Осложнения энтеровирусная инфекция: о чем должны знать и помнить родители

Содержание

Энтеровирусные инфекции — причины, симптомы, диагностика и лечение

Энтеровирусные инфекции — это группа инфекционных заболеваний, развивающихся при поражении человека вирусами рода Enterovirus, характеризующаяся многообразием клинических проявлений. Заражение энтеровирусами может произойти пищевым путем, реже — аэрозольным. Характерны высокая температура, недомогание, диарея, полиморфные кожные высыпания. Энтеровирусные инфекции могут протекать в виде герпангины, миалгии, вирусного менингита. К редким формам относятся энтеровирусный панкреатит, нефрит, энцефалит, перикардит и поражение глаз. Диагностика основана на выявлении возбудителя в биологических средах. Лечение в основном симптоматическое.

Общие сведения

Термином «энтеровирусные инфекции» обозначают различные заболевания, вызываемые энтеровирусами Коксаки и ECHO и протекающие с поражение слизистых оболочек, кожи, мышц, нервной системы. Восприимчивость всеобщая, однако массовые вспышки обычно регистрируются в детских коллективах. Большинство детей переносит хотя бы один эпизод энтеровирусной инфекции в возрасте до 5 лет. В разных регионах процентное соотношение здоровых носителей колеблется в пределах 17-46%.

Энтеровирусные инфекции

Причины

Энтеровирусы — РНК-содержащие вирусы, многие из них патогенны для человека: 23 типа вируса Коксаки А, 6 типов – Коксаки В. В эту же группу входит вирус ЕСНО и с 68-го по 71-й типы энтеровирусов. Все возбудители энтеровирусных инфекций отличаются мелкими размерами (от 15 до 35 НМ), устойчивостью к замораживанию и некоторым химическим дезинфицирующим средствам: эфиру, 70%-му спирту, лизолу. В фекалиях могут сохранять жизнеспособность более полугода.

Инактивация энтеровирусов происходит при нагревании до 50°С, при высушивании, действии ультрафиолета, дезинфекции раствором формальдегида (0,3%), хлорсодержащими средствами. Резервуаром и источником энтеровирусных инфекций является больной человек или носитель. Заразность отмечается на протяжении недель и месяцев, пик выделения возбудителя приходится на первые дни клинических проявлений. Энтеровирусы передаются с помощью фекально-орального механизма пищевым путем.

Чаще всего заражение происходит при употреблении в пищу загрязненных вирусами овощей. Вирусы попадают на овощи и фрукты при удобрении необеззараженными сточными водами. Некоторые энтеровирусы выделяются с секретом слизистых оболочек дыхательных путей, что может способствовать реализации аэрозольного механизма передачи. Отмечаются случаи заражения контактно-бытовым путем (загрязненные руки, предметы быта, личной гигиены). В случае заражения энтеровирусной инфекцией беременной женщины возможна вертикальная передача возбудителя ребенку. Естественная восприимчивость человека к энтеровирусам высокая, иммунитет обычно типоспецифический, в редких случаях может отмечаться перекрестный.

Классификация

В связи с полиморфизмом клинической симптоматики единая классификация энтеровирусов отсутствует. В нашей стране применяют классифицирование по формам заболевания: типичным и атипичным. К типичным формам течения энтеровирусной инфекции относят герпангину, эпидемическую миалгию, экзантему, асептический серозный менингит.

Кроме того, заболевание может протекать в катаральной, энцефалической, спинальной (полиомиелитоподобной) форме. К атипичным формам также относится энтеровирусный увеит, нефрит, панкреатит, энцефаломиокардит новорожденных, инаппарантную и малую формы, микст-инфекции.

Симптомы энтеровирусных инфекций

Инкубационный период энтеровирусных инфекций может продолжаться 2-7 дней. Клиника заболевания настолько разнообразна, что можно предположить присутствие нескольких различных патологий. Самые распространенные признаки: интоксикация, повышение температуры, катаральная и абдоминальная симптоматика, полиморфная экзантема.

При остром начале лихорадка может быстро нарастать и достигать 39-40 градусов, после чего сохраняться на протяжении нескольких дней, сопровождается симптомами общей интоксикации (слабость, головная боль, миалгии, возможна рвота и тошнота центрального генеза). Может отмечаться энтеритная диарея. Лихорадка может протекать волнообразно, в особенности при рецидивирующем течении инфекции. При внешнем осмотре отмечают гиперемию лица, инъекции склер, на слизистой ротоглотки отмечают умеренное покраснение, на задней стенке глотки – зернистость. Могут отмечаться разнообразные высыпания.

Энтеровирусная ангина

Для энтеровирусной герпангины характерна гиперемированность миндалин и небных дужек, возникающая на фоне общей лихорадочной реакции. Вскоре на пораженной слизистой зева образуются герпетоподобные пузырьки, которые лопаются и образуют участки эрозий, покрытые сероватым налетом и имеющие гиперемированный ободок по краю. Пузырьки и эрозии склонны к распространению и слиянию. В течение последующих дней элементы энантемы постепенно заживают. Герпангина нередко сочетается с серозным менингитом.

Эпидемическая миалгия

Эпидемическая миалгия, которую так же называют плевродинией, болезнью Сюльвеста-Финсена и борнхольской болезнью, проявляется, помимо общих признаков инфекции, приступами мышечных болей (являющихся симптомом миозита). Болезненность отмечается в мышцах груди, живота и конечностей. Болевой симптом при энтеровирусном поражении довольно разнообразен по течению. При развитии миозита грудной мускулатуры возможны затруднения дыхания, боль в мышцах брюшной стенки иногда имитирует клинику «острого живота». Как правило, боли длятся около 2-3 дней, после чего стихают. Могут отмечаться случаи рецидива миалгий.

Энтеровирусный менингит

Вирусный менингит представляет собой наиболее распространенную и тяжелую форму энтеровирусной инфекции. Как и всякое воспаление мозговой оболочки, характеризуется положительными менингеальными симптомами: ригидность затылочных мышц, симптомы Брудзинского и Кернига. Пациенты обычно апатичны, вялы, может отмечаться повышенная чувствительность к свету, звукам. Иногда отмечают судороги, психоэмоциональное возбуждение, сознание, как правило, сохранено. Менингеальная симптоматика и повышенная температура тела сохраняется обычно не более 4-7 дней.

Энтеровирусная экзантема

Может как проявляться самостоятельным преимущественным симптомокомплексом, так и сопровождать другие формы энтеровирусных инфекций (серозный менингит, герпангину). Сыпь появляется на 2-3 день лихорадки и интоксикации, локализуется преимущественно на лице, туловище, конечностях, стопах. Сыпь полиморфна, может напоминать экзантему при кори, скарлатине или краснухе, быть розеолезной, пятнисто-папулезной, петехиальной. Часто экзантема сопровождается энантемой в ротовой полости. Могут отмечаться симптомы конъюнктивита, менингизм.

Энтеровирусная лихорадка

Энтеровирусная инфекция может протекать без каких-либо местных проявлений, единственным симптомом при этом является лихорадка и общая интоксикация. Такую форму еще называют малой болезнью, либо летним гриппом. По типу гриппозного поражения также протекает катаральная (респираторная) форма энтеровирусной инфекции. Лихорадка сопровождается сухим кашлем, саднением в горле и умеренной гиперемией зева, ринитом с серозно-слизистым отделяемым.

Энцефаломиокардит новорожденных

Наиболее тяжело протекает энцефаломиокардит новорожденных. Лихорадка может как присутствовать (обычно имеет двухволновый характер), так и отсутствовать. Отмечается общая выраженная слабость, вялость, сонливость, анорексия, рвота. Кожные покровы цианотичны, одышка, тахикардия. При перкуссии сердца отмечается расширение его границ, при аускультации слышны глухие аритмичные тоны, систолический шум. Печень увеличена, отмечаются отеки. При энцефаломиокардите высока вероятность развития судорожного синдрома, комы. Довольно сложно поддается дифференциальной диагностике с паралитической формой полиомиелита энтеровирусный миелит. Основное отличие – более легкое и кратковременное течение, нередко последующее восстановление двигательной функции.

Энтеровирусная диарея

Вирусный гастроэнтерит характеризуется многократной энтеритной диареей на фоне субфебрилитета, реже – лихорадки. Отмечается боль в животе (преимущественно в правой подвздошной области) со вздутием, может отмечаться рвота. Нередко энтеритная симптоматика сочетается с катаральными явлениями. Может обнаруживаться гепатолиенальный синдром. Заболевание обычно продолжается от нескольких дней до двух недель.

Вирусный конъюнктивит

Для энтеровирусного геморрагического конъюнктивита характерное острое, внезапное начало, отмечается боль в глазах, слезоточивость, светобоязнь. При осмотре конъюнктива гиперемирована, отмечаются многочисленные кровоизлияния, серозные или серозно-гнойные обильные выделения, веки выражено отечны. Первоначально поражается один глаз, позднее заболевание распространяется на второй.

Помимо вышеназванных форм, энтеровирусная инфекция может проявляться в виде энцефалита, безжелтушного гепатита, лимфаденитов различных групп лимфоузлов, поражать сердечную сумку (перикардит), брыжейку кишечника, провоцировать развитие других заболеваний.

Осложнения

Диагностика

Выделение возбудителя из крови, секрета слизистой носоглотки, ликвора или испражнений и вирусологическое исследование возможно, но в широкой клинической практике применяется редко ввиду сложности, длительности и малой диагностической ценности, поскольку выявление и идентификация энтеровируса не всегда является доказательством того, что именно этот возбудитель является этиологической причиной заболевания (в связи с высокой частотой бессимптомного носительства энтеровирусов среди населения).

Основной методикой специфической диагностики энтеровирусов является выявление 4-кратного и большего нарастания титра антител к возбудителю в парных сыворотках. Антитела выявляют с помощью РСК и РТГА.

Лечение энтеровирусных инфекций

Этиотропное лечение для энтеровирусных инфекций не разработано, терапия включает применение дезинтоксикационной терапии и симптоматических средств по показаниям. Тяжелая форма инфекции с поражением нервной системы является показанием к назначению кортикостероидных препаратов и мочегонных средств для коррекции водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса. При развитии угрожающих жизни состояний может потребоваться интенсивная терапия и реанимационные меры.

Для стабилизации сосудистого тонуса и улучшения реологических характеристик крови назначают винпоцетин, пентоксифиллин активно применяют витаминотерапию. В зависимости от симптоматики назначают анальгетики, седативные препараты. Развитие вторичной бактериальной инфекции является показанием к назначению курса антибиотикотерапии в соответствии с чувствительностью бактерий к препаратам.

Прогноз и профилактика

Энтеровирусные инфекции преимущественно протекают легко, либо в среднетяжелой форме, выздоровление наступает в сроки от нескольких дней, до 2-3 недель. Прогноз ухудшается в случае тяжелого течения, развития осложнений. Некоторые осложнения энтеровирусной инфекции (в основном со стороны нервной системы) могут закончиться летальным исходом, либо оставить после себя неустранимые функциональные нарушения.

Общая профилактика энтеровирусных инфекций включает мероприятия по контролю над загрязненностью объектов окружающей среды канализационными отходами, соблюдением санитарно-гигиенических требований при обезвреживании сточных вод, предоставлением населению пищевых продуктов должной степени эпидемической безопасности.

Индивидуальная профилактика заключается в строгом следовании правилам личной гигиены, необходимой обработке пищевых продуктов. Специфических мер профилактики энтеровирусных инфекций не разработано. Детям до 3 лет, имевшим контакт с больным, назначается интерферон и иммуноглобулин интраназально на 7 дней. В очаге инфекции производится комплекс дезинфицирующих мероприятий.

Профилактика энтеровирусной инфекции

  На протяжении последних лет прирост заболеваемости энтеровирусной инфекцией наблюдается по всей России. С июня 2017г. энтеровирусные заболевания регистрируются на территории города Сургута среди детей. Болеют дети организованные и неорганизованные.

Это сезонное вирусное заболевание. На сегодня известно более 60 видов возбудителей энтеровирусной инфекции. Опасность энтеровирусной инфекции заключается в том, что её возбудители отличаются крайне высокой устойчивостью к действию агрессивных факторов внешней среды.

Энтеровирус может жить в носоглотке, во рту, на слизистой глаз или в кишечнике. Отличается высокой степенью заразности. Инкубационный период может сильно варьироваться — от нескольких дней до месяца.

Основные пути заражения — фекально-оральный, контактно-бытовой и воздушно-капельный:

Контакт с больным или носителем. Вирус передается не только через рот, нос, глаза, но и через грязные руки. Если кто-то подхватил энтеровирус в семье, очень высока вероятность заражения других членов.

Контакт с зараженными предметами. Вирус передается через общие предметы быта, посуду, игрушки.

Зараженные продукты. Чаще всего это немытые или плохо мытые свежие овощи и фрукты.

Зараженная вода открытых водоемов, поскольку в воде энтеровирус долго сохраняется.

Носителями вируса часто бывают дети. Они же гораздо чаще болеют. Это объясняется неустойчивой иммунной системой, несоблюдением правил личной гигиены. Энтеровирус чаще всего поражает детей до десятилетнего возраста. Если ребенок заразился до двух лет, это может повлечь осложнения.

Симптомы энтеровирусной инфекции

После окончания инкубационного периода у больных появляются первые настораживающие симптомы энтеровирусной инфекции: лихорадка, головная боль, боли в брюшной области, подташнивание, иногда рвота.

Данные симптомы энтеровирусной инфекции выражены слабо, а в некоторых случаях инфекция вообще не проявляет себя. Более серьезные признаки наблюдаются лишь после попадания возбудителей в кровеносную систему с этого момента пациенты начинают жаловаться на: повышение температуры тела, появление сыпи на руках и ногах, отеки конечностей, язвы в ротовой полости. Если энтеровирусная инфекция продолжает развиваться дальше, а больной не предпринимает никаких мер для того, чтобы избавиться от нее, дело может дойти до серьезных осложнений: менингита, энцефалита, отека легких и даже паралича.

Профилактика направлена на то, чтобы обезвредить энтеровирус в окружающей среде. Какими способами это можно сделать?

  1.  Личная гигиена ребенка. Как можно раньше нужно приучать малыша самостоятельно мыть руки перед едой, после посещения туалета и прогулок. Мыть руки нужно обязательно с мылом, в течение 15 секунд.
  2.  Личная гигиена взрослых, контактирующих с ребенком. Вроде бы прописная истина, но не всегда соблюдается.
  3. Качественная питьевая вода. Особенно, если вы на отдыхе и нет возможности пить водопроводную воду, то можно покупать бутилированную воду, устанавливать фильтры для очистки. В условиях экстремальных — давать только кипяченую воду.
  4. Приобретение продуктов в специально отведенных местах. То есть там, где соблюдены санитарные нормы. Продавать бахчевые разрезанными на части строго запрещено, напоминают в Роспотребнадзоре: в местах  разреза быстро размножаются вредные микроорганизмы. Также нельзя вырезать по просьбе покупателя кусочки «на пробу».
  5.  Тщательная обработка свежих овощей, фруктов, ягод. Рекомендуется не только мыть, но и обдавать кипятком.
  6. Исключить купание в открытый водоем (особенно со стоячей водой), который может быть источником заражения энтеровирусом.
  7. В местах массового скопления людей рекомендовано носить индивидуальные маски.

 

При появлении симптомов заболевания необходимо обращаться к врачу во избежание осложнений.

 

Кишечные инфекции – как предупредить осложнения : полезные новости на panoramamed.ru

Летом возрастает риск желудочно-кишечных инфекций. О том, какие они бывают, чем опасны и как избежать серьезных последствий, рассказывает врач-гастроэнтеролог медцентра «Панорама Мед» Ольга Сапрыкина.

 

Действительно, в теплое время года число пациентов с жалобами на отравления возрастает. А много людей летом находятся вдали от города – на дачах или на море, где врач не всегда доступен. Поэтому надо иметь представление о том, чем опасно то или иное отравление. Главной причиной заболеваний, связанных с кишечными инфекциями, являются немытые фрукты и овощи, грязные руки и вода.

 

Практически все кишечные инфекции начинаются с симптомов интоксикации – вялости, слабости, повышения температуры, диареи, рвоты, тошноты. Однако интенсивность и скорость развития этих симптомов зависят как от состояния защитной системы организма, так и от характера и концентрации полученной бациллы. И осложнения у кишечных инфекций могут быть разные. Рассмотрим возможные виды инфекции подробно.

 

Кишечник может поражаться как вирусами и бактериями, так и протозойными инфекциями – простейшими микроорганизмами.

 

Вирусные кишечные инфекции развиваются там, где начал размножаться патогенный вирус. К этим инфекциям относятся энтеровирус и ротавирус.

 

Ротавирусная инфекция – поражает слизистую тонкого кишечника, передается через грязные руки, пищу и воду. Сопровождается жидким, водянистым, зловонным, пенистым стулом желто-зеленого цвета. Иногда (примерно у трети больных) синдром острого гастроэнтерита сочетается с першением в горле, насморком, кашлем. Характерна эта инфекция для любого  времени года. Но наиболее крупные вспышки возникают в осенне-зимний период во время эпидемий гриппа, поэтому в народе ее часто называют «кишечный грипп». Течение заболевания благоприятное. Выздоровление наступает в пределах 5-7 дней. В организме появляется стойкий иммунитет.

 

Энтеровирусыпопадают в организм человека фекально-оральным или воздушно-капельным путем через грязные руки, загрязненную воду или пищу. Сначала они размножаются в ЖКТ (здесь они чувствуют себя наименее уязвимо), и поэтому их относят к кишечным инфекциям, затем с кровотоком распространяются и поражают сердце, кожу, легкие, головной и спиной мозг. Энтеровирусная инфекция характерна для любого времени года, однако самый благоприятный сезон для нее — лето-осень. Заболевание проявляется гриппоподобным синдромом: повышение температуры тела до 39-40 градусов, ломота в мышцах, головная боль — поэтому ее еще называют «летним гриппом». Другие симптомы энтеровирусной инфекции — тошнота, расстройство стула или запор, боли и вздутие живота. Могут появиться пузырьковые высыпания на слизистых рта и кожи. У детей энтеровирусная инфекция имеет другое название – «рука-нога-рот», так как сыпь чаще наблюдается именно в этих местах. В большинстве случаев энтеровирусная инфекция протекает без осложнений. Но у ослабленных людей могут возникнуть такие серьезные осложнения, как миокардит, энцефалит, менингит, требующих только стационарного лечения.

 

Однако для жаркого времени года характерны бактериальные кишечные инфекции. Заражение происходит чаще всего через скоро портящиеся продукты (хранящиеся не в холодильнике), которые могут вызвать отравление из-за быстрого размножения патогенных бактерий. Другие пути заражения — немытые фрукты-овощи, грязные руки, вода, в том числе в стоячих водоемах.

 

Дизентерия– возбудитель бактерия рода шигелл, передается через грязные руки, немытые фрукты, молочные продукты, зараженную воду. Вызывает воспаление толстого кишечника. Симптомы — частый стул со слизью и кровью, интоксикация. В тяжелых случаях может развиться инфекционно-токсический шок и некроз толстой кишки с летальным исходом. Также опасна обезвоживанием.

 

Сальмонеллез– возбудители сальмонеллы, живут в молочных и мясных продуктах, попадают в организм через плохо прожаренное мяса, сырые яйца, даже колбасу и сосиски. Проявляется обильным пенистым стулом темно-зеленого цвета, далее появляется слизь, иногда кровь. Осложнения возникают при генерализованной форме — воспаление кишечника, инфекционно-токсический шок, появляются септические гнойные очаги в различных органах – легких, костях, суставах, клапанах сердца, мозговой оболочке.

 

Холера – особо опасная инфекция, вызывается холерными вибрионами. Механизм заражения фекально-оральный, путь передачи в основном водный. Симптомы — профузный  водянистый понос, иногда в виде «рисового отвара», объем испражнений в сутки может достигать 20-30 л, и неукротимая «фонтанирующая» рвота. Наступает быстрое и сильное обезвоживание и сгущение крови, что требует немедленной госпитализации. Возбудитель живет в водоемах с теплой водой, что характерно для жарких стран. Больной холерой заразен!

 

Ботулизм – опасное заболевание, требующее немедленной госпитализации. Возбудитель вырабатывает ботулотоксин, который является сильным ядом и вызывает паралич мышц. Симптомы – тошнота, рвота, схваткообразные боли в животе, жидкий стул без слизи и крови около суток, затем возникает метеоризм и запор, свидетельствующий о начинающемся парезе ЖКТ. Одновременно с этим или к концу первых суток появляется расстройство зрения: двоение и пелена перед глазами, потом нарушение речи и глотания. Заболевания опасно быстрым нарастанием паралича дыхательной мускулатуры и летальным исходом. Возбудитель часто попадает в организм с грибными консервами при неправильном консервировании. Лечение – введение противоботулинической сыворотки.

 

Протозойные инфекции – это инфекции, вызванные простейшими микроорганизмами – амебиаз и лямблиоз.

 

Возбудитель лямблиоза —одноклеточный паразит кишечная лямблия. Поражает тонкий кишечник. Передается бытовым  путем, через пищу и грязные руки. Симптомы – вздутие живота, обильные жидкий стул желтого цвета, сменяющийся запором. Может протекать бессимптомно. Осложнения – дискинезия желчевыводящих путей, энтерит.

 

Амебиаз называют еще амебной дизентерией, возбудитель – амеба. Передается контактным и половым путем через грязные руки. Протекает часто бессимптомно, однако поражает толстый кишечник и может привести к непроходимости кишечника. Инфекция может поражать и другие органы. Лечение в неосложненной стадии амбулаторное.

 

При первых признаках проявления любого отравления необходимо принять любой сорбент — уголь, смекту, энтеросгель. При диарее и рвоте для исключения обезвоживания используйте регидроны — солевые растворы. Пить надо много, но по 1-2 глотка каждые 15 мин. При необходимости примите жаропонижающее. Исключите тяжелое питание, перейдите на чай и сушки, нежирный куриный бульон. Примите горизонтальное положение, меньше двигайтесь. Не пытайтесь «продезинфицировать» желудок алкоголем, который только усилит воспаление. При нарастании симптомов как можно быстрее обратитесь к врачу.

Это важно знать! Профилактика энтеровирусной инфекции

01.08.2017  Просмотров: 3864

В летний период в Югре, как и по всей России, наблюдается подъем заболеваемости энтеровирусной инфекцией. По информации окружного Управления Роспотребнадзора, в этом году наибольшую активность вирус проявляет в Ханты-Мансийске, Сургуте и Нижневартовске. Чтобы не допустить распространения заболевания, в детских учреждения Мегиона в настоящее время также предпринимаются противоэпидемические меры.

Энтеровирусные инфекции — это группа острых заболеваний, вызываемых энтеровирусами, характеризующиеся многообразием клинических проявлений от легких лихорадочных состояний до тяжелых менингоэнцефалитов, миокардитов. Вирус устойчив во внешней среде и длительное время может сохраняться в сточных водах, плавательных, бассейнах, открытых водоемах, предметах обихода, продуктах питания (молоко, фрукты, овощи), однако быстро погибает при прогревании и кипячении.

Источником инфекции являются больные и вирусоносители, в том числе заболевшие в бессимптомной форме. Возможные пути передачи инфекции: воздушно-капельный, контактно-бытовой, пищевой и водный.

Заболевание начинается остро, с подъема температуры тела до 39 — 40 градусов. Появляется сильная головная боль, головокружение, рвота, иногда боли в животе, спине, судорожный синдром. При появлении этих симптомов необходимо срочно изолировать больного и обратиться к врачу.

Ни в коем случае нельзя допускать посещения ребенком организованного детского коллектива (летний лагерь, дошкольные образовательные организации, клубы, секции и т.п.) с любыми проявлениями заболевания.

Памятка по профилактике энтеровирусной инфекции

Энтеровирус может жить в носоглотке, во рту, на слизистой глаз или в кишечнике. Отличается высокой степенью заразности. Инкубационный период может сильно варьироваться — от нескольких дней до месяца.

Основные пути заражения

Контакт с больным или носителем. Вирус передается не только через рот, нос, глаза, но и через грязные руки. Если кто-то подхватил энтеровирус в семье, очень высока вероятность заражения других членов.

Контакт с зараженными предметами. Вирус передается через общие предметы быта, посуду, игрушки.

Зараженные продукты. Чаще всего это немытые или плохо мытые свежие овощи и фрукты.

Зараженная вода открытых водоемов. В воде энтеровирус долго сохраняется.

Носителями вируса часто бывают дети. Они же гораздо чаще болеют. Это объясняется неустойчивой иммунной системой, несоблюдением правил личной гигиены. Энтеровирус чаще всего поражает детей до десятилетнего возраста. Если ребенок заразился до двух лет, это может повлечь осложнения.

Симптомы энтеровирусной инфекции

После окончания инкубационного периода у больных появляются первые настораживающие симптомы энтеровирусной инфекции: лихорадка, головная боль, боли в брюшной области, подташнивание, иногда рвота.

Данные симптомы энтеровирусной инфекции выражены слабо, а в некоторых случаях инфекция вообще не проявляет себя. Более серьезные признаки наблюдаются лишь после попадания возбудителей в кровеносную систему. С этого момента пациенты начинают жаловаться на повышение температуры тела, появление сыпи на руках и ногах, отеки конечностей, язвы в ротовой полости. Если энтеровирусная инфекция продолжает развиваться дальше, а больной не предпринимает никаких мер, дело может дойти до серьезных осложнений: менингита, энцефалита, отека легких и даже паралича.

Профилактика направлена на то, чтобы обезвредить энтеровирус в окружающей среде. Какими способами это можно сделать?

1. Личная гигиена ребенка. Как можно раньше нужно приучать малыша самостоятельно мыть руки перед едой, после посещения туалета и прогулок. Мыть руки нужно обязательно с мылом, в течение 15 секунд.

2. Личная гигиена взрослых, контактирующих с ребенком. Эта прописная истина не всегда соблюдается.

3. Качественная питьевая вода. Если вы на отдыхе и нет возможности пить водопроводную воду, то можно покупать бутилированную воду, устанавливать фильтры для очистки, кипятить воду.

4. Приобретение продуктов в специально отведенных местах, т.е. там, где соблюдены санитарные нормы.

5. Тщательная обработка свежих овощей, фруктов, ягод. Рекомендуется не только их мыть, но и обдавать кипятком.

6. Исключить купание в открытых водоемах (особенно со стоячей водой), которые могут быть источником заражения энтеровирусом.

При появлении симптомов заболевания необходимо обращаться к врачу во избежание осложнений!

Управление информационной политики


Профилактика кишечных (энтеровирусных) инфекций

Энтеровирусная инфекция(ЭВИ) – это инфекционное заболевание, вызываемое вирусом Коксаки, полиовирусами, ECHO и другими энтеровирусами. Вирус поражает лимфатические узлы, нервную систему, слизистые оболочки, органы пищеварительного тракта, сердце, глаза и мышечные ткани

. Профилактика энтеровирусной инфекции позволяет снизить риск заражения болезнью и предотвращает тяжелые осложнения.
Специфической вакцины на сегодняшний день не существует. Связано это с тем, что в природе насчитывается более 60 штаммов энтеровирусов, которые способны постоянно видоизменяться и вырабатывать устойчивость к лекарственным препаратам. Около 90% взрослого населения переносят патологию бессимптомно или являются носителями инфекции.
В группе риска находятся беременные женщины, дети, подростки, люди с выраженным иммунодефицитом, страдающие онкологическими заболеваниями. Дети тяжело переносят заражение, требуется длительная симптоматическая терапия, возможно, развитие тяжелых осложнений. После вылеченного заболевания в организме человека вырабатывается иммунитет.
Неспецифическая профилактика энтеровирусной инфекции у детей и взрослых включает:
* соблюдение правил гигиены;
* вместо водопроводной воды, нужно пить кипяченную или бутилированную;
* мытье свежих овощей и фруктов перед едой;
* купаться в чистых водоемах;
* уничтожать насекомых, ставить ловушки, москитные сетки;
* не покупать продукты питания сомнительного качества;
* употребление кипяченого или пастеризованного молока;
* мытьё рук с мылом после посещения уборной или общественных мест, перед едой;
* оздоровление организма.
Так как энтеровирусная инфекция передается при контакте с зараженным человеком, необходимо провести изоляцию больного, предоставить ему отдельную посуду и предметы личной гигиены. Нужно проводить дезинфекцию вещей и постельного белья, регулярно выполнять влажную уборку с добавлением дезинфицирующих средств и проветривать помещение. Людям, которые ухаживают за инфицированным пациентом, следует носить марлевую маску и тщательно мыть руки с мылом.
Вирусы могут долго сохраняться при низких температурах, но при термической обработке вещей и продуктов питания возбудители погибают. Хлорсодержащие препараты, ультрафиолетовое излучение способны пагубно действовать на энтеровирусы.
Во время распространения заболеваний нужно стараться избегать посещения мест большого скопления людей, массовых мероприятий. Основной пик заболеваемости приходится на летне-осенний период, наибольший процент заболевших составляют дети младше 14 лет. При локальных вспышках инфекции время года не имеет значения.
Профилактика: Соблюдение правил личной гигиены. Кипячение воды, мытьё фруктов и овощей. Своевременное выявление и изоляция больных (на 14 дней). Чтобы предупредить распространение инфекции, больной должен часто мыть руки, вытирать их индивидуальным полотенцем, пользоваться личной посудой. Также в очаге инфекции следует часто проводить влажную уборку помещения и проветривать его. Текущая и заключительная дезинфекция проводится с использованием дезинфекционных средств, разрешенных к применению в установленном порядке и обладающих вирулицидными свойствами, — в соответствии с инструкцией/методическими указаниями по их применению.
В очагах ЭВИ допускается применение средств неспецифической экстренной профилактики в виде иммуномодуляторов и противовирусных средств в соответствии с инструкциями по их применению.
Если появились первые симптомы недомогания, необходимо обращаться за квалифицированной медицинской помощью и не заниматься самолечением.

Энтеровирусная инфекция — ГБУЗ АО «Детская городская поликлиника №4»

Наступило лето — по-настоящему жаркое время года. И традиционно в жару медиками отмечается всплеск желудочно-кишечных инфекций, которые вызывают попадающие в человеческий организм вирусы, стафилококки, стрептококки или сальмонеллы. Любую болезнь проще предупредить, чем вылечить, поэтому внимательно прочтите следующие советы и старайтесь следовать им всегда, то есть в любое время года и везде.

Энтеровирусная инфекция

     Энтеровирусная инфекция — отдельная группа заболеваний, вызванная энтеровирусами. Характерные симптомы: повышение температуры, сыпь на коже и в горле, рвота, понос. При тяжелых формах бывают поражения мышечной, центральной нервной системы, сердца и других органов. Клинические признаки зависят от штамма кишечного вируса. Энтеровирусная инфекция у детей опасна осложнениями.

     Энтеровирус (с греч. enteron означает «кишки») относится к роду вирусов, проникающих в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Здесь энтеровирус активно размножается и нарушает работу пищеварительной системы. Но опасность этого возбудителя в том, что он способен поражать центральную нервную систему, ткани и органы (почки, сердце, печень, легкие). Энтеровирусы — невероятно живучие, устойчивые к внешней среде. Они могут находиться в воде и почве длительное время — до нескольких месяцев. Могут жить в холодильнике неделями, а в замороженном виде хранятся несколько лет. Их не пугает кислая среда желудочного сока, их не всегда убивают моющие средства и спирт. Чего же боятся энтеровирусы? Температуры выше 50°C, высушивания, дезинфекции, ультрафиолетового излучения.

Пути передачи инфекции

Энтеровирус может жить в носоглотке, во рту, на слизистой глаз или в кишечнике. Основные пути заражения — фекально-оральный, контактно-бытовой и воздушно-капельный. Отличается высокой степенью заразности. Инкубационный период может сильно варьироваться — от нескольких дней до месяца. Чаще всего заражение происходит летом и осенью.

  • Контакт с больным или носителем. Вирус передается не только через рот, нос, глаза, но и через грязные руки. Если кто-то подхватил энтеровирус в семье, очень высока вероятность заражения других членов.
  • Контакт с зараженными предметами. Вирус передается через общие предметы быта, посуду, игрушки.
  • Зараженные продукты. Чаще всего это немытые или плохо мытые свежие овощи и фрукты.
  • Зараженная вода. Основной путь передачи, поскольку в воде энтеровирус долго сохраняется.

Носителями вируса часто бывают дети. Они же гораздо чаще болеют. Это объясняется неустойчивой иммунной системой, несоблюдением правил личной гигиены. Энтеровирус чаще всего поражает детей до десятилетнего возраста. Если ребенок заразился до двух лет, это может повлечь осложнения.

Основные признаки заболевания

   Каковы симптомы энтеровирусной инфекции у детей? Клиническая картина, выражаясь медицинским языком, стертая. При энтеровирусной инфекции есть риск поражения различных органов, поэтому палитра симптомов может быть разнообразной и неспецифичной. Кроме этого, есть еще одна коварная особенность энтеровирусов: сходные симптомы могут быть при разных серотипах энтеровируса или, наоборот, один подвид дает разную клиническую картину. Симптоматика может быть похожей на признаки ОРВИ, летучих вирусных инфекций, острой кишечной инфекции (ОКИ). Точно диагностировать энтеровирус можно при помощи анализа крови.

  • Повышение температуры. В начале болезни обычно бывает высокой, потом снижается, через несколько дней снова подскакивает. Эта волнообразность характерна для энтеровируса. Существует такой термин, как энтеровирусная лихорадка. Она длится 3 дня с незначительным недомоганием. Возможна также рвота и понос, но все заканчивается так же внезапно, как и началось.
  • Симптомы, похожие на ОРВИ. Ребенок может жаловаться на боль в горле и першение. Также может начаться кашель и сопли. Иногда энтеровирус трудно распознать сразу, потому что болезнь на начальном этапе похожа на ОРВИ.
  • Сыпь при энтеровирусной инфекции у детей. Называется энтеровирусной экзантемой. Высыпания могут появиться на 2–3 день после температуры. Локализуются на лице, шее, руках, ногах, груди, спине. Имеют характерный вид: красные мелкие точечки на коже, сходные с высыпаниями при кори и других летучих вирусных инфекциях. Также сыпь может появиться на слизистой — в горле или во рту. Она имеет вид пузырьков, наполненных жидкостью, которые потом превращаются в язвочки. Опытный врач может определить «почерк» энтеровирусной инфекции по локализации сыпи: в горле (герпетическая ангина), одновременно вокруг рта, на ладошках и стопах.
  • Боли в мышцах. Чаще болят мышцы груди, живота, реже — ног, рук и спины. Усиливаются при движении, могут носить приступообразный характер, длятся от нескольких минут до получаса. Если болезнь не лечится, мышечные боли в дальнейшем могут приобрести хроническую форму.
  • Рвота и понос. Частые симптомы энтеровируса у детей до двух лет. Энтеровирусная диарея может сопровождаться болями и вздутием живота. Понос длится несколько дней. Важно в этот период восполнять потерю жидкости и не допустить обезвоживания. О том, как проводится пероральная регидратационная терапия в домашних условиях, читайте в другой нашей статье.

   Дополнительные симптомы:

  • общее недомогание, потеря аппетита;
  • головная боль, головокружение;
  • боли в животе;
  • отек конечностей;
  • вялость, сонливость;
  • слезотечение, покраснение глаз, конъюнктивит;
  • увеличение лимфоузлов;
  • обезвоживание.

   Энтеровирусная инфекция опасна для детского организма осложнениями: отек легких, менингит, энцефалит, миокардит, неврологические двигательные нарушения (паралич, парез). Перечень устрашающий, угроза реальная, летальный исход вероятен. Случаются осложнения крайне редко и развиваются тогда, когда инфекция не лечится на начальной стадии. Чем младше ребенок (особенно новорожденный и грудничок), тем выше риск тяжелых заболеваний при энтеровирусе.

7 профилактических мер

   Профилактика направлена на то, чтобы обезвредить энтеровирус в окружающей среде. Какими способами это можно сделать?              

  1. Личная гигиена ребенка. Как можно раньше нужно приучать малыша самостоятельно мыть руки перед едой, после посещения туалета и прогулок. Мыть руки нужно обязательно с мылом, в течение 15 секунд.
  2. Личная гигиена взрослых, контактирующих с ребенком. Вроде бы прописная истина, но не всегда соблюдается.
  3. Качественная питьевая вода. Можно покупать бутилированную воду, устанавливать фильтры для очистки. В условиях экстремальных — давать только кипяченую воду.
  4. Приобретение продуктов в специально отведенных местах. То есть там, где соблюдены санитарные нормы.
  5. Тщательная обработка свежих овощей, фруктов, ягод. Рекомендуется не только мыть, но и обдавать кипятком.
  6. Купание в чистых водоемах. Любой открытый водоем (особенно со стоячей водой) может быть источником заражения энтеровирусом. Нужно приучать ребенка не глотать воду при купании.
  7. Прививка против полиомиелита. Относится к специфическим мерам профилактики полиомиелита как частого осложнения энтеровирусной инфекции. Вакцин против других штаммов энтеровируса нет. Однако доказано, что прививка против полиомиелита защищает от других серотипов энтеровирусной инфекции.
                                                                                                         
       При несоблюдении санитарно-гигиенических норм риск заразиться энтеровирусной инфекцией у детей значительно повышается.

      Энтеровирус у детей опасен осложнениями. Поэтому так важно вовремя обращаться за врачебной помощью и с ответственностью относиться к мерам профилактики.

                                                                                                                                             Врач-инфекционист Радченко Т.С.

    Стационарные и амбулаторные лекарства, сдерживание/профилактика, осложнения

  1. Рашид М., Хан М.Н., Джалбани Н. Обнаружение человеческого аденовируса, ротавируса и энтеровируса в водопроводной воде и их связь с общим качеством воды в Карачи, Пакистан. Пищевые продукты Environ Virol . 2021 13 марта (1): 44-52. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  2. Kogon A, Spigland I, Frothingham TE, Elveback L, Williams C, Hall CE. Программа наблюдения за вирусами: постоянное наблюдение за вирусными инфекциями в столичных семьях Нью-Йорка.VII. Наблюдения за вирусной экскрецией, сероиммунитетом, внутрисемейным распространением и ассоциацией заболеваний при коксаки- и эховирусных инфекциях. Am J Эпидемиол . 1969 г., янв. 89(1):51-61. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  3. Koh WM, Bogich T, Siegel K, Jin J, Chong EY, Tan CY, et al. Эпидемиология заболеваний рук, ящура и рта в Азии: систематический обзор и анализ. Pediatr Infect Dis J . 3 июня 2016 г. [Ссылка на MEDLINE QxMD].

  4. Смит В.Г.Миоперикардит Коксаки В у взрослых. Ам Сердце J . 1970 г., июль 80 (1): 34–46. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  5. Кунц Ч., Рэй К.Г. Роль инфекции вируса Коксаки группы В при спорадическом миоперикардите. Ам Сердце J . 1971 г., декабрь 82 (6): 750-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  6. Коно Р., Учида Ю. Острый геморрагический конъюнктивит. Офтальмол Dig . 1977. 39:14.

  7. Rorabaugh ML, Berlin LE, Heldrich F, et al.Асептический менингит у детей младше 2 лет: острое заболевание и неврологические осложнения. Педиатрия . 1993 авг. 92(2):206-11. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  8. Модлин Ю.Ф., Даган Р., Берлин Л.Е., Виршуп Д.М., Йолкен Р.Х., Менегус М. Очаговый энцефалит с энтеровирусными инфекциями. Педиатрия . 1991, октябрь 88 (4): 841-5. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  9. Quartier P, Debre M, De Blic J и др. Ранняя и пролонгированная заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами при детской агаммаглобулинемии: ретроспективное обследование 31 больного. J Педиатр . 1999 май. 134(5):589-96. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  10. Мельник Дж.Л. Открытие энтеровирусов и классификация среди них полиовируса. Биопрепараты . 1993 г., 21 декабря (4): 305-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  11. Оберсте М.С., Махер К., Килпатрик Д.Р., Флемистер М.Р., Браун Б.А., Палланш М.А. Типирование энтеровирусов человека путем частичного секвенирования VP1. Дж Клин Микробиол . 1999 май. 37(5):1288-93.[Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  12. Оберсте М.С., Махер К., Мишель С.М., Беллиот Г., Уддин М., Палланш М.А. Энтеровирусы 76, 89, 90 и 91 представляют собой новую группу внутри вида Энтеровирус человека A. J Gen Virol . 2005 фев. 86:445-51. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  13. Оберсте М.С., Махер К., Никс В.А. и др. Молекулярная идентификация 13 новых типов энтеровирусов, EV79-88, EV97 и EV100-101, представителей вида Human Enterovirus B. Вирус Res . 2007 сен. 128 (1-2): 34-42. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  14. Рюкерт РР. Пикорнавирусы и их репликация. Филдс Б.Н., Найп Д.М., ред. Вирусология . 2-е изд. Нью-Йорк: Рейвен Пресс; 1990. 507.

  15. Couch RB, Douglas RG Jr, Lindgren KM, Gerone PJ, Knight V. Воздушно-капельная передача респираторной инфекции с вирусом Коксаки A типа 21. Am J Epidemiol . 1970 янв. 91(1):78-86. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  16. Онорато И.М., Моренс Д.М., Шонбергер Л.Б., Хэтч М.Х., Камински Р.М., Тернер Д.П.Острый геморрагический конъюнктивит, вызванный энтеровирусом 70 типа: эпидемия в Американском Самоа. Am J Trop Med Hyg . 1985 г., 34 сентября (5): 984–91. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  17. Вольф Дж.Л., Рубин Д.Х., Финберг Р. и др. Кишечные М-клетки: путь проникновения реовируса в хозяина. Наука . 1981, 24 апреля. 212(4493):471-2. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  18. Хорстманн Д.М., Макколлум Р.В. Вирус полиомиелита в крови человека при легком течении болезни и бессимптомной инфекции. Proc Soc Exp Biol Med . 1953, март 82(3):434-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  19. Незначительный политик, Джон А., Фергюсон М., Айсеногл Дж. П. Антигенная и молекулярная эволюция вакцинного штамма полиовируса 3 типа в период выделения первично вакцинированным. Дж Ген Вирол . 1986, апрель 67 (часть 4): 693–706. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  20. Роуз Н.Р., Вольфграм Л.Дж., Херсковиц А., Бейзел К.В. Постинфекционный аутоиммунитет: две различные фазы миокардита, вызванного вирусом Коксаки В3. Ann NY Acad Sci . 1986. 475:146-56. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  21. Огрский ПЛ, Карзон ДТ. Образование и функция полиовирусных антител в различных тканях. Прог Мед Вирол . 1971. 13:157.

  22. Torfason EG, Reimer CB, Keyserling HL. Ограничение подкласса антител к энтеровирусу человека. Дж Клин Микробиол . 1987 г. 25 августа (8): 1376-9. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  23. Рагер-Зисман Б., Эллисон А.С.Роль антител и клеток-хозяев в устойчивости мышей к заражению вирусом Коксаки В-3. Дж Ген Вирол . 1973 июнь 19 (3): 329-38. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  24. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Эпиднадзор за энтеровирусами — США, 2002–2004 гг. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2006 17 февраля. 55(6):153-6. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  25. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Эпиднадзор за энтеровирусами – США, 2000–2001 гг. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2002 22 ноября. 51 (46): 1047-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  26. Икеда Т., Мизута К., Абико С., Аоки Ю., Итагаки Т., Кацусима Ф. и др. Острые респираторные инфекции, вызванные энтеровирусом 68, в Ямагате, Япония, в период с 2005 по 2010 год. Microbiol Immunol . 2012 фев. 56(2):139-43. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  27. Cortese MM, Kambhampati AK, Schuster JE, Alhinai Z, Nelson GR, Guzman Perez-Carrillo GJ, et al. Десятилетняя ретроспективная оценка острого вялого миелита в 5 педиатрических центрах США, 2005–2014 гг. PLoS Один . 2020. 15 (2): e0228671. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  28. Элрик М.Дж., Пекош А., Дуггал П. Энтеровирус D68 Молекулярная и клеточная биология и патогенез. J Биол Хим . 2021 20 января. 100317. [Ссылка на MEDLINE QxMD].

  29. Biggs HM, Nix WA, Zhang J, Rogers S, Clara W, Jara JH и др. Энтеровирусная инфекция D68 среди госпитализированных детей с тяжелыми острыми респираторными заболеваниями в Сальвадоре и Панаме, 2012-2013 гг. Грипп Другие респираторные вирусы .2021 15 марта (2): 181-187. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  30. Xiang Z, Xie Z, Liu L, Ren L, Xiao Y, Paranhos-Baccalà G и др. Генетическая дивергенция энтеровируса D68 в Китае и США. Научный представитель . 2016 9 июня. 6:27800. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  31. Энтеровирус D68. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Доступно на http://www.cdc.gov/non-polio-enterovirus/about/EV-D68.html?s_cid=cdc_homepage_whatsnew_001. Доступ: 11 сентября 2014 г.

  32. Foster CB, Coelho R, Brown PM, Wadhwa A, Dossul A, Gonzalez BE, et al. Сравнение госпитализированных детей с энтеровирусом D68 и детей с риновирусом. Детский пульмонол . 2017 г., 30 января. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  33. Липсон С.М., Уолдерман Р., Костелло П. Чувствительность культур клеток эмбрионов рабдомиосаркомы и морских свинок к полевым изолятам трудно культивируемых вирусов Коксаки группы А. Дж Клин Микробиол . 1986 год.26:1298.

  34. Всемирная организация здравоохранения – Региональное бюро для Восточного Средиземноморья. Эпиднадзор за ОВП, еженедельный бюллетень Polio Fax. Всемирная организация здравоохранения – Региональное бюро для стран Восточного Средиземноморья . 07.09.2009.

  35. Центр контроля и профилактики заболеваний. Глобальная программа ликвидации полиомиелита. CDC . Июль 2009 г.

  36. Глобальная инициатива по ликвидации полиомиелита. Еженедельное обновление о диком полиовирусе.8 сентября 2009 г. Доступно на http://www.polioeradication.org/casecount.asp.

  37. Ким Х.Дж., Кан Б., Хван С., Хонг Дж., Ким К., Чхон Д.С. Эпидемии вирусного менингита, вызванного эховирусами 6 и 30, в Корее в 2008 г. Virol J . 2012 15 фев. 9:38. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  38. Бубба Л., Броберг Э.К., Джасир А., Симмондс П., Харвала Х., сотрудники по изучению энтеровируса. Циркуляция неполиомиелитных энтеровирусов в 24 странах ЕС и ЕЭЗ в период с 2015 по 2017 год: ретроспективное эпиднадзорное исследование. Ланцет Infect Dis . 2020 20 марта (3): 350-361. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  39. Fairweather D, Frisancho-Kiss S, Njoku DB, Nyland JF, Kaya Z, Yusung SA. Дефицит рецепторов комплемента 1 и 2 увеличивает миокардит, вызванный вирусом Коксаки В3, дилатационную кардиомиопатию и сердечную недостаточность за счет увеличения количества макрофагов, ИЛ-1бета и отложения иммунных комплексов в сердце. Дж Иммунол . 2006 15 марта. 176(6):3516-24. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  40. Курнен Э.К., Шоу Э.В., Мельник Дж.Л.Заболевание, напоминающее непаралитический полиомиелит, ассоциированное с вирусом, патогенным для мышей-детенышей. J Am Med Assoc . 1949, 26 ноября. 141(13):894-901. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  41. Weller TH, Enders JF, Buckingham M, Finn JJ Jr. Этиология эпидемической плевродинии: исследование двух вирусов, выделенных из типичной вспышки. Дж Иммунол . 1950 сен. 65 (3): 337-46. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  42. Варин Дж. Ф., Дэвис Дж. Б., Сандерс Ф. К., Визосо А. Д.Эпидемия борнхольмской болезни в Оксфорде, 1951 г. Br Med J . 1953 г., 20 июня. 1(4824):1345-51. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  43. Narula J, Khaw BA, Dec GW Jr, et al. Краткий отчет: распознавание острого миокардита, маскирующегося под острый инфаркт миокарда. N Английский J Med . 1993 г., 14 января. 328(2):100-4. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  44. Коно Р. Болезнь Аполлона-11 или острый геморрагический конъюнктивит: пандемия новой энтеровирусной инфекции глаз. Am J Эпидемиол . 1975 май. 101(5):383-90. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  45. Скляр В.Е., Патриарка П.А., Онорато И.М. и др. Клинические проявления и результаты лечения при вспышке острого геморрагического конъюнктивита на юге Флориды. Am J Офтальмол . 1983 янв. 95(1):45-54. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  46. Arnow PM, Hierholzer JC, Higbee J. Острый геморрагический конъюнктивит: вспышка смешанного вируса среди вьетнамских беженцев на Гуаме. Am J Эпидемиол . 1977. 105:69.

  47. Якобсон Л.М., Редд Дж.Т., Шнайдер Э. и др. Вспышка заболевания нижних дыхательных путей, связанного с энтеровирусом человека 68, среди детей американских индейцев. Pediatr Infect Dis J . 2012 31 марта (3): 309-12. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  48. Мариер Р., Родригес В., Хлоупек Р.Дж., Брандт К.Д., Ким Х.В., Балтимор Р.С. Коксакивирусная инфекция В5 и асептический менингит у новорожденных и детей. Am J Dis Child .1975, март 129(3):321-5. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  49. Berlin LE, Rorabaugh ML, Heldrich F, Roberts K, Doran T, Modlin JF. Асептический менингит у детей младше 2 лет: диагностика и этиология. J Заразить Dis . 1993 окт. 168(4):888-92. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  50. Хуан К.С., Лю К.С., Чанг Ю.К., Чен К.И., Ван С.Т., Йе Т.Ф. Неврологические осложнения у детей с энтеровирусной 71-инфекцией. N Английский J Med . 1999, 23 сентября. 341(13):936-42.[Ссылка QxMD MEDLINE].

  51. Черри Дж.Л., Сориано Ф., Ян КЛ. Поиск перинатальной энтеровирусной инфекции. Am J Dis Child . Сентябрь 1968 г. 116(3):245-50.

  52. Лукашев А.Н., Королева Г.А., Лашкевич В.А., Михайлов М.И. [Энтеровирус 71: эпидемиология и диагностика]. Ж Микробиол Эпидемиол Иммунобиол . 2009 май-июнь. 110-6. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  53. Du Z, Huang Y, Lawrence WR, Xu J, Yang Z, Lu J и др.Ведущие генотипы энтеровирусов, вызывающие заболевания рук, ящура и рта в Гуанчжоу, Китай: связь с климатом и вакцинацией против EV71. Int J Environ Res Общественное здравоохранение . 2021 янв. 2. 18 (1): [Ссылка на MEDLINE QxMD].

  54. Фаулкс А.Л., Хонарманд С., Глейзер С. и др. Энтеровирус-ассоциированный энцефалит в проекте по калифорнийскому энцефалиту, 1998-2005 гг. J Заразить Dis . 2008 1 декабря. 198(11):1685-91. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  55. Роден В.Дж., Кантор Х.Э., О’Коннор Д.М., Шмидт Р.Р., Черри Д.Д.Острая гемифегия детского возраста, ассоциированная с вирусной инфекцией Коксаки А9. J Педиатр . 1975 г., янв. 86 (1): 56-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  56. Whitley RJ, Cobbs CG, Alford CA Jr, et al. Заболевания, имитирующие энцефалит простого герпеса. Диагноз, представление и результат. Совместная противовирусная исследовательская группа NIAD. ЯМА . 14 июля 1989 г. 262 (2): 234-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  57. Барак Ю., Шварц Ю.Ф. Острый поперечный миелит, ассоциированный с ECHO-инфекцией 5 типа. Am J Dis Child . 1988 г., февраль 142(2):128. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  58. Ротбарт Х.А., Бреннан П.Дж., Файф К.Х. и др. Энтеровирусный менингит у взрослых. Клин Infect Dis . 1998 27 октября (4): 896-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  59. Mathes EF, Oza V, Frieden IJ, et al. «Экзема Коксака» и необычные кожные проявления при вспышке энтеровируса. Педиатрия . 2013 г., июль 132 (1): e149-57. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  60. Begier EM, Oberste MS, Landry ML, et al.Вспышка одновременных инфекций эховируса 30 и вируса Коксаки А1, связанных с морским плаванием среди группы путешественников в Мексике. Клин Infect Dis . 2008 г., 1 сентября. 47(5):616-23. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  61. Chung WH, Shih SR, Chang CF, et al. Клинико-патологический анализ нового варианта вируса Коксаки А6, вызывающего широко распространенные кожно-слизистые буллезные реакции, имитирующие тяжелые кожные побочные реакции. J Заразить Dis . 30 августа 2013 г. [Ссылка на MEDLINE QxMD].

  62. Поццетто Б., Годин О.Г., Ауни М., Рос А. Сравнительная оценка реакции нейтрализующих антител иммуноглобулина М в острофазовой сыворотке и выделении вируса для рутинной диагностики энтеровирусной инфекции. Дж Клин Микробиол . 1989 г. 27 апреля (4): 705-8. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  63. Trabelsi A, Grattard F, Nejmeddine M, Aouni M, Bourlet T, Pozzetto B. Оценка моноклонального антитела против VP1, специфичного для группы энтеровирусов, 5-D8/1, в сравнении с нейтрализацией и ПЦР для быстрой идентификации энтеровирусов в культуре клеток. Дж Клин Микробиол . 1995 г., 33 сентября (9): 2454-7. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  64. Ротбарт Х.А., Сойер М.Х., Фаст С. и др. Диагностика энтеровирусного менингита с помощью ПЦР с колориметрическим анализом обнаружения в микролунках. Дж Клин Микробиол . 1994 г., 32 октября (10): 2590-2. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  65. Halonen P, Rocha E, Hierholzer J, et al. Выявление энтеровирусов и риновирусов в клинических образцах методами ПЦР и жидкофазной гибридизации. Дж Клин Микробиол . 1995 г. 33 марта (3): 648-53. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  66. Archimbaud C, Chambon M, Bailly JL, et al. Влияние быстрой молекулярной диагностики энтеровирусов на ведение младенцев, детей и взрослых с асептическим менингитом. Дж Мед Вирол . 2009 янв. 81(1):42-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  67. Xiao XL, Wu H, Li YJ и др. Одновременное обнаружение энтеровируса 70 и варианта коксаки вируса А24 с помощью мультиплексной ОТ-ПЦР в реальном времени с использованием внутреннего контроля. J Вирол Методы . 2009 г., июль 159 (1): 23-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  68. Авнер Э., Сац Дж., Плоткин С.А. Гипогликорахия у детей раннего возраста с вирусным менингитом. J Педиатр . 1975. 87:883.

  69. Гарг А., Шиау Дж., Гайатт Г. Неэффективность иммуносупрессивной терапии при лимфоцитарном миокардите: обзор. Энн Интерн Мед . 1998 г., 15 августа. 129(4):317-22. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  70. Goland S, Czer LS, Siegel RJ, et al.Внутривенное лечение иммуноглобулином при острой фульминантной воспалительной кардиомиопатии: серия из шести пациентов и обзор литературы. Банка J Cardiol . 2008 г. 24 июля (7): 571-4. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  71. Ротбарт Х.А., Вебстер А.Д. Лечение потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций плеконарилом. Клин Infect Dis . 2001 15 января. 32(2):228-35. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  72. Мейсон Дж.В., О’Коннелл Дж.Б., Херсковиц А. и др.Клинические испытания иммуносупрессивной терапии миокардита. Исследователи испытаний лечения миокардита. N Английский J Med . 1995 г., 3 августа. 333(5):269-75. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  73. Брунетти Л., ДеСантис Э.Р. Лечение вирусного миокардита, вызванного вирусом Коксаки B. Am J Health Syst Pharm . 2008 г., 15 января. 65 (2): 132-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  74. Engelmann I, Dewilde A, Lazrek M, Batteux M, Hamissi A, Yakoub-Agha I, et al.Персистенция риновирусов человека in vivo у пациентов с ослабленным иммунитетом. PLoS Один . 2017 2 февраля 12 (2): e0170774. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  75. Кью О., Моррис-Глазго В., Ландаверде М. и др. Вспышка полиомиелита в Эспаньоле, связанная с циркулирующим полиовирусом вакцинного происхождения типа 1. Наука . 2002 12 апреля. 296(5566):356-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  76. Комбинированная иммунизация младенцев пероральными и инактивированными вакцинами против полиомиелита: результаты рандомизированного исследования в Гамбии, Омане и Таиланде.Совместная исследовательская группа ВОЗ по пероральным и инактивированным полиовирусным вакцинам. J Заразить Dis . 1997 г., февраль 175 г. Приложение 1: S215-27. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  77. Саттер Р.В., Джон Т.Дж., Джейн Х. и др. Иммуногенность двухвалентной оральной вакцины против полиомиелита типов 1 и 3: рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование. Ланцет . 2010 13 ноября. 376 (9753): 1682-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  78. Лалани С., Гью Л.Т., Пох КЛ. Противовирусные пептиды против энтеровируса А71, вызывающего болезнь рук, ящура. Пептиды . 2021 фев. 136:170443. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  79. Li J, Yin X, Lin A, Nie X, Liu L, Liu S и др. Влияние вакцинации EV71 на заболеваемость энцефалитом у пациентов с кистевидным энцефалитом. Hum Вакцина Иммунотер . 2021 31 января. 1-4. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  80. Вадиа Н.Х., Катрак С.М., Мисра В.П. и др. Полиомиелитный двигательный паралич, связанный с острым геморрагическим конъюнктивитом во время вспышки в 1981 году в Бомбее, Индия: клинические и серологические исследования. J Заразить Dis . 1983 г., апрель 147 (4): 660-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  81. Майер А., МакГриви А., Бут Т.Ф. Молекулярная патогенность энтеровирусов, вызывающих неврологические заболевания. Фронт Микробиол . 2020. 11:540. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  82. Неврологические осложнения и отдаленные последствия энтеровируса А71 | Journal of Biomedical Science

    Энтеровирус 71 (EV-A71) был впервые выделен в Калифорнии, США, в 1969 году [1]. С тех пор EV-A71 был обнаружен во всем мире [2,3,4,5,6,7].В Болгарии, Венгрии, Малайзии, Тайване, Вьетнаме, Брунее, Китае и Камбодже произошли крупномасштабные вспышки с большим количеством случаев осложнений со стороны центральной нервной системы (ЦНС) и летальных исходов [2,3,4,5,6,7,8]. . За последние 20 лет он стал серьезной проблемой среди детских инфекционных заболеваний, особенно в Азиатско-Тихоокеанском регионе.

    В 1998 г. на Тайване произошла общенациональная эпидемия EV-A71, вызвавшая 405 тяжелых случаев и 78 смертей [8,9,10,11,12]. После эпидемии тайваньскими центрами по контролю за заболеваниями были созданы комплексные национальные системы эпиднадзора за энтеровирусами [13,14,15,16].Эти системы включают сеть вирусных лабораторий; амбулаторные, стационарные и неотложные посещения по поводу заболеваний рук, ног и рта (HFMD) и / или герпетической ангины (HA) из данных требований Национального медицинского страхования; обязательное уведомление о тяжелых случаях энтеровируса, при котором мазок из зева, сыворотка и контактная информация собираются посредством эпидемиологического расследования. После первой эпидемии EV-A71 в 1998 г. на Тайване общенациональные эпидемии снова возникали в 2000–2001, 2005, 2008 и 2012 гг. по данным эпиднадзора [15,16,17].В 2000 г. для лечения инфекции EV-A71 было разработано поэтапное лечение, которое снизило уровень летальности в тяжелых случаях EV-A71 [11, 18], но долгосрочные последствия очень беспокоят, особенно у детей младшего возраста. .

    Нервное развитие и когнитивные функции могут быть нарушены вирусным энцефалитом или бактериальным менингитом [19,20,21,22,23,24]. Тот факт, что выживаемость детей с инфекциями ЦНС, вызванными EV-A71, улучшилась после поэтапного лечения, показывает, что важно контролировать неврологические и функциональные исходы.В этом обзоре авторы рассмотрят клинические проявления, неврологические осложнения и отдаленные последствия инфекций EV-A71.

    Неосложненные клинические проявления

    Хотя EV-A71 может инфицировать как взрослых, так и детей, их клинические исходы сильно различаются. Из нашего семейного исследования EV-A71 [25] мы обнаружили, что только 6% из 183 инфицированных детей были бессимптомными, 73% имели неосложненные заболевания рук, ящура, герпетическую ангину или неспецифическую лихорадку и 21% страдали от осложнений поражение центральной нервной системы и/или сердечно-легочная недостаточность.Напротив, 53% из 87 инфицированных взрослых не имели симптомов, 39% страдали неспецифическими заболеваниями с лихорадкой, болью в горле или желудочно-кишечным дискомфортом и только 8% (7/87) страдали кистевидным или ящурным заболеванием. Все взрослые с симптомами полностью выздоровели от неосложненных заболеваний в нашем исследовании передачи в домашних условиях [25]. Однако в Японии когда-либо сообщалось об энцефалите у взрослых, вызванном внутрисемейной передачей EV-A71, и это выявило риск энцефалита EV-A71 даже у взрослых [26].

    Интересно, что в сероэпидемиологическом исследовании [27] только у 29% детей дошкольного возраста, инфицированных EV-A71, развилась HFMD/HA, что указывает на то, что около 70% внебольничных инфицированных детей могут быть бессимптомными.Таким образом, бытовая передача вызывала более высокий уровень клинических симптомов (94%), чем внедомашняя передача (29%). Вирусная нагрузка или генетические факторы хозяина могут объяснить эту разницу, но эта гипотеза нуждается в дальнейшем подтверждении. Однако мы не можем исключить, что предвзятость припоминания из-за ретроспективного характера сероэпидемиологического исследования [27] может недооценивать истинную частоту клинических симптомов внедомашней передачи.

    Согласно предыдущим клиническим исследованиям [10, 11, 18, 28, 29, 30], симптоматическая инфекция EV-A71 может прогрессировать в четыре стадии: HFMD/герпетическая ангина (стадия 1), поражение ЦНС (стадия 2), вегетативная нервная система нарушение регуляции и/или сердечно-легочная недостаточность (стадия 3) и выздоровление (стадия 4).Большинство случаев EV-A71 в этих исследованиях оставались на стадии 1, некоторые перешли на стадию 2, а некоторые перешли в наиболее тяжелое состояние, стадию 3 (таблица 1). Стадия 4 — это стадия выздоровления, включающая долгосрочные последствия, требующие дальнейшей реабилитации и медицинской помощи.

    Таблица 1 Клинические проявления инфекции EV-A71 на разных стадиях

    Неосложненные заболевания EV-A71 включают HFMD, герпангину, фарингит, неспецифическую лихорадку, генерализованную вирусную экзантему и энтерит.У больных может наблюдаться лихорадка от 1 до 3 дней, достигающая иногда выше 39 градусов. Пациенты с HFMD имеют язвы в полости рта на языке и слизистой оболочке щек, а также везикулярную сыпь или мелкую эритематозную макуло-папулезную сыпь на руках, ступнях, коленях или ягодицах. Везикулярная или пятнисто-папулезная сыпь на конечностях, вызванная EV-A71, иногда настолько мала, что ее могут не заметить родители и даже врачи. Герпетическая ангина включает изъязвление в полости рта на передних небных дужках, мягком небе, слизистой оболочке щеки или язычке.Язвы в полости рта вызывают боль во время еды или питья, и пациентам может потребоваться внутривенное введение жидкости в случае обезвоживания. От 10 до 20% случаев EV-A71 имеют лихорадочное заболевание или фарингит без обычной HFMD/герпетической ангины [25].

    Осложненное заболевание EV-A71 с поражением ЦНС

    При инфекции EV-A71 могут развиваться осложненные состояния через 1–5 дней после начала заболевания. После перенесенной HFMD, герпангины или лихорадки и перемежающейся лихорадки, которая обычно длится от 3 до 7 дней, у некоторых пациентов могут начаться легкие поражения ЦНС, такие как миоклонические подергивания и асептический менингит, или тяжелые поражения ЦНС, такие как энцефалит, полиомиелит. как синдром или энцефаломиелит, которые относятся к стадии 2 в нашей клинической классификации (таблица 1).Наиболее тяжелым осложнением, Стадией 3 в нашей клинической классификации (Таблица 1), является нарушение регуляции вегетативной нервной системы, сердечно-легочная недостаточность или нейрогенный отек легких после тяжелого стволового энцефалита (ромбэнцефалита) [30]. Риск неврологических осложнений может быть связан с более молодым возрастом, мужским полом и некоторыми генетическими факторами хозяина [10].

    В случаях EV-A71 с асептическим менингитом обычно наблюдаются миоклонические подергивания во время сна, рвота, головная боль или раздражительный плач. У них нет или есть только легкая скованность шеи.Асептический менингит обычно выздоравливает через 3–7 дней после госпитализации.

    Наиболее частыми начальными симптомами энцефалита EV-A71 являются миоклонические судороги во время сна, за которыми следуют другие симптомы или признаки энцефалита. У пациентов с энцефалитом EV-A71 могут проявляться признаки изменения сознания, такие как вялость, сонливость, судороги, атаксия, паралич черепных нервов, например паралич отводящего нерва, паралич лицевого нерва, дисфагия, взгляд вверх, нистагм и блуждающие глаза [30]. У пациентов также могут проявляться малозаметные симптомы повышенного симпатического тонуса, такие как бессонница, обильное потоотделение, паралитическая кишечная непроходимость, нейрогенный мочевой пузырь, паника или повышенный рефлекс вздрагивания.Если случаи энцефалита не прогрессируют до стадии 3, они обычно выздоравливают без последствий через 5–10 дней.

    В случаях EV-A71 с полиомиелитоподобным синдромом наблюдается асимметричная острая слабость конечностей плюс снижение рефлексов и обычно не наблюдается нарушения чувствительности конечностей. Например, больные дети внезапно не могут ходить или поднимать руки, или они легко падают через 3-7 дней после HFMD или герпангины. Около половины случаев полиомиелита EV-A71 имели долгосрочные последствия в виде слабости и атрофии конечностей.Случаи энцефаломиелита имеют симптомы как энцефалита, так и полиомиелитоподобного синдрома.

    Компьютерная томография (КТ) головного или спинного мозга обычно дает отрицательные результаты в случаях инфекции ЦНС, вызванной EV-A71, и поэтому не является предпочтительным методом визуализации. Магнитно-резонансная томография (МРТ) является лучшим вариантом, так как исследования МРТ обычно показывают гиперинтенсивность поражений ЦНС на Т2-взвешенных изображениях [30]. Основные поражения ЦНС при стволовом энцефалите и мозжечке возникают в продолговатом мозге, мосту, среднем мозге и зубчатых ядрах мозжечка [10, 29, 30].При полиоподобном синдроме поражения вовлекают передние рога спинного мозга. У некоторых могут быть нормальные результаты МРТ. В случаях энцефаломиелита могут быть поражения как ствола головного мозга, так и спинного мозга. При последующем МРТ-обследовании пациентов с неврологическими последствиями поражения головного мозга могут сохраняться от 1 до 3 лет после острого эпизода заболевания.

    Хотя клинические проявления, плеоцитоз спинномозговой жидкости и визуальные исследования свидетельствуют о поражении ЦНС, EV-A71 редко выделяется из спинномозговой жидкости пациента.

    Дисрегуляция вегетативной нервной системы и/или сердечно-легочная недостаточность после поражения ЦНС

    Через несколько часов или 2 дней после начала поражения ЦНС у некоторых пациентов может перейти в стадию 3, когда у них появляются внезапные признаки тахипноэ, тахикардии (135–250 ударов в минуту), транзиторная гипертензия, обильное потоотделение, цианоз и глубокий шок. Пациенты обычно в сознании, за исключением легкой летаргии, и иногда у них обнаруживается транзиторная гипертензия в начале стадии 3.Значительные лабораторные данные включают гипергликемию и лейкоцитоз. Рентгенограммы грудной клетки показывают плотность альвеол и отсутствие кардиомегалии. В частности, у большинства пациентов во время эпидемии 1998 г. на рентгенограмме грудной клетки наблюдалось полное белое пятно в течение 12 часов перед началом стадии 3 [10]. Их электрокардиографическое исследование показывает синусовую тахикардию и отсутствие аритмии. Фракции выброса на эхографии сердца составляют от 40 до 80%. После интубации у детей выделяется белая пенистая секреция, за которой следует розовая пенистая жидкость, а затем свежая кровь из эндотрахеальной трубки.У пациентов часто наблюдается постоянная лихорадка и обильное потоотделение в критических точках отека/кровоизлияния легких [10].

    При прогрессировании заболевания выявляют прогрессирующую гипотензию или шок, олигурию или анурию, тахикардию и снижение уровня сознания [10]. Почти 80% этих детей во время эпидемии 1998 г. умерли в течение 12 часов после интубации, но уровень летальности снизился до 30–40% с 2000 по 2002 г. [18]. Значительно более низкая смертность может быть обусловлена ​​более ранним началом и более качественным проведением интенсивной терапии, поскольку с 2000 г. разрабатывается этапное ведение [11, 18].За последние 10 лет уровень летальности на Тайване был даже ниже, менее 10% [17], и это может быть связано с ранней профилактикой тяжелых случаев, лучшей интенсивной терапией и передовыми средствами жизнеобеспечения, такими как экстракорпоральная мембрана. оксигенация.

    Инфекция энтеровируса 71 и неврологические осложнения

    Korean J Pediatr. 2016 Октябрь; 59(10): 395–401.

    , MD, PhD

    Kyung Yeon Lee

    Отделение педиатрии, Университетская больница Ульсана, Медицинский колледж Университета Ульсан, Ульсан, Корея.

    Отделение педиатрии, Университетская больница Ульсана, Медицинский колледж Университета Ульсана, Ульсан, Корея.

    Автор, ответственный за переписку. Автор, ответственный за переписку: Kyung Yeon Lee, MD, PhD. Отделение педиатрии, университетская больница Ульсана, 877 Bangeojinsunhwan-doro, Dong-gu, Ulsan 44033, Корея. Тел.: +82-52-250-8980, факс: +82-52-250-7068, [email protected]

    Поступила в редакцию 15 августа 2015 г.; Пересмотрено 14 октября 2015 г.; Принято 14 октября 2015 г.

    Copyright © 2016 Корейского педиатрического общества.org/licenses/by-nc/4.0/), который разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего цитирования оригинальной работы. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

    Abstract

    После вспышки энтеровируса 71 (EV71) в Малайзии в 1997 г. в Азиатско-Тихоокеанском регионе произошли крупные эпидемии EV71. Многие дети и младенцы умерли от серьезных неврологических осложнений во время этих эпидемий, и инфекция EV71 стала серьезной проблемой общественного здравоохранения в этих регионах.Инфекция EV71 вызывает болезнь рук, ящура (HFMD) у детей и обычно проходит спонтанно. Однако EV71 иногда поражает центральную нервную систему (ЦНС) и вызывает различные неврологические осложнения, такие как стволовой энцефалит, асептический менингит и острый вялый паралич. Среди этих осложнений энцефалит ствола головного мозга является наиболее важным неврологическим проявлением, поскольку он может вызывать нейрогенное легочное кровотечение/отек, приводящий к смерти. Характерные клинические симптомы, такие как миоклонус и атаксия, плеоцитоз спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и поражения ствола головного мозга при магнитно-резонансной томографии в сочетании с кожной сыпью при HFMD и выделением EV71 из кала, мазка из зева или образца ЦСЖ типичные результаты, указывающие на вовлечение ЦНС в инфекцию EV71.Лечение внутривенным иммуноглобулином и милриноном рекомендуется в случаях тяжелых неврологических осложнений инфекции EV71, таких как стволовой энцефалит. Несмотря на недавнее открытие рецепторов для EV71 в клетках человека, таких как рецептор-мусорщик B2 и гликопротеиновый лиганд 1 P-селекции, неизвестно, почему инфекция EV71 преимущественно поражает ствол мозга. Недавно 3 компании в Китае завершили клинические испытания фазы III вакцины EV71. Однако продвижение и одобрение этих вакцин в различных странах — это проблемы, которые еще предстоит решить.

    Ключевые слова: Энтеровирус человека 71, Неврологические проявления, Ствол мозга, Отек легких, Вакцины

    Введение

    Энтеровирус 71 (EV71) является одним из основных возбудителей ящура (HFMD). Поскольку EV71 иногда поражает центральную нервную систему (ЦНС) и может вызывать серьезные и потенциально фатальные неврологические осложнения, он стал серьезной проблемой среди детских инфекционных заболеваний, особенно в Азиатско-Тихоокеанском регионе1,2).EV71 представляет собой одноцепочечный РНК-содержащий вирус, относящийся к виду энтеровируса человека А семейства Picornaviridae. EV71 был впервые идентифицирован в Калифорнии в 1969 г. и описан Schmidt et al. в 1974 году3). Эпидемические вспышки с высоким уровнем смертности произошли в Европе в 1970-х годах (Болгария в 1975 г. и Венгрия в 1978 г.)4,5). Первая крупная вспышка EV71 в Азиатско-Тихоокеанском регионе произошла в 1997 г. в Малайзии и привела к смерти 41 ребенка6). С тех пор крупномасштабные эпидемии EV71 были зарегистрированы во многих странах Азиатско-Тихоокеанского региона, включая Тайвань, Австралию, Китай, Сингапур, Вьетнам и Камбоджу, и привели к множеству смертей7,8,9,10,11,12,13, 14).В 1998 г. крупная эпидемия EV71 на Тайване вызвала 1,5 миллиона инфекций, 405 случаев с тяжелыми неврологическими осложнениями и 78 детских смертей7,8). Во время эпидемий EV71 в период с 2008 по 2012 год в Китае было зарегистрировано более 7 миллионов случаев HFMD и 2457 смертей9,10). Недавно об эпидемиях EV71 сообщалось в США и европейских странах за пределами Азиатско-Тихоокеанского региона, таких как Нидерланды, Франция, Норвегия, Великобритания, Венгрия и Греция15,16,17,18,19,20,21). В Корее эпидемии инфекции EV71 произошли в период с 2009 по 2013 год и включали смертельные случаи.Согласно одному отчету22), в котором сравнивались вирусные патогены и клинические признаки HFMD между 2008 и 2009 годами в Корее с использованием данных общенациональной системы эпиднадзора, основными возбудителями были вирусы Коксаки A10 и эховирус 30 в 2008 году, тогда как основным патогеном в 2009 году был EV71. За этот период значительно увеличилась распространенность сопутствующих менингоэнцефалитов — с 4,0% до 15,2%. Основным субгенотипом EV71, обнаруженным в 2009 и 2012 гг. в Корее, был C4a, который почти идентичен генотипу EV71, обнаруженному в Китае в 2008 г.23).

    В этом обзоре автор обсудит клинические особенности и неврологические проявления инфекции EV71, сосредоточив внимание на стволовом энцефалите, результатах магнитно-резонансной томографии (МРТ) при неврологических осложнениях, патофизиологии, диагностике, лечении и прогнозе инфекции EV71 с Вовлечение ЦНС и разработка новых вакцин.

    Клинические признаки инфекции EV71

    Как упоминалось выше, инфекция EV71 вызывает HFMD у детей, и это обычно проходит спонтанно.Однако EV71 может вызывать более тяжелые неврологические осложнения по сравнению с другими серотипами энтеровирусов, включая стволовой энцефалит и острый вялый паралич2,24). Согласно клиническим исследованиям, проведенным на севере Тайваня25,26,27), симптоматическая инфекция EV71 делится на 4 стадии: HFMD/герпетическая ангина (стадия 1), поражение ЦНС (стадия 2), сердечно-легочная недостаточность (стадия 3) и реконвалесценция. этап 4). Большинство случаев EV71 остаются на стадии 1, некоторые переходят на стадию 2, а некоторые переходят в наиболее тяжелое состояние, стадию 3.Некоторые выжившие после стадии 3 имеют долгосрочные последствия во время выздоровления (стадия 4).

    Большинство пациентов с неврологическими осложнениями инфекции EV71 были в возрасте до 5 лет28,29). Пик заболеваемости приходится на период с поздней весны до лета, хотя в тропических районах случаи заражения высоки в течение всего года. У пациентов обычно высокая температура выше 38 ℃, в отличие от HFMD, вызванного другими серотипами энтеровирусов, такими как вирус Коксаки A1630). Неврологические симптомы или признаки появляются в течение 3-5 дней после появления лихорадки или поражения кожи31).У некоторых пациентов проявляются неврологические проявления без поражений кожи или слизистой оболочки полости рта, типичных для HFMD2). Таким образом, во время эпидемий EV71 неврологические осложнения инфекции EV71 следует всегда учитывать у детей, у которых развиваются неврологические заболевания, даже когда у пациентов нет поражений кожи, характерных для HFMD. EV71 может передаваться через контаминированные руки; либо непосредственно из пузырьков на руках, выделений из ротоглотки или фекалий32). Уровень передачи EV71 бытовым контактам составляет примерно 50%27).Уровень передачи составляет примерно 80% между братьями и сестрами и двоюродными братьями и сестрами33). В общей сложности 50% инфицированных взрослых протекают бессимптомно, но инфицированные взрослые часто передают заболевание детям дошкольного возраста. Подсчитано, что примерно у 0,2–1% детей с инфекцией EV71 развиваются неврологические осложнения34).

    Неврологические проявления инфекции EV71

    1. Стволовой энцефалит

    Стволовой энцефалит является наиболее частым неврологическим проявлением, на долю которого приходится 58% неврологических проявлений, за которым следуют асептический менингит (36%) и стволовой энцефалит с кардиореспираторной дисфункцией (4% )29).Несмотря на недавнее открытие рецепторов для EV71 в клетках человека35,36), причина преимущественного вовлечения ствола мозга в инфекцию EV71 в настоящее время неизвестна. Стволовой энцефалит EV71 иногда вызывает вегетативную дисфункцию, такую ​​как колебания артериального давления и легочное кровотечение/отек (2). Большинство случаев смерти от легочного кровотечения у пациентов со стволовым энцефалитом EV71 обычно происходит в течение 24 часов после поступления, поскольку заболевание быстро прогрессирует до критической стадии2,37).Таким образом, ранняя диагностика инфекции EV71 с неврологическим поражением и своевременное надлежащее лечение имеют решающее значение. Стволовой энцефалит EV71 был определен как заболевание, характеризующееся миоклонусом, атаксией, нистагмом, глазодвигательным параличом и бульбарным параличом, а также их различными комбинациями, с подтверждением нейровизуализации или без него в сочетании с выделением вируса по крайней мере из одного участка (мазок из горла). , кал, спинномозговая жидкость [ЦСЖ] или другое)29,38). Согласно одному тайваньскому отчету, наиболее заметными неврологическими проявлениями поражения ЦНС EV71 являются миоклонические подергивания (68%), рвота (53%), атаксия (35%) и тремор (21%)29).Миоклонус у пациентов со стволовым энцефалитом EV71 возникает во время бодрствования и глубокого сна, а также во время легкого сна и может появляться очень часто, в отличие от миоклонии сна30,39). Миоклонус является не только наиболее распространенным симптомом, но и ранним индикатором поражения ствола мозга при инфекции EV712,24). Тем не менее, врачи и родители часто упускают из виду миоклонус как неспецифический симптом лихорадочных заболеваний у детей с HFMD из-за инфекции EV71, что может привести к ошибочному диагнозу стволового энцефалита как доброкачественного состояния.Следовательно, все пациенты с подозрением на инфекцию EV71 должны тщательно наблюдаться на предмет всех клинических симптомов, включая миоклонус и атаксию, которые являются характерными клиническими признаками стволового энцефалита. Атаксия также является частым неврологическим признаком стволового энцефалита EV7124,29). Хотя иногда сообщалось об атаксии как основном клиническом признаке острой мозжечковой атаксии, вызванной инфекцией EV712,9, она чаще проявляется вместе с другими клиническими проявлениями стволового энцефалита, такими как миоклонус и тремор29).Кроме того, у пациентов со стволовым энцефалитом EV71 часто выявляют одновременные поражения мозжечка и ствола головного мозга на МРТ головного мозга.

    Рентгенограмма грудной клетки больного энтеровирусной инфекцией 71 с легочным кровотечением и шоком. Обратите внимание на диффузную дымку в обоих легких.

    2. Асептический менингит

    Асептический менингит также является основным неврологическим проявлением инфекции EV71. В некоторых исследованиях отмечается, что асептический менингит является наиболее частым неврологическим осложнением инфекции EV7130,40), хотя во многих других исследованиях сообщается о стволовом энцефалите как о наиболее распространенном неврологическом осложнении24,29).Асептический менингит, вызванный EV71, клинически неотличим от менингита других вирусов, которые проявляются головной болью, лихорадкой и рецидивирующей рвотой без каких-либо других неврологических проявлений. Хотя асептический менингит EV71 обычно считается более доброкачественным состоянием по сравнению со стволовым энцефалитом, у пациентов с клиническим асептическим менингитом, вызванным инфекцией EV71, на МРТ могут обнаруживаться поражения ствола мозга31).

    3. Острый вялый паралич

    Острый вялый паралич также является одним из основных проявлений среди нескольких неврологических синдромов, вызванных инфекцией EV71, наряду со стволовым энцефалитом и асептическим менингитом.Обычно протекает как полиомиелит с острой двигательной слабостью конечностей, но в отличие от полиомиелита скорость выздоровления относительно высока3). Синдром Гийена-Барре и поперечный миелит также были зарегистрированы у пациентов с острой двигательной слабостью конечностей и инфекцией EV719).

    МРТ-признаки неврологических осложнений

    Характерными МРТ-признаками стволового энцефалита EV71 являются высокая интенсивность сигнала на Т2-взвешенных и ослабленных жидкостью инверсионно-восстановительных изображениях в задней области моста, продолговатом мозге, среднем мозге и билатеральных зубчатых ядрах мозжечок (), хотя МРТ может показать нормальные результаты2,41).Редко, некоторые отчеты МРТ продемонстрировали вовлечение коры головного мозга, подкоркового белого вещества, таламуса, скорлупы, мозолистого тела и гиппокампа вместо ствола мозга у пациентов с инфекцией EV7142,43,44,45). Хотя клинические признаки положительно коррелируют с результатами МРТ41,44, они не обязательно совпадают31). У пациентов с острым вялым параличом МРТ обычно показывает очаги с высоким уровнем сигнала в клетках передних рогов спинного мозга на Т2-взвешенных изображениях и усиление контраста в вентральных корешках на Т1-взвешенных изображениях (43,44).

    Результаты магнитно-резонансной томографии головного мозга у больного энтеровирусным 71-м стволовым энцефалитом. (A) Обратите внимание на поражение с высокой интенсивностью сигнала в задней части среднего мозга (стрелка). (B) Обратите внимание на поражение с высокой интенсивностью сигнала в задней части моста и двусторонних зубчатых ядрах мозжечка (стрелки).

    Результаты магнитно-резонансной томографии позвоночника у 4-месячного ребенка. У больного развилась острая двигательная слабость левой нижней конечности на фоне энтеровирусной инфекции 71.(A, B) Обратите внимание на сильное усиление левого переднего рога спинного мозга (стрелка) и левых передних нервных корешков (стрелка) на Т1-взвешенных изображениях с усилением гадолинием.

    Патофизиология легочного кровотечения/отека при стволовом энцефалите EV71

    Патофизиологически легочное кровотечение/отек при стволовом энцефалите EV71 возникает в результате повреждения вазомоторного центра ствола мозга24), что увеличивает симпатический отток, а вазоконстрикция приводит к сдвигу крови от высокорезистентного системного кровообращения к менее резистентному легочному кровообращению.Гидродинамические исследования пациентов с отеком легких продемонстрировали нормальную функцию сердца и нормальное гидростатическое давление в легких24). Патологические исследования не выявили некроза или кальцификации в миокарде24). В то же время в ряде исследований показано, что уровни провоспалительных цитокинов (интерлейкина [ИЛ]-6, фактора некроза опухоли-α, ИЛ-1β и интерферона-γ) в сыворотке и ликворе значительно выше у пациентов со стволовым энцефалитом, сопровождающимся отеком легких. чем у пациентов с неосложненным стволовым энцефалитом46,47,48).Эти данные свидетельствуют о том, что легочное кровотечение/отек может быть результатом не только прямой гидростатической силы системной вазоконстрикции в результате повреждения ствола головного мозга, но и повышенной проницаемости легочных сосудов, вызванной системной воспалительной реакцией.

    Недавно было идентифицировано несколько молекул, которые действуют как рецепторы клеточной поверхности для EV71, такие как рецептор-мусорщик B2 (SCARB2), гликопротеиновый лиганд 1 P-селекции (PSGL-1), аннексин II (Anx2), сиалилированный гликан и гепаран. сульфат35,36,49).SCARB2 играет важную роль в прикреплении, проникновении вируса и снятии оболочки и может обеспечить эффективную инфекцию EV7135). Кроме того, SCARB2 играет ключевую роль в развитии неврологического заболевания EV71 in vivo . PSGL-1, Anx2, сиалилированный гликан и гепарансульфат являются рецепторами прикрепления, которые потенцируют вирусную инфекцию36,49). Однако, несмотря на открытие этих рецепторов, причина нейротропизма EV71 на стволе мозга до сих пор неизвестна. Исследование с использованием орально инфицированной мышиной модели EV71 показало, что EV71 проникает в ЦНС через активную ретроградную аксональную транспортную систему50).Это подразумевает вероятность того, что механизмы, отличные от рецепторов для EV71, вызывают энцефалит ствола мозга EV71.

    Вирусологическая диагностика

    Хотя золотым стандартом диагностики энтеровирусной инфекции является выделение вируса с помощью вирусной культуры, это занимает более 7–10 дней, и в настоящее время для вирусологической диагностики EV71 обычно используется метод молекулярного серотипирования с использованием полимеразной цепи. реакция и секвенирование гена VP1 2). У пациентов с неврологическими осложнениями выделение вируса из спинномозговой жидкости является наиболее идеальным подходом для диагностики инфекции EV71.Однако частота обнаружения EV71 в спинномозговой жидкости, полученной от пациентов с неврологическими заболеваниями, очень низкая (0–5%)2). EV71 выделяют в основном из образцов глотки или кала, а иногда и из кожно-везикулярной жидкости, а не ЦСЖ2,34). Тайваньское исследование показало, что EV71 можно обнаружить в горле в течение 2 недель после выздоровления от HFMD или герпетической ангины, а также в образцах стула в течение 11 недель после выздоровления51). Тем не менее, исследование ЦСЖ необходимо у пациентов с инфекцией EV71, у которых есть подозрение на поражение ЦНС, для выявления присутствия не только вируса, но и плеоцитоза в ЦСЖ.Типичным является умеренный лимфоцитарный плеоцитоз 10–100 клеток на мкл, хотя иногда плеоцитоз не наблюдается2,31).

    Лечение и прогноз

    Что касается лечения инфекции EV71, противовирусная терапия в настоящее время неэффективна, несмотря на усилия по разработке новых противовирусных препаратов52). Программа лечения заболеваний, разработанная на Тайване в 2000 г., рекомендовала использование внутривенного иммуноглобулина и милринона для лечения стволового энцефалита EV7124). Внутривенная иммуноглобулиновая терапия обеспечивает нейтрализующие антитела, уменьшает симпатический отток и ослабляет продукцию цитокинов.Если у пациента сохраняется постоянная частота сердечных сокращений более 180 ударов в минуту и ​​даже повышенное артериальное давление, одновременно можно назначать милринон24). Милринон является лекарством от застойной сердечной недостаточности и обладает как инотропными, так и сосудорасширяющими свойствами53). Милринон также обладает противовоспалительным действием54). Недавнее проспективное открытое рандомизированное контролируемое исследование показало, что пациенты, получавшие внутривенное введение милринона (0,5 мкг/кг/мин) и внутривенного иммуноглобулина, имели более низкую 1-недельную смертность по сравнению с пациентами, получавшими лечение дофамином или добутамином и внутривенный иммуноглобулин (18.2% против 57,9%)55).

    Поражение ЦНС с сердечно-легочной недостаточностью связано с высокой смертностью (около 30–40%) в острой стадии инфекции26,56). Что касается отдаленных результатов, в одном исследовании было проведено наблюдение за 142 детьми после инфекции EV71 с поражением ЦНС, включая 28 случаев сердечно-легочной недостаточности (медиана наблюдения 2,9 года), и было показано, что поражение ЦНС с сердечно-легочной недостаточностью связаны с неврологическими последствиями (слабость и атрофия конечностей у 64% пациентов, потребность в зондовом питании у 61% и искусственной вентиляции легких у 57%), задержке развития нервной системы (75% пациентов) и снижении когнитивных функций.Напротив, только у 1 из 20 детей (5%) с поражением ЦНС без сердечно-легочной недостаточности наблюдалась задержка развития нервной системы57).

    Разработка новых вакцин

    Недавно 3 компании завершили фазу III клинических испытаний инактивированных цельновирусных вакцин EV71. В эти клинические испытания были включены более 30 000 младенцев и детей в возрасте от 6 до 71 месяца из 3 различных регионов Китая58,59,60). Результаты продемонстрировали высокую безопасность и иммуногенность вакцин EV71.Защитная эффективность составила более 90% для EV71-ассоциированного HFMD и более 80% для серьезных EV71-ассоциированных заболеваний58,59,60). Наиболее частой побочной реакцией была лихорадка. В период исследования не было критических побочных эффектов, связанных с вакциной, или иммунопатологических реакций58,59,60). Несмотря на разработку новых вакцин, продвижение и одобрение этих вакцин в различных странах еще предстоит решить.

    Выводы

    Эпидемии инфекции EV71 стали причиной многих смертельных случаев от серьезных неврологических осложнений в Азиатско-Тихоокеанском регионе с 1997 года и стали серьезной проблемой общественного здравоохранения в этих регионах.Среди разнообразных неврологических осложнений инфекции EV71 энцефалит ствола головного мозга является наиболее критическим неврологическим проявлением, поскольку он может вызвать легочное кровотечение, ведущее к смерти. Во время эпидемий ЭВ71 неврологические осложнения инфекции ЭВ71 всегда следует учитывать при дифференциальной диагностике у детей с неврологическими заболеваниями. Ранняя диагностика и лечение внутривенным иммуноглобулином и милриноном может снизить смертность и заболеваемость у пациентов с поражением ЦНС, связанным с инфекцией EV71.Недавно в Китае завершилась фаза III клинических испытаний 3 новых вакцин EV71. Однако, по-видимому, требуется время, чтобы продвижение и одобрение этих вакцин вступили в силу в различных странах.

    Сноски

    Конфликт интересов: О потенциальном конфликте интересов, имеющем отношение к этой статье, не сообщалось.

    Каталожные номера

    1. McMinn PC. Появление энтеровируса 71 как основной причины острых неврологических заболеваний у детей раннего возраста в Азиатско-Тихоокеанском регионе.J Pediatr Infect Dis. 2006: 17–23. [Google Академия]2. Ooi MH, Wong SC, Lewthwaite P, Cardosa MJ, Solomon T. Клинические особенности, диагностика и лечение энтеровируса 71. Lancet Neurol. 2010;9:1097–1105. [PubMed] [Google Scholar]3. Шмидт Н.Дж., Леннетт Э.Х., Хо Х.Х. По-видимому, новый энтеровирус, выделенный от больных с заболеваниями центральной нервной системы. J заразить дис. 1974; 129: 304–309. [PubMed] [Google Scholar]4. Чумаков М., Ворошилова М., Шиндаров Л., Лаврова И., Грачева Л., Королева Г. и др.Энтеровирус 71 выделен из случаев эпидемического полиомиелитоподобного заболевания в Болгарии. Арх Вирол. 1979; 60: 329–340. [PubMed] [Google Scholar]5. Nagy G, Takatsy S, Kukan E, Mihaly I, Domok I. Вирусологическая диагностика энтеровирусных инфекций типа 71: опыт, полученный во время эпидемии острых заболеваний ЦНС в Венгрии в 1978 г. Arch Virol. 1982; 71: 217–227. [PubMed] [Google Scholar]6. Чан Л.Г., Парашар У.Д., Лай М.С., Онг Ф.Г., Заки С.Р., Александр Дж.П. и др. Смертность детей во время вспышки ящура в Сараваке, Малайзия: клинико-патологические характеристики болезни.Для Исследовательской группы по вспышкам. Клин Инфекция Дис. 2000; 31: 678–683. [PubMed] [Google Scholar]7. Ши С.Р., Хо М.С., Лин К.Х., Ву С.Л., Чен Ю.Т., Ву С.Н. и др. Генетический анализ энтеровируса 71, выделенного от смертельных и нелетальных случаев кистевидной и ящурной инфекции во время эпидемии на Тайване, 1998 г. Virus Res. 2000; 68: 127–136. [PubMed] [Google Scholar]8. Хо М., Чен Э.Р., Хсу К.Х., Тву С.Дж., Чен К.Т., Цай С.Ф. и др. Эпидемия энтеровирусной инфекции 71 на Тайване. Тайваньская рабочая группа по эпидемии энтеровируса. N Engl J Med.1999; 341: 929–935. [PubMed] [Google Scholar]9. МакМинн П., Стратов И., Нагараджан Л., Дэвис С. Неврологические проявления энтеровирусной инфекции 71 у детей во время вспышки ящура в Западной Австралии. Клин Инфекция Дис. 2001; 32: 236–242. [PubMed] [Google Scholar] 10. Цзэн М., Эль Хатиб Н.Ф., Ту С., Рен П., Сюй С., Чжу К. и др. Сероэпидемиология энтеровирусной инфекции 71 перед сезоном 2011 г. у детей в Шанхае. Джей Клин Вирол. 2012; 53: 285–289. [PubMed] [Google Scholar] 12.Ву И, Йео А, Фун М.С., Тан Э.Л., Пох С.Л., Квак С.Х. и др. Крупнейшая вспышка руки; ящур в Сингапуре в 2008 г.: роль штаммов энтеровируса 71 и вируса Коксаки А. Int J Infect Dis. 2010;14:e1076–e1081. [PubMed] [Google Scholar] 13. Thoa le PK, Chiang PS, Khanh TH, Luo ST, Dan TN, Wang YF, et al. Генетическая и антигенная характеристика энтеровируса 71 в Хошимине, Вьетнам, 2011 г. PLoS One. 2013;8:e69895. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Сейфф А. Камбоджа разгадывает причину загадочной болезни.Ланцет. 2012;380:206. [PubMed] [Google Scholar] 15. Фаулкс А.Л., Хонарманд С., Глейзер С., Яги С., Шнурр Д., Оберсте М.С. и соавт. Энтеровирус-ассоциированный энцефалит в проекте по калифорнийскому энцефалиту, 1998-2005 гг. J заразить дис. 2008; 198:1685–1691. [PubMed] [Google Scholar] 16. ван дер Санден С., Купманс М., Услу Г., ван дер Авоорт Х. Эпидемиология энтеровируса 71 в Нидерландах, 1963–2008 гг. J Clin Microbiol. 2009;47:2826–2833. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Миранд А., Шуффенекер И., Хенкель С., Бийо Г., Джуги Г., Фалькон Д. и др.Филогенетические доказательства недавнего распространения двух популяций энтеровируса человека 71 в европейских странах. Джей Ген Вирол. 2010; 91 (часть 9): 2263–2277. [PubMed] [Google Scholar] 18. Witso E, Palacios G, Ronningen KS, Cinek O, Janowitz D, Rewers M, et al. Бессимптомная циркуляция HEV71 в Норвегии. Вирус рез. 2007; 123:19–29. [PubMed] [Google Scholar] 19. Библия Дж. М., Итурриза-Гомара М., Мегсон Б., Браун Д., Пантелидис П., Эрл П. и др. Молекулярная эпидемиология энтеровируса человека 71 в Соединенном Королевстве с 1998 по 2006 год.Дж. Клин Микробиол. 2008;46:3192–3200. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]20. Капусински Б., Сомор К.Н., Фаркаш А., Такач М., Беренчи Г. Обнаружение неполиомиелитных энтеровирусов в Венгрии в 2000-2008 гг. и молекулярная эпидемиология энтеровируса 71, вируса Коксаки А16 и эховируса 30. Гены вирусов. 2010;40:163–173. [PubMed] [Google Scholar] 21. Сиафакас Н., Аттилакос А., Вурли С., Стефос Э., Мелетиадис Дж., Николаиду ​​П. и др. Молекулярное обнаружение и идентификация энтеровирусов у детей, поступивших в университетскую клинику в Греции.Молекулярные зонды. 2011; 25: 249–254. [PubMed] [Google Scholar] 22. Ryu WS, Kang B, Hong J, Hwang S, Kim J, Cheon DS. Клинические и этиологические характеристики заболеваний, связанных с энтеровирусом 71, за последние 2 года в Корее. Дж. Клин Микробиол. 2010;48:2490–2494. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. Choi CS, Choi YJ, Choi UY, Han JW, Jeong DC, Kim HH и др. Клинические проявления инфекций ЦНС, вызванных энтеровирусом 71 типа. Korean J Pediatr. 2011; 54:11–16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]24.Ван С.М., Лю С.К. Энтеровирус 71: эпидемиология, патогенез и лечение. Expert Rev Anti Infect Ther. 2009; 7: 735–742. [PubMed] [Google Scholar] 25. Чанг Л.И., Лин Т.И., Хсу К.Х., Хуан Ю.К., Лин К.Л., Сюэ С. и др. Клинические особенности и факторы риска отека легких после энтеровируса-71, связанного с болезнью рук, ящура и рта. Ланцет. 1999; 354: 1682–1686. [PubMed] [Google Scholar] 26. Chang LY, Hsia SH, Wu CT, Huang YC, Lin KL, Fang TY, et al. Исход инфекций, вызванных энтеровирусом 71, с постадийным лечением или без него: с 1998 по 2002 год.Pediatr Infect Dis J. 2004; 23:327–332. [PubMed] [Google Scholar] 27. Chong P, Liu CC, Chow YH, Chou AH, Klein M. Обзор вакцин против энтеровируса 71. Клин Инфекция Дис. 2015;60:797–803. [PubMed] [Google Scholar] 28. Chen KT, Chang HL, Wang ST, Cheng YT, Yang JY. Эпидемиологические особенности ладонно-ножной лихорадки и герпангины, вызванной энтеровирусом 71 на Тайване, 1998-2005 гг. Педиатрия. 2007; 120:e244–e252. [PubMed] [Google Scholar] 29. Ван С.М., Лю К.С., Ценг Х.В., Ван Дж.Р., Хуанг К.С., Чен Ю.Дж. и др. Клинический спектр энтеровирусной инфекции 71 у детей на юге Тайваня с акцентом на неврологические осложнения.Клин Инфекция Дис. 1999; 29: 184–190. [PubMed] [Google Scholar] 30. Ху И, Цзян Л, Пэн ХЛ. Клинический анализ 134 детей с поражением нервной системы, вызванным энтеровирусной 71-инфекцией. Pediatr Infect Dis J. 2015;34:718–723. [PubMed] [Google Scholar] 31. Lee KY, Lee YJ, Kim TH, Cheon DS, Nam SO. Клинико-рентгенологический спектр при энтеровирусной инфекции 71 с поражением центральной нервной системы у детей. Дж. Клин Нейроски. 2014;21:416–420. [PubMed] [Google Scholar] 32. Ван С.М., Лю С.К. Обновление энтеровирусной инфекции 71: эпидемиология, патогенез и вакцина.Expert Rev Anti Infect Ther. 2014; 12:447–456. [PubMed] [Google Scholar] 33. Чанг Л.И., Цао К.С., Ся С.Х., Ши С.Р., Хуан К.Г., Чан В.К. и др. Передача и клинические особенности инфекций, вызываемых энтеровирусом 71, при бытовых контактах на Тайване. ДЖАМА. 2004; 291: 222–227. [PubMed] [Google Scholar] 34. Ли М.С., Чанг Л.И. Разработка вакцин против энтеровируса 71. Эксперт Rev Вакцины. 2010;9:149–156. [PubMed] [Google Scholar] 35. Ямаёси С., Ямасита Ю., Ли Дж., Ханагата Н., Минова Т., Такемура Т. и др. Рецептор-мусорщик B2 представляет собой клеточный рецептор энтеровируса 71.Нат Мед. 2009; 15: 798–801. [PubMed] [Google Scholar] 36. Nishimura Y, Shimojima M, Tano Y, Miyamura T, Wakita T, Shimizu H. Лиганд-1 гликопротеина P-селектина человека является функциональным рецептором энтеровируса 71. Nat Med. 2009; 15: 794–797. [PubMed] [Google Scholar] 37. Линь Т.И., Чанг Л.И., Ся С.Х., Хуан Ю.К., Чиу Ч.Х., Сюэ С. и др. Вспышка энтеровируса 71 в Тайване в 1998 г.: патогенез и лечение. Клин Инфекция Дис. 2002; 34 (Приложение 2): S52–S57. [PubMed] [Google Scholar] 38. Хуан М.С., Ван С.М., Хсу Ю.В., Линь Х.К., Чи С.И., Лю К.К.Длительные когнитивные и двигательные нарушения после энтеровирусного 71 стволового энцефалита у детей. Педиатрия. 2006; 118: e1785–e1788. [PubMed] [Google Scholar] 39. Ли KY, Yeh HR. Непрерывные миоклонии и тонические спазмы у 2-месячного ребенка с энтеровирусным 71-м стволовым энцефалитом. нейропедиатрия. 2015;46:52–55. [PubMed] [Google Scholar]40. Чо Х.К., Ли Н.Ю., Ли Х., Ким Х.С., Сео Дж.В., Хонг Ю.М. и др. Заболевания рук, ящура и рта, связанные с энтеровирусом 71, с неврологическими симптомами, опыт университетской больницы в Корее, 2009 г.Корейский J Педиатр. 2010; 53: 639–643. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]41. Shen WC, Chiu HH, Chow KC, Tsai CH. Результаты МРТ энтеровирусного энцефалоемелита: вспышка на Тайване. AJNR Am J Нейрорадиол. 1999; 20:1889–1895. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Jang S, Suh SI, Ha SM, Byeon JH, Eun BL, Lee YH и др. Энцефаломиелит, связанный с энтеровирусом 71: обычные и необычные результаты магнитно-резонансной томографии. Нейрорадиология. 2012;54:239–245. [PubMed] [Google Scholar]43.Ли Дж., Чен Ф., Лю Т., Ван Л. Результаты МРТ неврологических осложнений при энтеровирусной инфекции 71 при энтеровирусной инфекции 71. Int J Neurosci. 2012; 122:338–344. [PubMed] [Google Scholar]44. Zeng H, Wen F, Gan Y, Huang W. МРТ и связанные с ней клинические характеристики EV71-индуцированного энцефалита ствола головного мозга у детей с болезнью рук и ног. Нейрорадиология. 2012;54:623–630. [PubMed] [Google Scholar]45. Lian ZY, Huang B, He SR, Liang CH, Guo YX. Диффузионно-взвешенная визуализация в диагностике энтеровирусного 71 энцефалита.Акта Радиол. 2012;53:208–213. [PubMed] [Google Scholar]46. Линь Т.И., Чанг Л.И., Хуан Ю.К., Сюй К.Х., Чиу Ч., Ян К.Д. Различные провоспалительные реакции при смертельных и несмертельных энтеровирусных инфекциях 71: значение для раннего распознавания и терапии. Акта Педиатр. 2002; 91: 632–635. [PubMed] [Google Scholar]47. Линь Т.И., Ся С.Х., Хуан Ю.К., Ву К.Т., Чанг Л.И. Провоспалительные цитокиновые реакции при энтеровирусных 71 инфекциях центральной нервной системы. Клин Инфекция Дис. 2003; 36: 269–274. [PubMed] [Google Scholar]48.Wang SM, Lei HY, Su LY, Wu JM, Yu CK, Wang JR, et al. Цитокины спинномозговой жидкости при энтеровирусном 71 стволовом энцефалите и эховирусном менингите различной степени тяжести. Клин Микробиол Инфект. 2007; 13: 677–682. [PubMed] [Google Scholar]50. Chen YC, Yu CK, Wang YF, Liu CC, Su IJ, Lei HY. Модель мышиной инфекции орального энтеровируса 71 с поражением центральной нервной системы. Джей Ген Вирол. 2004; 85 (часть 1): 69–77. [PubMed] [Google Scholar]51. Чанг П.В., Хуан Ю.К., Чанг Л.И., Лин Т.И., Нин Х.К. Продолжительность выделения энтеровируса с калом.J Microbiol Immunol Infect. 2001; 34: 167–170. [PubMed] [Google Scholar]52. Кунг Ю.А., Хун К.Т., Лю Ю.С., Ши С.Р. Обновленная информация о разработке вакцин против энтеровируса 71. Мнение Эксперта Биол Тер. 2014; 14:1455–1464. [PubMed] [Google Scholar]53. Шипли Дж. Б., Толман Д., Хастилло А., Хесс М.Л. Милринон: базовая и клиническая фармакология, острое и хроническое лечение. Am J Med Sci. 1996; 311: 286–291. [PubMed] [Google Scholar]54. Гонг М., Линь XZ, Лу Г.Т., Чжэн Л.Дж. Предоперационная ингаляция милринона ослабляет воспаление у пациентов, перенесших операцию на сердце с искусственным кровообращением.Медицинская практика. 2012;21:30–35. [PubMed] [Google Scholar]55. Chi CY, Khanh TH, Thoa le PK, Tseng FC, Wang SM, Thinh le Q и др. Терапия милриноном при отеке легких, вызванном энтеровирусом 71, и/или нейрогенном шоке у детей: рандомизированное контролируемое исследование. Крит Уход Мед. 2013;41:1754–1760. [PubMed] [Google Scholar]56. Wang SM, Lei HY, Huang MC, Wu JM, Chen CT, Wang JN, et al. Терапевтическая эффективность милринона при лечении отека легких, вызванного энтеровирусом 71. Педиатр Пульмонол. 2005; 39: 219–223.[PubMed] [Google Scholar]57. Чанг Л.И., Хуан Л.М., Гау С.С., Ву Ю.Ю., Ся С.Х., Фань Т.И. и др. Нейроразвитие и познание у детей после энтеровирусной инфекции 71. N Engl J Med. 2007; 356:1226–1234. [PubMed] [Google Scholar]58. Zhu FC, Meng FY, Li JX, Li XL, Mao QY, Tao H и др. Эффективность, безопасность и иммунология инактивированной квасцово-адъювантной вакцины против энтеровируса 71 у детей в Китае: многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Ланцет. 2013;381:2024–2032. [PubMed] [Google Scholar]59.Li R, Liu L, Mo Z, Wang X, Xia J, Liang Z и др. Инактивированная вакцина против энтеровируса 71 у здоровых детей. N Engl J Med. 2014; 370:829–837. [PubMed] [Google Scholar] 60. Zhu F, Xu W, Xia J, Liang Z, Liu Y, Zhang X и др. Эффективность, безопасность и иммуногенность вакцины против энтеровируса 71 в Китае. N Engl J Med. 2014; 370:818–828. [PubMed] [Google Scholar]

    Frontiers | Долгосрочные последствия детской энтеровирусной инфекции на Тайване: популяционное когортное исследование

    Введение

    В последние десятилетия основное бремя болезней у детей и подростков сместилось с инфекционных заболеваний на хронические заболевания (1, 2).Хотя показатели инфекционных заболеваний снизились, похоже, что хронические заболевания, вызываемые инфекционными агентами, растут. Инфекции могут быть просто первым ошибочным шагом на пути от здоровья к длительной нетрудоспособности и заболеваниям (3).

    Энтеровирусы являются одними из наиболее распространенных инфекционных патогенов у младенцев и детей. Они связаны с различными клиническими проявлениями от легких до тяжелых, в том числе неспецифической лихорадкой, слизисто-кожными проявлениями (герпетическая ангина, ладонно-ногтевая болезнь, конъюнктивит и различные экзантемы), поражением ЦНС (асептический менингит, энцефалит, полиомиелит, синдром Гийена-Барре и др.), сердечная инфекция (миоперикардит), неонатальная инфекция и недавно выявленный клинический синдром (обострение астмы, вторичное по отношению к EV D68 и экземе Коксаки) (4, 5). Энтеровирус 71 (EV71) вызывает ряд крупных эпидемий заболеваний рук, ящура и рта у детей и в редких случаях может привести к серьезному осложнению, известному как неврологическое заболевание EV71 (6). Крупнейшая и наиболее серьезная вспышка EV71 на Тайване произошла в 1998 г. (7). Смертность от энтеровирусной инфекции снизилась после введения в 2000 г. национальной программы поэтапного ведения больных (8).Тем не менее, долгосрочные последствия, особенно развитие нервной системы и когнитивные функции, остаются серьезной проблемой при лечении этого заболевания. Было показано, что помимо неврологических последствий энтеровирусная инфекция имеет и другие долгосрочные последствия, приводящие к общим проблемам со здоровьем, таким как аллергические заболевания, аутоиммунные заболевания и заболевания, затрагивающие другие системы, и по этой причине энтеровирусная инфекция стала серьезной проблемой общественного здравоохранения в дети (5, 9).

    В этом исследовании изучалась взаимосвязь между энтеровирусной инфекцией и общими проблемами со здоровьем у детей с точки зрения населения (10).

    Метод

    Источник данных

    Продольная база данных медицинского страхования (LHID) — это подмножество Национальной исследовательской базы данных медицинского страхования (NHIRD), в которой хранятся анонимные данные о претензиях из тайваньской программы национального медицинского страхования (NHI). LHID 2000 содержит все продольные данные о претензиях 1 000 000 человек, случайно выбранных из регистрационных данных бенефициаров программы NHI за период 1996–2000 гг.

    Файлы расходов на амбулаторную помощь по посещениям (CD) и файлы расходов на стационарное лечение по поступлениям (DD) были основным источником данных, используемых в анализе.База данных LHID 2000, использованная в этом исследовании, предоставила медицинскую информацию об этих 1 000 000 бенефициаров NHI до конца 2013 года.

    Исследуемая популяция и дизайн исследования

    Блок-схема дизайна исследования и выбора субъектов исследования показана на рисунке 1. Поскольку случаи инфекции EV резко возросли из-за эндемической вспышки в 1998 году на Тайване, мы решили начать исследование с 1999 года для более четкого определения статуса заболевания. Это исследование данных претензий. Основой диагностики является кодирование врачей.Международная классификация болезней, 9-й пересмотр, клиническая модификация (ICD-9-CM) использовалась NHI Тайваня в течение периода исследования. Симптоматическая энтеровирусная инфекция (герпангина, ладонно-ногтевая болезнь, энтеровирусная инфекция с поражением ЦНС) определялась как больные, кодированные по МКБ-9-КМ 047, 048, 049 или 074. За период 1999–2003 гг. (EV) инфекции (ICD-9-CM 047-049, 074) были идентифицированы из LHID2000. Были отобраны дети в возрасте до 18 лет. Лица с диагнозом синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), эпилепсия, атопические заболевания, ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсульт, ревматоидный артрит (РА) или системная красная волчанка (СКВ) до постановки диагноза энтеровируса были исключены.Субъекты с отсутствующими данными, связанными с родом занятий родителей и урбанизацией, также были исключены. Наконец, в исследование было включено 14 168 человек. Инфекция EV была далее классифицирована в соответствии со степенью тяжести на основании госпитализации с диагнозом инфекции EV. Субъекты, которые не были госпитализированы по поводу инфекции EV, были отнесены к категории пациентов с нетяжелой инфекцией EV. Субъекты, которые были госпитализированы по поводу инфекции EV, были классифицированы как имеющие тяжелую инфекцию EV. Контрольную группу составили лица, у которых в течение 1999–2003 гг. не диагностировали ЭВ-инфекцию, сопоставимые по возрасту и полу в соотношении 1:1.Последующее наблюдение прекращалось в каждой когорте, когда: субъекты исследования выходили из программы NHI, возникал серьезный исход, такой как СДВГ, эпилепсия, астма, аллергический ринит или атопический дерматит, или до 31 декабря 2013 г., поскольку это было окончание периода обучения.

    Рисунок 1 . Блок-схема дизайна исследования и отбора исследуемой популяции.

    Наблюдались пять основных исходов. События определяли из CD и DD кодами МКБ-9-КМ. РА и СКВ определяли по ЭВ.Основные исходы были следующими: СДВГ (ICD-9-CM 314), эпилепсия (ICD-9-CM 345), астма (ICD-9-CM 493), аллергический ринит (ICD-9-CM 477) и атопический дерматит. (МКБ-9-СМ 691). Демографические переменные, включая возраст, пол, род занятий родителей и урбанизацию, были собраны в качестве контрольных переменных. Родительская профессия была классифицирована как «белые воротнички» для тех, кто работает больше всего часов в помещении, «синие воротнички» для тех, кто больше всего работает на открытом воздухе или связан с промышленным трудом, и «прочие», которые включали пенсионеров и тех, у кого нет работы.Урбанизация была разделена на четыре уровня: уровень 1 определяется как наивысшая степень урбанизации, а уровень 4 определяется как самый низкий (11).

    Протокол исследования был одобрен Институциональным наблюдательным советом больницы общего профиля для ветеранов Тайчжуна (IRB TCVGH № CE17178A-2).

    Статистический анализ

    SAS 9.4 (SAS Institute Inc. Cary, NC, USA) использовали для поиска и анализа данных. Описательный статистический анализ EV и контрольной группы, среднее значение и стандартное отклонение были выполнены для описания непрерывных переменных, таких как возраст, число и процент, которые использовались для описания категориальных переменных, таких как пол, место жительства и род занятий отца. .Были сопоставлены различия в распределении переменных между ЭВ и контрольной группой. T -критерий использовался для сравнения непрерывных переменных. Критерий хи-квадрат использовался для сравнения категориальных переменных. Заболеваемость каждой болезнью была рассчитана с использованием плотности заболеваемости. Для оценки риска основных исходов после инфицирования энтерококком для анализа выживаемости использовали метод Каплана-Мейера и тест Log-Rank. Модели регрессии Кокса использовались для контроля смешанных факторов.

    Результаты

    Исследуемая популяция состояла из 14 168 детей с диагнозом инфекции EV и 14 168 детей без инфекции EV. В таблице 1 показаны характеристики когорты и контрольной группы. Средний возраст составлял 3,6 ( SD : 2,9) года в группе ЭВ и 3,8 ( SD : 3,0) года в контрольной группе. Был значительно более высокий процент родителей, которые были белыми воротничками, в когортной группе EV по сравнению с контрольной группой (когорта vs.контроль: 64,3 против 59,1%, р < 0,0001).

    Таблица 1 . Демографические характеристики исследуемого населения.

    В таблице 2 представлены частота возникновения и отношение рисков (HR) 5 основных событий в когорте ЭВ и контрольной группе. Частота СДВГ составила 28,0/10 000 человеко-лет в когорте ЭВ и 21,3/10 000 человеко-лет в контрольной группе. После поправки на возраст, пол, профессию отца и уровень урбанизации проживания группа ЭВ получила 1.В 25 раз выше риск СДВГ по сравнению с контрольной группой (ОР = 1,25, 95% ДИ-1,11–1,41). Частота заболеваемости эпилепсией составила 13,7/10 000 человеко-лет и 10,7/10 000 человеко-лет в когорте ЭВ и контрольной группе соответственно. После поправки на сопутствующие факторы риск развития эпилепсии в когортной группе ЭВ был в 1,25 раза выше, чем в контрольной группе. В этом исследовании были проанализированы три основных аллергических заболевания: астма, аллергический ринит и атопический дерматит. Заболеваемость астмой составила 150/10 000 человеко-лет в когорте ЭВ и 93.0/10 000 человеко-лет в контрольной группе. Риск астмы был выше в когортной группе ЭВ после поправки на вмешивающиеся факторы (ОР = 1,49, 95% ДИ = 1,41–1,58). Заболеваемость аллергическим ринитом в когорте ЭВ была в 1,37 раза выше, чем в контрольной группе (показатель заболеваемости = 462/10 000 человеко-лет против 316/10 000 человеко-лет соответственно). После поправки на смешанные факторы риск аллергического ринита в когорте ЭВ был в 1,37 раза выше (ОР = 1,37, 95% ДИ = 1.33–1.42). Частота заболеваемости атопическим дерматитом составила 45,6 и 39,3/10 000 человеко-лет соответственно. Однако после поправки на искажающие факторы не было выявлено существенной разницы в риске развития атопического дерматита между двумя группами (ОР = 1,09, 95% ДИ = 0,99–1,19). Были сопоставлены совокупные риски для пяти основных событий в когортной группе ЭВ и контрольной группе (рис. 2, 3).

    Таблица 2 . Уровень заболеваемости и отношение рисков (ОР) 5 основных событий в когорте ЭВ и контрольной группе.

    Рисунок 2 . Кумулятивный риск аллергических заболеваний у детей с инфекцией EV или без нее. (A) астма, (B) аллергический ринит, (C) атопический дерматит.

    Рисунок 3 . Кумулятивный риск осложнений со стороны ЦНС у детей с инфекцией EV или без нее. (А) СДВГ, (Б) Эпилепсия.

    Сравнение рисков пяти основных событий у пациентов с тяжелой и нетяжелой инфекцией EV показано в таблице 3.Что касается неврологических заболеваний, частота и риск СДВГ между пациентами с тяжелой и нетяжелой формами энтерококка не различались (показатель заболеваемости = 34,2 против 27,4/10 000 человеко-лет соответственно) (ОР = 1,12, 95% ДИ = 0,84–1,47). Заболеваемость эпилепсией составила 29,5/10 000 человеко-лет у пациентов с тяжелой ЭВ-инфекцией и 12,1/10 000 человеко-лет у пациентов с нетяжелой ЭВ-инфекцией. После поправки на возраст, пол, профессию отца и урбанизацию по сравнению с пациентами с нетяжелым энтероколитом у пациентов с тяжелым энтероколитом была оценка 2.В 36 раз выше риск развития эпилепсии (ОР = 2,36, 95% ДИ = 1,62–3,24). При сравнении риска аллергических заболеваний между двумя группами не было различий в риске атопического дерматита (ОР = 1,10, 95% ДИ = 0,88–1,38), но был более высокий риск развития астмы (ОР = 1,33, 95% ДИ). = 1,18–1,50) и аллергический ринит (ОР = 1,17, 95% ДИ = 1,08–1,28) у пациентов с тяжелой ЭВ-инфекцией. Кумулятивные риски для пяти основных событий сравнивали между группами с тяжелым энтерококком и нетяжелой инфекцией (рис. 4, 5).

    Таблица 3 . Риск пяти основных событий для детей с тяжелой инфекцией EV или без нее*.

    Рисунок 4 . Кумулятивный риск аллергических заболеваний у детей с тяжелой и нетяжелой ЭВ-инфекцией. (A) астма, (B) аллергический ринит, (C) атопический дерматит.

    Рисунок 5 . Кумулятивный риск осложнений со стороны ЦНС у детей с тяжелой и нетяжелой ЭВ-инфекцией. (А) СДВГ, (Б) Эпилепсия.

    Обсуждение

    Основное бремя состояний общественного здоровья, связанных с младенцами, детьми и подростками, резко изменилось за последние десятилетия (1, 2, 10). Последствия серьезных детских инфекционных заболеваний постепенно снижаются; однако частота хронических заболеваний неуклонно растет. Считается, что причины этих изменений связаны с улучшением питания и санитарии, реализацией программ иммунизации детей для предотвращения тяжелых патогенов, достижениями медицины как в лечении первичных заболеваний, так и в лечении серьезных осложнений, а также в повышении осведомленности населения о хронических состояниях здоровья (1).Большая часть роста хронических заболеваний может быть связана с четырьмя распространенными заболеваниями, а именно астмой, ожирением, психическими расстройствами и нарушениями развития нервной системы. Растет признание того, что некоторые хронические заболевания возникают в результате инфекционных заболеваний. Недавние достижения в диагностических методах позволили исследователям доказать причинно-следственную связь между различными инфекционными агентами и хроническими заболеваниями (3).

    Согласно долгосрочным данным, собранным Центром по контролю и профилактике заболеваний Тайваня, число амбулаторных больных и обращений за неотложной помощью в связи с энтеровирусом, т.е.e., герпетическая ангина или ладонно-ногтевая болезнь, увеличивается в конце марта, достигает пика примерно в середине июня, а затем постепенно снижается. Дети в возрасте до 5 лет более подвержены энтеровирусной инфекции с тяжелыми осложнениями, в результате чего показатели летальности колеблются от 1,3 до 33,3%. В предыдущем исследовании также сообщалось, что более 93% случаев тяжелой энтеровирусной инфекции выявляют у детей в возрасте до 4 лет, а эпидемии энтеровируса происходят каждые 2–3 года в связи с накоплением новой популяции восприимчивых лиц (7). ).Энтеровирус 71 (EV71) является основным этиологическим патогеном, ответственным за ряд тяжелых заболеваний и осложнений (6). Помимо ладонно-ногтевой болезни (HFMD) и герпетической ангины, этот вирус может потенциально осложняться тяжелыми неврологическими осложнениями, приводящими к смертности детей раннего возраста. На Тайване самая крупная и серьезная эпидемия энтеровируса 71 на сегодняшний день произошла в 1998 г., и почти все пациенты с сердечно-легочной недостаточностью умерли (7, 12, 13). В 2000 г. была разработана национальная поэтапная программа лечения для улучшения выживаемости, и в последующие годы уровень летальности значительно улучшился (8, 14).Однако, несмотря на поддержку PICU на высоком уровне, энтеровирусы по-прежнему могут вызывать значительную смертность, заболеваемость и долгосрочные последствия (15). Благодаря увеличению выживаемости после введения национальной программы поэтапного ведения пациентов (8) выжило больше пациентов, инфицированных энтеровирусом; однако долгосрочные последствия, особенно развитие нервной системы и когнитивные функции, остаются серьезной проблемой при лечении этого заболевания (8, 16). Считается, что помимо неврологических последствий энтеровирусная инфекция оказывает долгосрочное влияние на различные общие проблемы со здоровьем, такие как аллергические заболевания и заболевания, затрагивающие другие системы, и поэтому энтеровирусная инфекция становится серьезной проблемой общественного здравоохранения у детей (5, 9).

    В этом исследовании мы сравнили детей с инфекцией EV и без нее и обнаружили более высокий риск ЦНС и аллергических последствий в первой группе. У детей с тяжелой инфекцией EV был более высокий риск СДВГ, эпилепсии, астмы и аллергического ринита по сравнению с детьми с нетяжелой инфекцией EV. Кумулятивные риски СДВГ, эпилепсии, астмы, аллергического ринита и атопического дерматита были значительно повышены у детей с ЭВ, особенно у детей с тяжелой ЭВ в период наблюдения.

    Задокументировано, что вирусные инфекции ЦНС в детском возрасте связаны с более поздним развитием долговременных неврологических осложнений, таких как слабость конечностей, паралич черепных нервов, церебральный паралич, неаффективные психотические расстройства, когнитивные нарушения, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) , неспособность к обучению и эпилепсия (16–20). Сообщалось, что энтеровирус является одной из основных причин вирусной инфекции ЦНС (21, 22). В нескольких исследованиях оценивались долгосрочные неврологические последствия, вторичные по отношению к поражению ЦНС энтеровирусами (16, 23–25).Даже когда проявления со стороны ЦНС полностью устранены, при поступлении детей в школу могут отмечаться психические проблемы (23). В нашем исследовании риск СДВГ и эпилепсии был повышен, особенно у детей с тяжелой ЭВ-инфекцией. Это означает, что раннее выявление психических и когнитивных проблем и раннее вмешательство имеют решающее значение, особенно для детей, инфицированных энтеровирусом в раннем возрасте. Особую озабоченность в этом отношении вызывают пациенты с тяжелой инфекцией EV. В настоящем исследовании тяжелая инфекция EV, выявленная при госпитализации по поводу инфекции EV, является серьезной проблемой общественного здравоохранения, которую необходимо срочно решить.

    Заболеваемость аллергическими заболеваниями среди населения в целом растет, и их симптомы могут сохраняться в течение длительного времени, оказывая негативное влияние на качество жизни (26, 27). Более того, аллергические заболевания являются серьезным социальным бременем из-за отсутствия школьников и приводят к значительным медицинским расходам во всем мире (28–31). Несколько факторов окружающей среды также увеличивают риск аллергических заболеваний, включая более широкое использование антибиотиков, улучшение гигиены, меньший размер семьи, использование летучих продуктов (32, 33) и личные факторы (34) (ожирение и резидентный микробиом легких).Сообщалось, что врожденный иммунный ответ на вирусные инфекции является важным фактором, вызывающим аллергические заболевания в детском возрасте. Было показано, что респираторная инфекция, вызванная риновирусом и респираторно-синцитиальным вирусом, в значительной степени коррелирует с учащением случаев астмы (35–38). Сообщается, что энтеровирус человека коррелирует с развитием аллергических заболеваний (39–41). Энтеровирус D68 (EV-D68) был идентифицирован в 1962 году, но ранее встречался редко, пока в 2014 году не произошла вспышка в США.EV-D68 может вызывать тяжелое респираторное заболевание, подобное человеческому риновирусу, и усугублять тяжесть симптомов у детей с астмой и одышкой (5, 42). Кроме того, в предыдущих исследованиях сообщалось о повышенной серопревалентности антител IgE к энтеровирусу 71 и снижении антител к эховирусу у детей-астматиков с HFMD (43, 44). Также сообщалось о повышенном уровне циркулирующих фолликулярных Т-хелперов у детей с HFMD (45). Разумно предположить, что энтеровирусы влияют на последующие риски аллергических заболеваний у детей через иммунную систему.Недавно Ли и др. на основании анализа большая популяционная база данных (40). Однако в нашем исследовании у детей, ранее перенесших энтеровирусную инфекцию, отмечен повышенный риск развития бронхиальной астмы и аллергического ринита по сравнению с общей популяцией.Мы также обнаружили повышенный риск развития астмы и аллергического ринита у детей, госпитализированных с тяжелой энтеровирусной инфекцией, по сравнению с детьми с нетяжелой энтеровирусной инфекцией. Тем не менее, была лишь пограничная значимая разница в риске атопического дерматита между когортой ЭВ и контрольной группой. Наблюдался значительно повышенный кумулятивный риск развития атопического дерматита в периоде наблюдения. Разница между нашим результатом и выводами вышеупомянутого исследования может быть связана с используемыми определениями болезни.

    Энтеровирусы исследуются в течение нескольких десятилетий. В предыдущем исследовании изучались связи между генотипами энтеровируса и клиническим спектром, но результаты показали значительное разнообразие причинных генотипов в каждой клинической картине (15). Некоторые хронические заболевания, такие как СД I типа (46), лейкемия (47), тиковые расстройства (48), аутоиммунные заболевания (49, 50) и сердечно-сосудистые заболевания, могут быть связаны с энтеровирусными инфекциями (9). В то время как сообщалось, что некоторые из этих нарушений и заболеваний имеют сильную причинно-следственную связь с энтеровирусом, например, СД типа I, другие данные в литературе продемонстрировали противоречивые данные.Таким образом, совокупность имеющихся в настоящее время данных указывает на то, что энтеровирус тесно связан с многочисленными хроническими заболеваниями и что для детей этот патоген может создавать значительное долговременное бремя для здоровья, которое сохраняется и во взрослом возрасте.

    Основная сила этого исследования заключается в том, что это первое эпидемиологическое исследование, демонстрирующее связь распространенных детских заболеваний с энтеровирусной инфекцией с использованием данных национальной репрезентативной когорты с длительным периодом наблюдения.Хотя данные, использованные в этом исследовании, были получены из Тайваньской национальной базы данных исследований в области медицинского страхования (NHIRD), которая представляет собой большую популяционную базу данных с очень надежными диагнозами благодаря строгому процессу экспертной оценки квалифицированными специалистами, существуют определенные ограничения. Он не содержит данных, относящихся к лабораторным тестам, включая выделение вируса из ткани, титр вируса в сыворотке или полимеразную цепную реакцию с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). Кроме того, причинно-следственная связь не может быть дополнительно исследована в этом исследовании.

    В заключение, было установлено, что хронические заболевания, такие как СДВГ, эпилепсия и аллергические заболевания, связаны с энтеровирусной инфекцией в детском возрасте. Заражение EV в раннем детстве может иметь долгосрочные последствия для общественного здравоохранения, поэтому необходимо разработать профилактические программы.

    Заявление о доступности данных

    Наборы данных, представленные в этой статье, недоступны, так как публикация данных не разрешена Национальной исследовательской базой данных медицинского страхования.Запросы на доступ к наборам данных следует направлять по адресу Dr. Chien-Heng Lin/[email protected]

    Заявление об этике

    Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены Институциональным наблюдательным советом Главного госпиталя для ветеранов Тайчжуна. Письменное информированное согласие от законного опекуна/ближайших родственников участников не требовалось для участия в этом исследовании в соответствии с национальным законодательством и институциональными требованиями.

    Вклад авторов

    M-CL и C-HL разработали модель и вычислительную основу.C-HL проанализировала данные и выполнила расчеты. J-JT написал рукопись при участии всех авторов. M-CL задумала исследование и отвечала за общее руководство и планирование.

    Финансирование

    Это исследование поддерживается Тайчжунским фондом исследований больницы для ветеранов (регистрационные номера TCVGH-NHRI10901, TCVGH-1097306C и TCVGH-1097328D).

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Каталожные номера

    1. Perrin JM, Anderson LE, van Cleave J. Рост хронических состояний среди младенцев, детей и молодежи можно компенсировать постоянными инновациями в системе здравоохранения. Здоровье . (2014) 33:2099–105. doi: 10.1377/hlthaff.2014.0832

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    2. Бернс К.Х., Кейси П.Х., Лайл Р.Э., Берд Т.М., Фасселл Дж.Дж., Роббинс Дж.М. Увеличение распространенности детей со сложными медицинскими проблемами в больницах США. Педиатрия .(2010) 126:638–46. doi: 10.1542/пед.2009-1658

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    7. Чен К.Т., Чанг Х.Л., Ван С.Т., Ченг Ю.Т., Ян Д.Ю. Эпидемиологические особенности ладонно-ножной лихорадки и герпангины, вызванной энтеровирусом 71 на Тайване, 1998-2005 гг. Педиатрия . (2007) 120:e244–52. doi: 10.1542/пед.2006-3331

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    8. Chang LY, Hsia SH, Wu CT, Huang YC, Lin KL, Fang TY, et al.Исход инфекции энтеровирусом 71 с постадийным лечением или без него: с 1998 по 2002 год. Pediatric Infect Dis J . (2004) 23:327–32. дои: 10.1097/00006454-200404000-00010

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    10. Wijlaars LP, Gilbert R, Hardelid P. Хронические состояния у детей и молодых людей: изучение административных данных. Arch Dis Child . (2016) 101:881–5. doi: 10.1136/archdischild-2016-310716

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    12.Хо М., Чен Э.Р., Хсу К.Х., Тву С.Дж., Чен К.Т., Цай С.Ф. и др. Эпидемия энтеровирусной инфекции 71 на Тайване. Тайваньская рабочая группа по эпидемии энтеровируса. Новый английский J Med . (1999) 341:929–35. дои: 10.1056/NEJM1993411301

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    13. Chang LY, Lin TY, Hsu KH, Huang YC, Lin KL, Hsueh C, et al. Клинические особенности и факторы риска отека легких после энтеровируса-71, связанного с болезнью рук, ящура и рта. Ланцет .(1999) 354:1682–6. дои: 10.1016/S0140-6736(99)04434-7

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    14. Линь Т.И., Чанг Л.И., Ся С.Х., Хуан Ю.К., Чиу Ч.Х., Сюэ С. и соавт. Вспышка энтеровируса 71 в Тайване в 1998 г.: патогенез и лечение. Клин Инфекция Дис . (2002) 34 (Приложение 2): S52–7. дои: 10.1086/338819

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    15. de Graaf H, Pelosi E, Cooper A, Pappachan J, Sykes K, MacIntosh I, et al.Тяжелые энтеровирусные инфекции у госпитализированных детей на юге Англии: клинические фенотипы и причинные генотипы. Педиатрический инфекционный дис J . (2016) 35:723–7. doi: 10.1097/INF.0000000000001093

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    16. Ли Х.Ф., Чи К.С. Острый вялый паралич, связанный с инфекцией энтеровируса 71: серия случаев длительного неврологического наблюдения. J детский нейрол . (2014) 29:1283–90. дои: 10.1177/0883073813516193

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    17.Ян Т.Т., Хуан Л.М., Лу С.И., Као С.Л., Ли В.Т., Ли Пи и др. Клинические особенности и факторы неблагоприятных исходов неполиомиелитной энтеровирусной инфекции центральной нервной системы на севере Тайваня, 1994-2003 гг. J Microbiol Immunol Infect . (2005) 38:417–24.

    Реферат PubMed | Академия Google

    18. Dalman C, Allebeck P, Gunnell D, Harrison G, Kristensson K, Lewis G, et al. Инфекции ЦНС в детстве и риск последующего психотического заболевания: когортное исследование более миллиона шведских субъектов. Am J Психиатрия . (2008) 165:59–65. doi: 10.1176/appi.ajp.2007.07050740

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    19. Michaeli O, Kassis I, Shachor-Meyouhas Y, Shahar E, Ravid S. Долгосрочные двигательные и когнитивные последствия острого энцефалита. Педиатрия . (2014) 133:e546–52. doi: 10.1542/пед.2013-3010

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    21. Michos AG, Syriopoulou VP, Hadjichristodoulou C, Daikos GL, Lagona E, Douridas P, et al.Асептический менингит у детей: анализ 506 случаев. ПЛОС ОДИН . (2007) 2:e674. doi: 10.1371/journal.pone.0000674

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    22. Fowlkes AL, Honarmand S, Glaser C, Yagi S, Schnurr D, Oberste MS, et al. Энтеровирус-ассоциированный энцефалит в проекте по калифорнийскому энцефалиту, 1998-2005 гг. J Заразить Dis . (2008) 198:1685–91. дои: 10.1086/592988

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    23.Чанг Л.И., Хуан Л.М., Гау С.С., Ву Ю.Ю., Ся С.Х., Фань Т.И. и др. Нейроразвитие и познание у детей после энтеровирусной инфекции 71. N England J Med . (2007) 356:1226–34. дои: 10.1056/NEJMoa065954

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    24. Gau SS, Chang LY, Huang LM, Fan TY, Wu YY, Lin TY. Симптомы дефицита внимания/гиперактивности у детей с энтеровирусной инфекцией 71 центральной нервной системы. Педиатрия .(2008) 122:e452–8. doi: 10.1542/пед.2007-3799

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    25. Чжоу И.С., Линь Ц.К., Као Ч. Энтеровирусный энцефалит увеличивает риск синдрома дефицита внимания и гиперактивности: тайваньское популяционное исследование случай-контроль. Медицина . (2015) 94:e707. doi: 10.1097/MD.0000000000000707

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    26. Токунага Т., Ниномия Т., Осава Ю., Имото Ю., Ито Ю., Такабаяши Т. и др.Факторы, связанные с развитием и ремиссией аллергических заболеваний при эпидемиологическом обследовании старшеклассников Японии. Am J Rhinol Allergy . (2015) 29:94–9. doi: 10.2500/ajra.2015.29.4135

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    27. Оздемир С. Моноклональные антитела при аллергии; обновленные приложения и многообещающие испытания. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. (2015) 9:54–65. дои: 10.2174/1872213X09666150223115303

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    28.Silverstein MD, Mair JE, Katusic SK, Wollan PC, O’Connell EJ, Yunginger JW. Посещаемость школы и успеваемость в школе: популяционное исследование детей с астмой. J Педиатр . (2001) 139: 278–83. doi: 10.1067/mpd.2001.115573

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    29. Spee-van der Wekke J, Meulmeester JF, Radder JJ, Verloove-Vanhorick SP. Прогулы в школе и лечение школьников с респираторными симптомами в Нидерландах: данные системы мониторинга здоровья детей. J Эпидемиол Коммун Здравоохранение . (1998) 52:359–63. doi: 10.1136/jech.52.6.359

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    31. Maziak W, Behrens T, Brasky TM, Duhme H, Rzehak P, Weiland SK, et al. Растет ли астма и аллергия у детей и подростков? Результаты опросов ISAAC фазы I и фазы III в Мюнстере, Германия. Аллергия . (2003) 58:572–9. doi: 10.1034/j.1398-9995.2003.00161.x

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    32.Woon PY, Chang WC, Liang CC, Hsu CH, Klahan S, Huang YH и др. Повышенный риск атопического дерматита у детей дошкольного возраста с болезнью Кавасаки: популяционное исследование на Тайване. Комплемент на основе Evid Alternat Med . (2013) 2013: 605123. дои: 10.1155/2013/605123

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    33. Тагиева Н., Шейх А. Бытовое воздействие летучих органических соединений в связи с бронхиальной астмой и аллергией у детей и взрослых. Expert Rev Clin Immunol .(2014) 10:1611–39. дои: 10.1586/1744666X.2014.972943

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    35. Turunen R, Koistinen A, Vuorinen T, Arku B, Söderlund-Venermo M, Ruuskanen O, et al. Первый эпизод свистящего дыхания: респираторная вирусная этиология, атопические характеристики и тяжесть заболевания. Педиатр Аллергический Иммунол . (2014) 25:796–803. doi: 10.1111/pai.12318

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    36. Кумар Р.К., Фостер П.С., Розенберг Х.Ф.Респираторная вирусная инфекция, эпителиальные цитокины и врожденные лимфоидные клетки при обострениях астмы. J Лейкоцит Биол . (2014) 96:391–6. doi: 10.1189/jlb.3RI0314-129R

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    37. Ajamian F, Wu Y, Ebeling C, Ilarraza R, Odemuyiwa SO, Moqbel R, et al. Респираторно-синцитиальный вирус индуцирует активность индоламин-2,3-диоксигеназы: потенциальная новая роль в развитии аллергических заболеваний. Clin Exp Allergy .(2015) 45:644–59. doi: 10.1111/cea.12498

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    38. Фельдман А.С., Хе Ю., Мур М.Л., Хершенсон М.Б., Хартерт Т.В. К первичной профилактике астмы. Обзор фактических данных о респираторных вирусных инфекциях в раннем возрасте как поддающихся изменению факторах риска для предотвращения астмы у детей. Am J Respir Crit Care Med . (2015) 191:34–44. doi: 10.1164/rccm.201405-0901PP

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    39.Цукагоши Х., Ишиока Т., Нода М., Кодзава К., Кимура Х. Молекулярная эпидемиология респираторных вирусов при вирусной астме. Передний микробиол . (2013) 4:278. doi: 10.3389/fmicb.2013.00278

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    40. Lee ZM, Huang YH, Ho SC, Kuo HC. Корреляция симптоматической энтеровирусной инфекции и последующего риска аллергических заболеваний посредством популяционного когортного исследования. Медицина . (2017) 96:e5827. doi: 10.1097/MD.0000000000005827

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    43. Smith-Norowitz TA, Carvajal-Raga S, Weedon J, Joks R, Norowitz KB, Weaver D, et al. Повышенная серопревалентность антител IgE к энтеровирусу 71 у детей, страдающих астмой, по сравнению с детьми, не страдающими астмой. Ирландский J Med Sci . (2017) 186:495–503. doi: 10.1007/s11845-016-1480-0

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    44. Iwasaki J, Chai LY, Khoo SK, Bizzintino J, Laing IA, Le Souëf PN, et al.Более низкий ответ антиэховирусных антител у детей, поступающих в больницу с обострениями астмы. Clin Exp Allergy . (2015) 45:1523–30. doi: 10.1111/cea.12501

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    45. Wu J, Cui D, Yang X, Lou J, Lin J, Ye X, et al. Повышенная частота циркулирующих фолликулярных хелперных Т-клеток у детей с болезнью рук, ног и рта, вызванной инфекцией энтеровирусом 71. J Иммунол Рез . (2014) 2014: 651872.дои: 10.1155/2014/651872

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    46. Lin HC, Wang CH, Tsai FJ, Hwang KP, Chen W, Lin CC, et al. Энтеровирусная инфекция связана с повышенным риском детского диабета 1 типа на Тайване: общенациональное популяционное когортное исследование. Диабетология . (2015) 58:79–86. doi: 10.1007/s00125-014-3400-z

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    47. Lin JN, Lin CL, Lin MC, Lai CH, Lin HH, Yang CH, et al.Риск лейкемии у детей, инфицированных энтеровирусом: общенациональное, ретроспективное, популяционное, тайваньский регистр, когортное исследование. Ланцет Онкол . (2015) 16:1335–43. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00060-1

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    48. Цай К.С., Ян Ю.Х., Хуан К.И., Ли И., Макинтайр Р.С., Чен В.К. Ассоциация тиковых расстройств и энтеровирусной инфекции: общенациональное популяционное исследование. Медицина . (2016) 95:e3347. дои: 10.1097/MD.0000000000003347

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    49. Christensen ML, Pachman LM, Schneiderman R, Patel DC, Friedman JM. Распространенность антител к вирусу Коксаки В у пациентов с ювенильным дерматомиозитом. Ревматоидный артрит . (1986) 29:1365–70. дои: 10.1002/арт.17802

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    50. Триантафиллопулу А., Тапинос Н., Мутсопулос Х.М. Доказательства инфекции вирусом Коксаки при первичном синдроме Шегрена. Ревматоидный артрит . (2004) 50:2897–902. дои: 10.1002/арт.20463

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    границ | Энтеровирусы и энцефалиты

    Введение

    Энтеровирусы принадлежат к семейству Picornaviridae, очень разнообразной группе небольших безоболочечных вирусов икосаэдрической формы с геномами одноцепочечной положительной РНК. На основании разнообразия последовательностей они были разделены на 15 видов: энтеровирусы от А до L и риновирусы от А до С.Энтеровирусы человека, содержащие четыре вида энтеровирусов (от A до D) и три вида риновирусов (от A до C), ежегодно заражают миллионы людей во всем мире. Хотя инфекции часто протекают бессимптомно, энтеровирусы человека могут вызывать различные симптомы, включая лихорадку, головную боль, респираторные заболевания, боль в горле и, иногда, рвоту и диарею. Важно отметить, что некоторые представители энтеровирусов человека являются нейротропными патогенами с широким спектром клинических нарушений, начиная от асептического менингита и заканчивая более тяжелым энцефалитом.В Соединенных Штатах было показано, что энтеровирус является наиболее распространенной этиологией менингита/энцефалита (Hasbun et al., 2017; Balada-Llasat et al., 2019). Около 58% инфицированных младенцев и детей и 52% инфицированных взрослых с диагнозом менингит/энцефалит вызваны энтеровирусом. Кроме того, возраст тесно связан с клиническими проявлениями тяжелых инфекций, включая поражение ЦНС, миокардит и сепсис-подобное заболевание, наиболее часто встречающееся у новорожденных и детей грудного возраста. Наиболее известным нейротропным энтеровирусом является полиовирус (ПВ), который принадлежит к виду энтеровируса С и, как полагают, почти ликвидирован путем вакцинации из обращения в человеческом населении.Также известно, что неполиомиелитные энтеровирусы инфицируют ЦНС и являются причиной большинства недавних энтеровирусных инфекций с неврологическими расстройствами. Среди неполиомиелитных энтеровирусов виды Enterovirus A, такие как энтеровирус 71 (EV-A71), вирус Коксаки A6 (CV-A6) и CV-A16 (Goto et al., 2009; Xu et al., 2012; Huang Y. et al., 2015; Holmes et al., 2016; B’Krong et al., 2018; Suresh et al., 2018), вид Enterovirus B, подобный CV-B1 (Sun et al., 2019), CV-B3 (Fan and Liu, 2019), CV-B5 (Mao et al., 2018), CV-A9, Echovirus 6 (E-6), E-7, E-11 и E-13 (Holmes et al., 2016; Chen et al., 2017; B’Krong et al., 2018; Suresh et al., 2018; Chen et al., 2019; Ramalho et al., 2019; Sun et al., 2019), вид Enterovirus C, подобный CV-A24 (Tapparel et al., 2013; B’Krong et al., 2018; Suresh et al., 2018), и виды Enterovirus D, подобные EV-D68 (Tapparel et al., 2013; Messacar et al., 2018), поражают ЦНС и вызывают различные неврологические осложнения. такие как энцефалит, менингит и острый вялый паралич (ОВП) (Tapparel et al., 2013) (подробнее см. табл. 1).

    Таблица 1. Неврологические симптомы неполиомиелитных энтеровирусов, поражающих ЦНС.

    Жизненный цикл энтеровируса

    Геном энтеровируса содержит приблизительно 7,5 т.п.н. с одной открытой рамкой считывания, окруженной 5′- и 3′-нетранслируемыми областями (UTR), и заключен в капсид. В то время как 5′-конец ковалентно связан с вирусным белком, связанным с геномом (VPg), необходимым для репликации, полиаденилированный 3′-конец важен не только для синтеза РНК с отрицательной цепью, но также для трансляции и стабильности РНК (Zoll et al., 2009; Кемпф и Бартон, 2015). Жизненный цикл энтеровирусов начинается со связывания с одним или несколькими специфическими рецепторами на поверхности клетки. Клеточные рецепторы энтеровирусов весьма разнообразны. Например, рецептор клеточной поверхности для PV представляет собой кластер дифференцировки 155 (CD155), тогда как EV-A71 имеет девять рецепторов клеточной поверхности, включая член класса 2 рецептора B человека (hSCARB2), гликопротеиновый лиганд 1 P-селектина человека (hPSGL1), аннексин II (Anx2), гепарансульфат, сиалилированный гликан, специфичный для дендритных клеток ICAM3-захватывающий неинтегрин, виментин, нуклеолин и триптофанил-тРНК-синтетаза человека (hWARS) (Baggen et al., 2018; Юнг и др., 2018). Связывание с рецептором позволяет вирусам проникать в клетки-хозяева посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза. Существует несколько эндоцитарных путей, которые могут опосредовать проникновение частиц энтеровируса, связанных с рецептором, на плазматическую мембрану, включая макропиноцитоз, клатрин-зависимый эндоцитоз и клатрин-независимое поглощение, такое как кавеолозависимый и некавеолозависимый эндоцитоз (Marjomaki et al. , 2015). Конкретные эндоцитарные пути, которые вирус использует для проникновения в клетки, зависят от вида и серотипа вируса, типа клетки-хозяина и местного микроокружения (например, рН и температуры).Например, EV-A71 проникает в клетки рабдомиосаркомы (RD) через клатрин-зависимый путь, тогда как путь, опосредованный кавеолами, используется для проникновения в клетки Jurkat. EV-A71 проявляет разные эндоцитарные пути в разных клетках-хозяевах, частично из-за разнообразия поверхностных рецепторов EV-A71 (Yamayoshi et al., 2014). При проникновении в клетки-хозяева вирус, сняв оболочку, высвобождает свой геном вирусной РНК в цитоплазму, и трансляция инициируется с внутренней последовательности рибосомы в 5′-UTR, которая называется внутренним сайтом входа в рибосому (IRES).IRES представляет собой цис- действующий элемент РНК, который образует вторичные и третичные структуры, чтобы обеспечить независимую от кэпа инициацию трансляции (Shih et al., 2011; Lee et al., 2017). Трансляция вирусной РНК дает один полипротеин, который протеолитически обрабатывается вирусными протеазами с образованием четырех капсидных белков (VP4, VP2, VP3 и VP1), необходимых для упаковки вириона, и семи неструктурных белков (2A-2B-2C и 3A). -3B-3C-3D pol ), а также некоторые стабильные предшественники, которые участвуют в репликации вируса и разрушают клеточную иммунную систему хозяина.Репликация вирусной РНК катализируется вирусно-кодируемой РНК-зависимой РНК-полимеразой, 3D pol , которая использует Vpg в качестве белкового праймера для инициации процесса репликации. Синтез вирусной РНК происходит при индуцированном вирусом ремоделировании внутриклеточных мембран, образующих органеллы репликации, и приводит к образованию двухцепочечной РНК, которая, в свою очередь, транскрибируется в позитивную одноцепочечную РНК (Hsu et al., 2010; van дер Шаар и др., 2016). Вновь синтезированная РНК может либо служить матрицей для трансляции и репликации, либо упаковываться в новые инфекционные вирионы.

    Вторжение ЦНС

    Энтеровирусы заражают человека преимущественно фекально-оральным путем и размножаются в желудочно-кишечном тракте, за исключением некоторых энтеровирусов, например, риновируса и EV-D68, которые могут вызывать респираторную инфекцию и распространяться через дыхательные пути. После первоначального заражения в первой области воздействия энтеровирусы могут получить доступ к ЦНС несколькими путями, которые не являются взаимоисключающими (рис. 1; Rhoades et al., 2011; Huang and Shih, 2015).Во-первых, большинство нейротропных вирусов, включая энтеровирусы, распространяются через кровоток и достигают ЦНС. Распространение вирусных частиц из крови в ЦНС обычно ограничивается гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), который представляет собой высокоселективный полупроницаемый барьер между кровеносными сосудами и клетками головного мозга. Однако целостность ГЭБ может быть нарушена прямой инфекцией эндотелиальных клеток микрососудов головного мозга (ВМЭК), которые составляют ГЭБ, или цитокинами, которые продуцируются локально в ЦНС во время вирусных инфекций.Например, было показано, что PV проникает в ЦНС посредством передачи BBB (Yang et al., 1997). Недавние данные дополнительно продемонстрировали, что трансферриновый рецептор 1 мыши отвечает за прикрепление PV к клеточной поверхности BMECs, обеспечивая инвазию в ЦНС через BBB (Mizutani et al., 2016). Во-вторых, энтеровирусы могут проникать в ЦНС через периферические циркулирующие иммунные клетки, которые несут внутриклеточные вирусы (Tabor-Godwin et al., 2010). Это известно как маршрут троянского коня. Несмотря на то, что головной мозг считается участком иммунитета, в нем имеется активная система иммунного надзора, которая включает рекрутирование неспецифических лейкоцитов, таких как фагоциты и лимфоциты, в мозговые оболочки и спинномозговую жидкость (ЦСЖ) (Forrester et al., 2018). Действительно, было показано, что спинномозговая жидкость содержит транспортирующую популяцию мононуклеарных клеток, состоящую из Т-клеток (~90%), В-клеток (~5%), моноцитов (~5%) и дендритных клеток (<1%). (Рансохофф и Энгельхардт, 2012). Как только эти лейкоциты инфицированы, они могут действовать как переносчики вирусов в ЦНС. Например, было показано, что инфицированные CV-B3 миелоидные клетки преодолевают гемато-СМЖ барьер в сосудистом сплетении (Tabor-Godwin et al., 2010). При попадании в ЦНС вирус, вероятно, высвобождается из миелоидных клеток и впоследствии инфицирует нейроны и/или глию головного мозга.Имеются также данные о том, что EV-A71 может инфицировать лейкоциты путем связывания с hPSGL1, мембранным белком сиаломуцина, преимущественно экспрессируемым на лейкоцитах (Nishimura et al., 2009). Неясно, могут ли инфицированные EV-A71 лейкоциты приносить вирусы в ЦНС. В-третьих, некоторые энтеровирусы могут проникать в ЦНС через периферические нервы посредством ретроградного аксонального транспорта и транссинаптического распространения (Gromeier and Wimmer, 1998; Chen et al., 2007; Ong et al., 2008). Аксональный транспорт является важным клеточным процессом в нейронах, необходимым для перемещения синаптических пузырьков, липидов, белков и органелл, включая митохондрии, лизосомы, аутофагосомы и эндосомы, в тело клетки и из него.Хорошо известно, что некоторые нейротропные вирусы могут захватывать ретроградный аксональный транспорт и проникать в ЦНС. Например, исследования показали, что внутримышечно инокулированный PV поглощается эндоцитозом в нервно-мышечных соединениях (Ohka et al., 2004). Эндоцитированные вирусные частицы в конце аксона перемещаются в ретроградном направлении к телу клетки посредством динеин-опосредованного везикулярного транспорта без инициации снятия оболочки (Ohka et al., 2009). Событие снятия оболочки происходит по прибытии в тело клетки двигательного нейрона.EV-A71 и EV-D68 также могут проникать и инфицировать ЦНС путем ретроградного аксонального транспорта через периферические спинномозговые двигательные нервы (Chen et al., 2007; Ong et al., 2008; Hixon et al., 2019). Интересно, что недавний отчет продемонстрировал, что EV-A71 может напрямую инфицировать ствол мозга через черепные нервы, предполагая, что вирус может использовать не только двигательные компоненты спинномозговых нервов, но и черепные нервы для проникновения в ЦНС (Tan et al., 2014). .

    Рисунок 1. Пути проникновения энтеровирусов в ЦНС.Энтеровирусы могут проникать в ЦНС тремя путями. Во-первых, они заражают BMEC, компрометируя и пересекая ГЭБ, чтобы напрямую попасть в ЦНС. Второй путь известен как путь троянского коня, при котором лейкоциты, инфицированные энтеровирусом, действуют как носители и пересекают мозговые барьеры, доставляя вирус в ЦНС. В-третьих, энтеровирусы способны перехватывать ретроградный аксональный транспорт и проникать в ЦНС из мышц в двигательные нейроны спинного мозга.

    Тропизм

    Каждый энтеровирус имеет особый тропизм, определяемый комбинацией факторов хозяина и вируса (рис. 2; Lin and Shih, 2014).Хотя нейротропные энтеровирусы могут проникать в ЦНС и вызывать неврологические расстройства, диссеминация вируса в ЦНС, по-видимому, происходит спорадически, и неясно, как энтеровирус воздействует на определенные области и типы клеток в головном и спинном мозге. Более ранние исследования полиовируса показали, что тропизм вируса определяется клеточным рецептором для проникновения вируса (Holland, 1961). Однако рецептор PV CD155 обнаруживается в тканях, не являющихся очагами инфекции PV (Mendelsohn et al., 1989; Фрайштадт и др., 1990; Koike et al., 1990), указывая на то, что клеточный рецептор необходим для восприимчивости к инфекции PV, но не является единственной детерминантой вирусного тропизма. Последующие исследования показали, что тканеспецифическая активность IRES в отношении вирусных РНК также играет важную роль в определении тропизма вируса (Gromeier et al., 1996; Yanagiya et al., 2003). Например, химерный PV, несущий IRES вируса гепатита С, хорошо реплицируется в печени, но не в мозге мышиной модели полиомиелита, тогда как контрольный полиовирус хорошо реплицируется как в печени, так и в мозге (Yanagiya et al., 2003). Имеются также данные о том, что врожденная иммунная противовирусная активность, такая как реакция интерферона (IFN), имеет решающее значение для тропизма вируса (Wessely et al., 2001; Ida-Hosonuma et al., 2005). У трансгенных мышей, содержащих человеческий CD155, PV реплицируется и вызывает тяжелые поражения в головном и спинном мозге, тогда как в других тканях серьезных патологических изменений не наблюдается. Однако у трансгенных мышей CD155, лишенных альфа/бета-ИФН, тяжелые поражения обнаруживаются в печени, селезенке и поджелудочной железе в дополнение к ЦНС, что позволяет предположить, что система альфа/бета-ИФН является важной детерминантой дифференциальной чувствительности тканей к ПВ.Полиовирус проникает в ЦНС, что приводит к развитию паралитического заболевания примерно у 1% инфицированных вирусом людей (Melnick, 1996). Поэтому было высказано предположение, что в 99% инфицированных случаев ответ IFN ограничивает репликацию PV в экстраневральных тканях, чтобы предотвратить инвазию в ЦНС (Racaniello, 2006). В ЦНС PV поражает и реплицируется в основном в двигательных нейронах передних рогов спинного мозга, что приводит к полиомиелиту (Nagata et al., 2004; Arita et al., 2006). В наиболее тяжелых случаях ИП поражает нейроны ствола головного мозга, вызывая бульбарный полиомиелит.В дополнение к нейронам ЦНС содержит три основных типа ненейрональных клеток, называемых глиальными клетками, включая астроциты, олигодендроциты и микроглию. Эти глиальные клетки играют решающую роль в поддержании гомеостаза, формировании миелина и обеспечении поддержки и защиты нейронов. Интересно, что астроциты и олигодендроциты также восприимчивы к инфекции PV в первичной культуре мышей, полученной из коры головного мозга новорожденных трансгенных мышей CD155 (Couderc et al., 2002). Неизвестно, являются ли эти глиальные клетки мишенями для инфекции PV в головном мозге человека.

    Рисунок 2. Области ЦНС, пораженные энтеровирусами, вызывающими энцефалит, менингит и ОВП. ЦНС состоит из головного мозга, промежуточного мозга, мозжечка, ствола головного мозга и спинного мозга. После энтеровирусной инфекции ЦНС воспаление может возникать в различных анатомических областях, таких как головной мозг (энцефалит), мозговые оболочки (менингит) и спинной мозг (миелит), или одновременно в нескольких областях (менингоэнцефалит, энцефаломиелит).

    Хотя EV-A71 также проникает в ЦНС, инфицированные участки сильно отличаются от полиовируса.Стволовой энцефалит является наиболее частым неврологическим проявлением инфекции EV-A71. Последовательно, вирусные поражения в основном наблюдаются в стволе головного мозга и локализуются преимущественно в вентральной, медиальной и каудальной областях продолговатого мозга (Kao et al., 2004). Несколько поражений также обнаруживаются в коре, мозжечке и спинном мозге. В тяжелых случаях инфекции EV-A71 основные гистопатологические изменения в ЦНС характеризуются воспалительным поражением, которое избирательно приводит к нейрогенному отеку легких и сердечной недостаточности.В соответствии с основными местами поражения ЦНС при инфекции EV-A71, нейроны продолговатого мозга вовлечены в возникновение нейрогенного отека легких (Davison et al., 2012). Кроме того, несколько результатов вскрытия показали, что EV-A71 может инфицировать нейроны и вызывать дегенерацию нейронов, что активирует воспалительные реакции в области поражения и вызывает энцефалит (Yan et al., 2000; Khong et al., 2012; Yao et al. ., 2012). Действительно, исследования показали, что нейроны восприимчивы к инфекции EV-A71 (Huang et al., 2014; Фэн и др., 2016). Интересно, что хотя нейроны могут быть инфицированы EV-A71, нейральные клетки-предшественники и астроциты, по-видимому, являются основными мишенями для инфекции EV-A71 в ЦНС (Huang et al., 2014; Feng et al., 2016). Оба этих типа клеток сходны в том, что они способны к митозу, что может иметь решающее значение для репликации вируса (Yu et al., 2015). Нейральные клетки-предшественники представляют собой клетки-предшественники ЦНС, которые дают начало многим, если не всем, типам нейронов и глиальных клеток и важны для многих функций мозга, включая обучение, память и познание.Таким образом, потеря нейральных клеток-предшественников из-за инфекции EV-A71 может вызывать долговременные аномалии ЦНС. Это подтверждается долгосрочным последующим исследованием, показывающим, что у большого количества детей после инфекции EV-A71 с тяжелым поражением ЦНС и сердечно-легочной недостаточностью наблюдается задержка развития нервной системы и снижение когнитивной функции (Chang et al., 2007). Астроциты также выполняют множество функций в головном мозге, таких как участие в формировании гематоэнцефалического барьера, поддержание внеклеточного ионного и химического гомеостаза и участие в реакции на повреждение.Поскольку астроциты митотичны и локализованы в гораздо более широкой области мозга, чем нейральные клетки-предшественники, преимущественная инфекция астроцитов над нейронами может создать резервуар для вирусной пролиферации и позволить вирусному потомству быстро распространиться в ЦНС и вызвать массивные воспалительные реакции. Было бы интересно понять, как EV-A71 отдают предпочтение нейральным клеткам-предшественникам и астроцитам.

    Подобно EV-A71, вирус Коксаки также инфицирует нейронные клетки-предшественники в дополнение к нейронам (Feuer et al., 2005). Исследования показали, что CV-B3 может инфицировать пролиферирующие нейральные клетки-предшественники, расположенные в неонатальной субвентрикулярной зоне и гиппокампе. Интересно, что CV-B3 преимущественно реплицируется и индуцирует цитопатические эффекты в недифференцированных нейральных клетках-предшественниках (Tsueng et al., 2011). Опосредованная CV-B3 потеря нейральных клеток-предшественников приводит к быстрому снижению нейрогенеза и может в конечном итоге вызывать дефекты развития и дисфункцию ЦНС (Ruller et al., 2012). Однако детерминанты тропизма CV-B3 в ЦНС остаются неясными.CV-B3 связывается с клетками-мишенями посредством двух основных рецепторов: фактора ускорения распада (DAF) (Bergelson et al., 1995) и рецептора вируса Коксаки и аденовируса (CAR) (Bergelson, 2009), который, как было обнаружено, сильно экспрессируется в развивающийся мозг (Xu and Crowell, 1996). Имеются данные о том, что незрелые нейроны экспрессируют относительно высокие уровни CAR по сравнению с их полностью дифференцированными аналогами (Ahn et al., 2008), предполагая, что уровень вирусного рецептора является одним из критических детерминант предпочтительной репликации вируса в недифференцированных нейральных клетках-предшественниках.Кроме того, CAR существует в виде нескольких изоформ, и было высказано предположение, что специфическая изоформа CAR, которая экспрессируется на высоких уровнях в бета-клетках поджелудочной железы человека, склонна к заражению вирусом Коксаки (Ifie et al., 2018). Неизвестно, играет ли эта специфическая изоформа CAR роль в инфицировании вирусом Коксаки ЦНС.

    Стойкая инфекция

    Хотя энтеровирусы считались цитолитическими вирусами, а заболевания, вызванные инфекцией энтеровирусами, обычно недолговечны, несколько исследований показали, что некоторые энтеровирусы могут быть связаны с пожизненными расстройствами, включая постполиомиелитный синдром (Muir et al., 1995; Julien et al., 1999), шизофрения (Rantakallio et al., 1997; Suvisaari et al., 2003; Khandaker et al., 2012), боковой амиотрофический склероз (Woodall et al., 1994; Berger et al., 2000; Giraud et al., 2001), диабет 1 типа (Richardson and Morgan, 2018) и хроническая вирусная кардиомиопатия (Chapman and Kim, 2008). Причина этих пожизненных расстройств, связанных с энтеровирусами, до сих пор не ясна, но было высказано предположение, что персистирующая инфекция энтеровируса может возникать на основании присутствия РНК и белка энтеровируса в пораженных тканях на стадиях заболевания после острой инфекции (Chapman and Kim). , 2008).Соответственно, распространение энтеровирусов в тканях не всегда сопровождается гибелью клеток (Bird et al., 2014). Две основные группы персистирующих инфекций наблюдались 90 660 in vitro 90 661 (Pinkert et al., 2011). Одна группа, называемая стационарной инфекцией, характеризуется инфекцией всех клеток, в то время как другая группа, называемая инфекцией в состоянии носительства, характеризуется цитолитическим инфицированием небольшой части клеток, что избавляет большинство клеток в культуре от заражения. цитолиз.Имеются данные о том, что энтеровирусы устанавливают инфекцию в состоянии носительства in vitro (Heim et al., 1992; Heim et al., 1995; Pinkert et al., 2011). Считается, что инфекция в состоянии носительства индуцируется отбором вирусных мутантов, которые менее цитопатичны и могут включать коэволюцию как клеток, так и вирусов. Например, после инфицирования CV-B3 экспрессия CAR рецептора CV-B3 подавляется или устраняется в субпопуляции клеток (Pinkert et al., 2011), что, как известно, связано со снижением CV- Инфекция B3 и лизис клеток (Werk et al., 2005; Фехнер и др., 2007). В результате эти эволюционировавшие клетки защищены от вирусной инфекции и клеточного лизиса и становятся доминирующими в культуре уже через несколько пассажей. Тем временем вирус также адаптируется к персистированию, приобретая независимый от CAR механизм проникновения (Pinkert et al., 2011). Таким образом, во время развития персистирующей инфекции вирусы и клетки эволюционировали таким образом, что устойчивость клеток к репликации вируса уравновешивается. В дополнение к модели коэволюции сообщалось о других изменениях вирусного генома, вызывающих персистентную инфекцию, в высококонсервативной 5′-UTR, которая имеет решающее значение для репликации вируса.Например, мутанты CV-B с делециями на 5′-конце вирусного генома персистируют в тканях хозяина, и РНК этих вариантов можно стабильно выявлять в ткани сердца мышей, экспериментально инокулированных CV-B3 дикого типа, и в человеческих случаях myocarditis (Kim et al., 2005; Chapman et al., 2008; Kim et al., 2008), предполагая, что репликация вируса важна для персистирующей инфекции in vivo . Тем не менее, было также высказано предположение, что персистенция РНК CV-B1 в скелетных мышцах или РНК CV-B3 в ЦНС не связана с генетическими изменениями, которые приводят к дефектным по репликации формам, а происходит главным образом за счет образования стабильных и атипичных двойных клеток. -комплекс РНК (Tam and Messner, 1999; Feuer et al., 2009). Интересно, что помимо снижения CAR, другие клеточные факторы также играют важную роль в персистирующей инфекции CV-B3. В частности, на репликацию CV-B3 влияет статус клеточного цикла, что позволяет предположить, что персистенция CV-B3 может зависеть от инфицирования покоящихся клеток, в которых репликация вируса снижена или подавлена ​​(Feuer et al., 2002; Feuer et al. , 2004). Следовательно, различия между этими механизмами, вероятно, связаны с различными моделями взаимодействия вирус-хозяин, и могут существовать ткане- или клеточно-специфические механизмы для возникновения персистирующей инфекции.

    Ранняя вирусная инфекция ЦНС может вызвать тяжелую физическую и умственную отсталость, а в некоторых случаях привести к неожиданным неврологическим расстройствам спустя годы после острой инфекции. Например, примерно у 30 процентов жертв полиомиелита появляются новые симптомы (постполиомиелитный синдром) примерно через 50 лет после первичной инфекции. Некоторые исследования показали, что постполиомиелитный синдром коррелирует с присутствием вирусной РНК в ЦНС, предполагая, что PV может персистировать и вызывать долговременное повреждение ЦНС (Muir et al., 1995). В соответствии с этими выводами было показано, что штаммы полиовируса не являются полностью литическими в клеточных линиях нейробластомы (Colbere-Garapin et al., 1989). После инфекции PV в культивируемых клетках наблюдаются массивные цитопатические эффекты, но некоторые клетки выживают после инфекции без дальнейших наблюдаемых цитопатических эффектов, несмотря на непрерывную продукцию вируса. Во время персистирующей инфекции мутанты PV постоянно отбираются, и многие из идентифицированных мутаций происходят в положениях, которые, как известно, участвуют в связывании рецепторов PV, что позволяет предположить, что взаимодействие вируса с его рецептором имеет решающее значение для возникновения персистирующих инфекций (Colbere). -Гарапин и др., 1998). Хотя единого механизма возникновения персистирующей инфекции не существует, считается, что вирус должен уклоняться от противовирусного иммунного ответа хозяина. Поскольку энтеровирусы имеют высокую частоту мутаций из-за отсутствия способности корректировать РНК-полимеразы, они могут генерировать множество мутантов, не только влияющих на связывание с рецептором и репликацию вируса, но и на уклонение от иммунной системы. ЦНС относительно недоступна для иммунного надзора по сравнению с другими тканями, что делает ее особенно уязвимой для персистирующей инфекции.Используя визуализацию in vivo , недавнее исследование продемонстрировало, что инфекция EV-A71 мышей AG129, у которых дефицит рецепторов интерферона альфа/бета и гамма, показывает быстрое распространение и долгосрочное персистирование вируса в мозгу выживших животных. (Кейн и Осорио, 2017). Интересно, что высокие вирусные нагрузки сохраняются в головном мозге даже через 6 недель после заражения, тогда как вирусные нагрузки в других тканях, включая сердце, легкие, печень, селезенку и кишечник, постепенно снижаются до более низкого уровня.В соответствии с этими выводами, 90 660 исследований in vitro 90 661 показали, что в отличие от RD-клеток или клеточных линий нейробластомы, моторно-подобные гибридные клеточные линии (NSC-34), инфицированные EV-A71, не проявляют цитопатического эффекта, а вирусные частицы принять нелитический путь выхода через аутофагию (Too et al., 2016). Кроме того, есть доказательства того, что РНК EV-A71 присутствует в стуле через несколько недель после первоначального заражения (Han et al., 2010). Взятые вместе, все эти данные свидетельствуют о том, что подобно PV и CV-B3, EV-A71 также может вызывать персистентную инфекцию в ЦНС, но долгосрочное влияние инфекции EV-A71 на ЦНС остается неясным.

    Нейровирулентность

    Некоторые энтеровирусы могут вызывать заболевания нервной системы. Наиболее изученным нейровирулентным энтеровирусом является PV. Чтобы искоренить глобальный полиомиелит, были предприняты большие усилия для разработки вакцин против полиомиелита, включая инактивированную PV, вводимую путем инъекций, и аттенуированную PV, вводимую перорально. Хотя оба типа вакцин против полиомиелита эффективны, оральные вакцины против полиомиелита лучше не только в применении, но и в обеспечении более длительного иммунитета. Аттенуированный PV был разработан на основе наблюдения, что вирус больше не вызывает заболевания после многих пассажей в разных животных и клеточных культурах, но реплицируется в достаточной степени, чтобы индуцировать защитный иммунитет.Генетический анализ аттенуированного PV показал, что точечная мутация в пределах IRES вакцинных штаммов является критическим фактором, определяющим фенотип аттенуации (Evans et al., 1985; Kawamura et al., 1989; Ren et al., 1991). Например, мутация C472U в IRES полиовируса типа 3 вызывает дефект трансляции, что приводит к снижению репликации в ЦНС и ослаблению нейровирулентности (La Monica and Racaniello, 1989; Gutierrez et al., 1997; Ohka and Nomoto, 2001). ). Последующие исследования показали, что мутация C472U снижает эффективность связывания белка, связывающего полипиримидиновый тракт (PTB), с IRES, что необходимо для инициации трансляции (Guest et al., 2004). Анализ последовательности также выявил дополнительные мутации в области капсида вакцинных штаммов. Эти мутации капсида, вероятно, нарушают связывание вирусных частиц с клетками-хозяевами и снижают стабильность капсида, что может способствовать и стабилизировать фенотип аттенуации. Тем не менее, PV в значительной степени адаптируется, и аттенуированные вирусы могут повышать свою вирулентность за счет мутации и/или рекомбинации (Jorba et al., 2008; Minor, 2009). Таким образом, хотя это и необычно, иммунизация аттенуированными вакцинными штаммами может вызывать вакциноассоциированный паралитический полиомиелит, что может быть связано с реверсией мутаций в вирусном геноме, которые придают аттенуированный фенотип, и/или приобретением новых мутаций с повышенной вирулентностью (Kew и другие., 2005; Фамуларе и др., 2016). Более того, эти полиовирусы вакцинного происхождения (ПВВП) вызывали вспышки полиомиелита в районах с низким уровнем плановой иммунизации (Burki, 2019). Используя подход, сочетающий филогенетический анализ данных о последовательности во время вспышек ПВВП и экспериментальный эволюционный подход в клеточной культуре, недавнее исследование предоставило модель, описывающую этапы эволюции, достаточные для того, чтобы вакцинный штамм потерял свою аттенуацию и стал вирулентным (Stern et al., 2017). На первом этапе критические мутации для фенотипа аттенуации возвращаются для увеличения репликации вируса.За этим следуют события рекомбинации с совместно циркулирующими штаммами энтеровируса, чаще всего штаммом вируса Коксаки, но в некоторых случаях циркулирующим штаммом PV для оптимизации репликации вируса в кишечнике человека. На последнем этапе вирус продолжает медленно возвращаться к последовательностям, которые сохраняются в PV дикого типа, чтобы повысить приспособленность вируса. Эта информация обеспечивает мощную основу для разработки более безопасных вакцинных штаммов и прогнозирования вирулентности вирусов.

    EV-A71 стал серьезной угрозой для здоровья населения в Азиатско-Тихоокеанском регионе.EV-A71 вызывает болезнь рук, ящура (HFMD) и герпетическую ангину, а иногда и тяжелые неврологические расстройства. В отличие от PV, при котором точковая мутация в IRES может ослабить нейровирулентность, связь между нейровирулентностью EV-A71 и последовательностями вирусного генома остается в значительной степени неизвестной. Пока есть лишь несколько сообщений, показывающих, что нейровирулентность может быть ослаблена мутациями в вирусном геноме EV-A71. Например, исследования показали, что определенные генетические манипуляции с геномом EV-A71, основанные на чувствительных к температуре детерминантах вакцинного штамма полиовируса, приводят к ослаблению нейровирулентности у обезьян (Arita et al., 2005). Созданный мутантный штамм EV-A71 содержит четыре мутации в консервативных областях генома энтеровируса, в том числе одну в 5′-UTR, две в гене 3D-полимеразы и одну в 3′-UTR, и все они необходимы для существенной аттенуации. Арита и др., 2008). Подобно PV, капсидные белки также играют важную роль в вирулентности EV-A71. Например, аминокислотный остаток 145 EV-A71 VP1, который влияет на использование рецептора для прикрепления вирусных частиц к клеточной поверхности (Nishimura et al., 2013; Tan et al., 2017), было показано, что он обеспечивает адаптацию мыши с заменой G145E (Arita et al., 2008; Chua et al., 2008) и влияет на вирулентность у мышей (Chua et al., 2008; Zaini and Макминн, 2012). В соответствии с более ранними результатами недавнее исследование также продемонстрировало, что VP1-145 является ключевым фактором, определяющим нейровирулентность EV-A71 у обезьян (Fujii et al., 2018). Кроме того, было установлено, что изменения нуклеотидов в 5′-UTR и замены аминокислот в белке 2A или 3C играют важную роль в определении вирулентности EV-A71 (Li et al., 2011; Йех и др., 2011; Ли и др., 2017). Неизвестно, ослабляют ли они нейровирулентность EV-A71. Тем не менее ожидается, что все эти результаты будут способствовать не только нашему пониманию EV-A71, но и разработке живой аттенуированной вакцины EV-A71 в будущем.

    EV-D68 — еще один неполиомиелитный энтеровирус, ассоциированный с полиомиелитным неврологическим расстройством, известным как острый вялый миелит (ОВМ), с такими симптомами, как дисневрия и мышечная слабость, хотя наиболее частым клиническим симптомом инфекции EV-D68 является респираторная болезни (Holm-Hansen et al., 2016; Мессакар и др., 2018). EV-D68 совершенно уникален среди энтеровирусов, поскольку он обладает некоторыми характерными чертами респираторных энтеровирусов (риновирус AC), включая оптимальную температуру роста 33°C, обеспечивающую лучшую репликацию в носовой полости и неспособность выживать в желудке из-за чувствительности к кислоте, но генетически более тесно связаны с кишечными энтеровирусами на основе филогенетического анализа. EV-D68 стал новым патогеном после вспышки в 2014 году в США.Исследования показали, что шесть мутаций, в том числе M291T, V341A, T860N, D297N, S1108G и R2005K, связаны с нейровирулентностью штаммов EV-D68, вызвавших вспышку ОВМ в 2014 г. (Greninger et al., 2015). Интересно, что в другом исследовании были выявлены 3 нуклеотидные переменные, C1817T, C3277A и A4020G, в штаммах вспышки 2014 г., которые значительно отличаются от ранее идентифицированных штаммов EV-D68 (Huang W. et al., 2015). Среди этих трех переменных C3277A вызывает аминокислотную замену T860N в сайте расщепления протеазой 2A между VP1 и 2A, тогда как A4020G приводит к аминокислотной замене S1108G в сайте расщепления протеазой 3C между 2B и 2C, предполагая, что мутация этих двух сайтов может изменить эффективность расщепления и увеличение скорости репликации и передачи.Однако, используя мышиную модель паралитического миелита, вызванного EV-D68, недавнее исследование показало, что штаммы EV-D68 вспышки 2014 года, выделенные от пациентов без AFM, также могут вызывать паралич у новорожденных мышей (Hixon et al., 2017). Таким образом, для установления детерминант нейровирулентности EV-D68 потребуются дальнейшие сравнительные анализы с использованием инфекционных клонов, содержащих различные комбинации ранее идентифицированных мутаций.

    Иммунный ответ в ЦНС

    Примерно у 3% людей, инфицированных энтеровирусом, развивается энцефалит, в то время как у большинства людей никогда не проявляются признаки инфекции ЦНС (Koskiniemi et al., 1991). Поскольку энцефалит возникает только у небольшого процента инфицированных людей, считается, что взаимодействия хозяина и патогена и иммунные реакции в периферических участках предотвращают проникновение вирусов в ЦНС и вызывают инфекцию. У пациентов с энтеровирусным энцефалитом могут проявляться симптомы различной степени тяжести от легких когнитивных нарушений и потери памяти до необратимого поражения ЦНС и смерти. Симптомы в основном вызваны вызванными вирусом воспалительными реакциями в головном мозге. Воспаление — это защитный иммунный ответ организма на инфекцию, но считалось, что мозг обладает иммунными привилегиями на основании двух преобладающих убеждений.Во-первых, ГЭБ предотвращает проникновение циркулирующих иммунных клеток и антител в головной мозг. Во-вторых, отсутствует лимфодренаж, предупреждающий иммунную систему о присутствии антигенов ЦНС. Однако эти два убеждения были поставлены под сомнение в связи с обнаружением небольшого количества лейкоцитов в спинномозговой жидкости и недавно идентифицированными лимфатическими сосудами, которые обеспечивают выход лейкоцитов (Engelhardt et al., 2017). В дополнение к ГЭБ были описаны две другие структуры мозгового барьера: (1) гемато-ликворный барьер для сосудистого сплетения, расположенного в желудочках головного мозга, и (2) гемато-ликворный барьер для паутинной оболочки мозга, который находится на поверхности головного мозга.Важно отметить, что пространства ЦСЖ в этих двух мозговых барьерах не обладают такими же иммунными привилегиями, как паренхима ЦНС, и содержат различные иммунные клетки для мониторинга ЦСЖ на наличие иммунных сигналов в ответ на вирусные патогены. Следовательно, иммунная привилегия мозга не является абсолютной, а скорее относительной по отношению к другим органам.

    Сообщается, что энтеровирусный энцефалит чаще возникает у детей младшего возраста. Хотя точная причина остается неизвестной, было высказано предположение, что в наблюдаемом эффекте может быть задействована ослабленная или незрелая иммунная система.Исследования показали, что экспрессия CD40-лиганда на активированных Т-клетках и продукция интерлейкина 4 (IL-4) значительно ниже у детей, инфицированных EV-A71, с менингоэнцефалитом, чем у детей без него (Yang et al., 2001). CD40-лиганд играет ключевую роль в ко-стимуляции и регуляции иммунных ответов. Он связывается с рецептором CD40 на антигенпрезентирующих клетках, включая В-клетки и макрофаги, для облегчения межклеточной коммуникации и модуляции адаптивного иммунитета. Интерлейкин-4 (ИЛ-4) также является ключевым регулятором адаптивного иммунитета.Это цитокин, который выполняет множество функций, включая стимуляцию пролиферации активированных В-клеток и Т-клеток и дифференцировку наивных хелперных Т-клеток и В-клеток в клетки Th3 и плазматические клетки соответственно. Таким образом, снижение CD40-лиганда и IL-4 может свидетельствовать о нарушении адаптивного иммунитета. Кроме того, в том же исследовании были отмечены различия в полиморфизме цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена-4 (CTLA-4) у детей с менингоэнцефалитом и без него (Yang et al., 2001). CTLA-4 представляет собой поверхностный рецептор Т-клеток, функция которого заключается в подавлении активности Т-клеток, и было показано, что полиморфизм CTLA-4 связан с некоторыми аутоиммунными заболеваниями (Marron et al., 1997). Интересно, что в недавнем исследовании сообщалось о корреляции между генотипом человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и инфекционностью энтеровируса у детей раннего возраста (Sioofy-Khojine et al., 2018). Постоянно имеются доказательства того, что генетические различия между людьми могут влиять на иммунный ответ на инфекцию (Kim-Hellmuth et al., 2017). В совокупности эти результаты позволяют предположить, что генетические факторы могут обусловливать предрасположенность к неврологическим осложнениям после энтеровирусной инфекции.

    Хотя генетическая предрасположенность может объяснить, почему энтеровирусный энцефалит возникает только у некоторых детей, но не у других, она не может объяснить, почему дети младшего возраста, инфицированные энтеровирусами, подвержены более высокому риску развития энцефалита. Было высказано предположение, что незрелость ГЭБ в раннем развитии может частично объяснять возрастные различия в вирусной нейроинвазии (Saunders et al., 2014). Развитие ГЭБ представляет собой многоэтапный процесс, который начинается с роста новых сосудов в эмбриональную нейроэктодерму из ранее существовавших сосудов (Blanchette and Daneman, 2015). За этим следует экспрессия белков плотных контактов и переносчиков питательных веществ в BMEC, которые выстилают кровеносные сосуды в головном мозге. ГЭБ становится зрелым, когда формирующиеся сосуды вступают в тесный контакт с перицитами и астроцитами, которые обеспечивают структурную и функциональную поддержку ГЭБ. Кроме того, другие типы клеток, присутствующие в ГЭБ, включая нейроны, микроглию и периваскулярные макрофаги, также вносят вклад в свойства ГЭБ (Banerjee and Bhat, 2007).Интересно, что было показано, что ГЭБ способен ограничивать проникновение белков и малых молекул во время эмбриогенеза до образования постнатальных астроцитов и покрытия сосудов (Daneman et al., 2010; Saunders et al., 2014), что позволяет предположить, что ГЭБ является функционально зрелым даже без астроцитов в раннем развитии. Хотя астроциты не требуются для начального формирования ГЭБ, имеются убедительные доказательства того, что астроциты играют важную роль в регуляции функции ГЭБ во время постнатального развития (Haseloff et al., 2005). Напр., астроциты секретируют трофические факторы, которые приводят к более плотным контактам между BMEC (Dehouck et al., 1990; Rubin et al., 1991). Помимо своей роли в регуляции ГЭБ, астроциты получают сигналы от соседних нейронов и реагируют на них высвобождением нейроактивных веществ для модуляции силы синапсов в ЦНС (Santello et al., 2019). Более того, есть доказательства того, что астроциты передают сигналы от нейронов в сосудистую сеть, что приводит к расширению артериол и увеличению местного кровотока (Anderson and Nedergaard, 2003; Zonta et al., 2003). Таким образом, астроциты связывают активность нейронов с функциональными свойствами ГЭБ. Учитывая, что астроциты имеют решающее значение для структурной поддержки и поддержания ГЭБ, развивающийся мозг, содержащий незрелые астроциты, может иметь более высокую проницаемость ГЭБ по сравнению со взрослым мозгом и, вероятно, более уязвим для вирусной нейроинвазии.

    Иммунная система ЦНС также может быть связана с возрастными различиями в развитии энтеровирусного энцефалита. Микроглия, основные резидентные иммунные клетки головного мозга, играют ключевую роль в регуляции сигнальных путей при воспалении ЦНС (Rivest, 2009).Хотя микроглия фенотипически и эволюционно отличается от периферических макрофагов, они используют фагоцитарные и цитотоксические механизмы для уничтожения чужеродных патогенов и действуют как антигенпрезентирующие клетки для инициации опосредованных Т-клетками адаптивных иммунных ответов, подобных макрофагам. Кроме того, было показано, что микроглия индуцирует рекрутирование моноцитов в головной мозг во время вирусной инфекции (Fekete et al., 2018). Однако неясно, полностью ли функциональна микроглия во время раннего развития.Микроглия в раннем постнатальном мозге имеет другую морфологию по сравнению со взрослым мозгом (Cuadros and Navascues, 1998). Они в значительной степени не разветвлены и принимают амебоидную форму во время раннего развития и постепенно дифференцируются в зрелую/разветвленную микроглию по мере созревания мозга. Соответственно разные наборы генов экспрессируются в микроглии на разных фазах развития (Bennett et al., 2016; Matcovitch-Natan et al., 2016). Амебоидная морфология, наблюдаемая в развивающейся микроглии, аналогична активированной фагоцитарной микроглии из мозга взрослого человека, что позволяет предположить, что микроглия находится в постоянно «активированном» состоянии в развивающемся мозге (Lenz and Nelson, 2018).Интересно, что было показано, что активированная микроглия продуцирует воспалительные цитокины, такие как TNFα и IL-1β (Nishioku et al., 2010; Yang et al., 2015), которые увеличивают проницаемость ГЭБ и подавляют белки плотных контактов между BMEC (Gu et al. и др., 2015; Альмутаири и др., 2016). В совокупности эти результаты позволяют предположить, что развитие микроглии может увеличить проницаемость ГЭБ за счет высвобождения воспалительных цитокинов. Любопытно, что другое исследование показало, что профили экспрессии генов различаются между активированной микроглией из головного мозга взрослого человека и микроглией из контрольного неонатального мозга (Wlodarczyk et al., 2017). Таким образом, развивающаяся микроглия отличается от «активированной» микроглии взрослых, хотя обе они демонстрируют удивительное сходство в морфологии. Тем не менее, это может служить логичным объяснением того, почему дети младшего возраста, инфицированные энтеровирусами, подвергаются более высокому риску развития энцефалита.

    Заключение

    Энтеровирусная инфекция является серьезной проблемой общественного здравоохранения, учитывая увеличение вспышек серьезных неврологических осложнений. Хотя был достигнут значительный прогресс в изучении сложного взаимодействия между энтеровирусами и инфицированной клеткой в ​​культуральной чашке, более сложное взаимодействие между вирусом и хозяином in vivo в значительной степени неизвестно, и как энтеровирусы получают доступ и распространяются в хорошо защищенной ЦНС. остается исследовать.Например, общим признаком энтеровирусного энцефалита является поражение ствола мозга (Wasserstrom et al., 1992; Huang et al., 1999; Shen et al., 1999; Lum et al., 2002; Brecht et al., 2010; Fan and Liu, 2019), но в некоторых исследованиях при неонатальном энтеровирусном энцефалите были выявлены поражения белого вещества головного мозга без вовлечения ствола (Verboon-Maciolek et al., 2006; Hirata et al., 2011; Wu et al., 2014; Correia et al. ., 2016), предполагая, что возраст и созревание головного мозга могут играть важную роль в патогенезе энтеровирусного энцефалита.В текущем обзоре мы предполагаем наличие причинно-следственной связи между развитием нейроиммунной системы и энтеровирусной нейроинвазией и предположили, что возрастная разница в развитии энтеровирусного энцефалита может быть связана с развитием нейроиммунной системы, такой как созревание астроцитов. и/или микроглии. Будущая работа должна включать дальнейшую характеристику сложных взаимодействий между хозяином и энтеровирусами с использованием соответствующих моделей животных и роли астроцитов и микроглии в развитии в регуляции проницаемости ГЭБ.Нам также необходимо лучше понять регуляцию иммунных реакций в ЦНС, вызванных энтеровирусами.

    Вклад авторов

    Все авторы участвовали в написании и обсуждении этой обзорной статьи и одобрили окончательный вариант рукописи. H-CL сделал рисунок и таблицу.

    Финансирование

    Работа выполнена при финансовой поддержке Исследовательского центра по новым вирусным инфекциям в рамках программы «Исследовательский центр избранных районов» в рамках проекта «Прорастание высшего образования» Министерства образования (МО) Тайваня, Министерства науки и технологий (МОСТ) , Тайвань (MOST 108-3017-F-182-001) и Мемориальный госпиталь Чан Гун (CORPD1J0061).

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Каталожные номера

    Ан Дж., Джи Ю., Сео И., Юн С.Ю., Ким Д., Ким Ю.К. и др. (2008). Первичные нейроны становятся менее восприимчивыми к вирусу Коксаки B5 после созревания: корреляция со сниженным уровнем экспрессии CAR на клеточной поверхности. Дж.Мед. Вирол. 80, 434–440. doi: 10.1002/jmv.21100

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Almutairi, M.M., Gong, C., Xu, Y.G., Chang, Y., and Shi, H. (2016). Факторы, контролирующие проницаемость гематоэнцефалического барьера. Сотовый. Мол. Жизнь наук. 73, 57–77. doi: 10.1007/s00018-015-2050-8

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Андерсон, К.М., и Недергаард, М. (2003). Опосредованный астроцитами контроль микроциркуляции головного мозга. Trends Neurosci. 26, 340–344; автореф. 344–345.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Арита М., Ами Ю., Вакита Т. и Симидзу Х. (2008). Совместный эффект детерминант аттенуации, полученных из штамма полиовируса sabin 1, необходим для аттенуации энтеровируса 71 в модели инфекции мышей NOD/SCID. Дж. Вирол. 82, 1787–1797 гг. doi: 10.1128/jvi.01798-07

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Арита, М., Нагата Н., Сата Т., Миямура Т. и Симидзу Х. (2006). Количественный анализ паралича, подобного полиомиелиту, у мышей, индуцированного репликоном полиовируса. Дж. Генерал Вирол. 87, 3317–3327. doi: 10.1099/vir.0.82172-0

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Арита М., Симидзу Х., Нагата Н., Ами Ю., Судзаки Ю., Сата Т. и др. (2005). Чувствительные к температуре мутанты энтеровируса 71 проявляют аттенуацию у яванских макаков. Дж. Генерал Вирол. 86, 1391–1401. doi: 10.1099/vir.0.80784-0

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Багген, Дж., Тибо, Х. Дж., Стрейтинг, Дж., и Ван Куппевельд, Ф. Дж. М. (2018). Жизненный цикл неполиомиелитных энтеровирусов и способы борьбы с ним. Нац. Преподобный Микробиолог. 16, 368–381. doi: 10.1038/s41579-018-0005-4

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Балада-Лласат, Дж. М., Розенталь, Н., Хасбун, Р., Циммер, Л., Боззетт, С., Дафф С. и соавт. (2019). Стоимость лечения менингита и энцефалита у младенцев и детей в США. Диагн. микробиол. Заразить. Дис. 93, 349–354. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2018.10.012

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Bennett, M.L., Bennett, F.C., Liddelow, S.A., Ajami, B., Zamanian, J.L., Fernhoff, N.B., et al. (2016). Новые инструменты для изучения микроглии в ЦНС мыши и человека. Проц. Натл. акад. науч.США 113, E1738–E1746. doi: 10.1073/pnas.1525528113

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Бергельсон, Дж. М., Моханти, Дж. Г., Кроуэлл, Р. Л., Сент-Джон, Н. Ф., Люблин, Д. М., и Финберг, Р. В. (1995). Вирус Коксаки В3, адаптированный к росту в клетках RD, связывается с фактором, ускоряющим распад (CD55). Дж. Вирол. 69, 1903–1906 гг. doi: 10.1128/jvi.69.3.1903-1906.1995

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Бергер, М.М., Копп Н., Витал К., Редл Б., Аймард М. и Лина Б. (2000). Обнаружение и клеточная локализация последовательностей РНК энтеровирусов в спинном мозге пациентов с БАС. Неврология 54, 20–25.

    Академия Google

    Берд, С.В., Мейнард, Н.Д., Коверт, М.В., и Киркегор, К. (2014). Нелитическое распространение вируса усиливается компонентами аутофагии. Проц. Натл. акад. науч. США 111, 13081–13086. doi: 10.1073/pnas.1401437111

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Б’Кронг, Н., Minh, N.N.Q., Qui, P.T., Chau, T.T.H., Nghia, H.D.T., Do, L.A.H., et al. (2018). Серотипы энтеровирусов у пациентов с инфекциями центральной нервной системы и респираторными заболеваниями во Вьетнаме, 1997-2010 гг. Вирол. Дж. 15:69. doi: 10.1186/s12985-018-0980-0

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Брехт, М., Джиоти, Р., Макгуайр, В., и Чаухан, М. (2010). Случай неонатального стволового энцефалита Коксаки В. J. Педиатр. Детское здоровье 46, 699–701.

    Академия Google

    Бурки, Т. (2019). Случаи полиовируса вакцинного происхождения превышают дикие типы. Ланцет Заражение. Дис. 19:140. doi: 10.1016/s1473-3099(19)30012-x

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Кейн, Э. А., и Осорио, Дж. Э. (2017). Визуализация in vivo с помощью биолюминесцентного энтеровируса 71 позволяет визуализировать тропность тканей и распространение вируса в режиме реального времени. Дж. Вирол. 91:e01759-16. doi: 10.1128/ОВИ.01759-16

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Чанг, Л.Y., Huang, L.M., Gau, S.S., Wu, Y.Y., Hsia, S.H., Fan, T.Y., et al. (2007). Нейроразвитие и когнитивные функции у детей после заражения энтеровирусом 71. Н. англ. Дж. Мед. 356, 1226–1234. doi: 10.1056/nejmoa065954

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Чепмен, Н.М., и Ким, К.С. (2008). Персистирующая коксакивирусная инфекция: персистенция энтеровируса при хроническом миокардите и дилатационной кардиомиопатии. Курс. Верхняя. микробиол. Иммунол. 323, 275–292. дои: 10.1007/978-3-540-75546-3_13

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Чепмен Н.М., Ким К.С., Дрешер К.М., Ока К. и Трейси С. (2008). 5′-концевые делеции в геноме штамма коксакивируса В2 естественным образом встречались в сердце человека. Вирусология 375, 480–491. doi: 10.1016/j.virol.2008.02.030

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Чен, К. С., Яо, Ю. К., Линь, С.C., Lee, Y.P., Wang, Y.F., Wang, J.R., et al. (2007). Ретроградный аксональный транспорт: основной путь передачи энтеровируса 71 у мышей. Дж. Вирол. 81, 8996–9003. doi: 10.1128/jvi.00236-07

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Чен, X., Цзи, Т., Го, Дж., Ван, В., Сюй, В., и Се, З. (2019). Молекулярная эпидемиология эховируса 18, циркулировавшего в материковом Китае с 2015 по 2016 год. Вирол. Грех. 34, 50–58. doi: 10.1007/s12250-018-0080-8

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Чен, X., Ли Дж., Го Дж., Сюй В., Сунь С. и Се З. (2017). Вспышка эховирусного энцефалита/менингита 18 у детей в провинции Хэбэй, Китай, 2015 г. Emerg. микробы заражают. 6:e54.

    Академия Google

    Чуа, Б.Х., Фуэктес, П., Сандерс, С.А., Николлс, П.К., и Макминн, П.К. (2008). Молекулярные основы адаптации мышей к человеческому энтеровирусу 71. J. Gen. Virol. 89, 1622–1632 гг. doi: 10.1099/vir.0.83676-0

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Кольбер-Гарапин, Ф., Christodoulou, C., Crainic, R., and Pelletier, I. (1989). Персистирующая полиовирусная инфекция клеток нейробластомы человека. Проц. Натл. акад. науч. США 86, 7590–7594. doi: 10.1073/pnas.86.19.7590

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Кольбер-Гарапен Ф., Дункан Г., Павио Н., Пеллетье И. и Пети И. (1998). Подход к пониманию механизмов персистенции полиовируса в инфицированных клетках нейрального или ненейрального происхождения. клин.Диагн. Вирол. 9, 107–113. doi: 10.1016/s0928-0197(98)00009-9

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Коррейя, Дж., Алвес, Дж. Э., Феррейра, П., Феррейра, М., Пирес, П., и Гарридо, К. (2016). Энтеровирусный менингоэнцефалит 71 с обширным поражением белого вещества. Педиатр. Заразить. Дис. Дж. 35, 1277–1278. doi: 10.1097/inf.0000000000001292

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Кудерк, Т., Гивель-Бенхассин, Ф., Калаора В., Госселин А.С. и Блондель Б. (2002). Мышиная модель ex vivo для изучения апоптоза, вызванного полиовирусом, в нервных клетках. Дж. Генерал Вирол. 83, 1925–1930 гг. дои: 10.1099/0022-1317-83-8-1925

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Данеман, Р., Чжоу, Л., Кебеде, А.А., и Баррес, Б.А. (2010). Перициты необходимы для целостности гематоэнцефалического барьера во время эмбриогенеза. Природа 468, 562–566. doi: 10.1038/nature09513

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Дэвисон, Д.Л., Терек М. и Чавла Л.С. (2012). Нейрогенный отек легких. Крит. Уход 16:212.

    Академия Google

    Dehouck, M.P., Meresse, S., Delorme, P., Fruchart, J.C., и Cecchelli, R. (1990). Более простой, воспроизводимый и массовый метод изучения гематоэнцефалического барьера in vitro. J. Нейрохим. 54, 1798–1801 гг. doi: 10.1111/j.1471-4159.1990.tb01236.x

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Эванс, Д.M., Dunn, G., Minor, P.D., Schild, G.C., Cann, A.J., Stanway, G., et al. (1985). Повышенная нейровирулентность связана с изменением одного нуклеотида в некодирующей области генома полиовакцины Сэбина 3 типа. Природа 314, 548–550. дои: 10.1038/314548a0

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Famulare, M., Chang, S., Iber, J., Zhao, K., Adeniji, J.A., Bukbuk, D., et al. (2016). Реверсия вакцины Сэбина в полевых условиях: всесторонний анализ изолятов сэбин-подобного полиовируса в Нигерии. Дж. Вирол. 90, 317–331. doi: 10.1128/ОВИ.01532-15

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Fechner, H., Pinkert, S., Wang, X., Sipo, I., Suckau, L., Kurreck, J., et al. (2007). Коксакивирус В3 и аденовирусные инфекции сердечных клеток эффективно ингибируются вектор-опосредованной РНК-интерференцией, направленной на их общий рецептор. Джин Тер. 14, 960–971. doi: 10.1038/sj.gt.3302948

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Фекете, Р., Cserep, C., Lenart, N., Toth, K., Orsolits, B., Martinecz, B., et al. (2018). Микроглия контролирует распространение нейротропной вирусной инфекции с помощью передачи сигналов P2Y12 и рекрутирует моноциты с помощью независимых от P2Y12 механизмов. Акта Нейропатол. 136, 461–482. doi: 10.1007/s00401-018-1885-0

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Фэн М., Го С., Фань С., Цзэн X., Чжан Ю., Ляо Ю. и др. (2016). Преимущественная инфекция астроцитов энтеровирусом 71 играет ключевую роль в вирусном нейрогенном патогенезе. Фронт. Клетка. Заразить. микробиол. 6:192. doi: 10.3389/fcimb.2016.00192

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Фейер, Р., Мена, И., Пагариган, Р., Слифка, М.К., и Уиттон, Дж.Л. (2002). Статус клеточного цикла влияет на репликацию, персистенцию и реактивацию вируса Коксаки in vitro. Дж. Вирол. 76, 4430–4440. doi: 10.1128/jvi.76.9.4430-4440.2002

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Фойер, Р., Мена, И., Пагариган, Р.Р., Хассет, Д.Е., и Уиттон, Дж.Л. (2004). Репликация вируса Коксаки и клеточный цикл: потенциальный регуляторный механизм персистенции/латентности вируса. Мед. микробиол. Иммунол. 193, 83–90. doi: 10.1007/s00430-003-0192-z

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Feuer, R., Pagarigan, R.R., Harkins, S., Liu, F., Hunziker, I.P., and Whitton, J.L. (2005). Вирус Коксаки нацелен на пролиферирующие клетки-предшественники нейронов в ЦНС новорожденных. J. Neurosci. 25, 2434–2444. doi: 10.1523/jneurosci.4517-04.2005

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Feuer, R., Ruller, C.M., An, N., Tabor-Godwin, J.M., Rhoades, R.E., Maciejewski, S., et al. (2009). Вирусная персистенция и хроническая иммунопатология в центральной нервной системе взрослых после заражения вирусом Коксаки в неонатальном периоде. Дж. Вирол. 83, 9356–9369. doi: 10.1128/ОВИ.02382-07

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Фрайштадт, М.С., Каплан Г. и Раканиелло В. Р. (1990). Гетерогенная экспрессия белков, связанных с рецептором полиовируса, в клетках и тканях человека. Мол. Клеточная биол. 10, 5700–5706. doi: 10.1128/mcb.10.11.5700

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Фуджи К., Судака Ю., Такасино А., Кобаяси К., Катаока К., Судзуки Т. и др. (2018). Аминокислотный остаток 145 энтеровируса 71 VP1 является ключевым остатком для его прикрепления к рецептору и устойчивости к нейтрализующим антителам во время инфекции яванских макаков. Дж. Вирол. 92:e00682-18. doi: 10.1128/ОВИ.00682-18

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Жиро П., Болье Ф., Оно С., Симидзу Н., Шазо Г. и Лина Б. (2001). Обнаружение энтеровирусных последовательностей из замороженных образцов спинного мозга японских пациентов с БАС. Неврология 56, 1777–1778. doi: 10.1212/wnl.56.12.1777

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Гото К., Санефудзи М., Кусухара К., Nishimura, Y., Shimizu, H., Kira, R., et al. (2009). Ромбенцефалит и вирус Коксаки А16. Аварийный. Заразить. Дис. 15, 1689–1691. дои: 10.3201/eid1510.0

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Greninger, A.L., Naccache, S.N., Messacar, K., Clayton, A., Yu, G., Somasekar, S., et al. (2015). Новая вспышка штамма энтеровируса D68, связанная со случаями острого вялого миелита в США (2012–2014 гг.): ретроспективное когортное исследование. Ланцет Заражение.Дис. 15, 671–682. дои: 10.1016/S1473-3099(15)70093-9

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Громейер М., Александр Л. и Виммер Э. (1996). Внутренняя замена сайта входа рибосомы устраняет нейровирулентность межродовых рекомбинантов полиовируса. Проц. Натл. акад. науч. США 93, 2370–2375. doi: 10.1073/pnas.93.6.2370

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Гу, Х., Вэй, З. З., Эспинера, А., Lee, J.H., Ji, X., Wei, L., et al. (2015). Фармакологически индуцированная гипотермия ослабляет черепно-мозговую травму у новорожденных крыс. Эксп. Нейрол. 267, 135–142. doi: 10.1016/j.expneurol.2015.02.029

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Гест С., Пилипенко Э., Шарма К., Чумаков К. и Роос Р. П. (2004). Молекулярные механизмы аттенуации штамма Sabin полиовируса типа 3. J. Virol. 78, 11097–11107. дои: 10.1128/jvi.78.20.11097-11107.2004

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Гутьеррес, А.Л., Денова-Окампо, М., Раканьелло, В.Р., и Дель Анхель, Р.М. (1997). Аттенуирующие мутации в 5′-нетранслируемой области полиовируса изменяют его взаимодействие с белком, связывающим полипиримидиновый тракт. Дж. Вирол. 71, 3826–3833. doi: 10.1128/jvi.71.5.3826-3833.1997

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Хан, Дж., Ма, X.J., Wan, J.F., Liu, Y.H., Han, Y.L., Chen, C., et al. (2010). Длительное сохранение специфических для EV71 нуклеотидов в образцах дыхательных путей и фекалий пациентов с болезнью рук-ног-рота после выздоровления. BMC Заражение. Дис. 10:178. дои: 10.1186/1471-2334-10-178

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Хасбун Р., Розенталь Н., Балада-Лласат Дж. М., Чанг Дж., Дафф С., Боззетт С. и др. (2017). Эпидемиология менингита и энцефалита в США, 2011-2014 гг. клин. Заразить. Дис. 65, 359–363. doi: 10.1093/cid/cix319

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Haseloff, R.F., Blasig, I.E., Bauer, H.C., and Bauer, H. (2005). В поисках астроцитарного фактора (факторов), модулирующего функции гематоэнцефалического барьера в эндотелиальных клетках капилляров головного мозга in vitro. Сотовый. Мол. Нейробиол. 25, 25–39. doi: 10.1007/s10571-004-1375-x

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Хайм, А., Brehm, C., Stille-Siegener, M., Muller, G., Hake, S., Kandolf, R., et al. (1995). Культивируемые миокардиальные фибробласты человека педиатрического происхождения: природный человеческий интерферон-альфа более эффективен, чем рекомбинантный интерферон-альфа 2а, в репликации вируса Коксаки В3 в состоянии носительства. Дж. Мол. Клетка. Кардиол. 27, 2199–2208. doi: 10.1016/s0022-2828(95)

    -x

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Хайм А., Кану А., Киршнер П., Саймон Т., Молл Г., Hofschneider, P.H., et al. (1992). Синергическое взаимодействие интерферона-бета и интерферона-гамма в инфицированных вирусом Коксаки В3 культурах фибробластов миокарда человека. Дж. Заразить. Дис. 166, 958–965. doi: 10.1093/infdis/166.5.985

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Хирата О., Исикава Н., Мидзогути Ю., Накамура К. и Кобаяши М. (2011). Случай неонатального менингоэнцефалита Коксаки B2, при котором серийные данные магнитно-резонансной томографии показывают развитие поражений. Нейропиатрия 42, 156–158. doi: 10.1055/s-0031-1285876

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Хиксон, А. М., Кларк, П., и Тайлер, К. Л. (2019). Современные циркулирующие штаммы энтеровируса D68 инфицируют и подвергаются ретроградному аксональному транспорту в двигательных нейронах спинного мозга независимо от сиаловой кислоты. Дж. Вирол. 93:e00578-19. doi: 10.1128/ОВИ.00578-19

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Хиксон, А.M., Yu, G., Leser, J.S., Yagi, S., Clarke, P., Chiu, C.Y., et al. (2017). Мышиная модель паралитического миелита, вызванного энтеровирусом D68. PLoS Патог. 13:e1006199. doi: 10.1371/journal.ppat.1006199

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Холланд, JJ (1961). Сродство к рецепторам как основные детерминанты тканевого тропизма энтеровирусов у человека. Вирусология 15, 312–326. дои: 10.1016/0042-6822(61)-4

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Холмс, К.W., Koo, S.S., Osman, H., Wilson, S., Xerry, J., Gallimore, C.I., et al. (2016). Преобладание энтеровируса B и эховируса 30 как причины вирусного менингита у населения Великобритании. Дж. Клин. Вирол. 81, 90–93. doi: 10.1016/j.jcv.2016.06.007

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Холм-Хансен, К.С., Мидгли, С.Е., и Фишер, Т.К. (2016). Глобальное появление энтеровируса D68: систематический обзор. Ланцет Заражение. Дис. 16, е64–е75.doi: 10.1016/S1473-3099(15)00543-5

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Хсу, Н.Ю., Ильницкая, О., Белов, Г., Сантиана, М., Чен, Ю.Х., Такворян, П.М., и соавт. (2010). Вирусная реорганизация секреторного пути генерирует отдельные органеллы для репликации РНК. Сотовый 141, 799–811. doi: 10.1016/j.cell.2010.03.050

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Хуан, С.С., Лю, С.С., Чанг, Ю.С., Chen, C.Y., Wang, S.T., и Yeh, T.F. (1999). Неврологические осложнения у детей с энтеровирусной инфекцией 71. Н. англ. Дж. Мед. 341, 936–942. doi: 10.1056/nejm1993411302

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Huang, H.I., Lin, J.Y., Chen, H.H., Yeh, S.B., Kuo, R.L., Weng, K.F., et al. (2014). Энтеровирус 71 инфицирует нервные клетки-предшественники головного мозга. Вирусология 468–470, 592–600. doi: 10.1016/j.virol.2014.09.017

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Хуанг В., Ван Г., Чжугэ Дж., Нолан С. М., Димитрова Н. и Фэллон Дж. Т. (2015). Анализ последовательности всего генома показывает, что изоляты энтеровируса D68 во время вспышки в США в 2014 году в основном принадлежат к новой кладе. наук. Реп. 5:15223. дои: 10.1038/srep15223

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Хуан Ю., Чжоу Ю., Лу Х., Ян Х., Фэн К., Дай, Ю. и др. (2015). Характеристика тяжелой болезни рук, ящура и рта в Шэньчжэне, Китай, 2009–2013 гг. J. Med. Вирол. 87, 1471–1479. doi: 10.1002/jmv.24200

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ида-Хосонума М., Ивасаки Т., Йошикава Т., Нагата Н., Сато Ю., Сата Т. и др. (2005). Реакция альфа/бета-интерферона контролирует тропизм тканей и патогенность полиовируса. Дж. Вирол. 79, 4460–4469. doi: 10.1128/jvi.79.7.4460-4469.2005

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ифи, Э., Рассел, М.А., Даял, С., Лите, П., Себастьяни, Г., Ниги, Л., и соавт. (2018). Неожиданное субклеточное распределение специфической изоформы рецептора Коксаки и аденовируса, CAR-SIV, в бета-клетках поджелудочной железы человека. Диабетология 61, 2344–2355. doi: 10.1007/s00125-018-4704-1

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Джорба, Дж., Кампаньоли, Р., Де, Л., и Кью, О. (2008). Калибровка нескольких молекулярных часов полиовируса, охватывающих расширенный эволюционный диапазон. Дж. Вирол. 82, 4429–4440. doi: 10.1128/ОВИ.02354-07

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Жюльен Дж., Лепарк-Гоффар И., Лина Б., Фукс Ф., Форей С., Янатова И. и другие. (1999). Постполиосиндром: в патогенезе участвует персистенция полиовируса. Дж. Нейрол. 246, 472–476. дои: 10.1007/s004150050386

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Као, С.Дж., Ян, Ф.Л., Хсу, Ю.Х., и Чен, Х.И. (2004). Механизм молниеносного отека легких, вызванного энтеровирусом 71. Клин. Заразить. Дис. 38, 1784–1788 гг. дои: 10.1086/421021

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Кавамура Н., Кохара М., Абэ С., Комацу Т., Таго К., Арита М. и др. (1989). Детерминанты в 5′-некодирующей области РНК полиовируса Сэбина 1, влияющие на фенотип аттенуации. Дж. Вирол. 63, 1302–1309. doi: 10.1128/jvi.63.3.1302-1309.1989

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Кемпф, Б. Дж., и Бартон, Д. Дж. (2015). Полиаденилирование РНК пикорнавируса с помощью 3D(pol), вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы. Вирус Рез. 206, 3–11. doi: 10.1016/j.virusres.2014.12.030

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Кью, О. М., Саттер, Р. В., Де Гурвиль, Э. М., Даудл, В. Р.и Палланш, Массачусетс (2005). Полиовирусы вакцинного происхождения и конечная стратегия глобальной ликвидации полиомиелита. год. Преподобный Микробиолог. 59, 587–635. doi: 10.1146/annurev.micro.58.030603.123625

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Хандакер Г.М., Зимброн Дж., Далман К., Льюис Г. и Джонс П.Б. (2012). Детская инфекция и взрослая шизофрения: метаанализ популяционных исследований. Шизофр. Рез. 139, 161–168.doi: 10.1016/j.schres.2012.05.023

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Khong, W.X., Yan, B., Yeo, H., Tan, E.L., Lee, J.J., Ng, J.K., et al. (2012). Штамм энтеровируса 71 (EV71), не адаптированный к мышам, проявляет нейротропизм, вызывая неврологические проявления в новой мышиной модели инфекции EV71. Дж. Вирол. 86, 2121–2131. doi: 10.1128/ОВИ.06103-11

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ким, К.С., Чепмен, Н.М., и Трейси, С. (2008). Репликация вируса Коксаки B3 в первичных клеточных культурах приводит к новым делециям вирусного генома. Дж. Вирол. 82, 2033–2037 гг. doi: 10.1128/jvi.01774-07

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ким К.С., Трейси С., Тапприч В., Бейли Дж., Ли С.К., Ким К. и др. (2005). 5’-концевые делеции встречаются у вируса Коксаки B3 во время репликации в сердце мышей и в культурах сердечных миоцитов и коррелируют с капсидированием вирусной РНК с отрицательной цепью. Дж. Вирол. 79, 7024–7041. doi: 10.1128/jvi.79.11.7024-7041.2005

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Kim-Hellmuth, S., Bechheim, M., Putz, B., Mohammadi, P., Nedelec, Y., Giangreco, N., et al. (2017). Генетические регуляторные эффекты, модифицированные иммунной активацией, способствуют ассоциации аутоиммунных заболеваний. Нац. коммун. 8:266. doi: 10.1038/s41467-017-00366-1

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Койке, С., Horie, H., Ise, I., Okitsu, A., Yoshida, M., Iizuka, N., et al. (1990). Белок рецептора полиовируса продуцируется как в мембраносвязанной, так и в секретируемой формах. EMBO J. 9, 3217–3224. doi: 10.1002/j.1460-2075.1990.tb07520.x

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Коскиниеми М., Раутонен Дж., Лехтокоски-Лехтиниеми Э. и Вахери А. (1991). Эпидемиология энцефалита у детей: обзор за 20 лет. Энн. Нейрол. 29, 492–497. дои: 10.1002/аналог.4102

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ла Моника, Н., и Раканьелло, В. Р. (1989). Различия в репликации аттенуированного и нейровирулентного полиовирусов в клеточной линии нейробластомы человека SH-SY5Y. Дж. Вирол. 63, 2357–2360. doi: 10.1128/jvi.63.5.2357-2360.1989

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ленц, К.М., и Нельсон, Л.Х. (2018). Микроглия и не только: врожденные иммунные клетки как регуляторы развития мозга и поведенческих функций. Фронт. Иммунол. 9:698. doi: 10.3389/fimmu.2018.00698

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Li, B., Yue, Y., Zhang, Y., Yuan, Z., Li, P., Song, N., et al. (2017). Новая детерминанта вирулентности энтеровируса 71 (EV71): 69-й остаток протеазы 3C модулирует патогенность. Фронт. Клетка. Заразить. микробиол. 7:26. doi: 10.3389/fcimb.2017.00026

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Лум, Л.C., Chua, K.B., Mcminn, P.C., Goh, A.Y., Muridan, R., Sarji, S.A., et al. (2002). Энцефаломиелит, ассоциированный с эховирусом 7. Дж. Клин. Вирол. 23, 153–160. doi: 10.1016/s1386-6532(01)00214-1

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Mao, Q., Hao, X., Hu, Y., Du, R., Lang, S., Bian, L., et al. (2018). Модель неонатальной мышиной инфекции центральной нервной системы, вызванной вирусом Коксаки B5. Аварийный. микробы заражают. 7:185. дои: 10.1038/с41426-018-0186-у

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Мао, К., Ван, Ю., Бянь, Л., Сюй, М. и Лян, З. (2016). Лицензирование вакцины EV-A71: первый шаг к мультивалентной вакцине против энтеровируса для борьбы с HFMD и другими тяжелыми заболеваниями. Аварийный. микробы заражают. 5:e75. doi: 10.1038/emi.2016.73

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Маррон, М. П., Раффель, Л. Дж., Гаршон, Х. Дж., Джейкоб, К. О., Серрано-Риос, М., Martinez Larrad, M.T., et al. (1997). Инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД) связан с полиморфизмом CTLA4 во многих этнических группах. Гул. Мол. Жене. 6, 1275–1282. doi: 10.1093/hmg/6.8.1275

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Маткович-Натан, О., Винтер, Д. Р., Гилади, А., Варгас Агилар, С., Спинрад, А., Саррацин, С., и соавт. (2016). Развитие микроглии следует поэтапной программе регулирования гомеостаза мозга. Наука 353:aad8670.doi: 10.1126/science.aad8670

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Мендельсон, С.Л., Виммер, Э., и Раканьелло, В.Р. (1989). Клеточный рецептор полиовируса: молекулярное клонирование, последовательность нуклеотидов и экспрессия нового члена суперсемейства иммуноглобулинов. Сотовый 56, 855–865. дои: 10.1016/0092-8674(89)-9

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Мессакар К., Астуриас Э. Дж., Хиксон А.M., Van Leer-Buter, C., Niesters, H.G.M., Tyler, K.L., et al. (2018). Энтеровирус D68 и острый вялый миелит — оценка доказательств причинно-следственной связи. Ланцет Заражение. Дис. 18, е239–е247. doi: 10.1016/S1473-3099(18)30094-X

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Мизутани, Т., Исидзака, А., и Нихей, К. (2016). Рецептор трансферрина 1 способствует проникновению полиовируса в эндотелиальные клетки капилляров головного мозга мыши. J. Biol. хим. 291, 2829–2836.doi: 10.1074/jbc.M115.6

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Muir, P., Nicholson, F., Sharief, M.K., Thompson, E.J., Cairns, N.J., Lantos, P., et al. (1995). Доказательства персистирующей энтеровирусной инфекции центральной нервной системы у больных паралитическим полиомиелитом в анамнезе. Энн. Н. Я. акад. науч. 753, 219–232. doi: 10.1111/j.1749-6632.1995.tb27548.x

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Нагата, Н., Ивасаки Т., Ами Ю., Сато Ю., Хатано И., Харашима А. и др. (2004). Модель полиомиелита через инфекцию слизистых оболочек у трансгенных мышей, несущих рецептор человеческого полиовируса, TgPVR21. Вирусология 321, 87–100. doi: 10.1016/j.virol.2003.12.008

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Нисимура Ю., Ли Х., Хафенштайн С., Катаока С., Вакита Т., Бергельсон Дж. М. и соавт. (2013). Связывание энтеровируса 71 с PSGL-1 на лейкоцитах: VP1-145 действует как молекулярный переключатель, контролирующий взаимодействие с рецептором. PLoS Патог. 9:e1003511. doi: 10.1371/journal.ppat.1003511

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Нисимура Ю., Симодзима М., Тано Ю., Миямура Т., Вакита Т. и Симидзу Х. (2009). Лиганд-1 гликопротеина P-селектина человека является функциональным рецептором для энтеровируса 71. Nat. Мед. 15, 794–797. doi: 10.1038/nm.1961

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Нисиоку Т., Мацумото Дж., Dohgu, S., Sumi, N., Miyao, K., Takata, F., et al. (2010). Фактор некроза опухоли-альфа опосредует дисфункцию гематоэнцефалического барьера, вызванную активированной микроглией в эндотелиальных клетках микрососудов головного мозга мыши. Дж. Фармакол. науч. 112, 251–254. doi: 10.1254/jphs.09292sc

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ока С., Мацуда Н., Тохяма К., Ода Т., Морикава М., Куге С. и др. (2004). Рецепторный (CD155)-зависимый эндоцитоз полиовируса и ретроградный аксональный транспорт эндосомы. Дж. Вирол. 78, 7186–7198. doi: 10.1128/jvi.78.13.7186-7198.2004

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ока С. и Номото А. (2001). Молекулярные основы нейровирулентности полиовируса. Дев. биол. 105, 51–58.

    Академия Google

    Ока, С., Сакаи, М., Бонерт, С., Игараси, Х., Дейнхардт, К., Скьяво, Г., и соавт. (2009). Рецептор-зависимый и -независимый аксональный ретроградный транспорт полиовируса в двигательных нейронах. Дж. Вирол. 83, 4995–5004. doi: 10.1128/ОВИ.02225-08

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Онг, К.С., Бадманатан, М., Деви, С., Леонг, К.Л., Кардоза, М.Дж., и Вонг, К.Т. (2008). Патологическая характеристика мышиной модели энцефаломиелита человека, вызванного энтеровирусом 71. Дж. Невропатол. Эксп. Нейрол. 67, 532–542. doi: 10.1097/NEN.0b013e31817713e7

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Пинкерт, С., Клингел, К., Линдиг, В., Дорнер, А., Зейххардт, Х., Спиллер, О.Б., и соавт. (2011). Коэволюция вирус-хозяин в устойчиво инфицированной вирусом Коксаки В3 клеточной линии кардиомиоцитов. Дж. Вирол. 85, 13409–13419. doi: 10.1128/ОВИ.00621-11

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Рамальо Э., Соуза И. мл., Бурланди Ф., Коста Э., Диас А., Серрано Р. и др. (2019). Идентификация и филогенетическая характеристика энтеровирусов человека, выделенных из случаев асептического менингита в Бразилии, 2013-2017 гг. Вирусы 11:E690. дои: 10.3390/v11080690

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Рансохофф, Р. М., и Энгельхардт, Б. (2012). Анатомо-клеточные основы иммунного надзора в центральной нервной системе. Нац. Преподобный Иммунол. 12, 623–635. doi: 10.1038/nri3265

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Рантакаллио, П., Джонс, П., Моринг, Дж., и фон Вендт, Л. (1997). Связь между инфекциями центральной нервной системы в детстве и шизофренией во взрослом возрасте и другими психозами: 28-летнее наблюдение. Междунар. Дж. Эпидемиол. 26, 837–843. doi: 10.1093/ije/26.4.837

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Рен, Р. Б., Мосс, Э. Г., и Раканьелло, В. Р. (1991). Идентификация двух детерминант, которые ослабляют вакцинородственный полиовирус 2 типа. Дж. Вирол. 65, 1377–1382. doi: 10.1128/jvi.65.3.1377-1382.1991

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Роудс, Р. Э., Табор-Годвин, Дж. М., Цуэн, Г.и Фойер, Р. (2011). Энтеровирусные инфекции центральной нервной системы. Вирусология 411, 288–305. doi: 10.1016/j.virol.2010.12.014

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ричардсон, С.Дж., и Морган, Н.Г. (2018). Энтеровирусные инфекции в патогенезе диабета 1 типа: новые идеи для терапевтического вмешательства. Курс. мнение Фармакол. 43, 11–19. doi: 10.1016/j.coph.2018.07.006

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Рубин, Л.L., Hall, D.E., Porter, S., Barbu, K., Cannon, C., Horner, H.C., et al. (1991). Модель клеточной культуры гематоэнцефалического барьера. J. Cell Biol. 115, 1725–1735 гг.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Ruller, C.M., Tabor-Godwin, J.M., Van Deren, D.A. Jr., Robinson, S.M., Maciejewski, S., Gluhm, S., et al. (2012). Истощение нервных стволовых клеток и дефекты развития ЦНС после энтеровирусной инфекции. утра. Дж. Патол. 180, 1107–1120. doi: 10.1016/j.ajpath.2011.11.016

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Сантелло, М., Тони, Н., и Вольтерра, А. (2019). Функция астроцитов от обработки информации до познания и когнитивных нарушений. Нац. Неврологи. 22, 154–166. doi: 10.1038/s41593-018-0325-8

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Сондерс, Н. Р., Дрейфус, Дж. Дж., Дзигилевска, К. М., Йоханссон, П. А., Хабгуд, М. Д., Моллгард, К., и соавт.(2014). Достоинства и недостатки исследований проницаемости гематоэнцефалического барьера: прогулка по 100-летней истории. Фронт. Неврологи. 8:404. doi: 10.3389/fnins.2014.00404

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Shen, W.C., Chiu, H.H., Chow, K.C., and Tsai, C.H. (1999). Результаты МРТ энтеровирусного энцефалоемелита: вспышка на Тайване. АДЖНР Ам. Дж. Нейрорадиол. 20, 1889–1895 гг.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Шиофи-Ходжине А.B., Oikarinen, S., Honkanen, H., Huhtala, H., Lehtonen, J.P., Briese, T., et al. (2018). Молекулярная эпидемиология энтеровирусов у детей раннего возраста с повышенным риском развития диабета 1 типа. PLoS One 13:e0201959. doi: 10.1371/journal.pone.0201959

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Стерн, А., Йех, М.Т., Зингер, Т., Смит, М., Райт, К., Линг, Г., и др. (2017). Эволюционный путь к вирулентности РНК-вируса. сотовый 169, 35–46.е19. doi: 10.1016/j.cell.2017.03.013

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Сунь Ю., Мяо З., Ян Дж., Гонг Л., Чен Ю., Чен Ю. и др. (2019). Серомолекулярная эпидемиология энтеровирус-ассоциированного энцефалита в провинции Чжэцзян, Китай, с 2014 по 2017 год. Int. Дж. Заразить. Дис. 79, 58–64. doi: 10.1016/j.ijid.2018.11.002

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Сувисаари, Дж., Мотемпс, Н., Хаукка, Дж., Хови, Т., и Лоннквист, Дж. (2003). Вирусные инфекции центральной нервной системы у детей и шизофрения у взрослых. утра. Журнал психиатрии 160, 1183–1185. doi: 10.1176/appi.ajp.160.6.1183

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Tabor-Godwin, J.M., Ruller, C.M., Bagalso, N., An, N., Pagarigan, R.R., Harkins, S., et al. (2010). Новая популяция миелоидных клеток, реагирующих на инфекцию вирусом Коксаки, способствует распространению вируса в ЦНС новорожденных. J. Neurosci. 30, 8676–8691. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1860-10.2010

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Там, П.Е., и Месснер, Р.П. (1999). Молекулярные механизмы персистенции вируса Коксаки при хронической воспалительной миопатии: вирусная РНК персистирует за счет образования двухцепочечного комплекса без связанных геномных мутаций или эволюции. Дж. Вирол. 73, 10113–10121. doi: 10.1128/jvi.73.12.10113-10121.1999

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Тан, К.В., Сэм, И. К., Ли, В. С., Вонг, Х. В., и Чан, Ю. Ф. (2017). Остатки VP1 вокруг пятикратной оси энтеровируса A71 опосредуют взаимодействие гепарансульфата. Вирусология 501, 79–87. doi: 10.1016/j.virol.2016.11.009

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Тан, С. Х., Онг, К. С., и Вонг, К. Т. (2014). Энтеровирус 71 может напрямую инфицировать ствол мозга через черепные нервы, и инфекция может быть ослаблена пассивной иммунизацией. Дж. Невропатол.Эксп. Нейрол. 73, 999–1008. doi: 10.1097/NEN.0000000000000122

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Таппарел, К., Зигрист, Ф., Петти, Т.Дж., и Кайзер, Л. (2013). Разнообразие пикорнавирусов и энтеровирусов с сопутствующими заболеваниями человека. Заразить. Жене. Эвол. 14, 282–293. doi: 10.1016/j.meegid.2012.10.016

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ту, И. Х., Йео, Х., Сешнс, О. М., Ян, Б., Либау, Э.A., Howe, J.L., et al. (2016). Инфицирование энтеровирусом 71 клеток NSC-34, подобных двигательным нейронам, происходит нелитически. наук. Респ. 6:36983. дои: 10.1038/srep36983

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Тсуенг, Г., Табор-Годвин, Дж. М., Гопал, А., Руллер, К. М., Делайн, С., Ан, Н., и соавт. (2011). Вирус Коксаки преимущественно реплицируется и вызывает цитопатические эффекты в недифференцированных нейральных клетках-предшественниках. Дж. Вирол. 85, 5718–5732.doi: 10.1128/ОВИ.02261-10

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ван дер Шаар, Х.М., Доробанту, К.М., Албулеску, Л., Стратинг, Дж., и Ван Куппевельд, Ф.Дж.М. (2016). Привлечение жира (al): пикорнавирусы узурпируют перенос липидов в местах контакта с мембраной для создания органелл репликации. Тенденции микробиол. 24, 535–546. doi: 10.1016/j.tim.2016.02.017

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Вербун-Мациолек, М.A., Groenendaal, F., Cowan, F., Govaert, P., Van Loon, A.M., and De Vries, L.S. (2006). Поражение белого вещества при неонатальном энтеровирусном менингоэнцефалите. Неврология 66, 1267–1269. doi: 10.1212/01.wnl.0000208429.69676.23

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Вассерстром, Р., Мамурян, А.С., Макгэри, К.Т., и Миллер, Г. (1992). Бульбарный полиомиелит: результаты МРТ с патологической корреляцией. АДЖНР Ам. Дж. Нейрорадиол. 13, 371–373.

    Академия Google

    Werk, D., Schubert, S., Lindig, V., Grunert, H.P., Zeichhardt, H., Erdmann, V.A., et al. (2005). Разработка эффективной стратегии РНК-интерференции против РНК-вируса с плюс-цепью: подавление вируса Коксаки B3 и родственного ему рецептора вируса коксаки-аденовируса. биол. хим. 386, 857–863.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Вессели, Р., Клингел, К., Ноултон, К.У., и Кандольф, Р. (2001). Кардиоселективная инфекция вирусом Коксаки B3 требует интактной передачи сигналов интерферона типа I: последствия для смертности и ранней репликации вируса. Тираж 103, 756–761. doi: 10.1161/01.cir.103.5.756

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Влодарчик А., Холтман И.Р., Крюгер М., Йогев Н., Бруттгер Дж., Хорооши Р. и соавт. (2017). Новое подмножество микроглии играет ключевую роль в миелиногенезе в развивающемся мозге. EMBO J. 36, 3292–3308. doi: 10.15252/embj.201696056

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Вудалл, Си Джей, Riding, M.H., Graham, D.I., and Clements, G.B. (1994). Последовательности, специфичные для энтеровирусов, обнаруженных в спинном мозге пациентов с заболеванием двигательных нейронов. BMJ 308, 1541–1543. doi: 10.1136/bmj.308.6943.1541

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ву, Т., Фан, К.П., Ван, В.Ю., и Юань, Т.М. (2014). Энтеровирусные инфекции связаны с поражением белого вещества головного мозга у новорожденных. J. Педиатр. Детское здоровье 50, 817–822. дои: 10.1111/jpc.12656

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Сюй, Р., и Кроуэлл, Р.Л. (1996). Экспрессия и распределение рецепторов коксакивируса B3 во время внутриутробного развития мышей Balb/c и их клеток головного мозга в культуре. Вирус Рез. 46, 157–170. doi: 10.1016/s0168-1702(96)01398-6

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Xu, W., Liu, C.F., Yan, L., Li, J.J., Wang, L.J., Qi, Y., et al.(2012). Распределение энтеровирусов у госпитализированных детей с кисту, ящуром и взаимосвязь между возбудителями и осложнениями со стороны нервной системы. Вирол. Дж. 9:8. дои: 10.1186/1743-422X-9-8

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ян, Дж. Дж., Ван, Дж. Р., Лю, К. С., Ян, Х. Б., и Су, И. Дж. (2000). Вспышка энтеровирусной инфекции 71 на Тайване в 1998 г.: всестороннее патологическое, вирусологическое и молекулярное исследование случая фульминантного энцефалита. Дж. Клин. Вирол. 17, 13–22. doi: 10.1016/s1386-6532(00)00067-6

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Янагия, А., Ока, С., Хашида, Н., Окамура, М., Тая, К., Камошита, Н., и соавт. (2003). Тканеспецифическая репликационная способность химерного полиовируса, который несет внутренний сайт посадки рибосомы вируса гепатита С в новой мышиной модели, трансгенной по рецептору полиовируса человека. Дж. Вирол. 77, 10479–10487. doi: 10.1128/jvi.77.19.10479-10487.2003

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Yang, K.D., Yang, M.Y., Li, C.C., Lin, S.F., Chong, M.C., Wang, C.L., et al. (2001). Измененные клеточные, но не гуморальные реакции у детей с осложненными инфекциями, вызванными энтеровирусом 71, на Тайване. Дж. Заразить. Дис. 183, 850–856. дои: 10.1086/319255

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ян, В. К., Терасаки, Т., Широки, К., Ока, С., Аоки Дж., Танабэ С. и др. (1997). Эффективная доставка циркулирующего полиовируса в центральную нервную систему независимо от рецептора полиовируса. Вирусология 229, 421–428. doi: 10.1006/viro.1997.8450

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ян, Ю., Салаяндиа, В.М., Томпсон, Дж.Ф., Ян, Л.Ю., Эстрада, Э.Ю., и Ян, Ю. (2015). Ослабление острого инсульта в мозге крыс миноциклином способствует ремоделированию гематоэнцефалического барьера и альтернативной активации микроглии/макрофагов во время выздоровления. Дж. Нейровоспаление 12:26. doi: 10.1186/s12974-015-0245-4

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Yao, P.P., Qian, L., Xia, Y., Xu, F., Yang, Z.N., Xie, R.H., et al. (2012). Неврологические расстройства, вызванные энтеровирусом 71, у молодых песчанок, Meriones unguiculatus : разработка и применение модели неврологического заболевания. PLoS One 7:e51996. doi: 10.1371/journal.pone.0051996

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Йе, М.T., Wang, S.W., Yu, C.K., Lin, K.H., Lei, H.Y., Su, I.J., et al. (2011). Один нуклеотид в стволовой петле II 5′-нетранслируемой области способствует вирулентности энтеровируса 71 у мышей. PLoS One 6:e27082. doi: 10.1371/journal.pone.0027082

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Yeung, M.L., Jia, L., Yip, C.C.Y., Chan, J.F.W., Teng, J.L.L., Chan, K.H., et al. (2018). Триптофанил-тРНК-синтетаза человека представляет собой фактор входа, индуцируемый гамма-интерфероном, для энтеровируса . Дж. Клин. Вкладывать деньги. 128, 5163–5177. дои: 10.1172/JCI99411

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Yu, J., Zhang, L., Ren, P., Zhong, T., Li, Z., Wang, Z., et al. (2015). Энтеровирус 71 опосредует остановку клеточного цикла в S-фазе посредством неструктурного белка 3D. Клеточный цикл 14, 425–436. дои: 10.4161/15384101.2014.980631

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Заини, З., и Макминн, П. (2012).Единственная мутация в капсидном белке VP1 (Q145E) штамма геногруппы C4 человеческого энтеровируса 71 приводит к мышино-вирулентному фенотипу. Дж. Генерал Вирол. 93, 1935–1940 гг. doi: 10.1099/vir.0.043893-0

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Золл, Дж., Хеус, Х.А., Ван Куппевельд, Ф.Дж., и Мелчерс, В.Дж. (2009). Структурно-функциональные отношения 3′-UTR энтеровируса. Вирус Рез. 139, 209–216. doi: 10.1016/j.virusres.2008.07.014

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Зонта, М., Angulo, M.C., Gobbo, S., Rosengarten, B., Hossmann, K.A., Pozzan, T., et al. (2003). Передача сигналов между нейронами и астроцитами занимает центральное место в динамическом контроле микроциркуляции головного мозга. Нац. Неврологи. 6, 43–50. дои: 10.1038/nn980

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Энтеровирусы и неврологические осложнения | Anales de Pediatría

    Эпидемические вспышки энтеровирусов

    Ежегодно во всем мире регистрируется более 200 000 новых случаев вирусного энцефалита, и энтеровирусы (ЭВ) являются основными возбудителями.Традиционно диагноз инфекции, вызванной ЭВ, такой как герпетическая ангина или болезнь рук, ящура (HFMD), был источником облегчения при обследовании детей с асептическим менингоэнцефалитом из-за в целом хорошего прогноза.

    Эта точка зрения изменилась после того, как несколько эпидемий ЭВ в разных частях мира показали, что у значительного числа пациентов развиваются неврологические проявления с далеко не незначительными смертностью и частотой осложнений. Энтеровирусы представляют собой одноцепочечные РНК-содержащие вирусы, принадлежащие к семейству Picornaviridae.Существует более ста серотипов, проявляющих различную степень нейротропизма, о чем свидетельствуют повреждения, вызванные полиомиелитом, который на данный момент ликвидирован в большинстве стран мира. Энтеровирусные инфекции, в том числе полиовирусные, в большинстве случаев протекают бессимптомно. Они распространяются фекально-оральным путем и воздушно-капельным путем. Существует два основных серотипа, которые могут вызывать неврологические осложнения и вызвали общественную тревогу в Испании в прошлом году: энтеровирус 71 (EV-71) типа A71 и энтеровирус D68 (EV-D68).

    Энтеровирус 71 был идентифицирован в 1969 г., и за четыре десятилетия он вызвал вспышки в Восточной Европе, Азии, Океании и США, что во всех случаях привело к значительной смертности. Достаточно сказать, что из 130 000 случаев заражения EV-71 на Тайване в 1998 г. 405 привели к тяжелым неврологическим осложнениям и 78 — к летальному исходу у детей, и что в период с 2008 по 2012 г. в Китае было диагностировано более семи миллионов случаев HFMD. , с 2457 случаями, закончившимися смертью.1 Есть причина, по которой EV-71 называют «полиомиелитом 21-го века.”

    Энтеровирус D68 является новым патогеном во всем мире. Впервые идентифицированный в 1962 г., заболеваемость респираторной инфекцией, вызванной EV-D68, в последние годы увеличилась, и этот вирус был связан со случаями острого вялого паралича в Соединенных Штатах и ​​Канаде.2 В то время как EV-71 в основном поражает детей в возрасте от 1 до 2 года (приблизительный диапазон от 3 месяцев до 5 лет)3. EV-D68 поражает детей старшего возраста и взрослых, которые во многих случаях страдают астмой.

    Неврологическое заболевание, связанное с энтеровирусом 71

    Существует четыре клинических стадии инфекции EV-71: 1) HFMD/герпетическая ангина, 2) поражение центральной нервной системы, 3) сердечно-легочная недостаточность и 4) выздоровление.Большинство случаев разрешается на стадии 1, некоторые переходят на стадию 2, лишь немногие переходят на стадию 3, и, если последние пациенты выживают, они могут страдать постоянными последствиями, которые соответствуют стадии 4. Типичным проявлением является стволовой энцефалит с миелитом или без него, или, в некоторых случаях, чистый миелит (острый вялый паралич). Помимо лихорадки, легкие формы стволового энцефалита могут сопровождаться сонливостью, миоклонусом и/или тремором. Атаксия, если она присутствует, бывает легкой и преходящей, как и при других острых постинфекционных атаксиях у детей.Рефлексы растяжения обычно гиперактивны. При среднетяжелых формах у больных отмечаются также слабость и проявления бульбарного поражения (дизартрия, дисфагия, гипопноэ) или других черепно-мозговых нервов (VI, VII), а при тяжелых формах заболевание проявляется сердечно-легочной недостаточностью, острым геморрагическим отеком легких неврологического генеза и/или миокардит. Учитывая быстрое прогрессирование последних форм и то, что большинство смертей происходит в течение первых 24 часов, крайне важно, чтобы энцефалит ствола головного мозга, вторичный по отношению к инфекции EV-71, был диагностирован на ранней стадии с последующим немедленным началом мониторинга и поддерживающей терапии.Важно, чтобы медицинские работники распознавали миклонические подергивания, поскольку они являются ранним признаком поражения ствола мозга.

    Нейровизуализационные тесты показывают поражение дорсальной области моста, продолговатого мозга, среднего мозга и зубчатых ядер с гиперинтенсивными очагами на Т2-взвешенных изображениях и изображениях FLAIR. Случаи вялого миелита проявляются гиперинтенсивностью в передних рогах спинного мозга. Наличие рестрикционных паттернов на диффузионно-взвешенных изображениях связано с тяжелыми формами заболевания и повышенным риском осложнений.

    В 2016 г. в Испании было зарегистрировано более 100 случаев энцефалита EV-71. Поскольку определение случая, как и следовало ожидать, довольно строгое (подтверждение вирусологическим тестированием и положительные результаты нейровизуализации, которые, по нашему опыту, могут быть малозаметными или даже отрицательными), вполне вероятно, что фактическое число случаев недооценено.

    Из 45 пациентов, которым был поставлен диагноз в нашей больнице в период с марта по июль 2016 г., все с ромбэнцефалитом пережили полное или почти полное выздоровление, двое из четырех с острым вялым параличом страдают монопарезом как осложнением, а пациент с фульминантным недостаточность ствола мозга и сердечные аномалии имеют тяжелые последствия.Только один пациент умер в автономном сообществе Каталония в сентябре 2016 г.

    Неврологическое заболевание, связанное с энтеровирусом D68

    Неврологическое заболевание, связанное с инфекцией, вызванной EV-D68, отличается и встречается реже (5 подтвержденных случаев с конца 2015 г. в Испании). Однако он широко освещался в средствах массовой информации из-за своей тяжести, сравнимой с полиомиелитом. Его проявления часто осложняют инфекции нижних дыхательных путей. Клиническая картина состоит из острого вялого паралича и аррефлексии.Нейровизуализация (рис. 1) выявляет продольно-распространенный миелит с преимущественным поражением передних рогов. Особенности поражения ромбовидного мозга неотличимы от таковых, вызванных EV-71. Электромиография может подтвердить повреждение двигательных нейронов через одну неделю после начала заболевания и признаки денервации через три-четыре недели. Прогноз очень плохой, с высокой смертностью и различной степенью вялого тетрапареза и вовлечением дыхательных мышц.

    Диагностика и лечение

    Ранняя диагностика имеет первостепенное значение.Глотку необходимо обследовать на наличие ВВ в течение одной недели с момента появления симптомов, а фекалии – через две недели или более. Результаты исследования спинномозговой жидкости являются аномальными только в пяти-двадцати процентах случаев. Быстрое обнаружение ЭВ может быть достигнуто с помощью ПЦР в реальном времени и серотипирования путем секвенирования 5’UTR-области вируса (VP1). Исследование спинномозговой жидкости может выявить умеренный плеоцитоз и повышенный уровень белка, или оно может быть нормальным. В летальных случаях вирусный антиген обнаруживают в нервных корешках, вегетативных ганглиях кишечника, ядрах ствола головного и спинного мозга.4 Известно, что клетки человека имеют рецепторы к EV-71. Связанные с хозяином факторы (полиморфизмы в генах интерлейкинов) или определенные серотипы, которые могут уклоняться от врожденного иммунитета, могут способствовать предрасположенности к тяжелому заболеванию.

    Специфического лечения ЭВ не существует. Хорошие результаты, достигнутые при применении плеконарила в клинических испытаниях у новорожденных, ждут повторения. Введение внутривенного иммуноглобулина может быть несколько полезным, так как способствует нейтрализации антител, ослаблению симпатической активности и уменьшению продукции цитокинов, но недавно опубликованное исследование не показало никакой эффективности высоких доз метилпреднизолона5, что согласуется с нашим собственным опытом.В случаях сердечной дисфункции милринон является препаратом выбора из-за его инотропного, сосудорасширяющего и противовоспалительного действия. Флуоксетин продемонстрировал активность против EV in vitro и применялся не по прямому назначению у некоторых наших пациентов без видимого эффекта (он также использовался для лечения энтеровирусного энцефалита у пациентов с гипогаммаглобулинемией, сцепленной с полом). В Китае завершилась фаза III клинических испытаний инактивированных цельновирусных вакцин, продемонстрировавшая, что вакцины эффективны против EV-71, но не обеспечивают перекрестной защиты от других генотипов.

    Выводы

    Опыт других стран показывает, что эпидемии ЭВ могут носить затяжной характер, и поэтому мы, как педиатры, должны сохранять бдительность в ближайшие месяцы и, возможно, годы. Нейровизуализационные тесты должны быть выполнены на ранней стадии у пациентов с острыми неврологическими симптомами и в экстренном порядке в случаях бульбарного паралича или острого вялого миелита. По закону необходимо сообщать обо всех случаях острого вялого паралича, и всегда необходимо оценивать потенциальное присутствие ЭВ. Пока вакцина недоступна, раннее выявление вспышек и выполнение гигиенических мер для прекращения распространения ЭВ являются ключевыми шагами по ограничению воздействия вспышек и развития тяжелых форм заболевания.В связи с этим крайне важны просветительские кампании по гигиеническим мерам не только в обществе, но и в сфере здравоохранения.

    %PDF-1.7 % 44 0 объект > эндообъект внешняя ссылка 44 85 0000000016 00000 н 0000002502 00000 н 0000002848 00000 н 0000002896 00000 н 0000002930 00000 н 0000003010 00000 н 0000003081 00000 н 0000003112 00000 н 0000003205 00000 н 0000003230 00000 н 0000003332 00000 н 0000003915 00000 н 0000004052 00000 н 0000004470 00000 н 0000004855 00000 н 0000004890 00000 н 0000005001 00000 н 0000005114 00000 н 0000005361 00000 н 0000005829 00000 н 0000006082 00000 н 0000006472 00000 н 0000007310 00000 н 0000007439 00000 н 0000007621 00000 н 0000008177 00000 н 0000008633 00000 н 0000008940 00000 н 0000008965 00000 н 0000009602 00000 н 0000009854 00000 н 0000010389 00000 н 0000011437 00000 н 0000012186 00000 н 0000013131 00000 н 0000014009 00000 н 0000014820 00000 н 0000015714 00000 н 0000016509 00000 н 0000019158 00000 н 0000019227 00000 н 0000019340 00000 н 0000052286 00000 н 0000052551 00000 н 0000053037 00000 н 0000078167 00000 н 0000099078 00000 н 0000134418 00000 н 0000134532 00000 н 0000134601 00000 н 0000134697 00000 н 0000140588 00000 н 0000140861 00000 н 0000141261 00000 н 0000141286 00000 н 0000141782 00000 н 0000142241 00000 н 0000142518 00000 н 0000142815 00000 н 0000159308 00000 н 0000159575 00000 н 0000160111 00000 н 0000178147 00000 н 0000178408 00000 н 0000178782 00000 н 0000178813 00000 н 0000178887 00000 н 0000180249 00000 н 0000180580 00000 н 0000180646 00000 н 0000180762 00000 н 0000189718 00000 н 0000189968 00000 н 00001 00000 н 00001 00000 н 00001

    00000 н 00001

    00000 н 00001

    00000 н 00001

    00000 н 0000194156 00000 н 0000196529 00000 н 0000224793 00000 н 0000303660 00000 н 0000304076 00000 н 0000001996 00000 н трейлер ]/предыдущая 349208>> startxref 0 %%EOF 128 0 объект >поток hb«b`c`g`9 ̀

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.