Восстановление проходимости верхних дыхательных путей: 404 — Категория не найдена

Содержание

Восстановление проходимости дыхательных путей

     Восстановление проходимости дыхательных путей – важнейший этап, без которого не мысленно осуществить эффективную СЛР.  

 

Причины нарушения проходимости дыхательных путей могут быть различными: западание языка, наличие слизи, мокроты, рвотных масс, крови, инородных тел. Выбор метода восстановления проходимости дыхательных путей зависит от уровня непроходимости и обстоятельств возникновения непроходимости. На улице, в транспорте, не месте происшествия, катастрофы приходится обходиться минимальными средствами.

 

    Алгоритм действия:

1. Уложите пострадавшего на спину на жесткое основание.

2. Расстегнуть стесняющую одежду.

3. Пальцами обеих рук захватите нижнюю челюсть пострадавшего около ушной раковины и сместите челюсть вперед и вверх так, чтобы нижние и верхние зубы располагались в одной плоскости.

4. Большими пальцами сместите нижнюю челюсть и откройте рот пострадавшему (эти приемы используют при западении языка).

5. повернув голову пострадавшего на бок, пальцами, обернутыми носовым платком или марлей, круговыми движениями обследуйте полость рта и очистите ее от слизи, рвотных масс, крови, мокроты и т.д.

6. При наличии инородных тел в ротовой полости 2-3 пальцами, как пинцетом, постарайтесь захватить и удалить его (если это возможно). Для удаления инородных тел из других отделов дыхательных путей используйте один из приемов, описанных выше.

7. Подведите левую руку под шею, а правую положите на лоб и запрокиньте голову пострадавшего назад.

Внимание! Если Вы подозреваете, перелом позвоночника у пострадавшего, голову назад запрокидывать не рекомендуется.

8. Под лопатки подложите валик. В таком положении язык поднимается вверх и отходит от задней стенки глотки, таким образом, устраняется препятствие на пути воздуха, и просвет дыхательных путей наибольший. Данные мероприятия необходимы потому, что в положении на спине и расслабленных мышцах просвет дыхательных путей уменьшается, а корень языка закрывает вход в трахею. Убедившись, что дыхательные пути свободны, приступают к ИВЛ.

 

Искусственная вентиляция легких ивл необходимо проводить в случаях, когда дыхание отсутствует или нарушено в такой степени, что это угрожает жизни пострадавшего.

ИВЛ проводят методом активного вдувания воздуха в легкие пострадавшего.

Задача ИВЛ – заместить утраченный или ослабленный объем вентиляции легочных ольвиол. ИВЛ может быть осуществлена несколькими способами. Самый простой из них – ИВЛ «рот в рот» или «рот в нос».

     Алгоритм действия:

1. Обеспечьте проходимость дыхательных путей.

2. Большим и указательным пальцами руки, находящейся на лбу пострадавшего, зажмите нос и проведите ИВЛ способом «изо рта в рот». 3. Сделайте глубокий вдох.

4. Плотно прижав свой рот к изолированному марлевой салфеткой (или носовым платком) рту пострадавшего, сделайте глубокий энергичный выдох в его дыхательные пути. Постарайтесь вдуть достаточный объем воздуха, чтобы хорошо расправилась грудная клетка.

5. Затем отстранитесь, удерживая голову пострадавшего в запрокинутом положении, и дайте возможность осуществиться пассивному выдоху.

6. Как только грудная клетка опуститься и примет первоначальное положение, цикл повторите.

     Запомните! Продолжительность вдоха должна быть короче выдоха по времени в 2 раза. Частота вдуваний в среднем должна быть равна 12-14 в минуту.

При проведении ИВЛ способом «изо рта в нос» положение пострадавшего такое же, но при этом его рот закрывают и одновременно смещают нижнюю челюсть вперед для предупреждения западания языка. Вдувания производят через нос пострадавшего, изолированный марлевой салфеткой или носовым платком.

     Запомните!Если у пострадавшего имеются съемные протезы, при проведении ИВЛ их оставляют во рту для более плотного контакта со ртом спасателя. При проведении ИВЛ через трахеостому голову пострадавшему не разгибают.

 

    

Критерий эффективности ИВЛ

1. Синхронное с вдуванием расширение грудной клетки.

2. Выслушивание и ощущение движения вдуваемой струи при вдохе.

 

Осложнения ИВЛ

Попадания воздуха в желудок, в результате чего происходит вздутие надчревной области. Это может привести к пассивному затеканию содержимого сначала в рот из желудка, а затем в дыхательные пути.

 

Методы восстановления проходимости дыхательных путей Мануальные приемы восстановления проходимости дыхательных путей

1. Запрокидывание головы

Механизм этой простейшей манипуляции сводится к тому, что при запрокидывании головы поднимается корень языка над задней стенкой глотки благодаря функции связочного аппарата ротоглотки.

Показания:

1. Первая помощь при угрожающем нарушении проходимости дыхательных путей.

2. Облегчение вдоха у больных, которые находятся под действием лекарственных средств, угнетаютщих ЦНС.

3. Уменьшение обструкции дыхательных путей мягкими тканями (западение языка).

Противопоказания к запрокидыванию головы:

1. Подозрение на повреждение шейного отдела позвоночника.

2. Синдром Дауна (в связи с неполной оссификацией и неполным смещением шейных позвонков С1-С2).

3. Сращение тел шейных позвонков.

4. Патология шейного отдела позвоночника (анкилозирующий спондилоартрит, ревматоидний артрит).

Анестезия: не нужна.

Оснащение: не нужно.

Положение больного: лежа на спине.

Техника выполнения приема:

1. При наличии вышеуказанных противопоказаний применяйте только методику вывода нижней челюсти.

2. Подвести под шею пострадавшего руку, одноименную стороне расположения реаниматора относительно тела пострадавшего.

3. Другая рука кладется на лоб так, чтобы ребро ладони находился в начале волосистой части головы.

4. Производят одномоментное движение рук, которое забрасывает голову назад в атлантоокципитальном суставе, оставляя при этом рот закрытым; голова остается в нейтральной позиции.

5. Поднять подбородок, при этом оказывая подъем и выдвижение вперед подъязычной кости от задней стенки горла.

Nоtа bепе! Не следует поворачивать голву набок и резко ее забрасывать.

Достаточно умеренного разгибания шейного отдела позвоночника.

2. Выведение нижней челюсти.

Механизм этой манипуляции дополняет механизм запрокидывания головы, который облегчает и улучшает подведение корня языка над задней стенкой глотки за счет связочного аппарата гортани.

Показания: те же самые.

А

Рис. 1. Этапы обеспечения проходимости дыхательных путей:

А — открытие рта:

1 — скрещенными пальцами,

2 — захватом нижней челюсти, с помощью распорки;

Б -тройной прием:

1 — большие пальцы нажимают на подбородок, сдвигают челюсть вниз,

2 — три пальца находятся на углах челюсти, и выдвигают ее вперед,

  1. — перегибание головы увеличивает проходимость дыхательных путей;

В — очищение полости рта:

1 — пальцем,

2 — с помощью отсоса.

Противопоказания: патология челюстно-лицевых суставов, анкилоз, ревматоидный артрит).

Анестезия: не нужна.

Оснащение: не нужно.

Положение больного (см. рис. 1): лежа на спине.

Техника:

1. Слегка открыть рот, осторожно нажать на подбородок большими пальцами.

2. Сжать нижнюю челюсть пальцами и подвести ее вверх: нижние зубы при этом должны быть на одном уровне с верхними зубами.

3. Преимущественно использовать бимануальный метод: при уменьшении усилия эластичная сила капсулы нижнечелюстного сустава и жевательной мышцы подтянет нижнюю челюсть назад к суставу.

Осложнения и их устранение: при выполнении мануальных приемов у детей в возрасте до 5 лет шейный отдел позвоночника может выгнуться вверх, толкая заднюю стенку гортани к языку и надгортаннику. При этом обструкция может увеличиться, поэтому у детей лучшая проходимость дыхательных путей обеспечивается при нейтральном положении головы.

«Золотым стандартом» обеспечения дыхательных путей

является «тройной» прием по П. Сафару и интубация трахеи.

Сафаром был разработан «тройной прием» на дыхательных путях, включающий: запрокидывание головы, открытие рта и выдвигание нижней челюсти вперед

Техника:

1. Реаниматор становится сбоку головы пострадавшего (больного).

2. Реаниматор располагает свои руки так, чтобы III, IV, V пальцы находились под углами нижней челюсти с одноименных сторон, а ребра ладоней — у начала волосистой части головы на висках.

3. Указательные пальцы располагаются под нижней губой, а большие пальцы — над верхней.

4. Одновременно приподнятием нижней челюсти делается умеренное запрокидывание головы и открывание рта.

Примечание: После выполнения «тройного» приема необходимо очистить полость рта от инородных тел, слизи, рвотных масс. Если нет аппаратуры для очищения полости рта и глотки, это можно сделать пальцем, обернутым марлей или бинтом. Мокроту, которая обычно накапливается в ретрофарингеальном простарнстве, легко удалить отсосом, проведя катетер к глотке через рот или нос.

Можно использовать и обычную резиновую грушу.

Поддержание проходимости дыхательных путей может осуществляться также применением интубации трахеи, постановкой воздуховода, ларингеальной маски и других устройств.

Показания:

  1. Продолжительное пребывание пострадавшего в бессознательном состоянии.

  2. Необходимость освобождения рук реаниматора для выполнения других мероприятий.

  3. Состояние комы.

Первая медицинская помощь пострадавшим в ДТП | ГКУ ПАСС СК

ЗАДАЧИ СПАСАТЕЛЕЙ ПРИ ОКАЗАНИИ ПЕРВОЙ МЕДИЦИНСКОЦ ПОМОЩИ НА МЕСТЕ ДТП

При травмах первая помощь включается в себя обеспечение проходимости дыхательный путей, сердечно-легочную реанимацию и электрическую дефибрилляцию, остановку кровотечений, иммобилизацию позвоночника и конечностей. Эти этапы медицинской помощи оказывают специально обученные спасатели. Однако основная задача спасателей — оказать первую помощь и как можно скорее доставить больного в стационар. По стандартам, принятым в развитых странах, время доставки в стационар больного с тяжелой или потенциально тяжелой травмой не должно превышать 10 минут.

Специализированная первая помощь оказывается врачами. Она включает в себя интубацию трахеи и крикотиреотомию, установку венозных катетеров и инфузионную терапию, введение лекарственных средств, мониторинг сердечной деятельности, электрическая дефибрилляция и пункционная торакостомия при пневмотораксе.

ПОРЯДОК ОКАЗАНИЯ ПЕРВОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ НА МЕСТЕ ДТП

обеспечение проходимости дыхательных путей

вентиляция легких

сердечно-легочная реанимация

остановка кровотечений

иммобилизация позвоночника и конечностей

транспортировка

На практике часть этих мероприятий осуществляется одновременно. Например, обеспечивая проходимость дыхательных путей, одновременно проводят ручную иммобилизацию шейного отдела позвоночника. Однако порядок значимости мероприятий остается именно таким. Нет смысла проводить иммобилизацию или накладывать давящую повязку, если больной не дышит.

ПЕРВИЧНЫЙ ОСМОТР

В первую очередь помощь оказываются самому тяжелому больному, но в том случае, если его повреждения совместимы с жизнью. Первичный осмотр должен быть быстрым, а вторичный — более подробным. Первичный осмотр производится в определенном порядке: проходимость дыхательных путей, дыхание, кровообращение, неврологический статус (сознание), повреждения.

Первая задача — обеспечить проходимость дыхательных путей. Одновременно с этим вручную стабилизируют шейный отдел позвоночника. При необходимости используют носовые и ротовые воздуховоды, отсосы. Если дыхание затруднено или отсутствует, проводят масочную вентиляцию кислородом.

После того, как проходимость дыхательных путей обеспечено и больной дышит (сам или с помощью маски), останавливают кровотечения путем ручного надавливания. После того, как кровотечения остановлены, оценивают неврологический статус. Оценка проводится по простой схеме: полностью в сознании; реагирует на голос; реагирует на боль; не реагирует на внешние раздражители. В течение всех указанных мероприятий обеспечивают иммобилизацию позвоночника.

Затем обеспечивают более надежную иммобилизацию позвоночника (воротниковая шина и спинальный щит). К спинальному щиту больного фиксируют ремнями параллельно или крест-на-крест. Фиксация больного к спинальному щиту должна быть настолько прочной, чтобы при перевороте спинального щита иммобилизация позвоночника не нарушалась. Поворот щита используют, например, в том случае, если больного рвет, чтобы предотвратить попадание рвотных масс в дыхательные пути. Шейный отдел позвоночника иммобилизируют вручную, в этом время другие спасатели производят фиксацию больного к спинальному щиту, а затем накладывают воротниковую шину и фиксируют голову к спинальному щиту.

Отдельная проблема — безопасное извлечение пострадавших. Особую осторожность следует соблюдать, если больной не в полном сознании и возможна травма позвоночника. Таких больных подвергают частичной иммобилизации до извлечения. Для этого используют спинальный щит, воротниковую шину и иммобилизационный жилет.

Когда пострадавший извлечен, оценивают пульс и артериальное давление. Низкое артериальное давление — признак внутренних повреждений и кровотечений. О низком артериальном давлении обязательно сообщают в стационар, куда везут больного.

Общий осмотр. Полностью раздевать пострадавшего не нужно, но одежду следует снять при подозрении на серьезное повреждение жизненно важных областей.

ВТОРИЧНЫЙ ОСМОТР

После первичного осмотра и стабилизации состояния спасатель осматривает пострадавшего вторично — более внимательно и систематично. Цель вторичного осмотра — выявление значительных повреждений, пропущенных при первичном осмотре.

Частые ошибки связаны с невнимательным осмотром спины, подмышечных впадин, ягодиц и жировых складок. Это особенно важно при подозрении на проникающие ранения. Кроме того, оценивают стабильность таза: при любых признаках нестабильности для уменьшения забрюшинного кровотечения накладывают специальную повязку или туго перевязывают таз простыней и стягивают узел.

После вторичного осмотра пострадавшего готовят к транспортировке. Перед транспортировкой пострадавший должен быть полностью иммобилизован на спинальном щите. Внутривенная инфузия, перевязка не кровоточащих ран и шинирование нетяжелых переломов на месте ДТП — пустая и опасная трата времени.

ОБЕЗБОЛИВАНИЕ

Обезболиванию на догоспитальном этапе часто уделяется недостаточно внимания. Введение обезболивающих средств по дороге в стационар не только облегчает состояние больного, но и улучшает результаты лечения боли в стационаре. Препятствие к обезболиванию обычно служат следующие соображения:

затруднение диагностики из-за обезболивания

нарушение гемодинамики (падение артериального давления) из-за обезболивания

угнетение дыхание

угнетение нервной системы у больных с травмой головы

Эти соображения не должны быть препятствием к введению анальгетиком. Даже морфин в небольших дозах (до 10—15 мг) эффективен, безопасен и не препятсвует диагностике повреждение в стационаре. При сильной боли и нестабильной гемодинамике вводят по 2 мг морфина каждые 10 мин, при снижении артериального давления вводят физиологический раствор внутривенно.

ИНФЕКЦИОННАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ

При оказании первой помощи спасатель нередко сталкивается с больными, страдающими заразными заболеваниями или имеющими высокую вероятность их наличия. Выяснять, не страдает ли больной теми или иными инфекционными заболеваниями, не нужно. Для простоты всех больных надо считать заразными.

Спасатели не должны пренебрегать собственной безопасностью. Мало толку от спасателя, который, игнорируя опасность, сам становится жертвой. Все манипуляции с больным выполняют в перчатках. При необходимости надевают маски и защитные очки.

Гепатит

Заражение вирусным гепатитом — один из ведущих профессиональных рисков медицинских работников. В той мере, в какой спасатели оказывают медицинскую помощь, это относится и к ним.

Гепатит B. Этот вирус представляет наибольший риск для спасателей, напрямую контактирующих с биологическими жидкостями больного. К счастью, существует эффективная и безопасная вакцина против вируса гепатита B. Она обеспечивает длительный иммунитет в 95—98% случаев.

Гепатит C. Этот вирус менее заразен, но вакцины против него пока не разработано. Риск заражения при прямом контакте с инфицированной кровью составляет 2,7—10 %.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

В настоящее время известно два типа вируса: ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Заражение ВИЧ-1 происходит половым путем, при использовании общих ВИЧ-инфицированных игл и шприцов, и при переливании зараженной крови и компонентов крови. Контакт со спермой, кровью, влагалищной слизью и с другими биологическими средами рассматривается как фактор высокого риска инфицирования. Если есть вероятность контакта с большими объемами биологических жидкостей, настоятельно рекомендуется использование защитных очков, масок, непроницаемых халатов. Вакцина не разработана.

ОБЕСПЕЧЕНИЕ ПРОХОДИМОСТИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ И ВЕНТИЛЯЦИЯ ЛЕГКИХ

Обеспечение проходимости дыхательных путей необходимо для поддержания адекватной вентиляции. Нарушения вентиляции могут быть связаны с нарушением работы дыхания или обструкцией дыхательных путей. Кроме того, обеспечение проходимости дыхательных путей необходимо при сердечно-легочной реанимации. Основной метод обеспечения проходимости дыхательных путей — масочная вентиляция.

Еще один метод обеспечения проходимости дыхательных путей — интубация трахеи, но по имеющимся данным, польза от интубации трахеи на догоспитальном этапе невелика. Поэтому проводить ее должен только врач, хорошо владеющий методикой. В любом случае, попытки интубировать трахею не должны затягивать время до доставки в стационар. На случай неуспешной попытки интубировать трахею наготове должны быть ларингеальные маски.

ПРИЧИНЫ НЕАДЕКВАТНОЙ ВЕНТИЛЯЦИИ

Недостаточная работа дыхания: недостаточная работа дыхания может быть вызвана внутренними причинами (например, внутричерепное кровотечение) и внешними (передозировка опиоидных средств). Неадекватную вентиляцию, связанную с недостаточной работой дыхания, распознать нелегко. Для этого внимательно наблюдают за движением грудной клетки, участием вспомогательной мускулатуры, оценивают частоту, глубину и характер дыхания. Как врачи, так и спасатели часто неправильно оценивают адекватность работы дыхания.

Обструкция дыхательных путей: самая частая причина обструкции дыхательных путей у больного без сознания — западение языка из-за расслабления мышц подчелюстной области. Эта проблема легко устранима такими приемами, как запрокидывание головы, вытягивание подбородка, выдвижение нижней челюсти. Кроме того, возможна обструкция дыхательных путей инородными телами, поврежденными тканями, кровью и выделениями.

Обструкцию верхних дыхательных путей распознать легче, чем недостаточную работу дыхания, поскольку она почти всегда сопровождается шумным хрипящим дыханием. При полной обструкции дыхательных путей шумов нет, но пока не наступила окончательная остановка дыхания и кровообращения можно увидеть втяжение податливых участков грудной клетки, напряжение дыхательной мускулатуры и цианоз.

При любых признаках обструкции дыхательных путей следует определить ее причину и устранить. Если больной в сознании и есть подозрение на обструкцию дыхательных путей инородным телом, проводят прием Геймлиха (4—6 резких толчков в эпигастральную область), 5 ударов по спине или 5 толчков в переденюю грудную стенку. Наиболее эффективно сочетание этих приемов.

Прием Геймлиха позволяет освободить дыхательные пути от инородных тел. Упершись кулаком в живот больного посредине между пупком и мечевидным отростком, 6—10 раз с силой надавливают по направлению к позвоночнику и голове. Очистив рот пальцем, делают пробные вдувания. Прием повторяют до восстановления проходимости дыхательных путей.

Наиболее эффективны толчки в эпигастрий, за которыми при сохранении обструкции следуют толчки по передней грудной стенке. Если обхватить живот не удается, а также женщинам на поздних сроках беременности, сразу проводят толчки в переднюю грудную стенку.

Если больной без сознания, даже при подозрении на обструкцию дыхательных путей инородным телом, начинают с непрямого массажа сердца. Сдавление грудной клетки повышает давление в дыхательных путях сильнее, чем толчки в эпигастрий (прием Геймлиха). Извлекать инородное тело пальцами разрешено только в том случае, если оно видно. Последняя рекомендация связана, в частности с тем, что такие попытки часто приводят к повреждению пальцев спасателя и глотки больного.

При обструкции дыхательных путей рвотными массами или иными жидкостями их удаление производят специальными отсосами. Санация ротовой полости с использованием отсосов рекомендуется в качестве дополнительной меры во всех случаях, когда проводится искусственная вентиляция легких.

ПРИЕМЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ ПРОХОДИМОСТИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Запрокидывание головы c вытягиванием подбородка. Это основной прием обеспечения проходимости дыхательных путей, если нет подозрения на повреждение шейного отдела позвоночника. Прием выполняют двумя руками: одной рукой давят вниз на лоб больного, а другой кончиками указательного и среднего пальцев вытягивают за подбородок нижнюю челюсть. Это позволяет убрать язык из глотки и освободить дыхательные пути.

Запрокидывание головы с вытягиванием подбородка

Выдвижение нижней челюсти. Этот прием наиболее безопасен при подозрении на повреждение шейного отдела позвоночника. Ладонями обхватывают голову больного, а средним и указательным пальцами с каждой стороны выдвигают вперед нижнюю челюсть. Это позволяет убрать язык из глотки и освободить дыхательные пути. При осторожном выполнении этого приема шейный отдел позвоночника остается неподвижен, что очень важно при подозрении на его повреждение.

Выдвижение нижней челюсти

Иммобилизация шейного отдела позвоночника. Приемы по обеспечению проходимости дыхательных путей почти всегда сопровождаются движениями в шейном отделе позвоночника. При любом подозрении на повреждение шейного отдела позвоночника любые движения в нем следует свести к минимуму. Движения в шейном отделе позвоночника при его повреждении в 7—10 раз увеличивают риск неврологических нарушений. Для иммобилизации шейного отдела позвоночника используются воротниковые шины, однако показано, что они могут повышать внутричерепное давление за счет нарушения венозного оттока. Поэтому если персонала достаточно, предпочтительно осуществлять иммобилизацию вручную. Если воротниковая шина все же накладывается, ее переднюю часть освобождают, чтобы она не мешала обеспечивать проходимость дыхательных путей.

Воздуховоды

После того, как проходимость дыхательных путей восстановлена, ее следует поддерживать. Для этого используются ротовые и носовые воздуховоды. Они препятствуют обструкции дыхательных путей языком и обеспечивают прохождение воздуха. Во всех случаях, когда может потребоваться длительная масочная вентиляция, следует использовать воздуховоды. Ротовой воздуховод можно сочетать с носовыми или даже двумя носовыми. Однако ни ротовой, ни носовой воздуховоды не защищают трахею от желудочного содержимого. Поэтому если больной не может самостоятельно поддерживать проходимость дыхательных путей, как можно скорее интубируют трахею. Интубацию трахеи может проводить только хорошо обученный и имеющий достаточный опыт врач.

Ротовые воздуховоды используют у больных без сознания, не способных самостоятельно поддерживать проходимость дыхательных путей. У больных в сознании ротовые воздуховоды могут спровоцировать рвоту и аспирацию желудочного содержимого. Ротовой воздуховод представляет собой плоскую изогнутую трубку, он обеспечивает сообщение между наружной средой и гортанью, препятствуя обструкции верхних дыхательных путей языком и мягкими тканями. На наружном конце воздуховода имеется манжета, которая при правильном положении воздуховода располагается на уровне губ и препятствует слишком глубокому заведению воздуховода. Благодаря маленьким размерам эта манжета не препятствует плотному прилеганию дыхательной маски к лицу.

Ротовые воздуховоды

Ротовые воздуховоды бывают разных размеров. Правильный размер выбирают исходя из того, что угол нижней челюсти примерно соответствует расположению задней стенки глотки. Когда воздуховод прикладывают к голове больного сбоку так, чтобы манжета была на уровне губ, его внутренний конец должен достигать угла нижней челюсти.

Заводят воздуховод очень осторожно, чтобы не протолкнуть язык в глотку. Для этого его часто заводят «вверх ногами», поворачивая на 180 градусов по мере приближения к задней стенке глотки. Кроме того, перед заведением воздуховода можно отодвинуть язык шпателем.

При любом способе заведения следует убедиться, что воздуховод установлен правильно. Если вентиляция легких затруднена, воздуховод вынимают и заводят заново. Если это не помогает, следует убедиться, что выбран воздуховод правильного размера (обычно маленьких воздуховод заменяют на большой) и вводят хотя бы один носовой воздуховод.

Возможные осложнения. При неосторожном заведении воздуховода возможно проталкивание языка в глотку. Слишком маленький воздуховод может провалиться в глотку и вызвать обструкцию дыхательных путей. Слишком большой воздуховод может придавить надгортанник и вызвать обструкцию гортани. Попадание языка между зубами и воздуховодом языка или губ (чаще нижней губы) ведет к повреждению мягких тканей. Заведение воздуховода при сохранении защитных рефлексов может вызвать рвоту. Если защитные рефлексы сохранены, воздуховод удаляют.

Носовые воздуховоды

Носовые воздуховоды — это мягкие резиновые или пластиковые трубки, которые проводят через нос в глотку. Носовые воздуховоды лучше переносятся больными, они очень удобны в тех случаях, когда ротовой воздуховод использовать невозможно: например, когда больной частично в сознании или при сжатых челюстях.

Носовые воздуховоды бывают разных диаметров. Чем больше внутренний диаметр воздуховода, тем он длиннее. У крупных больных используются воздуховоды длиной 8—9 см, у средних — длиной 7—8 см, а у больных небольшого роста — длиной 6—7 см. При выборе воздуховода лучше ориентироваться на длину, а не на диаметр. Выбирая размер воздуховода его прикладывают сбоку к голове больного, при этом наружный конец должен быть на уровне ноздри, а внутренний должен достигать угла нижней челюсти.

Перед заведением носовой воздуховод смазывают водорастворимой смазной или местным анестетиком. Анестетик действует не сразу, поэтому не облегчает заведение, но делает его нахождение в носоглотке более комфортным для больного. Носовой воздуховод заводят по нижней стенки носовой полости и подводят его к задней стенке глотки за языком. Следует иметь виду, что дно носовой полости уходит слегка вниз под углом примерно 15 градусов. Если при заведении воздуховода возникает сопротивление, его слегка поворачивают вокруг оси.

Масочная вентиляция

Масочная вентиляция — основа поддержания адекватной вентиляции легких. Правильное проведение масочной вентиляции — непростая задача. Спасатель, проводящий масочную вентиляцию, должен постоянно следить за правильностью ее проведения. Правильная масочная вентиляция позволяет обеспечить адекватную вентиляцию легких и оксигенацию крови. Это позволяет выиграть время до оказания более специализированной помощи, в частности интубации трахеи.

В основе успешной масочной вентиляции лежит три принципа:

проходимость дыхательных путей

правильное наложение маски

правильный режим вентиляции (объем, частота и синхронизация с непрямым массажем сердца)

Наложение маски

Перед наложением маски обеспечивают проходимость дыхательных путей. После того, как проходимость дыхательных путей обеспечена, главное правильно наложить маску. Перед наложением маски ее отсоединяют от дыхательного мешка. Большой, тяжелый мешок, болтающийся на конце маски, — самая частая причина ее неправильного наложения. Носовую часть слегка сплющивая, накладывают на переносицу. Затем тело маски накладывают на лицо так, чтобы она закрыла рот и нос. Ориентирами при наложении маски служат переносица, скулы, нижняя челюсть. Ни руки, ни маска не должна касаться глаз больного; это может вызвать повреждение глаз и нарушение кровообращения за счет увеличения парасимпатического тонуса.

Маску накладывают одним из двух способов: одной рукой или двумя руками. Удерживание маски двумя руками эффективнее, но требует участия двух спасателей. Поэтому надо быть знакомым с обоими методами. Если удерживание маски одной рукой неэффективно, призывают на помощь второго спасателя для наложения маски двумя руками.

Наложение маски одной рукой. Одну руку кладут на маску так, чтобы ее патрубок попал между большим и указательным пальцами. Давление прикладывает через межпальцевой промежуток между большим и указательным пальцами, поскольку давление ладонью вызовет неравномерное прижатие маски, а, следовательно, утечку.

Наложение маски одной рукой

Остальными тремя пальцами (средний, безымянный и мизинец) захватывают нижнюю челюсть и, прижимая к маске, выдвигают ее вперед. Это дополнительно обеспечивает проходимость дыхательных путей. Если рука спасателя достаточно большая, он может мизинцем зацепить угол нижней челюсти и выдвинуть ее вперед, однако это не всегда просто. Итак, средним, безымянным и мизинцем выдвигают челюсть вперед, одновременно прижимая ее к маске, а большим и указательным пальцами прижимают маску к лицу. Вытягивать челюсть следует только за костные структуры, поскольку давление на мягкие ткани шеи может вызвать сдавление дыхательных путей.

Наложение маски двумя руками. Это лучший способ наложения маски, он позволяет плотно прижать маску, сохраняя при этом проходимость дыхательных путей. Хотя при таком способе нужно два спасателя, устают они гораздо медленнее, чем при наложении маски одной рукой. Один спасатель полностью отвечает за прижатие маски к лицу и поддержание проходимости дыхательных путей, тогда как другой осуществляет вентиляцию с помощью дыхательного мешка. Правильное прижатие маски — наиболее сложный и ответственный момент масочной вентиляции, поэтому его поручают более опытному спасателю.

Руки располагают одним из двух способов. При обычном способе большие и указательные пальцы прижимают маску вдоль ее верхнего и нижнего краев, а остальные три пальца каждой руки вытягивают подбородок и выдвигают нижнюю челюсть. Прижатие таким способом в течение длительного времени может быть утомительным.

Наложение маски двумя руками, первый способ

Мы рекомендуем другой способ наложения маски двумя руками. Маску прижимают к лицу большими пальцами, располагая их параллельно с двух сторон маски, а остальными четырьмя пальцами с каждой стороны обеспечивают вытягивание подбородка и выдвижение челюсти. Этот способ более прост, использует более сильные мышцы для прижатия маски, менее утомителен и позволяет осуществлять приемы вытягивания подбородка и выдвижения челюсти четырьмя пальцами каждой руки.

Наложение маски двумя руками, второй способ

Возможные осложнения масочной вентиляции. При обструкции дыхательных путей или отсутствии экскурсии грудной клетки при масочной вентиляции следует исключить следующие проблемы:

Негерметичное прижатие маски

бородатым и усатым больным для плотного прилегания маски смачивают волосы водой или гелем

беззубым больным вставляют на место вставные челюсти или раздвигают губы свернутой салфеткой

Неправильный размер маски

Убедитесь, что маска полностью прикрывает углы рта, а концы воздуховодов находятся внутри маски и не препятствуют ее прижатию

Отсутствуют или неправильно установлены воздуховоды:

Убедитесь в наличии и правильной установке воздуховодов

Не обеспечена проходимость дыхательных путей

Убедитесь, что выдвинута нижняя челюсть и выполнены прочие приемы обеспечения проходимости дыхательных путей

Режим вентиляции (объем, частота, синхронизация с непрямым массажем сердца). После того, как обеспечена проходимость дыхательных путей и маска плотно удерживается на лице больного, к ней присоединяют дыхательный мешок и начинают вентиляцию. При этом возможны три серьезные ошибки:

Слишком большой объем вдоха

Слишком быстрая скорость вдоха

Слишком высокая частота вдохов

Объем должен быть достаточным, чтобы поднималась грудь (около 80—100 мл/кг). Во время сердечно-легочной реанимации используются даже более маленькие объемы (50—60 мл/кг), поскольку сердечный выброс при этом снижен. Дыхательный мешок не следует сжимать слишком резко. Его сжимают постепенно, примерно в течение секунды. Постепенное сжимание дыхательного мешка и вдувание небольших объемов позволяет избежать нагнетания воздуха в желудок. Частота дыхания не должна быть больше 10—12 в минуту. Избыточный объем и частота дыхания повышают внутригрудное давление и нарушают коронарный и мозговой кровоток.

Прием Селлика при правильном выполнении позволяет избежать нагнетания воздуха в желудок. Прием заключается в прижатии перстневидного хряща гортани. При этом перекрывается пищевод, что препятствует попаданию воздуха в желудок. Прием выполняют, только если больной без сознания. Для этого нужно участие еще одного спасателя. Частая ошибка при использовании этого приема заключается в прижатии щитовидного хряща (кадыка) вместо перстневидного.

Заключение

Недостаточную работу дыхания, ведущую к снижению вентиляции, распознать трудно, поскольку при ней нет хрипящего дыхания. Выявить ее можно, внимательно наблюдая за движением грудной клетки.

Самая частая причина обструкции дыхательных путей — западение языка в глотку. Быстро устранить эту проблему можно с помощью простых приемов: запрокидывания головы, вытягивания подбородка и выдвижения нижней челюсти.

Ротовые и носовые воздуховоды помогают поддерживать проходимость дыхательных путей. Но в отличие от эндотрахеальной трубки они не защищают трахею от аспирации желудочного содержимого. Если больной не способен самостоятельно поддерживать проходимость дыхательных путей, как можно скорее должна быть выполнена интубация трахеи. Ее выполняет хорошо обученный и опытный врач или спасатель.

Масочная вентиляция — основной метод поддержания вентиляции легких. При его выполнении очень часто совершаются ошибки. Производя масочную вентиляцию, надо все время следить за правильностью ее выполнения.

Для успешной масочной вентиляция должна быть обеспечена проходимость дыхательных путей, плотное прилегание маски, правильный режим вентиляции.

Предпочтение всегда, когда это возможно, отдают наложению маски двумя руками. Самые частые ошибки при наложении маски: неплотное прилегание маски, неправильный размер маски, отсутствие воздуховодов, неправильное выполнение приемов по обеспечению проходимости дыхательных путей. Самые частые ошибки при вентиляции: cлишком большой объем вдоха, слишком быстрая скорость вдоха, слишком высокая частота вдохов.

СЕРДЕЧНО-ЛЕГОЧНАЯ РЕАНИМАЦИЯ

Сердечно-легочная реанимация в сегодняшнем виде появилась в 1950—1960-е гг. Дыхание рот в рот было описано Эфамом и Сафаром в 1958 г. Кувенховен, Кникербокер и Джуд описали наружный массаж сердца. Электрическая дефибрилляция впервые была описана Кувенховеном в 1957 г. Эти три вмешательства составляют основу современной сердечно-легочной реанимации.

Согласно современным представлениям остановка кровообращения проходит через три стадии: электрическую, гемодинамическую и метаболическую.

Электрическая стадия продолжается первые 4—5 мин после фибрилляции желудочков. В эту фазу наиболее эффективна электрическая дефибрилляция.

Гемодинамическая стадия следует за электрической и продолжается около 5—6 мин. В эту фазу сохраняется фибрилляция желудочков, но электрическая дефибрилляция может быть неэффективна из-за развившейся в результате остановки кровообращения ишемии миокарда. На этой стадии электрической дефибрилляции должна предшествовать сердечно-легочная реанимация: это позволяет восстановить коронарный кровоток, что в свою очередь повышает эффективность электрической дефибрилляции.

Если время остановки кровообращения неизвестно, в течение двух минут проводят сердечно-легочную реанимацию (пять циклов по 30 надавливаний и 2 вдоха), и только затем электрическую дефибрилляцию.

Метаболическая стадия наступает через 10 мин после остановки кровообращения. На этой стадии реанимация редко бывает эффективна. Если все же реанимация удается, огромное значение имеет последующее лечение, в том числе гипотермия.

Непрямой массаж сердца

Это самый важный этап сердечно-легочной реанимации, он заключается в быстрых и сильных надавливаниях на грудину. Надавливания проводят с частотой 100 в минуту, грудина должна опускаться не менее, чем на 4 см, при этом между надавливаниями грудная клетка должна расправляться. Последний момент очень важен, поскольку неполное расправление грудной клетки (когда спасатель сохраняет давление между надавливаниями) препятствует наполнению камер сердца и снижает кровоток в артериях сердца. Руки располагают на два поперечника пальца выше мечевидного отростка.

Сердечно-легочную реанимацию проводят в том случае, если больной без сознания и у него отсутствуют попытки самостоятельного дыхания. Иногда за попытки самостоятельного дыхания можно принять редкие неглубокие агональные вдохи. Тратить время на оценку пульса, особенно в полевых условиях, не следует — это часто ведет к потере драгоценного времени. Непрямой массаж сердца при работающем сердце лучше, чем промедление при его остановке.

Паузы при непрямом массаже сердца недопустимы. Любая, даже очень короткая, пауза резко снижает кровоснабжение сердца. По последним данным, даже приостановка непрямого массажа для осуществления вентиляции рот в рот ведет к неблагоприятным последствиям. Поэтому если реанимацию начинает один спасатель, целесообразно проведение непрямого массажа сердца до тех пор, пока не появится еще один спасатель, который уже займется вентиляцией легких.

Процедуры по обеспечению дыхания, введение препаратов, электрическую дефибрилляцию и оценку состояния больного следует проводить так, чтобы непрямой массаж сердца прерывался на самое минимальное время.

При наличии нескольких спасателей, непрямой массаж сердца следует проводить поочередно. Показано, что при работе в одиночку уже через несколько минут надавливания становятся менее сильными и эффективными.

Вентиляция легких

Вначале оксигенация крови вполне достаточна для удовлетворения сниженных в условиях остановки кровообращения потребностей. Поэтому первым делом начинают непрямой массаж сердца. Но в последующем для поддержания оксигенации крови требуется вентиляция. Однако вентиляция легких ни в коей мере не должна влиять на непрерывность и ритм непрямого массажа сердца.

По современным рекомендациям через каждые 30 надавливаний на грудную клетку проводят 2 вдувания. Если у больного интубирована трахея, то вдувания производят с частотой 8—10 в мин и не синхронизируют их с надавливаниями.

Вдувания должны быть быстрыми и не слишком глубокими (смотреть фильм). Опыт показывает, что слишком частые вдувания — одна из универсальных ошибок при проведении сердечно-легочной реанимации. Спасатели в среднем проводят более 30 вдуваний в минуту, а медики — более 20 вдуваний в минуту, тогда как необходимо всего лишь около 10 вдуваний в минуту. Слишком частые вдувания ведут к повышению внутригрудного давления, что снижает наполнение желудочков и уменьшает кровоток по артериям сердца и головного мозга.

У взрослых непрямой массаж сердца производят с частотой надавливаний 100 в мин, и через каждые 30 надавливаний производят 2 вдоха. После интубации трахеи или введения ларингеальной маски непрямой массаж сердца производят непрерывно, а вдувания производят с частотой 8—10 в мин и не синхронизируют их с надавливаниями. У детей 2 вдувания производят через каждые 15 надавливаний на грудную клетку.

Электрическая дефибрилляция

Если остановка сердца произошла внезапно, сразу проводят дефибрилляцию. В остальных случаях сначала проводят непрямой массаж сердца. Энергия разряда должна быть максимальной (360 Дж для монофазных дефибрилляторов и 200 Дж для бифазных). После нанесения разряда сразу возобновляют непрямой массаж сердца. Наличие пульса проверяют только через 2 минуты, сразу проверять эффективность дефибрилляции по пульсу не нужно — это ведет к потере времени. На проверку пульса не должно уходить более 10 секунд.

Порядок проведения электрической дефибрилляции:

включить электропитание, выключить переключатель синхронизации дефибриллятора

установить по шкале требуемый заряд (обычно максимальный)

смазать пластины гелем

набрать заряд

установить электроды на грудной клетке

электроды плотно прижать к грудной стенке, чтобы уменьшить объем легких и электрическое сопротивление

отойти всем от больного

произвести дефибрилляцию нажатием соответствующих выключателей

Положение электродов при электрической дефибрилляции

Вспомогательные устройства для непрямого массажа сердца

Для улучшения результатов непрямого массажа сердца используют вспомогательные устройства. В наибольшей мере зарекомендовало себя устройство Кардиопамп (Cardio Pump) фирмы Амбу. Оно позволяет улучшить результаты закрытого массажа сердца с помощью активной компрессии—декомпрессии. Кардиопамп присасывается к грудине в момент первой компрессии грудной клетки. При подъёме ручки кардиопампа осуществляется активная декомпрессия (искусственная диастола). Усилие, необходимое для полноценной компрессии, составляет 40—50 кг, для декомпрессии — 10—15 кг и контролируется по шкале на ручке устройства.

Однако следует иметь в виду, что использование вспомогательных устройств не входит в официальные рекомендации по сердечно-легочной реанимации.

ОСТАНОВКА КРОВОТЕЧЕНИЙ

Ручное прижатие, давящая повязка и жгуты

Начинают остановку кровотечения с ручного прижатия. Затем накладывают давящую повязку. Наложение давящей повязки — самый эффективный метод остановки наружного кровотечения. Рану закрывают марлей и туго перевязывают эластичным бинтом. Если кровотечение продолжается, поверх первого эластичного бинта еще туже накладывают второй. Если кровотечение не остановилось, снимают второй бинт и накладывают третий. Если эластичного бинта нет, давящую повязку можно наложить обычным бинтом (смотреть фильм). Наложение кровоостанавливающих жгутов и зажимов на поврежденный сосуд не рекомендуется. Эти методы часто применяют неправильно, что приводит к тяжелым осложнениям. Если жгут уже наложен, его снимают после перевязки. Если наложен зажим, его оставляют до оказания специализированной помощи.

Раньше наложение жгутов использовалось очень широко. В настоящее время жгуты рекомендуется накладывают лишь в тех редких случаях, когда остановить кровотечение с помощью давящей повязки не удается. Если наложить повязку на место кровотечения трудно или невозможно, иногда прибегают к ручному прижатию в течение всего времени траспортировки в стационар.

Если с помощью давящей повязки остановить кровотечение не удается, пережимают артерию выше ранения в тех точках, где ее можно прижать к костному выступу.

Положение больного

При большой кровопотере и низком артериальном давлении больному придают положение с приподнятыми ногами (под углом 20—30°) или подкладывают под ноги валик. Это увеличивает приток крови к жизненно важным органам.

Забрюшинное кровотечение при переломах таза

При переломах таза возможно тяжелое забрюшинное кровотечение. Для его остановки используют пневматический противошоковый костюм. Если его нет, то кости таза сближают и фиксируют специальной повязкой или туго забинтовывают простыней.

Проникающие ранения

При проникающих ранениях инородные тела по возможности не извлекают, поскольку это может усилить кровотечение.

Внутривенное введение жидкости

При массивной кровопотере для поддержания нормального артериального давления принято вводить большие объемы жидкости внутривенно. Польза такого подхода не очевидна, потому что повышение артериального давления усиливает кровотечения, в том числе внутренние.

Поэтому инфузия жидкостей должна быть минимальной. В любом случае на это не следует тратить время на месте ДТП: установкой катетеров и налаживанием внутривенной инфузии занимаются уже в процессе транспортировки. В качестве жидкости для внутривенного введения используют физиологический раствор или раствор Рингера с лактатом.

Важно помнить об одном важном исключении: внутривенное введение жидкости необходимо всем больным с глубокими ожогами.

Пневматические приспособления

В некоторых случаях при травмах конечностей поверх повязки можно наложить пневматическую шину. Нагнетание воздуха практически всегда приводит к остановке венозного кровотечения и во многих случаях — к остановке артериального кровотечения. При повреждениях ног и таза, сопровождающихся большой кровопотерей и артериальной гипотонией, эффективен пневматический противошоковый костюм. Максимальное создаваемое давление — 100 мм рт. ст. Костюм позволяет не только остановить кровотечение, но и осуществить иммобилизацию при переломах таза и длинных трубчатых костей, а также уменьшить приток крови к ногам. При использовании пневматического костюма в ранние сроки после травмы объем циркулирующей крови увеличивается на 100—1500 мл. Если костюм затрудняет дыхание, расположенную на животе камеру можно сдуть. При повреждении грудной клетки и живота, в частности при проникающих ранениях, противошоковый костюм неэффективен, а иногда и опасен. Поэтому единственным показанием к его использованию на сегодняшний день остается шок при повреждении таза или нижних конечностей, если остановить кровотечение другими способами не удается.

Алгоритм оказания первой помощи,

28 июня 2017 г.

ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ МЕРОПРИЯТИЙ ПЕРВОЙ ПОМОЩИ

  1. При прибытии на место происшествия участнику оказания первой помощи следует оценить сложившуюся обстановку и наличие возможных опасностей для себя, пострадавшего (пострадавших) и окружающих. После этого следует попытаться устранить угрожающие факторы или минимизировать риск собственного повреждения и риск для пострадавшего (пострадавших) и окружающих, обеспечив тем самым безопасные условия для оказания первой помощи и других видов помощи. При необходимости следует извлечь пострадавшего (пострадавших) из автомобиля или других труднодоступных мест. Также следует определить количество пострадавших и приоритетность оказания первой помощи.
  1.    Проверить наличие сознания у пострадавшего. При наличии сознания у пострадавшего — начать выполнять мероприятия, описанные в п. 7 и далее.
  1.     При отсутствии признаков сознания участнику оказания первой помощи необходимо восстановить проходимость дыхательных путей у пострадавшего, после чего проверить наличие у него дыхания. При наличии дыхания у пострадавшего – начать выполнять мероприятия, описанные в п. 6 и далее. Далее…

 4.  При отсутствии признаков дыхания участнику оказания первой помощи самостоятельно или привлекая помощников, следует осуществить вызов скорой медицинской помощи.

  1.     Одновременно с вызовом скорой медицинской помощи (если вызывает помощник) или после вызова (если вызов осуществлялся самостоятельно) участнику оказания первой помощи необходимо начать проведение базовой сердечно-легочной реанимации в объеме компрессий грудной клетки и искусственной вентиляции легких. Если при проведении реанимационных мероприятий появляются признаки наружного артериального кровотечения, участник оказания первой помощи привлекает помощника для его остановки или производит остановку кровотечения самостоятельно. Реанимационные мероприятия, проводимые участником оказания первой помощи, продолжаются до прибытия скорой медицинской помощи или других аварийно-спасательных формирований и распоряжения их сотрудников о прекращении этих действий, либо до появления явных признаков жизнедеятельности у пострадавшего (появления самостоятельного дыхания и кровообращения, возникновения кашля, произвольных движений у пострадавшего). В случае длительного проведения реанимационных мероприятий и возникновения физической усталости у участника оказания первой помощи, необходимо привлечь помощника к осуществлению этих мероприятий, а в отсутствие помощника – прекратить их. Реанимационные мероприятия могут не осуществляться пострадавшим с явными признаками нежизнеспособности (разложение, травма несовместимая с жизнью), либо в случаях, когда отсутствие признаков жизни вызвано исходом длительно существующего неизлечимого заболевания (например, онкологического заболевания и т.п.).
  1.   В случае появления у пострадавшего признаков жизни и наличия самостоятельного дыхания необходимо осуществить поддержание проходимости дыхательных путей, для чего следует придать ему устойчивое боковое положение (пострадавших с подозрением на травму позвоночника следует поворачивать на бок с привлечением как минимум 2 помощников с ручной фиксацией позвоночника).
  1.   Участнику оказания первой помощи необходимо провести обзорный осмотр пострадавшего на наличие признаков сильного артериального или смешанного кровотечения. При наличии этих признаков необходимо осуществить временную остановку кровотечения доступными способами.
  1.   При отсутствии явных признаков кровотечения следует выполнить подробный осмотр пострадавшего в следующей последовательности:
  • проведение осмотра головы;
  • проведение осмотра шеи;
  • проведение осмотра груди;
  • проведение осмотра живота;
  • проведение осмотра конечностей.

   При выявлении травм, ранений и кровотечений участнику оказания первой помощи необходимо самостоятельно или с привлечением помощника вызвать скорую медицинскую помощь (если она на была вызвана ранее) и сообщить диспетчеру характер повреждений, оказать соответствующую первую помощь, привлечь к оказанию первой помощи свидетелей и участников происшествия, организовать использование аптечек и укладок, контролировать действия помощников.

  1. Придать пострадавшему оптимальное положение тела, определяющееся его состоянием и характером имеющихся у него травм и заболеваний.
  1.   Участнику оказания первой помощи следует самостоятельно или привлекая помощников, контролировать состояние пострадавшего (пострадавших), которым уже оказана первая помощь и оказывать пострадавшему (пострадавшим) первую психологическую помощь.

 

Восстановление проходимости дыхательных путей. Справочник неотложной помощи

Читайте также

Проверка проходимости дыхательных путей

Проверка проходимости дыхательных путей Дыхательные пути — это нос, рот, глотка, гортань с голосовой щелью, бронхи и легкие.Считается, что любой человек, который в состоянии говорить или издавать крик, находится в сознании и дыхательные пути у него свободны. Выдвижение

Инородные тела в дыхательных путях

Инородные тела в дыхательных путях Опасная ситуация, связная с закупоркой дыхательных путей, может возникнуть даже в самой будничной обстановке — можно, например, поперхнуться при болтовне за едой, при проглатывании таблетки. Это случается с маленькими детьми.

Особые случаи удаления инородных тел из дыхательных путей

Особые случаи удаления инородных тел из дыхательных путей Грудные дети. Если закупорка случилась у грудного ребенка, положите его лицом вниз на согнутую в локте руку, так чтобы голова была ниже груди. Мягкой частью ладони другой своей руки нанесите четыре удара между

Инородные тела в дыхательных путях

Инородные тела в дыхательных путях Инородные тела в гортани, трахее, бронхах Инородные тела попадают в верхние дыхательные пути при случайном вдыхании твердых кусочков пищи (семечки арбузов, дынь, яблок и т. д.). Дети могут вдохнуть монеты, бусинки, мелкие детали игрушек и

Ожоги (термоингаляционные поражения) дыхательных путей

Ожоги (термоингаляционные поражения) дыхательных путей Ожоги дыхательных путей возникают в результате прямого повреждения дыхательных путей пламенем, горячим воздухом, паром или токсичными продуктами горения.Обычно термоингаляционные поражения возникают при пожаре

Инородное тело дыхательных путей

Инородное тело дыхательных путей Приступы удушья при механической обтурации бронха инородным телом особенно часто наблюдаются у маленьких детей, образование ателектазов в этих случаях приводит к одышке, цианозу, тахикардии. Присоединение инфекции проявляется

Непроходимость верхних дыхательных путей

Непроходимость верхних дыхательных путей Дыхание – важнейшая функция живого организма, обеспечивающая насыщение крови кислородом и удаляющая из нее углекислый газ. Вдыхаемый воздух поступает в носовую полость, затем в носоглотку, трахею, бронхи и в легочную ткань.

Инородные тела дыхательных путей

Инородные тела дыхательных путей Какими соображениями руководствуется малыш, засовывая в свой нос посторонние предметы, – неизвестно. Но наличие в носовых ходах у детей камешков, горошинок, семечек, соломинок – явление довольно распространенное. Увидев инородное тело

Инородные тела дыхательных путей

Инородные тела дыхательных путей Инородные тела дыхательных путей чаще наблюдаются у детей от 1 года до 4–5 лет – возраста, когда дети склонны брать в рот игрушки, разные предметы, разговаривать и отвлекаться во время еды. У детей школьного возраста нередко инородные тела

А. Обеспечение проходимости дыхательных путей

А. Обеспечение проходимости дыхательных путей 1. Уложить больного на твердой поверхности на спину.2. Резко отогнуть голову кзади. При предположительном переломе или вывихе в шейном отделе позвоночника (при ударе в область шеи сзади, хлыстообразная травма) –

Аллергические заболевания дыхательных путей

Аллергические заболевания дыхательных путей Аллергия (повышенная чувствительность к воздействию каких-либо факторов окружающей среды) может сопровождаться различными симптомами. Это могут быть высыпания на коже, насморк, воспаление глаз, кашель, головная боль,

Методы восстановления проходимости дыхательных путей (по системе Сафара — А) и проведения искусственной вентиляции легких (по системе

54. Обеспечение проходимости верхних дыхательных путей у детей

Обеспечение проходимости верхних дыхательных путей у детей. У больного, находящегося в бессознательном состоянии, обструкция ВДП, в первую очередь, обусловлена западением языка. Кроме того, при положении на спине выступающий затылок может способствовать сгибанию шеи, и вход в дыхательные пути будет закрыт Поэтому обеспечение свободной проходимости дыхательных путей является основной задачей врача догоспитального этапа.

 

Механизм обструкции дыхательных путей в положении ребенка на спине

Для восстановления проходимости дыхательных путей необходимо выполнить «тройной прием» Сафара, который включает три этапа:
1) запрокинуть (разогнуть) голову;
2) открыть рот пациента;
3) выдвинуть нижнюю челюсть и удалить все видимые инородные тела (обломки зубов, слизь, рвотные массы и т. п.).

Обеспечение проходимости дыхательных путей может быть также выполнено применением маневра разгибания головы с выведением подбородка.
Разгибание головы в атлантозатылочном суставе с выведением подбородка.
1. Поместите одну руку на лоб ребенка, и плавно разгибайте голову назад, перемещая ее в нейтральную позицию. Шея при этом будет незначительно разогнута.

2. Чрезмерное переразгибание нежелательно, так как шейный отдел позвоночника выгибается и смещает гортань кпереди.
3. Одновременно с разгибанием головы разместите пальцы другой руки над костной частью нижней челюсти, возле подбородочной точки. Сдвиньте нижнюю челюсть вверх и на себя, чтобы открыть дыхательные пути. Будьте осторожны, чтобы не закрыть губы и рот или не сдвинуть мягкие ткани под подбородок, потому что такие действия могут скорее закрыть, чем открыть дыхательные пути.
4. Если имеется гиперсаливация, рвота или инородное тело, удалите их.
Маневр выведения нижней челюсти и языка.

Для выдвижения нижней челюсти необходимо обхватить II — V или II — IV пальцами обеих рук с двух сторон углы нижней челюсти пострадавшего и силой потянуть ее вперед и вверх. Большими пальцами, которые при данной технике остаются свободными, можно оттянуть верхнюю губу.



В случае необходимости удаления инородного тела у пациента без сознания надо вывести вперед нижнюю челюсть вместе с языком.
Чтобы выполнить этот маневр, необходимо:
— убедиться, что ребенок без сознания;
— ввести большой палец в рот пациента и разместить два или три пальца с наружной стороны челюсти;
— сжать язык и нижнюю челюсть между большим и другими пальцами и вывести ее вперед и вверх;
— быстро осмотреть рот;
— при рвоте, гиперсекреции, наличии крови, фрагментов зубов или инородного тела удалить их.
При правильном положении ребенка, обеспечивающем проходимость дыхательных путей, наружный слуховой проход и плечо расположены на одном уровне

Восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей при подозрении на травму головы и шеи.

Если у пациента имеется травма головы и шеи, очень важно иммобилизовать шейный отдел позвоночника и адекватно открыть дыхательные пути маневром выведения челюсти. Разгибание головы с выведением подбородка для обеспечения проходимости воздухоносных путей в данном случае не рекомендуется, так как перемещение шеи может усугубить повреждение.
При подозрении на повреждение шейного отдела позвоночника следует выполнить выдвижение нижней челюсти без запрокидывания головы. В данном случае это самый безопасный метод, который позволяет обеспечить проходимость дыхательных путей при неподвижной шее.
Оценка эффективности дыхания после восстановления проходимости дыхательных путей.
После восстановления проходимости дыхательных путей необходимо убедиться в наличии адекватного дыхания у ребенка. С этой целью в течение не более 10 секунд необходимо оценить экскурсии грудной клетки и живота, почувствовать движение воздуха у рта и носа ребенка, услышать выдыхаемый поток воздуха изо рта. Можно выслушать дыхательные шумы над дыхательными путями, что позволит определить степень нарушения дыхания у ребенка.
Если ребенок адекватно дышит, у него нет никаких признаков травмы и ему не требуется проведения искусственного дыхания или других приемов СЛР, то необходимо повернуть его на бок в так называемое восстановительное положение.

 

Восстановительное положение, позволяющее поддерживать проходимость дыхательных путей

Это положение позволяет поддерживать дыхательные пути в проходимом состоянии.
Чтобы переместить ребенка в восстановительное положение. необходимо одновременно повернуть голову, плечи и тело пациента на бок. Ногу ребенка, которая будет находиться сверху, необходимо согнуть и выдвинуть колено вперед, что сделает положение устойчивым.
Это положение помогает поддерживать дыхательные пути в проходимом состоянии, стабилизирует шейный отдел позвоночника, минимизирует риск аспирации, ограничивает давление на костные выступы и периферические нервы, делает возможным наблюдение дыхательных движений ребенка и его внешнего вида (включая цвет слизистых оболочек губ), а также обеспечивает доступ к пациенту для выполнения медицинских вмешательств.
В случае неадекватного самостоятельного дыхания необходимо проведение искусственного дыхания.

Оборудование для пульмонологии и реаниматологии. Оптимед

Эндоскоп интубационный ретромолярный

Эндоскоп предназначен для интубации трахеи стандартными оротрахеальными трубками с целью устранения нарушения дыхания у пациентов с подозрениями на повреждения шейного отдела позвоночника, пациентов с челюстно-лицевыми ранениями и травмами и пациентов с наличием анатомических факторов риска трудной интубации трахеи.

Бронхоскопы жесткие дыхательные

Бронхоскоп предназначен для визуального осмотра внутренней поверхности трахеи и бронхиального дерева, забора содержимого бронхов, цитологических исследований, санации, оперативных манипуляций и введения лекарственных препаратов.

Пульмонология – занимающаяся диагностикой, изучением и лечением заболеваний дыхательных путей и легких, или «респираторная медицина», «грудная медицина» имеет тесные связи с интенсивной терапией и реаниматологией, так как занимается и пациентами, чье состояние нуждается в искусственной вентиляции легких. В настоящее время невозможно себе представить клиники, не имеющей базы для проведения эндоскопических методов, в том числе и для обеспечения проходимости дыхательных путей в процессе интубации трахеи при сложных случаях и бронхоскопии — один из важнейших методов исследования в пульмонологии, позволяющий эффективно устранить те или иные патологические изменения. Для этих случаев нами разработаны два прибора:

  • Эндоскоп жесткий для ретромолярной интубации
  • Бронхоскоп дыхательный операционный жесткий

Эндоскоп жесткий для ретромолярной интубации обеспечивает визуальный контроль при сложной интубации трахеи, оценки состояния верхних дыхательных путей в процессе интубации, устранения нарушения дыхания у пациентов. Возможность интубации как с использованием ларингоскопа так и без него.

Бронхоскоп дыхательный операционный жесткий используется для лечебных процедур, которые недоступны для гибкого бронхоскопа: расширение просвета бронхов, удаление предметов, блокирующих дыхательные пути, восстановление проходимости бронхов и трахеи вызванной рубцами или опухолями, при муковисцидозе для удаления жидкости и слизи , промывание бронхов и введение лекарственных растворов. Представляет собой оптическую трубку для визуального контроля проводимых манипуляций, набора тубусов и инструмента.

Восстановление проходимости центральных дыхательных путей, окклюзированных злокачественными эндобронхиальными опухолями, с помощью внутриопухолевой инъекции цисплатина

Ann Am Thorac Soc. 2015 сен; 12 (9): 1345–1350.

, 1 , 2 , 1 , 1 , 3 , 4 , 5 , 6 и 1

Подразделение Hiren J. Mehta

of Pulmonary, Critical Care, and Sleep Medicine, и

Abbie Begnaud

2 Division of Pulmonary, Critical Care, and Sleep Medicine, University of Minnesota School of Medicine, Minneapolis, Minnesota

Andrea M.Penley

1 Отделение легочной медицины, реанимации и медицины сна и

John Wynne

1 Отделение легочной, реанимации и медицины сна и

Paras Malhotra

3 Отделение Медицина легких и интенсивной терапии, отделение Чарльстона Университета Западной Вирджинии, Чарльстон, Западная Вирджиния

Себастьян Фернандес-Бюсси

4 Интервенционная пульмонология, Clinica Alemana-Universidad del Desarrollo, Сантьяго, Чили; и

Джессика Коуп

5 Больница здоровья Шэндс Университета Флориды, Департамент аптеки, Гейнсвилл, Флорида

Джонатан Дж.Шустер

6 Департамент результатов и политики здравоохранения, Медицинский колледж, Университет Флориды, Гейнсвилл, Флорида

Майкл А. Янц

1 Отделение легочной медицины, реанимации и медицины сна и

1 Отделение легочной медицины, реанимации и медицины сна и

6 Департамент результатов и политики здравоохранения, Медицинский колледж, Университет Флориды, Гейнсвилл, Флорида

2 Отделение легочных заболеваний, интенсивной терапии и Медицина сна, Медицинский факультет Университета Миннесоты, Миннеаполис, Миннесота

3 Отделение легочной медицины и реанимации, Чарльстонский отдел Университета Западной Вирджинии, Чарльстон, Западная Вирджиния

4 Интервенционная пульмонология, Clinica Alemana-Universidad del Desarrol , Сантьяго, Чили; и

5 Больница Флориды Хэлс Шэндс, Департамент фармации, Гейнсвилл, Флорида

Автор, ответственный за переписку.Переписку и запросы на переиздание следует направлять Хирену Дж. Мехте, доктору медицины, доценту медицины, Отделение легочных заболеваний, интенсивной терапии и медицины сна, Университет Флориды, 1600 SW Archer Road, Room M452, Gainesville, FL 32610-0225. . E-mail: [email protected]

Поступило 8 марта 2015 г .; Принято 10 июня 2015 г.

Авторские права © 2015 Американского торакального общества Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Обоснование: Злокачественная обструкция дыхательных путей обычно встречается у пациентов с раком легких и связана со значительной заболеваемостью и смертностью.Устранение злокачественной непроходимости может улучшить симптомы, качество и продолжительность жизни.

Цели: Целью данного исследования было проанализировать наш опыт бронхоскопической эндобронхиальной внутриопухолевой инъекции цисплатина при злокачественной обструкции дыхательных путей.

Методы: Мы провели ретроспективный анализ пациентов со злокачественной обструкцией дыхательных путей, получавших бронхоскопическую внутриопухолевую инъекцию цисплатина. Были оценены характеристики пациентов, гистология, степень обструкции дыхательных путей, методы процедуры, циклы лечения, статус работоспособности и терапевтические результаты.Опухолевый ответ был проанализирован на основании бронхоскопических измерений, проведенных по завершении последнего лечебного сеанса. Неблагоприятные события и общая выживаемость не учитывались.

Измерения и основные результаты: В период с января 2009 г. по сентябрь 2014 г. 22 пациента (10 мужчин, 12 женщин; средний возраст ± стандартное отклонение, 64,4 ± 9,5 года) получили от одной до четырех инъекций 40 мг цисплатина, смешанных с 40 пациентами. мл 0,9% NaCl. Курс лечения проводился с интервалом в 1 неделю. Первичная этиология обструкции дыхательных путей включала плоскоклеточный рак (n = 11), аденокарциному (n = 6), мелкоклеточную карциному (n = 2), крупноклеточную недифференцированную карциному (n = 1) и метастатический эндобронхиальный рак (n = 2). ).Двадцать один из 22 пациентов подлежал оценке на предмет ответа. Большинство пациентов (15/21, 71,4%) ответили на терапию, определенную как относительное снижение обструкции более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем. Ответ на лечение был получен независимо от гистологии опухоли, сопутствующей системной терапии, количества проведенных циклов лечения, статуса эффективности или использования дополнительных абляционных вмешательств. Респондеры значительно улучшили общую выживаемость по сравнению с неответчиками, хотя разница была небольшой.Тяжелых побочных эффектов или осложнений, связанных с лечением, не наблюдалось.

Выводы: С учетом ограничений одноцентрового ретроспективного исследования и субъективной оценки первичного исхода мы продемонстрировали возможность улучшения проходимости центральных дыхательных путей, которые в значительной степени или полностью закупорены эндобронхиальной злокачественной опухолью, с помощью внутрипросветной инъекции цисплатин. Необходимы дополнительные долгосрочные крупномасштабные исследования безопасности и сравнительной эффективности этого метода паллиативного лечения.

Ключевые слова: Эндобронхиальная инъекция химиотерапии, злокачественная обструкция дыхательных путей, цисплатин

В США ежегодно около 220 000 пациентов диагностируют рак легкого (1). Смертность от рака легких превосходит следующие четыре основные причины смерти от рака вместе взятые. Примерно одна треть случаев рака легких осложняется злокачественной обструкцией дыхательных путей с сопутствующими симптомами (2). Другие первичные злокачественные новообразования, которые могут метастазировать в дыхательные пути, включают меланому и рак щитовидной железы, почек, толстой кишки, пищевода и груди.Последствия злокачественной обструкции дыхательных путей включают кашель, одышку, кровохарканье, постобструктивную пневмонию и дыхательную недостаточность. Злокачественная обструкция дыхательных путей может возникать у пациентов с известным раком или может быть признаком нового диагноза. Злокачественная обструкция дыхательных путей является причиной серьезных заболеваний, и при отсутствии лечения смерть от удушья не является редкостью. В случае опасной для жизни обструкции необходима срочная реканализация дыхательных путей (3). Цели лечения заключаются в восстановлении и / или поддержании проходимости дыхательных путей, достижении стабильности эндобронхиальных поражений и обеспечении возможности назначения дополнительных методов лечения рака, которые могут улучшить симптомы, функцию легких, функциональный статус и качество жизни.

Традиционное лечение с использованием системной химиотерапии и / или лучевой терапии оказалось неудовлетворительным в плане быстрого восстановления проходимости дыхательных путей у пациентов со злокачественной обструкцией дыхательных путей (4–6). Для эффективного лечения осложнений со стороны дыхательных путей использовались различные паллиативные методы (3, 7, 8). Текущие варианты местного лечения включают механическое удаление массы с помощью жесткой бронхоскопии, фоторезекцию лазером на иттриево-алюминиевом гранате с добавлением неодима, криотерапию, электрокоагуляцию, аргоноплазменную коагуляцию (APC), брахитерапию, стенты и фотодинамическую терапию.Ни одна из модальностей не оказалась лучше. Выбор эндобронхиальной терапии обычно диктуется стабильностью пациента, характером основной проблемы, общим прогнозом, качеством жизни, личным опытом врача и технологиями, доступными в конкретном учреждении. Наиболее успешные стратегии используют системное лечение с комбинированными местными вмешательствами (8, 9).

Эффективная реканализация закупоренных дыхательных путей снижает количество постобструктивных инфекций, респираторную недостаточность и продолжительность госпитализации, одновременно улучшая качество жизни (10–12).Местная терапия также усиливает эффект последующей системной химиотерапии и / или внешней лучевой терапии и оказывает благоприятное влияние на результаты выживаемости (8). Напротив, неспособность лечить злокачественную обструкцию дыхательных путей, даже если после этого следовала лучевая терапия, в нескольких сериях исследований была связана с плохим прогнозом (11, 12).

Хотя удаление злокачественной обструкции дыхательных путей с помощью жесткой бронхоскопии, фоторезекции лазера на иттриево-алюминиевом гранате с добавлением неодима, электрокоагуляции и APC эффективны, улучшения обычно кратковременны.Фотодинамическая терапия и брахитерапия появились в качестве вариантов уменьшения объема дыхательных путей при обструкции дыхательных путей и перибронхиальных заболеваний с более медленным ответом, но с более длительным эффектом (13, 14). Однако их использование обычно ограничивается поверхностными опухолями с ограниченной массой и размером. Массивное кровохарканье также остается проблемой, особенно при брахитерапии (15). Челикоглу и его коллеги наблюдали и сообщали, что прямая инъекция химиотерапевтических агентов через игольчатый катетер в эндобронхиальные опухоли эффективна для достижения проходимости дыхательных путей и имеет длительный эффект (16–18).

Мы в Университете Флориды использовали бронхоскопическую внутриопухолевую инъекцию цисплатина для смягчения эндобронхиальной обструкции с одновременными деструктивными / абляционными методами и / или стентированием и без них. Целью настоящей работы было оценить возможность начальной эндобронхиальной внутриопухолевой химиотерапии (EITC) с сопутствующими вмешательствами на дыхательных путях и без них, основываясь на нашем опыте на сегодняшний день. Кроме того, мы проанализировали наши данные, чтобы определить, оказывает ли EITC какое-либо влияние на общую выживаемость, и определить оптимальное количество циклов лечения EITC.

Методы

Мы ретроспективно изучили медицинские записи всех пациентов, получавших EITC по поводу злокачественной обструкции дыхательных путей в больнице Флориды Health Shands в период с января 2009 года по сентябрь 2014 года. Все исследования и анализы были одобрены Институтом наблюдательного совета Университета Флориды. (# IRB201400823). Основываясь на ранее опубликованной литературе (18, 19), мы считали EITC дополнительным терапевтическим методом для пациентов, которые, как мы ожидали, не получат значительной пользы от стандартной абляционной терапии.Пациенты получали лечение EITC в дополнение к другим видам терапии, как указано. Все пациенты подписали информированное клиническое согласие на внутриопухолевое введение цисплатина перед процедурой.

Особенности процедуры, дозировка цисплатина и режим приема

Процедура проводилась под умеренной седацией пациентам со спонтанным дыханием. Было локализовано целевое поражение и визуально оценена степень эндобронхиальной обструкции. Эндобронхиальные поражения с большим объемом опухоли, обширным поражением слизистой оболочки, быстрым рецидивом после начальной абляционной терапии или те, при которых реканализация дистальных дыхательных путей считалась затруднительной при стандартной абляционной терапии (коагуляция аргоновой плазмы в нашем учреждении) при рентгенографической оценке или бронхоскопии дыхательных путей Обследование было рассмотрено для внутриопухолевой терапии цисплатином.По усмотрению бронхоскописта первоначально пораженные участки были удалены с помощью гибких щипцов и / или коагуляции аргоновой плазмы перед внутриопухолевой инъекцией цисплатина. Это особенно верно в отношении поражений, вызывающих респираторную недостаточность, но не ограничиваясь ими. Затем цисплатин вводили в эндоскопически видимую ткань опухоли через гибкую иглу Ванга 19 размера, вставленную непосредственно в опухоль. Инъекции делали веерообразно, чтобы раствор лекарственного средства распространился по опухоли. Более крупные опухоли требовали более широкого распространения инъекций.

После инъекции цисплатина бронхоскоп вводили дистальнее опухоли и из дистальных дыхательных путей отсасывали избыток цисплатина, чтобы предотвратить потенциальную альвеолярную токсичность, вторичную по отношению к остаточному лекарственному средству. В конце EITC решение о установке стента в пораженные дыхательные пути было принято бронхоскопистом на основании анатомических характеристик и предполагаемой выгоды. Во время последующих циклов введения цисплатина дополнительных вмешательств на дыхательных путях не проводилось. После каждой бронхоскопии пациентам позволяли оправиться от седации в соответствии со стандартной больничной практикой.Жизненно важные показатели тщательно контролировались.

Мы решили использовать цисплатин для нашего исследования EITC, поскольку было продемонстрировано, что он является одним из наиболее активных индивидуальных агентов против рака легких и часто используется в системной комбинации (20, 21). На основании ранее опубликованной литературы применялась максимальная доза 40 мг за сеанс (19). Пациентам вводили водный раствор цисплатина (концентрация 1 мг / мл) непосредственно в опухоль. Лиофилизированный (лиофилизированный) порошок цисплатина восстанавливали в 0.9% раствор NaCl непосредственно перед использованием. Максимальная доза цисплатина 40 мг, разделенная на четыре шприца по 10 мл, вводилась во время каждого сеанса лечения EITC. Каждый участок обрабатывали от одной до четырех инъекций за сеанс в зависимости от размера и местоположения поражения. Пациенты получали лечение еженедельно, в общей сложности от одного до четырех сеансов.

Сбор и анализ данных

Следующие данные были ретроспективно извлечены из медицинских карт пациентов: демографическая информация, место происхождения злокачественного новообразования, гистологический подтип рака, место злокачественной обструкции дыхательных путей, степень обструкции дыхательных путей, системные методы лечения рака, полученные до EITC , одновременное системное лечение во время EITC, статус эффективности Eastern Cooperative Group (ECOG), дополнительные маневры, выполняемые для восстановления проходимости дыхательных путей (т.е., APC, удаление массы и / или стентирование дыхательных путей), а также улучшение рентгенографии. Для всех пациентов был проведен подробный обзор диаграммы для оценки токсичности и общей выживаемости после заключительного сеанса EITC.

Мы классифицировали степень обструкции дыхательных путей при начальной бронхоскопии перед любой формой вмешательства на три отдельные категории: менее 50% обструкции, от 50 до 75% обструкции и более 75% обструкции на основе визуальной оценки бронхоскописта. . Все измерения для визуальной оценки степени обструкции производились в режиме реального времени во время процедуры бронхоскопии одним интервенционным бронхоскопистом.Остаточная обструкция дыхательных путей оценивалась визуально после последней внутриопухолевой инъекции тем же врачом-терапевтом. Остаточная обструкция дыхательных путей классифицировалась так же, как и исходная степень обструкции.

Первичная конечная точка, ответ на лечение, рассчитывалась как процент уменьшения обструкции дыхательных путей [(исходная обструкция — остаточная обструкция) / исходная обструкция × 100%]. Затем процентное снижение обструкции дыхательных путей было разделено на три категории: ( 1 ) хороший ответ: относительное снижение обструкции более чем на 50%; ( 2 ) умеренный ответ: относительное уменьшение обструкции на 25-50%; и ( 3 ) небольшой ответ: относительное уменьшение обструкции менее чем на 25%.Ответ был оценен по завершении заключительной процедуры EITC. Поскольку внутриопухолевая инъекция цитотоксических препаратов чаще всего сопровождается немедленным эндоскопически видимым уменьшением объема опухоли (19), мы полагаем, что наша оценка уменьшения обструкции дыхательных путей сразу после терапии является репрезентативной для ответа на EITC. В целях статистического анализа мы разделили пациентов на две отдельные группы. Одна группа, классифицированная как «респонденты», включала пациентов с хорошим ответом.Другая группа была классифицирована как «неответчики», в которую в основном входили пациенты с небольшой или умеренной реакцией на EITC.

Мы стремились проанализировать любую связь между ответом и состоянием работоспособности, дополнительными вмешательствами в дыхательных путях, сопутствующей системной терапией, гистологией опухоли и количеством проведенных циклов EITC. Мы сообщаем об этом здесь как о вторичных результатах. Мы также оценили результаты безопасности и осуществимость EITC. Наконец, мы сообщаем об общей выживаемости на основе ответа. Отдельный анализ был проведен, чтобы определить, имеют ли хорошие респонденты лучшую общую выживаемость, чем умеренные и небольшие респонденты.

Статистические методы

Большинство проведенных анализов носили описательный характер. Кривые Каплана-Мейера использовались для оценки вероятностей выживания с течением времени в целом и стратифицированы по ответу (хорошее [снижение> 50%] против плохого [снижение <50%]). Мы сравнили выживаемость для хорошего ответа с плохим ответом с помощью теста логарифмического ранжирования, но нельзя сделать вывод о причинно-следственной связи. Связь между ответом и другими переменными была проведена с помощью точного критерия Фишера. Регрессионный анализ Кокса не использовался из-за небольшого размера исследования.

Результаты

Характеристики пациентов

Мы пролечили 22 пациента, 10 мужчин и 12 женщин, в возрасте от 49 до 80 лет (средний возраст 64,4 ± 9,5 года), у которых наблюдалась симптоматическая злокачественная обструкция дыхательных путей трахеи или большого бронха. , вторичный по отношению к неоперабельному гистологически подтвержденному раку легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого) или метастатическому эндобронхиальному раку. У 21 из 22 пациентов была выраженная обструкция дыхательных путей (> 75%) на основании бронхоскопической визуальной оценки, и у одного пациента была умеренная обструкция (50–75%).

Участки, обработанные EITC, включали правый главный стволовый бронх (n = 6), левый главный стволовый бронх (n = 6), правый верхнедолевой бронх (n = 3), промежуточный бронх (n = 1), левый верхнедолевой бронх ( n = 2), левый нижнедолевой бронх (n = 3) и трахея (n = 1). Как показано на рис. Десять пациентов (5 с основной правой обструкцией, 4 с левой основной обструкцией и 1 с обструкцией трахеи) имели значительный респираторный компромисс, определяемый как требующий увеличения дополнительного O 2 по сравнению с исходным уровнем и тщательного наблюдения в отделении промежуточной терапии или интенсивной терапии.Шестнадцать пациентов имели постобструктивный ателектаз на рентгенограмме грудной клетки, выполненной до вмешательства.

Таблица 1.

Ответ на эндобронхиальную инъекцию химиотерапии цисплатином в зависимости от типа опухоли, сопутствующей системной терапии, количества циклов и дополнительных маневров в дыхательных путях

Малый 2 (100) 9019 Химиотерапия / радиация (13) 902 7) 902 0 Половина всех пациентов страдала плоскоклеточным раком, а шесть — аденокарциномой ().Большинство пациентов (n = 14, 63,6%) не получали сопутствующую терапию. Трое получили одновременную системную химиотерапию, двое — внешнюю лучевую терапию, а трое — как химиотерапию, так и внешнюю лучевую терапию. Большинство (n = 15) получили четыре цикла EITC. Шесть пациентов (27%) получали EITC с цисплатином в качестве монотерапии (). Все пациенты (n = 10) со значительным нарушением дыхательных путей, как определено выше, получали дополнительные маневры дыхательных путей во время первого сеанса бронхоскопии вместе с внутриопухолевым цисплатином для немедленного облегчения симптомов.

Эффект лечения

Двадцать один из 22 пациентов с обструкцией дыхательных путей подлежал оценке на местное лечение. Один пациент с умеренной обструкцией дыхательных путей вначале не мог быть оценен на предмет ответа из-за отсутствия соответствующей документации. Все 22 пациента были оценены на общую выживаемость. Пятнадцать из 21 пациента (71,5%) достигли хорошего ответа со снижением обструкции дыхательных путей более чем на 50% от исходного уровня. У одного пациента (5%) был умеренный ответ с уменьшением обструкции дыхательных путей на 25-50%, а у остальных 5 пациентов (24.5%) имели небольшой ответ с уменьшением обструкции дыхательных путей менее чем на 25% от исходного уровня.

отображает ответ, основанный на гистологическом подтипе рака, сопутствующей терапии, дополнительном вмешательстве на дыхательных путях, количестве циклов, статусе производительности ECOG и статистической значимости для каждой из этих переменных. Общая медиана выживаемости для группы составила 3 ​​месяца (95% доверительный интервал [ДИ] 1–5 месяцев). показывает кривую Каплана-Мейера для общей выживаемости. В анализе подгрупп медиана выживаемости для респондеров составила 4 месяца (95% ДИ 3–8 месяцев), а для неответчиков — 2.5 месяцев (95% ДИ 1-3 мес; значение P 0,026), что свидетельствует об улучшении выживаемости для тех пациентов, которые ответили на EITC с цисплатином. отображает кривую Каплана-Мейера для общей выживаемости респондентов и неответчиков.

Кривая Каплана-Мейера, показывающая общую выживаемость для всех пациентов.

Кривая Каплана-Мейера, показывающая общую выживаемость по ответу, при этом респондеры имели статистически улучшенную общую выживаемость по сравнению с не ответившими

Одиннадцать из шестнадцати пациентов (69%) с постобструктивным ателектазом на рентгенограмме грудной клетки до вмешательства показали улучшение аэрации легких на изображениях после вмешательства, выполненных между 5 и 7 сутки после последнего сеанса бронхоскопии.У нескольких пациентов после процедуры была преходящая тошнота, которая значительно улучшилась после однократного внутривенного введения ондансетрона. При последующих бронхоскопиях не было отмечено местных побочных эффектов, таких как образование свищей, кровохарканье или любое значительное повреждение нормальной слизистой оболочки дыхательных путей. Хотя мы не оценивали пациентов на предмет долгосрочных системных побочных эффектов, побочных эффектов внутри процедуры не отмечалось.

Обсуждение

Наши результаты показывают, что EITC с цисплатином может улучшить проходимость дыхательных путей, в значительной степени или полностью окклюзированных эндобронхиальной злокачественной опухолью.Большинство пациентов, включенных в наше исследование, достигли хорошего ответа в отношении уменьшения степени обструкции дыхательных путей. Никаких серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.

Статистически значимой разницы не наблюдалось при анализе степени ответа на EITC с цисплатином на основании гистологического подтипа опухоли, сопутствующей системной терапии, статуса работоспособности или дополнительных маневров дыхательных путей. Хотя это не является статистически значимым и ограниченным небольшими числами, более высокая доля пациентов, у которых было три или четыре цикла, имела ответ, чем те пациенты, у которых был только один или два цикла.

Средняя выживаемость в нашей когорте составляла всего 3 месяца, что аналогично ранее опубликованным данным, описывающим бронхоскопическое лечение пациентов со злокачественной обструкцией дыхательных путей (22), что указывает на то, что у наших пациентов был рак легких на поздней стадии и в целом плохой прогноз. Хотя наша исследуемая популяция была небольшой, а общая выживаемость была слишком короткой, чтобы продемонстрировать клинически важное преимущество в выживаемости с EITC, мы наблюдали, что пациенты, которые ответили на EITC и связанную терапию, имели немного лучшую выживаемость, чем не ответившие.

Примерно у 30% пациентов с раком легких наблюдается обструкция центральных дыхательных путей опухолью, проявляющаяся в виде респираторного дистресса, кровотечения или инфекции (10, 23). Терапевтические процедуры бронхоскопии, такие как эндобронхиальный лазер и установка стентов в дыхательные пути, обычно используются с целью облегчить респираторный дистресс, улучшить качество жизни и потенциально продлить выживаемость. Несколько исследований показали, что у пациентов с неоперабельным обструктивным раком легкого предварительная эффективная очистка дыхательных путей с помощью лазерной фоторезекции или криотерапии перед облучением снижает заболеваемость за счет уменьшения количества местных осложнений, таких как постобструктивная инфекция, дыхательная недостаточность и кровохарканье (11). , 12, 24–27).Чхаджед и его коллеги показали, что пациенты с распространенным раком легких и злокачественной обструкцией дыхательных путей, перенесшие интервенционную бронхоскопию и системную химиотерапию, имели выживаемость, аналогичную выживаемости пациентов без злокачественной обструкции дыхательных путей, получавших системное лечение (28).

Настоящая работа подтверждает и расширяет ранее описанный благоприятный опыт использования EITC (18, 19). Рассмотренные вместе с более ранними исследованиями, наши наблюдения демонстрируют возможность восстановления проходимости дыхательных путей, закупоренных злокачественной обструкцией дыхательных путей, с использованием EITC как части комплексного подхода к лечению.Основываясь на ограниченном количестве случаев, зарегистрированных на сегодняшний день, EITC представляется достаточно безопасным для паллиативного лечения пациентов с короткой ожидаемой продолжительностью жизни.

Это предварительное, нерандомизированное, ретроспективное обсервационное исследование не было разработано для адекватной оценки того, является ли польза от внутриопухолевой химиотерапии отдельно или в сочетании с коагуляцией аргоновой плазмы, установкой стента и / или удалением опухоли исключительно за счет эффекта удаления опухоли или неоадъюванта. терапевтическое и иммунотерапевтическое действие местного цисплатина.Из этого небольшого наблюдательного исследования нельзя вывести никаких причинно-следственных связей. Другие неизмеряемые искажающие факторы могут способствовать различиям или отсутствию таковых, замеченных в этом исследовании. Из нашего исследования также невозможно определить, превосходит ли внутриопухолевая химиотерапия в сочетании с дополнительными маневрами дыхательных путей или без них существующие методы лечения злокачественной обструкции дыхательных путей, такие как жесткое бронхоскопическое удаление массы, лазер, коагуляция аргоноплазмы, электрокоагуляция, криотерапия и т. Д.

Наше исследование также ограничено отсутствием стандартизации в методике измерения обструкции дыхательных путей (29). Еще одним ограничением нашего исследования является отсутствие стандартизированного протокола для руководства терапевтическими рекомендациями для исследуемой популяции.

Несмотря на ограничения, эта серия случаев содержит дополнительную информацию, подтверждающую возможность применения EITC с цисплатином для лечения злокачественной обструкции дыхательных путей. Мы показали, что EITC можно использовать как часть комплексной терапии.Ответ кажется одинаковым независимо от гистологии опухоли. Значительный ответ может быть получен у пациентов при одновременной системной терапии. В среднем наши респонденты испытали умеренное снижение смертности. Таким образом, это исследование служит основой для изучения бронхоскопического внутриопухолевого цисплатина контролируемым, рандомизированным и проспективным образом.

Бронхоскопический внутриопухолевый цисплатин, по-видимому, предлагает несколько преимуществ по сравнению с другими методами паллиативного удаления злокачественных эндобронхиальных опухолей.EITC относительно легко выполнить для опытных специалистов по вмешательству и, по-видимому, хорошо переносится. EITC не требует дорогостоящих дополнительных инструментов, кроме обычного оборудования для бронхоскопии. Не происходит немедленного слущивания опухоли, которое обычно наблюдается при использовании других термических методов. Механическое удаление массы и термические методы часто затрудняют достижение результатов в сегментарных дыхательных путях, особенно когда опухоль расположена дистально; можно предположить, что в этих случаях EITC может дать преимущество перед традиционными методами.Ни у одного из пациентов в нашем исследовании не развились серьезные побочные эффекты от EITC с цисплатином. Эта безопасность и эффективность наблюдались при использовании внутриопухолевой химиотерапии в качестве монотерапии и в сочетании с дополнительными бронхоскопическими терапевтическими вмешательствами.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, превосходит ли внутриопухолевую химиотерапию другие интервенционные методы, особенно в отношении продолжительности ответа, а также стандартизировать протокол лечения и определить влияние EITC на симптомы пациента и качество жизни.Возможно, внутриопухолевую химиотерапию можно использовать для лечения опухолей, которые не видны в центре, возможно, в сочетании со стереотаксическим излучением. Это приложение также следует изучить в будущих испытаниях.

Благодарность

Авторы благодарят д-ра Инграма Олкина из Стэнфордского университета за его полезные комментарии к раннему черновику этой статьи и понимание клинических обстоятельств, в которых это вмешательство может быть наиболее целесообразным. Они также благодарят доктора Х.Юджину Голдбергу из Университета Флориды за его новаторскую работу в области внутриопухолевых инъекций химиотерапии и за предоставление информации об этой методике.

Footnotes

Частично поддержан грантом 1UL1TR000064 Национальных институтов здравоохранения Национального центра развития трансляционных наук (J.J.S.).

Вклад авторов : H.J.M. внес свой вклад в дизайн исследования, сбор данных и написание рукописи. А.Б. внес свой вклад в дизайн исследования, сбор данных и написание рукописи.A.M.P. внес свой вклад в дизайн исследования, сбор данных и написание рукописи. J.W. способствовал написанию рукописи. С.Ф.-Б. способствовал сбору данных и написанию рукописей. J.C. способствовал сбору данных и написанию рукописей. ВЕЧЕРА. участвовал в разработке дизайна исследования и написании рукописи. J.J.S. участвовал в анализе данных, статистике и написании рукописей. M.A.J. внес свой вклад в дизайн исследования, сбор данных и написание рукописи.

Раскрытие информации об авторах доступно с текстом этой статьи на сайте www.atsjournals.org.

Список литературы

1. Сигел Р., Найшадхам Д., Джемаль А. Статистика рака, 2013. CA Cancer J Clin . 2013; 63: 11–30. [PubMed] [Google Scholar] 2. Минна Дж.Д., Пасс Х., Глатштейн Э., Ильде Д.К. Рак легкого. В: ДеВита В.Т. младший, Хеллман С., Розенберг С.А., редакторы. Онкологические принципы и практика онкологии. Филадельфия: Дж. Б. Липпинкотт; 1989. С. 591-705. [Google Scholar] 3. Freitag L. Интервенционное эндоскопическое лечение. Рак легких . 2004; 45: S235 – S238.[PubMed] [Google Scholar] 4. Четти К.Г., Моран Э.М., Сассун С.С., Вираватана Т., Лайт RW. Влияние лучевой терапии на бронхиальную обструкцию из-за бронхогенной карциномы. Сундук . 1989; 95: 582–584. [PubMed] [Google Scholar] 5. Hazuka MB, Bunn PA., Jr. Споры в нехирургическом лечении немелкоклеточного рака легкого III стадии. Am Rev Respir Dis . 1992; 145: 967–977. [PubMed] [Google Scholar] 6. Росвит Б., Патно М.Э., Рапп Р., Вейнбергс А., Федер Б., Штульбарг Дж., Рид CB. Выживаемость пациентов с неоперабельным раком легкого: крупномасштабное рандомизированное исследование лучевой терапии по сравнению с плацебо. Радиология . 1968; 90: 688–697. [PubMed] [Google Scholar] 7. Кортезе Д.А., Эделл Е.С. Роль фототерапии, лазерной терапии, брахитерапии и протезирования стентов в лечении рака легких. Clin Chest Med . 1993. 14: 149–159. [PubMed] [Google Scholar] 8. Эрнст А., Феллер-Копман Д., Беккер Х.Д., Мехта А.С. Обструкция центральных дыхательных путей. Am J Respir Crit Care Med . 2004. 169: 1278–1297. [PubMed] [Google Scholar] 9. Фрайтаг Л., Эрнст А., Томас М., Пренцель Р., Уолерс Б., Маха Х.Н.Последовательная фотодинамическая терапия (ФДТ) и брахитерапия высокими дозами для контроля эндобронхиальной опухоли у пациентов с ограниченной бронхогенной карциномой. Грудь . 2004. 59: 790–793. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Cavaliere S, Venuta F, Foccoli P, Toninelli C, La Face B. Эндоскопическое лечение злокачественной обструкции дыхательных путей у 2008 пациентов Chest 19961101536–1542. [Опубликованная ошибка появляется в Chest 111: 1476.] [PubMed] [Google Ученый] 11. Эйхенхорн М.С., Квале П.А., Микс В.М., Зейдел Х.Г., Горовиц Б., Радке-младший.Первоначальная комбинированная терапия с фоторезекцией и облучением YAG-лазером для неоперабельной немелкоклеточной карциномы легкого: предварительный отчет. Сундук . 1986; 89: 782–785. [PubMed] [Google Scholar] 12. Vergnon JM, Schmitt T, Alamartine E, Barthelemy JC, Fournel P, Emonot A. Первоначальная комбинированная криотерапия и облучение при неоперабельном немелкоклеточном раке легкого: предварительные результаты. Сундук . 1992; 102: 1436–1440. [PubMed] [Google Scholar] 13. Винсент Р., Догерти Т. Дж., Рао Ю., Бойл Д. Г., Поттер В. Р..Фотолучевая терапия при запущенном раке трахеи и бронхов. Сундук . 1984; 85: 29–33. [PubMed] [Google Scholar] 14. Macha HN, Freitag L. Роль брахитерапии в лечении и контроле центральной карциномы бронхов. Арочный сундук Мональди Dis . 1996. 51: 325–328. [PubMed] [Google Scholar] 15. Фурусэ К., Фукуока М., Като Х., Хораи Т., Кубота К., Кодама Н., Кусуноки Ю., Такифудзи Н., Окунака Т., Конака С. и др. Японская исследовательская группа по фотодинамической терапии рака легких. Проспективное исследование фазы II фотодинамической терапии фотофрином II при центральнорасположенном раке легкого на ранней стадии. Дж. Клин Онкол . 1993; 11: 1852–1857. [PubMed] [Google Scholar] 16. Челикоглу С.И., Карайел Т., Демирджи С., Челикоглу Ф., Чагатай Т. Прямая инъекция противораковых препаратов в эндобронхиальные опухоли для паллиативной терапии основной обструкции дыхательных путей. Постградская медицина J . 1997. 73: 159–162. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Celikolu F, Celikolu SI. Интратуральная химиотерапия 5-фторурацилом для паллиативной терапии рака бронхов у пациентов с тяжелой обструкцией дыхательных путей. Дж Фарм Фармакол .2003; 55: 1441–1448. [PubMed] [Google Scholar] 18. Челикоглу С.И., Челикоглу Ф., Гольдберг Э.П. Эндобронхиальная внутриопухолевая химиотерапия (EITC) с последующей операцией при раннем немелкоклеточном раке легкого с полиповидным ростом, вызывающим ошибочное представление о запущенном заболевании. Рак легких . 2006. 54: 339–346. [PubMed] [Google Scholar] 19. Челикоглу Ф, Челикоглу С.И., Йорк AM, Гольдберг Э.П. Внутриопухолевое введение цисплатина через бронхоскоп с последующим облучением для лечения неоперабельного немелкоклеточного обструктивного рака легкого. Рак легких . 2006. 51: 225–236. [PubMed] [Google Scholar] 20. Sandler AB, Nemunaitis J, Denham C, von Pawel J, Cormier Y, Gatzemeier U, Mattson K, Manegold C, Palmer MC, Gregor A, et al. Испытание фазы III гемцитабина плюс цисплатин по сравнению с одним цисплатином у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Дж. Клин Онкол . 2000. 18: 122–130. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ciotti R, Ucci G, Belotti G, Facchi E, Cremonesi M, Gatti C, Baccheta G. Перспективная оценка раннего сердечного повреждения, связанного с антрациклином: как мы можем его контролировать? Дж. Клин Онкол .2001; 19: 4269–4270. [PubMed] [Google Scholar] 22. Neyman K, Sundset A, Espinoza A, Kongerud J, Fosse E. Выживание и осложнения после интервенционной бронхоскопии при злокачественной обструкции центральных дыхательных путей: опыт единственного центра. J Bronchology Interv Pulmonol . 2011; 18: 233–238. [PubMed] [Google Scholar] 23. Сантос Р.С., Рафтопулос И., Кинан Р.Дж., Халяль А., Мали Р.Х., Ландрено Р.Дж. Бронхоскопическая паллиативная терапия при первичном раке легких: разовая или комбинированная терапия? Эндоскопическая хирургия .2004; 18: 931–936. [PubMed] [Google Scholar] 24. Dumon JF, Shapshay S, Bourcereau J, Cavaliere S, Meric B, Garbi N, Beamis J. Принципы безопасности при применении неодим-YAG-лазера в бронхологии. Сундук . 1984. 86: 163–168. [PubMed] [Google Scholar] 25. Думон Дж. Ф., Ребоуд Э., Гарбе Л., Аукомте Ф., Мерик Б. Лечение трахеобронхиальных поражений с помощью лазерной фоторезекции. Сундук . 1982; 81: 278–284. [PubMed] [Google Scholar] 26. Gelb AF, Epstein JD. Лазер в лечении рака легких. Сундук . 1984. 86: 662–666. [PubMed] [Google Scholar] 27. Квале П.А., Эйхенхорн М.С., Радке Дж. Р., Микс В. Лазерная фоторезекция YAG поражений, препятствующих центральным дыхательным путям. Сундук . 1985. 87: 283–288. [PubMed] [Google Scholar] 28. Чхаджед П.Н., Баты Ф., Плесс М., Сомандин С., Тамм М., Брутше М. Х. Результат лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого с обструкцией центральных дыхательных путей и без нее. Сундук . 2006; 130: 1803–1807. [PubMed] [Google Scholar] 29. Begnaud A, Connett JE, Harwood EM, Jantz MA, Mehta HJ.Измерение обструкции центральных дыхательных путей: что делают бронхоскописты? Энн Ам Торак Соц . 2015; 12: 85–90. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Восстановление проходимости центральных дыхательных путей, окклюзированных злокачественными эндобронхиальными опухолями, с помощью внутриопухолевой инъекции цисплатина

Ann Am Thorac Soc. 2015 сен; 12 (9): 1345–1350.

, 1 , 2 , 1 , 1 , 3 , 4 , 5 , 6 и 1

Hiren J.Mehta

1 Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine, и

Abbie Begnaud

2 Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine, University of Minnesota School of Medicine, Minneapolis, Minnesota

Андреа М. Пенли

1 Отделение легочной медицины, реанимации и медицины сна и

Джон Винн

1 Отделение легочной медицины, реанимации и медицины сна и

Paras Malhotra

3 Отделение пульмонологии и реанимации, Университет Западной Вирджинии, Отделение Чарльстона, Чарльстон, Западная Вирджиния

Себастьян Фернандес-Бюсси

4 Интервенционная пульмонология, Клиника Алемана-Университет дель Десарролло, Сантьяго, Чили; и

Джессика Коуп

5 Больница здоровья Шэндс Университета Флориды, Департамент аптеки, Гейнсвилл, Флорида

Джонатан Дж.Шустер

6 Департамент результатов и политики здравоохранения, Медицинский колледж, Университет Флориды, Гейнсвилл, Флорида

Майкл А. Янц

1 Отделение легочной медицины, реанимации и медицины сна и

1 Отделение легочной медицины, реанимации и медицины сна и

6 Департамент результатов и политики здравоохранения, Медицинский колледж, Университет Флориды, Гейнсвилл, Флорида

2 Отделение легочных заболеваний, интенсивной терапии и Медицина сна, Медицинский факультет Университета Миннесоты, Миннеаполис, Миннесота

3 Отделение легочной медицины и реанимации, Чарльстонский отдел Университета Западной Вирджинии, Чарльстон, Западная Вирджиния

4 Интервенционная пульмонология, Clinica Alemana-Universidad del Desarrol , Сантьяго, Чили; и

5 Больница Флориды Хэлс Шэндс, Департамент фармации, Гейнсвилл, Флорида

Автор, ответственный за переписку.Переписку и запросы на переиздание следует направлять Хирену Дж. Мехте, доктору медицины, доценту медицины, Отделение легочных заболеваний, интенсивной терапии и медицины сна, Университет Флориды, 1600 SW Archer Road, Room M452, Gainesville, FL 32610-0225. . E-mail: [email protected]

Поступило 8 марта 2015 г .; Принято 10 июня 2015 г.

Авторские права © 2015 Американского торакального общества Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Обоснование: Злокачественная обструкция дыхательных путей обычно встречается у пациентов с раком легких и связана со значительной заболеваемостью и смертностью.Устранение злокачественной непроходимости может улучшить симптомы, качество и продолжительность жизни.

Цели: Целью данного исследования было проанализировать наш опыт бронхоскопической эндобронхиальной внутриопухолевой инъекции цисплатина при злокачественной обструкции дыхательных путей.

Методы: Мы провели ретроспективный анализ пациентов со злокачественной обструкцией дыхательных путей, получавших бронхоскопическую внутриопухолевую инъекцию цисплатина. Были оценены характеристики пациентов, гистология, степень обструкции дыхательных путей, методы процедуры, циклы лечения, статус работоспособности и терапевтические результаты.Опухолевый ответ был проанализирован на основании бронхоскопических измерений, проведенных по завершении последнего лечебного сеанса. Неблагоприятные события и общая выживаемость не учитывались.

Измерения и основные результаты: В период с января 2009 г. по сентябрь 2014 г. 22 пациента (10 мужчин, 12 женщин; средний возраст ± стандартное отклонение, 64,4 ± 9,5 года) получили от одной до четырех инъекций 40 мг цисплатина, смешанных с 40 пациентами. мл 0,9% NaCl. Курс лечения проводился с интервалом в 1 неделю. Первичная этиология обструкции дыхательных путей включала плоскоклеточный рак (n = 11), аденокарциному (n = 6), мелкоклеточную карциному (n = 2), крупноклеточную недифференцированную карциному (n = 1) и метастатический эндобронхиальный рак (n = 2). ).Двадцать один из 22 пациентов подлежал оценке на предмет ответа. Большинство пациентов (15/21, 71,4%) ответили на терапию, определенную как относительное снижение обструкции более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем. Ответ на лечение был получен независимо от гистологии опухоли, сопутствующей системной терапии, количества проведенных циклов лечения, статуса эффективности или использования дополнительных абляционных вмешательств. Респондеры значительно улучшили общую выживаемость по сравнению с неответчиками, хотя разница была небольшой.Тяжелых побочных эффектов или осложнений, связанных с лечением, не наблюдалось.

Выводы: С учетом ограничений одноцентрового ретроспективного исследования и субъективной оценки первичного исхода мы продемонстрировали возможность улучшения проходимости центральных дыхательных путей, которые в значительной степени или полностью закупорены эндобронхиальной злокачественной опухолью, с помощью внутрипросветной инъекции цисплатин. Необходимы дополнительные долгосрочные крупномасштабные исследования безопасности и сравнительной эффективности этого метода паллиативного лечения.

Ключевые слова: Эндобронхиальная инъекция химиотерапии, злокачественная обструкция дыхательных путей, цисплатин

В США ежегодно около 220 000 пациентов диагностируют рак легкого (1). Смертность от рака легких превосходит следующие четыре основные причины смерти от рака вместе взятые. Примерно одна треть случаев рака легких осложняется злокачественной обструкцией дыхательных путей с сопутствующими симптомами (2). Другие первичные злокачественные новообразования, которые могут метастазировать в дыхательные пути, включают меланому и рак щитовидной железы, почек, толстой кишки, пищевода и груди.Последствия злокачественной обструкции дыхательных путей включают кашель, одышку, кровохарканье, постобструктивную пневмонию и дыхательную недостаточность. Злокачественная обструкция дыхательных путей может возникать у пациентов с известным раком или может быть признаком нового диагноза. Злокачественная обструкция дыхательных путей является причиной серьезных заболеваний, и при отсутствии лечения смерть от удушья не является редкостью. В случае опасной для жизни обструкции необходима срочная реканализация дыхательных путей (3). Цели лечения заключаются в восстановлении и / или поддержании проходимости дыхательных путей, достижении стабильности эндобронхиальных поражений и обеспечении возможности назначения дополнительных методов лечения рака, которые могут улучшить симптомы, функцию легких, функциональный статус и качество жизни.

Традиционное лечение с использованием системной химиотерапии и / или лучевой терапии оказалось неудовлетворительным в плане быстрого восстановления проходимости дыхательных путей у пациентов со злокачественной обструкцией дыхательных путей (4–6). Для эффективного лечения осложнений со стороны дыхательных путей использовались различные паллиативные методы (3, 7, 8). Текущие варианты местного лечения включают механическое удаление массы с помощью жесткой бронхоскопии, фоторезекцию лазером на иттриево-алюминиевом гранате с добавлением неодима, криотерапию, электрокоагуляцию, аргоноплазменную коагуляцию (APC), брахитерапию, стенты и фотодинамическую терапию.Ни одна из модальностей не оказалась лучше. Выбор эндобронхиальной терапии обычно диктуется стабильностью пациента, характером основной проблемы, общим прогнозом, качеством жизни, личным опытом врача и технологиями, доступными в конкретном учреждении. Наиболее успешные стратегии используют системное лечение с комбинированными местными вмешательствами (8, 9).

Эффективная реканализация закупоренных дыхательных путей снижает количество постобструктивных инфекций, респираторную недостаточность и продолжительность госпитализации, одновременно улучшая качество жизни (10–12).Местная терапия также усиливает эффект последующей системной химиотерапии и / или внешней лучевой терапии и оказывает благоприятное влияние на результаты выживаемости (8). Напротив, неспособность лечить злокачественную обструкцию дыхательных путей, даже если после этого следовала лучевая терапия, в нескольких сериях исследований была связана с плохим прогнозом (11, 12).

Хотя удаление злокачественной обструкции дыхательных путей с помощью жесткой бронхоскопии, фоторезекции лазера на иттриево-алюминиевом гранате с добавлением неодима, электрокоагуляции и APC эффективны, улучшения обычно кратковременны.Фотодинамическая терапия и брахитерапия появились в качестве вариантов уменьшения объема дыхательных путей при обструкции дыхательных путей и перибронхиальных заболеваний с более медленным ответом, но с более длительным эффектом (13, 14). Однако их использование обычно ограничивается поверхностными опухолями с ограниченной массой и размером. Массивное кровохарканье также остается проблемой, особенно при брахитерапии (15). Челикоглу и его коллеги наблюдали и сообщали, что прямая инъекция химиотерапевтических агентов через игольчатый катетер в эндобронхиальные опухоли эффективна для достижения проходимости дыхательных путей и имеет длительный эффект (16–18).

Мы в Университете Флориды использовали бронхоскопическую внутриопухолевую инъекцию цисплатина для смягчения эндобронхиальной обструкции с одновременными деструктивными / абляционными методами и / или стентированием и без них. Целью настоящей работы было оценить возможность начальной эндобронхиальной внутриопухолевой химиотерапии (EITC) с сопутствующими вмешательствами на дыхательных путях и без них, основываясь на нашем опыте на сегодняшний день. Кроме того, мы проанализировали наши данные, чтобы определить, оказывает ли EITC какое-либо влияние на общую выживаемость, и определить оптимальное количество циклов лечения EITC.

Методы

Мы ретроспективно изучили медицинские записи всех пациентов, получавших EITC по поводу злокачественной обструкции дыхательных путей в больнице Флориды Health Shands в период с января 2009 года по сентябрь 2014 года. Все исследования и анализы были одобрены Институтом наблюдательного совета Университета Флориды. (# IRB201400823). Основываясь на ранее опубликованной литературе (18, 19), мы считали EITC дополнительным терапевтическим методом для пациентов, которые, как мы ожидали, не получат значительной пользы от стандартной абляционной терапии.Пациенты получали лечение EITC в дополнение к другим видам терапии, как указано. Все пациенты подписали информированное клиническое согласие на внутриопухолевое введение цисплатина перед процедурой.

Особенности процедуры, дозировка цисплатина и режим приема

Процедура проводилась под умеренной седацией пациентам со спонтанным дыханием. Было локализовано целевое поражение и визуально оценена степень эндобронхиальной обструкции. Эндобронхиальные поражения с большим объемом опухоли, обширным поражением слизистой оболочки, быстрым рецидивом после начальной абляционной терапии или те, при которых реканализация дистальных дыхательных путей считалась затруднительной при стандартной абляционной терапии (коагуляция аргоновой плазмы в нашем учреждении) при рентгенографической оценке или бронхоскопии дыхательных путей Обследование было рассмотрено для внутриопухолевой терапии цисплатином.По усмотрению бронхоскописта первоначально пораженные участки были удалены с помощью гибких щипцов и / или коагуляции аргоновой плазмы перед внутриопухолевой инъекцией цисплатина. Это особенно верно в отношении поражений, вызывающих респираторную недостаточность, но не ограничиваясь ими. Затем цисплатин вводили в эндоскопически видимую ткань опухоли через гибкую иглу Ванга 19 размера, вставленную непосредственно в опухоль. Инъекции делали веерообразно, чтобы раствор лекарственного средства распространился по опухоли. Более крупные опухоли требовали более широкого распространения инъекций.

После инъекции цисплатина бронхоскоп вводили дистальнее опухоли и из дистальных дыхательных путей отсасывали избыток цисплатина, чтобы предотвратить потенциальную альвеолярную токсичность, вторичную по отношению к остаточному лекарственному средству. В конце EITC решение о установке стента в пораженные дыхательные пути было принято бронхоскопистом на основании анатомических характеристик и предполагаемой выгоды. Во время последующих циклов введения цисплатина дополнительных вмешательств на дыхательных путях не проводилось. После каждой бронхоскопии пациентам позволяли оправиться от седации в соответствии со стандартной больничной практикой.Жизненно важные показатели тщательно контролировались.

Мы решили использовать цисплатин для нашего исследования EITC, поскольку было продемонстрировано, что он является одним из наиболее активных индивидуальных агентов против рака легких и часто используется в системной комбинации (20, 21). На основании ранее опубликованной литературы применялась максимальная доза 40 мг за сеанс (19). Пациентам вводили водный раствор цисплатина (концентрация 1 мг / мл) непосредственно в опухоль. Лиофилизированный (лиофилизированный) порошок цисплатина восстанавливали в 0.9% раствор NaCl непосредственно перед использованием. Максимальная доза цисплатина 40 мг, разделенная на четыре шприца по 10 мл, вводилась во время каждого сеанса лечения EITC. Каждый участок обрабатывали от одной до четырех инъекций за сеанс в зависимости от размера и местоположения поражения. Пациенты получали лечение еженедельно, в общей сложности от одного до четырех сеансов.

Сбор и анализ данных

Следующие данные были ретроспективно извлечены из медицинских карт пациентов: демографическая информация, место происхождения злокачественного новообразования, гистологический подтип рака, место злокачественной обструкции дыхательных путей, степень обструкции дыхательных путей, системные методы лечения рака, полученные до EITC , одновременное системное лечение во время EITC, статус эффективности Eastern Cooperative Group (ECOG), дополнительные маневры, выполняемые для восстановления проходимости дыхательных путей (т.е., APC, удаление массы и / или стентирование дыхательных путей), а также улучшение рентгенографии. Для всех пациентов был проведен подробный обзор диаграммы для оценки токсичности и общей выживаемости после заключительного сеанса EITC.

Мы классифицировали степень обструкции дыхательных путей при начальной бронхоскопии перед любой формой вмешательства на три отдельные категории: менее 50% обструкции, от 50 до 75% обструкции и более 75% обструкции на основе визуальной оценки бронхоскописта. . Все измерения для визуальной оценки степени обструкции производились в режиме реального времени во время процедуры бронхоскопии одним интервенционным бронхоскопистом.Остаточная обструкция дыхательных путей оценивалась визуально после последней внутриопухолевой инъекции тем же врачом-терапевтом. Остаточная обструкция дыхательных путей классифицировалась так же, как и исходная степень обструкции.

Первичная конечная точка, ответ на лечение, рассчитывалась как процент уменьшения обструкции дыхательных путей [(исходная обструкция — остаточная обструкция) / исходная обструкция × 100%]. Затем процентное снижение обструкции дыхательных путей было разделено на три категории: ( 1 ) хороший ответ: относительное снижение обструкции более чем на 50%; ( 2 ) умеренный ответ: относительное уменьшение обструкции на 25-50%; и ( 3 ) небольшой ответ: относительное уменьшение обструкции менее чем на 25%.Ответ был оценен по завершении заключительной процедуры EITC. Поскольку внутриопухолевая инъекция цитотоксических препаратов чаще всего сопровождается немедленным эндоскопически видимым уменьшением объема опухоли (19), мы полагаем, что наша оценка уменьшения обструкции дыхательных путей сразу после терапии является репрезентативной для ответа на EITC. В целях статистического анализа мы разделили пациентов на две отдельные группы. Одна группа, классифицированная как «респонденты», включала пациентов с хорошим ответом.Другая группа была классифицирована как «неответчики», в которую в основном входили пациенты с небольшой или умеренной реакцией на EITC.

Мы стремились проанализировать любую связь между ответом и состоянием работоспособности, дополнительными вмешательствами в дыхательных путях, сопутствующей системной терапией, гистологией опухоли и количеством проведенных циклов EITC. Мы сообщаем об этом здесь как о вторичных результатах. Мы также оценили результаты безопасности и осуществимость EITC. Наконец, мы сообщаем об общей выживаемости на основе ответа. Отдельный анализ был проведен, чтобы определить, имеют ли хорошие респонденты лучшую общую выживаемость, чем умеренные и небольшие респонденты.

Статистические методы

Большинство проведенных анализов носили описательный характер. Кривые Каплана-Мейера использовались для оценки вероятностей выживания с течением времени в целом и стратифицированы по ответу (хорошее [снижение> 50%] против плохого [снижение <50%]). Мы сравнили выживаемость для хорошего ответа с плохим ответом с помощью теста логарифмического ранжирования, но нельзя сделать вывод о причинно-следственной связи. Связь между ответом и другими переменными была проведена с помощью точного критерия Фишера. Регрессионный анализ Кокса не использовался из-за небольшого размера исследования.

Результаты

Характеристики пациентов

Мы пролечили 22 пациента, 10 мужчин и 12 женщин, в возрасте от 49 до 80 лет (средний возраст 64,4 ± 9,5 года), у которых наблюдалась симптоматическая злокачественная обструкция дыхательных путей трахеи или большого бронха. , вторичный по отношению к неоперабельному гистологически подтвержденному раку легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого) или метастатическому эндобронхиальному раку. У 21 из 22 пациентов была выраженная обструкция дыхательных путей (> 75%) на основании бронхоскопической визуальной оценки, и у одного пациента была умеренная обструкция (50–75%).

Участки, обработанные EITC, включали правый главный стволовый бронх (n = 6), левый главный стволовый бронх (n = 6), правый верхнедолевой бронх (n = 3), промежуточный бронх (n = 1), левый верхнедолевой бронх ( n = 2), левый нижнедолевой бронх (n = 3) и трахея (n = 1). Как показано на рис. Десять пациентов (5 с основной правой обструкцией, 4 с левой основной обструкцией и 1 с обструкцией трахеи) имели значительный респираторный компромисс, определяемый как требующий увеличения дополнительного O 2 по сравнению с исходным уровнем и тщательного наблюдения в отделении промежуточной терапии или интенсивной терапии.Шестнадцать пациентов имели постобструктивный ателектаз на рентгенограмме грудной клетки, выполненной до вмешательства.

Таблица 1.

Ответ на эндобронхиальную инъекцию химиотерапии цисплатином в зависимости от типа опухоли, сопутствующей системной терапии, количества циклов и дополнительных маневров в дыхательных путях

Респондеры ( n = 15 ) Неответчики ( n = 6 ) P Значение
Гистология (n) 0.68
Аденокарцинома (6) 5 (83) 1 (17)
Плоский (11) 6 (55) 5 (45)
Ячейка (1) 1 (100) 0
Большая ячейка (1) 1 (100) 0
Метастатическая (2) 0
Параллельный прием (n) 0.78
Химиотерапия (3) 2 (67) 1 (33)
Радиация (2) 1 (50) 1 (50)
9 (69) 4 (31)
Нет (3) 3 (100) 0
Кол-во процедур EITC (n) 0,12
Один (3) 1 (33) 2 (67)
Два (1) 0
Три (2) 2 (100) 0
Четыре (15) 12 (75) 3 (25)
Дополнительный воздуховод R14x (n) 0.25
Нет (6) 5 (83) 1 (17)
Debulk (1) 0 1 (100)
4 (57) 3 (43)
APC / debulk / stent (7) 6 (86) 1 (14)
Состояние производительности ECOG ( n) 0,61
ECOG 0 (1) 1 (100) 0
ECOG 1 (6) 5 (83) 1
ECOG 2 (12) 9 (75) 3 (25)
ECOG 3 (2) 0 2 (100)
Малый 2 (100) 9019 Химиотерапия / радиация (13) 902 7) 902 0 Половина всех пациентов страдала плоскоклеточным раком, а шесть — аденокарциномой ().Большинство пациентов (n = 14, 63,6%) не получали сопутствующую терапию. Трое получили одновременную системную химиотерапию, двое — внешнюю лучевую терапию, а трое — как химиотерапию, так и внешнюю лучевую терапию. Большинство (n = 15) получили четыре цикла EITC. Шесть пациентов (27%) получали EITC с цисплатином в качестве монотерапии (). Все пациенты (n = 10) со значительным нарушением дыхательных путей, как определено выше, получали дополнительные маневры дыхательных путей во время первого сеанса бронхоскопии вместе с внутриопухолевым цисплатином для немедленного облегчения симптомов.

Эффект лечения

Двадцать один из 22 пациентов с обструкцией дыхательных путей подлежал оценке на местное лечение. Один пациент с умеренной обструкцией дыхательных путей вначале не мог быть оценен на предмет ответа из-за отсутствия соответствующей документации. Все 22 пациента были оценены на общую выживаемость. Пятнадцать из 21 пациента (71,5%) достигли хорошего ответа со снижением обструкции дыхательных путей более чем на 50% от исходного уровня. У одного пациента (5%) был умеренный ответ с уменьшением обструкции дыхательных путей на 25-50%, а у остальных 5 пациентов (24.5%) имели небольшой ответ с уменьшением обструкции дыхательных путей менее чем на 25% от исходного уровня.

отображает ответ, основанный на гистологическом подтипе рака, сопутствующей терапии, дополнительном вмешательстве на дыхательных путях, количестве циклов, статусе производительности ECOG и статистической значимости для каждой из этих переменных. Общая медиана выживаемости для группы составила 3 ​​месяца (95% доверительный интервал [ДИ] 1–5 месяцев). показывает кривую Каплана-Мейера для общей выживаемости. В анализе подгрупп медиана выживаемости для респондеров составила 4 месяца (95% ДИ 3–8 месяцев), а для неответчиков — 2.5 месяцев (95% ДИ 1-3 мес; значение P 0,026), что свидетельствует об улучшении выживаемости для тех пациентов, которые ответили на EITC с цисплатином. отображает кривую Каплана-Мейера для общей выживаемости респондентов и неответчиков.

Кривая Каплана-Мейера, показывающая общую выживаемость для всех пациентов.

Кривая Каплана-Мейера, показывающая общую выживаемость по ответу, при этом респондеры имели статистически улучшенную общую выживаемость по сравнению с не ответившими

Одиннадцать из шестнадцати пациентов (69%) с постобструктивным ателектазом на рентгенограмме грудной клетки до вмешательства показали улучшение аэрации легких на изображениях после вмешательства, выполненных между 5 и 7 сутки после последнего сеанса бронхоскопии.У нескольких пациентов после процедуры была преходящая тошнота, которая значительно улучшилась после однократного внутривенного введения ондансетрона. При последующих бронхоскопиях не было отмечено местных побочных эффектов, таких как образование свищей, кровохарканье или любое значительное повреждение нормальной слизистой оболочки дыхательных путей. Хотя мы не оценивали пациентов на предмет долгосрочных системных побочных эффектов, побочных эффектов внутри процедуры не отмечалось.

Обсуждение

Наши результаты показывают, что EITC с цисплатином может улучшить проходимость дыхательных путей, в значительной степени или полностью окклюзированных эндобронхиальной злокачественной опухолью.Большинство пациентов, включенных в наше исследование, достигли хорошего ответа в отношении уменьшения степени обструкции дыхательных путей. Никаких серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.

Статистически значимой разницы не наблюдалось при анализе степени ответа на EITC с цисплатином на основании гистологического подтипа опухоли, сопутствующей системной терапии, статуса работоспособности или дополнительных маневров дыхательных путей. Хотя это не является статистически значимым и ограниченным небольшими числами, более высокая доля пациентов, у которых было три или четыре цикла, имела ответ, чем те пациенты, у которых был только один или два цикла.

Средняя выживаемость в нашей когорте составляла всего 3 месяца, что аналогично ранее опубликованным данным, описывающим бронхоскопическое лечение пациентов со злокачественной обструкцией дыхательных путей (22), что указывает на то, что у наших пациентов был рак легких на поздней стадии и в целом плохой прогноз. Хотя наша исследуемая популяция была небольшой, а общая выживаемость была слишком короткой, чтобы продемонстрировать клинически важное преимущество в выживаемости с EITC, мы наблюдали, что пациенты, которые ответили на EITC и связанную терапию, имели немного лучшую выживаемость, чем не ответившие.

Примерно у 30% пациентов с раком легких наблюдается обструкция центральных дыхательных путей опухолью, проявляющаяся в виде респираторного дистресса, кровотечения или инфекции (10, 23). Терапевтические процедуры бронхоскопии, такие как эндобронхиальный лазер и установка стентов в дыхательные пути, обычно используются с целью облегчить респираторный дистресс, улучшить качество жизни и потенциально продлить выживаемость. Несколько исследований показали, что у пациентов с неоперабельным обструктивным раком легкого предварительная эффективная очистка дыхательных путей с помощью лазерной фоторезекции или криотерапии перед облучением снижает заболеваемость за счет уменьшения количества местных осложнений, таких как постобструктивная инфекция, дыхательная недостаточность и кровохарканье (11). , 12, 24–27).Чхаджед и его коллеги показали, что пациенты с распространенным раком легких и злокачественной обструкцией дыхательных путей, перенесшие интервенционную бронхоскопию и системную химиотерапию, имели выживаемость, аналогичную выживаемости пациентов без злокачественной обструкции дыхательных путей, получавших системное лечение (28).

Настоящая работа подтверждает и расширяет ранее описанный благоприятный опыт использования EITC (18, 19). Рассмотренные вместе с более ранними исследованиями, наши наблюдения демонстрируют возможность восстановления проходимости дыхательных путей, закупоренных злокачественной обструкцией дыхательных путей, с использованием EITC как части комплексного подхода к лечению.Основываясь на ограниченном количестве случаев, зарегистрированных на сегодняшний день, EITC представляется достаточно безопасным для паллиативного лечения пациентов с короткой ожидаемой продолжительностью жизни.

Это предварительное, нерандомизированное, ретроспективное обсервационное исследование не было разработано для адекватной оценки того, является ли польза от внутриопухолевой химиотерапии отдельно или в сочетании с коагуляцией аргоновой плазмы, установкой стента и / или удалением опухоли исключительно за счет эффекта удаления опухоли или неоадъюванта. терапевтическое и иммунотерапевтическое действие местного цисплатина.Из этого небольшого наблюдательного исследования нельзя вывести никаких причинно-следственных связей. Другие неизмеряемые искажающие факторы могут способствовать различиям или отсутствию таковых, замеченных в этом исследовании. Из нашего исследования также невозможно определить, превосходит ли внутриопухолевая химиотерапия в сочетании с дополнительными маневрами дыхательных путей или без них существующие методы лечения злокачественной обструкции дыхательных путей, такие как жесткое бронхоскопическое удаление массы, лазер, коагуляция аргоноплазмы, электрокоагуляция, криотерапия и т. Д.

Наше исследование также ограничено отсутствием стандартизации в методике измерения обструкции дыхательных путей (29). Еще одним ограничением нашего исследования является отсутствие стандартизированного протокола для руководства терапевтическими рекомендациями для исследуемой популяции.

Несмотря на ограничения, эта серия случаев содержит дополнительную информацию, подтверждающую возможность применения EITC с цисплатином для лечения злокачественной обструкции дыхательных путей. Мы показали, что EITC можно использовать как часть комплексной терапии.Ответ кажется одинаковым независимо от гистологии опухоли. Значительный ответ может быть получен у пациентов при одновременной системной терапии. В среднем наши респонденты испытали умеренное снижение смертности. Таким образом, это исследование служит основой для изучения бронхоскопического внутриопухолевого цисплатина контролируемым, рандомизированным и проспективным образом.

Бронхоскопический внутриопухолевый цисплатин, по-видимому, предлагает несколько преимуществ по сравнению с другими методами паллиативного удаления злокачественных эндобронхиальных опухолей.EITC относительно легко выполнить для опытных специалистов по вмешательству и, по-видимому, хорошо переносится. EITC не требует дорогостоящих дополнительных инструментов, кроме обычного оборудования для бронхоскопии. Не происходит немедленного слущивания опухоли, которое обычно наблюдается при использовании других термических методов. Механическое удаление массы и термические методы часто затрудняют достижение результатов в сегментарных дыхательных путях, особенно когда опухоль расположена дистально; можно предположить, что в этих случаях EITC может дать преимущество перед традиционными методами.Ни у одного из пациентов в нашем исследовании не развились серьезные побочные эффекты от EITC с цисплатином. Эта безопасность и эффективность наблюдались при использовании внутриопухолевой химиотерапии в качестве монотерапии и в сочетании с дополнительными бронхоскопическими терапевтическими вмешательствами.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, превосходит ли внутриопухолевую химиотерапию другие интервенционные методы, особенно в отношении продолжительности ответа, а также стандартизировать протокол лечения и определить влияние EITC на симптомы пациента и качество жизни.Возможно, внутриопухолевую химиотерапию можно использовать для лечения опухолей, которые не видны в центре, возможно, в сочетании со стереотаксическим излучением. Это приложение также следует изучить в будущих испытаниях.

Благодарность

Авторы благодарят д-ра Инграма Олкина из Стэнфордского университета за его полезные комментарии к раннему черновику этой статьи и понимание клинических обстоятельств, в которых это вмешательство может быть наиболее целесообразным. Они также благодарят доктора Х.Юджину Голдбергу из Университета Флориды за его новаторскую работу в области внутриопухолевых инъекций химиотерапии и за предоставление информации об этой методике.

Footnotes

Частично поддержан грантом 1UL1TR000064 Национальных институтов здравоохранения Национального центра развития трансляционных наук (J.J.S.).

Вклад авторов : H.J.M. внес свой вклад в дизайн исследования, сбор данных и написание рукописи. А.Б. внес свой вклад в дизайн исследования, сбор данных и написание рукописи.A.M.P. внес свой вклад в дизайн исследования, сбор данных и написание рукописи. J.W. способствовал написанию рукописи. С.Ф.-Б. способствовал сбору данных и написанию рукописей. J.C. способствовал сбору данных и написанию рукописей. ВЕЧЕРА. участвовал в разработке дизайна исследования и написании рукописи. J.J.S. участвовал в анализе данных, статистике и написании рукописей. M.A.J. внес свой вклад в дизайн исследования, сбор данных и написание рукописи.

Раскрытие информации об авторах доступно с текстом этой статьи на сайте www.atsjournals.org.

Список литературы

1. Сигел Р., Найшадхам Д., Джемаль А. Статистика рака, 2013. CA Cancer J Clin . 2013; 63: 11–30. [PubMed] [Google Scholar] 2. Минна Дж.Д., Пасс Х., Глатштейн Э., Ильде Д.К. Рак легкого. В: ДеВита В.Т. младший, Хеллман С., Розенберг С.А., редакторы. Онкологические принципы и практика онкологии. Филадельфия: Дж. Б. Липпинкотт; 1989. С. 591-705. [Google Scholar] 3. Freitag L. Интервенционное эндоскопическое лечение. Рак легких . 2004; 45: S235 – S238.[PubMed] [Google Scholar] 4. Четти К.Г., Моран Э.М., Сассун С.С., Вираватана Т., Лайт RW. Влияние лучевой терапии на бронхиальную обструкцию из-за бронхогенной карциномы. Сундук . 1989; 95: 582–584. [PubMed] [Google Scholar] 5. Hazuka MB, Bunn PA., Jr. Споры в нехирургическом лечении немелкоклеточного рака легкого III стадии. Am Rev Respir Dis . 1992; 145: 967–977. [PubMed] [Google Scholar] 6. Росвит Б., Патно М.Э., Рапп Р., Вейнбергс А., Федер Б., Штульбарг Дж., Рид CB. Выживаемость пациентов с неоперабельным раком легкого: крупномасштабное рандомизированное исследование лучевой терапии по сравнению с плацебо. Радиология . 1968; 90: 688–697. [PubMed] [Google Scholar] 7. Кортезе Д.А., Эделл Е.С. Роль фототерапии, лазерной терапии, брахитерапии и протезирования стентов в лечении рака легких. Clin Chest Med . 1993. 14: 149–159. [PubMed] [Google Scholar] 8. Эрнст А., Феллер-Копман Д., Беккер Х.Д., Мехта А.С. Обструкция центральных дыхательных путей. Am J Respir Crit Care Med . 2004. 169: 1278–1297. [PubMed] [Google Scholar] 9. Фрайтаг Л., Эрнст А., Томас М., Пренцель Р., Уолерс Б., Маха Х.Н.Последовательная фотодинамическая терапия (ФДТ) и брахитерапия высокими дозами для контроля эндобронхиальной опухоли у пациентов с ограниченной бронхогенной карциномой. Грудь . 2004. 59: 790–793. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Cavaliere S, Venuta F, Foccoli P, Toninelli C, La Face B. Эндоскопическое лечение злокачественной обструкции дыхательных путей у 2008 пациентов Chest 19961101536–1542. [Опубликованная ошибка появляется в Chest 111: 1476.] [PubMed] [Google Ученый] 11. Эйхенхорн М.С., Квале П.А., Микс В.М., Зейдел Х.Г., Горовиц Б., Радке-младший.Первоначальная комбинированная терапия с фоторезекцией и облучением YAG-лазером для неоперабельной немелкоклеточной карциномы легкого: предварительный отчет. Сундук . 1986; 89: 782–785. [PubMed] [Google Scholar] 12. Vergnon JM, Schmitt T, Alamartine E, Barthelemy JC, Fournel P, Emonot A. Первоначальная комбинированная криотерапия и облучение при неоперабельном немелкоклеточном раке легкого: предварительные результаты. Сундук . 1992; 102: 1436–1440. [PubMed] [Google Scholar] 13. Винсент Р., Догерти Т. Дж., Рао Ю., Бойл Д. Г., Поттер В. Р..Фотолучевая терапия при запущенном раке трахеи и бронхов. Сундук . 1984; 85: 29–33. [PubMed] [Google Scholar] 14. Macha HN, Freitag L. Роль брахитерапии в лечении и контроле центральной карциномы бронхов. Арочный сундук Мональди Dis . 1996. 51: 325–328. [PubMed] [Google Scholar] 15. Фурусэ К., Фукуока М., Като Х., Хораи Т., Кубота К., Кодама Н., Кусуноки Ю., Такифудзи Н., Окунака Т., Конака С. и др. Японская исследовательская группа по фотодинамической терапии рака легких. Проспективное исследование фазы II фотодинамической терапии фотофрином II при центральнорасположенном раке легкого на ранней стадии. Дж. Клин Онкол . 1993; 11: 1852–1857. [PubMed] [Google Scholar] 16. Челикоглу С.И., Карайел Т., Демирджи С., Челикоглу Ф., Чагатай Т. Прямая инъекция противораковых препаратов в эндобронхиальные опухоли для паллиативной терапии основной обструкции дыхательных путей. Постградская медицина J . 1997. 73: 159–162. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Celikolu F, Celikolu SI. Интратуральная химиотерапия 5-фторурацилом для паллиативной терапии рака бронхов у пациентов с тяжелой обструкцией дыхательных путей. Дж Фарм Фармакол .2003; 55: 1441–1448. [PubMed] [Google Scholar] 18. Челикоглу С.И., Челикоглу Ф., Гольдберг Э.П. Эндобронхиальная внутриопухолевая химиотерапия (EITC) с последующей операцией при раннем немелкоклеточном раке легкого с полиповидным ростом, вызывающим ошибочное представление о запущенном заболевании. Рак легких . 2006. 54: 339–346. [PubMed] [Google Scholar] 19. Челикоглу Ф, Челикоглу С.И., Йорк AM, Гольдберг Э.П. Внутриопухолевое введение цисплатина через бронхоскоп с последующим облучением для лечения неоперабельного немелкоклеточного обструктивного рака легкого. Рак легких . 2006. 51: 225–236. [PubMed] [Google Scholar] 20. Sandler AB, Nemunaitis J, Denham C, von Pawel J, Cormier Y, Gatzemeier U, Mattson K, Manegold C, Palmer MC, Gregor A, et al. Испытание фазы III гемцитабина плюс цисплатин по сравнению с одним цисплатином у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Дж. Клин Онкол . 2000. 18: 122–130. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ciotti R, Ucci G, Belotti G, Facchi E, Cremonesi M, Gatti C, Baccheta G. Перспективная оценка раннего сердечного повреждения, связанного с антрациклином: как мы можем его контролировать? Дж. Клин Онкол .2001; 19: 4269–4270. [PubMed] [Google Scholar] 22. Neyman K, Sundset A, Espinoza A, Kongerud J, Fosse E. Выживание и осложнения после интервенционной бронхоскопии при злокачественной обструкции центральных дыхательных путей: опыт единственного центра. J Bronchology Interv Pulmonol . 2011; 18: 233–238. [PubMed] [Google Scholar] 23. Сантос Р.С., Рафтопулос И., Кинан Р.Дж., Халяль А., Мали Р.Х., Ландрено Р.Дж. Бронхоскопическая паллиативная терапия при первичном раке легких: разовая или комбинированная терапия? Эндоскопическая хирургия .2004; 18: 931–936. [PubMed] [Google Scholar] 24. Dumon JF, Shapshay S, Bourcereau J, Cavaliere S, Meric B, Garbi N, Beamis J. Принципы безопасности при применении неодим-YAG-лазера в бронхологии. Сундук . 1984. 86: 163–168. [PubMed] [Google Scholar] 25. Думон Дж. Ф., Ребоуд Э., Гарбе Л., Аукомте Ф., Мерик Б. Лечение трахеобронхиальных поражений с помощью лазерной фоторезекции. Сундук . 1982; 81: 278–284. [PubMed] [Google Scholar] 26. Gelb AF, Epstein JD. Лазер в лечении рака легких. Сундук . 1984. 86: 662–666. [PubMed] [Google Scholar] 27. Квале П.А., Эйхенхорн М.С., Радке Дж. Р., Микс В. Лазерная фоторезекция YAG поражений, препятствующих центральным дыхательным путям. Сундук . 1985. 87: 283–288. [PubMed] [Google Scholar] 28. Чхаджед П.Н., Баты Ф., Плесс М., Сомандин С., Тамм М., Брутше М. Х. Результат лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого с обструкцией центральных дыхательных путей и без нее. Сундук . 2006; 130: 1803–1807. [PubMed] [Google Scholar] 29. Begnaud A, Connett JE, Harwood EM, Jantz MA, Mehta HJ.Измерение обструкции центральных дыхательных путей: что делают бронхоскописты? Энн Ам Торак Соц . 2015; 12: 85–90. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Восстановление проходимости центральных дыхательных путей, окклюзированных злокачественными эндобронхиальными опухолями, с помощью внутриопухолевой инъекции цисплатина

Ann Am Thorac Soc. 2015 сен; 12 (9): 1345–1350.

, 1 , 2 , 1 , 1 , 3 , 4 , 5 , 6 и 1

Hiren J.Mehta

1 Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine, и

Abbie Begnaud

2 Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine, University of Minnesota School of Medicine, Minneapolis, Minnesota

Андреа М. Пенли

1 Отделение легочной медицины, реанимации и медицины сна и

Джон Винн

1 Отделение легочной медицины, реанимации и медицины сна и

Paras Malhotra

3 Отделение пульмонологии и реанимации, Университет Западной Вирджинии, Отделение Чарльстона, Чарльстон, Западная Вирджиния

Себастьян Фернандес-Бюсси

4 Интервенционная пульмонология, Клиника Алемана-Университет дель Десарролло, Сантьяго, Чили; и

Джессика Коуп

5 Больница здоровья Шэндс Университета Флориды, Департамент аптеки, Гейнсвилл, Флорида

Джонатан Дж.Шустер

6 Департамент результатов и политики здравоохранения, Медицинский колледж, Университет Флориды, Гейнсвилл, Флорида

Майкл А. Янц

1 Отделение легочной медицины, реанимации и медицины сна и

1 Отделение легочной медицины, реанимации и медицины сна и

6 Департамент результатов и политики здравоохранения, Медицинский колледж, Университет Флориды, Гейнсвилл, Флорида

2 Отделение легочных заболеваний, интенсивной терапии и Медицина сна, Медицинский факультет Университета Миннесоты, Миннеаполис, Миннесота

3 Отделение легочной медицины и реанимации, Чарльстонский отдел Университета Западной Вирджинии, Чарльстон, Западная Вирджиния

4 Интервенционная пульмонология, Clinica Alemana-Universidad del Desarrol , Сантьяго, Чили; и

5 Больница Флориды Хэлс Шэндс, Департамент фармации, Гейнсвилл, Флорида

Автор, ответственный за переписку.Переписку и запросы на переиздание следует направлять Хирену Дж. Мехте, доктору медицины, доценту медицины, Отделение легочных заболеваний, интенсивной терапии и медицины сна, Университет Флориды, 1600 SW Archer Road, Room M452, Gainesville, FL 32610-0225. . E-mail: [email protected]

Поступило 8 марта 2015 г .; Принято 10 июня 2015 г.

Авторские права © 2015 Американского торакального общества Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Обоснование: Злокачественная обструкция дыхательных путей обычно встречается у пациентов с раком легких и связана со значительной заболеваемостью и смертностью.Устранение злокачественной непроходимости может улучшить симптомы, качество и продолжительность жизни.

Цели: Целью данного исследования было проанализировать наш опыт бронхоскопической эндобронхиальной внутриопухолевой инъекции цисплатина при злокачественной обструкции дыхательных путей.

Методы: Мы провели ретроспективный анализ пациентов со злокачественной обструкцией дыхательных путей, получавших бронхоскопическую внутриопухолевую инъекцию цисплатина. Были оценены характеристики пациентов, гистология, степень обструкции дыхательных путей, методы процедуры, циклы лечения, статус работоспособности и терапевтические результаты.Опухолевый ответ был проанализирован на основании бронхоскопических измерений, проведенных по завершении последнего лечебного сеанса. Неблагоприятные события и общая выживаемость не учитывались.

Измерения и основные результаты: В период с января 2009 г. по сентябрь 2014 г. 22 пациента (10 мужчин, 12 женщин; средний возраст ± стандартное отклонение, 64,4 ± 9,5 года) получили от одной до четырех инъекций 40 мг цисплатина, смешанных с 40 пациентами. мл 0,9% NaCl. Курс лечения проводился с интервалом в 1 неделю. Первичная этиология обструкции дыхательных путей включала плоскоклеточный рак (n = 11), аденокарциному (n = 6), мелкоклеточную карциному (n = 2), крупноклеточную недифференцированную карциному (n = 1) и метастатический эндобронхиальный рак (n = 2). ).Двадцать один из 22 пациентов подлежал оценке на предмет ответа. Большинство пациентов (15/21, 71,4%) ответили на терапию, определенную как относительное снижение обструкции более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем. Ответ на лечение был получен независимо от гистологии опухоли, сопутствующей системной терапии, количества проведенных циклов лечения, статуса эффективности или использования дополнительных абляционных вмешательств. Респондеры значительно улучшили общую выживаемость по сравнению с неответчиками, хотя разница была небольшой.Тяжелых побочных эффектов или осложнений, связанных с лечением, не наблюдалось.

Выводы: С учетом ограничений одноцентрового ретроспективного исследования и субъективной оценки первичного исхода мы продемонстрировали возможность улучшения проходимости центральных дыхательных путей, которые в значительной степени или полностью закупорены эндобронхиальной злокачественной опухолью, с помощью внутрипросветной инъекции цисплатин. Необходимы дополнительные долгосрочные крупномасштабные исследования безопасности и сравнительной эффективности этого метода паллиативного лечения.

Ключевые слова: Эндобронхиальная инъекция химиотерапии, злокачественная обструкция дыхательных путей, цисплатин

В США ежегодно около 220 000 пациентов диагностируют рак легкого (1). Смертность от рака легких превосходит следующие четыре основные причины смерти от рака вместе взятые. Примерно одна треть случаев рака легких осложняется злокачественной обструкцией дыхательных путей с сопутствующими симптомами (2). Другие первичные злокачественные новообразования, которые могут метастазировать в дыхательные пути, включают меланому и рак щитовидной железы, почек, толстой кишки, пищевода и груди.Последствия злокачественной обструкции дыхательных путей включают кашель, одышку, кровохарканье, постобструктивную пневмонию и дыхательную недостаточность. Злокачественная обструкция дыхательных путей может возникать у пациентов с известным раком или может быть признаком нового диагноза. Злокачественная обструкция дыхательных путей является причиной серьезных заболеваний, и при отсутствии лечения смерть от удушья не является редкостью. В случае опасной для жизни обструкции необходима срочная реканализация дыхательных путей (3). Цели лечения заключаются в восстановлении и / или поддержании проходимости дыхательных путей, достижении стабильности эндобронхиальных поражений и обеспечении возможности назначения дополнительных методов лечения рака, которые могут улучшить симптомы, функцию легких, функциональный статус и качество жизни.

Традиционное лечение с использованием системной химиотерапии и / или лучевой терапии оказалось неудовлетворительным в плане быстрого восстановления проходимости дыхательных путей у пациентов со злокачественной обструкцией дыхательных путей (4–6). Для эффективного лечения осложнений со стороны дыхательных путей использовались различные паллиативные методы (3, 7, 8). Текущие варианты местного лечения включают механическое удаление массы с помощью жесткой бронхоскопии, фоторезекцию лазером на иттриево-алюминиевом гранате с добавлением неодима, криотерапию, электрокоагуляцию, аргоноплазменную коагуляцию (APC), брахитерапию, стенты и фотодинамическую терапию.Ни одна из модальностей не оказалась лучше. Выбор эндобронхиальной терапии обычно диктуется стабильностью пациента, характером основной проблемы, общим прогнозом, качеством жизни, личным опытом врача и технологиями, доступными в конкретном учреждении. Наиболее успешные стратегии используют системное лечение с комбинированными местными вмешательствами (8, 9).

Эффективная реканализация закупоренных дыхательных путей снижает количество постобструктивных инфекций, респираторную недостаточность и продолжительность госпитализации, одновременно улучшая качество жизни (10–12).Местная терапия также усиливает эффект последующей системной химиотерапии и / или внешней лучевой терапии и оказывает благоприятное влияние на результаты выживаемости (8). Напротив, неспособность лечить злокачественную обструкцию дыхательных путей, даже если после этого следовала лучевая терапия, в нескольких сериях исследований была связана с плохим прогнозом (11, 12).

Хотя удаление злокачественной обструкции дыхательных путей с помощью жесткой бронхоскопии, фоторезекции лазера на иттриево-алюминиевом гранате с добавлением неодима, электрокоагуляции и APC эффективны, улучшения обычно кратковременны.Фотодинамическая терапия и брахитерапия появились в качестве вариантов уменьшения объема дыхательных путей при обструкции дыхательных путей и перибронхиальных заболеваний с более медленным ответом, но с более длительным эффектом (13, 14). Однако их использование обычно ограничивается поверхностными опухолями с ограниченной массой и размером. Массивное кровохарканье также остается проблемой, особенно при брахитерапии (15). Челикоглу и его коллеги наблюдали и сообщали, что прямая инъекция химиотерапевтических агентов через игольчатый катетер в эндобронхиальные опухоли эффективна для достижения проходимости дыхательных путей и имеет длительный эффект (16–18).

Мы в Университете Флориды использовали бронхоскопическую внутриопухолевую инъекцию цисплатина для смягчения эндобронхиальной обструкции с одновременными деструктивными / абляционными методами и / или стентированием и без них. Целью настоящей работы было оценить возможность начальной эндобронхиальной внутриопухолевой химиотерапии (EITC) с сопутствующими вмешательствами на дыхательных путях и без них, основываясь на нашем опыте на сегодняшний день. Кроме того, мы проанализировали наши данные, чтобы определить, оказывает ли EITC какое-либо влияние на общую выживаемость, и определить оптимальное количество циклов лечения EITC.

Методы

Мы ретроспективно изучили медицинские записи всех пациентов, получавших EITC по поводу злокачественной обструкции дыхательных путей в больнице Флориды Health Shands в период с января 2009 года по сентябрь 2014 года. Все исследования и анализы были одобрены Институтом наблюдательного совета Университета Флориды. (# IRB201400823). Основываясь на ранее опубликованной литературе (18, 19), мы считали EITC дополнительным терапевтическим методом для пациентов, которые, как мы ожидали, не получат значительной пользы от стандартной абляционной терапии.Пациенты получали лечение EITC в дополнение к другим видам терапии, как указано. Все пациенты подписали информированное клиническое согласие на внутриопухолевое введение цисплатина перед процедурой.

Особенности процедуры, дозировка цисплатина и режим приема

Процедура проводилась под умеренной седацией пациентам со спонтанным дыханием. Было локализовано целевое поражение и визуально оценена степень эндобронхиальной обструкции. Эндобронхиальные поражения с большим объемом опухоли, обширным поражением слизистой оболочки, быстрым рецидивом после начальной абляционной терапии или те, при которых реканализация дистальных дыхательных путей считалась затруднительной при стандартной абляционной терапии (коагуляция аргоновой плазмы в нашем учреждении) при рентгенографической оценке или бронхоскопии дыхательных путей Обследование было рассмотрено для внутриопухолевой терапии цисплатином.По усмотрению бронхоскописта первоначально пораженные участки были удалены с помощью гибких щипцов и / или коагуляции аргоновой плазмы перед внутриопухолевой инъекцией цисплатина. Это особенно верно в отношении поражений, вызывающих респираторную недостаточность, но не ограничиваясь ими. Затем цисплатин вводили в эндоскопически видимую ткань опухоли через гибкую иглу Ванга 19 размера, вставленную непосредственно в опухоль. Инъекции делали веерообразно, чтобы раствор лекарственного средства распространился по опухоли. Более крупные опухоли требовали более широкого распространения инъекций.

После инъекции цисплатина бронхоскоп вводили дистальнее опухоли и из дистальных дыхательных путей отсасывали избыток цисплатина, чтобы предотвратить потенциальную альвеолярную токсичность, вторичную по отношению к остаточному лекарственному средству. В конце EITC решение о установке стента в пораженные дыхательные пути было принято бронхоскопистом на основании анатомических характеристик и предполагаемой выгоды. Во время последующих циклов введения цисплатина дополнительных вмешательств на дыхательных путях не проводилось. После каждой бронхоскопии пациентам позволяли оправиться от седации в соответствии со стандартной больничной практикой.Жизненно важные показатели тщательно контролировались.

Мы решили использовать цисплатин для нашего исследования EITC, поскольку было продемонстрировано, что он является одним из наиболее активных индивидуальных агентов против рака легких и часто используется в системной комбинации (20, 21). На основании ранее опубликованной литературы применялась максимальная доза 40 мг за сеанс (19). Пациентам вводили водный раствор цисплатина (концентрация 1 мг / мл) непосредственно в опухоль. Лиофилизированный (лиофилизированный) порошок цисплатина восстанавливали в 0.9% раствор NaCl непосредственно перед использованием. Максимальная доза цисплатина 40 мг, разделенная на четыре шприца по 10 мл, вводилась во время каждого сеанса лечения EITC. Каждый участок обрабатывали от одной до четырех инъекций за сеанс в зависимости от размера и местоположения поражения. Пациенты получали лечение еженедельно, в общей сложности от одного до четырех сеансов.

Сбор и анализ данных

Следующие данные были ретроспективно извлечены из медицинских карт пациентов: демографическая информация, место происхождения злокачественного новообразования, гистологический подтип рака, место злокачественной обструкции дыхательных путей, степень обструкции дыхательных путей, системные методы лечения рака, полученные до EITC , одновременное системное лечение во время EITC, статус эффективности Eastern Cooperative Group (ECOG), дополнительные маневры, выполняемые для восстановления проходимости дыхательных путей (т.е., APC, удаление массы и / или стентирование дыхательных путей), а также улучшение рентгенографии. Для всех пациентов был проведен подробный обзор диаграммы для оценки токсичности и общей выживаемости после заключительного сеанса EITC.

Мы классифицировали степень обструкции дыхательных путей при начальной бронхоскопии перед любой формой вмешательства на три отдельные категории: менее 50% обструкции, от 50 до 75% обструкции и более 75% обструкции на основе визуальной оценки бронхоскописта. . Все измерения для визуальной оценки степени обструкции производились в режиме реального времени во время процедуры бронхоскопии одним интервенционным бронхоскопистом.Остаточная обструкция дыхательных путей оценивалась визуально после последней внутриопухолевой инъекции тем же врачом-терапевтом. Остаточная обструкция дыхательных путей классифицировалась так же, как и исходная степень обструкции.

Первичная конечная точка, ответ на лечение, рассчитывалась как процент уменьшения обструкции дыхательных путей [(исходная обструкция — остаточная обструкция) / исходная обструкция × 100%]. Затем процентное снижение обструкции дыхательных путей было разделено на три категории: ( 1 ) хороший ответ: относительное снижение обструкции более чем на 50%; ( 2 ) умеренный ответ: относительное уменьшение обструкции на 25-50%; и ( 3 ) небольшой ответ: относительное уменьшение обструкции менее чем на 25%.Ответ был оценен по завершении заключительной процедуры EITC. Поскольку внутриопухолевая инъекция цитотоксических препаратов чаще всего сопровождается немедленным эндоскопически видимым уменьшением объема опухоли (19), мы полагаем, что наша оценка уменьшения обструкции дыхательных путей сразу после терапии является репрезентативной для ответа на EITC. В целях статистического анализа мы разделили пациентов на две отдельные группы. Одна группа, классифицированная как «респонденты», включала пациентов с хорошим ответом.Другая группа была классифицирована как «неответчики», в которую в основном входили пациенты с небольшой или умеренной реакцией на EITC.

Мы стремились проанализировать любую связь между ответом и состоянием работоспособности, дополнительными вмешательствами в дыхательных путях, сопутствующей системной терапией, гистологией опухоли и количеством проведенных циклов EITC. Мы сообщаем об этом здесь как о вторичных результатах. Мы также оценили результаты безопасности и осуществимость EITC. Наконец, мы сообщаем об общей выживаемости на основе ответа. Отдельный анализ был проведен, чтобы определить, имеют ли хорошие респонденты лучшую общую выживаемость, чем умеренные и небольшие респонденты.

Статистические методы

Большинство проведенных анализов носили описательный характер. Кривые Каплана-Мейера использовались для оценки вероятностей выживания с течением времени в целом и стратифицированы по ответу (хорошее [снижение> 50%] против плохого [снижение <50%]). Мы сравнили выживаемость для хорошего ответа с плохим ответом с помощью теста логарифмического ранжирования, но нельзя сделать вывод о причинно-следственной связи. Связь между ответом и другими переменными была проведена с помощью точного критерия Фишера. Регрессионный анализ Кокса не использовался из-за небольшого размера исследования.

Результаты

Характеристики пациентов

Мы пролечили 22 пациента, 10 мужчин и 12 женщин, в возрасте от 49 до 80 лет (средний возраст 64,4 ± 9,5 года), у которых наблюдалась симптоматическая злокачественная обструкция дыхательных путей трахеи или большого бронха. , вторичный по отношению к неоперабельному гистологически подтвержденному раку легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого) или метастатическому эндобронхиальному раку. У 21 из 22 пациентов была выраженная обструкция дыхательных путей (> 75%) на основании бронхоскопической визуальной оценки, и у одного пациента была умеренная обструкция (50–75%).

Участки, обработанные EITC, включали правый главный стволовый бронх (n = 6), левый главный стволовый бронх (n = 6), правый верхнедолевой бронх (n = 3), промежуточный бронх (n = 1), левый верхнедолевой бронх ( n = 2), левый нижнедолевой бронх (n = 3) и трахея (n = 1). Как показано на рис. Десять пациентов (5 с основной правой обструкцией, 4 с левой основной обструкцией и 1 с обструкцией трахеи) имели значительный респираторный компромисс, определяемый как требующий увеличения дополнительного O 2 по сравнению с исходным уровнем и тщательного наблюдения в отделении промежуточной терапии или интенсивной терапии.Шестнадцать пациентов имели постобструктивный ателектаз на рентгенограмме грудной клетки, выполненной до вмешательства.

Таблица 1.

Ответ на эндобронхиальную инъекцию химиотерапии цисплатином в зависимости от типа опухоли, сопутствующей системной терапии, количества циклов и дополнительных маневров в дыхательных путях

Респондеры ( n = 15 ) Неответчики ( n = 6 ) P Значение
Гистология (n) 0.68
Аденокарцинома (6) 5 (83) 1 (17)
Плоский (11) 6 (55) 5 (45)
Ячейка (1) 1 (100) 0
Большая ячейка (1) 1 (100) 0
Метастатическая (2) 0
Параллельный прием (n) 0.78
Химиотерапия (3) 2 (67) 1 (33)
Радиация (2) 1 (50) 1 (50)
9 (69) 4 (31)
Нет (3) 3 (100) 0
Кол-во процедур EITC (n) 0,12
Один (3) 1 (33) 2 (67)
Два (1) 0
Три (2) 2 (100) 0
Четыре (15) 12 (75) 3 (25)
Дополнительный воздуховод R14x (n) 0.25
Нет (6) 5 (83) 1 (17)
Debulk (1) 0 1 (100)
4 (57) 3 (43)
APC / debulk / stent (7) 6 (86) 1 (14)
Состояние производительности ECOG ( n) 0,61
ECOG 0 (1) 1 (100) 0
ECOG 1 (6) 5 (83) 1
ECOG 2 (12) 9 (75) 3 (25)
ECOG 3 (2) 0 2 (100)
Малый 2 (100) 9019 Химиотерапия / радиация (13) 902 7) 902 0 Половина всех пациентов страдала плоскоклеточным раком, а шесть — аденокарциномой ().Большинство пациентов (n = 14, 63,6%) не получали сопутствующую терапию. Трое получили одновременную системную химиотерапию, двое — внешнюю лучевую терапию, а трое — как химиотерапию, так и внешнюю лучевую терапию. Большинство (n = 15) получили четыре цикла EITC. Шесть пациентов (27%) получали EITC с цисплатином в качестве монотерапии (). Все пациенты (n = 10) со значительным нарушением дыхательных путей, как определено выше, получали дополнительные маневры дыхательных путей во время первого сеанса бронхоскопии вместе с внутриопухолевым цисплатином для немедленного облегчения симптомов.

Эффект лечения

Двадцать один из 22 пациентов с обструкцией дыхательных путей подлежал оценке на местное лечение. Один пациент с умеренной обструкцией дыхательных путей вначале не мог быть оценен на предмет ответа из-за отсутствия соответствующей документации. Все 22 пациента были оценены на общую выживаемость. Пятнадцать из 21 пациента (71,5%) достигли хорошего ответа со снижением обструкции дыхательных путей более чем на 50% от исходного уровня. У одного пациента (5%) был умеренный ответ с уменьшением обструкции дыхательных путей на 25-50%, а у остальных 5 пациентов (24.5%) имели небольшой ответ с уменьшением обструкции дыхательных путей менее чем на 25% от исходного уровня.

отображает ответ, основанный на гистологическом подтипе рака, сопутствующей терапии, дополнительном вмешательстве на дыхательных путях, количестве циклов, статусе производительности ECOG и статистической значимости для каждой из этих переменных. Общая медиана выживаемости для группы составила 3 ​​месяца (95% доверительный интервал [ДИ] 1–5 месяцев). показывает кривую Каплана-Мейера для общей выживаемости. В анализе подгрупп медиана выживаемости для респондеров составила 4 месяца (95% ДИ 3–8 месяцев), а для неответчиков — 2.5 месяцев (95% ДИ 1-3 мес; значение P 0,026), что свидетельствует об улучшении выживаемости для тех пациентов, которые ответили на EITC с цисплатином. отображает кривую Каплана-Мейера для общей выживаемости респондентов и неответчиков.

Кривая Каплана-Мейера, показывающая общую выживаемость для всех пациентов.

Кривая Каплана-Мейера, показывающая общую выживаемость по ответу, при этом респондеры имели статистически улучшенную общую выживаемость по сравнению с не ответившими

Одиннадцать из шестнадцати пациентов (69%) с постобструктивным ателектазом на рентгенограмме грудной клетки до вмешательства показали улучшение аэрации легких на изображениях после вмешательства, выполненных между 5 и 7 сутки после последнего сеанса бронхоскопии.У нескольких пациентов после процедуры была преходящая тошнота, которая значительно улучшилась после однократного внутривенного введения ондансетрона. При последующих бронхоскопиях не было отмечено местных побочных эффектов, таких как образование свищей, кровохарканье или любое значительное повреждение нормальной слизистой оболочки дыхательных путей. Хотя мы не оценивали пациентов на предмет долгосрочных системных побочных эффектов, побочных эффектов внутри процедуры не отмечалось.

Обсуждение

Наши результаты показывают, что EITC с цисплатином может улучшить проходимость дыхательных путей, в значительной степени или полностью окклюзированных эндобронхиальной злокачественной опухолью.Большинство пациентов, включенных в наше исследование, достигли хорошего ответа в отношении уменьшения степени обструкции дыхательных путей. Никаких серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.

Статистически значимой разницы не наблюдалось при анализе степени ответа на EITC с цисплатином на основании гистологического подтипа опухоли, сопутствующей системной терапии, статуса работоспособности или дополнительных маневров дыхательных путей. Хотя это не является статистически значимым и ограниченным небольшими числами, более высокая доля пациентов, у которых было три или четыре цикла, имела ответ, чем те пациенты, у которых был только один или два цикла.

Средняя выживаемость в нашей когорте составляла всего 3 месяца, что аналогично ранее опубликованным данным, описывающим бронхоскопическое лечение пациентов со злокачественной обструкцией дыхательных путей (22), что указывает на то, что у наших пациентов был рак легких на поздней стадии и в целом плохой прогноз. Хотя наша исследуемая популяция была небольшой, а общая выживаемость была слишком короткой, чтобы продемонстрировать клинически важное преимущество в выживаемости с EITC, мы наблюдали, что пациенты, которые ответили на EITC и связанную терапию, имели немного лучшую выживаемость, чем не ответившие.

Примерно у 30% пациентов с раком легких наблюдается обструкция центральных дыхательных путей опухолью, проявляющаяся в виде респираторного дистресса, кровотечения или инфекции (10, 23). Терапевтические процедуры бронхоскопии, такие как эндобронхиальный лазер и установка стентов в дыхательные пути, обычно используются с целью облегчить респираторный дистресс, улучшить качество жизни и потенциально продлить выживаемость. Несколько исследований показали, что у пациентов с неоперабельным обструктивным раком легкого предварительная эффективная очистка дыхательных путей с помощью лазерной фоторезекции или криотерапии перед облучением снижает заболеваемость за счет уменьшения количества местных осложнений, таких как постобструктивная инфекция, дыхательная недостаточность и кровохарканье (11). , 12, 24–27).Чхаджед и его коллеги показали, что пациенты с распространенным раком легких и злокачественной обструкцией дыхательных путей, перенесшие интервенционную бронхоскопию и системную химиотерапию, имели выживаемость, аналогичную выживаемости пациентов без злокачественной обструкции дыхательных путей, получавших системное лечение (28).

Настоящая работа подтверждает и расширяет ранее описанный благоприятный опыт использования EITC (18, 19). Рассмотренные вместе с более ранними исследованиями, наши наблюдения демонстрируют возможность восстановления проходимости дыхательных путей, закупоренных злокачественной обструкцией дыхательных путей, с использованием EITC как части комплексного подхода к лечению.Основываясь на ограниченном количестве случаев, зарегистрированных на сегодняшний день, EITC представляется достаточно безопасным для паллиативного лечения пациентов с короткой ожидаемой продолжительностью жизни.

Это предварительное, нерандомизированное, ретроспективное обсервационное исследование не было разработано для адекватной оценки того, является ли польза от внутриопухолевой химиотерапии отдельно или в сочетании с коагуляцией аргоновой плазмы, установкой стента и / или удалением опухоли исключительно за счет эффекта удаления опухоли или неоадъюванта. терапевтическое и иммунотерапевтическое действие местного цисплатина.Из этого небольшого наблюдательного исследования нельзя вывести никаких причинно-следственных связей. Другие неизмеряемые искажающие факторы могут способствовать различиям или отсутствию таковых, замеченных в этом исследовании. Из нашего исследования также невозможно определить, превосходит ли внутриопухолевая химиотерапия в сочетании с дополнительными маневрами дыхательных путей или без них существующие методы лечения злокачественной обструкции дыхательных путей, такие как жесткое бронхоскопическое удаление массы, лазер, коагуляция аргоноплазмы, электрокоагуляция, криотерапия и т. Д.

Наше исследование также ограничено отсутствием стандартизации в методике измерения обструкции дыхательных путей (29). Еще одним ограничением нашего исследования является отсутствие стандартизированного протокола для руководства терапевтическими рекомендациями для исследуемой популяции.

Несмотря на ограничения, эта серия случаев содержит дополнительную информацию, подтверждающую возможность применения EITC с цисплатином для лечения злокачественной обструкции дыхательных путей. Мы показали, что EITC можно использовать как часть комплексной терапии.Ответ кажется одинаковым независимо от гистологии опухоли. Значительный ответ может быть получен у пациентов при одновременной системной терапии. В среднем наши респонденты испытали умеренное снижение смертности. Таким образом, это исследование служит основой для изучения бронхоскопического внутриопухолевого цисплатина контролируемым, рандомизированным и проспективным образом.

Бронхоскопический внутриопухолевый цисплатин, по-видимому, предлагает несколько преимуществ по сравнению с другими методами паллиативного удаления злокачественных эндобронхиальных опухолей.EITC относительно легко выполнить для опытных специалистов по вмешательству и, по-видимому, хорошо переносится. EITC не требует дорогостоящих дополнительных инструментов, кроме обычного оборудования для бронхоскопии. Не происходит немедленного слущивания опухоли, которое обычно наблюдается при использовании других термических методов. Механическое удаление массы и термические методы часто затрудняют достижение результатов в сегментарных дыхательных путях, особенно когда опухоль расположена дистально; можно предположить, что в этих случаях EITC может дать преимущество перед традиционными методами.Ни у одного из пациентов в нашем исследовании не развились серьезные побочные эффекты от EITC с цисплатином. Эта безопасность и эффективность наблюдались при использовании внутриопухолевой химиотерапии в качестве монотерапии и в сочетании с дополнительными бронхоскопическими терапевтическими вмешательствами.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, превосходит ли внутриопухолевую химиотерапию другие интервенционные методы, особенно в отношении продолжительности ответа, а также стандартизировать протокол лечения и определить влияние EITC на симптомы пациента и качество жизни.Возможно, внутриопухолевую химиотерапию можно использовать для лечения опухолей, которые не видны в центре, возможно, в сочетании со стереотаксическим излучением. Это приложение также следует изучить в будущих испытаниях.

Благодарность

Авторы благодарят д-ра Инграма Олкина из Стэнфордского университета за его полезные комментарии к раннему черновику этой статьи и понимание клинических обстоятельств, в которых это вмешательство может быть наиболее целесообразным. Они также благодарят доктора Х.Юджину Голдбергу из Университета Флориды за его новаторскую работу в области внутриопухолевых инъекций химиотерапии и за предоставление информации об этой методике.

Footnotes

Частично поддержан грантом 1UL1TR000064 Национальных институтов здравоохранения Национального центра развития трансляционных наук (J.J.S.).

Вклад авторов : H.J.M. внес свой вклад в дизайн исследования, сбор данных и написание рукописи. А.Б. внес свой вклад в дизайн исследования, сбор данных и написание рукописи.A.M.P. внес свой вклад в дизайн исследования, сбор данных и написание рукописи. J.W. способствовал написанию рукописи. С.Ф.-Б. способствовал сбору данных и написанию рукописей. J.C. способствовал сбору данных и написанию рукописей. ВЕЧЕРА. участвовал в разработке дизайна исследования и написании рукописи. J.J.S. участвовал в анализе данных, статистике и написании рукописей. M.A.J. внес свой вклад в дизайн исследования, сбор данных и написание рукописи.

Раскрытие информации об авторах доступно с текстом этой статьи на сайте www.atsjournals.org.

Список литературы

1. Сигел Р., Найшадхам Д., Джемаль А. Статистика рака, 2013. CA Cancer J Clin . 2013; 63: 11–30. [PubMed] [Google Scholar] 2. Минна Дж.Д., Пасс Х., Глатштейн Э., Ильде Д.К. Рак легкого. В: ДеВита В.Т. младший, Хеллман С., Розенберг С.А., редакторы. Онкологические принципы и практика онкологии. Филадельфия: Дж. Б. Липпинкотт; 1989. С. 591-705. [Google Scholar] 3. Freitag L. Интервенционное эндоскопическое лечение. Рак легких . 2004; 45: S235 – S238.[PubMed] [Google Scholar] 4. Четти К.Г., Моран Э.М., Сассун С.С., Вираватана Т., Лайт RW. Влияние лучевой терапии на бронхиальную обструкцию из-за бронхогенной карциномы. Сундук . 1989; 95: 582–584. [PubMed] [Google Scholar] 5. Hazuka MB, Bunn PA., Jr. Споры в нехирургическом лечении немелкоклеточного рака легкого III стадии. Am Rev Respir Dis . 1992; 145: 967–977. [PubMed] [Google Scholar] 6. Росвит Б., Патно М.Э., Рапп Р., Вейнбергс А., Федер Б., Штульбарг Дж., Рид CB. Выживаемость пациентов с неоперабельным раком легкого: крупномасштабное рандомизированное исследование лучевой терапии по сравнению с плацебо. Радиология . 1968; 90: 688–697. [PubMed] [Google Scholar] 7. Кортезе Д.А., Эделл Е.С. Роль фототерапии, лазерной терапии, брахитерапии и протезирования стентов в лечении рака легких. Clin Chest Med . 1993. 14: 149–159. [PubMed] [Google Scholar] 8. Эрнст А., Феллер-Копман Д., Беккер Х.Д., Мехта А.С. Обструкция центральных дыхательных путей. Am J Respir Crit Care Med . 2004. 169: 1278–1297. [PubMed] [Google Scholar] 9. Фрайтаг Л., Эрнст А., Томас М., Пренцель Р., Уолерс Б., Маха Х.Н.Последовательная фотодинамическая терапия (ФДТ) и брахитерапия высокими дозами для контроля эндобронхиальной опухоли у пациентов с ограниченной бронхогенной карциномой. Грудь . 2004. 59: 790–793. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Cavaliere S, Venuta F, Foccoli P, Toninelli C, La Face B. Эндоскопическое лечение злокачественной обструкции дыхательных путей у 2008 пациентов Chest 19961101536–1542. [Опубликованная ошибка появляется в Chest 111: 1476.] [PubMed] [Google Ученый] 11. Эйхенхорн М.С., Квале П.А., Микс В.М., Зейдел Х.Г., Горовиц Б., Радке-младший.Первоначальная комбинированная терапия с фоторезекцией и облучением YAG-лазером для неоперабельной немелкоклеточной карциномы легкого: предварительный отчет. Сундук . 1986; 89: 782–785. [PubMed] [Google Scholar] 12. Vergnon JM, Schmitt T, Alamartine E, Barthelemy JC, Fournel P, Emonot A. Первоначальная комбинированная криотерапия и облучение при неоперабельном немелкоклеточном раке легкого: предварительные результаты. Сундук . 1992; 102: 1436–1440. [PubMed] [Google Scholar] 13. Винсент Р., Догерти Т. Дж., Рао Ю., Бойл Д. Г., Поттер В. Р..Фотолучевая терапия при запущенном раке трахеи и бронхов. Сундук . 1984; 85: 29–33. [PubMed] [Google Scholar] 14. Macha HN, Freitag L. Роль брахитерапии в лечении и контроле центральной карциномы бронхов. Арочный сундук Мональди Dis . 1996. 51: 325–328. [PubMed] [Google Scholar] 15. Фурусэ К., Фукуока М., Като Х., Хораи Т., Кубота К., Кодама Н., Кусуноки Ю., Такифудзи Н., Окунака Т., Конака С. и др. Японская исследовательская группа по фотодинамической терапии рака легких. Проспективное исследование фазы II фотодинамической терапии фотофрином II при центральнорасположенном раке легкого на ранней стадии. Дж. Клин Онкол . 1993; 11: 1852–1857. [PubMed] [Google Scholar] 16. Челикоглу С.И., Карайел Т., Демирджи С., Челикоглу Ф., Чагатай Т. Прямая инъекция противораковых препаратов в эндобронхиальные опухоли для паллиативной терапии основной обструкции дыхательных путей. Постградская медицина J . 1997. 73: 159–162. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Celikolu F, Celikolu SI. Интратуральная химиотерапия 5-фторурацилом для паллиативной терапии рака бронхов у пациентов с тяжелой обструкцией дыхательных путей. Дж Фарм Фармакол .2003; 55: 1441–1448. [PubMed] [Google Scholar] 18. Челикоглу С.И., Челикоглу Ф., Гольдберг Э.П. Эндобронхиальная внутриопухолевая химиотерапия (EITC) с последующей операцией при раннем немелкоклеточном раке легкого с полиповидным ростом, вызывающим ошибочное представление о запущенном заболевании. Рак легких . 2006. 54: 339–346. [PubMed] [Google Scholar] 19. Челикоглу Ф, Челикоглу С.И., Йорк AM, Гольдберг Э.П. Внутриопухолевое введение цисплатина через бронхоскоп с последующим облучением для лечения неоперабельного немелкоклеточного обструктивного рака легкого. Рак легких . 2006. 51: 225–236. [PubMed] [Google Scholar] 20. Sandler AB, Nemunaitis J, Denham C, von Pawel J, Cormier Y, Gatzemeier U, Mattson K, Manegold C, Palmer MC, Gregor A, et al. Испытание фазы III гемцитабина плюс цисплатин по сравнению с одним цисплатином у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Дж. Клин Онкол . 2000. 18: 122–130. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ciotti R, Ucci G, Belotti G, Facchi E, Cremonesi M, Gatti C, Baccheta G. Перспективная оценка раннего сердечного повреждения, связанного с антрациклином: как мы можем его контролировать? Дж. Клин Онкол .2001; 19: 4269–4270. [PubMed] [Google Scholar] 22. Neyman K, Sundset A, Espinoza A, Kongerud J, Fosse E. Выживание и осложнения после интервенционной бронхоскопии при злокачественной обструкции центральных дыхательных путей: опыт единственного центра. J Bronchology Interv Pulmonol . 2011; 18: 233–238. [PubMed] [Google Scholar] 23. Сантос Р.С., Рафтопулос И., Кинан Р.Дж., Халяль А., Мали Р.Х., Ландрено Р.Дж. Бронхоскопическая паллиативная терапия при первичном раке легких: разовая или комбинированная терапия? Эндоскопическая хирургия .2004; 18: 931–936. [PubMed] [Google Scholar] 24. Dumon JF, Shapshay S, Bourcereau J, Cavaliere S, Meric B, Garbi N, Beamis J. Принципы безопасности при применении неодим-YAG-лазера в бронхологии. Сундук . 1984. 86: 163–168. [PubMed] [Google Scholar] 25. Думон Дж. Ф., Ребоуд Э., Гарбе Л., Аукомте Ф., Мерик Б. Лечение трахеобронхиальных поражений с помощью лазерной фоторезекции. Сундук . 1982; 81: 278–284. [PubMed] [Google Scholar] 26. Gelb AF, Epstein JD. Лазер в лечении рака легких. Сундук . 1984. 86: 662–666. [PubMed] [Google Scholar] 27. Квале П.А., Эйхенхорн М.С., Радке Дж. Р., Микс В. Лазерная фоторезекция YAG поражений, препятствующих центральным дыхательным путям. Сундук . 1985. 87: 283–288. [PubMed] [Google Scholar] 28. Чхаджед П.Н., Баты Ф., Плесс М., Сомандин С., Тамм М., Брутше М. Х. Результат лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого с обструкцией центральных дыхательных путей и без нее. Сундук . 2006; 130: 1803–1807. [PubMed] [Google Scholar] 29. Begnaud A, Connett JE, Harwood EM, Jantz MA, Mehta HJ.Измерение обструкции центральных дыхательных путей: что делают бронхоскописты? Энн Ам Торак Соц . 2015; 12: 85–90. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Восстановление проходимости центральных дыхательных путей, окклюзированных злокачественными эндобронхиальными опухолями, с помощью внутриопухолевой инъекции цисплатина

Ann Am Thorac Soc. 2015 сен; 12 (9): 1345–1350.

, 1 , 2 , 1 , 1 , 3 , 4 , 5 , 6 и 1

Hiren J.Mehta

1 Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine, и

Abbie Begnaud

2 Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine, University of Minnesota School of Medicine, Minneapolis, Minnesota

Андреа М. Пенли

1 Отделение легочной медицины, реанимации и медицины сна и

Джон Винн

1 Отделение легочной медицины, реанимации и медицины сна и

Paras Malhotra

3 Отделение пульмонологии и реанимации, Университет Западной Вирджинии, Отделение Чарльстона, Чарльстон, Западная Вирджиния

Себастьян Фернандес-Бюсси

4 Интервенционная пульмонология, Клиника Алемана-Университет дель Десарролло, Сантьяго, Чили; и

Джессика Коуп

5 Больница здоровья Шэндс Университета Флориды, Департамент аптеки, Гейнсвилл, Флорида

Джонатан Дж.Шустер

6 Департамент результатов и политики здравоохранения, Медицинский колледж, Университет Флориды, Гейнсвилл, Флорида

Майкл А. Янц

1 Отделение легочной медицины, реанимации и медицины сна и

1 Отделение легочной медицины, реанимации и медицины сна и

6 Департамент результатов и политики здравоохранения, Медицинский колледж, Университет Флориды, Гейнсвилл, Флорида

2 Отделение легочных заболеваний, интенсивной терапии и Медицина сна, Медицинский факультет Университета Миннесоты, Миннеаполис, Миннесота

3 Отделение легочной медицины и реанимации, Чарльстонский отдел Университета Западной Вирджинии, Чарльстон, Западная Вирджиния

4 Интервенционная пульмонология, Clinica Alemana-Universidad del Desarrol , Сантьяго, Чили; и

5 Больница Флориды Хэлс Шэндс, Департамент фармации, Гейнсвилл, Флорида

Автор, ответственный за переписку.Переписку и запросы на переиздание следует направлять Хирену Дж. Мехте, доктору медицины, доценту медицины, Отделение легочных заболеваний, интенсивной терапии и медицины сна, Университет Флориды, 1600 SW Archer Road, Room M452, Gainesville, FL 32610-0225. . E-mail: [email protected]

Поступило 8 марта 2015 г .; Принято 10 июня 2015 г.

Авторские права © 2015 Американского торакального общества Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Обоснование: Злокачественная обструкция дыхательных путей обычно встречается у пациентов с раком легких и связана со значительной заболеваемостью и смертностью.Устранение злокачественной непроходимости может улучшить симптомы, качество и продолжительность жизни.

Цели: Целью данного исследования было проанализировать наш опыт бронхоскопической эндобронхиальной внутриопухолевой инъекции цисплатина при злокачественной обструкции дыхательных путей.

Методы: Мы провели ретроспективный анализ пациентов со злокачественной обструкцией дыхательных путей, получавших бронхоскопическую внутриопухолевую инъекцию цисплатина. Были оценены характеристики пациентов, гистология, степень обструкции дыхательных путей, методы процедуры, циклы лечения, статус работоспособности и терапевтические результаты.Опухолевый ответ был проанализирован на основании бронхоскопических измерений, проведенных по завершении последнего лечебного сеанса. Неблагоприятные события и общая выживаемость не учитывались.

Измерения и основные результаты: В период с января 2009 г. по сентябрь 2014 г. 22 пациента (10 мужчин, 12 женщин; средний возраст ± стандартное отклонение, 64,4 ± 9,5 года) получили от одной до четырех инъекций 40 мг цисплатина, смешанных с 40 пациентами. мл 0,9% NaCl. Курс лечения проводился с интервалом в 1 неделю. Первичная этиология обструкции дыхательных путей включала плоскоклеточный рак (n = 11), аденокарциному (n = 6), мелкоклеточную карциному (n = 2), крупноклеточную недифференцированную карциному (n = 1) и метастатический эндобронхиальный рак (n = 2). ).Двадцать один из 22 пациентов подлежал оценке на предмет ответа. Большинство пациентов (15/21, 71,4%) ответили на терапию, определенную как относительное снижение обструкции более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем. Ответ на лечение был получен независимо от гистологии опухоли, сопутствующей системной терапии, количества проведенных циклов лечения, статуса эффективности или использования дополнительных абляционных вмешательств. Респондеры значительно улучшили общую выживаемость по сравнению с неответчиками, хотя разница была небольшой.Тяжелых побочных эффектов или осложнений, связанных с лечением, не наблюдалось.

Выводы: С учетом ограничений одноцентрового ретроспективного исследования и субъективной оценки первичного исхода мы продемонстрировали возможность улучшения проходимости центральных дыхательных путей, которые в значительной степени или полностью закупорены эндобронхиальной злокачественной опухолью, с помощью внутрипросветной инъекции цисплатин. Необходимы дополнительные долгосрочные крупномасштабные исследования безопасности и сравнительной эффективности этого метода паллиативного лечения.

Ключевые слова: Эндобронхиальная инъекция химиотерапии, злокачественная обструкция дыхательных путей, цисплатин

В США ежегодно около 220 000 пациентов диагностируют рак легкого (1). Смертность от рака легких превосходит следующие четыре основные причины смерти от рака вместе взятые. Примерно одна треть случаев рака легких осложняется злокачественной обструкцией дыхательных путей с сопутствующими симптомами (2). Другие первичные злокачественные новообразования, которые могут метастазировать в дыхательные пути, включают меланому и рак щитовидной железы, почек, толстой кишки, пищевода и груди.Последствия злокачественной обструкции дыхательных путей включают кашель, одышку, кровохарканье, постобструктивную пневмонию и дыхательную недостаточность. Злокачественная обструкция дыхательных путей может возникать у пациентов с известным раком или может быть признаком нового диагноза. Злокачественная обструкция дыхательных путей является причиной серьезных заболеваний, и при отсутствии лечения смерть от удушья не является редкостью. В случае опасной для жизни обструкции необходима срочная реканализация дыхательных путей (3). Цели лечения заключаются в восстановлении и / или поддержании проходимости дыхательных путей, достижении стабильности эндобронхиальных поражений и обеспечении возможности назначения дополнительных методов лечения рака, которые могут улучшить симптомы, функцию легких, функциональный статус и качество жизни.

Традиционное лечение с использованием системной химиотерапии и / или лучевой терапии оказалось неудовлетворительным в плане быстрого восстановления проходимости дыхательных путей у пациентов со злокачественной обструкцией дыхательных путей (4–6). Для эффективного лечения осложнений со стороны дыхательных путей использовались различные паллиативные методы (3, 7, 8). Текущие варианты местного лечения включают механическое удаление массы с помощью жесткой бронхоскопии, фоторезекцию лазером на иттриево-алюминиевом гранате с добавлением неодима, криотерапию, электрокоагуляцию, аргоноплазменную коагуляцию (APC), брахитерапию, стенты и фотодинамическую терапию.Ни одна из модальностей не оказалась лучше. Выбор эндобронхиальной терапии обычно диктуется стабильностью пациента, характером основной проблемы, общим прогнозом, качеством жизни, личным опытом врача и технологиями, доступными в конкретном учреждении. Наиболее успешные стратегии используют системное лечение с комбинированными местными вмешательствами (8, 9).

Эффективная реканализация закупоренных дыхательных путей снижает количество постобструктивных инфекций, респираторную недостаточность и продолжительность госпитализации, одновременно улучшая качество жизни (10–12).Местная терапия также усиливает эффект последующей системной химиотерапии и / или внешней лучевой терапии и оказывает благоприятное влияние на результаты выживаемости (8). Напротив, неспособность лечить злокачественную обструкцию дыхательных путей, даже если после этого следовала лучевая терапия, в нескольких сериях исследований была связана с плохим прогнозом (11, 12).

Хотя удаление злокачественной обструкции дыхательных путей с помощью жесткой бронхоскопии, фоторезекции лазера на иттриево-алюминиевом гранате с добавлением неодима, электрокоагуляции и APC эффективны, улучшения обычно кратковременны.Фотодинамическая терапия и брахитерапия появились в качестве вариантов уменьшения объема дыхательных путей при обструкции дыхательных путей и перибронхиальных заболеваний с более медленным ответом, но с более длительным эффектом (13, 14). Однако их использование обычно ограничивается поверхностными опухолями с ограниченной массой и размером. Массивное кровохарканье также остается проблемой, особенно при брахитерапии (15). Челикоглу и его коллеги наблюдали и сообщали, что прямая инъекция химиотерапевтических агентов через игольчатый катетер в эндобронхиальные опухоли эффективна для достижения проходимости дыхательных путей и имеет длительный эффект (16–18).

Мы в Университете Флориды использовали бронхоскопическую внутриопухолевую инъекцию цисплатина для смягчения эндобронхиальной обструкции с одновременными деструктивными / абляционными методами и / или стентированием и без них. Целью настоящей работы было оценить возможность начальной эндобронхиальной внутриопухолевой химиотерапии (EITC) с сопутствующими вмешательствами на дыхательных путях и без них, основываясь на нашем опыте на сегодняшний день. Кроме того, мы проанализировали наши данные, чтобы определить, оказывает ли EITC какое-либо влияние на общую выживаемость, и определить оптимальное количество циклов лечения EITC.

Методы

Мы ретроспективно изучили медицинские записи всех пациентов, получавших EITC по поводу злокачественной обструкции дыхательных путей в больнице Флориды Health Shands в период с января 2009 года по сентябрь 2014 года. Все исследования и анализы были одобрены Институтом наблюдательного совета Университета Флориды. (# IRB201400823). Основываясь на ранее опубликованной литературе (18, 19), мы считали EITC дополнительным терапевтическим методом для пациентов, которые, как мы ожидали, не получат значительной пользы от стандартной абляционной терапии.Пациенты получали лечение EITC в дополнение к другим видам терапии, как указано. Все пациенты подписали информированное клиническое согласие на внутриопухолевое введение цисплатина перед процедурой.

Особенности процедуры, дозировка цисплатина и режим приема

Процедура проводилась под умеренной седацией пациентам со спонтанным дыханием. Было локализовано целевое поражение и визуально оценена степень эндобронхиальной обструкции. Эндобронхиальные поражения с большим объемом опухоли, обширным поражением слизистой оболочки, быстрым рецидивом после начальной абляционной терапии или те, при которых реканализация дистальных дыхательных путей считалась затруднительной при стандартной абляционной терапии (коагуляция аргоновой плазмы в нашем учреждении) при рентгенографической оценке или бронхоскопии дыхательных путей Обследование было рассмотрено для внутриопухолевой терапии цисплатином.По усмотрению бронхоскописта первоначально пораженные участки были удалены с помощью гибких щипцов и / или коагуляции аргоновой плазмы перед внутриопухолевой инъекцией цисплатина. Это особенно верно в отношении поражений, вызывающих респираторную недостаточность, но не ограничиваясь ими. Затем цисплатин вводили в эндоскопически видимую ткань опухоли через гибкую иглу Ванга 19 размера, вставленную непосредственно в опухоль. Инъекции делали веерообразно, чтобы раствор лекарственного средства распространился по опухоли. Более крупные опухоли требовали более широкого распространения инъекций.

После инъекции цисплатина бронхоскоп вводили дистальнее опухоли и из дистальных дыхательных путей отсасывали избыток цисплатина, чтобы предотвратить потенциальную альвеолярную токсичность, вторичную по отношению к остаточному лекарственному средству. В конце EITC решение о установке стента в пораженные дыхательные пути было принято бронхоскопистом на основании анатомических характеристик и предполагаемой выгоды. Во время последующих циклов введения цисплатина дополнительных вмешательств на дыхательных путях не проводилось. После каждой бронхоскопии пациентам позволяли оправиться от седации в соответствии со стандартной больничной практикой.Жизненно важные показатели тщательно контролировались.

Мы решили использовать цисплатин для нашего исследования EITC, поскольку было продемонстрировано, что он является одним из наиболее активных индивидуальных агентов против рака легких и часто используется в системной комбинации (20, 21). На основании ранее опубликованной литературы применялась максимальная доза 40 мг за сеанс (19). Пациентам вводили водный раствор цисплатина (концентрация 1 мг / мл) непосредственно в опухоль. Лиофилизированный (лиофилизированный) порошок цисплатина восстанавливали в 0.9% раствор NaCl непосредственно перед использованием. Максимальная доза цисплатина 40 мг, разделенная на четыре шприца по 10 мл, вводилась во время каждого сеанса лечения EITC. Каждый участок обрабатывали от одной до четырех инъекций за сеанс в зависимости от размера и местоположения поражения. Пациенты получали лечение еженедельно, в общей сложности от одного до четырех сеансов.

Сбор и анализ данных

Следующие данные были ретроспективно извлечены из медицинских карт пациентов: демографическая информация, место происхождения злокачественного новообразования, гистологический подтип рака, место злокачественной обструкции дыхательных путей, степень обструкции дыхательных путей, системные методы лечения рака, полученные до EITC , одновременное системное лечение во время EITC, статус эффективности Eastern Cooperative Group (ECOG), дополнительные маневры, выполняемые для восстановления проходимости дыхательных путей (т.е., APC, удаление массы и / или стентирование дыхательных путей), а также улучшение рентгенографии. Для всех пациентов был проведен подробный обзор диаграммы для оценки токсичности и общей выживаемости после заключительного сеанса EITC.

Мы классифицировали степень обструкции дыхательных путей при начальной бронхоскопии перед любой формой вмешательства на три отдельные категории: менее 50% обструкции, от 50 до 75% обструкции и более 75% обструкции на основе визуальной оценки бронхоскописта. . Все измерения для визуальной оценки степени обструкции производились в режиме реального времени во время процедуры бронхоскопии одним интервенционным бронхоскопистом.Остаточная обструкция дыхательных путей оценивалась визуально после последней внутриопухолевой инъекции тем же врачом-терапевтом. Остаточная обструкция дыхательных путей классифицировалась так же, как и исходная степень обструкции.

Первичная конечная точка, ответ на лечение, рассчитывалась как процент уменьшения обструкции дыхательных путей [(исходная обструкция — остаточная обструкция) / исходная обструкция × 100%]. Затем процентное снижение обструкции дыхательных путей было разделено на три категории: ( 1 ) хороший ответ: относительное снижение обструкции более чем на 50%; ( 2 ) умеренный ответ: относительное уменьшение обструкции на 25-50%; и ( 3 ) небольшой ответ: относительное уменьшение обструкции менее чем на 25%.Ответ был оценен по завершении заключительной процедуры EITC. Поскольку внутриопухолевая инъекция цитотоксических препаратов чаще всего сопровождается немедленным эндоскопически видимым уменьшением объема опухоли (19), мы полагаем, что наша оценка уменьшения обструкции дыхательных путей сразу после терапии является репрезентативной для ответа на EITC. В целях статистического анализа мы разделили пациентов на две отдельные группы. Одна группа, классифицированная как «респонденты», включала пациентов с хорошим ответом.Другая группа была классифицирована как «неответчики», в которую в основном входили пациенты с небольшой или умеренной реакцией на EITC.

Мы стремились проанализировать любую связь между ответом и состоянием работоспособности, дополнительными вмешательствами в дыхательных путях, сопутствующей системной терапией, гистологией опухоли и количеством проведенных циклов EITC. Мы сообщаем об этом здесь как о вторичных результатах. Мы также оценили результаты безопасности и осуществимость EITC. Наконец, мы сообщаем об общей выживаемости на основе ответа. Отдельный анализ был проведен, чтобы определить, имеют ли хорошие респонденты лучшую общую выживаемость, чем умеренные и небольшие респонденты.

Статистические методы

Большинство проведенных анализов носили описательный характер. Кривые Каплана-Мейера использовались для оценки вероятностей выживания с течением времени в целом и стратифицированы по ответу (хорошее [снижение> 50%] против плохого [снижение <50%]). Мы сравнили выживаемость для хорошего ответа с плохим ответом с помощью теста логарифмического ранжирования, но нельзя сделать вывод о причинно-следственной связи. Связь между ответом и другими переменными была проведена с помощью точного критерия Фишера. Регрессионный анализ Кокса не использовался из-за небольшого размера исследования.

Результаты

Характеристики пациентов

Мы пролечили 22 пациента, 10 мужчин и 12 женщин, в возрасте от 49 до 80 лет (средний возраст 64,4 ± 9,5 года), у которых наблюдалась симптоматическая злокачественная обструкция дыхательных путей трахеи или большого бронха. , вторичный по отношению к неоперабельному гистологически подтвержденному раку легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого) или метастатическому эндобронхиальному раку. У 21 из 22 пациентов была выраженная обструкция дыхательных путей (> 75%) на основании бронхоскопической визуальной оценки, и у одного пациента была умеренная обструкция (50–75%).

Участки, обработанные EITC, включали правый главный стволовый бронх (n = 6), левый главный стволовый бронх (n = 6), правый верхнедолевой бронх (n = 3), промежуточный бронх (n = 1), левый верхнедолевой бронх ( n = 2), левый нижнедолевой бронх (n = 3) и трахея (n = 1). Как показано на рис. Десять пациентов (5 с основной правой обструкцией, 4 с левой основной обструкцией и 1 с обструкцией трахеи) имели значительный респираторный компромисс, определяемый как требующий увеличения дополнительного O 2 по сравнению с исходным уровнем и тщательного наблюдения в отделении промежуточной терапии или интенсивной терапии.Шестнадцать пациентов имели постобструктивный ателектаз на рентгенограмме грудной клетки, выполненной до вмешательства.

Таблица 1.

Ответ на эндобронхиальную инъекцию химиотерапии цисплатином в зависимости от типа опухоли, сопутствующей системной терапии, количества циклов и дополнительных маневров в дыхательных путях

Респондеры ( n = 15 ) Неответчики ( n = 6 ) P Значение
Гистология (n) 0.68
Аденокарцинома (6) 5 (83) 1 (17)
Плоский (11) 6 (55) 5 (45)
Ячейка (1) 1 (100) 0
Большая ячейка (1) 1 (100) 0
Метастатическая (2) 0
Параллельный прием (n) 0.78
Химиотерапия (3) 2 (67) 1 (33)
Радиация (2) 1 (50) 1 (50)
9 (69) 4 (31)
Нет (3) 3 (100) 0
Кол-во процедур EITC (n) 0,12
Один (3) 1 (33) 2 (67)
Два (1) 0
Три (2) 2 (100) 0
Четыре (15) 12 (75) 3 (25)
Дополнительный воздуховод R14x (n) 0.25
Нет (6) 5 (83) 1 (17)
Debulk (1) 0 1 (100)
4 (57) 3 (43)
APC / debulk / stent (7) 6 (86) 1 (14)
Состояние производительности ECOG ( n) 0,61
ECOG 0 (1) 1 (100) 0
ECOG 1 (6) 5 (83) 1
ECOG 2 (12) 9 (75) 3 (25)
ECOG 3 (2) 0 2 (100)
Малый 2 (100) 9019 Химиотерапия / радиация (13) 902 7) 902 0 Половина всех пациентов страдала плоскоклеточным раком, а шесть — аденокарциномой ().Большинство пациентов (n = 14, 63,6%) не получали сопутствующую терапию. Трое получили одновременную системную химиотерапию, двое — внешнюю лучевую терапию, а трое — как химиотерапию, так и внешнюю лучевую терапию. Большинство (n = 15) получили четыре цикла EITC. Шесть пациентов (27%) получали EITC с цисплатином в качестве монотерапии (). Все пациенты (n = 10) со значительным нарушением дыхательных путей, как определено выше, получали дополнительные маневры дыхательных путей во время первого сеанса бронхоскопии вместе с внутриопухолевым цисплатином для немедленного облегчения симптомов.

Эффект лечения

Двадцать один из 22 пациентов с обструкцией дыхательных путей подлежал оценке на местное лечение. Один пациент с умеренной обструкцией дыхательных путей вначале не мог быть оценен на предмет ответа из-за отсутствия соответствующей документации. Все 22 пациента были оценены на общую выживаемость. Пятнадцать из 21 пациента (71,5%) достигли хорошего ответа со снижением обструкции дыхательных путей более чем на 50% от исходного уровня. У одного пациента (5%) был умеренный ответ с уменьшением обструкции дыхательных путей на 25-50%, а у остальных 5 пациентов (24.5%) имели небольшой ответ с уменьшением обструкции дыхательных путей менее чем на 25% от исходного уровня.

отображает ответ, основанный на гистологическом подтипе рака, сопутствующей терапии, дополнительном вмешательстве на дыхательных путях, количестве циклов, статусе производительности ECOG и статистической значимости для каждой из этих переменных. Общая медиана выживаемости для группы составила 3 ​​месяца (95% доверительный интервал [ДИ] 1–5 месяцев). показывает кривую Каплана-Мейера для общей выживаемости. В анализе подгрупп медиана выживаемости для респондеров составила 4 месяца (95% ДИ 3–8 месяцев), а для неответчиков — 2.5 месяцев (95% ДИ 1-3 мес; значение P 0,026), что свидетельствует об улучшении выживаемости для тех пациентов, которые ответили на EITC с цисплатином. отображает кривую Каплана-Мейера для общей выживаемости респондентов и неответчиков.

Кривая Каплана-Мейера, показывающая общую выживаемость для всех пациентов.

Кривая Каплана-Мейера, показывающая общую выживаемость по ответу, при этом респондеры имели статистически улучшенную общую выживаемость по сравнению с не ответившими

Одиннадцать из шестнадцати пациентов (69%) с постобструктивным ателектазом на рентгенограмме грудной клетки до вмешательства показали улучшение аэрации легких на изображениях после вмешательства, выполненных между 5 и 7 сутки после последнего сеанса бронхоскопии.У нескольких пациентов после процедуры была преходящая тошнота, которая значительно улучшилась после однократного внутривенного введения ондансетрона. При последующих бронхоскопиях не было отмечено местных побочных эффектов, таких как образование свищей, кровохарканье или любое значительное повреждение нормальной слизистой оболочки дыхательных путей. Хотя мы не оценивали пациентов на предмет долгосрочных системных побочных эффектов, побочных эффектов внутри процедуры не отмечалось.

Обсуждение

Наши результаты показывают, что EITC с цисплатином может улучшить проходимость дыхательных путей, в значительной степени или полностью окклюзированных эндобронхиальной злокачественной опухолью.Большинство пациентов, включенных в наше исследование, достигли хорошего ответа в отношении уменьшения степени обструкции дыхательных путей. Никаких серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.

Статистически значимой разницы не наблюдалось при анализе степени ответа на EITC с цисплатином на основании гистологического подтипа опухоли, сопутствующей системной терапии, статуса работоспособности или дополнительных маневров дыхательных путей. Хотя это не является статистически значимым и ограниченным небольшими числами, более высокая доля пациентов, у которых было три или четыре цикла, имела ответ, чем те пациенты, у которых был только один или два цикла.

Средняя выживаемость в нашей когорте составляла всего 3 месяца, что аналогично ранее опубликованным данным, описывающим бронхоскопическое лечение пациентов со злокачественной обструкцией дыхательных путей (22), что указывает на то, что у наших пациентов был рак легких на поздней стадии и в целом плохой прогноз. Хотя наша исследуемая популяция была небольшой, а общая выживаемость была слишком короткой, чтобы продемонстрировать клинически важное преимущество в выживаемости с EITC, мы наблюдали, что пациенты, которые ответили на EITC и связанную терапию, имели немного лучшую выживаемость, чем не ответившие.

Примерно у 30% пациентов с раком легких наблюдается обструкция центральных дыхательных путей опухолью, проявляющаяся в виде респираторного дистресса, кровотечения или инфекции (10, 23). Терапевтические процедуры бронхоскопии, такие как эндобронхиальный лазер и установка стентов в дыхательные пути, обычно используются с целью облегчить респираторный дистресс, улучшить качество жизни и потенциально продлить выживаемость. Несколько исследований показали, что у пациентов с неоперабельным обструктивным раком легкого предварительная эффективная очистка дыхательных путей с помощью лазерной фоторезекции или криотерапии перед облучением снижает заболеваемость за счет уменьшения количества местных осложнений, таких как постобструктивная инфекция, дыхательная недостаточность и кровохарканье (11). , 12, 24–27).Чхаджед и его коллеги показали, что пациенты с распространенным раком легких и злокачественной обструкцией дыхательных путей, перенесшие интервенционную бронхоскопию и системную химиотерапию, имели выживаемость, аналогичную выживаемости пациентов без злокачественной обструкции дыхательных путей, получавших системное лечение (28).

Настоящая работа подтверждает и расширяет ранее описанный благоприятный опыт использования EITC (18, 19). Рассмотренные вместе с более ранними исследованиями, наши наблюдения демонстрируют возможность восстановления проходимости дыхательных путей, закупоренных злокачественной обструкцией дыхательных путей, с использованием EITC как части комплексного подхода к лечению.Основываясь на ограниченном количестве случаев, зарегистрированных на сегодняшний день, EITC представляется достаточно безопасным для паллиативного лечения пациентов с короткой ожидаемой продолжительностью жизни.

Это предварительное, нерандомизированное, ретроспективное обсервационное исследование не было разработано для адекватной оценки того, является ли польза от внутриопухолевой химиотерапии отдельно или в сочетании с коагуляцией аргоновой плазмы, установкой стента и / или удалением опухоли исключительно за счет эффекта удаления опухоли или неоадъюванта. терапевтическое и иммунотерапевтическое действие местного цисплатина.Из этого небольшого наблюдательного исследования нельзя вывести никаких причинно-следственных связей. Другие неизмеряемые искажающие факторы могут способствовать различиям или отсутствию таковых, замеченных в этом исследовании. Из нашего исследования также невозможно определить, превосходит ли внутриопухолевая химиотерапия в сочетании с дополнительными маневрами дыхательных путей или без них существующие методы лечения злокачественной обструкции дыхательных путей, такие как жесткое бронхоскопическое удаление массы, лазер, коагуляция аргоноплазмы, электрокоагуляция, криотерапия и т. Д.

Наше исследование также ограничено отсутствием стандартизации в методике измерения обструкции дыхательных путей (29). Еще одним ограничением нашего исследования является отсутствие стандартизированного протокола для руководства терапевтическими рекомендациями для исследуемой популяции.

Несмотря на ограничения, эта серия случаев содержит дополнительную информацию, подтверждающую возможность применения EITC с цисплатином для лечения злокачественной обструкции дыхательных путей. Мы показали, что EITC можно использовать как часть комплексной терапии.Ответ кажется одинаковым независимо от гистологии опухоли. Значительный ответ может быть получен у пациентов при одновременной системной терапии. В среднем наши респонденты испытали умеренное снижение смертности. Таким образом, это исследование служит основой для изучения бронхоскопического внутриопухолевого цисплатина контролируемым, рандомизированным и проспективным образом.

Бронхоскопический внутриопухолевый цисплатин, по-видимому, предлагает несколько преимуществ по сравнению с другими методами паллиативного удаления злокачественных эндобронхиальных опухолей.EITC относительно легко выполнить для опытных специалистов по вмешательству и, по-видимому, хорошо переносится. EITC не требует дорогостоящих дополнительных инструментов, кроме обычного оборудования для бронхоскопии. Не происходит немедленного слущивания опухоли, которое обычно наблюдается при использовании других термических методов. Механическое удаление массы и термические методы часто затрудняют достижение результатов в сегментарных дыхательных путях, особенно когда опухоль расположена дистально; можно предположить, что в этих случаях EITC может дать преимущество перед традиционными методами.Ни у одного из пациентов в нашем исследовании не развились серьезные побочные эффекты от EITC с цисплатином. Эта безопасность и эффективность наблюдались при использовании внутриопухолевой химиотерапии в качестве монотерапии и в сочетании с дополнительными бронхоскопическими терапевтическими вмешательствами.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, превосходит ли внутриопухолевую химиотерапию другие интервенционные методы, особенно в отношении продолжительности ответа, а также стандартизировать протокол лечения и определить влияние EITC на симптомы пациента и качество жизни.Возможно, внутриопухолевую химиотерапию можно использовать для лечения опухолей, которые не видны в центре, возможно, в сочетании со стереотаксическим излучением. Это приложение также следует изучить в будущих испытаниях.

Благодарность

Авторы благодарят д-ра Инграма Олкина из Стэнфордского университета за его полезные комментарии к раннему черновику этой статьи и понимание клинических обстоятельств, в которых это вмешательство может быть наиболее целесообразным. Они также благодарят доктора Х.Юджину Голдбергу из Университета Флориды за его новаторскую работу в области внутриопухолевых инъекций химиотерапии и за предоставление информации об этой методике.

Footnotes

Частично поддержан грантом 1UL1TR000064 Национальных институтов здравоохранения Национального центра развития трансляционных наук (J.J.S.).

Вклад авторов : H.J.M. внес свой вклад в дизайн исследования, сбор данных и написание рукописи. А.Б. внес свой вклад в дизайн исследования, сбор данных и написание рукописи.A.M.P. внес свой вклад в дизайн исследования, сбор данных и написание рукописи. J.W. способствовал написанию рукописи. С.Ф.-Б. способствовал сбору данных и написанию рукописей. J.C. способствовал сбору данных и написанию рукописей. ВЕЧЕРА. участвовал в разработке дизайна исследования и написании рукописи. J.J.S. участвовал в анализе данных, статистике и написании рукописей. M.A.J. внес свой вклад в дизайн исследования, сбор данных и написание рукописи.

Раскрытие информации об авторах доступно с текстом этой статьи на сайте www.atsjournals.org.

Список литературы

1. Сигел Р., Найшадхам Д., Джемаль А. Статистика рака, 2013. CA Cancer J Clin . 2013; 63: 11–30. [PubMed] [Google Scholar] 2. Минна Дж.Д., Пасс Х., Глатштейн Э., Ильде Д.К. Рак легкого. В: ДеВита В.Т. младший, Хеллман С., Розенберг С.А., редакторы. Онкологические принципы и практика онкологии. Филадельфия: Дж. Б. Липпинкотт; 1989. С. 591-705. [Google Scholar] 3. Freitag L. Интервенционное эндоскопическое лечение. Рак легких . 2004; 45: S235 – S238.[PubMed] [Google Scholar] 4. Четти К.Г., Моран Э.М., Сассун С.С., Вираватана Т., Лайт RW. Влияние лучевой терапии на бронхиальную обструкцию из-за бронхогенной карциномы. Сундук . 1989; 95: 582–584. [PubMed] [Google Scholar] 5. Hazuka MB, Bunn PA., Jr. Споры в нехирургическом лечении немелкоклеточного рака легкого III стадии. Am Rev Respir Dis . 1992; 145: 967–977. [PubMed] [Google Scholar] 6. Росвит Б., Патно М.Э., Рапп Р., Вейнбергс А., Федер Б., Штульбарг Дж., Рид CB. Выживаемость пациентов с неоперабельным раком легкого: крупномасштабное рандомизированное исследование лучевой терапии по сравнению с плацебо. Радиология . 1968; 90: 688–697. [PubMed] [Google Scholar] 7. Кортезе Д.А., Эделл Е.С. Роль фототерапии, лазерной терапии, брахитерапии и протезирования стентов в лечении рака легких. Clin Chest Med . 1993. 14: 149–159. [PubMed] [Google Scholar] 8. Эрнст А., Феллер-Копман Д., Беккер Х.Д., Мехта А.С. Обструкция центральных дыхательных путей. Am J Respir Crit Care Med . 2004. 169: 1278–1297. [PubMed] [Google Scholar] 9. Фрайтаг Л., Эрнст А., Томас М., Пренцель Р., Уолерс Б., Маха Х.Н.Последовательная фотодинамическая терапия (ФДТ) и брахитерапия высокими дозами для контроля эндобронхиальной опухоли у пациентов с ограниченной бронхогенной карциномой. Грудь . 2004. 59: 790–793. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Cavaliere S, Venuta F, Foccoli P, Toninelli C, La Face B. Эндоскопическое лечение злокачественной обструкции дыхательных путей у 2008 пациентов Chest 19961101536–1542. [Опубликованная ошибка появляется в Chest 111: 1476.] [PubMed] [Google Ученый] 11. Эйхенхорн М.С., Квале П.А., Микс В.М., Зейдел Х.Г., Горовиц Б., Радке-младший.Первоначальная комбинированная терапия с фоторезекцией и облучением YAG-лазером для неоперабельной немелкоклеточной карциномы легкого: предварительный отчет. Сундук . 1986; 89: 782–785. [PubMed] [Google Scholar] 12. Vergnon JM, Schmitt T, Alamartine E, Barthelemy JC, Fournel P, Emonot A. Первоначальная комбинированная криотерапия и облучение при неоперабельном немелкоклеточном раке легкого: предварительные результаты. Сундук . 1992; 102: 1436–1440. [PubMed] [Google Scholar] 13. Винсент Р., Догерти Т. Дж., Рао Ю., Бойл Д. Г., Поттер В. Р..Фотолучевая терапия при запущенном раке трахеи и бронхов. Сундук . 1984; 85: 29–33. [PubMed] [Google Scholar] 14. Macha HN, Freitag L. Роль брахитерапии в лечении и контроле центральной карциномы бронхов. Арочный сундук Мональди Dis . 1996. 51: 325–328. [PubMed] [Google Scholar] 15. Фурусэ К., Фукуока М., Като Х., Хораи Т., Кубота К., Кодама Н., Кусуноки Ю., Такифудзи Н., Окунака Т., Конака С. и др. Японская исследовательская группа по фотодинамической терапии рака легких. Проспективное исследование фазы II фотодинамической терапии фотофрином II при центральнорасположенном раке легкого на ранней стадии. Дж. Клин Онкол . 1993; 11: 1852–1857. [PubMed] [Google Scholar] 16. Челикоглу С.И., Карайел Т., Демирджи С., Челикоглу Ф., Чагатай Т. Прямая инъекция противораковых препаратов в эндобронхиальные опухоли для паллиативной терапии основной обструкции дыхательных путей. Постградская медицина J . 1997. 73: 159–162. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Celikolu F, Celikolu SI. Интратуральная химиотерапия 5-фторурацилом для паллиативной терапии рака бронхов у пациентов с тяжелой обструкцией дыхательных путей. Дж Фарм Фармакол .2003; 55: 1441–1448. [PubMed] [Google Scholar] 18. Челикоглу С.И., Челикоглу Ф., Гольдберг Э.П. Эндобронхиальная внутриопухолевая химиотерапия (EITC) с последующей операцией при раннем немелкоклеточном раке легкого с полиповидным ростом, вызывающим ошибочное представление о запущенном заболевании. Рак легких . 2006. 54: 339–346. [PubMed] [Google Scholar] 19. Челикоглу Ф, Челикоглу С.И., Йорк AM, Гольдберг Э.П. Внутриопухолевое введение цисплатина через бронхоскоп с последующим облучением для лечения неоперабельного немелкоклеточного обструктивного рака легкого. Рак легких . 2006. 51: 225–236. [PubMed] [Google Scholar] 20. Sandler AB, Nemunaitis J, Denham C, von Pawel J, Cormier Y, Gatzemeier U, Mattson K, Manegold C, Palmer MC, Gregor A, et al. Испытание фазы III гемцитабина плюс цисплатин по сравнению с одним цисплатином у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Дж. Клин Онкол . 2000. 18: 122–130. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ciotti R, Ucci G, Belotti G, Facchi E, Cremonesi M, Gatti C, Baccheta G. Перспективная оценка раннего сердечного повреждения, связанного с антрациклином: как мы можем его контролировать? Дж. Клин Онкол .2001; 19: 4269–4270. [PubMed] [Google Scholar] 22. Neyman K, Sundset A, Espinoza A, Kongerud J, Fosse E. Выживание и осложнения после интервенционной бронхоскопии при злокачественной обструкции центральных дыхательных путей: опыт единственного центра. J Bronchology Interv Pulmonol . 2011; 18: 233–238. [PubMed] [Google Scholar] 23. Сантос Р.С., Рафтопулос И., Кинан Р.Дж., Халяль А., Мали Р.Х., Ландрено Р.Дж. Бронхоскопическая паллиативная терапия при первичном раке легких: разовая или комбинированная терапия? Эндоскопическая хирургия .2004; 18: 931–936. [PubMed] [Google Scholar] 24. Dumon JF, Shapshay S, Bourcereau J, Cavaliere S, Meric B, Garbi N, Beamis J. Принципы безопасности при применении неодим-YAG-лазера в бронхологии. Сундук . 1984. 86: 163–168. [PubMed] [Google Scholar] 25. Думон Дж. Ф., Ребоуд Э., Гарбе Л., Аукомте Ф., Мерик Б. Лечение трахеобронхиальных поражений с помощью лазерной фоторезекции. Сундук . 1982; 81: 278–284. [PubMed] [Google Scholar] 26. Gelb AF, Epstein JD. Лазер в лечении рака легких. Сундук . 1984. 86: 662–666. [PubMed] [Google Scholar] 27. Квале П.А., Эйхенхорн М.С., Радке Дж. Р., Микс В. Лазерная фоторезекция YAG поражений, препятствующих центральным дыхательным путям. Сундук . 1985. 87: 283–288. [PubMed] [Google Scholar] 28. Чхаджед П.Н., Баты Ф., Плесс М., Сомандин С., Тамм М., Брутше М. Х. Результат лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого с обструкцией центральных дыхательных путей и без нее. Сундук . 2006; 130: 1803–1807. [PubMed] [Google Scholar] 29. Begnaud A, Connett JE, Harwood EM, Jantz MA, Mehta HJ.Измерение обструкции центральных дыхательных путей: что делают бронхоскописты? Энн Ам Торак Соц . 2015; 12: 85–90. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Механизмы, используемые для восстановления вентиляции после частичного коллапса верхних дыхательных путей во время сна у людей

До недавнего времени считалось восстановление воздушного потока, который прекращает каждое апноэ или гипопноэ при обструктивном апноэ во сне (OSA) требовать возбуждения от сна, чтобы мышцы-расширители верхних дыхательных путей могли стать активными и открыть сжатые дыхательные пути.Тем не менее, Younes 1 сообщил, что, хотя возбуждение действительно происходит до прекращения 61% респираторных событий, вызванных внезапным снижением постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP), поток увеличивается перед возбуждением в 22% капель CPAP и в верхних дыхательных путях. возобновился без возбуждения в 17% исследований. 1 Эти данные предполагают, что во время сна существуют компенсаторные механизмы, которые могут преодолеть снижение проходимости верхних дыхательных путей, так что усиление вентиляции может происходить без возбуждения, по крайней мере, некоторое время.

Эти компенсаторные механизмы могут включать увеличение потока воздуха на вдохе или изменения времени дыхания с увеличением либо времени вдоха, либо частоты дыхания. Возможны также комбинации этих ответов. В глоточных дыхательных путях с ограниченным потоком усиленный инспираторный поток требует улучшения проходимости верхних дыхательных путей, скорее всего, за счет активации мышц-расширителей верхних дыхательных путей. Одна из таких расширяющих мышц, подъязычно-язычная мышца, снижает рефлекторную реакцию на дыхательные стимулы во время сна. 2 , 3 , 4 , 5 Однако он может быть активирован комбинациями химических и механических стимулов во время сна у здоровых субъектов 6 , 7 и увеличивается во время обструктивных респираторных явлений у пациентов с ОАС . 8 , 9 Неясно, улучшает ли эта повышенная активность подбородочно-язычного язычка поток воздуха и восстанавливает вентиляцию. В отчете о пяти здоровых субъектах, у которых во время сна применялось постоянное отрицательное давление в дыхательных путях (CNAP), чтобы вызвать коллапс дыхательных путей, вентиляция не увеличивалась до тех пор, пока не произошло пробуждение от сна, несмотря на повышенную активность подбородочно-язычного язычка. 10 Аналогичным образом, изменения времени дыхания после приложения внешней резистивной нагрузки или CNAP также уменьшаются во время сна по сравнению с бодрствованием. 10 , 11 Однако небольшие изменения действительно происходят в ответ на коллапс верхних дыхательных путей, резистивную нагрузку и гиперкапнию. 10 , 11 , 12 Неясно, достаточно ли этих изменений для восстановления вентиляции и предотвращения возбуждения.

Цели этого исследования заключались в (1) изучении механизмов, используемых для восстановления вентиляции после частичного коллапса верхних дыхательных путей у людей с ОАС и без него, и (2) в сравнении эффективности этих механизмов в восстановлении вентиляции во время сна между двумя группами. .Мы предположили, что пациенты как с ОАС, так и без него, смогут восстановить вентиляцию, по крайней мере, некоторое время во время сна, но что восстановление вентиляции потребует большего увеличения мышечной активности или времени дыхания у пациентов с ОАС, чем у людей, не храпящих. Мы вызвали ряд случаев коллапса верхних дыхательных путей в обеих группах, поскольку компенсаторные механизмы и эффективность механизмов, вероятно, будут зависеть от тяжести коллапса дыхательных путей.

Методы

Дополнительные методологические подробности и обоснование приведены в онлайн-приложении, доступном по адресу http: // thorax.bmj.com/supplemental.

Субъекты

Одиннадцать пациентов с ОАС как минимум средней степени тяжести и 19 здоровых людей, не страдающих храпом (храпящие менее 3 ночей в неделю), предоставили информированное согласие и приняли участие в исследовании. Все участники были в возрасте 20–65 лет, не курили и не имели кардиореспираторных нарушений или нарушений сна, кроме СОАС. Испытуемые были набраны из сообщества и нашей лаборатории сна с помощью листовок и из уст в уста. Исследование было одобрено комитетом по исследованиям на людях Бригама и женской больницы.

Процедуры

Субъекты лежали на спине в носовой маске с пневмотахографом и датчиком дифференциального давления для оценки потока вдоха, времени дыхания и вентиляции (V̇i). Пневмотахограф был подключен к клапану утечки и модифицированному устройству CPAP, которое подает CPAP или CNAP. Для определения парциального давления CO 2 (Petco 2 ) на выдохе непрерывно брали пробы из одной ноздри. Давление в маске (P MASK ) постоянно контролировалось и измерялось давление в надгортаннике (P EPI ), как описано ранее 13 с помощью катетера с наконечником под давлением.Сопротивление верхних дыхательных путей (надгортанник к маске) ​​измеряли при 80 мл / с (R UA80 ), потому что этот поток обычно возникает до начала ограничения потока. Внутримышечная электромиограмма подбородочно-язычного отдела (EMG GG ) записывалась стандартным способом, 14 выражалась как процент от максимума и сообщалась как пиковое значение во время вдоха (Peak) и минимальное значение во время выдоха (Tonic). Сон и возбуждение оценивались на основании двухканальной электроэнцефалограммы (C3-A2, O2-A1), левой и правой электрооккулограммы и субментальной электромиограммы. 15 , 16 Насыщение кислородом и ЭКГ были записаны в целях безопасности.

Субъектов первоначально поместили на CPAP на предписанном уровне (субъекты с OSA) или 4 см H 2 O (не храпящие). После начала сна CPAP увеличился на 2 см H 2 O выше уровня, который устраняет ограничение потока (оптимальный CPAP), и оставался на этом уровне в течение 5 минут. Ограничение потока было определено как падение P EPI на 1 см H 2 O без увеличения воздушного потока.Затем CPAP понижали на 2 см H 2 O на 5 минут или до пробуждения от сна, после чего оптимальное CPAP применяли повторно до тех пор, пока не наступили 3 минуты стабильного сна. Таким образом, CPAP снижался до все более низких уровней (до 10 см H 2 O) 10 или более раз во время сна с медленным движением глаз (NREM).

Анализ данных

Падение давления анализировалось только в том случае, если утечки не было, если во время испытания возникло ограничение потока и не было возбуждения во время первых трех вдохов с пониженным CPAP.Что касается оставшихся падений давления, восстановление вентиляции считалось наступившим, если субъект спал в течение полных 5 минут или если P EPI и Petco 2 были стабильными (<2 см H 2 Падение O в P EPI , подъем <2 мм рт. Ст. По Petco 2 ) за 30 с до коркового возбуждения (спонтанное возбуждение). Однако, если возбуждение происходило при усилении респираторного влечения (> 2 см H 2 O падает в P EPI ) или повышении Petco 2 (> 2 мм рт. недостаточной вентиляции из-за разрушения дыхательных путей и невозможности восстановления вентиляции.Также был проведен вторичный анализ, при котором падение давления, при котором поток воздуха увеличивался> 20% непосредственно перед корковым возбуждением, считалось восстановлением вентиляции. В обоих анализах пропорция падений давления, которые произошли при восстановлении, сравнивалась между группами с помощью теста χ 2 и двухфакторного дисперсионного анализа для повторных измерений для каждого 1 см H 2 O Падение CPAP или 1 см H 2 O / л / с рост R UA80 . Кроме того, для каждого субъекта рассчитывалась средняя скорость восстановления и сравнивалась между группами с использованием непарного теста Стьюдента t .

Механизмы компенсации (изменения времени дыхания и повышенная ЭМГ GG ) во время первых и последних трех вдохов (перед кортикальным возбуждением или через 5 минут, если возбуждение отсутствует) после падений давления сравнивали между группами и между испытаниями восстановления и без восстановления. с двусторонним дисперсионным анализом для повторных измерений. Апостериорные тесты Тьюки использовались везде, где были обнаружены значительные эффекты ANOVA. Кроме того, наклон и пересечения отношений P EPI / EMG GG сравнивались между группами во время падений давления, с восстановлением и без него.Критическое давление закрытия глотки (P CRIT ) было измерено, как сообщалось ранее, 17 , 18 , и крутизна отношения пикового инспираторного потока (PIF) / P MASK сравнивалась между группами с помощью Student t тестовое задание. Представлены средние значения (SE), а значение p <0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Характеристики испытуемых

Трем испытуемым не удалось добиться стабильного сна в лаборатории.Было обнаружено, что у двух субъектов, набранных в качестве не храпящих, ограничение потока на 4 см H 2 O, поэтому их сняли с CPAP на 30 минут, чтобы убедиться, что у них нет OSA. В течение этого времени у одного субъекта наблюдались повторяющиеся гипопноэ и возбуждения, поэтому его данные были исключены, поскольку истинная тяжесть СОАС была неизвестна, и он не лечился, в отличие от других пациентов с СОАС. Модифицированное устройство CPAP не сработало во время другого исследования, оставив 25 субъектов (10 с СОАС (5 мужчин) и 15 людей, не страдающих храпом (8 мужчин)) с адекватными данными.

Субъекты с ОАС, как правило, были старше тех, кто не храпит (44,8 (3,3) и 36,1 (2,8) года, соответственно, p = 0,06), но имели значительно более высокие индексы массы тела (35,9 (1,9) против 24,2 (0,6)). ) Кг / м 2 , p <0,01). У пациентов было тяжелое ОАС (индекс апноэ-гипопноэ 62,6 (12,4) событий / час) и значительно более высокий P CRIT , чем у лиц, не храпящих (0,8 (0,8) против -5,9 (1,0) см H 2 O, p <0,01 ). Однако наклон отношения PIF / P MASK не различается между группами (53.9 (7,0) мл / с / см H 2 O у лиц, не храпящих по сравнению с 63,9 (9,5) мл / с / см H 2 O у пациентов с ОАС, p = 0,4), что указывает на то же изменение давления вероятно, вызвал аналогичное нарушение дыхания в обеих группах. Во время стабильного сна при оптимальном CPAP время дыхания и мышечная активность не различались между группами (таблица 1). Однако оптимальный CPAP и V̇i в состоянии покоя были значительно выше у пациентов с ожирением и СОАС (таблица 1).

Таблица 1 Исходные данные во время стабильного NREM-сна при оптимальном CPAP у пациентов с и без OSA

Респондеры ( n = 15 ) Неответчики ( n = 6 ) P Значение
Гистология (n) 0.68
Аденокарцинома (6) 5 (83) 1 (17)
Плоский (11) 6 (55) 5 (45)
Ячейка (1) 1 (100) 0
Большая ячейка (1) 1 (100) 0
Метастатическая (2) 0
Параллельный прием (n) 0.78
Химиотерапия (3) 2 (67) 1 (33)
Радиация (2) 1 (50) 1 (50)
9 (69) 4 (31)
Нет (3) 3 (100) 0
Кол-во процедур EITC (n) 0,12
Один (3) 1 (33) 2 (67)
Два (1) 0
Три (2) 2 (100) 0
Четыре (15) 12 (75) 3 (25)
Дополнительный воздуховод R14x (n) 0.25
Нет (6) 5 (83) 1 (17)
Debulk (1) 0 1 (100)
4 (57) 3 (43)
APC / debulk / stent (7) 6 (86) 1 (14)
Состояние производительности ECOG ( n) 0,61
ECOG 0 (1) 1 (100) 0
ECOG 1 (6) 5 (83) 1
ECOG 2 (12) 9 (75) 3 (25)
ECOG 3 (2) 0 2 (100)
Ожирение OSA (n = 10) Не храпящие (n = 15)
V̇i (л / мин) * 7.6 (0,5) 6,3 (0,2)
Вт (л) 0,47 (0,02) 0,43 (0,02)
F B (вдохов / мин) 16,3 (0,9) 14,9 (0,6)
T I / T TOT 0,43 (0,02) 0,40 (0,01)
V T / T I (л / с) 0,30 (0,02) 0,26 (0,01)
PIF (л / с) 0.48 (0,02) 0,42 (0,02)
Petco 2 (мм рт. Ст.) 41,2 (1,1) 43,9 (0,7)
CPAP (см H 2 O) * 11,5 (0,7) 5,7 (0,5)
P EPI (см H 2 O) −2,48 (0,4) −1,48 (0,2)
EMG GG Пик ( % макс) 2,8 (1,1) 4,1 (1,0)
EMG GG Тоник (% макс) 1.0 (0,4) 1,3 (0,4)

Всего в анализ было включено 333 падения давления (148 у пациентов с ОАС и 185 у пациентов, не страдающих храпом, диапазон 6–25 капель на человека). Среднее падение давления было больше у тех, кто не храпит, чем у пациентов с СОАС (-5,8 (0,4) против -4,1 (0,3) см H 2 O, p <0,01). Однако средний показатель R UA80 на первых трех вдохах при падении давления не отличался между пациентами, не храпящими, и пациентами с ожирением и СОАС (3,7 (1.0) и 2,5 (0,4) см H 2 O / л / с соответственно, p = 0,3). Примеры падений давления, при которых восстановление не происходило, показаны на рис. 1 в онлайн-приложении (доступно по адресу http://thorax.bmj.com/supplemental).

Рисунок 1 Изменения в рабочем цикле (A) (T I / T TOT ), (B) частота дыхания (F B ) и (C) пиковая и (D) тоническая активность подбородочно-язычных мышц ( EMG GG ) за 60 секунд до снижения постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP) (исходный уровень) и на первых трех и последних трех вдохах сниженного CPAP у 10 пациентов с OSA и 15 субъектов, не страдающих храпом.Последние три вдоха — это среднее значение из трех последних вдохов перед возбуждением или в конце сниженного CPAP, если возбуждения не было. Представлены средние (SE) значения. * p <0,05 по сравнению с исходным уровнем для обеих групп; #p <0,05 по сравнению с первыми тремя вдохами для обеих групп.

Механизмы компенсации частичного коллапса дыхательных путей

Рабочий цикл (T I / T TOT ) и частота дыхания (F B ) увеличились выше исходного уровня сразу после падения давления и оставались повышенными в течение капля (рис. 1A и B).Эти изменения были вызваны немедленным сокращением времени выдоха и более медленным увеличением времени вдоха (см. Рис. 2 в онлайн-приложении, доступном по адресу http://thorax.bmj.com/supplemental). Напротив, ни пиковая, ни тоническая ЭМГ GG существенно не отличались от исходного уровня на первых трех вдохах пониженного давления. Однако обе переменные увеличиваются к концу падения давления (рис. 1C и D). Не было статистически значимых эффектов взаимодействия между группами по любой из этих переменных, что указывает на то, что пациенты с СОАС использовали аналогичные компенсаторные механизмы, что и здоровые люди, не храпящие.Мы признаем, что всего с 25 субъектами у нас ограниченные возможности для обнаружения эффектов взаимодействия. Однако ни одна из переменных не была значимой при использовании теста Стьюдента t с поправками Бонферрони, что предполагает, что компенсаторные механизмы не различаются между группами.

Рисунок 2 Способность адекватно восстанавливать вентиляцию (% восстановления) у пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне (СОАС) и людей, не страдающих храпом, при (A) различных уровнях пониженного постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP) или (B) повышенного давления в верхних дыхательных путях сопротивление при 80 мл / с (R UA80 ).Уровни R UA80 были определены как среднее значение первых трех вдохов во время пониженного CPAP. Пациенты с СОАС имели более низкую скорость выздоровления при всех уровнях CPAP и R UA80 (значимые групповые эффекты ANOVA). В обеих группах показатели выздоровления снизились по мере увеличения уровня CPAP или R UA80 (значительный эффект от уровня CPAP или R UA80 ). Данные показаны только для уровней CPAP и R UA80 , в которых было проведено не менее шести испытаний в обеих группах.

Восстановление вентиляции во время снижения CPAP

Несмотря на то, что среднее падение давления было больше у пациентов, не храпящих, чем у пациентов с ожирением, с OSA и EMG GG , и изменения времени дыхания были одинаковыми в двух группах, восстановление дыхания происходило меньше чаще у пациентов с СОАС, чем у лиц, не страдающих храпом (80 испытаний (54,1%) против 122 испытаний (65,7%), p = 0,036). Этот вывод сохранился, когда испытания были разделены на ячейки H 2 O CPAP или 1 см H 2 O / л / с R UA80 (рис. 2, значимый главный эффект ANOVA для группы субъектов).Восстановление также снижалось при больших перепадах давления или уровнях R UA80 как у пациентов с ОАС, так и у пациентов, не страдающих храпом (значительный основной эффект ANOVA для CPAP или R UA80 , соответственно). Однако значительных эффектов взаимодействия не наблюдалось, что позволяет предположить, что снижение извлечения при увеличении падения давления или R UA80 было одинаковым между двумя группами. Средняя скорость выздоровления в расчете на одного пациента также была ниже у пациентов с СОАС, чем у тех, кто не храпит (54.5 (4,9)% против 67,7 (5,1)%, p = 0,08).

Только в 26 испытаниях на выздоровление не было обнаружено увеличения потока воздуха непосредственно перед кортикальным возбуждением. Возможно, что выздоровление было адекватным в этих испытаниях, но увеличение кровотока вызвало возбуждение. Однако, если бы эти испытания считались адекватными (вторичный анализ), мы снова обнаружили, что пациенты с ожирением и СОАС могли выздоравливать реже, чем люди, не страдающие храпом (91 испытание (61,5%) против 137 испытаний (74%), p = 0,02). ). Кроме того, если использовать очень консервативную оценку выздоровления, просто рассматривая испытания, в которых субъект спал полные 5 минут, тогда у пациентов с ОАС было обнаружено меньше испытаний с выздоровлением, чем у субъектов, не страдающих храпом (33 исследования (22). .3%) по сравнению с 63 испытаниями (34,1%), p = 0,026). Таким образом, пациенты с ожирением и СОАС могут восстанавливать вентиляцию легких реже, чем те, кто не храпит, независимо от используемого определения выздоровления.

Когда все испытания с выздоровлением сравниваются между группами (рис. 3A – D), снижение давления было значительно больше у лиц, не страдающих храпом, чем у пациентов с СОАС (-5,7 (0,4) против -3,8 (0,3) см H 2 O, p <0,01). Однако увеличение R UA80 на первых трех вдохах не отличалось между двумя группами (3.1 (0,9) у не храпящих и 2,1 (0,3) см H 2 О / л / с у OSA, p = 0,3). Компенсаторные механизмы (увеличение пиковой и тонической ЭМГ , GG , T , I / T , TOT и F B ) снова не различались между пациентами с и без ОАС, когда рассматривались только испытания с выздоровлением (T I / T TOT и Peak EMG GG показаны на рис. 3A и B). Несмотря на эти схожие компенсаторные механизмы, люди, не храпящие, смогли увеличить как СДС, так и V T / T I к концу падения давления в большей степени, чем пациенты с ожирением и СОАС (рис. 3C и D).

Рисунок 3 (A, E) Рабочий цикл (T I / T TOT ), (B, F) пиковая инспираторная активность подбородочно-язычковой мышцы (EMG GG Peak), (C, G) пиковая инспираторная поток (PIF) и (D, H) средний инспираторный поток (V T / T I ) поток у 10 пациентов с OSA и 15 контрольных пациентов без храпа, когда восстановление вентиляции было (Recovery, A – D) и было не (Нет восстановления, E – H) адекватно. Представлены средние (SE) значения. * p <0,05 первые три вдоха по сравнению с тремя последними вдохами; # указывает на то, что число людей, не страдающих храпом, увеличилось с первого до последнего трех вдохов больше, чем у пациентов с СОАС (значимая группа пациентов по эффекту взаимодействия с дыханием).† указывает на то, что испытания без восстановления показали значительно больший рост, чем испытания с восстановлением, когда обе группы были объединены в ANOVA с повторными измерениями с дыханием и восстановлением в качестве основных факторов.

Аналогичным образом, когда рассматривались испытания без выздоровления (рис. 3E – H), увеличение ЭМГ GG и T I / T TOT не различались между пациентами с и без ОАС (рис. 3E и F ). Однако те, кто не храпит, смогли увеличить поток воздуха в течение периода пониженного давления, тогда как у пациентов с СОАС наблюдалось дальнейшее снижение как пикового, так и среднего инспираторного потока (рис. 3G и H).Эти различия существовали, несмотря на то, что изменение CPAP было значительно больше у лиц, не храпящих (-6,4 (0,5) против -4,7 (0,4) см H 2 O, p <0,01), и первоначальное увеличение R UA80 было аналогичным в в обеих группах (5,1 (1,6) у лиц, не храпящих, против 2,9 (0,4) см H 2 мкл / л / с у пациентов с ОАС, p = 0,2).

Механизмы компенсации при отсутствии восстановления

Увеличение рабочего цикла было больше во время падений давления, когда восстановление не происходило, чем когда восстановление действительно происходило (рис. 3A и E, обе группы объединены в двухфакторном дисперсионном анализе с повторными измерениями с извлечением и дыхание как два фактора).Увеличение Пика (рис. 3B и F) и Tonic EMG GG во время падений давления существенно не различались между испытаниями восстановления и отсутствием восстановления. Однако P EPI был более отрицательным при падении давления, когда не происходило восстановления. Соотношения между P EPI и Peak EMG GG сравнивались между перепадами давления с восстановлением и без него, чтобы оценить, было ли значение EMG GG ниже для любого данного P EPI , когда восстановление не происходило (рис. 4).Наклоны и точки пересечения этих отношений существенно не различались между группами испытуемых, независимо от того, произошло выздоровление или нет (без основных эффектов или эффектов взаимодействия), что позволяет предположить, что невозможность восстановления вентиляции не была связана с нарушением мышечной реакции в обеих группах.

Рисунок 4 Среднее соотношение между давлением в надгортаннике (P EPI ) и пиковым инспираторно-гениоглоссальным ЭМГ (EMG GG Peak) у пациентов с обструктивным апноэ во сне (OSA) и людей, которые не храпят, во время пониженного постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP ) когда восстановление вентиляции происходило и не происходило.P EPI и EMG GG Пики были нанесены на график для каждого вдоха во время снижения CPAP у каждого субъекта, а наклон и пересечение линейной регрессии определялись для случаев, когда восстановление вентиляции происходило и не происходило. Показаны средние линии регрессии с длиной линии, определяемой средним минимумом P EPI в каждом состоянии. Наклоны, пересечения и минимум P EPI не различались ни в группе, ни в условиях восстановления.

Снижение давления было значительно больше в испытаниях, в которых восстановление не происходило, чем в испытаниях, в которых восстановление имело место (−5.9 (0,4) и -4,9 (0,3) см H 2 O соответственно, p <0,01) и, соответственно, среднее значение R UA80 , измеренное на первых трех вдохах, было выше во время испытаний без восстановления, чем у пациентов с адекватное восстановление (4,2 (1,0) и 2,7 (0,6) см H 2 O / л / с, соответственно, p <0,01).

Обсуждение

В этом исследовании изучались механизмы, используемые для восстановления вентиляции, когда проходимость дыхательных путей снижается во время стабильного сна у пациентов с ОАС и без него, а также эффективность этих механизмов при увеличении вентиляции для продолжения стабильного сна.Результаты показывают, что изменения времени дыхания и активности подбородочно-язычных мышц действительно происходят во время частичного коллапса верхних дыхательных путей, и эти изменения аналогичны у пациентов с ОАС и без него. Однако, несмотря на активацию этих механизмов, пациенты с СОАС могли восстанавливать воздушный поток и вентиляцию реже, чем пациенты без СОАС. Когда дыхательного восстановления не происходило, у субъектов с ОАС и без него отмечалось заметное увеличение рабочего цикла и активности подбородочно-язычных мышц перед возбуждением.Таким образом, неспособность восстановить вентиляцию в некоторые моменты была не из-за отказа активации компенсаторных механизмов, а, вероятно, из-за большей тяжести коллапса верхних дыхательных путей (нижний CPAP, более высокий R UA80 ).

Важно отметить, что пациенты с СОАС были значительно тяжелее, чем пациенты без храпа, и возможно, что указанные групповые различия были результатом ожирения, а не СОАС как такового. Чтобы оценить, было ли ожирение вмешивающимся фактором, мы провели линейный регрессионный анализ между индексом массы тела и процентом снижения CPAP с восстановлением вентиляции в каждой группе.Эта взаимосвязь не была значимой ни в одной из групп (p> 0,5 и R 2 = 0,04 и 0,03). Поэтому мы считаем маловероятным, что разница в индексе массы тела между пациентами и людьми, не храпящими, существенно повлияла на наши выводы, хотя, очевидно, это нельзя исключать. Важно отметить, что большой процент пациентов с СОАС имеет избыточный вес или страдает ожирением. Таким образом, независимо от механизмов, результаты по-прежнему важны для типичных пациентов с СОАС.

Компенсирующая эффективность

Юнес недавно сообщил, что большинство пациентов с СОАС могут компенсировать анатомические аномалии и восстановить вентиляцию без пробуждения от сна, по крайней мере, некоторое время, 1 , хотя эффективная компенсация менее распространена при более серьезных механических нагрузках.Текущее исследование также показало, что восстановление дыхания снижается при более тяжелых нагрузках (большее падение CPAP или увеличение R UA80 ). Однако, в отличие от исследования Юнеса, все пациенты с СОАС в текущем исследовании могли иногда восстанавливать вентиляцию легких. Вероятно, это произошло потому, что вместо того, чтобы опускать CPAP до +1 см H 2 O, мы выполнили ряд капель CPAP, которые вызвали ряд механических нагрузок, некоторые из которых были довольно легкими (2–3 см H 2 О).Однако это важно, поскольку предполагает, что все люди могут компенсировать незначительные нарушения проходимости глотки.

Настоящее исследование расширяет результаты Юнеса, исследуя механизмы компенсации и сравнивая пациентов с СОАС со здоровыми людьми, не храпящими. Как изменения времени дыхания, так и повышенная активность подбородочно-язычной мышцы были обнаружены во время снижения CPAP в обеих группах пациентов. Однако восстановление дыхания у пациентов с ожирением и СОАС происходило реже, чем у пациентов, не страдающих храпом.Хотя это различие было значительным, оно было относительно небольшим (54,1% против 65,7% исследований), и обе группы смогли восстановить вентиляцию во многих исследованиях. Однако это небольшое различие может по-прежнему вносить важный вклад в патогенез СОАС, особенно во время сна без СИПАП, когда у пациентов с СОАС степень коллапса дыхательных путей будет выше, чем у людей, не храпящих.

Возможно, что снижение способности восстанавливать вентиляцию легких при СОАС произошло из-за того, что такое же изменение в CPAP вызвало большую степень коллапса дыхательных путей у пациентов с ожирением и СОАС, чем у людей, не страдающих храпом.Однако мы не думаем, что это так по двум причинам. Во-первых, восстановление дыхания также происходило реже у пациентов с ОАС, если оценивать его по нарастанию сопротивления, а не по падению CPAP (рис. 2B). Во-вторых, крутизна зависимости PIF / P MASK между закрытием дыхательных путей (P CRIT ) и полностью терапевтическим CPAP не различалась между группами, что предполагает, что аналогичные изменения CPAP должны вызывать аналогичное сокращение воздушного потока. Таким образом, хотя обе группы смогли реже восстанавливать вентиляцию легких с большей степенью коллапса дыхательных путей (рис. 2), при любом заданном уровне коллапса пациенты с ОАС восстанавливались реже, чем люди, не храпящие.Этот результат мог произойти из-за того, что повышенная электрическая активность подбородочно-язычной мышцы оказывает большее расширяющее действие на дыхательные пути здоровых людей, не храпящих. В качестве альтернативы люди, не храпящие, могли использовать другой механизм для восстановления вентиляции, который не измерялся в этом исследовании и который не мог использоваться пациентами с СОАС. Примером может быть увеличение объема легких в конце выдоха с усилением каудального тракта верхних дыхательных путей. 19 , 20 , 21

В отличие от текущего исследования, предыдущий отчет о пяти здоровых мужчинах, которым CNAP применялся во время сна 10 , показал, что время вдоха и ЭМГ гениоглосс увеличились через 20 вдохов при — 7.5 см H 2 O. Однако дыхательный объем и минутная вентиляция (по данным Respitrace) не увеличивались до тех пор, пока не произошло пробуждение от сна. Между исследованиями существует множество различий, которые могут объяснить несопоставимые результаты (см. Онлайн-приложение, доступное по адресу http://thorax.bmj.com/supplemental). Однако, что наиболее важно, средний уровень давления был гораздо менее отрицательным в текущем исследовании (-0,11 см H 2 O у людей, не храпящих) и, следовательно, вероятно, вызвал менее серьезный коллапс глотки.

Активность язычно-язычной мышцы

Уже давно установлено, что активность язычно-язычной мышцы выше у пациентов с ОАС, чем у здоровых людей во время бодрствования. 14 В текущем исследовании наклон отношения EMG GG / P EPI был аналогичным между субъектами с и без OSA во время стабильного сна. Однако тоническая активность не различалась между группами, а давление в надгортаннике было минимизировано с помощью назальной СИПАП. Таким образом, во время стабильного сна на CPAP активность подбородочно-язычного язычка не различалась между пациентами с ОАС и без него.Это открытие было несколько неожиданным. Тем не менее, нам не известны данные, сравнивающие активность подбородочно-язычного язычка у пациентов с ОАС и без него, в то время как обе группы находятся на CPAP и в стабильном NREM-сне. Мы предполагаем, что, когда эффекты NREM-сна (потеря влечения к бодрствованию и снижение чувствительности к отрицательному давлению) сочетаются с CPAP (снижение отрицательного давления в мышцах и увеличение объема легких), активация мышц аналогична у пациентов с OSA и без него. -Хлюпцы.

Подъязычно-язычная мышца была активирована одинаково в обеих группах субъектов, независимо от того, произошло ли восстановление вентиляции (рис. 3 и 4).Однако как пиковые, так и средние инспираторные потоки были увеличены больше у людей, не храпящих, чем у пациентов с СОАС, к концу падения давления (рис. 3). Это открытие свидетельствует о том, что либо подъязычный язычок более эффективен при повторном открытии верхних дыхательных путей у людей, не храпящих, либо они использовали какой-то другой механизм для повторного открытия своих дыхательных путей (например, увеличение объема легких). Учитывая известные анатомические аномалии при СОАС, кажется вероятным, что эффект данного изменения активности подбородочно-язычного язычка может различаться в разных группах. 22 Однако также возможно, что существуют различия в нервно-мышечной связи, при которых одинаковая электрическая активность приводит к снижению мышечной силы у пациентов с ОАС. Потребуются дальнейшие исследования, чтобы определить, почему подбородочно-язычный язычок менее эффективен при восстановлении воздушного потока при ОАС.

Время дыхания

Мало внимания уделялось изменениям времени дыхания во время сна как механизму увеличения вентиляции при частичной обструкции дыхательных путей, возможно потому, что изменения времени дыхания с нагрузкой на дыхательные пути во время сна значительно меньше, чем при бодрствовании. 11 Однако при применении резистивных нагрузок на внешний вдох 11 , 12 снижение CPAP 10 и с гиперкапнией 12 явное увеличение доли дыхания, проведенного на вдохе, наблюдалось во время стабильного сна. . Величина изменения времени дыхания в текущем исследовании была примерно на 10% выше исходного уровня и сопоставима с предыдущими исследованиями. 11 , 12 Таким образом, хотя изменения времени дыхания во время сна незначительны, они, вероятно, будут вносить важный вклад в уровень вентиляции во время частичного коллапса дыхательных путей.

Ограничения

Есть несколько методологических ограничений этого исследования, которые необходимо учитывать. Во-первых, возбуждение оценивалось в соответствии с критериями ASDA 15 , поэтому вполне возможно, что мы пропустили тонкие «подкорковые» или «вегетативные» возбуждения во время сна. Поэтому мы количественно оценили вегетативные возбуждения 23 , 24 и обнаружили, что только 6% падений давления без корковых пробуждений имели признаки вегетативного возбуждения (подробности см. В онлайн-приложении, доступном по адресу http: // thorax.bmj.com/supplemental). Во всех таких случаях восстановление дыхания уже произошло. Поэтому мы считаем, что используемое определение возбуждения не оказывает существенного влияния на результаты.

Во-вторых, некоторые из падений давления, при которых произошло восстановление, возможно, никогда не приводили к снижению вентиляции в достаточной степени, чтобы вызвать нарушение газов в крови и возбуждение от сна. Этого нельзя было избежать, потому что уровень вентиляции, ниже которого возникает возбуждение, нельзя было измерить и, вероятно, будет варьироваться между испытуемыми.Однако мы попытались минимизировать этот эффект, анализируя только испытания, в которых имело место ограничение потока. Кроме того, во всяком случае, мы ожидаем, что это будет происходить чаще у пациентов с СОАС, чем у людей, не страдающих храпом, потому что мы меньше снижали CPAP у пациентов с СОАС, что затрудняет выявление различий между группами субъектов.

В-третьих, не храпящих людей часто помещали на CNAP при падении давления, тогда как пациенты с OSA всегда находились под положительным давлением. CNAP может стимулировать рецепторы отрицательного давления в дыхательных путях и вызывать большую мышечную активацию у людей, которые не храпят, чем у пациентов с СОАС.Однако активация мышц увеличивалась одинаково в обеих группах, поэтому мы сомневаемся, что это важная проблема, хотя ее нельзя полностью исключить.

В-четвертых, пациенты с СОАС обычно просыпаются при более отрицательном давлении в надгортаннике, чем здоровые люди. 25 Это открытие также произошло в текущем исследовании со средним давлением надгортанника при дыхании перед возбуждением, составляющим -8,7 (0,9) см H 2 O у людей, не храпящих, и -13,7 (1,8) см H 2 O у людей. пациенты с СОАС (p = 0.02). Более низкий порог возбуждения (более отрицательное давление надгортанника) может привести к большему падению давления с восстановлением вентиляции у тучных пациентов с ОАС, поскольку у них может быть больше времени для активации компенсаторных механизмов. Однако это, как правило, приводит к большему количеству испытаний, в которых успешное выздоровление происходило в группе OSA, что противоречит нашим результатам.

Наконец, следует отметить, что пациенты с СОАС в этом исследовании сообщили об использовании CPAP в ночное время в течение как минимум 3 месяцев до участия в исследовании.Были изучены пролеченные пациенты с СОАС, чтобы свести к минимуму возможные факторы, вызывающие помехи, такие как отек дыхательных путей из-за повторного коллапса дыхательных путей и более высокие пороги возбуждения из-за фрагментации сна. Однако результаты могли быть другими, если бы изучались пациенты с нелеченым ОАС, потому что у нелеченных пациентов может присутствовать сенсорный дефицит или дисфункция верхних дыхательных путей. 26 , 27 , 28 , 29

Таким образом, это исследование показывает, что пациенты с ожирением и ОАС менее способны восстанавливать вентиляцию во время стабильного сна, чем люди, не храпящие, несмотря на аналогичное увеличение активности подбородочно-язычных мышц и изменения времени дыхания.У всех пациентов восстановление вентиляции могло происходить, по крайней мере, время от времени, но способность восстанавливать вентиляцию снижалась с большей степенью поражения дыхательных путей. Таким образом, пациенты с СОАС не только имеют более выраженное коллапс дыхательных путей в начале сна из-за плохой анатомии глотки, но также с меньшей вероятностью смогут восстановить вентиляцию после коллапса дыхательных путей. Необходимы дальнейшие исследования того, почему пациенты с СОАС менее способны восстанавливать поток воздуха и вентиляцию, несмотря на аналогичное увеличение мышечной активации и изменения времени дыхания.Улучшение способности восстанавливать вентиляцию во время сна может стать целью для будущих терапевтических агентов.

Механизмы, используемые для восстановления вентиляции после частичного коллапса верхних дыхательных путей во время сна у людей

До недавнего времени считалось, что восстановление воздушного потока, которое прекращает каждое апноэ или гипопноэ при обструктивном апноэ во сне (OSA), требует пробуждения от сна, так что верхние дыхательные пути Мышцы-расширители дыхательных путей могут стать активными и открыть сжатые дыхательные пути. Тем не менее, Younes 1 сообщил, что, хотя возбуждение действительно происходит до прекращения 61% респираторных событий, вызванных внезапным снижением постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP), поток увеличивается перед возбуждением в 22% капель CPAP и в верхних дыхательных путях. возобновился без возбуждения в 17% исследований. 1 Эти данные предполагают, что во время сна существуют компенсаторные механизмы, которые могут преодолеть снижение проходимости верхних дыхательных путей, так что усиление вентиляции может происходить без возбуждения, по крайней мере, некоторое время.

Эти компенсаторные механизмы могут включать увеличение потока воздуха на вдохе или изменения времени дыхания с увеличением либо времени вдоха, либо частоты дыхания. Возможны также комбинации этих ответов. В глоточных дыхательных путях с ограниченным потоком усиленный инспираторный поток требует улучшения проходимости верхних дыхательных путей, скорее всего, за счет активации мышц-расширителей верхних дыхательных путей.Одна из таких расширяющих мышц, подъязычно-язычная мышца, снижает рефлекторную реакцию на дыхательные стимулы во время сна. 2 , 3 , 4 , 5 Однако он может быть активирован комбинациями химических и механических стимулов во время сна у здоровых субъектов 6 , 7 и увеличивается во время обструктивных респираторных явлений у пациентов с ОАС . 8 , 9 Неясно, улучшает ли эта повышенная активность подбородочно-язычного язычка поток воздуха и восстанавливает вентиляцию.В отчете о пяти здоровых субъектах, у которых во время сна применялось постоянное отрицательное давление в дыхательных путях (CNAP), чтобы вызвать коллапс дыхательных путей, вентиляция не увеличивалась до тех пор, пока не произошло пробуждение от сна, несмотря на повышенную активность подбородочно-язычного язычка. 10 Аналогичным образом, изменения времени дыхания после приложения внешней резистивной нагрузки или CNAP также уменьшаются во время сна по сравнению с бодрствованием. 10 , 11 Однако небольшие изменения действительно происходят в ответ на коллапс верхних дыхательных путей, резистивную нагрузку и гиперкапнию. 10 , 11 , 12 Неясно, достаточно ли этих изменений для восстановления вентиляции и предотвращения возбуждения.

Цели этого исследования заключались в (1) изучении механизмов, используемых для восстановления вентиляции после частичного коллапса верхних дыхательных путей у людей с ОАС и без него, и (2) в сравнении эффективности этих механизмов в восстановлении вентиляции во время сна между двумя группами. . Мы предположили, что пациенты как с ОАС, так и без него, смогут восстановить вентиляцию, по крайней мере, некоторое время во время сна, но что восстановление вентиляции потребует большего увеличения мышечной активности или времени дыхания у пациентов с ОАС, чем у людей, не храпящих.Мы вызвали ряд случаев коллапса верхних дыхательных путей в обеих группах, поскольку компенсаторные механизмы и эффективность механизмов, вероятно, будут зависеть от тяжести коллапса дыхательных путей.

Методы

Дополнительные методологические подробности и обоснование приведены в онлайн-приложении, доступном по адресу http://thorax.bmj.com/supplemental.

Субъекты

Одиннадцать пациентов с ОАС как минимум средней степени тяжести и 19 здоровых людей, не страдающих храпом (храпящие менее 3 ночей в неделю), предоставили информированное согласие и приняли участие в исследовании.Все участники были в возрасте 20–65 лет, не курили и не имели кардиореспираторных нарушений или нарушений сна, кроме СОАС. Испытуемые были набраны из сообщества и нашей лаборатории сна с помощью листовок и из уст в уста. Исследование было одобрено комитетом по исследованиям на людях Бригама и женской больницы.

Процедуры

Субъекты лежали на спине в носовой маске с пневмотахографом и датчиком дифференциального давления для оценки потока вдоха, времени дыхания и вентиляции (V̇i).Пневмотахограф был подключен к клапану утечки и модифицированному устройству CPAP, которое подает CPAP или CNAP. Для определения парциального давления CO 2 (Petco 2 ) на выдохе непрерывно брали пробы из одной ноздри. Давление в маске (P MASK ) постоянно контролировалось и измерялось давление в надгортаннике (P EPI ), как описано ранее 13 с помощью катетера с наконечником под давлением. Сопротивление верхних дыхательных путей (надгортанник к маске) ​​измеряли при 80 мл / с (R UA80 ), потому что этот поток обычно возникает до начала ограничения потока.Внутримышечная электромиограмма подбородочно-язычного отдела (EMG GG ) записывалась стандартным способом, 14 выражалась как процент от максимума и сообщалась как пиковое значение во время вдоха (Peak) и минимальное значение во время выдоха (Tonic). Сон и возбуждение оценивались на основании двухканальной электроэнцефалограммы (C3-A2, O2-A1), левой и правой электрооккулограммы и субментальной электромиограммы. 15 , 16 Насыщение кислородом и ЭКГ были записаны в целях безопасности.

Субъектов первоначально поместили на CPAP на предписанном уровне (субъекты с OSA) или 4 см H 2 O (не храпящие). После начала сна CPAP увеличился на 2 см H 2 O выше уровня, который устраняет ограничение потока (оптимальный CPAP), и оставался на этом уровне в течение 5 минут. Ограничение потока было определено как падение P EPI на 1 см H 2 O без увеличения воздушного потока. Затем CPAP понижали на 2 см H 2 O на 5 минут или до пробуждения от сна, после чего оптимальное CPAP применяли повторно до тех пор, пока не наступили 3 минуты стабильного сна.Таким образом, CPAP снижался до все более низких уровней (до 10 см H 2 O) 10 или более раз во время сна с медленным движением глаз (NREM).

Анализ данных

Падение давления анализировалось только в том случае, если утечки не было, если во время испытания возникло ограничение потока и не было возбуждения во время первых трех вдохов с пониженным CPAP. Что касается оставшихся падений давления, восстановление вентиляции считалось наступившим, если субъект спал в течение полных 5 минут или если P EPI и Petco 2 были стабильными (<2 см H 2 Падение O в P EPI , подъем <2 мм рт. Ст. По Petco 2 ) за 30 с до коркового возбуждения (спонтанное возбуждение).Однако, если возбуждение происходило при усилении респираторного влечения (> 2 см H 2 O падает в P EPI ) или повышении Petco 2 (> 2 мм рт. недостаточной вентиляции из-за разрушения дыхательных путей и невозможности восстановления вентиляции. Также был проведен вторичный анализ, при котором падение давления, при котором поток воздуха увеличивался> 20% непосредственно перед корковым возбуждением, считалось восстановлением вентиляции.В обоих анализах пропорция падений давления, которые произошли при восстановлении, сравнивалась между группами с помощью теста χ 2 и двухфакторного дисперсионного анализа для повторных измерений для каждого 1 см H 2 O Падение CPAP или 1 см H 2 O / л / с рост R UA80 . Кроме того, для каждого субъекта рассчитывалась средняя скорость восстановления и сравнивалась между группами с использованием непарного теста Стьюдента t .

Механизмы компенсации (изменения времени дыхания и повышенная ЭМГ GG ) во время первых и последних трех вдохов (перед кортикальным возбуждением или через 5 минут, если возбуждение отсутствует) после падений давления сравнивали между группами и между испытаниями восстановления и без восстановления. с двусторонним дисперсионным анализом для повторных измерений.Апостериорные тесты Тьюки использовались везде, где были обнаружены значительные эффекты ANOVA. Кроме того, наклон и пересечения отношений P EPI / EMG GG сравнивались между группами во время падений давления, с восстановлением и без него. Критическое давление закрытия глотки (P CRIT ) было измерено, как сообщалось ранее, 17 , 18 , и крутизна отношения пикового инспираторного потока (PIF) / P MASK сравнивалась между группами с помощью Student t тестовое задание.Представлены средние значения (SE), а значение p <0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Характеристики испытуемых

Трем испытуемым не удалось добиться стабильного сна в лаборатории. Было обнаружено, что у двух субъектов, набранных в качестве не храпящих, ограничение потока на 4 см H 2 O, поэтому их сняли с CPAP на 30 минут, чтобы убедиться, что у них нет OSA. В течение этого времени у одного субъекта наблюдались повторяющиеся гипопноэ и возбуждения, поэтому его данные были исключены, поскольку истинная тяжесть СОАС была неизвестна, и он не лечился, в отличие от других пациентов с СОАС.Модифицированное устройство CPAP не сработало во время другого исследования, оставив 25 субъектов (10 с СОАС (5 мужчин) и 15 людей, не страдающих храпом (8 мужчин)) с адекватными данными.

Субъекты с ОАС, как правило, были старше тех, кто не храпит (44,8 (3,3) и 36,1 (2,8) года, соответственно, p = 0,06), но имели значительно более высокие индексы массы тела (35,9 (1,9) против 24,2 (0,6)). ) Кг / м 2 , p <0,01). У пациентов было тяжелое ОАС (индекс апноэ-гипопноэ 62,6 (12,4) событий / час) и значительно более высокий P CRIT , чем у людей, не храпящих (0.8 (0,8) против -5,9 (1,0) см H 2 O, p <0,01). Однако крутизна зависимости PIF / P MASK не различалась между группами (53,9 (7,0) мл / с / см H 2 O у лиц, не храпящих, по сравнению с 63,9 (9,5) мл / с / см H 2 O у пациентов с ОАС, p = 0,4), что указывает на то, что одно и то же изменение давления, вероятно, вызывало аналогичное нарушение дыхания в обеих группах. Во время стабильного сна при оптимальном CPAP время дыхания и мышечная активность не различались между группами (таблица 1).Однако оптимальный CPAP и V̇i в состоянии покоя были значительно выше у пациентов с ожирением и СОАС (таблица 1).

Таблица 1 Исходные данные во время стабильного NREM-сна при оптимальном CPAP у пациентов с и без OSA

Ожирение OSA (n = 10) Не храпящие (n = 15)
V̇i (л / мин) * 7,6 (0,5) 6,3 (0,2)
Вт (л) 0,47 (0,02) 0.43 (0,02)
F B (вдохов / мин) 16,3 (0,9) 14,9 (0,6)
T I / T TOT 0,43 (0,02) 0,40 (0,01)
V T / T I (л / с) 0,30 (0,02) 0,26 (0,01)
PIF (л / с) 0,48 (0,02) 0,42 (0,02)
Petco 2 (мм рт. Ст.) 41.2 (1,1) 43,9 (0,7)
CPAP (см H 2 O) * 11,5 (0,7) 5,7 (0,5)
P EPI (см H 2 O) −2,48 (0,4) −1,48 (0,2)
EMG GG Пик (% макс.) 2,8 (1,1) 4,1 (1,0)
EMG GG Tonic (% макс.) 1,0 (0,4) 1,3 (0,4)

Всего в анализ были включены 333 падения давления (148 у пациентов с ОАС и 185 у пациентов, не страдающих храпом, диапазон 6-25 падений /тема).Среднее падение давления было больше у тех, кто не храпит, чем у пациентов с СОАС (-5,8 (0,4) против -4,1 (0,3) см H 2 O, p <0,01). Однако средний показатель R UA80 на первых трех вдохах при падении давления не отличался между не храпящими и тучными пациентами с ОАС (3,7 (1,0) и 2,5 (0,4) см H 2 O / л / с соответственно. , p = 0,3). Примеры падений давления, при которых восстановление не происходило, показаны на рис.1 в онлайн-приложении (доступно по адресу http: // thorax.bmj.com/supplemental).

Рисунок 1 Изменения в рабочем цикле (A) (T I / T TOT ), (B) частота дыхания (F B ) и (C) пиковая и (D) тоническая активность подбородочно-язычных мышц ( EMG GG ) за 60 секунд до снижения постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP) (исходный уровень) и на первых трех и последних трех вдохах сниженного CPAP у 10 пациентов с OSA и 15 субъектов, не страдающих храпом. Последние три вдоха — это среднее значение из трех последних вдохов перед возбуждением или в конце сниженного CPAP, если возбуждения не было.Представлены средние (SE) значения. * p <0,05 по сравнению с исходным уровнем для обеих групп; #p <0,05 по сравнению с первыми тремя вдохами для обеих групп.

Механизмы компенсации частичного коллапса дыхательных путей

Рабочий цикл (T I / T TOT ) и частота дыхания (F B ) увеличились выше исходного уровня сразу после падения давления и оставались повышенными в течение капля (рис. 1A и B). Эти изменения были вызваны немедленным сокращением времени выдоха и более медленным увеличением времени вдоха (см. Рис. 2 в онлайн-приложении, доступном по адресу http: // thorax.bmj.com/supplemental). Напротив, ни пиковая, ни тоническая ЭМГ GG существенно не отличались от исходного уровня на первых трех вдохах пониженного давления. Однако обе переменные увеличиваются к концу падения давления (рис. 1C и D). Не было статистически значимых эффектов взаимодействия между группами по любой из этих переменных, что указывает на то, что пациенты с СОАС использовали аналогичные компенсаторные механизмы, что и здоровые люди, не храпящие. Мы признаем, что всего с 25 субъектами у нас ограниченные возможности для обнаружения эффектов взаимодействия.Однако ни одна из переменных не была значимой при использовании теста Стьюдента t с поправками Бонферрони, что предполагает, что компенсаторные механизмы не различаются между группами.

Рисунок 2 Способность адекватно восстанавливать вентиляцию (% восстановления) у пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне (СОАС) и людей, не страдающих храпом, при (A) различных уровнях пониженного постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP) или (B) повышенного давления в верхних дыхательных путях сопротивление при 80 мл / с (R UA80 ).Уровни R UA80 были определены как среднее значение первых трех вдохов во время пониженного CPAP. Пациенты с СОАС имели более низкую скорость выздоровления при всех уровнях CPAP и R UA80 (значимые групповые эффекты ANOVA). В обеих группах показатели выздоровления снизились по мере увеличения уровня CPAP или R UA80 (значительный эффект от уровня CPAP или R UA80 ). Данные показаны только для уровней CPAP и R UA80 , в которых было проведено не менее шести испытаний в обеих группах.

Восстановление вентиляции во время снижения CPAP

Несмотря на то, что среднее падение давления было больше у пациентов, не храпящих, чем у пациентов с ожирением, с OSA и EMG GG , и изменения времени дыхания были одинаковыми в двух группах, восстановление дыхания происходило меньше чаще у пациентов с СОАС, чем у лиц, не страдающих храпом (80 испытаний (54,1%) против 122 испытаний (65,7%), p = 0,036). Этот вывод сохранился, когда испытания были разделены на ячейки H 2 O CPAP или 1 см H 2 O / л / с R UA80 (рис. 2, значимый главный эффект ANOVA для группы субъектов).Восстановление также снижалось при больших перепадах давления или уровнях R UA80 как у пациентов с ОАС, так и у пациентов, не страдающих храпом (значительный основной эффект ANOVA для CPAP или R UA80 , соответственно). Однако значительных эффектов взаимодействия не наблюдалось, что позволяет предположить, что снижение извлечения при увеличении падения давления или R UA80 было одинаковым между двумя группами. Средняя скорость выздоровления в расчете на одного пациента также была ниже у пациентов с СОАС, чем у тех, кто не храпит (54.5 (4,9)% против 67,7 (5,1)%, p = 0,08).

Только в 26 испытаниях на выздоровление не было обнаружено увеличения потока воздуха непосредственно перед кортикальным возбуждением. Возможно, что выздоровление было адекватным в этих испытаниях, но увеличение кровотока вызвало возбуждение. Однако, если бы эти испытания считались адекватными (вторичный анализ), мы снова обнаружили, что пациенты с ожирением и СОАС могли выздоравливать реже, чем люди, не страдающие храпом (91 испытание (61,5%) против 137 испытаний (74%), p = 0,02). ). Кроме того, если использовать очень консервативную оценку выздоровления, просто рассматривая испытания, в которых субъект спал полные 5 минут, тогда у пациентов с ОАС было обнаружено меньше испытаний с выздоровлением, чем у субъектов, не страдающих храпом (33 исследования (22). .3%) по сравнению с 63 испытаниями (34,1%), p = 0,026). Таким образом, пациенты с ожирением и СОАС могут восстанавливать вентиляцию легких реже, чем те, кто не храпит, независимо от используемого определения выздоровления.

Когда все испытания с выздоровлением сравниваются между группами (рис. 3A – D), снижение давления было значительно больше у лиц, не страдающих храпом, чем у пациентов с СОАС (-5,7 (0,4) против -3,8 (0,3) см H 2 O, p <0,01). Однако увеличение R UA80 на первых трех вдохах не отличалось между двумя группами (3.1 (0,9) у не храпящих и 2,1 (0,3) см H 2 О / л / с у OSA, p = 0,3). Компенсаторные механизмы (увеличение пиковой и тонической ЭМГ , GG , T , I / T , TOT и F B ) снова не различались между пациентами с и без ОАС, когда рассматривались только испытания с выздоровлением (T I / T TOT и Peak EMG GG показаны на рис. 3A и B). Несмотря на эти схожие компенсаторные механизмы, люди, не храпящие, смогли увеличить как СДС, так и V T / T I к концу падения давления в большей степени, чем пациенты с ожирением и СОАС (рис. 3C и D).

Рисунок 3 (A, E) Рабочий цикл (T I / T TOT ), (B, F) пиковая инспираторная активность подбородочно-язычковой мышцы (EMG GG Peak), (C, G) пиковая инспираторная поток (PIF) и (D, H) средний инспираторный поток (V T / T I ) поток у 10 пациентов с OSA и 15 контрольных пациентов без храпа, когда восстановление вентиляции было (Recovery, A – D) и было не (Нет восстановления, E – H) адекватно. Представлены средние (SE) значения. * p <0,05 первые три вдоха по сравнению с тремя последними вдохами; # указывает на то, что число людей, не страдающих храпом, увеличилось с первого до последнего трех вдохов больше, чем у пациентов с СОАС (значимая группа пациентов по эффекту взаимодействия с дыханием).† указывает на то, что испытания без восстановления показали значительно больший рост, чем испытания с восстановлением, когда обе группы были объединены в ANOVA с повторными измерениями с дыханием и восстановлением в качестве основных факторов.

Аналогичным образом, когда рассматривались испытания без выздоровления (рис. 3E – H), увеличение ЭМГ GG и T I / T TOT не различались между пациентами с и без ОАС (рис. 3E и F ). Однако те, кто не храпит, смогли увеличить поток воздуха в течение периода пониженного давления, тогда как у пациентов с СОАС наблюдалось дальнейшее снижение как пикового, так и среднего инспираторного потока (рис. 3G и H).Эти различия существовали, несмотря на то, что изменение CPAP было значительно больше у лиц, не храпящих (-6,4 (0,5) против -4,7 (0,4) см H 2 O, p <0,01), и первоначальное увеличение R UA80 было аналогичным в в обеих группах (5,1 (1,6) у лиц, не храпящих, против 2,9 (0,4) см H 2 мкл / л / с у пациентов с ОАС, p = 0,2).

Механизмы компенсации при отсутствии восстановления

Увеличение рабочего цикла было больше во время падений давления, когда восстановление не происходило, чем когда восстановление действительно происходило (рис. 3A и E, обе группы объединены в двухфакторном дисперсионном анализе с повторными измерениями с извлечением и дыхание как два фактора).Увеличение Пика (рис. 3B и F) и Tonic EMG GG во время падений давления существенно не различались между испытаниями восстановления и отсутствием восстановления. Однако P EPI был более отрицательным при падении давления, когда не происходило восстановления. Соотношения между P EPI и Peak EMG GG сравнивались между перепадами давления с восстановлением и без него, чтобы оценить, было ли значение EMG GG ниже для любого данного P EPI , когда восстановление не происходило (рис. 4).Наклоны и точки пересечения этих отношений существенно не различались между группами испытуемых, независимо от того, произошло выздоровление или нет (без основных эффектов или эффектов взаимодействия), что позволяет предположить, что невозможность восстановления вентиляции не была связана с нарушением мышечной реакции в обеих группах.

Рисунок 4 Среднее соотношение между давлением в надгортаннике (P EPI ) и пиковым инспираторно-гениоглоссальным ЭМГ (EMG GG Peak) у пациентов с обструктивным апноэ во сне (OSA) и людей, которые не храпят, во время пониженного постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP ) когда восстановление вентиляции происходило и не происходило.P EPI и EMG GG Пики были нанесены на график для каждого вдоха во время снижения CPAP у каждого субъекта, а наклон и пересечение линейной регрессии определялись для случаев, когда восстановление вентиляции происходило и не происходило. Показаны средние линии регрессии с длиной линии, определяемой средним минимумом P EPI в каждом состоянии. Наклоны, пересечения и минимум P EPI не различались ни в группе, ни в условиях восстановления.

Снижение давления было значительно больше в испытаниях, в которых восстановление не происходило, чем в испытаниях, в которых восстановление имело место (−5.9 (0,4) и -4,9 (0,3) см H 2 O соответственно, p <0,01) и, соответственно, среднее значение R UA80 , измеренное на первых трех вдохах, было выше во время испытаний без восстановления, чем у пациентов с адекватное восстановление (4,2 (1,0) и 2,7 (0,6) см H 2 O / л / с, соответственно, p <0,01).

Обсуждение

В этом исследовании изучались механизмы, используемые для восстановления вентиляции, когда проходимость дыхательных путей снижается во время стабильного сна у пациентов с ОАС и без него, а также эффективность этих механизмов при увеличении вентиляции для продолжения стабильного сна.Результаты показывают, что изменения времени дыхания и активности подбородочно-язычных мышц действительно происходят во время частичного коллапса верхних дыхательных путей, и эти изменения аналогичны у пациентов с ОАС и без него. Однако, несмотря на активацию этих механизмов, пациенты с СОАС могли восстанавливать воздушный поток и вентиляцию реже, чем пациенты без СОАС. Когда дыхательного восстановления не происходило, у субъектов с ОАС и без него отмечалось заметное увеличение рабочего цикла и активности подбородочно-язычных мышц перед возбуждением.Таким образом, неспособность восстановить вентиляцию в некоторые моменты была не из-за отказа активации компенсаторных механизмов, а, вероятно, из-за большей тяжести коллапса верхних дыхательных путей (нижний CPAP, более высокий R UA80 ).

Важно отметить, что пациенты с СОАС были значительно тяжелее, чем пациенты без храпа, и возможно, что указанные групповые различия были результатом ожирения, а не СОАС как такового. Чтобы оценить, было ли ожирение вмешивающимся фактором, мы провели линейный регрессионный анализ между индексом массы тела и процентом снижения CPAP с восстановлением вентиляции в каждой группе.Эта взаимосвязь не была значимой ни в одной из групп (p> 0,5 и R 2 = 0,04 и 0,03). Поэтому мы считаем маловероятным, что разница в индексе массы тела между пациентами и людьми, не храпящими, существенно повлияла на наши выводы, хотя, очевидно, это нельзя исключать. Важно отметить, что большой процент пациентов с СОАС имеет избыточный вес или страдает ожирением. Таким образом, независимо от механизмов, результаты по-прежнему важны для типичных пациентов с СОАС.

Компенсирующая эффективность

Юнес недавно сообщил, что большинство пациентов с СОАС могут компенсировать анатомические аномалии и восстановить вентиляцию без пробуждения от сна, по крайней мере, некоторое время, 1 , хотя эффективная компенсация менее распространена при более серьезных механических нагрузках.Текущее исследование также показало, что восстановление дыхания снижается при более тяжелых нагрузках (большее падение CPAP или увеличение R UA80 ). Однако, в отличие от исследования Юнеса, все пациенты с СОАС в текущем исследовании могли иногда восстанавливать вентиляцию легких. Вероятно, это произошло потому, что вместо того, чтобы опускать CPAP до +1 см H 2 O, мы выполнили ряд капель CPAP, которые вызвали ряд механических нагрузок, некоторые из которых были довольно легкими (2–3 см H 2 О).Однако это важно, поскольку предполагает, что все люди могут компенсировать незначительные нарушения проходимости глотки.

Настоящее исследование расширяет результаты Юнеса, исследуя механизмы компенсации и сравнивая пациентов с СОАС со здоровыми людьми, не храпящими. Как изменения времени дыхания, так и повышенная активность подбородочно-язычной мышцы были обнаружены во время снижения CPAP в обеих группах пациентов. Однако восстановление дыхания у пациентов с ожирением и СОАС происходило реже, чем у пациентов, не страдающих храпом.Хотя это различие было значительным, оно было относительно небольшим (54,1% против 65,7% исследований), и обе группы смогли восстановить вентиляцию во многих исследованиях. Однако это небольшое различие может по-прежнему вносить важный вклад в патогенез СОАС, особенно во время сна без СИПАП, когда у пациентов с СОАС степень коллапса дыхательных путей будет выше, чем у людей, не храпящих.

Возможно, что снижение способности восстанавливать вентиляцию легких при СОАС произошло из-за того, что такое же изменение в CPAP вызвало большую степень коллапса дыхательных путей у пациентов с ожирением и СОАС, чем у людей, не страдающих храпом.Однако мы не думаем, что это так по двум причинам. Во-первых, восстановление дыхания также происходило реже у пациентов с ОАС, если оценивать его по нарастанию сопротивления, а не по падению CPAP (рис. 2B). Во-вторых, крутизна зависимости PIF / P MASK между закрытием дыхательных путей (P CRIT ) и полностью терапевтическим CPAP не различалась между группами, что предполагает, что аналогичные изменения CPAP должны вызывать аналогичное сокращение воздушного потока. Таким образом, хотя обе группы смогли реже восстанавливать вентиляцию легких с большей степенью коллапса дыхательных путей (рис. 2), при любом заданном уровне коллапса пациенты с ОАС восстанавливались реже, чем люди, не храпящие.Этот результат мог произойти из-за того, что повышенная электрическая активность подбородочно-язычной мышцы оказывает большее расширяющее действие на дыхательные пути здоровых людей, не храпящих. В качестве альтернативы люди, не храпящие, могли использовать другой механизм для восстановления вентиляции, который не измерялся в этом исследовании и который не мог использоваться пациентами с СОАС. Примером может быть увеличение объема легких в конце выдоха с усилением каудального тракта верхних дыхательных путей. 19 , 20 , 21

В отличие от текущего исследования, предыдущий отчет о пяти здоровых мужчинах, которым CNAP применялся во время сна 10 , показал, что время вдоха и ЭМГ гениоглосс увеличились через 20 вдохов при — 7.5 см H 2 O. Однако дыхательный объем и минутная вентиляция (по данным Respitrace) не увеличивались до тех пор, пока не произошло пробуждение от сна. Между исследованиями существует множество различий, которые могут объяснить несопоставимые результаты (см. Онлайн-приложение, доступное по адресу http://thorax.bmj.com/supplemental). Однако, что наиболее важно, средний уровень давления был гораздо менее отрицательным в текущем исследовании (-0,11 см H 2 O у людей, не храпящих) и, следовательно, вероятно, вызвал менее серьезный коллапс глотки.

Активность язычно-язычной мышцы

Уже давно установлено, что активность язычно-язычной мышцы выше у пациентов с ОАС, чем у здоровых людей во время бодрствования. 14 В текущем исследовании наклон отношения EMG GG / P EPI был аналогичным между субъектами с и без OSA во время стабильного сна. Однако тоническая активность не различалась между группами, а давление в надгортаннике было минимизировано с помощью назальной СИПАП. Таким образом, во время стабильного сна на CPAP активность подбородочно-язычного язычка не различалась между пациентами с ОАС и без него.Это открытие было несколько неожиданным. Тем не менее, нам не известны данные, сравнивающие активность подбородочно-язычного язычка у пациентов с ОАС и без него, в то время как обе группы находятся на CPAP и в стабильном NREM-сне. Мы предполагаем, что, когда эффекты NREM-сна (потеря влечения к бодрствованию и снижение чувствительности к отрицательному давлению) сочетаются с CPAP (снижение отрицательного давления в мышцах и увеличение объема легких), активация мышц аналогична у пациентов с OSA и без него. -Хлюпцы.

Подъязычно-язычная мышца была активирована одинаково в обеих группах субъектов, независимо от того, произошло ли восстановление вентиляции (рис. 3 и 4).Однако как пиковые, так и средние инспираторные потоки были увеличены больше у людей, не храпящих, чем у пациентов с СОАС, к концу падения давления (рис. 3). Это открытие свидетельствует о том, что либо подъязычный язычок более эффективен при повторном открытии верхних дыхательных путей у людей, не храпящих, либо они использовали какой-то другой механизм для повторного открытия своих дыхательных путей (например, увеличение объема легких). Учитывая известные анатомические аномалии при СОАС, кажется вероятным, что эффект данного изменения активности подбородочно-язычного язычка может различаться в разных группах. 22 Однако также возможно, что существуют различия в нервно-мышечной связи, при которых одинаковая электрическая активность приводит к снижению мышечной силы у пациентов с ОАС. Потребуются дальнейшие исследования, чтобы определить, почему подбородочно-язычный язычок менее эффективен при восстановлении воздушного потока при ОАС.

Время дыхания

Мало внимания уделялось изменениям времени дыхания во время сна как механизму увеличения вентиляции при частичной обструкции дыхательных путей, возможно потому, что изменения времени дыхания с нагрузкой на дыхательные пути во время сна значительно меньше, чем при бодрствовании. 11 Однако при применении резистивных нагрузок на внешний вдох 11 , 12 снижение CPAP 10 и с гиперкапнией 12 явное увеличение доли дыхания, проведенного на вдохе, наблюдалось во время стабильного сна. . Величина изменения времени дыхания в текущем исследовании была примерно на 10% выше исходного уровня и сопоставима с предыдущими исследованиями. 11 , 12 Таким образом, хотя изменения времени дыхания во время сна незначительны, они, вероятно, будут вносить важный вклад в уровень вентиляции во время частичного коллапса дыхательных путей.

Ограничения

Есть несколько методологических ограничений этого исследования, которые необходимо учитывать. Во-первых, возбуждение оценивалось в соответствии с критериями ASDA 15 , поэтому вполне возможно, что мы пропустили тонкие «подкорковые» или «вегетативные» возбуждения во время сна. Поэтому мы количественно оценили вегетативные возбуждения 23 , 24 и обнаружили, что только 6% падений давления без корковых пробуждений имели признаки вегетативного возбуждения (подробности см. В онлайн-приложении, доступном по адресу http: // thorax.bmj.com/supplemental). Во всех таких случаях восстановление дыхания уже произошло. Поэтому мы считаем, что используемое определение возбуждения не оказывает существенного влияния на результаты.

Во-вторых, некоторые из падений давления, при которых произошло восстановление, возможно, никогда не приводили к снижению вентиляции в достаточной степени, чтобы вызвать нарушение газов в крови и возбуждение от сна. Этого нельзя было избежать, потому что уровень вентиляции, ниже которого возникает возбуждение, нельзя было измерить и, вероятно, будет варьироваться между испытуемыми.Однако мы попытались минимизировать этот эффект, анализируя только испытания, в которых имело место ограничение потока. Кроме того, во всяком случае, мы ожидаем, что это будет происходить чаще у пациентов с СОАС, чем у людей, не страдающих храпом, потому что мы меньше снижали CPAP у пациентов с СОАС, что затрудняет выявление различий между группами субъектов.

В-третьих, не храпящих людей часто помещали на CNAP при падении давления, тогда как пациенты с OSA всегда находились под положительным давлением. CNAP может стимулировать рецепторы отрицательного давления в дыхательных путях и вызывать большую мышечную активацию у людей, которые не храпят, чем у пациентов с СОАС.Однако активация мышц увеличивалась одинаково в обеих группах, поэтому мы сомневаемся, что это важная проблема, хотя ее нельзя полностью исключить.

В-четвертых, пациенты с СОАС обычно просыпаются при более отрицательном давлении в надгортаннике, чем здоровые люди. 25 Это открытие также произошло в текущем исследовании со средним давлением надгортанника при дыхании перед возбуждением, составляющим -8,7 (0,9) см H 2 O у людей, не храпящих, и -13,7 (1,8) см H 2 O у людей. пациенты с СОАС (p = 0.02). Более низкий порог возбуждения (более отрицательное давление надгортанника) может привести к большему падению давления с восстановлением вентиляции у тучных пациентов с ОАС, поскольку у них может быть больше времени для активации компенсаторных механизмов. Однако это, как правило, приводит к большему количеству испытаний, в которых успешное выздоровление происходило в группе OSA, что противоречит нашим результатам.

Наконец, следует отметить, что пациенты с СОАС в этом исследовании сообщили об использовании CPAP в ночное время в течение как минимум 3 месяцев до участия в исследовании.Были изучены пролеченные пациенты с СОАС, чтобы свести к минимуму возможные факторы, вызывающие помехи, такие как отек дыхательных путей из-за повторного коллапса дыхательных путей и более высокие пороги возбуждения из-за фрагментации сна. Однако результаты могли быть другими, если бы изучались пациенты с нелеченым ОАС, потому что у нелеченных пациентов может присутствовать сенсорный дефицит или дисфункция верхних дыхательных путей. 26 , 27 , 28 , 29

Таким образом, это исследование показывает, что пациенты с ожирением и ОАС менее способны восстанавливать вентиляцию во время стабильного сна, чем люди, не храпящие, несмотря на аналогичное увеличение активности подбородочно-язычных мышц и изменения времени дыхания.У всех пациентов восстановление вентиляции могло происходить, по крайней мере, время от времени, но способность восстанавливать вентиляцию снижалась с большей степенью поражения дыхательных путей. Таким образом, пациенты с СОАС не только имеют более выраженное коллапс дыхательных путей в начале сна из-за плохой анатомии глотки, но также с меньшей вероятностью смогут восстановить вентиляцию после коллапса дыхательных путей. Необходимы дальнейшие исследования того, почему пациенты с СОАС менее способны восстанавливать поток воздуха и вентиляцию, несмотря на аналогичное увеличение мышечной активации и изменения времени дыхания.Улучшение способности восстанавливать вентиляцию во время сна может стать целью для будущих терапевтических агентов.

Обструкция верхних дыхательных путей — обзор

Оценка функции верхних дыхательных путей

Обструкция верхних дыхательных путей не редкость у младенцев и детей младшего возраста из-за анатомических факторов, таких как относительно большая голова, короткая шея и маленькие нижние челюсти относительно языка размер. Кроме того, калибр верхних дыхательных путей меньше в абсолютном выражении, чем у детей старшего возраста и взрослых.Распространенные причины обструкции верхних дыхательных путей включают, в порядке убывания, обструктивное апноэ во сне (обструкция глотки), ларингомаляция, паралич и дисфункция голосовых связок, папилломы гортани и стеноз подсвязочного канала по разным причинам. Кроме того, у детей старшего возраста в результате конверсионной реакции может возникнуть серьезная непроходимость вдоха (Appelblatt and Baker, 1981). Это состояние может быть ошибочно диагностировано как тяжелая бронхиальная астма. У некоторых пациентов с бронхиальной астмой первичная обструкция дыхательных путей находится в верхних дыхательных путях с клиническим проявлением кашля (Christopher et al., 1983).

Уже описанные обычные легочные функциональные тесты используются в первую очередь для выявления нарушения функции нижних, внутригрудных дыхательных путей и не подходят для оценки обструкции верхних дыхательных путей.

Внутригрудные дыхательные пути сужаются во время форсированного выдоха из-за динамического сжатия, тогда как во время форсированного вдоха они расширяются из-за увеличения окружающего отрицательного плеврального давления. Напротив, размер внегрудной трахеи и гортани увеличивается во время форсированного выдоха и сужается во время форсированного вдоха, особенно при обструкции.

Функционально обструктивные поражения дыхательных путей в верхних дыхательных путях и крупных внутригрудных (центральных) дыхательных путях можно разделить на «переменные» и «фиксированные» типы обструкции в зависимости от способности обструктивного сегмента дыхательных путей изменять свой калибр в ответ. к изменениям трансмурального давления. При непостоянной обструкции внегрудных дыхательных путей поток вдоха заметно снижается из-за коллапса глотки во время вдоха, тогда как поток выдоха относительно не изменяется (рис.3-58, А ). Обратное верно при вариабельной обструкции крупных дыхательных путей внутри грудной клетки (рис.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *