ. Полезность люмбальной пункции при первом простом фебрильном припадке у детей в возрасте от 6 до 18 месяцев. Педиатрия . 2009 Январь 123 (1): 6-12. [Медлайн].

  • Hom J, Medwid K. Низкая частота бактериального менингита у детей в возрасте от 6 до 18 месяцев с простыми фебрильными припадками. Acad Emerg Med . 2011 18 ноября (11): 1114-20. [Медлайн].

  • Флетчер Е.М., Шарифф Г. Необходимость поясничной пункции у пациентов с новыми приступами сложных фебрильных припадков. Вест Дж. Эмерг Мед . 2013 май. 14 (3): 206-11. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Нейродиагностическая оценка ребенка с простым фебрильным припадком. Педиатрия . 2011 Февраль 127 (2): 389-94. [Медлайн].

  • Макинтайр Дж., Робертсон С., Норрис Э., Эпплтон Р., Уайтхаус В.П., Филлипс Б. и др.Безопасность и эффективность буккального мидазолама по сравнению с ректальным диазепамом для неотложной терапии судорог у детей: рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет . 2005 16-22 июля. 366 (9481): 205-10. [Медлайн].

  • Бхаттачарья М., Калра В., Гулати С. Интраназальный мидазолам против ректального диазепама при острых припадках у детей. Педиатр Нейрол . 2006 май. 34 (5): 355-9. [Медлайн].

  • Sadleir LG, Scheffer IE. Лихорадочные судороги. BMJ .2007 10 февраля. 334 (7588): 307-11. [Медлайн].

  • Мурата С., Окасора К., Танабе Т., Огино М., Ямазаки С., Оба С. и др. Повторение ацетаминофена и фебрильных приступов во время одного и того же эпизода лихорадки. Педиатрия . 2018 Ноябрь 142 (5): [Medline].

  • van Stuijvenberg M, Derksen-Lubsen G, Steyerberg EW, Habbema JD, Moll HA. Рандомизированное контролируемое испытание сиропа ибупрофена, назначаемого при лихорадочных заболеваниях для предотвращения рецидивов фебрильных судорог. Педиатрия . 1998 ноябрь 102 (5): E51. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Руководящий комитет по повышению качества и управлению, Подкомитет по фебрильным припадкам Американской академии педиатрии. Лихорадочные судороги: руководство по клинической практике по долгосрочному ведению ребенка с простыми фебрильными судорогами. Педиатрия . 2008 июнь 121 (6): 1281-6. [Медлайн].

  • Strengell T, Uhari M, Tarkka R, Uusimaa J, Alen R, Lautala P.Жаропонижающие средства для предотвращения рецидивов фебрильных судорог: рандомизированное контролируемое исследование. Арх Педиатр Адолеск Мед . 2009 Сентябрь 163 (9): 799-804. [Медлайн].

  • Autret E, Billard C, Bertrand P, Motte J, Pouplard F, Jonville AP. Двойное слепое рандомизированное исследование диазепама по сравнению с плацебо для предотвращения рецидивов фебрильных судорог. Дж. Педиатр . 1990 Сентябрь 117 (3): 490-4. [Медлайн].

  • Росман Н.П., Колтон Т., Лабаццо Дж., Гилберт П.Л., Гарделла Н.Б., Кей Э.М.Контролируемое испытание диазепама, применяемого при лихорадочных заболеваниях для предотвращения повторения фебрильных судорог. N Engl J Med . 1993, 8 июля. 329 (2): 79-84. [Медлайн].

  • Verity CM, Golding J. Риск эпилепсии после фебрильных судорог: национальное когортное исследование. BMJ . 1991, 30 ноября, 303 (6814): 1373-6. [Медлайн].

  • Berg AT. Лихорадочные припадки и эпилепсия: вклад эпидемиологии. Педиатр Перинат Эпидемиол .1992 апр. 6 (2): 145-52. [Медлайн].

  • Верити К.М., Батлер Н.Р., Голдинг Дж. Фебрильные судороги в национальной когорте, наблюдаемые с рождения. II — История болезни и интеллектуальные способности в возрасте 5 лет. Br Med J (Clin Res Ed) . 1985 4 мая. 290 (6478): 1311-5. [Медлайн].

  • Верити К.М., Гринвуд Р., Голдинг Дж. Долгосрочные интеллектуальные и поведенческие результаты детей с фебрильными судорогами. N Engl J Med . 1998 11 июн.338 (24): 1723-8. [Медлайн].

  • Tarkka R, Paakko E, Pyhtinen J, Uhari M, Rantala H. Фебрильные судороги и мезиальный височный склероз: нет связи в долгосрочном исследовании. Неврология . 2003 28 января. 60 (2): 215-8. [Медлайн].

  • Нельсон КБ, Элленберг Дж. Х. Предикторы эпилепсии у детей, перенесших фебрильные судороги. N Engl J Med . 1976, 4 ноября. 295 (19): 1029-33. [Медлайн].

  • Почему лихорадка вызывает фебрильные судороги? Мутации субъединицы γ2 рецептора ГАМК, связанные с идиопатической генерализованной эпилепсией, имеют температурно-зависимый дефицит торговли людьми

    Abstract

    Распространенность во всем мире достигает 6.У 7% детей фебрильные судороги являются одной из наиболее частых причин обращения за педиатрической помощью, но механизмы, лежащие в основе возникновения фебрильных судорог, недостаточно изучены. Предполагается, что фебрильные припадки имеют генетическую основу, и недавно были идентифицированы мутации в генах рецептора GABA , A и натриевых каналов, которые связаны с фебрильными припадками и генерализованными припадками с фебрильными припадками плюс родословные. Пентамерные рецепторы GABA A опосредуют большую часть быстрого синаптического торможения в головном мозге и состоят из комбинаций субъединиц α (1–6), β (1–3) и γ (1–3).В рецепторах αβγ2 GABA A субъединица γ2 является критической для переноса рецептора, кластеризации и поддержания синапсов, а мутации в субъединице γ2 моногенно связаны с аутосомно-доминантной передачей фебрильных припадков. Здесь мы сообщаем, что, в то время как транспортировка рецепторов α1β2γ2 дикого типа слабо зависела от температуры, транспортировка мутантных рецепторов α1β2γ2, содержащих мутации субъединицы γ2 [γ2 (R43Q), γ2 (K289M) и γ2 (Q351X)], связанных с фебрильными припадками, была высокой. зависит от температуры.Напротив, транспортировка мутантных рецепторов α1β2γ2, содержащих мутацию субъединицы α1 [α1 (A322D)], не связанная с фебрильными припадками, не сильно зависела от температуры. Кратковременное повышение температуры с 37 до 40 ° C быстро (<10 мин) нарушает доставку и / или ускоряет эндоцитоз гетерозиготных мутантных рецепторов α1β2γ2, содержащих мутации субъединицы γ2, связанные с фебрильными припадками, но не рецепторов α1β2γ2 дикого типа или гетерозиготного мутанта α1 (A322D ) β2γ2-рецепторы, предполагая, что фебрильные судороги могут быть вызваны температурным динамическим снижением чувствительных мутантных поверхностных рецепторов GABA A в ответ на лихорадку.

    Введение

    Лихорадочные припадки — одно из наиболее распространенных неврологических расстройств у детей, с частотой 1–14% во всем мире (Hauser, 1994). Было высказано предположение, что и высота лихорадки, и скорость повышения температуры участвуют в запуске припадка, и, таким образом, типичное лечение лихорадочного припадка заключается в снижении температуры с помощью жаропонижающих средств и пассивного охлаждения. Хотя большинство из них являются самоограничивающимися, предполагается, что сложные длительные фебрильные судороги приводят к мезиотемпоральному склерозу гиппокампа и сложной парциальной эпилепсии, и, таким образом, понимание механизмов фебрильных припадков имеет существенное клиническое значение.

    Конкретные причины фебрильных судорог и роль лихорадки в их провоцировании неясны. Предыдущие исследования показали, что интерлейкин-1β, пирогенный провоспалительный цитокин, и активируемые гиперполяризацией циклические нуклеотидно-зависимые катионные каналы участвуют в генерации фебрильных судорог или повышенной восприимчивости к судорогам у животных, тогда как нейропептид Y может предотвращать лихорадочные судороги за счет увеличения судорожного порога. (Бендер и др., 2003; Дубе и др., 2005а, б).Кроме того, считается, что фебрильные судороги имеют главный генетический компонент с доминантным наследованием в некоторых семьях, но комплексное наследование, вероятно, действует в большинстве случаев (Rich et al., 1987). Было предложено несколько локусов для фебрильных судорог (хромосомы 8q13-q21, 19p, 2q23-24, 6q22-24 и 5q14-q15) (Baulac et al., 2004). Недавно сообщалось, что несколько мутаций в гене субъединицы γ2 рецептора GABA A связаны с фебрильными припадками [γ2 (R43Q), γ2 (K289M) и γ2Q (351X), γ2 (IVS6 + 2T -> G)], хотя в этих родословных часто наблюдался расширенный фенотипический спектр (Baulac et al., 2001; Уоллес и др., 2001; Харкин и др., 2002). Все пациенты с фебрильными припадками или генерализованными припадками с фебрильными припадками плюс (GEFS +) в этих родословных несли мутацию субъединицы γ2, что убедительно свидетельствует о корреляции между лихорадочными припадками и нарушением функции субъединицы γ2 рецептора GABA A . Интересно, что в родословной с мутацией α1 субъединицы рецептора GABA A , α1 (A322D), все затронутые члены семьи имели гомогенный фенотип ювенильной миоклонической эпилепсии (Cossette et al., 2002) без фебрильных припадков в анамнезе, что позволяет предположить, что фенотип, возникающий в результате этой мутации α1 субъединиц рецептора GABA A , может не зависеть от температуры.

    Вышеупомянутые миссенс-мутации и укороченные мутации субъединицы γ2 расположены в разных местах, что позволяет предположить, что каждая мутация может иметь разные функциональные последствия, которые могут вызывать растормаживание и нефебрильные судороги. Однако какова основа общего фенотипа фебрильных судорог? Субъединица γ2 имеет решающее значение для переноса рецепторов (Keller et al., 2004; Rathenberg et al., 2004), кластеризацию (Essrich et al., 1998) и поддержание синапсов (Schweizer et al., 2003), предполагая, что мутантные рецепторы могут иметь температурно-зависимые эффекты на стабильность поверхностных рецепторов. Таким образом, мы определили роль повышенной температуры на функции рецепторов α1β2γ2S с мутациями субъединицы γ2S или без них, идентифицированными в лихорадочных припадках или родословных GEFS +.

    Материалы и методы

    Экспрессионные векторы с субъединицами рецептора GABA
    A .

    кДНК, кодирующие человеческие α1, β2 и γ2S GABA Подтипы субъединицы рецептора A были субклонированы в вектор экспрессии pcDNA3.1 (+), а кДНК, кодирующие субъединицы α1, β2 и γ2L крысы, были субклонированы в вектор экспрессии pCMVNeo. . Усиленный желтый флуоресцентный белок (EYFP) или усиленный голубой флуоресцентный белок (ECFP) вставляли между аминокислотами 4 и 5 кДНК зрелых субъединиц α1 и γ2S человека. Субъединица рецептора крысиного γ2L GABA A , помеченная эклиптическим pHluorin [вариант pH-чувствительного зеленого флуоресцентного белка (GFP), была любезно предоставлена ​​доктором.Стивен Дж. Мосс (Пенсильванский университет, Филадельфия, Пенсильвания). Все точечные мутации как в конструкции субъединиц α1 и γ2S, так и субъединицы γ2L человека как с меткой флуоресценции, так и без нее были получены с использованием набора для сайт-направленного мутагенеза QuikChange (Stratagene, La Jolla, CA) и подтверждены секвенированием ДНК.

    Культура нейронов гиппокампа.

    Гиппокампа вырезали из мозга крысят Sprague Dawley на 19-й день эмбриона (E19). Диссоциация клеток и процедуры культивирования были описаны ранее (Chong et al., 2003). Нейроны высевали на чашки или покровные стекла диаметром 35 мм при плотности 0,5–1 × 10 5 клеток / мл и сначала поддерживали в среде DMEM (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния) с добавлением 6% фетальной бычьей сыворотки в течение первых 3 дней и затем поддерживали Neurobal и добавкой B-27. Эксперименты начинали на 5–7-е сутки культивирования. Нейроны трансфицировали кДНК субъединицы γ2L дикого типа крысы, меченной α1, β2 и pH-фторином (соотношение кДНК 1: 1: 1 для дикого типа) и кДНК мутантной субъединицы γ2L (Q351X) (соотношение кДНК 1: 1: 0.5: 0,5 для гетерозиготных) в течение 6 дней с реагентами Fugene в соответствии с рекомендациями производителя перед визуализацией.

    Электрофизиология.

    Запись целых клеток после подъема была выполнена, как сообщалось ранее (Kang and Macdonald, 2004). Вкратце, клетки эмбриональной почки человека 293T (HEK293T) котрансфицировали 4 мкг каждой субъединичной плазмиды и 2 мкг кДНК pHook-1 (Invitrogen) с использованием модифицированного метода осаждения фосфатом кальция и отбирали через 24 часа после трансфекции с помощью гранул, покрытых магнитными гаптенами. .На целых клетках фиксировали напряжение -50 мВ.

    Конфокальная микроскопия живых клеток и количественное определение флуоресценции.

    Конфокальная микроскопия живых клеток и количественная оценка данных были выполнены, как описано ранее, с небольшими модификациями (Kang and Macdonald, 2004). Конфокальная микроскопия с контролируемой температурой выполнялась с использованием цифровой системы CTI-Control 3700 digital plus TempControl 37-2. Клетки COS-7 высевали на покрытые поли-d-лизином чашки для визуализации со стеклянным дном при плотности 1-2 × 10 5 клеток и котрансфицировали 1 мкг плазмиды каждой субъединицы человека либо с преципитацией фосфатом кальция, либо с липофектамином. Плюс реагенты по предложениям производителя.Флуоресцентно-меченные гетерозиготные рецепторы α1 (A322D) β2γ2S были сформированы путем коэкспрессии кДНК субъединиц α1-ECFP, α1 (A322D) -EYFP, β2 и γ2S в соотношении 0,5: 0,5: 1: 1 и гетерозиготных α1β2γ2S с меткой флуоресценции. (R43Q, K289M и Q351X) рецепторы были сформированы путем коэкспрессии кДНК субъединицы α1, β2, γ2S-ECFP и γ2S (R43Q, K289M или Q351X) -EYFP в соотношении 1: 1: 0,5: 0,5, что дает равное доза гена каждой субъединицы для электрофизиологической записи. Краситель клеточной мембраны FM4-64 (10 мкм) (Invitrogen, Eugene, OR) был нанесен для мечения плазматической мембраны клетки.Клетки исследовали при возбуждении при 458 нм для ECFP, 514 нм для EYFP и 543 нм для FM4-64. Эмиссия ECFP регистрировалась полосовым фильтром 475–525 нм, эмиссия FM4-64 регистрировалась длиннопроходным фильтром 560. Эмиссия EYFP была отделена от ECFP и FM4-64 путем отражения испускаемого света от дихроичного зеркала NFT545 и фильтрации его через фильтр 530-600 пар оснований. PHluorin исследовали при возбуждении при 488 нм и испускании с помощью длиннопроходного фильтра 505 нм. Цифровые изображения были сделаны с разрешением 63 × 1.4, полученные с увеличением 1,8–2 × и разрешением 512 × 512 пикселей. Идентичные настройки получения изображений использовались для одних и тех же ячеек в течение ряда периодов времени. Значения интенсивности пикселей флуоресценции площадей поверхности клеток определяли с помощью программного обеспечения для визуализации MetaMorph путем совместной локализации каждой конкретной области с FM4-64 для плазматической мембраны, а интенсивности флуоресценции измеряли как в каналах EYFP, так и в каналах ECFP посредством цветовой комбинации, которая включала как ECFP- меченые рецепторы дикого типа и мутантные рецепторы, меченные EYFP.Для всех изображений сначала был обнаружен фон, а затем установлены пороговые значения и вычтены фоновые значения. Пороговое значение определялось для каждого эксперимента на основе фона изображения и использовалось для всех изображений из этого эксперимента. Флуоресцентные кластеры в нейронах гиппокампа были количественно определены путем случайного выбора 10 × 500 мкм 2 неперекрывающихся полей с флуоресцентными точками в чашках, трансфицированных рецепторами дикого типа или мутантными. После инкубации при 40 ° C точки флуоресценции как дикого типа, так и мутантных рецепторов подсчитывали в одних и тех же регионах в разные моменты времени с использованием одних и тех же настроек получения изображения.

    Биотинилирование и вестерн-блоттинг.

    Биотинилирование рецептора клеточной поверхности и вестерн-блот-анализ выполняли, как описано ранее (Kang and Macdonald, 2004). Для температурных испытаний после трансфекции в течение 48 часов клетки HEK293T переносили из инкубатора при 37 ° C в инкубатор при 40 ° C на 1 час. Затем клетки промывали холодным буфером PBS и инкубировали с сульфо- N -гидроксисукцинимид биотином в течение 1 ч при 4 ° C, как описано ранее. После SDS-PAGE мембраны инкубировали с антителом, специфичным к субъединице α1 рецептора GABA A (bd24) или антителом к ​​GFP (Chemicon, Temecula, CA), в течение ночи при 4 ° C с осторожным вращением.После промывания мембраны инкубировали с вторичным антителом, конъюгированным с пероксидазой хрена (козий антимышиный IgG; 1: 2000; Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). Полосы, реагирующие с антителами, выявляли хемилюминесценцией. Вестерн-блоттинг количественно оценивали с помощью ChemiImager AlphaEaseFC.

    Анализ данных.

    Макроскопические токи были отфильтрованы в нижних частотах на 2 кГц, оцифрованы на 10 кГц и проанализированы с использованием программного пакета pClamp9 (Molecular Devices, Union City, CA). Числовые данные были выражены как среднее ± стандартная ошибка среднего.Статистическая значимость с использованием непарного теста Стьюдента t (GraphPad Prism; Graph Pad, Сан-Диего, Калифорния) была принята как p <0,05.

    Результаты

    Гетерозиготные мутантные субъединицы γ2S рецепторы α1β2γ2S демонстрируют сниженную экспрессию поверхностных рецепторов при повышении температуры

    Поскольку все родословные с мутациями субъединицы γ2 связаны с фебрильными припадками, и предыдущие исследования показали, что один из механизмов, лежащих в основе афебрильных припадков, связан с эти мутации вызывают снижение экспрессии рецепторов на поверхности и удержание эндоплазматического ретикулума (ER) (Harkin et al., 2002; Канг и Макдональд, 2004; Санкар и Чайковски, 2004; Hales et al., 2005), возможно, что повышенная температура снижает экспрессию рецепторов на поверхности. Чтобы исследовать это, мы экспрессировали рецепторы α1β2γ2S дикого типа и гетерозиготные α1β2γ2S (R43Q), α1β2γ2S (K289M) и α1β2γ2S (Q351X) в клетках HEK293T и варьировали температуру от 37 до 40 ° C.

    Мы использовали биотинилирование и вестерн-блоттинг с антителом против GFP коэкспрессированных α1, β2 и EYFP-меченных субъединиц γ2S для определения поверхностной экспрессии рецепторов дикого типа и гетерозиготных мутантных рецепторов, инкубированных при 37 ° C (рис.1 А ). Мы обнаружили, что поверхностная экспрессия субъединицы γ2S была значительно снижена для всех гетерозиготных рецепторов по сравнению с рецепторами дикого типа (рис. 1 B , закрашенные столбцы). После инкубации рецепторов дикого типа при 40 ° C в течение 1 ч не наблюдалось значительного изменения поверхностной экспрессии субъединицы γ2S по сравнению с таковой при 37 ° C (рис. 1 A , B ). Однако после инкубации гетерозиготных рецепторов при 40 ° C в течение 1 часа поверхностная экспрессия каждой мутантной субъединицы γ2S была значительно снижена по сравнению с субъединицей γ2S дикого типа, инкубированной при 40 ° C в течение 1 часа, или с мутантными субъединицами γ2S при 37 ° C ( Инжир.1 A , B ). После 2-часовой инкубации при 40 ° C рецепторы дикого типа также показали сниженную поверхностную экспрессию, но общий белок не изменился по сравнению с контрольными чашками, поддерживаемыми при 37 ° C (данные не показаны).

    Рисунок 1.

    Повышенная температура дополнительно снижает экспрессию поверхностного белка мутантных рецепторов GABA A , содержащих субъединицу γ2S. A , Вестерн-блот-анализ биотинилированных поверхностных белков субъединиц γ2S и α1 из клеток HEK293T, экспрессирующих дикие и гетерозиготные мутантные рецепторы α1β2γ2S-EYFP, инкубированные при 37 или 40 ° C в течение 1 часа.Клеточные мембраны биотинилировали, равные количества белка конъюгировали с шариками и загружали, а мембраны подвергали иммуноблоттингу с мышиными моноклональными антителами против GFP и против α1. B , Количественная оценка вестерн-блотов биотинилированного EYFP-меченного поверхностного белка субъединицы γ2S из клеток HEK293T, экспрессирующих рецепторы дикого типа и мутантные α1β2γ2S-EYFP, инкубированные при различных температурах. C , Количественная оценка вестерн-блотов биотинилированного поверхностного белка субъединицы α1 из клеток HEK293T, экспрессирующих рецепторы дикого типа и мутантные рецепторы GABA A α1β2γ2S-EYFP, инкубированные при различных температурах. B , C , Во всех группах данные представляют собой среднее значение ± SEM ( n = 4; * p <0,05, ** p <0,01 по сравнению с диким типом при 37 ° C ; †† p <0,01 по сравнению с диким типом при 40 ° C; § p <0,05 по сравнению с той же мутацией при 37 ° C; двусторонний непарный тест Стьюдента t ).

    Поскольку предыдущее исследование показало, что субъединицы γ2 могут перемещаться только на поверхность клетки (Connolly et al., 1999), мы также обнаружили поверхностную экспрессию субъединицы α1 при 37 ° C после экспрессии рецепторов дикого типа и гетерозиготных рецепторов, чтобы подтвердить, что имело место температурно-зависимое изменение поверхностной экспрессии гетерозиготных рецепторов α1β2γ2, а не только субъединиц γ2 (рис. А ). Мы обнаружили, что поверхностная экспрессия субъединицы α1 также была снижена для каждого мутантного рецептора по сравнению с рецепторами, содержащими субъединицы γ2S дикого типа (рис. 1 C , закрашенные столбцы), что позволяет предположить, что поверхностная экспрессия пентамерных мутантных рецепторов α1β2γ2 была снижена вместо субъединиц γ2. в одиночестве.После инкубации гетерозиготных рецепторов при 40 ° C в течение 1 ч поверхностная экспрессия субъединиц α1 была значительно снижена по сравнению с поверхностной экспрессией в рецепторах дикого типа или в мутантных рецепторах при 37 ° C (рис. 1 A , C ) .

    Чтобы контролировать неспецифический эффект повышенной температуры на экспрессию рецепторов на поверхности, также были экспрессированы гетерозиготные рецепторы α1 (A322D) β2γ2S, поскольку мутация α1 (A322D) не связана с фебрильными припадками. В отличие от результатов, полученных с гетерозиготной экспрессией рецепторов, содержащих мутантные субъединицы γ2S, после гетерозиготной экспрессии рецепторов α1 (A322D) β2γ2 уменьшение поверхности субъединицы α1 было таким же при 37 ° C и после инкубации при 40 ° C в течение 1 ч (данные не показано).

    Гетерозиготные мутантные субъединицы γ2S, но не содержащие субъединицу α1 (A322D) мутантные, рецепторы α1β2γ2S демонстрируют уменьшенную поверхность и повышенную внутриклеточную локализацию с повышением температуры

    В соответствии со снижением поверхностной экспрессии рецепторов, продемонстрированным с помощью иммуноблоттинга, мы также обнаружили, что После 30 мин инкубации при 40 ° C гетерозиготные рецепторы α1β2γ2S (R43Q), α1β2γ2S (K289M) и α1β2γ2S (Q351X) имели уменьшенную поверхность мембраны и повышенную внутриклеточную экспрессию в клетках COS-7 (рис.2). Субъединицы γ2S дикого типа, помеченные ECFP (синий) и EYFP (зеленый) и маркером плазматической мембраны FM4-64 (красный), в основном колокализовались (белый) на поверхности мембраны (рис.2 A , верхний ряд) и экспрессировались. небольшое количество внутриклеточного рецептора (aqua) при инкубации при 37 ° C или после 30 мин инкубации при 40 ° C (рис. 2 A ). Для гетерозиготной экспрессии субъединицы γ2S дикого типа и мутантные были помечены ECFP и EYFP соответственно. Интенсивность флуоресценции мембранной поверхности всех гетерозиготных мутантных субъединиц γ2S была значительно снижена по сравнению с субъединицами γ2S дикого типа (рис.2 B , заполненные стержни). После 30-минутной инкубации при 40 ° C наблюдалась сниженная экспрессия рецептора на поверхности мембраны (потеря белого цвета), и как мутантные, так и коэкспрессированные субъединицы γ2S дикого типа локализовались внутриклеточно (голубой цвет) (рис. 2 A , средние три). ряды). В соответствии с этим флуоресценция поверхности мембраны каждой мутантной субъединицы снижалась после 30 мин инкубации при 40 ° C по сравнению с инкубацией при 37 ° C и субъединиц дикого типа при 37 или 40 ° C (рис. 2 B ).

    Рисунок 2.

    Повышенная температура быстро увеличивает внутриклеточное удерживание мутантных рецепторов GABA A , содержащих субъединицу γ2S. A , Изображения конфокальной микроскопии меченных флуоресцентной меткой рецепторов α1β2γ2S, содержащих субъединицу γ2S и мутантных субъединиц γ2S, и рецепторов α1β2γ2S, содержащих субъединицу α1 (A322D), в клетках COS-7 после 30 мин инкубации при 40 ° C. wt, субъединицы дикого типа, меченные ECFP; mut, мутантные субъединицы, меченные EYFP; мем, мембранный маркер ФМ4-64; co, совместная локализация всех каналов ECFP, EYFP и FM4-64.При гетерозиготной экспрессии мутантные субъединицы и субъединицы γ2S (R43Q), γ2S (K289M) и γ2S (Q351X) и мутантный α1 (A322D), но не α1 дикого типа, субъединицы локализовались внутриклеточно в компартментах, которые имели морфологию ER и совместно с маркером ECFP-ER (данные не показаны). Проиллюстрированная здесь потеря поверхностного рецептора была крайним примером, иллюстрирующим эту точку зрения. Другие клетки показали менее значительную потерю поверхностного рецептора. B , Общие значения интенсивности пикселей флуоресценции рецепторов на поверхности мембран гетерозиготных рецепторов α1β2γ2S (R43Q), α1β2γ2S (K289M) и α1β2γ2S (Q351X) были снижены после инкубации при 37 ° C по сравнению с рецепторами дикого типа (закрашенные столбцы) и были дополнительно уменьшены после 30 мин инкубации при 40 ° C (светлые столбцы).Во всех группах данные представляют собой среднее значение ± SEM ( n = 19–23 клетки от 5 трансфекций; * p <0,05 по сравнению с диким типом при 37 ° C; p <0,05, †† p <0,01 по сравнению с диким типом при 40 ° C; § p <0,05, §§ p <0,01 по сравнению с той же мутацией при 37 ° C; двусторонний непарный тест Стьюдента t ) .

    В отличие от результатов, полученных с мутантными субъединицами γ2S, с гетерозиготной экспрессией, субъединицы α1-ECFP дикого типа регистрировались вместе с маркером клеточной мембраны FM4-64 (фиолетовый) и также были распределены внутриклеточно (Gallagher et al., 2005), но мутантные субъединицы α1 (A322D) -EYFP не сопоставлялись с субъединицами дикого типа и поверхностной мембраной (отсутствие белого цвета) и в основном локализовались внутриклеточно с рецепторами дикого типа (голубые) (рис. 2 A , Нижний ряд). Эти результаты согласуются с сообщением о том, что при комнатной температуре или при 37 ° C с гетерозиготной экспрессией рецепторов α1 (A322D) β2γ2S наблюдалась внутриклеточная задержка ER и связанная с ER деградация мутантных субъединиц до сборки рецептора (Gallagher et al., 2005), а также указывает на то, что присоединение EYFP или ECFP к субъединице γ2S не изменяет ее зависимый от температуры транспорт или укладку.

    Уменьшение поверхностного рецептора и увеличение внутриклеточного рецептора с повышением температуры происходило быстро в гетерозиготных мутантных субъединицах γ2 рецепторов α1β2γ2 в гетерологичных клетках

    Потому что все гетерозиготные α1β2γ2S (R43Q), α1β2γ2γS (αS1β2X) и α1β2γ2γ (αS1β2X) и рецепторы развивали обширную внутриклеточную локализацию с 30-минутной инкубацией при повышенной температуре (40 ° C), мы определили, как скоро внутриклеточная локализация произошла после повышения температуры.Используя гетерозиготные рецепторы α1β2γ2S (K289M), мы обнаружили быстрое изменение поверхности мембраны и внутриклеточной локализации рецептора. Клетки COS-7 котрансфицировали гетерозиготными рецепторами α1β2γ2S (K289M) с субъединицами γ2S дикого типа, меченными ECFP, и мутантной субъединицей γ2S, меченными EYFP (фиг. 3), и поддерживали при 37 ° C. Чашку для культивирования переносили на предметный столик микроскопа, который нагревали до 40 ° C. Через 5 мин на нагретой ступени рецепторы проявили слившуюся бирюзовую окраску как на поверхности, так и внутри клетки (рис.3, 5 мин, внизу, красное поле). В течение следующих 6 мин при 40 ° C интенсивность поверхностных рецепторов быстро уменьшалась, а интенсивность и количество внутриклеточных рецепторов быстро увеличивались (рис. 3, 7 мин и 11 мин, внизу, красные прямоугольники).

    Рисунок 3.

    Уменьшение поверхностного рецептора и увеличение внутриклеточного удерживания с повышенной температурой в мутантных субъединицах γ2 (K289M), содержащих субъединицу α1β2γ2, происходило быстро и динамично в гетерологичных клетках. Репрезентативные изображения иллюстрируют быстрое время восстановления гетерозиготных поверхностных рецепторов α1β2γ2S-ECFP / γ2S (K289M) -EYFP в клетках COS-7.Клетки котрансфицировали гетерозиготными рецепторами α1β2γ2S / γ2S (K289M) с γ2S дикого типа, меченным ECFP, и мутантной субъединицей γ2S, меченной EYFP. Рецепторы отображали слитый бирюзовый цвет как на поверхности, так и внутри клетки после инкубации при 40 ° C в течение 5 минут (область, заштрихованная). При инкубации при 40 ° C в течение быстрого времени интенсивность флуоресценции поверхностных рецепторов постепенно уменьшалась (7 и 11 мин, нижняя панель, красные поля) с потерей голубого цвета на поверхности клеток (изменение голубого цвета в красном прямоугольник, красная стрелка), а интенсивность внутриклеточной флуоресценции прогрессивно увеличивалась с накоплением внутриклеточных рецепторов (изменение голубого цвета зарегистрированного изображения в красном прямоугольнике; красная двойная стрелка).wt, субъединицы дикого типа, меченные ECFP; mut, мутантные субъединицы, меченные EYFP; co, совместная локализация всех каналов ECFP и EYFP.

    Снижение количества поверхностных гетерозиготных мутантных рецепторов α1β2γ2, содержащих субъединицу γ2, происходило быстро при повышенной температуре в нейронах гиппокампа

    Поскольку нейроны могут иметь различный механизм доставки, необходимо определить влияние повышенной температуры на поверхностную экспрессию рецепторов дикого типа и мутантных рецепторов. Чтобы исследовать динамику поверхности рецептора в нейронах, субъединицы γ2L дикого типа и мутантного γ2L (Q351X) крысы, меченные pH-фтором, коэкспрессировали с субъединицами α1 и β2 крысы в ​​нейронах гиппокампа в течение 6 дней.PHluorin должен эффективно генерировать флуоресценцию только на поверхности клетки и не должен вызывать флуоресценции или давать минимальную флуоресценцию при кислых уровнях pH (pH <6,5), характерных для везикулярных компартментов. Через 6 дней флуоресценция, связанная с субъединицей γ2L, была видна и проявлялась в виде точек на нейронах, экспрессирующих рецепторы как дикого типа, так и мутантные (фиг.4 A ) (см. Дополнительные рисунки 1 и 2 для увеличенных изображений, стрелки доступны на www. .jneurosci.org в качестве дополнительного материала). Поскольку pHluorin флуоресцирует только на поверхности, точки на нейронах считались поверхностными рецепторами.Нейроны, трансфицированные гетерозиготными мутантными рецепторами, имели меньше флуоресцентных точек по сравнению с рецепторами дикого типа из тех же областей (рис. 4 B ), что указывает на меньшее количество рецепторов, передаваемых на поверхность в нейронах. Флуоресцентные точки с рецепторами дикого типа показали минимальное снижение флуоресценции через 40 минут при 40 ° C, тогда как флуоресцентные точки с гетерозиготными мутантными рецепторами показали значительное снижение флуоресценции в течение 20 минут при 40 ° C. После инкубации при 40 ° C в течение 30 мин было больше потерь мутантов, экспрессирующих точки, чем рецепторов дикого типа, при сравнении общего количества точек в одних и тех же областях выбранных нейронов (рис.4 B ). Эта потеря, вероятно, не была вызвана экспериментальными манипуляциями, такими как фотообесцвечивание, потому что не было заметной потери точек после инкубации при 37 ° C в течение того же периода времени (данные не показаны). Быстрое снижение экспрессии поверхностных рецепторов и увеличение внутриклеточной локализации как в гетерологичных клетках, так и в нейронах предполагают, что дефицит рецепторов и / или ускоренный эндоцитоз были очень динамичными и быстрыми.

    Рисунок 4.

    Быстрое восстановление гетерозиготных рецепторов α1β2γ2 / α1β2γ2 (Q351X) с повышенной температурой на поверхности мембраны нейронов гиппокампа. A , Гетерозиготный рецептор α1β2γ2L-pHluorin / α1β2γ2L (Q351X) -pHluorin на поверхности нейронов гиппокампа крысы быстро снижался при повышении температуры до 40 ° C. Как показано на левых панелях, нейроны котрансфицировали гетерозиготными рецепторами α1β2γ2L-pHluorin / α1β2γ2L (Q351X) -pHluorin, и рецепторы отображались в виде точек на поверхности нейронов. При инкубации при 40 ° C флуоресцентные точки уменьшались с потерей или исчезновением флуоресценции на поверхности клеток (красные стрелки).TI, переданное изображение; wt, рецепторы α1β2γ2L-pHфторина дикого типа; mut, гетерозиготные мутантные рецепторы α1β2γ2L-pHluorin / α1β2γ2L (Q351X) -pHluorin. B , Кластеры мембранной поверхностной флуоресценции гетерозиготных мутантных рецепторов α1β2γ2L-pHluorin / α1β2γ2L (Q351X) -pHluorin были снижены после инкубации при 40 ° C в разное время по сравнению с рецепторами дикого типа, измеренными на эквивалентных площадях, и были дополнительно снижены после 20-минутная инкубация при 40 ° C по сравнению с пунктами флуоресценции рецептора в тех же областях.Во всех группах данные представляют собой среднее значение ± SEM ( n = 10–14 нейронов от 4 трансфекций; * p <0,05 по сравнению с диким типом в те же моменты времени; p <0,05 по сравнению с той же мутацией после инкубации при 40 ° C в течение 3 мин; двусторонний непарный тест Стьюдента t ).

    Токи рецепторов α1β2γ2S дикого типа были обратимо уменьшены при повышенной температуре

    Затем мы определили температурную зависимость токов рецепторов α1β2γ2S дикого типа.Амплитуда пика рецептора дикого типа была значительно снижена после инкубации при 40 ° C в течение 2,5 ч (рис. 5 A , B ), но не уменьшилась после инкубации при 40 ° C в течение 30 минут (данные не показаны) до 1 h (Рис.5 C , D ). После инкубации при 40 ° C в течение 2,5 ч, только минимальный ток вызывается насыщающей концентрацией ГАМК (1 мМ) (рис. 5 A , B ). Однако во время восстановления при 25 ° C амплитуда пикового тока тех же клеток увеличивалась в 30 раз за 45 минут и затем оставалась стабильной в течение как минимум 2 часов, что позволяет предположить, что при 25 ° C требуется ~ 45 минут для полного восстановления α1β2γ2S. рецепторов от снижения поверхностных рецепторов, вызванного повышенной температурой.Результаты также демонстрируют, что уменьшение поверхностных рецепторов α1β2γ2S дикого типа, продуцируемое уменьшением трафика или ускоренным эндоцитозом при повышенной температуре, было обратимым.

    Рисунок 5.

    Рецепторы GABA A , содержащие субъединицу γ2S дикого типа и мутантные, продемонстрировали дефицит трафика / рециклинга при повышенной температуре. A , Репрезентативные токи представлены из одной клетки, экспрессирующей рецепторы α1β2γ2S дикого типа, восстанавливающейся при 25 ° C из 2.5 ч инкубации при 40 ° C. B , Амплитуды пикового тока рецепторов дикого типа увеличивались в течение 45 минут при 25 ° C, а затем стабилизировались после инкубации при 40 ° C в течение 2,5 часов. Ордината обозначает амплитуды тока в каждый момент времени относительно амплитуды тока, полученной через 120 мин после инкубации при 25 ° C. Данные были усреднены по четырем ячейкам. C , Представлены типичные токи, которые были записаны при комнатной температуре из клеток, которые инкубировали при 40 ° C в течение 1 часа. D , мутантные рецепторы, содержащие субъединицу γ2S, зараженные 40 ° C, имели пониженные пиковые токи по сравнению с рецепторами дикого типа и с такими же мутантными рецепторами, содержащими субъединицу γ2S, при 37 ° C. В каждой группе данные представляют собой среднее значение ± SEM ( n = 12-17; * p <0,05 по сравнению с диким типом при 37 ° C; p <0,05 и †† p < 0,01 по сравнению с диким типом при 40 ° C; § p <0,05 и §§§ p <0.001 против тех же мутаций при 37 ° C; двусторонний непарный тест Стьюдента t ). Все токи регистрировали в клетках HEK293T при поднятии цельноклеточных конфигураций и фиксировали напряжение на уровне -50 мВ.

    Содержащие мутантную субъединицу γ2S, но не содержащие субъединицу α1 (A322D), токи рецептора α1β2γ2S были дополнительно уменьшены за счет повышения температуры рецептора при комнатной температуре (25 ° C) после инкубации при 37 ° C или в течение 30 мин после 1 ч инкубации при 40 ° C (рис.5

    С ). Пиковые токи α1β2γ2S (R43Q), α1β2γ2S (K289M) и α1β2γ2S (Q351X) были существенно снижены по сравнению с токами дикого типа после инкубации при 37 ° C (фиг. 5 D , закрашенные столбцы). Пиковые гетерозиготные токи α1β2γ2S (R43Q), α1β2γ2S (K289M) и α1β2γ2S (Q351X) были существенно снижены через 1 час при 40 ° C (рис. 5 C ) по сравнению с токами дикого типа после инкубации при 37 ° C или 1 ч инкубации при 40 ° C или сравнение с гетерозиготными токами после инкубации при 37 ° C (рис.5 D ).

    Гетерозиготные токи рецептора α1 (A322D) β2γ2S были значительно снижены по сравнению с токами дикого типа, зарегистрированными при 25 ° C после инкубации при 37 ° C (фиг. 5 D , wt и A322D, закрашенные столбцы). Однако, в отличие от результатов, полученных с рецепторами, содержащими мутантные субъединицы γ2S, токи, полученные от гетерозиготных рецепторов α1 (A322D) β2γ2S после 1 ч инкубации при 40 ° C, не были дополнительно уменьшены по сравнению с токами, полученными после инкубации при 37 ° C (рис. .5 D , A322D, заполненные и открытые столбцы).

    Обсуждение

    Колебания температуры влияют на большинство клеточных событий, а повышение температуры вызывает некоторые неврологические расстройства, включая фебрильные судороги и эпизодическую лихорадочную атаксию (кальциевые каналы, CACN1A) (Subramony et al., 2003). Было показано, что изменения температуры влияют на состояние плазматической мембраны (Thompson et al., 1985) и синаптическую передачу (Volgushev et al., 2000). Например, было показано, что рециклинг синаптических пузырьков зависит от температуры.Размер рециркулирующих везикул вдвое больше, а скорость эндоцитоза и экзоцитоза выше при физиологической температуре, чем при комнатной температуре (Micheva and Smith, 2005). Хотя динамическая температурная зависимость оборота рецепторов GABA A неясна, есть доказательства того, что ингибирующая синаптическая сила может быть модулирована в течение 10 минут за счет привлечения более функционального рецептора GABA A к постсинаптической плазматической мембране (Wan et al., 1997 ).

    Основа общего фенотипа фебрильных припадков, возникающего в результате мутаций в субъединицах рецептора GABA A , γ2 (R43Q), γ2 (K289M) и γ2 (Q351X), неизвестна.Предыдущие исследования показали, что каждая из мутаций эпилепсии субъединицы γ2 вызывает различные изменения рецепторной функции, которые приводят к растормаживанию и, следовательно, к афебрильным припадкам. Мутация субъединицы γ2, γ2 (R43Q), связанная с аутосомно-доминантными абсансами в детском возрасте и фебрильными припадками, расположена на N-конце и, как предполагалось, снижает чувствительность к диазепаму (Wallace et al., 2001) или изменяет кинетику рецептора или снижает пик. амплитуда (Bianchi et al., 2002) токов рецептора α1β2γ2, вызванная удержанием и деградацией рецептора ER, что приводит к нарушению экспрессии рецептора на поверхности (Kang and Macdonald, 2004; Sancar and Czajkowski, 2004; Hales et al., 2005). Аутосомно-доминантная мутация субъединицы γ2, γ2 (K289M), связанная с GEFS +, расположена во внеклеточной петле TM2-TM3, и сообщалось, что мутация вызвала снижение пикового тока рецептора α1β2γ2 в ооцитах (Baulac et al., 2001). Однако мы сообщили, что мутация вызвала ускоренную дезактивацию каналов и сокращение времени открытия одноканальных каналов (Bianchi et al., 2002) с нормальной амплитудой пика при регистрации при комнатной температуре (25 ° C), что свидетельствует о дефекте стробирования. В другой небольшой аутосомно-доминантной родословной GEFS + мутация субъединицы γ2, γ2 (Q351X), вводит преждевременный стоп-кодон с потерей 78 C-концевых аминокислот.Сообщалось, что гомозиготная экспрессия усечения субъединицы γ2 (Q351X) полностью устраняет токи α1β2γ2, а использование субъединицы γ2 (Q351X), меченной флуоресцентным эпитопом, выявляет удержание в ER гомозиготных рецепторов α1β2γ2 (Q351X).

    Наши результаты продемонстрировали, что при гетерозиготной экспрессии каждый из этих рецепторов, содержащих мутацию субъединицы γ2S, имел пониженную экспрессию белка субъединицы γ2S на поверхности при 37 ° C и дополнительное снижение поверхностной экспрессии при повышенной температуре, что свидетельствует о сниженном комплементе рецепторов α1β2γ2S на поверхности клетки. .Кроме того, мы продемонстрировали, что все три гетерозиготных рецептора имели сниженную поверхностную экспрессию белка субъединицы α1 при 37 ° C и дополнительно снижали поверхностную экспрессию при повышенной температуре. Из этих результатов мы заключаем, что пентамерные рецепторы α1β2γ2S были восстановлены на поверхности и что не было компенсаторного увеличения рецепторов α1β2 на клеточной поверхности, когда рецепторы, содержащие мутации, подвергались воздействию повышенной температуры.

    В регуляторе трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) внутриклеточный перенос мутантных белков был тщательно изучен.Наиболее распространенная мутация муковисцидоза в гене CFTR (ΔF508) приводит к белку, который не созревает конформационно и не выходит из ER на поверхность клетки (Gelman and Kopito, 2002). Однако при более низкой температуре значительный мутантный белок сворачивается и транспортируется к поверхности плазматической мембраны (Kopito, 1999). Следовательно, рецепторы как дикого типа, так и мутантные рецепторы достигли поверхности и оба были интернализованы за счет эндоцитоза, но мутантный белок был гораздо более подвержен эндоцитозу, чем белок дикого типа (Heda et al., 2001). Точно так же понимание температурной зависимости, скорости и величины динамического цикла мембранных поверхностных рецепторов дикого типа и мутантных гетерозиготных рецепторов GABA A будет иметь решающее значение для понимания быстрого изменения поверхностных рецепторов GABA A , продуцируемых повышенной температурой.

    В соответствии с тем фактом, что все рецепторы, содержащие мутацию гетерозиготной субъединицы γ2S, имеют дальнейшее снижение поверхностной экспрессии с повышенной температурой, наши данные конфокальной микроскопии и электрофизиологические данные также подтверждают вывод о том, что повышенная температура приводит к дополнительному рецептору, локализованному во внутриклеточных компартментах, включая ER.Интересно, что увеличенные внутриклеточные рецепторы были не только мутантными, но и коэкспрессируемыми рецепторами дикого типа, что позволяет предположить, что может иметь место совместное перемещение рецепторов дикого типа и мутантных рецепторов или доминантно-негативный эффект мутантных рецепторов. Важно отметить, что динамическое уменьшение поверхности рецептора, вызванное ускоренным эндоцитозом и / или повышенным удерживанием, было обнаружено <10 мин после повышения температуры в гетерозиготных рецепторах α1β2γ2S, содержащих субъединицу γ2 (K289M). Наше предыдущее исследование рецепторов γ2 (R43Q) выявило усиленное удержание мутантных рецепторов в ER при 37 ° C, но динамический температурно-зависимый оборот, вызванный эндоцитозом поверхностных рецепторов, не был описан.В нейронах снижение поверхностного рецептора можно было обнаружить в течение 20 мин после повышения температуры в гетерозиготных рецепторах α1β2γ2L, содержащих субъединицу γ2 (Q351X) (рис. 4). В нейронах субъединица γ2 важна для кластеризации рецепторов и гефирина (Wang et al., 1999; Alldred et al., 2005). Возможно, что любая вызывающая заболевание мутация в субъединицах γ2 может поставить под угрозу транспорт рецепторов и / или эндоцитотический рециклинг, и что этот дефект переноса может усугубиться повышенной температурой.Однако неизвестно, повлияет ли и как повышенная температура на интернализацию рецептора и / или прямую транспортировку рецепторов к поверхностной мембране. Тем не менее, быстрое снижение поверхностных рецепторов, наблюдаемое как в гетерологичных клетках, так и в нейронах, может объяснить, почему у детей, несущих одну из мутаций субъединицы γ2, могут быть припадки, связанные с повышением температуры, заключение, которое должно быть подтверждено in vivo .

    В отличие от гетерозиготных мутантных рецепторов, содержащих субъединицу γ2S, гетерозиготные рецепторы α1 (A322D), содержащие субъединицу α1 (A322D), не обладают зависимым от температуры снижением тока.Это может быть связано со специфическим эффектом мутации субъединицы α1 (A322D) на экспрессию рецептора α1β2γ2S. Мы продемонстрировали, что мутация субъединицы α1 (A322D) снижает экспрессию субъединицы α1 (A322D), но не α1, после трансляции, но до сборки рецептора, что приводит к ER-ассоциированной деградации (Gallagher et al., 2005). Таким образом, мутантные рецепторы α1β2γ2S, содержащие субъединицу α1, не собираются, а мембранные рецепторы α1β2γ2S почти исключительно содержат субъединицы α1 дикого типа и не подвержены температурно-зависимым эффектам.Напротив, мы продемонстрировали, что хотя доставка мутантных субъединиц γ2 рецепторов α1β2γ2S на поверхность является недостаточной, на поверхности присутствуют как мутантные рецепторы, так и рецепторы дикого типа (Macdonald et al., 2004). Кроме того, у нас есть доказательства того, что гетерозиготные рецепторы дикого типа и мутантные α1β2γ2S (Q351X) взаимодействуют с трафиком, что позволяет предположить, что чувствительные к температуре мутантные рецепторы, содержащие субъединицу γ2, взаимодействуют с рецепторами дикого типа, изменяя трафик / эндоцитоз как дикого типа. и мутантные рецепторы.

    Наши данные также предполагают, что рецепторы α1β2γ2S дикого типа нарушают транспорт во время длительного повышения температуры. После инкубации в течение 2,5 ч при 40 ° C пиковая амплитуда тока всей клетки из клеток, экспрессирующих рецепторы дикого типа, увеличилась в 30 раз в течение 45 минут при комнатной температуре и затем оставалась стабильной в течение следующих 2 часов, что позволяет предположить, что требуется ~ 45 минут. для полного восстановления рецепторов α1β2γ2S от дефицита транспорта, вызванного повышенной температурой. Наши данные также предполагают, что дефицит трафика α1β2γ2S рецепторов дикого типа при повышенной температуре был обратимым.

    GABA Рецепторы A , содержащие мутантные субъединицы γ2, связанные с фебрильными припадками и GEFS +, нарушают функцию канала αβγ2, тем самым снижая порог нефебрильных припадков. Мы показали, что транспорт рецептора α1β2γ2S дикого типа также уязвим к высокой температуре, но в меньшей степени. Поскольку субъединица γ2 имеет решающее значение для переноса рецепторов, кластеризации и поддержания синапсов, любые мутации, вызывающие неправильное сворачивание и нарушение сборки и удержания ER, повышенную деградацию или быстрый эндоцитоз, могут привести к снижению поверхностной экспрессии и ингибирующей синаптической силе в нейронах, которая будет ухудшаться из-за лихорадка, приводящая к фебрильным судорогам.Наше открытие, что поверхностная экспрессия рецепторов GABA A , содержащих мутантные субъединицы γ2S, но не содержащих мутацию субъединицы α1 (A322D), уязвима к повышенной температуре и что все три мутации субъединицы γ2S рецептора GABA A показали быстрое нарушение доставки рецептора или ускоренный эндоцитоз при повышенной температуре может объяснить, почему фебрильные судороги провоцируются лихорадкой у лиц, несущих мутации субъединицы γ2S, но не α1 (A322D).

    Ссылки

    1. Alldred MJ, Mulder-Rosi J, Lingenfelter SE, Chen G, Luscher B (2005) Отдельные домены субъединиц γ2 опосредуют кластеризацию и синаптическую функцию постсинаптических рецепторов GABA A и гефирина. J Neurosci 25: 594–603.

    2. Baulac S, Huberfeld G, Gourfinkel-An I, Mitropoulou G, Beranger A, Prud’homme JF, Baulac M, Brice A, Bruzzone R, LeGuern E (2001) Первое генетическое свидетельство ГАМК (A ) дисфункция рецепторов при эпилепсии: мутация в гене субъединицы гамма2.Нат Генет 28: 46–48.

    3. Baulac S, Gourfinkel-An I, Nabbout R, Huberfeld G, Serratosa J, LeGuern E, Baulac M (2004) Лихорадка, гены и эпилепсия. Ланцет Neurol 3: 421–430.

    4. Бендер Р.А., Солеймани С.В., Брюстер А.Л., Нгуен С.Т., Бек Х., Матерн Г.В., Барам Т.З. (2003) Повышенная экспрессия специфического активированного гиперполяризацией циклического катионного канала, управляемого нуклеотидами (HCN), в выживших зубчатых венах извилины гранулярных клеток человека и экспериментального эпилептического гиппокампа.J Neurosci 23: 6826–6836.

    5. Bianchi MT, Song L, Zhang H, Macdonald RL (2002) Два разных механизма растормаживания, вызываемые мутациями рецептора GABA A , связанными с эпилепсией у людей. J Neurosci 22: 5321–5327.

    6. Chong ZZ, Lin SH, Kang JQ, Maiese K (2003) Эритропоэтин предотвращает раннюю и позднюю гибель нейронов посредством модуляции Akt1 и индукции каспаз 1, 3 и 8. J Neurosci Res 71: 659– 669.

    7. Connolly CN, Uren JM, Thomas P, Gorrie GH, Gibson A, Smart TG, Moss SJ (1999) Субклеточная локализация и эндоцитоз гомомерных вариантов сплайсинга субъединицы гамма 2 рецепторов типа A гамма-аминомасляной кислоты.Mol Cell Neurosci 13: 259–271.

    8. Cossette P, Liu L, Brisebois K, Dong H, Lortie A, Vanasse M, Saint-Hilaire JM, Carmant L, Verner A, Lu WY, Wang YT, Rouleau GA (2002) Мутация GABRA1 при аутосомно-доминантной форме юношеской миоклонической эпилепсии. Нат Генет 31: 184–189.

    9. Dube C, Brunson KL, Eghbal-Ahmadi M, Gonzalez-Vega R, Baram TZ (2005a) Эндогенный нейропептид Y предотвращает рецидив экспериментальных фебрильных припадков за счет увеличения судорожного порога.J Mol Neurosci 25: 275–284.

    10. Dube C, Vezzani A, Behrens M, Bartfai T., Baram TZ (2005b) Интерлейкин-1бета способствует возникновению экспериментальных фебрильных припадков. Энн Нейрол 57: 152–155.

    11. Essrich C, Lorez M, Benson JA, Fritschy JM, Luscher B (1998) Постсинаптическая кластеризация основных подтипов рецепторов GABAA требует субъединицы гамма 2 и гефирина. Nat Neurosci 1: 563–571.

    12. Gallagher MJ, Shen W, Song L, Macdonald RL (2005) Удержание эндоплазматического ретикулума и связанная с этим деградация мутации эпилепсии рецептора GABAA, которая вставляет аспартат в трансмембранный сегмент M3 субъединицы альфа-1.J Biol Chem 280: 37995–38004.

    13. Гельман М.С., Копито Р.Р. (2002) Спасение конформации белка: перспективы фармакологической терапии муковисцидоза. Дж. Клин Инвест 110: 1591–1597.

    14. Hales TG, Tang H, Bollan KA, Johnson SJ, King DP, McDonald NA, Cheng A, Connolly CN (2005) Эпилептическая мутация gamma2 (R43Q) нарушает высококонсервативный сайт межсубъединичного контакта , нарушая биогенез рецепторов ГАМК. Mol Cell Neurosci 29: 120–127.

    15. Харкин Л.А., Баузер Д.Н., Диббенс Л.М., Сингх Р., Филлипс Ф., Уоллес Р.Х., Ричардс М.К., Уильямс Д.А., Малли Дж.С., Беркович С.Ф., Шеффер И.Е., Петру С. (2002) Усечение ГАБА ( А) субъединица гамма2 рецептора в семье с генерализованной эпилепсией с фебрильными припадками плюс. Am J Hum Genet 70: 530–536.

    16. Hauser WA (1994) Распространенность и частота судорожных расстройств у детей. Эпилепсия 35: [Дополнение 2], S1 – S6.

    17. Heda GD, Tanwani M, Marino CR (2001) Мутация Delta F508 укорачивает биохимический период полужизни CFTR плазматической мембраны в поляризованных эпителиальных клетках.Am J Physiol Cell Physiol 280: C166 – C174.

    18. Kang J-Q, Macdonald RL (2004) Мутация субъединицы R43Q γ2 рецептора GABA A , связанная с абсансной эпилепсией у детей и фебрильными припадками, вызывает удержание рецепторов α1β2γ2S в эндоплазматическом ретикулуме. J Neurosci 24: 8672–8677.

    19. Keller CA, Yuan X, Panzanelli P, Martin ML, Alldred M, Sassoe-Pognetto M, Luscher B (2004) Субъединица γ2 рецепторов GABA A является субстратом для пальмитоилирования посредством GODZ.J Neurosci 24: 5881–5891.

    20. Kopito RR (1999) Биосинтез и деградация CFTR. Physiol Rev 79: S167 – S173.

    21. Macdonald RL, Gallagher MJ, Feng H-J, Kang J (2004) GABA A рецепторные эпилептические мутации. Biochem Pharmacol 68: 1497–1506.

    22. Мичева К.Д., Смит С.Дж. (2005) Сильное влияние субфизиологической температуры на функцию и пластичность пресинаптических окончаний млекопитающих.J Neurosci 25: 7481–7488.

    23. Rathenberg J, Kittler JT, Moss SJ (2004) Пальмитоилирование регулирует кластеризацию и стабильность рецепторов GABAA на клеточной поверхности. Mol Cell Neurosci 26: 251–257.

    24. Rich SS, Annegers JF, Hauser WA, Anderson VE (1987) Комплексный сегрегационный анализ фебрильных судорог. Am J Hum Genet 41: 249–257.

    25. Sancar F., Czajkowski C (2004) Мутация рецептора GABAA, связанная с эпилепсией человека (gamma2R43Q), нарушает экспрессию рецепторов алфавита-гамма на клеточной поверхности.J Biol Chem 279: 47034–47039.

    26. Schweizer C, Balsiger S, Bluethmann H, Mansuy IM, Fritschy JM, Mohler H, Luscher B (2003) Субъединица гамма 2 рецепторов ГАМК (A) необходима для поддержания рецепторов в зрелых синапсах. Mol Cell Neurosci 24: 442–450.

    27. Subramony SH, Schott K, Raike RS, Callahan J, Langford LR, Christova PS, Anderson JH, Gomez CM (2003) Новая мутация CACNA1A вызывает лихорадочную эпизодическую атаксию с интерктальным дефицитом мозжечка.Энн Нейрол 54: 725–731.

    28. Томпсон С.М., Масукава Л.М., Принц Д.А. (1985) Температурная зависимость внутренних свойств мембраны и синаптических потенциалов в нейронах СА1 гиппокампа in vitro. J Neurosci 5: 817–824.

    29. Волгушев М., Видясагар Т.Р., Чистякова М., Эйсель Ю.Т. (2000) Синаптическая передача в неокортексе при обратимом охлаждении. Неврология 98: 9–22.

    30. Wallace RH, Marini C, Petrou S, Harkin LA, Bowser DN, Panchal RG, Williams DA, Sutherland GR, Mulley JC, Scheffer IE, Berkovic SF (2001) Мутантный рецептор ГАМК (A) гамма2- субъединица в детском возрасте эпилепсия и фебрильные судороги.Нат Генет 28: 49–52.

    31. Wan Q, Xiong ZG, Man HY, Ackerley CA, Braunton J, Lu WY, Becker LE, MacDonald JF, Wang YT (1997) Рекрутирование функциональных рецепторов ГАМК (A) в постсинаптические домены инсулином. Nature 388: 686–690.

    32. Wang H, Bedford FK, Brandon NJ, Moss SJ, Olsen RW (1999) GABA (A)-рецептор-ассоциированный белок связывает рецепторы GABA (A) и цитоскелет. Природа 397: 69–72.

    Лихорадочные припадки после детских прививок, включая вакцинацию против гриппа

    Что такое фебрильные судороги?

    Слово «лихорадочный» относится к лихорадке.Припадок — это судорога или припадок неконтролируемых движений тела. «Лихорадочный припадок» относится к припадку / судороге, связанному с лихорадкой у ребенка. Лихорадочные припадки обычно длятся около одной или двух минут и могут возникать при любом заболевании, вызывающем лихорадку, например, простуде, гриппе или ушной инфекции. Чаще всего они возникают при температуре 102 ° F (38,9 ° C) или выше, но также могут возникать при более низкой температуре тела или при понижении температуры. Человек, испытывающий фебрильный приступ, может потерять сознание.

    У кого вероятны фебрильные судороги?

    Большинство фебрильных судорог случается у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. До 5% детей раннего возраста будут иметь по крайней мере один фебрильный приступ. Чаще всего у детей возникают фебрильные судороги в возрасте от 14 до 18 месяцев.

    Примерно у 1 из 3 детей, у которых случается один фебрильный припадок, в детстве будет больше фебрильных припадков. Если у кого-то из ближайших родственников ребенка (брата, сестры или родителя) были фебрильные судороги, у этого ребенка с большей вероятностью будет фебрильный приступ.

    Насколько серьезны фебрильные судороги?

    Лихорадочные припадки могут пугать, но почти все дети с фебрильными припадками быстро выздоравливают, после этого становятся здоровыми и не имеют стойких неврологических повреждений. Лихорадочные судороги не повышают вероятность развития у детей эпилепсии или любого другого судорожного расстройства.

    Могут ли вакцины против гриппа вызывать фебрильные судороги у детей?

    Вакцины могут вызывать лихорадку, но фебрильные судороги после вакцинации редки. Важно отметить, что заболевание гриппом также может вызвать фебрильные судороги.

    Заболевание гриппом может вызывать у детей высокую температуру и фебрильные судороги. Вакцина против гриппа может защитить детей от заболевания гриппом и его осложнений (значок pdf, рекомендованные в 2017 г. для детей от рождения до 6 лет [269 КБ, 2 страницы]). Вакцина против гриппа не может вызвать грипп из-за своего способа изготовления. Для получения дополнительной информации см. Заблуждения о сезонных вакцинах от гриппа и гриппа.

    В США было проведено несколько исследований с участием детей, чтобы выяснить, есть ли повышенный риск фебрильных судорог после вакцинации против гриппа.

    CDC внимательно изучил данные о фебрильных припадках и рассмотрел преимущества вакцинации детей от этих болезней и решил, что не следует вносить никаких изменений в рекомендации по иммунизации детей.

    Как CDC контролирует безопасность вакцин?

    CDC и Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) внимательно следят за безопасностью вакцин, одобренных для использования в США. CDC использует две основные системы для мониторинга безопасности вакцин против гриппа:

    1. Система сообщений о побочных эффектах вакцин (VAERS): система раннего предупреждения, которая помогает CDC и FDA отслеживать проблемы после вакцинации.Любой желающий может сообщить в VAERS о возможных побочных эффектах вакцины. Как правило, отчеты VAERS не могут определить, было ли побочное действие вызвано вакциной, но эти отчеты могут помочь определить, необходимы ли дальнейшие исследования.
    2. Vaccine Safety Datalink (VSD): сотрудничество между CDC и восемью интегрированными организациями здравоохранения, которое проводит постоянный мониторинг безопасности вакцин и углубленный анализ данных о безопасности вакцин.

    Узнайте больше о мониторинге безопасности вакцин в разделе «Мониторинг безопасности вакцин» CDC.

    Можно ли сообщать в CDC о фебрильных судорогах после детской вакцинации?

    Да. О лихорадочных припадках после вакцинации можно сообщать в CDC через Систему сообщений о побочных эффектах вакцин (VAERS). Ваш врач может отправить этот отчет, или вы можете сделать это самостоятельно с помощью внешнего значка веб-сайта VAERS.

    Где я могу узнать больше о фебрильных припадках?

    Чтобы узнать больше о фебрильных судорогах, посетите следующие сайты:

    Начало страницы

    Обследование и лечение ребенка с фебрильными припадками

    1.Росман Н.П. Обследование ребенка, у которого судороги с лихорадкой. Препараты для педиатрии . 2003; 5: 457–61 ….

    2. Параметр практики: длительное лечение ребенка с простыми фебрильными припадками. Американская академия педиатрии. Комитет по повышению качества, Подкомитет по фебрильным изъятиям. Педиатрия . 1999; 103 (6 пт 1): 13079.

    3. Baumann RJ. Технический отчет: лечение ребенка с простыми фебрильными припадками. Педиатрия .1999; 103: e86.

    4. Шиннар С, Глаузер Т.А. Лихорадочные судороги. J Детский нейрол . 2002; 17 (приложение 1): S4452.

    5. Pal DK, Куглер С.Л., Мандельбаум Д.Е., Дурнер М. Фенотипические особенности семейных фебрильных приступов: исследование случай-контроль. Неврология . 2003. 60: 410–4.

    6. Дауд А.С., Батиха А, Абу-Эктейш Ф, Gharaibeh N, Аджлуни С, Хиджази С. Железный статус: возможный фактор риска первого фебрильного приступа. Эпилепсия . 2002; 43: 740–3.

    7. Таркка р., Паакко Э, Пухтинен Дж., Ухари М, Рантала Х. Лихорадочные судороги и мезиальный височный склероз: нет связи в долгосрочном исследовании. Неврология . 2003. 60: 215–218.

    8. Лущак М. Оценка и лечение младенцев и детей раннего возраста с лихорадкой. Ам Фам Врач . 2001; 64: 1219–26.

    9. Надзиратель ЧР, Зибулевский Ж, Булава S, Золото C, Гауш-Хилл М.Оценка и лечение фебрильных судорог в условиях поликлиники и отделения неотложной помощи. Энн Эмерг Мед . 2003. 41: 215–22.

    10. Шах С.С., Альперн ER, Цверлинг L, Рид-младший, Макгоуэн К.Л., Bell LM. Низкий риск бактериемии у детей с фебрильными судорогами. Arch Pediatr Adolesc Med . 2002; 156: 469–72.

    11. Пантелл Р.Х., Ньюман ТБ, Бернцвейг J, Бергман Д.А., Така-яма Дзи, Сегал М, и другие.Управление и результаты лечения лихорадки в раннем младенчестве. ЯМА . 2004; 291: 1203–12.

    12. Вестергаард М, Hviid A, Мадсен К.М., Wohlfahrt J, Торсен П., Шендель Д., и другие. Вакцинация MMR и фебрильные судороги: оценка уязвимых подгрупп и долгосрочный прогноз. ЯМА . 2004; 292: 351–7.

    13. Научите SJ, Гейл П.А. Заболеваемость бактериемией, инфекциями мочевыводящих путей и неожиданным бактериальным менингитом у детей с фебрильными судорогами. Скорая помощь педиатру . 1999; 15: 9–12.

    14. Trainor JL, Хэмперс ЛК, Круг ЮВ, Листерник Р. Дети, впервые перенесшие простые фебрильные судороги, имеют низкий риск серьезных бактериальных заболеваний. Acad Emerg Med . 2001; 8: 781–7.

    15. МакАби Г. Н., Wark JE. Практический подход к неосложненным приступам у детей. Ам Фам Врач . 2000. 62: 1109–16.

    16. Оффринга М, Мойер В.А.Доказательный подход к лечению судорог, связанных с лихорадкой, у детей. Вест Дж. Мед. . 2001; 175: 254–259.

    17. Уэмура Н., Окумура А, Негоро Т, Ватанабэ К. Клинические особенности доброкачественных судорог при гастроэнтерите легкой степени. Мозг Дев . 2002; 24: 745–9.

    18. Чедвик DJ 2-й. Фебрильные судороги: обзор. Минн Мед . 2003. 86: 41–3.

    19. Хиртц Д., Ашвал С, Берг А, Беттис Д, Кэмфилд C, Кэмфилд П, и другие.Параметр практики: оценка первого нефебрильного приступа у детей: отчет подкомитета по стандартам качества Американской академии неврологии, Общества детской неврологии и Американского общества эпилепсии. Неврология . 2000; 55: 616–23.

    20. Хиртц Д., Берг А, Беттис Д, Кэмфилд C, Кэмфилд П, Крамрин П, и другие. Параметр практики: лечение ребенка с первым неспровоцированным припадком: отчет Подкомитета по стандартам качества Американской академии неврологии и Практического комитета Общества детской неврологии. Неврология . 2003. 60: 166–75.

    21. Appleton R, Чунара I, Мартленд Т, Филлипс Б, Скотт Р., Уайтхаус У. Лечение судорожного эпилептического статуса у детей. Рабочая группа по эпилептическому статусу, члены рабочей группы по статусу эпилептик. Арч Дис Детский . 2000; 83: 415–9.

    Фебрильные изъятия: обновленная информация | Архив детских болезней

    • КТ, компьютерная томография
    • ЭЭГ, электроэнцефалограмма
    • FS, фебрильный припадок
    • GEFS +, генерализованная эпилепсия и фебрильные припадки плюс
    • MELAE, Международная лига против эпилепсии
    • , магнитно-резонансная томография
    • MTLE, мезиальная височная эпилепсия
    • MTS, мезиальный височный склероз
    • TLE, височная эпилепсия

    Есть два опубликованных рабочих определения FS.В заявлении о консенсусе Национального института здравоохранения (NIH) ФС определяется как «событие в младенчестве или детстве, обычно происходящее в возрасте от трех месяцев до пяти лет, связанное с лихорадкой, но без признаков внутричерепной инфекции или определенной причины припадка». 2 Это определение исключает приступы с лихорадкой у детей, у которых ранее были афебрильные припадки. Международная лига против эпилепсии (ILAE) определяет FS как «припадок, возникающий в детстве после одного месяца жизни, связанный с лихорадочным заболеванием, не вызванным инфекцией центральной нервной системы, без предшествующих неонатальных припадков или предшествующих неспровоцированных припадков, и несоответствие критериям для других острых симптоматических приступов ». 3 Эти два определения очень похожи, отличаются только нижним возрастным пределом (три против одного месяца соответственно). Оба определения не исключают детей с предшествующими неврологическими нарушениями, не содержат конкретных температурных критериев и не определяют «припадок». Три компонента — возраст, лихорадка и припадок — являются критическими элементами в определении.

    ВОЗРАСТ

    Большинство фебрильных судорог случаются в возрасте от 6 месяцев до 3 лет с пиком заболеваемости в 18 месяцев. 4–, 6 Примерно 6–15% возникают через 4 года, а начало через 6 лет является необычным. Независимо от популяции, большинство данных подтверждают уникальную возрастную специфику чувствительности созревающего мозга к лихорадке. Хотя механизм этой повышенной восприимчивости неясен, модели на животных предполагают, что во время нормального созревания мозга наблюдается повышенная возбудимость нейронов. 7

    ЛИХОРАДКА

    По определению должно быть лихорадочное заболевание или, конечно, лихорадка.Многие фебрильные судороги возникают на ранних стадиях болезни и могут быть характерным признаком, но другие возникают во время или после начала лихорадки, 8, 9 наблюдений, которые могут частично отражать трудности как при измерении, так и при точном измерении температуры тела. маленькие дети. Нет данных, подтверждающих, что скорость повышения температуры более важна, чем достигнутая пиковая температура. 10, 11 Также неясно, может ли существовать нижний предел лихорадки, ниже которого было бы трудно поставить диагноз FS, 12 с некоторыми исследованиями, цитирующими> 38 ° C, а в других,> 38 .4 ° С. Возможно, пик лихорадки может быть связан с рецидивирующим ФС. 8, 10, 13 Дети с ФС с относительно низкой лихорадкой (<38,9 ° C), как правило, имеют начальный приступ, который имеет очаговые особенности или повторяется в рамках того же лихорадочного заболевания. 14 Не было доказано, что жаропонижающие средства снижают риск фебрильных судорог, 15, 16 , что позволяет предположить, что это может быть не сама лихорадка, вызывающая ФС. Исследования на животных предполагают возможную роль эндогенных пирогенов, таких как интерлейкин 1, которые, влияя на возбудимость нейронов, могут связывать лихорадку и судорожную активность. 17 Предварительные исследования у детей, по-видимому, подтверждают гипотезу о том, что сеть цитокинов активирована и может играть роль в патогенезе FS, 18, 19 , но точное патологическое или клиническое значение этих наблюдений пока неясно. .

    ПРИСТУПЛЕНИЕ

    Ясно, что ФС должна иметь клинический компонент — «припадок». В определении консенсуса NIH используется расплывчатый термин «событие», а не конфискация. 2 Другие эпизоды или клинические события, которые обычно могут имитировать эпилептический (и особенно тонико-клонический) припадок, включая озноб, обморок, рефлекторные аноксические припадки, периоды задержки дыхания, нарушение сознания и апноэ, также могут быть связаны с любым лихорадочным заболеванием. и должны быть исключены путем тщательного сбора анамнеза.Возможно, что у ряда детей с ФС, описанных в литературе, на самом деле могло быть одно из этих пароксизмальных неэпилептических расстройств, а не ФС.

    Фебрильные судороги обычно делятся на два типа: «простые» и «сложные». Простой ФС включает генерализованную тонико-клоническую активность без очаговых особенностей, продолжительностью менее 10 минут, без рецидива в последующие 24 часа и спонтанно разрешающейся. Сложные фебрильные приступы определяются по одному или нескольким из следующих признаков: частичное (очаговое) начало или проявление очаговых особенностей во время припадка, длительная продолжительность (более 10–15 минут) и рецидив в течение 24 часов или в рамках того же лихорадочного заболевания. 3, 4, 8, 20 Термин «сложный» в будущем может быть заменен термином «сложный» в свете новой предлагаемой классификации изъятий, в которой слова простой и сложный в классификации ILAE парциальные припадки могут исчезнуть. 1 Возможно, наиболее подходящим подходом было бы заменить любой термин — «сложный» или «сложный» точным описанием изъятия и указать, был ли FS «длительным», «очаговым» или «множественным».

    ЧАСТОТА ФЕБРИЛЬНЫХ ПРИСТУПОВ

    Популяционные исследования в Западной Европе и США показывают совокупную заболеваемость 2–5%. 20, 21 Заболеваемость в других странах мира колеблется от 5–10% (Индия), 8,8% (Япония) и 14% (Гуам). 5 Данные из развивающихся стран ограничены, возможно, потому, что может быть очень трудно отличить простую ФС от острых симптоматических (инфекционных) припадков, особенно если это вызвано малярией, вызванной falciparum. 22 От 9% до 35% всех первых ФП являются сложными, 14, 21, 23 , и это может быть важно установить при поступлении, поскольку дети с длительными или множественными ФП имеют повышенный риск развития неспровоцированные судороги. 9, 21, 24 Большой разброс в доле исходной FS, являющейся сложной (9–35%), может отражать трудности в дифференциации простой FS от сложной и, возможно, даже дифференциации FS от афебрильных приступов.Наконец, хотя сложные ФС представляют собой небольшую часть всех ФС, эпилептический статус с лихорадкой (то есть сложный ФС) составляет 25% всех эпизодов эпилептического статуса у детей. 25

    ФАКТОРЫ РИСКА

    Каковы факторы риска развития фебрильного припадка?

    Лихорадочные припадки возникают, когда у восприимчивого ребенка критического возраста повышается температура. Температура обычно выше, чем у детей контрольной группы с аналогичным заболеванием, хотя припадок не всегда возникает одновременно с пиковой температурой или обязательно в начале лихорадки. 26 Наиболее часто идентифицируемым фактором риска для FS является наличие близкого семейного анамнеза (в пределах родственников первой степени родства) FS. Чем больше пострадало родственников, тем больше риск. В когортах детей с ФП риск того, что у братьев и сестер будет ФП, составляет 10–45%. 27 Многие исследования также показали, что риск может быть увеличен из-за основного заболевания головного мозга. Преждевременные роды, задержка выписки из отделения интенсивной терапии новорожденных и задержка развития являются потенциальными маркерами субоптимальной функции мозга, но существуют противоречивые данные, окончательно связывающие эти факторы и FS, 16, 21, 24, 28– , 31 , что может частично отражать, проводилось ли исследование в больнице или в общине.Другие исследования предполагают повышенный риск заражения инфекционными заболеваниями, такими как вирус герпеса-6 человека. 32 Спровоцировать ФС может любое вирусное или бактериальное заболевание, и это также (редко) верно для иммунизации. 33, 34 Однако эти факторы являются скорее провокационными, чем факторами риска. Как правило, не менее 50% детей с фебрильными судорогами не имеют выявленных факторов риска.

    Каковы факторы риска рецидива?

    Большинство детей с ПС не испытывают дальнейших ПС, но одна треть будет; возраст, по-видимому, является единственным, самым сильным и наиболее постоянным фактором риска. 8, 9, 20, 21, 35, 36 Более половины риска реализуется в течение первого года после первоначальной FS и более 90% повторяется в течение двух лет. Семейный анамнез фебрильных приступов (но не эпилепсии) у родственника первой степени связан с повышенным риском рецидива. 8, 35, 37 Рецидивы, по-видимому, более вероятны у детей, у которых начальная FS произошла с относительно низкой лихорадкой. 8, 13, 35 Множественные начальные приступы, возникающие во время одного и того же приступа лихорадки, также, по-видимому, связаны с повышенным риском рецидива. 38 Рекуррентная FS имеет тенденцию продлеваться, если первоначальная FS была продлена. 14 Однако эпилептический фебрильный статус у нормального ребенка, по-видимому, существенно не увеличивает риск дальнейших фебрильных припадков или развития эпилепсии. 25

    Каковы факторы риска развития эпилепсии?

    Накапливающиеся эпидемиологические данные показывают, что ФС являются наиболее частым признанным предшественником эпилепсии в детстве, хотя точный риск развития эпилепсии после фебрильных судорог неясен.После первой FS 2–4% детей испытают по крайней мере один неспровоцированный приступ, что в четыре раза больше, чем в общей популяции, 4, 20, 39 , и у большинства этих детей впоследствии разовьется эпилепсия. Если смотреть с другой точки зрения, от 13% до 19% детей с афебрильными припадками уже имели один или несколько предыдущих ФП. 40 Факторы, которые постоянно повышают риск развития неспровоцированных приступов (эпилепсии) после ФС, включают семейный анамнез эпилепсии, сложные особенности и наличие ранних аномалий развития нервной системы. 4, 41 Эти факторы отличаются от факторов риска, связанных с рецидивирующими СФ, тем самым подтверждая аргумент о том, что СФ отличаются от неспровоцированных приступов. 42, 43 Принимая во внимание успехи, достигнутые в идентификации генов, относящихся к синдромам эпилепсии, включая генерализованную эпилепсию и фебрильные припадки «плюс» (GEFS +), 44 , текущий подход к оценке риска эпилепсии после ФС основан на по специфическим синдромам эпилепсии.Их можно условно разделить на две основные группы: идиопатические генерализованные эпилепсии, имеющие сильную, но сложную генетическую основу; и частичные (фокальные) эпилепсии (включая мезиальную височную эпилепсию, MTLE), которые в настоящее время считаются имеющими определенную, хотя и более слабую генетическую основу. В ретроспективных исследованиях, 41 , кажется, что MTLE ассоциируется с пролонгированным и / или очаговым FS, но появляются данные о том, что MTLE также может быть генетически детерминирован. Это подчеркивает важность сбора подробного семейного анамнеза у любого ребенка, у которого есть как лихорадочные, так и афебрильные судороги.

    ГЕНЕТИКА ФЕБРИЛЬНЫХ ПРИСТУПОВ

    Литература, описывающая генетику ФС, обширна, постоянно расширяется и является сложной, что отражает сложность заболевания. Риск развития ФС в одних семьях выше, чем в других. 16, 38, 45, 46 Положительный семейный анамнез на ФС может быть выявлен у 25-40% пациентов с фебрильными припадками 47 , а зарегистрированная частота у братьев и сестер детей с ФС колебалась от От 9% до 22%.Исследования, показывающие более высокий уровень конкордантности у монозиготных, чем у дизиготных близнецов, также подтверждают генетический вклад. Семейные кластерные исследования указывают на удвоение риска у детей, когда оба родителя, а не один из них, имеют ФП. Хотя есть четкие доказательства генетической основы FS, способ наследования неясен. Наиболее убедительные доказательства получены в результате исследований сцепления с сообщенными сцеплениями на многочисленных хромосомах (2q, 48 5q, 49 5, 50 8q, 51 19p, 52 и 19q 53 ), причем наиболее сильные сцепление на хромосоме 2q и, в частности, сцепление с генами, отвечающими за рецепторы натриевых каналов, и, в частности, мутация в альфа (α) субъединице первого гена нейронального натриевого канала (SCNIA).Связь хромосом 2q и 19q, связанная с фенотипом фебрильных припадков, генерализованной эпилепсии (тонико-клонической, абсансной и миоклонической) и продолжением фебрильных припадков (> 5 лет) (GEFS +), 44, 54 показывает свидетельство вовлечения натриевых каналов. В настоящее время нет доказательств того, что какой-либо из этих локусов играет какую-либо роль в более распространенных, «простых» FS, за возможным исключением локуса хромосомы 5, описанного в популяции Японии. 49

    Ясно, что фебрильные судороги — чрезвычайно разнородное состояние со сложной и пока еще неясной патофизиологической и генетической основой. 55

    ФЕБРИЛОВЫЕ ПРИСТУПЫ И ВРЕМЕННАЯ ЛОБЭПИЛЕПСИЯ (TLE)

    Это остается одной из самых спорных проблем эпилепсии. Исследования подошли к вопросу с разных точек зрения, и неудивительно, что результаты остаются неясными и часто противоречивыми. 56 Ретроспективные исследования высших учебных заведений показывают, что до 40% взрослых с трудноизлечимой височной эпилепсией в детстве имеют в анамнезе сложные (особенно длительные) ФС. 57– , 59 Недавнее исследование Тринки и его коллег 41 обнаружило сильную связь между длительной и очаговой ФС и развитием ВПЭ.Эти данные подтверждаются исследованиями магнитно-резонансной томографии (МРТ), показывающими склероз и атрофию гиппокампа у пациентов, перенесших длительную ФС в детстве. 60– , 63 Выбор детей и время проведения нейровизуализации различались в разных исследованиях, что затрудняло оценку любого потенциального развивающегося процесса. Конкретное исследование с использованием МРТ в качестве исследовательского инструмента, которое было проведено в течение 48 часов после продолжительной ФС (включая эпилептический лихорадочный статус), показало доказательства отека височной доли (гиппокампа). 64 Последующая визуализация в течение 12 месяцев в этой популяции показала разрешение отека и не выявила атрофии гиппокампа или мезиального височного склероза (MTS) в ранее опухших височных долях. 65 Выявление атрофии гиппокампа у пациентов с предшествующим анамнезом пролонгированного ФС не обязательно доказывает причинно-следственную связь, и в исследовании Кукса и его коллег 60 64% из 107 пациентов с атрофией гиппокампа и MTS не имели анамнеза. ФС.

    Ранние гистологические отчеты предполагали возможную причинную связь между длительным детским FS и MTS. 66, 67 Однако недавние нейропатологические данные от 33 детей с рефрактерной ТЛЭ, с предшествующими факторами риска ТЛЭ и без них, показали корковую дисплазию у 21 пациента (66%), включая 73% пациентов (11 / 15) с историей ФС. 68 Кортикальная дисплазия (которая обычно возникает на ранних этапах жизни плода), а не ФС, вероятно, могла бы объяснить развитие поздней и трудноизлечимой эпилепсии.Наконец, данные на животных подтверждают гипотезу о том, что со временем длительный ФС может усиливать возбудимость гиппокампа. 69– , 71

    Таким образом, большинство ретроспективных анализов, проведенных в центрах третичного (часто хирургического лечения эпилепсии), указывают на определенную, хотя и непостоянную, связь между ТЛЭ и ранним, длительным ФС, с, как правило, отличным ответом на хирургическое вмешательство. лечение. 58, 59 Однако вполне возможно, что эти центры могли переоценить частоту и, следовательно, влияние необычной или редкой ассоциации.

    Напротив, проспективные и контролируемые популяционные исследования не смогли подтвердить эту очевидную связь. 4, 40, 42 Утверждалось, что проспективные исследования должны быть намного крупнее и проводиться в течение более длительного периода, чтобы выявить небольшую группу, у которой развиваются сложные парциальные (фокальные) припадки височного происхождения. Это связано с тем, что атрофия гиппокампа или MTS могут не проявляться до позднего детства, подросткового возраста или раннего взросления, хотя MTS иногда проявляется у детей в возрасте от 4 лет. 72 Возможно, что это уже присутствовало (и отвечало за начальную длительную ФС), поскольку МРТ обычно не проводится во время первоначальной ФС. Недавнее проспективное МРТ-исследование 329 невыбранных пациентов с ФС не показало каких-либо повреждений гиппокампа и сделал разумный вывод о том, что причинно-следственная связь между ФС и МТС может отсутствовать. 73 Хотя есть некоторые свидетельства того, что тяжесть или степень атрофии гиппокампа может быть напрямую связана либо с частыми вторично генерализованными тонико-клоническими приступами, 74 , либо с продолжительностью эпилепсии, 75 , это может просто отражать эффект частых афебрильные (т. е. эпилептические) припадки в детстве и на протяжении всего детства, а не длительные ФП в младенчестве.

    Текущее мнение поддерживает связь между длительным ФП и ранее существовавшими поражениями в височной доле — и что это может впоследствии способствовать развитию атрофии гиппокампа. 76 Кроме того, противоречивые данные, полученные в результате эпидемиологических, нейровизуализационных и патологических исследований, также предполагают, что ассоциация сложных ФС с атрофией гиппокампа и TLE отражает сложные взаимодействия с генетическими факторами или факторами окружающей среды (или обоими), которые впоследствии могут способствовать развитию болезни. развитие TLE.Эта повышенная восприимчивость, вероятно, будет многофакторной, но может включать цитокины и, в частности, интерлейкин 1.

    РЕЗУЛЬТАТ ФЕБРИЛЬНЫХ ПРИСТУПОВ

    Эпилепсия

    Риск эпилепсии и, в частности, MTLE, обсуждался ранее.

    Нейроразвитие

    Большинство популяционных исследований не показали очевидной связи между простыми или сложными ФС, включая лихорадочный статус, и более поздним развитием неврологических нарушений (например, гемиплегии), общим когнитивным функционированием или специфическим ухудшением памяти. 24, 77, 78 Неудивительно, что у детей с поздним началом и лекарственно-устойчивыми фокальными припадками (особенно с MTLE) были обнаружены значительные когнитивные и психосоциальные трудности. Вероятно, что это связано, прежде всего, с последующими частыми фокальными фокальными припадками, возможно, на фоне ранее существовавшей височной (гиппокампальной) аномалии, а не с ранней сложной ФС.

    Смертность

    Большинство популяционных исследований не показали повышенного риска или частоты смертности у детей с FS, 79, 80 , включая фебрильный эпилептический статус и исключая инфекции центральной нервной системы (ЦНС).Кроме того, не существует никакой связи между ФС и синдромом внезапной детской смерти. 81 Это, несомненно, очень важно и должно быть подчеркнуто при обсуждении ФО с семьями. 82

    ОЦЕНКА РЕБЕНКА С ФЕБРИЛЬНЫМ ПРИСТУПОМ

    Детальный анамнез, включая семейный анамнез СБ, эпилепсии и внезапных смертей в семье, является обязательным. Обследование для выявления признаков менингита, основного неврологического дефицита, асимметрии или стигматов нейрокожного или метаболического расстройства, а также измерение окружности головы может быть важным и информативным.При встрече с ребенком, у которого была первая или последующие ПС, необходимо ответить на ряд вопросов.

    Был ли это припадок, а не окоченение, рефлекторный аноксический припадок или другое неэпилептическое событие?

    Ответить на это может только история, которая может быть сложной, если, как обычно, свидетели, включая опекунов ребенка, были напуганы этим эпизодом. Важно, хотя и не всегда легко, определить, мог ли приступ быть спровоцирован лихорадкой у ребенка, уже известного или подозреваемого в эпилепсии.

    Была ли температура — и если да, то где инфекция?

    Это может быть сложно по причинам, указанным ранее. Кроме того, за афебрильными тонико-клоническими припадками может следовать гипертермия, хотя она редко превышает 38 ° C. Инфекцию уха, горла, нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей и ЦНС следует рассматривать как возможные источники любого лихорадочного заболевания. Регулярные анализы крови не рекомендуются, если нет клинических показаний. 83, 84 Интересно, что риск бактериемии, по-видимому, одинаков у детей с лихорадкой с простыми фебрильными судорогами или без них. 85 Следовательно, каждого ребенка необходимо оценивать индивидуально и внимательно.

    Есть ли вероятность развития менингита, энцефалита или энцефалопатии?

    Совершенно очевидно, что важно учитывать и, при необходимости, исключить менингит или энцефалит у любого ребенка с ФС. Следовательно, одним из наиболее распространенных решений является необходимость люмбальной пункции (LP). Предполагаемая частота менингита у детей с явной ФС составляет 2–5%. 83, 86– , 90 Результат положительных результатов LP варьируется между исследованиями и, как правило, невелик при отсутствии факторов риска, включая фокальные припадки, и подозрительных клинических данных. 83, 91, 92 Определить, есть ли у ребенка менингит, будет легче для старшего ребенка (> 2 лет), у которого может быть менингизм или светобоязнь. У детей младше 2 лет это может быть более трудным, и должен быть низкий порог для рассмотрения менингита или энцефалита (особенно простого герпеса типа 1), особенно в следующих ситуациях: 83, 84, 93, 94

    • При наличии в анамнезе раздражительности, пониженного кормления или вялости

    • При длительном, очаговом или множественном припадке, возникшем как часть одного и того же лихорадочного заболевания

    • Любые физические признаки менингита / энцефалита

    • Длительное постиктальное измененное сознание или неврологический дефицит

    • Предварительное лечение пероральными антибиотиками.

    В этих ситуациях следует проводить ЛП с одновременным измерением уровня глюкозы в крови и спинномозговой жидкости (ЦСЖ), если нет особых противопоказаний, 12, 83, 93–, 95 , несмотря на недавние комментарии. 96 Предыдущие практические руководства рекомендуют настоятельно рекомендовать поясничную пункцию почти всем детям младше 12 месяцев с ФС. 12, 83, 84, 93, 97 или <6 месяцев. 98 В возрасте от 12 до 18 месяцев симптомы и признаки менингита также могут быть незаметными, и, следовательно, следует рассмотреть возможность проведения ЛП у ребенка, обращающегося с ФС. 83, 93, 97

    Может ли быть основная статическая или прогрессирующая аномалия?

    Очевидно, что сведения из анамнеза и обследования могут помочь решить эту проблему. Если у ребенка нет необъяснимой энцефалопатии, нет показаний для проведения ранней электроэнцефалограммы (ЭЭГ), независимо от того, была ли ФС простой или сложной.Рецидивирующие простые или сложные ФС также не оправдывают ЭЭГ, поскольку они бесполезны для выявления структурных аномалий или для прогнозирования рецидивов ФС или развития эпилепсии. 99 Нейровизуализация не показана ребенку с простой FS, 83, 93 и не каждому ребенку со сложной FS требуется сканирование мозга, хотя это явно будет зависеть от клинической ситуации. Нейровизуализация должна рассматриваться у детей с ФП, у которых также обнаружено следующее:

    • Микро / макроцефалия, нейрокожный синдром или уже существующий неврологический дефицит

    • Постиктальный неврологический дефицит, сохраняющийся более нескольких часов в соответствии с FS

    • Рецидивирующие комплексные фебрильные судороги, особенно в тех случаях, когда есть какие-либо сомнения в том, были ли приступы лихорадочным происхождением. 12, 84, 94

    Магнитно-резонансная томография превосходит компьютерную томографию (КТ), особенно в тех ситуациях, где может быть основной воспалительный процесс (например, простой герпес или энцефалит Расмуссена) или структурный (например, церебральная дисгенезия, опухоли и сосудистые мальформации) причина.

    Редко фебрильные судороги могут быть первым признаком метаболического заболевания (например, митохондриальной цитопатии, включая «синдром Ли» или прогрессирующая дегенерация нейронов в детстве), воспалительного заболевания (например, энцефалита Расмуссена) или одного из синдромы более злокачественной эпилепсии (например, тяжелая миоклоническая эпилепсия в младенчестве).Возможность нарушения обмена веществ можно предположить на основании анамнеза и обследования (например, регрессия развития, семейный анамнез внезапной смерти в младенчестве / детстве, недостаточное развитие, гепатоспленомегалия, микро- и макроцефалия) и, если таковые имеются, должны требовать направления к специалисту. к детскому неврологу.

    Следует ли использовать диазепам при дальнейших фебрильных судорогах или приступах лихорадки?

    Для детей, у которых, по-видимому, очень низкий порог ФС при любом приступе лихорадки, и особенно если приступы повторяются и продолжаются, есть возможность использовать ректальный диазепам в двух ситуациях:

    • Когда у ребенка лихорадка и до того, как ребенок начнет брать 94, 100, 101

    • Как только ребенок начнет брать.

    Имеются противоречивые данные об эффективности периодического диазепама в предотвращении повторных приступов, хотя по общему мнению, он, вероятно, будет эффективным. 94, 100– , 103 Однако раннее применение перорального 102 или ректального 103 диазепама (до того, как у ребенка начнутся судороги) может привести к сонливости и атаксии, которые могут помешать опекунам и врачам. ‘способность отличать «доброкачественное» лихорадочное заболевание от потенциально более серьезного лихорадочного заболевания, в частности, менингита / энцефалита или структурного поражения головного мозга.Решение об использовании диазепама ректально должно быть основано на ряде факторов: баланс между потенциальными преимуществами и рисками, желаниями и способностями лиц, осуществляющих уход за ребенком, а также частотой и характером лихорадочных заболеваний у ребенка и типом ФС.

    Показана ли профилактика?

    Комплексные ФС, особенно если они продолжительны, и ненормальный неврологический статус являются признанными факторами риска развития последующей эпилепсии. 20, 39 Однако неврологический статус ребенка не должен влиять на то, показаны ли профилактические противоэпилептические препараты.Нет убедительных доказательств и, следовательно, обоснования того, что регулярное использование профилактических противоэпилептических препаратов с фенобарбитоном, фенитоином, вальпроатом натрия или карбамазепином 101, 104–, 106 значительно снижает риск дальнейшего развития ФС или развития поздней эпилепсии. Эти отчеты, а также отчеты Королевского колледжа педиатрии и здоровья детей 93 и Американской педиатрической академии 100 не рекомендуют использовать профилактические противоэпилептические препараты у детей с простыми или сложными ФС.

    Какую информацию следует сообщить семье?

    Факты и советы должны быть как устными, так и письменными, объясняя, что такое FS, что они распространены, что рецидивы маловероятны и что риск повреждения мозга и последующей эпилепсии очень редок. 107 Их следует заверить, что нет никаких доказательств того, что какой-либо ребенок когда-либо умер в результате FS. 79, 80 Консультации также должны включать в себя, что делать, если у их ребенка лихорадочное заболевание, и что делать, если у их ребенка есть дальнейшая FS, и, в частности, что следует вызвать скорую помощь, если тонико-клонический приступ длился 5 –10 или более минут и не подает признаков остановки.


    Выражение признательности

    Большинство приведенных выше комментариев по оценке и ведению ребенка с СШ основаны преимущественно на «экспертных», консенсусных заявлениях и руководящих принципах, ограниченных высококачественных научных исследованиях и клиническом опыте авторов. Дополнительные сведения и вспомогательную информацию можно найти в многочисленных (и все еще расширяющихся) источниках; например, Кокрановский центральный регистр контролируемых исследований, поиск рекомендаций NeLH (Национальная электронная библиотека здравоохранения), Шотландская межвузовская сеть рекомендаций (SIGN), публикации рекомендаций и клинической эффективности RCPCH, база данных рекомендаций PIER.

    Авторы выражают благодарность Отделению детского здоровья Базы доказательств Детской больницы Олдер Хей (Жан Крейг и Линн Джонс) и Кокрановской группе эпилепсии, Клиническому научному центру исследований и образования Ливерпульского университета (Вики Спаркс и Элисон Бимонд. ) за помощь и советы при подготовке этой рукописи.

    ССЫЛКИ

    1. Engel Jr Jr . Предлагаемая диагностическая схема для людей с эпилептическими припадками и эпилепсией: отчет рабочей группы ILAE по классификации и терминологии.Эпилепсия, 2001; 42: 796–803.

    2. Freeman JM . Лихорадочные судороги: консенсус относительно их значения, оценки и лечения. Конференция по выработке консенсуса по фебрильным припадкам. 1980. Национальный институт здоровья. Педиатрия 1980; 66: 1009–12.

    3. ILAE . Руководство по эпидемиологическим исследованиям эпилепсии. Эпилепсия 1993; 34: 592–6.

    4. Annegers JF , Hauser WA, Shirts SB, et al. Факторы, прогнозирующие неспровоцированные судороги после фебрильных судорог. N Engl J Med1987; 316: 493–8.

    5. Hauser WA . Распространенность и частота судорожных расстройств у детей. Эпилепсия 1994; 35 (приложение 2): S1–6.

    6. Offringa M , Hazebroek-Kampschreur AAJM, Derksen-Lubsen G. Распространенность фебрильных припадков у голландских школьников. Paediatr Perinat Epidemiol1991; 5: 181–8.

    7. Jensen FE , Санчес, РМ.Почему развивающийся мозг демонстрирует повышенную подверженность фебрильным и другим спровоцированным судорогам. В: Барам Т.З., Шиннар С, ред. Лихорадочные судороги. Сан-Диего: Academic Press, 2002: 153–68.

    8. Berg AT , Shinnar S, Darefsky AS, et al. Предикторы повторных фебрильных судорог. Arch Pediatr Adolesc Med, 1997; 151: 371–8.

    9. Berg AT , Shinnar S, Hauser WA, et al. Проспективное исследование рецидивирующих фебрильных судорог.N Engl J Med1992; 327: 1122–7.

    10. Berg AT . Фебрильные судороги спровоцированы быстрым повышением температуры. Ам Дж. Дис Чайлд, 1993; 147: 1101–3.

    11. Minchom PE , Wallace S. Фебрильные судороги: электроэнцефалографические изменения, связанные с ректальной температурой. Arch Dis Child 1984; 59: 371–3.

    12. Shinnar S , Glauser TA. Лихорадочные судороги. J Child Neurol2002; 17 (приложение 11): S44–52.

    13. El-Radhi AS , Withana K, Banajeh S. Частота рецидивов фебрильных судорог зависит от степени гипертермии во время первого приступа. Clin Pediatr 1986; 25: 311–13.

    14. Berg AT , Shinnar S. Сложные фебрильные судороги. Эпилепсия 1996; 37: 126–33.

    15. Camfield PR , Camfield CS, Shapiro SH, и др. Первый фебрильный приступ — инструкция по применению жаропонижающих средств плюс фенобарбитал или плацебо для предотвращения рецидива.J Pediatr1980; 97: 16–21.

    16. Bethune P , Gordon K, Dooley J, et al. У какого ребенка будет фебрильный припадок. Ам Дж. Дис Чайлд, 1993; 147: 35–9.

    17. Gatti S , Vezzani A, Bartfai T. Механизмы лихорадки и фебрильных припадков: предполагаемая роль системы интерлейкина-1. В: Барам Т.З., Шиннар С, ред. Лихорадочные судороги. Сан-Диего: Academic Press, 2002: 169–88.

    18. Virta M , Hurme M, Helminen M.Повышенные уровни про- и противовоспалительных цитокинов в плазме у пациентов с фебрильными судорогами. Эпилепсия, 2002; 43: 920–3.

    19. Haspolat S , Mihci E, Coskum M, et al. Уровни интерлейкина-1бета, фактора некроза опухоли альфа и нитритов при фебрильных судорогах. J Child Neurol, 2002; 17: 749–51.

    20. Нельсон КБ , Элленберг JH. Предикторы эпилепсии у детей, перенесших фебрильные судороги.N Engl J Med 1976; 295: 1029–33.

    21. Verity CM , Butler NR, Golding J. Фебрильные судороги в национальной когорте наблюдались с рождения. I — распространенность и рецидив в первые пять лет жизни. BMJ1985; 290: 1307–10.

    22. Waruiru CM , Newton CRJC, Forster D, et al. Эпилептические припадки и малярия у кенийских детей. Trans R Soc Trop Med Hyg 1996; 90: 152–5.

    23. Forsgren L , Sidenvall R, Blomquist HK, et al. Проспективное исследование заболеваемости фебрильными судорогами. Acta Paediatr Scand1990; 79: 550–7.

    24. Verity CM , Butler NR, Golding J. Фебрильные судороги в национальной когорте наблюдались с рождения. II — История болезни и интеллектуальные способности в возрасте 5 лет. BMJ1985; 290: 1311–14.

    25. Maytal J , Shinnar S. Эпилептический фебрильный статус. Педиатрия 1990; 86: 611–16.

    26. Berg AT , Shinnar S, Shapiro ED, et al. Факторы риска первого фебрильного приступа: согласованное исследование случай-контроль. Эпилепсия, 1995; 36: 334–41.

    27. Van Esch A , Steyerberg EW, Van Duijn CM, et al. Прогнозирование фебрильных судорог у братьев и сестер: практический подход. Нейропедиатрия, 1998; 157: 340–4.

    28. Greenwood R , Golding J, Ross E, et al. Пренатальные и перинатальные антецеденты фебрильных судорог и афебрильных припадков: данные национального когортного исследования.Paediatr Perinat Epidemiol1998; 12 (приложение 1): 76–95.

    29. Вестергаард М. , Бассо О., Хенриксен Т. Б., и др. Факторы риска фебрильных судорог. Эпидемиология, 2002; 13: 282–7.

    30. Huang CC , Wang ST, Chang YC, et al. Факторы риска первых фебрильных судорог у детей: популяционное исследование на юге Тайваня. Эпилепсия 1999; 40: 719-25.

    31. Нельсон КБ , Элленберг JH.Пренатальные и перинатальные антецеденты фебрильных судорог. Энн Нейрол, 1990; 27: 127–31.

    32. Hall CB , Long CE, Schnabel KC, et al. Инфекция, вызванная вирусом герпеса человека-6 у детей. N Engl J Med1994; 331: 432–8.

    33. Barlow WE , Davis RL, Glasser JW, et al. Риск судорог после получения цельноклеточной вакцины против коклюша или кори, эпидемического паротита и краснухи. N Engl J Med, 2001; 345: 656–61.

    34. Hirtz DG , Nelson KB, Ellenberg JH.Судороги после иммунизации в детстве. J Pediatr1983; 102: 14–18.

    35. Аль-Эйсса Я. . Лихорадочные судороги: частота и факторы риска рецидива. J Child Neurol1995; 10: 315–19.

    36. Berg AT , Shinnar S, Hauser WA, et al. Предикторы повторных фебрильных судорог: метааналитический обзор. J Pediatr1990; 116: 329–37.

    37. Knudsen FU . Риск рецидива после первого фебрильного приступа и эффект краткосрочной профилактики диазепамом.Арч Дис Чайлд 1985; 60: 1045–9.

    38. Offringa M , Bossuyt PMM, Lubsen J, et al. Факторы риска рецидива судорог у детей с фебрильными судорогами: объединенный анализ данных отдельных пациентов из пяти исследований. Журнал Педиатр, 1994; 124: 574–84.

    39. Verity CM , Голдинг Дж. Риск эпилепсии после фебрильных судорог: национальное когортное исследование. BMJ1991; 303: 1373–6.

    40. Camfield P , Camfield C, Gordon K, et al. Каким типам эпилепсии предшествуют фебрильные судороги? Популяционное исследование детей. Дев Мед Чайлд Neurol1994; 36: 887–92.

    41. Trinka E , Unterrainer J, Haberlandt UE, et al. Детские фебрильные судороги — какие факторы определяют последующий эпилептический синдром? Ретроспективное исследование. Epilepsy Res2002; 50: 283–92.

    42. Berg AT , Shinnar S, Levy SR, et al. Эпилепсия с детским началом с предшествующими фебрильными припадками и без них.Неврология, 1999; 53: 1742–8.

    43. Berg AT . Лихорадочные припадки и эпилепсия: вклад эпидемиологии. Paediatr Perinatal Epidemiol, 1992; 6: 145–52.

    44. Singh R , Scheffer IE, Crossland K, et al. Генерализованная эпилепсия с фебрильными припадками плюс: общий генетический эпилептический синдром с началом в детстве. Энн Нейрол, 1999; 45: 75–81.

    45. Fukuyama Y , Kagawa K, Tanaka K.Генетическое исследование фебрильных судорог. Eur Neurol1979; 18: 166–82.

    46. Цубои Т. , Окада С. Экзогенные причины судорог у детей: популяционное исследование. Acta Neurol Scand1985; 1: 107–13.

    47. Hauser WA , Annegers JF, Anderson VE, et al. Риск судорожных расстройств у родственников детей с фебрильными судорогами. Неврология 1985; 35: 1268–73.

    48. Baulac S , Gourfinkel-An I, Picard F, et al. Второй локус семейной генерализованной эпилепсии с лихорадкой плюс отображается на хромосоме 2q21 – q33. Am J Hum Genet, 1999; 65: 1078–85.

    49. Nakayama J , Hamano K, Iwaski N, et al. Значительные доказательства связи лихорадочных припадков с хромосомой 5q14 – q15. Hum Mol Genet2000; 9: 87–91.

    50. Wallace RH , Scheffer IE, Barnett S, et al. Мутации α1-субъединицы нейронального натриевого канала при генерализованной эпилепсии с фебрильными припадками плюс.Am J Hum Genet, 2001; 68: 859–65.

    51. Wallace RH , Berkovic SF, Howell RA, et al. Предположение о картировании основного гена семейных фебрильных судорог на 8q13–21. J Med Genet 1996; 33: 308–12.

    52. Johnson EW , Dubovsky J, Rich SS, et al. Доказательства нового гена семейных фебрильных судорог, FEB2, связанного с хромосомой 19р в расширенной семье со Среднего Запада. Hum Mol Genet 1998; 7: 63–7.

    53. Wallace RH , Wang DW, Singh R, et al. Лихорадочные припадки и генерализованная эпилепсия, связанные с мутацией в гене субъединицы бета 1 Na + -канала SCN1B. Нат Генет 1998; 19: 366–70.

    54. Scheffer IE , Berkovic SF. Генерализованная эпилепсия с фебрильными припадками плюс: генетическое заболевание с гетерогенными клиническими фенотипами. Brain1997; 120: 479–90.

    55. Rachacho LJ , Mclachlan RS, Ebers GC, et al. Доказательства в пользу генетической гетерогенности фебрильных судорог. Эпилепсия 2000; 41: 132–9.

    56. Liu Z , Mikati M, Holmes G. Мезиальный височный склероз: патогенез и значение. Педиатр Neurol1995; 12: 5–16.

    57. Cendes F , Andermann F, Dubeau F, et al. Продолжительные фебрильные судороги в раннем детстве, атрофия и склероз мезиальных структур и височная эпилепсия: объемное исследование МРТ.Неврология, 1993; 43: 1083–7.

    58. Abou-khalil B , Andermann E, Olivier A, et al. Височная эпилепсия после продолжительных фебрильных судорог: отличный результат после хирургического лечения. Эпилепсия 1993; 34: 878–83.

    59. French JA , Williamson PD, Thadani VM. Характеристики медиальной височной эпилепсии: I. Результаты анамнеза и физикального обследования. Энн Нейрол, 1993; 34: 774–80.

    60. Kuks JBM , Cook MJ, Stevens JM, et al. Склероз гиппокампа при эпилепсии и фебрильных припадках у детей. Lancet1993; 342: 1391–4.

    61. Grunewald RA , Farrow T., Vaughan P, et al. Магнитно-резонансное исследование сложных судорог в раннем детстве. Журнал Neurol Neurosurg Psychiatry, 2001; 71: 638–42.

    62. Nohria V , Lee N, Tien RD, et al. Данные магнитно-резонансной томографии о прогрессировании склероза гиппокампа: клинический случай.Эпилепсия 1994; 35: 1332–6.

    63. Van Landingham KE , Heinz ER, Cavazas JE, et al. Магнитно-резонансная томография, свидетельствующая о повреждении гиппокампа после продолжительных очаговых фебрильных судорог. Энн Нейрол, 1998; 43: 413–26.

    64. Scott RC , Gadian DG, King MD, et al. Результаты магнитно-резонансной томографии в течение 5 дней после эпилептического статуса в детстве. Brain2002; 125: 1951–1959.

    65. Scott RC , King MD, Gadian DG, et al. Аномалии гиппокампа после продолжительных фебрильных судорог: продольное исследование МРТ. Brain2003; 126: 2551–7.

    66. Falconer MA , Serafetinides EA, Corsellis JA. Этиология и патогенез височной эпилепсии. Arch Neurol, 1964; 10: 233–48.

    67. Sagar HJ , Oxbury JM. Потеря нейронов гиппокампа при височной эпилепсии: корреляция с судорогами в раннем детстве. Энн Нейрол 1987; 22: 334–40.

    68. Porter BE , Judkins AR, Clancy RR, et al. Дисплазия: частая находка при трудноизлечимой детской височной эпилепсии. Неврология, 2003; 61: 365–8.

    69. Chen K , Aradi I, Thon N, et al. Стойко модифицированные h-каналы после сложных фебрильных припадков преобразуют усиление торможения, вызванное припадками, в гипервозбудимость. Нат Мед, 2001; 7: 331–7.

    70. Чен К. , Барам Т.З., Солтес И. Фебрильные припадки в развивающемся мозге приводят к стойкой модификации нейрональной возбудимости в лимбических цепях.Nat Med1999; 5: 888–94.

    71. Dube C , Chen K, Eghbal-Ahmadi M, et al. Длительные фебрильные судороги на модели неполовозрелых крыс увеличивают возбудимость гиппокампа в долгосрочной перспективе. Энн Нейрол, 2000; 47: 336–44.

    72. Murakami N , Ohno S, Oka E, et al. Мезиальная височная эпилепсия в детском возрасте. Эпилепсия 1996; 37 (приложение 3): S52–6.

    73. Tarkka R , Paakko E, Phytinen J, et al. Лихорадочные судороги и мезиальный височный склероз: нет связи в долгосрочном исследовании. Неврология, 2003; 60: 215–18.

    74. Van Paesschen W , Connelly A, King MD, et al. Спектр склероза гиппокампа: количественное исследование магнитно-резонансной томографии. Энн Нейрол, 1997; 41: 41–51.

    75. Theodore WH , Bhatia S, Hatta J, et al. Атрофия гиппокампа, продолжительность эпилепсии и лихорадочные припадки у пациентов с парциальными припадками.Неврология, 1999; 52: 132–6.

    76. Mitchell TV , Льюис Д.В. Повреждают ли длительные фебрильные судороги гиппокамп? Исследования МРТ человека. В: Барам Т.З., Шиннар С, ред. Лихорадочные судороги. Сан-Диего: Academic Press, 2002: 103–21.

    77. Элленберг JH , Нельсон КБ. Лихорадочные припадки, а затем и умственная деятельность. Arch Neurol 1978; 35: 17–21.

    78. Verity CM , Greenwood R, Golding J.Отдаленные интеллектуальные и поведенческие результаты детей с фебрильными судорогами. N Engl J Med1998; 338: 1723–38.

    79. Callenbach PM , Westendorp RG, Geerts AT, et al. Риски смертности у детей с эпилепсией: голландское исследование эпилепсии в детстве. Педиатрия, 2001; 107: 1259–63.

    80. Camfield CS , Camfield PR, Veugelers PJ. Смерть у детей с эпилепсией: популяционное исследование.Lancet2002; 359: 1891–5.

    81. Vestergaard M , Basso O, Henrikesen TB, et al. Лихорадочные судороги и синдром внезапной детской смерти. Arch Dis Child, 2002; 86: 125–6.

    82. Baumer JH , David TJ, Valentine SJ, et al. Многие родители думают, что их ребенок умирает, когда у него первые фебрильные судороги. Дев Мед Чайлд Neurol1981; 23: 462–4.

    83. AAP .Параметр практики: нейродиагностическая оценка ребенка с первым простым фебрильным припадком. Американская академия педиатрии. Временный комитет по повышению качества, Подкомитет по фебрильным изъятиям. Педиатрия 1996; 97: 769–75.

    84. Надзиратель CR , Zibulewsky J, Mace S, et al. Оценка и ведение фебрильных судорог в условиях внебольничного отделения и отделения неотложной помощи. Энн Эмерг Мед, 2003; 41: 215–22.

    85. Чемберлен Дж. М. , Горман Р.Л.Скрытая бактериемия у детей с простыми фебрильными припадками. Ам Дж. Дис Чайлд 1988; 142: 1073–6.

    86. Offringa M , Мойер VA. Педиатрия, основанная на фактических данных: лечение судорог, связанных с лихорадкой, на основе фактических данных. BMJ2001; 323: 111–14.

    87. Heijbel J , Blom S, Bergfors PG. Простые фебрильные судороги: необходимо проспективное исследование заболеваемости и оценка исследований. Нейропедиатрия 1980; 11: 45–56.

    88. Joffe A , McCormick M, DeAngelis C. Какие дети с фебрильными судорогами нуждаются в люмбальной пункции? Подход анализа решений. Ам Дж. Дис Чайлд, 1983; 137: 153–6.

    89. Rossi LN , Brunelli G, Duzioni N, et al. Люмбальная пункция и фебрильные судороги. Helv Paediat Acta 1986; 41: 19–24.

    90. Rutter N , Smales ORC. Роль обычных обследований у детей с первыми фебрильными судорогами.Arch Dis Child 1977; 52: 188–91.

    91. Green SM , Rothrock SG, Clem KJ, et al. Могут ли судороги быть единственным проявлением менингита у детей с лихорадкой. Pediatrics, 1993; 92: 527–34.

    92. McIntyre PB , Gray SV, Vance JC. Неожиданные бактериальные инфекции при фебрильных судорогах. Med J Aust1990; 152: 183–6.

    93. Объединенная рабочая группа исследовательского подразделения Королевского колледжа врачей и Британской педиатрической ассоциации .Рекомендации по лечению судорог при лихорадке. BMJ1991; 303: 634–6.

    94. Барам Т.З. , Шиннар С., ред. Лихорадочные судороги. Сан-Диего: Academic Press, 2002.

    95. Kneen R , Solomon T, Appleton RE. Роль люмбальной пункции в подозрении на инфекцию ЦНС — исчезающий навык? Arch Dis Child, 2002; 87: 181–3.

    96. Carroll W , Brookfield D. Люмбальная пункция после фебрильных судорог.Arch Dis Child, 2002; 87: 238–40.

    97. Camfield PR , Camfield CS. Лихорадочные судороги. В: Росс Э.М., Вуди Р.С., ред. Клиническая педиатрия Байе. Лондон: Bailliere Tindal, 1994: 547–9.

    98. Fukuyama Y , Seki T, Ohtsuka C, et al. Практическое руководство для врачей по ведению фебрильных судорог. Brain Dev 1996; 18: 479–84.

    99. Maytal J , Steele R, Eviatar L, et al. Значение ранней постиктальной ЭЭГ у детей со сложными фебрильными припадками. Эпилепсия 2000; 41: 219–21.

    100. Baumann RJ , Даффнер ПК. Лечение детей с простыми фебрильными судорогами: параметр практики AAP. Американская академия педиатрии. Pediatr Neurol2000; 23: 11–17.

    101. Knudsen FU . Лихорадочные судороги: лечение и прогноз. Эпилепсия 2000; 41: 2–9.

    102. Rosman NP , Colton T, Labazzo J, et al. Контролируемое испытание диазепама, вводимого при лихорадочных заболеваниях для предотвращения повторения фебрильных судорог. N Engl J Med1993; 329: 79–84.

    103. Knudsen FU , Вестермарк С. Профилактический диазепам или фенобарбитон при фебрильных судорогах: проспективное контролируемое исследование. Arch Dis Child 1978; 53: 660–3.

    104. Ньютон RW . Рандомизированные контролируемые испытания фенобарбитона и вальпроата при фебрильных судорогах.Arch Dis Child 1988; 63: 1189–91.

    105. Rantala H , Tarkka R, Uhari M. Метааналитический обзор превентивного лечения рецидивов фебрильных судорог. J Pediatr1997; 131: 922–5.

    106. Энтони Дж. Х. , Хоук Ш. Пентобарбитал по сравнению с карбамазепином в профилактике повторных фебрильных судорог. Двойное слепое исследование. Ам Дж. Дис Чайлд, 1983; 137: 892–5.

    107. van Stuijvenberg M , de Vos S, Tjiang GC, et al. Страх родителей по поводу лихорадки и лихорадочных судорог. Acta Paediatr1999; 88: 618–22.

    Приступы, зависящие от температуры и возраста на мышиной модели тяжелой миоклонической эпилепсии в младенчестве

    Реферат

    Гетерозиготные мутации потери функции в α-субъединице потенциалзависимого натриевого канала I типа Na V 1.1 вызывают тяжелую миоклоническую эпилепсию у младенцев (SMEI), эпилептическую энцефалопатию с младенческим началом, характеризующуюся нормальным развитием с последующим лечением: рефрактерные фебрильные и афебрильные судороги и психомоторный спад.У мышей с SMEI (mSMEI), созданным путем гетерозиготной делеции каналов Na V 1.1, развиваются судороги и атаксия. Здесь мы исследовали температурную и возрастную зависимость приступов и спайк-волновой активности интериктального эпилептиформ в mSMEI. Комбинированный мониторинг видео-ЭЭГ показал, что у mSMEI были судороги, вызванные повышенной температурой тела, но мыши дикого типа не пострадали. В 3 протестированных возрастных группах ни один постнатальный день (P) 17–18 mSMEI не сопровождался приступами, вызванными температурой, но почти у всех P20–22 и P30–46 mSMEI наблюдались миоклонические приступы с последующими генерализованными приступами, вызванными повышенной температурой тела.Спонтанные припадки наблюдались только у мышей старше P32, что позволяет предположить, что mSMEI становится восприимчивым к припадкам, вызванным температурой, до спонтанных припадков. Межприступная спайковая активность наблюдалась при нормальной температуре тела у большинства P30–46 mSMEI, но не у P20–22 или P17–18 mSMEI, что указывает на то, что интериктальная эпилептическая активность коррелирует с предрасположенностью к приступам. У большинства P20–22 mSMEI наблюдалась интерктальная спайковая активность с повышенной температурой тела. Наши результаты определяют критический переход в развитии предрасположенности к судорогам при SMEI, демонстрируют, что повышения температуры тела одного достаточно, чтобы вызвать приступы, и выявляют тесное соответствие между SMEI человека и мыши в поразительной температурной и возрастной зависимости частоты и тяжести приступов, а также температурная зависимость и частота спайковой активности интериктального эпилептиформ.

    Ключевые слова:

    Успехи генетики человека привели к выявлению многочисленных мутаций, связанных с эпилептическими синдромами (1). Ген, наиболее часто мутирующий при эпилепсии, — это SCN1A, при этом идентифицировано более 200 мутаций (2, 3). SCN1A кодирует порообразующую α-субъединицу потенциалзависимого натриевого канала Na V 1.1 (4), количественно второстепенного подтипа натриевого канала мозга, локализованного в телах клеток центральных нейронов, где он способствует генерации потенциала действия (5, 6).

    Мутации в SCN1A связаны с эпилептическими синдромами, охватывающими континуум тяжести от относительно легкой генерализованной эпилепсии с фебрильными припадками плюс (GEFS +) до тяжелой миоклонической эпилепсии в младенчестве (SMEI) (7). GEFS + — аутосомно-доминантный эпилептический синдром, связанный с миссенс-мутациями в SCN1A (8). У больных в раннем возрасте возникают фебрильные судороги, а также фебрильные и афебрильные судороги, которые сохраняются после 6 лет. У них не развивается когнитивная или двигательная дисфункция.Напротив, SMEI — это тяжелая детская эпилепсия, связанная с мутациями потери функции в SCN1A (2, 3, 9). Первоначально развитие нормальное, но в возрасте 6–12 месяцев у пораженных людей возникают приступы, которые часто связаны с лихорадкой, за которыми следуют более тяжелые спонтанные приступы, резистентные к фармакотерапии, и, в конечном итоге, психомоторная дисфункция (10–12). ЭЭГ изначально нормальная, но по мере прогрессирования заболевания наблюдается интериктальная эпилептическая активность (13). Психомоторная дисфункция может коррелировать с тяжестью приступа в раннем возрасте, а после эпилептического статуса описано ступенчатое снижение психомоторной функции (12).

    Парадоксально, что мутации с потерей функции в каналах Na V 1.1, которые способствуют генерации потенциала действия, вызывают гипервозбудимость и эпилепсию. Чтобы понять SMEI более подробно, мы создали мышиную модель SMEI путем целенаправленной делеции одной копии гена SCN1A (14). Мыши с SMEI (mSMEI) страдают спонтанными припадками, атаксией и преждевременной смертью. Гетерозиготная потеря функции Na V 1.1 приводит к уменьшению натриевого тока целых клеток в ГАМКергических интернейронах гиппокампа, но не в возбуждающих пирамидных клетках (14).Подобная потеря тока натрия наблюдается в клетках Пуркинье мозжечка, которые также являются ГАМКергическими ингибиторами нейронов (15). Растормаживание, вызванное избирательным нарушением возбудимости ГАМКергических ингибиторных нейронов, вероятно, является причиной гипервозбудимости, эпилепсии и атаксии в mSMEI (14–16).

    Из-за небольшого числа пациентов и вариабельности их клинического течения было трудно точно определить основные характеристики SMEI у людей. Таким образом, модель SMEI на мышах дает уникальную возможность исследовать его патофизиологию экспериментально.Используя комбинированную запись видео-ЭЭГ, мы рассмотрели 6 фундаментальных вопросов, касающихся mSMEI: ( i ) Могут ли приступы быть вызваны повышенной температурой тела? ( ii ) Существует ли критический возраст для развития предрасположенности к припадкам, вызванным температурой? ( iii ) Могут ли судороги, вызванные температурой, быть спровоцированы во время развития до того, как возникнут спонтанные судороги? ( iv ) Как частота и тяжесть припадков меняются с возрастом? ( v ) Какие действия интериктальной ЭЭГ позволяют прогнозировать предрасположенность к приступам и их тяжесть? ( vi ) Как эти характеристики mSMEI соотносятся с характеристиками человеческого заболевания?

    Результаты

    Судороги, вызванные температурой, в mSMEI.

    Первый припадок у младенцев с ТПНМ часто возникает во время лихорадки или реже во время принятия горячей ванны (10, 12, 13, 17). В свете этих клинических данных мы проверили, была ли повышенная температура сама по себе достаточной для возникновения судорог при mSMEI. Поскольку C57BL / 6 mSMEI были намного более подвержены преждевременной смерти, чем 129SvJ mSMEI (14), мы изучали мышей SCN1A (+/-), выведенных с C57BL / 6, в течение 10 поколений. Внутренняя температура тела повышалась на 0,5 ° C каждые 2 мин (вспомогательная информация ( SI ), рис.S1 A , Top ), имитируя типичную лихорадку. Мы регистрировали ЭЭГ одновременно с 6 двусторонних участков черепа (рис. 1 A и B ), а поведение, связанное с припадками, фиксировалось с помощью видеозаписи. Мыши дикого типа не проявляли эпилептической активности до 42,5 ° C в любом тестируемом возрасте (рис. 1 A [ Top ] и C ; рис. S1 A ; n = 14). Напротив, у mSMEI часто возникали припадки, вызванные температурой при 39,5 ° C (рис.1 A , Нижний , послеродовой день (P) 32 и рис. S1 B ), и почти у всех P20-46 mSMEI были припадки, вызванные температурой (рис. 1 C ; n ). = 18/20). Эти результаты демонстрируют, что одного повышения температуры достаточно, чтобы надежно вызвать судороги в mSMEI, и, следовательно, вовлечен температурно-зависимый механизм, а не воспалительный механизм, в генезе фебрильных приступов при SMEI. mSMEI также обладают повышенной чувствительностью к судорожному флюротилу (18), что свидетельствует об общем повышении восприимчивости к индукторам судорог.

    Рисунок 1.

    Приступы, зависящие от температуры, в mSMEI. ( A ) Репрезентативные 10-секундные записи внутричерепной активности ЭЭГ при указанной температуре. Метки следа соответствуют положениям электродов в B . Верхние следы получены от репрезентативной мыши P40 дикого типа. Нижние диаграммы взяты из P32 mSMEI. Приступ спровоцировали при 39,5 ° С. Калибровка: 1 с, 1000 мкВ. ( B ) Рисунок черепа мыши с указанными положениями электродов. ( C ) Процент P20–46 mSMEI с судорогами, вызванными повышенной температурой, 38.0–42,5 ° C (дикий тип, 0%; mSMEI, 90%).

    Критический возрастной переход предрасположенности к припадкам, вызванным температурой, в mSMEI.

    У младенцев с SMEI приступы не начинаются до 6 месяцев, что свидетельствует о предрасположенности к приступам в зависимости от возраста. Мы проверили предрасположенность к припадкам, вызванным температурой, в трех возрастных группах: P17–18, 20–22 и P30–46. Запись исходного уровня выполнялась при нормальной температуре тела (37,5 ° C) в течение не менее 30 минут, что позволяло животным исследовать окружающую среду и становиться более расслабленными.Температура тела повышалась на 0,5 ° C каждые 2 минуты до тех пор, пока не произошел приступ или не было достигнуто 42,5 ° C (рис. S1 A ). У P17–18 mSMEI ( n = 5/5) не было припадков (рис. 2 A , Top ) даже при 42,5 ° C. Однако большинство P20–22 mSMEI ( n = 8/9, рис. 2 A , Среднее ) и P30–46 mSMEI ( n = 10/11, рис. 2 A , Bottom ) имели припадки, вызванные температурой. Приступы состояли из пиково-волновых комплексов, которые были генерализованными в начале припадка (рис.2 A , Bottom , n = 18/18) с последующим постиктальным подавлением фоновых паттернов ЭЭГ. Эти эксперименты определяют P18–20 как критический момент в развитии mSMEI, в который впервые проявляется восприимчивость к припадкам, вызванным температурой.

    Рис. 2.

    Восприимчивость к припадкам, вызванным температурой, в зависимости от возраста. ( A ) Типичный 10-секундный одноканальный (позиция 1 на рис. 1 B ) кривые ЭЭГ от P18 Top , P20 Middle и P32 Bottom при указанных температурах.Калибровка: 0,5 с, 2000 мкВ. ( B ) Процент mSMEI, у которого не было припадка, нанесен на график в зависимости от температуры тела. ( C ) Среднее значение и распределение температуры схватывания для P20–22 и P30–46 mSMEI.

    В то время как P20–22 и P30–46 mSMEI достоверно вызывают приступы, вызванные температурой, у P30–46 mSMEI возникают припадки, вызванные температурой, при более низкой пороговой температуре, чем у более молодых P20–22 mSMEI (рис. 2 B и C ). , P = 0,0002). Судороги, вызванные температурой, не наблюдались у P20–22 mSMEI до 40 ° C, тогда как приступы впервые наблюдались у P30–46 mSMEI в возрасте 38 лет.0 ° C (рис.2 B ). У половины P20–22 mSMEI были судороги при 41 ° C (рис. 2 B ), при этом припадки, вызванные температурой, происходили при средней температуре 41,1 ± 0,3 ° C (рис. 2 C ). Напротив, у половины P30–46 mSMEI были припадки при 39 ° C (рис. 2 B ), а припадки, вызванные температурой, происходили при средней температуре 39,3 ± 0,3 ° C (рис. 2 C ). Несмотря на различие в пороге судорог, вызванных температурой, примерно равные проценты P20–22 и P30–46 mSMEI имеют приступы на 42.5 ° C (87,5% против 90,9%, рис.2 B ). Эти результаты показывают поразительный возрастной переход в развитии предрасположенности к припадкам при ТПМ.

    Возрастная зависимость тяжести приступа в mSMEI.

    Важнейшей особенностью SMEI человека является увеличение тяжести припадков с возрастом. Чтобы проверить, проявляет ли mSMEI эту особенность человеческого синдрома, мы дополнительно оценили электрографические и поведенческие характеристики припадков, вызванных температурой, по возрасту в mSMEI.Тяжесть приступа оценивалась по продолжительности, поведению, частоте спайков, связанных с припадками, и общему количеству спайков. Средняя продолжительность приступа для P30–46 mSMEI (25,3 ± 1,5 с) была больше, чем для P20–22 mSMEI (13,3 ± 3,1 с, P = 0,002, рис. 3 A ). У пожилых mSMEI также более тяжелое поведение, связанное с приступами, оценивается по шкале Расина (рис. 3 B ; P30–46, 4,6 ± 0,2 по сравнению с P20–22, 3,4 ± 0,3, P = 0,002). Средняя частота спайков для P20–22 mSMEI (2.3 ± 0.4 Гц) был ниже, чем для более старых P30–46 mSMEI (7,5 ± 0,3 Гц, P = 2,3 × 10 –8 ; рис. 3 C ), а общее количество всплесков во время приступа было меньше для P20–22 (31 ± 7 спайков), чем для P30–46 mSMEI (176 ± 13 спайков, P = 1,5 × 10 −7 ; рис. 3 D ). В целом, эти результаты демонстрируют значительное увеличение тяжести припадков с возрастом в mSMEI.

    Рис. 3.

    Тяжесть зависящих от возраста судорог.( A ) Среднее значение и распределение продолжительности приступа. P20–22, 13,3 ± 3,1 с; P30–46, 25,3 ± 1,5 с, P = 0,002. ( B ) Среднее значение и распределение тяжести связанного с приступом поведения, определяемого по шкале Расина. P20–22, 3,4 ± 0,3; P30–46 mSMEI, 4,6 ± 0,2; P = 0,002). ( C ) Среднее значение и распределение средней частоты спайков во время приступа. P20–22, 2,3 ± 0,4 Гц; P30–46, 7,5 ± 0,3 Гц; P = 2,3 × 10 −8 . ( D ) Среднее и распределение общего количества шипов во время припадка.P20–22 — 30,6 ± 0,2 шипа; P30–46, 176 ± 13,5 шипов, P = 1,5 × 10 −7 .

    Миоклонические припадки в mSMEI.

    Миоклонические припадки часто наблюдаются перед генерализованными тонико-клоническими припадками у детей с ТПМ. При повышенной температуре тела миоклонические приступы регистрировались как на P20–22 (рис. 4 A ), так и на P30–46 mSMEI (данные не показаны) до генерализованных приступов. Миоклонические припадки никогда не наблюдались при P17–18 mSMEI при температуре до 42,5 ° C ( n = 5/5, данные не представлены).Миоклонические приступы, вызванные температурой, состояли из коротких (<1 с) всплесков генерализованных быстрых всплесков, за которыми следовала большая медленная волна и кратковременное подавление фоновой активности ЭЭГ (рис. 4 A , рис. S2 B , [̂]] ). С точки зрения поведения миоклонические приступы состояли из одиночных или иногда множественных резких, быстрых, нерегулярных, коротких (<1 с) рывков передней конечности или осевой мускулатуры. В примере, показанном на рис. 4 A , в P20 mSMEI видны короткие всплески из нескольких всплесков и медленных волн.Медленная волна заметна, а ЭЭГ на короткое время подавляется вслед за комплексом.

    Рис. 4.

    Температурная зависимость миоклонических приступов в mSMEI. ( A ) Типичные следы ЭЭГ в P20 mSMEI во время индукции припадков температурой (миоклонические припадки обозначены знаком). Метки следа соответствуют положениям электродов на рис. 1 B . Калибровка: 1 с, 1000 мкВ. ( B ) Процентная доля mSMEI, остающегося без миоклонических припадков, в зависимости от температуры.( C ) Среднее значение и распределение температур, при которых впервые наблюдаются миоклонические припадки. P20–22, 40,2 ± 0,3 ° С; P30–46, 39,1 ± 0,3 ° С; P = 0,02.

    Миоклонические припадки, вызванные температурой, зависят от возраста. Средняя разница температур между первым миоклоническим припадком и генерализованным тонико-клоническим припадком, вызванным температурой, составила 0,88 ± 0,25 ° C при P20–22 mSMEI, и всем (8/8) припадкам, вызванным температурой, предшествовали миоклонические припадки. Напротив, миоклонические припадки предшествовали генерализованным припадкам, вызванным температурой, только у 70% (7/10) P30–46 mSMEI, а миоклонические припадки возникали при той же температуре, что и индуцированные температурой припадки у 6/7 этих мышей.Средняя разница температур между первым миоклоническим приступом и генерализованным приступом, вызванным температурой, была значительно больше для P20–22, чем для P30–46 mSMEI (0,88 ± 0,25 ° C против 0,05 ± 0,05 ° C, P = 0,002).

    № P17–18 mSMEI имел температурно-индуцированные миоклонические судороги при температуре до 42,5 ° C (рис. 4 B ). Миоклонические припадки впервые произошли в P20–22 mSMEI при 38,5 ° C, а у 88,9% были миоклонические припадки при 42,5 ° C (рис. 4 B ).Напротив, миоклонические судороги впервые произошли при 38 ° C в mSMEI P30-P46, а у 81,8% миоклонические судороги наблюдались при 42,5 ° C. Средняя температура, при которой впервые наблюдались миоклонические припадки, вызванные температурой, была значительно ниже для P30–46, чем для P20–22 mSMEI (рис. 4 C , 39,1 ± 0,3 ° C по сравнению с 40,2 ± 0,3 ° C, P = 0,02). ). Эти данные свидетельствуют о том, что механизм, лежащий в основе миоклонических приступов, имеет как возрастные, так и температурные компоненты.

    Возрастная зависимость спонтанных генерализованных припадков в mSMEI.

    Младенцы с SMEI часто имеют лихорадочные судороги до развития спонтанных судорог. Это предполагает регулируемую в процессе развития предрасположенность к припадкам, при которой первоначальные припадки обычно реализуются только при наличии дополнительного провоцирующего фактора, такого как повышенная температура. Ранее мы сообщали о спонтанных припадках у mSMEI, начинающихся на P21–27 (14). Эти припадки были отмечены на основании поведенческих наблюдений во время повседневного обращения со многими клетками с животными, поэтому частота спонтанных припадков на одно животное была очень низкой и не могла быть точно определена количественно.В наших текущих экспериментах мониторинг видео-ЭЭГ продолжительностью 0,5–6 ч проводился на мышах более молодого (P17–22) и старшего возраста (P32–57). У молодых mSMEI не было зафиксировано спонтанных припадков (28,2 часа, n = 17 мышей, средняя продолжительность записи 1,7 ± 0,3 часа). Было зафиксировано семь спонтанных припадков у более старых mSMEI (97 часов, n = 16 мышей, средняя продолжительность записи 1,9 ± 0,2 часа), что соответствует частоте 1 спонтанный припадок на 13,9 часа записи. Рис. 5 A показывает типичный пример спонтанного припадка у P44 mSMEI.ЭЭГ показывает внезапно возникающую, двусторонне синхронную генерализованную всплеск-волновую активность, соответствующую генерализованному началу приступа и сходную с генерализованной картиной приступов, вызванной повышенной температурой (рис. 1 A , Bottom ). После приступа наблюдается период подавления ЭЭГ, соответствующий постиктальному состоянию (рис. 5 A ). Все спонтанные приступы в начале имели двустороннюю синхронную всплескно-волновую активность. Спонтанные припадки были несколько дольше, чем припадки, вызванные температурой (сравните рис.3 B и 5 B , 25,3 ± 1,5 с против 38,9 ± 4,2 с, P = 0,002) и имели большее общее количество шипов (рис. 3 D и 5 D , 176 ± 13 спайки против 298 ± 70 спайков, P = 0,03). Средняя частота спайков существенно не различалась между вызванными температурой и спонтанными припадками (сравните Рис. 3 C и 5 C , 7,5 ± 0,3 Гц по сравнению с 8,9 ± 1,2 Гц, P = 0,18). Все спонтанные припадки имели поведенческий коррелят, состоящий из активности Расина 5, который не отличался значительно от средней тяжести поведенческих припадков, вызванных температурой, соответствующего возрасту ( P = 0.08).

    Рис. 5.

    Самопроизвольные припадки в СМИ. ( A ) Типичные кривые ЭЭГ из P44 mSMEI, показывающие спонтанный припадок, происходящий при нормальной температуре тела. Метки следа соответствуют положениям электродов на рис. 1 B . Калибровка: 5 с, 1000 мкВ. ( B ) Среднее значение и распределение продолжительности спонтанного припадка (38,9 ± 4,2 с). ( C ) Среднее значение и распределение средней частоты спайков во время спонтанных припадков (8,9 ± 1,2 Гц). ( D ) Среднее и распределение общего количества спайков во время спонтанного припадка (298 ± 70 спайков).

    Зависимая от возраста и температуры интериктальная эпилептическая активность в mSMEI.

    Эпилептическая активность между приступами (интериктальная активность) используется в клинической практике для подтверждения диагноза эпилепсии и для характеристики синдрома эпилепсии. При SMEI тяжесть интериктальных аномалий ЭЭГ коррелирует с тяжестью эпилепсии (12, 19). Записи интериктальной ЭЭГ в mSMEI были исследованы на предмет эпилептических аномалий. Эпилептические спайки определялись как внезапно возникающие, резко очерченные формы волны, которые более чем вдвое превышали амплитуду фоновой ЭЭГ, ненадолго нарушали текущую фоновую активность ЭЭГ и не были связаны с движением при просмотре видеозаписи.Спонтанные межприступные спайки не наблюдались при нормальной температуре тела в P17–18 и P20–22 mSMEI (не показано). Напротив, спонтанные межприступные спайки наблюдались в P32–57 mSMEI во время длительных (от 1 до 6 часов) записей при базовой температуре (37,5 ° C; Рис. 5 A и Рис. S2 A [*]). Обычно всплески были генерализованными, но иногда случались и фокальные всплески (Рис. S2 A [+]).

    Температура, при которой впервые были замечены межприступные спайки, зависела от возраста.У большинства P20–22 mSMEI были межприступные спайки при повышенных температурах, как показано для 40,5 ° C на рис. 6 A (*) и на рис. S2 B . Напротив, у P17–18 mSMEI не было интерктальных спайков до 42,5 ° C (рис. 6 B ). У небольшого количества P20–22 mSMEI были интерктальные спайки при исходной температуре 37,5 ° C, тогда как у большей части P30–46 mSMEI были спайки при 37,5 ° C (рис. 6 B и C ). Процент mSMEI, имеющий всплески в обеих этих возрастных группах, увеличивался с повышением температуры, так что почти равные проценты P20–22 и P30–46 mSMEI имели всплески, вызванные 40.5 ° C (рис. 6 B , рис. S2; 88,9% против 90,9%). Средняя температура, при которой впервые наблюдались спайки, была выше для P20–22 mSMEI, чем для P30–46 mSMEI (39,1 ± 0,4 ° C против 37,6 ± 0,1 ° C, P = 0,0009, рис. 6 C ). Разница между температурой, при которой впервые наблюдались межприступные спайки, и температурой, при которой произошел индуцированный припадок, не различалась между возрастными группами P20–22 и P30–46 (1,9 ± 0,6 ° C против 1,7 ± 0,2 ° C, P ). = 0.7).

    Рис. 6.

    Межпозвоночные спайки в mSMEI. ( A ) Типичные кривые ЭЭГ в mSMEI P22 во время протокола повышения температуры. При повышении температуры наблюдаются спайки (обозначены *), а при немного более высоких температурах — миоклонические судороги (обозначены). Калибровка: 1 с, 1000 мкВ. ( B ) Процент mSMEI для каждого возрастного диапазона, не имеющего шипов, нанесенный на график в зависимости от температуры тела. ( C ) Среднее значение и распределение температуры тела, при котором впервые наблюдаются спайки.P20–22, 39,1 ± 0,4 ° С; P30–46 мСМЭИ, 37,6 ± 0,1 ° C; P = 0,0009. Все mSMEI были включены в анализ в B , тогда как только mSMEI, имеющие спайки (P20–22, 8/9; P30–46, 10/11), были включены в C .

    Обсуждение

    Судороги, вызванные температурой, в mSMEI.

    Младенцы с SMEI неотличимы от здоровых младенцев до тех пор, пока у них не будет первого припадка, обычно в возрасте от 6 до 9 месяцев. Этот первый приступ обычно возникает на фоне лихорадки (12, 19–21).Были дебаты относительно роли повышенной температуры по сравнению с ролью основной инфекции или воспаления в генезе фебрильных судорог. Избыточные фебрильные судороги были связаны с инфекциями HHV6 в некоторых исследованиях (22), но не во всех (23). Имеются данные о том, что одних горячих ванн достаточно, чтобы спровоцировать фебрильные судороги при МЭИ (12, 24), но были протестированы только 7 человек ограниченного этнического происхождения (японцы) (25). Является ли температура ключевым фактором, ответственным за возникновение судорог на самых ранних стадиях ТПМ, или же вносят вклад дополнительные патофизиологические аспекты лихорадки? Здесь мы продемонстрировали, что одной только повышенной температуры при отсутствии инфекции достаточно, чтобы спровоцировать судороги в mSMEI, предполагая, что повышение температуры само по себе является причиной провокации приступов.Наши результаты показывают, что повышенная температура необходима и достаточна для индукции приступов с высокой частотой у молодых mSMEI, что предполагает наличие термочувствительного механизма в возникновении припадков при этом заболевании. Спонтанные судороги очень редки при P20–22 mSMEI, но повышенная температура вызывает судороги почти у каждого животного в течение нескольких минут. Эти результаты показывают, что термическая чувствительность является фундаментальным признаком повышенной возбудимости, вызванной потерей Na V 1.1 каналы на ранней стадии SMEI.

    Миоклонические приступы являются определяющей характеристикой SMEI, но часто возникают у детей с SMEI только после двухлетнего возраста, что в некоторых случаях затрудняет раннюю диагностику (12). В одном исследовании с участием 7 пациентов миоклонические приступы наблюдались все чаще при повышении внутренней температуры тела после принятия горячей ванны (12, 25). Мы также наблюдали индуцированные температурой миоклонические судороги в mSMEI. Миоклонические припадки предшествуют 100% генерализованных тонико-клонических припадков в mSMEI от P20-22 и 70% генерализованных тонико-клонических припадков от P30-46.Мы предполагаем, что эти миоклонические приступы отражают прерванные генерализованные тонико-клонические приступы, в которых конкуренция между возбуждением и торможением побеждает торможение. Согласно этой идее, миоклонические судороги будут повторяться до тех пор, пока либо не стихнет эпизод гипервозбудимости, либо не преобладает возбуждение и не произойдет генерализованный тонико-клонический приступ.

    Физиологические механизмы, лежащие в основе снижения судорожного порога при повышенной температуре тела, не совсем понятны (26). Было высказано предположение, что температурно-зависимые изменения в переносе рецепторов ГАМК (27), высвобождении цитокинов (28), гипервентиляции, вызванной температурой (29), и температурно-зависимой модуляции термочувствительных каналов (30), способствуют фебрильным припадкам.У людей мутации как в потенциал-управляемых, так и в лиганд-управляемых ионных каналах (31–34) были связаны с предрасположенностью к фебрильным судорогам. Фебрильные судороги являются определяющей характеристикой генетической эпилепсии, связанной с мутациями в SCN1A, кодирующем каналы Na V 1.1 (7, 35), в SCN1B, кодирующем вспомогательную β-субъединицу Na V 1.1 (34, 36), и в субъединице γ2. рецептора ГАМК-А (32, 37), что предполагает уникальную роль этих каналов в генезе фебрильных судорог.Как мы показали здесь для mSMEI, температура может быть контролирующим фактором фебрильных судорог в этом более широком наборе судорожных синдромов.

    Критический переходный период для развития предрасположенности к приступам и их тяжести в mSMEI.

    Припадки могут возникать случайным образом на основе случайных изменений уровня возбудимости и / или активности мозга предрасположенного к припадкам mSMEI, либо частота и тяжесть припадков могут сильно зависеть от факторов развития и / или окружающей среды.Дети с SMEI развиваются нормально в течение нескольких месяцев до начала приступов. Существует ли сильная зависимость частоты и тяжести приступов у mSMEI от возраста? Наши результаты показывают переход «все или ничего» в восприимчивости к припадкам во время P18–20 в mSMEI. Воссоздав типичный температурный профиль лихорадки, мы обнаружили, что mSMEI сначала становится восприимчивым к термической индукции припадков между P18 и P20. Эта начальная восприимчивость возникает в том возрасте, когда мы не могли зафиксировать спонтанные приступы во время сеансов записи аналогичной продолжительности, что позволяет предположить, что, как и у людей, приступы первоначально реализуются только с дополнительным провоцирующим фактором.Это открытие предполагает, что существует регулируемый в процессе развития процесс, который происходит в 2 этапа в течение этого критического переходного периода, что приводит сначала к восприимчивости к термически индуцированным припадкам, а затем к спонтанным припадкам.

    Несмотря на то, что за это время происходит множество изменений в развитии, есть определенные изменения в экспрессии натриевых каналов, которые могут частично объяснить развитие предрасположенности к судорогам. Каналы Na V 1.1 и Na V 1.3 преимущественно локализуются в телах клеток нейронов (6, 38).Используя количественный анализ экспрессии мРНК, было показано, что центральные нейроны крыс экспрессируют Na V 1.3 во время пренатального и раннего постнатального развития, а подтип натриевых каналов взрослых Na V 1.1 не может быть обнаружен (39). Между второй и третьей постнатальными неделями экспрессия Na v 1.3 снижается, а Na V 1.1 увеличивается, так что Na V 1.1 должен вносить наиболее значительный вклад в функцию нейронов после дня P21. Аналогичный ход появления Na V 1.Белок 1 также наблюдался в экспериментах по иммуноблоттингу (40). Следовательно, возможно, что предрасположенность к судорогам является результатом потери ГАМКергического ингибирования из-за снижения экспрессии Na V 1.1 в тормозных интернейронах, как было показано ранее (14, 15), а потеря ингибирования происходит в течение третьей постнатальной недели. когда натриевой канал Na V 1.1 обычно достигает полного уровня экспрессии, а экспрессия Na V 1.3 снижается до почти базальных уровней.В соответствии с этой временной зависимостью, мы наблюдали частые спонтанные припадки в возрасте старше 30 лет и поразительное возрастное повышение чувствительности к температурной индукции припадков и тяжести припадков на основе поведенческой оценки, частоты спайков и продолжительности. .

    Interictal Events в mSMEI.

    Интериктальная ЭЭГ у младенцев с ТМЭИ обычно нормальна на ранних стадиях заболевания, а интериктальные спайки становятся заметными только в более старшем возрасте (12). Интериктальные спайки у людей связаны с повышенным риском неспровоцированных припадков и, таким образом, коррелируют с началом предрасположенности к спонтанным припадкам.Появление межприступных спайков также коррелирует со спонтанными припадками в mSMEI. Интериктальные спайки не наблюдаются во время длительных записей при нормальной температуре тела в P17–18 или P20–22 mSMEI, но постоянно наблюдаются при повышенной температуре у мышей P20–22 во время температурной индукции судорог. Точно так же межприступные спайки также наблюдаются на P30–46 mSMEI в то время, когда фиксируются спонтанные припадки при нормальной температуре тела. Таким образом, межприступные спайки могут быть индикатором предрасположенности к спонтанным припадкам при mSMEI.Повышенная частота интериктальных спайков и спонтанных припадков у старых мышей может отражать уменьшение и, в конечном итоге, полную потерю каналов Na V 1.3, которые поддерживают потенциалы действия в тормозных нейронах у молодых животных, но снижают их развитие (39).

    Сравнение SMEI человека и мыши.

    Наша мышиная модель SMEI воспроизводит человеческое заболевание с удивительной точностью. Младенцы с SMEI неотличимы от здоровых младенцев до тех пор, пока у них не будет первого припадка, обычно в возрасте от 6 до 9 месяцев, во время или непосредственно перед отлучением от груди.У mSMEI развивается предрасположенность к судорогам на P18 – P20, непосредственно перед отъемом. Первые судороги у людей при ТПЗ обычно возникают при повышенной температуре тела, чаще всего при лихорадке или иногда во время принятия горячей ванны. Мыши P20–22 также восприимчивы к припадкам, вызванным температурой, но спонтанные припадки в этом возрасте очень редки. После начальной фазы фебрильных припадков у людей с SMEI возникают спонтанные припадки все большей частоты и тяжести. Мыши старше P30 с mSMEI также имеют повышенную частоту и тяжесть спонтанных припадков.У людей более тяжелые припадки, дополнительные типы припадков и переход от нормального к эпилептическому интериктальному ЭЭГ наблюдаются в более старшем возрасте, достигая кульминации в период между 2 и 8 годами, когда тяжесть припадка достигает пика, часто встречается эпилептический статус и Могут возникать множественные типы приступов, включая генерализованные тонико-клонические, атипичные абсансы, сложные парциальные и миоклонические приступы (13). При mSMEI эпилептические интерктальные паттерны ЭЭГ также наблюдаются после P30. Дальнейшая эволюция типов приступов и тяжести приступов после этого возраста представляет собой интересную область для дальнейшего изучения.

    В целом близкое соответствие между SMEI человека и мыши, наблюдаемое в этих экспериментах и ​​в нашей предыдущей работе, предполагает, что mSMEI представляет собой полезную модель для количественных экспериментальных исследований этого заболевания. Документирование сходства возникновения припадков на ранней стадии SMEI у мышей и человека в этой работе подтверждает актуальность для SMEI человека наших предыдущих результатов на мышах (14, 15), что потеря активации ГАМКергических интернейронов является провоцирующим фактором гипервозбудимости и эпилепсия и сопутствующие заболевания, такие как атаксия.Дальнейшие исследования этой модели эпилепсии могут пролить дополнительный свет на патофизиологию этого разрушительного синдрома детской эпилепсии.

    Материалы и методы

    Все эксперименты проводились в соответствии с протоколами на животных, утвержденными Комитетом по уходу и использованию институциональных животных Вашингтонского университета.

    Генерация Na

    V 1.1 Мутантные мыши.

    Мутантных мышей получали, как описано ранее (14, 15). Вкратце, мутантные мыши были получены путем направленной делеции последнего кодирующего экзон домена IV из сегмента S3 в S6 и всего С-концевого хвоста Na V 1.1 канал. Все эксперименты с мышами Na V 1.1 (+/-) (для удобства именуемыми SMEI [mSMEI] мышей) и мышами Na V 1.1 (+ / +) проводили на генетическом фоне C57BL / 6. Исследуемые животные были получены путем скрещивания самцов Na V 1,1 (+/-) с самками Na V 1,1 (+ / +). Мышей Na V 1.1 (+/-) и Na V 1.1 (+ / +) определяли путем генотипирования с использованием 4-олигонуклеотидной мультиплексной ПЦР образцов геномной ДНК, выделенных из хвостов мыши (41). Полоса дикого типа (WT) (291 п.н.) была амплифицирована FHY209 (5′-CGAATCCAGATGGAAGAGCGGTTCATGGCT-3 ‘) и FHY210 (5′-ACAAGCTGCTATGGACATTGTCAGGTCAGT-3′), а мутантная полоса (493 п.н.) амплифицирована с помощью Neo 5’-AGGATCTCCTGTCATCTCACCTTGCTCCTG-3 ‘) и Neo3 (5′-AAGAACTCGTCAAGAAGGCGATAGAAGGCG-3’).2 набора праймеров были смешаны в одной ПЦР с использованием протокола: 2-минутная денатурация при 94 ° C, затем 30 циклов по 20 с при 95 ° C, 20 с при 66 ° C и 30 с при 71 ° C. Продукты ПЦР анализировали электрофорезом в агарозном геле.

    Запись ЭЭГ.

    P17–57 мышей перенесли операцию выживания по имплантации электродов ЭЭГ. Мышей анестезировали кетамином / ксилазином (130 / 8,8 мг / кг). Используя асептическую технику, спереди назад был сделан срединный разрез, чтобы обнажить череп.Тонкие платиновые проволоки пропускали через маленькие черепные отверстия, созданные тонкой режущей иглой, и фиксировали на месте цианоакрилитовым клеем. Регистрирующие электроды помещали в визуально идентифицируемые места: двусторонний фронтальный, двусторонний центральный, двусторонний задний и, в некоторых экспериментах, в макушке. Контрольный электрод помещали в срединную линию мозжечка, а заземляющий электрод — подкожно. через спину. Сопротивление электродов обычно составляло <25 кОм. После умерщвления череп удаляли и кортикальную поверхность исследовали у 5 мышей на предмет повреждений, связанных с электродом.На большинстве участков не было обнаружено никаких доказательств повреждения. В нескольких местах был замечен слабый красный румянец, указывающий на кровоизлияние. После установки электродов кожу закрывали швом, и мышам давали возможность восстановиться в течение от 3 часов до ночи. Паттерны ЭЭГ были оценены перед записью, чтобы определить, присутствовали ли все еще связанные с анестезией изменения.

    Цифровая система записи видео-ЭЭГ (ДЭЭГ, Telefactor) использовалась для записи ЭЭГ от свободно движущихся мышей. Низкочастотный фильтр был установлен на 1 Гц, высокочастотный фильтр был установлен на 70 Гц, а фильтр-ловушка на 60 Гц использовался для уменьшения линейного шума, если это необходимо.Также была получена одновременная цифровая видеозапись с синхронизацией по времени. Спайки, связанные с приступами, были идентифицированы по их большой амплитуде выше базовой. Компьютерный алгоритм использовался для определения амплитуд ЭЭГ, пересекающих установленный порог, определенный априори, путем визуального контроля амплитуд спайков относительно фоновой амплитуды для каждого припадка (IGOR PRO 5.0, Wavemetrics, Lake Oswego, OR). Пиковая амплитуда спайка была отмечена и впоследствии подтверждена визуально.

    Судорожное поведение оценивали от 1 до 5 по шкале Расина (42): 1, движение рта и лица; 2 — кивает головой; 3 — клонус передних конечностей; 4 — вставание с клонусом передних конечностей; и 5, вставание и падение с клонусом передних конечностей.

    Температурная индукция.

    У мышей P17–46 после имплантации электрода ЭЭГ помещали ректальный датчик температуры и подключали его к контроллеру температуры на грызунах (TCAT 2DF, Physitemp). Внутреннюю температуру тела мыши поддерживали на уровне команды ± 0,3 ° C, управляя нагревательной лампой, расположенной над ящиком из оргстекла. Средняя температура тела мыши составляет 36,9 ° C (http://www.informatics.jax.org/mgihome/other/mouse_facts1.shtml). Мышей держали при 37,5 ° C не менее 10 мин, чтобы они привыкли к камере.Затем температуру тела повышали на 0,5 ° C каждые 2 мин (рис. S1 A , Top ) до тех пор, пока не произошел приступ или не было достигнуто 42,5 ° C. Температурная зависимость индукции приступов проиллюстрирована на рисунках с сигмовидными функциями, которые предполагают гауссово распределение предрасположенности к приступам среди отдельных животных, центрированное на температуре для 50% индукции.

    Благодарности

    Эта работа была поддержана исследовательскими грантами программы McKnight Foundation Brain Disorders Program (W.A.C.), Фонд семьи Милкен / Программа премии врачей-ученых Американского общества эпилепсии (J.C.O.) и Национальный институт неврологических заболеваний и инсульта (R01 NS25704, W.A.C.).

    Сноски

    • 3 Кому следует направлять корреспонденцию. Эл. Почта: wcatt {at} u.washington.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *