Противогрибковый препарат от молочницы: Сайт временно не работает.

Содержание

Дифлюкан инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Diflucan р-р д/в/в введения 2 мг/1 мл: фл. 200 мл (2237)

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (антипирина) при их одновременном приеме.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. желудочковая тахисистолическая аритмия типа «пируэт». Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза/сут приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение цизаприда и флуконазола противопоказано.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказано. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами системы цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. При повышении концентрации астемизола в плазме крови возможно удлинение интервала QT и в некоторых случаях развитие желудочковой тахисистолической аритмии «пируэт». Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт». Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт». Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая аритмия типа «пируэт») и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола

Препараты, влияющие на флуконазол

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к уменьшению AUC на 25% и уменьшению T1/2 флуконазола на 20%. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол

Флуконазол является мощным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентраций и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости — подобных комбинаций. Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным T1/2.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и Vd, увеличение T1/2 алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно определить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в т.ч. с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной Сandida albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства — производные азола, флуконазол при одновременном применении с варфарином увеличивает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном приеме триазолама в однократной дозе флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, Сmax — на 25-32% и T1/2 на 25-50% вследствие угнетения метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию карбамазепина в плазме на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатинкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатинкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом к рецепторам ангиотензина II. Необходим регулярный контроль АД.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

НПВП: Сmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81% соответственно. Аналогично Сmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15% и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг). При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг Сmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных реакций и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивается на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола 1 раз/неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастает на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального контрацептивного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в плазме крови.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после 3-месячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к усилению метаболизма преднизона.
Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению плазменной концентрации последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита.
Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50%, Сmax — на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме приводит к увеличению T1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать одновременно флуконазол и препараты сульфонилмочевины для приема внутрь, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль содержания глюкозы в крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса в/в. Описаны случаи нефротоксичности. Больным, одновременно получающим внутрь такролимус и флуконазол, требуется тщательное наблюдение. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны ЦНС в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Сmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИД и ARC (комплекс, связанный со СПИД) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%). Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза/сут в первый день, затем по 200 мг 2 раза/сут в течение 2.5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг/сут в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79% соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленное взаимодействие установлено при многократном применении флуконазола; взаимодействие с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола, неизвестно. Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Дифлюкан® раствор для в/в введения совместим со следующими растворами: 20% раствор декстрозы, раствор Рингера, раствор Хартмана, раствор калия хлорида в декстрозе, 4.2% раствор натрия бикарбоната, аминофузин, 0.9% раствор натрия хлорида. Дифлюкан® можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

Флюкостат противогрибковое ср-во от молочницы капс. 150мг 2шт с бесплатной доставкой на дом из «ВкусВилл»

Классификация побочных реакций по органам и системам представлена с указанием частоты их возникновения. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боль в животе, диарея, рвота, тошнота; нечасто – метеоризм, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, запор Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), щелочной фосфатазы; нечасто – желтуха, холестаз, повышение концентрации билирубина; редко — гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, гепатоцеллюлярное повреждение Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто – сыпь;нечасто – кожный зуд, крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь;редко – эксфолиативные поражения кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальныйнекролиз, острый генерализованныйэкзантематозныйпустулез, отек лица, алопеция Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко – лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия Нарушения со стороны иммунной системы: редко – анафилаксия, включая ангионевротический отек, отек лица Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — увеличение продолжительности интервала QT на ЭКГ, желудочковая тахикардия по типу пируэт Нарушения со стороны обмена веществ: редко — повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто – миалгия Прочие: нечасто — слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго. У некоторых больных, особенно с серьезными заболеваниями, такими как ВИЧ-инфекция или рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует немедленно сообщить об этом врачу.

Механизмы развития резистентности к противогрибковым препаратам грибов рода Candida при рецидивирующем течении урогенитального кандидоза

Урогенитальный кандидоз — широко распространенное заболевание, которое составляет около 45% случаев всех инфекционных заболеваний мочеполового тракта [1—3]. Наиболее распространен урогенитальный кандидоз среди женщин репродуктивного возраста (20—40 лет), при этом часто носит рецидивирующий характер [3]. По данным зарубежной литературы, ежегодно в США у 10% (13 млн) женщин репродуктивного возраста регистрируется урогенитальный кандидоз [4].

Видовая эпидемиология грибов рода

Candida и факторы развития кандидозного патологического состояния

Возбудителями кандидоза являются условно-патогенные микроорганизмы, грибы рода Candida, которые относятся к царству Fungi, отделу Ascomycota, подотделу Saccharomycotina, классу Hemiascomycetes, порядку Saccharomycetales, семейству Saccharomycetaceae [1, 2]. Candida spp. может колонизировать кожу и слизистые оболочки пищеварительного и урогенитального трактов здорового человека [1, 2, 5]. По данным литературы, у здоровых людей

C. albicans идентифицируется в орофарингеальной зоне в 20——30% случаев, в тонком кишечнике — 50—54%, в толстом кишечнике — 55——70%, в фекалиях в 65—70% случаев. Носительство дрожжеподобных грибов в пищеварительном тракте в 15% случаев представлено Candida non-albicans: C. krusei, C. tropicalis, C. kefyr, C. glabrata, C. parapsilosis [6]. Согласно данным литературы, Candida spp. колонизирует кожу 30—50% здоровых людей, из них в 30——50% случаев представлены C. parapsilosis и C. guilliermondii [7]. В урогенитальном тракте в 85—95% случаев идентифицируется C. albicans [1, 2, 8]. Candida non-albicans в урогенитальном тракте, по разным данным, наблюдают в следующем соотношении: C. Glabrata — от 5 до 12%, C. tropicalis — от 3 до 8%, C. parapsilosis — от 3 до 6%, C. Krusei — от 1 до 3%. Значительно реже из урогенитального тракта выделяют виды: C. torulopsis
, C. kefyr, C. guilliermondii, C. rugosa, C. inconspicua, C. norvegensis, C. lusitaniae, C. lipolytica, C. famata, C. zeylanoides [9—13].

Развитию кандидозного патологического процесса способствуют эндогенные (например, эндокринные патологии, иммунодефицитные состояния, злокачественные новообразования) и экзогенные факторы (например, прием системных антибактериальных, цитостатических и глюкокортикостероидных препаратов) [1, 2, 9, 10, 14]. По данным литературы, развитию кандидоза способствует эстрогения, при которой эстрогенстимулированными эпителиальными клетками продуцируется избыточный гликоген, необходимый для роста и развития грибов рода Candida [15]. Гипергликемия при сахарном диабете, ожирении также усиливает адгезивные свойства Candida spp. [10, 16]. Во время беременности факторами, способствующими развитию кандидоза, являются физиологическая иммуносупрессия, вызванная снижением уровня IgG, а также активности нейтрофилов и макрофагов, ингибирующим действием на пролиферацию лимфоцитов хорионического гонадотропина и повышенного уровня прогестерона [17—19].

Грибы рода Candida способны к инвазии в эпителий, преодолению тканевых и клеточных защитных механизмов, что может приводить к гематогенному распространению и диссеминации с образованием патологических очагов во внутренних органах, вызывая такие заболевания как кандидемию, пневмомикоз, кандидозные менингит, артрит, эндокардит, ретинит, перитонит [5, 6, 20—22]. Кандидемия встречается в 17% случаев инфекционных осложнений у больных отделений реанимации и интенсивной терапии [23], из которых этиологическим агентом является C. albicans в 15—60% случаев, C. parapsilosis — в 5—40%, C. glabrata — в 5—25%, C. Tropicalis — в 5—15%, C. krusei — в 3—7% случаев [24]. Вызывающим серьезную настороженность исследователей является относительно недавно описанный возбудитель кандидемии при внутрибольничных инфекциях

C. auris, который, по данным Американского центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC), в 33,33% случаев приводит к летальному исходу [25]. В случае диссеминированного кандидоза легких на долю выявляемых видов Candida non-albicans приходится 42% (C. glabrata, C. kefyr, C. krusei, C. tropicalis) [26]. Таким образом, физиологические и патологические резервуары Candida spp. организма человека близки по видовому соотношению: наиболее частыми этиологическими агентами кандидоза вне зависимости от локализации являются C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis и C. krusei.

Осложнения урогенитального кандидоза

Опасность рецидивирующего урогенитального кандидоза заключается в отрицательном влиянии на репродуктивное здоровье, когда возникают воспалительные процессы в мочеполовом тракте и проявляется негативное влияние на течение беременности и развития плода [9].

В исследованиях российских авторов [1, 2] у 104 пациенток репродуктивного возраста с воспалительными заболеваниями органов малого таза Candida spp. выделялась более чем в половине случаев (в 57,38%), и кандидозный патологический процесс носил рецидивирующий характер течения. Согласно результатам исследования российских ученых [27], среди 33 обследованных пациенток с урогенитальным кандидозом у 100% присутствовали признаки воспалительного процесса влагалища или шейки матки. При этом в 24,2% случаев была выявлена эктопия шейки матки с признаками воспалительного процесса, у 9,1% пациенток — эктопия в сочетании с атипической зоной трансформации, у 18,2% пациенток — лейкоплакия шейки матки. В работе Н.В. Зароченцевой и соавт. [10] отмечено, что среди пациенток с привычным невынашиванием беременности и хроническим эндометритом С. albicans обнаруживалась у 58%. По результатам исследования, проведенного австрийскими учеными A. Farr и соавт. [28], среди 185 беременных пациенток с рецидивирующим кандидозом, обследованных на сроке 10—16 нед беременности, примерно в 10% случаев наблюдались преждевременные роды и рождение детей с низкой массой тела. Длительное течение урогенитального кандидоза может приводить к потере репродуктивного здоровья.

Возможности лабораторной диагностики и терапии

В настоящее время для диагностики урогенитального кандидоза используют следующие лабораторные методы: микроскопический, микробиологический (культуральный) и молекулярно-биологический [9, 29].

Наиболее быстрым, простым и распространенным методом является микроскопический, который применяется для лабораторного подтверждения воспалительного процесса кандидозной этиологии (обнаружение единичных почкующихся клеток, псевдомицелия при окрашивании препарата по Граму, Романовскому—Гимзе или метиленовым синим) чаще всего при первичном эпизоде заболевания. Метод обладает 65—85% чувствительностью, 100% специфичностью [3]. В то же время данный метод не позволяет определить вид возбудителя, чувствительность к противогрибковым препаратам, а также качество и точность результата во многом зависит от квалификации специалиста, выполняющего исследование.

Наиболее информативным методом считается микробиологический (культуральный), который чаще всего используется при хроническом рецидивирующем процессе. Чувствительность метода составляет 66—80%, специфичность — 100%. Посевы биологического материала на среде Сабуро позволяют установить вид возбудителя и чувствительность к противогрибковым препаратам, при этом процесс исследования трудоемкий и времязатратный.

Молекулярно-биологические методы — полимеразная цепная реакция (ПЦР), ПЦР в режиме реального времени (ПЦР-РВ) — являются наиболее специфичными (80—85%) и чувствительными (90—95%) для обнаружения ДНК грибов рода Candida и их видовой идентификации. Также с помощью ПЦР в режиме реального времени можно количественно определять содержание возбудителей кандидоза в биологическом материале [30]. Однако сегодня метод не позволяет определить устойчивость к антимикотическим препаратам и, значит, непригоден для диагностики хронического рецидивирующего процесса.

Таким образом, среди методов диагностики кандидоза не существует единственного, который мог бы отвечать всем требованиям быстрой постановки диагноза урогенитального кандидоза с определением видовой идентификации возбудителя и чувствительности к противогрибковым препаратам. На практике используются либо комбинация методов в зависимости от решаемых задач, либо доступный метод. Критерии выбора метода диагностики не определены.

Согласно международным и российским клиническим рекомендациям, в настоящее время для лечения урогенитального кандидоза рекомендовано использовать местно и/или системно противогрибковые препараты следующих групп: препараты из группы азолов (флуконазол, итраконазол, клотримазол, кетоконазол, миконазол, сертаконазол) и препараты полиенового ряда (натамицин, нистатин, леворин, амфотерицин В) [3, 10, 31]. При этом в литературе данные о чувствительности грибов рода

Candida к антимикотическим препаратам носят противоречивый характер.

По наблюдению О.В. Лысенко [32], урогенитальный кандидоз развился у 158 из 346 пациенток, принимавших антибактериальные препараты для лечения различных форм туберкулеза. При этом в 82,7% случаев сохранялась чувствительность к антимикотическим препаратам, наиболее активным из которых явился флуконазол. По результатам 10-летнего исследования Ю.В. Долго-Сабуровой и соавт. [33], из 1155 выделенных грибов рода Candida чувствительностью к флуконазолу обладали 98,8% штаммов.

Однако по результатам исследования российских ученых [12], проводившегося с 2010 по 2015 г., наблюдается динамика снижения чувствительности грибов рода Candida к основным противогрибковым препаратам: чувствительность C. albicans к флуконазолу снизилась со 100 до 83,1%, к миконазолу с 98,8 до 79,8%, к итраконазолу с 85,5 до 47,2%. Чувствительность

C. glabrata к флуконазолу уменьшилась со 100 до 85,7%, к итраконазолу с 33,3 до 0%. Чувствительность C. krusei и C. parapsilosis снизилась со 100 до 80% и со 100 до 66,7% соответственно. В исследовании Ю.А. Кузнецовой резистентность C. krusei к флуконазолу составила 100% [8]. В работе О. А. Пашининой и соавт. [34] была отмечена 100% устойчивость C. glabrata и C. krusei к кетоконазолу, амфотерицину B и итраконазолу. Также было установлено, что резистентность штаммов Candida spp. к антимикотическим препаратам из группы азолов при хроническом воспалительном процессе выше и составляет 80% по сравнению с резистентностью при остром (25—33%).

Факт роста резистентности подтверждается и в стратегии CDC за 2013 г. по борьбе с распространением резистентности микроорганизмов к противомикробным препаратам, где наряду с такими возбудителями инфекционных заболеваний, как

C. difficile, N. gonorrhoeae, M. tuberculosis, возбудителями внутрибольничных и кишечных инфекций указана флуконазол-резистентная Candida spp. [35]. Кроме того, по данным CDC, особую опасность несет полирезистентный возбудитель инвазивных форм кандидоза C. auris, который в ряде случаев проявляет резистентность ко всем группам противогрибковых препаратов [25].

Приведенные данные свидетельствуют об увеличении частоты выявления резистентных штаммов Candida spp., что может способствовать хронизации патологических процессов.

Возможные причины и генетические маркеры рецидивирующего урогенитального кандидоза

Критерием перехода урогенитального кандидоза в хронический рецидивирующий процесс является частота эпизодов обострения (более 4 раз в год), несмотря на адекватно проведенное лечение каждого обострения [9]. На первый взгляд, причинами частых обострений может стать несоблюдение рекомендованных схем лечения антимикотическими препаратами или наличие постоянных провоцирующих факторов [2]. В литературе на сегодняшний день описаны несколько «теорий рецидивирования» урогенитального кандидоза.

Некоторые авторы называют причиной частых рецидивов изменения локального иммунитета на уровне слизистой оболочки влагалища [10, 36, 37]. По результатам исследования А.Л. Просовецкой [14], у пациенток с урогенитальным кандидозом наблюдается дефицит цитокинов (интерлейкина-5 и трансформирующего фактора роста β), которые в норме стимулируют синтез IgA, обладающего фунгицидным действием. Значительную роль в развитии хронического патологического процесса отводят полиморфизму генов, вовлеченных в иммунный ответ. Однако данные разнятся. Так в работе Е.А. Межевитиновой и соавт. [38] оценивали полиморфизм генов интерлейкинов (IL-4, IL4R, IL-1α, IL-1β, IL1R1, IL-10), Toll-подобных рецепторов (TLR9, TLR4, TLR2), хемокинов (CCL2) и трансформирующего фактора роста (TGFβ1). Согласно данным других российских авторов [2], при развитии хронического рецидивирующего процесса отмечен полиморфизм в генах NOD-подобных рецепторов (NOD2, NLRP3) и Toll-подобных рецепторов (TLR2, TLR9).

В настоящее время исследователи отмечают рост резистентности грибов рода Candida к антимикотическим препаратам при рецидивирующем течении кандидозного процесса [10, 39—41]. По мнению ряда авторов [42—44], резистентность к препаратам может быть связана со способностью Candida spp. образовывать биопленки. По данным Н.И. Тапильской и С.Н. Гайдукова [2], защиту биопленок от воздействия противогрибковых препаратов определяет ряд факторов: наличие внеклеточного матрикса, содержащего в своем составе полисахарид глюкан; работа эффлюксных помп, кодируемых генами CDR1, CDR2 (Cerebellar degeneration-related-1,2 — гены суперсемейства АТФ-связывающих кассетных транспортеров) и ген MDR1 (Multiple Drug Resistance 1 — ген суперсемейства мембранных транспортеров), которые активируются при формировании биопленки и контролируют процесс проникновения веществ в клетку; персистирующие клетки метаболически неактивных грибов, восстанавливающих состав биопленки после действия противогрибковых препаратов [2].

Также в одной из теорий резистентности T. Bouklas и соавт. [39] обсуждается влияние возраста популяции Candida: с течением времени в стенке грибов меняется липидный состав, что и влечет за собой развитие устойчивости к антимикотическим препаратам.

Согласно современным данным литературы, механизм формирования резистентности Candida spp. к препаратам из группы азолов может быть связан с генетическими мутациями самого микроорганизма (см. таблицу). Механизм действия противогрибковых средств заключается в блокировке синтеза жизненно необходимого компонента клеточной мембраны грибов — стерола, при помощи ингибирования синтеза фермента стерол-14α-деметилазы (CYP51). По результатам исследований установлено, что замена аминокислот в результате точечных мутаций в гене ERG11 (ERGosterol biosynthesis 11) фермента стерол-14α-деметилазы может приводить к развитию резистентности грибов рода Candida к азолам [45—50]. По данным Y. Wu и соавт. [51], из 45 изолятов грибов рода Candida, устойчивых к флуконазолу и вориконазолу, у 27 были обнаружены мутации в гене ERG11, приведшие к замене следующих аминокислот: T123I и Y123H. N. Alvarez-Rueda и соавт. [52] выявили еще одну точечную мутацию в гене ERG11 — N136Y. Согласно данным К.А. Дмитриева и соавт. [53], мутации D116E и K128T могут быть связаны с устойчивостью к препаратам из группы азолов. По результатам исследования Bin Wang и соавт. [54], среди 302 штаммов Candida spp. было выделено 27 мутаций в гене ERG11, при этом наиболее распространенными мутациями устойчивости к флуконазолу стали Y132H, A114S и Y257H. Учеными из Польши было выявлено среди исследованных 60 азолоустойчивых штаммов грибов рода Candida 19 мутаций в гене ERG11, из которых наиболее распространенными являлись D116E, K128T, V159I, E266D [55]. Таким образом, в механизме устойчивости к антимикотическим препаратам важную роль играет мутантный ген ERG11, который может стать некультуральным маркером резистентности Candida spp., идентифицируемым на практике методами ПЦР и ПЦР-РВ.

Молекулярно-генетические маркеры резистентности грибов рода Candida к препаратам азолового ряда

Согласно исследованиям ряда авторов, редко встречаются изоляты с единственным механизмом резистентности к антимикотическим препаратам [48, 49, 56—58].

S. Bhattacharya и соавт. [59] в результате исследования 38 штаммов Candida, выделенных из урогенитального тракта женщин, с использованием методов, основанных на амплификации нуклеиновых кислот (ПЦР с обратной транскрипцией — ОТ-ПЦР), выделили 22 штамма, устойчивых к антимикотическим препаратам из группы азолов. Из 22 наблюдений в 12 и 10 случаях была установлена гиперэкспрессия генов, ассоциированных с устойчивостью к ингибиторам стеролового синтеза, CDR1 и CDR2 соответственно. Установлена гиперэкспрессия гена, кодирующего клеточный насос обратного оттока лекарственных препаратов MDR1 в 11 случаях, а 14 штаммов содержали ген ERG11 с повышенной экспрессией. При этом только в 1 штамме из 16 чувствительных к препаратам из группы азолов была установлена гиперэкспрессия гена CDR2. В обзорной работе Л.В. Ивановой и соавт. [31] также приводятся сведения о взаимосвязи мутантных генов CDR1, MDR1 с деформацией мембраны грибов, что активирует выведение препаратов. Согласно данным ученых из Индонезии [60], гиперэкспрессия гена ERG11 идентифицируется у изолятов Candida spp., устойчивых только к флуконазолу, тогда как гиперэкспрессия CDR2 была установлена у изолятов C. albicans, резистентных к нескольким препаратам из группы азолов. В исследовании О.А. Пашининой и соавт. [34] было установлено, что у 47 изученных штаммов Candida spp., выделенных из урогенитального тракта пациенток с воспалительными заболеваниями (кольпит и сальпингоофорит), был определен ген MDR1, кодирующий эффлюксные помпы, активно выводящие азоловые препараты из клетки, что и обусловливает резистентность к данной группе препаратов.

Заключение

Таким образом, механизмы формирования резистентности грибов рода Candida к противогрибковым препаратам разнообразны.

Распространенность урогенитального кандидоза при хроническом течении процесса снижает репродуктивное здоровье населения. Рецидивирующий урогенитальный кандидоз является многофакторным заболеванием, для снижения распространенности которого необходимо соблюдать принятые схемы лечения с учетом индивидуальной чувствительности к ним, и исключать провоцирующие факторы.

На сегодняшний день, однако, диагностика урогенитального кандидоза с дальнейшим подбором противогрибковых препаратов, необходимых для эффективного предотвращения рецидивирующего течения, является несовершенной. Не существует единственного метода, который отвечал бы современным требованиям быстрого и точного определения чувствительности Candida spp. к применяемым препаратам. В современной лабораторной диагностике наиболее быстрыми, обладающими высокой специфичностью и чувствительностью являются молекулярно-генетические методы, основанные на амплификации нуклеиновых кислот (ПЦР, ПЦР-РВ). Однако для эффективной диагностики рецидивирующего урогенитального кандидоза необходим поиск молекулярных и генетических маркеров для совершенствования этих методов и дальнейшего использования при индивидуальном подборе лекарственных препаратов.

В литературе описаны несколько механизмов резистентности: одни авторы полагают, что Candida spp. проявляет устойчивость благодаря своей способности к образованию биопленок, другие же описывают генетические мутации у возбудителя заболевания, которые могут приводить к снижению чувствительности к противогрибковым препаратам. Наибольший материал накоплен о структуре и роли гена ERG11, кодирующего фермент стерол-14α-деметилазу. Согласно данным литературы, мутации в этом гене ассоциированы с устойчивостью Candida spp. к препаратам группы азолового ряда.

Дальнейшее изучение молекулярно-генетических маркеров и получение информации о взаимосвязи генетических и фенотипических свойств Candida spp., а также факторов, влияющих на экспрессию генов, даст возможность усовершенствовать диагностику для своевременного распознавания резистентных штаммов и рационального подбора терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

препарат от молочницы для мужчин в таблетках

препарат от молочницы для мужчин в таблетках

Сарсапарель – плоды тропического растения, которые оказывают на сексуальное здоровье мужчины восстанавливающее действие, поскольку обладают тонизирующим эффектом. Они позволяют избавить от хронической усталости, наполнить жизненной энергией.

полезные травы для мужчин для потенции, интимные препараты для мужчин
лучшее лекарство для мужской силы
препараты для мужчин для продления полового акта
клостилбегит отзывы мужчин для повышения
мята для потенции мужчин

Но зачастую необходимы таблетки от молочницы для мужчин, чтобы предотвратить рецидивы инфекции. Если у мужчины или его партнерши ранее была дрожжевая инфекция, и он узнал симптомы, можно самостоятельно применять противогрибковый крем без рецепта. Наносить противогрибковый крем нужно два раза в день. Препарат показан для лечения молочницы различных локализаций у мужчин, при неосложненной форме достаточно короткого курса лечения. Зачастую необходим прием препарата одновременно с партнершей. Препарат подавляет активность грибка, разрушая клеточную стенку и приводя к гибели патогенных колоний. Эффективные таблетки от молочницы для женщин. Препараты для приема внутрь назначаются мужчинам и женщинам при молочнице как длительными, так и короткими курсами. Таблетки чаще всего содержат клотримазол, натамицин или флуконазол. Флуконазол входит в состав Флюкостата, Дифлюкана, Микомакса, Микофлюкана и Флуконазола. Таблетки обладают высокой противогрибковой активностью, быстро уменьшают симптомы, восстанавливают микрофлору слизистой и имеют доступную стоимость. Во время беременности и лактации не назначаются. Инструкция предполагает однократный прием капсулы 150 мг при первично выявленном кандидозе. Мы помогаем в лечении молочницы и кандидоза мужчинам. Расскажем все симптомы, поможем выбрать подходящий препарат. Запишитесь на прием к врачу по телефону +7 (499) 504-71-24 или +7 (499) 504-71-25. Лечение молочницы (кандидоза) у мужчин. Автор: Азбука Здоровья. Некоторые считают молочницу, или вагинальный кандидоз, заболеванием, которым болеют исключительно представительницы прекрасного пола. +1 капс. — противогрибковый препарат для лечения молочницы по специальной цене. Добавить в избранное. Нет в наличии. В настоящее время нет доказательств влияния низких доз флуконазола (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) на повышение частоты неблагоприятных исходов беременности, а также взаимосвязи с возникновением каких-либо специфических пороков развития у ребенка. При применении высоких доз (400-800 мг/сут) флуконазола описано несколько случаев множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом. Особенности лечения молочницы (кандидоза) у мужчин и женщин. Важные факты о возбудителе кандидоза. Можно ли вылечить молочницу. Вылечить молочницу у мужчины за один день нельзя. Продолжать назначенное урологом лечение нужно даже, если прошли симптомы. Обрабатывать половые органы растворами и мазями рекомендовано 1-2 недели, а таблетки назначаются курсом до 7 дней. Особенности протекания молочницы у женщин. Симптомы молочницы начинают беспокоить женщин резко — кандидоз дает яркую симптоматику Бывает ли кандидоз у мужчин? Что делать если болезнь приобрела хроническую форму. Как установить диагноз?. Возникновение молочницы обусловлено размножением микроскопических дрожжеподобных грибов Кандида. В небольшом количестве они присутствуют в каждом организме, но при падении иммунитета и под воздействием многих других факторов их количество может увеличиться до визуального проявления. Проявление кандидоза у сильного пола. Из-за особого строения мужского органа, а также при здоровом образе жизни, регулярной гигиене и культуре половых отношений кандидоз у сильного пола если и бывает, то протекает бессимптомно. Наиболее эффективными таблетками признают антибиотики или антигрибковые препараты, в зависимости от того, какой именно микроорганизм выступает в качестве возбудителя заболевания. Так, хорошо зарекомендовали себя такие антибиотики, как амоксиклав, ципрофлоксацин, антибиотики пенициллинового ряда. Из противогрибковых применяют нистатин, флюконазол. Спреи от молочницы для мужчин. Довольно хорошо себя зарекомендовали различные спреи, которые распыляют непосредственно на пораженный участок слизистой оболочки. Большинство спреев оказывает антигрибковое и противовоспалительное действие. Что такое кандидоз? Симптомы и признаки: как проявляется кандидоз. Современные методы диагностики, лечения и профилактики кандидоза. Диагностика кандидоза. Молочница во рту у взрослых и детей диагностируется только при сочетании характерных клинических проявлений и положительных дополнительных результатов обследования. При поражении гениталий проводятся соответствующие исследования в кабинете уролога и гинеколога. Диагностика кандидоза включает в себя следующие тесты Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые препараты для системного применения. Код АТХ: J02AC01. Фармакологические свойства. Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно для лечения вагинального кандидоза и один раз в сутки или один раз в неделю для лечения других заболеваний. Фармакокинетика при нарушении функции почек У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ 20 мл/мин) период полувыведения препарата увеличивался с 30 ч до 98 ч. В связи с чем, этой категории пациентов необходимо снижать дозу препарата.

лучшее лекарство для мужской силы препарат от молочницы для мужчин в таблетках

полезные травы для мужчин для потенции интимные препараты для мужчин лучшее лекарство для мужской силы препараты для мужчин для продления полового акта клостилбегит отзывы мужчин для повышения мята для потенции мужчин натуральные препараты для усиления потенции потенция у мужчин после вакцинации

медицинские препараты для улучшения потенции препараты для быстрой потенции

препарат от молочницы для мужчин в таблетках препараты для мужчин для продления полового акта

натуральные препараты для усиления потенции
потенция у мужчин после вакцинации
медицинские препараты для улучшения потенции
препараты для быстрой потенции
безрецептурные средства для потенции
мужская сила после 60 лет

Если вы устали от проблем с потенцией, попробуйте купить Райзер. Это натуральное и полностью безопасное средство, с которым вы избавитесь от дискомфорта. Для оформления заказа просто заполните контактную форму и отошлите ее на обработку. в ближайшее время с вами свяжется менеджер. Ему вы можете задать любой интересующий вас вопрос. Специалист расскажет о доставке. Учитывайте, что оплата посылки производится после ее получения. Инъекции являются самым излюбленным методом гормональной терапии. Можно выделить частые инъекции (традиционные) и инъекции длительного действия. Последние имеют положительные отзывы, так как не вызывают резкой выработки андрогена, он выводится постепенно на протяжении 3 месяцев. Капсулы для потенции Raizer показали превосходный результат. Принимал препарат курсом, чтобы получить накопительный эффект. Раньше было много осечек в постели, но они теперь в прошлом. Мне уже за 40, но временами чувствую себя в спальне на 20 лет моложе.

Кетоконазол: противогрибковый препарат, используемый для лечения кожных инфекций

Всегда следуйте инструкциям, прилагаемым к вашему лекарству, или совету врача.

Как долго и как часто вы используете кетоконазол, зависит от типа вашей проблемы с кожей.

Как часто использовать крем от эпидермофитии стоп, зуда и потливости

Наносить крем один или два раза в день на инфицированную кожу и окружающие участки. При микозах стоп необходимо регулярно использовать два раза в день.

Продолжайте использовать крем в течение 3 дней после исчезновения симптомов, чтобы инфекция не вернулась.

Как часто использовать шампунь или крем при себорейном дерматите

Используйте шампунь два раза в неделю в течение 2–4 недель, пока симптомы не исчезнут. Затем используйте его один раз в 1-2 недели, чтобы они не возвращались.

В качестве альтернативы вы можете использовать крем один или два раза в день в течение 2–4 недель, а затем использовать шампунь один раз в 1–2 недели, чтобы предотвратить возвращение симптомов.

Как часто использовать шампунь от перхоти

Используйте шампунь два раза в неделю в течение 2–4 недель, а затем один раз в 1–2 недели, чтобы предотвратить повторное появление перхоти.

Как часто использовать крем или шампунь от отрубевидного лишая

Используйте шампунь один раз в день в течение 5 дней.

Для обработки небольших участков кожи вместо крема можно использовать крем. Наносите крем один или два раза в день в течение 2-3 недель.

Если ваши симптомы возвращаются на солнце, используйте шампунь один раз в день в течение 3 дней перед выходом на солнце.

Как пользоваться кремом с кетоконазолом

  1. Вымойте и высушите зараженный участок кожи. Если вы лечите свои ноги, убедитесь, что вы сушите между пальцами ног.
  2. Используйте собственное полотенце или фланель. Это предотвратит передачу инфекции кому-либо еще.
  3. Аккуратно вотрите крем в зараженную область и окружающую кожу. Обычно вам понадобится небольшое количество, в зависимости от размера области, которую вы лечите. Будьте осторожны, чтобы крем не попал в глаза или рот. Если он попал в глаза или рот, промойте их водой.
  4. После этого вымойте руки. Это остановит распространение инфекции на другие части тела или других людей.

Если вы используете какие-либо другие кремы, мази или лосьоны на том же участке кожи, не наносите их одновременно с кремом кетоконазола. После нанесения крема с кетоконазолом подождите 30 минут, прежде чем использовать разные продукты на одном и том же участке. Это дает кетоконазолу время впитаться в кожу.

Как пользоваться шампунем с кетоконазолом

  1. Промойте волосы или зараженный участок кожи водой.
  2. Встряхните бутылку с шампунем, затем выдавите небольшое количество шампуня на зараженный участок.
  3. Если вы ухаживаете за кожей головы, втирайте шампунь в кожу головы, пока не образуется пена.
  4. Оставьте шампунь на 3–5 минут, затем смойте водой. Старайтесь не допускать попадания шампуня в глаза или рот. При попадании в глаза или рот промойте их водой.
  5. После этого вымойте руки. Это остановит распространение инфекции на другие части тела или других людей.

Что, если я забуду его использовать?

Если вы забыли использовать крем или шампунь с кетоконазолом, просто пропустите пропущенную дозу и продолжайте привычный образ жизни.

Что делать, если я использую слишком много?

Если вы используете слишком много шампуня или крема с кетоконазолом или используете его чаще, чем нужно, это может вызвать раздражение или покраснение кожи. Если это произойдет, используйте меньше в следующий раз.

Что они лечат, как они работают и побочные эффекты

Что такое противогрибковые препараты?

Противогрибковые препараты — это лекарства, которые убивают или останавливают рост грибков (множественное число от грибка), вызывающих инфекции.Их еще называют противогрибковыми средствами.

Грибковые инфекции могут поражать:

Что такое грибок?

Грибы растут в виде дрожжей, плесени или их комбинации. Они размножаются очень мелкими спорами. Эти споры могут существовать в почве или переноситься по воздуху.

В вашем организме также могут быть естественные грибки, такие как дрожжи Candida . Грибы живут на вашей коже, внутри вашей пищеварительной системы и во влагалище (часть женской репродуктивной системы).

Кто подвержен риску грибковых инфекций?

Любой может заразиться грибковой инфекцией.Большинство грибков не вызывают проблем или инфекции легко поддаются лечению.

Люди с ослабленной иммунной системой более склонны к развитию серьезных грибковых инфекций. Эти инфекции называются оппортунистическими инфекциями. Они могут быть опасны для жизни людей, у которых есть:

Что лечат противогрибковые препараты?

Противогрибковые препараты лечат следующие типы грибковых инфекций кожи:

Противогрибковые препараты также лечат более опасные грибковые инфекции, такие как:

Как действуют противогрибковые препараты?

Противогрибковые препараты могут убить грибок.Или они могут остановить его размножение или рост. Существует несколько классов противогрибковых препаратов и различные типы лекарств. Ваш лечащий врач выберет лучшее рецептурное лекарство. Или они могут порекомендовать вам эффективное безрецептурное (OTC) лечение. Варианты включают:

  • Азолы (флуконазол или дифлюкан®), синтетические (искусственные) противогрибковые препараты, препятствующие росту грибков.
  • Эхинокандины (микафунгин или Mycamine®), новые полусинтетические противогрибковые препараты, которые атакуют и повреждают стенки грибка.
  • Полиены (нистатин или биостатин®), органические (встречающиеся в природе) противогрибковые препараты, разрушающие клетки грибка.

Как вы принимаете противогрибковые препараты?

Существуют безрецептурные и отпускаемые по рецепту противогрибковые препараты. Поговорите со своим лечащим врачом о том, какое лечение использовать.

Противогрибковые препараты выпускаются в различных формах, в том числе:

  • Инъекции (уколы) или внутривенно.
  • Таблетки или жидкости для приема внутрь.
  • Кремы, мази, гели и спреи для местного применения (на кожу).
  • Суппозитории вагинальные.

Как долго вам нужно принимать противогрибковые препараты?

Продолжительность лечения зависит от грибковой инфекции. Некоторые грибковые инфекции кожи, такие как стригущий лишай, проходят через несколько недель. Но могут потребоваться месяцы или годы, чтобы избавиться от некоторых грибковых инфекций ногтей, крови и легких.

Каковы потенциальные побочные эффекты противогрибковых препаратов?

Побочные эффекты противогрибковых препаратов могут быть разными. Результаты зависят от типа препарата, дозировки (силы) и грибка.Вы можете испытать:

В редких случаях противогрибковый препарат может вызвать серьезные проблемы, такие как:

Кому противогрибковые препараты противопоказаны?

Безопасность лекарств зависит от противогрибкового препарата. Младенцы на грудном вскармливании, у которых развивается молочница (оральная дрожжевая инфекция), могут получать противогрибковые капли для рта. Их мамам также требуется лечение, как правило, противогрибковым кремом для кожи. Ваш лечащий врач может определить, можно ли вам или вашему ребенку принимать противогрибковые препараты.

Что такое противогрибковая устойчивость?

Устойчивость к противогрибковым препаратам означает, что грибок больше не поддается лечению.Эта реакция затрудняет лечение грибковой инфекции.

Некоторые грибы естественным образом устойчивы к некоторым противогрибковым препаратам. Грибки также могут развить резистентность, если вы принимаете противогрибковые препараты в течение длительного времени. Пропуск доз, слишком раннее прекращение лечения или прием слишком низкой дозы также могут привести к резистентности к противогрибковым препаратам.

Записка из клиники Кливленда

Противогрибковые препараты лечат грибковые инфекции, поражающие кожу, ногти, легкие и другие органы. Некоторые грибковые инфекции проходят через несколько недель.Другим могут потребоваться месяцы лечения. Прием противогрибковых препаратов в течение длительного периода или невыполнение предписанного лечения может привести к резистентности к противогрибковым препаратам.

границ | Противогрибковые препараты для лечения инвазивных инфекций Candida (ICI) у новорожденных: перспективы на будущее

Введение

Грибковые инфекции

Дрожжи — это комменсальные организмы, которые обычно колонизируют слизистые оболочки и кожу. Однако они демонстрируют множество факторов вирулентности, которые потенциально могут привести к заражению организма-хозяина.

Адгезия грибов к тканям хозяина имеет первостепенное значение для колонизации тканей. Дрожжи используют либо специфические (взаимодействия лиганд-рецептор), либо неспецифические механизмы для прикрепления к различным типам тканей и неодушевленным поверхностям. Производство так называемых «адгезинов», белков, способных специфически взаимодействовать с молекулами внеклеточного матрикса, необходимо для грибковой адгезии, в то время как неспецифические механизмы включают электростатический заряд и силы Ван-дер-Ваальса (1).В случае поврежденного эпителия обнажается большее количество белков внеклеточного матрикса, что облегчает грибковую адгезию. Еще одним фактором вирулентности является продукция ферментов, таких как секретируемые аспартилпротеазы (SAP), фосфолипазы, липазы и гидролитические ферменты, которые обеспечивают лизис клеточной мембраны и, следовательно, проникновение в клетки-хозяева (2). Способность грибков образовывать внутрипросветные катетерные биопленки также играет основную роль в колонизации эпителиальных поверхностей и последующей диссеминации.Более того, способность Candida образовывать гифы имеет решающее значение для его вирулентности и распространения (3).

Помимо факторов вирулентности грибов, ряд особенностей хозяина может способствовать колонизации грибков и заражению. Инфекции Candida развиваются легче, если у хозяина нарушены защитные механизмы. У недоношенных новорожденных Candida представляет собой третий наиболее частый возбудитель сепсиса с поздним началом и имеет высокое бремя заболеваемости и смертности (4, 5). Инфекция Candida (ICI) встречается у 4–18% новорожденных в критическом состоянии, с более высокой частотой среди новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении (ELBW) (масса тела при рождении ≤ 1000 г) (4, 6–10). От 20 до 30% этих младенцев, вероятно, умрут. Смертность новорожденных с положительным посевом крови и новорожденных с положительным посевом мочи сопоставима (4, 11, 12). Кроме того, Candida способен проникать практически во все ткани организма, и возможные осложнения, такие как слепота, нарушение развития нервной системы и потребность в хирургических корректирующих процедурах, могут развиться после тяжелой ИВК у выживших новорожденных (11, 12).В случае ИЦН часто вовлекается центральная нервная система (ЦНС), и более высокий риск описан у детей с ELBW, проявляя неврологическую вовлеченность в 50–64% случаев (4, 12). При поражении ЦНС смертность возрастает до 30–60%, а у выживших могут развиться значительные долговременные неврологические расстройства (6–8, 12). В дополнение к низкой массе тела при рождении (МТ) дополнительные факторы риска инфекции Candida включают грибковую колонизацию более чем двух участков тела, воздействие полного парентерального питания и антагонистов рецептора H 2 , антенатальное и постнатальное введение антибиотиков, и кортикостероидам (4, 11).Среди инвазивных процедур наличие постоянных катетеров, искусственная вентиляция легких и абдоминальная хирургия являются хорошо известными факторами риска у недоношенных детей (11).

Грибковое бремя различается в разных странах и больницах (4, 13–16), и большая часть этой изменчивости объясняется разнообразием процедур, лекарств и методов кормления, используемых в разных клинических условиях (10).

По меньшей мере 15 различных видов патогенов Candida обнаруживаются у людей, хотя >90% ИКИ вызываются пятью наиболее часто встречающимися видами патогенов, т.е.e., Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida glabrata, Candida tropicalis и Candida krusei . Candida albicans и Candida parapsilosis чаще ассоциируются с заболеванием у новорожденных (17, 18). Каждый из 90 157 видов Candida 90 158 может различаться по свойствам вирулентности (19–24). Возможные факторы вирулентности включают способность к фенотипическому переключению, экспрессию молекул адгезии на клеточной поверхности, позволяющую лучше прикрепляться к структурам хозяина, и продукцию гидролитических ферментов (19).Некоторые штаммы грибов также проявляют высокую склонность к образованию биопленок на поверхности устройств, таких как центральные катетеры, что особенно затрудняет лечение этих штаммов (25).

Диагноз ICI является сложной задачей. Признаки и симптомы ИЦ могут быть неспецифическими и часто малозаметными, поэтому требуется сочетание клинических, радиологических и микологических оценок. Помимо выделения культур (кровь, моча, спинномозговая жидкость, перитонеальная жидкость, аспират из трахеи), другие микробиологические методы диагностики ИКИ включают прямое микроскопическое исследование, гистологическое исследование пораженных тканей, оценку грибковых антител и грибковых антигенов (галактоманнан, 1 ,3-β-D-глюкан) с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) или иммунофлуоресценции и молекулярной диагностики с помощью определения ДНК грибов методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.Хотя штаммы грибов обычно легко растут в культуральной среде, для их идентификации требуются большие объемы крови, которые трудно собрать у недоношенных новорожденных. Это может объяснить, почему у этой особой группы пациентов посев крови может быть отрицательным для большого числа грибковых инфекций кровотока. Кроме того, в 50% случаев грибкового сепсиса с отрицательными культурами крови выявляются положительные культуры спинномозговой жидкости, что лежит в основе сложности диагностики ICI (12).

Новые возможности противогрибковой терапии в неонатальном возрасте

Клеточная мембрана и клеточная стенка грибов состоят из фосфолипидного бислоя, включающего эргостерол, хитин и хитозан, бета-1,3- и бета-1,6-глюканы, маннопротеины и другие компоненты в различных сочетаниях.

Противогрибковые препараты действуют посредством различных механизмов, таких как нарушение синтеза клеточной мембраны, синтеза и стабильности клеточной стенки, а также синтеза ДНК/РНК грибов (26).

Мишенью полиенов и азолов является эргостерол, преобладающий стерол во многих патогенных грибах. Эхинокандины блокируют синтез клеточной стенки, ингибируя фермент 1,3-бета-глюкансинтазу, антиметаболиты ингибируют синтез белка.

Безопасные и эффективные терапевтические стратегии лечения ИКИ в неонатальном периоде ограничены (10, 27, 28), а полиены, азолы и эхинокандины представляют собой три класса противогрибковых препаратов, чаще используемых у младенцев [Таблица 1; (34)].

Таблица 1 . Противогрибковые препараты, используемые в настоящее время у детей раннего возраста с ИЦН.

Обычный дезоксихолат амфотерицина В (D-AMPH-B) и флуконазол в течение многих лет представляли собой единственный терапевтический выбор для лечения кандидоза у новорожденных и детей грудного возраста. В последние годы из-за устойчивости некоторых видов Candida spp. по сравнению с флуконазолом (хотя и с разницей во всем мире) использование эхинокандинов постепенно увеличивается, в том числе благодаря более специфическому механизму действия, который ограничивает побочные эффекты терапии.Тем не менее, большая часть имеющихся данных относится к младенцам (35), и лишь небольшая часть из них относится именно к неонатальному периоду. Кроме того, новые методы лечения иногда дороже, чем традиционные.

Введение наиболее подходящего препарата и в оптимальной дозировке, безусловно, имеет решающее значение (рис. 1) (28). Тем не менее, для большинства противогрибковых препаратов соответствующие дозы у новорожденных все еще обсуждаются [Таблица 1; (26, 29–33)].

Рисунок 1 .АмВ дезоксихолат следует начинать с 1 мг/кг внутривенно ежедневно и можно увеличить до 1,5 мг/кг/день. Альтернативным вариантом является липосомальный АмВ, который следует начинать с дозы 3–5 мг/кг в день. Добавление 5-флуцитозина в дозе 25 мг/кг четыре раза в день следует рассматривать как спасительную терапию у пациентов, не отвечающих на первоначальную терапию АмВ или с диссеминацией органов-мишеней (EOD). Флуконазол в дозе 12 мг/кг в день рекомендуется при штаммах Candida, чувствительных к флуконазолу, у детей, которым ранее не проводилась профилактика флуконазолом.Алгоритм начального лечения инвазивных кандидозных инфекций у новорожденных [из (28), измененный].

Полиены

Обычный дезоксихолат амфотерицина В (D-AMPH-B) представляет собой стандарт лечения ИЦ с 1950 года, когда он был введен в текущее клиническое лечение грибковых инфекций у взрослых и детей. D-AMPH-B представляет собой полиеновый макролидный противогрибковый препарат, выделенный из Streptomyces nodosus (34, 36). При взаимодействии с эргостеролом, находящимся на клеточной стенке грибка, D-AMPH-B деполяризует клеточную мембрану и вызывает образование пор , которые увеличивают проницаемость для белков и электролитов, что приводит к гибели клеток (34).Эффективность коррелирует с дозой в соответствии с соотношением максимальной концентрации (Cmax)/минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и варьируется от 4 до 10. D-AMPH-B оказывает фунгицидное действие на целый ряд грибков, таких как видов Candida , Aspergillus. видов, зигомицетов и диморфных грибов (37). Кроме того, его действие усиливается высвобождением активных форм кислорода (АФК) (36). Сообщалось о спорадической резистентности к D-AMPH-B для некоторых штаммов грибов, но клинически значимая резистентность встречается редко (37).

Поскольку D-AMPH-B плохо всасывается через желудочно-кишечный тракт, его вводят внутривенно. D-AMPH-B снижает почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, таким образом, он обладает потенциальной нефротоксичностью, что ограничивает общую дозу, которую можно вводить новорожденным (38). Поскольку D-AMPH-B в основном связан с белками, его проникновение во внеклеточные пространства, такие как спинномозговая жидкость, затруднено (34).

Чтобы уменьшить частоту побочных эффектов, включая гипокалиемию или нефротоксичность, описанных после длительного введения D-AMPH B, амфотерицин B был объединен с липидами, и был разработан новый противогрибковый препарат.В настоящее время доступны три состава липида амфотерицина В: (1) липидный комплекс амфотерицина В-ABLC, образующий комплекс с димиристоилфосфатидилхолином и фосфатидилглицерином, чья конфигурация имеет форму ленты; (2) коллоидная дисперсия амфотерицина В (ABCD) в комплексе с холестерилсульфатом, имеющая дискообразную структуру; (3) липосомальный амфотерицин B (L-AMPH-B) в комплексе с гидрогенизированным соевым фосфатидилхолином, дистеарил-фосфтидил-глицерином и холестерином. В отличие от других липидных составов, L-AMPH-B представляет собой настоящую липосому, состоящую из моноламеллярных липидных везикул, что позволяет лекарству достигать ткани-мишени.На сегодняшний день L-AMPH-B используется также у младенцев и детей (39). Его противогрибковая активность эффективна против многих клинически агрессивных агентов, в том числе Candida spp., Aspergillus spp. и нитевидных плесневых грибов, таких как Zygomycetes (39, 40). Новые составы липидов высвобождают L-AMPH-B точно в месте его действия на мембране грибковой клетки. Кроме того, в клетках млекопитающих была обнаружена более низкая токсичность благодаря более высокой стабильности липидного состава, что позволяет вводить более высокие дозы L-AMPH-B (34) независимо от массы тела при рождении, гестационного возраста или хронологического возраста новорожденного. (41).

Из-за ассоциации L-AMPH-B с липосомами риск нефротоксичности и токсичности, связанной с инфузией, ниже по сравнению с обычным амфотерицином B (40). Более того, он имеет более высокие концентрации в тканях, причем самые высокие уровни обнаруживаются в печени, селезенке, почках и легких (42).

Рекомендуемая доза для L-AMPH-B составляет 3–5 мг/кг/день, тогда как для D-AMPH-B доза начинается с 0,5–0,7 мг/кг/день до 1,5 мг/кг/день (4, 17). , 43). Недавнее исследование показало, что высокие дозы L-AMPH-B эффективны и хорошо переносятся новорожденными с очень низкой массой тела при рождении (VLBW), страдающими кандидозом (44).Хотя L-AMPH-B является наиболее широко используемым противогрибковым средством у детей раннего возраста, а D-AMPH-B — наиболее часто используемым у новорожденных, нет доступных проспективных рандомизированных исследований у новорожденных, предоставляющих информацию о фармакокинетических свойствах этих препаратов и их безопасности.

Азолы

Вторым основным классом противогрибковых средств, доступных для лечения недоношенных детей с инвазивной грибковой инфекцией, является группа азолов. К ним относятся триазолы (флуконазол, вориконазол и имидазолы для местного применения (миконазол, кетоконазол).Триазолы, в частности флуконазол, чаще используются в неонатальной практике и представляются безопасными для новорожденных (34). Агенты класса триазолов, включая недавно выпущенный изавуконазол®, проявляют противогрибковую активность за счет ингибирования стерол-14-а-деметилазы (Erg11p). Этот фермент семейства цитохромов Р450 отвечает за ключевую стадию деметилирования в пути биосинтеза эргостерола. Эргостерол обычно является преобладающим стеролом, обнаруживаемым в мембранах грибов, включая Aspergillus, Candida и Mucorales .Он отвечает за регуляцию целостности, текучести и проницаемости мембран. Ингибирование Erg11p блокирует продукцию эргостерола, направляя предшественники эргостерола на альтернативные пути биосинтеза. Часть этих предотвращенных промежуточных соединений превращается в токсичные 14-альфа-метилстеролы, которые более рыхло упаковываются в липидные бислои, что приводит к негерметичным и нестабильным мембранам (45). Все азольные противогрибковые препараты в той или иной степени ингибируют ферменты цитохрома Р450. Таким образом, клиницисты должны тщательно учитывать влияние на схему лечения пациента при добавлении или удалении азола.Общие полиморфизмы в гене, кодирующем первичный метаболический фермент вориконазола, приводят к широкой изменчивости уровней в сыворотке крови. Взаимодействия между лекарственными средствами являются обычным явлением для вориконазола, и их следует учитывать при начале и прекращении лечения этим соединением (27). Наиболее часто сообщаемым побочным эффектом является преходящее повышение уровня креатинина или печеночных ферментов в плазме, описанное примерно у 5% детей грудного возраста, получавших флуконазол (34). Флуконазол легко всасывается, биодоступность при пероральном приеме приводит к концентрациям, равным примерно 90% от концентраций, достигаемых при внутривенном введении.Всасывание не зависит от приема пищи, рН желудка или болезненного состояния. Среди триазолов флуконазол имеет наибольшее проникновение в спинномозговую жидкость (ЦСЖ) и стекловидное тело, достигая концентраций >70% от сывороточных. По этой причине его часто используют для лечения ЦНС и внутриглазных инфекций, вызванных Candida (27). Эффективность коррелирует с дозой/24 ч, следуя соотношению площади под кривой (AUC)/MIC, которое должно быть выше или равно 25 для успешной терапии.Новорожденным доза составляет 12 мг/кг на смерть в течение 3 недель (46, 47) независимо от массы тела при рождении или гестационного возраста. Измерение уровня в крови может помочь контролировать концентрацию флуконазола в период лечения. У доношенных новорожденных период полувыведения флуконазола из плазмы составляет ~70 часов (30 часов у взрослых), тогда как у недоношенных он составляет 73 часа при рождении, 53 часа в возрасте 6 дней и 46 часов в возрасте 12 дней. Эти фармакокинетические характеристики делают флуконазол привлекательным кандидатом для профилактики ИЦН, в основном у недоношенных детей, что позволяет применять его нечасто (48).Более того, флуконазол минимально (12%) связывается с белками плазмы, проникает в ЦСЖ и достигает концентраций в слюне и легких, которые в 1,3 и 1,2 раза превышают уровни в плазме соответственно, тем самым обеспечивая более высокие концентрации в ключевых областях колонизации (32, 48–53). ).

Вориконазол доступен для перорального и внутривенного введения и является основным средством лечения инвазивного аспергиллеза. В соответствии с эффектом вориконазола, зависящим от времени, Cmin >1–2 мг/л является хорошим предиктором успешного клинического исхода как у взрослых, так и у детей.Побочные эффекты вориконазола включают нарушения зрения, повышение активности печеночных трансаминаз и фотосенсибилизацию кожи (13–30%). У взрослых концентрации выше 4–5,5 мг/л коррелируют с токсичностью (39). Вориконазол следует принимать до или после еды. Детям (2–12 лет) вориконазол вводят внутривенно по 9 мг/кг 1 раз в 12 ч в 1-й день, затем по 8 мг/кг 1 раз в 12 ч. Перорально его следует назначать в дозе 9 мг/кг два раза в день (макс. 350 мг на каждую дозу) в возрасте от 2 до 14 лет (32).Однако вориконазол не рекомендуется детям младше 2 лет и младенцам.

Изавуконазол является недавно одобренным триазолом расширенного спектра действия с превосходной активностью in vitro против видов Candida . Изавуконазол, доступный как в пероральной, так и в не содержащей циклодекстрин формах для внутривенного введения, обладает широким спектром действия, включая дрожжевые, диморфные грибы и различные плесени, а также благоприятным профилем побочных эффектов и менее выраженным лекарственным взаимодействием, чем другие триазолы.Изавуконазол в настоящее время показан для лечения инвазивного аспергиллеза и инвазивного мукормикоза, и в настоящее время этот препарат исследуется на предмет показаний для лечения кандидемии и ICI (39). Предварительный анализ недавно завершенного крупного международного двойного слепого исследования, в котором сравнивали изавуконазол с эхинокандином при ИКИ, показывает, что изавуконазол не соответствует критериям не меньшей эффективности (личное сообщение, Astellas, США) (50). Хотя большую часть роли изавуконазола еще предстоит выявить в ходе фазы IV, широкий спектр активности, минимальные опасения по поводу безопасности и доказанная эффективность в лечении инвазивных плесневых инфекций, безусловно, делают этот последний триазол долгожданным дополнением к противогрибковому арсеналу. 39).

Профилактика флуконазолом

Виды Candida колонизируют кожу и слизистые оболочки примерно у 77,1% недоношенных детей в течение 4 недель после поступления в отделение интенсивной терапии и могут прогрессировать до грибковой инвазивной инфекции (51). Колонизация более чем одного участка тела Candida является одним из хорошо известных факторов риска ИКИ у недоношенных новорожденных. Кроме того, новорожденные в критическом состоянии получают большую пользу от противогрибковых препаратов, назначаемых для профилактики, что, по-видимому, ограничивает колонизацию грибками и прогрессирование системных инфекций.Использование флуконазола в качестве противогрибковой профилактики подтверждается надежными исследованиями, демонстрирующими эффективность и безопасность этого препарата (52–56). В совокупности все данные свидетельствуют о том, что профилактическое введение флуконазола в дозе 3-6 мг/кг два раза в неделю подходит для всех новорожденных и приводит к снижению колонизации Candida и уменьшению ICI на 91%. С 2001 г. Кауфманн и его коллеги продемонстрировали эффективность прерывистого введения флуконазола в низких дозах для профилактики ИЦН у детей из группы высокого риска.(53). В проспективном рандомизированном клиническом исследовании Кауфманн оценил эффективность профилактики флуконазолом по сравнению с плацебо у 100 недоношенных детей. Грибковая инфекция развилась у 20% детей в группе плацебо и ни у одного из детей в группе флуконазола. Эти результаты были подтверждены в 2007 году элегантным исследованием Паоло Мандзони. Авторы показали, что флуконазол, назначаемый с профилактической целью два раза в неделю новорожденным с очень низкой массой тела при рождении, снижает частоту ИКИ на 4% по сравнению с 13.2% в группе плацебо (55). Хотя в этом последнем исследовании эффект на колонизацию Candida не был ясен, снижение ICI было неожиданным. Длительный период полувыведения флуконазола у новорожденных позволяет применять его периодически для профилактического лечения. У новорожденных средняя пиковая концентрация флуконазола в сыворотке увеличивается в течение первой недели, но снижается в течение второй недели жизни (48). Таким образом, профилактическая доза флуконазола варьируется в зависимости от хронологического возраста. Схема дозирования составляет 3–6 мг/кг/дозу один раз в день 2 раза в неделю в первые 2 недели жизни, тогда как с третьей недели жизни профилактику следует проводить каждый день.Польза от профилактики может быть менее очевидной в условиях ухода, где частота ИКИ <2%. В этом контексте рекомендуется принимать решение о начале профилактики в каждом конкретном случае в связи с наличием факторов риска ИКИ. Когда частота инфекций составляет не менее 5%, рекомендуется проводить профилактику флуконазолом в качестве рутинного лечения детей с экстремально низкой массой тела при рождении или детей с более высокой массой тела при рождении со специфическими факторами риска (32).

Эхинокандины

Возможное возникновение побочных реакций у новорожденных и развитие резистентности грибов к обычным противогрибковым препаратам привело к изучению новых молекул в качестве альтернативных методов лечения системных грибковых инфекций (56).Хотя эхинокандины частично изучены у новорожденных, их все чаще используют для лечения диссеминированного кандидоза у таких деликатных пациентов. Эхинокандины представляют собой полусинтетические циклические липопептиды, блокирующие синтез клеточной стенки грибов путем ингибирования комплекса ферментов (1 → 3)-β-D-глюкансинтазы. Результатом является обедненная глюканом клеточная стенка, восприимчивая к осмотическому лизису (57-60). Эта мишень уникальна для грибов, поскольку 1,3-β-D-глюкан отсутствует в клетках млекопитающих, что способствует благоприятному профилю токсичности препарата и минимальным побочным эффектам (61).Ферментный комплекс (1 → 3)-β-D-глюкансинтетаза, содержащийся в клеточной стенке гриба, состоит из каталитических субъединиц FKS1p, FKS2p и белка Rho1p. FKS1p является основной субъединицей, определяющей ремоделирование клеточной стенки у грибов. Мутации в генах FKS1 и FKS2, кодирующих белки, ответственны за лекарственную устойчивость грибов. Rho1p — это белок, который регулирует или останавливает синтез (1 → 3)-β-D-глюкана (61). Доля глюкана в клеточной стенке грибов сильно различается у разных видов грибов и позволяет прогнозировать фунгицидную активность эхинокандинов в отношении Candida spp., включая устойчивые к флуконазолу виды. Эхинокандины оказывают фунгистатическое действие на Aspergillus spp. и не активны против Candida neoformans, Zygomycetes и диморфных грибов (61, 62).

В настоящее время доступны три эхинокандина: каспофунгин, анидулафунгин и микафунгин, и они доступны только в виде препаратов для парентерального введения. Все они обладают оптимальным спектром активности в отношении различных видов Candida spp. (61–63). Каспофунгин представляет собой подходящую альтернативу для лечения системного кандидоза у недоношенных новорожденных при отсутствии ответа, резистентности или токсичности к другим противогрибковым препаратам, таким как D-AMPH-B или флуконазол (64).Его действие является фунгицидным в отношении Candida spp. и многие штаммы грибов, устойчивые к AMPH-B и триазолам. Концентрации в плазме у новорожденных несколько выше по сравнению с педиатрическими пациентами старшего возраста и взрослыми, и не наблюдается каких-либо неблагоприятных последствий для безопасности. При дозе 25 мг/м 90 285 2 90 286 в день каспофунгин обычно хорошо переносится новорожденными (65), но до сих пор отсутствуют данные о фармакокинетике, безопасности и эффективности (31, 64, 65). Анидулафунгин в настоящее время не зарегистрирован и не разрешен для применения у детей, хотя фармакокинетические исследования у детей и новорожденных уже проводились, и этот эхинокандин может стать вариантом в будущем.

Среди эхинокандинов микафунгин является наиболее изученным эхинокандином у новорожденных и единственным одобренным как Европейским медицинским агентством (EMA), так и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US-FDA) для детей младшего возраста (66–71). Имеющиеся в литературе немногочисленные данные о неонатальной фармакокинетике микафунгина ограничивают возможность рекомендовать его в качестве препарата первого выбора при терапии системного кандидоза. Более того, рекомендации по оптимальной дозировке микафунгина у новорожденных до сих пор не уточнены, хотя исследование U.S. FDA одобрило дозировку 2 мг/кг/день для детей в возрасте 4 месяцев и старше (72). Аналогичная дозировка рекомендована этикеткой, одобренной EMA, хотя было выпущено предупреждение о потенциальной гепатотоксичности микафунгина (73). Тем не менее, согласно доклиническим моделям и промежуточным исследованиям кандидоза, связанного с ЦНС (74, 75), у новорожденных представляется необходимым введение доз выше 2 мг/кг/день. Младенцам младше 4 месяцев и новорожденным с ОНМТ (<1500 г), по-видимому, требуются дозы от 7 до 15 мг/кг/сут для достижения терапевтических уровней в плазме по сравнению с 1–4 мг/кг/сут, что является оптимальной дозировкой для детей старшего возраста и взрослых.Хотя уровни микафунгина в спинномозговой жидкости относительно низкие, ежедневное введение 8-10 мг/кг/день микафунгина кажется подходящим, согласно фармакокинетически/фармакодинамическим моделям у новорожденных и глубоко недоношенных новорожденных, а также при наличии локализации Candida в ЦНС. (76). Клиренс микафунгина у новорожденных выше, чем у взрослых, из-за неясного механизма (67). Низкий уровень белков плазмы, характерный для недоношенных детей, мог быть одной из причин повышенного клиренса микафунгина.Молекула микафунгина имеет высокую молекулярную массу и хорошо связывается с белками плазмы. Это связывание примерно в 8 раз ниже у новорожденных, чем у взрослых, с увеличением доли свободного лекарства, которое может быть быстро выведено (67).

Наша группа проанализировала 18 недоношенных новорожденных и детей грудного возраста с ИЦН, троих с кандидозным менингитом, которые получали в течение как минимум 14 дней от 8 до 15 мг/кг/день микафунгина внутривенно. В целом, 78,2% новорожденных имели клиническое разрешение инфекции.Высокие дозы микафунгина хорошо переносились, и их фармакокинетические профили предсказывали положительный эффект. Наблюдалось значительное повышение уровня щелочной фосфатазы. Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) также было зарегистрировано у трех пациентов, получавших микафунгин в дозе от 10 до 15 мг/кг/день, и улучшение уровня ГГТ было достигнуто после снижения дозы (30).

Данные о клинической эффективности и безопасности нового предложенного дозирования у новорожденных нуждаются в дальнейшей оценке (30), поскольку существуют серьезные расхождения в отношении оптимальной дозировки микафунгина (10, 66–68, 77) для лечения системного кандидоза в неонатальном возрасте.Микафунгин метаболизируется главным образом в печени арилсульфатазой, катехол-О-метилтрансферазой и изоферментами (3А4, 1А2, 2В6 и 2С), относящимися к системе цитохрома Р450, и взаимодействия с другими лекарственными средствами немногочисленны (66, 68, 69). Основным путем выведения является неферментативная деградация (27). Выведение происходит в основном с фекалиями. Различий в метаболизме микафунгина в печени у младенцев и взрослых не выявлено. Уровни наркотиков в моче относительно низкие.

Наиболее частые нежелательные явления включают нейтропению, боль в челюсти и суставах, сыпь, повышение активности печеночных ферментов, отклонение от нормы функциональных проб печени и два серьезных нежелательных явления: гипербилирубинемию и повышение уровня креатинина в сыворотке (66).Из-за того, что микафунгин метаболизируется в печени (68), следует избегать применения микафунгина при заболеваниях печени, в то время как он должен быть препаратом выбора первой линии при почечной недостаточности. Микафунгин проявляет зависящее от концентрации фунгицидное уничтожение, и в моделях на животных эффективность лучше всего коррелирует с соотношением AUC:MIC (78). Анализ клинических данных лечения системного кандидоза у взрослых показал, что соотношение AUC:MIC более 3000 предсказывает лучший микологический ответ (79).

Принимая во внимание способность штаммов Candida образовывать внутрипросветные биопленки катетеров, микафунгин также применялся для лечения блокировки катетеров (72, 73).По сравнению с амфотерицином В или флуконазолом для этой процедуры предпочтительнее использовать микафунгин благодаря его способности проникать в биопленку (63).

Противогрибковая блокирующая терапия центральных венозных катетеров (ЦВК)

При диагностировании системного кандидоза рекомендуется немедленное удаление катетера как у взрослых, так и у детей (80). У новорожденных отсроченное удаление ЦВК при грибковых инфекциях, по-видимому, связано со значительным увеличением смертности (80). Задержка удаления ЦВК (более чем на 1 день после начала системного противогрибкового лечения) также была связана с нарушением развития нервной системы по сравнению с младенцами, у которых ЦВК удаляли быстро в начале инфекции (4).Более того, время удаления катетера также влияет на продолжительность кандидемии. Бенджамин и др. показали, что время элиминации Candida из крови равнялось 5 дням у новорожденных, у которых ЦВК была удалена сразу после установления диагноза кандидемии, против 7,3 дня у детей с поздним удалением (4). Однако удаление катетера может быть проблематичным у тяжелобольных новорожденных, нуждающихся в ЦВК для длительного парентерального питания и/или спасительной терапии, а повторное введение ЦВК может быть проблематичным. Таким образом, потребность в спасении ЦВК иногда может перевешивать риск отсроченного удаления.В таких случаях в качестве возможной терапевтической стратегии была предложена так называемая «замковая терапия» (ЛТ) (81, 82), хотя опыта ее применения у новорожденных еще недостаточно, а ее фактическая эффективность и безопасность все еще не установлены. обсуждают авторы. ЛТ состоит из высоких концентраций антибиотиков, закапываемых в просвет катетера и оставляющих на месте на несколько часов. ТП с противогрибковыми препаратами была предложена в качестве возможного терапевтического варианта при грибковых инфекциях, связанных с центральным венозным катетером (ЦВК), в тех случаях, когда критические клинические состояния новорожденного затрудняют или опасны удаление катетера (82).У новорожденных инфекции, связанные с использованием ЦВК, в основном связаны с развитием биопленок внутри поверхности катетера (83). Биопленки состоят из микробных клеток, встроенных в самосекретируемый полимерный матрикс (состоящий из воды, полисахаридов, белков, липидов и внеклеточной ДНК), который высвобождается во внеклеточное пространство (84). Этот матрикс обеспечивает защитный барьер, способный уменьшить проникновение противомикробных препаратов и обеспечить защиту колоний грибов от механизмов иммунной защиты хозяина (10).Следовательно, биопленки могут стать резервуаром для системного распространения на другие участки тела.

Оптимальный противомикробный препарат для ТП следует выбирать в соответствии с конкретной антибиотикограммой. Очень высокие концентрации противомикробных препаратов, в 100–1000 раз превышающие МПК микроорганизмов, следует закапывать в просвет ЦВК на определенное время пребывания. Если антибиотикограмма недоступна, может быть проведена ТП с 70% этанолом. В случае инфекции Candida микафунгину следует отдать предпочтение перед другими противогрибковыми препаратами, такими как амфотерицин В или флуконазол, благодаря его способности проникать в биопленку (63).Однако в недавнем Кокрейновском обзоре сделан вывод о том, что хотя профилактическая ТП оказалась эффективной в снижении частоты инфекций кровотока, связанных с катетером, доказательств по-прежнему недостаточно, чтобы рекомендовать ее, учитывая ограниченное количество исследований и гетерогенность назначаемых противомикробных препаратов и об оптимальной дозировке и сроках ТП (85). Пирсиджилли и др. описали случай недоношенного ребенка с критической инфекцией Candida albicans , связанной с CVC, не отвечающей на системную терапию.Младенец получил комбинированную ТП [смесь 1:1 70% этанола и микафунгина натрия 5 мг/л], что позволило разрешить инфекцию и сохранить его долгосрочный CVC (67). Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить эффективность и безопасность ТП у новорожденных и разработать наиболее подходящую дозировку и время пребывания.

Терапевтические стратегии лечения грибковых абсцессов

Грибковые абсцессы печени у новорожденных встречаются редко. Обычно они возникают при грибковом сепсисе, что обусловлено локализацией возбудителя в пределах печеночной паренхимы. Candida albicans является наиболее распространенным выделенным грибковым организмом (74). Случаи грибковых абсцессов печени, описанные в литературе, носят спорадический характер (75, 76, 86–88) и в основном возникают у недоношенных детей из-за функциональной незрелости иммунной системы и инвазивных процедур, необходимых для выживания недоношенных детей. Среди признанных факторов риска самым сильным является наличие сосудистых катетеров, особенно пупочных катетеров. Другими важными факторами риска являются наличие заболеваний кишечника, требующих хирургического вмешательства, таких как изолированная перфорация кишечника, некротизирующий энтероколит и сопутствующее наличие сепсиса (74).Диагностика грибковых абсцессов затруднена. Оптимальный терапевтический подход все еще не определен, а смертность высока из-за неэффективности только медикаментозной терапии. У взрослых абсцессы печени лечат чрескожной аспирацией иглой или чрескожным катетерным дренированием в сочетании с медикаментозной терапией. Пациенты, которые не реагируют на такое лечение, подвергаются хирургическому вмешательству. У недоношенных детей, особенно с очень низкой массой тела при рождении, следует учитывать крайнюю сложность проведения аспирации иглой (89).Рекомендуется посев абсцесса для оценки микробиологической картины чувствительности организма и назначения наиболее адекватной терапии. Аурити и др. сообщили о случае абсцесса печени, вызванного Candida albicans , у тяжелобольного недоношенного новорожденного, успешно вылеченного внутриочаговым введением L-AMPH-B (1 мг/мл, в изотонической воде) (90). Для подтверждения такой практики необходимы дальнейшие расследования.

Шунтовая терапия противогрибковыми препаратами у новорожденных с гидроцефалией

В случае гидроцефалии могут возникнуть потенциальные осложнения, такие как грибковые инфекции, связанные с шунтом, что представляет сложную ситуацию в раннем периоде жизни.Такие инфекции в настоящее время лечат системными противогрибковыми препаратами. Как уже упоминалось выше в тексте, недавние исследования по измерению концентрации микафунгина в спинномозговой жидкости показали, что этот препарат, особенно у пациентов, получавших высокие дозы, достаточно проникает в ЦНС, чтобы иметь хороший противогрибковый эффект (30, 68, 73). Международные руководства, однако, рекомендуют замену шунта, когда это возможно, из-за способности грибов образовывать внутри просвета биопленку, устойчивую к противогрибковой терапии, с длительным положительным посевом СМЖ, несмотря на оптимальную терапию (91).Принимая во внимание способность эхинокандинов устранять грибковые биопленки из ЦВК (92), Auriti et al. успешно вылечил связанный с шунтом менингит Candida albicans с помощью системной противогрибковой терапии в сочетании с микафунгином LT наружного вентрикулярного дренажа (EVD) у тяжелобольного недоношенного ребенка с постгеморрагической гидроцефалией (68). Использование шунта ТП требует более тщательной проверки для определения оптимальной продолжительности и количества блокировок для стерилизации шунта или предотвращения реколонизации после введения нового БВВЭ.

Выводы

Грибковые инфекции представляют собой тяжелые осложнения неонатального периода, связанные с высокой заболеваемостью и смертностью. Диагностика является сложной задачей и требует длительного диагностического тестирования, такого как посев. Поскольку такие инфекции трудно искоренить с помощью традиционных методов лечения, специфические терапевтические стратегии, разработанные в последние годы, такие как катетерная ТТ и шунтирующая ТТ в сочетании с системной терапией, могут обеспечить дополнительную эффективность противогрибкового лечения.Для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования.

Вклад авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный, непосредственный и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Каталожные номера

2.Хубе Б., Наглик Дж. Внеклеточные гидролазы. В: Кальдероне Р., редактор. Кандида и кандидоз . Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press (2002). п. 107.

Академия Google

3. Арсено А.Б., Блисс Дж.М. Кандидоз новорожденных: новый взгляд на старую проблему на уникальном интерфейсе хозяин-патоген. Curr Fungal Infect Rep. (2015) 9:246–52. doi: 10.1007/s12281-015-0238-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

4. Бенджамин Д.К. младший, Столл Б.Дж., Фанарофф А.А., Макдональд С.А., О Хиггинс В. и др. Сеть неонатальных исследований Национального института детского здоровья и человеческого развития.Кандидоз новорожденных у детей с экстремально низкой массой тела при рождении: факторы риска, показатели смертности и исходы развития нервной системы в возрасте от 18 до 22 месяцев. Педиатрия. (2006) 117:84–92. doi: 10.1542/пед.2004-2292

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

5. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, Wright LL, Carlo WA, Ehrenkranz RA, et al. (2002). Сепсис с поздним началом у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении: опыт сети исследований новорожденных NICHD. Педиатрия. 110: 285–91.doi: 10.1542/peds.110.2.285

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

6. Friedman S, Richardson SE, Jacobs SE, O’Brien K. Системная инфекция Candida у младенцев с экстремально низкой массой тела при рождении: краткосрочная заболеваемость и долгосрочный исход для развития нервной системы. Pediatr Infect Dis J. (2000) 19:499–504. дои: 10.1097/00006454-200006000-00002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

7. Saiman L, Ludington E, Pfaller M, Rangel-Frausto S, Wiblin RT, Dawson J, et al.Факторы риска кандидемии у новорожденных в отделениях интенсивной терапии. Национальная исследовательская группа по изучению эпидемиологии микозов. Pediatr Infect Dis J. (2000) 19:319–24. дои: 10.1097/00006454-200004000-00011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

8. Ли Б.Е., Чунг П.Ю., Робинсон Д.Л., Эваночко С., Робертсон К.М. Сравнительное изучение смертности и заболеваемости недоношенных детей (масса тела при рождении 1250 г) с кандидемией или кандидозным имингитом. Clin Infect Dis. (1998) 27:559–65. дои: 10.1086/514712

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

9. Гринберг Р.Г., Бенджамин Д.К. мл., Ганц М.Г., Коттен С.М., Столл Б.Дж., Уолш М.С. и соавт. Эмпирическая противогрибковая терапия и исходы у новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении с инвазивным кандидозом. J Педиатр. (2012) 161:264–9. doi: 10.1016/j.jpeds.2012.01.053

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10. Мандзони П., Мостерт М., Кастаньола Э.Обновленная информация о ведении кандидозных инфекций у недоношенных новорожденных. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed . (2015) 100:F454–9. doi: 10.1136/archdischild-2012-303350

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

11. Benjamin DK Jr, Stoll BJ, Gantz MG, Walsh MC, Sánchez PJ, Das A, et al. Кандидоз новорожденных: эпидемиология, факторы риска и клиническая оценка. Педиатрия. (2010) 126:e865–73. doi: 10.1542/пед.2009-3412

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12.Адамс-Чепмен И., Банн С.М., Дас А., Голдберг Р.Н., Столл Б.Дж., Уолш М.С. и др. Исход развития нервной системы у детей с экстремально низкой массой тела при рождении с кандидозной инфекцией. J Педиатр . (2013) 163:961–7. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.04.034

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

13. Ройлидес Э., Фармаки Э., Евдориду Дж., Дотис Дж., Хациоаннидис Э., Цивитаниду М. и соавт. Кандидоз новорожденных: анализ эпидемиологии, лекарственной чувствительности и молекулярное типирование возбудителей. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. (2004) 23:745–50. doi: 10.1007/s10096-004-1210-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

14. Sandven P, Bevanger L, Digranes A, Haukland HH, Mannsåker T, Gaustad P. Норвежская группа по изучению дрожжей. Кандидемия в Норвегии (с 1991 по 2003 год): результаты общенационального исследования. J Clin Microbiol. (2006) 44:1977–81. doi: 10.1128/JCM.00029-06

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

15.Родригес Д., Альмиранте Б., Парк Б.Дж., Куэнка-Эстрелла М., Плейнс А.М., Санчес Ф. и др. . Кандидемия в отделениях интенсивной терапии новорожденных: Барселона, Испания. Pediatr Infect Dis J. (2006) 25:224–9. doi: 10.1097/01.inf.0000202127.43695.06

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

16. Blyth CC, Chen SC, Slavin MA, Serena C, Nguyen Q, Marriott D, et al. Не только маленькие взрослые: эпидемиология кандидемии, молекулярная характеристика и чувствительность к противогрибковым препаратам у новорожденных и детей. Педиатрия. (2009) 123:1360–8. doi: 10.1542/пед.2008-2055

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

17. Neu N, Malik M, Lunding A, Whittier S, Alba L, Kubin C, et al. Эпидемиология кандидемии в детской больнице, 2002–2006 гг. Pediatr Infect Dis J. (2009) 28:806–9. дои: 10.1097/INF.0b013e3181a0d78d

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18. Читнис А.С., Магилл С.С., Эдвардс Дж.Р., Чиллер Т.М., Фридкин С.К., Лесса Ф.К.Тенденции инфекций кровотока, связанных с Candida, в отделениях интенсивной терапии, 1999–2009 гг. Педиатрия. (2012) 130:e46–52. doi: 10.1542/пед.2011-3620

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

19. Блисс Дж.М., Вонг А.И., Бхак Г., Лафорс-Несбитт С.С., Тейлор С., Тан С. и др. Свойства вирулентности Candida и неблагоприятные клинические исходы при кандидозе новорожденных. J Педиатр. (2012) 161:441–7. doi: 10.1016/j.jpeds.2012.02.051

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20.Тейлор Б.Н., Фихтенбаум С., Сааведра М., Славинский И.Дж., Свобода Р., Возняк К. и др. In vivo Вирулентность изолятов Candida albicans , вызывающих инфекции слизистых оболочек у людей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. J Заразить Dis. (2000) 182:955–9. дои: 10.1086/315768

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

21. Shin JH, Kee SJ, Shin MG, Kim SH, Shin DH, Lee SK, et al. Производство биопленки изолятами видов Candida, полученными от пациентов без нейтропении: сравнение изолятов из кровотока с изолятами из других источников. J Clin Microbiol. (2002) 40:1244–8. doi: 10.1128/JCM.40.4.1244-1248.2002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22. Pinto E, Ribeiro IC, Ferreira NJ, Fortes CE, Fonseca PA, Figueiral MH. Корреляция между продукцией ферментов, образованием зародышевых трубок и чувствительностью к флуконазолу у видов Candida, выделенных от пациентов со стоматитом, связанным с зубными протезами, и контрольных лиц. J Oral Pathol Med. (2008) 37:587–92. doi: 10.1111/j.1600-0714.2008.00687.х

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

23. Cassone A, De Bernardis F, Pontieri E, Carruba G, Girmenia C, Martino P, et al. Разнообразие биотипов Candida parapsilosis и его связь с клиническим источником и экспериментальной патогенностью. J Заразить Dis. (1995) 171:967–75. doi: 10.1093/infdis/171.4.967

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

24. Де Бернардис Ф., Монделло Ф., Скаравелли Г., Пачи А., Джироламо А., Агатенси Л. и др.Высокая продукция аспартилпротеиназы и вагинит у женщин, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. J Clin Microbiol. (1999) 37:1376–80.

Реферат PubMed | Академия Google

26. Грингерг Р.Г., Бенджамин Д.К. мл. Кандидоз новорожденных: диагностика, профилактика и лечение. J Заражение. (2014) 69:S19–22. doi: 10.1016/j.jinf.2014.07.012

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

27. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, Clancy CJ, Marr KA, OstroskyZeichner L, et al.Клиническое практическое руководство по лечению кандидоза: обновление 2016 г., подготовленное Американским обществом инфекционистов. Clin Infect Dis. (2016) 62:1–50. doi: 10.1093/cid/civ1194

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

28. Кауфман Д.А. Кандидоз новорожденных: клинические проявления, лечение и стратегии профилактики. J Пед . (2010) 156 (Приложение 2): A1–S86. doi: 10.1016/j.jpeds.2009.11.074

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

29.Клигман Р.М., Стэнтон Б.Ф., Шор Н.Ф., Гем Дж.В. III, Сент-Берман Р.Э. Учебник Нельсона по педиатрии. 19 Изд. Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier Saunders Edition (2011), стр. 1054.

Академия Google

30. Auriti C, Falcone M, Ronchetti MP, Goffredo BM, Cairoli S, Crisafulli R, et al. . Высокие дозы микафунгина для недоношенных новорожденных и детей раннего возраста с инвазивным кандидозом и кандидозом центральной нервной системы. Антимикробные агенты Chemother . (2016) 60:7333–9. дои: 10.1128/ААС.01172-16

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

31. Natarajan G, Lulic-Botica M, Rongkavilit C, Pappas A, Bedard M. Опыт применения каспофунгина при лечении персистирующей фунгемии у новорожденных. Дж Перинатол . (2005) 25:770–7. doi: 10.1038/sj.jp.7211380

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

32. Хоуп В.В., Кастаньола Э., Гролл А.Х., Ройлидес Э., Акова М., Арендруп М.С. и соавт. Руководство ESCMID** по диагностике и лечению заболеваний, вызванных Candida 2012 г.: профилактика и лечение инвазивных инфекций у новорожденных и детей, вызванных Candida spp. Clin Microbiol Infect . 18 (Приложение 7): 38–52. дои: 10.1111/1469-0691.12040

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

33. Коэн-Волковиз М., Бенджамин Д.К. мл., Пайпер Л., Чейфец И.М., Моран С., Лю П. . Безопасность и фармакокинетика многократных доз анидулафунгина у младенцев и новорожденных. Клин Фармакол Ther. (2011) 89:702–7. doi: 10.1038/clpt.2011.26

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

34. Клерихью Л., Макгуайр В.Противогрибковая терапия новорожденных с инвазивной грибковой инфекцией. Кокрейновская неонатальная группа . (2012) 6:CD003953. doi: 10.1002/14651858.CD003953.pub3

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

36. Zhao L, Jiang J, Zhu Z, Liao Z, Yao X, Yang Y, et al. Лизин усиливает действие амфотерицина В против Candida albicans in vitro . Acta Biochim Biophys Sin. (2015) 48:182–93. doi: 10.1093/abbs/gmv125

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

37.Аутмизгин Дж., Гуптилл Дж. Т., Коэн-Волковиз М., Бенджамин Д. К. мл., Каппарелли Э. В. Фармакокинетика и фармакодинамика противогрибковых препаратов у детей: клиническое значение. Наркотики. (2014) 74:891–909. doi: 10.1007/s40265-014-0227-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

39. Рыбак Дж.М., Маркс К.Р., Нисимото А.Т., Роджерс П.Д. изавуконазол; фармакология, фармакодинамика и текущий клинический опыт применения нового триазольного противогрибкового средства. Фармакотерапия. (2015) 35:1037–51. doi: 10.1002/phar.1652

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

40. Moen MD, Lyseng-Williamson KA, Scott LJ. Липосомальный амфотерицин В: обзор его применения в качестве эмпирической терапии при фебрильной нейтропении и при лечении инвазивных грибковых инфекций. Наркотики. (2009) 69:361–92. дои: 10.2165/00003495-200969030-00010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41. Брэдли Дж.С., Барнетт Э.Д., Канти Дж.Б. Педиатрическая антимикробная терапия Нельсона. Издание 24°©-2018 . Итаска, Иллинойс: Американская академия педиатрии.

Академия Google

42. Jeon JW, Koo SH, Lee JH, Hwang JH, Kim SS, Lee EK, et al. Сравнение амбизомы с амфотерицином В для лечения системного кандидоза у младенцев с очень низкой массой тела при рождении. Yonsei Med J. (2007) 48:619–26. doi: 10.3349/ymj.2007.48.4.619

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

43.Pana ZD, Kougia V, Roilides E. Терапевтические стратегии инвазивных грибковых инфекций у новорожденных и детей: обновление. Экспертное заключение фармацевта. (2015) 16: 693–710. дои: 10.1517/14656566.2015.1013936

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

44. Reicher J, Flidel-Rimon O, Amitay M, Even-Tov S, Shinwell E, Leibovitz E. Высокие дозы липосомального амфотерицина B в терапии системного кандидоза у новорожденных. Eur J Clin Microbiol Infect Dis .(2003) 22:603–7. doi: 10.1007/s10096-003-0993-4

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

45. Ohata Y, Tomita Y, Suzuki K, Maniwa T, Yano Y, Sunakawa K. Фармакокинетическая оценка липосомального амфотерицина B (L-AMB) у пациентов с инвазивной грибковой инфекцией: популяционный подход в японской педиатрии. Препарат Метаб Фарм. (2015) 30:400–9. doi: 10.1016/j.dmpk.2015.08.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

46. Wade KC, Wu D, Kaufman DA, Ward RM, Benjamin DK Jr, Sullivan JE, et al.Популяционная фармакокинетика флуконазола у детей раннего возраста. Антимикробные агенты Chemother. (2008) 52:4043–9. doi: 10.1128/AAC.00569-08

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

47. Брэдли Дж.С., Нельсон Дж.Д. Детская антимикробная терапия Нельсона 2012–2013 . 19 Эдн. Итаска, Иллинойс: Американская академия педиатрии.

Академия Google

48. Saxen H, Hoppu K, Pohjavuori M. Фармакокинетика флуконазола у детей с очень низкой массой тела при рождении в течение первых двух недель жизни. Клин Фармакол Тер . (1993) 54:269–77. doi: 10.1038/clpt.1993.147

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

49. Momper JD, Capparelli EV, Wade KC, Kantak A, Dhanireddy R, Cummings JJ, et al. Популяционная фармакокинетика флуконазола у недоношенных детей с массой тела при рождении менее 750 г. Антимикробные агенты Chemother. (2016) 60:5539–45. doi: 10.1128/AAC.00963-16

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

50.Кульберг Б.Дж., Томпсон Г., Паппас П.Г., Васкес Дж., Висколи С., Остроски-Цейхнер Л. и соавт. Изавуконазол по сравнению с каспофунгином в лечении кандидемии и других инвазивных кандидозных инфекций: реферат исследования ACTIVE No: #1239. В: 26-й Европейский конгресс по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям 26-я конференция ECCMID (2016 г.) Тезисы конференции Амстердам (2016 г.).

Академия Google

51. Mendiratta DK, Rawat V, Thamke D, Chaturvedi P, Chhabra S, Narang P. Колонизация Candida у недоношенных детей, поступивших в отделение интенсивной терапии новорожденных в сельской местности. Indian J Med Microbiol. (2006) 24:263–7. дои: 10.4103/0255-0857.29384

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

52. Киклайтер С.Д., Спрингер С.К., Кокс Т., Халси Т.С., Тернер Р.Б. Флуконазол для профилактики кандидозной ректальной колонизации у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении. Педиатрия. (2001) 107:293–8. doi: 10.1542/peds.107.2.293

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

53. Кауфман Д., Бойл Р., Хазен К.С., Патри Дж.Т., Робинсон М., Доновиц Л.Г.Профилактика флуконазолом против грибковой колонизации и инфекций у недоношенных детей. N Английский J Med . (2001) 345:1660–6. дои: 10.1056/NEJMoa010494

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

54. Кауфман Д., Бойл Р., Хазен К.С., Патри Дж.Т., Робинсон М., Гроссман Л.Б. Профилактика флуконазолом два раза в неделю для предотвращения инвазивной кандидозной инфекции у детей из группы высокого риска с массой тела при рождении <1000 г. J Педиатр. (2005) 147:172–9. дои: 10.1016/j.jpeds.2005.03.036

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

55. Manzoni P, Stolfi I, Pugni L, Decembrino L, Magnani C, Vetrano G, et al. Многоцентровое рандомизированное исследование профилактического применения флуконазола у недоношенных новорожденных. N Engl J Med. (2007) 356:2483–95. дои: 10.1056/NEJMoa065733

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

56. Бертини Г., Перуджи С., Дэни С., Филиппи Л., Пратеси С., Рубальтелли Ф.Ф. Профилактика флуконазолом предотвращает инвазивную грибковую инфекцию у детей из группы высокого риска с очень низкой массой тела при рождении. J Педиатр. (2005) 147:162–5. doi: 10.1016/j.jpeds.2005.02.020

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

57. Видерхольд Н.П., Льюис Р.Э. Эхинокандиновые противогрибковые препараты: обзор фармакологии, спектра действия и клинической эффективности. Экспертное заключение по расследованию наркотиков. (2003) 12:1313–33. дои: 10.1517/13543784.12.8.1313

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

64. Odio CM, Araya R, Pinto LE, Castro CE, Vasquez S, Alfaro B, et al.Терапия каспофунгином новорожденных с инвазивным кандидозом. Pediatr Infect Dis J . (2004) 23:1093–7. doi: 10.1097/01.inf.0000145408.51526.0a.

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

65. Саес-Льоренс Х., Масиас М., Майя П., Пинерос Дж., Джафри Х.С., Чаттерджи А. и др. Фармакокинетика и безопасность каспофунгина у новорожденных и детей в возрасте до 3 месяцев. Антимикробные агенты Chemother. (2009) 53:869–75. doi: 10.1128/AAC.00868-08

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

66.Ascher S, Smith PB, Benjamin DK Jr. Безопасность микафунгина у младенцев: понимание оптимальной дозировки. Экспертное заключение по лекарственным препаратам. (2011) 10:281–6. дои: 10.1517/14740338.2011.545345

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

67. Yanni SB, Smith PB, Benjamin DK Jr, Augustijns PF, Thakker DR, Annaert PP. Более высокий клиренс микафунгина у новорожденных по сравнению со взрослыми: роль возрастного связывания микафунгина в сыворотке. Biopharm Drug Dispos. (2011) 32:222–32. дои: 10.1002/бдд.752

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

68. Wasmann RE, Muilwijk EW, Burger DM, Verweij PE, Knibbe CA, Brüggemann RJ. Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика микафунгина. Клин Фармакокинетика. (2018) 57: 267–86. doi: 10.1007/s40262-017-0578-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

69. Manzoni P, Wu C, Tweddle L, Roilides E. Микафунгин у недоношенных и недоношенных детей. Систематический обзор 9 клинических испытаний. Pediatr Infect Dis J. (2014) 33:e291–8. doi: 10.1097/INF.0000000000000434

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

70. Astellas Pharma Inc. FDA одобрило педиатрические показания для применения Astellas MYCAMINE (микафунгин натрия) для инъекций . Токио: Астеллас Фарма Инк (2013).

Академия Google

71. ЭМА. Микамин: EPAR — Информация о продукте . (2018). EMEA/H/C/000734-R/0034.

Академия Google

72.Пьерсиджилли Ф., Аурити С., Берсани И., Гоффредо Б., Бьянко Г., Саварезе И. и др. Противогрибковая блокирующая терапия комбинированным 70% этанолом и микафунгином у ребенка в критическом состоянии. Pediatr Infect Dis J. (2014) 33:419–20. doi: 10.1097/INF.0000000000000116

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

73. Auriti C, Piersigilli F, Ronchetti MP, Campi F, Amante PG, Falcone M, et al. Шунтирующая терапия микафунгином для лечения связанного с шунтом Candida albicans менингита у младенца. J Антимикробный химиопрепарат. (2016) 71:2060–1. doi: 10.1093/jac/dkw072

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

74. Матис Р.К., Андрес Дж.М., Уокер В.А. Заболевания печени у младенцев. Часть II: Болезненные состояния печени. J Педиатр. (1977) 90:864–80. doi: 10.1016/S0022-3476(77)80553-2

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

75. Шарма Д., Чоудхари М., Шастри С., Шарма П.К. Абсцессы печени новорожденных из-за инфекции Candida у недоношенных детей, вторичные по отношению к неправильному расположению пупочных линий — редкое состояние. Pathog Global Health. (2015) 109:84–7. дои: 10.1179/2047773215Y.0000000008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

76. Cascio A, Pantaleo D, Corona G, Barberi G, Delfino D, Romeo O, et al. Абсцессы печени новорожденных, связанные с кандидемией: три случая и обзор литературы. J Matern Fetal Neonatal Med. (2014) 27:743–9. дои: 10.3109/14767058.2013.837878

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

77.Kawaguchi C, Arai I, Yasuhara H, Sano R, Nishikubo T, Takahashi Y. Эффективность микафунгина при лечении четырех недоношенных детей с кандидозом. Педиатр Междунар. (2009) 51:220–4. doi: 10.1111/j.1442-200X.2008.02726.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

78. Петрайтис В., Петрайтене Р., Гролл А.Х., Руссильон К., Хеммингс М., Лайман К.А. и соавт. Сравнительная противогрибковая активность и плазменная фармакокинетика микафунгина (FK463) при диссеминированном кандидозе и инвазивном легочном аспергиллезе у кроликов со стойкой нейтропенией. Антимикробные агенты Chemother. (2002) 46:1857–69. doi: 10.1128/AAC.46.6.1857-1869.2002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

79. Ван Россем К., Лоу Дж.А. Рандомизированное открытое перекрестное исследование фазы 1 для оценки безопасности и фармакокинетики 400 мг альбаконазола, вводимого здоровым участникам в виде таблеток, по сравнению с капсулами. Клин Фармакол. (2013) 5:23–31. doi: 10.2147/CPAA.S39600

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

80.Карлович М.Г., Хашимото Л.Н., Келли Р.Е. мл., Бюшер Э.С. Следует ли удалять центральные венозные катетеры при выявлении кандидемии у новорожденных? Педиатрия . (2000) 106:E63. doi: 10.1542/peds.106.5.e63

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

85. Тейлор Дж. Э., Тан К., Лай Н. М., Макдональд С. Дж. Блокировка антибиотиками для профилактики инфекций, связанных с катетером, у новорожденных. Кокрановская система базы данных, ред. (2015 г.) 4:CD010336. дои: 10.1002/14651858.CD010336.pub2

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

86. Filippi L, Poggi C, Gozzini E, Meleleo R, Mirabile L, Fiorini P. Абсцессы печени новорожденных из-за инфекции Candida эффективно лечатся каспофунгином. Acta Pediatr. (2009) 98:906–9. doi: 10.1111/j.1651-2227.2009.01225.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

87. Тан С.В., Шрирам Б., Тан-Кендрик А.П., Раджадурай В.С. Неонатальный абсцесс печени у недоношенных детей: редкое заболевание? Ann Acad Med Сингапур .(2005) 34:558–64.

Реферат PubMed | Академия Google

88. Сигел М.Дж. Печень и желчевыводящие пути. В: Siegel MJ, редактор. Педиатрическая сонография. 2-е изд. . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Raven Press (1995), стр. 193–195.

Академия Google

89. Герцоф С.Г., Джонсон В.К., Роббинс А.Х., Набсет Д.К. Внутрипеченочные гнойные абсцессы: лечение чрескожным дренированием. Am J Surg. (1985) 149:487–94. doi: 10.1016/S0002-9610(85)80045-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

90.Auriti C, Ronchetti MP, Bersani I, Gennari F, Piersigilli F. Внутрипеченочное введение липосомального амфотерицина B (Ambisome) для лечения абсцесса печени от Candida albicans у недоношенного ребенка. Антимикробные агенты Chemother. (2018) 62:e01239–18. doi: 10.1128/AAC.01239-18

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

91. Katragkou A, Chatzimoschou A, Simitsopoulou M, Dalakiouridou M, Diza-Mataftsi E, Tsantali E-D, et al.Дифференциальная активность новых противогрибковых средств против биопленок Candida albicans и Candida parapsilosis . Антимикробные агенты Chemother. (2008) 52:357–60. doi: 10.1128/AAC.00856-07

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

92. Фиори Б., Постераро Б., Торелли Р., Тумбарелло М., Перлин Д.С., Фадда Г. Активность анидулафунгина и других противогрибковых средств in vitro против биопленок, образованных клиническими изолятами различных видов Candida и Aspergillus . Антимикробные агенты Chemother . (2011) 55:3031–5. doi: 10.1128/AAC.01569-10

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Fluconazole для грибковых инфекций — Diflucan

о флуконазоле

тип медицины Дифлюкан®; Canesten Oral®
Доступен как Капсулы, пероральные жидкие лекарства и инъекции

Многие виды грибков безвредно живут на нашей коже.Однако некоторые виды грибков могут процветать и размножаться на поверхности нашего тела и вызывать инфекции кожи, рта или влагалища. Наиболее распространенными грибками, вызывающими кожные инфекции, являются грибки группы дерматомикозов. Распространенная грибковая инфекция рта и влагалища называется молочницей. Это вызвано чрезмерным ростом дрожжей (это разновидность грибка), называемых кандида.

Грибковые инфекции иногда возникают и внутри организма. Вы более подвержены риску развития внутренней грибковой инфекции, если ваша иммунная система не работает должным образом.Например, если вы проходите курс химиотерапии, или если вы принимаете лекарства от ревматизма, или если у вас ВИЧ/СПИД. Внутренние грибковые инфекции могут быть серьезными.

Вам будет назначен флуконазол для лечения грибковой инфекции или предотвращения развития грибковой инфекции. Он работает, убивая дрожжи и грибки.

Флуконазол отпускается по рецепту, его также можно купить в аптеке без рецепта для лечения вагинального молочницы.

Перед приемом флуконазола

Некоторые лекарства не подходят для людей с определенными заболеваниями, а иногда лекарство можно использовать только с особой осторожностью.По этим причинам, прежде чем вы начнете принимать флуконазол, важно, чтобы ваш врач или фармацевт знал:

  • Если вы беременны или кормите грудью.
  • Если у вас проблемы с сердечным ритмом.
  • Если у вас проблемы с работой печени или с работой почек.
  • Если у вас редкое наследственное заболевание крови, называемое порфирией.
  • Если вы принимаете другие лекарства. Сюда входят любые лекарства, которые вы принимаете и которые можно купить без рецепта, а также растительные и дополнительные лекарства.Это важно, потому что флуконазол может мешать действию ряда других лекарств и вызывать проблемы.
  • Если у вас когда-либо была аллергическая реакция на лекарство.

Как принимать флуконазол

  • Перед началом лечения прочтите печатную информационную брошюру производителя внутри упаковки. В нем вы найдете больше информации о флуконазоле и полный список побочных эффектов, которые могут возникнуть при его приеме.
  • Существует несколько дозировок флуконазола в капсулах: 50 мг, 150 мг и 200 мг.Ваш врач или фармацевт скажет вам, какую дозу принимать и как часто ее принимать, поскольку это будет зависеть от характера вашей инфекции/состояния. Доза будет напечатана на этикетке упаковки, чтобы напомнить вам о сказанном. Флуконазол можно принимать в любое время суток, до или после еды. Проглотите капсулу, запивая водой.
  • Инфекции, такие как вагинальный кандидоз, можно лечить однократной дозой 150 мг; другие инфекции требуют курса лечения, который может длиться несколько недель.
  • Если вам прописали курс лечения, не забудьте продолжать принимать капсулы/лекарство до окончания курса. Флуконазол обычно назначают один раз в сутки. Если вы забыли принять дозу, примите ее, как только вспомните. Если вы не помните до следующего дня, пропустите пропущенную дозу. Не принимайте две дозы вместе, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Максимально эффективное лечение

  • Не забывайте регулярно посещать врача.Это делается для того, чтобы ваш врач мог проверить ваш прогресс. Если вы проходите курс флуконазола, вам может потребоваться сдать анализ крови, чтобы убедиться, что он не влияет на вашу печень, если вы принимаете его более одного месяца.
  • Если ваши симптомы не улучшаются, несмотря на прием флуконазола, снова поговорите со своим фармацевтом или врачом, чтобы можно было провести дальнейшее расследование вашей инфекции.
  • Если вы покупаете какие-либо лекарства, обязательно уточните у фармацевта, безопасно ли их принимать вместе с флуконазолом.

Может ли флуконазол вызывать проблемы?

Наряду с полезными эффектами большинство лекарств могут вызывать нежелательные побочные эффекты, хотя они проявляются не у всех. В таблице ниже приведены некоторые из наиболее распространенных, связанных с флуконазолом. Вы найдете полный список в информационной брошюре производителя, прилагаемой к вашему лекарству. Нежелательные эффекты часто уменьшаются по мере того, как ваше тело приспосабливается к новому лекарству, но поговорите со своим врачом или фармацевтом, если какое-либо из следующих явлений сохраняется или становится неприятным.

Распространенные побочные эффекты флуконазола (им подвержено менее 1 из 10 человек)
Что мне делать, если я столкнулся с этим?
Тошнота (тошнота) или тошнота (рвота), боль в животе, диарея Придерживайтесь простой пищи и пейте много воды
Головная боль подходящее обезболивающее. Если головные боли продолжаются, сообщите своему врачу
Кожная сыпь Сообщите об этом своему врачу
Изменения в некоторых результатах анализов крови Ваш врач проверит их при необходимости
0 90 если у вас возникнут какие-либо другие симптомы, которые, по вашему мнению, могут быть вызваны флуконазолом, обсудите их со своим врачом или фармацевтом для получения дополнительных рекомендаций.

Как хранить флуконазол

  • Храните все лекарства в недоступном для детей месте.
  • Хранить в прохладном, сухом месте, вдали от прямых источников тепла и света.

Важная информация обо всех лекарствах

Никогда не принимайте больше предписанной дозы. Если вы подозреваете, что вы или кто-то другой могли принять передозировку этого лекарства, обратитесь в отделение неотложной помощи местной больницы. Возьмите контейнер с собой, даже если он пустой.

Если вам предстоит операция или лечение зубов, сообщите лечащему врачу, какие лекарства вы принимаете.

Это лекарство для вас. Никогда не давайте его другим людям, даже если их состояние похоже на ваше.

Не храните просроченные или ненужные лекарства. Отнесите их в местную аптеку, которая утилизирует их для вас.

Если у вас есть какие-либо вопросы об этом лекарстве, обратитесь к своему фармацевту.

Системные противогрибковые средства при кожных грибковых инфекциях

Резюме
Грибковые инфекции кожи обычно лечат местно, но инфекции ногтей и волос, широко распространенную дерматофитию и хронические не поддающиеся лечению дрожжевые инфекции лучше всего лечить пероральными противогрибковыми препаратами.Пероральные препараты, доступные в настоящее время в Австралии для лечения кожных грибковых инфекций, включают гризеофульвин, кетоконазол, флуконазол, итраконазол и тербинафин.

Введение
Кожные микозы представляют собой поверхностные грибковые инфекции кожи, волос или ногтей. По существу никакая живая ткань не захвачена; однако в организме хозяина происходят различные патологические изменения из-за присутствия грибка и/или продуктов его метаболизма. Основными этиологическими микроорганизмами являются:

  • дерматофитные плесневые грибы, принадлежащие к родам Microsporum, Trichophyton и Epidermophyton, вызывающие стригущий лишай или лишай волосистой части головы, голой (безволосой) кожи и ногтей
  • Malassezia furfur, липофильные дрожжи, ответственные за отрубевидный лишай, фолликулярный отрубевидный лишай, себорейный дерматит и отрубевидный лишай (тяжелая перхоть)
  • Candida albicans и родственные виды, вызывающие кандидоз кожи, слизистых оболочек и ногтей

Обычный подход к лечению кожных инфекций у иммунокомпетентных пациентов заключается в лечении местными препаратами.Однако инфекции ногтей и волос, широко распространенный дерматофитоз и хронические невосприимчивые дрожжевые инфекции лучше всего лечить пероральными противогрибковыми препаратами.

Когда использовать системную терапию

Дерматофития (дерматофития или стригущий лишай) волосистой части головы, кожи и ногтей
Большинство дерматофитных кожных инфекций на ранних стадиях реагируют на местную терапию. Примерами являются межпальцевый дерматомикоз, паховый дерматомикоз и локализованный дерматомикоз на других частях тела.Однако при поражении ногтей или волос местная терапия редко оказывается адекватной. Основными показаниями к применению пероральных противогрибковых препаратов являются:

  • дерматомикоз волосистой части головы — никогда не дает адекватного ответа на местную терапию
  • дерматомикоз, поражающий ногти — иногда удаление ногтей в сочетании с местным лечением может быть эффективным, когда поражены один или максимум два ногтя, но в большинстве случаев для истинного излечения требуется пероральная терапия
  • опоясывающий лишай с одновременным поражением более чем одной области тела, e.грамм. дерматофития паха и кожи туловища или паховая эпидермофития и паховая эпидермофития стоп. Соблюдение пациентом местного лечения редко бывает достаточным для одновременного эффективного лечения двух областей тела
  • дерматофития туловища с особенно обширными поражениями
  • дерматомикоз стоп с обширным поражением подошвы, пятки или тыльной поверхности стопы или с рецидивирующим и причиняющим беспокойство образованием пузырей
  • дерматомикоз локализованной области тела, который достаточно раздражает и рецидивирует после местной терапии, чтобы оправдать системную терапию и связанные с ней риски

Хронические невосприимчивые дрожжевые инфекции
Большинство кандидозных инфекций кожи или слизистых оболочек связаны с нарушением функций эпителиального барьера и легко реагируют на местную противогрибковую терапию.В основном здоровые люди не болеют кандидозом; поэтому ключевой стратегией лечения является коррекция основных предрасполагающих состояний, которые позволяют Candida колонизировать кожу или слизистые оболочки.

Большинство случаев отрубевидного лишая (дерматомикоза), отрубевидного лишая и себорейного дерматита, при этом отрубевидный лишай головы является самым легким проявлением, также легко поддаются местному лечению. Поскольку возбудитель дрожжей Malassezia furfur является частью нормальной флоры кожи, часто необходимо профилактическое лечение, чтобы избежать рецидивов.

Основными показаниями к применению пероральных противогрибковых препаратов являются случаи, когда местное лечение оказалось неэффективным:

  • отрубевидный лишай, когда поражения особенно обширны и устойчивы к местному лечению
  • кандидоз с особенно обширными поражениями, устойчивыми к местному лечению
  • вагинальный кандидоз, достаточно раздражающий и рецидивирующий после местной терапии
  • кандидоз ногтей

Как следует подтверждать решение о лечении?
Когда предполагается пероральная терапия, необходимо подтвердить наличие дерматофитной или дрожжевой инфекции либо с помощью микроскопии, либо с помощью посева.

Недостатки местных препаратов
Хотя местные препараты могут обеспечить немедленное снижение инфекционности, не вызывают системных побочных эффектов и относительно недороги, они имеют некоторые недостатки. Местное раздражение является наиболее частым побочным эффектом и легко обратимо.

Существуют серьезные проблемы с соблюдением режима лечения, поскольку пациенту трудно продолжать лечение или знать, куда наносить крем после исчезновения признаков воспаления.На практике прием большинства местных препаратов необходимо продолжать в течение некоторого времени после исчезновения симптомов и видимых признаков. Местные препараты могут быть трудны для использования в определенных областях, например. на волосах и ногтях, а также в некоторых более чувствительных областях, таких как влагалище, пах или натальная щель.

Преимущества и недостатки системных препаратов
Преимущества системной терапии заключаются, в основном, в улучшении комплаентности, особенно в областях, где время лечения местными препаратами должно быть длительным, например, на стопе.Другими преимуществами являются возможность одновременного лечения нескольких областей тела и областей, которые явно не заражены.

Недостатки в основном связаны с потенциальными побочными эффектами. Есть также соображения стоимости, особенно с более новыми системными противогрибковыми препаратами.

Пероральные противогрибковые препараты

Гризеофульвин
Это пероральное фунгистатическое средство, полученное из ряда видов Penicillium.Ингибирует деление клеток и синтез нуклеиновых кислот у грибов. Гризеофульвин активен в отношении дерматофитов, но не действует в отношении дрожжей и других грибков. Обычная доза для взрослых составляет 500 мг/день, также доступна ультрамикроразмерная форма 330 мг/день (следует вводить не менее 10 мг/кг). Однако при лечении инфекций ногтей обычно назначают более высокие дозы 1000 мг/день. Доза для детей до 25 кг составляет 10 мг/кг, для детей старше 25 кг — 250–500 мг в сутки. Лучше всего принимать во время еды, чтобы облегчить усвоение.Продолжительность терапии варьируется от пациента к пациенту, а также от места и тяжести инфекции: 4-6 недель требуется для инфекций кожи и волос и 12 месяцев для ногтей. Рецидивы распространены, особенно для ногтей, где от 40 до 70% пациентов не лечатся.

Гризеофульвин обычно хорошо переносится. Побочные эффекты включают головную боль, желудочно-кишечные расстройства и, реже, крапивницу, диарею и светочувствительность. Следует избегать применения препарата во время беременности и у пациентов с заболеваниями печени.Гризеофульвин может снижать антикоагулянтный эффект варфарина, а одновременное введение фенобарбитала может снижать биодоступность гризеофульвина. Гризеофульвин может также взаимодействовать с алкоголем, вызывая реакцию типа дисульфирама. Поэтому алкоголь будет противопоказанием к его употреблению у многих больных.

Кетоконазол
Кетоконазол представляет собой пероральное или местное синтетическое соединение диоксолана имидазола, которое препятствует биосинтезу эргостерола, приводя к изменениям в некоторых функциях мембран-ассоциированных клеток.Он обладает высоким сродством к кератину и широким спектром действия, включающим как дерматофиты, так и дрожжи. Риск гепатита, хотя и редкий (от 1 на 10 000 до 1 на 15 000 пациентов, пролеченных со средним временем начала в один месяц), делает кетоконазол вторичным выбором при дерматофитных инфекциях. Тем не менее, кетоконазол стал препаратом выбора для лечения инфекций, вызванных Malassezia, и является важным дополнением к лечению больных СПИДом с устойчивыми к флуконазолу инфекциями Candida.

Кетоконазол не всасывается системно после местного применения, но хорошо всасывается при пероральном приеме в кислой среде. Он плохо всасывается у пациентов с ахлоргидрией и у лиц, принимающих антациды или антагонисты Н3-рецепторов. Обычная доза для взрослых составляет 200-400 мг/день в зависимости от инфекции, которую лечат. У детей можно использовать дозу 3 мг/кг. Продолжительность лечения также будет зависеть от характера инфекции.

У пациентов, получающих лечение более 30 дней, необходимо контролировать функцию печени.Наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота, анорексия и рвота, возникающие примерно у 20% пациентов. Метаболизм стероидов надпочечников или яичек может быть нарушен. Одновременное применение кетоконазола с терфенадином или астемизолом связано с потенциально фатальными сердечными аритмиями. Кетоконазол также усиливает действие варфарина, пероральных гипогликемических средств и фенитоина.

Флуконазол
Флуконазол представляет собой пероральный синтетический бис-триазол, который ингибирует зависимую от цитохрома Р450 стадию 14-альфа-деметилирования при образовании эргостерола.Это приводит к изменениям ряда связанных с мембраной клеточных функций. Флуконазол обладает широким спектром действия, включающим как дерматофиты, так и дрожжевые грибки. Препарат особенно эффективен при лечении слизистых и кожных форм кандидоза. В настоящее время это препарат выбора для контроля ротоглоточного кандидоза у больных СПИДом.

Всасывание флуконазола не зависит от кислотности и приема пищи. Обычные дозы для взрослых составляют от 100 до 400 мг/день в зависимости от иммунного статуса пациента, возбудителя инфекции и реакции пациента на терапию.При большинстве кожно-слизистых заболеваний у иммунокомпетентных пациентов рекомендуемая доза для взрослых составляет 150 мг/нед в течение 4 нед. Вагинальный кандидоз обычно реагирует на однократную дозу 150 мг.

Флуконазол, как правило, хорошо переносится с незначительными побочными эффектами, такими как тошнота и рвота, возникающими у нескольких пациентов. В отличие от кетоконазола и итраконазола, флуконазол практически не взаимодействует с лекарственными средствами. Однако эффекты варфарина, пероральных гипогликемических средств, фенитоина и теофиллина могут быть усилены флуконазолом при приеме в дозах 200 мг/сут или выше.

Итраконазол
Это пероральное синтетическое соединение диоксолантриазола, которое действует почти так же, как флуконазол. Обладает широким спектром действия, включающим как дерматофиты, так и дрожжи. Итраконазол можно применять для лечения различных кожных инфекций, включая дерматофитию, отрубевидный лишай, оральные и вагинальные формы кандидоза.

Всасывание из желудочно-кишечного тракта улучшается, если препарат принимают с пищей или в кислой среде.Обычная доза для взрослых при кожных инфекциях составляет 100-200 мг/день в зависимости от инфекции, которую лечат.

Итраконазол, как правило, хорошо переносится; у нескольких пациентов сообщалось о незначительных побочных эффектах, таких как тошнота, головная боль и боль в животе. Концентрации итраконазола снижаются при одновременном применении фенитоина, рифампицина, антацидов и антагонистов Н3-рецепторов. Одновременное применение терфенадина или астемизола с итраконазолом противопоказано, а эффекты варфарина, пероральных гипогликемических средств, фенитоина и дигоксина могут усиливаться.

Таблица 1
Варианты перорального лечения кожных грибковых инфекций

(Как правило, варианты лечения перечислены в порядке приемлемой в настоящее время экономической эффективности, хотя в некоторых случаях варианты лечения, перечисленные в качестве альтернатив, могут быть такими же или даже более эффективными с точки зрения результатов лечения.)

Инфекция Рекомендуется Альтернатива
Tinea unguium (онихомикоз) Тербинафин 250 мг/день — 6 недель для ногтей на руках, 12 недель для ногтей на ногах Итраконазол 200 мг/день/3–5 месяцев или 400 мг/день в течение одной недели в месяц в течение 3 месяцев подряд.Гризеофульвин 500-1000 мг/день до выздоровления (примерно 12 месяцев)
Опоясывающий лишай головы Гризеофульвин 500 мг/сут (не менее 10 мг/кг/сут) до излечения (4-6 недель) Тербинафин 250 мг/день/4 недели, итраконазол 100 мг/день/4 недели
Опоясывающий лишай туловища Гризеофульвин 500 мг/день до излечения (4-6 недель), часто в сочетании с местным имидазолом Тербинафин 250 мг/сут/2-4 недели, итраконазол 100 мг/сут/15 дней, флуконазол 150 мг/нед в течение 4 недель
Опоясывающий лишай паховой области Гризеофульвин 500 мг/день до излечения (4-6 недель) Тербинафин 250 мг/сут/2-4 недели, итраконазол 100 мг/сут/15 дней, флуконазол 150 мг/нед в течение 4 недель
Опоясывающий лишай стопы Гризеофульвин 500 мг/день до излечения (4-6 недель) Тербинафин 250 мг/день/2-6 недель, Итраконазол 100 мг/день/4 недели, Флуконазол 150 мг/день в течение 4 недель
Хронический и/или распространенный нерезистентный дерматомикоз Тербинафин 250 мг/день в течение 4-6 недель Итраконазол 200 мг/день/4-6 недель Гризеофульвин 500-1000 мг/день
до излечения (3-6 месяцев)
Хронический или тяжелый отрубевидный лишай или отрубевидный лишай головы Кетоконазол 400 мг однократно без ответа или 200 мг/день в течение 5-10 дней Итраконазол 200 мг/день/5-7 дней, флуконазол 400 мг однократно или 150 мг/неделю в течение 4 недель
Хронический/рецидивирующий кожно-слизистый кандидоз Флуконазол 150 мг в неделю в течение 4 недель Итраконазол 200 мг/сут/5-7 дней, Кетоконазол 200 мг/сут/5-10 дней
Рецидивирующий вагинальный кандидоз Флуконазол 150 мг однократно Итраконазол 400 мг однократно
(две дозы по 200 мг с интервалом 8 часов)
Кандидоз ногтей Итраконазол 200 мг/день
в течение 3-5 месяцев или 400 мг/день
в течение одной недели в месяц
в течение 3 месяцев подряд
Флуконазол 150 мг/нед в течение 10-12 месяцев
Пожалуйста, обратитесь к соответствующему информационному листу продукта для получения подробной информации о назначении

Тербинафин
Это пероральное или местное синтетическое соединение аллиламина, которое ингибирует действие скваленэпоксидазы, ключевого фермента в образовании эргостерола, что приводит к разрушению мембран и гибели клеток.Это фунгицидное средство с ограниченным клиническим спектром действия в первую очередь против дерматофитов. Пероральный тербинафин стал препаратом выбора при дерматофитии ногтей. Это также препарат выбора при дерматофитии кожи и/или волосистой части головы, когда гризеофульвин неэффективен или противопоказан.

Препарат хорошо всасывается и обладает высокой липофильностью, концентрируясь в дерме, эпидермисе и жировой ткани. Тербинафин метаболизируется в печени, неактивные метаболиты выводятся с мочой.Обычная доза для взрослых составляет 250 мг/день, продолжительность лечения зависит от локализации и распространенности инфекции и составляет от двух недель при межпальцевом дерматофитии стоп, 4-6 недель при распространенном или хроническом не поддающемся лечению дерматофитозе кожи и/или или кожи головы, до 12 недель для ногтей.

Тербинафин, как правило, хорошо переносится, наиболее распространенными побочными эффектами являются тошнота и боль в животе, а также кожные аллергические реакции, но они часто бывают легкими и преходящими. Также сообщалось о нарушении вкуса и гепатотоксичности.

Когда какие препараты следует использовать?
Варианты перорального лечения для взрослых с поверхностными грибковыми инфекциями представлены в таблице 1.

Заключение
Лечение кожных грибковых инфекций может потребовать системного лечения по ряду причин, связанных с локализацией, хозяином и инвазивным микроорганизмом. В настоящее время существует широкий спектр доступных терапевтических вариантов, которые в целом безопасны и эффективны.

Дополнительная литература
Balfour JA, Faulds D.Тербинафин. Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств, а также терапевтического потенциала при поверхностных микозах. Наркотики 1992;43:259-84.

Елевский Б.Е. Кожные грибковые инфекции. Topics Clin Dermatol 1992. (непроверено)

Grant SM, Clissold SP. Итраконазол. Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств, а также терапевтического применения при поверхностных и системных микозах. Наркотики 1989;37:310-44.

Грант С.М., Клиссолд С.П. Флуконазол. Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств, а также терапевтического потенциала при поверхностных и системных микозах.Наркотики 1990;39:877-916.

МакГрат Дж., Мерфи Г.М. Борьба с себорейным дерматитом и перхотью антипитироспоральными препаратами. Наркотики 1991;41:178-84.

Традиционные и альтернативные противогрибковые агенты

Род Candida включает около 200 различных видов, но лишь несколько видов являются условно-патогенными микроорганизмами человека и вызывают инфекции, когда хозяин становится ослабленным или с ослабленным иммунитетом. Инфекции Candida могут быть поверхностными или инвазивными.Поверхностные инфекции часто поражают кожу или слизистые оболочки и могут успешно лечиться местными противогрибковыми препаратами. Однако инвазивные грибковые инфекции часто опасны для жизни, вероятно, из-за неэффективных методов диагностики и неадекватной начальной противогрибковой терапии. Здесь мы кратко рассмотрим наши текущие знания о патогенных видах рода Candida и причинах дрожжевой инфекции, а затем сосредоточимся на современных противогрибковых препаратах и ​​механизмах устойчивости. Также представлен обзор новых терапевтических альтернатив для лечения инфекций Candida .

1. Введение

Candida albicans является наиболее важным грибковым условно-патогенным микроорганизмом. Обычно он находится в качестве комменсала в желудочно-кишечном и мочеполовом трактах, а также в оральной и конъюнктивальной флоре [1-5]. Однако он вызывает инфекцию, когда хозяин становится ослабленным или с ослабленным иммунитетом. Эти инфекции могут быть поверхностными и поражать кожу или слизистые оболочки [6] или могут проникать в кровоток и диссеминировать во внутренние органы. Факторы риска инвазивного кандидоза включают хирургическое вмешательство (особенно абдоминальную хирургию), ожоги, длительное пребывание в отделении интенсивной терапии и предшествующее введение антибиотиков широкого спектра действия и иммунодепрессантов [7-10].Достижения в медицинском лечении, такие как противоопухолевая химиотерапия, трансплантация органов, гемодиализ, парентеральное питание и центральные венозные катетеры, также способствуют грибковой инвазии и колонизации [11]. Другие виды Candida , обнаруженные у здоровых людей, включают Candida glabrata , Candida tropicalis , Candida parapsilosis, и Candida krusei [12]. Все пять упомянутых видов вызывают более 90% инвазивных инфекций, хотя относительная распространенность видов зависит от географического положения, популяции пациентов и клинических условий [12–14].Во всем мире также сообщалось о появлении Candida guilliermondii , Candida kefyr , Candida rugosa , Candida dubliniensis, и Candida famata в качестве патогенов [6, 14]. Фактически, Национальная система наблюдения за внутрибольничными инфекциями (NNISS) сообщает о видах Candida как о четвертом наиболее распространенном внутрибольничном возбудителе кровотока [15]. Смертность оценивается в 45% [16], вероятно, из-за неэффективных методов диагностики и неадекватной начальной противогрибковой терапии [17].

2. Противогрибковые препараты в клиническом лечении

Хотя противогрибковые препараты, используемые в клиническом лечении, разнообразны и многочисленны, в настоящее время доступно лишь несколько классов противогрибковых препаратов для лечения инфекций слизистых оболочек или системных инфекций, вызванных Candida spp. (рис. 1) [18–20].


2.1. Азолы: ингибиторы ланостерола 14-деметилазы

Самым большим семейством противогрибковых препаратов является семейство азолов. Азолы разрушают клеточную мембрану, ингибируя активность ланостерол-14-деметилазы [21], фермента, участвующего в биосинтезе эргостерола (рис. 1).Эргостерол, аналог холестерина в клетках животных, является крупнейшим стероловым компонентом клеточной мембраны грибов. Поскольку эргостерол и холестерин имеют существенные структурные различия, большинство противогрибковых средств, направленных на связывание или биосинтез эргостерола, не вступают в перекрестную реакцию с клетками-хозяевами. Семейство азолов включает имидазолы (миконазол, эконазол, клотримазол и кетоконазол) и триазолы (флуконазол, итраконазол и новейшее средство вориконазол (второе поколение синтетических триазольных производных флуконазола) и позаконазол (гидроксилированный аналог итраконазола)) [21, 22].Многие азолы эффективны как для местного применения, так и для лечения и профилактики инвазивных грибковых инфекций [22]. В связи с этим данные агенты имеют одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейского агентства по лекарственным средствам (EMEA) [23].

2.2. Эхинокандины: ингибиторы синтеза глюкана

Эхинокандины (каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин) представляют собой липопептидные противогрибковые средства, которые ингибируют синтез грибковой стенки путем неконкурентной блокады (1,3)-D-глюкансинтазы (рис. 1).Ингибирование этого фермента приводит к образованию клеточных стенок грибов с нарушенной структурной целостностью, что в конечном итоге приводит к уязвимости клеток к осмотическому лизису [24] 90–157 . Все три препарата (каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин) проявляют зависящую от концентрации фунгицидную активность в отношении большинства видов Candida [25, 26] и были одобрены регулирующим органом FDA для лечения пищеводного и инвазивного кандидоза, включая кандидемию. [27–29].

2.3. Полиены: связывание эргостерола

Полиены, такие как нистатин и амфотерицин В (оба выделены из Streptomyces spp.), связывают эргостерол и разрушают основной липидный компонент мембраны грибковой клетки, что приводит к образованию водянистых пор (рис. 1). Следовательно, клеточная проницаемость изменяется и приводит к утечке цитозольных компонентов и, следовательно, к гибели грибов [30].

2.4. Аналоги нуклеозидов: ингибиторы синтеза ДНК/РНК

Флуцитозин является аналогом пиримидина.Он транспортируется в клетки грибов цитозиновыми пермеазами. Затем его дезаминируют до 5-фторурацила и фосфорилируют до 5-фтордезоксиуридинмонофосфата. Этот фторированный нуклеотид ингибирует тимидилатсинтазу и, таким образом, препятствует синтезу ДНК (рис. 1, [31]). 5-фтордезоксиуридинмонофосфат может быть дополнительно фосфорилирован и включен в РНК, что влияет на синтез РНК и белка (рис. 1, [32]).

2.5. Другие противогрибковые агенты

Аллиламины и тиокарбаматы также разрушают клеточную мембрану, ингибируя сквален-эпоксидазу [33], фермент, участвующий в биосинтезе эргостерола (рис. 1).

Гризеофульвин (трициклический спиродикетон, впервые выделенный из Penicillium griseofulvum ) действует, нарушая продукцию веретена и цитоплазматических микротрубочек, тем самым ингибируя грибковый митоз (рис. 1, [34]).

2.6. Лечение системных инфекций

Противогрибковая терапия зависит от того, используются ли агенты для лечения слизистых или системных инфекций. Поверхностные инфекции можно успешно лечить местными противогрибковыми препаратами. Системные инфекции можно лечить пероральными или внутривенными (IV) препаратами.В таблице 1 представлены фармакокинетические параметры основных противогрибковых средств, применяемых для лечения системного кандидоза. Фармакокинетические параметры не всегда напрямую сопоставимы, поскольку данные получены из нескольких источников и исследований [20]. Однако пути введения и выведения часто являются важными факторами при выборе подходящего противогрибкового средства. Некоторые препараты доступны только в виде препаратов для внутривенного введения (например, каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин и амфотерицин В), только в виде препаратов для приема внутрь (например, каспофунгин).например, позаконазол и флуцитозин) или могут вводиться как внутривенно, так и перорально (например, флуконазол, итраконазол и вориконазол) в зависимости от растворимости препарата [35]. Поскольку флуконазол и каспофунгин в основном выводятся с мочой в виде активных форм (таблица 1), они являются препаратами выбора для лечения грибковых инфекций мочевыводящих путей. К сожалению, некоторые из этих противогрибковых препаратов широко использовались и приводили к повышенному селективному давлению и развитию устойчивости к противогрибковым препаратам [36].

+ 99,0
+ 91 558 аналоги нуклеозидов
90 844

семьи наркотиками наркотиками Впуска. Маршрут A Фармакокинетические параметры Список литературы
Биодоступность при приеме внутрь (%)
μ г / мл
AUC C MG · H / L Белкового белка Связывание (%) ,80848 1

Azoles Fluconazole oral > 0.7 4008 10-12 27-31 мочи [35, 37]
Itraconazole oral > 55 1.1 29.2 99.8 21-64 Hepatic [35, 37]
Voriconazole Oral > 90 4.6 20.0 60.0 6 почек почек [35, 37, 38]
Позаконазол Перорально >98 7.8 17,0 15-35 фекалий [35, 39]
Эхинокандины Каспофунгин И.В. <5 9,5-12,1 93,5 -100.5 96.0 10.6 10.6 [20, 35, 40, 41]
IV <5 7.1-10.9 59.9-11.3 99.8 11 –17 Фекалии [20, 35, 40, 41]
Анидулафунгин В/в <5 3.4-7.5 44.4-104.5 84.0 18.1-25.6 [20, 35, 40, 41]

Amphotericin B IV IV 5 1,5-2,1 13-17 > 95 6.8-50 Кал [35, 42]

Флуцитозин Oral 76 -89 80848 80848 62 4 4 3-6 почек [31, 35]

ADMмаршрут указывает маршрут администрирования; флуконазол, итраконазол и вориконазол можно вводить как внутривенно, так и перорально; IV: внутривенно; b : максимальная концентрация; c AUC: площадь под кривой.
3. Механизмы устойчивости к противогрибковым препаратам

Устойчивость к противогрибковым препаратам основана на различных механизмах, а именно: (i) снижение внутриклеточного накопления препарата, (ii) снижение целевой аффинности/процессивности для препарата и (iii) противодействие от действия препарата.В частности, механизм резистентности будет различным в зависимости от способа действия противогрибковых соединений. Клеточные и молекулярные механизмы, поддерживающие резистентность к упомянутым выше противогрибковым классам, подробно обсуждались в предыдущих обзорах [43–46]. Ниже мы кратко суммируем основные наблюдения (табл. 2).

9018 —

противогрибковый класс Генетические основы для сопротивления Функциональной основы для сопротивления

Азолов Положительных регуляция CDR1 / CDR2 и MDR1 по точечным мутациям в TAC1 и MRR1 и MRR1 факторы транскрипции (I) Увеличение транспортировщиков препарата
точечные мутации в ERG11 (II) снижают Lanostrostrol 14- α -Деметилазовая аффинность привязки для Препарат
Увеличение ERG11 по дублированию генов и транскрипции Регулирование фактора транскрипции (III) Увеличение концентрации Lanosterol 14- α -DeMethylase
точечные мутации в ERG3 (III) инактивация стеролдесатуразы С5, что приводит к альтерации ЦИИ в эргостерина пути синтеза

эхинокандинов Точечные мутации в FKS1 и FKS2 (II) Снижение глюкан-синтазы процессивности для лекарственного средства

полиены точечных мутаций в ERG3 и ERG6 и (III) уменьшили контент эргостерола в клетках

Нуклеозидные аналоги точечных мутаций в FCY2 (I) Инактивация цитозина Затрагивая поглощение наркотиков
точечные мутации в FCY1 (III) Инактивация цитозин Дэйминаза, приводящая к изменениям в метаболизме 5-флуороцитозина
точечные мутации в Fur1 (III) Инактивация урацила свинец фосфорибозилтрансферазы

3.1. Резистентность к азолу

В течение последних 10 лет флуконазол и итраконазол широко использовались для химиопрофилактики и лечения системных грибковых инфекций из-за их благоприятной пероральной биодоступности и профилей безопасности [84–86] . Впоследствии устойчивость к флуконазолу была описана у большого процента пациентов [87] . Фактически, устойчивые к азолам C. albicans часто встречаются у ВИЧ-инфицированных пациентов с орофарингеальным кандидозом [88]. Однако резистентность менее важна у пациенток с другими заболеваниями, такими как вагинальный кандидоз и кандидемия [89].Внутренне сниженная чувствительность к флуконазолу также была зарегистрирована для не- albicans видов Candida , таких как C. glabrata , C. krusei и C. lusitaniae [90, 91] . Похоже, что вариации в структуре азолов ответственны за образцы перекрестной устойчивости среди видов Candida [92–94]. Несколько основных механизмов, ведущих к устойчивости к азолам, были выяснены (таблица 2, [95]) и подробно описаны ниже.

( i ) Снижение внутриклеточного накопления лекарств . Ответственный механизм снижения внутриклеточной концентрации азола основан на положительной регуляции двух основных семейств эффлюксных насосов (обзор в [96]). Эти транспортеры различаются источником энергии, используемой для откачки лекарства, и специфичностью молекулы азола. Насосы Cdr принадлежат к надсемейству АТФ-связывающих кассетных переносчиков (АВС) и способны выдавливать все азольные противогрибковые препараты.Эти насосы кодируются генами Candida лекарственной устойчивости 1 и 2 ( CDR1 и CDR2 ) в C. albicans [96]. Другой насос представляет собой вторичный переносчик, использующий протонный градиент в качестве источника энергии и специфичный для флуконазола. Этот насос принадлежит к транспортерам главного суперсемейства фасилитаторов (MFS) и кодируется геном MDR1 в C. albicans [96]. Активация CDR1/CDR2 и MDR1 возникает в результате мутаций транскрипционных факторов TAC1 и MRR1 соответственно [97, 98].Мутации с приобретением функции генерируют гиперактивные аллели в C. albicans и последующую потерю гетерозиготности (LOH) в локусах TAC1 и MRR1 [99]. Сообщалось, что другие гены-транспортеры активируются у устойчивого к азолу C. glabrata (Cg CDR1 , Cg CDR2 (ранее назывался PDh2 ) и Cg SNQ2 (другой ABC-транспортер1)) [100–2]. ], C. dubliniensis (Cd CDR1 и Cd CDR2 ) [103], C.krusei (ABC1 и 2) [104, 105] и изолятов C. tropicalis (CDR1-гомолог) [44]. У C. glabrata , Cg CDR1 , Cg CDR2, и Cg SNQ2 гены регулируются транскрипционным фактором Cg PDR1 [106–108].

( ii )   Снижение целевой аффинности к лекарству . Мишенью азольных противогрибковых средств является ланостерол-14-деметилаза, кодируемая геном ERG11 . Несколько точечных мутаций были охарактеризованы и связаны с увеличением минимальной ингибирующей концентрации (МИК) азола (обзор в [95]).

( iii ) Противодействие действию лекарств . Два механизма способствуют уравновешиванию эффектов препарата. Первая система включает активацию гена ERG11 , что приводит к внутриклеточному увеличению целевого белка. Сверхэкспрессия ERG11 происходит за счет регуляции факторов транскрипции и дупликации генов (rev. [95]). Второй механизм, хотя и очень редкий, был идентифицирован в нескольких клинических изолятах C.albicans [109]. Изменение поздних стадий биосинтеза эргостерола путем инактивации ERG3 приводит к полной инактивации стеролдесатуразы С5 [110]. Так, токсичные 14 α -метилированные стеролы больше не накапливаются, а штаммы дрожжей продуцируют клеточные мембраны, лишенные эргостерола, но содержащие другие стеролы [110].

3.2. Резистентность к эхинокандину

Препараты эхинокандина рекомендуются в качестве первой линии при инвазивном кандидозе.Однако число сообщений об устойчивости к эхинокандину у пациентов с инфекциями, вызванными C. albicans , C. glabrata , C. tropicalis, и C. krusei , растет [111–116]. Фактически, устойчивость C. glabrata увеличилась с 4,9% до 12,3% в период с 2001 по 2010 год [115]. Более того, сообщалось о появлении корезистентности как к эхинокандинам, так и к азолам у клинических изолятов C. glabrata [115]. Кроме того, внутренняя резистентность к эхинокандину C.parapsilosis, C. orthopsilosis , C. metapsilosis, и C. guilliermondii [117, 118].

Вторичная устойчивость к эхинокандинам связана со следующим механизмом.

( ii )   Снижение целевого действия для препарата . Устойчивость связана с точечными мутациями в генах FKS1 и/или FKS2 (табл. 2, [119–121]), которые кодируют комплекс (1,3)-D-глюкансинтаза [121].Мутации в FKS1 не изменяют связывание субстрата, но снижают значения [122].

3.3. Полиеновая резистентность

Несмотря на более чем 30-летнее клиническое использование, была выработана минимальная резистентность к амфотерицину В. Однако основная проблема, связанная с профилактическим применением обычного амфотерицина В, всегда была связана с его хорошо известными побочными эффектами и токсичностью [123, 124]. Устойчивость, как правило, зависит от вида. C. glabrata и C. krusei обычно считаются чувствительными к амфотерицину B, хотя они демонстрируют более высокие МИК для полиенов, чем C.альбиканс. В связи с этим Американское общество инфекционистов рекомендовало более высокие, чем обычно, дозы амфотерицина В для лечения кандидемии, вызванной C. glabrata и C. krusei [125] . Фактически, сообщалось о значительной доле изолятов видов C. glabrata и C. krusei , устойчивых к амфотерицину B [126]. Кроме того, некоторые виды Candida spp. включая C. lusitaniae и C.guilliermondii , помимо C. glabrata , способны проявлять устойчивость к амфотерицину В [127] . Следует отметить, что даже противогрибковый липопептид каспофунгин приводил к лекарственной устойчивости у пациентов после трансплантации [112] . Когда возникает резистентность к полиенам, это может происходить по следующему механизму.

( iii ) Противодействие действию лекарств . Приобретенная резистентность, вероятно, связана со снижением или отсутствием содержания эргостерола в клеточных мембранах.Фактически, мембраны устойчивых к полиену изолятов Candida имеют относительно низкое содержание эргостерола по сравнению с мембранами чувствительных к полиену изолятов. Эти дефициты, вероятно, являются следствием мутаций потери функции в генах ERG3 или ERG6 , которые кодируют некоторые ферменты, участвующие в биосинтезе эргостерола (таблица 2, [128–130]).

3.4. Устойчивость к флуцитозину

Первичная устойчивость к флуцитозину остается низкой (<2%). Вторичная резистентность зависит от инактивации различных ферментов пиримидинового пути (таблица 2), как описано ниже.

( i ) Снижение внутриклеточного накопления лекарств . На усвоение препарата влияют точечные мутации в гене FCY2 , кодирующем цитозинпермеазу [46, 128].

( iii ) Противодействие действию лекарств . Приобретенная устойчивость к флуцитозину также является результатом точечных мутаций в гене FCY1 , который кодирует цитозиндезаминазу, или в гене FUR1 , который кодирует урацилфосфорибозилтрансферазу.Эти ферменты катализируют превращение 5-фторцитозина в 5-фторурацил и 5-фторурацила в 5-фторуридинмонофосфат соответственно. Наиболее часто приобретаемая устойчивость к флуцитозину основана на точечных мутациях в гене FUR1 . Несколько точечных мутаций были описаны у C. albicans , C. glabrata, и C. lusitaniae [46, 128, 131, 132].

Быстрое развитие резистентности к противогрибковым препаратам, токсичность и изменчивость доступных составов некоторых агентов, а также увеличение частоты не- albicans Candida spp.инфекции подтверждают необходимость более эффективных и менее токсичных стратегий лечения.

4.
Необходимость новых противогрибковых средств

Потенциальные фармакологические стратегии включают использование (i) новых составов противогрибковых средств, таких как липосомальный амфотерицин B, липидный комплекс амфотерицина B, коллоидная дисперсия амфотерицина B, амфотерицин B в липидной наносфере препарат, итраконазол и -циклодекстрин итраконазол или (ii) комбинированная терапия одним или несколькими противогрибковыми соединениями, например, амфотерицин В + флуцитозин, флуконазол + флуцитозин, амфотерицин В + флуконазол, каспофунгин + липосомальный амфотерицин В и каспофунгин + флуконазол .

Потенциальные альтернативные методы лечения включают использование новых активных компонентов, полученных из различных общих источников, таких как натуральные продукты, синтетические агенты или полимерные материалы, активность которых была доказана in vitro (Таблица 3). Среди природных продуктов растения содержат разнообразные компоненты, являющиеся важными источниками биологически активных молекул [50, 133, 134] 90–157 . Фактически сообщалось об активности сырых растительных экстрактов против различных микроорганизмов, то есть о сильной противогрибковой активности некоторых основных компонентов эфирных масел [135, 136] . В связи с этим была продемонстрирована антибиопленочная активность терпенов и исключительная эффективность карвакрола, гераниола и тимола при лечении кандидоза, связанного с медицинскими устройствами [137] . В другой работе терпеноиды продемонстрировали превосходную активность против роста дрожжей C. albicans и гифальной формы в концентрациях, которые были нетоксичны для клеток HeLa [138]. Таким образом, в ближайшем будущем терпеноиды могут быть полезны не только в качестве противогрибкового химиотерапевтического средства, но и для усиления действия обычных лекарств, таких как флуконазол [138] 90–157 .90–158 Другими соединениями с антимикологической активностью, полученными из растений, являются сапонины, алкалоиды, пептиды и белки [47, 48]. Морские организмы, эндофитные грибы и микроорганизмы наземной среды также являются специфическими источниками противогрибковых соединений, хотя и в меньшей степени [50, 139]. Среди них сообщалось о хорошей антимикробной активности родственных антрациклину соединений, пептидов, пиронов, липопептидов и терпеноидов, выделенных из этих конкретных источников [49–51].


Магистральные полимеры 9158 99

Общие исходные Конкретные исходные Биологические активные молекулы Примеры Ссылки

Натуральные продукты Растения Эфирные масла; терпеноиды; сапонины; фенольные соединения; алкалоиды; пептиды; белки Стероидные сапонины, сесквитерпеноиды [47, 48]
Морские организмы Родственные антрациклину соединения; липопептиды; пентациклические соединения Кестодекалактон В, серагикинон А [49]
Эндофитные грибы Вторичные метаболиты; пептиды; пироны криптокандин, песталопирон [50]
Микроорганизмы наземной среды Липопептиды; Terpenoids эхинокандины, Enfumafungin [50, 51]





Синтетические агенты Органически синтезированные или полученные соединения
(не полимерные материалы)
Соединения на основе N, N-диметилбигонадных комплексов Me (N,N-диметилбигуанид) 2 (CH 3 COO) 2 · n H 2 O где Me: Mn, Ni, Cu, Zn [52, 853] 908, 513 908, 513
Полученные соединения из традиционных противогрибковых конструкций производные имидазол, полувидные азолы, полученные аминами [54, 55]
Синтетические полученные пептиды Гептиды, полученные на лактоферрин [56]
производные соединения из натуральных продуктов Микафунгин натрия, анидулафунгин, каспофунгина ацетат, пневмокандин и производные энфумафунгина [57, 58]
9136 2
Полимерные материалы Полимерные материалы Полимеры с четвертичными атомами азота Полимеры, содержащие ароматические или гетероциклические структуры [59]
Катионные конъюгированные полиэлектролитов [58]
Полимеры с четвертичными атомов азота в основной цепи. [60] [60] [60]
Блокированные сополимеры, содержащие соль четвертики аммония [61]
синтетические пептиды, синтетические дендримерные пептиды [62, 63] [64]
производные политорборна [65] [65] [65] [65] [65] [65] [65] [65] [65]
[65] [65] 1
Платформы полиметакрилата и полиметакриламид, содержащие гидрофобные и катионные боковые сети [66, 67]
89 8 8 8 8 9158 8 9158 9138 9138 Хелаты Полимер-медь(II)-бипирид l комплекс [72]
N-винилимидазол, сополимеризованный с фенацилметакрилатом [73]
-Этилметакрилат и этилметакрилат [71]
Полимеры, нагруженные противогрибковыми соединениями органические соединения [74-76]
неорганические соединения [77-79]

Второй общий источник противогрибковых средств включает неполимерные синтетические средства, которые можно разделить на четыре группы (таблица 3).К первой группе относятся препараты на основе N,N-диметилбигуанидных комплексов [52]. Эти соединения показали низкую цитотоксичность и могут рассматриваться как потенциальные агенты широкого спектра действия [53] 90–157 . 90–158 Ко второй группе относятся производные соединения традиционных противогрибковых структур [54, 55], причем некоторые из них обладают лучшим антимикробным действием, чем исходные структуры [55, 140]. Третью группу составляют синтетические пептиды, то есть «человеческий лактоферриновый пептид», хорошо переносимый в доклинических испытаниях и клинических испытаниях [56].Наконец, в последнюю группу входят соединения, полученные из полусинтетических природных продуктов, такие как соединения, полученные из эхинокандинов: микафунгин натрия, анидулафунгин, каспофунгина ацетат и пневмокандин. Эти агенты показали улучшенные свойства по сравнению с исходными соединениями [50, 141]. К сожалению, производные эхинокандинов плохо всасываются при пероральном введении и поэтому используются только для внутривенного введения. Выделено природное противогрибковое средство с активностью, сравнимой с активностью ацетата каспофунгина в отношении патогенных штаммов грибов Candida [51].Соединение, названное энфумафунгином, представляет собой новый тритерпеновый гликозид, который ингибирует (1,3)-D-глюкансинтазу. В настоящее время разрабатываются несколько синтетических продуктов, полученных из энфумафунгина, с целью оптимизации противогрибковой активности in vivo и пероральной эффективности [57].

Третий общий источник противогрибковых соединений, а именно полимерные материалы, можно разделить на семь групп (табл. 3). (1) Полимеры с четвертичными атомами азота [60], которые могут существовать в различных структурах, то есть ароматические или гетероциклические структуры [59], катионно-сопряженные полиэлектролиты [58], четвертичные атомы азота в основной цепи [60], блок-сополимеры [ 61], синтетических и дендримерных пептидов [62, 63].Было показано, что все они эффективны против различных микроорганизмов на основе воздействия на них четвертичной аммониевой группы. (2) мимические антимикробные пептиды; среди них ариламидные и фениленэтиниленовые полимеры основной цепи [64] ; производных полинорборнена, которые в зависимости от своей структуры могут проявлять значительную противомикробную и низкую гемолитическую активность [65], а также полиметакрилаты и полиметакриламиды с гидрофобными и катионными боковыми цепями [66, 67]. (3) Полимеры с антимикробной активностью, обусловленной их поверхностной активностью (ПАВ) на основе фторсодержащих соединений [68] . (4) Полимеры с разным содержанием галогенов, где группа галогена является ведущей в процессе ингибирования, например полимеры фенилметакрилата с разным содержанием хлора [69, 70]. Галоген может образовывать ковалентную связь с азотом, образуя полимерные N-галамины с широким спектром противомикробной активности, не вызывая опасностей для окружающей среды [71]. (5) хелаты; антимикробная активность различных хелатов, таких как N-винилимидазол, сополимеризованный с фенацилметакрилатом, или поли(1,3-тиазол-2-илкарбамоил)метилметакрилат с Cd(II), Cu(II) или Ni(II), был проанализирован в 2011 году Soykan et al.[73]. Комплексы Ni(II) проявляли более высокую активность, чем комплексы ионов Cu(II) и Co(II). Однако все они проявляли более низкую активность, чем флуконазол. Обнаружено, что другой комплекс, содержащий Cu(II), обладает хорошей противогрибковой активностью за счет электростатического связывания с ДНК грибов [72]. (6) Производные имидазола, полимеры и сополимеры, антимикробная эффективность которых зависит от полимерной структуры [71, 142]. (7) Полимеры, содержащие противомикробные органические или неорганические соединения. Антимикробные органические средства основаны на органических препаратах; то есть хлоргексидин был включен в полимерные микрочастицы и в полимерные гидрогели для модуляции высвобождения лекарственного средства [74, 75].Другая исследовательская группа загрузила триклозан в полимерные наночастицы [76]. Антимикробные неорганические агенты часто включают металлы в полимеры, такие как серебро. Этот металл проявляет гораздо более высокую токсичность для микроорганизмов, чем для клеток млекопитающих. Полимерные нанотрубки [77] и нановолокна [78] с наночастицами серебра были получены путем химической окислительной полимеризации роданина. В литературе сообщалось о других нанокомпозитах серебра на основе различных наночастиц, содержащих серебро, таких как наночастицы фосфата серебра и циркония [79] или цеолиты серебра [142].Другим примером неорганического соединения, загружаемого в полимеры, является медь. Частицы меди также известны своей антимикробной активностью, хотя они относительно менее изучены, чем серебро [143].

Указанные агенты были опробованы in vitro против Candida ; однако многие из них не используются в клиническом лечении; в связи с этим есть три перспективных препарата: Е1210, альбаконазол и изавуконазол (рис. 2).

E1210 — противогрибковый препарат широкого спектра действия с новым механизмом действия, основанным на ингибировании биосинтеза гликозилфосфатидилинозитола грибами [144, 145].Эффективность перорального введения Е1210 оценивали на мышиных моделях орофарингеального и диссеминированного кандидоза [80].

Результаты показывают, что E1210 значительно снижает количество жизнеспособных Candida в ротовой полости по сравнению с контролем и увеличивает выживаемость мышей, инфицированных Candida spp. Терапевтические ответы зависели от дозы [80]. В таблице 4 показаны основные фармакокинетические параметры после введения Е1210 мышам. E1210 также был высокоэффективен при лечении диссеминированного кандидоза, вызванного резистентным к азолу штаммом C.albicans или C. tropicalis [80]. В настоящее время E1210 находится на стадии II.

9138 E1210 9138

наркотиками Доступные формы Экспериментальные организмы Фармакокинетические параметры Список литературы
Биодоступность при приеме внутрь (%) ( μ г / мл) ( h) Белковый связывающий (%) половина времени (h) Exmention

E1210 Oral / IV A Mice 57.5 0,11 0,5 высокий 2,2 NR d [80]
Albaconazole Оральные Здоровые добровольцы человека NR д
5-80 ( Пропорционально дозе)
2-4 98 98 98 30-56 [81, 82] [81, 82]
Isavuconazonium oral здоровые человеческие добровольцы очень высокий 1.03
(100 мг дозы)
0.75-1 98 56-77 [81-83]
ISavuconazole IV A Здоровые человеческие добровольцы NR D 1.45
(100 мг дозы)
1.3-5 96 96-104 96-10848 [81-83]

IV: внутривенные; b : максимальная концентрация; c : время достижения максимальных концентраций в плазме после перорального приема; d №: не сообщается.

Альбаконазол — новый пероральный триазол с широким спектром противогрибковой активности, уникальной фармакокинетикой и отличной переносимостью [146]. Было продемонстрировано, что это соединение высокоэффективно 90–157 in vitro 90–158 против патогенных дрожжей, а также на животных моделях системного кандидоза [146]. Пероральная биодоступность была рассчитана как 80% у крыс и 100% у собак [81]. Анализы на здоровых добровольцах показали, что альбаконазол быстро всасывается и имеет хорошие фармакокинетические параметры (таблица 4).Фактически, терапевтическая эффективность однократной дозы альбаконазола ≥40 мг была более эффективной, чем флуконазола в дозе 150 мг при лечении острого вульвовагинального кандидоза [81]. В настоящее время альбаконазол находится на стадии II. Кроме того, низкая токсичность наблюдалась при введении альбаконазола животным и людям-добровольцам [82].

Наконец, изавуконазол (активный метаболит водорастворимого пролекарства изавуконазониум) представляет собой новый водорастворимый триазол второго поколения с широким спектром противогрибковой активности, в том числе против азолрезистентных штаммов.Исследования, проведенные на мышах с нейтропенией при диссеминированных инфекциях C. tropicalis или C. krusei , показали, что лечение значительно снижает нагрузку на почки у мышей, инфицированных C. tropicalis , а также нагрузку на почки и головной мозг у мышей, инфицированных C. krusei [147]. Этот азол в настоящее время проходит испытания фазы III у пациентов с системным кандидозом. Как пероральные, так и внутривенные препараты показали благоприятные фармакокинетические (таблица 4) и фармакодинамические профили [82].Этот препарат потенциально может стать важным средством для лечения инвазивных грибковых инфекций, в основном из-за его относительно широкой и мощной противогрибковой активности, его благоприятного фармакокинетического профиля и отсутствия тяжелых побочных эффектов [82, 148, 149].

5. Выводы

Хотя противогрибковые препараты, используемые в клиническом лечении, разнообразны и многочисленны, в настоящее время доступно лишь несколько классов противогрибковых препаратов для перорального и внутривенного введения.Кроме того, устойчивость к противогрибковым препаратам, основанная на различных механизмах, продолжает расти и развиваться, что усугубляет потребность в новых методах лечения инфекций Candida . В связи с этим новые составы противогрибковых препаратов, комбинированная терапия и разработка новых биологически активных соединений могут быть полезны для улучшения терапевтического результата. В частности, есть три соединения в исследованиях фазы II или III с реальным потенциалом для лечения инвазивного кандидоза.

Благодарности

Этот документ был поддержан грантами от Agencia Nacional de Promoción Scientífica y Tecnológica (ANPCyT) Клаудии Спампинато (PICT 0458) и Дарио Леонарди (PICT 2643), Consejo Nacional de Investigaciones Spampinatos y Técnicas (PIP 0018) и Universidad Nacional de Rosario (UNR) Клаудии Спампинато (BIO 221) и Дарио Леонарди (BIO 328).Оба автора являются членами Исследовательской карьеры CONICET.

Флуконазол для инъекций: MedlinePlus Информация о лекарствах

Флуконазол для инъекций представляет собой раствор (жидкость), который вводят через иглу или катетер, введенный в вену. Обычно его вводят (вводят медленно) внутривенно (в вену) в течение 1–2 часов, обычно один раз в день в течение до 14 дней. Продолжительность вашего лечения зависит от вашего состояния и от того, насколько хорошо вы реагируете на инъекцию флуконазола. Ваш врач скажет вам, как долго использовать инъекцию флуконазола.

Ваш врач может порекомендовать вам использовать более высокую дозу флуконазола для инъекций в первый день лечения. Внимательно следуйте этим указаниям.

Вы можете получить инъекцию флуконазола в больнице или использовать лекарство дома. Если вы используете инъекции флуконазола дома, делайте это примерно в одно и то же время каждый день. Внимательно следуйте указаниям на этикетке с рецептом и попросите своего врача или другого поставщика медицинских услуг объяснить любую часть, которую вы не понимаете.Используйте инъекцию флуконазола точно так, как указано. Не вводите его быстрее, чем указано, и не используйте больше или меньше его или используйте его чаще, чем предписано врачом.

Если вы будете использовать инъекции флуконазола дома, ваш лечащий врач покажет вам, как вводить лекарство. Убедитесь, что вы понимаете эти указания, и спросите своего поставщика медицинских услуг, если у вас есть какие-либо вопросы.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.