От чего вакцина бцж: This page cannot be found

Содержание

Туберкулезная вакцина БЦЖ: иммунологическая и клиническая эффективность у детей, рожденных от женщин с ВИЧ-инфекцией | Клевно

1. Аксенова ВА, Леви ДТ. Туберкулез у детей и подростков. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение 2012;(1):22–7. [Aksenova VA, Levi DT. Tuberculosis in Children and Adolescents. BIOpreparations. Prevention, Diagnosis, Trearment 2012; (1):22–7 (In Russ.)]

2. Клевно НИ, Аксенова ВА. Проблемы туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией. Первый Конгресс Национальной ассоциации фтизиатров. 18–20 октября 2012. СПб; 2012. С. 398–400. [Klevno NI, Aksenova VA. Problems of Tuberculosis in Children with HIV Infection. First Congress of the National Association of Phthisiologists. 18–20 October 2012. St. Petersburg; 2012. P. 398–400 (In Russ.)]

3. Revised BCG Vaccination Guidelines for Infants at Risk for HIV Infection. Wkly Epidemiol Rec. 2007;82(21):193–6.

4. BCG vaccines: WHO position paper — February 2018. Wkly Epidemiol Rec. 2018;93(8):73–96.

5. von Reyn CF, Clements CJ, Mann JM. Human Immunodeficiency Virus Infection and Routine Childhood Immunisation. Lancet 1987;2(8560):669–72.

6. Hesseling AC, Johnson LF, Jaspan H, Cotton MF, Whitelaw A, Schaaf HS, et al. Disseminated Bacille Calmette– Guérin Disease in HIV-Infected South African Infants. Bull World Health Organ. 2009;87(7):505–11. DOI: 10.2471/BLT.08.055657

7. Hesseling AC, Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Fine PE, Godfrey-Faussett P, Beyers N. The Risk of Disseminated Bacille Calmette-Guerin (BCG) Disease in HIV-infected Children. Vaccine 2007;25(1):14–8. DOI: 10.1016/j.vaccine.2006.07.020

8. Azzopardi P, Bennett CM, Graham SM, Duke T. Bacille Calmette-Guérin vaccine-related disease in HIV-infected children: a systematic review. Int J Tuberc Lung Dis. 2009;13(11):1331–44.

9. Приказ Минздрава России от 21.03.2003 № 109 (ред. от 05.06.2017) «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation of March 21, 2003 No. 109 (as Amended on 05.06.2017) «On the Improvement of Anti-tuberculosis Measures in the Russian Federation» (In Russ.)]

10. Приказ Минздравсоцразвития России от 11.01.2007 № 14 «О внесении изменений в приказ Минздрава России от 27 июня 2001 г. № 229 «О Национальном календаре профилактических прививок и календаре профилактических прививок по эпидемическим показаниям» и утверждении отчетной формы № 68 «Сведения о контингентах детей и взрослых, дополнительно иммунизированных против гепатита В, полиомиелита, гриппа, краснухи, и о движении вакцин для иммунизации» (вместе с «Инструкцией по заполнению отчетной формы № 68»). [Order of the Ministry of Health and Social Development of Russia from 11.01.2007 No. 14 «On Amendments to Order No. 229 of the Ministry of Health of the Russian Federation of June 27, 2001, «On the National Calendar of Prophylactic Vaccinations and the Calendar of Preventive Vaccinations for Epidemic Evidence», and Approval of Reporting Form No. 68 «Information on Contingents of Children and Adults Additionally Immunized against Hepatitis B, Poliomyelitis, Influenza, Rubella, and the Movement of Vaccines for Immunization» (together with the «Instruction for Completing the Report form No. 68») (In Russ.)]

11. Fine PEM, Carneiro IAM, Milstien JB, Clements CJ. Issues Relating to the Use of BCG in Immunization Programmes. A Discussion Document. WHO/V&B/99.23. Geneva: WHO; 1999. Available from: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/66120/WHO_V_B_99.23.pdf?sequence=1

12. Nuttall JJ, Eley BS. BCG Vaccination in HIV-Infected Children. Tuberc Res Treat. 2011;2011:712736. DOI: 10.1155/2011/712736

13. Hesseling AC, Rabie H, Marais BJ, Manders M, Lips M, Schaaf HS, et al. Bacilli Calmette- Guerin Vaccine-Induced Disease in HIV-Infected and HIV-Uninfected Children. Clin Infect Dis. 2006;42(4):548–58. DOI: 10.1086/499953

Иммунитет попутал. Названа прививка с необычными побочными эффектами

https://ria.ru/20210818/privivka-1746129943.html

Иммунитет попутал. Названа прививка с необычными побочными эффектами

Иммунитет попутал. Названа прививка с необычными побочными эффектами — РИА Новости, 03.09.2021

Иммунитет попутал. Названа прививка с необычными побочными эффектами

В самом начале пандемии появлялись сообщения о том, что в странах, где население массово привито противотуберкулезной вакциной, люди реже заболевают ковидом и… РИА Новости, 03.09.2021

2021-08-18T08:00

2021-08-18T08:00

2021-09-03T13:25

наука

туберкулез

вакцинация

прививки

сша

пенсильвания

санкт-петербургский государственный университет

воз

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e5/08/0b/1745365698_0:49:1306:784_1920x0_80_0_0_8ef3215ad5a0caf352bc9e168396e531.jpg

МОСКВА, 18 авг — РИА Новости, Альфия Еникеева. В самом начале пандемии появлялись сообщения о том, что в странах, где население массово привито противотуберкулезной вакциной, люди реже заболевают ковидом и меньше от него умирают. Позже информацию опровергли, однако недавно ученые выяснили: БЦЖ все-таки полезна при терапии от коронавируса, поскольку способствует снижению в крови уровня провоспалительных цитокинов — они часто становятся причиной так называемого цитокинового шторма. Это не первые данные о неожиданных побочных эффектах этой вакцины. Среди них — защита от лепры, некоторых видов рака и диабета. От чего еще помогает БЦЖ, разбиралось РИА Новости.Призрачная защитаВ марте 2020-го группа ученых из Нью-Йорка, проанализировав данные по заболеваемости ковидом в разных частях света, обнаружила: там, где детей массово прививают противотуберкулезной вакциной, эпидемия разворачивается медленнее, а смертность от болезни в несколько раз ниже. Исследователи выложили наблюдения в виде препринта на сайте medRxiv, где публикуют медицинские статьи, которые пока не прошли рецензирование и не появились в научном журнале. Уже через несколько недель похожую информацию опубликовали — тоже в виде препринта — эпидемиологи из Техасского университета (США). Собрали сведения о заболеваемости на тот момент в 178 странах, и по их подсчетам получилось: количество инфицированных на душу населения в государствах с обязательной вакцинацией от туберкулеза ниже примерно в десять раз, чем там, где БЦЖ больше не делают. При этом разница в количестве погибших от ковида — почти в 20 раз. По мнению ученых из СПбГУ, объясняется это тем, что прививка против туберкулеза в младенчестве способна серьезно повлиять на только на складывающийся иммунитет: «Раннее и продолжительное воздействие штамма вакцины на формирующуюся иммунную систему обеспечивает адъювантный эффект — усиливает иммунный ответ организма на различные, в том числе многие инфекционные антигены». Таким образом, страны, где до сих пор активно прививают от туберкулеза, должны были значительно меньше пострадать от нового коронавируса. Однако этого не произошло. В частности, Россию, где каждому новорожденному на третий день жизни делают БЦЖ, накрыло уже тремя волнами эпидемии. Статьи о защите от ковида, которую якобы дает противотуберкулезная прививка, подверглись серьезной критике научного сообщества. Последний гвоздь в крышку гроба гипотезы вбили ученые из Университета Пенсильвании (США). В апрельской статье в Nature они заявили: на ранних этапах пандемии разница в заболеваемости между странами, где делают и не делают БЦЖ, действительно была. Но теперь она полностью исчезла, и на распространение коронавирусной инфекции сейчас влияют антиковидные вакцины. Нет дыма без огняОднако предположения исследователей о неожиданном побочном эффекте противотуберкулезной вакцины возникли не на пустом месте.Во-первых, БЦЖ точно защищает от лепры (ее еще называют проказой). Дело в том, что эту болезнь, как и туберкулез, вызывают микобактерии, правда, другого рода: Mycobacterium leprae. Они и палочки Коха — возбудители туберкулеза — обладают сходными белками на поверхности клеток. Именно поэтому антитела, которые организм научился производить против туберкулезных палочек, реагируют на их родственниц и запускают иммунный ответ. Такое явление называют кросс-реактивностью. Во-вторых, еще в 2013-м датские, нидерландские и американские ученые обнаружили, что БЦЖ снижает детскую смертность вообще от всех причин в два-три раза. Тогда исследователи предположили: дело не в защите от туберкулеза, ведь младенцы им практически не болеют. Кроме того, от самой болезни вакцина как раз предохраняет не всегда. А значит, срабатывает неизвестный ранее механизм иммунологической памяти, благодаря которому БЦЖ тренирует врожденный иммунитет против огромного количества патогенов — неважно, вирусов, бактерий или грибков.Скорее всего, после встречи с ослабленной бычьей туберкулезной палочкой — именно она входит в состав вакцины — в организме остаются не только специфические Т- и В-лимфоциты, но и клетки врожденного иммунитета с измененным обменом веществ. Они генерируют больше сигнальных молекул, из-за чего происходят эпигенетические сдвиги: одни гены перестают работать, другие, наоборот, становятся активнее. Как следствие, меняется и набор выделяемых этими клетками веществ, что, в свою очередь, помогает иммунитету справляться не только со знакомыми, но и с неизвестными ему патогенами. Впрочем, научное сообщество к работам этой команды относится прохладно. Их публикации не раз критиковали за неточности методологии. Эксперты ВОЗ и вовсе заключили: дополнительные преимущества БЦЖ настолько малы, что их не стоит принимать в расчет. Кто, если не БЦЖТем не менее положительные побочные эффекты БЦЖ могут быть связаны не только с вакцинацией во младенчестве. Некоторые исследователи предлагают использовать этот препарат в терапии рассеянного склероза. Как показали испытания на пациентах, введение вакцины сразу после первых проявлений болезни значительно тормозит ее развитие. Инъекции БЦЖ помогают и против диабета первого типа. Главная проблема при этом аутоиммунном заболевании — разрушение поджелудочной железы, которая синтезирует инсулин. В результате из-за нехватки гормона глюкоза перестает поступать в клетки, а ее уровень в крови повышается. Поэтому медики вводят больным инсулин, однако такое лечение никак не влияет на саму поджелудочную железу — она продолжает деградировать. А вот инъекции БЦЖ, как выяснилось, эту проблему решают. Во-первых, приглушают аутоиммунную атаку организма на железу. Во-вторых, нормализуют глюкозный метаболизм лимфоцитов: глюкоза из плазмы крови начинает поступать в клетки, и ее концентрация в крови снижается. Кроме того, есть сразу несколько работ, показывающих эффективность БЦЖ в терапии рака мочевого пузыря, лейкемии, лимфомы и меланомы. При этих заболеваниях вакцина усиливает иммунный ответ и помогает организму вовремя распознать раковые клетки, которые маскируются под нормальные. Впрочем, эксперты Кокрейнского общества пока относятся к таким работам скептически и считают приведенные доказательства недостаточными. Палочка от ковидаИ вот совсем недавно появились данные, что БЦЖ все-таки может быть полезна в лечении ковида. В начале августа индийские ученые выдвинули гипотезу, что прививка снижает циркуляцию в крови пациентов провоспалительных цитокинов, которые вызывают цитокиновый шторм. При этом состоянии собственные лейкоциты больного, охотясь на зараженные клетки, разрушают ткань легкого и приводят к гипервоспалению, с которым организм не в силах справиться. В ходе эксперимента исследователи ввели БЦЖ 82 добровольцам в возрасте от 60 до 80 лет. Антител к коронавирусу у них не было. Еще 55 их ровесников вошли в контрольную группу. Через месяц после вакцинации уровень провоспалительных цитокинов в крови привитых оказался значительно ниже, чем у остальных. Кроме того, в их плазме уменьшилась концентрация хемокинов — цитокинов, стимулирующих миграцию лейкоцитов из крови в ткани.Основываясь на этих результатах, авторы работы предположили: вовремя проведенная вакцинация БЦЖ сможет предотвратить развитие гипериммунного ответа при коронавирусной инфекции, а значит, спасти многие жизни.

https://ria.ru/20200403/1569536977.html

https://ria.ru/20200330/1569372986.html

https://ria.ru/20210726/tuberkulez-1742850449.html

https://ria.ru/20210331/epidemiya-1603505952.html

сша

пенсильвания

россия

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2021

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e5/08/0b/1745365698_164:54:1253:871_1920x0_80_0_0_f9deb476273c46e15e926bd8fcd3c040.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

туберкулез, вакцинация, прививки, сша, пенсильвания, санкт-петербургский государственный университет, воз, здоровье, диабет, рак, биология, вакцины, россия, коронавирус covid-19, рассеянный склероз

МОСКВА, 18 авг — РИА Новости, Альфия Еникеева. В самом начале пандемии появлялись сообщения о том, что в странах, где население массово привито противотуберкулезной вакциной, люди реже заболевают ковидом и меньше от него умирают. Позже информацию опровергли, однако недавно ученые выяснили: БЦЖ все-таки полезна при терапии от коронавируса, поскольку способствует снижению в крови уровня провоспалительных цитокинов — они часто становятся причиной так называемого цитокинового шторма. Это не первые данные о неожиданных побочных эффектах этой вакцины. Среди них — защита от лепры, некоторых видов рака и диабета. От чего еще помогает БЦЖ, разбиралось РИА Новости.

Призрачная защита

В марте 2020-го группа ученых из Нью-Йорка, проанализировав данные по заболеваемости ковидом в разных частях света, обнаружила: там, где детей массово прививают противотуберкулезной вакциной, эпидемия разворачивается медленнее, а смертность от болезни в несколько раз ниже. Исследователи выложили наблюдения в виде препринта на сайте medRxiv, где публикуют медицинские статьи, которые пока не прошли рецензирование и не появились в научном журнале. Уже через несколько недель похожую информацию опубликовали — тоже в виде препринта — эпидемиологи из Техасского университета (США). Собрали сведения о заболеваемости на тот момент в 178 странах, и по их подсчетам получилось: количество инфицированных на душу населения в государствах с обязательной вакцинацией от туберкулеза ниже примерно в десять раз, чем там, где БЦЖ больше не делают. При этом разница в количестве погибших от ковида — почти в 20 раз. По мнению ученых из СПбГУ, объясняется это тем, что прививка против туберкулеза в младенчестве способна серьезно повлиять на только на складывающийся иммунитет: «Раннее и продолжительное воздействие штамма вакцины на формирующуюся иммунную систему обеспечивает адъювантный эффект — усиливает иммунный ответ организма на различные, в том числе многие инфекционные антигены». Таким образом, страны, где до сих пор активно прививают от туберкулеза, должны были значительно меньше пострадать от нового коронавируса. Однако этого не произошло. В частности, Россию, где каждому новорожденному на третий день жизни делают БЦЖ, накрыло уже тремя волнами эпидемии. Статьи о защите от ковида, которую якобы дает противотуберкулезная прививка, подверглись серьезной критике научного сообщества. Последний гвоздь в крышку гроба гипотезы вбили ученые из Университета Пенсильвании (США). В апрельской статье в Nature они заявили: на ранних этапах пандемии разница в заболеваемости между странами, где делают и не делают БЦЖ, действительно была. Но теперь она полностью исчезла, и на распространение коронавирусной инфекции сейчас влияют антиковидные вакцины. 3 апреля 2020, 13:31Распространение коронавирусаВрач оценил влияние прививки от туберкулеза на течение коронавируса

Нет дыма без огня

Однако предположения исследователей о неожиданном побочном эффекте противотуберкулезной вакцины возникли не на пустом месте.

Во-первых, БЦЖ точно защищает от лепры (ее еще называют проказой). Дело в том, что эту болезнь, как и туберкулез, вызывают микобактерии, правда, другого рода: Mycobacterium leprae. Они и палочки Коха — возбудители туберкулеза — обладают сходными белками на поверхности клеток. Именно поэтому антитела, которые организм научился производить против туберкулезных палочек, реагируют на их родственниц и запускают иммунный ответ. Такое явление называют кросс-реактивностью.

Во-вторых, еще в 2013-м датские, нидерландские и американские ученые обнаружили, что БЦЖ снижает детскую смертность вообще от всех причин в два-три раза. Тогда исследователи предположили: дело не в защите от туберкулеза, ведь младенцы им практически не болеют. Кроме того, от самой болезни вакцина как раз предохраняет не всегда. 30 марта 2020, 22:47Распространение коронавирусаНайдена связь между смертностью от коронавируса и популярной прививкой

А значит, срабатывает неизвестный ранее механизм иммунологической памяти, благодаря которому БЦЖ тренирует врожденный иммунитет против огромного количества патогенов — неважно, вирусов, бактерий или грибков.

Скорее всего, после встречи с ослабленной бычьей туберкулезной палочкой — именно она входит в состав вакцины — в организме остаются не только специфические Т- и В-лимфоциты, но и клетки врожденного иммунитета с измененным обменом веществ. Они генерируют больше сигнальных молекул, из-за чего происходят эпигенетические сдвиги: одни гены перестают работать, другие, наоборот, становятся активнее. Как следствие, меняется и набор выделяемых этими клетками веществ, что, в свою очередь, помогает иммунитету справляться не только со знакомыми, но и с неизвестными ему патогенами.

Впрочем, научное сообщество к работам этой команды относится прохладно. Их публикации не раз критиковали за неточности методологии. Эксперты ВОЗ и вовсе заключили: дополнительные преимущества БЦЖ настолько малы, что их не стоит принимать в расчет.

26 июля, 06:05

В России снизилась заболеваемость туберкулезом

Кто, если не БЦЖ

Тем не менее положительные побочные эффекты БЦЖ могут быть связаны не только с вакцинацией во младенчестве. Некоторые исследователи предлагают использовать этот препарат в терапии рассеянного склероза. Как показали испытания на пациентах, введение вакцины сразу после первых проявлений болезни значительно тормозит ее развитие. Инъекции БЦЖ помогают и против диабета первого типа. Главная проблема при этом аутоиммунном заболевании — разрушение поджелудочной железы, которая синтезирует инсулин. В результате из-за нехватки гормона глюкоза перестает поступать в клетки, а ее уровень в крови повышается. Поэтому медики вводят больным инсулин, однако такое лечение никак не влияет на саму поджелудочную железу — она продолжает деградировать.

А вот инъекции БЦЖ, как выяснилось, эту проблему решают. Во-первых, приглушают аутоиммунную атаку организма на железу. Во-вторых, нормализуют глюкозный метаболизм лимфоцитов: глюкоза из плазмы крови начинает поступать в клетки, и ее концентрация в крови снижается.

Кроме того, есть сразу несколько работ, показывающих эффективность БЦЖ в терапии рака мочевого пузыря, лейкемии, лимфомы и меланомы. При этих заболеваниях вакцина усиливает иммунный ответ и помогает организму вовремя распознать раковые клетки, которые маскируются под нормальные. Впрочем, эксперты Кокрейнского общества пока относятся к таким работам скептически и считают приведенные доказательства недостаточными. 31 марта, 08:00НаукаВыжили сильнейшие. Во что человека превратили смертельные эпидемии

Палочка от ковида

И вот совсем недавно появились данные, что БЦЖ все-таки может быть полезна в лечении ковида. В начале августа индийские ученые выдвинули гипотезу, что прививка снижает циркуляцию в крови пациентов провоспалительных цитокинов, которые вызывают цитокиновый шторм. При этом состоянии собственные лейкоциты больного, охотясь на зараженные клетки, разрушают ткань легкого и приводят к гипервоспалению, с которым организм не в силах справиться.

В ходе эксперимента исследователи ввели БЦЖ 82 добровольцам в возрасте от 60 до 80 лет. Антител к коронавирусу у них не было. Еще 55 их ровесников вошли в контрольную группу. Через месяц после вакцинации уровень провоспалительных цитокинов в крови привитых оказался значительно ниже, чем у остальных. Кроме того, в их плазме уменьшилась концентрация хемокинов — цитокинов, стимулирующих миграцию лейкоцитов из крови в ткани.

Основываясь на этих результатах, авторы работы предположили: вовремя проведенная вакцинация БЦЖ сможет предотвратить развитие гипериммунного ответа при коронавирусной инфекции, а значит, спасти многие жизни.

«США чрезвычайно обеспокоены новым способом иммунизации» – Мир – Коммерсантъ

В июле 1921 года в парижской больнице «Шарите» Альбер Кальмет и Камил Герен сделали новорожденным первые прививки от туберкулеза. Младенцев вакцинировали штаммом ослабленной коровьей туберкулезной палочки, которую потом назвали бацилла Кальмета—Герена, коротко BCG (по-русски — БЦЖ). Вот что мировая пресса писала о новой вакцине в первые годы ее распространения.

Le Figaro (Франция), 1925 год:

«Вчера заместитель директора Института Пастера, доктор Альбер Кальмет своим выступлением в Парижской медицинской академии произвел на слушателей самое глубокое впечатление. Он рассказал о результатах эксперимента по вакцинации новорожденных от туберкулеза…

Полученные данные оказались настолько удовлетворительными, насколько этого можно было ожидать. Господин Кальмет заявил, что ни один вакцинированный ребенок за три года не умер от туберкулеза…

Похоже, этот метод профилактики болезни среди детей можно считать безопасным, а его эффективность больше не вызывает сомнений» (из статьи «Великая работа Института Пастера: изобретена вакцина от туберкулеза» от 17 июня).


The Sunday Times (Австралия), 1926 год:

«98% взрослых европейцев заражены туберкулезом. Сопротивляется ли организм успешно, либо он становится жертвой болезни — во многом зависит от ненаучной случайности. Очевидно, решение проблемы в том, чтобы сделать людей невосприимчивыми к атакам вируса как можно раньше. В Институте Пастера нашли решение…

Банально называть это просто «важным». Весь мир с затаенным дыханием будет ждать дальнейших заявлений от создателей вакцины, которых без преувеличения можно провозгласить спасителями человечества» (из статьи «БЦЖ. Спасители человечества» от 21 февраля).


The Portville Review (CША), 1927 год:

«Власти США чрезвычайно обеспокоены новым способом иммунизации от «белой чумы». Сообщается, что внедрение микробов туберкулеза в организм, пусть даже ослабленных, сопряжено с опасностью.

Эксперты в здравоохранении утверждают, что предсказать, когда какой-либо штамм туберкулеза начнет вызывать опасные симптомы, просто невозможно…

Очевидно, что есть множество факторов, пока что неизвестных или не до конца изученных. Вероятно, придется провести гораздо больше исследований, прежде чем официально объявить, что искусственный иммунитет может заменить человеку каким-то образом сформировавшийся у него свой собственный»

(из статьи «В войне с «белой чумой» видна надежда» от 3 февраля).


The Highland Recorder (США), 1927 год:

«Наш читатель из Фрипорта, штат Техас, спрашивает: «Не могли бы вы сообщить, где мне получить препарат БЦЖ от туберкулеза?»

Никогда о нем не слышал, что неудивительно, учитывая сотни теорий, появляющихся каждый год в процессе борьбы с этим непобедимым врагом…

Впрочем, есть безусловно действенные способы противостоять туберкулезу: во-первых, пациент должен круглосуточно находиться на свежем воздухе. Если случай запущенный, необходимо оставаться все время в лежачем положении. В рамках разумного пациенту нужно питаться молоком, сливками, яйцами и жирным мясом…

У меня есть сосед 60 лет, больной туберкулезом уже 40 из них, практиковавший такую диету и режим годами. Сейчас он ходит на работу каждый день…

Я не виню своих пациентов за то, что они хотят пробовать новые способы лечения, ведь им говорят, что это не нанесет вреда ни их здоровью, ни их кошельку. Но некоторые воры способны грабить даже тяжелобольных» (из статьи доктора Джона Джозефа Гейнса «О вашем здоровье» от 21 октября).


Time (США), 1931 год:

«Полтора года назад 76 младенцев в Любеке (Германия.— “Ъ”) умерли после инъекции БЦЖ. На прошлой неделе трое врачей и медсестра предстали перед судом за непредумышленное убийство и преступную халатность…

Вакциной уже привито около 400 тыс. французских и 70 тыс. румынских детей. Комиссия Лиги Наций по гигиене объявила БЦЖ безвредной.

Но многие бактериологи продолжают настаивать на том, что живые микробы вызывают, а не предотвращают туберкулез…

В результате расследования 76 смертей в Любеке государственная комиссия постановила, что они произошли из-за «несоблюдения лабораторных мер предосторожности» при приготовлении вакцины»

(из статьи «Медицина: суд в Любеке» от 23 ноября).


Acton Gazette (Великобритания), 1933 год:

«Раньше людей лечили, только если они были больны, но сейчас каждый человек — потенциальный объект для лечения. Опасности, которые кроются в БЦЖ, вакцинации, тестах Шика (кожный тест для определения, болен ли человек дифтерией.— “Ъ”), не следует недооценивать. Родители должны оказать сопротивление тем, кто склоняет их к этим пагубным процедурам…

Официальные посягательства на личную свободу в вопросах здоровья угрожающе растут, они должны быть тщательным образом пересмотрены» (заявление доктора Чеса Форварда в заметке от 3 ноября).

ВОЗ не рекомендовала прививку БЦЖ как способ защиты от коронавируса :: Общество :: РБК

Фото: Leonardo Fernandez Viloria / Getty Images

У Всемирной организации здравоохранения нет никаких доказательств, что противотуберкулезная вакцина БЦЖ (бацилла Кальмета — Герена) защищает от заражения коронавирусом. Об этом говорится в научной записке ВОЗ.

«В настоящее время проводятся два клинических испытания, посвященных этому вопросу, и ВОЗ проведет оценку исследований, когда их результаты будут доступны», — говорится в сообщении организации.

В связи с этим ВОЗ посоветовала не прививаться вакциной БЦЖ в качестве профилактики от COVID-19. Этот препарат рекомендован в странах с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом.

В ВОЗ оценили угрозу повторного заражения переболевших COVID-19

Данные научных препринтов, в которых говорится о меньшей заболеваемости COVID-19 в странах, где проводится младенческая вакцинация БЦЖ, в ВОЗ назвали предвзятыми.

Вакцинация БЦЖ и COVID-19

Автор: LeonCaly et al.

Опубликовано: WHO 12.04.2020

Перевод: Лагерь Ирина, Фонд профилактики рака

Резюме

Нет никаких доказательств того, что вакцина БЦЖ (Bacillus Calmette—Guérin, BCG) защищает людей от заражения вирусом COVID-19. В настоящее время проводится два клинических исследования, связанные с данной проблемой, после их завершения результаты будут оценены ВОЗ. До получения результатов ВОЗ не рекомендует проводить вакцинацию БЦЖ в качестве профилактики COVID-19. Рекомендации по проведению вакцинации БЦЖ у новорожденных в странах и регионах высоким уровнем заболеваемости туберкулезом остаются в силе 1.

Экспериментальные данные, полученные в исследованиях, проводимых с участием животных и людей, свидетельствуют о том, что вакцина БЦЖ оказывает неспецифическое воздействие на иммунную систему. Данные эффекты недостаточно изучены, и их клиническая значимость неизвестна 2, 3

11 апреля 2020 г. ВОЗ провел аналитический обзор научных баз данных и и архивов клинических испытаний, используя английские, французские и китайские поисковые термины для COVID-19, коронавируса, SARS-CoV-2 и BCG.

В результате аналитического обзора были обнаружены три рукописи, размещенные в Интернете без предварительного рецензирования, в которых авторы сравнивали частоту случаев COVID-19 в зависимости от применения вакцины БЦЖ. В странах, в которых рутинно проводится вакцинация новорожденных, до настоящего времени зарегистрировано меньше случаев инфицирования COVID-19. Такие исследования могут оказаться недостоверными из-за различных факторов, включая национальные демографические различия и заболеваемость, охват тестированием для выявления COVID-19, а также степени распространения пандемии в каждой отдельной стране.

В обзоре также упоминаются два зарегистрированных клинических испытания, целью которых является изучение эффектов вакцинации БЦЖ, проведенной у медицинских работников, непосредственно участвующих в лечении пациентов с COVID-19.4,5.

Вакцинация БЦЖ предотвращает тяжелые формы туберкулеза у детей, и истощение запасов вакцины в отдельных странах может привести к тому, что новорожденные не будут вакцинированы, это может привести к росту заболеваемости и смертности от туберкулеза 6, 7, 8. В отсутствие доказательств эффективности вакцины ВОЗ не рекомендует использовать вакцинацию БЦЖ для профилактики COVID-19. ВОЗ продолжает рекомендовать вакцинацию новорожденных вакциной БЦЖ в странах и регионах с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом.

Ссылки
  1. BCG vaccines: WHO position paper – February 2018. Vaccins BCG: Note de synthèse de l’OMS – Février 2018. Wkly Epidemiol Rec. 2018;93(8):73–96. Published 2018 Feb 23.
  2. de Bree LCJ, Marijnissen RJ, Kel JM, et al. Bacillus Calmette-Guérin-Induced Trained Immunity Is Not Protective for Experimental Influenza A/Anhui/1/2013 (H7N9) Infection in Mice [published correction appears in Front Immunol. 2018 Oct 25;9:2471]. Front Immunol. 2018;9:869. Published 2018 Apr 30. doi:10.3389/fimmu.2018.00869.
  3. Arts RJW, Moorlag SJCFM, Novakovic B, et al. BCG Vaccination Protects against Experimental Viral Infection in Humans through the Induction of Cytokines Associated with Trained Immunity. Cell Host Microbe. 2018;23(1):89–100.e5. doi:10.1016/j.chom.2017.12.010.
  4. Reducing Health Care Workers Absenteeism in Covid-19 Pandemic Through BCG Vaccine (BCG-CORONA). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04328441.
  5. BCG Vaccination to Protect Healthcare Workers Against COVID-19 (BRACE). clinicaltrials.gov.
  6. Cernuschi T, Malvolti S, Nickels E, Friede M. Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccine: A global assessment of demand and supply balance. Vaccine. 2018 Jan 25; 36(4): 498–506. doi: 10.1016/j.vaccine.2017.12.010
  7. du Preez K, Seddon JA, Schaaf HS, Hesseling AC, Starke JR, Osman M, Lombard CJ, Solomons R. Global shortages of BCG vaccine and tuberculous meningitis in children. Lancet Glob Health. 2019 Jan;7(1):e28-e29. doi: 10.1016/S2214-109X(18)30474-1.
  8. Roy P, Vekemans J, Clark A, Sanderson C, Harris RC, White RG. Potential effect of age of BCG vaccination on global paediatric tuberculosis mortality: a modelling study. Lancet Glob Health. 2019 Dec;7(12):e1655-e1663. doi: 10.1016/S2214-109X(19)30444-9.

Работает ли БЦЖ: ученые спорят о способности вакцины от туберкулеза противостоять COVID-19

Многие специалисты отмечают, что в тех странах, где населению делали прививки БЦЖ, темпы распространения коронавируса значительно ниже, чем в государствах, где эта вакцина не применялась.

Несмотря на стремительное распространение коронавируса, число зараженных в России значительно отличается, например, от стран Европы. В американском издании New York Times отмечают, что Россия может быть надежна защищена от инфекции прививкой БЦЖ. Такое мнение не только у американских экспертов. Австралийские ученые пришли к выводу, что советская вакцина может расцениваться как защита от COVID-19. 

У российских медиков относительно таких выводов есть сомнения. На эту тему они высказываются осторожно, утверждая, что прежде чем установить связь между БЦЖ и реальной защитой от коронавируса, надо для начала провести множество исследований. Тему продолжит корреспондент телеканала «Санкт-Петербург» Артем Шарипов.

«Коронавирус стремительно распространяется по планете, но ученые выявили странную закономерность. В тех государствах, где гражданам делают вакцину БЦЖ от туберкулеза в обязательном порядке, вирус распространяется тяжелее и уносит меньше жизней. В России такую прививку делают. У каждого из нас на левой руке есть шрам от укола. Давно я не обращал на него внимания, и уж точно никогда не смотрел на него с трепетом и надеждой».

Вакцину БЦЖ изобрели французские ученные век назад. Повсеместно использовать ее начали после Второй мировой войны. А в 1962 году она стала обязательной для новорожденных Советского Союза. В наше время многие страны отказались от нее. В России такой вопрос не стоял. 

«К сожалению, у нас регистрируется ежегодно большой процент больных туберкулезом, и если вы посмотрите статистические данные, то смерть от туберкулеза далеко не на последнем месте. Кроме того, климатические условия проживания».

Климат в южной Европе такой, что туда напротив, ездят лечить туберкулез. Прививка не прижилась. В Испании ее делали короткий период. В Италии не делали никогда. Сейчас эти государства страдают от пандемии серьезней, чем, скажем, Япония и Тайланд, где население в несколько раз больше, а первые случаи болезни зафиксированы раньше. Это относится и к нашей стране. Связь не достоверна, но теоретически возможна. 

«Много домыслов, как одно увязать с другим, но то, что это может иметь определенные значения, наверное, может».

Прививка БЦЖ единственная эффективная. Она рекомендована Всемирной организацией здравоохранения. Вакцину разрабатывали от туберкулеза. И не от чего другого она, вроде бы, защищать не должна. 

«БЦЖ — это все-таки от туберкулеза, а это бактерия». 

Тем не менее, основания считать, что вакцина от туберкулеза помогает против вирусов, имеются. Ученные из Нидерландов смогли благодаря БЦЖ остановить желтую лихорадку. Эффект вирусологи называют тренированным иммунитетом. Оказывается, вакцина делает сильнее клетки макрофаги, которые находятся в слизистых и первыми встречают вирус. 

«Да, туберкулез — это бактериальная инфекция, и вырабатываются антитела, как и при вирусной. И идет активация врожденного иммунитета».

Останавливают ли натренированные клетки именно COVID-19? Докажут исследования. Пока говорить о тесной связи между БЦЖ и нынешней пандемией рано. Цифры могут быть сопряжены с другими факторами. 

«Например, модель устройства здравоохранения. Система санитарно-эпидемиологической помощи. Есть еще какие-то факторы, которые могут влиять на скорость распространения».

А возможно, есть какой-то фактор, который ученные пропустили и не учитывают в исследованиях. Сегодня все вирусологи более-менее сходятся лишь в одном: даже если прививка БЦЖ препятствует коронавирусу, то защищает прежде всего популяцию, а не индивидуума.

Подписывайтесь на нас в «Яндекс.Новостях», Instagram и «ВКонтакте».

Читайте нас в Telegram.

Фото и видео: телеканал «Санкт-Петербург»

Филиал «Медгамал» НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи

Вакцины БЦЖ и БЦЖ-М — эффективные средства для специфической профилактики туберкулеза путем активной иммунизации.

Вакцина БЦЖ предназначена для первичной вакцинации здоровых новорожденных детей на 3–7 день жизни, а также для ревакцинации детей в возрасте 7 и 14 лет, имеющих отрицательную реакцию на пробу Манту с 2 ТЕ ППД-Л.

Вакцина БЦЖ-М необходима для щадящей вакцинации новорожденных с отягощенным постнатальным периодом (недоношенность, гнойно-септическая инфекция, перинатальная энцефалопатия и др.).

Обе вакцины представляют собой живые микобактерии вакцинного штамма БЦЖ-1, лиофилизированные в 1,5% растворе глутамината натрия. Размножаясь в организме привитого ребёнка, эти бактерии приводят к развитию длительного и устойчивого иммунитета к туберкулезу.

Инструкции  

БЦЖ

БЦЖ-М

— Прививка от туберкулеза — зачем она нужна?

— Прививка от туберкулеза необходима для защиты новорожденного от опасного инфекционного заболевания — туберкулеза, и его профилактики. Данная вакцина не защищает ребенка от инфицирования микобактериями, но облегчает течение инфекции, профилактируя менингит и диссеминированную форму заболевания, которые часто оканчиваются смертью малыша.

В связи с не радужными эпидемиологическими данными, многих интересует вопрос — а для чего же эта прививка от туберкулеза? Дело в том, что опасность первичного инфицирования микобактериями детей в возрасте до 5 лет заключается в несовершенстве их иммунной системы, которая реагирует очень бурно. в итоге первичный контакт ребенка с микобактериями может привести к формированию менингита или генерализованной формы туберкулеза, которые очень тяжело протекают, и практически всегда приводят к смерти детей. Именно для профилактики такого тяжелого течения болезни у детей и ставится прививка уже в первые дни жизни новорожденного. Произвести иммунизацию необходимо как можно раньше, поскольку распространенность микобактерий в нашей стране очень высока. в дальнейшем вакцинация от туберкулеза помогает организму ребенка справляться с попавшими микобактериями, эффективно нейтрализуя их и предотвращая развитие болезни легких.

— Почему сделаны два вида вакцин БЦЖ и БЦЖ-М и чем они отличаются?

— Вакцина БЦЖ используется для вакцинации обычных здоровых младенцев, с нормальным весом, доношенных. А вакцина БЦЖ–м содержит микроорганизмы в более низкой концентрации, которая меньше ровно наполовину, по сравнению с БЦЖ. Данная щадящая вакцина БЦЖ–м необходима и используется для прививания детей, имеющих недостаток массы, анемию, ослабленных или же недоношенных. То есть при наличии физиологических противопоказаний для вакцинации БЦЖ, когда ребенок просто не сможет справиться с дозой антигенов, для создания защиты новорожденному от туберкулеза применяется щадящая вакцина — БЦЖ–м.

— Что такое реакция Манту?

— Проба на проверку туберкулеза называется пробой или реакцией Манту. Проба Манту не является прививкой, поскольку в ходе данной манипуляции не вводится иммунобиологический препарат, вызывающий развитие иммунитета к инфекции, эта реакция нужна для оценки напряженности иммунитета по отношению к туберкулезу. Именно эта реакция используется для ранней диагностики данного заболевания у детей, вместо флюорографии.

— Не будет ли лучше применять импортные вакцины БЦЖ?

— На сегодняшний день для иммунизации детей от туберкулеза используются только унифицированные и стандартизированные вакцинные препараты, которые абсолютно одинаковы во всех странах мира. Именно поэтому не существует никакой разницы между вакцинами от туберкулеза, произведенными в России, или за рубежом.

Информация для специалистов  

Информация о БЦЖ

Часто задаваемые вопросы о вакцине БЦЖ от туберкулеза (ТБ)

Насколько хорошо действует вакцина?

Вакцина БЦЖ содержит ослабленный штамм туберкулезных бактерий, которые укрепляют иммунитет и побуждают организм бороться с туберкулезом, если он инфицирован им, не вызывая самого туберкулеза.

Вакцинация БЦЖ младенцев и детей раннего возраста обеспечивает постоянную защиту (до 80%) от тяжелых форм детского туберкулеза, таких как туберкулезный менингит. Он может быть менее эффективным против туберкулеза легких у взрослых.

Защита от вакцины БЦЖ может длиться до 15 лет.

Почему ТБ по-прежнему является проблемой?

Была надежда, что с изобретением вакцины БЦЖ и лекарств против туберкулеза можно будет искоренить туберкулез так же, как искоренить оспу.

Это оказалось трудным, потому что:

  • большая часть первоначального улучшения показателей заболеваемости туберкулезом в более развитых странах была связана с улучшением жилищных условий, питания и доступа к лечению, но эти проблемы все еще присутствуют во многих странах, которые менее развитые
  • Несколько штаммов бактерий ТБ выработали устойчивость к одному или нескольким противотуберкулезным препаратам, что затрудняет их лечение
  • Вакцинация БЦЖ эффективна против тяжелых форм заболевания, таких как туберкулезный менингит у детей, но это не так эффективен против ТБ, поражающего легкие у взрослых, поэтому влияние вакцинации БЦЖ на распространение ТБ ограничено. иммунная система, повышая вероятность развития туберкулеза и других инфекций
  • Быстрый рост числа международных поездок способствовал распространению инфекции

Насколько распространен туберкулез в Великобритании?

ТБ не очень распространены в Великобритании.В 1950-х годах в Великобритании ежегодно регистрировалось более 50 000 новых случаев туберкулеза. Сегодня это число сократилось до чуть более 5000 новых случаев в год.

Заболеваемость туберкулезом выше в некоторых сообществах людей, не родившихся в Великобритании. Во многом это связано с их связями с регионами мира, где высок уровень заболеваемости туберкулезом.

Заразен ли туберкулез?

Да. ТБ передается от человека к человеку через крошечные капельки, которые выбрасываются в воздух, когда больной туберкулезом кашляет или чихает, а кто-то другой вдыхает эти капли.

Но туберкулезом не так легко заразиться, как корью, простудой или гриппом. Обычно вам нужно провести долгое время в тесном контакте с инфицированным человеком (с туберкулезом в легких или горле), прежде чем вы заразитесь туберкулезом.

Например, туберкулезом обычно заражаются члены семьи или друзья, живущие в одном доме.

ТБ нельзя передать через прикосновение или совместное использование столовых приборов, постельного белья или одежды.

Узнайте, как вы заразитесь туберкулезом

Как узнать, нужна ли моему ребенку вакцинация БЦЖ?

Ваша акушерка, патронажная сестра, практикующая медсестра или терапевт могут сказать вам, рекомендуется ли вашему ребенку вакцинация БЦЖ.

Брошюра NHS: ТБ, БЦЖ и ваш ребенок (PDF, 191 КБ) содержит дополнительную информацию.

У меня аллергия. Может ли что-нибудь в вакцине БЦЖ вызвать эту аллергию?

№. Вакцина БЦЖ безопасна для:

  • людей с аллергией на латекс (разновидность резины)
  • людей с аллергией на пенициллин
  • людей с аллергией на молочные продукты, яйца или орехи

Но если у вас есть какие-либо проблемы, поговорите с акушеркой, патронажной сестрой, терапевтом или медсестрой, прежде чем проводить вакцинацию.

Содержит ли вакцина БЦЖ продукты крови или материалы животного происхождения?

Нет. В вакцине нет продуктов крови. Все сырье, используемое для изготовления вакцины, неживотного происхождения.

Прочтите брошюру с информацией для пациентов о вакцине БЦЖ AJV (PDF, 272kb)

Я живу с человеком с ослабленной иммунной системой. Если мне сделают вакцину, есть ли риск заразить их?

Вакцина БЦЖ не вызывает туберкулеза.Если вы живете с человеком с ослабленной иммунной системой, вы не можете заразиться туберкулезом в результате вакцинации.

Почему мы больше не вакцинируем подростков БЦЖ в школе?

BCG больше не предлагается детям в средних школах Великобритании. В 2005 году она была заменена целевой программой для младенцев, детей и молодых людей из группы повышенного риска туберкулеза.

Это потому, что заболеваемость туберкулезом в этой стране очень низкая среди населения в целом.

ТБ трудно заразиться, потому что для этого требуется тесный контакт с инфицированным человеком (например, совместное проживание).

Узнайте, кому следует сделать прививку БЦЖ

После укола БЦЖ моему ребенку не осталось шрамов или волдырей. Это сработало?

Вздутие волдыря появляется у большинства людей, вакцинированных БЦЖ, но не у всех.

Если у вашего ребенка не было этой реакции на вакцину, это не значит, что он не ответил на нее. Повторная вакцинация БЦЖ не требуется.

Является ли рекомбинантная вакцина БЦЖ ответом на COVID-19?

Cell Immunol.2020 окт; 356. Пересмотрено 13 июля 2020 г .; Принято 2020 24 июля.

Copyright © 2020 Elsevier Inc. Все права защищены.

С января 2020 года компания Elsevier создала ресурсный центр COVID-19 с бесплатной информацией на английском и китайском языках о новом коронавирусе COVID-19.Ресурсный центр COVID-19 размещен на сайте публичных новостей и информации компании Elsevier Connect. Elsevier настоящим разрешает сделать все свои исследования, связанные с COVID-19, которые доступны в ресурсном центре COVID-19, включая этот исследовательский контент, немедленно в PubMed Central и других финансируемых государством репозиториях, таких как база данных COVID ВОЗ с правами на неограниченное исследование, повторное использование и анализ в любой форме и любыми средствами с указанием первоисточника.Эти разрешения предоставляются Elsevier бесплатно до тех пор, пока ресурсный центр COVID-19 остается активным.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Реферат

Mycobacterium bovis БЦЖ, живая аттенуированная противотуберкулезная вакцина, обеспечивает защиту от диссеминированного туберкулеза у детей. БЦЖ проявляет гетерологичные защитные эффекты против неродственных инфекций и снижает младенческую смертность из-за немикобактериальных инфекций. Недавние сообщения предполагают, что вакцинация БЦЖ может оказывать защитное действие против COVID-19, однако маловероятно, что вакцина БЦЖ в ее нынешней форме может обеспечить полную защиту от инфекции SARS-CoV-2 из-за отсутствия специфического иммунитета.Тем не менее рекомбинантные штаммы БЦЖ, экспрессирующие антигены SARS-CoV-2, могут обеспечивать защиту от COVID-19 за счет активации врожденного, а также специфического адаптивного иммунного ответа. Дополнительные подтвержденные данные о безопасности БЦЖ для людей, ее адъювантная активность и низкая стоимость производства делают ее лидером в разработке вакцины, призванной остановить эту пандемию. В этом обзоре мы обсуждаем гетерологичные эффекты БЦЖ, индукцию тренированного иммунитета и ее значение для разработки потенциальной вакцины против пандемии COVID-19.

Ключевые слова: SARS-CoV-2, COVID-19, БЦЖ, Тренированный иммунитет, Вакцина

1. Введение

Первые сообщения о загадочной пневмонии, вызванной патогеном неизвестного происхождения, поступили в городе Ухань в Китае в конце декабря 2019. Возбудитель позже был идентифицирован как Коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), а вызванное заболевание было названо COVID-19 [1] . Вспышка болезни, начавшаяся в Китае, в настоящее время распространилась на 210 стран и территорий по всему миру, и по состоянию на 13 июля 2020 г. во всем мире зарегистрировано в общей сложности 12768307 случаев заболевания и 566654 смертельных случая (https: // covid19.who.int/). До COVID-19 человеческие коронавирусы (CoV) вызвали еще две эпидемии за последние два десятилетия: SARS в 2002/2003 году и ближневосточный респираторный синдром (MERS) в 2012 году. Инфекционность SARS CoV-2, по-видимому, выше, чем у SARS-CoV и MERS-CoV, возбудители SARS и MERS соответственно, как бессимптомные люди, инфицированные SARS-CoV-2, могут передавать вирус здоровому населению. С другой стороны, коэффициент летальности (CFR) от COVID-19 выше, чем от сезонного гриппа, но ниже, чем от SARS и MERS [2] .У пациентов с COVID-19 наблюдаются общие симптомы, такие как лихорадка, сухой кашель, усталость, головная боль, диарея и пневмония, тогда как острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) наблюдается в тяжелых случаях [3] .

SARS-CoV-2, вероятно, произошел от летучих мышей и амплифицировался в промежуточном хозяине, прежде чем достигнуть человека [4] . Как и другие CoV человека, SARS-CoV-2 представляет собой оболочечный бета-коронавирус с положительной смысловой одноцепочечной РНК в качестве генома [5] , [6] .SARSCoV-2 имеет размер 29,9 kb [7] , тогда как SARS-CoV имеет 27,9 kb, а MERS-CoV имеет большой геном 30,1 kb [8] . Геном SARS-CoV-2 содержит 5′-кэппинг и 3′-поли (A) хвост, что позволяет экспрессировать вирусную репликазу, кодируемую почти двумя третями генома. Остальная часть генома кодирует структурные и вспомогательные белки [4] , [9] . Всего в SARS-CoV-2 [9] присутствуют четыре структурных белка, такие как белки шипа (S), мембраны (M), оболочки (E) и нуклеокапсида (N).S-белок, слитый белок класса I, экспрессируется на поверхности вируса и опосредует прикрепление, слияние и проникновение вируса в клетку-хозяина путем связывания с ангиотензин-превращающим ферментом 2 (ACE2) в качестве его рецептора [9] , [ 10] , [11] . Белок S состоит из двух функциональных субъединиц: S1 для связывания рецептора хозяина и S2, ответственного за слияние мембраны вируса и клетки-хозяина [10] ( ). Недавно Альба и др. Предсказали В- и Т-клеточные эпитопы антигенов SARS-CoV-2, используя биоинформатический подход, и обнаружили, что S-белок является наиболее несимметричным антигеном, не имеющим максимального количества В- и Т-клеточных эпитопов [12] .Иммуногенность S-белка делает его наиболее привлекательной мишенью для вакцины против инфекции SARS-CoV-2, и многие группы работают над разработкой вакцины на основе S-белка.

SARS-CoV-2 и его взаимодействие с клеткой-хозяином. SARS-CoV-2 — это бета-коронавирус в оболочке с одноцепочечной РНК с положительным смыслом в качестве генома. (A) Схематическое изображение вириона, который имеет четыре основных структурных белка: белок Spike (S), белок мембраны (M), белок оболочки (E) и белок Nucleocapsid (N).(B) Он изображает взаимодействие спайкового белка SARS-CoV-2 с ангиотензинпревращающим ферментом -2 (ACE-2) клетки-хозяина. Белок S имеет два компонента: i) S1, который присоединяется к ACE-2 клетки-хозяина, и ii) S2, который опосредует слияние мембраны клетки-хозяина и вирусной мембраны, приводящее к эндоцитозу вирусной частицы клеткой-хозяином.

На сегодняшний день не существует одобренного лечения или вакцины для борьбы с COVID-19, и исследователи во всем мире спешат со временем, чтобы разработать новые терапевтические агенты, а также вакцину против инфекции SARS-CoV-2.Несколько вакцин-кандидатов, включая РНК, ДНК, субъединичную вакцину, нацеленную на спайковый белок «S», аттенуированные штаммы вируса и инактивированные вирусные частицы; находятся в стадии разработки [5] .

2. Гетерологические эффекты вакцинации БЦЖ: значение для смертности, связанной с COVID-19

Вакцина против туберкулеза вековой давности БЦЖ, живой аттенуированный штамм Mycobacterium bovis , является наиболее широко используемой в мире вакциной, которая защищает от диссеминированного туберкулеза. у детей, включая милиарный туберкулез и туберкулезный менингит, однако у взрослых эффективность БЦЖ против легочного туберкулеза ограничена [13] .Кроме того, БЦЖ обладает нецелевым защитным действием против нескольких немикобактериальных инфекций [14] , и во многих исследованиях сообщается о снижении младенческой смертности, опосредованной БЦЖ, из-за инфекции, не связанной с туберкулезом [15] . В 1927 году шведский врач Карл Нэслунд сообщил о трехкратном снижении смертности среди младенцев, вакцинированных БЦЖ, по сравнению с непривитыми младенцами в течение первого года их жизни [16] . Кроме того, вакцинация БЦЖ была связана с более низкой детской смертностью от малярии в Гвинее-Бисау [17] .Благоприятные эффекты БЦЖ у младенцев были подтверждены во многих рандомизированных контрольных исследованиях (РКИ) и могут быть связаны с защитой от респираторных инфекций и неонатального сепсиса [18] , [19] . В другом исследовании случай-контроль, проведенном в Гвинее-Бисау, сообщалось о снижении заболеваемости острой инфекцией нижних дыхательных путей (ALRI), вызываемой респираторно-синцитиальным вирусом (RSV), у новорожденных, вакцинированных БЦЖ, по сравнению с младенцами без вакцинации БЦЖ, что свидетельствует о гетерологичных эффектах BCG . [20] .

Более того, внутрипузырная БЦЖ использовалась в качестве неспецифической иммунотерапии для лечения рака мочевого пузыря, а иммуномодулирующие эффекты, проявляемые лечением БЦЖ, объясняются замедлением прогрессирования опухоли у пациентов [21] . В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) Arts et al. Сообщили, что вакцинация БЦЖ обеспечивает защиту от вакцинного штамма вируса желтой лихорадки у взрослых посредством эпигенетического репрограммирования в циркулирующих моноцитах. В этом исследовании также утверждалось, что вакцинация БЦЖ привела к индукции тренированного иммунитета, на что указывало усиление реакций, опосредованных IL-1β, которые коррелировали со снижением вирусной нагрузки и последующей защитой у вакцинированных участников по сравнению с группами, получавшими плацебо [14] .В другом РКИ с участием штамма вакцины против гриппа h2N1 сообщалось об усилении индукции функционального ответа антител против этого штамма, если вакцинация БЦЖ проводилась до вакцинации против гриппа [22] .

Кроме того, вакцинация БЦЖ снизила риск пневмонии у туберкулин-отрицательных пожилых людей в Японии [23] . В небольшом исследовании Wardhana et al. Сообщалось о значительном сокращении острых инфекций верхних дыхательных путей у пожилых людей после вакцинации БЦЖ, которая проводилась один раз в месяц в течение трех месяцев подряд [24] .Клиническое исследование, проведенное в Южной Африке по изучению эффективности вакцинации БЦЖ при инфекциях БТБ у подростков, показало снижение на 73% инфекций дыхательных путей по сравнению с невакцинированным населением [25] , [26] .

Продолжающаяся пандемия COVID-19 на сегодняшний день распространилась на 210 стран и территорий. Значительные различия в заболеваемости и смертности, связанной с COVID-19, видны в разных странах, которые, вероятно, различаются в зависимости от численности населения, географии, социально-экономического статуса и инфраструктуры здравоохранения в соответствующей стране.Интересно, что в недавнем эпидемиологическом исследовании Арон и др. Приписали страновые вариации смертности и заболеваемости, связанных с COVID-19, программой вакцинации БЦЖ в разных странах. Это исследование показало, что страны с надлежащей программой вакцинации БЦЖ сообщили о меньшей смертности, связанной с COVID-19, по сравнению со странами, в которых вакцинация БЦЖ была исключена из их программы вакцинации, что предполагает вероятную защиту от COVID-19 с помощью вакцины БЦЖ [27] .Результаты этого исследования могут быть подвержены ошибкам и ограничены из-за различий в различных факторах, преобладающих в соответствующей стране, таких как возможности / уровни тестирования, адекватная отчетность о случаях и смертности, медицинские учреждения, бремя болезни и стадия передачи заболевания. Следовательно, необходимы рандомизированные клинические испытания для определения защиты от COVID-19, опосредованной БЦЖ. На сегодняшний день было начато 11 клинических испытаний вакцины БЦЖ и 3 испытания рекомбинантной вакцины БЦЖ VPM1002 с целью изучения защитных эффектов, опосредованных БЦЖ, у медицинских работников, работающих с пациентами с COVID-19 и пожилым населением.

3. Механизм гетерологичных эффектов БЦЖ

3.1. Тренированный иммунитет: реакция врожденной памяти

Механизм, лежащий в основе гетерологичных защитных эффектов БЦЖ, еще не полностью изучен, однако данные свидетельствуют о том, что индукция памяти в клетках врожденного иммунитета, таких как моноциты, естественные клетки-киллеры и макрофаги, не зависит от Т- и В-клеток. ответ, который также называют «тренированным иммунитетом»; играет решающую роль в неспецифической защите, проявляемой вакцинацией БЦЖ [13] .У мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID), у которых отсутствует адаптивный иммунитет, вакцинация БЦЖ защищает от летального системного кандидоза путем активации NK-клеток, дополнительно подтверждая роль клеток врожденного иммунитета в гетерологичных преимуществах BCG [28] . В недавнем исследовании мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), выделенные у здоровых добровольцев через три месяца после вакцинации БЦЖ, вырабатывали повышенные уровни провоспалительных цитокинов IL-1β и TNF-α при стимуляции неродственными патогенами in vitro. Кроме того, наблюдалась повышающая регуляция экспрессии CD14, CD11b и TLR4 наряду с повышенными эпигенетическими модификациями промоторных последовательностей генов провоспалительных цитокинов в PBMC человека, что предполагает, что повышенная продукция цитокинов может быть ответственна за лучшую защиту во время вторичная инфекция немикобактериальными патогенами [29] .

Тренированные клетки врожденного иммунитета демонстрируют быстрые, более сильные и качественно отличные транскрипционные ответы при воздействии патогенов по сравнению с нетренированными клетками.Однако лежащий в основе молекулярный механизм плохо изучен; Доказательства предполагают участие нескольких регуляторных механизмов, включая эпигенетическое репрограммирование и реорганизацию хроматина в иммунных клетках во время генерации тренированного иммунитета первичным стимулом [30] , [31] .

В покоящихся миелоидных клетках гены, участвующие в провоспалительном иммунном ответе, остаются в репрессированной конфигурации [32] , препятствуя доступу транскрипционного аппарата к важным регуляторным областям этих генов, ответственных за их экспрессию [33] .При первичной стимуляции миелоидных клеток ремоделирование хроматина и модификации гистонов, такие как ацетилирование и метилирование, повышают доступность РНК-полимеразы II для генов, кодирующих воспалительные факторы [34] , и таким образом регулируют активацию или репрессию экспрессии связанных генов. . Метилирование гистонов может происходить по остаткам аргинина или лизина. К остатку лизина можно добавить до трех метильных групп и к остаткам аргинина [35] можно добавить до двух метильных групп.

Приобретение метилирования гистоном 3 лизина 4, лизина 36 и лизина 79 (h4K4, h4K36 и h4K79) часто связано с активацией транскрипции, тогда как метилирование h4K9, h4K27 и h5K20 участвует в репрессии экспрессии генов [35] . Вакцинация БЦЖ усиливает экспрессию IL-6, TNF-α, IL-1β и TLR4 в циркулирующих моноцитах в зависимости от нуклеотид-связывающего домена 2 олигомеризации (NOD2) за счет увеличения модификации гистона h4K4me3 [29] , [36] .Кроме того, из-за этих эпигенетических модификаций экспрессия рецепторов распознавания образов (PPR), а именно TLR, NOD-подобных рецепторов и лектиновых рецепторов C-типа, активируется в клетках врожденного иммунитета [29] . Тренированные моноциты распознают патоген по PRR во время вторичной инфекции и вызывают мощный иммунный ответ за счет повышенной продукции цитокинов [37] ( ).

Тренированный иммунитет и основной механизм. Стимуляция наивных моноцитов БЦЖ сопровождается эпигенетическим репрограммированием и изменением метаболизма в этих клетках.Модификации гистонов, такие как метилирование и ацетилирование, приводят к разворачиванию хроматина, что облегчает экспрессию генов провоспалительных факторов и метаболических путей, таких как гликолиз. Эпигенетические изменения и метаболическая перестройка, индуцированная во время инициирования тренированного иммунитета, замысловато регулируются и работают как петля положительной обратной связи, поскольку эпигенетические изменения усиливают экспрессию метаболических путей, а метаболиты этих путей вызывают эпигенетические изменения в ДНК.Эти изменения исчезают только частично после удаления стимула, который обеспечивает очень быструю и усиленную экспрессию провоспалительных факторов после встречи с неродственным вторичным патогеном, что приводит к гетерологичной защите от этого патогена.

Помимо эпигенетического репрограммирования, перестройка клеточных метаболических путей играет решающую роль в развитии и поддержании тренированного иммунитета в моноцитах, макрофагах и NK-клетках [30] , [38] .В покоящихся клетках врожденного иммунитета окислительное фосфорилирование является предпочтительным способом производства энергии по сравнению с гликолизом, однако в активированных клетках происходит метаболический переход от окислительного фосфорилирования к гликолизу. Гликолиз имеет решающее значение для эпигенетических изменений, таких как модификации гистонов и других функциональных модификаций, лежащих в основе тренированного иммунитета, вызванного вакцинацией БЦЖ [39] . В опосредованном β-глюканом тренированном иммунитете гены гликолиза, такие как пируваткиназа и гексокиназа, активируются посредством эпигенетических модификаций, таких как h4K4me3 и h4K27Ac, ​​в промоторной области гликолитических генов.Экспрессия гена, кодирующего мишень рапамицина млекопитающих (mTOR), мишень фактора транскрипции HIF-1α, усиливалась β-глюканом. Кроме того, активация HIF-1α в обученных β-глюкану моноцитах свидетельствует о долгосрочном увеличении гликолиза в этих клетках зависимым от mTOR / HIF-1α образом [40] . В соответствии с эпигенетической модификацией, индуцированной β-глюканом в моноцитах, Arts et al. Описали сравнимые эпигенетические перестройки в индуцированных БЦЖ обученных моноцитах [39] .

Более того, ингибирование гликолиза в периферических моноцитах ухудшает экспрессию фенотипов обученного иммунитета, препятствуя эпигенетическим модификациям.В частности, ингибирование гликолиза изменяет уровни h4K4me3 и h4K9me3 в промоторной области IL-6 и TNF-α в циркулирующих моноцитах, предполагая зависимость этих эпигенетических модификаций от клеточных метаболических путей [39] . Помимо гликолиза, другие метаболические пути, такие как глутаминолиз и синтез холестерина, играют решающую роль в индукции тренированного иммунитета в клетках врожденного иммунитета. Накопление фумарата, ключевого метаболита глутамина и опосредованного цикла TCA, помогает в индукции тренированного иммунного ответа в миелоидных клетках за счет ингибирования гистоновых деметилаз KDM5 и, таким образом, усиления h4K4me3 и h4K27Ac, ​​модификаций гистонов в промоторах IL-6 и TNF. -α, что приводит к усилению продукции этих цитокинов после повторной стимуляции этих клеток LPS [41] .В другом исследовании Bekkering et al. Продемонстрировали индукцию тренированного иммунитета мевалонатом, ключевым метаболитом метаболизма холестерина, посредством увеличения h4K4me3 на промоторных сайтах IL-6 и TNF-α [42] . Все обсуждаемые здесь исследования подтверждают тот факт, что метаболическая перестройка и эпигенетическое перепрограммирование неразрывно связаны друг с другом и играют решающую роль в индукции тренированного иммунитета после вакцинации БЦЖ ().

Врожденные иммунные клетки, такие как моноциты и DC, имеют относительно более короткую продолжительность жизни со средним периодом полураспада 5-7 дней и не могут передавать свои характеристики памяти своему потомству, однако, что интересно, тренированный иммунитет может поддерживаться месяцами, годами. и десятилетия.Недавние доказательства объяснили эту загадку, продемонстрировав индукцию тренированного иммунитета в клетках-предшественниках костного мозга вместе с циркулирующими моноцитами и резидентными тканевыми макрофагами [38] . Доказательства предполагают, что длительный тренированный иммунитет, опосредованный БЦЖ или β-глюканом, поддерживается метаболической и эпигенетической перестройкой в ​​долгоживущих и самообновляющихся гематопоэтических клетках-предшественниках в костном мозге [43] , [44] . У мышей образованные БЦЖ гемопоэтические стволовые клетки (HSC) проявляли усиленный миелопоэз IFNγ-зависимым образом, что приводило к образованию эпигенетически модифицированных миелоидных клеток, таких как макрофаги, которые обеспечивали значительно улучшенную защиту от вирулентного заражения Mycobacterium tuberculosis (MTB) (MTB) по сравнению с наивным макрофаги, которые дополнительно подтвердили индуцированный БЦЖ защитный врожденный иммунитет против инфекции MTB [45] .Эти результаты демонстрируют давний вопрос о том, как короткоживущие миелоидные клетки, такие как моноциты и макрофаги, могут приобретать фенотип памяти.

3.2. Гетерологичный ответ лимфоцитов

В дополнение к специфическому адаптивному ответу микобактерий вакцинация БЦЖ индуцирует гетерологичные лимфоциты, которые защищают от вторичных немикобактериальных инфекций [46] . Иммунизация мышей БЦЖ защищала их от последующей инфекции вирусом осповакцины за счет повышенной продукции IFN-γ Т-клетками CD4 [47] .Вакцинация БЦЖ индуцирует неспецифические Т-клетки памяти CD4 и CD8 и модулирует иммунные ответы Th2 и Th27 на неродственные вторичные инфекции [48] . Терапия БЦЖ восстанавливала противовирусный Т-клеточный ответ за счет восстановления баланса цитокинов Th2 / Th3 / Th27 у пациентов, страдающих рецидивирующим респираторным папилломатозом, вызванным вирусом папилломы человека и часто связанным с дисбалансом провоспалительных цитокинов и Th2 / Th3 / Th27. цитокины [49] . Приведенные выше данные предполагают участие неспецифических Т-клеточных ответов, вызванных вакцинацией БЦЖ, у младенцев и взрослых, что защищает их от неродственных инфекционных заболеваний.

4. БЦЖ: привлекательный вектор для рекомбинантных вакцин

БЦЖ предлагает несколько преимуществ, когда речь идет о применении на людях, таких как подтвержденные рекорды безопасности для всех возрастных групп, то есть младенцев, новорожденных и взрослых, отличная термостабильность и экономичность производства. Кроме того, он обладает исключительной адъювантной активностью и активирует как врожденный, так и адаптивный иммунитет. Эти свойства делают БЦЖ привлекательным бактериальным вектором для экспрессии чужеродных антигенов в качестве кандидатов в вакцины против широкого спектра патогенов, включая вирусные, бактериальные и паразитарные инфекции [50] .Чужеродные антигены могут экспрессироваться на поверхности и в цитоплазме или секретироваться из БЦЖ, однако рекомбинантные штаммы БЦЖ (рБЦЖ), которые экспрессируют чужеродный антиген на поверхности клетки или секретируют антиген вне клетки, являются иммуногенными, тогда как штаммы с цитоплазматической экспрессией чужеродные антигены не могут вызвать какой-либо иммунный ответ, поскольку они недоступны для антигенпрезентирующих клеток (APC) [51] .

Один из наиболее успешных штаммов рБЦЖ, rBCGΔureC :: hly (VPM1002), экспрессирующий листериолизин O (LLO), кодируемый геном Hly, происходящим из Listeria monocytogenes , и гена делетированной уреазы C (ureC), проходит III фазу клинических испытаний ({ «тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT03152903», «term_id»: «NCT03152903»}} NCT03152903) [52] .LLO (Hly) представляет собой порообразующий белок, который создает поры в MTB-содержащей фагосомной мембране, что приводит к утечке антигенов MTB в цитоплазму клетки-хозяина, что усиливает процессинг и презентацию антигена через путь MHC-I и последующее усиление активации CD8-T-клеток. . Более того, экспрессия LLO вызывает апоптоз в инфицированных макрофагах, что дополнительно усиливает ответ CD8-Т-клеток за счет перекрестной презентации антигенов. Удаление уреазы, кодирующей ureC, которая ингибирует подкисление фагосомы, помогает поддерживать оптимальный pH фагосомы, который имеет решающее значение для активности LLO.rBCGΔureC :: hly — наиболее продвинутая живая вакцина-кандидат, показавшая обнадеживающие результаты в клинических испытаниях фазы I и фазы II [53] .

Несколько вакцин рБЦЖ были успешно разработаны против широкого круга патогенов, включая вирусы, бактерии, паразиты, и продемонстрировали значительную защиту от целевых патогенов в моделях на животных. Например, rBCG-pSOV3J1, экспрессирующий пептид Env V3 ВИЧ-1, индуцировал ВИЧ-1-специфический Т-клеточный ответ у морских свинок после пероральной иммунизации [54] .

Кроме того, штамм rBCGpan-Gag, экспрессирующий белок Gag ВИЧ-1 подтипа C, индуцировал широкий Т-клеточный ответ у павианов [55] . Другой штамм rBCG, rBCG-CtEm, который экспрессирует многоэпитопный антиген CtEm HCV, индуцировал специфический клеточный иммунитет к HCV у трансгенных мышей [56] .

В недавнем исследовании rBCG- N -hRSV, который экспрессирует нуклеопротеин (N) респираторно-синцитиального вируса человека (hRSV), защищал мышей от заражения hRSV путем индукции специфических нейтрализующих антител к hRSV и уменьшал клиническую патологию легкое [57] .

Кроме того, БЦЖ была разработана для экспрессии антигенов паразитов, таких как Plasmodium falciparum . Штамм rBCG-CS, который экспрессирует белок циркумспорозоит (CS) P. falciparum , стимулировал дендритные клетки, Т-клетки памяти и индуцировал гуморальный ответ у мышей BALB / c после иммунизации [58] . Аналогичным образом, rBCG-ROP2, который экспрессирует белок 2 rhoptry (ROP2) Toxoplasma gondii , индуцировал специфические гуморальные и клеточные иммунные ответы у мышей после иммунизации [59] .Вышеупомянутые примеры предполагают потенциал вакцины на основе БЦЖ для широкого спектра заболеваний, включая текущую пандемию COVID-19.

5. Возможности стратегии вакцинации против COVID-19 на основе БЦЖ

В текущем сценарии, когда эффективная вакцина или терапия против COVID-19 недоступны, вакцина БЦЖ может дать некоторую надежду из-за ее показателей безопасности и гетерологичных эффектов против диапазона инфекционных болезней. БЦЖ в его нынешней форме может повысить общий иммунитет и предложить некоторую защиту от SARS-CoV-2 у небольшой группы людей из-за индукции тренированного иммунитета, тем не менее, отсутствие специфического адаптивного иммунного ответа против SARS-CoV-2 может быть ограничивающим фактором его широкомасштабное использование.

Эффективное решение этой проблемы может быть обеспечено разработкой рекомбинантного штамма БЦЖ, экспрессирующего белки SARS-CoV-2, в частности белок spike (S) и белок нуклеопкапсида (N). Белок S является наиболее несомненным антигеном вирусов Ковбойской группы человека, включая БВРС-КоВ, SARS-CoV и SARS-CoV-2. Точно так же белок N является вторым по значимости антигеном SARS-CoV-2 и состоит из нескольких эпитопов В- и Т-клеток [12] .

Интересно, что рБЦЖ, экспрессирующий белок S или N, может иметь двойную пользу за счет сочетания тренированного иммунитета, индуцированного БЦЖ, и вирусного специфического иммунитета, вызванного белком S или N.Кроме того, индукция тренированного иммунитета с помощью БЦЖ может вызывать здоровый иммунный ответ и играть решающую роль в повышении эффективности вакцины за счет активации клеток врожденного иммунитета посредством стимуляции рецепторов распознавания патогенов (PRR). Хотя БЦЖ считается хорошим вектором для экспрессии чужеродных антигенов, ее эффективность может быть ограничена несколькими факторами, такими как уровень экспрессии антигена и выбор вектора для экспрессии антигена, поэтому эти факторы следует учитывать при разработке вакцины.Выбор вектора имеет решающее значение для экспрессии чужеродного антигена, и он может опосредоваться как репликативными, так и интегративными векторами. Многокопийные репликативные векторы могут быть очевидным выбором, поскольку они могут увеличивать экспрессию чужеродного антигена, однако гены, клонированные в таких векторах, демонстрируют более низкую стабильность и могут быть потеряны во время экспериментов in vivo из-за отсутствия селективной среды. Кроме того, такие векторы могут вызывать опасения по поводу безопасности из-за возможного горизонтального переноса на другие виды бактерий хозяина.С другой стороны, интегративные плазмиды демонстрируют стабильную и продолжительную экспрессию чужеродного антигена, ведущую к долгосрочному и стабильному иммунному ответу у реципиентов [60] . Поскольку вирусы используют аппарат хозяина для производства своих белков, различие в трансляции белков и их посттрансляционных модификациях, таких как гликозилирование в прокариотической системе, представляет собой еще одну проблему при разработке вакцин на основе БЦЖ, экспрессирующих вирусные белки. S-белок представляет собой гликопротеин, и паттерн гликозилирования рекомбинантного S-протеина, экспрессируемого в БЦЖ, может отличаться от исходного паттерна, что приводит к изменению его иммуногенности, и, следовательно, этот фактор также следует учитывать при разработке вакцины.Этих проблем можно избежать путем клонирования большинства иммуногенных пептидов белка S или N в БЦЖ вместо цельного белка, что, в свою очередь, может повысить эффективность вакцины рБЦЖ. В текущем сценарии вакцина против SARS-CoV-2 на основе БЦЖ представляется приемлемым вариантом с возможностью немедленной трансляции.

6. Обсуждение и будущие задачи

Ввиду отсутствия какого-либо одобренного терапевтического лечения COVID-19 срочно необходима разработка эффективной и безопасной вакцины против SARS-CoV-2, которая может быть профилактической, терапевтической и пост- воздействие на природу.В настоящее время двадцать пять кандидатов на вакцину против COVID-19 проходят клинические испытания по всему миру с целью минимизировать смертность, связанную с COVID-19, в продолжающейся борьбе за выживание, а вакцина rBCG, экспрессирующая вирусный белок, может быть потенциальной защитой от инфекции SARS-CoV-2. . Растет количество свидетельств того, что большинство клинических преимуществ, предлагаемых БЦЖ, обусловлено ее нецелевым действием за счет индукции тренированного иммунитета, однако в значительной степени неизвестно, могут ли рекомбинантные штаммы БЦЖ вызывать тренированный иммунитет после вакцинации.Вскоре будут доступны данные текущих клинических испытаний по изучению эффективности вакцинации БЦЖ у медицинских работников, и они будут играть решающую роль в разработке вакцины рБЦЖ против COVID-19. Однозначно, БЦЖ является подходящим вектором для экспрессии антигенов SARS-CoV-2, поскольку он обладает несколькими полезными свойствами, такими как присущие ему адъювантные свойства и пригодность для неонатального введения [61] . Тренированный иммунитет, индуцированный рБЦЖ вместе со специфическим иммунным ответом SARS-CoV-2, может вызывать надежную защиту от COVID-19 и превосходный профиль безопасности у людей, низкая стоимость производства и термостабильность дополнительно увеличивают возможность его использования человеком в ограниченные временные рамки по сравнению с другим кандидатам, где требуются длительные испытания безопасности и инфраструктура до того, как вакцины достигнут конечных пользователей.

Финансирование

Внутреннее финансирование Министерства атомной энергии Индии.

Раскрытие конфликта интересов

У автора нет конфликта интересов, который необходимо раскрывать.

Благодарности

Я выражаю признательность Министерству атомной энергии Индии.

Приложение A. Дополнительные данные

Ниже приведены дополнительные данные к этой статье:

Ссылки

1. Wang M., Cao R., Zhang L., Yang X., Liu J., Xu M., Shi З., Ху З., Zhong W., Xiao G. Ремдесивир и хлорохин эффективно ингибируют недавно появившийся новый коронавирус (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020; 30: 269–271. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Чжоу П., Ян XL, Ван XG, Ху Б., Чжан Л., Чжан В., Си Х.Р., Чжу Ю., Ли Б., Хуан С.Л., Чен Х.Д., Чен Дж., Ло Ю., Го Х. , Jiang RD, Liu MQ, Chen Y., Shen XR, Wang X., Zheng XS, Zhao K., Chen QJ, Deng F., Liu LL, Yan B., Zhan FX, Wang YY, Xiao GF, Shi ZL Вспышка пневмонии, связанная с новым коронавирусом, вероятно, происхождения летучих мышей.Природа. 2020; 579: 270–273. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Wu F., Zhao S., Yu B., Chen YM, Wang W., Song ZG, Hu Y., Tao ZW, Tian JH, Pei YY, Yuan ML, Zhang YL, Dai FH, Liu Y., Wang QM , Чжэн Дж. Дж., Сюй Л., Холмс Э. К., Чжан Ю. З. Новый коронавирус, связанный с респираторным заболеванием человека в Китае. Природа. 2020; 579: 265–269. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. de Wit E., van Doremalen N., Falzarano D., Munster V.J. SARS и MERS: последние сведения о новых коронавирусах.Nat. Rev. Microbiol. 2016; 14: 523–534. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. В. Тай, Л. Хе, Х. Чжан, Дж. Пу, Д. Воронин, С. Цзян, Ю. Чжоу, Л. Ду, Характеристика рецептор-связывающего домена (RBD) нового коронавируса 2019 года: значение для развития белка RBD в качестве ингибитора прикрепления вирусов и вакцины, Cell. Мол. Immunol., (2020). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 10. Walls A.C., Park Y.J., Tortorici M.A., Wall A., McGuire A.T., Veesler D. Структура, функция и антигенность гликопротеина шипа SARS-CoV-2.Клетка. 2020 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Grifoni A., Sidney J., Zhang Y., Scheuermann R.H., Peters B., Sette A. Гомология последовательностей и биоинформатический подход могут предсказывать кандидаты-мишени для иммунных ответов на SARS-CoV-2. Клеточный микроб-хозяин. 2020 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Moorlag S., Arts R.J.W., van Crevel R., Netea M.G. Неспецифические эффекты вакцины БЦЖ при вирусных инфекциях. Clin. Microbiol. Заразить. 2019; 25: 1473–1478. [PubMed] [Google Scholar] 14. Искусств Р.JW, Moorlag S., Novakovic B., Li Y., Wang SY, Oosting M., Kumar V., Xavier RJ, Wijmenga C., Joosten LAB, Reusken C., Benn CS, Aaby P., Koopmans MP, Stunnenberg HG, ван Кревель Р., Netea MG Вакцинация БЦЖ защищает людей от экспериментальной вирусной инфекции за счет индукции цитокинов, связанных с тренированным иммунитетом. Клеточный микроб-хозяин. 2018; 23: 89–100 e105. [PubMed] [Google Scholar] 15. Шенн Ф. Неспецифические эффекты вакцин и снижение детской смертности. Clin.Ther. 2013; 35: 109–114. [PubMed] [Google Scholar] 16. Ковиан К., Фернандес-Фиерро А., Ретамаль-Диас А., Диас Ф.Э., Васкес А.Э., Лэй М.К., Ридель С.А., Гонсалес П.А., Буэно С.М., Калергис А.М. Перекрестная защита, индуцированная БЦЖ, и развитие тренированного иммунитета: значение для разработки вакцины. Передний. Иммунол. 2019; 10 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Рот А., Густафсон П., Нхага А., Джана К., Поулсен А., Гарли М.Л., Дженсен Х., Содеманн М., Родрикес А., Оби П. Шрам после вакцинации БЦЖ, связанный с лучшей выживаемостью детей в Гвинее-Бисау .Int. J. Epidemiol. 2005; 34: 540–547. [PubMed] [Google Scholar] 18. Aaby P., Roth A., Ravn H., Napirna BM, Rodrigues A., Lisse IM, Stensballe L., Diness BR, Lausch KR, Lund N., Biering-Sørensen S., Whittle H., Benn CS Рандомизированное испытание вакцинации БЦЖ при рождении маловесным детям: положительные неспецифические эффекты в неонатальном периоде? J. Infect. Дис. 2011; 204: 245–252. [PubMed] [Google Scholar] 19. Биеринг-Соренсен С., Оби П., Напирна Б.М., Рот А., Равн Х., Родригес А., Уиттл Х., Benn C.S. Небольшое рандомизированное исследование среди детей с низкой массой тела при рождении, получивших вакцинацию против бациллы Кальметта-Герена при первом обращении в медицинский центр. Педиатр. Заразить. Дис. J. 2012; 31: 306–308. [PubMed] [Google Scholar] 20. Stensballe LG, Nante E., Jensen IP, Kofoed PE, Poulsen A., Jensen H., Newport M., Marchant A., Aaby P. Острые инфекции нижних дыхательных путей и респираторно-синцитиальный вирус у младенцев в Гвинее-Бисау: полезный влияние вакцинации БЦЖ на исследование методом случай-контроль на уровне сообщества девочек.Вакцина. 2005; 23: 1251–1257. [PubMed] [Google Scholar] 21. Хан Р.Ф., Пан Дж.Г. Может ли внутрипузырная палочка Кальметта-Герена уменьшить рецидивы у пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря? Метаанализ рандомизированных исследований. Урология. 2006. 67: 1216–1223. [PubMed] [Google Scholar] 22. Леентенс Дж., Кокс М., Стокман Р., Герретсен Дж., Дьяватопулос Д.А., ван Кревель Р., Риммельцваан Г.Ф., Пиккерс П., Нетеа М.Г. Вакцинация БЦЖ повышает иммуногенность последующей вакцинации против гриппа у здоровых добровольцев: рандомизированное плацебо-контролируемое пилотное исследование.J. Infect. Дис. 2015; 212: 1930–1938. [PubMed] [Google Scholar] 23. Охруи Т., Накаяма К., Фукусима Т., Чиба Х., Сасаки Х. [Профилактика пожилой пневмонии с помощью пневмококковой вакцины, гриппа и вакцинации БЦЖ] Нихон Ронен Игаккай засси. Jpn. J. Geriatr. 2005; 42: 34–36. [PubMed] [Google Scholar] 24. Вардхана Э.А., Датау А., Султана В.В., Манданг Э.Дж. Эффективность вакцинации Bacillus Calmette-Guerin для профилактики острой инфекции верхних дыхательных путей у пожилых людей. Acta Med. Индонезийский. 2011; 43: 185–190.[PubMed] [Google Scholar] 25. Э. Немес, Х. Гелденхейс, В. Розот, К.Т. Рутковски, Ф. Ратанжи, Н. Билек, С. Мабве, Л. Махете, М. Эразмус, А. Тофи, Х. Муленга, В.А. Ханеком, С.Г. Селф, Л.Г. Беккер, Р. Райалл, С. Гурунатан, К.А. ДиазГранадос, П. Андерсен, И. Кроманн, Т. Эванс, Р.Д. Эллис, Б. Ландри, Д.А. Хоки, Р. Хопкинс, А. Гинзберг, Т. Скриба, М. Хатерилл, команда C.S., Профилактика инфекции M. tuberculosis с помощью вакцины h5: IC31 или ревакцинации БЦЖ, N. Engl. J. Med., 379 (2018) 138–149. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 26.Netea MG, Giamarellos-Bourboulis EJ, Dominguez-Andres J., Curtis N., van Crevel R., van de Veerdonk FL, Bonten M. Тренированный иммунитет: инструмент для снижения восприимчивости и тяжести инфекции SARS-CoV-2 . Клетка. 2020; 181: 969–977. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

27. А. Миллер, М.Дж. Реанделар, К. Фашильоне, В. Роуменова, Ю. Ли, Г.Х. Отазу, Корреляция между универсальной политикой вакцинации БЦЖ и снижением заболеваемости и смертности от COVID-19: эпидемиологическое исследование, medRxiv, (2020) 2020.2003.2024.20042937.

28. Kleinnijenhuis J., Quintin J., Preijers F., Joosten L.A., Jacobs C., Xavier R.J., van der Meer J.W., van Crevel R., Netea M.G. БЦЖ-индуцированный тренированный иммунитет в NK-клетках: роль в неспецифической защите от инфекции. Clin. Иммунол. 2014; 155: 213–219. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Kleinnijenhuis J., Quintin J., Preijers F., Joosten LAB, Ifrim DC, Saeed S., Jacobs C., van Loenhout J., de Jong D., Stunnenberg HG, Xavier RJ, van der Meer JWM, van Crevel R ., Netea M.G. Бацилла Кальметта-Герена индуцирует NOD2-зависимую неспецифическую защиту от повторного заражения посредством эпигенетического репрограммирования моноцитов. PNAS. 2012; 109: 17537–17542. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30. М.Г. Netea, L.A. Joosten, E. Latz, K.H. Миллс, Дж. Натоли, Х.Г. Стунненберг, Л.А. О’Нил, Р.Дж. Ксавье, Тренированный иммунитет: программа врожденной иммунной памяти при здоровье и болезнях, Science, 352 (2016) aaf1098. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 31. Нетеа М.Г., Домингес-Андрес Х., Баррейро Л.Б., Чавакис Т., Дивангахи М., Фукс Э., Йустен ЛАБ, ван дер Меер Дж. М., Мхланга М. М., Малдер В. Дж. М., Риксен Н. П., Шлитцер А., Шульце Дж. Л., Стабелл Бенн К., Сан Дж. К., Ксавьер Р. Дж., Латц Э. Определение тренированного иммунитета и его роли в здоровье и болезнях. Nat. Rev. Immunol. 2020; 20: 375–388. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Смейл С.Т., Тараховский А., Натоли Г. Вклад хроматина в регуляцию врожденного иммунитета. Анну. Rev. Immunol. 2014; 32: 489–511. [PubMed] [Google Scholar] 33.Ghisletti S., Barozzi I., Mietton F., Polletti S., De Santa F., Venturini E., Gregory L., Lonie L., Chew A., Wei CL, Ragoussis J., Natoli G. Идентификация и характеристика энхансеров, контролирующих программу экспрессии воспалительных генов в макрофагах. Иммунитет. 2010. 32: 317–328. [PubMed] [Google Scholar] 34. Кузаридес Т. Модификации хроматина и их функции. Клетка. 2007; 128: 693–705. [PubMed] [Google Scholar] 35. Лю Х., Ли П., Вэй З., Чжан К., Ся М., Ду Ц., Чен Ю., Лю Н., Ли Х., Ян Х.P. Регуляция дифференцировки и функции Т-клеток с помощью ферментов эпигенетической модификации. Сем. Immunopathol. 2019; 41: 315–326. [PubMed] [Google Scholar] 36. Arts R.J., Blok B.A., Aaby P., Joosten L.A., de Jong D., van der Meer J.W., Benn C.S., van Crevel R., Netea M.G. Долгосрочные эффекты гамма-облученной БЦЖ in vitro и in vivo на врожденный и адаптивный иммунитет. J. Leukoc. Биол. 2015; 98: 995–1001. [PubMed] [Google Scholar] 37. Kleinnijenhuis J., van Crevel R., Netea M.G. Тренированный иммунитет: последствия гетерологичных эффектов вакцинации БЦЖ.Пер. R. Soc. Троп. Med. Hyg. 2015; 109: 29–35. [PubMed] [Google Scholar] 38. Netea M.G., Joosten L.A.B. Тренированный иммунитет и местная врожденная иммунная память в легких. Клетка. 2018; 175: 1463–1465. [PubMed] [Google Scholar] 39. Arts RJW, Carvalho A., La Rocca C., Palma C., Rodrigues F., Silvestre R., Kleinnijenhuis J., Lachmandas E., Goncalves LG, Belinha A., Cunha C., Oosting M., Joosten LAB, Матарезе Г., ван Кревель Р., Нетеа М.Г. Иммунометаболические пути в тренированном иммунитете, индуцированном БЦЖ. Cell Rep.2016; 17: 2562–2571. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Cheng S.-C., Quintin J., Cramer RA, Shepardson KM, Saeed S., Kumar V., Giamarellos-Bourboulis EJ, Martens JHA, Rao NA, Aghajanirefah A., Manjeri GR, Li Y., Ifrim DC, Arts RJW, van der Veer BMJW, Deen PMT, Logie C., O’Neill LA, Willems P., van de Veerdonk FL, van der Meer JWM, Ng A., Joosten LAB, Wijmenga C., Stunnenberg HG, Xavier RJ , Netea MG mTOR- и HIF-1α-опосредованный аэробный гликолиз как метаболическая основа тренированного иммунитета.Наука. 2014; 345: 1250684. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Arts RJ, Novakovic B., Ter Horst R., Carvalho A., Bekkering S., Lachmandas E., Rodrigues F., Silvestre R., Cheng SC, Wang SY, Habibi E., Goncalves LG, Mesquita I., Cunha К., ван Лаарховен А., ван де Веердонк, Флорида, Уильямс Д.Л., ван дер Меер Дж. В., Логи К., О’Нил Л.А., Динарелло, Калифорния, Риксен Н.П., ван Кревель Р., Клиш К., Нотебаарт Р.А., Йустен Л.А. , Штунненберг Х.Г., Ксавье Р.Дж., Нетеа М.Г. Глутаминолиз и накопление фумарата объединяют иммунометаболические и эпигенетические программы в тренированном иммунитете.Cell Metab. 2016; 24: 807–819. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. С. Беккеринг, R.J.W. Arts, Б. Новакович, И. Куртцелис, К. ван дер Хейден, Ю. Ли, К. Попа, Р. Тер Хорст, Дж. Ван Туйл, Р. Т. Netea-Maier, F.L. ван де Веэрдонк, Т. Чавакис, Л.А.Б. Joosten, J.W.M. ван дер Меер, Х. Штунненберг, Н.П. Риксен, М. Netea, Метаболическая индукция тренированного иммунитета через мевалонатный путь, Cell, 172 (2018) 135–146 e139. [PubMed] 43. И. Митроулис, К. Руппова, Б. Ван, Л.С. Чен, М. Гжибек, Т.Гриненко, А. Эугстер, М. Труллинаки, А. Палладини, И. Куртцелис, А. Хатзигеоргиу, А. Шлитцер, М. Бейер, Л.А.Б. Йостен, Б. Изерманн, М. Леше, А. Петцольд, К. Саймонс, И. Генри, А. Даль, Дж. Л. Шульце, Б. Вилокс, Н. Замбони, П. Мирчинк, У. Коскун, Г. Хаджишенгаллис, М. Netea, T. Chavakis, Модуляция предшественников миелопоэза является неотъемлемым компонентом тренированного иммунитета, Cell, 172 (2018) 147–161 e112. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 44. Чавакис Т., Митроулис И., Хаджишенгаллис Г. Гематопоэтические клетки-предшественники как интегративные центры для адаптации и тонкой настройки воспаления.Nat. Иммунол. 2019; 20: 802–811. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Э. Кауфманн, Дж. Санс, Дж. Л. Данн, Н. Хан, Л. Э. Mendonca, A. Pacis, F. Tzelepis, E. Pernet, A. Dumaine, J.C. Grenier, F. Mailhot-Leonard, E. Ahmed, J. Belle, R. Besla, B. Mazer, I.L. Кинг, А. Нижник, К.С. Роббинс, Л. Barreiro, M. Divangahi, BCG обучает гемопоэтические стволовые клетки формированию защитного врожденного иммунитета против туберкулеза, Cell, 172 (2018) 176–190 e119. [PubMed] 46. Гудридж Х.С., Ахмед С.С., Кертис Н., Коллманн Т.Р., Леви О., Нетеа М.Г., Поллард А.Дж., ван Кревель Р., Уилсон К.Б. Использование полезных гетерологичных эффектов вакцинации. Nat. Rev. Immunol. 2016; 16: 392–400. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Матюрин К.С., Мартенс Г.В., Корнфельд Х., Уэлш Р.М. CD4-опосредованный Т-клетками гетерологичный иммунитет между микобактериями и поксвирусами. J. Virol. 2009. 83: 3528–3539. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Kleinnijenhuis J., Kleinnijenhuis J., Quintin J., Preijers F., Benn C.С., Йустен Л.А.Б., Джейкобс К., ван Лоенхаут Дж., Ксавьер Р.Дж., Оби П., ван дер Меер Дж.В.М., ван Кревель Р., Нетеа М.Г. Длительные эффекты вакцинации БЦЖ как на гетерологичные ответы Th2 / Th27, так и на врожденный тренированный иммунитет. J. Врожденный иммунитет. 2014. 6: 152–158. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Веткова Е.К., Мухтарова М.Н., Аврамов Т.И., Стефанова Т.Р., Чалаков И.Ю., Николова М.Х. Иммуномодулирующие эффекты БЦЖ у пациентов с рецидивирующим респираторным папилломатозом. Folia Med. 2013; 55: 49–54.[PubMed] [Google Scholar] 50. Чжэн Ю.К., Нагиб Ю.В., Донг Ю., Ши Ю.С., Боу С., Цуй З. Применение бациллы Кальметта-Герена и рекомбинантной палочки Кальметта-Герена в разработке вакцин и иммунотерапии опухолей. Эксперт преподобный Vacc. 2015; 14: 1255–1275. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51. Grode L., Kursar M., Fensterle J., Kaufmann SHE, Hess J. Клеточный иммунитет, индуцированный рекомбинантными штаммами Mycobacterium bovis Bacille Calmette-Guérin против внутриклеточного бактериального патогена: важность секреции антигена или мембранно-направленный антиген в виде липопротеина для эффективности вакцины.J. Immunol. 2002; 168: 1869–1876. [PubMed] [Google Scholar] 52. Desel C., Dorhoi A., Bandermann S., Grode L., Eisele B., Kaufmann S.H.E. Рекомбинантная БЦЖ ΔureC hly + индуцирует лучшую защиту по сравнению с исходной БЦЖ за счет стимуляции сбалансированной комбинации цитокиновых ответов типа 1 и 17. J. Infect. Дис. 2011; 204: 1573–1584. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Сайга Х., Ньивенхейзен Н., Генгенбахер М., Кёлер А.-Б., Шуерер С., Моура-Алвес П., Вагнер И., Молленкопф Х.-Дж., Дорой А., Кауфманн С.ОН. Рекомбинантная вакцина БЦЖ ΔureC :: hly нацелена на инфламмасому AIM2, вызывая аутофагию и воспаление. J. Infect. Дис. 2014; 211: 1831–1841. [PubMed] [Google Scholar] 54. Кавахара М., Хашимото А., Тойда И., Хонда М. Оральная рекомбинантная палочка Mycobacterium bovis Calmette-Guerin, экспрессирующая антигены ВИЧ-1 в виде лиофилизированной вакцины, индуцирует долгосрочный ВИЧ-специфический слизистый и системный иммунитет. Clin. Иммунол. 2002; 105: 326–331. [PubMed] [Google Scholar] 55. Чеге Г.К., Бюргерс В.А., Штутц Х., Мейерс А.E., Chapman R., Kiravu A., Bunjun R., Shephard EG, Jacobs WR, Jr., Rybicki EP, Williamson AL Устойчивый иммунитет к ауксотрофной вакцине против ВИЧ от Mycobacterium bovis BCG-VLP в модели приматов, отличных от человека . J. Virol. 2013; 87: 5151–5160. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Wei S.H., Yin W., An Q.X., Lei Y.F., Hu X.B., Yang J., Lu X., Zhang H., Xu Z.K. Новый подход к вакцине против вируса гепатита С с использованием рекомбинантной Bacillus Calmette-Guerin, экспрессирующей мультиэпитопный антиген.Arch. Virol. 2008; 153: 1021–1029. [PubMed] [Google Scholar] 57. Сото Дж. А., Гальвес Н.М.С., Ривера К.А., Палавесино С.Е., Сеспедес П.Ф., Рей-Хурадо Э., Буэно С.М., Калергис А.М. Рекомбинантные вакцины БЦЖ уменьшают патологию дыхательных путей, вызванную пневмовирусом, за счет индукции защитного гуморального иммунитета. Передний. Иммунол. 2018; 9: 2875. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Арама С., Васим С., Фернандес К., Ассефау-Редда Й., Ю Л., Родригес А., Радошевич К., Гоудсмит Дж., Кауфманн С.Х., Рис С.Т., Трой-Бломберг М.Рекомбинантная конструкция Bacille Calmette-Guerin, экспрессирующая циркумспорозоитный белок Plasmodium falciparum, усиливает активацию дендритных клеток и праймеры для циркумспорозоит-специфических клеток памяти у мышей BALB / c. Вакцина. 2012; 30: 5578–5584. [PubMed] [Google Scholar] 59. Ван Х., Лю К., Лю К., Чжун В., Гао С., Цзян Л., Ан Н. Иммунный ответ, индуцированный рекомбинантной Mycobacterium bovis BCG, экспрессирующей ген ROP2 Toxoplasma gondii. Паразитол. Int. 2007. 56: 263–268. [PubMed] [Google Scholar] 60. Медерле И., Bourguin I., Ensergueix D., Badell E., Moniz-Peireira J., Gicquel B., Winter N. Плазмидное клонирование или инсерционное клонирование гетерологичных генов в Mycobacterium bovis BCG: влияние на антиген in vivo настойчивость и иммунные ответы. Заразить. Иммун. 2002; 70: 303–314. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61. Килпеляйнен А., Сауби Н., Гитарт Н., Мойо Н., Ви Э.Г., Рави К., Ханке Т., Джозеф Дж. Примирование рекомбинантной БЦЖ, экспрессирующей новые консервативные мозаичные иммуногены ВИЧ-1, и усиление рекомбинантным ChAdOx1 безопасно, стабильна и вызывает ВИЧ-1-специфические Т-клеточные ответы у мышей BALB / c.Передний. Иммунол. 2019; 10 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie.Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie.Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

намеков на то, что вековая противотуберкулезная вакцина повышает иммунитет против Covid-19 | News

Есть признаки того, что ревакцинация БЦЖ может защитить от Covid-19. Последние результаты получены из греческого исследования, опубликованного в виде препринта на medRxiv, который еще не прошел рецензирование.

BCG — Bacillus Calmette – Guérin — этим летом отмечает свое 100-летие и остается единственной одобренной вакциной против туберкулеза. Разработанный французскими бактериологами Альбертом Кальметтом и Камиллой Герен из крупного рогатого скота, родственника Mycobacterium tuberculosis, был впервые введен младенцу в парижской больнице в июле 1921 года.

С самого начала было признано, что вакцинация БЦЖ снижает смертность от болезней, выходящих за рамки только туберкулеза. Иммунологи давно подозревали, что эта живая вакцина заставляет иммунную систему лучше бороться с инфекцией. В прошлом году было высказано предположение, что вакцинация БЦЖ может защитить от Covid-19.

В греческом препринте, который еще не прошел экспертную оценку, сообщается, что ревакцинация БЦЖ привела к снижению риска инфекции Covid-19 на 68%, что подтверждено клиническими или вирусологическими методами.У пяти пациентов, получавших плацебо, развилось тяжелое заболевание, но только у одного в группе вакцины БЦЖ. Однако испытание было относительно небольшим, всего около 300 добровольцев. «Это интересные данные, но небольшое исследование с большим количеством потерь для последующего наблюдения», — говорит Фредерик Шальц-Буххольцер, эпидемиолог из Университета Южной Дании, принимавший участие в датских испытаниях БЦЖ. «Мы не должны открывать бутылки шампанского прямо сейчас. У нас еще много испытаний ».

В настоящее время обрабатываются данные крупных испытаний ревакцинации БЦЖ у медицинских работников.Однако в январе голландское исследование 6132 пациентов привлекло внимание к первоначальным выводам о том, что вакцина не обеспечивает защиты от симптомов Covid-19 у пожилых людей.

Иммунолог Михай Нетеа, принимавший участие в греческом и голландском исследовании, говорит, что важное различие между ними может заключаться в том, что пожилые греки получали вакцину БЦЖ в детстве, тогда как люди в таких странах, как Италия, Нидерланды и Бельгия, никогда ее не получали. «Возможно, ответ Т-клеток отличается у тех, кто ранее подвергался воздействию БЦЖ, и что врожденный иммунный ответ также усиливается при втором введении», — говорит Нетеа, который руководил исследованиями, показывающими, как БЦЖ перепрограммирует иммунную систему. клетки.

Крупные испытания вакцины БЦЖ для лечения Covid продолжаются

Большинство испытаний вакцины БЦЖ на Covid-19 во всем мире проводится среди медицинских работников, в Бразилии участвуют более 2500 добровольцев. Это часть исследования Brace, в котором приняли участие более 7500 медицинских работников в 34 учреждениях в Бразилии, Нидерландах, Испании, Великобритании и Австралии. Это исследование возглавляет Найджел Кертис, ученый-специалист по вакцинам из Детского исследовательского института Мердока и Мельбурнского университета, Австралия, при поддержке Фонда Билла и Мелинды Гейтс.По словам Кертиса, главный вопрос заключается в том, повышает ли нецелевой эффект БЦЖ врожденный иммунитет и тем самым снижает тяжесть Covid-19.

В Дании проходит судебный процесс над более чем 1200 медицинскими работниками, и испытание с участием добровольцев старшего возраста, которые все еще набираются там. Первое испытание было прекращено досрочно, потому что медицинские работники начали получать вакцину против Covid-19. Это проблема с другими испытаниями БЦЖ, проведенными в Европе и США, где участники испытаний получили право на вакцину против Sars-CoV-2.Эпидемиологи из Университетского медицинского центра Утрехта, Нидерланды, пригласили исследователей БЦЖ принять участие в метаанализе. «Цель состоит в том, чтобы увеличить статистическую мощность, объединив данные всех текущих испытаний, а не ждать их завершения», — объясняет иммунолог Генри ван Веркховен из Утрехта.

БЦЖ — не единственная существующая живая вакцина, которая проходит оценку. Медицинский факультет Вашингтонского университета в Сент-Луисе координирует международные испытания, чтобы выяснить, защищает ли вакцина против кори, паротита и краснухи (MMR) медицинских работников от Sars-CoV-2.Кроме того, недавнее обсервационное исследование из Индии предполагает, что иммунная терапия убитыми микобактериями снижает количество госпитализаций из-за Covid-19.

«Ревакцинация БЦЖ в странах с высоким давлением может быть полезна в странах, где нет классических вакцин. Конечно, чтобы окончательно доказать это, потребуются более масштабные исследования в развивающихся странах », — комментирует Нетеа. Также необходимо увеличить производство BCG.

Эти результаты будут важны для будущих пандемий, «чтобы получить хотя бы частичную защиту с самого начала, чтобы вам не пришлось закрывать экономику и не испытывать столько страданий», — говорит Нетеа.Он добавляет, что, к счастью, «у нас есть другие вакцины, которые намного более эффективны [от Covid-19], поэтому следует приложить усилия».

Вакцина БЦЖ защищает новорожденных от различных инфекционных заболеваний.

По мнению исследователей, обеспечение вакцинации БЦЖ новорожденным в районах с высоким уровнем инфекционных заболеваний при рождении может оказать серьезное влияние на инфекции и смертность.

Новое исследование предполагает, что вакцина Bacillus Calmette-Guerin (BCG) против туберкулеза (TB), если ее ввести при рождении, может защитить новорожденных от множества распространенных инфекций, таких как инфекции верхних дыхательных путей, инфекции грудной клетки и диарея, потенциально спасая тысячи детей. живет год.

По словам команды, это первое исследование, в котором тщательно изучается весь спектр болезней, от которых БЦЖ может защитить младенцев. Он предполагает, что вакцинация всех младенцев в день рождения вакциной БЦЖ может снизить неонатальные инфекции и смертность в регионах с высоким уровнем инфекционных заболеваний, потенциально спасая тысячи жизней в год. Результаты также увеличивают вероятность того, что вакцина может быть использована для защиты детей и взрослых от COVID-19 и других новых инфекционных заболеваний.

В слепом рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном в больнице в Энтеббе, Уганда, приняли участие 560 здоровых участников и случайным образом распределили их 1: 1 для приема БЦЖ при рождении или в возрасте шести недель. За участниками наблюдали в течение 10 недель после рождения.

По данным исследователей, в течение первых шести недель жизни — до того, как младенцы из группы отсроченной вакцинации получили вакцинацию БЦЖ, — частота диагностированных врачом нетуберкулезных инфекционных заболеваний была примерно на 25% ниже у младенцев в группе БЦЖ при рождении, чем в группе отсроченной вакцинации (98 обращений в группе БЦЖ при рождении против 129 в группе отсроченной вакцинации БЦЖ).

После вакцинации БЦЖ в группе отсроченного приема (т. Е. В возрасте от шести до 10 недель) не было значительных различий в заболеваемости нетуберкулезными инфекционными заболеваниями между группами (88 представлений в группе БЦЖ против 76 случаев в группе отсроченного).

Важно отметить, что группа заявила, что уязвимые группы, такие как младенцы с низкой массой тела при рождении и мальчики, по-видимому, наиболее защищены. Кроме того, они сообщили, что БЦЖ защищает от инфекций различного типа и степени тяжести — от легких до тяжелых, от простуды до инфекций грудной клетки и кожи.

Сара Прентис, ведущий автор из Лондонской школы гигиены и тропической медицины (LSHTM), Великобритания, прокомментировала: «Ежегодно от обычных инфекций умирает почти миллион младенцев, поэтому нам срочно нужны более эффективные способы их защиты. Наши исследования показывают, что обеспечение вакцинации БЦЖ при рождении может иметь большое значение в странах с низким уровнем дохода, потенциально спасая множество жизней ».

Хейзел Докрелл, профессор иммунологии LSHTM и один из соавторов исследования, добавила: «Очень интересно думать, что вакцинация БЦЖ может помочь защитить новорожденных от других опасных инфекций, помимо защиты от туберкулеза. .Хотя БЦЖ рекомендуется при рождении во многих странах, ее часто откладывают из-за логистических трудностей. Обеспечение вакцинации в первый день в районах с высоким уровнем инфекционных заболеваний может оказать серьезное влияние на инфекции и смертность в период новорожденности ».

Команда не могла окончательно сказать, почему БЦЖ обеспечивала эту дополнительную неспецифическую защиту, но проанализированные образцы крови участников показали доказательства изменений в врожденной иммунной системе вакцинированных младенцев, что может свидетельствовать о том, что БЦЖ стимулирует иммунную систему, чтобы она работала лучше. против любой инфекции.

В результате этого открытия команда предположила, что БЦЖ может использоваться для обеспечения защиты на ранних стадиях новых вспышек, таких как COVID-19 или Эбола, до того, как будут разработаны конкретные вакцины. Дальнейшие исследования уже проводятся, чтобы выяснить, может ли БЦЖ играть роль в ответе на COVID-19, с крупными испытаниями с участием медицинских работников и пожилых людей.

Исследователи также считают, что стоит изучить, полезно ли повторное введение БЦЖ в странах, где она больше не используется в повседневной практике, например в Великобритании, не из-за ее воздействия на туберкулез, а для защиты уязвимых младенцев в неонатальных отделениях от других заболеваний. инфекции.

Авторы признают ограничения своего исследования, в том числе то, что оно было относительно небольшим, и что они не смогли показать влияние БЦЖ на количество смертей от инфекций. Кроме того, поскольку исследование проводилось только в Уганде, команда заявила, что не может быть уверена в том, что эти положительные эффекты БЦЖ будут видны в других условиях, но добавила, что другие исследования, проведенные в Западной Африке, показали снижение неонатальной смертности после БЦЖ в рождения, в той же степени, что и снижение уровня инфицирования, наблюдаемое в этом исследовании.

Исследование было опубликовано в журнале The Lancet Infectious Diseases .

Тренированный иммунитет, индуцированный вакциной БЦЖ, и COVID-19: Protective или Bysta

Введение

Коронавирусы (CoV) известны с 1930-х годов, и они вызывают широкий спектр заболеваний как у животных, так и у людей. С 1960-х годов было идентифицировано семь человеческих альфа- и бета-КоВ. Однако опасные для жизни патогенные штаммы начали передаваться от животных к людям в конце 2002 года, вызывая тяжелые респираторные расстройства. 1–4 Эти штаммы представляют собой бета-КоВ, такие как коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV), который появился в 2002/2003 году в Китае, а десятью годами позже коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (БВРС-КоВ) возник в Ближневосточный регион. 1–3,5–7 В конце 2019 г. в Ухане (Китай) появился новый штамм коронавируса, а в феврале 2020 г. он был назван коронавирусом-2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) из-за филогенетического сходства ( 79,5%) с SARS-CoV. 8 Этот вирус быстро распространился между странами и внутри других стран, вызвав коронавирусную болезнь-2019 (COVID-19) и вызвав чрезвычайную ситуацию в области общественного здравоохранения.В марте 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила вспышку COVID-19 глобальной пандемией. 9 По данным ВОЗ на 14 февраля 2021 года, эта глобальная вспышка COVID-19 привела к примерно 108 246 992 подтвержденным случаям заболевания и более 2386717 смертельным исходам во всем мире. 10 Чтобы быстро сдержать эту вспышку, последовательность генома SARS-CoV-2 была обнаружена в течение нескольких недель после появления вируса. Параллельно с несколькими репозиционированными противовирусными препаратами (такими как ремдесивир), 11–28 несколько многообещающих вакцин-кандидатов (таких как Ad5-nCoV, 29 мРНК-1273, 30 PiCoVacc и INO-4800 31 ) проходят клинические испытания. учился.В настоящее время доступны вакцины против COVID-19, такие как вакцина Pfizer-BioNTech COVID-19, вакцина Moderna COVID-19, вакцина Janssen (Johnson & Johnson) COVID-19 и вакцина AstraZeneca / Oxford COVID-19. 32

Учитывая острую необходимость усиления иммунного ответа населения и противодействия быстро распространяющейся пандемии COVID-19, 33,34 индукция тренированного иммунитета может быть потенциальным защитным подходом от инфекций до разработки эффективной терапии. 35 Тренированный иммунитет означает длительную гиперактивацию врожденной иммунной системы (моноцитов, макрофагов и естественных киллеров (NK) клеток) по отношению к неродственным инфекциям. Вакцина Bacillus Calmette – Guérin (БЦЖ), которая десятилетиями использовалась против туберкулеза (ТБ), является одним из наиболее ярких примеров индукции тренированного иммунитета. БЦЖ показывает пониженную восприимчивость к неродственным инфекционным агентам, особенно к инфекциям дыхательных путей, таким как вирус гриппа A, респираторно-синцитиальный вирус (RSV) и вирус простого герпеса 2 типа (HSV2). 36–41 Интересно, что страны с обязательной вакцинацией БЦЖ коррелируют с низким числом подтвержденных случаев COVID-19, а также со снижением смертности. 42–46 Эту обратную корреляцию можно отнести к долгосрочному усилению механизмов врожденного иммунитета (тренированный иммунитет, индуцированный БЦЖ). Однако сравнение стран, где вакцина БЦЖ используется, со странами, где она не используется, может зависеть от различных факторов, включая демографические характеристики, социально-экономический статус, уровень тестирования на COVID-19, стадию пандемии в каждой стране, клиническую помощь, профилактику инфекций. и политики контроля.Кроме того, климатические и городские различия между странами влияют на подтвержденные случаи COVID-19. 47,48 Более того, поскольку он все еще находится в разгаре пандемии COVID-19 и число случаев заболевания продолжает расти даже в странах с вакциной БЦЖ, считается слишком рано делать незрелые выводы, основанные только на экологических исследованиях. Следовательно, чтобы сделать выводы относительно вакцины БЦЖ и COVID-19, необходимы клинические исследования в поддержку экологических исследований. ВОЗ заявила, что нет никаких доказательств того, что вакцина БЦЖ может защитить от COVID-19, и они все еще ждут результатов клинических испытаний. 49 В обзоре использован сборник опубликованных статей о КоВ и вакцинации БЦЖ. Этот обзор посвящен перекрестной защите, индуцированной БЦЖ, и приобретению обученного иммунитета, а также корреляции между этим обученным иммунитетом, индуцированным вакциной БЦЖ, на COVID-19.

Коронавирусы, симптомы и прогноз COVID-19

Коронавирусы (CoV) — это группа вирусов, поражающих людей и животных. Существует четыре CoV (229E, NL63, OC43 и HKU1), которые характеризуются низкой патогенностью.Более патогенными CoV, вызывающими смертельные заболевания, являются SARS-CoV, который возник в Китае, и MERS-CoV, который возник в регионе Ближнего Востока. 1–3,5–7,50,51 В настоящее время мы живем в условиях глобального кризиса, вызванного SARS-CoV-2. 50,52–54 В декабре 2019 года ВОЗ зарегистрировала первые случаи COVID-19 на рынке морепродуктов в городе Ухань, провинция Хубэй, Китай. 8 В течение месяца вирус распространился из Ухани в другие районы Китая и за его пределами.

Передача от человека к человеку часто происходит при тесном контакте. 55 Первоначально передача происходит воздушно-капельным путем, образующимся при чихании, кашле или даже разговоре. Загрязненные капли оседают в различных частях тела, таких как нос, рот, легкие и глаза. 56,57 Кроме того, вирус может распространяться при прикосновении к загрязненным поверхностям или предметам. 56,58 SARS-CoV-2 может инфицировать желудочно-кишечный тракт, и он был выделен из фекальных мазков. 26 Следовательно, вирус может распространяться фекально-оральным путем. 26,59,60 Передача по воздуху возможна в определенных условиях.

Симптомы COVID-19 у разных людей различаются — от бессимптомной инфекции до серьезной дыхательной недостаточности. 61 Лихорадка, кашель, утомляемость, легкая одышка, боль в горле, головная боль и конъюнктивит являются общими симптомами болезни. 62–64 Поражение желудочно-кишечного тракта с диареей, тошнотой и рвотой было зарегистрировано в более низком проценте случаев. Ли и др. 65 предположили, что SARS-CoV-2 может иметь нейроинвазивный потенциал, поскольку проникновение вируса в центральную нервную систему может способствовать развитию дыхательной недостаточности у некоторых пациентов.Сообщенные гипосмия и гипогевзия, испытываемые людьми с COVID-19, также могут указывать на потенциальный нейротропизм этого вируса. 66 Нейроинвазивная способность SARS-CoV-2 остается плохо изученной. 67 Смертность от COVID-19 ниже, чем от SARS-CoV (10%) и MERS-CoV (35%). 58,68 Однако пока рано оценивать реальный уровень смертности от этого заболевания, учитывая быстрое распространение COVID-19. Старость, ишемическая болезнь сердца, гипертония, сахарный диабет, хронические заболевания легких, рак и пациенты, получающие иммунодепрессанты, являются основными факторами риска неблагоприятных исходов. 59

Вакцина БЦЖ и ее влияние на вирусные инфекции

БЦЖ как живая аттенуированная вакцина против туберкулеза была разработана из вирулентного штамма Mycobacterium bovis ( M. bovis ) в Институте Пастера в Париже. В 1950-х годах клинические испытания вакцины БЦЖ были начаты как в Великобритании, так и в США, и, соответственно, использование вакцины БЦЖ было рекомендовано Великобританией, но в США оно было ограничено только группами высокого риска. С тех пор большинство стран следовали политике вакцинации БЦЖ.Распространение вакцины БЦЖ во многих лабораториях по всему миру и повторное пересевание в разные страны привело к появлению фенотипически различных штаммов вакцин. 69 Продолжающиеся исследования пытаются определить влияние геномного разнообразия среди вакцинных штаммов БЦЖ.

Существует доступная база данных о политике и практике BCG во всем мире, BCG World Atlas. 70 Вакцина БЦЖ никогда не использовалась в национальной программе вакцинации Италии.Испания, Германия и Великобритания прекратили систематическую вакцинацию БЦЖ в 1981, 1998 и 2005 годах соответственно. 71 В настоящее время страны, в которых действует обязательная политика BCG, включают Аргентину, Бразилию, Болгарию, Чили, Китай, Египет, Эстонию, Иран, Ирландию, Японию, Мексику, Польшу, Сингапур, Южную Африку, Тайвань, Таиланд и Турцию. 70,71 Для получения информации о текущей и прошлой политике и практике вакцинации БЦЖ для более чем 180 стран используются Атлас мира BCG и интерактивная карта. 70 БЦЖ назначается новорожденным с высоким защитным эффектом против туберкулезного менингита и милиарного туберкулеза, но этот эффект значительно ниже против легочного туберкулеза. В случае взрослых вакцинация БЦЖ не защищает в полной мере от легочного туберкулеза, что может объяснить, почему туберкулез является одной из основных причин смерти во всем мире.

Интересно, что БЦЖ также снижает младенческую смертность, что может быть связано с неспецифической перекрестной защитой от других, неродственных патогенов. 72 Вакцина БЦЖ демонстрирует более низкий риск развития инфекций дыхательных путей, таких как вирус гриппа A, RSV и HSV2. 36–41 Кроме того, благодаря вакцинации БЦЖ исследования в Западной Африке показали значительное снижение смертности от малярии, сепсиса, респираторных инфекций и проказы. В целом во многих странах наблюдается снижение детской смертности из-за вакцинации БЦЖ. 73 Кроме того, БЦЖ может использоваться при лечении других заболеваний, таких как рак мочевого пузыря, бородавки, лейшманиоз, кандидоз и астма. 74 В таблице 1 показано неспецифическое воздействие вакцины БЦЖ на различные вирусные инфекции.Кроме того, вакцина БЦЖ помогает в производстве других вакцин против патогенных бактерий и вирусов. Это связано с его безопасностью в течение длительного времени для вакцинированных новорожденных, детей и взрослых, а также с тем, что антигены БЦЖ могут действовать как адъюванты, вызывая врожденные и адаптивные иммунные ответы. 73 У людей ограниченные клинические данные свидетельствуют о том, что вакцинация БЦЖ может оказывать нецелевое защитное действие против вирусных инфекций. Было проведено множество исследований, чтобы объяснить механизмы, лежащие в основе этих нецелевых защитных эффектов БЦЖ. 37,75,76

Таблица 1 Обзор неспецифических эффектов вакцины БЦЖ, описанных при различных вирусных инфекциях (адаптировано из Moorlag et al. 77 )

Иммунный ответ на вакцину БЦЖ

Как правило, вакцины работают за счет активации адаптивного иммунного ответа и формирования иммунологической памяти об антиген-специфических Т- и В-клетках, направленных на патогены. 95 После вакцинации БЦЖ бациллы распознаются и идентифицируются в месте инокуляции нейтрофилами, макрофагами и дендритными клетками (DC), чтобы запустить иммунный ответ (Рисунок 1), где патоген-ассоциированные молекулярные структуры (PAMP) выражаются микобактериями (такие как пептидогликан, арабиногалактан и миколиновые кислоты) взаимодействуют с рецепторами распознавания образов (PRR), экспрессируемыми на клетках врожденного иммунитета, стимулируя макрофаги, созревание DC и высвобождение провоспалительных цитокинов. 96–99

Рисунок 1 Схематическое изображение иммунного ответа, вызванного вакцинацией БЦЖ.

Примечания: Во-первых, нейтрофилы, макрофаги и дендритные клетки распознают БЦЖ в месте посева. Затем активированные дендритные клетки мигрируют в лимфатические узлы, активируя адаптивные иммунные клетки. CD4 + и CD8 + Т-клетки активируются, высвобождая IFN-γ и гранзимы. Активация В-клеток приводит к образованию клеток памяти и плазматических клеток с высвобождением антиген-специфических антител.

PRR, которые участвуют в распознавании и интернализации БЦЖ, включают toll-подобные рецепторы (TLR), рецепторы, подобные домену олигомеризации нуклеотидов (NOD), рецепторы комплемента (CR3 и CR4), рецепторы CD14 и рецепторы C-типа. лектины, такие как специфичная для дендритных клеток молекула межклеточной адгезии, захватывающая неинтегрин (DC-SIGN). 96,99 Созревание и миграция DC к ближайшим вторичным лимфоидным тканям или селезенке связаны с повышенной экспрессией костимулирующих молекул (CD40, CD80, CD83 и CD86). 100 Антиген (Ag) 85, который обнаружен в клеточной стенке БЦЖ и M. tuberculosis , запускает выработку фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), интерлейкина 1-бета (IL-1β) и IL-6, что приводит к провоспалительному состоянию для активации иммунных клеток. 101

Адаптивный иммунный ответ развивается, когда антигенпрезентирующие клетки (DC, макрофаги и B-клетки) представляют антигенные пептиды на MHC и первичных T-клетках в лимфатических узлах. 102 В лимфатических узлах DC, инфицированные BCG, высвобождают IL-6, IL-12 и TNF-α, а также запускают активацию CD4 + и CD8 + Т-клеток с высокой продукцией IFN-γ. 103 Через десять недель после вакцинации в крови микобактерии CD8 + Т-клетки пролиферируют и высвобождают IFN-γ и экспрессируют гранзимы. 104 Кроме того, IFN-γ, TNF-α и IL-2 высвобождаются активированными Th2 CD4 + Т-клетками. 105 Более того, BCG-инфицированные нейтрофилы объединяются с DC (BCG-инфицированными), стимулируя ответы антигенспецифических Т-клеток. 106 Высвобожденный IFN-γ активирует В-клетки и приводит к образованию клеток памяти и плазматических клеток, высвобождая антиген-специфические антитела, которые способны опсонизировать БЦЖ и M.tuberculosis , подавляющий рост внутриклеточных бактерий. 107

Вакцина БЦЖ перепрограммирует врожденный иммунитет (тренированный иммунитет)

В результате вакцинации БЦЖ усиленный неспецифический ответ на неродственные патогены опосредуется индукцией клеток врожденного иммунитета, включая моноциты / макрофаги и NK-клетки, и не зависит от Т- и В-клеточных ответов (тренированный иммунитет) (рис. 2). Тренированный иммунитет после вакцинации БЦЖ связан с повышенным продуцированием провоспалительных цитокинов (например,грамм. TNF-α, IL-1β и IL-6), обеспечивая значительную защиту от различных вирусных инфекций. 108,109

Рисунок 2 Тренированный иммунитет, опосредованный эпигенетическим перепрограммированием моноцитов.

Одним из молекулярных механизмов, лежащих в основе тренированного иммунитета, является эпигенетическое перепрограммирование моноцитов посредством модификаций гистонов (метилирование и ацетилирование гистона) в регуляторных элементах конкретных генов (таких как TNF-α, IL-6 и IL-1β). ). 43,109,110 Эта модификация гистонов приводит к увеличению доступности хроматина и облегчению транскрипции генов, что связано с усилением антимикробных реакций и улучшением функции клеток. 110 Соответственно, когда моноциты, обученные эпигенетической БЦЖ, подвергаются воздействию другого патогена (вирусов и бактерий как патоген-ассоциированные молекулярные структуры), PPR легко и быстро распознают его, что приводит к увеличению продукции цитокинов (например, TNF-α, IL-1β и Ил-6). 95 Кроме того, метаболическое перепрограммирование приводит к избирательному накоплению или истощению некоторых метаболитов, которые регулируют эпигенетические изменения.

Вакцина БЦЖ как средство против COVID-19

SARS-CoV-2 — вирус с одноцепочечной РНК. Жизненно кодируемый структурный белок в его цепи РНК — это гликопротеин Spike (S), который состоит из трех гетеродимеров S1-S2, которые связываются с рецептором пневмоцитов типа II ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2). SARS-CoV-2 проникает в клетки-хозяева путем эндоцитоза, а затем размножается в цитоплазме, что приводит к апоптозу клеток из-за стресса, связанного с производством белка. Коронавирусная РНК сама по себе работает как PAMP и распознается PRR или TLR, что приводит к хемокинетическому выбросу, который вызывает миграцию и активацию нейтрофилов, что приводит к разрушению стенок альвеолярных капилляров.На микроскопическом уровне это приводит к потере границы раздела между внутриальвеолярным пространством и окружающей стромой, и впоследствии жидкости просачиваются и заполняют альвеолярные мешочки. 111 Тренированный иммунитет может иметь потенциальный защитный эффект от COVID-19.

Изучена связь некоторых вакцин (например, БЦЖ, пневмококка взрослых и сезонного гриппа взрослых) со смертностью от COVID-19, что позволяет предположить, что у лиц, вакцинированных БЦЖ, уровень смертности снизился. 43,112 БЦЖ, как наиболее яркий пример индукции тренированного иммунитета, демонстрирует защиту широкого спектра действия, которая действует не только против туберкулеза, но и против других инфекций, особенно инфекций дыхательных путей. 36–41,72 Интересно, что несколько экологических исследований показали, что существует обратная корреляция между вакцинацией БЦЖ и распространенностью и смертностью от COVID-19, что свидетельствует о потенциальном защитном эффекте БЦЖ против COVID-19. 42–46,113–116

Взаимодействие между врожденной и адаптивной иммунной системой играет решающую роль в защите от вирусных инфекций.Хотя в настоящем обзоре основное внимание уделяется обученному иммунитету, связанному с вакциной БЦЖ, с точки зрения COVID-19, недавно было сообщено о другом механизме перекрестной защиты, поскольку вакцина БЦЖ может генерировать перекрестно-реактивные Т-клетки против SARS-CoV-2, поскольку было показано, что БЦЖ содержат 9-аминокислотные последовательности, аналогичные SARS-CoV-2, и эти близкородственные пептиды обладают сродством связывания от умеренного до высокого с обычными молекулами HLA класса I. 117

Более того, вакцинация БЦЖ может модулировать противовоспалительные цитокиновые и хемокиновые ответы, предотвращая госпитализацию и приводя к менее тяжелым случаям COVID-19. 118,119 Это можно объяснить предположением, что вакцина БЦЖ модулирует врожденную иммунную систему.

На основании этих исследований, страны, включившие вакцину БЦЖ в свои национальные программы вакцинации (страны БЦЖ), показывают меньшее количество подтвержденных случаев COVID-19 на миллион жителей, чем страны, в которых отсутствует политика вакцинации БЦЖ (страны, не применяющие вакцину БЦЖ) (Рисунок 3). 43,116,120 Кроме того, количество смертей на миллион жителей в странах BCG ниже, чем в странах, не принимающих BCG (рис. 3C и D). 43,116,120 Escobar et al. 8 показали, что каждое увеличение индекса БЦЖ на 10% было связано со снижением смертности от COVID-19 на 10,4%. Также Gallagher et al. 112 обнаружили, что снижение логарифмической (10) смертности на 64% на 10 миллионов населения связано с вакцинацией БЦЖ. Более того, наблюдалась отрицательная корреляция между случаями и летальным исходом COVID-19 и годами после введения БЦЖ. 121 Исследование (опубликованное в октябре 2020 года) также выявило меньшее количество случаев COVID-19 в странах BCG, включая Афганистан, Индию, Бангладеш, Непал и Японию, по сравнению со странами, не входящими в BCG, включая США, Великобританию, Канаду, Италию и Испанию. 122

Рисунок 3 Защитный эффект вакцины БЦЖ против COVID-19.

Примечания: ( A ) случаев COVID-19 в разных странах, начиная со дня, когда число случаев превысило 2 случая на миллион, до нескольких месяцев пандемии (апрель 2020 г.). Кривые для стран без программы вакцинации БЦЖ показаны на желтом фоне, а кривые для стран с программой вакцинации БЦЖ при рождении — на розовом фоне, ( B ) Подтвержденных случаев / на миллион жителей в странах, принимающих и не применяющих вакцину БЦЖ, ( C ) смертей на миллион жителей и ( D ) коэффициенты смертности в странах, где и не применяют вакцину БЦЖ.Этот показатель основан на данных, собранных до апреля 2020 года. ** Статистически значимые различия между группами. Воспроизведено по материалам Covián C, Retamal-Díaz A, Bueno SM, Kalergis AM. Может ли вакцинация БЦЖ вызвать защитный тренированный иммунитет против SARS-CoV-2? Границы иммунологии . 2020; 11: 970. Авторские права © 2020 Ковиан, Ретамаль-Диас, Буэно и Калергис. Лицензия Creative Commons Attribution License (CC BY). 43

Отрицательная корреляция между плановой вакцинацией младенцев БЦЖ и распространением COVID-19 среди молодых людей была зафиксирована в разных странах в нескольких исследованиях. 123–125 Вакцинация БЦЖ в возрасте до 25 лет показала защитный эффект против COVID-19. 121,123,125 В 27 странах, где применялась вакцина БЦЖ (при рождении или в детстве), смертность была ниже, чем в 23 странах, не принимающих вакцину БЦЖ (P <0,001). 123

Большинство этих корреляционных экологических исследований проводились в течение первых нескольких месяцев пандемии COVID-19. 42–46,126 Как и в любом наблюдательном эпидемиологическом исследовании, собранные данные (например, данные на Рисунке 3) интерпретируются только как гипотеза, для подтверждения которой требуются дальнейшие подробные исследования.Таким образом, необходимы дальнейшие исследования с учетом различий между странами, включая демографические данные, социально-экономический статус, климат, уровень тестирования, стадию пандемии и протоколы профилактики инфекций.

Важно отметить, что клинические исследования также необходимы, чтобы сделать вывод о роли вакцины БЦЖ против COVID-19. 49 Соответственно, некоторые страны начали клинические исследования, чтобы подтвердить, может ли вакцина БЦЖ защитить медицинских работников от инфекции SARS-CoV-2, и набор участников этих клинических испытаний начался (таблица 2). 127,128 В таблице 2 показаны различные клинические испытания по всему миру, в которых планируется рандомизировать кумулятивно более 10 000 медицинских работников, прошедших вакцинацию БЦЖ. В каждом исследовании измеряются разные первичные исходы. В случае австралийского и американского дизайнов они оценивают частоту COVID-19 и симптомы заболевания; однако голландская группа в первую очередь обращает внимание на прогулы медицинских работников. Четвертое обсервационное исследование случай-контроль в Египте начало набор положительных случаев COVID-19 и сравнивает тяжесть заболевания у пациентов грудного отдела. 129 Еще одно исследование в Германии проводится с целью проверить, может ли VPM1002 (рекомбинантный вакцинный штамм, полученный из БЦЖ) защитить от COVID-19 медицинских работников или пожилых пациентов. 130

Таблица 2 Характеристики продолжающихся клинических испытаний вакцины БЦЖ для профилактики COVID-19.

Основываясь на результатах этих клинических исследований, мы можем подтвердить, существует ли защитный эффект вакцинации БЦЖ от COVID-19.Однако для ответа на многие вопросы об этой защите потребуются дальнейшие исследования. Во-первых, как долго сохраняется гетерологичный иммунитет, вызванный вакциной БЦЖ, после вакцинации БЦЖ? И если этот натренированный иммунитет продержится несколько месяцев после вакцинации, то постепенно снизится. Во-вторых, когда лучше всего проводить вакцинацию БЦЖ? И если вакцинация БЦЖ в раннем возрасте (в возрасте до девяти месяцев) лучше влияет на респираторные инфекции и COVID-19, чем более поздние прививки? 43,131 Важно, чтобы эти вопросы были тщательно изучены, чтобы ответить на все высказанные опасения относительно недостаточности доказательств между вакцинацией БЦЖ и защитой от COVID-19. 132 Кроме того, все еще необходимы механистические исследования, чтобы расшифровать механизмы, лежащие в основе корреляции между тренированным иммунитетом, индуцированным БЦЖ, и COVID-19.

До сих пор ВОЗ по-прежнему рекомендует использовать вакцину БЦЖ против COVID-19 только в рандомизированных контролируемых исследованиях по ряду причин: а) неопределенная способность БЦЖ защищать от COVID-19, б) нехватка вакцины БЦЖ, в ) ложное ощущение безопасности; г) на вакцину БЦЖ может повлиять последующее введение другой вакцины; д) повышение иммунитета с помощью БЦЖ может усугубить COVID-19 у некоторых пациентов в критическом состоянии. 133,134 Другой важный аспект относится к усилению врожденного иммунного ответа на БЦЖ и осложнений у пациентов с COVID-19 из-за чрезмерного цитокинового ответа. Эта гипотеза требует дальнейшего уточнения, поскольку было замечено, что у здоровых людей, вакцинированных БЦЖ, вырабатывается тренированный иммунитет, который усиливает противомикробные свойства и снижает вирусную нагрузку, что приводит к уменьшению воспаления и симптомов. 44,135 Напротив, пожилые люди как группа высокого риска имеют недостаточный противовирусный ответ, что приводит к высокой вирусной нагрузке и системному воспалению.Предположение о том, что индукция тренированного иммунитета БЦЖ может обеспечить защиту от COVID-19, должно быть оценено в рандомизированных клинических испытаниях.

Интересно, что индукция квалифицированного иммунитета против COVID-19 может не ограничиваться БЦЖ, поскольку предполагается, что пероральные вакцины против полиомиелита защищают от неродственных вирусных инфекций, а рекомбинантная вакцина на основе БЦЖ (VPM1002) также может рассматриваться для клинических испытаний. 136 Таким образом, вакцина БЦЖ или другие обученные индукторы иммунитета, обеспечивающие неспецифическую защиту, будут важным инструментом в ответ на COVID-19 и будущие пандемии.

Заключение

В настоящее время пандемия COVID-19 поставила весь земной шар в беспрецедентный кризис, который требует быстрой разработки эффективной вакцины или лечения. БЦЖ, как живая аттенуированная вакцина, снижает младенческую смертность из-за неспецифической перекрестной защиты от других неродственных патогенов, включая инфекции дыхательных путей. В течение первых месяцев пандемии несколько эпидемиологических исследований выявили обратную корреляцию между вакцинацией БЦЖ и заболеваемостью и смертностью от COVID-19.Поскольку ведутся споры о неспецифической защите БЦЖ, ожидается, что результаты нескольких текущих клинических испытаний в разных странах подтвердят корреляцию между вакцинацией БЦЖ и COVID-19, и следует соблюдать осторожность при интерпретации связанных результатов. Прежде чем приступить к анализу практики и политики вакцинации, необходимо получить убедительные доказательства любой защитной роли вакцинации БЦЖ.

Благодарности

Все рисунки созданы с помощью BioRender.com. Работа KM поддерживается грантом для стартапов Университета ОАЭ № G3347 и UAEU-UPAR-Grant № G3458.

Авторские взносы

Все авторы внесли существенный вклад в концепцию и дизайн, сбор данных, анализ и интерпретацию данных; принимал участие в написании статьи или ее критическом пересмотре на предмет важности интеллектуального содержания; согласился представить в текущий журнал; дал окончательное одобрение версии, которая будет опубликована; и соглашаемся нести ответственность за все аспекты работы.

Раскрытие

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Список литературы

1. Коулман CM, Frieman MB. Коронавирусы: важные новые патогены человека. Дж. Вирол . 2014. 88 (10): 5209–5212. DOI: 10.1128 / JVI.03488-13

2. Лау СКП, Ву ПСИ, Ли КСМ и др. Коронавирусоподобный вирус тяжелого острого респираторного синдрома у китайских подковоносов. Proc Natl Acad Sci U S A . 2005. 102 (39): 14040–14045. DOI: 10.1073 / pnas.0506735102

3. Dar HA, Waheed Y, Najmi MH, et al. Дизайн мультиэпитопной субъединичной вакцины против COVID-19 на основе белка-шипа SARS-CoV-2: анализ in Silico. Дж. Иммунол Рес . 2020; 2020: 1–15. DOI: 10.1155 / 2020/8893483

4. Абид С.А., Сухайль А., Аль-Кадми И.М. и др. Биосенсоры как будущий подход к диагностике COVID-19. Life Sci . 2021; 273: 119117. DOI: 10.1016 / j.lfs.2021.119117

5. Корман В.М., Итете Н.Л., Ричардс Л.Р. и др. Укоренение филогенетического древа коронавируса ближневосточного респираторного синдрома путем характеристики конспецифического вируса африканской летучей мыши. Дж. Вирол . 2014. 88 (19): 11297–11303. DOI: 10.1128 / JVI.01498-14

6. van Boheemen S, de Graaf M, Lauber C, et al. Геномная характеристика недавно открытого коронавируса, связанного с острым респираторным дистресс-синдромом у людей. мБио . 2012; 3 (6): e00473. DOI: 10.1128 / mBio.00473-12

7. Заки AM, ван Бохемен С., Bestebroer TM, Osterhaus ADME, Fouchier RAM. Изоляция нового коронавируса от человека с пневмонией в Саудовской Аравии. N Eng J Med .2012. 367 (19): 1814–1820. DOI: 10.1056 / NEJMoa1211721

8. Эскобар Л. Е., Молина-Крус А., Барильяс-Мьюри С. Вакцина БЦЖ. Защита от тяжелого коронавирусного заболевания 2019 (COVID19). medRxiv . 2020. doi: 10.1101 / 2020.05.05.20091975

9. ВОЗ. ВОЗ объявляет вспышку COVID-19 пандемией; 2020. Доступно по адресу: http://www.euro.who.int/en/health-topics/health-emergencies/coronavirus-covid-19/news/news/2020/3/who-announces-covid-19-outbreak -пандемия. По состоянию на 4 марта 2021 г.

10.КТО. Коронавирусная болезнь, Еженедельные эпидемиологические сводки — февраль 2021 г .; 2021. Доступно по адресу: https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update—16- февраля-2021. По состоянию на 4 марта 2021 г.

11. Ван М., Цао Р., Чжан Л. и др. Ремдесивир и хлорохин эффективно подавляют недавно появившийся новый коронавирус (2019-nCoV) in vitro. Ячейка Res . 2020; 30 (3): 269–271. DOI: 10.1038 / s41422-020-0282-0

12. Holshue ML, DeBolt C., Lindquist S, et al. Первый случай нового коронавируса 2019 года в США. N Eng J Med . 2020; 382 (10): 929–936. DOI: 10.1056 / NEJMoa2001191

13. Рейна Дж. Ремдесивир, надежда против вируса SARS-CoV-2. Rev Espanola de Quimioterapia . 2020; 33 (3): 176–179. DOI: 10.37201 / req / 028.2020

14. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Сравнительная терапевтическая эффективность ремдесивира и комбинации лопинавира, ритонавира и бета-интерферона в отношении БВРС-КоВ. Нац Коммуна . 2020; 11 (1): 222. DOI: 10.1038 / s41467-019-13940-6

15.Kruse RL. Терапевтические стратегии в сценарии вспышки для лечения нового коронавируса, происходящего из Ухани, Китай. F1000Рес . 2020; 9: 72. DOI: 10.12688 / f1000research.22211.2

16. Каселла М., Райник М., Куомо А., Дулебон С.К., Ди Наполи Р. Особенности, оценка и лечение Коронавирус (COVID-19) . StatPearls [Интернет]: StatPearls Publishing; 2020.

17. Зумла А., Чан Дж.Ф.У., Азхар Е.И., Хуэй Д.С.К., Юэнь Кей. Коронавирусы — открытие лекарств и варианты лечения. Nat Rev Drug Discov . 2016; 15 (5): 327–347.

18. Аль-Тауфик Дж.А., Моматтин Х., Диб Дж., Мемиш З.А. Терапия рибавирином и интерфероном у пациентов, инфицированных коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома: обсервационное исследование. Int J Заражение Dis . 2014; 20: 42–46. DOI: 10.1016 / j.ijid.2013.12.003

19. Wu C-Y, Jan J-T, Ma S-H, et al. Небольшие молекулы, нацеленные на коронавирус человека с тяжелым острым респираторным синдромом. Proc Natl Acad Sci U S A . 2004; 101 (27): 10012.DOI: 10.1073 / pnas.0403596101

20. Chu CM, Cheng VCC, Hung IFN, et al. Роль лопинавира / ритонавира в лечении ОРВИ: первоначальные вирусологические и клинические данные. Грудь . 2004. 59 (3): 252–256. DOI: 10.1136 / thorax.2003.012658

21. Цао Б., Ван И, Вэнь Д. и др. Испытание лопинавира-ритонавира у взрослых, госпитализированных с тяжелым Covid-19. N Eng J Med . 2020; 382 (19): 1787–1799. DOI: 10.1056 / NEJMoa2001282

22. Саварино А., Ди Трани Л., Донателли И., Кауда Р., Кассоне А.Новые сведения о противовирусных эффектах хлорохина. Ланцет Infect Dis . 2006. 6 (2): 67–69. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (06) 70361-9

23. Yan Y, Zou Z, Sun Y, et al. Хлорохин, противомалярийный препарат, очень эффективен при лечении инфекции вируса птичьего гриппа A H5N1 на животных моделях. Ячейка Res . 2013. 23 (2): 300–302. DOI: 10.1038 / cr.2012.165

24. Винсент М.Дж., Бержерон Э., Бенджаннет С. и др. Хлорохин является мощным ингибитором коронавирусной инфекции SARS и ее распространения. Вирол J . 2005; 2 (1): 69. DOI: 10.1186 / 1743-422X-2-69

25. Ролайн Дж. М., Колсон П., Рауль Д. Переработка хлорохина и его гидроксильного аналога для борьбы с бактериальными, грибковыми и вирусными инфекциями в 21 веке. Int J Антимикробные агенты . 2007. 30 (4): 297–308. DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2007.05.015

26. Zhang Y, Chen C, Zhu S, et al. Выделение 2019-nCoV из образца кала лабораторно подтвержденного случая коронавирусной болезни 2019 (COVID-19). Еженедельник CCDC .2020; 2 (8): 123–124. DOI: 10.46234 / ccdcw2020.033

27. Гао Дж., Тянь З., Ян X. Прорыв: в клинических исследованиях хлорохинфосфат продемонстрировал очевидную эффективность в лечении пневмонии, связанной с COVID-19. Biosci Trends . 2020; 14 (1): 72–73. DOI: 10.5582 / bst.2020.01047

28. Колсон П., Ролайн Дж.М., Рауль Д. Хлорохин для нового коронавируса 2019 года. Int J Антимикробные агенты . 2020; 55 (3): 105923. DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2020.105923

29. Zhu F-C, Li Y-H, Guan X-H, et al.Безопасность, переносимость и иммуногенность рекомбинантной вакцины против COVID-19 с вектором аденовируса 5-го типа: открытое нерандомизированное исследование с увеличением дозы, проводимое впервые на людях. Ланцет . 2020: 395 (10240): 1845.

30. Ван Ф, Крим Р.М., Стефано Г.Б. Доказательная перспектива разработки вакцины против мРНК-SARS-CoV-2. Медицинский монитор . 2020; 26: e924700 – e924700. DOI: 10.12659 / MSM.924700

31. Smith TRF, Patel A, Ramos S, et al. Иммуногенность ДНК-вакцины-кандидата от COVID-19. Нац Коммуна . 2020; 11 (1): 2601. DOI: 10.1038 / s41467-020-16505-0

32. Всемирная организация здравоохранения. Коронавирусная болезнь (COVID-19): вакцины; 2020. Доступно по адресу: https://www.who.int/news-room/q-a-detail/coronavirus-disease-(covid-19)-vaccines.

33. Kasozi KI, Niedbała G, Alqarni M, et al. Пчелиный яд — потенциальный кандидат в дополнительную медицину для инфекций SARS-CoV-2. Фронт общественного здравоохранения . 2020; 8: 755. DOI: 10.3389 / fpubh.2020.594458

34.Махмуд З., Алрефаи Х., Хетта Х.Ф. и др. Изучение вирусологических, иммунологических и патологических путей для определения потенциальных целей для разработки стратегий лечения и профилактики COVID-19. Вакцины . 2020; 8 (3): 443. DOI: 10.3390 / Vacines8030443

35. Абд Эллах Н.Х., Гад С.Ф., Мухаммад К., Хетта ГЕБ. Наномедицина как перспективный подход к диагностике, лечению и профилактике COVID-19. Наномедицина . 2020; 15 (21): 2085–2102. DOI: 10.2217 / nnm-2020-0247

36.Спенсер Дж. К., Гангули Р., Уолдман Р. Х. Неспецифическая защита мышей от заражения вирусом гриппа путем местной или системной иммунизации бациллой Кальметта-Герена. J Заразить Dis . 1977; 136 (2): 171–175.

37. Starr SE, Visintine AM, Tomeh MO, Nahmias AJ. Влияние иммуностимуляторов на устойчивость новорожденных мышей к инфекции простого герпеса 2 типа. Proc Soc Exp Biol Med . 1976; 152 (1): 57–60. DOI: 10.3181 / 00379727-152-39327

38. Wardhana DE, Sultana A, Mandang V, Jim E.Эффективность вакцинации Bacillus Calmette-Guerin для профилактики острой инфекции верхних дыхательных путей у пожилых людей. Акта Мед Индонезия . 2011. 43 (3): 185–190.

39. Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V и др. Профилактика инфекции M. tuberculosis с помощью вакцины h5: IC31 или ревакцинации БЦЖ. N Eng J Med . 2018; 379 (2): 138–149. DOI: 10.1056 / NEJMoa1714021

40. Охруи Т., Накаяма К., Фукусима Т., Чиба Х., Сасаки Х. Профилактика пневмонии пожилых людей с помощью пневмококковой вакцины, гриппа и вакцинации БЦЖ. Нихон Ронен Игаккай Засси . 2005. 42 (1): 34–36. DOI: 10.3143 / гериатрия.42.34

41. Stensballe LG, Nante E, Jensen IP, et al. Острые инфекции нижних дыхательных путей и респираторно-синцитиальный вирус у младенцев в Гвинее-Бисау: положительный эффект вакцинации БЦЖ для девочек, исследование методом случай-контроль. Вакцина . 2005. 23 (10): 1251–1257. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2004.09.006

42. Миллер А., Реанделар М.Дж., Фасцильоне К., Руменова В., Ли Ю., Отазу Г.Х.Корреляция между универсальной политикой вакцинации БЦЖ и снижением заболеваемости и смертности от COVID-19: эпидемиологическое исследование. MedRxiv . 2020.

43. Covián C, Retamal-Díaz A, Bueno SM, Kalergis AM. Может ли вакцинация БЦЖ вызвать защитный тренированный иммунитет против SARS-CoV-2? Фронт Иммунол . 2020; 11: 970. DOI: 10.3389 / fimmu.2020.00970

44. Gursel M, Gursel I. Имеет ли значение глобальный тренированный иммунитет, вызванный вакцинацией БЦЖ, для прогрессирования пандемии SARS-CoV-2? Аллергия .2020; 69 (1): 1–4. DOI: 10.15036 / arerugi.69.1

45. Вен Ч., Саал А., Батт У. В. и др. Вакцинация против бациллы Кальметта – Герена, клинические характеристики и исходы COVID-19 в Род-Айленде, США: когортное исследование. Эпидемиол. Инфекция . 2020; 1–9.

46. Berg MK, Yu Q, Salvador CE, Melani I., Kitayama S. Обязательная вакцинация против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) предсказывает сглаженные кривые распространения COVID-19. Medrxiv . 2020.

47. Пируз Б., Шаффи Ахшенас С., Шаффи Ахшенас С., Пиро П.Исследование серьезной проблемы в процессе устойчивого развития: анализ подтвержденных случаев COVID-19 (новый тип коронавируса) посредством бинарной классификации с использованием искусственного интеллекта и регрессионного анализа. Устойчивость . 2020; 12 (6): 2427. DOI: 10.3390 / su12062427

48. Шаффи Хагшенас С., Пируз Б., Шаффи Хагшенас С. и др. Определение приоритетов и анализ роли климатических и городских параметров в подтвержденных случаях COVID-19 на основе приложений искусственного интеллекта. Int J Environ Res Public Health . 2020; 17 (10): 3730. DOI: 10.3390 / ijerph27103730

49. Всемирная организация здравоохранения. Вакцинация против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и COVID-19; 2020. Доступно по адресу: https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/bacille-calmette-guérin-(bcg)-vaccination-and-covid-19. По состоянию на 4 марта 2021 г.

50. NBIC +. Обзор патентов в области нанотехнологий, посвященных коронавирусам. NBIC +. Доступно по ссылке: https://statnano.com/news/67513/An-Overview-of-Nanotechnology-Patents-Focusing-on-Coronaviruses.По состоянию на 4 марта 2021 г.

51. Пун LLM, Chu DKW, Chan KH, et al. Выявление нового коронавируса у летучих мышей. Дж. Вирол . 2005; 79 (4): 2001–2009. DOI: 10.1128 / JVI.79.4.2001-2009.2005

52. Ливингстон Э., Бухер К., Рекито А. Коронавирусная болезнь 2019 г. и грипп 2019–2020 гг. ЯМА . 2020; 323 (12): 1122. DOI: 10.1001 / jama.2020.2633

53. Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Патологические данные COVID-19, связанные с острым респираторным дистресс-синдромом. Ланцет Респир Мед . 2020; 8 (4): 420–422. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (20) 30076-X

54. Удугама Б., Кадхиресан П., Козловски Н. Н. и др. Диагностика COVID-19: болезнь и инструменты для обнаружения. САУ Нано . 2020; 14 (4): 3822–3835. DOI: 10.1021 / acsnano.0c02624

55. Zhou P, Yang X-L, Wang X-G, et al. Вспышка пневмонии, связанная с новым коронавирусом, вероятно, происхождения летучих мышей. Природа . 2020; 579 (7798): 270–273. DOI: 10.1038 / s41586-020-2012-7

56.Сахин А.Р., Эрдоган А., Агаоглу П.М. и др. Вспышка нового коронавируса (COVID-19) 2019 г .: обзор современной литературы. EJMO . 2020; 4 (1): 1–7.

57. Гох Г.К.-М, Дункер А.К., Фостер Я.А., Уверский В.Н. Жесткость внешней оболочки, предсказанная моделью внутреннего нарушения белков, проливает свет на инфекционную способность COVID-19 (Wuhan-2019-Ncov) . Междисциплинарный институт цифровых публикаций; 2020.

58. Ан Д-Дж, Шин Х. Дж, Ким М. Х и др. Текущее состояние эпидемиологии, диагностики, терапии и вакцин от нового коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19). Дж. Микробиол Биотехнология . 2020; 30 (3): 313–324. DOI: 10.4014 / jmb.2003.03011

59. Xiao F, Tang M, Zheng X, Liu Y, Li X, Shan H. Доказательства желудочно-кишечной инфекции SARS-CoV-2. Гастроэнтерология . 2020; 158 (6): 1831–1833. e1833. DOI: 10.1053 / j.gastro.2020.02.055

60. Хиндсон Дж. COVID-19: фекально-оральная передача? Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол . 2020; 17 (5): 259. DOI: 10.1038 / s41575-020-0295-7

61. Хэ Ф, Дэн И, Ли В. Коронавирусная болезнь 2019: что мы знаем? J Med Virol .2020; 92 (7): 719–725. DOI: 10.1002 / jmv.25766

62. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Эпидемиологические и клинические характеристики 99 случаев новой коронавирусной пневмонии 2019 г. в Ухане, Китай: описательное исследование. Ланцет . 2020; 395 (10223): 507–513.

63. Ян X, Ю. Y, Xu J, et al. Клиническое течение и исходы тяжелобольных пациентов с пневмонией SARS-CoV-2 в Ухане, Китай: одноцентровое ретроспективное наблюдательное исследование. Ланцет Респир Мед .2020; 8 (5): 475–481. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (20) 30079-5

64. Magdy Beshbishy A, Hetta HF, Hussein DE, et al. Факторы, связанные с повышенной заболеваемостью и смертностью пациентов с COVID-19 с ожирением и избыточной массой тела. Биология . 2020; 9 (9): 280. DOI: 10.3390 / biology90

65. Li YC, Bai WZ, Hashikawa T. Нейроинвазивный потенциал SARS-CoV2 может играть роль в дыхательной недостаточности пациентов с COVID-19. J Med Virol . 2020; 92 (6): 552–555. DOI: 10.1002 / jmv.25728

66. Desforges M, Le Coupanec A, Dubeau P et al. Коронавирусы человека и другие респираторные вирусы: недооцененные условно-патогенные микроорганизмы центральной нервной системы? Вирусы . 2020; 12 (1): 14. DOI: 10.3390 / v12010014

67. Сунь Т., Гуань Дж. Новый коронавирус и центральная нервная система. Мар . 2020: 27 (9): e52.

68. Петросилло Н., Вице-Конте Дж., Эргонул О., Ипполито Дж., Петерсен Э. COVID-19, SARS и MERS: тесно связаны ли они? Clin Microbiol Infect .2020; 26 (6): 729–734. DOI: 10.1016 / j.cmi.2020.03.026

69. Махайрас Г.Г., Сабо П.Дж., Хики М.Дж., Сингх, округ Колумбия, Стовер К.К. Молекулярный анализ генетических различий между Mycobacterium bovis BCG и вирулентным M. bovis. Дж Бактериол . 1996. 178 (5): 1274–1282. DOI: 10.1128 / JB.178.5.1274-1282.1996

70. Издание TBWAn. База данных о глобальной политике и практике вакцинации БЦЖ; 2017. Доступно по адресу: http://www.bcgatlas.org. По состоянию на 4 марта 2021 г.

71. Цверлинг А., Бер М.А., Верма А., Брюер Т.Ф., Мензис Д., Пай М.Атлас мира BCG: база данных о глобальной политике и практике вакцинации БЦЖ. ПЛоС Мед . 2011; 8 (3): 3. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1001012

72. Аби П., Рот А., Равн Х. и др. Рандомизированное испытание вакцинации БЦЖ детям с низкой массой тела при рождении: положительные неспецифические эффекты в неонатальном периоде? J Заразить Dis . 2011. 204 (2): 245–252. DOI: 10.1093 / infdis / jir240

73. Covián C, Fernández-Fierro A, Retamal-Díaz A, et al. БЦЖ-индуцированная перекрестная защита и развитие тренированного иммунитета.Значение для дизайна вакцины. Фронт Иммунол . 2019; 10: 2806. DOI: 10.3389 / fimmu.2019.02806

74. Arts RJ, Carvalho A, La Rocca C, et al. Иммунометаболические пути в тренированном иммунитете, индуцированном БЦЖ. Cell Rep . 2016. 17 (10): 2562–2571. DOI: 10.1016 / j.celrep.2016.11.011

75. Икеда С., Негиши Т., Нишимура С. Повышение неспецифической устойчивости к вирусной инфекции мурамилдипептидом и его аналогами. Антивирусный Рес . 1985. 5 (4): 207–215. DOI: 10.1016 / 0166-3542 (85)

  • -7

    76. Спенсер Дж. К., Гангули Р., Уолдман Р. Х. Неспецифическая защита мышей от заражения вирусом гриппа путем местной или системной иммунизации бациллой Кальметта-Герена. J Заразить Dis . 1977; 136 (2): 171–175. DOI: 10.1093 / infdis / 136.2.171

    77. Moorlag S, Arts RJW, van Crevel R, Netea MG. Неспецифические эффекты вакцины БЦЖ при вирусных инфекциях. Clin Microbiol Infect . 2019; 25 (12): 1473–1478. DOI: 10.1016 / j.cmi.2019.04.020

    78.Arts RJ, Moorlag SJ, Novakovic B и др. Вакцинация БЦЖ защищает людей от экспериментальной вирусной инфекции за счет индукции цитокинов, связанных с тренированным иммунитетом. Клеточный микроб-хозяин . 2018; 23 (1): 89–100. e105.

    79. Салем А., Нофал А., Хосни Д. Лечение обычных и плоских бородавок у детей с помощью актуальной жизнеспособной палочки Кальметта-Герена. Педиатр дерматол . 2013; 30 (1): 60–63. DOI: 10.1111 / j.1525-1470.2012.01848.x

    80. Поддер I, Бхаттачарья С., Мишра В. и др.Иммунотерапия вирусных бородавок с использованием внутрикожной вакцины Bacillus Calmette – Guerin по сравнению с внутрикожным производным протеина, очищенного от туберкулина: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее эффективность и безопасность в центре третичной медицинской помощи в Восточной Индии. Indian J Dermatol Venereol Leprol . 2017; 83 (3): 411.

    81. Даулатабад Д., Панди Д., Сингал А. Вакцина БЦЖ для иммунотерапии бородавок: действительно ли она безопасна в эндемичных по туберкулезу районах? Дерматол Тер . 2016; 29 (3): 168–172.DOI: 10.1111 / dth.12336

    82. Leentjens J, Kox M, Stokman R, et al. Вакцинация БЦЖ повышает иммуногенность последующей вакцинации против гриппа у здоровых добровольцев: рандомизированное плацебо-контролируемое пилотное исследование. J Заразить Dis . 2015; 212 (12): 1930–1938. DOI: 10.1093 / infdis / jiv332

    83. Андерсон Ф. Д., Ушиджима Р. Н., Ларсон К. Л.. Рецидивирующий генитальный герпес: лечение Mycobacterium bovis (БЦЖ). Акушерский гинеколь . 1974. 43 (6): 797–805.

    84. Hippmann G, Wekkeli M, Rosenkranz AR, Jarisch R, Götz M.[Неспецифическая иммунная стимуляция БЦЖ при рецидивирующем герпесе. Наблюдение через 5–10 лет после вакцинации БЦЖ]. Wien Klin Wochenschr . 1992. 104 (7): 200–204. [Статья на немецком языке].

    85. Floc’h F, Werner G Повышенная устойчивость к вирусным инфекциям мышей, привитых БЦЖ (Bacillus calmette-guérin). Документ представлен по адресу: Annales d’immunologie. 1976.

    86. Мукерджи С., Субраманиам Р., Чен Х., Смит А., Кешава С., Шамс Х. Повышение эффероцитоза в альвеолярном пространстве с помощью вакцины БЦЖ для защиты хозяина от гриппозной пневмонии. PLoS One . 2017; 12 (7): 7. DOI: 10.1371 / journal.pone.0180143

    87. de Bree LCJ, Marijnissen RJ, Kel JM, et al. Вызванный Bacillus calmette – guérin обученный иммунитет не защищает мышей от экспериментальной инфекции гриппа a / anhui / 1/2013 (h7n9). Фронт Иммунол . 2018; 9: 869. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.00869

    88. Scheid A, Borriello F, Pietrasanta C, et al. Адъювантный эффект бацилл Кальметта-Герена на иммуногенность вакцины против гепатита В у недоношенных и доношенных новорожденных. Фронт Иммунол . 2018; 9: 29. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.00029

    89. Кулкарни С., Мукерджи С., Пандей А., Дахак Р., Падманабхан Ю., Чоудхари А.С. Bacillus Calmette-Guérin обеспечивает нейропротекцию на мышиной модели японского энцефалита. Нейроиммуномодуляция . 2016. 23 (5–6): 278–286. DOI: 10.1159 / 000452171

    90. Lodmell DL, Ewalt LC. Повышенная устойчивость к инфекции вируса энцефаломиокардита у мышей, вызванная нежизнеспособной масляно-капельной вакциной Mycobacterium tuberculosis. Заражение иммунной . 1978. 19 (1): 225–230. DOI: 10.1128 / IAI.19.1.225-230.1978

    91. Lodmell DL, Ewalt LC. Индукция повышенной устойчивости мышей к инфицированию вирусом энцефаломиокардита нежизнеспособными микобактериями туберкулеза: механизмы защиты. Заражение иммунной . 1978. 22 (3): 740–745. DOI: 10.1128 / IAI.22.3.740-745.1978

    92. Суэнага Т., Окуяма Т., Йошида И., Адзума М. Влияние инфекции BCG Mycobacterium tuberculosis на устойчивость мышей к инфекции вируса эктромелии: участие интерферона в повышенной устойчивости. Заражение иммунной . 1978. 20 (1): 312–314. DOI: 10.1128 / IAI.20.1.312-314.1978

    93. Сакума Т., Суэнага Т., Йошида И., Адзума М. Механизмы повышенной устойчивости мышей, получавших БЦЖ Mycobacterium bovis, к инфекции вируса эктромелии. Заражение иммунной . 1983. 42 (2): 567–573. DOI: 10.1128 / IAI.42.2.567-573.1983

    94. Mathurin KS, Martens GW, Kornfeld H, Welsh RM. CD4-опосредованный Т-клетками гетерологичный иммунитет между микобактериями и поксвирусами. Дж. Вирол . 2009. 83 (8): 3528–3539.DOI: 10.1128 / JVI.02393-08

    95. Пулендран Б., Ахмед Р. Иммунологические механизмы вакцинации. Нат Иммунол . 2011; 12 (6): 509. DOI: 10.1038 / ni.2039

    96. Кумар С., Сунагар Р., Госселин Е. Агонисты толл-подобных рецепторов бактериального белка: новый взгляд на адъюванты вакцин. Фронт Иммунол . 2019; 10: 1144. DOI: 10.3389 / fimmu.2019.01144

    97. Молива Дж. И., Тернер Дж., Торреллес Дж. Б.. Иммунные ответы на вакцинацию против бациллы Кальметта – Герена: почему они не защищают от микобактерий туберкулеза? Фронт Иммунол .2017; 8: 407.

    98. Докрелл Х.М., Смит С.Г. Что мы узнали о вакцинации БЦЖ за последние 20 лет? Фронт Иммунол . 2017; 8: 1134. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01134

    99. Gagliardi MC, Teloni R, Giannoni F, et al. Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin инфицирует DC-SIGN-дендритные клетки и вызывает ингибирование IL-12 и усиление продукции IL-10. Дж Лейкок Биол . 2005. 78 (1): 106–113. DOI: 10.1189 / jlb.0105037

    100. Цудзи С., Мацумото М., Такеучи О. и др.Созревание дендритных клеток человека скелетом клеточной стенки Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin: участие толл-подобных рецепторов. Заражение иммунной . 2000. 68 (12): 6883–6890. DOI: 10.1128 / IAI.68.12.6883-6890.2000

    101. Joosten SA, van Meijgaarden KE, Arend SM, et al. Подавление роста микобактерий связано с тренированным врожденным иммунитетом. Дж Клин Инвест . 2018; 128 (5): 1837–1851. DOI: 10.1172 / JCI97508

    102. Кауфманн С.Х. Противотуберкулезные вакцины: время подумать о следующем поколении.Статья представлена ​​на: Семинары по иммунологии. 2013.

    103. Bertholet S, Ireton GC, Kahn M, et al. Идентификация человеческих Т-клеточных антигенов для разработки вакцин против Mycobacterium tuberculosis. Дж Иммунол . 2008. 181 (11): 7948–7957. DOI: 10.4049 / jimmunol.181.11.7948

    104. Hanekom WA. Иммунный ответ новорожденных на вакцинацию БЦЖ. Энн Н. И Акад. Наук . 2005; 1062 (1): 69–78. DOI: 10.1196 / annals.1358.010

    105. Соарес А.П., Квонг Чунг С.К., Чойс Т. и др.Продольные изменения в ответах памяти CD4 (+) Т-клеток, вызванные вакцинацией новорожденных БЦЖ. J Заразить Dis . 2013. 207 (7): 1084–1094. DOI: 10.1093 / infdis / jis941

    106. Morel C, Badell E, Abadie V, et al. Нейтрофилы и дендритные клетки Mycobacterium bovis, инфицированные БЦЖ, взаимодействуют, вызывая специфические Т-клеточные ответы у людей и мышей. Eur J Immunol . 2008. 38 (2): 437–447. DOI: 10.1002 / eji.200737905

    107. Силва К.Л., Бонато В.Л., Лима В.М., Фаччиоли Л.Х., Леао СК.Характеристика памяти / активированных Т-клеток, которые опосредуют долгоживущий ответ хозяина против туберкулеза после вакцинации против бациллы Кальметта-Герена или ДНК. Иммунология . 1999. 97 (4): 573–581. DOI: 10.1046 / j.1365-2567.1999.00840.x

    108. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, et al. Бацилла Кальметта-Герена индуцирует NOD2-зависимую неспецифическую защиту от повторного заражения посредством эпигенетического репрограммирования моноцитов. Proc Nat Acad Sci . 2012. 109 (43): 17537–17542.DOI: 10.1073 / pnas.1202870109

    109. Kleinnijenhuis J, van Crevel R, Netea MG. Тренированный иммунитет: последствия гетерологичных эффектов вакцинации БЦЖ. Транс Р Соц Троп Мед Хиг . 2015; 109 (1): 29–35. DOI: 10.1093 / trstmh / tru168

    110. Netea MG, Joosten LA, Latz E, et al. Тренированный иммунитет: программа врожденной иммунной памяти в отношении здоровья и болезней. Наука . 2016; 352 (6284): 6284. DOI: 10.1126 / science.aaf1098

    111. Какодкар П., Кака Н., Байг М.Подробный обзор литературы по клиническим проявлениям и лечению пандемического коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19). Cureus . 2020; 12: 4.

    112. Gallagher J, Watson C, Ledwidge M. Ассоциация бацилл Кальметта-Герена (BCG), вакцины от пневмококка и сезонного гриппа для взрослых с скорректированными показателями смертности от COVID-19 в европейских странах уровня 4. medRxiv . 2020.

    113. Hegarty PK, Sfakianos JP, Giannarini G, DiNardo AR, Kamat AM.COVID-19 и Bacillus Calmette-Guérin: какая связь? Евро Урол Онкол . 2020; 3 (3): 259–261. DOI: 10.1016 / j.euo.2020.04.001

    114. Акияма Ю., Исида Т. Взаимосвязь между временем удвоения числа погибших от COVID-19 и национальной политикой вакцинации БЦЖ. medRxiv . 2020.

    115. Дайал Д., Гупта С. Связь вакцинации БЦЖ и COVID-19: дополнительные данные. Medrxiv . 2020.

    116. Куратани Н. Ассоциация национальной политики вакцинации против бацилл Кальметта-Герена с эпидемиологией COVID-19: экологическое исследование в 78 странах. medRxiv . 2020.

    117. Томита Ю., Сато Р., Икеда Т., Сакагами Т. Вакцина БЦЖ может генерировать перекрестно-реактивные Т-клетки против SARS-CoV-2: анализ in silico и гипотеза. Вакцина . 2020; 38 (41): 6352–6356. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2020.08.045

    118. Фрейн Б., Донат С., Германо С. и др. Вакцинация новорожденных БЦЖ влияет на цитокиновые реакции на лиганды толл-подобных рецепторов и гетерологичные антигены. J Заразить Dis . 2018; 217 (11): 1798–1808. DOI: 10.1093 / infdis / jiy069

    119. Вен Ч., Саал А., Батт WW и др. Вакцинация против Bacillus Calmette-Guérin, клинические характеристики и исходы COVID-19 в Род-Айленде, США: когортное исследование. Эпидемиол. Инфекция . 2020; 148.

    120. Грин CM, Fanucchi S, Fok ET, et al. COVID-19: модель, связывающая вакцинацию БЦЖ с защитой от смертности, предполагает наличие тренированного иммунитета. MedRxiv . 2020.

    121. Клингер Д., Бласс И., Раппопорт Н., Линиал М.Значительно улучшенные результаты COVID-19 в странах с более высоким охватом вакцинацией БЦЖ: многовариантный анализ. medRxiv . 2020.

    122. Шарма А.Р., Батра Г., Кумар М. и др. БЦЖ как инструмент, который изменит правила игры для предотвращения инфекции и серьезности пандемии COVID-19? Allergologia et Immunopathologia (Mard) . Сен-окт. 2020; 48 (5): 507–517.

    123. Эбина-Сибуя Р., Хорита Н., Намкунг Х., Канеко Т. Национальная политика педиатрической универсальной вакцинации БЦЖ была связана со снижением смертности из-за COVID -19. Респирология . 2020; 25 (8): 898–899. DOI: 10.1111 / resp.13885

    124. Киношита М., Танака М. Влияние плановой вакцинации младенцев БЦЖ на COVID-19. J Заражение . 2020; 81 (4): 625–633. DOI: 10.1016 / j.jinf.2020.08.013

    125. Sharma A, Sharma SK, Shi Y, et al. Политика вакцинации БЦЖ и профилактическое использование хлорохина: влияют ли они на пандемию COVID-19? Смерть клетки . 2020; 11 (7): 1–10. DOI: 10.1038 / s41419-020-2720-9

    126. Урасима М., Отани К., Хасегава Ю., Акуцу Т., Вакцинация БЦЖ.Смертность от COVID-19 в 173 странах: экологическое исследование. Int J Environ Res Public Health . 2020; 17:15. DOI: 10.3390 / ijerph27155589

    127. Миясака М. Связана ли вакцинация БЦЖ со снижением смертности от COVID ‐ 19? EMBO Мол Мед . 2020; 12 (6): e12661. DOI: 10.15252 / emmm.202012661

    128. Санчес-Мостьеро Д., Меликор А.Ф. Следует ли использовать вакцину Bacillus Calmette – Guérin (БЦЖ) для профилактики COVID-19? ActaMedica Philippina . 2020; 54 (Специальный выпуск о коронавирусной болезни (COVID19)).

    129. О’Коннор Э., Тех Дж., Камат А.М., Лорентчук Н. Использование вакцинации против бациллы Кальметта Герена (БЦЖ) в борьбе с COVID-19 — что нового опять-таки старое? Future Med . 2020.

    130. Де Вризе Дж. Может ли вакцина от туберкулеза столетней давности укрепить иммунную систему против нового коронавируса. Наука . 2020; 370 (6519): 895–897. DOI: 10.1126 / science.370.6519.895

    131. Холлм-Дельгадо М.Г., Стюарт Э.А., Блэк RE. Острая инфекция нижних дыхательных путей среди детей, вакцинированных бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ). Педиатрия . 2014; 133 (1): e73 – e81. DOI: 10.1542 / педс.2013-2218

    132. Hamiel U, Kozer E, Youngster I. Показатели SARS-CoV-2 у вакцинированных БЦЖ и невакцинированных молодых людей. ЯМА . 2020; 323 (22): 2340. DOI: 10.1001 / jama.2020.8189

    133. Фауст Л., Худдарт С., Маклин Е., Свадзян А. Универсальная вакцинация БЦЖ и защита от COVID-19: критика экологического исследования. Дж Клаб . 2020; 1.

    134. Поллард А.Дж., Финн А., Кертис Н. Неспецифические эффекты вакцин: вероятны и потенциально важны, но последствия неясны. Арка Дис Детский . 2017; 102 (11): 1077–1081. DOI: 10.1136 / archdischild-2015-310282

    135. Arts RJW, Moorlag SJCFM, Novakovic B, et al. Вакцинация БЦЖ защищает людей от экспериментальной вирусной инфекции за счет индукции цитокинов, связанных с тренированным иммунитетом. Клеточный микроб-хозяин . 2018; 23 (1): 89–100.e105. DOI: 10.1016 / j.chom.2017.12.010

    136. Сингх Б.Р., Гандхарва Р. Являются ли вакцинация БЦЖ, плотность населения, средний возраст и бедность важными детерминантами распространения пандемии COVID-19, заболеваемости и смертности? Заболеваемость Смертность .2020; 10.

    История и современное использование противотуберкулезной вакцины

    В 1921 году человеку была впервые введена противотуберкулезная вакцина Bacillus Calmette-Guérin (BCG). Вакцина была разработана французскими учеными Альбертом Кальметтом и Камиллой Герен для защиты от туберкулеза легких, главной причины смерти в начале 1900-х годов.

    За сто лет с момента первого применения вакцина БЦЖ не только предотвратила бесчисленное количество смертей от туберкулеза, но и широко использовалась для защиты или лечения ряда других заболеваний.Укол, входящий в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно проводится примерно 100 миллионам детей во всем мире.

    Pharmaceutical Technology рассматривает историю вакцины и ее применение в современной медицине.

    Вакцина против туберкулеза

    Немецкий врач и микробиолог Роберт Кох впервые идентифицировал Mycobacterium tuberculosis ( M.tuberculosis ) как причину туберкулезной инфекции в 19, -м, веках. Позднее было высказано предположение, что инфицирование штаммом Mycobacterium bovis ( M. bovis ), обнаруженное у коров, может обеспечить защиту от туберкулеза человека. Испытания, проводившиеся в рамках этого подхода, привели к катастрофическим результатам, поскольку было обнаружено, что туберкулез крупного рогатого скота так же опасен, как и человеческий штамм.

    В 1904 году Кальметт изолировал M. bovis из молока инфицированной коровы и вместе со своим помощником, ставшим партнером Гереном, работал над созданием ослабленной версии бактерий, которую можно было безопасно использовать в качестве вакцины.После 13 лет исследований был разработан ослабленный штамм БЦЖ.

    БЦЖ была принята Комитетом здравоохранения Лиги Наций — предшественницы ВОЗ — в 1928 году, но вакцина не получила широкого распространения до окончания Второй мировой войны.

    Нетуберкулезные микобактерии

    Было обнаружено, что вакцина против туберкулеза обеспечивает некоторую защиту от проказы и язвы Бурули, а также от других заболеваний, также вызываемых микобактериями.

    По данным ВОЗ, защитный эффект БЦЖ против лепры — инфекционного заболевания, которое может привести к повреждению нервов, дыхательных путей, кожи и глаз — составляет от 20% до 80%.

    Язва Бурули — относительно редкое заболевание, характеризующееся безболезненными открытыми ранами и наиболее часто встречающееся в Африке к югу от Сахары и в Австралии. Исследования показали, что вакцинация БЦЖ может помочь предотвратить или замедлить прогрессирование язвы Бурули.

    Иммунотерапия рака

    БЦЖ — это наиболее часто используемая иммунотерапия при раке мочевого пузыря на ранней стадии.С 1977 года вакцина используется в качестве стандартного средства лечения этого заболевания, часто вводится непосредственно в мочевой пузырь после операции, чтобы предотвратить рост или возвращение раковых клеток туда.

    Механизм вакцины БЦЖ при этом показании неясен, но считается, что укол вызывает местный иммунный ответ, который помогает бороться с опухолями в мочевом пузыре.

    Вакцина также исследуется в качестве потенциального средства для лечения рака прямой кишки. Исследования показали, что БЦЖ может принести некоторую пользу в этой области, и американская биотехнологическая компания Vaccinogen в настоящее время испытывает противораковую вакцину с адъювантом БЦЖ для лечения рака толстой кишки II стадии.

    Сахарный диабет 1 типа

    Ранние исследования показали, что БЦЖ может быть перспективным средством лечения аутоиммунных заболеваний, таких как диабет 1 типа.

    В 2018 году исследователи из Массачусетской больницы общего профиля обнаружили, что вакцинация БЦЖ привела к «длительному клинически и статистически значимому снижению» уровня HbA1c (среднего уровня глюкозы в крови) в испытании фазы I с участием людей с диабетом 1 типа. Дополнительные результаты этого года показали, среди прочего, что БЦЖ была особенно эффективной в снижении уровня HbA1c у участников в возрасте до 21 года.

    Covid-19

    В настоящее время проводится более 20 клинических испытаний, чтобы выяснить, можно ли использовать прививку БЦЖ для защиты от Covid-19 или для снижения риска серьезного повреждения легких этим вирусом.

    Одно исследование, проведенное учеными из Национального института исследований туберкулеза при Индийском совете медицинских исследований, показало, что вакцина может уменьшить воспаление, вызванное Covid, у пожилых людей. Более ранние исследования, которые еще не прошли экспертную оценку, также показали, что вакцинация БЦЖ привела к снижению риска общих диагнозов Covid-19 на 68% и может служить профилактической мерой для наиболее уязвимых к вирусу.

    Хотя БЦЖ в настоящее время не рекомендуется для использования в этом контексте, в случае успеха испытаний вакцина может стать альтернативным средством защиты от тяжелой формы Covid-19 в странах, где поставки вакцины против коронавируса ограничены.

    Связанные компании
    .
  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *