Туляремийная вакцина: Прививка от туляремии, живая вакцина, цена | Вакцинация детей и взрослых

Содержание

Вакцина туляремийная живая сухая — ООО «Медицинские технологии»

Состав и форма выпуска

15-50 доз амп. №5 + растворитель.

Фармакологическое действие

Вакцина для профилактики туляремии.

Показания препарата

офилактика туляремии с 7 летнего возраста (с 14 лет — в очагах полевого типа).

  • Прививкам подлежит население, проживающее на энзоотичных по туляремии территориях, а также прибывшие на эти территории лица, выполняющие следующие работы:
  • сельскохозяйственные;
  • гидромелиоративные;
  • строительные;
  • другие работы по выемке и перемещению грунта;
  • заготовительные;
  • промысловые;
  • геологические;
  • изыскательные;
  • экспедиционные;
  • дератизационные и дезинсекционные;
  • по лесозаготовке, расчистке и благоустройству леса, зон оздоровления и отдыха населения.

Противопоказания

  • Переболевание туляремией.
  • Положительная серологическая или кожно-аллергическая реакция на туляремию.
  • Острые инфекционные и неинфекционные заболевания, хронические заболевания в стадии обострения — прививки проводят не ранее, чем через 1 мес. после выздоровления (ремиссии).
  • Первичные и вторичные иммунодефициты.
  • При лечении стероидами, антиметаболитами, химио- и рентгенотерапии прививки проводят не ранее, чем через 6 мес. после окончания лечения.
  • Системные заболевания соединительной ткани.
  • Злокачественные новообразования и злокачественные болезни крови.
  • Распространенные рецидивирующие заболевания кожи.
  • Аллергические заболевания (бронхиальная астма, анафилактический шок, отек Квинке в анамнезе).
  • Беременность и период лактации

Применение при беременности/кормлении грудью

Применение препарата противопоказано.

Способ применения и дозы

Однократно. Накожно или внутрикожно. 

Категорически запрещается вакцину, разведенную для накожного применения, вводить внутрикожно

Что следует знать о вакцинации?

Вакцинация не защищает на сто процентов от инфекционных болезней, но позволяет значительно снизить риск заболевания, особенно у детей первого года жизни. Это очень важно — чем меньше ребенок, тем слабее его иммунная система. Если же человек все-таки заболеет, то сделанная заранее прививка поспособствует протеканию болезни в более легкой форме, также исключаются тяжелые осложнения и последствия. Тотальная вакцинация (охват более 92% населения страны) позволяет избежать эпидемий в национальном масштабе.
До сих пор распространено убеждение, что прививка — это разовая процедура. Главное — ее сделать. Это не верно: необходимо убедиться, что в ответ на введение вакцины у человека возникает адекватный иммунитет. Поэтому схема вакцинации должна быть такой:

  • Подготовка к вакцинации.
  • Курс вакцинации.

Проверка эффективности вакцинации, например, с помощью анализа крови на антитела…   Читать полностью

Совершенствование технологии получения живой туляремийной вакцины | Волох

1. Волох О.А., Антонычева М.В., Авдеева Н.Г., Вахрушина И.И., Никифоров А.К. Питательная среда для глубинного культивирования туляремийного микроба. Патент 2518282 РФ. Бюл. № 16, опубл. 10.06.2014.

2. Волох О.А., Комиссаров А.В., Никифоров А.К., Самохвалова Ю.И., Авдеева Н.Г. Способ получения концентрата микробных клеток для получения живой туляремийной вакцины. Патент 2528878 РФ. Бюл. № 26, опубл. 20.09.2014

3. Кисличкин Н.Н., Кисличкина О.Н. Живая туляремийная вакцина Nik-sp. Francisella tularensis. Патент 2308969 РФ. Бюл. № 30, опубл. 27.10.07.

4. Мещерякова И.С. Туляремия. В кн.: Природная очаговость болезней: исследования института им. Н .И.ГамалеиРАМН . М.; 2003. С. 137–60.

5. Олсуфьев Н.Г. Таксономия, микробиология и лабораторная диагностика возбудителя туляремии. М.: Медицина; 1975. 190 с.

6. Павлов В.М., Дятлов И.А. Молекулярно-генетические исследования бактерий рода Francisella и их прикладное значение. М.: ООО «ТиРу»; 2012. 267 с.

7. Шепелёв И.А., Волох О.А., Еремин С.А., Авдеева Н.Г., Кузнецова Е.М. Способ получения биомассы туляремийного микроба. Патент 2451743 РФ. Бюл. № 15, опубл. 27.05.2012.

8. Barry E.M., Cole L.E., Santiago A.E. Vaccine against tularemia. Hum. Vaccine. 2009; 5(12):832–8. DOI: 10.4161/hv.10297.

9. Conlan J.W., Oyston P.C.F. Vaccines against Francisella tularensis. Ann. NY Acad. Sci. 2007; 1105:325–50. DOI: 10.1196/ annals.1409.012.

10. Forslund A.L., Kuoppa., Svensson K., Salomonsson E., Johansson A., Bystro M., Oyston P.C.F., Michell S.L., Titball R.W. Direct repeat-mediated deletion of a type IV pilin gene results in major virulence attenuation of Francisella tularensis. Mol. Microbiol. 2006; 59:1818–30. DOI: 10.1111/j.1365-2958.2006.05061.x.

11. Jia Q., Lee B.Y., Bowen R. Francisella tularensis live vaccine strain (LVS) mutant with a deletion in capB, encoding a putative capsular biosynthesis protein, is significantly more attenuated than LVS yet induces potent protective immunity in mice against F. tularensis challenge. Infect. Immun. 2010; 78(10):4341–55. DOI: 10.1128/ IAI.00192-10.

12. Marohn M.E., Barry E.M. Live attenuated tularemia vaccines: recent developments and future goals. Vaccine. 2013; 31(35):3485–91. DOI: 10.1016/j.vaccine.2013.05.096.

13. Reed D.S., Smith L’K.P., Cole K.S., Santiago A.E., Mann B.J., Barry E.M. Live attenuated mutants of Francisella tularensis protect rabbits against aerosol challenge with a virulent type A strain. Infect. Immun. 2014; 2(5):2098–2105. DOI: 10.1128/IAI.01498-14.

Жизнь, посвященная борьбе с чумой и туляремией (к 130-летию со дня рождения Н. А. Гайского) Текст научной статьи по специальности «История и археология»

ИСТОРИЯ МЕДИЦИНЫ

© М.Ш. КНОПОВ, В.к. ТАРАНУХА, 2013 УДК 616.9-022-084:93]:92 Гайский

М.Ш. Кнопов, В.К. Тарануха

жизнь, посвященная борьбе с чумой и туляремией

(к 130-летию со дня рождения н.А. Гайского)

Российская медицинская академия последипломного образования, 123995, Москва, ул. Баррикадная, 2/1

В статье представлен жизненный и творческий путь видного отечественного эпидемиолога, микробиолога и иммунолога, талантливого организатора медицинской науки, лауреата Государственной премии СССР Николая Акимовича Гайского. Ключевые слова: Н.А. Гайский, эпидемиология, иммунология

Knopov M. Sh., Taranukha V K.

A LIFE DEVOTED TO THE FIGHT AGAINST THE PLAGUE AND TULAREMIA (ON THE OCCASION OF THE 130TH ANNIVERSARY OF THE BIRTH OF N. A. GAYSKIY)

Russian Medical Academy of Postgraduate Education, 2/1, Barrikadnaya St., Moscow, Russian Federation, 123995

In the article there is presented the life and the creative work way of a prominent national epidemiologist, a microbiologist and immunologist, a talented organizer of medical science, USSR State Prize winner, Nikolay Akimovich Gayskiy. Key words: N. A. Gayskiy, epidemiology, immunology

У истоков отечественной эпидемиологии, микробиологии и иммунологии наряду с другими выдающимися представителями российской медицины находился видный ученый нашей страны, внесший весомый вклад в развитие упомянутых областей знаний, талантливый организатор медицинской науки, замечательный педагог, лауреат Государственной премии СССР, доктор медицинских наук Николай Акимович Гайский.

Н.А. Гайский родился в марте 1884 г. в Самаре. В 1904 г. окончил гимназию и поступил на естественное отделение физико-математического факультета Новороссийского (Одесского) университета. В 1901 г., будучи студентом III курса естественного отделе-

ния, почувствовав интерес к медицине, он перешел на медицинский факультет, который окончил в 1913 г. официально с этого времени Николай Акимович начал свою научно-исследовательскую деятельность, полную напряженного труда как в научных лабораториях, так и при проведении практических мероприятий по ликвидации эпидемических вспышек. Фактически же его научно-практическая деятельность началась раньше, еще в 1910 г., когда он, являясь студентом IV курса, принимал участие в борьбе с чумой в одессе. работа на этой вспышке под руководством крупнейших отечественных ученых академика Д.К. Заболотного и профессора В.К. Высоковича во многом определила научное мировоззрение и практическую деятельность Н.А. Гай-ского.

В 1913 г. Николай Акимович поступил на службу в Самарское земство, где заведовал бактериологической лабораторией в районном центре Красный Кут (1913-1916), принимая активное участие в борьбе с эпидемиями чумы. С 1916 по 1918 г. Н.А. Гайский участвовал в Первой мировой войне в качестве заведующего бактериологической лабораторией одного из эвакопунктов. После окончания военной службы он продолжал работу в лаборатории Красного Ку-та, которая при организации Саратовского научно-исследовательского института «Микроб» вошла в его систему. С 1937 г. Николай Акимович возглавлял Ашхабадскую противочумную станцию, а с 1939 г. был научным руководителем Иркутского противо-

Для корреспонденции: КноповМихаил Шмулевич, доктор мед. наук, проф. каф. медицины катастроф РМАПО

чумного института. 25 марта 1943 г. Н.А. Гайский на заседании специализированного совета Всесоюзного института экспериментальной медицины защитил докторскую диссертацию на тему «Получение туляремийной вирус-вакцины и проверка ее иммуногенных свойств».

Перу Н.А. Гайского принадлежит около 50 научных работ, в том числе монографии по эпизоотологии, эпидемиологии и иммунологии чумы и туляремии, а также по токсоплазмозу. Заслуживают особого упоминания такие работы, как «Опыты заражения чумой сусликов, находящихся в состоянии зимней спячки» (1915), «Вспышка легочной чумы в урочище Байкодам, песчаного района киргизских степей» (1926, совместно с В.А. Алфионовым), «К вопросу о механизме зимних чумных вспышек в связи со случаем лабораторного заражения чумой» (1929), «Toxoplasma nicanorovi n.sp. — новый крово-паразит степного суслика, Gitellus pygmaeus Pallas» (1930, совместно с Д.Н. Засухиным), «Иммунологическое отличие бруцеллеза, типа мальтийской лихорадки и туляремии» (1937), «Вопросы диагностики мальтийской лихорадки» (1938), «О механизме инфекции и иммунитета при экспериментальной туляремии» (1941, совместно с Б.Я. Эльбертом), «Живая туляремийная вакцина» (1944), «Инфекция и иммунитет у животных, залегающих в зимнюю спячку» (1944)и др.

Николай Акимович был специалистом широкого диапазона в области особо опасных инфекций. На протяжении всей жизни он разрабатывал проблемы чумы, туляремии, бруцеллеза, дизентерии, а в период гражданской войны — холеры и сыпного тифа. Ему приходилось много заниматься и практической эпидемиологической работой. При этом, по воспоминаниям его коллег, он с необычайной проницательностью умел делать прогноз по течению той или иной эпидемической вспышки, принимал обстоятельное решение, что неизменно приводило к успешному завершению эпидемиологических мероприятий в очаге.

В научной деятельности Н.А. Гайского можно выделить два основных периода. Первый — это начало его исследовательской работы, посвящен изучению чумы, и второй — исследования в области иммунологии туляремии и бруцеллеза.

Первая статья Н.А. Гайского «Опыты заражения чумой сусликов, находящихся в состоянии зимней спячки» была опубликована в 1915 г. в журнале «Русский врач». В ней он показал, что особенности физиологии сусликов (Gitellus pygmaeus) и тарбаганов (Аrctomys bobac) оказывают четко выраженное влияние на проявление чумы у них и на ее возбудителя. Первая мировая война приостановила научную работу Н.А. Гайского. Только в 1925 г. вновь появляются в печати его статьи, выступления на съездах, освещающие вопросы изучения чумы. Проблемам чумы были посвящены около 20 статей Николая Акимовича, в большинстве из которых рассматри-

ваются вопросы изучения вспышек чумы у людей, в различные времена года, спонтанной чумы у сусликов и других животных.

И в дальнейшем, разрабатывая проблемы туляремии в иркутском противочумном институте, он не переставал заниматься изучением чумы. Так, им было предпринято глубокое исследование течения инфекции чумы у спящих тарбаганов, в котором он установил медленное образование иммунитета, находящегося в прямой зависимости от времени года. Н.А. Гайский неоднократно отмечал особенности географического ландшафта мест эпизоотий чумы. Он указывал, что существует своеобразное сочетание природных условий, которое способствует фиксированию инфекции чумы в пределах определенного географического района. Эти интересные наблюдения и высказанные впервые выводы о значении внешней среды являлись завершением всей его предыдущей деятельности по изучению причин эпизоотичности чумы, что дает право считать Николая Акимовича одним из основоположников экологического направления в этой области.

Другим направлением в научно-исследовательской деятельности Н.А. Гайского было изучение клиники и иммунологии туляремии. Этой проблеме посвящены 22 его работы. Вот некоторые из них: «Клиническая и лабораторная диагностика туляремии» (1938), «Клинические наблюдения над кожно-бубонной формой туляремии и ее диагностика» (1939), «о механизме инфекции и иммунитета при экспериментальной туляремии» (1941, совместно с Б.Я. Эльбертом), «Туляремийная вирус-вакцина, ее получение и применение» (1944), «Аллергия и иммунитет при туляремии» (1945), «Первые итоги применения живой туляремийной вакцины» (1945, совместно с О.Е. Хижинской), «Методы лабораторной диагностики туляремии в экспериментальной проверке» (1946), «Скорость наступления и длительность иммунитета при вакцинации живой туляремийной вакциной» (1947, совместно с Н.Д. Алтаревой и Т.Г. Линник), «Изменение иммунобилогических свойств у туляремийных вакцинальных штаммов в процессе их длительного хранения» (1947) и др.

В 30-е годы прошлого столетия Николай Акимович совместно с Б.Я. Эльбертом систематически изучает механизм иммунитета при экспериментальной туляремии. он доказал, что взвесь убитых микробов туляремии не создает иммунитета и что только живые с ослабленной («остаточной») вирулентностью, безвредные для морской свинки и кролика штаммы способны обусловить напряженный иммунитет. он получил штамм микроба, из которого готовится туляремийная вакцина для иммунизации населения. Разработанные методы аттенуации (искусственного понижения патоген-ности и вирулентности) возбудителя туляремии и накожного применения туляремийной вакцины обеспечили широкое внедрение вакцинации в противоэпидемическую практику.

В 1939 г. Н.А. Гайский сделал доклад на Всесоюзной конференции микробиологов о кожно-бубонной форме туляремии, и по сути дела этот доклад был началом изучения им этой инфекции. особый размах приняли исследования Н.А. Гайского по туляремии и бруцеллезу во время его пребывания в Иркутском государственном противочумном институте. Здесь он создал специальные лаборатории. В свою масштабную научную деятельность он привлек ряд сотрудников института: Н.Д. Алтареву, В.В. Донско-ва, Е.М. Затерухину, Т.Г. Скалон и др. В 1946 г. Н.А. Гайскому совместно с Б.Я. Эльбертом за разработку живой туляремийной вакцины и накожного метода ее аппликации была присуждена Государственная премия СССР.

Многое было сделано Н.А. Гайским в плане изучения чумы в Забайкалье. В работе «Основные направления в изучении Забайкальского энзоотического очага чумы» (1944) Николай Акимович указывал, что конечная цель изучения очага — ликвидация эпизоотии чумы. Он считал, что грызуны являются главными носителями и резервуаром вируса чумы в биоценозе очага. В упомянутой статье он писал: «… без понимания жизни всего полупустынного ландшафта в целом, где наблюдается сам феномен энзоотии, нельзя подойти к вопросу об ее ликвидации. Важны правильные пути и методы работы в разрешении этих вопросов».1

По мнению ученого, только комплексное изучение причин энзоотичности, в котором примут участие микробиологи, зоологи и паразитологи, может дать положительный эффект в ее ликвидации. Он придавал большое значение зоологической работе, если она правильно увязана с проблемами эпидемиологического характера и попутно отмечал, что «… зоологическая мысль достаточно много уделяла в свое время внимания вопросам фаунистики, географическому и стационарному распределению животных на территории энзоотического очага, но теперь необходимо главное внимание зоологов сосредоточить на проблеме изучения экологии грызунов — носителей чумы, изучая их в тесной связи с окружающей обстановкой и факторами среды. Экологическое изучение позволит правильно построить всю систему истребительных мероприятий по грызунам».2

Николай Акимович неоднократно подчеркивал, что следует уделять больше внимания тем, кто занимается научно-исследовательской работой на периферии, руководству молодыми специалистами, усиливая у них интерес к науке.

Коллеги Н.А. Гайского в статье, посвященной его памяти, писали: «… Большая утрата постигла советскую науку, здравоохранение и Иркутский противочумный институт в связи со смертью Николая Акимовича Гайского. Наряду с большой исследовательской деятельностью он проводил напряженную практическую и противоэпидемическую работу. Обладая большой эрудицией и исключительно обширным практическим опытом в деле профилактики и ликвидации особо опасных инфекций, Николай Акимович спокойно и мудро решал самые сложные вопросы противоэпидемических мероприятий. Его уверенность в разрешении сложных эпидемических ситуаций вселяла бодрость и энергию в окружающих, и противоэпидемические мероприятия при его участии и руководстве всегда завершались успешно. Дело, которому отдал целиком жизнь Николай Акимович, будет продолжено его учениками. След, оставленный Николаем Акимовичем в науке, неизгладим. В памяти лиц, близко знавших и работавших с ним, он останется как человек честный и скромный в быту, неутомимый в работе, требовательный к себе и окружающим, патриот советской науки».3

Николай Акимович награжден орденом «Знак Почета», медалью «За доблестный труд в Великой Отечественной войне 1941-1945 гг.», значком «Отличнику здравоохранения»

Н.А. Гайский умер 6 ноября 1947 г.

Врач высочайшей квалификации, исключительно целеустремленный и неутомимый, новатор российской эпидемиологии и иммунологии, пламенный патриот Родины — таким навсегда вошел в историю отечественной медицины Николай Акимович Гайский. Вся его деятельность — блестящий пример органичного сочетания теории и практики, что исходило из насущных потребностей здравоохранения страны. Жизненный и творческий путь Н.А. Гайского является замечательным образцом самоотверженного служения своему народу и избранной профессии.

1Известия Иркутского государственного противочумного института, 1944, с. 11.

2Там же, с. 14.

3Известия Иркутского государственного противочумного института, 1949, с. 6.

Иммунобиологические лекарственные препараты — ГАУЗ «ОАС»

Иммунобиологические лекарственные препараты Серии
АД-М-Анатоксин П66
П70
АДС-Анатоксин У21
У23
У26
АДС-М-Анатоксин П14
П32
П38
П39
П55
АС-Анатоксин П83
АКДС-вакцина П53
У50
У61
АКДС-Геп В П7
П9
П13
Аллерген бруцеллезный жидкий (Бруцеллин) O1
O2
Аллерген из пыльцы березы С0214
Аллерген из домашней пыли 260317
Аллерген туберкулезный 10/92-0317
10/1-1017
10/4-1017
10/7-1117
Аллокин-альфа 340717
431217
Альбумин Н6290516
Н751117
П60517
T241017
T1210091
T1210917
У55116
У591116
У990817
Альгавак М (Вакцина гепатита А) 184
185
188
189
194
196
204
205
206
207 (220)
208 (221)
211 (219, 224)
212 (225)
Антирабическая вакцина 799
800
824
825
833
884
886
889
АС-анатоксин П69
П73
П74
П76
П79
У30
БиВак полио 067
086
088
100
101
110
Бруцеллезная живая вакцина О2
Бубо-Кок 095-1215
098-0416
БЦЖ C147
C155
510
512
675
БЦЖ-М 432
471
500
C579
C591
C597
Варилрикс ® 32020617
Вианвак ® (вакцина брюшнотифозная) 354-0616
Витагерпавак 030417
Вода для инъекций (растворитель для приготовления лекарственных форм) М520218
Т1021116
Т2011017
Гардасил N008093
N023618
Гепатита В вакцина 170-0215
178-0515
180-0815
189-0216
197-0816
204-0417
Гриппол ® плюс 090717
Диаскинтест ® 050217
060217
100317
290717
340917
401117
Иммуноглобулин антирабический (из сыворотки крови человека) 201612017R
201712038R
201712039R
Иммуноглобулин антирабический (из сыворотки крови лошади) 160
161
162
Иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита T14
T39
T41
T52
T59
T65
140417
320917
Иммуноглобулин человека антирезус Rho (D) 20116
30116
40516
60516
I21F40171A (ИММУНОРО КЕДРИОН)
Иммуноглобулин человека нормальный Н19
Н47
П438
Т34
Т38
177505 (И.Г.Вена)
Иммуноглобулин человека противоаллергический У19
У21
Иммуноглобулиновый комплексный препарат (КИП) Н84
h215
h218
010118
Имурон-вак 431
434
Инфанрикс® 18160717
18170717
Инфанрикс® Гекса 23101117
23111117
Инфлювак N02R
Клещевого энцефалита вакцина («Клещ-Э-Вак») 006
038
039
060
072
084
099
100
116
124
146
162
907
978
КОКАВ (вакцина) У45
У48
У50
У78
У80
У86
У91
КОКАВ (растворитель для вакцины) У451116
T020417
T030817
T040917
Коревая вакцина M127
M129
M186
M214
M232
M234
M263
M264
349-01.17
352-05.17
353-05.17
354-05.17
356-11.17
358-11.17
359-12.17
Краснухи вакцина M596
M597
M671
М672
М685
М732
М733
М734
Менактра U5819AA
U5870AA
U5914AG
U6050AC
Менингококовая вакцина группы А Y20
Менингококовая вакцина группы А+С M11705
M0278
Менцевакс® A83CA369A
Паротитная вакцина М0618
М0620
М0623
М0633
Паротитно-коревая вакцина М0047
М0048
М00135
М00136
М00210
М00211
Пентаксим® N1A05 + N1D10
P0A481M (N1A88 | M1646)
P0A471M (N1B39 | M1675)
P0C641M (N3J20 | N1F15)
P0D271M (N3M88 | N1H70)
P0D251M (N3M88 | N1H89)
P0E021M (P3B43 | N1F91)
Пневмовакс® 23 N015186
N017819
Полимилекс вакцина для профилактики полиомиелита A11145
A11148
IPV923BA
Превенар® 13 010216
020217
060218
070416
090416
100417
110416
160916
181016
Приорикс® 29101116
Растворитель для коревой, паротитной, паротитно-коревой вакцин 341-02.17
342-03.17
345-06.17
346-06.17
347-06.17
348-06.17
349-06.17
353-12.17
M1
M10
M12
M757
M758
M920
M937
M995
Ребинолин RA5080717B
RA5171216A
Регевак® В 020316
060516
070916
111116
170216
180216
431016
521116
541116
Сибиреязвенная вакцина 265
2670117
2690517
Сыворотка лошадиная очищенная П1
С22
С39
С41
С57
У7
У8
Сыворотка против яда гадюки C40
C45
C51
C52
Сыворотка противоботулиническая типа A C92
C96
C108
C1002
Сыворотка противоботулиническая типа B C143
C144
C1008
C1011
C1017
Сыворотка противоботулиническая типа E C14
Сыворотка противогангренозная поливалентная П1
П23
П26
П67
Сыворотка противодифтерийная У3
У4
У9
Сыворотка противостолбнячная лошадиная C5
C1072
C1089
C1093
Туляремийная вакцина O3
O14
O21
Тулярин (Аллерген туляремийный) O1
O3
O4
Хаврикс® 60230117
Церварикс® 26020517
Шигеллвак 176-0417
186-1017
194-0218
ЭнцеВир® Т16
Т17
Т21
Т25
Т27
Т29

Склад вакцин | Калужский областной специализированный центр инфекционных заболеваний и СПИД

Данная информация предназначена для медицинских организаций Калужской области.

Остатки вакцин 02.08.2021

ЭпиВак

АЛЬГАВАК

АДАСЕЛЬ

АД-м

АДС

АДС-М

АКДС

АКДС+геп. B Бубо Кок

АС

Антирабическая

антирабический иммуноглобулин лошадиный серия 171 до 01.11.2020

АИГ человеческий

БиВак Полио

Бубо-М

Бубо-кок

БЦЖ

БЦЖ-М

Вода

ВАРИЛРИКС (против ветряной оспы)

Сибиреязвенная

Гам-Ковид

Гардасил

Гепатит для взрослых

Гепатит после года

Гепатит B взрослый

Гепатит детский

Гепатит B до года

Гепатит B после года

Диаскинтест

Иммуноглобулин

КОКАВ

 

Корь

Краснуха

Менактра

ОПВ (Бивак Полио)

Паротит Коревая

Пентаксим

ПОЛИМИЛЕКС

Превенар

Пневмовакс

Регевак

Совигрипп

Туберкулин

Туляремия

Ультрикс Квадри

Шегелевак

Флю-М

 

Пневмо

 

Полиомелитная

 

АДС

Открыть

АДС с.У10

АДС с.У19

АДС с. У26

 

[свернуть]

 

 

 

 

 

 

АКТ-ХИБ

Бубо-Кок, АКДС+геп.В

 

 

 

 

БЦЖ-С

 

Ваксигрипп

 

 

 

 

Гепатит до года

 

 

 

 

 

ИПВ

 

 

Паротит.

 

 

 

 

 

Ребинолин

 

Совигрипп

 

Совигрипп для детей

 

Ультрикс, Ультрикс Квадри

 

Хиберикс

[/spoiler]

 

 

Экспериментальное изучение влияния иммуномодуляторов на эффективность применения вакцины бруцеллезной живой сухой | Богачева

1. Цирельсон Л.Е. Клинико-иммунологические особенности бруцеллеза на фоне специфической вакцинации: Дис.. д-ра мед. наук. Алма-Ата; 1992.

2. Цирельсон Л.Е, Желудков М.М. Обзор проблем вакцинопрофилактики бруцеллеза. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2013; 3 (70): 77 — 81.

3. Охапкина В.Ю., Дармов И.В., Шабалин Б.А. Иммунопрофилактика бруцеллеза у человека. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007; 3: 51 — 55.

4. Щербак Ю.Ф. Бруцеллез. Москва: Медицина; 1967.

5. Постановление Правительства от 15 июля 1999 г. № 825 «Об утверждении перечня работ, выполнение которых связано с высоким риском заболевания инфекционными заболеваниями и требует обязательного проведения профилактических прививок». Available at: http://base.garant. ru/12116330

6. МУ 3.1.7.1189-03 «Профилактика и лабораторная диагностика бруцеллеза людей». Available at: http://base.garant.ru/4183574

7. Онищенко Г.Г., Черкасский Б.Л., ред. Санитарные правила и методические документы. Москва: Изд-во «ИНТЕРСЕН»; 2006.

8. Юшков В.В., Юшкова Т.А. Иммунодефициты и вакцинация. Тезисы доклада II Международной конференции «Современная вакцинология», посвященной 100-летию НПО «БИОМЕД». Пермь: Изд-во «Звезда»; 1998: 24 — 25.

9. Дармов И.В., Борисевич И.В., Печенкин Д.В., Богачева Н.В., Крючков А.В. Динамика показателей клеточного иммунитета на фоне введения чумной живой сухой вакцины. Клиническая лабораторная диагностика. 2009; 8: 24 — 27.

10. Фунтикова Т.Н., Бурцева Н.П., Цыганкова О.И. Некоторые особенности развития иммунитета у людей, многократно вакцинированных живой сибиреязвенной вакциной. Материалы Всероссийской научной конференции «Иммунология и специфическая профилактика особо опасных инфекций». Саратов; 1993: 199 — 200.

11. Козловский В.Н. Живые туляремийная и бруцеллезная вакцины как индукторы иммунопатологических реакций: Автореф. дис.. д-ра мед. наук. Ростов-на-Дону; 1997.

12. Аксенова Л.Ю. Изучение основных биологических свойств живой сибиреязвенной антибиотикоустойчивой вакцины СТИ-ПР в процессе длительного хранения: Автореф. дис. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону; 2005.

13. Воробьев А.А. Принципы классификации и стратегия применения иммуномодуляторов в медицине. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2002; 4: 93 — 98.

14. Пинегин Б.В., Некрасов А.В., Хаитов P.M. Иммуномодулятор Полиоксидоний: механизмы действия и аспекты клинического применения. Цитокины и воспаление. 2004; 3 (3): 41 — 47.

15. Пинегин Б.В., Ханухова Л.М., Рабинович О.Ф., Андронова Т.М. Новые аспекты клинического применения ликопида при заболеваниях, связанных с нарушением иммунитета. Медицинская Иммунология. 1999; 3 (4): 127 — 128.

инструкция по применению (дозировка, показания, состав, побочные действия от препарата)

Способ применения и дозы

Вакцинацию проводят однократно накожно или внутрикожно. Ревакцинацию проводят по показаниям через 5 лет той же
дозой.

С целью выявления противопоказаний врач (фельдшер) в день прививки проводит опрос и осмотр прививаемого с обязательной термометрией. При температуре выше 37°С прививка откладывается. В случае необходимости проводят лабораторное обследование.

Перед каждой прививкой у вакцинируемого в обязательном порядке определяют наличие специфического иммунитета с помощью одной из серологических или кожно-аллергической реакций. Прививкам подлежат лица с отрицательной реакцией.

Проведенную прививку регистрируют в установленных учетных формах с указанием наименование препарата, даты прививки, дозы, названия предприятия-производителя препарата, номера серии, реакции на прививку.

Вакцинация накожным способом:

Сухую вакцину разводят водой для инъекций, находящейся в комплекте с препаратом, из расчета 0,1 мл на дозу. Ампулу встряхивают в течение 3 мин до образования гомогенной взвеси.

Прививку проводят на наружной поверхности средней трети плеча. Кожу перед прививкой обрабатывают спиртом или смесью спирта с эфиром, применение других дезинфицирующих средств не допускается. После испарения спирта с эфиром, на обработанный участок кожи стерильной глазной пипеткой наносят по одной капле разведенной вакцины в двух местах на расстоянии 30-40 мм друг от друга. Кожу плеча слегка натягивают и стерильным скарификатором (оспопрививальным пером) через каждую нанесенную каплю вакцины делают по 2 параллельные насечки длиной 10 мм.

Насечки не должны кровоточить, кровь должна выступать только в виде мелких росинок. Плоской стороной оспопрививального пера вакцину втирают в насечки в течение 30 сек и дают подсохнуть 5-10 мин.

Вакцинация внутрикожным способом:

Для внутрикожного безыгольного введения вакцину разводят так же, как для накожного скарификационного нанесения. Затем стерильным шприцом 1 мл переносят в стерильный флакон для инъектора, куда добавляют 19 мл натрия хлорида раствора для инъекций 0,9 %. 20 мл полученной взвеси содержит 200 доз вакцины для внутрикожного введения. Место инъекции вакцины предварительно обрабатывают спиртом или смесью спирта с эфиром. Вакцину вводят внутрикожно в объеме 0,1 мл в наружную поверхность средней трети плеча согласно инструкции по применению инъектора БИ-ЗМ с противоинфекционным протектором ППИ-2 при режиме, рассчитанном на внутрикожное введение.

Меры предосторожности при применении.

Категорически запрещается разведенную для накожного скарификационного нанесения вакцину вводить внутрикожно!

Не подлежит применению вакцина, целостность упаковки которой повреждена, с измененными физическими свойствами (посторонние примеси, не растворяющиеся хлопья), с истекшим сроком годности, при нарушении режима хранения.

Вскрытие ампул и процедуру введения препарата осуществляют при строгом соблюдении правил асептики и антисептики. Разведенная вакцина, сохраняемая с соблюдением правил асептики, может быть использована в течение 2 ч.

Учитывая возможность развития анафилактического шока у отдельных высокочувствительных лиц, вакцинированный должен находиться под медицинским наблюдением не менее 30 мин. Места проведения прививок должны быть обеспечены
средствами противошоковой терапии.

Вакцины против туляремии

Hum Vaccin. Авторская рукопись; доступно в PMC 11 июля 2011 г.

Опубликован в окончательной редакции как:

Hum Vaccin. 2009 Dec; 5 (12): 832–838.

Опубликовано в Интернете 11 декабря 2009 г. doi: 10.4161 / hv.10297

PMCID: PMC3132883

NIHMSID: NIHMS307467

Школа медицины Университета Мэриленда, Центр разработки вакцин, Балтимор, Мэриленд, США

См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Реферат

Francisella tularensis — это агент категории A, для которого разработка вакцины и средств противодействия является приоритетом. Возобновление интереса к этому патогену за последние восемь лет привело к получению огромного количества новых данных как о самом патогене, так и о его взаимодействии с клетками-хозяевами. Эта информация способствовала разработке различных вакцин-кандидатов, включая бесклеточную субъединицу, убитые целые клетки и живые аттенуированные. Этот обзор суммирует прогресс и перспективы этих различных кандидатов.

Ключевые слова: общественное здравоохранение, францизелла, туляремия, вакцина, бактерии, инфекция, биозащита

Введение

Francisella tularensis , не образующая спор, инкапсулированная грамотрицательная коккобацилла, является этиологическим агентом потенциально смертельной болезни. зоонозная болезнь туляремия. После биотеррористических атак сибирской язвы в США в 2001 году F. tularensis было помещено в список избранных агентов Категории А как один из шести патогенов, которые имели наивысший приоритет для разработки превентивных контрмер.С тех пор был достигнут значительный прогресс как в понимании патогенного процесса F. tularensis , так и в понимании иммунного ответа хозяина. Это, в свою очередь, стимулировало разработку новых интересных кандидатов на вакцину от туляремии.

F. tularensis впервые был идентифицирован как причина туляремии в 1911 году во время вспышки чумной болезни среди белок, населяющих озеро Туларе в Калифорнии. С тех пор было показано, что F. tularensis может инфицировать широкий круг животных, включая млекопитающих, птиц, земноводных, рыб и беспозвоночных. 73 Это разнообразие помогает объяснить различные разговорные названия, связанные с туляремией, включая кроличью лихорадку, заячью лихорадку, оленьую лихорадку и лихорадку леммингов. 73 F. tularensis способен проникать и реплицироваться внутри макрофагов, а также нефагоцитарных клеток (включая гепатоциты и альвеолярные эпителиальные клетки). 22,31,42 F. tularensis проникает в клетки как с помощью нового механизма асимметричных петель псевдоподобных ножек 19 , так и с помощью рецептор-зависимого механизма, который, как было показано, вовлекает рецепторы-поглотители класса A, 79 фактор комплемента C3 рецептор (CR3 и CR4), 5,7,90 рецептор IgG (FcγR), сурфактантный белок А и рецептор маннозы. 90 После интернализации F. tularensis способно избегать деградационной среды фаголизосомы 13,15,17,59 в цитоплазму, где он реплицируется. Высокая вирулентность F. tularensis является результатом многих факторов, включая его способность размножаться в больших количествах в тканях и органах хозяина, а также его способность вызывать выраженный воспалительный ответ. 8,23,28,39 У людей синдром заболевания зависит как от пути заражения, так и от вирулентности инфекционного штамма.Инфекция кожным, оральным или легочным путями приводит к язвенно-глоточной, ротоглоточной или легочной (ранее называвшейся брюшным тифом) туляремии, соответственно, и самые высокие показатели смертности связаны с легочной формой заболевания. 94 Два подвида, F. tularensis подвида holarctica (также называемого Типом B) и F. tularensis подвида tularensis (Тип A), несут ответственность за подавляющее большинство случаев туляремии человека во всем мире. Менее вирулентные штаммы типа B встречаются в Северной Америке, Европе и Азии, а более вирулентные штаммы типа A встречаются в основном в Северной Америке. 54 Третий подвид, F. tularensis подвид novicida, который редко является патогеном человека, широко изучается в качестве модели туляремии. В то время как организм F. tularensis широко распространен в Соединенных Штатах, заболеваемость туляремией отсутствует, поскольку ежегодно регистрируется примерно 100 случаев туляремии у людей. Эти случаи возникают в основном в результате прямого контакта с инфицированными животными или укусов членистоногих-переносчиков (например, клещей), хотя также описано легочное заболевание в результате вдыхания аэрозолей, образующихся при стрижке газонов или щетке в зараженных клещами районах. 27,45,67

Привлекательность F. tularensis в качестве потенциального биологического оружия проистекает из его способности распространяться аэрозольным путем, его чрезвычайно низкой инфекционной дозы и его способности вызывать серьезные заболеваемость и смертность. 23 Кроме того, F. tularensis имеет историю использования в качестве оружия, впервые задокументированную японцами для ведения войны между 1932–1945 гг., 43 , а затем как бывшим Советским Союзом, так и США. 18,23 Эта история породила опасения, что F. tularensis может быть использовано в качестве биологического оружия в будущем. 74,75 Текущим стандартом лечения туляремии является лечение антибиотиками, поскольку эта терапия очень эффективна, если ее применять на ранней стадии заражения. 98 Однако неспецифические симптомы туляремии, которые включают увеличение лимфатических узлов, лихорадку и летаргию, могут привести к неправильной идентификации патогена, что может отсрочить соответствующее лечение. Варианты лечения могут быть дополнительно ограничены развитием естественной устойчивости к антибиотикам или созданием устойчивых штаммов.Поэтому безопасная и эффективная вакцина, которую можно использовать как в профилактических целях, среди целевых групп населения, таких как военные или медицинские работники, а также среди населения в целом в кризисной ситуации, была бы очень ценным инструментом общественного здравоохранения.

Два основных факта подтверждают возможность разработки вакцины против францизеллы. Во-первых, после естественного инфицирования была продемонстрирована иммуноспецифическая защита от повторного заражения. 11,97 Во-вторых, иммунизация штаммом живой вакцины (LVS) продемонстрировала эффективность против заражения людей диким типом.LVS произошел от аттенуированного штамма типа B, который был разработан и использовался для массовой вакцинации в Советском Союзе в 1946 году. 101 LVS был передан из Института Гамалеи в Москве в Медицинский научно-исследовательский институт инфекционных болезней армии США, Форт-Детрик, штат Мэриленд. в 1956 году. Было показано, что вакцинация лабораторного персонала группы риска LVS снижает заболеваемость лабораторной респираторной туляремией. 12 LVS, хотя и безопасен для людей, может быть смертельным для мышей и, следовательно, стал ценным инструментом для использования в мышиной модели инфекции туляремии.Хотя LVS продемонстрировал принципиальное доказательство того, что вакцина может вызвать защитный ответ, она остается нелицензированной для использования среди населения в целом. В ответ на желание разработать безопасную и эффективную вакцину против туляремии исследователи сосредоточили свои усилия на рациональном дизайне вакцин против туляремии с использованием трех основных методов: бесклеточной субъединицы, убитых цельноклеточных и живых аттенуированных вакцин.

Бесклеточные субъединичные вакцины

Бесклеточные субъединичные вакцины — это бесклеточные вакцины, которые получают из синтезированных или очищенных антигенных компонентов микроорганизма.Основное преимущество бесклеточных субъединичных вакцин состоит в том, что они не заразны. Антигены, распознаваемые либо Т-клетками, либо иммунными сыворотками, представляют собой возможные кандидаты в вакцины на бесклеточные субъединицы.

В течение двух недель после заражения туляремией или иммунизации у людей вырабатывается устойчивый антительный ответ, который в первую очередь направлен против ЛПС. 2,50,56,57,97 Соответственно, ЛПС был исследован как потенциальный кандидат на вакцину F. tularensis . F. tularensis ЛПС тетраацилирован и поэтому только слабо активирует TLR4. 20,25,41 Он не может индуцировать продукцию воспалительных цитокинов in vivo и in vitro 20 , однако предварительная обработка F. tularensis LPS способна защитить мышей от последующего заражения LVS. 20,21,24,35,36,86 Было показано, что эта защита является в первую очередь гуморальной, поскольку пассивная инфузия сывороток мышей F. tularensis , иммунизированных LPS, защищает наивных мышей от последующего заражения LVS. 36 Однако эта пассивная защита не является действительно пассивной, требуются Т-клетки, поскольку перенос сыворотки не защищает мышей, у которых истощены Т-клетки CD4 + или CD8 + . 36 IFNγ также необходим, поскольку ни пассивный перенос иммунной сыворотки, ни прямая иммунизация LPS не обеспечивали защиты мышей IFNγ — / — . 24,55

Исследования с использованием иммунизации целыми бактериями показали, что антитела против О-антигена F. tularensis LPS ответственны за LPS-опосредованную защиту. Пассивное введение антител, вызванных к LVS целых клеток, защищает от заражения LVS, в противном случае летального, в то время как антитела, вызванные иммунизацией штаммом с дефицитом O-антигена, F.tularensis LVS wbtA , не надо. 91,92 Кроме того, пассивно вводимая кроличья антисыворотка против F. tularensis LVS, но не антисыворотка, обедненная анти-О-антителами, защищает мышей от летального заражения. 91 Однако другие исследования показали, что защитные антитела не ограничиваются О-антигеном ЛПС. Сыворотка, взятая у мышей, иммунизированных термоубитым мутантом LVS O-антигена (мутант wbtC , который полностью лишен экспрессии O-антигена), была способна защитить 80% наивных мышей от последующих i.п. вызов с LVS. 60

То, что защита от F. tularensis может быть опосредована через гуморальный иммунитет, является спорным вопросом, поскольку F. tularensis является внутриклеточным патогеном. Преобладающая методология разработки вакцин предполагает, что гуморальный иммунитет играет решающую роль в защите от внеклеточных патогенов, в то время как клеточный иммунитет гораздо более важен для защиты от внутриклеточных патогенов. Однако недавние исследования показали, что большинство F.tularensis , выделенный из крови инфицированных мышей, локализовался в плазме, а не в лейкоцитах. 29 Такая картина распределения наблюдалась независимо от способа инокуляции или размера, времени после инокуляции или вирулентности инфекционного штамма. 29

Одним из существенных недостатков использования ЛПС в качестве вакцины является его неспособность защищать от наиболее вирулентных штаммов. Иммунизация LPS, очищенным от LVS, полностью защищала мышей от заражения LVS и некоторыми вирулентными штаммами типа B.Вакцинация LVS LPS увеличивала среднее время до смерти, но не защищала от заражения штаммом типа A Schu S4. 36 Возможно, что эти различия в выживаемости связаны с присущими им отличиями ЛПС от штаммов типов A и B. Однако исследования показали, что структура О-антигенов идентична у штаммов типа A и B 41,80,100 , и иммунизация LPS, очищенным от Schu S4, не смогла защитить мышей от заражения Schu S4 и только увеличила среднее время до смерть. 80 Следовательно, несопоставимые результаты LVS и заражения типа A после иммунизации LPS, скорее всего, связаны с различиями в вирулентности между штаммами и их различными требованиями к защите.

Одним из возможных способов увеличения защитной способности LPS может быть сочетание иммунизации LPS с индукцией иммунного ответа, опосредованного специфическими клетками Francisella. Эта идея оказалась многообещающей, так как мыши, иммунизированные LPS и получавшие бустер живого LVS, были защищены от заражения Schu S4. 36 Кроме того, иммунизация мышей ЛПС в комбинации с Neisseria meningitidis PorB, лигандом TLR2 / 1, который, как было показано, усиливает костимулирующую активность Т-клеток антигенпрезентирующих клеток как in vitro, так и in vivo, 65 , 66,93 значительно улучшило выживаемость после интраназального заражения LVS по сравнению с иммунизацией только LPS F. tularensis . 16

В качестве альтернативной композиции субъединичной вакцины Huntley et al.исследовали потенциальную полезность белков внешней мембраны F. tularensis (OMP) в качестве бесклеточной субъединичной вакцины. Иммунизация 3 дозами нативных OMP с адъювантом обеспечивала защиту 50% мышей от интраназального заражения Schu S4. 49

Бесклеточные субъединичные вакцины также могут использовать антигены, активирующие Т-клетки. Скрининг антигенов Т-лимфоцитов выявил пул эпитопов-кандидатов из антигенов Schu S4 для включения в рационально разработанную вакцину против туляремии. 69 HLA-трансгенных мышей, иммунизированных подмножеством этих эпитопов, включенных в схему первичной пептидной буст-вакцины из цепочек ДНК, были защищены от смертельной интратрахеальной инфекции F. tularensis LVS. 69

Другой Т-клеточный эпитоп, специфичный для F. tularensis , состоит из аминокислот 86–99 из 17-кДа липопротеина Tul4 (также известного как LpnA). Эти аминокислоты функционируют как иммунодоминантный Т-клеточный эпитоп CD4 + у мышей B6, и Т-клетки, специфичные для этого эпитопа, могут составлять до 20% отвечающих Т-клеток CD4 + при острой инфекции Francisella. 95,104 Однако иммунизация Salmonella typhimurium , экспрессирующая Tul4, 96 , а также иммунизация Tul4, включенная в иммуностимулирующие комплексы 38 , обеспечивала лишь частичную защиту от заражения LVS.

Убитые цельноклеточные вакцины

Успешные убитые цельноклеточные вакцины — это биологически сложные, неинфекционные препараты инфекционных агентов, которые способны вызывать защитный иммунный ответ. В 1940-х годах Ли Фошей разработал составы убитой цельноклеточной вакцины против туляремии путем фенолизации или экстракции ацетоном. 32,33,51 Иммунизация нечеловеческих приматов вакциной Foshay предотвратила смерть после заражения 740 КОЕ Schu S4. Однако иммунизация вызвала побочные реакции у животных, включая местные некротические поражения и регионарную лимфаденопатию. 51 Введение вакцины Foshay добровольцам привело к развитию более легких реакций, но не смогло предотвратить развитие поражений после внутрикожного заражения 10 КОЕ Schu S4. 88 Кроме того, введение вакцины Foshay не предотвращало и не изменяло развитие явной туляремии у людей, которые вдыхали 50 КОЕ Schu S4. 87 Хотя в последние годы разработке убитой цельной вакцины F. tularensis уделялось минимальное внимание, в 2007 г. — 40 , Lavine et al. сообщили, что иммунизация убитым нагреванием F. tularensis LVS отдельно или в комбинации с вектором на основе вируса везикулярного стоматита, экспрессирующим IL-12, защищала мышей от последующих i.p. вызов с LVS. Оказалось, что эта защита опосредована антителами, поскольку сыворотка мышей, иммунизированных убитым нагреванием LVS, была способна защитить наивных животных от последующих i.п. вызов с LVS. 60 Однако Baron et al. обнаружил, что i.n. инокуляция инактивированным LVS защищала только от последующего i.n. заражение живым LVS, когда инактивированные бактерии вводили в сочетании с рекомбинантным IL-12. 6

Живые аттенуированные вакцины

Живые аттенуированные вакцины в широком смысле определяются как вакцины, полученные из живых организмов, которые, хотя и ослаблены по вирулентности, все же остаются иммуногенными. Наиболее широко протестированной живой вакциной против туляремии является LVS.Множественные исследования заражения на приматах, отличных от человека, а также на людях продемонстрировали эффективность вакцинации LVS в обеспечении по крайней мере частичной защиты от заражения Schu S4; хотя степень защиты варьировалась в зависимости от пути и дозы введения вакцины и контрольного заражения. 47,48,68,89 Тем не менее, хотя LVS продемонстрировал принципиальное доказательство того, что живой аттенуированный штамм может защищать от заражения, он страдает рядом недостатков, которые делают его неоптимальной вакциной.LVS основан на штамме типа B и обеспечивает лишь частичную защиту от вирулентного заражения типа A, молекулярный механизм его ослабления не определен, и LVS демонстрирует нестабильный фенотип колонии. 26,44,78,102 Соответственно, исследователи попытались воспроизвести и улучшить защитную способность LVS путем создания полностью определенных, стабильных, аттенуированных мутантов. Современные молекулярные методы позволили сконструировать точные генетические мутации, приводящие к созданию полностью определенных мутантных штаммов. 34

Гены, которые подверглись мутации, можно в общих чертах разделить на три группы: метаболические ферменты, факторы вирулентности и регуляторные белки (). Большинство целевых мутаций были сначала сконструированы и протестированы в LVS или F. novicida из-за простоты манипулирования этими штаммами и способности работать в условиях BSL-2. Это позволило исследователям идентифицировать многообещающие гены-мишени до их мутации в штаммах типа A и необходимости более высокого уровня сдерживания.

Таблица 1

Живые аттенуированные вакцины-кандидаты

образование
Ген Основная функция Результаты на мышах Ссылка
F. tularensis subsp. holarctica производные LVS
purMCD Биосинтез пуринов Ослабленные и защищающие от заражения LVS ( 76 )
толС, футс TolC и TolC гомологичны tolC ослаблен, а ftlC не ослаблен у мышей C3H / HeN ( 37 )
содБ Супероксиддисмутаза B Умеренно аттенуированная у мышей, умеренная защита от заражения Schu S4 ( 3 , 4 )
ВБТА Биосинтез О-антигена Ослабляет и защищает от заражения штаммами типа B LVS и FSC108, но не защищает от заражения Schu S4 ( 84 , 91 )
ВБТЛ Трансамин / перозаминсинтетаза Умеренно ослаблен и защищает от заражения низкой дозой LVS ( 62 )
катГ Каталаза Аттенуированная у мышей ( 63 )
pitF, pitT Сборка пили типа IV Умеренно аттенуирована у мышей C3H / HeN ( 14 )
ggt Гамма-глутамилтранспептидаза Умеренно аттенуирована у мышей BALB / c ( 1 )
guaB, guaA Синтез GMP Ослаблен у мышей и защищает от заражения LVS у мышей BALB / c ( 86 )
Ф.tularensis subsp. Tularensis Schu S4 производные
FTT0918 Белок 58 кДа Аттенуированный у мышей, индуцирует умеренную защиту от заражения штаммом типа A FSC033 (10 КОЕ / аэрозоль) ( 103 )
FTT010sbd Аттенуировано у мышей C57BL / 6, не защищает от заражения Schu S4 ( 81 )
FTT1103 dsbA -подобный Липопротеин Ослаблен у мышей Sch57B4 / защищает от заражения Sch57B4 / 6 мышей (100–1000 КОЕ / л.n маршрут) ( 82 )
purMCD Биосинтез пуринов Аттенуированные у мышей, умеренная защита от заражения Schu S4 ( 77 )
guaA / guaB Синтез GMP Ослаблен у мышей, не защищает от заражения Schu S4 ( 85 )
катГ Каталаза Не аттенуируется у мышей C57BL / 6 ( 63 )
Ф.novicida U112 производные
purA / purF Биосинтез пуринов purA ослаблена, но не защищает от заражения U112 у мышей. purF ослабляется и индуцирует защиту от вызова U112, но не от Schu S4 ( 83 )
пикселей 4′-фосфатаза Аттенуированная у мышей (105 )
acpA, acpB, acpC, hap Кислые фосфатазы Δ acp ABCH, ослабленные у мышей BALB / c и защищающие от заражения U112 ( 70 , 72 )
flmF1, ImF2, flmK Биосинтез липида А мутант flmF1 не аттенуирован, в то время как мутанты flmF2 и flmK умеренно аттенуированы у мышей ( 52 )
мгла Фактор транскрипции Аттенуированный, не защищает от заражения U112 ( 106 )
пмрА Белок регулятора ответа Аттенуированный, индуцирует защиту от заражения U112, но не от Schu S4 ( 71 )
fevR Регуляторный белок мутант fevR неспособен размножаться в селезенке и коже ( 9 )

Мутанты метаболических ферментов

Целевые мутации в генах, кодирующих критические ферменты, возникли в метаболических путях ослабляющих мутаций у многих бактериальных патогенов. 61 Анализ геномов Francisella выявил присутствие ферментов, которые участвуют в путях биосинтеза ароматических аминокислот. 53,58 Хотя мутанты F. novicida , purA , purCD или purM были аттенуированы у мышей, они не защищали от гомологичного заражения дикого типа. Напротив, i.p. инъекция мутанта F. novicida purF вызвала иммунный ответ у мышей, который обеспечивал защиту от заражения родительским штаммом, но не против заражения Schu S4. 83,99 Делеции в purMCD , guaA или guaB сильно аттенуированных Francisella LVS. 76,77,86 Эти три мутантных штамма не распространялись в органах инфицированных мышей и не могли реплицироваться внутриклеточно в макрофагах. 76,86 Мышей, вакцинированных мутантами LVS purMCD , guaA или guaB , защищали от летального заражения родительским штаммом LVS. Однако сингл i.n.иммунизация LVS purMCD не защищала мышей от i.n. и i.d. провокация низкими дозами Schu S4 типа А. 77 Эти результаты контрастируют с результатами, полученными после иммунизации родительским LVS, поскольку один i.n. доза LVS защищала мышей от последующих низких доз i.d. И в. вызов с Schu S4. 77 Мутанты Schu S4 guaA и guaB и мутант Schu S4 purMCD были аттенуированы на мышах. 77,85 Однако иммунизация мутантом Schu S4 guaA или guaB не могла защитить от гомологичного заражения. 85 Интраназальная иммунизация однократной дозой мутанта Schu S4 purMCD обеспечивала лишь частичную защиту от i.n. провокация с Schu S4 и спровоцировала повреждение ткани в легких. 77

γ-глутамилтранспептидаза (GGT) является важным ферментом, который катализирует первую стадию разложения трипептида глутатиона (GSH). В F. tularensis GGT позволяет использовать γ-глутамил в качестве источника цистеина во время внутриклеточной репликации.Мутация ggt в LVS привела к значительному дефекту роста макрофагов J774 и снижению вирулентности у мышей; LD 50 мутанта была на три порядка ниже, чем LD 50 для LVS, когда мышей заражали i.p-путем. 1

Мутанты по факторам вирулентности

Факторы вирулентности представляют собой еще одну рациональную мишень для мутации. ЛПС Francisella, как и других грамотрицательных бактерий, состоит из липида A, основного олигосахарида и полисахарида O-антигена (O-PS). 41 В отличие от многих других грамотрицательных патогенных бактерий, ЛПС F. tularensis тетраацилирован и не вызывает явного провоспалительного цитокинового ответа. 20,25,41 Однако мутации, затрагивающие F. tularensis LPS, ослабляют вирулентность бактерий. Делеции в wbtA -кодируемой эпимеразе / дегидратазе локуса Francisella O-PS приводили к штамму LVS Δ wbtA , который был аттенуирован на вирулентность у мышей. 84,91 Мутации в гене сахарной трансамин / перозаминсинтетазы, wbtI , привели к полной потере экспрессии О-антигена.Мутант wbtI был очень чувствителен к бактерицидному действию сыворотки, однако он все еще был способен размножаться до уровней дикого типа в макрофагах J774, что может объяснить, почему этот штамм был умеренно аттенуирован у мышей. 62 Мутанты трех ферментов, необходимых для углеводных модификаций липида А F. novicida ( flmF1, flmF2 и flmK ), были получены и оценены на мышах. Мутант flmF1 не был аттенуирован у мышей, но мутанты flmF2 и flmK были аттенуированы после заражения как аэрозольным, так и подкожным путями заражения. 52

С точки зрения их защитной способности иммунизация мутантами LVS wbtA или wbtI защищала мышей от заражения LVS низкого уровня (25 LD 50 s). 62,91 Однако иммунизация LVS Δ wbtA не была способна вызвать защиту от заражения Schu S4. 91 Мыши, иммунизированные мутантами flmF2 или flmK легочным путем, были защищены от смертельного вируса F.novicida , но только мутант flmK индуцировал защитный иммунитет, когда мышей иммунизировали подкожной инъекцией. 52

Другие факторы вирулентности, на которые нацелена делеция, включают супероксиддисмутазу ( sodB ). 3,4 Мутантный штамм F. tularensis sodB был значительно ослаблен в отношении вирулентности у мышей. Мыши BALB / c, вакцинированные мутантным штаммом LVSΔ sodB , были частично защищены от интраназального введения низких доз Schu S4, и уровни защиты были улучшены у бустированных мышей. 3 Хотя после иммунизации мутантом LVSΔ sodB индуцировалась лишь умеренная и краткосрочная защита, примечательно, что иммунизация этим мутантом LVS индуцировала лучшую защиту от заражения Schu S4, чем родительский штамм LVS.

Кислые фосфатазы гидролизуют широкий спектр субстратов, включая белки с фосфорилированными тирозинами. У Francisella было описано пять кислых фосфатаз (AcpA, AcpB, AcpC, Hap и гомолог Hap). Кислая фосфатаза А (AcpA) необходима для выживания внутримакрофагов и эффективного ухода от фагосомы. 70 A производное F. novicida , мутировавшее в четырех из этих генов, acpA , acpB , acpC и hap , было дефектным для роста и выживания в макрофагах, неспособных выйти из фагосомы, и был сильно ослаблен у мышей. Мыши, вакцинированные этим четверным мутантом, выжили при жестком заражении F. novicida дикого типа. 72

Ферменты, кодируемые dsbB — и dsbA , необходимы для того, чтобы катализировать образование дисульфидных связей у грамотрицательных бактерий.Белки DsbA и DsbB участвуют в сборке нескольких факторов вирулентности у бактерий. 46 Манн и его коллеги ввели мутации в FTT0107c и FTT1103, которые кодируют DsbB- и DsbA-подобные белки, соответственно, в Schu S4. Оба мутанта были неспособны реплицироваться внутри клетки, и мутант FTT1103 также показал нарушенную способность покидать фагосому. Оба мутантных штамма были сильно аттенуированы у мышей, однако только мутант FTT1103 индуцировал защиту от заражения Schu S4 дикого типа. 81,82 Важно отметить, что мутант Schu S4 FTT1103 является единственным живым аттенуированным штаммом, который продемонстрировал высокий уровень защиты от заражения дикого типа типа A в строгой модели мыши C57BL / 6.

FTT918 кодирует гипотетический белок 58 кДа, который является фактором вирулентности неизвестной функции. Делеция этого гена в Schu S4 приводила к снижению скорости внутриклеточного роста перитонеальных макрофагов мыши. Мыши, вакцинированные мутантом с делецией FTT918, были защищены от низких доз заражения (~ 10 КОЕ) вирулентного штамма типа A FSC033. 103

Пили типа IV считаются факторами вирулентности в широком спектре бактерий, а гены, кодирующие пили типа IV, были идентифицированы в геномах Francisella. 58 В F. tularensis подвида holarctica делеция пилиновых генов привела к ослаблению вирулентности у мышей и нарушению способности распространяться от начального очага инфекции к селезенке. 30 Исследования LVS показали, что делеции в pilF , кодирующем сборочную АТФазу, и pilT , кодирующем дизассемблирующую АТФазу, вызывали полную потерю пилей.В то время как оба мутанта pilF и pilT LVS были способны размножаться внутриклеточно в клетках, оба мутанта были дефектными в отношении адгезии к макрофагам, эпителиальным клеткам и гепатоцитам. Мутанты ослабляли у мышей при внутрикожном введении. 14

Каталаза кодируется katG и используется бактериями для детоксикации бактерицидных соединений, таких как H 2 O 2 и ONOO . Мутанты Schu S4 и LVS в katG продемонстрировали повышенную чувствительность к H 2 O 2 in vitro, но не были затронуты их способностью к внутриклеточной репликации в перитонеальных макрофагах мыши.Мутант LVS katG был аттенуирован у мышей, в то время как мутант Schu S4 katG сохранил свою вирулентность. 63

Мутанты регуляторных белков

Мутации регуляторных белков также могут ослаблять вирулентность. Было показано, что четыре регулятора транскрипции, mglA, sspA, fevR и pmrA , регулируют гены, содержащиеся на острове патогенности Francisella. 10,59,71 Мутант F. novicida pmrA был дефектным по выживанию и внутриклеточному росту в макрофагах человека и мыши. 71 Мутант был сильно аттенуирован у мышей, и однократная иммунизация защищала от заражения высокой дозой гомологичным штаммом дикого типа, но не вызывала защиты от заражения Schu S4. Мутант F. novicida mglA был аттенуирован на мышах и не реплицировался так же эффективно, как родительский штамм в инфицированных органах. Однако иммунизация этим штаммом не смогла обеспечить защиту от последующего заражения F. novicida дикого типа . 59,106 Исследования на мышах показали, что FevR необходим для репликации бактерий в макрофагах. У мышей мутант fevR не может реплицироваться в селезенке и коже. 9

В совокупности эти исследования подчеркивают различия между штаммами типа A и B и предлагают разные требования к защитным вакцинам против каждого из них. Кроме того, эти исследования показывают, что ослабление и защитная способность не являются синонимами; несколько сконструированных штаммов ослаблены, но лишь немногие из них продемонстрировали способность защищать от последующего заражения штаммом типа А ().

Резюме

Требования для успешной вакцины против туляремии ясны; эффективная вакцина против туляремии безопасно вызовет длительный защитный иммунитет у населения в целом за относительно короткий период времени. Поиск этого неуловимого продукта привел к разработке множества новых вакцин-кандидатов, и, будь то успешные или неудачные, все эти попытки предоставляют ценную информацию о требованиях для генерации защитного иммунного ответа. Хотя данные усложняются использованием различных штаммов Francisella, а также различных животных и клеточных моделей, появляется более четкая картина обоих патогенных путей F.tularensis и ответ хозяина. Тот факт, что F. tularensis является внутриклеточным патогеном, привел к выводу, что для защиты потребуется клеточно-опосредованный ответ. Хотя это предположение подтвердилось во многих исследованиях, роль антител также была четко установлена. Это предполагает, что любая успешная вакцина должна вызывать как гуморальный, так и клеточно-опосредованный ответ.

Одновременные достижения в более широких областях вакцин, таких как адъюванты и костимулирующие молекулы, административные пути, а также рецептура вакцины, предоставили множество вариантов для разработки вакцины против туляремии.Соответственно, поиск вакцины против туляремии включал исследование новых схем вакцинации, включая гетерологичную первичную бустерную вакцинацию, новые варианты введения, например, назальную инъекцию, и новые возможные адъюванты, такие как IL-12. 6 Новые стратегии, подобные этим, могут потребоваться для индукции эффективного ответа против туляремии. Кроме того, жизнеспособная вакцина для использования против потенциальной биологической угрозы также должна учитывать несколько практических соображений. Эта вакцина должна быть безопасной для использования среди населения в целом и эффективной для людей разного возраста и уровней иммунодефицита.Поскольку очень маловероятно, что вакцина против потенциальной биологической угрозы будет регулярно вводиться среди населения в целом, способы введения должны обеспечивать скорость и легкость внедрения, и эта вакцина должна быть в состоянии быстро изготавливаться или храниться в составе, обеспечивающем длительное время. срок стабильности.

Животные модели имеют решающее значение в изучении патогенов человека; однако есть ограничения, которые необходимо признать. Большинство исследований F. tularensis проводилось и продолжается на мышах.Хотя эта работа очень ценна, результаты, полученные на мышах и людях, не обязательно эквивалентны. Например, мышей можно смертельно инфицировать штаммами, которые не являются патогенными для человека, то есть LVS. Следовательно, продвижение любой вакцины-кандидата потребует использования дополнительных животных моделей для подтверждения безопасности, иммуногенности и защиты. Исследуемые модели включают кроликов, крыс и нечеловеческих приматов. 64,107

Исторически вакцины служили одним из наиболее эффективных инструментов общественного здравоохранения.Несмотря на то, что к разработке вакцины против туляремии было приложено много усилий, еще многое предстоит сделать. Наше лучшее понимание защитного иммунного ответа на F. tularensis поможет направить исследования на поиск наиболее эффективных вакцин-кандидатов или режимов.

Ссылки

1. Алькхудер К., Мейбом К.Л., Дубайл И., Дюпюи М., Чарбит А. Глутатион является источником цистеина, необходимого для внутриклеточного размножения Francisella tularensis .PLoS Pathog. 2009; 5: 1000284. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2. Аронова Н.В., Павлович Н.В. Фазовые вариации липополисахарида Francisella tularensis при инфицировании человека и иммунизации. Ж Микробиол Эпидемиол Иммунобиол. 2005: 8–12. [PubMed] [Google Scholar] 3. Бакши К.С., Малик М., Махавар М., Кириманджешвара Г.С., Хазлетт К.Р., Палмер Л.Е. и др. Усовершенствованная вакцина для профилактики респираторной туляремии, вызываемой штаммом Francisella tularensis SchuS4. Вакцина.2008. 26: 5276–88. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Бакши К.С., Малик М., Реган К., Мелендез Дж.А., Мецгер Д.В., Павлов В.М., Селлати Т.Дж. Недостаточные по гену супероксиддисмутазы B ( sodB ) мутанты Francisella tularensis демонстрируют гиперчувствительность к окислительному стрессу и ослабленную вирулентность. J Bacteriol. 2006; 188: 6443–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Balagopal A, MacFarlane AS, Mohapatra N, Soni S, Gunn JS, Schlesinger LS. Характеристика путей рецептор-лиганд, важных для проникновения и выживания Francisella tularensis в макрофагах человека.Infect Immun. 2006; 74: 5114–25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Барон С.Д., Сингх Р., Мецгер Д.В. Инактивированный штамм живой вакцины Francisella tularensis защищает от респираторной туляремии с помощью интраназальной вакцинации иммуноглобулином A-зависимым образом. Infect Immun. 2007. 75: 2152–62. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Бен Н.А., Хейткоат Дж., Мастерсон Дж. Э., Ганн Дж. С., Ивс-Пайлс Т., Климпель Г. Р.. Критическая роль сывороточных опсонинов и рецепторов комплемента CR3 (CD11b / CD18) и CR4 (CD11c / CD18) в фагоцитозе Francisella tularensis дендритными клетками человека (DC): поглощение Francisella приводит к активации незрелых DC и внутриклеточному выживанию клеток. бактерии.J Leukoc Biol. 2006. 80: 774–86. [PubMed] [Google Scholar] 8. Bolger CE, Forestal CA, Italo JK, Benach JL, Furie MB. Штамм живой вакцины Francisella tularensis реплицируется в макрофагах человека и мыши, но вызывает секрецию провоспалительных цитокинов только человеческими клетками. J Leukoc Biol. 2005; 77: 893–7. [PubMed] [Google Scholar] 9. Brotcke A, Monack DM. Идентификация fevR , нового регулятора экспрессии гена вирулентности в Francisella novicida . Infect Immun.2008. 76: 3473–80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Brotcke A, Weiss DS, Kim CC, Chain P, Malfatti S, Garcia E, et al. Идентификация генов, регулируемых MglA, выявляет новые факторы вирулентности у Francisella tularensis . Infect Immun. 2006; 74: 6642–55. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Берк Д.С. Иммунизация против туляремии: анализ эффективности живой вакцины Francisella tularensis в профилактике лабораторной туляремии. J Infect Dis.1977; 135: 55–60. [PubMed] [Google Scholar] 12. Берк Д.С. Иммунизация против туляремии: анализ эффективности живой вакцины Francisella tularensis в профилактике лабораторной туляремии. J Infect Dis. 1977; 135: 55–60. [PubMed] [Google Scholar] 13. Celli J. Внутриклеточная локализация Brucella abortus и Francisella tularensis в первичных мышиных макрофагах. Методы Мол биол. 2008; 431: 133–45. [PubMed] [Google Scholar] 14. Чакраборти С., Монфетт М., Майер Т.М., Бенах Д.Л., Фрэнк Д.В., Танасси Д.Г.Пили типа IV в Francisella tularensis : роли pilF и pilT в сборке волокон, адгезии клеток-хозяев и вирулентности. Infec Immun. 2008. 76: 2852–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Checroun C, Wehrly TD, Fischer ER, Hayes SF, Celli J. Возвращение Francisella tularensis в эндоцитарный компартмент после цитоплазматической репликации, опосредованное аутофагией. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 14578–83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16.Кьяволини Д., Вейр С., Мерфи Дж. Р., Ветцлер Л. М.. Neisseria meningitidis PorB, лиганд Toll-подобного рецептора 2, повышает способность липополисахарида Francisella tularensis защищать мышей от экспериментальной туляремии. Clin Vaccine Immunol. 2008; 15: 1322–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Чонг А., Верли Т. Д., Наир В., Фишер Э. Р., Баркер Дж. Р., Клозе К. Э. и др. Ранняя стадия фагосомы Francisella tularensis определяет оптимальную фагосомную утечку и экспрессию белка острова патогенности Francisella.Infect Immun. 2008; 76: 5488–99. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Кристофер GW, Cieslak TJ, Павлин JA, Eitzen EM., Jr. Биологическая война. Историческая перспектива. ДЖАМА. 1997. 278: 412–7. [PubMed] [Google Scholar] 19. Клеменс Д.Л., Ли Б.А., Хорвиц М.А. Francisella tularensis проникает в макрофаги посредством нового процесса, включающего петли псевдоподобных ножек. Infect Immun. 2005. 73: 5892–902. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Коул Л.Е., Элкинс К.Л., Михалек С.М., Куреши Н., Итон Л.Дж., Раллабанди П. и др.Иммунологические последствия инфицирования штаммом живой вакцины Francisella tularensis : роль врожденного иммунного ответа в инфекции и иммунитете. J Immunol. 2006; 176: 6888–99. [PubMed] [Google Scholar] 21. Conlan JW, Chen W, Shen H, Webb A, Kuolee R. Экспериментальная туляремия у мышей, зараженных аэрозолем или внутрикожно вирулентными штаммами Francisella tularensis : бактериологические и гистопатологические исследования. Microb Pathog. 2003. 34: 239–48. [PubMed] [Google Scholar] 22. Конлан JW, Север RJ.Ранний патогенез инфекции печени факультативными внутриклеточными бактериями Listeria monocytogenes , Francisella tularensis и Salmonella typhimurium включает лизис инфицированных гепатоцитов лейкоцитами. Infect Immun. 1992; 60: 5164–71. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Деннис Д.Т., Инглсби Т.В., Хендерсон Д.А., Бартлетт Дж. Г., Ашер М.С., Эйцен Э. и др. Туляремия как биологическое оружие: управление медициной и общественным здравоохранением. ДЖАМА. 2001; 285: 2763–73.[PubMed] [Google Scholar] 24. Драйсбах В.К., Коули С., Элкинс К.Л. Очищенный липополисахарид из штамма живой вакцины Francisella tularensis (LVS) индуцирует защитный иммунитет против инфекции LVS, которая требует В-клеток и гамма-интерферона. Infect Immun. 2000; 68: 1988–96. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Duenas AI, Aceves M, Orduna A, Diaz R, Sanchez CM, Garcia-Rodriguez C. Francisella tularensis LPS индуцирует выработку цитокинов в человеческих моноцитах и ​​передает сигналы через Toll-подобный рецептор 4 с гораздо меньшей эффективностью, чем E.coli LPS. Int Immunol. 2006; 18: 785–95. [PubMed] [Google Scholar] 26. Айгельсбах HT, Даунс CM. Профилактическая эффективность живых и убитых вакцин против туляремии I. Производство вакцины и оценка на белых мышах и морских свинках. J Immunol. 1961; 87: 415–25. [PubMed] [Google Scholar] 27. Feldman KA, Enscore RE, Lathrop SL, Matyas BT, McGuill M, Schriefer ME и др. Вспышка первичной легочной туляремии на Martha’s Vineyard. N Engl J Med. 2001; 345: 1601–6. [PubMed] [Google Scholar] 28.Forestal CA, Бенах JL, Carbonara C, Italo JK, Lisinski TJ, Furie MB. Francisella tularensis избирательно индуцирует провоспалительные изменения в эндотелиальных клетках. J Immunol. 2003. 171: 2563–70. [PubMed] [Google Scholar] 29. Forestal CA, Малик М., Катлетт С.В., Савитт А.Г., Бенах Дж.Л., Селлати Т.Дж., Фьюри МБ. Francisella tularensis имеет значительную внеклеточную фазу у инфицированных мышей. J Infect Dis. 2007; 196: 134–7. [PubMed] [Google Scholar] 30. Форслунд А.Л., Куоппа К., Свенссон К., Саломонссон Э., Йоханссон А., Быстром М. и др.Прямая опосредованная повторами делеция гена пилина типа IV приводит к значительному ослаблению вирулентности Francisella tularensis . Mol Microbiol. 2006; 59: 1818–30. [PubMed] [Google Scholar] 31. Fortier AH, Polsinelli T, Green SJ, Nacy CA. Активация макрофагов для разрушения Francisella tularensis : идентификация цитокинов, эффекторных клеток и эффекторных молекул. Infect Immun. 1992; 60: 817–25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Франк DW, Zahrt TC. Генетика и генетические манипуляции с Francisella tularensis .Ann NY Acad Sci. 2007; 1105: 67–97. [PubMed] [Google Scholar] 35. Фулоп М., Манчи Р., Титболл Р. Роль липополисахарида и основного белка внешней мембраны из Francisella tularensis в индукции иммунитета против туляремии. Вакцина. 1995; 13: 1220–5. [PubMed] [Google Scholar] 36. Fulop M, Mastroeni P, Green M, Titball RW. Роль антител к липополисахариду в защите от штаммов с низкой и высокой вирулентностью Francisella tularensis . Вакцина. 2001; 19: 4465–72.[PubMed] [Google Scholar] 37. Gil H, Platz GJ, Forestal CA, Monfett M, Bakshi CS, Sellati TJ, et al. Удаление ортологов TolC в Francisella tularensis указывает на роль в множественной лекарственной устойчивости и вирулентности. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 12897–902. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Головлев И., Эрикссон М., Акерблом Л., Сандстром Г., Тарнвик А., Шостедт А. Адъювантность ISCOM, включающих Т-клеточно-реактивный липопротеин факультативного внутриклеточного патогена Francisella tularensis .Вакцина. 1995; 13: 261–7. [PubMed] [Google Scholar] 39. Головлев И., Куоппа К., Шостедт А., Тарнвик А., Сандстром Г. Экспрессия цитокинов в печени мышей, инфицированных высоковирулентным штаммом Francisella tularensis . FEMS Immunol Med Microbiol. 1996; 13: 239–44. [PubMed] [Google Scholar] 40. Гриффин К.Ф., Ойстон ПК, Titball RW. Francisella tularensis вакцин. FEMS Immunol Med Microbiol. 2007; 49: 315–23. [PubMed] [Google Scholar] 42. Холл ДжейДи, Крейвен Р.Р., Фуллер-младший, Пиклз Р.Дж., Кавула Т.Х. Francisella tularensis реплицируется в эпителиальных клетках альвеолярного типа II in vitro и in vivo после ингаляции. Infect Immun. 2007; 75: 1034–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Харрис С. Японские исследования биологической войны на людях: тематическое исследование микробиологии и этики. Ann NY Acad Sci. 1992; 666: 21–52. [PubMed] [Google Scholar] 44. Хартли Дж., Тейлор Р., Прайор Дж., Ньюстед С., Хитчен П. Г., Моррис Х. Р. и др. Серые варианты штамма живой вакцины Francisella tularensis лишены липополисахаридного О-антигена, демонстрируют пониженную способность выживать в макрофагах и не вызывают защитный иммунитет у мышей.Вакцина. 2006; 24: 989–96. [PubMed] [Google Scholar] 45. Хейс Э., Маршалл С., Деннис Д., Фельдман К. Туляремия — США, 1990–2000 гг. Еженедельная заболеваемость и смертность. 2002; 51: 182–4. [Google Scholar] 46. Герас Б., Шолдис С.Р., Тоцика М., Скэнлон М.Дж., Шембри М.А., Мартин Дж.Л. Белки DSB и патогенность бактерий. Nat Rev Microbiol. 2009; 7: 215–25. [PubMed] [Google Scholar] 47. Хорник РБ, Докинз А.Т., Эйгельсбах Х.Т., Тулис Дж. Дж. Оральная вакцина против туляремии у человека. Противомикробные агенты Chemother (Bethesda) 1966; 6: 11–4.[PubMed] [Google Scholar] 49. Хантли Дж. Ф., Конли П. Г., Раско Д. А., Хагман К. Э., Апичелла М. А., Норгард М. В.. Нативные белки внешней мембраны защищают мышей от заражения легких вирулентным типом A Francisella tularensis . Infect Immun. 2008. 76: 3664–71. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Яновская С., Павкова И., Хубалек М., Ленко Дж., Масела А., Стулик Дж. Идентификация иммунореактивных антигенов во фракции, обогащенной мембранными белками, из Francisella tularensis LVS. Immunol Lett.2007; 108: 151–9. [PubMed] [Google Scholar] 51. Kadull PJ, Reames HR, Coriell LL, Foshay L. Исследования туляремии V. Иммунизация человека. J Immunol. 1950; 65: 425–35. [PubMed] [Google Scholar] 52. Канистанон Д., Хаджар А.М., Пеллетье М.Р., Галлахер Л.А., Калхорн Т., Шаффер С.А. и др. Мутант Francisella по углеводной модификации липида А вызывает защитный иммунитет. PLoS Pathog. 2008; 4: 24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Карлссон Дж., Приор Р.Г., Уильямс К., Линдлер Л., Браун К.А., Чатвелл Н. и др.Секвенирование генома Schu 4 штамма Francisella tularensis выявило метаболические пути шикимата и пуринов, мишени для создания рационально аттенуированной ауксотрофной вакцины. Microb Comp Genomics. 2000; 5: 25–39. [PubMed] [Google Scholar] 54. Кейм П.С., Йоханссон А., Вагнер Д.М. Молекулярная эпидемиология, эволюция и экология Francisella. Ann NY Acad Sci. 2007 [PubMed] [Google Scholar] 55. Кириманджешвара GS, Голден Дж.М., Бакши К.С., Мецгер Д.В. Профилактическое и терапевтическое использование антител для защиты от респираторной инфекции, вызываемой Francisella tularensis .J Immunol. 2007; 179: 532–9. [PubMed] [Google Scholar] 56. Koskela P, Herva E. Клеточный и гуморальный иммунитет, индуцированный живой вакциной Francisella tularensis . Infect Immun. 1982; 36: 983–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Larsson P, Oyston PC, Chain P, Chu MC, Duffield M, Fuxelius HH и др. Полная последовательность генома Francisella tularensis , возбудителя туляремии. Нат Жене. 2005; 37: 153–159. [PubMed] [Google Scholar] 59. Лауриано С.М., Баркер Дж.Р., Юн С.С., Нано Ф.Е., Аруланандам Б.П., Хассетт Д.Д. и др.MglA регулирует транскрипцию факторов вирулентности, необходимых для выживания Francisella tularensis intraamoebae и внутримакрофагов. Proc Natl Acad Sci USA. 2004. 101: 4246–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Лавин С.Л., Клинтон С.Р., Нгелова-Фишер И., Марион Т.Н., Бина XR, Бина Дж.Э. и др. Иммунизация убитым нагреванием Francisella tularensis LVS вызывает защитный иммунитет, опосредованный антителами. Eur J Immunol. 2007; 37: 3007–20. [PubMed] [Google Scholar] 61. Левин М.М., Гален Дж., Барри Е., Норьега Ф., Чатфилд С., Штейн М. и др.Аттенуированные сальмонеллы в качестве живых оральных вакцин против брюшного тифа и в качестве живых переносчиков. J Biotechnol. 1996; 44: 193–6. [PubMed] [Google Scholar] 62. Ли Дж., Райдер С., Мандал М., Ахмед Ф., Азади П., Снайдер Д.С. и др. Ослабление и защитная эффективность мутанта Francisella tularensis LVS с дефицитом О-антигена. Микробиология. 2007; 153: 3141–53. [PubMed] [Google Scholar] 63. Линдгрен Х., Шен Х., Зингмарк С., Головлев И., Конлан В., Шостедт А. Устойчивость штаммов Francisella tularensis к химически активным формам азота и кислорода с особым упором на роль KatG.Infect Immun. 2007; 75: 1303–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Лайонс Р., Ву Т. Животные модели инфекции Francisella tularensis . Ann NY Acad Sci. 2007; 1105: 238–65. [PubMed] [Google Scholar] 65. Mackinnon FG, Ho Y, Blake MS, Michon F, Chandraker A, Sayegh MH и др. Роль костимулирующих сигналов B / T в иммуностимулирующей активности нейссериального порина. J Infect Dis. 1999; 180: 755–61. [PubMed] [Google Scholar] 66. Massari P, Henneke P, Ho Y, Latz E, Golenbock DT, Wetzler LM.Передний край: иммунная стимуляция нейссериальных поринов зависит от толл-подобного рецептора 2 и MyD88. J Immunol. 2002; 168: 1533–7. [PubMed] [Google Scholar] 67. Матиас Б.Т., Нидер Х.С., Телфорд С.Р., III. Легочная туляремия на винограднике Марты: клинические, эпидемиологические и экологические характеристики. Ann NY Acad Sci. 2007; 1105: 351–77. [PubMed] [Google Scholar] 69. Макмерри Д.А., Грегори С.Х., Моис Л., Ривера Д., Буус С., Де Гроот А.С. Разнообразие Francisella tularensis антигенов Schu4, распознаваемых Т-лимфоцитами после естественных инфекций у людей: идентификация эпитопов-кандидатов для включения в рационально разработанную вакцину против туляремии.Вакцина. 2007; 25: 3179–91. [PubMed] [Google Scholar] 70. Мохапатра Н. П., Балагопал А., Сони С., Шлезингер Л. С., Ганн Дж. С.. AcpA представляет собой кислую фосфатазу Francisella, которая влияет на выживаемость и вирулентность внутримакрофагов. Infect Immun. 2007. 75: 390–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 71. Мохапатра Н.П., Сони С., Белл Б.Л., Уоррен Р., Эрнст Р.К., Мушински А. и др. Идентификация регулятора орфанного ответа, необходимого для вирулентности Francisella и транскрипции генов острова патогенности. Infect Immun.2007 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 72. Mohapatra NP, Soni S, Reilly TJ, Liu J, Klose KE, Gunn JS. Комбинированная делеция четырех кислых фосфатаз Francisella novicida снижает вирулентность и ускользание макрофагов из вакуолей. Infect Immun. 2008. 76: 3690–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 74. Oyston PC, Quarry JE. Вакцина против туляремии: прошлое, настоящее и будущее. Антони Ван Левенгук. 2005. 87: 277–81. [PubMed] [Google Scholar] 75. Oyston PC, Sjostedt A, Titball RW. Туляремия: защита от биотерроризма возобновляет интерес к Francisella tularensis .Nat Rev Microbiol. 2004; 2: 967–78. [PubMed] [Google Scholar] 76. Печоус Р., Челли Дж., Пеноске Р., Хейс С.Ф., Фрэнк Д.В., Зарт ТК. Конструирование и характеристика аттенуированного пуринового ауксотрофа в штамме живой вакцины Francisella tularensis . Infect Immun. 2006. 74: 4452–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Печоус Р.Д., Маккарти Т.Р., Мохапатра Н.П., Сони С., Пеноске Р.М., Зальцман Н.Х. и др. Ауксотроф пуринов Francisella tularensis Schu S4 сильно ослаблен у мышей, но обеспечивает ограниченную защиту от гомологичного интраназального заражения.PLoS ONE. 2008; 3: 2487. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 78. Петросино Дж. Ф., Сян К., Карпати С. Е., Цзян Х., Йеррапрагада С., Лю Ю. и др. Хромосомная перестройка и диверсификация Francisella tularensis , выявленная последовательностью генома типа B (OSU18). J Bacteriol. 2006; 188: 6977–85. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 79. Pierini LM. Поглощение опсонизированного сывороткой Francisella tularensis макрофагами может быть опосредовано рецепторами скавенджеров класса А. Cell Microbiol.2006; 8: 1361–70. [PubMed] [Google Scholar] 80. Prior JL, Prior RG, Hitchen PG, Diaper H, Griffin KF, Morris HR и др. Характеристика кластера генов O-антигенов и структурный анализ O-антигена Francisella tularensis subsp. tularensis. J Med Microbiol. 2003. 52: 845–51. [PubMed] [Google Scholar] 81. Цинь А., Скотт Д.В., Манн Б.Дж. Francisella tularensis subsp. tularensis Schu S4, образующий дисульфидные связи, белок B, но не насос оттока RND-типа, необходим для вирулентности.Infect Immun. 2008. 76: 3086–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 82. Цинь А., Скотт Д. В., Томпсон Дж. А., Манн Б. Дж.. Идентификация эссенциального Francisella tularensis subsp. tularensis Фактор вирулентности. Infect Immun. 2009. 77: 152–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 83. Quarry JE, Isherwood KE, Michell SL, Diaper H, Titball RW, Oyston PC. Мутант Francisella tularensis подвид novicida purF , но не мутант purA , индуцирует защитный иммунитет против туляремии у мышей.Вакцина. 2007; 25: 2011–8. [PubMed] [Google Scholar] 84. Raynaud C, Meibom KL, Lety MA, Dubail I, Candela T, Frapy E, et al. Роль локуса wbt Francisella tularensis в биогенезе и патогенности липополисахаридного О-антигена. Infect Immun. 2007; 75: 536–41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 85. Сантьяго А., Левин М., Барри Е. Характеристика производных штамма F. tularensis SchuS4, несущих делеции в основных внутриклеточных генах. Тезисы семинара по туляремии 2008 г.2008; 52: 108. [Google Scholar] 86. Сантьяго А.Е., Коул Л.Е., Франко А., Фогель С.Н., Левин М.М., Барри Э.М. Характеристика рационально аттенуированных вакцинных штаммов Francisella tularensis , которые несут делеции в генах guaA и guaB . Вакцина. 2009. 27: 2426–36. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 87. Saslaw S, Eigelsbach HT, Prior JA, Wilson HE, Carhart S. Исследование вакцины против туляремии II. Респираторная проблема. Arch Intern Med. 1961; 107: 702–14. [PubMed] [Google Scholar] 88.Saslaw S, Eigelsbach HT, Wilson HE, Prior JA, Carhart S. Исследование вакцины против туляремии I. Внутрикожное заражение. Arch Intern Med. 1961; 107: 689–701. [PubMed] [Google Scholar] 89. Sawyer WD, Jemski JV, Hogge AL, Jr, Eigelsbach HT. Влияние возраста аэрозоля на инфекционность переносимых по воздуху Pasteurella tularensis для Macaca mulatte и человека. 1966: 2180–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 90. Шулерт Г.С., Аллен Л.А.. Дифференциальная инфекция моноядерных фагоцитов Francisella tularensis : роль рецептора маннозы макрофагов.J Leukoc Biol. 2006; 80: 563–71. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 91. Себастьян С., Диллон С.Т., Линч Дж. Г., Блэлок Л. Т., Балон Е., Ли К. Т. и др. Определенный полисахаридный мутант О-антигена штамма живой вакцины Francisella tularensis ослабил вирулентность, сохранив при этом свою защитную способность. Infect Immun. 2007. 75: 2591–602. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 92. Себастьян С., Пинкхэм Дж. Т., Линч Дж. Г., Росс Р. А., Рейнап Б., Блэлок Л. Т. и др. Клеточный и гуморальный иммунитет являются синергетическими в защите от типов A и B Francisella tularensis .Вакцина. 2009. 27: 597–605. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 93. Синглтон TE, Massari P, Wetzler LM. Активация дендритных клеток, индуцированная порином Neisseria, зависит от MyD88 и TLR2. J Immunol. 2005; 174: 3545–50. [PubMed] [Google Scholar] 94. Sjostedt A. Туляремия: история, эпидемиология, физиология патогенов и клинические проявления. Ann NY Acad Sci. 2007; 1105: 1-29. [PubMed] [Google Scholar] 95. Sjostedt A, Kuoppa K, Johansson T., Sandstrom G. Липопротеин 17 кДа и кодирующий ген Francisella tularensis LVS консервативны в штаммах Francisella tularensis .Microb Pathog. 1992; 13: 243–9. [PubMed] [Google Scholar] 96. Sjostedt A, Sandstrom G, Tarnvik A. Гуморальный и клеточно-опосредованный иммунитет у мышей к 17-килодальтонному липопротеину Francisella tularensis , экспрессированному Salmonella typhimurium . Infect Immun. 1992; 60: 2855–62. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 97. Тарнвик А. Природа защитного иммунитета к Francisella tularensis . Rev Infect Dis. 1989; 11: 440–51. [PubMed] [Google Scholar] 98. Tarnvik A, Chu MC.Новые подходы к диагностике и терапии туляремии. Ann NY Acad Sci. 2007; 1105: 378–404. [PubMed] [Google Scholar] 99. Tempel R, Lai XH, Crosa L, Kozlowicz B, Heffron F. Аттенуированные мутанты транспозона Francisella novicida защищают мышей от заражения диким типом. Infect Immun. 2006. 74: 5095–105. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 100. Thirumalapura NR, Goad DW, Mort A, Morton RJ, Clarke J, Malayer J. Структурный анализ O-антигена штамма Francisella tularensis подвида tularensis OSU 10.J Med Microbiol. 2005; 54: 693–5. [PubMed] [Google Scholar] 102. Титболл РВ, Петросино Ж.Ф. Francisella tularensis Геномика и протеомика. Ann NY Acad Sci. 2007; 1105: 98–121. [PubMed] [Google Scholar] 103. Шпагат С., Быстром М., Чен В., Форсман М., Головлев И., Йоханссон А. и др. Мутант штамма Francisella tularensis SCHU S4, лишенный способности экспрессировать 58-килодальтонный белок, ослаблен на вирулентность и является эффективной живой вакциной. Infect Immun. 2005; 73: 8345–52. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 104.Валентино, доктор медицины, Хенсли Л.Л., Скромболас Д., Макферсон П.Л., Вулард, доктор медицины, Кавула Т.Х. и др. Идентификация доминантного Т-клеточного эпитопа CD4 в мембранном липопротеине Tul4 из Francisella tularensis LVS. Мол Иммунол. 2009; 46: 1830–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 105. Ван Х, Рибейро А.А., Гуан З., Абрахам С.Н., Раец С.Р. Ослабленная вирулентность мутанта Francisella, лишенного липид A 4′-фосфатазы. Proc Natl Acad Sci USA. 2007. 104: 4136–41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 106.West TE, Pelletier MR, Majure MC, Lembo A, Hajjar AM, Skerrett SJ. Вдыхание Francisella novicida Delta mglA вызывает репликативную инфекцию, которая вызывает врожденные и адаптивные реакции, но не защищает от инвазивной легочной туляремии. Микробы заражают. 2008; 10: 773–80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 107. Wu TH, Zsemlye JL, Statom GL, Hutt JA, Schrader RM, Scrymgeour AA и др. Вакцинация крыс Fischer 344 против легочных инфекций штаммами Francisella tularensis типа А.Вакцина. 2009. 27: 4684–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Сравнение вакцин против туляремии, фаза II — Просмотр полного текста

Целью этого исследования является сравнение двух экспериментальных вакцин, которые могут обеспечить защиту от туляремии. Это исследование будет сравнивать способность вакцин вызывать у организма иммунную (защитную) реакцию и получить больше информации о побочных эффектах вакцин. В нем примут участие около 220 мужчин и небеременных женщин-волонтеров от 18 до 45 лет.Волонтеры будут случайно распределены в 1 из 2 групп вакцины. Около половины добровольцев будут помещены в группу вакцины DVC-LVS, а половина добровольцев будет помещена в группу вакцины USAMRIID-LVS. Кроме того, обе группы получат инъекцию плацебо (неактивная соленая вода). Процедуры исследования включают физический осмотр и анализы крови и мочи. Будет проведена оценка участков вакцинации, а также будут взяты образцы крови для измерения реакции организма на вакцину. Участники будут вовлечены в исследование около 6 месяцев.

Francisella (F.) tularensis — это организм, ответственный за туляремию. Организм может инфицировать множество различных позвоночных и беспозвоночных-хозяев, но в основном грызунов и зайцеобразных. Передача к людям обычно происходит через насекомых-переносчиков, таких как клещи, комары и кусающие мухи, или при обращении с зараженными продуктами животного происхождения или тушами. F. tularensis — это высокоинфекционная бактерия, у человека инфекция и болезнь возникают всего с 10 организмами, а уровень смертности приближается к 30 процентам при отсутствии лечения.Клинические проявления туляремии различаются по степени тяжести в зависимости от вирулентности организма, пути проникновения, степени поражения системы и иммунного статуса хозяина. После инкубационного периода продолжительностью от 3 до 5 дней у людей резко начинается лихорадка, озноб, головная боль, недомогание, анорексия и утомляемость. Клиническая картина заболевания может включать одну или несколько следующих форм: язвенно-желчная (наиболее частая форма заболевания), железистая, окулогландулярная, глоточная, желудочно-кишечная, легочная или брюшнотифозная.Это исследование представляет собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование фазы II, в котором сравниваются безопасность и иммуногенность вакцины живого вакцинного штамма (LVS) Francisella tularensis, производимой DynPort Vaccine Company (DVC-LVS), с используемой вакциной LVS. Медицинским научно-исследовательским институтом инфекционных болезней армии США (USAMRIID-LVS). В исследовательскую группу A войдут 110 добровольцев, которые будут вакцинированы однократной дозой продукта DVC LVS в одной руке и контрольным физиологическим раствором (NS) в другой руке в день 0.Группа B будет включать 110 добровольцев, которые будут вакцинированы однократной дозой продукта USAMRIID-LVS в одной руке и контрольным физиологическим раствором (NS) в другой руке в день 0. Обе вакцины будут вводиться скарификацией. Приблизительно 100 микролитров аликвоты отбирают и помещают на кожу, затем с помощью раздвоенной иглы прокалывают кожу 15 раз через каплю. Основными задачами являются: (Безопасность): оценить частоту серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и лабораторные показатели степени 3 и 4 после вакцинации вакциной DVC-LVS или USAMRIID-LVS; (Take): оценить частоту «приема» (определяемого как развитие эритематозной папулы, пузырька и / или струпа с или без основного уплотнения) после вакцинации вакциной DVC-LVS или USAMRIID-LVS; и (Иммуногенность): оценить скорость сероконверсии после вакцинации вакциной DVC-LVS или USAMRIID-LVS, измеренной с помощью анализа микроагглютинации, специфичной для туляремии.Вторичные цели: (Безопасность): оценить частоту побочных эффектов (НЯ) после вакцинации вакциной DVC-LVS или USAMRIID-LVS; (Take): оценить частоту «приема» и разницу между группами вакцины по оценке независимого комитета после вакцинации вакциной DVC-LVS или USAMRIID-LVS; и (Иммуногенность): оценить ответы антител для каждой группы после вакцинации вакциной DVC-LVS или USAMRIID-LVS, измеренной с помощью анализа микроагглютинации, специфичной для туляремии.Родительский протокол к подисследованию 10-0019.

Команда LLNL помогает в разработке вакцины против туляремии

Два исследователя Ливерморской национальной лаборатории Лоуренса (LLNL), которые работали более восьми лет над разработкой вакцины против туляремии, являются частью команды из трех учреждений, которая получила финансирование для подготовки своего кандидата к вакцинации. использовать.

Два биомедицинских ученых, Ник Фишер и Эми Рэсли, будут сотрудничать с учеными из Университета Нью-Мексико и Национального исследовательского центра приматов Тулейна в течение пяти лет, 7 долларов США.Грант в размере 5 миллионов от Агентства по уменьшению угрозы обороны (DTRA).

Используя вакцину-кандидат, ученые LLNL продемонстрировали способность субъединичной вакцины, включающей различные антигены из бактерий Francisella tularensis в одну частицу, защищать от высоких доз этих бактерий в аэрозольной форме. F. tularensis — это бактерия, вызывающая заболевание туляремию, более известное как кроличья лихорадка.

«Эта демонстрация — только первый шаг, но это важный шаг вперед, которого исследователи пытались достичь более трех десятилетий», — сказал Рэсли.

«Мы были уверены, что сможем разработать вакцину от туляремии, которая будет работать», — сказал Ник Фишер, — «но потребовалось восемь лет упорной работы и многочисленных неудач, чтобы добиться того, чем мы являемся сегодня».

Крис Кулп, руководитель отдела биологических наук и биотехнологий лаборатории, сказал, что LLNL «чрезвычайно горд и взволнован» тем, что участвует в разработке вакцины, которая могла бы защитить солдат и гражданских лиц от туляремии, высокоприоритетного патогена.

«В этом проекте используется опыт, над совершенствованием которого усердно трудились наши ученые, и подчеркивается наша способность вносить свой вклад в миссию лаборатории по обеспечению национальной безопасности.Сотрудничество с нашими партнерами из университетов является ключом к производству и тестированию этой новой вакцины. Мы ожидаем, что этот проект значительно повысит способность нашей страны защищать наших солдат », — сказал Кулп.

Проект в трех учреждениях будет возглавляться Терри Ву, экспертом по туляремии, и Центром медицинских наук Университета Нью-Мексико (UNM HSC).

«Этот проект является кульминацией почти 20-летних исследований, финансируемых DTRA и Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний после теракта в 2001 году», — сказал Ву.«Исследователи UNM HSC будут тесно сотрудничать с сотрудниками LLNL и Тулейнского университета над доклиническими исследованиями, необходимыми для продвижения вакцины к клиническому применению».

Ученые будут использовать нанотехнологию, называемую нанолипопротеидными частицами (НЛП), которая была разработана в LLNL для доставки вакцин и лекарств в организм человека.

НЛП представляют собой водорастворимые молекулы размером от 6 до 30 миллиардных метра, напоминающие частицы ЛПВП, которые играют роль в регулировании уровня хорошего холестерина в организме человека.Ученые LLNL работали над этой нанотехнологией, также известной как нанодиск, с 2005 года.

Используя NLP в качестве платформы доставки, антигенов F. tularensis могут доставляться совместно с молекулой адъюванта, которая стимулирует иммунный ответ против антигенов. LLNL в сотрудничестве с UNM определила правильную комбинацию антигена и адъюванта.

При совместной локализации на НЛП и доставке в виде вакцины, состав был способен защищать от туляремии в виде аэрозоля на уровнях, значительно превышающих ожидаемые от субъединичной вакцины, сказал Фишер.

Был предпринят ряд успешных попыток разработать вакцины против туляремии с использованием живых аттенуированных штаммов F. tularensis , но, по словам Рэсли, использование таких штаммов бактерий часто сопряжено с рисками.

«Профиль субъединичных вакцин значительно безопаснее, чем при использовании живых аттенуированных штаммов», — сказал Рэсли. «Но компромиссом за безопасность часто является менее эффективная вакцина. Наше внимание было сосредоточено на повышении эффективности субъединичной вакцины путем индукции защитного иммунного ответа.Именно здесь платформа НЛП сыграла важную роль в разработке нашей субъединичной вакцины, поскольку она служит средством доставки антигенов ».

Исследователи лаборатории

рассматривают платформу НЛП как гибкий инструмент, который можно широко применять для разработки вакцин против различных патогенов.

В октябре LLNL объявила, что Национальные институты здравоохранения создали совместный исследовательский центр в Ливерморе в рамках пятилетнего гранта в размере 10,1 миллиона долларов для разработки вакцин против хламидиоза.В состав центра входят исследователи из двух кампусов Калифорнийского университета — Ирвина и Дэвиса.

Ожидается, что в рамках пятилетнего гранта DTRA на разработку вакцины против туляремии исследователи LLNL получат 3,6 миллиона долларов для проведения своей работы.

Цели проекта DTRA состоят в том, чтобы проверить предварительные данные, проверить способность вакцины защищать на более строгих моделях и оптимизировать производство и расширение производства вакцины.

F. tularensis классифицируется Центрами по контролю и профилактике заболеваний как высокоприоритетный патоген и возбудитель.Он считается потенциальным средством биологической защиты из-за его чрезвычайно низкой инфекционной дозы. Проявления болезни различаются в зависимости от пути воздействия. Это инфекционное заболевание, которое может вызывать лихорадку, кожные язвы, увеличение лимфатических узлов, пневмонию и инфекцию горла, наиболее тяжелым из которых является легочная туляремия.

Помимо Фишера и Рэсли, другими учеными-биомедиками LLNL, которые являются частью группы, работающей над разработкой вакцины против туляремии, являются Шон Гилмор и Сандра Петерс.

Разработка вакцины против туляремии

Исследовательский проект Francisella tularensis — это очень вирулентный бактериальный патоген человека, вызывающий туляремию, распространенное заболевание в некоторых частях мира, в частности в Швеции и Финляндии. Штамм живой вакцины (LVS) был получен эмпирическим путем в 1950-х годах, но он обеспечивает неполную защиту. Мы предполагаем, что можно будет разработать более эффективную вакцину, и общая цель продолжающейся работы — разработать модели, которые могут определить эффективность новых вакцин.

Francisella tularensis — это очень вирулентный бактериальный патоген человека, вызывающий туляремию, распространенное заболевание в некоторых частях мира, в частности в Швеции и Финляндии. Штамм живой вакцины (LVS) был получен эмпирическим путем в 1950-х годах, но он обеспечивает неполную защиту. Мы предполагаем, что можно будет разработать более эффективную вакцину, и общая цель продолжающейся работы — разработать модели, которые могут определить эффективность новых вакцин.

Руководитель проекта

Обзор проекта

Описание проекта

В поддержку, мы создали вакцину-кандидат, ∆clpB, которая сильно аттенуирована и демонстрирует лучшую защитную эффективность, чем LVS. Одной из важных целей продолжающейся работы является определение коррелятов защиты для проверки этой новой вакцины-кандидата.

Первой целью предлагаемых исследований является использование комбинации иммунологических и молекулярных инструментов для картирования точных специфичностей F.tularensis, иммунные Т-клетки памяти человека. Таким образом, мы будем характеризовать фенотипы клеток памяти с помощью секретируемых цитокинов, экспрессии внутриклеточных цитокинов и поверхностных маркеров. Для этого важно то, что у нас есть уникальная большая панель продольных образцов клеток, собранных у людей после вакцинации или заражения F. tularensis.

Мы проверим сигнатуры, идентифицированные в человеческой системе, с использованием моделей мышей, крыс и макак, чтобы продемонстрировать их вклад в защиту.Кроме того, мы стремимся идентифицировать иммунологические параметры, которые дают ∆clpB более высокую защитную эффективность по сравнению с LVS.

туляремия | Европейское респираторное общество

Реферат

Туларемия — это бактериальное зоонозное заболевание Северного полушария. Возбудитель, Francisella tularensis , передается людям при прямом контакте с инфицированными грызунами или зайцеобразными, аэрогенном воздействии, проглатывании зараженной пищи или воды или при укусах членистоногих.Распространенность туляремии сильно различается по географическому признаку. В некоторых эндемичных регионах вспышки болезни происходят часто, в то время как близлежащие сельские районы страны могут быть совершенно свободными.

F. tularensis является факультативным внутриклеточным патогеном, и его основной клеткой-мишенью млекопитающего является мононуклеарный фагоцит. Когда туляремия приобретается через на коже, часто выявляется первичная язва, и в целом регионарные лимфатические узлы заметно увеличиваются. При ингаляционном заражении заболевание может проявляться пневмонией.Однако почти так же часто развивается лихорадка и общее заболевание без респираторных симптомов и без рентгенологических изменений легких. Когда они присутствуют, изменения широко варьируются и иногда могут включать увеличение прикорневых мышц, неотличимое от лимфомы.

Во время вспышки не всегда удается легко диагностировать первый случай туляремии. Возможно, прошло десятилетие с тех пор, как это заболевание было обнаружено, а о его существовании можно было более или менее забыть. Сложность особенно характерна для респираторной формы, при которой симптомы менее специфичны.В случаях атипичной пневмонии или острой лихорадочной болезни без местных симптомов, наличие в анамнезе контактов с зайцами или грызунами или просто проживание в эндемичных регионах должно быть достаточным для включения туляремии в дифференциальный диагноз.

Микробиологическая диагностика туляремии в основном основана на серологическом исследовании и лечении антибиотиками широкого спектра действия. На протяжении десятилетий живая вакцина успешно применялась в группах риска, но в настоящее время недоступна из-за трудностей в стандартизации.

Эта работа была поддержана грантами Шведского совета медицинских исследований, Västerbottens läns landsting и медицинского факультета Университета Умео.

При описании клинических аспектов туляремии необходимо проводить различие между заболеванием, приобретенным на Североамериканском континенте, с одной стороны, и на Евразийском континенте, с другой. Из-за разницы в вирулентности между двумя основными подвидами Francisella tularensis , туляремия является более опасным заболеванием в Северной Америке, особенно когда она связана с поражением легких.На самом деле вирулентность «североамериканского» подвида является препятствием для лабораторных работ. Однако работа над «европейским» подвидом привела к разработке новых диагностических и терапевтических мер, которые применимы независимо от подвидов, вызывающих заболевание, и географического распространения заболевания.

История

Открытие туляремии — главным образом американское достижение, включая выделение возбудителя, связь возбудителя с заболеванием человека и выяснение гистопатологии и эпидемиологии.После сильного землетрясения в Сан-Франциско в 1906 году Г.В. Маккой, директор лаборатории чумы Службы общественного здравоохранения США, провел бактериологические исследования бубонной чумы у сусликов и крыс в пострадавших районах. В образцах некоторых сусликов с изменениями, типичными для чумы, попытки выделить конкретный патоген не удались 1. Когда были опробованы другие питательные культуральные среды, Маккой и Чапин 2 успешно выделили новый организм, который был назван Bacterium tularense в честь округа Туларе. в центральной Калифорнии, месте первоначального открытия.При заболевании человека агент был впервые выделен в случае конъюнктивита с регионарной лимфаденопатией 3.

В 1919 году Э. Фрэнсис был направлен в штат Юта в качестве специалиста по здравоохранению из Вашингтона, округ Колумбия, для исследования лихорадки оленьих мух. Фрэнсис выделил B. tularensis из крови тяжелобольных пациентов и провел обширные исследования патологических изменений этого заболевания у морских свинок и кроликов, а также у людей. Из-за извлечения возбудителя из крови человека заболевание получило название туляремия.Фрэнсис разработал культуральные и серологические методы диагностики туляремии и описал случаи заражения людей в лабораторных условиях, тем самым определив этот организм как лабораторную опасность 4–6. Агент был переименован в Francisella tularensis 7 в честь достижений Э. Фрэнсиса.

В 1925 году, во время интенсивного периода исследований Фрэнсиса туляремии, Хачиро Охара описал в Японии болезнь, по клиническим проявлениям похожую на туляремию 8. Миссис Рики Охара вызвалась стать объектом экспериментов, позволив Охаре потереть спинную поверхность. левой руки тканями инфицированного кролика 8.У г-жи Охара развилась лихорадка и возникла лимфаденопатия, и в результате биопсии лимфатического узла были обнаружены бактерии, которые позже были идентифицированы Фрэнсисом как F. tularensis .

В 1930-е годы были начаты исследования вакцины против туляремии. Было обнаружено, что препараты на основе убитых F. tularensis вызывают лишь незначительную защиту от заражения вирулентными штаммами 9, 10. Однако в Советском Союзе Гайский и Эльберт успешно аттенуировали природный изолят F.tularensis в безопасную и эффективную вакцину, которая была внедрена для массовой вакцинации в Советском Союзе в 1946 г. 11, 12.

В 1956 г. ампула, содержащая жизнеспособные вакцинные бактерии, была передана из Института Гамалеи в Москве в Медицинский научно-исследовательский институт инфекционных болезней армии США, Форт-Детрик, штат Мэриленд. После исследований на животных моделях был выбран один из двух вариантов бактериальных колоний и протестирован на безопасность и эффективность на людях 13, 14, названный F.tularensis Живой штамм вакцины (LVS), который используется для вакцинации персонала из групп риска. После внедрения LVS в Форт-Детрике в 1960 году частота респираторной туляремии снизилась с 5,7 до 0,27 случаев на 1000 сотрудников из группы риска 15. Частота язвенной туляремии осталась неизменной, хотя признаки и симптомы стали менее выраженными. К сожалению, вакцины больше нет, и ее будущее не определено 16.

Возбудитель

Ф.tularensis — это короткая палочковидная или кокковидная, слабо окрашиваемая, строго аэробная грамотрицательная бактерия. Для роста требуется цистеин или цистин. На подходящей твердой среде, такой как цистиновый сердечный кровяной агар с добавлением 1% гемоглобина, отчетливые выпуклые опалесцирующие колонии образуются в течение 2–4 дней инкубации. F. tularensis производит кислоту, но не газ из ограниченного числа углеводов, и его нелегко отличить от других грамотрицательных бактерий с помощью обычных диагностических наборов.Он характеризуется уникальным составом длинноцепочечных насыщенных и ненасыщенных жирных кислот и может быть идентифицирован с помощью газожидкостной хроматографии 17. Тест, пригодный для быстрого и простого использования на подозрительных колониях, — это агглютинация взвешенных бактерий с помощью специфической антисыворотки. Благодаря недавнему развитию молекулярных методов, анализы на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) теперь могут быть выполнены для быстрого окончательного подтверждения бактериальных изолятов 18–20.

F. tularensis включает два преобладающих подвида: F.tularensis spp. tularensis (Jellison тип A) и F. tularensis spp. holarctica (тип B по Джеллисону). Исходными основами для дифференциации были биохимические свойства, эпизоотология и анализ вирулентности у кроликов 21. Позднее были установлены тонкие различия в последовательностях нуклеиновых кислот 18–20.

F. tularensis типа A изолирован в Северной Америке и до сих пор является основным подвидом на континенте. Чаще всего он передается клещами от кроликов человеку, а также при прямом контакте с инфицированными животными.Штаммы типа A очень вирулентны, и до появления эффективных антибиотиков смертность людей составляла 5–10%. Инфекционная доза для человека чрезвычайно мала: 10 бактерий при подкожном введении и 25 при введении в виде аэрозоля 9, 10, 14. Тем не менее, передачи инфекции среди людей не происходит.

F. tularensis тип B более широко распространен в Северном полушарии и является единственным подвидом, изолированным в европейских странах. Он связан с грызунами и зайцами и передается человеку при прямом контакте с животными, аэрогенном воздействии, употреблении зараженной пищи или воды или при укусах членистоногих.Тип B менее вирулентен, чем тип A, и не является смертельным для человека. Тем не менее, это может вызвать тяжелое заболевание, и в случае задержки с назначением соответствующего лечения антибиотиками курс может быть длительным и сложным.

Эпидемиология

Туляремия встречается эндемически в большинстве стран Северного полушария в диапазоне от 30 до 71 ° 22 широты. На американском континенте болезнь регистрируется из Канады, США и Мексики. В США случаи заболевания людей зарегистрированы во всех штатах, кроме Гавайев.С 1950-х годов общая заболеваемость туляремией снизилась с> 5 до 0,5 случаев на 1 миллион жителей США 23, хотя имеется стационарный эндемический центр в южных штатах и, в частности, в Арканзасе и Миссури 24, 25. Изолированный небольшой эндемичный район находится в Martha’s Vineyard в Массачусетсе, где туляремия неоднократно регистрировалась в течение последних десятилетий 26, 27. Сезонное распределение в США является бимодальным с пиком с ноября по февраль, связанным с охотой, и другим летом, связанным с воздействием клещей. укусы.

В Японии туляремия встречается в северо-восточной части главного острова 28. После пика в 1950-х годах, связанного с потреблением зайцев, заболеваемость снизилась до менее 10 случаев в год.

Туляремия широко распространена на Евразийском континенте. Высокая распространенность обнаружена в бывшем Советском Союзе и в странах Северной Европы, тогда как на Британских островах, похоже, нет болезни. В 1940–1942 годах, во время Второй мировой войны, страны Восточной Европы были поражены эпидемиями, которые составляли 10 000–100 000 случаев ежегодно, включая крупные вспышки туляремии, передаваемой через воду 11.Также в последнее время туляремия была связана с нарушением условий окружающей среды. В послевоенный период Косово в 1999–2000 годах было зарегистрировано 327 случаев туляремии, причем вспышка была связана с заражением воды и продуктов питания грызунами 29.

В странах Северной Европы и, в частности, в Швеции вспышки язвенной туляремии связаны с укусами членистоногих и происходят не реже одного или двух раз в десятилетие. В Швеции заболевание встречается эндемично только в северной части страны 30.Сообщалось, что как в Швеции, так и в Финляндии аэрогенное воздействие в сельском хозяйстве вызвало несколько вспышек, в которых зарегистрировано несколько сотен случаев 31, 32.

По сравнению со странами Северной Европы заболеваемость, как правило, ниже в Центральной и Южной Европе. На территории, включающей части Моравии, Словакии и Австрии, туляремия встречается эндемично, ежегодная заболеваемость колеблется от <1 до> 5 случаев на 100 000 жителей 33. В Германии ежегодно регистрируется только один или несколько случаев 34.Несколько случаев было зарегистрировано из Италии 35, 36 и Франции 37. В Турции 205 случаев произошли в конце 1990-х годов, связанных с использованием питьевой воды из естественного водопровода 38. В Испании туляремия у людей впервые была зарегистрирована в 1996 г., когда зарегистрировано 585 случаев охоты на зайцев 39.

Резервуар F. tularensis в природе неизвестен 22. Хотя вспышки туляремии типа B связаны с увеличением числа случаев среди грызунов и зайцеобразных, эти животные, по-видимому, не способны содержать бактерии в период между вспышками.Это правда, что хроническое выделение F. tularensis с мочой наблюдалось у частично иммунных полевок 40. В целом, однако, грызуны и зайцеобразные не выживают после инфекции, и если они выживают, экспериментальные данные убедительно показывают, что они способны к заражению. уничтожение бактерий.

Следовательно, необходимо искать естественный резервуар F. tularensis в другом месте окружающей среды. F. tularensis выживает в воде и грязи в течение 22, 41, 42 месяцев, а распространение туляремии в регионах Восточной Европы и Швеции связано с естественной водой.При исследовании сывороточных антител к F. tularensis у различных млекопитающих, бобр показал распространенность до 57% 43. Это может свидетельствовать о том, что бобр подвергается сильному воздействию в своей естественной среде обитания и, кроме того, и что он выживает при туляремии в в большей степени, чем у других диких млекопитающих.

Очевидно, водотоки могут быть заражены инфицированными млекопитающими и, таким образом, стать источником инфекции. Это, однако, не объясняет внезапные вспышки болезни с интервалом в несколько лет, которые сменялись периодами полного отсутствия.Возможно, какая-то водная клетка-хозяин, не являющаяся млекопитающим, может содержать организм и позволять ему реплицироваться внутриклеточно, подобно протозойному резервуару Legionella pneumophila , другого факультативного внутриклеточного патогена человека. В этом случае вспышки будут зависеть от условий жизни и распространения клетки-хозяина.

Работа, направленная на поиск резервуара туляремии, была затруднена из-за чрезвычайно консервативной природы F. tularensis и последующих трудностей с обнаружением индивидуальных фенотипических или генотипических признаков среди различных изолятов подвида.Однако недавно была выявлена ​​межштаммовая вариация коротких тандемных нуклеотидных повторов 19, 20. С помощью методов на основе ПЦР теперь можно дифференцировать изоляты, полученные от пациентов в разные периоды времени или из разных регионов в странах Северной Европы 20.

Клинические формы туляремии

Клиническое проявление туляремии зависит от пути проникновения (таблица 1⇓). Ульцерогландулярная туляремия чаще всего вызывается трансмиссивной передачей: в США и регионах Центральной Европы — клещами 33, а в Северной Европе — комарами 45, 46.Охотники могут заразиться болезнью, одев зайца или просто прикоснувшись к животному, не заметив никаких повреждений кожи или несчастных случаев во время обработки. Ульцерогландулярная туляремия — самая распространенная форма заболевания, и в Швеции на нее приходится более 90% вспышек. Железистая туляремия концептуально идентична язвенной форме, хотя местная инфекция слишком незначительна, чтобы ее можно было заметить.

Также окулогландулярная туляремия тесно связана с язвенно-язвенной формой.Бактерии могут передаваться через пальцы пациента или, возможно, при аэрогенном воздействии. Эта форма, характеризующаяся конъюнктивитом и увеличением предаурикулярной железы, составляет один или несколько процентов всех случаев туляремии. Орофарингеальная туляремия передается при приеме внутрь зараженной пищи или воды. Первичная язва локализуется во рту, а лимфатические узлы области шеи увеличены. В западных странах ротоглоточная туляремия составляет несколько процентов случаев туляремии.

Респираторная туляремия передается при вдыхании аэрозольных F. tularensis . В первоначальную классификацию клинических типов туляремии 47 эта форма не была включена. Вместо этого туляремия без местных признаков приобретения была классифицирована как тифозная или криптогенная. Серьезные косвенные доказательства позже подтвердили включение респираторной туляремии в число форм, определенных в соответствии с путями передачи 48, 49. По сравнению с язвенно-язвенной формой вспышки респираторной туляремии случаются нечасто, но, как правило, включают большое количество случаев.

Туляремическая пневмония — это проявление, а не отдельная форма туляремии. Легочные изменения могут присутствовать или отсутствовать при всех формах туляремии, включая респираторную форму. Первичная пневмония указывает на поражение легких в результате вдыхания, тогда как вторичная пневмония, как полагают, вызвана гематогенным распространением во время болезни.

Энтеральная туляремия — это форма, вызываемая приемом зараженной пищи или воды. Он хорошо известен из бывшего Советского Союза, но практически отсутствует в западной литературе.Наконец, термин «брюшной тифа туляремия» следует зарезервировать для случаев без указания пути входа 48, 49.

Клинические проявления

Инкубационный период туляремии обычно составляет 3-5 дней, но может варьироваться от 1 до 21 дня. Болезнь обычно возникает внезапно, включая высокую температуру, озноб, усталость, боли в теле, головную боль и тошноту. Сухой кашель возникает часто, даже при отсутствии пневмонии, а боль в горле не является признаком только ротоглоточной туляремии.При туляремии как типа A, так и типа B существует широкий индивидуальный разброс по степени тяжести заболевания. Продолжительность лихорадки может варьироваться от нескольких дней до нескольких недель. При инфекции типа А общее состояние имеет тенденцию быть более тяжелым и может перерасти в рабдомиолиз и септический шок 50–52. После появления эффективных антибиотиков общий оценочный уровень смертности от туляремии типа А снизился с 5-10% до 1-2%. Туляремия типа B практически не смертельна для человека, даже если не введено соответствующее лечение.

При язвенно-гландулярной туляремии в момент появления общих симптомов развивается местная кожная папула. 53. В течение нескольких дней папула может стать пустулезной и изъязвляться. Вскоре он заживает, оставляя более или менее заметный шрам, похожий на шрам от вакцины против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ). В течение нескольких дней от начала заболевания пациент замечает увеличение регионарных лимфатических узлов. Железа имеет тенденцию увеличиваться до значительных размеров. Он нежный и может быть окружен покраснением и отеком кожи и подкожной клетчатки.

Увеличение лимфатических узлов — обычная причина обращения за медицинской помощью, тогда как первичные изъязвления редко вызывают беспокойство и могут быть обнаружены только при физикальном осмотре. При условии, что соответствующая терапия будет введена в течение недели после начала заболевания, железа вскоре уменьшится в размерах. Если соответствующее лечение не предоставляется или не вводится> 2 недель после начала заболевания, риск развития абсцесса будет> 20% 54, 55 (A. Berglund , Boden Hospital, Boden, Sweden, личное сообщение).В большинстве последних случаев последует разрез или самопроизвольный разрыв, что потребует ухода за раной в течение нескольких недель. Согласно давнему опыту, следует избегать разреза в течение нескольких недель из-за риска местного распространения инфекции 54.

Глоточная туляремия проявляется как стоматит и фарингит. При физикальном обследовании выявляются покраснение и гнойничковые изменения на слизистых оболочках рта и глотки, а также увеличение регионарных лимфатических узлов шеи 56–58. Если по эпидемиологическим причинам не подозревается туляремия, диагноз, скорее всего, будет пропущен и соответствующая терапия не назначена.Во время вспышки орофарингеальной туляремии типа B в Турции, лечение которой обычно откладывалось, нагноение шейных лимфатических узлов произошло примерно в 40% случаев 38. В Швеции на сегодняшний день зарегистрирована одна единичная вспышка ротоглоточной туляремии 30. В начале октября, когда комаров больше не было, девять членов семьи заразились водой из зараженного колодца. После двух последующих курсов терапии неэффективными антибиотиками у троих пациентов развились абсцессы лимфатических узлов.Наконец, туляремия была подтверждена серологически у всех испытуемых.

Окулогландулярная туляремия — одностороннее поражение, проявляющееся в виде интенсивного конъюнктивита, требующего медицинской помощи 54, 56, 59, 60. Оно связано с увеличением предаурикулярных лимфатических узлов, которые часто становятся достаточно обширными, чтобы изменить контур лица.

Респираторная туляремия может проявляться симптомами пневмонии, включая сухой кашель, одышку и боль в груди. Однако почти столь же часто наблюдается лихорадка и общее заболевание без респираторных симптомов.При респираторной туляремии существует четкое различие между тяжестью заболевания типа A и типа B, и эти типы будут описаны отдельно.

Первичная пневмония типа А туляремия включает многие из самых тяжелых случаев, когда-либо встречавшихся при этой болезни 48, 53, 55, 61–64. Начало часто бывает внезапным, с ознобом, лихорадкой, одышкой, кашлем, болью в груди и обильным потоотделением. Кашель может быть продуктивным или непродуктивным, и пациент выглядит очень больным. До появления эффективных антибиотиков смертность от этой формы составляла 30–60%.Заболевание может напоминать брюшной тиф из-за выраженности общих симптомов и ухудшения сознания. В половине случаев туляремии типа А была продемонстрирована диссоциация пульса.

При вторичных язвенно-язвенных или железистых туляремии типа А симптомы пневмонии могут появиться в период от 1–2 дней до многих месяцев после начала заболевания. Степень тяжести сильно различается, и в более тяжелых случаях обычно преобладают легочные симптомы 48, 55.

Рентгенологические признаки пневмонической туляремии типа А сильно различаются, и их можно спутать с обычными бактериальными пневмониями, туберкулезом, лимфомой или карциномой легкого. В обзоре туляремии в Арканзасе, где преобладает тип А, 66 случаев были классифицированы как язвенно-тифозная болезнь и 22 — как брюшной 53. Пневмония была диагностирована у 31% пациентов с язвенно-язвенной формой и у 83% пациентов с брюшным тифом. У 36 из 37 пациентов были обнаружены паренхиматозные инфильтраты, в 12 случаях вместе с плевральным выпотом.Были затронуты все области легких. Зарегистрирован только один случай увеличенной внутригрудной лимфаденопатии. В обзоре 53 не делалось различий в рентгенологических характеристиках язвенной болезни и брюшного тифа.

Крупные вспышки респираторной туляремии типа B были описаны в странах Северной Европы. Среди 140 пациентов во время вспышки болезни в Швеции в 1967 году, которые, вероятно, были инфицированы в результате контакта с зараженным сеном, только у 7% были симптомы, указывающие на пневмонию 32. Во время вспышки в Финляндии в 1982 году, когда 53 фермера предположительно заразились туляремией путем аэрогенной передачи, 11% были классифицированы как легкие (лихорадка до 1 недели), 55% — как умеренные (1-2 недели) и 34% — как тяжелые (≥3 недель) 31.У всех пациентов была лихорадка, и у большинства из них были общие симптомы, такие как головная боль, миалгия и артралгия. Сообщалось о сухом кашле в половине случаев, и в аналогичной доле отмечался дискомфорт за грудиной, плевральная боль или одышка. Радиологически внутригрудная лимфаденопатия была наиболее частым изменением, которое наблюдалось у 13 из 38 пациентов. Пневмоническая инфильтрация произошла в пяти случаях, а плевральный выпот — в одном. В 12 случаях рентгенография грудной клетки была нормальной 31. В совокупности эти исследования показывают, что при респираторной туляремии типа В пневмония возникает у <50% пациентов и проявляется с признаками и симптомами, которые обычно намного слабее, чем при заболевании типа А.

При туляремии типа B поражение легких реже встречается как вторичное проявление. Во время вспышки болезни в Швеции, вызванной в основном язвенной болезнью, пневмония была диагностирована только в одном из 400 случаев 44. Даже в странах южной Европы, где болезнь распознать сложнее, а начало эффективной терапии впоследствии откладывалось, только в 1–4% случаев. язвенно-язвенной или ротоглоточной туляремии связаны с пневмонией 38, 65.

Помимо пневмонии, туляремия может осложняться множеством проявлений.В регионах, эндемичных по типу А, описаны опасные для жизни или смертельные состояния, такие как сепсис 52, менингит 66, эндокардит 67 и более или менее тяжелая печеночная 53, 68, 69 и почечная 70, 71 недостаточность. Описаны туляремия типа B, сепсис 72, 73 и менингит 74, хотя и с более благоприятным исходом, чем при заболевании типа A. Наконец, при туляремии наблюдаются различные иммуноопосредованные кожные проявления, включая узловатую эритему и многоформную эритему 38, 53, 64, 75.

Химия крови

Обычные химические анализы крови не выявляют отклонений, характерных для туляремии. В арканзасском исследовании 88 пациентов с предположительно туляремией типа А количество лейкоцитов находилось в диапазоне 5 000–22 000 клеток · мм –3 (медиана 10 400), а дифференциальный подсчет показал некоторый перевес лимфоцитов. Показатели печеночного фермента несколько увеличились 53.

В исследовании туляремии типа B, включающем 52 случая легочной и 42 язвенно-железистой форм, среднее количество лейкоцитов составило 8.3 × 10 9 · L -1 , и дифференциальный подсчет обычно был нормальным 76. Значения С-реактивного белка (СРБ) в целом были ниже, чем ожидалось при инвазивном бактериальном заболевании. Средний уровень CRP достигал 53 мг · л -1 в течение первой недели болезни, а нормализация была достигнута в течение трех или четырех недель. Скорость оседания эритроцитов более точно соответствовала значениям, обнаруженным при инвазивных бактериальных заболеваниях. Средние значения увеличились с 30 до 50 мм · ч −1 в течение первой недели и оставались высокими в течение всего первого месяца 76.

Сообщения о случаях болезни

После вспышки туляремии в 1998 г. в Люсдале, гиперэндемичной области в центральной Швеции, здесь будут описаны четыре пациента с поражением легких, из которых по крайней мере трое соответствовали респираторной форме.

Корпус один

24-летний мужчина обратился за медицинской помощью 31 июля из-за 3-дневной истории охриплости без кашля и температуры 37,5–39,5 ° C. Пациент был фермером и летом сильно контактировал с сеном.Уровень CRP пациента составил 75 мг · л -1 , феноксиметилпенициллин V назначен на 10-дневный курс. После 8 дней лечения по-прежнему преобладала температура. Легочная аускультация в норме. Рентгенограмма грудной клетки показала довольно заметное увеличение корней без изменений паренхимы (рис. 1⇓). Лимфома и туляремия были основными дифференциальными диагнозами. Доксициклин, 200 мг в день, вводили в течение 14 дней, и туляремия была подтверждена серологически. Через десять недель после начала болезни контрольная рентгенограмма показала нормализацию.

Футляр два

Мужчина 63 лет, курит с 40 лет, обратился за медицинской помощью 18 августа, через 3 дня после появления лихорадки и лобной головной боли. В дни, предшествовавшие заболеванию, больная работала с сеном. При физикальном осмотре были обнаружены хрипы в нижней части грудной клетки с тыльной стороны. Лимфатические узлы не пальпируются. Уровень CRP составил 89 мг · л -1 , а рентгенограмма грудной клетки показала базальные правосторонние инфильтраты. Был назначен феноксиметилпенициллин, и через 13 дней состояние пациента улучшилось, но пока не удовлетворительно, температура составила 38.3 ° С. Новая рентгенограмма показала левосторонний плеврит со слоем жидкости 2 см, но без инфильтрата, подобного пневмонии. Доксициклин 200 мг в день был назначен на 14-дневный курс. Туляремия подтверждена серологически. Через месяц после начала заболевания пациент сообщил о полном выздоровлении.

Третий футляр

24 августа обратился за помощью 34-летний мужчина с недельной историей лихорадки при 38 ° C, головной боли и незначительного кашля. Пациент держал скот и собирал сено.Лимфатические узлы не пальпируются. Рентгенограмма грудной клетки показала заметное увеличение нижних ворот, подозрение на туляремию и 10-дневный курс ципрофлоксацина перорально 0,75 г два раза в день. . Туляремия была подтверждена серологически, и пациент выздоровел. Через 1 месяц рентгенограмма показала без изменений.

Ящик четыре

12 октября обратился за помощью 16-летний мужчина с жалобами на симптомы со стороны верхних дыхательных путей, пиковую температуру 40 ° C и продуктивный кашель в течение 5 дней.Поскольку пациент уже чувствовал себя лучше и у него не было лихорадки, противомикробная терапия назначена не была. Однако через четыре дня лихорадка вернулась, и был назначен 10-дневный курс феноксиметилпенициллина. При посещении в течение 2 дней после лечения были зафиксированы сохраняющаяся лихорадка и шейный лимфаденит. Легочная аускультация была нормальной, с уровнем CRP 45 мг · л -1 , а рентгенограмма грудной клетки показала правостороннюю расширенную консолидацию, а также базальные левосторонние инфильтраты (рис. 2⇓). Заподозрили туляремию и назначили ципрофлоксацин.Через день терапия была изменена на доксициклин 200 мг в день в течение 13 дней. Туляремия подтверждена серологически. Пациент выздоровел, через 2 месяца после начала заболевания рентгенограмма нормализовалась.

Диагностика

Продолжительность от первой медицинской консультации до клинического подозрения на туляремию зависит от формы заболевания и распространенности туляремии в данном географическом районе. В эндемическом по туляремии регионе на юге США 53 средняя продолжительность от первого обращения к врачу до начала терапии составляла 11 дней (диапазон 0–51) среди пациентов с язвенной туляремией и 17 дней (диапазон 0–66) при брюшном тифе.В четырех настоящих случаях респираторной туляремии, возникшей в гиперэндемичной зоне, интервал от первого посещения до начала эффективной терапии составлял 11, 13, 0 и 6 дней соответственно. В Испании, где ранее не сообщалось о туляремии, вспышка, охватившая 142 случая, в основном язвенной формы 77, была связана со средней задержкой от появления симптомов до постановки диагноза в 47,5 дней (диапазон 3–145).

Респираторная туляремия не проявляется специфическими признаками или симптомами.В зависимости от эпидемиологических обстоятельств может потребоваться рассмотрение различных микробных агентов (таблица 2⇓). Поскольку туляремия не может быть серологически подтверждена раньше, чем через 10–14 дней после начала заболевания, может потребоваться лечение, основанное только на известном возникновении туляремии в прошлом в районе проживания пациента. В эндемичных районах Финляндии и Швеции сельское хозяйство является фактором риска заражения респираторной туляремией.

Микробиологический диагноз туляремии основывается главным образом на серологии.Проба на агглютинацию показывает высокую чувствительность и специфичность. Перекрестные реакции могут наблюдаться только с сывороткой от пациентов с бруцеллезом и иерсиниозом 5, 78, 79. Четырехкратное увеличение титра или ≥160 титра агглютинирующих антител подтверждает клиническое подозрение на туляремию. Пик титров находится на уровне 320–1 280 и медленно снижается. В исследовании 53 пациентов, заболевших туляремией в 1967 г., в острой фазе был обнаружен средний титр 640 (диапазон 160–2 560). При повторном обследовании через 25 лет у 23 из 53 субъектов все еще обнаруживались агглютинины 80.Таким образом, наличие агглютининов в случае, менее типичном для туляремии, следует интерпретировать с осторожностью, и пациента следует спрашивать об эпизодах, связанных с туляремией несколько лет назад.

В течение последних десятилетий методы агглютинации для бактериологической серологии, включая туляремию, были заменены иммуноферментным анализом (ELISA) 81. ELISA позволяет определять антитела, специфичные для класса иммуноглобулинов (Ig), что, однако, является преимуществом. имеет ограниченную ценность при туляремии и может даже вводить в заблуждение.Антитела IgM, IgG и IgA появляются параллельно во время туляремии, и все они снижаются с одинаковой медленной скоростью 82, 83. Следовательно, наличие антител IgM к F. tularensis не является надежным индикатором недавней инфекции.

Из-за рисков, связанных с лабораторной работой, культивирование туляремии обычно не проводится, особенно в Северной Америке, где тип А является эндемическим. Согласно недавним рекомендациям рабочей группы США по гражданской биозащите, обычное культивирование образцов, возможно содержащих F.tularensis может выполняться с уровнем биологической безопасности 2 (BSL-2), тогда как работа с колониями и манипуляции, которые могут включать образование аэрозоля, требуют условий BSL-3 16.

В регионах, эндемичных по туляремии типа B, чаще проводят посев. Однако перед отправкой образца из подозрительного случая следует позвонить в лабораторию. Для образцов из ран рекомендуется коммерческая транспортная среда на основе агара Эмиса с древесным углем. 84. В недавнем исследовании язвенной туляремии F.tularensis был изолирован из язв у 62% пациентов. 84. Для повышения чувствительности может потребоваться инвазивный отбор образцов, поскольку у некоторых пациентов с язвенно-желчнокаменной болезнью язва сухая и невинная, и ее может быть трудно отличить от укуса неинфицированного комара.

При туляремической пневмонии мокрота может давать рост F. tularensis . Однако опыт основан только на старых единичных случаях 85, 86, а посев мокроты обычно не проводится. Хотя посев крови обычно не проводится при туляремии, F.tularensis иногда выделяют от пациентов, госпитализированных с лихорадкой по неизвестной причине 52, 73, 87. При подозрении на рост F. tularensis следует обратиться в справочную лабораторию для безопасного обращения и дальнейшей идентификации.

Для быстрой диагностики туляремии, демонстрация бактериального антигена с помощью иммунного анализа и гибридизация рибонуклеиновой кислоты были опробованы 88–91, но не получили широкого распространения. Методы, основанные на ПЦР, дали многообещающие результаты и, вероятно, получат широкое распространение в эндемичных регионах.Обнаружение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), кодирующей консервативный липопротеин массой 17 кДа F. tularensis 92, позволяет поставить точный диагноз 93–95. В двух исследованиях, каждое из которых включало 40 пациентов с язвенной туляремией, ПЦР на образцах ран выявила ДНК F. tularensis в 73% и 75% случаев 84, 95. В последнем исследовании у четырех из восьми пациентов с клинически подозреваемой туляремией, но при отрицательном посеве и серологии обнаруживалась ДНК. Что касается посева, то наличие секрета из раны было вероятным ограничением методов, основанных на ПЦР.Деградации ДНК во время транспортировки не наблюдалось 84.

Лечение

На протяжении десятилетий терапия против туляремии состояла из аминогликозидов, тетрациклина и на первых порах хлорамфеникола 96. С 1947 года, когда был введен стрептомицин, аминогликозиды были предпочтительными препаратами для лечения тяжелых случаев 97–99. Аминогликозиды обладают бактерицидным действием, и частота рецидивов невысока. Основными недостатками являются их токсичность и необходимость парентерального введения.Тетрациклин обладает бактериостатическим действием и связан с относительно высоким риском рецидива 96, 100. Тем не менее, доксициклин является предпочтительным лекарством в большинстве случаев туляремии типа B. Чтобы свести к минимуму риск рецидива, лечение бактериостатическим препаратом предпочтительно должно быть продлено на первые 2 или даже 3 недели от начала заболевания. До этого клеточно-опосредованный иммунный ответ еще не полностью развился 101, 102, и инфекция не сдерживается эффективно защитой хозяина.

Беталактамы, макролиды, линкозамиды и тримоксазол не подходят для лечения туляремии.Следует отметить, что, несмотря на зарегистрированную чувствительность in vitro , парентеральный цефалоспорин оказался неэффективным для клинического использования 103.

В менее тяжелых случаях туляремии у детей найти антибиотики для перорального приема нелегко. Из-за побочных эффектов тетрациклина в возрасте ≤8 лет детям часто может потребоваться госпитализация только для парентерального введения аминогликозидов. Среди 67 скандинавских педиатрических случаев препараты неэффективны против F.tularensis вводили 20 104 детям. Средняя продолжительность симптомов у 67 детей составляла 26 дней (диапазон 8–92 дня). Очевидно, что отсутствие пероральных альтернатив для детей могло способствовать продлению течения болезни.

Хинолоны предлагают новые возможности лечения туляремии. Согласно тестам in vitro , они высокоактивны против F. tularensis . Значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) находятся в диапазоне 0,01–0,1 мг · л –1 , что на два порядка ниже концентраций, достигаемых в тканях при обычных дозах.Фактически, соотношение между значениями MIC и достижимой концентрацией в тканях более благоприятно для хинолонов, чем для альтернативных агентов 105–108. Отчеты о лечении ципрофлоксацином первой линии около 80 пациентов с различными формами туляремии типа B показали высокую эффективность 77, 106, 109, 110. Более того, левофлоксацин успешно применялся у двух больных с тяжелой туляремией типа B 111. A Сообщалось о нескольких случаях неэффективности лечения ципрофлоксацином 112. Общим фактором в последних случаях был длительный интервал между началом заболевания и началом лечения, фактор, который, как известно, связан с неблагоприятным исходом независимо от применяемого препарата (включая стрептомицин) .

В настоящее время все чаще используются хинолоны в различных педиатрических условиях. Риск артропатии, описанный для молодых животных, в настоящее время считается низким или даже незначительным 113, 114. Из 12 детей с язвенной туляремией, получавших амбулаторное лечение ципрофлоксацином перорально, все ответили удовлетворительно 106.

На данный момент нет опыта применения хинолонов в лечении туляремии типа А. Однако изоляты типа A F. tularensis показывают такие же низкие значения МИК, как и тип B 115.В целом, хинолоны кажутся многообещающими вариантами лечения туляремии, независимо от возраста пациента и подвида F. tularensis .

Патофизиология

F. tularensis принадлежит к группе факультативных внутриклеточных патогенов 116, включая такие агенты, как Mycobacteria, Listeria, Legionella и Brucella. У экспериментальных животных, а также у людей туляремия может вызывать изменения, неотличимые от изменений, наблюдаемых при туберкулезе 117–119.Однако из-за более быстрого размножения бактерий туляремия развивается намного быстрее.

После кожной инокуляции бактерии локально размножаются и распространяются на регионарные лимфатические узлы. При этом происходит распространение в различные органы, включая печень, селезенку и легкие. Эта фаза, вероятно, включает бактериемию. Во всех пораженных тканях индуцируется интенсивная воспалительная реакция. Инвазия полиморфноядерных клеток и некроз различной степени сопровождаются накоплением мононуклеарных клеток, включая макрофаги и Т-лимфоциты.В конце концов, можно увидеть формирование гранулемы с эпителиоидными клетками, гигантскими клетками и казеозным некрозом. В тяжелых случаях заболевания типа А некроз тканей может быть чрезмерным, и смерть может предшествовать развитию гранулемы. Во многих из этих случаев наблюдается дольчатая или сливная дольчатая пневмония, поражающая одну, несколько или все доли 48, 53, 55, 62, 63.

Выживание, по-видимому, зависит от способности хозяина вызывать эффективный иммунный ответ до того, как бактериальная нагрузка станет слишком большой. F. tularensis тип A размножается в организме хозяина быстрее, чем организмы типа B, и может достигнуть летального числа до того, как будет мобилизован эффективный ответ хозяина. Молекулярная основа этой разницы в вирулентности неизвестна. F. tularensis не вызывает сильного токсина 120.

При туляремии типа B изменения обычно более мягкие. В исследовании семи пациентов, предположительно инфицированных воздушно-капельным путем, бронхоскопия выявила геморрагический отек, переходящий в мононуклеарную воспалительную реакцию 49.В большинстве случаев увеличение прикорневых узлов выявлялось при рентгенографии, и авторы предположили, что изменения соответствуют первичной язве и реакции регионарных лимфатических узлов при язвенно-желтой форме. В плевральной жидкости наблюдаются изменения, аналогичные туберкулезным 121, 122.

Иммунитет

Как и защита от других внутриклеточных бактерий, защита хозяина от F. tularensis зависит от клеточного иммунитета 116. Бактерии реплицируются внутриклеточно в макрофагах, и результат определяется состоянием макрофагов.Под воздействием провоспалительных цитокинов и, в частности, интерферона (IFN) -γ, макрофаги превращаются из клеток-мишеней, чувствительных к неограниченному росту бактерий, в более устойчивое состояние. Работа на мышиных моделях показывает, что уже на начальной стадии инфекции клетки врожденной иммунной системы могут обеспечивать IFN-γ и вызывать замедление репликации бактерий. После этого эффективный контроль инфекции требует вовлечения Т-клеток 123–127. И CD4, и CD8 Т-клетки пролиферируют в ответ на F.tularensis и дифференцируются в эффекторные клетки, продуцирующие IFN-γ. Клетки CD4, вероятно, являются наиболее важными, тогда как Т-клетки CD8 зависят от помощи клеток CD4 для их способности продуцировать IFN-γ 128.

При туляремии человека иммуноспецифический Т-клеточный ответ может быть продемонстрирован in vitro после первых 2 недель от начала заболевания 101, 102, 129. Т-клетки распознают огромное количество бактериальных белков 80, 128, 130– 135 и сила ответа, по-видимому, зависит от суммы вовлеченных Т-клеточных специфичностей скорее, чем от клеток, распознающих один или несколько иммунодоминантных антигенов 136.

Туляремия сопровождается развитием длительного защитного иммунитета. В литературе известно только 12 случаев (из девяти человек) повторного инфицирования 15. В соответствии с этим можно продемонстрировать долговременную Т-клеточную память 80, 133. В анализах, проведенных через 25 лет после вспышки туляремии, сильное Т-клеточный ответ на F. tularensis все еще был продемонстрирован, включая способность продуцировать IFN-γ при стимуляции in vitro . В течение 25-летнего периода о туляремии сообщалось лишь изредка в регионе, где проживали субъекты, что позволяет предположить, что антиген-специфическая Т-клеточная память может сохраняться в течение всей жизни после туляремии, независимо от повторного воздействия F.tularensis .

Таким образом, Т-клетки, специфически сенсибилизированные к F. tularensis , являются главным знаменателем защитного иммунитета. Помимо этих CD4 + и CD8 + клеток, которые экспрессируют Т-клеточный рецептор αβ, существует также подмножество клеток, экспрессирующих Т-клеточный рецептор γδ. При туляремии, как и при других внутриклеточных бактериальных заболеваниях, γδ Т-клетки, использующие одну конкретную комбинацию последовательностей генов, Т-клетки Vγ9Vδ2 (или Vγ2Vδ2 согласно альтернативной номенклатуре), увеличиваются в крови с 1–5% до 15–30%. , тем самым становясь преобладающими специфическими Т-клетками в кровообращении 137, 138.Т-клетки Vγ9Vδ2 распознают непептидные низкомолекулярные фосфорилированные соединения, так называемые фосфоантигены. При стимуляции in vitro Т-клетки Vγ9Vδ2 продуцируют большие количества провоспалительных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли-α и IFN-γ, и проявляют цитотоксичность. Их постоянное увеличение количества двух внутриклеточных бактериальных заболеваний, таких как туляремия и лихорадка Понтиак 139, различающихся по своему клиническому проявлению, предполагает, что они патофизиологически важны для данного типа инфекции.В работе, направленной на понимание роли Т-клеток Vγ9Vδ2, животные модели имеют ограниченную ценность, потому что клетки, аналогичные подмножеству, не могут быть обнаружены у мышей или других млекопитающих, не являющихся приматами.

Вакцина

Иммуноспецифическая защита от туляремии обеспечивается вакцинацией живым аттенуированным штаммом F. tularensis LVS. LVS обеспечивает отличную защиту от респираторной туляремии и смягчает течение язвенной болезни 15. У лиц, вакцинированных LVS, наблюдается Т-клеточный ответ памяти на F.tularensis 140–142, продолжительностью не менее 10 лет 143. Из-за трудностей со стандартизацией живой вакцины LVS больше не лицензируется, а в западных странах в настоящее время нет эффективной вакцины 16.

Перспективы разработки субклеточной вакцины против туляремии неясны. Подобно опыту работы с микобактериями, потребность в живой вакцине, кажется, трудно преодолеть. Из-за множества задействованных реактивных бактериальных белков Т-клеток и связи эпитопов Т-клеток с гаплотипом основного комплекса гистосовместимости индивидуума может потребоваться большая смесь бактериальных полипептидов.Однако этого недостаточно, о чем свидетельствует неспособность индуцировать защиту при использовании неочищенных убитых препаратов F. tularensis , даже в присутствии сильного адъюванта 144. Предпосылки, необходимые для индукции эффективного Т-клеточного ответа в vivo еще предстоит изучить, включая меры по получению соответствующей индукции цитокинов 145, 146.

Заключительные замечания

F. tularensis — один из самых сильнодействующих патогенов, известных в медицине человека, вызывающий серьезную озабоченность как агент биотерроризма.Несмотря на улучшения в терапии за последние десятилетия, туляремия типа А все еще связана с летальным исходом. Молекулярная причина разницы в вирулентности организмов типа A и B неизвестна. Бактерии двух типов имеют общие антигены, и живая вакцина на основе аттенуированных организмов типа B защищает от болезней, вызываемых бактериями типа A.

Из-за своей более низкой вирулентности, F. tularensis тип B поддается экспериментальной работе. Это относится не только к исследованиям вакцин, где штаммы типа B до сих пор были основой прогресса, но и к работе, направленной на улучшение методов диагностики и терапии.Последние достижения — это разработка основанных на ПЦР методов быстрой и точной лабораторной диагностики в безопасных условиях и внедрение хинолонов для лечения.

F. tularensis предлагает некоторые особые преимущества в качестве модели для изучения иммунитета против внутриклеточных бактерий в целом. Эксперименты можно проводить на животных, которые инфицированы естественным путем, а штамм вакцины F. tularensis LVS можно использовать для работы в безопасных условиях. При заражении LVS у грызунов наблюдаются изменения, сходные с таковыми при туляремии у людей 123, 147–149.В работе по туляремии интерпретации иммунологических результатов способствует низкая фоновая реактивность Т-клеток непраймированных индивидуумов к различным белковым антигенам F. tularensis 136, что, возможно, связано с тем, что F. tularensis не имеет близкого родства. к бактериям, входящим в состав комменсальных или патогенных микроорганизмов флоры человека 18.

Задачей ближайшего будущего станет обнаружение естественных резервуаров Francisella tularensis . В этой работе текущее развитие молекулярных методов дифференциации изолятов Francisella tularensis внутри данного подвида 19, 20 будет иметь важное значение.Когда резервуар станет раскрытым, могут появиться меры по прогнозированию и ограничению вспышек эпидемий.

Рисунок 1.-

Увеличение корня сердца (стрелки) у 24-летнего фермера (случай № 1) с лихорадкой, но без симптомов со стороны нижних дыхательных путей. Рентгенографию выполняли а) через 13 дней и б) через 10 недель после начала заболевания.

Рис. 2.—

Расширенное правостороннее уплотнение (стрелки) у 16-летнего мужчины (случай № 4) с лихорадкой и продуктивным кашлем.Рентгенография была выполнена а) через 11 дней и б) через 2 месяца после начала заболевания.

Таблица 1

Симптомы туляремии при двух вспышках в Швеции

Таблица 2

Дифференциальная микробная этиология туляремической пневмонии, вызванной зоонозами и агентами окружающей среды

Благодарности

Авторы благодарят Н. Дальстрём, больницу Худиксвалля, за помощь в передаче рентгенограмм.

  • Поступило 27.09.2002.
  • Принято 8 октября 2002 г.

Ссылки

  1. Маккой GW. Чумоподобная болезнь грызунов. Бюллетень общественного здравоохранения 1911 г .; 43: 53–71.

  2. Маккой GW, Чапин CW. Bacterium tularense , возбудитель чумной болезни грызунов. Бюллетень общественного здравоохранения, 1912 г.; 53: 17–23.

  3. Wherry WB, Lamb BH. Заражение человека Bacterium tularense .J Infect Dis 1914; 15: 331–340.

  4. Фрэнсис Э. Туляремия. VI. Культивирование Bacterium tularense на новых для этого организма средах. Public Health Rep 1922; 37: 102–115.

  5. Francis E, Evans AC. Агглютинация, перекрестная агглютинация и абсорбция агглютинина при туляремии. Public Health Rep 1926; 41: 1273–1295.

  6. Lake GC, Фрэнсис Э.Шесть случаев туляремии у сотрудников лаборатории. Public Health Rep 1922; 37: 392–413.

  7. Rockwood SW. Туляремия: Что в имени ?. Новости ASM 1983; 49: 63–65.

  8. Охара С. Исследования Ято-Био (болезнь Охара, туляремия в Японии), Отчет I. Japan J Exp Med 1954; 24: 69–79.

  9. Saslaw S, Eigelsbach HT, Wilson HE, Prior JA, Carhart S.Исследование вакцины против туляремии. I. Внутрикожный вызов. Arch Intern Med 1961; 107: 689–701.

  10. Saslaw S, Eigelsbach HT, Prior JA, Wilson HE, Carhart S. Исследование вакцины против туляремии. II. Респираторная проблема. Arch Intern Med 1961; 107: 702–714.

  11. Поллитцер Р. История и заболеваемость туляремией в Советском Союзе — обзор, Бронкс, Нью-Йорк, Институт современных российских исследований, Фордхэмский университет, 1967.

  12. Tigertt WD. Советские жизнеспособные вакцины Pasteurella tularensis : обзор избранных статей. Bacteriol Rev 1962; 26: 354–373.

  13. Эйгельсбах HT, Даунс CM. Профилактическая эффективность живых и убитых вакцин против туляремии. I. Производство вакцины и оценка на белых мышах и морских свинках. Дж. Иммунол, 1961; 87: 415–425.

  14. McCrumb FR.Аэрозольное заражение человека Pasteurella tularensis . Bacteriol Rev 1961; 25: 262–267.

  15. Берк Д.С. Иммунизация против туляремии: анализ эффективности живой вакцины Francisella tularensis в профилактике лабораторной туляремии. J. Infect Dis 1977; 135: 55–60.

  16. Dennis DT, Inglesby TV, Henderson DA, et al. Туляремия как биологическое оружие: медицина и общественное здравоохранение.JAMA 2001; 285: 2763–2773.

  17. Янцен Э., Бердал Б.П., Омланд Т. Состав клеточных жирных кислот Francisella tularensis . J Clin Microbiol 1979; 10: 928–930.

  18. Forsman M, Sandström G, Sjöstedt A. Анализ последовательностей рибосомной ДНК 16S штаммов Francisella и их использование для определения филогении рода и идентификации штаммов с помощью ПЦР.Int J Syst Bacteriol 1994; 44: 38–46.

  19. Фарлоу Дж., Смит К.Л., Вонг Дж., Абрамс М., Литл М., Кейм П. Типирование штамма Francisella tularensis с использованием анализа тандемных повторов по множеству локусов и переменных чисел. J Clin Microbiol 2001; 39: 3186-3192.

  20. Johansson A, Göransson I, Larsson P, Sjöstedt A. Обширные аллельные вариации среди штаммов Francisella tularensis в области тандемных повторов с короткой последовательностью.J Clin Microbiol 2001; 39: 3140–3146.

  21. Олусфиев Н.Г., Емельянова О.С., Дунаева Т.Н. Сравнительное исследование штаммов B. tularense . II. Оценка критериев вирулентности Bacterium tularense в старом и новом мире и их систематика. J Hyg Epidemiol Mikrobiol Immunol 1959; 3: 138–149.

  22. Hopla CE. Экология туляремии. Adv Vet Sci Comp Med 1974; 18: 25–53.

  23. Boyce JM. Последние тенденции в эпидемиологии туляремии в США. J. Infect Dis 1975; 131: 197–199.

  24. Hayes EB, Dennis D, Feldman K. Tularemia — США, 1990–2000. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002; 51: 182–184.

  25. Джеллисон В.Л. Туляремия в Северной Америке, Университет Монтаны, штат Монтана, США, 1974.

  26. Фельдман К.А., Enscore RE, Lathrop SL, et al. Вспышка первичной легочной туляремии на винограднике Марты. N Engl J Med 2001; 345: 1601–1606.

  27. Teutsch SM, Martone WJ, Brink EW, et al. Легочная туляремия на винограднике Марты. N Engl J Med 1979; 301: 826–828.

  28. Охара Y, Сато Т, Хомма М.Эпидемиологический анализ туляремии в Японии ( ято-бё ). FEMS Immunol Med Microbiol 1996; 13: 185–189.

  29. Reintjes R, Dedushaj I., Gjini A, et al. Расследование вспышки туляремии в Косово: контроль случаев и экологические исследования. Emerg Infect Dis 2002; 8: 69–73.

  30. Tärnvik A, Sandström G, Sjöstedt A. Нечастые проявления туляремии в Швеции.Сканд Дж. Инфекция Дис. 1997; 29: 443–446.

  31. Syrjälä H, Kujala P, Myllylä V, Salminen A. Передача туляремии воздушно-капельным путем у фермеров. Сканд Дж. Инфекция Дис. 1985; 17: 371–375.

  32. Dahlstrand S, Ringertz O, Zetterberg B. Воздушная туляремия в Швеции. Scand J Infect Dis 1971; 3: 7–16.

  33. Hubálek Z, Sixl W, Halouzka J, Mikuláškova M.Распространенность Francisella tularensis в клещах Dermacentor reticulatus, собранных в прилегающих районах Чешской и Австрийской республик. Cent Eur J Public Health 1997; 5: 199–201.

  34. Berger SA. Туляремия — Германия: предыстория. Промед-почта. http://www.promedmail.org. X-Promed-Id: 20000527203806, 2000. Дата обновления: 27 мая 2000 г. Дата обращения: 27 мая 2000 г.

  35. Греко Д., Аллегрини Дж., Тицци Т., Нину Э, Ламанна А., Лузи С.Вспышка туляремии, передаваемой через воду. Eur J Epidemiol 1987; 3: 35–38.

  36. Mignani E, Palmieri F, Fontana M, Marigo S. Итальянская эпидемия туляремии, передающейся через воду. Ланцет 1988; 2: 1423.

  37. Johanet H, Alonso JM. Гнойный аденит: случай туляремии в Валь д’Уаз. Пресс Мед 1997; 26: 1197.

  38. Helvaci S, Gedikoglu S, Akalin H, Oral HB.Туляремия в Бурсе, Турция: 205 случаев за десять лет. Eur J Epidemiol 2000; 16: 271–276.

  39. Eiros Bouza JM, Rodríguez Torres A. Tularemia. Rev Clin Esp 1998; 198: 785–788.

  40. Белл Дж. Ф., Стюарт С. Дж. Хронический распространяющийся туляремийный нефрит у грызунов: возможная связь с появлением Francisella tularensis в лотковых водах. Дж. Уайлдл Дис, 1975; 11: 421–430.

  41. Джеллисон В.Л., Колс Г.М., Батлер В.Дж., Уивер Дж.А.Эпизоотическая туляремия у бобра, Castor canadensis , и заражение речной воды Pasteurella tularensis . Am J Hyg 1942; 36: 168–182.

  42. Parker RR, Steinhaus EA, Kohls GM, Jellison WL. Загрязнение природных вод и грязей бобров и ондатр на северо-западе США бобрами и ондатрами Pasteurella tularensis и туляремией. Национальный институт здравоохранения, 1951; 193: 1–61.

  43. Мёрнер Т., Сандштедт К.Серологическое исследование антител против Francisella tularensis у некоторых шведских млекопитающих. Норд Вет Мед 1983; 35: 82–85.

  44. Кристенсон Б. Вспышка туляремии в северной части центральной Швеции. Сканд Дж. Инфекция Дис. 1984; 16: 285–290.

  45. Элиассон Х., Линдбэк Дж., Нуорти Дж. П., Арнеборн М., Гизеке Дж., Тегнелл А. Вспышка туляремии в 2000 году: исследование факторов риска в эндемичных по болезням и эмерджентных районах, Швеция.Emerg Infect Dis 2002; 8: 956–960.

  46. Олин Г. Возникновение и пути передачи туляремии в Швеции. Acta Microbiol Scand 1942; 19: 220–247.

  47. Фрэнсис Э., Каллендер ГР. Туляремия: микроскопические изменения поражений у человека. Arch Pathol Lab Med 1927; 3: 577–607.

  48. Эйвери Ф.В., Барнетт ТБ. Легочная туляремия.Отчет о пяти случаях и рассмотрение патогенеза и терминологии. Am Rev Respir Dis 1967; 95: 584–591.

  49. Syrjälä H, Sutinen S, Jokinen K, Nieminen P, Tuuponen T., Salminen A. Бронхиальные изменения при переносимой по воздуху туляремии. Журнал Ларингол Отол 1986; 100: 1169–1176.

  50. Kaiser AB, Rieves D, Price AH, et al. Туляремия и рабдомиолиз. JAMA 1985; 253: 241–243.

  51. Klotz SA, Penn RL, Provenza JM.Необычные проявления туляремии. Бактериемия, пневмония и рабдомиолиз. Arch Intern Med 1987; 147: 214.

  52. Provenza JM, Klotz SA, Penn RL. Выделение Francisella tularensis из крови. J Clin Microbiol 1986; 24: 453–455.

  53. Эванс М.Э., Грегори Д.В., Шаффнер В., Макги З.А. Туляремия: 30-летний опыт, 88 случаев. Медицина (Балтимор) 1985; 64: 251–269.

  54. Кавано CN. Туляремия. Рассмотрение ста двадцати трех случаев с наблюдениями при вскрытии в одном. Arch Intern Med 1935; 55: 61–85.

  55. Стюарт Б.М., Пуллен Р.Л. Туляремическая пневмония. Обзор американской литературы и отчет о 15 дополнительных случаях. Am J Med Sci 1945; 210: 223–236.

  56. Foshey L. Туляремия: краткое изложение некоторых аспектов заболевания, включая методы ранней диагностики и результаты сывороточного лечения у 600 пациентов.Медицина 1940; 19: 1–83.

  57. Hughes WT, Etteldorf JN. Глоточная туляремия. Педиатрия, 1957; 51: 363–372.

  58. Луотонен Дж., Сюрьяля Х., Йокинен К., Сутинен С., Салминен А. Туляремия в отоларингологической практике. Анализ 127 случаев. Хирургия головы и шеи Arch Otolaryngol 1986; 112: 77–80.

  59. Геррант Р.Л., Хамфрис М.К. младший, Батлер Дж. Э., Джексон Р.С.Клещевая окулогландулярная туляремия — отчет и обзор сезонных и векторных ассоциаций в 106 случаях. Arch Intern Med 1976; 136: 811–813.

  60. Steinemann TL, Sheikholeslami MR, Brown HH, Bradsher RW. Окулогландулярная туляремия. Arch Ophthalmol 1999; 117: 132–133.

  61. Dienst FT. Туляремия. Прочтение трехсот тридцати девяти дел. J Lab State Med Soc 1963; 115: 114–127.

  62. Gill V, Cunha BA. Туляремическая пневмония. Semin Respir Infect 1997; 12: 61–67.

  63. Миллер Р.П., Бейтс Дж. Х. Плевропульмональная туляремия. Обзор 29 пациентов. Am Rev Respir Dis 1969; 99: 31–41.

  64. Перман ДХ, Маклахлан WWG. Туляремическая пневмония. Энн Интерн Мед 1931; 5: 687–698.

  65. Bellido-Casado J, Pérez-Castrillón JL, Bachiller-Luque P, Martín-Luquero M, Mena-Martín FJ, Herreros-Fernández V.Сообщите о пяти случаях туляремической пневмонии во время вспышки туляремии в Испании. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19: 218–220.

  66. Роджерс Б.Л., Даффилд Р.П., Тейлор Т., Джейкобс Р.Ф., Шутце Г.Э. Туляремический менингит. Pediatr Infect Dis J, 1998; 17: 439–441.

  67. Tancik CA, Dillaha JA. Francisella tularensis эндокардит. Clin Infect Dis 2000; 30: 399–400.

  68. Gourdeau M, Lamothe F, Ishak M, et al. Абсцесс печени, осложняющий язвенную туляремию. Can Med Assoc J 1983; 129: 1286–1288.

  69. Ортего Т.Дж., Хатчинс Л.Ф., Райс Дж., Дэвис Г.Р. Туляремический гепатит, проявляющийся механической желтухой. Гастроэнтерология 1986; 91: 461–463.

  70. Penn RL, Kinasewitz GT. Факторы, связанные с неблагоприятным исходом при туляремии. Arch Intern Med 1987; 147: 265–268.

  71. Тилли В.С., Гарман Р.В., Стоун В.Дж.Туляремия осложняется острой почечной недостаточностью. Саут Мед Дж. 1983; 76: 273–274.

  72. Hoel T, Scheel O, Nordahl SHG, Sandvik T. Палеарктический биовар Francisella tularensis, переносимый водой и воздухом, выделенный из крови человека. Инфекция 1991; 19: 348–350.

  73. Tärnvik A, Henning C, Falsen E, Sandström G. Выделение Francisella tularensis biovar palaearctica из крови человека.Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1989; 8: 146–150.

  74. Hill B, Sandström G, Schröder S, Franzén C, Tärnvik A. Случай туляремического менингита в Швеции. Сканд Дж. Инфекция Дис 1990; 22: 95–99.

  75. Syrjälä H, Karvonen J, Salminen A. Кожные проявления туляремии: исследование 88 случаев в северной Финляндии за 16 лет (1967–1983). Acta Derm Venereol 1984; 64: 513–516.

  76. Сырьяля Х.Подсчет лейкоцитов периферической крови, скорость оседания эритроцитов и С-реактивный белок при туляремии, вызванной штаммом B Francisella tularensis. Инфекция 1986; 14: 51–54.

  77. Перес-Кастрильон Дж. Л., Бачиллер-Луке П., Мартин-Лукуеро М., Мена-Мартин Ф. Дж., Эррерос В. Эпидемия туляремии на северо-западе Испании: клиническое описание и терапевтический ответ. Clin Infect Dis 2001; 33: 573–576.

  78. Коскела П., Херва Э.Иммунитет против Francisella tularensis в северной Финляндии. Сканд Дж. Инфекция Дис 1982; 14: 195–199.

  79. Saslaw S, Carlisle HN. Исследования вакцины против туляремии на добровольцах. IV. Агглютинины Brucella у вакцинированных и невакцинированных добровольцев, зараженных Pasteurella tularensis. Am J Med Sci, 1961; 242: 166–172.

  80. Ericsson M, Sandström G, Sjöstedt A, Tärnvik A.Сохранение клеточного иммунитета и снижение гуморального иммунитета к внутриклеточной бактерии Francisella tularensis через 25 лет после естественного заражения. J Infect Dis 1994; 170: 110–114.

  81. Carlsson HE, Lindberg AA, Lindberg G, Hederstedt B, Karlsson KA, Agell BO. Иммуноферментный анализ для иммунологической диагностики туляремии человека. J Clin Microbiol 1979; 10: 615–621.

  82. Коскела П., Салминен А.Гуморальный иммунитет против Francisella tularensis после естественного заражения. J Clin Microbiol 1985; 22: 973–979.

  83. Syrjälä H, Koskela P, Ripatti T, Salminen A, Herva E. Методы агглютинации и ELISA в диагностике туляремии при различных клинических формах и степени тяжести заболевания. Журнал Infect Dis 1986; 153: 142–145.

  84. Johansson A, Berglund L, Eriksson U, et al. Сравнительный анализ ПЦР и культуры для диагностики язвенной туляремии. J Clin Microbiol 2000; 38: 22–26.

  85. Johnson HN. Выделение Bacterium tularense из мокроты атипичного случая туляремии человека. J Lab Clin Med 1944; 29: 903–905.

  86. Ларсон CL. Выделение Pasteurella tularensis из мокроты. Отчет об успешных изоляциях от трех пациентов без респираторных симптомов.Public Health Rep 1945; 60: 1049–1053.

  87. Reary BW, Klotz SA. Повышение эффективности извлечения Francisella tularensis из крови. Диагностика Microbiol Infect Dis 1988; 11: 117–119.

  88. Карлссон К.А., Седерлинд О. Исследования по диагностике туляремии. Contrib Microbiol Immunol 1973; 2: 224–230.

  89. Forsman M, Kuoppa K, Sjöstedt A, Tärnvik A.Использование гибридизации РНК в диагностике язвенной туляремии. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1990; 9: 784–785.

  90. Grunow R, Splettstoesser W., McDonald S, et al. Обнаружение Francisella tularensis в биологических образцах с использованием иммуноферментного иммуноферментного анализа, иммунохроматографического портативного анализа и ПЦР. Clin Diagn Lab Immunol 2000; 7: 86–90.

  91. Tärnvik A, Löfgren S, Öhlund L, Sandström G.Обнаружение антигена в моче больного туляремией. Eur J Clin Microbiol 1987; 6: 318-319.

  92. Sjöstedt A, Sandström G, Tärnvik A, Jaurin B. Нуклеотидная последовательность и Т-клеточные эпитопы мембранного белка Francisella tularensis . J Immunol 1990; 145: 311–317.

  93. Fulop M, Leslie D, Titball R. Быстрый и высокочувствительный метод обнаружения Francisella tularensis в клинических образцах с использованием полимеразной цепной реакции.Am J Trop Med Hyg 1996; 54: 364–366.

  94. Long GW, Oprandy JJ, Narayanan RB, Fortier AH, Portier KR, Nacy CA. Обнаружение Francisella tularensis в крови методом полимеразной цепной реакции. J Clin Microbiol 1993; 31: 152–154.

  95. Sjöstedt A, Eriksson U, Berglund L, Tärnvik A. Обнаружение Francisella tularensis в язвах пациентов с туляремией с помощью ПЦР.J Clin Microbiol 1997; 35: 1045-1048.

  96. Эндерлин Г., Моралес Л., Якобс РФ, Кросс Дж. Т.. Стрептомицин и альтернативные средства для лечения туляремии: обзор литературы. Clin Infect Dis 1994; 19: 42–47.

  97. Элфорд Р. Х., Джон Дж. Т., Брайант Р. Р.. Туляремия успешно лечится гентамицином. Am Rev Respir Dis 1972; 106: 265–268.

  98. Cross JT, Schutze GE, Jacobs RF.Лечение туляремии гентамицином у детей. Pediatr Infect Dis J, 1995; 14: 151–152.

  99. Mason WL, Eigelsbach HT, Little SF, Bates JH. Лечение туляремии, в том числе легочной туляремии, гентамицином. Am Rev Respir Dis 1980; 121: 39–45.

  100. Сойер Д.С., Дэнджерфилд Х.Г., Хогге Л., Крозье Д. Антибиотикопрофилактика и терапия воздушно-капельной туляремии. Bacteriol Rev 1966; 30: 542–550.

  101. Syrjälä H, Herva E, Ilonen J, Saukkonen K, Salminen A. Тест на стимуляцию лимфоцитов цельной крови для диагностики туляремии человека. J Infect Dis 1984; 150: 912–915.

  102. Tärnvik A, Sandström G, Löfgren S. Время ответа лимфоцитов после начала туляремии и после вакцинации против туляремии. J Clin Microbiol 1979; 10: 854–860.

  103. Cross JT, Якобс РФ.Туляремия: неудачное лечение цефтриаксоном в амбулаторных условиях. Clin Infect Dis 1993; 17: 976–980.

  104. Uhari M, Syrjälä H, Salminen A. Туляремия у детей, вызванная Francisella tularensis biovar palaearctica . Pediatr Infect Dis J 1990; 9: 80–83.

  105. Ikäheimo I, Syrjälä H, Karhukorpi J, Schildt R., Koskela M. Чувствительность к антибиотикам in vitro Francisella tularensis , выделенного от людей и животных.Журнал Antimicrob Chemother 2000; 46: 287–290.

  106. Johansson A, Berglund L, Gothefors L, Sjöstedt A, Tärnvik A. Ципрофлоксацин для лечения туляремии у детей. Pediatr Infect Dis J, 2000; 19: 449–453.

  107. Шил О, Хоэль Т, Сандвик Т, Бердал Б.П. Структура чувствительности скандинавских изолятов Francisella tularensis к пероральным и парентеральным антимикробным агентам.АПМИС 1993; 101: 33–36.

  108. Syrjälä H, Schildt R, Räisainen S. Чувствительность in vitro Francisella tularensis к фторхинолонам и лечение туляремии норфлоксацином и ципрофлоксацином. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991; 10: 68–70.

  109. Johansson A, Berglund L, Sjöstedt A, Tärnvik A. Ципрофлоксацин для лечения туляремии. Clin Infect Dis 2001; 33: 267–268.

  110. Limaye AP, Hooper CJ. Лечение туляремии фторхинолонами: два случая и обзор. Clin Infect Dis 1999; 29: 922–924.

  111. Аранда Э.А. Лечение туляремии левофлоксацином. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 167–168.

  112. Чокарро А., Гонсалес А., Гарсия И. Лечение туляремии ципрофлоксацином. Clin Infect Dis 2000; 31: 623.

  113. Burkhardt JE, Walterspiel JN, Schaad UB. Хинолоновая артропатия у животных против детей. Clin Infect Dis 1997; 25: 1196–1204.

  114. Schaad UB, Salam MA, Aujard Y, et al. Использование фторхинолонов в педиатрии: консенсусный отчет комиссии Международного общества химиотерапии. Pediatr Infect Dis J, 1995; 14: 1–9.

  115. Johansson A, Urich SK, Chu MC, Sjöstedt A, Tärnvik A.Чувствительность in vitro к хинолонам Francisella tularensis подвида tularensis. Сканд Дж. Инфекция Дис. 2002; 34: 327–330.

  116. Tärnvik A. Природа защитного иммунитета к Francisella tularensis . Rev Infect Dis 1989; 11: 440–451.

  117. Китамура С., Фукада М., Такеда Х., Оучи Х., Накано С., Унгами Т. Патология туляремии. Acta Pathol Jpn Suppl 1956; 6: 719–764.

  118. Sutinen S, Syrjälä H.Гистопатология туляремии лимфатических узлов человека, вызванной Francisella tularensis var palaearctica . Arch Pathol Lab Med 1986; 110: 42–46.

  119. White JD, McGavran MH, Prickett MH, Tulis JJ, Eigelsbach HT. Морфологические и иммуногистохимические исследования патогенеза инфекции и образования антител после вакцинации Macaca irus аттенуированным штаммом Pasteurella tularensis .II. Аэрогенная вакцинация. Am J Pathol 1962; 41: 405–413.

  120. Скродски Э. Исследования патогенеза туляремии. Отчет VII. Попытки обнаружить токсинов F.tularensis . Бюл Институт Марит Троп Мед Гданьск 1968; 19: 69–76.

  121. Петтерссон Т., Нюберг П., Нордстрем Д., Риска Х. Подобные результаты плевральной жидкости при плевропульмональной туляремии и туберкулезном плеврите. Chest 1996; 109: 572–575.

  122. Schmid GP, Catino D, Suffin SC, Martone WJ, Kaufmann AF. Гранулематозный плеврит, вызванный Francisella tularensis : возможна путаница с туберкулезным плевритом. Am Rev Respir Dis 1983; 128: 314–316.

  123. Энтони ЛСД, Kongshavn PAL. Экспериментальная мышиная туляремия, вызванная живым вакцинным штаммом Francisella tularensis : модель приобретенной клеточной устойчивости.Microb Pathog 1987; 2: 3–14.

  124. Elkins KL, Leiby DA, Winegar RK, Nacy CA, Fortier AH. Быстрое формирование специфического защитного иммунитета к Francisella tularensis . Инфекция Иммун 1992; 60: 4571–4577.

  125. Элкинс К.Л., Райнхарт-Джонс Т., Нейси, Калифорния, Уайнегар РК, Фортье, АХ. Т-клеточно-независимая устойчивость к инфекции и формирование иммунитета к Francisella tularensis .Infect Immun 1993; 61: 823–829.

  126. Leiby DA, Fortier AH, Crawford RM, Schreiber RD, Nacy CA. Модуляция in vivo иммунного ответа мыши на Francisella tularensis LVS путем введения антицитокиновых антител. Infect Immun 1992; 60: 84–89.

  127. Yee D, Rhinehart-Jones TR, Elkins KL. Утрата CD4 + или CD8 + Т-клеток не влияет на величину защитного иммунитета к внутриклеточному патогену, штамму LVS Francisella tularensis .J Immunol 1996; 157: 5042-5048.

  128. Sjöstedt A, Eriksson M, Sandström G, Tärnvik A. Различные мембранные белки Francisella tularensis индуцируют продукцию интерферона-γ в Т-клетках CD4 + и CD8 + примированных людей. Иммунология 1992; 76: 584–592.

  129. Карттунен Р., Андерссон Г., Экре Н-ПТ, и др. Продукция интерлейкина 2 и гамма-интерферона, экспрессия рецептора интерлейкина 2 и синтез ДНК, индуцированный антигеном туляремии in vitro после естественной инфекции или вакцинации.J Clin Microbiol 1987; 25: 1074–1078.

  130. Surcel HM, Sarvas M, Helander IM, Herva E. Мембранные белки Francisella tularensis LVS различаются по способности индуцировать пролиферацию лимфоцитов у лиц, вакцинированных туляремией. Microb Pathog 1989; 7: 411–419.

  131. Surcel HM. Разнообразие антигенов Francisella tularensis , распознаваемых Т-лимфоцитами человека.Инфекция Иммун 1990; 58: 2664–2668.

  132. Surcel HM, Syrjälä H, Karttunen R, Tapaninaho S, Herva E.Развитие антигенных ответов Francisella tularensis , измеренных как пролиферация Т-лимфоцитов и продукция цитокинов (фактор некроза опухоли альфа, гамма-интерферон и интерлейкин-2 и -4 ) во время туляремии человека. Infect Immun 1991; 59: 1948–1953.

  133. Ericsson M, Kroca M, Johansson T, Sjöstedt A, Tärnvik A.Длительная реакция памяти CD4 + и CD8 + αβ Т-клеток, но не γδ Т-клеток, на белки теплового шока Francisella tularensis. Сканд Дж. Инфекция Дис. 2001; 33: 145–152.

  134. Sandström G, Tärnvik A, Wolf-Watz H. Иммуноспецифическая стимуляция Т-лимфоцитов мембранными белками из Francisella tularensis . J Clin Microbiol 1987; 25: 641–644.

  135. Sjöstedt A, Sandström G, Tärnvik A.Несколько мембранных полипептидов штамма живой вакцины Francisella tularensis LVS стимулируют Т-клетки от естественно инфицированных людей. J Clin Microbiol 1990; 28: 43–48.

  136. Tärnvik A, Eriksson M, Sandström G, Sjöstedt A. Francisella tularensis — модель для изучения иммунного ответа на внутриклеточные бактерии у человека. Иммунология 1992; 76: 349–354.

  137. Сумида Т., Маеда Т., Такахаши Х., и др. Преобладающая экспансия Т-клеток Vγ9 / Vδ2 у пациента с туляремией. Инфекция Иммун 1992; 60: 2554–2558.

  138. Kroca M, Tärnvik A, Sjöstedt A. Доля циркулирующих γδ Т-клеток увеличивается после первой недели от начала туляремии и остается повышенной более года. Clin Exp Immunol 2000; 120: 280–284.

  139. Kroca M, Johansson A, Sjöstedt A, Tärnvik A. Vγ9Vδ2 Т-клетки при легионеллезе человека.Clin Diagn Lab Immunol 2001; 8: 949–954.

  140. Koskela P, Herva E. Клеточный и гуморальный иммунитет, индуцированный живой вакциной Francisella tularensis . Инфекция Иммун 1982; 36: 983–989.

  141. Tärnvik A, Löfgren S. Стимуляция лимфоцитов человека вакцинным штаммом Francisella tularensis . Infect Immun 1975; 12: 951–957.

  142. Tärnvik A, Holm S.Стимуляция субпопуляций лимфоцитов человека вакцинным штаммом Francisella tularensis . Инфектировать иммунитет 1978; 20: 698–704.

  143. Tärnvik A, Löfgren ML, Löfgren S, Sandström G, Wolf-Watz H. Длительный клеточный иммунитет, индуцированный живой вакциной Francisella tularensis . J Clin Microbiol 1985; 22: 527–530.

  144. Головлев И., Эрикссон М., Окерблом Л., Сандстрём Г., Тэрнвик А., Сьёстедт А.Адъювантность ISCOM, включающих липопротеин, реагирующий на Т-клетки, факультативного внутриклеточного патогена Francisella tularensis . Vaccine 1995; 13: 261–267.

  145. Головлев И., Куоппа К., Шёстедт А., Тернвик А., Сандстрём Г. Экспрессия цитокинов в печени мышей, инфицированных высоковирулентным штаммом Francisella tularensis . FEMS Immunol Med Microbiol 1996; 13: 239–244.

  146. Головлев И., Сандстрём Г., Эрикссон М., Сьёстедт А., Тэрнвик А.Экспрессия цитокинов в печени на ранней стадии мышиной туляремии. Инфекция Иммуна 1995; 63: 534–538.

  147. Fortier AH, Slayter MV, Ziemba R, Meltzer MS, Nacy CA. Штамм живой вакцины Francisella tularensis : инфекция и иммунитет у мышей. Infect Immun 1991; 59: 2922–2928.

  148. Костяля AAI, МакГрегор Д.Д., Логи ПС. Туляремия у крысы. I. Клеточная основа устойчивости организма к инфекции.Иммунология 1975; 28: 855–869.

  149. Sjöstedt A, Sandström G, Tärnvik A. Гуморальный и клеточный иммунитет мышей к 17-килодальтонному липопротеину Francisella tularensis , экспрессируемому Salmonella typhimurium . Infect Immun 1992; 60: 2855–2862.

Туляремия — Биологическое оружие — Советы — Программы обеспечения готовности общественного здравоохранения Джонса Хопкинса

Francisella tularensis, организм, вызывающий туляремию, является одной из самых известных инфекционных патогенных бактерий, требующей инокуляции или вдыхания всего лишь 10 организмов, чтобы вызвать болезнь.Он считается опасным потенциальным биологическим оружием из-за его чрезвычайной заразности, легкости распространения и значительной способности вызывать болезни и смерть.

Во время Второй мировой войны потенциал F. tularensis как биологического оружия изучался японцами, а также США и их союзниками.

Туляремия была одним из нескольких видов биологического оружия, накопленных американскими военными в конце 1960-х годов, которые были уничтожены к 1973 году. Советский Союз продолжал производство оружия устойчивых к антибиотикам и вакцинам штаммов до начала 1990-х годов.

F. tularensis — выносливый неспорообразующий организм, способный выживать в течение нескольких недель при низких температурах в воде, влажной почве, сене, соломе или разлагающихся тушах животных.

F. tularensis делится на два подвида: F. tularensis biovar tularensis (тип A), который является наиболее распространенным биоваром, изолированным в Северной Америке и может быть очень вирулентным для людей и животных; и F. tularensis biovar palaearctica (тип B), который является относительно авирулентным и считается причиной всей туляремии человека в Европе и Азии.

Туляремия — это зооноз. Естественные водоемы включают мелких млекопитающих, таких как полевки, мыши, водяные крысы, белки, кролики и зайцы. Заражение человека естественным путем происходит посредством различных механизмов, таких как:

  • укусы инфицированных членистоногих
  • обращение с инфекционными тканями или жидкостями животных
  • прямой контакт или проглатывание зараженной воды, пищи или почвы
  • вдыхание инфекционных аэрозолей

F. tularensis настолько заразен, что исследование открытой чашки с культурой может вызвать инфекцию.Передача от человека к человеку не зарегистрирована.

В естественных условиях туляремия считается преимущественно сельским заболеванием с клиническими проявлениями, включая язвенно-желёзную, окулогландулярную, ротоглоточную, легочную, брюшной тиф и септические формы.

Рабочая группа по гражданской биозащите школы считает, что из различных возможных способов использования F. tularensis в качестве оружия, выброс аэрозоля может вызвать самые неблагоприятные медицинские последствия и последствия для здоровья населения.

Комитет экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) сообщил в 1970 году, что если 50 кг вирулентного F. tularensis будут распылены в виде аэрозоля над мегаполисом с населением 5 миллионов человек, это приведет к примерно 250 000 пострадавших, в том числе 19 000. летальные исходы.

Ожидается, что распространение F. tularensis в густой местности в виде аэрозолей приведет к резкому возникновению большого числа случаев острого неспецифического лихорадочного заболевания, которое начинается через 3-5 дней (инкубационный период 1-14 дней) с плевропневмонитом, развивающимся в значительной части случаев в последующие дни и недели.Без лечения антибиотиками клиническое течение могло прогрессировать до дыхательной недостаточности, шока и смерти.

Общий уровень смертности от тяжелых штаммов типа А составлял 5–15 процентов, но в случаях легочной или сепсисной туляремии без лечения антибиотиками уровень смертности достигал 30–60 процентов. При лечении последние показатели смертности в США составляли 2 процента. Аминогликозиды, макролиды, хлорамфеникол и фторхинолоны успешно применялись для лечения туляремии.

В США живая аттенуированная вакцина, полученная из авирулентного штамма живой вакцины (LVS), использовалась для защиты лабораторного персонала, который обычно работает с F. tularensis. Учитывая короткий инкубационный период туляремии и неполную защиту существующих вакцин от ингаляционной туляремии, вакцинация не рекомендуется для постконтактной профилактики.

Из-за отсутствия передачи от человека к человеку изоляция не рекомендуется для пациентов с туляремией.

Рабочей группе не хватает информации о выживании намеренно рассеянных частиц, но она ожидает короткий период полураспада из-за высыхания, солнечной радиации, окисления и других факторов окружающей среды, а также очень ограниченный риск от вторичного рассеяния.

Необходимо разработать простые, быстрые и надежные диагностические тесты, которые можно было бы использовать для выявления людей, инфицированных F. tularensis, в условиях массового воздействия. Также необходимы исследования для разработки точных и надежных процедур быстрого обнаружения F. tularensis в образцах окружающей среды.

Авторские права © 2001 Университет Джона Хопкинса от имени Центра исследований гражданской биозащиты. Все права защищены.

SwRI возглавляет проект Министерства обороны США на сумму 18 миллионов долларов США по разработке вакцины против туляремии «кроличья лихорадка» для военных

10 февраля 2020 г. — Юго-Западный научно-исследовательский институт (SwRI), Техасский университет в Сан-Антонио (UTSA) и Институт респираторных исследований Лавлейс получили контракт на 18 миллионов долларов от U.Агентство по уменьшению угрозы обороны Министерства обороны США для разработки вакцины против туляремии, потенциальной биологической угрозы, вызываемой бактерией Francisella tularensis .

Лаборатории фармацевтических испытаний SwRI разработают модифицированную бактерию UTSA для клинических испытаний на людях с использованием внутрикожной инъекции. Цель состоит в том, чтобы разработать рецептуру вакцины, которая защищает людей на срок до одного года от туляремии, также известной как кроличья лихорадка.

SwRI, основная исследовательская организация, будет способствовать повышению стабильности вакцины посредством химического контроля производства (CMC) и инкапсуляции с наночастицами для повышения иммунитета с помощью состава с медленным высвобождением.

«Существует острая необходимость в разработке вакцины против туляремии, которая была бы безопасной, эффективной и подкреплялась достаточными данными для утверждения FDA», — сказал д-р Джо МакДоноу, директор SwRI по фармацевтике и биоинженерии.

Контракт на 18 миллионов долларов будет расширен на разработку исследователем UTSA доктором Карлом Клозе Fn-igID, генетически модифицированного штамма Francisella novicida , родственника бактерии Francisella tularensis , вызывающей туляремию. Клозе и его коллеги ранее продемонстрировали, что вакцина Fn-iglD может защитить от заражения Francisella воздушно-капельным путем на животных моделях.

«Это то, что мы обнаружили в нашей лаборатории, прямо здесь, в Сан-Антонио, что теперь приближается на один шаг к практическому результату защиты людей от биологической угрозы», — сказал доктор Клозе, профессор Роберт Дж. Клеберг младший и Хелен К. Клеберг Колледж наук. «Это действительно захватывающе, и мы не смогли бы сделать это без SwRI и Lovelace, которые специализируются на составах, инкапсуляции и тестировании. Наше тесное сотрудничество позволяет всему этому развиваться ».

Туляремия у людей встречается редко.Обычно он обнаруживается у инфицированных животных, особенно у кроликов. Francisella в форме аэрозоля очень заразна и классифицируется Центрами по контролю за заболеваниями США как средство биологической защиты категории А. Попадая в легкие, бактерия может вызвать туляремию, которая может быть смертельной. В результате бактерия была разработана как аэрозольное биологическое оружие, представляющее угрозу национальной безопасности.

Клозе и его исследовательская группа в конечном итоге решили разработать вакцину из Francisella novicida , близкородственной бактерии, доброкачественной для человека.

После того, как SwRI и UTSA оптимизируют вакцину, Институт респираторных исследований Лавлейс проведет расширенное тестирование с использованием более сложных научных моделей, чтобы гарантировать эффективность и безопасность вакцины.

Контракт на 18 миллионов долларов является значительным достижением для Центра разработки вакцин Сан-Антонио (VDCOSA). Основанный в 2012 году UTSA, SwRI, Техасским институтом биомедицинских исследований и UT Health San Antonio, центр использует силу, опыт и активы четырех ведущих исследовательских институтов Сан-Антонио для выявления и разработки перспективных вакцин-кандидатов для укрепления здоровья населения.

«Эта программа демонстрирует прогресс, который происходит, когда учреждения объединяются через партнерские отношения, такие как Центр разработки вакцин в Сан-Антонио», — добавил доктор МакДоноу, научный содиректор VDCOSA. «Объединив опыт разработки медицинских контрмер и рецептур SwRI с инновациями доктора Клозе и UTSA, мы предоставим столь необходимое решение критической проблемы».

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *