Прививки от туберкулеза когда делают детям: Прививка от туберкулеза | Областное бюджетное учреждение здравоохранения «Курская городская клиническая больница № 4»

Содержание

Прививка от туберкулеза | Областное бюджетное учреждение здравоохранения «Курская городская клиническая больница № 4»

Прививка от туберкулеза

Туберкулез еще 100 лет назад косил без разбора как миллионеров, так и бедняков. Но если вы думаете, что эта напасть осталась в далеком прошлом, то глубоко ошибаетесь. Туберкулез не только медицинская, но и социальная проблема.

 

С 1989 года в России отмечается ежегодный подъем заболеваемости туберкулезом, причем в первую очередь болезнь поражает детей. Защититься от нее можно одним-единственным способом – с помощью прививки. Более того – Всемирная организация здравоохранения включила Россию в число стран, где рекомендована обязательная вакцинация против туберкулеза.

Туберкулез – хроническое инфекционное заболевание, возбудителем которого является микобактерия туберкулеза, или палочка Коха. Чаще всего инфекция поражает легкие, но не исключено и поражение глаз, костей, кожи, мочеполовой системы, кишечника и т.д. Передается инфекция воздушно-капельным путем, причем заразиться можно где угодно и для этого совсем не обязательно находиться в тесном контакте с заболевшим человеком.

Микобактерии очень устойчивы к влаге, теплу, свету, в уличной пыли они сохраняют жизнеспособность в течение 10 дней, на книжных страницах – целых 3 месяца, в воде – до 150 дней. При активной форме туберкулеза они быстро размножаются в легких больного и разрушают пораженный орган, отравляют организм человека продуктами своей жизнедеятельности – токсинами. Если болезнь не лечить, есть два варианта развития событий: летальный исход через 1-2 года или хронический туберкулез. Самые тяжелые формы туберкулеза возникают у новорожденных детей. Вместе с легкими поражается головной мозг, что приводит к развитию туберкулезного менингита – воспаления оболочек головного мозга.

Лечить туберкулез сложно, так как микобактерии мутируют и появляются формы, устойчивые даже к очень сильным антибиотикам.

Защита от туберкулеза

Надежным средством профилактики болезни является вакцинация. Вакцина против туберкулеза была создана в 1923 году французскими учеными – Кальметтом и Гереном. Отсюда и ее название — Bacillum CalmetteGuerin, BCG; в русской транскрипции — БЦЖ. Она способна предотвратить до 80% случаев тяжелой инфекции и надежно защищает от первичных форм туберкулеза, особенно от тяжелых – таких, как менингит, поражение костей, диагностировать которые и лечить труднее всего. Отказ от прививки чреват высоким риском заражения туберкулезом. Чтобы его избежать, придется раз и навсегда исключить любые контакты ребенка с больными туберкулезом, что практически невозможно сделать, живя в большом городе.

Первую прививку делают прямо в роддоме – она проходит на 3-7 сутки после рождения малыша. С 1 января 2008 года в соответствии с Приложением к приказу Минздравсоцразвития (так тогда называлось Министерство здравоохранения) от 30 октября 2007 года №673 новорожденным делают прививку от туберкулеза вакциной БЦЖ-М. Если в окружении малыша есть больные, вакцинация проводится вакциной БЦЖ.

Эти вакцины содержат живые ослабленные бычьи микобактерии. Вводятся они внутрикожно. В месте укола развивается местный туберкулезный процесс, совершенно неопасный для здоровья крохи.

Через 1,5-2 месяца после введения вакцины в месте прокола возникает небольшое уплотнение, напоминающее комариный укус. Оно может быть красноватым, синеватым, фиолетовым или даже почти черным. Это нормальная реакция организма на прививку БЦЖ, поэтому пугаться ее не нужно. Затем в центре уплотнения (внутри которого находится инфильтрат) формируется маленький прыщик с жидким содержимым. Главное – не трогать этот гнойник. Если из него течет сукровица или гной – следует промокать его ватным диском. Не давайте ребенку расчесывать это место и сдирать образовывающуюся там корочку. Старайтесь не мочить его и не трите мочалкой во время купания. Ранка должна зажить сама. Процесс заживления может длиться несколько месяцев, и в итоге на месте инъекции формируется небольшой, но заметный рубчик диаметром от 0,2 до 1 см. Появление рубца на плече – это следствие перенесенного туберкулезного процесса. Если рубец отсутствует, значит, основная цель вакцинации не достигнута – иммунитет к туберкулезу не сформировался.

В результате успешно прошедшей вакцинации организм вырабатывает защитные антитела против палочки Коха. Полноценный противотуберкулезный иммунитет формируется в течение года.

Другие прививки после введения вакцины БЦЖ можно делать только через месяц. Исключение – прививка против гепатита В, которую новорожденному делают за 3-4 дня до БЦЖ.

 

Противопоказания

Вакцинацию против туберкулеза не делают детям, в семьях которых есть случаи врожденного или приобретенного иммунодефицита, если у братьев или сестер отмечались осложнения после аналогичной прививки, и детям с тяжелыми наследственными заболеваниями или поражениями центральной нервной системы, например, при детском церебральном параличе или синдроме Дауна.

Прививка откладывается до выздоровления при любых ОРЗ и ОРВИ, инфекционных заболеваниях, при гемолитической болезни новорожденных (она развивается из-за несовместимости крови матери и малыша по резус-фактору или группе крови) и при глубокой степени недоношенности.

Осложнения после прививки БЦЖ

Вакцина БЦЖ – хоть и ослабленная, но все-таки живая. Потому возможные осложнения делятся на 2 большие группы: связанные с распространением инфекции и местные. Первые вызывают «неправильное» развитие туберкулезного процесса. Это обычно бывает в тех случаях, когда доктор не увидел существующих противопоказаний к прививке или его о них не проинформировали.

В одном случае из 200 тысяч привитых фиксируется такое осложнение как остеит, или туберкулез костей.

Вторые возникают, когда нарушается техника введения вакцины. В таких случаях месте инъекции может образоваться уплотнение более 1 мм в диаметре, инфильтрат образуется под кожей (должен на коже) и прощупывается под ней как «шарик». Это говорит о том, что вакцину ввели слишком глубоко. Нужно как можно быстрее обратиться к фтизиатру, чтобы содержимое «шарика» не прорвалось внутрь и не попало в кровь. После прививки могут увеличиться также подмышечные лимфоузлы, но при этом они остаются безболезненными. Мама чаще всего замечает это осложнение при купании малыша. В таком случае опять-таки нужна консультация фтизиатра.

Ревакцинация

Иммунитет, приобретенный после прививки БЦЖ, сохраняется в среднем 5 лет. Чтобы поддержать его на должном уровне, рекомендуется пройти ревакцинацию в возрасте 7 и 14 лет. Но проводится она только туберкулиноотрицательным детям, организм которых даже несмотря на вакцинацию БЦЖ, не знаком с палочками Коха или успел уже о них забыть.

Выявить таких детей помогает проба Манту, которую проводят ежегодно. Ее принцип – введение в организм человека малых доз туберкулина – аллергена, полученного от палочки Коха, и наблюдении за реакцией. Если организм с инфекцией встречался, реакция будет бурной, проба – положительной. Через 72 часа после инъекции измеряют диаметр образовавшейся «пуговки» (папулы). В зависимости от его размера и делаются соответствующие выводы. Но надо учитывать, что возможны ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Более совершенной пробой является диаскинтест.

Первая проба Манту предстоит ребенку в 1 год, далее – ежегодно. При отрицательной пробе вакцинацию проводят не позднее, чем через 2 недели после проведения пробы. С рождения до 2 месяцев прививку против туберкулеза делают без предварительной пробы Манту.

Важно помнить, что проба Манту не прививка. Если ребенок по каким-то показаниям освобожден от профилактических прививок, это не значит, что ему нельзя делать пробу Манту. Если же у вас есть опасения по этому поводу, доктор может рекомендовать диаскинтест.

 

БЦЖ прививка – когда делают и сколько раз, от чего защищает

Содержание статьи

Прививка БЦЖ ставится в роддоме сразу после рождения малыша. Очень часто у родителей возникает закономерный вопрос – что такое БЦЖ-прививка, когда ее делают и сколько раз, стоит ли вводить ее малышу так рано и не будет ли осложнений.

Туберкулез – серьезная проблема для всех стран мира, хотя заболеваемость этой инфекцией различается в зависимости от уровня медицины и экономического развития государства. До введения вакцинации туберкулез встречался гораздо чаще, и у детей могли возникать серьезные поражения не только легких, но и внутренних органов, костей и головного мозга, нервной системы. Многие годы ученые разрабатывали эффективную вакцину, которая появилась в 1921 году. Но ее активное применение в нашей стране началось только с 1950 года. Рассмотрим, от чего новорожденным ставится прививка БЦЖ, какова расшифровка этого названия и что стоит знать о вакцинации.

Прививка БЦЖ: от чего защищает, в каком возрасте ставится

Свое название вакцина получила от английской аббревиатуры – BCG (Бацилла Кальмета-Герена). В нее входит живой ослабленный штамм туберкулезной палочки крупного рогатого скота

. Эта бактерия не опасна для людей, но формирует иммунную защиту от тяжелых форм туберкулёза (поражения костей позвоночника, менингита, тяжелых поражений внутренних органов) и перехода скрытого носительства бацилл в активную форму инфекции (легочный туберкулез).  Источник:
Д.Т. Леви, Н.В. Александрова
Вакцинопрофилактика туберкулеза // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение, 2015, с. 4-8

Сегодня эту прививку ставят в родильном доме, на 4 сутки жизни доношенного ребенка, если нет противопоказаний. Ставится прививка БЦЖ и недоношенным детям, но они должны весить более 2500 г и не иметь проблем со здоровьем. В последующем ревакцинация БЦЖ проводится в возрасте 7 и 14 лет по результатам туберкулиновых проб (Манту).

В нашей стране вакцинация БЦЖ внесена в график обязательных прививок национального календаря – ее рекомендовано делать всем детям. Но не все страны поддерживают идею о всеобщей вакцинации от туберкулеза в раннем возрасте. Часть стран Европы и США отказались от массовой вакцинации, они применяют прививку только детям из группы риска. Это объясняют низкой заболеваемостью туберкулезом в этих странах.

Вакцинация от туберкулеза: за и против

Споры относительно вакцинации БЦЖ ведутся не один год. Сомнения вызывают несколько вопросов:

  • От чего защищает прививка. Даже полноценная вакцинация БЦЖ не спасает от инфицирования туберкулезными бактериями. Ребенок рано или поздно заражается патогенными микобактериями, но они будут бессимптомно присутствовать в легких, не давая о себе знать и сдерживаясь иммунитетом. Напряженность иммунитета и реакцию тела на эти микробы проверяют пробами Манту.
  • Сколько действует прививка. Детям рекомендовано усилить иммунитет в возрасте 7 и 14 лет, если к этому моменту тело не познакомилось с микобактерими (проба Манту – отрицательная). В этом случае проводится ревакцинация БЦЖ, и иммунная система получает дополнительный стимул, обновляя иммунные реакции.
  • Когда делается первый укол. Многие родители считают, что вакцинация в роддоме – это слишком рано. Малыш в первые месяцы жизни мало контактирует с чужими людьми и заболеть не может. Но специалисты по туберкулезу приводят данные статистики – многие взрослые люди, считающие себя здоровыми, в действительности болеют этой инфекцией, не лечатся, выделяют микобактерии и могут заразить малыша. Среди них могут быть бабушки, дедушки, близкие знакомые семьи.  Источник:
    Н.М. Корецкая
    Туберкулез у детей и подростков в современных условиях // Сибирское медицинское обозрение, 2010

Известно, что чем раньше произойдет контакт с туберкулезными палочками, тем выше риск осложнений инфекции. Поэтому вакцинация показана так рано, чтобы иммунная система уже успела выработать антитела к опасным бациллам.

Проведение БЦЖ: по календарю и индивидуально

Прививка ставится на 3-4 сутки после рождения, только с письменного согласия родителей. Если у ребенка имеются противопоказания (временные или постоянные), ему дается медотвод с отметкой в обменной карте. В дальнейшем, если противопоказаний уже нет, ребенка иммунизируют по индивидуальному графику. Прививка делается отдельно от всех других вакцин, в отдельный день. Важно провести ее как можно раньше на первом году, чтобы начала формироваться иммунная система.

Есть два варианта вакцины – БЦЖ и БЦЖ-М (в ней доза вдвое уменьшена). БЦЖ-М рекомендуют для ослабленного или ребенка с низким весом, прививают по индивидуальному календарю, спустя некоторое время.

Особенности вакцинации

Родителям нужно знать, куда делают укол, и как затем изменяется место прививки по мере формирования иммунных реакций. Вакцина ставится в плечо, в верхней его трети, тонкой иглой, препарат вводится внутрикожно. Иммунитет формируется постепенно, по мере того, как в месте прививки возникает иммунная реакция на введенных ослабленных возбудителей. Через 6-8 недель в месте укола возникает реакция: сначала – узелок, который приподнимается над поверхностью кожи, становясь похожим на укус комара; затем по центру возникает пузырек, который заполнен желтой жидкостью. Родители думают, что прививка БЦЖ гноится, но это вполне закономерная реакция. Образуется корочка, которая потом отлетает, в итоге остается рубчик.

Но почему остается шрам и можно ли избежать подобной реакции? Врачи говорят, что это нормальный иммунный процесс, и область прививки со временем остается практически незаметной. Чтобы рубчик был небольшим, не нужно трогать болячку, сдирать корку или мазать ее зеленкой или йодом.

Родителей волнует, можно ли купать ребенка при появлении пузырька и корки? Все гигиенические процедуры проводятся в обычном режиме, но место прививки не нужно усиленно тереть, просто аккуратно промыть мылом и водой.

Противопоказания к проведению

Как и для любой прививки, для БЦЖ существуют противопоказания. К ним относят массу тела менее 2500 г, тяжелые травмы в родах, гемолитическую болезнь новорожденных и общие инфекционные патологии. Для ревакцинации в возрасте 7 и 14 лет противопоказания следующие:

  • перенесенный туберкулез или инфицирование бактериями;
  • положительная проба Манту;
  • высокая температура, ОРВИ и любые острые заболевания;
  • онкологические заболевания;
  • предыдущие осложнения от прививки.  Источник:
    Н.В. Кривохиж
    Методы профилактики туберкулеза среди детей и подростков // Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути решения, 2013, с. 585-602

Осложнения после прививки

Переносится БЦЖ хорошо, осложнения после прививки возникают редко. Если введение вакцины было не внутрикожным, а подкожным, возможно развитие гнойничка в тканях. Наблюдается синюшность кожи, образование размером с горошину и реакции лимфоузлов. Важно обращать внимание на динамику процесса и сообщать об этом педиатру.

Источники:

  1. Д.Т. Леви, Н.В. Александрова. Вакцинопрофилактика туберкулеза // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение, 2015, с. 4-8.
  2. Н.М. Корецкая. Туберкулез у детей и подростков в современных условиях // Сибирское медицинское обозрение, 2010.
  3. Н.В. Кривохиж  Методы профилактики туберкулеза среди детей и подростков // Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути решения, 2013, с. 585-602.

 

Вакцина БЦЖ ставится только в роддомах.

Детский медицинский центр «СМ-Клиника» не проводит вакцинацию БЦЖ.

 

 

 

 

Прививки детям | Детская городская больница

Во время прививок в организм вводится особый медицинский препарат – вакцина. В ответ на введение вакцины организм вырабатывает особые клетки – специфические антитела, которые и защищают человека от соответствующей болезни.

В чем суть профилактических прививок

Во время прививок в организм вводится особый медицинский препарат – вакцина. В ответ на введение вакцины организм вырабатывает особые клетки – специфические антитела, которые и защищают человека от соответствующей болезни.

Каждая вакцина имеет свои сроки, свою схему и свои пути введения (через рот, внутримышечно, подкожно, внутрикожно).

На каждую вакцину организм реагирует по-разному. В некоторых случаях одной прививки воле достаточно для выработки длительного иммунитета, в других — требуется многократная ревакцинация ( повторное введение вакцины).

Суть вакцинации — добиться выработки специфических антител в количестве, достаточном для профилактики конкретной болезни. Но этот стартовый защитный уровень снижается, необходимо повторное введение вакцины для поддержания достаточного количества антител (ревакцинация).

Какие прививки мы делаем своим детям?

Самая первая прививка – это прививка от туберкулеза. Она, как правило, делается непосредственно в роддоме на 4-7 день, однократно. В дальнейшем ревакцинация осуществляется в 7, 12 и 16-17 лет. Вопрос о том, делать или не делать ревакцинацию против туберкулеза во многом зависит от пробы Манту. Пробу или реакцию Манту детям делают довольно часто.

Практически каждый человека рано или поздно инфицируется бактерией туберкулеза, т.е. микроб попал, а организм благодаря прививке имеет защитное количество антител, и болезнь не развивается, хотя туберкулезная бактерия присутствует.

Реакция Манту – это не прививка, это проба на инфицирование туберкулеза. И если в организме туберкулезных бактерий нет, то проба отрицательная, а после инфицирования она становится положительной. Ревакцинация проводится туберкулиноотрицательным детям, т.е. не инфицированным микобактериями туберкулеза.

В возрасте 3 месяцев вакцинация начинается непосредственно в детском медицинском учреждении. За три введения с интервалом в 1-1,5 месяца осуществляют вакцинацию сразу от четырех болезней – полиомиелита (вакцина жидкая, её капают ребенку в рот), а также коклюша, дифтерии и столбняка. Эта прививка называется АКДС, она делается с помощью укола. На втором году жизни проводится ревакцинация от всех этих болезней.

В возрасте одного года ребенка прививают от кори, краснухи и паротита.

График вакцинации в нашей стране определяется национальным календарем прививок.

Конечно прививка – это нагрузка на детский организм, поэтому родители должны знать о возможных реакциях на прививку.

Когда можно и когда нельзя делать прививки?

В этом вопросе главный советчик детский врач, который наблюдает ребенка и осматривает его перед прививкой. Принимая решение о прививке, он принимает во внимание много факторов.

Прежде всего, необходимо помнить, что любая прививка делается ребенку, у которого в этот момент нет никакой острой инфекционной болезни – ни насморка, ни поноса, ни сыпи, ни повышения температуры тела. Почему именно отсутствие инфекционной болезни?

Потому, что любая инфекция это нагрузка на иммунитет. Для того, чтобы отреагировать на прививку правильно и выработать достаточное количество антител, организм и должен быть более менее свободен от других дел, в свою очередь связанных с выработкой иммунитета. Другими словами, если у ребенка нога в гипсе, то это не противопоказание к прививке.

Но некоторые инфекционные болезни специфически поражают именно те клетки человеческого организма, которые ответственны за выработку иммунитета. Это, к примеру, ветряная оспа и инфекционный мононуклеоз. Даже в том случае, если у ребенка ветрянка, но нормальная температура и общее состояние, это не является поводом к тому. чтобы делать прививку

Кроме того, некоторые перенесенные ребенком инфекционные заболевания вызывают длительное ослабление защитных сил организма и это, в свою очередь, является противопоказанием к проведению прививок на определенный срок (до 6 месяцев после выздоровления). К таким болезням относится менингит, гепатит, инфекционный мононуклеоз.

Для каждой болезни – аллергической, врожденной, неврологической и т.д. разработаны соответствующие правила : как, когда и чем прививать. Все это учитывает врач, дающий разрешение на прививку. Детские врачи, направляя ребенка на прививку, учитывают все многообразие факторов, которые могут повлиять на решение о проведении вакцинации.

В некоторых случаях по показаниям вопрос о прививке решается совместно с другими специалистами: аллергологом, неврологом, кардиологом и другими.

Как подготовиться к прививке?

Специально ничего делать не нужно. Ну, разве что, избегать экспериментов в отношении еды, стараться не давать никаких новых продуктов. Детям со склонностью к аллергическим реакциям по назначению врача назначают противоаллергические препараты и глюконат кальция за 2-3 дня до вакцинации.

Поскольку место укола 1-2 дня не желательно мочить, желательно перед вакцинацией хорошо помыться.

Что нужно делать после прививки?
  1. Стараться немного недокармливать ( при хорошем аппетите) или кормить только по аппетиту (если аппетит отсутствует или снижен).
  2. Побольше пить – минеральная вода, компот из сухофруктов, зеленый, фруктовый, ягодный чай.
  3. Поддерживать в помещении прохладный влажный воздух.
  4. Если температура тела ниже 37,5 вполне можно гулять на свежем воздухе.
  5. Максимально ограничить контакты ребенка.
Что должны знать родители о реакции на прививку

После любой прививки может иметь место детского реакция организма – повышение температуры, отказ от еды. Это нормально — организм вырабатывает иммунитет (защиту) к конкретной болезни. Одни вакцины переносятся очень легко и почти не дают серьезных реакций. Типичный пример вакцина против полиомиелита. Введение других препаратов может сопровождаться выраженным повышением температуры и нарушением состояния ребенка.

Например, коклюшный компонент вакцины АКДС. Но эти реакции обычно кратковременны и не вызывают серьезных нарушений в организме. Такие реакции возникают в первые сутки после прививки и исчезают на 3-и сутки.

Для родителей очень важно осознавать принципиальную разницу между реакцией на вакцину и осложнением после прививки.

Реакции на прививку, в той или иной степени выраженности, просто обязаны быть и это, как мы уже отметили, абсолютно нормально. Именно для того, чтобы вакцинация прошла безболезненно для ребенка, перед прививкой предусмотрен осмотр ребенка педиатром и по показаниям проведение необходимых обследований.

Есть версия, что прививка БЦЖ дает иммунитет против Covid-19. Что говорят ученые и что мы знаем наверняка?

  • Николай Воронин
  • Корреспондент по вопросам науки

Автор фото, Getty Images

В конце марта, когда эпидемия Covid-19 распространилась по всему миру, а число подтвержденных случаев стало измеряться сотнями тысяч, многие обратили внимание на подозрительное совпадение.

В разных государствах заболевание распространяется с разной скоростью. И почему-то коронавирус — во всяком случае на первый взгляд — проявляет значительно меньшую активность в странах, где детей в обязательном порядке прививают от туберкулеза при помощи вакцины БЦЖ, в том числе и в России.

Что это — простое совпадение? Или тут есть какая-то закономерность?

Учитывая масштаб эпидемии и страх перед новым вирусом, который у многих лишь подогревают введенные по всему миру беспрецедентные ограничительные меры, в соцсетях и на разного рода околонаучных сайтах мгновенно стали появляться самые разнообразные версии.

Кто-то всерьез полагает, что изобретенная 100 лет назад вакцина от туберкулеза может заодно защитить и от коронавирусной инфекции, о существовании которой ученые ничего не знали еще в декабре.

Автор фото, GETTY/Universal History Archive

Подпись к фото,

В начале 1960-х гг. в Китае проходила массовая кампания по вакцинации от туберкулеза

Другие, напротив, утверждают, что никакой связи нет и быть не может: совпадения случайны, а иммунитет от коронавируса, который якобы дает вакцина и в который многим так хочется верить, — выдумка, никаких научных подтверждений этому нет.

Так что говорит наука и что мы знаем наверняка?

Подозрительное совпадение

Примерно до середины февраля, пока практически не изученная болезнь бушевала только в Китае, казалось, что новый вирус косит всех без разбора широкой косой — правда, чаще отдавая предпочтение мужчинам.

Однако когда вирус добрался до самых отдаленных уголков планеты, стало очевидно, что в разных странах эпидемия развивается по-разному.

Где-то — как в Италии или США — число подтвержденных случаев заражения и погибших пациентов вскоре начинает расти не по дням, а по часам. А где-то — например, в Японии или Таиланде — эпидемия распространяется гораздо медленнее, несмотря на то что первых больных там выявили гораздо раньше.

На это влияет много факторов: огромную роль играет средний возраст населения, а также культурные нормы, состояние системы здравоохранения, опыт ранее пережитых эпидемий и т.д. Кроме того, описание течения эпидемий в конкретных странах зависит и от того, как организовано тестирование, каким образом ведется статистика и предоставляется информация.

Тем не менее ряд ученых и аналитиков предположили, что есть еще один фактор — скорость развития и тяжесть эпидемии в той или иной стране коррелируется с тем, делают ли там детям в обязательном порядке БЦЖ.

Эта теория основывается, главным образом, на публичной статистике заражения коронавирусом. Занимающиеся исследованиями медики говорят, что наличие БЦЖ у конкретного человека совершенно точно не дает ему иммунитета от нового вируса. Вакцинированные пациенты есть и среди тяжело больных, и в числе погибших от Covid-19.

В то же время нельзя исключать, что в ходе пандемии прививка может оказаться полезной в национальных масштабах: во всяком случае предварительные данные этой теории не противоречат.

Первое профильное исследование на эту тему было опубликовано в конце марта группой ученых из Нью-Йорка. Оно еще не было официально отрецензировано другими учеными, работающими в этой области, однако авторы работы делают очень смелое заявление.

«Наши данные дают основания предполагать, что вакцинация БЦЖ, по-видимому, значительно снижает смертность, связанную с Covid-19, — пишут они. — Мы также обнаружили, что, чем раньше та или иная страна начала практику вакцинации БЦЖ, тем значительнее снижается число смертей на каждый миллион жителей».

Эпидемиологи из Университета Техаса провели еще более масштабное исследование, изучив статистику 178 стран, и пришли к тому же выводу. По их подсчетам, число инфицированных на душу населения в странах с обязательной вакцинацией от туберкулеза ниже примерно в десять раз, а жертв Covid-19 — в 20 раз меньше, чем там, где БЦЖ больше не делают.

Что же это за вакцина такая, что в ней особенного?

«Прививка от всего»: попытка первая

Разработанная во Франции еще в 1921 году, БЦЖ (от французского Bacillus Calmette-Guérin — бацилла Кальмета-Герена) и сегодня остается единственной доступной и эффективной прививкой от туберкулеза, рекомендованной ВОЗ.

Действует она точно так же, как и любая другая вакцина. Здоровому человеку вводится ослабленный возбудитель инфекции, чтобы «познакомить» организм с потенциальной опасностью и выработать специфический иммунитет.

Специфический — значит направленный против какого-то конкретного вируса или бактерии, вызывающего то или иное заболевание. Именно поэтому прививок так много: для каждой болезни — своя.

Вакцина БЦЖ разработана именно для защиты от туберкулеза, и по идее ни от чего больше она защищать не может и не должна.

Однако пара ученых Петер Ааби и Кристина Стабелл Бенн (оба датчане, но работают преимущественно в Гвинее-Бисау) много лет изучают побочные эффекты вакцинирования и утверждают, что БЦЖ обеспечивает эффективную защиту и от других болезней, укрепляя иммунитет в целом.

Если верить их исследованиям, которые ведутся уже несколько десятилетий, люди, вакцинированные БЦЖ, становятся в среднем на 30% менее восприимчивы ко всем известным науке инфекциям без исключения. Будь то патогенный вирус, бактерия или грибок — без разницы: вероятность заражения снижается почти на треть.

Впрочем, все эти годы научное сообщество относилось к работам Ааби и Бенн довольно прохладно. Их публикации в научных журналах неоднократно критиковали за неточности методологии, а проведенное в 2014 году масштабное исследование ВОЗ окончательно постановило: если у БЦЖ и есть какие-то дополнительные преимущества, то они настолько малы, что их не стоит принимать в расчет.

На этом историю можно было бы считать закрытой. Но в 2020 году грянула пандемия коронавируса — и ученые заметили неожиданные цифры и странные корреляции.

Италия, США… кто следующий?

В мире не так много стран, где вакцинация от туберкулеза никогда не была обязательной и поголовной. Их можно буквально пересчитать по пальцам: Бельгия, Италия, Канада, Ливан, Нидерланды, США.

БЦЖ там ставят выборочно — отдельным категориям населения и лишь в рекомендательном порядке.

Две страны из этого списка давно входят в число печальных лидеров по числу подтвержденных случаев Covid-19. В США живет больше четверти всех «официально инфицированных» мира. В Италии, население которой впятеро меньше, — каждый десятый.

Еще три страны не входят в первую десятку по абсолютным цифрам, но идут друг за другом сразу после нее: Бельгия на 11-м месте, Нидерланды — на 12-м, Канада — 13-я.

При этом все три сильно опережают, скажем, Японию или Таиланд, где население в несколько раз больше, а первые случаи коронавируса были зафиксированы гораздо раньше. Если в 126-миллионной Японии за все время эпидемии от Covid-19 умерло меньше 100 человек, то в 11-миллионной Бельгии — уже свыше 2000.

В Институте экономического анализа, основанном экономистом Андреем Илларионовым, изучили статистику погибших и инфицированных из 36 стран, где «взрывная» стадия эпидемии коронавируса началась больше месяца назад, и сравнили их с проводимой там политикой вакцинации.

Приведенные Институтом расчеты показали: в шести «невакцинированных» государствах эпидемия Covid-19 разрастается значительно быстрее, чем в странах, где БЦЖ в обязательном порядке ставят до сих пор. Как по общему числу инфицированных на 1 млн населения, так и по количеству погибших.

Страны, где раньше прививку делали всем поголовно, но в какой-то момент перестали, по числу выявленных случаев не уступают «невакцинированным», но при этом доля смертельных исходов там меньше в несколько раз.

Похожий анализ провели эксперты Института биологии развития (ИБР) РАН и и казахстанского Университета Назарбаева. Там страны разделили не на три, а на две категории: те, где обязательная вакцинация БЦЖ не проводится по меньшей мере 30 лет (Бельгия, Германия, Испания, Нидерланды, Швейцария), и те, где она по-прежнему входит в национальный календарь прививок — как в ЕС (Болгария, Венгрия, Латвия, Польша, Румыния, Словакия), так и в других регионах (Гонконг, Индонезия, Казахстан, Китай, Мексика, Филиппины, Южная Корея, Япония).

В отличие от Илларионова, биологи намеренно не включили в список США и Россию, где эпидемия началась позже, однако в остальном результаты обоих исследований оказались очень близки.

«Во второй группе распространенность Covid-19 была существенно ниже, что подтверждает гипотезу о возможной протективности вакцины БЦЖ против Covid-19», — говорится в письме, которое ученые направили в журнал Lancet.

В то же время эксперты ИБР подчеркивают: «Различия между этими группами стран потенциально могут быть обусловлены другими факторами и лишь косвенно быть связанными с вакцинацией БЦЖ».

Ловушка цифр

Возможно ли, что столь очевидная связь, подтвержденная сразу несколькими исследованиями, объясняется каким-то другими причинами?

Безусловно, и статистика знает массу подобных примеров. Например, число пожарных машин, отправленных к месту возгорания, находится в прямой зависимости с ущербом от огня, поскольку оба показателя зависят в первую очередь от размеров пожара. Однако это совершенно не означает, что ущерб можно снизить, выслав на место меньше пожарных расчетов.

Профессор ИБР РАН Ирина Лядова приводит два возможных альтернативных объяснения тесной связи между БЦЖ и распространением коронавируса.

Во-первых, обязательную вакцинацию БЦЖ проводят страны с относительно высоким уровнем заболеваемости туберкулезом. Многие из них (хотя далеко не все) — очень небогатые государства, а это может снижать уровень и качество тестирования и создавать видимость более благополучной ситуации по Covid-19.

Во-вторых, на тяжесть эпидемии в разных странах сильно влияет скорость принятия и уровень введенных карантинных мер.

«Мы не можем полностью исключить наличие связи между этим показателем и политикой по БЦЖ-вакцинации, поскольку оба показателя зависят от исторически сложившихся особенностей организации эпидемиологических служб и систем здравоохранения», — отмечает она.

«Таким образом, полностью исключить то, что в странах, применяющих вакцину БЦЖ, более благоприятное течение эпидемиологического процесса связано не непосредственно с протективной активностью БЦЖ, а с другими факторами, пока нельзя», — заключает профессор Лядова.

«Тренированный иммунитет»

Есть ли у биологов в принципе какие-либо фундаментальные основания предполагать, что противотуберкулезная вакцина может помогать при других вирусных инфекциях?

Такие основания есть, и впервые этот механизм был описан в статье, опубликованной в журнале Science в 2016 г. Ее авторы из Нидерландов высказывали предположение, что память нашей иммунной системы может формироваться не только за счет мутации или рекомбинации каких-то генов (так работают прививки), но и без физических изменений в ДНК.

Работа группы ученых из Нидерландов так и называлась «Тренированный иммунитет», и про БЦЖ там не было ни слова. Однако проверить свою теорию исследователи решили именно с помощью этой прививки (и двойного слепого тестирования).

В итоге им удалось на практике доказать, что БЦЖ может защитить организм и от инфекции, не имеющей к туберкулезу никакого отношения. Сначала это сработало с желтой лихорадкой, а потом — и с другими вирусами. Вакцинированные заражались реже контрольной группы, а, даже подхватив инфекцию, болели не так тяжело и выздоравливали быстрее.

Но как насчет коронавируса? Значит ли это, что БЦЖ и тут может оказывать аналогичный эффект?

Все эксперты подчеркивают: утверждать, что вакцина действительно делает людей менее восприимчивыми к вирусу SARS-CoV-2, можно будет только по результатам соответствующих клинических испытаний.

Это единственный научный способ проверить, имеет ли обнаруженная корреляция причинно-следственную связь.

«Да, это лишь корреляция, но гипотеза имеет под собой научное основание — в виде как недавних, так и довольно старых исследований, опубликованных в серьезных журналах, — считает профессор кафедры иммунологии МГУ и член-корреспондент РАН Дмитрий Купраш. — Медики правильно делают, что проверяют эту гипотезу».

Испытания уже начались и проводятся сразу в нескольких странах. В Австралии, где БЦЖ не делают уже почти 40 лет, БЦЖ планируется поставить 4000 молодым сотрудникам больниц.

Хотя профессор Школы системной биологии в американском Университете Джорджа Мэнсона Анча Баранова высказывает сомнение, что защитный эффект БЦЖ от тяжелого течения болезни можно будет убедительно доказать на взрослых. Есть немало доказательств того, что прививка, сделанная в детстве более эффективна.

В ожидании результатов

В российском НИИ вакцин и сывороток подтверждают: доказательства связи вакцинации БЦЖ со сниженным риском различных немикобактериальных инфекций, аллергий, онкологических заболеваний и общей смертности действительно существуют.

«Подобные неспецифические эффекты вакцинации БЦЖ могут быть опосредованы клетками врожденной иммунной системы, а не специфическими Т-клетками памяти», — объясняет директор института, член-корреспондент РАН Оксана Свитич.

Если не вдаваться в подробности, после прививки клетки врожденного иммунитета достаточно долгое время остаются в активированном состоянии: они выделяют вещества, препятствующие воспалению, и приобретают способность «сдвигать» иммунный ответ, оказывая защиту от любых бактериальных и вирусных инфекций.

Кроме того, вакцина может стимулировать так называемый гетерологичный иммунитет, попутно активируя и специфические Т-лимфоциты других антигенов.

«Таким образом, вакцинация БЦЖ не может дать специфического защитного иммунитета против коронавируса, однако возможно неспецифическое защитное воздействие вследствие активации системы врожденного иммунитета», — считает Свитич.

В то же время она полагает, что даже в таком случае «это вряд ли скажется скорости распространения эпидемии в странах с разными подходами к вакцинации против туберкулеза».

Так это или нет, можно будет сказать лишь по результатам ретроспективных исследований, когда пандемия будет позади. Даже результаты текущих клинических испытаний появятся не раньше конца декабря.

Правовая информация. Эта статья содержит только общие сведения и не должна рассматриваться в качестве замены рекомендаций врача или иного специалиста в области здравоохранения. Би-би-си не несет ответственности за любой диагноз, поставленный читателем на основе материалов сайта. Би-би-си не несет ответственности за содержание других сайтов, ссылки на которые присутствуют на этой странице, а также не рекомендует коммерческие продукты или услуги, упомянутые на этих сайтах. Если вас беспокоит состояние вашего здоровья, обратитесь к врачу.

Вакцинация от туберкулеза детям в Москве

Не менее трети людей, проживающих на планете, являются носителями микобактерии туберкулеза, однако болезнь развивается только у 5-10% инфицированных. Снизить заболеваемость помогает только вакцинация от туберкулеза детям, поскольку меры по раннему выявлению инфекции не дают должного эффекта для ребенка. При снижении иммунитета, неправильном питании, неудовлетворительной санитарной обстановке спящая бактерия может начать активно размножаться и провоцировать туберкулез, поэтому это заболевание считается социальным.

От заболевания туберкулезом не застрахован никто – прививки рекомендуется делать каждому ребенку независимо от того, в какой социальной обстановке он проживает. БЦЖ не предохраняет от заражения микобактерией, поскольку в современных условиях это невозможно, однако эта вакцина дает два важных результата:

  • ослабляет тяжесть течения болезни;
  • исключает вероятность менингита и диссеминированных форм туберкулеза, которые практически всегда заканчиваются летальным исходом.

БЦЖ (калька с латинских букв BCG — bacillus Calmette–Guerin) – вакцина против туберкулеза, приготовленная из штамма коровьей туберкулезной палочки, которая утратила вирулентность для человека. В мире приготавливается огромное количество типов вакцин БЦЖ, но в 90% случаев они содержат один из трех штаммов – «Пастеровский», «Глаксо» и Токийский. Их эффективность совершенно одинакова.

Когда и как делают вакцинацию?

В России вакцина БЦЖ применяется ко всем младенцам поголовно из-за неблагоприятной ситуации по туберкулезу (в развитых странах она делается только детям из группы риска). Она производится на 3-7 сутки уже в роддоме. 2/3 детей до 7 лет уже успевают инфицироваться бактерией туберкулеза, БЦЖ помогает не допустить развития тяжелых смертельных форм болезни. Ревакцинация проводится в 7 лет, после чего повторные вакцинации больше не требуются.

Для новорожденных примеряется БЦЖ или БЦЖ-м, более щадящий вариант, в котором лишь половина состава составляет микроорганизмы. Он применяется для слабых и недоношенных детей. Препарат вводится внутрикожно в плечо, между верхней и средней третью. Реакция формируется спустя 4-6 недель. На месте введения прививки образуется гнойничок, который покрывается коростой и заживает. После отпадении коросты на всю жизнь остается рубчик, который свидетельствует о поставленной прививке.

Совместно с БЦЖ запрещено вводить какие-либо прививки, это правило касается и периода 4-6 недель после нее. По этой причине младенцу сначала ставят прививку от гепатита В, которая дает реакции сразу (проходят через 3-5 суток). После БЦЖ у ребенка наступает период покоя до 3 месяцев.

Реакция на вакцину и противопоказания

Прививка не должна вызывать болезненных ощущений в первые дни после нее – реакции развиваются через некоторое время после введения. Чаще всего замечаются следующие нормальные и свидетельствующие о правильности усвоения прививки реакции:

  • Покраснение – нормальная прививочная реакция, должно находиться в месте инъекции и не распространяться дальше.
  • Нагноение и нарывы – нормальная прививочная реакция, прививка должна принять форму гнойничка с корочкой, красноты на данный момент быть не должно (в этом случае следует обратиться к врачу). Если ранка нагнаивается несколько раз, ставится диагноз БЦЖит.
  • Место укола опухло – это происходит сразу после введения вакцины и продолжается максимум 2-3 дня. После этого место введения иглы должно стать обычным, не отличимым от других тканей рядом. Нагноение начинается только через 1,5 месяца.
  • Зуд – эта реакция является нормальной, однако чесать место прививки не следует.
  • Температура – редко появляется сразу после вакцинации, иногда может появиться при образовании гнойничка.

К противопоказаниям для применения вакцины относятся небольшая масса новорожденного, обострение хронических заболеваний, иммунодефицит, наличие ВИЧ у матери, положительная проба Манту, наличие лимфаденита или келоидного рубца после предыдущей вакцины и некоторые другие характеристики.

Профилактика туберкулёза | Министерство здравоохранения Астраханской области

ТУБЕРКУЛЁЗ (чахотка) – это инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями туберкулёза, которые часто называют палочкой Коха. Заболевание развивается только в ответ на размножение в организме человека этих микробов.

Основным источником заражения туберкулёзом является человек, который болен туберкулёзом. Так же туберкулёзом могут болеть и животные. Из дыхательных путей, особенно во время кашля, отделяется мокрота, содержащая микобактерии туберкулёза. Мелкие капли мокроты могут попадать в дыхательные пути здорового человека, находящегося рядом. Мокрота может оседать на поверхности пола или земли, на предметах и вещах. Инфекция может попасть в организм человека вследствие нарушения правил гигиены или употребления в пищу немытых овощей и фруктов, плохо обработанного мяса и некипяченого молока. Больной туберкулёзом опасен для окружающих, особенно для детей. Комплекс разработанных профилактических мер при неукоснительном их выполнении позволяет уменьшить риск заболевания туберкулёзом.

Взрослым необходимо – ежегодное рентгенологическое или флюорографическое обследование органов грудной клетки, своевременное обращение за медицинской помощью, даже при «незначительных» отклонениях в состоянии здоровья, а также ведение здорового образа жизни. Заподозрить течение туберкулёза можно при наличии определённых симптомов.

Основные симптомы, характерные для туберкулёза:

· кашель на протяжении 2-3 недель и более;

· боль в груди;

· снижение или отсутствие аппетита, потеря веса;

· наличие крови в мокроте;

· повышенная потливость, особенно по ночам;

· периодическое повышение температуры до 37-37,5 градусов;

· быстрая утомляемость и появление слабости;

· увеличение периферических лимфатических узлов.

Для детей и подростков самым основным методом профилактики туберкулёза является противотуберкулёзная вакцинация БЦЖ и диагностическая проба Манту.

Прививка БЦЖ входит в число обязательных в нашей стране и включена в национальный календарь профилактических прививок. Её цель – создание противотуберкулёзного иммунитета (невосприимчивости к туберкулёзу).

Вакцина туберкулёзная (БЦЖ) – это ослабленный вакцинный штамм, который не может вызывать заболевания туберкулёзом, но позволяет вырабатываться иммунитету против него.

Существует вариант вакцины БЦЖ – это вакцина БЦЖ-М, в которой содержится в 2 раза меньше микробных тел, чем в обычной вакцине. Вакциной БЦЖ-М прививают ослабленных и маловесных недоношенных детей, и обычно эту вакцину уже применяют не в роддоме, а в стационаре, куда переведут ребёнка. Также её применяют у детей, которых по каким-либо причинам не привили в роддоме.

Показания к вакцинации, ревакцинации БЦЖ и реакции Манту

Препарат предназначен для активной специфической профилактики туберкулёза.

Первичную вакцинацию осуществляют здоровым доношенным новорождённым детям на 3-7-ой день жизни в родильном доме. На месте внутрикожного введения вакцины БЦЖ развивается специфическая реакция в виде папулы, везикулы или пустулы размером 5-10 мм в диаметре. Место реакции следует предохранять от механического раздражения, особенно во время водных процедур. У 90-95% вакцинированных на месте прививки должен образоваться рубчик до 10 мм в диаметре.

В случае контакта с больным туберкулёзом прививка помогает детскому организму активно бороться с инфекцией и предупреждает развитие острых и генерализованных форм туберкулёза. Риск заболевания, не вакцинированного БЦЖ ребёнка крайне высок. В этих случаях развиваются распространённые и осложнённые формы туберкулёза, трудно поддающиеся лечению, и прогноз может быть неблагоприятным.

Иммунитет после вакцинации БЦЖ держится 6-7 лет, поэтому всем детям с отрицательной реакцией Манту в 7 лет предлагают повторную вакцинацию БЦЖ. Реакция Манту при условии ежегодной постановки позволяет определить у ребёнка состояние высокого риска заболевания туберкулёзом.

Ревакцинации (в 6-7 лет) подлежат здоровые дети, имеющие отрицательную реакцию Манту. Реакция считается отрицательной при полном отсутствии инфильтрата, гиперемии или при наличии уколочной реакции (1 мм).

Многолетние наблюдения и исследования показали, что две прививки, сделанные в родильном доме и в 7 лет достаточны для поддержания противотуберкулёзного иммунитета у ребёнка.

Осложнения после вакцинации и ревакцинации встречаются редко и обычно носят местный характер.

Взрослым пробу Манту проводят по показаниям. Проба Манту основана на внутрикожном введении малых доз туберкулина, совершенно безвредного для организма, с последующей оценкой аллергической реакции, возникшей на месте введения. Туберкулин является продуктом жизнедеятельности микобактерий. Следует подчеркнуть, что проба Манту является безвредной.

Именно поэтому, для контроля состояния противотуберкулёзного иммунитета и выявления момента первичного инфицирования детям ежегодно делается туберкулиновая проба Манту.

Противопоказания

Вакцинация новорождённых.

1. Острые заболевания, а также внутриутробные инфекции, родовые травмы, гемолитическая болезнь.

2. Недоношенность 2-4 степени (масса тела при рождении менее 2500г; новорождённые с массой тела от 2000 до 2500г прививаются вакциной БЦЖ-М) и незрелость новорождённых.

3. Иммунодефицитное состояние (первичное).

4. Генерализованная инфекция БЦЖ, выявленная у других детей в семье.

5. ВИЧ-инфекция у матери.

————————————————————————————————————

Дети, не привитые в периоде новорожденности, получают вакцину БЦЖ-М после выздоровления

————————————————————————————————————

ПОМНИТЕ!

Большое значение имеет и состояние общего иммунитета организма человека. Необходимым условием для повышения сопротивляемости организма туберкулёзной инфекции является полноценное питание, богатое белком, микроэлементами и витаминами, достаточное пребывание на свежем воздухе, закаливающие процедуры, правильный образ жизни, душевное спокойствие (минимизация стрессов, оптимизм). Особое значение имеет борьба с вредными привычками (курение, употребление алкоголя и наркотиков).

Особые профилактические мероприятия требуются в очагах туберкулёзной инфекции. Одними из важнейших методов профилактики туберкулёза являются изоляция здорового человека от больного и назначение лекарственной профилактики всем членам семьи.

Соблюдение всех рекомендаций по профилактике туберкулёза поможет предупредить заболевание и снизить риск заражения окружающих.

Основные аргументы за сохранение массовой ревакцинации БЦЖ в стране:

1.      Ухудшение эпидемиологической ситуации в стране;

2.      Туберкулёзный менингит у детей школьного возраста и подростков;

3.      Туберкулёз костно-суставной системы у детей.

Таким образом, в ближайшие годы в нашей стране мы не можем отказаться от массовой вакцинации БЦЖ новорождённых и ревакцинации детей. Борьба с туберкулёзом – задача, которую должен ставить перед собой каждый человек.

 

БУДЬТЕ ЗДОРОВЫ!

БЕРЕГИТЕ ЗДОРОВЬЕ СВОИХ ДЕТЕЙ!

 

Министерство здравоохранения Астраханской области

ГБУЗ АО «Центр медицинской профилактики»

414024, г. Астрахань, пл. Свободы/ул. Котовского д.2/6,

Тел. (факс) 8 (8512) 51-24-77, email:kcvlimp[email protected]mail.ru

САЙТ: www. гбуз–ао–цмп.рф

 

М | Медицинский центр «Сердолик»

Специфическая профилактика (Вакцинация и ревакцинация БЦЖ)

Вакцина БЦЖ была получена французскими учеными Calmette и Guerin в 1919 году из культуры МБТ бычьего типа, утратившей свои вирулентные свойства и сохранившей полностью все иммуногенные свойства, присущие МБТ.

Препараты вакцины БЦЖ и БЦЖ-М представляют собой живые микобактерии вакцинного штамма БЦЖ, лиофильно высушенные 1,5% растворе глютамината натрия, имеют вид белой высушенной массы.

Одна ампула вакцины БЦЖ – содержит 0,1 мг вакцины (20 доз по 0,05 мг). Одна ампула вакцины БЦЖ-М содержит 0,5 мг вакцины, что составляет 20 доз, каждая по 0,025 мг препарата. Это препарат пониженной антигенной нагрузки и используется для щадящей иммунизации.

Живые микобактерии штамма БЦЖ, размножаясь в организме привитого, приводят к развитию длительного специфического иммунитета к туберкулезу. Вакцины БЦЖ и БЦЖ-М используются для активной специфической профилактики туберкулеза.

Вакцинация БЦЖ

  • Первичную вакцинацию осуществляют здоровым новорожденным детям на 4-7 день жизни в отдельно отведенной комнате. Вводят вакцину строго внутрикожно, в верхнюю треть левого плеча.
  • Дети, не привитые в родильном отделении должны прививаться в детских поликлиниках в течение 2-х месяцев вакциной БЦЖ, без предварительной туберкулинодиагностики. Детям старше 2-х месячного возраста, перед вакцинацией необходимо проводить пробу Манту.
  • Вакцинируются дети с отрицательной реакцией на туберкулин.
  • Дети, не привитые в родильном отделении по медицинским противопоказаниям, должны прививаться на педиатрическом участке вакциной БЦЖ-М.
  • Интервал между пробой Манту и вакцинацией должен быть не менее 3 дней и не более 2-х недель.
  • Выписку новорожденного из родильного отделения можно проводить при условии обязательного обследования на туберкулез отца, родственников, проживающих в одной квартире.
  • При отсутствии рубца на прививку БЦЖ (БЦЖ-М) проба Манту ставится один раз в 6 месяцев и при отрицательной реакции на туберкулин дети прививаются в возрасте 2-х лет. При наличии некачественного рубца к году жизни дети повторно прививаются БЦЖ-М в возрасте 2-х лет при отрицательной пробе Манту.
  • С целью раннего выявления осложнений после прививки БЦЖ врачам педиатрам необходимо наблюдать прививочную реакцию в 1,3,6,9,12 месяцев.
  • Вакцинация (ревакцинация) БЦЖ проводится через 4 недели после других профилактических прививок, а после проведенной вакцинации БЦЖ другие профилактические прививки проводятся не ранее, чем через 2 месяца, то есть после заживления местной прививочной реакции.

При качественно проведенной вакцинации у 90-95% вакцинированных новорожденных к 4 месяцам жизни должен сформироваться рубчик размером от 5 до 10 мм.

Противопоказания к вакцинации новорожденных

Временные:

  • Сепсис новорожденных (допустимость прививки через 6 месяцев)
  • Внутриутробная инфекция (через 1 месяц после выздоровления)
  • Гнойные кожные заболевания (через 2 месяц после выздоровления)
  • Острые респираторные заболевания (через 1 месяц после выздоровления)
  • Гемолитическая болезнь новорожденных среднетяжелая и тяжелая формы (через 6 месяцев при отсутствии анемии)
  • Тяжелые повреждения ЦНС с выраженной неврологической симптоматикой (через 3 месяца после осмотра невропатологом)
  • Недоношенные дети 2-4 ст.(при достижении веса).

Постоянный медицинский отвод:

  • Врожденные ферментопатии
  • Иммунодефицитные состояния
  • Генерализованная БЦЖ – инфекция у других детей в семье
  • ВИЧ – инфекция у матери.

Ревакцинация БЦЖ

Ревакцинации подлежат здоровые дети и подростки в декретированных возрастах, имеющих отрицательную пробу Манту.
1-я ревакцинация детей (вакцинированных при рождении) производится в 6-7 лет (учащиеся 1-х классов).

2-я ревакцинация – в возрасте 14-15 лет (учащиеся 9-х классов), а также подросткам средних специальных учебных заведений (ПТУ, техникум) на первом году обучения. В неблагоприятных по эпидемиологии туберкулеза регионах проводится ревакцинация в междекретированых возрастах детям и подросткам, у которых отсутствуют прививочные знаки, через 2 года после вакцинации и 1 год после ревакцинации. В эти же сроки осуществляется ревакцинация детей и подростков, имеющих в декретированных возрастах ременные медицинские отводы от прививки.

Ревакцинация взрослых (18-30 лет) осуществляется в организованных коллективах. Сроки ревакцинации определяются с учетом эпидемиологической ситуации по туберкулезу в соответствующем регионе. Ревакцинация взрослых проводится при отрицательной и сомнительной реакции Манту.

Противопоказания к ревакцинации БЦЖ

Постоянный медицинский отвод:

  • Инфицированность МБТ или перенесенный туберкулез
  • Положительная или сомнительная реакция Манту
  • Осложненные реакции на предыдущее введение вакцины БЦЖ или БЦЖ-М
  • Заболевания крови
  • Злокачественные новообразования
  • Иммунодефицитные состояния. Лечение иммунодепрессантами
  • Беременность (все сроки).

Временные:

  • Аллергические болезни – кожные и респираторные (в стадии обострения) (допустимость прививки после выздоровления или достижения ремиссии по заключению специалиста)
  • Острые заболевания, включая период реконвалесценции, хронические заболевания в стадии обострения или декомпенсации (через 1 месяц после выздоровления, ремиссии).

Текущее состояние новой вакцины против туберкулеза у детей

Hum Vaccin Immunother. 2016 Apr; 12 (4): 960–970.

, a, b, # , c, # , d , a , e , c , b и a

Yu 9000 Pang

a Пекинский грудной госпиталь, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и грудных опухолей, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай

b Национальный центр по контролю и профилактике туберкулеза, Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний, Пекин, Китай

Айхуа Чжао

c Национальный институт по контролю за продуктами питания и лекарствами, Пекин, Китай

Чад Коэн

d Международный противотуберкулезный центр Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада

Ванли Канг

a Пекинская больница грудной клетки, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и опухолей грудной клетки, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай

Цзе Лу

e Пекинская ключевая лаборатория по Пекинскому методу диатрические заболевания отоларингологии, хирургии головы и шеи, Пекинский научно-исследовательский институт педиатрии, Пекинская детская больница, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай

Guozhi Wang

c Национальный институт по контролю за продуктами питания и лекарствами, Пекин, Китай

Yanlin Zhao

b Национальный центр по контролю и профилактике туберкулеза, Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний, Пекин, Китай

Сухуа Чжэн

a Пекинский грудной госпиталь, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и грудных опухолей, Столичный медицинский университет, Пекин , Китай

a Пекинская грудная больница, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и грудных опухолей, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай

b Национальный центр по контролю и профилактике туберкулеза, Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний, Пекин, Китай

c Национальный институт пищевых продуктов и контроль над наркотиками, Пекин, Китай

d Международный противотуберкулезный центр Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада

e Пекинская ключевая лаборатория детских болезней отоларингологии, хирургии головы и шеи, Пекинский научно-исследовательский институт педиатрии, Пекинская детская больница, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай

# Эти авторы внесли одинаковый вклад.

Поступила 01.07.2015; Пересмотрено 24 октября 2015 г .; Принято 11 ноября 2015 г.

Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

РЕФЕРАТ

Детский туберкулез вносит значительный вклад в бремя туберкулеза во всем мире. Для достижения цели ликвидации туберкулеза к 2050 году срочно необходима эффективная вакцина против туберкулеза для предотвращения передачи туберкулеза среди детей. Вакцинация БЦЖ может защитить детей от тяжелых типов туберкулеза, таких как туберкулезный менингит и милиарный туберкулез, в то время как ее эффективность против легочного туберкулеза у детей варьировалась от отсутствия защиты до очень высокой защиты.В последние десятилетия было разработано множество новых вакцин-кандидатов, которые в доклинических экспериментах показали обнадеживающую безопасность и иммуногенность. Однако ограниченные данные о защитной эффективности у младенцев, оцененные в ходе клинических испытаний, неутешительны, примером является MVA85A. На сегодняшний день не показано, что вакцина клинически безопаснее и эффективнее, чем вакцина БЦЖ, лицензированная в настоящее время. Следовательно, прежде чем будет разработана новая вакцина с более многообещающей эффективностью, мы должны пересмотреть, как лучше использовать нынешнюю вакцину БЦЖ, чтобы максимизировать ее эффективность у детей.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: БЦЖ, дети, иммунный ответ, туберкулез, вакцинация

Введение

Туберкулез (ТБ), вызываемый комплексом Mycobacterium tuberculosis (MTBC), является одной из 10 основных причин смерти среди детей во всем мире. 1 По оценкам, ежегодно во всем мире у детей в возрасте до 15 лет возникает один миллион случаев туберкулеза, 75% из которых возникают в 22 странах с высоким бременем туберкулеза. 2 Хотя детский туберкулез вносит значительный вклад в бремя болезней, в большинстве случаев ему не уделяется должного внимания по сравнению с другими направлениями национальных программ по борьбе с туберкулезом (НПТ). 3,4 Более низкий приоритет детской туберкулезной инфекции в основном объясняется его более низкой инфекционностью. Это обычное дело для большинства НПТ, несмотря на то, что туберкулез является основной причиной детской заболеваемости и смертности, особенно в развивающихся странах с плохой инфраструктурой общественного здравоохранения. 2 В последнее время повышенное внимание уделяется детскому туберкулезу, и в 2013 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала дорожную карту, направленную на достижение нулевой смертности от детского туберкулеза к 2025 году. 5 Для достижения этой цели срочно необходима эффективная противотуберкулезная вакцина для предотвращения передачи туберкулеза детям. 6 В настоящее время Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin (BCG) — единственная лицензированная противотуберкулезная вакцина, рекомендованная ВОЗ для вакцинации новорожденных в странах с высокой распространенностью ТБ. 7 Вакцинация БЦЖ может защитить детей от тяжелых типов туберкулеза, таких как туберкулезный менингит и милиарный туберкулез, в то время как ее эффективность против легочного туберкулеза у детей варьируется от отсутствия защиты до очень высокой защиты (0–80%). 8-10 Многие новые вакцины показывают многообещающие результаты против инфекции M. tuberculosis в доклинических испытаниях. 8,11,12

В этом обзоре ссылки были получены путем поиска в Pubmed и на веб-сайтах, связанных с противотуберкулезными вакцинами, включая ВОЗ, Aeras и ClinicalTrial.gov, с ключевыми словами: «вакцина против туберкулеза» или «вакцинация от туберкулеза» или «профилактика туберкулеза», или «БЦЖ» и «дети». Поиск ограничивался отчетами, опубликованными с января 2000 г. по май 2015 г.Было найдено более 200 статей, при этом будут рассмотрены только исследования, в которых представлены данные о текущих кандидатах на вакцины от туберкулеза для педиатрической популяции.

БЦЖ

БЦЖ в настоящее время является наиболее широко используемой вакциной во всем мире. 13 С 1974 г. Расширенная программа иммунизации ВОЗ рекомендует назначать БЦЖ как можно скорее после рождения в странах с высокой распространенностью ТБ, с охватом младенцев, превышающим 80%. 7 Хотя эффективность БЦЖ в предотвращении развития легочного туберкулеза у взрослых вызывает споры, вакцинация БЦЖ однозначно защищает младенцев и детей от туберкулезного менингита и тяжелых форм диссеминированного туберкулеза. 7 В проспективном исследовании на уровне местных сообществ, проведенном в Турции, у детей, контактировавших в домохозяйствах с взрослыми больными легочным туберкулезом с положительным мазком мокроты и рубцом БЦЖ, риск латентной туберкулезной инфекции был намного ниже, чем у детей без рубца БЦЖ. 14 Подобные результаты наблюдались при вспышке болезни в яслях в Великобритании, которая показала значительный защитный эффект вакцинации БЦЖ против инфекции M. tuberculosis среди младенцев. 15 Метаанализ, проведенный Trunz et al., Показал, что вакцина БЦЖ предотвратила, по оценкам, 73% туберкулезного менингита и 77% милиарной болезни у детей в возрасте от рождения до 5 лет. 16 Учитывая низкую стоимость (2–3 доллара США за дозу), вакцинация БЦЖ является очень рентабельным средством против детского туберкулеза. 16

Несколько опубликованных статей из разных источников и из разных стран мира показали, что эффективность вакцины БЦЖ у детей заметно различается. 17-20 Вариабельность защиты с помощью БЦЖ может быть связана с различными типами БЦЖ, генетическими различиями между популяциями и поддержанием БЦЖ в холодовой цепи. 18 Кроме того, еще одной важной проблемой, влияющей на эту изменчивость, является воздействие микобактерий из окружающей среды. 20 Систематический обзор 21 рандомизированного контролируемого исследования по оценке защиты с помощью БЦЖ показал, что БЦЖ обеспечивает большую защиту в северных широтах, что может быть связано с меньшим воздействием нетуберкулезных микобактерий (НТМ), с которыми сталкиваются реципиенты вакцины в этих регионах. 20 В другом исследовании, проведенном в Китае, исследователи также обнаружили, что иммунный ответ на вакцинацию БЦЖ варьировался в зависимости от воздействия НТМ среди новорожденных. 21 Хотя точная причина этих наблюдений в настоящее время неясна, предполагается, что предшествующее воздействие НТМ может продуцировать антигены, которые могут блокировать репликацию БЦЖ. 22 Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выявить влияние воздействия НТМ на эффективность БЦЖ, которые могут быть полезны в будущем при разработке вакцин-кандидатов, которые могут быть свободны от воздействия НТМ.

Эпидемии ВИЧ / СПИДа увеличили глобальную распространенность туберкулеза. 23 Из-за низкого уровня CD4 + Т-клеток ВИЧ-инфицированные младенцы более склонны к развитию диссеминированного заболевания БЦЖ после неонатальной прививки. 24,25 На основании этих выводов ВОЗ рекомендовала не давать детям с ВИЧ-положительным диагнозом вакцину БЦЖ, живую аттенуированную вакцину Mycobacterium bovis . 26 Хотя эта стратегия имеет важное значение для уменьшения опасности заболеваний, связанных с БЦЖ, ее сложно реализовать, и она редко применяется.Существует острая необходимость в разработке неживой альтернативной бактериальной вакцины, подходящей для предотвращения передачи туберкулеза среди детей, живущих в регионах с эпидемией ВИЧ.

Новые кандидаты противотуберкулезной вакцины

В недавних исследованиях результаты фундаментальных исследований были сосредоточены на иммунодоминантных антигенах, важных для вирулентности, содержащих узнаваемые Т-клеточные эпитопы и против которых Т-клеточные ответы являются защитными на животных моделях. 27,28 На основании этих результатов было разработано много новых кандидатов-противотуберкулезных вакцин, многие из которых демонстрируют умеренно повышенную эффективность и / или безопасность по сравнению с БЦЖ в доклинических испытаниях (,). 29 С точки зрения стратегий кандидатов вакцины можно разделить на 3 группы, включая живые или убитые рекомбинантные микобактерии, вирусные векторные и белковые вакцины с адъювантом.

Кандидаты в вакцины против туберкулеза проходят клинические испытания в 2015 г. На основе данных о туберкулезных вакцинах и веб-сайте AREAS. 29

Таблица 1.

Профилактическая туберкулезная вакцина-кандидат в клинических испытаниях.

902 902 Ag17

1

Адъювант AS01 адъювант
Название a Состав Классификация Стратегия
rBCG30 BCG сверхэкспрессирующий штамм Ag85B Рекомбинантный BCG 9022 Рекомбинантный BCG 9022 9022 Рекомбинантный BCG 9022 9022 9022 BCG Prime
MTBVAC Живая аттенуированная Mycobacterium tuberculosis Аттенуированная M.tuberculosis Prime
DAR-901 Лизат M. obuense Инактивированные микобактерии Prime-boost
Mycobacterium vacca8 Mycobacterium 9022 lacca Prime-Boost
MVA85A (AERAS-485) Модифицированный вирус коровьей оспы, Анкара, экспрессирующий антиген MTB Ag85A Вирусный вектор Prime-Boost
Crucell Ad352 (AER22-90-90) Дефицит вируса AER22ov-402 35 экспрессируют антигены MTB 85A, 85B и TB10.4 Вирусный вектор Prime-Boost
AdAg85A Аденовирус 5 с дефицитом репликации, экспрессирующий Ag85A Аэрозольный вирусный вектор Prime-Boost
Гибридный белок ES22 1 Адъювант IC31 Белок / адъювант Prime-Boost
Гибрид 4 / IC31 Слитый белок Ag85B-TB10.4 + адъювант IC31 Белок / адъювант Гибрид IC31
Слитый белок Ag85B-ESAT6-Rv2660c + адъювант IC31 Белок / адъювант Prime-Boost
M72 / AS01 Слитый белок Mtb39a-Mtb32a + адъювант 9022 9022 AS01
ID93 / GLA-SE Слитый белок Rv2608-Rv3619-Rv3620-Rv1813 + адъювант GLA-SE Белок / адъювант Prime-Boost

Живые рекомбинантные микобактерии для первичной иммунизации

rBCG30

В целом смысл живых рекомбинантных микобактерий состоит в том, чтобы добавить определенные гены к БЦЖ или удалить определенные гены из природного генома микобактерий, что позволит создать новую вакцину для напрямую заменить BCG. 28 Первой рекомбинантной вакциной БЦЖ была rBCG30, разработанная в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. 30 За счет сверхэкспрессии белка M. tuberculosis Ag85B рекомбинантная БЦЖ стимулировала сильный иммунный ответ на M. tuberculosis на моделях морских свинок. 31 Животные, иммунизированные rBCG30, выживали значительно дольше после заражения высоковирулентным штаммом M. tuberculosis , чем животные, иммунизированные BCG. 31 Фаза I клинических испытаний, завершенных в 2011 году, продемонстрировала, что rBCG30 является безопасным и иммуногенным. К сожалению, эта вакцина не дорабатывается в ожидании разработки следующего поколения ауксотрофных рекомбинантных штаммов БЦЖ, которые избегают включения генов устойчивости к антибиотикам. 11

VPM1002

Перспективным кандидатом-заменителем со значительно большей защитой, чем БЦЖ на животных моделях, является VPM1002, который в настоящее время проходит II фазу испытаний на новорожденных. 11,32 Всего в разработке VPM1002 участвовали 3 организации, в том числе Vakzine Projekt Management GmbH, Институт биологии инфекций им. Макса Планка и Инициатива против туберкулезной вакцины (TBVI). Вакцина сейчас принадлежит и активно разрабатывается Институтом сыворотки Индии. Вакцина содержит новый штамм БЦЖ, экспрессирующий листериолизин (hly) из бактерии Liusteria monocytogenes . 33,34 Экзогенный листериолизин облегчает перфорацию мембраны фагосомы, обеспечивая высвобождение рекомбинантных антигенов БЦЖ в цитозоль клеток-хозяев. 35 Следовательно, вакцина способна стимулировать CD8 Т-клетки посредством презентации главного комплекса гистосовместимости (MHC) I и дополнительно активировать как Т-хелперные (Th) 1, так и цитокиновые ответы Th27. 35,36 Кроме того, эндогенный ген ureC , кодирующий уреазу C, был удален в VPM1002. 35 Уреаза C имеет решающее значение для гидролиза мочевины, что приводит к образованию аммиака и созданию основной среды в среде. 32 Потому что hly имеет строгое оптимальное значение pH 5.5, инактивация уреазы C необходима для получения кислой среды pH для высокой активности. 32 В ранних испытаниях на животных вакцина VPM1002 показала обнадеживающие иммуногенность, безопасность и переносимость по сравнению с вакциной БЦЖ. 36 Дальнейшие клинические испытания показали, что VPM1002 может индуцировать многофункциональные субпопуляции CD4 и CD8 Т-клеток. 36 Недавно в Южной Африке завершилось испытание фазы II для оценки иммуногенности и безопасности вакцины VPM1002 по сравнению с вакциной БЦЖ у новорожденных, хотя данные клинических испытаний до сих пор не опубликованы (http: // ClinicalTrials.идентификатор gov {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT01479972», «term_id»: «NCT01479972»}} NCT01479972,). Следует отметить, что эта вакцина производится по стандартной методике ферментации, которая позволяет преодолеть очень низкий выход продукции и изменчивость от партии к партии, связанные со стандартным методом пелликулярного выращивания БЦЖ.

Таблица 2.

Клинические испытания современных кандидатных профилактических вакцин против туберкулеза у детей.

Имя Идентификатор a Цель Местоположение Статус
VPM1002 {«тип»: «клиническое испытание»: «текст», «текст» «NCT01479972», «term_id»: «NCT01479972»}} NCT01479972 Для оценки безопасности и иммуногенности VPM1002 по сравнению с БЦЖ у новорожденных Южная Африка Завершено
{«клинический тип»: «клинический тип»: испытание «,» attrs «: {» text «:» NCT023 «,» term_id «:» NCT023 «}} NCT023 Для оценки безопасности и иммуногенности VPM1002 по сравнению с БЦЖ у новорожденных, контактировавших с ВИЧ / не подвергавшихся воздействию ВИЧ Южная Африка Набор участников
MVA85A {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT00953927», «term_id»: «NCT00953927»}} NCT00953927 Оценить безопасность, иммуногенность и эффективность MVA85A при вакцинации БЦЖ младенцы без туберкулеза или ВИЧ-инфекции Южная Африка Завершено
Crucell Ad35 (AERAS-402) {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01198366», «term_id»: «NCT01198366»}} NCT01198366 Для оценки безопасности и иммуногенности AERAS-402 у младенцев, вакцинированных БЦЖ и не инфицированных ВИЧ, без признаков туберкулеза Кения, Мозамбик, Южная Африка Завершено.
Hybrid 4 / IC31 {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01861730», «term_id»: «NCT01861730»}} NCT01861730 Для оценки безопасности и иммуногенность Гибрида 4 + IC31 у младенцев, вакцинированных БЦЖ Южная Африка Набор участников
{«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02075203», «term_id» : «NCT02075203»}} NCT02075203 Для оценки безопасности, иммуногенности и профилактики инфицирования Mycobacterium tuberculosis из Hybrid4 / IC31 и ревакцинации БЦЖ у здоровых подростков Южная Африка AS Набор участников {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01098474», «term_id»: «NCT01098474»}} NCT01098474 Для оценки безопасности и иммуногенности M72 / AS01 у здоровых младенцев Гамбия Завершено

MTBVAC

M TBVAC, разработанный в Университете Сарагосы, является первым живым аттенуированным M.tuberculosis в фазе I клинических испытаний. 37 Чтобы создать как более безопасную, так и более эффективную вакцину, phoP , который кодирует регулятор транскрипции, связанный с регуляцией вирулентности M. tuberculosis , и fadD26 , который имеет решающее значение для основных факторов вирулентности микобактерий на поверхности (PDIMs) M. tuberculosis , были нокаутированы. 37,38 В доклинических исследованиях рекомбинантная вакцина MTBVAC продемонстрировала аналогичные профили безопасности и биораспределения, а также превосходную защиту на модели на животных по сравнению с вакциной Mycobacterium bovis BCG. 39,40 Недавно Solans et al. Разработали высокоаттенуированную живую вакцину на основе MTBVAC. посредством дополнительной инактивации гена, генерируемой в erp MTBVAC. 40 Хотя вирулентность штамма MTBVAC erp (-) была гиператтенуирована, результаты, полученные на иммунокомпетентных мышах, показали, что это не снижает его защитный профиль эффективности по сравнению с БЦЖ. 40 Эти данные показывают, что он может быть использован в качестве потенциальной вакцины для детей из группы высокого риска с подавлением иммунитета. 39

Mycobacterium vaccae

Mycobacterium vaccae , сапрофитная Mycobacterium , содержащая многочисленные антигенные эпитопы, общие для M. tuberculosis , использовалась в качестве иммунотерапевтической вакцины в сочетании с лекарственной терапией. 41,42 В настоящее время существует 3 доступных препарата M. vaccae , включая убитый нагреванием продукт от Immodulon из Великобритании, родственный убитый нагреванием штамм, разработанный Дартмутом и недавно идентифицированный как M.obuense (близкий родственник M. vaccae.) и лизатная вакцина от AnHui Zhifei Longcom из Китая. 43 Интересно, что недавние клинические исследования в Танзании продемонстрировали, что защитная эффективность M. vaccae против туберкулеза наблюдалась среди ВИЧ-инфицированных и вакцинированных БЦЖ взрослых с количеством CD4 не менее 200 клеток / мкл, что позволяет предположить, что M. vaccae можно использовать в качестве профилактической вакцины против туберкулеза. 44 Дальнейшие клинические исследования полезности M.vaccae для предотвращения заражения туберкулезом у младенцев.

DAR-901

DAR-901, разработанная в Дартмутском университете и областях, представляет собой цельноклеточную микобактериальную вакцину, состоящую из инактивированной Mycobacterium obuense . 45 В отличие от более ранней терапевтической противотуберкулезной вакцины-кандидата SRL-172, основным компонентом которой также был инактивирован M. obuense , DAR-901 представляет собой выращенный бульон, а не агар, более масштабируемый метод производства. 45-47 Недавно испытание фазы I DAR-901 в настоящее время проводится у ВИЧ-отрицательных и ВИЧ-положительных взрослых, ранее вакцинированных БЦЖ, для оценки безопасности, переносимости и иммуногенности многократных доз DAR-901 при различных уровнях доз. . Необходимы дальнейшие клинические испытания, чтобы определить роль DAR-901 в профилактике заражения туберкулезом среди детей. 45

Вакцины с вирусным вектором и белковым адъювантом, которые усиливают bcg prime

В доклинических и клинических испытаниях есть несколько новых субъединичных противотуберкулезных вакцин-кандидатов, которые используются для дополнения иммунного ответа после прайминга БЦЖ у детей раннего возраста. 8 Эти кандидаты основаны на доминантных антигенах, которые экспрессируются метаболически активными M. tuberculosis . 11 По сравнению с БЦЖ все адъювантные белковые вакцины, которые содержат слитые белки одного или нескольких антигенов, показали аналогичную или лучшую эффективность для защиты мышей и морских свинок от инфекции M. tuberculosis . 11 Были разработаны два типа продуктов, включая вакцины с вирусным вектором и вакцины с адъювантом субъединиц.

MVA85A (AERAS-485)

MVA85A представляет собой модифицированный вирус осповакцины Анкары (MVA), экспрессирующий основной секретируемый антиген Ag85A (MVA85A, AERAS-485) M. tuberculosis . 48 При поддержке Aeras Консорциум по борьбе с туберкулезом в Оксфорде разработал эту вакцину против туберкулеза с вирусной вектором. В качестве гетерологичного бустера для БЦЖ MVA85A умеренно улучшал индуцированную БЦЖ защитную эффективность против заражения M. tuberculosis на животных моделях, 49-52 , что преимущественно объяснялось лучшей индукцией Т-клеточных ответов CD4 и CD8, а также антигеном. -специфические клетки Th2 и Th27, отвечающие за защиту от M.туберкулез . 53 Несколько клинических испытаний показали, что MVA85A безопасен и хорошо переносится. 53,54 Однако малоэффективное испытание MVA85A фазы II у взрослых, инфицированных ВИЧ, показало, что MVA85A не продемонстрировал тенденции в эффективности против инфекции или болезни M. tuberculosis . 55 Подобные результаты наблюдались в другом исследовании фазы IIb MVA85A на младенцах, проведенном в Южной Африке. Здоровые младенцы в возрасте от 4 до 6 месяцев, которым ранее была сделана прививка БЦЖ вскоре после рождения, получали дозу MVA85A или плацебо в возрасте от 4 до 6 месяцев.В период наблюдения заболеваемость туберкулезом между экспериментальной группой и группой плацебо не различалась. Дальнейший анализ эффективности вакцины показал, что низкая защитная эффективность 17,3%, не имеющая значения для плацебо, указывает на то, что однократная доза MVA85A не может обеспечить значительную защиту от туберкулеза или инфекции M. tuberculosis у младенцев (http: // ClinicalTrials) Идентификатор .gov: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT00953927», «term_id»: «NCT00953927»}} NCT00953927). 56 Дальнейшая работа ведется с вакциной, используемой либо аэрозольным путем, либо в виде гетерологичной иммунизации аденовирусного вектора. 57

Crucell Ad35 (AERAS-402)

CrucellAd35 (AERAS-402), разработанный Crucell, представляет собой дефицитный по репликации аденовирусный вектор, который продуцирует 3 природных M. tuberculosis антигенов 85A, 85B и TB10.4. 58 Цельный гибридный полипротеин, содержащий 3 антигена, мог быть экспрессирован при иммунизации, потому что распространенность вектора и уровни титров нейтрализующих антител к Ad35 относительно низкие у людей, живущих в развивающихся странах. 59 На моделях мышей и обезьян Crucell Ad35 (Aeras-402), как было показано, вызывает устойчивые Т-клеточные ответы CD4 и CD8, продуцируя множественные цитокины и другие иммунные эффекторные молекулы. 58 Исследования на взрослых показали, что Crucell Ad35 (Aeras-402) был безопасным и иммуногенным для здоровых взрослых, ранее вакцинированных БЦЖ и не имевших ранее инфекции Mycobacterium tuberculosis . 60 Многопараметрические проточные цитометрические анализы продемонстрировали, что вакцина может вызывать устойчивый Т-клеточный ответ CD8, а также полифункциональный Т-клеточный ответ CD4 после примирования БЦЖ. 60 Другое клиническое испытание фазы IIb с запланированным набором более 400 младенцев показало, что AERAS-402 имеет приемлемый профиль безопасности для младенцев; однако полифункциональные Т-клеточные ответы были ниже, чем ранее измеренные с этой вакциной у взрослых (идентификатор http://ClinicalTrials.gov: {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01198366» , «term_id»: «NCT01198366»}} NCT01198366). 61 Таким образом, испытание было остановлено после включения первых 400 субъектов и не перешло к фазе оценки эффективности.

AdAg85A

Подобно MVA85A, AdAg85A состоит из дефицитного по репликации аденовирусного вектора серотипа 5, содержащего природный антиген 85A M. tuberculosis. 62 Разработан Университетом Макмастера. Первичные данные показали, что AdAg85A обеспечивает многообещающую защиту от инфекции ТБ у мышей при использовании в качестве бустерной вакцины для БЦЖ при интраназальном введении. 62,63 По сравнению с внутримышечной инъекцией интраназальное введение индуцировало более сильные ответы CD4 и CD8 Т-клеток. 63,64 Совсем недавно в литературе Mu et al. сообщили, что новая интраназально бивалентная вакцина с вектором аденовируса, экспрессирующая как антиген Ag85A, так и антиген TB10.4, обеспечивала значительно улучшенный уровень защиты от заражения M. tuberculosis , сравнимый с вакциной только Ag85A или иммунизацией БЦЖ. 65 В ходе клинических испытаний фазы I по оценке безопасности и иммуногенности AdAg85A, вводимого внутримышечно, вакцина оказалась безопасной и хорошо переносимой. 66 Хотя рекомбинантная вакцина Ad5 показала хороший профиль безопасности, распространенность титров нейтрализующих антител против Ad5 составляла до 90% в странах Африки к югу от Сахары, что может ограничивать полезность этой вакцины. 66 По-прежнему вызывает озабоченность повышенная частота заражения ВИЧ, наблюдаемая в испытании HIV STEP, и использование внутримышечных аденовирусов в регионах с высокими показателями ВИЧ вряд ли будет приемлемым.

Гибрид 1 / IC31

При поддержке Statens Serum Institut (SSI), TBVI и Партнерства по клиническим испытаниям в Европе и развивающихся странах (EDCTP) была разработана рекомбинантная субъединичная вакцина, названная Hybrid 1 / IC31 (h2 / IC31). Он содержит гибридный белок антигена 85B (Ag85B) и раннюю секреторную антигенную мишень 6 (ESAT6), а также адъювант IC31, адъювантную систему, объединяющую антибактериальный пептид (KLK) и синтетический агонист Toll-подобного рецептора 9 (ODN1a). 67,68 Многочисленные исследования продемонстрировали, что вакцина из гибридных субъединиц безопасна для ВИЧ-инфицированных взрослых с числом лимфоцитов CD4 более 350 клеток / мм 3 , и никаких серьезных побочных реакций, связанных с вакциной, не наблюдалось. 69 Кроме того, h2 / IC31 приводил к устойчивому Т-клеточному ответу CD4, а также к секреции IFN-γ. 68,70,71 Эти сильные ответы сохранялись в течение 2,5 лет наблюдения у добровольцев, ранее не получавших БЦЖ. 70 Однако, поскольку ESAT6 был также наиболее важным антигеном, используемым в диагностике латентного ТБ, включение ESAT6 в вакцину может увеличить риск вмешательства в диагностический анализ, основанный на ESAT-6.Недавнее исследование показало, что 17% участников, которым вводили высокую дозу h2 / IC31, показали положительные результаты теста с Quantiferon Gold. 70

Гибрид 4 / IC31

Гибрид 4 / IC31 (h5 / IC31), первоначально разработанный SSI, а в настоящее время разрабатываемый Санофи Пастер, представляет собой субъединичную вакцину, которая состоит из рекомбинантного слитого белка Ag85B и TB10.4 и адъювант IC31. 72 Подобно h2 / IC31, он обеспечивал многообещающую безопасность и переносимость, в то время как h5 / IC31 мог избежать влияния на результат анализа высвобождения IFN-γ (IGRA). 72,73 При введении в качестве первичной или бустерной вакцины h5 / IC31 продемонстрировал умеренную защитную эффективность против легочного туберкулеза у мышей и морских свинок. 72,73 Инокуляция h5 / IC31 в качестве усилителя для БЦЖ на модели мышей могла вызвать многофункциональные CD4 Т-клетки, которые были связаны с более высокой экспрессией IFN-γ, TNF-α и IL-2. 73 Испытание фазы II, спонсируемое Санофи Пастер, Aeras и Сетью испытаний вакцины против ВИЧ, для оценки ее безопасности и иммуногенности у здоровых младенцев, вакцинированных БЦЖ (http: // ClinicalTrials.идентификатор gov: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT01861730», «term_id»: «NCT01861730»}} NCT01861730).

Гибрид 56 / IC31

Гибрид 56 / IC31 (H56 / IC31), разработанный Statens Serum Institut (SSI) в Дании, представляет собой иммуногенный гибридный белок, содержащий Ag85B, ESAT6 и связанный с латентностью белок Rv2660c, а также адъювант IC31. 74 На моделях приматов, вакцинированных БЦЖ, H56 / IC31 показал хорошую переносимость и иммуногенность. 74 Кроме того, вакцина показала превосходную защитную эффективность против реактивации ТБ после введения животным вакцины БЦЖ. 74 Эта бустерная вакцина в настоящее время проходит фазу I / IIa клинических испытаний для оценки ее безопасности и иммуногенности у ВИЧ-отрицательных добровольцев, вакцинированных БЦЖ, с / без латентного ТБ. К сожалению, не сообщалось о результатах оценки эффективности этой вакцины для защиты детей от инфекции ТБ.

M72 / AS01

Вакцина M72 / AS01, разработанная GlaxoSmithKline, представляет собой рекомбинантную вакцину, содержащую антигены Mtb39a и Mtb32a, которые экспрессируются только в M.tuberculosis и БЦЖ, а не другими микобактериями. 75 AS01 представляет собой адъювант, состоящий из иммуностимуляторов MPL и Quillaja saponaria фракции 1 (QS21) в сочетании с липосомами, которые индуцируют гуморальный и Th2-клеточный ответы. 76 Клинические испытания с участием 110 добровольцев, завершенные в Бельгии, показали, что M72 / AS01 клинически хорошо переносился и вызывал сильные и стойкие клеточно-опосредованные и гуморальные иммунные ответы. 76 Кроме того, не было сообщений о серьезных побочных эффектах, связанных с вакцинацией. 76,77 Испытание фазы IIa в Южной Африке было завершено на 45 инфицированных или неинфицированных M. tuberculosis взрослых, которые продемонстрировали, что M72 / AS01 вызывал новые Т-клеточные ответы, отличные от ответов Th2 и Th27. 12 Хотя точная функция этих новых популяций Т-клеток была неизвестна, эти клетки могут опосредовать воспаление, вызванное Th2 и Th27. 12 Другое исследование фазы II, проведенное в Южной Африке, показало, что M72 / AS01 продемонстрировал клинически приемлемый профиль безопасности и иммуногенности у подростков в возрасте 13-17 лет. 78 В исследовании фазы II в Гамбии была завершена оценка безопасности и иммуногенности M72 / AS01, которая показала, что M72 / AS01 приемлемо переносится без серьезных побочных эффектов, связанных с вакцинацией, у младенцев (http: / /ClinicalTrials.gov идентификатор: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT01098474», «term_id»: «NCT01098474»}} NCT01098474). 79 Фаза 2b, подтверждающая концепцию исследования эффективности вакцины, проводится среди 3500 латентно инфицированных молодых людей в 3 странах Африки; результаты, вероятно, будут получены в 2018 году.

ID93 / GLA-SE

ID93, разработанный Исследовательским институтом инфекционных заболеваний (IDRI) в Сиэтле, представляет собой слияние 4 белков M. tuberculosis , включая Rv2608, Rv3619, Rv1813 и Rv3620.Rv2608, Rv133619 и Rv18 придают вирулентность M. tuberculosis , тогда как Rv3620 связан со скрытым ростом M. tuberculosis . 80 В сочетании с TLR-адъювантной глюкопиранозил-липидной эмульсией, устойчивой к адъюванту (GLA-SE), ID93 / GLA-SE индуцировал полифункциональные ответы CD4 Th2-клеток, характеризующиеся секрецией антиген-специфичного IFN-γ, TNF и IL-2 на мышиной модели. 80,81 Кроме того, бустерная иммунизация морских свинок, вакцинированных БЦЖ, ID93 / GLA-SE привела к уменьшению патологии и уменьшению количества бацилл в легких и предотвратила гибель животных, зараженных вирулентным M. tuberculosis . 81 Эта вакцина активировала CD4- и CD8-Т-клеточные ответы в мононуклеарных клетках периферической крови человека, вакцинированных БЦЖ или подвергнутых воздействию туберкулеза. 80 В недавней доклинической публикации было показано, что использование вакцины ID93 / GLA-SE может привести к перекрестной защите против M.leprae инфекция. 82 В настоящее время проводится клиническое испытание фазы I для оценки безопасности, переносимости и иммуногенности вакцины у здоровых взрослых (http://ClinicalTrials.gov идентификатор: {«type»: «клиническое испытание», «attrs» : {«текст»: «NCT02508376», «term_id»: «NCT02508376»}} NCT02508376).

Возможная стратегия вакцинации БЦЖ против туберкулеза у детей

Разработка новых вакцин против туберкулеза за последнее десятилетие продемонстрировала огромный рост. 11 Многие из упомянутых выше вакцин-кандидатов уже прошли или будут проходить клинические испытания среди младенцев. 8 Хотя доклинические эксперименты с этими вакцинами-кандидатами, такими как MVA85A, всегда обнадеживают с точки зрения безопасности и иммуногенности, защитная эффективность, оцененная в клинических испытаниях на людях, может быть неутешительной. 56 Противоречивые результаты доклинических и клинических испытаний показывают, что наши знания о взаимодействии между человеческим хозяином и M.туберкулез возбудителя все еще ограничен. Предыдущие разработки противотуберкулезных вакцин были сосредоточены на достижении клеточного иммунитета путем индукции экспрессии цитокинов Th2 (включая IFN-γ, IL-2 и TNF-α) Т-клетками CD4 или CD8. 83 Однако клиническое исследование младенцев в Южной Африке показало, что не существует корреляции между величиной экспрессии цитокинов Th2 и защитой от туберкулеза. 83 Эти результаты подчеркивают, что в данной области следует рассматривать не только цитокины Th2 как основные индикаторы иммуногенности и корреляты защиты, индуцированной вакциной.Таким образом, в связи с продолжением дальнейших испытаний противотуберкулезной вакцины, мы должны пересмотреть, как лучше использовать нынешнюю БЦЖ, чтобы добиться ее полной эффективности в качестве альтернативы у детей. 84

Подходящее время для вакцинации БЦЖ

Из-за высокого риска диссеминированного заболевания БЦЖ после вакцинации у ВИЧ-инфицированных младенцев ВИЧ-инфекция является относительным противопоказанием к вакцинации БЦЖ у младенцев. 85,86 Поскольку ВИЧ-статус младенца при рождении обычно неизвестен, использование БЦЖ для иммунизации новорожденных от ВИЧ-положительных матерей, живущих в регионах с высокой эндемичностью по ВИЧ, относительно опасно.Недавно Tchakoute et al. провели исследование, чтобы определить, повлияло ли введение отсроченной вакцинации БЦЖ на БЦЖ-специфические Т-клеточные ответы. 87 Их результаты показали, что уровни полифункциональных Т-клеток и IFN-γ, продуцируемых Т-лимфоцитами CD4, были выше у младенцев, вакцинированных на 14 неделе жизни, по сравнению с теми, кто вакцинировался при рождении. 87 Таким образом, отсроченная вакцинация БЦЖ может использоваться как более безопасная альтернатива вакцинации при рождении для ВИЧ-инфицированных или младенцев в регионе с преобладанием ВИЧ. 88 Однако этот подход вызывает опасения, так как в некоторых исследованиях БЦЖ снизила смертность от всех причин. 89

Помимо ВИЧ-инфицированных младенцев, недавнее исследование Kagina et al. продемонстрировали, что отсрочка вакцинации БЦЖ от рождения до 10-недельного возраста у младенцев, не подвергавшихся воздействию ВИЧ, приводила к более высокой частоте встречаемости БЦЖ-специфичных полифункциональных Т-лимфоцитов CD4 в возрасте 1 года. 90 Напротив, Берл и его коллеги обнаружили, что отсрочка вакцинации БЦЖ от рождения до возраста 18 недель приводит к снижению продукции IFN-γ и IL-17 в группе отсроченной вакцинации. 91 Они предположили, что снижение могло быть связано с воздействием НТМ до вакцинации БЦЖ, что привело к индукции Treg, что снизило бы иммунный ответ на вакцинацию БЦЖ. 91 Результаты нескольких других публикаций подтвердили эту гипотезу о том, что повышенная эффективность вакцинации БЦЖ наблюдалась в местах, удаленных от экватора, где младенцы страдают от более низкого воздействия НТМ. 22 Эти противоречивые данные дают нам несколько конкурирующих факторов, которые следует учитывать при разработке и тестировании.Во-первых, все исследования на сегодняшний день основаны на измерении иммунологических ответов. Хотя выработка БЦЖ-специфических Т-клеточных ответов может использоваться в качестве решающего медиатора защиты при туберкулезе, неизвестно, есть ли в результате какие-либо различия в клинических исходах. Во-вторых, учитывая разную распространенность НТМ во всем мире, время вакцинации после рождения в разных регионах может быть разным. Еще один вопрос, который необходимо рассмотреть, — это фактическое соблюдение родителями графика вакцинации и руководящих принципов.Многочисленные отчеты показали, что приверженность к вакцинации может быть низкой среди сельского или мигрирующего населения. Следовательно, необходимо уравновесить дилемму, существующую между отсроченным временем и ухудшением внедрения вакцины.

Помимо вышеупомянутых соображений, взаимодействие между БЦЖ и другими вакцинами является еще одной потенциальной проблемой, влияющей на иммуногенность и защитную эффективность. Дети страдают от высокой частоты и серьезности микробных инфекций, приводящих к миллионам смертей во всем мире.Многие дети в первый год жизни переносят более 9 инфекций; таким образом, потребность в комбинированных вакцинах была одобрена как возможное решение для улучшения соблюдения режима вакцинации для этой группы высокого риска. БЦЖ обычно вводят совместно с другими вакцинами, такими как вакцины против гепатита В, в регионах с высокой распространенностью ТБ на неонатальной стадии. Из-за возможных взаимодействий между живыми вакцинами или иммунологического вмешательства может иметь место потеря защитной эффективности и индукция побочных реакций вакцинацией БЦЖ.К сожалению, данные о взаимодействии между вакциной БЦЖ и другими вакцинами ограничены, и дальнейшие эксперименты по взаимодействию вакцины БЦЖ с переносом сроков вакцинации БЦЖ будут иметь важное значение для будущих клинических исследований БЦЖ.

Ревакцинация БЦЖ

Ревакцинация БЦЖ была неотъемлемой частью многих национальных программ борьбы с туберкулезом для поддержания защитной эффективности первичной вакцинации БЦЖ у туберкулин-отрицательных школьников. 92 На сегодняшний день данных об эффективности ревакцинации БЦЖ мало. 92-94 Первое исследование по оценке его эффективности было проведено в районе Каронга Малави. 93 Исследователи обнаружили, что и первичная вакцинация, и ревакцинация защищали детей и взрослых от проказы, в то время как ни первая вакцинация, ни ревакцинация не показали защиты от туберкулеза. 93 Аналогичным образом, кластерное рандомизированное исследование в Бразилии показало, что эффективность ревакцинации БЦЖ составила 9%, что свидетельствует о том, что ревакцинация детям в возрасте 7–14 лет в этом исследовании не обеспечивала существенной дополнительной защиты. 94 На основании этих и других данных ВОЗ рекомендует не проводить ревакцинацию БЦЖ у детей. 95 Здесь важно отметить, что в обоих исследованиях участвовали дети с одним шрамом от БЦЖ. Подробный инфекционный фон этих участников, включая инфекцию NTM или латентный туберкулез, был неизвестен. Несколько клинических испытаний доказали, что инфекция M. tuberculosis и NTM по-разному влияют на эффективность БЦЖ против M. tuberculosis . 22,96 Таким образом, будущие исследования, направленные на оценку защитной эффективности ревакцинации, возможно, пожелают включить детей, у которых четко задокументировано получение первичной вакцинации БЦЖ и которые также имеют отрицательный результат PPD, чтобы предотвратить потенциальное вмешательство M.tuberculosis и инфекция NTM.

Еще одним важным соображением, поднятым этими двумя исследованиями, является относительно короткий период последующего наблюдения для наблюдения за защитной эффективностью ревакцинации. Предыдущее исследование в Бразилии показало, что общая эффективность вакцины составила 12% по сравнению с 9% за 5-летний период наблюдения, 97 , что указывает на то, что ревакцинация БЦЖ обеспечивали дополнительную защитную эффективность против туберкулеза, и эта эффективность варьировалась в зависимости от расстояния от экватора, от 1% Манауса (при небольшом расстоянии от экватора) до 19% от Сальвадора (при большом расстоянии от экватора). 97 Это различие еще больше усилило предыдущую гипотезу о том, что вакцинация БЦЖ обеспечивает более высокую эффективность при низкой распространенности НТМ. В совокупности ревакцинация БЦЖ может иметь некоторую доступную защитную эффективность в определенных условиях. Для оценки эффективности ревакцинации БЦЖ детям подросткового возраста и изучения факторов, влияющих на защиту от туберкулеза при ревакцинации БЦЖ, потребуется крупное когортное исследование. В ходе текущего рандомизированного исследования в Южной Африке изучается ревакцинация БЦЖ у подростков школьного возраста с отрицательным результатом по IGRA, чтобы выяснить, оказывает ли ревакцинация БЦЖ потенциальное влияние на инфекцию ТБ, а не на заболевание ТБ (http: // ClinicalTrials.идентификатор gov: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT02075203», «term_id»: «NCT02075203»}} NCT02075203).

Заключение

Детский туберкулез вносит значительный вклад в бремя туберкулеза во всем мире. 1 Благодаря более глубокому пониманию взаимоотношений «хозяин-патоген» за последние десятилетия в разработке вакцины против туберкулеза были достигнуты впечатляющие успехи. Несколько кандидатов противотуберкулезной вакцины уже прошли или будут проходить клинические испытания среди младенцев. К сожалению, хотя доклинические эксперименты с этими вакцинами-кандидатами, такими как MVA85A, обнадеживают с точки зрения безопасности и иммуногенности, защитная эффективность, оцененная в клинических испытаниях на младенцах, может быть неутешительной.Противоречивые результаты доклинических и клинических испытаний показывают, что сложность защитного иммунного ответа, вызванного M. tuberculosis , в настоящее время находится за пределами наших знаний, и вакцина, содержащая антигены, которые вызывают простые иммунные ответы, опосредованные клетками Th2, может иметь неудовлетворительную защитную эффективность против Туберкулез. Следовательно, в будущих стратегиях вакцинации может потребоваться сосредоточить внимание на более вариабельных частях генома и структуры th e M. tuberculosis , а не на консервативных Т-клеточных эпитопах.На сегодняшний день не показано, что вакцина более безопасна и эффективна, чем вакцина БЦЖ. Следовательно, до появления новой вакцины с более многообещающей эффективностью мы должны пересмотреть, как лучше использовать нынешнюю вакцину БЦЖ, чтобы добиться ее полной эффективности у детей. Отсрочка вакцинации БЦЖ может быть более безопасной альтернативой вакцинации при рождении для ВИЧ-инфицированных младенцев или в регионах с преобладанием ВИЧ. Потребуется исследование большой когортной группы, чтобы помочь нам разработать соответствующие стратегии использования вакцины БЦЖ у детей.

Раскрытие информации о потенциальных конфликтах интересов

О потенциальных конфликтах интересов не сообщалось.

Благодарность

Мы благодарим доктора Томаса Г. Эванса из AERAS за его конструктивные и ценные комментарии.

Финансирование

Это исследование было поддержано Национальным ключевым проектом (2012ZX10004701).

Ссылки

[1] Сваминатан С., Рекха Б. Детский туберкулез: глобальный обзор и проблемы. Clin Infect Dis 2010; 50 (Дополнение 3): S184-94; PMID: 20397947; http: // dx.doi.org/10.1086/651490 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [2] Сандгрен А., Куэвас Л.Э., Дара М., Ги Р.П., Гжемска М., Хокридж А., Хесселинг А.С., Кампманн Б., Линхардт С., Маниссеро Д., и другие.. Детский туберкулез: прогресс сейчас требует стратегии адвокации. Eur Respir J 2012; 40: 294-7; PMID: 22337859; http://dx.doi.org/10.1183/036.00187711 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [3] Марэ Б.Дж., Пай М. Новые подходы и появляющиеся технологии в диагностике детского туберкулеза.Педиатр Респир Рев 2007; 8: 124-33; PMID: 17574156; http://dx.doi.org/10.1016/j.prrv.2007.04.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [4] Марэ Б.Дж., Шааф Х.С. Детский туберкулез: новая проблема, которой ранее не уделялось должного внимания. Инфекция Dis Clin North Am 2010; 24: 727-49; PMID: 20674801; http://dx.doi.org/10.1016/j.idc.2010.04.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [5] Acosta CD, Rusovich V, Harries AD, Ahmedov S, van den Boom M, Dara М. Новая дорожная карта по детскому туберкулезу. Ланцет Glob Health 2014; 2: e15-7; PMID: 25104625; http: // dx.doi.org/10.1016/S2214-109X(13)70153-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [6] Хамзауи А., Яалауи С., Тритар Шериф Ф., Слим Саиди Л., Беррейс А. Туберкулез в детстве: проблема современного мира. Eur Respir Rev 2014; 23: 278-91; PMID: 25176964; http://dx.doi.org/10.1183/080.00005314 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [7] Руководство для национальных программ борьбы с туберкулезом по лечению туберкулеза у детей. Глава 1: введение и диагностика туберкулеза у детей. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 1091-7; PMID: 17044200 [PubMed] [Google Scholar] [8] Кауфманн С.Х., Хасси Г., Ламберт PH.Новые вакцины от туберкулеза. Ланцет 2010; 375: 2110-9; PMID: 20488515; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60393-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [9] Чавла С., Гарг Д., Джайн Р. Б., Ханна П., Чоудхари С., Саху S, Сингх I. Вакцина против туберкулеза: время заглянуть в будущее. Hum Vaccin Immunother 2014; 10: 420-2; PMID: 24231233; http://dx.doi.org/10.4161/hv.27108 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [10] Свенсон С., Каллениус Г., Павловски А., Хамасур Б. На пути к новым противотуберкулезным вакцинам.Hum Vaccin (вакцина против человека) 2010; 6: 309-17; PMID: 20372087; http://dx.doi.org/10.4161/hv.6.4.10711 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [11] Кауфманн Ш. Разработка противотуберкулезной вакцины: сила в упорстве. Тенденции Иммунол 2012; 33: 373-9; PMID: 22560865; http://dx.doi.org/10.1016/j.it.2012.03.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [12] Принципи Н., Эспозито С. Настоящее и будущее вакцинации от туберкулеза. Туберкулез (Edinb) 2015; 95: 6-13; PMID: 25458613; http://dx.doi.org/10.1016/j.tube.2014.10.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [13] Hong CY, Wang F, Gui J, Liu XL.[Характеристики гена pncA в изолятах Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью и ее корреляция с лекарственной устойчивостью к пиразинамиду]. Чжунхуа Ю Фан И Сюэ За Чжи 2012; 46: 436-9; PMID: 22883731 [PubMed] [Google Scholar] [14] Soysal A, Millington KA, Bakir M, Dosanjh D, Aslan Y, Deeks JJ, Efe S, Staveley I., Ewer K, Lalvani A. Влияние вакцинации БЦЖ на риск Инфекция Mycobacterium tuberculosis у детей с домашним контактом с туберкулезом: проспективное исследование на уровне сообщества.Ланцет 2005; 366: 1443-51; PMID: 16243089; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67534-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [15] Эриксен Дж., Чоу Дж. Ю., Меллис В., Уипп Б., Уолтерс С., Абрахамсон Э, Абубакар И. Защитный эффект вакцинации БЦЖ при вспышке детской болезни в 2009 г .: пора пересмотреть порог вакцинации? Грудная клетка 2010; 65: 1067-71; PMID: 21030395; http://dx.doi.org/10.1136/thx.2010.140186 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [16] Trunz BB, Fine P, Dye C. Влияние вакцинации БЦЖ на детский туберкулезный менингит и милиарный туберкулез во всем мире: метаанализ и оценка экономической эффективности.Ланцет 2006; 367: 1173-80; PMID: 16616560; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(06)68507-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [17] Родригес Л.К., Диван В.К., Уиллер Дж. Защитный эффект БЦЖ против туберкулезного менингита и милиарного туберкулеза: метаанализ. Int J Epidemiol 1993; 22: 1154-8; PMID: 8144299; http://dx.doi.org/10.1093/ije/22.6.1154 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [18] Fine PE. Вариации защиты с помощью БЦЖ: последствия и для гетерологичного иммунитета. Ланцет 1995; 346: 1339-45; PMID: 7475776; http: // dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(95)
-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [19] Colditz GA, Berkey CS, Mosteller F, Brewer TF, Wilson ME, Burdick E, Fineberg HV. Эффективность вакцинации против бациллы Кальметта-Герена новорожденных и младенцев в профилактике туберкулеза: метаанализ опубликованной литературы. Педиатрия 1995; 96: 29-35; PMID: 7596718 [PubMed] [Google Scholar] [20] Mangtani P, Abubakar I, Ariti C, Beynon R, Pimpin L, Fine PE, Rodrigues LC, Smith PG, Lipman M, Whiting PF и др ..Защита вакциной БЦЖ от туберкулеза: систематический обзор рандомизированных контролируемых испытаний. Clin Infect Dis 2014; 58: 470-80; PMID: 24336911; http://dx.doi.org/10.1093/cid/cit790 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [21] Панг Й, Кан У, Чжао А., Лю Г, Ду В, Сюй М., Ван Г, Чжао Y, Zheng S. Влияние вакцинации против бацилл Кальметта-Герена при рождении на иммунный ответ в Китае. Вакцина 2015; 33: 209-13; PMID: 25454854; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.10.030 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [22] Пойнтц Х.С., Стилиану Э., Гриффитс К.Л., Марсей Л., Чекли А.М., МакШейн Х.Нетуберкулезные микобактерии по-разному влияют на эффективность БЦЖ против Mycobacterium tuberculosis. Туберкулез (Edinb) 2014; 94: 226-37; PMID: 24572168; http://dx.doi.org/10.1016/j.tube.2013.12.006 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [23] Harries AD, Zachariah R, Corbett EL, Lawn SD, Santos -Filho ET, Chimzizi R, Harrington M, Maher D, Williams BG, De Cock KM. Эпидемия туберкулеза, связанного с ВИЧ — когда мы будем действовать? Ланцет 2010; 375: 1906-19; PMID: 20488516; http://dx.doi.org/10.1016 / S0140-6736 (10) 60409-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [24] Аззопарди П., Беннетт С.М., Грэм С.М., Дюк Т. Бацилла Болезнь, связанная с вакцинацией Кальметта-Герена, у ВИЧ-инфицированных детей: систематический обзор. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 1331-44; PMID: 19861003 [PubMed] [Google Scholar] [25] Hesseling AC, Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Fine PE, Godfrey-Faussett P, Beyers N. Риск распространения болезни Бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) при ВИЧ -инфицированные дети. Вакцина 2007; 25: 14-8; PMID: 16959383; http: // dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2006.07.020 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [26] Всемирная организация здравоохранения. Пересмотренное руководство по вакцинации БЦЖ для младенцев из группы риска ВИЧ-инфекции. Wkly Epidemiol Rec 2007; 82: 193-6; PMID: 17526121 [PubMed] [Google Scholar] [27] Кауфманн Ш. Факты и вымыслы в исследованиях противотуберкулезной вакцины: 10 лет спустя. Ланцет Инфекция Дис 2011; 11: 633-40; PMID: 21798463; http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(11)70146-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [28] Купфершмидт К. Инфекционное заболевание.Новый укол противотуберкулезной вакцины. Наука 2011; 334: 1488-90; PMID: 22174226; http://dx.doi.org/10.1126/science.334.6062.1488 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [29] Бересфорд Б., Садофф Дж. Обновленная информация о научных исследованиях и разработках: противотуберкулезные вакцины. Clin Infect Dis 2010; 50 (Дополнение 3): S178-83; PMID: 20397946; http://dx.doi.org/10.1086/651489 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [30] Хорвиц М.А., Харт Дж., Диллон Б.Дж., Маслеса-Галич С. Вакцины рекомбинантной палочки кальметта-герена (БЦЖ), экспрессирующие основной секреторный белок Mycobacterium tuberculosis с массой 30 кДа индуцирует более высокий защитный иммунитет против туберкулеза, чем обычные вакцины БЦЖ, на модели животных с высокой чувствительностью.Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97: 13853-8; PMID: 11095745; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.250480397 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [31] Хорвиц М.А., Харт Г. Новая вакцина против туберкулеза обеспечивает большую выживаемость после заражения, чем текущая вакцина на модели туберкулеза легких на морских свинках. Заразить иммунную 2003; 71: 1672-9; PMID: 12654780; http://dx.doi.org/10.1128/IAI.71.4.1672-1679.2003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [32] Grode L, Seiler P, Baumann S, Hess J, Brinkmann V, Насер Эддин А., Манн П., Гусманн С., Бандерманн С., Смит Д. и др.. Повышение эффективности вакцины против туберкулеза рекомбинантной бациллы Mycobacterium bovis с мутантами Кальметта-Герена, секретирующими листериолизин. J Clin Invest 2005; 115: 2472-9; PMID: 16110326; http://dx.doi.org/10.1172/JCI24617 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [33] Grode L, Ganoza CA, Brohm C, Weiner J 3rd, Eisele B, Kaufmann SH. Безопасность и иммуногенность рекомбинантной вакцины БЦЖ VPM1002 в открытом рандомизированном клиническом исследовании фазы 1. Вакцина 2013; 31: 1340-8; PMID: 232; http: // dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.12.053 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [34] Дюссургет О., Писарро-Серда Дж., Коссарт П. Молекулярные детерминанты вирулентности Listeria monocytogenes. Анну Рев Микробиол 2004; 58: 587-610; PMID: 15487949; http://dx.doi.org/10.1146/annurev.micro.57.030502.0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [35] Desel C, Dorhoi A, Bandermann S, Grode L, Eisele B, Kaufmann SH. Рекомбинантная БЦЖ DeltaureC hly + вызывает лучшую защиту по сравнению с исходной БЦЖ, стимулируя сбалансированную комбинацию цитокиновых ответов типа 1 и 17.J заразить Дис 2011; 204: 1573-84; PMID: 21933877; http://dx.doi.org/10.1093/infdis/jir592 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [36] Фариначчи М., Вебер С., Кауфманн Ш. Рекомбинантная противотуберкулезная вакцина rBCG DeltaureC :: hly (+) индуцирует апоптотические везикулы для улучшения праймирования CD4 (+) и CD8 (+) Т-клеток. Вакцина 2012; 30: 7608-14; PMID: 23088886; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.10.031 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [37] Arbues A, Aguilo JI, Gonzalo-Asensio J, Marinova D, Uranga S, Puentes E, et al.. Создание, характеристика и доклиническая оценка MTBVAC, первой живой аттенуированной вакцины на основе M. tuberculosis, которая будет запущена в клинические испытания. Вакцина 2013; 31: 4867-73; PMID: 23965219; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.07.051 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [38] Nambiar JK, Pinto R, Aguilo JI, Takatsu K, Martin C, Britton WJ, Triccas JA. Защитный иммунитет, обеспечиваемый ослабленной, дефицитной по PhoP Mycobacterium tuberculosis, связан с устойчивой генерацией CD4 + Т-клеточной памяти.Eur J Immunol 2012; 42: 385-92; PMID: 22105536; http://dx.doi.org/10.1002/eji.201141903 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [39] Кауфманн С.Х., Генгенбахер М. Рекомбинантные живые вакцины-кандидаты против туберкулеза. Curr Opin Biotechnol 2012; 23: 900-7; PMID: 22483201; http://dx.doi.org/10.1016/j.copbio.2012.03.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [40] Соланс Л., Уранга С., Агило Н., Арнал С., Гомес А.Б., Монзон М., Бадиола JJ, Gicquel B, Martin C. Гиператтенуированный мутант MTBVAC erp защищает от туберкулеза у мышей.Вакцина 2014; 32: 5192-7; PMID: 25066740; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.07.047 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [41] Stanford J, Stanford C, Grange J. Иммунотерапия с помощью Mycobacterium vaccae в лечении туберкулеза . Передние биоски 2004; 9: 1701-19; PMID: 14977580; http://dx.doi.org/10.2741/1292 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [42] Dlugovitzky D, Fiorenza G, Farroni M, Bogue C, Stanford C, Stanford J. Иммунологические последствия трех доз термоубитые Mycobacterium vaccae в иммунотерапии туберкулеза.Респир Мед 2006; 100: 1079-87; PMID: 16278080; http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2005.09.026 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [43] Грошель М.И., Прабово С.А., Кардона П.Дж., Стэнфорд Дж.Л., ван дер Верф Т.С. Лечебные вакцины от туберкулеза — систематический обзор. Вакцина 2014; 32: 3162-8; PMID: 24726245; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.03.047 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [44] Lahey T., Arbeit RD, Bakari M, Horsburgh CR, Matee M, Waddell R, Mtei L, Vuola JM, Pallangyo K, von Reyn CF. Иммуногенность защитной цельноклеточной микобактериальной вакцины у ВИЧ-инфицированных взрослых: исследование III фазы в Танзании.Вакцина 2010; 28: 7652-8; PMID: 20875492; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.09.041 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [45] Сводная группа по вакцинам на основе цельных микобактерий для лечения туберкулеза. Разработка вакцины на основе цельноклеточных микобактерий от туберкулеза: протоколы семинара, Институт биологии инфекций им. Макса Планка, Берлин, Германия, 9 июля 2014 г. Вакцина 2015; 33: 3047-55; PMID: 25882170; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.03.056 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [46] Джонсон Дж. Л., Камья Р. М., Оквера А., Лафлин А. М., Найол С., Хом Д. Л., Уоллис Р.С., Хирш С.С., Вольски К., Фулдс Дж. И др.. Рандомизированное контролируемое испытание иммунотерапии Mycobacterium vaccae у взрослых жителей Уганды, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, с впервые диагностированным туберкулезом легких. Сотрудничество Уганды с Западным резервным университетом. J заразить Дис 2000; 181: 1304-12; PMID: 10753731; http://dx.doi.org/10.1086/315393 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [47] да Коста С., Уокер Б., Бонавиа А. Противотуберкулезные вакцины — современное состояние и новые подходы к разработке вакцин . Int J Infect Dis 2015; 32: 5-12; PMID: 25809749; http: // dx.doi.org/10.1016/j.ijid.2014.11.026 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [48] МакШейн Х., Патан А.А., Сандер С.Р., Китинг С.М., Гилберт С.К., Хюйген К., Флетчер Х.А., Хилл А.В. Рекомбинантный модифицированный вирус осповакцины Анкара, экспрессирующий антиген 85А, усиливает у людей иммунитет к антимикобактериям, примированный БЦЖ и приобретенный естественным путем. Нат Мед 2004; 10: 1240-4; PMID: 15502839; http://dx.doi.org/10.1038/nm1128 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [49] Vordermeier HM, Villarreal-Ramos B, Cockle PJ, McAulay M, Rhodes SG, Thacker T., Gilbert SC, McShane H, Hill AV, Xing Z и др.. Вирусные бустерные вакцины улучшают вызванную Mycobacterium bovis БЦЖ защиту от туберкулеза крупного рогатого скота. Заразить иммунную 2009; 77: 3364-73; PMID: 19487476; http://dx.doi.org/10.1128/IAI.00287-09 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [50] Уилан К.Т., Патан А.А., Сандер С.Р., Флетчер Х.А., Поултон И., Олдер NC, Хилл А.В., МакШейн Х. Безопасность и иммуногенность бустерной вакцинации БЦЖ субъектов с БЦЖ: сравнение с бустер-вакцинацией новой противотуберкулезной вакциной MVA85A. PLoS One 2009; 4: e5934; PMID: 19529780; http: // dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0005934 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [51] Goonetilleke NP, McShane H, Hannan CM, Anderson RJ, Brookes RH, Hill AV. Повышенная иммуногенность и защитная эффективность против Mycobacterium tuberculosis вакцины Calmette-Guerin с использованием слизистой оболочки и бустинга рекомбинантным модифицированным вирусом осповакцины Анкара. J Immunol 2003; 171: 1602-9; PMID: 12874255; http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.171.3.1602 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [52] Уильямс А., Гунетиллек Н. П., МакШейн Х., Кларк С. О., Хэтч Г., Гилберт С. К., Хилл А. В. .Усиление поксвирусов повышает эффективность Mycobacterium bovis BCG против туберкулеза у морских свинок. Заразить иммунную 2005; 73: 3814-6; PMID: 15

0; http://dx.doi.org/10.1128/IAI.73.6.3814-3816.2005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [53] Scriba TJ, Tameris M, Mansoor N, Smit E, van дер Мерве Л., Мауфф К., Хьюз Э.Дж., Мойо С., Бриттен Н., Лори А. и др .. Исследование по подбору дозы новой противотуберкулезной вакцины MVA85A у здоровых новорожденных, вакцинированных БЦЖ. J заразить Дис 2011; 203: 1832-43; PMID: 21606542; http: // dx.doi.org/10.1093/infdis/jir195 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [54] Патан А.А., Минасян А.М., Сандер С.Р., Роуленд Р., Портер Д.В., Поултон И.Д., Хилл А.В., Флетчер Х.А., МакШейн Х. Эффект дозы вакцины на безопасность и иммуногенность кандидатной противотуберкулезной вакцины, MVA85A, у взрослых в Великобритании, вакцинированных БЦЖ. Вакцина 2012; 30: 5616-24; PMID: 22789508; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.06.084 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [55] Ндиай Б.П., Тиенеманн Ф., Ота М., Ландри Б.С., Камара M, Dieye S, Dieye TN, Esmail H, Goliath R, Huygen K и др.. Безопасность, иммуногенность и эффективность кандидатной противотуберкулезной вакцины MVA85A у здоровых взрослых, инфицированных ВИЧ-1: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Респир Мед 2015; 3: 190-200; PMID: 25726088; http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(15)00037-5 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [56] Тамерис, доктор медицины, Хатерилл М., Лэндри Б.С., Скриба Т.Дж. , Сноуден М.А., Локхарт С., Ши Дж. Э., Макклейн Дж. Б., Хасси Г. Д., Ханеком В. А. и др. Безопасность и эффективность MVA85A, новой противотуберкулезной вакцины, у младенцев, ранее вакцинированных БЦЖ: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2b.Ланцет 2013; 381: 1021-8; PMID: 233

; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60177-4 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [57] Сатти И., Мейер Дж., Харрис С.А., Манджали Томас З. Р., Гриффитс К., Антробус Р. Д., Роуленд Р., Рамон Р. Л., Смит М., Шихан С. и др .. Безопасность и иммуногенность кандидатной противотуберкулезной вакцины MVA85A, доставляемой в виде аэрозоля здоровым взрослым, вакцинированным БЦЖ: фаза 1, двойное слепое, рандомизированное контролируемое испытание. Ланцет Инфекция Дис 2014; 14: 939-46; PMID: 25151225; http: // dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(14)70845-X [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [58] Radosevic K, Wieland CW, Rodriguez A, Weverling GJ, Mintardjo R, Gillissen G , Vogels R, Skeiky YA, Hone DM, Sadoff JC и др .. Защитные иммунные ответы на рекомбинантную противотуберкулезную вакцину аденовируса типа 35 у двух штаммов мышей: картирование Т-клеточных эпитопов CD4 и CD8 и роль гамма-интерферона. Заразить иммунную 2007; 75: 4105-15; PMID: 17526747; http://dx.doi.org/10.1128/IAI.00004-07 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [59] Фогельс Р., Зуйджест Д., ван Рейнсовер Р., Харткоорн Е., Дамен И. , де Бетюн М.П., ​​Костенс С., Пендерс Г., Хельмус Н., Коудстал В. и др.. Дефицитные по репликации векторы аденовируса человека типа 35 для переноса генов и вакцинации: эффективное инфицирование клеток человека и обход уже существующего иммунитета к аденовирусу. J Virol 2003; 77: 8263-71; PMID: 12857895; http://dx.doi.org/10.1128/JVI.77.15.8263-8271.2003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [60] Абель Б., Тамерис М., Мансур Н., Гелдерблоэм С., Хьюз Дж., Абрахамс Д., Махете Л., Эразмус М., де Кок М., ван дер Мерве Л. и др .. Новая противотуберкулезная вакцина AERAS-402 индуцирует устойчивые и полифункциональные CD4 + и CD8 + Т-клетки у взрослых.Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 1407-17; PMID: 20167847; http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200910-1484OC [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [61] Тамерис М., Хоки Д.А., Ндуба В., Сакарлал Дж., Лахер Ф., Киринга Г., Гондо К., Лазарус Э.М., Грей Г.Е., Нахман С. и др. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по подбору дозы новой противотуберкулезной вакцины AERAS-402, гибридного белка с вектором аденовируса, на здоровых младенцах, вакцинированных БЦЖ. Вакцина 2015; 33: 2944-54; PMID: 25936724; http: // dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.03.070 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [62] Ван Дж., Торсон Л., Стокс Р. У., Сантосуоссо М., Хюйген К., Зганиач А., Хитт M, Xing Z. Единичная, но не парентеральная иммунизация слизистой оболочки рекомбинантной аденовирусной вакциной обеспечивает мощную защиту от туберкулеза легких. J Immunol 2004; 173: 6357-65; PMID: 15528375; http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.173.10.6357 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [63] Сантосуоссо М., Маккормик С., Чжан Х, Зганиач А., Син З.Интраназальная стимуляция вакциной с вектором аденовируса заметно усиливает защиту парентеральной иммунизацией Mycobacterium bovis БЦЖ против туберкулеза легких. Заразить иммунную 2006; 74: 4634-43; PMID: 16861651; http://dx.doi.org/10.1128/IAI.00517-06 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [64] Santosuosso M, Zhang X, McCormick S, Wang J, Hitt M, Xing Z. Механизмы вакцинации слизистой оболочки и парентерального туберкулеза: иммунизация слизистой оболочки аденовирусами преимущественно вызывает устойчивое накопление иммунных защитных CD4 и CD8 Т-клеток в просвете дыхательных путей.J Immunol 2005; 174: 7986-94; PMID: 15944305; http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.174.12.7986 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [65] Mu J, Jeyanathan M, Small CL, Zhang X, Roediger E, Feng X, Chong D , Gauldie J, Xing Z. Иммунизация бивалентной противотуберкулезной вакциной с вектором аденовируса обеспечивает значительно лучшую защиту от туберкулеза легких по сравнению с ее моновалентным аналогом. Мол Тер 2009; 17: 1093-100; PMID: 19319120; http://dx.doi.org/10.1038/mt.2009.60 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [66] Монтаньяни К., Чиаппини Э., Галли Л., де Мартино М.Вакцина против туберкулеза: что нового? BMC Infect Dis 2014; 14 Приложение 1: S2; PMID: 24564340; http://dx.doi.org/10.1186/1471-2334-14-S1-S2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [67] Олафсдоттир Т.А., Лингнау К., Надь Э., Джонсдоттир И. IC31, новый двухкомпонентный адъювант, смешанный с конъюгированной вакциной, усиливает защитный иммунитет против пневмококкового заболевания у новорожденных мышей. Сканд Дж Иммунол 2009; 69: 194-202; PMID: 1

31; http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-3083.2008.02225.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [68] van Dissel JT, Soonawala D, Joosten SA, Prins C, Arend SM, Банг П., Тингсков П.Н., Лингнау К., Ноута Дж., Хофф С.Т. и др.. Ag85B-ESAT-6 с адъювантом IC31 (R) способствует сильным и долгоживущим Т-клеточным ответам, специфичным для Mycobacterium tuberculosis, у добровольцев, ранее перенесших вакцинацию БЦЖ или инфицированных туберкулезом. Вакцина 2011; 29: 2100-9; PMID: 21256189; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.12.135 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [69] Рейтер К., Кацулис Л., Битти Т., Гардинер Н., Ленц Н., Саид К., Mfinanga E, Pohl C, Fielding KL, Jeffery H, et al .. Безопасность и иммуногенность h2 / IC31 (R), адъювантной субъединичной вакцины против туберкулеза, у ВИЧ-инфицированных взрослых с количеством CD4 + лимфоцитов более 350 клеток / мм3: фаза II, многоцентровая, двойная слепая, рандомизированная, плацебо-контролируемая испытание.PLoS One 2014; 9: e114602; PMID: 254

; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0114602 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [70] van Dissel JT, Arend SM, Prins C, Bang P, Tingskov PN , Lingnau K, Nouta J, Klein MR, Rosenkrands I, Ottenhoff TH и др .. Ag85B-ESAT-6 с адъювантом IC31 способствует сильным и долгоживущим Т-клеточным ответам, специфичным для Mycobacterium tuberculosis, у наивных добровольцев. Вакцина 2010; 28: 3571-81; PMID: 20226890; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.02.094 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [71] Ottenhoff TH, Doherty TM, van Dissel JT, Bang P, Lingnau K, Kromann I, Andersen P. Впервые на людях: новая вакцина с молекулярным определением демонстрирует превосходную безопасность и сильную индукция долгоживущих Th2-клеточных ответов, специфичных для Mycobacterium tuberculosis. Hum Vaccin (вакцина против человека) 2010; 6: 1007-15; PMID: 21178394; http://dx.doi.org/10.4161/hv.6.12.13143 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [72] Скейки Ю.А., Дитрих Дж., Ласко Т.М., Стаглиано К., Дхинадхаялан В., Гетц М.А., Кантареро Л. , Basaraba RJ, Bang P, Kromann I и др.. Доклиническая эффективность и безопасность вакцины HyVac4: IC31, вводимой в режиме первичной буст-вакцинации БЦЖ. Вакцина 2010; 28: 1084-93; PMID: 19896449; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.10.114 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [73] Биллесков Р., Элванг Т.Т., Андерсен П.Л., Дитрих Дж. Субъединичная вакцина HyVac4 эффективно повышает БЦЖ-примированный антимикобактериальный защитный иммунитет. PLoS One 2012; 7: e39909; PMID: 22768165; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0039909 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [74] Лин П.Л., Дитрих Дж., Тан Э., Абалос Р.М., Бургос Дж., Bigbee C, Bigbee M, Milk L, Gideon HP, Rodgers M и др.. Многоступенчатая вакцина H56 усиливает действие БЦЖ для защиты яванских макак от активного туберкулеза и реактивации латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis. J Clin Invest 2012; 122: 303-14; PMID: 22133873; http://dx.doi.org/10.1172/JCI46252 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [75] Скейки Ю.А., Лодес М.Дж., Гудериан Дж.А., Мохамат Р., Бемент Т., Олдерсон М.Р., Рид SG. Клонирование, экспрессия и иммунологическая оценка двух предполагаемых секретируемых антигенов сериновой протеазы Mycobacterium tuberculosis.Заразить иммунную 1999; 67: 3998-4007; PMID: 10417166 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [76] Leroux-Roels I, Forgus S, De Boever F, Clement F, Demoitie MA, Mettens P, Moris P, Ledent E, Leroux-Roels G, Офори-Аньянам О. и др .. Улучшение CD4 (+) Т-клеточного ответа на Mycobacterium tuberculosis у PPD-отрицательных взрослых с помощью M72 / AS01 по сравнению с составами кандидатных вакцин против туберкулеза M72 / AS02 и Mtb72F / AS02: рандомизированное испытание. Вакцина 2013; 31: 2196-206; PMID; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.05.035 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [77] Day CL, Tameris M, Mansoor N, van Rooyen M, de Kock M, Geldenhuys H, Erasmus M, Makhethe L, Hughes EJ, Gelderbloem S и др. .. Индукция и регуляция Т-клеточного иммунитета с помощью новой противотуберкулезной вакцины M72 / AS01 у взрослых в Южной Африке. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 492-502; PMID: 23306546; http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201208-1385OC [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [78] Пенн-Николсон А., Гелденхейс Х., Берни В., ван дер Мост Р. , Day CL, Jongert E, Moris P, Hatherill M, Ofori-Anyinam O, Hanekom W. и др.. Безопасность и иммуногенность вакцины-кандидата M72 / AS01 для подростков в условиях эндемического туберкулеза. Вакцина 2015; PMID: 26072017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [79] Идоко О.Т., Оволаби О.А., Овиаф П.К., Морис П., Одутола А., Боллаертс А., Огундаре Е., Джонгерт Е., Демоити М.А., Офори-Аньянам О., и другие.. Безопасность и иммуногенность кандидатной противотуберкулезной вакцины M72 / AS01 при ревакцинации БЦЖ младенцам в Гамбии: открытое рандомизированное контролируемое исследование. Туберкулез (Edinb) 2014; 94: 564-78; PMID: 25305000 [PubMed] [Google Scholar] [80] Bertholet S, Ireton GC, Ordway DJ, Windish HP, Pine SO, Kahn M, Phan T, Orme IM, Vedvick TS, Baldwin SL, et al.. Определенный кандидат против туберкулезной вакцины усиливает БЦЖ и защищает от микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Sci Transl Med 2010; 2: 53ra74; PMID: 20944089; http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.3001094 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [81] Болдуин С.Л., Бертолет С., Риз В.А., Чинг Л.К., Рид С.Г., Колер Р.Н. . Важность адъювантной рецептуры в разработке противотуберкулезной вакцины. J Immunol 2012; 188: 2189-97; PMID: 222; http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1102696 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [82] Дути М.С., Колер Р.Н., Лоранс Д.Д., Сампайо Л.Х., Оливейра Р.М., Соуза А.Л., Стефани М.М., Маеда Й., Мацуока М., Макино М. и др. al .. Защита от инфекции Mycobacterium leprae с помощью вакцин ID83 / GLA-SE и ID93 / GLA-SE, разработанных для туберкулеза. Заразить иммунную 2014; 82: 3979-85; PMID: 25024362; http://dx.doi.org/10.1128/IAI.02145-14 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [83] Кагина Б.М., Абель Б., Скриба Т.Дж., Хьюз Э.Дж., Кейсер А., Соарес А., Гамильдиен Х., Сидибана М., Хатерилл М., Гелдерблоем С. и др.. Специфическая частота Т-лимфоцитов и профиль экспрессии цитокинов не коррелируют с защитой от туберкулеза после вакцинации новорожденных бациллой Кальметта-Герена. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 1073-9; PMID: 20558627; http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201003-0334OC [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [84] Дай К. Более широкое использование наиболее широко применяемой в мире вакцины: пересмотр ревакцинации от бациллы Кальметта-Герена. Интерфейс J R Soc 2013; 10: 20130365; PMID: 234; http: // dx.doi.org/10.1098/rsif.2013.0365 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [85] Вакцина БЦЖ. Документ с изложением позиции ВОЗ. Wkly Epidemiol Rec 2004; 79: 27-38; PMID: 14768305 [PubMed] [Google Scholar] [86] Совещание Стратегической консультативной группы экспертов по иммунизации, апрель 2007 г. — выводы и рекомендации. Wkly Epidemiol Rec 2007; 82: 181-93; PMID: 17526120 [PubMed] [Google Scholar] [87] Tchakoute CT, Hesseling AC, Kidzeru EB, Gamieldien H, Passmore JA, Jones CE, Gray CM, Sodora DL, Jaspan HB. Отсрочка вакцинации БЦЖ до достижения 8-недельного возраста приводит к устойчивым БЦЖ-специфическим Т-клеточным ответам у младенцев, подвергшихся воздействию ВИЧ.J заразить Дис 2015; 211: 338-46; PMID: 25108027; http://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiu434 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [88] Кей А.В., Блиш Калифорния. Отложенная вакцинация БЦЖ — пора делать прививку. J заразить Дис 2015; 211: 335-7; PMID: 25108029; http://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiu435 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [89] Blakney AK, Tchakoute CT, Hesseling AC, Kidzeru EB, Jones CE, Passmore JA, Sodora DL, Gray CM, Jaspan HB. Отсроченная вакцинация БЦЖ приводит к минимальным изменениям Т-клеточной иммуногенности бесклеточных иммунизаций против коклюша и столбняка у младенцев, подвергшихся воздействию ВИЧ.Вакцина 2015; 33: 4782-9; PMID: 26259542; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.07.096 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [90] Кагина Б.М., Абель Б., Боумейкер М., Скриба Т.Дж., Гельдерблоем S, Smit E, Erasmus M, Nene N, Walzl G, Black G и др .. Отсрочка вакцинации БЦЖ с рождения до 10-недельного возраста может привести к усилению Т-клеточного ответа CD4 в памяти. Вакцина 2009; 27: 5488-95; PMID: 19616494; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.06.103 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [91] Берл С., Адетифа У. Дж., Кокс М., Турай Э., Ота Миссури, Марчант А., Уиттл Х., МакШейн Х., Роуленд-Джонс С.Л., Фланаган К.Л.Отсрочка вакцинации против бациллы Кальметта-Герена от рождения до 4 1/2 месяцев снижает поствакцинальные ответы Th2 и IL-17, но приводит к сопоставимым ответам микобактерий в возрасте 9 месяцев. J Immunol 2010; 185: 2620-8; PMID: 20644160; http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1000552 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [92] Тала-Хейккила М.М., Туоминен Дж.Э., Тала Е.О. Ревакцинация Bacillus Calmette-Guerin сомнительна с низкой заболеваемостью туберкулезом. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1324-7; PMID: 9563757; http: // dx.doi.org/10.1164/ajrccm.157.4.9706037 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [93] Рандомизированное контролируемое испытание однократной, повторной или комбинированной БЦЖ и убитой вакцины против Mycobacterium leprae для профилактики лепры и туберкулеза в Малави . Группа по профилактике заболеваний Каронги. Ланцет 1996; 348: 17-24; PMID: 86; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(96)02166-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [94] Rodrigues LC, Pereira SM, Cunha SS, Genser B, Ichihara MY, de Брито С. К., Хиджар М. А., Дорадо И., Круз А. А., Сант-Анна С. и др.. Влияние ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: кластерное рандомизированное исследование BCG-REVAC. Ланцет 2005; 366: 1290-5; PMID: 16214599; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67145-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [95] Всемирная организация здравоохранения Руководство для национальных программ борьбы с туберкулезом по ведению туберкулеза у детей. 2006; WHO / HTM / TB / 2006.371. [PubMed] [Google Scholar] [96] Испытание вакцины БЦЖ для профилактики туберкулеза на юге Индии: первый отчет — Испытание по профилактике туберкулеза.Орган здоровья Bull World 1979; 57: 819-27; PMID: 396057 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [97] Баррето М.Л., Перейра С.М., Пилгер Д., Круз А.А., Кунья С.С., Сант’Анна С., Итихара М.Ю., Дженсер Б., Родригес Л.С. Доказательства влияния ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: второй отчет кластерного рандомизированного исследования BCG-REVAC. Вакцина 2011; 29: 4875-7; PMID: 21616115; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.05.023 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Текущее состояние новой вакцины против туберкулеза у детей

Hum Vaccin Immunother.2016 Apr; 12 (4): 960–970.

, a, b, # , c, # , d , a , e , c , b и a

Yu 9000 Pang

a Пекинский грудной госпиталь, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и грудных опухолей, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай

b Национальный центр по контролю и профилактике туберкулеза, Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний, Пекин, Китай

Айхуа Чжао

c Национальный институт по контролю за продуктами питания и лекарствами, Пекин, Китай

Чад Коэн

d Международный противотуберкулезный центр Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада

Ванли Канг

a Пекинская больница грудной клетки, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и опухолей грудной клетки, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай

Цзе Лу

e Пекинская ключевая лаборатория по Пекинскому методу диатрические заболевания отоларингологии, хирургии головы и шеи, Пекинский научно-исследовательский институт педиатрии, Пекинская детская больница, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай

Guozhi Wang

c Национальный институт по контролю за продуктами питания и лекарствами, Пекин, Китай

Yanlin Zhao

b Национальный центр по контролю и профилактике туберкулеза, Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний, Пекин, Китай

Сухуа Чжэн

a Пекинский грудной госпиталь, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и грудных опухолей, Столичный медицинский университет, Пекин , Китай

a Пекинская грудная больница, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и грудных опухолей, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай

b Национальный центр по контролю и профилактике туберкулеза, Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний, Пекин, Китай

c Национальный институт пищевых продуктов и контроль над наркотиками, Пекин, Китай

d Международный противотуберкулезный центр Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада

e Пекинская ключевая лаборатория детских болезней отоларингологии, хирургии головы и шеи, Пекинский научно-исследовательский институт педиатрии, Пекинская детская больница, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай

# Эти авторы внесли одинаковый вклад.

Поступила 01.07.2015; Пересмотрено 24 октября 2015 г .; Принято 11 ноября 2015 г.

Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

РЕФЕРАТ

Детский туберкулез вносит значительный вклад в бремя туберкулеза во всем мире. Для достижения цели ликвидации туберкулеза к 2050 году срочно необходима эффективная вакцина против туберкулеза для предотвращения передачи туберкулеза среди детей. Вакцинация БЦЖ может защитить детей от тяжелых типов туберкулеза, таких как туберкулезный менингит и милиарный туберкулез, в то время как ее эффективность против легочного туберкулеза у детей варьировалась от отсутствия защиты до очень высокой защиты.В последние десятилетия было разработано множество новых вакцин-кандидатов, которые в доклинических экспериментах показали обнадеживающую безопасность и иммуногенность. Однако ограниченные данные о защитной эффективности у младенцев, оцененные в ходе клинических испытаний, неутешительны, примером является MVA85A. На сегодняшний день не показано, что вакцина клинически безопаснее и эффективнее, чем вакцина БЦЖ, лицензированная в настоящее время. Следовательно, прежде чем будет разработана новая вакцина с более многообещающей эффективностью, мы должны пересмотреть, как лучше использовать нынешнюю вакцину БЦЖ, чтобы максимизировать ее эффективность у детей.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: БЦЖ, дети, иммунный ответ, туберкулез, вакцинация

Введение

Туберкулез (ТБ), вызываемый комплексом Mycobacterium tuberculosis (MTBC), является одной из 10 основных причин смерти среди детей во всем мире. 1 По оценкам, ежегодно во всем мире у детей в возрасте до 15 лет возникает один миллион случаев туберкулеза, 75% из которых возникают в 22 странах с высоким бременем туберкулеза. 2 Хотя детский туберкулез вносит значительный вклад в бремя болезней, в большинстве случаев ему не уделяется должного внимания по сравнению с другими направлениями национальных программ по борьбе с туберкулезом (НПТ). 3,4 Более низкий приоритет детской туберкулезной инфекции в основном объясняется его более низкой инфекционностью. Это обычное дело для большинства НПТ, несмотря на то, что туберкулез является основной причиной детской заболеваемости и смертности, особенно в развивающихся странах с плохой инфраструктурой общественного здравоохранения. 2 В последнее время повышенное внимание уделяется детскому туберкулезу, и в 2013 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала дорожную карту, направленную на достижение нулевой смертности от детского туберкулеза к 2025 году. 5 Для достижения этой цели срочно необходима эффективная противотуберкулезная вакцина для предотвращения передачи туберкулеза детям. 6 В настоящее время Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin (BCG) — единственная лицензированная противотуберкулезная вакцина, рекомендованная ВОЗ для вакцинации новорожденных в странах с высокой распространенностью ТБ. 7 Вакцинация БЦЖ может защитить детей от тяжелых типов туберкулеза, таких как туберкулезный менингит и милиарный туберкулез, в то время как ее эффективность против легочного туберкулеза у детей варьируется от отсутствия защиты до очень высокой защиты (0–80%). 8-10 Многие новые вакцины показывают многообещающие результаты против инфекции M. tuberculosis в доклинических испытаниях. 8,11,12

В этом обзоре ссылки были получены путем поиска в Pubmed и на веб-сайтах, связанных с противотуберкулезными вакцинами, включая ВОЗ, Aeras и ClinicalTrial.gov, с ключевыми словами: «вакцина против туберкулеза» или «вакцинация от туберкулеза» или «профилактика туберкулеза», или «БЦЖ» и «дети». Поиск ограничивался отчетами, опубликованными с января 2000 г. по май 2015 г.Было найдено более 200 статей, при этом будут рассмотрены только исследования, в которых представлены данные о текущих кандидатах на вакцины от туберкулеза для педиатрической популяции.

БЦЖ

БЦЖ в настоящее время является наиболее широко используемой вакциной во всем мире. 13 С 1974 г. Расширенная программа иммунизации ВОЗ рекомендует назначать БЦЖ как можно скорее после рождения в странах с высокой распространенностью ТБ, с охватом младенцев, превышающим 80%. 7 Хотя эффективность БЦЖ в предотвращении развития легочного туберкулеза у взрослых вызывает споры, вакцинация БЦЖ однозначно защищает младенцев и детей от туберкулезного менингита и тяжелых форм диссеминированного туберкулеза. 7 В проспективном исследовании на уровне местных сообществ, проведенном в Турции, у детей, контактировавших в домохозяйствах с взрослыми больными легочным туберкулезом с положительным мазком мокроты и рубцом БЦЖ, риск латентной туберкулезной инфекции был намного ниже, чем у детей без рубца БЦЖ. 14 Подобные результаты наблюдались при вспышке болезни в яслях в Великобритании, которая показала значительный защитный эффект вакцинации БЦЖ против инфекции M. tuberculosis среди младенцев. 15 Метаанализ, проведенный Trunz et al., Показал, что вакцина БЦЖ предотвратила, по оценкам, 73% туберкулезного менингита и 77% милиарной болезни у детей в возрасте от рождения до 5 лет. 16 Учитывая низкую стоимость (2–3 доллара США за дозу), вакцинация БЦЖ является очень рентабельным средством против детского туберкулеза. 16

Несколько опубликованных статей из разных источников и из разных стран мира показали, что эффективность вакцины БЦЖ у детей заметно различается. 17-20 Вариабельность защиты с помощью БЦЖ может быть связана с различными типами БЦЖ, генетическими различиями между популяциями и поддержанием БЦЖ в холодовой цепи. 18 Кроме того, еще одной важной проблемой, влияющей на эту изменчивость, является воздействие микобактерий из окружающей среды. 20 Систематический обзор 21 рандомизированного контролируемого исследования по оценке защиты с помощью БЦЖ показал, что БЦЖ обеспечивает большую защиту в северных широтах, что может быть связано с меньшим воздействием нетуберкулезных микобактерий (НТМ), с которыми сталкиваются реципиенты вакцины в этих регионах. 20 В другом исследовании, проведенном в Китае, исследователи также обнаружили, что иммунный ответ на вакцинацию БЦЖ варьировался в зависимости от воздействия НТМ среди новорожденных. 21 Хотя точная причина этих наблюдений в настоящее время неясна, предполагается, что предшествующее воздействие НТМ может продуцировать антигены, которые могут блокировать репликацию БЦЖ. 22 Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выявить влияние воздействия НТМ на эффективность БЦЖ, которые могут быть полезны в будущем при разработке вакцин-кандидатов, которые могут быть свободны от воздействия НТМ.

Эпидемии ВИЧ / СПИДа увеличили глобальную распространенность туберкулеза. 23 Из-за низкого уровня CD4 + Т-клеток ВИЧ-инфицированные младенцы более склонны к развитию диссеминированного заболевания БЦЖ после неонатальной прививки. 24,25 На основании этих выводов ВОЗ рекомендовала не давать детям с ВИЧ-положительным диагнозом вакцину БЦЖ, живую аттенуированную вакцину Mycobacterium bovis . 26 Хотя эта стратегия имеет важное значение для уменьшения опасности заболеваний, связанных с БЦЖ, ее сложно реализовать, и она редко применяется.Существует острая необходимость в разработке неживой альтернативной бактериальной вакцины, подходящей для предотвращения передачи туберкулеза среди детей, живущих в регионах с эпидемией ВИЧ.

Новые кандидаты противотуберкулезной вакцины

В недавних исследованиях результаты фундаментальных исследований были сосредоточены на иммунодоминантных антигенах, важных для вирулентности, содержащих узнаваемые Т-клеточные эпитопы и против которых Т-клеточные ответы являются защитными на животных моделях. 27,28 На основании этих результатов было разработано много новых кандидатов-противотуберкулезных вакцин, многие из которых демонстрируют умеренно повышенную эффективность и / или безопасность по сравнению с БЦЖ в доклинических испытаниях (,). 29 С точки зрения стратегий кандидатов вакцины можно разделить на 3 группы, включая живые или убитые рекомбинантные микобактерии, вирусные векторные и белковые вакцины с адъювантом.

Кандидаты в вакцины против туберкулеза проходят клинические испытания в 2015 г. На основе данных о туберкулезных вакцинах и веб-сайте AREAS. 29

Таблица 1.

Профилактическая туберкулезная вакцина-кандидат в клинических испытаниях.

902 902 Ag17

1

Адъювант AS01 адъювант
Название a Состав Классификация Стратегия
rBCG30 BCG сверхэкспрессирующий штамм Ag85B Рекомбинантный BCG 9022 Рекомбинантный BCG 9022 9022 Рекомбинантный BCG 9022 9022 9022 BCG Prime
MTBVAC Живая аттенуированная Mycobacterium tuberculosis Аттенуированная M.tuberculosis Prime
DAR-901 Лизат M. obuense Инактивированные микобактерии Prime-boost
Mycobacterium vacca8 Mycobacterium 9022 lacca Prime-Boost
MVA85A (AERAS-485) Модифицированный вирус коровьей оспы, Анкара, экспрессирующий антиген MTB Ag85A Вирусный вектор Prime-Boost
Crucell Ad352 (AER22-90-90) Дефицит вируса AER22ov-402 35 экспрессируют антигены MTB 85A, 85B и TB10.4 Вирусный вектор Prime-Boost
AdAg85A Аденовирус 5 с дефицитом репликации, экспрессирующий Ag85A Аэрозольный вирусный вектор Prime-Boost
Гибридный белок ES22 1 Адъювант IC31 Белок / адъювант Prime-Boost
Гибрид 4 / IC31 Слитый белок Ag85B-TB10.4 + адъювант IC31 Белок / адъювант Гибрид IC31
Слитый белок Ag85B-ESAT6-Rv2660c + адъювант IC31 Белок / адъювант Prime-Boost
M72 / AS01 Слитый белок Mtb39a-Mtb32a + адъювант 9022 9022 AS01
ID93 / GLA-SE Слитый белок Rv2608-Rv3619-Rv3620-Rv1813 + адъювант GLA-SE Белок / адъювант Prime-Boost

Живые рекомбинантные микобактерии для первичной иммунизации

rBCG30

В целом смысл живых рекомбинантных микобактерий состоит в том, чтобы добавить определенные гены к БЦЖ или удалить определенные гены из природного генома микобактерий, что позволит создать новую вакцину для напрямую заменить BCG. 28 Первой рекомбинантной вакциной БЦЖ была rBCG30, разработанная в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. 30 За счет сверхэкспрессии белка M. tuberculosis Ag85B рекомбинантная БЦЖ стимулировала сильный иммунный ответ на M. tuberculosis на моделях морских свинок. 31 Животные, иммунизированные rBCG30, выживали значительно дольше после заражения высоковирулентным штаммом M. tuberculosis , чем животные, иммунизированные BCG. 31 Фаза I клинических испытаний, завершенных в 2011 году, продемонстрировала, что rBCG30 является безопасным и иммуногенным. К сожалению, эта вакцина не дорабатывается в ожидании разработки следующего поколения ауксотрофных рекомбинантных штаммов БЦЖ, которые избегают включения генов устойчивости к антибиотикам. 11

VPM1002

Перспективным кандидатом-заменителем со значительно большей защитой, чем БЦЖ на животных моделях, является VPM1002, который в настоящее время проходит II фазу испытаний на новорожденных. 11,32 Всего в разработке VPM1002 участвовали 3 организации, в том числе Vakzine Projekt Management GmbH, Институт биологии инфекций им. Макса Планка и Инициатива против туберкулезной вакцины (TBVI). Вакцина сейчас принадлежит и активно разрабатывается Институтом сыворотки Индии. Вакцина содержит новый штамм БЦЖ, экспрессирующий листериолизин (hly) из бактерии Liusteria monocytogenes . 33,34 Экзогенный листериолизин облегчает перфорацию мембраны фагосомы, обеспечивая высвобождение рекомбинантных антигенов БЦЖ в цитозоль клеток-хозяев. 35 Следовательно, вакцина способна стимулировать CD8 Т-клетки посредством презентации главного комплекса гистосовместимости (MHC) I и дополнительно активировать как Т-хелперные (Th) 1, так и цитокиновые ответы Th27. 35,36 Кроме того, эндогенный ген ureC , кодирующий уреазу C, был удален в VPM1002. 35 Уреаза C имеет решающее значение для гидролиза мочевины, что приводит к образованию аммиака и созданию основной среды в среде. 32 Потому что hly имеет строгое оптимальное значение pH 5.5, инактивация уреазы C необходима для получения кислой среды pH для высокой активности. 32 В ранних испытаниях на животных вакцина VPM1002 показала обнадеживающие иммуногенность, безопасность и переносимость по сравнению с вакциной БЦЖ. 36 Дальнейшие клинические испытания показали, что VPM1002 может индуцировать многофункциональные субпопуляции CD4 и CD8 Т-клеток. 36 Недавно в Южной Африке завершилось испытание фазы II для оценки иммуногенности и безопасности вакцины VPM1002 по сравнению с вакциной БЦЖ у новорожденных, хотя данные клинических испытаний до сих пор не опубликованы (http: // ClinicalTrials.идентификатор gov {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT01479972», «term_id»: «NCT01479972»}} NCT01479972,). Следует отметить, что эта вакцина производится по стандартной методике ферментации, которая позволяет преодолеть очень низкий выход продукции и изменчивость от партии к партии, связанные со стандартным методом пелликулярного выращивания БЦЖ.

Таблица 2.

Клинические испытания современных кандидатных профилактических вакцин против туберкулеза у детей.

Имя Идентификатор a Цель Местоположение Статус
VPM1002 {«тип»: «клиническое испытание»: «текст», «текст» «NCT01479972», «term_id»: «NCT01479972»}} NCT01479972 Для оценки безопасности и иммуногенности VPM1002 по сравнению с БЦЖ у новорожденных Южная Африка Завершено
{«клинический тип»: «клинический тип»: испытание «,» attrs «: {» text «:» NCT023 «,» term_id «:» NCT023 «}} NCT023 Для оценки безопасности и иммуногенности VPM1002 по сравнению с БЦЖ у новорожденных, контактировавших с ВИЧ / не подвергавшихся воздействию ВИЧ Южная Африка Набор участников
MVA85A {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT00953927», «term_id»: «NCT00953927»}} NCT00953927 Оценить безопасность, иммуногенность и эффективность MVA85A при вакцинации БЦЖ младенцы без туберкулеза или ВИЧ-инфекции Южная Африка Завершено
Crucell Ad35 (AERAS-402) {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01198366», «term_id»: «NCT01198366»}} NCT01198366 Для оценки безопасности и иммуногенности AERAS-402 у младенцев, вакцинированных БЦЖ и не инфицированных ВИЧ, без признаков туберкулеза Кения, Мозамбик, Южная Африка Завершено.
Hybrid 4 / IC31 {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01861730», «term_id»: «NCT01861730»}} NCT01861730 Для оценки безопасности и иммуногенность Гибрида 4 + IC31 у младенцев, вакцинированных БЦЖ Южная Африка Набор участников
{«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02075203», «term_id» : «NCT02075203»}} NCT02075203 Для оценки безопасности, иммуногенности и профилактики инфицирования Mycobacterium tuberculosis из Hybrid4 / IC31 и ревакцинации БЦЖ у здоровых подростков Южная Африка AS Набор участников {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01098474», «term_id»: «NCT01098474»}} NCT01098474 Для оценки безопасности и иммуногенности M72 / AS01 у здоровых младенцев Гамбия Завершено

MTBVAC

M TBVAC, разработанный в Университете Сарагосы, является первым живым аттенуированным M.tuberculosis в фазе I клинических испытаний. 37 Чтобы создать как более безопасную, так и более эффективную вакцину, phoP , который кодирует регулятор транскрипции, связанный с регуляцией вирулентности M. tuberculosis , и fadD26 , который имеет решающее значение для основных факторов вирулентности микобактерий на поверхности (PDIMs) M. tuberculosis , были нокаутированы. 37,38 В доклинических исследованиях рекомбинантная вакцина MTBVAC продемонстрировала аналогичные профили безопасности и биораспределения, а также превосходную защиту на модели на животных по сравнению с вакциной Mycobacterium bovis BCG. 39,40 Недавно Solans et al. Разработали высокоаттенуированную живую вакцину на основе MTBVAC. посредством дополнительной инактивации гена, генерируемой в erp MTBVAC. 40 Хотя вирулентность штамма MTBVAC erp (-) была гиператтенуирована, результаты, полученные на иммунокомпетентных мышах, показали, что это не снижает его защитный профиль эффективности по сравнению с БЦЖ. 40 Эти данные показывают, что он может быть использован в качестве потенциальной вакцины для детей из группы высокого риска с подавлением иммунитета. 39

Mycobacterium vaccae

Mycobacterium vaccae , сапрофитная Mycobacterium , содержащая многочисленные антигенные эпитопы, общие для M. tuberculosis , использовалась в качестве иммунотерапевтической вакцины в сочетании с лекарственной терапией. 41,42 В настоящее время существует 3 доступных препарата M. vaccae , включая убитый нагреванием продукт от Immodulon из Великобритании, родственный убитый нагреванием штамм, разработанный Дартмутом и недавно идентифицированный как M.obuense (близкий родственник M. vaccae.) и лизатная вакцина от AnHui Zhifei Longcom из Китая. 43 Интересно, что недавние клинические исследования в Танзании продемонстрировали, что защитная эффективность M. vaccae против туберкулеза наблюдалась среди ВИЧ-инфицированных и вакцинированных БЦЖ взрослых с количеством CD4 не менее 200 клеток / мкл, что позволяет предположить, что M. vaccae можно использовать в качестве профилактической вакцины против туберкулеза. 44 Дальнейшие клинические исследования полезности M.vaccae для предотвращения заражения туберкулезом у младенцев.

DAR-901

DAR-901, разработанная в Дартмутском университете и областях, представляет собой цельноклеточную микобактериальную вакцину, состоящую из инактивированной Mycobacterium obuense . 45 В отличие от более ранней терапевтической противотуберкулезной вакцины-кандидата SRL-172, основным компонентом которой также был инактивирован M. obuense , DAR-901 представляет собой выращенный бульон, а не агар, более масштабируемый метод производства. 45-47 Недавно испытание фазы I DAR-901 в настоящее время проводится у ВИЧ-отрицательных и ВИЧ-положительных взрослых, ранее вакцинированных БЦЖ, для оценки безопасности, переносимости и иммуногенности многократных доз DAR-901 при различных уровнях доз. . Необходимы дальнейшие клинические испытания, чтобы определить роль DAR-901 в профилактике заражения туберкулезом среди детей. 45

Вакцины с вирусным вектором и белковым адъювантом, которые усиливают bcg prime

В доклинических и клинических испытаниях есть несколько новых субъединичных противотуберкулезных вакцин-кандидатов, которые используются для дополнения иммунного ответа после прайминга БЦЖ у детей раннего возраста. 8 Эти кандидаты основаны на доминантных антигенах, которые экспрессируются метаболически активными M. tuberculosis . 11 По сравнению с БЦЖ все адъювантные белковые вакцины, которые содержат слитые белки одного или нескольких антигенов, показали аналогичную или лучшую эффективность для защиты мышей и морских свинок от инфекции M. tuberculosis . 11 Были разработаны два типа продуктов, включая вакцины с вирусным вектором и вакцины с адъювантом субъединиц.

MVA85A (AERAS-485)

MVA85A представляет собой модифицированный вирус осповакцины Анкары (MVA), экспрессирующий основной секретируемый антиген Ag85A (MVA85A, AERAS-485) M. tuberculosis . 48 При поддержке Aeras Консорциум по борьбе с туберкулезом в Оксфорде разработал эту вакцину против туберкулеза с вирусной вектором. В качестве гетерологичного бустера для БЦЖ MVA85A умеренно улучшал индуцированную БЦЖ защитную эффективность против заражения M. tuberculosis на животных моделях, 49-52 , что преимущественно объяснялось лучшей индукцией Т-клеточных ответов CD4 и CD8, а также антигеном. -специфические клетки Th2 и Th27, отвечающие за защиту от M.туберкулез . 53 Несколько клинических испытаний показали, что MVA85A безопасен и хорошо переносится. 53,54 Однако малоэффективное испытание MVA85A фазы II у взрослых, инфицированных ВИЧ, показало, что MVA85A не продемонстрировал тенденции в эффективности против инфекции или болезни M. tuberculosis . 55 Подобные результаты наблюдались в другом исследовании фазы IIb MVA85A на младенцах, проведенном в Южной Африке. Здоровые младенцы в возрасте от 4 до 6 месяцев, которым ранее была сделана прививка БЦЖ вскоре после рождения, получали дозу MVA85A или плацебо в возрасте от 4 до 6 месяцев.В период наблюдения заболеваемость туберкулезом между экспериментальной группой и группой плацебо не различалась. Дальнейший анализ эффективности вакцины показал, что низкая защитная эффективность 17,3%, не имеющая значения для плацебо, указывает на то, что однократная доза MVA85A не может обеспечить значительную защиту от туберкулеза или инфекции M. tuberculosis у младенцев (http: // ClinicalTrials) Идентификатор .gov: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT00953927», «term_id»: «NCT00953927»}} NCT00953927). 56 Дальнейшая работа ведется с вакциной, используемой либо аэрозольным путем, либо в виде гетерологичной иммунизации аденовирусного вектора. 57

Crucell Ad35 (AERAS-402)

CrucellAd35 (AERAS-402), разработанный Crucell, представляет собой дефицитный по репликации аденовирусный вектор, который продуцирует 3 природных M. tuberculosis антигенов 85A, 85B и TB10.4. 58 Цельный гибридный полипротеин, содержащий 3 антигена, мог быть экспрессирован при иммунизации, потому что распространенность вектора и уровни титров нейтрализующих антител к Ad35 относительно низкие у людей, живущих в развивающихся странах. 59 На моделях мышей и обезьян Crucell Ad35 (Aeras-402), как было показано, вызывает устойчивые Т-клеточные ответы CD4 и CD8, продуцируя множественные цитокины и другие иммунные эффекторные молекулы. 58 Исследования на взрослых показали, что Crucell Ad35 (Aeras-402) был безопасным и иммуногенным для здоровых взрослых, ранее вакцинированных БЦЖ и не имевших ранее инфекции Mycobacterium tuberculosis . 60 Многопараметрические проточные цитометрические анализы продемонстрировали, что вакцина может вызывать устойчивый Т-клеточный ответ CD8, а также полифункциональный Т-клеточный ответ CD4 после примирования БЦЖ. 60 Другое клиническое испытание фазы IIb с запланированным набором более 400 младенцев показало, что AERAS-402 имеет приемлемый профиль безопасности для младенцев; однако полифункциональные Т-клеточные ответы были ниже, чем ранее измеренные с этой вакциной у взрослых (идентификатор http://ClinicalTrials.gov: {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01198366» , «term_id»: «NCT01198366»}} NCT01198366). 61 Таким образом, испытание было остановлено после включения первых 400 субъектов и не перешло к фазе оценки эффективности.

AdAg85A

Подобно MVA85A, AdAg85A состоит из дефицитного по репликации аденовирусного вектора серотипа 5, содержащего природный антиген 85A M. tuberculosis. 62 Разработан Университетом Макмастера. Первичные данные показали, что AdAg85A обеспечивает многообещающую защиту от инфекции ТБ у мышей при использовании в качестве бустерной вакцины для БЦЖ при интраназальном введении. 62,63 По сравнению с внутримышечной инъекцией интраназальное введение индуцировало более сильные ответы CD4 и CD8 Т-клеток. 63,64 Совсем недавно в литературе Mu et al. сообщили, что новая интраназально бивалентная вакцина с вектором аденовируса, экспрессирующая как антиген Ag85A, так и антиген TB10.4, обеспечивала значительно улучшенный уровень защиты от заражения M. tuberculosis , сравнимый с вакциной только Ag85A или иммунизацией БЦЖ. 65 В ходе клинических испытаний фазы I по оценке безопасности и иммуногенности AdAg85A, вводимого внутримышечно, вакцина оказалась безопасной и хорошо переносимой. 66 Хотя рекомбинантная вакцина Ad5 показала хороший профиль безопасности, распространенность титров нейтрализующих антител против Ad5 составляла до 90% в странах Африки к югу от Сахары, что может ограничивать полезность этой вакцины. 66 По-прежнему вызывает озабоченность повышенная частота заражения ВИЧ, наблюдаемая в испытании HIV STEP, и использование внутримышечных аденовирусов в регионах с высокими показателями ВИЧ вряд ли будет приемлемым.

Гибрид 1 / IC31

При поддержке Statens Serum Institut (SSI), TBVI и Партнерства по клиническим испытаниям в Европе и развивающихся странах (EDCTP) была разработана рекомбинантная субъединичная вакцина, названная Hybrid 1 / IC31 (h2 / IC31). Он содержит гибридный белок антигена 85B (Ag85B) и раннюю секреторную антигенную мишень 6 (ESAT6), а также адъювант IC31, адъювантную систему, объединяющую антибактериальный пептид (KLK) и синтетический агонист Toll-подобного рецептора 9 (ODN1a). 67,68 Многочисленные исследования продемонстрировали, что вакцина из гибридных субъединиц безопасна для ВИЧ-инфицированных взрослых с числом лимфоцитов CD4 более 350 клеток / мм 3 , и никаких серьезных побочных реакций, связанных с вакциной, не наблюдалось. 69 Кроме того, h2 / IC31 приводил к устойчивому Т-клеточному ответу CD4, а также к секреции IFN-γ. 68,70,71 Эти сильные ответы сохранялись в течение 2,5 лет наблюдения у добровольцев, ранее не получавших БЦЖ. 70 Однако, поскольку ESAT6 был также наиболее важным антигеном, используемым в диагностике латентного ТБ, включение ESAT6 в вакцину может увеличить риск вмешательства в диагностический анализ, основанный на ESAT-6.Недавнее исследование показало, что 17% участников, которым вводили высокую дозу h2 / IC31, показали положительные результаты теста с Quantiferon Gold. 70

Гибрид 4 / IC31

Гибрид 4 / IC31 (h5 / IC31), первоначально разработанный SSI, а в настоящее время разрабатываемый Санофи Пастер, представляет собой субъединичную вакцину, которая состоит из рекомбинантного слитого белка Ag85B и TB10.4 и адъювант IC31. 72 Подобно h2 / IC31, он обеспечивал многообещающую безопасность и переносимость, в то время как h5 / IC31 мог избежать влияния на результат анализа высвобождения IFN-γ (IGRA). 72,73 При введении в качестве первичной или бустерной вакцины h5 / IC31 продемонстрировал умеренную защитную эффективность против легочного туберкулеза у мышей и морских свинок. 72,73 Инокуляция h5 / IC31 в качестве усилителя для БЦЖ на модели мышей могла вызвать многофункциональные CD4 Т-клетки, которые были связаны с более высокой экспрессией IFN-γ, TNF-α и IL-2. 73 Испытание фазы II, спонсируемое Санофи Пастер, Aeras и Сетью испытаний вакцины против ВИЧ, для оценки ее безопасности и иммуногенности у здоровых младенцев, вакцинированных БЦЖ (http: // ClinicalTrials.идентификатор gov: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT01861730», «term_id»: «NCT01861730»}} NCT01861730).

Гибрид 56 / IC31

Гибрид 56 / IC31 (H56 / IC31), разработанный Statens Serum Institut (SSI) в Дании, представляет собой иммуногенный гибридный белок, содержащий Ag85B, ESAT6 и связанный с латентностью белок Rv2660c, а также адъювант IC31. 74 На моделях приматов, вакцинированных БЦЖ, H56 / IC31 показал хорошую переносимость и иммуногенность. 74 Кроме того, вакцина показала превосходную защитную эффективность против реактивации ТБ после введения животным вакцины БЦЖ. 74 Эта бустерная вакцина в настоящее время проходит фазу I / IIa клинических испытаний для оценки ее безопасности и иммуногенности у ВИЧ-отрицательных добровольцев, вакцинированных БЦЖ, с / без латентного ТБ. К сожалению, не сообщалось о результатах оценки эффективности этой вакцины для защиты детей от инфекции ТБ.

M72 / AS01

Вакцина M72 / AS01, разработанная GlaxoSmithKline, представляет собой рекомбинантную вакцину, содержащую антигены Mtb39a и Mtb32a, которые экспрессируются только в M.tuberculosis и БЦЖ, а не другими микобактериями. 75 AS01 представляет собой адъювант, состоящий из иммуностимуляторов MPL и Quillaja saponaria фракции 1 (QS21) в сочетании с липосомами, которые индуцируют гуморальный и Th2-клеточный ответы. 76 Клинические испытания с участием 110 добровольцев, завершенные в Бельгии, показали, что M72 / AS01 клинически хорошо переносился и вызывал сильные и стойкие клеточно-опосредованные и гуморальные иммунные ответы. 76 Кроме того, не было сообщений о серьезных побочных эффектах, связанных с вакцинацией. 76,77 Испытание фазы IIa в Южной Африке было завершено на 45 инфицированных или неинфицированных M. tuberculosis взрослых, которые продемонстрировали, что M72 / AS01 вызывал новые Т-клеточные ответы, отличные от ответов Th2 и Th27. 12 Хотя точная функция этих новых популяций Т-клеток была неизвестна, эти клетки могут опосредовать воспаление, вызванное Th2 и Th27. 12 Другое исследование фазы II, проведенное в Южной Африке, показало, что M72 / AS01 продемонстрировал клинически приемлемый профиль безопасности и иммуногенности у подростков в возрасте 13-17 лет. 78 В исследовании фазы II в Гамбии была завершена оценка безопасности и иммуногенности M72 / AS01, которая показала, что M72 / AS01 приемлемо переносится без серьезных побочных эффектов, связанных с вакцинацией, у младенцев (http: / /ClinicalTrials.gov идентификатор: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT01098474», «term_id»: «NCT01098474»}} NCT01098474). 79 Фаза 2b, подтверждающая концепцию исследования эффективности вакцины, проводится среди 3500 латентно инфицированных молодых людей в 3 странах Африки; результаты, вероятно, будут получены в 2018 году.

ID93 / GLA-SE

ID93, разработанный Исследовательским институтом инфекционных заболеваний (IDRI) в Сиэтле, представляет собой слияние 4 белков M. tuberculosis , включая Rv2608, Rv3619, Rv1813 и Rv3620.Rv2608, Rv133619 и Rv18 придают вирулентность M. tuberculosis , тогда как Rv3620 связан со скрытым ростом M. tuberculosis . 80 В сочетании с TLR-адъювантной глюкопиранозил-липидной эмульсией, устойчивой к адъюванту (GLA-SE), ID93 / GLA-SE индуцировал полифункциональные ответы CD4 Th2-клеток, характеризующиеся секрецией антиген-специфичного IFN-γ, TNF и IL-2 на мышиной модели. 80,81 Кроме того, бустерная иммунизация морских свинок, вакцинированных БЦЖ, ID93 / GLA-SE привела к уменьшению патологии и уменьшению количества бацилл в легких и предотвратила гибель животных, зараженных вирулентным M. tuberculosis . 81 Эта вакцина активировала CD4- и CD8-Т-клеточные ответы в мононуклеарных клетках периферической крови человека, вакцинированных БЦЖ или подвергнутых воздействию туберкулеза. 80 В недавней доклинической публикации было показано, что использование вакцины ID93 / GLA-SE может привести к перекрестной защите против M.leprae инфекция. 82 В настоящее время проводится клиническое испытание фазы I для оценки безопасности, переносимости и иммуногенности вакцины у здоровых взрослых (http://ClinicalTrials.gov идентификатор: {«type»: «клиническое испытание», «attrs» : {«текст»: «NCT02508376», «term_id»: «NCT02508376»}} NCT02508376).

Возможная стратегия вакцинации БЦЖ против туберкулеза у детей

Разработка новых вакцин против туберкулеза за последнее десятилетие продемонстрировала огромный рост. 11 Многие из упомянутых выше вакцин-кандидатов уже прошли или будут проходить клинические испытания среди младенцев. 8 Хотя доклинические эксперименты с этими вакцинами-кандидатами, такими как MVA85A, всегда обнадеживают с точки зрения безопасности и иммуногенности, защитная эффективность, оцененная в клинических испытаниях на людях, может быть неутешительной. 56 Противоречивые результаты доклинических и клинических испытаний показывают, что наши знания о взаимодействии между человеческим хозяином и M.туберкулез возбудителя все еще ограничен. Предыдущие разработки противотуберкулезных вакцин были сосредоточены на достижении клеточного иммунитета путем индукции экспрессии цитокинов Th2 (включая IFN-γ, IL-2 и TNF-α) Т-клетками CD4 или CD8. 83 Однако клиническое исследование младенцев в Южной Африке показало, что не существует корреляции между величиной экспрессии цитокинов Th2 и защитой от туберкулеза. 83 Эти результаты подчеркивают, что в данной области следует рассматривать не только цитокины Th2 как основные индикаторы иммуногенности и корреляты защиты, индуцированной вакциной.Таким образом, в связи с продолжением дальнейших испытаний противотуберкулезной вакцины, мы должны пересмотреть, как лучше использовать нынешнюю БЦЖ, чтобы добиться ее полной эффективности в качестве альтернативы у детей. 84

Подходящее время для вакцинации БЦЖ

Из-за высокого риска диссеминированного заболевания БЦЖ после вакцинации у ВИЧ-инфицированных младенцев ВИЧ-инфекция является относительным противопоказанием к вакцинации БЦЖ у младенцев. 85,86 Поскольку ВИЧ-статус младенца при рождении обычно неизвестен, использование БЦЖ для иммунизации новорожденных от ВИЧ-положительных матерей, живущих в регионах с высокой эндемичностью по ВИЧ, относительно опасно.Недавно Tchakoute et al. провели исследование, чтобы определить, повлияло ли введение отсроченной вакцинации БЦЖ на БЦЖ-специфические Т-клеточные ответы. 87 Их результаты показали, что уровни полифункциональных Т-клеток и IFN-γ, продуцируемых Т-лимфоцитами CD4, были выше у младенцев, вакцинированных на 14 неделе жизни, по сравнению с теми, кто вакцинировался при рождении. 87 Таким образом, отсроченная вакцинация БЦЖ может использоваться как более безопасная альтернатива вакцинации при рождении для ВИЧ-инфицированных или младенцев в регионе с преобладанием ВИЧ. 88 Однако этот подход вызывает опасения, так как в некоторых исследованиях БЦЖ снизила смертность от всех причин. 89

Помимо ВИЧ-инфицированных младенцев, недавнее исследование Kagina et al. продемонстрировали, что отсрочка вакцинации БЦЖ от рождения до 10-недельного возраста у младенцев, не подвергавшихся воздействию ВИЧ, приводила к более высокой частоте встречаемости БЦЖ-специфичных полифункциональных Т-лимфоцитов CD4 в возрасте 1 года. 90 Напротив, Берл и его коллеги обнаружили, что отсрочка вакцинации БЦЖ от рождения до возраста 18 недель приводит к снижению продукции IFN-γ и IL-17 в группе отсроченной вакцинации. 91 Они предположили, что снижение могло быть связано с воздействием НТМ до вакцинации БЦЖ, что привело к индукции Treg, что снизило бы иммунный ответ на вакцинацию БЦЖ. 91 Результаты нескольких других публикаций подтвердили эту гипотезу о том, что повышенная эффективность вакцинации БЦЖ наблюдалась в местах, удаленных от экватора, где младенцы страдают от более низкого воздействия НТМ. 22 Эти противоречивые данные дают нам несколько конкурирующих факторов, которые следует учитывать при разработке и тестировании.Во-первых, все исследования на сегодняшний день основаны на измерении иммунологических ответов. Хотя выработка БЦЖ-специфических Т-клеточных ответов может использоваться в качестве решающего медиатора защиты при туберкулезе, неизвестно, есть ли в результате какие-либо различия в клинических исходах. Во-вторых, учитывая разную распространенность НТМ во всем мире, время вакцинации после рождения в разных регионах может быть разным. Еще один вопрос, который необходимо рассмотреть, — это фактическое соблюдение родителями графика вакцинации и руководящих принципов.Многочисленные отчеты показали, что приверженность к вакцинации может быть низкой среди сельского или мигрирующего населения. Следовательно, необходимо уравновесить дилемму, существующую между отсроченным временем и ухудшением внедрения вакцины.

Помимо вышеупомянутых соображений, взаимодействие между БЦЖ и другими вакцинами является еще одной потенциальной проблемой, влияющей на иммуногенность и защитную эффективность. Дети страдают от высокой частоты и серьезности микробных инфекций, приводящих к миллионам смертей во всем мире.Многие дети в первый год жизни переносят более 9 инфекций; таким образом, потребность в комбинированных вакцинах была одобрена как возможное решение для улучшения соблюдения режима вакцинации для этой группы высокого риска. БЦЖ обычно вводят совместно с другими вакцинами, такими как вакцины против гепатита В, в регионах с высокой распространенностью ТБ на неонатальной стадии. Из-за возможных взаимодействий между живыми вакцинами или иммунологического вмешательства может иметь место потеря защитной эффективности и индукция побочных реакций вакцинацией БЦЖ.К сожалению, данные о взаимодействии между вакциной БЦЖ и другими вакцинами ограничены, и дальнейшие эксперименты по взаимодействию вакцины БЦЖ с переносом сроков вакцинации БЦЖ будут иметь важное значение для будущих клинических исследований БЦЖ.

Ревакцинация БЦЖ

Ревакцинация БЦЖ была неотъемлемой частью многих национальных программ борьбы с туберкулезом для поддержания защитной эффективности первичной вакцинации БЦЖ у туберкулин-отрицательных школьников. 92 На сегодняшний день данных об эффективности ревакцинации БЦЖ мало. 92-94 Первое исследование по оценке его эффективности было проведено в районе Каронга Малави. 93 Исследователи обнаружили, что и первичная вакцинация, и ревакцинация защищали детей и взрослых от проказы, в то время как ни первая вакцинация, ни ревакцинация не показали защиты от туберкулеза. 93 Аналогичным образом, кластерное рандомизированное исследование в Бразилии показало, что эффективность ревакцинации БЦЖ составила 9%, что свидетельствует о том, что ревакцинация детям в возрасте 7–14 лет в этом исследовании не обеспечивала существенной дополнительной защиты. 94 На основании этих и других данных ВОЗ рекомендует не проводить ревакцинацию БЦЖ у детей. 95 Здесь важно отметить, что в обоих исследованиях участвовали дети с одним шрамом от БЦЖ. Подробный инфекционный фон этих участников, включая инфекцию NTM или латентный туберкулез, был неизвестен. Несколько клинических испытаний доказали, что инфекция M. tuberculosis и NTM по-разному влияют на эффективность БЦЖ против M. tuberculosis . 22,96 Таким образом, будущие исследования, направленные на оценку защитной эффективности ревакцинации, возможно, пожелают включить детей, у которых четко задокументировано получение первичной вакцинации БЦЖ и которые также имеют отрицательный результат PPD, чтобы предотвратить потенциальное вмешательство M.tuberculosis и инфекция NTM.

Еще одним важным соображением, поднятым этими двумя исследованиями, является относительно короткий период последующего наблюдения для наблюдения за защитной эффективностью ревакцинации. Предыдущее исследование в Бразилии показало, что общая эффективность вакцины составила 12% по сравнению с 9% за 5-летний период наблюдения, 97 , что указывает на то, что ревакцинация БЦЖ обеспечивали дополнительную защитную эффективность против туберкулеза, и эта эффективность варьировалась в зависимости от расстояния от экватора, от 1% Манауса (при небольшом расстоянии от экватора) до 19% от Сальвадора (при большом расстоянии от экватора). 97 Это различие еще больше усилило предыдущую гипотезу о том, что вакцинация БЦЖ обеспечивает более высокую эффективность при низкой распространенности НТМ. В совокупности ревакцинация БЦЖ может иметь некоторую доступную защитную эффективность в определенных условиях. Для оценки эффективности ревакцинации БЦЖ детям подросткового возраста и изучения факторов, влияющих на защиту от туберкулеза при ревакцинации БЦЖ, потребуется крупное когортное исследование. В ходе текущего рандомизированного исследования в Южной Африке изучается ревакцинация БЦЖ у подростков школьного возраста с отрицательным результатом по IGRA, чтобы выяснить, оказывает ли ревакцинация БЦЖ потенциальное влияние на инфекцию ТБ, а не на заболевание ТБ (http: // ClinicalTrials.идентификатор gov: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT02075203», «term_id»: «NCT02075203»}} NCT02075203).

Заключение

Детский туберкулез вносит значительный вклад в бремя туберкулеза во всем мире. 1 Благодаря более глубокому пониманию взаимоотношений «хозяин-патоген» за последние десятилетия в разработке вакцины против туберкулеза были достигнуты впечатляющие успехи. Несколько кандидатов противотуберкулезной вакцины уже прошли или будут проходить клинические испытания среди младенцев. К сожалению, хотя доклинические эксперименты с этими вакцинами-кандидатами, такими как MVA85A, обнадеживают с точки зрения безопасности и иммуногенности, защитная эффективность, оцененная в клинических испытаниях на младенцах, может быть неутешительной.Противоречивые результаты доклинических и клинических испытаний показывают, что сложность защитного иммунного ответа, вызванного M. tuberculosis , в настоящее время находится за пределами наших знаний, и вакцина, содержащая антигены, которые вызывают простые иммунные ответы, опосредованные клетками Th2, может иметь неудовлетворительную защитную эффективность против Туберкулез. Следовательно, в будущих стратегиях вакцинации может потребоваться сосредоточить внимание на более вариабельных частях генома и структуры th e M. tuberculosis , а не на консервативных Т-клеточных эпитопах.На сегодняшний день не показано, что вакцина более безопасна и эффективна, чем вакцина БЦЖ. Следовательно, до появления новой вакцины с более многообещающей эффективностью мы должны пересмотреть, как лучше использовать нынешнюю вакцину БЦЖ, чтобы добиться ее полной эффективности у детей. Отсрочка вакцинации БЦЖ может быть более безопасной альтернативой вакцинации при рождении для ВИЧ-инфицированных младенцев или в регионах с преобладанием ВИЧ. Потребуется исследование большой когортной группы, чтобы помочь нам разработать соответствующие стратегии использования вакцины БЦЖ у детей.

Раскрытие информации о потенциальных конфликтах интересов

О потенциальных конфликтах интересов не сообщалось.

Благодарность

Мы благодарим доктора Томаса Г. Эванса из AERAS за его конструктивные и ценные комментарии.

Финансирование

Это исследование было поддержано Национальным ключевым проектом (2012ZX10004701).

Ссылки

[1] Сваминатан С., Рекха Б. Детский туберкулез: глобальный обзор и проблемы. Clin Infect Dis 2010; 50 (Дополнение 3): S184-94; PMID: 20397947; http: // dx.doi.org/10.1086/651490 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [2] Сандгрен А., Куэвас Л.Э., Дара М., Ги Р.П., Гжемска М., Хокридж А., Хесселинг А.С., Кампманн Б., Линхардт С., Маниссеро Д., и другие.. Детский туберкулез: прогресс сейчас требует стратегии адвокации. Eur Respir J 2012; 40: 294-7; PMID: 22337859; http://dx.doi.org/10.1183/036.00187711 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [3] Марэ Б.Дж., Пай М. Новые подходы и появляющиеся технологии в диагностике детского туберкулеза.Педиатр Респир Рев 2007; 8: 124-33; PMID: 17574156; http://dx.doi.org/10.1016/j.prrv.2007.04.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [4] Марэ Б.Дж., Шааф Х.С. Детский туберкулез: новая проблема, которой ранее не уделялось должного внимания. Инфекция Dis Clin North Am 2010; 24: 727-49; PMID: 20674801; http://dx.doi.org/10.1016/j.idc.2010.04.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [5] Acosta CD, Rusovich V, Harries AD, Ahmedov S, van den Boom M, Dara М. Новая дорожная карта по детскому туберкулезу. Ланцет Glob Health 2014; 2: e15-7; PMID: 25104625; http: // dx.doi.org/10.1016/S2214-109X(13)70153-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [6] Хамзауи А., Яалауи С., Тритар Шериф Ф., Слим Саиди Л., Беррейс А. Туберкулез в детстве: проблема современного мира. Eur Respir Rev 2014; 23: 278-91; PMID: 25176964; http://dx.doi.org/10.1183/080.00005314 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [7] Руководство для национальных программ борьбы с туберкулезом по лечению туберкулеза у детей. Глава 1: введение и диагностика туберкулеза у детей. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 1091-7; PMID: 17044200 [PubMed] [Google Scholar] [8] Кауфманн С.Х., Хасси Г., Ламберт PH.Новые вакцины от туберкулеза. Ланцет 2010; 375: 2110-9; PMID: 20488515; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60393-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [9] Чавла С., Гарг Д., Джайн Р. Б., Ханна П., Чоудхари С., Саху S, Сингх I. Вакцина против туберкулеза: время заглянуть в будущее. Hum Vaccin Immunother 2014; 10: 420-2; PMID: 24231233; http://dx.doi.org/10.4161/hv.27108 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [10] Свенсон С., Каллениус Г., Павловски А., Хамасур Б. На пути к новым противотуберкулезным вакцинам.Hum Vaccin (вакцина против человека) 2010; 6: 309-17; PMID: 20372087; http://dx.doi.org/10.4161/hv.6.4.10711 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [11] Кауфманн Ш. Разработка противотуберкулезной вакцины: сила в упорстве. Тенденции Иммунол 2012; 33: 373-9; PMID: 22560865; http://dx.doi.org/10.1016/j.it.2012.03.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [12] Принципи Н., Эспозито С. Настоящее и будущее вакцинации от туберкулеза. Туберкулез (Edinb) 2015; 95: 6-13; PMID: 25458613; http://dx.doi.org/10.1016/j.tube.2014.10.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [13] Hong CY, Wang F, Gui J, Liu XL.[Характеристики гена pncA в изолятах Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью и ее корреляция с лекарственной устойчивостью к пиразинамиду]. Чжунхуа Ю Фан И Сюэ За Чжи 2012; 46: 436-9; PMID: 22883731 [PubMed] [Google Scholar] [14] Soysal A, Millington KA, Bakir M, Dosanjh D, Aslan Y, Deeks JJ, Efe S, Staveley I., Ewer K, Lalvani A. Влияние вакцинации БЦЖ на риск Инфекция Mycobacterium tuberculosis у детей с домашним контактом с туберкулезом: проспективное исследование на уровне сообщества.Ланцет 2005; 366: 1443-51; PMID: 16243089; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67534-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [15] Эриксен Дж., Чоу Дж. Ю., Меллис В., Уипп Б., Уолтерс С., Абрахамсон Э, Абубакар И. Защитный эффект вакцинации БЦЖ при вспышке детской болезни в 2009 г .: пора пересмотреть порог вакцинации? Грудная клетка 2010; 65: 1067-71; PMID: 21030395; http://dx.doi.org/10.1136/thx.2010.140186 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [16] Trunz BB, Fine P, Dye C. Влияние вакцинации БЦЖ на детский туберкулезный менингит и милиарный туберкулез во всем мире: метаанализ и оценка экономической эффективности.Ланцет 2006; 367: 1173-80; PMID: 16616560; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(06)68507-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [17] Родригес Л.К., Диван В.К., Уиллер Дж. Защитный эффект БЦЖ против туберкулезного менингита и милиарного туберкулеза: метаанализ. Int J Epidemiol 1993; 22: 1154-8; PMID: 8144299; http://dx.doi.org/10.1093/ije/22.6.1154 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [18] Fine PE. Вариации защиты с помощью БЦЖ: последствия и для гетерологичного иммунитета. Ланцет 1995; 346: 1339-45; PMID: 7475776; http: // dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(95)
-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [19] Colditz GA, Berkey CS, Mosteller F, Brewer TF, Wilson ME, Burdick E, Fineberg HV. Эффективность вакцинации против бациллы Кальметта-Герена новорожденных и младенцев в профилактике туберкулеза: метаанализ опубликованной литературы. Педиатрия 1995; 96: 29-35; PMID: 7596718 [PubMed] [Google Scholar] [20] Mangtani P, Abubakar I, Ariti C, Beynon R, Pimpin L, Fine PE, Rodrigues LC, Smith PG, Lipman M, Whiting PF и др ..Защита вакциной БЦЖ от туберкулеза: систематический обзор рандомизированных контролируемых испытаний. Clin Infect Dis 2014; 58: 470-80; PMID: 24336911; http://dx.doi.org/10.1093/cid/cit790 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [21] Панг Й, Кан У, Чжао А., Лю Г, Ду В, Сюй М., Ван Г, Чжао Y, Zheng S. Влияние вакцинации против бацилл Кальметта-Герена при рождении на иммунный ответ в Китае. Вакцина 2015; 33: 209-13; PMID: 25454854; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.10.030 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [22] Пойнтц Х.С., Стилиану Э., Гриффитс К.Л., Марсей Л., Чекли А.М., МакШейн Х.Нетуберкулезные микобактерии по-разному влияют на эффективность БЦЖ против Mycobacterium tuberculosis. Туберкулез (Edinb) 2014; 94: 226-37; PMID: 24572168; http://dx.doi.org/10.1016/j.tube.2013.12.006 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [23] Harries AD, Zachariah R, Corbett EL, Lawn SD, Santos -Filho ET, Chimzizi R, Harrington M, Maher D, Williams BG, De Cock KM. Эпидемия туберкулеза, связанного с ВИЧ — когда мы будем действовать? Ланцет 2010; 375: 1906-19; PMID: 20488516; http://dx.doi.org/10.1016 / S0140-6736 (10) 60409-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [24] Аззопарди П., Беннетт С.М., Грэм С.М., Дюк Т. Бацилла Болезнь, связанная с вакцинацией Кальметта-Герена, у ВИЧ-инфицированных детей: систематический обзор. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 1331-44; PMID: 19861003 [PubMed] [Google Scholar] [25] Hesseling AC, Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Fine PE, Godfrey-Faussett P, Beyers N. Риск распространения болезни Бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) при ВИЧ -инфицированные дети. Вакцина 2007; 25: 14-8; PMID: 16959383; http: // dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2006.07.020 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [26] Всемирная организация здравоохранения. Пересмотренное руководство по вакцинации БЦЖ для младенцев из группы риска ВИЧ-инфекции. Wkly Epidemiol Rec 2007; 82: 193-6; PMID: 17526121 [PubMed] [Google Scholar] [27] Кауфманн Ш. Факты и вымыслы в исследованиях противотуберкулезной вакцины: 10 лет спустя. Ланцет Инфекция Дис 2011; 11: 633-40; PMID: 21798463; http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(11)70146-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [28] Купфершмидт К. Инфекционное заболевание.Новый укол противотуберкулезной вакцины. Наука 2011; 334: 1488-90; PMID: 22174226; http://dx.doi.org/10.1126/science.334.6062.1488 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [29] Бересфорд Б., Садофф Дж. Обновленная информация о научных исследованиях и разработках: противотуберкулезные вакцины. Clin Infect Dis 2010; 50 (Дополнение 3): S178-83; PMID: 20397946; http://dx.doi.org/10.1086/651489 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [30] Хорвиц М.А., Харт Дж., Диллон Б.Дж., Маслеса-Галич С. Вакцины рекомбинантной палочки кальметта-герена (БЦЖ), экспрессирующие основной секреторный белок Mycobacterium tuberculosis с массой 30 кДа индуцирует более высокий защитный иммунитет против туберкулеза, чем обычные вакцины БЦЖ, на модели животных с высокой чувствительностью.Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97: 13853-8; PMID: 11095745; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.250480397 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [31] Хорвиц М.А., Харт Г. Новая вакцина против туберкулеза обеспечивает большую выживаемость после заражения, чем текущая вакцина на модели туберкулеза легких на морских свинках. Заразить иммунную 2003; 71: 1672-9; PMID: 12654780; http://dx.doi.org/10.1128/IAI.71.4.1672-1679.2003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [32] Grode L, Seiler P, Baumann S, Hess J, Brinkmann V, Насер Эддин А., Манн П., Гусманн С., Бандерманн С., Смит Д. и др.. Повышение эффективности вакцины против туберкулеза рекомбинантной бациллы Mycobacterium bovis с мутантами Кальметта-Герена, секретирующими листериолизин. J Clin Invest 2005; 115: 2472-9; PMID: 16110326; http://dx.doi.org/10.1172/JCI24617 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [33] Grode L, Ganoza CA, Brohm C, Weiner J 3rd, Eisele B, Kaufmann SH. Безопасность и иммуногенность рекомбинантной вакцины БЦЖ VPM1002 в открытом рандомизированном клиническом исследовании фазы 1. Вакцина 2013; 31: 1340-8; PMID: 232; http: // dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.12.053 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [34] Дюссургет О., Писарро-Серда Дж., Коссарт П. Молекулярные детерминанты вирулентности Listeria monocytogenes. Анну Рев Микробиол 2004; 58: 587-610; PMID: 15487949; http://dx.doi.org/10.1146/annurev.micro.57.030502.0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [35] Desel C, Dorhoi A, Bandermann S, Grode L, Eisele B, Kaufmann SH. Рекомбинантная БЦЖ DeltaureC hly + вызывает лучшую защиту по сравнению с исходной БЦЖ, стимулируя сбалансированную комбинацию цитокиновых ответов типа 1 и 17.J заразить Дис 2011; 204: 1573-84; PMID: 21933877; http://dx.doi.org/10.1093/infdis/jir592 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [36] Фариначчи М., Вебер С., Кауфманн Ш. Рекомбинантная противотуберкулезная вакцина rBCG DeltaureC :: hly (+) индуцирует апоптотические везикулы для улучшения праймирования CD4 (+) и CD8 (+) Т-клеток. Вакцина 2012; 30: 7608-14; PMID: 23088886; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.10.031 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [37] Arbues A, Aguilo JI, Gonzalo-Asensio J, Marinova D, Uranga S, Puentes E, et al.. Создание, характеристика и доклиническая оценка MTBVAC, первой живой аттенуированной вакцины на основе M. tuberculosis, которая будет запущена в клинические испытания. Вакцина 2013; 31: 4867-73; PMID: 23965219; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.07.051 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [38] Nambiar JK, Pinto R, Aguilo JI, Takatsu K, Martin C, Britton WJ, Triccas JA. Защитный иммунитет, обеспечиваемый ослабленной, дефицитной по PhoP Mycobacterium tuberculosis, связан с устойчивой генерацией CD4 + Т-клеточной памяти.Eur J Immunol 2012; 42: 385-92; PMID: 22105536; http://dx.doi.org/10.1002/eji.201141903 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [39] Кауфманн С.Х., Генгенбахер М. Рекомбинантные живые вакцины-кандидаты против туберкулеза. Curr Opin Biotechnol 2012; 23: 900-7; PMID: 22483201; http://dx.doi.org/10.1016/j.copbio.2012.03.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [40] Соланс Л., Уранга С., Агило Н., Арнал С., Гомес А.Б., Монзон М., Бадиола JJ, Gicquel B, Martin C. Гиператтенуированный мутант MTBVAC erp защищает от туберкулеза у мышей.Вакцина 2014; 32: 5192-7; PMID: 25066740; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.07.047 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [41] Stanford J, Stanford C, Grange J. Иммунотерапия с помощью Mycobacterium vaccae в лечении туберкулеза . Передние биоски 2004; 9: 1701-19; PMID: 14977580; http://dx.doi.org/10.2741/1292 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [42] Dlugovitzky D, Fiorenza G, Farroni M, Bogue C, Stanford C, Stanford J. Иммунологические последствия трех доз термоубитые Mycobacterium vaccae в иммунотерапии туберкулеза.Респир Мед 2006; 100: 1079-87; PMID: 16278080; http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2005.09.026 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [43] Грошель М.И., Прабово С.А., Кардона П.Дж., Стэнфорд Дж.Л., ван дер Верф Т.С. Лечебные вакцины от туберкулеза — систематический обзор. Вакцина 2014; 32: 3162-8; PMID: 24726245; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.03.047 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [44] Lahey T., Arbeit RD, Bakari M, Horsburgh CR, Matee M, Waddell R, Mtei L, Vuola JM, Pallangyo K, von Reyn CF. Иммуногенность защитной цельноклеточной микобактериальной вакцины у ВИЧ-инфицированных взрослых: исследование III фазы в Танзании.Вакцина 2010; 28: 7652-8; PMID: 20875492; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.09.041 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [45] Сводная группа по вакцинам на основе цельных микобактерий для лечения туберкулеза. Разработка вакцины на основе цельноклеточных микобактерий от туберкулеза: протоколы семинара, Институт биологии инфекций им. Макса Планка, Берлин, Германия, 9 июля 2014 г. Вакцина 2015; 33: 3047-55; PMID: 25882170; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.03.056 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [46] Джонсон Дж. Л., Камья Р. М., Оквера А., Лафлин А. М., Найол С., Хом Д. Л., Уоллис Р.С., Хирш С.С., Вольски К., Фулдс Дж. И др.. Рандомизированное контролируемое испытание иммунотерапии Mycobacterium vaccae у взрослых жителей Уганды, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, с впервые диагностированным туберкулезом легких. Сотрудничество Уганды с Западным резервным университетом. J заразить Дис 2000; 181: 1304-12; PMID: 10753731; http://dx.doi.org/10.1086/315393 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [47] да Коста С., Уокер Б., Бонавиа А. Противотуберкулезные вакцины — современное состояние и новые подходы к разработке вакцин . Int J Infect Dis 2015; 32: 5-12; PMID: 25809749; http: // dx.doi.org/10.1016/j.ijid.2014.11.026 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [48] МакШейн Х., Патан А.А., Сандер С.Р., Китинг С.М., Гилберт С.К., Хюйген К., Флетчер Х.А., Хилл А.В. Рекомбинантный модифицированный вирус осповакцины Анкара, экспрессирующий антиген 85А, усиливает у людей иммунитет к антимикобактериям, примированный БЦЖ и приобретенный естественным путем. Нат Мед 2004; 10: 1240-4; PMID: 15502839; http://dx.doi.org/10.1038/nm1128 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [49] Vordermeier HM, Villarreal-Ramos B, Cockle PJ, McAulay M, Rhodes SG, Thacker T., Gilbert SC, McShane H, Hill AV, Xing Z и др.. Вирусные бустерные вакцины улучшают вызванную Mycobacterium bovis БЦЖ защиту от туберкулеза крупного рогатого скота. Заразить иммунную 2009; 77: 3364-73; PMID: 19487476; http://dx.doi.org/10.1128/IAI.00287-09 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [50] Уилан К.Т., Патан А.А., Сандер С.Р., Флетчер Х.А., Поултон И., Олдер NC, Хилл А.В., МакШейн Х. Безопасность и иммуногенность бустерной вакцинации БЦЖ субъектов с БЦЖ: сравнение с бустер-вакцинацией новой противотуберкулезной вакциной MVA85A. PLoS One 2009; 4: e5934; PMID: 19529780; http: // dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0005934 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [51] Goonetilleke NP, McShane H, Hannan CM, Anderson RJ, Brookes RH, Hill AV. Повышенная иммуногенность и защитная эффективность против Mycobacterium tuberculosis вакцины Calmette-Guerin с использованием слизистой оболочки и бустинга рекомбинантным модифицированным вирусом осповакцины Анкара. J Immunol 2003; 171: 1602-9; PMID: 12874255; http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.171.3.1602 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [52] Уильямс А., Гунетиллек Н. П., МакШейн Х., Кларк С. О., Хэтч Г., Гилберт С. К., Хилл А. В. .Усиление поксвирусов повышает эффективность Mycobacterium bovis BCG против туберкулеза у морских свинок. Заразить иммунную 2005; 73: 3814-6; PMID: 15

0; http://dx.doi.org/10.1128/IAI.73.6.3814-3816.2005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [53] Scriba TJ, Tameris M, Mansoor N, Smit E, van дер Мерве Л., Мауфф К., Хьюз Э.Дж., Мойо С., Бриттен Н., Лори А. и др .. Исследование по подбору дозы новой противотуберкулезной вакцины MVA85A у здоровых новорожденных, вакцинированных БЦЖ. J заразить Дис 2011; 203: 1832-43; PMID: 21606542; http: // dx.doi.org/10.1093/infdis/jir195 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [54] Патан А.А., Минасян А.М., Сандер С.Р., Роуленд Р., Портер Д.В., Поултон И.Д., Хилл А.В., Флетчер Х.А., МакШейн Х. Эффект дозы вакцины на безопасность и иммуногенность кандидатной противотуберкулезной вакцины, MVA85A, у взрослых в Великобритании, вакцинированных БЦЖ. Вакцина 2012; 30: 5616-24; PMID: 22789508; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.06.084 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [55] Ндиай Б.П., Тиенеманн Ф., Ота М., Ландри Б.С., Камара M, Dieye S, Dieye TN, Esmail H, Goliath R, Huygen K и др.. Безопасность, иммуногенность и эффективность кандидатной противотуберкулезной вакцины MVA85A у здоровых взрослых, инфицированных ВИЧ-1: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Респир Мед 2015; 3: 190-200; PMID: 25726088; http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(15)00037-5 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [56] Тамерис, доктор медицины, Хатерилл М., Лэндри Б.С., Скриба Т.Дж. , Сноуден М.А., Локхарт С., Ши Дж. Э., Макклейн Дж. Б., Хасси Г. Д., Ханеком В. А. и др. Безопасность и эффективность MVA85A, новой противотуберкулезной вакцины, у младенцев, ранее вакцинированных БЦЖ: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2b.Ланцет 2013; 381: 1021-8; PMID: 233

; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60177-4 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [57] Сатти И., Мейер Дж., Харрис С.А., Манджали Томас З. Р., Гриффитс К., Антробус Р. Д., Роуленд Р., Рамон Р. Л., Смит М., Шихан С. и др .. Безопасность и иммуногенность кандидатной противотуберкулезной вакцины MVA85A, доставляемой в виде аэрозоля здоровым взрослым, вакцинированным БЦЖ: фаза 1, двойное слепое, рандомизированное контролируемое испытание. Ланцет Инфекция Дис 2014; 14: 939-46; PMID: 25151225; http: // dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(14)70845-X [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [58] Radosevic K, Wieland CW, Rodriguez A, Weverling GJ, Mintardjo R, Gillissen G , Vogels R, Skeiky YA, Hone DM, Sadoff JC и др .. Защитные иммунные ответы на рекомбинантную противотуберкулезную вакцину аденовируса типа 35 у двух штаммов мышей: картирование Т-клеточных эпитопов CD4 и CD8 и роль гамма-интерферона. Заразить иммунную 2007; 75: 4105-15; PMID: 17526747; http://dx.doi.org/10.1128/IAI.00004-07 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [59] Фогельс Р., Зуйджест Д., ван Рейнсовер Р., Харткоорн Е., Дамен И. , де Бетюн М.П., ​​Костенс С., Пендерс Г., Хельмус Н., Коудстал В. и др.. Дефицитные по репликации векторы аденовируса человека типа 35 для переноса генов и вакцинации: эффективное инфицирование клеток человека и обход уже существующего иммунитета к аденовирусу. J Virol 2003; 77: 8263-71; PMID: 12857895; http://dx.doi.org/10.1128/JVI.77.15.8263-8271.2003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [60] Абель Б., Тамерис М., Мансур Н., Гелдерблоэм С., Хьюз Дж., Абрахамс Д., Махете Л., Эразмус М., де Кок М., ван дер Мерве Л. и др .. Новая противотуберкулезная вакцина AERAS-402 индуцирует устойчивые и полифункциональные CD4 + и CD8 + Т-клетки у взрослых.Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 1407-17; PMID: 20167847; http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200910-1484OC [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [61] Тамерис М., Хоки Д.А., Ндуба В., Сакарлал Дж., Лахер Ф., Киринга Г., Гондо К., Лазарус Э.М., Грей Г.Е., Нахман С. и др. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по подбору дозы новой противотуберкулезной вакцины AERAS-402, гибридного белка с вектором аденовируса, на здоровых младенцах, вакцинированных БЦЖ. Вакцина 2015; 33: 2944-54; PMID: 25936724; http: // dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.03.070 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [62] Ван Дж., Торсон Л., Стокс Р. У., Сантосуоссо М., Хюйген К., Зганиач А., Хитт M, Xing Z. Единичная, но не парентеральная иммунизация слизистой оболочки рекомбинантной аденовирусной вакциной обеспечивает мощную защиту от туберкулеза легких. J Immunol 2004; 173: 6357-65; PMID: 15528375; http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.173.10.6357 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [63] Сантосуоссо М., Маккормик С., Чжан Х, Зганиач А., Син З.Интраназальная стимуляция вакциной с вектором аденовируса заметно усиливает защиту парентеральной иммунизацией Mycobacterium bovis БЦЖ против туберкулеза легких. Заразить иммунную 2006; 74: 4634-43; PMID: 16861651; http://dx.doi.org/10.1128/IAI.00517-06 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [64] Santosuosso M, Zhang X, McCormick S, Wang J, Hitt M, Xing Z. Механизмы вакцинации слизистой оболочки и парентерального туберкулеза: иммунизация слизистой оболочки аденовирусами преимущественно вызывает устойчивое накопление иммунных защитных CD4 и CD8 Т-клеток в просвете дыхательных путей.J Immunol 2005; 174: 7986-94; PMID: 15944305; http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.174.12.7986 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [65] Mu J, Jeyanathan M, Small CL, Zhang X, Roediger E, Feng X, Chong D , Gauldie J, Xing Z. Иммунизация бивалентной противотуберкулезной вакциной с вектором аденовируса обеспечивает значительно лучшую защиту от туберкулеза легких по сравнению с ее моновалентным аналогом. Мол Тер 2009; 17: 1093-100; PMID: 19319120; http://dx.doi.org/10.1038/mt.2009.60 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [66] Монтаньяни К., Чиаппини Э., Галли Л., де Мартино М.Вакцина против туберкулеза: что нового? BMC Infect Dis 2014; 14 Приложение 1: S2; PMID: 24564340; http://dx.doi.org/10.1186/1471-2334-14-S1-S2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [67] Олафсдоттир Т.А., Лингнау К., Надь Э., Джонсдоттир И. IC31, новый двухкомпонентный адъювант, смешанный с конъюгированной вакциной, усиливает защитный иммунитет против пневмококкового заболевания у новорожденных мышей. Сканд Дж Иммунол 2009; 69: 194-202; PMID: 1

31; http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-3083.2008.02225.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [68] van Dissel JT, Soonawala D, Joosten SA, Prins C, Arend SM, Банг П., Тингсков П.Н., Лингнау К., Ноута Дж., Хофф С.Т. и др.. Ag85B-ESAT-6 с адъювантом IC31 (R) способствует сильным и долгоживущим Т-клеточным ответам, специфичным для Mycobacterium tuberculosis, у добровольцев, ранее перенесших вакцинацию БЦЖ или инфицированных туберкулезом. Вакцина 2011; 29: 2100-9; PMID: 21256189; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.12.135 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [69] Рейтер К., Кацулис Л., Битти Т., Гардинер Н., Ленц Н., Саид К., Mfinanga E, Pohl C, Fielding KL, Jeffery H, et al .. Безопасность и иммуногенность h2 / IC31 (R), адъювантной субъединичной вакцины против туберкулеза, у ВИЧ-инфицированных взрослых с количеством CD4 + лимфоцитов более 350 клеток / мм3: фаза II, многоцентровая, двойная слепая, рандомизированная, плацебо-контролируемая испытание.PLoS One 2014; 9: e114602; PMID: 254

; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0114602 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [70] van Dissel JT, Arend SM, Prins C, Bang P, Tingskov PN , Lingnau K, Nouta J, Klein MR, Rosenkrands I, Ottenhoff TH и др .. Ag85B-ESAT-6 с адъювантом IC31 способствует сильным и долгоживущим Т-клеточным ответам, специфичным для Mycobacterium tuberculosis, у наивных добровольцев. Вакцина 2010; 28: 3571-81; PMID: 20226890; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.02.094 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [71] Ottenhoff TH, Doherty TM, van Dissel JT, Bang P, Lingnau K, Kromann I, Andersen P. Впервые на людях: новая вакцина с молекулярным определением демонстрирует превосходную безопасность и сильную индукция долгоживущих Th2-клеточных ответов, специфичных для Mycobacterium tuberculosis. Hum Vaccin (вакцина против человека) 2010; 6: 1007-15; PMID: 21178394; http://dx.doi.org/10.4161/hv.6.12.13143 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [72] Скейки Ю.А., Дитрих Дж., Ласко Т.М., Стаглиано К., Дхинадхаялан В., Гетц М.А., Кантареро Л. , Basaraba RJ, Bang P, Kromann I и др.. Доклиническая эффективность и безопасность вакцины HyVac4: IC31, вводимой в режиме первичной буст-вакцинации БЦЖ. Вакцина 2010; 28: 1084-93; PMID: 19896449; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.10.114 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [73] Биллесков Р., Элванг Т.Т., Андерсен П.Л., Дитрих Дж. Субъединичная вакцина HyVac4 эффективно повышает БЦЖ-примированный антимикобактериальный защитный иммунитет. PLoS One 2012; 7: e39909; PMID: 22768165; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0039909 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [74] Лин П.Л., Дитрих Дж., Тан Э., Абалос Р.М., Бургос Дж., Bigbee C, Bigbee M, Milk L, Gideon HP, Rodgers M и др.. Многоступенчатая вакцина H56 усиливает действие БЦЖ для защиты яванских макак от активного туберкулеза и реактивации латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis. J Clin Invest 2012; 122: 303-14; PMID: 22133873; http://dx.doi.org/10.1172/JCI46252 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [75] Скейки Ю.А., Лодес М.Дж., Гудериан Дж.А., Мохамат Р., Бемент Т., Олдерсон М.Р., Рид SG. Клонирование, экспрессия и иммунологическая оценка двух предполагаемых секретируемых антигенов сериновой протеазы Mycobacterium tuberculosis.Заразить иммунную 1999; 67: 3998-4007; PMID: 10417166 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [76] Leroux-Roels I, Forgus S, De Boever F, Clement F, Demoitie MA, Mettens P, Moris P, Ledent E, Leroux-Roels G, Офори-Аньянам О. и др .. Улучшение CD4 (+) Т-клеточного ответа на Mycobacterium tuberculosis у PPD-отрицательных взрослых с помощью M72 / AS01 по сравнению с составами кандидатных вакцин против туберкулеза M72 / AS02 и Mtb72F / AS02: рандомизированное испытание. Вакцина 2013; 31: 2196-206; PMID; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.05.035 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [77] Day CL, Tameris M, Mansoor N, van Rooyen M, de Kock M, Geldenhuys H, Erasmus M, Makhethe L, Hughes EJ, Gelderbloem S и др. .. Индукция и регуляция Т-клеточного иммунитета с помощью новой противотуберкулезной вакцины M72 / AS01 у взрослых в Южной Африке. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 492-502; PMID: 23306546; http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201208-1385OC [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [78] Пенн-Николсон А., Гелденхейс Х., Берни В., ван дер Мост Р. , Day CL, Jongert E, Moris P, Hatherill M, Ofori-Anyinam O, Hanekom W. и др.. Безопасность и иммуногенность вакцины-кандидата M72 / AS01 для подростков в условиях эндемического туберкулеза. Вакцина 2015; PMID: 26072017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [79] Идоко О.Т., Оволаби О.А., Овиаф П.К., Морис П., Одутола А., Боллаертс А., Огундаре Е., Джонгерт Е., Демоити М.А., Офори-Аньянам О., и другие.. Безопасность и иммуногенность кандидатной противотуберкулезной вакцины M72 / AS01 при ревакцинации БЦЖ младенцам в Гамбии: открытое рандомизированное контролируемое исследование. Туберкулез (Edinb) 2014; 94: 564-78; PMID: 25305000 [PubMed] [Google Scholar] [80] Bertholet S, Ireton GC, Ordway DJ, Windish HP, Pine SO, Kahn M, Phan T, Orme IM, Vedvick TS, Baldwin SL, et al.. Определенный кандидат против туберкулезной вакцины усиливает БЦЖ и защищает от микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Sci Transl Med 2010; 2: 53ra74; PMID: 20944089; http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.3001094 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [81] Болдуин С.Л., Бертолет С., Риз В.А., Чинг Л.К., Рид С.Г., Колер Р.Н. . Важность адъювантной рецептуры в разработке противотуберкулезной вакцины. J Immunol 2012; 188: 2189-97; PMID: 222; http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1102696 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [82] Дути М.С., Колер Р.Н., Лоранс Д.Д., Сампайо Л.Х., Оливейра Р.М., Соуза А.Л., Стефани М.М., Маеда Й., Мацуока М., Макино М. и др. al .. Защита от инфекции Mycobacterium leprae с помощью вакцин ID83 / GLA-SE и ID93 / GLA-SE, разработанных для туберкулеза. Заразить иммунную 2014; 82: 3979-85; PMID: 25024362; http://dx.doi.org/10.1128/IAI.02145-14 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [83] Кагина Б.М., Абель Б., Скриба Т.Дж., Хьюз Э.Дж., Кейсер А., Соарес А., Гамильдиен Х., Сидибана М., Хатерилл М., Гелдерблоем С. и др.. Специфическая частота Т-лимфоцитов и профиль экспрессии цитокинов не коррелируют с защитой от туберкулеза после вакцинации новорожденных бациллой Кальметта-Герена. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 1073-9; PMID: 20558627; http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201003-0334OC [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [84] Дай К. Более широкое использование наиболее широко применяемой в мире вакцины: пересмотр ревакцинации от бациллы Кальметта-Герена. Интерфейс J R Soc 2013; 10: 20130365; PMID: 234; http: // dx.doi.org/10.1098/rsif.2013.0365 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [85] Вакцина БЦЖ. Документ с изложением позиции ВОЗ. Wkly Epidemiol Rec 2004; 79: 27-38; PMID: 14768305 [PubMed] [Google Scholar] [86] Совещание Стратегической консультативной группы экспертов по иммунизации, апрель 2007 г. — выводы и рекомендации. Wkly Epidemiol Rec 2007; 82: 181-93; PMID: 17526120 [PubMed] [Google Scholar] [87] Tchakoute CT, Hesseling AC, Kidzeru EB, Gamieldien H, Passmore JA, Jones CE, Gray CM, Sodora DL, Jaspan HB. Отсрочка вакцинации БЦЖ до достижения 8-недельного возраста приводит к устойчивым БЦЖ-специфическим Т-клеточным ответам у младенцев, подвергшихся воздействию ВИЧ.J заразить Дис 2015; 211: 338-46; PMID: 25108027; http://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiu434 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [88] Кей А.В., Блиш Калифорния. Отложенная вакцинация БЦЖ — пора делать прививку. J заразить Дис 2015; 211: 335-7; PMID: 25108029; http://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiu435 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [89] Blakney AK, Tchakoute CT, Hesseling AC, Kidzeru EB, Jones CE, Passmore JA, Sodora DL, Gray CM, Jaspan HB. Отсроченная вакцинация БЦЖ приводит к минимальным изменениям Т-клеточной иммуногенности бесклеточных иммунизаций против коклюша и столбняка у младенцев, подвергшихся воздействию ВИЧ.Вакцина 2015; 33: 4782-9; PMID: 26259542; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.07.096 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [90] Кагина Б.М., Абель Б., Боумейкер М., Скриба Т.Дж., Гельдерблоем S, Smit E, Erasmus M, Nene N, Walzl G, Black G и др .. Отсрочка вакцинации БЦЖ с рождения до 10-недельного возраста может привести к усилению Т-клеточного ответа CD4 в памяти. Вакцина 2009; 27: 5488-95; PMID: 19616494; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.06.103 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [91] Берл С., Адетифа У. Дж., Кокс М., Турай Э., Ота Миссури, Марчант А., Уиттл Х., МакШейн Х., Роуленд-Джонс С.Л., Фланаган К.Л.Отсрочка вакцинации против бациллы Кальметта-Герена от рождения до 4 1/2 месяцев снижает поствакцинальные ответы Th2 и IL-17, но приводит к сопоставимым ответам микобактерий в возрасте 9 месяцев. J Immunol 2010; 185: 2620-8; PMID: 20644160; http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1000552 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [92] Тала-Хейккила М.М., Туоминен Дж.Э., Тала Е.О. Ревакцинация Bacillus Calmette-Guerin сомнительна с низкой заболеваемостью туберкулезом. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1324-7; PMID: 9563757; http: // dx.doi.org/10.1164/ajrccm.157.4.9706037 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [93] Рандомизированное контролируемое испытание однократной, повторной или комбинированной БЦЖ и убитой вакцины против Mycobacterium leprae для профилактики лепры и туберкулеза в Малави . Группа по профилактике заболеваний Каронги. Ланцет 1996; 348: 17-24; PMID: 86; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(96)02166-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [94] Rodrigues LC, Pereira SM, Cunha SS, Genser B, Ichihara MY, de Брито С. К., Хиджар М. А., Дорадо И., Круз А. А., Сант-Анна С. и др.. Влияние ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: кластерное рандомизированное исследование BCG-REVAC. Ланцет 2005; 366: 1290-5; PMID: 16214599; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67145-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [95] Всемирная организация здравоохранения Руководство для национальных программ борьбы с туберкулезом по ведению туберкулеза у детей. 2006; WHO / HTM / TB / 2006.371. [PubMed] [Google Scholar] [96] Испытание вакцины БЦЖ для профилактики туберкулеза на юге Индии: первый отчет — Испытание по профилактике туберкулеза.Орган здоровья Bull World 1979; 57: 819-27; PMID: 396057 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [97] Баррето М.Л., Перейра С.М., Пилгер Д., Круз А.А., Кунья С.С., Сант’Анна С., Итихара М.Ю., Дженсер Б., Родригес Л.С. Доказательства влияния ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: второй отчет кластерного рандомизированного исследования BCG-REVAC. Вакцина 2011; 29: 4875-7; PMID: 21616115; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.05.023 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Текущее состояние новой вакцины против туберкулеза у детей

Hum Vaccin Immunother.2016 Apr; 12 (4): 960–970.

, a, b, # , c, # , d , a , e , c , b и a

Yu 9000 Pang

a Пекинский грудной госпиталь, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и грудных опухолей, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай

b Национальный центр по контролю и профилактике туберкулеза, Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний, Пекин, Китай

Айхуа Чжао

c Национальный институт по контролю за продуктами питания и лекарствами, Пекин, Китай

Чад Коэн

d Международный противотуберкулезный центр Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада

Ванли Канг

a Пекинская больница грудной клетки, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и опухолей грудной клетки, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай

Цзе Лу

e Пекинская ключевая лаборатория по Пекинскому методу диатрические заболевания отоларингологии, хирургии головы и шеи, Пекинский научно-исследовательский институт педиатрии, Пекинская детская больница, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай

Guozhi Wang

c Национальный институт по контролю за продуктами питания и лекарствами, Пекин, Китай

Yanlin Zhao

b Национальный центр по контролю и профилактике туберкулеза, Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний, Пекин, Китай

Сухуа Чжэн

a Пекинский грудной госпиталь, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и грудных опухолей, Столичный медицинский университет, Пекин , Китай

a Пекинская грудная больница, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и грудных опухолей, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай

b Национальный центр по контролю и профилактике туберкулеза, Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний, Пекин, Китай

c Национальный институт пищевых продуктов и контроль над наркотиками, Пекин, Китай

d Международный противотуберкулезный центр Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада

e Пекинская ключевая лаборатория детских болезней отоларингологии, хирургии головы и шеи, Пекинский научно-исследовательский институт педиатрии, Пекинская детская больница, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай

# Эти авторы внесли одинаковый вклад.

Поступила 01.07.2015; Пересмотрено 24 октября 2015 г .; Принято 11 ноября 2015 г.

Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

РЕФЕРАТ

Детский туберкулез вносит значительный вклад в бремя туберкулеза во всем мире. Для достижения цели ликвидации туберкулеза к 2050 году срочно необходима эффективная вакцина против туберкулеза для предотвращения передачи туберкулеза среди детей. Вакцинация БЦЖ может защитить детей от тяжелых типов туберкулеза, таких как туберкулезный менингит и милиарный туберкулез, в то время как ее эффективность против легочного туберкулеза у детей варьировалась от отсутствия защиты до очень высокой защиты.В последние десятилетия было разработано множество новых вакцин-кандидатов, которые в доклинических экспериментах показали обнадеживающую безопасность и иммуногенность. Однако ограниченные данные о защитной эффективности у младенцев, оцененные в ходе клинических испытаний, неутешительны, примером является MVA85A. На сегодняшний день не показано, что вакцина клинически безопаснее и эффективнее, чем вакцина БЦЖ, лицензированная в настоящее время. Следовательно, прежде чем будет разработана новая вакцина с более многообещающей эффективностью, мы должны пересмотреть, как лучше использовать нынешнюю вакцину БЦЖ, чтобы максимизировать ее эффективность у детей.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: БЦЖ, дети, иммунный ответ, туберкулез, вакцинация

Введение

Туберкулез (ТБ), вызываемый комплексом Mycobacterium tuberculosis (MTBC), является одной из 10 основных причин смерти среди детей во всем мире. 1 По оценкам, ежегодно во всем мире у детей в возрасте до 15 лет возникает один миллион случаев туберкулеза, 75% из которых возникают в 22 странах с высоким бременем туберкулеза. 2 Хотя детский туберкулез вносит значительный вклад в бремя болезней, в большинстве случаев ему не уделяется должного внимания по сравнению с другими направлениями национальных программ по борьбе с туберкулезом (НПТ). 3,4 Более низкий приоритет детской туберкулезной инфекции в основном объясняется его более низкой инфекционностью. Это обычное дело для большинства НПТ, несмотря на то, что туберкулез является основной причиной детской заболеваемости и смертности, особенно в развивающихся странах с плохой инфраструктурой общественного здравоохранения. 2 В последнее время повышенное внимание уделяется детскому туберкулезу, и в 2013 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала дорожную карту, направленную на достижение нулевой смертности от детского туберкулеза к 2025 году. 5 Для достижения этой цели срочно необходима эффективная противотуберкулезная вакцина для предотвращения передачи туберкулеза детям. 6 В настоящее время Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin (BCG) — единственная лицензированная противотуберкулезная вакцина, рекомендованная ВОЗ для вакцинации новорожденных в странах с высокой распространенностью ТБ. 7 Вакцинация БЦЖ может защитить детей от тяжелых типов туберкулеза, таких как туберкулезный менингит и милиарный туберкулез, в то время как ее эффективность против легочного туберкулеза у детей варьируется от отсутствия защиты до очень высокой защиты (0–80%). 8-10 Многие новые вакцины показывают многообещающие результаты против инфекции M. tuberculosis в доклинических испытаниях. 8,11,12

В этом обзоре ссылки были получены путем поиска в Pubmed и на веб-сайтах, связанных с противотуберкулезными вакцинами, включая ВОЗ, Aeras и ClinicalTrial.gov, с ключевыми словами: «вакцина против туберкулеза» или «вакцинация от туберкулеза» или «профилактика туберкулеза», или «БЦЖ» и «дети». Поиск ограничивался отчетами, опубликованными с января 2000 г. по май 2015 г.Было найдено более 200 статей, при этом будут рассмотрены только исследования, в которых представлены данные о текущих кандидатах на вакцины от туберкулеза для педиатрической популяции.

БЦЖ

БЦЖ в настоящее время является наиболее широко используемой вакциной во всем мире. 13 С 1974 г. Расширенная программа иммунизации ВОЗ рекомендует назначать БЦЖ как можно скорее после рождения в странах с высокой распространенностью ТБ, с охватом младенцев, превышающим 80%. 7 Хотя эффективность БЦЖ в предотвращении развития легочного туберкулеза у взрослых вызывает споры, вакцинация БЦЖ однозначно защищает младенцев и детей от туберкулезного менингита и тяжелых форм диссеминированного туберкулеза. 7 В проспективном исследовании на уровне местных сообществ, проведенном в Турции, у детей, контактировавших в домохозяйствах с взрослыми больными легочным туберкулезом с положительным мазком мокроты и рубцом БЦЖ, риск латентной туберкулезной инфекции был намного ниже, чем у детей без рубца БЦЖ. 14 Подобные результаты наблюдались при вспышке болезни в яслях в Великобритании, которая показала значительный защитный эффект вакцинации БЦЖ против инфекции M. tuberculosis среди младенцев. 15 Метаанализ, проведенный Trunz et al., Показал, что вакцина БЦЖ предотвратила, по оценкам, 73% туберкулезного менингита и 77% милиарной болезни у детей в возрасте от рождения до 5 лет. 16 Учитывая низкую стоимость (2–3 доллара США за дозу), вакцинация БЦЖ является очень рентабельным средством против детского туберкулеза. 16

Несколько опубликованных статей из разных источников и из разных стран мира показали, что эффективность вакцины БЦЖ у детей заметно различается. 17-20 Вариабельность защиты с помощью БЦЖ может быть связана с различными типами БЦЖ, генетическими различиями между популяциями и поддержанием БЦЖ в холодовой цепи. 18 Кроме того, еще одной важной проблемой, влияющей на эту изменчивость, является воздействие микобактерий из окружающей среды. 20 Систематический обзор 21 рандомизированного контролируемого исследования по оценке защиты с помощью БЦЖ показал, что БЦЖ обеспечивает большую защиту в северных широтах, что может быть связано с меньшим воздействием нетуберкулезных микобактерий (НТМ), с которыми сталкиваются реципиенты вакцины в этих регионах. 20 В другом исследовании, проведенном в Китае, исследователи также обнаружили, что иммунный ответ на вакцинацию БЦЖ варьировался в зависимости от воздействия НТМ среди новорожденных. 21 Хотя точная причина этих наблюдений в настоящее время неясна, предполагается, что предшествующее воздействие НТМ может продуцировать антигены, которые могут блокировать репликацию БЦЖ. 22 Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выявить влияние воздействия НТМ на эффективность БЦЖ, которые могут быть полезны в будущем при разработке вакцин-кандидатов, которые могут быть свободны от воздействия НТМ.

Эпидемии ВИЧ / СПИДа увеличили глобальную распространенность туберкулеза. 23 Из-за низкого уровня CD4 + Т-клеток ВИЧ-инфицированные младенцы более склонны к развитию диссеминированного заболевания БЦЖ после неонатальной прививки. 24,25 На основании этих выводов ВОЗ рекомендовала не давать детям с ВИЧ-положительным диагнозом вакцину БЦЖ, живую аттенуированную вакцину Mycobacterium bovis . 26 Хотя эта стратегия имеет важное значение для уменьшения опасности заболеваний, связанных с БЦЖ, ее сложно реализовать, и она редко применяется.Существует острая необходимость в разработке неживой альтернативной бактериальной вакцины, подходящей для предотвращения передачи туберкулеза среди детей, живущих в регионах с эпидемией ВИЧ.

Новые кандидаты противотуберкулезной вакцины

В недавних исследованиях результаты фундаментальных исследований были сосредоточены на иммунодоминантных антигенах, важных для вирулентности, содержащих узнаваемые Т-клеточные эпитопы и против которых Т-клеточные ответы являются защитными на животных моделях. 27,28 На основании этих результатов было разработано много новых кандидатов-противотуберкулезных вакцин, многие из которых демонстрируют умеренно повышенную эффективность и / или безопасность по сравнению с БЦЖ в доклинических испытаниях (,). 29 С точки зрения стратегий кандидатов вакцины можно разделить на 3 группы, включая живые или убитые рекомбинантные микобактерии, вирусные векторные и белковые вакцины с адъювантом.

Кандидаты в вакцины против туберкулеза проходят клинические испытания в 2015 г. На основе данных о туберкулезных вакцинах и веб-сайте AREAS. 29

Таблица 1.

Профилактическая туберкулезная вакцина-кандидат в клинических испытаниях.

902 902 Ag17

1

Адъювант AS01 адъювант
Название a Состав Классификация Стратегия
rBCG30 BCG сверхэкспрессирующий штамм Ag85B Рекомбинантный BCG 9022 Рекомбинантный BCG 9022 9022 Рекомбинантный BCG 9022 9022 9022 BCG Prime
MTBVAC Живая аттенуированная Mycobacterium tuberculosis Аттенуированная M.tuberculosis Prime
DAR-901 Лизат M. obuense Инактивированные микобактерии Prime-boost
Mycobacterium vacca8 Mycobacterium 9022 lacca Prime-Boost
MVA85A (AERAS-485) Модифицированный вирус коровьей оспы, Анкара, экспрессирующий антиген MTB Ag85A Вирусный вектор Prime-Boost
Crucell Ad352 (AER22-90-90) Дефицит вируса AER22ov-402 35 экспрессируют антигены MTB 85A, 85B и TB10.4 Вирусный вектор Prime-Boost
AdAg85A Аденовирус 5 с дефицитом репликации, экспрессирующий Ag85A Аэрозольный вирусный вектор Prime-Boost
Гибридный белок ES22 1 Адъювант IC31 Белок / адъювант Prime-Boost
Гибрид 4 / IC31 Слитый белок Ag85B-TB10.4 + адъювант IC31 Белок / адъювант Гибрид IC31
Слитый белок Ag85B-ESAT6-Rv2660c + адъювант IC31 Белок / адъювант Prime-Boost
M72 / AS01 Слитый белок Mtb39a-Mtb32a + адъювант 9022 9022 AS01
ID93 / GLA-SE Слитый белок Rv2608-Rv3619-Rv3620-Rv1813 + адъювант GLA-SE Белок / адъювант Prime-Boost

Живые рекомбинантные микобактерии для первичной иммунизации

rBCG30

В целом смысл живых рекомбинантных микобактерий состоит в том, чтобы добавить определенные гены к БЦЖ или удалить определенные гены из природного генома микобактерий, что позволит создать новую вакцину для напрямую заменить BCG. 28 Первой рекомбинантной вакциной БЦЖ была rBCG30, разработанная в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. 30 За счет сверхэкспрессии белка M. tuberculosis Ag85B рекомбинантная БЦЖ стимулировала сильный иммунный ответ на M. tuberculosis на моделях морских свинок. 31 Животные, иммунизированные rBCG30, выживали значительно дольше после заражения высоковирулентным штаммом M. tuberculosis , чем животные, иммунизированные BCG. 31 Фаза I клинических испытаний, завершенных в 2011 году, продемонстрировала, что rBCG30 является безопасным и иммуногенным. К сожалению, эта вакцина не дорабатывается в ожидании разработки следующего поколения ауксотрофных рекомбинантных штаммов БЦЖ, которые избегают включения генов устойчивости к антибиотикам. 11

VPM1002

Перспективным кандидатом-заменителем со значительно большей защитой, чем БЦЖ на животных моделях, является VPM1002, который в настоящее время проходит II фазу испытаний на новорожденных. 11,32 Всего в разработке VPM1002 участвовали 3 организации, в том числе Vakzine Projekt Management GmbH, Институт биологии инфекций им. Макса Планка и Инициатива против туберкулезной вакцины (TBVI). Вакцина сейчас принадлежит и активно разрабатывается Институтом сыворотки Индии. Вакцина содержит новый штамм БЦЖ, экспрессирующий листериолизин (hly) из бактерии Liusteria monocytogenes . 33,34 Экзогенный листериолизин облегчает перфорацию мембраны фагосомы, обеспечивая высвобождение рекомбинантных антигенов БЦЖ в цитозоль клеток-хозяев. 35 Следовательно, вакцина способна стимулировать CD8 Т-клетки посредством презентации главного комплекса гистосовместимости (MHC) I и дополнительно активировать как Т-хелперные (Th) 1, так и цитокиновые ответы Th27. 35,36 Кроме того, эндогенный ген ureC , кодирующий уреазу C, был удален в VPM1002. 35 Уреаза C имеет решающее значение для гидролиза мочевины, что приводит к образованию аммиака и созданию основной среды в среде. 32 Потому что hly имеет строгое оптимальное значение pH 5.5, инактивация уреазы C необходима для получения кислой среды pH для высокой активности. 32 В ранних испытаниях на животных вакцина VPM1002 показала обнадеживающие иммуногенность, безопасность и переносимость по сравнению с вакциной БЦЖ. 36 Дальнейшие клинические испытания показали, что VPM1002 может индуцировать многофункциональные субпопуляции CD4 и CD8 Т-клеток. 36 Недавно в Южной Африке завершилось испытание фазы II для оценки иммуногенности и безопасности вакцины VPM1002 по сравнению с вакциной БЦЖ у новорожденных, хотя данные клинических испытаний до сих пор не опубликованы (http: // ClinicalTrials.идентификатор gov {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT01479972», «term_id»: «NCT01479972»}} NCT01479972,). Следует отметить, что эта вакцина производится по стандартной методике ферментации, которая позволяет преодолеть очень низкий выход продукции и изменчивость от партии к партии, связанные со стандартным методом пелликулярного выращивания БЦЖ.

Таблица 2.

Клинические испытания современных кандидатных профилактических вакцин против туберкулеза у детей.

Имя Идентификатор a Цель Местоположение Статус
VPM1002 {«тип»: «клиническое испытание»: «текст», «текст» «NCT01479972», «term_id»: «NCT01479972»}} NCT01479972 Для оценки безопасности и иммуногенности VPM1002 по сравнению с БЦЖ у новорожденных Южная Африка Завершено
{«клинический тип»: «клинический тип»: испытание «,» attrs «: {» text «:» NCT023 «,» term_id «:» NCT023 «}} NCT023 Для оценки безопасности и иммуногенности VPM1002 по сравнению с БЦЖ у новорожденных, контактировавших с ВИЧ / не подвергавшихся воздействию ВИЧ Южная Африка Набор участников
MVA85A {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT00953927», «term_id»: «NCT00953927»}} NCT00953927 Оценить безопасность, иммуногенность и эффективность MVA85A при вакцинации БЦЖ младенцы без туберкулеза или ВИЧ-инфекции Южная Африка Завершено
Crucell Ad35 (AERAS-402) {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01198366», «term_id»: «NCT01198366»}} NCT01198366 Для оценки безопасности и иммуногенности AERAS-402 у младенцев, вакцинированных БЦЖ и не инфицированных ВИЧ, без признаков туберкулеза Кения, Мозамбик, Южная Африка Завершено.
Hybrid 4 / IC31 {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01861730», «term_id»: «NCT01861730»}} NCT01861730 Для оценки безопасности и иммуногенность Гибрида 4 + IC31 у младенцев, вакцинированных БЦЖ Южная Африка Набор участников
{«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02075203», «term_id» : «NCT02075203»}} NCT02075203 Для оценки безопасности, иммуногенности и профилактики инфицирования Mycobacterium tuberculosis из Hybrid4 / IC31 и ревакцинации БЦЖ у здоровых подростков Южная Африка AS Набор участников {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01098474», «term_id»: «NCT01098474»}} NCT01098474 Для оценки безопасности и иммуногенности M72 / AS01 у здоровых младенцев Гамбия Завершено

MTBVAC

M TBVAC, разработанный в Университете Сарагосы, является первым живым аттенуированным M.tuberculosis в фазе I клинических испытаний. 37 Чтобы создать как более безопасную, так и более эффективную вакцину, phoP , который кодирует регулятор транскрипции, связанный с регуляцией вирулентности M. tuberculosis , и fadD26 , который имеет решающее значение для основных факторов вирулентности микобактерий на поверхности (PDIMs) M. tuberculosis , были нокаутированы. 37,38 В доклинических исследованиях рекомбинантная вакцина MTBVAC продемонстрировала аналогичные профили безопасности и биораспределения, а также превосходную защиту на модели на животных по сравнению с вакциной Mycobacterium bovis BCG. 39,40 Недавно Solans et al. Разработали высокоаттенуированную живую вакцину на основе MTBVAC. посредством дополнительной инактивации гена, генерируемой в erp MTBVAC. 40 Хотя вирулентность штамма MTBVAC erp (-) была гиператтенуирована, результаты, полученные на иммунокомпетентных мышах, показали, что это не снижает его защитный профиль эффективности по сравнению с БЦЖ. 40 Эти данные показывают, что он может быть использован в качестве потенциальной вакцины для детей из группы высокого риска с подавлением иммунитета. 39

Mycobacterium vaccae

Mycobacterium vaccae , сапрофитная Mycobacterium , содержащая многочисленные антигенные эпитопы, общие для M. tuberculosis , использовалась в качестве иммунотерапевтической вакцины в сочетании с лекарственной терапией. 41,42 В настоящее время существует 3 доступных препарата M. vaccae , включая убитый нагреванием продукт от Immodulon из Великобритании, родственный убитый нагреванием штамм, разработанный Дартмутом и недавно идентифицированный как M.obuense (близкий родственник M. vaccae.) и лизатная вакцина от AnHui Zhifei Longcom из Китая. 43 Интересно, что недавние клинические исследования в Танзании продемонстрировали, что защитная эффективность M. vaccae против туберкулеза наблюдалась среди ВИЧ-инфицированных и вакцинированных БЦЖ взрослых с количеством CD4 не менее 200 клеток / мкл, что позволяет предположить, что M. vaccae можно использовать в качестве профилактической вакцины против туберкулеза. 44 Дальнейшие клинические исследования полезности M.vaccae для предотвращения заражения туберкулезом у младенцев.

DAR-901

DAR-901, разработанная в Дартмутском университете и областях, представляет собой цельноклеточную микобактериальную вакцину, состоящую из инактивированной Mycobacterium obuense . 45 В отличие от более ранней терапевтической противотуберкулезной вакцины-кандидата SRL-172, основным компонентом которой также был инактивирован M. obuense , DAR-901 представляет собой выращенный бульон, а не агар, более масштабируемый метод производства. 45-47 Недавно испытание фазы I DAR-901 в настоящее время проводится у ВИЧ-отрицательных и ВИЧ-положительных взрослых, ранее вакцинированных БЦЖ, для оценки безопасности, переносимости и иммуногенности многократных доз DAR-901 при различных уровнях доз. . Необходимы дальнейшие клинические испытания, чтобы определить роль DAR-901 в профилактике заражения туберкулезом среди детей. 45

Вакцины с вирусным вектором и белковым адъювантом, которые усиливают bcg prime

В доклинических и клинических испытаниях есть несколько новых субъединичных противотуберкулезных вакцин-кандидатов, которые используются для дополнения иммунного ответа после прайминга БЦЖ у детей раннего возраста. 8 Эти кандидаты основаны на доминантных антигенах, которые экспрессируются метаболически активными M. tuberculosis . 11 По сравнению с БЦЖ все адъювантные белковые вакцины, которые содержат слитые белки одного или нескольких антигенов, показали аналогичную или лучшую эффективность для защиты мышей и морских свинок от инфекции M. tuberculosis . 11 Были разработаны два типа продуктов, включая вакцины с вирусным вектором и вакцины с адъювантом субъединиц.

MVA85A (AERAS-485)

MVA85A представляет собой модифицированный вирус осповакцины Анкары (MVA), экспрессирующий основной секретируемый антиген Ag85A (MVA85A, AERAS-485) M. tuberculosis . 48 При поддержке Aeras Консорциум по борьбе с туберкулезом в Оксфорде разработал эту вакцину против туберкулеза с вирусной вектором. В качестве гетерологичного бустера для БЦЖ MVA85A умеренно улучшал индуцированную БЦЖ защитную эффективность против заражения M. tuberculosis на животных моделях, 49-52 , что преимущественно объяснялось лучшей индукцией Т-клеточных ответов CD4 и CD8, а также антигеном. -специфические клетки Th2 и Th27, отвечающие за защиту от M.туберкулез . 53 Несколько клинических испытаний показали, что MVA85A безопасен и хорошо переносится. 53,54 Однако малоэффективное испытание MVA85A фазы II у взрослых, инфицированных ВИЧ, показало, что MVA85A не продемонстрировал тенденции в эффективности против инфекции или болезни M. tuberculosis . 55 Подобные результаты наблюдались в другом исследовании фазы IIb MVA85A на младенцах, проведенном в Южной Африке. Здоровые младенцы в возрасте от 4 до 6 месяцев, которым ранее была сделана прививка БЦЖ вскоре после рождения, получали дозу MVA85A или плацебо в возрасте от 4 до 6 месяцев.В период наблюдения заболеваемость туберкулезом между экспериментальной группой и группой плацебо не различалась. Дальнейший анализ эффективности вакцины показал, что низкая защитная эффективность 17,3%, не имеющая значения для плацебо, указывает на то, что однократная доза MVA85A не может обеспечить значительную защиту от туберкулеза или инфекции M. tuberculosis у младенцев (http: // ClinicalTrials) Идентификатор .gov: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT00953927», «term_id»: «NCT00953927»}} NCT00953927). 56 Дальнейшая работа ведется с вакциной, используемой либо аэрозольным путем, либо в виде гетерологичной иммунизации аденовирусного вектора. 57

Crucell Ad35 (AERAS-402)

CrucellAd35 (AERAS-402), разработанный Crucell, представляет собой дефицитный по репликации аденовирусный вектор, который продуцирует 3 природных M. tuberculosis антигенов 85A, 85B и TB10.4. 58 Цельный гибридный полипротеин, содержащий 3 антигена, мог быть экспрессирован при иммунизации, потому что распространенность вектора и уровни титров нейтрализующих антител к Ad35 относительно низкие у людей, живущих в развивающихся странах. 59 На моделях мышей и обезьян Crucell Ad35 (Aeras-402), как было показано, вызывает устойчивые Т-клеточные ответы CD4 и CD8, продуцируя множественные цитокины и другие иммунные эффекторные молекулы. 58 Исследования на взрослых показали, что Crucell Ad35 (Aeras-402) был безопасным и иммуногенным для здоровых взрослых, ранее вакцинированных БЦЖ и не имевших ранее инфекции Mycobacterium tuberculosis . 60 Многопараметрические проточные цитометрические анализы продемонстрировали, что вакцина может вызывать устойчивый Т-клеточный ответ CD8, а также полифункциональный Т-клеточный ответ CD4 после примирования БЦЖ. 60 Другое клиническое испытание фазы IIb с запланированным набором более 400 младенцев показало, что AERAS-402 имеет приемлемый профиль безопасности для младенцев; однако полифункциональные Т-клеточные ответы были ниже, чем ранее измеренные с этой вакциной у взрослых (идентификатор http://ClinicalTrials.gov: {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01198366» , «term_id»: «NCT01198366»}} NCT01198366). 61 Таким образом, испытание было остановлено после включения первых 400 субъектов и не перешло к фазе оценки эффективности.

AdAg85A

Подобно MVA85A, AdAg85A состоит из дефицитного по репликации аденовирусного вектора серотипа 5, содержащего природный антиген 85A M. tuberculosis. 62 Разработан Университетом Макмастера. Первичные данные показали, что AdAg85A обеспечивает многообещающую защиту от инфекции ТБ у мышей при использовании в качестве бустерной вакцины для БЦЖ при интраназальном введении. 62,63 По сравнению с внутримышечной инъекцией интраназальное введение индуцировало более сильные ответы CD4 и CD8 Т-клеток. 63,64 Совсем недавно в литературе Mu et al. сообщили, что новая интраназально бивалентная вакцина с вектором аденовируса, экспрессирующая как антиген Ag85A, так и антиген TB10.4, обеспечивала значительно улучшенный уровень защиты от заражения M. tuberculosis , сравнимый с вакциной только Ag85A или иммунизацией БЦЖ. 65 В ходе клинических испытаний фазы I по оценке безопасности и иммуногенности AdAg85A, вводимого внутримышечно, вакцина оказалась безопасной и хорошо переносимой. 66 Хотя рекомбинантная вакцина Ad5 показала хороший профиль безопасности, распространенность титров нейтрализующих антител против Ad5 составляла до 90% в странах Африки к югу от Сахары, что может ограничивать полезность этой вакцины. 66 По-прежнему вызывает озабоченность повышенная частота заражения ВИЧ, наблюдаемая в испытании HIV STEP, и использование внутримышечных аденовирусов в регионах с высокими показателями ВИЧ вряд ли будет приемлемым.

Гибрид 1 / IC31

При поддержке Statens Serum Institut (SSI), TBVI и Партнерства по клиническим испытаниям в Европе и развивающихся странах (EDCTP) была разработана рекомбинантная субъединичная вакцина, названная Hybrid 1 / IC31 (h2 / IC31). Он содержит гибридный белок антигена 85B (Ag85B) и раннюю секреторную антигенную мишень 6 (ESAT6), а также адъювант IC31, адъювантную систему, объединяющую антибактериальный пептид (KLK) и синтетический агонист Toll-подобного рецептора 9 (ODN1a). 67,68 Многочисленные исследования продемонстрировали, что вакцина из гибридных субъединиц безопасна для ВИЧ-инфицированных взрослых с числом лимфоцитов CD4 более 350 клеток / мм 3 , и никаких серьезных побочных реакций, связанных с вакциной, не наблюдалось. 69 Кроме того, h2 / IC31 приводил к устойчивому Т-клеточному ответу CD4, а также к секреции IFN-γ. 68,70,71 Эти сильные ответы сохранялись в течение 2,5 лет наблюдения у добровольцев, ранее не получавших БЦЖ. 70 Однако, поскольку ESAT6 был также наиболее важным антигеном, используемым в диагностике латентного ТБ, включение ESAT6 в вакцину может увеличить риск вмешательства в диагностический анализ, основанный на ESAT-6.Недавнее исследование показало, что 17% участников, которым вводили высокую дозу h2 / IC31, показали положительные результаты теста с Quantiferon Gold. 70

Гибрид 4 / IC31

Гибрид 4 / IC31 (h5 / IC31), первоначально разработанный SSI, а в настоящее время разрабатываемый Санофи Пастер, представляет собой субъединичную вакцину, которая состоит из рекомбинантного слитого белка Ag85B и TB10.4 и адъювант IC31. 72 Подобно h2 / IC31, он обеспечивал многообещающую безопасность и переносимость, в то время как h5 / IC31 мог избежать влияния на результат анализа высвобождения IFN-γ (IGRA). 72,73 При введении в качестве первичной или бустерной вакцины h5 / IC31 продемонстрировал умеренную защитную эффективность против легочного туберкулеза у мышей и морских свинок. 72,73 Инокуляция h5 / IC31 в качестве усилителя для БЦЖ на модели мышей могла вызвать многофункциональные CD4 Т-клетки, которые были связаны с более высокой экспрессией IFN-γ, TNF-α и IL-2. 73 Испытание фазы II, спонсируемое Санофи Пастер, Aeras и Сетью испытаний вакцины против ВИЧ, для оценки ее безопасности и иммуногенности у здоровых младенцев, вакцинированных БЦЖ (http: // ClinicalTrials.идентификатор gov: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT01861730», «term_id»: «NCT01861730»}} NCT01861730).

Гибрид 56 / IC31

Гибрид 56 / IC31 (H56 / IC31), разработанный Statens Serum Institut (SSI) в Дании, представляет собой иммуногенный гибридный белок, содержащий Ag85B, ESAT6 и связанный с латентностью белок Rv2660c, а также адъювант IC31. 74 На моделях приматов, вакцинированных БЦЖ, H56 / IC31 показал хорошую переносимость и иммуногенность. 74 Кроме того, вакцина показала превосходную защитную эффективность против реактивации ТБ после введения животным вакцины БЦЖ. 74 Эта бустерная вакцина в настоящее время проходит фазу I / IIa клинических испытаний для оценки ее безопасности и иммуногенности у ВИЧ-отрицательных добровольцев, вакцинированных БЦЖ, с / без латентного ТБ. К сожалению, не сообщалось о результатах оценки эффективности этой вакцины для защиты детей от инфекции ТБ.

M72 / AS01

Вакцина M72 / AS01, разработанная GlaxoSmithKline, представляет собой рекомбинантную вакцину, содержащую антигены Mtb39a и Mtb32a, которые экспрессируются только в M.tuberculosis и БЦЖ, а не другими микобактериями. 75 AS01 представляет собой адъювант, состоящий из иммуностимуляторов MPL и Quillaja saponaria фракции 1 (QS21) в сочетании с липосомами, которые индуцируют гуморальный и Th2-клеточный ответы. 76 Клинические испытания с участием 110 добровольцев, завершенные в Бельгии, показали, что M72 / AS01 клинически хорошо переносился и вызывал сильные и стойкие клеточно-опосредованные и гуморальные иммунные ответы. 76 Кроме того, не было сообщений о серьезных побочных эффектах, связанных с вакцинацией. 76,77 Испытание фазы IIa в Южной Африке было завершено на 45 инфицированных или неинфицированных M. tuberculosis взрослых, которые продемонстрировали, что M72 / AS01 вызывал новые Т-клеточные ответы, отличные от ответов Th2 и Th27. 12 Хотя точная функция этих новых популяций Т-клеток была неизвестна, эти клетки могут опосредовать воспаление, вызванное Th2 и Th27. 12 Другое исследование фазы II, проведенное в Южной Африке, показало, что M72 / AS01 продемонстрировал клинически приемлемый профиль безопасности и иммуногенности у подростков в возрасте 13-17 лет. 78 В исследовании фазы II в Гамбии была завершена оценка безопасности и иммуногенности M72 / AS01, которая показала, что M72 / AS01 приемлемо переносится без серьезных побочных эффектов, связанных с вакцинацией, у младенцев (http: / /ClinicalTrials.gov идентификатор: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT01098474», «term_id»: «NCT01098474»}} NCT01098474). 79 Фаза 2b, подтверждающая концепцию исследования эффективности вакцины, проводится среди 3500 латентно инфицированных молодых людей в 3 странах Африки; результаты, вероятно, будут получены в 2018 году.

ID93 / GLA-SE

ID93, разработанный Исследовательским институтом инфекционных заболеваний (IDRI) в Сиэтле, представляет собой слияние 4 белков M. tuberculosis , включая Rv2608, Rv3619, Rv1813 и Rv3620.Rv2608, Rv133619 и Rv18 придают вирулентность M. tuberculosis , тогда как Rv3620 связан со скрытым ростом M. tuberculosis . 80 В сочетании с TLR-адъювантной глюкопиранозил-липидной эмульсией, устойчивой к адъюванту (GLA-SE), ID93 / GLA-SE индуцировал полифункциональные ответы CD4 Th2-клеток, характеризующиеся секрецией антиген-специфичного IFN-γ, TNF и IL-2 на мышиной модели. 80,81 Кроме того, бустерная иммунизация морских свинок, вакцинированных БЦЖ, ID93 / GLA-SE привела к уменьшению патологии и уменьшению количества бацилл в легких и предотвратила гибель животных, зараженных вирулентным M. tuberculosis . 81 Эта вакцина активировала CD4- и CD8-Т-клеточные ответы в мононуклеарных клетках периферической крови человека, вакцинированных БЦЖ или подвергнутых воздействию туберкулеза. 80 В недавней доклинической публикации было показано, что использование вакцины ID93 / GLA-SE может привести к перекрестной защите против M.leprae инфекция. 82 В настоящее время проводится клиническое испытание фазы I для оценки безопасности, переносимости и иммуногенности вакцины у здоровых взрослых (http://ClinicalTrials.gov идентификатор: {«type»: «клиническое испытание», «attrs» : {«текст»: «NCT02508376», «term_id»: «NCT02508376»}} NCT02508376).

Возможная стратегия вакцинации БЦЖ против туберкулеза у детей

Разработка новых вакцин против туберкулеза за последнее десятилетие продемонстрировала огромный рост. 11 Многие из упомянутых выше вакцин-кандидатов уже прошли или будут проходить клинические испытания среди младенцев. 8 Хотя доклинические эксперименты с этими вакцинами-кандидатами, такими как MVA85A, всегда обнадеживают с точки зрения безопасности и иммуногенности, защитная эффективность, оцененная в клинических испытаниях на людях, может быть неутешительной. 56 Противоречивые результаты доклинических и клинических испытаний показывают, что наши знания о взаимодействии между человеческим хозяином и M.туберкулез возбудителя все еще ограничен. Предыдущие разработки противотуберкулезных вакцин были сосредоточены на достижении клеточного иммунитета путем индукции экспрессии цитокинов Th2 (включая IFN-γ, IL-2 и TNF-α) Т-клетками CD4 или CD8. 83 Однако клиническое исследование младенцев в Южной Африке показало, что не существует корреляции между величиной экспрессии цитокинов Th2 и защитой от туберкулеза. 83 Эти результаты подчеркивают, что в данной области следует рассматривать не только цитокины Th2 как основные индикаторы иммуногенности и корреляты защиты, индуцированной вакциной.Таким образом, в связи с продолжением дальнейших испытаний противотуберкулезной вакцины, мы должны пересмотреть, как лучше использовать нынешнюю БЦЖ, чтобы добиться ее полной эффективности в качестве альтернативы у детей. 84

Подходящее время для вакцинации БЦЖ

Из-за высокого риска диссеминированного заболевания БЦЖ после вакцинации у ВИЧ-инфицированных младенцев ВИЧ-инфекция является относительным противопоказанием к вакцинации БЦЖ у младенцев. 85,86 Поскольку ВИЧ-статус младенца при рождении обычно неизвестен, использование БЦЖ для иммунизации новорожденных от ВИЧ-положительных матерей, живущих в регионах с высокой эндемичностью по ВИЧ, относительно опасно.Недавно Tchakoute et al. провели исследование, чтобы определить, повлияло ли введение отсроченной вакцинации БЦЖ на БЦЖ-специфические Т-клеточные ответы. 87 Их результаты показали, что уровни полифункциональных Т-клеток и IFN-γ, продуцируемых Т-лимфоцитами CD4, были выше у младенцев, вакцинированных на 14 неделе жизни, по сравнению с теми, кто вакцинировался при рождении. 87 Таким образом, отсроченная вакцинация БЦЖ может использоваться как более безопасная альтернатива вакцинации при рождении для ВИЧ-инфицированных или младенцев в регионе с преобладанием ВИЧ. 88 Однако этот подход вызывает опасения, так как в некоторых исследованиях БЦЖ снизила смертность от всех причин. 89

Помимо ВИЧ-инфицированных младенцев, недавнее исследование Kagina et al. продемонстрировали, что отсрочка вакцинации БЦЖ от рождения до 10-недельного возраста у младенцев, не подвергавшихся воздействию ВИЧ, приводила к более высокой частоте встречаемости БЦЖ-специфичных полифункциональных Т-лимфоцитов CD4 в возрасте 1 года. 90 Напротив, Берл и его коллеги обнаружили, что отсрочка вакцинации БЦЖ от рождения до возраста 18 недель приводит к снижению продукции IFN-γ и IL-17 в группе отсроченной вакцинации. 91 Они предположили, что снижение могло быть связано с воздействием НТМ до вакцинации БЦЖ, что привело к индукции Treg, что снизило бы иммунный ответ на вакцинацию БЦЖ. 91 Результаты нескольких других публикаций подтвердили эту гипотезу о том, что повышенная эффективность вакцинации БЦЖ наблюдалась в местах, удаленных от экватора, где младенцы страдают от более низкого воздействия НТМ. 22 Эти противоречивые данные дают нам несколько конкурирующих факторов, которые следует учитывать при разработке и тестировании.Во-первых, все исследования на сегодняшний день основаны на измерении иммунологических ответов. Хотя выработка БЦЖ-специфических Т-клеточных ответов может использоваться в качестве решающего медиатора защиты при туберкулезе, неизвестно, есть ли в результате какие-либо различия в клинических исходах. Во-вторых, учитывая разную распространенность НТМ во всем мире, время вакцинации после рождения в разных регионах может быть разным. Еще один вопрос, который необходимо рассмотреть, — это фактическое соблюдение родителями графика вакцинации и руководящих принципов.Многочисленные отчеты показали, что приверженность к вакцинации может быть низкой среди сельского или мигрирующего населения. Следовательно, необходимо уравновесить дилемму, существующую между отсроченным временем и ухудшением внедрения вакцины.

Помимо вышеупомянутых соображений, взаимодействие между БЦЖ и другими вакцинами является еще одной потенциальной проблемой, влияющей на иммуногенность и защитную эффективность. Дети страдают от высокой частоты и серьезности микробных инфекций, приводящих к миллионам смертей во всем мире.Многие дети в первый год жизни переносят более 9 инфекций; таким образом, потребность в комбинированных вакцинах была одобрена как возможное решение для улучшения соблюдения режима вакцинации для этой группы высокого риска. БЦЖ обычно вводят совместно с другими вакцинами, такими как вакцины против гепатита В, в регионах с высокой распространенностью ТБ на неонатальной стадии. Из-за возможных взаимодействий между живыми вакцинами или иммунологического вмешательства может иметь место потеря защитной эффективности и индукция побочных реакций вакцинацией БЦЖ.К сожалению, данные о взаимодействии между вакциной БЦЖ и другими вакцинами ограничены, и дальнейшие эксперименты по взаимодействию вакцины БЦЖ с переносом сроков вакцинации БЦЖ будут иметь важное значение для будущих клинических исследований БЦЖ.

Ревакцинация БЦЖ

Ревакцинация БЦЖ была неотъемлемой частью многих национальных программ борьбы с туберкулезом для поддержания защитной эффективности первичной вакцинации БЦЖ у туберкулин-отрицательных школьников. 92 На сегодняшний день данных об эффективности ревакцинации БЦЖ мало. 92-94 Первое исследование по оценке его эффективности было проведено в районе Каронга Малави. 93 Исследователи обнаружили, что и первичная вакцинация, и ревакцинация защищали детей и взрослых от проказы, в то время как ни первая вакцинация, ни ревакцинация не показали защиты от туберкулеза. 93 Аналогичным образом, кластерное рандомизированное исследование в Бразилии показало, что эффективность ревакцинации БЦЖ составила 9%, что свидетельствует о том, что ревакцинация детям в возрасте 7–14 лет в этом исследовании не обеспечивала существенной дополнительной защиты. 94 На основании этих и других данных ВОЗ рекомендует не проводить ревакцинацию БЦЖ у детей. 95 Здесь важно отметить, что в обоих исследованиях участвовали дети с одним шрамом от БЦЖ. Подробный инфекционный фон этих участников, включая инфекцию NTM или латентный туберкулез, был неизвестен. Несколько клинических испытаний доказали, что инфекция M. tuberculosis и NTM по-разному влияют на эффективность БЦЖ против M. tuberculosis . 22,96 Таким образом, будущие исследования, направленные на оценку защитной эффективности ревакцинации, возможно, пожелают включить детей, у которых четко задокументировано получение первичной вакцинации БЦЖ и которые также имеют отрицательный результат PPD, чтобы предотвратить потенциальное вмешательство M.tuberculosis и инфекция NTM.

Еще одним важным соображением, поднятым этими двумя исследованиями, является относительно короткий период последующего наблюдения для наблюдения за защитной эффективностью ревакцинации. Предыдущее исследование в Бразилии показало, что общая эффективность вакцины составила 12% по сравнению с 9% за 5-летний период наблюдения, 97 , что указывает на то, что ревакцинация БЦЖ обеспечивали дополнительную защитную эффективность против туберкулеза, и эта эффективность варьировалась в зависимости от расстояния от экватора, от 1% Манауса (при небольшом расстоянии от экватора) до 19% от Сальвадора (при большом расстоянии от экватора). 97 Это различие еще больше усилило предыдущую гипотезу о том, что вакцинация БЦЖ обеспечивает более высокую эффективность при низкой распространенности НТМ. В совокупности ревакцинация БЦЖ может иметь некоторую доступную защитную эффективность в определенных условиях. Для оценки эффективности ревакцинации БЦЖ детям подросткового возраста и изучения факторов, влияющих на защиту от туберкулеза при ревакцинации БЦЖ, потребуется крупное когортное исследование. В ходе текущего рандомизированного исследования в Южной Африке изучается ревакцинация БЦЖ у подростков школьного возраста с отрицательным результатом по IGRA, чтобы выяснить, оказывает ли ревакцинация БЦЖ потенциальное влияние на инфекцию ТБ, а не на заболевание ТБ (http: // ClinicalTrials.идентификатор gov: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT02075203», «term_id»: «NCT02075203»}} NCT02075203).

Заключение

Детский туберкулез вносит значительный вклад в бремя туберкулеза во всем мире. 1 Благодаря более глубокому пониманию взаимоотношений «хозяин-патоген» за последние десятилетия в разработке вакцины против туберкулеза были достигнуты впечатляющие успехи. Несколько кандидатов противотуберкулезной вакцины уже прошли или будут проходить клинические испытания среди младенцев. К сожалению, хотя доклинические эксперименты с этими вакцинами-кандидатами, такими как MVA85A, обнадеживают с точки зрения безопасности и иммуногенности, защитная эффективность, оцененная в клинических испытаниях на младенцах, может быть неутешительной.Противоречивые результаты доклинических и клинических испытаний показывают, что сложность защитного иммунного ответа, вызванного M. tuberculosis , в настоящее время находится за пределами наших знаний, и вакцина, содержащая антигены, которые вызывают простые иммунные ответы, опосредованные клетками Th2, может иметь неудовлетворительную защитную эффективность против Туберкулез. Следовательно, в будущих стратегиях вакцинации может потребоваться сосредоточить внимание на более вариабельных частях генома и структуры th e M. tuberculosis , а не на консервативных Т-клеточных эпитопах.На сегодняшний день не показано, что вакцина более безопасна и эффективна, чем вакцина БЦЖ. Следовательно, до появления новой вакцины с более многообещающей эффективностью мы должны пересмотреть, как лучше использовать нынешнюю вакцину БЦЖ, чтобы добиться ее полной эффективности у детей. Отсрочка вакцинации БЦЖ может быть более безопасной альтернативой вакцинации при рождении для ВИЧ-инфицированных младенцев или в регионах с преобладанием ВИЧ. Потребуется исследование большой когортной группы, чтобы помочь нам разработать соответствующие стратегии использования вакцины БЦЖ у детей.

Раскрытие информации о потенциальных конфликтах интересов

О потенциальных конфликтах интересов не сообщалось.

Благодарность

Мы благодарим доктора Томаса Г. Эванса из AERAS за его конструктивные и ценные комментарии.

Финансирование

Это исследование было поддержано Национальным ключевым проектом (2012ZX10004701).

Ссылки

[1] Сваминатан С., Рекха Б. Детский туберкулез: глобальный обзор и проблемы. Clin Infect Dis 2010; 50 (Дополнение 3): S184-94; PMID: 20397947; http: // dx.doi.org/10.1086/651490 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [2] Сандгрен А., Куэвас Л.Э., Дара М., Ги Р.П., Гжемска М., Хокридж А., Хесселинг А.С., Кампманн Б., Линхардт С., Маниссеро Д., и другие.. Детский туберкулез: прогресс сейчас требует стратегии адвокации. Eur Respir J 2012; 40: 294-7; PMID: 22337859; http://dx.doi.org/10.1183/036.00187711 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [3] Марэ Б.Дж., Пай М. Новые подходы и появляющиеся технологии в диагностике детского туберкулеза.Педиатр Респир Рев 2007; 8: 124-33; PMID: 17574156; http://dx.doi.org/10.1016/j.prrv.2007.04.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [4] Марэ Б.Дж., Шааф Х.С. Детский туберкулез: новая проблема, которой ранее не уделялось должного внимания. Инфекция Dis Clin North Am 2010; 24: 727-49; PMID: 20674801; http://dx.doi.org/10.1016/j.idc.2010.04.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [5] Acosta CD, Rusovich V, Harries AD, Ahmedov S, van den Boom M, Dara М. Новая дорожная карта по детскому туберкулезу. Ланцет Glob Health 2014; 2: e15-7; PMID: 25104625; http: // dx.doi.org/10.1016/S2214-109X(13)70153-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [6] Хамзауи А., Яалауи С., Тритар Шериф Ф., Слим Саиди Л., Беррейс А. Туберкулез в детстве: проблема современного мира. Eur Respir Rev 2014; 23: 278-91; PMID: 25176964; http://dx.doi.org/10.1183/080.00005314 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [7] Руководство для национальных программ борьбы с туберкулезом по лечению туберкулеза у детей. Глава 1: введение и диагностика туберкулеза у детей. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 1091-7; PMID: 17044200 [PubMed] [Google Scholar] [8] Кауфманн С.Х., Хасси Г., Ламберт PH.Новые вакцины от туберкулеза. Ланцет 2010; 375: 2110-9; PMID: 20488515; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60393-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [9] Чавла С., Гарг Д., Джайн Р. Б., Ханна П., Чоудхари С., Саху S, Сингх I. Вакцина против туберкулеза: время заглянуть в будущее. Hum Vaccin Immunother 2014; 10: 420-2; PMID: 24231233; http://dx.doi.org/10.4161/hv.27108 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [10] Свенсон С., Каллениус Г., Павловски А., Хамасур Б. На пути к новым противотуберкулезным вакцинам.Hum Vaccin (вакцина против человека) 2010; 6: 309-17; PMID: 20372087; http://dx.doi.org/10.4161/hv.6.4.10711 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [11] Кауфманн Ш. Разработка противотуберкулезной вакцины: сила в упорстве. Тенденции Иммунол 2012; 33: 373-9; PMID: 22560865; http://dx.doi.org/10.1016/j.it.2012.03.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [12] Принципи Н., Эспозито С. Настоящее и будущее вакцинации от туберкулеза. Туберкулез (Edinb) 2015; 95: 6-13; PMID: 25458613; http://dx.doi.org/10.1016/j.tube.2014.10.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [13] Hong CY, Wang F, Gui J, Liu XL.[Характеристики гена pncA в изолятах Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью и ее корреляция с лекарственной устойчивостью к пиразинамиду]. Чжунхуа Ю Фан И Сюэ За Чжи 2012; 46: 436-9; PMID: 22883731 [PubMed] [Google Scholar] [14] Soysal A, Millington KA, Bakir M, Dosanjh D, Aslan Y, Deeks JJ, Efe S, Staveley I., Ewer K, Lalvani A. Влияние вакцинации БЦЖ на риск Инфекция Mycobacterium tuberculosis у детей с домашним контактом с туберкулезом: проспективное исследование на уровне сообщества.Ланцет 2005; 366: 1443-51; PMID: 16243089; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67534-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [15] Эриксен Дж., Чоу Дж. Ю., Меллис В., Уипп Б., Уолтерс С., Абрахамсон Э, Абубакар И. Защитный эффект вакцинации БЦЖ при вспышке детской болезни в 2009 г .: пора пересмотреть порог вакцинации? Грудная клетка 2010; 65: 1067-71; PMID: 21030395; http://dx.doi.org/10.1136/thx.2010.140186 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [16] Trunz BB, Fine P, Dye C. Влияние вакцинации БЦЖ на детский туберкулезный менингит и милиарный туберкулез во всем мире: метаанализ и оценка экономической эффективности.Ланцет 2006; 367: 1173-80; PMID: 16616560; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(06)68507-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [17] Родригес Л.К., Диван В.К., Уиллер Дж. Защитный эффект БЦЖ против туберкулезного менингита и милиарного туберкулеза: метаанализ. Int J Epidemiol 1993; 22: 1154-8; PMID: 8144299; http://dx.doi.org/10.1093/ije/22.6.1154 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [18] Fine PE. Вариации защиты с помощью БЦЖ: последствия и для гетерологичного иммунитета. Ланцет 1995; 346: 1339-45; PMID: 7475776; http: // dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(95)
-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [19] Colditz GA, Berkey CS, Mosteller F, Brewer TF, Wilson ME, Burdick E, Fineberg HV. Эффективность вакцинации против бациллы Кальметта-Герена новорожденных и младенцев в профилактике туберкулеза: метаанализ опубликованной литературы. Педиатрия 1995; 96: 29-35; PMID: 7596718 [PubMed] [Google Scholar] [20] Mangtani P, Abubakar I, Ariti C, Beynon R, Pimpin L, Fine PE, Rodrigues LC, Smith PG, Lipman M, Whiting PF и др ..Защита вакциной БЦЖ от туберкулеза: систематический обзор рандомизированных контролируемых испытаний. Clin Infect Dis 2014; 58: 470-80; PMID: 24336911; http://dx.doi.org/10.1093/cid/cit790 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [21] Панг Й, Кан У, Чжао А., Лю Г, Ду В, Сюй М., Ван Г, Чжао Y, Zheng S. Влияние вакцинации против бацилл Кальметта-Герена при рождении на иммунный ответ в Китае. Вакцина 2015; 33: 209-13; PMID: 25454854; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.10.030 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [22] Пойнтц Х.С., Стилиану Э., Гриффитс К.Л., Марсей Л., Чекли А.М., МакШейн Х.Нетуберкулезные микобактерии по-разному влияют на эффективность БЦЖ против Mycobacterium tuberculosis. Туберкулез (Edinb) 2014; 94: 226-37; PMID: 24572168; http://dx.doi.org/10.1016/j.tube.2013.12.006 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [23] Harries AD, Zachariah R, Corbett EL, Lawn SD, Santos -Filho ET, Chimzizi R, Harrington M, Maher D, Williams BG, De Cock KM. Эпидемия туберкулеза, связанного с ВИЧ — когда мы будем действовать? Ланцет 2010; 375: 1906-19; PMID: 20488516; http://dx.doi.org/10.1016 / S0140-6736 (10) 60409-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [24] Аззопарди П., Беннетт С.М., Грэм С.М., Дюк Т. Бацилла Болезнь, связанная с вакцинацией Кальметта-Герена, у ВИЧ-инфицированных детей: систематический обзор. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 1331-44; PMID: 19861003 [PubMed] [Google Scholar] [25] Hesseling AC, Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Fine PE, Godfrey-Faussett P, Beyers N. Риск распространения болезни Бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) при ВИЧ -инфицированные дети. Вакцина 2007; 25: 14-8; PMID: 16959383; http: // dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2006.07.020 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [26] Всемирная организация здравоохранения. Пересмотренное руководство по вакцинации БЦЖ для младенцев из группы риска ВИЧ-инфекции. Wkly Epidemiol Rec 2007; 82: 193-6; PMID: 17526121 [PubMed] [Google Scholar] [27] Кауфманн Ш. Факты и вымыслы в исследованиях противотуберкулезной вакцины: 10 лет спустя. Ланцет Инфекция Дис 2011; 11: 633-40; PMID: 21798463; http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(11)70146-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [28] Купфершмидт К. Инфекционное заболевание.Новый укол противотуберкулезной вакцины. Наука 2011; 334: 1488-90; PMID: 22174226; http://dx.doi.org/10.1126/science.334.6062.1488 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [29] Бересфорд Б., Садофф Дж. Обновленная информация о научных исследованиях и разработках: противотуберкулезные вакцины. Clin Infect Dis 2010; 50 (Дополнение 3): S178-83; PMID: 20397946; http://dx.doi.org/10.1086/651489 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [30] Хорвиц М.А., Харт Дж., Диллон Б.Дж., Маслеса-Галич С. Вакцины рекомбинантной палочки кальметта-герена (БЦЖ), экспрессирующие основной секреторный белок Mycobacterium tuberculosis с массой 30 кДа индуцирует более высокий защитный иммунитет против туберкулеза, чем обычные вакцины БЦЖ, на модели животных с высокой чувствительностью.Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97: 13853-8; PMID: 11095745; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.250480397 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [31] Хорвиц М.А., Харт Г. Новая вакцина против туберкулеза обеспечивает большую выживаемость после заражения, чем текущая вакцина на модели туберкулеза легких на морских свинках. Заразить иммунную 2003; 71: 1672-9; PMID: 12654780; http://dx.doi.org/10.1128/IAI.71.4.1672-1679.2003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [32] Grode L, Seiler P, Baumann S, Hess J, Brinkmann V, Насер Эддин А., Манн П., Гусманн С., Бандерманн С., Смит Д. и др.. Повышение эффективности вакцины против туберкулеза рекомбинантной бациллы Mycobacterium bovis с мутантами Кальметта-Герена, секретирующими листериолизин. J Clin Invest 2005; 115: 2472-9; PMID: 16110326; http://dx.doi.org/10.1172/JCI24617 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [33] Grode L, Ganoza CA, Brohm C, Weiner J 3rd, Eisele B, Kaufmann SH. Безопасность и иммуногенность рекомбинантной вакцины БЦЖ VPM1002 в открытом рандомизированном клиническом исследовании фазы 1. Вакцина 2013; 31: 1340-8; PMID: 232; http: // dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.12.053 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [34] Дюссургет О., Писарро-Серда Дж., Коссарт П. Молекулярные детерминанты вирулентности Listeria monocytogenes. Анну Рев Микробиол 2004; 58: 587-610; PMID: 15487949; http://dx.doi.org/10.1146/annurev.micro.57.030502.0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [35] Desel C, Dorhoi A, Bandermann S, Grode L, Eisele B, Kaufmann SH. Рекомбинантная БЦЖ DeltaureC hly + вызывает лучшую защиту по сравнению с исходной БЦЖ, стимулируя сбалансированную комбинацию цитокиновых ответов типа 1 и 17.J заразить Дис 2011; 204: 1573-84; PMID: 21933877; http://dx.doi.org/10.1093/infdis/jir592 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [36] Фариначчи М., Вебер С., Кауфманн Ш. Рекомбинантная противотуберкулезная вакцина rBCG DeltaureC :: hly (+) индуцирует апоптотические везикулы для улучшения праймирования CD4 (+) и CD8 (+) Т-клеток. Вакцина 2012; 30: 7608-14; PMID: 23088886; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.10.031 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [37] Arbues A, Aguilo JI, Gonzalo-Asensio J, Marinova D, Uranga S, Puentes E, et al.. Создание, характеристика и доклиническая оценка MTBVAC, первой живой аттенуированной вакцины на основе M. tuberculosis, которая будет запущена в клинические испытания. Вакцина 2013; 31: 4867-73; PMID: 23965219; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.07.051 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [38] Nambiar JK, Pinto R, Aguilo JI, Takatsu K, Martin C, Britton WJ, Triccas JA. Защитный иммунитет, обеспечиваемый ослабленной, дефицитной по PhoP Mycobacterium tuberculosis, связан с устойчивой генерацией CD4 + Т-клеточной памяти.Eur J Immunol 2012; 42: 385-92; PMID: 22105536; http://dx.doi.org/10.1002/eji.201141903 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [39] Кауфманн С.Х., Генгенбахер М. Рекомбинантные живые вакцины-кандидаты против туберкулеза. Curr Opin Biotechnol 2012; 23: 900-7; PMID: 22483201; http://dx.doi.org/10.1016/j.copbio.2012.03.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [40] Соланс Л., Уранга С., Агило Н., Арнал С., Гомес А.Б., Монзон М., Бадиола JJ, Gicquel B, Martin C. Гиператтенуированный мутант MTBVAC erp защищает от туберкулеза у мышей.Вакцина 2014; 32: 5192-7; PMID: 25066740; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.07.047 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [41] Stanford J, Stanford C, Grange J. Иммунотерапия с помощью Mycobacterium vaccae в лечении туберкулеза . Передние биоски 2004; 9: 1701-19; PMID: 14977580; http://dx.doi.org/10.2741/1292 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [42] Dlugovitzky D, Fiorenza G, Farroni M, Bogue C, Stanford C, Stanford J. Иммунологические последствия трех доз термоубитые Mycobacterium vaccae в иммунотерапии туберкулеза.Респир Мед 2006; 100: 1079-87; PMID: 16278080; http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2005.09.026 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [43] Грошель М.И., Прабово С.А., Кардона П.Дж., Стэнфорд Дж.Л., ван дер Верф Т.С. Лечебные вакцины от туберкулеза — систематический обзор. Вакцина 2014; 32: 3162-8; PMID: 24726245; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.03.047 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [44] Lahey T., Arbeit RD, Bakari M, Horsburgh CR, Matee M, Waddell R, Mtei L, Vuola JM, Pallangyo K, von Reyn CF. Иммуногенность защитной цельноклеточной микобактериальной вакцины у ВИЧ-инфицированных взрослых: исследование III фазы в Танзании.Вакцина 2010; 28: 7652-8; PMID: 20875492; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.09.041 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [45] Сводная группа по вакцинам на основе цельных микобактерий для лечения туберкулеза. Разработка вакцины на основе цельноклеточных микобактерий от туберкулеза: протоколы семинара, Институт биологии инфекций им. Макса Планка, Берлин, Германия, 9 июля 2014 г. Вакцина 2015; 33: 3047-55; PMID: 25882170; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.03.056 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [46] Джонсон Дж. Л., Камья Р. М., Оквера А., Лафлин А. М., Найол С., Хом Д. Л., Уоллис Р.С., Хирш С.С., Вольски К., Фулдс Дж. И др.. Рандомизированное контролируемое испытание иммунотерапии Mycobacterium vaccae у взрослых жителей Уганды, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, с впервые диагностированным туберкулезом легких. Сотрудничество Уганды с Западным резервным университетом. J заразить Дис 2000; 181: 1304-12; PMID: 10753731; http://dx.doi.org/10.1086/315393 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [47] да Коста С., Уокер Б., Бонавиа А. Противотуберкулезные вакцины — современное состояние и новые подходы к разработке вакцин . Int J Infect Dis 2015; 32: 5-12; PMID: 25809749; http: // dx.doi.org/10.1016/j.ijid.2014.11.026 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [48] МакШейн Х., Патан А.А., Сандер С.Р., Китинг С.М., Гилберт С.К., Хюйген К., Флетчер Х.А., Хилл А.В. Рекомбинантный модифицированный вирус осповакцины Анкара, экспрессирующий антиген 85А, усиливает у людей иммунитет к антимикобактериям, примированный БЦЖ и приобретенный естественным путем. Нат Мед 2004; 10: 1240-4; PMID: 15502839; http://dx.doi.org/10.1038/nm1128 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [49] Vordermeier HM, Villarreal-Ramos B, Cockle PJ, McAulay M, Rhodes SG, Thacker T., Gilbert SC, McShane H, Hill AV, Xing Z и др.. Вирусные бустерные вакцины улучшают вызванную Mycobacterium bovis БЦЖ защиту от туберкулеза крупного рогатого скота. Заразить иммунную 2009; 77: 3364-73; PMID: 19487476; http://dx.doi.org/10.1128/IAI.00287-09 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [50] Уилан К.Т., Патан А.А., Сандер С.Р., Флетчер Х.А., Поултон И., Олдер NC, Хилл А.В., МакШейн Х. Безопасность и иммуногенность бустерной вакцинации БЦЖ субъектов с БЦЖ: сравнение с бустер-вакцинацией новой противотуберкулезной вакциной MVA85A. PLoS One 2009; 4: e5934; PMID: 19529780; http: // dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0005934 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [51] Goonetilleke NP, McShane H, Hannan CM, Anderson RJ, Brookes RH, Hill AV. Повышенная иммуногенность и защитная эффективность против Mycobacterium tuberculosis вакцины Calmette-Guerin с использованием слизистой оболочки и бустинга рекомбинантным модифицированным вирусом осповакцины Анкара. J Immunol 2003; 171: 1602-9; PMID: 12874255; http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.171.3.1602 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [52] Уильямс А., Гунетиллек Н. П., МакШейн Х., Кларк С. О., Хэтч Г., Гилберт С. К., Хилл А. В. .Усиление поксвирусов повышает эффективность Mycobacterium bovis BCG против туберкулеза у морских свинок. Заразить иммунную 2005; 73: 3814-6; PMID: 15

0; http://dx.doi.org/10.1128/IAI.73.6.3814-3816.2005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [53] Scriba TJ, Tameris M, Mansoor N, Smit E, van дер Мерве Л., Мауфф К., Хьюз Э.Дж., Мойо С., Бриттен Н., Лори А. и др .. Исследование по подбору дозы новой противотуберкулезной вакцины MVA85A у здоровых новорожденных, вакцинированных БЦЖ. J заразить Дис 2011; 203: 1832-43; PMID: 21606542; http: // dx.doi.org/10.1093/infdis/jir195 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [54] Патан А.А., Минасян А.М., Сандер С.Р., Роуленд Р., Портер Д.В., Поултон И.Д., Хилл А.В., Флетчер Х.А., МакШейн Х. Эффект дозы вакцины на безопасность и иммуногенность кандидатной противотуберкулезной вакцины, MVA85A, у взрослых в Великобритании, вакцинированных БЦЖ. Вакцина 2012; 30: 5616-24; PMID: 22789508; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.06.084 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [55] Ндиай Б.П., Тиенеманн Ф., Ота М., Ландри Б.С., Камара M, Dieye S, Dieye TN, Esmail H, Goliath R, Huygen K и др.. Безопасность, иммуногенность и эффективность кандидатной противотуберкулезной вакцины MVA85A у здоровых взрослых, инфицированных ВИЧ-1: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Респир Мед 2015; 3: 190-200; PMID: 25726088; http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(15)00037-5 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [56] Тамерис, доктор медицины, Хатерилл М., Лэндри Б.С., Скриба Т.Дж. , Сноуден М.А., Локхарт С., Ши Дж. Э., Макклейн Дж. Б., Хасси Г. Д., Ханеком В. А. и др. Безопасность и эффективность MVA85A, новой противотуберкулезной вакцины, у младенцев, ранее вакцинированных БЦЖ: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2b.Ланцет 2013; 381: 1021-8; PMID: 233

; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60177-4 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [57] Сатти И., Мейер Дж., Харрис С.А., Манджали Томас З. Р., Гриффитс К., Антробус Р. Д., Роуленд Р., Рамон Р. Л., Смит М., Шихан С. и др .. Безопасность и иммуногенность кандидатной противотуберкулезной вакцины MVA85A, доставляемой в виде аэрозоля здоровым взрослым, вакцинированным БЦЖ: фаза 1, двойное слепое, рандомизированное контролируемое испытание. Ланцет Инфекция Дис 2014; 14: 939-46; PMID: 25151225; http: // dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(14)70845-X [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [58] Radosevic K, Wieland CW, Rodriguez A, Weverling GJ, Mintardjo R, Gillissen G , Vogels R, Skeiky YA, Hone DM, Sadoff JC и др .. Защитные иммунные ответы на рекомбинантную противотуберкулезную вакцину аденовируса типа 35 у двух штаммов мышей: картирование Т-клеточных эпитопов CD4 и CD8 и роль гамма-интерферона. Заразить иммунную 2007; 75: 4105-15; PMID: 17526747; http://dx.doi.org/10.1128/IAI.00004-07 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [59] Фогельс Р., Зуйджест Д., ван Рейнсовер Р., Харткоорн Е., Дамен И. , де Бетюн М.П., ​​Костенс С., Пендерс Г., Хельмус Н., Коудстал В. и др.. Дефицитные по репликации векторы аденовируса человека типа 35 для переноса генов и вакцинации: эффективное инфицирование клеток человека и обход уже существующего иммунитета к аденовирусу. J Virol 2003; 77: 8263-71; PMID: 12857895; http://dx.doi.org/10.1128/JVI.77.15.8263-8271.2003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [60] Абель Б., Тамерис М., Мансур Н., Гелдерблоэм С., Хьюз Дж., Абрахамс Д., Махете Л., Эразмус М., де Кок М., ван дер Мерве Л. и др .. Новая противотуберкулезная вакцина AERAS-402 индуцирует устойчивые и полифункциональные CD4 + и CD8 + Т-клетки у взрослых.Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 1407-17; PMID: 20167847; http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200910-1484OC [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [61] Тамерис М., Хоки Д.А., Ндуба В., Сакарлал Дж., Лахер Ф., Киринга Г., Гондо К., Лазарус Э.М., Грей Г.Е., Нахман С. и др. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по подбору дозы новой противотуберкулезной вакцины AERAS-402, гибридного белка с вектором аденовируса, на здоровых младенцах, вакцинированных БЦЖ. Вакцина 2015; 33: 2944-54; PMID: 25936724; http: // dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.03.070 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [62] Ван Дж., Торсон Л., Стокс Р. У., Сантосуоссо М., Хюйген К., Зганиач А., Хитт M, Xing Z. Единичная, но не парентеральная иммунизация слизистой оболочки рекомбинантной аденовирусной вакциной обеспечивает мощную защиту от туберкулеза легких. J Immunol 2004; 173: 6357-65; PMID: 15528375; http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.173.10.6357 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [63] Сантосуоссо М., Маккормик С., Чжан Х, Зганиач А., Син З.Интраназальная стимуляция вакциной с вектором аденовируса заметно усиливает защиту парентеральной иммунизацией Mycobacterium bovis БЦЖ против туберкулеза легких. Заразить иммунную 2006; 74: 4634-43; PMID: 16861651; http://dx.doi.org/10.1128/IAI.00517-06 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [64] Santosuosso M, Zhang X, McCormick S, Wang J, Hitt M, Xing Z. Механизмы вакцинации слизистой оболочки и парентерального туберкулеза: иммунизация слизистой оболочки аденовирусами преимущественно вызывает устойчивое накопление иммунных защитных CD4 и CD8 Т-клеток в просвете дыхательных путей.J Immunol 2005; 174: 7986-94; PMID: 15944305; http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.174.12.7986 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [65] Mu J, Jeyanathan M, Small CL, Zhang X, Roediger E, Feng X, Chong D , Gauldie J, Xing Z. Иммунизация бивалентной противотуберкулезной вакциной с вектором аденовируса обеспечивает значительно лучшую защиту от туберкулеза легких по сравнению с ее моновалентным аналогом. Мол Тер 2009; 17: 1093-100; PMID: 19319120; http://dx.doi.org/10.1038/mt.2009.60 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [66] Монтаньяни К., Чиаппини Э., Галли Л., де Мартино М.Вакцина против туберкулеза: что нового? BMC Infect Dis 2014; 14 Приложение 1: S2; PMID: 24564340; http://dx.doi.org/10.1186/1471-2334-14-S1-S2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [67] Олафсдоттир Т.А., Лингнау К., Надь Э., Джонсдоттир И. IC31, новый двухкомпонентный адъювант, смешанный с конъюгированной вакциной, усиливает защитный иммунитет против пневмококкового заболевания у новорожденных мышей. Сканд Дж Иммунол 2009; 69: 194-202; PMID: 1

31; http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-3083.2008.02225.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [68] van Dissel JT, Soonawala D, Joosten SA, Prins C, Arend SM, Банг П., Тингсков П.Н., Лингнау К., Ноута Дж., Хофф С.Т. и др.. Ag85B-ESAT-6 с адъювантом IC31 (R) способствует сильным и долгоживущим Т-клеточным ответам, специфичным для Mycobacterium tuberculosis, у добровольцев, ранее перенесших вакцинацию БЦЖ или инфицированных туберкулезом. Вакцина 2011; 29: 2100-9; PMID: 21256189; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.12.135 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [69] Рейтер К., Кацулис Л., Битти Т., Гардинер Н., Ленц Н., Саид К., Mfinanga E, Pohl C, Fielding KL, Jeffery H, et al .. Безопасность и иммуногенность h2 / IC31 (R), адъювантной субъединичной вакцины против туберкулеза, у ВИЧ-инфицированных взрослых с количеством CD4 + лимфоцитов более 350 клеток / мм3: фаза II, многоцентровая, двойная слепая, рандомизированная, плацебо-контролируемая испытание.PLoS One 2014; 9: e114602; PMID: 254

; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0114602 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [70] van Dissel JT, Arend SM, Prins C, Bang P, Tingskov PN , Lingnau K, Nouta J, Klein MR, Rosenkrands I, Ottenhoff TH и др .. Ag85B-ESAT-6 с адъювантом IC31 способствует сильным и долгоживущим Т-клеточным ответам, специфичным для Mycobacterium tuberculosis, у наивных добровольцев. Вакцина 2010; 28: 3571-81; PMID: 20226890; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.02.094 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [71] Ottenhoff TH, Doherty TM, van Dissel JT, Bang P, Lingnau K, Kromann I, Andersen P. Впервые на людях: новая вакцина с молекулярным определением демонстрирует превосходную безопасность и сильную индукция долгоживущих Th2-клеточных ответов, специфичных для Mycobacterium tuberculosis. Hum Vaccin (вакцина против человека) 2010; 6: 1007-15; PMID: 21178394; http://dx.doi.org/10.4161/hv.6.12.13143 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [72] Скейки Ю.А., Дитрих Дж., Ласко Т.М., Стаглиано К., Дхинадхаялан В., Гетц М.А., Кантареро Л. , Basaraba RJ, Bang P, Kromann I и др.. Доклиническая эффективность и безопасность вакцины HyVac4: IC31, вводимой в режиме первичной буст-вакцинации БЦЖ. Вакцина 2010; 28: 1084-93; PMID: 19896449; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.10.114 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [73] Биллесков Р., Элванг Т.Т., Андерсен П.Л., Дитрих Дж. Субъединичная вакцина HyVac4 эффективно повышает БЦЖ-примированный антимикобактериальный защитный иммунитет. PLoS One 2012; 7: e39909; PMID: 22768165; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0039909 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [74] Лин П.Л., Дитрих Дж., Тан Э., Абалос Р.М., Бургос Дж., Bigbee C, Bigbee M, Milk L, Gideon HP, Rodgers M и др.. Многоступенчатая вакцина H56 усиливает действие БЦЖ для защиты яванских макак от активного туберкулеза и реактивации латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis. J Clin Invest 2012; 122: 303-14; PMID: 22133873; http://dx.doi.org/10.1172/JCI46252 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [75] Скейки Ю.А., Лодес М.Дж., Гудериан Дж.А., Мохамат Р., Бемент Т., Олдерсон М.Р., Рид SG. Клонирование, экспрессия и иммунологическая оценка двух предполагаемых секретируемых антигенов сериновой протеазы Mycobacterium tuberculosis.Заразить иммунную 1999; 67: 3998-4007; PMID: 10417166 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [76] Leroux-Roels I, Forgus S, De Boever F, Clement F, Demoitie MA, Mettens P, Moris P, Ledent E, Leroux-Roels G, Офори-Аньянам О. и др .. Улучшение CD4 (+) Т-клеточного ответа на Mycobacterium tuberculosis у PPD-отрицательных взрослых с помощью M72 / AS01 по сравнению с составами кандидатных вакцин против туберкулеза M72 / AS02 и Mtb72F / AS02: рандомизированное испытание. Вакцина 2013; 31: 2196-206; PMID; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.05.035 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [77] Day CL, Tameris M, Mansoor N, van Rooyen M, de Kock M, Geldenhuys H, Erasmus M, Makhethe L, Hughes EJ, Gelderbloem S и др. .. Индукция и регуляция Т-клеточного иммунитета с помощью новой противотуберкулезной вакцины M72 / AS01 у взрослых в Южной Африке. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 492-502; PMID: 23306546; http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201208-1385OC [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [78] Пенн-Николсон А., Гелденхейс Х., Берни В., ван дер Мост Р. , Day CL, Jongert E, Moris P, Hatherill M, Ofori-Anyinam O, Hanekom W. и др.. Безопасность и иммуногенность вакцины-кандидата M72 / AS01 для подростков в условиях эндемического туберкулеза. Вакцина 2015; PMID: 26072017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [79] Идоко О.Т., Оволаби О.А., Овиаф П.К., Морис П., Одутола А., Боллаертс А., Огундаре Е., Джонгерт Е., Демоити М.А., Офори-Аньянам О., и другие.. Безопасность и иммуногенность кандидатной противотуберкулезной вакцины M72 / AS01 при ревакцинации БЦЖ младенцам в Гамбии: открытое рандомизированное контролируемое исследование. Туберкулез (Edinb) 2014; 94: 564-78; PMID: 25305000 [PubMed] [Google Scholar] [80] Bertholet S, Ireton GC, Ordway DJ, Windish HP, Pine SO, Kahn M, Phan T, Orme IM, Vedvick TS, Baldwin SL, et al.. Определенный кандидат против туберкулезной вакцины усиливает БЦЖ и защищает от микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Sci Transl Med 2010; 2: 53ra74; PMID: 20944089; http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.3001094 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [81] Болдуин С.Л., Бертолет С., Риз В.А., Чинг Л.К., Рид С.Г., Колер Р.Н. . Важность адъювантной рецептуры в разработке противотуберкулезной вакцины. J Immunol 2012; 188: 2189-97; PMID: 222; http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1102696 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [82] Дути М.С., Колер Р.Н., Лоранс Д.Д., Сампайо Л.Х., Оливейра Р.М., Соуза А.Л., Стефани М.М., Маеда Й., Мацуока М., Макино М. и др. al .. Защита от инфекции Mycobacterium leprae с помощью вакцин ID83 / GLA-SE и ID93 / GLA-SE, разработанных для туберкулеза. Заразить иммунную 2014; 82: 3979-85; PMID: 25024362; http://dx.doi.org/10.1128/IAI.02145-14 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [83] Кагина Б.М., Абель Б., Скриба Т.Дж., Хьюз Э.Дж., Кейсер А., Соарес А., Гамильдиен Х., Сидибана М., Хатерилл М., Гелдерблоем С. и др.. Специфическая частота Т-лимфоцитов и профиль экспрессии цитокинов не коррелируют с защитой от туберкулеза после вакцинации новорожденных бациллой Кальметта-Герена. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 1073-9; PMID: 20558627; http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201003-0334OC [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [84] Дай К. Более широкое использование наиболее широко применяемой в мире вакцины: пересмотр ревакцинации от бациллы Кальметта-Герена. Интерфейс J R Soc 2013; 10: 20130365; PMID: 234; http: // dx.doi.org/10.1098/rsif.2013.0365 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [85] Вакцина БЦЖ. Документ с изложением позиции ВОЗ. Wkly Epidemiol Rec 2004; 79: 27-38; PMID: 14768305 [PubMed] [Google Scholar] [86] Совещание Стратегической консультативной группы экспертов по иммунизации, апрель 2007 г. — выводы и рекомендации. Wkly Epidemiol Rec 2007; 82: 181-93; PMID: 17526120 [PubMed] [Google Scholar] [87] Tchakoute CT, Hesseling AC, Kidzeru EB, Gamieldien H, Passmore JA, Jones CE, Gray CM, Sodora DL, Jaspan HB. Отсрочка вакцинации БЦЖ до достижения 8-недельного возраста приводит к устойчивым БЦЖ-специфическим Т-клеточным ответам у младенцев, подвергшихся воздействию ВИЧ.J заразить Дис 2015; 211: 338-46; PMID: 25108027; http://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiu434 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [88] Кей А.В., Блиш Калифорния. Отложенная вакцинация БЦЖ — пора делать прививку. J заразить Дис 2015; 211: 335-7; PMID: 25108029; http://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiu435 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [89] Blakney AK, Tchakoute CT, Hesseling AC, Kidzeru EB, Jones CE, Passmore JA, Sodora DL, Gray CM, Jaspan HB. Отсроченная вакцинация БЦЖ приводит к минимальным изменениям Т-клеточной иммуногенности бесклеточных иммунизаций против коклюша и столбняка у младенцев, подвергшихся воздействию ВИЧ.Вакцина 2015; 33: 4782-9; PMID: 26259542; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.07.096 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [90] Кагина Б.М., Абель Б., Боумейкер М., Скриба Т.Дж., Гельдерблоем S, Smit E, Erasmus M, Nene N, Walzl G, Black G и др .. Отсрочка вакцинации БЦЖ с рождения до 10-недельного возраста может привести к усилению Т-клеточного ответа CD4 в памяти. Вакцина 2009; 27: 5488-95; PMID: 19616494; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.06.103 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [91] Берл С., Адетифа У. Дж., Кокс М., Турай Э., Ота Миссури, Марчант А., Уиттл Х., МакШейн Х., Роуленд-Джонс С.Л., Фланаган К.Л.Отсрочка вакцинации против бациллы Кальметта-Герена от рождения до 4 1/2 месяцев снижает поствакцинальные ответы Th2 и IL-17, но приводит к сопоставимым ответам микобактерий в возрасте 9 месяцев. J Immunol 2010; 185: 2620-8; PMID: 20644160; http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1000552 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [92] Тала-Хейккила М.М., Туоминен Дж.Э., Тала Е.О. Ревакцинация Bacillus Calmette-Guerin сомнительна с низкой заболеваемостью туберкулезом. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1324-7; PMID: 9563757; http: // dx.doi.org/10.1164/ajrccm.157.4.9706037 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [93] Рандомизированное контролируемое испытание однократной, повторной или комбинированной БЦЖ и убитой вакцины против Mycobacterium leprae для профилактики лепры и туберкулеза в Малави . Группа по профилактике заболеваний Каронги. Ланцет 1996; 348: 17-24; PMID: 86; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(96)02166-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [94] Rodrigues LC, Pereira SM, Cunha SS, Genser B, Ichihara MY, de Брито С. К., Хиджар М. А., Дорадо И., Круз А. А., Сант-Анна С. и др.. Влияние ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: кластерное рандомизированное исследование BCG-REVAC. Ланцет 2005; 366: 1290-5; PMID: 16214599; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67145-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [95] Всемирная организация здравоохранения Руководство для национальных программ борьбы с туберкулезом по ведению туберкулеза у детей. 2006; WHO / HTM / TB / 2006.371. [PubMed] [Google Scholar] [96] Испытание вакцины БЦЖ для профилактики туберкулеза на юге Индии: первый отчет — Испытание по профилактике туберкулеза.Орган здоровья Bull World 1979; 57: 819-27; PMID: 396057 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [97] Баррето М.Л., Перейра С.М., Пилгер Д., Круз А.А., Кунья С.С., Сант’Анна С., Итихара М.Ю., Дженсер Б., Родригес Л.С. Доказательства влияния ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: второй отчет кластерного рандомизированного исследования BCG-REVAC. Вакцина 2011; 29: 4875-7; PMID: 21616115; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.05.023 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Обзор вакцины против туберкулеза (ТБ) БЦЖ

Вакцина БЦЖ защищает от туберкулеза, также известного как туберкулез.

ТБ — серьезная инфекция, поражающая легкие, а иногда и другие части тела, такие как кости, суставы и почки. Это также может вызвать менингит.

Узнайте больше о туберкулезе (ТБ)

Кому и когда следует делать вакцину БЦЖ

Вакцина БЦЖ (расшифровывается как вакцина Bacillus Calmette-Guérin) не является частью плановой вакцинации NHS.

Его выдают в NHS только в том случае, если предполагается, что ребенок или взрослый имеют повышенный риск контакта с туберкулезом.

БЦЖ для младенцев

Вакцинация БЦЖ рекомендуется детям до 1 года, которые:

  • родились в районах Великобритании, где показатели заболеваемости туберкулезом выше, чем в остальной части страны, включая некоторые части внутреннего Лондона
  • имеют одного из родителей или бабушку или дедушку, которые родились в стране с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом.

. Если вашему ребенку рекомендована вакцина БЦЖ, она обычно предлагается вскоре после рождения, пока ребенок еще находится в больнице.

Или вашего ребенка могут направить в местный медицинский центр для вакцинации после выписки из больницы.

Это не обязательно должен быть местный приемный врач общей практики, так как не все отделения могут предоставить эту услугу.

БЦЖ для детей

Вакцинация БЦЖ также может быть рекомендована для детей старшего возраста с повышенным риском развития туберкулеза, таких как:

  • детей, недавно прибывших из стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом, включая страны Африки, Индийский субконтинент, части Юго-Восточной Азии, части Южной и Центральной Америки и части Ближнего Востока
  • детей, которые вступили в тесный контакт с кем-то, инфицированным респираторным туберкулезом

БЦЖ для взрослых

Вакцинация БЦЖ проводится редко. кто-либо старше 16 лет, потому что он не очень хорошо работает у взрослых.

Но его получают взрослые в возрасте от 16 до 35 лет, которые подвержены риску заболевания туберкулезом по работе, например, некоторые медицинские работники.

Если вам предложат вакцинацию БЦЖ как взрослому, это будет сделано в местном медицинском центре.

Узнайте больше о том, кому следует делать вакцину БЦЖ

Как проводится вакцинация БЦЖ

Вакцинация БЦЖ делается в виде инъекции в предплечье.

После вакцинации обычно остается небольшой шрам.

Насколько эффективна вакцина БЦЖ

Вакцина БЦЖ изготовлена ​​из ослабленного штамма туберкулезных бактерий. Поскольку бактерии в вакцине слабы, они запускают иммунную систему для защиты от инфекции.

Это дает хороший иммунитет людям, которые получают его, не вызывая инфекции.

У 7-8 из каждых 10 человек, получивших вакцину, она эффективна против самых тяжелых форм туберкулеза, таких как туберкулезный менингит у детей.

Он менее эффективен для профилактики туберкулеза легких, который является наиболее распространенным типом туберкулеза у взрослых.

Прочтите информационный буклет для пациента по вакцине БЦЖ AJV (PDF, 272kb)

Прочтите ответы на общие вопросы о вакцине БЦЖ против туберкулеза

Побочные эффекты вакцины БЦЖ

Реакции на вакцину БЦЖ необычны и обычно легкие.

Наиболее частые побочные эффекты включают:

  • болезненность в месте укола
  • высокая температура
  • головная боль
  • опухшие железы

У большинства детей появляются болезненные ощущения в месте инъекции.После заживления рана может оставить небольшой шрам. Это нормально, и беспокоиться не о чем.

Серьезные побочные эффекты вакцины БЦЖ, такие как тяжелая аллергическая реакция (анафилаксия), очень редки.

Узнайте больше о побочных эффектах вакцинации БЦЖ

Туберкулез | История вакцин

Симптомы и возбудитель

Туберкулез — заболевание, вызываемое бактериями туберкулеза, Mycobacterium tuberculosis.

Симптомы активной туберкулезной инфекции включают кашель, продолжающийся несколько недель, откашливание мокроты (слизи) или крови, лихорадку, ночную потливость, лихорадку и боль в груди.

Некоторые люди могут быть инфицированы бактериями туберкулеза, но не проявлять никаких симптомов. Это называется скрытым туберкулезом. Скрытый туберкулез может привести к активной болезни. Некоторые люди с латентным туберкулезом могут никогда не заболеть.

Трансмиссия

Бактерии туберкулеза передаются через инфицированные респираторные капли, например те, которые передаются, когда больные люди кашляют, чихают или даже разговаривают. Неинфицированный человек может вдохнуть инфицированные капли в легкие и заразиться.

Люди с латентной туберкулезной инфекцией не передают бактерии туберкулеза окружающим.

Лечение и уход

Большинство случаев туберкулеза излечимы. Людей с активным туберкулезом лечат антибиотиками и другими лекарствами, которые убивают туберкулезные бактерии или контролируют их. Лечение обычно длится несколько месяцев.

Людей с латентным туберкулезом можно лечить антибиотиками, чтобы в дальнейшем они не заболели активным туберкулезом.

В последние годы некоторые штаммы туберкулеза приобрели устойчивость к антибиотикам. Эти случаи сложнее и дороже лечить, и лечение может иметь серьезные побочные эффекты. Поскольку лекарственно-устойчивый туберкулез чрезвычайно сложно лечить, профилактика этого состояния очень важна. Меры профилактики включают обеспечение того, чтобы люди, больные туберкулезом, принимали все прописанные им лекарства, и чтобы они лечились правильными лекарствами.

Осложнения и летальность

Хотя путь заражения туберкулезом — респираторный, а основные симптомы обычно респираторные, бактерии туберкулеза могут распространяться и инфицировать другие части тела, такие как кости и мозг.

Активный туберкулез без лечения может привести к летальному исходу. Около 3% людей с нелеченым туберкулезом умрут. Однако эта цифра намного выше, когда человек также инфицирован вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Около 18% людей с активной формой туберкулеза и ВИЧ-инфекцией могут умереть.

Активная инфекция туберкулеза более опасна и для очень маленьких детей. У них более вероятно возникновение серьезных осложнений от ТБ, таких как туберкулезный менингит (инфекция слизистой оболочки головного мозга).

В 2014 г. 9.6 миллионов человек заболели туберкулезом. Около 1,5 миллиона человек, в том числе около 140 тысяч детей, умерли от туберкулеза. Около одной трети населения мира болеет латентным туберкулезом.

Доступные вакцины и кампании вакцинации

Вакцина против бациллы Кальметта – Герена (БЦЖ) используется в рамках национальных программ вакцинации в странах с большим количеством случаев туберкулеза. Вакцина не защищает детей от легочных заболеваний, вызываемых бактериями ТБ, и не предотвращает прогрессирование латентной инфекции ТБ в активное заболевание.Однако он предотвращает некоторые серьезные осложнения туберкулеза у детей, такие как туберкулезный менингит. Вакцина обычно не используется у взрослых, а вакцина у детей не предотвращает распространение болезни.

Вакцина БЦЖ используется с 1921 года. Многие исследователи работают над созданием более эффективной противотуберкулезной вакцины. Есть надежда на разработку вакцины, которая предотвращает заражение туберкулезом, что уменьшит огромное бремя болезней во всем мире, а также снизит передачу бактерий ТБ.

Рекомендации по вакцинации

В странах с большим количеством случаев ТБ вакцина БЦЖ вводится младенцам вскоре после их рождения. Младенцам с ВИЧ-инфекцией не рекомендуется делать прививку.

В странах с очень небольшим количеством случаев туберкулеза младенцам может быть рекомендовано сделать вакцину, если они могут быть подвержены риску заражения туберкулезом, например, если они живут в доме со взрослым с активной туберкулезной инфекцией.


Источники

Центры по контролю и профилактике заболеваний.Основные факты о туберкулезе. Дата обращения 25.01.2018.

Straetemans, M., Glaziou, P., Bierrenbach, A.L., Sismanidis, C., & van der Werf, M.J. Оценка коэффициента летальности от туберкулеза: метаанализ. PLoS One, 2011; 6 (6), e20755.

Всемирная организация здравоохранения. Детский туберкулез. Дата обращения 25.01.2018.

ВОЗ. Документ с изложением позиции по вакцине БЦЖ. № 4, 2004, 79. 25-40. Дата обращения 25.01.2018.

ВОЗ. Пересмотренное руководство по вакцинации БЦЖ для младенцев из группы риска ВИЧ-инфекции.Дата обращения 25.01.2018.

ВОЗ. Информационный бюллетень по туберкулезу. Обновлено в январе 2018 г. Дата обращения 25.01.2018.

ВОЗ. Разработка противотуберкулезной вакцины. Дата обращения 25.01.2018.

Последнее обновление 25 января 2018

Информация о здоровье детей: вакцина БЦЖ против туберкулеза

Вакцина Bacillus Calmette – Guérin (БЦЖ) используется для профилактики туберкулеза (ТБ). Вакцина БЦЖ названа в честь доктора Альберта Кальметта и доктора Камиллы Герен, которые разработали вакцину из микроба Mycobacterium bovis, который похож на туберкулез.БЦЖ — это живая вакцина, прошедшая такую ​​обработку. что это не вредно для человека.

ТБ — инфекционное заболевание, вызываемое бактериями, поражающими легкие, а иногда и другие части тела. Поскольку туберкулез не распространен в Австралии, вакцина БЦЖ не входит в график плановой вакцинации. Однако вакцина рекомендуется в некоторых случаях, например, при поездках в определенные страны. Для получения дополнительной информации о туберкулезе см. Наш информационный бюллетень «Туберкулез».

Что делает вакцина БЦЖ?

Вакцина БЦЖ не предотвращает заражение человека бактериями, вызывающими туберкулез, но предотвращает развитие болезни.Он специально разработан для профилактики туберкулеза у детей. Он очень эффективен в профилактике тяжелого туберкулеза у детей раннего возраста и может применяться с рождения.

Как это дано?

Вакцина БЦЖ вводится путем инъекции непосредственно под кожу, обычно в верхнюю левую руку.

Иногда может потребоваться пройти тест перед вакцинацией БЦЖ. Если есть вероятность, что ваш ребенок уже заразился туберкулезом, врач назначит кожную пробу на туберкулез (проба Манту).

Если кожная проба положительна (то есть ваш ребенок, возможно, ранее был инфицирован туберкулезом), вакцину БЦЖ делать не следует. Если кожная проба отрицательная, ваш ребенок сможет получить вакцину БЦЖ.

Кому следует сделать вакцину БЦЖ?

Дети, особенно в возрасте до пяти лет, которые путешествуют в страны с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом.

Младенцы аборигенов и жителей островов Торресова пролива в районах с высокой заболеваемостью туберкулезом.

Младенцы, родители и / или опекуны которых больны туберкулезом.

Кому нельзя делать вакцину БЦЖ?

Некоторым детям не следует делать вакцину БЦЖ, поскольку вакцинация может вызвать осложнения. Сюда входят те, кто:

  • болели туберкулезом до
  • имели положительный тест Манту (кожный)
  • имели ВИЧ-инфекцию
  • имели состояние или принимали лекарства, ослабляющие их иммунную систему.

Чего ожидать после вакцинации БЦЖ

Иногда возникают реакции на вакцины (также называемые побочными эффектами вакцины).Обычная реакция на вакцинацию БЦЖ — покраснение и / или небольшая шишка в месте инъекции, за которой через несколько недель образуется небольшая язва (открытая язва). Язва обычно меньше сантиметра в диаметре, и может длиться от нескольких недель до нескольких месяцев до заживления небольшого плоского шрама.

Уход за местом укола

  • Следите за тем, чтобы место было чистым и сухим.
  • Купать ребенка можно как обычно. После мытья тщательно промокните кожу насухо.
  • Повязку на рану с марлей можно использовать, если область начинает сочиться.
  • При необходимости очистите пораженную область стерильной спиртовой палочкой.
  • Не наносите мази, антисептические кремы или пластыри (например, пластыри).

Когда обращаться к врачу

Есть несколько редких побочных эффектов, связанных с вакциной БЦЖ. Если произойдет что-либо из следующего, обратитесь к своему терапевту:

.
  • Большой абсцесс (скопление гноя) в месте укола.
  • Болезненность и припухлость под левой рукой — это может указывать на инфекцию желез (так называемых подмышечных лимфатических узлов).
  • Очень заметное рубцевание кожи в месте инъекции, известное как келоидное рубцевание.

Ключевые моменты, которые следует запомнить

  • Вакцина БЦЖ предотвращает развитие туберкулеза и очень эффективна в профилактике тяжелой формы туберкулеза у младенцев.
  • У вашего ребенка может быть язва в месте инъекции до нескольких месяцев.
  • Обратитесь за медицинской помощью, если у вашего ребенка наблюдается серьезная реакция в месте инъекции или отек / болезненность подмышечной впадины.

Для получения дополнительной информации

Общие вопросы, которые задают нашим врачам

Я слышал, что есть нехватка вакцины БЦЖ — смогу ли я сделать прививку своему ребенку?

В последние несколько лет во всем мире нехватка вакцины БЦЖ. Королевская детская больница имеет приоритетный доступ и вакцины доступны в клинике БЦЖ. Ваш терапевт может направить вашего ребенка к в клинику, но обязательно получите направление задолго до предполагаемой даты путешествовать.

Разработано The Royal Отделения неотложной и инфекционной помощи Детской больницы и Служба иммунизации. Мы признательны потребителям и опекунам RCH.

Отзыв написан в марте 2018 г.

Kids Health Info поддерживается Королевской Королевской Фонд детской больницы. Чтобы сделать пожертвование, посетите www.rchfoundation.org.au.

Вакцина против туберкулеза, снижающая риск COVID-19

Согласно новому исследованию Cedars-Sinai, широко используемая противотуберкулезная вакцина снижает вероятность заражения COVID-19 (коронавирус).Полученные данные повышают вероятность того, что вакцина, уже одобренная Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, может помочь предотвратить коронавирусные инфекции или снизить тяжесть заболевания.

Вакцина, известная как Bacillus Calmette-Guérin (BCG), была разработана между 1908 и 1921 годами и ежегодно вводится более чем 100 миллионам детей во всем мире. В США он одобрен FDA как препарат для лечения рака мочевого пузыря и как вакцина для людей с высоким риском заражения туберкулезом. Вакцина БЦЖ в настоящее время проходит множество клинических испытаний по всему миру на эффективность против COVID-19.

В новом исследовании, опубликованном в Интернете 19 ноября в The Journal of Clinical Investigation , исследователи проверили кровь более 6000 медицинских работников в системе здравоохранения Сидарс-Синай на наличие антител к SARS-CoV-2, вирус, вызывающий COVID-19, а также спросил их об их истории болезни и вакцинации.

Они обнаружили, что работники, которые ранее получали вакцинацию БЦЖ (почти 30% обследованных), значительно реже имели положительный результат теста на антитела к SARS-CoV-2 в крови или сообщали о наличии инфекций, вызванных коронавирусом или коронавирусом. сопутствующие симптомы за предыдущие шесть месяцев, чем у тех, кто не получал БЦЖ.Эти эффекты не были связаны с тем, получили ли рабочие вакцинацию от менингококка, пневмококка или гриппа.

Причины более низких уровней антител к SARS-CoV-2 в группе БЦЖ не были ясны, по словам Моше Ардити, доктора медицины, директора отдела педиатрических и инфекционных заболеваний и иммунологии в Cedars-Sinai и соавтора исследования. изучение.

«Похоже, что люди, вакцинированные БЦЖ, либо были менее больны и, следовательно, вырабатывали меньше антител против SARS-CoV-2, либо у них был более эффективный клеточный иммунный ответ против вируса», — сказал Ардити, профессор кафедры Педиатрия и биомедицинские науки.«Мы были заинтересованы в изучении вакцины БЦЖ, потому что давно известно, что она обладает общим защитным действием против ряда бактериальных и вирусных заболеваний, помимо туберкулеза, включая неонатальный сепсис и респираторные инфекции».

В новом исследовании более низкие уровни антител в группе БЦЖ сохранялись, несмотря на то, что у этих людей были более высокие частоты гипертонии, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и ХОБЛ, которые являются известными факторами риска для большей восприимчивости к SARS-CoV-2. и развитие более тяжелых форм болезни COVID-19.

Отметив, что никто не верит, что БЦЖ будет более эффективной, чем конкретная вакцина против COVID-19, Ардити объяснил, что ее можно было бы быстрее одобрить и сделать доступной, учитывая, что у нее сильный профиль безопасности, продемонстрированный многолетним использованием. «Это потенциально важный мост, который может принести некоторую пользу, пока у нас не будут широко доступны самые эффективные и безопасные вакцины против COVID-19», — сказал он.

«Учитывая наши результаты, мы считаем, что срочно необходимы крупные рандомизированные клинические испытания, чтобы подтвердить, может ли вакцинация БЦЖ вызывать защитный эффект против инфекции SARS-CoV2», — сказала Сьюзан Ченг, доктор медицины, магистр здравоохранения, MMSc, ​​доцент кардиологии и медицины. директор по исследованиям общественного здравоохранения в Smidt Heart Institute в Сидарс-Синай.Она была другим соавтором исследования. Первым автором был Магали Новаль Ривас, доктор философии, доцент педиатрии в Cedars-Sinai.

Фактически, был запущен ряд рандомизированных клинических испытаний для изучения потенциальных защитных эффектов вакцинации БЦЖ против COVID-19. Наряду с Техасским университетом A&M, Медицинским колледжем Бейлора и Онкологическим центром Андерсона Университета Техаса, Cedars Sinai является местом проведения этого продолжающегося исследования в США, которое набирает сотни медицинских работников.Ардити выступает в качестве главного исследователя этого клинического испытания в Cedars-Sinai.

«Было бы замечательно, если бы одна из самых старых вакцин, которые у нас есть, смогла бы помочь победить новейшую пандемию в мире», — сказал Ардити.

Финансирование: Исследование, описанное в этой публикации, было поддержано Cedars Sinai, Национальным институтом рака Национальные институты здравоохранения под номером U54 CA26059 и Фонд семьи Эрики Дж. Глейзер .

Подробнее читайте в журнале Discoveries: На переднем крае COVID-19

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.