РНК-вирусы и ретровирусы

границ | Неврологический ущерб от коронавирусов: катастрофа в очереди!

Введение

Общая черта между вирусом простого герпеса (HSV), вирусом Западного Нила (WNV), энтеровирусами, такими как полиовирус (PV), вирусом Коксаки (CV), вирусом гриппа (IAV), вирусом кори (MV) и особенно респираторными вирусами человека, такими как коронавирусы. (CoV) заключается в том, что их первичный очаг инфекции не находится в центральной нервной системе (ЦНС) человека, но все они являются «нейропатогенными» и демонстрируют фатальные неврологические отклонения у людей.Эти вирусы поражают миллионы людей во всем мире и вызывают целый спектр неврологических и психических заболеваний (1–3). Если мы рассмотрим другие хронические вирусные инфекции, такие как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус Джона Каннингема (JCV), вирус простого герпеса (ВПГ), вирус герпеса человека 6 (HHV-6) и Т-лимфотропный вирус человека (HTLV). -1) — мы понимаем, что периферические вирусные инфекции и возникновение неврологических осложнений — довольно взаимосвязанное явление (4–6). Поскольку неврологические аномалии являются смертельными или потенциально опасными для жизни, они в конечном итоге ограничивают выживание и детородную деятельность хозяина.Согласно этому определению вторжение в нервную систему хозяина кажется менее перспективным эволюционным путем (7). Это еще больше усложняет сценарий вторжения периферических / респираторных вирусов в ЦНС.

Центральная нервная система (ЦНС) строго охраняется гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ) и эффективным иммунным надзором. Возникает интригующий вопрос о том, как эти не нейротропные вирусы (большинство из них респираторные вирусы) вызывают соответствующую первичную патологию в дистальной части тела хозяина, в конечном итоге нарушая неприкосновенность ЦНС.Есть ли общий путь для всех этих вирусов, которые попадают в ЦНС и вызывают неврологические расстройства, или все они используют уникальный путь для возникновения своей невропатологии?

При обычном течении инфекции вирусы обычно проникают через инфицированную ткань и возвращаются обратно в кровоток и лимфатические узлы, а гематогенным путем они могут получить доступ к ЦНС. Клинические наблюдения показывают, что любой вирус, который контактирует с эпителиальными и эндотелиальными оболочками, обычно поражает ЦНС, потому что почти все эпителиальные оболочки слизистых оболочек человека в значительной степени встроены в периферические сенсорные нервы.Однако в случае ненейротропных вирусных инфекций все это кажется условно-патогенным, потому что эти вирусы сначала проявляют свои первичные симптомы болезни, а затем — вторичный набор патологий, включающий неврологические аберрации.

Опираясь на более чем 100-летние обширные исследования и обширную литературу, мы можем глубже изучить различные вирусные стратегии нарушения ЦНС и провести более широкое сравнение, чтобы найти некоторые наиболее часто используемые пути. В следующем обсуждении мы попытаемся исследовать этот вопрос относительно того, является ли их попадание в ЦНС условно-патогенным и случайным, или эти периферические вирусы способны запускать такой многогранный патогенез.

Легче ли респираторным вирусам проникать в ЦНС?

Основные маршруты входа в ЦНС делятся на две категории. Во-первых, гематогенный путь, который означает проникновение периферических инфицированных клеток крови, таких как моноциты / макрофаги, в качестве «троянского коня» через пересечение ГЭБ (схематическое изображение на рисунке 1). Этот путь может также включать инфицирование эндотелиальных клеток микрососудов головного мозга или параклеточного прохода через разрушение плотных контактов и увеличение проницаемости эндотелия мозга (8–11).Другой важный путь проникновения — это нейрональный или аксональный путь, вовлекающий окончания различных периферических нервов, таких как обонятельные сенсорные нейроны и окончания кишечных нервов. Он называется аксональным транспортным путем, потому что патогены пересекают один нейрон за другим через синаптические нервные окончания (8, 12, 13). Известно, что вирусы используют моторные белки, такие как динеин и кинезин, для ретроградного и антероградного движения во время нейронального транспорта (8, 9). Вирусы могут адаптировать оба этих пути для проникновения в ЦНС, и они были подробно рассмотрены в другом месте (12, 14, 15).Список вирусов представлен в Таблице 1, показывая их соответствующий путь проникновения в ЦНС.

Рисунок 1. Основные маршруты проникновения вирусов в ЦНС. Схема описывает два основных пути передачи вирусов в ЦНС: гематогенный путь передачи и путь обонятельного нейронального транспорта. Респираторные вирусы могут инфицировать нижние дыхательные пути и эпителий легких, которые находятся в тесном контакте с тонкими кровеносными капиллярами для транспорта кислорода.Вирусы перемещаются к базолатеральной стороне эпителия легких, попадают в кровоток и в конечном итоге инфицируют моноциты / макрофаги в кровеносных капиллярах. В качестве пути «троянского коня» эти инфицированные моноциты могут попасть в ЦНС. В пути передачи обонятельных нейронов вирусы перемещаются от одного нейрона к другому через синаптические окончания, используя моторные белки клетки, чтобы в конечном итоге достичь ЦНС.

Таблица 1. Несколько маршрутов проникновения вирусов в ЦНС.

Обонятельные рецепторные нейроны демонстрируют некоторые ключевые анатомические и функциональные особенности, обычно отсутствующие где-либо еще.Нейроны обонятельных рецепторов находятся преимущественно в верхних дыхательных путях, области, обычно известной как носовая полость и носовая перегородка. Когда какой-либо запах растворяется в слизистой оболочке носовой полости, апикальная часть или дендриты обонятельных нервов воспринимают его и передают этот сигнал в базальную часть тел обонятельных нервов для дальнейшей передачи в мозг (16). Нейронные окончания обонятельных рецепторов напрямую подвергаются воздействию внешних стимулов и способны в огромной степени взаимодействовать со всеми макромолекулами окружающей среды.Это взаимодействие отвечает за нашу надуманную способность ощущать почти один триллион видов запахов, присутствующих во Вселенной (17). Эти окончания обонятельных нервов выполняют хеморецепторную функцию. Это означает, что любые макромолекулы могут быть физически включены в клетки обонятельного нерва и перемещаться по синаптическому пути транс- в ЦНС. Это делает обонятельные нервные клетки чрезвычайно полезным инструментом для респираторных вирусов, чтобы достичь ЦНС, даже не беспокоясь о барьере ГЭБ (18).Сообщается, что респираторные вирусы, такие как грипп и коронавирусы, предпочтительно проходят этот обонятельный путь для проникновения в ЦНС другими путями.

В случае текущей пандемии, вызванной SARS-CoV-2, у пациентов, как широко сообщалось, проявлялись симптомы аносмии / дисгевзии (т.е. изменения, связанные с запахом и вкусом) (19). Американская академия отоларингологии — хирургии головы и шеи (AAO-HNS) также приняла аносмию и дисгевзию как предвестник COVID-19 (20).Точный путь проникновения SARS-CoV-2 в ЦНС еще не установлен экспериментально. Однако, поскольку этот вирус почти на 79% похож на предыдущий SARS-CoV, мы можем ожидать некоторого сходства и в способе проникновения в ЦНС. Присутствие SARS-CoV (причины эпидемий SARS 2009 и 2013 годов) в ЦНС было хорошо установлено как у пациентов-людей, так и у экспериментальных животных. В случае SARS-CoV область ствола мозга была сильно инфицирована (21). Сообщается также, что SARS-CoV распространяется через механорецепторы и хеморецепторы, присутствующие в нижних дыхательных путях, к медуллярному кардиореспираторному центру мозга по синаптическому пути (22).Этим объясняется широко распространенное проявление сосудистых и сердечных аномалий у тяжелых пациентов с эпидемиями SARS-CoV. В нынешней пандемии SARS-CoV-2 пациенты также демонстрируют интенсивные сосудистые и сердечные аномалии, которые становятся основной причиной смерти, однако точные клеточные и молекулярные механизмы все еще нуждаются в экспериментальной проверке (22).

Респираторные вирусы тоже гематогенным путем

Dijkman et al. сообщили, что коронавирусы человека (HCoV) вызывают гораздо меньшее цитопатическое воздействие на первичные респираторные эпителиальные клетки человека (23).Они также показали, что все штаммы HCoV отрастают преимущественно с апикальной стороны эпителиальных клеток, но многие вирусы также высвобождаются с базолатеральной стороны (23). Таким образом они могут проходить через эпителиальный барьер и попадать в кровоток и лимфатические узлы (рис. 1). Это объясняет, как они могут инфицировать лейкоциты и гематогенным путем перемещаться в другие отдаленные органы, такие как ЦНС, почки, кишечник и т. Д. (1). Было показано, что этот путь используется различными другими вирусами, такими как вирус кори (24), вирус Nipah (25) и вирус гриппа B (26, 27).Тем не менее, для инфекции SARS-CoV-2 предпочтительный путь проникновения (гематогенный или обонятельный нервный транспорт) в ЦНС требует дополнительной экспериментальной проверки.

Для ненейротропных вирусов время на самом деле иллюзия

Согласно классическим определениям, патоген и его патогенез представляют собой типичную причинно-следственную связь, описываемую как «теория микробов». Это был золотой стандарт, установленный Робертом Кохом в 1890 году, также известный как постулаты Коха. Однако кажется, что вирусы легко нарушают постулаты Коха, вызывая неврологические расстройства.В случае вирусных инфекций у нас есть несколько примеров, когда неврологические последствия вирусных инфекций произошли через десятилетия после первичного заражения, когда все сигнатуры вирусного генома, белков и токсинов давно ушли от хозяина. Это создает серьезную проблему для определения и связывания вирусной инфекции и связанного с ней нейропатогенеза. Известно, что вирусы прямо или косвенно являются первопричиной нескольких неврологических синдромов. Различие между невропатологией, вызванной прямой вирусной инфекцией, и невропатологией, вызванной потенциальными посторонними факторами, все еще является предметом пристального изучения.

Для большей перспективы, если мы вернемся к истории «испанского гриппа» 1918 года, современные врачи и исследователи наблюдали интригующую ассоциацию летаргического энцефалита (изнурительное нервное расстройство в форме нарушения сна, летаргии и т. Д.). и симптомы, подобные симптомам Паркинсона) у больных гриппом после выздоровления. Эти неврологические нарушения могут снижать качество жизни пациента на десятилетия (3, 28). После этого многие эпизоды эпидемии гриппа и их связь с последующими неврологическими расстройствами начали убеждать исследователей в том, что ненейротропные / периферические вирусы, особенно респираторные вирусы, могут влиять на мозг человека с длительными неврологическими расстройствами (2).Те вирусные инфекции, когда сильный иммунный ответ заставляет мозг очищаться от вирусных частиц посредством апоптоза и очистки инфицированных нейронов, представляют собой более сложные сценарии. Например, при инфекции вирусом везикулярного стоматита (VSV), которая поражает серотонинергическую систему мозга, иммунный клиренс приводит к постоянной потере серотониновых нейронов, что приводит к нейрохимическим и поведенческим изменениям (29). Первоначальная вирусная инфекция вызывает пожизненные неврологические и психиатрические изменения, однако ни один диагноз не может доказать их связь с конкретной вирусной инфекцией, поскольку вирус уже давно элиминирован от хозяина.

Постполиомиелитный синдром представляет собой прекрасный пример того, как некоторые вирусы могут оставаться латентными в мозге и вызывать неврологическую дисфункцию намного позже в жизни. Сообщалось о многих случаях, когда симптомы полиомиелита, такие как слабость пораженных конечностей, возвращались через десятилетия, иногда даже через 30–40 лет (30, 31). Точно так же ветряная оспа, вызванная двухцепочечной ДНК, обволакивающей вирус герпеса, остается латентной внутри нейронов в течение десятилетий (32, 33). Он проявляется как опоясывающий лишай, когда активный вирус продуцируется из его скрытого генома, и начинает проявлять симптомы зуда и боли.Он может производить компетентный к репликации вирус, который может перемещаться по аксональной сети и снова заражать нейроны ЦНС (33). В такой ситуации мы сталкиваемся с проблемой, заключающейся в том, что диагностические тесты могут обнаружить вирус только в крови или спинномозговой жидкости, что дает нам ложный диагноз отсутствия вируса у пациента, в то время как паренхиматозные ткани все еще могут содержать вирус.

Текущая пандемия COVID-19 / SARS-CoV-2

Информация об общих характеристиках вируса SARS-CoV-2, использовании рецепторов ACE2, их передаче и патологии широко доступна в текущем потоке литературы (34–38).Поэтому мы в основном сосредоточимся на их невропатологических аспектах и ​​других уникальных особенностях.

Первоначальные доказательства повреждения ЦНС, связанного с SARS-CoV-2, появились, когда пациенту, инфицированному SARS-CoV-2, был поставлен диагноз острой некротической геморрагической энцефалопатии наряду с другими обычными симптомами COVID-19. МРТ головного мозга показала геморрагические ободки в различных сегментах головного мозга, таких как двусторонние таламусы, медиальные височные доли и субинсулярные области (39). Однако прямое присутствие вирусных частиц SARS-CoV-2 в головном мозге и спинномозговой жидкости все еще требовало экспериментальной проверки, которая могла бы дополнительно подтвердить их нейротропизм (39).Сильная связь SARS-CoV-2 с неврологическими расстройствами широко обсуждалась в современной литературе. Последние новости о невропатологии при COVID-19 / SARS-CoV-2 можно подробно изучить в следующих ссылках (40–42). Поскольку эта пандемия все еще продолжается и большинство данных о пациентах, собранных до сих пор, относятся только к фазе острого респираторного заболевания, отсутствует какая-либо документация о долгосрочном воздействии SARS-CoV-2 на ЦНС человека. Большинство данных о неврологическом повреждении во время инфекции SARS-CoV-2 все еще не подтверждено лабораторно; Итак, нам нужно будет посмотреть, как предыдущий эпизод коронавируса повлиял на ЦНС.

Нейроинвазивность коронавирусов

Присутствие РНК коронавируса (шесть ранее известных коронавирусов) было зарегистрировано в образцах вскрытия мозга человека, которые четко установили, что, будучи в первую очередь респираторным вирусом, он естественным образом нейроинвазивен для человека-хозяина и может успешно реплицироваться в головном мозге (43). Кроме того, во многих лабораториях было установлено, что стойкая инфекция коронавируса происходит в клетках ЦНС человека, таких как олигодендроциты и нейроглиальные клеточные линии (44–46).В модели на мышах РНК HCoV-OC43 обнаруживалась намного дольше после того, как мыши пережили эпизоды острого энцефалита, вызванного коронавирусом. Инфекция HCoV-OC43 на модели мышей предполагала потерю нейронов гиппокампа (47). Эти отчеты предполагают, что коронавирус — это не только вирус гриппа с безвредными последствиями заболевания, но также он способен поддерживать стойкую инфекцию в ЦНС. Коронавирусная инфекция на самом деле может быть фактором или кофактором долгосрочных неврологических аномалий, которые будут обнаружены в более позднем возрасте, которые мы не можем легко связать с предыдущими эпизодами коронавирусной инфекции.

Другие штаммы коронавируса, такие как HCoV-229E, также инфицируют первичные моноциты человека и активируют их (48). Эти инфицированные HCoV-229E моноциты после активации превратятся в макрофаги и могут проникнуть в ЦНС, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом. На моделях мышей было замечено, что HCoV-229E может проникать в ЦНС, используя среду с подавлением иммунитета (49). Сообщалось, что SARS-CoV-1, причинный фактор предыдущей эпидемии SARS, инфицировал моноциты, чтобы активировать их в макрофаги и дендритные клетки (50, 51).Эти отчеты предполагают, что коронавирусы разработали механизм гематогенного пути проникновения в ЦНС, и эти периферические популяции моноцитов-макрофагов могут служить резервуаром для поддержания их репликации в ЦНС. Имеются также сообщения о коронавирусной инфекции в эндотелиальных клетках головного мозга, показанные на моделях клеточных культур (52). Сообщалось, что SARS-CoV-1 инфицирует эндотелиальные клетки головного мозга человека (53). Существует несколько примеров гематогенного пути проникновения в ЦНС, однако также известно, что коронавирусы проходят путь нейрональной передачи.

На пути нейрональной передачи вирус обычно заражает нейроны, расположенные на периферии, и активно транспортирует себя, используя клеточный актин-миозиновый аппарат нейронов для проникновения в ЦНС (54). Этот путь был подтвержден и в исследованиях на животных, где коронавирусы, такие как HCoV-OC43 и SARS-CoV-1, вводились мышам с помощью интраназальных инъекций. Сначала вирусы были обнаружены в дыхательных путях, а затем были обнаружены в ЦНС восприимчивых мышей, что подтвердило обонятельный путь, по которому они достигли ЦНС (55–58).Точно так же мышиный коронавирус (Mu-CoV) также проникает по обонятельному нерву в ЦНС (59). Экспериментально показано, что штамм HCoV-OC43 перемещается дальше от обонятельной луковицы в другие нервные области, такие как кора, гиппокамп и даже ствол мозга и спинной мозг (39). Этот обонятельный путь, используемый другими вирусами, такими как вирус гриппа, вирус болезни Борна и вирус простого герпеса, был подробно рассмотрен Мори и его коллегами (18).

Коронавирус-опосредованный нейропатогенез

Рассуждения о вирусной этиологии распространенных неврологических заболеваний, таких как болезнь Паркинсона (БП), ADEM (острый диссеминированный энцефаломиелит) и рассеянный склероз (РС), в последнее время приобрели большую силу.В частности, с различными коронавирусами, такими как HCoV-229E и HCoV-OC43, обнаруживаемыми при болезни Паркинсона (PD), ADEM (острый диссеминированный энцефаломиелит) и головном мозге пациентов с рассеянным склерозом (MS), это теперь обсуждается как связующее звено между этими нейродегенеративными заболеваниями. заболевания и вирусные инфекции (43, 60). Было обнаружено, что даже мышиные коронавирусы, известные своей демиелинизацией у мышей, способствуют окислительному повреждению тканей при заболевании РС человека (61). Это дало очень интересную, хотя и тревожную корреляцию, согласно которой длительные инфекции коронавирусом в ЦНС человека могут способствовать возникновению поражений, подобных рассеянному склерозу.

Во время репликации и пролиферации коронавируса в эпителиальных клетках легких явление альвеолярного газообмена серьезно затрудняется из-за повреждения эпителиальных клеток легких (62). После этого недостаток кислорода во всем организме, включая ЦНС, может вызвать гипоксию. Он может активировать анаэробные метаболические пути и митохондриальные пути в головном мозге (63, 64). Возникающий в результате ацидоз в головном мозге может вызывать множественные дисфункции, такие как расширение сосудов головного мозга, отек мозга, интерстициальный отек, головные боли и застойные явления и т. Д. (65, 66).В тяжелых случаях это может привести к ухудшению функций мозга, сонливости, бульбарному отеку конъюнктивы и, в конечном итоге, к коме (67). Поскольку отчеты пациентов из Китая и Италии неизменно показывают, что у критических пациентов с SARS-CoV-2 часто развивается тяжелая гипоксия, вероятно последующее повреждение головного мозга.

Это может быть верно для стойких инфекций других коронавирусов в ЦНС, однако необходимы дополнительные экспериментальные данные, чтобы установить такую ​​корреляцию для всех недавних коронавирусов, таких как SARS-CoV-1, MERS-CoV и SARS-CoV- 2.

Почему мозг «наиболее восприимчив» к цитокиновому шторму?

Цитокинов когда-то сравнивали с дождем. Поскольку умеренный и своевременный дождь необходим для поддержания жизни на Земле, точно так же базовое количество цитокинов действительно необходимо для множества клеточных и физиологических процессов в течение жизни организма (68, 69). Цитокиновый шторм — это состояние, при котором регуляторы воспалительного иммунного ответа и, следовательно, выработка цитокинов становятся несоразмерными и неуместными.Это приводит к образованию неконтролируемого количества воспалительных молекул. Цитокиновый шторм случается при множественных бактериальных и вирусных инфекциях и септических состояниях, однако термин «цитокиновый шторм» приобрел популярность только после обсуждения в контексте болезни гриппа в 2005 г. (70).

Этот чрезмерно активный врожденный иммунный ответ создает ситуацию «цитокинового шторма», что обычно означает, что уровни провоспалительных и противовоспалительных цитокинов высоки в сыворотке крови пациентов.Эти вспышки цитокинов обычно разрушительны для всех жизненно важных органов, таких как сердце, почки и легкие (рис. 2). Если такой сценарий происходит в головном мозге, это становится чрезвычайно разрушительным и еще больше открывает путь к менингиту, энцефалиту, менингоэнцефалиту и общим нейродегенеративным состояниям (68, 71). Ранее сообщалось, что многие вирусные инфекции ВИЧ-1, денге и других флавивирусов вызывают феномен цитокинового шторма в периферическом теле, который может достигать ЦНС либо через нарушение ГЭБ, либо иногда даже через транс- клеточного пересечения BBB (11, 72).Роль экзосом и других внеклеточных пузырьков в вирусной геморрагической лихорадке Денге также обсуждалась, чтобы подчеркнуть важность секреции экзосом в феномене цитокинового шторма (59). Даже вирусные белки, такие как ВИЧ-1 Tat, Nef и NS1 денге, циркулируют в кровотоке и запускают выработку и транспортировку цитокинов во многие органы, включая ЦНС (73–77). В конечном итоге все эти притоки периферических воспалительных молекул внутри ЦНС активируют резидентные макрофаги мозга, т.е.е., микроглия, которая становится гиперактивируемой и начинает продуцировать собственный набор воспалительных молекул и вызывает нейровоспаление. Весь этот процесс подготовки микроглии к действию известен как «праймирование микроглии».

Рис. 2. Множественная органная недостаточность из-за «цитокиновой бури». Мультяшное изображение того, как «Цитокиновый шторм», образующийся при респираторных вирусных инфекциях, может повредить не только первичный очаг инфекции (например, легкие), но также нарушить гомеостаз в почках, сердце, кишечнике, паренхиме головного мозга и кровеносных сосудах из-за повсеместного распространения наличие рецепторов ACE2.В тяжелых случаях это приводит к полиорганной недостаточности и, в конечном итоге, к смерти пациентов.

«Прайминг микроглии» может многое объяснить

Примечательно, что большинство хронических нейродегенеративных заболеваний связаны с неразрешенным воспалением, также называемым нейровоспалением. Этими заболеваниями в основном являются болезнь Альцгеймера (AD), рассеянный склероз (MS), болезнь Паркинсона (PD), болезнь Хантингтона (HD), ишемия и инсульты (67, 68). Многие исследователи объяснили феномен «микроглиального прайминга», когда микроглия подвергается размножению с последующей активацией и остается в этом «праймированном» состоянии в течение очень долгого времени (78).Это «праймирование» делает микроглию чрезвычайно восприимчивой к вторичным воспалительным стимулам. Даже небольшой молекулярный триггер может вызвать усиленный воспалительный ответ от примированной микроглии (78, 79). Экспериментально подтверждено, что TNFa и активация микроглии связаны положительной петлей обратной связи (79). Это объясняет, почему мозг так восприимчив к периферическому цитокиновому шторму, создаваемому любым путем, будь то бактериальным, вирусным или любыми другими воспалительными аномалиями, связанными со старением, такими как ревматоидный артрит.Цитокины, продуцируемые «примированной микроглией», представляют гораздо большую угрозу для нарушения гомеостаза ЦНС, чем системные воспалительные молекулы, добавленные из периферических моноцитов (68, 69).

Вторичный стимул, активирующий микроглию, может начаться в ЦНС многими способами, такими как нейровирусные инфекции или бактериальная инвазия. Однако было замечено, что состояния, которые способствуют системному воспалению, такие как диабет, ишемические состояния и артрит, являются основной причиной прайминга микроглии, и это особенно заметно у пожилых людей (80–82).Это подвергает пожилое население гораздо более высокому риску неврологических и когнитивных нарушений при воздействии респираторных и / или других периферических вирусных инфекций.

Помимо микроглии, астроциты и нейроны также могут продуцировать несколько цитокинов при воздействии внешних раздражителей (69, 78). Такие изменения церебрального гомеостаза в основном происходят в синапсах (78, 83–85). Синаптические аномалии ответственны за недостаточное обучение и память и нарушение нормального поведения (83–85).Это соединение системного воспаления с аномалиями ЦНС является сложным взаимодействием, однако в то же время оно дает нам обнадеживающее окно для лечения нейродегенеративных состояний, просто контролируя системное воспаление.

Теперь мы кратко перечислим неврологические аномалии, вызванные следующими вирусными захватчиками.

SARS-CoV

SARS-CoV-1 стал причиной эпидемий SARS в 2003, 2009 и 2012 годах, которые начались в Азии и распространились по всему миру. Этот вирус вызывает характерное респираторное заболевание, которое включает высокую температуру, сухой кашель и затрудненное дыхание, а также тяжелые случаи, проявляющиеся дыхательной недостаточностью и смертью (86).Этот коронавирус SARS возник из резервуара летучих мышей (87). Он заразил циветт пальмы в качестве промежуточного хозяина, а затем перешел на человека-хозяина (87). Всего в 26 странах произошло 8096 случаев инфицирования с высоким уровнем смертности ∼10%, в результате чего в общей сложности погибло 774 человека (88).

Как это произошло 17 лет назад, у исследовательских сообществ было достаточно времени, чтобы изучить непосредственное и долгосрочное воздействие SARS-CoV на ЦНС человека. Было обнаружено, что SARS-CoV вызывает множество неврологических аномалий, таких как энцефалит, ишемический инсульт аорты и полинейропатия (86).Интересно, что в большинстве случаев SARS-CoV при аутопсии наблюдались признаки отека мозга и менингеальной вазодилатации. Внутри мозга присутствие вирусных частиц SARS-CoV и их последовательностей РНК было идентифицировано одновременно с ишемическими изменениями нейронов, демиелинизирующими аномалиями, а также свидетельствами инфильтрации моноцитов и лимфоцитов в головном мозге (89). В таблице 2 представлен сравнительный процент пациентов с неврологическими расстройствами.

Таблица 2. Неврологические проявления респираторных вирусов.

МЕРС-КоВ

MERS-CoV — относительно недавний представитель семейства коронавирусов, выявленный в 2015 году на Аравийском полуострове. Он произошел от летучих мышей и много лет использовал верблюдов в качестве промежуточных хозяев, прежде чем перейти к человеческим хозяевам (90). Он имеет клинические результаты, аналогичные SARS-CoV, с типичными симптомами пневмонии, такими как высокая температура, кашель и одышка, которые часто приводят к острому респираторному дистресс-синдрому (ARDS), совокупно именуемому ближневосточным респираторным синдромом (MERS) (90). .Тяжелые условия также включали септический шок из-за цитокинового шторма, который привел к полиорганной недостаточности и, в конечном итоге, к смерти (91). Этот вирус считается потенциальным нейроинвазивным вирусом на основании клинических и экспериментальных данных. Исследования показали, что почти у 25,7% пациентов с БВРС развилось безумие и около 9% пациентов имели приступы судорог после инфекции БВРС-КоВ (92–94). Другое исследование также подтвердило эти тенденции и заявило, что почти у 20% пациентов наблюдались неврологические симптомы при инфекции БВРС-КоВ наряду с их обычным респираторным заболеванием.Эти симптомы включали потерю сознания, ишемические инсульты, синдром Гийена-Барре, паралич и другие инфекционные невропатические проявления.

SARS-CoV-2 / COVID-19

Последнее добавление нового коронавируса, впервые обнаруженного в 2019 году в китайском городе Ухань, было названо SARS-CoV-2 на основе анализа последовательности его генома (95, 96). Этот новый коронавирус имеет 79,5% сходства последовательностей с более ранним SARS-CoV и почти 50% сходства с MERS-CoV. SARS-CoV-2 вызывает симптомы, типичные для легочных респираторных заболеваний, такие как лихорадка различной степени, кашель и пневмония, с высоким риском полиорганной недостаточности с наблюдаемым до сих пор уровнем смертности около 4% (96).

ACE2 является установленным рецептором для многих коронавирусов человека и вируса гриппа (97, 98). Внутри ЦНС связывание SARS-CoV-2 с этим рецептором может вызвать повышение артериального давления и кровоизлияние в мозг. ACE2 также экспрессируется в эндотелии капилляров ЦНС; SARS-CoV-2 может связываться и преодолевать гематоэнцефалический барьер, чтобы проникнуть в ЦНС (99). Поскольку SARS-CoV-2 имеет почти 80% сходства геномной последовательности с предыдущим коронавирусом SARS, мы можем ожидать много сходства в различных белковых структурах и способах их патогенеза.

Неврологические аномалии, вызванные SARS-CoV-2

Поскольку пандемия все еще продолжается, клиницисты еще предстоит наблюдать долгосрочные вторичные эффекты инфекции SARS-CoV-2 на здоровье пациентов. Неврологические аномалии все еще регистрируются на уровне пациентов, а их молекулярные механизмы, исследования на животных моделях и клеточные данные еще предстоит выполнить и подтвердить. Клинические отчеты показали, что пациенты, инфицированные SARS-CoV-2, проявляют симптомы внутричерепной инфекции, такие как головная боль, потеря сознания, эпилептические припадки и т. Д.Большинство пациентов сообщили о потере обоняния и вкуса, о состоянии, известном как аносмия и дисгевзия (100–102). Интересно, что бессимптомные пациенты, у которых не было явных респираторных заболеваний, также испытывали эти неврологические симптомы (103–105). Многие китайские больницы постоянно сообщают, что новая инфекция SARS-CoV-2 поражает ЦНС пациентов, и у этих пациентов проявляются симптомы вирусного энцефалита (105). Данные секвенирования генома спинномозговой жидкости пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, также выявили вирусные последовательности, которые добавили поддержку идее о том, что SARS-CoV-2 может проникать в ЦНС и, вероятно, быть причиной неврологических аномалий, связанных с болезнь (103–105).Однако прямая причинно-следственная связь между SARS-CoV-2 и неврологическими отклонениями еще предстоит установить экспериментально. Вероятно, что многие условно-патогенные микроорганизмы могут проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать вторичные внутричерепные инфекции. Это может быть причиной описанных выше симптомов головной боли, рвоты, извилин конечностей и расстройств сознания, очевидных у пациентов с тяжелой формой COVID-19. COVID-19 — это в первую очередь инфекция легких и вызывает массивный периферический «цитокиновый шторм», что частично объясняет, почему эта инфекция также может вызывать острое цереброваскулярное заболевание (106, 107).Другие отчеты пациентов также предполагают, что тяжелые инфекции SARS-CoV-2 часто связаны с повышенным уровнем D-димеров в крови и значительным снижением тромбоцитов, что снова дает некоторое объяснение того, почему пациенты подвергаются более высокому риску цереброваскулярных событий в их организме.

Коронавирусы человека имеют сильное сходство с нейроинвазивными коронавирусами животных, такими как PHEV (вирус гемагглютинирующего энцефалита свиней) (108), FCoV (коронавирус кошек) (109) и вирус JHM (110) в отношении структуры и способа репликации.Все эти коронавирусы животных могут проникать в ЦНС и вызывать множественные невропатологии. Из восьми зарегистрированных коронавирусов человека четыре из них, [HCoV-229E, HCoV-OC43 (21, 108), SARS-CoV (21, 36) и MERS-CoV (21, 36)], как сообщалось, являются нейроинвазивными. и нейротропный у людей. Это говорит о том, что в будущем мы будем наблюдать тяжелое бремя неврологических аномалий у пациентов с SARS-CoV-2. Пандемия SARS-CoV-2 также вызывает большее беспокойство, поскольку она уже заразила очень большое количество населения во всем мире (∼1

00) и все еще продолжается.

Возможные меры вмешательства и стратегии защиты от SARS-CoV-2 и COVID-19

Поскольку пандемия COVID-19 нанесла ущерб социально-экономической деятельности и человеческому взаимодействию во всем мире, миру необходимы срочные меры по сдерживанию и пресечению передачи вируса, а также получение эффективной вакцины в качестве долгосрочной цели. На основании имеющихся клинических и эпидемиологических данных Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) уже выпустила множество руководств, которые помогли разработать стратегии профилактики для подавления общей передачи вируса и уровня смертности от SARS-CoV-2.Контролируемое перемещение населения, расширенное и быстрое тестирование с последующей изоляцией, а также более широкая доступность медицинских услуг для снижения смертности — вот несколько широко применяемых предложений, которые в значительной степени контролировали это заболевание. Поскольку неврологические нарушения чаще встречались у тяжелобольных и критических пациентов с COVID-19 по сравнению с пациентами легкой степени (104), это говорит о том, что ранняя диагностика, снижение вирусной нагрузки и подавление острого воспалительного ответа хозяина имеют первостепенное значение в борьбе с неврологическими заболеваниями. беспорядки.Поскольку неконтролируемый цитокиновый шторм обычно связан с полиорганной недостаточностью и ухудшением неврологических симптомов, основное внимание при оказании медицинской помощи пациентам с COVID-19 в значительной степени сместилось на смягчение воспалительных реакций хозяина (111). Некоторые препараты-кандидаты, такие как барицитиниб, федратиниб и руксолитиниб (противовоспалительные препараты, применяемые при ревматоидном артрите), гидроксихлорохин, азитромицин, ремдесивир (комбинация, используемая в качестве противовирусного лечения), комбинация лопинавира и ритонавира (LPV / r). Кортикостероиды для успокоения цитокиновых бурь, рекомбинантные интерфероны и многие другие популярные противораковые препараты были протестированы и, как сообщается, показали частичное облегчение в борьбе с общей тяжестью заболевания [подробно рассмотрено 111].

Вирус гриппа (IAV)

Вирусы гриппа являются членом семейства Orthomyxoviridae и содержат одноцепочечную РНК с отрицательным смыслом в качестве своего генома (112). На данный момент известно четыре различных типа вирусов гриппа: A, B, C и Thogotovirus. Однако только типы A и B клинически значимы для возникновения заболеваний человека (112). Симптомы характерны для респираторных заболеваний, таких как грипп, и включают озноб, простуду, головную боль, боли в мышцах и горле (113).Грипп вызывает широко распространенные сезонные эпидемии, поражающие 3-5 миллионов человек, из которых 10% могут привести к летальному исходу (114). Обычно он вызывает локализованную инфекцию верхних дыхательных путей, но в некоторых тяжелых случаях может поражать нижние тракты и вызывать симптомы, подобные пневмонии (115–117), и даже влиять на гомеостаз ЦНС (116, 117). Сообщалось, что инфекция гриппа может действовать как фактор, отягчающий болезнь Паркинсона (БП) (118). Экспериментальные исследования на мышах также показали, что вирус гриппа может усиливать ишемическое повреждение головного мозга, инициируя каскад цитокинов, и риск мозгового кровоизлияния через нарушение активатора плазминогена тканевого типа (119).

В случае инфекций гриппа имеется обширный анамнез пациентов, сообщающих о различных расстройствах ЦНС, что в совокупности предполагает, что вирус гриппа является потенциально нейротропным вирусом и способен вызывать долгосрочные неврологические последствия (116). Даже некоторые недавние вспышки и пандемия «свиного гриппа» 2009 г. также дали аналогичные указания на то, что неврологические последствия являются весьма вероятным последствием инфекции гриппа (120, 121). Несмотря на то, что они печально известны исходами респираторных заболеваний, вторыми наиболее частыми их проявлениями являются энцефалит и другие осложнения со стороны ЦНС, такие как атаксия, миелопатия, судороги и делирий, которые обычно появляются через 1 неделю после респираторных симптомов гриппа (120, 121).Многочисленные исследования подтвердили неврологические последовательности инфекций гриппа, таких как энцефалит, фебрильные судороги, синдром Рейе, острый энцефаломиелит (ADEM) и острая некротическая энцефалопатия у людей (121). Используя мышиные модели, было установлено, что вирус гриппа А проникает в ЦНС через обонятельный нервный путь и нарушает морфологию гиппокампа и уровни экспрессии синаптических регуляторных генов, изменяя познание и поведение хозяина (122). Он также может инфицировать эндотелиальные клетки микрососудов и разрушать ГЭБ, чтобы попасть в ЦНС (123).Однако в случае инфекции гриппа, что интересно, простая способность проникать в ЦНС не означает, что она является нейропатогенной (7). Лучше всего это было проиллюстрировано во время пандемии 2009 года, вызванной гриппом h2N1, который никогда не проникал в ЦНС, но был документально подтвержден как имеющий сильную связь с энцефалитом (124).

Однако этот парадокс можно объяснить с точки зрения нейровоспаления. Периферический «цитокиновый шторм», вызванный вирусными инфекциями, может объяснить, почему нейротропность не является важным критерием неврологических нарушений.Периферические цитокины могут перемещаться в ЦНС и косвенно активировать или запускать резидентную микроглию головного мозга (как объяснено в предыдущих разделах) (125, 126). В случае инфекции не нейротропного штамма h2N1 (A / PR / 8/34), который не мог проникнуть в ЦНС, но вызывал массивный центральный воспалительный ответ, изменял гиппокамп и вызывал последующий когнитивный дефицит у мышей (126) . В этом исследовании они проверили статус гиппокампа всего через 7 дней после заражения, однако остается интригующий вопрос относительно долгосрочных последствий невропатологии, связанной с гриппом.Другое исследование (127) также предоставило убедительные экспериментальные доказательства того, что обычный грипп (не нейротропный штамм) может изменять гиппокамп и влиять на поведение пациентов даже после того, как инфекция была устранена (127).

Вирус Нипах (NiV)

Nipah (NiV) является одним из недавно появившихся представителей семейства парамиксовирусов и вызывает острые респираторные заболевания у человека-хозяина (128). В критических случаях также сообщается о проявлении некротического альвеолита, кровотечения, пневмонии и отека легких (129).Впервые он возник в Малайзии в 1998–1999 гг. И имеет очень высокий уровень смертности, до 40% (130). Иммуногистологические исследования пациентов со смертельным исходом подтвердили широко распространенное присутствие вирусных частиц и других антигенов NiV из эндотелия и гладкомышечных клеток сосудистой сети (131). Было обнаружено, что паренхимные клетки, такие как мышечные клетки и даже нейроны, обильно инфицированы NiV (131). В частности, эндотелиальные клетки и нейроны крови считаются основным очагом инфекции в ЦНС, а васкулит и тромбоз считаются критическими для патогенеза NiV (131, 132).Исследования на мышах подтвердили, что NiV проходит путь обонятельного нерва от носового эпителия до ЦНС (133). Сообщается, что NiV вызывает множество неврологических патологий, таких как спутанность сознания, двигательный дефицит, снижение сознания, судороги и фебрильный энцефалитный синдром (134).

Вирус кори (MV)

Вирус кори (MV) — это общее название рода Morbillivirus, принадлежащего к подсемейству Paramyxovirinae семейства Paramyxoviridae. MV попадает в категорию вирусов с оболочкой с геномом одноцепочечной РНК с отрицательным смыслом (135).Вирус кори — очень распространенный вирус, вызывающий респираторное заболевание с лихорадкой, простудой и застойными явлениями (135).

MV попадают в ЦНС обоими путями: гематогенным и нейрональным путями транспорта. Тем не менее, есть свидетельства того, что оба типа пути, по которому вирус MV достигает ЦНС. Белок нуклеокапсида MV постоянно обнаруживается на пресинаптических мембранах инфицированных нейронов, что указывает на то, что MV может распространяться контактно-зависимым, синаптическим способом транс- .Парадокс их маршрута путешествия подробно рассмотрен Янгом и соавт. (136, 137). Это в основном самоизлечивающееся заболевание, однако, как сообщается, многие тяжелые пациенты страдают постинфекционным энцефаломиелитом (ПИЭ) или острым диссеминированным энцефаломиелитом (ОДЭМ) (136). У некоторых пациентов с ослабленным иммунитетом инфекция МК может привести к энцефалиту с тельцами включения (MIBE), который является вторичным осложнением ЦНС (138). Другая форма заболевания ЦНС, подострый склероз панэнцефалита (SSPE), также была связана с некоторыми критическими пациентами с МК.Это заболевание считается медленно прогрессирующим неврологическим заболеванием, которое проявляется только через 6–10 лет после инфицирования МК (135–137).

Заключение, будущие направления и новые идеи

В этой обзорной статье мы обсудили, как респираторные вирусы используют клетки обонятельного нерва, а иногда даже гематогенный путь для достижения ЦНС. Происходит случайное повреждение нескольких органов, таких как мозг, почки и сердце, хотя легкие остаются основным полем битвы. Периферические цитокиновые бури, повышенное повреждение гипоксией и воспалительная активация клеток ЦНС, таких как микроглия, играют ключевую роль в причинении неврологического ущерба пациентам, инфицированным респираторными вирусами.В этой обзорной статье представлена ​​компиляция ранее известных взаимосвязей респираторных вирусов и нарушения гомеостаза ЦНС. В частности, было показано, что все предыдущие члены семейства коронавирусов ухудшают неврологическое здоровье в качестве долгосрочных последствий. SARS-CoV-2 уже заразил более 19 миллионов человек по всему миру и убил более 700000 человек во всем мире. В будущем очень большое количество пациентов с SARS-CoV-2, вероятно, столкнется с множеством неврологических отклонений.

Необходимо приложить глобальные усилия не только к мерам эпидемиологического смягчения, таким как контроль массовых перемещений людей, межконтинентальные путешествия и разработка эффективных вакцин, но и к сбору дополнительных данных о нейротропизме, нарушении биологии глиальных клеток и роли микроглии. в усилении цитокинового шторма SARS-CoV-2. В наших предыдущих работах было конкретно выяснено, как вирусная инфекция (ВИЧ-1, DENV, JEV и т. Д.) Или даже вирусные токсичные белки могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и усугублять нейровоспалительный ответ в ЦНС.В нашей предыдущей работе мы также подчеркнули, что внеклеточные везикулы, высвобождаемые периферическими иммунными клетками после заражения вирусом денге, обладают способностью запускать феномен цитокинового шторма в ЦНС. Эти недавние работы дают нам больше подсказок о том, как мы можем заблокировать взаимосвязи периферийных клеток и ЦНС. Мы можем продолжить изучение биологии трафика, чтобы контролировать секрецию внеклеточных везикул, которая передает сигналы и активаторы транскрипции между органами. Мы также можем изучить различные временные меры для регулирования проницаемости ГЭБ, чтобы можно было проверить переход SARS-CoV-2 в ЦНС.Следует изучить усилители иммунитета слизистых оболочек, которые могут содержать SARS-CoV-2 на самих эпителиальных поверхностях и не позволять им проникать во все жизненно важные органы хозяина, включая ЦНС.

Это понимание даст нам возможность принять гораздо более целостный подход к управлению неврологическим здоровьем, пока острая фаза SARS-Cov-2 еще продолжается, чтобы улучшить качество жизни SARS-CoV-2 и другие респираторные пациенты.

Авторские взносы

RM и AB концептуализировали основу этой обзорной статьи, исправили, прочитали и доработали статью.Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

RM является стипендиатом программы DST-INSPIRE Fellowship от правительства Индии. AB является почетным ученым в Национальном институте иммунологии и стипендиатом Институционального финансирования NII, DBT и ICMR, Нью-Дели, Индия.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарны за все исследования, проведенные во всем мире для разрешения этого загадочного сценария неврологических патологий, вызванных респираторными вирусами. Мы также приносим свои извинения за то, что из-за ограниченного пространства мы не смогли добавить их все в эту обзорную статью.

Список литературы

1. Desforges M, le Coupanec A, Brison É, Meessen-Pinard M, Talbot PJ. Респираторные коронавирусы человека: нейроинвазивные, нейротропные и потенциально нейровирулентные патогены. Virologie. (2014) 18: 5–16. DOI: 10.1684 / vir.2014.0544

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Генри Дж., Смэйн Р.Дж., Джанг Х., Миллер Б., Окун М.С. Паркинсонизм и неврологические проявления гриппа на протяжении 20 и 21 веков. Паркинсонизм, связанный с расстройством. (2010) 16: 566–71. DOI: 10.1016 / j.parkreldis.2010.06.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Barbosa-Silva MC, Santos LE, Rangel B.Воздействие ненейротропных штаммов гриппа на мозг: роль микроглиального прайминга? J Neurosci. (2018) 38: 7758–60. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1368-18.2018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Гордон Дж., Галлия Г.Л., дель Валле Л., Амини С., Халили К. Полиомавирус человека JCV и экспрессия генов миелина. J Neurovirol. (2000) 6 (Дополнение 2): S92–7.

Google Scholar

9. Суонсон П., МакГэверн Д. Порталы проникновения вирусов в центральную нервную систему.В кн .: Редактор К Доровини-Зис. Гематоэнцефалический барьер при здоровье и болезнях. (Том 2), ABoca Raton, FL: CRC Press. (2015). DOI: 10.1201 / b19299-3

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Ли Ф, Ван Й, Ю Л, Цао С., Ван К., Юань Дж. И др. Вирусная инфекция центральной нервной системы и нейровоспаление предшествуют нарушению гематоэнцефалического барьера при инфицировании вирусом японского энцефалита. J Virol. (2015) 89: 5602–14. DOI: 10.1128 / jvi.00143-15

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11.Мишра Р., Сингх СК. ВИЧ-1 Tat C модулирует экспрессию miRNA-101 для подавления VE-кадгерина в эндотелиальных клетках микрососудов головного мозга человека. J Neurosci. (2013) 33: 5992–6000. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.4796-12.2013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Дам Т., Рудольф Х., Шверк С., Шротен Х., Тененбаум Т. Нейроинвазия и воспаление при вирусных инфекциях центральной нервной системы. Медиаторы воспаления. (2016) 2016: 8562805. DOI: 10.1155/2016/8562805

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Люти Л.Н., Эриксон А.К., Йесудхасан П.Р., Икизлер М., Дермоди Т.С., Пфайффер Дж.К. Сравнение трех нейротропных вирусов показывает различия в распространении вируса в центральную нервную систему. Вирусология. (2016) 487: 1–10. DOI: 10.1016 / j.virol.2015.09.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Венцель BM. Обоняние. В: Редактор А. М. Фреда. Психохирургические проблемы. Абингдон: Группа Тейлор и Фрэнсис. (1952) 107–109. DOI: 10.4324 / 9781315008998-14

CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Бушдид К., Магнаско М.О., Фоссхалл Л. Наука. (2014) 343, 1370–72. DOI: 10.1038 / природа.2014.14904

CrossRef Полный текст | Google Scholar

19.Baig AM, Khaleeq A, Ali U, Syeda H. Доказательства воздействия вируса COVID-19 на ЦНС: распределение в тканях, взаимодействие вируса-хозяина и предполагаемые нейротропные механизмы. ACS Chem Neurosci. (2020) 11: 995–8. DOI: 10.1021 / acschemneuro.0c00122

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Кайе Р., Чанг С.В.Д., Казахая К., Бреретон Дж., Деннени Дж. Инструмент отчетности об аносмии COVID-19: первые результаты. Otolaryngol Head Neck Surg. (2020) 163: 132–4.DOI: 10.1177 / 0194599820

2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, Munster VJ. SARS и MERS: последние сведения о новых коронавирусах. Nat Rev Microbiol. (2016) 14: 523–34. DOI: 10.1038 / nrmicro.2016.81

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Li YC, Bai WZ, Hashikawa T. Нейроинвазивный потенциал SARS-CoV2 может быть, по крайней мере, частично ответственен за дыхательную недостаточность у пациентов с COVID-19. J Med Virol. (2020) 92: 552–5. DOI: 10.1002 / jmv.25728

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Dijkman R, Jebbink MF, Koekkoek SM, Deijs M, Jonsdottir HR, Molenkamp R, et al. Выделение и характеристика существующих штаммов коронавируса человека в первичных культурах эпителиальных клеток человека выявили различия в тропизме клеток-мишеней. J Virol. (2013) 87: 6081–90. DOI: 10.1128 / jvi.03368-12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Meyding Lamade U, Strank C. Герпесвирусные инфекции центральной нервной системы у пациентов с ослабленным иммунитетом. Ther Adv Neurol Disord. (2012) 5: 279–96. DOI: 10.1177 / 1756285612456234

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Матье К., Поль С., Сечи Дж., Трайкович-Боденнек С., Девергнас С., Рауль Х. и др. Вирус Nipah использует лейкоциты для эффективного распространения в организме хозяина. J Virol. (2011) 85: 7863–71. DOI: 10.1128 / jvi.00549-11

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26.Чавес А.Дж., Вергара-Алерт Дж., Бускетс Н., Валле Р., Ривас Р., Рамис А. и др. Нейроинвазия высокопатогенного вируса гриппа H7N1 вызвана нарушением гематоэнцефалического барьера на птичьей модели. PLoS One. (2014) 9: e115138. DOI: 10.1371 / journal.pone.0115138

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. ван Риель Д., Лейтен Л. М., Вердейк Р. М., Геуртсван Кессель С., ван дер Фрис Э., ван Россум AMC и др. Доказательства инвазии вируса гриппа в ЦНС по обонятельному пути у ребенка с ослабленным иммунитетом. J Infect Dis. (2014) 210: 419–23. DOI: 10.1093 / infdis / jiu097

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Ладлоу М., Кортекаас Дж., Херден С., Хоффманн Б., Таппе Д., Требст С. и др. Нейротропные вирусные инфекции как причина немедленной и отсроченной невропатологии. Acta Neuropathol. (2016) 131: 159–84. DOI: 10.1007 / s00401-015-1511-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Мохаммед АКХ, Маелен Дж., Магнуссон О., Фоннум Ф., Кристенссон К.Стойкие изменения в поведении и серотонине в головном мозге при старении у крыс, перенесших инфекцию носовых инфекций у младенцев. Neurobiol Aging. (1992) 13: 83–7. DOI: 10.1016 / 0197-4580 (92) -N

CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Блондель Б., Колбер-Гарапин Ф., Кудерк Т., Виротиус А., Гивель-Бенхассин Ф. Полиовирус, патогенез полиомиелита и апоптоз. Curr Top Microbiol Immunol. (2005) 289: 25–56. DOI: 10.1007 / 3-540-27320-4_2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

33.Штайнер I, Кеннеди П.Г., Пахнер А.Р. Нейротропные вирусы герпеса: простой герпес и ветряная оспа. Lancet Neurol. (2007) 6: 1015–28. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (07) 70267-3

CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Ан Д. Г., Шин Х. Дж., Ким М. Х., Ли С., Ким Х. С., Мён Дж и др. Текущее состояние эпидемиологической диагностики, терапии и вакцин от нового коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19). J Microbiol Biotechnol. (2020) 30: 313–24. DOI: 10.4014 / jmb.2003.03011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Zhai P, Ding Y, Wu X, Long J, Zhong Y, Li Y. Эпидемиология, диагностика и лечение COVID-19. Int J Antimicrob Agents. (2020) 55: 105955. DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2020.105955

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Петросилло Н., Вице-Конте Дж., Эргонул О, Ипполито Дж., Петерсен Э. COVID-19, SARS и MERS: тесно связаны ли они? Clin Microbiol Infect. (2020) 26: 729–34. DOI: 10.1016 / j.cmi.2020.03.026

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Goh KJ, Choong MC, Cheong EH, Kalimuddin S, Duu Wen S, Phua GC, et al. Быстрое прогрессирование до острого респираторного дистресс-синдрома: обзор современного понимания критического заболевания, вызванного инфекцией COVID-19. Ann Acad Med Singapore. (2020) 49: 108–18.

Google Scholar

38. Борди Л., Никастри Е., Скорцолини Л., ди Каро А., Капобианки М.Р., Кастиллетти С. и др.Дифференциальная диагностика заболеваний у пациентов, находящихся под обследованием на новый коронавирус (SARS-CoV-2), Италия, февраль 2020 г. Евронадзор. (2020) 25: 2000170. DOI: 10.2807 / 1560-7917.ES.2020.25.8.2000170

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Пойяджи Н., Шахин Г., Нуджаим Д., Стоун М., Патель С., Гриффит Б. Острая геморрагическая некротическая энцефалопатия, связанная с COVID-19: особенности КТ и МРТ. Радиология. (2020) 296: E119–20.DOI: 10.1148 / radiol.2020201187

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Эллул М.А., Бенджамин Л., Сингх Б., Лант С., Майкл Б.Д., Истон А. и др. Неврологические ассоциации COVID-19. Lancet Neurol. (2020) 19: 767–83. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (20) 30221-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Wu Y, Xu X, Chen Z, Duan J, Hashimoto K, Yang L, et al. Поражение нервной системы после заражения COVID-19 и другими коронавирусами. Brain Behav Immun. (2020) 87: 18–22. DOI: 10.1016 / j.bbi.2020.03.031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Ромоли М., Елчич И., Бернар-Валнет Р., Гарсия Азорин Д., Манчинелли Л., Ахвледиани Т. и др. Систематический обзор неврологических проявлений инфекции SARS-CoV-2: дьявол кроется в деталях. Eur J Neurol. (2020). 27: 1712–26. DOI: 10.1111 / ene.14382

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44.Arbor N, Ekandé S, Côté G, Lachance C, Chagnon F, Tardieu M и др. Стойкая инфекция человеческих олигодендроцитарных и нейроглиальных клеточных линий человеческим коронавирусом 229E. J Virol. (1999) 73: 3326–37. DOI: 10.1128 / jvi.73.4.3326-3337.1999

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Arbor N, Côté, G Lachance, C. Tardieu, M Cashman NR, Talbot PJ. Острая и стойкая инфекция линий нервных клеток человека коронавирусом человека OC43. J Virol. (1999) 73: 3338–50. DOI: 10.1128 / jvi.73.4.3338-3350.1999

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Arbor N, Talbot PJ. Стойкое инфицирование линий нервных клеток коронавирусами человека. Adv Exp Med Biol. (1998) 440: 575–81. DOI: 10.1007 / 978-1-4615-5331-1_75

CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Джакоми Х., Фрагосо Г., Алмазан Г., Мушински В.Е., Талбот П.Дж. Инфекция человеческого коронавируса OC43 вызывает хронический энцефалит, приводящий к инвалидности у мышей BALB / C. Вирусология. (2006) 349: 335–46. DOI: 10.1016 / j.virol.2006.01.049

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Desforges M, Miletti TC, Gagnon M, Talbot PJ. Активация моноцитов человека после заражения коронавирусом человека 229Е. Virus Res. (2007) 130: 228–40. DOI: 10.1016 / j.virusres.2007.06.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Лассниг С., Санчес К.М., Эгербахер М., Вальтер И., Майер С., Кольбе Т. и др.Разработка модели трансгенной мыши, чувствительной к коронавирусу человека 229E. Proc Natl Acad Sci USA. (2005) 102: 8275–80. DOI: 10.1073 / pnas.0408589102

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Шпигель М, Шнайдер К, Вебер Ф, Вайдманн М, Хьюферт Ф. Взаимодействие коронавируса, ассоциированного с тяжелым острым респираторным синдромом, с дендритными клетками. J Gen Virol. (2006) 87 (Pt 7): 1953–60. DOI: 10.1099 / vir.0.81624-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52.Кабирак Г.Ф., Мюррей Р.С., Маклафлин Л.Б., Сколник Д.М., Хог Б., Доровини-Зис К. и др. Взаимодействие коронавирусов in vitro с эндотелиальными клетками микрососудов головного мозга приматов и человека. Adv Exp Med Biol. (1995) 380: 79–88. DOI: 10.1007 / 978-1-4615-1899-0_11

CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Dubé, M, le Coupanec A, Wong AHM, Rini JM, Desforges M, Talbot PJ. Аксональный транспорт обеспечивает распространение коронавируса человека OC43 от нейрона к нейрону. J Virol. (2018) 92: e404–18. DOI: 10.1128 / jvi.00404-18

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. McCray PB, Pewe L, Wohlford-Lenane C., Hickey M, Manzel L, Shi L, et al. Смертельная инфекция мышей K18-hACE2, инфицированных коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома. J Virol. (2007) 81: 813–21. DOI: 10.1128 / jvi.02012-06

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Батлер Н., Пью Л., Трандем К., Перлман С.Мышиный энцефалит, вызванный HCoV-OC43, коронавирусом человека с широкой видовой специфичностью, частично является иммуноопосредованным. Вирусология. (2006) 347: 410–21. DOI: 10.1016 / j.virol.2005.11.044

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Сен-Жан-младший, Жакоми Х., Дефорж М., Вабре А., Фреймут Ф., Талбот П.Дж. Респираторный коронавирус человека OC43: генетическая стабильность и нейроинвазия. J Virol. (2004) 78: 8824–34. DOI: 10.1128 / jvi.78.16.8824-8834.2004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Нетланд Дж., Мейерхольц Д.К., Мур С., Касселл М., Перлман С. Тяжелая инфекция, вызванная коронавирусом острого респираторного синдрома, вызывает гибель нейронов в отсутствие энцефалита у мышей, трансгенных по человеческому ACE2. J Virol. (2008) 82: 7264–75. DOI: 10.1128 / jvi.00737-08

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Yeh EA, Collins A, Cohen ME, Duffner PK, Faden H. Обнаружение коронавируса в центральной нервной системе у ребенка с острым диссеминированным энцефаломиелитом. Педиатрия. (2004) 113: e73–6. DOI: 10.1542 / педс.113.1.e73

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Schuh C., Wimmer I., Hametner S, Haider L, van Dam AM, Liblau RS, et al. Окислительное повреждение тканей при рассеянном склерозе лишь частично отражается на экспериментальных моделях болезни. Acta Neuropathol. (2014) 128: 247–66. DOI: 10.1007 / s00401-014-1263-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62.He L, Ding Y, Zhang Q, Che X, He Y, Shen H и др. Экспрессия повышенных уровней провоспалительных цитокинов в клетках ACE2 +, инфицированных SARS-CoV, у пациентов с SARS: связь с острым повреждением легких и патогенезом SARS. J Pathol. (2006) 210: 288–97. DOI: 10.1002 / путь.2067

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Делиа Р.В., Харрисон К., Ойстон П.К., Лукашевски Р.А., Кларк Г.К. Ориентация на «цитокиновый шторм» с терапевтической пользой. Clin Vaccine Immunol. (2013) 20: 319–27. DOI: 10.1128 / CVI.00636-12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Mishra R, Sood V, Banerjea AC. NS5 денге модулирует экспрессию miR-590 для регулирования убиквитин-специфической пептидазы 42 в микроглии человека. FASEB Bioadv. (2019) 1: 265–78. DOI: 10.1096 / fba.2018-00047

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Мишра Р., Чхатбар С., Сингх С.К. ВИЧ-1 Tat C-опосредованная регуляция фактора-3, ассоциированного с рецептором фактора некроза опухоли, с помощью микроРНК 32 в микроглии человека. J Neuroinflamm. (2012) 9: 131. DOI: 10.1186 / 1742-2094-9-131

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Ниранджан Р., Мутукумаравел С., Джамбулингам П. Вовлечение нейровоспаления в вирусное заболевание денге: важность врожденного и адаптивного иммунитета. Нейроиммуномодуляция. (2019) 26: 111–8. DOI: 10.1159 / 000501209

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Zheng Z, Yang J, Jiang X, Liu Y, Zhang X, Li M, et al.Неструктурный белок NS5 вируса клещевого энцефалита индуцирует экспрессию RANTES в зависимости от активности РНК-зависимой РНК-полимеразы. J Immunol. (2018) 201: 53–68. DOI: 10.4049 / jimmunol.1701507

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Amaral DCG, Rachid MA, Vilela MC, Campos RDL, Ferreira GP, Rodrigues DH, et al. Внутримозговая инфекция вирусом денге-3 вызывает менингоэнцефалит и изменения поведения, которые предшествуют летальному исходу у мышей. J Neuroinflamm. (2011) 8:23. DOI: 10.1186 / 1742-2094-8-23

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. ван Марл Г., Генри С., Тодорук Т., Салливан А., Сильва С., Рурк С.Б. и др. Белок Nef вируса иммунодефицита человека 1 типа опосредует гибель нервных клеток: нейротоксическая роль IP-10. Вирусология. (2004) 329: 302–18. DOI: 10.1016 / j.virol.2004.08.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79.Куно Р., Ван Дж., Каванокучи Дж., Такеучи Х., Мизуно Т., Судзумура А. Аутокринная активация микроглии фактором некроза опухоли-α. J Neuroimmunol. (2005) 162: 89–96. DOI: 10.1016 / j.jneuroim.2005.01.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Перри В.Х., Тилинг Дж. Микроглия и макрофаги центральной нервной системы: вклад прайминга микроглии и системного воспаления в хроническую нейродегенерацию. Semin Immunopathol. (2013) 35: 601–12.DOI: 10.1007 / s00281-013-0382-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Каннингем С., Кэмпион С., Ланнон К., Мюррей К.Л., Вудс Дж.Ф.К., Дикон Р.М.Дж. и др. Системное воспаление вызывает острые поведенческие и когнитивные изменения и ускоряет нейродегенеративные заболевания. Biol Psychiatry. (2009) 65: 304–12. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2008.07.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Импей Б., Козон А.Е., Агьеманг-Премпе А., Бейли Дж. Л., Вершур С., Ньюман Т.А.Способствует ли системное воспаление прогрессированию возрастной потери слуха? GLIA. (2013). DOI: 10.1002 / glia.22530

CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Моррис Г.П., Кларк И.А., Зинн Р., Виссел Б. Микроглия: новый рубеж для исследований синаптической пластичности, обучения и памяти, а также нейродегенеративных заболеваний. Neurobiol Learn Mem. (2013) 105: 40–53. DOI: 10.1016 / j.nlm.2013.07.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84.Лю Т., Кларк Р.К., Макдоннелл П.К., Молодой PR, Белый РФ, Барон ФК и др. Экспрессия фактора некроза опухоли-α в ишемизированных нейронах. Инсульт. (1994) 25: 1481–8. DOI: 10.1161 / 01.STR.25.7.1481

CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Tsai LK, Hsieh ST, Chang YC. Неврологические проявления при тяжелом остром респираторном синдроме. Acta Neurol Тайвань. (2005) 14: 113–9. DOI: 10.29819 / ANT.200509.0002

CrossRef Полный текст | Google Scholar

89.Хуан Д.З., Ланг З.В., Вэнь Т., Хэ LX, Се Л., Чжоу Ю.С. Обнаружение РНК коронавируса SARS в тканях легких пациентов с тяжелым острым респираторным синдромом с помощью полимеразной цепной реакции обратной транскрипции in situ. Chin J Microbiol Immunol. (2004) 10: 311–6. DOI: 10.3201 / eid1002.030759

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Саад М., Омрани А.С., Байг К., Бахлул А., Эльзейн Ф., Матин М.А. и др. Клинические аспекты и исходы у 70 пациентов с коронавирусной инфекцией ближневосточного респираторного синдрома: опыт одного центра в Саудовской Аравии. Int J Infect Dis. (2014) 29: 301–6. DOI: 10.1016 / j.ijid.2014.09.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Ким Дж. Э., Хео Дж. Х., Ким Хо, Сон Ш., Пак С. С., Пак Т. Х. и др. Неврологические осложнения при лечении ближневосточного респираторного синдрома. J Clin Neurol. (2017) 13: 227–33. DOI: 10.3988 / jcn.2017.13.3.227

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Ву А, Пэн И, Хуанг Б., Дин Х, Ван Х, Ниу П и др.Состав генома и дивергенция нового коронавируса (2019-nCoV), происходящего из Китая. Клеточный микроб-хозяин. (2020) 27: 325–8. DOI: 10.1016 / j.chom.2020.02.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Кумар С., Маурья В.К., Прасад АК, Бхатт MLB, Саксена СК. Структурные, гликозилированные и антигенные вариации между новым коронавирусом 2019 года. (2019-nCoV) и коронавирус SARS (SARS-CoV). Вирусная болезнь. (2020) 31: 13–21. DOI: 10.1007 / s13337-020-00571-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97.Янь Р., Чжан И, Ли И, Ся Л., Го И, Чжоу К. Структурная основа распознавания SARS-CoV-2 полноразмерным человеческим ACE2. Наука. (2020) 367: 1444–8. DOI: 10.1126 / science.abb2762

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T., Erichsen S, et al. Вход в клетки SARS-CoV-2 зависит от ACE2 и TMPRSS2 и блокируется клинически доказанным ингибитором протеазы. Cell. (2020) 181: 271–80.DOI: 10.1016 / j.cell.2020.02.052

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Хэмминг И., Таймс В., Бултуис MLC, Lely AT, Navis GJ, ван Гур Х. Распределение в тканях белка ACE2, функционального рецептора коронавируса SARS. Первый шаг к пониманию патогенеза SARS. J Pathol. (2004) 203: 631–7. DOI: 10.1002 / путь.1570

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Moein ST, Hashemian SMR, Mansourafshar B, Khorram-Tousi A, Tabarsi P, Doty RL.Нарушение обоняния: биомаркер COVID-19. Int Forum Allergy Rhinol. (2020) 10: 944–50. DOI: 10.1002 / alr.22587

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Ян С.Х., Фараджи Ф., Праджапати Д.П., Острандер Б.Т., DeConde AS. Самостоятельная потеря обоняния связана с амбулаторным клиническим течением Covid-19. Int Forum Allergy Rhinol. (2020) 10: 821–31. DOI: 10.1002 / alr.22592

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

102.Хопкинс С., Кумар Н. Потеря обоняния как маркер инфекции COVID-19. Лондон: Ent Uk. (2020).

Google Scholar

103. Мао Л., Ван М., Чен С., Хе Ц., Чанг Дж., Хун С. и др. Неврологические проявления у госпитализированных пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай: ретроспективное исследование серии случаев. ССРН Электрон Ж. (2020). DOI: 10.2139 / ssrn.3544840

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104. Мао Л., Цзинь Х., Ван М., Ху Й., Чен С., Хе Ц. и др.Неврологические проявления госпитализированных пациентов с коронавирусной болезнью 2019 г. в Ухане, Китай. JAMA Neurol. (2020) 77: 1–9. DOI: 10.1001 / jamaneurol.2020.1127

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Чен Ц., Чжан XR, Цзюй З.Й., Хе ВФ. Достижения в исследовании механизма цитокинового шторма, вызванного коронавирусной болезнью 2019, и соответствующих иммунотерапевтических методов. Чжунхуа Шао Шан За Чжи. (2020) 36: 471–5. DOI: 10,3760 / см.j.cn501120-20200224-00088

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Мехта П., Маколи Д.Ф., Браун М., Санчес Е., Таттерсолл Р.С., Мэнсон Дж. Дж. COVID-19: рассмотрите синдромы цитокинового шторма и иммуносупрессию. Ланцет. (2020) 395: 1033–4. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30628-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Mora-Díaz JC, Piñeyro PE, Houston E, Zimmerman J, Giménez-Lirola LG. Вирус гемагглютинирующего энцефаломиелита свиней: обзор. Front Vet Sci. (2019) 6:53. DOI: 10.3389 / fvets.2019.00053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Foley JE, Rand C, Leutenegger C. Воспаление и изменения уровней цитокинов при неврологическом инфекционном перитоните кошек. J Feline Med Surg. (2003) 5: 313–22. DOI: 10.1016 / S1098-612X (03) 00048-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

110. Ламперт П. В., Симс Дж. К., Князев А. Дж.. Механизм демиелинизации при вирусном энцефаломиелите JHM — электронно-микроскопические исследования. Acta Neuropathol. (1973) 24: 76–85. DOI: 10.1007 / BF006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114. Kuiken T, Riteau B, Fouchier RAM, Rimmelzwaan GF. Патогенез вирусных инфекций гриппа: хорошее, плохое и уродливое. Curr Opin Virol. (2012) 2: 276–86. DOI: 10.1016 / j.coviro.2012.02.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

116. Штудаль М. Вирус гриппа и проявления ЦНС. J Clin Virol. (2003) 28: 225–32. DOI: 10.1016 / S1386-6532 (03) 00119-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

117. Джанг Х., Больц Д., Штурм-Рамирес К., Шеперд К.Р., Цзяо Й., Вебстер Р. и др. Высокопатогенный вирус гриппа H5N1 может проникать в центральную нервную систему и вызывать нейровоспаление и нейродегенерацию. Proc Natl Acad Sci USA. (2009) 106: 14063–8. DOI: 10.1073 / pnas.0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119.Мухаммад С., Хаасбах Э., Котчурко М., Стригли А., Кренц А., Риддер Д.А. и др. Инфекция вирусом гриппа усугубляет исход инсульта. Инсульт. (2011) 42: 783–91. DOI: 10.1161 / STROKEAHA.110.596783

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

121. Бриттон П.Н., Блит С.К., Макартни К., Дейл Р.К., Ли-Ким-Мой Дж., Кхандакер Г. и др. Спектр и бремя связанных с гриппом неврологических заболеваний у детей: комбинированный дозорный эпиднадзор за энцефалитом и гриппом в Австралии, 2013-2015 гг. Clin Infect Dis. (2017) 65: 653–60. DOI: 10.1093 / cid / cix412

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122. Юргенс Х.А., Аманчерла К., Джонсон Р.В. 146. Влияние инфекции гриппа на активацию микроглии и морфологию нейронов в гиппокампе мышей. Brain Behav Immun. (2011) 25 (Дополнение 2): S221. DOI: 10.1016 / j.bbi.2011.07.149

CrossRef Полный текст | Google Scholar

123. Чан MCW, Чан RWY, Yu WCL, Ho CCC, Chui WH, Lo CK и др.Инфекция вирусом гриппа H5N1 поляризованных альвеолярных эпителиальных клеток человека и эндотелиальных клеток микрососудов легких. Respir Res. (2009) 10: 102. DOI: 10.1186 / 1465-9921-10-102

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

124. Садасиван С., Занин М., О’Брайен К., Шульц-Черри С., Смейн Р.Дж. Индукция активации микроглии после заражения ненейротропным вирусом гриппа A / CA / 04/2009 h2N1. PLoS One. (2015) 10: e0124047. DOI: 10.1371 / journal.pone.0124047

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126. Юргенс Х.А., Аманчерла К., Джонсон Р.В. Инфекция гриппа вызывает нейровоспаление и влияет на структуру и функцию гиппокампа. Proquest Diss Theses. (2012) 32: 3958–68. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.6389-11.2012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

127. Хоссейни С., Вилк Э., Михаэльсен-Преусс К., Герхаузер И., Баумгертнер В., Гефферс Р. и др.Длительное нейровоспаление, вызванное вирусной инфекцией гриппа, и влияние на морфологию и функцию нейронов гиппокампа. J Neurosci. (2018) 38: 3060–80. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1740-17.2018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

130. Парашар Ю.Д., Сунн Л.М., Онг Ф., Маунтс А.В., Ариф М.Т., Ксиазек Т.Г. и др. Исследование факторов риска инфицирования человека новым зоонозным парамиксовирусом, вирусом нипах, методом случай-контроль во время вспышки тяжелого энцефалита в Малайзии в 1998–1999 гг. J Infect Dis. (2000) 181: 1755–9. DOI: 10.1086 / 315457

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

131. Wong KT, Shieh WJ, Kumar S, Norain K, Abdullah W., Guarner J, et al. Инфекция вирусом Нипах: патология и патогенез зарождающегося парамиксовирусного зооноза. Am J Pathol. (2002) 161: 2153–67. DOI: 10,1016 / s0002-9440 (10) 64493-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

133. Мюнстер В.Дж., Прескотт Дж. Б., Бушмейкер Т., Лонг Д., Розенке Р., Томас Т. и др.Быстрое проникновение вируса Нипах в центральную нервную систему хомяков обонятельным путем. Научный доклад (2012) 2: 736. DOI: 10.1038 / srep00736

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

134. Беллини В. Дж., Харкорт Б. Х., Боуден Н., Рота, Пенсильвания. Вирус Нипах: новый парамиксовирус, вызывающий тяжелый энцефалит у людей. J Neurovirol. (2005) 11: 481–7. DOI: 10.1080 / 13550280500187435

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

137.Молодой В.А., Ралль Г.Ф. Попадание в синапс: вирус кори распространяется в нейронах и между ними. Curr Top Microbiol Immunol. (2009) 330: 3–30. DOI: 10.1007 / 978-3-540-70617-5_1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

138. O’Donnell LA, Rall GF. Нейровирология голубой луны: достоинства изучения редких заболеваний ЦНС вирусного происхождения. J Neuroimmune Pharmacol. (2010) 5: 443–55. DOI: 10.1007 / s11481-010-9200-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Острые неврологические синдромы, вызванные вирусами

Поражение головного мозга — одно из самых серьезных последствий вирусной инфекции.Многие семейства вирусов обладают способностью проникать в ткани мозга и размножаться в них, но, к счастью, серьезные инфекции головного мозга встречаются редко. Клинически неврологические заболевания, вызываемые вирусами, можно разделить на острые и хронические синдромы. Патология может быть вызвана либо размножением вируса в клетках головного мозга, либо (неверно направленным) иммунным ответом хозяина — постинфекционным энцефаломиелитом.

Вирусы, поражающие мозг, могут достигать центральной нервной системы с током крови или распространяться по периферическим нервам.Бессимптомное инфицирование головного мозга является обычным явлением.
Если вирус поражает мозг напрямую, его обычно можно выделить либо из ткани мозга, либо из спинномозговой жидкости. С постинфекционными синдромами дело обстоит иначе.

Острые неврологические синдромы

Существует четыре основных синдрома:

1. Асептический менингит
2. Острый вялый паралич
3. Энцефалит
4. Постинфекционный энцефаломиелит

1. Асептический менингит

Это самый распространенный вирусный синдром.Состояние самоограничено и имеет хороший прогноз. Инфекция ограничивается мозговыми оболочками. Клинические признаки включают лихорадку, головную боль, ригидность шеи, светобоязнь и рвоту. Результаты CSF включают плеоцитоз, состоящий как из полиморфов, так и из лимфоцитов, но обычно с преобладанием лимфоцитов, нормальным уровнем глюкозы и отсутствием роста бактерий (отсюда и термин «асептический»).
Вирусы — самая частая причина менингита. Инфекции могут возникнуть в любом возрасте, но особенно часто встречаются у детей и молодых людей.
Распространенные вирусные агенты включают: энтеровирусов и вируса паротита (и реже вируса HSV-2 и вируса ветряной оспы).
Иногда может поражаться и нижележащая ткань головного мозга, вызывая в менингоэнцефалит . Прогноз зависит от степени повреждения паренхимы головного мозга.

2. Энцефалит (болезнь серого вещества)

Репликация вируса происходит в самой ткани мозга , вызывая деструктивные поражения в сером веществе .Основные симптомы включают: лихорадку, сонливость, спутанность сознания, снижение уровня сознания, судороги и очаговые неврологические признаки. Заболеваемость и смертность очень высоки. Вирусы, вызывающие это состояние, включают вирусов простого герпеса , вирусов бешенства и некоторые из арбовирусов .

Арбовирусы представляют собой разнообразную группу оболочечных вирусов оцРНК, которые инфицируют животных. Они передаются от одного позвоночного животного к другому через кровососущих членистоногих.Основные водоемы — дикие птицы и мелкие млекопитающие. Человек может заразиться, если его укусит насекомое-переносчик.
В Южной Африке не существует энзоотических арбовирусов , которые конкретно вызывают энцефалит . Однако в редких случаях энцефалит может возникать как часть клинического течения инфекции такими вирусами, как вирус Западного Нила , вирус лихорадки Рифт-Валли и вирус Sinbis . Эти вирусы являются энзоотическими в стадах домашнего скота в некоторых частях страны, и иногда могут быть инфицированы сельскохозяйственные рабочие или ветеринары.

Бешенство:
Вирус бешенства представляет собой оболочечный (пулевидный) вирус оцРНК. В первую очередь он поражает теплокровных позвоночных. Он является энзоотическим в большинстве частей мира. Вирус выделяется со слюной инфицированных животных, и люди иногда заражаются, если их укусило инфицированное животное. Поведение зараженного животного изменяется, и оно с большей вероятностью укусит людей или других животных, с которыми вступает в контакт (что обеспечивает выживание вирусов). Наиболее частые источники заражения человека — собаки и летучие мыши.
Патогенез:
Вирус попадает в ткани через укус. Он проникает в периферические нервы и поднимается по аксону в мозг, где воспроизводится. Это вызывает смертельный энцефалит.
Инкубационный период:
Он варьируется от 9 до 90 дней в зависимости от степени тяжести и места укуса. Инкубационный период определяется тем, как долго вирус достигает мозга. (Укусы ног длится дольше, чем укусы лица.)
Заболевание можно предотвратить у человека, подвергшегося воздействию, путем введения постконтактной профилактики в виде вакцины против бешенства и антирабического иммуноглобулина .

3. Острый вялый паралич

Этот синдром возникает из-за прямого заражения моторных нейронов (серого вещества) спинного мозга вирусом. Пациенты поступают с лихорадкой и вялым параличом группы мышц. Признаки менингита, такие как головная боль и скованность шеи, являются частыми сопутствующими признаками. К наиболее распространенным этиологическим агентам относятся полиовирусы 1, 2 и 3 , но с уменьшением распространенности полиомиелита дикого типа благодаря успешной глобальной вакцинации, другие (не полиомиелитные) энтеровирусы являются причиной большинства случаев.(см. информацию о энтеровирусах и полиомиелите)

4 (i) Постинфекционный энцефалит (болезнь белого вещества)

Это необычное осложнение может развиться в фазе выздоровления после ряда распространенных вирусных инфекций, включая корь, эпидемический паротит, краснуху и первичную инфекцию, вызванную вирусом ветряной оспы и опоясывающего лишая. Кроме того, он может развиться после контакта с некоторыми вакцинами, такими как: вирус осповакцины и старые нейротканевые вакцины против бешенства. Широко распространенные демиелинизирующие поражения развиваются с вовлечением белого вещества в головном и спинном мозге.Характерные гистологические признаки включают: лимфоцитарную инфильтрацию и периваскулярные манжеты соседних кровеносных сосудов. Возбудитель не может быть выделен из ткани головного мозга или спинномозговой жидкости. Этиология несколько неясна, но считается, что это опосредованный Т-клетками аутоиммунный феномен , вызванный воздействием чужеродных антигенов, которые тесно связаны с белками хозяина, обычно присутствующими в ткани мозга (молекулярная мимикрия).

4 (ii) Синдром Жиллена-Барре

Этот синдром характеризуется полиневритом , который развивается через несколько дней или недель после острой фазы определенных бактериальных или вирусных инфекций.Заболевание вызвано демиелинизацией периферических нервов . Пациенты поступают с восходящим параличом, связанным с парестезией. Как и постинфекционный энцефаломиелит, он считается иммунологическим феноменом . Пациенты обычно выздоравливают самопроизвольно в течение нескольких недель или месяцев, поскольку пораженные нервы ремиелинизируются.

Энтеровирусы

Вирусология

Энтеровирусы представляют собой большое семейство (на данный момент идентифицировано> 100 типов) небольших оболочечных вирусов оцРНК, которые попадают в организм через желудочно-кишечный тракт.(Отсюда и название энтеро-)
Вирус выделяется с фекалиями и передается фекальным оральным путем.

Инфекция очень распространена. Люди в течение жизни неоднократно заражаются различными энтеровирусами. Большинство инфекций тривиальны. Энтеровирусы вызывают широкий спектр клинических заболеваний у людей, включая лихорадочные заболевания с сыпью, инфекции дыхательных путей, конъюнктивит, миозит, миокардит, перикардит, гепатит (вирус гепатита А является энтеровирусом), менингит, менинго- энцефалит и острый вялый паралич.

Энтеровирусы являются наиболее частой причиной асептического менингита и острого вялого паралича . (См. Примечания о детских инфекциях относительно других проявлений энтеровирусной инфекции)

Полиовирус

3 родственных энтеровируса, полиовируса 1, 2 и 3 ответственны за клиническое заболевание полиомиелит . Это была страшная болезнь до того, как были разработаны эффективные вакцины для борьбы с инфекцией. Глобальное использование вакцины довело болезнь до стадии искоренения.В настоящее время циркуляция полиовируса ограничена определенными частями Африки и Индийского субконтинента. Инфекция была ликвидирована Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).

Патогенез

Вирус попадает в организм через прием внутрь. Он реплицируется в лимфоидных тканях кишечника. У некоторых людей это может сопровождаться виремией и гематогенным распространением на ЦНС. Литическая инфекция мотонейронов в передних рогах спинного мозга приводит к ослаблению нижних мотонейронов в мышцах, снабжаемых пораженными мотонейронами (вялый паралич).

Инкубационный период

7-14 дней

Клинические исходы после инфицирования

1. Бессимптомная инфекция (репликация остается только в кишечнике)
2. Легкая лихорадка, которая проходит. (возникает виремия, но вирус не проникает в ЦНС)
3. Незначительное лихорадочное заболевание, за которым следует асептический менингит, который проходит.
4. Лихорадочное заболевание с последующим менингитом и острым вялым параличом.
Примечание. Большинство инфекций протекает бессимптомно. Менее 1% инфекций приводит к параличу.

Контроль с помощью эффективной вакцины

В мире широко используются две эффективные вакцины против полиовируса: живая аттенуированная вакцина (Sabin) и инактивированная формалином вакцина (Salk). Оба содержат 3 штамма вируса, вызывающего паралитический полиомиелит, а именно полиовирусы 1, 2 и 3.

Обе вакцины были разработаны в 1950-х годах: живая аттенуированная вакцина была создана путем серийного пассажа вирулентного вируса в культуре клеток для получения штаммов полиовируса, которые сохраняли антигенность, но не могли вызывать заболевание.Инактивированная (убитая) вакцина содержит инактивированные формалином полиовирусы. Обе вакцины очень эффективны для защиты от инфекции:

Характеристики вакцин против полиомиелита

В Южной Африке 6 доз живой аттенуированной полиовакцины обычно вводят всем младенцам при рождении в возрасте 6, 10 и 14 недель, 18 месяцев и 5 лет.Необходимо вводить несколько доз, поскольку каждый раз может «принимать» только один штамм. (Помните, что вакцина состоит из трех вирусов).

Полиомиелит — болезнь, подлежащая регистрации. Департамент здравоохранения должен быть уведомлен обо всех пациентах с заболеванием, похожим на полиомиелит. У пациентов с острым вялым параличом следует брать два образца стула (в последующие дни). Стул отправляется в Национальный институт инфекционных болезней в Йоханнесбурге для тестирования на полиовирус. Последний случай полиомиелита, вызванного полиовирусом дикого типа, произошел в Южной Африке в 1987 году, но периодические вспышки болезни продолжают происходить в других частях Африки.Таким образом, необходимы постоянная бдительность и высокий охват вакцинацией, поскольку вирус может быть повторно занесен в страну.

Многие страны первого мира отказались от живой аттенуированной вакцины и теперь используют убитую вакцину из-за редких случаев паралича, которые могут возникнуть у реципиентов живой вакцины (менее 1 на 10 миллионов доз).

Вирус паротита

представляет собой оболочечный вирус ssRNA, принадлежащий к семейству Paramyxoviridae .Инфекция распространяется воздушно-капельным путем. Он вызывает легкое фебрильное заболевание у детей. Наиболее характерным признаком является болезненное увеличение одной или обеих околоушных желез. Примерно в 5% случаев инфекция может быть осложнена асептическим менингитом .

Орхит развивается примерно у 20% мужчин, которые заражаются паротитом после полового созревания.

Новые и вновь появляющиеся вирусы, поражающие нервную систему | Неврологические исследования и практика

Рост торговли, привычки путешествовать, урбанизация и изменение климата являются одними из факторов, которые способствуют эволюции и распространению новых патогенов.Инфекционные заболевания возникают или возобновляются каждый год. Нейроинфекционные заболевания могут возникать в виде вспышек в небольших локализованных регионах или могут быстро распространяться на большие географические районы. Эпидемия возникает, когда инфекционное заболевание быстро распространяется среди многих людей, например, вспышка вируса Зика. Пандемия — это глобальная вспышка заболевания, как видно, например, по ВИЧ / СПИДу. Недавние вспышки, вызванные вирусом чикунгунья, вирусом Западного Нила, энтеровирусной инфекцией и эболавирусом, вызвали тяжелые неврологические проявления и быстро распространились по континентам.Эндемические заболевания присутствуют постоянно, обычно в небольшом количестве. Нейроинфекционные заболевания, передаваемые вирусами, могут вызывать широкий спектр неврологических проявлений, таких как менингит, энцефалит, менингоэнцефалит, синдромы Гийана-Барре, а также инсульты. Часто у этих пациентов остаются тяжелые неврологические последствия. В обязательном порядке неврологи знакомы с текущими событиями, включая типичные и атипичные проявления неврологических инфекций у путешественников, а также рекомендации по диагностике и лечению.Чтобы избежать летальных исходов и долгосрочных последствий, специализированная неврологическая интенсивная терапия имеет решающее значение для выживания.

Нейротропные вирусы могут проникать в мозг через ретроградный аксональный транспорт, гематогенное распространение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) или через распространение инфицированных лейкоцитов через ГЭБ в паренхиму мозга. В патогенезе нейротропных патогенов гематоэнцефалический барьер играет жизненно важную роль, контролируя доступ циркулирующих молекул, иммунных клеток или вирусов в центральную нервную систему.ГЭБ не является непроницаемым, и нейротропные вирусы эволюционировали, чтобы разрушать и ускользать. Но известно, что некоторые из вирусов способны проникать в паренхиму мозга как «троянский конь»: ретроградный аксональный транспорт флавивируса после укуса комара обеспечивает такой нейроинвазивный путь. Семафорины (секретируемые, трансмембранные и связанные с гликозилфосфатидилинозитом белки) действуют как потенциальный рецептор входа. Вирусная инфекция увеличивает уровни металлопротеиназы и фактора некроза опухоли, что облегчает проникновение инфицированных нейтрофилов в ЦНС.Флавивирусы, такие как вирус Западного Нила, вирус денге, вирус японского энцефалита B, могут использовать этот путь для проникновения в ЦНС. Попадание вируса в межклеточную среду включает изменение экспрессии или фосфорилирования белков плотных контактов, нарушение базальной пластинки и нарушение актинового цитоскелета.

Многие вирусы, вызывающие неврологические расстройства, принадлежат к семейству Adenoviridae, арбовирусов (вирус, переносимый членистоногими), , Arenaviridae, Herpesviridae, Picornaviridae, Paramyxoviridae , а также Togaviridae .За последние несколько лет также обсуждались Bornaviridae (Bornavirus), которые могут быть связаны с психическими расстройствами. В 2015 году новая линия (борнавирус пестрой белки 1, VSBV-1) была подтверждена как возбудитель энцефалита у людей.

Арбовирусы передаются членистоногими, около 100 из них являются патогенами человека, что представляет серьезную проблему для общественного здравоохранения во многих частях мира. Термин арбовирус включает множество различных генетически неоднородных вирусов, которые определяются только передачей через членистоногих.

Арбовирусы размножаются у позвоночных, захватываются членистоногими, такими как кровососущие насекомые или клещи, во время виремии и передаются позвоночным через укус или веревку. Чтобы выжить в плохих климатических условиях, вирусы частично перезимовывают у членистоногих. За некоторыми исключениями люди и домашние животные, такие как кошки и собаки, не являются носителями арбовирусной инфекции [6].

Flavivirus, семейство Flaviviridae , относится к наиболее важным развивающимся вирусам во всем мире и включает более 70 различных типов вирусов.Флавивирусы используют одноцепочечную мРНК и трансформируются в белки-предшественники, которые включают металлопротеиназы, как структурные, так и неструктурные белки.

Флавивирусы используют комаров, таких как Aedes spp. , комары или клещи Culex ( Ixodidae, Argasidae ) в качестве переносчиков. Вирусы, переносимые насекомыми, обычно имеют определенные эндемичные географические районы, где заболеваемость в основном зависит от времени года. Флавивирусы присутствуют на шести разных континентах, и глобальное распространение флавивирусов динамично [17].

Вирус денге (DENV), вирус Зика (ZIKV), вирус чикунгунья, японский энцефалит, клещевой энцефалит, вирус Западного Нила и энцефалит Сент-Луиса являются одними из наиболее распространенных флавивирусных инфекций, в которые вовлечена ЦНС. . Азиатский тигровый комар является важным переносчиком арбовирусов, комара желтой лихорадки ( Aedes aegypti ). Среди более чем 22 типов вирусов, которые могут передаваться через Aedes albopictus , находятся вирусы чикунгуньи, денге, желтой лихорадки и западного Нила.На Рисунке 1 показано текущее распределение комаров Aedes. Первоначально комары Aedes были впервые обнаружены в Африке, распространились в Юго-Восточную Азию, а в последние десятилетия — в основном по всему миру.

Распространение комаров Aedes (создано с помощью mapchart.net 27.10.2018)

Название flavivirus происходит от первого вируса (желтая лихорадка), для которого был обнаружен путь, связанный с насекомыми (flavus, лат. : желтый) [24, 25].

Из-за тесной взаимосвязи, а также совместной циркуляции в одних и тех же географических регионах могут возникать коинфекции с несколькими арбовирусами.Сообщалось о случаях коинфекции вируса чикунгунья (CHIKV) и вируса денге (DENV), а также коинфекции вируса Зика (ZIKV) и CHIKV [14, 23, 27].

Однако неясно, происходит ли коинфекция через один или несколько укусов комаров.

Goertz et al. исследовали потенциал Ae. aegypti для передачи как ZIKV, так и CHIKV за один укус. По их результатам, 12% комаров передают ZIKV и CHIKV за один укус, одновременное пероральное воздействие обоих вирусов не повлияло на инфекцию и скорость передачи по сравнению с воздействием одного вируса.[10]. Также сообщалось о некоторых случаях тройной инфекции ZIKV, CHIKV и DENV (Wagoner et al .; [4, 26]).

Вирусные инфекции могут вызывать прямое вирусное опосредованное повреждение клеток, а также аутоиммунные расстройства. Другой механизм — это так называемое усиление иммунитета — после первичного заражения одним подтипом вируса Денге и повторного заражения другим подтипом вируса Денге происходит обострение симптомов и тяжелые неврологические проявления [20, 21].

Инфекция нервной системы вирусом денге (DENV)

Таксономия, виды, морфология, геном, размножение, патогенез, вирулентность, передача

Денге является членом семейства Flaviviridae и имеет одноцепочечную положительную РНК, с четырьмя известными серотипами, от DENV-1 до DENV-4.DENV передается Aedes spp. ( Aedes aegypti, Aedes albopictus ), но не все виды Aedes spp. передает каждый серотип из-за их генетических вариаций.

Комары без рецепторного белка R67 / R64 в эпителиальных клетках кишечника не способны передавать DENV 1–4. Через укус инфицированного комара DENV попадает в кровоток и проникает в макрофаги. Макрофаги переносят вирус по лимфатическим каналам в лимфатические узлы, где он размножается.У пациента с виремией содержится от 10 ⁸ до 10 ⁹ инфекционных частиц на мл крови, и виремия длится в среднем от четырех до пяти дней. Эндотелиальные клетки и, возможно, также клетки костного мозга восприимчивы к инфекции. Предыдущая инфекция, вызванная DENV 1–4, за которой последовала еще одна из четырех серотипов DENV, может привести к более серьезным заболеваниям, что, возможно, объясняется усилением иммунитета [20].

Сравнивая аминокислотные последовательности их белков E четырех серотипов DENV, они показывают 63–68% гомологии между различными серотипами.Гомология между различными вариантами серотипа DENV составляет более 90%. Частично DENV-специфические антитела перекрестно реагируют с другими серотипами DHF и DSS. Из-за своего низкого сродства они не обладают нейтрализующим действием, но обеспечивают предпочтительное, более эффективное поглощение клетками вирусов, образующих комплекс с АК, посредством взаимодействия с рецепторами Fc на моноцитах и ​​макрофагах (перекрестно реагирующие молекулы IgG увеличивают инфекционное заболевание). Осман и др. провели исследование частоты серотипов инфекции DENV в Брунее-Даруссаламе, Юго-Восточная Азия.Преобладающим серотипом для Брунея является DENV-2, за которым следует DENV-1. [22], пациенты, путешествующие, например, в Малайзию и заразившиеся другим DENV, ожидают более тяжелых заболеваний, вероятнее всего, явления, называемого иммуноусилением [3].

Эпидемиология

В 1992 году лихорадка денге (ЛД) все еще рассматривалась Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как одна из забытых болезней. С тех пор произошли кардинальные перемены: теперь это заболевание считается одним из самых серьезных инфекционных заболеваний, имеющих масштабы пандемии.Общая заболеваемость увеличилась более чем в 30 раз за последние 50 лет. Например, в Германии в Институт Роберта Коха (RKI) было зарегистрировано 957 случаев заболевания в 2016 году и 635 случаев в 2017 году. В 2018 году до октября в РКИ поступило 367 дел. Ежегодное количество случаев во всем мире оценивается примерно в 390 миллионов. Денге является эндемическим заболеванием более чем в 100 странах Африки, Америки, Восточного Средиземноморья, Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана. Наиболее серьезно пострадали регионы Северной и Южной Америки, Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана.

Клиническое проявление

Время инкубации составляет от 3 до 14 дней. Инфекции денге обычно клинически легкие или даже часто бессимптомны. К неврологическим осложнениям относятся менингит и энцефалит. Пациенты сначала обращаются с лихорадкой, головной болью, болью в мышцах и суставах и сыпью. Обычно наблюдается резкое повышение температуры. Часто возникают головная боль, сильная боль в мышцах и суставах, брадикардия, гипотензия, лимфаденопатия, называемая ломкой. Может случиться второй пик лихорадки с экзантемой тела, а также петехиями.В целом течение болезни короткое и резкое, но описаны длительные периоды реконвалесценции с сильным истощением, которые могут длиться неделями. Регулярно появляются пациенты с сопутствующим гепатитом с умеренным повышением уровня трансаминаз. Примерно в 10% случаев поражается нервная система. Наиболее частыми неврологическими проявлениями инфекции DENV являются энцефалит, менингит, инсульты и мозжечковое кровотечение, синдром Гийена-Барре, миозит также может быть вызван DENV.

Особенно в этой группе после окончания острого заболевания часто появляется выраженная усталость в течение нескольких недель в виде синдрома истощения.Повышенная проницаемость стенок кровеносных капилляров, а также тромбоцитопения являются причиной геморрагической лихорадки денге (DHF) и шокового синдрома денге (DSS). ДГФ имеет в основном симптомы, сходные с симптомами ДФ, за которыми следует короткая ремиссия. До внезапного обострения, характеризующегося гипотонией и кровообращением, боль в животе, рвота, беспокойство, нарушение сознания или внезапный переход от лихорадки к гипотермии являются прародителями DHF. Петехии на коже и слизистых оболочках возникают на фоне низкого количества тромбоцитов и дисфункциональных тромбоцитов.Могут возникнуть внутричерепное кровотечение, геморрагическая пневмония и желудочно-кишечное кровотечение. DSS следует за неблагоприятным течением DHF с в основном летальным исходом. DHF вызывается факторами хозяина, такими как предыдущая инфекция DENV и возраст <15 лет. DHF и DSS являются типичными вторичными заболеваниями после предыдущей первичной инфекции, посредством которых различные серотипы связывают первоначально нацеленные на денге антитела с поверхностью нового серотипа, не имея возможности нейтрализовать его. Вирус «замаскирован» для другого иммунного ответа, его размножение и пролиферация благоприятствуют, это может привести к серьезному течению заболевания с тенденцией к кровотечению и повреждением сосудов.DENV также был обнаружен в таких органах, как легкие, печень, почки и желудочно-кишечный тракт.

Дифференциальный диагноз

Зика, вирусная лихорадка, лихорадка Западного Нила, а также другие вирусы, передаваемые членистоногими, и малярия или лептоспироз, синдром Гийена-Барре, инсульт [8].

Диагноз

Исследование спинномозговой жидкости имеет решающее значение для диагностики, здесь ИФА является золотым стандартом, также может быть проведена ОТ-ПЦР. Обычно у пациентов наблюдается тромбоцитопения.Возможно повышение трансаминаз и лимфоцитоз. В сомнительных случаях необходимо повторить ЦСЖ, если возможно из-за тромбоцитопении. Триа: сыпь, тромбоцитопения и сильные головные боли, боли в мышцах и суставах являются характеристиками для диагностики лихорадки Денге.

Лечение

Противовирусной терапии нет. Инфекция DENV лечится симптоматически. Очень важно раннее распознавание тяжелых осложнений, например, вторичных по отношению к дисфункции тромбоцитов и тромбоцитопении.Рекомендуется лечение в специализированном неврологическом отделении интенсивной терапии, при миелите или менингоэнцефалите реанимация неврологической помощи спасает жизнь.

Прогноз

Пациенты с ДФ в целом имеют хороший прогноз. Пациенты с тяжелой формой DHF часто прогрессируют до DSS с высокой смертностью.

Вакцинация

По рекомендации ВОЗ страны должны рассматривать вакцину против денге только в тех случаях, когда эпидемиология предполагает высокое бремя болезни, для использования у лиц в возрасте 9–45 лет, полные рекомендации можно найти в выпусках ВОЗ.Глобальной вакцинации против DENV не существует, поскольку с апреля 2018 года ВОЗ пересмотрела рекомендации для эндемичных регионов.

Нипах-вирус (NiV)

Таксономия, виды, морфология, геном, размножение, патогенез, вирулентность, передача

Нипах-вирус — новый вирус, переносимый летучими мышами, принадлежит к парамиксовирусам, группе отрицательного смысла, одиночным вирусы с цепной РНК. Парамиксовирусы традиционно ассоциировались с группой вирусов, которые имеют узкий круг хозяев и обычно вызывают вспышки заболеваний с низким уровнем смертности [15].Плодовые летучие мыши (виды Pteropus) передают Nipah, но количество случаев передачи вируса Nipah от человека к человеку увеличилось, например в Бангладеш [28].

Эпидемиология

Название Nipah происходит от малайского Kampung Sungai, здесь вирус был выделен впервые [5]. Вспышки NiV происходят в регионе Юго-Восточной Азии почти ежегодно с серьезными заболеваниями и высокими показателями смертности.

Первая признанная вспышка NiV произошла в 1998 году в Малайзии, где были инфицированы люди и свиньи, из-за транспортировки инфицированных свиней вирус был также обнаружен в других регионах Малайзии.Передача NiV в это время происходила от свиньи к человеку, и после уничтожения около 900 000 свиней эпидемия была остановлена ​​[1]. Австралия, Бангладеш, Камбоджа, Китай, Индия, Индонезия, Мадагаскар, Тайвань и Таиланд — это страны, о которых сообщается о риске вспышки, основанном на серологических данных или молекулярном обнаружении у крылышек летучих мышей. Летучие мыши Pteropus являются коренными жителями Бутана, Брунея, Китая, Индонезии, Лаоса, Мадагаскара, Мьянмы, Непала, Филиппин, Сингапура, Тайваня, Таиланда и Вьетнама.

Клинические проявления

Инкубационный период составляет от 3 до 31 дня, в среднем 7 дней.

Большинство пациентов обращаются с острым энцефалитом, лихорадкой, головными болями и изменением сознания. Во время эпидемии в Малайзии пациенты также страдали гриппоподобным синдромом. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) уровень смертности оценивается в 40–75%, при этом во время вспышек могут возникать колебания, в зависимости от местных возможностей клинического ведения. Например, уровень смертности от последней вспышки в Керале, Индия, составил 86%.

Во время эпидемий в Малайзии в среднем через 10 дней наступала смерть.Через несколько недель у некоторых пациентов случился рецидив.

Дифференциальный диагноз

Другие возбудители энцефалита, такие как японский энцефалит, вирус простого герпеса типа 1, энцефалит, вирус денге.

Диагноз

Обследование спинномозговой жидкости имеет решающее значение. Для специфической диагностики могут использоваться выделение вируса, электронная микроскопия, иммуно-электронная микроскопия, иммуногистохимия, серология и ПЦР. Обратите внимание, что для работы с NiV доступны только специальные лаборатории (уровень биобезопасности 4- BSL4).Специфическое обнаружение может быть выполнено с помощью спинномозговой жидкости, сыворотки, крови, а также мазков. Для целей эпиднадзора и диагностики были разработаны три теста, не требующие BSL4: ELISA (иммуноферментный анализ), мультиплексный тест с жидким белком и вирус псевдотипа (были разработаны различные псевдотипы, несущие белки F и G, для обнаружения вирусспецифических антител. ).

Нейрорадиология: магнитно-резонансная томография (МРТ) не позволяет отличить другие вирусные энцефалиты. Нарушения, наблюдаемые при МРТ, представляют собой множественные небольшие асимметричные очаговые поражения в подкорковом и глубоком белом веществе без окружающих отеков.Поражение ствола мозга является обычным явлением.

Лечение

Специального лечения не существует. Специализированная неврологическая интенсивная терапия имеет важное значение для выживания и прогноза. Рибавирин, который ингибирует репликацию вируса Хендра in vitro, использовался эмпирически во время вспышки в Малайзии. Недавние модели на животных показали, что рибавирин подавляет распространение вируса in vitro, но не in vivo. В модели на животных рибавирин отсрочил смерть от вирусного заболевания у NiV-инфицированных животных примерно на 5 дней [9].

Прогноз

Исследования in vivo показали, что рибаварин, возможно, эффективен для снижения смертности. Из пациентов, переживших NiV энцефалит, 20% имеют остаточный неврологический дефицит, включая когнитивные проблемы, тетрапарез, мозжечковые симптомы, паралич нервов и клиническую депрессию.

Прививки

Коммерческой вакцины нет.

Вирус японского энцефалита B (JEV)

Таксономия, виды, морфология, геном, размножение, патогенез, вирулентность, передача

JEV принадлежит к Flaviviridae с одноцепочечной РНК.ЯВЭ передается москитами Culex, обычно Culex tritaeniorhynchus , которые размножаются на рисовых полях и в других источниках воды. Обычно это энзоотический цикл, тупиковым хозяином для вируса являются люди. После заражения вирус размножается в лимфоидной ткани. Отсюда происходит виремическое распространение и вторжение в ЦНС. Воспаление возникает при очаговом некрозе нервных клеток, нейроглии и периваскулярных лимфоцитарных инфильтратах.

Эпидемиология

ЯВ — эндемик в Южной и Юго-Восточной Азии.Менее чем у 1% людей клинические признаки развиваются после инкубации, примерно у 20% пациентов с симптомами развивается энцефалит со смертельным исходом.

Клинические проявления

Инкубационный период составляет около 5–15 дней. Клинически пациенты могут иметь гриппоподобное заболевание. Это может сопровождаться очаговыми неврологическими признаками, острым вялым параличом и впоследствии тяжелым угрожающим жизни энцефалитом. У пациентов, переживших энцефалит или острый вялый паралич, часто наблюдаются значительные неврологические последствия.

Дифференциальный диагноз

Другие болезни, вызванные вирусом членистоногих, с таким же географическим распространением комаров, как лихорадка Чикунгунья [7, 18].

Диагноз

Обследование спинномозговой жидкости необходимо. Доступен экспресс-тест для обнаружения антител IgM, с помощью которого можно тестировать сыворотку и плазму. В дальнейшем можно обнаружить увеличение титров IgG. Нейрорадиологическое обследование может выявить поражение таламуса и базальных ганглиев.

Лечение

Противовирусных препаратов нет.Специализированные неврологические препараты для интенсивной терапии имеют решающее значение.

Прогноз

Примерно 50% тяжелых случаев являются летальными, 44% случаев легкого или умеренного течения имеют полное выздоровление, 31% имеют стойкие и тяжелые неврологические последствия, включая хронические судороги, двигательную дисфункцию и психоневрологические симптомы.

Вакцинация

Имеется вакцина против JEV, она рекомендуется для людей, живущих в эндемичных регионах или путешествующих в них. Для Европы инактивированная вакцина i.м. одобрена, первичная иммунизация состоит из двух доз с интервалом 28 дней. Европейское Медицинское Агентство рекомендует ревакцинацию для взрослых, подвергшихся воздействию, в течение первого года.

Инактивированная вакцина, полученная из мозга мышей, теперь заменена вакцинами на основе клеточных культур. Доступны четыре типа вакцин на основе клеточных культур. Живая аттенуированная вакцина (штамм SA 14–14-2), наиболее распространенная в Китае, где первая доза вводится подкожно в 8 месяцев, а затем — бустерная доза в возрасте 2 лет.Инактивированная вакцина с квасцовым адъювантом на основе клеток веро (штамм SA 14–14-2), две внутримышечные дозы с интервалом 4 недели, ревакцинация рекомендуется через 1 год. Третий — инактивированная вакцина, полученная из клеток веро (штамм Пекин-1), с первичной иммунизацией тремя дозами с интервалом в 4 недели. Живая химерная вакцина (с желтой лихорадкой 17D в качестве основы), рекомендуется только разовая доза, необходимость в ревакцинации еще не определена.

Вирус болезни Борна (BDV)

Таксономия, виды, морфология, геном, размножение, патогенез, вирулентность, передача

BDV является членом семейства Bornaviridae с отрицательной одноцепочечной несегментированной РНК.Наиболее вероятный естественный путь проникновения — это нервные окончания в носовой и глоточной оболочках. Инфекционная доза при естественной инфекции неизвестна, равно как и передача от инфицированных животных человеку. Вертикальная передача подтверждена для животных и людей.

Эпидемиология

В 1700-х годах болезнь борна была впервые описана в европейских ветеринарных учебниках как болезнь сельскохозяйственных лошадей с такими названиями, как горячая болезнь (немецкий: Hitzige Kopfkrankheit) или эпидемический энцефаломиелит (немецкий: Seuchenhafte Gehirn-Rückenmarksentzündzündzündzündzündzünd).Название болезнь борна получила после крупных вспышек болезни в 1894–1896 гг. В районе Борна в Саксонии, Германия.

BDV был первым членом нового семейства Bornaviridae в порядке Mononegavirales , в течение первого десятилетия двадцать первого века новый BDV, теперь известный как птичий борнавирус (ABV), был идентифицирован у попугаев с провентрикулярным болезнь дилатации. Как известно в ветеринарии на протяжении многих десятилетий, недавно появившийся вирус был идентифицирован как возбудитель смертельного энцефалита у людей.В период с 2011 по 2013 год у трех заводчиков пестролистных белок ( Scirus variegatoides ) был энцефалит со схожими признаками и симптомами со смертельным исходом через два-четыре месяца после начала заболевания. Филогенетический анализ показал, что вирус образует линию, отдельную от известных видов борнавирусов, предварительно названных борнавирусами пестрой белки 1 (VSBV-1) [13].

Клиническое проявление

Для людей, инфицированных вирусом Борна, точное время инкубации не указано. Исследования на животных показали симптомы заболевания через две-три недели.

Неврологические признаки могут быть сложными и разнообразными, разнообразие инфекций ЦНС может привести к сопоставимой клинической картине.

Недавно опубликованные случаи заболевания людей имели аналогичные симптомы. У всех были энцефалит, лихорадка, качественная и количественная потеря сознания с начальными мозжечковыми симптомами, миоклонические подергивания и парез черепных нервов [13].

Дифференциальный диагноз

Необходимо учитывать клещевой энцефалит, бешенство, ботулизм в регионах с флавивирусом, передаваемым членистоногими.

Диагноз

Обследование спинномозговой жидкости имеет решающее значение. Диагноз может быть подтвержден с помощью BDV-специфических антител в сыворотке и CSF или BDV-специфических антигенов, обнаружения РНК в крови или CSF. Вестерн-блоттинг, ELISA и непрямой иммунофлуоресцентный анализ (IFA) были признаны серологическими тестами. ИФА считается наиболее надежным методом с высокой чувствительностью и специфичностью.

Лечение

Специального лечения не существует. Для выживания необходима специальная неврологическая интенсивная терапия.

Вакцинация

Вакцинация отсутствует. Поскольку вакцинация животных ненадежна, дальнейшие исследования вакцин для человека в настоящее время не проводятся.

Вирус Западного Нила (WNV)

Таксономия, виды, морфология, геном, размножение, патогенез, вирулентность, передача

WNV принадлежит к роду Flavivirus и передается москитами culex в энзоотическом цикле. WNV содержит ss-РНК, которая кодирует белки капсида (C), оболочки (E), премембраны (prM), а также семь неструктурных белков.Существует несколько генетических линий от WNV, линии 1 и 2 ответственны за основные эпидемии среди людей. Репликация происходит на месте инокуляции, после чего вирус распространяется на лимфатические узлы и кровоток. Проникновение вируса в ЦНС, по-видимому, следует за стимуляцией толл-подобных рецепторов и повышенным уровнем фактора некроза опухоли-α (TNF-α), TNF-α увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера. WNV напрямую поражает нейроны, особенно в глубоких ядрах и сером веществе ствола головного и спинного мозга.

Эпидемиология

Первая изоляция WNV произошла в 1937 году в районе Западного Нила в Уганде. Исторически во всем мире случались спорадические вспышки. С 1999 г. было зарегистрировано большое количество вспышек в Северной Америке, Южной и Восточной Европе, где ежегодно случаются более мелкие вспышки.

Клинические проявления

Большинство инфекций ВЗН протекают субклинически и примерно в 80% случаев бессимптомны [5].

Время инкубации составляет 2–14 дней, часто лихорадка Западного Нила проходит самостоятельно.Классическими симптомами лихорадки Западного Нила являются острое начало лихорадки, головная боль, утомляемость, недомогание, мышечные боли и слабость. Редкие случаи — желудочно-кишечные симптомы и преходящая макулярная сыпь на туловище и конечностях. У некоторых пациентов развиваются гепатит, панкреатит, миокардит, рабдомолиз, орхит и глазные проявления. Примерно у <1% развиваются неврологические осложнения, такие как менингит или энцефалит. WNV-инфекция спинномозговых мотонейронов (клеток переднего рога) вызывает острый асимметричный вялый паралич (AFP), аналогичный полиомиелиту.ОВП встречается примерно у 13% пациентов с неврологическими нарушениями [5]. Заболеваемость менингоэнцефалитом выше в старшей возрастной группе.

Дифференциальный диагноз

Другие болезни, вызванные вирусом членистоногих, с таким же географическим распространением комаров, как лихорадка чикунгунья, лихорадка денге.

Диагноз

Обследование спинномозговой жидкости имеет решающее значение. У пациентов с нейроинвазивными заболеваниями обычно наблюдается лимфоцитарный плеоцитоз в спинномозговой жидкости, нейтрофилы могут преобладать на ранней стадии заболевания.Лабораторная диагностика из спинномозговой жидкости и образцов крови включает ОТ-ПЦР и анализ IgM / IgG.

МРТ часто бывает нормальным, но аномалии сигналов в базальных ганглиях, таламусе и стволе мозга могут наблюдаться у пациентов с энцефалитом, аномалии сигналов в переднем отделе спинного мозга у пациентов с полиомиелитоподобным синдромом.

Лечение

Специфического лечения WNV-инфекции не существует. Специализированная неврологическая интенсивная терапия имеет решающее значение для выживания. Пациентам с тяжелым менингитом часто требуется обезболивание, противорвотная терапия и регидратация при тошноте и рвоте.При тяжелых синдромах энцефалита пациенты должны наблюдаться на предмет развития повышенного внутричерепного давления и судорог. Пациенты с параличом или энцефалитом должны находиться под наблюдением на предмет неспособности защитить дыхательные пути. Может быстро развиться острая нервно-мышечная дыхательная недостаточность, особенно может потребоваться искусственная вентиляция легких.

Сообщалось об отдельных пациентах, у которых рассматривались случаи применения рибаварина, интерферона-α, WNV-специфического иммуноглобулина и соединений, нацеленных на антисмысловые гены, но клинических исследований не проводилось.

Вакцинация

Вакцинация для людей отсутствует. Используются четыре ветеринарные прививки.

Вирус Зика (ZIKV)

Таксономия, виды, морфология, геном, размножение, патогенез, вирулентность, передача

Вирус Зика относится к флавивирусам, это положительный вирус с одноцепочечной РНК. Геном ZIKV включает две некодирующие области и одну область, кодирующую полипротеин, который расщепляется на десять белков, включая капсид, предшественник мембраны и оболочку, а также семь неструктурных белков.ZIKV проникает в клетки-хозяева за счет эндоцитоза, инициируемого при взаимодействии гликопротеина оболочки вируса с рецепторами клеточной поверхности. Комары Aedes передают ZIKV, в основном Aedes aegypti , он также может передаваться от матери к плоду при половом контакте, переливании крови и продуктов крови и трансплантации органов [2, 11, 16].

Эпидемиология

В 1947 году ZIKV был обнаружен в лесу Зика в Уганде, Африка. Первая крупная вспышка была зарегистрирована в 2007 году на острове Яп, Микронезия, после чего вирус быстро распространился на страны Юго-Восточной Азии (Французская Полинезия в 2013 году, Остров Кука и Остров Пасхи в 2014 году), в период с 2015 по 2017 год наблюдалось резкое увеличение ZIKV. случаев в Южной Америке, о том, что Всемирная организация здравоохранения объявила чрезвычайную ситуацию в области здравоохранения в период с 02/2016 по 11/2016.

Клинические проявления

Расчетное время инкубации составляет от трех до 14 дней. Обычно симптомы легкие, включая лихорадку, сыпь, конъюнктивит, боль в мышцах и суставах, недомогание или головную боль. У большинства инфицированных людей симптомы отсутствуют. Неврологические осложнения, такие как синдром Гийана-Барре, невропатия и миелит, могут возникать как у взрослых, так и у детей.

ЗИКВ может вызывать врожденные синдромы во время беременности. Между тем была подтверждена причинная связь между инфекцией ZIKV у беременных женщин и последующими пороками развития, такими как микроцефалия и тяжелое повреждение головного мозга.Вирус проходит через плацентарный барьер, заражая нервные клетки плода, реплицируясь и вызывая тяжелые неврологические осложнения [19].

Дифференциальный диагноз

Большинство флавивирусов из того же географического региона, что и DENV и CHIKV.

Диагностика

Доступно несколько диагностических инструментов, включая анализ ОТ-ПЦР в реальном времени (рОТ-ПЦР) и MAC-ELISA. РНК NAT следует проводить с образцами сыворотки и мочи.

В течение первой недели болезни развиваются ZIKV-специфические IgM и нейтрализующие антитела, уровни IgM изменчивы, но обычно положительные ближе к 4-му дню появления симптомов.

Иммуноферментный анализ с захватом антител IgM (MAC-ELISA) используется для качественного определения антител IgM в сыворотке или спинномозговой жидкости.

Лечение

Поскольку специфической противовирусной терапии нет, лечение носит симптоматический характер.

Вакцинация

Вакцины нет, защита от укусов комаров является ключевой профилактикой.

Вирус чикунгуньи (CHIKV)

Таксономия, виды, морфология, геном, размножение, патогенез, вирулентность, передача

Вирус чикунгунья также относится к вирусам, переносимым членистоногими (семейство Togaviridae , род ) Alphaviridae, род эндемические инфекции.CHIKV передается Ae. aegypti и Ae. albopictus , несмотря на это, CHIKV может передаваться от виремической матери ребенку во время родов. Во всем мире известны три филогенетических линии CHIKV с различными антигенными характеристиками, две основные линии циркулируют в Африке, а третья — в Азии. Передающий конкретный вариант африканской линии Ae. albopictus считается высококвалифицированным. В вирусе произошла замена одной аминокислоты с аланина на валин, что приводит к лучшей адаптации вируса в Ae.albopictus [12] .