Синдром системного воспалительного ответа — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Синдром системного воспалительного ответа^[1] (англ. «systemic inflammatory response syndrome» (SIRS)) — медицинский термин, введённый в 1992 году на конференции Американской коллегии торакальных хирургов (англ. American College of Chest Physicians) и Общества специалистов интенсивной терапии (англ. Society of Critical Care Medicine) в Чикаго^[2] для обозначения общей воспалительной реакции организма в ответ на тяжелое поражение, вне зависимости от локализации очага. Процесс идет при участии медиаторов воспаления с вовлечением практически всех систем организма.

Воспалительная реакция организма в ответ на внедрение в организм инфекции, обширные травмы, развития некроза тканей, тяжелые ожоги развивается по одним и тем же общим закономерностям. Эта реакция является приспособительной функцией организма и направлена на уничтожение агента, вызвавшего процесс, и восстановление поврежденной ткани. При легких поражениях воспалительный процесс ограничивается локальными воспалительными изменениями и умеренной, малозаметной общей реакцией органов и систем.

Диагноз синдрома системной воспалительной реакции организма правомочен в случае наличия как минимум двух следующих критериев:

1. Температура тела ≥ 38 °C (фебрильная температура) или ≤ 36 °C (гипотермия)
2. Частота сердечных сокращений ≥ 90/мин (тахикардия)
3. Тахипноэ: частота дыхания ≥ 20/мин или гипервентиляция с содержанием диоксида углерода в крови ≤ 32 mmHg
4. Лейкоцитоз (≥ 12000/μl) или лейкопения (≤ 4000/μl) или смещение лейкоцитарной формулы влево.

Комбинация «фебрильная температура+лейкоцитоз» является самой частой для синдрома системной реакции организма на воспаление и соответствует нормальной реакции иммунной системы. В случае «гипотермия+лейкоцитоз», который встречается гораздо реже, говорят о «холодном» синдроме системной реакции организма на воспаление —— подобная реакция организма встречается при иммунодефиците.

Причинами синдрома системного воспалительного ответа могут быть: сепсис, гипоксия, шок, ожоги, острый панкреатит, обширные хирургические операции, тяжелые травмы и другие тяжелые заболевания. Чаще всего факторы повреждения классифицируют исходя из механизма патологического воздействия:^[1]

1. Механическое повреждение тканей (примеры: ожоги, синдром длительного сдавления).
2. Глобальный недостаток перфузии тканей (примеры: шок, остановка кровообращения).
3. Регионарный недостаток перфузии тканей (примеры: тромбоэмболия, травма крупных сосудов).
4. Некроз тканей вследствие ишемии (примеры: инфаркт миокарда, острый панкреатит).
5. Инфекционный процесс (примеры: иммунодефицит, хирургическая инфекция, инфицированная травма, внутрибольничная инфекция).
6. Выброс эндотоксинов (пример: сепсис, вызванный грам-негативными бактериями).
7. Невскрытые абсцессы (например, интраабдоминальные).

Синдром системного воспалительного ответа: МКБ

Известный также как SIRS, синдром системного воспалительного ответа представляет собой патологическое состояние, возникновение которого сопряжено с повышенными опасностями тяжелых последствий для организма больного. ССВО возможен на фоне хирургических мероприятий, которые в настоящее время являются исключительно широко распространенными, в частности, если речь идет о злокачественных патологиях. Иным образом, кроме операции больного не вылечить, но вмешательство может спровоцировать ССВО.

Особенности вопроса

Поскольку синдром системного воспалительного ответа в хирургии чаще возникает у пациентов, которым было назначено лечение на фоне общей слабости, болезни, вероятность тяжелого течения обуславливается побочными эффектами иных терапевтических методов, применяемых в конкретном случае. Вне зависимости от того, где именно расположена вызванная операцией травма, ранний реабилитационный период сопряжен с повышенными рисками вторичного повреждения.

Как известно из патологической анатомии, синдром системного воспалительного ответа обусловлен еще и тем, что любая операция провоцирует воспаление в острой форме. Выраженность такой реакции определяется тяжестью перенесенного мероприятия, рядом вспомогательных явлений. Чем неблагоприятнее фон операции, тем тяжелее будет протекать ВССО.

Что и как?

Синдром системного воспалительного ответа – это патологическое состояние, указывающее на себя тахипноэ, повышением температуры, нарушением ритма сердцебиения. Анализы показывают лейкоцитоз. Во многом такой ответ организма обусловлен особенностью активности цитокинов. Прововоспалительные клеточные структуры, которыми объясняются ССВО и сепсис, формируют так называемую вторичную волну медиаторов, за счет которой системное воспаление не утихает. Это сопряжено с опасностью гиперцитокинемии, патологического состояния, при котором наносится вред тканям, органам собственного тела.

Проблема определения и прогнозирования вероятности возникновения синдрома системного воспалительного ответа, в МКБ-10 зашифрованного кодом R65, в отсутствии подходящего метода оценки исходного состояния пациента. Есть несколько вариантов и градаций, позволяющих определить, насколько плохо состояние здоровья больного, но ни одна из них не увязывается с рисками ССВО. Учитывают, что в первые 24 часа после вмешательства ССВО появляется в обязательном порядке, но интенсивность состояния варьируется – это определяется комплексом факторов. Если явление тяжелое, длительное, повышается вероятность осложнения, пневмонии.

О терминах и теории

Синдром системного воспалительного ответа, в МКБ-10 закодированный как R65, был рассмотрен в 1991 г. на конференции, объединившей ведущих специалистов в области интенсивного лечения и пульмонологии. Было решено признать ССВО ключевым аспектом, отражающим любой воспалительный процесс инфекционного характера. Такая системная реакция связывается с активным распространением цитокинов, причем не удается взять этот процесс под контроль силами организма. Воспалительные медиаторы генерируются в первичном очаге инфекционного заражения, откуда перемещаются в ткани вокруг, попадая таким образом в кровеносную систему. Процессы протекают с привлечением макрофагов, активаторов. Иные ткани организма, удаленные от первичного очага, становятся областью генерирования сходных субстанций.

В качестве воспалительного медиатора, согласно патофизиологии синдрома системного воспалительного ответа, чаще всего выступает гистамин. Аналогичными эффектами обладают факторы, активирующие тромбоциты, а также связанные с некротическими опухолевыми процессами. Возможно участие адгезивных молекулярных структур клетки, частей комплемента, азотных окисей. ССВО может объясняться активностью отравляющих продуктов трансформации кислорода и перекисного жирового окисления.

Патогенез

Зафиксированный кодом R65 в МКБ-10 синдром системного воспалительного ответа наблюдается, когда иммунитет человека не может взять под контроль и погасить активное системное распространение факторов, инициирующих воспалительные процессы. Наблюдается увеличение содержания медиаторов в кровеносной системе, что приводит к сбою микроциркуляции жидкости. Эндотелий капилляров становится более проницаемым, отравляющие компоненты из русла проникают сквозь щели этой ткани в окружающие сосуды клетки. Со временем появляются отдаленные от первичной области воспаленные очаги, наблюдается постепенно прогрессирующая недостаточность работы различных внутренних структур. Как итог такого процесса – синдром ДВС, паралич иммунитета, недостаточность функционирования в полиорганной форме.

Как показали многочисленные исследования, посвященные возникновению синдрома системного воспалительного ответа в акушерстве, хирургии, онкологии, такой ответ появляется как при проникновении в организм инфекционного агента, так и в качестве ответной реакции на некий стрессовый фактор. ССВО могут запустить соматическая патология или полученная человеком травма. В некоторых случаях первопричина – аллергическая реакция на медикамент, ишемия отдельных участков тела. В некоторой степени ССВО – это такой универсальный отклик человеческого организма на протекающие в нем нездоровые процессы.

Тонкости вопроса

Изучая синдром системного воспалительного ответа в акушерстве, хирургии, других отраслях медицины, ученые особенное внимание уделили правилам определения такого состояния, а также тонкостям использования различной терминологии. В частности, имеет смысл говорить о сепсисе, если причиной воспаления в системной форме становится инфекционный очаг. Кроме того, сепсис наблюдается, если нарушается функционирование некоторых частей организма. Сепсис можно диагностировать лишь при обязательном выделении обоих признаков: ССВР, инфицирование организма.

Если наблюдаются проявления, позволяющие заподозрить дисфункцию внутренних органов и систем, то есть реакция распространилась шире первичного очага, выявляют тяжелый вариант течения сепсиса. При выборе лечения важно помнить о возможности транзисторной бактериемии, которая не приводит к генерализации инфекционного процесса. Если таковая стала причиной ССВО, дисфункции органов, необходимо выбирать терапевтический курс, показанный при сепсисе.

Категории и тяжесть

Ориентируясь на диагностические критерии синдрома системного воспалительного ответа, принято выделять четыри формы состояния. Ключевые признаки, позволяющие говорить о ССВО:

• жар выше 38 градусов или температура меньше 36 градусов;
• сердце сокращается с частотой более 90 актов за минуту;
• дыхание по частоте превышает 20 актов в минуту;
• при ИВЛ РСО2 менее 32 единиц;
• лейкоциты при анализе определяются как 12*10^9 единиц;
• лейкопения 4*10^9 единиц;
• новых лейкоцитных форм более 10 % от общего числа.

Для диагностирования ССВО необходимо, чтобы у пациента присутствовали два из указанных признаков или большее количество.

О вариантах

Если у больного выявлено два или более признаков перечисленных выше проявлений синдрома системного воспалительного ответа, а исследования показывают очаг инфицирования, анализ образцов крови дает представление о возбудителе, ставшем причиной состояния, диагностируют сепсис.

При недостаточности, развивающейся по полиорганному сценарию, при острых сбоях статуса психики больного, лактатацидозе, олигурии, патологически сильно пониженном давлении крови в артериях диагностируется тяжелая форма сепсиса. Состояние удается поддерживать посредством интенсивных терапевтических подходов.

Септический шок выявляют, если сепсис развивается в тяжелой форме, пониженное давление наблюдается в стойком варианте, перфузионные сбои стабильны и не поддаются контролю за счет классических методов. При ССВО гипотензией считается состояние, при котором давление менее 90 единиц или меньше 40 единиц относительно исходного состояния больного, когда нет иных факторов, способных спровоцировать уменьшение параметра. Учитывается, что прием определенных медикаментов может сопровождаться проявлениями, указывающими на органную дисфункцию, проблему перфузии, при этом давление поддерживается адекватным.

Может ли быть еще хуже?

Наиболее тяжелый вариант течения синдрома системного воспалительного ответа наблюдается в случае если у пациента нарушается функциональность пары или большего числа органов, необходимых для поддержания жизнеспособности. Это состояние называется синдромом полиорганной недостаточности. Таковое возможно, если ССВО протекает очень тяжело, при этом медикаментозные и инструментальные способы не позволяют контролировать и стабилизировать гомеостаз, исключение – способы и методики интенсивного лечения.

Концепция развития

В настоящее время в медицине известна двухфазная концепция, описывающая развитие ССВО. Базой патологического процесса становится каскад цитокинов. При этом активизируются инициирующие воспалительные процессы цитокины, а вместе с ними – медиаторы, угнетающие активность воспалительного процесса. Во многом то, как будет протекать и развиваться синдром системного воспалительного ответа, определяется именно балансом этих двух составляющих процесса.

ССВО прогрессирует по стадиям. Первую в науке именуют индукционной. Это период, во время которого очаг воспаления локален, обусловлен нормальной органической реакцией на воздействие некоторого агрессивного фактора. Второй этап – каскадный, при котором в организме генерируется слишком большое количество воспалительных медиаторов, способных проникнуть в кровеносную систему. На третьем этапе имеет место вторичная агрессия, направленная на собственные клетки. Этим объясняется типичная картина течения синдрома системного воспалительного ответа, ранние проявления недостаточной функциональности органов.

Четвертый этап – это иммунологический паралич. На этом шаге развития наблюдается глубоко угнетенное состояние иммунитета, работа органов нарушена очень сильно. Пятый, заключительный этап – терминальный.

Может ли что-то помочь?

При необходимости облегчения течения синдрома системного воспалительного ответа клиническая рекомендация – контролировать состояние больного, регулярно снимая показатели работы жизненно важных органов, а также применять медикаментозные средства. При необходимости пациента подключают к специальной аппаратуре. В последнее время особенно перспективным выглядят медикаменты, созданные специально для купирования ССВО в различных его проявлениях.

Эффективные при ССВО лекарственные препараты основаны на дифосфопиридиннуклеотиде, включают также инозин. В некоторых вариантах выпуска содержат дигоксин, лизиноприл. Комбинированные медикаменты, выбранные на усмотрение лечащего доктора, угнетают ССВО вне зависимости от того, что стало причиной патологического процесса. Производители заверяют, что выраженного эффекта удается достичь в кратчайшие сроки.

Нужна ли операция?

При ССВО могут назначить дополнительное хирургическое вмешательство. Его необходимость определяют тяжестью состояния, его течением и прогнозами развития. Как правило, возможно провести органосохраняющее вмешательство, в ходе которого дренируют область нагноения.

О лекарствах детальнее

Выявление лекарственных особенностей дифосфопиридиннуклеотида, скомбинированного с инозином, дало врачам новые возможности. Такое лекарственное средство, как показала практика, применимо в работе кардиологов и нефрологов, хирургов и пульмонологов. Препараты с таким составом используют анестезиологи, гинекологи, эндокринологи. В настоящее время лекарственные средства применяются при хирургических операциях на сердце и сосудах, при необходимости оказать помощь пациенту в условиях реанимационного отделения.

Столь широкая область использования связана с общей симптоматикой сепсиса, последствий ожогов, проявлений диабета, протекающего в декомпенсированной форе, шока на фоне травмы, СДС, некротических процессов в поджелудочной железе и многих других тяжелых патологических восстаний. Симптомокомплекс, свойственный ССВО, и эффективно купируемый дифосфопиридиннуклеотидом в сочетании с инозином, включает слабость, болезненность, нарушения сна. Лекарственное средство облегчает состояние пациента, у которого болит и кружится голова, появляются симптомы энцефалопатии, бледнеет или желтеет кожа, нарушается ритм и частота сокращений сердца, происходят сбои тока крови.

Актуальность вопроса

Как показали статистические исследования, ССВО в настоящее время принадлежит к числу наиболее часто встречающихся вариантов развития тяжелой гипоксии, сильной деструктивной активности клеток отдельных тканей. Кроме того, такой синдром с высокой степенью вероятности развивается на фоне хронической интоксикации. Патогенез, этиология состояний, приводящих к ССВО, отличаются очень сильно.

При любом шоке обязательно наблюдается ССВО. Реакция становится одним из аспектов сепсиса, патологического состояния, обусловленного травмой или ожогом. Его невозможно избежать, если человек перенес ЧМТ или операцию. Как показали наблюдения, ССВО диагностируется у пациентов с болезнями бронхов, легких, при уремии, онкологии, хирургических патологических состояниях. Невозможно исключить ССВО, если развивается воспалительный или некротический процесс в поджелудочной железе, брюшной полости.

Как показали специфические исследования, ССВО наблюдается и при ряде более благоприятно развивающихся болезней. Как правило, при них это состояние не угрожает жизни пациента, но понижает ее качество. Речь идет об инфаркте, ишемии, гипертонии, гестозе, ожогах, остеоартрозе.

Стресс и синдром системного воспалительного ответа

Стресс — это понятие, под которым канадский ученый Г.Селье понимал состояние чрезвычайного напряжения в ответ на воздействие экстремальных факторов различной природы, нарушающих постоянство внутренней среды живого организма. Стресс является термином патофизиологическим и характеризует нейроэндокринную активацию гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы и возникающие при этом биохимические и структурные последствия. Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) также обозначает состояние повышенного напряжения организма, когда ответ на повреждение становится системным и представляет собой содружественную деятельность центральной нервной системы, эндокринной системы, внутренних органов, направленную на сохранение гомеостаза. ССВО — термин лабораторно-клинический. Он описывает состояние стресса, но с клинической точки зрения, с позиции симптомов и синдромов.

ССВО считается состоявшимся, если наблюдается два или более признаков, а именно: температура тела более 38°С или менее 36°С, частота сердечных сокращений больше 90 в 1 минуту, частота дыхательных движений более 20 в 1 минуту, PaCO2 в крови менее 32 мм рт. ст., лейкоциты крови более 12х109/л или меньше 4х109/л, незрелых форм гранулоцитов в формуле крови более 10 % [1].

Как и стресс, ССВО-реакция неспецифическая. Она возникает в ответ на раздражители различной природы: травма, операция, иммунное воспаление, коагулопатии, инфекция и т.д. ССВО представляет собой лабораторно-клиническую картину выживания больного человека в критической ситуации и, также как и стресс, при затяжном течении превращается из характеристики звена защитной реакции в отражение клинико-лабораторной картины различных осложнений.

Представляется актуальной разработка профилактических и лечебных мер, направленных на регуляцию системных реакций организма срочного приспособления к действию сверхпо- роговых раздражителей среды, нарушающих гомеостаз [2]. К таким мерам можно отнести методы моделирования детоксицирующих систем организма — гемосорбция, плазмаферез, диализ, электрохимическое окисление крови [3], другие методы трансфузиологического пособия, которые за счет улучшения функции внутренних органов должны способствовать восстановлению оптимального состояния внутренней среды организма [4]. Примером комплексного лечения, направленного на устранение этиологического фактора и моделирование функции органов и систем детоксикации, является лечение сепсиса, когда кроме массивной антибактериальной терапии активно используются технологии заместительной терапии [1].

Изучению действия непрямого электрохимического окисления крови на динамику уровня гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы у больных с урологической инфекцией и ССВО посвящено настоящее исследование.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование выполнено на 10 больных с мочекаменной болезнью и с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, у которых в раннем послеоперационном периоде диагностировали активную фазу хронического пиелонефрита. Все больные имели признаки ССВО: температура тела более 38°С, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, количество палочкоядерных нейтрофилов более 10% в лейкоцитарной формуле крови. Больных разделили на 2 равные группы: контрольную и исследуемую (по 5 больных в каждой). Все пациенты получали антибактериальную и инфузионную терапию. Больным контрольной группы (1) — внутривенно (в/в), капельно, однократно вводили физиологический раствор в объеме 150 мл в периферическую вену, больным исследуемой группы (2) — в/в, капельно, однократно через катетер в подключичной вене вводили 0,06% раствор гипохлорита натрия (ГН) в объеме 60 — 110 мл в дозе 0,6 — 0,7 мг/кг.

Изучали концентрацию в крови адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, альдостерона, адреналина, норадреналина, дофамина, серотонина. Кровь на исследование брали до внутривенного введения физиологического раствора или 0,06% раствора ГН, через 20 минут внутривенной инфузии, сразу после окончания сеанса, через 2 часа, через 1 сутки и на 4- е сутки наблюдения. Статистическую обработку данных производили, используя программу «Статистика 6», с расчетом достоверности по непараметрическому U-критерию Манна-Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Уровень АКТГ и гормонов коры надпочечников во время парентерального введения физиологического раствора и 0,06 % раствора ГН существенно не изменялся (табл. 1). Уровень альдостерона в обеих группах исходно превышал интервал нормальных значений в 3-4 раза. Величины других гормонов оставались в пределах допустимых значений. Обнаружили достоверное снижение уровня норадреналина сразу после завершения сеанса непрямого электрохимического окисления (НЭХО) крови 0,06 % раствором ГН в группе 2 по сравнению с исходными данными, при этом обратили внимание на высокую однородность исследуемой группы. В группе 1 достоверных изменений в динамике изучаемых величин не наблюдали.

Наиболее интересные результаты получили через 2 часа после завершения сеанса НЭХО крови раствором ГН (табл.2)

В исследуемой группе больных обнаружили достоверное снижение уровня АКТГ, кортизола и адреналина по сравнению с данными до в/в инфузии раствора ГН. Величина кортизола в крови оставалась достоверно ниже исходной на 1-е и 4-е сутки наблюдения у больных 2 группы. На 4 сутки наблюдения в группе 2 констатировали достоверное снижение концентрации в крови адреналина и альдостерона по сравнению с исходными данными.

Ни один из изучаемых показателей в контрольной группе не изменялся достоверно по сравнению с исходными данными во все сроки наблюдения.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящей статье мы хотели сделать акцент на близость понятий «стресс» и «синдром системного воспалительного ответа», которые отражают одну и ту же суть вещей, облаченную в разную форму ее проявлений. Также мы с помощью использования 0,06 % раствора ГН пытались повлиять на течение защитно-приспособительной реакции организма у пациентов с бактериальным пиелонефритом и признаками ССВО.

Состояние стресса при инфекции обеспечивает важную задачу выживания организма в условиях критической ситуации посредством качественного изменения обмена веществ и повышенного обеспечения внутренних органов энергетическими субстратами — глюкозой и липидами. Подобные изменения метаболизма происходят под контролем центральной нервной системы и зависят от активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и симпатической нервной системы. Часть эффектов глюкокортикоидов и катехоламинов являются своеобразной «платой» за спасение.

Таблица 1. Уровень в крови гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы и катехоламинов до сеанса, через 20 минут и после окончания в/в инфузии физиологичесого раствора (группа 1) и 0,06 % раствора ГН (группа 2) (M=m±σ).

Гормоны крови	Нормальные показатели	До сеанса		Через 20 минут		После сеанса
		Группа 1	Группа 2	Группа 1	Группа 2	Группа 1	Группа 2
АКТГ, пг/мл	меньше 46	14±8	34±35	16±7	19±16	17±6	11±7
Кортизол, нмоль/л	138-690	347±128	670±274	344±130	570±235	342±110	439±120
Альдостерон, пг/мл	15-50	222±155	153±108	274±100	128±106	248±90	101±96
Адреналин, пг/мл	10-110	82±45	106±27	106±24	106±21	78±12	91±4
Норадреналин, пг/мл	95-750	571±60	557±63	514±45	512±119	484±85	486±27*
Дофамин, пг/мл	меньше 80	31±9	42±19	29±4	38±21	28±4	37±21
Серотонин, нг/мл	0,49-0,71	0,66±0,12	0,62±0,14	0,65±0,09	0,58±0,14	0,63±0,09	0,48±0,11

* статистически-значимое различие по сравнению с исходными данными в той же группе наблюдения (p<0,05).

Таблица 2. Уровень в крови гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы и катехоламинов через 2 часа, на 1 и 4 сутки после окончания в/в инфузии физиологического раствора (группа 1) и 0,06 % раствора ГН (группа 2) (M=m±σ).

Гормоны крови	Нормальные показатели	Через 2 часа		1 сутки		4 сутки
		Группа 1	Группа 2	Группа 1	Группа 2	Группа 1	Группа 2
АКТГ, пг/мл	меньше 46	16±5	9±8*	17±6	15±9	17±5	16±5
Кортизол, нмоль/л	138-690	319±124	284±56*	355±57	262±201*	335±58	336±5*
Альдостерон, пг/мл	15-50	215±106	119±134	266±94	47±88	264±85	68±74
Адреналин, пг/мл	10-110	87±5	59±4*	76±8	111±49	79±3	78±10
Норадреналин, пг/мл	95-750	499±68	401±52	505±92	542±147	478±53	471±79
Дофамин, пг/мл	меньше 80	29±2	37±20	27±4	40±21	26±2	46±24
Серотонин, нг/мл	0,49-0,71	0,66±0,12	0,58±0,11	0,62±0,11	0,59±0,13	0,62±0,1	0,59±0,12

* статистически-значимое различие по сравнению с исходными данными в той же группе наблюдения (p<0.05).

Гипергликемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, катаболизм белков мышечной и лимфоидной тканей, торможение заживления ран, снижение уровня тестостерона, гиперкальциурия — все это результаты так называемой срочной адаптации в рамках стресс реакции или общего адаптационного синдрома. При этом наблюдается иммуносупрессия, торможение образования Т- и В-лимфоцитов в лимфоидной ткани, разрушение части лимфоидной ткани и тимуса, снижение интенсивности фагоцитоза, снижение активности Т-киллеров и продукции антител, торможение реакции антиген-антитело и т. д. По-видимому, положительной стороной высоких концентраций глюко- кортикоидов и катехоламинов является активация гранулоцитопоэза и стимуляция выхода в кровь резервных гранулоцитов из костного мозга [5].

Однако, в сочетании с провоспалительным действием минералокортикоидов — альдостерона, который повышает проницаемость стенки сосудов, увеличивая экссудацию [6], повышенная инфильтрация тканей полиморфноядерными нейтрофилами сопровождается их дегрануляцией и повреждением внутренних органов [1]. Кроме того, альдостерон, стимулируя фибробласты и образование основного вещества соединительной ткани, ускоряет окончательное формирование зоны тканевого морфологического ущерба. Статистически достоверной является положительная сильная корреляция абсолютного числа сегментоядерных нейтро- фильных гранулоцитов и кортизола в крови. В тоже время и динамика содержания лейкоцитов, и палочкоядерных нейтрофилов достоверно отражает изменение содержания глюкокортикои- дов в крови. Другими словами информацию о содержании кортизола в крови можно получить при изучении лейкоцитарной формулы крови. Чем выше уровень лейкоцитов крови и чем больше сдвиг в лейкоцитарной формуле в сторону незрелых гранулоцитов, тем выше уровень кортизола в крови, тем тяжелее стресс-реакция, которую переживает больной, тем более выражен ССВО [7]. Чем выше уровень кортизола в крови, тем сильнее проявляется его минералокортикоидный эффект. Чем выше уровень катехоламинов в крови, тем сильнее секретируется ренин, ангиотензин 1, ангиотензин 2 и альдостерон [5].

Таким образом, наблюдая тесную связь у больных с острым пиелонефритом и ССВО с высоким уровнем глюко- кортикоидов и катехоламинов, считаем целесообразным применить новый термин для обозначения сущности происходящих процессов, а именно: называть подобное состояние «ССВО- стресс реакцией». Термин «ССВО- стресс реакция» становится клиникопатофизиологическим и, по нашему мнению, более полно отражает характер защитно-приспособительных процессов, происходящих в организме больного.

В конечном итоге ССВО-стресс реакция обеспечивает течение воспалительного процесса на системном уровне. А усиление миграции в ткани грануло- цитов, наряду с повышением минерало- кортикоидной активности, усиливает альтерацию, экссудацию и пролиферацию в жизненно важных органах организма: легкие, печень, желудок и т.д. И.И. Мечников писал: «Целительная сила природы, главный элемент которой составляет воспалительная реакция, вовсе не есть еще приспособление, достигшее совершенства» [6].

Мы считаем, что в борьбе с бактериальной инфекцией, осложнившейся ССВО-стресс реакцией, основными направлениями в лечебной тактике должны быть: антибактериальная терапия с учетом чувствительности микроорганизмов и уменьшение интенсивности реализации стрессорных повреждений внутренних органов, приводящих к полиорганной недостаточности и фатальному нарушению гомеостаза.

В этом аспекте эффект НЭХО крови 0,06 % раствором ГН является многообещающим, т.к. его действие сопровождается регуляторной деактивацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с достоверным снижением АКТГ, кортизола, адреналина уже через 2 часа после окончания сеанса. Эффект блокировки ССВО- стресс реакции сохраняется на 1-е и 4-е сутки после однократного воздействия. При этом снижается лейкоцитоз, уменьшается лейкоцитарный индекс интоксикации, увеличивается абсолютное число лимфоцитов, улучшается общее состояние больных. Достоверно эти изменения происходят на 1-е, 3-е и 7-е сутки наблюдения после проведения НЭХО крови у больных с острым пиелонефритом [8].

ВЫВОДЫ

ССВО-стресс реакция — клиникопатофизиологический термин, который достаточно полно отражает суть защитно-приспособительных процессов в начальную фазу острой осложненной инфекции у больных с острым пиелонефритом в урологии. При длительном затяжном течении ССВО- стресс реакция сопровождается деградацией иммунной системы, истощением энергетических запасов, повреждением внутренних органов и развитием полиорганной недостаточности. Блокировка ССВО-стресс реакции — важная задача современной лечебной тактики наряду с рациональной фармакотерапией. НЭХО крови раствором ГН — это одно из эффективных средств борьбы с ССВО-стресс реакцией, механизм действия которого требует дальнейшего исследования.

Ключевые слова: гипохлорит натрия, стресс, синдром системного воспалительного ответа, инфекция, непрямое электрохимическое окисление крови.

Кey words: sodium hypochlorite, stress, systemic inflammatory response syndrome, infection, indirect electrochemical blood oxidation.

Литература

1. Сепсис в начале XXI века / под ред. В. С. Савельева, Б. Р. Гельфанда. М.: Издательство «Литтерра», 2006. 172 с.
2. Меерсон Ф.З. Патогенез стрессовых повреждений сердечной мышцы. / в кн.:Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца.М.: Медицина, 1984. С. 11-81.
3. Лопаткин Н.А., Лопухин Ю.М. Структурно-функциональная организация защитных и детоксицирующих систем организма и пути их искусственного моделирования./ в кн.: Эфферентные методы в медицине. М.: Медицина, 1989. С. 6-25.
4. Рагимов А.А., Щербакова Г.Н. Инфузионно-трансфузионная терапия. М.: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2010. 235 с.
5. Верин В.К., Иванов В.В. Гормоны и их эффекты: справочник. СПб.: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2011. 136 с.
6. Зайко Н.Н. Воспаление. / в кн.: Патологическая физиология. Киев.: Вища
   школа, 1985. С. 192-211.
7. Терещенко О.А., Боташев А.А., Помещик Ю.В. Влияние натрия гипохлорита на состояние системной воспалительной реакции и гормональный обмен при лечении желчного перитонита. // Кубанский научный медицинский вестник. 2010. № 9. С. 149-152.
8. Иващенко В.В. Непрямое электрохимическое окисление крови раствором гипохлорита натрия в комплексе консервативной терапии острого пиелонефрита: Дис. … канд. мед. наук. М., 1999. 121 с.

Прикрепленный файл	Размер
Скачать статью в pdf формате	140.15 кб

Системный воспалительный ответ, сепсис и их последствия. Общая и неотложная хирургия |

Термин «сепсис» происходит от греческого sep- ein, что означает гнилостное разложение. Ранее его использовали как синоним инфекции, позднее «септической» называли физиологическую реакцию организма больного, испытывающего воздействие грамотрицательной инфекции. В 1970-х годах установили, что летальному исходу, вызванному тяжёлой инфекцией, предшествует прогрессирующее ухудшение функций внутренних органов. Однако не у всех пациентов с соответствующими признаками находили очаги инфекции, но у всех присутствовал риск полиорганной недостаточности и летального исхода. Более того, специфическое лечение инфекционных очагов не гарантировало выздоровления. Согласованные определения, относимые к воспалительному ответу, были разработаны в 1991 г. (блок 18-1).

Синдром системного воспалительного ответа

Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) — широко распространённая начальная неспецифическая реакция (см. блок 18-1) на множество острых состояний (блок 18-2). Очевидно, что ССВО наблюдают почти у всех пациентов в критическом состоянии. В США приблизительно у 70% больных, получающих высокоспециализированную медицинскую помощь, встречают ССВО, и в 30% случаев развивается сепсис. Последний определяют как ССВО при наличии очага инфекции. Септический шок относят к тяжёлому сепсису. Для внесения ясности в определения блока 18-1 стоит добавить, что под гипоперфузией понимается ацидоз, ол и гурия и тяжёлые нарушения сознания.

Появление ССВО не обязательно предопределяет развитие сепсиса или синдрома полиорганной недостаточности (СПОН), но само прогресси- рование от ССВО до тяжёлого сепсиса повышает риск развития полиорганной недостаточности. В связи с этим своевременная диагностика ССВО предупреждает клинициста о возможном ухудшении состояния в тот момент, когда еще можно провести экстренное вмешательство и предотвратить крайне негативные последствия. Развитие шока повышает летальность, приписываемую ССВО: от вероятности

Блок 18-1. Определение синдрома системного воспалительного ответа и его последствий

Синдром системного воспалительного ответа

Диагноз ССВО устанавливают при наличии двух или более признаков:

• температура тела >38 °С или <36 °С

•   пульс >90/мин

•   частота дыхания >20/мин или раС02 <4,3 кПа (44 см вод.ст.)

•    количество лейкоцитов >12хЮ9/л (>12 000/мл) или <4хЮ9/л (<4 000/мл) или >10% незрелых клеточных форм

Инфекция

Воспалительная реакция на микроорганизмы или их инвазию в исходно стерильные ткани организма человека

Сепсис

ССВО + подтверждённый инфекционный процесс Тяжёлый сепсис

ССВО + дисфункция органов, гипоперфузия и артериальная

гипотензия

Септический шок

Сепсис с гипотензией и гипоперфузией, несмотря на адекватное восполнение объема жидкости Синдром полиорганной недостаточности

Нарушение функции органов при остром заболевании, при котором гомеостаз не может поддерживаться без вмешательства извне

Блок 18-2. Факторы, усиливающие синдром системного воспалительного ответа

Инфекция Эндотоксины

Гиповолемия, включая кровотечение Ишемия

Реперфузионное повреждение Обширная травма Панкреатит

Воспалительные заболевания кишечника менее 10% до 50% и более, причём приблизительно у 30% больных сепсисом наблюдают дисфункцию хотя бы одного органа. Частота смертельных исходов от СПОН варьирует между 20% и 80% и в целом повышается по мере вовлечения большего числа систем органов, а также в зависимости от тяжести физиологических нарушений в начале заболевания. Система органов дыхания часто страдает в первую очередь, однако последовательность развития органной дисфункции зависит ещё от локализации первичного повреждения и от сопутствующих заболеваний.

Патогенез «болезни медиаторов»

Развитие ССВО сопровождается активацией компонентов гуморального и клеточного иммунитета (блок 18-3). Эти медиаторы регулируют процессы, отвечающие за выраженность иммунного ответа, и контролируют соответствующие механизмы. Медиаторы ограничивают собственное высвобождение, стимулируют выделение антагонистов и ингибируют собственные функции в зависимости от локальной концентрации и взаимодействий. Можно предположить, что воспалительная реакция направлена на защиту организма от повреждения. Если специфические компоненты системы иммунитета отсутствуют, повторные инфекции представляют постоянную угрозу для жизни. Тем не менее неконтролируемая активность провоспалительных медиаторов приносит вред, и относительное благополучие индивидуума, в отношении здоровья и патологии, зависит от реактивности и эндогенной модуляции воспалительного ответа.

Макрофаги являются ключевыми клетками в развитии процесса воспаления. Они выделяют медиаторы, главным образом, фактор некроза опухоли (ФНО) а, ИЛ-1 и ИЛ-6, которые запускают каскад реакций и активируют нейтрофилы, а также клетки эндотелия сосудов и тромбоциты.

Активацию эндотелиальных клеток сосудов сопровождает экспрессия лейкоцитарных молекул адгезии.

Эндотелиоциты продуцируют разнообразные медиагоры воспаления, в том числе цитокииы и оксид азота. Вследствие стимуляции эндотелия происходит вазоднлатация, и увеличивается проницаемость капилляров, что ведёт к образованию воспалительного экссудата. Антитромботические свойства эндотслиальных клеток сменяют протромботические: высвобождаются тканевой фактор и ингибитор плазминогена. В микрососудистом русле происходит свертывание крови, которое, вероятно, служит для отграничения патологического процесса и вызывающего его агента. В дополнение к тромбогенным свойствам, тромбин обладает провоспалительным действием, что усиливает системный ответ.

Местная гипоксия или повреждение, вызванное ишемией и реперфузией, также непосредственно стимулирует эндотелиоциты. Выделение факторов хемотаксиса привлекает нейтрофилы, которые последовательно прикрепляются к эндотелию и проникают сквозь него в межклеточное пространство. Как нейтрофилы, так и макрофаги участвуют в разрушении и фагоцитозе инфекционных агентов. После устранения местных причин, провоцирующих воспаление, повышается активность ограничивающих регуляторных механизмов. Макрофаги в кооперации с другими клетками регулируют репарацию тканей, усиливая фиброз и ангиогенез, и удаляют апоптотические нейтрофилы путём фагоцитоза.

Этим процессам сопутствуют гипертермия, нейроэндокринная активность способствует повышению частоты сердечных сокращений и ударного объёма. Потребление кислорода тканями увеличивается, и, несмотря на его доставку в прежнем количестве, развивается анаэробный метаболизм. Такие физиологические события наблюдают у пациентов и здоровых добровольцев, получающих в опыте индукторы сепсиса в виде инфузии.

Развитие ССВО имеет три фазы. Сначала инициирующий агент вызывает лишь местную активацию провоспалителъных медиаторов. На втором этапе медиаторы выходят за пределы очага повреждения, поступают в общий кровоток и стимулируют синтез в печени белков острой фазы. Противовоспалительные механизмы также участвуют в реакциях. На третьем этапе регуляторные системы истощаются, и возникает порочный круг неконтролируемого усиления эффектов провоспалительных медиаторов. Развиваются патологические физиологические реакции, включая снижение сократимости миокарда и общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), накопление жидкости и белков в интерстиции («секвестрация в третьем пространстве»). Затем может последовать артериальная гипотензия с гипоперфузией тканей и гипоксией, что ведёт к постепенному нарушению функций органов. Гипотеза «двух ударов» подразумевает, что для прогрессирования состояния от ССВО до СПОН требуются дополнительное повреждение. Первый стимул запускает воспалительную реакцию, второй смещает равновесие в сторону преобладания провоспалительной активации и повреждения органов. Исследования подтверждают, что для стимуляции клеток зоны воспаления, после первичной активации большими дозами медиаторов, необходим лишь минимальный раздражитель.

Метаболические изменения

Развитие ССВО сопровождается усилением обмена веществ. Катаболизм ускоряется, уровень основного обмена и потребления кислорода повышаются. Дыхательный коэффициент увеличивается, что подтверждает окисление смешанных субстратов, а большая часть энергии выделяется из аминокислот и липидов, причём масса тела за вычетом жировой ткани быстро и последовательно уменьшается. Большая часть возросшего основного обмена обусловлена свободой метаболических посредников. Представленные изменения невозможно ослабить при помощи питания до тех пор, пока не будет устранена первопричина. Сепсис сопровождается инсулинорезистентностью, что, наряду с повышением уровня катехоламинов, гормона роста и кортизола, приводит к гипергликемии.

Биохимические показатели

При сепсисе часто выявляют гипоальбуминемию, но она не указывает на нарушение алиментарного статуса. На концентрацию альбумина влияет не только общее содержание в организме белка, но и, что более важно, объём плазмы и проницаемость капилляров. Соответственно, гипоальбуминемия скорее отражает разведение плазмы и просачивание из капилляров. Этот показатель свидетельствует о неблагоприятном исходе, гипоальбуминемия и нарушения питания могут встречаться одновременно. Искусственное питание может быть целесообразным по иным причинам, однако маловероятно, что уровень альбумина нормализуется до разрешения сепсиса. Активация ци- токинов сопровождает реакции острой фазы, а измерение альбумина плазмы и С-реактивного белка обеспечивают врача ценной информацией о прогрес- сировании состояния пациента.

Терапевтическая модуляция реакции метаболизма на сепсис

Гипергликемия предрасполагает к сепсису, миопатии и нейропатии, все перечисленные состояния задерживают выздоровление.

В недавно проведённом исследовании изучали преимущества строгого контроля гликемии у взрослых пациентов на управляемом дыхании. Больных разделили на две группы: одни получали интенсивную инсулинотерапию, при помощи которой уровень глюкозы поддерживали между 4,1 и 6,1 ммоль/л; в другой группе инсулин вводили пациентам, только когда уровень глюкозы превышал 11,9 ммоль/л, показатель сохраняли в пределах 10—11,1 ммоль/л. Активная инсулинотерапия сопровождалась значительным снижением летальности среди пациентов, находившихся в отделении интенсивной терапии более 5 дней. Максимальный эффект наблюдали в отношении уменьшения частоты смертельных исходов, вызванных полиорганной недостаточностью на фоне сепсиса. Проведение интенсивной инсулинотерапии, кроме того, сопровождалось меньшей длительностью искусственной вентиляции, более коротким периодом пребывания в данном отделении и уменьшением потребности в гемофильтрации.

Синдром полиорганной недостаточности

Термин «синдром полиорганной недостаточности» предпочтительнее, чем «синдром множественной органной дисфункции», поскольку он точнее отражает прогрессирование нарушений функций органов, чем патологическое снижение функций по одномоментному принципу «всё или ничего». СПОН предполагает существование потенциально обратимой ситуации, при которой орган, нормально функционировавший в состоянии здоровья, не может поддерживать гомеостаз при воздействии серьёзного заболевания. Из этого следует, что сопутствующее заболевание предрас. полагает к СПОН (блок 18-4). Проявления органу дисфункдии при тяжёлом заболевании представлены в блоке 18-5. Особые состояния, такие как респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), Зп имеют общепринятые определения, но для состояний дисфункции систем многих органов согласованные названия не разработаны, хотя предложен ряд вариантов. Первичный СПОН — прямое след. ствие специфического повреждения, которое привело к раннему нарушению функций вовлечённых ор. ганов. При вторичном СПОН органная дисфункции

Блок 18-4. Сопутствующие состояния, которые предрасполагают к развитию системного воспалительного ответа и его последствиям

Ранний и преклонный возраст Нарушения питания

Сопутствующие злокачественные опухоли и предраковые состояния

Интеркуррентные заболевания

Нарушения деятельности печени или желтуха

Нарушения деятельности почек

Респираторные нарушения

Сахарный диабет

Состояния, сопровождаемые иммуносулрессией Состояние после слленэктомии Реципиент органа-трансплантата ВИЧ-инфекция Первичные иммунодефициты Иммуносупрессивная терапия Глюкокортикоиды и азатиоприн Цитотоксическая химиотерапия Лучевая терапия

Блок 18-5. Клинические проявления полиорганной недостаточности

Лёгочные

Гипоксия

Гиперкапния

Нарушения кислотно-основного равновесия

Сердечно-сосудистые

Артериальная гипотензия

Аритмии

Перегрузка жидкостью Метаболический ацидоз

Потеря концентрационной способности Олигурия

Перегрузка жидкостью

Нарушения электролитного и кислотно-основного состояния

Печёночные

Желтуха

Коагулопатия

Гипогликемия

Метаболический ацидоз

Энцефалопатия

Желудочно-кишечные

Кишечная непроходимость

Панкреатит

Холецистит

Желудочно-кишечное кровотечение

Мальабсорбция

Метаболические

Гипергликемия

Гематологические

Коагулопатия

Анемия

Лейкопения

Неврологические

Изменение уровня сознания

Судорожные припадки

Невропатия

Миопатия

Интоксикация или синдром ответа

---

В конце ХХ века в медицине произошло много значительных открытий, которые обусловили пересмотр традиционных взглядов на явления и процессы, происходящие в человеческом организме при различных патологических состояниях. Одним из значительных достижений является учение о синдроме системного воспалительного ответа (ССВО), которое обусловило изменение представлений об ответе организма на сильные раздражители, в частности позволило пересмотреть взгляды на такие понятия, как интоксикация и токсикоз при инфекционных заболеваниях. Известны случаи смерти детей от острых кишечных инфекций (ОКИ) в результате развития инфекционно-токсического шока (ИТШ) при нерезко выраженном, а иногда даже отсутствующем поражении пищеварительного тракта. Из кишечника этих детей выделяли шигеллы и сальмонеллы. Считалось, что причиной смерти этих детей была интоксикация (токсикоз). Интоксикация и токсикоз при инфекционных заболеваниях. Известно, что интоксикация — это патологический процесс, который возникает в организме под действием ядов (токсинов). Основным свойством токсинов является непосредственное поражение тех или иных структур клеток организма, что приводит к их гибели. Согласно традиционной концепции токсикоза на организм человека с ОКИ действуют экзотоксины бактерий, которые проявляют общее токсическое воздействие на весь организм или вызывают специфическое поражение внутренних органов и центральной нервной системы и вызывают гемолиз. Также образуются токсины эндогенного происхождения, которые приводят к аутоинтоксикации. Есть сведения о влиянии токсинов при вирусных инфекциях и протозойных и грибковых инвазиях. В настоящее время установлено, что возбудители ОКИ не способны образовывать вещества, которые проявляют общетоксическое влияние на организм человека в концентрациях, которые наблюдаются при развитии кишечной инфекции. Исключением из этого являются ботулинический и стафилококковый токсины. Другие бактерии — возбудители ОКИ способны производить большую группу белков, получивших название энтеротоксинов. Они способны только индуцировать секрецию электролитов и воды в просвет кишечника, не влияя на функционирование других органов и систем организма.

Гемолизины и Эндотоксин

Гемолизины, которые продуцируют некоторые патогенные микроорганизмы — возбудители ОКИ, образуются бактериями для обеспечения своих потребностей в железе как факторе роста; генерализованного гемолиза в природных условиях они не вызывают. В экспериментальных условиях у лабораторных животных действием этих токсинов можно вызвать генерализованный гемолиз, но для этого нужны такие концентрации, которые не встречаются в случае ОКИ. Если привести в соответствие концентрацию гемолизинов, необходимую для развития генерализованного гемолиза, и количество бактерий, которая нужна для этого, то организм намного раньше достигнет этого количества бактерий и погибнет от развития ИТШ. Эндотоксин, несмотря на свое название, также непосредственно не имеет токсичных свойств. Это смесь липополисахаридов и липоолигосахаридов, которые входят в состав клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Грамположительные бактерии не содержат эндотоксин, но в своей стенке имеют тейхоевые кислоты, которые по биологическому действию на организм человека подобны эндотоксину. Влияние эндотоксина и тейхоевых кислот на макроорганизм при ОКИ связано с индукцией синдрома системного воспалительного ответа (см. ниже).

Диагнозы лечение и назначения

В эксперименте на лабораторных животных развитие синдрома системного воспалительного ответа и собственно наиболее тяжелого ее проявления — ИТШ в ответ на введение эндотоксина наблюдался у экземпляров с нормальным функционированием иммунной системы. У животных с ятрогенным (вторичным) тяжелым комбинированным иммунодефицитом введение эндотоксина в аналогичных дозах не сопровождается развитием интоксикации и шока. Итак, эндотоксин и тейхоевые кислоты тоже не имеют собственных токсических свойств, их действие на организм опосредованно иммунной системой.

Вирусы и интоксикации

Вирусы, простейшие и грибы вообще не способны продуцировать токсины, что связано с особенностями жизнедеятельности, присущими этим организмам. Поэтому развитие токсикоза при заболеваниях, вызванных данным возбудителями, объяснить еще труднее. В течение жизнедеятельности человека в нормальных (физиологических) условиях происходят изменения тех или иных показателей. Несмотря на то, что у всех людей метаболические процессы протекают одинаково, они несколько отличаются по интенсивности. Существуют возрастные различия в обмене веществ. Метаболические процессы человеческого организма достаточно хорошо изучены, но нормальные показатели содержания многих веществ в различных средах организма окончательно не установлены, что обусловлено значительной сложностью определения нормы (которое предполагает исследование определенного показателя у большого количества лиц, принадлежащих к одинаковым группам по возрасту, полу и др.). Еще меньше изучены метаболические процессы, которые происходят в организме во время болезни. На сегодня изучены механизмы развития поражений, которые составляют основные звенья патогенеза, но нормальные метаболические процессы, которые, вероятно, имеют различия в течении со здоровым организмом, изучены недостаточно. Поэтому к трактовке результатов экспериментальных исследований, указывающих на наличие особых токсических веществ во время тех или иных заболеваний, следует относиться осторожно, учитывая, что это может быть нормальная метаболическая реакция на течение заболевания, а в некоторых случаях, возможно, фактором, способствующим выздоровлению (саногенезом).

Развитие аутоинтоксикации

 

Развитие аутоинтоксикации, которая, по мнению многих авторов, сопровождает течение ОКИ, не может существенно повлиять на гомеостаз организма. При ОКИ происходит разрушение клеток в месте размножения возбудителя, однако при кишечных инфекциях разрушаются клетки стенки кишечника (в частности эпителия) и их содержимое попадает преимущественно в его просвет. При нормальных условиях каждый день в организме человека погибают тысячи клеток и столько же образуются вновь. Продукты распада клеток (белки, липиды, углеводы) разрушаются в ретикуло-эндотелиальной системе и повторно используются в жизнедеятельности организма. Вещества, которые могут представлять опасность для организма, обезвреживаются в печени, резервы которой намного превышают ежедневные нормальные потребности организма. Только заболевания, которые приводят к острой печеночной недостаточности, сопровождаются значительными нарушениями функций печени.

Рвота и диарея, которые являются частыми проявлениями ОКИ, вызывают развитие эксикоза (гиповолемии), нарушение электролитного состава биологических жидкостей, которые имеют последствия для жизнедеятельности организма, однако механизмы их воздействия на организм хорошо изучены и они не являются интоксикацией. Таким образом, невозможно объяснить механизм развития системных патологических проявлений, не связанных с рвотой и диареей, у детей с ОКИ, исходя из концепции токсикоза. Приведенные выше факты обусловили появление концепции ССВО, объясняющую экстраинтестинальные нарушения при ОКИ с других патогенетических позиций. Впервые эта концепция была представлена широкому мировому медицинском сообществу в 1992 году в консенсусе Американского колледжа пульмонологов и Американской ассоциации врачей неотложной медицины, и только в 2005г. была проведена конференция по вопросам сепсиса в педиатрии, в которой были конкретизированы критерии ССВО в педиатрической практике.

Неспецифическая реакция организма

Согласно этой концепции, под ССВО понимают генерализованной неспецифическую реакцию организма на раздражитель, при которой происходит активация системного воспалительного каскада. Согласно сегодняшним представлениям о ССВО для диагностики этого синдрома у больного должны присутствовать два и более из указанных критериев, одним из которых должно быть нарушение температуры тела или уровня лейкоцитов. — Температура ядра тела (измеренная в кишке прямой, пузыре мочевом, полости рта или в центральном венозном/артериальном катетере) выше 38,5°С или ниже чем 36°С. — Тахикардия, которая определяется как средняя ЧСС более двух сигмальных отклонения от нормальных уровней при отсутствии внешних стимулов, длительного использования лекарств или болевых стимулов; или длительное (в течение 0,5-4 ч) повышение артериального давления (АД), которое не может быть объяснено другими причинами; или для детей младше одного года брадикардия, которая определяется как средняя ЧСС ниже 10 перцентили по возрасту при отсутствии внешних вагусных стимулов, использование в-блокаторов или врожденных заболеваний сердца; или снижение АД в течение не менее 30 мин, которое не может быть объяснено другими причинами. — Средняя частота дыхания (ЧД) больше двух сигмальных отклонения выше нормального уровня или ребенок находится на механической вентиляции легких по поводу острого процесса, не связанного с нейромышечным заболеванием или обеспечением общей анестезии. — Повышение или снижение уровня лейкоцитов по сравнению с соответствующими возрасту (не связанное с лейкопенией, индуцированной химиотерапией) или более 10% незрелых нейтрофилов. Для оценки ЧСС, ЧД, АД, уровня лейкоцитов у детей разного возраста используют таблицу, в которой указано значение, которые составляют 5 и 95 перцентили для ЧСС, ЧД, уровня лейкоцитов, и 5 перцентили для АД.
К развитию ССВО могут приводить различные факторы: инфекционные заболевания, панкреатит, ожоговая болезнь, травмы, анафилаксия, острая недостаточность надпочечников, сахарный диабет, фиброзная мастопатия грудных желез, гепатит, синдром Рея, аппендицит, инвагинация, перитонит, злокачественные опухоли, лейкозы, отравления, врожденные нарушения обмена веществ , синдром Гийена-Барре, синдром Кавасаки, тромбоэмболия легочной артерии и др. Инфекционные возбудители являются наиболее частой причиной ССВО. На сегодня реализация ССВО инфекционной этиологии получил название сепсиса.

Сепсис — это ССВО

Сепсис — это ССВО, возникший в результате реализации инфекции, которая подтверждена или подозревается. Другими словами, если у пациента с инфекционным заболеванием, которое подтверждено или подозревается, есть признаки ССВО, то у него следует диагностировать сепсис.Диагноз инфекции заключается в выявлении у больного патогенных возбудителей после получения положительных результатов культивирования материала из очагов инфекции, крови, окраску материала из тканей больного или по результатам полимеразной цепной реакции. Подозреваемая инфекция — клинический синдром, ассоциированный с высокой вероятностью инфекции. Признаки наличия у больного инфекции включают результаты клинического обследования, данные инструментальных и лабораторных обследований (а именно наличие лейкоцитов (гноя) в локусах организма, где они отсутствуют в нормальных условиях, перфорированный полый орган, рентгенограмма органов грудной клетки с признаками пневмонии, петехиальная или пурпурный сыпь или фульминантная пурпура).

Взгляд на проблему сепсиса

Современный взгляд на проблему сепсиса отличается от традиционного, определение которого можно найти во многих отечественных учебниках. Согласно сегодняшним представлениям, основанием для диагностики сепсиса является наличие у больного ССВО и признаков инфекции, которая его причинила. Дальнейшая информация о ССВО лежит на границе между вопросами собственно инфектологии и медицины неотложных состояний. Оказание помощи больному ребенку с сепсисом, а тем более с сепсисом тяжелым или септическим шоком требует обязательного участия детского реаниматолога. В основном инфекционные заболевания протекают без проявлений ССВО. Так, у подавляющего большинства больных с ОКИ обнаруживают лишь воспалительные изменения со стороны пищеварительного тракта  и зуда в интимной зоне без привлечения процессов системного ответа. Также к ССВО могут приводить не только инфекции, но и разнообразные неинфекционные причины. ССВО, возникший в результате различных причин, имеет одинаковый патогенез, стереотипную клинику, что затрудняет проведение диагноза дифференциального. Участок, где пересекается ССВО и инфекция, получил название сепсиса.
Развитие ССВО у пациента с инфекционным заболеванием свидетельствует о переходе патологического процесса в новое качество, от изолированного нарушения отдельных органов (тканей) к поражению всего организма. Изменения во внутренних органах, которые не поражены патогенными возбудителями при сепсисе, связанны с реализацией таких патогенетических механизмов ССВО:
— активация системного воспаления;
— активация коагуляции;
— нарушение фибринолиза.

Активация системного воспаления

Под действием эндотоксина (в случае грамотрицательных инфекций) или тейхоевых кислот (в случае грамположительных), которые попали в системный кровоток на моноциты и макрофаги, циркулирующие в крови, происходит продукция фактора некроза опухолей. Его концентрация стремительно повышается в течение от нескольких минут до нескольких часов от начала развития ССВО благодаря механизмам положительной обратной связи. Также повышается концентрация интерлейкина-1.
Считается, что фактор некроза опухолей альфа и интерлейкин-1 являются ключевыми эндогенными веществами, которые индуцируют развитие ССВО. В эксперименте была показана возможность развития у животных типичного ССВО при ИТШ включительно без участия микроорганизмов или их продуктов, с помощью только фактора некроза опухолей или интерлейкина-1.

Факторы некроза опухолей

Все патологические процессы, которые приводят к повышению содержания в крови фактора некроза опухолей и интерлейкина-1, обусловливают развитие ССВО.
Можно рассматривать фактор некроза опухолей и интерлейкин-1 как эндогенные токсины? Безусловно, нет. Благодаря влиянию этих медиаторов воспаления на клетки иммунной системы происходит их активация в нормальных условиях, разница заключается лишь в концентрациях, которые в физиологических условиях, при формировании адекватной (протекторной) защиты является существенно ниже, чем в случае развития ССВО. В случае моделирования «выпадения» этих важнейших медиаторов отсутствует формирование защиты и гибель организма вследствие поражения внутренних органов возбудителями, которые размножаются.
На последующих этапах развития ССВО происходит высвобождение других цитокинов: интерлейкинов-2; 6; 8; 10 интерферона гамма, эйкозаноидов. Эти провоспалительные цитокины вызывают формирования клинических проявлений ССВО, а в случае его инфекционного происхождения — сепсиса.
Среди биологических эффектов провоспалительных цитокинов большое значение имеют поражения эндотелия сосудов, которые заключаются в повышении экспрессии на поверхности эндотелиальных клеток тканевого фактора и выделении ингибитора активатора плазминогена-1.
Активация коагуляции происходит в результате непосредственной активации провоспалительными факторами внешних путей коагуляции. Активация коагуляции далеко не у всех больных приводит к развитию ДВС-синдрома, зато у большинства пациентов наблюдается субклиническая активация системы гемостаза, которая проявляется только в виде смещения показателей коагулограммы в направлении повышения коагуляции.

Нарушение фибринолиза

У больных с сепсисом наблюдается быстрое снижение содержания в крови уровня плазминогена, в то время как уровень антиплазмина остается нормальным. Фибринолиз еще больше нарушается под влиянием ингибитора активатора плазминогена-1 и образования повышенного количества ингибитора фибринолиза, который активируется тромбином. Соотношение плазминоген/антиплазмин является важным показателем у пациентов с ССВО. Длительное нарушение этого соотношения сочетается с неблагоприятным течением сепсиса, и наоборот, быстрое его восстановление ассоциируется с выздоровлением.

Последствия реализации основных патогенетических механизмов ССВО

1. Нарушение микроциркуляции всех тканей и органов организма в результате развития сладжа и микротромбозов.
2. Нарушение проницаемости капилляров с развитием «синдрома утечки из капилляров» (capillary leak syndrome), что приводит к развитию отеков внутренних органов. Отечная жидкость является собственно плазмой, которая богата белком и является осмотически активной. Особенно опасно развитие отека мозга, легких.
3. Непосредственная гибель клеток внутренних органов имеет гипоксический характер, также под влиянием провоспалительных цитокинов происходит индукция процессов апоптоза (запрограммированной клеточной гибели).
Развитие патологических изменений в организме ребенка с сепсисом имеет стадийный характер, поэтому выделяют собственно сепсис, сепсис тяжелый и септический шок. Все эти состояния являются стадиями прогрессирования ССВО инфекционной этиологии.
Тяжелый сепсис, в отличие от сепсиса, для которого характерны признаки ССВО и инфекции, характеризуется поражениями внутренних органов, к которым относятся нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы или острый респираторный дистресс-синдром (РДС), или дисфункция двух или более других внутренних органов. Септический шок — это сочетание сепсиса и нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Различные поражения внутренних органов

У больных с ССВО обнаруживают различные поражения внутренних органов. Со стороны системы сердечно-сосудистой сначала наблюдается централизация кровообращения, которая в дальнейшем меняется децентрализацией, которая, собственно, и приводит к шоку. Также диагностируют другие проявления, которые в отечественной литературе получили название шоковых «шоковое легкое», «шоковая почка», «шоковая печень», нарушения со стороны центральной нервной системы воспроизводят появление и развитие отека-набухания головного мозга, их традиционно называют энцефалопатией, а в отечественной литературе — нейротоксикозом. Каждое из этих нарушений при тяжелых случаях непосредственно может привести к гибели больного, в то же время в случае тяжелого сепсиса отмечается взаимно обременительное влияние нарушения работы отдельных органов. Так, например, нарушение функции почек с развитием почечной недостаточности может усиливать клинические проявления РДС, отека-набухания головного мозга; гипоксия, которая сопровождает течение РДС, поражает практически все органы. Подобных примеров можно привести немало.
Существуют индивидуальные различия в интенсивности развития ССВО и вероятности развития его тяжелых последствий. Окончательно они еще не изучены, но, например, известно, что дети с дефицитом конечных компонентов системы комплемента склонны к развитию менингкококцемии, однако она у них приводит к летальному исходу реже, чем у детей с нормальной иммунной системой.
Термин «токсикоэксикоз», который до сих пор часто встречается в отечественной литературе, некорректен, учитывая, что в клинических проявлениях доминирует или тот или иной синдром. Раздельное использование терминов «эксикоз» и «токсикоз» предусматривает дифференцированный подход к больным. Пациенты, у которых диагностирован эксикоз, требуют проведения регидратационной терапии. У больных с «токсикозом» необходимо лечение, соответствующее ИТШ.
Таким образом, исходя из концепции ССВО, можно объяснить все процессы, которые происходят в организме человека с проявлениями «токсикоза».

 

 

245

Системный воспалительный ответ и сепсис

Генерализованные формы инфекции при сочетанных и множественных травмах наблюдаются во много раз чаще, чем при изолированных повреждениях. Практически у всех пострадавших, исключая больных с сочетанной травмой спинного мозга, системный воспалительный ответ (СВО) и сепсис развились в реанимационном отделении и остались недиагностированными перед переводом в ОМСТ на фоне применения антибиотиков широкого спектра действия. 

Генерализация инфекции проявляется в виде СВО, когда имеется ряд общих признаков, но бактериемия не выявляется в силу относительно малого количества микробов и токсинов, циркулирующих в крови, а также их активного разрушения клеточными и гуморальными факторами иммунитета. В дальнейшем наступает истощение иммунных факторов и микробы начинают высеваться из крови, т.е. возникает полная клиническая картина сепсиса. При срыве иммунной системы поступление микробов и особенно их токсинов происходит быстро, что приводит к септическому шоку, для которого характерна труднокупируемая гипотония. 

Ежегодно в ОМСТ верифицированный сепсис диагностируют у 8— 12 пациентов, СВО — примерно у 30, что составляет приблизительно 10% от числа пострадавших, переведенных из реанимационного отделения. Источником СВО и сепсиса в 70% случаев послужили инфицированные тромбы подключичных и периферических вен, в 15% — посткатетеризационная уроинфекция и только в 5% — раневые осложнения и пролежни; в 10% случаев источник выявить не удалось. Поэтому с большим основанием СВО и сепсис следует называть реанимационными, а не хирургическими осложнениями, как это делается до сих пор. 

В условиях ОМСТ из генерализованных форм инфекции преобладает СВО и в силу этого бактериологические подтверждения только в 30% случаев. Источником инфекции являются венозные и мочевые катетеры, открытые повреждения ОДА как источник инфекции редки. На фоне активной терапии мы практически не отмечали септический шок, но наблюдали полисерозиты и пневмонию. Термин «системный воспалительный ответ» (СВО SIRS) предложен группой американских исследователей и позволил объяснить существование тех форм инфекции, при которых не удается достоверно выявить ее источник, но имеются признаки генерализации. 

СВО характеризуется 2 или более из следующих признаков: 

• температура тела выше 38° С или ниже 36° С; 

• ЧСС > 90 в 1 минуту; 

• количество лейкоцитов крови > 12×103 в мм3, в том числе незрелых форм 10%. 

Мы бы к этому добавили еще 2 признака: увеличение селезенки и печени по данным УЗИ, а также изменение иммунограммы в виде повышения противоинфекционного иммунитета. Последнее может оказаться решающим при неубедительных данных других исследований. 

Приводим наблюдение. 

Больная С, 19 лет, поступила 17.09.04. Случайно выпала из окна 2-го этажа. Получила сотрясение головного мозга, перелом костей таза; перелом левой вертлужной впадины; открытый оскольчатый перелом левого плеча, перелом дистального метаэпифиза левой лучевой кости. Поступила в реанимационное отделение через 1 ч после травмы, где выполнен остеосинтез левого плеча, наложены гипсовые повязки после репозиции перелома Коллеса и скелетное вытяжение на левое бедро. Получила интенсивную инфузионно-трансфузионную терапию через подключичную вену, моча выделялась через уретральный катетер. После стабилизации состояния на 4-й день переведена в ОМСТ в состоянии средней тяжести с удаленными катетерами. Назначены роцефин и нитроксолин. Температура субфебрильная. В анализе мочи патологии нет, в анализе крови небольшое увеличение числа палочкоядерных нейтрофилов до 10. 

Однако, несмотря на активную антибактериальную терапию, с 10-го дня после травмы температура повысилась до 38,5° С и не имела тенденции к снижению. На допплерографии подключичных вен изменений нет, при УЗИ отмечено увеличение селезенки до 10 см. В анализах крови лейкоциты до 8,5 хЮ3, в анализе мочи лейкоциты в поле зрения, белка нет. Послеоперационная рана зажила первичным натяжением. Рентгенография грудной клетки без патологии. 27.09.04 проведено иммунологическое исследование крови: количество антител к стафилококку увеличено в 16 раз, к клебсиелле — в 8 раз, к кишечной палочке — в 8 раз. Лихорадка расценена как результат СВО; первичного очага не выявлено. Путь инфицирования, по-видимому, катетерный. Произведена смена антибиотика на ванкомицин, добавлен иммуноглобулин, через 5 дней температура нормализовалась. 

Данный пример показывает трудность определения источника лихорадки у больных с сочетанной травмой и необходимость иммунологического исследования в сложных случаях.

При наличии определяемого источника можно уже говорить не об СВО, а о сепсисе, несмотря на отрицательный результат бактериологических посевов крови. 

Сепсис имеет 3 фазы развития. Первая фаза — токсемия, выражением которой является СВО; вторая фаза — септицемия, при которой наступает диссеминация возбудителей с образованием множества вторичных микробных очагов, локализующихся на уровне микроциркуляторного русла, микробы циркулируют в кровеносном русле. Третья фаза — септикопиемия (гноекровие), при которой образуются множественные вторичные гнойные очаги во внутренних органах, зоне переломов и гематом. 

Диагностика как СВО, так и сепсиса трудна, для подтверждения диагноза необходимо провести следующие исследования. 

• Контроль термометрии. Лихорадка с высокой температурой (выше 38° С) с гектическими размахами, несмотря на применение антибиотиков, является основанием для тщательного обследования пострадавшего. 

• Тщательный осмотр ран при открытых повреждениях. Увеличение отека конечности, покраснение швов, флюктуация, выделение гноя свидетельствуют о нагноении. 

• Осмотр вен, в которые производились инвазии в реанимационном отделении (см. выше). 

• Общий анализ крови. Количество лейкоцитов выше 12.0х103 с появлением незрелых форм и СОЭ — 20 мм/ч и выше. 

• Общий анализ мочи. Количество лейкоцитов более 5 в поле зрения, белок в моче. 

• Рентгенография грудной клетки. Наличие пневмонических теней, усиление легочного рисунка, тяжистость корней, поскольку легкие реагируют на генерализацию инфекции в первую очередь. 

• УЗИ органов грудной и брюшной полости. УЗИ грудной клетки позволяет выявить наличие гидроторакса и перикардита. Для стафилококкового сепсиса характерно формирование полисерозитов, которые затем переходят в эмпиему плевры и гнойный перикардит. При УЗИ брюшной полости очень важно определить гиперплазию селезенки и в меньшей степени — увеличение печени. В норме размер селезенки 8—9 х 2—2,5 см, при сепсисе размер ее может увеличиться до 12,5×3,5 см и более. Увеличение размера печени сопровождается умеренной гипербилирубинемией, но оно может также зависеть от распада донорских эритроцитов при переливании большого количества крови (1 л и более)в реанимационном отделении, поэтому не является специфичным для СВО и сепсиса. 

• Допплерография подключичных вен, позволяющая выявить наличие в них тромбов на месте стояния венозных катетеров. 

• Посев крови на стерильность и идентификацию флоры. Выполняют не менее 2 посевов ежедневно при наиболее высокой температуре в течение 2 дней. При отрицательном результате и продолжении лихорадки с высокой температурой исследование повторяют через 5—6 дней. 

• Бактериологический посев мочи при наличии признаков цистита. 

• Иммунологическое исследование крови. 

Лечение сепсиса представляет большие трудности, должно начинаться максимально рано и требует значительных материальных затрат. При отсутствии у больного нарушений жизненно важных функций лечение проводится в ОМСТ. Прежде всего необходима длительная терапия антибиотиками широкого спектра действия со сменой их каждые 7 дней (тиенам, ванкомицин, амикацин и т.п.) в комплексе с нистатином и метрогилом (метронидазолом). Антибиотики вводят внутривенно. Ежедневно осуществляют коррекцию нарушений внутренней среды организма: переливание эритроцитарнои массы при анемии, альбумина, плазмы, электролитов, препаратов для парентерального питания; 1—2 раза в неделю проводят УЗИ и рентгенологический контроль для выявления выпота в серозных полостях — плевре и перикарде. При появлении плеврита удаляли выпот путем одноили многократных пункций с введением в полость плевры антибиотика. Если сформировалась эмпиема, производят дренирование двухпросветным дренажем с постоянным промыванием и отсасыванием. 

Выпот из полости перикарда удаляют через микродренаж, установленный в области верхушки сердца, под контролем ангиотрона в ангиографической операционной.

В.А. Соколов 
Множественные и сочетанные травмы

Синдром системной воспалительной реакции и сепсис

Основное содержание современных представлений о воспалении

Воспаление имеет адаптационно-приспособительный характер, обусловленный реакцией защитных механизмов организма на местное повреждение Классические признаки локального воспаления — гиперемия, локальное повышение температуры, отек, боль — связаны с:

• морфо-функциональной перестройкой эндотелиоцитов посткапиллярных венул,
• коагуляцией крови в посткапиллярных венулах,
• адгезией и трансэндотелиальной миграцией лейкоцитов,
• активацией комплемента,
• кининогенезом,
• расширением артериол,
• дегрануляцией мастоцитов.

Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности Главные продуценты цитокинов — Т-клетки и активированные макрофаги, а также, в той или иной степени, другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты посткапиллярных венул, тромбоциты и различные типы стромальных клеток. Цитокины действуют прежде всего в очаге воспаления и в реагирующих лимфоидных органах, выполняя в итоге ряд защитных функций.

Медиаторы в малых количествах способны активировать макрофаги и тромбоциты, стимулировать выброс из эндотелия молекул адгезии и продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами интерлейкинами ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, а также их эндогенными антагонистами, такими как ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, растворимые рецепторы к ФНО, получившими название антивоспалительных медиаторов. В нормальных условиях за счет поддержания баланса взаимоотношений между про- и антивоспалительными медиаторами создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза. К системным адаптационным изменениям при остром воспалении можно отнести:

• стрессорную реактивность нейроэндокринной системы,
• лихорадку,
• выход нейтрофилов в циркуляторное русло из сосудистого и костномозгового депо,
• усиление лейкоцитопоэза в костном мозге,
• гиперпродукцию белков острой фазы в печени,
• развитие генерализованных форм иммунного ответа.

Нормальная концентрация ключевых провоспалительных цитокинов в крови обычно не превышает 5-10 пкг/мл. При выраженном локальном воспалении или несостоятельности механизмов, ограничивающих его течение, некоторые из цитокинов — ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ТСР-бета, у-INF — могут выходить в системную циркуляцию, оказывая длиннодистантные воздействия за пределами первичного очага. В этих случаях их содержание в крови может в десятки и даже сотни раз превышать нормальные значения. При неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию органной дисфункции. Вторичные гуморальные факторы системного воспаления включают практически все известные эндогенные биологически активные субстанции ферменты, гормоны, продукты и регуляторы метаболизма (всего более 200 биологически активных веществ).

Суммарные эффекты, оказываемые медиаторами, формируют синдром системной воспалительной реакции (СВР).

В ее развитии стали выделять три основных этапа

Этап 1. Локальная продукция цитокинов в ответ на инфекцию

Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. Основные продуценты цитокинов — Т-клетки и активированные макрофаги, а также в той или иной степени другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты посткапиллярных венул (ПКВ), тромбоциты и различные типы стромальных клеток. Цитокины приоритетно действуют в очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов, выполняют, в конечном счете, ряд защитных функций, участвуя в процессах заживления ран и защиты клеток организма от патогенных микроорганизмов.

Этап 2. Выброс малого количества цитокинов в системный кровоток

Малые количества медиаторов способны активировать макрофаги, тромбоциты, выброс из эндотелия молекул адгезии, продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами (интерлейкинами ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактором некроза опухоли (ФНО) и др ) и их эндогенными антагонистами, такими как ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, растворимые рецепторы к ФНО и др., получившими название антивоспалительных медиаторов. За счет поддержания баланса и контролируемых взаимоотношений между про- и антивоспалительными медиаторами в нормальных условиях, создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза. К системным адаптационным изменениям при остром воспалении можно отнести стрессорную реактивность нейроэндокринной системы, лихорадку, выход нейтрофилов в циркуляцию из сосудистого и костномозгового депо, усиление лейкоцитопоэза в костном мозге, гиперпродукцию белков острой фазы в печени, развитие генерализованных форм иммунного ответа.

Этап 3. Генерализация воспалительной реакции

При выраженном воспалении или его системной несостоятельности некоторые виды цитокинов ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, трансформирующий фактор роста ß, ИФН-у (при вирусных инфекциях) могут проникать в системную циркуляцию, накапливаться там в количествах, достаточных для реализации своих длиннодистантных эффектов. В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию моно- и полиорганной дисфункции. В качестве факторов системного повреждения, по-видимому, могут выступать и любые нарушения гомеостаза, способные восприниматься иммунной системой как повреждающие или потенциально повреждающие.

На этой стадии синдрома СВР с позиций взаимодействия про- и антивоспали-тельных медиаторов возможно условное выделение двух периодов.

Первый, начальный — период гипервоспаления, характеризующийся выбросом сверхвысоких концентраций провоспалительных цитокинов, окиси азота, что сопровождается развитием шока и ранним формированием синдрома полиорганной недостаточности (ПОН). Однако уже в данный момент происходит компенсаторное выделение антивоспалительных цитокинов, скорость их секреции, концентрация в крови и тканях постепенно нарастает с паралельным снижением содержания медиаторов воспаления. Развивается компенсаторный антивоспалительный ответ, сочетающийся со снижением функциональной активности иммуннокомпетентных клеток — период «иммунного паралича» У некоторых пациентов в силу генетической детерминации или изменённой под действием факторов внешней среды реактивности сразу регистрируют формирование устойчивой антивоспалительной реакции.

Принципиальные отличия системного воспаления от «классического» выражаются в развитии системной реакции на первичную альтерацию. Провоспалительные механизмы в этом случае теряют свою защитную функцию локализации факторов повреждения и сами становятся главной движущей силой патологического процесса.

Накопление в крови провоспалительных медиаторов и развивающиеся при этом клинические изменения рассматривают в качестве ССВР. Формализация представлений о природе воспаления в виде ССВР была в определённой степени случайной понятие сепсис-синдрома ввели при попытке более точного определения группы больных с сепсисом во время проведения клинических испытаний. Следующий шаг был определяющим — работая над задачей определения сепсиса, согласительная конференция 1991 г American College Chest Physicians/Society Critical Care Medicine, оттолкнувшись от фундаментальных исследований в области воспаления, сформулировала понятие ССВР, подчеркнув его неспецифичность.

Патогенез сепсиса

Образное определение патогенеза сепсиса сформулировал И В Давыдовский в 30-х годах XX века «Инфекционная болезнь — это своеобразное отражение двусторонней деятельности, она не имеет ничего общего ни с банальной интоксикацией, ни с нападением «агрессора», пускающего в ход отравляющие вещества.

Причины инфекции надо искать в физиологии организма, а не в физиологии микроба».

В XXI веке (2001 г) это определение нашло отражение в концепции PIRO (ПИРО), которая предполагает 4 звена патогенеза сепсиса. Предрасположенность (Predisposition), включающую различные генетические факторы (генетический полиморфизм Тоll-подобных рецепторов, полиморфизм кодирования генов ИЛ-1, ФНО, CD14 и т д ), наличие сопутствующих заболеваний, иммуносупрессию, возрастной фактор, Инфекцию (Infection), факторы патогенности, локализация очага, Реакцию (Response) организма на инфекцию — синдром СВР и Органную дисфункцию (Organ dysfunction).

Концепция PIRО

Фактор	Характеристика
Predisposition (предрасположен	Возраст, генетические факторы, сопутствующие заболевания, иммуно- супрессивное лечение и др
Infection (инфекция)	Локализация очага инфекции возбудитель инфекции
Response (реакция)	Клинические проявления инфекционного процесса (такие, как темпера­тура тела, ЧСС степень лейкоцитоза концентрация прокальцитонина С-реактивного белка)
Organ dysfunction (органная дис­функция)	Для оценки степени органной дисфункции используют шкалу S0FA

Экспериментальные исследования патофизиологических механизмов развития сепсиса в конце XX века привели к выводу, что полиорганная дисфункция при сепсисе — следствие ранней и избыточной продукции провоспалительных цитокинов («избыток ССВР») в ответ на инфекцию, однако неудачи антицитокиновой терапии поставили эту концепцию под сомнение.

«Новая» патофизиологическая концепция («теория хаоса», J Marshall, 2000) предполагает многообразие взаимодействующих про- и противовоспалительных механизмов «Основа системной воспалительной реакции не только и не столько действие про- и противовоспалительных медиаторов, а осциляторные мультисистемные взаимодействия, синдром системной воспалительной реакции при сепсисе — не монотонная реакция, но симфония хаоса», а «детерминанта тяжести сепсиса — дисбаланс иммунитета и депрессия всех эндогенных механизмов противоинфекционной защиты».

Активация системного воспаления при сепсисе начинается с активации макрофагов. Посредником между макрофагом и микроорганизмом (инфектом) служат так называемые Тоll-подобные рецепторы (TLR), каждый из подтипов которых взаимодействует с факторами патогенности определенной группы возбудителей (например, TLR 2-го типа взамодействуют с пептидогликаном, липотейхоевой кислотой, клеточной стенкой грибов и т д , TLR 4-го типа — с липополисахаридом грамотрицательных бактерий).

Наиболее хорошо изучен патогенез грамотрицательного сепсиса. Липополисахарид (ЛПС) клеточной стенки грамотрицательных бактерий при попадании в системный кровоток связывает липополисахарид-связывающий белок (ЛПС-СБ), который переносит ЛПС на рецепторы CD14 макрофагов, усиливая ответ макрофагов на ЛПС в 1000 раз. Рецептор CD14 в комлексе с TLR4 и белком MD2 через ряд посредников вызывает активацию синтеза ядерного фактора каппа В (NFKB), который усиливает транскрипцию генов, отвечающих за синтез провоспалительных цитокинов — ФНО и ИЛ-1.

При этом при большом количестве липополисахарида в кровотоке «провоспалительные» посредники между ЛПС и макрофагами играют противовоспалительную роль, модулируя иммунный ответ («теория хаоса»). Так, ЛПС-СБ связывает избыток ЛПС в кровотоке, уменьшая передачу информации макрофагам, а растворимый рецептор CD14 усиливает перенос связанного с моноцитами ЛПС на липопротеины, уменьшая воспалительную реакцию.

Пути модуляции системного воспаления при сепсисе многообразны и практически не изучены, однако каждое из «провоспалительных» звеньев в определенных ситуациях становится «противоспалительным» звеном этого «хаоса».

Неспецифический фактор противоинфекционной защиты — активация системы комплемента, при этом кроме классического и альтернативного пути активации комплемента в последние годы выделяют лектиновый путь, в котором манно- зосвязываюший лектин (MBL) связывается с микробной клеткой в комплексе с серин-протеазами (MBL/MASP), напрямую расщепляя СЗ, неспецифически активирует систему комплемента.

Увеличение концентрации в кровотоке ФНО и ИЛ-1 становится пусковым моментом, запускающим каскад основных звеньев патогенеза сепсиса активация индуцибельной NO-синтазы с увеличением синтеза оксида азота (II), активация коагуляционного каскада и угнетение фибринолиза, повреждение коллагеновой матрицы легких, увеличение проницаемости эндотелия и т.д.

Увеличение в крови концентрации ИЛ-1, ФНО активирует индуцибельную NO-синтазу, что приводит к увеличению синтеза оксида азота (II) Он ответствен за развитие органной дисфункции при сепсисе за счет следующих эффектов увеличение выброса свободных радикалов, увеличение проницаемости и шунта, изменение активности ферментов, угнетение функции митохондрий, усиленный апоптоз, угнетение адгезии лейкоцитов, адгезии и агрегации тромбоцитов.

ФНО и ИЛ-1, а также наличие хемоаттрактантов в очаге приводит к миграции лейкоцитов к очагу воспаления, синтезу ими факторов адгезии (интегрины, селектины), секреции протеаз, свободных радикалов, лейкотриенов, эндотелинов, эйкозаноидов. Это приводит к повреждению эндотелия, воспалению, гиперкоагуляции, а эти эффекты, в свою очередь, усиливают миграцию лейкоцитов, их адгезию и дегрануляцию, замыкая порочный круг.

Для нарушений лимфоцитарного ростка крови при ССВР характерны лимфопения, «передифференцировка» провоспалительных Т-хелперов 1 в противовоспалительные Т-хелперы 2, усиление апоптоза.

Нарушения системы гемостаза при сепсисе также запускаются увеличением концентрации в крови ФНО, ИЛ-1,6, повреждением эндотелия капилляров с увеличением тканевого фактора ИЛ-6 и тканевой фактор активируют внешний мезанизм свертывания путем активации VII фактора, ФНО угнетает естественные антикоагулянты (протеин С, антитромбин III и тд ) и нарушает фибринолиз [(например, вследствие активации ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1)].

Таким образом, в патогенезе сепсиса выделяют 3 ключевых звена нарушений микроциркуляции воспалительная реакция на инфекцию (адгезия нейтрофилов к эндотелию капилляров, капиллярная «утечка», повреждение эндотелия), активация коагуляционного каскада и угнетение фибринолиза.

Системная воспалительная реакция и органная дисфункция

Локальное воспаление, сепсис, тяжелый сепсис и ПОН — звенья одной цепи при реакции организма на воспаление вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции. Тяжелый сепсис и септический шок составляют существенную часть ССВР организма на инфекцию и развиваются вследствие прогрессирования системного воспаления с нарушением функций органов и их систем.

В целом, с позиций современных знаний, патогенез органной дисфункции включает 10 последовательных шагов.

Активация системного воспаления

ССВР формируется на фоне бактериальной, вирусной или грибковой инвазии, шока любой природы, феномена ишемии\реперфузии, массивного тканевого повреждения, транслокации бактерий из кишечника.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Активация инициирующих факторов

В качестве системных активирующих факторов выступают коагуляционные протеины, тромбоциты, тучные клетки, системы контактной активации (продукция брадикинина) и активации комплемента.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Изменения в системе микроциркуляции

Вазодилатация и повышение сосудистой проницаемости. При локальном воспалении цель данных изменений — способствовать проникновению фагоцитов к месту повреждения. В случае активации СВ наблюдают снижение системного сосудистого тонуса и повреждение эндотелия сосудов на дистанции от первичного очага.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Продукция хемокинов и хемоаттрактантов

Главные эффекты хемокинов и хемоаттрактантов:

• маргинация нейтрофилов,
• освобождение провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6) из моноцитов, лимфоцитов и некоторых других клеточных популяций,
• активация противовоспалительного ответа (возможно)

Маргинация («прилипание») нейтрофилов к эндотелию

При локальном воспалении хемоаттрактантный градиент ориентирует нейтрофилы в центр очага повреждения, тогда как при развитии СВ активированные нейтрофилы диффузно инфильтрируют периваскулярные пространства в различных органах и тканях.

Системная активация моноцитов/макрофагов.

Повреждение микроциркуляторного русла

Запуск СВ сопровождается активацией процессов свободно-радикального окисления и повреждением эндотелия с локальной активацией тромбоцитов в месте повреждения.

[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51]

Нарушения тканевой перфузии

Вследствие повреждения эндотелия, возникновения микротромбозов и снижения перфузии в некоторых зонах микроциркуляции кровоток может полностью останавливаться.

Фокальные некрозы

Полная остановка кровотока в отдельных участках микроциркуляторного русла — причина появления локальных некрозов. Особенно уязвимы органы спланхнического бассейна.

[52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59], [60], [61]

Повторная активация факторов, инициирующих воспаление

Тканевые некрозы, возникшие вследствие СВ, в свою очередь, стимулируют его повторную активацию. Процесс становится аутокаталитическим, поддерживающим сам себя, даже в условиях радикальной санации инфекционного очага, или остановки кровотечения, или устранения другого первичного повреждающего фактора.

Септический шок возникает в результате избыточной вазодилатации, увеличения сосудистой проницаемости и миокардиальной дисфункции вследствие угнетения активности бета- и альфа-адренорецепторов миокарда (ограничение инотропной и хронотропной реакции), депрессивного действия NО на кардиомиоциты, увеличения концентрации эндогенных катехоламинов, но уменьшения их эффективности вследствие окисления супероксидазой, уменьшения плотности бета-адренорецепторов, нарушения транспорта Са2+, снижение чувствительности миофибрилл к Са2+, прогрессируя, септический шок ведет к гипоперфузии органов и тканей, ПОН и смерти.

Дисбаланс медиаторного каскада при сепсисе приводит к повреждению эндотелия и значимым нарушениям гемодинамики:

• увеличению сердечного выброса,
• снижению ОПСС,
• перераспределению органного кровотока,
• снижению сократительной способности миокарда.

Септический шок возникает в результате избыточной вазодилатации, увеличения сосудистой проницаемости и выраженной гипотензии, прогрессируя, он ведет к гипоперфузии органов и тканей, ПОН и смерти.

Единые общепринятые критерии органно-системной дисфункции на сегодняшний день отсутствуют. Для повседневной клинической практики наиболее приемлемы критерии А Baue et al. и SOFA.

Критерии органной дисфункции при сепсисе (2000)

Система, орган	Клинико-лабораторные показатели
Сердечно-сосудистая система	Клинико-лабораторные критерии Систолическое АД
Мочевыделительная система	Мочеотделение
Дыхательная система	рД/ТО,
Печень	Увеличение содержания билирубина выше 20 мкмоль/л в течение 2 дней или повышение активности трансаминаз в два раза и более от нормы
Свертывающая система	Число тромбоцитов
Метаболическая дисфункция	pH дефицит оснований >5 0 мЭк/л содержание лактата в плазме в 1 5 раз выше нормы
ЦНС	Менее 15 баллов по шкале Глазго

Шкала SOFA (Sepsis organ failure assessment) позволяет определять в количествен-ном выражении и тяжесть органно-системных нарушений. Нулевое значение по шкале SOFA указывает на отсутствие органной дисфункции. На сегодня информационная значимость шкалы SOFA при минимуме составляющих параметров имеет наиболее полноценное научное подтверждение, что делает возможным ее использование в большинстве отечественных лечебных учреждений.

Факторы риска возникновения органно-системной дисфункции:

• пожилой возраст,
• тяжелая сопутствующая патология,
• хронический алкоголизм,
• индекс тяжести общего состояния APACHE-II выше 15 баллов,
• генетическая предрасположенность к быстрой генерализации системного воспаления.

Орган, стоящий в самом начале цепи патологических повреждений при сепсисе, как правило, — легкие. При тяжелом сепсисе на фоне перитонита ОПЛ возникает в среднем в 40-60% случаев, а его наиболее тяжелую форму — ОРДС — диагностируют в 25-42% случаев. Функциональная несостоятельность других органов/ систем в 83,7% случаев реализуется на фоне ОПЛ. В этом отношении наиболее уязвимый орган — почки почечная дисфункция (ОПД) выступает в качестве компонента ПОН у 94,8% больных с тяжелым абдоминальным сепсисом Если олигоурия достаточно легко устранима в течение 1-3 дней, то нарушение азотовыделительной функции почек сохраняется на протяжении более длительного времени.

Синдром острой печеночной дисфункции регистрируют у трети пациентов с абдоминальным сепсисом, реже — при других клинических формах сепсиса. Признаки печеночной недостаточности почти всегда развиваются на фоне уже существующей функциональной недостаточности других органов, чаще всего присоединяясь к следующим комбинациям полиорганного синдрома ОПЛ+ОПД или шок+ОПЛ+ОПД.

Нарушение сознания — синдром энцефалопатии — возникает в среднем ко вторым суткам развития сепсиса и чаще встречается у пожилых и престарелых больных в условиях существующего синдрома ПОН. Существенную роль в развитии энцефалопатии играет тяжесть функциональных органных и гомеостатических нарушений, кумулятивные эффекты артериальной гипотонии и гипоксемии. В отличие от ОРДС, продолжительность возникших расстройств сознания не превышает 5-6 дней.

В самом распространенном виде последовательность становления ПОН выглядит следующим образом ОПЛ ± ШОК -» СПД -» Энцефалопатия -» Синдром острой печеночной дисфункции.

Главная особенность органной дисфункции при абдоминальном сепсисе, в отличие от других локализаций первичного очага, — тяжесть полиорганного синдрома и вовлечение большего числа систем в его структуру Факторы риска септического шока:

• пожилой возраст,
• тяжелая сопутствующая патология сердечно-сосудистой системы,
• хронические заболевания печени,
• индекс АРАСНЕ-И >17 баллов,
• бактериемия, вызванная грамотрицательным микроорганизмом.

Рефрактерный септический шок и прогрессирующая ПОН — главные причины гибели больных с сепсисом в остром периоде болезни. Увеличение числа органов, вовлеченных в процесс ПОН, повышает риск летального исхода заболевания, при этом в развитии органной дисфункции ведущую роль играет инфекционный процесс. Развитие органной дисфункции, дополнительной к исходно существующей, повышает риск смерти на 15-20%. Средний уровень летальности при сепсисе с недостаточностью по двум системам составляет 30-40%.

Бактериемия и сепсис

Бактериемия — присутствие бактериального инфекционного агента в системном кровотоке одно из возможных, но не обязательных проявлений сепсиса. При наличии критериев сепсиса, указанных выше, отсутствие бактериемии не должно влиять на постановку диагноза. Даже при самом скрупулезном соблюдении техники забора крови и использовании современных технологий детекции микроорганизмов у самых тяжелых больных частота регистрации бактериемии, как правило, не превышает 45%. Обнаружение микроорганизмов в кровотоке при отсутствии у пациента клинико-лабораторных подтверждений синдрома системного воспаления следует расценивать как транзиторную бактериемию.

Клиническая значимость регистрации бактериемии может заключаться в:

• подтверждении диагноза и определении этиологии инфекционного процесса,
• доказательстве механизма развития сепсиса (например, катетер-связанная инфекция),
• оценке тяжести течения патологического процесса (для некоторых ситуаций, например, при выявлении К pneumoniae, Р aeruginosa),
• обосновании выбора схемы антибактериального лечения,
• оценке эффективности лечения.

[62], [63], [64], [65], [66], [67]