Рецепторы p2y12: Вы точно человек? – Пуринергическая передача сигнала — Википедия

Содержание

Пуринергическая передача сигнала — Википедия

Пуринерги́ческая переда́ча сигна́ла (англ. purinergic signalling) — тип межклеточной передачи сигнала, опосредованный пуриновыми нуклеотидами и нуклеозидами, например, аденозином и ATP. Пуринергическая передача сигнала включает активацию пуринергических рецепторов клетки или соседних клеток, тем самым регулируя клеточные функции[1]. Пуринергическая передача сигнала может происходить между клетками в самых разных тканях и органах, а её нарушения нередко ассоциированы с различными заболеваниями.

Совокупность белков, задействованных в пуринергической передаче, иногда называют пуриномом[2].

Упрощённая схема межклеточной пуринергической передачи сигнала. Подробные пояснения см. в тексте статьи.

Способность выделять нуклеотиды и нуклеозиды характерна для самых разнообразных клеток. Выделение этих веществ во внешнюю среду повреждёнными и умирающими клетками служит важнейшим индикатором повреждения клетки, а из живых, нормально функционирующих клеток такое выделение обеспечивают несколько физиологических механизмов. Среди последних следует упомянуть экзоцитоз (характерный, например, для нервных и нейроэндокринных клеток

[en] многоклеточных животных[1]), диффузию через мембранные каналы[en] и транспортировку переносчиками[en][3].

Выделенные нуклеотиды могут гидролизоваться во внеклеточной среде под действием особых ферментов, локализованных на поверхности клетки — эктонуклеотидаз[en]. Пуринергическая система передачи сигнала состоит из переносчиков, ферментов и рецепторов. Эти белки отвечают за синтез, выделение, действие, внеклеточную инактивацию нуклеотидов (как правило, ATP), а также продукта его внеклеточного расщепления — аденозина[4]. Сигнальные эффекты уридинтрифосфата (UTP) и уридиндифосфата[en] (UDP) значительно совпадают с таковыми у ATP[5]. Ниже последовательно рассматриваются функциональные классы белков, задействованных в пуринергической передаче.

Пуринергические рецепторы
Модель рецептора P2RX2 в открытом состоянии.

Пуринергические рецепторы[en] — специфический класс мембранных рецепторов, которые опосредуют такие жизненно важные функции, как, например, расслабление гладкой мускулатуры пищеварительного тракта в ответ на выделение ATP или аденозина. К настоящему моменту идентифицировано 3 группы пуринергических рецепторов: P1[en], P2X[en], P2Y[en]. Сигналы, опосредуемые рецепторами классов P1 и P2Y, имеют противоположные эффекты на биологические системы[6].

Переносчики нуклеозидов

Переносчики нуклеозидов[en] (англ. nucleoside transporters, NT) — это группа мембранных транспортных белков[en], которые переносят нуклеозиды (в том числе аденозин) через мембрану клеток и/или везикул. Переносчики нуклеозидов считаются эволюционно древней группой мембранных белков, которые встречаются у различных форм жизни. Существует 2 группы NT:

NT могут регулировать содержание внеклеточного аденозина по принципу обратной связи, тем самым совмещая передачу сигнала с транспортной функцией[7].

Эктонуклеозидазы

Выделенные нуклеотиды могут быть гидролизованы во внеклеточной среде под действием специальных ферментов, локализованных на поверхности клетки — эктонуклеозидаз. Внеклеточные нуклеозидтрифосфаты и дифосфаты являются субстратами для эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролаз (E-NTPDаз), эктонуклеотидпирофосфатаз/фосфодиэстераз (E-NPP) и алкалинфосфатаз (AP). Внеклеточный AMP гидролизуется до аденозина экто-5'-нуклеотидазой (eN), а также алкалинфосфатазами. В случае любого нуклеотида конечным продуктом гидролиза является нуклеозид[8][9].

Паннексины

Интегральной компонентой P2X/P2Y-опосредованного пути передачи сигнала является белок-канал группы паннексинов — PANX1[en]. Он также является ключевым белком, вовлечённым в патофизиологический выброс ATP[10]. В частности, PANX1, наряду с ATP, пуринергическими рецепторами и эктонуклеотидазами вовлечён в пути обратной связи, активируемые при воспалительном процессе[11].

Пуринергическая передача сигнала у человека[править | править код]

Система кровообращения[править | править код]

В сердце человека ATP функционирует как аутокоид в регуляции таких функций и параметров, как частота сердечных сокращений, сократимость

[en] миокарда, коронарный кровоток. К настоящему моменту в сердце обнаружены аденозиновые рецепторы четырёх типов[12]. После связывания со специфическим пуринергическим рецептором аденозин вызывает отрицательный хронотропный эффект, так как он действует на электрокардиостимуляторы, а также отрицательный дромотропный эффект по причине подавления атриовентрикулярного узла[en][13]. С 1980-х годов этот эффект аденозина стал использоваться для лечения пациентов с суправентрикулярной тахикардией[en][14].

Регуляция сосудистого тонуса[en] через клетки эндотелия также опосредована пуринергической передачей. Снижение концентрации кислорода вызывает высвобождение ATP из эритроцитов, что приводит к распространению кальциевой волны[en] в эндотелиальном слое сосудов и последующему выделению оксида азота NO, который вызывает вазодилатацию[15][16].

При свёртывании крови ADP играет ключевую роль в активации и функционировании тромбоцитов, а также обеспечивает формирование правильной структуры тромба. Эти эффекты опосредованы рецепторами P2RY1 и P2Y12. Рецептор P2RY1 отвечает за изменение формы тромбоцита, повышение внеклеточного уровня кальция и кратковременной аггрегации тромбоцитов, а рецептор P2Y12 отвечает за долговременную аггрегацию тромбоцитов через подавление аденилатциклазы и соответствующее понижение уровня cAMP. Для поддержания гемостаза необходимы оба типа рецепторов

[17][18].

Иммунная система[править | править код]

Составляющей частью воспалительного ответа является активация АТР рецептора P2RX7, что вызывает изменение внеклеточного уровня калия и образование инфламмасом.

Аутокринная пуринергическая передача сигнала является важной контрольной точкой в активации лейкоцитов. Эти механизмы усиливают или ослабляют активацию клеток, опосредованную пуринергическими рецепторами, что позволяет координировать клеткам свой функциональный ответ на стимулы из внеклеточной среды[19].

Как и большинство иммунномодулирующих агентов, ATP может выступать в роли иммунносупрессора или иммунностимулятора в зависимости от цитокинового микроокружения и типа клеточного рецептора

[20]. В лейкоцитах, а именно, в макрофагах, дендритных клетках, лимфоцитах, эозинофилах, тучных клетках пуринергическая передача играет патофизиологическую роль в мобилизации кальция, полимеризации актина, высвобождении медиаторов, созревании клеток, цитотоксичности и апоптозе[21]. Повышение внеклеточного содержания ATP, связанное с гибелью клеток, служит важным «сигналом опасности» при воспалительном процессе[22].

У нейтрофилов тканевый аденозин может как подавлять его, так и активировать в зависимости от микроокружения места воспаления, экспрессии аденозиновых рецепторов нейтрофилами и сродства этих рецепторов к аденозину. Микромолярные концентрации аденозина активируют рецепторы А2А[en] и А2В[en]. Это подавляет высвобождение гранул[en] и предотвращает резкий выброс реактивных форм кислорода (окислительную вспышку[en]). В то же время наномолярные концентрации аденозина активируют рецепторы А1[en] и А3[en], что вызывает хемотаксис нейтрофилов навстречу воспалительному агенту. Высвобождение ATP и аутокринная

[en] обратная связь через рецепторы P2RY2 и А3 усиливают этот сигнал[23][24]. На аденозиновый сигнальный путь также влияют факторы, индуцируемые гипоксией[en][14].

Нервная система[править | править код]

Активация микроглиальных клеток ЦНС через пуринергическую передачу

В центральной нервной системе (ЦНС) ATP высвобождается на синаптических терминалях и связывается с различными ионотропными и метаботропными рецепторами. ATP служит возбуждающим нейроны агентом и медиатором в нейро-глиальных взаимодействиях[25]. И аденозин, и ATP индуцируют пролиферацию астроцитов. В клетках микроглии присутствуют рецепторы Р2Х и Р2Y. Рецептор Р2Y6[en], который связывается главным образом с уридиндифосфатом (UDP), играет важную роль в микроглиальном фагоцитозе, а рецептор P2Y12 функционирует как специфический рецептор опознавания паттерна. Рецепторы P2RX4[en] вовлечены в обработку патофизиологических болевых ощущений

[26].

В периферической нервной системе шванновские клетки реагируют на стимуляцию нерва и модулируют высвобождение нейромедиаторов через механизмы, включающие сигнальные пути ATP и аденозина[27].

Во вкусовых почках[en] при передаче сигналов между вкусовыми рецепторами[en] и нервными волокнами задействованы рецепторы Р2Х2 и Р2Х3, причём при инактивации нейромедиаторов используется высокоспецифичная эктонуклеотидаза (NTPDase2), выделяемая вкусовыми почками[28]. В сетчатке и обонятельной луковице ATP высвобождается нейронами с целью возбуждения кальциевых сигналов в таких глиальных клетках, как клетки Мюллера и астроциты. Они, в свою очередь, влияют на различные гомеостатические процессы в нервной ткани, в том числе на регуляцию кровотока. Таким образом, кальциевые сигналы, возбуждаемые пуринергическими рецепторами, обеспечивают обработку сенсорной информации[29].

В ходе нейрогенеза и ранних этапов развития мозга эктонуклеозидазы зачастую отрицательно регулируют пуринергическую передачу сигнала, чтобы предотвратить неконтролируемый рост клеток-предшественников и поддерживать оптимальную среду для дифференцировки нервных клеток

[30].

Другие системы органов[править | править код]

Пищеварительная система

В желудочно-кишечном тракте пуринергические рецепторы типов P1 и P2 представлены весьма широко и выполняют разнообразные функции: выступают как нейротрансмиттеры, как средства аутокоидной и паракринной передачи сигналов[en], как факторы активизации физиологической деятельности клеток и иммунного отклика[31]. В печени ATP выделяется постоянно для поддержания гомеостаза: через P2-рецепторы он оказывает влияние на выделение жёлчи, а также действует на метаболические и регенерационные процессы в печени[32]. Кроме того, в энтеральной нервной системе имеются рецепторы P2Y, которые, функционируя в энтеральных нервно-мышечных синапсах, модулируют кишечную секрецию и перистальтику[33].

The purinergic receptors serve a variety of functions from acting as neurotransmitters, to autocoid and paracrine signaling, to cell activation and immune response. Nucleosides and nucleotide agonist of purinergic receptors are released by many cell types in response to specific physiological signals, and their levels are increased during inflammation. На пуринергические рецепторы служат различные функции: выступать в качестве нейротрансмиттеров, autocoid и паракринными сигнализации и активации клеток и иммунный ответ. Нуклеозидов и нуклеотидов агонист пуринергических рецепторов выпускаются многими типами клеток. в ответ на земли физиологических сигналов и их уровни повышаются при воспалении.

Эндокринная система

Клетки гипофиза секретируют ATP, который действует на рецепторы Р2Х и Р2Y[34].

Выделительная система

В почках скорость клубочковой фильтрации регулируется несколькими механизмами, в числе которых канальцево-клубочковый механизм[en]. При нём в дистальном конце почечного канальца[en] повышенная концентрация NaCl вызывает базолатеральное высвобождение ATP клетками плотного пятна (macula densa). Это запускает каскад реакций, который обеспечивает приведение скорости клубочковой фильтрации к нужному значению[35][36].

Дыхательная система

В дыхательной системе внеклеточные нуклеотиды и нуклеозиды ответственны за молекулярную передачу сигналов для широкого класса биологических процессов, обеспечивающих защиту дыхательных путей от инфекций и токсинов

[37]. В частности, ATP и аденозин являются важнейшими регуляторами мукоцилиарного клиренса[38]. В секреции муцина задействованы рецепторы P2RY2, которые располагаются на апикальных мембранах бокаловидных клеток[38]. Внеклеточный ATP действует на глиальные клетки и нейроны дыхательного водителя ритма, тем самым регулируя дыхание[en][39].

Опорно-двигательный аппарат

В костной ткани человека рецепторы P2Y и P2X выявлены на мембранах остеобластов и остеокластов. Эти рецепторы дают возможность для регуляции таких процессов, как клеточная пролиферация, дифференцировка, функционирование и смерть[40]. Для дифференцировки и функционирования остеокластов необходима активация аденозиновых рецепторов А1, а активация рецепторов А2 подавляет функционирование остеокластов. Аденозиновые рецепторы трёх других типов вовлечены в процесс формирования кости[41].

Пуринергические рецепторы, представленные несколькими семействами, являются наиболее многочисленной группой рецепторов среди всех живых организмов и появились на ранних этапах эволюции[43]. Пуринергические сигнальные системы были выявлены у таких разнообразных групп организмов, как бактерии, амёбы, инфузории, водоросли, грибы, стрекающие, гребневики, плоские черви, кольчатые черви, моллюски, нематоды, тихоходки, членистоногие, иглокожие и позвоночные[3][44].

У зелёных растений внутриклеточный ATP и другие нуклеотиды вызывают увеличение концентрации ионов калия в цитозоле, а их общее действие на растение заключается в увеличении темпов роста и модуляции ответа организма на различные стимулы[45]. В 2014 году был описан первый известный пуринергический рецептор растений — DORN1[en][46].

Примитивные ионотропные пуринергические рецепторы ранних эукариот возникли, по-видимому, около миллиарда лет назад и дали начало рецепторам семейства P2X, которые представлены у большинства ныне живущих эукариотных видов. Рецепторы ранних эукариот имеют мало гомологий в последовательности аминокислот по сравнению с рецепторами семейства P2X, имеющимися у млекопитающих, хотя и у них эти рецепторы чувствительны к микромолярным количествам ATP. К более позднему времени относится появление метаботропных рецепторов семейств P2Y и P1[44][47].

Установлено, что пуринергическая передача сигнала играет определённую роль в развитии многих заболеваний. Ниже перечислены основные такие заболевания и роль пуринергической передачи в их развитии.

Болезнь Альцгеймера

При болезни Альцгеймера наблюдается повышенная экспрессия рецепторов А1 и А2А в клетках лобной доли коры головного мозга, кроме того, экспрессия рецептора А1 понижена в наружных слоях гиппокампальной зубчатой извилины[30].

Астма

У пациентов, страдающих от астмы, наблюдается повышенная экспрессия аденозиновых рецепторов в клетках дыхательных путей. Аденозиновые рецепторы оказывают влияние на реактивность бронхов, проницаемость эндотелия, разрастание волокнистой соединительной ткани и развитие сети кровеносных сосудов, а также образование слизи[48].

Заболевания костей

Пуринергическая передача сигнала вовлечена в развитие некоторых заболеваний костной и хрящевой тканей, таких как остеоартроз, ревматоидный артрит и остеопороз[49]. Однонуклеотидный полиморфизм в гене рецептора P2RX7 ассоциирован с повышенным риском переломов костей[40].

Рак

В клетках большинства злокачественных опухолей происходит чрезмерная экспрессия рецептора P2RX7[50]. Кроме того, на ранних стадиях рака лёгких у человека наблюдается повышенная экспрессия аденозинового рецептора А2А в клетках эндотелия[51].

Сердечно-сосудистые заболевания

Аденозиновые А2А-рецепторы подавляют образование пенистых клеток[en][52].

Заболевания лёгких

Повышенный уровень ATP и аденозина наблюдается в дыхательных путях больных хронической обструктивной болезнью лёгких[53][54]. Кроме того, жидкость после промывания бронхов у пациентов, страдающих идиопатическим лёгочным фиброзом[en]*, содержит больше АТР, чем у здоровых людей[55]. Постоянно увеличивающаяся концентрация аденозина после острой фазы воспаления приводит к развитию фиброза[56]. Внеклеточные пурины модулируют пролиферацию фибробластов путём связывания с аденозиновыми рецепторами и Р2-рецепторами, из-за чего изменяется структура ткани и может развиться патологическое состояние[55].

Нарушения эрекции

Высвобождение ATP повышает уровень аденозина и активирует синтазу оксида азота, и оба этих события запускают расслабление пещеристых тел пениса. У мужчин с импотенцией сосудистого происхождения отсутствие ответа пещеристых тел на аденозин обусловлено дисфункцией А2В-рецепторов. В то же время избыток аденозина в ткани пениса вызывает приапизм[57][58].

Реакция «трансплантат против хозяина»

При развитии реакции «трансплантат против хозяина»[en] АТР высвобождается в перитонеальную жидкость[en]. Он связывается с рецепторами P2RX7 антигенпрезентирующих клеток хозяина и активирует инфламмасомы. Так активируется выделение антигенпрезентирующими клетками ко-стимулирующих молекул. Подавление рецепторов P2RX7 вызывает увеличение количества регуляторных Т-клеток и снижает выраженность остроты реакции[59].

Клопидогрел (плавикс)

Пуринергические реакции тем или иным образом затрагиваются в некоторых терапевтических методах. Например, механическая деформация кожи иглами в акупунктуре, судя по всему, приводит к высвобождению аденозина[60][61]. Противоболевой эффект акупунктуры может быть опосредован аденозиновыми А1-рецепторами[62][63][64]. Электроакупунктура[en] может подавлять боль через активацию множества биологически активных молекул через периферические, спинальные и супраспинальные пути[en] нервной системы[65].

Стоит отметить важность пуринергической передачи в механизме действия многих лекарств. Например, метотрексат, обладающий сильными противовоспалительными свойствами, подавляет фермент дигидрофолатредуктазу, что вызывает накопление аденозина. При этом кофеин, являющийся антагонистом аденозиновых рецепторов, полностью изменяет противовоспалительную активность метотрексата[66]. Многие антиагрегантные препараты, например, празугрел[en], тикагрелор[en] и тиклопидин[en] являются ингибиторами рецепторов к ADP. До истечения срока действия своего патента клопидогрел (торговое наименование плавикс), являющийся антагонистом рецепторов P2Y12, был вторым в списке наиболее часто выписываемых рецептурных средств[67]. Кроме того, теофиллин, изначально использовавшийся как бронходилататор, вышел из применения из-за серьёзных побочных эффектов (конвульсии, сердечная аритмия), которые были обусловлены действием этого препарата на рецепторы А1 как антагониста[68]. В настоящее время в кардиологии активно применяется регаденозон[en] — вазодилататор, действующий на аденозиновые А2А-рецепторы[69][70]. Аденозин и дипиридамол[en], действующий на рецепторы А2А, используются при получении изображения кровотока миокарда[en][71].

Многие травы, применяющиеся в традиционной китайской медицине, содержат компоненты, воздействующие на различные пуринергические рецепторы. Например, ферулат натрия[en], содержащийся в растении Ligusticum wallichii[en] из семейства зонтичные, является антагонистом рецепторов P2RX3 и тем самым снижает гипералгезию (повышенную болевую чувствительность)[72].

Особенно велико значение пуринергической передачи в различных воспалительных процессах. В частности, смещение равновесия между передачей сигнала через Р1-рецепторы и Р2-рецепторы может стать важным терапевтическим средством погашения хронического воспаления и тем самым способствовать выздоровлению[6]. Среди препаратов, которые действуют на пуринергическую передачу и, возможно, в будущем будут применяться на практике, следует упомянуть:

Джеффри Бёрнсток

Первые данные о пуринергических путях передачи сигнала относятся к 1929 году — году публикации статьи[75], написанной совместно венгерским физиологом Альбертом Сент-Дьёрди и Аланом Друри. В статье было показано, что введение очищенных адениновых соединений (экстрагированных из различных тканей вола и овцы) вызывало временное замедление пульса у подопытных животных (морской свинки, кролика, кошки и собаки)[6][76].

В 1960-х классический взгляд на вегетативную регуляцию гладкой мускулатуры был основан на принципе Дейла[en], согласно которому один нейрон может вырабатывать, накапливать и выделять только один нейромедиатор. В связи с этим считалось, что симпатические нейроны выделяют только норадреналин, а парасимпатические — только ацетилхолин. Хотя концепция котрансмиссии нейромедиаторов получила широкое распространение в 1980-х, представление о том, что один нейрон выделяет лишь один нейромедиатор, продолжало господствовать в течение 1970-х[77].

В 1972 году с исследований Джеффри Бёрнстока[en] (открывшего, если говорить современным языком, пуринергическую передачу сигналов в вегетативной нервной системе[78]) началась череда споров о его выводе, согласно которому существовал не-адренергический и не-холинергический нейромедиатор (NANC[en]). Впоследствии — после наблюдений за его действием на клеточные системы в присутствии адренергических и холинергических блокаторов — он был идентифицирован как ATP[79][80].

Предположение Бёрнстока было воспринято критично, так как ATP является универсальным источником энергии в клетке[81], и казалось странным, что клетка может выделять это жизненно важное соединение как нейромедиатор. После многих лет скептицизма концепция пуринергической передачи сигнала постепенно была принята научным сообществом[1].

В настоящее время пуринергическую передачу сигнала больше не считают лишь частным случаем синаптической передачи сигнала между нейронами, трактуя её как общий механизм межклеточной коммуникации[en], осуществляемой между клетками многих, если не всех, тканей[1].

Новые ингибиторы рецепторов P2Y12 как альтернатива клопидогрелю у больных с острым коронарным синдромом

В медицинскую практику приходят новые антиаггреганты (ингибиторы рецепторов P2Y12, которые могут стать альтернативой клопидогрелю.

Рецепторы P2Y12 играют одну из ключевых ролей в активации тромбоцитов с индуцированием агрегации, секреции, высвобождения из них факторов коагуляции, экспрессии молекул адгезии, конформационных изменений мембраны тромбоцитов  с трансформацией из дисковидной в отростчатую форму, а также стимуляции их взаимодействия с лейкоцитами и иными клетками.

Блокада P2Y12-рецепторов тромбоцитов приводит к подавлению этих эффектов с уменьшением их прокоагулянтного и провоспалительного потенциала, что и является основным в действии содержащих ингибиторы  P2Y12 препаратов, обеспечивая их  благоприятное влияние у страдающих атеротромботическими сосудистыми поражениями.

Сравнительная характеристика новых ингибиторов рецепторов P2Y12 и клопидогреля представлена в таблице ниже.

 

 Ингибиторы рецепторов P2Y12

Прямой ингибиторP2Y12

Обратимый ингибиторP2Y12

Внутривенное введение

Пероральный прием

Клопидогрель

+

Празугрель

+

Тикагрелор

+

+

+

Кангрелор

+

+

+

Элиногрель

+

+

+

+

 

JACC представил результаты метаанализа 8 рандомизированных исследований оценки эффективности новых ингибиторов рецепторов P2Y12 с общим  объемом выборки в 48 599 пациентов, в том числе 94% с острым коронарным синдромом, 84% из которых была выполнена коронарная ангиопластика. Во всех исследованиях ингибиторы рецепторов P2Y12 сравнивались с клопидогрелем.

Результаты оценка эффективность новых ингибиторов рецепторов P2Y12 при коронарной ангиопластике в сравнении с клопидогрелем представлены в таблице ниже.

 

 Исходы

Отношение рисков

95% ДИ

Смерть

0,85

0,75-0,96

Сердечно-сосудистые осложнения

0,87

0,79-0,95

Тромбоз стента

0,60

0,44-0,81

«Большие» кровотечения

1,23

1,04-1,46

Результаты оценка эффективность новых ингибиторов рецепторов P2Y12 при коронарной ангиопластике  у пациентов с ОИМ ПST в сравнении с клопидогрелем представлены в таблице ниже.

 

 Исходы

Отношение рисков

95% ДИ

Смерть

0,78

0,66-0,92

Сердечно-сосудистые осложнения

0,82

0,73-0,92

Тромбоз стента

0,66

0,53-0,83

«Большие» кровотечения

0,98

0,85-1,13

 

Результаты метаанализа показывают, что  использование новых ингибиторов рецепторов P2Y12 может улучшить клинические исходы коронарной ангиопластики.

До окончательных выводов, однако, еще требуется время.

http://webhnd.com

Риск желудочно-кишечных кровотечений на фоне терапии ингибиторами P2Y12

Актуальность 

Двойная антиагрегантная терапия с аспирином и клопидогрелом является традиционной схемой, назначаемой пациентам с острым коронарным синдромом и перенесшим чрескожное коронарное вмешательство. Однако отороченное начало действия и умеренный антиагрегантный эффект являются слабыми сторонами терапии клопидогрелом. 

Альтернативой клопидогрелу можно считать тикагрелор и прасугрел - антагонисты рецептора P2Y12 третьего поколения. Но следует отметить, что эти препараты также не идеальны - их прием ассоциировано с высокой частотой кровотечений. 

Исследователи из Китая сравнили риск желудочно-кишечных кровотечений среди пациентов, получающих ингибиторы P2Y12 третьего поколения и клопидогрел.

Методы

В систематический обзор были включены рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие тикагрелор или прасугрел с клопидогрелом (вплоть до сентября 2018 года). 

В качестве первичной конечной точки исследователи рассматривали риск желудочно-кишечных кровотечений. В качестве вторичных исходов оценивали частоту серьезных кровотечений, не связанных с коронарным шунтированием, частоту жизнеугрожающих кровотечений, фатальных кровотечений и внутримозговых кровотечений. 

Результаты

В 41 исследовании оценивали частоту серьезных кровотечений, не связанных с коронарным шунтированием, из которых в 12 рассчитывали частоту желудочно-кишечных кровотечений (п = 58 678). 

  • Как показал анализ, ингибиторы P2Y12 третьего поколения ассоциированы с более высоким риском гастроинтестинальных кровотечений, по сравнению с клопидогрелом (относительный риск 1,28, 95% CI 1,13‐1,46). 
  • При этом различия между группами были статистически значимыми для кровотечений из верхних отделов ЖКТ (относительный риск, 1,32, 95% CI 1,05‐1,67) и неспецифических желудочно-кишечных кровотечений (относительный риск, 1,25, 95% CI 1,01‐1,53), но не кровотечений из нижних отделов ЖКТ (относительный риск, 1,25, 95% CI 0,95‐1,65). 
  • Анализ по подгруппам показал, что более высокий риск гастроинтестинальных кровотечений отмечен в исследованиях по прасугрелу (относительный риск, 1,40, 95% CI 1,10‐1,77), чем в исследованиях по тикагрелору (относительный риск, 1,15, 95% CI 0,94‐1,39).
  • Отмечено, что ингибиторы P2Y12 третьего поколения повышают риск серьезных кровотечений, не связанных с коронарным шунтированием (относительный риск, 1,18, 95% CI 1,08‐1,28). 

Заключение

Ингибиторы P2Y12 третьего поколения (тикагрелор и прасугрел) ассоциированы с повышением риска желудочно-кишечных и серьезных кровотечений, не связанных с коронарным шунтированием, по сравнению с клопидогрелом. 

Источник: Chuan‐Guo Guo, Lijia Chen, Esther W. Chan, et al. Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2019; 1;7-19. 

защищает диабетиков и зависит от наличия крови — PubMed сайт на русском

Cardioprotective Properties of the Platelet P2Y12 Receptor Inhibitor, Cangrelor: Protective in Diabetics and Reliant Upon the Presence of Blood
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4636986/

Двойная антиагрегантная терапия представляет собой краеугольный камень текущего лечения острых коронарных синдромов. Комбинируя фармакологические антитромбоцитарные агенты, ингибитор циклооксигеназы (СОХ) аспирин, с ингибитором рецептора пурина P2Y12, эти фармакологические ингибиторы тромбоцитов вводят перорально во время диагностики до того, как пациент попадает в лабораторию кардиологического катетера. До недавнего времени первичная физиологическая и фармакологическая направленность этих агентов была надлежащим образом направлена ​​на их способность изменять реологию крови; уменьшая агрегацию тромбоцитов, чтобы уменьшить риск тромбоза стента. Тем не менее, в настоящее время все больше возрастает осознание плеотропных свойств антитромбоцитарной терапии, в частности ингибиторов P2Y12, для улучшения травмы ишемии / реперфузии миокарда.

Недавно было продемонстрировано, что введение ингибиторов P2Y12 до начала реперфузии может привести к значительному уменьшению размера инфаркта. Интересно, что это, по-видимому, классовый эффект с рядом химически различных (тиенопиридиновых и нетиенопиридиновых) ингибиторов P2Y12, демонстрирующих ту же самую кардиозащитную способность к уменьшению размера инфаркта при условии, что в настоящий момент присутствует адекватная циркулирующая концентрация ингибитора реперфузии [1]. Критическое различие между ингибиторами тиенопиридина и нециенопиридина P2Y12 касается скорости начала. Первым ингибитором P2Y12, который получил широкое признание в лечении острых коронарных синдромов, был тиенопиридиновый клопидогрель. Клопидогрель, как и другой широко используемый тиенопиридин, прасугрел, требует значительного периода времени для осуществления ингибирования P2Y12 в силу необходимости печеночной P450-опосредованной конверсии пролекарства в его активный метаболит [2]. Требование метаболической конверсии не является проблемой с ингибиторами нециенопиридина P2Y12, такими как Ticagrelor и Cangrelor [2], но время абсорбции от кишечника, особенно у пациентов, получающих опиатную анальгезию, будет задерживать начало адекватного ингибирования P2Y12 для лекарств с оральным путем введения [3]. При быстром наступлении действия и способности быстро и надежно загружать циркуляцию через внутривенный болюс и последующую инфузию, Cangrelor — это, пожалуй, идеальная антитромбоцитарная терапия для использования при аварийном лечении инфаркта миокарда с повышением уровня ST-сегмента, обеспечивающего быстрое и эффективное ингибирование тромбоцитов во время реваскуляризации и развертывания стента. До сих пор неожиданное (и нереализованное) потенциальное клиническое преимущество Cangrelor — улучшение ишемии / реперфузионной травмы. В настоящее время не нацеленная как часть обычного клинического управления, избыточная гибель миокарда, связанная с восстановлением крови и снабжения кислородом, может довести до 50% от окончательного размера инфаркта в экспериментальных и клинических исследованиях [4]. Ишемия / реперфузионная травма, следовательно, представляет собой ясную и в настоящее время неудовлетворенную клиническую потребность — необходимость, которую можно удовлетворить путем повторного назначения терапевтического вмешательства, которое уже широко распространено в клинической практике, для которого идеально подходит внутривенный ингибитор P2Y12.

Механизм, посредством которого торможение тромбоцитов P2Y12 опосредует его защиту, остается неясным, но в этом сообщении мы приводим дополнительные доказательства того, что защита зависит от наличия крови и что, в отличие от других форм кардиозащиты, таких как ишемическое кондиционирование [5], мы впервые продемонстрируют, что ингибиторы P2Y12 могут привести к значительному ослаблению повреждения миокарда животных с диабетом, что является важной сопутствующей патологией в когорте пациентов с острым коронарным синдромом.

Все работы проводились в соответствии с Законом 1986 года о руководящих принципах эксплуатации животных (научные процедуры), опубликованном Канцелярским бюро (Лондон, Великобритания), в соответствии с Руководством Национального института здравоохранения по уходу и использованию лабораторных животных. Cangrelor любезно предоставили Medicines Company (NJ, США) и превратили в раствор в физиологическом растворе.

Самцы мышей C57BL6 (3-4 месяца, вес 20-30 г) анестезировали внутрибрюшинной инъекцией пентобарбитона 60 мг / кг. Сердце собирали через пара-медиальную торакотомию и быстро переносили в рассекающую тарелку, заполненную ледяным буфером Кребса-Хенселейта, а аорту канюлировали с помощью канюли 21 калибра. Сердце переносили и ретроградно перфузировали на аппарате Лангендорфа с использованием модифицированного буфера Кребса-Хенселейта (концентрации в ммоль / л: NaCl 118,5, NaHCO3 25, глюкоза 11, KCl 4,7, KH 2 PO 4 1,2, MgSO 4 1,2, CaCl 2, 1,8) при 80 мм рт.ст. давление. Каждое перфузированное сердце мыши Langendorff было случайно назначено на один из протоколов реперфузии, причем перфузат реперфузии укреплялся либо каркасом NaCl (контроль), либо 20, 200 или 400 нмоль / л Cangrelor, на время реперфузии. Все сердца стабилизируются в течение 20 мин перед тем, как подвергнуться 35-минутной глобальной, нормотермической (37,0 ± 0,2 ° С) ишемии и 30-минутной реперфузии до определения размера инфаркта окрашиванием трифенилтетразолийхлоридом (ТТК), как описано ниже.

Самки мышей C57BL6 (возрастные / весовые характеристики, как указано выше) подвергали анестезии путем внутрибрюшинной инъекции комбинацией кетамина, ксилазина и атропина (0,01 мл / г) для получения конечных концентраций 10 мг / мл, 2 мг / мл и 0,06 мг / мл соответственно, и температуру тела поддерживали при 37 ° С. Внешняя яремная вена и сонная артерия были выделены и канюлированы для введения лекарственного средства и измерения среднего артериального давления (MABP) соответственно. Трахеотомия проводилась для искусственного дыхания при 120 ударах в минуту и ​​200 мкл дыхательного объема с использованием грызуна Minivent (тип 845, Harvard Apparatus, Kent, UK) и дополнительного кислорода. Была зарегистрирована электрокардиограмма конечности I (ЭКГ, LabChart, AD Instruments, Великобритания). Левая передняя торакотомия и грудной ретрактор использовались для облучения сердца. Лигирование левого переднего нисходящего (ЛАД) коронарной артерии проводили с использованием полипропиленового шва с пропиленовым мононити 8/0. Успешная окклюзия коронарной артерии LAD была подтверждена наличием повышения сегмента ST на ЭКГ и уменьшением MABP. Ишемическое кондиционирование использовалось в качестве положительного контроля, включающего один цикл с 5-минутной ишемией и 5-минутную реперфузию, осуществляли временным лигированием LAD. Все сердца подвергались 35-минутной вредной региональной ишемии, а затем 2 ч реперфузии. За десять минут до начала реперфузии животных обрабатывали внутривенным 10-минутным болюсным вливанием любого носителя (нормальный физиологический раствор) или Cangrelor (60 мкг / кг) с последующим непрерывным вливанием либо транспортного средства, либо Cangrelor (6 мкг / кг / мин) после начала и во время реперфузии. В конце реперфузии сердце было изолировано, аортальный корень был канюлирован, а размер инфаркта и зона риска определялись по TTC и синему окрашиванию Evans соответственно, как описано ниже.

В этом исследовании использовались мужские диабетические крысы Goto-Kakizaki (3-4 месяца, 250-300 г, Университетский колледж Лондона, Великобритания). После анестезии с пентобарбиталом натрия (50 мг / кг внутрибрюшинно) крысы интубировали и вентилировали с помощью вентилятора Гарварда (70 ходов / мин, дыхательный объем: 8-10 мл / кг). Температура тела поддерживалась на уровне 37 ± 1 ° С с помощью ректального зондового термометра, прикрепленного к системе контроля температуры (CMA450). После того, как животное было стабильным, была проведена левая боковая торакотомия, чтобы разоблачить сердце и шов 6-0, расположенный вокруг ЛАД. Шов был затянут с использованием петлевой системы для создания окклюзии LAD и региональной ишемии, которая была подтверждена повышением ST на ЭКГ и бланшированием миокарда. Через 30 минут ишемии миокард переливали в течение 2 часов. Как и в описанном выше методе мыши, крысы были случайным образом распределены в контрольные группы или группы лечения Cangrelor. Кангрелор вводили в виде болюсной инфузии (60 мкг / кг) за 10 мин до реперфузии с последующей непрерывной инфузией (6 мкг / кг / мин) в течение всего периода реперфузии. В конце реперфузии сердце вырезали, а аорту канюлировали для идентификации зоны риска (голубой краситель Эванса) и определения размера инфаркта путем окрашивания ТТК, как описано ниже.

Для экспериментов с ишемией in vivo в конце реперфузии сердце вырезали, а аорту канюлировали, чтобы смыть коронарное кровообращение, а затем LAD затем закрыли, а затем сердце перфузировали 0,5% синим краской Evans, чтобы очертить область при риска (AAR).

Мыши сердца из экспериментов in vivo вводили TTC (до окрашивания синим Эвансом) через канюлю аорты, а затем замораживали и нарезали (6-10 срезов перпендикулярно длинной оси). Для мышечных сердец ex-vivo с глобальной ишемией весь левый желудочек представляет собой область риска, а синяя вливания Эванса не нужна. Крысяные сердца сначала замораживали, нарезали, а затем инкубировали в ТТК при 37 ° С. Затем окрашенные ЦТК сердца переносили в 10% нейтральный буферный формалин в течение 2 ч при комнатной температуре для стабилизации окрашивания. Размер AAR и инфаркта определялся с помощью компьютеризированной планиметрии, выполненной с использованием программного обеспечения National Institutes of Health (NIH) Image (Bethesda, MD, USA). AAR выражали в процентах от левого желудочка, а размер инфаркта выражали в процентах от AAR.

Данные показаны как среднее ± SEM. Сопряженные сравнения проводились по t-критерию Стьюдента. Односторонний ANOVA сопровождался анализом после теста с использованием теста Tukey для множественных сравнений. Двухсторонняя ANOVA была выполнена с последующей коррекцией Bonferroni для проверки значимости при выполнении нескольких сравнений между различными группами. P

Чтобы определить, защищен ли Cangrelor от вредной ишемии / реперфузии у мышей, мы изучали использование Cangrelor как в условиях ex-vivo, так и in vivo. Как было показано ранее на нескольких различных моделях животных [1, 6, 7], мы обнаружили, что Кангрелор был значительно защищен в сердце мыши, in-vivo, при введении во время реперфузии. Кангрелор уменьшал конечный размер инфаркта, эквивалентный тому, который наблюдался после ишемического предварительного кондиционирования (52 ± 5% в контрольных сердцах против 28 ± 6% с cangrelor и 25 ± 1% для ишемического предварительного кондиционирования, p

Ранее мы продемонстрировали, что порог для ишемического кондиционирования значительно повышается в диабетическом миокарде [5], требуя более надежного ишемического стимула для стимуляции, чтобы преодолеть возникающую резистентность к кардиопротективной сигнализации, которая возникает в результате хронического воздействия гипергликемии и измененной резистентности к инсулину [5 ]. Чтобы определить, может ли Cangrelor по-прежнему приводить к кардиопротекции в этих условиях, мы вводили Cangrelor во время реперфузии крысам крыс Goto-Kakizaki, диабетом крыс постного типа 2, полученных из штамма крысы Wistar [8]. При использовании скорости инфузии лекарственного средства, которая имеет отношение к клиническому дозированию человека, Cangrelor привела к значительному ослаблению размера инфаркта по сравнению с размером, соответствующим обработке (20 ± 2%), по сравнению с обработанными носителем диабетическими сердцами (33 ± 6% , p

Здесь мы демонстрируем, что cangrelor не защищен в бывшей, не крови, перфузированной мышиной модели повреждения ишемии / реперфузии, но является сильной защитой in-vivo. Это первая демонстрация кардиозащитного эффекта ингибитора P2Y12 у мышей, что указывает на возможность дразнить механизм этой защиты с использованием трансгенных / нокаутных моделей. Учитывая кажущуюся зависимость от присутствия крови, было бы логично предположить, что кардиозащитный эффект cangrelor зависит от тромбоцитов и, вероятно, от рецептора P2Y12 тромбоцита, что объясняет дополнительный вес предыдущими наблюдениями, что химически различные ингибиторы P2Y12, такие как клопидогрель, имеют аналогичные кардиозащитные свойства [1]. Защита от инфаркта, по-видимому, не является прямым результатом блокированной агрегации, поскольку ряд ингибиторов передачи сигналов блокировал защиту cangrelor, но не восстановил способность тромбоцитов к агрегации [1]. Поэтому мы предложили бы, чтобы будущая работа в этом крайне желательном «побочном эффекте» ингибиторов P2Y12, а именно плетотропном ослаблении повреждения ишемии / реперфузии, проявляющемся значительным уменьшением размера инфаркта, должна стремиться сосредоточиться на выявлении цели cangrelor в крови (предположительно активация тромбоцитов) и роль мишени в развитии травмы миокарда.

В этом сообщении мы также демонстрируем, что, в отличие от других форм кардиозащиты, таких как ишемическое кондиционирование, защита, опосредованная кангрелором, наблюдается в диабетическом миокарде. То, что это проявляется при введении cangrelor в клинически значимой дозе в отношении тромбоцитов, имеет большую поддержку: перед лицом прогнозируемого надвигающегося взрыва в распространенности диабета среди населения в целом, управление ишемической болезнью сердца должно стать все более сложной задачей, и продолжение недавней исторической тенденции улучшения сердечно-сосудистых исходов заболевания коронарной артерии, вероятно, станет все труднее. Наше открытие показывает, что текущая терапия с помощью блокатора P2Y12 может оказывать антиинфарктное действие на диабетическую популяцию, проходящую через ЧКВ, при условии своевременного лечения. Понимание основных сходств и различий между защитными механизмами классических кардиопротекторных стратегий, такими как ишемическое кондиционирование, и новая кардиопротекция, наблюдаемая после введения кангререола, должны помочь выяснить дополнительные фармакологические цели для дальнейшего улучшения результатов лечения пациентов, особенно у пациентов, таких как диабет.

Работа была поддержана NIHR и UCL Cardiometabolic BRC и поддержкой Британского фонда сердца и Совета медицинских исследований. Компания Medicines предоставила лекарственное вещество и внесла свой вклад в расходы на животное и материальные затраты на текущее исследование.

Сравнение эффективности и безопасности ингибиторов P2Y12 у мужчин и женщин

Актуальность

Эффективность и безопасность ингибиторов P2Y12 у женщин изучена недостаточно хорошо, что связано с преобладанием мужчин в клинических исследованиях. Существуют данные о различиях в фармакодинамике у мужчин и женщин, в частности, у женщин повышен риск кровотечений после острого коронарного синдрома (ОКС) и чрескожного коронарного вмешательства. 

Методы

Выполнен мета-анализ, включающий 7 исследований в 3 фазе, в которых рассматривались эффективность и безопасность прасугрела. тикагрелора и кангрелора у пациентов со стабильной и нестабильной ишемической болезнью сердца. 

Сравнение проводилось с клопидогрелем (6 исследований) и плацебо (одно исследование). 

Основные результаты

  • Из 87 840 пациентов, 27,9% были женщинами. Возраст женщин, включенных в анализ, был достоверно выше и они чаще имели сопутствующие заболевания (сахарный диабет, артериальную гипертензию, указание в анамнезе на инсульт или транзисторную ишемическую атаку, сердечную недостаточность), и более низкую скорость клубочковой фильтрации. 
  • Коэффициент рисков достижения конечной комбинированной точки сердечно-сосудистых событий (кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда, инсульт) составил у женщин 0.89, 95% CI 0.81-0.97, P=0.01, у мужчин, 0.85; 95% CI 0.80-0.90, P<0.001 (P interaction = 0.60).
  • У женщин риск инфаркта миокарда (коэффициент рисков (HR), 0.87, 95% CI 0.78-0.96, P=0.01), сердечно-сосудистой смерти (HR, 0.87, 95% CI 0.76-1.01, P=0.06) и риск инсульта снижались на фоне приема ингибиторов P2Y12 (HR 0.92, 95% CI 0.55-1.56, P=0.76).
  • У мужчин риск кардиоваскулярной смерти (HR 0.85, 95% CI 0.77-0.95, P=0.002, P interaction = 0.86) и инфаркта миокарда (HR 0.84, 95% CI 0.76-0.91, P<0.001, P interaction = 0.65) уменьшался на фоне терапии. При этом не было получено влияния на частоту инсульта (HR 0.99, 95% CI 0.82-1.18, P=0.87, P interaction = 0.72).
  • Риск тромбоза стента у женщин (HR 0.49, 95% CI 0.37-0.65, P<0.001) и мужчин (HR 0.59, 95% CI 0.42-0.84, P=0.003, P interaction = 0.85) снижался на фоне терапии. 
  • Анализ показал повышение частоты внутримозговых кровотечений у мужчин (HR 1.47, 95% CI 1.02-2.11, P=0.04), но не у женщин (HR 0.96, 95% CI 0.46-1.98, P=0.91). Однако число событий было небольшим и тест на гетерогенность (пол) не был статистически значимым (P interaction = 0.24).
  • Обращало на себя внимание снижение общей смертности у женщин (коэффициент рисков, 0.89, 95% CI 0.78-1.01, P=0.07) и мужчин (HR 0.89, 95% CI 0.81-0.99, P=0.02, P interaction = 0.99).

Заключение

Эффективность и безопасность ингибиторов P2Y12 сравнима у мужчин и женщин. 

Источник: Lau ES, Braunwald E, Murphy SA, et al. J AM COLL CARDIOL. 2017;69(12):1549-1559. 

Тикагрелор при остром коронарном синдроме: новые возможности повышения эффективности и безопасности лечения | Лагута П.С., Карпов Ю.А.

Сердечно–сосудистые заболевания в настоящее время занимают ведущее место среди причин смертности в индустриально развитых странах и к 2020 г., как ожидается, станут основной причиной смерти и в большинстве развивающихся стран [1]. В США смертность от сердечно–сосудистых событий составляет 58% всех случаев смерти, что в абсолютных цифрах означает более 2,5 млн человек в год [2]. Клиническая манифестация ИБС, наиболее драматично проявляющаяся в виде острого коронарного синдрома (ОКС), продолжает ассоциироваться с высоким уровнем инвалидизации и смертности, несмотря на современные методы диагностики и лечения.

В патогенезе развития ОКС ведущую роль играет активация тромбоцитов. Назначение двойной антитромбоцитарной терапии, включающей в себя ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибитор P2Y12 –рецепторов (как правило, клопидогрел), признано обязательным у больных с ОКС как в случаях проведения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), так и при консервативной тактике лечения. Вместе с тем у значительного числа больных, несмотря на регулярный прием данной комбинации антитромбоцитарных препаратов, отмечается отсутствие ожидаемого эффекта по предотвращению риска развития тромботических осложнений. Изучение новых антитромбоцитарных препаратов, способных усилить традиционную терапию больных с ОКС и при этом являющихся достаточно безопасными в плане риска возможных кровотечений, остается приоритетным направлением современной кардиологии.
Как известно, процесс активации тромбоцитов и их последующей агрегации осуществляется под действием различных медиаторов, наиболее важными из которых являются тромбоксан А2 и АДФ. АСК блокирует активацию тромбоцитов за счет ингибирования циклооксигеназы и образования тромбоксана А2. Реализация эффектов АДФ происходит через P2Y12 –рецепторы, антагонисты которых являются в настоящее время второй по частоте применения группой антитромбоцитарных препаратов. К необратимым ингибиторам P2Y12 –рецепторов относятся тиенопириды (тиклопидин, клопидогрел и прасугрел), а к обратимым – тикагрелор и кангрелор.
Клопидогрел – наиболее известный на сегодняшний день представитель группы тиенопиридинов [3]. Он, как тиклопидин и прасугрел, относится к пролекарствам. Препарат имеет сложный метаболизм. Абсорбция клопидогрела в кишечнике контролируется особым белком (Р–гликопротеином), кодируемым геном АВСВ1. Только около 15% из абсорбируемого клопидогрела в печени превращается в активный метаболит. Процесс является двухступенчатым (окисление и гидролиз), зависящим от нескольких изоферментов системы цитохрома 450, наиболее важными из которых являются СУР2С19 и СУР3А4. Антитромботический эффект клопидогрела отличается значительной вариабельностью, что может быть обусловлено рядом фармакокинетических факторов, в том числе недостаточной ударной и поддерживающей дозой препарата, нарушением его всасывания, образования активного метаболита из пролекарства (вследствие полиморфизма генов, кодирующих изоферменты системы цитохрома 450), лекарственным взаимодействием.
Доказательства эффективности и безопасности применения клопидогрела у больных с ОКС были получены в крупномасштабных исследованиях CURE, СOMMIT, CLARITY–TIMI 28 и др. [4–6]. При ОКС клопидогрел назначается в нагрузочной дозе 300 мг и 600 мг – в случае процедуры ЧКВ [7–10]. Прием клопидогрела вместе с АСК рекомендовано осуществлять как можно раньше, желательно на догоспитальном этапе, причем в нагрузочной дозе. Поддерживающая доза клопидогрела (которая принимается до 1 года) составляет 75 мг/сут., независимо от того, какая тактика лечения (инвазивная или консервативная) была проведена в остром периоде заболевания. При аортокоронарном шунтировании (АКШ) или других крупных хирургических вмешательствах клопидогрел следует отменять за 5–7 дней до операции, кроме случаев, когда опасность отказа от срочного вмешательства превосходит риск повышенной кровопотери. Клопидогрел может применяться и в качестве монотерапии при невозможности назначения АСК.
Прасугрел характеризуется более быстрым в сравнении с клопидогрелом началом терапевтического действия [3]. Образование активного метаболита в печени также происходит под действием изоферментов системы цитохрома 450 и требует нескольких этапов. Индивидуальная вариабельность эффекта препарата не исключается. В исследовании TRITON–TIMI 38 у больных с ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST на ЭКГ и запланированным ЧКВ терапия прасугрелом в сравнении с клопидогрелом ассоциировалась с достоверно меньшим числом сердечно–сосудистых событий, но с большим риском возникновения больших кровотечений, включая фатальные [11]. В настоящее время назначение прасугрела при ОКС ограничено случаями запланированного ЧКВ у лиц, не имеющих высокого риска развития геморрагических осложнений. Назначение прасугрела противопоказано пациентам с инсультом/транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе, не рекомендовано в возрастной группе старше 75 лет (за исключением лиц с сахарным диабетом и повторным инфарктом миокарда), а также при весе менее 60 кг [10]. Не следует назначать прасугрел при предполагаемом экстренном АКШ. Действие препарата не изучено у больных с ОКС, получавших тромболитическую терапию. Нагрузочная доза прасугрела составляет 60 мг, поддерживающая – 10 мг, она может быть назначена в комбинации с АСК на срок не менее 12 мес. у больных, перенесших ОКС.
Тикагрелор является нетиенопиридиновым пероральным обратимым антагонистом P2Y12 –рецепторов прямого действия [3]. Препарат представляет собой активное вещество, которое метаболизируется посредством изофермента СУР3А4 с образованием активного метаболита. Степень ингибирования P2Y12–рецепторов определяется прежде всего содержанием тикагрелора в плазме и, в меньшей степени, – его активного метаболита. Период полувыведения составляет около 12 ч, в связи с чем препарат назначается дважды в сутки. Как и прасугрел, тикагрелор характеризуется более быстрым началом терапевтического действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. В то же время восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее по сравнению с клопидогрелом. Наличие более привлекательных фармакологических свойств, а также существующие проблемы, связанные с приемом клопидогрела, послужили основными причинами организации крупномасштабного исследования РLATO (Platelet inhibition and patient outcomes), в котором сравнивалась эффективность и безопасность применения тикагрелора в сравнении с клопидогрелом у больных с ОКС.
В исследование были включены 18 624 больных с ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST на ЭКГ и началом симптомов заболевания давностью не более 24 ч [12]. Исследование было двойным слепым рандомизированным проспективным, проводилось на базе 862 центров в 43 странах. Больные с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ могли участвовать в исследовании при наличии не менее двух из трех следующих критериев: изменения сегмента ST ишемического характера; повышение уровня биомаркеров, свидетельствующих о некрозе миокарда; наличие хотя бы одного дополнительного фактора риска неблагоприятного исхода (возраст 60 лет и старше, инфаркт миокарда, АКШ, ишемический инсульт/ТИА в анамнезе, атеросклероз не менее двух коронарных артерий со стенозом 50% и более, стеноз сонных артерий не менее 50% или реваскуляризация церебральных сосудов в анамнезе, сахарный диабет, заболевание периферических артерий, хроническая почечная недостаточность).
Пациенты с ОКС и подъемом сегмента ST на ЭКГ включались в исследование при наличии: стойкого подъема сегмента ST не менее чем на 0,1 мВ хотя бы в двух смежных отведениях либо впервые возникшей блокады левой ножки пучка Гиса и при планируемом первичном ЧКВ. К основным критериям исключения относились: противопоказания к применению клопидогрела, тромболитическая терапия в течение 24 ч до момента рандомизации, необходимость приема непрямых антикоагулянтов, индексное событие (острое осложнение ЧКВ) или ЧКВ, выполненное до приема первой дозы исследуемого препарата, повышенный риск развития брадикардии, сопутствующее назначение сильных индукторов или ингибиторов изофермента СУР3А4. Пациенты были рандомизированы к приему тикагрелора в нагрузочной дозе 180 мг с последующим переходом на поддерживающую (по 90 мг 2 р./сут.) терапию или прием клопидогрела (300–600 мг – нагрузочная доза и 75 мг/сут. – поддерживающая). Все больные получали АСК в дозе 75–100 мг, за исключением лиц с известной непереносимостью препарата. Пациентам, ранее не получавшим АСК, был рекомендован прием нагрузочной дозы 325 мг (допускался прием доз от 160 до 500 мг). Доза АСК в 325 мг также была разрешена для ежедневного приема в течение 6 мес. после имплантации стента. В случаях необходимости проведения АКШ исследуемый препарат отменялся: клопидогрел за 5 дней, а тикагрелор – за 24–72 ч до операции. Продолжительность наблюдения составила 6–12 мес.
На фоне терапии тикагрелором по сравнению с клопидогрелом наблюдалось достоверное уменьшение общего количества первичных конечных точек (сердечно–сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) на 16% (табл. 1). У получавших тикагрелор по сравнению с лечившимися клопидогрелом отмечалось значимое снижение частоты развития инфаркта миокарда: с 6,9 до 5,8%, сердечно–сосудистой смерти – с 5,1 до 4%. В то же время общее число перенесенных инсультов было практически одинаковым в обеих подгруппах: 1,5 и 1,3%. Геморрагический инсульт встречался несколько чаще на фоне приема тикагрелора, чем клопидогрела – 23 (0,2%) и 13 (0,1%) случаев соответственно. Однако общее их количество было незначительным, и разница недостоверной. Частота комбинированной вторичной конечной точки (смерть от сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт, рецидивирующая ишемия миокарда, ТИА или другие варианты артериального тромбоза), а также смерти от всех причин была достоверно ниже в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом (табл. 1). Положительный эффект тикагрелора был более выраженным у больных с исходно положительным уровнем тропонина по сравнению с тропониннегативными пациентами, а также у лиц с окончательным диагнозом инфаркта миокарда по сравнению с теми, у которых при выписке был диагноз нестабильной стенокардии. Большая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелом отмечалась в различных подгруппах больных, однако была ниже у пациентов с пониженной массой тела, у лиц, не принимавших гиполипидемические препараты, а также у жителей Северной Америки.
Не было выявлено значимых различий между группами в частоте больших, а также фатальных и угрожающих жизни кровотечений. Интересно отметить, что риск больших кровотечений, включая фатальные внутричерепные, не связанных с процедурой АКШ, был несколько выше в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом. В то же время количество связанных с АКШ кровотечений было меньше среди лиц, получавших тикагрелор.
Отдельно были проанализированы результаты 13 408 (72%) больных с запланированной на этапе рандомизации инвазивной стратегией лечения [13]. У 49,1% пациентов был диагностирован ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ и у 50,9% – ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ. Во время первой госпитализации ЧКВ было проведено у 10 298 (72%) больных, а АКШ – у 782 (5,8%) пациентов. Среднее время до проведения ЧКВ составило 2,4 (0,8–20,1) ч после рандомизации у больных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ и 0,5 (0,2–1) ч при ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Среднее время до проведения АКШ составило 6 (3–10) дней. Общее количество инфарктов миокарда, инсультов и случаев сердечно–сосудистой смерти на фоне терапии тикагрелором достоверно уменьшилось на 16% (табл. 2).
Важно подчеркнуть, что преимущества тикагрелора в отношении первичной конечной точки отмечались в различных подгруппах и не зависели от нагрузочной дозы клопидогрела. Большие кровотечения одинаково часто встречались как у принимавших тикагрелор, так и у лечившихся клопидогрелом. Число случаев тромбоза стента было достоверно ниже в группе тикагрелора, причем как при использовании стентов с лекарственным покрытием, так и без него. Частота случаев определенных тромбозов стента у больных, получавших тикагрелор, была достоверно ниже как через 30 дней, так и через 360 дней наблюдения в сравнении с лечившимися клопидогрелом, включая и тех пациентов, кто принимал нагрузочную дозу препарата 600 мг и более.
При анализе фрагмента исследования, включившего 1261 пациента, подвергнутого процедуре АКШ, в течение 7 дней после последнего приема исследуемого препарата не было выявлено достоверной разницы в снижении количества первичных конечных точек (10,6% в группе тикагрелора и 13,1% – клопидогрела). При этом среди принимавших тикагрелор наблюдалось достоверное уменьшение общей смертности на 51%, а сердечно–сосудистой – на 48%, как в ранние, так и в поздние сроки после операции [14].
Среди больных, включенных в исследование РLATO, у 5216 (28%) изначально на этапе рандомизации предполагалась консервативная стратегия лечения [15]. В этой группе абсолютное большинство составляли пациенты с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ (91,3%), т.к., согласно условиям данного клинического исследования, при наличии ОКС с подъемом сегмента ST исходно планировалось первичное ЧКВ. По сравнению с больными с запланированной инвазивной стратегией лечения среди лечившихся консервативно преобладали лица более старшего возраста, было больше женщин, чаще отмечались сердечно–сосудистые факторы риска, такие как сахарный диабет, перенесенные инфаркт миокарда и инсульт в анамнезе, заболевания периферических артерий, хроническая сердечная и почечная недостаточность. При этом среди лечившихся консервативно повышенный уровень тропонина выявлялся в 75%, депрессия сегмента ST на ЭКГ в – 63%, значения индекса риска TIMI – в 89% случаев; для сравнения: в группе инвазивного лечения эти значения составляли 87, 46 и 69% соответственно. Таким образом, очевидно, что больные, у которых первоначально предполагалось консервативное лечение по профилю риска сердечно–сосудистых осложнений, не только не уступали, но и по ряду показателей превосходили тех, для кого исходно планировалось инвазивное вмешательство. Эти данные, по–видимому, соответствуют ситуации лечения больных с ОКС без подъема сегмента ST высокого риска в реальной клинической практике, с одной стороны, а с другой, отражают вклад стран, участвующих в исследовании РLATO, где инвазивное лечение малодоступно. Тем не менее, даже в данной группе коронароангиография была выполнена в 42%, а за весь период исследования – в 55% случаев. По ее итогам ЧКВ во время первой госпитализации было проведено у 20%, а АКШ – у 4% пациентов, а за весь период исследования – у 29 и 11% больных соответственно.
В группе лечившихся консервативно на фоне терапии тикагрелором по сравнению с клопидогрелом также наблюдалось достоверное уменьшение общего количества первичных конечных точек, сосудистой и общей смертности (табл. 3). Достоверных различий по частоте инфаркта миокарда, других артериальных тромботических событий, больших кровотечений между группами отмечено не было, что, очевидно, связано с меньшим числом наблюдений и соответствующей потерей статистической значимости. Следует отметить, что в группе лечившихся консервативно по сравнению с получившими инвазивное лечение частота первичных конечных точек была значительно выше, что отмечалось начиная с первого месяца наблюдения. Особенно отчетливо это заметно на подгруппе из 3948 больных, в которой в независимости от первоначальных намерений во время всего периода наблюдения инвазивное лечение не проводилось. У них применение тикагрелора также сопровождалось достоверным снижением первичных конечных точек на 19%, что составило 12,2 и 15,2% у получавших тикагрелор и клопидогрел соответственно.
Таким образом, РLATO явилось первым крупномасштабным исследованием, в котором была продемонстрирована клиническая эффективность тикагрелора в отношении снижения частоты развития основных сосудистых событий у больных с ОКС без существенного повышения риска кровотечений. Преимущества тикагрелора перед клопидогрелом наблюдались относительно снижения риска развития инфаркта миокарда, общей и сердечно–сосудистой смертности, но не в отношении инсульта. Большая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелом отмечалась как в ранние (в первые 30 дней), так и в более поздние (с 31 по 360–й день) сроки лечения. Положительный эффект был очевиден в независимости от планируемой стратегии лечения (инвазивной или консервативной) у больных с ОКС, а также от приема более высоких нагрузочных доз клопидогрела. Следует, однако, отметить, что, несмотря на положительное влияние тикагрелора, тактика консервативной терапии у пациентов высокого и умеренного риска не всегда оправданна, это показал анализ подгруппы больных, которым во время всего периода наблюдения инвазивное лечение не проводилось. Эти данные согласуются с результатами предыдущих наблюдений и особенно актуальны для Российской Федерации, т.к. у нас превалирует консервативная терапия, особенно у больных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ.
Более значимое снижение риска развития тромботических эпизодов на терапии тикагрелором, по всей видимости, обусловлено более быстрым и интенсивным ингибированием P2Y12–рецепторов тромбоцитов. При назначении нагрузочной дозы клопидогрела в 600 мг требуется 2–4 ч для достижения 50% ингибирования агрегации тромбоцитов, и тот же эффект достигается через 30 мин. при приеме 180 мг тикагрелора или 60 мг прасугрела. Кроме того, существует достаточно большая группа больных с наличием дефективных вариантов аллелей системы цитохрома 450, что ассоциируется с замедлением образования активного метаболита клопидогрела, недостаточным подавлением функции тромбоцитов при его приеме, а также с более высоким риском сердечно–сосудистых осложнений после ОКС и ЧКВ.
К преимуществам тикагрелора также относится обратимый характер ингибирования P2Y12–рецепторов тромбоцитов, что означает более быстрое прекращение антиагрегантного эффекта после отмены препарата. Это обстоятельство представляется важным при инвазивных вмешательствах, а также перед предстоящей процедурой АКШ. Хотя частота больших кровотечений на фоне приема тикагрелора была не ниже, чем при назначении клопидогрела, следует учесть, что более интенсивное ингибирование функции тромбоцитов не сопровождалось увеличением частоты больших кровотечений. Это выгодно отличает тикагрелор от прасугрела, чей более выраженный антиагрегантный эффект сопровождается значимым увеличением риска больших кровотечений.
Тикагрелор несколько чаще, чем клопидогрел отменялся в связи с развитием нежелательных явлений: у 7,4 и 6% пациентов соответственно (р<0,001). Одышка чаще регистрировалась в группе тикагрелора, чем клопидогрела (13,8 vs 7,8%, р<0,001). Появление одышки, как правило, носило преходящей характер и не было связано с ухудшением функции сердечно–сосудистой системы и легких. Одышка стала причиной отмены препарата лишь у 0,9% больных, принимавших тикагрелор. При мониторировании ЭКГ у принимавших тикагрелор в первую неделю достоверно чаще, чем у лечившихся клопидогрелом, отмечались паузы. Паузы, как правило, наблюдались у лиц, уже имевших нарушения проводящей системы сердца. К 30–му дню лечения количество пауз значительно уменьшилось в обеих группах, и разница нивелировалась. С возможной причиной возникновения одышки и пауз связывают нарушение обратного захвата аденозина эритроцитами под действием тикагрелора.
Как уже было отмечено, у 1814 пациентов из США и Канады положительный эффект тикагрелора не был подтвержден. Количество первичных конечных точек у принимавших тикагрелор в сравнении с клопидогрелом было 11,9% vs 9,6%, р–нд. Разница в результатах, полученных у пациентов из Северной Америки и других регионов, возможно, объясняется как фактом случайности, так и особенностями популяции и неодинаковыми подходами в клинической практике, в частности приемом более высоких доз АСК.
Европейское общество кардиологов рекомендовало прием тикагрелора (в нагрузочной дозе 180 мг и 90 мг 2 р./сут. – в поддерживающей) всем больным с ОКС, в независимости от планируемой стратегии лечения (инвазивной или консервативной). Если пациенты в самом начале заболевания получали клопидогрел, его следует заменить на тикагрелор. Прием клопидогрела у больных с ОКС возможен в случаях отсутствия тикагрелора или прасугрела. Продолжительность терапии ингибиторами P2Y12– рецепторов у больных, перенесших ОКС, составляет не менее 12 мес. У пациентов, находящихся на терапии ингибиторами P2Y12–рецепторов, в случаях планового оперативного вмешательства (включая АКШ) тикагрелор и клопидогрел отменяются за 5 сут., а прасугрел – за 7 сут. Это не касается лиц с высоким риском ишемических сосудистых событий. В отдельных случаях у получающих терапию клопидогрелом возможны проведение генотипирования и изучение функции тромбоцитов [1].
Более сдержанны рекомендации Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца/специалистов интервенционной ардиологии [10]. У больных с ОКС, подвергшихся ЧКВ, в равной степени допустимо применение тикагрелора, прасугрела и клопидогрела вначале в нагрузочной, а затем – в поддерживающей дозе. Применение тикагрелора не изучено у лиц, получивших тромболитическую терапию. Больным без ОКС, подвергшимся процедуре ЧКВ, рекомендовано назначение клопидогрела. Не рекомендовано рутинное генотипирование и изучение функции тромбоцитов у всех больных, получающих клопидогрел, хотя в отдельных случаях у пациентов высокого риска и с предполагаемым неадекватным антиагрегантным эффектом клопидогрела такой поход возможен. В данной ситуации в качестве альтернативы клопидогрелу могут назначаться тикагрелор и прасугрел. Доза АСК при ее комбинации с тикагрелором не должна превышать 75–100 мг/сут.

Таблица 1. Основные результаты исследования PLATO (n=18 624)

Таблица 2. Результаты исследования PLATO в группе больных с запланированной инвазивной стратегией лечения (n=13 408)

Таблица 3. Результаты исследования PLATO в группе больных с запланированной консервативной стратегией лечения (n=5216)

Литература
1. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32. P. 2999–3054.
2. Thom T., Haase N., Rosamond W. et. al. American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics – 2006 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee // Circulation. 2006. Vol. 113. P. 85–151.
3. Kei A.A., Florentin M. et. al. Antiplatelet Drugs: What comes next ? Clinical and Applied Thrombosis // Hemostasis. 2011. Vol. 17(1). P. 9–26.
4. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST elevation. The CURE trial investigators // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. P. 494–502.
5. COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo–controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 1607–21.
6. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et. al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST–segment elevation // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352.
7. Guidelines for the diagnosis and treatment of non ST segment elevation acute coronary syndromes. The Task Force for the diagnosis and treatment of non ST segment elevation acute coronary syndromes of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. Advance Access published. 2007. 63 p.
8. Bcepoccийское научное общество кардиологов. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы // Российские рекомендации. – М., 2007.
9. O,Connor R.E, Bossaert L., Arntz HR et. al. Acute coronary syndromes: 2010 International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care Science With Treatment Recommendations // Circulation. 2010. Vol. 122 (suppl 2). P. S422–S465.
10. Levine G.N. et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for percutaneous coronary intervention. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions // J. Amer. Coll. Cardiol. 2011. Vol 58, № 24. P. e44–122.
11. Wiviotti S.D. Braunwald E. et. al. For the TRITON–TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. P. 2001–2015.
12. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361 (11). P. 1045–1057.
13. Cannon C.P., Harrington R.A., James S. et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double–blind study // Lancet. 2010. Vol. 375 (9711). P. 283–293.
14. Held C., Asenblad N., Bassand J.P. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery, results from the PLATO // J. Amer. Coll. Cardiol. 2011.Vol 57. P. 672–684.
15. James S.K., Roe M.T., Cannon C.P. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes intended for non–invasive management: substudy from prospective randomized PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) Trial // Br. Med. J. 2011. Vol. 342. P. 3527.

пуринергические рецепторы - Purinergic receptor

Пуринергическая рецепторы , также известная как пуриноцепторы , представляет собой семейство плазменных мембран молекул , которые встречаются почти во всех тканях млекопитающих. В области пуринергической сигнализации , эти рецепторы вовлечены в обучение и память, опорно - двигательного аппарата и пищевого поведения и сна. Более конкретно, они участвуют в нескольких клеточных функций, в том числе пролиферации и миграции нервных стволовых клеток , сосудистой реактивности, апоптоза и цитокиновой секреции. Эти функции не были хорошо охарактеризованы и влияние внеклеточной микросреды на их функции также плохо изучено.

Термин пуринергический рецептор был первоначально введен для иллюстрации конкретных классов мембранных рецепторов , которые опосредуют расслабление гладкой мускулатуры кишечника в ответ на освобождение АТФ (Р2 - рецепторах) или аденозин (Р1 - рецепторы). P2 рецепторы были дополнительно разделены на пять подклассов: Р2Х, P2Y, P2Z, P2U и p2T. Для того чтобы отличать Р2 - рецепторы, подклассы были разделены на семейства метаботропного (P2Y, P2U и p2T) и ионотропные рецепторы (Р2Й и P2Z).

В 2014 годе , первый пуринергические рецепторы в растениях, DORN1 , был обнаружены.

3 класса пуринергических рецепторов

Есть три известных различных классов пуринергических рецепторов, известные как P1, P2X и P2Y рецепторы. [Что о P2Z, U, T?]

рецепторы Р2Х

Р2Х рецепторы являются лиганд-ионные каналы , в то время как P1 и P2Y рецепторы являются G-белком рецепторов . Эти лигандами ионных каналов являются неселективными каналами катионов , ответственными за опосредование возбуждающих постсинаптических реакций, сходные с никотиновым и ИОНОТРОПНЫМ глутаматными рецепторами . Р2Х рецепторы отличаются от остальных широко известного лиганда-ионных каналов, так как генетическое кодирование этих конкретных каналов указует на присутствие только два трансмембранных доменов в пределах каналов. Эти рецепторы сильно распространены в нейронах и глиальных клеток по всей центральной и периферической нервной системы. Р2Х рецепторы опосредуют большое разнообразие реакций , включая быструю передачу в центральных синапсах, сокращение гладких мышечных клеток, тромбоциты агрегации, макрофаги активации и апоптоз . Кроме того, эти рецепторы участвуют в интеграции функциональной активности между нейронами, глиальных клеток и сосудов в центральной нервной системе, тем самым опосредовать эффекты нейронной активности в процессе развития, нейродегенерации, воспаления и рака.

P2Y и P1 рецепторов

Оба этих метаботропных рецепторы отличаются своим реакционной способностью к конкретным активаторам. рецепторы P1 преимущественно активируется аденозин и P2Y рецепторы преимущественно более активируется АТФ. P1 и P2Y рецепторы, как известно, широко распространен в головном мозге, сердце, почки и жировой ткани. Ксантины (например, кофеин), специфический блокировать рецепторы аденозина, и, как известны, вызывает стимулирующее действие на свое поведение.

Ингибиторы

Ингибиторы рецепторов включают пуринергические клопидогрел , прасугрель и тиклопидин , а также тикагрелор . Все эти антитромбоцитарные агенты , которые блокируют P2Y 12 рецепторов.

Воздействие на хронические боли

Данные , полученные с использованием антагонистов рецепторов P2-селективных произвели доказательства , подтверждающую способность АТФ, чтобы инициировать и поддерживать хронические болевые состояния после воздействия вредных раздражителей. Считается , что АТФ функционирует как нейротрансмиттер pronociceptive, действуя в определенных Р2Х и P2Y рецепторов в систематизированной образом, что в конечном счете (как ответ на вредные стимулы) служат для инициирования и поддержания повышенные состояния возбудимости нейронов. Это недавнее знание эффектов пуринергических рецепторов на хронических болях обеспечивает обещание в обнаружении препарата , который специально предназначается для индивидуальных подтипов рецепторов P2. В то время как некоторые соединения рецептора-селективного P2 оказались полезными в доклинических испытаниях, требуются дальнейшие исследования , чтобы понять потенциальную жизнеспособность антагонистов рецепторов P2 для боли.

Недавние исследования выявили роль микроглии Р2Х рецепторов в нейропатической боли и боли при воспалении, особенно P2X 4 и P2X 7 рецепторов.

Воздействие на цитотоксического отека

Пуринергические Рецепторы предложили сыграть роль в лечении цитотоксического отека и мозг инфарктов. Было обнаружено , что при обработке пуринергического лиганда 2-methylthioladenosine 5' дифосфата (2-MeSADP), который является агонистом и обладает высоким предпочтением пуринергического типа рецептора 1 изоформы (P2Y 1 R), в значительной степени способствует уменьшению ишемическое повреждение , вызванное цитотоксическим отеком. Кроме того фармакологическая доказательства предположил , что защита 2MeSADP контролируется усиливается астроцитов митохондриального метаболизма за счет увеличения инозитолтрифосфат-зависимого высвобождения кальция. Существует доказательство того, что указывает на связь между уровнем АТФ и цитотоксического отека, где низкие уровни АТФ связаны с увеличением распространенности цитотоксического отека. Считается , что митохондрии играют важную роль в метаболизме астроцитов энергии в полутени ишемических поражений. Увеличивая источник АТФ , представленной митохондриями, не может быть таким же «защитным» эффект для травм головного мозга в целом.

Воздействие на сахарный диабет

Пуринергические рецепторы участвуют в сосудистых осложнениях, связанные с диабетом из-за эффект высокой концентрации глюкозы на АТФ-опосредованные реакции в фибробластах человека.

Смотрите также

Рекомендации

внешняя ссылка

Отправить ответ

avatar
  Подписаться  
Уведомление о