Препараты ипп: Ингибиторы протонной помпы повышают риск развития патологии печени

Содержание

смена лидера, стандарта или мировоззрения?

Авторы: С.М. Ткач

Статья в формате PDF

Большинство имеет определенное мировоззрение, которое определено меньшинством.
Станислав Ежи Лец

Сейчас сложно поверить, что относительно недавно, в начале ХХ столетия, лечение язвенной и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) заключалось в назначении щелочных продуктов питания – молока, яиц, пюре. Несколько позже первую скрипку в терапии этих заболеваний стала играть питьевая сода – она облегчала состояние больных, но, к сожалению, не предотвращала развитие осложнений. В середине ХХ столетия появились холиноблокаторы, и на сцену вышел атропин, частично ингибировавший продукцию соляной кислоты посредством блокады мускариновых рецепторов париетальных клеток. Незначительная эффективность, многочисленные побочные эффекты не позволили атропину длительное время удерживать лидирующие позиции в лечении кислотозависимых заболеваний (КЗЗ), и ему на смену пришли блокаторы Н

2-рецепторов.

Настало время ранитидина и фамотидина – они внесли существенные изменения в устоявшиеся принципы лечения КЗЗ: механизм их действия заключался в блокировании гистаминовых рецепторов в париетальных клетках, что сопровождалось достижением непродолжительного контроля над синтезом соляной кислоты.

Несмотря на более высокую эффективность по сравнению с М-холиноблокаторами, применение Н2-блокаторов редко приводило к полному восстановлению и заживлению дефектов слизистой по причине неспособности этих препаратов длительно блокировать секрецию соляной кислоты и долго удерживать целевое рН.

И вот, наконец, на небосклоне появилась новая путеводная звезда – омепразол, представитель ранее неизвестной группы лекарственных средств, а именно: ингибиторов протонной помпы (ИПП). Эффект, произведенный появлением омепразола, часто сравнивают с масштабной терапевтической революцией: высокая афинность к протонной помпе париетальных клеток желудка и более благоприятный по сравнению с предшественниками профиль побочных действий перевернули ранее господствовавшие представления о лечении КЗЗ. .

Годы широкомасштабного клинического применения, множество сравнительных клинических исследований убедительно подтвердили превосходство первого представителя класса ИПП над Н2-блокаторами. Такая убедительная победа омепразола в лечении язвенной болезни и ГЭРБ создали предпосылки для синтеза других ИПП. И вскоре семейство ИПП пополнилось новыми членами – лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол присоединились к своему родоначальнику в борьбе с КЗЗ. Количество назначений ИПП быстро возросло: только в течение 8 лет (с 2000 по 2008 год) частота применения ИПП увеличилась на 200,8%, тогда как число назначений Н2-блокаторов значительно сократилось. Вот так постепенно, с появлением новых препаратов и современных знаний менялись мировоззрение, стандарты и подходы к лечению КЗЗ.

Немного фармакологии

ИПП, попадая в ­организм в неактивном виде, пролекарства активируются ­исключительно в ­суперкислой среде (при рН 1,0-2,0), которая создается исключительно в протоках париетальных клеток желудка. Краткость, необратимость и избирательность действия ИПП позволяют быстро и надежно вывести из строя активированные протонные насосы. Возобновление синтеза соляной кислоты возможно только через определенный промежуток времени, необходимый для синтеза новых белковых молекул, входящих в состав протонной помпы.

ИПП – очень недолго живущие препараты (период полувыведения – 0,5-2 ч) – способны обеспечить чрезвычайно длительный кислотосупрессивный эффект при однократном приеме в течение суток. В настоящее время ИПП продолжают прочно удерживать пальму первенства среди всех существующих классов антисекреторных лекарственных средств: они способны удерживать рН в желудке ≥4,0 на протяжении 18 ч в течение суток. После приема стандартной дозы ИПП синтез соляной кислоты полностью возобновляется только спустя 72-96 ч, а биодоступность препаратов возрастает с приемом каждой ­последующей дозы.

Короткий период полувыведения ИПП обуславливает низкую токсичность препаратов этой группы, даже у пожилых больных или пациентов с почечной/печеночной недостаточностью. Только в случаях выраженной печеночной недостаточности может понадобиться уменьшение дозы этих препаратов.

В отличие от ИПП, Н2-блокаторы начинают действовать значительно быстрее, однако прием этих препаратов сопровождается развитием тахифилаксии, а выраженность их антисекреторного действия начинает снижаться уже спустя первые 12-24 ч после приема данных лекарственных средств.

В настоящее время Н2-блокаторы используются достаточно редко и назначаются для лечения крайне ограниченного круга заболеваний (легкая неэрозивная ГЭРБ, легкое течение функциональной диспепсии, гиперчувствительность к ИПП), тогда как спектр применения ИПП гораздо шире (табл. 1).

В руководстве Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) по лечению острого ­коронарного синдрома у пациентов без персистирующего повышения ­сегмента ST, увидевшего свет в 2016 г., приводится еще одно показание для ­назначения ИПП (табл. 2).

Упорное соревнование, жаркие споры и неожиданный парадокс

Ситуацию равенства и братства в семействе ИПП нарушило желание учеников превзойти учителя: кто-то казался сильнее, кто-то – быстрее, а кто-то – длительнее. Однако выраженность кислотосупрессивного действия оказалась сопоставимой с таковой остальных ИПП, а длительность поддержания внутрижелудочного рН ≈4 омепразола (11,8 ч), хотя и уступала эзомепразолу (14 ч) и рабепразолу (12 ч), но превосходила лансопразол (11,5 ч) и пантопразол (10,1 ч) (Miner et al., 2003). Доказано, что использование омепразола у больных, принимающих ДАТТ с включением низких доз АСК, предотвращает повреждение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ и уменьшает риск кровотечений (Дорофеев А. Э., 2017).

Изучение механизмов действия омепразола позволило установить, что, помимо значительного снижения секреции соляной кислоты, под влиянием омепразола достоверно увеличивается экспрессия гена Bcl‑2 и синтез протеина Ki‑67 у больных с НПВП-ассоциированными язвами, осложненными кровотечением. Именно благодаря этим свойствам ограничивается активность апоптоза и стимулируется пролиферация эпителия ­желудочно-кишечного тракта, ускоряется репарация эрозивно-язвенных поражений, вызванных приемом НПВП (Rantanen T. et. al., 2014).

Однако самые жаркие споры о превосходстве одного ИПП над другими разгорелись на почве безопасности их применения в отдельной группе больных – у пациентов, получающих ДАТТ ацетилсалициловой кислотой и ингибитором P2Y12 (клопидогрель). В ходе наблюдательных исследований, изучавших возможные взаимодействия при одновременном приеме ИПП и клопидогреля, были получены неоднозначные результаты: некоторые свидетельствовали об ухудшении сердечно-сосудистых исходов, другие не подтверждали наличие подобной связи. Тщательный анализ вероятных неблагоприятных последствий сочетанного применения ИПП и ингибитора P2Y12 показал, что возможная причина их возникновения кроется в особенностях метаболизма указанных медикаментов.

Оказалось, что метаболизм этих препаратов происходит в печени с участием преимущественно трех изоферементов системы цито­хрома Р450: CYP2С19, CYP2С9, CYP3А4. Высказано предположение, что ИПП, вступая во взаимодействие с перечисленными ферментами, тем самым ингибируют превращение клопидогреля в его активный метаболит, снижая эффективность последнего и косвенно усиливая агрегацию тромбоцитов.

На первый взгляд все оказалось достаточно просто: клопидогрель метаболизируется посредством CYP2С19, следовательно, при необходимости одновременного приема клопидогреля и ИПП необходимо использовать такой кислотосупрессивный препарат, который бы не воздействовал на указанный изофермент.

Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (FDA, 2009) поспешило опубликовать предостережение о нежелательности применения клопидогреля и ИПП, особенно омепразола и эзомепразола (наиболее изученных представителей этого класса лекарственных средств в то время), и рекомендовало к применению менее изученный препарат – пантопразол, который, предположительно, не влиял на CYP2С19.

Последовавшее за этой публикацией активное клиническое применение пантопразола, а также тщательное изучение свойств других ИПП заставило экспертов усомниться в правильности сделанных умозаключений. Оказалось, что метаболизм клопидогреля осуществляется не только за счет CYP2С19, но и при помощи CYP2С9, CYP3А4, а разные представители группы ИПП оказывают различное воздействие на метаболизм системы цитохрома Р450. Поэтому влияние ИПП на метаболизм клопидогреля и последующие сердечно-сосудистые исходы могут существенно отличаться. 

Три сокрушительных удара по устоявшемуся стереотипу

Вскоре появились результаты клинических исследований и метаанализов. Первый сокрушительный удар, поколебавший устоявшийся стереотип в ­отношении способности омепразола ­увеличивать сердечно-сосудистый риск у больных, получающих ДАТТ, нанесло исследование COGENT (Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial, 2010).

Это международное рандомизированное двойное слепое контролируемое с помощью двух плацебо параллельное групповое исследование (n=3873) эффективности и безопасности фиксированной комбинации клопидогреля (75 мг) и омепразола (20 мг) по сравнению с монотерапией клопидогрелем предоставило неожиданные результаты (все пациенты в этом исследовании дополнительно принимали ацетилсалициловую кислоту).

На протяжении всего периода наблюдения, длительность которого составляла 180 дней, поражение желудочно-кишечного тракта (явное / скрытое кровотечение, симптоматические гастродуоденальные язвы / эрозии, обструкция, перфорация) зафиксировано у 51 пациента, при этом они достоверно реже возникали у больных, получавших омепразол (1,1%), по сравнению с участниками, принимавшими плацебо (2,9%; отношение рисков для омепразола 0,3; 95% ДИ 0,03-0,56; р=0,001).

При этом частота возникновения нефатального инфаркта миокарда, инсульта, ­реваскуляризации, летального исхода по кардиоваскулярным причинам достоверно не отличалась в группах омепразола (4,9%) и плацебо (5,7%; ОР 0,99; 95% ДИ 0,68-1,44; р=0,96). ­Опубликовав полученные данные (табл. 3, рис. 1), авторы ­исследования ­резюмировали, что не зафиксировано значимых ­кардиоваскулярных взаимодействий между клопидогрелем и омепразолом, но эти результаты не позволяют в полной мере исключить клинически значимые различия в кардиоваскулярных событиях, обусловленных применением ИПП (табл. 3).

Сформулированные выводы были восприняты медицинской ­общественностью с большой настороженностью – всего лишь год перед этим FDA настоятельно рекомендовало применение пантопразола. Еще одним объяснением данному факту может стать досрочное завершение исследования: в соответствии с планами авторов проекта в этом трайле должны были принять 5 тыс. больных, но ­медленный набор пациентов и небольшое число кардиоваскулярных событий явились поводом для прекращения финансирования и закрытия исследования COGENT. Однако спустя 6 лет результаты исследования COGENT были проанализированы и перепроверены другой группой ученых, не принимавших непосредственного участия в его проведении.

М. Vaduganathan и соавт. (2016) полностью подтвердили выводы, сформулированные D. Bhatt и соавт.: у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (n=2676), омепразол значительно уменьшал вероятность развития гастроинтестинальных событий без значимого повышения риска кардиоваскулярных событий по сравнению с плацебо (5,4 vs 6,3%, соответственно; ОР 1,0; 95% ДИ 0,67-1,50; р=1,00). Аналогично в когорте больных острым коронарным синдромом (n=1573) омепразол предупреждал появление значимых гастроинтестинальных событий, не провоцируя возрастание вероятности появления кардиоваскулярных событий по сравнению с плацебо (5,6 vs 4,5% соответственно; ОР 1,4; 95% ДИ 0,77-2,53; р=0,27).

Вторым, не менее серьезным ударом по кардиологическому образу пантопразола стала публикация в авторитетном журнале Американской кардиологической ассоциации систематического обзора, подготовленная под руководством М. Sherwood (2015).

Метаанализ 6 отобранных исследований выявил повышение риска возникновения нежелательных кардиоваскулярных событий у пациентов, принимавших пантопразол (ОР 1,38; 95% ДИ 1,12-1,70), лансопразол (ОР 1,29; 95% ДИ 1,09-1,52) или эзомепразол (ОР 1,27; 95% ДИ 1,02-1,58) по сравнению с больными, не получающими ИПП. Ученые особо подчеркнули тот факт, что упомянутая связь не была значимой для омепразола (ОР 1,16; 95% ДИ 0,93-1,44), т.  е. омепразол может использоваться при проведении ДАТТ, т.  к. не оказывает негативного влияния на cердечно-сосудистый риск (рис. 2).

Комментируя полученные данные, М. Sherwood и соавт. высказали предположение, что анализ показателей относительно безопасности приема ИПП при проведении ДАТТ следует проводить для каждого представителя этой группы в отдельности, не обобщая все данные в одну группу и не рассматривая вопрос с позиции «польза / вред всех ИПП».

Чрезвычайно интересны результаты обсервационного исследования, выполненного под руководством А. Guérin (2016). Исследователи постарались установить, как повлияла рекомендация FDA по предпочтительному назначению пантопразола при проведении ДАТТ.

Ученые ­констатировали два важных факта: публикация рекомендации FDA привела к уменьшению общего количества пациентов, которым была назначена комбинация клопидогреля – ИПП; однако, несмотря на снижение доли больных, получавших комбинацию клопидогрела и ИПП, омепразол оставался наиболее часто используемым препаратом, назначаемым совместно с клопидогрелем.

Третий удар нанесли Т. Shamliyan и соавт. (2017), авторы широкомасштабной работы, в основу которой легли ­результаты 17 систематических обзоров и метаанализов, 16 рандомизированных контролированных исследований и 16 обсервационных исследований.

Команда ученых анализировала особенности сочетанного приема ИПП с 10 различными классами лекарственных средств. Изучив полученные данные, Т. Shamliyan и соавт. резюмировали: «В отношении конкретных ИПП одновременный прием пантопразола или эзомепразола, но не омепразола и лансопразола, ассоциирован с повышением риска общей летальности, нефатального инфаркта миокарда и инсульта».

Цирроз печени и ИПП – все совсем не просто

Еще одним камнем преткновения в проблеме безопасного применения ИПП стал цирроз печени. Больным циррозом печени, вне зависимости от этиологической причины заболевания, свойственен высокий риск развития портальной гипертензивной гастропатии, появления вариксов в пищеводе и желудке, а также возникновения ­кровотечения из ­варикозно-расширенных вен. Для лечения и профилактики указанных осложнений используются ИПП.

Однако оказалось, что эта простая на первый взгляд рекомендация влечет за собой ряд серьезных проблем: применение ИПП у больных циррозом печени ассоциируется с резким возрастанием риска возникновения инфекционных осложнений и печеночной энцефалопатии. Незамедлительно последовала реакция медицинской общественности: одни ученые рекомендовали значительно ограничить показания к назначению ИПП в данной категории больных, другие высказали более радикальное мнение: считать цирроз печени противопоказанием к назначению этих лекарственных средств.

Сгустившиеся тучи над ИПП развеяла статья R. Weersink и соавт., опубликованная в апреле 2018 г. в авторитетном журнале British Journal of Clinical Pharmacology. Эта группа ученых последовала рекомендациям М. Sherwood и проанализировала безопасность применения ИПП, не объединяя все препараты в одну группу. Основываясь на результатах анализа 69 исследований, авторы ­метаанализа доказали, что применение только трех ИПП не ассоциировано с появлением «дополнительных известных рисков».

В данную категорию вошли омепразол, эзомепразол и рабепразол. R. Weersink и соавт. установили, что безопасность приема ­перечисленных ИПП зависит от степени тяжести цирроза, определенной по шкале Чайлд-Пью: больным циррозом печени, состояние которых соответствует классу А и В, можно назначать омепразол и рабепразол, но желательно уменьшить максимальную суточную дозу перечисленных лекарственных средств.

Пациентам, находящимся в крайне тяжелом состоянии (класс С), следует рекомендовать только эзомепразол в максимальной суточной дозе 20 мг. Пантопразол и лансопразол признаны «небезопасными препаратами», т.  к. их прием ассоциирован с 4-8-кратным увеличением риска различных осложнений. 

Заключение, или Продолжение следует?

В настоящее время вопрос безопасности одновременного применения ИПП и клопидогреля в составе ДАТТ продолжает оставаться открытым. По мнению ряда ведущих международных экспертов, следует ожидать обновления рекомендаций различных кардиологических обществ по выбору ИПП при проведении ДАТТ.

Ремарка. Омез®

Среди множества генерических омепразолов, представленных на отечественном рынке, наибольшей известностью пользуется препарат Омез®, представляемый фирмой «Dr. Reddy’s Laboratories Limited». За спиной у Омеза – клинический опыт его активного применения во многих странах мира, равный нескольким десятилетиям. За это время Омез® успел доказать свою терапевтическую ­эквивалентность оригинальному ­омепразолу.

Небрендированный омепразол производства «Др. Реддис ­Лабораторис» занял достойное место в известной Orange Book, публикуемой FDA. Применение Омеза обсуждалось международной экспертной группой Gastrosphere 1.0 и 2.0 для профилактики и лечения НПВП-индуцированных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Омез® в дозе 10-20 мг может использоваться для проведения безопасной кислотосупрессивной терапии у больных циррозом печени класса А-В по шкале Чайлд-Пью.

Выводы

На основании вышеизложенного можно утверждать, что в настоящее время омепразол является одним из наиболее изученных препаратов в своем классе. Важно также отметить, что омепразол является одним из наиболее часто назначаемых ИПП и как ИПП входит в стандарты лечения КЗЗ в США и странах Европы. На украинском фармацевтическом рынке среди генерических омепразолов наибольшую популярность получил препарат Омез®.

Литература

1.    Miner PJr, Katz PO, Chen Y, et al. Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole: A five-way crossover study. Am J Gastroenterol 2003;98:2616-20. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2003.08783.x.
2.    Food and Drug Administration. Follow-Up to the January 26, 2009, Early Communication about an Ongoing Safety Review of Clopidogrel Bisulfate (marketed as Plavix) and Omeprazole (marketed as Prilosec and Prilosec OTC) [Internet]. U. S. Food and Drug Administration; 2009 [cited 1 Jan 2015]. Available: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsand
Providers/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm190784.htm.
3.    Holmes DR, Dehmer GJ, Kaul S, Leifer D, O’Gara PT, Stein CM. ACCF/AHA clopidogrel clinical alert: approaches to the FDA “boxed warning”: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on clinical expert consensus documents and the American Heart Association endorsed by the Society for Cardiova. J Am Coll Cardiol. 2010; 56: 321-41. doi: 10.1016/j.jacc.2010.05.013 PMID:20633831.
4.    Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, Cohen M, Lanas A, Schnitzer TJ, et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010; 363: 1909-17. doi: 10.1056/NEJMoa1007964 PMID: 20925534.
5.    Vaduganathan M. Efficacy and Safety of Proton-Pump Inhibitors in High-Risk Cardiovascular Subsets of the COGENT Trial. Am J Med. 2016 Sep;129(9):1002-5. doi: 10.1016/j.amjmed.2016.03.042. Epub 2016 Apr 30.
6.    Roffi М. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal (2016) 37, 267-315. doi:10.1093/eurheartj/ehv320.
7.    Guérin A, Mody R, Carter V, Ayas C, Patel H, Lasch K, et al. (2016) Changes in Practice Patterns of Clopidogrel in Combination with Proton Pump Inhibitors after an FDA Safety Communication. PLoS ONE11(1): e0145504. doi:10.1371/journal. pone.0145504.
8.    Shamliyan TA. Patient-centered Outcomes with Concomitant Use of Proton Pump Inhibitors and Other Drugs. Clin Ther. 2017 Feb;39(2):404-427.e36. doi: 10.1016/j.clinthera.2017.01.011. Epub 2017 Feb 9.
9.    Российские стандарты по лечению инфаркта миокарда (2015).
10. Matthew W. Sherwood. Individual Proton Pump Inhibitors and Outcomes in Patients With Coronary Artery Disease on Dual Antiplatelet Therapy: A Systematic Review. J Am Heart Assoc. 2015; 
4: e002245 doi: 10.1161/JAHA.115.002245.
11. Weersink RA. Safe use of proton pump inhibitors in patients with cirrhosis. Br J Clin Pharmacol. 2018 Apr 24. doi: 10.1111/bcp.13615.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 13-14 (434-435), липень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

20.07.2021 Терапія та сімейна медицина Клінічні ситуації хворих із хронічними захворюваннями вен нижніх кінцівок у практиці сімейного лікаря

У березні – квітні відбулися онлайн-зустрічі лікарів у рамках науково-практичної фахової школи-семінару «Клінічні рекомендації у загальній практиці сімейного лікаря та терапевта». Захід охоплював найважливіші аспекти роботи лікарів загальної практики та сімейної медицини з акцентом на сучасні умови медичної практики – пандемію коронавірусної хвороби (COVID‑19) та пов’язані з нею обмеження функціонування медичних закладів….

20.07.2021 Терапія та сімейна медицина Проблеми неадекватного знеболення та шляхи їх вирішення

8 червня відбувся телемарафон «Лікарня без болю», організований Асоціацією анестезіологів України, Українською асоціацією швидкого відновлення після операції та Українською асоціацією регіонарної аналгезії та терапії болю. У заході взяли участь провідні вітчизняні лікарі. Обговорювалися проблеми організації знеболювання в Україні та світі, ведення пацієнтів із больовим синдромом у різних клінічних ситуаціях….

10.07.2021 Гастроентерологія Педіатрія Терапія та сімейна медицина Інновації в дитячій гастроентерології та нутриціології в практиці педіатра і сімейного лікаря

18-19 травня 2021 р. відбулася науково-практична конференція «Інновації в дитячій гастроентерології та нутриціології в практиці педіатра і сімейного лікаря. Читання ім. професора Ю.В. Бєлоусова», присвячена світлій пам’яті видатного українського вченого та лікаря, заслуженого діяча науки і техніки України, завідувача кафедри педіатричної гастроентерології та нутриціології Харківської медичної академії післядипломної освіти (ХМАПО), доктора медичних наук, професора Юрія Володимировича Бєлоусова….

04.07.2021 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Сучасні рекомендації з діагностики та лікування функціональної диспепсії

У квітні відбувся науковий симпозіум із міжнародною участю – ​ХХІІІ Національна Школа гастроентерологів, гепатологів України «Коморбідні стани в гастроентерології, мультидисциплінарний підхід. Академія здорового харчування», в якому взяла участь професор кафедри внутрішньої медицини № 3 Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця (м. Київ), керівник Гастроцентру клініки «Оберіг», доктор медичних наук Галина Анатоліївна Соловйова з доповіддю «Функціональна диспепсія. Діагностика та лікування сьогодні»….

Прекращение приёма или уменьшение доз ингибиторов протонной помпы в сравнении с их непрерывным долгосрочным применением у взрослых

Вопрос обзора

Целью этого обзора было, опираясь на предшествующие исследования, оценить эффекты прекращения приема или снижения дозы ингибиторов протонной помпы (ИПП; препараты, снижающие кислотность) у взрослых, в сравнении с обычной практикой (т.е. непрерывным долгосрочным (более четырёх недель) ежедневным применением ИПП. Эффекты включают как пользу, так и вред (например, использование таблеток, контроль над симптомами и стоимость).

Актуальность

ИПП используются при многих различных состояниях (например, изжоге, кислотном рефлюксе, язве желудка). Исследования, проведенные в области большинства из этих состояний, поддерживают только кратковременное применение этих лекарств (от двух до 12 недель), однако эти лекарства обычно продолжают принимать в течение длительных периодов времени или даже бессрочно. Долгосрочное применение ИПП способствует злоупотреблению лекарствами и подвергает пациентов риску возникновения нежелательных лекарственных взаимодействий и побочных эффектов (например, диареи, головной боли, переломов костей). Это также приводит к высокому бремени затрат на здравоохранение. «Отмена назначения» («deprescribing») включает постепенную отмену и прекращение приёма лекарств. Самым распространённым подходом является терапия «по необходимости», позволяющая людям принимать лекарства только при наличии симптомов (т.е. при появлении изжоги). Общей целью отмены назначения является минимизация числа принимаемых лекарств, и тем самым снижение вероятности ненадлежащего применения лекарств и предотвращение побочных эффектов.

Характеристика исследований

Мы нашли шесть испытаний с участием 1758 человек. В пяти из этих исследований рассматривали отмену назначения по необходимости, и в одном испытании рассматривали резкое прекращение приёма ИПП. Участники были в возрасте от 48 до 57 лет, за исключением одного испытания (средний возраст 73 года). У большинства участников была умеренная изжога и кислотный рефлюкс c лёгкими формами эзофагита (воспаление пищевода, которое может привести к повреждению).

Основные результаты

Мы обнаружили, что методы отмены назначения привели к ухудшению контроля над симптомами при значительном сокращении использования таблеток. Отмена назначения ИПП может привести к побочным эффектам, таким как воспаление пищевода. Очень мало данных было доступно, чтобы сделать вывод относительно долгосрочных пользы и вреда от уменьшения доз или прекращения приёма ИПП .

Качество доказательств

В целом качество доказательств для этого обзора варьировало от очень низкого до умеренного. Результаты контроля над симптомами в испытаниях были представлены непоследовательно (несогласованно). Были также ограничения в том, как проводились исследования (например, участники и исследователи могли знать, какое лекарство они получали), что снизило качество доказательств. Другие, повлиявшие на качество, факторы включали малый размер выборки в большинстве испытаний и противоречивые результаты исследований.

Ингибиторы протонной помпы: длительный прием небезопасен

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) применяются при лечении гастроэнтерологических заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагит. Они подавляют избыточную секрецию соляной кислоты в желудке, избавляя от множества неприятных симптомов. Например, боли и дискомфорта в эпигастральной области, изжоги, метеоризма, ощущения тяжести после еды, нарушений стула. В инструкциях к таким лекарствам обычно сказано, что их не стоит принимать больше 14 дней. Но многие пренебрегают этой рекомендацией и пользуются ИПП месяцами. Почему этого делать не стоит?

Длительный прием ИПП (омепразол, дексланзопразол, лансопразол и пр.) связан с серьезными побочными эффектами. За последние 5 лет Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило множество предупреждающих документов, касающихся недопустимости пролонгированного использования таких препаратов. Например, если принимать ИПП в течение года и более, возрастает риск перелома шейки бедра, запястья и позвоночника. Долгосрочное использование ИПП также связано со снижением уровня магния в крови, что, в свою очередь, может вызывать судороги, мышечные спазмы и аритмию. Это требует особого внимания пациентов, которые принимают антиаритмические препараты и диуретики, которые также могут снижать уровень магния.

 

Применение ингибиторов протонной помпы в течение любого периода времени связано с уязвимостью к кишечным инфекциям в принципе и повышенным риском развития Clostridium difficile ассоциированной инфекции, которая может вызывать, как диарею, так и тяжелое воспаление кишечника (токсический мегаколон) и сепсис.

Желудочная кислота играет важную роль в расщеплении пищи и усвоении питательных веществ, а также убивает бактерии и микробы. Ученые считают, что длительное использование кислотоподавляющих препаратов — таких как ингибиторы протонной помпы — может нарушать эти процессы, повышать у людей восприимчивость к инфекциям и приводить к дефициту питательных веществ.

В некоторых исследованиях также сообщается, что ИПП повышают риск развития внутрибольничной пневмонии. Однако у пациентов, принимающих другой тип препаратов, снижающих кислотный рефлюкс (блокаторы h3 гистаминовых рецепторов, Пепсидил, Зантак), такой картины не наблюдается.

При долгосрочном использовании ИПП может развиваться анемия, поскольку снижается усвоение других (помимо магния) питательных веществ, — кальция, железа и витамина B12. ИПП также могут неправильно взаимодействовать с другими лекарствами, ослабляя, например, эффективность препаратов, направленных на профилактику атеротромбоза у пациентов, перенесших инфаркт или инсульт.

Некоторым пациентам, страдающим такими серьезными заболеваниями, как пищевод Барретта (тяжелое осложнение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни), приходится принимать кислотоподавляющие препараты длительно. Большинство людей с рефлюксом не должны так поступать.

Присоединяйтесь к нам в соцсетях!

VK     Instagram      FB

Подписывайтесь на Telegram!

Использование ингибиторов протонной помпы у детей uMEDp

Ингибиторы протонной помпы (ИПП), или блокаторы Н+/К+-АТФазы, относятся к антисекреторным лекарственным препаратам и применяются при кислотозависимых заболеваниях желудка, двенадцатиперстной кишки и пищевода. Результатами ряда исследований подтверждена эффективность ИПП омепразола (Омеза) у детей в возрасте старше четырех лет, страдающих язвой двенадцатиперстной кишки, вызванной инфекцией Helicobacter pylori.

Последние три года в клинической практике значительно возросла частота назначения ингибиторов протонной помпы (ИПП) не только взрослым, но и детям. Как показал анализ баз данных министерств здравоохранения стран из четырех географических зон (12,9 млн взрослых и 1 млн 300 тыс. детей в возрасте до 12 месяцев), количество выписанных в 2004 г. рецептов на приобретение ИПП увеличилось в 7,5 раза по сравнению с 1999 г. [1]. Популярность ИПП обусловлена тем, что эти препараты ингибируют последнюю стадию секреции соляной кислоты внутри париетальной клетки независимо от стимула и в большинстве случаев для эффективного подавления кислотообразования могут использоваться всего один раз в сутки.

Фармакодинамика и фармакокинетика ИПП связаны с физиологией и структурой фермента, отвечающего за секрецию соляной кислоты в париетальных клетках, – Н++-аденозинтрифосфатазы (Н++-АТФаза). Н++-АТФаза транспортирует ион водорода из цитоплазмы париетальной клетки в полость желудка через апикальную мембрану в обмен на ион калия, который она переносит внутрь клетки [2]. В спокойном состоянии Н++-АТФаза, находящаяся в цитоплазме клеток, неактивна [3]. Активация секреции кислоты в желудке происходит под воздействием различных лигандов – ацетилхолина, гистамина или гастрина [3–5]. Секреция кислоты желудочного сока требует конформационных изменений в H+/K+-АТФазе для обмена H+ на K+. После того как лиганды связываются с париетальной клеткой и активируют внутри­клеточные вторичные мессенджеры, Н++-АТФаза связывает аденозин магния 5′-трифосфат (MgATP), который обеспечивает энергией процесс раскрытия секреторных канальцев в мембране париетальных клеток на верхушках микроворсинок [2, 6–8]. АТФаза связывается с молекулами гидроксония (H3O+) внутри самой клетки, в то время как K+ – в ее просвете. После связывания K+ MgATP вращает фермент таким образом, что K+ оказываются внутри клетки, а H3O+ – в просвете. Чтобы сбалансировать секрецию Н+ из париетальной клетки в просвет кишечника, из базолатеральной части клетки выделяется HCO3.

H+/K+-АТФаза должна быть активирована в области микроворсинок. ИПП связывают ее и вызывают инактивацию либо блокируют H+/K+-АТФазу [5–7, 9, 10]. АТФаза содержит 28 молекул цистеина (CYS) (цитозоли), десять из которых доступны для связывания активированными ИПП [5, 11]. Цитозоли расположены в пределах участков транспортирующих протонов внутри клетки (CYS321, 813 и 822) или со стороны просвета (CYS892) [5, 12]. Активные молекулы ИПП связываются с молекулами цистеинов (цитозолями) АТФазы с образованием дисульфидных связей, вызывая их блокировку.

ИПП связываются с несколькими цитозолями протонного насоса. Скорость блокирования образования кислоты зависит от количества блокированных цитозолей в протонных помпах париетальной клетки [3, 5]. Все ИПП связываются с поверхностно-расположенной цитозолью CYS813. Правда, она доступна не только ИПП, но и их антагонистам – восстановителям, таким как глутатион и дитиотреитол, которые могут высвобождать ИПП и реактивировать протонную помпу [12]. CYS822 расположена глубоко в шестом трансмембранном сегменте АТФазы и способна реагировать с теми ИПП, которые активируются медленнее, например пантопразолом и тенатопразолом. CYS822 относительно недоступна для восстановителей. Дисульфидные связи, создаваемые ИПП, постоянно инактивируют протонный насос [12].

Важную роль в активации и метаболизме различных лекарственных препаратов играют цитохромы CYP3A4 и CYP3A5 [13–16].

Изменчивость в конститутивной экспрессии ферментов, ответственных за биотрансформацию ИПП, определяет фармакогеномику и может влиять на стереоспецифичность их метаболизма, что было продемонстрировано на примере омепразола [17] и лансопразола [18]. Кроме того, из-за преобладания CYP3A и CYP2C19 в печени может значительно удлиняться время активации препарата в случае печеночной недостаточности. Как следствие, повышается системное воздействие (увеличение площади под фармакокинетической кривой) [19].

При выборе ИПП для лечения детей с кислотозависимыми состояниями в первую очередь обращают внимание на различия в биотрансформации ИПП, связанные с полиморфизмом химической формулы и способностью метаболизировать ферменты онтогенеза и сопутствующих патологий. Подробный обзор фармакокинетики ИПП у подростков и детей старшего возраста был опубликован до 2005 г. [3]. Анализ результатов более поздних исследований позволил обобщить данные о фармакокинетике ИПП, полученные на основании клинических исследований с участием новорожденных [20–22], детей младшего возраста (до двух лет) [23–26] и детей в возрасте от года до 16 лет [26–34]. Как показали результаты, фармакокинетика доступных ИПП не зависит от дозы или концентрации. Как уже отмечалось, любые различия в фармакокинетике ИПП – следствие онтогенетического воздействия на активность ферментов, ответственных за биотрансформацию ИПП [35]. Полученные данные свидетельствуют о низкой активности ферментов организма ребенка, в частности CYP2C19, в первые месяцы жизни [36]. Кроме того, подтверждены ранее обобщенные результаты эффективности омепразола и лансопразола у новорожденных [3]. В ходе исследований имела место тенденция к увеличению клиренса ряда ИПП (омепразола и лансопразола) с уменьшением возраста (в первые месяцы жизни) и отсутствием корреляции между возрастом и фармакокинетическими параметрами ИПП у детей более старшего возраста [3].

Особенности онтогенеза и активности цитохрома CYP2C19 необходимо учитывать, основываясь на метаболической активности ферментов, для выбора вида и дозы ИПП у новорожденных и младенцев в возрасте до двух месяцев.

До недавнего времени считалось, что у новорожденных и детей первых месяцев жизни, находящихся на грудном вскармливании, соляная кислота не вырабатывается или вырабатывается в незначительном количестве. Дело в том, что материнское молоко в силу химических свойств самостоятельно створаживается под воздействием амилазы и других ферментов. Между тем, как показали результаты исследований, желудочные железы недоношенных, рожденных на 24-й неделе гестации, способны вырабатывать достаточное количество кислоты для поддержания базальной кислотности желудка на уровне рН

На первый взгляд может показаться, что для небольшого количества париетальных клеток требуется меньшая доза ИПП для ингибирования продукции соляной кислоты. Однако это не так. При сравнении доз ИПП в отношении ингибирования секреции кислоты (мэкв/ч) оказалось, что назначаемые младенцам дозы в 7–9 раз превышают дозы, которые обычно применяются у взрослых. Это лишний раз подтверждает, что фармакодинамика различных ИПП, используемых при лечении новорожденных и детей первых месяцев жизни, требует дальнейшего изучения.

Из-за существовавших ранее ограничений на проведение клинических исследований лекарственных препаратов у новорожденных (доношенных и недоношенных) фармакодинамика ИПП, предназначенных для таких пациентов, подробно не изучалась. Последние исследования ИПП были инициированы благодаря появлению Акта о лучших лекарственных препаратах для детей (Best Pharmaceuticals for Children Act), который при наличии завершенных клинических исследований предусматривает расширение использования препаратов, рекомендованных FDA (Food and Drug Administration – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) [38–41].

В двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании T.I. Omari и соавт. оценивали эффективность омепразола 0,7 мг/кг один раз в сутки в течение десяти дней у новорожденных (родоразрешение на 34–40-й неделе) [42]. По результатам исследования, уровень рН пищевода и желудка имел тенденцию к увеличению уже после первой недели лечения. Продолжительность периода с уровнем рН желудка менее 4 была обратно пропорциональна концентрации омепразола в плазме, измеренной через два часа после введения дозы. В то же время пищеводные рефлюксы зарегистрированы в четырех случаях.

Многие клинические исследования эффективности ИПП у детей начали проводить только в ответ на письменные запросы FDA [43–45]. Некоторые исследования были подвергнуты критике из-за риска развития гипергастринемии. В частности, речь идет об исследованиях с участием детей, в ходе которых «обкатывали» период лечения с его последующим прекращением. Прекращение приема ИПП могло спровоцировать сильное раздражение желудка и активацию секреции желудочного сока. Кроме того, вопрос об эффективности ИПП у новорожденных остается спорным прежде всего из-за неопределенности в оценке рефлюкса и связанных с ним нарушений, таких как эзофагит, ларингит, аспирации. При подозрении на эзофагит у новорожденных эндоскопия с биопсией обычно не выполняется. Поэтому эффективность ИПП оценивается по динамике клинических проявлений.

Первоначально в письменных запросах FDA на изучение эффективности ИПП у новорожденных синдром обструктивного апноэ рассматривался как показатель симптоматического рефлюкса [38–41]. К сожалению, зондовые измерения рН в сочетании с апноэ показали низкую временную корреляцию между гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и одышкой [46–48]. Результаты изучения скорости апноэ до и во время лечения ИПП не выявили уменьшение одышки [49]. Позднее данное исследование было исключено из требований FDA у новорожденных, что позволило претендовать на использование ИПП в детской практике [50–53].

ИПП эффективны в лечении кислотозависимых заболеваний, в том числе ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori. Подтверждение тому – данные ряда исследований с участием детей в возрасте старше одного года.

Продолжительное ингибирование протонного насоса вызывает озабоченность среди гастроэнтерологов и регуляторов FDA. Длительное ингибирование секреции кислоты чревато изменениями в энтерохромаффинных клетках, дефицитом витамина B12, развитием гипомагниемии, гипергастринемии, гиперплазии, карциноидных образований, некротического энтероколита, остеопороза, атрофического гастрита, а также ростом распространенности инфекций [54]. Эти проблемы изучались во взрослой популяции, но педиатрические исследования ограниченны.

V. Tolia и K. Boyer [54] опубликовали результаты лечения кислотозависимых заболеваний ИПП в течение 32–47 месяцев у 133 детей в возрасте от 0,1 до 17,6 года. В большинстве случаев имел место двукратный режим приема препаратов. Согласно результатам, гиперплазия париетальных клеток отмечалась у 0–16% пациентов в течение периода наблюдения. Интересно, что при гистологическом исследовании нормальное состояние слизистой оболочки желудка регистрировалось значительно чаще, если период лечения превышал 48 месяцев или пациенты принимали более высокие дозы препаратов. Уровень гастрина при этом превышал 90 пг/мл у 73% детей, но уровень витамина B12 сохранялся в норме. Наилучшие показатели у детей до одного года отмечались при использовании омепразола и эзомепразола [1].

В последнее время на первый план выходят фармакоэкономические аспекты использования лекарственных препаратов. Не секрет, что стоимость оригинальных препаратов до окончания срока действия патента высока. Не все больные в состоянии приобрести дорогой оригинальный препарат. Учитывая высокую эффективность омепразола у детей первых месяцев жизни, следует обратить внимание на препарат Омез (компания «Д-р Реддис»), выпускаемый по рецептуре оригинального производителя и обладающий несомненными преимуществами в фармакоэкономическом плане. В инструкции по медицинскому применению препарата Омез содержатся показания для его назначения в педиатрической практике. Кроме того, Омез включен в Оранжевую книгу FDA, что дополнительно подтверждает его эффективность и безопасность.

Эквивалентные дозировки ИПП при лечении различных кислотозависимых заболеваний и инфекции H.pylori

00:00

Игорь Вениаминович Маев, профессор:

– Сейчас, уважаемые коллеги, я с большим удовольствием хочу предоставить слово Александру Сергеевичу Трухманову, который выступит с презентацией «Эквивалентные дозировки ингибиторов протонной помпы (ИПП) при лечении различных кислотозависимых заболеваний и инфекции H.pylori».

Александр Сергеевич Трухманов, профессор:

– Спасибо большое, Игорь Вениаминович.

Прежде всего, я бы хотел обосновать актуальность рассматриваемой тематики. В предыдущих двух сообщениях говорилось, в частности, о сравнении различных схем эрадикационной терапии с включением ИПП. Как вы убедились, дозы применяющихся ИПП отличаются в каждой схеме. Исследуются различные схемы. В конце концов, итогом поисков будет являться улучшение финальной цели, конечной точки – процента эрадикации.

Почему же мы останавливаемся на вопросе эквивалентной дозировки?

Дело в том, что в последнее время участились ситуации, в которых для преодоления резистентности к проводимой терапии, для преодоления рефрактерности (например, при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью) применяются дозировки в 2, иногда даже в 3 раза больше стандартных.

Практические врачи задают вопрос: «Каким образом нам принять решение об эффективной дозировке ИПП, чтобы мы добились конечной точки и могли оценить эффективность применения этих препаратов?».

Разрешите предоставить вашему вниманию некоторые определения (они четкие и официальные), чтобы нам в итоге понять, каким образом оценить различные антисекреторные препараты, различные ИПП. Это в связи с тем, что их исходные дозировки отличаются.

02:31

Давайте рассмотрим эти определения.

Фармацевтическая эквивалентность содержит в себе два понятия.

Фармацевтические эквиваленты – это лекарственные препараты, которые содержат одинаковый ингредиент, действующее вещество. Причем именно в той дозировке и способе применения, которые для данного препарата указаны. Фармацевтические эквиваленты могут отличаться по виду лекарственной формы, виду таблетки, окраске, названию.

Это, например, те препараты аспирина, которые имеют разные названия, но содержат ацетилсалициловую кислоту в одинаковой дозе.

Фармацевтическая альтернатива – это препараты, которые содержат одинаковый компонент. Однако, например, эти одинаковые компоненты могут присутствовать в виде разных солей или в разных формах лекарственного препарата.

(Демонстрация слайда).

Здесь, вы видите, приводится пример гидрохлорида тетрациклина и фосфата тетрациклина. Или хинидина сульфат, который может содержаться в дозе 200 мг как в таблетках, так и в капсулах.

Таким образом, фармацевтические эквиваленты и фармацевтическая альтернатива – это препараты, содержащие одинаковый активный ингредиент.

Что такое биоэквивалентность?

Это очень важное понятие, которое мы должны понимать. Биоэквивалентные препараты – это фармацевтические препараты, которые сопоставимы в своей эффективности в плане биодоступности при одинаковом способе применения.

Я напомню, что биодоступность – это та часть лекарственного препарата, которая достигает конечной точки приложения после прохождения всасывания и метаболизма в печени.

При приеме оригинальных и генерических препаратов они могут демонстрировать одинаковую биоэквивалентность. Она может отличаться где-то по разным нормам до 15%. Это степень всасывания, распределения, биодоступности.

Как правило, биоэквивалентность определяется в эксперименте. Этот эксперимент позволяет нам сказать, что генерический лекарственный препарат сопоставим по своей эффективности с оригинальным препаратом.

Безусловно, идентичные параметры, которые получаются в эксперименте с участием добровольцев, позволяют говорить, что какой-то конкретный генерик сопоставим по своей эффективности с оригинальным препаратом.

05:27

(Демонстрация слайда).

Вернемся к сопоставлению разных ИПП. Мы можем увидеть, что такие показатели, как биодоступность, связывание с белками плазмы, период полувыведения у всех ИПП, которые в настоящее время присутствуют у нас, примерно сопоставимы.

Для нас всегда имеет большое значение то, каким образом осуществляется метаболизм ИПП. Все они метаболизируются через систему Цитохрома 450. Такой ИПП, как «Пантопразол» («Pantoprazole»), помимо изофермента 2С19, метаболизируется и через изофермент – изоформу 3А4.

Это дает некоторые отличия в метаболизме «Пантопразола». В частности, в конкуренции за метаболизм через изофермент 2С19.

Я прошу обратить ваше внимание, уважаемые коллеги, на то, что все эти данные приведены из официальных инструкций по применению всех этих ИПП.

Вы видите внизу ссылки, которые позволяют нам, получая тот или иной препарат в пользование, проверить показания биодоступности, путей метаболизма и так далее.

Я призываю, уважаемые коллеги (именно здесь хочу обратить ваше внимание и призвать), чтобы мы очень внимательно возвращались и анализировали ту информацию, которая содержится в инструкции по применению. Если мы имеем возможность применять разные ИПП, мы должны руководствоваться именно этими официальными документами.

Теперь мы переходим к понятию – терапевтическая эквивалентность.

Терапевтические эквиваленты – это лекарственные препараты, обладающие одинаковым клиническим эффектом и профилем безопасности. Причем подчеркивается, что этот анализ проводится в условиях, отвечающих инструкции по применению.

Дело в том, что клинический эффект может оцениваться по разным показателям. Это влияние на симптоматику, на какие-то функциональные показатели.

Однако нам очень важно понимать, отдавать себе отчет в том, что сравнения различных лекарственных препаратов (в частности, одной группы) должно проводиться в условиях, обозначенных в инструкции по применению. Это имеет отношение, прежде всего, к дозировкам лекарственных препаратов.

08:28

(Демонстрация слайда).

Давайте ознакомимся с теми данными, которые публикует Администрация по лекарствам и пищевым продуктам США. Они свидетельствуют, что каждый из ИПП очень подробно проанализирован.

Эти данные свидетельствуют о том, что у такого препарата, как «Пантопразол» имеются терапевтические эквиваленты. В левой части слайда красными буквами подчеркнуто, что у «Пантопразола» имеются эквиваленты. В США – «Протоникс» («Protonix»). В России – «Нольпаза» («Nolpaza»).

Тут также обозначаются дозировки, которые утверждены в применении данного лекарственного препарата. Для «Пантопразола» основная стандартная дозировка – 40 мг.

20 мг – это половинная дозировка, которая применяется в определенных случаях. Все эти случаи чрезвычайно строго прописаны, обозначены в инструкции по применению.

Если мы посмотрим на «Омепразол» («Omeprazole»), здесь так же видно, что у него имеются терапевтические эквиваленты. «Омепразол» применяется в дозировке 20, 40 и 10 мг.

«Лансопразол» («Lansoprazole»). У него имеются терапевтические эквиваленты. Дозы, в которых применяется этот ИПП, 15 и 30 мг. Причем 30 мг являются стандартной дозировкой (основной).

Препарат «Рабепразол» («Rabeprazole»): в нашей стране – «Париет», в США – «Aciphex». У него нет терапевтических эквивалентов, по данным FDA. Основная дозировка «Рабепразола» – 20 мг.

Препарат «Эзомепразол» («Esomeprazole») – «Нексиум» («Nexium»). Он применяется в дозе 40 мг и 20 мг. У него нет пока терапевтических эквивалентов.

10:38

Насколько это имеет значение?

Давайте обратимся к стандартам лечения эрозивного эзофагита, то есть, больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, и очень внимательно посмотрим на дозы, которые рекомендованы при лечении эрозивного эзофагита.

Для «Пантопразола» – 40 мг в день. «Омепразола» – 20 мг в день. «Рабепразола» – 20 мг в день. «Лансопразола» – 30 мг в день.

Я обращаю внимание, уважаемые коллеги. Если сравнивать «Пантопразол» и «Омепразол», то для «Пантопразола» основная, стандартная, дозировка – 40 мг. Для «Омепразола» доза в 40 мг будет двойной дозой. Это, безусловно, нужно учитывать.

Естественно, каждый из нас имеет полное право назначить ту дозу лекарственного препарата, которая, на наш взгляд, окажет максимальное эффективное воздействие и будет наиболее полезна для нашего пациента.

Но мы должны в то же время отдавать себе отчет в том, что когда мы назначаем препарат в двойной дозировке, мы выходим за рамки инструкции по применению. Если мы назначаем эту двойную дозировку, мы обязательно должны обосновать необходимость назначения двойной дозировки того или иного лекарственного препарата.

Есть еще одна классификация эквивалентных дозировок. В частности, ИПП. Это классификация Всемирной организации здравоохранения. Обратите внимание на то, что здесь так же приведены дозы данных лекарственных препаратов. «Омепразол» – 20 мг, «Пантопразол» – 40 мг. «Эзомепразол» здесь указан в дозе 30 мг.

Подчеркивается, что данная классификация не является основанием для пересмотра стандартов лечения. Не является основанием для сравнения эффективности лекарственных препаратов. Является исключительно справочными данными, которые основаны на проведении сопоставительных исследований в плане фармакокинетических свойств того или иного ИПП.

13:00

(Демонстрация слайда).

Можем ли мы говорить о наличии эквивалентных дозировок при анализе антисекреторного влияния ИПП?

Да, безусловно.

Если мы зададимся такой задачей и проведем эксперимент, в котором будет оцениваться антисекреторная активность (например, по повышению уровня pH желудочного сока) при назначении препаратов ИПП в различных дозах, мы можем в итоге сказать, какая эффективность у какого ИПП по показателю повышения pH, например, до 4-х.

Если, уважаемые коллеги, вы заинтересуетесь этой темой, в правом нижнем углу слайда ссылка. Это очень тщательная работа. В ней содержится информация, каким образом ИПП в различных дозах повышают pH на определенную величину. Нас, прежде всего, интересует повышение pH до 4-х.

Повышение pH само по себе – это, безусловно, важный показатель. Он функционален. Мы можем сопоставлять препараты, но нас интересует клиническая эффективность.

Сейчас разрешите мне привести данные очень серьезных исследований (вы видите – это двойные «слепые» рандомизированные клинические исследования). Они были посвящены сравнению эффективности различных ИПП:

• при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью,

• при лечении язвенной болезни (заживлении язвенного дефекта),

• в отношении действия в плане эрадикации инфекции H.pylori.

Я напомню уважаемым слушателям и зрителям, что сопоставляются лекарственные препараты по такому показателю, как относительный риск. В том случае, если этот показатель равен единице, эти лекарственные препараты в двойном «слепом» рандомизированном клиническом исследовании оказываются эквивалентны. В случае если этот показатель превышает единицу, то первый препарат, который сравнивают, превышает по своей эффективности второй препарат.

15:43

(Демонстрация слайда).

Давайте посмотрим на данную таблицу.

Вы видите, что при сопоставлении «Пантопразола» в дозе 40 мг и «Омепразола» в дозе 20 мг (то есть дозировок, которые указаны в инструкции по применению) в итоге, по анализу работ, включивших 604 пациента, оказалось, что относительный риск близок к единице. Не получено достоверного отличия в эффективности этих двух ИПП.

Сравнение «Лансопразола» и «Омепразола» в стандартных дозировках. При анализе когорты в более чем 1800 человек так же не было получено достоверных отличий в эффективности этих двух ИПП при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в течение 4-х недель.

При анализе рандомизированных клинических исследований, включивших более 400 человек, не было показано отличия между «Рабепразолом» и «Омепразолом».

При сравнении двух препаратов – «Эзомепразола» и «Омепразола» было продемонстрировано, что «Эзомепразол» несколько превосходит по своей эффективности «Омепразол» в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в течение 4-х недель.

Теперь мы рассмотрим с вами результаты рандомизированных клинических исследований, посвященных заживлению язвы в течение 4-х недель.

Суммируя данные, которые здесь представлены, можно понять, что и по этому показателю ИПП не демонстрируют статистически достоверной разницы. Точно так же и в исследовании сравнения «Пантопразола» и «Омепразола» были продемонстрированы примерно такие же результаты, однако несколько более эффективен оказался «Пантопразол».

Наконец, сравнение схем эрадикации (то, о чем говорилось в первых двух лекциях) с использованием одинаковых схем – то есть, с использованием одинаковых антибактериальных средств и разных ИПП также продемонстрировало результат, который ожидаем.

Относительный риск примерно одинаков при назначении, по данным исследования, «Лансопразола» и «Омепразола», «Рабепразола» и «Лансопразола», «Рабепразола» и «Омепразола» в одинаковых сопоставимых схемах.

Таким образом, уважаемые коллеги, мы можем в настоящее время представлять себе и знать, что существует такое понятие – эквивалентные дозировки. Они приводят к достижению одинакового терапевтического эффекта.

При сравнительном анализе эффективности различных препаратов следует, прежде всего, руководствоваться инструкцией по применению. Сравнить те дозировки, которые указаны как стандартные.

Тогда мы можем добиться объективизации результатов. В итоге улучшить качество лечения.

Риск развития злокачественных новообразований у больных, получающих ингибиторы протонной помпы

Новости онкологии

27.01.2016

Риск развития злокачественных новообразований у больных, получающих ингибиторы протонной помпы

Канцерогенные свойства ингибиторов протонной помпы (ИПП) активно изучались на лабораторных животных. Риск развития онкологических заболеваний у людей, длительное время принимающих ИПП, до сих пор вызывает сомнение. Помимо этого, дискутабельным остается вопрос, насколько канцерогенные свойства между отдельными препаратами данной группы различаются между собой. У грызунов введение ИПП продемонстрировало выраженный канцерогенный эффект и вызвало развитие ряда опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В отдельных исследованиях было показано, что по сравнению с препаратами, оказывающими краткосрочный эффект, только ИПП пролонгированного действия увеличивали риск развития онкологических заболеваний у лабораторных животных. Подобные различия объяснялись длительным временем экспозиции ИПП пролонгированного действия в организме животного [1-3].

Один из возможных механизмов повышенного риска развития онкологических заболеваний у больных, принимающих ИПП, ассоциирован с гормоном гастрином. Связываясь со специфическими гастриновыми рецепторами в желудке, он увеличивает секрецию соляной кислоты и стимулирует рост клеток. При снижении секреции соляной кислоты пониженная pH среды желудка стимулирует ее продукцию, что в конечном итоге приводит к увеличению ее секреции [4]. При приеме ИПП, угнетающих секрецию соляной кислоты, секреция гастрина резко повышается. Возникающая при этом гипергастринемия может вызвать феномен «кислотного рикошета», что часто происходит при резкой отмене препаратов. При этом секреция кислоты может повыситься даже выше уровня, который был до лечения. Более того, в ряде исследований было показано, что гипергастринемия потенциально может увеличивать риск развития онкологических заболеваний. В частности, есть работы, демонстрирующие взаимосвязь между гипергастринемией и риском развития рака желудка у лабораторных животных [1, 2, 5-10]. Насколько полученные результаты имеют отношение к людям, до сих пор остается неизвестным. Как бы то ни было, в ряде исследований не было доказано наличие четкой взаимосвязи между применением ИПП и риском развития онкологических заболеваний. Например, по результатам одной из работ, проведенных в США, у больных, принимающих ИПП, был выявлен повышенный риск развития колоректального рака (OR=1,7; 95% CI 0,8-4,0), в то время как в других исследованиях подобной взаимосвязи продемонстрировано не было [11-14]. Информация по риску развития рака поджелудочной железы или рака печени у больных, принимающих ИПП, представлена также крайне противоречиво [15, 16]. В ряде исследований было показано, что риск развития онкологических заболеваний зависит от конкретного вида ИПП [17-19].

В связи с неоднозначностью представленной на сегодняшний день информации Управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) было инициировано исследование, целью которого было сравнение риска развития злокачественных новообразований у больных, длительное время принимающих ИПП пролонгированного действия (пантопразол), с ИПП короткого действия [20].

В исследовании приняли участие больные, записанные в один из регистров США (Kaiser Permanente Northern California, KPNC). На сегодняшний день в данном регистре представлена информация о 3,3 млн. человек, получавших какие-либо лекарственные препараты. Зафиксирована информация не только о фармакологической группе, к которой принадлежит препарат, но также о назначаемой дозе, числе выданных таблеток, инструкции по применению, количеству дней приема. Помимо этого представлена более детальная информация о пациенте (пол, возраст…) и показания к назначению препарата.

В исследование включались пациенты, получавшие пантопразол или другие виды ИПП (омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол) в течение не менее 240 дней с 1 января 2000 г. по 31 декабря 2003 г. Максимальный срок приема препаратов должен был быть 1 год (365 дней).

Главным критерием оценки была частота развития рака желудка. Помимо этого оценивались частота развития рака толстой кишки, рака печени, рака тонкой кишки и рака поджелудочной железы. Информация о развитии того или иного злокачественного новообразования бралась из регистра. При оценке риска развития анализировались пол, возраст, кумулятивная доза и продолжительность экспозиции ИПП, а также развитие различных сопутствующих заболеваний в процессе терапии (полипы и язвы желудка, атрофический гастрит, пищевод Барретта, вирусные гепатиты B и C, сахарный диабет, полипы толстой кишки). Среди других факторов риска учитывались наличие онкологических заболеваний у членов семьи, курение, а также проводимая терапия, направленная на эрадикацию Helicobacter pylori.

В общей сложности в исследовании приняли участие 61684 больных. Из них 34178 пациентов находились на терапии пантопразолом и 27686 больных получали другие ИПП. Сравниваемые группы были сопоставимы между собой по возрасту, полу и времени наблюдения. Медиана длительности терапии также была сопоставима между сравниваемыми группами.

По результатам данного исследования как больные, получавшие пантопразол, так и больные, получавшие другие ИПП, имели одинаковый риск развития рака желудка (HR 0,84; 95% CI 0,44-1,49). Более того, риск не зависел от возраста и пола пациентов (HR 0,81; 95% CI 0,44-1,49). Аналогичной зависимости не было выявлено при оценке факторов риска (терапия, направленная на эрадикацию Helicobacter pylori, кумулятивная доза ИПП, продолжительность терапии ИПП; HR 0,68; 95% CI 0,24-1,93).

При оценке риска развития колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака печени и рака тонкой кишки оказалось, что в группе больных, получавших пантопразол, он был незначительно выше по сравнению с контрольной группой (HR 1,30; 95% CI 1,02-1,67). Однако при проведении подобного анализа, исходя из возраста и пола пациента, а также наличия других факторов риска, подобной зависимости выявлено не было (HR 0,95; 95% CI 0,65-1,40).

Риск развития каких-либо других злокачественных новообразований помимо опухолей ЖКТ был сопоставим между сравниваемыми группами (HR 1,06; 95% CI 0,93-1,21) и не зависел ни от вида ИПП, ни от наличия факторов риска.

Авторы исследования сделали вывод о том, что в сравнении с ИПП короткого действия ИПП пролонгированного действия пантопразол не увеличивает риск развития рака желудка и других злокачественных новообразований.

Литература:

  1. Betton GR, Dormer CS, Wells T, et al. Gastric ECL-cell hyperplasia and carcinoids in rodents following chronic administration of h3-antagonists SK&F 93479 and oxmetidine and omeprazole. Toxicol Pathol 1988; 16: 288-98.
  2. Berlin RG. Omeprazole. Gastrin and gastric endocrine cell data from clinical studies. Dig Dis Sci 1991; 36: 129-36.
  3. Freston JW. Omeprazole, hypergastrinemia, and gastric carcinoid tumors. Ann Intern Med 1994; 121: 232-3.
  4. Waldum HL, Sandvik AK, Brenna E, et al. Gastrin-histamine sequence in the regulation of gastric acid secretion. Gut 1991; 32: 698-701.
  5. Waldum HL, Sandvik AK, Idle JR. Gastrin is the most important factor in ECL tumorigenesis. Gastroenterology 1998; 114: 1113-5.
  6. Qvigstad G, Falkmer S, Westre B, et al. Clinical and histopathological tumour progression in ECL cell carcinoids («ECLomas»). APMIS 1999; 107: 1085-92.
  7. Kidd M, Tang LH, Modlin IM, et al. Gastrin-mediated alterations in gastric epithelial apoptosis and proliferation in a mastomys rodent model of gastric neoplasia. Digestion 2000; 62: 143-51.
  8. Ho AC, Horton KM, Fishman EK. Gastric carcinoid tumors as a consequence of chronic hypergastrinemia: spiral CT findings. Clin Imaging 2000; 24: 200-3.
  9. Henwood M, Clarke PA, Smith AM, et al. Expression of gastrin in developing gastric adenocarcinoma. Br J Surg 2001; 88: 564-8.
  10. Dockray GJ, Varro A, Dimaline R, et al. The gastrins: their production and biological activities. Annu Rev Physiol 2001; 63: 119-39.
  11. van Soest EM, van Rossum LG, Dieleman JP, et al. Proton pump inhibitors and the risk of colorectal cancer. Am J Gastroenterol 2008; 103: 966-73.
  12. Chubak J, Boudreau DM, Rulyak SJ, et al. Colorectal cancer risk in relation to use of acid suppressive medications. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009; 18: 540-4.
  13. Robertson DJ, Larsson H, Friis S, et al. Proton pump inhibitor use and risk of colorectal cancer: a population-based, case-control study. Gastroenterology 2007; 133: 755-60.
  14. Yang YX, Hennessy S, Propert K, et al. Chronic proton pump inhibitor therapy and the risk of colorectal cancer. Gastroenterology 2007; 133: 748-54.
  15. Bosetti C, Lucenteforte E, Bracci PM, et al. Ulcer, gastric surgery and pancreatic cancer risk: an analysis from the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4). Ann Oncol 2013; 24: 2903-10.
  16. Bradley MC, Murray LJ, Cantwell MM, et al. Proton pump inhibitors and histamine-2-receptor antagonists and pancreatic cancer risk: a nested case-control study. Br J Cancer 2012; 106: 233-9.
  17. Mackenzie IS, Coughtrie MW, MacDonald TM, et al. Antiplatelet drug interactions. J Intern Med 2010; 268: 516-29.
  18. Wedemeyer RS, Blume H. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors: an update. Drug Saf 2014; 37: 201-11.
  19. Arbel Y, Birati EY, Finkelstein A, et al. Platelet inhibitory effect of clopidogrel in patients treated with omeprazole, pantoprazole, and famotidine: a prospective, randomized, crossover study. Clin Cardiol 2013; 36: 342-6.
  20. Schneider JL, Kolitsopoulos F, Corley DL. Risk of gastric cancer, gastrointestinal cancers and other cancers: a comparison of treatment with pantoprazole and other proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2016 Jan; 43(1): 73-82.

Функциональный гипопаратиреоз на фоне гипомагниемии при длительном приеме ингибитора протонной помпы | Егшатян

АКТУАЛЬНОСТЬ

Под термином «гастроэзофагельная рефлюксная болезнь» (ГЭРБ) подразумевают развитие характерных симптомов и (или) воспалительное поражение дистальной части пищевода вследствие повторяющегося заброса в пищевод желудочного и (или) дуоденального содержимого [1]. Тенденция к увеличению заболеваемости ГЭРБ явилась основанием провозгласить на 6-й Европейской гастроэнтерологической неделе лозунг «XX век – век язвенной болезни, XXI – век ГЭРБ» [2]. Проведенный в России ретроспективный анализ первичных заключений ЭГДС 5107 гастроэнтерологических пациентов за 5-летний период, показал, что эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита наблюдаются у 27,8%, катарального эзофагита – у 17,4%, эрозивного эзофагита – у 10,4% [2].

Причинами развития ГЭРБ считаются снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера и способности пищевода к самоочищению, неспособность слизистой оболочки противостоять повреждающему действию забрасываемого рефлюктата, нарушение опорожнения желудка и так далее. Лечение ГЭРБ включает рекомендации по изменению образа жизни пациента и медикаментозную терапию – первоначально ингибиторов протонной помпы (ИПП), которые блокируют H+-K+-АТФазу париетальных клеток желудка. Немаловажную роль в образовании соляной кислоты и гастрина (G-клетки) в желудке играет Ca2+/Mg2+-чувствительный рецептор за счет активации Н+-К+-АТФазы [3].

Как любые препараты, ИПП имеют различные побочные эффекты, частота которых невысока, но повышается по мере увеличения длительности приема препарата. Большинство потенциальных побочных эффектов являются результатом прямого влияния ИПП на париетальные клетки желудка. Выявлено, что длительное (более года) применение ИПП связано с повышением риска снижения абсорбции железа, кальция, магния и витамина В12, повышением риска развития пневмоний, кишечных инфекций, остеопороза и переломов костей, развития опухолей и интестициального нефрита и так далее [4–7]. В  литературе все чаще появляются описания клинических случаев развития выраженной гипомагниемии на фоне длительного приема ИПП. Механизм этого эффекта пока недостаточно ясен. Возможно, ИПП перекрестно взаимодействуют с другими факторами риска развития гипомагниемии, учитывая высокую ее распространенность (до 10 – 80%). Риск развития гипомагниемии в общей популяции составляет примерно 2%, у госпитализированных пациентов 10–20%, у пациентов отделений интенсивной терапии 50–60%, у пациентов с хроническим алкоголизмом 30–80%, у пациентов с сахарным диабетом (СД) – до 25% [8, 9]. Гипомагниемия часто встречается у пациентов с СД2 [10]. Считается, что причиной гипомагниемии у них является усиление магниурии при глюкозурии, снижение абсорбции магния в кишечнике и перераспределение магния из плазмы в эритроциты из-за недостатка внутриклеточного магния, обусловленного дефицитом инсулина [11, 12].

Впервые гипомагниемия на фоне длительного приема ИПП была описана в 2006 г. [13]. В феврале 2011 г. управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов FDA (англ. Food and Drug Administration) опубликовало сообщение о новом нежелательном явлении при длительном приеме ИПП – гипомагниемии [14]. Согласно рекомендациям FDA, необходимо рассматривать терапию ИПП как возможную причину развития гипомагниемии, особенно у пациентов с ее клиническими проявлениями [14]. Выявлено, что у многих пациентов с гипомагниемией наблюдается неадекватно нормальный или сниженный паратиреоидный гормон (ПТГ) в результате ингибирования его секреции или синтеза, или наблюдается формирование резистентности органов-мишеней к действию ПТГ с развитием дефицита витамина D и гипокальциемии [15–20].

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

В сентябре 2017 г. обратился на консультацию пациент В. 1961 г.р.

На момент обращения пациент жаловался на общую слабость, раздражительность, судороги, тремор, боли в мышцах, сухость во рту, нарушение ритма сердечной деятельности, снижение концентрации внимания, периодически обмороки.

Из анамнеза известно, что наследственность по эндокринным заболеваниям не отягощена. В 2005 г. диагностирован ГЭРБ, в связи с чем периодически принимал ИПП (омепразол 20–40 мг). В марте 2016 г. отметил ухудшение состояния, появились жалобы на острую боль в гортани, кислые и воздушные отрыжки, жжение и чувство давления в подложечной области, особенно после приема пищи. Пациент самостоятельно увеличил суточную дозу омепразола до 60 мг, которую принимал в течение трех месяцев, далее уменьшил дозу до 40 мг в день.

В декабре 2016 г. обратился к кардиологу с жалобами на повышение артериального давления до 160/90 мм рт. ст., нарушение ритма сердечной деятельности и судороги в икроножных мышцах, состояние хронической усталости. При обследовании на ЭКГ (13.12.16 г): синусовый ритм, ЧСС 100 – 86 ударов в минуту, тахикардия с элементами миграции ритма по предсердиям, горизонтальное положение электрической оси сердца, гипертрофия и перегрузка левого желудочка, электрометаболические изменения миокарда. Кардиологом рекомендована антигипертензивная терапия (иАПФ, бета-блокатор). При лабораторном исследовании выявлена гипокальциемия (кальций общий 1,98 ммоль/л) и гипергликемия (7,3 ммоль/л), пациент направлен к эндокринологу. Со слов пациента, при обследовании в 2015 г., гликемия была в пределах нормы. Эндокринологом диагностирован СД2 (гликированный гемоглобин 7,8%), рекомендована диетотерапия и метформин в суточной дозе 2000 мг; с целью компенсации гипокальциемии – карбонат кальция 1000 мг с колекальциферолом 400 МЕ в день. Учитывая отсутствие положительного эффекта от приема препарата кальция, пациент самостоятельно отменил его в феврале 2017 г.

В связи с ухудшением состояния, появлением жалоб на судороги в теле и снижение концентрации внимания, в августе 2017 г. обратился к невропатологу. При проведении ЭЭГ выявлены вспышки высокоамплитудной медленноволновой активности. При биохимическом исследовании выявлена выраженная гипокальциемия (кальций общий 1,67 ммоль/л), гипокалиемия (3,1 ммоль/л), гипергликемия (7,0 ммоль/л). Рекомендована консультация эндокринолога.

Пациент обратился за консультацией 04.09.2017 г. Результаты лабораторного исследования представлены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты лабораторного исследования в день обращения

Показатель

Значение

Норма локальной лаборатории

Кальций общий, ммоль/л

1,82

2,15–2,55

Фосфор, ммоль/л

1,39

0,87–1,45

Альбумин, г/л

40,5

35–52

Магний, ммоль/л

0,31

0,66–1,07

Калий, ммоль/л

3,2

3,5–5,1

Натрий, ммоль/л

143

136–145

Глюкоза, ммоль/л

6,7

4,1–5,9

Гликированный гемоглобин, %

7,1

 

Общий холестерин, ммоль/л

5,48

<5,18

Креатинин, мкмоль/л

98

64–111

СКФ, по EPI, мл/мин/1,73м2

86

 

Мочевина, ммоль/л

6,3

2,1–7,1

ПТГ, пмоль/л

0,7

1,6–6,9

25(ОН)D, нг/мл

<4

30–100

рН крови

7,39

7,32–7,42

Альбумин/креатинин в утренней моче, мг/г

19

<30

При осмотре: состояние пациента средней степени тяжести. Кожные покровы умеренно влажные, бледные. Положительные симптомы Труссо (судорога мышц кисти через 2–3 мин после пережатия плеча манжетой тонометра) и Хвостека (судорога лицевых мышц при  постукивании в месте выхода лицевого нерва перед наружным слуховым проходом). Артериальное давление 143/85 мм рт. ст., пульс 102 уд. в мин. Индекс массы тела – 26,2 кг/м2.

На ЭКГ – пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, увеличение длительности интервала QT, горизонтальное положение электрической оси сердца, признаки гипертрофии миокарда левого желудочка, электрометаболические изменения миокарда.

На основании проведенного обследования (низкие показатели ПТГ с гипокальциемией) у пациента диагностирован гипопаратиреоз.

  • Для основных форм гипопаратиреоза (аутоиммунный, идиопатический, или в составе многокомпонентных генетических заболеваний) дефицит магния и калия не характерен. Гипомагниемия часто сопровождается не только гипокальциемией, но и гипокалиемией с повышенной экскрецией калия, и при тяжелом течении – метаболическим алкалозом [21, 22]. При наличии гипомагниемии и гипокальциемии, первым этапом является коррекция дефицита магния.

В день обращения пациента омепразол был отменен и начата парентеральная терапия солями магния: первоначально магния сульфат внутримышечно в дозе 5,0 г (20 мл 25% раствора), в последующем – внутривенно капельно в дозе 4,0 г в разведении на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида каждые 4 ч. Через 1–2 часа после начала терапии, пациент отметил уменьшение тремора и тахикардии. При осмотре состояние пациента было относительно удовлетворительным, отмечено уменьшение выраженности симптомов Труссо и Хвостека. На контрольной ЭКГ была зарегистрирована положительная динамика с уменьшением тахикардии и длительности интервала QT.

На следующий день терапии отмечено улучшение состояния пациента со значительным уменьшением эпизодов судорог, тремора и тахикардии. Выявлена нормализация не только уровня магния (0,67 ммоль/л), но и ПТГ (4,3 пмоль/л), что исключает наличие хронического гипопаратиреоза. Отмечено также незначительное увеличение концентрации кальция крови (кальций общий 1,91 ммоль/л).

  • На фоне восполнения дефицита магния уровень кальция крови нормализуется не так быстро, как ПТГ.

Парентеральное введение магния сульфата в дозе 4–8 мл 25% (1–2 г) раствора продолжено в виде внутримышечных инъекций каждые 6 ч. в течение трех последующих дней, с переходом на пероральный прием. Динамика лабораторных показателей представлена на рисунке 1.

Рис. 1. Динамика результатов лабораторных исследований на фоне терапии препаратами магния в течение первых пяти дней наблюдения

Поскольку у пациента исходно был выраженный дефицит витамина D, несмотря на компенсацию гипомагниемии, сохранялась легкая гипокальциемия (кальций 2,13 ммоль/л) с увеличением уровня ПТГ до высоконормальных значений (см. рис. 1). С целью коррекции дефицита витамина D и профилактики развития вторичного гиперпаратиреоза, рекомендован прием колекальциферола в недельной дозе 50.000 МЕ.

Без изменения доз метформина и назначения препаратов калия, выявлена тенденция к снижению гипергликемии и повышение уровня калия крови (см. рис. 1). Также наблюдалась тенденция к гипотонии, в связи с чем скорректирована антигипертензивная терапия.

Через 1 месяц (05.10.17 г.) на фоне терапии препаратами магния и колекальциферолом у пациента активных жалоб не было. При осмотре пациента состояние было удовлетворительным, симптомы Труссо и Хвостека – отрицательными. Результаты лабораторных исследованийпоказали нормализацию всех показателей: ПТГ 6,0 пмоль/л, кальций общий 2,17 ммоль/л, магний 1,01 ммоль/л, калий 4,2 ммоль/л, натрий 142 ммоль/л, глюкоза 5,6 ммоль/л.

С целью подтверждения связи между омепразолом и развитием гипомагниемии, пациенту был рекомендован прием омепразола в дозе 40 мг в день на фоне перорального приема препаратов магния в течение 1 недели. Через неделю, уровень магния крови снизился до 0,69 ммоль/л., следовательно, рекомендован прием омепразола в минимально эффективной дозе, строго по рекомендации гастроэнтеролога и под контролем уровня магния крови.

ОБСУЖДЕНИЕ

Основными причинами развития гипомагниемии являются: применение диуретиков (петлевые и тиазидные), аминогликозидов, иммуносупрессоров (такролимус, циклоспорин, рапамицин), а также хронический алкоголизм, чрезмерная потливость, недостаточность питания, сахарный диабет, гипертиреоз, нарушение всасывания в кишечнике при хроническом дуодените, синдроме мальабсорбции (целиакия, диарея), болезни Крона, неспецифическом язвенном колите и так далее. Из перечисленных причин у данного пациента на уровень магния могло повлиять только наличие СД2 [11, 12]. Однако следует отметить, что в крупнейшем проспективном исследовании с включением более 127 тыс. человек без СД2 выявлена значительная обратная зависимость между потреблением магния и риском развития СД2. За период наблюдения (18 лет) СД2 развился у 4,3% [23]. У представленного пациента наследственность по СД2 не отягощена и впервые гипергликемия выявлена в 2016 г. Возможно, с одной стороны СД2 был осложнением гипомагниемии, с другой – отягощал ее выраженность. В пользу этой теории указывает то, что после компенсации дефицита магния, без изменения доз метформина, отмечена тенденция к снижению гликемии. Таким образом, исходя из анамнеза, только длительный прием омепразола (периодический в течение 12 лет, постоянный и в больших дозах в течение года) мог быть основной причиной развития гипомагниемии. Данная связь была доказана рецидивом гипомагниемии при повторном назначении омепразола (после его отмены и компенсации гипомагниемии).

В настоящее время, точный механизм развития гипомагниемии на фоне приема ИПП неясен. Считается, что данный побочный эффект связан с уменьшением абсорбции магния в кишечнике из-за воздействия на плотные контакты между эпителиоцитами или с нарушением функции ионных каналов TRPM-6 и TRPM-7 при изменении рН кишечного содержимого (развитие атрофического гастрита) [24].

Большинство пациентов с гипомагниемией не имеют клинических проявлений. К признакам легкой гипомагниемии относятся состояние хронической усталости, повышенная утомляемость, раздражительность, депрессивные состояния, апатия, снижение памяти, головокружение и т.д. Чаще всего явные клинические проявления возникают при снижении уровня магния крови менее 0,5 ммоль/л. Еще в 1932 г. выявлено повышение нервно-мышечной возбудимости при гипомагниемии [25]. Выраженность клинических проявлений (мышечные спазмы, судороги мышц, нарушение ритма сердца и т.д.) зависят также от параллельного снижения кальция и калия крови. У представленного пациента тяжелая гипомагниемия сопровождалась гипокальциемией и гипокалиемией. Сочетание электролитных нарушений определяло клинические проявления.

Обеспеченность организма магнием способствует сохранению депо витамина D, гомеостаза кальция [26] и нормальному функционированию околощитовидных желез. Физиологические колебания концентрации магния не отражаются на секреции околощитовидных желез, но резкие колебания нарушают секрецию ПТГ. У многих пациентов с гипомагниемией наблюдается неадекватно нормальный или сниженный ПТГ [17]. Объяснение этого парадокса заключается в том, что тяжелая хроническая гипомагниемия служит маркером общего дефицита магния в организме. Дефицит магния нарушает нормальные секреторные механизмы и чувствительность тканей к ПТГ, влияя на функцию фосфоинозитольной системы и/или уменьшение активности аденилатциклазы в околощитовидных железах и органах-мишенях, поскольку оба процесса магний-зависимы. Также продемонстрировано, что для индукции резистентности органов-мишеней требуется большая степень недостаточности магния, чем для изменения секреции ПТГ [27-30]. При резистентности костей и почек к ПТГ наблюдается развитие гипокальциемии в результате отсутствия стимуляции 1α-гидроксилирования витамина D в почках паратгормоном, что приводит к дефициту витамина D и снижению резорбции костной ткани [20].

У данного пациента выявлена магний-зависимая супрессия ПТГ с развитием транзиторного гипопаратиреоза с гипокальциемией. Развитие гипопаратиреоза на фоне гипомагниемии и его транзиторность была доказана после нормализации магния крови. Возможно, дефицит витамина D также является результатом гипомагниемии и функционального гипопаратиреоза, однако учитывая высокую распространенность его дефицита в общей популяции, утверждать о наличии только данной связи невозможно.

Внутриклеточный дефицит магния приводит к снижению активности аденозинтрифосфата, в связи с чем калиевые каналы не ингибируются, а их количество увеличивается [21]. Также дефицит магния приводит к повышению активности калиевых каналов клеток лимба [22]. В результате развивается гипокалиемия, рефрактерная к препаратам калия, которая устраняется только при коррекции дефицита магния. Представленному пациенту с целью коррекции гипокалиемии препараты калия не назначались, нормализация калия достигнута за счёт терапии препаратами магния и компенсации гипомагниемии.

Причинно-следственная связь электролитных нарушений с приемом омепразола подтверждена рецидивом гипомагниемии при повторном его назначении, несмотря на прием препаратов магния.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, представленный случай напоминает о важности магния в организме человека, который в виде иона Mg2+ поступает с пищей, водой и солью. При уменьшении его абсорбции в кишечнике, например, при длительном приеме ИПП, наблюдаются различные электролитные нарушения (гипокальциемия, гипокалиемия, гипергликемия), ассоциированные с дефицитом магния. Встречаемость данного побочного эффекта невысока, но повышается по мере увеличения длительности приема ИПП, как продемонстрировано у описанного пациента. Назначение ИПП, как и любого другого препарата, необходимо проводить только по показаниям, изложенным в соответствующих клинических рекомендациях и указанным в инструкциях по применению.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Остеопороз и остеопатии».

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

1. Трухманов А.С. Место ингибиторов протонного насоса в лечении рефлюкс-эзофагита. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 1997. – №. 5. – с. 99-103. [Trukhmanov АS. Mesto ingibitorov protonnogo nasosa v lechenii reflyuks-ehzofagita. Rossijskij zhurnal gastroehnterologii, gepatologii, koloproktologii. 1997;0(5):99 – 103 (In Russ.)]

2. Масловский Л.В., Минушкин О.Н. Терапевтические аспекты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. – 2008. – №. 1. – С. 2-7. [Minushkin ON, Maslovskij LV, Loshhinina YN, et al. Omeprazol v lechenii bol’nykh gastroehzofageal’noj reflyuksnoj bolezn’. Effektivnaya farmakoterapiya v gastroehnterologii. 2009;0(1):22-28 (In Russ.)]

3. Kopic S, Geibel JP. Gastric Acid, Calcium Absorption, and Their Impact on Bone Health. Physiol. Rev. 2013;93(1):189-268. doi: 10.1152/physrev.00015.2012.

4. Targownik LE, Leslie WD, Davison KS, et al. The Relationship Between Proton Pump Inhibitor Use and Longitudinal Change in Bone Mineral Density: A Population-Based From the Canadian Multicentre Osteoporosis Study (CaMos). The American Journal of Gastroenterology. 2012;107(9):1361-1369. doi: 10.1038/ajg.2012.200.

5. Hansen KE, Jones AN, Lindstrom MJ, et al. Do proton pump inhibitors decrease calcium absorption? J. Bone Miner. Res. 2010;25(12):2786-2795. doi: 10.1002/jbmr.166.

6. Hess MW, Hoenderop JGJ, Bindels RJM, Drenth JPH. Systematic review: hypomagnesaemia induced by proton pump inhibition. Aliment. Pharmacol. Ther. 2012;36(5):405-413. doi: 10.1111/j.1365-2036.2012.05201.x.

7. Herzig SJ. Acid-Suppressive Medication Use and the Risk for Hospital-Acquired Pneumonia. JAMA. 2009;301(20):2120. doi: 10.1001/jama.2009.722.

8. Whang R. Frequency of Hypomagnesemia and Hypermagnesemia. JAMA. 1990;263(22):3063. doi: 10.1001/jama.1990.03440220087036.

9. Schimatschek HF, Rempis R. Prevalence of hypomagnesemia in an unselected German population of 16,000 individuals. Magnes. Res. 2001;14(4):283-290.

10. Ma B, Lawson AB, Liese AD, et al. Dairy, Magnesium, and Calcium Intake in Relation to Insulin Sensitivity: Approaches to Modeling a Dose-dependent Association. Am. J. Epidemiol. 2006;164(5):449-458. doi: 10.1093/aje/kwj246.

11. Tosiello L. Hypomagnesemia and Diabetes Mellitus. Arch. Intern. Med. 1996;156(11):1143. doi: 10.1001/archinte.1996.00440100029005.

12. Chaudhary DP, Sharma R, Bansal DD. Implications of Magnesium Deficiency in Type 2 Diabetes: A Review. Biol. Trace Elem. Res. 2009;134(2):119-129. doi: 10.1007/s12011-009-8465-z.

13. Epstein M, McGrath S, Law F. Proton-Pump Inhibitors and Hypomagnesemic Hypoparathyroidism. N. Engl. J. Med. 2006;355(17):1834-1836. doi: 10.1056/NEJMc066308.

14. FDA Drug Safety Communication: Low magnesium levels can be associated with long-term use of Proton Pump Inhibitor drugs (PPIs). 2011 March [cited 2017 November 2]. Available from: http:// www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm245011.htm.

15. Hermans C, Lefebvre C, Devogelaer JP, Lambert M. Hypocalcaemia and chronic alcohol intoxication: Transient hypoparathyroidism secondary to magnesium deficiency. Clin. Rheumatol. 1996;15(2):193-196. doi: 10.1007/bf02230340.

16. Chase LR, Slatopolsky E, Krinski T. Secretion and Metabolic Efficacy of Parathyroid Hormone in Patients with Severe Hypomagnesemia. J. Clin. Endocr. Metab. 1974;38(3):363-371. doi: 10.1210/jcem-38-3-363.

17. Rude RK, Oldham SB, Sharp CF, Singer FR. Parathyroid Hormone Secretion in Magnesium Deficiency*. J. Clin. Endocr. Metab. 1978;47(4):800-806. doi: 10.1210/jcem-47-4-800.

18. Fatemi S, Ryzen E, Flores J, et al. Effect of Experimental Human Magnesium Depletion on Parathyroid Hormone Secretion and 1,25-Dihydroxyvitamin D Metabolism*. J. Clin. Endocr. Metab. 1991;73(5):1067-1072. doi: 10.1210/jcem-73-5-1067.

19. Rude RK, Oldham SB, Singer FR. Functional Hypoparathyroidism and Parathyroid Hormone End-Organ Resistance in Human Magnesium Deficiency. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1976;5(3):209-224. doi: 10.1111/j.1365-2265.1976.tb01947.x.

20. Rude RK, Adams JS, Ryzen E, et al. Low Serum Concentrations of 1,25-Dihydroxyvitamin D in Human Magnesium Deficiency. J. Clin. Endocr. Metab. 1985;61(5):933-940. doi: 10.1210/jcem-61-5-933.

21. Nichols CG, Ho K, Hebert S. Mg(2+)-dependent inward rectification of ROMK1 potassium channels expressed in Xenopus oocytes. The Journal of Physiology. 1994;476(3):399-409. doi: 10.1113/jphysiol.1994.sp020141.

22. Kelepouris E. Cytosolic Mg2+ modulates whole cell K+ and Cl− currents in cortical thick ascending limb (TAL) cells of rabbit kidney. Kidney Int. 1990;37(1):564. doi: 10.1038/ki.1990.25.

23. Lopez-Ridaura R, Willett WC, Rimm EB, et al. Magnesium Intake and Risk of Type 2 Diabetes in Men and Women. Diabetes Care. 2003;27(1):134-140. doi: 10.2337/diacare.27.1.134.

24. Cundy T, Dissanayake A. Severe hypomagnesaemia in long-term users of proton-pump inhibitors. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2008;69(2):338-341. doi: 10.1111/j.1365-2265.2008.03194.x.

25. Rude RK, Kirchen ME, Gruber HE, et al. Magnesium deficiency-induced osteoporosis in the rat: uncoupling of bone formation and bone resorption. Magnes. Res. 1999;12(4):257-267.

26. Deng X, Song Y, Manson JE, et al. Magnesium, vitamin D status and mortality: results from US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2001 to 2006 and NHANES III. BMC Med. 2013;11(1). doi: 10.1186/1741-7015-11-187.

27. Litosch I. G protein regulation of phospholipase C activity in a membrane-solubilized system occurs through a Mg2(+)- and time-dependent mechanism. J. Biol. Chem. 1991;266(8):4764-4771.

28. Northup JK, Smigel MD, Gilman AG. The guanine nucleotide activating site of the regulatory component of adenylate cyclase. Identification by ligand binding. J. Biol. Chem. 1982;257(19):11416-11423.

29. Volpe P, Alderson-Lang BH, Nickols GA. Regulation of inositol 1,4,5-trisphosphate-induced Ca2+ release. I. Effect of Mg2+. American Journal of Physiology-Cell Physiology. 1990;258(6):C1077-C1085. doi: 10.1152/ajpcell.1990.258.6.C1077.

30. Freitag JJ, Martin KJ, Conrades MB, et al. Evidence for Skeletal Resistance to Parathyroid Hormone in Magnesium Deficiency. J. Clin. Invest. 1979;64(5):1238-1244. doi: 10.1172/jci109578.


PPI (ингибиторы протонной помпы) Побочные эффекты, список названий и побочные эффекты

Изжога против кислотного рефлюкса (различия и сходства)

Изжога и кислотный рефлюкс — это не одно и то же. Изжога на самом деле симптом кислотного рефлюкса. Изжога получила свое название, потому что кажется ощущение жжения в области сердца. Еще один симптом, возникающий при изжоге горький или кислый привкус во рту, обычно когда вы едите или полощите.Изжога поражает более 60 миллионов человек в США не реже одного раза в месяц. Кислотный рефлюкс, или ГЭРБ, возникает, когда желудочная кислота возвращается в пищевод, который его раздражает. Изжога — лишь один из симптомов кислотного рефлюкса. Другие симптомы кислотного рефлюкса включают: Отрыжка Тошнота после еды Чувство сытости во время или после еды Вздутие живота Расстройство желудка Отрыжка Хрипы Рефлюкс-ларингит Стеснение в горле Проблемы с глотанием Несварение У некоторых людей рвота Причины кислотного рефлюкса и изжоги включают: Ожирение Сутулость (плохая осанка) Лекарства, такие как блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, нитраты и антигистаминные препараты Еда и напитки, такие как кофеин, цитрусовые и овощи, алкоголь, и шоколад Беременность Сахарный диабет Повышение кислотности желудка Есть тяжелую еду Еда перед сном Лечение изжоги и кислотного рефлюкса заключается в устранении основной причины, например, ГЭРБ, с лекарствами, отпускаемыми без рецепта (OTC), лекарствами, отпускаемыми по рецепту, природные средства и изменения образа жизни, такие как здоровое, менее жирное, острая диета, отказ от больших приемов пищи, отказ от еды перед сном и регулярное употребление пищи упражнения для улучшения ваша поза.Иногда сердечный приступ может имитировать изжогу и кислотный рефлюкс, потому что они кажутся очень похожими. Если у вас есть симптомы грудной клетки боль, стеснение в груди, изжога, кислотный рефлюкс, боль в челюсти, зубе или голове; одышка, тошнота, рвота, потливость, дискомфорт в верхней средней части боли в животе, руке или верхней части спины, или общее чувство недомогания, немедленно в ближайшее отделение неотложной помощи, потому что это симптомы сердечного приступа. СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Американский колледж гастроэнтерологии.»Кислотный рефлюкс.» 2017. familydoctor.org. «Изжога.» Обновлено: март 2014 г. Национальная медицинская библиотека; PubMed Health. «Изжога и ГЭРБ: варианты лечения ГЭРБ». Обновлено: 18 ноября 2015 г.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — О ГЭРБ

Вопросы и ответы по ИЦП

Вопрос
В чем разница между ингибиторами протонной помпы? У всех ли у них одинаковый профиль побочных эффектов? Если у меня возникнут побочные эффекты от одного, испытаю ли я те же эффекты, если попробую другое?

Ответ
Автор: J.Патрик Уоринг, доктор медицины, гастроэнтеролог в отделении здоровья пищеварительной системы штата Джорджия, больница Пьемонт, Атланта, Джорджия,

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — это наиболее часто назначаемый класс лекарств для лечения изжоги и связанных с кислотой расстройств. Они работают, блокируя место производства кислоты в париетальной клетке желудка.

Поскольку миллионы париетальных клеток постоянно воспроизводятся, полное подавление выработки кислоты в желудке практически невозможно.Вероятно, это объясняет огромную безопасность этих лекарств.

Однако могут возникать побочные эффекты, и некоторые люди подвергаются повышенному риску развития нежелательных явлений (см. Ниже).

В США доступен ряд ИЦП, и другие находятся в стадии разработки. Лекарства похожи по структуре и химическому составу. Сравнительно мало сравнений этих препаратов друг с другом.

Все препараты излечивают эзофагит у 90–94% пациентов. Нет значительных различий в общем заживлении и улучшении симптомов между лекарствами.

Омепразол (Прилосек) и лансопразол (Превацид) стали доступны дольше всего и, следовательно, наиболее известны врачам и пациентам. Омепразол и лансопразол теперь доступны без рецепта.

Хотя новые препараты, рабепразол (Ацифекс) и пантопразол (Протоникс) имеют данные, позволяющие предположить лучшее подавление желудочной кислоты по сравнению с омепразолом, нет никаких доказательств того, что различия клинически важны. Рабепразол и пантопразол меньше по размеру и могут быть лучше для пациентов, у которых есть проблемы с глотанием капсул.Пантопразол продается как более дешевый и может быть лучше для пациентов, которые сами платят за лекарства.

Эзомепразол (Нексиум), новый и очень мощный ИПП, был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2001 году. Зегерид представляет собой комбинацию омепразола и бикарбоната натрия.

Декслансопразол (Дексилант) был одобрен FDA в 2009 году. Дексилант первоначально был известен как Капидекс.

Информация о побочных эффектах из исследований, в которых ИПП сравнивают с плацебо, показывает, что наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль, боль в животе, вздутие живота, диарея и тошнота.Они возникают у 1-2% пациентов, принимающих ИПП.

Интересно, что частота этих побочных эффектов такая же, как и при приеме плацебо. Трудно сравнивать профили побочных эффектов между лекарствами, но нет оснований полагать, что есть существенные различия.

Нет научных данных, которые помогли бы врачам вести себя с относительно небольшим количеством пациентов, у которых есть побочные эффекты от одного из ИПП. Однако почти все врачи имели опыт успешного перехода с одного ИЦП на другой.

Если у вас наблюдаются побочные эффекты от одного PPI, у вас не обязательно возникнут такие же побочные эффекты, если вы переключитесь на другой PPI. Обсудите этот вариант со своим врачом. Единственным исключением могут быть крайне редкие случаи тяжелых аллергических реакций.

Дополнительная информация по безопасности

Источник: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Дата обращения 31.01.2012

  • Ингибиторы протонной помпы эффективны при лечении различных желудочно-кишечных заболеваний.Не прекращайте прием ингибитора протонной помпы, если это не предписано вашим лечащим врачом.
  • Имейте в виду, что в некоторых исследованиях пациентов, принимающих ингибиторы протонной помпы, сообщалось о повышенном риске переломов бедра, запястья и позвоночника. Наибольший повышенный риск этих переломов наблюдался у пациентов, которые получали высокие дозы этих лекарств или применяли их дольше (год и более).
  • Прочтите и следуйте инструкциям на этикетке с информацией о безрецептурных препаратах при рассмотрении вопроса об использовании безрецептурных ингибиторов протонной помпы.
  • Имейте в виду, что безрецептурные ингибиторы протонной помпы следует использовать только в соответствии с указаниями в течение 14 дней для лечения частой изжоги. Если изжога не исчезнет, ​​поговорите со своим лечащим врачом. За год следует проводить не более трех 14-дневных курсов лечения.
  • Поговорите со своим лечащим врачом о любых проблемах, которые могут у вас возникнуть по поводу использования ингибиторов протонной помпы.

Долгосрочное исследование безопасности терапии ИПП: есть ли повышенный риск перелома бедра?

Исследование, опубликованное в JAMA (2006; 296: 2947-2953), было проведено с целью определить, существует ли связь между длительной терапией ингибиторами протонной помпы (ИПП) и риском перелома бедра.В исследовании сделан вывод, что длительная терапия ИПП, особенно в высоких дозах, связана с повышенным риском перелома шейки бедра.

Вопрос
Что означает это исследование для людей, которым полезен прием ИПП?

Ответ
Автор: Дж. Патрик Уоринг, доктор медицины, гастроэнтеролог в отделении пищеварительного здравоохранения штата Джорджия, больница Пьемонт, Атланта, Джорджия

Многие пациенты в последнее время были встревожены новостями о повышении риска перелома бедра на 44%, если они принимают ингибитор протонной помпы (ИПП).В настоящее время доступные PPI включают:

  • омепразол (Prilosec, Prilosec OTC, Zegerid)
  • лансопразол (Превацид)
  • пантопразол (Протоникс)
  • рабепразол (Ацифекс)
  • эзомепразол (нексиум)
  • декслансопразол (Дексилант)

Это последняя из серии статей, в которых ставится под сомнение безопасность этих мощных, широко используемых лекарств. Во всем мире ИЦП доступны уже более 20 лет.

В 1980-х годах были опасения, что, резко уменьшив выработку кислоты в желудке, они могут привести к другим проблемам со здоровьем, таким как серьезные инфекции, плохое усвоение витаминов и минералов и даже рак желудочно-кишечного тракта.Однако к середине 1990-х годов, основываясь в основном на анекдотическом опыте, стало ясно, что ИЦП в высшей степени безопасны.

Официальные исследования, посвященные применению ИПП у сотен пациентов, практически не показали долгосрочных побочных эффектов. В результате были разработаны новые ИЦП, ИЦП стали общими и в конечном итоге стали доступны без рецепта. Это был большой шаг вперед в нашей способности лечить миллионы пациентов во всем мире с кислотно-пептическими заболеваниями.

За последние несколько лет исследователи смогли оценить побочные эффекты и осложнения лекарств, используя большие базы данных миллионов пациентов.

В недавнем отчете в журнале J Американской медицинской ассоциации ( JAMA ) рассматривались медицинские записи более 9 миллионов человек в Соединенном Королевстве. Им удалось идентифицировать более 13 000 человек с переломом бедра и сравнить их с более чем 135 000 человек, у которых не было перелома бедра. Они обнаружили, что использование ИПП более 1 года увеличивает риск перелома шейки бедра на 44%. Они также обнаружили, что риск увеличивался еще больше, если пациенты принимали ИПП в течение более длительного периода времени или в более высоких дозах.Вероятно, это связано с нарушением всасывания кальция, когда в желудке меньше кислоты.

Теперь необходимо отметить, что пациенты с переломами бедра в этом исследовании с гораздо большей вероятностью были курильщиками сигарет, худыми, диабетиками, алкоголиками, перенесшими инсульт, деменцию или предыдущие переломы костей.

В подобных исследованиях говорится о риске на пациенто-год наблюдения. Например, если следить за 100 пациентами в течение 10 лет, это будет 1000 пациенто-лет наблюдения.Это исследование предполагает, что риск перелома шейки бедра, который конкретно связан с использованием ИПП, составляет около 2 на 1000 пациенто-лет.

За последние пару лет были и другие сообщения о возможном риске пневмонии и инфекций толстой кишки бактерией Clostridium difficile у пациентов, принимающих ИПП. Опять же, в этих статьях анализировались медицинские карты сотен тысяч пациентов и было обнаружено небольшое повышение риска у пациентов, принимающих ИПП. Кроме того, как и исследование перелома бедра, другие медицинские заболевания, такие как диабет, болезни сердца и легких, также были важными факторами риска.

Канадская рабочая группа по профилактике заболеваний недавно опубликовала рекомендации по профилактике остеопороза у женщин. В нем упоминались основные факторы риска, такие как пожилой возраст, семейный анамнез остеопороза, ранняя менопауза, склонность к падению и незначительные факторы риска, такие как худоба, курение, чрезмерное употребление алкоголя или кофеина. Мы можем узнать, что длительное использование ИПП будет считаться второстепенным фактором риска.

Если вам необходимо принимать ИПП, вам следует обсудить со своим врачом риск развития остеопороза.Если у вас есть другие факторы риска, вам может потребоваться тест на плотность костной ткани. Возможно, вам просто нужно больше заниматься спортом или принимать добавки с кальцием. Возможно, вам придется принять одно из множества отличных лекарств от остеопороза.

Вероятно, было выдано желаемое за действительное, что долгосрочное использование ИЦП было совершенно безопасным. Как и у большинства лекарств, есть побочные эффекты и осложнения. К счастью, общий риск длительного использования ИПП все еще относительно невелик.

Здравый смысл подсказывает, что если вам не нужно принимать ИПП, поговорите со своим врачом о его отмене.Многие люди, принимающие ИПП, могли использовать менее мощные лекарства. Однако большинство людей, которым необходимо принимать ИПП, должны иметь возможность безопасно продолжать его прием, не опасаясь серьезных осложнений.

Симптомы рефлюкса не всегда ГЭРБ

Исследование 106 человек с типичными симптомами рефлюкса, сохраняющимися, несмотря на лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП), которые ограничивают секрецию кислоты в желудке, направлено на определение основной причины симптомов рефлюкса, не отвечающих на терапию ИПП.Исследование показало, что примерно одна треть пациентов страдает другими расстройствами, помимо гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), преимущественно функциональной изжогой, и пришел к выводу, что это объясняет, по крайней мере частично, почему многим пациентам не приносит пользы лечение ингибиторами кислоты.

Источник: Herregods TVK, et al. Нейрогастроэнтерол Мотил . Сентябрь 2015.

лекарств от изжоги снова связаны с риском смерти

Эми Нортон

HealthDay Reporter

ЧЕТВЕРГ, 6 июня 2019 г. Новое исследование предполагает, что болезнь сердца, почечная недостаточность или рак желудка.

В исследовании приняли участие более 200 000 ветеранов США. Это последнее, что вызывает озабоченность по поводу препаратов, называемых ингибиторами протонной помпы (ИПП). В их число входят лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта, такие как Прилосек (омепразол), Превацид (лансопразол) и Нексиум (эзомепразол). И они входят в число самых продаваемых лекарств в Соединенных Штатах.

Исследования последних лет связали длительное использование ИПП с повышенным риском различных заболеваний и преждевременной смерти.

Эти последние результаты указывают на конкретные причины смерти, связанные с наркотиками, сказал ведущий исследователь д-р.Зияд Аль-Али.

Он подчеркнул, что избыточные риски были относительно небольшими. Например, за 10 лет 13% пользователей ИПП умерли от сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечные заболевания или инсульт. Это по сравнению с чуть более 11% людей, которые использовали блокаторы h3, другой класс лекарств от изжоги.

Когда исследователи взвесили другие факторы, такие как возраст пациентов и хронические состояния здоровья, использование ИПП было связано с повышением риска сердечно-сосудистой смерти примерно на 18%.

Однако, судя по медицинским картам пациентов, многие из тех, кто выписал рецепты на ИПП, не имели документально подтвержденной потребности в них.

«Это тревожит», — сказал Аль-Али, доцент Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе.

«Это говорит о том, что многие люди использовали PPI, но не нуждались в нем», — сказал он. «Они могли пойти на риск, не извлекая никакой выгоды».

Но эксперт, не участвовавший в исследовании, сказал, что неясно, ответственны ли сами ИЦП за более высокий уровень смертности.

Доктор Лоуренс Ким является членом правления Американской гастроэнтерологической ассоциации.Он сказал, что текущее исследование, как и другие до него, является «наблюдательным», то есть в нем используются медицинские записи для отслеживания результатов пациентов.

Подобные исследования не могут доказать причинно-следственную связь, сказал Ким. Могут быть и другие объяснения более высоких рисков, наблюдаемых среди пользователей ИЦП.

В 2017 году, по словам Ким, гастроэнтерологическая ассоциация опубликовала обзор исследования по этой проблеме.

«В отчете сделан вывод о том, что доказательства, подтверждающие все эти риски, были от низкого до очень низкого качества», — сказал он.«Таким образом, нет достаточных доказательств, чтобы сделать вывод о том, что эти неблагоприятные исходы могут быть результатом терапии ИПП».

PPI работают, блокируя ферментную систему, вырабатывающую желудочную кислоту. Их обычно назначают при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), когда желудочная кислота хронически выходит в пищевод (трубка, соединяющая рот и желудок).

Многие люди с ГЭРБ могут принимать ИПП в течение короткого времени, сказал Аль-Али. Это позволяет зажить поврежденной ткани пищевода.Затем пациенты могут переключиться на другое лечение, например на блокатор h3. Эти лекарства включают такие препараты, как Тагамет (циметидин), Пепцид (фамотидин) и Зантак (ранитидин).

«Большинству людей не нужно принимать PPI в течение нескольких месяцев или лет», — сказал Аль-Али.

В этом исследовании риски, связанные с ИПП, возрастали при длительном применении. Вероятность смерти через 10 лет была на 63–71% выше среди пациентов, которые принимали лекарства не менее года, по сравнению с теми, кто принимал их в течение нескольких месяцев.

Тем не менее, некоторые пациенты с ГЭРБ действительно нуждаются в длительном лечении ИПП, сказали Аль-Али и Ким. Сюда входят люди с рецидивирующей язвой желудка или пищеводом Барретта — серьезным повреждением слизистой оболочки пищевода, которое может повысить риск рака.

Прежде чем начинать PPI, сказал Аль-Али, убедитесь, что он вам действительно нужен. По его словам, лекарства продаются без рецепта, но их не следует использовать дольше пары недель без консультации с врачом.

Если вы использовали ИПП в течение длительного времени, сказала Ким, поговорите со своим врачом о том, нужно ли вам продолжать.

Согласно исследованию, более 15 миллионов американцев имеют рецепты на ИПП. И еще миллионы покупают их без рецепта без ведома врача.

Результаты были недавно опубликованы в журнале BMJ . Ветераны в исследовании — в основном пожилые мужчины — начали принимать блокаторы PPI или h3 в период с 2002 по 2004 год.

В течение следующих 10 лет 38% пользователей PPI умерли, как и почти 36% тех, кто принимал блокаторы h3.

Если ИЦП способствуют смертности, непонятно, почему.По словам Аль-Али, лабораторные исследования показали, что лекарства могут вызывать дисфункцию слизистой оболочки кровеносных сосудов или нарушать иммунную функцию кишечника и нормальный бактериальный состав.

Лечение изжоги и гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭРБ): осторожное использование ингибиторов протонной помпы (ИПП)

Лечение изжоги и гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭРБ): осторожное использование ингибиторов протонной помпы (ИПП)

Изжога — это чувство жгучей боли в нижней части груди за грудиной.Это происходит из-за того, что кислота попадает из желудка в горло. Возможно, вы видели на американских каналах рекламу препаратов от изжоги, таких как пантопразол (например, Tecta), омепразол (например, Losec), эзомепразол (Nexium) или лансопразол (Prevacid). Эти препараты называются ИПП (ингибиторы протонной помпы). Они не дают желудку вырабатывать слишком много кислоты.

В большинстве случаев вам не нужен ИПП при изжоге. Вы можете получить облегчение от менее сильного препарата. А когда вам действительно нужен ИПП, вы должны принимать самую низкую дозу в течение как можно более короткого времени.Вот почему:

Вам нужен PPI?

ИПП — сильнодействующие препараты. Исследования показывают, что более половины людей, принимающих ИПП, вероятно, не нуждаются в них. Простую изжогу можно облегчить с помощью антацидов или других менее сильных препаратов.

  • У вас то и дело возникает изжога — например, после обильной острой еды? Такая изжога доставляет дискомфорт, но это не серьезно. Вам не нужен PPI. Обычно вы можете получить облегчение от антацидов, таких как Rolaids или Tums, или блокаторов h3, таких как Pepcid AC или Zantac.
  • Были ли у вас изжоги чаще двух раз в неделю в течение нескольких недель? Тогда у вас может быть ГЭРБ (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь). Это когда кислота, вырабатываемая в желудке, попадает в горло. Со временем он повреждает слизистую оболочку пищевода (трубку, идущую от горла к желудку). Если ваш лечащий врач считает, что у вас ГЭРБ, вам может потребоваться ИПП.

ИЦП имеют риски.

Если вам нужен ИПП, вероятно, безопасно принимать низкие дозы менее года.Но использование PPI в течение года или дольше было связано с:

  • Более высокий риск перелома бедра.
  • Низкий уровень минерального магния в крови. Это может вызвать дрожь, мышечные судороги и нерегулярное сердцебиение.
  • Пневмония.
  • Кишечная инфекция под названием Clostridium difficile, которая может привести к тяжелой диарее, лихорадке и, в редких случаях, к смерти.

ИПП могут изменить способ действия других лекарств.

ИПП взаимодействуют с некоторыми распространенными лекарствами, отпускаемыми по рецепту.Например, некоторые ИПП могут снижать разжижающий кровь эффект препарата Плавикс (дженерик клопидогреля). Это может увеличить риск сердечного приступа и даже смерти.

Когда следует рассматривать ИЦП?

Если у вас ГЭРБ, вам, вероятно, понадобится ИЦП. Поговорите со своим врачом, если:

  • У вас изжога не реже двух раз в неделю в течение нескольких недель.
  • Пища часто снова попадает в горло.
  • Ваша изжога не исчезнет после того, как вы измените диету и образ жизни, перечисленные в синем разделе ниже, и примете антациды или блокаторы h3.

Если ваш лечащий врач считает, что вам нужен ИЦП:

  • Попросите начать с низкой дозы генерического ИПП, например рабепразола (Ацифекс), Лосека (10 или 20 мг) или Превацида (15 или 30 мг).
  • Если изжога улучшится через несколько недель, постарайтесь постепенно прекратить использование ИПП.
  • Медленно уменьшите дозу. Попробуйте принимать через день. В дни, когда вы не принимаете ИПП, вместо этого примите антацид.

Облегчить изжогу без лекарств:

Многим людям, страдающим изжогой, лекарства вообще не нужны.Они могут почувствовать себя лучше, изменив свой рацион и образ жизни. Попробуйте эти вещи, прежде чем принимать наркотики:

Следите за тем, что вы едите. Постарайтесь выяснить, какие продукты и напитки вызывают изжогу. Тогда постарайтесь их избегать. Продукты и напитки, которые могут вызвать изжогу, включают:

  • Спирт
  • Жареные блюда
  • Острая пища
  • Чеснок и лук
  • Апельсины и другие цитрусовые
  • Шоколад и мята перечная
  • Кофе и другие напитки с кофеином, например кока-кола
  • Продукты с большим количеством помидоров, такие как пицца, сальса и соус из красной пасты

Ешьте небольшими порциями и не ложитесь спать сразу после еды. Не перегружайте желудок. И не ложитесь в течение двух часов после еды.

Бросьте курить. Если вам нужна причина, чтобы бросить курить, причиной может быть изжога. Исследования показывают, что курение повышает риск изжоги и ГЭРБ.

Похудеть. Было доказано, что потеря всего нескольких лишних килограммов может помочь уменьшить последствия изжоги и ГЭРБ.

Ослабить. Не носите тесную одежду или тугие ремни, которые давят на талию.Дополнительное давление может усилить изжогу.

Спите с поднятой головой. Поднимите верхнюю часть тела с помощью подушек. Или поднимите изголовье кровати примерно на 15–20 см (от шести до восьми дюймов). Попробуйте подложить под верхние ножки кровати деревянные бруски.

Фармакокинетических профилей лекарственного взаимодействия ингибиторов протонной помпы: обновление

Резюме

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) широко используются для лечения расстройств, связанных с кислотой желудочного сока, часто в долгосрочной перспективе, что повышает потенциал клинически значимого лекарственного средства. взаимодействия у пациентов, получающих сопутствующие препараты.Эти лекарственные взаимодействия были рассмотрены ранее. Однако текущие знания, вероятно, улучшились, поэтому был проведен тщательный обзор литературы, опубликованной с 2006 года. Это выявило новые исследования лекарственных взаимодействий, которые модулируются pH желудочного сока. Эти исследования показали влияние индуцированного ИПП увеличения внутрижелудочного pH на фармакокинетику микофенолятмофетила, которая характеризовалась снижением максимальной экспозиции и доступности микофеноловой кислоты, по крайней мере, в первые моменты времени.Также были доступны данные после 2006 г., описывающие измененную фармакокинетику ингибиторов протеазы при сопутствующем воздействии ИПП. Новые данные относительно недавно появившегося на рынке декслансопразола показывают, что он не влияет на фармакокинетику диазепама, фенитоина, теофиллина и варфарина. Опосредованное CYP2C19 взаимодействие, которое, по-видимому, существует между клопидогрелом и омепразолом или эзомепразолом, оказалось клинически важным в исследованиях, опубликованных после обзора 2006 года; этот эффект не рассматривается как классовый эффект ИЦП.Наконец, данные свидетельствуют о том, что совместное введение ИПП с метотрексатом может влиять на фармакокинетику метотрексата, хотя механизм взаимодействия не совсем понятен. Как было показано в предыдущем обзоре, отдельные ИПП различаются по своей склонности к взаимодействию с другими лекарственными средствами и по степени определения их профилей взаимодействия. Профили взаимодействия омепразола и пантопразола натрия (пантопразол-Na) изучены наиболее широко. Несколько исследований показали, что омепразол обладает значительным потенциалом лекарственного взаимодействия из-за его высокого сродства к CYP2C19 и умеренного сродства к CYP3A4.Напротив, пантопразол-Na, по-видимому, имеет более низкий потенциал взаимодействия с другими лекарствами. Лансопразол и рабепразол также обладают более слабым потенциалом взаимодействия, чем омепразол, хотя их профили взаимодействия, наряду с профилями эзомепразола и декслансопразола, менее изучены. Лишь некоторые лекарственные взаимодействия с участием ИПП имеют клиническое значение. Тем не менее, при выборе ИПП для лечения нарушений, связанных с кислотностью желудочного сока, следует учитывать возможность лекарственного взаимодействия.Это особенно актуально для пожилых пациентов, принимающих несколько лекарств, или для тех, кто принимает сопутствующие лекарства с узким терапевтическим индексом.

Введение

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) обеспечивают большую степень и более длительную супрессию желудочного сока и лучшую скорость заживления при различных расстройствах, связанных с кислотой желудочного сока, чем антагонисты рецепторов гистамина H 2 [1–3]. Таким образом, они считаются незаменимыми при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни (PUD) и синдрома Золлингера – Эллисона.ИПП также являются ключевой частью тройной терапии (двумя антибиотиками, такими как кларитромицин, амоксициллин или метронидазол) для эрадикации H. pylori в ЯБ [4] и могут использоваться для профилактики стресса и НПВП. индуцированный ЯБД [5, 6]. Многие из этих расстройств обычно требуют длительного лечения, которое увеличивает вероятность клинически значимого лекарственного взаимодействия у пациентов (например, госпитализированных пациентов и пожилых людей, проживающих в сообществах [7, 8]), получающих ИПП и другие лекарства [9].

В предыдущем обзоре, опубликованном в 2006 г., были выявлены сходства и различия между ИПП с точки зрения вероятности, значимости и механизмов лекарственного взаимодействия [10]. В обзоре авторы обсудили, как, повышая pH, ИПП могут изменять внутрижелудочное высвобождение других лекарств из их лекарственных форм, а также как ИПП влияют на абсорбцию и метаболизм лекарств, взаимодействуя с аденозинтрифосфат-зависимым P-гликопротеином или с цитохромом. Ферментная система P450 (CYP) [10].На момент написания обзора профили взаимодействия омепразола и пантопразола натрия (пантопразол-Na) были изучены наиболее широко. Авторы пришли к выводу, что омепразол обладает значительным потенциалом взаимодействия с лекарствами из-за его высокого сродства к CYP2C19 и умеренного сродства к CYP3A4, тогда как пантопразол-Na, по-видимому, имеет более низкий потенциал взаимодействий, чем омепразол, на основании обширных данных. Лансопразол и рабепразол также имели более слабый потенциал взаимодействия, чем омепразол, но это было основано только на ограниченных доказательствах.Большая часть обзора остается актуальной и сегодня; однако с 2006 г. было опубликовано несколько статей о взаимодействии ИПП с лекарственными средствами. Таким образом, здесь мы представляем обновленную версию обзора 2006 г., который при чтении вместе с исходной статьей дает исчерпывающий обзор лекарственных взаимодействий, связанных с использованием ИПП [ 10].

Этот обзор основан на литературе, опубликованной с 1 января 2007 г. по 31 декабря 2012 г., выявленной путем поиска (i) MEDLINE с использованием терминов в медицинских предметных заголовках (MESH) для терминов «лекарственные взаимодействия» и «ингибиторы протонной помпы»; и (ii) использование EMBASE (взаимодействие омепразола с лекарством) ИЛИ (взаимодействие эзомепразола с лекарством) ИЛИ (взаимодействие лансопразола с лекарством) ИЛИ (взаимодействие пантопразола с лекарством) ИЛИ (взаимодействие рабепразола с лекарством) ИЛИ (взаимодействие протон-помпа-ингибитор / лекарство) ).Поиск был ограничен английским языком и исключал комментарии, редакционные статьи, письма, заметки, доклады или обзоры конференций. Результаты PUBMED и EMBASE были объединены, а дубликаты удалены; остальные результаты были разделены на статьи, посвященные взаимодействию ИПП с клопидогрелом (где этот термин использовался в заголовке, аннотации или как номер CAS для MEDLNE или как дескриптор для EMBASE) и другие статьи о взаимодействии с лекарственными средствами. Дополнительные статьи были также получены в результате ручного поиска в списках литературы соответствующих обзоров и статей.Всего было получено 132 статьи о взаимодействии с клопидогрелом и 174 статьи о взаимодействиях с другими лекарственными средствами. Два автора независимо друг от друга выбрали дополнительные статьи для включения на основе соответствующего дизайна исследования лекарственного взаимодействия, и любые расхождения обсуждались и согласовывались. В этом обновленном обзоре было выявлено и использовано 40 новых ссылок.

Механизмы, участвующие во взаимодействии ингибиторов протонной помпы с лекарственными средствами

Модуляция рН желудка

Групповые взаимодействия между ИПП и другими лекарствами могут быть результатом индуцированного ИПП повышения рН желудочного сока, что может снизить растворимое количество других лекарственных веществ. изменять высвобождение лекарства из продуктов с pH-зависимыми свойствами растворения или косвенно влиять на биодоступность, изменяя кинетику пролекарств.Примеры фармакокинетики лекарственных средств, на которые влияет рН желудочного сока, широко обсуждались в обзоре 2006 г. [10]. К ним относятся сниженная биодоступность перорального кетоконазола при совместном применении с омепразолом 60 мг [11], а также уменьшенная средняя площадь под кривой зависимости концентрации от времени через 24 часа (AUC 24 ) и пиковая концентрация в плазме ( C ). макс. ) капсул итраконазола по 200 мг перорально, вводимых одновременно с омепразолом 40 мг [12].

После публикации обзора 2006 г. появились новые данные о взаимодействии ИПП и микофенолятмофетила.Введение ИПП увеличивает внутрижелудочный рН, что замедляет гидролиз микофенолятмофетила, что приводит к снижению максимальной экспозиции и доступности микофеноловой кислоты, по крайней мере, на ранних этапах времени. По сравнению с одним микофенолятмофетилом совместное введение микофенолятмофетила с пантопразолом-Na приводило к устойчиво более низким концентрациям микофеноловой кислоты в плазме у реципиентов трансплантата сердца [13] и к значительному снижению общего и максимального воздействия у пациентов с аутоиммунным заболеванием.Это коррелировало с увеличением на 42% ( p <0,01) активности инозинмонофосфатдегидрогеназы [14]. Однако совместное введение пантопразола-Na и микофенолата натрия с энтеросолюбильным покрытием не привело к каким-либо значительным изменениям фармакокинетических параметров у реципиентов сердца или легких [15]. Эти результаты стационарных исследований подтвердили результаты более раннего исследования на здоровых людях [16]. Нахождение в стабильном состоянии для пантопразола-Na (40 мг / день) значительно снижало общее и максимальное воздействие микофеноловой кислоты после приема микофенолятмофетила, но не оказывало значимого эффекта после введения микофенолата натрия с энтеросолюбильным покрытием.Другие фармакокинетические параметры не были затронуты [16], что позволяет предположить, что взаимодействие на ферментативном уровне маловероятно.

Другие взаимодействия, не обсуждавшиеся в предыдущем обзоре, включают изменения в контакте самих PPI со средой желудка, которые изменяют воздействие PPI. Это в основном является следствием нестабильности ИПП при низком pH и делает необходимым введение ИПП с помощью препаратов, устойчивых к желудочно-кишечному тракту. В соответствии с этим одновременный прием прокинетического мозаприда приводил к увеличению примерно на 50% общего и максимального воздействия после приема рабепразола, что объяснялось увеличением времени транспорта в кишечник [17].Эти результаты подтвердили более ранние результаты для комбинации омепразола и мозаприда [18] и предположили, что такое взаимодействие также принесет пользу всем другим ИПП. Однако это объяснение не касается того факта, что введение в виде гастрорезистентного препарата означает отсутствие контакта ИПП и желудочной кислоты, предполагая, что также возможно неоткрытое фармакокинетическое взаимодействие с мозапридом.

Предполагается групповой эффект с четкими клиническими последствиями для некоторых ингибиторов протеазы, которые могут значительно изменить биодоступность при одновременном назначении с ИПП.Например, общая и максимальная экспозиция однократной дозы атазанавира 400 мг была снижена более чем на 90% при введении с лансопразолом 60 мг [19]. Потеря растворимости атазанавира при повышенных значениях pH считается ответственной за этот эффект, поскольку CYP-опосредованное взаимодействие маловероятно для этой комбинации препаратов. Для других комбинаций ситуация может быть более сложной. Воздействие нелфинавира, который является сравнительно pH-зависимым растворимым, снижалось в стабильном состоянии после приема нелфинавира 1250 мг два раза в день в течение 4 дней примерно на 35% при одновременном приеме с омепразолом 40 мг один раз в день в течение 4 дней, но окончательная элиминация и клиренс остались неизменными [ 20].Тем не менее, нелфинавир метаболизируется CYP 2C19, ингибирование которого омепразолом, вероятно, противодействует снижению воздействия, вызванному эффектами растворимости. Это также объясняет снижение метаболического соотношения основного метаболита и нелфинавира.

Напротив, общая и максимальная экспозиция однократной дозы ралтегравира 400 мг увеличивается в 3 и 4 раза, соответственно, при приеме омепразола 20 мг один раз в сутки в течение 4 дней [21]. Взаимодействия на основе ферментов маловероятны, учитывая метаболический путь ралтегравира; однако ралтегравир имеет значительно повышенную растворимость при повышенном pH и является субстратом для P-гликопротеина, который, по крайней мере, умеренно ингибируется омепразолом, причем оба эффекта, вероятно, являются синергическими.Как показано здесь, в дополнение к возможным групповым эффектам ИПП, индивидуальные взаимодействия каждого соединения остаются возможными и должны быть рассмотрены.

Ситуация с ингибиторами протеазы становится еще более сложной при обычном одновременном применении бустера ритонавира. Сам по себе ритонавир лучше растворим при более низком pH, усиливает действие других ингибиторов протеаз за счет ингибирования CYP3A4, метаболизируется CYP3A4 (аналогично ИПП) и является субстратом и ингибитором P-гликопротеина [22–24].

Общее и максимальное воздействие неионизируемого лопинавира и ритонавира в стабильном состоянии увеличивалось примерно на 25% при введении с омепразолом без очевидных изменений в элиминации [22].Эти результаты были объяснены увеличением воздействия ритонавира в результате ингибирования Р-гликопротеина омепразолом и последующим более сильным ингибирующим действием ритонавира на CYP3A4. Разделение приема ингибитора протеазы и омепразола на 2 часа в другом исследовании в значительной степени предотвратило этот эффект; увеличение общей и максимальной экспозиции ритонавира после разделения доз снизилось с 14 до 3% и с 16 до 8% соответственно [23]. Напротив, воздействие одновременно вводимого саквинавира оставалось увеличенным на 50–70% и, таким образом, очевидно, не было вызвано изменением на ритонавир (т.е., этот эффект должен учитывать другой, более системный эффект). В соответствии с этим, в другом исследовании увеличение воздействия ритонавира было незначительным, но воздействие саквинавира увеличилось примерно на 80% с одновременным увеличением дозы омепразола [24].

Комбинированный эффект нескольких факторов был продемонстрирован в исследовании с однократной дозой индинавира 800 мг, в котором воздействие индинавира снижалось на 35 и 45% при постоянном лечении омепразолом 20 и 40 мг, но увеличивалось на 55%, когда к высоким дозам омепразола добавляли однократную дозу ритонавира 200 мг [25].

Взаимодействие с аденозинтрифосфат-зависимым переносчиком оттока P-гликопротеин

С момента публикации предыдущего обзора [10] не проводилось новых исследований с участием ИПП и системы транспортера P-гликопротеина. В предыдущем обзоре сообщалось, что омепразол, лансопразол и пантопразол-Na, которые являются субстратами для системы транспортеров P-гликопротеина, ингибируют опосредованный P-гликопротеином отток дигоксина в модели клеток Caco-2 in vitro [26]. В этом исследовании не было данных по эзомепразолу и рабепразолу.

Ферментная система цитохрома P450

В обзоре 2006 г. [10] подробно обсуждалось взаимодействие с кишечными и печеночными CYP, и здесь не повторяется, за исключением того, чтобы напомнить читателям, что в печени преимущественно метаболизируются CYP2C19 и CYP3A4 [27]. ].

Что важно со времени предыдущего обзора, в недавних обзорах и метаанализах проводились обширные обсуждения лекарственных взаимодействий между некоторыми ИПП и клопидогрелом [28–34]. Эти взаимодействия, по-видимому, опосредуются CYP2C19 и имеют огромное клиническое значение.Хотя недавние ретроспективные исследования показали ослабление положительных эффектов клопидогреля при одновременном назначении с ИПП в целом, стратификация анализа показала, что такие эффекты отсутствуют у пациентов, получающих пантопразол-Na, по сравнению с пациентами, получающими омепразол [35, 36] . Несколько исследований показали, что пребывание в стабильном состоянии для омепразола значительно увеличивает общее воздействие клопидогреля и снижает воздействие активного метаболита [37].Эти эффекты продолжали сохраняться даже после разделения приема лекарств на 12 часов или после введения удвоенных доз клопидогреля. Однако различия стали явно меньше после замены омепразола пантопразолом-Na [37].

Это согласуется с выводом о том, что клопидогрель должен активироваться CYP2C19, ферментом, ингибируемым омепразолом, но не пантопразолом-Na [38]. Это дополнительно подтверждается данными, показывающими, что воздействие активного метаболита после введения клопидогреля было значительно снижено, а ингибирование функции тромбоцитов уменьшилось при совместном введении омепразола или эзомепразола [39].Актуальность CYP2C19 дополнительно подчеркивается исследованием, показывающим, что при совместном применении лансопразола с прасугрелом наблюдался лишь небольшой эффект, причем последний активировался преимущественно изоферментами CYP, отличными от CYP2C19 [40].

Ситуация с лансопразолом кажется более сложной; однако, в отличие от рабепразола, имеется по крайней мере некоторая информация, включая фармакокинетические данные. Совместное введение лансопразола с клопидогрелом не оказало влияния на образование неактивного метаболита карбоновой кислоты клопидогреля.Тем не менее, фармакодинамический эффект был значительно снижен у лиц, хорошо ответивших на клопидогрель, вероятно, в результате ингибирования активации клопидогреля через CYP2C19, что не имеет отношения к образованию производного карбоновой кислоты через эстеразы [40]. Однако оценка всей популяции в этом исследовании не показала ничего, кроме тенденции к снижению эффективности клопидогреля. Это согласуется с результатами другого исследования, в котором обнаружено, что лансопразол или декслансопразол не оказывают значительного влияния на воздействие активного метаболита клопидогреля или его фармакодинамику [39].

Таким образом, взаимодействие между клопидогрелом и ИПП, по-видимому, существует для омепразола и эзомепразола, тогда как для рабепразола имеются лишь ограниченные данные. Декслансопразол, лансопразол и пантопразол-Na в меньшей степени влияли на антиагрегантную активность клопидогреля, чем омепразол или эзомепразол, что подтверждается этикеткой Plavix [41].

Профили взаимодействия ингибиторов протонной помпы

Профили взаимодействия омепразола и пантопразола-Na были тщательно изучены, тогда как профили взаимодействия для эзомепразола, лансопразола и рабепразола определены менее четко.Основные результаты этих исследований обобщены в таблице, которая включает новые данные об исследованиях лекарственного взаимодействия с бортезомибом [42], ципрофлоксацином с пролонгированным высвобождением [43], циталопрамом [44], кларитромицином [45], клопидогрелом [37, 39], этравирином. [46], гемифлоксацин [47] и ивабрадин [48].

Таблица 1

Фармакокинетические профили взаимодействия ингибиторов протонной помпы (ИПП)

Неизвестно ↑ Допуск [106] Абсорбция [39] ] 47404 9040 90 404 Нет [68, 113]
Сопутствующее лекарственное средство Влияние ИПП на сопутствующее лекарственное средство
Эзомепразол
Эзомепразол Лансопразол Лансопразол
Антацид Неизвестно Противоречивые результаты [108, 111] Нет [64] Нет [83] Нет [123]
Феназон ↓ Допуск [125] Нет [84] Неизвестно
Бортезомиб Неизвестно Неизвестно Нет [42] Неизвестно Неизвестно Неизвестно Нет [126] Противоречивые результаты [126, 127] Нет [85, 126] ​​ Неизвестно
Карбамазепин Неизвестно Неизвестно ↓ Разрешение [128] Нет [86] Неизвестно
Неизвестные результаты оральных контрацептивов ] Неизвестно [125] Нет [98] Неизвестно
Циклоспорин Неизвестно Неизвестно Противоречивые результаты [70, 71, 130] Нет [88] Неизвестно
Неизвестно Неизвестно Неизвестно Нет [87] Неизвестно
Ципрофлоксацин ER Неизвестно Неизвестно Нет [43] Неизвестно Неизвестно Неизвестно ↓ Зазор a [44] Неизвестно Неизвестно 904 05
Кларитромицин Неизвестно Неизвестно Нет [45] Нет [45] Неизвестно
Клопидогрел ↓ 370 Поглощение [39] Нет [37] Неизвестно
Диазепам ↓ Зазор [80–82, 131] Нет [107] ↓ Зазор [53, 54] Нет [82, 89] Нет b [55]
Диклофенак Неизвестно Неизвестно Нет [65] Нет [90] Неизвестно
Дигоксин 9040 Неизвестно 132] Нет c [91] ↑ Поглощение [133]
Этанол Неизвестно Нет [134] Нет [134] Нет [92] Неизвестно
Этравирин Неизвестно Неизвестно ↓ Разрешение [46] Неизвестно Неизвестно
Гемифлоксацин Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Нет [93] Неизвестно
Ивабрадин Неизвестно Нет [48] Нет Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Нет [94] Неизвестно
Метопролол Неизвестно Неизвестно Нет [66] Нет 954 Неизвестно Неизвестно Нет [65] Нет [96] Неизвестно
Нифедипин Неизвестно Неизвестно

↑ Поглощение

↓ Зазор [67]

Нет d [97] Неизвестно ↓ Зазор [63] Нет [99] Неизвестно
Фенитоин ↓ Зазор [80, 131] Нет [110] ↓ Зазор [54, 58, 1354] Нет Нет [100] Отсутствуют [120]
Пироксикам Неизвестно Неизвестно Нет [65] Нет [101] Неизвестно 90↓405
Такролимус Неизвестно Неизвестно Нет [102] Нет [117, 122, 136]
Теофиллин Неизвестно Противоречивые результаты [113, 114] Нет [103, 113] Нет [121]
Варфарин ↓ Допуск e [80, 131] Нет [111] ↓ Допуск e [59–61] Нет [104] Нет [121]

С 2006 года ретроспективное исследование случай-контроль у пациентов с ишемической болезнью сердца показало повышенную остаточную агрегацию тромбоцитов и активацию тромбоцитов во время сопутствующего лечения с 75 мг / день ацетилсалициловая кислота без энтеросолюбильного покрытия и ИПП [49].Совместное введение ацетилсалициловой кислоты с энтеросолюбильным покрытием и пантопразола-Na показало снижение агрегации тромбоцитов [50], а совместное введение с лансопразолом не показало значительного влияния на активность тромбоцитов или уровни салицилатов в крови [51]. Таким образом, эти проспективные исследования, в которых изучалось влияние ИПП, составляющих сопутствующее лечение, примерно у 70% пациентов в исследовании случай-контроль, не подтверждают наблюдаемое нарушение ацетилсалициловой кислоты. Нельзя исключать влияние омепразола и эзомепразола на функцию тромбоцитов, и в случаях совместного приема омепразола или эзомепразола может быть рекомендован мониторинг эффективности лечения.

Отчеты о случаях заболевания (как из литературы, так и из Системы отчетности о нежелательных явлениях Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) наряду с популяционными фармакокинетическими исследованиями показывают, что совместное введение ИПП и метотрексата может повышать и продлевать уровни метотрексата и / или его метаболита гидроксиметотрексата в сыворотке крови, хотя Механизм этого взаимодействия до конца не изучен (см. подробный обзор Bezabeh et al. [52]).

Омепразол

В предыдущем обзоре [10] сообщалось, что омепразол взаимодействует с диазепамом [53–55], прогуанилом [56] и антидепрессантом моклобемидом (у экстенсивных метаболизаторов) [57] посредством конкурентного ингибирования CYP2C19.Конкурентное ингибирование CYP2C19, индуцированное омепразолом, также может изменить метаболизм фенитоина [54, 58] и варфарина [59–63] (подробное обсуждение см. В предыдущем обзоре) [10]. Совсем недавно ингибирование CYP2C19 омепразолом было идентифицировано как причина 50% снижения перорального клиренса (+) — ( S ) циталопрама с соответствующим увеличением примерно на 120% концентраций в плазме у здоровых добровольцев [44] . Точно так же было обнаружено, что такое ингибирование с наибольшей вероятностью увеличивает общую экспозицию этравирина на 41% после однократного приема этравирина 100 мг и многократного приема омепразола, эффект, который не наблюдался при многократном приеме ранитидина [46].

Эффекты омепразола на фармакокинетику антацидов, бортезомиба, ципрофлоксацина с пролонгированным высвобождением, гемифлоксацина, нифедипина, метопролола, НПВП, железа и теофиллина также были исследованы без клинически значимых результатов [42, 43, 47, 64–69] . Систематические клинические испытания показали противоречивые результаты для взаимодействия между омепразолом и циклоспорином, при этом повышенные концентрации циклоспорина наблюдаются у пациентов с трансплантатом сердца [70], но не у пациентов с трансплантатом почки [71] после совместного введения этих агентов.

Соединения с высоким сродством к CYP3A4 (например, кетоконазол или флуконазол [72, 73], кларитромицин [74] и моклобемид [75]) могут влиять на биодоступность омепразола за счет увеличения его концентрации в сыворотке, но это только вероятно клинически значимо для пациентов с дефицитом CYP2C19, которые метаболизируют омепразол через метаболический путь CYP3A4.

Кинетика омепразола также зависит от пути CYP2C19. Снижение концентрации омепразола и омепразолсульфона в плазме наблюдалось после приема гинкго билоба [76] или зверобоя.Зверобой [77]. Метаболизм омепразола снижался после приема флувоксамина (только с активными метаболизаторами) [78], а AUC омепразола повышалась после использования комбинированного перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол [79] (подробности см. В предыдущем обзоре [10]).

Таким образом, сообщалось о нескольких лекарственных взаимодействиях, связанных с омепразолом, хотя не все эти взаимодействия считаются значимыми. Количество зарегистрированных взаимодействий можно объяснить тем фактом, что омепразол доступен дольше, чем другие ИПП (с 1989 г.).

Эзомепразол

Нет дополнительных новых данных о CYP-опосредованных взаимодействиях с эзомепразолом. В обзоре 2006 г. сделан вывод о том, что потенциалы взаимодействия эзомепразола и рацемического омепразола существенно не различаются [10]. Авторы сообщили, что не было явных взаимодействий между эзомепразолом и лекарствами, которые в основном метаболизируются CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6 или CYP2E1 [80]. Однако эзомепразол взаимодействует с соединениями, метаболизируемыми CYP2C19, как показали исследования с использованием фенитоина и R -варфарина, хотя взаимодействия не достигли клинического значения [80].Кроме того, многократные дозы эзомепразола повышали концентрацию диазепама и снижали выведение диазепама, но не сообщалось о подобных изменениях с пантопразолом-Na [81, 82]. Эти эффекты эзомепразола клинически проявлялись в виде нарушения координации движений и бдительности [81, 82].

Пантопразол

Со времени последнего обзора было показано, что пантопразол-Na не имеет значимых взаимодействий с клопидогрелом [37]. Авторы предыдущего обзора пришли к выводу, что обширные исследования на здоровых добровольцах и пациентах показали, что пантопразол-Na имеет низкий потенциал взаимодействия с другими лекарствами [10].Не было значительных метаболических взаимодействий при сочетании пантопразола-Na с антацидами [83], феназоном (антипирин) [84], кофеином [85], карбамазепином [86], цинакальцетом [87], кларитромицином [45], циклоспорином [88], клопидогрель [37], диазепам [89], диклофенак [90], β-ацетилдигоксин [91], этанол [92], глибенкламид [93], левотироксин натрия [94], метопролол [95], напроксен [96], пролонгированный). высвобождают нифедипин [97], оральные контрацептивы [98], фенпрокумон [99], фенитоин [100], пироксикам [101], такролимус [102], теофиллин [103] или варфарин [104].Отмечалось небольшое, но клинически незначимое взаимодействие между пантопразолом-Na 40 мг и цизапридом 20 мг [105].

Пантопразол-магний (пантопразол-Mg) — это улучшенный препарат пантопразола, который был разработан после обзора 2006 года. Пантопразол-Mg был получен путем синтеза магниевой соли активного ингредиента, а не натриевой соли, как в случае пантопразола-Na. Поскольку пантопразол-Na и пантопразол-Mg представляют собой разные соли одной и той же молекулы, ожидается, что их профили взаимодействия с лекарственными средствами будут схожими.

Лансопразол

Со времени обзора 2006 г. не проводилось новых исследований взаимодействия лекарственных средств, опосредованных CYP, с лансопразолом [10]. Как отмечалось ранее, не сообщалось о клинически значимых взаимодействиях между лансопразолом и феназоном [106], диазепамом [107], ивабрадином [48], магальдратом [108], пероральными контрацептивами [109], фенитоином [110], преднизолоном [111], пропранолол [111] или варфарин [112]. Повышение биодоступности теофиллина после приема лансопразола не считается клинически значимым [113, 114], а увеличение клиренса теофиллина после применения лансопразола [115] не наблюдается постоянно [113].Лансопразол снижает клиренс такролимуса при пероральном приеме, значительно увеличивая концентрацию такролимуса в крови [116], особенно у пациентов с мутантными аллелями CYP2C19 [116, 117]. Наконец, флувоксамин, ингибитор CYP2C19, оказал значительное влияние на метаболизм лансопразола (повышение концентрации в плазме) у экстенсивных метаболизаторов CYP2C19, но не у слабых метаболизаторов [118].

Совсем недавно в терапию был введен активный энантиомер лансопразола декслансопразол. Это соединение продается с инновационной технологией Dual Delayed Release ™, которая предназначена для высвобождения всей дозы двумя отдельными порциями, что позволяет продлить временные профили концентрации в плазме после приема один раз в день.Учитывая механизм действия ИПП с необратимым ингибированием протонной помпы, клинические преимущества такого биофармацевтического профиля следует тщательно оценивать в терапевтической практике. Взаимодействие продукта двойного отсроченного высвобождения декслансопразола было исследовано с диазепамом, фенитоином, теофиллином и варфарином в качестве пробных препаратов (для взаимодействий, например, с CYP2C19, 2C9, 1A2 и 3A), и не было обнаружено влияния на фармакокинетику соединений [119].

Профили взаимодействия лансопразола и декслансопразола не были так тщательно изучены, как профили омепразола или пантопразола-Na.Тем не менее, ни одно соединение, по-видимому, не связано с основными клинически значимыми лекарственными взаимодействиями.

Рабепразол

Информация о лекарственных взаимодействиях с рабепразолом не изменилась со времени обзора 2006 г. [10]. Лекарственные взаимодействия с рабепразолом менее изучены, чем с омепразолом или пантопразолом-Na, о чем свидетельствует большое количество неизвестных результатов в таблице. В большинстве исследований сообщается о взаимодействиях, приписываемых групповому влиянию всех ИПП на рН желудочного сока (например, взаимодействия с дигоксином [120] или кетоконазолом [121]).Существенные CYP-опосредованные лекарственные взаимодействия с рабепразолом, как правило, маловероятны, поскольку рабепразол имеет низкое сродство к ряду изоферментов CYP [27]. Для подтверждения этого будут полезны дальнейшие исследования. В обзоре 2006 г. не было обнаружено, что рабепразол участвует в метаболических лекарственных взаимодействиях с теофиллином [121], варфарином [121], фенитоином [120], такролимусом [122] или антацидами [123]. Его влияние на фармакокинетику десметильного метаболита диазепама было значительным только у слабых метаболизаторов 4′-гидроксилирования мефенитоина S (т.е.е., дефицитные по CYP2C19) [55].

Ингибитор CYP2C19 флувоксамин оказал значительное влияние на метаболизм рабепразола у экстенсивных метаболизаторов CYP2C19, с увеличенным AUC (0, ∞) и периодом полувыведения рабепразола и тиоэфира рабепразола у гомозиготных и гетерозиготных экстенсивных метаболизаторов [124]. Напротив, не было различий в каких-либо фармакокинетических параметрах у слабых метаболизаторов (* 2 / * 2).

Выводы

Тщательный обзор литературы с 2006 г. выявил дополнительные лекарственные взаимодействия ИПП, модулируемые pH желудочного сока, такие как те, о которых сообщалось с микофенолятмофетилом [13, 14, 16], нестабильностью самих ИПП при низких значениях pH [17]. и измененная фармакокинетика некоторых ингибиторов протеаз (включая атазанавир [19], нелфинавир [20], ралтегравир [21], ритонавир [22–24] и индинавир [25]).Однако существует несколько новых исследований взаимодействия лекарственных средств, опосредованных CYP, наиболее примечательными из которых являются новые данные о декслансопразоле и данные о взаимодействии между некоторыми ИПП и клопидогрелом. В последние годы клиническое значение имеет CYP2C19-опосредованное взаимодействие между клопидогрелом и омепразолом или эзомепразолом, эффект, которого не наблюдается у ИПП как класса [35–37, 39]. Кроме того, нельзя исключить влияние омепразола и эзомепразола на агрегацию тромбоцитов при одновременном приеме с ацетилсалициловой кислотой без дополнительных исследований.Наконец, совместное введение ИПП с метотрексатом может повлиять на фармакокинетику метотрексата, хотя механизм взаимодействия не совсем понятен [52].

В целом выводы обзора 2006 г. остаются актуальными. Лансопразол, пантопразол-Na и рабепразол, по-видимому, связаны с более низкой частотой лекарственных взаимодействий, чем омепразол и эзомепразол, в результате либо их более низкого сродства к конкретным изоферментам CYP, либо участия в дополнительных процессах выведения.Однако хорошо охарактеризован только профиль взаимодействия пантопразол-Na.

При незначительной разнице между ИПП с точки зрения клинической эффективности в эквивалентных дозах различия в предрасположенности к лекарственному взаимодействию становятся важными факторами при принятии решения о назначении лекарств, особенно у пациентов, принимающих несколько сопутствующих лекарств (например, пожилых людей) или пациентов, принимающих лекарства с узкое терапевтическое окно. ИПП с хорошо доказанным низким риском лекарственных взаимодействий были бы благоприятным выбором для этих пациентов.

25 лет ингибиторам протонной помпы: всесторонний обзор

Gut Liver. 2017 Янв; 11 (1): 27–37.

Дэниел С. Стрэнд

1 Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Университет Вирджинии, Шарлоттсвилль, Вирджиния, США

Дэджин Ким

2 Отделение гастроэнтерологии, больница Тэгу Фатима, Тэгу, Корея

Дэвид А. Пеура

1 Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Университет Вирджинии, Шарлоттсвилль, Вирджиния, США

1 Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Университет Вирджинии, Шарлоттсвилл, Вирджиния, США

2 Отделение гастроэнтерологии, больница Тэгу Фатима, Тэгу, Корея

Для корреспонденции: Дэниел С.Strand, Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Университет Вирджинии, PO Box 800708, Charlottesville, VA 22908, USA, Tel: + 1-434-297-7207, Fax: + 1-434-244-7590, E-mail: ude .ainigriV @ A7SSD

Поступило в редакцию 5 октября 2015 г .; Принято 7 февраля 2016 г. Ассоциация по изучению печени, Корейская панкреатобилиарная ассоциация и Корейское общество рака желудочно-кишечного тракта.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение в любых medium при условии правильного цитирования оригинальной работы. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

Abstract

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) были внедрены в клиническую практику более 25 лет назад и с тех пор оказались бесценными, безопасными и эффективными средствами для лечения различных заболеваний, связанных с кислотой.Хотя все члены этого класса действуют аналогичным образом, подавляя активную секрецию кислоты париетальными клетками, существуют небольшие различия между ИПП, касающиеся их фармакокинетических свойств, метаболизма и клинических показаний, утвержденных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Тем не менее, каждый из них эффективен при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и неосложненной или осложненной язвенной болезни. Несмотря на свою общую эффективность, ИПП имеют некоторые ограничения, связанные с их коротким периодом полураспада в плазме и необходимостью дозирования, связанного с приемом пищи, что может привести к появлению симптомов прорыва у некоторых людей, особенно ночью.ИПП длительного действия и технология для продления активности обычных ИПП были разработаны специально для устранения этих ограничений и могут улучшить клинические исходы.

Ключевые слова: Ингибиторы протонной помпы, Обзор, Фармакокинетика, Показания, Риск

ВВЕДЕНИЕ

С момента появления омепразола в 1989 году ингибиторы протонной помпы (ИПП) неуклонно становились основой лечения кислотозависимых расстройств. По сравнению с более ранними агентами, такими как антагонисты гистаминовых рецепторов 2 (H 2 RA), синтетические аналоги простагландинов и холинолитики, ИПП продемонстрировали стойкую переносимость пациентом, превосходную безопасность и в целом лучшую способность подавлять кислоту, чем предшествующие агенты. 1 , 2

По состоянию на 2015 год существует шесть ИЦП, утвержденных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (). 3 Использование ИПП широко распространено среди поставщиков первичной медико-санитарной помощи, и они повсеместно присутствуют в арсенале современного гастроэнтеролога. Для большинства этот класс препаратов является препаратом первого выбора для лечения эзофагита, неэрозивной рефлюксной болезни (NERD), язвенной болезни (PUD), профилактики язв, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAID), синдрома Золлингера-Эллисона (ZES). , и функциональная диспепсия. 4 6 В сочетании с антибиотиками ИПП также являются неотъемлемой частью эрадикационной терапии против Helicobacter pylori . 7

Таблица 1

Коммерчески доступные ингибиторы протонной помпы в США

5

9099 2 Нет
Лекарство Дозировки, мг Внутривенно Жидкость или суспензия Универсальный
Омепразол 10, 20, 40 Да Нет Да Да
Эзомепразол 20, 40 Да Да Да Да 15, 30 Да Да Да Да
Декслансопразол 30, 60 Нет Нет Нет Нет Да Да Да Нет
Рабепразол 20 Нет Да Нет

Несмотря на превосходный профиль безопасности на протяжении первых двух десятилетий их использования, почти всеобщая популярность ИПП вызвала ряд опасений по поводу их краткосрочных и долгосрочных эффектов. 8 , 9 В этом обзоре будут рассмотрены фармакокинетика и фармакодинамика этих препаратов, а также будет представлена ​​обновленная информация о клиническом применении и остающихся проблемах с ИПП.

ЧТО ТАКОЕ ИЦП И КАК ОНИ РАБОТАЮТ?

Все одобренные в настоящее время ИПП являются производными бензимидазола: гетероциклическими органическими молекулами, которые включают как пиридиновый, так и бензимидазольный фрагменты, связанные метилсульфинильной группой. Прототипом этой структуры является омепразол, первый клинически полезный ИПП.Впоследствии введенные препараты включают лансопразол, пантопразол, рабепразол и стереоизомерные соединения эзомепразол и декслансопразол. 10 Хотя каждый из этих препаратов имеет разные замены в своих пиридиновых и / или бензимидазольных кольцах, в целом они очень похожи по своим фармакологическим свойствам.

Совсем недавно новый имидазопиридиновый ИПП, тенатопразол, прошел предварительную доклиническую и клиническую оценку. Хотя эта новая подгруппа ИПП с увеличенным периодом полувыведения еще не одобрена для клинического применения, она в конечном итоге может дать преимущества перед своими собратьями по бензимидазолу. 10

ИПП представляют собой мембранопроницаемые, неустойчивые к кислотам слабые основания. Чтобы предотвратить преждевременную активацию и разложение кислотой просвета желудка, эти лекарства упакованы в различные системы доставки. К ним относятся таблетки с энтеросолюбильным покрытием, желатиновые капсулы или гранулы с покрытием, поставляемые в виде порошка для суспендирования. Они также могут быть упакованы в комбинации с бикарбонатом для временной нейтрализации pH в просвете. После выхода из желудка ИПП всасываются в проксимальном отделе тонкой кишки.Существуют также препараты для внутривенного (IV) введения лансопразола, пантопразола и эзомепразола, которые обеспечивают немедленное подавление кислоты и хорошо подходят для госпитализированных пациентов, которым пероральный путь введения не подходит. 10 Период полувыведения ИПП с однократным высвобождением в сыворотке чрезвычайно короткий (от 1 до 2 часов), хотя были предприняты значительные усилия для разработки составов с двойным высвобождением / или с отсроченным высвобождением для противодействия этому недостатку. 11 , 12 Имидазопиридины, такие как тенатопразол, которые имеют период полувыведения из сыворотки 7 часов, также могут преодолеть эту слабость и потенциально продемонстрировать дополнительные клинические преимущества в будущем. 10

После абсорбции, циркуляция передает ИПП активированным париетальным клеткам желудка, где они концентрируются в кислых секреторных каналах. Здесь PPI подвергается катализируемому кислотой расщеплению хиральной сульфоксидной связи (за исключением нехиральных эзомепразола и декслансопразола) до активной сульфеновой кислоты и / или сульфонамида. Эти соединения затем ковалентно связываются с остатками цистеина на H + / K + АТФазе и действуют, ингибируя секрецию кислоты, пока не будут синтезированы замещающие насосы (до 36 часов). 10 Несмотря на то, что их часто считают равноценными по клиническим параметрам, специфические фармакологические свойства отдельных ИПП несколько различаются (). 13

Таблица 2

Фармакокинетические свойства Ингибиторы протонной помпы

98
Омепразол Эзомепразол Лансопразол Dexlansoprazole Пантопразол рабепразол
Биодоступность,% 30 –40 64–90 80–85 77 52
Время до пикового уровня в плазме (tmax, ч) 0.5–3,5 1,5 1,7 1–2, 4–5 2–3 2–5
Связывание с белками,% 95 97 97 96 96,3
Период полураспада, ч 0,5–1 1–1,5 1,6 1–2 1–1,9 1–2
Первичное выделение печени печени печени печени печени
метаболизм печени CYP2C19 CYP2C19 CYP2C19 CYP2C19
CYP3A4
CYP2C19
CYP3A4
CYP2C19

ИЦП требуют активная экспрессия канальцев H + / K + АТФаз для связывания, которое происходит в ответ на прием пищи.Во время однократного приема пищи не работают ни все париетальные клетки, ни все их протонные насосы. Лишь около двух третей протонных насосов подавляются однократной дозой ИПП, что оставляет незащищенными до одной трети насосов. С будущим приемом пищи, поскольку ранее неактивные ферменты задействованы в секреторных каналах, протонный обмен снова увеличится (хотя и ослаблен). Эта физиология является обоснованием как для препрандиального дозирования (важно из-за короткого периода полувыведения из сыворотки), так и для наблюдения повышения фармакологической эффективности ИПП после многодневного лечения. 10

PPI сильно связываются с белками и подвержены деградации цитохромами P450 печени. Хотя путь CYP2C19 является в целом доминирующим, отдельные агенты имеют вариации, которые вызывают опасения по поводу эффективности и лекарственного взаимодействия. 14 Омепразол и его стереоизомер, эзомепразол, почти полностью метаболизируются CYP2C19, что дает наибольший потенциал для взаимодействия с другими лекарственными средствами. Рабепразол и лансопразол / декслансопразол также метаболизируются CYP2C19, но они обладают значительным сродством к CYP3A4.Взаимодействие с этими агентами кажется менее значительным, возможно, из-за этой разницы. Пантопразол, с другой стороны, в первую очередь разлагается O-деметилированием CYP2C19 и конъюгацией сульфата, что приводит к самому низкому потенциалу индукции или ингибирования цитохрома среди бензимидолов. 15 В нашей практике предпочтение отдается пантопразолу или лансопразолу / декслансопразолу у пациентов, у которых это взаимодействие метаболизма лекарств является основной проблемой (т.е. у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий, принимающих клопидогрел).После метаболизма в печени конечная экскреция большинства бензимидолов происходит через почки, хотя лансопразол / декслансопразол также выводятся через желчные пути. 6 Хотя это противоречиво, есть данные, позволяющие предположить, что пациенты, которые являются генетически быстрыми метаболизаторами лекарств, что чаще встречается в Европе и Северной Америке, могут с меньшей вероятностью полностью ответить на лечение ИПП, особенно на эрадикацию H. pylori . чем более медленные метаболизаторы препаратов. 15

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРЕИМУЩЕСТВА ИПП

Секреция желудочной кислоты — это многофакторный и сложный процесс, регулируемый по крайней мере тремя различными стимулами париетальной клетки.Эти пути включают паракринную выработку гастрина и гистамина, а также действие постганглионарного мускаринового ацетилхолина. В отличие от антихолинергических средств и блокаторов гистаминовых 2 -рецепторов, ИПП ингибируют последний общий путь секреции кислоты (H / K-АТФаза) в ответ на любую стимуляцию париетальных клеток. 1 , 16

ИПП представляют собой наиболее мощные доступные ингибиторы секреции кислоты желудочного сока, поскольку, как отмечалось выше, они непосредственно блокируют сам кислотный насос.Их превосходный биохимический эффект по сравнению с RA H 2 основан на их способности надежно поддерживать внутрижелудочный pH> 4 в течение от 15 до 21 часа в день по сравнению с 8 часами для H 2 RA. 16 Помимо того, что они более продолжительны, эффективность ИПП также выше в отношении постпрандиального и ночного контроля внутрижелудочного рН, что имеет клиническое значение для некоторых пациентов. 17 Этот эффект ИПП также сохраняется в течение длительного времени без необходимости увеличения дозы.Напротив, тахифилаксия может возникать при приеме РА H 2 так же быстро, как в течение 3-5 дней при регулярном применении. 18 В то время как краткосрочные последствия этой разницы могут не иметь значения, постоянное использование RA H 2 в течение периода от недель до месяцев может снизить их эффект подавления кислоты почти вдвое. 19

ОБЩЕЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИПП

1. Исцеление язвы

Хотя основная патофизиология язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки неодинакова, подавление кислоты остается основой лечения обоих состояний.В обоих случаях длительная нейтрализация (pH> 3) кислоты желудочного сока в течение 18–20 часов в день является важным фактором заживления. 2 , 20

Клинические испытания неизменно демонстрируют более высокую скорость заживления гастродуоденальных язв при терапии ИПП, чем при лечении H 2 RA. Метаанализ, включавший 30 двойных слепых проспективных исследований омепразола (20 мг в день) по сравнению с ранитидином или циметидином, продемонстрировал общий терапевтический выигрыш в 15 раз.2% при заживлении язвы двенадцатиперстной кишки (p <0,001) и 9,9% при язве желудка (p <0,005) всего через 2 недели лечения. Кроме того, при лечении ИПП у большего процента пациентов симптомы отсутствовали при первом наблюдении. 21 Объединенные данные 384 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), которые включали в общей сложности 44 870 пациентов, пришли к выводу, что омепразол был значительно более эффективным (p = 0,001), чем H 2 RA в достижении заживления язвы, с общими показателями 80,8% и 74.7% соответственно. 22 Аналогичные результаты с лансопразолом, 23 рабепразолом, 24 и пантопразолом 25 подтверждают классовое преимущество ИПП.

После первоначального заживления поддерживающая терапия является важным фактором для групп пациентов с высоким риском, таких как пациенты с осложнениями, связанными с ЯБД, рецидивами или H. pylori отрицательными язвами. В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 195 пациентов прием омепразола в дозе 20 мг 3 дня в неделю (каждые сутки с пятницы по воскресенье) снизил частоту рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки по сравнению с плацебо с 67% до 23% (p <0.001). 26 Имеются аналогичные данные по поддержанию и профилактике лансопразола (15 мг). 27 Хотя в клинических испытаниях описывается поддерживающая дозировка ИПП на срок до 12 месяцев, идеальная продолжительность терапии неизвестна, и длительное лечение может быть ненужным, если H. pylori ликвидировано. Следует также отметить, что постоянное использование РА H 2 одинаково эффективно предотвращает рецидив язвы по сравнению с плацебо (от 20% до 25% против 60% до 90%). 28 Мы выступаем за длительное использование ИПП, когда существуют совпадающие клинические проблемы (например, стойкие симптомы), когда H 2 RA оказались неэффективными, при язве, связанной с НПВП или не связанной с H. pylori , или когда вначале были осложнения, связанные с язвой (например, перфорация и фиброз).

2. Желудочно-кишечное кровотечение, связанное с пептической язвой

Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (UGI), вызванное ЯБ, является важным неотложным медицинским состоянием, которое приводит к очень высокой заболеваемости пациентов, расходам на здравоохранение и смертности. 29 , 30 В то время как быстрая оценка, наилучшая поддерживающая терапия, своевременная эндоскопическая диагностика и гемостаз являются основой современных социальных рекомендаций, 30 32 метод и доза антисекреторной терапии ИПП остаются неизменными. важное соображение. Кокрановский систематический обзор шести высококачественных РКИ (n = 2223) продемонстрировал отсутствие улучшения общей смертности (6,1% против 5,5%; отношение шансов [OR] = 1,12, 0,72–1,73), повторного кровотечения (13.9% против 16,6%; OR = 0,81, 0,61–1,09) или хирургическое вмешательство (9,9% против 10,2%; OR = 0,96, 0,68–1,35) у пациентов, получавших преэндоскопическую терапию ИПП. 33 Несмотря на отсутствие улучшения тяжелых исходов, предварительное введение ИПП снизило долю пациентов, у которых были стигматы высокого риска кровотечения по классификации Форреста во время первоначального эндоскопического исследования (37,2% против 46,5%; OR = 0,67, 0,54–0,84). Кроме того, анализ пациентов в исследованиях, в которых эндоскопическая гемостатическая терапия применялась непоследовательно, показало, что ранняя терапия ИПП была связана с уменьшением повторного кровотечения (OR = 0.38, 0,18–0,81) и необходимость хирургического вмешательства (OR = 0,62, 0,44–0,88). Учитывая эти данные, наряду с благоприятным профилем риска раннего применения ИПП, наша практика заключается в назначении болюса высокой дозы (пантопразол или эзомепразол) и непрерывной инфузии до тех пор, пока не будет установлен эндоскопический диагноз. После эндоскопии продолжение лечения и дозу можно адаптировать к выявленному источнику кровотечения.

Несмотря на разногласия по поводу преэндоскопической антисекреторной терапии, существует твердое согласие относительно важности введения ИПП после эндоскопии у пациентов с подтвержденным кровотечением, связанным с язвенной болезнью. 30 Метаанализ внутривенной терапии ИПП (болюс 80 мг с последующим введением 8 мг / час) по сравнению с плацебо в течение 72 часов после эндоскопического гемостаза продемонстрировал значительное снижение повторного кровотечения (количество, необходимое для лечения [NNT] = 12), хирургического вмешательства ( NNT = 28) и смертность (NNT = 45) у пациентов с эндоскопическими стигматами высокого риска (активное кровотечение, видимый сосуд или прилипший сгусток) на момент обследования. 34 Другие эндоскопические стигматы, такие как чистое основание или плоское пигментированное пятно, сами по себе имеют достаточно низкий риск повторного кровотечения, и для заживления достаточно стандартной пероральной антисекреторной терапии. 35

3. Ликвидация инфекции

H. pylori

Инфекция H. pylori является признанным кофактором развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и основным независимым фактором риска язвенного кровотечения в эпидемиологических исследованиях. 36 , 37 Несколько высококачественных публикаций, включая Маастрихтский консенсусный отчет и недавний Кокрановский систематический обзор, предполагают, что включение ИПП вместе с двумя (тройная терапия) или тремя (четырехкратная терапия) антибиотиками обеспечивает синергетический эффект в искоренении H.pylori и что ИПП более эффективны в этой роли, чем РА H 2 . 38 , 39 Это преимущество было приписано как повышенной биодоступности кислотолабильных антибиотиков 40 , так и, возможно, прямому ингибированию роста H. pylori . 7

Длительная терапия ИПП без эрадикации H. pylori у инфицированных пациентов может иметь потенциальные сопутствующие риски, хотя это остается спорным.Было замечено, что подавление кислоты само по себе изменяет картину гастрита, ассоциированного с H. pylori , в пользу тела желудка и может способствовать долгосрочному развитию атрофического гастрита. 41 43 Кроме того, есть данные на животных, позволяющие предположить, что терапия ИПП без эрадикации может повысить потенциал H. pylori вызывать карциному желудка, хотя существенной корреляции с этой моделью у человека нет. 44 , 45 Эти данные подчеркивают потенциальную важность подтверждения эрадикации у инфицированных пациентов, которые будут продолжать антисекреторную терапию после короткого курса антибиотиков для других клинических целей.

4. Профилактика гастродуоденальных язв, вызванных НПВП

Желудочно-кишечная (ЖКТ) токсичность НПВП, включая аспирин, по оценкам, является причиной как минимум 2600 смертей в США ежегодно. 46 Кроме того, употребление или неправильное употребление этих лекарств вызывает значительную заболеваемость в виде симптомов УГИ, кровотечения ЖКТ и увеличения обращения за медицинской помощью. 47 В многопрофильном руководстве 2008 г. 48 и в руководстве Американского колледжа гастроэнтерологии, выпущенном в 2009 г. 49 , определены пациенты, которые, как считается, находятся в группе риска по токсичности желудочно-кишечного тракта, вызванной НПВП, которых следует рассматривать для профилактики.Существующие варианты снижения риска желудочно-кишечной токсичности, связанной с НПВП, у пациентов с облигатным использованием этих агентов включают: добавление мизопростола или кислотной антисекреторной терапии, использование селективных НПВП на ЦОГ-2 или любую комбинацию этих стратегий.

Хотя были опубликованы отдельные краткосрочные исследования H 2 RA для профилактики язв, вызванных НПВП, 50 , 51 эти результаты не были последовательными или наблюдаемыми при долгосрочном наблюдении за пациентами.Метаанализ 112 отдельных РКИ, проведенный Koch et al . 52 предположил, что h3RA не продемонстрировали никаких доказательств, подтверждающих использование обычных доз h3RA в профилактических целях, хотя высокие дозы H 2 RA могут быть полезными. 53 С другой стороны, ИПП, принимаемые один раз в сутки, защищали от развития гастродуоденальных язв (OR = 0,35) у бессимптомных пациентов, принимавших низкие дозы аспирина и перенесших эндоскопию. 54

Наилучшие данные в пользу использования ИПП получены из двух многоцентровых исследований пациентов с более высоким риском (n = 1429), ежедневно принимающих НПВП.В этих исследованиях совокупный процент пациентов, у которых развилась язва через 6 месяцев, был значительно меньше в группе, получавшей эзомепразол (20 мг в день) (5,2%) по сравнению с плацебо (17%). Кроме того, использование селективного или неселективного ингибитора ЦОГ, по-видимому, не влияло на вероятность развития язвы у пациентов в группе плацебо (17,1% против 16,5%), в то время как совместная терапия ИПП значительно снижала образование язв как в неселективной, так и в селективной терапии. Пользователи НПВП (6,8% против 0,9%). 55

5.Синдром Золлингера-Эллисона

Хотя конечной целью пациентов с ZES является хирургическое удаление нейроэндокринной опухоли, практически каждому пациенту с этим заболеванием требуется медицинское вмешательство для предотвращения кислотно-пептических осложнений из-за конститутивного высвобождения гастрина. 56 Гиперсекрецию желудочного сока, связанную с ZES, можно эффективно контролировать с помощью ИПП, хотя исследования с участием большого числа пациентов отсутствуют из-за редкой природы этого заболевания.

В проспективном 4-летнем исследовании 40 пациентов с ZES у пациентов измеряли кислотный выброс и оценивали клинические конечные точки в ответ на титруемые дозы омепразола. 57 Большинству пациентов в исследовании удалось контролировать кислотный выброс с помощью однократной суточной дозы ИПП, хотя девяти пациентам требовалось 60 мг два раза в день для снижения кислотности. В отдельной 13-летней серии с участием 67 пациентов более 90% включенных в исследование смогли продемонстрировать длительный контроль симптомов с помощью титрования лансопразола (7.От 5 до 450 мг / сут). 58 Хотя обычные начальные дозы ИПП при ЗЭС высоки (обычно от 60 до 120 мг в день), для некоторых пациентов можно снизить титрование до 20 мг омепразола после первоначального заживления язвы и исчезновения симптомов. 59

6. Эрозивный эзофагит

По данным систематического обзора 15 эпидемиологических исследований, распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни составляет от 10 до 20 процентов в западном мире и около 5 процентов в Азии. 60 , 61 Подгруппа пациентов с симптомами эрозии будет иметь эндоскопические доказательства эрозии, хотя классификация этой находки варьируется среди эндоскопистов. 62 ИПП в типичных дозировках чрезвычайно эффективны для вызывания ремиссии симптомов и лечения эрозивного эзофагита у подавляющего большинства пациентов. 63 , 64

Кокрановский обзор 134 испытаний, включавших 36 978 пациентов с эрозивным эзофагитом, продемонстрировал, что острое применение ИПП равномерно обеспечивает более быстрое заживление эзофагита и разрешение симптомов по сравнению с H 2 RA и / или прокинетики.Это было верно независимо от начальной тяжести эзофагита, а также от дозы и продолжительности лечения. Кроме того, не было серьезных наблюдаемых различий в общей эффективности или профиле побочных эффектов между доступными в настоящее время ИПП для этого показания. 64

ИПП также очень эффективны для поддержания заживления при эрозивном эзофагите. Возможно, наиболее часто цитируемый пример этого открытия был опубликован в важной статье 1995 года NEJM Виньери и др. . 65 В этом проспективном исследовании 175 пациентов с эндоскопически подтвержденным эрозивным эзофагитом были рандомизированы в одну из пяти лечебных групп после начальной индукции заживления пероральным омепразолом (40 мг в день). Эти группы включали: цизаприд (10 мг три раза в день), ранитидин (150 мг три раза в день), омепразол (20 мг в день) или любой антисекреторный агент в сочетании с цизапридом. После 12 месяцев поддерживающей терапии только омепразол (или в комбинации с цизапридом) значительно превосходил по поддержанию эндоскопической ремиссии только ранитидин (p <0.001), только цизаприд (p = 0,003) или оба ранитидина и цизаприда (p = 0,03).

Хотя это исследование показало, что эффективные поддерживающие дозы в целом аналогичны дозам, необходимым для первоначального заживления, 65 впоследствии было оспорено. За некоторыми исключениями, такими как тяжелые степени эзофагита, половина лечебной дозы ИПП часто бывает достаточной для поддерживающей терапии. 66 Поэтому мы предлагаем, чтобы цель длительного лечения была наименьшая доза ИПП, необходимая для контроля симптомов.Переход на терапию по требованию может быть даже уместен для тех, у кого есть более легкие степени повреждения слизистой оболочки пищевода, как указано в последних рекомендациях. 67

7. Неэрозивная рефлюксная болезнь

НЭРБ или эндоскопически-отрицательная рефлюксная болезнь (ENRD) могут быть особой проблемой для гастроэнтеролога. По множеству возможных причин частота ответа на ИПП и антисекреторное лечение в целом была ниже у пациентов, у которых нет эндоскопически очевидного эрозивного заболевания.Несмотря на это, лечение ИПП при ENRD по-прежнему дает преимущество перед плацебо (ОР = 0,71, 0,65–0,78) и H 2 РА (ОР = 0,78, 0,62–0,97) в отношении контроля изжоги. 68 Учитывая наблюдение, что ИПП могут быть эффективными даже при отсутствии эндоскопических доказательств травмы, многие профессиональные сообщества, включая Американский колледж врачей, 69 , Американский колледж гастроэнтерологии, 70 и Американское общество гастроэнтерологической эндоскопии. 71 продолжают поддерживать испытание эмпирической терапии недифференцированной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), если не существуют тревожные клинические показания для немедленной эндоскопии верхних отделов.Когда известно отсутствие значительного эрозивного заболевания, использование ИПП по требованию может быть разумным вариантом контроля у пациентов с прерывистыми, но более продолжительными симптомами ENRD. 72 , 73

8. Функциональная диспепсия

Функциональная диспепсия, классифицируемая как болевой синдром в эпигастрии или постпрандиальный дистресс-синдром, составляет примерно 5% посещений первичной медико-санитарной помощи в США в год. 74 В настоящее время ведутся серьезные дискуссии об идеальной начальной диагностике и / или лечении неисследованной диспепсии.Несмотря на это, лечение омепразолом (20 мг в день) действительно может обеспечить полное облегчение симптомов у пациентов с диспепсическими симптомами и отрицательными результатами эндоскопии по сравнению с плацебо (38% против 28%, p = 0,002). 75 Низкие дозировки ИПП кажутся адекватными для этого показания, поскольку 15 мг лансопразола давали эффект, аналогичный 30 мг в течение 4 и 8 недель. 76 Кокрановский обзор дополнительно подтверждает эффективность лечения ИПП при диспепсии и продемонстрировал снижение относительного риска симптомов на 14% (95% доверительный интервал, от 5% до 23%) по сравнению с плацебо.Выявление отдельных пациентов, которые могут реагировать на антисекреторную терапию в этих условиях, затруднено, поскольку часто наблюдается значительное совпадение симптомов между ГЭРБ, нарушением моторики UGI и гастродуоденальными кислотно-пептическими расстройствами. 77

КЛИНИЧЕСКИЕ ОГРАНИЧЕНИЯ ИПП

Неизменное терапевтическое превосходство ИПП над H 2 RA в сочетании с повсеместным распространением этих препаратов как без рецепта, так и по рецепту, позволяет сделать вывод, что эти препараты не может быть улучшен.Напротив, до 50% пациентов, принимающих ИПП по поводу неэрозивной ГЭРБ, недовольны своим лечением из-за нерешенных симптомов. 78 Хотя множество факторов, не связанных с ИПП, могут способствовать этому неадекватному ответу (нарушения моторики UGI, дуодено-желудочно-пищеводный рефлюкс, висцеральная гиперчувствительность и повышенная бдительность пациента), короткий период полувыведения из плазмы и необходимость в Препрандиальное дозирование представляет собой серьезные проблемы.

Среди пациентов, принимающих ИПП два раза в день, почти 40% увеличили дозу из-за стойких ночных симптомов. 79 Ночное восстановление секреции кислоты желудочного сока, называемое «ночным прорывом кислоты», часто встречается при введении один раз в сутки AM дозирования ИПП с однократным высвобождением. 80 Повышение дозировки до двух раз в день часто выполняется в соответствии с практическими рекомендациями Американской гастроэнтерологической ассоциации 67 и Американского колледжа гастроэнтерологии 81 . Несмотря на частоту этого вмешательства, многие пациенты продолжают страдать от симптомов прорыва при приеме дважды в день. 82 Фармакологически 40 мг эзомепразола, вводимого два раза в день здоровым добровольцам, по-прежнему приводит к внутрижелудочному pH ниже 4–15% в течение дня. 83

Критически недооценивается важность выбора времени дозирования лекарств. Как обсуждалось ранее, PPIs требуют экспрессии протонного насоса вдоль мембраны канальцев париетальных клеток для установления связывания. Цитозольные насосы или насосы в липидных рафтах будут недоступны и, следовательно, не будут затронуты.Примерно половина пациентов не принимает ИПП в течение 1 часа после завтрака 79 , 82 , и, возможно, они не получили указаний от врача или фармацевта. 84 Плохое соблюдение режима лечения в сочетании с узким интервалом для обеспечения эффективности из-за периода полувыведения из плазмы может быть важной причиной неэффективности ИПП. 78

1. Долгосрочное использование ИПП

Считается, что хроническое употребление высоких доз ИПП влияет на абсорбцию кальция, магния и витамина B 12 , поскольку кислота способствует усвоению и ионизации менее растворимых форм пищевой кальций и высвобождение связанного с пищей витамина B1 2. 85 В 2006 году серия вложенных, контролируемых случаев, в которую вошли более 13000 пациентов из Соединенного Королевства, показала, что риск перелома бедра повышался при использовании ИПП более 1 года (OR, 1,44) и особенно повышался в те пациенты, которые получали ИПП в высоких дозах (OR 2,65). 86 Несмотря на свою важность, это исследование получило значительную критику, поскольку наблюдалась неоднородность среди пациентов в исследуемых группах и разная распространенность использования ИПП (например,g., PUD среди пациентов с переломами), которые могли бы объяснить разницу в наблюдаемых переломах без объяснения причинно-следственной связи. Более позднее исследование, в которое не вошли пациенты, у которых были основные факторы риска перелома шейки бедра, не показало никакой связи с использованием ИПП и предположило, что более ранние результаты могли быть связаны с искажением. 87 Этот образец ретроспективного обзора и анализа был согласован в литературе, и в конечном итоге риск, связанный с использованием ИПП, кажется неурегулированным. 88 Однако в 2010 г.S. FDA потребовало, чтобы все производители ИПП пересмотрели этикетки на своих продуктах, включив в них предупреждение о возможном риске переломов бедра, запястья и позвоночника при использовании в высоких дозах (более одного раза в день) или в течение длительного времени (более 1 раза в день). год).

Ретроспективные обсервационные исследования и их метаанализы также продемонстрировали потенциальную связь между использованием ИПП и развитием внебольничной пневмонии. 89 , 90 Мета-анализ, включавший восемь обсервационных исследований, показал, что использование ИПП было связано с 27% повышением риска госпитальной или внебольничной пневмонии (OR, 1.27), но наибольший риск был в течение 7 дней после начала лечения ИПП (ОШ 3,95). 89 Этот ранний риск был продемонстрирован в другом месте 91 и интересен тем, что результат наступает до того, как ИПП достигают своей полной эффективности. Более поздний систематический обзор исследований, включающих только пациентов, которым назначена терапия ИПП в связи с впервые возникшим применением НПВП, не выявил повышенного риска пневмонии. В этом исследовании авторы утверждают, что ранее наблюдаемая связь могла быть частично связана с протопатическим уклоном либо из-за включения пациентов с ГЭРБ (фактор риска пневмонии), либо из-за неправильной диагностики ранних симптомов пневмонии, маскирующейся под ГЭРБ. 90 В отсутствие проспективных высококачественных данных эта связь остается предположительной и не влияет на назначение антисекреторной терапии пациентам с серьезными показаниями.

Кроме того, есть доказательства того, что использование ИПП может повысить восприимчивость пациентов к множеству кишечных инфекций, включая избыточный бактериальный рост тонкой кишки, 92 Salmonella , Campylobacter jejuni и Clostridium difficile . 93 Заражение C.difficile (CDI) имеет особое значение с учетом связанной с этим заболеваемости и возрастающего бремени здоровья, связанного с этой проблемой. В 2012 году метаанализ 42 обсервационных исследований, в которых участвовало более 313 000 пациентов, показал, что использование ИПП было связано как с эпизодической (ОШ, 1,7), так и с рецидивирующей (ОШ, 2,5) ИКД. 94 Это наблюдение побудило FDA США опубликовать сообщение о безопасности лекарств относительно важности воздействия ИПП, хотя влияние дозы и продолжительности лечения ИПП на эту связь остается неясным.

Все PPI в некоторой степени метаболизируются изоферментом 2C19 цитохрома P450, как обсуждалось ранее. Хотя это фармакологическое свойство ИПП было хорошо известно в течение некоторого времени 14 , в последнее время оно стало предметом серьезного беспокойства. 15 В частности, возможность индуцируемого ИПП ингибирования ферментов по предотвращению активации клопидогреля (Плавикс ® ) привела к шквалу предупреждений, исправлений и публикаций. Это взаимодействие было впервые обнаружено во время исследований in vitro , которые продемонстрировали, что синхронное введение омепразола снижает эффект клопидогреля на ингибирование тромбоцитов.В 2009 году FDA рекомендовало избегать одновременного использования обоих препаратов. 56 Несмотря на это первоначальное беспокойство, не было данных in vivo , которые окончательно связывали бы использование омепразола и клопидогреля с неблагоприятными клиническими исходами. Кроме того, эта связь in vivo с не была достоверно продемонстрирована с другими PPI, которые в меньшей степени зависят от 2C19 в своем метаболизме. 95 Тем не менее, учитывая наши знания фармакодинамики, мы стараемся избегать омепразола (и его стереоизомера, эзомепразола) у пациентов, принимающих клопидогрель, в пользу альтернатив, таких как лансопразол, декслансопразол или пантопразол.

В 2011 году FDA выпустило предупреждение класса на основе 61 индивидуального отчета о случаях, указывающих, что длительное использование ИПП может привести к низкому уровню магния. Хотя механизм и истинная частота возникновения гипомагниемии, связанной с ИПП, неизвестны, FDA рекомендует периодически проверять уровень магния у пациентов, которые, как ожидается, будут проходить длительное лечение ИПП, или у тех, кто принимает ИПП с такими лекарствами, как дигоксин, или лекарствами, которые могут вызывать гипомагниемию (например, диуретиками). . 96 Другие недавние предупреждения по классу ИПП, санкционированные FDA, включают острый интерстициальный нефрит, связанный с ИПП, и возможность дефицита витамина B 12 при хроническом (более 3 лет) ежедневном применении ИПП.

2. Достижения в технологии ИПП

Был предпринят ряд усилий для преодоления присущих фармакологических ограничений доступных в настоящее время ИПП, в частности их короткого периода полувыведения из плазмы (и, следовательно, короткой продолжительности действия) и необходимости предварительного дозирования. .

Тенатопразол, первый имидазопиридиновый ИПП, продемонстрировал не только превосходную ингибирующую активность в отношении Н + / К + АТФазы, но и значительно более длительный период полувыведения (8 часов после однократного приема и 14 часов после многократного приема), чем доступные в настоящее время ИПП.Это увеличение периода полужизни, соответственно, увеличивает площадь под кривой концентрации в плазме (AUC) более чем в 20 раз, что представляет повышенное воздействие на ткань и, следовательно, продолжительность воздействия на каналикулус париетальных клеток. 97 99 Хотя окончательные исследования клинической эффективности все еще недоступны, этот пересмотр структуры ИПП имеет интригующий потенциал в будущем. Изменения в составе доступных ИПП также использовались как средство решения проблем, связанных с коротким периодом полувыведения из сыворотки.Рабепразол-ER представляет собой капсулу на 50 мг, которая содержит 5 отдельных таблеток по 10 мг, предназначенных для разложения и всасывания через определенные промежутки времени в тонком и толстом кишечнике. В исследовании здоровых субъектов рабепразол-ER показал превосходный контроль ночной секреции кислоты желудочного сока по сравнению как с эзомепразолом, так и с обычным рабепразолом с отсроченным высвобождением. 11 Однако в двух параллельных двойных слепых исследованиях рабепразол-ER не превосходил эзомепразол в лечении тяжелого эрозивного эзофагита (класс C или D по классификации Лос-Анджелеса) и облегчении связанной с ним изжоги 100 , поэтому дальнейшая клиническая разработка этого соединения была снято с производства.

Декслансопразол с двойным высвобождением разработан для высвобождения лекарственного средства в двух отдельных фазах с контролируемым pH. Двадцать пять процентов дозы лекарства высвобождается в проксимальном отделе тонкой кишки при pH 5,5, с фармакокинетикой (пиковая концентрация в плазме от 1 до 2 часов), аналогичной традиционным ИПП с энтеросолюбильным покрытием. За этим следует второе высвобождение 75% дозы лекарственного средства в более дистальном отделе тонкой кишки при pH 6,75, что обеспечивает второй пик в сыворотке крови через 5-6 часов после введения.Как и тенатопразол, он обеспечивает общее увеличение AUC и, таким образом, в целом более высокий средний 24-часовой внутрижелудочный pH, чем его стереоизомер лансопразол. 12 Это дает потенциальное преимущество для пациентов с обязательным дозированием два раза в день для контроля симптомов, 63 стойкими ночными симптомами, 101 или несоблюдением режима приема пищи.

Альтернативной стратегией, позволяющей избежать необходимости дозирования перед приемом пищи, было бы включение стимулятора секреции желудочной кислоты вместе с ИПП.Янтарная кислота проявляет активность, подобную пентагастрину, и была одобрена FDA в качестве фармацевтического вспомогательного вещества. В прошлом это вещество использовалось в пищевой промышленности в качестве регулятора кислотности и «в целом признано безопасным». В доклиническом исследовании 36 здоровых субъектов янтарная кислота в сочетании с омепразолом (Vecam ® ) продемонстрировала значительно лучший контроль ночного внутрижелудочного pH, чем только омепразол. 102 Клиническое испытание фазы IIb ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01059383», «term_id»: «NCT01059383»}} NCT01059383) в настоящее время проводится оценка пациентов с изжогой. непрерывный.

ВЫВОДЫ

ИПП представляют собой неотъемлемую часть вооружения современного гастроэнтеролога для решения повседневных клинических проблем. В целом они очень эффективны при лечении кислотных расстройств (). Несмотря на это, повсеместное присутствие и неизбирательное использование ИПП привело к усилению контроля со стороны страховых компаний и соответствующей озабоченности по поводу риска неопределенной гипохлоргидрии и лекарственного взаимодействия. Тщательное рассмотрение лечащим врачом соответствующих показаний, кофакторов пациента, ожидаемой дозы и продолжительности лечения является необходимой частью ответственного использования любого препарата, включая ИПП.

Таблица 3

Показания к применению ингибиторов протонной помпы, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Эрозивный эзофагит — заживление ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ Эрозивный эзофагит — поддерживающий ✓ ✓ Неэрозивная рефлюксная болезнь ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ Язвенная болезнь Язвенная болезнь Дуоденовая язва 9040 5 ✓ Язва двенадцатиперстной кишки — поддерживающая ✓ Язва желудка — заживление ✓ Язвы, вызванные НПВП — заживление ✓ Язвы, индуцированные НПВП — профилактика ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ Лечение Helicobacter pylori Двойная терапия Тройная терапия ✓ ✓ ✓ ✓ Дети Любой возраст (дозирование на основе веса) ✓ ✓ ✓ лет ✓ Специальное и не маркированное использование Неварикозное острое желудочно-кишечное кровотечение (IV) Введение через трубку NG ✓ ✓ X

Хотя ИПП очень эффективны, они являются несовершенными лекарствами, по крайней мере частично, из-за их фармакологических ограничений.В настоящее время исследуются несколько новых подходов к преодолению этих ограничений, включая разработку небензимидольных ИПП и сложных систем доставки для смягчения проблем, связанных с их коротким периодом полувыведения и обязательным предварительным дозированием. Еще предстоит определить, предлагают ли эти подходы явное клиническое преимущество или несут с собой непредвиденные проблемы.

Сноски

КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ

Доктор Пеура в настоящее время выступает в качестве консультанта и члена бюро докладчиков компаний Takeda Pharmaceuticals и Pfizer Pharmaceuticals.Доктор Стрэнд и доктор Ким не имеют финансовых конфликтов интересов.

ССЫЛКИ

1. Фарли А., Врубл Л.Д., Хамфрис Т.Дж. Рабепразол в сравнении с ранитидином для лечения эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: двойное слепое рандомизированное клиническое исследование: Raberprazole Study Group. Am J Gastroenterol. 2000; 95: 1894–1899. DOI: 10.1111 / j.1572-0241.2000.02233.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Ингибиторы протонной помпы: одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США показания и дозы для использования у взрослых [Интернет] Silver Spring: U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов; 2014. [цитируется 31 августа 2016 г.]. Доступно по адресу: http://www.fda.gov/drugs. [Google Scholar] 4. Чиба Н., Де Гара С.Дж., Уилкинсон Дж. М., Хант Р. Х. Скорость заживления и облегчение симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни II-IV степени: метаанализ. Гастроэнтерология. 1997; 112: 1798–1810. DOI: 10.1053 / gast.1997.v112.pm69. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Лассен А.Т. Расстройства, связанные с кислотой, и прием антисекреторных препаратов. Дэн Мед Булл. 2007; 54: 18–30. [PubMed] [Google Scholar] 6.Ши С., Клотц У. Ингибиторы протонной помпы: обновление их клинического использования и фармакокинетики. Eur J Clin Pharmacol. 2008; 64: 935–951. DOI: 10.1007 / s00228-008-0538-у. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Klotz U. Фармакокинетические соображения при искоренении Helicobacter pylori. Clin Pharmacokinet. 2000; 38: 243–270. DOI: 10.2165 / 00003088-200038030-00004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Esplugues JV, Martí-Cabrera M, Ponce J. Безопасность ингибиторов протонной помпы. Med Clin (Barc) 2006; 127: 790–795.DOI: 10,1157 / 13095825. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Maffei M, Desmeules J, Cereda JM, Hadengue A. Побочные эффекты ингибиторов протонной помпы (PPI) Rev Med Suisse. 2007; 3: 1934–1936. 1938. [PubMed] [Google Scholar] 10. Сакс Дж., Шин Дж. М., Хоуден К. В.. Обзорная статья: клиническая фармакология ингибиторов протонной помпы. Алимент Pharmacol Ther. 2006; 23 (Дополнение 2): 2–8. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2006.02943.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Morelli G, Chen H, Rossiter G, Rege B, Lu Y. Открытое параллельное исследование с несколькими дозами, сравнивающее фармакокинетику и подавление желудочной кислоты рабепразолом с пролонгированным высвобождением с эзомепразолом 40 мг и рабепразолом с отсроченным высвобождением 20 мг в здоровые добровольцы.Алимент Pharmacol Ther. 2011; 33: 845–854. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2011.04580.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Вакили М., Чжан В., Ву Дж., Аткинсон С. Н., Малфорд Д. Фармакокинетика и фармакодинамика известного активного ИПП с новой технологией двойного отсроченного высвобождения декслансопразола MR: комбинированный анализ рандомизированных контролируемых клинических испытаний. Curr Med Res Opin. 2009. 25: 627–638. DOI: 10.1185 / 030079693883. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Член парламента Уильямса, Pounder RE. Обзорная статья: фармакология рабепразола.Алимент Pharmacol Ther. 1999; 13 (Дополнение 3): 3–10. DOI: 10.1046 / j.1365-2036.1999.00019.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Фурута Т., Охаши К., Камата Т. и др. Влияние генетических различий в метаболизме омепразола на частоту излечения от инфекции Helicobacter pylori и язвенной болезни. Ann Intern Med. 1998. 129: 1027–1030. DOI: 10.7326 / 0003-4819-129-12-199812150-00006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Hagymási K, Müllner K, Herszényi L, Tulassay Z. Обновленная информация о фармакогеномике ингибиторов протонной помпы.Фармакогеномика. 2011; 12: 873–888. DOI: 10.2217 / стр.11.4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Вулф М.М., Сакс Г. Подавление кислоты: оптимизация терапии для лечения гастродуоденальной язвы, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и связанного со стрессом эрозивного синдрома. Гастроэнтерология. 2000; 118 (2 доп. 1): S9 – S31. DOI: 10.1016 / S0016-5085 (00) 70004-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Хауден CW. Оптимизация фармакологии кислотного контроля при кислотных расстройствах. Am J Gastroenterol. 1997; 92 (4 доп.): 17С – 19С.[PubMed] [Google Scholar] 18. Уайлдер-Смит СН, Эрнст Т., Дженнони М., Зайен Б., Хальтер Ф., Мерки Х.С. Толерантность к пероральным антагонистам h3-рецепторов. Dig Dis Sci. 1990; 35: 976–983. DOI: 10.1007 / BF01537246. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Причард П.Дж., Джонс Д.Б., Йоманс Н.Д., Михали Г.В., Смоллвуд Р.А., Луис В.Дж. Эффективность ранитидина в снижении секреции кислоты желудочного сока снижается при продолжении терапии. Br J Clin Pharmacol. 1986; 22: 663–668. DOI: 10.1111 / j.1365-2125.1986.tb02955.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20.Хант Р.Х., Седерберг С., Дент Дж. И др. Оптимизация кислотного подавления для лечения связанных с кислотой заболеваний. Dig Dis Sci. 1995; 40 (2 доп.): 24С – 49С. DOI: 10.1007 / BF02214870. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Eriksson S, Långström G, Rikner L, Carlsson R, Naesdal J. Омепразол и антагонисты h3-рецепторов в остром лечении язвы двенадцатиперстной кишки, язвы желудка и рефлюкс-эзофагита: метаанализ. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1995; 7: 467–475. [PubMed] [Google Scholar] 22. Morgan DG, Burget DW, Howden CW и др.Скорость заживления язвы двенадцатиперстной кишки (ЯД) по классам препаратов: метаанализ. Гастроэнтерология. 1993; 104: A150. [Google Scholar] 23. Poynard T, Lemaire M, Agostini H. Метаанализ рандомизированных клинических испытаний, сравнивающих лансопразол с ранитидином или фамотидином при лечении острой язвы двенадцатиперстной кишки. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1995; 7: 661–665. [PubMed] [Google Scholar] 25. Фиттон А., Вайзман Л. Пантопразол: обзор его фармакологических свойств и терапевтического использования при кислотных расстройствах. Наркотики.1996. 51: 460–482. DOI: 10.2165 / 00003495-199651030-00012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Лауритсен К., Андерсен Б.Н., Лаурсен Л.С. и др. Омепразол 20 мг три дня в неделю и 10 мг ежедневно для профилактики рецидива язвы двенадцатиперстной кишки: двойное слепое сравнительное исследование. Гастроэнтерология. 1991; 100: 663–669. [PubMed] [Google Scholar] 27. Ланза Ф., Гофф Дж., Сильверс Д. и др. Профилактика рецидива язвы двенадцатиперстной кишки с помощью лансопразола в дозе 15 мг: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Группа по изучению лансопразола.Dig Dis Sci. 1997. 42: 2529–2536. DOI: 10,1023 / А: 1018868713520. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Дамманн Х.Г., Вальтер Т.А. Эффективность непрерывной терапии язвенной болезни в контролируемых клинических исследованиях. Алимент Pharmacol Ther. 1993; 7 (Дополнение 2): 17–25. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.1993.tb00595.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Катчинский Б., Логан Р., Дэвис Дж., Фолкнер Дж., Пирсон Дж., Лангман М. Прогностические факторы при кровотечении из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Dig Dis Sci. 1994; 39: 706–712. DOI: 10.1007 / BF02087411.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Laine L, Jensen DM. Ведение пациентов с язвенным кровотечением. Am J Gastroenterol. 2012; 107: 345–60. DOI: 10.1038 / ajg.2011.480. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Баркун А.Н., Барду М., Койперс Э.Дж. и др. Рекомендации международного консенсуса по ведению пациентов с кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта не варикозно. Ann Intern Med. 2010. 152: 101–113. DOI: 10.7326 / 0003-4819-152-2-201001190-00009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Баркун А., Барду М., Маршалл Дж. Консенсусная группа по неварикозному кровотечению из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.Консенсусные рекомендации по ведению пациентов с кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта не варикозно. Ann Intern Med. 2003. 139: 843–857. DOI: 10.7326 / 0003-4819-139-10-200311180-00012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Сридхаран А., Мартин Дж., Леонтиадис Г.И. и др. Лечение ингибиторами протонной помпы начато до эндоскопической диагностики кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Кокрановская база данных Syst Rev.2010; (7): CD005415. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Laine L, McQuaid KR. Эндоскопическая терапия кровоточащих язв: научно обоснованный подход, основанный на метаанализе рандомизированных контролируемых исследований.Clin Gastroenterol Hepatol. 2009; 7: 33–47. DOI: 10.1016 / j.cgh.2008.08.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Лайне Л., Петерсон В. Кровоточащая язвенная болезнь. N Engl J Med. 1994; 331: 717–727. DOI: 10.1056 / NEJM1994011107. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Маршалл Б.Дж. Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol. 1994; 89 (8 доп.): S116 – S128. [PubMed] [Google Scholar] 37. Шимада Т., Ямагата М., Хираиши Х. Роль эрадикации Helicobacter pylori в профилактике язвенной болезни у пользователей НПВП.Нихон Риншо. 2007; 65: 1824–1829. [PubMed] [Google Scholar] 38. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA и др. Управление инфекцией Helicobacter pylori: Маастрихтский доклад IV / Флорентийский консенсус. Кишечник. 2012. 61: 646–664. DOI: 10.1136 / gutjnl-2012-302084. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Юань Ю., Форд А.С., Хан К.Дж. и др. Оптимальная продолжительность схем эрадикации Helicobacter pylori. Кокрановская база данных Syst Rev.2013; (12): CD008337. [PubMed] [Google Scholar] 40. Welage LS, Berardi RR. Оценка омепразола, лансопразола, пантопразола и рабепразола при лечении связанных с кислотой заболеваний.J Am Pharm Assoc (Вашингтон), 2000; 40: 52–62. DOI: 10.1016 / S1086-5802 (16) 31036-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Лунделл Л., Хаву Н., Миеттинен П. и др. Изменения архитектуры слизистой оболочки желудка при длительной терапии омепразолом: результаты рандомизированного клинического исследования. Алимент Pharmacol Ther. 2006. 23: 639–647. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2006.02792.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Моайеди П., Вейсон С., Пикок Р. и др. Изменение характера гастрита, вызванного Helicobacter pylori, при длительном подавлении кислотности.Helicobacter. 2000. 5: 206–214. DOI: 10.1046 / j.1523-5378.2000.00032.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Kuipers EJ, Lundell L, Klinkenberg-Knol EC, et al. Атрофический гастрит и инфекция Helicobacter pylori у пациентов с рефлюкс-эзофагитом, получавших омепразол или фундопликацию. N Engl J Med. 1996; 334: 1018–1022. DOI: 10.1056 / NEJM199604183341603. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Хагивара Т., Мукаишо К., Накаяма Т., Сугихара Х., Хаттори Т. Длительное введение ингибитора протонной помпы ухудшает атрофический гастрит тела и способствует развитию аденокарциномы у монгольских песчанок, инфицированных Helicobacter pylori.Кишечник. 2011; 60: 624–630. DOI: 10.1136 / gut.2010.207662. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Fox JG, Kuipers EJ. Долгосрочное введение ингибиторов протонной помпы, H. pylori и рак желудка: уроки песчанки. Кишечник. 2011; 60: 567–568. DOI: 10.1136 / gut.2010.229286. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Габриэль С.Е., Яаккимайнен Л., Бомбардье С. Риск серьезных желудочно-кишечных осложнений, связанных с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов: метаанализ. Ann Intern Med.1991; 115: 787–796. DOI: 10.7326 / 0003-4819-115-10-787. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Уоллес JL. Нестероидные противовоспалительные препараты и гастроэнтеропатия: вторая сотня лет. Гастроэнтерология. 1997; 112: 1000–1016. DOI: 10.1053 / gast.1997.v112.pm64. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Бхатт Д.Л., Шейман Дж., Абрахам Н.С. и др. ACCF / ACG / AHA 2008 Документ экспертного консенсуса по снижению желудочно-кишечных рисков при антиагрегантной терапии и применении НПВП: отчет Целевой группы Фонда Американского колледжа кардиологов по клиническим экспертным консенсусным документам.J Am Coll Cardiol. 2008. 52: 1502–1517. DOI: 10.1016 / j.jacc.2008.08.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Lanza FL, Chan FK, Комитет параметров практики Quigley EM Американского колледжа гастроэнтерологии. Рекомендации по профилактике язвенных осложнений, связанных с приемом НПВП. Am J Gastroenterol. 2009. 104: 728–738. DOI: 10.1038 / ajg.2009.115. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Таха А.С., Хадсон Н., Хоуки С.Дж. и др. Фамотидин для профилактики язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванной нестероидными противовоспалительными препаратами.N Engl J Med. 1996; 334: 1435–1439. DOI: 10.1056 / NEJM199605303342204. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Taha AS, McCloskey C, Prasad R, Bezlyak V. Фамотидин для профилактики пептических язв и эзофагита у пациентов, принимающих низкие дозы аспирина (FAMOUS): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы III. Ланцет. 2009. 374: 119–125. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (09) 61246-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Кох М., Дези А., Феррарио Ф, Капурсо I. Профилактика повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, вызванного нестероидными противовоспалительными препаратами: метаанализ рандомизированных контролируемых клинических испытаний.Arch Intern Med. 1996; 156: 2321–2332. DOI: 10.1001 / archinte.1996.004401

008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Tuskey A, Peura D. Использование антагонистов h3 для лечения и предотвращения повреждения слизистой оболочки, вызванного НПВП. Arthritis Res Ther. 2013; 15 (Приложение 3): S6. DOI: 10.1186 / ar4178. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Тамура А., Мураками К., Кадота Дж. Исследователи исследования OITA-GF. Распространенность и независимые факторы гастродуоденальных язв / эрозий у бессимптомных пациентов, принимающих низкие дозы аспирина и гастропротекторов: исследование OITA-GF.QJM. 2011. 104: 133–139. DOI: 10,1093 / qjmed / hcq169. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Шейман Дж. М., Йоманс Н. Д., Талли Н. Дж. И др. Профилактика язв с помощью эзомепразола у пациентов из группы риска, использующих неселективные НПВП и ингибиторы ЦОГ-2. Am J Gastroenterol. 2006; 101: 701–710. DOI: 10.1111 / j.1572-0241.2006.00499.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Дженсен Р.Т., Фрейкер Д.Л. Синдром Золлингера-Эллисона: достижения в лечении гиперсекреции желудка и гастриномы. ДЖАМА. 1994; 271: 1429–1435.DOI: 10.1001 / jama.1994.03510420061035. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Матон П.Н., Винаек Р., Фрухт Х. и др. Долгосрочная эффективность и безопасность омепразола у пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона: проспективное исследование. Гастроэнтерология. 1989; 97: 827–836. DOI: 10.1016 / 0016-5085 (89) -6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Hirschowitz BI, Simmons J, Mohnen J. Клинические результаты использования лансопразола при кислотных гиперсекреторах с синдромом Золлингера-Эллисона и без него: 13-летнее проспективное исследование.Clin Gastroenterol Hepatol. 2005; 3: 39–48. DOI: 10.1016 / S1542-3565 (04) 00606-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Metz DC, Pisegna JR, Fishbeyn VA, et al. Используемые в настоящее время дозы омепразола при синдроме Золлингера-Эллисона слишком высоки. Гастроэнтерология. 1992; 103: 1498–1508. DOI: 10.1016 / 0016-5085 (92) -9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Эль-Сераг HB, Sweet S, Winchester CC, Dent J. Обновление эпидемиологии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: систематический обзор. Кишечник. 2014; 63: 871–880.DOI: 10.1136 / gutjnl-2012-304269. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Dent J, El-Serag HB, Wallander MA, Johansson S. Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: систематический обзор. Кишечник. 2005; 54: 710–717. DOI: 10.1136 / gut.2004.051821. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Ли Ш., Чан Б.И., Ким К.О. и др. Эндоскопический опыт улучшает согласие между наблюдателями при классификации эзофагита по классификации Лос-Анджелеса: обычная эндоскопия и оптимальная система изображения полосы.Кишечная печень. 2014; 8: 154–159. DOI: 10.5009 / gnl.2014.8.2.154. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Фасс Р., Инадоми Дж., Хан Си, Моди Р., О’Нил Дж., Перес М.С. Поддержание облегчения изжоги после перехода с ингибитора протонной помпы два раза в день на декслансопразол с модифицированным высвобождением один раз в день. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012; 10: 247–253. DOI: 10.1016 / j.cgh.2011.11.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Хан М., Сантана Дж., Доннеллан С., Престон С., Моайеди П. Медикаментозное лечение при краткосрочном лечении рефлюкс-эзофагита.Кокрановская база данных Syst Rev.2007; (2): CD003244. [PubMed] [Google Scholar] 65. Виньери С., Термини Р., Леандро Г. и др. Сравнение пяти поддерживающих методов лечения рефлюкс-эзофагита. N Engl J Med. 1995; 333: 1106–1110. DOI: 10.1056 / NEJM199510263331703. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Кушнер П.Р., Пеура Д.А. Обзор ингибиторов протонной помпы для начального лечения изжоги: есть ли эффект ограничения дозы? Adv Ther. 2011; 28: 367–388. DOI: 10.1007 / s12325-011-0013-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67.Kahrilas PJ, Shaheen NJ, Vaezi MF Институт Американской Гастроэнтерологической Ассоциации; Комитет по клинической практике и менеджменту качества. Технический обзор Института Американской гастроэнтерологической ассоциации по лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Гастроэнтерология. 2008; 135: 1392–1413. e5. DOI: 10.1053 / j.gastro.2008.08.044. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Sigterman KE, van Pinxteren B, Bonis PA, Lau J, Numans ME. Кратковременное лечение ингибиторами протонной помпы, антагонистами h3-рецепторов и прокинетиками при симптомах, подобных гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, и отрицательной при эндоскопии рефлюксной болезни.Кокрановская база данных Syst Rev.2013; (5): CD002095. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69. Шахин Н.Дж., Вайнберг Д.С., Денберг Т.Д. и др. Верхняя эндоскопия при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: рекомендации по передовой практике от комитета клинических рекомендаций Американского колледжа врачей. Ann Intern Med. 2012; 157: 808–816. DOI: 10.7326 / 0003-4819-157-11-201212040-00008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Кац П.О., Герсон Л.Б., Вела М.Ф. Рекомендации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.Am J Gastroenterol. 2013; 108: 308–328. DOI: 10.1038 / ajg.2012.444. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Комитет по стандартам практики. Лихтенштейн Д.Р., Кэш Б.Д. и др. Роль эндоскопии в лечении ГЭРБ. Gastrointest Endosc. 2007; 66: 219–224. DOI: 10.1016 / j.gie.2007.05.027. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Metz DC, Inadomi JM, Howden CW, van Zanten SJ, Bytzer P. Терапия по требованию при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Am J Gastroenterol. 2007. 102: 642–653. DOI: 10.1111 / j.1572-0241.2006.00998.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Pace F, Tonini M, Pallotta S, Molteni P, Porro GB. Систематический обзор: поддерживающее лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с помощью ингибиторов протонной помпы, принимаемых «по требованию» Aliment Pharmacol Ther. 2007. 26: 195–204. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2007.03381.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Нирен О., Линдберг Г., Линдстрем Э., Марке Л.А., Сеенсалу Р. Экономические издержки функциональной диспепсии. Фармакоэкономика. 1992; 1: 312–324. DOI: 10.2165 / 00019053-19

50-00003.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Талли Н.Дж., Майнече-Шмидт В., Паре П. и др. Эффективность омепразола при функциональной диспепсии: двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые испытания (исследования Бонда и Опера) Aliment Pharmacol Ther. 1998. 12: 1055–1065. DOI: 10.1046 / j.1365-2036.1998.00410.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Пеура Д.А., Ковач Т.О., Мец, округ Колумбия, Сипман Н., Пилмер Б.Л., Талли, штат Нью-Джерси. Лансопразол в лечении функциональной диспепсии: два двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследования.Am J Med. 2004. 116: 740–748. DOI: 10.1016 / j.amjmed.2004.01.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Stanghellini V, Frisoni C. От редакции: рефлюкс, диспепсия и Рим III (или Рим IV?) Am J Gastroenterol. 2010; 105: 2632–2634. DOI: 10.1038 / ajg.2010.354. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Фасс Р., Шапиро М., Декель Р., Сьюэлл Дж. Систематический обзор: отказ ингибитора протонной помпы при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни — что дальше? Алимент Pharmacol Ther. 2005; 22: 79–94. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2005.02531.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Чей В.Д., Моди Р.Р., Изат Э. Удовлетворенность пациентов и врачей ингибиторами протонной помпы (ИПП): есть ли возможности для улучшения? Dig Dis Sci. 2010; 55: 3415–3422. DOI: 10.1007 / s10620-010-1209-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. ДеВо К.Р., Кастелл Д.О. Американский гастроэнтерологический колледж. Обновленные рекомендации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Am J Gastroenterol. 2005; 100: 190–200. DOI: 10.1111 / j.1572-0241.2005.41217.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Chey WD, Mody RR, Wu EQ и др. Модели лечения и контроль симптомов у пациентов с ГЭРБ: исследование на уровне сообществ в США. Curr Med Res Opin. 2009; 25: 1869–1878. DOI: 10.1185 / 03007990

5745. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Юань Ю., Хант Р. Эффект подавления внутрижелудочной кислоты ингибиторами протонной помпы два раза в день в стабильном состоянии у здоровых добровольцев: доказательства неудовлетворенной потребности? Am J Gastroenterol. 2008; 103 (Приложение 1): S50. [Google Scholar] 84.Chey WD, Inadomi JM, Booher AM, Sharma VK, Fendrick AM, Howden CW. Восприятие и практика врачей первичной медико-санитарной помощи в отношении лечения ГЭРБ: результаты национального исследования. Am J Gastroenterol. 2005; 100: 1237–1242. DOI: 10.1111 / j.1572-0241.2005.41364.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Ито Т, Дженсен РТ. Связь длительной терапии ингибиторами протонной помпы с переломами костей и влиянием на абсорбцию кальция, витамина B12, железа и магния. Curr Gastroenterol Rep. 2010; 12: 448–457. DOI: 10.1007 / s11894-010-0141-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Ян YX, Льюис JD, Эпштейн S, Metz DC. Длительная терапия ингибиторами протонной помпы и риск перелома шейки бедра. ДЖАМА. 2006; 296: 2947–2953. DOI: 10.1001 / jama.296.24.2947. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Kaye JA, Jick H. Использование ингибиторов протонной помпы и риск переломов шейки бедра у пациентов без основных факторов риска. Фармакотерапия. 2008. 28: 951–959. DOI: 10.1592 / phco.28.8.951. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Нгамруенгпхонг С., Леонтиадис Г.И., Радхи С., Дентино А., Нуджент К.Ингибиторы протонной помпы и риск переломов: систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований. Am J Gastroenterol. 2011; 106: 1209–1218. DOI: 10.1038 / ajg.2011.113. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Eom CS, Jeon CY, Lim JW, Cho EG, Park SM, Lee KS. Использование препаратов, подавляющих кислоту, и риск пневмонии: систематический обзор и метаанализ. CMAJ. 2011; 183: 310–319. DOI: 10.1503 / cmaj.092129. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Filion KB, Chateau D, Targownik LE, et al.Ингибиторы протонной помпы и риск госпитализации по поводу внебольничной пневмонии: повторные когортные исследования с метаанализом. Кишечник. 2014; 63: 552–558. DOI: 10.1136 / gutjnl-2013-304738. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Саркар М, Хеннесси С, Ян YX. Использование ингибиторов протонной помпы и риск внебольничной пневмонии. Ann Intern Med. 2008. 149: 391–398. DOI: 10.7326 / 0003-4819-149-6-200809160-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Ло В.К., Чан В.В. Использование ингибиторов протонной помпы и риск избыточного бактериального роста в тонком кишечнике: метаанализ.Clin Gastroenterol Hepatol. 2013; 11: 483–490. DOI: 10.1016 / j.cgh.2012.12.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Bavishi C, Dupont HL. Систематический обзор: использование ингибиторов протонной помпы и повышенная восприимчивость к кишечной инфекции. Алимент Pharmacol Ther. 2011; 34: 1269–1281. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2011.04874.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Квок С.С., Артур А.К., Анибуез К.И., Сингх С., Каваллацци Р., Локи Ю.К. Риск заражения Clostridium difficile препаратами, подавляющими кислотность, и антибиотиками: метаанализ.Am J Gastroenterol. 2012; 107: 1011–1019. DOI: 10.1038 / ajg.2012.108. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Абрахам Н.С., Хлатки М.А., Антман Е.М. и др. Консенсусный документ экспертов ACCF / ACG / AHA 2010 о совместном применении ингибиторов протонной помпы и тиенопиридинов: целенаправленное обновление согласованного экспертного документа ACCF / ACG / AHA 2008 г. по снижению желудочно-кишечных рисков при антиагрегантной терапии и применении НПВП. Am J Gastroenterol. 2010; 105: 2533–2549. DOI: 10.1038 / ajg.2010.445. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Сообщение FDA о безопасности лекарств: низкий уровень магния может быть связан с долгосрочным использованием препаратов ингибиторов протонной помпы (ИПП) [Интернет] Silver Spring: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США; 2011. [цитируется 23 февраля 2012 г.]. Доступно по адресу: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm245011.htm. [Google Scholar] 97. Galmiche JP, Sacher-Huvelin S, Bruley des Varannes S, et al. Сравнительное исследование ранних эффектов тенатопразола 40 мг и эзомепразола 40 мг на внутрижелудочный pH у здоровых добровольцев.Алимент Pharmacol Ther. 2005; 21: 575–582. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2005.02381.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 98. Хант Р.Х., Армстронг Д., Джеймс С. и др. Влияние на внутрижелудочный pH ИПП с увеличенным периодом полувыведения из плазмы: сравнение между тенатопразолом и эзомепразолом по продолжительности кислотного подавления у здоровых добровольцев мужского пола. Am J Gastroenterol. 2005; 100: 1949–1956. DOI: 10.1111 / j.1572-0241.2005.41956.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 99. Томсон А.Б., Коэн П., Фишё Н. и др.Сравнение влияния введения тенатопразола натощак утром, вечером натощак и перед сном после еды на внутрижелудочный pH у здоровых добровольцев: рандомизированное трехфакторное перекрестное исследование. Алимент Pharmacol Ther. 2006; 23: 1179–1187. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2006.02781.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 100. Лейн Л., Кац ПО, Джонсон Д.А. и др. Рандомизированное клиническое испытание: новый препарат рабепразола с пролонгированным высвобождением 50 мг по сравнению с 40 мг эзомепразола при лечении эрозивного эрозивного эзофагита от умеренной до тяжелой степени.Результаты двух двойных слепых исследований. Алимент Pharmacol Ther. 2011; 33: 203–212. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2010.04516.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101. Фасс Р., Джонсон Д.А., Орр В.К. и др. Влияние декслансопразола MR на ночную изжогу и нарушения сна, связанные с ГЭРБ, у пациентов с симптоматической ГЭРБ. Am J Gastroenterol. 2011; 106: 421–431. DOI: 10.1038 / ajg.2010.458. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Човерс Й., Атарот Т., Прата В.С., Фасс Р. Эффект омепразола и янтарной кислоты (VECAM) один раз в день по сравнению с омепразолом один раз в день на 24-часовой внутрижелудочный pH.Нейрогастроэнтерол Мотил. 2012; 24: 426–431.e209. DOI: 10.1111 / j.1365-2982.2012.01884.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

ингибиторов протонной помпы и повышенная секреция кислоты — повторяющаяся проблема

Опубликовано: 7 июня 2019 г.

Ингибиторы протонной помпы и повышенная секреция кислоты — повторяющийся выпуск

Обновление предписания 40 (2): 36-37
Июнь 2019

Ключевые сообщения

  • Для многих людей кратковременное использование ингибитора протонной помпы (ИПП) Уместно.
  • Сообщалось о восстановительной гиперсекреции кислоты у пациентов после прекращение длительного лечения ИПП.
  • Рассмотрите возможность постепенного снижения при прекращении терапии ИПП.

Фон

Были высказаны опасения, что возвратная кислотная гиперсекреция (RAHS) может быть одним из объяснений увеличения продолжительности использования протонного насоса ингибиторы (ИПП).

Ингибиторы протонной помпы

ИПП подавляют секрецию желудочного сока.ИЦП, доступные в настоящее время в В Новой Зеландии применяются омепразол, лансопразол или пантопразол.

PPI указаны для 1 :

  • Кратковременное лечение доброкачественной язвы двенадцатиперстной кишки и желудка
  • искоренение Helicobacter pylori , в комбинации с антибактериальными средствами
  • Лечение диспепсии и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
  • Профилактика и лечение язв, связанных с НПВП
  • Синдром Золлингера – Эллисона.

PPI широко используются в Новой Зеландии. В 2018 омепразол стал третьим чаще всего отпускаемые лекарства после парацетамола и аторвастатина 2 .

Для многих уместно краткосрочное использование ИПП (4–8 недель). Увидеть данные о лекарствах листы для получения дополнительной информации.

Отскок кислотной гиперсекреции

RAHS — рецидив симптомов из-за увеличения желудочного сока. секреция выше уровней до лечения после прекращения терапии ИПП 3 .Симптомы RAHS могут включать изжогу, срыгивание или диспепсию.

Согласно предложенному механизму RAHS, снижение кислотности желудочного сока вызывает ИПП вызывает гипергастринемию и рост гистамин-высвобождающих энтерохромаффиноподобных клетки, что приводит к увеличению секреторной способности кислоты, когда ИПП терапия прекращена 3 .

Были высказаны опасения, что RAHS может способствовать увеличению длительное использование ИЦП 3 .Симптомы RAHS аналогичны основному состоянию, для которого использовался PPI. Следовательно, может развиться усиливающая петля там, где первоначальная обработка создает необходимость дальнейшего лечения 4 .

Остановка PPI

Рассмотрите возможность «понижения» для людей, принимающих ИЦП, которые больше не испытывающие симптомы и / или не нуждающиеся в длительном лечении 2 . Уменьшение включает постепенное снижение дозы с течением времени, прежде чем прекращать прием. лекарство полностью.Альтернативные методы лечения, такие как гистаминовый h3-рецептор антагонисты или антациды могут быть полезны для лечения симптомов рикошета.

См. Best Practice Advocacy Center NZ (bpac) Протокол понижения PPI за дополнительной информацией.

Список литературы
  1. Новозеландский фармакологический справочник. 2019. Новозеландский формуляр v82.1: Proton ингибиторы помпы 4 апреля 2019 г. URL: https://nzf.org.nz/nzf_763 (по состоянию на 10 апреля 2019 г.).
  2. BPAC NZ.2019. Прекращение приема ингибиторов протонной помпы у пожилых людей 24 января 2019 г. URL: https://bpac.org.nz/2019/ppi.aspx (по состоянию на 15 марта 2019 г.).
  3. Lødrup A, Reimer C и Bytzer P. 2013. Систематический обзор: симптомы восстановления кислотной гиперсекреции после лечения ингибиторами протонной помпы. Скандинавский гастроэнтерологический журнал 48 (5): 515–22. URL: https://doi.org/10.3109/00365521.2012.746395 (по состоянию на 10 декабря 2018 г.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.