| 22. Клиническая лабораторная диагностика | ||
|---|---|---|
| 22.01 | Общий (клинический) анализ крови | 400 |
| 22.02 | Общий (клинический) анализ крови развернутый (5-diff) | 500 |
| 22.02.1 | Общий (клинический) анализ крови развернутый + микроскопия (5-diff) | 700 |
| 22.03 | Определение основных групп крови (А,В,0) и резус -принадлежности | 400 |
| 22.04 | Аллоиммунные антитела (включая антитела к Rh-антигену) | 400 |
| 22.05 | Общий (клинический анализ крови развернутый (5-diff) + подсчет числа тромбоцитов (по Фонио) | 600 |
| 22.06 | Длительность кровотечения по Дьюку | 100 |
| 22.07 | Свертываемость крови по Сухареву | 100 |
| 22.08 | Общий (клинический) анализ мочи | 300 |
| 22.09 | Общий анализ мочи (без микроскопии осадка) | 250 |
| 22.09.1 | Анализ мочи по Зимницкому | 700 |
| 22.09.2 | Трехстаканная проба мочи | 600 |
| 22.10 | Анализ мочи по Нечипоренко | 200 |
| 22.11 | Анализ эякулята с фоторегистрацией и MAR-тестом (Спермограмма) | 1 800 |
| 22.13 | Антиспермальные антитела IgG в сперме (прямой MAR-тест) | 800 |
| 22.14 | Определение фрагментации ДНК сперматозоидов | 5 400 |
22. 15 |
Посткоитальный тест | 500 |
| 22.16 | Микроскопическое исследование осадка секрета простаты | 300 |
| 22.18 | Микроскопическое исследование на грибковые заболевания (кожа, ногти, волосы) | 300 |
| 22.19 | Микроскопическое исследование на демодекоз | 300 |
| 22.19.1 | Микроскопическое исследование соскоба пораженной кожи (выявление чесоточного клеща/ Sarcoptes scabiei) | 300 |
| 22.20 | Соскоб урогенитальный на флору | 350 |
| 22.22 | Системная красная волчанка. Определение LE-клеток (микроскопия) | 400 |
| 22.23 | Цитологическое исследование биоматериала | 500 |
| 22.24 | Цитологическое исследование соскоба шейки матки и цервикального канала | 500 |
| 22.25 | Цитологическое исследование пунктата молочной железы (1 образование) | 1 000 |
| 22.26 | Цитологическое исследование отделяемого молочных желез (мазок-отпечаток) | 500 |
| 22.27 | Цитологическое исследование пунктата молочной железы (2 и более образований) | 3 000 |
| 22.28 | Гистологическое исследование (1 элемент) | 1 400 |
| 22.29 | Исследование на уреамикоплазмы с определением чувствительности к антибиотикам | 1 550 |
| 22.29.1 | Исследование на уреаплазму (Ureaplasma urealyticum) с определением чувствительности к антибиотикам | 750 |
22. 29.2 |
Исследование на микоплазму (Mycoplasma hominis) с определением чувствительности к антибиотикам | 750 |
| 22.30 | Бактериологическое исследование на микрофлору | 1 150 |
| 22.31 | Бактериологическое исследование отделяемого половых органов | 1 150 |
| 22.32 | Бактериологическое исследование мочи | 1 150 |
| 22.33 | Соскоб со слизистой носа на эозинофилы (нозограмма) | 200 |
| 22.34 | Соскоб на яйца гельминтов/энтеробиоз | 300 |
| 22.35 | Исследование кала на яйца гельминтов и простейшие | 350 |
| 22.36 | Копрологическое исследование | 1 000 |
| 22.37 | Бактериологическое исследование секрета простаты/эякулята с определением чувствительности к антимикробным препаратам | 2 560 |
| 22.38 | Посев отделяемого из уха на микрофлору, определение чувствительности к антимикробным препаратам и бактериофагам (Eye Culture, Routine. Bacteria Identification. Antibiotic Susceptibility and Bacteriophage Efficiency testing) | 1 600 |
| 22.39 | Исследование уровня ретикулоцитов в крови | 195 |
| 22.40 | Исследование уровня эозинофильного катионного белка в крови | 675 |
| 23. ПЦР-диагностика показать | ||
| 23.01 | ПЦР-диагностика хламидии трахоматис (в соскобе) | 265 |
| 23.02 | ПЦР-диагностика хламидии трахоматис (в синовиальной жидкости) | 380 |
23. 03 |
ПЦР-диагностика уреаплазмы уреалитикум + парвум (в соскобе) | 265 |
| 23.04 | ПЦР-диагностика микоплазмы хоминис (в соскобе) | 265 |
| 23.05 | ПЦР-диагностика микоплазмы гениталиум (в соскобе) | 265 |
| 23.06 | ПЦР-диагностика гонококка (в соскобе) | 265 |
| 23.07 | ПЦР-диагностика гонококка (в синовиальной жидкости) | 380 |
| 23.08 | ПЦР-диагностика вируса герпеса 1,2 типа (в соскобе) | 265 |
| 23.09 | ПЦР-диагностика вируса герпеса 6 типа в крови | 500 |
| 23.10 | ПЦР-диагностика вируса герпеса 6 типа в крови (количественно) | 980 |
| 23.11 | ПЦР-диагностика цитомегаловируса (в соскобе) | 265 |
| 23.12 | ПЦР-диагностика трихомонады (в соскобе) | 265 |
| 23.13 | ПЦР-диагностика гарднереллы (в соскобе) | 265 |
| 23.14 | ПЦР-диагностика кандиды (в соскобе) | 265 |
| 23.15 | ПЦР-диагностика кандиды (в синовиальной жидкости) | 380 |
| 23.16 | ПЦР-диагностика кандиды — типирование (Candida albicans/glabrata/krusei) | 610 |
23. 16.1 |
Выявление и типирование возбудителей грибковых инфекций рода Candida,Malassezia, Saccharomyces b Debaryomyces (Микозоскрин) | |
| 23.17 | ПЦР-диагностика папилломавируса 16 тип (в соскобе) | 300 |
| 23.18 | ПЦР-диагностика папилломавируса 18 тип (в соскобе) | 300 |
| 23.19 | ПЦР-диагностика папилломавирусной инфекции 16,18 тип (количественно) | 700 |
| 23.20 | ПЦР-диагностика папилломавируса 6, 11 типы (в соскобе) | 350 |
| 23.21 | ПЦР-диагностика папилломавирусов (КВАНТ-21) | 1 500 |
| 23.21.1 | ПЦР-диагностика ВПЧ (вирус папилломы человека,HPV) скрининг 15 типов: 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,6,11,68) | 650 |
| 23.21.2 | ПЦР-диагностика ВПЧ (вирус папилломы человека, НРV) скрининг 14 + определение интегрированных форм вируса | 900 |
| 23.22 | ПЦР-диагностика 1 инфекции в крови | 500 |
| 23.23 | ПЦР-диагностика 1 инфекции в эякуляте | 500 |
| 23.24 | ПЦР-диагностика биоценоза урогенитального тракта (ФЕМОФЛОР 16) | 2 500 |
| 23.24.1 | Исследование микрофолоры урогенитального тракта женщин (ФЕМОФЛОР Скрин) | 1 800 |
23. |
ПЦР-диагностика биоценоза урогенитального тракта (Андрофлор) | 3 000 |
| 23.25.1 | Исследование микрофлоры урогенитального тракта мужчин (Андрофлор Скрин) | 1 800 |
| 23.25.2 | Исследование микрофлоры урогенитального тракта мужчин — Вирафлор-А (АФ скрин +Квант 15) | 2 500 |
| 23.25.3 | Исследование микрофолоры урогенитального тракта женщин — Вирафлор-Ф (ФФ скрин +Квант 15) | 2 500 |
| 23.26 | Определение ДНК вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование | 700 |
| 23.27 | ПЦР-диагностика гепатита В (количественно) | 3 000 |
| 23.28 | Определение РНК вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование | 700 |
| 23.29 | Определение генотипа вируса гепатита C (Hepatitis C virus) | 800 |
| 23.30 | ПЦР-диагностика гепатита С (количественно ) | 3 000 |
| 23.31 | ПЦР-диагностика гепатита D (качественно) | 550 |
| 23.32 | ПЦР-диагностика гепатита D+В (качественно) | 1 000 |
| 23.33 | ПЦР-диагностика ротавируса,норовируса, астровируса (качественно) | 1 000 |
23. 33.1 |
ПЦР-диагностика норовирусов 1,2 геногруппы (кал) | 800 |
| 23.33.2 | ПЦР-диагностика ротавируса, норовируса, астровируса, энтеровируса (качественно) | 1 200 |
| 23.34 | ПЦР-диагностика хеликобактера пилори (кал) | 600 |
| 23.35 | ПЦР-диагностика энтеровируса (кал) | 439 |
| 23.36 | ПЦР-диагностика энтеровируса (зев, нос) | 1 000 |
| 23.37 | ПЦР-диагностика ОКИ (острые кишечные инфекции) Аденовирусы группы F, Ротавирусы группы А, Норовирусы 2 генотипа, Астровирусы, Энтеровирус, - Шигелла, Энтероинвазивные E. coli, Сальмонелла, Термофильные Кампилобактерии (кал) | 1 500 |
| 23.38 | ПЦР-диагностика вируса герпеса 4 типа (Эпштейна -Барр) | 350 |
| 23.39 | ПЦР-диагностика вируса герпеса 4 типа (Эпштейна -Барр) в крови, качественное исследование | 500 |
| 23.40 | ПЦР-диагностика вируса герпеса 4 типа (Эпштейна -Барр) в крови (количественно) | 980 |
| 23.41 | ПЦР-диагностика мононуклеоза (Вирус Эпштейна-Барр/ Цитомегаловирус/ Вирус герпеса 6 типа) (качественно) | 740 |
| 23.42 | ПЦР-диагностика мононуклеоза (Вирус Эпштейна-Барр/ Цитомегаловирус/ Вирус герпеса 6 типа) (количественно) | 1 330 |
23. 43 |
ПЦР-диагностика токсоплазмы (кровь) | 500 |
| 23.44 | ПЦР-диагностика вируса краснухи (кровь) | 500 |
| 23.46 | ПЦР-диагностика вирусов гриппа А+В (Influenza А-В) | 1500 |
| 23.47 | ПЦР-диагностика ОРВИ-скрин (респираторно-синцитиальный вирус, метапневмовирус, вирус парагриппа 1,2,3,4, коронавирусы, риновирусы, аденовирусы В,С,Е, бокавирусы) | 1600 |
| 23.48 | ПЦР-диагностика вируса гриппа A h2N1 (свиной), h4N2 (Гонконг) | 1000 |
| 23.49 | ПЦР-диагностика хламидия пневмония (Chlamydophila pneumoniae) | 480 |
| 23.50 | ПЦР-диагностика вируса герпеса 3 типа (ветряная оспы и опоясывающий лишай) (Varicella-Zoster Virus) | 350 |
| 23.51 | Генетика тромбофилии (8 генов) с описанием | 3 600 |
| 23.52 | Генетика тромбофилии (2 гена) (для контрацепции) с описанием | 2 300 |
| 23.53 | ПЦР-диагностика микоплазма пневмония (Mycoplasma pneumoniae) | 480 |
| 23.55 | Генетика нарушения обмена фолатов с описанием | 3 100 |
| 23.57 | Генетика тромбофилии, обмен фолатов с описанием | 5 600 |
| 23.59 | Генетическая предрасположенность к развитию рака молочной железы и яичников (BRCA-1, BRCA-2) с описанием | 3 980 |
23. 61 |
Генетический фактор мужского бесплодия (AZF) с описанием | 3 980 |
| 23.62 | Типирование генов системы HLAII класса (DQB1 - репродуктивные проблемы) 12 показателей | 3 080 |
| 23.62.1 | Типирование генов системы HLA II класса. Полная панель. Локусы DRB1, DQA1, DQB1. | 4 300 |
| 23.62.2 | Типирование генов системы HLA II класса. (DRB1 — трансплантация органов и тканей) 13 показателей. | 2 000 |
| 23.62.3 | Типирование генов системы HLA II класса. (DQA1 — риск развития сахарного диабета I типа) 8 показателей. | 2 000 |
| 23.64 | Кардиогенетика гипертонии (полная панель) с описанием | 3 960 |
| 23.65 | Описание результатов генетических исследований врачом-генетиком | 600 |
| 23.66 | ПЦР-диагностика золотистого стафилококка. Качественно, количественно и выявление метициллин-чувствительного Staphylococcus aureus. | 600 |
| 23.67 | ПЦР-диагностика возбудителей коклюша (Bordetella pertussis), паракоклюша (Bordetella parapertussis) и бронхисептикоза (Bordetella bronchiseptica) | 600 |
| 23.68 | ПЦР-диагностика коронавируса (SAR.S-CoV-2) (качественное определение) | 2 000 |
| 23.69 | ПЦР-диагностика коронавируса (SARS-CoV-2) (качественное определение) с выездом для забора биоматериала | 2 250 |
23. 70 |
ПЦР-диагностика коронавируса (SARS-CoV-2) (качественное определение) (результат на английском языке) | 2 200 |
| 24. ИФА-диагностика показать | ||
| 24.01 | Экспресс-анализ крови на ВИЧ | 330 |
| 24.03 | Экспресс-анализ крови на сифилис | 330 |
| 24.04.1 | Сифилис РПГА (реакция пассивной гемагглютинации), качественно | 330 |
| 24.04.2 | Сифилис РПГА (реакция пассивной гемагглютинации), количественно (титр) | 660 |
| 24.05 | Экспресс-анализ крови на гепатит В | 330 |
| 24.08 | Экспресс-анализ крови на гепатит С | 330 |
| 24.10 | Исследование уровня 25-OH витамина Д в крови | 1 600 |
| 24.10.1 | Исследование уровня фолиевой кислоты (Folic Acid) в крови | 770 |
| 24.10.2 | Исследование уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови | 615 |
| 24.11 | Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови | 450 |
| 24.12 | Исследование уровня свободного тироксина (Т4) сыворотки крови | 450 |
| 24.13 | Исследование уровня общего трийодтиронина (Т3) в крови | 300 |
24. 14 |
Исследование уровня антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) в крови | 450 |
| 24.15 | Исследование уровня антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) в крови | 1 200 |
| 24.16 | Исследование уровня антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ) в крови | 360 |
| 24.16.1 | Исследование уровня Тиреоглубина (Тиреоглобулин; Thyroglobulin, TG) | 550 |
| 24.17 | Исследование уровня адренокортикотропного (АКТГ) гормона в крови | 570 |
| 24.17.1 | Исследование уровня соматотропного гормона в крови (соматотропин, СТГ) | 350 |
| 24.18 | Исследование уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови | 450 |
| 24.19 | Исследование уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови | 450 |
| 24.20 | Исследование уровня пролактина в крови | 450 |
| 24.21 | Исследование уровня общего кортизола в крови | 450 |
| 24.22 | Исследование уровня прогестерона в крови | 450 |
| 24.23 | Исследование уровня эстрадиола в крови | 650 |
| 24.25 | Исследование уровня хорионического гонадотропина (бета-ХГЧ) в крови (срок выполнения 1 день) | 500 |
24. 26 |
Исследование уровня паратиреоидного гормона в крови | 500 |
| 24.27 | Исследование уровня ферритина в крови | 500 |
| 24.28 | Исследование уровня общего тестостерона в крови | 450 |
| 24.28.1 | Исследование уровня свободного тестостерона в крови | 800 |
| 24.28.2 | Исследование уровня дигидротестостерона (Dihydrotestosterone) в крови | 1 100 |
| 24.29 | Исследование уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ССГ), в крови | 650 |
| 24.30 | Исследование уровня гормона ДГЭА-С(дегидроэпиандростерон-сульфат) | 450 |
| 24.31 | Исследование уровня 17-гидроксипрогестерона (17-OH прогестерон) в крови | 500 |
| 24.32 | Определение уровня антимюллерова гормона в крови | 1 200 |
| 24.33 | Исследование уровня Ингибина В, в крови | 1 000 |
| 24.34 | Исследование уровня C-пептида в крови | 600 |
| 24.35 | Исследование уровня инсулина крови | 600 |
| 24.36 | Определение антител класса M (IgM) к вирусу краснухи (Rubella virus) в крови | 400 |
24. 37 |
Определение антител класса G (IgG) к вирусу краснухи (Rubella virus) в крови | 400 |
| 24.38 | Определение антител класса M (IgM) к токсоплазме (Toxoplasma gondii) в крови | 400 |
| 24.39 | Определение антител класса G (IgG) к токсоплазме (Toxoplasma gondii) в крови | 400 |
| 24.40 | Определение антител класса M (IgM) к вирусу простого герпеса в крови | 400 |
| 24.41 | Определение антител класса G (IgG) к вирусу простого герпеса в крови | 400 |
| 24.42 | Определение антител класса M (IgM) к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови | 400 |
| 24.43 | Определение антител класса G (IgG) к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови | 400 |
| 24.44 | Определение антител класса G (IgG) к возбудителю описторхоза (Opisthorchis felineus) в крови | 400 |
| 24.48 | Определение антител класса G (Ig G) к антигенам токсокар | 410 |
| 24.49 | Определение антител класса G (Ig G) к аскаридам | 760 |
| 24.50 | Определение антител к возбудителю брюшного тифа Salmonella typhi (РПГА) | 470 |
| 24.51 | Определение суммарных антител (IgА, IgМ, Ig G) к антигену CagA Helicobacter pilori | 580 |
24. 52 |
Определение суммарных антител ( IgА, IgM, IgG) к антигену лямблий | 490 |
| 24.53 | Системная красная волчанка. Антитела ( IgG) к двуспиральной (нативной) ДНК | 470 |
| 24.54 | Исследование уровня общего иммуноглобулина E в крови | 450 |
| 24.55 | Аллергопанель №1 – Смешанная (IgE к 20 респираторным и пищевым аллергенам) | 4 000 |
| 24.56 | Аллергопанель №2 — Респираторная (IgE к 20 респираторным аллергенам) | 4 000 |
| 24.57 | Аллергопанель №3 — Пищевая (IgE к 20 пищевым аллергенам) | 4 000 |
| 24.58 | Аллергопанель №4 — Педиатрическая (IgE к 20 «педиатрическим» аллергенам) | 4 000 |
| 24.59 | Экспресс-анализ кала на скрытую кровь | 300 |
| 24.60 | Исследование уровня простатспецифического (ПСА) антигена общего в крови | 450 |
| 24.61 | Экспресс-анализ крови на общий ПСА (простат-специфический антиген) | 330 |
| 24.62 | Исследование уровня антигена плоскоклеточной карциномы (SCC) | 1 900 |
| 24.63 | Исследование уровня РЭА (раково-эмбриональный антиген) | 510 |
24. 64 |
Исследование уровня опухолеассоциированного маркера CA 15-3 в крови (углеводный антиген рака молочной железы) | 560 |
| 24.65 | Исследование уровня антигена аденогенных раков CA 19-9 в крови | 510 |
| 24.66 | Исследование уровня антигена аденогенных раков CA 125 в крови | 550 |
| 24.67 | Определение антифосфолипидного синдрома (Бета-2-гликопротеин, Суммарная фракция фосфолипидов, ХГЧ, Ревматоидный фактор, Двуспиральная ДНК, Коллаген), полуколичественно | 3 500 |
| 24.69 | Исследование уровня Кальцитонина (Calcitonin) | 850 |
| 24.70 | Определение антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) | 1 000 |
| 24.71 | Исследование уровня АФП (Альфа-фетопротеин) | 310 |
| 24.72 | Диагностика целиакии (Антитела к тканевой трансглутаминазе IgG: IgA) | 1 500 |
| 24.73 | Определение антител класса М (IgM) к коронавирусу (SARS-CoV, IgM) в крови | 750 |
| 24.74 | Определение антител класса G (IgG) к коронавирусу (SARS-CoV, IgG) в крови | 750 |
| 24.75 | Определение суммарных антител (IgM+IgG) к коронавирусу (SARS-CoV-2, IgM+IgG) в крови | 1 350 |
| 25. Биохимические исследования показать | ||
25. 01 |
Исследование уровня глюкозы в крови | 150 |
| 25.02 | Глюкозотолерантный тест с определением глюкозы натощак и после нагрузки через 2 часа (включая взятие биоматериала) | 600 |
| 25.03 | Глюкозотолерантный тест при беременности (включая взятие биоматериала) | 750 |
| 25.04 | Исследование уровня гликированного гемоглобина в крови | 450 |
| 25.05 | НОМА Оценка инсулинорезистентности: глюкоза (натощак), инсулин (натощак), расчет индекса HOMA-IR | 700 |
| 25.06 | Проба Реберга (клиренс эндогенного креатинина, скорость клубочковой фильтрации) (кровь,моча) | 300 |
| 25.07 | Исследование уровня общего билирубина в крови | 150 |
| 25.08 | Исследование уровня билирубина связанного (конъюгированного) в крови | 150 |
| 25.09 | Определение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови | 150 |
| 25.10 | Определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови | 150 |
| 25.11 | Определение активности гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ) в крови | 150 |
| 25.12 | Исследование уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови | 150 |
25. 13 |
Исследование уровня С-реактивного белка (СРБ) | 300 |
| 25.14 | Исследование уровня гомоцистеина в крови | 1 100 |
| 25.15 | Исследование уровня общего белка в крови | 150 |
| 25.16 | Суточная потеря белка в моче | 160 |
| 25.17 | Исследование уровня альбумина в крови | 150 |
| 25.18 | Исследование уровня микроальбумина в моче | 250 |
| 25.19 | Исследование уровня мочевины в крови | 150 |
| 25.20 | Исследование уровня креатинина в крови | 150 |
| 25.21 | Исследование уровня холестерина в крови | 150 |
| 25.22 | Исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) | 250 |
| 25.23 | Исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови (ЛПВП) | 250 |
| 25.24 | Исследование уровня липопротеинов в крови (триглицериды) | 200 |
| 25.25 | Липидограмма (холестерин, ЛПВП, ЛПНП, триглицериды, коэффициент атерогенности) | 800 |
| 25.26 | Исследование уровня общего магния в крови | 180 |
25. 27 |
Исследование уровня неорганического фосфора в крови | 150 |
| 25.28 | Исследование уровня общего кальция в крови | 150 |
| 25.29 | Исследование уровня кальция в суточной моче | 160 |
| 25.30 | Исследование уровня железа сыворотки крови | 200 |
| 25.30.1 | Исследование уровня меди (Cu) сыворотки крови | 240 |
| 25.30.2 | Исследование уровня цинка (Zn) сыворотки крови | 240 |
| 25.31 | Исследование железосвязывающей способности в крови | 350 |
| 25.32 | Исследование уровня трансферрина в крови | 400 |
| 25.33 | Электролиты (К, Na,Ca, Cl) | 500 |
| 25.34 | Исследование уровня амилазы в крови | 150 |
| 25.35 | Исследование уровня мочевой кислоты в крови | 150 |
| 25.36 | Исследование уровня мочевой кислоты в моче | 150 |
| 25.37 | Исследование уровня АСЛО в крови (антистрептолизин О, полуколичественно) | 250 |
| 25.38 | Исследование уровня ревматоидного фактора (полуколичественно) | 250 |
| 25.39 | Исследование уровня изоферментов креатинкиназы в крови(Креатинфосфокиназа КФК) | 190 |
| 25.40 | Исследование уровня изоферментов креатинкиназы в крови (Креатинфосфокиназа КФК -МВ) | 250 |
| 25.40.1 | Исследование уровня маркеров: Миоглобин/Креатинкиназа МВ/Тропонин-I | 850 |
| 25.41 | Исследование уровня иммуноглобулина G в крови | 200 |
| 25.42 | Исследование уровня щелочной фосфатазы в крови | 150 |
| 25.43 | Исследование уровня простатической кислой фосфатазы в крови | 160 |
| 26. Коагулологические исследования(оценка системы гемостаза)показать | ||
| 26.01 | Активированное частичное тромбопластиновое время | 200 |
| 26.02 | Протромбиновый комплекс по Квику(протромбиновое время, ПТИ, МНО) | 200 |
| 26.03 | Исследование уровня фибриногена в крови (по Клауссу) | 200 |
| 26.04 | Определение тромбинового времени в крови | 200 |
| 26.05 | Определение концентрации Д-димера в крови | 900 |
| 26.06 | Определение активности антитромбина III в крови | 300 |
Анализ на энтеровирус
Энтеровирусные инфекции – большая группа острых инфекционных заболеваний, характеризующихся лихорадкой и полиморфизмом клинических симптомов, обусловленных поражением ЦНС, сердечно-сосудистой системы, ЖКТ, мышечной системы, легких, печени, почек и др. органов.
Возбудителями заболевания являются энтеровирусы Коксаки А, В и ЭКХО. Это РНК-содержащие вирусы, малых размеров (18–30 нм), длительно сохраняются во внешней среде и пищевых продуктах, чувствительны к нагреванию свыше 56°С, хлорсодержащим дезинфицирующим растворам, ультрафиолетовому облучению. Размножаются на культуре тканей, обладают цитопатогенным действием.
Источник инфекции – больной человек или вирусоноситель.
Выделение энтеровирусов с фекалиями происходит с первого дня болезни и на протяжении двух недель, из носоглотки – в течение первой недели болезни. Длительность вирусоносительства после перенесенной инфекции от 5 до 15 мес.
Механизмы передачи инфекции – фекально-оральный, воздушно-капельный, трансплацентарный.
Восприимчивость к энтеровирусным инфекциям всеобщая и высокая, но чаще болеют дети в возрасте от 3 до 10 лет. Инфекция высококонтагиозная, может протекать как спорадически, так и в виде групповых вспышек в детских коллективах; сезонность – весенне-летне-осенняя. Иммунитет нестойкий, типоспецифический.
Входные ворота инфекции – слизистые оболочки верхних дыхательных путей или пищеварительного тракта, где вирус размножается, накапливается и вызывает местную воспалительную реакцию, что проявляется симптомами герпетической ангины, ОРЗ, фарингита или кишечной дисфункцией. В результате последующей вирусемии вирусы гематогенно разносятся по всему организму и оседают в различных органах и тканях.
Тропность энтеровирусов к нервной ткани, мышцам, эпителиальным клеткам обусловливает многообразие клинических форм инфекции. При проникновении вируса в ЦНС возможно ее поражение с развитием асептического менингита, менингоэнцефалита или паралитических полиомиелитоподобных форм.
Вирусы ЭКХО обычно не диссеминируют из мест первичного проникновения, лишь иногда гематогенно заносятся в другие органы.
Клинические проявления энтеровирусных инфекций
Инкубационный период длится от 2-х до 7 дней. Начало заболевания острое, внезапное, бурное, температура быстро повышается до 39°–40° С, нередко с ознобом. Больных беспокоят сильная головная боль, головокружение, расстройство сна. Характерен внешний вид больного – яркие щеки и губы, гиперемия конъюнктив, инъекция сосудов склер, бледный носогубный треугольник. Часто отмечаются боли в животе, тошнота, могут быть рвота, диарея или запоры. Течение большинства форм доброкачественное, длительностью 3–7 дней, но склонное к рецидивам и волнообразному течению.
Выделяют несколько клинических форм энтеровирусной инфекции, которые могут быть либо единственным проявлением болезни либо комбинироваться с другими формами.
1. Герпетическая ангина. В первые сутки заболевания появляются красные папулы, которые располагаются на умеренно гиперемированной слизистой небных дужек, язычка, мягком и твердом нёбе, быстро превращаются в везикулы размером 1–2 мм, числом от 3–5 до 15–18, не сливающиеся между собой. Через 1–2 дня пузырьки вскрываются с образованием эрозий либо бесследно рассасываются к 3–6 дню болезни. Боль при глотании отсутствует или незначительная, иногда появляется слюнотечение. Увеличение шейных и подчелюстных лимфоузлов небольшое, но пальпация их болезненна.
2. Эпидемическая миалгия (болезнь Борнхольма, «чертова пляска», плевродиния). Характеризуется острыми болями с локализацией в мышцах передней брюшной стенки живота, нижней части грудной клетки, спине, конечностях. Боли носят приступообразный характер, продолжительностью от 30–40 секунд до 15–20 минут, повторяются на протяжении нескольких дней, могут носить рецидивирующий характер, но уже с меньшей интенсивностью и продолжительностью.
Менингеальный синдром сохраняется от 2–3 дней до 7-10 дней, санация ликвора происходит на 2-й — 3-й неделе. Возможны остаточные явления в виде астенического и гипертензионного синдромов.
Из других неврологических симптомов при менингите энтеровирусной этиологии могут быть расстройства сознания, повышение сухожильных рефлексов, отсутствие брюшных рефлексов, нистагм, клонус стоп, кратковременные глазодвигательные расcтройства.
4. Паралитические формы энтеровирусной инфекции отличаются полиморфизмом: могут развиться спинальная, бульбоспинальная, понтинная, полирадикулоневрическая формы. Чаще других встречается спинальная форма, которая характеризуется развитием острых вялых параличей одной или обеих ног, реже – рук с выраженным болевым синдромом мышечного характера. Течение этих форм легкое, не оставляет стойких парезов и параличей.
5. Энтеровирусная лихорадка (малая болезнь, 3-х дневная лихорадка). Это наиболее частая форма энтеровирусной инфекции, но трудно диагностируемая при спорадической заболеваемости. Характеризуется кратковременной лихорадкой без выраженных симптомов локальных поражений. Протекает с умереными общеинфекционными симптомами, самочувствие нарушено мало, токсикоза нет, температура сохраняется 2–4 дня. Клинически может быть диагносцирована при наличии вспышки в коллективе, когда встречаются и другие формы энтеровирусной инфекции.
6. Энтеровирусная экзантема («бостонская лихорадка»). Характеризуется появлением с 1-го – 2 дня болезни на лице, туловище, конечностях высыпаний розового цвета, пятнисто- или пятнисто-папулезного характера, иногда могут быть геморрагические элементы. Сыпь держится 1–2 дня, реже – дольше и исчезает бесследно.
7. Кишечная (гастроэнтеритическая) форма. Протекает с водянистой диареей до 5–10 раз в сутки, болями в животе, метеоризмом, нечастой рвотой. Симптомы интоксикации умеренные. У детей до 2-х летнего возраста кишечный синдром часто сочетается с катаральными явлениями со стороны носоглотки. Продолжительность болезни у детей раннего возраста в течение 1–2-х недель, у детей старшего возраста 1–3 дня.
8. Респираторная (катаральная) форма проявляется слабо выраженными катаральными явлениями в виде заложенности носа, ринита, сухого редкого кашля. При осмотре выявляется гиперемия слизистой ротоглотки, мягкого нёба и задней стенки глотки. Могут отмечаться легкие диспепсические расстройства. Выздоровление наступает через 1–1,5 недели.
9. Миокардит, энцефаломиокардит новорожденных, гепатит, поражение почек, глаз (увеит) – эти формы энтеровирусной инфекции у детей встречаются редко. Клиническая диагностика их возможна только при наличии манифестных форм энтеровирусной инфекции или эпидемических вспышек заболевания. Чаще они диагносцируются при проведении вирусологических и серологических исследований.
Энтеровирусная инфекция у детей
Энтеровирусные инфекции включают в себя группу заболеваний. Их специфика такова, что после перенесенной инфекции образуется пожизненный иммунитет. Однако иммунитет будет только к тому типу вируса, разновидностью которого переболел ребенок. Поэтому энтеровирусной инфекцией ребенок может болеть несколько раз за свою жизнь. По этой же причине не существует вакцины от данного заболевания.
Болеют чаще всего дети в возрасте от 3 до 10 лет. У детей, находящихся на грудном вскармливании, в организме присутствует иммунитет, полученный от матери через грудное молоко, однако, этот иммунитет не стойкий и после прекращения грудного вскармливания быстро исчезает.
Вирус передается от больного ребенка или от ребенка, который является вирусоносителем. Вирусы хорошо сохраняются в воде и почве, при замораживании могут выживать на протяжении нескольких лет, устойчивы к действию дезинфицирующих средств, однако восприимчивы к действию высоких температур (при нагревании до 45ºС погибают через 45-60 секунд).
Пути передачи вируса:
— воздушно-капельный (при чихании и кашле с капельками слюны от больного ребенка к здоровому)
— фекально-оральный при не соблюдении правил личной гигиены
— через воду, при употреблении сырой (не кипяченой) воды
— возможно заражение детей через игрушки, если дети их берут в рот
Симптомы энтеровирусной инфекции
У энтеровирусных инфекций есть как схожие проявления, так и различные, в зависимости от вида. Попав в организм ребенка, вирусы мигрируют в лимфатические узлы, где они оседают и начинают размножаться. Инкубационный период у всех энтеровирусных инфекций одинаковый – от 1 до 10 дней (чаще 2-5 дней).
Заболевание начинается остро — с повышения температуры тела до 38-39º С. Температура чаще всего держится 3-5 дней, после чего снижается до нормальных цифр. Очень часто температура имеет волнообразное течение: 2-3 дня держится температура, после чего снижается и 2-3 дня находится на нормальных цифрах, затем снова поднимается на 1-2 дня и вновь нормализуется уже окончательно. При повышении температуры ребенок ощущает слабость, сонливость, может наблюдаться головная боль, тошнота, рвота. При снижении температуры тела все эти симптомы проходят, однако при повторном повышении могут вернуться. Также увеличиваются шейные и подчелюстные лимфоузлы, так как в них происходит размножение вирусов.
В зависимости от того, какие органы больше всего поражаются, выделяют несколько форм энтеровирусной инфекции. Энтеровирусы могут поражать: центральную и периферическую нервные системы, слизистую ротоглотки, слизистую глаз, кожу, мышцы, сердце, слизистую кишечника, печень, у мальчиков возможно поражение яичек.
Наиболее тяжелое последствие энтеровируса – это развитие серозного энтеровирусного менингита. Он может развиться у ребенка любого возраста и распознается по следующим признакам:
— головная боль разлитого характера, интенсивность которой нарастает с каждым часом;
— рвота без тошноты, после которой ребенок не ощущает облегчения;
— усиление боли и повторный эпизод рвоты может быть спровоцирован ярким светом или громким звуком;
— ребенок может быть заторможен или, наоборот, чрезвычайно возбужден;
— в тяжелых случаях развиваются судороги всех мышечных групп;
Окончательный диагноз менингита может поставить только доктор после проведения люмбальной пункции и изучения лабораторных показателей полученной спинномозговой жидкости.
Лечение энтеровирусной инфекции
Специфического лечения энтеровирусной инфекции не существует. Лечение проводят в домашних условиях, госпитализация показана при наличии поражения нервной системы, сердца, высокой температуры, которая долго не поддается снижению при использовании жаропонижающих средств. Ребенку показан постельный режим на весь период повышения температуры тела.
Питание должно быть легким, богатым белками. Необходимо достаточное количество жидкости: кипяченая вода, минеральная вода без газов, компоты, соки, морсы.
Лечение проводят симптоматически в зависимости от проявлений инфекции. В некоторых случаях (ангина, понос, конъюнктивит) проводят профилактику бактериальных осложнений.
Дети изолируются на весь период заболевания. В детском коллективе могут находиться после исчезновения всех симптомов заболевания.
Профилактика энтеровирусной инфекции
Для профилактики необходимо соблюдение правил личной гигиены: мыть руки после посещения туалета, прогулки на улице, пить только кипяченую воду или воду из заводской бутылки, недопустимо использование для питья ребенка воды из открытого источника (река, озеро).
Специфической вакцины против энтеровирусной инфекции не существует, так как в окружающей среде присутствует большое количество серотипов этих вирусов.
ВАЖНО при первых признаках заболевания обращаться к врачу, которые определит тактику лечения!
Covid-мутанты: что мы знаем о разных штаммах коронавируса?
- Ольга Дьяконова
- Би-би-си
Автор фото, Artem Geodakyan/TASS
По мере развития пандемии Covid-19 вызывающий это заболевание коронавирус SARS-CoV-2 продолжает мутировать, то есть изменяться. А значит, меняются и его свойства, причем новые штаммы вполне могут представлять большую угрозу — например, легче передаваться от человека к человеку или вызывать более тяжелое заболевание.
Уже описаны случаи повторного заражения, когда выздоровевший человек заболевал снова, встретившись с другой версией той же инфекции — причем известно, что болезнь в таком случае может протекать даже в более тяжелой форме.
Какие штаммы вируса известны ученым на данный момент и насколько они опасны? И сможет ли потенциальная вакцина защитить от всех известных вариаций коронавируса?
Что такое штамм?
Каждый вирус имеет свой геном — уникальную специфическую последовательность ДНК или РНК.
Геном SARS-CoV-2 — это длинная последовательность РНК, состоящая примерно из почти 30 тысяч знаков (нуклеотидов), идущих друг за другом в строгом порядке. Этот порядок может меняться: при сборке каждой новой копии вируса в любом из этих звеньев может произойти ошибка — замена одного нуклеотида другим, — и в результате немного изменится код всей цепочки.
В каждом новом «хозяине» геном вируса немного изменяется. Эти изменения могут быть совсем незначительными, но они позволяют установить связь между инфицированными или проследить путь, который проделал вирус.
Используя слово «штамм», ученые имеют в виду генетически отличную ветвь вируса, отличающуюся одной или несколькими мутациями от своего «родителя». Разница может составлять лишь долю процента от всего генома, но каждая новая последовательность РНК может положить начало новой ветви вируса — то есть новому штамму.
Скорость, с которой происходят генетические изменения, у разных вирусов различна — и SARS-CoV-2 мутирует относительно медленно. Большинство геномов этого вируса отличаются друг от друга небольшим количеством точечных замен, а число отличий от исходного варианта не превышает 30 на почти 30 тысяч нуклеотидов.
Какие штаммы коронавируса существуют?
Основных штаммов нового коронавируса семь, они обозначаются буквами GR, G, GH, O, S, L и V. Все началось со штамма L — именно его обнаружили в китайском Ухане в декабре 2019 года. Однако теперь он постепенно исчезает.
Остальные штаммы распределены по миру неоднородно: на каждом континенте наиболее распространено, как правило, не более двух основных вариаций. Их распространение можно наблюдать на составленной учеными интерактивной карте Nextstrain, отслеживающей мутации вируса.
Российский научный центр «Вектор» в октябре сообщил, что выявил более 80 мутаций коронавируса на территории страны. Но широко распространены в основном два штамма — европейский и азиатский, сообщили в Роспотребнадзоре. При этом последний завезен не из Китая, а из других азиатских стран.
Эти два штамма находят у 99% исследуемых образцов в России, сообщали в ведомстве.
Как вирус мутировал в России?
«Общее число мутаций, которые в совокупности выявлены в секвенированных геномах вируса SARS-CoV-2, составляет многие тысячи, однако только единичные из них зафиксировались и стабильно наследуются», — поясняют в Роспотребнадзоре. Сейчас насчитывается около 22 таких единичных мутаций, они произошли в январе-марте этого года. Позднее новые штаммы уже широко не распространялись, считают в ведомстве.
В начале эпидемии в России в геноме вируса стабильно зафиксировались три основные группы мутаций, которые сформировали, по данным исследования Роспотребнадзора, «три ветви эволюционного развития». К концу марта 2020 года развитие этих трех направлений замедляется — и основными циркулирующими в стране стали штаммы с мутацией в гене ORF1b (P314L) и S (D614G).
Эти две мутации стали самым существенным устойчивым изменением в геноме вируса SARS-CoV-2, подчеркивается в исследовании. В Роспотребнадзоре считают, что мутация в гене S ассоциируется со снижением патогенности (способности вызывать заболевание, проникая в организм). Ведомство отмечает, что это можно объяснить и улучшением лечения больных в течение пандемии.
Влияние мутации в гене ORF1b (P314L) еще мало изучено.
Автор фото, Kirill Kukhmar/TASS
Подпись к фото,Изучением генома коронавируса в России занимаются научные центры «Вектор» и Чумакова. Эти же центры недавно разработали две потенциальные вакцины
«Вирусы мутируют постоянно, однако коронавирусы мутируют значительно медленнее по сравнению с другими РНК-вирусами», — рассказывает Любовь Козловская, заведующая лабораторией полиомиелита и других энтеровирусных инфекций федерального научного центра исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова.
«Несмотря на активную циркуляцию по всему миру, SARS-CoV-2 изменился менее чем на 0,1% по сравнению с вирусом, изначально выделенным в Китае 11 месяцев назад. Основные изменения выявлены в первые месяцы распространения, и варианты вируса, широко циркулирующие в настоящее время, сходны с теми, которые выделяли весной», — говорит Козловская.
Штамм S (D614G) сейчас является объектом пристального внимания ученых. Его впервые выявили в Индонезии в августе; тогда сообщалось, что этот штамм якобы в 10 раз более заразен, чем первоначальный штамм вируса.
Некоторые исследования, которые пока находятся на стадии препринта (то есть не отрецензированы и не опубликованы в научных изданиях), приходят к выводу, что у этой мутации действительно может быть более высокая инфицирующая способность, а вирусная нагрузка при инфицировании этим штаммом — более высокой. Но окончательных выводов по этому поводу нет.
«Вирус довольно быстро приобрёл замену в поверхностном белке вириона S (спайк), которая увеличивает его контагиозность (свойство инфекционных болезней передаваться от больных организмов — здоровым — Би-би-си), но не утяжеляет течение заболевания», — рассказывает Козловская. По ее словам, остальные отличия в штаммах вируса минимальны.
Первые варианты вируса с распространенными в России двумя мутациями выявлены в конце января в Китае, затем — в Австралии. В феврале эти варианты обнаружили в большинстве стран Западной Европы, Саудовской Аравии, США, Канаде, Мексике, Бразилии, Марокко и Сенегале.
Детальное сравнение геномов вируса на территории России и зарубежных стран говорит о том, что в стране циркулируют штаммы, завезенные из Западной Европы. Их завезли в марте и апреле 2020 года, отмечают в Роспотребнадзоре.
«[Коронавирус] в течение этих девяти месяцев мутировал очень мало и не изменялся в тех его локусах, которые отвечают за проявления эпидпроцесса, за его, так скажем, агрессивность и злость», — заявила на прошлой неделе глава Роспотребнадзора Анна Попова. В ведомстве считают, что у вируса низкая способность к мутациям — он накапливает лишь около двух точечных замен в месяц, то есть за год может произойти около 24 мутаций.
«Распределение основных вариантов вируса, циркулирующих в России, в общем похоже на таковое в Европе. Некоторые отличия наблюдаются, но у нас нет оснований полагать, что эти отличия как-то изменяют клиническое течение или эпидемиологию Covid-19 в России по сравнению со странами Европы», — говорит Козловская из центра им. М.П. Чумакова.
В Роспотребнадзоре в ответ на запрос Би-би-си сообщили, что ежемесячно ученые ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» расшифровывают полностью более 150 геномов нового коронавируса. «Получаемые данные используются для анализа актуальности используемых диагностических тест-систем, помогают выявлять завозные случаи, оценивать региональные особенности генетического разнообразия SARS-CoV-2», — заявили в ведомстве.
Сейчас проводится секвенирование геномов вирусов и накопление данных в различных лабораториях по всему миру, в том числе и в центре Чумакова, рассказывает Козловская. Ученые, по ее словам, проведут корелляции геномов вирусов с клинической картиной пациентов, от которых они выделены, что даст возможность пролить свет на значение наиболее распространенных мутаций.
Изучить влияние каждой конкретной мутации на клиническую картину заболевания Covid-19 сложно, признает она. Ученым предстоит изучить значение каждой конкретной мутации для структуры мутантных белков, а также определить роль этих мутаций в развитии клинических симптомов и поражения легких в экспериментах на животных.
В «Векторе» не ответили на вопросы Би-би-си относительно процесса изучения штаммов коронавируса. Там, как и в ФНЦИРИП им. М.П. Чумакова, на данный момент разработали и анонсировали новые вакцины от SARS-CoV-2, которые ждут клинических исследований.
Стоит ли бояться мутаций?
Основные вопросы, которые стоят перед учеными в связи с мутациями коронавируса — это способность вакцины сформировать иммунную защиту, которая будет одинаково устойчива к разным штаммам. Важен также вопрос различий в воздействии на инфицированного — например, могут ли одни штаммы быть заразнее других.
Из заявлений Роспотребнадзора следует, что мутации вируса не так страшны. Но в научной литературе уже сообщалось о нескольких случаях повторного заражения коронавирусом.
Чтобы признать заражение повторным, ученые каждый раз проверяют генетический состав возбудителя и убеждаются, что штамм вируса отличается от того, что вызвал заболевание в первый раз — иначе нельзя с уверенностью утверждать, что это именно вторичная инфекция, а не затянувшийся первичный случай.
Голландское информагентство BNO ведет счетчик всех повторных заболеваний, о которых когда-либо сообщалось, сопроводив каждый ссылкой на источник. Согласно информации агентства, в мире известно о 24 случаях повторных заражений, одно из них стало смертельным. Умерла 89-летняя пациентка из Нидерландов с онкологическим заболеванием.
Повторные заражения происходили также в Гонконге, Бельгии, США и Эквадоре.
«Каждый день в России регистрируется почти 20 тысяч случаев заболевания, часть из них ассоциированы с вирусами, давно циркулирующими на территории страны, часть — с импортированными вариантами, ассоциированными с заражением вирусом на территории других стран, часто очень отдаленных, — рассказывает Любовь Козловская. — Поэтому, конечно, возможен завоз и последующее выделение варианта вируса, который ранее не встречался в России, как это недавно произошло в Норвегии. Однако, по ее словам, это не означает моментальное изменение эпидемиологической ситуации с Covid-19.
В октябре в журнале Lancet было опубликовано исследование, описывающее два случая повторного заражения коронавирусной инфекцией. У одного из пациентов из штата Невада, США после повторного заражения болезнь протекала тяжелее. 25-летнему больному потребовалась госпитализация из-за кислородной недостаточности, компьютерная томография выявила у него наличие вирусной пневмонии.
Ученые выяснили, что он заразился другим штаммом, генетически отличным от прошлого возбудителя болезни. «Таким образом, прошлое воздействие SARS-CoV-2 может не гарантировать полного иммунитета», — делают вывод ученые. Они напоминают, что все люди, независимо от того, был ли у них ранее диагностирован коронавирус или нет, должны принимать одни и те же меры предосторожности.
Будут ли эффективны вакцины, если вирус мутирует?
Известно, что коронавирус мутирует медленнее, чем вирус гриппа: по разным оценкам, в два раза медленнее или на треть. В связи с этим вакцина от коронавируса «вероятно, будет стабильной и эффективной дольше, чем вакцина против гриппа», — говорит в беседе с HuffPost почетный доцент и клинический вирусолог университета Лестера Джулиан Танг.
При этом пока неизвестно, как долго будет сохраняться приобретенный с помощью вакцины иммунитет, даже если она будет работать как следует, напоминает ученый. Эффективность вакцины может зависеть и от индивидуальных особенностей организма — так же, как и у вакцины против гриппа, говорит Танг.
Пока что ученые считают, что вакцины, разрабатываемые во всем мире для борьбы с первыми штаммами нового коронавируса, будут столь же эффективны и в отношении новых мутаций. Исследование австралийских и американских ученых, которое проводили с помощью компьютерного моделирования и опытов на хорьках, 8 октября опубликовал научный журнал NPJ Vaccines. Животным вводили потенциальную вакцину INO-4800, разработанную американской компанией Inovio Pharmaceuticals.
Большинство вакцин, разрабатываемых во всем мире, были смоделированы на основе исходного D-штамма вируса, который был более распространен среди последовательностей, опубликованных в начале пандемии, пояснили ученые.
С тех пор вирус мутировал в штамм G, вариации которого сейчас являются доминирующими по всему миру. У исследователей были опасения, что эта мутация негативно отразится на эффективности разрабатываемых вакцин.
Автор фото, AFK Sistema
Подпись к фото,Пока ученые склоняются к тому, что кандидаты на вакцину будут эффективны для любых штаммов коронавируса
«Несмотря на мутацию D614G в шиповидном белке, мы подтвердили экспериментами и моделированием, что вакцины-кандидаты по-прежнему эффективны», — заявил один из авторов исследования, профессор Йоркского университета Сешадри Васан.
По словам ученого, обнаружилось, что наиболее часто встречающийся штамм G вряд ли потребует частого подбора новых вакцин — в отличие от гриппа, вакцину от циркулирующих штаммов которого разрабатывают каждый год.
Так как отличия штаммов, циркулирующих в России, минимальны они, скорее всего, не оказывают значительного влияния на структуру вирусных белков, говорит Любовь Козловская из центра им. М.П. Чумакова. Это, по ее словам, делает возможным создание и применение вакцины от Covid-19, которую не придется переделывать каждый год.
Не стоит забывать, что ни одна из разработок вакцин в мире пока не прошла третью фазу клинических исследований, в которых делается вывод о ее эффективности.
В России эту стадию сейчас проходит вакцина центра имени Гамалеи «Спутник V». Две другие российские вакцины лишь готовятся к прохождению этой стадии.
Только после этих исследований, в которых примут участие десятки тысяч человек, можно будет делать выводы по поводу стойкости сформированного вакцинами иммунитета к коронавирусу.
тест для определения антигенов энтеровирусов в кале
АНМО «Ставропольский краевой клинический консультативно-диагностический центр»:
355017, г. Ставрополь, ул. Ленина 304(8652) 951-951, (8652) 35-61-49 (факс)
(8652) 951-951, (8652) 31-51-51 (справочная служба)
Посмотреть подробнееОбособленное подразделение «Диагностический центр на Западном обходе»:
355029 г. Ставрополь, ул. Западный обход, 64(8652) 951-951, (8652) 31-51-51 (контактный телефон)
(8652) 31-68-89 (факс)
Посмотреть подробнееКлиника семейного врача:
355017 г. Ставрополь, пр. К. Маркса, 110 (за ЦУМом)(8652) 951-951, (8652) 31-51-51 (контактный телефон)
(8652) 31-50-60 (регистратура)
Посмотреть подробнееНевинномысский филиал:
357107, г. Невинномысск, ул. Низяева 1(86554) 95-777, 8-962-400-57-10 (регистратура)
Посмотреть подробнееОбособленное структурное подразделение в г. Черкесске :
369000, г. Черкесск, ул. Умара Алиева 318(8782) 26-48-02, +7-988-700-81-06 (контактные телефоны)
Посмотреть подробнееОбособленное структурное подразделение в г. Элисте :
358000, г. Элиста, ул. Республиканская, 478(989) 735-42-07 (контактные телефоны)
Посмотреть подробнееЗАО «Краевой клинический диагностический центр»:
355017 г. Ставрополь, ул. Ленина 304(8652) 951-951, (8652) 35-61-49 (факс)
(8652) 951-951, (8652) 31-51-51 (справочная служба)
Посмотреть подробнееОбособленное структурное подразделение на ул. Савченко, 38 корп. 9:
355021, г. Ставрополь, ул. Савченко, 38, корп. 98 (8652) 316-847 (контактный телефон)
Посмотреть подробнееОбособленное структурное подразделение на ул. Чехова, 77 :
355000, г. Ставрополь, ул. Чехова, 778(8652) 951-943 (контактный телефон)
Посмотреть подробнееОбособленное структурное подразделение в г. Михайловске:
358000, г. Михайловск, ул. Ленина, 201 (в новом жилом районе «Акварель»).8(988) 099-15-55 (контактный телефон)
Посмотреть подробнееПамятка для населения по профилактике энтеровирусных инфекций
Понедельник, 29 Июля 2019
Памятка
Энтеровирусные инфекции (ЭВИ) — группа острых заболеваний, вызываемых энтеровирусами, характеризующихся многообразием клинических проявлений от легких лихорадочных состояний до тяжелых менингитов. Энтеровирусы устойчивы во внешней среде и длительное время могут сохраняться в сточных водах, плавательных бассейнах, открытых водоемах, предметах обихода, продуктах питания (молоко, фрукты, овощи). Вирус быстро погибает при прогревании, кипячении. ЭВИ характеризуются быстрым распространением заболевания.
Сезонность – летне-осенняя, чаще май-август.
Возможные пути передачи инфекции: воздушно-капельный, контактно-бытовой, пищевой и водный. Серозный вирусный менингит является наиболее типичной и тяжелой формой энтеровирусной инфекции.
Источником инфекции являются больные и вирусоносители, в том числе больные бессимптомной формой.
Заболевание начинается остро, с подъема температуры тела до 39-40 градусов. Появляется сильная головная боль, головокружение, рвота, иногда боли в животе, спине, судорожный синдром, нередко выраженные катаральные проявления со стороны ротоглотки, верхних дыхательных путей. При появлении аналогичных жалоб необходимо срочно изолировать больного, т.к. он является источником заражения, для окружающих, и обратиться к врачу.
Учитывая возможные пути передачи, меры личной профилактики должны заключаться в соблюдении правил личной гигиены, соблюдении питьевого режима (кипяченая вода, бутилированная вода), тщательной обработки употребляемых фруктов, овощей и последующим ополаскиванием кипятком. Следует избегать посещения массовых мероприятий, мест с большим количеством людей (общественный транспорт, кинотеатры и т.д.). Рекомендуется влажная уборка жилых помещений не реже 2 раз в день, проветривание помещений.
Ни в коем случае не допускать посещения ребенком организованного детского коллектива (школа, детские дошкольные учреждения) с любыми проявлениями заболевания. При первых признаках заболевания необходимо немедленно обращаться за медицинской помощью, не заниматься самолечением!
Энтеровирусный менингит
Энтеровирусный менингит – вирусное инфекционное заболевание, характеризующееся лихорадкой, сильными головными болями, рвотой.
Инкубационный период при энтеровирусных серозных менингитах составляет в среднем около 1 недели. Чаще болеют городские жители, преимущественно дети до 7 лет, посещающие детские дошкольные учреждения. Менингеальный синдром протекает обычно доброкачественно, с улучшением в течение нескольких дней. Смертельные исходы редки.
Серозный менингит сопровождается лихорадкой, головными болями, фотофобией и менингеальными симптомами. Клиническая картина энтеровирусного менингита в значительной степени зависит от возраста пациентов. Новорожденные дети и дети раннего возраста (до 2 — 3 месяцев) входят в особую группу риска. Энтеровирусное поражение ЦНС в указанном возрасте обычно является частью тяжелого системного заболевания. При этом серозный менингит и/или менингоэнцефалит может быть диагностирован у 27 — 62% детей с энтеровирусной инфекцией. В случае прогрессирующего развития системных проявлений инфекции, таких как некроз печени, миокардит, некротизирующий энтероколит, внутрисосудистая коагуляция, заболевание напоминает бактериальный сепсис. Наблюдаемый у части детей летальный исход связан при этом не с поражением ЦНС, а является результатом острой печеночной недостаточности (вирусы ЕСНО) или миокардита (вирусы Коксаки). У детей более старшего возраста и у взрослых лиц заболевание энтеровирусным менингитом начинается остро, с внезапного повышения температуры до 38 – 40о C. Вслед за этим наблюдается развитие ригидности затылочных мышц, головные боли, светобоязнь. У части пациентов отмечены рвота, потеря аппетита, диарея, сыпь, фарингит, миалгии. Болезнь длится обычно менее одной недели. Многие пациенты чувствуют себя значительно лучше вскоре после люмбальной пункции. Неврологические симптомы, связанные с воспалением менингеальных оболочек у детей раннего возраста, включают ригидность затылочных мышц и выбухание родничка. Симптомы могут носить стертый характер. Развитию серозного менингита часто сопутствуют такие признаки болезни, как повышение температуры, беспокойство, плохой сон, высыпания на кожных покровах, ринит, диарея. В случае легкого течения энтеровирусной инфекции менингеальный синдром у детей протекает доброкачественно и, как правило, быстро, в течение 7 — 10 дней, заканчивается полным выздоровлением без остаточных явлений. Благотворное воздействие на течение серозного менингита оказывает спинальная пункция, ведущая к снижению внутримозгового давления и способствующая быстрому улучшению состояния ребенка.
Прогноз у детей и взрослых, перенесших энтеровирусный менингит, как правило, благоприятный. Есть, однако, указания, что отдельные дети, переболевшие энтеровирусным менингитом, страдают нарушениями речи и имеют трудности в школьном обучении. У взрослых лиц в течение нескольких недель после перенесенной инфекции могут сохраняться головные боли.
Энтеровирусные менингиты могут быть вызваны вирусами Коксаки А и Коксаки В, ECHO, энтеровирусами 68 и 71 серотипов, содержат РНК. Возможны эпидемические вспышки серозных менингитов с высокой контагиозностью. Преимущественно заболевают дети в возрасте 5-9 лет. Заболеваемость значительно повышается весной и летом.
Энтеровирусная инфекция у детей. Симптомы и лечение
Энтеровирусные инфекции – это группа заболеваний, в основе причин которых лежит несколько разновидностей вирусов. Вызывают заболевание вирусы Коксаки, полиовирусы и ЕСНО (экхо). Эти вирусы имеют в своем строении капсулу и ядро, содержащее РНК. Строение капсулы может очень сильно отличаться, поэтому выделяют так называемые серотипы (разновидности). У полиовирусов выделяют 3 серологических типа. Вирусы группы Коксаки делятся на Коксаки А и Коксаки В. У вирусов Коксаки А выделяют 24 серологических разновидности, у Коксаки В – 6. У вирусов ЕСНО выделяют 34 серологических типа. После перенесенной энтеровирусной инфекции образуется стойкий пожизненный иммунитет, однако, он сероспицефичен. Это значит, что иммунитет образуется только к тому серологическому типу вируса, которым переболел ребенок и не защищает его от других разновидностей этих вирусов. Поэтому энтеровирусной инфекцией ребенок может болеть несколько раз за свою жизнь. Так же эта особенность не позволяет разработать вакцину, чтобы защитить наших детей от данного заболевания. Заболевание имеет сезонность: вспышки заболевания чаще всего наблюдаются в летне-осенний период.
Причины заражения энтеровирусной инфекцией
Заражение происходит несколькими путями. Вирусы в окружающую среду могут попадать от больного ребенка или от ребенка, который является вирусоносителем. У вирусоносителей нет никаких проявлений заболеваний, однако вирусы находятся в кишечнике и выделяются в окружающую среду с калом. Такое состояние может наблюдаться у переболевших детей после клинического выздоровления либо у детей, у которых вирус попал в организм, но не смог вызвать заболевание из-за сильного иммунитета ребенка. Вирусоносительство может сохраняться на протяжении 5 месяцев.
Попав в окружающую среду, вирусы могут сохраняться довольно долго, так как хорошо переносят неблагоприятное воздействие. Хорошо сохраняются вирусы в воде и почве, при замораживании могут выживать на протяжении нескольких лет, устойчивы к действию дезинфицирующих средств (при воздействии растворов высокой концентрации фенола, хлора, формалина вирусы начинают погибать только через три часа), однако восприимчивы к действию высоких температур (при нагревании до 45º С погибают через 45-60 секунд). Вирусы хорошо переносят перепады рН среды и отлично себя чувствуют в среде с рН от 2,3 до 9,4, поэтому кислая среда желудка не оказывает на них никакого воздействия и кислота не выполняет своей защитной функции.
Как передается энтеровирусная инфекция
Механизм передачи может быть воздушно-капельный (при чихании и кашле с капельками слюны от больного ребенка к здоровому) и фекально-оральный при не соблюдении правил личной гигиены. Чаще всего заражение происходит через воду, при употреблении сырой (не кипяченой) воды. Так же возможно заражение детей через игрушки, если дети их берут в рот. Болеют чаще всего дети в возрасте от 3 до 10 лет. У детей, находящихся на грудном вскармливании, в организме присутствует иммунитет, полученный от матери через грудное молоко, однако, этот иммунитет не стойкий и после прекращения грудного вскармливания быстро исчезает.
Симптомы энтеровирусной инфекции
В организм вирусы попадают через рот или верхние дыхательные пути. Попав в организм ребенка, вирусы мигрируют в лимфатические узлы, где они оседают и начинают размножаться. Дальнейшее развитие заболевания связано со многими факторами, такими как вирулентность (способность вируса противостоять защитным свойствам организма), тропизмом (склонностью поражать отдельные ткани и органы) вируса и состоянием иммунитета ребенка.
У энтеровирусных инфекций есть как схожие проявления, так и различные, в зависимости от вида и серотипа. Инкубационный период (период от попадания вируса в организм ребенка, до появления первых клинических признаков) у всех энтеровирусных инфекций одинаковый – от 2 до 10 дней (чаще 2-5 дней).
Заболевание начинается остро — с повышения температуры тела до 38-39º С. Температура чаще всего держится 3-5 дней, после чего снижается до нормальных цифр. Очень часто температура имеет волнообразное течение: 2-3 дня держится температура, после чего снижается и 2-3 дня находится на нормальных цифрах, затем снова поднимается на 1-2 дня и вновь нормализуется уже окончательно. При повышении температуры ребенок ощущает слабость, сонливость, может наблюдаться головная боль, тошнота, рвота. При снижении температуры тела все эти симптомы проходят, однако при повторном повышении могут вернуться. Также увеличиваются шейные и подчелюстные лимфоузлы, так как в них происходит размножение вирусов. В зависимости от того, какие органы больше всего поражаются, выделяют несколько форм энтеровирусной инфекции. Энтеровирусы могут поражать: центральную и периферическую нервные системы, слизистую ротоглотки, слизистую глаз, кожу, мышцы, сердце, слизистую кишечника, печень, у мальчиков возможно поражение яичек.
При поражении слизистой ротоглотки происходит развитие энтеровирусной ангины. Она проявляется повышением температуры тела, общей интоксикацией (слабость, головная боль, сонливость) и наличие везикулярной сыпи в виде пузырьков, заполненных жидкостью, на слизистой ротоглотки и миндалинах. Пузырьки эти лопаются, и на их месте образуются язвочки, заполненные белым налетом. После выздоровления на месте язвочек не остается никаких следов.
При поражении глаз развивается конъюнктивит. Он может быть одно- и двусторонним. Проявляется в виде светобоязни, слезотечения, покраснения и припухлости глаз. Возможно наличие кровоизлияний в конъюнктиву глаза.
При поражении мышц развивается миозит – боли в мышцах. Боли появляются на фоне повышения температуры. Болезненность наблюдается в грудной клетке, руках и ногах. Появление болей в мышцах, как и температуры, может носить волнообразный характер. При снижении температуры тела боли уменьшаются или исчезают совсем.
При поражении слизистой кишечника наблюдается наличие жидкого стула. Стул обычной окраски (желтый или коричневый), жидкий, без патологических (слизь, кровь) примесей. Появление жидкого стула может быть как на фоне повышение температуры, так, и изолировано (без повышения температуры тела).
Энтеровирусные инфекции могут поражать различные участки сердца. Так при поражении мышечного слоя развивается миокардит, при поражении внутреннего слоя с захватом клапанов сердца, развивается эндокардит, при поражении внешней оболочки сердца – перикардит. У ребенка может наблюдаться: повышенная утомляемость, слабость, учащенное сердцебиение, падение артериального давления, нарушения ритма (блокады, экстрасистолы), боли за грудиной.
При поражении нервной системы могут развиваться энцефалиты, менингиты. У ребенка наблюдается: сильная головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры тела, судороги, парезы и параличи, потеря сознания.
При поражении печени развивается острый гепатит. Он характеризуется увеличением печени, чувством тяжести в правом подреберье, болью в этом месте. Возможно появление тошноты, изжоги, слабости, повышения температуры тела.
При поражении кожи возможно появление экзантемы – гиперемия (красное окрашивание) кожи, чаще всего на верхней половине туловища (голова, грудь, руки), не приподнимается над уровнем кожи, появляется одномоментно.
Также наблюдается энтеровирусная инфекция с кожным проявлением в виде везикулярной сыпи на ладонях и стопах. Пузырьки через 5-6 дней сдуваются, не вскрываясь, и на их месте образовывается участок пигментации (коричневая точка), которая исчезает через 4-5 дней.
У мальчиков возможно наличие воспаления в яичках с развитием орхита. Чаще всего такое состояние развивается через 2-3 недели после начала заболевания с другими проявлениями (ангина, жидкий стул и другие). Заболевание довольно быстро проходит и не несет никаких последствий, однако, в редких случаях возможно развитие в половозрелом возрасте аспермии (отсутствие спермы).
Также существуют врожденные формы энтеровирусной инфекции, когда вирусы попадают в организм ребенка через плаценту от матери. Обычно такое состояние имеет доброкачественное течение и излечивается самостоятельно, однако в некоторых случаях энтеровирусная инфекция может вызвать прерывание беременности (выкидыш) и развитие у ребенка синдрома внезапной смерти (смерть ребенка наступает на фоне полного здоровья).
Очень редко возможно поражение почек, поджелудочной железы, легких. Поражение различных органов и систем может наблюдаться как изолированное, так и сочетанное.
Диагностика энтеровирусной инфекции
Диагноз энтеровирусной инфекции подтверждается только лабораторно – обнаружение энтеровирусов или их рибонуклеиновой кислоты (РНК) в стерильных типах клинического материала, а также выявление энтеровирусов или их РНК в двух пробах нестерильных клинических материалов разных типов.
Лечение энтеровирусной инфекции
Специфического лечения энтеровирусной инфекции не существует. Лечение проводят в домашних условиях, госпитализация показана при наличии поражения нервной системы, сердца, высокой температуры, которая долго не поддается снижению при использовании жаропонижающих средств. Ребенку показан постельный режим на весь период повышения температуры тела. Питание должно быть легким, богатым белками. Необходимо достаточное количество жидкости: кипяченая вода, минеральная вода без газов, компоты, соки, морсы.
Лечение проводят симптоматически в зависимости от проявлений инфекции – ангина, конъюнктивит, миозит, жидкий стул, поражения сердца, энцефалиты, менингиты, гепатит, экзантема, орхит. В некоторых случаях (ангина, понос, конъюнктивит и др.) проводят профилактику бактериальных осложнений.
Дети изолируются из организованного коллектива на весь период заболевания. В детском коллективе могут находиться после исчезновения всех симптомов заболевания.
Профилактика энтеровирусной инфекции
Для профилактики необходимо соблюдение правил личной гигиены: мыть руки после посещения туалета, прогулки на улице, пить только кипяченую воду или воду из заводской бутылки, недопустимо использование для питья ребенка воды из открытого источника (река, озеро).
Специфической вакцины против энтеровирусной инфекции не существует, так как в окружающей среде присутствует большое количество серотипов этих вирусов. Однако в Европе часто используют вакцины, содержащие наиболее часто встречающиеся энтеровирусные инфекции (Коксаки А-9, В-1, ЕСНО -6). Использование таких вакцин снижает риск заболеваемости у детей энтеровирусными инфекциями.
Начинается сезон энтеровирусных инфекций, будьте внимательнее к своему здоровью и соблюдайте все рекомендованные правила профилактики энтеровирусных инфекций.
Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человекапо Ханты-Мансийскому автономному округу — Югре
Роспотребнадзор напоминает о профилактике энтеровирусных инфекции в летний период
Ежегодно в весенне-летний период отмечается подъем уровня заболеваемости энтеровирусными инфекциями на территории России и других стран.
Случаи энтеровирусной инфекции (далее ЭВИ) в Советском районе и г. Югорске стали регистрироваться с 2017 года, когда была налажена регистрация и лабораторное подтверждение методом ПЦР случаев энтеровирусной инфекции. С того времени каждый год регистрируется до десятка случаев этой инфекции. Выявляются и завозные случаи из других стран, например — из Турции.
В 2019 году зарегистрирована вспышка энтеровирусной инфекции среди военнослужащих в воинской части № 40278-17, микрорайон Югорск-2 г. Югорска – 13 человек, диагнозы подтверждены лабораторно методом ПЦР.
Ежегодно в рамках эпидмониторинга проводится исследование сточных вод и воды рекреационных зон на энтеровирусы. Обнаружение в сточной воде РНК-энтеровируса свидетельствует о циркуляции ЭВИ среди населения.
ЧТО ТАКОЕ ЭНТЕРОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ И ЧЕМ ОНА ОПАСНА.
Энтеровирусная инфекция – это группа острых инфекционных болезней, вызываемые кишечными вирусами (энтеровирусами), характеризующихся лихорадкой и полиморфизмом клинических симптомов.
Возбудители инфекции – энтеровирусы групп Коксаки А, Коксаки В, ЕСНО. Вирусы устойчивы во внешней среде, устойчивы к низким температурам, заморозке и оттаиванию. При комнатной температуре способны выживать до 15 суток. Погибают при кипячении, высушивании и дезинфекции.
Единственным источником инфекции является человек, больной клинически выраженной формой, с бессимптомным течением или вирусоноситель, который выделяет вирусы в окружающую среду с испражнениями, а также с отделяемым верхних дыхательных путей.
Механизм передачи инфекции – фекально-оральный.
Основные пути передачи инфекции – водный (при купании в водоемах зараженных энтеровирусами) и алиментарный (употребление в пищу зараженной воды, грязных овощей и фруктов, молока и других продуктов). Не исключен и воздушно-капельный путь передачи (при чихании, кашле, разговоре).
Клиническая картина.
- Инкубационный период составляет от 2 до 10 суток.
Общие для всех форм симптомы:
- Острое начало с повышением температуры тела до 38-39оС.
- Головная боль.
- Боли в мышцах.
- Тошнота, рвота.
- Гиперемия лица и шеи, слизистых оболочек миндалин, мягкого неба, глотки.
- Увеличение шейных лимфатических узлов.
Профилактика энтеровирусных инфекций.
Специфическая профилактика не разработана. Сегодня ученые работают над разработкой вакцины. Необходимо проводить следующий комплекс мероприятий:
- Мероприятия по контролю загрязнений объектов окружающей среды канализационными отходами.
- Благоустройство источников водоснабжения.
- Ранняя диагностика и изоляция больных на 2 недели.
- Текущая и заключительная дезинфекция в очаге инфекции.
- Гигиеническое воспитание детей и подростков (мытье рук перед едой и после туалета, соблюдение гигиены).
- Детям до 3 лет, имевшим контакт с больными, назначают интерферон и иммуноглобулин интраназально на 7 дней.
- Не допускать больного ребенка в детское образовательное учреждение
Что нужно знать, чтобы избежать заражения?
- Всегда мойте руки с мылом после посещения туалета, перед едой, после смены подгузника у детей.
- Всегда тщательно мойте фрукты и овощи перед употреблением кипяченой или бутилированной водой.
- Избегай контактов с людьми с признаками инфекционного заболевания, с сыпью, температурой и другими симптомами.
- Купайтесь только в тех бассейнах, где происходит обеззараживание воды. Не заглатывай воду во время купания.
- Купайтесь только в тех водоемах, где купание разрешено, где не установлена табличка «купание запрещено».
- Защищайте пищу от мух и насекомых.
- Не трогайте лицо, нос, глаза грязными руками.
- Пейте только бутилированную воду.
- Не используйте лед для охлаждения напитков, приготовленный из воды неизвестного качества.
- Не покупайте напитки и пищу у уличных торговцев.
- Употребляйте термически обработанную пищу.
При появлении симптомов инфекционных заболеваний – немедленно обратитесь к врачу.
Крылова Ирина Алексеевна, главный специалист-эксперт
Просмотров: 310
Энтеровирус — обзор | Темы ScienceDirect
Введение
Энтеровирусы являются одними из самых распространенных инфекций человека и, по оценкам, заражают 50 миллионов человек ежегодно в США и 1 миллиард ежегодно во всем мире. Хотя большинство (~ 90%) инфекций протекает бессимптомно, энтеровирусы связаны с широким спектром проявлений заболевания, включая лихорадку и сыпь, острый геморрагический конъюнктивит, инфекцию верхних дыхательных путей, миокардит и перикардит, плевродинию, асептический менингит, энцефалит, полиомиелит. , тяжелая неонатальная инфекция и хроническая инфекция у пациентов с ослабленным иммунитетом.Большинство острых энтеровирусных инфекций (> 80%) возникает у детей в возрасте до 15 лет, отчасти из-за отсутствия иммунологического опыта и перекрестного защитного иммунитета от энтеровирусной инфекции, а также из-за поведения детей, которое способствует фекально-оральному и передача инфекции от человека к человеку.
Человеческие энтеровирусы — это небольшие вирусы с положительной РНК, которые принадлежат к семейству Picornaviridae и традиционно подразделяются на эховирусы, вирусы Коксаки А и В и полиовирусы на основе их свойств роста в культуре клеток и у новорожденных мышей.Поскольку эта система классификации в некоторой степени произвольна, с середины 1960-х вновь идентифицированным энтеровирусам просто присваивались числовые обозначения, первым из которых был «энтеровирус D68». Число отдельных штаммов энтеровирусов, признанных в настоящее время, превышает 120. Недавний молекулярный анализ генома энтеровирусов привел к принятию новой таксономии, в которой энтеровирусы делятся на четыре вида: энтеровирусы человека A, B, C и D. 1
В этой главе представлены эпидемиология, патофизиология, клинические проявления, дифференциальная диагностика и лечение энтеровирусных инфекций, вызывающих неврологические заболевания, в частности полиовирусов и энтеровируса A71.Энтеровирусы, которые преимущественно вызывают только кожно-слизистые заболевания, обсуждаются в главе 32.3.
Детские энтеровирусные инфекции: основы практики, история вопроса, патофизиология
Автор
Дэниел Оуэнс, BM, MRCPCH (Великобритания) Научный сотрудник по клиническим исследованиям, Центр клинических исследований NIHR, Больница общего профиля Саутгемптона, Великобритания
Раскрытие: Ничего не разглашать.
Соавтор (ы)
Саул Н. Фауст, MA, MBBS, PhD, MRCPCH (Великобритания) Старший преподаватель детской иммунологии и инфекционных заболеваний, Медицинский факультет Саутгемптонского университета; Директор Центра клинических исследований NIHR, Университетская больница Саутгемптона, Фонд NHS Foundation Trust, Великобритания
Сол Н. Фауст, Массачусетс, MBBS, доктор философии, MRCPCH (Великобритания) является членом следующих медицинских обществ: Британской педиатрической группы аллергии, иммунитета и инфекций, Европейской Общество детских инфекционных заболеваний, Международное общество инфекционных заболеваний, Королевский колледж педиатрии и здоровья детей
Раскрытие информации: выступать (d) в качестве докладчика или члена бюро докладчиков по вопросам: менингококковых вакцин Pfizer
Получен грант на исследования от : Учреждение Pfizer
(без личных гонораров) получало консультационные услуги от Pfizer, Sanofi, Seqrius, Merck, Medimmune, AstraZeneca.
Специальная редакционная коллегия
Мэри Л. Виндл, PharmD Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference
Раскрытие информации: нечего раскрывать.
Mark R Schleiss, MD Minnesota Американский легион и вспомогательный фонд исследований сердца Председатель педиатрии, профессор педиатрии, директор отделения, Отделение инфекционных болезней и иммунологии, Департамент педиатрии, Медицинская школа Университета Миннесоты
Mark R Schleiss, MD является членом следующих медицинских обществ: Американского педиатрического общества, Американского общества инфекционных болезней, Общества педиатрических инфекционных болезней, Общества педиатрических исследований
Раскрытие информации: не подлежит разглашению.
Главный редактор
Рассел Стил, доктор медицины Клинический профессор, Медицинский факультет Тулейнского университета; Врач, штатный врач, Ochsner Clinic Foundation
Рассел Стил, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии педиатрии, Американской ассоциации иммунологов, Американского педиатрического общества, Американского общества микробиологии, Американского общества инфекционных болезней, Медицинского центра штата Луизиана Общество, Общество детских инфекционных болезней, Общество педиатрических исследований, Южная медицинская ассоциация
Раскрытие информации: нечего раскрывать.
Дополнительные участники
Джозеф Домачовске, доктор медицины Профессор педиатрии, микробиологии и иммунологии, кафедра педиатрии, отделение инфекционных заболеваний, Медицинский университет штата Нью-Йорк
Джозеф Домачовске, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha , Американская академия педиатрии, Американское общество микробиологии, Общество инфекционных заболеваний Америки, Общество педиатрических инфекционных болезней, Phi Beta Kappa
Раскрытие: Получен грант на исследования от: Pfizer; GlaxoSmithKline; AstraZeneca; Merck; Американской академии педиатрии, Novavax, Regeneron , Diassess, Actelion
Полученный доход в размере 250 долларов США или более от: Sanofi Pasteur.
Леонард Р. Крылов, доктор медицины Заведующий отделением детских инфекционных болезней и международного усыновления, заместитель председателя педиатрического отделения больницы Уинтропского университета; Профессор педиатрии Медицинского факультета Университета Стони Брук
Леонард Р. Крылов, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии педиатрии, Американского педиатрического общества, Американского общества инфекционных болезней, Общества педиатрических инфекционных болезней, Общества педиатрических исследований
Раскрытие информации: раскрывать нечего.
Mobeen H Rathore, MD, CPE, FAAP, FIDSA Начальник отдела детских инфекционных заболеваний / иммунологии, заместитель председателя педиатрического отделения Медицинского колледжа Университета Флориды в Джексонвилле; Эпидемиолог больницы и начальник отдела инфекционных болезней и иммунологии детской больницы Вольфсона; Директор Центра исследований, образования и обслуживания в области ВИЧ / СПИДа Университета Флориды (UF CARES)
Мобин Х. Ратор, доктор медицины, CPE, FAAP, FIDSA является членом следующих медицинских обществ: Американской академии педиатрии, Американского общества микробиологов. , Медицинская ассоциация Флориды, Общество инфекционных болезней Америки, Общество педиатрических инфекционных болезней, Общество эпидемиологии здравоохранения Америки, Общество педиатрических исследований, Южная медицинская ассоциация, Южное общество педиатрических исследований, Флоридское отделение Американской академии педиатрии, Педиатрическое общество Флориды , Европейское общество детских инфекционных болезней
Раскрытие информации: нечего раскрывать.
Николас Джон Беннетт, MBBCh, PhD, MA (Cantab), FAAP Ассистент профессора педиатрии, содиректор отдела управления противомикробными препаратами, медицинский директор, Отделение детских инфекционных заболеваний и иммунологии Детского медицинского центра Коннектикута
Николас Джон Беннетт, MBBCh, PhD, MA (Cantab), FAAP является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американская академия педиатрии
Раскрытие информации: получен исследовательский грант от: Cubist
Полученный доход в размере не менее чем 250 долларов от: Horizon Pharmaceuticals, Shire
Юридические консультации по вопросам Medico: Разн.
Благодарности
Авторы и редакторы eMedicine выражают признательность предыдущему автору Мишель Мовад, доктору медицины, за вклад в первоначальное написание и разработку этой статьи.
Рис. 5 представляет собой фотографию случая атипичной HFMD, которую видели д-р Генри Федер и д-р Николас Беннетт. Разрешение на использование фотографии было предоставлено семьей пациента. Изображение перепечатано из The Lancet Infectious Diseases, Vol.14 (1), Федер, Беннет и Модлин, Атипичное заболевание рук, ног и рта: пузырно-пузырчатая сыпь, вызванная вирусом Коксаки A6, страницы 83-86., Copyright (2014), с разрешения Elsevier.
Отличительные признаки
Род выделяется на основе генетических признаков.
Вирион
Морфология
Кристаллические структуры многих энтеровирусов были разрешены ( энтеровирус A : вирус Коксаки A7, вирус Коксаки A16, энтеровирус A71; энтеровирус B : вирус Коксаки A9, вирус Коксаки В3, эховирус 1, эховирус 7, эховирус 11, эховирус 11, эховирус 11 вирус 1; энтеровирус C : полиовирус 1, полиовирус 2, полиовирус 3, вирус Коксаки A21, вирус Коксаки A24; энтеровирус D : энтеровирус D68; энтеровирус E : энтеровирус E1; риновирус A : риновирус A : риновирус A : риновирус A16; Риновирус B : риновирус B14; Риновирус C : риновирус C15).CP 1B, 1C и 1D энтеровирусов и риновирусов человека являются одними из самых крупных в семействе (длина цепи VP1-3, 238–302 а.о.), и это отражается в типичных длинных петлях между β-цепями, больше, чем средняя толщина стенки капсида (46 Å) и рельеф поверхности, который сильно выражен по сравнению с большинством других пикорнавирусов. Возвышенный участок на 5-кратной оси окружает глубокая бороздка 25 Å, или «каньон», с которым связывается клеточный рецептор полиовируса. Сайт связывания карманного фактора находится под дном этого каньона внутри 1D β-бочки.Вирионы могут быть преобразованы различными способами (мягкое нагревание, связывание с рецептором или нейтрализующими антителами) в измененные («А») частицы 135S, в которых отсутствует 1А (VP4) и которые обладают измененной антигенностью.
Физико-химические и физические свойства
Кислотостойкость переменная. Вирионы большинства энтеровирусов стабильны при pH 3,0, в то время как вирионы риновирусов нестабильны при pH 5–6. Точно так же плавучая плотность в CsCl вирионов энтеровирусов составляет 1,30–1,34 г / см -3 , а у риновирусов — от 1.От 38 до 1,42 г см -3 . Иногда небольшая доля (около 1% населения) тяжелых частиц (плотность: 1,43 г / см -3 ) может наблюдаться для энтеровирусов. В вирусных препаратах часто наблюдаются пустые капсиды.
Нуклеиновая кислота
Геном (Китамура и др., 1981, Раканиелло и Балтимор 1981, ван дер Верф и др., 1981): c. 7 100–7450 нуклеотидов (5′-UTR: 610-822 нуклеотидов; ORF: 6,417-6 645 нуклеотидов; 3′-UTR: 37-99 нуклеотидов). Геном содержит IRES типа I и не содержит поли (C) тракта. cre расположен в 2C (члены Enterovirus A , Enterovirus B , Enterovirus C и Enterovirus D ) или 2A (члены Rhinovirus A ) или 1D (члены Rhinovirus B ). ) или 1B (представители Enterovirus C ). Идентичность последовательностей для различных энтеровирусов или между энтеровирусами и риновирусами составляет более 50% по геному в целом, хотя она может быть больше или меньше для конкретных областей генома.5′-UTR риновирусов человека короче (примерно 650 нуклеотидов), чем у энтеровирусов, из-за делеции примерно 100 нуклеотидов между IRES и сайтом начала трансляции. Некоторые представители Enterovirus C и Enterovirus D также имеют меньшие делеции в этой области. Члены энтеровируса E и энтеровируса F имеют несовершенную дупликацию первых ~ 100 нуклеотидов, позволяющую формировать вторую структуру РНК, подобную листу клевера. Члены Enterovirus G имеют вставку примерно на 30 нуклеотидов примерно в 65 нуклеотидах от 5′-конца генома, что приводит к более длинной петле-стебле D в структуре клеверного листа.Различные размеры делеции в одном и том же регионе наблюдались у некоторых энтеровирусов человека. Открытая рамка считывания (uORF), кодирующая дополнительный полипептид из 67 аминокислот, названный UP, была предложена для EV-7 и других энтеровирусов (Lulla et al., 2019).
Организация и репликация генома
Схема генома:
VPg + 5′-UTR IRES-I — [1A-1B-1C-1D / 2A1 pro (/ 2A2 pro ) -2B-2C1 hel (-2C2 pro ) / 3A- 3B-3C-3D] -3’UTR-poly (A)
Выведенный полипротеин энтеровирусов колеблется от 2138 до 2214 аминокислот.Геномы не кодируют L-белок. Белок 2A обладает протеиназной активностью с остатком цистеина в активном центре (2A pro ), который относится к семейству небольших бактериальных сериновых протеаз, расщепляет полипротеин на его собственном N-конце. Члены Enterovirus K имеют второй 2A pro с остатком серина в активном центре. Различные штаммы энтеровируса G имеют свиной торовирус-подобный участок, кодирующий цистеиновую протеазу, вставленный между областями гена 2C и 3A.Определенные гидрофобные молекулы, которые связываются с капсидом, конкурируя с карманным фактором, оказывают мощное противовирусное действие, препятствуя связыванию рецептора и / или снятию покрытия. Описаны противовирусные препараты, связывающие карманы.
Биология
Вирусы размножаются в основном в желудочно-кишечном тракте или верхних дыхательных путях, а иногда и в том, и в другом, но они также могут размножаться в других тканях, например, в нервах, мышцах и т. Д. Инфекция часто может протекать бессимптомно. Клинические проявления включают простуду, менингит легкой степени, энцефалит, миелит, миокардит и конъюнктивит.Вирус везикулярной болезни свиней представляет собой вариант вируса Коксаки В5 и вызывает везикулярную болезнь у свиней, клинически неотличимую от ящура (род Aphthovirus ) и везикулярной болезни свиней, вызываемой вирусом долины Сенека (род Senecavirus ). Cap-зависимая трансляция мРНК хозяина ингибируется 2A pro , который расщепляет эукариотический фактор инициации хозяина 4G (eIF-4G). Многие молекулы на поверхности клетки, многие из которых не охарактеризованы, служат вирусными рецепторами.Хорошо охарактеризованные взаимодействия рецептор / вирус включают рецептор полиовируса (PVR) / полиовирусы, вирусы Коксаки-аденовируса (CAR) / вирусы Коксаки B, молекулу межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) / риновирусы «основной группы» и некоторые представители Энтеровирус C видов, рецептор липопротеинов низкой плотности (LDLR) / риновирусы «минорной группы», фактор ускорения распада (DAF) / различные энтеровирусы, интегрин VLA-2 / эховирус 1 и сиаловая кислота / энтеровирус D70. Полиовирус типа 2, представитель вида Enterovirus C , как полагают, был искоренен в результате вмешательства человека из обращения в человеческих популяциях.
Антигенность
Примерно 75 серотипов энтеровирусов и 100 серотипов риновирусов были классифицированы посредством нейтрализации инфекционности.
Получение имен
Энтеровирус : от греческого entero n , «кишечник»
Критерии демаркации видов
Представители вида рода Enterovirus :
- имеют менее 30% расхождения в последовательности аминокислот полипротеина
- отличаются менее чем на 40% в последовательности P1 aa
- отличаются менее чем на 30% в последовательности неструктурных белков 2C + 3CD
- имеют общую геномную организацию
Дивергенция (количество различий на сайт между последовательностями) между представителями разных видов Enterovirus колеблется от 0.29–0,59 для P1 и 0,1–0,48 для 3CD.
Более 300 типов вирусов были генетически охарактеризованы филогенетической кластеризацией (Oberste et al., 1999, Palmenberg et al., 2009, Simmonds et al., 2010, McIntyre et al., 2013). Энтеровирус A : 25 типов, Энтеровирус B : 63 типа, Энтеровирус C : 23 типа, Энтеровирус D : 5 типов, Энтеровирус E : 5 типов, Энтеровирус F : 7 типов, Энтеровирус G : 22 типа, Энтеровирус H : 1 тип, Энтеровирус I : 1 тип, Энтеровирус J : 6 типов, Энтеровирус K : 2 типа, Энтеровирус L : 1 тип, Риновирус A : 80 типов, Риновирус B : 32 типа, Риновирус C : 57 типов.Недавно были опубликованы рекомендации по номенклатуре энтеровирусов (Simmonds et al., 2020).
Виды-члены
Образцовый изолят вида
| Виды | Название вируса | Изолят | Регистрационный номер | Номер RefSeq | Доступная последовательность | Аббревиатура вируса. | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Энтеровирус A | coxsackievirus A2 | Флитвуд (Делавэр / 47) | AY421760 | NC_038306 | Полный геном | А3 ВирусCVA2 | CVA2 | Олсон (Нью-Йорк / 48) | AY421761 | Полный геном | CVA3 | |||||
| Энтеровирус A | Вирус Коксаки А4 | High Point (Северная Каролина / 50Y3) | 9029High Point (Северная Каролина / 50Y3) | 9029CVA4 | ||||||||||||
| Энтеровирус A | coxsackievirus A5 | Swartz (New York / 50) | AY421763 | Полный геном | CVA5 | |||||||||||
| Гдула | AY421764 | Полный геном | CVA6 | |||||||||||||
| Энтеровирус A | coxsackievirus A7 | Parker | AY421765 | Полный геном | CVA7 | AY421765 | Donov Нью-Йорк / 49) | AY421766 | Полный геном | CVA8 | ||||||
| Энтеровирус A | Вирус Коксаки A10 | Ковалик (Нью-Йорк 9029 9029) | AY4217300 9029 9029 AY4217300 | |||||||||||||
| Энтеровирус A | Вирус Коксаки A12 | Техас 12 (Техас / 48) | AY421768 | Полный геном | CVA12 | |||||||||||
| Энтеровирус | Coxsack | (Южная Африка / 50) | AY421769 903 00 | Полный геном | CVA14 | |||||||||||
| Энтеровирус A | Вирус Коксаки A16 | G-10 (Южная Африка / 51) | U05876 | Полный геном | CVA2 Aэнтеровирус A71 | BrCr | U22521 | Полный геном | EV-A71 | |||||||
| Энтеровирус A | энтеровирус A76 | FRA91-1036390 9029 9029 EV-A76 | ||||||||||||||
| Энтеровирус A | энтеровирус A89 | BAN00-10359 | AY697459 | Полный геном | EV-A89 | |||||||||||
| 9030AN Энтеровирус | ANN -10399 | AY697460 | Полный генератор оме | EV-A90 | ||||||||||||
| Энтеровирус A | энтеровирус A91 | BAN00-10406 | AY697461 | Полный геном | EV-A91 | |||||||||||
| энтеровирус A91 | ||||||||||||||||
| USA / GA99 / RJg-7 | EF667344 | Полный геном | EV-A92 | |||||||||||||
| Энтеровирус A | Энтеровирус A114 | V13-0285 / IND300 / 2013 | Полный геномEV-A114 | |||||||||||||
| Энтеровирус A | энтеровирус A119 | hu / 09C13CMR (Камерун) | KC787153 | Частичный геном A0292 | EV | энтеровирус A120 | MAD-2741-11 (Мадагаскар) | LK021688 | Compl ete genome | EV-A120 | ||||||
| Энтеровирус A | Энтеровирус A121 | V13-0682 / IND / 2013 | KU355877 | Полный геном | EV-A6122 | 9030энтеровирус A122; обезьяний вирус 19 | M19s | AF326754 | Полный геном | EV-A122 | ||||||
| Энтеровирус A | энтеровирус A123; обезьяний вирус 43 | OM112t | AF326761 | Полный геном | EV-A123 | |||||||||||
| Энтеровирус A | энтеровирус A124; обезьяний вирус 46 | OM22 | AF326764 | Полный геном | EV-A124 | |||||||||||
| Энтеровирус A | энтеровирус A125; энтеровирус бабуина A13 | A13 | AF326750 | Полный геном | EV-A125 | |||||||||||
| Энтеровирус B | coxsackievirus B3 | Nancy (Коннектикут) | Полный геном | CVB3 | ||||||||||||
| Энтеровирус B | coxsackievirus B1 | Япония | M16560 | Полный геном | CVB1 | |||||||||||
| AF081485 | Полный геном | CVB2 | ||||||||||||||
| Энтеровирус B | Вирус Коксаки В4 | JVB (Нью-Йорк / США / 51) ( | 298 XПолный геном | CVB4 | ||||||||||||
| En теровирус B | coxsackievirus B5 | Faulkner (Kentucky / US / 52) | AF114383 | Полный геном | CVB5 | |||||||||||
| Энтеровирус B | iev(Филиппины) 1-15-21) | AF039205 | Полный геном | CVB6 | ||||||||||||
| Энтеровирус B | Вирус Коксаки А9 | Григгс | D00627 9030 9030 9029 | Полный геном CVA | Энтеровирус B | эховирус 1 | Фарук (Египет / 51) | AF029859 | Полный геном | E1 | ||||||
| Энтеровирус B | эховирус 1; эховирус 8 | Брайсон (Огайо) | AF250874 | Частичный геном | E1 | |||||||||||
| Энтеровирус B | эховирус 2 | Корнелис (Коннектикут 25 | ) Полный | E2 | ||||||||||||
| Энтеровирус B | эховирус 3 | Морриси (Коннектикут / США / 51) | AY302553 | Полный геном | E3 | |||||||||||
| Песачек (Коннектикут / США / 51) | AY302557 | Полный геном | E4 | |||||||||||||
| Энтеровирус B | эховирус 5 | Noyce (Мэн | AF029) | E5 | ||||||||||||
| Энтеровирус B | эховирус 6 90 300 | Д’Амори (Род-Айленд / 55) | AY302558 | Полный геном | E6 | |||||||||||
| Энтеровирус B | эховирус 7 | Ген Уоллеса (Огайо) | 9 | AY30 | E7 | |||||||||||
| Энтеровирус B | эховирус 9 | Hill (Огайо / США / 53) | X84981 | Полный геном | E9 | |||||||||||
| 9030 9030 | ||||||||||||||||
| Грегори (Огайо) | X80059 | Полный геном | E11 | |||||||||||||
| Энтеровирус B | эховирус 12 | Трэвис (Филиппины / 53) | X79047 | 903|||||||||||||
| Энтеровирус B | эховирус 13 | Дель Кармен (Филиппины s / 53) | AY302539 | Полный геном | E13 | |||||||||||
| Энтеровирус B | эховирус 14 | Tow (Род-Айленд / 54) | AY302540 908 300 Complete | |||||||||||||
| Энтеровирус B | эховирус 15 | Ch 96-51 (Чарлстон) (Западная Вирджиния / 51) | AY302541 | Полный геном | E15 | |||||||||||
| Энтервирус | Echovirus 16300Харрингтон (Массачусетс / 51) | AY302542 | Полный геном | E16 | ||||||||||||
| Энтеровирус B | эховирус 17 | CHHE-29 (Мехико AY3 9029) | 9029E17 | |||||||||||||
| Энтеровирус B | эховирус 18 | Меткалф (Огайо) | AF317694 | Полный геном | E18 | |||||||||||
| Энтеровирус B | эховирус 19 | Берк (Огайо) | AY302544 | 3AY302544 | ||||||||||||
| эховирус 20 | JV-1 (Вашингтон, округ Колумбия / 55) | AY302546 | Полный геном | E20 | ||||||||||||
| Энтеровирус B | Echovirus Массачусетс / 50) | AY302547 | Полный геном | E21 | ||||||||||||
| Энтеровирус B | echovirus 24 | DeCamp (Огайо / 56) | AY3024300 9029 9029 | Энтеровирус B | эховирус 25 | JV-4 (Вашингтон DC / 57) | AY302549 | Полный геном | E25 | |||||||
| Энтеровирус B | эховирус 26 | Coronel (11-3-6) (Филиппины / 53) | AY301 | Complete геном | E26 | |||||||||||
| Энтеровирус B | эховирус 27 | Бекон (1-36-4) (Филиппины / 53) | AY302551 | Полный геном | E27 | эховирус 29 | JV-10 (Вашингтон, округ Колумбия / 55) | AY302552 | Полный геном | E29 | ||||||
| Энтеровирус B | эховирус 30 | AF162711 | Полный геном | E30 | ||||||||||||
| Энтеровирус B | эховирус 31 | 9029 8 Caldwell (Канзас / 55)AY302554 | Полный геном | E31 | ||||||||||||
| Энтеровирус B | эховирус 32 | PR-10 (Пуэрто-Рико) | AY303 E32 | |||||||||||||
| Энтеровирус B | эховирус 33 | Толука-3 (Мексика / 59) | AY302556 | Полный геном | E33 | |||||||||||
| Энтеровирус | B Толука-1 (Мексика / 59) | AY302560 | Полный геном | EV-B69 | ||||||||||||
| Энтеровирус B | Энтеровирус B73 | CA55-1988 | Ген AF1 | 0 | Ген AF1 | 0 | -B73 | |||||||||
| Энтеровирус B | Энтеровирус B74 | USA / CA75-1 0213 | AY556057 | Полный геном | EV-B74 | |||||||||||
| Энтеровирус B | энтеровирус B75 | USA / OK85-10362 | AY556070 | Энтеровирус B | Энтеровирус B77 | CF496-99 | AJ4 | Полный геном | EV-B77 | |||||||
| Энтеровирус B | -12WINTER | AY208120 | Частичный геном | EV-B78 | ||||||||||||
| Энтеровирус B | энтеровирус B79 | USA / CA79-10384 | AY843297 | генПолный | Энтеровирус B | Энтеровирус B80 | США / CA67-10387 | A Y843298 | Полный геном | EV-B80 | ||||||
| Энтеровирус B | Энтеровирус B81 | США / CA68-10389 | AY843299 | EV-B80 Энтеровирус B | Энтеровирус B82 | USA / CA64-10390 | AY843300 | Полный геном | EV-B82 | |||||||
| Энтеровирус B | энтеровирус B83 / | CA CAПолный геном | EV-B83 | |||||||||||||
| Энтеровирус B | энтеровирус B84 | CIV2003-10603 | DQ2 | Полный геном | EV-B290ov2энтеровирус B85 | BAN00-10353 | AY843303 | 9031 9Полный геном | EV-B85 | |||||||
| Энтеровирус B | Энтеровирус B86 | BAN00-10354 | AY843304 | Полный геном | EV-B86||||||||||||
| энтеровирус B87 | BAN00-10396 | AY843305 | Полный геном | EV-B87 | ||||||||||||
| Энтеровирус B | энтеровирус B88 | BAN30610398 | BAN306-10398 | -B88|||||||||||||
| Энтеровирус B | энтеровирус B93 | 38-03 (ДР Конго) | KM273013 | Частичный геном | EV-B93 | |||||||||||
| Энтеровирус B | BAN99-10355 | AY843307 | Полный геном 9 0300 | EV-B97 | ||||||||||||
| Энтеровирус B | Энтеровирус B98 | T92-1499 | AB426608 | Полный геном | EV-B98 | |||||||||||
| BAN2000-10500 | DQ3 | Полный геном | EV-B100 | |||||||||||||
| Энтеровирус B | Энтеровирус B101 | CIV03-10361 | AY84330 9029 | |||||||||||||
| Энтеровирус B | Энтеровирус B106 | 148 / YN / CHN / 12 (Китай / 2012) | KF9 | Полный геном | EV-B106 | |||||||||||
| Enterirus | B107 | TN94-0349 | AB426609 | Полный геном | EV-B107 | |||||||||||
| Энтеровирус B | энтеровирус B110 | LM1861 (шимпанзе / Камерун / 2006) | JF416928; JF416931; JF416934; JF416937 | Частичный геном | EV-B110 | |||||||||||
| Энтеровирус B | Энтеровирус B111 | Q0011 / XZ / CHN / 2000 | —KF312882 | |||||||||||||
| Энтеровирус B | Энтеровирус B112 | GAB130 (шимпанзе / Габон) | KJ418244 | Полный геном | EV-B112 | |||||||||||
| Энтеровирус B112 Энтеровирус | ) | KJ701249 | Полный геном | EV-B113 | ||||||||||||
| Энтеровирус B | энтеровирус B114; обезьяний агент 5 | B165 (верветка) | AF326751 | Полный геном | EV-B114 | |||||||||||
| Энтеровирус C | Полиовирус 1 | Mahoney | геном | PV1 | ||||||||||||
| Энтеровирус C | полиовирус 1 | Сабин (LSc-2ab) | V01150 | Полный геном | PV1 | |||||||||||
| Лансинг (Мичиган / 37) | M12197 | Полный геном | PV2 | |||||||||||||
| Энтеровирус C | полиовирус 2 | Сабин (P712- Ch-2ab gen00 | Полное геном) | PV2 | ||||||||||||
| Энтеровирус C | поли овирус 3 | Леон (Калифорния / 37) | K01392 | Полный геном | P-3 | |||||||||||
| Энтеровирус C | Полиовирус 3 | Сабин (Леон 12a-1-b) | 9 25Полный геном | PV3 | ||||||||||||
| Энтеровирус C | вирус Коксаки A1 | T.T. (Tompkins) (Coxsackie / NY / 47) | AF499635 | Полный геном | CVA-1 | |||||||||||
| Энтеровирус C | Вирус Коксаки A11 | Бельгия 1 (Бельгия / AF 51) | Полный геном | CVA-11 | ||||||||||||
| Энтеровирус C | Вирус Коксаки A13 | Флорес (Мексика / 52) | AF499637 | 9029 9029 | CVA Энтеровирус С | вирус Коксаки А13; coxsackievirus A18 | G-13 (South Africa / 50) | AF499640 | Полный геном | CVA-13 | ||||||
| Энтеровирус C | Coxsackirus A17 | AF4 | Полный геном | CVA-17 | ||||||||||||
| Энтеровирус C | Вирус Коксаки A19 | NIH-8663 (Дохи) (Япония / 52) | AF499641 | ген CVA|||||||||||||
| Энтеровирус C | Вирус Коксаки A20 | IH-35 (Нью-Йорк / 55) | AF499642 | Полный геном | CVA-20 | |||||||||||
| COVA-20 9030 Энтеровирус | Cо-вирус 300300 9030 | Куйкендалл (Калифорния / 52) | AF546702 | Полный геном | CVA-21 | |||||||||||
| 9029 8 Энтеровирус C | Вирус Коксаки A22 | Чульман (Нью-Йорк / 55) | AF499643 | Полный геном | CVA-22 | |||||||||||
| Энтеровирус C cox300 | Полный геном | CVA-24 | ||||||||||||||
| Энтеровирус C | Энтеровирус C95 | T08-083 / Чад / 2008 | JX417822 | EVA-24 | Частичный геном Энтеровирус C | энтеровирус C96 | BAN00-10499 | EF015886 | Полный геном | EV-C96 | ||||||
| Энтеровирус C | E | C99 | Полный геном | EV-C99 | ||||||||||||
| En теровирус C | энтеровирус C102 | BAN99-10424 | EF555645 | Полный геном | EV-C102 | |||||||||||
| Энтеровирус C | EE104 Частичный геном | EV-C104 | ||||||||||||||
| Энтеровирус C | энтеровирус C105 | PER153 (Перу / 2010) | JX3 | Полный геном | EV-C196энтеровирус C109 | NICA08-4327 | GQ865517 | Полный геном | EV-C109 | |||||||
| Энтеровирус C | энтеровирус C113 | /BBla Полный геном | EV-C113 | |||||||||||||
| Ent эровирус C | энтеровирус C116 | 126 / Россия / 2010 | JX514942 | Полный геном | EV-C116 | |||||||||||
| Энтеровирус C | энтеровирус C117 / Литва C117 | JX262382 | Полный геном | EV-C117 | ||||||||||||
| Энтеровирус C | энтеровирус C118 | ISR10 (Израиль / 2011) | JX | 80Энтеровирус D | Энтеровирус D68 | Фермон | AY426531 | NC_038308 | Полный геном | EV-D68 | ||||||
| Энтеровирус D68; риновирус человека 87 | F02-3607-Кукуруза | AY355268 | Частичный геном | EV-D68 | ||||||||||||
| Энтеровирус D | энтеровирус D70 | J670 / 71 300 (Япония) | Полный геном | EV-D70 | ||||||||||||
| Энтеровирус D | Энтеровирус D94 | E210 (Египет) | DQ | 6 | 9030 9030 | EV-D94 | энтеровирус D111 | KK2640 (шимпанзе / Камерун / 2006) | JF416929; JF416932; JF416935; JF416938 | Частичный геном | EV-D111 | |||||
| Энтеровирус D | Энтеровирус D120 | MB6201 (горилла / Камерун) | KF genome808 | |||||||||||||
| Энтеровирус E | Энтеровирус E1; энтеровирус крупного рогатого скота 1 | VG-5-27 | D00214 | NC_001859 | Полный геном | EV-E1 | ||||||||||
| Энтеровирус E | энтеровирус E2 | PS42 ( | Полный геном | EV-E2 | ||||||||||||
| Энтеровирус E | энтеровирус E3 | D 14/3/96 (Германия / 1996) | DQ0 | EV-E2 Частичный геном | E||||||||||||
| Энтеровирус E | Энтеровирус E4 | PAK-NIH-21E5 (сточные воды / Карачи / 2009) | JQ6 | ; JQ6Частичный геном | EV-E4 | |||||||||||
| Энтеровирус E | Энтеровирус E5 | MexKSU / 5 (Мексика / 2015) | KU172420 | генПолный | Энтеровирус F | энтеровирус F1; энтеровирус крупного рогатого скота 2 | BEV-261-M2-RM2 | DQ0 | NC_021220 | Полный геном | EV-F1 | |||||
| Энтеровирус F | энтеровирус F2 | геномEV-F2 | ||||||||||||||
| Энтеровирус F | энтеровирус F3 | PS87 / Белфаст (ATCC VR-774) | DQ0 | Полный геном | EV-F3 | Fэнтеровирус F4 | W1 (кистохвостый опоссум / Новая Зеландия) | AY462106 | Полный геном | EV-F4 | ||||||
| Энтеровирус F | энтеровирус F5 / Норфол 9029k F5 / Англия | 1960)Нет записи в Genbank | EV-F5 | |||||||||||||
| Энтеровирус F 9 0303 | энтеровирус F6 | T11f (Великобритания / 1960) | Нет записи в Genbank | EV-F6 | ||||||||||||
| Энтеровирус F | энтеровирус F7 | AN12 / BosN 2014 | LC038188 | Полный геном | EV-F7 | |||||||||||
| Энтеровирус G | энтеровирус G1; энтеровирус свиней 9 | UKG / 410/73 | AF363453 | NC_004441 | Полный геном | EV-G1 | ||||||||||
| Энтеровирус G | энтеровирус G2; ранее энтеровирус 10 | LP54 (Англия / 75) | AF363455 | Полный геном | EV-G2 | |||||||||||
| Энтеровирус G | энтеровирус G3 | sw / K23 / 2008 / HUN300 | Полный геном | EV-G3 | ||||||||||||
| Энтеровирус G | энтеровирус G4 | дикий кабан / WBD / 2011 / HUN | JN807387 | EV-G4 | Полный геном | Энтеровирус G | Энтеровирус G5 | Овцы / TB4-OEV / 2009 / HUN | JQ277724 | Полный геном | EV-G5 | |||||
| Энтеровирус 9029 / G | 3 / KORJQ818253 | Полный геном | EV-G6 | |||||||||||||
| Энтеровирус G | энтеровирус G7 | овец / 990 / UK-NI | MG | 6Полный геном | EV-G7 | |||||||||||
| Энтеровирус G | энтеровирус G8 | Sw / 714418-02 | KT265911 | Полный геном | EV-G8 | |||||||||||
| Энтеровирус G | Энтеровирус G9 | 734087 / ThanBinh_VN / 2012-03-20 | EV-G8||||||||||||||
| Энтеровирус G | энтеровирус G10 | sw / PoEnV-BEL-12R021 | KP982873 | Полный геном | EV-G10 вирус | |||||||||||
| KJ156451 | Частичный геном | EV-G11 | ||||||||||||||
| Энтеровир us G | энтеровирус G12 | sw / 714222 / CaoLanh / VN / 2012-02-16 | KT265900 | Частичный геном | EV-G12 | |||||||||||
| энтеровирус | G ov | sw / 714270 / CaoLanh / VN / 2012-02-16KT265903 | Частичный геном | EV-G13 | ||||||||||||
| Энтеровирус G | энтеровирус G14 | Sw / 714405h / 714405h -02-21 | KT265909 | Частичный геном | EV-G14 | |||||||||||
| Энтеровирус G | Энтеровирус G15 | sw / 724307 / CaoLanh / VN / 2012-03-14 | Частичный геном | EV-G15 | ||||||||||||
| Энтеровирус G | энтеровирус G16 | дикий кабан / BS14-17h3 / DakLak_VN / 2014 | KT266010 | Частичный геном 300 | EV-G16 | |||||||||||
| Энтеровирус G | энтеровирус G17 | sw / 08 / NC_USA / 2015 | KY761948 | Полный геном | EV-G17 | |||||||||||
| энтеровирус G18 | sw / GER / F26-2 / 23-12-2013 | MF113370 | Частичный геном | EV-G18 | ||||||||||||
| Энтеровирус G | энтеровирус G19 / Ger / | sw F8-2 / 04-02-2013 | MF113372 | Частичный геном | EV-G19 | |||||||||||
| Энтеровирус G | Энтеровирус G20 | козий / JL14 / CHA / 2014 | 19674KU Полный геном | EV-G20 | ||||||||||||
| Энтеровирус H | энтеровирус h2; обезьяний энтеровирус | 1715 UWB | AF326759 | NC_038309 | Полный геном | EV-H | ||||||||||
| Энтеровирус I | энтеровирус I1; энтеровирус верблюда верблюда 1 | 19CC | KP345887 | NC_038310 | Полный геном | EV-I1 | ||||||||||
| Энтеровирус I | энтеровирус I2; энтеровирус верблюжьего верблюда 2 | 20CC | KP345888 | Полный геном | EV-I2 | |||||||||||
| Энтеровирус J | энтеровирус J1 | 9029_ SV6-16300 | EV-J1 | |||||||||||||
| Энтеровирус J | энтеровирус J103 | USA / GA99-POo-1 | FJ007373 | Полный геном | EV-J103 9030 | |||||||||||
| энтеровирус J108 | N125 | AF414372 | Полный геном | EV-J108 | ||||||||||||
| Энтеровирус J | энтеровирус J112 | BAN / 200824300 9029 | BAN / 200824300 | -J112 | ||||||||||||
| Энтеровирус J | 9 0298 энтеровирус J115BAN / 2008/711221 | JX537991 | Частичный геном | EV-J115 | ||||||||||||
| Энтеровирус J | энтеровирус J121 90_300 | CP300 KF648606 | Частичный геном | EV-J121 | ||||||||||||
| Энтеровирус K | энтеровирус K1 | Грызун / Ee / PicoV / NX2015 | KX15615 K1 | |||||||||||||
| Энтеровирус K | энтеровирус K2 | Грызун / Mc / PicoV / Tibet2015 | KX156159 | Полный кодирующий геном | EV-K2 | LINVR300 | ||||||||||
| Macaca mulatta / SEV-gx / 2014 / Китай | KU587555 | NC_029905 | Полный геном | EV-L1 | ||||||||||||
| Риновирус A | rhinovirus AFJ445111 | NC_038311 | Полный геном | RV-A1 | ||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A1B | B632 | D00239 | Полный геном | RV-A1B | |||||||||||
| Риновирус A | 300 | rome | RV-A2 | |||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A7 | 68CV11 | DQ473503 | Полный геном | RV-A7 | Rhinirus | -CV12 | FJ445113 | Полный геном | RV-A8 | ||||||
| Риновирус A | риновирус A9 | 211-CV13-ATCC VR489 | ||||||||||||||
| FJ300 | ||||||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A10 9 0300 | 204-CV14 | DQ473498 | Полный геном | RV-A10 | |||||||||||
| Риновирус A | риновирус A11 | 1-CV15 | EF1730014 Полный геном EF1730014 | |||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A12 | 181-CV16 | EF173415 | Полный геном | RV-A12 | |||||||||||
| Rhinovirus 9029 A12 59) | FJ445116 | Полный геном | RV-A13 | |||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A15 | 1734 (Южная Каролина / 60) | DQ4734300 9029 | |||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A16 | 11757 (Промывка тонна DC / 60) | L24917 | Полный геном | RV-A16 | |||||||||||
| Риновирус A | риновирус A18 | 5986-CV17 | FJ gen19 | 903|||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A19 | ATCC VR-1129 | FJ445119 | Полный геном | RV-A19 | |||||||||||
| VR3 | FJ445120 | Полный геном | RV-A20 | |||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A21 | ATCC VR-1131 | A21 | RV-9902 Риновирус A | Риновирус A22 | ATCC VR-1132 | FJ445122 | Полный геном | RV-A22 | |||||||
| Риновирус A | риновирус A23 | 5124-CV24 | DQ473497 | Полный геном | RV-A-9030 | риновирус A24 | 5146-CV25 | EF173416 | Полный геном | RV-A24 | ||||||
| Риновирус A | риновирус A45 | VR-1100 RV-A25 | ||||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A28 | 6101-CV29 | DQ473508 | Полный геном | RV-A28 | |||||||||||
| Rhinirus 9029 Rhinirus | Rhinirus | VR-1139 | FJ445125 | Полный геном | RV -A29 | |||||||||||
| Риновирус A | риновирус A30 | 106F | DQ473512 | Полный геном | RV-A30 | |||||||||||
| Rhinovirus AT300 | FJ445126 | Полный геном | RV-A31 | |||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A32 | ATCC VR-1142 | геном Риновирус A | риновирус A33 | ATCC VR-330 | FJ445128 | Полный геном | RV-A33 | ||||||||
| Риновирус A | 8Rhinovirus A | AПолный геном | RV-A34 | |||||||||||||
| Ринов irus A | риновирус A36 | 342H | DQ473505 | Полный геном | RV-A36 | |||||||||||
| Риновирус A | Rhinovirus8 A38 | 9029 9029 9029 -A38|||||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A39 | 209 (Мэриленд / 62) | AY751783 | Полный геном | RV-A39 | вирус|||||||||||
| ATCC VR-341 | FJ445129 | Полный геном | RV-A40 | |||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A41 | 56110 (Геном Северная Каролина8 / 61300 | RV-A41 | |||||||||||||
| Риновирус A | rhinovi rus A43 | ATCC VR-1153 | FJ445131 | Полный геном | RV-A43 | |||||||||||
| Риновирус A | риновирус A45 | Геном ATCC VR-1155 | RV-A45 | |||||||||||||
| Риновирус A | Риновирус A46 | Crell (Baylor 2) (Техас / 64) | DQ473506 | Полный геном | RV-A46 | риновирус A47 | ATCC VR-1157 | FJ445133 | Полный геном | RV-A47 | ||||||
| Риновирус A | риновирус A49 | -A49 | ||||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A50 | ATCC VR -517 | FJ445135 | Полный геном | RV-A50 | |||||||||||
| Риновирус A | риновирус A51 | ATCC VR-1161 | FJ gen445136 | FJ gen445136 | Риновирус A | риновирус A53 | F01-3928 | DQ473507 | Полный геном | RV-A53 | ||||||
| Rhinovirus A 9029 VR3 | Rhinovirus A 9030 r3 | Полный геном | RV-A54 | |||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A55 | Wis315E (Висконсин / 64) | DQ473511 | DQ473511 | геномРиновирус A | риновирус A56 | CH82 [V-151-011-021] | FJ4 45140 | Полный геном | RV-A56 | ||||||
| Риновирус A | риновирус A57 | fs номер корабля1-hrv-57 | FJ445141 | Полный геном | RV-A57 | |||||||||||
| Риновирус A | риновирус A58 | ATCC VR-1168 | 14FJ445300 9029 | |||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A59 | 611-CV35 | DQ473500 | Полный геном | RV-A59 | |||||||||||
| VR3 | FJ445143 | Полный геном | RV-A60 | |||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A61 | ATCC VR-1171 | геном Риновирус A | Риновирус A62 | ATCC VR-1172 | FJ445145 | 9 0319Полный геном | RV-A62 | ||||||||
| Риновирус A | риновирус A63 | ATCC VR-1173 | FJ445146 | Полный геном | RV296 | RV296риновирус A64 | 6258-CV44 | EF173417 | Полный геном | RV-A64 | ||||||
| Риновирус A | риновирус A65 | ATCC | RV-A65 | |||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A66 | ATCC VR-1176 | FJ445148 | Полный геном | RV2 A66 | Rhinov Rhinov | ATCC VR-1177 | FJ445149 | Полный геном | 902 98 RV-A67|||||||
| Риновирус A | риновирус A68 | ATCC VR-1178 | FJ445150 | Полный геном | RV-A68 | |||||||||||
| Rhinirus 9030 A68 | ATCC VR-1181 | FJ445152 | Полный геном | RV-A71 | ||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A73 | 107E | DQ473492 | 9030Риновирус A | риновирус A74 | 328A | DQ473494 | Полный геном | RV-A74 | |||||||
| Rhinovirus A 00 | Rhinovirus A 00 | RV-A75 | ||||||||||||||
| Риновир us A | риновирус A76 | H00062 | DQ473502 | Полный геном | RV-A76 | |||||||||||
| Риновирус A | Rhinovirus A3 | AT4 | RV-A77 | |||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A78 | 2030-65 | EF173418 | Полный геном | RV-A78 | |||||||||||
| ATCC VR-1190 | FJ445156 | Полный геном | RV-A80 | |||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A81 | ATCC VR-1191 | FJ4 | |||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A82 | Санта-Круз (Калифорния) | DQ473509 | Полный геном | RV-A82 | |||||||||||
| Риновирус A | риновирус A85 | ATCC VR-1195 903 | 298FJ4 A85 | |||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A88 | CVD 01-0165-Dambrauskas | DQ473504 | Полный геном | RV-A88 | RV-A-A88 41467-Gallo | M16248 | Полный геном | RV-A89 | |||||||
| Риновирус A | риновирус A90 | ATCC VR-1291 | FJ gen345167 | 90|||||||||||||
| Риновирус A | Риновирус A94 | SF-1803 9 0300 | EF173419 | Полный геном | RV-A94 | |||||||||||
| Риновирус A | риновирус A96 | ATCC VR-1296 | FJ445171 | FJ445171 | ||||||||||||
| риновирус A100 | ATCC VR-1300 | FJ445175 | Полный геном | RV-A100 | ||||||||||||
| Rhinovirus A 00 | rhinovirus A | Ar | Полный геном | RV-A101 | ||||||||||||
| Риновирус A | риновирус A102 | AMS323 | EF155421 | Полный геном | RV2 A6-A102 | WA327E / 09 | JF5 | Полный геном | RV-A103 | |||||||
| Риновирус A | риновирус A104 | p1025_sR2625_2009 | JN562727 | Полноценный геном | A3A300 | p1064_sR985_2009 | JN614995 | Полный геном | RV-A105 | |||||||
| Риновирусная | риновирусы A106 | p1044_sR114_2008 | JQ245971 | Полный геном | RV-A106 | |||||||||||
| Риновирус A | риновирус A107 | S07259 | KC859319 | Частичный геном | RV-A107 | |||||||||||
| Риновирус A | 98 RV-A108 | |||||||||||||||
| Риновирус B | риновирус B3 | FEB | DQ473485 | NC_038312 | Полный геном | RV2198 RV-B3 | B316/60 | DQ473490 | Полный геном | RV-B4 | ||||||
| Риновирус B | риновирус B5 | Norman / ATCC VR-485 | FJ -B5 | |||||||||||||
| Rhinovirus B | риновирус B6 | Thompson | DQ473486 | Полный геном | RV-B6 | |||||||||||
| Rhinirus | Rhinirus RhinirusRhinirus | / 59)K02121 | Полный геном | RV-B14 | ||||||||||||
| Риновирус B | риновирус B17 | 33342 (Северная Каролина / 59) | EF173420 | Полный геном | RV-B17 | |||||||||||
| Вирус | ||||||||||||||||
| 300 Вирус | -CV27 / ATCC VR-1136 | FJ445124 | Полный геном | RV-B26 | ||||||||||||
| Риновирус B | риновирус B27 | 5870-CV28 / ATCC | геном | RV-B27 | ||||||||||||
| Риновирус B | риновирус B35 | 164A | DQ473487 | Полный геном | RV2 B35 | Rhinovirus 9030 Rhinov 151-1 | EF173423 | Полный геном | RV-B37 | |||||||
| Риновирус B | риновирус B42 | 56822 (Северная Каролина / 61) / ATCC VR-338 | FJ445130 | Полный геном | RV-B42 | Вирус|||||||||||
| 1505 | DQ473488 | Полный геном | RV-B48 | |||||||||||||
| Риновирус B | риновирус B52 | F01-3772 / ATCC VR-1162J4 | F01-3772 / ATCC VR-1162J4 | -B52 | ||||||||||||
| Риновирус B | риновирус B69 | F01-2513-Митчинсон / ATCC VR-1179 | FJ445151 | Полный геном | RV-B692 | 9030риновирус B70 | F02-2547-Treganza | DQ473489 | Полный геном | RV-B70 | ||||||
| Риновирус B | риновирус B72 | K2207 / ATCC VR-1182 | FJ445153 | Полный геном | RV-B72 | Вирус|||||||||||
| 300 Rhinovirus | ||||||||||||||||
| 300 1 / ATCC VR-1189 | FJ445155 | Полный геном | RV-B79 | |||||||||||||
| Риновирус B | риновирус B83 | Baylor 7 / ATCC VR-1193J | RV-B83 | |||||||||||||
| Риновирус B | риновирус B84 | 432D / ATCC VR-1194 | FJ445162 | Полный геном | RV-B84 Rhinirus B86 | 121564-Johnson / ATCC VR-1196 | FJ445164 | Полный геном | RV-B86 9 0300 | |||||||
| Риновирус B | риновирус B91 | JM1 / ATCC VR-1292 | FJ445168 | Полный геном | RV-B91 | |||||||||||
| Rhinovirus -1662 / ATCC VR-1293 | FJ445169 | Полный геном | RV-B92 | |||||||||||||
| Риновирус B | риновирус B93 | SF-1492 | EF1734 B93 | |||||||||||||
| Риновирус B | риновирус B97 | SF-1372 / ATCC VR-1297 | FJ445172 | Полный геном | RV-B97 | |||||||||||
| 604 / ATCC VR-1299 | FJ445174 | Полный геном | RV-B99 | Риновирус B | риновирус B100 | CU211 (Таиланд / 2006) | HQ123444 | Полный кодирующий геном | RV-B100 | |||||||
| 9010 Rhinov_irus | Rhinov_2006 | JF781500 | Полный геном | RV-B101 | ||||||||||||
| Риновирус B | риновирус B102 | p1044_sR122_2007 | JX0740300 | R122_2007 | JX0740300 | риновирус B103 | p1160_sR1153_2009 | JN614996 | Полный геном | RV-B103 | ||||||
| Риновирус B | 9029 B 9029 B 9029 B | 9029 B 9029 9029 B 9029 | 9029 B 9029 | |||||||||||||
| Риновирус C | риновирус C1 | NAT001 | EF077279 | NC_038878 | Полный геном | RV-C1 | ||||||||||
| Rhinirus | Полный геном | RV-C2 | ||||||||||||||
| Риновирус C | риновирус C3 | QPM | EF186077 | Полный геном | RV6-C3 | RV-C3 | C4O24 | EF582385 | Полный геном | RV-C4 | ||||||
| Риновирус C | риновирус C5 | O25 | EF582386 | Геном EF582386 | EF582386 | Риновирус C | rh иновирус C6 | O26 | EF582387 | Полный геном | RV-C6 | |||||
| Риновирус C | геновирус C7 | NY-074 (1078) | -C7||||||||||||||
| Риновирус C | риновирус C8 | N4 | GQ223227 | Полный геном | RV-C8 | |||||||||||
| Rhinov Rhinov | Rhinov | Полный геном | RV-C9 | |||||||||||||
| Риновирус C | Риновирус C10 | QCE | GQ323774 | Полный геном | RV-C10 риновирус C11 | CL-170085 | EU840952 | Co mplete genome | RV-C11 | |||||||
| Rhinovirus C | rhinovirus C12 | Resp_3922 / 07 | HM236958 | Частичный геном | R3196 | RV-C12 C13 | Resp_2951 / 06 | HM236908 | Частичный геном | RV-C13 | ||||||
| Риновирус C | риновирус C14 | Resp_30 | Resp_1129300 | Частичный | ||||||||||||
| Риновирус C | Риновирус C15 | W10 (США / 2007) | GU219984 | Полный геном | RV-C15 | |||||||||||
| C15 | ||||||||||||||||
| / TAN / 2008 | KR997882 | Частичный геном | RV-C16 | |||||||||||||
| Риновирус C | риновирус C17 | Resp_5145 / 07 | HM236936 | Частичный геном | RV-C17 | |||||||||||
| Rhinovirus | ||||||||||||||||
| HM236918 | Частичный геном | RV-C18 | ||||||||||||||
| Риновирус C | риновирус C19 | CL-Fnp5 | EU840728 | 903EU840728 | риновирус C20 | Resp_3995 / 07 | HM236923 | Частичный геном | RV-C20 | |||||||
| Риновирус C 90_303 | Rhinovirus C 90_303 | RV-C21 | ||||||||||||||
| Rhin овирус C | риновирус C22 | 3430-MY-10 | KJ675507 | Полный геном | RV-C22 | |||||||||||
| Риновирус C | Rhinovirus 10 | Полный геном | RV-C23 | |||||||||||||
| Риновирус C | риновирус C24 | Resp_7147 / 07 | HM236939 | RV-C23 | Частичный геном C2 | —риновирус C25 | Resp_2832 / 06 | HM236952 | Частичный геном | RV-C25 | ||||||
| Риновирус C | rhinovirus C26_25 9029 | 9029 | rhinovirus C26_25 9029 9029 RV-C26 | |||||||||||||
| Риновирус C | риновирус C2 7 | Resp_2784 / 06 | HM236906 | Частичный геном | RV-C27 | |||||||||||
| Риновирус C | риновирус C28 | Resp_3105 / 06300 | Resp_3105 / 06300 | Resp_3104298 | ||||||||||||
| Риновирус C | риновирус C29 | Resp_5345 / 07 | HM236949 | Частичный геном | RV-C29 | |||||||||||
| Rhinovirus | ||||||||||||||||
| HM236968 | Частичный геном | RV-C30 | ||||||||||||||
| Риновирус C | риновирус C31 | Resp_4923 / 07 | HM23ome6964 | |||||||||||||
| C | риновирус C32 | Resp_6131 / 07 | HM236897 | Частичный геном | RV-C32 | |||||||||||
| Риновирус C | риновирус C33 | Resp_4917 / 07 | HM236934 | 9029 C3Частичный C32 | риновирус C34 | Mex14 / Мексика / 2014 | KM486097 | Полный кодирующий геном | RV-C34 | |||||||
| Риновирус C | Rhinovirus L25 Rinovirus L25R | Полный геном | RV-C35 | |||||||||||||
| Риновирус C | риновирус C36 | Resp_2480 / 07 | JF416311 | RV-C35 903 | Частичный геном 903 C | риновирус C37 | Resp_6135 / 08 | JF416321 | 903 19Частичный геном | RV-C37 | ||||||
| Риновирус C | риновирус C38 | Resp_6142 / 08 | JF416322 | RV-C37 903 | Rhinovirus | Rhinovirus 903 | риновирус C39 | WA823M02 | JN205461 | Полный геном | RV-C39 | |||||
| Риновирус C | _Rhinovirus C4021 90_300 | p12300 | ||||||||||||||
| Риновирус C | риновирус C41 | 2536 / USA / 2000 | KF | 1 | Полный геном | RV-C41 | ||||||||||
| MY 9029 Rhinovirus C 9029 10 | KJ675505 | Полный геном | 9029 8 RV-C42||||||||||||||
| Риновирус C | Риновирус C43 | p1281_s6410_1999 | JN815249 | Полный геном | Вирус | RV-Cov3 9030_3 | RV-Cov3 9030_3 09 | JF416310 | Неполный геном | RV-C44 | ||||||
| Риновирус C | риновирус C45 | cpz1-2013 / UGA | KY624849 9029 | Риновирус C | Риновирус C46 | Resp_5153 / 07 | JF416318 | Частичный геном | RV-C46 | |||||||
| C46 | ||||||||||||||||
| Rhinovirus C | Rhinovirus | Частичный геном | RV-C47 | |||||||||||||
| Риновирус C | риновирус C48 | PNG7293-3193 | JF519762 | Частичный геном | RV-C48 | |||||||||||
| Rhinovirus3 | Rhinovirus C 9029_2 Полный геном | RV-C49 | ||||||||||||||
| Риновирус C | риновирус C50 | SG1 / AUS / 2008 | KF688606 | Полный геном | RV-C50 9030 9030 RV-C50риновирус C51 | LZ508 / Китай / 2007 | JF317015 | Полный геном | RV-C51 | |||||||
| Риновирус C | риновирус C54 | D34 геном | RV-C54 | |||||||||||||
| Риновир us C | риновирус C55 | ID529T / TAN / 2008 | KR997885 | Частичный геном | RV-C55 | |||||||||||
| Риновирус C | rhinovum | / LC298 Rhinovum | rhinovum | Частичный геном | RV-C56 | |||||||||||
| Риновирус C | риновирус C57 | 7383-MY-10 | KP8 | Полное название RV-C56 | выбор образцов изолятов и аббревиатуры вирусов не являются официальными обозначениями ICTV. Определенные вирусы, первоначально описанные как новые эховирусы, позже были идентифицированы неправильно. Таким образом, эховирус 8 — это тот же серотип, что и эховирус 1, эховирус 10 теперь — реовирус 1, эховирус 28 — теперь человеческий риновирус A1A, эховирус 22 — теперь человеческий пареховирус 1, эховирус 23 — теперь человеческий пареховирус 2. Точно так же, вирус Коксаки А23 — тот же серотип. как эховирус 9, и вирус Коксаки А15 является тем же серотипом, что и вирус Коксаки А11, и вирус Коксаки А18 является тем же серотипом, что и вирус Коксаки А13.Вирусу гепатита A (род Hepatovirus ) ранее было присвоено название энтеровирус 72. Было обнаружено, что человеческий риновирус 87 является штаммом энтеровируса D68. Ряд обезьяньих вирусов (SV), ранее перечисленных как предварительные члены этого рода, были перемещены в род Sapelovirus , вид Sapelovirus B и переименованы в обезьяний сапеловирус (SSV) 1 (ранее SV2), SSV-2 ( ранее SV 49) и SSV-3 (ранее SV16, SV-18, SV42, SV44 и SV45). Обезьяний агент 4 (SA4), SV4, SV28 и вирус бляшек A2 были отнесены к виду Enterovirus H .Обезьяньи энтеровирусы N125 и N203 были помещены в новый тип, энтеровирус 108, который был отнесен к виду Энтеровирус J , наряду с энтеровирусом 103 и обезьяньим вирусом 6. Тип SV-47 остается не привязанным к виду. Энтеровирусы свиней (PEV), принадлежащие к группе I CPE (типы 1-7 и 11-13), были перемещены в род Teschovirus , вид Teschovirus A и переименованы в тешовирус свиней (PTV) 1-10. Представители исчезнувшего вида Свиной энтеровирус A (PEV тип 8; CPE группа II) были перемещены в род Sapelovirus и переименованы в Sapelovirus A (серотип свиной сапеловирус 1).Умерший вид энтеровирус свиней B (PEV типы 9, 10; CPE группа III) был переименован в Enterovirus G . LOINC 88721-6 — РНК риновируса + энтеровируса [присутствие] в носоглотке по NAA с обнаружением зондаОписание деталей LP35705-0 Риновирус + энтеровирус LP35705-0 Риновирус + энтеровирус Авторские права третьих лицЭтот материал включает клинические термины SNOMED® (SNOMED CT®), которые используются с разрешения Международной организации по разработке стандартов терминологии здравоохранения (IHTSDO) по лицензии. Все права защищены. SNOMED CT® был первоначально создан Колледжем американских патологов.«SNOMED» и «SNOMED CT» являются зарегистрированными товарными знаками IHTSDO. Этот материал включает содержимое версии SNOMED CT для США, которая разработана и поддерживается Национальной медицинской библиотекой США и доступна авторизованным лицензиатам UMLS Metathesaurus на сайте UTS Downloads по адресу https: //uts.nlm.nih. губ. Использование содержимого SNOMED CT регулируется условиями, изложенными в Партнерском лицензионном соглашении SNOMED CT. Лица, внедряющие этот продукт, несут ответственность за обеспечение надлежащей лицензии, а дополнительную информацию о лицензии, в том числе о том, как зарегистрироваться в качестве Аффилированного лицензиата, можно найти по адресу http: // www.snomed.org/snomed-ct/get-snomed-ct или [email protected] Вторая открытая рамка считывания энтеровируса человека определяет репликацию вируса в эпителиальных клетках кишечникаПлазмиды и реагентыПлазмиды pEGFP-LC3 (Addgene, 24920), pRSV-Rev (Addgene, 12253), pMDLg / pRRE (Addgene, 12251 ) и pCMV-VSV-G (Addgene, 8454) были приобретены у Addgene. EV-A71 BrCr / USA / 1970 (GenBank: U22521), EV-A71 10857 / NED / 1966 (GenBank: AB575912), EV-A71 11977 / NED / 1971 (GenBank: AB575913), EV-A71 20233 / NED / 1983 (GenBank: AB575923), EV-A71 MY821-3 / 1997 (GenBank: DQ341367), EV-A71 5865 / sin / 000009 / SIN / 2000 (GenBank: AF316321), EV-A71 5511-SIN-00 (GenBank: DQ341364 ), EV-A71 5511-SIN-00 (GenBank: DQ341364), EV-A71 NED / 1991 (GenBank: AB575935), EV-A71 Tainan / 5746/98 / TW / 1998 (GenBank: AF304457), EV-A71 06 -KOR-00 / KOR / 2000 (GenBank: DQ341355), EV-A71 SHZH98 / CHN / 1998 (GenBank: AF302996), EV-A71 2007-07364 / TW / 2007 (GenBank: EU527983), CV-A16 G-10 (Генбанк: U05876.1), CV-B3 Nancy (GenBank: JX312064.1), Echovirus 6 D’Amori (GenBank: AY302558.1), Echovirus 19 Burke (GenBank: AY302544.1), EV-B73 088 / SD / CHN / 04 ( GenBank: KF874626.1), векторы экспрессии ORF2p полиовируса 1 Mahoney (GenBank: V01149.1), CV-A24 Joseph (GenBank: EF026081.1) и EV-C96 BAN00-10488 (GenBank: EF015886.1) были получены из Generay Biotech Co. Ltd. (Шанхай, Китай). Вкратце, фрагменты, содержащие кодирующие последовательности вариантов ORF2p, фланкированные 5′-сайтами EcoR I и 3’BamH I-сайтами, вставляли в вектор pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro (System Biosciences, LLC).Мутанты pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro-ORF2p, использованные в этом исследовании, были получены путем одноцентровой мутации. pEV-A71 ORF2p-HA амплифицировали с помощью ПЦР и клонировали в вектор VR1012. Инфекционный клон кДНК pA12-EV-A71 (AH08 / 06) был любезно предоставлен доктором Т. Ченгом. Мутанты EV-A71ΔORF2p получали с использованием набора для сайт-направленного мутагенеза Q5® (New England Biolabs) для введения стоп-кодона на остатке 6 ORF2p. EV-A71 (OR-HA-F2), EV-A71 WIG / AAA и EV-A71 HPV / AAA также были получены посредством сайт-специфического мутагенеза.Олигонуклеотиды, использованные в этом исследовании, перечислены в дополнительной таблице 1. Антисыворотка была получена путем иммунизации кроликов полипептидом, содержащим 20 С-концевых остатков ORF2p, и антитело было очищено с использованием колонки с антигеном ORF2p (HuaBio, Ханчжоу, США). Китай). Антитело против энтеровируса 71 VP1 (разведение 1: 1000; GTX132338) и антитело против энтеровируса D68 VP1 (разведение 1: 1000; GTX132313) были приобретены в GeneTex (Сан-Антонио, США). Моноклональные мышиные антитела против α-тубулина (разведение 1: 2000; A01410) были приобретены у GenScript (Piscataway, USA).Поликлональное кроличье антитело против НА (разведение 1: 2000; 71-5500) было приобретено в Thermo Fisher Scientific (Рочестер, Нью-Йорк, США). HA-Tag (6E2) мышиные mAb (разведение 1: 800; конъюгат Alexa Fluor® 488) (2350) и реагент ProLong® Gold Antifade с DAPI (8961) были получены от Cell Signaling Technology, Inc. (Миннесота, США). Антитело против LC3B (разведение 1: 1000; L7543) было приобретено у Sigma (Дармштадт, Германия). КлеткиНТ-29 человека IEC (банк клеток Китайской академии наук, TCHu103) культивировали в среде McCoy’s 5a с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS) и раствора пенициллина / стрептомицина.LS 174 T человеческие IECs (ATCC, CL-188), 293 T человеческие эмбриональные клетки почек (ATCC, CRL-3216), RD клетки рабдомиосаркомы человека (ATCC, CCL-136), эпителиальные клетки шейки матки человека HeLa (ATCC, CCL-2 ), Клетки почек африканской зеленой мартышки Vero (ATCC, CCL-81), клетки гепатоцеллюлярной карциномы человека HepG2 (ATCC, HB-8065), A549 (ATCC, CRM-CCL-185) и клетки мотонейрона мыши NSC-34 (Cedarlane Laboratories, CLU140) культивировали в среде Игла, модифицированной Дульбекко, с добавлением 10% FBS и раствора пенициллина / стрептомицина.Клетки лимфомы человека U937 (ATCC, CRL-1593.2), IEC человека HCT-8 (ATCC, CCL-244), IEC человека Hce-8693 (банк клеток Китайской академии наук, TCHu 70) и IEC человека LS513 (банк клеток Китайской академии наук, TCHu237) культивировали в среде RPMI-1640 с добавлением 10% FBS и раствора пенициллина / стрептомицина. Клетки U937 дифференцировали добавлением 100 нМ форбол-12-миристат-13-ацетата (PMA) в течение 48 часов. IECs человека LoVo (банк клеток Китайской академии наук, TCHu 82) культивировали в среде F-12K с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS) и раствора пенициллина / стрептомицина.МЭК человека RKO (ATCC, CRL-2577) культивировали в минимальной необходимой среде Игла с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS) и раствора пенициллина / стрептомицина. ИЭК человека были предоставлены компанией Fenghbio, Inc. (Чанша, Китай). Все исследования были одобрены этическим комитетом Института вирусологии и исследования СПИДа Первой больницы Цзилиньского университета. Письменное информированное согласие было получено от родителей, участвовавших в нашем исследовании. Для выделения IEC человека свежую нормальную ткань человека, окружающую карциному кишечника, получали от донора рака и трижды промывали промывочным буфером (1% пенициллин / стрептомицин в буфере PBS).Человеческую ткань разрезали на сегменты размером 1 мм, а затем переносили в буфер для расщепления коллагеназы на 30 мин при 37 ° C. Клетки центрифугировали при 1000 g в течение 5 мин, осажденные клетки промывали, ресуспендировали в свежей культуральной среде и культивировали при 37 ° C с 5% CO 2 . Для создания клеток HT-29, экспрессирующих ORF2p, мы котрансфицировали Т-клетки HEK 293 с помощью pCDH, pCDH-ORF2p плюс pRSV-Rev, pMDLg / pRRE и pCMV-VSV-G с использованием липофектамина 2000 (Invitrogen) в соответствии с инструкции производителя.Через два дня после трансфекции собирали среду для культивирования клеток. Клеточный дебрис удаляли центрифугированием при 10000 × g в течение 5 минут, и супернатанты хранили при -80 ° C. Супернатанты инкубировали с клетками HT-29 в течение 6 ч, а затем среду заменяли свежей культуральной средой. Трансдуцированные клетки отбирали в 10% FBS-DMEM с добавлением пуромицина (2 мкг / мл; Sigma) через день после заражения. ВирусыEV-D68 прототип Fermon (ATCC, VR-1826) размножали в клетках RD.Вирусы EV-D68 в супернатантах инфицированных клеток собирали, осветляли низкоскоростным центрифугированием и пропускали через фильтр 0,22 мм, а вирусные частицы осаждали через подушку из 20% сахарозы в роторе SW28 при 28000 об / мин в течение 90 мин. Очищенные вирионы хранили при -80 ° C. Выделение вируса из инфекционной кДНКСинтезированные in vitro РНК-транскрипты были получены с использованием набора RiboMAX ™ Large Scale RNA Production Systems-Sp6 kit (Madison, Promega) с MluI-линеаризованным pA12-EV-A71 или мутантным клоном в качестве шаблон.Полученные РНК трансфицировали в клетки RD с помощью липофектамина 3000 в соответствии с инструкциями производителя. Анализ титра вирусовТитры вирусов определяли по появлению ЦПЭ в клетках RD с помощью микротитрования по методу Рида-Мюнча 46 . Титры вирусов выражали как инфекционную дозу в культуре ткани 50% (TCID50). ИммуноблоттингОбразцы клеток собирали соскабливанием, дважды промывали холодным PBS, лизировали в буфере для лизиса (150 мМ Трис, pH 7.5, с 150 мМ NaCl, 1% Triton X-100 и полным коктейлем в таблетках с ингибитором протеазы [Roche]) при 4 ° C в течение 30 минут и центрифугировании при 10000 g в течение 30 минут. Супернатанты смешивали с 1X загрузочным буфером (0,08 М Трис, pH 6,8, с 2,0% SDS, 10% глицерина, 0,1 М DTT и 0,2% бромфенолового синего) и кипятили в течение 5 мин. Лизаты клеток разделяли с помощью SDS-PAGE и переносили на нитроцеллюлозные мембраны с использованием полусухого аппарата (Bio-Rad). Мембраны зондировали различными первичными антителами против интересующих белков; вторичными антителами были конъюгированные с щелочной фосфатазой антитела против козьего IgG и против мышиного IgG (Jackson ImmunoResearch Laboratories).Окрашивание проводили растворами 5-бром-4-хлор-3-индолилфосфата и NBT, приготовленными из химикатов, полученных от Sigma-Aldrich (Милуоки, США). Необрезанные кляксы предоставляются в виде файла исходных данных. Количественная ПЦР в реальном времени (qRT-PCR)Общую РНК из клеток выделяли с использованием TRIzol (Life Technologies) в соответствии с инструкциями производителя, включая стадию расщепления ДНКазой I. Образцы инкубировали в 10 мкл воды, обработанной диэтилпирокарбонатом (DEPC), с 1x буфером для ДНКазы без РНКазы RQ1, 1 мкл ДНКазы без РНКазы RQ1 (Promega) и ингибитором РНКазы 4 ед. (New England Biolabs) в течение 30 мин при 37 °. С.Активность ДНКазы инактивировали добавлением 1 мкл стоп-раствора ДНКазы RQ1 и инкубацией при 65 ° C в течение 10 мин. РНК подвергали обратной транскрипции с использованием случайных праймеров и обратной транскриптазы Multiscribe из набора High-Capacity cDNA Archive (Applied Biosystems) в соответствии с инструкциями производителя. КДНК либо использовали в неразбавленном виде, либо серийно разбавляли в воде, обработанной DEPC, перед ПЦР в реальном времени, чтобы гарантировать, что амплификация находится в линейном диапазоне обнаружения. Для амплификаций qRT-PCR использовали систему StepOne Real-Time PCR (Applied Biosystems, Carlsbad, CA).Реакции проводили при следующих условиях: 50 ° C в течение 2 минут и 95 ° C в течение 10 минут; 40 циклов 95 ° C в течение 15 с и 60 ° C в течение 1 мин; и протокол диссоциации. Отдельные пики в анализе кривой плавления указывают на конкретные ампликоны. Люциферазный анализДля оценки вирусной транскрипционной активности EV-A71 и EV-A71ΔORF2p мы сконструировали управляемую промотором плазмиду люциферазы светлячка p5’UTR WT-pGL3, p5’UTR ΔORF2p-pGL3 и экспрессионную плазмиду VR1012 p3D. p5’UTR-Luc (200 нг) трансфицировали или котрансфицировали p3D-VR1012 (800 нг) в клетки 47 .Люциферазную активность оценивали через 48 ч после трансфекции. Вкратце, клетки собирали и лизировали с помощью буфера для пассивного лизиса, а затем центрифугировали при 12000 × g в течение 10 мин. Супернатанты и субстрат люциферазы (Promega, E190) смешивали в 96-луночном планшете, и флуоресценцию определяли количественно с помощью прибора Fluoroskan Ascent TM FL (Thermo Fisher, 5210450). Иммуноокрашивание и конфокальная микроскопияКлетки HT-29 трансфицировали pEV-A71 ORF2p-HA.Через 36 часов обработанные клетки переносили на покровные стекла на ночь и затем фиксировали в течение 15 минут 4% параформальдегидом в PBS, проницаемость в течение 10 минут в 0,1% Triton X-100 в PBS и блокировали с использованием 5% BSA в течение 1 часа. Затем клетки инкубировали с мышиным mAb HA-Tag (6E2) (конъюгат Alexa Fluor® 488) при 4 ° C в течение 16 часов. Ядра контрастировали 4,6-диамидино-2-фенилиндолом (DAPI). Изображения были получены с помощью лазерного сканирующего конфокального микроскопа ZEISS. Для сбора данных использовалось программное обеспечение ZEISS ZEN Microscope.Для визуализации живых клеток клетки HT-29 трансфицировали в стеклянных чашках для культивирования клеток со стеклянным дном и затем визуализировали через 24 часа под конфокальным лазерным сканирующим микроскопом Olympus FV3000 (Olympus; Токио, Япония). Все изображения были получены с использованием объектива × 63, а анализ изображений и обработка изображений были выполнены с помощью программного обеспечения ImageJ. Анализы прикрепления вирусовДля экспериментов по прикреплению вирусов клетки сначала промывали холодной DMEM, а затем к клеткам добавляли вирусы EV-A71.После инкубации при 4 ° C или 37 ° C в течение 2 ч обработанные клетки промывали холодной DMEM для удаления несвязавшихся вирусов. Тотальную РНК экстрагировали с помощью набора RNeasy Mini Kit (Qiagen). Связанную вирусную РНК определяли с помощью qRT-PCR. Определение pH внутриэндосомМы использовали амино-реактивные pHrodo красители (Life Technologies, каталожный номер P35368) для обнаружения изменений pH вирусосодержащих эндосом 47 . Вирус EV-A71 очищали и растворяли в PBS и инкубировали с амино-реактивными красителями pHrodo в течение 40 мин при комнатной температуре в темноте, затем повторно очищали осаждением через подушку из сахарозы перед заражением.Затем клетки высевали на стеклянные пластины на ночь. Затем клетки инфицировали вирусом EV-A71, конъюгированным с красителем, при 4 ° C в течение 30 мин, промывали PBS, инкубировали при 37 ° C и наблюдали в указанный момент времени с помощью конфокального микроскопа. Модель инфекции новорожденных мышейНеонатальных мышей без специфических патогенов (SPF) ICR в течение 24 часов после рождения (Центр экспериментальных животных, Колледж базовой медицины, Университет Цзилинь) использовали для создания модели вирусной инфекции на животных. Все протоколы для животных были одобрены институциональным комитетом по уходу за животными и их использованию и строго соблюдались.Были приложены все усилия, чтобы минимизировать страдания животных. Новорожденных мышей случайным образом разделили на 5 групп ( n = 8–10 на группу) и интрацеребрально инокулировали двумя разными дозами вируса EV-A71, вируса EV-A71ΔORF2p или DMEM. Уровень выживаемости контролировали ежедневно в течение 20 дней после заражения. Контрольные мыши оставались здоровыми на протяжении всего эксперимента. Все эксперименты на животных проводились в соответствии с протоколами, утвержденными Подкомитетом по исследованию животных Института вирусологии и СПИДа. Статистический анализРазличия между тестовыми группами анализировали с помощью ANOVA (Stata Corp, College Station, TX). Значение p <0,05 считалось значимым. Сводка отчетовДополнительная информация о дизайне исследований доступна в Сводке отчетов по исследованиям природы, связанной с этой статьей. Границы | Структура, функция и механизмы действия неструктурного белка энтеровируса 2CВведениеРод Enterovirus (EV) состоит из большого количества РНК-вирусов, принадлежащих к семейству Picornaviridae , включая группы энтеровирусов человека A, B, C и D, а также энтеровирусы нечеловеческого происхождения (Zoll et al., 2009). Из этих патогенов энтеровирус A71 (EV-A71) и вирус Коксаки A16 (CV-A16) являются наиболее частыми возбудителями болезней рук, ног и рта (HFMD), от которых ежегодно страдают миллионы людей, особенно младенцев и детей младше 10 лет. 5-летнего возраста в Азиатско-Тихоокеанском регионе (Wang et al., 2018). Хотя HFMD обычно самоограничивается, он может привести к серьезным осложнениям, таким как асептический менингит, острый вялый паралич, неврологический респираторный синдром или смертельное респираторное заболевание (Chang et al., 1998; Zell et al., 2017). Однако другие патогены группы EV-A человека, не относящиеся к EV-A71 и не-CV-A16, такие как CV-A6, CV-A10 и CV-A4, являются преобладающими совместно циркулирующими серотипами, которые вызывают HFMD в Китае с тех пор. 2013 г. (He et al., 2013; Li et al., 2018a; Ji et al., 2019; Xie et al., 2020). Энтеровирусы — это вирусы сферической формы без оболочки с диаметром от 28 до 30 нм и одиночной положительно -цепочечной РНК. Геном этих энтеровирусов имеет длину примерно 7,5-8,0 т.п.н. и содержит одну открытую рамку считывания (ORF), фланкированную высокоструктурированной 5′-нетранслируемой областью (5 ‘UTR) и 3’ UTR с поли (A) хвостом. .5 ‘UTR состоит из структуры РНК клеверного листа, за которой следует внутренний сайт входа в рибосомы (IRES). IRES — это высокоструктурированная РНК, которая напрямую рекрутирует рибосомы для трансляции вирусных белков независимым от кэпа образом (Fitzgerald and Semler, 2009). Как показано на рисунке 1, геном изначально транслируется в один большой полипротеин, состоящий примерно из 2200 аминокислотных остатков. Этот полипротеин протеолизируется в белки-предшественники P1, P2 и P3, а затем расщепляется ко- и посттрансляционно вирусными протеазами 2A, 3C и 3CD (Cameron et al., 2010; Lyoo et al., 2017). Белок-предшественник P1 расщепляется на капсидные белки VP3, VP1 и VP0. Затем VP0 делится на VP4 и VP2. Белок-предшественник P2 процессируется с образованием вирусной протеазы 2A и полипротеина 2BC, а полипротеин 2BC далее расщепляется на два неструктурных белка, 2B и 2C. Белок-предшественник P3 сначала протеолизируется до 3AB и 3CD, а затем протеолизируется с образованием белков 3A, 3B, 3C и 3D (McMinn, 2002). Рисунок 1 .Схематическое изображение генома энтеровируса A71 (EV-A71) и протеолитический процессинг полипротеина. Полипротеин был расщеплен на четыре вирусных белка, VP1 – VP4, и семь неструктурных белков, включая 2A – 2C и 3A – 3D. Большинство опубликованных исследований сосредоточено на структурных белках энтеровирусов или неструктурных протеазах 2A и 3C и 3D-полимеразе, тогда как важность неструктурного белка 2C практически игнорируется. В этой статье мы обобщаем структуру, функцию и механизм регуляции врожденной иммунной системы хозяина и противовирусных препаратов белка энтеровируса 2С. Общая функция белков энтеровируса 2CБелокEnterovirus 2C является наиболее консервативным и сложным неструктурным белком, но его функции недостаточно изучены (Norder et al., 2011). Сообщалось о многочисленных биологических функциях белка 2C как части жизненного цикла вируса (таблица 1), включая снятие оболочки вируса (Li and Baltimore, 1990), перестройку мембран клетки-хозяина (Cho et al., 1994; Aldabe and Carrasco, 1995). ; Teterina et al., 1997; Suhy et al., 2000), связывание РНК (Rodriguez, Carrasco, 1995; Banerjee et al., 1997, 2001; Banerjee and Dasgupta, 2001), репликация РНК (Li and Baltimore, 1988; Rieder et al., 2000; Paul et al., 2003; Teterina et al., 2006; Tang et al., 2007), инкапсидация и морфогенез (Vance et al., 1997; Verlinden et al., 2000; Liu et al., 2010; Wang et al., 2012a, 2014) и активности АТФазы (Rodriguez, Carrasco, 1993; Mirzayan and Wimmer, 1994). Таблица 1 . Функция неструктурных белков 2С энтеровирусов. Было предсказано, что белок 2C является геликазой SF3 на основании его активности AAA + ATPase и консервативных мотивов SF3 (Gorbalenya and Koonin, 1989; Rodriguez and Carrasco, 1993; Pfister and Wimmer, 1999).В 2015 году было впервые продемонстрировано, что белок 2C EV-A71 и CV-A16 обладает АТФ-зависимой РНК-геликазой и АТФ-независимой шаперонирующей активностью, которая имеет решающее значение для репликации вирусной РНК (Xia et al., 2015). Эти результаты показывают, что активности РНК-геликазы и РНК-шаперонирования, две разные активности ремоделирования РНК, могут быть интегрированы в белок 2C, что предполагает жизненно важную роль белка 2C в ремоделировании белков вирусной РНК (Xia et al., 2015) . Взаимосвязь между структурой и функцией белков 2С в жизненном цикле энтеровирусовБелок 2C обычно имеет 330 аминокислотных остатков.Он содержит N-концевой мембранно-связывающий домен, центральный домен АТФазы, богатый цистеином домен и C-концевой спиральный домен (рис. 2A; Banerjee et al., 2004). Домен АТФазы 2С проявляет структурные характеристики геликаз SF3 суперсемейства ААА + АТФаз, которое состоит из мотивов Уокера A и Уокера B и мотива C (рис. 2B; Singleton et al., 2007). Недавно Guan et al. Сообщили о кристаллической структуре растворимой части (116–329 а.о.) геликазы EV-A71 2C. (2017), первая 2С структура высокого разрешения в семействе Picornaviridae .EV-A71 2C имеет необычный цинковый палец с тремя цистеиновыми лигандами. Однако, в отличие от других АТФаз, С-конец EV-A71 2C образует амфипатическую спираль, которая опосредует самоолигомеризацию через специфическое взаимодействие между 2C-2C, а самоолигомеризация является фундаментальной для активности 2C-АТФазы и репликации вируса EV-A71. Рисунок 2 . Функциональные мотивы и выравнивание последовательностей белка энтеровируса 2С. (A) Функциональные мотивы в белке 2C АТФазы показаны подробно, включая мотивы связывания с мембраной, связывания РНК, связывания цинка, олигомеризации и амфипатические мотивы.Расположение известных мутаций, соответствующих морфогенезу, инкапсидации, непокрытию, взаимодействию капсида, активности АТФазы, гомоолигомеризации и температурной чувствительности, показано разными символами. Точные положения R-пальца и сайтов связывания цинка указаны в соответствии с кристаллической структурой белка EV-A71 2C. Позиции аминокислот в каждом мотиве пронумерованы и проиллюстрированы, а точный вид каждой мутации указан позади положения аминокислоты. (B) Выравнивание последовательностей белка энтеровируса 2C.Положения аминокислот, упомянутые в (A) , выделены поверх последовательностей разными цветами, причем PV 2C — красным, EV-A71 2C — зеленым, а положения, общие для обеих последовательностей, — синим. Прочерки обозначают аминокислотные остатки, идентичные аминокислотным остаткам белка PV 2C. Белок 2CПолиовируса (PV) является наиболее интенсивно изучаемым белком 2C в семействе Picornaviridae . Недавно Guan et al. (2018) сообщили о структуре части белка PV 2C с высоким разрешением (116–329 а.о.).Их результаты показали, что самоолигомеризация, опосредованная С-концевой спиралью белка PV 2C, также происходит через специфическое взаимодействие между 2C-2C, как у EV-A71 2C. Это взаимодействие жизненно важно для активности АТФазы белка и является общей чертой белков энтеровируса 2С. PV 2C и EV-A71 2C обладают почти идентичной геометрией и каталитическими остатками активного центра АТФазы, который образуется между этими субъединицами 2C, и должны иметь сходные функции (Mirzayan and Wimmer, 1994; Pfister and Wimmer, 1999).Однако часть белка, которая наиболее структурно отличается между PV 2C и EV-A71 2C, — это цинковый палец. PV 2C имеет четыре потенциальных координационных сайта цинка (PCS1-4) в мотиве, богатом цистеином, что указывает на канонический цинковый палец типа CCCC, в то время как EV-A71 2C и многие другие белки энтеровируса 2C имеют только цинковый палец типа CCC, который не имеет Остаток цистеина PCS2 (рис. 2В). Сообщалось, что PCS2 PV 2C связан с чувствительными к температуре фенотипами и дефектами инкапсидации (Klein et al., 2000; Wang et al., 2014), но цинковый палец EV-A71 2C, к которому PCS2 был добавлен в результате мутации, не смог улучшить его инфекционность. Дальнейшие исследования показали, что PCS2 и PCS4 могут взаимодействовать с другими белками во время инкапсидации, в то время как PCS1 и PCS3 необходимы для поддержания сворачивания цинкового пальца и всего гексамера (Guan et al., 2018). Следовательно, различие в последовательности и структуре белка 2C может лежать в основе специфичности белка 2C энтеровируса и может определять процессы, в которых он может участвовать. В неструктурных белках 2C энтеровируса были идентифицированы многочисленные остатки, сайты устойчивости к лекарствам и функциональные мотивы, которые имеют решающее значение для различий в соответствующей функции 2C (рис. 2A). На активность АТФазы и геликазы белка 2C в основном влияют мутации в мотиве Walker A (позиции 129–136; Wang et al., 2014), мотиве Walker B (положения 172–177; Wang et al., 2014), Мотив C (позиции 217–223; Xia et al., 2015) и палец R (R240 и R241; Guan et al., 2017). Было обнаружено, что остатки, скрытые в гидрофобном ядре белка 2C, важны для общей укладки (Guan et al., 2018). Сообщалось, что мутации белка 2C в положениях Q65, L125 и V218 важны для инкапсидации и морфогенеза (Vance et al., 1997; Wang et al., 2014; Asare et al., 2016), в то время как мутации в V218, M246 и I248 учитывали температурную чувствительность (Li and Baltimore, 1988; Dove and Racaniello, 1997). Мутации в L327 и F328, которые оба расположены в кармане-связывающем домене (PBD), могут отменять АТФазную активность и гомоолигомеризацию как PV 2C ATPase , так и EV-A71 2C геликаз, а также могут подавлять EV-A71. инфекция, что указывает на их важную роль в активности 2C (Guan et al., 2017, 2018). Остатки между 21–45 и 312–319 в белке PV 2C имеют решающее значение для связывания РНК (Tolskaya et al., 1994), тогда как остатки 21–54 важны для связывания с мембраной (Echeverri and Dasgupta, 1995), а положения 269– 286 необходимы для связывания цинка (Klein et al., 2000). Кроме того, 2C ATPase содержит две амфипатические спирали на N- и C-концах, которые могут помочь закрепить белок на мембранах и связываться с цинком (Рисунок 2; Paul et al., 1994; Teterina et al., 1997; Wang et al., 2014). Liu et al. (2010) обнаружили, что сайт взаимодействия находится между остатком N252 PV 2C и E180 капсидного белка VP3 CV-A20, используя химеру PV / CV-A20, что указывает на важную роль N252 в инкапсидации. Было обнаружено, что мутант K259A PV 2C играет жизненно важную роль в инкапсидации и последующей стадии удаления оболочки во время следующего цикла инфекции (Asare et al., 2016). Wang et al. (2012a) идентифицировали остатки K279 и R280, которые расположены на С-конце белка PV 2C, как участвующие в репликации и инкапсидации РНК.Было показано, что C270, C281 и C286 цинкового пальца важны для правильного сворачивания белка EV-A71 2C (Guan et al., 2017). Предыдущие исследования показали, что и 2C, и его предшественник 2BC обладают активностью АТФазы и могут способствовать образованию комплекса репликации РНК, с помощью которого она прикрепляется к мембранам (Pfister et al., 2000). Продукция вируса EV-A71 была полностью подавлена ключевыми мутациями в K135A и D176N, которые расположены в мотивах Walker A и B, что указывает на важную роль АТФазной активности 2C в репликации вируса.Активность АТФазы 2C также может подавляться мутациями в R240 и R241, независимо от того, была ли аминокислота мутирована в A или K, что позволяет предположить, что «палец R» может играть важную роль в гидролизе АТФ (Guan et al., 2017). Ремоделеры РНКбывают двух разных типов: РНК-геликазы и РНК-шапероны. Сообщалось, что эти высокоструктурированные РНК-элементы вирусов, особенно РНК-вирусов, используют РНК-геликазы или шапероны для обеспечения правильного сворачивания и повторного сворачивания (Xia et al., 2015). РНК-геликазы могут раскручивать дуплексы РНК, используя энергию гидролиза АТФ. Однако РНК-шапероны представляют собой группу белков, которые обладают способностью дестабилизировать дуплексы РНК и могут преобразовывать их в более стабильные структуры РНК без связывания РНК или с использованием энергии гидролиза АТФ (Musier-Forsyth, 2010; Yang et al., 2015 ). Как и в случае с АТФазой PV 2C , активность АТФазы и геликазы EV-A71 2C может быть ингибирована мутацией GK134AA, которая отменяет репликацию РНК и производство вируса EV-A71, что позволяет предположить, что активность ремоделирования РНК, вводимая АТФазой 2C необходимы для репликации энтеровирусной РНК и жизненного цикла.Эти активности ремоделирования РНК также законсервированы в CV-A16 2C ATPase (Xia et al., 2015). Дальнейшие исследования показали, что C-конец является критическим для активности геликазы, а домены, которые отвечают за связывание РНК, необходимы для функции шаперонирования РНК 2C ATPase (Xia et al., 2015). Внутренний сайт входа в рибосомы, который является высокоструктурированным элементом в геноме РНК, был обнаружен во всех пикорнавирусах и играет важную роль в процессе репликации и трансляции вирусов (Shih et al., 2011; Cheng et al., 2013). Во-первых, IRES может потребоваться РНК-шаперонирующая активность 2C АТФазы для облегчения отжига цепи РНК для правильного сворачивания и повторного сворачивания во время репликации вируса. Кроме того, во время репликации РНК в жизненном цикле вируса раскручивание промежуточной дцРНК важно для эффективного рециклинга вирусной РНК-матрицы и последующего продуцирования вирусной РНК потомства. Что касается репликации РНК энтеровируса, вполне вероятно, что раскручивание дцРНК осуществляется за счет активности РНК-геликазы белка 2C, поскольку сообщалось, что АТФазная активность EV-A71 2C может способствовать 3D-опосредованному синтезу энтеровирусной РНК. in vitro , способствуя рециклингу вирусной РНК-матрицы (Xia et al., 2015). Между тем, дефектная активность АТФазы и геликазы у EV-A71 2C может почти уничтожить репликацию РНК и жизнеспособность вируса в эксперименте с инфекционными клонами. Сообщалось, что суперсемейство AAA + ATPase обычно собирается в гексамерную кольцевую структуру для выполнения соответствующих функций (Gai et al., 2004; Enemark and Joshua-Tor, 2006). Поскольку EV-A71 2C и PV 2C принадлежат к этому суперсемейству, известно, что они образуют гексамерное кольцо, которое облегчит дальнейшее понимание функций 2C и обеспечит важные сайты для развития ингибиторов 2C (Guan et al., 2017, 2018). Энтеровирусы Белки 2C участвуют в различных процессах и выполняют множество функций в жизненном цикле вируса на основе консервативных структур 2C. N-конец белка 2C обладает несколькими важными мотивами, которые связаны со связыванием РНК, связыванием с мембраной, амфипатической активностью и олигомеризацией. Дальнейшие исследования будут сосредоточены на экспрессии более растворимых полноразмерных белков 2C и определении кристаллической структуры белков энтеровируса 2C.Кристаллографические данные помогут нам лучше понять взаимосвязь между функцией и структурой белков 2C, а также выяснить подробный механизм роли белков 2C в репликации и упаковке вирусов. Связывание белка энтеровируса 2С с различными факторами хозяинаФакторы хозяина играют важную роль в жизненном цикле энтеровирусов, от проникновения вируса до процессов литического высвобождения (Wu et al., 2016). На сегодняшний день сообщается, что несколько факторов хозяина, связанных с неструктурным белком 2C, регулируют репликацию вируса (рис. 3).В 2007 году Tang et al. (2007), используя двухгибридный эксперимент, сообщили об идентификации ретикулона 3 (RTN3), члена семейства белков ретикулонов, в качестве партнера по связыванию белка EV-A71 2C в регуляции образования комплекса репликации вируса. , общий клеточный фактор среди белков CV-A16 и PV 2C. Эти результаты показывают, что N-конец белка 2C может взаимодействовать с RTN3. Было обнаружено, что аминокислотный остаток I25 EV-A71 2C играет ключевую роль во взаимодействии между 2C и доменом гомологии ретикулона (RHD) RTN3.Сходную функцию можно также наблюдать в белке PV 2C, в котором мутация I25K 2C может регулировать процессинг вирусного белка и репликацию РНК (Paul et al., 1994). Также были продемонстрированы специфические взаимодействия между C-терминальными RHDs всех четырех белков семейства RTN и EV-A71 2C (Tang et al., 2007). Рисунок 3 . Обзор функций белков энтеровируса 2C, которые взаимодействуют с несколькими факторами хозяина и регулируют репликацию вируса и инфекцию. В 2016 году Wu et al.(2016) использовали полногеномный скрининг РНКи в клетках RD человека и идентифицировали 256 факторов хозяина, участвующих в репликации EV-A71. Среди этих факторов регуляторы клеточного цикла авроракиназа B (AURKB) и циклин-зависимая киназа 6 (CDK6), как было показано, являются факторами устойчивости, ограничивающими инфекцию EV-A71, причем ядерный выход CDK6 регулируется EV-A71. Однако компоненты деградации, связанной с эндоплазматическим ретикулумом (ER), N-гликаназа 1 (NGLY1) и валозин-содержащий белок (VCP) были идентифицированы как факторы, поддерживающие хозяина, которые способствуют инфицированию и репликации EV-A71.Дальнейшие исследования выявили совместную локализацию репликационных комплексов NGLY1 и EV-A71 в ER для поддержки репликации EV-A71 (Wu et al., 2016). Предыдущие исследования показали, что p97 является фактором хозяина для PV (Arita et al., 2012) и необходим для репликации вируса гепатита C (HCV) (Yi et al., 2016). Wang et al. сообщили, что p97 является новым фактором хозяина, который является компонентом ERAD и участвует в репликации EV-A71. Механизм действия включает совместную локализацию RTN3 с 2C и p97 в инфицированных EV-A71 клетках и, таким образом, перераспределение и концентрацию в перинуклеарной области.RTN3, следовательно, перераспределяется от мембраны ER к вирусным органеллам во время инфекции EV-A71 (Wang et al., 2017). В 2020 году Су и др. (2020) показали, что множественные белки теплового шока 70 (HSP70s) использовались EV-A71 для участия во всех фазах жизненного цикла вируса, при этом HSPA9 помогал сворачиваться и стабилизировать белок 2C, а затем способствовал образованию комплекса репликации. Кроме того, сообщалось, что комплекс белков оболочки I (COPI) и COPII участвует в образовании везикул, индуцированных пикорнавирусами.Wang et al. (2012b) сообщили, что COPI, но не COPII, необходим для репликации и продукции EV-A71, с механизмом регуляции, основанным на том факте, что только белок 2C может взаимодействовать с субъединицей катомера COPI. Совсем недавно TRIM4, exportin2 и ARFGAP1 были идентифицированы как новые факторы хозяина с помощью анализа GST pull-down с использованием протеомного анализа. Эти три белка были подтверждены как партнеры по связыванию 2C, и было продемонстрировано, что они являются новыми факторами зависимости от хозяина для EV-A71 (Li et al., 2019b). В частности, взаимодействия между 2C-exportin2 и 2C-ARFGAP1 были консервативными среди других энтеровирусов. Понимание взаимодействий вирус-хозяин важно для выяснения вирусного патогенеза и может предоставить целевые противовирусные препараты широкого спектра действия для энтеровирусной инфекции, поэтому будущие исследования будут сосредоточены на открытии новых факторов хозяина, которые взаимодействуют с белками 2C. Дальнейшие исследования также должны выяснить, участвуют ли эти факторы хозяина специфически или обычно в инфекциях, вызванных энтеровирусами.Необходимо изучить степень сохранения этих факторов хозяина среди других энтеровирусов и даже пикорнавирусов. Влияние на иммунный ответ хозяинаВрожденная иммунная система является первой линией защиты человека от чужеродных и опасных материалов или патогенов и связана с активацией и программированием адаптивных иммунных ответов (Takeuchi and Akira, 2009). Врожденная иммунная система оснащена рецепторами распознавания образов (PRR) для обнаружения вторгающихся патогенов (Jin et al., 2018). Существует три пути, с помощью которых врожденная иммунная система обнаруживает и распознает вторгшиеся микроорганизмы (Turvey and Broide, 2010). Во-первых, PRR распознают чужеродные патогены как «чужеродные микроби» путем выявления молекулярных паттернов, связанных с патогенами (PAMP). Во-вторых, PRR могут распознавать общие метаболические последствия инфекции и воспаления и реагировать на них с помощью молекулярных паттернов, связанных с опасностями (DAMPs; Bianchi, 2007). Наконец, молекулы «отсутствующего я», полученные из нормальных здоровых клеток, но не инфицированных клеток или микробов, также могут распознаваться рецепторами врожденного иммунитета (Jin et al., 2018). Ретиноевой кислотой индуцируемый ген I (RIG-I) -подобные рецепторы (RLR), Toll-подобные рецепторы (TLR) и NOD-подобные рецепторы (NLR) являются тремя основными PRR, ответственными за индукцию продукции IFN типа I и воспалительные процессы. цитокины, которые являются важными регуляторами врожденного иммунитета при вирусных инфекциях (Akira et al., 2006). На сегодняшний день было показано, что семейство RLR состоит из трех членов: RIG-I, белок 5, связанный с дифференцировкой меланомы (MDA5), и лаборатория генетики и физиологии 2 (LGP2; Chen and Ling, 2019).И RIG-I, и MDA5 являются внутриклеточными сенсорами дцРНК. Различия между ними заключаются в том, что RIG-I распознает короткую двухцепочечную РНК (дцРНК) или 5′-трифосфатную одноцепочечную РНК (оцРНК) с поли (U / A) мотивами во время заражения РНК-вирусом, тогда как MDA5 распознает длинную дцРНК> 2 kb или вирусная РНК, лишенная 2-O-метилирования (Hornung et al., 2006; Kato et al., 2008; Zust et al., 2011; Goubau et al., 2014). RIG-I и MDA5 оба содержат два N-концевых домена рекрутирования каспаз (CARD), центральный DExD / H-бокс-АТФазный / геликазный домен и C-концевой регуляторный / репрессивный домен (Li et al., 2016а). После распознавания вирусной инфекции активированные RIG-I и MDA5 высвобождают свой домен CARD для взаимодействия с одним и тем же доменом митохондриального антивирусного сигнального белка (MAVS, также известного как IPS-1, VISA или CARDIF). Факторы транскрипции IFN-регуляторный фактор 3 (IRF3) и NF-κB активируются при взаимодействии с активированным MAVS (Kang et al., 2002; Yoneyama and Fujita, 2008; Fitzgerald et al., 2014). Активированные IRF3 и NF-κB впоследствии перемещаются в ядро и стимулируют экспрессию IFN типа I, интерферон-стимулированных генов (ISG) и воспалительных цитокинов (Sato et al., 1998; Йонеяма и др., 1998). Таким образом, RIG-I и MDA5 играют важную роль в активации сигнального пути IFN. Многие вирусы развили механизмы регуляции пути NF-κB для вирусной репликации и выживания клеток, чтобы избежать иммунных ответов хозяина. Как показано на рисунке 4, Zheng et al. (2011) обнаружили, что фосфорилирование IKKβ ингибируется белком EV-A71 2C, тем самым блокируя TNF-α-опосредованную активацию NF-κB. В частности, 2C может напрямую связываться с доменом KD IKKβ через 1–125 аминокислотных остатков N-конца, чтобы ингибировать фосфорилирование IKKβ (Zheng et al., 2011). Дальнейшие исследования Zheng et al. показали, что EV-A71 2C взаимодействует с протеинфосфатазой 1 (PP1), рекрутирует PP1 в IKKβ и, наконец, образует комплекс 2C-PP1-IKKβ для ингибирования фосфорилирования IKKβ и последующего пути передачи сигнала NF-κB. CV-A16 2C, CV-B3 2C и PV 2C также обладают способностью подавлять фосфорилирование IKKβ так же, как EV-A71 2C (Li et al., 2016b). Белок 2C связан как с репликацией вируса, так и с уклонением от врожденного иммунитета. Du et al. (2015) сообщили о двух разных путях, с помощью которых активация NF-κB подавляется белком EV-A71 2C.Одним из них был RelA (p65) / p50, преобладающая форма NF-κB; его димеризация ингибируется 105–125 и 126–203 а.о. EV-A71 2C, конкурируя за взаимодействие с доменом IPT p65, тем самым освобождая ассоциацию между p65 и p50. Другой механизм — подавление активации NF-κB с помощью 1–104 и 105–121 аминокислот 2C посредством ассоциации с IKKβ (Рисунок 4; Таблица 2). Рисунок 4 . Взаимодействие между белком пикорнавируса 2C и путями NF-κB и индуцируемого ретиноевой кислотой гена I (RIG-I) -подобного рецептора (RLR).Белки энтеровируса 2C в основном участвуют в подавлении провоспалительных цитокинов, воздействуя на путь NF-κB, тогда как вирус ящура 2C регулирует соответствующий путь, подавляя экспрессию NOD-2. Показано, что два белка пикорнавируса 2С, включая вирус энцефаломиокардита (EMCV) и вирус долины сенека (SVV), нацелены на MDA5 и RIG-I пути RLR, что может побуждать нижестоящие медиаторы противодействовать противовирусному врожденному иммунитету. Таблица 2 .Механизм подавления продукции IFN, подавления репликации вируса и индукции аутофагии белками пикорнавируса 2C. На сегодняшний день было проведено относительно немного исследований белков энтеровируса 2C в путях RLR и NLR. Однако сообщалось, что неструктурные белки 2C других РНК-вирусов семейства Picornaviridae связаны с путем RLR. Как показано на рисунке 4, белок 2C вируса энцефаломиокардита (EMCV, род Cardiovirus ) взаимодействует с MDA5, подавляя индукцию экспрессии IFN-β (Li et al., 2019а). Подавление активности промотора IFN-β и способность взаимодействовать с MDA5 были уменьшены или утрачены мутацией V26 белка EMCV 2C. Кроме того, мутанты V26A и K25-3A EMCV 2C отменяли эффект снижения фосфорилирования IRF3. Wen et al. (2019) показали, что белки 2C и 3C вируса долины сенека (SVV, род Senecavirus ) могут ослаблять врожденную иммунную систему хозяина за счет деградации RIG-I через сигнальный путь каспазы. Недавно было продемонстрировано, что NLR играют жизненно важную роль в иммунном ответе хозяина во время вирусной инфекции (Lupfer and Kanneganti, 2013).Лю и др. продемонстрировали, что, наряду с 2B и 3C, белок 2C вируса ящура (FMDV, род Aphthovirus ) также может снижать экспрессию уровней белка NOD2, нового рецептора распознавания цитоплазматического вирусного паттерна, идентифицированного в 2009 г. ( Лю и др., 2019). Однако механизм восстановления NOD2 ящуром 2C не включает протеасомы, лизосомы, каспазы, клеточный апоптоз или расщепление eIF4G. Укорочение 116-260 FMDV 2C, как было продемонстрировано, играет жизненно важную роль во взаимодействиях с NOD2, но снижение экспрессии NOD2 не индуцируется усеченными мутантами 2C (Figure 4; Table 2).В заключение, клетки-хозяева разработали несколько стратегий против вирусных инфекций; однако у вирусов появилось много антагонистических механизмов, позволяющих избежать врожденного иммунного ответа хозяина. Эти исследования привели к идентификации критической роли белков 2C как регуляторов иммуномодулирующих свойств. Дальнейшие исследования будут не только изучать подавление активации иммунного ответа хозяина белками 2C основных циркулирующих энтеровирусов, но также обеспечат общее понимание белков пикорнавируса 2C как жизненно важных механизмов, которые, вероятно, сохраняются в большинстве пикорнавирусов. Регуляция аутофагии клетки-хозяинаАутофагия — это консервативный внутриклеточный процесс, который действует, удаляя ненужные или дисфункциональные цитоплазматические белки и поврежденные или устаревшие органеллы, доставляя их в лизосомы для деградации и повторного использования (Klionsky, 2005; Esclatine et al., 2009). Наше предыдущее исследование было первым, в котором сообщалось, что вирусный белок 2C CV-A6 вносит вклад в патогенность CV-A6, вызывая гибель клеток через путь аутофагии (Wang et al., 2018), но механизм, лежащий в основе этого явления, требует дальнейшего выяснения (таблица 2). В 2009 году Хуанг и др. (2009) сообщили, что инфекция EV-A71 может вызывать аутофагию и увеличивать репликацию вируса как in vitro , так и in vivo . EV-A71 2C, как было установлено, колокализуется с ассоциированным с микротрубочками белком 1 легкой цепи 3 (LC3) и маннозо-6-фосфатным рецептором (MPR), что указывает на потенциал образования амфисом и индукции аутофагии (Lee et al., 2014).Недавно Ли и др. (2018c) сообщили, что белок 2C EV-A71 может преодолевать подавление фактора рестрикции хозяина APOBEC3G (A3G) посредством пути аутофагия-лизосома, функции которого сохраняются среди EV-D68, CV-A6 и CV-A16. Процесс слияния аутофагосома-лизосома регулируется семейством белков рецептора прикрепления фактора, чувствительного к N -этилмалеимиду (SNARE) (Wang et al., 2016). Для функционирования пучков слияния SNARE требуется четыре α-спирали, включая Qa, Qb, Qc и R (Rizo, 2003).Syntaxin-17 (STX17) представляет собой Qa SNARE на завершенной аутофагосоме, который может координировать его слияние с др. Пузырьками (Itakura et al., 2012). Связанный с синаптосомами белок 29 (SNAP29) представляет собой цитозольный Qbc SNARE, который может отдавать свои спирали для образования пучка слияния посредством взаимодействия с STX17 (Morelli et al., 2014). Сообщается, что неструктурный белок 2BC EV-A71, который является белком-предшественником 2B и 2C, запускает образование автолизосом, которые облегчают репликацию вируса, взаимодействуя с обоими белками SNARE STX17 и SNAP29 (Таблица 2; Lai et al. al., 2017). Недавно Shi et al. (2015) обнаружили, что белка 2C CV-A16 достаточно для индукции неполной аутофагии. Связанная с иммунитетом активность промотора GTPase семейства M (IRGM) и уровни экспрессии белка повышаются за счет экспрессии CV-A16 2C, что впоследствии вызывает аутофагию. Неструктурный белок 2C EMCV участвует в запуске аутофагии, индуцированной EMCV-инфекцией в клетках BHK-21 (Hou et al., 2014). Аутофагия индуцируется EMCV 2C через активацию пути стресса ER путем регулирования экспрессии PERK и ATF6α, которые участвуют в пути UPR.Белок 2C вируса ящура локализован совместно с LC3, маркером аутофагосомы, в клетках, инфицированных вирусом ящура, что указывает на возможность индукции аутофагии вирусом ящура 2C (O’Donnell et al., 2011). Белок 2C ящура связывается с Beclin1, центральным регулятором пути аутофагии, тем самым подавляя слияние лизосом с аутофагосомами и последующую выживаемость вирусов (Table 2; Gladue et al., 2012). Взаимосвязь между вирусным белком 2C и белками, связанными с аутофагией клетки-хозяина, требует дальнейшего изучения, чтобы лучше оценить роль белка 2C в вирусной инфекции. Влияние антивирусных препаратов на белок 2CВ пределах рода Enterovirus существуют две эффективные вакцины против двух патогенов человека, PV и EV-A71. Однако в настоящее время общее количество энтеровирусов человека превышает несколько сотен серотипов, и разработка вакцин против всех энтеровирусов маловероятна. Энтеровирусная инфекция может вызвать тяжелое, опасное для жизни заболевание, особенно у детей раннего возраста. Таким образом, существует острая необходимость в разработке новых противовирусных препаратов против различных типов энтеровирусов (Ulferts et al., 2016). Поскольку 2C является высококонсервативным вирусным неструктурным белком, обладающим АТФазной активностью и функционально незаменимым, он является многообещающей мишенью для разработки лекарств, включающих ингибиторы энтеровирусов широкого спектра действия (Bauer et al., 2017). На сегодняшний день идентифицировано несколько противовирусных ингибиторов, нацеленных на белок 2C, включая гидрохлорид гуанидина (GuHCl; Pfister and Wimmer, 1999; Sadeghipour et al., 2012), HBB (Hadaschik et al., 1999), MRL-1237. (Shimizu et al., 2000) и TBZE-029 (De Palma et al., 2008а). Кроме того, ряд других соединений, таких как метрифудил (Arita et al., 2008), N 6 -бензиладенозин (Arita et al., 2008), аналоги хинолина (Musharrafieh et al., 2019), производные дибукаина ( Tang et al., 2020), аналоги флуоксетина (Manganaro et al., 2020), R523062 (Ma et al., 2020) и виперин (Wei et al., 2018), которые также нацелены на белок энтеровируса 2C. в таблице 3. Таблица 3 . В литературе сообщалось о противовирусных препаратах, нацеленных на белки энтеровируса 2С. Гуанидин гидрохлоридИз этих препаратов наиболее изученным является GuHCl (Rightsel et al., 1961; Loddo et al., 1962). GuHCl — это одобренное FDA небольшое сложное лекарственное средство, которое использовалось для лечения миастенического синдрома Ламберта-Итона при аутоиммунном расстройстве (Lambert, 1966). GuHCl может ингибировать репликацию нескольких пикорнавирусов, включая PV, вирусы Коксаки, эховирусы и ящур, но не HAV (De Palma et al., 2008b). Ранние исследования in vitro показали, что инициация синтеза вирусной РНК ингибируется GuHCl (Tershak, 1982).Было показано, что GuHCl подавляет функцию 2C, которая необходима для инициации синтеза отрицательной, но не положительной цепи РНК, и удлинения цепи РНК PV (Barton and Flanegan, 1997). В нескольких исследованиях устойчивости и / или зависимости PV и FMDV к GuHCl эта устойчивость объяснялась белком 2C (Saunders et al., 1985; Pincus et al., 1986, 1987; Baltera, Tershak, 1989; Tolskaya et al., 1994). Устойчивость PV к GuHCl объяснялась в первую очередь мутациями в положениях 179 и 187 2C (Pincus et al., 1986; Толская и др., 1994). Пфистер и др. (2000) обнаружили, что активность гидролиза АТФ может подавляться GuHCl в миллимолярных концентрациях, а устойчивость и зависимость GuHCl также приписывались 2C (Pfister and Wimmer, 1999). Долгое время считалось, что геликаза вирусов является потенциальной мишенью для разработки противовирусных лекарств из-за ее важности в репликации вирусной РНК (Kwong et al., 2005). Предыдущие исследования показали, что АТФазная активность PV 2C может ингибироваться GuHCl (Pfister and Wimmer, 1999).Точно так же серийные исследования показали, что GuHCl может ингибировать активность NTPase и геликазы нескольких геликаз, включая белок 2C EV-A71, белок NS3 норовируса человека и белок VP35 вируса Эбола (EBOV), а также ингибировать РНК. репликация энтеровируса, норовируса и EBOV (Xia et al., 2015; Li et al., 2018b; Shu et al., 2019). Гуанидины повсеместно присутствуют в окружающей среде и могут связываться с поверхностью белков ремоделирования вирусной РНК, изменяя их конформации, электростатические состояния и взаимодействия белок-белок или белок-РНК, в конечном итоге ингибируя соответствующие активности ремоделирования РНК (Shu et al., 2019). Поскольку опасения по поводу токсичности GuHCl могут препятствовать его клиническому применению, недавняя разработка лекарств для производных гуанидина выявила несколько потенциальных противовирусных препаратов против HCV, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и флавивирусов (Frick, 2007; Saczewski and Balewski, 2009, 2013; Линдквист и Стэнджел, 2011). Перепрофилирование лекарствВ последнее время все больший интерес вызывает перепрофилирование лекарств, так как фармакологическая и токсикологическая информация, относящаяся ко многим лекарствам, уже доступна, и когда перепрофилированное лекарство используется в той же дозировке, что и при первоначальном применении, оно может сразу перейти в фазу II. клинические испытания, что позволяет сэкономить время и средства на разработку.На сегодняшний день флуоксетин, пирлиндол, дибукаин и зуклопентиксол, все одобренные FDA препараты, были идентифицированы с помощью фильтров перепрофилирования лекарств как нацеленные на белки 2C и ингибирующие репликацию энтеровирусов видов B и D (Ulferts et al., 2013, 2016). ). Флуоксетин, который является селективным ингибитором обратного захвата серотонина, избирательно подавляет репликацию EV-B и EV-D, но не EV-A, EV-C или риновируса A или B (RV-A или -B; Ulferts et al. ., 2013). TBZE-029, который также является соединением, нацеленным на 2C, может ингибировать рост EV-B и EV-D, но не EV-A или EV-C (Ulferts et al., 2013). В 2019 году Bauer et al. (2019) сообщили, что S -энантиомер флуоксетина ингибирует репликацию энтеровируса путем прямого связывания с белком 2C CV-B3. Замена в положениях A224, I227 и A229 белка 2C, которые расположены на коротком участке аминокислоты 224AGSINA229 и на C-конце АТФазного мотива C, может придавать устойчивость к флуоксетину (Ulferts et al., 2013). Этот мотив 224AGSINA229 является консервативным между EV-B (CV-B3) и EV-D (EV-D68), но не у других видов энтеровирусов (Bauer et al., 2019). Различия означают, что некоторые из этих мутаций могут придавать устойчивость к флуоксетину, указывая на жизненно важную роль чувствительности этих вирусов к замещению этого ингибитора (Ulferts et al., 2013). Мутация в петле 224AGSINA229 придает устойчивость не только к флуоксетину, но и к нескольким другим соединениям, включая TBZE-029, HBB, MRL-1237 и GuHCl (De Palma et al., 2008a; Ulferts et al., 2013). Авторы построили модель гомологии CV-B3 2C на основе кристаллической структуры опубликованного EV-A71 2C (Guan et al., 2017) для изучения механизма связывания флуоксетина с CV-B3 2C (Bauer et al., 2019). К сожалению, мутации 2C внизу (положения I227V, C179F и F190L) и на границах (положения V187M и D245N) предсказанного кармана против активности связывания ( S ) -флуоксетина были полностью противоположными, поэтому сайты входа, которые флуоксетин, использованный в гидрофобной полости 2C, не может быть подтвержден (Bauer et al., 2019). Недавно Ulferts et al. (2016) идентифицировали пирлиндол как новый ингибитор путем скрининга одобренных FDA препаратов против CV-B3.Они обнаружили, что и EV-B, и EV-D могут подавляться пирлиндолом и дибукаином, а дибукаин также может ингибировать EV-A, но ни одно из этих соединений не может ингибировать EV-C или RV. Все эти соединения оказывают ингибирующее действие, действуя на стадии репликации генома. Дальнейшие исследования показали, что мутации A224V, I227V и A229V в 2C обеспечивают устойчивость к пирлиндолу, дибукаину и зуклопентиксолу, что согласуется с эффектами GuHCl и флуоксетина при лечении энтеровирусами.Однако формотерол, который может ингибировать все протестированные энтеровирусы и RV, не нацелен на 2C, и его механизм действия требует дальнейшего выяснения (Ulferts et al., 2016). OutlookВ совокупности будущая разработка противовирусных препаратов против энтеровирусной инфекции будет сосредоточена на активности ремоделирования РНК белка 2C, чтобы модифицировать и скринировать различные производные гуанидина с лучшими ингибирующими эффектами и более низкой токсичностью. Флуоксетин, который когда-то использовался для лечения большой депрессии и тревожных расстройств, в последнее время стал использоваться в качестве эффективного ингибитора для детей с ослабленным иммунитетом и хроническим энтеровирусным энцефалитом (Gofshteyn et al., 2016), демонстрируя его потенциал для клинического использования в качестве ингибитора энтеровируса 2С. До сих пор эти ингибиторы 2C не были одобрены для клинического применения при лечении энтеровирусных инфекций. Следовательно, нам нужно больше кристаллографических данных о типах белков энтеровируса 2C, чтобы прояснить основные механизмы эффективности ингибиторов, лекарственной устойчивости и точного стиля связывания, а также для облегчения рационального проектирования производных флуоксетина и разработки новых широкого спектра действия. энтеровирусные препараты. Заключение и перспективы на будущееЭнтеровирусы являются основными причинами HFMD, при этом EV-A71, CV-A16, CV-A6 и CV-A10 являются основными циркулирующими патогенами HFMD, особенно в Азиатско-Тихоокеанском регионе. Неструктурный белок 2C является наиболее консервативным из энтеровирусных белков, но все еще плохо изучен. В этом обзоре мы сосредоточились на текущем понимании структуры и многофункциональности белков 2C энтеровирусов, а также различных ролей белков 2C и врожденного иммунитета хозяина.В последние два десятилетия PV 2C был наиболее изученным неструктурным белком 2C. Предыдущие исследования показали, что белок PV 2C обладает множеством активностей в жизненном цикле вируса (таблица 1). Белки 2C EV-A71 и CV-A16 были впервые обнаружены как обладающие АТФ-зависимой РНК-геликазой и АТФ-независимой шаперонирующей активностью, которые имеют решающее значение для репликации вирусной РНК (Xia et al., 2015). В настоящем обзоре мы обобщили и обсудили текущее понимание взаимосвязей между структурой и функцией белков энтеровируса 2С, особенно ключевых мутаций и мотивов, участвующих в вирусной инфекции и репликации (рис. 2).Будущие исследования будут сосредоточены на определении дополнительных кристаллических структур белков энтеровируса 2C, данные, которые помогут нам выяснить подробный механизм участия белка 2C в репликации и упаковке вируса. В этом обзоре мы суммировали новые факторы хозяина, такие как RTN3, COPI, TRIM4, exportin2 и ARFGAP1, которые, как было продемонстрировано, взаимодействуют с белками энтеровируса 2C, способствуя репликации вируса (Рисунок 3; Таблица 2). Дальнейшие исследования выявят дополнительные факторы хозяина, которые взаимодействуют с 2С, помогут нам лучше понять биологию энтеровирусов и предоставят новые цели для разработки противовирусной терапии.Важно исследовать сохранение этих факторов хозяина среди других энтеровирусов и даже пикорнавирусов. Врожденная иммунная система является первой линией защиты от вирусных инфекций и, таким образом, запускает адаптивный иммунитет, который играет жизненно важную роль в борьбе с вирусными инфекциями, особенно в индукции ответа IFN типа I. В нескольких исследованиях сообщалось, что белки пикорнавируса 2C участвуют во врожденном иммунитете хозяина, связываясь с сигнальными путями NF-κB, MDA5, RIG-I, NOD2 и IFN (Рисунок 4; Таблица 2), которые обеспечивают механизмы уклонения от врожденного иммунитета. иммунный ответ при вирусной инфекции.Дальнейшие исследования будут сосредоточены на детальных механизмах, с помощью которых белки 2C нацелены и регулируют путь NF-κB и три основных класса PRR, что в конечном итоге приведет к прояснению взаимодействия между PRR и врожденной иммунной системой. В настоящее время, несмотря на успешное использование вакцины против EV-A71, новая вакцина против всех энтеровирусов или множественных циркулирующих возбудителей болезней недоступна. Таким образом, существует острая потребность в новых противовирусных препаратах, особенно в противовирусных препаратах широкого спектра действия, для лечения множественных энтеровирусных инфекций.Антиэнтеровирусный флуоксетин широкого спектра действия считается наиболее многообещающим ингибитором 2C, но подробные исследования механизма действия все еще отсутствуют, поскольку кристаллическая структура белка 2C, полученного из чувствительных к флуоксетину энтеровирусов, еще не изучена. решена (таблица 3). Недавно кристаллические структуры EV-A71 2C и PV 2C были разрешены (Guan et al., 2017, 2018). Однако кристаллические структуры других белков энтеровируса 2C, особенно основных циркулирующих патогенов, таких как CV-A16, CV-A6 и CV-A10, не определены.Будущие исследования будут сосредоточены на определении кристаллической структуры различных типов белков энтеровируса 2C и скрининге более широких противовирусных препаратов, которые помогут нам выяснить патогенез энтеровирусных инфекций и облегчить разработку и применение ингибиторов 2C в клинической практике. лечение энтеровирусных инфекций. Авторские взносыS-HW является первым автором этой статьи, написавшим рукопись. KW и KZ внесли свой вклад в эту статью.S-CH и JD обсудили и отредактировали эту статью. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию. ФинансированиеЭто исследование было поддержано финансированием Национального фонда естественных наук Китая (№ 819), Департамента науки и технологий провинции Цзилинь (20200201525JC), Фондов фундаментальных исследований для центральных университетов (2017TD-08) и Фонда ключевых Лаборатория молекулярной вирусологии, провинция Цзилинь (20102209). Конфликт интересовАвторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов. Список литературыАкира, С., Уэмацу, С., Такеучи, О. (2006). Распознавание патогенов и врожденный иммунитет. Ячейка 124, 783–801. DOI: 10.1016 / j.cell.2006.02.015 CrossRef Полный текст | Google Scholar Арита, М., Вакита, Т., и Симидзу, Х. (2008). Характеристика фармакологически активных соединений, подавляющих инфекционность полиовирусов и энтеровирусов 71. J. Gen. Virol. 89, 2518–2530. DOI: 10.1099 / vir.0.2008 / 002915-0 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Арита, М., Вакита, Т., и Симидзу, Х. (2012). Белок, содержащий валозин (VCP / p97), необходим для репликации полиовируса и участвует в пути секреции клеточного белка при инфекции полиовируса. J. Virol. 86, 5541–5553. DOI: 10.1128 / JVI.00114-12 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Асаре, Э., Мугаверо, Дж., Цзян, П., Виммер, Э., и Пол, А. В. (2016). Одна аминокислотная замена в неструктурной протеине 2CATPase полиовируса вызывает условные дефекты инкапсидации и непокрытия. J. Virol. 90, 6174–6186. DOI: 10.1128 / JVI.02877-15 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Балтера, Р. Ф. младший, и Тершак, Д. Р. (1989). Устойчивые к гуанидину мутанты полиовируса имеют различные мутации в пептиде 2C. J. Virol. 63, 4441–4444. DOI: 10.1128 / JVI.63.10.4441-4444.1989 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Банерджи Р. и Дасгупта А. (2001). Взаимодействие полипептида пикорнавируса 2С с вирусной РНК с отрицательной цепью. J. Gen. Virol. 82, 2621–2627. DOI: 10.1099 / 0022-1317-82-11-2621 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Банерджи Р., Эчеверри А. и Дасгупта А. (1997). Полипептид 2С, кодируемый полиовирусом, специфически связывается с 3′-концевыми последовательностями вирусной РНК с отрицательной цепью. J. Virol. 71, 9570–9578. DOI: 10.1128 / JVI.71.12.9570-9578.1997 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Банерджи, Р., Цай В., Ким В. и Дасгупта А. (2001). Взаимодействие полипептидов 2C / 2BC, кодируемых полиовирусом, с 3′-концом клеверного листа с отрицательной цепью требует наличия интактной петли-стебля b. Вирусология 280, 41–51. DOI: 10.1006 / viro.2000.0770 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Банерджи, Р., Вайдман, М. К., Эчеверри, А., Кунду, П., и Дасгупта, А. (2004). Регулирование протеазы 3C полиовируса полипептидом 2C. J. Virol. 78, 9243–9256.DOI: 10.1128 / JVI.78.17.9243-9256.2004 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Бартон Д. Дж. И Фланеган Дж. Б. (1997). Синхронная репликация РНК полиовируса: для инициации синтеза РНК с отрицательной цепью требуется гуанидин-ингибируемая активность белка 2С. J. Virol. 71, 8482–8489. DOI: 10.1128 / JVI.71.11.8482-8489.1997 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Бауэр, Л., Лио, Х., ван дер Шаар, Х.М., Стрейтинг, Дж. Р., и ван Куппевельд, Ф. Дж. (2017). Противовирусные препараты прямого действия и стратегии нацеливания на хозяина для борьбы с энтеровирусными инфекциями. Curr. Opin. Virol. 24, 1–8. DOI: 10.1016 / j.coviro.2017.03.009 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Бауэр Л., Манганаро Р., Зонсикс Б., Стрейтинг Дж., Эль Каззи П., Лоренцо Лопес М. и др. (2019). Флуоксетин подавляет репликацию энтеровируса, нацеливаясь на вирусный белок 2С стереоспецифическим образом. ACS Infect. Дис. 5, 1609–1623. DOI: 10.1021 / acsinfecdis.9b00179 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Чанг, Л. Ю., Хуанг, Ю. К., Линь, Т. Ю. (1998). Фульминантный нейрогенный отек легких с заболеваниями рук, ног и рта. Ланцет 352, 367–368. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (98) 24031-1 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Cheng, Z., Yang, J., Xia, H., Qiu, Y., Wang, Z., Han, Y., и другие. (2013). Неструктурный белок 2C пикорна-подобного вируса проявляет дестабилизирующую активность спирали нуклеиновых кислот, которая может быть функционально отделена от его активности АТФазы. J. Virol. 87, 5205–5218. DOI: 10.1128 / JVI.00245-13 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Чо, М. В., Тетерина, Н., Эггер, Д., Биенц, К., и Эренфельд, Э. (1994). Перестройка мембраны и индукция везикул рекомбинантным полиовирусом 2C и 2BC в клетках человека. Вирусология 202, 129–145. DOI: 10.1006 / viro.1994.1329 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Де Пальма, А. М., Хеггермонт, В., Ланке, К., Кутар, Б., Бергманн, М., Монфорте, А. М. и др. (2008a). Тиазолобензимидазол TBZE-029 ингибирует репликацию энтеровируса, воздействуя на короткую область непосредственно ниже мотива C в неструктурном белке 2C. J. Virol. 82, 4720–4730. DOI: 10.1128 / JVI.01338-07 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Ду, Х., Инь, П., Ян, X., Чжан, Л., Цзинь, К., и Чжу, Г. (2015). Белок 2C энтеровируса 71 ингибирует активацию NF-каппа B путем связывания с RelA (p65). Sci. Реп. 5: 14302. DOI: 10.1038 / srep14302 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Фицджеральд М. Э., Роулинг Д. К., Вела А. и Пайл А. М. (2014). Развивающийся арсенал: обнаружение вирусной РНК рецепторами, подобными RIG-I. Curr. Opin. Microbiol. 20, 76–81. DOI: 10.1016 / j.mib.2014.05.004 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Фицджеральд, К.Д., и Семлер Б. Л. (2009). Связывание элементов IRES в мРНК с аппаратом трансляции эукариот. Biochim. Биофиз. Acta 1789, 518–528. DOI: 10.1016 / j.bbagrm.2009.07.004 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Фрик, Д. Н. (2007). Белок NS3 вируса гепатита С: модельная РНК-геликаза и потенциальная лекарственная мишень. Curr. Вопросы Мол. Биол. 9, 1–20. PubMed Аннотация | Google Scholar Гай Д., Чжао Р., Ли, Д., Финкельштейн, К. В., и Чен, X. С. (2004). Механизмы конформационного изменения репликативной гексамерной геликазы большого опухолевого антигена SV40. Ячейка 119, 47–60. DOI: 10.1016 / j.cell.2004.09.017 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Глэду, Д. П., О’Доннелл, В., Бейкер-Бранстеттер, Р., Холинка, Л. Г., Пачеко, Дж. М., Фернандес-Сайнс, И. и др. (2012). Неструктурный белок 2C вируса ящура взаимодействует с Beclin1, модулируя репликацию вируса. J. Virol. 86, 12080–12090. DOI: 10.1128 / JVI.01610-12 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Гофштейн Дж., Карденас А. М., Берден Д. (2016). Лечение хронического энтеровирусного энцефалита флуоксетином у пациента с Х-сцепленной агаммаглобулинемией. Pediatr. Neurol. 64, 94–98. DOI: 10.1016 / j.pediatrneurol.2016.06.014 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Губау, Д., Шлее, М., Deddouche, S., Pruijssers, A.J., Zillinger, T., Goldeck, M., et al. (2014). Противовирусный иммунитет через RIG-I-опосредованное распознавание РНК, несущей 5′-дифосфаты. Nature 514, 372–375. DOI: 10.1038 / природа13590 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Гуань, Х., Тиан, Дж., Цинь, Б., Войдыла, Дж. А., Ван, Б., Чжао, З. и др. (2017). Кристаллическая структура 2С геликазы энтеровируса 71. Sci. Adv. 3: e1602573. DOI: 10.1126 / sciadv.1602573 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Гуань, Х., Тянь, Дж., Чжан, К., Цинь, Б., и Цуй, С. (2018). Кристаллическая структура растворимого фрагмента 2CATPase полиовируса. PLoS Pathog. 14: e1007304. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1007304 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Hadaschik, D., Klein, M., Zimmermann, H., Eggers, H.J., and Nelsen-Salz, B. (1999). Зависимость эховируса 9 от ингибитора репликации РНК энтеровируса 2- (альфа-гидроксибензил) -бензимидазол отображается на неструктурный белок 2C. J. Virol. 73, 10536–10539. DOI: 10.1128 / JVI.73.12.10536-10539.1999 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar He, Y. Q., Chen, L., Xu, W. B., Yang, H., Wang, H.Z., Zong, W. P., et al. (2013). Возникновение, циркуляция и пространственно-временной филогенетический анализ инфекций рук, ног и рта, ассоциированных с вирусом Коксаки a6 и вирусом Коксаки a10, с 2008 по 2012 год в Шэньчжэне, Китай. J. Clin. Microbiol. 51, 3560–3566. DOI: 10.1128 / JCM.01231-13 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Hornung, V., Ellegast, J., Kim, S., Brzozka, K., Jung, A., Kato, H., et al. (2006). 5′-трифосфатная РНК является лигандом для RIG-I. Science 314, 994–997. DOI: 10.1126 / science.1132505 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Hou, L., Ge, X., Xin, L., Zhou, L., Guo, X., and Yang, H. (2014). Неструктурные белки 2C и 3D участвуют в аутофагии, индуцированной вирусом энцефаломиокардита. Virol. J. 11: 156. DOI: 10.1186 / 1743-422X-11-156 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Хуанг С.С., Чанг С.Л., Ван П.С., Цай Ю. и Лю Х. С. (2009). Аутофагия, индуцированная энтеровирусом 71, обнаруженная in vitro и in vivo, способствует репликации вируса. J. Med. Virol. 81, 1241–1252. DOI: 10.1002 / jmv.21502 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Итакура, Э., Киши-Итакура, К., и Мидзусима, Н.(2012). Синтаксин 17 SNARE, закрепленный на хвосте шпильки, нацелен на аутофагосомы для слияния с эндосомами / лизосомами. Cell 151, 1256–1269. DOI: 10.1016 / j.cell.2012.11.001 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Ji, T., Guo, Y., Lv, L., Wang, J., Shi, Y., Yu, Q., et al. (2019). Возникающая рекомбинация субгенотипа C2 HFMD-ассоциированного CV-A4 постоянно и широко циркулирует в Китае. Sci. Отчет 9: 13668. DOI: 10.1038 / s41598-019-49859-7 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Цзинь, Ю., Чжан, Р., Ву, В., и Дуань, Г. (2018). Врожденное уклонение от иммунитета со стороны энтеровирусов, связанное с эпидемической болезнью рук-ящура. Фронт. Microbiol. 9: 2422. DOI: 10.3389 / fmicb.2018.02422 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Канг Д. К., Гопалкришнан Р. В., Ву К., Янковский Е., Пайл А. М. и Фишер П. Б. (2002). mda-5: индуцируемая интерфероном предполагаемая РНК-геликаза с двухцепочечной РНК-зависимой АТФазной активностью и свойствами подавления роста меланомы. Proc. Natl. Акад. Sci. США 99, 637–642. DOI: 10.1073 / pnas.022637199 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Като, Х., Такеучи, О., Микамо-Сато, Э., Хираи, Р., Кавай, Т., Мацусита, К., и др. (2008). Зависимое от длины распознавание двухцепочечных рибонуклеиновых кислот геном-I, индуцируемым ретиноевой кислотой, и геном 5, ассоциированным с дифференцировкой меланомы. J. Exp. Med. 205, 1601–1610. DOI: 10.1084 / jem.20080091 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Кляйн, М., Hadaschik, D., Zimmermann, H., Eggers, H.J., and Nelsen-Salz, B. (2000). Ингибиторы репликации пикорнавирусов HBB и гуанидин в системе эховируса-9: значение вирусного белка 2C. J. Gen. Virol. 81, 895–901. DOI: 10.1099 / 0022-1317-81-4-895 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Lai, J.K.F., Sam, I.C., Verlhac, P., Baguet, J., Eskelinen, E.L., Faure, M., et al. (2017). Неструктурный белок 2BC энтеровируса A71 взаимодействует с белками SNARE, вызывая образование автолизосом. Вирусы 9: 169. DOI: 10.3390 / v | 69