Реакция манту как называется по другому: Что такое проба, реакция на Манту: какая норма, зачем делают | 74.ru

Содержание

Туберкулёз. Учимся жить дальше! / Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Ямало-Ненецкого автономного округа «Лабытнангская городская больница»

Диагноз: Туберкулёз. Учимся жить дальше!
Услышав слово «туберкулез» — многие из нас поежатся. Всем известно, что эта болезнь коварна. Туберкулезом заболевают сотни людей. Заразившись этим недугом, человек может жить месяцы и не подозревать, что болен. Этим болезнь и страшна. Инфицированный туберкулезом больной ежедневно контактирует с большим количеством людей, заражая их этой опасной инфекцией даже и не подозревая, что он болен.

Риск заражения микобактериями

В современном мире риск заражения туберкулезом легких достаточно велик, так как заболевание передается воздушно-капельным путем. Туберкулез уже перестал быть болезнью социально-неблагополучных людей. К сожалению, сегодня им может заболеть человек из достаточно благополучной и обеспеченной семьи. Можно заразиться в общественном транспорте, работать с больным человеком, ежедневно встречать его на лестничной площадке или ходить с ним в один фитнес-клуб. Точное количество заболевших туберкулезом в России подсчитать сложно. Возбудители болезни — палочки Коха, способные сохранять свою живучесть от 3-х до 5-ти месяцев в благоприятных для них условиях: в комнатной пыли, в книгах, в темных сырых помещениях.
Выделяют некоторые факторы, способствующие заражению туберкулезом:

Длительный тесный контакт с больным открытой формой.

Пониженный иммунитет.

Вредные химические зависимости.

Симптоматика инфекции

длительный кашель (больше 3-х недель),

невысокая температура, которая не спадает больше недели,

резкая потеря веса,

общая слабость,

быстрая утомляемость,

потеря аппетита,

ночная потливость.

Если вы заметили эти симптомы у себя или у своих близких, нужно обязательно обратиться к врачу. Кроме пробы Манту (которая обычно делается детям), туберкулез выявляют также:

флюорографией легких, которая делается не чаще 1-2 раз в год,

исследованием мокроты,

анализом крови на туберкулез.

Как жить дальше с диагнозом «туберкулез»?

Первая реакция человека, узнавшего про диагноз «туберкулез» — шок, паника, страх. У многих людей эта болезнь ассоциируется с неблагополучным образом жизни. Возникают вопросы: как жить с туберкулезом, вылечится ли он, не отвернуться ли друзья, не потеряет ли человек работу?
Но на самом деле — не все так плохо. Туберкулез может протекать как в открытой форме, так и в закрытой. Почти каждый человек является носителем палочки Коха. Попадая в организм человека, эти бактерии не причиняют никакого вреда и могут жить в нем годами, не проявляя себя и не вызывая болезни. Симптомы совершенно отсутствуют. Болезнь может выявить лишь проба Манту или специальный анализ. Такая форма называется закрытой. Больные с этой формой считаются неопасными для окружающих, однако какой-то процент риска все же имеется.
Опасна открытая форма, при ней бактерии после попадания в организм начинают активно размножаться в легких. Таких больных врачи рекомендуют изолировать от остальных. Но большая часть носителей палочки Коха считается здоровой, т.к. бактерии в их организме являются неактивными и не приносят вреда здоровью. Наличие вредных зависимостей. Нездоровый образ жизни или снижение защитных сил организма могут спровоцировать размножение возбудителей болезни.
Если не запускать болезнь и строго следовать рекомендациям врача при открытой форме, не пропускать приемы лекарств, правильно и хорошо питаться, то победить заболевание и вернуться к нормальной здоровой жизни реально.
Если верить в лучшее, то жить с подобным диагнозом — это еще не самое страшное испытание в жизни.

Больному с открытой формой туберкулеза важно придерживаться нескольких правил, чтобы избежать заражения окружающих:

Прикрывать нос и рот платком, так как болезнетворные бактерии чаще всего передаются через слюну.

Бумажные платки, после их употребления, следует сжигать, а не выбрасывать.

Иметь индивидуальную посуду, не давать пользоваться ею другим.

В комнате больного ежедневно проводить влажную уборку с использованием моющих и дезинфицирующих средств.

Сплевывать мокроту в специальные баночки, закрываемые крышками.

Держать личное постельное белье и полотенца отдельно от остальных, не разрешать никому другому пользоваться ими.

Как можно чаще проветривать комнаты.

Больным категорически запрещено употребление алкоголя и табака, нужно полноценно питаться и беречь кожу от солнечных лучей.
После прохождения лечения риск возвращения болезни, к сожалению, остается. Поэтому переболевшим нужно более бережно относиться к своему здоровью, регулярно проходить осмотры, хорошо питаться, соблюдать личную гигиену, режим труда и отдыха, стараться избегать стрессовых ситуаций, заниматься спортом — тогда страшное заболевание не вернется.

Проба манту нужна (газета «Эхо»)

Главный педиатр Минздрава, директор Научно-исследовательского института педиатрии Насиб Гулиев предупреждает, что отказ от проб Манту и от вакцинации может привести к катастрофическому результату

 

Всю прошлую неделю общественность страны активно обсуждала вопрос, можно ли отказаться от так называемой пробы Манту и насколько это опасно. Поводом для столь широкого резонанса послужила распространившаяся информация об ухудшении состояния школьников средней школы N245 Хатаинского района Баку, которым была поставлена проба Манту 17 октября. Всеобщую панику усилило напоминание СМИ о печальном прошлогоднем случае, когда 16-летний парень Намик Салманов скончался после возвращения из поликлиники, где ему поставили пробу Манту (это произошло 28 ноября 2011 года. Авт.) Отметим, что эксперты неоднократно заявляли, что причиной смерти мальчика была вовсе не проба Манту. Как сообщал АПА, генеральный директор Объединения судебно-медицинской экспертизы и патологической анатомии Шакир Мусаев причиной смерти подростка была не проба Манту, так как в ходе экспертизы тела учащегося не было выявлено признака шока. Было установлено, что смерть была вызвана резкой сердечно-легочной недостаточностью, развившейся в результате перенесенной им интерстициальной пневмонии легких.

 

Тем не менее, из-за создавшегося ажиотажа родители в массовом порядке стали отказываться не только от проб Манту, но и в целом от вакцинации. С просьбой внести ясность «Эхо» обратилось с вопросами к главному педиатру Минздрава Азербайджана, директору Научно-исследовательского института педиатрии Насибу Гулиеву:

 

— Прежде всего, отмечу, что проба Манту не имеет никакого отношения к вакцинации. Вакцина предназначена для создания иммунитета к инфекционным болезням. Манту, в отличие от вакцины, всего лишь своеобразная кожная аллергическая проба, благодаря которой можно определить, инфицирован организм микобактериями туберкулеза или нет. Для проведения массовой диагностики на наличие туберкулина используют стандартное разведение препарата: это 0,1 мл раствора, который содержит 2 туберкулиновые единицы. Эту дозу установила ВОЗ, для организма ребенка она не представляет никакой угрозы, и введение этого раствора подкожно и называется пробой Манту.

 

Здоровье наших детей — это святое, это очень важный и серьезный аспект для каждого из нас, поэтому я призываю не манипулировать этим и не создавать паники. Как показала экспертиза, смерть 16-летнего парня в прошлом году не была вызвана пробой Манту. Поэтому не стоит нагнетать обстановку и призывать родителей к отказу от столь важной процедуры.

 

Что касается инцидента в этом году, то могу сказать, что учеников школы №245 поместили в детскую клинику №6 детей. Через час я лично прибыл в клинику и всех обследовал. Могу сказать, что проба Манту была поставлена согласно предписанной инструкции. Были соблюдены доза пробы, а также место и техника введения иглы. Общеизвестно, что реакция на туберкулин относится к замедленному типу. Так, реакция наблюдается только через 72 часа, т.е через трое суток, поэтому быстрого эффекта быть просто не может.

 

Для справки:

 

Вакцина — препарат, предназначенный для создания иммунитета к инфекционным болезням. Вакцина изготавливается из ослабленных или убитых микроорганизмов, продуктов их жизнедеятельности, или из их антигенов, полученных генно-инженерным или химическим путем

 

Туберкулиновая проба (реакция Манту, проба Пирке) представляет собой кожную пробу, направленную на выявление наличия специфического иммунного ответа на введение туберкулина. Наличие выраженной кожной реакции свидетельствует о наличии напряженного иммунитета, то есть, организм активно взаимодействует с возбудителем. Реакция Манту — это своего рода иммунологический тест, который показывает, есть ли в организме туберкулезная инфекция.

 

Как известно, дети, о которых идет речь, одноклассники, им по 14 лет, трое девочек и мальчик. После опроса девочки признались, что утром не позавтракали и проба Манту была поставлена на голодный желудок. Буквально через 5 минут после постановки самочувствие у детей ухудшилось, наблюдалось головокружение и тошнота. Напомню, что данная проба не вызывает реакции сразу. Что касается мальчика, то у него наблюдались признаки нервного возбуждения. Позже выяснилось, что мальчику уже два года как поставлен диагноз истерический невроз и он находится под наблюдением невропатолога. Этой весной он лечился в стационаре от истерии. После прививки с ним произошел истерический приступ, поднялось давление.

 

Заметьте, что у детей различная реакция после Манту, и поэтому нельзя однозначно утверждать, что это было спровоцировано пробой. Например, у больных ветрянкой на начальных этапах, как правило, одинаковые симптомы, и на основании этого можно сказать, что это одно заболевание. Но у этих детей после пробы Манту буквально через 10-15 минут наблюдалась разная реакция. Так, у мальчика давление повысилось, а у девочек понизилось. Естественно, мы сейчас ведем обследование и наблюдаем за здоровьем этих детей. Подчеркну, что лично обследовал детей, и после прививки в организме школьников не произошло никаких изменений. Родители могут быть абсолютно спокойны.

 

Ко всему прочему, в данном случае сыграло не очень хорошую роль то, что детей поместили в отделение реанимации. Я высказал свое отношение главврачу детской клиники №6. Разве можно помещать детей в реанимацию, только потому, что у них головокружение и тошнота? Конечно же, врачи это сделали из лучших побуждений, чтобы больше уделить внимания, но не учли тот факт, что само слово «реанимация» наводит ужас на родителей. К тому же многие представители СМИ сделали преждевременные выводы, исходя из того, что если дети помещены в отделение реанимации, то состояние их крайне тяжелое. А на том, что детей отпустили домой спустя час, мало кто акцентирует.

 

— Высока ли вероятность пострадать от пробы Манту или какой-либо вакцины? Можно ли отказаться вообще от вакцинации и проб? Есть ли статистика?

 

— Нужна ли проба Манту вообще? На этот счет ВОЗ однозначно отвечает — да. Тем более — для стран с высокой актуальностью туберкулеза, и, к сожалению, именно таковыми являются большинство стран постсоветского пространства, и, в частности, наша страна. Эта проба является одной из действенных мер контроля инфекции, и альтернативного пути диагностирования пока нет. Даже в тех странах, где актуальность туберкулеза не так велика, например, в США и Франции, проба Манту применяется довольно активно. Хочу также развенчать мифы, те, кто думают что, все нормально, если реакции вообще нет. От введения вакцины или от введения пробы для диагностики организма, и даже от введения безобидного лекарственного препарата, например новокаина, у любого здорового человека будет ответная реакция.

 

Что касается статистики, то по аналогии: гораздо выше риск пострадать в транспорте, т.е. в самолете, в машине, нежели пешком. Но даже при самом безопасном передвижении пешком допускается риск. Можно споткнуться, упасть и т.д. Ко всему прочему, даже на визуализацию иглы со шприцем у человека, тем более у ребенка, бывает ответная реакция. Ребенок уже при виде шприца испытывает страх, и у многих усиливается сердцебиение. Как вывод можно сказать, что наблюдаемые признаки ответной реакции у детей школы №245 не были связаны с препаратом, а больше связаны с процедурой. Эмоциональное напряжение и голод — не лучшее состояние организма для введения каких-либо препаратов.

 

Также главный педиатр поделился, что в беседе с девочками он узнал, почему они скрыли, что были голодны при постановки Манту. «Когда я спросил у девочек, почему они не сказали, что голодны, одна из них призналась, что обманула маму и не поела — и побоялась, что учительница передаст это родителям, и ее маленькая ложь будет раскрыта. «Это же подростки. К тому же, проба была поставлена после четвертого урока, когда дети уже порядком устали. Поэтому общее состояние временно ухудшилось. Через час дети были выписаны и отпущены домой. Это уже говорит о том, что ничего серьезного не случилось», — отметил педиатр.

 

Хочу сказать, что подобная проба в этом году была уже поставлена только в столице 211644-м детям, и ни у одного из них не наблюдалось тяжелых последствий. Только у 2114 детей были выявлены подозрения на туберкулез. Эти дети будут обследованы и будут получать своевременное лечение. Отмечу, что летальных исходов или ухудшение здоровья зафиксировано не было.

 

Но родители должны быть внимательны и учитывать, что есть противопоказания при постановке пробы Манту: это сыпь на коже, острые и хронические инфекционные заболевания, аллергия, эпилепсия. Детям нельзя ставить пробу Манту во время карантина, если они перенесли инфекционную болезнь. Важно учитывать и эмоциональное состояние ребенка. В этом случае родители могут отказаться от пробы Манту.

 

Я хочу обратиться к родителям: давайте будем цивилизованными гражданами и принимать соответствующие решения. Не стоит сбрасывать со счетов, что развитые страны мира принимают вакцинацию как необходимость.

 

В США есть медицинская организация по контролю за больницами, это — Международная федерация больниц (IHF), Эта организация является международной некоммерческой организаций и поддерживается участниками более, чем из 100 стран. Несколько лет назад эта организация провела анализ и пришла к такому выводу, что наибольшим достижением медицины за прошлый век была именно вакцинация. Общеизвестно, что эффект от вакцинации превосходит эффект от применения антибиотиков, а также и другие методы лечения. Если апеллировать цифрами, то ежегодно введением вакцин спасаются от неминуемой смерти минимум 3 миллиона детей. Помножьте эту сумму на 100 лет. И на вопрос, что может быть таким же эффективным как прививка, нет другого реального метода решения проблемы.

 

Есть такое предположение, что если на всем земном шаре люди применяли бы только самую чистую воду, то в этом случае, возможно, население планеты было бы более устойчиво к инфекциям. То же самое можно сказать, что если бы экология на всей планете была бы лучше, то и люди были бы здоровее. Но это все версии, и создать такие условия сегодня во всем мире в одночасье нереально. Мы, врачи, советуем руководствоваться реалиями, и на сегодня единственный путь оградить своего ребенка от болезни — это вакцинирование и своевременное диагностирование при помощи проб.

 

Хочу сказать, что если мы стремимся построить цивильное общество, то наша реакция тоже должна быть адекватной. Примите к сведению, что в Европе расширяют календарь прививок, а у нас стали многие выступать против вакцинации и против проб. Существует общемировая медицинская практика, подкрепленная многолетними наблюдениями. Например, в Англии стали проводить дополнительные вакцинацию даже беременным женщинам.

 

На днях я еду в Узбекистан для участия в совещании ВОЗ по элиминация кори и краснухи в Европе, в том числе и в нашей стране. С 2005 года Минздрав Азербайджана подключился к этой европейской программе. Поэтому я могу с гордостью заявить об успешно проделанной работе. Теперь дети в нашей стране очень редко заболевают корью. Наша цель искоренить вирусы, вызывающие краснуху и, корь во всем мире, и как я уже отметил, достигнуты определенные успехи в этом направлении.

 

Еще раз подчеркну, что проба и вакцинация — это разные вещи. И если нет альтернативного решения для выявления и защиты детей от заражения туберкулезом, то могут ли быть разногласия? Мне как детскому врачу обидно, что отдельные представители общества стали выступать не только против проб манту, но и против столь необходимой вакцинации детей. Этот ажиотаж вокруг здоровья детей несколько политизирован. Могу сказать, что уважающий себя гражданин не стал бы вмешивать в политические игры детей. Манипуляции в данном случае недопустимы, поскольку на кону — здоровье тысячи детей. В этих вопросах должны быть единство и объективность, а не точка зрения правящей партии или оппозиции. Выступления в СМИ за отказ от проб Манту и от вакцинации может привести к катастрофическому результату. Вред от таких призывов может быть очень серьезным, потому как некоторые родители могут поддаться этим призывам и отказаться даже от календарных прививок. Я призываю родителей быть более ответственными и не поддаваться на провокации.

 

— Есть ли статистика заболевания туберкулезом среди детей? Если не проводить проб Манту, что может ожидать нас в скором будущем?

 

— Отказ от проб Манту может привести к катастрофе. Так, в среднем из 200 детей у одного наблюдаются проблемы, и если отказаться от проб Манту, то выявить вовремя заболевание не удастся. В результате начальная стадия перейдет в болезнь. Кроме того, туберкулез намного легче лечить на начальной стадии, чем когда болезнь переходит в активную фазу и укореняется. Как следствие, болезнь будет распространяться, и риск заразиться здоровому ребенку от больного будет гораздо выше.

 

Отмечу, что мало кто знает, что в США для пробы манту используется не 2 единицы туберкулина, которая содержится в 0,1 мл. раствора как у нас, а 5 единиц. Т.е. доза, общепринятая в США, выше нашей на три единицы. Делается это для того, чтобы результаты проб манту были выявлены быстрее и четче. В нашей стране, как и в развитых странах Европы, мы делаем эту пробу согласно принятой инструкции ВОЗ.

 

Хочу также поделиться своим личным наблюдением. Заметьте, на всем постсоветском пространстве существует такая закономерность: перед парламентскими или президентскими выборами различные кандидаты, используя не очень нравственные методы, впутывают в политику вопрос здоровья детей. Обвиняют врачей в том, что делаются вредные прививки и пробы, в результате чего погибают дети. Что якобы никто не занимается здоровьем детей. Подобное в ходе выборов неоднократно встречалось в ряде постсоветских стран. На что отмечу, что вопрос здоровья детей для отдельных политиканов, просто рычаг для манипуляции сознанием населения. Многие из таких провокаторов толком не понимают, что такое вакцина и чем она отличается от пробы. Конечно же, вряд ли они задумываются, к каким последствиям такие разговоры могут привести. Тем самым наносится вред тысячам семей. И я как представитель интеллигенции хочу призвать политиков не вмешивать детей в политические игры.

 

— Есть ли какие-нибудь новые проекты или идеи в отечественной педиатрии?

 

Проектов и идей достаточно много, но поделюсь лишь самым грандиозным планом. По предложению президента Ильхама Алиева в Минздрав было представлен проект нового закона «Об обязательной диспансеризации детей в Азербайджане». Этот закон очень важен для нас, ведь у нас в стране около 4 миллионов детей. Нам предстоит взять всех детей страны на учет и постоянно наблюдать за их здоровьем. Это очень нужный проект, и мы надеемся, что тем самым решим многие задачи. Отмечу, что глава государства решает долгосрочные и стратегические вопросы населения. Таким образом, проявляется забота о здоровом будущем, о здоровье наших детей.

ребенка, правильно, проверка, пробы, реакции, папулу, у детей, в домашних условиях, самостоятельно, линейкой, покраснение, в длину или в ширину

Начиная с возраста одного года устойчивость организма ребенка к бактериям туберкулеза проверяют с помощью реакции Манту. Эта проба исследует эффективность выполненной вскоре после рождения прививки БЦЖ. Оценить ее результат может любой медицинский работник. Однако многим родителям хотелось бы знать, как измерить Манту и сделать выводы о состоянии иммунитета ребенка самостоятельно.

Как проявляется проба Манту

Туберкулиновая проба проводится методом введения ребенку специального препарата. Внутрикожная инъекция выполняется на внутренней поверхности предплечья; она направлена на выявление реакции иммунной системы ребенка на туберкулин.

Через несколько часов на месте укола образуется волдырь. Постепенно он уплотняется и превращается в красноватую папулу, определяемую ощупью и видимую невооруженным глазом. Она похожа на маленький плоский холмик, возвышающийся над кожей. При надавливании на папулу она белеет.

Бугорок возникает в результате скопления в коже большого количества лимфоцитов — главных клеток иммунной системы. Они хранят память о чужеродных микробах, с которыми ребенок когда-либо сталкивался. И если место укола перенасыщено лимфоцитами, то можно предположить присутствие палочки Коха в организме. Выраженная кожная реакция является свидетельством активного взаимодействия детского организма с возбудителем туберкулеза.

Однако не следует делать поспешные выводы. Возможно, яркой краснотой на коже проявляется аллергическая реакция на компоненты введенного препарата. Подтвердить заражение палочкой Коха может только врач, который после проверки пробы Манту и выявления стойкого положительного результата должен также назначить дополнительные анализы и инструментальные исследования.

Как правильно измерять Манту у ребенка

Проверка реакции Манту заключается в замере диаметра только плотного холмика, а не всего покраснения вокруг него. В домашних условиях можно измерить папулу у ребенка с помощью прозрачной линейки.

Оценивать кожную реакцию необходимо в светлом помещении. При отсутствии достаточного освещения можно направить на руку ребенка фонарь или настольную лампу. Нужно проводить измерения спустя 44-72 часа после введения туберкулина.

В поликлиниках оценку результата теста выполняют на 3 день.

Выполнение замера:

  1. Ребенок садится за стол и кладет на его поверхность руку ладонью вверх.
  2. Взрослый осматривает папулу, оценивает ее толщину и цвет, площадь покраснения.
  3. Приложив линейку к приподнятой части бугорка, родитель меряет ее диаметр в самом широком месте. При этом можно дополнительно использовать увеличительное стекло.

Интерпретация результатов

Норма у детей по размеру образовавшейся в месте введения препарата папулы зависит от степени сопротивляемости организма маленького пациента туберкулезной инфекции. Если диаметр уплотнения не превышает 2 мм или на руке ребенка виден только след от укола, то на туберкулиновую инъекцию реакция называется отрицательной. При папуле размером от 3 до 5 мм результат расценивают как сомнительный, а свыше 5 мм — как положительный.

При положительной пробе, в свою очередь, размеры Манту интерпретируют по следующей таблице.

Диаметр папулы, мм Реакция
6-9 Слабая
10-14 Умеренная
15-17 Выраженная
18 и больше Резко положительная

При выраженной и резко положительной реакциях на туберкулин ребенку показано углубленное обследование. В случае подтвержденного заражения палочкой Коха ему назначается курс лечения и профилактики в специализированном медицинском учреждении.

Большой размер папулы, образовавшейся после введения туберкулина, всегда пугает родителей. Бытует ошибочное мнение, что бурная реакция кожи — свидетельство активного туберкулезного процесса в организме ребенка. Однако эти опасения далеко не всегда обоснованы.

Исследование по Манту не предоставляет информацию о наличии, распространении или локализации туберкулезного процесса.

Оно лишь показывает иммунный ответ организма на вторжение возбудителя этого заболевания. Положительная кожная реакция свидетельствует о том, что данный ребенок имел в прошлом контакт с бактериями туберкулеза. Однако она ни в коей мере не означает, что этот пациент болен.

Поэтому по возможности не проводите самостоятельно интерпретацию результатов пробы Манту, а доверьте это действие специалисту.

Ложные реакции

Если проведение туберкулиновой пробы вызывает местную аллергическую реакцию, то результат теста может быть расценен как ложноположительный. В таком случае целесообразно провести повторное исследование с помощью другого метода, например Диаскинтеста.

Родителям следует знать, что на результаты теста способно отрицательно повлиять простудная или какая-либо инфекционная патология. У больного пациента реакция на туберкулин может оказаться ложноположительной, поэтому на момент проведения исследования по Манту ребенок должен быть полностью здоров.

Проба Манту — обзор

Туберкулез

283 Когда используются различные сильные стороны кожных проб на туберкулез (ТКП)?

PPD стандартной силы (проба Манту) содержит 5 туберкулиновых единиц (TU) очищенного производного белка и имеет промежуточную силу. Этот препарат используется для обычного скрининга кожных проб. PPD также доступен в дозах 1-TU и 250-TU, но эти препараты обычно не рекомендуются.

284 Как интерпретируется проба Манту у детей?

Проба Манту интерпретируется в контексте клинических признаков и симптомов, а также эпидемиологических факторов риска (например,г., известная экспозиция). Положительные тесты определяются следующим образом:

Реакция ≥5 мм

Дети, находящиеся в тесном контакте с подтвержденными или подозреваемыми случаями туберкулеза

Дети с рентгенологическими или клиническими признаками туберкулеза

Дети, получающие иммуносупрессивную терапию

Дети с иммунодефицитными расстройствами, включая ВИЧ-инфекцию

Реакция ≥10 мм

Дети младше 4 лет

Дети с болезнью Ходжкина, лимфомой, сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью или недоеданием

Дети, рожденные в регионах с высокой распространенностью заболевания, родители которых родились в таких регионах или которые побывали в таких местах

Ребенок часто контактируют со взрослыми, инфицированными ВИЧ, бездомными, заключенными, потребителями запрещенных наркотиков или сельскохозяйственными рабочими-мигрантами

Реакция ≥15 мм

Дети от 4 лет и старше без факторов риска

Американская педиатрическая академия: туберкулез.В Пикеринг Л.К., редактор: Отчет Комитета по инфекционным болезням, 2009 г., Красная книга, , изд. 28, Элк-Гроув Виллидж, 2009 г., Иллинойс, Американская академия педиатрии, стр. 681.

285 Каковы причины ложноотрицательных результатов. TST?

Примерно от 10% до 20% пациентов с заболеванием, подтвержденным посевом, будет иметь отрицательный исходный тест TST. Причины включают:

Тестирование во время инкубационного периода (от 2 до 10 недель)

Молодой возраст

Проблемы с техникой введения

Серьезные системная инфекция туберкулеза (милиарный или менингит)

Иммуносупрессия, недоедание или иммунодефицит

Сопутствующие инфекции: корь, ветряная оспа, грипп, ВИЧ, ВЭБ, микоплазма, эпидемический паротит 4, краснуха

000 9004, краснуха 286 Следует ли получать панели анергии для пациентов с отрицательными результатами тестирования на туберкулез?

Тестирование анергии , процесс тестирования кожных реакций на группу неродственных антигенов (таких как столбняк, эпидемический паротит или кандидоз), в прошлом использовался в качестве дополнения для оценки иммунной функции при отрицательном результате TST.Однако не было показано, что панели с анергией повышают надежность отрицательного теста TST. Они не рекомендуются большинством педиатров-инфекционистов.

287 Почему тест с множественными проколами (зубной тест) не считается идеальным тестом на туберкулез?

Точная доза антигена (PPD или старый туберкулин) не может быть стандартизирована, поэтому ее интерпретация затруднена. В результате любой положительный тест должен быть подтвержден пробой Манту.

У пациента с положительной пробой на зубах необходимость повторной пробы Манту может привести к бустерному феномену, если у пациента ранее была вакцина против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) или инфекция, вызванная нетуберкулезной инфекцией. микобактерии, что опять же затрудняет интерпретацию.

Значительная вариабельность существует среди показателей ложноотрицательных результатов и особенно среди показателей ложноположительных результатов.

Использование тестов на зубьях имеет тенденцию приводить к отчетам родителей, которые могут быть очень ненадежными.

288 Какова роль тестов на высвобождение интерферона-γ (IGRA) в диагностике туберкулеза у детей?
Анализы

IGRA основаны на использовании интерферона-γ, продуцируемого лимфоцитами, сенсибилизированными антигенами, специфичными к M.Кирилл . Эти антигены не обнаруживаются ни в вакцине БЦЖ, ни в микобактериях окружающей среды. Иммуноферментный анализ цельной крови (ELISA) может измерять концентрацию интерферона-γ после инкубации с антигеном. Использование IGRA является захватывающим достижением в диагностической методологии туберкулеза, но требует дополнительных исследований в отношении его роли в качестве индивидуального теста, дополнения к кожной ТКП и аспектов стоимости. QuantiFERON-TB Gold (QFT) — это тест IGRA, одобренный FDA для использования у взрослых, но данные у детей ограничены.

Taylor REB, Cant AJ, Clark JE: Возможное влияние руководящих принципов NICE по туберкулезу на скрининг детского туберкулеза, Arch Dis Child 93: 200–203, 2008.

Shingadia D, Novelli V: Туберкулиновая кожная проба: сотня , not out, Arch Dis Child 93: 189–190, 2008.

289 Как следует оценивать пациента с положительным TST?

История должна искать ключи, которые указывают на активную инфекцию, такую ​​как периодические лихорадки, потеря веса, аденопатия или кашель.Наличие в анамнезе рецидивирующих инфекций у пациента или члена семьи может свидетельствовать о наличии ВИЧ-инфекции, которая является фактором риска инфицирования M. tuberculosis . Информация из предыдущих кожных туберкулиновых тестов неоценима. Эпидемиологическая информация включает оценку возможного заражения туберкулезом. Собирается семейный анамнез, включая вопросы, касающиеся хронического кашля или потери веса у члена семьи или другого контакта. Следует уточнить историю поездок и текущие условия проживания.Если пациент иммигрировал в Северную Америку, необходимо выяснить в анамнезе вакцинацию БЦЖ.

Физикальное обследование должно быть сосредоточено на легочной, лимфатической и брюшной системах. Обследование должно подтвердить вакцинацию БЦЖ в анамнезе.

Лабораторная оценка , включая рентгенограмму грудной клетки с боковой пленкой, является следующим этапом. Члены семьи и близкие люди должны пройти кожные пробы. При определенных обстоятельствах следует выполнить рентгенографию грудной клетки контактных лиц ребенка.

Если любая из предшествующих оценок предполагает активную инфекцию, следует получить мокроту, желудочный аспират и другие подходящие образцы (например, ткань лимфатических узлов) для культивирования микобактерий и окрашивания по Цилю-Нильсену или аурамин-родамину.

290 Насколько эффективна терапия для предотвращения развития болезни у ребенка с латентной туберкулезной инфекцией (ЛТИ)?

Пациент с положительным результатом ТКП, у которого нет клинических или рентгенологических отклонений, указывающих на туберкулез, считается больным ЛТИ.Если пациент никогда не принимал противотуберкулезные препараты и не имел известных контактов с человеком с устойчивым к изониазиду туберкулезом, ему следует лечить изониазидом один раз в день в течение 9 месяцев. Было обнаружено, что соблюдение этого режима имеет почти 100% эффективность в предотвращении заболеваний.

291 Как получить желудочный аспират у ребенка младшего возраста с подозрением на туберкулез?

Поскольку у детей младше 10 лет мокрота выделяется редко, желудочный аспират является лучшим источником для культивирования микобактерий у этих пациентов, принося микроорганизмы в 40% случаев.Аспират следует брать рано утром, когда ребенок просыпается, чтобы взять образец выделений из дыхательных путей за ночь. Образец следует собирать в жидкости, не содержащей солевого раствора, а pH следует нейтрализовать, если ожидается какая-либо задержка в обработке, поскольку M. tuberculosis не переносит кислую среду.

292 Чем отличаются проявления активного туберкулеза легких на рентгенограмме грудной клетки у взрослых и детей?

Взрослые чаще страдают полостными заболеваниями по сравнению с детьми с внутригрудной лимфаденопатией.Дети старше 5 лет, как правило, не имеют симптомов, в то время как у младенцев с внутригрудной лимфаденопатией наблюдается задержка воздуха и хрипы, которые, как считается, являются результатом того, что более мелкие бронхи легче сжимаются из-за увеличения лимфатических узлов.

Яннер D: Руководство по детским инфекционным заболеваниям , Филадельфия, 2005, Lippincott Williams & Wilkins, p 126.

293 Как лечат детей с активным туберкулезом легких?

Рекомендации по лечению активного туберкулеза у детей претерпели изменения за последние несколько лет.Ранее предлагалась терапия не менее 9 месяцев при неосложненной болезни легких. Исследования у взрослых и детей показали, что 6 месяцев комбинированной противотуберкулезной терапии (краткосрочной терапии) столь же эффективны, как 9 месяцев терапии. На сегодняшний день объединенные результаты нескольких исследований на педиатрических пациентах показали, что эффективность терапии в течение 6 месяцев превышает 95%.

Текущая стандартная схема лечения активного туберкулеза легких у детей состоит из 2 месяцев ежедневного приема изониазида, рифампина и пиразинамида, а затем 4 месяцев изониазида и рифампицина (ежедневно или два раза в неделю).Если лекарственная устойчивость вызывает беспокойство, к первоначальной схеме из трех препаратов добавляют либо этамбутол, либо стрептомицин, пока не будет определена лекарственная чувствительность.

294 В чем важность DOT в лечении туберкулеза?

Терапия под непосредственным наблюдением (DOT), прием лекарств третьей стороной (либо медицинским работником, либо обученным, не связанным с ним человеком), оказался ценным подходом к лечению детей и подростков с туберкулезом.Несоблюдение правил приема хронических лекарств увеличивает вероятность рецидива и развития резистентности. ДОТ увеличивает приверженность и, таким образом, снижает частоту рецидивов, неудач лечения и лекарственной устойчивости.

295 Почему для лечения туберкулеза используются несколько антибиотиков?

По сравнению с пациентом с только положительным тестом, но без заболевания, две особенности M. tuberculosis затрудняют уничтожение микроорганизма после того, как инфекция была установлена.Во-первых, микобактерии размножаются медленно и могут оставаться в состоянии покоя в течение длительных периодов времени, но они чувствительны к лекарствам только во время активной репликации. Во-вторых, устойчивые к лекарствам организмы существуют естественным образом в большой популяции даже до начала терапии. Эти особенности делают организм — когда он присутствует в значительных количествах — чрезвычайно трудным для уничтожения с помощью одного агента.

296 Почему пациентам, принимающим изониазид, назначают добавки с пиридоксином?

Изониазид нарушает метаболизм пиридоксина и может вызывать периферический неврит или судороги.Детям, которые придерживаются нормальной диеты, как правило, нет необходимости в применении пиридоксина, поскольку они имеют достаточные запасы этого витамина. Дети и подростки с диетой с дефицитом молока или мяса, младенцы, находящиеся исключительно на грудном вскармливании, дети с симптомами ВИЧ-инфекции и беременные женщины, должны получать добавки пиридоксина во время терапии изониазидом.

297 Насколько эффективна вакцинация БЦЖ?

Вакцины БЦЖ в настоящее время являются одними из наиболее широко используемых в мире, а также, пожалуй, самыми противоречивыми.Трудности проистекают из заметных различий в сообщаемой эффективности БЦЖ против инфекций M. tuberculosis и Mycobacterium leprae . В зависимости от исследуемой популяции эффективность против туберкулеза колебалась от 0% до 80%. Точно так же эффективность против лепры в проспективных исследованиях колебалась от 20% до 60%.

Вакцины были получены из штамма Mycobacterium bovis в 1906 году и впоследствии были распределены по нескольким лабораториям по всему миру, где они были размножены в нестандартных условиях.Следовательно, применяемые сегодня вакцины нельзя считать однородными. Это может объяснить наблюдаемые различия в эффективности.

298 Каким образом иммунизация БЦЖ влияет на кожные пробы на туберкулез?

Обычно интерпретация PPD-тестов у реципиентов БЦЖ такая же, как и у невакцинированных детей. В случае положительного результата следует учитывать несколько факторов при принятии решения о назначении противотуберкулезной терапии. Эти факторы включают время после иммунизации БЦЖ, количество полученных доз, распространенность туберкулеза в стране происхождения, контакты в США и рентгенологические данные.

299 Почему дети, болеющие туберкулезом, редко заражают других детей?

Туберкулез передается через инфицированные капли слизи, которые переносятся по воздуху, когда человек кашляет или чихает. По сравнению со взрослыми, у детей с туберкулезом есть несколько факторов, которые минимизируют их заразность:

Низкая плотность микроорганизмов в мокроте

Отсутствие кавитации или обширных инфильтратов на рентгенограмме грудной клетки

Меньшая частота кашля

Меньший объем и более высокая вязкость мокроты

Меньшая продолжительность респираторных симптомов

Старке Дж. Р.: Детский туберкулез в 1990-е годы, Pediatr Rev. 13 : 343–353, 1992.

300 Какие еще микробы, переносимые по воздуху, могут вызывать респираторные заболевания, помимо туберкулеза?

См. Таблицу 11-10.

Советы из других журналов — американский семейный врач

Советы

из других журналов

Am Fam Physician. , 1 февраля 2003 г.; 67 (3): 613-614.

Туберкулиновый тест используется для выявления лиц с латентной туберкулезной инфекцией или для исследования тех, у кого есть подозрение на активное заболевание, но у которых нет положительной культуры на Mycobacterium tuberculosis.Метод Манту часто используется при тестировании на туберкулин, и в настоящее время рекомендуется читать тест через 48-72 часа после инъекции. Мало информации о сравнении результатов пробы Манту через 48 или 72 часа. Сингх и его коллеги изучали изменчивость результатов тестов при чтении в разное время.

Взрослые, у которых в анамнезе не было туберкулиновой инфекции или недавнего контакта с туберкулезом, были отобраны для исследования. Критерии исключения включали наличие в анамнезе хронических состояний или использование обычных лекарств.Были исключены потребители внутривенных наркотиков и лица с инфекцией вируса иммунодефицита человека. Для проведения туберкулиновой пробы использовалась методика Манту. Всем испытуемым был прочитан тест через 48 и 72 часа врачом, имеющим большой опыт чтения этого теста. Края уплотнения пальпировались и измерялись два перпендикулярных диаметра электронным штангенциркулем. Цифровой дисплей был закрыт, чтобы наблюдатель не видел результатов. Результаты показаний через 48 и 72 часа сравнивали статистическими методами.

Измерения через 72 часа были значительно выше, чем через 48 часов. У субъектов, у которых было какое-либо уплотнение, среднее значение показаний через 72 часа было на 1,7 мм больше, чем через 48 часов. Когда уплотнение более 15 мм считается положительным результатом, 10 человек, считавшихся отрицательными через 48 часов, стали положительными через 72 часа.

Авторы утверждают, что у взрослых размер реакции Манту на туберкулиновую пробу значительно больше через 72 часа, чем через 48 часов.Они добавляют, что в клинической практике туберкулиновые тесты следует снимать через 72 часа, чтобы уменьшить количество ложноотрицательных результатов.

Развитие и текущее использование туберкулиновой пробы | Клинические инфекционные болезни

Абстрактные

С тех пор, как туберкулиновый тест был впервые представлен в конце 1800-х годов, его формулировка, стандартизация и дозировка, а также его интерпретация и показания к применению постоянно совершенствовались. Новые рекомендации заменили универсальный скрининг целевым тестированием, а жесткие определения положительности — индивидуализированными критериями, сформулированными на основе байесовского подхода.Этот обзор суммирует эволюцию теста и предоставляет информацию, помогающую оценить его прогностическую ценность.

В 1890 году Роберт Кох сообщил на Десятом Международном медицинском конгрессе в Берлине, что морских свинок, инфицированных Mycobacterium tuberculosis, продемонстрировали деструктивную воспалительную реакцию в месте инъекции убитых нагреванием туберкулезных бацилл и экстрактов, приготовленных из них [1]. Хотя это и не лекарство, о котором он заранее объявил [2], описание феномена Коха и гиперчувствительности к туберкулину в конечном итоге привело к практическим скрининговым тестам на туберкулез (TST), впервые введенным фон Пирке в 1909 году [3] и широко используемым сегодня [4]. ].

Эволюция туберкулопротеинов

«Старый туберкулин» Коха (ОТ) получали растворением в глицеринсодержащем растворителе остатка культур M. tuberculosis , нагретых в течение нескольких часов при 100 ° C и 10-кратного концентрирования упариванием. Из-за своей примеси, токсичности, неспецифичности и неадекватной стандартизации ОТ Коха и несколько аналогичных продуктов не используются в TST в Соединенных Штатах. ОТ был быстро принят в качестве скринингового теста на активный туберкулез и впоследствии для скрининга практически здоровых людей на «неактивную» или латентную инфекцию.Всего до 1932 года использовалось 4 или 5 последовательных инъекций разной силы, когда Д’Арси Харт [5] продемонстрировал, что разведение ОТ 1:10 было самой высокой необходимой концентрацией и что некоторые реакции на более высокие дозы, вероятно, были не из-за M. tuberculosis.

Fenger et al. [6] обнаружили, что 92% больных туберкулезом реагировали на 0,01 мг ОТ, количество, эквивалентное 0,0005 мг более очищенного материала МА-100. Препараты MA-100 из бычьих, птичьих и ботанических микобактерий вызывали реакции у неинфицированных людей, что снова указывает на то, что реакции на большие дозы ОТ были результатом сенсибилизации к нетуберкулезным микобактериям.Была очевидная потребность в более чистом туберкулине с меньшей склонностью к перекрестной реакции.

Флоренс Б. Зайберт из Института Генри Фиппса в Филадельфии установила, что препараты ОТ содержат различные количества белков и полисахаридов и что эти белки являются соответствующими антигенами TST. Она произвела очищенное производное белка (PPD), более последовательный и стандартизируемый материал, чем ОТ, путем обработки паром культур M. tuberculosis в стерилизаторе Арнольда и очистки белков путем повторного осаждения нейтральным сульфатом аммония [7].

В 1939 году Зайберт [8] подготовил большую партию (партия PPD 49608), которая стала эталоном для Бюро стандартов биологических препаратов Службы общественного здравоохранения США. В 1944 году эта партия была переименована в PPD-S («S» означает «стандарт»), а в 1952 году PPD-S был принят Всемирной организацией здравоохранения в качестве международного стандарта. По соглашению, 5 тестовых единиц (TU) представляют собой биотестируемую активность кожного теста, содержащуюся в 0,0001 мг PPD-S [8].

К 1940 г. в стандартных TST использовалось 2 последовательных введения: 1 TU («первая сила») и 250 TU («вторая сила»).В 1942 году Furcolow et al. [9] рекомендовали замену однократной инъекции 5 ТЕ («средней силы») на основании того факта, что 5 ТЕ вызывали реакции у 99,6% пациентов с активным туберкулезом. Они отметили, что даже младенцы младше 6 месяцев и, следовательно, маловероятно, что они заразятся, отреагируют на введение достаточно высоких доз. Годдард и др. [10] одновременно отметили, что PPD средней силы очень эффективен для выявления людей с туберкулезными легочными инфильтратами или кальцификациями.

В 1969 году Grzybowski et al. [11], а в 1971 г. Holden et al. [12] сообщили о несоответствиях при сравнении продаваемых TST с PPD-S. Holden et al. [12] обнаружили, что причиной являются изменения в доставленной дозе PPD из-за различной степени адсорбции поверхностями шприцев и контейнеров. В 1972 году Отдел стандартов биологических препаратов потребовал, чтобы стабилизированные жидкие препараты заменяли таблетированные препараты PPD (которые теряли большую активность по мере увеличения времени между добавлением разбавителя и использованием).Кроме того, все коммерчески производимые стабилизированные PPD должны были пройти биологический анализ и показать их эквивалентность 5 TU PPD-S перед продажей. С тех пор основные партии продуктов PPD, продаваемых в Соединенных Штатах, были стандартизированы с помощью биоанализа как на туберкулин-сенсибилизированных морских свинках, так и на людях с положительными результатами кожных проб.

Нетуберкулезные микобактерии содержат белки, аналогичные белкам M. tuberculosis , и существует значительная перекрестная реактивность. PPD-B (из Mycobacterium intracellulare ), PPD-G (Mycobacterium scrofulaceum) и PPD-Y (Mycobacterium kansasii) были полезны в эпидемиологических исследованиях и в разъяснении интерпретации умеренных степеней реактивности к PPD. площадью м.туберкулез. Их клиническая роль ограничена [13], потому что не существует стандартов, сопоставимых с PPD-S, и они не являются коммерчески доступными.

В США продаются два коммерческих TST: Aplisol (Parkdale Pharmaceuticals) и Tubersol (Connaught). Хотя каждый из них тестируется на биоэквивалентность PPD-S, в многочисленных отчетах утверждается, что аплизол вызывает большее или большее количество реакций [14]. В других отчетах документально подтверждена эквивалентность [15], хотя это оспаривается [16]. Лучше использовать один из этих продуктов постоянно, а не переходить с одного на другой.

За пределами США используется другое очищенное производное белка, RT-23. Введенная в 1958 году Всемирной организацией здравоохранения, маточная смесь была приготовлена ​​в Statens Serum Institute и стандартизирована с помощью биопробы [17]. Стандартная доза для кожного теста для RT-23 составляет 2 TU, и испытания на людях показали, что реакции у чувствительных людей, тестируемых одновременно, в среднем составляли 16,8 мм для 2 TU RT-23 и 18,7 мм для 5 TU туберсола [18]. Полевые исследования поставили под вопрос, теряли ли препараты RT-23 активность с течением времени [19, 20], и, в ответ, Statens Serum Institute опубликовал свои данные контроля качества и информацию, предполагающую, что зарегистрированное снижение активности RT-23 является результатом разбавления и обработки. на местных площадках, а не в результате изменения продукта в том виде, в каком он был изготовлен [18].Дополнительные исследования предполагают сопоставимые результаты с двумя препаратами [21, 22].

Прошло более 60 лет с тех пор, как компания Seibert произвела PPD-S. Чтобы предвидеть возможное истощение этого первичного стандарта, Villarino et al. [23] разработали новую серию PPD, PPD-S2, и сравнили старые и новые стандарты в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании, чтобы установить относительную эффективность.

Методы тестирования

Для туберкулиновой кожной пробы использовалось несколько методик.Множественные тесты на прокол, такие как тест Heaf, тест на зубцы и тест MONO-VACC, использовали концентрированный туберкулин, но варьирующаяся доза PPD или OT, содержащаяся на каждом стержне, приводит к неадекватной чувствительности и специфичности. Внутрикожные инъекции можно делать с помощью струйного инжектора или пробы Манту, но для клинической оценки или скрининга рекомендуется только проба Манту. Он более чувствителен и специфичен, чем другие методы [24]. В пробе Манту 0,1 мл раствора PPD вводят внутрикожно стальной иглой № 27 (или платиной № 26), прикрепленной к игле № 1.Шприц 0 мл. Создание видимого волдыря имеет решающее значение; подкожное введение приведет к ложноотрицательному результату. Через 48 ч измеряют диаметр уплотнения поперек длинной оси предплечья. Было предложено использовать ряд специализированных линейок и других средств для оценки размера реакции, таких как рисование шариковой ручкой по коже, чтобы отметить границу, но для точного измерения требуется опыт.

Туберкулиновая реакция, которая определяется через 48 часов, является реакцией гиперчувствительности замедленного типа.Чувствительность развивается через 2–12 недель после заражения M. tuberculosis [25]. Макроскопически покраснение и уплотнение на участке достигают максимума через 48–72 часа и медленно исчезают в течение нескольких дней. Сильная реактивность может быть связана с лихорадкой, более общим отеком конечности, регионарной лимфаденопатией или, в редких случаях, лимфангитом (Х. С. Лоуренс, личное сообщение) [26]. Микроскопически на исследуемом участке виден отек и плотная инфильтрация дермы мононуклеарными клетками, особенно вокруг мелких кровеносных сосудов.

Иногда возникают немедленные или ускоренные реакции на TST. Крапивница может возникнуть в течение 20 минут после введения, возможно, из-за реактивности с полисахаридами в исследуемом материале. Ускоренные реакции могут отражать реактивность Артуса, обычно достигающую пика в течение первых 24 часов и смешивающуюся с развивающейся реакцией замедленного типа. Также могут возникать немедленные реакции и реакции гиперчувствительности на компоненты разбавителя. Эти реакции возникают в течение 24 часов, и их не следует путать с гиперчувствительностью замедленного типа [27].Повторная кожная туберкулиновая проба не приведет к тому, что человек с истинно отрицательным туберкулином, никогда не инфицированный M. tuberculosis или сенсибилизированный к другим микобактериям, не станет TST-положительным [28].

У некоторых человек, инфицированных M. tuberculosis , способность реагировать на ТКП со временем снижается. Введение им TST может восстановить реактивность, усиливая реакцию на будущие TST [29]. Считается, что это результат восстановления ослабленного клеточно-опосредованного иммунитета, бустерная вакцинация распространена у лиц старше 55 лет и у тех, кто родился за пределами США и был вакцинирован БЦЖ.Двухэтапные тесты используются, чтобы не интерпретировать бустер как новую инфекцию. Если реакция на первую ТКП отрицательная, ТКП повторяют через 1–3 недели. Второй тест интерпретируется как измерение степени реактивности. Двухэтапное тестирование особенно важно при первоначальном тестировании лиц, которые не проходили тестирование в предыдущие 12 месяцев и будут подвергаться регулярному тестированию в будущем, например, медицинские работники, служащие и жители мест скопления людей. В исследовании с участием 1478 сотрудников больницы, прошедших повторное тестирование в течение 7-дневного периода, средняя разница в величине реакции между первой и второй TST составила 0.54 мм ( P <0,001). У пятидесяти четырех (3,7%) уплотнение увеличилось на ≥6 мм, при втором испытании диаметр> 10 мм. Среднее увеличение составило 13 мм [30].

Развитие существующей практики и руководящих принципов

В течение большей части последних 50 лет TST использовались для всеобщего скрининга населения в целом и периодического скрининга групп высокого риска [27, 31]. Текущие рекомендации предполагают, что люди с низким риском в общей популяции США не нуждаются в регулярном обследовании [32].Ожидаемая урожайность низкая, и существует повышенный риск ложноположительных результатов из-за низкой распространенности латентной туберкулезной инфекции, но высокой распространенности сенсибилизации к нетуберкулезным микобактериям. Были определены группы взрослых и детей из группы высокого риска, для которых скрининг, вероятно, будет продуктивным, и можно просмотреть согласованные рекомендации Американского торакального общества (ATS) [32] и Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) [33]. в Интернете по адресу http: //www.thoracic.org / заявления /. Они были одобрены Американским обществом инфекционных болезней и Американской академией педиатрии.

Руководства ATS / CDC подчеркивают, что проведение TST подразумевает обязательство назначать терапию, если диагностирована скрытая инфекция. За последнюю половину 20-го века также произошла эволюция в определении того, какая степень реактивности считается диагностической для латентной инфекции. В 1952 году Палмер и Бейтс [34] установили, что среди госпитализированных пациентов с (преимущественно легочным) туберкулезом средняя реакция (± стандартное отклонение) составляла 18.3 ± 5,3 мм. Доказательства того, что подобная реактивность наблюдается у людей с активным и латентным туберкулезом, было получено в исследовании 1962 года у инуитов Аляски, среди которых был распространен туберкулез, но не было контакта с нетуберкулезными микобактериями [35]. Данные показали бимодальное распределение реакций с пиками от 0 до 18 мм и несколько реакций от 2 до 5 мм. Поскольку перекрестная реактивность не была проблемой, авторы пришли к выводу, что инуитов с уплотнением> 5 мм следует рассматривать как инфицированных M.туберкулез.

С 1958 по 1964 год 643 694 новобранца военно-морского флота были зачислены в большое исследование, проведенное Службой общественного здравоохранения США [36]. Сюда входили лица, сенсибилизированные к нетуберкулезным микобактериям, M. tuberculosis или обоим. В отличие от резко разделенного бимодального распределения, наблюдаемого у инуитов, перекрытие было гораздо больше. Вычитая условное распределение инфицированных M. tuberculosis , можно было сделать вывод о форме распределения этих реакций, вызванных нетуберкулезными микобактериями.При ⩽ 5 мм практически вся реактивность может быть отнесена к таковой («отрицательной»). Более 10 мм почти всю реактивность можно отнести к M. tuberculosis («положительный»). Однако между 6 мм и 10 мм реактивность вполне может быть связана с любым («неопределенным»). Рисунок 1, перерисованный из [37], противопоставляет распределение реакций PPD, наблюдаемых среди новобранцев, и среди инуитов.

Рис. 1

Распределение частот реакций с производными очищенного туберкулина белковых производных, наблюдаемых у 643 694 новобранцев ВМС и 865 инуитов (перерисовано из [37]).

Рис. 1

Распределение частот реакций с производными очищенного туберкулина белка, наблюдаемых у 643 694 новобранцев ВМС и 865 инуитов (перерисовано из [37]).

За последние два десятилетия байесовский подход к интерпретации TST заменил жесткие критерии для положительных, отрицательных и неопределенных тестов. В соответствии с руководящими принципами ATS / CDC критерий положительного результата теста (т. Е. Теста, указывающего на туберкулезную инфекцию) определяется путем присвоения испытуемому 1 из 3 предтестовых уровней риска на основании как распространенности инфекции у схожих испытуемых, так и уровня риска. оценка риска перехода латентной инфекции в активную.Реакция уплотнения ≥5 мм считается положительной для лиц из группы высокого риска, ≥10 мм для лиц с промежуточным риском и ≥15 мм для лиц из группы низкого риска, которые в противном случае не были бы нацелены на TST (таблица 1).

Таблица 1

Критерии туберкулиновой положительности Американского торакального общества и Центров по контролю и профилактике заболеваний по группам риска.

Таблица 1

Американское торакальное общество и Центры по контролю и профилактике заболеваний Критерии положительной реакции на туберкулин, по группам риска.

Rose et al. [38] рассчитали чувствительность и специфичность теста Манту на основе данных, предоставленных новобранцами ВМФ. Чувствительность составила 1,00 при отсечении 2 мм и упала до 0,59 при отсечении 16 мм. Специфичность составила 1,0 при отсечении 14 мм и упала до 0,95 при отсечении 2 мм. Площадь под кривыми рабочих характеристик приемника составляла 0,994–0,998, что указывает на то, что тест хорошо различал M. tuberculosis -инфицированных и -неинфицированных людей. Результаты второго анализа другой тестовой популяции показали аналогичные результаты и продемонстрировали, что чувствительность и специфичность не зависят от распространенности туберкулеза.

Мы использовали данные Rose et al. [38] для расчета для каждого из рекомендуемых в настоящее время пороговых значений прогностической ценности (или посттестовой вероятности) положительного и отрицательного результатов ТКП в зависимости от распространенности туберкулезной инфекции (или предтестовой вероятности). Рисунок 2 должен помочь приблизиться к уменьшению неопределенности, обеспечиваемому положительным или отрицательным тестом. Чтобы обеспечить перспективу, некоторые соответствующие приблизительные оценки распространенности включают ~ 1% среди детей в США, поступающих в школу, ~ 5% -10% среди всего населения США и ~ 25% среди лиц, контактировавших с новым случаем туберкулеза [23].

Рисунок 2

Прогностическая ценность (посттестовая вероятность наличия или отсутствия туберкулезной инфекции) туберкулиновой кожной пробы (ТКП) как функция распространенности туберкулезной (ТБ) инфекции среди населения. Данные рассчитывались из [38] по стандартным формулам.

Рисунок 2

Прогностическая ценность (посттестовая вероятность наличия или отсутствия туберкулезной инфекции) туберкулиновой кожной пробы (ТКП) как функция распространенности туберкулезной (ТБ) инфекции среди населения.Данные рассчитывались из [38] по стандартным формулам.

Тестирование энергии

Многие исследования подтверждают, что некоторые больные туберкулезом не реагируют или имеют лишь незначительные реакции, особенно при диссеминированном или запущенном туберкулезе, тяжелом недоедании и иммунной недостаточности из-за ВИЧ или иммуносупрессивной химиотерапии. Чтобы оценить, способен ли человек с подозрением на туберкулез, но с отрицательным результатом TST, вызвать клеточную иммунную реакцию, стало популярным тестирование с набором вездесущих антигенов, таких как стрептокиназа, экстракт Candida , экстракт Trichophyton и антиген эпидемического паротита. .Кроме того, Merieux Diagnostics разработала множественный пункционный тест на антиген. Комбинация положительного результата панели анергии и отрицательного результата TST для пациента с легочной болезнью, совместимой с туберкулезом, должна была быть принята в качестве доказательства против диагноза [39]. Тестирование на анергию также рекомендовалось для оценки степени подавления иммунитета у людей с ВИЧ-инфекцией.

При интерпретации анергетических тестов возникло несколько проблем. Большинство антигенов фактически продавалось для других целей, таких как тромболизис, тестирование аллергии немедленного типа или десенсибилизирующая терапия, и модифицировалось пользователем для тестирования Манту.Кожные реакции могут быть вызваны у большинства людей при соответствующем увеличении доз антигенов, и не было стандартизации относительно того, какая степень реактивности в отношении анергической панели могла бы предсказать туберкулиновые реакции любого заданного размера. Несмотря на это, тестирование на анергию стало популярным в последней четверти 20-го века, и только в 1997 году в руководствах CDC рекомендовалось, чтобы панель анергии не проводилась вместе с TST для оценки риска ВИЧ-инфицированного человека по туберкулезной инфекции [ 40].

Особые группы населения

Получатели BCG 900 14. Вакцина БЦЖ никогда не рекомендовалась для рутинного использования в США. Помимо вопросов эффективности, основным аргументом против его использования была желательность сохранения полезности TST за счет снижения распространенности положительных туберкулиновых тестов.

Поствакцинационная реактивность туберкулина, индуцированная БЦЖ, колеблется от отсутствия уплотнения до уплотнения 15 мм на участке кожной пробы [41].Через 12 недель после вакцинации у> 90% вакцинированных БЦЖ развиваются туберкулиновые реакции размером ≥10 мм. Эта реакция ослабевает в течение последующего десятилетия [42, 43], но может поддерживаться путем усиления повторными ТКП или при сопутствующей инфекции M. tuberculosis [44].

Текущие рекомендации ATS / CDC заключаются в том, что вакцинированные БЦЖ должны проходить TST, когда это оправдано повышенным риском недавней инфекции или заболевания. Согласно руководящим принципам, критерии положительности теста аналогичны критериям для непривитых лиц.Поскольку распространенность повторной вакцинации среди реципиентов БЦЖ выше, чем среди невакцинированных лиц, мы считаем целесообразным использовать двухэтапный тест для оценки тех, кто был вакцинирован более чем за 5 лет до ТКП.

Младенцы и дети 900 14. Как и у взрослых, проба Манту с 5 ТЕ PPD используется для туберкулиновых кожных проб у младенцев и детей. Универсальное тестирование детей, в том числе скрининг в рамках школьных программ, дает мало положительных результатов и большую долю ложноположительных результатов [45, 46], что приводит к неэффективному использованию ресурсов здравоохранения.Руководства ATS / CDC рекомендуют заменить универсальный скрининг целевым кожным тестированием отдельных групп повышенного риска. Ребенок может пройти TST одновременно с прививками, включая вакцины против живых вирусов. Предыдущая вакцинация БЦЖ не является противопоказанием к показанной ТКП.

Интерпретация результатов ТКП у детей основана на байесовском подходе, аналогичном подходу для взрослых. Для уточнения конкретных критериев следует обращаться к руководствам ATS / CDC.

ВИЧ-инфицированных 900 14.Реакция ТКП ≥5 мм у людей, инфицированных ВИЧ, считается «положительной» (таблица 1), но если известно, что ВИЧ-положительный человек контактировал с пациентом и есть какая-либо ощутимая реакция, вероятность Следует учитывать, что реакция представляет собой туберкулезную инфекцию. Если эффективная антиретровирусная терапия будет успешной, повторные ТКП могут быть показаны ВИЧ-инфицированным, у которых при первоначальном обследовании результаты ТКП были отрицательными и общее состояние здоровья которых было восстановлено.

Недавно иммигранты из стран с высокой распространенностью 900 14.В 1986 г. в США было зарегистрировано 4925 случаев среди лиц иностранного происхождения (22% от общего числа), а в 1997 г. — 7702 случая (39% от общего числа). Рекомендации ATS / CDC гласят, что те, кто иммигрировал в США из стран с высокой распространенностью в течение 5 лет до обследования, считались TST-положительными, если реакция ≥10 мм.

Заключение

За последнее столетие снижение заболеваемости туберкулезом и развитие туберкулиновых тестов привели к созданию очень полезного теста на латентный M.tuberculosis инфекция. Искоренение туберкулеза в США потребует выявления таких случаев и проведения эффективной терапии для предотвращения реактивации.

Список литературы

1.

О постулатах и ​​грешках: Роберт Кох и вакцина (туберкулин) терапия туберкулеза

,

Vaccine

,

1993

, vol.

11

(стр.

795

804

) 2.

Кох и иммунизация против туберкулеза

,

История иммунизации

,

1965

1-е изд.

Эдинбург

E&S Livingstone

(стр.

92

107

) 3.

Заболеваемость туберкулезом в детстве

,

JAMA

,

1909

, т.

52

(стр.

675

8

) 4,.

История туберкулиновой пробы с эпидемиологической точки зрения

,

Am Rev Respir Dis

,

1960

, vol.

81

Доп.

(стр.

1

47

) 5. ,

Значение туберкулиновых тестов у человека с особым упором на внутрикожный тест

,

1932

Лондон

His Majesty’s Stationery Office

6,,, et al.

Дальнейшие опыты с белками MA-100

,

Am Rev Tuberc

,

1934

, vol.

30

(стр.

329

43

) 7,.

Производное очищенного туберкулина белка: получение и анализ большого количества для стандарта

,

Am Rev Tuberc

,

1941

, vol.

44

(стр.

9

24

) 8

Заявление комитета по диагностическому тестированию кожи

,

Am Rev Respir Dis

,

1969

, vol.

99

(стр.

460

1

) 9,,,.

Количественные исследования туберкулиновой реакции. 1. Определение чувствительности к туберкулину и ее связи с туберкулезной инфекцией

,

Public Health Rep

,

1941

, vol.

56

(стр.

1082

99

) 10,,.

Исследования легочных исследований и чувствительности к антигенам среди студенческих медсестер: IV. Связь кальцификации легких с чувствительностью к туберкулину и гистоплазмину

,

Public Health Rep

,

1949

, vol.

64

(стр.

820

46

) 11,,.

Расхождения туберкулина

,

Am Rev Respir Dis

,

1969

, vol.

100

(стр.

86

7

) 12,,.

Частота туберкулиновой чувствительности средней силы у больных активным туберкулезом

,

N Engl J Med

,

1971

, vol.

285

(стр.

1506

9

) 13.

Иммунология туберкулеза

,

Clin Chest Med

,

1980

, vol.

1

(стр.

189

201

) 14« и др.

Тестирование туберкулина в больнице третичного уровня: вариабельность продуктов

,

Инфекционный контроль Hosp Epidemiol

,

1994

, vol.

15

(стр.

758

60

) 15« и др.

Сравнимая специфичность двух коммерческих туберкулиновых реагентов у лиц с низким риском заражения туберкулезом

,

JAMA

,

1999

, vol.

281

(стр.

169

71

) 16« и др.

Ложноположительные результаты туберкулиновой кожной пробы у медицинских работников [письмо]

,

JAMA

,

2000

, vol.

283

стр.

2793

17,,,,,.

Стандартизация новой партии очищенного туберкулина (PPD), предназначенного для международного использования

,

Bull World Health Organ

,

1958

, vol.

19

(стр.

845

951

) 18,,,.

Tuberculin PPD RT23: все еще сильны

,

Int J Tuberc Lung Dis

,

1998

, vol.

2

(стр.

793

6

) 19« и др.

Оценка чувствительности очищенного производного белка RT-23 для определения реактивности туберкулина в группе медицинских работников

,

Clin Infect Dis

,

1994

, vol.

19

(стр.

784

6

) 20,,,,.

Tuberculin PPD RT23: потерял ли он часть своей активности

,

Int J Tuberc Lung Dis

,

1998

, vol.

2

(стр.

857

60

) 21« и др.

Одновременное сравнение реактивности очищенного производного белка RT-23 и туберсола у медицинских работников в Витории, Бразилия

,

Int J Tuberc Lung Dis

,

2000

, vol.

4

(стр.

1074

7

) 22« и др.

Сравнительная реактивность туберкулина к двум производным белка

,

Rev Invest Clin

,

1996

, vol.

48

(стр.

377

81

) 23« и др.

Сравнительное тестирование действующего (PPD-S1) и предлагаемого (PPD-S2) эталонных стандартов туберкулина

,

Am J Respir Crit Care Med

,

2000

, vol.

161

(стр.

1167

71

) 24

Американское торакальное общество

.

Стандарты диагностики и классификация туберкулеза у взрослых и детей

,

Am J Respir Crit Care Med

,

2000

, vol.

161

(стр.

1376

95

) 25

Американское торакальное общество, Центры контроля заболеваний

.

Туберкулиновая кожная проба

,

Am Rev Respir Dis

,

1981

, vol.

124

(стр.

356

63

) 26,,.

Лимфангит после туберкулиновой пробы

,

Eur Respir J

,

1991

, vol.

4

стр.

235

27

Американское торакальное общество

.

Стандарты диагностики и классификация туберкулеза

,

Am Rev Respir Dis

,

1990

, vol.

142

(стр.

725

35

) 28,,.

Отсутствие чувствительности после повторных кожных проб со стандартным туберкулином (PPD-S)

,

Am Rev Tuberc

,

1950

, vol.

62

(стр.

7

86

) 29.

Расшифровка повторных туберкулиновых проб. Повышение, преобразование и возврат

,

Am J Respir Crit Care Med

,

1999

, vol.

159

(стр.

15

21

) 30« и др.

Бустер-феномен в серийном туберкулиновом тестировании

,

Am Rev Respir Dis

,

1979

, vol.

119

(стр.

587

97

) 31

Комитет по инфекционным болезням

.

Скрининг на туберкулез у младенцев и детей

,

Педиатрия

,

1994

, т.

93

(стр.

131

4

) 32

Американское торакальное общество

.

Целевое туберкулиновое тестирование и лечение латентной туберкулезной инфекции

,

Am J Respir Crit Care Med

,

2000

, vol.

161

(стр.

221

47

) 33

Центры по контролю и профилактике заболеваний

.

Целевое тестирование на туберкулез и лечение латентной туберкулезной инфекции

,

MMWR Morb Mortal Wkly Rep

,

2000

, vol.

49

RR-6

(стр.

1

51

) 34,.

Туберкулиновая чувствительность больных туберкулезом

,

Bull World Health Organ

,

1952

, vol.

7

(стр.

171

88

) 35,,.

Вклад северных народов в понимание чувствительности к туберкулину

,

Arch Environ Health

,

1968

, vol.

17

(стр.

507

16

) 36,,,,.

Атлас чувствительности к туберкулину, PPD-B и гистоплазмину в США

,

Am Rev Respir Dis

,

1969

, vol.

99

Доп.

(стр.

1

132

) 37.

Туберкулиновая кожная проба.по последнему слову техники

,

Комод

,

1979

, т.

76

(стр.

764

70

) 38,,.

Интерпретация туберкулиновой кожной пробы

,

J Gen Intern Med

,

1995

, vol.

10

(стр.

635

42

) 39

Центры по контролю и профилактике заболеваний

.

Очищенное производное белка (PPD) туберкулиновая анергия и ВИЧ-инфекция: руководство по тестированию на анергию и ведению анергических лиц с риском туберкулеза

,

MMWR Morb Mortal Wkly Rep

,

1991

, vol.

40

RR-5

(стр.

29

33

) 40

Центры по контролю и профилактике заболеваний

.

Кожные тесты на анергию и профилактическая терапия для ВИЧ-инфицированных: пересмотренные рекомендации

,

MMWR Morb Mortal Wkly Rep

,

1997

, vol.

46

RR-15

(стр.

3

8

) 41

Центры по контролю и профилактике заболеваний

.

Роль вакцины БЦЖ в профилактике туберкулеза и борьбе с ним в США

,

MMWR Morb Mortal Wkly Rep

,

1996

, vol.

45

RR-4

(стр.

1

18

) 42.

Влияние вакцинации против бациллы Кальметта-Герена на реактивность туберкулина

,

Am Rev Respir Dis

,

1992

, vol.

145

(стр.

621

5

) 43.

О чем говорит нам реактивность туберкулина после вакцинации против бациллы Кальметта-Герена?

,

Clin Infect Dis

,

2000

, т.

31

Suppl 3

(стр.

71

4

) 44

Центры по контролю и профилактике заболеваний

.

Обследование туберкулиновой кожной пробы в педиатрической популяции с высоким охватом вакцинацией БЦЖ — Ботсвана, 1996

,

MMWR Morb Mortal Wkly Rep

,

1997

, vol.

46

(стр.

846

51

) 45,,,.

Скрининг туберкулиновой кожной пробы у школьников в США

,

Педиатрия

,

1996

, vol.

98

(стр.

97

102

) 46,,,.

Результаты ежегодного скрининга на туберкулез с помощью пробы Манту у детей, относящихся к группе повышенного риска: результаты одной городской поликлиники

,

Педиатрия

,

1997

, vol.

99

(стр.

529

33

)

© 2002 Американским обществом инфекционных болезней

Гиперчувствительность | Микробиология

Цели обучения

  • Определите и сравните отличительные характеристики, механизмы и основные примеры гиперчувствительности типов I, II, III и IV

Клиническая направленность: Керри, часть 1

Керри, 40-летний пилот авиакомпании, записалась на прием к своему лечащему врачу, чтобы обсудить сыпь, которая появляется, когда она проводит время на солнце.Как она объясняет своему врачу, это не похоже на солнечный ожог. Она старается не проводить слишком много времени на солнце и пользуется солнцезащитным кремом. Несмотря на эти меры предосторожности, сыпь по-прежнему появляется в виде красных приподнятых пятен, которые становятся слегка чешуйчатыми. Сыпь сохраняется каждый раз от 7 до 10 дней и, кажется, проходит сама по себе. В последнее время высыпания стали появляться на ее щеках и над глазами по обе стороны лба.

  • Керри права, чтобы волноваться, или ей просто нужно быть осторожнее с солнцем?
  • Есть ли условия, которые могут быть вызваны воздействием солнца, которые должен учитывать врач Керри?

В разделе «Адаптивная специфическая защита хозяев» мы обсудили механизмы, с помощью которых адаптивная иммунная защита, как гуморальная, так и клеточная, защищает нас от инфекционных заболеваний.Однако эти же защитные иммунные механизмы также могут быть ответственны за нежелательные реакции, называемые реакциями гиперчувствительности и реакциями. Реакции гиперчувствительности классифицируются по их иммунному механизму.

  • Реакции гиперчувствительности I типа включают антитело иммуноглобулина E (IgE) против растворимого антигена, вызывая дегрануляцию тучных клеток.
  • Реакции гиперчувствительности типа II включают антитела IgG и IgM, направленные против клеточных антигенов, что приводит к повреждению клеток, опосредованному другими эффекторами иммунной системы.
  • Реакции гиперчувствительности III типа связаны с взаимодействием антител IgG, IgM и, иногда, антител IgA 1 с антигеном с образованием иммунных комплексов. Накопление иммунных комплексов в ткани приводит к повреждению ткани, опосредованному другими эффекторами иммунной системы.
  • Реакции гиперчувствительности IV типа — это реакции, опосредованные Т-клетками, которые могут включать повреждение тканей, опосредованное активированными макрофагами и цитотоксическими Т-клетками.

Гиперчувствительность I типа

Когда пресенсибилизированный человек подвергается воздействию аллергена , это может привести к быстрому иммунному ответу, который возникает почти сразу.Такой ответ называется аллергией и классифицируется как гиперчувствительность типа I . Аллергенами могут быть, казалось бы, безвредные вещества, такие как шерсть животных, плесень или пыльца. Аллергенами также могут быть вещества, которые изначально считаются более опасными, например, яд насекомых или терапевтические препараты. Пищевая непереносимость также может вызывать аллергические реакции, поскольку люди становятся сенсибилизированными к таким продуктам, как арахис или моллюски. Независимо от аллергена, первое воздействие активирует ответ первичных антител IgE, который повышает чувствительность человека к реакции гиперчувствительности I типа при последующем воздействии.

Рис. 1. (a) Аллергены в пыльце растений, показанные здесь на цветной электронной микрофотографии, могут вызывать аллергический ринит или сенную лихорадку у чувствительных людей. (б) Кожные высыпания часто связаны с аллергическими реакциями. (c) Арахис может быть безопасно употреблен в пищу большинством людей, но может вызвать серьезные аллергические реакции у чувствительных людей.

У восприимчивых людей первое воздействие аллергена активирует сильный клеточный ответ T H 2. Цитокины интерлейкин (ИЛ) -4 и ИЛ-13 из клеток T H 2 активируют В-клетки, специфичные к одному и тому же аллергену, что приводит к клональной пролиферации, дифференцировке в плазматические клетки и переключению класса антител с продукции IgM на продукцию IgE .Кристаллизующиеся фрагменты (Fc) областей антител IgE связываются со специфическими рецепторами на поверхности тучных клеток по всему телу. Подсчитано, что каждая тучная клетка может связывать до 500000 молекул IgE, при этом каждая молекула IgE имеет два антигенсвязывающих (Fab) сайта аллергенспецифических фрагментов, доступных для связывания аллергена при последующих воздействиях. К тому времени, когда это происходит, аллерген часто уже отсутствует и аллергическая реакция отсутствует, но тучные клетки подготовлены к последующему воздействию, и человек становится сенсибилизированным к аллергену.

При последующем воздействии аллергены связываются с множеством молекул IgE на тучных клетках, сшивая молекулы IgE. В течение нескольких минут это перекрестное связывание IgE активирует тучные клетки и запускает дегрануляцию , реакцию, при которой содержимое гранул тучной клетки высвобождается во внеклеточную среду. Предварительно сформованные компоненты, которые высвобождаются из гранул , включают гистамин , серотонин и брадикинин .Активированные тучные клетки также высвобождают новообразованные липидные медиаторы ( лейкотриенов и простагландинов из мембран метаболизма арахадоновой кислоты ) и цитокинов , таких как фактор некроза опухоли .

Химические медиаторы, выделяемые тучными клетками, в совокупности вызывают воспаление, а также признаки и симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности I типа. Гистамин стимулирует секрецию слизи в носовых проходах и образование слезы из слезных желез, вызывая насморк и слезотечение при аллергии.Взаимодействие гистамина с нервными окончаниями вызывает зуд и чихание. Расширение сосудов, вызванное несколькими медиаторами, может вызвать крапивницу, головные боли, ангионевротический отек (отек, который часто поражает губы, горло и язык) и гипотензию (низкое кровяное давление). Сужение бронхиол, вызванное некоторыми химическими медиаторами, приводит к хрипу, одышке (затрудненное дыхание), кашлю и, в более тяжелых случаях, цианозу (синеватый цвет кожи или слизистых оболочек).Рвота может быть результатом стимуляции рвотного центра мозжечка гистамином и серотонином. Гистамин также может вызывать расслабление гладкой мускулатуры кишечника и диарею.

Избранные предварительно сформованные компоненты гранул тучных клеток
Гранулированный компонент Активность
Гепарин Стимулирует выработку брадикинина, который вызывает повышенную проницаемость сосудов, расширение сосудов, сужение бронхиол и усиление секреции слизи.
Гистамин Вызывает сокращение гладких мышц, увеличивает проницаемость сосудов, увеличивает образование слизи и слезы
Серотонин Повышает проницаемость сосудов, вызывает расширение сосудов и сокращение гладких мышц
Избранные новые химические медиаторы воспаления и аллергической реакции
Химический посредник Активность
лейкотриен Вызывает сокращение гладких мышц и секрецию слизи, увеличивает проницаемость сосудов
Простагландин Вызывает сокращение гладких мышц и расширение сосудов
TNF-α (цитокин) Вызывает воспаление и стимулирует выработку цитокинов другими типами клеток

Рисунок 2.При первом контакте с аллергеном у восприимчивого человека антигенпрезентирующие клетки обрабатывают и представляют эпитопы аллергена с главным комплексом гистосовместимости (MHC) II Т-хелперам. В-клетки также обрабатывают и представляют тот же эпитоп аллергена для клеток Th3, которые высвобождают цитокины IL-4 и IL-13, чтобы стимулировать пролиферацию и дифференцировку в плазматические клетки, секретирующие IgE. Молекулы IgE связываются с тучными клетками с их областью Fc, сенсибилизируя тучные клетки для активации с последующим воздействием аллергена.При каждом последующем воздействии аллерген перекрестно связывает молекулы IgE на тучных клетках, активируя тучные клетки и вызывая высвобождение предварительно сформированных химических медиаторов из гранул (дегрануляция , ), а также вновь образованных химических медиаторов, которые в совокупности вызывают признаки и симптомы реакций гиперчувствительности I типа.

Реакции гиперчувствительности I типа могут быть локализованными или системными. Локализованные реакции гиперчувствительности I типа включают сенная лихорадка ринит , крапивница и астма .Системные реакции гиперчувствительности I типа обозначаются как анафилаксия или анафилактический шок . Хотя анафилаксия имеет много общих симптомов с локализованными реакциями гиперчувствительности I типа, отек языка и трахеи, закупорка дыхательных путей, опасное падение артериального давления и развитие шока могут сделать анафилаксию особенно тяжелой и опасной для жизни. Фактически, смерть может наступить в течение нескольких минут после появления признаков и симптомов.

Поздние реакции при гиперчувствительности типа I могут развиваться через 4–12 часов после ранней фазы и опосредуются эозинофилами , нейтрофилами и лимфоцитами , которые были задействованы хемотаксическими факторами, высвобождаемыми из тучных клеток .Активация этих рекрутированных клеток приводит к высвобождению большего количества химических медиаторов, которые вызывают повреждение тканей и симптомы поздней фазы, такие как отек и покраснение кожи, кашель, хрипы и выделения из носа.

Ожидается, что индивиды, обладающие генами дезадаптивных черт, таких как интенсивные реакции гиперчувствительности I типа на безвредные компоненты окружающей среды, будут страдать от снижения репродуктивного успеха. При таком эволюционном избирательном давлении нельзя ожидать, что такие черты сохранятся в популяции.Это говорит о том, что гиперчувствительность I типа может иметь адаптивную функцию. Имеются данные о том, что IgE, продуцируемый во время реакций гиперчувствительности I типа, на самом деле предназначен для противодействия гельминтозным инфекциям . Гельминты — один из немногих организмов, которые обладают белками, на которые нацелен IgE. Кроме того, есть данные о том, что заражение гельминтами в молодом возрасте снижает вероятность развития гиперчувствительности I типа к безвредным веществам в более позднем возрасте. Таким образом, может быть, что аллергии являются неудачным следствием сильного отбора в линии млекопитающих или ранее для защиты от паразитических червей .

Гиперчувствительность I типа
Общее название Причина Признаки и симптомы
Аллергическая астма Вдыхание аллергенов Сужение бронхов, затрудненное дыхание, кашель, озноб, ломота в теле
Анафилаксия Системная реакция на аллергены Крапивница, зуд, отек языка и горла, тошнота, рвота, низкое кровяное давление, шок
Сенная лихорадка Вдыхание плесени или пыльцы Насморк, слезящиеся глаза, чихание
Крапивница Пищевые или лекарственные аллергены, укусы насекомых Бугристая сыпь на коже с зудом; неровности могут переходить в большие возвышения

Подумай об этом

  • Какие клетки вызывают реакцию гиперчувствительности I типа?
  • Опишите различия между реакциями гиперчувствительности I типа немедленной и поздней фаз.
  • Перечислите признаки и симптомы анафилаксии.

Гипотеза гигиены

В большинстве современных обществ хорошая гигиена ассоциируется с регулярным купанием, а хорошее здоровье — с чистотой. Но некоторые недавние исследования показывают, что связь между здоровьем и чистой жизнью может быть ошибочной. Некоторые заходят так далеко, что предлагают поощрять детей играть в грязи — или даже есть грязь — ради их здоровья. Эта рекомендация основана на так называемой гигиенической гипотезе , которая предполагает, что воздействие антигенов из различных микробов в детстве приводит к более эффективному функционированию иммунной системы в более позднем возрасте.

Гипотеза гигиены была впервые предложена в 1989 году Дэвидом Страчаном, который наблюдал обратную зависимость между количеством детей старшего возраста в семье и заболеваемостью сенной лихорадкой. Хотя сенная лихорадка у детей резко увеличилась в середине 20-го века, заболеваемость была значительно ниже в семьях с большим количеством детей. Страчан предположил, что более низкая частота аллергии в многодетных семьях может быть связана с инфекциями, переданными от старших братьев и сестер, предполагая, что эти инфекции делают детей менее восприимчивыми к аллергии.Страчан также утверждал, что тенденции к уменьшению размера семей и большему вниманию к чистоте в 20-м веке снизили воздействие патогенов и, таким образом, привели к более высокому общему уровню аллергии, астмы и других иммунных расстройств.

Другие исследователи наблюдали обратную зависимость между распространением иммунных расстройств и инфекционных заболеваний, которые сейчас редки в промышленно развитых странах, но все еще распространены в менее индустриальных странах. В развитых странах дети в возрасте до 5 лет не подвергаются воздействию многих микробов, молекул и антигенов, с которыми они почти наверняка столкнулись бы столетие назад.Отсутствие ранних вызовов иммунной системе со стороны организмов, с которыми эволюционировали люди и их предки, может привести к сбоям в функционировании иммунной системы в более позднем возрасте.

Тип II (цитотоксический) Гиперчувствительность

Иммунные реакции, классифицируемые как гиперчувствительность типа II, или цитотоксическая гиперчувствительность , опосредуются антителами IgG и IgM, связывающимися с антигенами клеточной поверхности или матрикс-ассоциированными антигенами на базальных мембранах. Эти антитела могут либо активировать комплемент , что приводит к воспалительной реакции и лизису клеток-мишеней, либо они могут участвовать в антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) с цитотоксическими Т-клетками .

В некоторых случаях антиген может быть аутоантигеном, и в этом случае реакция также будет описана как аутоиммунное заболевание . (Аутоиммунные заболевания описаны в разделе «Аутоиммунные расстройства»). В других случаях антитела могут связываться с природными, но экзогенными молекулами клеточной поверхности, такими как антигены, связанные с типированием крови, обнаруженные на эритроцитах (RBC). Это приводит к покрытию эритроцитов антителами, активации каскада комплемента и опосредованному комплементом лизису эритроцитов, а также к опсонизации и эритроцитов для фагоцитоза.Двумя примерами реакций гиперчувствительности II типа с участием эритроцитов являются гемолитическая трансфузионная реакция (HTR) (HTR) и гемолитическая болезнь новорожденных (HDN) . Эти реакции гиперчувствительности типа II, которые будут обсуждаться более подробно, суммированы в таблице Общие гиперчувствительность типа II.

Иммуногематология — это исследование крови и кроветворных тканей в отношении иммунного ответа. Инициируемые антителами ответы против клеток крови относятся к гиперчувствительности II типа, таким образом, попадая в область иммуногематологии .Для студентов, впервые изучающих иммуногематологию, понимание задействованных иммунологических механизмов становится еще более сложной задачей из-за сложной системы номенклатуры, используемой для идентификации различных антигенов группы крови , часто называемых группой крови . Первые антигены группы крови либо использовали алфавитные названия, либо были названы в честь первого человека, который, как известно, вырабатывает антитела к антигену эритроцитов (например, Келл, Даффи или Диего). Однако в 1980 году Рабочая группа по терминологии Международного общества переливания крови (ISBT) создала стандарт терминологии по группам крови в попытке более последовательно идентифицировать недавно открытые антигены группы крови.Теперь новым антигенам присваивается номер, и они присваиваются системе, коллекции или серии групп крови. Однако даже при таких усилиях номенклатура групп крови все еще непоследовательна.

Обычная гиперчувствительность II типа
Общее название Причина Признаки и симптомы
Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) IgG от матери проникает через плаценту, нацеливаясь на эритроциты плода для разрушения Анемия, отек, увеличение печени или селезенки, водянка (жидкость в полости тела), приводящие к смерти новорожденного в тяжелых случаях
Гемолитические трансфузионные реакции (HTR) IgG и IgM связываются с антигенами на перелитых эритроцитах, нацеливаясь на донорские эритроциты для разрушения Лихорадка, желтуха, гипотония, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, возможно, приводящее к почечной недостаточности и смерти

Несовместимость группы крови ABO

Признание того, что люди имеют разные группы крови, было впервые описано Карлом Landsteiner (1868–1943) в начале 1900-х годов на основании его наблюдения, что сыворотка одного человека может вызвать скопление эритроцитов у другого.Эти исследования привели Ландштейнера к идентификации четырех разных групп крови. Последующие исследования других ученых определили, что четыре группы крови были основаны на наличии или отсутствии поверхностных гликопротеинов «A» и «B», и это послужило основой для системы группы крови ABO, которая используется до сих пор. Функции этих антигенов неизвестны, но некоторые из них связаны с нормальными биохимическими функциями клетки. Кроме того, группы крови ABO наследуются как аллели (по одному от каждого родителя), и они демонстрируют образцы доминантного и кодоминантного наследования.Аллели для групп крови A и B кодоминантны друг другу, и оба доминируют над группой крови O. Следовательно, люди с генотипами AA или AO имеют кровь типа A и экспрессируют гликопротеиновый антиген A на поверхности своих эритроцитов. Люди с генотипами BB или BO имеют кровь типа B и экспрессируют антиген гликопротеина B на поверхности своих эритроцитов. Люди с генотипом AB имеют кровь типа AB и экспрессируют гликопротеиновые антигены A и B на поверхности своих эритроцитов. Наконец, люди с генотипом OO имеют кровь типа O и не имеют гликопротеинов A и B на поверхности их эритроцитов.

Важно отметить, что эритроциты всех четырех групп крови ABO имеют общую молекулу рецептора белка, и именно добавление определенных углеводов к рецепторам белка определяет группы крови A, B и AB. Гены, унаследованные от типов крови A, B и AB, кодируют ферменты, которые добавляют углеводный компонент к рецептору белка. У людей с группой крови O все еще есть белковый рецептор, но отсутствуют ферменты, которые добавляли бы углеводы, которые сделали бы их эритроциты типа A, B или AB.

IgM-антител в плазме, которые перекрестно реагируют с антигенами группы крови, не присутствующими в собственных эритроцитах человека, называются изогемагглютининами . Изогемагглютинины вырабатываются в течение первых нескольких недель после рождения и сохраняются на протяжении всей жизни. Эти антитела вырабатываются в ответ на воздействие антигенов окружающей среды из пищи и микроорганизмов. У человека с кровью типа A есть антигены A на поверхности эритроцитов, и они будут вырабатывать анти-B-антитела к антигенам окружающей среды, которые напоминают углеводный компонент B-антигенов.У человека с кровью типа B есть антигены B на поверхности эритроцитов, и он будет вырабатывать анти-A-антитела к антигенам окружающей среды, которые похожи на углеводный компонент антигенов A. У людей с группой крови O отсутствуют как антигены A, так и антигены B в эритроцитах, и поэтому они вырабатывают как анти-A, так и анти-B антитела. И наоборот, у людей с группой крови AB есть как антигены A, так и антигены B в эритроцитах, и, следовательно, у них отсутствуют анти-A и анти-B антитела.

Рисунок 3

Пациенту может потребоваться переливание крови из-за отсутствия достаточного количества эритроцитов ( анемия, ) или из-за значительной потери объема крови из-за травмы или болезни.Хотя переливание крови проводится, чтобы помочь пациенту, важно, чтобы пациент получил переливание с соответствующей группой крови ABO. Переливание крови с несовместимой группой крови ABO может привести к сильному, потенциально летальному цитотоксическому ответу гиперчувствительности типа II, называемому гемолитической трансфузионной реакцией (HTR) .

Например, если человеку с кровью типа B сделают переливание крови типа A, его антитела против A будут связываться с и агглютинировать перелитых эритроцитов.Кроме того, активация классического каскада комплемента приведет к сильному воспалительному ответу, а комплекс атак через мембрану (MAC) комплемента будет опосредовать массивный гемолиз переливаемых эритроцитов. Обломки поврежденных и разрушенных эритроцитов могут закупорить кровеносные сосуды в альвеолах легких и клубочках почек. В течение от 1 до 24 часов после несовместимого переливания крови у пациента появляется лихорадка, озноб, зуд (зуд), крапивница (крапивница), одышка, гемоглобинурия (гемоглобин в моче) и гипотензия (низкое кровяное давление).При наиболее серьезных реакциях опасно низкое кровяное давление может привести к шоку, полиорганной недостаточности и смерти пациента.

Больницы, медицинские центры и связанные клинические лаборатории обычно используют системы гемонадзора , чтобы минимизировать риск HTR из-за канцелярской ошибки. Системы гемонадзора — это процедуры, которые отслеживают информацию о переливании крови от источника донора и полученных продуктов крови до последующего наблюдения за пациентами-реципиентами. Системы гемонадзора, используемые во многих странах, выявляют HTR и их результаты посредством обязательной отчетности (например,g., в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), и эта информация важна для предотвращения подобных случаев в будущем. Например, если установлено, что HTR является результатом лабораторной или технической ошибки, дополнительные продукты крови, собранные у донора в это время, могут быть обнаружены и правильно маркированы, чтобы избежать дополнительных HTR. В результате этих мер смертность, связанная с HTR, в Соединенных Штатах приходится примерно на один случай на 2 миллиона перелитых единиц.

Рисунок 4.Гемолитическая трансфузионная реакция (HTR) гиперчувствительности II типа, приводящая к гемолитической анемии. Кровь от донора типа A вводится пациенту с кровью типа B. Антитела IgM против изогемагглютинина А у реципиента связываются с поступающими донорскими эритроцитами типа А. и агглютинируют. Связанные анти-A-антитела активируют классический каскад комплемента, что приводит к разрушению донорских эритроцитов.

Rh-фактор

Многие различные типы эритроцитарных антигенов были обнаружены с момента описания антигенов эритроцитов ABO.Вторыми наиболее часто описываемыми антигенами эритроцитов являются Rh-факторы , названные в честь факторов макака-резуса ( Macaca mulatta ), идентифицированных Карлом Landsteiner и Александром Weiner в 1940 году. Rh-система антигенов эритроцитов является наиболее сложной и иммуногенная система групп крови, на сегодняшний день выявлено более 50 специфичностей. Из всех Rh-антигенов один, обозначенный как Rho (Weiner) или D (Fisher-Race), является наиболее иммуногенным. Клетки классифицируются как Rh-положительные (Rh +), если присутствует Rho / D-антиген , или как Rh-отрицательные (Rh-), если Rho / D-антиген отсутствует.В отличие от углеводных молекул, которые различают группы крови ABO и являются мишенями для изогемагглютининов IgM в HTR, антигенами резус-фактора являются белки. Как обсуждалось в В-лимфоцитах и ​​гуморальном иммунитете, белковые антигены активируют В-клетки и продукцию антител посредством Т-клеточно-зависимого механизма, а клетки Т H 2 стимулируют переключение класса с IgM на другие классы антител. В случае антигенов резус-фактора клетки T H 2 стимулируют переключение класса на IgG, и это имеет важное значение для механизма HDN.

Подобно несовместимости по системе ABO, переливаний крови от донора с неправильными антигенами резус-фактора могут вызвать HTR гиперчувствительности II типа. Однако, в отличие от изогемагглютининов IgM, продуцируемых в раннем возрасте в результате воздействия антигенов окружающей среды, выработка антител против резус-фактора требует воздействия на человека с Rh- кровью Rh + -положительных эритроцитов и активации ответа первичных антител. Хотя этот первичный ответ антител может вызывать HTR у пациента после переливания крови, гемолитическая реакция будет отложена до 2 недель в течение длительного периода задержки первичного ответа антител (B-лимфоциты и гуморальный иммунитет).Однако, если пациенту сделают последующее переливание с Rh + RBC, более быстрая HTR будет происходить с антителами против Rh-фактора, уже присутствующими в крови. Кроме того, быстрый вторичный ответ антител обеспечил бы еще больше антител против резус-фактора для HTR.

Несовместимость по резус-фактору

между матерью и плодом также может вызывать гемолитическую реакцию гиперчувствительности II типа, называемую гемолитической болезнью новорожденных (ГБН) . Если Rh- женщина вынашивает Rh + ребенка до срока, иммунная система матери может подвергаться воздействию Rh + красных кровяных телец плода .Это воздействие обычно происходит в последнем триместре беременности и во время родов. Если это воздействие происходит, Rh + эритроциты плода активируют первичный адаптивный иммунный ответ у матери, и будут продуцироваться антитела IgG к резус-фактору. Антитела IgG — единственный класс антител, которые могут проникать через плаценту от матери к плоду; однако в большинстве случаев эти антитела не влияют на первого ребенка с резус +, потому что первое воздействие обычно происходит достаточно поздно во время беременности, и у матери нет времени для выработки достаточного первичного ответа антител до рождения ребенка.

Однако, если наступает последующая беременность с резус-фактором + у плода, повторное воздействие на мать антигенов резус-фактора вызывает сильный вторичный ответ антител, который продуцирует большие количества IgG к резус-фактору. Эти антитела могут переходить через плаценту от матери к плоду и вызывать HDN, потенциально смертельное состояние для ребенка.

До разработки методов диагностики и профилактики несовместимость резус-фактора была наиболее частой причиной ГБН, приводящей к тысячам младенческих смертей каждый год во всем мире.По этой причине резус-факторы будущих родителей регулярно проверяются, и были разработаны методы лечения для предотвращения ГБН, вызванной несовместимостью резус-фактора. Чтобы предотвратить опосредованную резус-фактором ГБН, иммуноглобулин Rho (D) человека (например, RhoGAM ) вводят матери внутривенно или внутримышечно в течение 28-й недели беременности и в течение 72 часов после родов. Дополнительные дозы можно вводить после событий, которые могут привести к трансплацентарному кровоизлиянию (например, забор пуповинной крови, забор проб ворсинок хориона, травмы живота, амниоцентез).Это лечение начинают во время первой беременности резус-положительным плодом. Антитела против Rh в иммуноглобулине Rho (D) будут связываться с резус-фактором любых эритроцитов плода, которые получают доступ к кровотоку матери, не позволяя этим Rh + -клеткам активировать ответ первичных антител матери. Без первичного ответа антител против резус-фактора следующая беременность с резус-фактором + будет иметь минимальный риск ГБН. Однако матери необходимо будет повторно назначить иммуноглобулин Rho (D) во время этой беременности, чтобы предотвратить первичный ответ анти-резус-антител, который может угрожать последующим беременностям.

(a) Когда у Rh- матери есть Rh + плод, эритроциты плода попадают в систему кровообращения матери до или во время родов, что приводит к выработке анти-Rh IgG-антител. Эти антитела остаются у матери, и, если она забеременеет вторым Rh + ребенком, они могут проникнуть через плаценту и прикрепиться к Rh + эритроцитам плода. Комплемент-опосредованный гемолиз эритроцитов плода приводит к нехватке достаточного количества клеток для надлежащей оксигенации плода. (b) ГБН можно предотвратить путем введения иммуноглобулина Rho (D) во время и после каждой беременности Rh + плодом.Иммунный глобулин связывает Rh + RBC плода, которые получают доступ к кровотоку матери, предотвращая активацию ее первичного иммунного ответа.

Используйте эту интерактивную игру по типу крови, чтобы закрепить свои знания о группе крови.

Подумай об этом

  • Что происходит с клетками, обладающими несовместимыми антигенами, при реакции гиперчувствительности II типа?
  • Опишите гемолитическую болезнь новорожденного и объясните, как ее можно предотвратить.

Клиническая направленность: Керри, часть 2

Этот пример продолжает историю Керри, начатую ранее на этой странице.

Лечащий врач Керри не понимает, почему у Керри появляется сыпь после пребывания на солнце, поэтому она назначает общий анализ мочи и основные анализы крови. Результаты показывают, что у Керри протеинурия (аномальный уровень белка в моче), гемоглобинурия (избыток гемоглобина в моче) и низкий гематокрит (количество эритроцитов). Эти тесты предполагают, что Керри страдает легкой формой гемолитической анемии. Врач подозревает, что проблема может быть аутоиммунной, поэтому она направляет Керри к ревматологу для дополнительного обследования и диагностики.

  • Ревматологи специализируются на заболеваниях опорно-двигательного аппарата, таких как артрит, остеопороз и боли в суставах. Почему врач Керри может направить ее к этому конкретному специалисту, даже если у нее нет ни одного из этих симптомов?

Мы продолжим пример Керри позже на этой странице.

Гиперчувствительность III типа

Гиперчувствительность III типа — это иммунные комплексные реакции, впервые охарактеризованные Николасом Морисом Артюсом (1862–1945) в 1903 году.Чтобы получить антитела для экспериментальных процедур, Артюс иммунизировал кроликов, вводя им сыворотку от лошадей. Однако при многократной иммунизации кроликов лошадиной сывороткой Артус заметил ранее не зарегистрированное и неожиданное локализованное подкожное кровоизлияние с отеком в месте инъекции. Эта реакция развивалась в течение 3-10 часов после инъекции. Эта локализованная реакция на чужеродные белки сыворотки была названа реакцией Артюса . Реакция Артуса происходит, когда растворимые антигены связываются с IgG в соотношении, которое приводит к накоплению агрегатов антиген-антитело, называемых иммунными комплексами .

Уникальной характеристикой гиперчувствительности типа III является избыток антител (в первую очередь IgG) в сочетании с относительно низкой концентрацией антигена, что приводит к образованию небольших иммунных комплексов, которые откладываются на поверхности эпителиальных клеток, выстилающих внутренний просвет мелких кровеносные сосуды или на поверхности тканей. Это накопление иммунного комплекса приводит к каскаду воспалительных явлений, которые включают следующее:

  1. Связывание IgG с рецепторами антител на локализованных тучных клетках, приводящее к дегрануляции тучных клеток
  2. Активация комплемента с образованием провоспалительных C3a и C5a (см. Химическая защита)
  3. Повышенная проницаемость кровеносных сосудов с хемотаксическим привлечением нейтрофилов и макрофагов

Поскольку эти иммунные комплексы не оптимального размера и откладываются на поверхности клеток, они не могут быть фагоцитированы обычным способом нейтрофилами и макрофагами, которые, в свою очередь, часто описываются как «фрустрированные».Хотя фагоцитоза не происходит, дегрануляция нейтрофилов приводит к высвобождению лизосомальных ферментов, которые вызывают внеклеточное разрушение иммунного комплекса, повреждая при этом локализованные клетки. Также происходит активация путей коагуляции, в результате чего образуются тромбы (сгустки крови), которые закупоривают кровеносные сосуды и вызывают ишемию, которая может привести к некрозу сосудов и локализованному кровотечению.

Системная гиперчувствительность III типа ( сывороточная болезнь ) возникает, когда иммунные комплексы откладываются в различных участках тела, что приводит к более генерализованной системной воспалительной реакции.Эти иммунные комплексы включают в себя чужеродные белки, такие как антитела, вырабатываемые у животных для искусственного пассивного иммунитета (см. Вакцины), определенные лекарства или микробные антигены, которые постоянно высвобождаются во время хронических инфекций (например, подострый бактериальный эндокардит , хронический вирусный гепатит ). Механизмы сывороточной болезни аналогичны механизмам, описанным при локальной гиперчувствительности III типа, но включают широко распространенную активацию тучных клеток, комплемента, нейтрофилов и макрофагов, что вызывает разрушение тканей в таких областях, как почки, суставы и кровеносные сосуды.В результате разрушения тканей симптомы сывороточной болезни включают озноб, лихорадку, сыпь, васкулит и артрит . Также возможно развитие гломерулонефрита или гепатита.

Аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ) и ревматоидный артрит , также могут включать повреждающие реакции гиперчувствительности III типа, когда аутоантитела образуют иммунные комплексы с аутоантигенами. Эти состояния обсуждаются в разделе «Аутоиммунные расстройства».

Рис. 6. Гиперчувствительность III типа и системы, на которые они влияют. (а) Иммунные комплексы образуются и откладываются в ткани. Активация комплемента, стимуляция воспалительной реакции, а также набор и активация нейтрофилов приводят к повреждению кровеносных сосудов, сердечной ткани, суставов, кожи и / или почек. (b) Если почки повреждены реакцией гиперчувствительности III типа, может потребоваться диализ.

Подумай об этом

  • Почему избыток антител важен при гиперчувствительности III типа?
  • Опишите различия между реакцией Артюса и сывороточной болезнью.

Антитоксин дифтерии

Антибактериальные сыворотки сейчас используются гораздо реже, чем в прошлом, их заменили анатоксиновые вакцины. Однако дифтерийный антитоксин, вырабатываемый лошадьми, является одним из примеров такого лечения, которое все еще используется в некоторых частях мира. Хотя он не лицензирован FDA для использования в Соединенных Штатах, дифтерийный антитоксин может использоваться для лечения случаев дифтерии, которые вызываются бактерией Corynebacterium diphtheriae .Однако лечение сопряжено с определенными рисками. Сывороточная болезнь может возникнуть, когда у пациента развивается иммунный ответ на чужеродные лошадиные белки. Иммунные комплексы образуются между белками лошади и циркулирующими антителами, когда они существуют в определенных пропорциях. Эти иммунные комплексы могут откладываться в органах, вызывая такие повреждения, как артрит, нефрит, сыпь и лихорадка. Сывороточная болезнь обычно носит временный характер и не вызывает необратимых повреждений, если только пациент не подвергается хроническому воздействию антигена, что может привести к необратимому повреждению участков тела, таких как суставы и почки.Со временем фагоцитарные клетки, такие как макрофаги, способны очищать антигены лошадиной сыворотки, что приводит к улучшению состояния пациента и уменьшению симптомов по мере ослабления иммунного ответа.

Клиническая направленность: Керри, часть 3

Этот пример продолжает историю Керри, начатую ранее на этой странице.

Керри не доходит до ревматолога. У нее припадок, когда она выходит из кабинета лечащего врача. Ее быстро доставили в отделение неотложной помощи, где ее лечащий врач поделился ее историей болезни и недавними результатами анализов.Врач отделения неотложной помощи вызывает ревматолога из персонала больницы для консультации. Основываясь на симптомах и результатах тестов, ревматолог подозревает, что Керри болен волчанкой, и заказывает пару анализов крови: тест на антинуклеарные антитела (ANA) для поиска антител, которые связываются с ДНК, и другой тест, который ищет антитела, которые связываются с самим собой. -антиген, называемый антигеном Смита (Sm).

  • На основании назначенных анализов крови, какой тип реакции, по мнению ревматолога, вызывает приступ Керри?

Мы завершим пример Керри на следующих страницах.

Гиперчувствительность IV типа

Гиперчувствительность IV типа не опосредуется антителами, как три других типа гиперчувствительности. Скорее, гиперчувствительность типа IV, регулируется Т-клетками и включает действие эффекторных клеток. Эти типы гиперчувствительности можно разделить на три подкатегории на основе подтипа Т-клеток, типа антигена и результирующего эффекторного механизма.

В первой подкатегории IV типа реакции, опосредованные CD4 T H 1, описываются как гиперчувствительность замедленного типа (DTH) .Этап сенсибилизации включает введение антигена в кожу и фагоцитоз локальными антигенпредставляющими клетками (APC) . APC активируют хелперные Т-клетки, стимулируя клональную пролиферацию и дифференцировку в клетки памяти T H 1. При последующем воздействии антигена эти сенсибилизированные клетки памяти T H 1 выделяют цитокины, которые активируют макрофаги, и активированные макрофаги ответственны за большую часть повреждений тканей.Примеры этой гиперчувствительности, опосредованной T H 1, наблюдаются в туберкулин , кожной пробе Манту и контактном дерматите , например, при аллергии на латекс , реакциях.

Во второй подкатегории IV типа CD4 T H 2-опосредованные реакции приводят к хронической астме или хроническому аллергическому риниту . В этих случаях растворимый антиген сначала вдыхается, что приводит к привлечению и активации эозинофилов с высвобождением цитокинов и медиаторов воспаления.

В третьей подкатегории типа IV, реакции, опосредованные цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL) CD8 , связаны с отторжением тканевого трансплантата и контактным дерматитом . Для этой формы гиперчувствительности, опосредованной клетками, APC обрабатывают и представляют антиген с MHC I наивным CD8 Т-клеткам. Когда эти наивные CD8 Т-клетки активируются, они пролиферируют и дифференцируются в CTL. Активированные клетки T H 1 также могут усиливать активацию CTL.Затем активированные CTL нацелены и индуцируют апоптоз , опосредованный гранзимом , в клетках, представляющих тот же антиген, что и MHC I. Эти клетки-мишени могут быть «собственными» клетками, которые поглотили чужеродный антиген (например, при контактном дерматите, вызванном ядовитым плющом ), или это могут быть трансплантированные тканевые клетки, отображающие чужеродный антиген от донора.

Рис. 7. Воздействие гаптеновых антигенов ядовитого плюща может вызвать контактный дерматит, гиперчувствительность типа IV. (а) Первое воздействие ядовитого плюща не вызывает реакции.Однако сенсибилизация стимулирует Т-хелперы, что приводит к выработке Т-хелперов памяти, которые могут реактивироваться при будущих воздействиях. (b) При вторичном воздействии Т-хелперы памяти реактивируются, продуцируя воспалительные цитокины, которые стимулируют макрофаги и цитотоксические Т-клетки, вызывая воспалительное поражение на пораженном участке. Это поражение, которое будет сохраняться до тех пор, пока аллерген не будет удален, может нанести значительный ущерб тканям, если будет продолжаться достаточно долго.

Гиперчувствительность IV типа
Подкатегория Антиген Эффекторный механизм Примеры
1 Растворимый антиген Активированные макрофаги повреждают ткань и вызывают воспалительную реакцию Контактный дерматит (e.ж., воздействие латекса) и гиперчувствительность замедленного типа (например, туберкулиновая реакция)
2 Растворимый антиген Набор и активация эозинофилов высвобождают цитокины и провоспалительные химические вещества Хроническая астма и хронический аллергический ринит
3 Клеточно-ассоциированный антиген ЦТЛ-опосредованная цитотоксичность Контактный дерматит (например, контакт с ядовитым плющом) и отторжение трансплантата

Подумай об этом

  • Опишите три подтипа гиперчувствительности IV типа.
  • Объясните, как Т-клетки способствуют повреждению тканей при гиперчувствительности IV типа.

Использование отсроченной гиперчувствительности для теста на ТБ

Австрийский педиатр Клеманс фон Пирке (1874–1929) впервые описал механизмы аллергии, включая сывороточную болезнь III типа. Его интерес привел к разработке теста на туберкулез (TB) с использованием туберкулинового антигена, основанного на более ранней работе Роберта Коха по идентификации возбудителя туберкулеза.Метод Пирке включал скарификацию, которая приводит к одновременным множественным проколам с использованием устройства с набором игл для многократного разрушения кожи на небольшом участке. Устройство, которое использовал Пирке, было похоже на устройство для испытаний на зубьях с четырьмя иглами, показанное на Рисунке 8.

Кончики всех игл в наборе покрыты туберкулином, белковым экстрактом бактерий туберкулеза, эффективно вводящим туберкулин в кожу. Через 1–3 дня область можно исследовать на предмет реакции гиперчувствительности замедленного типа, признаки которой включают отек и покраснение.

Рис. 8. Современной версией скарификации Пирке является тест на зубах, при котором используются подобные устройства для введения антигена туберкулина в кожу, обычно на внутренней стороне предплечья. Тест на зубцы считается менее надежным, чем тест Манту. (кредит: модификация работы Центров по контролю и профилактике заболеваний)

Как вы понимаете, скарификация была неприятным занятием, а многочисленные кожные проколы подвергали пациента риску развития бактериальной инфекции кожи.Манту модифицировал тест Пирке, чтобы использовать однократную подкожную инъекцию очищенного туберкулинового материала. Положительный результат теста, на который указывает отсроченная локализованная припухлость в месте инъекции, не обязательно означает, что пациент в настоящее время инфицирован активным туберкулезом. Поскольку гиперчувствительность типа IV (замедленного типа) опосредуется реактивацией Т-клеток памяти, такие клетки могли быть созданы недавно (из-за активной текущей инфекции) или годами ранее (если у пациента был туберкулез и он спонтанно вылечился, или если он перешел в задержку).Однако тест может использоваться для подтверждения инфекции в тех случаях, когда симптомы у пациента или результаты рентгенограммы указывают на ее наличие.

Пневмонит гиперчувствительности

Некоторые заболевания, вызванные повышенной чувствительностью, не возникают исключительно по одному типу. Например, гиперчувствительный пневмонит (HP) , который часто является профессиональным заболеванием или заболеванием окружающей среды, возникает, когда легкие воспаляются из-за аллергической реакции на вдыхаемую пыль, эндоспоры, птичьи перья, птичий помет, плесень или химические вещества.У HP много разных имен, связанных с различными формами воздействия. HP, связанный с птичьим пометом, иногда называют легкими любителя голубей или легкими птицевода — оба распространены у птицеводов и птицеводов. Болезнь обработчика сыра , Легкое фермера , Болезнь любителя сауны и Легкое горячей ванны — это другие названия HP, связанные с воздействием плесени в различных средах.

Патология, связанная с HP, может быть связана с гиперчувствительностью как типа III (опосредованная иммунными комплексами), так и типа IV (опосредованная клетками и макрофагами T H 1).Повторное воздействие аллергенов может вызвать альвеолит из-за образования иммунных комплексов в альвеолярной стенке легкого, сопровождаемого накоплением жидкости, и образование гранулем и других поражений в легких в результате T H 1-опосредованного активация макрофагов. Альвеолит с образованием жидкости и гранулемы приводит к плохой перфузии кислорода в альвеолах, что, в свою очередь, может вызывать такие симптомы, как кашель, одышка, озноб, лихорадка, потливость, миалгии, головная боль и тошнота.Симптомы могут проявиться через 2 часа после заражения и сохраняться в течение нескольких недель, если их не лечить.

Рис. 9. Воздействие пыли, плесени и других аллергенов на рабочем месте может привести к гиперчувствительному пневмониту. (а) Люди, ежедневно контактирующие с большим количеством птиц, могут быть восприимчивы к легким птицевода. (b) Работники сыроварни могут стать чувствительными к различным типам плесени и заболеть болезнью тех, кто занимается сыром. (кредит а: модификация работы The Global Orphan Project)

Подумай об этом

Объясните, почему гиперчувствительность пневмонит считается профессиональным заболеванием.

В таблице ниже кратко описаны механизмы и эффекты каждого типа гиперчувствительности, обсуждаемого в этом разделе.

Рис. 10. Компоненты иммунной системы вызывают четыре типа гиперчувствительности. Обратите внимание, что типы I – III являются гиперчувствительностью, опосредованной B-клетками / антителами, тогда как гиперчувствительность IV типа является исключительно феноменом Т-клеток.

Диагностика гиперчувствительности

Диагностика гиперчувствительности I типа — сложный процесс, требующий нескольких диагностических тестов в дополнение к хорошо документированному анамнезу пациента.Уровни IgE в сыворотке можно измерить, но только повышенный уровень IgE не подтверждает аллергическое заболевание. Как часть процесса идентификации антигенов, ответственных за аллергию типа I, может быть проведено тестирование с помощью кожного теста с проколом (PPST) или внутрикожного теста . ППСТ проводится путем введения аллергенов в серию поверхностных кожных уколов на спине или руках пациента. По данным Объединенного совета США по аллергии и Европейской академии аллергии и иммунологии, PPST считаются наиболее удобным и наименее дорогим способом диагностики аллергии.Второй тип тестирования, внутрикожный тест, требует инъекции в дерму с помощью небольшой иглы. Эта игла, также известная как туберкулиновая игла, присоединяется к шприцу, содержащему небольшое количество аллергена. Как PPST, так и внутрикожные тесты наблюдаются в течение 15–20 минут для реакции волдыря на аллергены. Измерение волдырей (приподнятая, зудящая шишка) и вспышек (покраснений) в течение нескольких минут указывает на гиперчувствительность I типа, и чем сильнее реакция волдырей, тем выше чувствительность пациента к аллергену.

Гиперчувствительность III типа часто может быть неправильно диагностирована из-за их неспецифической воспалительной природы. Симптомы легко заметны, но они могут быть связаны с любым из ряда других заболеваний. Для постановки правильного и точного диагноза крайне важен подробный и подробный анамнез пациента. Тесты, используемые для установления диагноза гиперчувствительного пневмонита (в результате гиперчувствительности III типа), включают бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ), функциональные тесты легких и компьютерную томографию высокого разрешения (HRCT) .

Рис. 10. Результаты кожного теста на аллергию для проверки гиперчувствительности I типа к группе потенциальных аллергенов. На положительный результат указывает приподнятая область (волдырь) и окружающее покраснение (блики). (кредит: модификация работы «OakleyOriginals» / Flickr)

Подумай

  • Опишите кожную пробу укол-проколом.
  • Объясните, почему бывает трудно диагностировать гиперчувствительность III типа.

Лечение гиперчувствительности

Аллергические реакции можно лечить разными способами.Профилактика аллергических реакций может быть достигнута с помощью терапии десенсибилизации ( гипосенсибилизации ), которая может использоваться для уменьшения реакции гиперчувствительности путем повторных инъекций аллергенов. Чрезвычайно разбавленные концентрации известных аллергенов (определенные на основе тестов на аллергены) вводятся пациенту через определенные интервалы (например, еженедельно). Количество аллергена, доставляемого инъекциями, медленно увеличивается в течение периода накопления, пока не будет определена эффективная доза и эта доза будет поддерживаться в течение всего периода лечения, которое может длиться годами.Пациентам обычно рекомендуется оставаться в кабинете врача в течение 30 минут после инъекции, если введенные аллергены вызывают серьезную системную реакцию. Кабинеты врачей, которые проводят десенсибилизирующую терапию, должны быть готовы к проведению реанимационных мероприятий и медикаментозного лечения в случае такого события.

Десенсибилизирующая терапия применяется при аллергии на укусы насекомых и аллергии на окружающую среду. Уколы от аллергии вызывают выработку различных интерлейкинов и антител IgG вместо IgE.Когда избыток аллерген-специфических антител IgG продуцируется и связывается с аллергеном, они могут действовать как блокирующие антитела для нейтрализации аллергена до того, как он сможет связать IgE на тучных клетках. Есть первые многообещающие исследования с использованием пероральной терапии для десенсибилизации пищевой аллергии. Эти исследования включают кормление детей, страдающих аллергией, небольшими количествами аллергена (например, арахисовой муки) или связанных белков с течением времени. Многие субъекты после терапии демонстрируют снижение выраженности реакции на пищевой аллерген.

Существуют также методы лечения тяжелых аллергических реакций. Неотложная системная анафилаксия сначала лечится с помощью инъекции эпинефрина , которая может противодействовать падению артериального давления. Лица с известной тяжелой аллергией часто носят с собой автоинжектор для самостоятельного введения, который можно использовать в случае контакта с аллергеном (например, укуса насекомого или случайного проглатывания пищи, вызывающего тяжелую реакцию). Самостоятельно сделав одну инъекцию адреналина (а иногда и две), пациент может остановить реакцию на достаточно долгое время, чтобы обратиться за медицинской помощью.Последующее лечение обычно включает введение пациенту антигистаминных препаратов и медленных кортикостероидов в течение нескольких дней после реакции для предотвращения потенциальных реакций поздней фазы. Однако эффекты лечения антигистаминными препаратами и кортикостероидами недостаточно изучены и используются исходя из теоретических соображений.

Для лечения легких аллергических реакций обычно используются антигистаминные и другие противовоспалительные препараты. Доступны различные антигистаминные препараты как по рецепту, так и без рецепта.Существуют также антилейкотриеновые и антипростагландиновые препараты, которые можно использовать в тандеме с антигистаминными препаратами в комбинированном (и более эффективном) режиме терапии.

Лечение гиперчувствительности типа III включает предотвращение дальнейшего воздействия антигена и использование противовоспалительных препаратов. Некоторые состояния можно решить, если предотвратить воздействие антигена. Противовоспалительные ингаляторы кортикостероидов также могут использоваться для уменьшения воспаления и заживления поражений легких. Системное лечение кортикостероидами, пероральным или внутривенным, также распространено при гиперчувствительности типа III, влияющей на системы организма.Лечение гиперчувствительного пневмонита включает избегание аллергена, а также возможное добавление рецептурных стероидов, таких как преднизон , для уменьшения воспаления.

Лечение гиперчувствительности типа IV включает антигистаминные, противовоспалительные препараты, анальгетики и, если возможно, устранение дальнейшего воздействия антигена.

Подумай

  • Опишите десенсибилизирующую терапию.
  • Объясните роль адреналина в лечении реакций гиперчувствительности.

Ключевые концепции и резюме

  • Аллергия — это адаптивный иммунный ответ, иногда опасный для жизни, на аллерген .
  • Гиперчувствительность I типа требует сенсибилизации тучных клеток с помощью IgE, включая начальный ответ антител IgE и присоединение IgE к тучным клеткам. При втором воздействии аллергена сшивание молекул IgE на тучных клетках запускает дегрануляцию и высвобождение предварительно сформированных и вновь образованных химических медиаторов воспаления.Гиперчувствительность I типа может быть локализованной и относительно незначительной (крапивница и сенная лихорадка) или общесистемной и опасной (системная анафилаксия ).
  • Гиперчувствительность II типа является результатом связывания антител с антигенами на клетках и инициирования цитотоксических ответов. Примеры включают гемолитическую трансфузионную реакцию и гемолитическую болезнь новорожденного .
  • Гиперчувствительность III типа возникает в результате образования и накопления иммунных комплексов в тканях, стимулирующих повреждающие воспалительные реакции.
  • Гиперчувствительность IV типа не опосредуется антителами, а определяется активацией макрофагов, эозинофилов и цитотоксических Т-клеток вспомогательными Т-клетками.

Множественный выбор

Какой из следующих типов клеток в значительной степени отвечает за реакции гиперчувствительности I типа?

Показать ответ

Положите здесь ответ

Б

Для гиперчувствительности типа I требуется, какое из следующих событий начального прайминга должно произойти?

Показать ответ

а.Гиперчувствительность I типа требует сенсибилизации.

Какие из перечисленных ниже основных медиаторов / инициаторов реакций гиперчувствительности II типа?

Показать ответ

а. Антитела являются основными медиаторами / инициаторами реакций гиперчувствительности II типа.

Воспалительные молекулы высвобождаются тучными клетками при гиперчувствительности I типа; Однако что из перечисленного ниже характеризуется гиперчувствительностью II типа?

Показать ответ

а. Гиперчувствительность II типа характеризуется лизисом клеток (цитотоксичностью).

Иммунный комплекс — это совокупность какого из следующего?

Показать ответ

г. Иммунный комплекс — это совокупность молекул антитела и антигена.

Что из перечисленного является обычным лечением реакций гиперчувствительности III типа?

Показать ответ

а. Противовоспалительные стероиды — это обычное лечение реакций гиперчувствительности III типа.

Что из следующего вызывает гиперчувствительность III типа?

Показать ответ

г.Накопление иммунных комплексов в тканях и мелких кровеносных сосудах вызывает гиперчувствительность III типа.

Что из перечисленного не является примером гиперчувствительности типа IV?

Показать ответ

г. Гемолитическая болезнь новорожденных — пример гиперчувствительности IV типа.

Заполните бланк

Антитела, вызывающие гиперчувствительность I типа, относятся к классу ________.

Показать ответ

Антитела, вызывающие гиперчувствительность I типа, относятся к классу IgE .

Уколы от аллергии работают, изменяя ответы антител с образованием ________ антител.

Показать ответ

Уколы от аллергии работают, изменяя ответы антител с образованием антител IgG .

У человека с группой крови A в плазме будут обнаружены антитела к гемагглютинину IgM против эритроцитов типа ________.

Показать ответ

Человек с группой крови A должен иметь в плазме антитела гемагглютинина IgM против эритроцитов типа B .

Зудящая сыпь с волдырями, возникающая при контакте с ядовитым плющом, вызывается реакцией гиперчувствительности типа ________.

Показать ответ

Зудящая сыпь с волдырями, возникающая при контакте с ядовитым плющом, вызывается реакцией гиперчувствительности типа IV .

Подумай об этом

  1. Хотя гиперчувствительность как I, так и II типа включает в себя антитела в качестве иммунных эффекторов, разные механизмы задействованы в этих различных гиперчувствительности.Различайте их.
  2. Какие типы антител наиболее распространены при гиперчувствительности III типа и почему?
  3. Пациентам часто дают инструкции избегать приема лекарств от аллергии в течение определенного периода времени до тестирования на аллергию. Почему это важно?
  4. В некоторых регионах мира используется противотуберкулезная вакцина, известная как бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ). В США он не используется. У каждого человека, получившего эту вакцину и получившего защитную реакцию, будет положительная реакция на туберкулиновую кожную пробу.Почему? Что это означает для пользы этого кожного теста в тех странах, где используется эта вакцина?

Туберкулиновая кожная проба

Что измеряет туберкулиновая кожная проба (TST)?

TST (или проба Манту) показывает, был ли человек инфицирован Mycobacterium tuberculosis (бактериями, вызывающими туберкулез), путем измерения стимулирования иммунного ответа организма на туберкулез. ТКП можно использовать для диагностики латентной инфекции ТБ. Он не используется для тестирования на туберкулез.

Как это выполняется?

TST включает небольшую инъекцию туберкулина (или очищенного производного белка — PPD) в кожу, обычно на предплечье. Через 48-72 часа место инъекции оценивают на наличие какой-либо реакции (шишки). Если появится опухоль, она исчезнет в течение нескольких дней без какого-либо лечения.

Что такое латентная инфекция ТБ?

Скрытая инфекция ТБ — это когда в организме человека присутствуют бактерии ТБ, но иммунная система не дает инфекции вызвать заболевание.Скрытая инфекция ТБ не вызывает никаких симптомов и не может передаваться другим людям.

Существует небольшой риск того, что латентная инфекция ТБ может перейти в болезнь ТБ. Риск повышен у маленьких детей и пожилых людей, а также у людей со слабой иммунной системой. Заболевание туберкулезом развивается, если бактерии туберкулеза начинают размножаться и вызывают симптомы, такие как жар, неожиданная потеря веса, усталость или кашель, который не проходит. Скрытую инфекцию туберкулеза можно лечить специальными антибиотиками, чтобы предотвратить ее прогрессирование в заболевание туберкулезом в будущем.

Другие тесты на латентную туберкулезную инфекцию

Анализ высвобождения гамма-интерферона (IGRA) — еще один тест на латентную туберкулезную инфекцию. Это анализ крови, который также измеряет иммунный ответ организма на бактерии туберкулеза.

Ваша медсестра или врач объяснит преимущества и недостатки различных тестов и посоветует, какой из них больше подходит для вашей ситуации. В некоторых ситуациях может потребоваться тестирование как TST, так и IGRA.

Прежде чем у вас будет TST

Важно сообщить медсестре или врачу, если вы:

  • Имеете какое-либо иммунодепрессивное заболевание, такое как ВИЧ, лимфома или заболевание почек
  • Принимайте лекарства, влияющие на вашу иммунную систему, например стероиды (например, стероиды).грамм. преднизон), циклоспорин или химиотерапия (противораковые препараты)
  • За последний месяц у вас была лихорадка или инфекция, например грипп, корь или пневмония
  • Получили вакцины за последний месяц
  • Болели туберкулезом в прошлом, контактировали с больным туберкулезом, получали вакцину БЦЖ, путешествовали или жили за границей

Эти условия могут повлиять на результат теста.

Уход за местом инъекции TST

  • Сайт не царапать
  • Не покрывайте место повязкой, кремом или мазью
  • При появлении волдырей не разрушайте их
  • Вы можете продолжать все обычные действия, включая работу, спорт и душ.

После получения TST

После TST вы должны вернуться в клинику через 48-72 часа, чтобы можно было оценить и зарегистрировать любую реакцию. Некоторым людям с отрицательной ТКП может потребоваться вторая ТКП, в то время как некоторым людям с положительной ТКП может потребоваться IGRA (анализ крови). Ваша медсестра или врач объяснят, почему могут потребоваться дополнительные анализы.

Обратитесь в местную службу TB для получения дополнительной информации.

Frontiers | Иммунный ответ на Mycobacterium tuberculosis: обзорный обзор

Введение

Туберкулез (ТБ), вызванный инфекцией Mycobacterium tuberculosis (Mtb), входил в десятку основных причин смерти во всем мире в 2017 году с примерно 1.5 миллионов зарегистрированных заболеваний (1). Mtb был ответственен за приблизительно 10,0 миллионов случаев заболевания туберкулезом, из которых 10% приходились на детей (1). Для передачи инфекции по воздуху может быть достаточно от одной до пяти бацилл (2). При вдыхании Mtb встречает первую линию защиты, состоящую из эпителиальных клеток дыхательных путей (AEC) и «профессиональных» фагоцитов (нейтрофилов, моноцитов и дендритных клеток) (3, 4). Если этой первой линии удается быстро устранить Mtb, инфекция прекращается (5). В противном случае фагоциты инфицированы, и Mtb размножаются внутри клеток, первоначально вызывая мало клинических проявлений, если они вообще возникают (5).Установление инфекции, развитие активной формы ТБ (АТБ), а не латентной инфекции ТБ (ЛТБИ) и возможная эволюция ЛТБИ в АТБ зависят от сложной взаимосвязи между бактериальными факторами и факторами хозяина.

Цель этого повествовательного мини-обзора — дать намек на сложность вышеупомянутых детерминант и кратко суммировать основные защитные механизмы врожденного и адаптивного иммунитета против Mtb, обрисовывая роль различных популяций клеток и их сложное взаимодействие.

Методы

Чтобы выполнить повествовательный обзор доступной литературы, мы провели поиск в базе данных PubMed с апреля 2014 г. по апрель 2019 г., используя следующие ключевые слова: «иммунитет», «иммунитет», «туберкулез», « Mycobacterium tuberculosis ». Впоследствии, для каждой темы, конкретные ключевые слова («восприимчивость», «резистентность», «вирулентность», «эпителиальная клетка дыхательных путей», «макрофаг», «нейтрофил», «дендритная клетка», «естественный киллер», «тучная клетка, «Комплемент», «CD4», «CD8», «гуморальный», «антитело» и «гранулема») были связаны со словом «туберкулез», чтобы получить доступ к соответствующей специальной литературе.Поиск и отбор не были систематическими. Статьи ограничивались английским языком и полными текстами, и они исключались, если они были избыточными или неуместными. Ссылки на все соответствующие статьи также были оценены, и исследования, опубликованные до 2014 года, были процитированы, если они были сочтены уместными. Результаты были критически обобщены в следующих параграфах: (1) «хозяин и бактериальные детерминанты в туберкулезе человека», (2) «врожденный иммунный ответ против Mycobacterium tuberculosis » и (3) «адаптивный иммунный ответ против Mycobacterium tuberculosis ».”

Хозяин и бактериальные детерминанты при туберкулезе человека

Несколько эпидемиологических моделей членов семьи, которые долгое время делили спальню с испытуемыми с АТБ, моряков, которые жили в замкнутых пространствах с испытуемыми с открытым туберкулезом, и обширные тематические исследования южноафриканских шахтеров и норвежских или американских студентов ясно продемонстрировали, что от 5 до 20 % тех, кто встречается с пациентами с АТВ, не заражаются (устойчивые люди или резистентные ) или заражаются временно, а затем избавляются от инфекции (ранняя стерилизация или ранняя стерилизация ) (6).Человек может быть определен как стойкий, если после тесного и продолжительного контакта с первичным случаем обнаруживается одновременная отрицательность теста на кожную реактивность и теста высвобождения IFN-γ (IGRA), которая сохраняется в течение не менее 1 года. Исследования, проведенные на братьях и сестрах, показали, что устойчивость к Mtb чаще встречается между двумя братьями и сестрами, чем между двумя неродственными субъектами, что позволяет предположить роль генетики в развитии устойчивости Mtb (7). Полногеномный анализ сцепления обнаружил несколько локусов, таких как 2q21-2q24, 5p13-5q22 и TST1 на 11p14 , связанных с устойчивым фенотипом (8, 9).

С другой стороны, исследование восприимчивости к туберкулезу пролило свет на различные компоненты иммунитета к микобактериям у людей. В человеческих лейкоцитарных антигенах (HLA), толл-подобных рецепторах (TLR), рецепторах витамина D (VDR), цитокинах с их рецепторами и многих других функциональных элементах были идентифицированы различные генетические полиморфизмы, которые модулируют иммунный ответ хозяина в пользу инфекции ТБ и прогрессирования заболевания. иммунные компоненты (10, 11). Более того, менделевская восприимчивость к микобактериальным заболеваниям (MSMD) была идентифицирована как клинические состояния с избирательной восприимчивостью к маловирулентным микобактериям при отсутствии явного иммунодефицита (12).С 1996 г. было идентифицировано 11 генов, лежащих в основе 21 различного генетического нарушения, связанного с иммунитетом к интерферону (IFN) -γ и ответственных за MSMD (12).

Кроме того, транскриптомные исследования описали туберкулезную сигнатуру управляемых нейтрофилами IFN-индуцибельных генов в ATB, включая IFN-γ, но также IFN типа I, что отражает распространение заболевания и ответ на лечение и подчеркивает ранее недооцениваемую роль передачи сигналов IFNαβ в Патогенез туберкулеза (4, 13, 14).

Помимо факторов хозяина, бактериальная вирулентность является еще одним важным фактором при оценке риска заражения туберкулезом.Вирулентность не ограничивается только бактериальным штаммом или нагрузкой на респираторную секрецию, но учитывает дифференциальную экспрессию гена Mtb на разных фазах инфекции. В Mtb отсутствуют классические факторы вирулентности, такие как токсины, и его способность к ускользанию от иммунитета зависит от модуляции липидного метаболизма, белков-переносчиков металлов, протеазы, белков, ингибирующих антимикробные эффекторы макрофагов (MΦs), и многих других (15).

Изучение иммунного ответа у устойчивых и восприимчивых людей вместе с бактериальными факторами дало фундаментальную информацию для понимания иммунологии туберкулеза, предлагая потенциальные улучшения в диагностических и терапевтических подходах (таблица 1).

Таблица 1 . Основная литература настоящего обзора.

Врожденный иммунный ответ против

Mycobacterium tuberculosis

Значение врожденного иммунитета в защите от Mtb становится очевидным, когда мы рассматриваем MSMD, когда нарушение врожденной оси приводит к драматическим, опасным для жизни клиническим проявлениям ТБ (12).

MΦ, нейтрофилы, дендритные клетки (DC), естественные клетки-киллеры (NK), тучные клетки и комплемент являются основными участниками врожденного иммунитета.С другой стороны, AEC также вносят вклад в попытку защиты против Mtb и могут рассматриваться как компоненты врожденного иммунитета (Таблица 1).

Эпителиальные клетки дыхательных путей

AEC — первые клетки, вступившие в контакт с Mtb. Помимо своей основной роли в качестве физических барьеров, они обладают несколькими иммунологическими функциями, хотя традиционно считаются «непрофессиональными» иммунными клетками. Через рецепторы распознавания образов (PRR) AEC могут воспринимать присутствие Mtb и, следовательно, модулировать состав жидкости на поверхности дыхательных путей, улучшая ее антимикробную способность (16).Более того, активация PRR приводит к продукции воспалительных цитокинов и к активации связанных со слизистой оболочкой инвариантных Т-клеток, стимулирующих продукцию IFN-γ и фактора некроза опухоли (TNF) -α (17).

Макрофаги

MΦ являются первой линией защиты, но только если соотношение сил явно в их пользу и вмешательство является немедленным, они могут отменить инфекцию (5, 18). В противном случае они способствуют его развитию, потому что они сначала становятся нишей для медленной репликации Mtb, а затем прибежищем для сохранения инфекции внутри фагосомы во время латентной фазы инфекции.Mtb выражает чрезвычайно широкий спектр факторов вирулентности, которые противодействуют усилиям MΦs по подавлению патогена. Среди стратегий Mtb мы можем включить ингибирование внутриклеточного транспорта, ингибирование аутофагии, получение доступа к цитозолю, индукцию гибели клетки-хозяина и нейтрализацию токсичных компонентов, таких как активные формы кислорода и токсичные металлы (19).

Хотя IFN-γ является ключевым элементом в сдерживании Mtb внутри MΦ, в настоящее время широко признано, что для выполнения этой функции требуется присутствие витамина D (63).Благодаря витамину D макрофаг увеличивает созревание фагосом и продукцию антимикробных пептидов за счет максимальной регуляции гена hCAP-18, кодирующего антимикробный пептид кателицидина, который, в свою очередь, активирует транскрипцию генов, связанных с аутофагией (20). Система секреции семейства белков (ESX) ранней секреторной антигенной мишени (ESAT-6) размером 6 кДа представляет собой сложную систему секреции, которую Mtb использует для экспорта белков с активностью ускользания от иммунитета. Таким образом, в то время как ось IFN-γ борется с ESX-системой за усиление фаголизосмальной активности, дефицит витамина D препятствует репликации Mtb (21).

Оксид азота (NO) в макрофагах играет менее важную роль у людей, чем та, которая наблюдается в моделях на животных (19). Хотя и у людей активные формы кислорода (АФК) играют хорошо задокументированную роль в иммунном ответе на Mtb, о чем свидетельствует открытие восприимчивости к туберкулезу у пациентов, демонстрирующих мутации в каталитической субъединице НАДФН-оксидазы 2, участвующей в производстве АФК на фаголизосомальная мембрана (22, 23). Более того, показано, что Mtb влияет на активность НАДФН-оксидазы посредством взаимодействия нуклеозиддифосфаткиназы (Npk) с малыми ГТФазами, участвующими в сборке и функционировании НАДФН-оксидазы (24).

Битва разворачивается внутри фагосомы MΦ между клеткой и Mtb с металлами как своего рода полем битвы (25). MΦ обеспечивает перегрузку меди и цинка, которые токсичны для Mtb при высоких концентрациях. Mtb использует ряд механизмов защиты, которые включают контроль захвата таких металлов, окисления и увеличения оттока (25). Повышающая регуляция гена ctpC , кодирующего АТФазу P-типа, которая регулирует внутрибактериальные уровни цинка, является наглядным примером того, как Mtb удается предотвратить отравление тяжелыми металлами (26).В качестве встречного движения MΦ затем пытается заблокировать поступление питательных веществ в Mtb, таких как железо и марганец (25).

Нейтрофилы

Нейтрофильные гранулоциты представляют собой наиболее широко присутствующую популяцию клеток в ЖБАЛ и мокроте у пациентов с активным ТБ (27). Имеются данные об их роли в качестве защитных механизмов против Mtb. В частности, существует четкая обратная корреляция между количеством нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови и опасностью развития туберкулеза после контакта с инфекционным субъектом.Антимикробные пептиды и апоптотические нейтрофилы фагоцитируются с помощью MΦ и обладают эффективной активностью против Mtb внутри этих клеток (28). Это возможно благодаря слиянию в MΦ гранул нейтрофилов с фагосомами, содержащими Mtb (29). Кроме того, ETosis, образование внеклеточных ловушек (ET), представляет собой тип гибели клеток, который в отличие от апоптоза характеризуется высвобождением ДНК, последующей активацией MΦ и образованием каркаса ДНК, который включает в себя патогены и подвергает их воздействию противомикробных молекул (64).Таким образом, образование ET нейтрофилов представляет собой улучшенную стратегию уничтожения и синергетический альянс между фагоцитами.

Более того, как и многие иммунные механизмы, нейтрофилы не только играют положительную роль, но в конечном итоге могут составлять отрицательный элемент, вызывая повреждение тканей в результате производства и последующего высвобождения их антимикробных продуктов (27). К этому явлению следует добавить потенциально отрицательное взаимодействие с лимфоцитами. Нейтрофилы экспрессируют на своей клеточной мембране лиганд 1 клеточной смерти (лиганд запрограммированной смерти 1 или PD-L1), который взаимодействует с рецептором лимфоцитов для запрограммированной смерти (рецептор запрограммированной смерти или PD-1) и определяет в ходе хронической инфекции, потеря функции и, наконец, гибель лимфоцитов (30).

Нейтрофилы с экспрессированным PD-L1 присутствуют в высокой доле у ​​пациентов с АТБ.

Дендритные клетки

DC функционально расположены посередине между врожденным и адаптивным иммунитетом. Эти клетки играют фундаментальную роль в системе иммунной защиты из-за презентации антигена, костимулирующей активности и большой способности продуцировать цитокины с активностью в кластере дифференцировки лимфоцитов (CD) 4 (32). Роль ДК в противотуберкулезном иммунитете неоднозначна.Настоящих доказательств недостаточно, чтобы установить, усиливают ли эти клетки клеточный иммунитет или их манипуляции с помощью Mtb можно использовать в качестве инструмента для уменьшения специфического Т-клеточного ответа (31). Вскоре DC стали нишей для Mtb. CD209, также называемый DC-специфической молекулой межклеточной адгезии 3-захватывающим неинтегриновым рецептором (DC-SIGN), представляет собой ворота Mtb в DC (31). CD209 в нормальных условиях является рецептором CD54, молекулы межклеточной адгезии 1 (ICAM1), присутствующей на эндотелиальных клетках, где он способствует миграции DC.CD209 связан с липоарабиноманнанманнозой (ManLAM) Mtb, которая проникает в клетку. Это проникновение приводит к нарушению активности ДК, вызывая выработку интерлейкина (ИЛ) -10 и снижая продукцию ИЛ-12, что вызывает подавление активности Т-лимфоцитов (33, 34). Манипулирование созреванием ДК, вероятно, представляет собой одну из выигрышных стратегий Mbt, которая, ограничивая активность ДК и, следовательно, Т-лимфоцитов, позволяет Mtb, скорость роста которого относительно низкая, эффективно устанавливать плацдарм. в дыхательных путях (35).Основываясь на вышеупомянутом механизме, DC-SIGN был недавно предложен в качестве потенциальной мишени для вакцины, в конечном итоге способной повысить иммунитет против Mtb (36). С другой стороны, DC-SIGN может предотвратить патологию тканей, поддерживая сбалансированное воспалительное состояние и, таким образом, способствуя защите хозяина (37).

Естественные клетки-киллеры

Несомненно, что NK-клетки входят в иммунологический контур инфекции Mtb как в своем фенотипе с пониженным CD56 (преимущественная цитотоксическая активность), так и в ярком фенотипе CD56 (преимущественная активность секретирования цитокинов) (38).В нескольких исследованиях процентное содержание NK-клеток увеличивается в периферической крови пациентов с АТБ (65). Существует прямая взаимосвязь между представлением NK-клеток, клиническим состоянием и ответом на терапию (38, 65). Тем не менее, до сих пор точно не установлено, каковы причина и следствие (38).

Некоторые компоненты стенки Mbt распознаются и связываются рецептором NKp44 NK-клеток (39). Кроме того, Mtb-инфицированные NK лизируют и стимулируют MΦs для производства IFN-γ и IL-22, которые увеличивают фаголизосомное слияние, таким образом подавляя репликацию Mtb и стимулируя выработку дополнительного IFN-γ лимфоцитами CD8 + .Этот эффект опосредуется продуцированием ИЛ-15 и ИЛ-18 инфицированным МФ. В качестве дополнительного механизма инфекционного контроля ДК способствуют развитию Т-лимфоцитов с рецептором γδ за счет продукции TNF-α и IL-12 (40).

Тучные клетки

Роль тучных клеток в инфекции Mtb у людей малоизвестна (41). У мышей тучные клетки захватывают Mtb через CD48 и усваивают его. Этот процесс приводит к развитию каскада цитокинов, некоторые из них играют защитную роль, включая IL-12, IL-13, IL-6, CXLL2, CCL7, CCL2, TNF-α, и, как следствие, возвращение нейтрофилов в очаг инфекции ( 41).Роль гистамина неоднозначна с точки зрения клиренса Mtb, поскольку, с одной стороны, он усиливает нейтрофилию легких, но с другой, по-видимому, ухудшает эффективное производство ответа Т-хелпера 1 (Th2) (42). Наличие ETs тучных клеток, содержащих Mtb, у людей не доказано. Однако тучные клетки содержат большое количество медиаторов, которые, как известно, принимают участие в этом процессе (41).

Белки комплемента

Роль каскада комплемента в прогрессировании инфекции и болезни Mtb почти неизвестна (44).Вероятно, что компоненты C5 и C7 играют защитную роль. Однако было замечено, что высокая экспрессия C1q коррелирует с худшим клиническим состоянием, чтобы быть маркером между латентным и активным ТБ, но все еще имеет неясное значение с точки зрения патогенеза (43, 44).

Адаптивный иммунный ответ против

Mycobacterium tuberculosis

Иммунный ответ Т-лимфоцитов начинается в тот момент, когда Mtb распространяется внутри лимфатических узлов, но его возбуждение лежит в ранней активации врожденной иммунной системы.Внутри лимфатических узлов Т-лимфоциты подвергаются процессу активации и размножения специфических популяций антигенов Mtb. Однако на этом этапе большая часть сделана, и инфекция установлена. Клеточный иммунный ответ может проявляться через 2–6 недель после инфицирования Mtb по развитию отложенного ответа гиперчувствительности на внутрикожный введенный туберкулин (DHT) или очищенное производное белка. Важно подчеркнуть, что защитный ответ на ТБ не связан с положительным действием на ДГТ, и заболевание может возникнуть у тех, у кого наблюдается адекватный ответ на ДГТ (66) (Таблица 1).

Лимфоциты T CD4

+

Модель in vivo на человеке ВИЧ-инфицированных пациентов с обедненным CD4 + является наиболее ярким доказательством ключевой роли этих клеток в иммунитете против туберкулеза. Процесс созревания фагосомы MΦ облегчается и увеличивается с помощью IFN-γ, продукция которого в основном зависит от Т-лимфоцитов CD4 + с незначительной поддержкой лимфоцитов CD8 + и Т-лимфоцитов с рецептором γδ ( 45).Животные модели мышей с нокаутом IFN-γ ясно показывают, что эти животные страдают очень тяжелым течением инфекции Mtb, точно так же, как это происходит у людей с MSMD. Хорошо известно, что пациенты с мутациями в генах, кодирующих IFN-γ или его рецепторы, подвергаются диссеминированной инфекции, вызванной БЦЖ или другими нетуберкулезными компонентами из рода микобактерий (12). Продукция IFN-γ у пациентов с активным туберкулезом невысока, но восстанавливается при противотуберкулезном лечении, не достигая уровней, аналогичных уровням у неинфицированных субъектов.

Оптимальная продукция IFN-γ, а также IL-17 (67) связана с одинаково оптимальным взаимодействием между DC и Т-лимфоцитами CD4 + . В своей защитной стратегии Mtb заметно вмешивается в связывание лиганда CD40-CD40, что важно для взаимодействия между обеими клеточными линиями (46). Важность продукции IFN-γ клетками CD4 + особенно актуальна на ранних стадиях инфекции Mtb, поскольку показано, что адекватные уровни IFN-γ могут быть получены с трехнедельной задержкой даже у мышей с нарушенным CD4, благодаря компенсация, предлагаемая другими типами клеток, такими как CD8 + (68).

Более того, IFN-γ не может контролировать инфекцию в одиночку, и он требует ассоциации других молекул, таких как IL-6, IL-1 и TNF-α. Хемокины CCL5, CCL9, CXCL10 и CCL2 привлекают клетки иммунитета в месте инфекции, и их продукция стимулируется TNF-α и усиливает продукцию NO посредством MΦ (47).

Несколько исследований, проведенных как на взрослых, так и на педиатрических пациентах, продемонстрировали процентное и абсолютное снижение CD4 + в периферической крови пациентов с АТБ, что свидетельствует как об увеличенном объединении в очаге инфекции, так и в конечном итоге о первичной роли ТБ в иммунной системе. модификации, связанные с тяжестью инфекции (65).

Часть Т-лимфоцитов представляет собой Foxp3 + и выполняет функцию контроля над активностью других Т-лимфоцитов, фактически они определены как Т-регуляторы (Treg). Только на гипотетическом уровне мы можем вообразить какую-либо положительную роль этой клеточной линии в прогрессировании заболевания, ограничивая повреждение тканей другими иммунными клетками; однако было установлено, что, ограничивая ответ Т-лимфоцитов, Tregs способствуют развитию и персистированию инфекции (48).Точно так же Т-лимфоциты CD4 + могут нанести больший ущерб или, по крайней мере, стать несущественными, а не препятствовать развитию инфекции (49).

Лимфоциты T CD8

+

Долгое время считалось, что, в отличие от Т-лимфоцитов CD4 + , Т-лимфоциты CD8 + не играли роли в борьбе с инфекцией и заболеванием Mtb. Эта концепция проистекает из скромной доступности человеческих моделей с дефектом CD8 + Т-лимфоцитов, в отличие от большой человеческой модели ВИЧ-инфекции.Активность против Mtb возможна, учитывая, что Т-лимфоциты CD8 + распознают антигены Mtb через молекулы класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC) и продуцируют IL-2, IFN-γ и TNF-α, которые имеют хорошо известные роль в управлении Mtb. Кроме того, Т-лимфоциты CD8 + проявляют цитолитическое действие против Mtb посредством перфорина и гранулизина, хотя и не посредством взаимодействия Fas (CD95) -Fas лиганд (50, 51). Этот прямой межклеточный контакт определяет апоптоз Mtb-инфицированной клетки (особенно MΦ), лишая Mtb его естественной среды роста и в то же время снижая его жизнеспособность по неизвестному механизму (52).С другой стороны, лимфоциты CD8 + продуцируют IL-10 и TGF-β, которые вместо этого способствуют развитию инфекции Mtb.

Гуморальный адаптивный иммунитет

Роль гуморального адаптивного иммунитета при ТБ крайне неопределенна (53, 54). Опсонизация, опосредованная комплементом, не влияет на выживаемость Mtb. Высокие уровни титров антител коррелируют с более серьезными состояниями инфекции и заболевания, а пассивная иммунизация антителами не обеспечивает защиты (55). Пациенты с дефектным механизмом выработки антител и / или дефектом В-лимфоцитов не особенно подвержены риску заражения туберкулезом.

Показана роль кристаллизующегося фрагмента или Fc в постоянной части иммуноглобулина, который связывает и активирует различные клеточные линии, присутствующие в гранулеме (NK-клетки, моноциты, нейтрофилы), низкоаффинный рецептор FcγRIIIb и высокоаффинный рецептор FcγRIIa. различные функциональные профили и паттерны гликозилирования у пациентов с ATB, а не с LTBI (54, 56).

Потеря активности FcγRIIIb и усиление опосредованной FcγRIIa ингибиторной функции (которая коррелирует с высокой продукцией IL10) связаны с худшим клиническим профилем и могут отличать ATB от LTBI и предполагают роль антител в увеличенном созревании фаголизосом и Mtb. убийства наблюдались у пациентов с ЛТИ (56).

Защита предков: Гранулема

После развития адаптивного иммунитета устанавливается сложный и хорошо скоординированный механизм между обоими механизмами иммунитета, т. Е. Врожденным и адаптивным, которые закрывают Mtb внутри гранулем (5, 58, 59). Этот механизм развивается по крайней мере у 90% инфицированных субъектов и приводит к ЛТИ. Во время латентного туберкулеза, который лучше было бы описать как фаза неповторяющейся персистенции (на самом деле Mtb работает отлично, хотя и по-другому, чем при активном туберкулезе), субъект обычно дает положительный результат на туберкулиновую кожную пробу и на IGRA (69 ).Латентный ТБ становится активным, когда по самым различным причинам развивается состояние иммунодепрессии. На этом этапе субъект может стать способным передавать инфекцию, поскольку гранулема открывается в просвете бронхов, и при кашле выделяются Mtb. В начале инфекции Mtb требует среды с воспалительными признаками для развития гранулемы; впоследствии, однако, его выживание связано с отсутствием или слабым воспалением окружающей среды. Это переключение вызвано ESAT-6 (60), хорошо известным фактором вирулентности Mtb, участвующим в системе секреции ESX, которому он и дал свое название.ESAT-6 вызывает трансформацию MΦ из фенотипа M1, который продуцирует IL-6, IL-12 и TNF-α, в MΦ с фенотипом M2, который способен стимулировать продукцию IL-10 (60, 61, 70). Как известно в настоящее время, IL-6 и TNF-α способствуют воспалению, в то время как IL-10 сдерживает его. Соответственно, образование гранулемы запускается MΦ, а затем развивается с многоядерными гигантскими клетками и MΦ с обильным присутствием внутрицитоплазматических липидов, которые придают этим клеткам пенистый вид. Вокруг этих клеток имеется кольцо Т-лимфоцитов, хотя В-лимфоциты, нейтрофилы и дендритные клетки (ДК) также участвуют в образовании гранулемы (4).

Внутри гранулемы холестерин — а не глюкоза или глицерин — является единственным источником углерода. Это приводит к нехватке углерода и питательных веществ, гипоксии и высокой концентрации оксида азота (NO). О значении холестерина в выживании Mtb внутри гранулемы свидетельствует отрицательная роль, которую статины играют против Mtb (61, 70).

Остается открытым вопрос о том, является ли гранулема исключительно защитной для хозяина или способствует прогрессированию заболевания и повреждению тканей (4).Эта неопределенность зависит от крайней неоднородности морфологии гранулемы на разных стадиях заболевания, от роли воспаления, гипоксии и дифференциальной экспрессии гена Mtb и манипуляций с метаболизмом липидов внутри гранулем пациентов с ATB и LTBI (62). Наиболее вероятный ответ заключается в том, что устанавливается гомеостатическое взаимодействие, и гранулема становится подходящим убежищем как для долгосрочного выживания Mtb, так и для защиты хозяина (57).

Обсуждение

Mycobacterium tuberculosis : Великий манипулятор

Различные клеточные линии врожденного и адаптивного иммунитета вступают в игру в разное время в битве против Mtb, в столкновении, в котором генетическая восприимчивость хозяина и вирулентность патогена играют решающую роль в конечном результате.Успех Mtb на протяжении тысячелетий против человека объясняется его необычайной способностью разрушать механизмы, которые должны устранить его в MΦ с момента возникновения инфекции. В начале инфекции Mtb удается перфорировать фагосому в MΦ через систему ESX и, следовательно, блокировать ее созревание с помощью Npk, что ингибирует лизосомный трафик и активность NADPH-оксидазы (31). С помощью различных механизмов, некоторые из которых также действуют на уровне ДНК макрофагов, Mbt предотвращает активацию систем разрушения патогенов, которые осуществляются посредством аутофагии.ДНК Mtb удается предотвратить активацию инфламмасомы AIM2, препятствуя синтезу IL-1β и IL-18 (31). В нормальных условиях IFN-γ стимулирует экспрессию молекул MHC класса II на MΦ. Но Mtb, благодаря длительной активации TLR2, удается подавить этот механизм. Даже в клетках, которые уже экспрессируют молекулы MHC класса II, Mtb удается блокировать презентацию антигенов за счет действия на ESCRT (эндосомные сортировочные комплексы, необходимые для транспорта) своего белка EsxG · EsxH (31).«Великий манипулятор» также нарушает функции DC, нейтрофилов и всех других компонентов иммунной системы.

В заключение, имея дело с микроорганизмом, обладающим большими способностями к уклонению, иммунные механизмы имеют только один путь: сосредоточиться на очень быстрой реакции в начале инфекции.

Перефразируя знаменитый афоризм генерала Эрвина Роммеля о морских сражениях, который хорошо подходит для борьбы с туберкулезом, победа или поражение против Mtb решаются в первые моменты заражения (5).Точно так же, как это произошло в первый день десанта, день, который генерал Эрвин Роммель определил как «самый длинный день». Когда дело доходит до внедрения новых профилактических и терапевтических подходов, четкое понимание взаимодействия между иммунной системой и Mtb на молекулярном уровне — единственный способ распутать этот тысячелетний клубок.

Авторские взносы

MdM написал основную часть этого миниобзора. LL, LG и EC внесли свой вклад в поиск и исправления литературы.

Финансирование

Работа не финансировалась. Плата за публикацию в открытом доступе будет поддерживаться Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica Университета Флоренции.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Управляющий редактор заявил о прошлом соавторстве с несколькими авторами — MdM, LG и EC.

Список литературы

3. Миддлтон А.М., Чедвик М.В., Николсон А.Г., Дьюар А., Грогер Р.К., Браун Э.Дж. и др. Взаимодействие Mycobacterium tuberculosis со слизистой оболочкой дыхательных путей человека. Туберкулез. (2002) 82: 69–78. DOI: 10.1054 / tube.2002.0324

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. О’Гарра А., Редфорд П.С., Макнаб Ф.В., Блум К.И., Уилкинсон Р.Дж., Берри М.П. Иммунный ответ при туберкулезе. Annu Rev Immunol. (2013) 31: 475–527. DOI: 10.1146 / annurev -munol-032712-095939

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. де Мартино М., Галли Л., Чиаппини Э. Размышления об иммунологии туберкулеза: распутаем ли мы когда-нибудь клубок? BMC Infect Dis. (2014) 14 (Дополнение 1): S1. DOI: 10.1186 / 1471-2334-14-S1-S1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Ringshausen FC, Nienhaus A, Schablon A, Schlösser S, Schultze-Werninghaus G, Rohde G.Предикторы устойчиво положительных Mycobacterium-tuberculosis -специфических ответов гамма-интерферона при серийном тестировании медицинских работников. BMC Infect Dis. (2010) 10: 220. DOI: 10.1186 / 1471-2334-10-220

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Кобат А., Галлант С.Дж., Симкин Л., Блэк Г.Ф., Стэнли К., Хьюз Дж. И др. Два локуса контролируют реактивность туберкулиновой кожной пробы в области, гиперэндемичной по туберкулезу. J Exp Med. (2009) 206: 2583–91. DOI: 10.1084 / jem.200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Штейн С.М., Залванго С., Мэлоун Л.Л., Вон С., Майянджа-Кизза Х., Мугерва Р.Д. и др. Сканирование генома инфекции и болезни M. tuberculosis в Уганде. PLoS ONE. (2008) 3: e4094. DOI: 10.1371 / journal.pone.0004094

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Harishankar M, Selvaraj P, Bethunaickan R.Влияние генетического полиморфизма на восприимчивость к туберкулезу легких. Front Med. (2018) 5: 213. DOI: 10.3389 / fmed.2018.00213

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Розейн Дж., Конг Х-Ф, Мартинес-Баррикарте Р., Олеага-Квинтас С., Рамирес-Алехо Н., Маркл Дж. И др. Менделирующая восприимчивость к микобактериальным заболеваниям: обновленная информация за 2014–2018 гг. Immunol Cell Biol. (2019) 97: 360–7. DOI: 10.1111 / imcb.12210

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13.Berry MPR, Graham CM, McNab FW, Xu Z, Bloch SAA, Oni T. и др. Интерферон-индуцируемая нейтрофильная сигнатура транскрипции крови при туберкулезе человека. Природа. (2010) 466: 973–7. DOI: 10.1038 / nature09247

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Бланкли С., Грэм С.М., Тернер Дж., Берри М.П.Р., Блум С.И., Сюй З. и др. Транскрипционная сигнатура активного туберкулеза отражает статус симптомов внелегочного и легочного туберкулеза. PLoS ONE. (2016) 11: e0162220. DOI: 10.1371 / journal.pone.0162220

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Форреллад М.А., Клепп Л.И., Джоффре А., Сабио-и-Гарсия Дж., Морбидони Х.Р., Сантанджело М. де ла П и др. Факторы вирулентности комплекса Mycobacterium tuberculosis . Вирулентность. (2013) 4: 3–66. DOI: 10.4161 / viru.22329

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Харрифф MJ, Cansler ME, Toren KG, Canfield ET, Kwak S, Gold MC, et al.Эпителиальные клетки легких человека содержат Mycobacterium tuberculosis в поздней эндосомной вакуоли и эффективно распознаются CD8 + Т-клетками. PLoS ONE. (2014) 9: e97515. DOI: 10.1371 / journal.pone.0097515

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Кеваль С.Дж., Брош Р., Симеоне Р. Макрофаг: спорная крепость в битве против Mycobacterium tuberculosis . Front Microbiol. (2017) 8: 2284.DOI: 10.3389 / fmicb.2017.02284

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Юк Дж-М, Шин Д-М, Ли Х-М, Ян Ч.С., Джин Х.С., Ким К.К. и др. Витамин D3 через кателицидин вызывает аутофагию в моноцитах / макрофагах человека. Клеточный микроб-хозяин. (2009) 6: 231–43. DOI: 10.1016 / j.chom.2009.08.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Грёшель М.И., Сайес Ф., Симеоне Р., Маджлесси Л., Брош Р. Системы секреции ESX: эволюция микобактерий для противодействия иммунитету хозяина. Nat Rev Microbiol. (2016) 14: 677–91. DOI: 10.1038 / nrmicro.2016.131

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Бустаманте Дж., Ариас А.А., Фогт Дж., Пикард С., Галисия Л. Б., Прандо С. и др. Мутации CYBB зародышевой линии, которые избирательно влияют на макрофаги в родственных связях с Х-сцепленной предрасположенностью к туберкулезным микобактериальным заболеваниям. Nat Immunol. (2011) 12: 213–21. DOI: 10.1038 / ni.1992

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23.Сиа Дж. К., Георгиева М., Ренгараджан Дж. Врожденная иммунная защита при туберкулезе человека: обзор взаимодействий между Mycobacterium tuberculosis и клетками врожденного иммунитета. J Immunol Res. (2015) 2015: 747543. DOI: 10.1155 / 2015/747543

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Сан Дж., Сингх В., Лау А., Стокс Р. В., Обрегон-Энао А., Орм И. М. и др. Mycobacterium tuberculosis нуклеозиддифосфаткиназа инактивирует малые GTPases, что приводит к уклонению от врожденного иммунитета. PLoS Pathog. (2013) 9: e1003499. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1003499

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Ботелла Х., Пейрон П., Левиллен Ф., Пуанклу Р., Поке И., Брандли И. и др. Микобактериальные АТФазы p (1) типа опосредуют устойчивость макрофагов человека к отравлению цинком. Клеточный микроб-хозяин. (2011) 10: 248–59. DOI: 10.1016 / j.chom.2011.08.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27.Kroon EE, Coussens AK, Kinnear C, Orlova M, Möller M, Seeger A, et al. Нейтрофилы: врожденные факторы устойчивости к туберкулезу? Front Immunol. (2018) 9: 2637.doi: 10.3389 / fimmu.2018.02637

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Лоу Д.М., Демарет Дж., Бангани Н., Накивала Дж. К., Голиаф Р., Уилкинсон К. А. и др. Дифференциальный эффект жизнеспособных нейтрофилов и некротических нейтрофилов на рост Mycobacterium tuberculosis и индукцию цитокинов в цельной крови. Front Immunol. (2018) 9: 903. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.00903

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Тан Б.Х., Мейнкен С., Бастиан М., Брунс Х., Легаспи А., Очоа М.Т. и др. Макрофаги приобретают нейтрофильные гранулы для антимикробной активности против внутриклеточных патогенов. J Immunol. (2006) 177: 1864–71. DOI: 10.4049 / jimmunol.177.3.1864

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Zhang Y, Zhou Y, Lou J, Li J, Bo L, Zhu K и др.Блокада PD-L1 улучшает выживаемость при экспериментальном сепсисе, подавляя апоптоз лимфоцитов и обращая вспять дисфункцию моноцитов. Crit Care. (2010) 14: R220.doi: 10.1186 / cc9354

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Хан Н., Видьярти А., Пахари С., Агревала Дж. Разные стратегии, используемые дендритными клетками и макрофагами для ограничения инфекции Mycobacterium tuberculosis : разные философии, но одно и то же желание. Int Rev Immunol. (2016) 35: 386–98. DOI: 10.3109 / 08830185.2015.1015718

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Wu T, Guo S, Wang J, Li L, Xu L, Liu P и др. Взаимодействие между маннозилированным липоарабиноманнаном и специфичной для дендритных клеток молекулой межклеточной адгезии-3, захватывающей нонинтегрин, влияет на созревание дендритных клеток и Т-клеточный иммунитет. Cell Immunol. (2011) 272: 94–101. DOI: 10.1016 / j.cellimm.2011.09.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34.Бальбоа Л., Ромеро М.М., Йокобори Н., Шиерло П., Геффнер Л., Базиль Дж. И. и др. Mycobacterium tuberculosis снижает ответ дендритных клеток, изменяя профиль CD1b, DC-SIGN и MR. Immunol Cell Biol. (2010) 88: 716–26. DOI: 10.1038 / icb.2010.22

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Георгиева М., Сиа Дж. К., Биззелл Э., Мадан-Лала Р., Ренгараджан Дж. Mycobacterium tuberculosis GroEL2 модулирует ответы дендритных клеток. Infect Immun. (2018) 86: e00387-17. DOI: 10.1128 / IAI.00387-17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Веласкес Л.Н., Стюве П., Джентилини М.В., Ласточка М., Бартель Дж., Лик Нью-Йорк и др. Нацеливание антигенов Mycobacterium tuberculosis на дендритные клетки через DC-специфический ICAM3-захватывающий-нонинтегриновый рецептор вызывает сильные иммунные ответы Т-хелпера 1. Front Immunol. (2018) 9: 471. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.00471

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38.Есин С., Батони Г. Природные клетки-киллеры: согласованная модель их функциональной роли в инфекции Mycobacterium tuberculosis . J Врожденный иммунитет. (2015) 7: 11–24. DOI: 10.1159 / 000363321

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Арора П., Фостер Е.Л., Порчелли С.А. CD1d и естественные Т-клетки-киллеры в иммунитете к Mycobacterium tuberculosis . Adv Exp Med Biol. (2013) 783: 199–223. DOI: 10.1007 / 978-1-4614-6111-1_11

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40.Zhang R, Zheng X, Li B, Wei H, Tian Z. Человеческие NK-клетки положительно регулируют гаммадельта-Т-клетки в ответ на Mycobacterium tuberculosis . J Immunol. (2006) 176: 2610–6. DOI: 10.4049 / jimmunol.176.4.2610

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Гарсия-Родригес К.М., Гоенка А., Алонсо-Расгадо М.Т., Эрнандес-Пандо Р., Булфоне-Паус С. Роль тучных клеток при туберкулезе: управление перекрестными помехами врожденного иммунитета? Front Immunol. (2017) 8: 1290. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01290

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Карлос Д., Фремонд С., Самарина А., Вассер В., Майе I, Рамос С.Г. и др. Гистамин играет важную регулирующую роль в воспалении легких и защитном иммунитете в острой фазе инфекции Mycobacterium tuberculosis . Infect Immun. (2009) 77: 5359–68. DOI: 10.1128 / IAI.01497-08

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43.Любберс Р., Сазерленд Дж. С., Голетти Д., де Паус Р. А., ван Мурсель Ч.М., Вельткамп М. и др. Компонент комплемента C1q в качестве биомаркера сыворотки для выявления активного туберкулеза. Front Immunol. (2018) 9: 2427. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.02427

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Цай Й, Ян Цюй, Тан И, Чжан М., Лю Х., Чжан Г. и др. Повышенный уровень комплемента C1q указывает на активное заболевание туберкулеза человека. PLoS ONE. (2014) 9: e

. DOI: 10.1371 / journal.pone.00

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Sia JK, Bizzell E, Madan-Lala R, Rengarajan J. Включение пути CD40-CD40L усиливает ответы Т-хелперных клеток и улучшает контроль инфекции Mycobacterium tuberculosis . PLoS Pathog. (2017) 13: e1006530. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1006530

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Доминго-Гонсалес Р., Принц О., Купер А., Хадер С.А.Цитокины и хемокины при инфекции Mycobacterium tuberculosis . Microbiol Spectr. (2016) 4: TBTB2-0018-2016. DOI: 10.1128 / microbiolspec.TBTB2-0018-2016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Parkash O, Agrawal S, Madhan Kumar M. Регуляторные Т-клетки: ахиллесова пята инфекции Mycobacterium tuberculosis ? Immunol Res. (2015) 62: 386–98. DOI: 10.1007 / s12026-015-8654-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49.Саллин М.А., Сакаи С., Кауфман К.Д., Янг Х.А., Чжу Дж., Парикмахер Д.Л. Дифференцировка Th2 приводит к накоплению внутрисосудистых, незащищающих CD4 Т-клеток во время туберкулеза. Cell Rep. (2017) 18: 3091–104. DOI: 10.1016 / j.celrep.2017.03.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Canaday DH, Wilkinson RJ, Li Q, Harding CV, Silver RF, Boom WH. CD4 + и CD8 + Т-клетки убивают внутриклеточные Mycobacterium tuberculosis с помощью перфорина и Fas / Fas-лиганд-независимого механизма. J Immunol. (2001) 167: 2734–42. DOI: 10.4049 / jimmunol.167.5.2734

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Оддо М., Ренно Т., Аттингер А., Баккер Т., Макдональд Х.Р., Мейлан ПР. Индуцированный Fas-лигандом апоптоз инфицированных макрофагов человека снижает жизнеспособность внутриклеточных Mycobacterium tuberculosis . J Immunol. (1998) 160: 5448–54.

PubMed Аннотация | Google Scholar

53. Козакевич Л., Фуах Дж., Флинн Дж., Чан Дж.Роль В-клеток и гуморального иммунитета в инфекции Mycobacterium tuberculosis . Adv Exp Med Biol. (2013) 783: 225–50. DOI: 10.1007 / 978-1-4614-6111-1_12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Глатман-Фридман А., Касадевалл А. Еще раз о сывороточной терапии туберкулеза: переоценка роли опосредованного антителами иммунитета против Mycobacterium tuberculosis . Clin Microbiol Rev. (1998) 11: 514–32.

PubMed Аннотация | Google Scholar

56. Лу Л.Л., Чанг А.В., Роузброк Т.Р., Гебремайкл М., Ю У.Х., Грейс П.С. и др. Функциональная роль антител при туберкулезе. Cell. (2016) 167: 433-443.e14. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.08.072

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Reece ST, Kaufmann SHE. Плавание между полюсами патологии и защиты: можем ли мы приколоть гранулемы при туберкулезе? Curr Opin Microbiol. (2012) 15: 63–70. DOI: 10.1016 / j.mib.2011.10.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Refai A, Gritli S, Barbouche M.-R, Essafi M. Mycobacterium tuberculosis вирулентный фактор ESAT-6 управляет дифференцировкой макрофагов в направлении провоспалительного фенотипа M1 и впоследствии переключает его на противовоспалительный фенотип M2. Front Cell Infect Microbiol. (2018) 8: 327. DOI: 10.3389 / fcimb.2018.00327

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62.Рассел Д.Г., Кардона П.-Дж., Ким М.-Дж., Аллен С., Альтаре Ф. Пенистые макрофаги и прогрессирование гранулемы туберкулеза человека. Nat Immunol. (2009) 10: 943–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

63. Gou X, Pan L, Tang F, Gao H, Xiao D. Связь между статусом витамина D и туберкулезом у детей: метаанализ. Медицина. (2018) 97: e12179. DOI: 10.1097 / MD.0000000000012179

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64.Гимарайнш-Коста AB, Nascimento MTC, Wardini AB, Pinto-da-Silva LH, Saraiva EM. ЭТоз: микробицидный механизм, выходящий за рамки гибели клеток. J Parasitol Res. (2012) 2012:

3. DOI: 10.1155 / 2012/3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Вентурини Е., Лоди Л., Франколино И., Риччи С., Чиаппини Е., де Мартино М. и др. CD3, CD4, CD8, CD19 и CD16 / CD56 положительные клетки при туберкулезной инфекции и болезни: особенности у детей. Int J Immunopathol Pharmacol. (2019) 33: 2058738419840241. DOI: 10.1177 / 2058738419840241

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Маккинни Дж., Джейкобс В., Блум Б. Сохраняющиеся проблемы при туберкулезе. В: Краузе Р.М., редактор. Новые инфекции . Сан-Диего, Калифорния: Academic Press (1998). п. 51–146.

Google Scholar

67. Монин Л., Гриффитс К.Л., Слайт С., Лин Ю., Рангель-Морено Дж., Хадер С.А. Иммунные требования для защитных ответов Th27 на вызов Mycobacterium tuberculosis . Mucosal Immunol. (2015) 8: 1099–109. DOI: 10.1038 / mi.2014.136

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Карузо А.М., Сербина Н., Кляйн Е., Трибольд К., Блум Б.Р., Флинн Дж.Л. У мышей с дефицитом CD4 Т-клеток только временно снижается уровень IFN-гамма, но они умирают от туберкулеза. J Immunol. (1999) 162: 5407–16.

PubMed Аннотация | Google Scholar

69. Уэйн LG. Динамика погруженного роста Mycobacterium tuberculosis в аэробных и микроаэрофильных условиях. Am Rev Respir Dis. (1976) 114: 807–11.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Информация о назначении FDA, побочные эффекты и способы применения

Общее название: производное очищенного туберкулина
Лекарственная форма: раствор для инъекций
Класс лекарственного средства: Диагностические биологические препараты in vivo

Проверено с медицинской точки зрения Drugs.com. Последнее обновление 1 ноября 2020 г.

AHFS Категория: 36:84

Rx только

Диагностический антиген

(Помощь в обнаружении инфекции Mycobacterium tuberculosis)

ДЛЯ ВНУТРЕННЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

Полисорбат 80, стабилизированный раствор производного белка, очищенного от туберкулина, для туберкулинового тестирования на людях

Tubersol Описание

Tubersol® Tuberculin Purified Protein Derivative (Mantoux) (PPD) (1) для внутрикожного туберкулинового тестирования получают из большой Master Batch Connaught Tuberculin (CT68) (2) и представляет собой бесклеточную очищенную белковую фракцию, полученную из человеческого штамма Mycobacterium tuberculosis, выращенные на синтетической безбелковой среде и инактивированные.(2) Использование стандартного препарата, полученного из одной партии (CT68), было принято для того, чтобы исключить вариации от партии к партии одним и тем же производителем. (2)

Туберсол — прозрачная бесцветная жидкость.

Tubersol содержит:
Очищенное производное белка M. tuberculosis 5 ЕД на 0,1 мл
Полисорбат 80 0,0006%
Фенол 0.От 22% до 0,35% мас. / Об.
в стерильном изотоническом физиологическом растворе с фосфатным буфером.

Перед выпуском каждая последующая партия тестируется на эффективность в сравнении со стандартным туберкулином PPD-S США. (3)

Независимые исследования, проведенные Службой общественного здравоохранения США на людях, определили количество CT68 в стабилизированном растворе, необходимое (4) (5) (6) для получения биоэквивалентности с туберкулином PPD-S (в фосфатном буфере без полисорбата 80) с использованием 5 ЕД. Туберкулин PPD-S в качестве стандарта.

Туберсол — Клиническая фармакология

Механизм действия

Сенсибилизация после заражения микобактериями происходит главным образом в регионарных лимфатических узлах. Маленькие лимфоциты (Т-лимфоциты) размножаются в ответ на антигенный стимул, давая начало специфически сенсибилизированным лимфоцитам. Через 3-8 недель эти лимфоциты попадают в кровоток и циркулируют годами. (7) Последующая рестимуляция этих сенсибилизированных лимфоцитов тем же или подобным антигеном, такая как внутрикожная инъекция туберсола, вызывает локальную реакцию, опосредованную этими клетками.(8)

Характерно, что реакции гиперчувствительности замедленного типа на туберкулин начинаются через 5–6 часов, максимальны через 48–72 часа и проходят через несколько дней. Результирующий иммунный ответ состоит из уплотнения из-за инфильтрации клеток и иногда везикуляции и некроза. Клинически реакция гиперчувствительности замедленного типа на туберкулин является проявлением перенесенного ранее инфицирования M. tuberculosis или различными нетуберкулезными бактериями. В большинстве случаев сенсибилизация вызывается естественной микобактериальной инфекцией или вакцинацией вакциной БЦЖ.

Показания и использование Tubersol

Туберсол, очищенное производное белка туберкулина (Манту), показано для помощи в диагностике туберкулезной инфекции (ТБ) у лиц с повышенным риском развития активного заболевания.

Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) опубликовали рекомендации относительно групп населения, которым будет полезна кожная туберкулиновая проба (TST). Текущие рекомендации можно найти по адресу: http://www.cdc.gov/tb/publications/factsheets/testing.htm.

Предыдущая вакцинация БЦЖ не является противопоказанием к тестированию на туберкулин. Результаты кожной пробы у лиц, вакцинированных БЦЖ, могут использоваться для подтверждения или исключения диагноза туберкулезной инфекции. Однако одобренный FDA анализ высвобождения гамма-интерферона предпочтительнее туберкулиновой кожной пробы для лиц в возрасте 5 лет и старше, которые ранее были вакцинированы БЦЖ. (9)

Противопоказания

Аллергия на любой компонент туберсола, анафилактическая или другая аллергическая реакция на предыдущий тест на туберкулин PPD является противопоказанием к применению туберсола.(См. ОПИСАНИЕ и КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ.)

Туберсол нельзя вводить:

  • Лица, у которых была тяжелая реакция (например, некроз, образование волдырей, анафилактический шок или изъязвления) на предыдущую TST,
  • Лица с документально подтвержденным активным туберкулезом или с ясным анамнезом лечения от ТБ-инфекции или заболевания, (10)
  • Лица с обширными ожогами или экземой.

Предупреждения

Повышенная чувствительность

Аллергические реакции могут возникать после использования Туберсола даже у лиц, не имевших в анамнезе гиперчувствительности к компонентам продукта.(11) Инъекции адреналина (1: 1000) и другие соответствующие агенты, используемые для контроля немедленных аллергических реакций, должны быть доступны немедленно.

Обморок

Обморок (обморок) может возникать в связи с приемом инъекционных препаратов, включая туберсол. Необходимо соблюдать процедуры, позволяющие избежать травм при падении и восстановить церебральную перфузию после обморока.

Меры предосторожности

Общий

Ограничения диагностики

У некоторых людей могут возникать ложноположительные или ложноотрицательные реакции на туберкулиновую кожную пробу.(См. Интерпретация теста.)

Ложноположительные туберкулиновые реакции возникают у лиц, инфицированных другими микобактериями, включая вакцинацию БЦЖ.

Не у всех инфицированных будет реакция гиперчувствительности замедленного типа на туберкулиновую пробу.

Сообщается, что многие факторы вызывают снижение способности отвечать на туберкулиновую пробу при наличии туберкулезной инфекции. (См. Интерпретация теста.)

Информация для пациентов

Перед введением туберсола необходимо проверить текущее состояние здоровья пациента и его историю болезни.Врач должен просмотреть историю иммунизации пациента на предмет возможной чувствительности к компонентам туберсола.

Медицинский работник должен проинформировать пациента о необходимости вернуться для чтения теста. Самостоятельное чтение теста оказалось неточным и ненадежным.

Медицинский работник должен вести постоянную личную карту пациента. Кроме того, важно, чтобы медицинский работник записывал историю тестирования в постоянную медицинскую карту каждого пациента.Эта постоянная офисная запись должна содержать название продукта, дату, дозу, производителя и номер партии, а также результат теста в миллиметрах уплотнения (включая 0 мм, если необходимо). Представление результатов только как отрицательных или положительных не является удовлетворительным.

Лекарственные взаимодействия

Реакция на тест может быть подавлена ​​или подавлена ​​у лиц, получающих кортикостероиды или иммунодепрессанты. (8)

Реактивность к туберсолу может быть временно снижена некоторыми живыми вирусными вакцинами (корь, эпидемический паротит, краснуха, оральный полиомиелит, желтая лихорадка и ветряная оспа).Если недавно была введена парентеральная вакцина против живого аттенуированного вируса, тестирование на туберкулин следует отложить на срок> 1 месяца после вакцинации. (8) (12) (См. Интерпретацию теста.)

Когда скрининг туберкулина требуется одновременно с вакциной, содержащей коревую вакцину, или другой парентеральной вакциной с живым аттенуированным вирусом, предпочтительным вариантом является одновременное введение туберсола и вакцины в отдельные участки.

КАНЦЕРОГЕНЕЗ, МУТАГЕНЕЗ, НАРУШЕНИЕ ПОВОДНОСТИ

Tubersol не оценивался на предмет его канцерогенного или мутагенного потенциала или ухудшения фертильности.

Беременность

Исследования воспроизводства животных с Tubersol не проводились. Также неизвестно, может ли туберсол причинить вред плоду при введении беременной женщине или может повлиять на способность к воспроизводству. Туберсол следует назначать беременной женщине только в случае крайней необходимости.

Кормящие матери

Неизвестно, выделяется ли туберсол с грудным молоком. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при назначении Туберсола кормящей женщине.

Использование в педиатрии

Противопоказаний к кожной туберкулиновой пробе у младенцев нет. Младенцы младше 6 месяцев, инфицированные M. tuberculosis, могут не реагировать на туберсол. (См. Интерпретация теста.)

Для гериатрических больных

Клинические исследования туберсола не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые субъекты.

Побочные реакции

Индурация в месте инъекции туберсола — ожидаемая реакция на положительный результат кожной пробы.(См. Интерпретация теста.)

Информация о побочных эффектах была собрана на основе исторических клинических исследований и постмаркетингового опыта применения туберсола.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Боль в месте инъекции, зуд в месте инъекции и дискомфорт в месте инъекции.
Эритема в месте инъекции или сыпь в месте инъекции (без уплотнения) в течение 12 часов после тестирования.Эти реакции не указывают на инфицирование туберкулезом.
Кровоизлияние в месте инъекции и гематома в месте инъекции в срок до трех дней после проведения теста.
Везикулы в месте инъекции, язва в месте инъекции или некроз в месте инъекции у высокочувствительных людей.
Рубец в месте инъекции в результате очень положительной реакции.
Пирексия

Нарушения иммунной системы

Гиперчувствительность, включая анафилаксические / анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивницу

Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения

Стридор, одышка

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Сыпь генерализованная

Нарушения нервной системы

Пресинкопе, обморок (включая обморок, связанный с тонико-клоническими движениями и другой судорожной активностью), иногда приводящий к временной потере сознания с травмой

Сообщение о нежелательных явлениях

Чтобы сообщить о ПОДОЗРЕВАЕМЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ, обратитесь в Департамент фармаконадзора Sanofi Pasteur Inc., Discovery Drive, Swiftwater, PA 18370, или позвоните по телефону 1-800-822-2463 (1-800-VACCINE) или в программу MEDWATCH Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) по телефону 1-800-332-1088 и www.fda.gov/medwatch .

Дозировка и администрация туберсола

Дозировка

Пять (5) единиц туберкулина (ЕД) на тестовую дозу 0,1 мл — это стандартная дозировка, используемая для внутрикожного тестирования (Манту).

Метод управления

Туберсол показан только для внутрикожной инъекции. Не вводите внутривенно, внутримышечно или подкожно.Если происходит подкожная инъекция, анализ не может быть интерпретирован.

Перед использованием проверьте, нет ли посторонних твердых частиц и / или обесцвечивания. Если эти условия существуют, не вводите продукт.

Для каждой инъекции используйте отдельный шприц и иглу. (13)

Для проведения пробы Манту рекомендуется следующая процедура:

  1. Предпочтительным местом проведения теста является ладонная часть предплечья. Избегайте красных или опухших участков кожи.Избегайте видимых вен.
  2. Очистите участок кожи подходящим бактерицидным средством и дайте участку высохнуть перед инъекцией антигена.
  3. Введите тестовую дозу (0,1 мл) туберсола с помощью шприца объемом 1 мл, калиброванного в десятых долях и снабженного короткой иглой размером от четверти до половины дюйма, размером 26 или 27.
  4. Протрите пробку флакона подходящим бактерицидным средством и дайте ему высохнуть перед введением иглы. Затем осторожно введите иглу через пробку и наберите в шприц 0,1 мл туберсола.Избегайте введения избыточного воздуха при удалении каждой дозы, чтобы не создать избыточное давление во флаконе и, возможно, вызвать просачивание в месте прокола.
  5. Вставьте острие иглы в самые поверхностные слои кожи так, чтобы скос иглы был направлен вверх, и введите дозу путем медленной внутрикожной инъекции. Если внутрикожная инъекция выполнена правильно, на кончике иглы поднимется бледный пузырек диаметром около 10 мм (3/8 дюйма). Этот пузырек исчезнет в течение нескольких минут.Не одевайте сайт.
  6. После инъекции в месте введения может появиться капля крови. Слегка промокните пораженный участок, чтобы удалить кровь, но избегайте выдавливания введенной жидкости для туберкулинового теста.

В случае неправильно выполненной инъекции (т. Е. Пузырька не образовалась), повторите тест немедленно в другом месте, по крайней мере, в 2 дюймах от первого места и обведите второе место инъекции, чтобы указать, что это место, которое будет читать.

Сообщите пациенту о необходимости вернуться для чтения теста к квалифицированному медицинскому работнику.Самостоятельное чтение может быть неточным, и его настоятельно не рекомендуется.

Интерпретация теста

Кожная проба должна быть прочитана квалифицированным медицинским работником через 48–72 часа после приема туберсола. На чувствительность кожной пробы указывает только уплотнение; покраснение не следует измерять.

Измерьте диаметр уплотнения поперек продольной оси предплечья и запишите результат измерения в миллиметрах (включая 0 мм). (8) Кончик шариковой ручки, осторожно подтолкнув его под углом 45 ° к месту инъекции, остановится на краю уплотнения.

Также запишите наличие и размер (если есть) некроза и отека, хотя они не используются при интерпретации теста.

Положительная реакция

Туберкулиновая реактивность может указывать на латентную инфекцию, предшествующую инфекцию и / или заболевание, вызванное M. tuberculosis, и не обязательно указывает на наличие активного туберкулезного заболевания. Лица с положительной реакцией на туберкулин должны считаться положительными в соответствии с действующими рекомендациями общественного здравоохранения и направляться для дальнейшего медицинского осмотра.(8) (10) Повторное тестирование неинфицированных людей не повышает их чувствительность к туберсолу. (7) (8) (10)

Значение измерений уплотнения в диагностике латентной ТБ-инфекции необходимо учитывать с точки зрения истории болезни пациента и риска развития активного ТБ, как указано в Таблице 1. (10)

Таблица 1: Критерии туберкулиновой положительности по группам риска
Реакция ≥5 мм индурации Реакция ≥10 мм индурации Реакция ≥15 мм индурации
ВИЧ-инфицированных
Недавние контакты больных туберкулезом (ТБ)
Фиброзные изменения на рентгенограмме грудной клетки, соответствующие предшествующему туберкулезу
Пациенты с трансплантатами органов и другие пациенты с ослабленным иммунитетом (получающие эквивалент ≥15 мг / сут преднизона на 1 месяц и более)
Недавние иммигранты (т.д., в течение последних 5 лет) из стран с высокой распространенностью
Потребители инъекционных наркотиков
Жители или сотрудники следующих мест скопления повышенного риска: тюрьмы и тюрьмы, дома престарелых и другие учреждения для престарелых, больницы и другие медицинские учреждения. учреждения, жилые дома для пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и приюты для бездомных
Персонал микобактериологической лаборатории
Лица со следующими клиническими состояниями, которые подвергают их высокому риску: силикоз, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, некоторые гематологические нарушения (например,g., лейкемии и лимфомы), другие специфические злокачественные новообразования (например, карцинома головы или шеи и легких), потеря веса ≥10% от идеального веса тела, гастрэктомия и обход тощей кишки
Дети младше 4 лет или младенцы, дети и подростки, контактирующие со взрослыми из группы высокого риска
Лица без факторов риска туберкулеза

Преобразование TST определяется как увеличение уплотнения на ≥10 мм в течение 2-летнего периода, независимо от возраста. (10)

Следует учитывать возможность того, что чувствительность кожной пробы также может быть связана с предыдущим контактом с атипичными микобактериями или предыдущей вакцинацией БЦЖ.(8) (10)

Отрицательная реакция

Лицо, которое не показывает положительной реакции на 5 ТЕ при первом тесте, но подозревается на ТБ, может быть повторно обследовано с 5 ТЕ. (См. Эффект бустера и двухэтапное тестирование.) Любой человек, не показавший положительной реакции на первоначальную инъекцию 5 ТЕ или второй тест с 5 ТЕ, может считаться туберкулин-отрицательным.

Ложноположительные реакции

Ложноположительные туберкулиновые реакции могут возникать у лиц, инфицированных другими микобактериями, включая вакцинацию БЦЖ.(8) Тем не менее, диагноз инфекции M. tuberculosis и использование профилактической терапии следует рассматривать для любого вакцинированного БЦЖ человека с положительной реакцией на ТКП, особенно если человек был или находится в группе повышенного риска заражения туберкулезом. инфекционное заболевание. (См. ПОКАЗАНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ.) (14) (15)

Ложноотрицательные реакции

Не у всех инфицированных будет реакция гиперчувствительности замедленного типа на туберкулиновую пробу.

У пожилых людей или тех, кто проходит тестирование впервые, реакции могут развиваться медленно и достигают пика только через 72 часа.

Поскольку развитие туберкулиновой чувствительности может занять до 8 недель после контакта с M. tuberculosis (см. Механизм действия), лица с отрицательным туберкулиновым тестом в течение <8 недель после возможного заражения туберкулезом должны пройти повторное тестирование через ≥8-10 недель после последнего. известное или предполагаемое воздействие. (16)

Измененный иммунный статус

Нарушенный или ослабленный клеточный иммунитет (CMI) потенциально может вызвать ложноотрицательную туберкулиновую реакцию. Сообщалось, что многие факторы вызывают снижение способности отвечать на туберкулиновую пробу при наличии туберкулезной инфекции, включая вирусные инфекции (например,ж., корь, эпидемический паротит, ветряная оспа и ВИЧ), вакцинация живыми вирусами (например, корь, эпидемический паротит, краснуха, оральный полиомиелит и желтая лихорадка), подавляющий туберкулез, другие бактериальные инфекции, лейкемия, саркоидоз, грибковые инфекции, нарушения обмена веществ, низкий уровень белка состояния, заболевания, поражающие лимфоидные органы, лекарства (кортикостероиды и многие другие иммунодепрессанты), злокачественные новообразования или стресс. (8) (17) (18) ТКП следует отложить для пациентов с серьезными вирусными инфекциями или вакцинацией против живого вируса в прошлом месяце.Больные простудой могут пройти туберкулиновую пробу.

Поскольку результаты ТКП у ВИЧ-инфицированных менее надежны из-за снижения числа CD4, скрининг должен быть завершен как можно раньше после того, как возникла ВИЧ-инфекция. (18)

Эффект бустера и двухэтапное тестирование

Если туберкулиновое тестирование будет проводиться через регулярные промежутки времени, например, среди медицинских работников или тюремных работников, двухэтапное тестирование следует проводить в качестве исходного уровня, чтобы избежать интерпретации бустерного эффекта как конверсии туберкулина.Если первый тест показал отсутствие реакции или небольшую реакцию, второй тест следует провести через одну-четыре недели. Оба теста следует прочитать и записать через 48–72 часа. Следует считать, что пациенты с реакцией на второй туберкулиновый тест (бустер) ≥10 мм перенесли ТБ инфекцию в прошлом. (14) (19)

Лица, у которых не повышается уровень при повторных тестах через одну неделю, но чьи туберкулиновые реакции меняются на положительные через год, должны считаться инфицированными туберкулезом и лечиться соответствующим образом.(7)

Как поставляется Tubersol

Туберсол, очищенное производное белка туберкулина (Манту), биоэквивалентный 5 единицам США (TU) PPD-S на тестовую дозу (0,1 мл), поставляется в:

Многодозовый флакон 1 мл (10 тестов). НДЦ № 49281-752-78; упаковка из 1 флакона, НДЦ № 49281-752-21

Многодозовый флакон 5 мл (50 тестов). НДЦ № 49281-752-98; упаковка из 1 флакона, НДЦ № 49281-752-22

Пробка флакона для этого продукта не содержит натуральный латексный каучук.

ХРАНЕНИЕ

Хранить при температуре от 2 до 8 ° C (от 35 до 46 ° F). (20) Не замораживать. Выбросьте продукт, если он подвергся замерзанию.

Беречь от света. На растворы туберкулина PPD может негативно повлиять воздействие света. Продукт следует хранить в темноте, за исключением случаев, когда дозы фактически извлекаются из флакона. (21)

Флакон Туберсола, который вводился и использовался в течение 30 дней, следует выбросить. (22)

Не использовать по истечении срока годности.

ССЫЛКИ

1
Ланди С.Приготовление, очистка и стабильность туберкулина. Appl Microbiol 1963; 11: 408-412.
2
Landi S, et al. Приготовление и характеристика большой партии производного очищенного туберкулина белка (PPD-CT68). Энн Скалво, 1980; 22: 889-907.
3
Свод федеральных правил США, раздел 21, часть 610, подраздел C — Стандартные препараты и пределы активности.
4
Landi S, et al. Адсорбция туберкулина PPD на стеклянные и пластиковые поверхности.Бык. ВОЗ 1966; 35: 593-602.
5
Landi S, et al. Несоответствие активности стабилизированных и нестабилизированных разбавленных растворов туберкулина. Am Rev Respir Dis 1971; 104: 385-393.
6
Landi S, et al. Стабильность разбавленных растворов очищенного производного туберкулина. Tubercle 1978; 59: 121-133.
7
Мензис Д. Интерпретация повторных туберкулиновых проб. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 15-21.
8
Американское торакальное общество: диагностические стандарты и классификация туберкулеза у взрослых и детей.Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1376-1395.
9
CDC. Обновленное руководство по использованию тестов высвобождения гамма-интерферона для обнаружения инфекции Mycobacterium tuberculosis — США, 2010 г. MMWR 2010; 59 (RR-5): 1-25.
10
CDC. Целенаправленное туберкулиновое тестирование и лечение латентной туберкулезной инфекции. MMWR 2000; 49 (RR-6): 23-5.
11
Froeschle JE, et al. Непосредственные реакции гиперчувствительности после использования туберкулиновой кожной пробы.Clin Infect Dis 2002; 34: e12-13.
12
Brickman HF, et al. Сроки проведения туберкулиновых тестов в связи с иммунизацией живыми вирусными вакцинами. Педиатрия: 1975; 55: 392-396.
13
CDC. Общие рекомендации по иммунизации: рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP) и Американской академии семейных врачей (AAFP). MMWR 2002; 51 (RR-2): 1-36.
14
CDC. Руководство по предотвращению передачи Mycobacterium tuberculosis в медицинских учреждениях, 2005 г.MMWR 2005; 54 (RR-17): 1-141.
15
CDC. Роль вакцины БЦЖ в профилактике туберкулеза и борьбе с ним в США. Совместное заявление Консультативного совета по ликвидации туберкулеза и Консультативного комитета по практике иммунизации. MMWR 1996; 45 (RR-4): 1-18.
16
CDC. Руководство по расследованию контактов людей с инфекционным туберкулезом: рекомендации Национальной ассоциации контролеров туберкулеза и CDC.MMWR 2005; 54 (RR-15): 1-37.
17
Мори и Сиодзава. Подавление гиперчувствительности к туберкулину, вызванной инфекцией краснухи. Am Rev Respir Dis 1985; 886-888.
18
CDC. Руководство по профилактике и лечению оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных взрослых и подростков. Рекомендации CDC, Национальных институтов здравоохранения и Ассоциации медицины ВИЧ-инфекции Американского общества инфекционных болезней. MMWR 2009; 58 (RR-4): 1-207.
19
CDC.Профилактика и борьба с туберкулезом в исправительных учреждениях и следственных изоляторах: рекомендации CDC. MMWR 2006; 55 (RR-9): 1-44.
20
Landi S, et al. Стабильность разбавленного раствора производного очищенного туберкулина белка при экстремальных температурах. J Biol Stand 1981; 9: 195-199.
21
Landi S, et al. Влияние света на растворы очищенных производных туберкулина. Am Rev Respir Dis 1975; 111: 52-61.
22
Landi S, et al.Влияние окисления на стабильность производного очищенного белка туберкулина (PPD) В: Международный симпозиум по туберкулинам и вакцине БЦЖ. Базель: Международная ассоциация биологической стандартизации, 1983. Dev Biol Stand 1986; 58: 545-552.

Изготовитель:
Санофи Пастер Лимитед
Торонто Онтарио Канада

Распространяется:
Sanofi Pasteur Inc.
Swiftwater PA 18370 USA

Информация о продукте по состоянию на
Ноябрь 2020 г.

ОСНОВНАЯ ПАНЕЛЬ ДИСПЛЕЯ — Этикетка для флакона 1 мл

Очищенный туберкулин
Производное белка
(Манту)
Tubersol®

Многодозовый флакон
1 мл (10 тестов)

Пробная доза: 5 ЕД / 0.1 мл ID.

Беречь от света.

Отменить открытый продукт
через 30 дней.

Rx только

Санофи Пастер Лимитед

Дата открытия

ОСНОВНАЯ ПАНЕЛЬ ДИСПЛЕЯ — 1 мл картонная упаковка для флаконов

НДЦ 49281-752-21
PPD

Туберкулин очищенный протеин
Производное (Манту)
Tubersol®

Стабилизированный раствор твин

Многодозовый флакон 10 Тестов 5 ТУ

Rx только

Пробная доза: 5 ЕД / 0.1 мл внутрикожно.
Биоэквивалент 5 единицам США (TU) PPD-S

SANOFI PASTEUR

ОСНОВНАЯ ПАНЕЛЬ ДИСПЛЕЯ — Этикетка для флаконов 5 мл

Туберкулин очищенный протеин
Производное (Манту)
Tubersol®

Многодозовый флакон
5 мл (50 тестов)

Тестовая доза: 5 ЕД / 0,1 мл ID.

Rx только

Беречь от света.

Выбросьте открытый продукт через 30 дней.

Санофи Пастер Лимитед

Дата открытия

ОСНОВНАЯ ПАНЕЛЬ ДИСПЛЕЯ — 5 мл картонная упаковка для флаконов

НДЦ 49281-752-22
PPD

Туберкулин очищенный протеин
Производное (Манту)
Tubersol®

Стабилизированный раствор твин

Многодозовый флакон 50 Проб 5 ТУ

Rx только

Пробная доза: 5 ЕД / 0.1 мл внутрикожно.
Биоэквивалент 5 единицам США (TU) PPD-S

SANOFI PASTEUR

Туберсол
производное очищенного туберкулина для инъекций, раствор
Информация о продукте
Тип продукта ЭТИКЕТКА С РЕЦЕПТАМИ ПРЕПАРАТА Код товара (Источник) НДЦ: 49281-752
Путь введения ВНУТРЕННИЙ DEA График
Активный ингредиент / активная составляющая
Название ингредиента Основа прочности Прочность
Очищенное производное белка туберкулина (производное белка, очищенное туберкулином) Производное очищенного туберкулина белка 5 [МЕ] дюйм 0.1 мл
Неактивные ингредиенты
Название ингредиента Прочность
Полисорбат 80 0,0125 мкл в 0,1 мл
Фенол 0,35 мг в 0,1 мл
Характеристики продукта
Цвет БЕЛЫЙ (бесцветный) Оценка
Форма Размер
Ароматизатор Выходной код
Содержит
Упаковка
# Код товара Описание упаковки
1 НДЦ: 49281-752-21 1 флакон, мультидоза в 1 картонной коробке
1 УНЦ: 49281-752-78 1 мл в 1 флакон, МУЛЬТИДОЗА
2 НДЦ: 49281-752-22 1 флакон, мультидоза в 1 картонной коробке
2 УНЦ: 49281-752-98 5 мл в 1 флакон, МНОГОДОЗОВЫЙ
Маркетинговая информация
Маркетинговая категория Номер заявки или ссылка в монографии Дата начала маркетинга Дата окончания маркетинга
BLA BLA103941 15.08.1956
Этикетировщик — Sanofi Pasteur Inc.(086723285)
Учреждение
Имя Адрес ID / FEI Операции
Санофи Пастер Лимитед 208206623 ПРОИЗВОДСТВО (49281-752)

Санофи Пастер Инк.

Подробнее о туберсоле (производное очищенного туберкулина)

Потребительские ресурсы

Профессиональные ресурсы

Другие бренды
Аплисол

Сопутствующие лечебные руководства

Заявление об отказе от ответственности за медицинское обслуживание

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *