Причины возникновения и эпидемиология

Группа паратифозных микробов очень обширна, причем отдельные виды, очень сходные как морфологически, так и по особенностям культур, можно отличать главным образом при помощи реакции агглютинации. К данной группе относятся бактерия paratyphi В и A, suipestifer, typhi murium, psittacosis, enteritidis Gartneri. Наибольшее значение для человеческой патологии имеют палочки паратифа В и А, вызывающие не только спорадические заболевания, но и эпидемические вспышки.

Бактерия паратифа В встречается, по крайней мере в нашем климате, значительно чаще, чем бактерия паратифа А. По внешнему виду оба микроба не отличаются от брюшнотифозного. Они подвижны, не образуют спор, не красятся по Граму. На обычных питательных средах, а также на среде Дригальского-Конради и Эндо растут совершенно сходно с палочкой Эберта. Отличием служит то, что возбудители паратифа вызывают брожение глюкозы с образованием газа, а также очень патогенны для животных. Чувствительность многих животных к паратифозным бактериям очень велика, что и использовано в целях истребления грызунов. Для точного распознавания и отличия паратифозных бацилл А и В друг от друга, а также от сходных с ними разновидностей и палочки Эберта, необходимо прибегать к агглютинации, пользуясь специально приготовленными сыворотками высокого титра. Еще важно упомянуть об особенности обеих бактерий при размножении на искусственных питательных средах и в пищевых продуктах выделять яды, устойчивые к высокой температуре, выдерживающие даже кратковременное кипячение. Эти ядовитые вещества правильнее, поэтому, отнести не к токсинам, но эндотоксинам, образующимся при распаде бактериальных тел.

Возбудитель паратифа А и особенно В отличается от брюшнотифозной палочки еще своей большей выносливостью к физическим условиям. Бактерия паратифа В переносит нагревание до 70°С в течение 15-20 минут. Бактерия не погибает даже спустя несколько месяцев после пребывания в 10-20% рассоле. В высохших испражнениях сохраняется до двух лет.

Заражение паратифом А происходит таким же путем, как и брюшным тифом. Главным источником инфекции нужно считать человека (больного, носителя, выделителя), заражающего окружающих через контакт при посредстве испражнений и мочи. Передача происходит непосредственно или через какие-либо предметы, чаще пищевые продукты, загрязненные человеческими выделениями.

Паратиф В распространяется разнообразными путями. Передатчиками служат не только люди при тех же условиях, как и при брюшном тифе, но также мясо, поступающее с боен в продажу, а, следовательно, и такие продукты, как колбасы, сосиски, ветчина, консервы. Кроме того, бациллы паратифа В находят в воде, мясе птиц, рыб, в молоке, сыре, мороженом, тортах. Многие из этих веществ благодаря содержанию белка представляют хорошую питательную среду для описываемых бактерий. Мясо животных инфицируется двояким путем. Оно может происходить от больных животных, у которых паратиф протекает в форме энтерита, пиемии или септицемии. Особенно часто болеет крупный рогатый скот, овцы, лошади, свиньи, гуси. Такое первично зараженное мясо может вызвать заболевание у людей не только при употреблении в сыром виде, но даже при варке или поджаривании. Действительно, паратифозная В палочка, как сказано, не погибает при нагревании до 70°С, а между тем в глубоких частях не вполне прожаренного куска мяса или толстой колбасы температура не всегда достигает этой цифры. Бациллы паратифа при посредстве мяса больных животных или их выделений могут попадать в самые разнообразные пищевые продукты и блюда. При таких условиях возникают мясные или пищевые отравления.

Кроме первичного заражения мяса может произойти и вторичная его инфекция. Виновниками в этом случае бывают подвергающие мясо обработке лица, перенесшие паратиф, а также больные животные, загрязняющее его своими выделениями. Кроме того, как оказывается, в кишечнике здоровых, подвергающихся убою животных нередко обнаруживают бактерию паратифа В, а также и у собак, крыс и мышей. Наконец, перенос заразы на мясо возможен и через мух. Безупречное во всех отношениях мясо делается источником заболевания также в том случае, если оно соприкасалось с инфицированным. Случаи заболевания особенно учащаются в летнее время, способствующее размножению бактерий в пищевых веществах. Важно отметить, что наружный вид мяса, его вкус и запах может не представлять изменений. Даже проваривание не гарантирует от отравления токсинами, не всегда разрушаемыми высокой температурой.

Хотя паратифозные микробы очень распространены во внешней природе, тем не менее, вызываемые ими заболевания встречаются сравнительно не часто.

После потребления зараженного мяса болезненные симптомы наблюдаются далеко не у всех, что может стоять в связи и с неравномерным распределением бактерий в различных порциях мяса.

Симптомы и клиническая картина паратифа В

Различают три формы болезни:

• Паратифозный гастроэнтерит В.

• Паратифозный абдоминальный синдром В.

• Местные заболевания.

• Паратифозный гастроэнтерит В

Эта форма может протекать при симптомах острого желудочно-кишечного катара или холероподобного процесса. Оба вида катара развиваются после употребления в пищу различных продуктов, особенно же говядины и мяса рыб. Специфические бактерии, попав в кишечник, размножаются очень быстро и нередко поступают и в кровь. Инкубационный период поэтому непродолжителен, иногда всего несколько часов.

При первой форме – остром паратифозном гастроэнтерите, у больного внезапно появляется рвота и понос, испражнения часты, жидкой консистенции, каловые, зловонные, могут содержать примесь слизи и крови. Живот чувствителен при ощупывании, селезенка часто увеличена. Температура в легких случаях субфебрильная, в более тяжелых доходит до 39-40°С. Частота пульса находится в соответствии с температурой или повышена. Со стороны кожных покровов нужно отметить довольно частое появление простого герпеса, реже скарлатиноподобных и коревоподобных сыпей, крапивницы в даже петехий. При более тяжелом течении наблюдаются симптомы интоксикации нервной системы, такие как головная боль, судороги в икроножных мышцах, бред. Довольно редким осложнением бывает острый нефрит. Болезнь тянется 2-4 дня, затем температура падает, понос быстро прекращается, остается только общая слабость и разбитость. Рецидивы редки. Выздоровление при данной форме является правилом, смертельный исход бывает редко. При легких формах болезнь выражается только в лихорадке.

Европейская паратифозная холера по клиническому течению очень похожа на азиатскую холеру. Спустя уже несколько часов после приема недоброкачественной пищи внезапно и бурно развивается сильнейшая рвота и понос. Испражнения по виду напоминают рисовый отвар, обильны, часты. Быстро наступает у больного общая слабость, черты лица заостряются, губы синеют, конечности холодны, в икрах болезненные судороги. Количество мочи резко падает, иногда дело доходит до анурии. Температура, в начале нормальная или слегка повышенная, падает ниже нормы. Пульс слабый, учащен, иногда не прощупывается. Несмотря на тяжелое состояние прогноз обычно благоприятный.

Патологоанатомические изменения при паратифозном гастроэнтерите В соответствуют тем, которые констатируются при остром желудочно-кишечном катаре. Слизистая желудка и кишечника гиперемирована и набухшая, местами имеются точечные кровоизлияния, фолликулы и Пейеровы бляшки часто увеличены; иногда на почве распада фолликула образуют фолликулярные язвы, имеющие правильную чечевицеобразную форму.

• Паратифозный абдоминальный синдром В

Паратифозные бациллы могут также вызывать заболевание, протекающее с похожими на брюшной тиф клиническими явлениями. Эта форма не отличается от брюшного тифа и в патологоанатомическом отношении. На вскрытии находят поражение фолликулов и Пейеровых бляшек, в более редких случаях – только катаральное состояния слизистой тонких и толстых кишок.

Инфекция распространяется сходно с брюшнотифозной, т. е. из просвета кишечника она попадает в лимфатические пути, оттуда в фолликулы и Пейеровы бляшки, а также в кровь. Из последней легко получить культуру палочки.

Инкубационный период продолжается 3-10 дней. Болезнь может начаться симптомами банальной диареи или гастроэнтерита, т. е. рвотой, поносом, и только спустя 3-4 дня принимает течение, характерное для тифа, или с самого начала у больного отмечается тифозное состояние, даже с бредом. Температура у большинства уже в первый день доходит до 39-40°С. Лихорадочная кривая в дальнейшем не отличается от брюшнотифозной, процесс заканчивается литическим падением температуры. В общем, течение более мягкое и короче, чем при брюшном тифе. Продолжительность болезни редко превышает 2-3 недели, легкие формы заканчиваются даже спустя неделю. В остальном клинические симптомы вполне соответствуют бывающим при легком или средне-тяжелом брюшном тифе. Имеется характерная брадикардия, особенно выраженная у мужчин, лейкопения и отсутствие эозинофилов. Довольно типично высыпает при данной форме паратифа краснуха: она обильна, покрывает даже лицо и руки, пятна иногда относительно велики и могут переходить в петехии.

Осложнения при паратифе В такого же характера, как и вызываемые палочкой Эберта, но встречаются они значительно реже. Исключение оставляют нагноительные процессы в костях, мышцах и железах, представляющее довольно частое явление. Рецидивы встречаются в 10% случаев, но они обычно непродолжительны. Наконец, определенный процент перенесших паратиф становится носителями выделителями бацилл, обычным местопребыванием которых бывает желчный пузырь.

Паратифозный абдоминальный синдром В нередко развивается у детей, предпочтительно грудного возраста. Заражение происходит через молоко, воду, но главную роль играет контакт со взрослыми, особенно с матерью. Лихорадка протекает по тому же типу, что и у взрослых, стул по большей части жидкий, каловый, иногда дизентерийного характера. Часто осложняют заболевание гнойные поражения в форме менингитов, артритов, абсцессов в мышцах, околоушной железе и яичке. Обычно они бывают метастатического характера. У новорожденных возможна паратифозная септицемия – в результате инфекции через плаценту больной матери.

Прогноз при данной форме паратифа как у взрослых, так и у детей благоприятнее, чем при брюшном тифе.

• Местные паратифозные заболевания

Подобно бактерии кишечной палочки, палочка паратифа В охотно вызывает воспалительные поражения мочеполового аппарата у женщин, а именно циститы, цистопиелиты и послеродовые септические процессы. Инфекция, попадая вместе с пищей в кишечник, не вызывая болезненных явлений и, выделяясь с испражнениями, непосредственно проникает в находящийся по соседству мочеиспускательный канал или во влагалище. Таким образом, в большинстве случаев имеет место самозаражение.

Циститы и цистопиелиты в отношении течения особенностей не представляют. При цистите имеются жалобы на боли внизу живота, учащенное мочеиспускание. Моча мутна, содержит гной и бациллы паратифа. Температура нередко повышена. Если присоединяется пиелит, появляются боли в пояснице и в моче можно найти хвостатые эпителиальные клетки почечных лоханок; лихорадка принимает интермиттирующий характер и во время подъемов температуры удается выкультивировать возбудителя из крови. Продолжительность цистита – 2-3 недели, при осложнении пиелитом 1-2 месяца. Бактериурия может длиться долгое время.

Распознавание ставится на основании бактериологического исследования мочи, добытой катетером.

Симптомы и клиническая картина паратифа А

Эта болезнь особенно часто встречается в тропической и субтропической полосе. Бактерии паратифа А почти исключительно вызывают формы, сходные клинически с брюшным тифом. Заражаются преимущественно через контакт от больных, носителей и выделителей.

Инкубационный период равен 8-10 дням. Начало заболевания и дальнейшее течение идентичны по симптоматологии с брюшным тифом, что еще более подтверждает близкое родство между возбудителями обоих процессов. Обычно течение паратифа А более благоприятное и менее продолжительное по сравнению с тифозным абдоминальным синдромом. Спустя 2-4 недели температура падает до нормы и больной быстро поправляется. Розеола, как и при паратифозном абдоминальном синдроме В, может высыпать очень густо и превращаться в петехии; она отмечается в 60%. Иногда сыпь бывает заметна очень рано – на 2-3 день. Осложнения со стороны кишечника не особенно редки. Перфорация представляет более частое осложнение, чем при паратифозном абдоминальном синдроме B.

Смертность при паратифе А невелика, редко доходит до 2%. Анатомические изменения те же, что и при брюшном тифе.

Диагностика паратифа

• Клинические особенности паратифозного абдоминального синдрома А и В имеют определенное значение при постановке диагноза. Важны не отдельные признаки, а совокупность их, позволяющая дифференцировать паратиф от брюшного тифа. В пользу паратифа А и В, особенно при наличии массовых заболеваний, говорит острое начало, более мягкое и непродолжительное течение, редко развивающиеся осложнения и небольшая смертность.

• Обращается большое внимание на условия, при которых произошло заражение. Одновременное заболевание многих лиц острым гастроэнтеритом после приема в пищу определенного продукта заставляет думать о паратифе. Чаще это бывает после употребления мяса, рыбы, колбасы, консервов, крема, тортов. При подозрении мяса в качестве источника инфекции производится расследование относительно его происхождения. Наводят справки, не произошло ли мясо от больных животных или, быть может, оно заражено вторично благодаря нерациональному хранению (теплое помещение, наличие крыс, мышей и мух). В летнее время обильное размножение паратифозных бактерий часто происходит в долго сохраняемых блюдах, содержащих крем, сливки и яйца. Следует помнить, что симптомы отравления могут появиться после приема в пищу продуктов, подвергнутых кипячению, так как токсин, как сказано, устойчив по отношению к высокой температуре.

• Лабораторным путем диагноз ставится при помощи бактериологического исследования пищевых продуктов. Анализ производится как можно раньше, пока не произошло разложения материала. Можно делать непосредственный посев в питательные среды из глубоких частей мяса или других продуктов, причем следует брать частицы из различных мест, имея в виду неравномерное распределение паратифозных палочек в материале.

• Необходимо подвергнуть бактериологическому анализу кровь, испражнения и мочу больных. Нахождение бактерии паратифа в фекальных массах не всегда имеет решающее значение, так как она может обитать и в кишечнике здоровых. С другой стороны, отсутствие ее в тех же выделениях не исключает возможности отравления больного токсином паратифа. Более важно получение культур из крови при помощи посева в желчь; в первые дни положительные результаты получаются часто при всех описанных нами формах паратифа.

Реакция Видаля имеет то же значение, что и при брюшном тифе. Она доказательна при разведении сыворотки не менее как 1:100. Агглютинационный титр сыворотки достигает максимума к 20-му дню болезни. Случается, что агглютинация получается одновременно с тифозной и паратифозной культурами; это бывает при имеющейся смешанной инфекции обоими микробами.

Лечение паратифа А и В

Лечение паратифов сходно с лечением брюшного тифа. Оно проводится антибиотиками, вместе с которыми назначаются антигистаминные препараты, витамины. Пентоксил, метацил и иммуноглобулин внутривенно назначаются с целью повышения неспецифической резистентности организма. В случаях тяжелого течения заболевания показано проведение посиндромной терапии. Для активации Т-системы иммунитета назначают иммуностимулирующие и иммунокорригирующие средства.

Больные паратифом госпитализируются. Постельный режим показан на время лихорадочного периода. Назначается специальная диета, в случае интоксикации – детоксикационные препараты.

Информация, представленная в данной статье, предназначена исключительно для ознакомления и не может заменить профессиональную консультацию и квалифицированную медицинскую помощь. При малейшем подозрении о наличии данного заболевания обязательно проконсультируйтесь с врачом!

Брюшной тиф (A01.0) > Справочник заболеваний MedElement > MedElement

При постепенном нарастании симптомов в первые дни больные отмечают повышенную утомляемость, нарастающую слабость, познабливание, усиливающуюся головную боль, ухудшение или отсутствие аппетита.

Температура тела ступенеобразно повышается и к 5-7-му дню болезни достигает 39-40 °С. При остром начале уже в первые 2 — 3 дня все симптомы интоксикации достигают полного развития, т.е. сокращается продолжительность начального периода, следствием чего становятся диагностические ошибки и поздняя госпитализация.

При обследовании больных в начальном периоде болезни обращают на себя внимание некоторая заторможенность и адинамия. Пациенты безучастны к окружающему, на вопросы отвечают односложно, не сразу. Лицо бледное или слегка гиперемированное, иногда немного пастозное. При более короткой инкубации чаще отмечают и более бурное начало болезни.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы в начальном периоде характеризуются относительной брадикардией, артериальной гипотензией. У части больных отмечают кашель или заложенность носа. Аускультативно над лёгкими нередко выслушивают жёсткое дыхание и рассеянные сухие хрипы, что свидетельствует о развитии диффузного бронхита.

Язык обычно утолщён, с отпечатками зубов на боковых поверхностях. Спинка языка покрыта массивным серовато-белым налётом, края и кончик свободны от налёта, имеют насыщенно-розовый или красный цвет. Зев слегка гиперемирован, иногда наблюдают увеличение и гиперемию миндалин. Живот умеренно вздут. Пальпаторно в правой подвздошной области определяют грубое, крупнокалиберное урчание в слепой кишке и мелкокалиберное урчание и болезненность по ходу терминального отдела подвздошной кишки, свидетельствующие о наличии илеита. Определяют укорочение перкуторного звука в илеоцекальной области (симптом Падалки), что обусловлено гиперплазией, наличием мезаденита. Об этом же свидетельствует и положительный «перекрёстный» симптом Штернберга. Стул с наклонностью к запору. К концу 1-й недели болезни увеличиваются и становятся доступными пальпации печень и селезёнка.

У отдельных больных на второй неделе заболевания возникают небольшие изъязвления на передних нёбных дужках — ангина Дюге. Температура тела в этот  период повышена до 39-40 °С и в дальнейшем может иметь постоянный или волнообразный характер.

У 55-70% заболевших брюшным тифом на 8-10-й день болезни на коже возникает характерная экзантема — розовато-красные розеолы диаметром 2 — 3 мм, расположенные преимущественно на коже живота и нижней части груди, а в случаях обильного высыпания охватывающие и конечности. Сыпь мономорфная; как правило, скудная; число элементов редко превышает 6-8. Розеолы нередко слегка возвышаются над уровнем кожи (roseola elevata) и хорошо заметны на её бледном фоне. При надавливании или растяжении кожи по краям от розеол они исчезают, после чего возникают вновь, что указывает на их воспалительный характер. При тяжёлых формах сыпь может приобретать петехиальный характер. Длительность существования розеол от 1 до 5 дней, чаще 3 — 4 дня. После исчезновения сыпи остаётся едва заметная пигментация кожи. Характерен феномен подсыпания, что связано с волнообразным течением бактериемии. Розеолы могут появиться и в первые дни периода реконвалесценции при нормальной температуре.

У части больных обнаруживают симптом Филипповича — желтушное окрашивание кожи ладоней и подошв стоп — эндогенную каротиновую гиперхромию кожи, возникающую вследствие того, что нарушается превращение каротина в витамин А как результат поражения печени.

В разгар болезни сохраняется относительная брадикардия, возникает дикротия пулъса, ещё более снижается артериальное и венозное давление, аускультативно — глухость тонов сердца, на верхушке и основании сердца выслушивают негрубый систолический шум.

У больных брюшным тифом наблюдают снижение сосудистого тонуса, а у 1,4% больных — острую сосудистую недостаточность. Внезапная тахикардия может свидетельствовать об осложнениях: кишечном кровотечении, прободении кишечника, коллапсе — и имеет плохое прогностическое значение.

Изменения со стороны органов дыхания в этом периоде выражены явлениями бронхита. Возможна и пневмония, обусловленная как самим возбудителем  брюшного тифа, так и сопутствующей микрофлорой.

В период разгара болезни могут возникать такие опасные осложнения, как перфорация брюшнотифозных язв и кишечное кровотечение, которые встречают соответственно у 1-8% и 0 , 5 — 8% больных брюшным тифом.

Период разрешения болезни не превышает одной недели и характеризуется снижением температуры, которая нередко перед нормализацией приобретает амфиболический характер, т.е. суточные колебания достигают 2,0-3,0 °С. Исчезает головная боль, нормализуется сон, улучшается аппетит, очищается и увлажняется язык, увеличивается диурез.

При современном течении брюшного тифа температура чаще снижается коротким лизисом без амфиболической стадии. Однако нормальную температуру не следует воспринимать как признак выздоровления. Длительно сохраняются слабость, повышенная раздражительность, лабильность психики, снижение массы тела. Возможна субфебрильная температура как результат вегетативно-эндокринных расстройств. В этом периоде могут быть поздние осложнения: тромбофлебит, холецистит.

В последующем нарушенные функции восстанавливаются, организм освобождается от возбудителей. Это период выздоровления, для которого характерен астеновегетативный синдром в течение 2 — 4 нед. В периоде выздоровления среди перенёсших брюшной тиф 3 — 5 % становятся хроническими бактерионосителями.
 

Обострения и рецидивы. На спаде болезни, но ещё до нормализации температуры возможны обострения, характеризующиеся задержкой инфекционного процесса: нарастают лихорадка и интоксикация, появляются свежие розеолы, увеличивается селезёнка. Обострения чаще бывают однократными, а при неправильном лечении и повторными. В условиях антибиотикотерапии и при современном течении болезни обострения наблюдают редко.

Рецидивы, или возврат болезни, наступают уже при нормальной температуре и исчезнувшей интоксикации. В современных условиях частота рецидивов увеличилась, что, по-видимому, можно связать с использованием хлорамфеникола, обладающего бактериостатическим действием, и особенно — глюкокортикоидов. Предшественники рецидива — субфебрилитет, сохранение гепатоспленомегалии, анэозинофилии, низкий уровень антител. Клиническую картину рецидива, повторяющую картину брюшного тифа, всё же отличают более лёгкое течение, более быстрый подъём температуры, раннее появление сыпи, менее выраженные симптомы общей интоксикации. Их продолжительность — от одного дня до нескольких недель; возможны два, три рецидива и более.

Брюшной тиф — зловещий спутник человечества

Михаил Глухарев
«Наука из первых рук» №3(83), 2019

«Рекомендуются следующие прививки…» — такое упоминание мелким шрифтом вы можете встретить в путеводителе, собираясь в отпуск в экзотическую страну. Пробежав взглядом список рекомендаций, взгляд упрется в слова — «брюшной тиф». Зачем вам прививки от забытой болезни, которой не болел никто из ваших знакомых? Ошибка будет в самом вопросе. С чего вы взяли, что брюшного тифа нет среди нас? И сегодня от этой болезни умирают люди. Брюшной тиф был, есть и будет угрозой, которая ждет своего часа и возможности. Корни его истории уходят в далекое прошлое нашего вида, и она не закончилась с приходом таких благ цивилизации, как гигиена и антибиотики, но обрела новое будущее.

Об авторе Михаил Глухарев — автор популярного русскоязычного блога о науке ScientaeVulgaris, целью которого является вовлечение в науку максимально широкой аудитории. Он рассказывает читателям о медицине, истории, биологии, зоологии, археологии и прочих дисциплинах простым и доступным языком. Интересные события, научные открытия и история медицины — тщательно подобранный и уникальный материал, перемежающийся с юмором и Российской повседневностью.

Брюшной тиф вызывается бактериями из рода Salmonella. И сальмонеллы, и их родственники эшерихии, к которым принадлежит широко известная кишечная палочка, населяют большинство кишечников на планете. Вот только E. coli и ее собратья по большей части полезные симбионты, помогающие переваривать пищу. А род сальмонелл занимается противоположным, выкашивая целые популяции видов. И человек не является исключением.

Классификация современных сальмонелл основана на изучении их антигенной структуры и очень сложна, но с точки зрения заразности медиков интересуют две самостоятельные формы (вида): S. enterica и S. bongorica. Это близнецы с разной специализацией: первый вредит теплокровным, второй — холоднокровным рептилиям и рыбам (Fookes et al., 2011). Учитывая возраст разделения от общих предков (около 100 млн лет назад), не исключено, что где-то в меловом периоде самые устрашающие ящеры могли страдать от самой устрашающей диареи, вызванной доисторическим сальмонеллезом.

Среди S. enterica мы обнаружим 2,5 тыс. серотипов или разновидностей, специализирующихся на видовом разнообразии нашей планеты. Большинство из них, попав в наш организм, вызывает похожие последствия и симптомы, объединенные под общим названием страшного заболевания — брюшной тиф.

В глубинах античности

Античность относительно бедна на описания заболеваний, но это не из-за нежелания или ненаучности подхода древних, а из-за схожести симптомов и невозможности разделить патологии. Да и кто будет подробно описывать единичные случаи болезни, когда речь идет о бедном гражданине Спарты, а не о личности масштаба и размаха Цезаря.

К счастью для ученых, тиф не выбирает жертв, исходя из их значимости. Так, непрерывную, казалось бы, череду завоеваний Александра Великого прервала, по-видимому, или сальмонелла, или малярийный плазмодий (Cunha, 2004). Болезнь длилась с 29 мая по 10 июня 323 г. до н. э., а дело происходило в Вавилоне, где наиболее вероятными инфекционными болезнями в то время были малярия и тиф. Но дальше в диагнозе Александра все непросто.

Первые системные описания симптомов брюшного тифа дал знаменитый Гиппократ: основными из них являются лихорадка, нарушения сознания, вздутие живота, бледно-розовая сыпь и, конечно же, диарея (Khosla, 2008). В случае Александра у нас есть лишь несколько симптомов: холодный пот, лихорадка, слабость и бред в последние дни жизни.

Но до появления медицинских термометров в первой половине XVIII в. понятие лихорадка была оценочной характеристикой, записанной со слов свидетелей. И Гиппократ, и Арриан, и Плутарх использовали слово «лихорадка» в самом разном контексте. Достаточно принять, что в описании была сделана небольшая неточность (например, не указана периодичность подъема температуры), и мы будем вынуждены оставить только малярию. Но на основе описанных симптомов ученые все же склоняются к тифу (Emmeluth, 2004).

Когда заболел основатель Римской империи Гай Октавиан Август, у нас осталось описание тяжелой лихорадки без озноба или пауз, слабости и болей в животе. В 23 г. до н. э. ко двору заболевшего Августа вызвали Антония Муса, врача для богатых, прописывавшего болезным вельможам ароматические масла и прогулки на свежем воздухе. Антоний рекомендовал холодные ванны, компрессы и обильное питье. И через пару недель императору действительно стало легче (Prioreschi, 1998).

Чума Афин

Самым ярким примером массовых случаев заболевания брюшным тифом в период античности служит «чума Афин» (430–426 гг. до н. э.), изменившая облик Эллады и, по мнению некоторых историков, послужившая одной из причин заката эллинской цивилизации. В Афинах она унесла каждую четвертую жизнь. До сих пор причина этой эпидемии — предмет тысяч научных споров и десятков не менее спорных диссертаций. Но постараемся объективно взглянуть на известное нам сегодня.

За необходимым материалом нам, во-первых, придется спуститься в яму для массовых захоронений на древнем кладбище Керамейкос в Афинах. Датируется оно около 430 г. до н. э., периодом разгара эпидемии. Во-вторых, познакомиться с описанием эпидемии, данной Фукидидом — древнегреческим историком, ученым и философом, который сам переболел и выздоровел (Burns, 2010). Определяя свою цель как «отыскание истины», Фукидид называл себя «врагом анекдотов, вымыслов, поэтических прикрас», заявляя, что «не стремится к занимательности», и противопоставлял свой труд произведениям поэтов и «логографов», бездумно записывающих факты.

По словам Фукидида, болезнь «исходила из Эфиопии, будучи завезенной к грекам через Египет и Ливию». Он связывает ее с наплывом беженцев и военных и скверной гигиеной. Саму же чуму описывает как «настолько сильную и смертельную, что никто не мог вспомнить подобной нигде ранее». Все начиналось с «сильной боли в голове, покраснения и воспаления глаз, затем внутреннее горло и язык становились кроваво-красными, а дыхание — шумным и неприятным. После этого следовали чихание и охриплость, вскоре после этого боль вместе с сильным кашлем проникала в грудь. И когда оно обосновывалось в животе, начиналась рвота, с большим мучением происходила желчная чистка… Внешне тела зараженных не были ни слишком горячими, ни слишком бледными… Но внутренний жар был невыносим, они не могли стерпеть и самой легкой льняной одежды, ничего, кроме наготы… Многие обладали неутомимой жаждой… спали от бессилия… Большинство умирали от внутреннего жара в течение 7–9 дней… но если болезнь отступала, то она больше к этому человеку не возвращалась…» (The History of the Peloponnesian War…, 1989, p. 115–118).

В 1994–1995 гг. на месте массовых захоронений удалось обнаружить останки примерно полутора сотен афинян, похороненных в братской могиле — простой яме неправильной формы. Тела погибших образовали более пяти последовательных слоев. В нижних слоях большинство лежали упорядоченно, с головами, направленными в одну сторону. Верхние же представляли настоящую груду тел. Поспешный и нерелигиозный способ погребения вкупе с датировкой говорит, что это эпидемический могильник, а не военное захоронение. В последнем случае более вероятны индивидуальные могилы или кремация. Кроме того, братские могилы вообще довольно редки в древнегреческом мире.

Для исследования у трех случайно выбранных останков взяли зубную пульпу, не подверженную гниению и к тому же стерильную, где и были обнаружены фрагменты микробной ДНК (Papagrigorakis et al., 2006). Их удалось расшифровать и сравнить с геномами современных микроорганизмов. Результаты показали наибольшее (до 93%) совпадение с бактерией Salmonella enterica, серотип tiphy (тиф). Совместив эти данные с рассказами Фукидида и других авторов, мы можем поставить ретроспективный диагноз: брюшной тиф.

Впрочем, касательно данного исследования имеется много всевозможной критики. В условиях антисанитарии в закрытом городе может вспыхнуть десяток эпидемий разных болезней, сливающихся в общий мор. Хватит ли трех зубных пульп, чтобы определить причину чумы Афин — крупнейшей эпидемии античности? Возможно, да, а возможно, и нет, но одно мы знаем точно: тиф участвовал в этой «пляске смерти».

«Война — отец всего» (Гераклит)

Но что ускользнуло от внимания военного историка, так это связь болезни с войной. До того, как тиф попал в город, он путешествовал не сам по себе, а вместе с армиями. А уж армия, заключенная в городе среди тысячного гражданского населения, раскрывала эпидемический потенциал заболевания в полном объеме.

На смену греческой цивилизации пришла Римская империя. Был ли знаменитый древнеримский легион рассадником болезней и чумных поветрий? И да, и нет. Каждый командир легиона командовал отрядом в 5 тыс. воинов, включая кавалеристов и вспомогательные войска. Благополучие множества людей и животных, содержавшихся концентрированно, поддерживалось собственным медицинским персоналом, освобожденным от общевойсковых обязанностей. Но пять веков апогея римской военной машины вплоть до 476 г. н. э., в течение которых армии с золотыми орлами покоряли Западную Европу, Ближний Восток и Северную Африку с их малоизученными эндемичными болезнями, стали и вызовом врачам — современникам этих походов.

Римская медицина шла победным маршем вслед за легионами. Величайшие доктора того времени, вроде Клавдия Галена, получили возможность описать симптомы таких болезней, как тиф, малярия, шистосомоз, оспа и дизентерия.

В 4 в. н. э. Флавий Вегетий Ренат первым поднял вопросы санитарии и гигиены в вооруженных силах, в частности во время стояния войск лагерем. Другой известный врач, Корнелий Цельс, составил обширный каталог лекарственных средств и советов по их использованию. Плиний связывал появление симптомов дизентерии с низким качеством воды и предлагал солдатам жевать листья ежевики и даже кору лиственных деревьев (Belfiglio, 2017). При лихорадке рекомендовали пажитник, который обычно использовали при болезнях лошадей. От жара назначали укроп, от головной боли — ромашку (Bell, 2005). А Квинт Гаргилий Марциал, систематизировавший правила и способы выращивания лекарственных растений, по сути, продвинул на шаг вперед фармакологию (Spurr, 2016).

Фантастические по новаторству и детализации идеи римских медиков далеко опередили свое время, а заложенные ими основы гигиены и научный подход постепенно отделяли эффективные лекарства и меры от неэффективных. Первые лечебные средства по своему составу были близки к тем, что стали использовать позднее. Тот же пажитник, к примеру, действительно обладает противовоспалительным эффектом, а богатая салицилатами кора ивы спустя столетия превратилась в аспирин.

Римские врачи ничего не слышали о микробиологии, но знали, что болезни могут передаваться от одного человека к другому. И анализировали пути их передачи и распространения.

Этому во многом способствовал научный обмен. Многие доктора того времени получали образование в медицинских школах в Книде, Афинах и других городах Греции, а также в Египте. На основе методов дедукции в этих школах родились идеи о существовании патогенных микроорганизмов. В I в. до н. э. Марк Терентий Варрон писал: «Cуществует патоген, живой он слишком мал, чтобы быть замеченным; он входит в тело через рот и нос, размножается и производит многие заболевания, устойчивые к лечению».

Наблюдение Фукидида, что оправившиеся от чумы афиняне больше не заболевали и могли помогать больным без риска для жизни, было очень важным. И римское научное сообщество не обошло его стороной. Не имея средств различать вирусы и бактерии и лишь в смутных теориях догадываясь о существовании микромира, римские пионеры науки тем не менее начали строить первые теории иммунитета.

Первым человеком в мире, который воспользовался идеей иммунизации, стал царь Митридат Понтийский. Он отыскивал среди переболевших солдат выздоровевших или незаболевших и проверял их невосприимчивость при контакте с больными. В итоге 15 добровольцев с врожденным / приобретенным иммунитетом были направлены в госпиталь во время эпидемии тифа.

Но все, что знали и развивали римские врачи, все те основы, которые были заложены греческими медицинскими школами, на долгое время уйдет в небытие вместе с распадом Римской империи. А всем, кто последует за ними, придется начинать сначала.

Лихорадка «по Шекспиру»

Эпоха переселения народов и средневековая медицина практически ничего не привнесли в борьбу с тифом. На долгое время болезнь получила абстрактное название «лихорадка», смешавшись с десятком подобных заболеваний, в том числе сыпным тифом. Нет ни детального описания масштабных эпидемий, ни датированных захоронений… Но тиф никуда не делся, и истории любых длительных скоплений людей в одном месте упорно о нем напоминают. Особенно хорошо это видно на примерах знаменитых осадных сражений.

Апогеем всех средневековых войн стала Столетняя война между Англией и Францией, а самым ярким ее событием — сражение при Азенкуре. Следы нашего патогена мы найдем, если обратимся к одной из осад, предшествовавших этой битве. Речь идет об осаде Арфлера в Нормандии, буквально в двух шагах от Азенкура. Возглавлял поход и осаду Генрих V, тот самый принц, прожигатель жизни и друг Фальстафа из произведений Шекспира.

В августе 1415 г. восьмитысячная армия осадила портовый Арфлер с гарнизоном в сто человек. Город сдался в сентябре того же года, но при этом в одном месте более месяца простояли несколько тысяч человек и лошадей. За это время Генрих потерял четверть своей армии: причина — кровавый понос и лихорадка. Все военные подразделения, проводившие осады и в эпоху Античности, и в Средние века, сталкивались с этой неизменной троицей проблем: холера, дизентерия и тиф, или, говоря средневековым языком, лихорадка, понос и сыпь. И неважно, чья это была армия: Эдуарда III во время осады Кале в 1346 г. или крестоносцев в 1097 г. под Антиохией (Riley-Smith, 2003).

Но осада Арфлера — пример не случайный. Армию Генриха во многом сократили рациональные действия осажденных, а вовсе не эпидемиологическая случайность. Когда войска подходили к городу, горожане открыли шлюзы близлежащей плотины, затопив окрестные поля. Осада в затопленной местности стоила Генриху чуть ли не всей компании: болезнь забрала даже таких высокопоставленных людей, как Ричард Кортни, епископ Норвич, и как минимум полторы тысячи больных солдат пришлось отправить домой (Curry, 2015; Prestwich, 1996; Sumption, 1990).

В чем же состоял урок этой осады, который так и не был вынесен? Основной способ распространения тифа — орально-фекальный. Грязная вода или овощи, удобренные канализационными стоками, — вот верный способ спровоцировать эпидемию.

Но чтобы бороться с болезнью, нужно сначала поставить диагноз. Для этого необходимо отделить все похожие заболевания и возбудителей и создать единую концепцию заболевания, в рамках которой можно будет заняться изучением ее патогенеза и поиском лекарств.

Но пройдет еще 250 лет, прежде чем в 1659 г. английский доктор Томас Уиллис, один из основателей Лондонского королевского общества, точно опишет брюшной тиф, основываясь исключительно на клинических наблюдениях за своими пациентами. И таким образом заложит следующий, после Фукидида, камень в научный фундамент понимания болезни (Emmeluth, 2004).

Новым болезням — новые доктора

Постепенное нарастание темпов индустриализации общества в Новое время сопровождалось своими плюсами и минусами. Перенаселение, голод, новые болезни из колоний, с одной стороны, и расцвет научной мысли — с другой. Все это было смешано, и из этой смеси возник фундамент новой медицины.

Новые болезни — новые ученые. Пьер Шарль Александр Луи, французский врач, заложивший основы эпидемиологических исследований, первым ввел стандартизацию ведения историй болезни, создал таблицы и инструкции по их заполнению. Этот скрупулезный и дотошный доктор одним из первых описал характеристики и симптомы брюшного тифа в соответствии с собственноручно разработанными стандартами.

Систематизированные материалы по тифу создали отличную базу для его изучения, но по-прежнему не хватало деталей пазла, а именно базовых знаний, откуда берется тиф. Многие признавали связь между тифом и загрязненной пищей или напитками, но не понимали, как именно переносится болезнь. Например, американский санитарный инженер Джордж Сопер считал, что виной всему служит один из видов пресноводных моллюсков, и активно боролся с этими моллюсками.

Первые шаги в определении путей распространения и механизмов передачи тифа сделал английский сельский врач Уильям Бадд (Moorhead, 2002). В 1838 г., во время вспышки брюшного тифа в местной деревне он пришел к выводу, что «яды» размножаются в кишечнике больных, присутствуют в их выделениях и могут передаваться здоровым через загрязненную воду. Для предотвращения дальнейшего распространения заболевания он предложил строгую изоляцию больных.

В 1841 г. Бадд переехал в Бристоль, где начал карьеру хирурга. В это время в Лондоне и других крупных городах Англии свирепствовала холера, при том что многие доктора не могли отличить ее от тифа. В свое время английский врач Джон Сноу очень подробно изучал вспышку холеры на Брод-стрит в Лондоне, когда погибло больше 500 человек. Именно с его подачи научный мир получил определения «очаг инфекции», «двойной слепой эксперимент», узнал про фекальный способ распространения холеры и тифа через канализацию. Бадд, базируясь на своей теории и познакомившись с эссе Сноу об эпидемии холеры, принял меры для защиты водоснабжения Бристоля от фекальных вод. Согласитесь, это звучит разумнее, чем борьба с улитками. Бадд декларировал важность работ и других ученых, своих бристольских коллег-врачей Фредерика Бриттана и Джозефа Гриффитса Суэйна, которые пытались опровергнуть господствующую в то время теорию, согласно которой причиной заболеваний являются плохие миазмы в воздухе.

То, что на основе исследований Бадда и Сноу наконец-то были сделаны выводы и начали строить водоочистные сооружения, не обычный вывод из научной работы, а, скорее, следствие накопившегося вороха проблем. Ко второй половине XIX в. индустриализация и рост городов привели к значительному ухудшению санитарных условий в урбанизированной местности. Когда в 1858 г. умер английский принц Альберт, возникло подозрение, что причиной его смерти стал брюшной тиф. Его смерть сдвинула этот камень преткновения, с одной стороны, заставив исследовать причины возникновения этой болезни, с другой — запустив масштабную реконструкцию канализации.

Но дифференцировать тиф без понимания того, как выглядит патоген и где его искать, было нелегко. Однако ученые не сдавались. Изменения на слизистой оболочке кишечника в 1816–1819 гг. обнаружил выдающийся французский врач Пьер Фидель Бретонно. Ряд точных описаний брюшного тифа добавил в 1837 г. американец Уильям Герхард, который разделил тип на сыпной и брюшной, тщательно классифицировав симптомы (Smith, 1980). К сожалению, научное сообщество того времени не признало такое разделение и все еще считало тиф единым заболеванием. Хотя сыпной тиф вызывают совсем другие микроорганизмы — риккетсии, которые еще только предстояло изучить.

К концу XIX в. про тиф знали практически все: как заболеть, сколько болеть, какие будут симптомы — практически все, кроме самого главного: что это такое?

Сдвинуть дело не удалось, пока Джозеф Листер в 1830 г. не изготовил микроскоп с точкой точной фокусировки исходного изображения, куда мог поместиться любопытный глаз ученого. Вторая проблема состояла в детализации: разрешение изображения оставалось на уровне изобретателя микроскопа Левенгука, пока в 1870-х гг. Эрнест Аббе не стал использовать иммерсионные линзы с водой и маслом. Так появился фокус, а четкость изображения увеличилась десятикратно (Gaffky, 1884).

Немецкая «сборная»

С усовершенствованием технологий удалось наконец сдвинуть и проблему идентификации возбудителя брюшного тифа: в 1880 г. немецкий бактериолог Карл Эберт нашел и описал потенциального виновника — палочкообразную бациллу. Через четыре года этот вывод подтвердил его соотечественник Георг Гаффки, с подачи которого бацилла получает имя Eberthella typhi (Struck, 1881). Бинго! Теперь мы точно знаем врага в лицо.

Как только бактерия была идентифицирована, диагностика брюшного тифа стала намного проще. Достаточно было взять больного с симптомами, описанными Герхардом, поискать в его биоматериалах с помощью линзы Листера бациллу, описанную Эбертом, а потом свериться с уточнениями Гаффки. И диагноз готов: тиф!

Чтобы продвинуться дальше хотя бы на шаг, нужна была сама бацилла, в прямом смысле слова. Гаффки научился выделять ее из материалов, взятых у больных. Но он бы не смог сделать это в одиночку — здесь мы имеем дело с немецкой школой эпидемиологов. Гаффки работал под руководством знаменитого Роберта Коха, получившего Нобелевскую премию за открытие туберкулезной палочки, а одним из ассистентов Коха был Юлиус Петри, изобретатель «чашки Петри» для культивирования микроорганизмов. Гаффки посвятил годы совершенствованию методов культивирования бацилл. Именно он освоил массовое выращивание бактерий в чашках Петри, наполняя их желатином, чтобы увеличить их численность, или фенолом — чтобы убить.

Наследие Коха и его команды осталось жить. Рихард Пфейффер и Вильгельм Колле, ученики и ассистенты Коха, в 1896 г. доказали, что прививка убитыми бактериями приводит к появлению у пациента иммунитета к брюшному тифу. Ученые ввели убитые фенолом бациллы тифа в добровольца, проследив за его иммунологической реакцией, фактически создав одну из первых инактивированных вакцин (Groeschel and Hornick, 1981). Спустя почти 2 тыс. лет после Митридата Понтийского и всего на несколько месяцев раньше, чем это удалось сделать британцу, сэру Алмроту Райту. На конференции в Нью-Йорке в 1913 г. американский военный врач Фредерик Рассел заявил, что публикация исследований Пфайффера и Колле предшествует статье Райта, отдав пальму первенства немцам.

В США вакцина появилась благодаря работам Рассела только в 1909 г. В этой гонке американцы серьезно отставали от европейцев, а это была именно гонка. Военные конфликты в мире не прекращались, и эпидемиологическая обстановка в пострадавших городах не могла измениться мгновенно. В конце XIX в. смертность от брюшного тифа в одном Чикаго составляла около 65 на 100 тыс. человек в год.

Тифозная Мэри

Но даже имея микробиологические знания и рабочую вакцину, ученые были далеки от полного понимания механизма возникновения болезни. А такие сюрпризы, как история Мэри Маллон, ставили в тупик и повергали в ужас несколько поколений ученых умов (Marineli et al., 2013).

Мэри приехала в США из Ирландии и зарабатывала на жизнь, работая кухаркой. 4 августа 1906 г. она устроилась в семью банкира Уоррена, снимавшего дом в фешенебельном районе на Лонг-Айленде. И случилось поразительное: при отсутствии в то время в городе эпидемии тифа с 27 августа по 3 сентября в семье заболели сразу 11 человек.

Владельцев дома этот факт крайне озаботил, и они наняли медиков для поиска возможных причин. Расследование возглавил санитарный инженер Джордж Сопер. Побывав на предыдущих местах ее работы, он узнал, что за последние пару лет она уже восемь раз меняла работодателя и каждый раз увольнялась, когда вокруг начинали болеть тифом (Bull, 1939). По ходатайству Сопера Мэри была арестована. Анализ показал настолько высокий уровень носительства инфекции, что газеты дали ей прозвище «тифозная Мэри». Ее изолировали в отдельном доме на территории больницы Риверсайд, так далеко от массовых скоплений людей, как это было возможно.

Но история на этом не закончилась. После жалоб Мэри в прессу на несправедливое заточение с нее сняли ограничения при условии добровольного отказа от профессий, связанных с кулинарией. Мэри согласилась и исчезла. Чтобы в 1915 г. «дебютировать» как причина новой эпидемии тифа в одном из роддомов, где она только среди персонала заразила 25 человек. В итоге ее вернули обратно, практически в заточение, где она и провела остаток жизни.

Но ее пример вскрыл большую проблему в необходимости расследования подобных эпидемий от начала и до конца, включая поиск «нулевого» пациента. Все это привело к ужесточению мониторинга заболеваний тифом и системности в наблюдениях. Мэри умерла в 1938 г. — к этому году в США было найдено и заключено под принудительную опеку 237 скрытых носителей тифа (Marineli et al., 2013).

Но если к концу XIX в. уже существовала вакцина и имелись методы предотвращения и распространения заболевания, то почему Мэри не была вылечена и не вернулась в социум?

В 1896 г. французский бактериолог Джордж Видаль сообщил миру, что он разработал экспресс-тест на брюшной тиф с использованием сыворотки переболевших пациентов. Проще говоря, теперь можно было легко выяснить, есть ли у вас иммунитет или вас надо прививать.

Антибиотики или вакцины?

Поиски эффективного лекарства от тифа затянулись до 1947 г., когда был открыт антибиотик хлорамфеникол. Уже в 1951 г. была опубликована его химическая структура и способы синтеза, что сделало его первым синтетическим антибиотиком в мире массового производства. Хлорамфеникол — препарат широкого спектра действия — хорошо работал и против брюшного тифа, снизив смертность среди заболевших почти в шесть раз. К сожалению, оказалось, что он имел побочные эффекты, гораздо более тяжелые, чем те, что встречаются в современных аннотациях (Emmeluth, 2004).

Но что хуже всего, стало сбываться предсказание Райта: у возбудителя тифа очень быстро начала формироваться устойчивость к антибиотикам (Hogwood, 2007). В 1948 г. хлорамфеникол был впервые использован для лечения брюшного тифа, а уже через четверть века устойчивость к нему была выявлена во время вспышек болезни в Мексике, Индии, Вьетнаме, Таиланде, Корее и Перу (Multidrug-resistant typhoid…, 1996).

В наши дни 27 млн человек ежегодно заболевают брюшным тифом, причем около 200 тыс. умирают (речь идет почти исключительно о развивающихся странах) (Crump et al., 2004). Из-за легкой доступности безрецептурных антибиотиков все эти миллионы больных активно их используют. Число больных, помноженное на бесконтрольное самолечение, — вот причина возникновения резистентности бактерий к лекарственным средствам. Сегодня, спустя 70 лет от начала эры антибиотиковой терапии, мы вынуждены использовать новые препараты: фторхинолоны второго поколения и цефалоспорины третьего поколения.

Но лечение тифа даже самыми «свежими» антибиотиками часто оказывается неэффективным. Например, у пациентов с желчнокаменной болезнью сальмонеллы участвуют в формировании на желчном пузыре биопленки, хорошо защищенного разновидового микробного сообщества, члены которого приобретают невосприимчивость к разным видам лечения. И в этом случае победить болезнь практически невозможно. В составе биопленок патоген может «спать» несколько лет, прежде чем человек снова заболеет, как, например, это происходит в случае с туберкулезом. Развитие подобных свойств у сальмонелл ничем хорошим человечеству не светит.

При этом действенность новых препаратов постоянно снижается. Так, цефиксим, цефалоспорин третьего поколения, рекомендованный ВОЗ, не только более дорогой, но и относительно менее эффективный по сравнению с более «старыми» антибиотиками (Basnyat, 2007).

На сегодня единственным реальным средством уберечься от тифа является вакцинирование. С того времени, когда вакцинацию производили бактерией, убитой подогретым фенолом, наука не стояла на месте. Например, фенол заменили на ацетон.

Цельноклеточную вакцину на основе убитой ацетоном бациллы создали почти одновременно в Англии и Германии. Она оказалась лучше, потому что при этом не разрушался полисахарид Vi, с помощью которого бактерии тифа инкапсулируются в неблагоприятных условиях, обеспечивая себе выживание в организме пациента. Артур Феликс и его коллеги из Института Листера в Лондоне доказали наличие серологического ответа против этого полисахарида при брюшном тифе (Felix et al., 1935).

В 1960 г. эта вакцина успешно прошла масштабные клинические испытания в Югославии, СССР, Польше и Гайане. Она и до сих пор кое-где используется, но в большинстве стран от нее отказались из-за побочных эффектов, так как почти у каждого третьего вакцинированного она вызывала симптомы, присущие этому заболеванию.

Из-за побочных эффектов и низкой эффективности «убитых» вакцин, а также растущей устойчивости к антибиотикам возникла необходимость в более надежных средствах защиты. Ученые направили усилия на создание вакцины, основанной на живых бактериях, которая вызывала бы больший иммунный ответ. Так как дикий штамм представляет для здорового человека существенную угрозу, к 1983 г. был выведен ослабленный штамм, у которого были изменены гены, ответственные за выработку полисахарида Vi. Вакцина Ty21a стала первой живой пероральной вакциной против тифа. Она доказала свою эффективность и была лицензирована в 56 странах Азии, Африки, США и Европы (Levine et al., 1999).

Итогом тысячелетнего конфликта человеческой цивилизации с Salmonella enterica, серотип typhi стали, по сути, три вакцины. И, по мнению ВОЗ, это противостояние еще далеко от своего завершения.

Литература
1. Emmeluth D. Typhoid fever. Broomall, United States, 2004. 112 p.
2. Khosla S. N. Typhoid fever its cause, transmission and prevention. New Delhi Atlantic Publ., 2008. 248 p.
3. Papagrigorakis M. J. et al. DNA examination of ancient dental pulp incriminates typhoid fever as a probable cause of the Plague of Athen // Int. J. Infect. Dis. 2006. V. 10 (3). P. 206–214.
4. Crump J. A., Luby S. P., Mintz E. D. The global burden of typhoid fever // Bull. World Health Organ. 2004. V. 82. P. 346–353.
5. WHO, 2003. Background document: The diagnosis, treatment and prevention of typhoid fever. World Health Organization, Geneva.
6. WHO, 2007. Typhoidfever. World Health Organization.

Брюшной тиф | Info-Farm.RU

Брюшной тиф (лат. Typhus abdominalis) — острая антропонозная инфекционная болезнь с фекально-оральным механизмом передачи, которую вызывает сальмонелла брюшного тифа, характеризуется лихорадкой преимущественно постоянного типа, общей интоксикацией с развитием заторможенности нервной деятельности до тифозного статуса, кожной сыпью, увеличением печени, селезенки и поражением лимфатического аппарата тонкой кишки.

История

Со времен Гиппократа до XIX века тифом (от греч. Τυφος — дым, туман, мгла) называли те болезни, которые сопровождались лихорадкой, затемнением сознания и бредом. Таким образом, очень долгое время под совокупным названием «тиф» проходили такие заболевания, как брюшной тиф и паратиф, эпидемический сыпной, возвратный и другие тифы, чума, сепсис и др. Только в начале XIX в. были накоплены данные, как клинические, так и морфологические, позволившие выявить особенности течения различных форм «тифов». В течение многих лет врачи разных стран отмечали особенности течения брюшного тифа, однако достоверное комплексное описание клинических проявлений его были сделаны выдающимися французскими врачами: Пьером Бретонне в 1826, а затем Пьером Луи в 1829, когда последний и предложил современную название болезни.

Возбудитель брюшного тифа обнаружен в 1880 году немецким микробиологом Карлом Эбертом в мезентериальных лимфатических узлах В чистой культуре возбудителя получил немецкий бактериолог Георгом Гаффки в 1884 г.., Но не смог установить его родовую принадлежность. Но его совместные исследования вместе с выдающимся патологом Вирхов позволили утверждать, что эта болезнь передается водным путем, а не через воздух. Через год после выделения возбудителя Г. Гаффки американские ученые — ветеринарный хирург Даниель Сальмон и выдающийся эпидемиолог, патолог Теобальд Смит обнаружили, исследуя выделенного ими микроба «свиной холеры» (лат. Cholera sius), что существует целая группа возбудителей одного рода, которые получили в дальнейшем название «сальмонеллы». В дальнейшем быстро было доказано, что «палочка Эберта-Гаффки» принадлежит к роду сальмонелл. Из крови больного (гемокультура) впервые возбудителя выделил российский ученый, врач А. И. Вильчур в 1887, а В. Колеман и Б. Бакстон в 1907 году предложили для выделения возбудителя брюшного тифа искусственные живильни среды, содержащие желчь, которая используется и по сей день. Широко применяют до сих пор диагностическую реакцию агглютинации (так называемая реакция Видаля), которая была предложена французским врачом Георгом-Фердинандом Видалем в 1896

Актуальность

ВОЗ считает, что каждый год происходит в мире в 22-30 млн случаев брюшного тифа. Он вызывает до 1-3 млн смертей. Как полагают, из-за некачественного характер статистического учета в большинстве развивающихся стран, истинная заболеваемость и смертность большая зарегистрированной минимум втрое. Брюшной тиф и паратиф, возникая в виде эпидемических вспышек или спорадических случаев, обуславливают значительные экономические потери. Последняя на сегодня эпидемия произошла в Уганде в начале 2015 года, когда, по состоянию на 5 марта, было обнаружено 1940 случаев заболевания. В Украине сейчас преобладает спорадическая заболеваемость регистрируют отдельные небольшие вспышки с преимущественно пищевым заражением.

Этиология

Классификация возбудителя

Возбудитель брюшного тифа (Salmonella typhi, или как ее на данный момент называют согласно существующей международной микробиологической классификации — вида Salmonella enterica, подвида enterica, серовар typhi) относят к роду Salmonella, семейства Enterobacteriaceae. По схеме Кауфмана-Уайта с дополнением Попофф / Ле Минор (международная классификация рода сальмонелл согласно разницей в О-и Н-антигенам) тифозная бактерия отнесена к серологической группы D1 В: 9.

Морфология и культуральные особенности

Тифозные бактерии — это грамотрицательные палочки, имеют жгутики, со слабой биохимической активностью в отличие от других сальмонелл. Все они растут на обычных питательных средах, но особенно хорошо на содержащих желчь. Оптимум роста + 37 ° С, рН — 7,2-7,4.

Устойчивость к различным факторам

Во внешней среде тифо-паратифозные сальмонеллы относительно устойчивые, хорошо переносят низкие температуры в течение нескольких месяцев. Выживание этих возбудителей в воде зависит от условий — в проточной они хранятся несколько дней, в водопроводной — до 3 мес., В иле колодцев — до 6 месяцев. Очень хорошо они сохраняются в пищевых продуктах, особенно в молоке, сыре, сметане, мясном фарше, в овощных салатах. Под действием высокой температуры быстро погибают (при t + 50 ° С — через час, + 60 ° С — через 20-30 мин., При кипячении — мгновенно). Прямые солнечные лучи действуют на них губительно. Под действием обычных дезинфектантов они погибают через несколько минут.

Антигенные свойства

Брюшнотифозные палочки содержат:

• 2-3 соматические О-антигены,
• Базальное Н-антиген,
• особый антиген вирулентности — Vi-антиген.

Основной фактор патогенности

Ведущий фактор патогенности тифо-паратифозных микробов — эндотоксина (липидно-полицукридний комплекс), который выделяется при разрушении бактерии. Именно он является ведущим в формировании многих основных клинических проявлений брюшного тифа. Общее токсическое действие эндотоксина тифозной бактерии выражена сильнее, чем в других сальмонелл.

Другие факторы патогенности

Возбудители имеют достаточно большой набор ферментов, повышают их агрессивность:

• гиалуронидаза,
• фибринолизин,
• лецитиназа,
• гемолизинов т.

Многие атрибуты тифозных палочек — вирулентность, аглютинабильнисть, лизабельнисть не является постоянной степени, неизменными, они могут изменяться под влиянием антибиотиков, бактериофагов и других неблагоприятных для бактерий факторов. Даже в процессе заболевания у одного больного свойства возбудителя меняются.

Эпидемиология

Источник и резервуар инфекции

Брюшной тиф относится к антропонозам. Источником инфекции является больной или носитель этих микробов. Больной выделяет возбудителей во внешнюю среду клинически значимое с испражнениями и мочой. 1 г фекалий больного в разгаре болезни (на 2-3 недели) содержит сотни миллионов микробов, а 1 мл мочи — до 180 млн. Если учесть, что в среднем человек выделяет в сутки около двух литров мочи, то самыми опасными считают так называемых «мочевых »носителей. Кроме того, акт мочеиспускания часто не сопровождается достаточным соблюдение навыков гигиене. При попадании в организм 1 000 микробных тел заболевает 25% инфицированных, 10000 — 50%, 10000000 — 100%. Так как больных с тяжелым течением брюшного тифа в большинстве случаев проявляют и госпитализируют, они реже становятся источником инфекции, как правило, только для тех, кто ими занимается или их непосредственно окружает. Интенсивно рассеивают возбудителей во внешней среде больные с легкими, атипичными формами. Эпидемиологическая опасность больного любую клиническую форму значительно уменьшается в периоде реконвалесценции.

Особую опасность в широком распространении этих микробов составляют хронические бактерионосители, а особенно те, которые по роду своей деятельности связаны с пищевыми продуктами, источниками водоснабжения. В мировой медицинской практике в настоящее время известно много таких случаев. Первым установленным медицинскими работниками хроническим фекальным носителем была американка Мэри Меллон, более известная, как «Тифозная Мэри», которая, работая кухаркой в ​​различных семействах и учреждениях Нью-Йорка в начале XX века, заразила по официальным данным 53 человека, из которых 4 умерли от брюшного тифа.

Механизм передачи и пути, его реализуют

Механизм передачи инфекции — фекально-оральный. Передача возбудителей происходит контактным, водным, пищевым путями, определенную роль играют механические переносчики — мухи. Факторами передачи служат зараженная вода, пищевые продукты.

Водные вспышки

Возникают в результате фекальных загрязнений источников водоснабжения, для них характерно поражение ограниченного контингента населения, территориально связанного с инфицированным водным источником. Водные вспышки брюшного тифа могут быть кратковременными или длительными. Возможно возникновение случаев среди купающихся в загрязненных водоемах, при случайном заглатывании инфицированной воды. Водные вспышки чаще носят взрывной характер. Кривая заболеваемости в случае одномоментного массового заражения имеет крутой подъем и быстрый спад после принятия соответствующих мер на водопроводе, а «эпидемический хвост» обусловлен контактными случаями заражения.

Пищевые вспышки

Характеризуются быстрым нарастанием количества заболевших и возникают преимущественно при употреблении инфицированного молока, молочных продуктов, преимущественно в горячую пору года. Можно заразиться при употреблении в пищу инфицированного мороженого, сливочного масла. Инфицирования пищевых продуктов, в том числе готовых блюд происходит при нарушении санитарных норм и правил переработки сырья, хранения, транспортировки, реализации готовой пищевой продукции. При пищевых вспышках источником инфекции чаще всего является носитель, этим объясняется необходимость строгого контроля за работниками предприятий общественного питания. На овощах, фруктах, хлебе и других продуктах, принимаемых без термической обработки, могут откладывать возбудителей мухи, которые являются механическим переносчиком, из-за чего возможно передачи инфекции именно таким образом. Жизнеспособных тифозных возбудителей находили в кишечнике и на лапках мух.

Бытовой путь передачи

Происходит через загрязненные руки (прямой путь передачи), посуда, белье, дверные ручки (непрямой путь). При этом заболеваемость невысокая, но в случае выявления источника заражения заболевания могут регистрировать длительное время. Этот путь передачи способствует возникновению спорадических случаев, а источник инфекции выявить не удается только в 10-15% случаев.

Сезонность, восприимчив контингент и группы риска, характеристика иммунитета

Заболевания брюшным тифом в Украине характеризуются преимущественно летне-осенней сезонностью, на этот период приходится до 75% всех случаев. Считают, что сезонный подъем заболеваемости обусловлен не только упрощенным механизмом передачи инфекции, но и снижением реактивности организма под влиянием чрезмерной инсоляции, а также купанием в открытых водоемах, употреблением в пищу в большом количестве углеводов, нарушением водного обмена, снижением барьерной функции желудка, бактерицидных свойств крови. Определенное значение в распространении инфекции имеет также усиление миграции населения в летнее время (туризм, отдых у моря и др.), Купание в загрязненных водоемах, употребление некипяченого молока, немытых ягод, фруктов, овощей. В субтропических и тропических регионах заболеваемость сезонности отсутствует, случаи и вспышки встречаются равномерно в течение года. Риск заболевания брюшным тифом в Южной Азии (Индия, Пакистан, Бангладеш) в 30 раз больше, чем при поездках в другие географические регионы распространения брюшного тифа. В частности, больше всего случаев его регистрируют в Индии (980 на 100 тыс. Населения) и в дельте Меконга — Вьетнам, Камбоджа (200 на 100 тыс. Населения).

Восприимчивость к брюшного тифа всеобщая. Невосприимчивость определенной части населения обусловлена ​​наличием специфического иммунитета в результате перенесенного в легкой форме заболевания (бытовая иммунизация). Наиболее резистентны к брюшного тифа лица с O (I) группой крови, у них и реже формируется носительство. Более склонны к этому заболеванию люди с АВ (IV) группой крови. Большое число носителей среди лиц с A (II) группой крови является генетически детерминированным. Перенесенное заболевание, если не сформировалось носительство, приводит к длительному стерильного иммунитета. На данный момент существует также мнение, что хроническое носительство, которое сформировалось после перенесенной острой формы брюшного тифа нужно рассматривать как своеобразную хроническую форму клинического течения, потому что у этих лиц происходят в течение жизни кратковременные подъемы температуры тела с непродолжительной появлением возбудителя в крови. В хронических бактерионосителей наиболее частая локализация возбудителя — желчный пузырь, почки, костный мозг. Способствуют этому желчнокаменная или мочекаменная болезни, наличие мочеполового шистосомоза и тому подобное. Такие лица составляют 3-6% от всех заболевших. После удаления желчного пузыря в «желчных» носителей нередко происходит элиминация сальмонелл из организма.

Патогенез

Фаза внедрения возбудителя

Через рот тифозные бактерии попадают в пищеварительный тракт, через их большую устойчивость к кислой среде желудка, они спокойно проходят внутрь барьерных к другим инфекционным агентам лимфатических образований: пейеровых бляшек и солитарных фолликулов тонкого кишечника. Способствуют такому глубокому их проникновению операции на желудке, алкоголизм с образованием устойчивой ахлоргидрии, прием антацидов, блокаторов Н2-гистаминорецепторов или ингибиторы протонного насоса. Иногда микробы способны попасть даже в лимфатические образования ротоглотки. Тифозные палочки способны спокойно проникать в лимфоидные клетки неиммунный человека и размножаться там, в то время как в цитоплазму иммунных лимфоцитов из периферической крови привитых людей и хронических носителей, бактерии не проникают, а располагаются вокруг лимфоцитов. Микроорганизмы размножаются в этих лимфатических образованиях, накапливаются в достаточном количестве и лимфогенно поступают в следующий защитный барьер — мезентериальные лимфатические узлы. В результате происходит гиперплазия, образование гранулем с крупными «тифозными» клетками со светлой цитоплазмой в этих лимфоузлах.

Фаза прорыва микробов в кровоток

С момента прорыва лимфатического барьера и попадания первых тифозных сальмонелл к кровтотоку появляются клинические признаки заболевания. Эндотоксина, который выделяют первые тифозные бактерии, попавшие в кровь и гибнут в результате действия иммунной защиты, вызывает постепенное возбуждения терморегуляционные центра с повышением в типичных случаях температуры тела до фебрильных цифр в течение первых 3-5 дней болезни, загальноинтоксикацийни проявления, подавляет отдельные составляющие симпатической иннервации вегетативной нервной системы (кровеносных сосудов, сердца, слюнных желез и т.д.), приводя к соответствующему росту там парасимпатического влияния, что приводит, в первую очередь, перераспределение крови — скопление ее в кровеносных сосудах внутренних органов с возникновением некоторого отека их, вместе с тем уменьшение кровотока в кровеносных сосудах кожи. Происходит уменьшение слюноотделения, что в дальнейшем приводит к проблемам в полости рта. Однако общего угнетения симпатического влияния на все составляющие вегетативной нервной системы не происходит. Так при снижении активности симпатического отдела вегетативной нервной системы и повышении активности парасимпатической должны проходить повышение перистальтики кишечника, расслабление мочевого пузыря, расширение бронхов и зрачков. Этого при брюшном тифе не происходит, что означает избирательность действия эндотоксина на симпатичную иннервацию. Более того, задержка стула, мочеиспускания может быть обусловлена ​​возбуждающие действием эндотоксина именно на симпатичную иннервацию на уровне автономных узлов брюшной полости. Уменьшение перистальтики кишечника также обусловлено и выразительностью мезаденита. Эндотоксина подавляет работу костного мозга, вызывая уменьшение уровня лейкоцитов и нейтрофилов, тромбоцитов. Именно ендотоксинемия приводит на раннем этапе всю клиническую симптоматику.

Практически одновременно идет так называемая паренхиматозная диффузия — возбудители разносятся в разные паренхиматозные органы и ткани, там образуются вторичные очаги воспаления и гранулемы. В результате возникают те или иные проявления поражения тех или иных органов, может искажать типичную клиническую картину (пневмония, нефрит, менингит и т.д.). Есть предположение, что преобладание того или иного поражения внутренних органов при брюшном тифе связано с преморбидным фоном — наличием слабых мест в организме, иногда некоторые из них даже клинически проявлялись к возникновению брюшного тифа. Из этих очагов, образовавшихся и с мест первичной локализации периодически возбудители поступают в кровь, таким образом, поддерживая бактериемию, который может длиться до 5-6 недель при отсутствии антибактериального лечения. Именно наличие Vi-антигена обеспечивает возбудителю брюшного тифа большую вирулентность, агрессивность, из-за чего лихорадочно-интоксикационные проявления при этой болезни поддерживаются продолжалось.

Фаза вывода возбудителя из организма

Начинается примерно со 2 недели клинических проявлений. Тифозная сальмонелла выделяется через почки в мочевые пути, через желчь. В кишечник возбудители поступают в большом количестве именно из желчного пузыря, где могут размножаться и накапливаться. При этом пик выделения тифозной сальмонеллы из желчного пузыря и соответственно из кишечника приходится на 2-3 неделе болезни. К этому вследствие попадания возбудителей тифа в лимфатического аппарата тонкого кишечника в инкубационном периоде произошла сенсибилизация к антигенам тифозных сальмонелл. Повторное попадание антигенов приводит к реакциям, описанных как феномен Артюса. Процесс повторного «прохождение» тифозных возбудителей через кишечник сопровождается рядом последовательно возникающих морфологических изменений:

• I неделя болезни — «мозгоподобных набухание» лимфатических образований кишечника, как гистиомоноцитарна реакция на повторное попадание тифозных сальмонелл;

• II неделя — образование местных некрозов в участке фолликулов; некрозы могут распространяться вглубь, достигая иногда мышечного слоя и даже брюшины;

• III неделя — происходит отторжение некротических масс и образование язв. Если при этом повреждается стенка кровеносного сосуда, возможно кровотечение, при образовании глубоких язв могут возникать перфорации кишечника;

• IV неделя — происходит полное очищение язв, также еще возможны кишечные кровотечения и перфорации;

• V неделю — заживление язв. В отличие от язв других отделов пищеварительной системы они не оставляют после себя ни рубцов, ни стриктур. На месте язв образуется пигментация, которая сохраняется много лет и носит название «пятна Петена».

Уже со второй недели болезни можно обнаружить антитела, агглютинируются тифозные сальмонеллы, а также антитела против O, H, и Vi-антигена. Они способствуют более быстрому «очищения» крови от возбудителей, но не играют решающей роли в процессе выздоровления, потому что не могут подействовать на расположенные внутриклеточно микроорганизмы. Главным фактором освобождения организма от возбудителей тифо-паратифозных инфекций являются клеточные защитные реакции, обеспечивающие уничтожение этих микробов и клеток, содержащих их в инфицированных тканях. Выделенная на высоте болезни тифозная сальмонелла более вирулентная, чем обнаружена в период угасания болезни, потому что пребывание в иммунном организме ведет к уменьшению содержания в микробной клетке Vi-антигена. Штаммы от острых носителей обычно имеют большую вирулентность, чем те, которые выделены от хронических носителей. В период высокой эпидемической заболеваемости непрерывный пассаж тифозной сальмонеллы с одной чувствительного организма в другой ведет к росту вирулентности и патогенности тифозных микроорганизмов. Напротив, повышение коллективного иммунитета населения способствует снижению его вирулентных свойств.

Клинические проявления

Согласно МКБ-10 выделят подкласс «Тиф ​​и паратиф А01», а в этом подклассе выделяют отдельно «Брюшной тиф А01.0».

Инкубационный период

Длится от 7 до 30 дней, в среднем — 10-14 дней. Продолжительность инкубационного периода определяется многими факторами, но прежде всего количеством тифозных сальмонелл, попавшие в организм, их вирулентностью, по состоянию макроорганизма. Кратчайший период встречается при массивном заражении, водном пути передачи, при наличии тяжелых фоновых заболеваний.

В ходе заболеваний выделяют несколько периодов:

Начальный период

В большинстве случаев заболевание начинается постепенно: повышается температура тела, появляется слабость, повышенная утомляемость, чувство разбитости, ухудшается аппетит, нарушается сон. Практически все симптомы на этом этапе обусловлены действием эндотоксина. Именно поэтому отмечают нарастающую бледность кожи, особенно лица, хотя при повышении температуры тела должно происходить обратное. Спазм поверхностных кровеносных сосудов и расширения их во внутренних органах приводит к постепенному увеличению печени и селезенки. Происходит снижение АД, брадикардия. Нарушается правило Либермейстера — на каждый градус выше 37 ° С частота сердечных сокращений увеличивается не на 10-12, как при большинстве случаев лихорадки, а лишь на 2-4 сокращения. Иногда может быть покашливание, особенно при перемене положения тела из горизонтального в вертикальное, что связано с переполнении кровеносных сосудов легких. Вследствие медленного кровотока и расширения кровеносных сосудов ЦНС происходит определенный отек мозга (токсическая энцефалопатия), через который головная боль становится постоянной, упорным, разлитым, что растет во второй половине дня. Появляется нарушение формулы сна: сонливость днем ​​и бессонница ночью. Как правило, при этом менингеальные признаки не выражены. На раннем этапе перистальтика кишечника еще не возбуждено, но к концу этого периода происходит задержка стула, ухудшение перистальтики, видимо вздутие живота. Сильная слабость заставляет больного оставаться в постели. Больной постепенно теряет интерес к окружающему, неохотно отвечает на вопросы, реакция его замедленная, четко видно заторможенность больного, особенно при попытке установить с ним словесный контакт. Начальный период заканчивается, когда температура тела достигает максимума, длится 4-7 дней.

Период разгара

Без лечения длится 2-3 недели. Лихорадка приобретает устойчивый постоянный характер на уровне 39-40 ° С без озноба. Однако при приеме жаропонижающих средств может будет ремитирующий с несвойственным типичном течении небольшим ознобом. Интоксикация нарастает до максимума, бывает иногда выражена до тифозного статуса. При тяжелом течении у больного появляется спутанность сознания («нечеткость»), он нечетко ориентируется в окружающем, бредит, у него может даже возникнуть психоз. Лицо амимичне. В этих случаях больной беспокоен, полностью дезориентирован в окружающем, иногда у него появляются галлюцинации, агрессивность — но все это происходит в пределах кровати (в отличие от других тифов — сыпного, возвратного!). Иногда это называют «бред бормотание» или «лат. Coma vigile — кома бодрствования». Все признаки, появившиеся в течение предыдущего периода, получают своего наибольшего развития. АО может быть ощутимо снижен. Если до этого была только относительная брадикардия, то она может перейти в абсолютную. Тоны сердца приглушены, может появиться систолический шум на верхушке. У небольшого числа физически развитых людей может появиться дикротия пульса (пальпаторные ощущение дополнительного пульсового удара сразу же после основного). При других инфекционных болезнях такой феномен не встречается. Над легкими прослушивают ослабленное дыхание, единичные сухие хрипы. Кожа и лица бледные. Кожа сухая на ощупь за высокой температуры тела. Язык утолщен, в начале он покрыт белым налетом, но края его и кончик от наслоения свободны, поэтому четко видны отпечатки зубов по краям. Со 2-й недели при отсутствии ухода за полостью рта он покрывается черным налетом («фулигинозный язык»). Закономерный метеоризм, увеличение печени и селезенки. Типичные запоры. При перкуссии правой илеоцекальной участка отмечается ощутимое укорочение перкуторного звука — положительный симптом Падалки. Этот симптом связан со значительным правосторонним мезентериальным лимфаденитом. Возможны дизурические проблемы.

На кожи начиная с 8 дня болезни у половины больных может появляться розеолы с типичной локализацией: боковые поверхности живота, нижняя часть грудной клетки; изредка на предплечьях, верхней части грудной клетки, шеи, коже на пояснице. Представляют они собой розово-красные или бледно-розовые пятна с четкими контурами, до 1 см в диаметре, исчезают при надавливании, но сразу же появляются вновь. Элементов немного, элемент существует 3-5 дней. Новые розеолы могут подсыпать в течение лихорадки. Высыпания с геморрагическим компонентом — признак очень тяжелого течения болезни.

Появляются органные поражения в зависимости от преморбидного фона (легкие, миокард, почки, мозговые оболони и т.д.), что может приводить через выразительность этих проявлений к диагностическим ошибкам.

Период обратного развития болезни и реконвалесценция

При этом температура тела может падать как политически, так и критически, симптомы постепенно исчезают в течение 1-2 недель. Длительный субфебрилитет в периоде реконвалесценции — часто предвестник обострение заболевания. Далеко не всегда все описанные выше периоды четко прослеживают. Клиническое течение брюшного тифа за последние десятилетия пережил определенные изменения, объясняют кардинальными переменами условий жизни людей и большим использованием антибиотиков. Чаще регистрируют острое начало болезни с быстрым повышением температуры тела и критическим ее падением, короче лихорадочный период, проявления интоксикации выражены слабо. Тифоидной изменения ЦНС смутные или вообще отсутствуют. Скорее появляется сыпь, розеол очень мало, чаще встречаются легкие формы болезни. Раннее применение антибиотиков в большинстве случаев значительно сокращает продолжительность брюшного тифа, иногда буквально «обрывает» его течение.

Кроме типичного течения клинически выделяют еще атипичные формы брюшного тифа. К ним относят:

• Абортивный тиф, при котором начинается заболевание и в дальнейшем протекает согласно всеми характерными для него закономерностями, а затем внезапно наступает перелом в ходе болезни и больной быстро выздоравливает. Чаще это бывает при раннем назначении антибактериальной терапии, хотя описывали подобные ситуации и в доантибиотичну эру;
• Легкий тиф (стертая форма), носивший в прошлом название «амбулаторный». Для него характерны субфебрильная кратковременная (несколько дней) лихорадка, незначительная интоксикация, при которой больные даже сохраняют работоспособность. Такие проявления, как сыпь, гепатоспленомегалия у них практически не проявляют. Эти случаи обычно своевременно не распознают, диагноз устанавливают или ретроспективно (серологические исследования), либо на основании случайно сделанных бактериологических исследований, а также при появлении таких осложнений, как кишечное кровотечение или перфорация кишечника.

Кроме типичного циклического течения брюшной тиф может протекать с обострениями или с рецидивами.

Четко очерченные обострения — это такие случаи, когда после снижения температуры тела на несколько дней до субфебрильных цифр и существенного улучшения самочувствия больного, снова поднимается температура тела до высоких цифр с последующим проявлением всех ведущих клинических симптомов. В настоящее время причиной обострений чаще всего является раннее отмены антибиотика или уменьшения его дозы.

Рецидивы могут наступить в любые сроки после нормализации температуры тела, но чаще на 2-3 недели, то есть вскоре после отмены антибиотика. Однако, описаны и более поздние рецидивы — через 1-2 месяца после нормализации температуры. При рецидивах также с первых дней вырисовывается типичная клиническая картина брюшного тифа.

У пожилых людей брюшной тиф, как правило, начинается постепенно (очень медленное разогрева), характерно длительное течение, реже бывают сыпь, диарея, но нередко вместо брадикардии обнаруживают тахикардию. В них редко происходит перфорация кишечника через инволюцию лимфоидной ткани, но чаще формируется бактерионосительство.

Осложнения

Специфическими осложнениями брюшного тифа являются кишечное кровотечение и перфорация кишечника, возникающие в течение 2-5 недели болезни, чаще на 3-м.

Кишечное кровотечение

Считают, что кишечное кровотечение происходит в четверти заболевших брюшным тифом. Однако степень потери крови разный. В большинстве происходит клинически незначительное кровотечение, определяющие только с помощью исследования испражнений на скрытую кровь (реакция Грегерсена). Как правило, из-за отсутствия кровеносных сосудов крупного калибра в тифозных язвах, молотый появляется редко. Однако в определенном количестве случаев кровотечение сопровождается значительным молотой, приводит к выразительным гемодинамических изменений (тахикардия, еще большее снижение АД), внезапного снижения температуры тела, иногда ниже 37 ° С, что на температурном листке может быть замечено в виде так называемого «чертова креста» (пульс, температура тела ↓). Чаще такая массивное кровотечение бывает при возникновении большого количества язв в кишечнике.

Перфорация кишечника

Перфорация возникает часто как небольшая по размерам, часто прикрыта брюшиной, через что в отличие от прободения язв желудка и двенадцатиперстной кишки, сопровождающееся «кинжальным» болью, болевые ощущения при тифозных перфорациях нередко отсутствуют и появляются только при развитии разлитого перитонита, когда делать что-то поздно. Поэтому больной и медицинский персонал должны быть постоянно настороже. При появлении у больного каких-либо необычных ощущений в правой илеоцекальной области, выявлении там резистентности брюшной стенки, положительных симптомов раздражения брюшины, потенциально эти признаки нужно расценивать как подозрительные на перфорацию кишечника. Редко перитонит может быть вследствие некроза мезентериального лимфатического узла.

Другие осложнения

К другим осложнениям следует относить любые клинически явные признаки поражений тех или иных органов (пневмотиф, менинготиф, миокардит, нефротиф, остеомиелит и т.д.).

В большинстве случаев заболевание заканчивается полным выздоровлением с формированием длительного стойкого иммунитета. Повторные заболевания крайне редки. Основными причинами смерти являются осложнения — массивное кишечное кровотечение, перитонит, миокардит, тяжелое поражение ЦНС.

Диагностика

Клинико-эпидемиологическая диагностика

При наличии опорных клинических симптомов и эпидемиологических признаков нужно проводить диагностику брюшного тифа и паратифа. Однако из-за отсутствия високоимовирних (патогномоничных) симптомов главным в клинической диагностике алгоритм: «Если горячку продолжительностью более 5-ти суток клинически ничем нельзя объяснить, то в комплексе обследования больного нужно не забыть соответствующие исследования на брюшной тиф и паратиф»

Обще и инструментальная диагностика

В общем анализе крови в разгар типичного течения выявляют лейкопению (уменьшение количества лейкоцитов), сдвиг в лейкоцитарной формуле крови вправо — отсутствие эозинофилов (анэозинофилия), уменьшение количества нейтрофилов, увеличение лимфоцитов, в тяжелых случаях — еще и анемия, тромбоцитопения. При появлении осложнений возможно изменение лейкопении на лейкоцитоз с увеличением числа нейтрофилов и, соответственно, уменьшением — лимфоцитов. В общем анализе мочи обычная альбуминурия. При значительном поражении внутренних органов могут наблюдать рентгенологические проявления пневмонии, ультразвуковые изменения в почках, увеличение печени и селезенки. При возникновении менинготифу есть изменения в спинномозговой жидкости как это характерно для гнойного менингита.

Специфическая диагностика

Бактериологический метод

Остается и сегодня ведущим для специфической диагностики брюшного тифа, а также паратифа. В первую очередь главным исследованием является посев

Кишечные инфекции

В этой лекции будет рассмотрено 3 заболевания. 1\ Брюшной тиф.       2\Сальмонелезы.

3\ Дизентерия.

                                 1\ БРЮШНОЙ ТИФ. Острое инфекционное заболевание. Кишечная инфекция. Проявления. 1\ Интоксикация.

                                     2\ Лихорадка.

                                   3\ Бактериемия.

                                   4\ Поражение лимфоидного аппарата кишечника.

    Термин тиф в переводе на русский язык означает — помрачение сознания. В медицине применяется издревле для характеристики многих заболеваний.

    Брюшной тиф как нозологическая единица выделен в 1829 году, а этиология этой болезни была определена в 1880 году Эбертом, который открыл палочку брюшного тифа.

    Этиология. Болезнь вызывает палочка Эберта размерами 3х0,5 мкм. Она имеет от 8 до 14 жгутиков, подвижна. Устойчива к действиям факторов внешней среды. В пищевых продуктах сохраняется до 3 месяцев.

     Эпидемиология. Источник инфицирования- бациллоноситель или больной человек.

      Пути и средства передачи- 1\ прямой контакт 2\ вода 3\пища 4\мухи 5\зараженные предметы. Известны водные, пищевые эпидемии. Часто это инфицированное молоко и молочные продукты, овощи, хлеб, мясо.

Сезонность:  июль- сентябрь.

     Патогенез. 8 звеньев.

1\ Энтеральное — попадание палочки в кишечник.

2\ Внедрение палочки в лимфоидную ткань через кишечник.

3\ Размножение в лимфоидной ткани.

4\ Гиперплазия клеток ретикулоэндотелиальной системы с образованием гранулем и воспалительной реакцией.

5\ Бактериемия.

6\ Гибель бактерий, выделение эндотоксина, дистрофия.

7\ Оседание микробов в тканях,  местные и общие поражения.

       Места оседания:

—          лимфатические узлы тонкой кишки

—          селезенка и костный мозг

—          печень, желчный пузырь, желчные протоки

—          легкие

—          среднее ухо и мягкие мозговые оболочки

—          кости.

    В этих местах развиваются некротические, язвенно-некротические и воспалительные процессы.

       Общие изменения связаны с интоксикацией. Это:

—  поражение центральной нервной системы с потерей сознания и помрачением

—  нарушение терморегуляции

—  нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы

—  дисфункция вегетативной нервной системы.

8\ Выделение микроба, очищение организма, иммунизация, восстановление.

      Одним из способов очищения является фиксация микроба в нейтральном месте, например, в костном мозге. Это перевод генерализованного процесса в локальный.

           Клинико — патоморфологическая характеристика болезни.

    Инкубационный период – 2 недели.

   1\ Начальная стадия. Первые 3-4 дня болезни. Проявлени: лихорадка, головные боли, диспепсия \гороховый стул\.

  2\ Стадия полного развития болезни. 5- 7 дни болезни.  Проявления: к прежним симптомам присоединяется — затемнение сознания.

  3\ Стадия наивысшего напряжения. 7- 14 дни болезни.

Проявления: присоединяются бред, кома, резкое снижение артериального давления.

4\ Стадия ослабления. 14- 21 дни болезни.

5\ Стадия реконвалесценции. 21- 42 дни болезни.

            Патоморфология. Местные изменения. Локализация — конечный отрезок подвздошной кишки.   5 стадий- 1\ мозговидного набухания

                                2\ некроза

                               3\ язвенно-некротическая

                               4\ чистых язв

                               5\ заживления.

1\ Стадия мозговидного набухания. 1я неделя болезни. Проявления:

—          увеличение лимфоидной ткани слизистой подвздошной кишки со значительным ее утолщением

—          покраснение, бугристость

—          сходство с головным мозгом ребенка \мозговидное набухание\.

2\ Стадия некроза. 2я неделя болезни. В области набухших лимфатических фолликулов отмечается некроз. Пораженные лимфатические узлы превращаются в грязно-серого цвета, пропитанную фибрином массу.

3\ Язвенно-некротическая стадия. 3я неделя болезни. Отмечаются явления распада некротических масс и образование язв различной глубины. Язвенные дефекты заполнены грязно-серыми массами.

 4\ Стадия чистых язв. 3- 4 недели болезни. Образуются чистые язвы с гладкие дном  и набухшими краями в области пейровых бляшек и солитарных фолликулов по ходу подвздошной кишки.

5\ Стадия заживления. 5- 6 недели болезни. На месте язв остаются гладкие пигментированные участки аспидно-серого цвета.

    Микроскопическая картина характеризуется 2 видами изменений.

                     1\ Образованием брюшнотифозных гранулем.

                     2\ Крупноклеточной пролиферацией.

1\ Брюшнотифозная гранулема. Состав — большие светлые клетки, гистиоциты, макрофаги, лимфобласты в области пейеровых бляшек и солитарных фолликулов с некрозом в центре.

2\ Крупноклеточная пролиферация. Места скопления пролифератов крупных клеток — по ходу лимфатических сосудов, подслизистая, мышечная  и серозная оболочки.

       Брюшнотифозные гранулемы и крупноклеточная пролиферация отмечаются не только в подвздошной кишке, но и в других органах. Это: 

—          регионарные \брыжеечные\ лимфатические узлы

—          отдаленные лимфатические узлы \бронхиальные, трахеальные, медиастинальные, миндалины\

—          селезенка и костный мозг.

 

Общие изменения. Желудочно-кишечный тракт. Проявления:

—          тифозный язык: серо — белый налет + ярко — красный кончик

—          тифозная ангина: фибринозно — язвенный фарингит

—          метеоризм: токсический паралич кишечника

—          тифозный аппендицит \иногда с прободением\

Щитовидная желез – тироидит.

Слюнные железы – паротит.

Кожа. Сыпь на 8- 10 день болезни – розеолезные пятна размерами до 3 мм. Исчезают при надавливании. Локализация-живот, боковые поверхности грудной клетки. Патогенез- бактериемия – сенсибилизация – аллергическое воспаление.  Пожелтение. Причина — эндогенная каротинемия.  Пролежни и гнойное воспаление.    Аллопеция.

Органы дыхания. Варианты:

                                1\ бронхопневмония

                                2\ абсцедирующий плеврит

                                3\ тромбэмболии и инфаркт-пневмония

                                4\ язвенный ларингит, стеноз, асфиксия, смерть.

Сердечно-сосудистая система. Проявления :

—          относительная брадикардия

—          тромбофлебиты и тромбоэмболия

—          дистрофия миокарда

—          послетифозный миокардит.

Органы кроветворения. Проявления:

—          гиперплазия селезенки

—          некроз, кровоизлияния, гранулемы в селезенке и костном мозге.

Нервная система. Проявления:

—          адинамия, расстройство сфинктеров , помрачение

—          отек мягких мозговых оболочек

—          серозный  и гнойный менингит

—          энцефалит, абсцессы головного мозга

—           тромбоз мозговых синусов

—          моно и полиневриты.

Мочеполовая система. Проявления :

—          некротический или геморрагический нефроз \ острая почечная недостаточность\

—          гломерулонефрит

—          пиелит и цистит

—          нарушение менструального цикла,метрорагия, выкидыши.

Костно-мышечная система. Проявления:

—          сухой некроз прямых мышц живота, грудных и бедерных мышц \Ценкеровский некроз\

—          остеомиелит, спондилит.

Осложнения.

1\ Кишечные кровотечения. Патогенез: 1\ повреждение сосудов, 2\ снижение свертываемости крови вследствие повреждении печени, 3\ метеоризм. Отличаются обилием и могут быть смертельно опасными.

2\ Прободение. Перитонит. Особенности: нет признаков острой патологии в органах брюшной полости вследствие тифозного состояния. Единственное значимое проявление перитонита — напряжение мышц живота.

3\ Инфаркт селезенки — разрыв – кровотечение.

                       Исходы: 1\ выздоровление

                                      2\ инвалидность

                                      3\ смерть при явлениях острой сердечно — сосудистой недостаточности.

 

                                 2\ САЛЬМОНЕЛЛЕЗЫ.

     Группа острых кишечных инфекционных заболеваний.

                                   Проявления:

                                    1\ дисфункция кишечника

                                    2\ общая интоксикация

                                    3\ лихорадка

                                    4\ бактериемия.

    Этиология. Сальмонеллы. Целая группа микроорганизмов. Известны 10 видов и более 1000 серотипов. Болеют и люди, и животные. Морфология микробов- палочка размерами 5х0,5 мкм. Полиморфна. Устойчива к действию факторов внешней среды.

   Эпидемиология. Источники: 1\ животные –коровы, свиньи, птицы, кошки, собаки и т.д.

2\ человек — бациллоноситель, больной сальмонеллезом.

     Пути проникновения.

        1\ Алиментарный- инфицированное мясо, рыба, молочные продукты

        2\ Контактный — прямой \ контакт с больным человеком\

—          непрямой \через зараженные предметы\.

    Сезонность: июнь- сентябрь.

 

                              Патогенез. Звенья.

1\Попадание микробов в желудочно-кишечный тракт и накопление.

2\ Размножение, гибель, выделение эндотоксина, местная и общая интоксикация. Проявления : —            дистрофия, отек, кровоизлияния в желудочно-кишечном тракте

—       гиперплазия и воспаление регионарных \брыжеечных\ лимфатических узлов

—       повреждение центральной нервной системы

—       дистрофия паренхиматозных органов

—       кожные высыпания и воспалительные процессы.

—    снижение иммунитета и септикопиемия.

    Классификация. 5 форм болезни.

      1\ Типичная

      2\ Тифоподобная.

      3\ Септическая.

      4\ Гриппоподобная.

      5\ Локальная.

                                  Особенности клиники.

1\ Типичная. Пищевая токсикоинфекция. Интестинальная форма. Гастроэнтероколит.

      Инкубационный период — от нескольких часов до 2-3 суток.

       Начало — особенности: 1\ внезапность 2\ диспепсия \ рвота, понос, боли в животе 3\ интоксикация 4\ повышение температуры.

      Длительность – 5- 7 дней

2\ Тифоподобная. Проявления:

—          потеря сознания

—          кома, бред , возбуждение

—          психические расстройства

3\ Септическая. Это септикопиемия. Характеризуется длительным течением и наличием очагов гнойного воспаления в различных органах

4\ Гриппоподобная. Проявления:

—          невыраженная диспепсия

—           ангина, ларингит, бронхит

—          общая интоксикация.

5\ Локальная Преимущественно местные поражения.

     Это – 1\хондриты 2\ остеомиелиты 3\ артриты 4\ холецистит 5\ аппендицит 6\ менингит.

                                   Патоморфология.

       Патоморфологические изменения при сальмонеллезах зависят от формы болезни, от выраженности интоксикации и длительности патологии.

1\ Острейший токсический вариант. Проявления:

—          катаральное воспаление, кровоизлияния, полнокровие в желудочно-кишечном тракте

—          полнокровие и дистрофия внутренних органов.

2\ Острые формы, протекающие относительно длительное время.

   Проявления:           воспалительные процессы дистальных отделов подвздошной кишки .

   Варианты:  1\ геморрагический энтерит

                        2\ язвенно-некротический энтерит

                        3\ фибринозно-язвенный энтерит.

      Отмечаются также колиты, гиперплазия селезенки, дистрофия и нарушение микроциркуляции в сердце, печени, почках, кровоизлияния в слизистых и на коже.

       В отличие от брюшного тиф отсуствуют выраженные изменения в лимфоидном аппарате подвздошной кишки и регионарных лимфатических узлах.

 

3\ Септико-пиемическая форма сальмонеллеза. Длительное течение.

      Патоморфологические проявления:

—       серозно-геморрагический гастрит, энтерит, колит, гиперплазия лимфоидной ткани

—       гнойная, межуточная бронхопневмония и эмфизема легких

—        гиперплазия и полнокровие лимфатических узлов и селезенки

—       отек мозга, гнойный менингит, гнойный отит

—       дистрофия и полнокровие печени, сердца, почек

—       миокардит.

   Особенности сальмонеллеза у детей раннего возраста:

—          высокая восприимчивость

—          контактная форма заражения

—          чаще легочная, диспепсическая, колитная формы

—           реже холероподобная и септические формы

—           нередкие осложнения: отиты, бронхопневмония, пиелонефрит

—          длительность, волнообразность течения и возможность летального исхода.

 

3\ ДИЗЕНТЕРИЯ.  Кишечная инфекция. Проявления:  1\ учащение дефекации

2\ интоксикация.

    Этиология. Палочки размерами 3х0,5 мкм. 4 вида и десятки серотипов. Виды дизентерийных палочек: 1\ Григорьева- Шига 2\ Штутцера-Шмитца 3\ Флекснера 4\ Зонне.

    Особенности возбудителей дизентерии.

      Палочка Григорьева- Шига малоустойчива, но особо токсична потому, что выделяет экзотоксин. Она вызывает очень тяжелые форма дизентерии.

      Другие виды более устойчивы. Они не выделяют экзотоксин и вызывают менее тяжелые формы болезни.

     Эпидемиология. Источники- 1\ больной человек 2\ бациллоноситель.

      Пути инфицирования.  1\ Контактно-бытовой: грязные руки. 2\ Пищевой: овощи, хлеб, молоко и т д. 3\ Водный.

      В настоящее время преобладает инфицирование палочками Флекснера- Зонна.

                      Патогенез. Звенья.

1\ Проникновение в толстую кишку — оральный путь.

2\ Размножение в слизистой и подслизистом слоях, лимфатических фолликулах.

3\Проникновение за пределы стенки толстой кишки до брыжеечных лимфатических узлов.

4\ Сенсибилизация слизистой толстой кишки токсинами. Местная и общая интоксикация.

                     Местные проявления:

—       дистрофия и некроз мейснеровских и ауэрбаховских нервных сплетений

—       нарушение микроциркуляции: отек, скопления слизи, гиперемия

—       некроз эпителия и образование язв

—       вегетативные расстройства кишки \двигательные, секреторные, всасывающие\

—       боль, слизь, тенезмы, запор, учащение позывов к дефекации

—       кишечный дисбактериоз.

 

 

Общие изменения. Проявления:

—          нарушение белкового, углеводного, жирового обменов

—          дисфункция желудочно-кишечного тракта и печени.

 

Клинико-морфологическая характеристика.

1\ Инкубационный период. Длительность — от 3 до 5 дней.

2\ Клинические проявления:

—          боли в животе

—          тенезмы

—          частый стул

—          мало фекалий: фекальный плевок \слизь, кровь,гной\.

          Формы .1\ Легкая форма. Стул:  2- 3 раза в день. Длительность болезни: 7- 8 дней.

2\Средне-тяжелая форма. Стул: 15- 20 раз в день. Длительность: до 2 недель.

3\ Тяжелая форма. Стул: 20-40 раз в день. Длительность: 2 недели.

Патоморфология.  Типичный вариант болезни.

Локализация: нижние отделы толстой кишки — нисходящая, сигмовидная, прямая.

Морфология — варианты воспаления. 4 формы \ стадии\.

1\ Катаральная

2\Фибринозно-некротическая

3\Язвенная

4\Заживление.

                          1\ Катаральная форма.

    В настоящее время встречается чаще всех других форм.

Причины: 1\ смена возбудителя — преобладание менее вирулентных видов \Флекснера-Зонне\.

                   2\ влияние лечения.

        Макроскопическая картина. Проявления:

—          набухание, гиперемия, кровоизлияния в слизистой

—          слизисто-гнойный экссудат

—           отрубевидные наложения и поверхностный некроз.

Микроскопическая картина. Проявления:

—                 первые часы болезни: нарушение микроциркуляции

—                 вторые-третьи сутки болезни: лейкоцитарная инфильтрация слизистой и под слизистого слоев

—                 некрозы на 1\3 слизистой, мелкие язвочки

—                 гиперплазия лимфоидных фолликулов.

  Исход:  полное восстановление через 2-4 недели.

 

                        2\ Фибринозно-некротическая форма.

     Макроскопическая картина. Проявления:

—          грязно-серые наложенния на слизистой

—          утолщение и отек слизистой.

    Микроскопическая картина. Проявления :

—       фибринозно-лейкоцитарный экссудат, некроз слизистой до под слизистого слоя

—       мощная лимфо-лейкоцитарная инфильтрация.

     Эта форма болезни через две недели переходит в язвенную форму.

 

                              3\ Язвенная форма.

Характеризуется появлением глубоких язвенных дефектов, достигающих мышечного слоя. Язвы имеют неправильную форму. В тяжелых случаях они настольно многочисленны, что между ними остаются только островки слизистой.

 

4\ Заживление.

  При язвенно-некротических вариантах болезни заживление идет медленно с образованием грануляционной ткани, кист и полостей, заполненных гноем и микробами. Длительность заживления может достигать 6- 8 месяцев. Часто болезнь принимает хроническую форму. Исход- рубцевание, деформации, стенозирование.

      В других органах отмечаются следующие проявления :

—          дистрофия миокарда, печени, почек, надпочечника, клеток головного мозга

—          пневмония

—          гиперплазия селезенки.

Осложнения . 1\ Кишечные 2\ Внекишечные.

Кишечные- 1\ прободение 2\ кровотечение 3\ стеноз.

Внекишечные: 1\ пневмония 2\ отит 3\абсцессы печени 4\гепатит 5\пиелит 6 \ нефрит.

Особенности дизентерии у детей :1\ чаще катаральные формы 2\часто интоксикация головного мозга 3\алиментарно-диспептический токсикоз отиты и пневмония. 4\ в раннем возрасте — выпадение прямой кишки. 5\ энцефалопатия, психические расстройства и инфантилизм.

 

Микробиология брюшного тифа: возбудители и способы передачи

Брюшной тиф идёт рука об руку с человечеством тысячелетия. Возбудитель болезни выявлен в 1880 году – в эпоху появления микробиологии. Учёные узнали о существовании микромира, стали пристально рассматривать больных под микроскопом в попытке объяснить передачу инфекции. Общепринятое мнение о механизме развития туберкулёза было ошибочным. Микробиология брюшного тифа берет начало с 1880 года – Эберт обнаружил Salmonella Typhi.

Брюшной тиф, паратифы А и Б донимали людей. В 1804 году болезнь выделена в собственную нозологическую категорию. Это сделано А.Г. Пятницким. Возбудители брюшного тифа и паратифов не были побеждены даже революцией 1917 года. Это говорит о серьёзности кишечной инфекции. Правильная диагностика дала предпосылки для разработки верных методик по уходу за больными.

Эпидемиология

Брюшной тиф

Бактерионосительство тифа замечено за человеком. Источниками паратифа могут быть животные, птицы. При брюшном тифе заражение происходит фекально-оральным путём. Потому испражнения больных тщательно стерилизуются продолжительное время (3 часа) перед утилизацией в выгребные ямы.

Территориальная эпидемиология: болеть могут люди в разных регионах. Большая часть случаев приходится на лето, осень.

Тифозная сальмонелла

Таксономия относит бактерии, возбуждающие тиф и паратиф, к роду сальмонелл. Клинические проявления брюшного тифа описал Бретоненко в 1822 году, отделил инфекцию от туберкулёза кишечника. Описательная медицина важна ввиду постановки диагноза на ранней стадии.

Проводится дифференциальная диагностика с рядом заболеваний (лихорадка Ку). Эберт заметил возбудителя. Вырастил в виде чистой культуры четырьмя годами позже К. Гаффка. Бактерии паратифа и тифа неотличимы по форме – грамотрицательные палочки длиной до 3,5 мкм. Для формирования заражения в 50% случаев достаточно 105 бактерий.

Сальмонеллы не образуют капсул или спор, выказывают оптимальный рост в области температуры 37 градусов Цельсия. Предельные границы диапазона существования – от 10 до 41 градуса Цельсия. Растут на большей части питательных сред в диапазоне рН факторов 6,8-7,2. Колонии растут в виде гладких кругов диаметром до 4 мм. Внешний вид меняется в зависимости от экспрессии антигена.

Тифозная палочка относительно мало живёт в почве. В проточной воде бактерия сохраняется 10 дней, в застойной – месяц. Неделю возбудитель живёт на продуктах. Палочка гибнет через 30 минут при температуре 60 градусов Цельсия. На этом основан принцип пастеризации.

Тифозные палочки противостоят фагоцитозу. Внутри клеток лимфатической системы размножаются. Бактерии не способны образовать экзотоксин, но отравляют организм при гибели. В процесс жизнедеятельности колоний образуются ферменты, способные разлагать компоненты крови, другие жидкие среды организма.

Заболевание формируют прочный, часто пожизненный иммунитет. Иммуноглобулины настраиваются на экспрессируемые бактериями антигены О, Н и Vi. Надёжная вакцина не изобретена. После прививки вырабатывается иммунитет на 1 год.

Структурные признаки

Микробиологическая концепция предлагает отличать бактерии по антигенам, формирующим иммунитет. Группы отличаются за счёт фаготипирования.

Экспрессируемые сальмонеллами антигены О и Н выделяют среди штаммов группы и типы. Медики отделяют паратифы. В 1934 году Питт и Феликс обнаружили существование третьего характерного антигена Vi. Он структурно отличается, являясь сложным полимером. Антиген легко разрушается под влиянием внешних условий:

Сальмонеллёз

• Температура среды ниже 20 и выше 40 градусов Цельсия.
• Долгосрочное хранение.
• Присутствие карболовой кислоты.
• Кипячение в течение 10 минут.

Антиген Vi мешает реакции агглютинации с О. Если он убран, взаимодействие осуществимо. Позволяет отделить группы, типы. В зависимости от плотности экспрессии антигена Vi выделяют группы палочек:

• Чистые w (малочисленная экспрессия).
• Чистые v (многочисленная экспрессия).
• Промежуточная группа.

Характеристика бактериальной палочки строится в зависимости от показателей.

Клиническая картина

На стадии инкубации (1-3,5 недель) симптомов не провоцируется. Вирус локализуется в крови, заражает лимфатическую систему. Патогенез брюшного тифа схож с наблюдаемым при паратифах. Бактерии передаются через рот, сальмонеллёз начинается с тонкого кишечника. Возбудитель движется исключительно по лимфатическим путям. Здесь развивается воспаление. Больной ничего не чувствует.

Возбудитель брюшного тифа

Затем образуются гемокультуры, выходящие в кровеносное русло. Серологическая картина: возможно выделение бактерии в виде штамма с выставлением диагноза. Иногда в крови возбудитель встречается до окончания заболевания. Иммунная система, убивая чужеродные тела, высвобождает эндотоксин. Появляются первые клинические признаки:

• Интоксикация.
• Диспепсия.
• Температура.

Характерный симптом – сыпь, исчезающая при надавливании. Теперь бактерии заражают кроветворную систему. Негативные процессы развиваются в эпителии кишечника. Спад симптомов начинается на четвертой неделе. Затем наступает выздоровление. Температурные кривые принимают вид пологого холма. При рецидиве появляется второй горб (вершина).

Встречающиеся осложнения преимущественно касаются кишечника. Методы лечения решают проблемы кровотечения, перфорации стенки эпителия. Некоторым больным нужна неотложная хирургическая помощь. Внекишечные осложнения – прерогатива хирурга.

Бактериологический анализ

При проведении бактериологического анализа культура высевается на желчный бульон. Палочка определяется по способностям взаимодействия с компонентами среды:

1. Восстанавливает нитраты до нитритов.
2. Не разжижает желатин.
3. Не формирует ацетоина.
4. Положительно реагируют с
5. Не выращивается на цитратном голодном агаре.

В зависимости от способности ферментировать арабинозу и ксилозу палочка делится на четыре серотипа (нумеруются римскими цифрами). Классификация помогает уточнить возбудителя. На каждый антиген подбирается диагностикум.

Популярная процедура взятия пункции спинного мозга – альтернатива исследования других сред.

Профилактика

Рекомендации для желающих избежать течения болезни просты: промывайте руки. Этиология говорит о зависимости от коммунальных служб. Речь о питьевой воде. Старайтесь кипятить воду, молоку, употреблять варёную пищу. Правила понятные. Избавят от тифа, дизентерии, холеры, других инфекционных заболеваний.

Кишечная палочка — Википедия

Кишечная палочка
Вид: Кишечная палочка
Escherichia coli (Migula 1895) Castellani and Chalmers 1919

Кишечная палочка (лат. Escherichia coli) — вид грамотрицательных палочковидных бактерий, широко распространённых в нижней части кишечника теплокровных животных. Большинство штаммов E. coli являются безвредными, однако серотип O157:H7 может вызывать тяжёлые пищевые отравления у людей^[1] и животных^[2]. Безвредные штаммы являются частью нормальной флоры кишечника человека и животных. Кишечная палочка приносит пользу организму хозяина, например, синтезируя витамин K^[3], а также предотвращая развитие патогенных микроорганизмов в кишечнике^[4][5].

E. coli не всегда обитают только в желудочно-кишечном тракте, способность некоторое время выживать в окружающей среде делает их важным индикатором для исследования образцов на наличие фекальных загрязнений^[6][7]. Бактерии легко могут быть выращены в лабораторных условиях, поэтому кишечная палочка играет важную роль в генетических исследованиях. E. coli является одним из самых изученных прокариотических микроорганизмов и одним из самых важных объектов биотехнологии и микробиологии.

E. coli была описана немецким педиатром и бактериологом Теодором Эшерихом в 1885 году^[6]. В настоящее время кишечную палочку относят к роду эшерихий (Escherichia), названному в честь Теодора Эшериха семейства энтеробактерий^[8].

Модель последовательного бинарного деления E. coli

Штамм — это совокупность особей внутри вида, которая обладает свойствами, отличными от свойств других особей. Часто такие отличия могут быть обнаружены только на молекулярном уровне, однако имеют эффект на физиологию бактерии или жизненный цикл. Разные штаммы E. coli часто специфичны к определённым хозяевам, что делает возможным определение источника фекального заражения в образцах^[6][7]. Например, если известно, какие штаммы E. coli представлены в образце воды, можно определить источник заражения, например, человек, другое млекопитающее или птица.

Новые штаммы E. coli появляются в результате мутаций и горизонтального переноса генов^[9]. Некоторые штаммы вырабатывают особенности, губительные для организмов хозяина, такие вирулентные штаммы могут вызывать диарею, что неприятно в случае взрослых и может привести к летальному исходу у детей в развивающихся странах^[10]. Более вирулентные штаммы, например, O157:H7 вызывают тяжёлые заболевания и даже приводят к смерти у пожилых людей, маленьких детей и лиц с ослабленным иммунитетом^[10][11].

E. coli — грамотрицательная бактерия, факультативный анаэроб, не образует эндоспор. Клетки палочковидные, со слегка закруглёнными концами, размером 0,4—0,8 × 1—3 мкм, объём клетки составляет около 0,6—0,7 мкм³^[12][13]. Кишечная палочка может жить на разных субстратах. В анаэробных условиях E. coli образует в качестве продукта жизнедеятельности лактат, сукцинат, этанол, ацетат и углекислый газ. Часто при этом образуется молекулярный водород, который мешает образованию указанных выше метаболитов, поэтому E. coli часто сосуществует с микроорганизмами, потребляющими водород — например, с метаногенами или бактериями, восстанавливающими сульфат^[14].

Оптимальный рост достигается культурами E. coli при температуре 37°C, некоторые штаммы могут делиться при температурах до 49°C^[15]. Рост может стимулироваться аэробным или анаэробным дыханием, различными парами окислителей и восстановителей, в том числе, окислением пирувата, формиата, водорода, аминокислот, а также восстановлением кислорода, нитрата, диметилсульфоксида и триметиламин N-оксида^[16].

Штаммы, имеющие жгутики, способны передвигаться. Жгутики расположены перитрихиально^[17]. На конце жгутика расположен белок FimH, который прикрепляется к молекулам сахаров на поверхности, а сам жгутик состоит из цепочки взаимосвязанных белковых сегментов, закрученных в форме тонкой длинной пружины и упруго вытягивающихся при воздействии силы^[18][19].

E. coli в норме заселяет кишечник новорождённого ребёнка в течение 40 часов после рождения, поступая с пищей или от лиц, контактирующих с ребёнком, и сохраняются на протяжении жизни на уровне 10⁶—10⁸ КОЕ/г содержимого толстой кишки. В ЖКТ кишечные палочки прилипают к слизистым оболочкам и являются основными представителями факультативных анаэробов у человека. Так как кишечные палочки не имеют бактериофагов, кодирующих факторы вирулетности, они являются комменсалами^[20]. По другим данным, микроорганизмы (в том числе E. coli) начинают заселять человеческий организм ещё в утробе матери^[21].

Непатогенный штамм Escherichia coli Nissle 1917 известен как Mutaflor и используется в медицине в качестве пробиотика, в основном для лечения желудочно-кишечных заболеваний, в том числе у новорождённых^[22][23].

E. coli часто используют в качестве модельного организма в микробиологических исследованиях. Культивируемые штаммы, например, E. coli K12 хорошо приспособлены к росту в лабораторных условиях, и, в отличие от штаммов дикого типа, неспособны заселять кишечник. Многие лабораторные штаммы утеряли способность образовывать биологические плёнки^[24][25]. Описанные особенности предохраняют штаммы дикого типа от антител и химических агентов, но требуют больших затрат вещества и энергии.

В 1946 году Джошуа Ледерберг и Эдуард Тейтем описали явление конъюгации бактерий, используя кишечную палочку в качестве модельного организма^[26]. E. coli остаётся одной из наиболее востребованных бактерий при изучении конъюгации и в настоящее время. E. coli была важным компонентом первых экспериментов по генетике бактериофагов^[27], ранние исследователи, например, Сеймор Бензер, использовали E. coli и фаг T4 для изучения структуры генов^[28]. До исследований Бензера не было известно, имеет ген линейную или разветвлённую структуру.

Кишечная палочка E. coli была одним из первых организмов, чей геном был полностью секвенирован. Последовательность нуклеотидов в геноме штамма К12 E. coli была опубликована в журнале Science в 1997 году^[29].

Долговременный эксперимент по эволюции E. coli был начат Ричардом Ленски в 1988 году и позволил непосредственно наблюдать эволюционные изменения в лабораторных условиях^[30]. В данном эксперименте одна популяция E. coli получила возможность аэробно метаболизировать цитрат. Такая способность встречается у E. coli в норме крайне редко. Неспособность к росту в аэробных условиях используют для того, чтобы отличить E. coli от других родственных бактерий, например, Salmonella. В ходе данного эксперимента в лабораторных условиях удалось наблюдать процесс видообразования.

E. coli играет важную роль в современной промышленной микробиологии и биологической инженерии^[31]. Работа Стенли Нормана Коэна и Герберта Бойера на E. coli с использованием плазмид и эндонуклеаз рестрикции для создания рекомбинантной ДНК находится у истоков современной биотехнологии^[32].

Кишечную палочку считают универсальным организмом для синтеза чужеродных белков^[33]. В E. coli исследователи вводят гены при помощи плазмид, что позволяет осуществлять биосинтез белков для промышленной ферментации. Также разработаны системы для синтеза в E. coli рекомбинантных белков. Одним из первых примеров использования технологии рекомбинантных ДНК является синтез аналога инсулина человека^[34]. Модифицированные E. coli используют при разработке вакцин, синтеза иммобилизованных ферментов и решения других задач^[33]. Однако в организме E. coli невозможно получать некоторые крупные белковые комплексы, содержащие дисульфидные связи, в частности, белки, для проявления биологической активности которых требуется посттрансляционная модификация^[31].

Гены кишечной палочки также используются для генетической модификации растений, в частности из нее выделяют ген устойчивости к антибиотикам неомицину и канамицину.^[35]

Непатогенные бактерии E. coli, в норме в больших количествах населяющие кишечник, могут, тем не менее, вызвать развитие патологии при попадании в другие органы или полости человеческого тела. Если бактерия попадает через отверстие в ЖКТ в брюшную полость, может возникнуть перитонит. Попав и размножившись во влагалище женщины, бактерия может вызвать или осложнить кольпит. Попадание бактерии в предстательную железу мужчины может быть патогенезом острого или хронического бактериального простатита. В таких случаях в лечение включается применение антибиотиков, проводимое таким образом, чтобы не подавлять нормальную микрофлору кишечника, иначе возможно развитие дисбактериоза.

E. coli очень чувствительна к таким антибиотикам, как стрептомицин или гентамицин. Однако E. coli может быстро приобретать лекарственную устойчивость^[36].

Вирулентные штаммы E. coli в норме отсутствуют в кишечнике, и заболевание наступает при заражении алиментарным путём. Передача патогенных E. coli часто происходит фекально-оральным путём^[20][37][38]. Частые пути передачи могут быть вызваны: низкой гигиеной приготовления пищи^[37], загрязнением продуктов навозом^[39], поливом урожая загрязнённой водой или сточными водами^[40], при выпасе диких свиней на пашнях^[41], употреблением для питья воды, загрязнённой сточными водами^[42].

Вирулентные штаммы E. coli могут вызывать гастроэнтериты, воспаления мочеполовой системы, а также менингит у новорождённых. В редких случаях вирулентные штаммы также вызывают гемолитический-уремический синдром, перитонит, мастит, сепсис и грамотрицательную пневмонию.

Низкотемпературная электронная микрофотография кластера E. coli. Увеличение в 10 000 раз. Индивидуальные бактерии представлены округлёнными цилиндрами.

Некоторые штаммы E. coli, например, O157:H7, O121, O104:h5 и O104:h31, синтезируют потенциально смертельные токсины. Пищевые отравления, инфекционным агентом при которых являются вирулентные E. coli, обычно вызваны употреблением в пищу немытых овощей или непрожаренного мяса.

Первичными резервуарами E. coli O157:H7 является мясной и молочный скот^[43], который может переносить бактерии бессимптомно и выделять с фекалиями^[43].

В случае заболеваний кишечника у новорождённых, при болезни Крона и при неспецифическом язвенном колите обнаруживают повышенные уровни E. coli в слизистых ЖКТ^[44]. Инвазивные штаммы E. coli обнаружены в воспалённых тканях, а количество бактерий в очагах воспаления коррелирует с тяжестью воспаления в кишечнике^[45].

Один из серотипов Escherichia coli содержит антиген K1. Заселение кишечника новорождённого данным серотипом бактерий при попадании бактерий из влагалища матери может приводить к менингиту. В отсутствие IgM от матери, которые не способны проникать через гемато-плацентарный барьер, и потому, что организм распознаёт K1 как собственный антиген, данный серотип вызывает тяжёлые воспаления мозга.

Терапия бактериофагами для лечения патогенных бактерий была разработана более 80 лет назад в Советском Союзе, где использовалась для лечения диареи, вызванной E. coli^[46]. В настоящее время фаговая терапия доступна лишь в Центре фаговой терапии в Грузии и в Польше^[47].

Бактериофаг Т4 является хорошо изученным фагом, инфицирующим E. coli.

Исследователи разрабатывают эффективные вакцины для снижения количества случаев заражения патогенными штаммами E. coli по всему миру^[48].

В апреле 2009 года исследователи Мичиганского университета заявили о том, что разработали вакцину для одного из штаммов E. coli. Подана заявка на патент^[49].

1. ↑ Escherichia coli O157:H7 (неопр.). CDC Division of Bacterial and Mycotic Diseases. Дата обращения 25 января 2007. Архивировано 5 июля 2012 года.
2. ↑ Vogt R.L., Dippold L. Escherichia coli O157:H7 outbreak associated with consumption of ground beef, June-July 2002 (англ.) // Public Health Rep : journal. — 2005. — Vol. 120, no. 2. — P. 174—178. — PMID 15842119.
3. ↑ Bentley R., Meganathan R. Biosynthesis of vitamin K (menaquinone) in bacteria (англ.) // Microbiology and Molecular Biology Reviews (англ.)русск. : journal. — American Society for Microbiology (англ.)русск., 1982. — 1 September (vol. 46, no. 3). — P. 241—280. — PMID 6127606.
4. ↑ Hudault S., Guignot J., Servin A.L. Escherichia coli strains colonising the gastrointestinal tract protect germfree mice against Salmonella typhimurium infection (англ.) // Gut : journal. — 2001. — July (vol. 49, no. 1). — P. 47—55. — doi:10.1136/gut.49.1.47. — PMID 11413110.
5. ↑ Reid G., Howard J., Gan B.S. Can bacterial interference prevent infection? (неопр.) // Trends Microbiol.. — 2001. — September (т. 9, № 9). — С. 424—428. — doi:10.1016/S0966-842X(01)02132-1. — PMID 11553454.
6. ↑ ^{1 2 3} Feng P, Weagant S, Grant, M. Enumeration of Escherichia coli and the Coliform Bacteria (неопр.) (недоступная ссылка). Bacteriological Analytical Manual (8th ed.). FDA/Center for Food Safety & Applied Nutrition (1 сентября 2002). Дата обращения 25 января 2007. Архивировано 29 ноября 2001 года.
7. ↑ ^{1 2} Thompson, Andrea. E. coli Thrives in Beach Sands, Live Science (4 июня 2007). Дата обращения 3 декабря 2007.
8. ↑ Escherichia (неопр.). Taxonomy Browser. NCBI. Дата обращения 30 ноября 2007.
9. ↑ Lawrence, J.G. and Ochman, H. (1998) Molecular archaeology of the Escherichia coli genome Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:9413-9417 PMC21352
10. ↑ ^{1 2} Nataro J.P., Kaper J.B. Diarrheagenic Escherichia coli (англ.) // Microbiology and Molecular Biology Reviews (англ.)русск.. — American Society for Microbiology (англ.)русск., 1998. — January (vol. 11, no. 1). — P. 142—201. — PMID 9457432.
11. ↑ Viljanen M.K., Peltola T., Junnila S.Y., et al. Outbreak of diarrhoea due to Escherichia coli O111:B4 in schoolchildren and adults: association of Vi antigen-like reactivity (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 1990. — October (vol. 336, no. 8719). — P. 831—834. — doi:10.1016/0140-6736(90)92337-H. — PMID 1976876.
12. ↑ Facts about E. coli: dimensions, as discussed in bacteria: Diversity of structure of bacteria: — Britannica Online Encyclopedia (неопр.) (недоступная ссылка). Дата обращения 24 ноября 2010. Архивировано 23 августа 2010 года.
13. ↑ Kubitschek H.E. Cell volume increase in Escherichia coli after shifts to richer media (англ.) // American Society for Microbiology (англ.)русск. : journal. — 1990. — 1 January (vol. 172, no. 1). — P. 94—101. — PMID 2403552.
14. ↑ Madigan M. T., Martinko J. M. Brock Biology of microorganisms (неопр.). — 11th. — Pearson, 2006. — ISBN 0-13-196893-9.
15. ↑ Fotadar U., Zaveloff P., Terracio L. Growth of Escherichia coli at elevated temperatures (англ.) // J. Basic Microbiol. : journal. — 2005. — Vol. 45, no. 5. — P. 403—404. — doi:10.1002/jobm.200410542. — PMID 16187264.
16. ↑ Ingledew W.J., Poole R.K. The respiratory chains of Escherichia coli (англ.) // Microbiology and Molecular Biology Reviews (англ.)русск.. — American Society for Microbiology (англ.)русск., 1984. — Vol. 48, no. 3. — P. 222—271. — PMID 6387427.
17. ↑ Darnton NC, Turner L, Rojevsky S, Berg HC, On torque and tumbling in swimming Escherichia coli. J Bacteriol. 2007 Mar;189(5):1756-64. Epub 2006 Dec 22.
18. ↑ Жгутики кишечной палочки оказались пружинами с липучками
19. ↑ Uncoiling Mechanics of Escherichia coli Type I Fimbriae Are Optimized for Catch Bonds (англ.)
20. ↑ ^{1 2} Evans Jr., Doyle J.; Dolores G. Evans. Escherichia Coli (неопр.). Medical Microbiology, 4th edition. The University of Texas Medical Branch at Galveston. Дата обращения 2 декабря 2007. Архивировано 2 ноября 2007 года.
21. ↑ Учёные обнаружили бактерии в кишечнике нерождённых детей — МедНовости — MedPortal.ru
22. ↑ Grozdanov L., Raasch C., Schulze J., Sonnenborn U., Gottschalk G., Hacker J., Dobrindt U; Raasch; Schulze; Sonnenborn; Gottschalk; Hacker; Dobrindt. Analysis of the genome structure of the nonpathogenic probiotic Escherichia coli strain Nissle 1917 (англ.) // American Society for Microbiology (англ.)русск. : journal. — American Society for Microbiology (англ.)русск., 2004. — August (vol. 186, no. 16). — P. 5432—5441. — doi:10.1128/JB.186.16.5432-5441.2004. — PMID 15292145.
23. ↑ Kamada N., Inoue N., Hisamatsu T., Okamoto S., Matsuoka K., Sato T., Chinen H., Hong K.S., Yamada T., Suzuki Y., Suzuki T., Watanabe N., Tsuchimoto K., Hibi T; Inoue; Hisamatsu; Okamoto; Matsuoka; Sato; Chinen; Hong; Yamada. Nonpathogenic Escherichia coli strain Nissle1917 prevents murine acute and chronic colitis (англ.) // Inflamm Bowel Dis : journal. — 2005. — May (vol. 11, no. 5). — P. 455—463. — doi:10.1097/01.MIB.0000158158.55955.de. — PMID 15867585.
24. ↑ Fux C.A., Shirtliff M., Stoodley P., Costerton J.W. Can laboratory reference strains mirror «real-world» pathogenesis? (англ.) // Trends Microbiol. : journal. — 2005. — Vol. 13, no. 2. — P. 58—63. — doi:10.1016/j.tim.2004.11.001. — PMID 15680764.
25. ↑ Vidal O., Longin R., Prigent-Combaret C., Dorel C., Hooreman M., Lejeune P. Isolation of an Escherichia coli K-12 mutant strain able to form biofilms on inert surfaces: involvement of a new ompR allele that increases curli expression (англ.) // American Society for Microbiology (англ.)русск. : journal. — 1998. — Vol. 180, no. 9. — P. 2442—2449. — PMID 9573197.
26. ↑ Lederberg, Joshua; E.L. Tatum. Gene recombination in E. coli (англ.) // Nature. — 1946. — October 19 (vol. 158). — P. 558. — doi:10.1038/158558a0. Source: National Library of Medicine — The Joshua Lederberg Papers
27. ↑ The Phage Course — Origins (неопр.) (недоступная ссылка). Cold Spring Harbor Laboratory (2006). Дата обращения 3 декабря 2007. Архивировано 20 июля 2002 года.
28. ↑ Benzer, Seymour. On the topography of the genetic fine structure (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences. — National Academy of Sciences, 1961. — March (vol. 47, no. 3). — P. 403—415. — doi:10.1073/pnas.47.3.403.
29. ↑ Frederick R. Blattner, Guy Plunkett III, Craig Bloch, Nicole Perna, Valerie Burland, Monica Riley, Julio Collado-Vides, Jeremy Glasner, Christopher Rode, George Mayhew, Jason Gregor, Nelson Davis, Heather Kirkpatrick, Michael Goeden, Debra Rose, Bob Mau, Ying Shao. The complete genome sequence of Escherichia coli K-12 (англ.) // Science. — 1997. — September 5 (vol. 277, no. 5331). — P. 1453—1462. — doi:10.1126/science.277.5331.1453.
30. ↑ Bacteria make major evolutionary shift in the lab New Scientist
31. ↑ ^{1 2} Lee S.Y. High cell-density culture of Escherichia coli (неопр.) // Trends Biotechnol.. — 1996. — Т. 14, № 3. — С. 98—105. — doi:10.1016/0167-7799(96)80930-9. — PMID 8867291.
32. ↑ Russo E. The birth of biotechnology (англ.) // Nature. — 2003. — January (vol. 421, no. 6921). — P. 456—457. — doi:10.1038/nj6921-456a. — PMID 12540923.
33. ↑ ^{1 2} Cornelis P. Expressing genes in different Escherichia coli compartments (неопр.) // Curr. Opin. Biotechnol.. — 2000. — Т. 11, № 5. — С. 450—454. — doi:10.1016/S0958-1669(00)00131-2. — PMID 11024362.
34. ↑ Tof, Ilanit Recombinant DNA Technology in the Synthesis of Human Insulin (неопр.). Little Tree Pty. Ltd. (1994). Дата обращения 30 ноября 2007. Архивировано 5 июля 2012 года.
35. ↑ Event Name: MON801 (MON80100)
36. ↑ Gene Sequence Of Deadly E. Coli Reveals Surprisingly Dynamic Genome (неопр.). Science Daily (25 января 2001). Дата обращения 8 февраля 2007. Архивировано 5 июля 2012 года.
37. ↑ ^{1 2} Retail Establishments; Annex 3 — Hazard Analysis (неопр.). Managing Food Safety: A Manual for the Voluntary Use of HACCP Principles for Operators of Food Service and Retail Establishments. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Food Safety and Applied Nutrition (April 2006). Дата обращения 2 декабря 2007. Архивировано 7 июня 2007 года.
38. ↑ Gehlbach, S.H.; J.N. MacCormack, B.M. Drake, W.V. Thompson. Spread of disease by fecal-oral route in day nurseries (англ.) // Health Service Reports : journal. — 1973. — April (vol. 88, no. 4). — P. 320—322. — PMID 4574421.
39. ↑ Sabin Russell. Spinach E. coli linked to cattle; Manure on pasture had same strain as bacteria in outbreak, San Francisco Chronicle (13 октября 2006). Дата обращения 2 декабря 2007.
40. ↑ Heaton J.C., Jones K. Microbial contamination of fruit and vegetables and the behaviour of enteropathogens in the phyllosphere: a review (англ.) // J. Appl. Microbiol. : journal. — 2008. — March (vol. 104, no. 3). — P. 613—626. — doi:10.1111/j.1365-2672.2007.03587.x. — PMID 17927745. (недоступная ссылка)
41. ↑ Thomas R. DeGregori. CGFI: Maddening Media Misinformation on Biotech and Industrial Agriculture (неопр.) (недоступная ссылка) (17 августа 2007). Дата обращения 8 декабря 2007. Архивировано 13 октября 2007 года.
42. ↑ Chalmers, R.M.; H. Aird, F.J. Bolton. Waterborne Escherichia coli O157 (неопр.) // Society for Applied Microbiology Symposium Series. — 2000. — № 29. — С. 124S—132S. — PMID 10880187.
43. ↑ ^{1 2} Bach, S.J.; T.A. McAllister, D.M. Veira, V.P.J. Gannon, and R.A. Holley. Transmission and control of Escherichia coli O157:H7 (англ.) // Canadian Journal of Animal Science : journal. — 2002. — Vol. 82. — P. 475—490. (недоступная ссылка)
44. ↑ Rolhion N., Darfeuille-Michaud A. Adherent-invasive Escherichia coli in inflammatory bowel disease (англ.) // Inflamm. Bowel Dis. : journal. — 2007. — Vol. 13, no. 10. — P. 1277—1283. — doi:10.1002/ibd.20176. — PMID 17476674.
45. ↑ Baumgart M., Dogan B., Rishniw M., et al. Culture independent analysis of ileal mucosa reveals a selective increase in invasive Escherichia coli of novel phylogeny relative to depletion of Clostridiales in Crohn’s disease involving the ileum (англ.) // ISME J : journal. — 2007. — Vol. 1, no. 5. — P. 403—418. — doi:10.1038/ismej.2007.52. — PMID 18043660.
46. ↑ Therapeutic use of bacteriophages in bacterial infections (неопр.) (недоступная ссылка). Polish Academy of Sciences. Архивировано 8 февраля 2006 года.
47. ↑ Medical conditions treated with phage therapy (неопр.). Phage Therapy Center. Архивировано 5 июля 2012 года.
48. ↑ Girard M., Steele D., Chaignat C., Kieny M. A review of vaccine research and development: human enteric infections (англ.) // Vaccine (англ.)русск. : journal. — Elsevier, 2006. — Vol. 24, no. 15. — P. 2732—2750. — doi:10.1016/j.vaccine.2005.10.014. — PMID 16483695.
49. ↑ Researchers develop E. coli vaccine