Влияние на беременность антибиотиков: Чем опасны антибиотики во время беременности

Содержание

5 побочных эффектов антибиотиков, о которых вы не знали

 

Несмотря на высокую эффективность в лечении многих заболеваний, ранее считавшихся неизлечимыми, область применения антибиотиков ограничена строгими показаниями, а их прием может сопровождаться рядом побочных реакций, которые могут проявиться в процессе лечения. И об этом необходимо помнить всем, кто приступает к терапии с применением антибактериальных препаратов.

Чаще всего антибактериальные препараты приводят к тошноте и расстройству работы желудочно-кишечного тракта. Но на самом деле побочных эффектов от этих препаратов может быть гораздо больше. И периодически ученые дополняют список нежелательных реакций, которые могут возникнуть при приеме антибиотиков.

Лихорадка

Бывает, мы самостоятельно принимаем решение начать прием антибиотиков для борьбы с заболеваниями, которые привели к повышению температуры тела. При этом мы надеемся на то, что температура снизится. Но может получиться наоборот. Выяснилось, что антибактериальные препараты, в определенном проценте случаев могут стать причиной лихорадки или усилить ее.

1 Это один из их побочных эффектов, который наблюдается у ряда антибиотиков, в том числе у тех, которые применяют для лечения осложнений ОРВИ.

При повышении температуры тела после приема антибиотиков либо при усилении ранее начавшейся лихорадки, необходимо прекратить прием препарата и обратиться за помощью к врачу. Не стоит ждать, когда жар станет слишком сильным. Отсутствие положительной динамики может свидетельствовать о неэффективности данного препарата, что требует врачебного решения и коррекции терапии. Высокая температура тела негативно влияет на обмен веществ, что может привести к нарушению водно-солевого баланса, когда страдают нервная, сердечно-сосудистая и мочевыделительная системы. 2

Подобные состояния опасны для жизни, поэтому перед лечением необходимо принять взвешенное решение и начинать лечение антибиотиками только при наличии веских оснований и после консультации врача.

Грибковые заболевания

Антибиотики могут привести к дисбактериозу и способствовать развитию грибковой инфекции. 3 Получается, можно лечить одно заболевание, а в «нагрузку» получить другое.

Грибки могут поразить слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, а также кожу и мочеполовую систему. Если же грибковое заболевание генерализованное, то есть распространившееся по организму, то существует риск поражения внутренних органов. 4

При развившемся грибковом заболевании часто присоединяются другие инфекции, которые могут привести к резкому снижению иммунитета, язвам, даже облысению и другим неприятным и опасным последствиям. Чтобы избежать подобных осложнений, врачи иногда назначают прием антибиотиков вместе с противогрибковыми препаратами, что увеличивает нагрузку на организм.

Аллергия

Конечно же, один из самых распространенных побочных эффектов антибиотиков – это аллергия. 5 В этом случае на коже могут появиться зудящая сыпь и отеки. При тяжелых формах становятся опухшими веки, губы и язык, наблюдаются затруднения при глотании и разговоре, появляется резкая слабость, ощущается тяжесть за грудиной и одышка даже в состоянии покоя. Так проявляется анафилактический шок – острое патологическое состояние, которое опасно для жизни. В случае стремительного развития симптомов аллергии необходима скорая врачебная помощь и проведение реанимационных мероприятий.

Необходимо учитывать и тот факт, что антибиотики могут попадать к нам в организм вместе с некоторыми продуктами питания – например, в мясе могут содержаться пенициллины. А это значит, что практически у каждого человека наблюдается риск развития аллергии при приеме антибактериальных препаратов. 6 Это еще раз указывает на необходимость врачебного контроля при приеме антибиотиков.

Головокружение

Часть антибактериальных препаратов отличаются вестибулотоксичностью, то есть они могут привести к головокружению. Также может наблюдаться дизэквилибрация – неустойчивость и раскоординированность движений.

7

Обо всех подобных симптомах необходимо сразу же сообщить своему лечащему врачу, он подберет для вас другой препарат.

Беременность

Неожиданный побочный эффект антибиотиков, не правда ли? На самом деле речь идет о повышении риска забеременеть у тех женщин, кто одновременно принимает оральные контрацептивы и некоторые лекарства из группы антибиотиков. Причина в том, что определенные антибактериальные препараты увеличивают выработку ферментов в печени, которые усиливают распад эстрогенов, поступающих из таблеток, и тем самым снижают эффективность противозачаточных препаратов. 8

В настоящее время ученые продолжают изучать механизм влияния различных антибиотиков на контрацептивы. Если вы не планируете беременность, во время лечения и еще неделю после завершения курса используйте дополнительные барьерные методы контрацепции.

О чем необходимо помнить?

Необходимо очень внимательно относиться к выбору лекарств и по возможности выбирать те, которые обладают наибольшим терапевтическим и наименьшим токсическим воздействием. Поэтому не стоит принимать антибиотики, если к этому нет показаний и эти препараты вам не рекомендовал врач.

При ОРВИ и болях в горле в большинстве случаев целесообразно выбирать симптоматическую терапию, которая способствует избавлению от неприятных симптомов вне зависимости от причины их возникновения. Препарат Стрепсилс® Интенсив, таблетки для рассасывания [медово-лимонные] оказывает местное обезболивающее и противовоспалительное действие на слизистую оболочку полости рта и горла: уменьшает отек, затруднение при глотании, боль и ощущение раздражения в горле.9

Препарат помогает устранить боль в горле вне зависимости от причины ее возникновения (будь то вирусы, бактерии или грибы). 

Способ применения и дозировки

9

Взрослые и дети старше 12 лет: медленно рассасывать по одной таблетке каждые 3-6 часов.

Максимальная суточная доза: 5 таблеток.

Продолжительность курса лечения – не более 3 дней. Если при приеме препарата в течение 3 дней симптомы сохраняются или усиливаются, необходимо прекратить лечение и обратиться к врачу.

Перед применением препарата ознакомьтесь с инструкцией.

Лечение синусита при беременности

Любые воспалительные процессы во время беременности могут спровоцировать различные патологии развития новорожденного. А если пытаться самостоятельно лечить простудные заболевания или принимать антибиотики, то это крайне негативно скажется на здоровье будущего малыша. Лечение синусита при беременности в клинике доктора Сичинавы позволяет быстро избавиться от простудных симптомов и при этом абсолютно не навредит малышу и его маме.

Синусит представляет собой воспаление носоглотки, которое распространяется на несколько пазух. В зависимости от пораженных пазух у беременной женщины появляются такие симптомы:

  • Клиновидные пазухи – беременная ощущает боли в темени, затылке, сопровождается гайморитом;
  • Лобные пазухи – приступообразные головные боли в области лба, свет режет глаза, отекают веки, наблюдается гипертермия;
  • Решетчатый лабиринт – непрекращающаяся ноющая головная боль, которая сконцентрирована у переносицы, насморк с гнойными выделениями, высокая температура, затрудненное дыхание, боли в глазах.

Синусит делится на несколько категорий по виду возбудителя:

  • Гнойный;
  • Вирусный;
  • Одонтогенный;
  • Аллергический;
  • Грибковый.

Синусит является инфекционным заболеванием, которое можно подхватить в транспорте, в женской консультации, в магазине или во время прогулки в оживленном центре города. Риск заражения значительно возрастает при снижении иммунитета во время беременности.

При лечении синусита по методу доктора Сичинавы нет необходимости в приеме антибиотиков и других сильнодействующих медикаментозных препаратов, которые противопоказаны при беременности. Носовые пазухи промываются путем введения фитодренажного спрея.

Фитоспрей разработан специалистами клиники и может применяться как при беременности, так и для детей с четырехлетнего возраста. При воздействии данного препарата на носоголотку очищаются не только носовые пазухи, но и слезные, слуховые трубы, которые зачастую остаются не залеченными.

Применение фитоспрея при синусите исключает необходимость в проведении таких процедур, как «кукушка», ЯМИК, пробивание. Преимущества использования фитодренажного спрея перед традиционными методами лечения синусита таковы:

  • Отек снижается после первой же процедуры;
  • Скопившаяся слизь быстро рассасывается и выводится;
  • Раскрываются все пазухи;
  • Отсутствие осложнений;
  • Спрей действует на слизистые оболочки и на глубокие тканевые слои;
  • Воздействие фитоспрея сохраняется в течение 2 дней;
  • Синусит полностью излечивается после курса, состоящего из 8 процедур.

Консервативное лечение ЛОР-заболеваний успешно используется при таких инфекционных и вирусных простудных заболеваниях, как:

  • Аденоиды у детей;
  • Лечение синусита у беременных;
  • Гаймориты;
  • Сфеноидит;
  • Фронтиты;
  • Этмоидит.

После курса лечения в нашей клинике слизистые оболочки носоглотки приобретают способность к сопротивлению различным патогенным микроорганизмам, которые вызывают различные заболевания при попадании в верхние дыхательные пути.

Лекарственные средства и беременность | Еженедельник АПТЕКА

Какие лекарственные средства можно назначать беременным? Безопасны ли препараты, которые они принимают? Ответы на эти вопросы можно найти в многочисленных справочниках и методических рекомендациях, но зачастую эта информация не систематизирована. Среди большого количества новых лекарственных препаратов провизору сложно выделить и запомнить те средства, которые могут негативно влиять на организм беременной и плода.

Лекарственные средства влияют не только на развитие плода, но и на течение гестационного периода у женщин, на тономоторную функцию матки. Некоторые препараты на плод оказывают эмбриолетальное, тератогенное, эмбрио- и фетотоксическое действие.

Наиболее опасен тератогенный эффект препаратов (способность вызывать развитие врожденных уродств). Лекарственные средства могут влиять на плод в течение всей беременности, но наиболее всего изучено их влияние в период органогенеза (18–55-й день беременности), а также в период роста и развития плода (более 56 дней).

Многие лекарственные средства являются потенциально тератогенными, их действие может проявляться при наличии определенных условий. Поэтому при назначении лекарственного средства в период беременности следует тщательно оценивать соотношение ожидаемого терапевтического эффекта для будущей матери и возможного риска для плода. Не менее важно перед назначением женщине препаратов с тератогенными свойствами исключить беременность.

На основании экспериментальных данных, а также результатов клинических наблюдений лекарственные средства по степени риска для плода в ряде стран (США, Австралия и др.) принято разделять на категории от «А» (безопасные) до «D» (противопоказанные в период беременности). Выделяют также категорию «Х», в которую включены препараты, абсолютно противопоказанные в период беременности (табл. 1).

Таблица 1

КАТЕГОРИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ

Категория

Характеристика

А

Отсутствие риска для плода

В 

В эксперименте на животных обнаружен риск для плода, но при адекватных исследованиях у людей он не выявлен либо в  эксперименте риск отсутствует при недостаточно изученном действии в клинической практике

С 

Ожидаемый терапевтический эффект препарата может оправдывать его назначение, несмотря на потенциальный риск для плода

D

Убедительные доказательства риска для плода, однако ожидаемая польза от его применения для будущей матери может превысить потенциальный риск для плода

Е

Применение в период беременности не может быть оправдано, риск для плода превышает потенциальную пользу для будущей матери

X

Безусловно опасное для плода средство, причем негативное воздействие этого лекарственного препарата на плод превышает потенциальную пользу для будущей матери

Лекарственных средств, которые можно было бы отнести к категории «А», практически не существует.

К категории «В» относятся водорастворимые витамины, микроэлементы, некоторые средства растительного происхождения, антациды, слабительные средства (касторовое масло, фенолфталеин, семена сенны), противоязвенные препараты (циметидин, ранитидин, сульфазалазин), гипотензивные средства (ацебуталол, пиндолол, метилдопа) и др.

К категории «С» относятся фенотиазин, лоперамид, слабительные средства, увеличивающие объем содержимого кишечника, раствор магния сульфата, препараты ферментов поджелудочной железы, атропин, барбитураты, глюкокортикостероиды, колестирамин, салицилаты, метронидазол, петлевые и калийсберегающие диуретики, некоторые гипотензивные средства (атенолол, гуанетидин, гидралазин, диазоксид, исрадипин, лабеталол, клонидин, миноксидил, натрия нитропруссид, празозин, резерпин, фентоламин), некоторые антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, макролиды), нитрофураны, противогрибковые препараты (нистатин и др.).

Даже в том случае, когда препараты, относящиеся к категории «D» (табл. 2), обладают выраженным терапевтическим эффектом, предпочтение при назначении беременным следует отдавать другим средствам со сходными фармакологическими свойствами и только в редких, чрезвычайных обстоятельствах можно применять препараты категории «D».

Таблица 2
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ОКАЗЫВАЮЩИЕ ТЕРАТОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ (КАТЕГОРИЯ “D”)*

Лекарственный препарат

Воздействие на плод или беременную

Антибиотики
Стрептомицин Ототоксичность
Тетрациклин Нарушение цвета и гипоплазия зубной эмали
Антидепрессанты
Соли лития Врожденные пороки сердца, зоб, артериальная гипотензия, цианоз новорожденного
Диазепам Гипотермия, артериальная гипотензия, аномалии развития конечностей
Имипрамин Нарушения со стороны дыхательной системы, дефекты развития конечностей, тахикардия, задержка мочи, неонатальный дистресс-синдром
Нортриптилин Неонатальный дистресс-синдром, цианоз, артериальная гипотензия, тремор, задержка мочи
Анальгетики
Кислота ацетилсалициловая Кровотечение, внутричерепное кровоизлияние у недоношенных, стойкая легочная гипертензия
Индометацин Неонатальная легочная гипертензия, нарушения со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, гибель плода
Антикоагулянты
Варфарин Эмбриопатия, задержка развития новорожденного, атрофия зрительного нерва, судороги, кровотечение, нередко приводящее к  летальному исходу
Противосудорожные средства
Фенобарбитал Ухудшение слуха, угнетение ЦНС, анемия, тремор, синдром отмены, артериальная гипертензия
Фенитоин Аномалии конечностей и лицевого черепа, задержка умственного развития, врожденные пороки сердца, кровотечения
Валпройевая кислота (валпроат натрия) Расщелина позвоночника (spina bifida)
Этосуксимид Монголоидная внешность, короткая шея, лишний сосок, задержка развития, дермоидная киста
Гипотензивные средства
Хлоротиазид Холестаз, панкреатит
Резерпин Гиперемия слизистой оболочки полости носа, летаргия, гипотермия, брадикардия
Противомалярийные средства
Хлорохин Ототоксическое действие
Противоопухолевые средства
Азатиопирин Стеноз легочной артерии, полидактилия, деформация лицевого черепа
Бусульфан Задержка внутриутробного и  послеродового развития, помутнение роговицы
Хлорамбуцил Нарушение функции почек
Флуороурацил Самопроизвольный аборт, деформация лицевого черепа
Колхицин Самопроизвольный аборт, трисомия по 21-й хромосоме
Меркаптопурин Самопроизвольный аборт, деформация лицевого черепа
Метотрексат Отсутствие лобной кости, сращение костей черепа, самопроизвольный аборт, задержка развития новорожденного
Винкристин Гипотрофия, аномальное положение плода
Антитиреоидные средства
Тиамазол Зоб, изъязвление кожного покрова волосистой части головы
Пероральные гипогликемизирующие средства
Хлорпропамид Различные пороки развития, гипогликемия
Транквилизаторы
Хлордиазепоксид Депрессия, спутанность сознания, абстинентный синдром, повышенная возбудимость
Мепробамат Врожденные пороки сердца, абстинентный синдром, пороки диафрагмы
Витамины
Витамин А в дозах свыше 10 000 МЕ в  сутки Дефекты сердечно-сосудистой системы, аномалия ушных раковин и др.

* По данным Lock аnd Kacev (1988), Schardein and Keller (1989), Kacev and Lock (1990), de Vires et al. (1993), Farrar and Blumer (1991), Cordero (1990).

К категории «Е» относятся средства для растворения холестериновых желчных камней, соли лития, препараты золота и др.

Лекарственные средства категории «Х» противопоказаны в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, планирующим беременность (табл. 3).

Таблица 3
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, АБСОЛЮТНО ПРОТИВОПОКАЗАННЫЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ (КАТЕГОРИЯ “X”)*

Лекарственные средства

Последствия для плода или беременной

Аминоптерин Множественные аномалии, постнатальная задержка развития плода, аномалии лицевого черепа, гибель плода
Андрогены Вирилизация, укорочение конечностей, аномалии трахеи, пищевода, сердечно-сосудистой системы
Диэтилстильбэстрол Аденокарцинома влагалища, дефекты шейки матки, пениса, гипотрофия яичек
Стрептомицин Глухота
Дисульфирам Самопроизвольный аборт, аномалия развития конечностей, косолапость
Эрготамин Самопроизвольный аборт, действие на ЦНС
Эстрогены Врожденные пороки сердца, феминизация плода мужского пола, аномалии сосудов
Газообразные анестетики (галотан) Самопроизвольный аборт
Иод Кретинизм, гипотиреоз
Метилтестостерон Вирилизация плода женского пола
Синтетические прогестины Вирилизация плода женского пола, увеличение клитора, сращение пояснично-крестцового сочленения
Хинин Задержка психического развития, ототоксическое действие, врожденная глаукома, аномалии мочеполовой системы, гибель плода
Талидомид Аномалии развития конечностей, сердца, почек и пищеварительного тракта
Триметадон Аномалии сердца, глаз, задержка психического развития
Ретиноиды (изотретиноин, этретинат, ацитретин) Аномалии развития конечностей, лицевого черепа, аномалии сердца и ЦНС, мочеполовой системы, недоразвитие ушных раковин

* По данным Lock and Kacev (1988), Schardеin and Kеller (1989), Kacev and Lock (1990), Cordero (1990), Kauffman (1990), Kacev (1993).

Помимо влияния препаратов на организм будущей матери и плода, следует учитывать и влияние самой беременности на фармакокинетику препаратов (абсорбция, распределение и элиминация). Так, замедление моторики пищеварительного тракта в последние месяцы беременности может приводить либо к повышению абсорбции плохо растворимых препаратов (например, дигоксина), либо к снижению биодоступности препаратов, которые метаболизируются в стенке кишечника (например, хлорпромазина).

Известно, что в III триместре беременности значительно увеличивается объем внеклеточной жидкости (на 50%), содержание белков в плазме крови снижается приблизительно на 20%, а концентрация кислого a-гликопротеина повышается приблизительно на 40%. Выраженность этих изменений усиливается в состоянии преэклампсии. Все это приводит к тому, что в III триместре беременности содержание одних препаратов в крови значительно повышается, а других — снижается, что в итоге изменяет предполагаемый фармакотерапевтический эффект препаратов, например, таких, как диазепам, фенитоин, валпройевая кислота. В конце беременности значительные изменения претерпевает функция печени и почек, участвующих в метаболизме и выделении, в результате чего клиренс одних лекарственных средств может повышаться, а других — понижаться с соответствующими клиническими последствиями.

В период беременности у женщин часто развиваются инфекции мочевого тракта, то есть возникает необходимость в антибиотикотерапии. Предпочтение в этих случаях отдают пенициллинам (при условии отсутствия аллергии к ним) по сравнению с тетрациклинами. Рекомендуется избегать назначения ко-тримоксазола для лечения этих инфекций, так как один из его компонентов (триметоприм), в ранние сроки беременности может быть причиной развития «волчьей пасти» у плода, а другой его компонент (сульфаметоксазол), в поздние сроки беременности способен проникать через плаценту и вытеснять билирубин из его связи с белками у плода, что сопровождается соответствующими фармакокинетическими и клиническими последствиями.

Для рационального использования антибиотиков и прочих антибактериальных препаратов в период беременности с учетом их побочного действия на беременную, плод и новорожденного их разделяют на 3 группы. Противомикробные препараты 1-й группы (хлорамфеникол, тетрациклины, триметоприм, стрептомицин) в период беременности противопоказаны, так как они оказывают эмбриотоксическое действие. Препараты 2-й группы следует применять с осторожностью: аминогликозиды, сульфаниламиды могут вызвать желтуху, нитрофураны — гемолиз. Препараты этой группы в период беременности назначают по строгим показаниям: при тяжелых заболеваниях, возбудители которых резистентны к другим антибактериальным средствам, или в случаях, когда проводимое лечение неэффективно. Следует помнить о том, что антибиотики-аминогликозиды оказывают ототоксическое действие и могут приводить к снижению или утрате слуха. Антибиотики 3-й группы (пенициллины, цефалоспорины, эритромицин) не оказывают эмбриотоксического действия. Их можно считать препаратами выбора при лечении инфекций у беременных. Пенициллины не оказывают тератогенного и эмбриотоксического действия на плод, но при их применении возможно развитие аллергических реакций. Цефалоспорины I и II поколения также не обладают тератогенным и эмбриотоксическим действием (цефазолин, цефалексин, цефалотин, цефуроксим, цефаклор, цефотаксим), а эффекты цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефиксим, цефоперазон, цефтриаксон) изучены недостаточно, поэтому в период беременности их лучше не назначать, тем более не следует применять цефалоспорины IV поколения.

Лечение эпилепсии у беременных — одна из трудных задач, поскольку многие противоэпилептические средства обладают тератогенным эффектом (как правило, дозозависимым). Поэтому лечение противоэпилептическими препаратами необходимо проводить под контролем их концентрации в сыворотке крови.

В отношении применения глюкокортикостероидов существует немало возражений, основанных преимущественно на экспериментальных, а не клинических данных. Применение их в ранние сроки беременности угрожает появлением расщелины нёба («волчья пасть»). Длительное использование, особенно в высоких дозах, вызывает задержку внутриутробного развития плода, атрофию коры надпочечников, гипогликемию, надпочечниковые кризы при рождении. Такие дети часто нуждаются в проведении заместительной терапии. Вместе с тем существует большой опыт лечения преднизолоном и его аналогами беременных с системными заболеваниями соединительной ткани, хроническим гепатитом и циррозом печени, заболеваниями крови (в суточной дозе до 20 мг в I триместре и до 30 мг со II триместра) без ущерба для плода и новорожденного, с благоприятными отдаленными результатами.

С осторожностью следует применять синтетические гестагены. Противопоказаны при беременности линестренол, тиболон.

Артериальная гипертензия у беременной является довольно частой причиной гибели плода, особенно если она сочетается с протеинурией. Наиболее широко в качестве антигипертензивного средства у беременных используют метилдопу. Этот препарат значительно снижает артериальное давление и способствует уменьшению числа абортов у больных с эссенциальной артериальной гипертензией. Метилдопа не обладает тератогенными свойствами.

Диуретические средства противопоказаны при артериальной гипертензии в период беременности, так как в это время у женщин наблюдается ряд нарушений водного баланса и их усугубление может способствовать нарушению плацентарной перфузии.

Николай Черкасский

Здоровье человека больше зависит от генов отца! Ученые намерены изготавливать обезболивающие лекарства из яда пауков!

Интересные факты в мире медицины

Прием антибиотиков во время беременности грозит астмой ребенку

Американские ученые уверены, что прием антибиотиков во время беременности может негативно повлиять на здоровье ребенка.

Ученые из Американского колледжа иммунологии опубликовали данные о своем исследовании в журнале Annals of Allergy, Asthma and Immunology. Были изучены данные о состоянии здоровья молодых мам и их детей, а также о лекарствах, которые принимала каждая из женщин во время беременности.

Было установлено, что у детей, рожденных от женщин, принимавших во время беременности антибиотики, на 22% чаще диагностировали астму.

В то же время риск появления астмы у детей, матери которых не принимали антибиотики, составил всего 11%.

 

Здоровье человека больше зависит от генов отца

ученые заявили, что гены отца в организме ребенка ведут себя более активно.

Ученые из Университета Северной Каролины рассказали в журнале Nature Genetics о результатах исследований, которые показали, что здоровье человека больше зависит от генов отца, чем от матери.

Ученые скрестили три группы мышей, а затем проследили за экспрессией генов их потомства. Оказалось, что отцовские гены в 60% случаев были более активны, чем материнские. По мнению ученых, такой же принцип действует у всех млекопитающих, в том числе и у человека.

Американские ученые заявили, что мутации, унаследованные от матери, разрушают организм не так сильно, как те, которые передал ребенку отец.

Ранее ученые доказали, что внешний облик человека зависит не только от генов.

 

После 30 лет человек реже болеет гриппом

Британские ученые заявили, что после 30 лет люди реже заболевают гриппом.

Ученые из Имперского колледжа Лондона заявили, что люди после 30 лет болеют гриппом в среднем раз в десятилетие, в то время как дети заболевают им каждые 2 года.

Ученые взяли кровь на анализ у жителей нескольких южных провинций Китая. Кровь добровольцев проверили на наличие девяти штаммов гриппа, после чего был составлен график частоты заболеваемости.

По мнению ученых, чем старше человек становится, тем больше антител к различным штаммам гриппа накапливается в его организме. После исследования ученые выдвинули гипотезу, что для предупреждения эпидемий гриппа людям разных возрастов необходимо вводить разные вакцины.

 

Ученые намерены изготавливать обезболивающие лекарства из яда пауков

Австралийские ученые занялись поисками нового обезболивающего средства, которое можно будет получать из яда пауков.

Ученые из Университета Квинсленда обнаружили в яде пауков пептидные вещества, которые способны блокировать болевые ощущения. Ранее было установлено, что болевые сигналы поступают в мозг человека по специальным ионным каналам Nav1.7.

Ученые обнаружили, что у 40% из 205 исследованных видов пауков в яде есть вещества, которые блокируют канал Nav1.7. Отмечается, что исследователи выделили одно пептидное соединение, которое можно использовать при изготовлении лекарств.

По их мнению, блокирование каналов Nav1.7 позволит решить проблему хронических болей.

 

Люди обмениваются феромонами во время рукопожатий

Израильские ученые обнаружили неизвестное ранее свойство рукопожатий.

Ученые из Института наук Вейцмана в Реховоте установили, что во время рукопожатий люди обмениваются химическими сигналами.

В эксперименте ученого Ноама Собеля участвовали 300 добровольцев. Все они по очереди приходили в Собелю на собеседование, он здоровался с ними с помощью пожатия руки, а затем удалялся в другую комнату. В это время за поведением оставшегося человека следили скрытые видеокамеры, а специальный компьютерный алгоритм разрабатывал модель движения руками каждого человека.

Было обнаружено, что люди по несколько раз непроизвольно нюхали свои руки. Так, руки находились возле рта около 22% всего времени ожидания. После этого Собель надел резиновые перчатки и поздоровался с несколькими добровольцами. На перчатке позже были обнаружены молекулы сквалена и пальмитиновой кислоты – феромонов, которые выделяют при общении собаки и крысы.

Таким образом, было установлено, что во время рукопожатия люди обмениваются химическими сигналами.

 

С каждым поколением уровень IQ человека становится выше

С каждым десятилетием средний уровень IQ у людей повышается.

Такой вывод сделали британские ученые из Королевского колледжа. Группа исследователей изучила результаты теста IQ у более 200 тысяч человек, проживающих в 48 странах Америки и Европы. В частности, изучались данные за последние 64 года.

Было установлено, что средний уровень интеллекта за это время вырос на 20 баллов. При этом отмечается, что сложность тестов IQ каждый год повышается, но люди все равно их проходят.

Ученые связывают такие данные с улучшением качества медицины и образования, а также уменьшением количества детей в одной семье, что позволяет родителям уделять больше времени на развитие каждого ребенка.

 

Грудное вскармливание снижает вероятность аллергии на животных

На недавнем съезде Американской академии астмы, аллергии и иммунологии были представлены результаты лонгитюдного исследования, проведенного учеными из нескольких университетов.

Были собраны и проанализрованы образцы содержимого подгузников 130 одномесячных младенцев. Выяснилось, что кишечник новорожденных, которых кормят грудным молоком, колонизирован большим количеством бифидобактерий. Это полезные кишечные микробы, обычно преобладающие в раннем детстве. При искусственном же вскармливании обнаруживалось много бактерий Lachnospiraceae. Эти микроорганизмы естественным образом появляются в кишечнике не раньше шестимесячного возраста и распространены у взрослых. 

По данным анкетирования родителей, дети, вскормленные искусственно на первом месяце, чаще аллергически реагировали на животных в четырехлетнем возрасте, чем вскормленные естественно.

Александра Ситарик (Alexandra Sitarik) из организации Henry Ford Health System, одна из авторов исследования, считает, что вскармливание грудным молоком может предотвратить преждевременный сдвиг состава кишечной флоры с «детского» на взрослый.

 

Пищевая соль помогает бороться с инфекциями

Питание с большим потреблением соли всегда связывали с высоким кровяным давлением, сердечно-сосудистыми и даже аутоиммунными болезнями. Однако ученые заметили, что у мышей даже при низком потреблении соли ее концентрация в поврежденных участках кожи чрезмерно высока. Затем в культуре клеток было показано, что соль увеличивает способность убивать микробы: макрофаги под ее воздействием секретируют больше бактерицидных молекул. На живых мышах тоже было обнаружено, что увеличение потребления соли повышает иммунную защиту и ускоряет исчезновение симптомов инфекции.

Похожие результаты были получены и для людей с использованием новой методики МРТ: при большем количестве употребленной соли она накапливалась в очагах бактериальной инфекции на коже.

Диета с большим содержанием соли могла быть полезна нашим предкам для борьбы с инфекциями до существования антибиотиков и при меньшей продолжительности жизни.

Сейчас же, как говорят эксперты, негативные последствия перевешивают потенциальные иммунологические преимущества.

 

 

Антисоциальная сеть: ваши «закадычные враги»

Примерно половину наших знакомых обычно составляют «закадычные враги», которые, как утверждает постоянный автор BBC Future, могут оказывать нежелательное влияние на наше психическое и физическое состояние.

У меня проблема. Дружба с некоторыми людьми омрачается неприязнью к ним. Мы с ними, как говорится, «закадычные враги». И, возможно, это сказывается на моем здоровье.

Поймите меня правильно: я очень люблю этих людей. Но иногда они доводят меня до белого каления. Мой худший друг был тщеславным психом и в каждой беседе умудрялся ввернуть почти не прикрытое оскорбление. Едва спросив, как у меня дела, он тут же принимался демонстративно зевать, перебивать меня и противным голосом тянуть: «Скукоти-и-и-ища!»

Вроде мелочь, а у меня потом несколько дней все внутри буквально кипело. Промучившись так не один год, я набрался смелости и стал его осаживать, но добился только того, что на смену гневу пришло какое-то извращенное чувство вины и угрызения совести, — ведь были в нашей дружбе и светлые моменты (которые, впрочем, тоже начинают стираться из памяти). Когда мишенью его шуток был не я, с ним бывало очень весело.

Оказывается, подобные случаи дружбы начали всерьез привлекать внимание психологов. Они даже придумали для этого явления специальный термин «амбивалентные отношения». По словам Джулианны Холт-Лунстад из Университета им. Бригама Янга (штат Юта, США), в среднем около половины нашего окружения составляют люди, которых мы одновременно любим и ненавидим. «Редко встретишь человека, в жизни которого нет ни одного примера амбивалентных отношений», — говорит она.

Эта проблема может быть серьезнее, чем кажется на первый взгляд. Результаты исследований Холт-Лунстад наводят на мысль о том, что взаимодействие с такими «закадычными врагами» может оказаться гораздо более разрушительным, чем с теми, кого вы однозначно не выносите. Более того, общение с ними может привести к ухудшению самочувствия и к проблемам со здоровьем. Так почему же мы продолжаем поддерживать столь опасные связи?

Дружеское плечо

Чтобы найти ответ на этот вопрос, необходимо разобраться в том, какое влияние может оказать на нас круг нашего общения. По большей части наличие множества друзей и знакомых считается защитным фактором. Проанализировав 150 опубликованных исследований, Холт-Лунстад пришла к выводу о том, что обширная сеть контактов снижает риск преждевременной смерти примерно в той же мере, что и отказ от курения. А одиночество оказалось вдвое опаснее избыточного веса.

Каким образом? Друзья помогают нам расслабиться и защищают нас от стресса. Стресс вызывает повышение артериального давления и способствует выбросу молекул воспаления, увеличивая тем самым риск развития целого ряда заболеваний. Благодаря друзьям некоторые из этих реакций смягчаются. И наоборот, тоскливое одиночество само по себе может усугубить эти процессы и вызвать другие осложнения, такие как бессонница.

Однако дружба дружбе рознь. Как отмечает сотрудник Оксфордского университета Робин Данбар (тот самый, который вывел «число Данбара»), развитие отношений в больших социальных группах неизбежно сопряжено с появлением ненадежных друзей. «Каждый человек постоянно сталкивается с целым набором противоречащих друг другу интересов. Вопрос в том, как нейтрализовать стрессы таким образом, чтобы группа со временем не распалась, — рассказывает он. — Поэтому надо быть готовым умаслить своих союзников, среди которых могут оказаться и ваши ‘закадычные враги’. И вам придется их терпеть, чтобы строить более эффективные отношения». Судя по всему, инстинктивное стремление поддерживать близкие связи с друзьями (и еще более близкие — с «закадычными врагами») сидит в нас глубоко.

К сожалению, в более ранних исследованиях, посвященных вопросу о том, какое воздействие оказывают дружеские узы на наше здоровье, эти нюансы не учитывались. Поэтому Холт-Лунстад и Берт Учино из Университета штата Юта (США) решили выяснить, компенсируют ли положительные качества «закадычных врагов» их отрицательные черты. Результат исследований поверг ученых в шок.

Под давлением

В рамках одного из первых экспериментов ученые предлагали добровольцам заполнить анкету, чтобы определить круг их давних и не очень давних друзей. Затем к телу участников крепился прибор для измерения давления, и они на два-три дня возвращались в привычную среду. «Каждый раз, когда они вступали в контакт с кем-либо, прибор фиксировал их артериальное давление», — пояснила Холт-Лунстад. Как и ожидалось, во время общения с «надежными» друзьями давление у участников эксперимента было низким, а разговор с «неприятными» знакомыми — будь то коллега, позволяющий себе оскорбительное отношение, или сердитый начальник — вызывал повышение давления. Но каково же было удивление ученых, когда выяснилось, что самые высокие показатели давления наблюдались в присутствии друзей, с которыми у участников эксперимента сложились амбивалентные отношения.

Последующие эксперименты лишь подтвердили и позволили развить эти выводы. «Даже если такой «закадычный враг» просто находился в другой комнате, у участника эксперимента наблюдалось повышенное давление и тревожность, — рассказала Холт-Лунстад. — На него влияла сама перспектива общения с этим человеком». Самое неожиданное заключалось в том, что при воздействии на участников подсознательными намеками (такими как выведение на экран имени «закадычного врага») у них явно отмечались признаки стресса, например учащенный пульс. «Это наводит на мысль о том, что наши отношения оказывают на нас влияние не только через непосредственное взаимодействие, но и через менее осознанные процессы, действующие на нас постоянно», — полагает Учино. Все, что напоминает нам о «закадычных врагах», может вызвать в организме соответствующую реакцию.

Таким образом, взаимодействие с «закадычными врагами», по-видимому, создает для нас наибольший стресс. Отчасти это связано с их ненадежностью. «Это всё из-за неопределенности, — поясняет Холт-Лунстад. — Снова поднимет неприятную тему, или на этот раз все обойдется?»

Учино соглашается и добавляет, что за счет тесных и продолжительных отношений общение с такими людьми становится еще более болезненным, чем с теми, кого мы активно пытаемся избегать. «Они становятся практически частью нас самих, — отметил он, — поэтому их поступки и слова влияют на нас гораздо сильнее. А из-за более тесной эмоциональной связи у них появляется больше возможностей причинить нам боль».

Он убежден, что не обращать внимания на проявления пренебрежения со стороны известных нам врагов гораздо проще, потому что мнение этих людей для нас менее значимо. «И воздействие [боли, причиненной ‘закадычными врагами’] не ограничивается одним моментом — мы обычно дольше перебираем в памяти неприятные эпизоды таких разговоров», — говорит Учино.

Разрыв отношений

До сих пор ученые из Юты исследовали в основном краткосрочный эффект взаимодействия с «закадычными врагами», а теперь собираются выяснить, как он накапливается за годы и десятилетия. К сожалению, в настоящее время данных об определенных характеристиках отношений между людьми за продолжительные периоды собрано совсем мало, однако Учино уже получил предварительные, хотя и косвенные, сведения о вреде, причиненном ДНК участников исследования.

На обоих концах каждой хромосомы в наших клетках находятся участки, которые называются теломерами. С возрастом они обычно уменьшаются, и клетки становятся менее защищенными, в том числе от развития раковых опухолей. В связи с этим длина теломер часто принимается за показатель старения клетки. Известно, что стресс оказывает на эту величину существенное влияние. Учино установил, что у людей, имеющих больше амбивалентных отношений, теломеры оказались короче.

Если по результатам последующих исследований эти сведения подтвердятся, всем нам, возможно, придется пересмотреть отношения с другими людьми и оценить, стоят ли они тех огорчений, которые приносят. К сожалению, «закадычных врагов» не всегда бывает легко вычеркнуть из своей жизни — тем более что часто дружба с ними продолжается чуть ли не всю жизнь.

Когда Холт-Лунстад и Учино расспрашивали участников исследований о том, почему они продолжают общение с такими людьми, многие из них говорили о преданности. «Мы чувствуем себя обязанными сохранить эти отношения, потому что знаем этих людей уже многие годы», — считает Холт-Лунстад. А некоторые таким образом демонстрируют свои высокие нравственные принципы. «Существует представление о том, что надо подставить другую щеку и проявить великодушие».

Что же могут порекомендовать нам американские ученые, зная все это? Лично для себя Учино выбрал следующий метод: он проводит серьезный разговор со своими «закадычными врагами» и объясняет, почему ему тяжело с ними общаться, надеясь таким образом достичь взаимопонимания. «Анализируя амбивалентные отношения между людьми, я понял, что мало кто пытается прямо решить эту проблему — часто мы предпочитаем лгать [своим ‘закадычным врагам’], не обращать на них внимания или избегать их». Также он полагает, что неплохим методом решения этой проблемы может быть размышление. Некоторые исследования показали, что регулярное размышление о положительных качествах своих знакомых — даже «закадычных врагов» — может способствовать улучшению психологического состояния и показателей здоровья.

Однако Учино отметил, что эти исследования проводились в небольших группах и при слабом уровне контроля, поэтому он собирается поставить ряд экспериментов на более серьезной научной основе.

Размышляя о своих собственных друзьях, я вспоминаю один из комментариев Учино: «Мы все вечно заняты и не обращаем внимания на то, что люди нуждаются в поддержке». Не очень приятно это признавать, но ко мне его слова относятся в полной мере. Возводя себя самого на пьедестал, возможно, я становлюсь своим худшим «закадычным врагом».

Использование нитрофурантоина во время беременности

Считается, что применение антибактериальных средств группы нитрофуранов в последние 30 дней беременности повышает риск развития желтухи у новорожденных. В то время как другие антимикробные препараты такого действия не оказывают. Норвежские ученые провели популяционное когортное исследование с целью определения влияния нитрофуранов и других антимикробных препаратов, которые обычно назначаются при инфекции мочевыводящих путей, на течение беременности и развитие перинатальных осложнений.

Исследование проводилось на основании сведений из Национального регистра рождаемости Норвегии и Национальной базы данных назначений лекарственных средств. Ученые проанализировали данные 180 120 женщин, которые были беременны в период с 2004 года по 2008 год. Выяснилось, что 5794 участницы получали на разных сроках беременности нитрофурантоин – 1334 женщины в первом триместре и 979 пациенток в последние четыре недели беременности. Исходы беременности в этой группе сравнивались с контрольной группой, куда входили 20 643 женщины, принимавшие другие антимикробные препараты для лечения  инфекции мочевыводящих путей. Также полученные данные сравнивались с группой из 130 889 женщин, которым во время беременности вообще не назначались антибактериальные препараты.

Анализ данных показал, что риск рождения детей с серьезными пороками развития  вследствие применения нитрофурантоина в первом триместре беременности не выше, чем при использовании других антибиотиков, в частности бета-лактамных – 31 из 1334 (2,4%) против 162 из 5794 (2,8%).

Применение нитрофурантоина в последние 4 недели беременности привело к развитию желтухи у 103 новорожденных из 959 или 10,8%, в группе участниц, не получавших антибиотики, этот показатель составил 8,1%.

Таким образом, полученные результаты противоречат данным американских учёных из Центра контроля и профилактики заболеваний США, которые были опубликованы в журнале Pediatrics в 2009 году. Они выявили связь между применением нитрофурантоина во время беременности и возникновением врождённых пороков развития у детей.

Данные несоответствия могут объясняться различиями в дизайне исследований и разным числом участников. Американские ученые основывались на ретроспективном опросе значительно меньшего количества женщин о лекарственных препаратах, в частности антибиотиках, принимаемых во время беременности.

Таким образом, использование нитрофурантоина во время беременности не повышает риск возникновения врожденных пороков развития у новорожденных. Однако при назначении антибиотиков во время беременности необходимо руководствоваться принципом, что польза от лечения должна превышать возможные риски.      

Nordeng H., Lupattelli A., Romøren M., Koren G.

Neonatal outcomes after gestational exposure to nitrofurantoin.

Obstet Gynecol. 2013; 121(2 Pt 1):306-13.

Источник: hospital-apteka.ru

Сумамед при беременности и кормлении грудью: польза или вред. Лекарства при беременности и грудном вскармливании: ответы врачей

Сумамед при беременности: польза и риски для матери и ребенка

Сумамед противопоказан при беременности, так как является антибиотиком, применение которых должно осуществляться согласно рекомендациям лечащего врача, а также когда польза для матери превышает риск для плода.

Исследование Сумамеда на животных не выявило тератогенного эффекта. Прием препарата ограниченным количеством беременных женщин не показало увеличения частоты пороков развития или других (прямых, косвенных) вредных воздействий на плод. Однако не стоит принимать Сумамед без явной необходимости. 

Исследований Сумамеда на беременных женщинах на данный момент не зафиксировано. Однако основным веществом данного антибактериального препарата является азитромицин из группы макролидов результаты исследования которого более широки, чем у Сумамеда. 

Антибиотики и вероятность выкидыша

Антибиотики широко используются во время беременности, однако доказательства их безопасности для плода остаются ограниченными. В связи с этим специалисты университета Монреаля оценили связь между воздействием антибиотиков во время беременности и риском возникновения выкидыша либо патологий во время вынашивания. 

В данном исследовании участвовала группа беременных женщин из Квебека с 1998 по 2009 год, исключив плановые аборты и беременность, подвергшуюся воздействию токсичных препаратов. Использование антибиотиков определялось согласно выписанных рецептов между первым и последним днем ​​беременности. Результаты исследования показали связь повышенного риска возникновения выкидышей на ранних сроках беременности с применением макролидов (за исключением эритромицина) и других групп антибиотиков. 

Пороки развития от антибиотиков

В институте здоровья ребенка при университетском колледже Лондона провели исследование, в котором оценили связь между назначением макролидных антибиотиков во время беременности и серьезными пороками развития у детей (церебральным параличом, эпилепсией, синдромом дефицита внимания с гиперактивностью и вероятностью появления аутизма).

В данном исследовании приняли участие 104 605 детей, рожденных с 1990 по 2016 г., женщинами которым были прописаны антибиотики из группы макролидов.  В ходе эксперимента выявили серьезные пороки развития у 186 из 8632 детей (21,55 на 1000), матерям которых были назначены макролиды. 

В результате исследования выяснили, что применение макролидов на первом триместре беременности было связано с повышенным риском любых серьезных пороков развития, в особенности со стороны сердечно-сосудистой системы. Также выяснили, что на протяжении всей беременности (вне зависимости от триместров) увеличивался риск возникновения пороков развития половых органов. Данные исследования продемонстрировали, что к использованию макролидов следует прибегать с осторожностью во время беременности и при возможности использовать антибактериальные препараты из других групп, предварительно проконсультировавшись с врачом. 

Сумамед при кормлении грудью: как влияет на ребенка

Применять Сумамед во время лактации следует в случае крайней необходимости, так как данный антибиотик выделяется с грудным молоком. 
Младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, должны находиться под наблюдением на предмет побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диарея, грибковые инфекции, сенсибилизация).

У младенцев, подвергшихся воздействию в течение первых 90 дней после родов, риск развития гипертрофического пилорического стеноза у детей может быть в 3,5 раза выше, чем у младенцев, которые не подвергались воздействию.
В случае отсутствия альтернативных средств лечения следует прекратить грудное вскармливание на время использования Сумамеда. 

Прием Сумамеда во время грудного вскармливания показан только после предварительной консультации с врачом.

Правила безопасного приема антибиотиков

Сегодня антибиотиками лечится большинство заболеваний. Однако очень мало людей знают о вреде и побочных эффектах этих лекарственных препаратов, чем опасно самолечение антибиотиками и какие вопросы следует задавать врачу, прежде чем начинать принимать эти лекарства.

Итак, ниже приведены основные правила, ознакомиться с которыми необходимо до начала проведения антибиотикотерапии.

1. Обязательно сообщите назначающему вам антибиотик врачу следующее:

  • Отмечалась ли у вас раньше аллергия на антибиотики и если да, то на какие именно.
  • Страдаете ли вы заболеваниями печени и/или почек. Дело в том, что все антибиотики выводятся из организма печенью или почками. В случае нарушений работы этих органов, может возникнуть опасная передозировка лекарственного препарата.
  • Какие препараты вы принимали до того, как обратиться к врачу. При назначении антибиотика эти вопросы необходимо знать врачу, поскольку многие препараты не могут приниматься одновременно.

2. Для предотвращения многих нежелательных эффектов самолечения, вы должны знать следующие правила:

  • Антибиотики эффективны только в отношении бактерий, поэтому лечить ими вирусные и грибковые заболевания, такие как грипп, гепатиты, молочница, бессмысленно.
  • Лечебный эффект антибиотика проявляется в течение трех суток – если по истечении этого срока облегчение не наступило, врач должен заменить данный антибиотик другим препаратом.
  • Антибиотики следует принимать курсом, от пяти дней и более. При этом следует помнить, что даже в случае полного исчезновения болезненных симптомов, ни в коем случае нельзя прекращать прием препарата. Это объясняется тем, что полного нарушения жизненного цикла бактерий необходимо именно такое время.
  • При неполном пролечивании часто формируется резистентность, т.е. устойчивость возбудителя к препарату, и в дальнейшем данный антибиотик уже будет неэффективен.
  • Крайне опасно и нежелательно принимать несколько антибиотиков одновременно.
  • Принимать препарат нужно в строго определенное время, поскольку каждый антибиотик обладает своим временем жизни в организме, и в результате нерегулярного приема образуются так называемые «окна», когда свежая доза антибиотика не поступает в кровь и бактерии имеют время для передышки и приспособлению к данному лекарственному препарату.

3. При самолечении антибиотиками наиболее часто встречаются следующие осложнения:

  • Нарушение работы сердца, проявляющееся в развитии аритмии, что значительно повышает риск инфарктов и инсультов.
  • Оказание разрушающего действия на клетки печени и почек, что может явиться причиной печеночной или почечной комы.
  • Нарушения слуха, вплоть до полной глухоты. На сегодняшний день эта проблема часто встречается в педиатрии, когда детям дают «не детские» дозы антибиотиков.
  • Нарушения зрения.
  • Нарушения внутриутробного развития ребенка при приеме антибиотиков во время беременности.
  • Разитие галлюцинаций, психозов, состояний, схожих с эпилептическими припадками.

Источник: http://medvestnik.by/

Использование антибиотиков во время беременности: насколько это плохо?

и

Амир А. Куперман

Служба свертывания крови и клиника детской гематологии, Медицинский центр Галилеи, Нагария, Израиль

Медицинский факультет Университета Галилеи, Бар-Иланилия Ул. Генриетты Сольд 8, а / я 1589 Цфат, Израиль

Омри Корен

Медицинский факультет в Галилее, Университет Бар-Илан, ул. Генриетты Сольд8, а / я 1589 Цфат, Израиль

Служба свертывания крови и клиника детской гематологии, Медицинский центр Галилея, Нагария, Израиль

Медицинский факультет Галилеи, Университет Бар-Илан, улица Генриетты Сольд 8, а / я 1589 Цфат, Израиль

Автор, ответственный за переписку.

Поступило 5 февраля 2016 г .; Принят в печать 3 июня 2016 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется на условиях Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http: // creativecommons.org / licenses / by / 4.0 /), который разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что вы предоставите соответствующую ссылку на первоначального автора (авторов) и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажете если были внесены изменения. Отказ Creative Commons Public Domain Dedication (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) распространяется на данные, представленные в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Предпосылки

Наши микробные компаньоны («микробиота») чрезвычайно важны для сохранения здоровья человека.Хотя изменения в бактериальных сообществах (дисбиоз) обычно связаны с заболеванием, такие изменения также были описаны при здоровой беременности, когда микробиом играет важную роль в исходах здоровья матери и ребенка, включая нормальную иммунную и метаболическую функцию в более позднем возрасте. Тем не менее, это новое понимание важности микробиома еще не повлияло на современную клиническую практику использования антибиотиков во время беременности.

Обсуждение

Лечение антибиотиками во время беременности широко распространено в западных странах и составляет 80% от назначенных во время беременности лекарств.Однако лечение антибиотиками, иногда спасающее жизнь, также может иметь пагубные последствия. Однократный курс антибиотиков нарушает бактериальные сообщества, что свидетельствует о том, что микробная экосистема не возвращается полностью к исходному уровню после лечения. Антибиотики во время беременности следует использовать только по показаниям, выбирая препараты с максимально узким диапазоном.

Резюме

Бактерии необходимы для нормального развития человека, и, хотя лечение антибиотиками во время беременности играет важную роль в контроле и профилактике инфекций, оно может иметь нежелательные эффекты в отношении материнского и фетоплацентарного микробиома.Мы ожидаем, что манипуляции с микробиотой во время беременности с помощью пробиотиков и трансплантации фекальной микробиоты будут вызывать растущий клинический интерес.

Ключевые слова: Микробиом, кишечник, плод, плацента, околоплодные воды, беременность, антибиотики, иммунная система клетки, большая часть которых находится в кишечнике. Крупные усилия по секвенированию, такие как проект «Микробиом человека», охарактеризовали микробиоту основных участков (кишечник, рот, кожа, дыхательные пути и влагалище) человеческого тела у здоровых людей и продемонстрировали, что на разных участках тела обитают различные популяции микробов [ 1].Наши микробные компаньоны чрезвычайно важны для сохранения здоровья человека, и все большее количество исследований описывают, как изменения в этих бактериальных сообществах связаны с такими болезненными состояниями, как ожирение [2], диабет [3], атеросклероз [4] и аутоиммунные заболевания. расстройства [5], среди прочего. Эти сдвиги в структуре сообщества называются дисбактериозом. Хотя дисбактериоз обычно связан с заболеванием, он также был описан при здоровой беременности, при которой существует двунаправленная связь между беременностью и микробиомом, в результате чего беременность влияет на состав микробиома, а микробиом играет роль в состоянии здоровья матери и ребенка [ 4].Эти сдвиги в микробном составе происходят в нескольких частях тела беременной женщины.

Изменения микробиома кишечника и влагалища матери при нормальной беременности и осложнениях беременности

Беременность характеризуется глубокими гормональными, иммунологическими и метаболическими изменениями, направленными на поддержку роста фетоплацентарной единицы [6]. Интересно, что здоровая беременность также вызывает драматические изменения в микробиоте кишечника матери в течение беременности, с большим расширением разнообразия между людьми, общим увеличением протеобактерий и актинобактерий и уменьшением разнообразия в каждом микробиоме.Точно так же микробиом влагалища во время беременности отличается от микробиома небеременных женщин, с меньшим разнообразием и богатством и с преобладанием видов Lactobacillus , Clostridiales, Bacteroidales и Actinomycetales [7]. При передаче стерильным мышам микробиота в третьем триместре вызвала большее ожирение и слабое воспаление по сравнению с микробиотой первого триместра [4], и недавно было высказано предположение, что изменение микробиоты кишечника во время беременности также может вызывать осложнения беременности, такие как чрезмерные прибавка в весе матери [8].

Осложнения материнской беременности существенно влияют на бактериальный состав и разнообразие микробиоты стула недоношенных детей, причем эти изменения сохраняются в течение первого года после рождения [9]. Использование антибиотиков во время беременности несомненно влияет на бактериальную среду матери и плода.

Бактерии фетоплацентарной единицы — больше факт, чем выдумка?

Мы быстро продвигаемся к пониманию роли бактерий в новых органах-мишенях, которые традиционно считались «стерильными», включая центральную нервную систему [10], кровь [11], нижние дыхательные пути [12], субэпидермис [13]. , и фетоплацентарный блок [14].« Плод лежит в стерильной среде », — заявил французский педиатр Генри Тиссье из Института Пастера в 1900 году [15]; с тех пор традиционно считалось, что плацента образует стерильный барьер между колонизированными материнскими мочеполовыми путями и плодом. Однако недавние исследования поставили под сомнение это предположение. Первая демонстрация наличия бактерий в плаценте в современной научной литературе была опубликована в 1982 году Kovalovszki et al. [16]. Последующие публикации описали микробиом плаценты с использованием методов, зависящих от культуры и независимых, и предположили его относительное сходство с микробиомом полости рта, с такими бактериями, как Prevotella tannerae и Neisseria , присутствующими в плаценте [14] (рис.). Определенные компоненты микробиома плаценты связаны с конкретными осложнениями беременности (таблица, рис.). Было предложено несколько механизмов колонизации околоплодных вод, включая перемещение вагинальных бактерий [17] через кровоток или из полости рта [18]. Другие возможные пути включают гематогенное распространение или миграцию бактерий из нижних отделов желудочно-кишечного тракта в нижние мочеполовые пути (рис.).

Фетоплацентарный микробиом здоровой беременности и его происхождение.Бактерии и их гены были выделены из плаценты человека, околоплодных вод, плодных оболочек и желудочно-кишечного тракта плода при здоровой нормальной беременности. У этих бактерий есть три основных пути проникновения: орофетоплацентарный, желудочно-кишечный-фетоплацентарный и мочеполовый-фетоплацентарный. Указаны примеры конкретных бактерий

Таблица 1

Резюме исследований, дающих доказательства наличия бактерий в фетоплацентарном отделе человека как при осложненной, так и при неосложненной беременности (✓ отмечает опубликованные данные)

]
Состояние беременности Метод Плацента Амниотическая жидкость Оболочки плода Каталожный номер
Нормальная беременность Микроскопия [26, 37–40]
Бактериальные посевы ✓ [16, 37, 39, 41–50]
Методы, не зависящие от культуры [14, 26, 37, 38, 41, 43, 45, 50–62]
Преждевременный разрыв плодных оболочек и преждевременные роды Микроскопия [41, 61 ]
Бактериальные культуры [16, 20, 39, 44, 50, 52, 57, 63–69]
Методы, не зависящие от культуры [14, 16, 19, 20, 39, 42, 46, 50, 52, 53, 61, 70]
Ограничение внутриутробного развития Бактериальные культуры [ 71]
Независимые от культуры методы [45, 72]
Преэклампсия Бактериальные культуры
Методы, не зависящие от культуры [49, 51, 58, 62, 72, 73]

Микробиом плода при различных осложнениях беременности с участием плаценты.Показаны примеры конкретных видов, ассоциированных с заболеванием. a Бактерии обнаруживаются в плаценте ( Streptococcus avermitilis ), плодных оболочках ( Fusobacterium nucleatum ) и околоплодных водах ( Ureaplasma parvum ) в случаях преждевременных родов и преждевременного разрыва плодных оболочек. b Бактерии присутствуют в околоплодных водах ( Mycoplasma hominis ) у плодов малого для гестационного возраста (задержка внутриутробного развития). c Бактерии присутствуют в плаценте ( Gardnerella vaginalis ) и околоплодных водах ( Sneathia / Leptotrichia spp ) в случаях преэклампсии.Изображена беременная женщина с головной болью, отеком и петехиями.

Оболочки плода состоят из околоплодных вод, содержащих околоплодные воды, и хориона, который находится рядом с париетальной децидуальной оболочкой. Было показано, что некоторые бактерии могут присутствовать в плодных оболочках, не вызывая воспалительной реакции [16]; Галаск и др. [19] продемонстрировали, что бактерии могут проходить через интактные плодные оболочки. Считается, что другие бактерии, обитающие в плодных оболочках, играют роль в воспалении околоплодных вод и, следовательно, в инициировании родов [20].

Некоторые из описанных выше исследований продемонстрировали очень низкие уровни бактериальной ДНК в фетоплацентарных компонентах. По мере того как методы обнаружения становятся более чувствительными, при скрининге на бактериальную колонизацию необходимо принимать еще более строгие меры предосторожности против заражения [21]. Тем не менее, несмотря на возможность загрязнения образцов, физиологическое и полезное присутствие бактерий в плаценте получает широкое признание.

Использование антибиотиков во время беременности — мнение

Возможно, наиболее клинически значимым аспектом микробиома беременности является лечение антибиотиками во время беременности.На антибиотики приходится 80% всех прописываемых при беременности лекарств [22], но удивительно, что несколько опубликованных исследований на людях тщательно оценивали прямое воздействие антибиотиков во время беременности на микробиом матери или плода или оценивали долгосрочные последствия такого использования антибиотиков. . Таким образом, может быть повод для осторожности при назначении антибиотиков при беременности.

У беременных мышей NOD лечение антибиотиками вызывало изменение микробиоты кишечника и иммунологические изменения в кишечнике потомства [23].У беременных женщин было продемонстрировано, что введение антибиотиков во время беременности приводит к изменениям в микробиоме влагалища до родов, с долгосрочными эффектами на раннюю микробную колонизацию новорожденных [24] и ассоциацию с детским ожирением [25].

У этой проблемы есть несколько компонентов. Антибиотикотерапия инфекционных заболеваний — одно из величайших достижений современной медицины. Соответственно, во время беременности широко назначают антибиотики как наиболее важный метод лечения и профилактики инфекций.По оценкам, каждой пятой беременной женщине в Европе во время беременности назначают по крайней мере один антибиотик; в США — вдвое [26]. Тем не менее, назначение антибиотиков следует тщательно продумывать в индивидуальном порядке, взвешивая преимущества и недостатки как для плода, так и для матери. Было показано, что введение некоторых антибиотиков связано со значительно более высокой частотой неонатального некротического энтероколита, хотя лечение антибиотиками также связано со снижением частоты легочных осложнений и основных церебральных аномалий по сравнению с контрольной группой, не получавшей антибиотики [27].Более недавнее исследование, опубликованное в 2008 году, показало, что назначение антибиотиков женщинам со спонтанными преждевременными родами с неповрежденными плодными оболочками было связано с повышенным риском церебрального паралича и функциональных нарушений у их детей в возрасте 7 лет [28].

Как обсуждалось выше, здоровый микробиом важен для поддержания нормальной беременности, и поэтому было высказано предположение, что мы можем использовать слишком много антибиотиков во время беременности [29]. В большом систематическом обзоре сделан вывод о том, что антибиотики во втором и третьем триместре не снижают неблагоприятные исходы беременности и заболеваемость [30].Кроме того, даже короткий курс антибиотиков нарушает бактериальные сообщества человека-хозяина [30]. В одном исследовании было показано, что в течение 30 дней после прекращения лечения антибиотиками фекальная микробиота достигла среднего сходства 88% с исходным уровнем, при этом уровень повысился до 89% в течение 60 дней [31]; однако микробиота полностью не вернулась к исходному уровню за исследуемый период времени. Таким образом, антибиотики вызывают немедленное нарушение экосистемы, за которым следует неполное восстановление микробиома кишечника.Ответ на данный антибиотик индивидуален и может зависеть от предшествующего воздействия того же препарата. Соответственно, даже короткий курс антибиотиков может иногда иметь длительное остаточное воздействие на микробиом с возможными метаболическими или иммунными последствиями.

Использование антибиотиков во время беременности также связано с повышенным риском астмы в раннем детстве [32–34], повышенным риском детской эпилепсии и повышенным риском детского ожирения [25]. Конечно, можно утверждать, что причиной повышенного риска этих состояний была первичная материнская инфекция, а не само лечение.Тем не менее, мы предполагаем, что антибиотики во время беременности могут повлиять на бактериальную экосистему матери, а также на экосистему плода, и поэтому их использование следует тщательно продумывать, исходя из того, что известно, и того, что остается неизвестным относительно их воздействия.

Недавние исследования показали, что праймирование иммунной системы и иммунные изменения, вызванные микробиотой, начинаются в утробе матери и не индуцируются, как традиционно считается, постнатально микробиотой новорожденного [35]. Эти новые идеи позволяют предположить, что материнская микробиота во время беременности фактически влияет на раннее постнатальное развитие врожденного иммунитета [36].Становится все яснее, что материнская микробиота в сочетании с материнскими антителами важны для подготовки плода к симбиозу между хозяином и микробом в более позднем возрасте. Механизмы этого явления в настоящее время изучаются и включают перенос молекул микробов (без каких-либо живых бактерий). Кроме того, материнские антитела обладают двойным действием, способствуя нейтрализации патогенов и одновременно усиливая перенос молекул микроорганизмов. Гомес де Агуэро и др. [36] недавно показали, что детеныши матерей, временно колонизированных во время беременности, обладают большей способностью избегать воспаления в ответ на бактериальные молекулы и проникновение кишечных микробов.Таким образом, материнская микробиота играет роль в формировании постнатальной иммунной системы, и вмешательство в материнскую микробиоту во время беременности может препятствовать естественному процессу пренатального иммунного примирования.

Мы считаем, что вопрос применения антибиотиков во время беременности является одной из самых серьезных проблем в исследованиях микробиома человека и, безусловно, заслуживает повышенного внимания в форме наблюдательных и интервенционных исследований, чтобы выяснить роль этих препаратов в развитии человека.

Резюме и направления на будущее

Можно утверждать, что антибиотики во время беременности важны для профилактики или лечения бактериальных инфекций.Действительно, антибиотики играют важную роль в улучшении и укреплении здоровья беременных женщин. Тем не менее, как и в случае с другими терапевтическими методами, чрезмерное использование может быть контрпродуктивным. Осознание того, что использование антибиотиков во время беременности может нарушить хрупкий баланс между микробиотой беременной женщины, который важен для нормального развития плода, может постепенно снизить чрезмерное и, возможно, чрезмерное использование этих препаратов во время беременности. В случае доказанной материнской инфекции следует отдавать предпочтение антибиотикам узкого спектра действия из-за их менее обширного воздействия на микробиом, принимая во внимание связь пренатальных антибиотиков с повышенным риском детской астмы, эпилепсии и ожирения.Дальнейшие исследования должны быть сосредоточены на манипуляциях с материнским микробиомом, таких как персонализированные пробиотики и трансплантация фекальной микробиоты, и их влиянии на исход беременности, а также на использовании конкретного микробного профилирования для диагностики осложнений беременности и прогнозирования долгосрочных исходов новорожденных и матерей. здоровье.

Благодарности

Авторы благодарят Ноа Илан за подготовку иллюстраций.

Финансирование

Работа OK поддерживается Международным грантом на реинтеграцию Марии Кюри (FP7-PEOPLE-2013-CIG-630956), Министерством здравоохранения Государства Израиль (3-0000-10451) и канадской Израильская инициатива в области здравоохранения, совместно финансируемая Канадскими институтами исследований в области здравоохранения, Израильским научным фондом, Международным исследовательским центром развития, Канада, и Фондом Азриэли.

Вклад авторов

AAK и OK написали рукопись и согласовали окончательную версию статьи.

Информация об авторе

AAK — врач-ученый, руководитель службы детской гематологии и свертывания крови Медицинского центра Галилеи. В настоящее время он выполняет докторские исследования в лаборатории исследования микробиома Университета Бар-Илан. ОК — микробиолог, главный исследователь, занимающийся исследованиями микробиома человека, и руководитель лаборатории исследования микробиома в Университете Бар-Илан.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Ссылки

1. Консорциум по проекту «Микробиом человека» Структура, функции и разнообразие здорового микробиома человека. Природа. 2012. 486 (7402): 207–214. DOI: 10,1038 / природа11234. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Ley RE. Ожирение и микробиом человека. Курр Опин Гастроэнтерол. 2010. 26 (1): 5–11. DOI: 10.1097 / MOG.0b013e328333d751. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3.Тильг Х., Мошен АР. Микробиота и диабет: развивающиеся отношения. Кишечник. 2014. 63 (9): 1513–1521. DOI: 10.1136 / gutjnl-2014-306928. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Корен О., Гудрич Дж. К., Каллендер Т. К., Спор А., Лайтинен К., Бэкхед Н. К., Гонсалес А., Вернер Дж. Дж., Ангенент Л. Т., Найт Р. и др. Ремоделирование кишечного микробиома и метаболические изменения хозяина во время беременности. Клетка. 2012; 150 (3): 470–480. DOI: 10.1016 / j.cell.2012.07.008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Маркл Дж. Г., Франк Д. Н., Мортин-Тот С., Робертсон К. Э., Физель Л. М., Ролл-Кампчик Ю., фон Берген М., Маккой К. Д., Макферсон А. Дж., Данска Дж. С..Половые различия в микробиоме кишечника управляют гормонально-зависимой регуляцией аутоиммунитета. Наука. 2013. 339 (6123): 1084–1088. DOI: 10.1126 / science.1233521. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Ньюберн Д., Фримарк М. Плацентарные гормоны и контроль материнского метаболизма и роста плода. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011. 18 (6): 409–416. DOI: 10.1097 / MED.0b013e32834c800d. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Aagaard K, Riehle K, Ma J, Segata N, Mistretta TA, Coarfa C, Raza S, Rosenbaum S, Van den Veyver I, Milosavljevic A, et al.Метагеномный подход к характеристике микробиома влагалища во время беременности. PLoS One. 2012; 7 (6) DOI: 10.1371 / journal.pone.0036466. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Чжан Д., Хуан И, Д. Дисбактериоз кишечника: новая причина осложнений беременности? Мед-гипотезы. 2015; 84 (3): 223–226. DOI: 10.1016 / j.mehy.2014.12.029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Черникова Д.А., Кестлер Д.К., Хоен А.Г., Хаусман М.Л., Хибберд П.Л., Мур Дж. Х., Моррисон Г. Г., Согин М. Л., Заин-Уль-Абидин М., Мадан Дж. К..Воздействие на плод и перинатальное влияние на микробиоту стула недоношенных детей. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016; 29 (1): 99–105. DOI: 10.3109 / 14767058.2014.987748. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Branton WG, Ellestad KK, Maingat F, Wheatley BM, Rud E, Warren RL, Holt RA, Surette MG, Power C. Микробные популяции мозга при ВИЧ / СПИДе: альфа-протеобактерии преобладают независимо от иммунного статуса хозяина. PLoS One. 2013; 8 (1) DOI: 10.1371 / journal.pone.0054673. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11.Potgieter M, Bester J, Kell DB, Pretorius E. Спящий микробиом крови при хронических воспалительных заболеваниях. FEMS Microbiol Rev.2015; 39 (4): 567–591. DOI: 10.1093 / femsre / fuv013. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Marsland BJ, Gollwitzer ES. Взаимодействие «хозяин-микроорганизм» при заболеваниях легких. Nat Rev Immunol. 2014. 14 (12): 827–835. DOI: 10,1038 / NRI3769. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Накацудзи Т., Чианг Х.И., Цзян С.Б., Нагараджан Х., Зенглер К., Галло Р.Л. Микробиом простирается до субэпидермальных отделов нормальной кожи.Nat Commun. 2013; 4: 1431. DOI: 10,1038 / ncomms2441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Аагаард К., Ма Дж., Энтони К. М., Гану Р., Петросино Дж., Версалович Дж. Плацента содержит уникальный микробиом. Sci Transl Med. 2014; 6 (237): 237ra265. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3008599. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

15. Tissier H. Recherches sur la flore кишечника дез nourrissons (e’tat normal et patologique). Париж: Дж. Карре и К. Науд. 1900.

16. Коваловски Л., Виллани З., Патаки I, Везеловский И., Надь З.Б.Выделение аэробных бактерий из плаценты. Acta Paediatr Acad Sci Hung. 1982. 23 (3): 357–360. [PubMed] [Google Scholar] 18. Гепферт А.Р., Джеффкоат М.К., Эндрюс В.В., Фэй-Петерсен О., Кливер С.П., Гольденберг Р.Л., Хаут Дж.С. Заболевания пародонта и воспаление верхних отделов половых путей при ранних самопроизвольных преждевременных родах. Obstet Gynecol. 2004. 104 (4): 777–783. DOI: 10.1097 / 01.AOG.0000139836.47777.6d. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Галаск Р.П., Варнер М.В., Петцольд ЧР, Уилбур С.Л. Прикрепление бактерий к хориоамниотическим оболочкам.Am J Obstet Gynecol. 1984. 148 (7): 915–928. DOI: 10.1016 / 0002-9378 (84) -9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Doyle RM, Alber DG, Jones HE, Harris K, Fitzgerald F, Peebles D, Klein N. Срок и преждевременные роды связаны с различными структурами микробного сообщества в мембранах плаценты, которые не зависят от способа родоразрешения. Плацента. 2014. 35 (12): 1099–1101. DOI: 10.1016 / j.placenta.2014.10.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Климан HJ. Комментарий к «плаценте таит в себе уникальный микробиом» Sci Transl Med.2014; 6 (254): 254le254. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3009864. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Bookstaver PB, Bland CM, Griffin B, Stover KR, Eiland LS, McLaughlin M. Обзор использования антибиотиков во время беременности. Фармакотерапия. 2015; 35 (11): 1052–1062. DOI: 10.1002 / phar.1649. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Тормо-Бадиа Н., Хаканссон А., Васудеван К., Молин Г., Арне С., Чилио С.М. Лечение антибиотиками беременных мышей с диабетом, не страдающих ожирением, приводит к изменению микробиоты кишечника и иммунологическим изменениям кишечника у потомства.Scand J Immunol. 2014. 80 (4): 250–260. DOI: 10.1111 / sji.12205. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Стокгольм Дж., Шьёрринг С., Эскильдсен К.Э., Педерсен Л., Бишофф А.Л., Фолсгаард Н., Карсон К.Г., Чавес Б.Л., Боннеликке К., Мольгаард А. и др. Использование антибиотиков во время беременности изменяет комменсальную микробиоту влагалища. Clin Microbiol Infect. 2014. 20 (7): 629–635. DOI: 10.1111 / 1469-0691.12411. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Мюллер Н.Т., Уайатт Р., Хёпнер Л., Оберфилд С., Домингес-Белло М.Г., Уайден Е.М., Хассун А., Перера Ф., Рандл А.Пренатальное воздействие антибиотиков, кесарево сечение и риск детского ожирения. Int J Ожирение. 2015; 39 (4): 665–670. DOI: 10.1038 / ijo.2014.180. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Робертс Д.Д., Сели А.С., Райли Л.Е., Ондердонк А.Б., Бойд Т.К., Джонсон Л.С., Либерман Э. Острый гистологический хориоамнионит в срок: почти всегда неинфекционный. PLoS One. 2012; 7 (3) DOI: 10.1371 / journal.pone.0031819. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Kenyon SL, Taylor DJ, Tarnow-Mordi W, ORACLE Collaborative Group Антибиотики широкого спектра действия для лечения преждевременного, дородового разрыва плодных оболочек: рандомизированное исследование ORACLE I.Коллективная группа ORACLE. Ланцет. 2001. 357 (9261): 979–988. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (00) 04233-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Кеньон С., Пайк К., Джонс Д.Р., Броклхерст П., Марлоу Н., Соль А., Тейлор Д.Д. Исходы в детстве после назначения антибиотиков беременным женщинам со спонтанными преждевременными родами: 7-летнее наблюдение в исследовании ORACLE II. Ланцет. 2008. 372 (9646): 1319–1327. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (08) 61203-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Flenady V, Hawley G, Stock OM, Kenyon S, Badawi N.Профилактические антибиотики для предотвращения преждевременных родов с неповрежденными плодными оболочками. Кокрановская база данных Syst Rev.2013; 12 [PubMed] [Google Scholar] 31. De La Cochetiere MF, Durand T., Lepage P, Bourreille A, Galmiche JP, Dore J. Устойчивость доминирующей микробиоты фекалий человека при кратковременном введении антибиотиков. J Clin Microbiol. 2005. 43 (11): 5588–5592. DOI: 10.1128 / JCM.43.11.5588-5592.2005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Lapin B, Piorkowski J, Ownby D, Freels S, Chavez N, Hernandez E, Wagner-Cassanova C, Pelzel D, Vergara C, Persky V.Связь между пренатальным использованием антибиотиков и астмой у детей из группы риска. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015; 114 (3): 203–207. DOI: 10.1016 / j.anai.2014.11.014. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Метсала Дж., Лундквист А., Вирта Л.Дж., Кайла М., Гисслер М., Виртанен С.М. Пренатальное и послеродовое воздействие антибиотиков и риск астмы в детстве. Clin Exp Allergy. 2015; 45 (1): 137–145. DOI: 10.1111 / cea.12356. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Стенсбалле Л.Г., Симонсен Дж., Йенсен С.М., Боннеликке К., Бисгаард Х.Использование антибиотиков во время беременности увеличивает риск астмы в раннем детстве. J Pediatr. 2013. 162 (4): 832–838. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2012.09.049. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Rakoff-Nahoum S, Kong Y, Kleinstein SH, Subramanian S, Ahern PP, Gordon JI, Medzhitov R. Анализ взаимодействий ген-среда в постнатальном развитии кишечника млекопитающих. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2015; 112 (7): 1929–1936. DOI: 10.1073 / pnas.1424886112. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36.Гомес де Агуэро М., Ганал-Вонарбург С.К., фюрер Т., Рупп С., Учимура Ю., Ли Х., Штайнерт А., Хайкенвальдер М., Хапфельмайер С., Зауэр Ю. и др. Материнская микробиота способствует раннему постнатальному развитию врожденного иммунитета. Наука. 2016; 351 (6279): 1296–1302. DOI: 10.1126 / science.aad2571. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Бирфилд С., Давенпорт ES, Шивапатхасундарам V, Аллакер Р.П. Возможная связь между инфекцией микроорганизмов околоплодных вод и микрофлорой во рту. BJOG. 2002. 109 (5): 527–533. DOI: 10.1111 / j.1471-0528.2002.01349.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Кэхилл Р.Дж., Тан С., Дуган Дж., О’Гаора П., Пикард Д., Кеннеа Н., Салливан М.Х., Фельдман Р.Г., Эдвардс А.Д. Универсальные праймеры ДНК амплифицируют бактериальную ДНК из плодных мембран человека и связывают Fusobacterium nucleatum с длительным преждевременным разрывом мембраны. Мол Хум Репрод. 2005. 11 (10): 761–766. DOI: 10,1093 / мольхр / га334. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Ким М.Дж., Ромеро Р., Герваси М.Т., Ким Дж. С., Ю В., Ли Д. К., Миттал П., Эрез О., Кусанович Дж. П., Хассан С.С. и др.Широко распространенная микробная инвазия хориоамниотических мембран является следствием, а не причиной внутриамниотической инфекции. Lab Invest. 2009. 89 (8): 924–936. DOI: 10.1038 / labinvest.2009.49. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Стаут MJ, Conlon B, Landeau M, Lee I, Bower C, Zhao Q, Roehl KA, Nelson DM, Macones GA, Mysorekar IU. Выявление внутриклеточных бактерий в базальной пластинке плаценты человека при доношенных и преждевременных сроках беременности. Am J Obstet Gynecol. 2013; 208 (3): e1 – e7.DOI: 10.1016 / j.ajog.2013.01.018. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Барак С., Эттингер-Барак О., Мачтей Э. Э., Спречер Х., Охель Г. Доказательства периопатогенных микроорганизмов в плаценте женщин с преэклампсией. J Periodontol. 2007. 78 (4): 670–676. DOI: 10.1902 / jop.2007.060362. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Бхола К., Аль-Кинди Х., Фадиа М., Кент А.Л., Коллиньон П., Дальстрем Дж. Э. Посев из плаценты в эпоху послеродового использования антибиотиков. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2008. 48 (2): 179–184.DOI: 10.1111 / j.1479-828X.2008.00833.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Дауд Г.А., Сузуки Ю., Ямамото Т., Сузуки Т., Сузумори Н., Танемура М. Создание метода полимеразной цепной реакции для обнаружения кишечной палочки в околоплодных водах у пациентов с хориоамнионитом. Fetal Diagn Ther. 2008. 24 (2): 132–139. DOI: 10,1159 / 000142143. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Гомес Р., Ромеро Р., Ниен Дж. К., Медина Л., Карстенс М., Ким Ю. М., Эспиноза Дж., Чайворапонгса Т., Гонсалес Р., Ямс Дж. Д. и др.Назначение антибиотиков пациентам с преждевременным разрывом плодных оболочек не устраняет внутриамниотическую инфекцию. J Matern Fetal Neonatal Med. 2007. 20 (2): 167–173. DOI: 10.1080 / 14767050601135485. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Нгуен Д.П., Гербер С., Хольфельд П., Сандрин Г., Виткин С.С. Mycoplasma hominis в околоплодных водах в середине триместра: связь с исходом беременности. J Perinat Med. 2004. 32 (4): 323–326. DOI: 10.1515 / JPM.2004.060. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Ондердонк А.Б., Хехт Дж.Л., МакЭлрат Т.Ф., Делани М.Л., Оллред Э.Н., Левитон А., Исследователи Э.С.Колонизация паренхимы плаценты во втором триместре. Am J Obstet Gynecol. 2008; 199 (1): 52. DOI: 10.1016 / j.ajog.2007.11.068. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Панкуч Г.А., Аппельбаум П.С., Лоренц Р.П., Ботти Дж. Дж., Шахтер Дж., Наей Р.Л. Микробиология и гистология плаценты и патогенез хориоамнионита. Obstet Gynecol. 1984. 64 (6): 802–806. [PubMed] [Google Scholar] 48. Патраску А., Берчану С., Попеску С.Ф., Георман В., Берчану С. Клинические и гистопатологические корреляции модификаций плодных оболочек при амниохориальной инфекции.Rom J Morphol Embryol. 2009. 50 (1): 67–72. [PubMed] [Google Scholar] 49. Queiros da Mota V, Prodhom G, Yan P, Hohlfheld P, Greub G, Rouleau C. Корреляция между результатами бактериальной культуры плаценты и гистологическим хориоамнионитом: проспективное исследование 376 плаценты. J Clin Pathol. 2013; 66 (3): 243–248. DOI: 10.1136 / jclinpath-2012-201124. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Ромеро Р., Миранда Дж., Чайворапонгса Т., Чамсайтонг П., Готч Ф., Донг З., Ахмед А.И., Юн Б.Х., Хассан С.С., Ким С.Дж. и др. Новый молекулярный микробиологический метод для быстрой диагностики микробной инвазии амниотической полости и внутриамниотической инфекции при преждевременных родах с неповрежденными мембранами.Am J Reprod Immunol. 2014. 71 (4): 330–358. DOI: 10.1111 / aji.12189. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Амарасекара Р., Джаясекара Р. В., Сенанаяке Х., Диссанаяке В. Х. Микробиом плаценты при преэклампсии подтверждает роль бактерий в многофакторной причине преэклампсии. J Obstet Gynaecol Res. 2015. 41 (5): 662–669. DOI: 10.1111 / jog.12619. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Энтони К.М., Ма Дж., Митчелл К.Б., Ракусин Д.А., Версалович Дж., Аагаард К. Микробиом преждевременной плаценты варьируется в зависимости от избыточной прибавки в весе матери во время беременности.Am J Obstet Gynecol. 2015; 212 (5): 653. DOI: 10.1016 / j.ajog.2014.12.041. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Бланшар А., Хамрик В., Даффи Л., Бальдус К., Касселл Г. Х. Использование полимеразной цепной реакции для обнаружения Mycoplasma fermentans и Mycoplasma genitalium в урогенитальном тракте и околоплодных водах. Clin Infect Dis. 1993; 17 (Приложение 1): S272 – S279. DOI: 10.1093 / Clinids / 17.Supplement_1.S272. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Кларк П., Трикетт А., Старк Д., Гласные М. Факторы, влияющие на уровень микробного загрязнения пуповинной крови, собранной для трансплантации.Переливание. 2012. 52 (8): 1770–1777. DOI: 10.1111 / j.1537-2995.2011.03507.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Гербер С., Флакон Y, Хольфельд П., Виткин С.С. Обнаружение Ureaplasma urealyticum в околоплодных водах второго триместра с помощью полимеразной цепной реакции коррелирует с последующими преждевременными родами и родами. J Infect Dis. 2003. 187 (3): 518–521. DOI: 10,1086 / 368205. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Харви Б.С., Коут Т., Версалович Дж., Вудс С.Р., Лупски-младший. Вертикальная передача Citrobacter diversus задокументирована путем снятия отпечатков ДНК.Инфекционный контроль Hosp Epidemiol. 1995. 16 (10): 564–569. DOI: 10.2307 / 30141095. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Hitti J, Riley DE, Krohn MA, Hillier SL, Agnew KJ, Krieger JN, Eschenbach DA. Анализ бактериальной цепной реакции полимеразы рДНК широкого спектра действия для выявления инфекции околоплодных вод у женщин с преждевременными родами. Clin Infect Dis. 1997. 24 (6): 1228–1232. DOI: 10,1086 / 513669. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Jalava J, Mantymaa ML, Ekblad U, Toivanen P, Skurnik M, Lassila O, Alanen A.Бактериальная полимеразная цепная реакция 16S рДНК при обнаружении внутриамниотической инфекции. Br J Obstet Gynaecol. 1996. 103 (7): 664–669. DOI: 10.1111 / j.1471-0528.1996.tb09835.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Маркенсон Г.Р., Адамс Л.А., Хоффман Д.Е., Рис М.Т. Распространенность бактерий Mycoplasma в околоплодных водах во время генетического амниоцентеза с использованием полимеразной цепной реакции. J Reprod Med. 2003. 48 (10): 775–779. [PubMed] [Google Scholar] 60. Мостаджеран Ф., Арбаби Б. Есть ли разница между преэкламптическими и здоровыми беременными женщинами в отношении присутствия периопатогенных бактерий в плаценте? Int J Prev Med.2013. 4 (3): 322–326. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61. Сатокари Р., Гронроос Т., Лайтинен К., Салминен С., Изолаури Е. ДНК бифидобактерий и лактобактерий в плаценте человека. Lett Appl Microbiol. 2009. 48 (1): 8–12. DOI: 10.1111 / j.1472-765X.2008.02475.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Watt S, Lanotte P, Mereghetti L, Moulin-Schouleur M, Picard B, Quentin R. Штаммы Escherichia coli от беременных женщин и новорожденных: внутривидовое генетическое распределение и преобладание факторов вирулентности.J Clin Microbiol. 2003. 41 (5): 1929–1935. DOI: 10.1128 / JCM.41.5.1929-1935.2003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Гомес Р., Ромеро Р., Ниен Дж. К., Медина Л., Карстенс М., Ким Ю. М., Чайворапонгса Т., Эспиноза Дж., Гонсалес Р. Идиопатическое вагинальное кровотечение во время беременности как единственное клиническое проявление внутриутробной инфекции. J Matern Fetal Neonatal Med. 2005. 18 (1): 31–37. DOI: 10.1080 / 14767050500217863. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Хан YW, Ikegami A, Bissada NF, Herbst M, Redline RW, Ashmead GG.Передача некультивируемого штамма Bergeyella из полости рта в околоплодные воды в случае преждевременных родов. J Clin Microbiol. 2006. 44 (4): 1475–1483. DOI: 10.1128 / JCM.44.4.1475-1483.2006. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Хассан С., Ромеро Р., Хендлер И., Гомес Р., Халек Н., Эспиноза Дж., Ниен Дж. К., Берри С. М., Буджолд Е., Камачо Н. и др. Сонографическая короткая шейка матки как единственное клиническое проявление внутриамниотической инфекции. J Perinat Med. 2006. 34 (1): 13–19. DOI: 10.1515 / JPM.2006.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Kim KW, Romero R, Park HS, Park CW, Shim SS, Jun JK, Yoon BH. Быстрый прикроватный тест на матриксную металлопротеиназу-8 для выявления интраамниотического воспаления у женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек. Am J Obstet Gynecol. 2007; 197 (3): 292. DOI: 10.1016 / j.ajog.2007.06.040. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Кирхнер Л., Хельмер Х., Хайнце Г., Вальд М., Брунбауэр М., Венингер М., Закнун Д. Амнионит, вызванный Ureaplasma urealyticum или другими микробами, приводит к увеличению заболеваемости и длительной госпитализации младенцев с очень низкой массой тела при рождении.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007. 134 (1): 44–50. DOI: 10.1016 / j.ejogrb.2006.09.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Мусилова И., Плишкова Л., Кутова Р., Якобссон Б., Патерова П., Качеровский М. Streptococcus agalactiae при беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016; 29 (7): 1036–1040. DOI: 10.3109 / 14767058.2015.1038514. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Юн Б.Х., Ромеро Р., Пак Дж.С., Ким М., О Си, Ким СиДжей, Джун Дж. Взаимосвязь воспалительных поражений пуповины (фунизит), концентрации интерлейкина 6 в плазме пуповины, инфекции околоплодных вод и неонатального сепсиса.Am J Obstet Gynecol. 2000. 183 (5): 1124–1129. DOI: 10.1067 / моб.2000.109035. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Хан Ю.В., Шен Т., Чунг П., Бухимски И.А., Бухимски К.С. Не культивируемые бактерии как этиологические агенты внутриамниотического воспаления, приводящего к преждевременным родам. J Clin Microbiol. 2009. 47 (1): 38–47. DOI: 10.1128 / JCM.01206-08. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. ДиДжиулио ДБ, Герваси М.Т., Ромеро Р., Вайсбух Э., Мазаки-Тови С., Кусанович Дж. П., Сеок К.С., Гомес Р., Миттал П., Готч Ф. и др.Микробная инвазия амниотической полости при беременности маленькими для гестационного возраста плодами. J Perinat Med. 2010. 38 (5): 495–502. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 72. ДиДжиулио Д.Б., Герваси М., Ромеро Р., Мазаки-Тови С., Вайсбух Э., Кусанович Дж. П., Сеок К.С., Гомес Р., Миттал П., Готч Ф. и др. Микробная инвазия амниотической полости при преэклампсии, оцененная методами культивирования и последовательностей. J Perinat Med. 2010. 38 (5): 503–513. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Ондердонк А.Б., Делани М.Л., Дюбуа А.М., Оллред Э.Н., Левитон А.Исследователи по исследованию новорожденных с крайне низким гестационным возрастом (ELGAN). Обнаружение бактерий в тканях плаценты, полученных от новорожденных с очень низким гестационным возрастом. Am J Obstet Gynecol. 2008; 198 (1): 110. DOI: 10.1016 / j.ajog.2007.05.044. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Использование антибиотиков во время беременности: насколько это плохо?

и

Амир А. Куперман

Служба свертывания крови и клиника детской гематологии, Медицинский центр Галилеи, Нагария, Израиль

Медицинский факультет Университета Галилеи, Бар-Иланилия Генриетта Сольд ул.8, а / я 1589 Цфат, Израиль

Омри Корен

Медицинский факультет в Галилее, Университет Бар-Илан, ул. Генриетта Сольд 8, а / я 1589 Цфат, Израиль

Служба свертывания крови и Клиника детской гематологии, Медицинский центр Галилеи, Нагария, Израиль

Медицинский факультет в Галилее, Университет Бар-Илан, улица Генриетты Сольд 8, а / я 1589 Цфат, Израиль

Автор, отвечающий за переписку.

Поступило 5 февраля 2016 г .; Принята в печать 3 июня 2016 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется на условиях Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии вы должным образом указываете первоначального автора (авторов) и источник, предоставляете ссылку на лицензию Creative Commons и указываете, были ли внесены изменения. Отказ от лицензии Creative Commons Public Domain Dedication (http: // creativecommons.org / publicdomain / zero / 1.0 /) применяется к данным, представленным в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Предпосылки

Наши микробные компаньоны («микробиота») чрезвычайно важны для сохранения здоровья человека. Хотя изменения в бактериальных сообществах (дисбиоз) обычно связаны с заболеванием, такие изменения также были описаны при здоровой беременности, когда микробиом играет важную роль в исходах здоровья матери и ребенка, включая нормальную иммунную и метаболическую функцию в более позднем возрасте.Тем не менее, это новое понимание важности микробиома еще не повлияло на современную клиническую практику использования антибиотиков во время беременности.

Обсуждение

Лечение антибиотиками во время беременности широко распространено в западных странах и составляет 80% от назначенных во время беременности лекарств. Однако лечение антибиотиками, иногда спасающее жизнь, также может иметь пагубные последствия. Однократный курс антибиотиков нарушает бактериальные сообщества, что свидетельствует о том, что микробная экосистема не возвращается полностью к исходному уровню после лечения.Антибиотики во время беременности следует использовать только по показаниям, выбирая препараты с максимально узким диапазоном.

Резюме

Бактерии необходимы для нормального развития человека, и, хотя лечение антибиотиками во время беременности играет важную роль в контроле и профилактике инфекций, оно может иметь нежелательные эффекты в отношении материнского и фетоплацентарного микробиома. Мы ожидаем, что манипуляции с микробиотой во время беременности с помощью пробиотиков и трансплантации фекальной микробиоты будут вызывать растущий клинический интерес.

Ключевые слова: Микробиом, кишечник, плод, плацента, околоплодные воды, беременность, антибиотики, иммунная система клетки, большая часть которых находится в кишечнике. Крупные усилия по секвенированию, такие как проект «Микробиом человека», охарактеризовали микробиоту основных участков (кишечник, рот, кожа, дыхательные пути и влагалище) человеческого тела у здоровых людей и продемонстрировали, что на разных участках тела обитают различные популяции микробов [ 1].Наши микробные компаньоны чрезвычайно важны для сохранения здоровья человека, и все большее количество исследований описывают, как изменения в этих бактериальных сообществах связаны с такими болезненными состояниями, как ожирение [2], диабет [3], атеросклероз [4] и аутоиммунные заболевания. расстройства [5], среди прочего. Эти сдвиги в структуре сообщества называются дисбактериозом. Хотя дисбактериоз обычно связан с заболеванием, он также был описан при здоровой беременности, при которой существует двунаправленная связь между беременностью и микробиомом, в результате чего беременность влияет на состав микробиома, а микробиом играет роль в состоянии здоровья матери и ребенка [ 4].Эти сдвиги в микробном составе происходят в нескольких частях тела беременной женщины.

Изменения микробиома кишечника и влагалища матери при нормальной беременности и осложнениях беременности

Беременность характеризуется глубокими гормональными, иммунологическими и метаболическими изменениями, направленными на поддержку роста фетоплацентарной единицы [6]. Интересно, что здоровая беременность также вызывает драматические изменения в микробиоте кишечника матери в течение беременности, с большим расширением разнообразия между людьми, общим увеличением протеобактерий и актинобактерий и уменьшением разнообразия в каждом микробиоме.Точно так же микробиом влагалища во время беременности отличается от микробиома небеременных женщин, с меньшим разнообразием и богатством и с преобладанием видов Lactobacillus , Clostridiales, Bacteroidales и Actinomycetales [7]. При передаче стерильным мышам микробиота в третьем триместре вызвала большее ожирение и слабое воспаление по сравнению с микробиотой первого триместра [4], и недавно было высказано предположение, что изменение микробиоты кишечника во время беременности также может вызывать осложнения беременности, такие как чрезмерные прибавка в весе матери [8].

Осложнения материнской беременности существенно влияют на бактериальный состав и разнообразие микробиоты стула недоношенных детей, причем эти изменения сохраняются в течение первого года после рождения [9]. Использование антибиотиков во время беременности несомненно влияет на бактериальную среду матери и плода.

Бактерии фетоплацентарной единицы — больше факт, чем выдумка?

Мы быстро продвигаемся к пониманию роли бактерий в новых органах-мишенях, которые традиционно считались «стерильными», включая центральную нервную систему [10], кровь [11], нижние дыхательные пути [12], субэпидермис [13]. , и фетоплацентарный блок [14].« Плод лежит в стерильной среде », — заявил французский педиатр Генри Тиссье из Института Пастера в 1900 году [15]; с тех пор традиционно считалось, что плацента образует стерильный барьер между колонизированными материнскими мочеполовыми путями и плодом. Однако недавние исследования поставили под сомнение это предположение. Первая демонстрация наличия бактерий в плаценте в современной научной литературе была опубликована в 1982 году Kovalovszki et al. [16]. Последующие публикации описали микробиом плаценты с использованием методов, зависящих от культуры и независимых, и предположили его относительное сходство с микробиомом полости рта, с такими бактериями, как Prevotella tannerae и Neisseria , присутствующими в плаценте [14] (рис.). Определенные компоненты микробиома плаценты связаны с конкретными осложнениями беременности (таблица, рис.). Было предложено несколько механизмов колонизации околоплодных вод, включая перемещение вагинальных бактерий [17] через кровоток или из полости рта [18]. Другие возможные пути включают гематогенное распространение или миграцию бактерий из нижних отделов желудочно-кишечного тракта в нижние мочеполовые пути (рис.).

Фетоплацентарный микробиом здоровой беременности и его происхождение.Бактерии и их гены были выделены из плаценты человека, околоплодных вод, плодных оболочек и желудочно-кишечного тракта плода при здоровой нормальной беременности. У этих бактерий есть три основных пути проникновения: орофетоплацентарный, желудочно-кишечный-фетоплацентарный и мочеполовый-фетоплацентарный. Указаны примеры конкретных бактерий

Таблица 1

Резюме исследований, дающих доказательства наличия бактерий в фетоплацентарном отделе человека как при осложненной, так и при неосложненной беременности (✓ отмечает опубликованные данные)

]
Состояние беременности Метод Плацента Амниотическая жидкость Оболочки плода Каталожный номер
Нормальная беременность Микроскопия [26, 37–40]
Бактериальные посевы ✓ [16, 37, 39, 41–50]
Методы, не зависящие от культуры [14, 26, 37, 38, 41, 43, 45, 50–62]
Преждевременный разрыв плодных оболочек и преждевременные роды Микроскопия [41, 61 ]
Бактериальные культуры [16, 20, 39, 44, 50, 52, 57, 63–69]
Методы, не зависящие от культуры [14, 16, 19, 20, 39, 42, 46, 50, 52, 53, 61, 70]
Ограничение внутриутробного развития Бактериальные культуры [ 71]
Независимые от культуры методы [45, 72]
Преэклампсия Бактериальные культуры
Методы, не зависящие от культуры [49, 51, 58, 62, 72, 73]

Микробиом плода при различных осложнениях беременности с участием плаценты.Показаны примеры конкретных видов, ассоциированных с заболеванием. a Бактерии обнаруживаются в плаценте ( Streptococcus avermitilis ), плодных оболочках ( Fusobacterium nucleatum ) и околоплодных водах ( Ureaplasma parvum ) в случаях преждевременных родов и преждевременного разрыва плодных оболочек. b Бактерии присутствуют в околоплодных водах ( Mycoplasma hominis ) у плодов малого для гестационного возраста (задержка внутриутробного развития). c Бактерии присутствуют в плаценте ( Gardnerella vaginalis ) и околоплодных водах ( Sneathia / Leptotrichia spp ) в случаях преэклампсии.Изображена беременная женщина с головной болью, отеком и петехиями.

Оболочки плода состоят из околоплодных вод, содержащих околоплодные воды, и хориона, который находится рядом с париетальной децидуальной оболочкой. Было показано, что некоторые бактерии могут присутствовать в плодных оболочках, не вызывая воспалительной реакции [16]; Галаск и др. [19] продемонстрировали, что бактерии могут проходить через интактные плодные оболочки. Считается, что другие бактерии, обитающие в плодных оболочках, играют роль в воспалении околоплодных вод и, следовательно, в инициировании родов [20].

Некоторые из описанных выше исследований продемонстрировали очень низкие уровни бактериальной ДНК в фетоплацентарных компонентах. По мере того как методы обнаружения становятся более чувствительными, при скрининге на бактериальную колонизацию необходимо принимать еще более строгие меры предосторожности против заражения [21]. Тем не менее, несмотря на возможность загрязнения образцов, физиологическое и полезное присутствие бактерий в плаценте получает широкое признание.

Использование антибиотиков во время беременности — мнение

Возможно, наиболее клинически значимым аспектом микробиома беременности является лечение антибиотиками во время беременности.На антибиотики приходится 80% всех прописываемых при беременности лекарств [22], но удивительно, что несколько опубликованных исследований на людях тщательно оценивали прямое воздействие антибиотиков во время беременности на микробиом матери или плода или оценивали долгосрочные последствия такого использования антибиотиков. . Таким образом, может быть повод для осторожности при назначении антибиотиков при беременности.

У беременных мышей NOD лечение антибиотиками вызывало изменение микробиоты кишечника и иммунологические изменения в кишечнике потомства [23].У беременных женщин было продемонстрировано, что введение антибиотиков во время беременности приводит к изменениям в микробиоме влагалища до родов, с долгосрочными эффектами на раннюю микробную колонизацию новорожденных [24] и ассоциацию с детским ожирением [25].

У этой проблемы есть несколько компонентов. Антибиотикотерапия инфекционных заболеваний — одно из величайших достижений современной медицины. Соответственно, во время беременности широко назначают антибиотики как наиболее важный метод лечения и профилактики инфекций.По оценкам, каждой пятой беременной женщине в Европе во время беременности назначают по крайней мере один антибиотик; в США — вдвое [26]. Тем не менее, назначение антибиотиков следует тщательно продумывать в индивидуальном порядке, взвешивая преимущества и недостатки как для плода, так и для матери. Было показано, что введение некоторых антибиотиков связано со значительно более высокой частотой неонатального некротического энтероколита, хотя лечение антибиотиками также связано со снижением частоты легочных осложнений и основных церебральных аномалий по сравнению с контрольной группой, не получавшей антибиотики [27].Более недавнее исследование, опубликованное в 2008 году, показало, что назначение антибиотиков женщинам со спонтанными преждевременными родами с неповрежденными плодными оболочками было связано с повышенным риском церебрального паралича и функциональных нарушений у их детей в возрасте 7 лет [28].

Как обсуждалось выше, здоровый микробиом важен для поддержания нормальной беременности, и поэтому было высказано предположение, что мы можем использовать слишком много антибиотиков во время беременности [29]. В большом систематическом обзоре сделан вывод о том, что антибиотики во втором и третьем триместре не снижают неблагоприятные исходы беременности и заболеваемость [30].Кроме того, даже короткий курс антибиотиков нарушает бактериальные сообщества человека-хозяина [30]. В одном исследовании было показано, что в течение 30 дней после прекращения лечения антибиотиками фекальная микробиота достигла среднего сходства 88% с исходным уровнем, при этом уровень повысился до 89% в течение 60 дней [31]; однако микробиота полностью не вернулась к исходному уровню за исследуемый период времени. Таким образом, антибиотики вызывают немедленное нарушение экосистемы, за которым следует неполное восстановление микробиома кишечника.Ответ на данный антибиотик индивидуален и может зависеть от предшествующего воздействия того же препарата. Соответственно, даже короткий курс антибиотиков может иногда иметь длительное остаточное воздействие на микробиом с возможными метаболическими или иммунными последствиями.

Использование антибиотиков во время беременности также связано с повышенным риском астмы в раннем детстве [32–34], повышенным риском детской эпилепсии и повышенным риском детского ожирения [25]. Конечно, можно утверждать, что причиной повышенного риска этих состояний была первичная материнская инфекция, а не само лечение.Тем не менее, мы предполагаем, что антибиотики во время беременности могут повлиять на бактериальную экосистему матери, а также на экосистему плода, и поэтому их использование следует тщательно продумывать, исходя из того, что известно, и того, что остается неизвестным относительно их воздействия.

Недавние исследования показали, что праймирование иммунной системы и иммунные изменения, вызванные микробиотой, начинаются в утробе матери и не индуцируются, как традиционно считается, постнатально микробиотой новорожденного [35]. Эти новые идеи позволяют предположить, что материнская микробиота во время беременности фактически влияет на раннее постнатальное развитие врожденного иммунитета [36].Становится все яснее, что материнская микробиота в сочетании с материнскими антителами важны для подготовки плода к симбиозу между хозяином и микробом в более позднем возрасте. Механизмы этого явления в настоящее время изучаются и включают перенос молекул микробов (без каких-либо живых бактерий). Кроме того, материнские антитела обладают двойным действием, способствуя нейтрализации патогенов и одновременно усиливая перенос молекул микроорганизмов. Гомес де Агуэро и др. [36] недавно показали, что детеныши матерей, временно колонизированных во время беременности, обладают большей способностью избегать воспаления в ответ на бактериальные молекулы и проникновение кишечных микробов.Таким образом, материнская микробиота играет роль в формировании постнатальной иммунной системы, и вмешательство в материнскую микробиоту во время беременности может препятствовать естественному процессу пренатального иммунного примирования.

Мы считаем, что вопрос применения антибиотиков во время беременности является одной из самых серьезных проблем в исследованиях микробиома человека и, безусловно, заслуживает повышенного внимания в форме наблюдательных и интервенционных исследований, чтобы выяснить роль этих препаратов в развитии человека.

Резюме и направления на будущее

Можно утверждать, что антибиотики во время беременности важны для профилактики или лечения бактериальных инфекций.Действительно, антибиотики играют важную роль в улучшении и укреплении здоровья беременных женщин. Тем не менее, как и в случае с другими терапевтическими методами, чрезмерное использование может быть контрпродуктивным. Осознание того, что использование антибиотиков во время беременности может нарушить хрупкий баланс между микробиотой беременной женщины, который важен для нормального развития плода, может постепенно снизить чрезмерное и, возможно, чрезмерное использование этих препаратов во время беременности. В случае доказанной материнской инфекции следует отдавать предпочтение антибиотикам узкого спектра действия из-за их менее обширного воздействия на микробиом, принимая во внимание связь пренатальных антибиотиков с повышенным риском детской астмы, эпилепсии и ожирения.Дальнейшие исследования должны быть сосредоточены на манипуляциях с материнским микробиомом, таких как персонализированные пробиотики и трансплантация фекальной микробиоты, и их влиянии на исход беременности, а также на использовании конкретного микробного профилирования для диагностики осложнений беременности и прогнозирования долгосрочных исходов новорожденных и матерей. здоровье.

Благодарности

Авторы благодарят Ноа Илан за подготовку иллюстраций.

Финансирование

Работа OK поддерживается Международным грантом на реинтеграцию Марии Кюри (FP7-PEOPLE-2013-CIG-630956), Министерством здравоохранения Государства Израиль (3-0000-10451) и канадской Израильская инициатива в области здравоохранения, совместно финансируемая Канадскими институтами исследований в области здравоохранения, Израильским научным фондом, Международным исследовательским центром развития, Канада, и Фондом Азриэли.

Вклад авторов

AAK и OK написали рукопись и согласовали окончательную версию статьи.

Информация об авторе

AAK — врач-ученый, руководитель службы детской гематологии и свертывания крови Медицинского центра Галилеи. В настоящее время он выполняет докторские исследования в лаборатории исследования микробиома Университета Бар-Илан. ОК — микробиолог, главный исследователь, занимающийся исследованиями микробиома человека, и руководитель лаборатории исследования микробиома в Университете Бар-Илан.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Ссылки

1. Консорциум по проекту «Микробиом человека» Структура, функции и разнообразие здорового микробиома человека. Природа. 2012. 486 (7402): 207–214. DOI: 10,1038 / природа11234. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Ley RE. Ожирение и микробиом человека. Курр Опин Гастроэнтерол. 2010. 26 (1): 5–11. DOI: 10.1097 / MOG.0b013e328333d751. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3.Тильг Х., Мошен АР. Микробиота и диабет: развивающиеся отношения. Кишечник. 2014. 63 (9): 1513–1521. DOI: 10.1136 / gutjnl-2014-306928. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Корен О., Гудрич Дж. К., Каллендер Т. К., Спор А., Лайтинен К., Бэкхед Н. К., Гонсалес А., Вернер Дж. Дж., Ангенент Л. Т., Найт Р. и др. Ремоделирование кишечного микробиома и метаболические изменения хозяина во время беременности. Клетка. 2012; 150 (3): 470–480. DOI: 10.1016 / j.cell.2012.07.008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Маркл Дж. Г., Франк Д. Н., Мортин-Тот С., Робертсон К. Э., Физель Л. М., Ролл-Кампчик Ю., фон Берген М., Маккой К. Д., Макферсон А. Дж., Данска Дж. С..Половые различия в микробиоме кишечника управляют гормонально-зависимой регуляцией аутоиммунитета. Наука. 2013. 339 (6123): 1084–1088. DOI: 10.1126 / science.1233521. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Ньюберн Д., Фримарк М. Плацентарные гормоны и контроль материнского метаболизма и роста плода. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011. 18 (6): 409–416. DOI: 10.1097 / MED.0b013e32834c800d. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Aagaard K, Riehle K, Ma J, Segata N, Mistretta TA, Coarfa C, Raza S, Rosenbaum S, Van den Veyver I, Milosavljevic A, et al.Метагеномный подход к характеристике микробиома влагалища во время беременности. PLoS One. 2012; 7 (6) DOI: 10.1371 / journal.pone.0036466. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Чжан Д., Хуан И, Д. Дисбактериоз кишечника: новая причина осложнений беременности? Мед-гипотезы. 2015; 84 (3): 223–226. DOI: 10.1016 / j.mehy.2014.12.029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Черникова Д.А., Кестлер Д.К., Хоен А.Г., Хаусман М.Л., Хибберд П.Л., Мур Дж. Х., Моррисон Г. Г., Согин М. Л., Заин-Уль-Абидин М., Мадан Дж. К..Воздействие на плод и перинатальное влияние на микробиоту стула недоношенных детей. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016; 29 (1): 99–105. DOI: 10.3109 / 14767058.2014.987748. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Branton WG, Ellestad KK, Maingat F, Wheatley BM, Rud E, Warren RL, Holt RA, Surette MG, Power C. Микробные популяции мозга при ВИЧ / СПИДе: альфа-протеобактерии преобладают независимо от иммунного статуса хозяина. PLoS One. 2013; 8 (1) DOI: 10.1371 / journal.pone.0054673. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11.Potgieter M, Bester J, Kell DB, Pretorius E. Спящий микробиом крови при хронических воспалительных заболеваниях. FEMS Microbiol Rev.2015; 39 (4): 567–591. DOI: 10.1093 / femsre / fuv013. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Marsland BJ, Gollwitzer ES. Взаимодействие «хозяин-микроорганизм» при заболеваниях легких. Nat Rev Immunol. 2014. 14 (12): 827–835. DOI: 10,1038 / NRI3769. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Накацудзи Т., Чианг Х.И., Цзян С.Б., Нагараджан Х., Зенглер К., Галло Р.Л. Микробиом простирается до субэпидермальных отделов нормальной кожи.Nat Commun. 2013; 4: 1431. DOI: 10,1038 / ncomms2441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Аагаард К., Ма Дж., Энтони К. М., Гану Р., Петросино Дж., Версалович Дж. Плацента содержит уникальный микробиом. Sci Transl Med. 2014; 6 (237): 237ra265. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3008599. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

15. Tissier H. Recherches sur la flore кишечника дез nourrissons (e’tat normal et patologique). Париж: Дж. Карре и К. Науд. 1900.

16. Коваловски Л., Виллани З., Патаки I, Везеловский И., Надь З.Б.Выделение аэробных бактерий из плаценты. Acta Paediatr Acad Sci Hung. 1982. 23 (3): 357–360. [PubMed] [Google Scholar] 18. Гепферт А.Р., Джеффкоат М.К., Эндрюс В.В., Фэй-Петерсен О., Кливер С.П., Гольденберг Р.Л., Хаут Дж.С. Заболевания пародонта и воспаление верхних отделов половых путей при ранних самопроизвольных преждевременных родах. Obstet Gynecol. 2004. 104 (4): 777–783. DOI: 10.1097 / 01.AOG.0000139836.47777.6d. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Галаск Р.П., Варнер М.В., Петцольд ЧР, Уилбур С.Л. Прикрепление бактерий к хориоамниотическим оболочкам.Am J Obstet Gynecol. 1984. 148 (7): 915–928. DOI: 10.1016 / 0002-9378 (84) -9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Doyle RM, Alber DG, Jones HE, Harris K, Fitzgerald F, Peebles D, Klein N. Срок и преждевременные роды связаны с различными структурами микробного сообщества в мембранах плаценты, которые не зависят от способа родоразрешения. Плацента. 2014. 35 (12): 1099–1101. DOI: 10.1016 / j.placenta.2014.10.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Климан HJ. Комментарий к «плаценте таит в себе уникальный микробиом» Sci Transl Med.2014; 6 (254): 254le254. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3009864. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Bookstaver PB, Bland CM, Griffin B, Stover KR, Eiland LS, McLaughlin M. Обзор использования антибиотиков во время беременности. Фармакотерапия. 2015; 35 (11): 1052–1062. DOI: 10.1002 / phar.1649. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Тормо-Бадиа Н., Хаканссон А., Васудеван К., Молин Г., Арне С., Чилио С.М. Лечение антибиотиками беременных мышей с диабетом, не страдающих ожирением, приводит к изменению микробиоты кишечника и иммунологическим изменениям кишечника у потомства.Scand J Immunol. 2014. 80 (4): 250–260. DOI: 10.1111 / sji.12205. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Стокгольм Дж., Шьёрринг С., Эскильдсен К.Э., Педерсен Л., Бишофф А.Л., Фолсгаард Н., Карсон К.Г., Чавес Б.Л., Боннеликке К., Мольгаард А. и др. Использование антибиотиков во время беременности изменяет комменсальную микробиоту влагалища. Clin Microbiol Infect. 2014. 20 (7): 629–635. DOI: 10.1111 / 1469-0691.12411. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Мюллер Н.Т., Уайатт Р., Хёпнер Л., Оберфилд С., Домингес-Белло М.Г., Уайден Е.М., Хассун А., Перера Ф., Рандл А.Пренатальное воздействие антибиотиков, кесарево сечение и риск детского ожирения. Int J Ожирение. 2015; 39 (4): 665–670. DOI: 10.1038 / ijo.2014.180. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Робертс Д.Д., Сели А.С., Райли Л.Е., Ондердонк А.Б., Бойд Т.К., Джонсон Л.С., Либерман Э. Острый гистологический хориоамнионит в срок: почти всегда неинфекционный. PLoS One. 2012; 7 (3) DOI: 10.1371 / journal.pone.0031819. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Kenyon SL, Taylor DJ, Tarnow-Mordi W, ORACLE Collaborative Group Антибиотики широкого спектра действия для лечения преждевременного, дородового разрыва плодных оболочек: рандомизированное исследование ORACLE I.Коллективная группа ORACLE. Ланцет. 2001. 357 (9261): 979–988. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (00) 04233-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Кеньон С., Пайк К., Джонс Д.Р., Броклхерст П., Марлоу Н., Соль А., Тейлор Д.Д. Исходы в детстве после назначения антибиотиков беременным женщинам со спонтанными преждевременными родами: 7-летнее наблюдение в исследовании ORACLE II. Ланцет. 2008. 372 (9646): 1319–1327. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (08) 61203-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Flenady V, Hawley G, Stock OM, Kenyon S, Badawi N.Профилактические антибиотики для предотвращения преждевременных родов с неповрежденными плодными оболочками. Кокрановская база данных Syst Rev.2013; 12 [PubMed] [Google Scholar] 31. De La Cochetiere MF, Durand T., Lepage P, Bourreille A, Galmiche JP, Dore J. Устойчивость доминирующей микробиоты фекалий человека при кратковременном введении антибиотиков. J Clin Microbiol. 2005. 43 (11): 5588–5592. DOI: 10.1128 / JCM.43.11.5588-5592.2005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Lapin B, Piorkowski J, Ownby D, Freels S, Chavez N, Hernandez E, Wagner-Cassanova C, Pelzel D, Vergara C, Persky V.Связь между пренатальным использованием антибиотиков и астмой у детей из группы риска. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015; 114 (3): 203–207. DOI: 10.1016 / j.anai.2014.11.014. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Метсала Дж., Лундквист А., Вирта Л.Дж., Кайла М., Гисслер М., Виртанен С.М. Пренатальное и послеродовое воздействие антибиотиков и риск астмы в детстве. Clin Exp Allergy. 2015; 45 (1): 137–145. DOI: 10.1111 / cea.12356. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Стенсбалле Л.Г., Симонсен Дж., Йенсен С.М., Боннеликке К., Бисгаард Х.Использование антибиотиков во время беременности увеличивает риск астмы в раннем детстве. J Pediatr. 2013. 162 (4): 832–838. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2012.09.049. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Rakoff-Nahoum S, Kong Y, Kleinstein SH, Subramanian S, Ahern PP, Gordon JI, Medzhitov R. Анализ взаимодействий ген-среда в постнатальном развитии кишечника млекопитающих. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2015; 112 (7): 1929–1936. DOI: 10.1073 / pnas.1424886112. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36.Гомес де Агуэро М., Ганал-Вонарбург С.К., фюрер Т., Рупп С., Учимура Ю., Ли Х., Штайнерт А., Хайкенвальдер М., Хапфельмайер С., Зауэр Ю. и др. Материнская микробиота способствует раннему постнатальному развитию врожденного иммунитета. Наука. 2016; 351 (6279): 1296–1302. DOI: 10.1126 / science.aad2571. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Бирфилд С., Давенпорт ES, Шивапатхасундарам V, Аллакер Р.П. Возможная связь между инфекцией микроорганизмов околоплодных вод и микрофлорой во рту. BJOG. 2002. 109 (5): 527–533. DOI: 10.1111 / j.1471-0528.2002.01349.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Кэхилл Р.Дж., Тан С., Дуган Дж., О’Гаора П., Пикард Д., Кеннеа Н., Салливан М.Х., Фельдман Р.Г., Эдвардс А.Д. Универсальные праймеры ДНК амплифицируют бактериальную ДНК из плодных мембран человека и связывают Fusobacterium nucleatum с длительным преждевременным разрывом мембраны. Мол Хум Репрод. 2005. 11 (10): 761–766. DOI: 10,1093 / мольхр / га334. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Ким М.Дж., Ромеро Р., Герваси М.Т., Ким Дж. С., Ю В., Ли Д. К., Миттал П., Эрез О., Кусанович Дж. П., Хассан С.С. и др.Широко распространенная микробная инвазия хориоамниотических мембран является следствием, а не причиной внутриамниотической инфекции. Lab Invest. 2009. 89 (8): 924–936. DOI: 10.1038 / labinvest.2009.49. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Стаут MJ, Conlon B, Landeau M, Lee I, Bower C, Zhao Q, Roehl KA, Nelson DM, Macones GA, Mysorekar IU. Выявление внутриклеточных бактерий в базальной пластинке плаценты человека при доношенных и преждевременных сроках беременности. Am J Obstet Gynecol. 2013; 208 (3): e1 – e7.DOI: 10.1016 / j.ajog.2013.01.018. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Барак С., Эттингер-Барак О., Мачтей Э. Э., Спречер Х., Охель Г. Доказательства периопатогенных микроорганизмов в плаценте женщин с преэклампсией. J Periodontol. 2007. 78 (4): 670–676. DOI: 10.1902 / jop.2007.060362. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Бхола К., Аль-Кинди Х., Фадиа М., Кент А.Л., Коллиньон П., Дальстрем Дж. Э. Посев из плаценты в эпоху послеродового использования антибиотиков. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2008. 48 (2): 179–184.DOI: 10.1111 / j.1479-828X.2008.00833.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Дауд Г.А., Сузуки Ю., Ямамото Т., Сузуки Т., Сузумори Н., Танемура М. Создание метода полимеразной цепной реакции для обнаружения кишечной палочки в околоплодных водах у пациентов с хориоамнионитом. Fetal Diagn Ther. 2008. 24 (2): 132–139. DOI: 10,1159 / 000142143. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Гомес Р., Ромеро Р., Ниен Дж. К., Медина Л., Карстенс М., Ким Ю. М., Эспиноза Дж., Чайворапонгса Т., Гонсалес Р., Ямс Дж. Д. и др.Назначение антибиотиков пациентам с преждевременным разрывом плодных оболочек не устраняет внутриамниотическую инфекцию. J Matern Fetal Neonatal Med. 2007. 20 (2): 167–173. DOI: 10.1080 / 14767050601135485. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Нгуен Д.П., Гербер С., Хольфельд П., Сандрин Г., Виткин С.С. Mycoplasma hominis в околоплодных водах в середине триместра: связь с исходом беременности. J Perinat Med. 2004. 32 (4): 323–326. DOI: 10.1515 / JPM.2004.060. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Ондердонк А.Б., Хехт Дж.Л., МакЭлрат Т.Ф., Делани М.Л., Оллред Э.Н., Левитон А., Исследователи Э.С.Колонизация паренхимы плаценты во втором триместре. Am J Obstet Gynecol. 2008; 199 (1): 52. DOI: 10.1016 / j.ajog.2007.11.068. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Панкуч Г.А., Аппельбаум П.С., Лоренц Р.П., Ботти Дж. Дж., Шахтер Дж., Наей Р.Л. Микробиология и гистология плаценты и патогенез хориоамнионита. Obstet Gynecol. 1984. 64 (6): 802–806. [PubMed] [Google Scholar] 48. Патраску А., Берчану С., Попеску С.Ф., Георман В., Берчану С. Клинические и гистопатологические корреляции модификаций плодных оболочек при амниохориальной инфекции.Rom J Morphol Embryol. 2009. 50 (1): 67–72. [PubMed] [Google Scholar] 49. Queiros da Mota V, Prodhom G, Yan P, Hohlfheld P, Greub G, Rouleau C. Корреляция между результатами бактериальной культуры плаценты и гистологическим хориоамнионитом: проспективное исследование 376 плаценты. J Clin Pathol. 2013; 66 (3): 243–248. DOI: 10.1136 / jclinpath-2012-201124. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Ромеро Р., Миранда Дж., Чайворапонгса Т., Чамсайтонг П., Готч Ф., Донг З., Ахмед А.И., Юн Б.Х., Хассан С.С., Ким С.Дж. и др. Новый молекулярный микробиологический метод для быстрой диагностики микробной инвазии амниотической полости и внутриамниотической инфекции при преждевременных родах с неповрежденными мембранами.Am J Reprod Immunol. 2014. 71 (4): 330–358. DOI: 10.1111 / aji.12189. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Амарасекара Р., Джаясекара Р. В., Сенанаяке Х., Диссанаяке В. Х. Микробиом плаценты при преэклампсии подтверждает роль бактерий в многофакторной причине преэклампсии. J Obstet Gynaecol Res. 2015. 41 (5): 662–669. DOI: 10.1111 / jog.12619. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Энтони К.М., Ма Дж., Митчелл К.Б., Ракусин Д.А., Версалович Дж., Аагаард К. Микробиом преждевременной плаценты варьируется в зависимости от избыточной прибавки в весе матери во время беременности.Am J Obstet Gynecol. 2015; 212 (5): 653. DOI: 10.1016 / j.ajog.2014.12.041. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Бланшар А., Хамрик В., Даффи Л., Бальдус К., Касселл Г. Х. Использование полимеразной цепной реакции для обнаружения Mycoplasma fermentans и Mycoplasma genitalium в урогенитальном тракте и околоплодных водах. Clin Infect Dis. 1993; 17 (Приложение 1): S272 – S279. DOI: 10.1093 / Clinids / 17.Supplement_1.S272. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Кларк П., Трикетт А., Старк Д., Гласные М. Факторы, влияющие на уровень микробного загрязнения пуповинной крови, собранной для трансплантации.Переливание. 2012. 52 (8): 1770–1777. DOI: 10.1111 / j.1537-2995.2011.03507.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Гербер С., Флакон Y, Хольфельд П., Виткин С.С. Обнаружение Ureaplasma urealyticum в околоплодных водах второго триместра с помощью полимеразной цепной реакции коррелирует с последующими преждевременными родами и родами. J Infect Dis. 2003. 187 (3): 518–521. DOI: 10,1086 / 368205. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Харви Б.С., Коут Т., Версалович Дж., Вудс С.Р., Лупски-младший. Вертикальная передача Citrobacter diversus задокументирована путем снятия отпечатков ДНК.Инфекционный контроль Hosp Epidemiol. 1995. 16 (10): 564–569. DOI: 10.2307 / 30141095. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Hitti J, Riley DE, Krohn MA, Hillier SL, Agnew KJ, Krieger JN, Eschenbach DA. Анализ бактериальной цепной реакции полимеразы рДНК широкого спектра действия для выявления инфекции околоплодных вод у женщин с преждевременными родами. Clin Infect Dis. 1997. 24 (6): 1228–1232. DOI: 10,1086 / 513669. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Jalava J, Mantymaa ML, Ekblad U, Toivanen P, Skurnik M, Lassila O, Alanen A.Бактериальная полимеразная цепная реакция 16S рДНК при обнаружении внутриамниотической инфекции. Br J Obstet Gynaecol. 1996. 103 (7): 664–669. DOI: 10.1111 / j.1471-0528.1996.tb09835.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Маркенсон Г.Р., Адамс Л.А., Хоффман Д.Е., Рис М.Т. Распространенность бактерий Mycoplasma в околоплодных водах во время генетического амниоцентеза с использованием полимеразной цепной реакции. J Reprod Med. 2003. 48 (10): 775–779. [PubMed] [Google Scholar] 60. Мостаджеран Ф., Арбаби Б. Есть ли разница между преэкламптическими и здоровыми беременными женщинами в отношении присутствия периопатогенных бактерий в плаценте? Int J Prev Med.2013. 4 (3): 322–326. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61. Сатокари Р., Гронроос Т., Лайтинен К., Салминен С., Изолаури Е. ДНК бифидобактерий и лактобактерий в плаценте человека. Lett Appl Microbiol. 2009. 48 (1): 8–12. DOI: 10.1111 / j.1472-765X.2008.02475.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Watt S, Lanotte P, Mereghetti L, Moulin-Schouleur M, Picard B, Quentin R. Штаммы Escherichia coli от беременных женщин и новорожденных: внутривидовое генетическое распределение и преобладание факторов вирулентности.J Clin Microbiol. 2003. 41 (5): 1929–1935. DOI: 10.1128 / JCM.41.5.1929-1935.2003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Гомес Р., Ромеро Р., Ниен Дж. К., Медина Л., Карстенс М., Ким Ю. М., Чайворапонгса Т., Эспиноза Дж., Гонсалес Р. Идиопатическое вагинальное кровотечение во время беременности как единственное клиническое проявление внутриутробной инфекции. J Matern Fetal Neonatal Med. 2005. 18 (1): 31–37. DOI: 10.1080 / 14767050500217863. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Хан YW, Ikegami A, Bissada NF, Herbst M, Redline RW, Ashmead GG.Передача некультивируемого штамма Bergeyella из полости рта в околоплодные воды в случае преждевременных родов. J Clin Microbiol. 2006. 44 (4): 1475–1483. DOI: 10.1128 / JCM.44.4.1475-1483.2006. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Хассан С., Ромеро Р., Хендлер И., Гомес Р., Халек Н., Эспиноза Дж., Ниен Дж. К., Берри С. М., Буджолд Е., Камачо Н. и др. Сонографическая короткая шейка матки как единственное клиническое проявление внутриамниотической инфекции. J Perinat Med. 2006. 34 (1): 13–19. DOI: 10.1515 / JPM.2006.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Kim KW, Romero R, Park HS, Park CW, Shim SS, Jun JK, Yoon BH. Быстрый прикроватный тест на матриксную металлопротеиназу-8 для выявления интраамниотического воспаления у женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек. Am J Obstet Gynecol. 2007; 197 (3): 292. DOI: 10.1016 / j.ajog.2007.06.040. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Кирхнер Л., Хельмер Х., Хайнце Г., Вальд М., Брунбауэр М., Венингер М., Закнун Д. Амнионит, вызванный Ureaplasma urealyticum или другими микробами, приводит к увеличению заболеваемости и длительной госпитализации младенцев с очень низкой массой тела при рождении.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007. 134 (1): 44–50. DOI: 10.1016 / j.ejogrb.2006.09.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Мусилова И., Плишкова Л., Кутова Р., Якобссон Б., Патерова П., Качеровский М. Streptococcus agalactiae при беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016; 29 (7): 1036–1040. DOI: 10.3109 / 14767058.2015.1038514. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Юн Б.Х., Ромеро Р., Пак Дж.С., Ким М., О Си, Ким СиДжей, Джун Дж. Взаимосвязь воспалительных поражений пуповины (фунизит), концентрации интерлейкина 6 в плазме пуповины, инфекции околоплодных вод и неонатального сепсиса.Am J Obstet Gynecol. 2000. 183 (5): 1124–1129. DOI: 10.1067 / моб.2000.109035. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Хан Ю.В., Шен Т., Чунг П., Бухимски И.А., Бухимски К.С. Не культивируемые бактерии как этиологические агенты внутриамниотического воспаления, приводящего к преждевременным родам. J Clin Microbiol. 2009. 47 (1): 38–47. DOI: 10.1128 / JCM.01206-08. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. ДиДжиулио ДБ, Герваси М.Т., Ромеро Р., Вайсбух Э., Мазаки-Тови С., Кусанович Дж. П., Сеок К.С., Гомес Р., Миттал П., Готч Ф. и др.Микробная инвазия амниотической полости при беременности маленькими для гестационного возраста плодами. J Perinat Med. 2010. 38 (5): 495–502. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 72. ДиДжиулио Д.Б., Герваси М., Ромеро Р., Мазаки-Тови С., Вайсбух Э., Кусанович Дж. П., Сеок К.С., Гомес Р., Миттал П., Готч Ф. и др. Микробная инвазия амниотической полости при преэклампсии, оцененная методами культивирования и последовательностей. J Perinat Med. 2010. 38 (5): 503–513. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Ондердонк А.Б., Делани М.Л., Дюбуа А.М., Оллред Э.Н., Левитон А.Исследователи по исследованию новорожденных с крайне низким гестационным возрастом (ELGAN). Обнаружение бактерий в тканях плаценты, полученных от новорожденных с очень низким гестационным возрастом. Am J Obstet Gynecol. 2008; 198 (1): 110. DOI: 10.1016 / j.ajog.2007.05.044. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Использование антибиотиков во время беременности: насколько это плохо?

и

Амир А. Куперман

Служба свертывания крови и клиника детской гематологии, Медицинский центр Галилеи, Нагария, Израиль

Медицинский факультет Университета Галилеи, Бар-Иланилия Генриетта Сольд ул.8, а / я 1589 Цфат, Израиль

Омри Корен

Медицинский факультет в Галилее, Университет Бар-Илан, ул. Генриетта Сольд 8, а / я 1589 Цфат, Израиль

Служба свертывания крови и Клиника детской гематологии, Медицинский центр Галилеи, Нагария, Израиль

Медицинский факультет в Галилее, Университет Бар-Илан, улица Генриетты Сольд 8, а / я 1589 Цфат, Израиль

Автор, отвечающий за переписку.

Поступило 5 февраля 2016 г .; Принята в печать 3 июня 2016 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется на условиях Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии вы должным образом указываете первоначального автора (авторов) и источник, предоставляете ссылку на лицензию Creative Commons и указываете, были ли внесены изменения. Отказ от лицензии Creative Commons Public Domain Dedication (http: // creativecommons.org / publicdomain / zero / 1.0 /) применяется к данным, представленным в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Предпосылки

Наши микробные компаньоны («микробиота») чрезвычайно важны для сохранения здоровья человека. Хотя изменения в бактериальных сообществах (дисбиоз) обычно связаны с заболеванием, такие изменения также были описаны при здоровой беременности, когда микробиом играет важную роль в исходах здоровья матери и ребенка, включая нормальную иммунную и метаболическую функцию в более позднем возрасте.Тем не менее, это новое понимание важности микробиома еще не повлияло на современную клиническую практику использования антибиотиков во время беременности.

Обсуждение

Лечение антибиотиками во время беременности широко распространено в западных странах и составляет 80% от назначенных во время беременности лекарств. Однако лечение антибиотиками, иногда спасающее жизнь, также может иметь пагубные последствия. Однократный курс антибиотиков нарушает бактериальные сообщества, что свидетельствует о том, что микробная экосистема не возвращается полностью к исходному уровню после лечения.Антибиотики во время беременности следует использовать только по показаниям, выбирая препараты с максимально узким диапазоном.

Резюме

Бактерии необходимы для нормального развития человека, и, хотя лечение антибиотиками во время беременности играет важную роль в контроле и профилактике инфекций, оно может иметь нежелательные эффекты в отношении материнского и фетоплацентарного микробиома. Мы ожидаем, что манипуляции с микробиотой во время беременности с помощью пробиотиков и трансплантации фекальной микробиоты будут вызывать растущий клинический интерес.

Ключевые слова: Микробиом, кишечник, плод, плацента, околоплодные воды, беременность, антибиотики, иммунная система клетки, большая часть которых находится в кишечнике. Крупные усилия по секвенированию, такие как проект «Микробиом человека», охарактеризовали микробиоту основных участков (кишечник, рот, кожа, дыхательные пути и влагалище) человеческого тела у здоровых людей и продемонстрировали, что на разных участках тела обитают различные популяции микробов [ 1].Наши микробные компаньоны чрезвычайно важны для сохранения здоровья человека, и все большее количество исследований описывают, как изменения в этих бактериальных сообществах связаны с такими болезненными состояниями, как ожирение [2], диабет [3], атеросклероз [4] и аутоиммунные заболевания. расстройства [5], среди прочего. Эти сдвиги в структуре сообщества называются дисбактериозом. Хотя дисбактериоз обычно связан с заболеванием, он также был описан при здоровой беременности, при которой существует двунаправленная связь между беременностью и микробиомом, в результате чего беременность влияет на состав микробиома, а микробиом играет роль в состоянии здоровья матери и ребенка [ 4].Эти сдвиги в микробном составе происходят в нескольких частях тела беременной женщины.

Изменения микробиома кишечника и влагалища матери при нормальной беременности и осложнениях беременности

Беременность характеризуется глубокими гормональными, иммунологическими и метаболическими изменениями, направленными на поддержку роста фетоплацентарной единицы [6]. Интересно, что здоровая беременность также вызывает драматические изменения в микробиоте кишечника матери в течение беременности, с большим расширением разнообразия между людьми, общим увеличением протеобактерий и актинобактерий и уменьшением разнообразия в каждом микробиоме.Точно так же микробиом влагалища во время беременности отличается от микробиома небеременных женщин, с меньшим разнообразием и богатством и с преобладанием видов Lactobacillus , Clostridiales, Bacteroidales и Actinomycetales [7]. При передаче стерильным мышам микробиота в третьем триместре вызвала большее ожирение и слабое воспаление по сравнению с микробиотой первого триместра [4], и недавно было высказано предположение, что изменение микробиоты кишечника во время беременности также может вызывать осложнения беременности, такие как чрезмерные прибавка в весе матери [8].

Осложнения материнской беременности существенно влияют на бактериальный состав и разнообразие микробиоты стула недоношенных детей, причем эти изменения сохраняются в течение первого года после рождения [9]. Использование антибиотиков во время беременности несомненно влияет на бактериальную среду матери и плода.

Бактерии фетоплацентарной единицы — больше факт, чем выдумка?

Мы быстро продвигаемся к пониманию роли бактерий в новых органах-мишенях, которые традиционно считались «стерильными», включая центральную нервную систему [10], кровь [11], нижние дыхательные пути [12], субэпидермис [13]. , и фетоплацентарный блок [14].« Плод лежит в стерильной среде », — заявил французский педиатр Генри Тиссье из Института Пастера в 1900 году [15]; с тех пор традиционно считалось, что плацента образует стерильный барьер между колонизированными материнскими мочеполовыми путями и плодом. Однако недавние исследования поставили под сомнение это предположение. Первая демонстрация наличия бактерий в плаценте в современной научной литературе была опубликована в 1982 году Kovalovszki et al. [16]. Последующие публикации описали микробиом плаценты с использованием методов, зависящих от культуры и независимых, и предположили его относительное сходство с микробиомом полости рта, с такими бактериями, как Prevotella tannerae и Neisseria , присутствующими в плаценте [14] (рис.). Определенные компоненты микробиома плаценты связаны с конкретными осложнениями беременности (таблица, рис.). Было предложено несколько механизмов колонизации околоплодных вод, включая перемещение вагинальных бактерий [17] через кровоток или из полости рта [18]. Другие возможные пути включают гематогенное распространение или миграцию бактерий из нижних отделов желудочно-кишечного тракта в нижние мочеполовые пути (рис.).

Фетоплацентарный микробиом здоровой беременности и его происхождение.Бактерии и их гены были выделены из плаценты человека, околоплодных вод, плодных оболочек и желудочно-кишечного тракта плода при здоровой нормальной беременности. У этих бактерий есть три основных пути проникновения: орофетоплацентарный, желудочно-кишечный-фетоплацентарный и мочеполовый-фетоплацентарный. Указаны примеры конкретных бактерий

Таблица 1

Резюме исследований, дающих доказательства наличия бактерий в фетоплацентарном отделе человека как при осложненной, так и при неосложненной беременности (✓ отмечает опубликованные данные)

]
Состояние беременности Метод Плацента Амниотическая жидкость Оболочки плода Каталожный номер
Нормальная беременность Микроскопия [26, 37–40]
Бактериальные посевы ✓ [16, 37, 39, 41–50]
Методы, не зависящие от культуры [14, 26, 37, 38, 41, 43, 45, 50–62]
Преждевременный разрыв плодных оболочек и преждевременные роды Микроскопия [41, 61 ]
Бактериальные культуры [16, 20, 39, 44, 50, 52, 57, 63–69]
Методы, не зависящие от культуры [14, 16, 19, 20, 39, 42, 46, 50, 52, 53, 61, 70]
Ограничение внутриутробного развития Бактериальные культуры [ 71]
Независимые от культуры методы [45, 72]
Преэклампсия Бактериальные культуры
Методы, не зависящие от культуры [49, 51, 58, 62, 72, 73]

Микробиом плода при различных осложнениях беременности с участием плаценты.Показаны примеры конкретных видов, ассоциированных с заболеванием. a Бактерии обнаруживаются в плаценте ( Streptococcus avermitilis ), плодных оболочках ( Fusobacterium nucleatum ) и околоплодных водах ( Ureaplasma parvum ) в случаях преждевременных родов и преждевременного разрыва плодных оболочек. b Бактерии присутствуют в околоплодных водах ( Mycoplasma hominis ) у плодов малого для гестационного возраста (задержка внутриутробного развития). c Бактерии присутствуют в плаценте ( Gardnerella vaginalis ) и околоплодных водах ( Sneathia / Leptotrichia spp ) в случаях преэклампсии.Изображена беременная женщина с головной болью, отеком и петехиями.

Оболочки плода состоят из околоплодных вод, содержащих околоплодные воды, и хориона, который находится рядом с париетальной децидуальной оболочкой. Было показано, что некоторые бактерии могут присутствовать в плодных оболочках, не вызывая воспалительной реакции [16]; Галаск и др. [19] продемонстрировали, что бактерии могут проходить через интактные плодные оболочки. Считается, что другие бактерии, обитающие в плодных оболочках, играют роль в воспалении околоплодных вод и, следовательно, в инициировании родов [20].

Некоторые из описанных выше исследований продемонстрировали очень низкие уровни бактериальной ДНК в фетоплацентарных компонентах. По мере того как методы обнаружения становятся более чувствительными, при скрининге на бактериальную колонизацию необходимо принимать еще более строгие меры предосторожности против заражения [21]. Тем не менее, несмотря на возможность загрязнения образцов, физиологическое и полезное присутствие бактерий в плаценте получает широкое признание.

Использование антибиотиков во время беременности — мнение

Возможно, наиболее клинически значимым аспектом микробиома беременности является лечение антибиотиками во время беременности.На антибиотики приходится 80% всех прописываемых при беременности лекарств [22], но удивительно, что несколько опубликованных исследований на людях тщательно оценивали прямое воздействие антибиотиков во время беременности на микробиом матери или плода или оценивали долгосрочные последствия такого использования антибиотиков. . Таким образом, может быть повод для осторожности при назначении антибиотиков при беременности.

У беременных мышей NOD лечение антибиотиками вызывало изменение микробиоты кишечника и иммунологические изменения в кишечнике потомства [23].У беременных женщин было продемонстрировано, что введение антибиотиков во время беременности приводит к изменениям в микробиоме влагалища до родов, с долгосрочными эффектами на раннюю микробную колонизацию новорожденных [24] и ассоциацию с детским ожирением [25].

У этой проблемы есть несколько компонентов. Антибиотикотерапия инфекционных заболеваний — одно из величайших достижений современной медицины. Соответственно, во время беременности широко назначают антибиотики как наиболее важный метод лечения и профилактики инфекций.По оценкам, каждой пятой беременной женщине в Европе во время беременности назначают по крайней мере один антибиотик; в США — вдвое [26]. Тем не менее, назначение антибиотиков следует тщательно продумывать в индивидуальном порядке, взвешивая преимущества и недостатки как для плода, так и для матери. Было показано, что введение некоторых антибиотиков связано со значительно более высокой частотой неонатального некротического энтероколита, хотя лечение антибиотиками также связано со снижением частоты легочных осложнений и основных церебральных аномалий по сравнению с контрольной группой, не получавшей антибиотики [27].Более недавнее исследование, опубликованное в 2008 году, показало, что назначение антибиотиков женщинам со спонтанными преждевременными родами с неповрежденными плодными оболочками было связано с повышенным риском церебрального паралича и функциональных нарушений у их детей в возрасте 7 лет [28].

Как обсуждалось выше, здоровый микробиом важен для поддержания нормальной беременности, и поэтому было высказано предположение, что мы можем использовать слишком много антибиотиков во время беременности [29]. В большом систематическом обзоре сделан вывод о том, что антибиотики во втором и третьем триместре не снижают неблагоприятные исходы беременности и заболеваемость [30].Кроме того, даже короткий курс антибиотиков нарушает бактериальные сообщества человека-хозяина [30]. В одном исследовании было показано, что в течение 30 дней после прекращения лечения антибиотиками фекальная микробиота достигла среднего сходства 88% с исходным уровнем, при этом уровень повысился до 89% в течение 60 дней [31]; однако микробиота полностью не вернулась к исходному уровню за исследуемый период времени. Таким образом, антибиотики вызывают немедленное нарушение экосистемы, за которым следует неполное восстановление микробиома кишечника.Ответ на данный антибиотик индивидуален и может зависеть от предшествующего воздействия того же препарата. Соответственно, даже короткий курс антибиотиков может иногда иметь длительное остаточное воздействие на микробиом с возможными метаболическими или иммунными последствиями.

Использование антибиотиков во время беременности также связано с повышенным риском астмы в раннем детстве [32–34], повышенным риском детской эпилепсии и повышенным риском детского ожирения [25]. Конечно, можно утверждать, что причиной повышенного риска этих состояний была первичная материнская инфекция, а не само лечение.Тем не менее, мы предполагаем, что антибиотики во время беременности могут повлиять на бактериальную экосистему матери, а также на экосистему плода, и поэтому их использование следует тщательно продумывать, исходя из того, что известно, и того, что остается неизвестным относительно их воздействия.

Недавние исследования показали, что праймирование иммунной системы и иммунные изменения, вызванные микробиотой, начинаются в утробе матери и не индуцируются, как традиционно считается, постнатально микробиотой новорожденного [35]. Эти новые идеи позволяют предположить, что материнская микробиота во время беременности фактически влияет на раннее постнатальное развитие врожденного иммунитета [36].Становится все яснее, что материнская микробиота в сочетании с материнскими антителами важны для подготовки плода к симбиозу между хозяином и микробом в более позднем возрасте. Механизмы этого явления в настоящее время изучаются и включают перенос молекул микробов (без каких-либо живых бактерий). Кроме того, материнские антитела обладают двойным действием, способствуя нейтрализации патогенов и одновременно усиливая перенос молекул микроорганизмов. Гомес де Агуэро и др. [36] недавно показали, что детеныши матерей, временно колонизированных во время беременности, обладают большей способностью избегать воспаления в ответ на бактериальные молекулы и проникновение кишечных микробов.Таким образом, материнская микробиота играет роль в формировании постнатальной иммунной системы, и вмешательство в материнскую микробиоту во время беременности может препятствовать естественному процессу пренатального иммунного примирования.

Мы считаем, что вопрос применения антибиотиков во время беременности является одной из самых серьезных проблем в исследованиях микробиома человека и, безусловно, заслуживает повышенного внимания в форме наблюдательных и интервенционных исследований, чтобы выяснить роль этих препаратов в развитии человека.

Резюме и направления на будущее

Можно утверждать, что антибиотики во время беременности важны для профилактики или лечения бактериальных инфекций.Действительно, антибиотики играют важную роль в улучшении и укреплении здоровья беременных женщин. Тем не менее, как и в случае с другими терапевтическими методами, чрезмерное использование может быть контрпродуктивным. Осознание того, что использование антибиотиков во время беременности может нарушить хрупкий баланс между микробиотой беременной женщины, который важен для нормального развития плода, может постепенно снизить чрезмерное и, возможно, чрезмерное использование этих препаратов во время беременности. В случае доказанной материнской инфекции следует отдавать предпочтение антибиотикам узкого спектра действия из-за их менее обширного воздействия на микробиом, принимая во внимание связь пренатальных антибиотиков с повышенным риском детской астмы, эпилепсии и ожирения.Дальнейшие исследования должны быть сосредоточены на манипуляциях с материнским микробиомом, таких как персонализированные пробиотики и трансплантация фекальной микробиоты, и их влиянии на исход беременности, а также на использовании конкретного микробного профилирования для диагностики осложнений беременности и прогнозирования долгосрочных исходов новорожденных и матерей. здоровье.

Благодарности

Авторы благодарят Ноа Илан за подготовку иллюстраций.

Финансирование

Работа OK поддерживается Международным грантом на реинтеграцию Марии Кюри (FP7-PEOPLE-2013-CIG-630956), Министерством здравоохранения Государства Израиль (3-0000-10451) и канадской Израильская инициатива в области здравоохранения, совместно финансируемая Канадскими институтами исследований в области здравоохранения, Израильским научным фондом, Международным исследовательским центром развития, Канада, и Фондом Азриэли.

Вклад авторов

AAK и OK написали рукопись и согласовали окончательную версию статьи.

Информация об авторе

AAK — врач-ученый, руководитель службы детской гематологии и свертывания крови Медицинского центра Галилеи. В настоящее время он выполняет докторские исследования в лаборатории исследования микробиома Университета Бар-Илан. ОК — микробиолог, главный исследователь, занимающийся исследованиями микробиома человека, и руководитель лаборатории исследования микробиома в Университете Бар-Илан.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Ссылки

1. Консорциум по проекту «Микробиом человека» Структура, функции и разнообразие здорового микробиома человека. Природа. 2012. 486 (7402): 207–214. DOI: 10,1038 / природа11234. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Ley RE. Ожирение и микробиом человека. Курр Опин Гастроэнтерол. 2010. 26 (1): 5–11. DOI: 10.1097 / MOG.0b013e328333d751. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3.Тильг Х., Мошен АР. Микробиота и диабет: развивающиеся отношения. Кишечник. 2014. 63 (9): 1513–1521. DOI: 10.1136 / gutjnl-2014-306928. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Корен О., Гудрич Дж. К., Каллендер Т. К., Спор А., Лайтинен К., Бэкхед Н. К., Гонсалес А., Вернер Дж. Дж., Ангенент Л. Т., Найт Р. и др. Ремоделирование кишечного микробиома и метаболические изменения хозяина во время беременности. Клетка. 2012; 150 (3): 470–480. DOI: 10.1016 / j.cell.2012.07.008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Маркл Дж. Г., Франк Д. Н., Мортин-Тот С., Робертсон К. Э., Физель Л. М., Ролл-Кампчик Ю., фон Берген М., Маккой К. Д., Макферсон А. Дж., Данска Дж. С..Половые различия в микробиоме кишечника управляют гормонально-зависимой регуляцией аутоиммунитета. Наука. 2013. 339 (6123): 1084–1088. DOI: 10.1126 / science.1233521. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Ньюберн Д., Фримарк М. Плацентарные гормоны и контроль материнского метаболизма и роста плода. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011. 18 (6): 409–416. DOI: 10.1097 / MED.0b013e32834c800d. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Aagaard K, Riehle K, Ma J, Segata N, Mistretta TA, Coarfa C, Raza S, Rosenbaum S, Van den Veyver I, Milosavljevic A, et al.Метагеномный подход к характеристике микробиома влагалища во время беременности. PLoS One. 2012; 7 (6) DOI: 10.1371 / journal.pone.0036466. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Чжан Д., Хуан И, Д. Дисбактериоз кишечника: новая причина осложнений беременности? Мед-гипотезы. 2015; 84 (3): 223–226. DOI: 10.1016 / j.mehy.2014.12.029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Черникова Д.А., Кестлер Д.К., Хоен А.Г., Хаусман М.Л., Хибберд П.Л., Мур Дж. Х., Моррисон Г. Г., Согин М. Л., Заин-Уль-Абидин М., Мадан Дж. К..Воздействие на плод и перинатальное влияние на микробиоту стула недоношенных детей. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016; 29 (1): 99–105. DOI: 10.3109 / 14767058.2014.987748. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Branton WG, Ellestad KK, Maingat F, Wheatley BM, Rud E, Warren RL, Holt RA, Surette MG, Power C. Микробные популяции мозга при ВИЧ / СПИДе: альфа-протеобактерии преобладают независимо от иммунного статуса хозяина. PLoS One. 2013; 8 (1) DOI: 10.1371 / journal.pone.0054673. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11.Potgieter M, Bester J, Kell DB, Pretorius E. Спящий микробиом крови при хронических воспалительных заболеваниях. FEMS Microbiol Rev.2015; 39 (4): 567–591. DOI: 10.1093 / femsre / fuv013. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Marsland BJ, Gollwitzer ES. Взаимодействие «хозяин-микроорганизм» при заболеваниях легких. Nat Rev Immunol. 2014. 14 (12): 827–835. DOI: 10,1038 / NRI3769. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Накацудзи Т., Чианг Х.И., Цзян С.Б., Нагараджан Х., Зенглер К., Галло Р.Л. Микробиом простирается до субэпидермальных отделов нормальной кожи.Nat Commun. 2013; 4: 1431. DOI: 10,1038 / ncomms2441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Аагаард К., Ма Дж., Энтони К. М., Гану Р., Петросино Дж., Версалович Дж. Плацента содержит уникальный микробиом. Sci Transl Med. 2014; 6 (237): 237ra265. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3008599. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

15. Tissier H. Recherches sur la flore кишечника дез nourrissons (e’tat normal et patologique). Париж: Дж. Карре и К. Науд. 1900.

16. Коваловски Л., Виллани З., Патаки I, Везеловский И., Надь З.Б.Выделение аэробных бактерий из плаценты. Acta Paediatr Acad Sci Hung. 1982. 23 (3): 357–360. [PubMed] [Google Scholar] 18. Гепферт А.Р., Джеффкоат М.К., Эндрюс В.В., Фэй-Петерсен О., Кливер С.П., Гольденберг Р.Л., Хаут Дж.С. Заболевания пародонта и воспаление верхних отделов половых путей при ранних самопроизвольных преждевременных родах. Obstet Gynecol. 2004. 104 (4): 777–783. DOI: 10.1097 / 01.AOG.0000139836.47777.6d. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Галаск Р.П., Варнер М.В., Петцольд ЧР, Уилбур С.Л. Прикрепление бактерий к хориоамниотическим оболочкам.Am J Obstet Gynecol. 1984. 148 (7): 915–928. DOI: 10.1016 / 0002-9378 (84) -9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Doyle RM, Alber DG, Jones HE, Harris K, Fitzgerald F, Peebles D, Klein N. Срок и преждевременные роды связаны с различными структурами микробного сообщества в мембранах плаценты, которые не зависят от способа родоразрешения. Плацента. 2014. 35 (12): 1099–1101. DOI: 10.1016 / j.placenta.2014.10.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Климан HJ. Комментарий к «плаценте таит в себе уникальный микробиом» Sci Transl Med.2014; 6 (254): 254le254. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3009864. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Bookstaver PB, Bland CM, Griffin B, Stover KR, Eiland LS, McLaughlin M. Обзор использования антибиотиков во время беременности. Фармакотерапия. 2015; 35 (11): 1052–1062. DOI: 10.1002 / phar.1649. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Тормо-Бадиа Н., Хаканссон А., Васудеван К., Молин Г., Арне С., Чилио С.М. Лечение антибиотиками беременных мышей с диабетом, не страдающих ожирением, приводит к изменению микробиоты кишечника и иммунологическим изменениям кишечника у потомства.Scand J Immunol. 2014. 80 (4): 250–260. DOI: 10.1111 / sji.12205. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Стокгольм Дж., Шьёрринг С., Эскильдсен К.Э., Педерсен Л., Бишофф А.Л., Фолсгаард Н., Карсон К.Г., Чавес Б.Л., Боннеликке К., Мольгаард А. и др. Использование антибиотиков во время беременности изменяет комменсальную микробиоту влагалища. Clin Microbiol Infect. 2014. 20 (7): 629–635. DOI: 10.1111 / 1469-0691.12411. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Мюллер Н.Т., Уайатт Р., Хёпнер Л., Оберфилд С., Домингес-Белло М.Г., Уайден Е.М., Хассун А., Перера Ф., Рандл А.Пренатальное воздействие антибиотиков, кесарево сечение и риск детского ожирения. Int J Ожирение. 2015; 39 (4): 665–670. DOI: 10.1038 / ijo.2014.180. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Робертс Д.Д., Сели А.С., Райли Л.Е., Ондердонк А.Б., Бойд Т.К., Джонсон Л.С., Либерман Э. Острый гистологический хориоамнионит в срок: почти всегда неинфекционный. PLoS One. 2012; 7 (3) DOI: 10.1371 / journal.pone.0031819. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Kenyon SL, Taylor DJ, Tarnow-Mordi W, ORACLE Collaborative Group Антибиотики широкого спектра действия для лечения преждевременного, дородового разрыва плодных оболочек: рандомизированное исследование ORACLE I.Коллективная группа ORACLE. Ланцет. 2001. 357 (9261): 979–988. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (00) 04233-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Кеньон С., Пайк К., Джонс Д.Р., Броклхерст П., Марлоу Н., Соль А., Тейлор Д.Д. Исходы в детстве после назначения антибиотиков беременным женщинам со спонтанными преждевременными родами: 7-летнее наблюдение в исследовании ORACLE II. Ланцет. 2008. 372 (9646): 1319–1327. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (08) 61203-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Flenady V, Hawley G, Stock OM, Kenyon S, Badawi N.Профилактические антибиотики для предотвращения преждевременных родов с неповрежденными плодными оболочками. Кокрановская база данных Syst Rev.2013; 12 [PubMed] [Google Scholar] 31. De La Cochetiere MF, Durand T., Lepage P, Bourreille A, Galmiche JP, Dore J. Устойчивость доминирующей микробиоты фекалий человека при кратковременном введении антибиотиков. J Clin Microbiol. 2005. 43 (11): 5588–5592. DOI: 10.1128 / JCM.43.11.5588-5592.2005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Lapin B, Piorkowski J, Ownby D, Freels S, Chavez N, Hernandez E, Wagner-Cassanova C, Pelzel D, Vergara C, Persky V.Связь между пренатальным использованием антибиотиков и астмой у детей из группы риска. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015; 114 (3): 203–207. DOI: 10.1016 / j.anai.2014.11.014. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Метсала Дж., Лундквист А., Вирта Л.Дж., Кайла М., Гисслер М., Виртанен С.М. Пренатальное и послеродовое воздействие антибиотиков и риск астмы в детстве. Clin Exp Allergy. 2015; 45 (1): 137–145. DOI: 10.1111 / cea.12356. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Стенсбалле Л.Г., Симонсен Дж., Йенсен С.М., Боннеликке К., Бисгаард Х.Использование антибиотиков во время беременности увеличивает риск астмы в раннем детстве. J Pediatr. 2013. 162 (4): 832–838. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2012.09.049. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Rakoff-Nahoum S, Kong Y, Kleinstein SH, Subramanian S, Ahern PP, Gordon JI, Medzhitov R. Анализ взаимодействий ген-среда в постнатальном развитии кишечника млекопитающих. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2015; 112 (7): 1929–1936. DOI: 10.1073 / pnas.1424886112. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36.Гомес де Агуэро М., Ганал-Вонарбург С.К., фюрер Т., Рупп С., Учимура Ю., Ли Х., Штайнерт А., Хайкенвальдер М., Хапфельмайер С., Зауэр Ю. и др. Материнская микробиота способствует раннему постнатальному развитию врожденного иммунитета. Наука. 2016; 351 (6279): 1296–1302. DOI: 10.1126 / science.aad2571. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Бирфилд С., Давенпорт ES, Шивапатхасундарам V, Аллакер Р.П. Возможная связь между инфекцией микроорганизмов околоплодных вод и микрофлорой во рту. BJOG. 2002. 109 (5): 527–533. DOI: 10.1111 / j.1471-0528.2002.01349.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Кэхилл Р.Дж., Тан С., Дуган Дж., О’Гаора П., Пикард Д., Кеннеа Н., Салливан М.Х., Фельдман Р.Г., Эдвардс А.Д. Универсальные праймеры ДНК амплифицируют бактериальную ДНК из плодных мембран человека и связывают Fusobacterium nucleatum с длительным преждевременным разрывом мембраны. Мол Хум Репрод. 2005. 11 (10): 761–766. DOI: 10,1093 / мольхр / га334. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Ким М.Дж., Ромеро Р., Герваси М.Т., Ким Дж. С., Ю В., Ли Д. К., Миттал П., Эрез О., Кусанович Дж. П., Хассан С.С. и др.Широко распространенная микробная инвазия хориоамниотических мембран является следствием, а не причиной внутриамниотической инфекции. Lab Invest. 2009. 89 (8): 924–936. DOI: 10.1038 / labinvest.2009.49. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Стаут MJ, Conlon B, Landeau M, Lee I, Bower C, Zhao Q, Roehl KA, Nelson DM, Macones GA, Mysorekar IU. Выявление внутриклеточных бактерий в базальной пластинке плаценты человека при доношенных и преждевременных сроках беременности. Am J Obstet Gynecol. 2013; 208 (3): e1 – e7.DOI: 10.1016 / j.ajog.2013.01.018. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Барак С., Эттингер-Барак О., Мачтей Э. Э., Спречер Х., Охель Г. Доказательства периопатогенных микроорганизмов в плаценте женщин с преэклампсией. J Periodontol. 2007. 78 (4): 670–676. DOI: 10.1902 / jop.2007.060362. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Бхола К., Аль-Кинди Х., Фадиа М., Кент А.Л., Коллиньон П., Дальстрем Дж. Э. Посев из плаценты в эпоху послеродового использования антибиотиков. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2008. 48 (2): 179–184.DOI: 10.1111 / j.1479-828X.2008.00833.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Дауд Г.А., Сузуки Ю., Ямамото Т., Сузуки Т., Сузумори Н., Танемура М. Создание метода полимеразной цепной реакции для обнаружения кишечной палочки в околоплодных водах у пациентов с хориоамнионитом. Fetal Diagn Ther. 2008. 24 (2): 132–139. DOI: 10,1159 / 000142143. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Гомес Р., Ромеро Р., Ниен Дж. К., Медина Л., Карстенс М., Ким Ю. М., Эспиноза Дж., Чайворапонгса Т., Гонсалес Р., Ямс Дж. Д. и др.Назначение антибиотиков пациентам с преждевременным разрывом плодных оболочек не устраняет внутриамниотическую инфекцию. J Matern Fetal Neonatal Med. 2007. 20 (2): 167–173. DOI: 10.1080 / 14767050601135485. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Нгуен Д.П., Гербер С., Хольфельд П., Сандрин Г., Виткин С.С. Mycoplasma hominis в околоплодных водах в середине триместра: связь с исходом беременности. J Perinat Med. 2004. 32 (4): 323–326. DOI: 10.1515 / JPM.2004.060. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Ондердонк А.Б., Хехт Дж.Л., МакЭлрат Т.Ф., Делани М.Л., Оллред Э.Н., Левитон А., Исследователи Э.С.Колонизация паренхимы плаценты во втором триместре. Am J Obstet Gynecol. 2008; 199 (1): 52. DOI: 10.1016 / j.ajog.2007.11.068. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Панкуч Г.А., Аппельбаум П.С., Лоренц Р.П., Ботти Дж. Дж., Шахтер Дж., Наей Р.Л. Микробиология и гистология плаценты и патогенез хориоамнионита. Obstet Gynecol. 1984. 64 (6): 802–806. [PubMed] [Google Scholar] 48. Патраску А., Берчану С., Попеску С.Ф., Георман В., Берчану С. Клинические и гистопатологические корреляции модификаций плодных оболочек при амниохориальной инфекции.Rom J Morphol Embryol. 2009. 50 (1): 67–72. [PubMed] [Google Scholar] 49. Queiros da Mota V, Prodhom G, Yan P, Hohlfheld P, Greub G, Rouleau C. Корреляция между результатами бактериальной культуры плаценты и гистологическим хориоамнионитом: проспективное исследование 376 плаценты. J Clin Pathol. 2013; 66 (3): 243–248. DOI: 10.1136 / jclinpath-2012-201124. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Ромеро Р., Миранда Дж., Чайворапонгса Т., Чамсайтонг П., Готч Ф., Донг З., Ахмед А.И., Юн Б.Х., Хассан С.С., Ким С.Дж. и др. Новый молекулярный микробиологический метод для быстрой диагностики микробной инвазии амниотической полости и внутриамниотической инфекции при преждевременных родах с неповрежденными мембранами.Am J Reprod Immunol. 2014. 71 (4): 330–358. DOI: 10.1111 / aji.12189. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Амарасекара Р., Джаясекара Р. В., Сенанаяке Х., Диссанаяке В. Х. Микробиом плаценты при преэклампсии подтверждает роль бактерий в многофакторной причине преэклампсии. J Obstet Gynaecol Res. 2015. 41 (5): 662–669. DOI: 10.1111 / jog.12619. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Энтони К.М., Ма Дж., Митчелл К.Б., Ракусин Д.А., Версалович Дж., Аагаард К. Микробиом преждевременной плаценты варьируется в зависимости от избыточной прибавки в весе матери во время беременности.Am J Obstet Gynecol. 2015; 212 (5): 653. DOI: 10.1016 / j.ajog.2014.12.041. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Бланшар А., Хамрик В., Даффи Л., Бальдус К., Касселл Г. Х. Использование полимеразной цепной реакции для обнаружения Mycoplasma fermentans и Mycoplasma genitalium в урогенитальном тракте и околоплодных водах. Clin Infect Dis. 1993; 17 (Приложение 1): S272 – S279. DOI: 10.1093 / Clinids / 17.Supplement_1.S272. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Кларк П., Трикетт А., Старк Д., Гласные М. Факторы, влияющие на уровень микробного загрязнения пуповинной крови, собранной для трансплантации.Переливание. 2012. 52 (8): 1770–1777. DOI: 10.1111 / j.1537-2995.2011.03507.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Гербер С., Флакон Y, Хольфельд П., Виткин С.С. Обнаружение Ureaplasma urealyticum в околоплодных водах второго триместра с помощью полимеразной цепной реакции коррелирует с последующими преждевременными родами и родами. J Infect Dis. 2003. 187 (3): 518–521. DOI: 10,1086 / 368205. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Харви Б.С., Коут Т., Версалович Дж., Вудс С.Р., Лупски-младший. Вертикальная передача Citrobacter diversus задокументирована путем снятия отпечатков ДНК.Инфекционный контроль Hosp Epidemiol. 1995. 16 (10): 564–569. DOI: 10.2307 / 30141095. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Hitti J, Riley DE, Krohn MA, Hillier SL, Agnew KJ, Krieger JN, Eschenbach DA. Анализ бактериальной цепной реакции полимеразы рДНК широкого спектра действия для выявления инфекции околоплодных вод у женщин с преждевременными родами. Clin Infect Dis. 1997. 24 (6): 1228–1232. DOI: 10,1086 / 513669. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Jalava J, Mantymaa ML, Ekblad U, Toivanen P, Skurnik M, Lassila O, Alanen A.Бактериальная полимеразная цепная реакция 16S рДНК при обнаружении внутриамниотической инфекции. Br J Obstet Gynaecol. 1996. 103 (7): 664–669. DOI: 10.1111 / j.1471-0528.1996.tb09835.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Маркенсон Г.Р., Адамс Л.А., Хоффман Д.Е., Рис М.Т. Распространенность бактерий Mycoplasma в околоплодных водах во время генетического амниоцентеза с использованием полимеразной цепной реакции. J Reprod Med. 2003. 48 (10): 775–779. [PubMed] [Google Scholar] 60. Мостаджеран Ф., Арбаби Б. Есть ли разница между преэкламптическими и здоровыми беременными женщинами в отношении присутствия периопатогенных бактерий в плаценте? Int J Prev Med.2013. 4 (3): 322–326. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61. Сатокари Р., Гронроос Т., Лайтинен К., Салминен С., Изолаури Е. ДНК бифидобактерий и лактобактерий в плаценте человека. Lett Appl Microbiol. 2009. 48 (1): 8–12. DOI: 10.1111 / j.1472-765X.2008.02475.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Watt S, Lanotte P, Mereghetti L, Moulin-Schouleur M, Picard B, Quentin R. Штаммы Escherichia coli от беременных женщин и новорожденных: внутривидовое генетическое распределение и преобладание факторов вирулентности.J Clin Microbiol. 2003. 41 (5): 1929–1935. DOI: 10.1128 / JCM.41.5.1929-1935.2003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Гомес Р., Ромеро Р., Ниен Дж. К., Медина Л., Карстенс М., Ким Ю. М., Чайворапонгса Т., Эспиноза Дж., Гонсалес Р. Идиопатическое вагинальное кровотечение во время беременности как единственное клиническое проявление внутриутробной инфекции. J Matern Fetal Neonatal Med. 2005. 18 (1): 31–37. DOI: 10.1080 / 14767050500217863. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Хан YW, Ikegami A, Bissada NF, Herbst M, Redline RW, Ashmead GG.Передача некультивируемого штамма Bergeyella из полости рта в околоплодные воды в случае преждевременных родов. J Clin Microbiol. 2006. 44 (4): 1475–1483. DOI: 10.1128 / JCM.44.4.1475-1483.2006. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Хассан С., Ромеро Р., Хендлер И., Гомес Р., Халек Н., Эспиноза Дж., Ниен Дж. К., Берри С. М., Буджолд Е., Камачо Н. и др. Сонографическая короткая шейка матки как единственное клиническое проявление внутриамниотической инфекции. J Perinat Med. 2006. 34 (1): 13–19. DOI: 10.1515 / JPM.2006.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Kim KW, Romero R, Park HS, Park CW, Shim SS, Jun JK, Yoon BH. Быстрый прикроватный тест на матриксную металлопротеиназу-8 для выявления интраамниотического воспаления у женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек. Am J Obstet Gynecol. 2007; 197 (3): 292. DOI: 10.1016 / j.ajog.2007.06.040. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Кирхнер Л., Хельмер Х., Хайнце Г., Вальд М., Брунбауэр М., Венингер М., Закнун Д. Амнионит, вызванный Ureaplasma urealyticum или другими микробами, приводит к увеличению заболеваемости и длительной госпитализации младенцев с очень низкой массой тела при рождении.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007. 134 (1): 44–50. DOI: 10.1016 / j.ejogrb.2006.09.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Мусилова И., Плишкова Л., Кутова Р., Якобссон Б., Патерова П., Качеровский М. Streptococcus agalactiae при беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016; 29 (7): 1036–1040. DOI: 10.3109 / 14767058.2015.1038514. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Юн Б.Х., Ромеро Р., Пак Дж.С., Ким М., О Си, Ким СиДжей, Джун Дж. Взаимосвязь воспалительных поражений пуповины (фунизит), концентрации интерлейкина 6 в плазме пуповины, инфекции околоплодных вод и неонатального сепсиса.Am J Obstet Gynecol. 2000. 183 (5): 1124–1129. DOI: 10.1067 / моб.2000.109035. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Хан Ю.В., Шен Т., Чунг П., Бухимски И.А., Бухимски К.С. Не культивируемые бактерии как этиологические агенты внутриамниотического воспаления, приводящего к преждевременным родам. J Clin Microbiol. 2009. 47 (1): 38–47. DOI: 10.1128 / JCM.01206-08. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. ДиДжиулио ДБ, Герваси М.Т., Ромеро Р., Вайсбух Э., Мазаки-Тови С., Кусанович Дж. П., Сеок К.С., Гомес Р., Миттал П., Готч Ф. и др.Микробная инвазия амниотической полости при беременности маленькими для гестационного возраста плодами. J Perinat Med. 2010. 38 (5): 495–502. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 72. ДиДжиулио Д.Б., Герваси М., Ромеро Р., Мазаки-Тови С., Вайсбух Э., Кусанович Дж. П., Сеок К.С., Гомес Р., Миттал П., Готч Ф. и др. Микробная инвазия амниотической полости при преэклампсии, оцененная методами культивирования и последовательностей. J Perinat Med. 2010. 38 (5): 503–513. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Ондердонк А.Б., Делани М.Л., Дюбуа А.М., Оллред Э.Н., Левитон А.Исследователи по исследованию новорожденных с крайне низким гестационным возрастом (ELGAN). Обнаружение бактерий в тканях плаценты, полученных от новорожденных с очень низким гестационным возрастом. Am J Obstet Gynecol. 2008; 198 (1): 110. DOI: 10.1016 / j.ajog.2007.05.044. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

антибиотиков в медицине матери и плода | GLOWM

Бессимптомная бактериурия

Сочетание неэффективности защиты хозяина, анатомии, поведения и факторов микробной вирулентности позволяет идентифицировать группу женщин, у которых были эпизоды бактериурии на протяжении всей жизни. 31,32,33,34,35,36 Поперечные исследования распространенности выявляют от 1% до 8% женщин с бессимптомной бактериурией. 21,22 В продольных исследованиях от 30% до 50% небеременных женщин с бактериурией имеют симптоматические инфекции нижних мочевых путей в течение 3-5 лет наблюдения. 32,33,34 Большинство эпизодов группируются в течение 3-4 месяцев, за которыми следует бессимптомный интервал переменной продолжительности. Серию последующих 9–19-летних исследований 37 на 60 школьницах с бессимптомной бактериурией (от 6 до 10 лет) сравнивали с исследованиями 38 школьниц из контрольной группы без бактериурии, соответствующих возрасту, расе и школе.Эпизоды бактериурии за 5-летний период исследования для инфицированных девочек и контрольной группы составили 22% и 3%; эпизоды во время беременности составили 64% и 27%. Дети женщин с бактериурией были более подвержены инфекциям мочевыводящих путей, чем дети контрольной группы.

Из 30% женщин, у которых наблюдается бактериурия во время беременности, 20% являются бактериурическими при долгосрочных контрольных посевах, когда они не беременны. 35,36 Радиологическое обследование при последующем наблюдении за женщинами с бактериурией во время беременности выявило аномалии у 316 (41%) из 777 женщин (диапазон от 5% до 75%).Хронический пиелонефрит был наиболее частым рентгенологическим диагнозом (47% отклонений). Частота бактериурии во время первой беременности была значительно выше у женщин с (47%), чем без (27%) рубцеванием почек в результате детских инфекций мочевыводящих путей. Аналогичные контрольные группы, у которых не было детских инфекций мочевыводящих путей, имели заболеваемость 2%.

Когорта женщин с хронической эпизодической бактериурией идентифицируется с помощью обычного скрининга посевов мочи при первом дородовом посещении. Распространенность бессимптомной бактериурии (≥2 культур, имеющих ≥10 5 ↑ колониеобразующих единиц на миллилитр) выше среди женщин с предшествующим заболеванием почек / мочевыводящих путей, диабетом, серповидно-клеточными признаками / заболеванием, плохой гигиеной, высоким паритетом, повышенным возраст и более низкий социально-экономический статус. 33,39 Общая распространенность колеблется от 1,9% до 11,8%, при этом самая низкая распространенность среди первородящих пациентов из высшего социально-экономического класса и самая высокая среди неимущих многопаральных. Хотя у большинства женщин с бессимптомной бактериурией выявляется вскоре после обращения за дородовым наблюдением, примерно у 1-2% бактериурия развивается позже во время беременности.

Неосложненная бессимптомная бактериурия представляет собой значительный риск для здоровья беременных женщин, но не небеременных. Бессимптомная бактериурия связана с пиелонефритом, преждевременными родами, задержкой роста, гипертонией и невропатологией плода.Наиболее стойкая ассоциация — большая вероятность пиелонефрита. Sweet 40 рассмотрел взаимосвязь между бессимптомной бактериурией и острым пиелонефритом. У 1699 пациентов с нелеченой бессимптомной бактериурией (18 исследований) пиелонефрит развился у 471 (27,8%; диапазон от 16% до 65%). Антибиотики в плацебо-контролируемых исследованиях снижали на 80% частоту пиелонефрита у женщин с бессимптомной бактериурией. Заболеваемость пиелонефритом в группах лечения колебалась от 0% до 5.3%. На основании этих наблюдений лечение бессимптомной бактериурии во время беременности оправдано для снижения заболеваемости пиелонефритом.

Связь между преждевременными родами и бессимптомной бактериурией впервые была выявлена ​​Кассом 41 в Бостонской городской больнице в период с 1955 по 1960 год. Как и во многих ранних исследованиях, недоношенность определялась как масса тела при рождении, не превышающая 2500 г, a определение, которое будет включать от 30% до 50% доношенных детей с задержкой роста. Первоначальное исследование Касса показало, что 32 (17.8%) из 179 пациентов с бактериурией родили детей с низкой массой тела при рождении (НМТ), тогда как 88 (8,8%) из 1000 пациентов с небактериурией родили детей с низкой массой тела при рождении. После этого отчета многие исследования небольшого числа и разнородных популяций поддержали и отвергли это наблюдение. В 1990 г. Свит и Гиббс 39 провели обзор 19 исследований, посвященных бактериурии у детей с низкой массой тела. В этих исследованиях 3619 беременных с бактериурией родили 400 (11%; диапазон от 4,4% до 23%) детей с низкой массой тела. В этих же исследованиях у 31 277 небактериурических женщин родилось 2725 (8.7%; от 3% до 13,5%) Младенцы с малой массой тела. Некоторые когортные исследования, предназначенные для корректировки социально-экономических демографических переменных, не смогли показать различий в LBW между женщинами с бессимптомной бактериурией и без нее. Возможно, бессимптомная бактериурия не связана с низкой массой тела как таковая, но она является маркером низкого социально-экономического статуса, который, в свою очередь, позволяет прогнозировать низкую массу тела.

При контроле смешивающих переменных сохраняется тесная взаимосвязь между бессимптомной бактериурией и низкой массой тела. В 1989 г. Romero и соавторы 42 сообщили о связи между бессимптомной бактериурией и низкой массой тела.Метаанализ был проведен для увеличения статистической мощности для первичных и вторичных переменных результата и для улучшения оценок влияния размера выборки на испытания лечения. Предыдущие когортные, случай-контролируемые и рандомизированные исследования антибиотиков, многие из которых также были рассмотрены Sweet, 39,40 , были проанализированы на предмет сопоставимого и подходящего дизайна исследования. Семнадцать когортных исследований соответствовали критериям «хороших» исследований. Типичный относительный риск для небактериурической женщины родить ребенка с низкой массой тела по сравнению с бактериурической женщиной был равен 0.65 (95% доверительный интервал [ДИ] = 0,52–0,72). В одном исследовании случай-контроль сравнивалась распространенность бактериурии у женщин, родивших на сроке менее 36 недель (33 из 404 [8,1%]), с распространенностью бактериурии у женщин, родивших на сроке 37 недель или позже (15 из 404 [3,7%]) ( p = 0,0036) после сопоставления по расе матери, возрасту, паритету, курению, физическим размерам и полу новорожденного. Восемь рандомизированных клинических исследований антибиотикотерапии показали значительное снижение частоты НМТ после антибактериальной терапии (типичный относительный риск = 0.56; 95% ДИ = от 0,43 до 0,73). Эти анализы подтверждают гипотезу о том, что нелеченная бессимптомная бактериурия напрямую связана с более высокой частотой LBW. Неясно, является ли польза от антибиотиков результатом уменьшения бессимптомного или симптоматического пиелонефрита или положительных изменений аномальной флоры половых путей, которые связаны с низкой массой тела.

Для лечения бессимптомной бактериурии во время беременности использовались различные противомикробные препараты и схемы лечения. 43 Большинство внебольничных патогенов, ассоциированных с бессимптомной бактериурией во время беременности, чувствительны к сульфаниламидным препаратам (сульфизоксазол, 1 г четыре раза в день в течение 7 дней), нитрофурантоину (100 мг четыре раза в день в течение 7 дней) или цефалоспоринам (цефалексин, 500 мг четыре раза в день в течение 7 дней). Ампициллин (500 мг четыре раза в день в течение 7 дней) — проверенная временем, безопасная, эффективная и недорогая терапия; однако растет число устойчивых штаммов E. coli .

Обучение пациентов должно сопровождать любой рецепт на антибиотики для лечения инфекции мочевыводящих путей.Основы поведенческого вмешательства включают (1) избегание более высокого положения женщины во время сексуальной активности; (2) отказ от анального секса перед вагинальным половым актом; (3) мочеиспускание в течение 15 минут после полового акта; (4) отказ от ванн с пеной и масел; (5) избегать спринцеваний или спреев с дезодорантом; и (6) всегда протирать уретру, промежность и анус спереди назад. Эти вмешательства снижают частоту рецидивов инфекций мочевыводящих путей у женщин из группы высокого риска. 44

Fihn и Stamm 45 рассмотрели 62 испытания лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей, чтобы оценить, не повлияли ли методологические проблемы на валидность исследования.Эти испытания соответствовали в среднем 56% из 12 стандартов, необходимых для точной интерпретации и сопоставимости. Реже всего соблюдались стандарты: достаточная мощность для выявления значимой разницы (21%), двойное слепое назначение схем лечения (37%) и четкие определения излечения и неудачи (35%). Эти недостатки были особенно очевидны при сравнении однократной и многодозовой терапии. Ни одно из 14 рандомизированных контролируемых испытаний не имело достаточной мощности, чтобы предотвратить ошибку типа II. Когда были объединены примерно сопоставимые исследования, разовая доза амоксициллина (3 г) была значительно менее эффективной, чем традиционная многодозовая терапия (69% против 84%).Пока не будет проведено более крупное исследование, терапию однократной дозой нельзя использовать для лечения инфекций мочевыводящих путей во время беременности.

Антибиотики стерилизуют мочу при бессимптомной бактериурии у 80–90% женщин. Скорость излечения зависит от соблюдения режима, продолжительности режима, ранее существовавших факторов риска, бессимптомной почечной инфекции и чувствительности организма. Тест на излечение путем посева в течение 2 недель после окончания режима антибиотикотерапии позволяет различить рецидив и повторное инфицирование.Рецидив (положительный результат теста на излечение) был связан с осложненной бессимптомной бактериурией. У этих женщин могут быть аномалии мочевыводящих путей, бессимптомные почечные инфекции или тихая мочекаменная болезнь. Необычные организмы или паттерны чувствительности к антибиотикам предупреждают врача о резервуаре частично защищенных бактерий (например, почечная патология, мочекаменная болезнь или несоблюдение режима лечения). Уровень pH мочи более 6,0 ( Proteus ) и стойкая гематурия являются подсказками, указывающими на инфекцию, связанную с камнями.Во время беременности УЗИ почек помогает определить почечный камень как причину рецидива. Послеродовая внутривенная пиелограмма необходима в любом случае рецидива. Рецидив следует лечить еще одним 10-дневным курсом антибиотиков, выбранным по типу чувствительности из культуры теста на излечение. Терапевтический режим должен сопровождаться супрессивной терапией.

Подавляющая терапия антибиотиками эффективна для уменьшения рецидивирующего цистита у небеременных женщин и рецидивирующего пиелонефрита у беременных.Профилактическая эффективность зависит от бактерицидной активности в ночное время в отношении чувствительных реинфекционных бактерий, попадающих с мочой мочевого пузыря. Колонизация влагалища уропатогенными энтеробактериями не ослабевает, в зависимости от выбранного режима. Ректальный резервуар для потенциальных уропатогенов редко стерилизуется терапевтическими или длительными режимами подавления. Одной из опасностей супрессивной терапии является появление устойчивых к антибиотикам штаммов. Цефалексин в высоких дозах (500 мг четыре раза в день), но не цефалексин в низких дозах (250 мг четыре раза в день) индуцирует резистентность E.coli . 36 Макрокристаллы нитрофурантоина (100 мг каждую ночь) не снижают распространенность Enterobacteriaceae в ректальной или периуретральной флоре и не вызывают устойчивости к антибиотикам. Триметоприм, 40 мг, плюс сульфаметоксазол, 200 мг, назначаемый каждую ночь, снижает частоту энтеробактерий в ректальной и периуретральной флоре, но обычно не связан с устойчивостью к антибиотикам. 36 Lincoln et al. 46 сообщили о резистентных инфекциях мочевыводящих путей, вызванных сульфонамидной супрессивной терапией.

У мотивированных пациенток сочетание обучения пациентов и анализа мочи раз в две недели на лейкоцитарную эстеразу и нитрит так же эффективно, как и профилактическое подавление антибиотиками, в снижении частоты рецидивов пиелонефрита после первого эпизода во время беременности. Частота рецидивирующего пиелонефрита в группе подавления антибиотиков составляла 7% по сравнению с 8% в группе тщательного наблюдения. 47 Последний режим наблюдения может быть дополнительно усилен профилактикой антибиотиками (макрокристаллы нитрофурантоина, 100 мг или моногидрат цефалексина, 500 мг) после каждого эпизода полового акта или мастурбации. 36,48

Острый цистит

Острый цистит встречается в 0,3–2% беременностей. 39 Сообщенная частота лишь минимально превышает частоту цистита у сексуально активных небеременных женщин. Поставить диагноз во время беременности сложнее. У большинства беременных женщин возникают позывы, учащенные позывы или дискомфорт в надлобковой области. Надлобковый дискомфорт во время беременности часто возникает из-за давления со стороны предлежания плода или ранних родов. Однако надлобковый дискомфорт от цистита уникален, и большинство женщин с острым циститом в анамнезе могут точно отличить цистит от дискомфорта, связанного с беременностью.Наиболее достоверные данные — дизурия и гематурия. Острая дизурия также может быть результатом раздражения губ или перивагина, вторичного по отношению к вагиниту, вульвиту, простому герпесу, острым кондиломам или язвам на гениталиях. Из-за отдельных рисков беременности, связанных с этими факторами, у пациенток с острым циститом во время беременности рекомендуется осмотр вульвы и влагалища.

Пациенты с преждевременными родами и приближающейся потерей во втором триместре часто имеют признаки и симптомы, сходные с симптомами острого цистита.По мере того, как нижний сегмент матки расширяется, а представленная часть плода опускается, возникают неуверенность, позывы, частота и надлобковый дискомфорт. Кровянистые выделения из влагалища могут привести к загрязнению и затруднению анализа мочи и могут привести к неправильной диагностике инфекции мочевыводящих путей. Для исключения преждевременных родов у пациентов с признаками и симптомами инфекции нижних мочевыводящих путей необходимо обследование органов малого таза.

Лечение острого цистита аналогично лечению бессимптомной бактериурии: 43 нитрофурантоин, 50 мг четыре раза в день в течение 7 дней; цефалоспорин по 500 мг четыре раза в день в течение 7 дней; или сульфаниламид по 1 г четыре раза в день в течение 7 дней.Поскольку у этих пациентов наблюдаются симптомы, терапия начинается сразу после получения посевов чистой мочи в середине потока. Исследования на небеременных женщинах показывают, что 3-дневный курс антибиотиков может быть столь же эффективным и стоить меньше, чем 7-дневный курс. 49 Сравнительная эффективность 3- и 7-дневных схем во время беременности не изучалась. Посев для испытания на излечение получают в течение 2 недель после завершения терапии. Среди женщин от 10% до 20% имеют положительный результат теста на излечение, что свидетельствует о рецидиве.Этим женщинам следует повторно назначить другой антибиотик, что определяется чувствительностью бактерий. После повторного лечения этим пациентам следует назначить супрессивную антибактериальную терапию. Без супрессивной терапии от 20% до 30% женщин приобретают другую инфекцию мочевыводящих путей (т. Е. Реинфекцию) в течение оставшейся части беременности и в послеродовой период. Из-за риска рецидива пациенты с циститом должны интенсивно наблюдаться с анализом мочи раз в две недели на нитриты и лейкоцитарную эстеразу.

Процесс доставки представляет собой период значительного риска симптоматических инфекций мочевыводящих путей. Травма уретры, периуретры и половых губ вызывает отек и боль, которые препятствуют частому и полному мочеиспусканию. Множественные вагинальные исследования и насосное действие головки плода на втором этапе инокулируют мочу с периуретральной флорой. Задержка мочи усугубляется эпидуральной анестезией и травмой промежности. Такие вмешательства, как простая катетеризация внутрь и наружу для облегчения задержки мочи, представляют собой риск бактериурии от 10% до 15%. 50 В результате от 10% до 25% всех случаев пиелонефрита, связанного с беременностью, происходят в первые 14 дней после родов.

Острый пиелонефрит

Острый пиелонефрит — наиболее частое серьезное осложнение беременности. 39,51 Заболеваемость пиелонефритом составляет от 1% до 5%. Часто эти пациентки обращаются за дородовым наблюдением во второй половине беременности с признаками и симптомами пиелонефрита. Только от 40% до 67% случаев пиелонефрита возникают у пациентов с известной бессимптомной бактериурией в анамнезе.Три четверти женщин с пиелонефритом присутствуют в дородовом периоде, от 5% до 10% — в родах и от 10% до 25% — в послеродовом периоде. Дородовой пиелонефрит возникает в основном после первого триместра: от 10% до 20% в течение первого триместра, от 45% до 70% во время второго триместра и от 8% до 45% в течение третьего триместра. Преобладание пиелонефрита на поздних сроках беременности и в послеродовом периоде связано с частичной непроходимостью, вызванной растущей маткой, а также с травмой или вмешательством при родах.

Диагноз острого пиелонефрита ставится на основании клинических проявлений: лихорадка (≥38 ° C), болезненность реберно-позвоночного угла, а также бактериурия или пиурия. Среди пациентов, соответствующих этим критериям (n = 656), 52 12% имели лихорадку выше 40 ° C; Болезненность реберно-позвоночного угла была справа у 54%, слева — у 16% и двусторонней — у 27%. На озноб и боль в спине жаловались 82% пациентов, в то время как только 40% имели дизурию, частоту позывов, позывы или гематурию; 24% испытывали тошноту и рвоту.

Явный септический шок или респираторный дистресс-синдром у взрослых встречается у 1-2% беременных с острым пиелонефритом. Клиническими признаками развития этих опасных для жизни осложнений являются лейкоцитопения (<6000 клеток / мм 3 ), гипотермия (≤35 ° C), учащенное дыхание и учащенное пульсовое давление. На поздних стадиях гипотермия, спутанность сознания и симптоматическая гиперстимуляция симпатической нервной системы (холодные, липкие конечности) предвещают сценарий, который часто приводит к смерти матери или плода.Во всех случаях мать и плод должны лечиться в учреждениях, располагающих опытом и оборудованием для оказания помощи тяжелобольным матерям и младенцам.

Все беременные с пиелонефритом должны быть госпитализированы из-за дополнительных рисков развития острого пиелонефрита во время беременности для плода и матери. Внутривенное введение антибиотиков (2 г цефазолина каждые 6 часов или 2 г ампициллина плюс 1 г сульбактама каждые 6 часов) следует начинать как можно скорее после получения культур мочи и крови.Поскольку многие пациенты обезвоживаются в результате тошноты и рвоты, начинают осторожную регидратацию. Степень повреждения эндотелия легких может быть не очевидна, поэтому необходимо внимательно следить за потреблением и выделением жидкости, а также жизненно важными показателями, особенно частотой дыхания. Респираторные симптомы (например, учащенное дыхание), периферический цианоз и спутанность сознания требуют немедленного рентгенологического исследования и измерения газов артериальной крови. Коллоидное онкотическое давление и измерения сывороточного альбумина важны для ведения жидкости у этих критически больных пациентов.

Эндотоксины стимулируют выработку цитокинов и простагландинов децидуальными макрофагами и оболочками плода. Последующие преждевременные схватки вызывают беспокойство по поводу преждевременных родов. Здесь перед врачом стоят три основные проблемы. Во-первых, хотя пиелонефрит часто является четким диагнозом, наличие боли и сокращений внизу живота повышает вероятность внутриамниотической инфекции, диагноза, исключающего токолитическую терапию. Присутствие лейкоцитов и бактерий на непряденой окраске околоплодных вод по Граму достаточно чувствительно при диагностике внутриамниотической инфекции, чтобы исключить использование токолиза.Во-вторых, преждевременные схватки могут не указывать на роды. Часто раздражение матки прекращается после гидратации и приема антибиотиков. Если сокращения имеют достаточную частоту и силу, чтобы изменить шейку матки при серийных исследованиях органов малого таза (расширение ≥2 см, длина ≤1 см и сглаживание ≥50%), ставится диагноз преждевременных родов. В-третьих, преждевременные роды необходимо лечить подходящим токолитическим агентом, если нет других противопоказаний к токолизу (например, внутриамниотическая инфекция, созревание легких плода, аномалии плода или разрыв плодных оболочек).Ритодрина гидрохлорид, единственный одобренный FDA токолитик, усиливает сердечно-сосудистые эффекты эндотоксемии. Повышается риск отека легких, сердечной токсичности и респираторного дистресс-синдрома у взрослых. Сульфат магния (4 г внутривенного медленного болюсного введения с последующим введением от 2 до 4 г / ч) является предпочтительным токолитиком. Однако особенно важно следить за уровнем магния в сыворотке (≤10 мэкв / л) и физическими признаками токсичности (потеря глубоких сухожильных рефлексов), поскольку у половины пациентов с острым пиелонефритом наблюдается нарушение функции почек.

Гипертермию матери (≥38,3 ° C) следует активно лечить жаропонижающими средствами, такими как ацетаминофен. Гипертермия матери, а следовательно, и гипертермия плода (дополнительно на 0,5 ° C), увеличивает метаболические потребности плода. Глюкокортикоиды не следует использовать для повышения зрелости легких плода, поскольку они могут усугубить инфекцию матери. Из этих пациентов с пиелонефритом от 80% до 90% становятся афебрильными в течение 48 часов, а еще у 5% до 15% лихорадка наступает через 72 часа; От 5% до 10% классифицируются как начальные неудачи лечения.Пациентам со значительным ухудшением состояния после первых 18 часов терапии или пациентам с температурой выше 38 ° C через 48 часов терапии следует добавлять 1,5 мг / кг гентамицина каждые 8 ​​часов. Частота дозирования увеличивается для креатинина сыворотки выше 1 мг / дл (частота дозирования = 8 × креатинин сыворотки). Антибактериальную терапию следует продолжать до тех пор, пока у пациента не будет лихорадки (<37 ° C) более 24 часов. Пациент должен закончить 14-дневный курс антибиотиков бактерицидным пероральным препаратом (500 мг цефалоспорина перорально четыре раза в день).Посев мочи на излечение должен быть выполнен через 2 недели после терапии. Без супрессивной антибактериальной терапии у этих пациентов часто встречается реинфекция: у 20% наблюдается бессимптомная бактериурия, а у 23% - рецидивирующий пиелонефрит. Рекомендуется частое наблюдение (тестирование на нитрат / лейкоцитарную эстеразу каждые две недели) или супрессивную антибактериальную терапию (100 мг нитрофурантоина каждую ночь). 47 Риск повторного пиелонефрита составляет менее 10% (при любом режиме). 47,51

Дифференциальный диагноз у пациентов со стойкой лихорадкой и реберно-позвоночной болезненностью через 72 часа терапии включает резистентный организм, мочекаменную болезнь, почечный абсцесс, полную непроходимость мочеточника или другой источник инфекции (например.g., аппендицит или внутриамниотическая инфекция). Радиологическое обследование мочевыводящих путей необходимо после повторного обследования пациента и анализа отчетов о культуре и чувствительности. 53 Многие радиологи чрезмерно обеспокоены опасностями для плода внутривенной пиелограммы во время беременности и рекомендуют проводить ультразвуковое исследование почек. Ультразвук почек полезен для оценки абсцесса почек, но не для оценки функции или аномалий мочеточника, более распространенных проблем, связанных с недостаточностью антибиотиков.Уместна однократная внутривенная пиелограмма (без обычной пленки и одной 20-минутной пленки).

Внутриамниотическая инфекция

Внутриамниотическая инфекция — это клиническая инфекция околоплодных вод, плаценты, плода или матки, которая возникает во время родов или сразу после рождения (<6 часов). Внутриамниотическая инфекция возникает, когда температура во время родов превышает 37,8 ° C и присутствуют два или более из следующих состояний: материнская тахикардия (> 100 ударов / мин), тахикардия плода (> 160 ударов / мин), болезненность матки, гниение запах околоплодных вод и материнский лейкоцитоз (> 15000 клеток / мм 3 ). 13,54 Это определение было связано с более высокой частотой (81% против 31%; p <0,002) и более вирулентными организмами (69% против 8%; p <0,001), культивируемых из околоплодных вод. рожениц. 13,54 Заболеваемость внутриамниотической инфекцией колеблется от 0,5% до 10% у рожениц и связана со значительной материнской и неонатальной заболеваемостью. Возраст матери моложе 20 лет, первородящие, более длительная продолжительность разрыва плодных оболочек, более длительная продолжительность взятия пробы волосистой части плода, большее количество вагинальных обследований и преждевременная беременность являются факторами риска внутриамниотической инфекции. 13,55

Возможные осложнения со стороны матери включают сепсис, респираторный дистресс-синдром у взрослых, затяжные роды, инфекцию после кесарева сечения и стойкую послеродовую лихорадку. 54 Если внутриамниотическая инфекция выявляется быстро, антибактериальная терапия широкого спектра действия снижает до минимума дополнительную материнскую инфекционную заболеваемость. В рандомизированном исследовании антибактериальной терапии во время родов и в послеродовом периоде лечение во время родов было связано с более низкой максимальной температурой в послеродовом периоде и меньшим количеством дней госпитализации в послеродовом периоде (4.0 ± 1,0 против 5,0 ± 1,9; стр. <0,05). 56 Продолжительность родов не изменилась антибактериальной терапией; однако размер выборки в этом исследовании был небольшим (n = 45). Несколько когортных исследований показали ухудшение сократимости матки при внутриамниотической инфекции. 54 Возможно, что ранняя антибактериальная терапия может улучшить показатели миометрия и снизить потребность в кесаревом сечении, вызванном дистоцией.

В популяции первично доношенных детей показатели неонатальной заболеваемости и смертности от нелеченой внутриамниотической инфекции были следующими: сепсис от 10% до 15%; пневмония от 1% до 4%; и перинатальная смерть, 0.От 5% до 3%. 54,57 Внутриамниотическая инфекция у недоношенных новорожденных, вероятно, приводит к более высоким показателям заболеваемости; однако наблюдаемый риск снижается за счет рутинного использования антибиотиков во время родов при преждевременных родах, осложненных внутриамниотической инфекцией. GBS и E. coli вносят непропорционально большое количество случаев неонатальной заболеваемости, и цель терапии во время родов — обеспечить уровни антибиотиков в крови плода, к которым чувствительны GBS и E. coli .

Снижение неонатальной заболеваемости и смертности плода является основным направлением терапии при внутриамниотической инфекции, и в этих случаях при ведении плода доминируют три проблемы: (1) необходимость обеспечения эффективной антимикробной терапии для плода; (2) необходимость прямого внутривенного введения антибиотиков новорожденному; и (3) использование мониторинга плода, жаропонижающих средств и хирургической техники при кесаревом сечении. В прошлом акушерские службы откладывали антибактериальную терапию при внутриамниотической инфекции до послеродового периода, поскольку такая терапия приводила к отрицательным результатам посева новорожденных и задерживала диагностику неонатального сепсиса.Результаты двух ретроспективных исследований 58,59 и одного проспективного рандомизированного исследования 56 недвусмысленно показали пользу назначения антибактериальной терапии во время родов сразу после диагностики инфекции. В целом, прием антибиотиков во время родов был связан с 8 (2%) из 389 случаев неонатального сепсиса по сравнению с 21 (9,3%) из 225 ( p <0,01) случаев среди женщин, получавших послеродовое лечение. Частота неонатальной пневмонии (3,2%), о которой сообщалось в этих исследованиях, была слишком низкой для определения эффективности антибиотиков во время родов при пневмонии.

Двумя важными качествами режима антибиотикотерапии являются способность покрывать микроорганизмы, связанные с ранним неонатальным сепсисом и внутриамниотической инфекцией, и способность проникать через плаценту в количествах, достаточных для начала терапии плода / новорожденного. 60 GBS и Enterobacteriaceae являются наиболее распространенными микроорганизмами, связанными с ранним неонатальным сепсисом и обычно обнаруживаемыми при внутриамниотической инфекции (см. Таблицу 2). Ампициллин, 2 г внутривенно каждые 6 часов, плюс гентамицин, 1.5 мг / кг внутривенно каждые 8 ​​часов или ампициллин 2 г плюс сульбактам 1 г внутривенно каждые 6 часов обеспечивают эффективную терапию. Ампициллин всегда назначают первым, потому что он быстро (<30 минут) проникает через плаценту в высоких концентрациях (соотношение материнской крови к пуповинной крови 0,71). Гентамицин используется в более высоких дозах (1,5 мг / кг каждые 8 ​​часов) у беременных женщин, чем у небеременных, из-за высокого почечного клиренса, связанного с беременностью.

Анаэробы играют важную роль в патогенезе преждевременных родов, микрофлоры околоплодных вод при внутриамниотической инфекции (см. Таблицу 2) и осложнениях, связанных с посткесарева сечения эндометрита.Добавление анаэробного покрытия снизило частоту неудач при посткесарева сечении эндометрита, и в связи с этим мы добавляем клиндамицин, 900 мг внутривенно каждые 8 ​​часов, после пережатия пуповины к основным антибиотикам (ампициллин плюс гентамицин или ампициллин плюс сульбактам), если у пациента перенесение кесарева сечения. Maberry and Gilstrap 60 сравнили эффект ампициллина плюс гентамицин (n = 69) с ампициллином, гентамицином и клиндамицином (n = 64) в рандомизированном сравнительном исследовании.У одного ребенка в каждой группе (1,5%) были положительные посевы крови, и не было различий в материнских исходах. Размер выборки был недостаточен, чтобы показать разницу в посткесарева сечениях (абсцесс или септический тромбофлебит таза), на которые могло повлиять добавление клиндамицина.

На рынок часто поступают модифицированные цефалоспорины и пенициллины. Многие из них обладают антимикробным спектром, включая анаэробное покрытие, что указывает на то, что они являются эффективной терапией внутриамниотической инфекции.Однако не следует использовать более новые агенты, если только они не оказывают ограниченного воздействия на плод или новорожденных и не проникают через плаценту. Существует несколько альтернатив, основанных на безопасности и изучении их трансплацентарной фармакокинетики (Таблица 15).

ТАБЛИЦА 15. Антимикробные схемы лечения внутриамниотической инфекции

Первый выбор

  1. Пиперациллин плюс тазобактам
  2. Цефуроксим





  3. 9108 9108 9108 9108

  4. 9103
    1. Цефокситин
    2. Ампициллин плюс сульбактам *

    Пенициллин Аллергия
    1. Цефуроксим
    2. Цефазолин плюс гентамицин




      *






      9103

      9103 раздел выполняется.

      Многие врачи осознают потенциальные неонатальные риски внутриамниотической инфекции и считают, что чем дольше плод остается в инфицированной среде, тем выше вероятность неонатальной инфекции или мертворождения. Эта срочность может отражаться на повышенном риске кесарева сечения; однако текущие данные показывают, что такая срочность необоснованна. Во-первых, антибиотики во время родов обеспечивают бактерицидную концентрацию антибиотиков для плода, плодных оболочек и околоплодных вод в пределах 0.Через 5–1 час после инфузии. Во-вторых, среднее время между диагностированием внутриамниотической инфекции и родами составляет от 3 до 5 часов. 47 Маловероятно, что 3-5 часов изменят неонатальный исход, если плод получает адекватные антибиотики трансплацентарно. В-третьих, продолжительность инфекции не коррелирует с неблагоприятными неонатальными исходами, такими как пневмония и ранний неонатальный сепсис. 54

      Использование непрерывного электронного мониторинга плода целесообразно для наблюдения за развитием компромисса плода в случаях внутриамниотической инфекции.Сочетание отека ворсинок, гипертермического стресса и инфекции плода может привести к ацидозу плода. Хотя никакой конкретной модели периодических изменений не указывает на инфекцию плода, неутешительное отслеживание (например, отсутствие вариабельности и поздних замедлений) предсказывает ацидоз плода и плохие краткосрочные результаты. Тахикардия плода является предиктором сепсиса или пневмонии плода, но может быть вызвана только гипертермией плода. Использование жаропонижающих средств (например, 625 мг ректальных суппозиториев с ацетаминофеном каждые 4 часа) является терапевтическим и может быть диагностическим. 61 Понижение температуры у матери снижает метаболический стресс гипертермии плода и снижает частоту сердечных сокращений плода. Если тахикардия не вызвана лихорадкой матери, ацетаминофен не снижает частоту сердечных сокращений плода. В этих случаях стойкой тахикардии плода медицинские работники должны подготовиться к гемодинамически нестабильному новорожденному. Подготовка включает персонал, навыки и лекарства, необходимые для реанимации новорожденных в родильном зале.

      В прошлом внебрюшинное кесарево сечение рекомендовалось пациентам с внутриамниотической инфекцией для уменьшения хирургических и инфекционных осложнений. 62 Совсем недавно было обнаружено, что использование экстраперитонеального кесарева сечения не снижает серьезных осложнений по сравнению с традиционным чрезбрюшинным кесаревым сечением. 13 Ньютон 63 не обнаружил различий в кровопотере, продолжительности операции, фебрильном индексе или послеродовом пребывании в больнице среди пациентов с лечившимися антибиотиками внутриамниотической инфекцией, перенесших кесарево сечение, по сравнению с пациентами без внутриамниотической инфекции, которым было выполнено кесарево сечение. раздел.Была поставлена ​​под сомнение необходимость продолжения антибактериальной терапии внутриамниотической инфекции после кесарева сечения. 64 Объем выборки был недостаточным для устранения ошибки бета-тестирования на основании стойкого эндометрита. Прием антибиотиков следует продолжать до тех пор, пока температура пациента не опустится ниже 37,8 ° C в течение 48 часов.

      Профилактические антибиотики в медицине матери и плода

      Профилактические антибиотики обычно используются в одной из четырех ситуаций: профилактика подострого бактериального эндокардита, профилактика СГБ-сепсиса у новорожденных, профилактика эндометрита после кесарева сечения и профилактика рецидивирующего пиелонефрита.Профилактические антибиотики при рецидивирующем пиелонефрите обсуждались в разделе, посвященном инфекциям мочевыводящих путей.

      ПРОФИЛАКТИКА БАКТЕРИАЛЬНОГО ЭНДОКАРДИТА.

      Бактериальный эндокардит — опасное для жизни осложнение беременности. Инфекция сердечных клапанов происходит при наличии бактериемии и ранее существовавшего повреждения клапанов (например, ревматическая болезнь сердца, врожденные аномалии клапанов, искусственные клапаны). Лица, злоупотребляющие внутривенными наркотиками, по-видимому, подвергаются более высокому риску из-за частоты бактериемии и, возможно, их ослабленной иммунной системы.Женщины с пролапсом митрального клапана составляют значительную часть (от 20% до 30%) популяции пациентов с бактериальным эндокардитом, но пролапс митрального клапана является обычным (от 3% до 6% молодых женщин), и существует риск бактериального эндокардита. эндокардит мал, когда не применяется профилактика. Тем не менее, этим женщинам следует пройти профилактику бактериального эндокардита при большинстве акушерских процедур.

      Заболеваемость бактериемией во время родов недостаточно изучена и может быть только оценена.Основным препятствием для исследования является выбор времени для взятия пробы в связи с родами, родами или рождением плаценты. Sugrve и соавторы 65 обнаружили, что бактериемия встречается у 3,5% нормальных родов, и утверждали, что профилактика обычно не показана. Однако это мнение в меньшинстве; большинство авторов считают, что серьезность бактериального эндокардита перевешивает низкую частоту его возникновения и что риски профилактики минимальны. В обстоятельствах, когда риск бактериемии выше (например,g., длительный разрыв плодных оболочек, оперативные роды, ручное удаление плаценты) четко показана антибиотикопрофилактика. Рекомендуемая схема профилактики бактериального эндокардита: ампициллин, 2 г внутривенно, плюс гентамицин, 1,5 мг / кг внутривенно, за 1 час до любой хирургической процедуры или каждые 8 ​​часов после начала активной фазы родов. Одна доза вводится через 8 часов после процедуры. Для пациентов с аллергией на пенициллин ванкомицин, 1 г внутривенно каждые 8 ​​часов, заменяет ампициллин.

      ПРОФИЛАКТИКА РАННЕГО УРОКА СТРЕПТОКОККАЛЬНОГО НЕОНАТАЛЬНОГО СЕПСИСА ГРУППЫ B.

      Ранний неонатальный сепсис — редкое, но серьезное осложнение в первые 3–7 дней жизни. Сепсис новорожденных с ранним началом встречается у 3,5 на 1000 живорождений (СГБ, 1,4 на 1000 живорождений; без СГБ, 0,6 на 1000 живорождений). 66 Общий уровень летальности составляет 16% и зависит от гестационного возраста (<34 недель, 30%; от 34 до 36 недель, 10%; = 36 недель, 2%) 67 и организма (GBS, 6,7%). ; не-GBS, 22.3%). 66 Антибиотики во время родов снижают заболеваемость СГБ с ранним началом на 80–90%. Поскольку 90% родов происходят доношенными, а 84% раннего сепсиса СГБ происходит у доношенных детей, 67 большинство матерей имели относительно нормальную доношенную беременность. Есть огромные возможности для замешательства, гнева и обвинений со стороны пациентов и их семей. Следовательно, судебные разбирательства по делу о халатности являются обычным явлением в таких случаях. Учитывая эти факты, существует огромное давление с целью выявления и профилактического лечения женщин с СГБ в половых путях.

      Среди беременных женщин от 10% до 25% являются носителями СГБ в половых путях. Частота положительного посева увеличивается при использовании модифицированных питательных сред Тодда-Хьюитта или Лима и одновременного аноректального отбора проб. 68 При серийном культивировании в течение 1 года около половины женщин имеют стойкую колонизацию, а около 25% колонизируются эпизодически и временно. Факторы риска более высокой распространенности ректовагинальной колонизации СГБ включают темнокожую расу, возраст старше 30 лет, отсутствие семьи или партнера, менее 9 лет обучения в школе, текущее употребление табака и возрастающий сексуальный опыт. 69 Факторами риска инвазивного СГБ у новорожденных являются гестационный возраст менее 37 недель, температура в родах выше или равная 38 ° C, разрыв плодных оболочек за 18 часов до родов, бактериурия СГБ во время беременности, многоплодная беременность и предыдущий младенец с инвазивным СГБ. 68,70 49% и 79% сепсиса с ранним началом и без него связаны с одним или несколькими факторами риска. 66

      С начала 1990-х годов Американская ассоциация судебных юристов, Американская академия педиатрии, Американский колледж акушерства и гинекологии (ACOG) и Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) предлагали различные показания для использование антибиотиков во время родов на основании результатов посева до родов, наличия факторов риска для раннего начала сепсиса СГБ или того и другого. 68,70 В середине 2002 года популяционное исследование 629 912 живорождений в 1998 и 1999 годах, спонсированное CDC, определило гораздо лучше преимущества подхода, основанного на культуре скрининга, по сравнению с подходом, основанным на идентификации риска. 72 Скорректированный относительный риск раннего начала неонатального сепсиса GBS составил 0,48 (95% ДИ, 0,37–0,63) в пользу универсального подхода, основанного на скрининге. Учитывая убедительные результаты этого исследования, рекомендуется следующее лечение: ректовагинальный скрининговый посев проводится всем беременным женщинам на сроках от 34 до 36 недель с использованием соответствующих питательных сред; профилактические антибиотики рекомендуются любому пациенту с положительным посевом или наличием фактора риска раннего сепсиса СГБ (см. предыдущий параграф).Если статус СГБ неизвестен, рекомендуются профилактические антибиотики независимо от статуса фактора риска. 70

      Выявление и лечение статуса носителя СГБ приносит пользу матери и новорожденному. Многие исследования, проведенные в разных учреждениях, показали связь между ректовагинальным СГБ и инфекционной заболеваемостью матери. В исследовании, проведенном с участием центров в Хьюстоне, Питтсбурге и Сиэтле, 7806 женщин были воспитаны при поступлении к родам. Из женщин 22% имели положительную культуру; 5.2% были сильно колонизированы. Тяжелая колонизация GBS была связана с внутриамниотической инфекцией (скорректированное отношение шансов [OR], 2,0; 95% ДИ, от 1,1 до 3,7) и послеродовым эндометритом (скорректированное OR, 1,8; 95% ДИ, от 1,3 до 2,6). 73 Универсальный скрининг GBS и антибиотики во время родов (метод, одобренный CDC) снизил частоту клинического хориоамнионита по сравнению с методом факторов риска (одобренный ACOG) — 5,2% из 4453 родов (CDC) по сравнению с 7,7% из 7917 родов ( ACOG). Точно так же универсальный скрининг был связан с более низкими показателями послеродового эндометрита — 2.8% (CDC) против 4,6% (ACOG). 74

      Существует три возможных стратегии лечения состояния носительства GBS: дородовая, интранатальная или неонатальная терапия. Поскольку GBS является частью нормальной микрофлоры кишечника, пероральная антибактериальная терапия неэффективна в лечении дородовых состояний носительства GBS. Селективное давление может увеличить вероятность появления устойчивых аэробных грамотрицательных стержней. Было показано, что неонатальная терапия 50 000 Ед пенициллина в водной среде в течение 1 часа после рождения снижает риск раннего сепсиса СГБ (заболеваемость у пролеченных пациентов, 1.1 на 1000 живорожденных). 75 Однако результаты следует интерпретировать с осторожностью, потому что от 10% до 20% новорожденных с сепсисом присутствуют в первые 4 часа после рождения, и эта профилактическая терапия может отсрочить окончательную терапию у этих новорожденных. У недоношенных новорожденных с сепсисом сложнее диагностировать заболевание; неясно, насколько эффективна ранняя неонатальная терапия. Стандартной терапией является интранатальная терапия, проводимая более чем за 4 часа до родов.

      Рекомендуемое профилактическое лечение — пенициллин G (начальная доза 5 миллионов ЕД, затем 2.5 миллионов ЕД внутривенно каждые 4 часа до родов). Лечение снижает неонатальную колонизацию на 80–90%, а эффективность антибиотиков против раннего сепсиса СГБ составляет 85% (95 ДИ, 42–98%) после корректировки на лихорадку во время родов. 71 Ампициллин (2 г внутривенно каждые 6 часов) столь же эффективен, но существует риск сепсиса от устойчивых к ампициллину грамотрицательных аэробных палочек ( E. coli ). 76,77,78 Матери с аллергией на пенициллин должны получать клиндамицин (900 мг внутривенно каждые 8 ​​часов до родов) или эритромицин (500 мг внутривенно каждые 6 часов до родов).Увеличивается устойчивость (от 15% до 20%) GBS к антибиотикам группы макролидов (клиндамицину или эритромицину). Следует рассмотреть возможность введения 2 г цефазолина внутривенно каждые 6 часов в случаях, когда заявленная аллергия на пенициллин не включает респираторный дистресс или немедленную крапивницу. Около 25% матерей с новорожденными, у которых был ранний дебют СГБ-сепсиса, получали антибиотики во время родов (антибиотики неэффективны).

      Около 25% рожениц получают антибиотики во время родов независимо от используемого метода скрининга.Ведение бессимптомного доношенного ребенка, мать которого бессимптомно получала антибиотики во время родов, неясно. Из этих новорожденных 70% проходят медосмотр или лечение антибиотиками. 60 Расходы и риски, связанные с ведением более 0,5 миллиона новорожденных в год в Соединенных Штатах таким образом, являются потенциальным препятствием.

      Другой скрытый риск — это наличие устойчивых к селекции бактерий, вызванных использованием антибиотиков для профилактики СГБ. McDuffie и соавторы 78 сообщили о серии из четырех случаев неблагоприятного перинатального исхода, вызванного устойчивыми Enterobacteriaceae, после применения ампициллина или амоксициллина для преждевременного преждевременного разрыва плодных оболочек или носительства GBS.У новорожденных с очень низкой массой тела при рождении E. coli является наиболее частым патогеном, связанным с ранним началом сепсиса; 85% были устойчивы к ампициллину, и это было связано с более высоким уровнем смертности (41%). 76 Это ранние наблюдения, и необходимы дополнительные исследования, но для профилактики СГБ целесообразно использовать пенициллин во время родов, а не ампициллин. 79

      ПРОФИЛАКТИКА ПОСЛЕЗАРЕЧНОГО ЭНДОМЕТРИТА.

      Многочисленные исследования и обзоры показали, что профилактическое назначение антибиотиков снижает частоту посткесарева сечения эндометрита.Сообщенная частота послеоперационной инфекции у пациентов после родов или длительного разрыва плодных оболочек составляет от 30% до 85%; частота случаев у пациентов, перенесших плановое кесарево сечение без профилактических антибиотиков, составляет менее 10%. 80 Профилактические антибиотики снижают частоту посткесарева сечения эндометрита на 40–60%. Таблица 16 суммирует результаты обзора Swartz и Grolle в 1981 г. 81 относительно сравнительных испытаний профилактических антибиотиков по сравнению с отсутствием профилактических антибиотиков при кесаревом сечении.Профилактические антибиотики снижают риск эндометрита, раневой инфекции и инфекции мочевыводящих путей.

      ТАБЛИЦА 16. Влияние профилактических антибиотиков на послеродовое инфицирование после кесарева сечения

      40106 9129 9129 / 1188 (34%)

      Инфекция

      Контроль

      Профилактические антибиотики

      Профилактические антибиотики

      178/1509 (12%) *

      Инфекция раны

      87/888 (10%)

      32/1115 (3%) *

      Инфекция мочевыводящих путей

      107/709 (14%)

      69/1025 (6%) *


      * < p .001 по сравнению с элементами управления.
      По материалам Swartz WH, Grolle K: Использование профилактических антибиотиков при кесаревом сечении. J Reprod Med 26: 595, 1981.

      С 1980-х годов основное внимание уделялось отбору пациентов, времени приема первой дозы, однократной и многократной дозировке, антибиотикам узкого и широкого спектра действия, а также развитию антибиотиков. устойчивые бактерии после профилактики. Harger and English, 82 в рандомизированном сравнении цефокситина с профилактикой плацебо у 386 женщин выявил возраст матери менее 21 года, более низкий социально-экономический статус, срок беременности менее 38 недель, использование катетера внутриматочного давления и электрода на черепе плода. продолжительность внутреннего наблюдения более 9 часов и ожирение как предикторы посткесарева сечения эндометрита.Цефокситин снижал частоту эндометрита при наличии одного или нескольких факторов риска, но не при отсутствии факторов риска (2 из 61 против 5 из 61; p = незначительно). Мета-анализ эффективности профилактических антибиотиков у нетрудоспособных пациентов, перенесших кесарево сечение с неповрежденными мембранами, показал значительное снижение послеоперационной лихорадки, эндометрита и раневой инфекции. 23

      На модели животных 83 и в общей хирургии 84 использование профилактических антибиотиков одновременно с разрезом кожи связано с более низкой частотой эндометрита, чем если бы антибиотики были отложены до окончания процедуры.Однако отсрочка профилактики цефазолином при кесаревом сечении до момента пережатия пуповины не была связана с более высокой частотой эндометрита. 85 Использование антибиотиков до пережатия пуповины было связано с увеличением неонатального вмешательства и стоимостью. 85 В результате последнего ретроспективного исследования 85 рекомендуется назначать профилактические антибиотики после пережатия пуповины.

      Имеющаяся литература предполагает, что разовая доза профилактических антибиотиков так же эффективна, как и множественные дозы.По крайней мере, четыре исследования с рандомизированным распределением пациентов показали одинаковую эффективность схем однократного и многократного приема. 86 По крайней мере, три исследования со случайным распределением субъектов к агентам первого поколения по сравнению с цефалоспоринами расширенного спектра (цефазолин против ампициллина против цефотаксима, цефазолин против цефокситина, цефазолин против моксалактама) не показали различий в частоте возникновения эндометрита (от 2,5% до 7,7%). %). В 1990 году Фаро и его коллеги 87 сообщили о большом исследовании (N = 1568) с рандомизированным распределением субъектов на 1 из 10 схем профилактики.Частота эндометрита в каждой группе (от 142 до 217) была следующей:

      1 г цефазолина на три приема, 22,5%
      1 г цефазолина, 20,3%
      2 г цефазолина, 10,6%
      1 г цефокситина, 15,5%
      2 г цефокситина, 16,7%
      1 г цефотетана, 6,1%
      1 г цефтизоксима, 17,9%
      1 г цефоницида, 15,1%
      2 г ампициллина, 12,8%
      4 г пиперациллина, 8,4%

      Исследование Фаро 87 показал следующее: (1) Однократная доза 2 г ампициллина, 2 г цефазолина, 1 г цефотетана или 4 г пиперациллина превосходила три дозы 1 г цефазолина.(2) Антибиотики расширенного спектра действия (цефокситин, цефотетан, цефтизоксим, цефоницид, пиперациллин) не обладают явным преимуществом перед цефалоспоринами первого поколения (цефазолин) или пенициллином (ампициллин). (3) Профилактика цефалоспорином была связана с увеличением колонизации влагалища Enterococcus faecalis .

      Профилактические антибиотики не могут предотвратить примерно 20–30% случаев посткесарева сечения эндометрита. В классическом исследовании Гоник и соавторы 88 показали то, что многие эксперты считали правдой: посткесарева сечение эндометрит — это послеродовое клиническое проявление субклинической внутриамниотической инфекции.Бактерии были обнаружены в децидуальной оболочке и миометрии у бессимптомных женщин во время кесарева сечения и у женщин, у которых впоследствии развился эндометрит. Эти наблюдения подтвердили клиническое наблюдение, что клинические характеристики могут предсказать развитие посткесарева сечения эндометрита или неэффективность профилактического лечения антибиотиками.

      В большом исследовании, проведенном Фаро и соавторами, 87 , в котором все 1568 женщин получали профилактические антибиотики, разрыв плодных оболочек продолжительностью более 4 часов и продолжительность внутреннего мониторинга предсказывали неэффективность профилактических антибиотиков.В ретроспективном обзоре 766 женщин, которые получали ампициллин или цефазолин для профилактики кесарева сечения, Chang and Newton 89 определила следующие предикторы неэффективности антибиотикопрофилактики: множественность (OR, 1,77; 95% ДИ, 1,26–2,48), шесть или больше вагинальных обследований (OR, 3,39; 95% ДИ, 2,17-5,28), гестационный возраст менее 37 недель (OR, 1,55; 95% ДИ, 1,04-2,33) и профилактика цефазолином (OR, 1,69; 95% ДИ, 1,21 до 2,36). Последнее исследование предполагает, что в определенных клинических ситуациях профилактические антибиотики с более широким охватом и более длительным сроком действия могут снизить послеоперационную заболеваемость.Количество влагалищных осмотров во время родов является отдельной объективной клинической мерой риска и может использоваться для отбора пациентов для более интенсивного профилактического режима антибиотикотерапии.

      Основной проблемой профилактических антибиотиков были изменения флоры половых путей. Эти изменения были изучены в четырех опубликованных исследованиях. В 1981 году Гиббс и его коллеги 90 сравнили флору эндометрия 100 пациентов, которым случайным образом назначили 2 г цефамандола внутривенно каждые 4 часа для трех доз или профилактики плацебо.Цефамандол был связан со значительным увеличением аэробных грамотрицательных палочек и выделением энтерококков из послеродового эндометрия по сравнению с культурами околоплодных вод до антибиотиков. В 1984 году Стивер и соавторы 91 сравнили аэробную и анаэробную микрофлору шейки матки до и через 4 дня после кесарева сечения у женщин, случайным образом назначенных для получения одной дозы цефазолина, 2 г цефокситина или физиологического раствора для профилактики. Трехдозовые схемы с цефалоспорином привели к статистически значимому увеличению выделения Enterococcus из шейки матки, но не к увеличению внутрибольничной инфекции.В 1990 г. Фаро и соавторы 87 сообщили об изменениях в вагинальных изолятах после лечения профилактическими антибиотиками при кесаревом сечении. В общей сложности 1568 пациентов были рандомизированы в одну из семи схем лечения антибиотиками. Профилактика цефалоспорином была связана с увеличением выделения вагинальных E. faecalis . В 1998 г. Newton and Wallace 9 сообщили о различиях в микрофлоре эндометрия у пациентов с посткесарева сечениями эндометрита, независимо от того, получали ли они ампициллин, цефазолин или не получали профилактику.Пациенты, которые получали профилактику ампициллином, с большей вероятностью имели Klebsiella pneumoniae, E. coli, или любую грамотрицательную палочку. Профилактика ампициллином была связана с уменьшением количества Prevotella bivia или любых анаэробов. Женщины, получавшие цефазолин, чаще имели Enterococcus и реже — Proteus . Не было различий между лечением; однако профилактика цефазолином с последующим лечением цефалоспорином расширенного спектра была связана с увеличением инфицирования раны и ее расхождением. 9

      Использование профилактических антибиотиков рекомендуется при большинстве случаев кесарева сечения, особенно для всех пациентов, перенесших кесарево сечение с разрывом плодных оболочек. Эффективность профилактического приема антибиотиков у женщин без разрыва плодных оболочек и родов, которым проводится плановое кесарево сечение, не ясна. Большинство авторов не рекомендуют их использовать. При профилактическом применении антибиотиков разовая доза 2 г ампициллина внутривенно (для пациентов с аллергией на пенициллин — 2 г цефазолина или 900 мг клиндамицина внутривенно) сразу после пережатия пуповины является наиболее экономически эффективным выбором.Пациентам из группы высокого риска, прошедшим более пяти вагинальных обследований в активной фазе, следует назначать профилактический антибиотик расширенного спектра действия в течение 24 часов: 2 г цефотетана внутривенно каждые 12 часов двумя дозами или 2 г ампициллина плюс 1 г сульбактама. внутривенно каждые 6 часов по четыре приема.

      Послеродовой эндомиометрит

      Инфекция — наиболее частое осложнение кесарева сечения или вагинальных родов (см. Таблицу 1). Некоторые типы инфекций встречаются у 15–20% пациентов после кесарева сечения; эндометрит является наиболее распространенным (15%).Примерно от 10% до 20% случаев эндометрита связаны с тяжелыми осложнениями, включая сепсис, тазовый целлюлит, септический тромбофлебит таза, образование абсцесса и пневмонию. Наиболее важным фактором при прогнозировании послеродовой инфекции является наличие раны на матке (OR, 12,84). 10 Относительный риск эндометрита увеличивается при внутреннем мониторинге, множественных вагинальных исследованиях, разрыве плодных оболочек и родах. Микроорганизмы бактериального вагиноза во влагалище и околоплодных водах предсказывают более высокую частоту эндометрита. 10,11,92

      Послеродовая инфекция возникает в результате множественной инвазии эндометрия влагалищной флорой (см. Таблицу 2). Культуры эндометрия показывают, что 70% изолятов являются аэробными. Преобладают аэробные грамотрицательные палочки ( E. coli ), энтерококки GBS и группы D. 80% изолятов также имеют анаэробные организмы ( Prevotella, Bacteroides, и анаэробные Streptococcus ). Chlamydia и Mycoplasma присутствуют в 5% и 15% культур. C. trachomatis является причиной 25% случаев позднего эндометрита после родов через естественные родовые пути. 93 Это наблюдение не было подтверждено обследованием пациентов после кесарева сечения. 94 Острая заболеваемость кесаревым сечением может маскировать незначительные симптомы инфекции; может возникнуть бесплодие.

      Диагноз послеоперационной послеродовой инфекции может быть затруднен. Нормальная послеоперационная боль и послеродовые схватки скрывают дискомфорт от легкой инфекции.Клиническими маркерами являются лихорадка, болезненность матки, лохии с неприятным запахом, субинволюция матки и стойкая паралитическая кишечная непроходимость. Стандартная фебрильная заболеваемость — это возникновение двух повышений температуры выше 38 ° C с интервалом не менее 6 часов, которые фиксируются по стандартной методике не менее четырех раз в день и происходят между 2-м и 10-м днем ​​послеродового периода. Несмотря на определение, нельзя игнорировать лихорадку в первые 24 часа, и следует искать источник путем полного медицинского осмотра и соответствующего тестирования.Возможная причина

      Исследование показывает, что антибиотики «на всякий случай» на поздних сроках беременности могут иметь последствия для здоровья потомства

      От отказа от суши до навязчивого мытья рук многие беременные женщины — не без оснований — делают все, что в их силах, чтобы не заболеть. Но когда у женщины действительно развивается легкое недомогание, например простуда, во время беременности, у нее может возникнуть сильное искушение искать антибиотики — на всякий случай. Но новое исследование добавляет доказательства того, что это может быть не самой хорошей идеей.

      Исследователи из Чикагского медицинского университета обнаружили, что антибиотиков, введенных материнским мышам в послеродовой период (непосредственно до и после родов), привели к дисбактериозу кишечной микробиоты и изменениям иммунной системы, а также к более высокому риску воспалительных заболеваний кишечника. в их генетически предрасположенном потомстве.

      Группа исследователей провела исследование на матерях и потомках мышей, которые были генетически предрасположены к развитию воспалительного заболевания кишечника.Они изучили, что происходило с потомством, когда матери получали антибиотик цефоперазон на поздних сроках беременности и в послеродовой период.

      Исследователи увидели не только уменьшение на общего разнообразия бактерий в кишечнике матери, , но также сокращение популяций типа (то есть группы) Bacteroidetes с относительным увеличением как Firmicutes, так и Verrucomicrobia. Эти изменения не исчезли даже через 4-8 недель после окончания лечения антибиотиками.

      Продолжительные изменения микробиоты кишечника мышей-матери, похоже, не повлияли на их собственную предрасположенность к воспалительным заболеваниям кишечника, но повлияли на их детенышей. Щенки родились с дисбактериозом кишечной микробиоты и уменьшением количества клеток с противовоспалительным действием, и у них был больше шансов на развитие болезни по мере взросления. Авторы предположили, что, поскольку дисбиоз, связанный с антибиотиками, возник в раннем возрасте, во время «критического окна развития для микробной сборки кишечника и иммунного программирования», он имел более серьезные последствия для них, чем для их матерей.

      Применимы ли результаты непосредственно к людям, пока неясно. Но остаются вопросы о влиянии антибиотиков на людей в послеродовой период, поскольку несколько популяционных исследований (см., Например, здесь и здесь) показали, что воздействие антибиотиков в раннем возрасте сопровождается повышенным риском развития ВЗК. в детстве. Недавнее исследование, проведенное в Дании, показало, что около 40% беременных женщин прошли один или несколько курсов антибиотиков во время беременности.

      Хотя эта работа подчеркивает важность микробиоты кишечника матери во время беременности для здоровья потомства, авторы подчеркивают, что , если беременной женщине прописаны антибиотики ее врач, она обязательно должна довести их до конца.

      «Когда показаны показания, антибиотики следует использовать разумно», — говорит профессор Юджин Б. Чанг, доктор медицины, старший автор исследования. «Но мы, врачи, должны помнить о важности контроля над антимикробными препаратами». Другими словами, исследование является напоминанием о том, что лучшая практика, независимо от того, беременна она или нет, — избегать случайного или «на всякий случай» использования антибиотиков.

      Артикул:

      Miyoshi J, Bobe AM, Miyoshi S, Huang Y, et al.Послеродовые антибиотики способствуют развитию дисбактериоза кишечника, потери иммунной толерантности и воспалительного заболевания кишечника у генетически предрасположенных потомков. Отчеты по ячейкам . 2017; 20 (2): 491–504.

      Воздействие антибиотиков на мать во время беременности и госпитализации с инфекцией у потомства: популяционное когортное исследование | Международный эпидемиологический журнал

      0″> Введение

      Инфекция — основная причина детской заболеваемости и смертности во всем мире. 1 Примерно 20–30% детей в промышленно развитых странах хотя бы один раз госпитализировались с инфекцией, 2 , 3 в основном из-за патогенов, которые инфицируют или колонизируют большинство, но вызывают тяжелые заболевания лишь в определенной пропорции. детей. Механизмы, лежащие в основе этой дифференцированной восприимчивости, в значительной степени неизвестны, но могут частично отражать общие наследственные факторы и воздействие окружающей среды во время беременности и в раннем периоде жизни. 4

      Помимо вклада генетики хозяина, появляется все больше доказательств того, что исходный постнатальный микробиом имеет решающее значение для развития иммунной системы.Микробная колонизация плода может начаться с внутриутробно, с , и перинатальные воздействия являются основными детерминантами микробиома младенца. 5 Способ родов оказывает существенное влияние на микробиом младенца; 6 младенцев, рожденных естественным путем, в основном приобретается желудочно-кишечный и вагинальный (эндогенный) микробиом материнского происхождения, тогда как младенцы, рожденные после кесарева сечения, изначально заселяются кожей и нозокомиальными комменсалами. 7 Нарушение материнского микробиома во время беременности, e.грамм. от антибиотиков, может повлиять на микробиом младенца и развитие иммунной системы и может быть связан с дифференциальной восприимчивостью к детской инфекции. Например, дети, подвергшиеся воздействию антибиотиков во время беременности, имеют повышенный риск развития среднего отита и введения вентиляционных трубок. 8

      Мы провели популяционное когортное исследование с использованием данных датского реестра, чтобы изучить гипотезу о том, что воздействие антибиотиков на беременность у матери связано с повышенным риском тяжелой инфекции в детстве, стратифицированной по способу родоразрешения.Мы предположили, что риск будет выше у детей, рожденных естественным путем, которые приобретают эндогенный микробиом материнского происхождения. Поскольку пренатальное воздействие антибиотиков может указывать на наследственные и экологические детерминанты инфекции, разделяемые между матерью и ребенком, мы также предположили, что антибиотики до беременности матери будут независимо связаны с увеличением госпитализаций ребенка в связи с инфекцией.

      5″> Заявление об этике

      Согласно датскому законодательству, когда личные идентификаторы зашифрованы и хранятся доверенной третьей стороной (Статистическое управление Дании), индивидуальное согласие не требуется для исследований на основе регистров.Исследование было одобрено Датским агентством по защите данных (J.nr. 2008–41–2680) и Комитетом по исследованию этики человека Королевской детской больницы (Парквилл, Австралия) (34042).

      9″> Назначенные антибиотики

      Данные о рецептах на антибиотики были получены из Датского национального реестра рецептов, который содержит индивидуальную информацию обо всех рецептурных лекарствах, отпускаемых в датских общественных аптеках с 1994 года. 11 Данные о лекарствах, не требующих рецепта, отпускаемых в больницах для амбулаторного лечения (например, противоопухолевые препараты или антиретровирусная терапия), а также о лекарствах, вводимых внутривенно или во время госпитализации, отсутствуют. 11

      Каждое лекарство кодируется с использованием системы классификации Всемирной организации здравоохранения по анатомо-терапевтическим химическим веществам (ATC) с кодом ATC и датой продажи, хранящимися в базе данных на момент погашения рецепта. Антибиотики были определены с кодами ATC «J01» (любые системные антибактериальные препараты), «J01C» (бета-лактамные антибактериальные препараты, пенициллины), «J01A» (тетрациклины), «J01D» (другие бета-лактамные антибактериальные препараты), «J01E» (сульфаниламиды). и триметоприм), «J01F» (макролиды, линкозамиды и стрептограмины), «J01M» (хинолоновые антибактериальные препараты) и «J01X» (другие антибактериальные средства).

      Матери классифицировались как подвергшиеся воздействию во время беременности, если они получали рецепт на антибиотики с датой продажи за 2 недели до начала беременности и датой рождения ребенка. Матери классифицировались как не подвергавшиеся воздействию во время беременности, если у них не было рецептов на какие-либо системные антибиотики в аналогичный период. Начало беременности рассчитывали путем вычитания срока беременности в днях из даты рождения. Воздействие антибиотиков до беременности определялось 18 месяцами до начала беременности, по которым были доступны данные ( n = 711 580, 91.6%).

      6″> Ковариаты

      Информация о курении во время беременности, материнском возрасте, количестве братьев и сестер, гестационном возрасте (недели), массе тела при рождении (в граммах), 5-минутной шкале Апгар, поле, способе родоразрешения (вагинальные, любое кесарево сечение, плановое кесарево сечение) и год рождения были получены из Датской медицинской книги регистрации рождений. 10 Гестационный возраст оценивался с даты последней менструации и, при необходимости, корректировался с помощью ультразвукового датирования на ранних сроках беременности. 14

      Данные о наивысшем уровне законченного образования родителей в год рождения ребенка и плотности населения были получены из базы данных Датской системы регистрации актов гражданского состояния. 9 Пропущенные значения для образования были заменены доступной информацией за предыдущие или последующие 5 лет, в зависимости от того, что было ближе всего к дате рождения.Уровень образования был сгруппирован как «низкий» (среднее или меньшее образование), «средний» (высшее или профессиональное образование) или «высокий» (высшее образование).

      4″> Результаты

      Дети наблюдались с момента выписки из роддома до максимального возраста 14 лет (медиана 4,9 / средний возраст 5,7 лет). В течение периода наблюдения в общей сложности 443 546 случаев первичной госпитализации, связанной с инфекцией, произошло у 222 524 детей (28,6% исследуемой популяции). 141 359 (18%) детей имели от матери хотя бы один рецепт на антибиотики во время беременности. По сравнению с матерями, не подвергавшимися воздействию антибиотиков, матери с полным рецептом антибиотиков для беременных были немного моложе, у них было больше кесарева сечения и более поздние годы рождения, и они с большей вероятностью сообщали о курении во время беременности и были первородящими (Таблица 1).

      Таблица 1

      Характеристика исследуемой популяции

      9126 .4 900– 900–88

      6

      2 402 9125 2 2 2 2 9126 9126

      0 9126 9125

      9125 братьев и сестер при рождении <0.0001 10 9002

      6

      6 9052

      6

      9106 9106 9125 9125 связанные с госпитализацией диагнозы 81252 9126 .4 900– 900–88

      6

      2 402 9125 2 2 2 2 9126 9126

      0 9126 9125

      9125 братьев и сестер при рождении <0.0001 10 9002

      6

      6 9052

      6

      9106 9106 9125 связанные с госпитализацией диагнозы
      . . Пренатальное воздействие антибиотиков на мать
      .
      Хи-квадрат P -значение a .
      . . Неизвестно
      .
      Открыто
      .
      . . N . % . N . % .
      Характеристика 635298 82 141 359 18 0,19
      Внутренняя часть 311 356 311 356 Мужской 323942 51 71 809 51
      Материнский возраст при рождении
      <20 3537 2,5 <0,0001
      20– <25 75 027 12 21 287 15
      667 35 49323 35
      30– <35 225481 35 46 738 33 101 101 363 16 20 474 14
      Отсутствует 1 0 0 0
      19 <0.0001
      Плановое кесарево сечение
      Нет 67 306 11 18 229 13 <0,0001
      6
      Уровень образования родителей
      Низкий 99 708 16 25155 18 <0.0001
      Средний 234 491 37 54 817 39
      292 633 292 633 Отсутствует 8466 1 2760 2
      Курил во время беременности
      Нет 495 11912 104 78 .0001
      Да 119 226 19 32 566 23
      20953 9106 9106 9106 9052 Масса тела при рождении (граммы)
      > 2500 611 434 96 135 449 96 <0,0001
      <2500 3
      Отсутствует 4233 1 972 1
      Гестационный возраст (недели)
      9010
      9010 134 182 95 <0.0001
      <37 28 463 4 7158 5
      44
      0 276411 43 73 896 52
      1 2312506 2312506
      2 92 257 15 13519 10
      ≥3 29125 Отсутствует 0 0 0 0
      Сезон рождения
      Зима 150 674 24
      Пружина 158 493 25 35 611 25 0.0021
      Лето 165063 26 37 151 26
      Осень 161068 161068 9106 9125 Отсутствует 0 0 0 0
      Плотность населения по месту жительства матери
      Копенгаген 9106 9106
      > 100000 жителей 84864 13 17434 12 <0.0001
      <100 000 жителей 369 150 58 81 996 58
      Отсутствует 5893 5893 9031
      Год рождения
      1995–99 211 153 33 42 297 30 <0,0001

      6

      6 9106 9106 9126 46 742

      33
      2005–08 177 999 28 52320 37
      Оценка по шкале Апгар, 5106 912 912 912 Среднее значение по шкале Апгар, 5106 912 912 9010 9.9 0,6 9,9 0,7
      Человеко-годы
      Среднее / SD 5,8 4,2 5,1 4,2
      0 457489 72 96 644 68
      1 102 757 102 757 102 757
      2 36 608 6 9324 7
      ≥3 38 444 6 6 61252 6 6
      . . Пренатальное воздействие антибиотиков на мать
      .
      Хи-квадрат P -значение a .
      . . Неизвестно
      .
      Открыто
      .
      . . N . % . N . % .
      Характеристика 635298 82 141 359 18 0,19
      Внутренняя часть 311 356 311 356 Мужской 323942 51 71 809 51
      Материнский возраст при рождении
      <20 3537 2,5 <0,0001
      20– <25 75 027 12 21 287 15
      667 35 49323 35
      30– <35 225481 35 46 738 33 101 101 363 16 20 474 14
      Отсутствует 1 0 0 0
      19 <0.0001
      Плановое кесарево сечение
      Нет 67 306 11 18 229 13 <0,0001
      6
      Уровень образования родителей
      Низкий 99 708 16 25155 18 <0.0001
      Средний 234 491 37 54 817 39
      292 633 292 633 Отсутствует 8466 1 2760 2
      Курил во время беременности
      Нет 495 11912 104 78 .0001
      Да 119 226 19 32 566 23
      20953 9106 9106 9106 9052 Масса тела при рождении (граммы)
      > 2500 611 434 96 135 449 96 <0,0001
      <2500 3
      Отсутствует 4233 1 972 1
      Гестационный возраст (недели)
      9010
      9010 134 182 95 <0.0001
      <37 28 463 4 7158 5
      44
      0 276411 43 73 896 52
      1 2312506 2312506
      2 92 257 15 13519 10
      ≥3 29125 Отсутствует 0 0 0 0
      Сезон рождения
      Зима 150 674 24
      Пружина 158 493 25 35 611 25 0.0021
      Лето 165063 26 37 151 26
      Осень 161068 161068 9106 9125 Отсутствует 0 0 0 0
      Плотность населения по месту жительства матери
      Копенгаген 9106 9106
      > 100000 жителей 84864 13 17434 12 <0.0001
      <100 000 жителей 369 150 58 81 996 58
      Отсутствует 5893 5893 9031
      Год рождения
      1995–99 211 153 33 42 297 30 <0,0001

      6

      6 9106 9106 9126 46 742

      33
      2005–08 177 999 28 52320 37
      Оценка по шкале Апгар, 5106 912 912 912 Среднее значение по шкале Апгар, 5106 912 912 9010 9.9 0,6 9,9 0,7
      Человеко-годы
      Среднее / SD 5,8 4,2 5,1 4,2
      0 457489 72 96 644 68
      1 102 757 102 757 102 757
      2 36608 6 9324 7
      ≥3 38 444 6 10126 6 6 1

      Характеристика исследуемой популяции

      9126 .4 900– 900–88

      6

      2 402 9125 2 2 2 2 9126 9126

      0 9126 9125

      9125 братьев и сестер при рождении <0.0001 10 9002

      6

      6 9052

      6

      9106 9106 9125 9125 связанные с госпитализацией диагнозы 81252 9126 .4 900– 900–88

      6

      2 402 9125 2 2 2 2 9126 9126

      0 9126 9125

      9125 братьев и сестер при рождении <0.0001 10 9002

      6

      6 9052

      6

      9106 9106 9125 связанные с госпитализацией диагнозы
      . . Пренатальное воздействие антибиотиков на мать
      .
      Хи-квадрат P -значение a .
      . . Неизвестно
      .
      Открыто
      .
      . . N . % . N . % .
      Характеристика 635298 82 141 359 18 0,19
      Внутренняя часть 311 356 311 356 Мужской 323942 51 71 809 51
      Материнский возраст при рождении
      <20 3537 2,5 <0,0001
      20– <25 75 027 12 21 287 15
      667 35 49323 35
      30– <35 225481 35 46 738 33 101 101 363 16 20 474 14
      Отсутствует 1 0 0 0
      19 <0.0001
      Плановое кесарево сечение
      Нет 67 306 11 18 229 13 <0,0001
      6
      Уровень образования родителей
      Низкий 99 708 16 25155 18 <0.0001
      Средний 234 491 37 54 817 39
      292 633 292 633 Отсутствует 8466 1 2760 2
      Курил во время беременности
      Нет 495 11912 104 78 .0001
      Да 119 226 19 32 566 23
      20953 9106 9106 9106 9052 Масса тела при рождении (граммы)
      > 2500 611 434 96 135 449 96 <0,0001
      <2500 3
      Отсутствует 4233 1 972 1
      Гестационный возраст (недели)
      9010
      9010 134 182 95 <0.0001
      <37 28 463 4 7158 5
      44
      0 276411 43 73 896 52
      1 2312506 2312506
      2 92 257 15 13519 10
      ≥3 29125 Отсутствует 0 0 0 0
      Сезон рождения
      Зима 150 674 24
      Пружина 158 493 25 35 611 25 0.0021
      Лето 165063 26 37 151 26
      Осень 161068 161068 9106 9125 Отсутствует 0 0 0 0
      Плотность населения по месту жительства матери
      Копенгаген 9106 9106
      > 100000 жителей 84864 13 17434 12 <0.0001
      <100 000 жителей 369 150 58 81 996 58
      Отсутствует 5893 5893 9031
      Год рождения
      1995–99 211 153 33 42 297 30 <0,0001

      6

      6 9106 9106 9126 46 742

      33
      2005–08 177 999 28 52320 37
      Оценка по шкале Апгар, 5106 912 912 912 Среднее значение по шкале Апгар, 5106 912 912 9010 9.9 0,6 9,9 0,7
      Человеко-годы
      Среднее / SD 5,8 4,2 5,1 4,2
      0 457489 72 96 644 68
      1 102 757 102 757 102 757
      2 36 608 6 9324 7
      ≥3 38 444 6 6 61252 6 6
      . . Пренатальное воздействие антибиотиков на мать
      .
      Хи-квадрат P -значение a .
      . . Неизвестно
      .
      Открыто
      .
      . . N . % . N . % .
      Характеристика 635298 82 141 359 18 0,19
      Внутренняя часть 311 356 311 356 Мужской 323942 51 71 809 51
      Материнский возраст при рождении
      <20 3537 2,5 <0,0001
      20– <25 75 027 12 21 287 15
      667 35 49323 35
      30– <35 225481 35 46 738 33 101 101 363 16 20 474 14
      Отсутствует 1 0 0 0
      19 <0.0001
      Плановое кесарево сечение
      Нет 67 306 11 18 229 13 <0,0001
      6
      Уровень образования родителей
      Низкий 99 708 16 25155 18 <0.0001
      Средний 234 491 37 54 817 39
      292 633 292 633 Отсутствует 8466 1 2760 2
      Курил во время беременности
      Нет 495 11912 104 78 .0001
      Да 119 226 19 32 566 23
      20953 9106 9106 9106 9052 Масса тела при рождении (граммы)
      > 2500 611 434 96 135 449 96 <0,0001
      <2500 3
      Отсутствует 4233 1 972 1
      Гестационный возраст (недели)
      9010
      9010 134 182 95 <0.0001
      <37 28 463 4 7158 5
      44
      0 276411 43 73 896 52
      1 2312506 2312506
      2 92 257 15 13519 10
      ≥3 29125 Отсутствует 0 0 0 0
      Сезон рождения
      Зима 150 674 24
      Пружина 158 493 25 35 611 25 0.0021
      Лето 165063 26 37 151 26
      Осень 161068 161068 9106 9125 Отсутствует 0 0 0 0
      Плотность населения по месту жительства матери
      Копенгаген 9106 9106
      > 100000 жителей 84864 13 17434 12 <0.0001
      <100 000 жителей 369 150 58 81 996 58
      Отсутствует 5893 5893 9031
      Год рождения
      1995–99 211 153 33 42 297 30 <0,0001

      6

      6 9106 9106 9126 46 742

      33
      2005–08 177 999 28 52320 37
      Оценка по шкале Апгар, 5106 912 912 912 Среднее значение по шкале Апгар, 5106 912 912 9010 9.9 0,6 9,9 0,7
      Человеко-годы
      Среднее / SD 5,8 4,2 5,1 4,2
      0 457489 72 96 644 68
      1 102 757 102 757 102 757
      2 36 608 6 9324 7
      ≥3 38 444 6 6 1012 6 Воздействие антибиотиков во время беременности было связано с повышенным риском инфицирования. d госпитализация ребенка по сравнению с детьми, рожденными от матерей, не подвергшихся облучению (HR 1.18, 95% ДИ 1,17–1,19). Повышенный риск сохранялся на протяжении всего детства в разных возрастных группах (дополнительная таблица 9, доступная в качестве дополнительных данных на сайте IJE онлайн). Мужчины имели в целом более высокий риск госпитализации, связанной с инфекцией (ОР 1,28, 95% ДИ 1,26–1,29), но другие анализы были сопоставимы в анализах, стратифицированных по полу (данные не показаны). Повышенные риски наблюдались во всех классах антибиотиков у детей, рожденных естественным путем, и в большинстве классов у детей, родившихся после кесарева сечения (таблица 2).Риски были одинаковыми для детей, рожденных с помощью планового и неизбирательного кесарева сечения (ОР 1,15 при плановом кесаревом сечении, 95% ДИ 1,10–1,20; ОР 1,14 при невыполнении кесарева сечения, 95% ДИ 1,11–1,180). Прирост риска госпитализации, связанной с инфекцией, по сравнению с неэкспонированной, был незначительно выше у детей, рожденных после кесарева сечения (вагинальный риск 1,18, 95% ДИ 1,17–1,20; риск кесарева сечения 1,14, 95% ДИ 1,11–1,17). У невыявленных детей, рожденных естественным путем, самый низкий уровень госпитализаций по причине инфекционных заболеваний (46.1/1000 детей в год). Дети, рожденные после операции кесарева сечения, имели самый высокий показатель (74,8 на 1000 детей в год). Повышенные риски были сопоставимы по гестационному возрасту и слоям массы тела при рождении (данные не показаны).

      Таблица 2

      HR и 95% ДИ для любой госпитализации, связанной с инфекцией (первое появление) среди групп, подвергшихся воздействию антибиотиков, для всех детей, рожденных естественным путем и рожденных с помощью кесарева сечения

      5 et

      52

      52

      52 любой антибактериальный препарат для системы 834

      6

    3. 900
    4. 900
    5. 900 После кесарева сечения

      03 9126

      03 321 ,23 1.20

      6

      ,23 линкозамиды и стрептограмины 9122 052 (антибактериальные)

      146 23052,100

      146 23052

      6

      2

      6

    6. 900
    7. 900
    8. 900 После кесарева сечения

      03 9126

      03
      Все дети . Всего N . Ящики . Уровень заболеваемости / год (* 10 3 ) . Сырая HR . Скорректированный HR a . 95% ДИ .
      Не подвержен воздействию каких-либо антибактериальных средств для системного применения 635298 177 809 48,1 1,00 1,00
      9125 9125 9125 9125 9125 96 9125 9125 61.7 1,21 1,18 (1,17–1,19)
      Бета-лактамные антибактериальные препараты, пенициллины 112 787 33 566 59,1 1,22 1,19
      Сульфаниламиды и триметоприм 29 956 9715 62,5 1,23 1,20 (1,18–1,23)
      Макролиды, линкозамиды, линкозамиды и стрептограмины 1,33 1,26 (1,23–1,30)
      Прочие антибактериальные средства 6306 2069 72,2 1,29 1,24 1,24 404 66,2 1,35 1,28 (1,15–1,41)
      Хинолоновые антибактериальные препараты 613 198 66.8 1,29 1,30 (1,13–1,49)
      Другие бета-лактамные антибактериальные средства 278 110 91,4 1,67 1,59 1,59 900 Родился естественным путем
      Не подвержен действию каких-либо антибактериальных средств для системного применения 533069 146230 46,1 1,00 1,00
      6
      59.1 1,21 1,18 (1,17–1,20)
      Бета-лактамные антибактериальные препараты, пенициллины 91 752 28 502 60,0 1,22 9121
      Сульфонамиды и триметоприм 24 181 7710 60,0 1,23 1,20 (1,17–1,23)
      Макролиды, линкозамиды, линкозамиды и стрептограмин 97 1,33 1,26 (1,22–1,30)
      Прочие антибактериальные препараты 4909 1569 68,6 1,29 1,23 900 318 66,3 1,40 1,33 (1,19–1,49)
      Хинолоновые антибактериальные препараты 467 138 57.8 1,18 1,22 (1,03–1,44)
      Другие бета-лактамные антибактериальные препараты 210 89 93,5 1,80 1,74
      Не подвержен действию каких-либо антибактериальных средств для системного применения 102 229 31 579 60,3 1,00 1,00
      для системного использования 8881 74.8 1,15 1,14 (1,11–1,17)
      Бета-лактамные антибактериальные препараты и пенициллины 21 035 7064 76,6 1,17 1,17 1,17 1,17 1,17 Сульфонамиды и триметоприм 5775 2005 74,3 1,17 1,17 (1,11–1,22)
      .3 1,28 1,26 (1,18–1,34)
      Другие антибактериальные средства 1397 500 86,8 1,26 1,21 86 65,9 1,12 1,06 (0,85–1,31)
      Хинолоновые антибактериальные препараты 146 60 104.0 1,55 1,46 (1,13–1,89)
      Прочие бета-лактамные антибактериальные препараты 68 21 83,6 1,16 1,07 91
      Все дети . Всего N . Ящики . Уровень заболеваемости / год (* 10 3 ) . Сырая HR . Скорректированный HR a . 95% ДИ .
      Не подвержен воздействию каких-либо антибактериальных средств для системного применения 635298 177 809 48,1 1,00 1,00
      9125 9125 9125 9125 9125 96 9125 9125 61,7 1,21 1,18 (1,17–1,19)
      Бета-лактамные антибактериальные препараты, пенициллины 112 787 33 566 59.1 1,22 1,19 (1,17–1,20)
      Сульфонамиды и триметоприм 29 956 9715 62,5 1,23 14 843 5264 63,5 1,33 1,26 (1,23–1,30)
      Другие антибактериальные средства 63012 2069 72 1,29 1,24 (1,19–1,30)
      Тетрациклины 1153 404 66,2 1,35 1,28 198 66,8 1,29 1,30 (1,13–1,49)
      Другие бета-лактамные антибактериальные препараты 278 110 91.4 1,67 1,59 (1,32–1,92)
      Вагинально рожденный
      Не подвержен действию каких-либо антибактериальных средств для системного применения 533069
      Любой антибактериальный препарат для системного применения 114 957 35 834 59,1 1,21 1,18 (1,17–1.20)
      Бета-лактамные антибактериальные препараты, пенициллины 91 752 28 502 60,0 1,22 1,19 (1,18–1,21)
      (1,18–1,21)
      90метон 9121 9125 метонприндар 9125 2 9125 60,0 1,23 1,20 (1,17–1,23)
      Макролиды, линкозамиды и стрептограмины 12097 4223 60.7 1,33 1,26 (1,22–1,30)
      Прочие антибактериальные препараты 4909 1569 68,6 1,29 1,23 900 318 66,3 1,40 1,33 (1,19–1,49)
      Хинолоновые антибактериальные препараты 467 138 57.8 1,18 1,22 (1,03–1,44)
      Другие бета-лактамные антибактериальные препараты 210 89 93,5 1,80 1,74
      Не подвержен действию каких-либо антибактериальных средств для системного применения 102 229 31 579 60,3 1,00 1,00
      для системного использования 8881 74.8 1,15 1,14 (1,11–1,17)
      Бета-лактамные антибактериальные препараты и пенициллины 21 035 7064 76,6 1,17 1,17 1,17 1,17 1,17 Сульфонамиды и триметоприм 5775 2005 74,3 1,17 1,17 (1,11–1,22)
      .3 1,28 1,26 (1,18–1,34)
      Другие антибактериальные средства 1397 500 86,8 1,26 1,21 86 65,9 1,12 1,06 (0,85–1,31)
      Хинолоновые антибактериальные препараты 146 60 104.0 1,55 1,46 (1,13–1,89)
      Другие бета-лактамные антибактериальные средства 68 21 83,6 1,16 1,07 1,07 2

      HR и 95% CI для любой госпитализации, связанной с инфекцией (первое появление) среди групп, подвергшихся воздействию антибиотиков, для всех детей, рожденных естественным путем и рожденных с помощью кесарева сечения

      5 et

      52

      52

      52 любой антибактериальный препарат для системы 834

      6

    9. 900
    10. 900
    11. 900 После кесарева сечения

      03 9126

      03 321 ,23 1.20

      6

      ,23 линкозамиды и стрептограмины 9122 052 (антибактериальные)

      146 23052,100

      146 23052

      6

      2

      6

    12. 900
    13. 900
    14. 900 После кесарева сечения

      03 9126

      03 321

      ,23

      Tielemans

      S

      ,

      de Melker

      HE

      ,

      Hahne

      SJM

      et al.

      Неспецифические эффекты вакцинации против кори, эпидемического паротита и краснухи (MMR) в условиях высокого дохода: популяционное когортное исследование в Нидерландах

      .

      BMJ

      2017

      ;

      358

      :

      j3862

      .24

      Saxena

      S

      ,

      Majeed

      A

      ,

      Jones

      M.

      Социально-экономические различия в частоте консультаций с детьми в общей врачебной практике в Англии и Уэльсе: проспективное когортное исследование

      .

      BMJ

      1999

      ;

      318

      :

      642

      46

      0,25

      Watson

      RL

      ,

      Dowell

      SF

      ,

      Jayaraman

      M

      ,

      Keyserling

      H

      ,

      Kolczak

      M

      ,

      Шварц

      Б.

      Применение противомикробных препаратов при инфекциях верхних дыхательных путей у детей: практика, реальная практика и убеждения родителей

      .

      Педиатрия

      1999

      ;

      104

      :

      1251

      57

      ,26

      Мацуи

      Д.

      Соблюдение режима медикаментозной терапии при беременности

      .

      Obstet Gynecol Int

      2012

      ;

      2012

      :

      7

      ,27

      Стокгольм

      J

      ,

      Schjorring

      S

      ,

      Pedersen

      L

      et al.

      Распространенность и предикторы применения антибиотиков во время беременности и родов

      .

      PLoS One

      2013

      ;

      8

      :

      e82932

      ,28

      Conlon

      MA

      ,

      Bird

      AR.

      Влияние диеты и образа жизни на микробиоту кишечника и здоровье человека

      .

      Питательные вещества

      2014

      ;

      7

      :

      17

      44

      ,29

      Гомес-Аранго

      LF

      ,

      Barrett

      HL

      ,

      McIntyre

      HD

      ,

      Callaway

      LK

      ,

      Morrison

      M

      ,

      Dekker Nitert

      M.

      Лечение антибиотиками при родах формирует первоначальный микробиом полости рта у новорожденных

      .

      Sci Rep-UK

      2017

      ;

      7

      :

      43481

      .30

      VanderWeele

      TJ

      ,

      Mumford

      SL

      ,

      Schisterman

      EF.

      Кондиционирование промежуточных продуктов в перинатальной эпидемиологии

      .

      Эпидемиология

      2012

      ;

      23

      :

      1

      9

      .

      © Автор (ы) 2018; все права защищены. Опубликовано Oxford University Press от имени Международной эпидемиологической ассоциации

      Воздействие антибиотиков на плод в середине и на поздних сроках беременности связано с риском детской астмы — ScienceDaily

      Воздействие антибиотиков на плод в середине и на поздних сроках беременности может быть связано с повышенным риском детской астмы, предполагает исследование, опубликованное в Интернете в архиве Archives of Disease в детстве .

      Открытие наблюдалось только среди младенцев, рожденных естественным путем, поэтому на связь может повлиять способ родоразрешения при рождении, говорят исследователи.

      Использование антибиотиков во время беременности увеличивается, и ранее опубликованные исследования показывают, что эти препараты могут косвенно влиять на развивающийся плод, в основном, считается, потому что они изменяют микробиом кишечника мамы, который изначально определяет микробиом ее младенца.

      Но неясно, может ли какое-то значение иметь время воздействия или способ доставки.

      Чтобы узнать больше, исследователи привлекли участников Датской национальной когорты новорожденных (DNBC), которая была создана в 1996 году для изучения воздействия на здоровье пренатальных и ранних периодов жизни.

      Будущие мамы были направлены в DNBC их семейным врачом во время их первого дородового визита на 6-10 неделе беременности в период с 1996 по 2002 год. Из 96 832 детей, рожденных этими женщинами, 32 651 ребенок были включены в это исследование.

      Соответствующая информация о здоровье и образе жизни матерей, пренатальных контактах и ​​здоровье детей была получена по телефону и через Интернет-анкеты.

      Телефонные интервью проводились на 16 и 30 неделе беременности и однократно после родов.

      Затем мамы заполнили онлайн-анкеты о здоровье своих детей, когда им было 11 лет.

      По сравнению с матерями, которые не принимали антибиотики во время беременности, те, кто принимали антибиотики, чаще сообщали об астме, курили во время беременности, имели избыточный вес / ожирение и с меньшей вероятностью были матерями в первый раз — все потенциально влиятельные факторы.Но они были примерно одного возраста.

      За период наблюдения с момента рождения у 4238 (13%) детей развилась астма. Из них у 804 (15%) матери принимали антибиотики во время беременности.

      Всего 5522 ребенка (17%) родились от матерей, принимавших антибиотики во время беременности. А у детей, чьи матери принимали антибиотики во время беременности, вероятность развития астмы выше на 14%.

      Но такой связи не было обнаружено для антибиотиков, принимаемых в течение первых трех месяцев беременности (первый триместр).

      По сравнению с детьми, чьи матери не принимали антибиотики, у тех, чьи матери принимали их в середине или конце беременности (4–9 месяцев), вероятность развития астмы была на 17% выше.

      Но общая связь между воздействием антибиотиков на плод и детской астмой наблюдалась только у детей, рожденных естественным путем, а не после кесарева сечения (4568; 14%), с абсолютной разницей чуть более 2%.

      У детей, рожденных вагинально, вероятность более серьезной детской астмы, требующей лечения в предыдущем году, была на 34% выше, чем у детей, рожденных вагинально, но чьи матери не принимали антибиотики во время беременности.

      Это обсервационное исследование, поэтому не может установить причину. Также исследователи не приняли во внимание антибиотики в раннем возрасте или грудное вскармливание, которые могли иметь большое значение.

      Но они пишут: «Наши результаты согласуются с гипотезой о том, что эффекты антибиотиков влияют на микробиом материнского происхождения у детей, рожденных естественным путем, и что это может увеличить вероятность детской астмы».

      Добавить комментарий

      Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

      Copyright © 2008 - 2021
      Все дети . Всего N . Ящики . Уровень заболеваемости / год (* 10 3 ) . Сырая HR . Скорректированный HR a . 95% ДИ .
      Не подвержен воздействию каких-либо антибактериальных средств для системного применения 635298 177 809 48,1 1,00 1,00
      9125 9125 9125 9125 9125 96 9125 9125 61.7 1,21 1,18 (1,17–1,19)
      Бета-лактамные антибактериальные препараты, пенициллины 112 787 33 566 59,1 1,22 1,19
      Сульфаниламиды и триметоприм 29 956 9715 62,5 1,23 1,20 (1,18–1,23)
      Макролиды, линкозамиды, линкозамиды и стрептограмины 1,33 1,26 (1,23–1,30)
      Прочие антибактериальные средства 6306 2069 72,2 1,29 1,24 1,24 404 66,2 1,35 1,28 (1,15–1,41)
      Хинолоновые антибактериальные препараты 613 198 66.8 1,29 1,30 (1,13–1,49)
      Другие бета-лактамные антибактериальные средства 278 110 91,4 1,67 1,59 1,59 900 Родился естественным путем
      Не подвержен действию каких-либо антибактериальных средств для системного применения 533069 146230 46,1 1,00 1,00
      6
      59.1 1,21 1,18 (1,17–1,20)
      Бета-лактамные антибактериальные препараты, пенициллины 91 752 28 502 60,0 1,22 9121
      Сульфонамиды и триметоприм 24 181 7710 60,0 1,23 1,20 (1,17–1,23)
      Макролиды, линкозамиды, линкозамиды и стрептограмин 97 1,33 1,26 (1,22–1,30)
      Прочие антибактериальные препараты 4909 1569 68,6 1,29 1,23 900 318 66,3 1,40 1,33 (1,19–1,49)
      Хинолоновые антибактериальные препараты 467 138 57.8 1,18 1,22 (1,03–1,44)
      Другие бета-лактамные антибактериальные препараты 210 89 93,5 1,80 1,74
      Не подвержен действию каких-либо антибактериальных средств для системного применения 102 229 31 579 60,3 1,00 1,00
      для системного использования 8881 74.8 1,15 1,14 (1,11–1,17)
      Бета-лактамные антибактериальные препараты и пенициллины 21 035 7064 76,6 1,17 1,17 1,17 1,17 1,17 Сульфонамиды и триметоприм 5775 2005 74,3 1,17 1,17 (1,11–1,22)
      .3 1,28 1,26 (1,18–1,34)
      Другие антибактериальные средства 1397 500 86,8 1,26 1,21 86 65,9 1,12 1,06 (0,85–1,31)
      Хинолоновые антибактериальные препараты 146 60 104.0 1,55 1,46 (1,13–1,89)
      Прочие бета-лактамные антибактериальные препараты 68 21 83,6 1,16 1,07 91
      Все дети . Всего N . Ящики . Уровень заболеваемости / год (* 10 3 ) . Сырая HR . Скорректированный HR a . 95% ДИ .
      Не подвержен воздействию каких-либо антибактериальных средств для системного применения 635298 177 809 48,1 1,00 1,00
      9125 9125 9125 9125 9125 96 9125 9125 61,7 1,21 1,18 (1,17–1,19)
      Бета-лактамные антибактериальные препараты, пенициллины 112 787 33 566 59.1 1,22 1,19 (1,17–1,20)
      Сульфонамиды и триметоприм 29 956 9715 62,5 1,23 14 843 5264 63,5 1,33 1,26 (1,23–1,30)
      Другие антибактериальные средства 63012 2069 72 1,29 1,24 (1,19–1,30)
      Тетрациклины 1153 404 66,2 1,35 1,28 198 66,8 1,29 1,30 (1,13–1,49)
      Другие бета-лактамные антибактериальные препараты 278 110 91.4 1,67 1,59 (1,32–1,92)
      Вагинально рожденный
      Не подвержен действию каких-либо антибактериальных средств для системного применения 533069
      Любой антибактериальный препарат для системного применения 114 957 35 834 59,1 1,21 1,18 (1,17–1.20)
      Бета-лактамные антибактериальные препараты, пенициллины 91 752 28 502 60,0 1,22 1,19 (1,18–1,21)
      (1,18–1,21)
      90метон 9121 9125 метонприндар 9125 2 9125 60,0 1,23 1,20 (1,17–1,23)
      Макролиды, линкозамиды и стрептограмины 12097 4223 60.7 1,33 1,26 (1,22–1,30)
      Прочие антибактериальные препараты 4909 1569 68,6 1,29 1,23 900 318 66,3 1,40 1,33 (1,19–1,49)
      Хинолоновые антибактериальные препараты 467 138 57.8 1,18 1,22 (1,03–1,44)
      Другие бета-лактамные антибактериальные препараты 210 89 93,5 1,80 1,74
      Не подвержен действию каких-либо антибактериальных средств для системного применения 102 229 31 579 60,3 1,00 1,00
      для системного использования 8881 74.8 1,15 1,14 (1,11–1,17)
      Бета-лактамные антибактериальные препараты и пенициллины 21 035 7064 76,6 1,17 1,17 1,17 1,17 1,17 Сульфонамиды и триметоприм 5775 2005 74,3 1,17 1,17 (1,11–1,22)
      .3 1,28 1,26 (1,18–1,34)
      Другие антибактериальные средства 1397 500 86,8 1,26 1,21 86 65,9 1,12 1,06 (0,85–1,31)
      Хинолоновые антибактериальные препараты 146 60 104.0 1,55 1,46 (1,13–1,89)
      Другие бета-лактамные антибактериальные средства 68 21 83,6 1,16 1,07 900 Более высокий риск госпитализации ребенка в связи с инфекцией наблюдался, когда последний рецепт на антибиотик при беременности был получен ближе к рождению, и самый низкий — за 29–40 недель до родов (рис. 1). Повышенный риск госпитализации наблюдался во всех группах клинической инфекции (рис. 2).Наименьшие риски наблюдались при инвазивных бактериальных инфекциях и инфекциях кожи и мягких тканей. Имеются некоторые свидетельства эффекта способа родоразрешения при желудочно-кишечных инфекциях (вагинальный ОР 1,34, 95% ДИ 1,30–1,38; ОР кесарева сечения 1,25, 95% ДИ 1,18–1,32).

      Рисунок 1

      Отношения рисков и 95% ДИ для любой госпитализации, связанной с инфекцией (1-й случай), среди тех, кто подвергся воздействию любого антибиотика, за неделю до рождения последнего рецепта для всех детей. С поправкой на уровень образования родителей (низкий, средний, высокий), возраст матери при рождении (<20, 20- <25, 25- <30, 30- <35, ≥35), курение во время беременности (нет, да), пол, количество братьев и сестер при рождении (0, 1, 2, 3+), сезон рождения, плотность населения (Копенгаген,> 100 000, <100 000 жителей), год рождения (5-летний период).

      Рисунок 1

      Отношения рисков и 95% ДИ для любой госпитализации, связанной с инфекцией (1-й случай), среди лиц, подвергшихся воздействию любого антибиотика, за неделю до рождения последнего рецепта для всех детей. С поправкой на уровень образования родителей (низкий, средний, высокий), возраст матери при рождении (<20, 20- <25, 25- <30, 30- <35, ≥35), курение во время беременности (нет, да), пол, количество братьев и сестер при рождении (0, 1, 2, 3+), сезон рождения, плотность населения (Копенгаген,> 100 000, <100 000 жителей), год рождения (5-летний период).

      Рисунок 2

      Отношения рисков и 95% доверительный интервал для подгруппы госпитализационных инфекций, связанных с инфекцией, среди лиц, подвергшихся воздействию любого антибиотика, в зависимости от способа доставки. (Закрашенный кружок) дети, рожденные естественным путем, (пустой кружок) дети, рожденные после кесарева сечения. С поправкой на уровень образования родителей (низкий, средний, высокий), возраст матери при рождении (<20, 20- <25, 25- <30, 30- <35, ≥35), курение во время беременности (нет, да), пол, количество братьев и сестер при рождении (0, 1, 2, 3+), сезон рождения, плотность населения (Копенгаген,> 100 000, <100 000 жителей), год рождения (5-летний период).

      Рис. 2

      Отношения рисков и 95% доверительный интервал для подгруппы госпитализационных инфекций, когда-либо связанных с инфекцией, среди лиц, подвергшихся воздействию любого антибиотика, в зависимости от способа доставки. (Закрашенный кружок) дети, рожденные естественным путем, (пустой кружок) дети, рожденные после кесарева сечения. С поправкой на уровень образования родителей (низкий, средний, высокий), возраст матери при рождении (<20, 20- <25, 25- <30, 30- <35, ≥35), курение во время беременности (нет, да), пол, количество братьев и сестер при рождении (0, 1, 2, 3+), сезон рождения, плотность населения (Копенгаген,> 100 000, <100 000 жителей), год рождения (5-летний период).

      Шестьдесят четыре процента ( n = 91 084) матерей, подвергшихся воздействию антибиотиков во время беременности, имели один заполненный рецепт, а 36% ( n = 50 275) имели по крайней мере два заполненных рецепта. По сравнению с детьми, рожденными естественным путем, без облучения, дозозависимая реакция наблюдалась при назначении одного и как минимум двух антибиотиков во время беременности, независимо от способа родоразрешения (Таблица 3), при этом наблюдался самый высокий риск одной, двух или как минимум трех госпитализаций, связанных с инфекцией. у детей, родившихся после кесарева сечения, матери которых во время беременности получили не менее двух рецептов антибиотиков [отношение шансов (OR) 1.56, 95% ДИ 1,50–1,61]. Дети, родившиеся после кесарева сечения, имели в целом более высокий риск одной, двух или, по крайней мере, трех госпитализаций, связанных с инфекцией, по сравнению с детьми, рожденными естественным путем, не подвергавшимися облучению, даже если они не подвергались воздействию (ОШ при необлученном кесаревом сечении 1,24, 95% доверительный интервал 1,23–1,26).

      Таблица 3

      ОР и 95% ДИ для количества госпитализаций в связи с инфекцией в возрасте до 5 лет среди детей, подвергшихся воздействию 0, 1 или ≥2 антибиотиков у детей, родившихся через вагинальное или кесарево сечение

      1,24–1,29) 1,13 (1,08–1,18) 1.10–1.35)
      Способ родов . Количество назначений антибиотиков при беременности . 1, 2 или ≥3 против 0 госпитализаций, связанных с инфекцией ИЛИ (95% ДИ) . 2 или ≥3 против 1 госпитализации, связанной с инфекцией, ИЛИ (95% ДИ) . ≥3 госпитализации по сравнению с 2 случаями инфекции ИЛИ (95% ДИ) .
      Родился естественным путем 0 1,00 (ссылка) a 1,00 (ссылка) a 1.00 (исх.) a
      1 1,11 (1,09–1,13) 1,04 (1,02–1,07) 1,08 (1,03–1,13)
      ≥ 1,2 1,15 (1,11–1,18) 1,09 (1,03–1,16)
      Кесарево сечение 0 1,24 (1,23–1,26) 1,16 (1,14–1,1952)
      1 1.34 (1,30–1,37) 1,28 (1,22–1,34) 1,23 (1,12–1,34)
      ≥2 1,56 (1,50–1,61) 1,37 (1,30–1,46)

      1 1,56 (1,507) (1,30–1,46)

      Вид поставки . Количество назначений антибиотиков при беременности . 1, 2 или ≥3 против 0 госпитализаций, связанных с инфекцией ИЛИ (95% ДИ) . 2 или ≥3 против 1 госпитализации, связанной с инфекцией, ИЛИ (95% ДИ) . ≥3 госпитализации по сравнению с 2 случаями инфекции ИЛИ (95% ДИ) .
      Вагинальное рождение 0 1,00 (ссылка) a 1,00 (ссылка) a 1,00 (ссылка) a
      1 0106 –1,13) 1,04 (1,02–1,07) 1,08 (1,03–1,13)
      ≥2 1,26 (1,24–1,29) 1.15 (1,11–1,18) 1,09 (1,03–1,16)
      Кесарево сечение 0 1,24 (1,23–1,26) 1,16 (1,14–1,19) 1,13 (1,08–1,18)
      1 1,34 (1,30–1,37) 1,28 (1,22–1,34) 1,23 (1,12–1,34)
      ≥2 1,22 (1,10–1,35)
      Таблица 3

      ОР и 95% ДИ для количества госпитализаций, связанных с инфекцией, до возраста 5 лет среди тех, кто подвергался 0, 1 или ≥2 антибиотикам вагинально и дети, родившиеся после кесарева сечения

      1,24–1,29) 1,13 (1,08–1,18) 1.10–1.35)
      Способ родов . Количество назначений антибиотиков при беременности . 1, 2 или ≥3 против 0 госпитализаций, связанных с инфекцией ИЛИ (95% ДИ) . 2 или ≥3 против 1 госпитализации, связанной с инфекцией, ИЛИ (95% ДИ) . ≥3 госпитализации по сравнению с 2 случаями инфекции ИЛИ (95% ДИ) .
      Родился естественным путем 0 1,00 (ссылка) a 1,00 (ссылка) a 1.00 (исх.) a
      1 1,11 (1,09–1,13) 1,04 (1,02–1,07) 1,08 (1,03–1,13)
      ≥ 1,2 1,15 (1,11–1,18) 1,09 (1,03–1,16)
      Кесарево сечение 0 1,24 (1,23–1,26) 1,16 (1,14–1,1952)
      1 1.34 (1,30–1,37) 1,28 (1,22–1,34) 1,23 (1,12–1,34)
      ≥2 1,56 (1,50–1,61) 1,37 (1,30–1,46)

      1 1,56 (1,507) (1.30–1.46)

      Вид поставки . Количество назначений антибиотиков при беременности . 1, 2 или ≥3 против 0 госпитализаций, связанных с инфекцией ИЛИ (95% ДИ) . 2 или ≥3 против 1 госпитализации, связанной с инфекцией, ИЛИ (95% ДИ) . ≥3 госпитализации по сравнению с 2 случаями инфекции ИЛИ (95% ДИ) .
      Вагинальное рождение 0 1,00 (ссылка) a 1,00 (ссылка) a 1,00 (ссылка) a
      1 0106 –1,13) 1,04 (1,02–1,07) 1,08 (1,03–1,13)
      ≥2 1,26 (1,24–1,29) 1.15 (1,11–1,18) 1,09 (1,03–1,16)
      Кесарево сечение 0 1,24 (1,23–1,26) 1,16 (1,14–1,19) 1,13 (1,08–1,18)
      1 1,34 (1,30–1,37) 1,28 (1,22–1,34) 1,23 (1,12–1,34)
      ≥2 1.22 (1.10–1.35)

      При корректировке на использование антибиотиков до беременности в модели, повышенный риск для антибиотиков во время беременности при госпитализации, связанной с инфекцией, был вызван вагинальным рождением HR 1.14, 95% ДИ 1,12–1,15 и ОР после кесарева сечения 1,09, 95% ДИ 1,05–1,12. Риск госпитализации в связи с инфекцией присутствовал в течение всего периода воздействия. По сравнению с детьми матерей, не подвергавшихся воздействию антибиотиков до беременности, во время беременности и у детей без постнатального воздействия антибиотиков, дети матерей, подвергшихся воздействию антибиотиков только до беременности, имели повышенный риск госпитализации в связи с инфекцией (только до беременности отношение рисков 1,10, 95% CI 1.07–1.12) (таблица 4). Риск был аналогичен таковому у детей матерей, подвергшихся воздействию только во время беременности (HR 1.08, 95% ДИ 1,05–1,12). У детей, чьи матери подвергались воздействию антибиотиков только во время беременности, только у тех, кто родился естественным путем, был повышенный риск инфицирования (вагинальный риск 1,09, 95% ДИ 1,05–1,13; риск кесарева сечения 1,03; 95% ДИ 0,95–1,11). При воздействии как до, так и во время беременности наблюдался аддитивный эффект (Таблица 4). Дети, получавшие только антибиотики в послеродовой период, по сравнению с детьми от матерей, не подвергавшихся воздействию до беременности, во время беременности и послеродового периода у ребенка, имели больший риск госпитализации в связи с инфекцией (HR 1.64, 95% ДИ 1,62–1,67). Воздействие в течение всех трех периодов времени было связано с наибольшим риском госпитализации в связи с инфекцией (ОР 2,06; 95% ДИ 2,02–2,11) (Таблица 4).

      Таблица 4 Отношения

      и 95% доверительный интервал для любой госпитализации, связанной с инфекцией (первое появление), до возраста 5 лет у детей, родившихся на сроке ≥36 недель, в результате воздействия антибиотиков до беременности *, во время беременности или после родов ** (в ребенка) у всех детей, родившихся вагинально и с помощью кесарева сечения

      . Все дети
      .
      Родился естественным путем
      .
      Рожденные после кесарева сечения
      .
      . HR (95% ДИ) . HR (95% ДИ) . HR (95% ДИ) .
      Без антибиотиков до беременности, во время беременности или после родов (у ребенка) 1 (ссылка) 1 (ссылка) 1 (ссылка)
      Антибиотик только до беременности 1.10 (1.07–1.12) 1.09 (1.07–1.12) 1.09 (1.04–1.15)
      Антибиотик только во время беременности 1.08 (1.05–1.12) 1.09 (1.05–1.13) 1.03 ( 0,95–1,11)
      Антибиотик до И только во время беременности 1,21 (1,18–1,24) 1,21 (1,18–1,25) 1,16 (1,09–1,23)
      Антибиотик только постнатально (у ребенка) 1,64 (1,62–1,67) 1.65 (1,63–1,68) 1,59 (1,53–1,64)
      Антибиотик до беременности И во время беременности И в послеродовой период (у ребенка) 2,06 (2,02–2,11) 2,06 (2,01–2,10) 2,02 (1,93–2,11)
      . Все дети
      .
      Родился естественным путем
      .
      Рожденные после кесарева сечения
      .
      . HR (95% ДИ) . HR (95% ДИ) . HR (95% ДИ) .
      Без антибиотиков до беременности, во время беременности или после родов (у ребенка) 1 (ссылка) 1 (ссылка) 1 (ссылка)
      Антибиотик только до беременности 1,10 (1,07–1,12) 1,09 (1,07–1,12) 1,09 (1,04–1,15)
      Антибиотик только во время беременности 1.08 (1,05–1,12) 1,09 (1,05–1,13) 1,03 (0,95–1,11)
      Антибиотик до И только во время беременности 1,21 (1,18–1,24) 1,21 (1,18–1,25) 1,16 (1,09–1,23)
      Антибиотик только постнатально (у ребенка) 1,64 (1,62–1,67) 1,65 (1,63–1,68) 1,59 (1,53–1,64)
      Антибиотик до беременности И во время беременности, и в послеродовой период (у ребенка) 2.06 (2,02–2,11) 2,06 (2,01–2,10) 2,02 (1,93–2,11)
      Таблица 4

      HRs и 95% CI для любой госпитализации, связанной с инфекцией (впервые) до 5 лет у детей рожденные на сроке ≥36 недель в результате воздействия антибиотиков до беременности *, во время беременности или после родов ** (у ребенка) у всех детей, рожденных естественным путем и с помощью кесарева сечения

      . Все дети
      .
      Родился естественным путем
      .
      Рожденные после кесарева сечения
      .
      . HR (95% ДИ) . HR (95% ДИ) . HR (95% ДИ) .
      Без антибиотиков до беременности, во время беременности или после родов (у ребенка) 1 (ссылка) 1 (ссылка) 1 (ссылка)
      Антибиотик только до беременности 1.10 (1.07–1.12) 1.09 (1.07–1.12) 1.09 (1.04–1.15)
      Антибиотик только во время беременности 1.08 (1.05–1.12) 1.09 (1.05–1.13) 1.03 ( 0,95–1,11)
      Антибиотик до И только во время беременности 1,21 (1,18–1,24) 1,21 (1,18–1,25) 1,16 (1,09–1,23)
      Антибиотик только постнатально (у ребенка) 1,64 (1,62–1,67) 1.65 (1,63–1,68) 1,59 (1,53–1,64)
      Антибиотик до беременности И во время беременности И в послеродовой период (у ребенка) 2,06 (2,02–2,11) 2,06 (2,01–2,10) 2,02 (1,93–2,11)
      . Все дети
      .
      Родился естественным путем
      .
      Рожденные после кесарева сечения
      .
      . HR (95% ДИ) . HR (95% ДИ) . HR (95% ДИ) .
      Без антибиотиков до беременности, во время беременности или после родов (у ребенка) 1 (ссылка) 1 (ссылка) 1 (ссылка)
      Антибиотик только до беременности 1,10 (1,07–1,12) 1,09 (1,07–1,12) 1,09 (1,04–1,15)
      Антибиотик только во время беременности 1.08 (1,05–1,12) 1,09 (1,05–1,13) 1,03 (0,95–1,11)
      Антибиотик до И только во время беременности 1,21 (1,18–1,24) 1,21 (1,18–1,25) 1,16 (1,09–1,23)
      Антибиотик только постнатально (у ребенка) 1,64 (1,62–1,67) 1,65 (1,63–1,68) 1,59 (1,53–1,64)
      Антибиотик до беременности И во время беременности, и в послеродовой период (у ребенка) 2.06 (2,02–2,11) 2,06 (2,01–2,10) 2,02 (1,93–2,11)

      Обсуждение

      Воздействие антибиотиков на мать было связано с повышенным риском госпитализации ребенка в связи с инфекцией. При воздействии во время беременности имел место эффект зависимости от дозы, и риск повышался, когда воздействие антибиотиков было ближе к рождению. Связи наблюдались при всех способах родоразрешения и присутствовали для всех клинических групп инфекции, с самым высоким риском госпитализации с гастроэнтеритом у детей, рожденных естественным путем.В подгрупповом анализе недоношенных / доношенных детей, матери которых получали антибиотики только во время беременности, связь наблюдалась только у детей, родившихся естественным путем. Воздействие антибиотиков на мать до беременности и после родов у ребенка также было связано с повышенным риском. Наибольший риск был для детей матерей, подвергшихся воздействию как до беременности, так и во время беременности, и которые сами получали антибиотики в послеродовой период.

      Исследования связи популяционных данных редко предоставляют данные для оценки механистических гипотез.Тем не менее, существует ряд возможных механизмов, лежащих в основе этих ассоциаций, включая общие генетические, социальные и экологические факторы. Поскольку антибиотики глубоко влияют на микробиом, вполне вероятно, что воздействие антибиотиков во время беременности способствует развитию материнского дисбактериоза, разделяемого с потомством. Это может повысить восприимчивость к инфекции, особенно в раннем детстве, возможно, из-за неоптимального иммунного развития. 18 Повышенный риск, связанный с повышенным воздействием антибиотиков, воздействием на более поздние сроки беременности и желудочно-кишечными инфекциями у детей, рожденных естественным путем, соответствует потенциальной роли микробиома.Точно так же у матерей, которые принимали антибиотики только во время беременности, повышенный риск наблюдался только у детей, рожденных естественным путем, чей исходный микробиом происходит из эндогенного микробиома матери. 7

      Воздействие антибиотиков на мать до беременности с меньшей вероятностью окажет повсеместное воздействие на микробиом беременности, но также связано с повышенным риском госпитализации в связи с инфекцией. Это воздействие до беременности может указывать на наследственные факторы и факторы окружающей среды, такие как общие иммуногенетические и / или анатомические вариации, которые повышают общую восприимчивость к инфекции и частично передаются ребенку.Таким образом, повышенный риск приема антибиотиков во время беременности после корректировки этого воздействия до беременности обеспечивает дополнительную поддержку роли микробиома материнского происхождения. Послеродовые антибиотики у ребенка повышают риск госпитализации в связи с инфекцией, что может частично отражать неблагоприятное влияние на формирование послеродового микробиома в детстве. Чтобы учесть этот эффект, был смоделирован риск первой госпитализации, связанной с инфекцией, а не нескольких случаев.Связи, в том числе с послеродовыми антибиотиками, не зависели от факторов, повышающих риск детских инфекций (таких как низкий вес при рождении), что предполагает участие дополнительных причинно-следственных связей.

      Связи наблюдались со всеми классами антибиотиков и клиническими группами инфекции. Это говорит о том, что предполагаемое воздействие антибиотиков на микробиом может быть связано с неспецифическими врожденными иммунными реакциями, которые преобладают в раннем возрасте, когда бремя инфекции является наибольшим и когда адаптивные реакции созревают. 19

      В предыдущих отчетах в основном исследовались пренатальные антибиотики и детская астма. 20 Анализ пре-, пери- и послеродового воздействия антибиотиков на мать и детской астмы показал, что повышенный риск астмы, скорее всего, отражает генетические факторы, а не микробиом, поскольку величина эффекта была одинаковой для пери- и послеродовых антибиотиков. 21 В нашем исследовании умеренная связь между антибиотиками до беременности и госпитализацией в связи с инфекцией предполагает вклад общих наследственных и экологических факторов, но анализ подгрупп тех, кто подвергался воздействию только во время беременности, предполагает, что микробиом материнского происхождения также является важным детерминантом. .Связи у детей, подвергшихся воздействию антибиотиков только в течение первого года жизни, частично отражают сильную корреляцию (79%) между детскими антибиотиками и последующей госпитализацией в связи с инфекцией.

      Наше исследование имеет ряд сильных сторон, включая большие, полные, хорошо поддерживаемые регистры населения с минимальными потерями для последующего наблюдения. Использование данных, собранных не в исследовательских целях, может снизить риск ошибочной дифференциальной классификации. Данные о госпитализации были подтверждены 22 , и включение как первичных, так и вторичных диагностических кодов, как это делали другие, 23 отражает бремя инфекции более точно, чем только первичный код.Госпитализация как показатель результата в значительной степени отражает тяжелую инфекцию, особенно в связи с тем, что стационарное лечение в Дании бесплатное. На этот результат меньше влияют обращение за медицинской помощью, социально-экономический статус и руководство врача, чем на презентации первичной медико-санитарной помощи или отделения неотложной помощи; 24 , 25 эти данные отсутствовали. Мы смогли скорректировать ключевые ковариаты, такие как образование матери, параметры рождения, курение и способ родов. Изменения в эпидемиологии инфекционных заболеваний или календаре иммунизации вряд ли повлияли на результаты, поскольку анализ проводился в течение 14 лет и был скорректирован с учетом года.

      Мы признаем ограничения, в частности возможность того, что сама материнская инфекция, а не воздействие антибиотиков, может независимо вносить вклад в ассоциацию. Подробная информация о материнских инфекциях, контролируемых в рамках первичной медико-санитарной помощи, недоступна. Наши данные о воздействии не показывают, были ли антибиотики приняты в соответствии с предписаниями; Комплаенс во время беременности широко не сообщается. 26 Использование данных о рецептах предполагает, что женщины, отнесенные к категории облученных, принимали свои антибиотики, а женщины, отнесенные к категории не подвергавшихся воздействию, не принимали антибиотики во время беременности, которые были прописаны до беременности.Если это предположение не выполняется, то возможна неправильная классификация подверженности (недифференциальная или дифференциальная), которая может смещать оценки воздействия в любом направлении, скорее всего, в сторону нуля. Плохое соблюдение режима приема лекарств может привести к недооценке величины эффекта, если оно коррелирует с факторами, повышающими риск заражения детей, такими как курение и более низкий уровень образования матери. Образование матери, возраст, курение, астма и предыдущие роды могут быть связаны с пренатальным введением антибиотиков, 27 , которые, помимо астмы матери, были скорректированы в анализах.

      Возможно, что значительная связь с вагинальным способом родоразрешения, но не с кесаревым сечением, наблюдаемая в подгрупповом анализе матерей, получающих только антибиотики для беременных, может частично отражать относительную нехватку силы в меньшей доле родов путем кесарева сечения (128000 против 648 000 соответственно). Подтверждение этих результатов в других крупных популяционных исследованиях является оправданным.

      Могут присутствовать остаточные искажения социально-экономического статуса, не представленные материнским образованием; однако другие измерения не были доступны для этого исследования.Мы не наблюдали вариации риска в пределах гестационного возраста или массы тела при рождении, хотя небольшое количество детей, родившихся очень недоношенными, приводило к широким ДИ. Данных о потенциальных неизмеряемых влияющих факторах, таких как пренатальная диета, рост и курение, не было. 28 Вероятно, неизмеренные воздействия в более старшем возрасте способствовали увеличению рисков в более старшем возрасте.

      Перинатальные антибиотики во время кесарева сечения могут повлиять на микробиом младенца, 29 , но этих данных не было.До пересмотренных датских национальных руководств 2012 года антибиотики обычно применялись только при экстренном кесаревом сечении, хотя степень различий в использовании и сроках приема антибиотиков в разных центрах неизвестна. Послеродовое воздействие антибиотиков на мать или новорожденного может повлиять на результаты, в частности на предполагаемую разницу между детьми, рожденными естественным путем или путем кесарева сечения. Чтобы частично решить эту проблему, мы показали, что повышенный риск госпитализации с инфекцией был одинаковым для всех младенцев, рожденных путем кесарева сечения, и для детей, рожденных после планового кесарева сечения, когда введение антибиотиков в период родов было маловероятным.В большинстве сценариев послеродовое воздействие антибиотиков является промежуточным звеном в причинно-следственной связи, и дальнейшая корректировка может вызвать систематическую ошибку. 30

      Данные на уровне населения не позволяют получить информацию о потенциальных детерминантах материнского и младенческого микробиома, таких как питание матери, состав тела, стресс, воздействие на животных, вскармливание младенцев и введение твердых веществ. Данных об антибиотиках, вводимых в больнице, не было. Мы частично решили эту проблему с помощью анализа подгрупп, ограниченного только недоношенными / доношенными новорожденными, которые вряд ли получали эмпирические антибиотики в постнатальном периоде.Сила ассоциаций между антибиотиками для беременных и госпитализацией с инфекцией в этой подгруппе была эквивалентна наблюдаемой в целом, что указывает на то, что группа высокого риска новорожденных, которые могли получать антибиотики во время госпитализации в связи с родами, вряд ли исказила результаты. Скрининг на стрептококки группы B обычно не проводится у беременных женщин в Дании. Данных о посещениях первичной медико-санитарной помощи по поводу детских инфекций не было. Это популяционное исследование не было разработано для оценки конкретных гипотез, вытекающих из наших эпидемиологических наблюдений; скорее, наши открытия должны дать информацию для будущих механистических исследований материнского микробиома.

      В заключение следует отметить, что воздействие антибиотиков перед беременностью, беременностью и послеродовым периодом связано с повышенным риском госпитализации в связи с детской инфекцией. Общие наследственные и экологические детерминанты вместе с изменениями материнского и послеродового микробиома могут способствовать дифференцированному риску. Дальнейшие исследования с использованием биологических образцов и подробных данных на индивидуальном уровне позволят изучить основные механизмы, включая относительную важность общих наследственных и экологических детерминант.

      Дополнительные данные

      Дополнительные данные доступны на сайте IJE онлайн.

      Финансирование

      J.E.M. финансируется за счет гранта программы Австралийского национального совета здравоохранения и медицинских исследований (NHMRC) (572742). D.P.B. поддерживается старшим научным сотрудником NHMRC (1064629) и почетным стипендиатом для будущих лидеров Национального фонда сердца Австралии. Исследования в Детском научно-исследовательском институте Мердока поддерживаются Программой поддержки оперативной инфраструктуры правительства штата Виктория.L.H.P. финансируется Центральным регионом Дании (проект 490–79–5601). Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

      Благодарности

      Все авторы внесли свой вклад в планирование и дизайн исследования. J.E.M. и D.P.B. были вовлечены в обзор необработанных данных и непосредственно участвовали в анализе. C.S.W., L.H.P., J.O. и N.d.K. предоставил аналитическую обратную связь на основе агрегированных результатов.D.P.B. и J.E.M. разработаны клинические категории инфекций. J.E.M., D.P.B. и L.H.P. подготовил рукопись при участии всех авторов. Все авторы представили содержательный обзор и комментарии к нескольким проектам и одобрили окончательную версию. J.E.M. имел полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

      Конфликт интересов: Авторы не заявляют о конфликте интересов.

      Список литературы

      1

      Lozano

      R

      ,

      Naghavi

      M

      ,

      Foreman

      K

      et al.

      Глобальная и региональная смертность от 235 причин смерти для 20 возрастных групп в 1990 и 2010 годах: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней 2010

      .

      Ланцет

      2012

      ;

      380

      :

      2095

      128

      ,2

      Carville

      KS

      ,

      Lehmann

      D

      ,

      Hall

      G

      et al.

      Инфекция является основным компонентом бремени болезней среди австралийских детей аборигенного и неаборигенного происхождения: популяционное исследование

      .

      Pediatr Infect Dis J

      2007

      ;

      26

      :

      210

      16

      ,3

      Gill

      PJ

      ,

      Goldacre

      MJ

      ,

      Mant

      D

      et al.

      Увеличение числа случаев неотложной госпитализации детей в возрасте до 15 лет в Англии, 1999–2010 годы: анализ национальной базы данных

      .

      Arch Dis Детский

      2013

      ;

      98

      :

      328

      34

      .4

      Chapman

      SJ

      ,

      Hill

      AV.

      Генетическая предрасположенность человека к инфекционным заболеваниям

      .

      Nat Rev Genet

      2012

      ;

      13

      :

      175

      88

      .5

      Collado

      MC

      ,

      Rautava

      S

      ,

      Aakko

      J

      ,

      Isolauri

      E

      ,

      Salminen

      S.

      Колонизация кишечника человека может быть инициирована внутриутробно различными микробными сообществами в плаценте и околоплодных водах

      .

      Sci Rep-UK

      2016

      ;

      6

      :

      23129

      .6

      Rutayisire

      E

      ,

      Huang

      K

      ,

      Liu

      Y

      ,

      Tao

      F.

      Способ доставки влияет на разнообразие и характер колонизации кишечной микробиоты в течение первого года жизни младенцев: систематический обзор

      .

      БМК Гастроэнтерол

      2016

      ;

      16

      :

      86

      .7

      Dominguez-Bello

      MG

      ,

      Costello

      EK

      ,

      Contreras

      M

      et al.

      Режим доставки определяет получение и структуру исходной микробиоты в различных средах обитания у новорожденных

      .

      Proc Natl Acad Sci. U S A

      2010

      ;

      107

      :

      11971

      75

      .8

      Pedersen

      TM

      ,

      Stokholm

      J

      ,

      Thorsen

      J

      ,

      Mora-Jensen

      AC

      ,

      Bisgaard

      H.

      Антибиотики во время беременности повышают риск развития среднего отита и вентиляционных трубок у детей

      .

      J Педиатр

      2017

      ;

      183

      :

      153

      8 e1

      ,9

      Pedersen

      CB

      ,

      Gotzsche

      H

      ,

      Moller

      JO

      ,

      Mortensen

      PB.

      Датская система регистрации актов гражданского состояния: когорта из восьми миллионов человек

      .

      Дэн Мед Булл

      2006

      ;

      53

      :

      441

      49

      .10

      Knudsen

      LB

      ,

      Olsen

      J.

      Датский медицинский регистр рождений

      .

      Dan Med Bull

      1998

      ;

      45

      :

      320

      23

      .11

      Pottegard

      A

      ,

      Schmidt

      SA

      ,

      Wallach-Kildemoes

      H

      ,

      Sorensen

      HT

      ,

      Hallas

      J

      ,

      Schmidt

      M.

      Профиль ресурсов данных: Датский национальный реестр рецептов

      .

      Int J Epidemiol

      2016

      ;

      46

      :

      798

      798f

      .12

      Андерсен

      TF

      ,

      Madsen

      M

      ,

      Jorgensen

      J

      ,

      Mellemkjoer

      L

      ,

      Olsen

      JH.

      Датский национальный регистр больниц: ценный источник данных для современной науки о здоровье

      .

      Danish Med Bull

      1999

      ;

      46

      :

      263

      68

      .13

      Miller

      JE

      ,

      Hammond

      GC

      ,

      Strunk

      T

      et al.

      Связь показателей гестационного возраста и роста при рождении с госпитализацией в связи с инфекциями в детстве: популяционное исследование с привязкой к данным из Западной Австралии

      .

      Lancet Infect Dis

      2016

      ;

      16

      :

      952

      61

      ,14

      Jorgensen

      FS.

      Эпидемиологические исследования акушерских ультразвуковых исследований в Дании 1989–1990 гг. По сравнению с 1994–1995 гг.

      .

      Acta Obstet Gyn Scan

      1999

      ;

      78

      :

      305

      09

      .15

      Howards

      PP

      ,

      Schisterman

      EF

      ,

      Poole

      C

      ,

      Kaufman

      JS

      ,

      Weinberg

      CR.

      «К более четкому определению смешения» с направленными ациклическими графами

      .

      Am J Epidemiol

      2012

      ;

      176

      :

      506

      11

      .16

      Wilcox

      AJ

      ,

      Weinberg

      CR

      ,

      Basso

      O.

      О подводных камнях корректировки гестационного возраста при рождении

      .

      Am J Epidemiol

      2011

      ;

      174

      :

      1062

      68

      ,17

      Анант

      CV

      ,

      Кляйнбаум

      DG.

      Регрессионные модели для порядковых ответов: обзор методов и приложений

      .

      Int J Epidemiol

      1997

      ;

      26

      :

      1323

      33

      . 18

      Romano-Keeler

      J

      ,

      Weitkamp

      JH.

      Влияние матери на микробную колонизацию плода и развитие иммунной системы

      .

      Pediatr Res

      2015

      ;

      77

      :

      189

      95

      ,19

      Гоенка

      A

      ,

      Kollmann

      TR.

      Развитие иммунитета в молодом возрасте

      .

      J Заражение

      2015

      ;

      71 (Suppl 1)

      :

      S112

      20

      ,20

      Stensballe

      LG

      ,

      Simonsen

      J

      ,

      Jensen

      SM

      ,

      Bonnelykke

      K

      ,

      Bisgaard

      H.

      Использование антибиотиков во время беременности увеличивает риск астмы в раннем детстве

      .

      J Педиатр

      2013

      ;

      162

      :

      832

      88 e3

      .21

      Стокгольм

      J

      ,

      Sevelsted

      A

      ,

      Bonnelykke

      K

      ,

      Bisgaard

      H.

      Предрасположенность матери к инфекциям и риск детской астмы: когортное исследование на основе реестра

      .

      The Lancet Respiratory Medicine

      2014

      ;

      2

      :

      631

      37

      .22

      Henriksen

      DP

      ,

      Nielsen

      SL

      ,

      Laursen

      CB

      ,

      Hallas

      J

      ,

      Pedersen

      C

      ,

      Лассен

      AT.

      Насколько хорошо диагностика при выписке выявляет госпитализированных пациентов с внебольничными инфекциями? Проверочное исследование

      .

      PLoS One

      2014

      ;

      9

      :

      e